KR20210097882A - 안정한 항-pd-1 항체 약제학적 제제 - Google Patents

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하영욱
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Abstract

본 발명은 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편; 안정화제; 및 완충제를 포함하고, 계면활성제를 포함하지 않는 안정한 항-PD-1 항체 약제학적 제제 및 이를 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

안정한 항-PD-1 항체 약제학적 제제{Stable anti-PD-1 antibody pharmaceutical formulations}
본 발명은 안정한 항-PD-1 항체 약제학적 제제 및 그 제조방법에 관한 것이다.
약제 안정성을 증진시키기 위한 안정한 항-PD-1 항체 약제학적 제제의 개발 필요성이 부각되고 있다. 항-PD-1 항체 약제학적 제제는 약제 안정성을 위해 완충제, 안정화제, 및 계면활성제를 포함하고 있다.
그러나, 폴리소르베이트와 같은 계면활성제는 산화 및 가수분해를 통해 분해되는 것으로 알려져 있고, 이는 결과적으로 활성 산소종(reactive oxygen species; ROS)을 생성하여 항체 단백질의 산화적 손상을 발생시킬 수 있다.
그러므로, 항-PD-1 항체 약제학적 제제의 안정성에 영향을 미칠 수 있는 계면활성제를 포함하지 않고도 항체 단백질을 안정화시킬 수 있는 제제의 개발이 여전히 요구된다.
일 양상은 (a) 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편; (b) 안정화제; 및 (c) 완충제를 포함하고, 계면활성제를 포함하지 않는 pH 4.5 내지 6.5를 갖는, 안정한 항-PD-1 항체 약제학적 제제를 제공하는 것이다.
다른 양상은 상기한 약제학적 제제를 개체에 투여하는 단계를 포함하는 개체에서 암을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
다른 양상은 상기 약제학적 제제의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 명세서에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 또한, 본 명세서에 기재된 수치는 명시하지 않아도 "약"의 의미를 포함하는 것으로 간주한다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 전체로서 본 명세서에 원용에 의하여 통합된다.
일 양상은, (a) 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편; (b) 안정화제; 및 (c) 완충제를 포함하고, 계면활성제를 포함하지 않는 pH 4.5 내지 6.5를 갖는, 안정한 항-PD-1 항체 약제학적 제제를 제공한다.
통상적으로 알려진 항체를 함유하는 약제학적 제제와 달리, 상기 약제학적 제제는 계면활성제를 포함하지 않지만, 항-PD-1 항체의 보존에 바람직한 환경을 제공하여 그 안정성을 유지할 수 있다. 상기 약제학적 제제의 pH는 예를 들면, pH 4.5 내지 6.5, pH 4.5 내지 6.3, pH 4.8 내지 6.3, pH 5 내지 6.3, pH 5.2 내지 6.3, pH 4.5 내지 6.0, pH 4.8 내지 6.0, pH 5.0 내지 6.0, pH 5.2 내지 6.0, pH 4.5 내지 5.8, pH 4.8 내지 5.8, pH 5.0 내지 5.8, pH 5.2 내지 5.8, pH 4.5 내지 5.6, pH 4.8 내지 5.6, pH 5.0 내지 5.6, pH 5.2 내지 5.6, pH 4.9 내지 5.5, pH 4.9, pH 5.0, pH 5.1, pH 5.2, pH 5.3, pH 5.4, 또는 pH 5.5일 수 있다.
용어 "항체(antibody)"는 PD-1에 특이적으로 결합하는 활성을 갖는 임의의 형태의 항체를 나타낸다. 상기 항체는 단일클론 항체, 폴리클론 항체, 인간화 항체, 인간 항체 및 키메라 항체를 포함한다. 상기 항체는 펨브롤리주맙 단일클론 항체일 수 있다.
본 명세서에 제공된 약제학적 제제가 '성분 A를 포함하지 않는'은 상기 약제학적 제제가 성분 A를 포함하지 않거나 실질적으로 포함하지 않는 것을 의미할 수 있다. '성분 A를 실질적으로 포함하지 않는'은 성분 A를 전혀 포함하지 않거나 또는 성분 A가 존재하더라도, 성분 A가 약제학적 제제의 특성에 실질적으로 어떠한 영향을 미치지 않는 미량으로 존재하는 경우, 또는 검출 불가능한 양으로 존재하는 경우를 포함하는 것으로 해석될 수 있다.
용어 "항원 결합 단편"은 항-PD-1 항체에서 PD-1 항원에 결합할 수 있는 단편으로서, 예를 들면, Fab 단편, F(ab')2 단편, Fc 단편, 또는 scFv 단편을 포함할 수 있다.
"펨브롤리주맙(pembrolizumab) 항체"는 암 면역요법에 사용되는 인간화된 항체로서, 여러 상품명 중 하나로 키트루다(KEYDTRUDAR)라는 명칭으로 판매된다. 펨브롤리주맙은 흑색종(melanoma), 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer, NSCLC)을 포함한 폐암, 두경부 편평 세포암(head and neck squamous cell cancer, HNSCC)를 포함한 두경부암, 전형적 호지킨 림프종(classical Hodgkin Lymphoma, cHL)을 포함한 호지킨 림프종, 요로상피암, 신세포암, 위암, 마이크로새텔라이트 불안정성-하이 암(microsatellite instability-high cancer, MSI-H), 미스매치 수복 결핍(mismatch repair deficient, dMMR) 고형암, 자궁경부암, 간암, 메르켈 세포암(Merkel cell carcinoma, MCC) 등에 사용될 수 있다. 상기 펨브롤리주맙(pembrolizumab) 항체는 또한 상업적으로 판매되고 있는 키트루다 중에 존재하는 활성 펨브롤리주맙 항체의 "바이오시밀러(biosimilar)" 또는 바이오베터(biobetter)를 포함할 수 있다. 펨브롤리주맙 항체는 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 CDR1, 서열번호 2의 아미노산 서열을 갖는 CDR2, 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 갖는 CDR3, 및 서열번호 4의 아미노산 서열을 갖는 CDR1, 서열번호 5의 아미노산 서열을 갖는 CDR2, 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 갖는 CDR3을 포함하는 것일 수 있다. 펨브롤리주맙 항체는 서열번호 7의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함하는 것일 수 있다.
펨브롤리주맙은 림프구의 프로그램된 세포 사망 단백질 1(programmed cell death protein 1, PD-1) 수용체를 표적으로 한다. 펨브롤리주맙은 암 세포의 보호 기전을 차단하여 면역 시스템이 암세포를 파괴하도록 하는 IgG4 이소타입 항체이다. 펨브롤리주맙은 2014년 미국에서 의약 용도로 허가되었다. 또한, 펨브롤리주맙은 2017년 특정 유전적 이상(anomalies), 예를 들면 미스매치 수복 결핍(mismatch repair deficiency) 또는 마이크로샐테라이트 불안정성을 갖는 절단 불가능하거나(unresectable) 또는 전이성 고형 종양에 대하여 허가되었다. 또한, 펨브롤리주맙은 단독 또는 다른 화학 치료제와 조합되어 사용될 수 있다. 펨브롤리주맙은 정맥 또는 피하 주사에 의하여 투여될 수 있다.
펨브롤리주맙은 당업계에서 알려진 일반적 방법에 의하여 생산될 수 있다. 예를 들면, US 9,834,605 및 WO2008/156712A1은 당업계의 통상의 기술자가 펨브롤리주맙 항체를 제조하는데 사용할 수 있는 방법을 기술하고 있다. 이들 방법은 원용에 의하여 본 명세서에 통합된다. 예를 들면, 펨브롤리주맙은 숙주세포 중의 면역글로불린 경쇄 및 중쇄 유전자의 재조합 발현에 의하여 제조될 수 있다.
상기 항-PD-1 항체, 예를 들면, 펨브롤리주맙 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 농도는 암의 치료에 유효한 양일 수 있다. 또한, 상기 항-PD-1 항체, 예를 들면, 펨브롤리주맙 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 농도는 상기 약제학적 제제의 안정성, 점도 등을 고려하여 선택될 수 있다. 상기 항-PD-1 항체, 예를 들면, 펨브롤리주맙 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 농도는 예를 들면, 5 내지 300 mg/mL, 5 내지 250 mg/mL, 5 내지 200 mg/mL, 10 내지 200 mg/mL, 10 내지 165 mg/mL, 15 내지 160 mg/mL, 5 내지 45 mg/mL, 10 내지 40 mg/mL, 15 내지 35 mg/mL, 20 내지 30 mg/mL, 130 내지 170 mg/mL, 135 내지 165 mg/mL, 140 내지 160 mg/mL, 145 내지 155 mg/mL, 약 25 mg/ml, 또는 약 150 mg/ml일 수 있다. 상기 항-PD-1 항체, 예를 들면, 펨브롤리주맙 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 상기 농도에서 약제학적 제제의 안정성, 투여에 적합한 약제학적 제제의 점도 및 pH 유지에 기여할 수 있다.
상기 안정화제는 폴리올, 아미노산, 및 금속염으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다. 본 명세서에 있어서, 용어 "폴리올(polyol)"은 복수 개의 히드록실기(multiple hydroxyl groups)를 갖는 부형제를 나타낸다. 상기 폴리올은 당, 당 알코올, 및 당산(sugar acid)을 포함할 수 있다. 상기 당은 가용성 탄수화물을 나타낸다. 상기 당은 단당류, 이당류, 올리고당, 또는 다당류일 수 있다. 상기 당 알코올은 당으로부터 유도된 유기 화합물로서, 각 탄소 원자는 하나의 히드록실 기를 갖는다. 상기 당산은 사슬의 한쪽 또는 양쪽에 카르복실기를 갖는 당을 나타낸다. 상기 폴리올은 폴리올의 무수물 또는 수화물을 포함한다. 예를 들면, 트레할로스는 트레할로스 뿐만아니라 트레할로스 디히드레이트를 포함할 수 있다.
상기 폴리올은 글루코스, 프룩토스, 만노스, 갈락토스, 수크로스, 락토스, 말토스, 트레할로스, 만니톨, 소르비톨, 및 폴리에틸렌글리콜으로 이루어진 것으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다. 상기 폴리올은 소르비톨, 수크로스, 트레할로스, 만노스, 말토스, 만니톨, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 상기 폴리올의 농도는 상기 약제학적 제제 중 항-PD-1 항체, 예를 들면, 펨브롤리주맙 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 안정성 및 약제학적 제제의 점도를 유지하는데 바람직한 범위 내에서 자유롭게 조절될 수 있고, 각 구체적인 폴리올, 당 알코올 또는 당산에 따라 개별적으로 달라질 수 있다.
상기 당은 1.0 내지 15.0%(w/v), 3.0 내지 15.0%(w/v), 5.0 내지 15.0%(w/v), 7.0 내지 15.0%(w/v), 1.0 내지 10.0%(w/v), 3.0 내지 10.0%(w/v), 4.0 내지 10.0%(w/v), 5.0 내지 10.0%(w/v), 7.0 내지 10.0%(w/v), 1.0 내지 7.0%(w/v), 2.0 내지 7.0%(w/v), 3.0 내지 7.0%(w/v), 4.0 내지 7.0%(w/v), 1.0 내지 5.0%(w/v), 2.0 내지 5.0%(w/v), 3.0 내지 5.0%(w/v), 또는 4.0 내지 5.0%(w/v), 4.5 내지 5.0%(w/v) (e.g., 약 4.7%(w/v)), 6.5 내지 8.5%(w/v) (e.g., 약 6.8%(w/v), 약 7.0%(w/v), 약 7.2%(w/v)) 또는 7.8 내지 8.2%(w/v) (e.g., 약 7.8%(w/v), 약 7.9%(w/v), 약 8.0%(w/v), 약 8.1%(w/v), 또는 약 8.2%(w/v))일 수 있다. 상기 당은 예를 들면, 수크로스, 글루코스, 갈락토스, 말토스, 프락토스, 트레할로스, 또는 이의 혼합물일 수 있다.
상기 당 알코올의 농도는 1.0 내지 20.0w/v%, 예를 들면, 1.0 내지 15.0w/v%, 1.0 내지 10.0w/v%, 2.5 내지 10.0w/v%, 3.0 내지 10.0w/v%, 3.5 내지 10.0w/v%, 4.0 내지 10.0w/v%, 1.0 내지 8.0w/v%, 2.5 내지 8.0w/v%, 3.0 내지 8.0w/v%, 3.5 내지 8.0w/v%, 4.0 내지 8.0w/v%, 1.0 내지 6.0w/v%, 2.5 내지 6.0w/v%, 3.0 내지 6.0w/v%, 3.5 내지 6.0w/v%, 4.0 내지 6.0w/v%, 4.0 내지 5.5w/v%, 또는 4.0 내지 5.0w/v%일 수 있다. 상기 당 알코올은 예를 들면, 소르비톨, 만니톨, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물일 수 있다.
상기 아미노산은 글리신, 알라닌, 발린, 루신, 이소루신, 프롤린, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 세린, 트레오닌, 시스테인, 메티오닌, 아스파라진, 글루타민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 아스파르트산, 글루탐산, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 상기 아미노산은 예를 들면, 글리신, 프롤린, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 라이신, 아르기닌, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
상기 안정화제로서 아미노산의 농도는 0.1 내지 300.0mM, 0.5 내지 300.0mM, 1.0 내지 300.0mM, 5.0 내지 300.0mM, 10.0 내지 300.0mM, 25.0 내지 300.0mM, 30.0 내지 300.0mM, 50.0 내지 300.0mM, 80.0 내지 300.0mM, 100.0 내지 300.0mM, 120.0 내지 300.0mM, 0.1 내지 250.0mM, 0.5 내지 250.0mM, 1.0 내지 250.0mM, 5.0 내지 250.0mM, 10.0 내지 250.0mM, 25.0 내지 250.0mM, 30.0 내지 250.0mM, 50.0 내지 250.0mM, 80.0 내지 250.0mM, 100.0 내지 250.0mM, 120.0 내지 250.0mM, 0.1 내지 200.0mM, 0.5 내지 200.0mM, 1.0 내지 200.0mM, 5.0 내지 200.0mM, 10.0 내지 200.0mM, 25.0 내지 200.0mM, 30.0 내지 200.0mM, 50.0 내지 200.0mM, 80.0 내지 200.0mM, 100.0 내지 200.0mM, 120.0 내지 200.0mM, 0.1 내지 160.0mM, 0.5 내지 160.0mM, 1.0 내지 160.0mM, 5.0 내지 160.0mM, 10.0 내지 160.0mM, 25.0 내지 160.0mM, 30.0 내지 160.0mM, 50.0 내지 160.0mM, 80.0 내지 160.0mM, 100.0 내지 160.0mM, 120.0 내지 160.0mM, 130.0 내지 150.0mM, 0.1 내지 100.0mM, 0.5 내지 100.0mM, 1.0 내지 100.0mM, 5.0 내지 100.0mM, 10.0 내지 100.0mM, 25.0 내지 100.0mM, 30.0 내지 100.0mM, 50.0 내지 100.0mM, 80.0 내지 100.0mM, 0.1 내지 50.0mM, 0.5 내지 50.0mM, 1.0 내지 50.0mM, 5.0 내지 50.0mM, 10.0 내지 50.0mM, 25.0 내지 50.0mM, 또는 30.0 내지 50.0mM, 0.1 내지 40.0mM, 0.5 내지 40.0mM, 1.0 내지 40.0mM, 5.0 내지 40.0mM, 10.0 내지 40.0mM, 25.0 내지 40.0mM, 또는 30.0 내지 40.0mM, 0.1 내지 30.0mM, 0.5 내지 30.0mM, 1.0 내지 30.0mM, 5.0 내지 30.0mM, 10.0 내지 30.0mM, 25.0 내지 30.0mM, 0.1 내지 20.0mM, 0.5 내지 20.0mM, 1.0 내지 20.0mM, 5.0 내지 20.0mM, 10.0 내지 20.0mM, 0.1 내지 10.0mM, 0.5 내지 10.0mM, 1.0 내지 10.0mM, 또는 5.0 내지 10.0mM일 수 있다. 일 구체예에서, 상기 아미노산은 17 내지 29mM의 아르기닌, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 혼합물일 수 있다. 다른 일 구체예에서, 상기 아미노산은 24 내지 29mM의 글리신, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 혼합물일 수 있다. 상기 아미노산의 농도는 상기 약제학적 제제의 목적하는 pH에 영향을 미치지 않고, 항-PD-1 항체, 예를 들면, 펨브롤리주맙 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 안정성에 영향을 미치지 않는 범위 내에서 자유롭게 조절될 수 있고, 각 구체적인 아미노산에 따라 개별적으로 달라질 수 있다.
상기 금속염은 NaCl, KCl, NaF, KBr, NaBr, Na2SO4, NaSCN, CaCl2, MgCl2, 또는 K2SO4일 수 있다. 상기 금속염은 예를 들면, NaCl 또는 Na2SO4일 수 있다. 상기 금속염의 농도는 1.0 내지 300.0mM, 5.0 내지 150.0mM, 10.0 내지 150.0mM, 30.0 내지 150.0mM, 50.0 내지 150.0mM, 80.0 내지 150.0mM, 100.0 내지 150.0mM, 120.0 내지 150.0mM, 5.0 내지 125.0mM, 10.0 내지 125.0mM, 30.0 내지 125.0mM, 50.0 내지 125.0mM, 80.0 내지 125.0mM, 100.0 내지 125.0mM, 120.0 내지 125.0mM, 5.0 내지 100.0mM, 10.0 내지 100.0mM, 30.0 내지 100.0mM, 50.0 내지 100.0mM, 80.0 내지 100.0mM, 5 내지 80.0mM, 10.0 내지 80.0mM, 30.0 내지 80.0mM, 또는 50.0 내지 80.0mM일 수 있다. 일 구체예에서, 상기 금속염은 5.0 내지 150.0mM, 20.0 내지 140.0mM, 또는 약 100.0mM의 소듐 클로리드일 수 있다. 금속염의 농도는 본 발명의 약제학적 제제 중 항-PD-1 항체, 예를 들면, 펨브롤리주맙 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 안정성 유지하고, 이를 침전시키지 않는 범위 내에서 자유롭게 조절될 수 있고, 각 구체적인 금속염에 따라 개별적으로 달라질 수 있다.
본 명세서에 있어서, 용어 "완충제(buffer)"는 약제학적 제제가 pH 변화에 저항하도록 첨가된 조성물을 나타낸다. 상기 완충제는 허용가능한 범위 내에서 제제의 pH를 유지할 수 있다. 상기 완충제는 일반적으로 그의 산-염기 짝(conjugate) 성분의 작용에 의하여 상기 제제가 pH 변화에 저항하도록 한다. 본 명세서에서, 버퍼의 농도가 언급되는 경우, 언급된 농도는 상기 버퍼의 유리 산 또는 유리 염기 형태의 몰 농도를 나타낸다.
일 구체예에서, 상기 완충제는 완충능(buffering capacity)을 가진 완충제 중에서 선택된 1종 이상일 수 있다. 상기 완충제는 예를 들면, 인산, 아세트산, 시트르산, 숙신산, 탄산, 아미노산, 이들의 이온화 형태(ionic form) 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다. 상기 아미노산은 히스티딘일 수 있다. 아미노산의 농도는 본 발명의 액체 제제의 pH에 영향을 미치지 않고, 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 안정성에 영향을 미치지 않는 범위 내에서 자유롭게 조절될 수 있고, 각 구체적인 아미노산에 따라 개별적으로 달라질 수 있다. 상기 염은 알칼리 금속염 또는 염산염일 수 있다. 상기 알칼리 금속은 소듐 또는 칼륨일 수 있다.
상기 완충제는 인산, 아세트산, 시트르산, 숙신산, 탄산, 히스티딘, 이의 이온화된 형태, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
다른 구체예에서, 상기 완충제는 아세트산, 아세테이트, 숙신산, 숙시네이트, 히스티딘, 인산, 포스페이트, 시트르산, 시트레이트, 탄산, 카보네이트, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다.
완충제의 농도는 1 내지 100mM, 1 내지 70mM, 1 내지 50mM, 1 내지 40mM, 1 내지 30mM, 1 내지 25mM, 1 내지 22mM, 1 내지 20mM, 5 내지 100mM, 5 내지 70mM, 5 내지 50mM, 5 내지 40mM, 5 내지 30mM, 5 내지 25mM, 5 내지 22mM, 5 내지 20mM, 10 내지 100mM, 10 내지 70mM, 10 내지 50mM, 10 내지 40mM, 10 내지 30mM, 10 내지 25mM, 10 내지 22mM, 10 내지 20mM, 14 내지 100mM, 14 내지 70mM, 14 내지 50mM, 14 내지 40mM, 14 내지 30mM, 14 내지 25mM, 14 내지 22mM, 14 내지 20mM, 16 내지 100mM, 16 내지 70mM, 16 내지 50mM, 16 내지 40mM, 16 내지 30mM, 16 내지 25mM, 16 내지 22mM, 또는 16 내지 20mM, 예를 들면, 16mM, 17mM, 18mM, 19mM, 또는 20mM일 수 있다.
상기 약제학적 제제는 계면활성제를 포함하지 않는 것일 수 있다. 상기 계면활성제는 비이온성 계면활성제일 수 있다. 상기 비이온성 계면활성제는 폴리소르베이트, 폴록사머, 다른 지방산의 소르비탄 에스테르 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 상기 폴리소르베이트는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 또는 이의 혼합물일 수 있다. 폴록사머는 폴록사머 188일 수 있다.
상기 약제학적 제제는 액체일 수 있다. 상기 약제학적 제제는 피하 주사 또는 정맥 주사용일 수 있다. 상기 약제학적 제제는 주사에 적합하도록 적절한 수성 담체를 더 포함할 수 있다. 상기 수성 담체는 인간에게 투여시 안전하고 무독성인 제약상 허용된 것으로서, 예를 들면 물, 염수 용액, 링거 용액, 덱스트로스, 또는 이의 혼합물일 수 있다.
상기 약제학적 제제는 피하 또는 정맥 주사시 적절한 범위의 삼투압을 가질 수 있다. 삼투압은 예를 들면, 200 내지 400 mOsm/kg, 200 내지 350 mOsm/kg, 250 내지 300 mOsm/kg, 250 내지 290 mOsm/kg, 270 내지 328 mOsm/kg, 250 내지 269 mOsm/kg, 또는 328 내지 350 mOsm/kg일 수 있다. 삼투압은 투여시 발생할 수 있는 통증을 최소화하기 위해 적절히 조절될 수 있다.
상기 약제학적 제제는 피하 또는 정맥 주사시 적절한 범위의 점도를 가질 수 있다. 상기 점도는 25℃±3℃의 상온에서 측정한 경우 예를 들면, 0.5 내지 100 cp, 0.5 내지 90 cp, 0.5 내지 80 cp, 0.5 내지 70 cp, 0.5 내지 60 cp, 0.5 내지 50 cp, 0.5 내지 40 cp, 0.5 내지 30 cp, 0.5 내지 20 cp, 0.5 내지 15 cp, 또는 0.5 내지 10일 수 있다. 상기 점도는 투여시 발생할 수 있는 통증을 최소화하기 위해 적절히 조절될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 약제학적 제제는 상기 항-PD-1 항체, 예를 들면, 펨브롤리주맙 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 농도는 5 내지 300 mg/mL, 5 내지 200 mg/mL, 15 내지 30mg/mL, 또는 140 내지 160mg/mL이고, 상기 안정화제는 수크로스, 글루코스, 갈락토스, 말토스, 프락토스, 트레할로스, 소르비톨, 만니톨, 아르기닌, 라이신, 프롤린, 글리신, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 이의 수화물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 혼합물이고, 상기 약제학적 제제의 pH는 4.5 내지 6.5인 것일 수 있다.
상기 안정화제는 수크로스, 글루코스, 갈락토스, 말토스, 프락토스, 트레할로스, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물이고, 상기 안정화제의 농도는 1.0 내지 15.0%(w/v), 3.0 내지 15.0%(w/v), 5.0 내지 15.0%(w/v), 7.0 내지 15.0%(w/v), 1.0 내지 10.0%(w/v), 3.0 내지 10.0%(w/v), 5.0 내지 10.0%(w/v), 7.0 내지 10.0%(w/v), 1.0 내지 7.0%(w/v), 2.0 내지 7.0%(w/v), 3.0 내지 7.0%(w/v), 4.0 내지 7.0%(w/v), 1.0 내지 5.0%(w/v), 0.02 내지 5.0%(w/v), 3.0 내지 5.0%(w/v), 또는 4.0 내지 5.0%(w/v), 4.5 내지 5.0%(w/v) (e.g., 약 4.7%(w/v)), 또는 7.8 내지 8.2%(w/v) (e.g., 약 7.8%(w/v), 약 7.9%(w/v), 약 8%(w/v), 약 8.1%(w/v), 또는 약 8.2%(w/v))일 수 있다. 상기 안정화제는 소르비톨, 만니톨, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물이고, 상기 안정화제의 농도는 1.0 내지 20.0w/v%, 예를 들면, 1.0 내지 15.0w/v%, 1.0 내지 10.0w/v%, 2.5 내지 10.0w/v%, 3.0 내지 10.0w/v%, 3.5 내지 10.0w/v%, 4.0 내지 10.0w/v%, 1.0 내지 8.0w/v%, 2.5 내지 8.0w/v%, 3.0 내지 8.0w/v%, 3.5 내지 8.0w/v%, 4.0 내지 8.0w/v%, 1.0 내지 6.0w/v%, 2.5 내지 6.0w/v%, 3.0 내지 6.0w/v%, 3.5 내지 6.0w/v%, 4.0 내지 6.0w/v%, 4.0 내지 5.5w/v%, 또는 4.0 내지 5.0w/v%일 수 있다. 상기 안정화제는 아르기닌, 라이신, 프롤린, 글리신, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 이의 수화물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 혼합물이고, 상기 안정화제의 농도는 0.1 내지 300.0mM, 0.5 내지 300.0mM, 1.0 내지 300.0mM, 5.0 내지 300.0mM, 10.0 내지 300.0mM, 25.0 내지 300.0mM, 30.0 내지 300.0mM, 50.0 내지 300.0mM, 80.0 내지 300.0mM, 100.0 내지 300.0mM, 120.0 내지 300.0mM, 0.1 내지 250.0mM, 0.5 내지 250.0mM, 1.0 내지 250.0mM, 5.0 내지 250.0mM, 10.0 내지 250.0mM, 25.0 내지 250.0mM, 30.0 내지 250.0mM, 50.0 내지 250.0mM, 80.0 내지 250.0mM, 100.0 내지 250.0mM, 120.0 내지 250.0mM, 0.1 내지 200.0mM, 0.5 내지 200.0mM, 1.0 내지 200.0mM, 5.0 내지 200.0mM, 10.0 내지 200.0mM, 25.0 내지 200.0mM, 30.0 내지 200.0mM, 50.0 내지 200.0mM, 80.0 내지 200.0mM, 100.0 내지 200.0mM, 120.0 내지 200.0mM, 0.1 내지 160.0mM, 0.5 내지 160.0mM, 1.0 내지 160.0mM, 5.0 내지 160.0mM, 10.0 내지 160.0mM, 25.0 내지 160.0mM, 30.0 내지 160.0mM, 50.0 내지 160.0mM, 80.0 내지 160.0mM, 100.0 내지 160.0mM, 120.0 내지 160.0mM, 130.0 내지 150.0mM, 0.1 내지 100.0mM, 0.5 내지 100.0mM, 1.0 내지 100.0mM, 5.0 내지 100.0mM, 10.0 내지 100.0mM, 25.0 내지 100.0mM, 30.0 내지 100.0mM, 50.0 내지 100.0mM, 80.0 내지 100.0mM, 0.1 내지 50.0mM, 0.5 내지 50.0mM, 1.0 내지 50.0mM, 5.0 내지 50.0mM, 10.0 내지 50.0mM, 25.0 내지 50.0mM, 또는 30.0 내지 50.0mM, 0.1 내지 40.0mM, 0.5 내지 40.0mM, 1.0 내지 40.0mM, 5.0 내지 40.0mM, 10.0 내지 40.0mM, 25.0 내지 40.0mM, 또는 30.0 내지 40.0mM, 0.1 내지 30.0mM, 0.5 내지 30.0mM, 1.0 내지 30.0mM, 5.0 내지 30.0mM, 10.0 내지 30.0mM, 25.0 내지 30.0mM, 0.1 내지 20.0mM, 0.5 내지 20.0mM, 1.0 내지 20.0mM, 5.0 내지 20.0mM, 10.0 내지 20.0mM, 0.1 내지 10.0mM, 0.5 내지 10.0mM, 1.0 내지 10.0mM, 또는 5.0 내지 10.0mM일 수 있다.
상기 구체예에서, 완충제는 인산, 아세트산, 시트르산, 숙신산, 탄산, 히스티딘, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것일 수 있다. 상기 염은 알칼리 금속염 또는 염산염일 수 있다. 상기 알칼리 금속은 소듐, 또는 칼륨일 수 있다.
상기 구체예에서, 상기 완충제의 농도는 1 내지 100mM, 1 내지 70mM, 1 내지 50mM, 1 내지 40mM, 1 내지 30mM, 1 내지 25mM, 1 내지 22mM, 1 내지 20mM, 5 내지 100mM, 5 내지 70mM, 5 내지 50mM, 5 내지 40mM, 5 내지 30mM, 5 내지 25mM, 5 내지 22mM, 5 내지 20mM, 10 내지 100mM, 10 내지 70mM, 10 내지 50mM, 10 내지 40mM, 10 내지 30mM, 10 내지 25mM, 10 내지 22mM, 10 내지 20mM, 14 내지 100mM, 14 내지 70mM, 14 내지 50mM, 14 내지 40mM, 14 내지 30mM, 14 내지 25mM, 14 내지 22mM, 14 내지 20mM, 16 내지 100mM, 16 내지 70mM, 16 내지 50mM, 16 내지 40mM, 16 내지 30mM, 16 내지 25mM, 16 내지 22mM, 또는 16 내지 20mM, 예를 들면, 16mM, 17mM, 18mM, 19mM, 또는 20mM일 수 있다.
본 발명의 약제학적 제제에서 상기 항-PD-1 항체, 예를 들면, 펨브롤리주맙 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 안정화될 수 있다. 용어 "안정화(stabilization)"는 상기 항-PD-1 항체, 예를 들면, 펨브롤리주맙 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 투여 전후, 추가 제조 공정, 보관 또는 저장 시에 이의 물리적 안정성, 화학적 안정성 및/또는 생물학적 활성을 실질적으로 보유하는 것을 의미한다. 물리적 안정성, 화학적 안정성 및/또는 생물학적 활성은 통상적으로 알려진 방법으로 평가할 수 있다.
본 명세서에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 안정성은 하기 사항 중 하나 이상을 충족하는 것일 수 있다.
안정성(stability)은 선택된 온도에서 선택된 기간 측정될 수 있다. 예를 들면, 일 구체예에서, 안정한 제제는 2 내지 8℃에서 12개월 또는 그 이상 동안 유의한 변화가 관찰되지 않는 제제이다. 다른 구체예에서, 안정한 제제는 2 내지 8℃에서 18개월 또는 그 이상 동안 유의한 변화가 관찰되지 않는 제제이다. 다른 구체예에서, 안정한 제제는 23 내지 27℃에서 3개월 또는 그 이상 동안 유의한 변화가 관찰되지 않는 제제이다. 다른 구체예에서, 안정한 제제는 23 내지 27℃에서 6개월 또는 그 이상 동안 유의한 변화가 관찰되지 않는 제제이다. 다른 구체예에서, 안정한 제제는 23 내지 27℃에서 12개월 또는 그 이상 동안 유의한 변화가 관찰되지 않는 제제이다. 다른 구체예에서, 안정한 제제는 23 내지 27℃에서 18개월 또는 그 이상 동안 유의한 변화가 관찰되지 않는 제제이다. 항체 제제에 대한 안정성 기준은 다음과 같다. SE-HPLC로 측정하였을 때, 항체 단량체의 10% 이하, 예를 들면, 5% 이하, 또는 2.5% 이하가 분해되는 것이다. 항체 역가(potency)는 대조군 또는 표준 항체의 60 내지 140%, 또는 80 내지 120% 이내이다. 예를 들면, SE-HPLC로 저분량 종(LMW)을 측정하였을 때, 항체의 10% 이하, 5% 이하, 또는 2.5% 이하의 변화를 갖는 것일 수 있다. 예를 들면, SE-HPLC로 고분량 종(HMW)을 측정하였을 때, 항체의 10% 이하, 5% 이하, 또는 2.5% 이하의 변화를 갖는 것일 수 있다. 또한, 제제의 농도, 및 pH는 ±10% 이하, ±5% 이하, 또는 ±2.5% 이하의 변화를 갖는 것일 수 있다.
상기 약제학적 제제는 안정성 항온기 내에 넣고 온도 40±2℃ 및 상대 습도 75±5%의 조건에서 4주간 두었을 때, 10% 이하, 5% 이하, 또는 2.5% 이하의 범위 내에서 HMW 또는 pH가 변하는 것일 수 있다.
상기 약제학적 제제는 0.3 내지 1mL를 타입 I 유리 재질의 2cc 바이얼(Schott 사)에 넣고, 상기 바이얼을 교반기(Heidolph 사)에 장착하고 상온에서 400 rpm으로 72시간 교반하였을 때, 10% 이하, 5% 이하, 또는 2.5% 이하의 범위 내에서 HMW 또는 pH가 변하는 것일 수 있다.
상기 펨브롤리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은 생물학적 활성을 여전히 보유하는 것으로 보이는 소정의 시간에 화학적으로 안정한 경우 상기 약학적 제제 내에서 화학적 안정성을 보유할 수 있다. 화학적 안정성은 화학적으로 변형된 형태의 펨브롤리주맙를 검출하고 정량함에 의해 평가될 수 있다. 화학적 변형은 크기 변형 또는 전하 변화를 포함한다. 상기 전하 변화는 예를 들면 탈아미드화의 결과로서 발생하는 전하 변화일 수 있다. 상기 크기 변형은 크기 배제 크로마토그래피(SE-HPLC), 소듐 도데실술페이트-폴리아크릴아미드겔 전기영동(SDS-PAGE), 모세관 전기영동-소듐 도데실술페이트(capillary electrophoresis-sodium dodecyl sulfate, CE-SDS) 분석, 및 기질-보조 레이저 해흡/이온화/비행시간 질량분석(Matrix-assisted laser desorption/ionization/Time-of-flight Mass spectrometry, MALDI/TOF MS)을 사용하여 평가될 수 있다. 또한, 전하 변화는 이온 교환 크로마토그래피(ion exchange chromatograph, IEC), 및 이미지 모세관 등전 포커싱(Imaged capillary isoelectric focusing, icIEF)에 의해 평가될 수 있다. 활성은 PD-1 리간드 결합 분석을 통하여 결정할 수 있다. PD-1 리간드 결합 분석은 효소-연결 면역흡착 분석(Enzyme-linked immuonsorbent assay, ELISA)에 의하여 수행될 수 있다. ELISA 분석은 펨브롤리주맙이 PD-1 리간드에 결합하는 비율(%)을 측정하는 것이다. 펨브롤리주맙 시료와 ELISA 기판상의 PD-1 리간드와 반응시킨 후 결합 정도는 450 nm 흡광도를 측정하여 상대적 결합 비율(%)(relative binding rate)을 얻을 수 있다.
상기 항-PD-1 항체, 예를 들면, 펨브롤리주맙 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 약제학적 제제 내에서 생물학적 활성을 보유한다. 상기 생물학적 활성은 예를 들면 약학적 제제 내에 상기 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 생물학적 활성이 약학적 제제의 제조 시점에 나타내는 생물학적 활성의 약 30%, 약 20%, 약 10% 이내 (또는 분석 오차 이내)에 있는 경우 생물학적 활성을 보유한다. 상기 생물학적 활성은 예를 들면 항원 결합 분석에서 결정될 수 있다.
안정화 여부는 온도 스트레스, 예를 들면, 40℃에서 1주 내지 4주, 동결-해동 스트레스, 예를 들면, -70℃ 동결 및 상온에서 해동하는 주기의 5회 반복, 또는 교반 스트레스, 예를 들면, 교반기에서 72시간 동안 400 rpm 회전력을 가하여, 크기 배제-고속 액체 크로마토그래피(Size-Exclusion HPLC, SE-HPLC)를 이용하여, %HMW, % 단량체 및/또는 %LMW를 측정함으로써 평가할 수 있다. 일 구체예에서, 본 발명의 약제학적 제제는 Keytruda®과 비교하여 동등하거나 더 적은 Δ%HMW, Δ%LMW, 또는 Δ% 단량체 값을 가질 수 있다.
본 명세서에서 제공되는 안정한 약제학적 제제는 항체 함량이 25 mg/ml인 경우(pH 5.5), 제제 0.3 내지 1mL를 타입I 유리 재질의 2cc 바이얼(Schott 사)에 넣고, 40℃에서 4주간 보관하고, 통상적인 SEC로 측정된 %HMW의 변화량 즉, 4주 후의 %HMW - 0주의 %HMW 값이, 10.0% 이하, 5.0% 이하, 또는 2.5%일 수 있다.
다른 양상은 상술한 약제학적 제제로 암을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 약제학적 제제에 관해서는 상술한 바와 같다. 상기 암을 치료하는 방법은 약제학적 제제를 암 치료하기에 효과적인 양으로 개체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 개체는 사람일 수 있다.
상기 방법에 있어서, "암(cancer)"이라는 용어는 상향조절된 세포 성장을 전형적으로 특징으로 하는 포유동물에서의 병리학적 병태를 지칭하거나 기술한다. 상기 암은 암종, 림프종, 백혈병, 모세포종 및 육종이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. 상기 암은 예를 들면, 편평 세포 암종, 골수종, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 신경교종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 위장암 또는 위장관암, 신암, 난소암, 간암, 림프모구성 백혈병, 림프구성 백혈병, 결장직장암, 자궁내막암, 신장암, 전립선암, 갑상선암, 흑색종, 연골육종, 신경모세포종, 췌장암, 다형성 교모세포종, 자궁경부암, 뇌암, 위암, 방광암, 간세포암, 유방암, 결장 암종, 메르켈 세포암, 고빈도 현미부수체 불안정성 암, 식도암, 요로상피암, 원발성 종격동 거대 B세포 림프종, 및 두경부암을 포함할 수 있다.
다른 일 양상은 용매에 안정화제를 첨가하여 혼합 용액을 제조하는 단계; 및 상기 혼합 용액에 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 첨가하는 단계; 또는 용매에 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 첨가하여 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 용액을 제조하는 단계; 및 상기 용액에 안정화제를 첨가하는 단계;를 포함하는 안정한 약제학적 제제를 제조하는 방법으로서, 상기 제조 단계는 완충제를 첨가하지 않고 수행되는 것인 방법을 제공한다.
상기 방법에 있어서, 상기 용매는 수성 용매, 예를 들면, 물, 또는 염수(saline)일 수 있다. 상기 방법은 상기 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 첨가된 혼합 용액에 계면활성제를 첨가하는 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 약제학적 제제에서 언급된 용어 또는 요소 중 청구된 약제학적 제제의 제조 방법에 대한 설명에서 언급된 것과 같은 것은, 앞에서 청구된 약제학적 제제에 대한 설명에서 언급된 바와 같은 것으로 이해된다.
일 양상에 따른 안정한 항-PD-1 항체 약제학적 제제에 의하면, 계면활성제를 포함하지 않고서도 항-PD-1 항체는 안정하게 유지될 수 있다.
일 양상에 따른 개체에서 암을 치료하는 방법에 의하면, 개체에서 암을 효율적으로 치료할 수 있다.
일 양상에 따른 안정한 항-PD-1 항체 약제학적 제제를 제조하는 방법에 의하면, 안정한 항-PD-1 항체 약제학적 제제를 효율적으로 제조할 수 있다.
도 1은 버퍼 프리 또는 히스티딘 버퍼 및 계면활성제 함량이 다른 제제에 대한 Tagg 값을 나타낸 도면이다.
도 2는 버퍼 및 PS80 함량을 달리한 제제에 대하여 4주간 온도 스트레스를 가한 후 제제의 HMW 함량을 나타낸 도면이다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 이에 의해 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.
재료 및 방법
1. 크기 배제 크로마토그래피(size exclusion chromatography, SEC)
시료의 순도를 크기 배제 크로마토그래피에 의하여 검사하였다. 크기 배제 크로마토그래피에서, 항체 단량체, 고분자량 종(high molecular weight species, HMW), 및 저분자량 종(low molecular weight species, LMW)의 백분율이 결정된다. 크기 배제 크로마토그래피에서, LMW는 HMW에 비하여 늦게 용출된다. HMW의 존재는 단백질 응집(aggregate)을 나타내고, LMW의 존재는 단백질 단편을 나타낸다.
2. 동적 광 산란(Dynamic light scattering, DLS) 측정법
시료 중 응집체(aggregate)를 동적 광 산란 측정법에 의하여 검사하였다. 구체적으로, 각 시료에 각 버퍼를 사용하여 희석하고, 96-웰 플레이트의 웰에 로딩하였다. 상기 플레이트를 DynoPro® Plate ReaderTM II(Wyatt Technology 사) 기기에 적재하였다. 시료는 25 내지 70℃ 범위에서 0.15℃/min의 속도로 온도를 올리면서 약제학적 제제 중의 응집체에 대하여 동적 광산란(DLS)을 통하여 그 크기를 측정하였다. 안정성의 평가는 응집체의 크기가 변하는 시점의 온도를 측정하는 것으로서, Tagg 값이 클수록 더 안정하다는 것을 나타낸다.
3. 약제학적 제제의 제조
표 1에 기재된 각 약제학적 제제를 하기와 같이 제조하였고, 이하의 실시예에서 사용하였다.
먼저, 표 1에 기재된 각 약제학적 제제의 조성에서 펨브롤리주맙 및 계면활성제를 제외한 완충제 및 안정화제를 멸균 증류수에 첨가하여 완충 용액을 제조하였다. 펨브롤리주맙을 투석 카세트(Slide-A-Lyzer cassette, Thermo Fisher Scientific)에 넣은 다음, 표 1에 기재된 각 조성의 용액이 포함된 비커에 넣어 투석이 이루어지게 하여, 기존 펨브롤리주맙의 용액을 상기 완충 용액으로 교환하였다. 마지막으로, 계면활성제를 포함하는 제제의 경우, 상기 펨브롤리주맙 용액에 상기 제조된 완충 용액 중에 계면활성제 PS80을 1x 농도가 되도록 첨가하였다. 그 후, 각 용액을 이용하여 펨브롤리주맙을 최종 25mg/ml로 농도를 맞추었다.
명칭 그룹 제제 조성
1A
1(계면활성제 프리)		 계면활성제 프리, 0mM 히스티딘, 7.0% 수크로스
1B 계면활성제 프리, 20mM 히스티딘, 7.0% 수크로스
1C 계면활성제 프리, 40mM 히스티딘, 7.0% 수크로스
2A
2(0.02% PS80)		 0.02% 계면활성제, 0mM 히스티딘, 7.0% 수크로스
2B 0.02% 계면활성제, 20 mM 히스티딘, 7.0% 수크로스
2C 0.02% 계면활성제, 40 mM 히스티딘, 7.0% 수크로스
3A
3(0.1% PS80)		 0.10% 계면활성제, 0 mM 히스티딘, 7.0% 수크로스
3B 0.10% 계면활성제, 20 mM 히스티딘, 7.0% 수크로스
3C 0.10% 계면활성제, 40 mM 히스티딘, 7.0% 수크로스
4A
4(0.2% PS80)		 0.20% 계면활성제, 0 mM 히스티딘, 7.0% 수크로스
4B 0.20% 계면활성제, 20 mM 히스티딘, 7.0% 수크로스
4C 0.20% 계면활성제, 40 mM 히스티딘, 7.0% 수크로스
표 1에서, 그룹 2 내지 4에서 계면활성제는 PS80 즉, 폴리소르베이트 80을 나타낸다.
실시예 1: 버퍼 및 계면활성제 함량이 펨브롤리주맙 함유 약제학적 제제의 안정성에 미치는 영향
본 실시예에서는 버퍼 및 계면활성제 함량이 펨브롤리주맙 함유 약제학적 제제의 안정성에 미치는 영향을 확인하였다. 구체적으로, 1A, 1B, 1C, 2A, 2B, 2C, 3A, 3B, 3C, 4A, 4B, 및 4C 제제에 대하여 DLS 측정법에 의하여 Tagg 값을 측정하였다.
그 결과는 표 2 및 도 1에 표시되어 있다. 표 2는 계면활성제 PS80 및 히스티딘 버퍼 함량이 다른 제제의 조성 및 그에 대한 Tagg 측정값을 나타낸 표이다. 도 1은 계면활성제 및 히스티딘 버퍼 함량이 다른 제제에 대한 Tagg 값을 나타낸 도면이다.
명칭 제제 조성 Tagg(℃)
1A 계면활성제 프리, 0mM 히스티딘, 7.0% 수크로스 61.01
1B 계면활성제 프리, 20mM 히스티딘, 7.0% 수크로스 62.26
1C 계면활성제 프리, 40mM 히스티딘, 7.0% 수크로스 60.99
2A 0.02% 계면활성제, 0mM 히스티딘, 7.0% 수크로스 61.71
2B 0.02% 계면활성제, 20 mM 히스티딘, 7.0% 수크로스 61.97
2C 0.02% 계면활성제, 40 mM 히스티딘, 7.0% 수크로스 62.51
3A 0.10% 계면활성제, 0 mM 히스티딘, 7.0% 수크로스 56.06
3B 0.10% 계면활성제, 20 mM 히스티딘, 7.0% 수크로스 51.41
3C 0.10% 계면활성제, 40 mM 히스티딘, 7.0% 수크로스 59.36
4A 0.20% 계면활성제, 0 mM 히스티딘, 7.0% 수크로스 50.80
4B 0.20% 계면활성제, 20 mM 히스티딘, 7.0% 수크로스 53.28
4C 0.20% 계면활성제, 40 mM 히스티딘, 7.0% 수크로스 59.35
표 2 및 도 1에 나타낸 바와 같이, 계면활성제 PS80을 포함하지 않거나 0.02% 포함 제제의 Tagg 값은 계면활성제 PS80을 0.10% 또는 0.20% 포함하는 제제의 Tagg 값에 비하여 높았다. 이는 0.10% 미만의 낮은 함량의 PS80을 포함하는 제제 즉, 1A, 1B, 1C, 2A, 2B, 및 2C는 0.10% 이상의 높은 함량의 PS80을 포함하는 제제 즉, 3A, 3B, 3C, 4A, 4B, 및 4C에 비하여 더 높은 온도에서 응집이 발생하는 것을 나타낸다. 즉, 0.10% 미만의 낮은 함량의 PS80을 포함하는 제제는 0.10% 이상의 높은 함량의 PS80을 포함하는 제제에 비하여 더 안정하다는 것을 나타낸다.
한편, 1B, 2B vs 1C, 2C 즉, PS80 농도가 0.10% 미만일 때 히스티딘의 함량은 Tagg 변화에 큰 영향을 미치지 않았다.
또한, 20 mM 히스티딘 버퍼를 포함한 제제 중 PS80를 포함한 제제 즉, 2B, 3B, 및 4B의 Tagg 값에 비하여, PS80을 포함하지 않은 제제 즉, 1B의 Tagg 값이 가장 높았다. 반면, 40 mM 히스티딘 버퍼를 포함한 제제 중 0.02% PS80를 포함한 제제 즉, 2C의 Tagg 값이, 1C, 3C, 및 4C의 Tagg 값 보다 높았다.
실시예 2: 버퍼 및 계면활성제 함량이 펨브롤리주맙 함유 약제학적 제제의 안정성에 미치는 영향
본 실시예에서는 버퍼 및 계면활성제 함량이 펨브롤리주맙 함유 약제학적 제제의 안정성에 미치는 영향을 확인하였다. 구체적으로, 1A, 1B, 1C, 2A, 2B, 2C, 3A, 3B, 3C, 4A, 4B, 및 4C 제제에 대하여 온도 스트레스를 가한 후, SEC를 통하여 시료의 순도를 측정하였다.
상기 온도 스트레스는, 상기 제제 각각 0.3 mL를 타입I 유리 재질의 2cc 바이얼(Schott 사)에 넣고, 상기 바이얼을 안정성 항온기(JEIO TECH 사)에서 40℃의 온도 스트레스 조건에 4주간 노출시켰다. 구체적으로, 상기 바이얼을 상기 안정성 항온기 내에 넣고 온도 40±2℃ 및 상대 습도 75±5%의 조건에서 4주간 두었다. 4주간 보관된 제제에 대하여 상기한 바에 따라 SEC 분석을 수행하였다.
그 결과는 표 3 및 도 2에 표시되어 있다. 표 3은 버퍼 및 PS80 함량을 달리한 제제의 조성 및 4주간 온도 스트레스를 받은 제제의 순도를 HMW 함량으로 나타낸 표이다. 도 2는 버퍼 및 PS80 함량을 달리한 제제에 대하여 4주간 온도 스트레스를 가한 후 제제의 HMW 함량을 나타낸 도면이다.

명칭
제제 조성		 0주 4 주
%HMW %HMW △%HMW
1A 계면활성제 프리, 0mM 히스티딘, 7.0% 수크로스 0.19 0.50 0.31
1B 계면활성제 프리, 20mM 히스티딘, 7.0% 수크로스 0.18 0.48 0.30
1C 계면활성제 프리, 40mM 히스티딘, 7.0% 수크로스 0.18 0.60 0.42
2A 0.02% 계면활성제, 0mM 히스티딘, 7.0% 수크로스 0.20 0.59 0.39
2B 0.02% 계면활성제, 20 mM 히스티딘, 7.0% 수크로스 0.18 0.62 0.44
2C 0.02% 계면활성제, 40 mM 히스티딘, 7.0% 수크로스 0.19 0.84 0.65
3A 0.10% 계면활성제, 0 mM 히스티딘, 7.0% 수크로스 0.28 0.75 0.47
3B 0.10% 계면활성제, 20 mM 히스티딘, 7.0% 수크로스 0.25 0.87 0.62
3C 0.10% 계면활성제, 40 mM 히스티딘, 7.0% 수크로스 0.27 1.20 0.93
4A 0.20% 계면활성제, 0 mM 히스티딘, 7.0% 수크로스 0.41 0.90 0.49
4B 0.20% 계면활성제, 20 mM 히스티딘, 7.0% 수크로스 0.39 1.05 0.66
4C 0.20% 계면활성제, 40 mM 히스티딘, 7.0% 수크로스 0.41 1.59 1.18
표 3 및 도 2에 나타낸 바와 같이, 버퍼 프리 조성 중 PS80를 포함한 제제 즉, 2A, 3A, 및 4A의 △%HMW 값에 비하여, PS80을 포함하지 않은 제제 즉, 1A의 △%HMW 값이 가장 낮았다.
20 mM 히스티딘 버퍼를 포함한 제제 중 PS80를 포함한 제제 즉, 2B, 3B, 및 4B의 △%HMW 값에 비하여, PS80을 포함하지 않은 제제 즉, 1B의 △%HMW 값이 가장 낮았다. 또한, 40 mM 히스티딘 버퍼를 포함한 제제 중 PS80를 포함한 제제 즉, 2C, 3C, 및 4C의 △%HMW 값에 비하여, PS80을 포함하지 않은 제제 즉, 1C의 △%HMW 값이 가장 낮았다. 이는 계면활성제 PS80을 포함하지 않은 1군 제제(1A, 1B, 및 1C)가 PS80을 포함하는 2, 3, 및 4군 제제에 비하여 더 안정하다는 것을 나타낸다.
또한, 스트레스 조건에서 4주간 보관된 제제에 대하여 pH를 측정하였다. 표 4는 40℃ 온도 스트레스 조건에서 4주간 방치된 시료에 대하여 pH를 측정한 결과를 나타낸 표이다.

명칭
제제 조성		 pH
40℃/0주 40℃/4주
1A 계면활성제 프리, 0mM 히스티딘, 7.0% 수크로스 5.50 5.57
1B 계면활성제프리, 20mM 히스티딘, 7.0% 수크로스 5.59 5.55
1C 계면활성제 프리, 40mM 히스티딘, 7.0% 수크로스 5.56 5.52
2A 0.02% 계면활성제, 0mM 히스티딘, 7.0% 수크로스 5.47 5.60
2B 0.02% 계면활성제, 20 mM 히스티딘, 7.0% 수크로스 5.57 5.53
2C 0.02% 계면활성제, 40 mM 히스티딘, 7.0% 수크로스 5.54 5.51
3A 0.10% 계면활성제, 0 mM 히스티딘, 7.0% 수크로스 5.46 5.53
3B 0.10% 계면활성제, 20 mM 히스티딘, 7.0% 수크로스 5.58 5.54
3C 0.10% 계면활성제, 40 mM 히스티딘, 7.0% 수크로스 5.55 5.50
4A 0.20% 계면활성제, 0 mM 히스티딘, 7.0% 수크로스 5.49 5.55
4B 0.20% 계면활성제, 20 mM 히스티딘, 7.0% 수크로스 5.64 5.52
4C 0.20% 계면활성제, 40 mM 히스티딘, 7.0% 수크로스 5.53 5.51
표 4에 나타낸 바와 같이, 폴리소르베이트 80을 포함하지 않은 제제 1A, 1B 및 1C의 pH는 0.02% 내지 0.20% PS80을 포함하는 제제 2A, 2B, 2C, 3A, 3B, 3C, 4A, 4B, 및 4C의 pH에 비하여 유의한 차이를 보이지 않았다. 계면활성제가 포함되지 않은 제형에서 계면활성제가 포함된 제형과 마찬가지로 pH 안정성이 유지되는 것을 확인하였다.
SEQUENCE LISTING <110> Samsung Electronics Co., Ltd. <120> Stable anti-PD1 antibody liquid pharmaceutical formulations <130> PN129909KR <160> 8 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> heavy chain variable CDR1 <400> 1 Asn Tyr Tyr Met Tyr 1 5 <210> 2 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> heavy chain variable CDR2 <400> 2 Gly Ile Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe Lys 1 5 10 15 Asn <210> 3 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> heavy chain variable CDR3 <400> 3 Arg Asp Tyr Arg Phe Asp Met Gly Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 4 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> light chain variable CDR1 <400> 4 Arg Ala Ser Lys Gly Val Ser Thr Ser Gly Tyr Ser Tyr Leu His 1 5 10 15 <210> 5 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> light chain variable CDR2 <400> 5 Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser 1 5 <210> 6 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> light chain variable CDR3 <400> 6 Gln His Ser Arg Asp Leu Pro Leu Thr 1 5 <210> 7 <211> 446 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> heavy chain variable region <400> 7 Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Val Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser 1 5 10 15 Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr Tyr 20 25 30 Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly 35 40 45 Gly Ile Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe Lys 50 55 60 Asn Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Ser Ser Thr Thr Thr Ala Tyr Met 65 70 75 80 Glu Leu Lys Ser Leu Gln Phe Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Arg Asp Tyr Arg Phe Asp Met Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro 210 215 220 Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe 225 230 235 240 Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro 245 250 255 Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val 260 265 270 Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 275 280 285 Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 290 295 300 Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 305 310 315 320 Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser 325 330 335 Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro 340 345 350 Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val 355 360 365 Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 370 375 380 Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 385 390 395 400 Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 405 410 415 Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 420 425 430 Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 445 <210> 8 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> light chain variable region <400> 8 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Gly Val Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro 35 40 45 Arg Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg 85 90 95 Asp Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215

Claims (22)

  1. (a) 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편;
    (b) 안정화제; 및
    (c) 완충제를 포함하고,
    계면활성제를 포함하지 않는 약 pH 4.5 내지 약 6.5를 갖는, 안정한 항-PD-1 항체 약제학적 제제.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙 항체인 것인 약제학적 제제.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 농도는 약 5 내지 약 300 mg/ml인 것인 약제학적 제제.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 펨브롤리주맙 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 농도는 약 10 내지 약 165 mg/mL인 것인 약제학적 제제.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 농도는 약 25 또는 약 150 mg/mL인 것인 약제학적 제제.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 안정화제는 폴리올, 아미노산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 혼합물인 것인 약제학적 제제.
  7. 청구항 6에 있어서, 상기 폴리올은 소르비톨, 수크로스, 트레할로스, 만노스, 말토스, 만니톨, 또는 이들의 혼합물인 것인 약제학적 제제.
  8. 청구항 6에 있어서, 상기 폴리올은 소르비톨, 수크로스, 트레할로스, 또는 이들의 혼합물인 것인 약제학적 제제.
  9. 청구항 6에 있어서, 상기 아미노산은 글리신, 프롤린, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 라이신, 아르기닌, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 혼합물인 것인 약제학적 제제.
  10. 청구항 1에 있어서, 상기 안정화제는 약 1.0 내지 약 15.0w/v%의 당, 약 1.0 내지 약 20.0w/v%의 당 알코올, 약 0.1 내지 약 300mM의 아미노산, 또는 약 1.0 내지 약 300.0mM의 금속염인 것인 약제학적 제제.
  11. 청구항 1에 있어서, 상기 계면활성제는 비온성 계면활성제인 것인 약제학적 제제.
  12. 청구항 11에 있어서, 상기 계면활성제는 폴리소르베이트, 폴록사머, 다른 지방산의 소르비탄 에스테르 또는 이들의 혼합물인 것인 약제학적 제제.
  13. 청구항 12에 있어서, 상기 폴리소르베이트는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80 또는 이들의 혼합물인 것인 약제학적 제제.
  14. 청구항 1에 있어서, 상기 완충제는 히스티딘, 인산, 말레인산, 타르타르산, 숙신산, 시트르산, 아세트산, 탄산, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 혼합물인 것인 약제학적 제제.
  15. 청구항 1에 있어서, 상기 완충제의 농도는 약 5 mM 내지 약 40 mM 미만인 것인 약제학적 제제.
  16. 청구항 1에 있어서, 상기 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 농도는 약 5 내지 약 300 mg/mL이고, 상기 안정화제는 약 1.0 내지 약 15.0w/v%의 수크로스, 트레할로스, 이의 수화물, 또는 이들의 혼합물, 약 1.0 내지 약 20.0 w/v%의 소르비톨, 만니톨, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물, 또는 약 0.1 내지 약 300.0mM의 아르기닌, 라이신, 프롤린, 글리신, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 혼합물이고, 상기 완충화제는 약 5 mM 내지 약 40 mM 미만의 히스티딘, 인산, 말레인산, 타르타르산, 숙신산, 시트르산, 아세트산, 탄산, 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 혼합물인 것인 약제학적 제제.
  17. 청구항 16에 있어서, 상기 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 농도는 약 5 내지 약 200 mg/mL인 것인 약제학적 제제.
  18. 청구항 16에 있어서, 상기 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 농도는 약 15 내지 약 30mg/ml, 또는 약 140 내지 약 160 mg/mL인 것인 약제학적 제제.
  19. 청구항 16에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제를 포함하지 않는 것인 약제학적 제제.
  20. 청구항 19에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제는 폴리소르베이트, 폴록사머, 다른 지방산의 소르비탄 에스테르, 또는 이의 혼합물인 것인 약제학적 제제.
  21. 암을 치료하기에 효과적인 양의 청구항 1에 따른 약제학적 제제를 개체에 투여하는 단계를 포함하는 개체에서 암을 치료하는 방법.
  22. 용매에 안정화제 및 완충제를 첨가하여 혼합 용액을 제조하는 단계; 및
    상기 혼합 용액에 펨브롤리주맙 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 첨가하는 단계; 또는
    용매에 펨브롤리주맙 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 첨가하여 펨브롤리주맙 항체 또는 이의 항원 결합 단편 용액을 제조하는 단계; 및
    상기 용액에 안정화제 및 완충제를 첨가하는 단계;를 포함하는 안정한 항-PD-1 항체 약제학적 제제를 제조하는 방법.
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