JP2018526422A - LRRK2阻害薬としての新規のイミダゾ[4,5−c]キノリンおよびイミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン誘導体 - Google Patents
LRRK2阻害薬としての新規のイミダゾ[4,5−c]キノリンおよびイミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン誘導体 Download PDFInfo
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Abstract
Description
[式中、
Xは、CR7またはNであり、Zは、CR3またはNであり、R1は、水素、シアノ、ならびにN、O、およびSから独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を含有する5〜10員のヘテロアリールからなる群から選択され、5〜10員のヘテロアリールは、1〜3個のR8で置換されていてもよく、R1aおよびR1bはそれぞれ独立に、水素、ハロ、ヒドロキシ、もしくはC1〜C3アルキルであるか、またはR1aおよびR1bは、それらが結合している炭素と一緒になって、C3〜C6シクロアルキルであり、R2は、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、またはNR、O、およびSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する4〜7員のヘテロシクロアルキルであり、C3〜C7シクロアルキルおよび4〜7員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、1〜3個のR9で置換されていてもよく、C1〜C6アルキルは、1〜3個のR10で置換されていてもよく、Rは、水素、C1〜C6アルキルであるか、または存在せず、R3、R4、R5、R6、およびR7はそれぞれ、水素、ジュウテロ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、およびC1〜C6アルコキシからなる群から独立に選択され、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、およびC1〜C6アルコキシはそれぞれ、1〜3個のハロまたはC1〜C3アルコキシで置換されていてもよく、R8は出現する毎に、ハロ、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C3アルキル)、−C(O)N(C1〜C3アルキル)2、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびC3〜C6シクロアルキルからなる群から独立に選択され、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびC3〜C6シクロアルキルはそれぞれ、1〜3個のハロ、シアノ、ヒドロキシ、またはC1〜C3アルコキシで置換されていてもよく、R9は出現する毎に、ハロ、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびC1〜C6アルコキシC1〜C6アルキルからなる群から独立に選択され、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびC1〜C6アルコキシC1〜C6アルキルは、1〜3個のハロまたはシアノで置換されていてもよく、R10は出現する毎に、ハロ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6チオアルコキシ、アミノ、C1〜C6アルキルアミノ、およびジ(C1〜C6アルキル)アミノからなる群から独立に選択される]。
R2が、1〜2個のR9でそれぞれ置換されていてもよいテトラヒドロピラニルまたはシクロペンチルであり、R9が出現する毎に独立に、メチル、シアノメチル、またはフルオロである、第1の態様の第1の実施形態の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
R3が、水素、ブロモ、クロロ、メトキシ、またはシアノであり、R4、R5、R6、およびR7がそれぞれ、水素またはジュウテロである、第1の態様の第13の実施形態の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
8−クロロ−2−[(5−メトキシピリジン−2−イル)メチル]−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
2−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)メチル]−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−カルボニトリル;
8−クロロ−2−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)メチル]−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
8−クロロ−2−[(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
8−クロロ−2−(イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−6−イルメチル)−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
{8−クロロ−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−イル}アセトニトリル;
8−クロロ−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−2−(1,3−チアゾール−4−イルメチル)(4−2H)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;および
8−クロロ−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−2−[(4−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン
からなる群から選択される、第1の態様の第1の実施形態の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
8−クロロ−2−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)メチル]−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
8−クロロ−2−[(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
8−クロロ−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−2−[(4−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
8−クロロ−2−[(6−メチルピリミジン−4−イル)メチル]−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
8−クロロ−2−[(5−メチルピラジン−2−イル)メチル]−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
8−クロロ−2−[(4−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;および
8−クロロ−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−2−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン
からなる群から選択される、第1の態様の第19の実施形態の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
「アルキル」という用語は、一実施形態では、1〜6個の炭素原子(すなわち、C1〜C6アルキル);別の実施形態では、1〜3個の炭素原子(すなわち、C1〜C3アルキル)の直鎖または分枝鎖飽和ヒドロカルビル置換基(すなわち、炭化水素から、1個の水素を除去することによって得られる置換基)を指す。そのような置換基の例には、メチル、エチル、プロピル(n−プロピルおよびイソプロピルを含む)、ブチル(n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、およびtert−ブチルを含む)、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどが含まれる。
(i)単独か、またはDOPAデカルボキシラーゼ阻害薬(例えば、カルビドパ(SINEMET、CARBILEV、PARCOPA)、ベンセラジド(MADOPAR)、α−メチルドーパ、モノフルオロメチルドーパ、ジフルオロメチルドーパ、ブロクレシン、またはm−ヒドロキシベンジルヒドラジン)との組合せでのレボドパ(またはそのメチルまたはエチルエステル);
(ii)アミトリプチリン(ELAVIL、ENDEP)、ブトリプチリン、ベンゾトロピンメシラート(COGENTIN)、トリヘキシフェニジル(ARTANE)、ジフェンヒドラミン(BENADRYL)、オルフェナドリン(NORFLEX)、ヒヨスチアミン、アトロピン(ATROPEN)、スコポラミン(TRANSDERM−SCOP)、スコポラミンメチルブロミド(PARMINE)、ジシクロベリン(BENTYL、BYCLOMINE、DIBENT、DILOMINE)、トルテロジン(DETROL)、オキシブチニン(DITROPAN、LYRINEL XL、OXYTROL)、ペンチエナートブロミド、プロパンテリン(PRO−BANTHINE)、シクリジン、イミプラミンヒドロクロリド(TOFRANIL)、イミプラミンマレアート(SURMONTIL)、ロフェプラミン、デシプラミン(NORPRAMIN)、ドキセピン(SINEQUAN、ZONALON)、トリミプラミン(SURMONTIL)、およびグリコピロラート(ROBINUL)などの抗コリン作動薬;
(iii)ニテカポン、トルカポン(TASMAR)、エンタカポン(COMTAN)、およびトロポロンなどのカテコールO−メチルトランスフェラーゼ(COMT)阻害薬;
(iv)セレギリン(EMSAM)、セレギリンヒドロクロリド(l−デプレニル、ELDEPRYL、ZELAPAR)、ジメチルセレギリン、ブロファロミン、フェネルジン(NARDIL)、トラニルシプロミン(PARNATE)、モクロベミド(AURORIX、MANERIX)、ベフロキサトン、サフィナミド、イソカルボキサジド(MARPLAN)、ニアラミド(NIAMID)、ラサギリン(AZILECT)、イプロニアジド(MARSILID、IPROZID、IPRONID)、イプロクロジド、トロキサトン(HUMORYL、PERENUM)、ビフェメラン、デソキシペガニン、ハルミン(テレパチンまたはバナステリンとしても知られている)、ハルマリン、リネゾリド(ZYVOX、ZYVOXID)、およびパルギリン(EUDATIN、SUPIRDYL)などのモノアミンオキシダーゼ(MAO)阻害薬;
(v)ドネペジルヒドロクロリド(ARICEPT(登録商標)、MEMAC)、フィゾスチグミンサリチラート(ANTILIRIUM(登録商標))、フィゾスチグミンスルファート(ESERINE)、ガンスチグミン、リバスチグミン(EXELON(登録商標))、ラドスチジル、NP−0361、ガランタミンヒドロブロミド(RAZADYNE(登録商標)、REMINYL(登録商標)、NIVALIN(登録商標))、タクリン(COGNEX(登録商標))、トルセリン、メモキン、フペルジンA(HUP−A;Neuro−Hitech)、フェンセリン、ビスノルシムセリン(BNCとしても知られている)、およびINM−176などのアセチルコリンエステラーゼ阻害薬;
(vi)pan HLA DR結合エピトープにコンジュゲートしているAβ1〜15(PADRE(登録商標))、ACC−001(Elan/Wyeth)、およびアフィトープ(Affitope)などのアミロイド−β(またはその断片);
(vii)ポネズマブ、ソラネズマブ、バピヌズマブ(AAB−001としても知られている)、AAB−002(Wyeth/Elan)、ガンテネルマブ、静脈内Ig(GAMMAGARD(登録商標))、LY2062430(ヒト化m266;Lilly)、ならびに国際特許公開第WO04/032868号、同第WO05/025616号、同第WO06/036291号、同第WO06/069081号、同第WO06/118959号、米国特許公開第US2003/0073655号、同第US2004/0192898号、同第US2005/0048049号、同第US2005/0019328号、欧州特許公開第EP0994728号および同第1257584号、および米国特許第5,750,349号において開示されているものなどのアミロイド−β(またはその断片)に対する抗体;
(viii)エプロジセート、セレコキシブ、ロバスタチン、アナプソス、コロストリニン、ピオグリタゾン、クリオキノール(PBT1としても知られている)、PBT2(Prana Biotechnology)、フルルビプロフェン(ANSAID(登録商標)、FROBEN(登録商標))およびそのR−鏡像異性体タレンフルルビル(FLURIZAN(登録商標))、ニトロフルルビプロフェン、フェノプロフェン(FENOPRON、NALFON(登録商標))、イブプロフェン(ADVIL(登録商標)、MOTRIN(登録商標)、NUROFEN(登録商標))、イブプロフェンリシナート、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム(MECLOMEN(登録商標))、インドメタシン(INDOCIN(登録商標))、ジクロフェナクナトリウム(VOLTAREN(登録商標))、ジクロフェナクカリウム、スリンダク(CLINORIL(登録商標))、硫化スリンダク、ジフルニサル(DOLOBID(登録商標))、ナプロキセン(NAPROSYN(登録商標))、ナプロキセンナトリウム(ANAPROX(登録商標)、ALEVE(登録商標))、インスリン分解酵素(インスリシンとしても知られている)、イチョウ(gingko biloba)抽出物EGb−761(ROKAN(登録商標)、TEBONIN(登録商標))、トラミプロセート(CEREBRIL(登録商標)、ALZHEMED(登録商標))、KIACTA(登録商標))、ネプリリシン(中性エンドペプチダーゼ(NEP)としても知られている)、シロ−イノシトール(シリトールとしても知られている)、アトルバスタチン(LIPITOR(登録商標))、シンバスタチン(ZOCOR(登録商標))、イブタモレンメシラートなどのアミロイド低減または阻害剤(アミロイド産生、蓄積、および線維化を低減するものを含む)、LY450139(Lilly)、BMS−782450、GSK−188909などのBACE阻害薬;ELND−007、BMS−708163(Avagacestat)、およびDSP8658(Dainippon)などのガンマセクレターゼモジュレーターおよび阻害薬;ならびにTTP488(Transtech)およびTTP4000(Transtech)、およびPTI−777を含む米国特許第7,285,293号において開示されているものなどのRAGE(最終糖化産物の受容体)阻害薬;
(ix)アルファ−アドレナリン受容体アゴニストおよびベータ−アドレナリン受容体遮断剤(ベータ遮断薬);抗コリン作動薬;抗痙攣薬;抗精神病薬;カルシウムチャネル遮断薬;カテコールO−メチルトランスフェラーゼ(COMT)阻害薬;中枢神経系刺激薬;コルチコステロイド;ドーパミン受容体アゴニストおよびアンタゴニスト;ドーパミン再取り込み阻害薬;ガンマ−アミノ酪酸(GABA)受容体アゴニスト;免疫抑制薬;インターフェロン;ムスカリン様受容体アゴニスト;神経保護薬;ニコチン様受容体アゴニスト;ノルエピネフリン(ノルアドレナリン)再取り込み阻害薬;キノリン;ならびに栄養因子;
(x)PF−3654746、ならびに米国特許公開第US2005−0043354号、同第US2005−0267095号、同第US2005−0256135号、同第US2008−0096955号、同第US2007−1079175号、および同第US2008−0176925号;国際特許公開第WO2006/136924号、同第WO2007/063385号、同第WO2007/069053号、同第WO2007/088450号、同第WO2007/099423号、同第WO2007/105053号、同第WO2007/138431号、および同第WO2007/088462号;および米国特許第7,115,600に開示されているものなどのヒスタミン3(H3)アンタゴニスト;
(xi)メマンチン(NAMENDA、AXURA、EBIXA)、アマンタジン(SYMMETREL)、アカンプロサート(CAMPRAL)、ベソンプロジル、ケタミン(KETALAR)、デルセミン、デキサナビノール、デキセファロキサン、デキストロメトルファン、デキストロルファン、トラキソプロジル、CP−283097、ヒマンタン(himantane)、イダンタドール(idantadol)、イペノキサゾン、L−701252(Merck)、ランシセミン(lancicemine)、レボルファノール(DROMORAN)、メタドン(DOLOPHINE)、ネラメキサン、ペルジンホテル(perzinfotel)、フェンシクリジン、チアネプチン(STABLON)、ジゾシルピン(MK−801としても知られている)、イボガイン、ボアカンギン、チレタミン、リルゾール(RILUTEK)、アプチガネル(CERESTAT)、ガベスチネル(gavestinel)、およびレマクイミドなどのN−メチル−D−アスパラギン酸(NMDA)受容体アンタゴニスト;
(xii)(a)PDE1阻害薬;(b)PDE2阻害薬;(c)PDE3阻害薬;(d)PDE4阻害薬;(e)PDE5阻害薬;(f)PDE9阻害薬(例えば、PF−04447943、BAY73−6691(Bayer AG)ならびに米国特許公開第US2003/0195205号、同第US2004/0220186号、同第US2006/0111372号、同第US2006/0106035号、およびUSSN12/118,062号(2008年5月9日出願)において開示されているもの);および(g)2−({4−[1−メチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]フェノキシ}メチル)キノリン(PF−2545920)などのPDE10阻害薬を含むホスホジエステラーゼ(PDE)阻害薬;
(xiii)スピペロン、levo−ピンドロール、レコゾタン(lecozotan)などのセロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)1A(5−HT1A)受容体アンタゴニスト;
(xiv)バビカセリンおよびジクロナピンなどのセロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)2C(5−HT2c)受容体アゴニスト;PRX−03140(Epix)およびPF−04995274などのセロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)4(5−HT4)受容体アゴニスト/アンタゴニスト;
(xv)オンダンセトロン(Zofran)などのセロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)3C(5−HT3c)受容体アンタゴニスト;
(xvi)ミアンセリン(TOLVON、BOLVIDON、NORVAL)、メチオテピン(メチテピンとしても知られている)、リタンセリン、SB−271046、SB−742457(GlaxoSmithKline)、Lu AE58054(Lundbeck A/S)、SAM−760、およびPRX−07034(Epix)などのセロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)6(5−HT6)受容体アンタゴニスト;
(xvii)アラプロクラート、シタロプラム(CELEXA、CIPRAMIL)、エスシタロプラム(LEXAPRO、CIPRALEX)、クロミプラミン(ANAFRANIL)、デュロキセチン(CYMBALTA)、フェモキセチン(MALEXIL)、フェンフルラミン(PONDIMIN)、ノルフェンフルラミン、フルオキセチン(PROZAC)、フルボキサミン(LUVOX)、インダルピン、ミルナシプラン(IXEL)、パロキセチン(PAXIL、SEROXAT)、セルトラリン(ZOLOFT、LUSTRAL)、トラゾドン(DESYREL、MOLIPAXIN)、ベンラファキシン(EFFEXOR)、ジメリジン(NORMUD、ZELMID)、ビシファジン、デスベンラファキシン(PRISTIQ)、ブラソフェンシン、ビラゾドン、カリプラジン、およびテソフェンシンなどのセロトニン(5−HT)再取り込み阻害薬;
(xviii)パリフルチン(paliflutine)、ORG−25935、およびORG−26041などのグリシン輸送体−1阻害薬;ならびにAFQ−059およびアマンチジンなどのmGluRモジュレーター;
(xix)ペラムパネル(perampanel)、ミバムパトル(mibampator)、セルラムパネル(selurampanel)、GSK−729327、およびN−{(3S,4S)−4−[4−(5−シアノチオフェン−2−イル)フェノキシ]テトラヒドロフラン−3−イル}プロパン−2−スルホンアミドなどのAMPA型グルタミン酸受容体モジュレーター;
(xx)リトナビルなどのP450阻害薬;
(xxi)ダブネチド(davunetide)などのタウ治療ターゲット;などが含まれる。
式(I)の化合物は、有機化学の分野で知られている合成方法、または当業者に熟知されている変更および変換と一緒に、下記の方法によって調製することができる。本明細書において使用される出発物質は、市販されているか、または当技術分野において知られている日常的な方法によって調製することができる[Compendium of Organic Synthetic Methods、Vol.I−XII(Wiley−Interscienceによって刊行)などの標準的な参考書において開示されている方法など]。好ましい方法には、これらに限定されないが、下記の方法が含まれる。
次では、様々な本発明の化合物の合成を例示する。これらの実施例において例示する方法を単独で、または当技術分野で一般に知られている技術と組み合わせて使用して、本発明の範囲内の追加の化合物を調製することができる。
シス−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(P1)
J=8.1, 2.3 Hz, 1H), 4.00 (ddd, J=11.6, 4.6, 1.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s,
3H), 3.76 (s, 2H), 3.37-3.46 (m, 2H), 2.63-2.72 (m, 1H), 1.85-1.92 (m, 1H),
1.78-1.85 (m, 1H), 1.37 (dddd, J=13, 12, 11, 4.6 Hz, 1H), 1.20 (d, J=6.2 Hz,
3H), 1.10 (ddd, J=12, 11, 11 Hz, 1H).
シス−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(P1)
4.00 (ddd, J=11.7, 4.7, 1.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (s, 2H),
3.36-3.46 (m, 2H), 2.70 (tt, J=11.2, 4.1 Hz, 1H), 1.87-1.94 (m, 1H), 1.79-1.87
(m, 1H), 1.35-1.47 (m, 1H), 1.20 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.08-1.19 (m, 1H).
3.84-3.94 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.69-3.77 (m, 3H), 2.97-3.02 (m,
1H), 1.72-1.82 (m, 1H), 1.44-1.66 (m, 3H), 1.14 (d, J=6.2 Hz, 3H).
(2R,4R)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(P2)
ブタ−3−エン−1−オール(39.0mL、453mmol)およびアセトアルデヒド(25.5mL、454mmol)を硫酸水溶液(20%w/w、565g)中で合わせ、80℃で5日間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテルで、次いで、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜25%酢酸エチル)によって、生成物を無色の油状物として得た。収量:11.2g、96.4mmol、21%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.99 (ddd, J=11.8, 4.9, 1.7 Hz, 1H),
3.71-3.80 (m, 1H), 3.35-3.46 (m, 2H), 1.82-1.98 (m, 3H), 1.48 (dddd, J=12.5,
12.4, 11.1, 4.9 Hz, 1H), 1.21 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.14-1.24 (m, 1H).
酪酸エテニル(78.6mL、620mmol)およびNovozyme435(固定化カンジダ・アンタルクチカ(Candida antarctica)リパーゼB、25g)を、テトラヒドロフラン(1.3L)中のC1(150g、1.29mol)の溶液に添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、その後、これを、珪藻土のパッドを通して濾過し、次いで、そのパッドをジクロロメタンで2回すすいだ。合わせた濾液を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中0%〜10%酢酸エチル)によって精製して、生成物を油状物として得た。収量:51.5g、276mmol、45%。C2およびその後の中間体の絶対配置を、C14で実施したX線構造決定によって確認した(実施例2を参照されたい)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.82-4.92 (m, 1H), 3.99 (ddd, J=11.9, 4.9,
1.7 Hz, 1H), 3.42-3.52 (m, 2H), 2.25 (t, J=7.4 Hz, 2H), 1.92-2.00 (m, 1H),
1.84-1.91 (m, 1H), 1.52-1.69 (m, 3H), 1.28 (ddd, J=12, 11, 11 Hz, 1H), 1.20 (d,
J=6.2 Hz, 3H), 0.94 (t, J=7.4 Hz, 3H).
メタノールおよびテトラヒドロフラン(1:1、700mL)中のC2(51.5g、276mmol)の溶液を、水(120mL)中の水酸化リチウム(19.9g、831mmol)の溶液で処理し、反応混合物を終夜、室温で撹拌した。減圧下で濃縮することによって有機溶媒を除去した後に、水性残渣をジクロロメタンで4回抽出し;合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を無色の油状物として得た。収量:27.3g、235mmol、85%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.99 (ddd, J=11.8, 4.8, 1.7 Hz, 1H),
3.71-3.80 (m, 1H), 3.35-3.47 (m, 2H), 1.82-1.98 (m, 3H), 1.48 (dddd, J=12.5,
12.4, 11.1, 4.8 Hz, 1H), 1.21 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.14-1.24 (m, 1H).
アセトン(980mL)中のC3(27.3g、235mmol)の溶液を氷浴内で冷却し、ジョーンズ試薬(2.5M、103mL、258mmol)で滴下処理した。反応混合物を10分間、0℃で撹拌し、次いで、室温に加温し、さらに30分間撹拌し、0℃に冷却した。2−プロパノール(18mL、240mmol)を添加し、撹拌を30分間継続した。混合物を真空中で濃縮した後に、残渣を水とジクロロメタンとの間で分配し;水層をジクロロメタンで3回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を薄黄色の油状物として得た。収量:23g、200mmol、85%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.25 (ddd, J=11.5, 7.4, 1.3 Hz, 1H), 3.70
(dqd, J=12.2, 6.1, 2.7 Hz, 1H), 3.64 (ddd, J=12.2, 11.6, 2.8 Hz, 1H), 2.55
(dddd, J=14.6, 12.4, 7.4, 1.0 Hz, 1H), 2.37 (ddd, J=14.4, 2.3, 2.3 Hz, 1H),
2.21-2.31 (m, 2H), 1.29 (d, J=6.2 Hz, 3H).
1−(2,4−ジメトキシフェニル)メタンアミン(20.3mL、135mmol)をメタノール(200mL)中のC4(10.3g、90.2mmol)の溶液に添加し、反応混合物を1時間、室温で撹拌した。次いで、これを−78℃に冷却し;水素化ホウ素リチウム溶液(テトラヒドロフラン中2M、45.1mL、90.2mmol)を滴下添加し、撹拌を−78℃で2時間継続した。終夜、室温にゆっくり加温した後に、反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を慎重に添加することによってクエンチした。酢酸エチル(250mL)および沈澱物を溶解するのに十分な水を添加し、水層を酢酸エチルで抽出し;合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中0%〜5%メタノール)によって、生成物を無色の油状物(10.4g)として得た。混合画分を同様に精製して、追加の生成物(3.7g)を得た。合わせた収量:14.1g、53.1mmol、59%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.42-6.47 (m, 2H),
3.99 (ddd, J=11.6, 4.6, 1.5 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (s, 2H),
3.36-3.45 (m, 2H), 2.63-2.73 (m, 1H), 1.85-1.92 (m, 1H), 1.78-1.85 (m, 1H),
1.38 (dddd, J=13, 12, 11, 4.7 Hz, 1H), 1.20 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.10 (ddd, J=11,
11, 11 Hz, 1H).
(2R,4R)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(P2)
J=8.1, 2.4 Hz, 1H), 4.00 (ddd, J=11.7, 4.7, 1.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s,
3H), 3.76 (s, 2H), 3.37-3.46 (m, 2H), 2.63-2.72 (m, 1H), 1.85-1.92 (m, 1H),
1.78-1.85 (m, 1H), 1.38 (dddd, J=12.7, 12.5, 11.3, 4.7 Hz, 1H), 1.20 (d, J=6.2
Hz, 3H), 1.10 (ddd, J=12.3, 11.3, 11.1 Hz, 1H).
シス−3−フルオロシクロペンタンアミン、塩酸塩(P3)
トランス−3−アミノシクロペンタノール、塩酸塩(9.7g、70mmol)をジクロロメタン(120mL)と混合し、その後、トリエチルアミン(21.6mL、155mmol)を、続いて、二炭酸ジ−tert−ブチル(16.9g、77.4mmol)添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した後に、水を添加し、得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、やや黄色の油状物を得たが、これは、ヘプタンを添加すると固化した。この物質を濾集し、ヘプタンで洗浄し、ジクロロメタン/ヘプタンから結晶化させて、生成物を白色の固体として得た。収量:11.86g、58.93mmol、84%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.36-4.54 (m, 2H), 4.10-4.25 (br m, 1H),
2.16-2.28 (m, 1H), 1.97-2.09 (m, 2H), 1.55-1.71 (m, 2H), 1.45 (s, 9H),
1.36-1.48 (m, 2H).
1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(7.43mL、49.7mmol)を、C40(5.00g、24.8mmol)、トルエン(25mL)、およびピリジン−2−スルホニルフルオリド(PyFluor;4.40g、27.3mmol)の混合物に添加した。室温での16時間後に、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)で希釈し、ヘプタン(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜30%酢酸エチル)によって、生成物を固体として得た。収量:3.78g、18.6mmol、75%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [5.20-5.26 (m)および5.07-5.13
(m), JHF=54 Hz, 計1H], 4.75-4.89 (br m, 1H),
4.10-4.24 (br m, 1H), 1.99-2.21 (m, 3H), 1.66-1.95 (m, 3H), 1.45 (s, 9H).
塩化水素(1,4−ジオキサン中4M溶液、46.2mL、185mmol)をテトラヒドロフラン(54mL)中のC41(3.76g、18.5mmol)の0℃溶液に添加し、反応混合物を終夜、室温にゆっくり加温した。溶媒を真空中で除去し、残渣を2−プロパノール/ヘプタンから再結晶化させて、生成物を白色の固体として得た。収量:2.45g、17.6mmol、95%。1H NMR (400 MHz, D2O) δ [5.31-5.35 (m)および5.18-5.22
(m), JHF=53 Hz, 計1H], 3.76-3.84 (m, 1H),
2.00-2.40 (m, 4H), 1.75-1.98 (m, 2H).
ベンジル[(1R,3S)−3−フルオロシクロペンチル]カルバマート(P4)
S.Specklinら(Tetrahedron Lett.2014、55、6987〜6991)の方法を使用して、パンクレアチン(Sigma、ブタ膵臓由来、4×USP規格;15.2g)を、テトラヒドロフラン(76mL)中のシス−シクロペンタ−4−エン−1,3−ジオール(3.04g、30.4mmol)、酢酸ビニル(19.6mL、213mmol)、およびトリエチルアミン(29.6mL、212mmol)の撹拌溶液に添加した。得られた懸濁液を22時間、室温で撹拌し、その後、これを、珪藻土のパッドを通して濾過した。フィルターパッドを酢酸エチル(50mL)で洗浄した後に、合わせた濾液を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:シクロヘキサン中の20%〜33%酢酸エチル)によって精製して、生成物を黄色の固体として得た。収量:2.28g、16.0mmol、53%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.12 (ddd, J=5.5, 1.9, 1.3 Hz, 1H), 5.99 (ddd,
J=5.5, 2.1, 1.2 Hz, 1H), 5.48-5.53 (m, 1H), 4.70-4.75 (m, 1H), 2.76-2.86 (m,
1H), 2.06 (s, 3H), 1.66 (ddd, J=14.6, 3.9, 3.7 Hz, 1H).
ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(94%、2.73mL、13.0mmol)を、C42(1.68g、11.8mmol)、テトラヒドロフラン(50mL)、1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(1.92g、13.0mmol)、およびトリフェニルホスフィン(98.5%、3.47g、13.0mmol)の混合物にゆっくりと添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した後に、これを、シリカゲルの短いパッド(100g)を通して溶離し、次いで、酢酸エチルでさらに溶離した。生成物を含有する画分を合わせ、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜40%酢酸エチル)に掛けて、生成物を白色の固体(4.96g)として得た。1H NMRによると、この物質は、ジイソプロピルアゾジカルボキシラートから誘導されたかなりの量の物質で汚染されていた;一部を、さらに精製せずに、次のステップに入れた。GCMS m/z 211.0 [M − AcOH]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 生成物ピークのみ: δ 7.81-7.84 (m,
2H), 7.70-7.73 (m, 2H), 6.16 (ddd, J=5.7, 2.3, 2.2 Hz, 1H), 6.01-6.06 (m, 1H),
5.98 (ddd, J=5.7, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 5.52-5.58 (m, 1H), 2.57 (ddd, J=14.4, 7.2,
4.7 Hz, 1H), 2.27 (ddd, J=14.5, 8.5, 2.9 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H).
2−アミノエタノール(2.13mL、35.3mmol)を、酢酸エチル(20mL)中のC43(先行するステップから、2.40g、≦6.29mmol)の溶液に添加し、反応混合物を18時間加熱還流した。さらなる2−アミノエタノール(1.0mL、17mmol)を添加し、加熱をさらに4時間継続した。減圧下で溶媒を除去した後に、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー[勾配:ジクロロメタン中0%〜10%(メタノール中2Mアンモニア)]を使用して精製して、生成物を無色の油状物(1.25g)として得た。この物質を、次のステップにそのまま入れた。
ジクロロメタン(30mL)中のC44(先行するステップから、≦6.29mmol)の溶液に、炭酸水素ナトリウム(3.72g、44.3mmol)および二炭酸ジ−tert−ブチル(3.86g、17.7mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、その後、これを、真空中で濃縮し、次のステップにおいてそのまま使用した。
炭酸カリウム(2.44g、17.7mmol)を、メタノール(20mL)中のC45(先行するステップから、≦6.29mmol)の溶液に添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、その後、これを水(50mL)で希釈し、ジエチルエーテル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜60%酢酸エチル)によって、生成物を白色の固体として得た。収量:783mg、3.93mmol、4ステップで62%。GCMS m/z 143.0 [M - 2-メチルプロパ-1-エン]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.96-6.00 (m, 1H), 5.92-5.96 (m, 1H), 4.85-5.01 (m, 2H), 2.19 (ddd,
J=14.4, 7.4, 3.1 Hz, 1H), 1.95 (ddd, J=14.4, 7.0, 4.3 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H).
メタノール(20mL)中のC46(315mg、1.58mmol)および10%パラジウム炭素の(150mg)の混合物を、60psiで4時間水素化した。触媒を濾過によって除去し、濾液を真空中で濃縮し、C46(151mg、0.758mmol)を使用して実施した同様の反応からの粗生成物と合わせた。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜60%酢酸エチル)によって、生成物を白色の固体として得た。合わせた収量:286mg、1.42mmol、61%。GCMS m/z 145.0[M - 2-メチルプロパ-1-エン]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.49 (br s, 1H), 4.36-4.42 (m, 1H), 4.09-4.24 (br m, 1H), 2.15-2.26
(m, 1H), 1.95-2.08 (m, 2H), 1.8-2.0 (v br s, 1H), 1.55-1.69 (m, 2H), 1.44 (s,
9H), 1.33-1.45 (m, 1H).
ピリジン−2−スルホニルフルオリド(252mg、1.56mmol)を、トルエン(1.4mL)中のC47(286mg、1.42mmol)の混合物に添加した。次いで、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.425mL、2.84mmol)を添加し、反応混合物を終夜、室温で撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)を添加し、得られた混合物をジエチルエーテル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜30%酢酸エチル)によって精製して、生成物を白色の固体として得た。収量:181mg、0.890mmol、63%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [5.20-5.25 (m)および5.07-5.12
(m), JHF=54 Hz, 計1H], 4.76-4.88 (br m, 1H),
4.10-4.23 (br m, 1H), 1.99-2.20 (m, 3H), 1.66-1.94 (m, 3H), 1.45 (s, 9H).
1,4−ジオキサン中の塩化水素の溶液(4M、2.2mL、8.8mmol)を、C48(181mg、0.890mmol)に添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。真空中で濃縮して、生成物を白色の固体として得た。収量:121mg、0.867mmol、97%。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ [5.25-5.29 (m)および5.11-5.16
(m), JHF=53 Hz, 計1H], 3.67-3.76 (m, 1H),
2.35 (dddd, J=36.0, 15.6, 8.6, 4.7 Hz, 1H), 1.79-2.27 (m, 5H).
トリエチルアミン(2.6mmol)およびクロロギ酸ベンジル(0.136mL、0.953mmol)をジクロロメタン(5mL)中のC49(121mg、0.867mmol)の懸濁液に添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、これを真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜40%酢酸エチル)によって精製して、生成物を白色の固体として得た。収量:159mg、0.670mmol、77%。比旋光度:[α]−1.4°(c 1.52、ジクロロメタン)。GCMS m/z 237.0 [M+]。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29-7.40 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 5.00-5.27
(m, 2H), 4.20-4.31 (br m, 1H), 2.00-2.20 (m, 3H), 1.69-1.98 (m, 3H).
ベンジル[(1R,3S)−3−フルオロシクロペンチル]カルバマート(P4)
水(15mL)中のトランス−3−アミノシクロペンタノール、塩酸塩(2.30g、16.7mmol)の混合物を0℃に冷却した。水酸化ナトリウム水溶液(3M、12.3mL、36.9mmol)およびクロロギ酸ベンジル(2.62mL、18.4mmol)を順番に添加した。添加の完了後に、反応混合物を0℃で3時間撹拌し、その後、これを、水で希釈し、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン/ヘプタンから再結晶化させて、生成物を白色の固体(2.88g)として得た。母液を濃縮し、ジクロロメタン/ヘプタンから再結晶化させて、追加の生成物(286mg)を得た。合わせた収量:3.17g、13.5mmol、81%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29-7.40 (m, 5H), 5.10 (br s, 2H),
4.60-4.77 (br s, 1H), 4.38-4.46 (m, 1H), 4.19-4.33 (m, 1H), 2.18-2.32 (m, 1H),
1.98-2.13 (m, 2H), 1.57-1.74 (m, 2H), 1.38-1.49 (m, 1H), 1.38 (d, J=3.5 Hz,
1H).
ピリジン−2−スルホニルフルオリド(2.17g、13.5mmol)を、続いて、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(3.67mL、24.5mmol)を、トルエン(20mL)中のC50(2.88g、12.2mmol)の溶液に添加した。反応混合物を64時間撹拌し、その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)を添加した。得られた混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出し;合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中0%〜40%酢酸エチル)によって、生成物を固体として得た。収量:2.23g、9.40mmol、77%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29-7.41 (m, 5H), 5.10 (br s, 2H),
5.00-5.27 (m, 2H), 4.20-4.31 (br m, 1H), 2.00-2.20 (m, 3H), 1.69-1.98 (m, 3H).
C51の構成成分の鏡像異性体(1.60g)を、超臨界流体クロマトグラフィー[カラム:Phenomenex Lux Amylose−2、5μm;移動相:9:1 二酸化炭素/(0.2%水酸化アンモニウムを含有するエタノール)]を使用して分離した。最初に溶離する鏡像異性体はP4であり、2番目に溶離する鏡像異性体はC52であった。それらの旋光度を、調製例P4において合成されたP4のサンプルと比較することによって、示した絶対配置を鏡像異性体に指定した。
δ 7.30-7.39 (m, 5H), 5.10 (s,
2H), 5.01-5.27 (m, 2H), 4.20-4.31 (br m, 1H), 2.00-2.21 (m, 3H), 1.69-1.98 (m,
3H).
δ 7.29-7.39 (m, 5H), 5.10 (s,
2H), 5.01-5.27 (m, 2H), 4.20-4.31 (br m, 1H), 2.01-2.20 (m, 3H), 1.69-1.98 (m,
3H).
8−メトキシ−2−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)メチル]−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(1)
C5(J.Gainerら、J.Chem.Soc.、Perkin Trans.1(1972−1999)1976、9、994〜997に従って調製することができる;400mg、2.36mmol)および濃塩酸(5mL)の混合物を50℃で終夜加熱した。反応混合物を濃縮して、生成物を得た。収量:300mg、2.1mmol、89%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.18 (br s, 1H), 3.62 (s, 2H), 2.37 (d,
J=0.6 Hz, 3H).
メタノール(50mL)中のナトリウム金属(1.3g、56mmol)の混合物を室温で30分間撹拌し、その後、N,N−ジメチルホルムアミド(50mL)を導入した。ヨウ化銅(I)(4.25g、22.3mmol)および6−ブロモ−3−ニトロキノリン−4−オール(5.00g、18.6mmol)を添加し、反応混合物を3日間、100℃で加熱した。次いで、これを冷却し、濾過し;濾液を真空中で濃縮し、残渣を水(200mL)で希釈した。濃塩酸を添加することによって、pHを5〜6に調整した後に、混合物を再び濾過し、濾過ケーキを水(40mL)で洗浄して、生成物を茶色の固体として得た。収量:2.8g、13mmol、70%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.12 (br s, 1H), 7.68 (br d, J=8.5 Hz, 1H),
7.65 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=8.8, 2.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H).
オキシ塩化リン(11.7g、76.3mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)中のC7(5.8g、26mmol)の溶液に滴下添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌し、その後、これを、氷水(100mL)に注ぎ入れた。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキを水(300mL)で洗浄して、生成物を茶色の固体として得た。収量:4.5g、19mmol、73%。
この実験を、3つのバッチで実施した。N,N−ジメチルホルムアミド(15mL)中のC8(1.5g、6.3mmol)およびP1(2.18g、8.22mmol)の混合物に、トリエチルアミン(1.3g、13mmol)を添加し、混合物を終夜、80℃で加熱した。3つの反応混合物を合わせ、水(300mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(3×100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮し;シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:5:1 石油エーテル/酢酸エチル)によって精製して、生成物を黄色の油状物として得た。収量:4.8g、10mmol、53%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.94 (s, 1H), 7.97 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.51
(d, J=2.9 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=9.1, 2.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.24
(dd, ABXパターンの半分, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.21 (d, AB四重線の半分, J=2.3 Hz, 1H), 4.32 (AB四重線, JAB=14.8
Hz, ΔνAB=8.0 Hz, 2H), 3.98-4.05 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.73-3.84 (m, 1H),
3.70 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.38-3.47 (m, 2H), 1.82-2.00 (m, 3H), 1.51-1.62 (m,
1H), 1.18 (d, J=6.2 Hz, 3H).
トリフルオロ酢酸(30mL)中のC9(4.8g、10mmol)の溶液を、室温で30分間撹拌し、その後、これを、ジクロロメタン(200mL)で希釈した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)を添加し、水層をジクロロメタン(3×100mL)で抽出し;合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(3×100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(30mL)で洗浄して、生成物を黄色の固体として得た。収量:2.5g、7.9mmol、79%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.26 (s, 1H), 8.87 (br d, J=8.9 Hz, 1H),
7.97 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.42-7.48 (m, 2H), 4.23-4.35 (m, 1H), 4.11 (br dd,
J=12, 5 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.45-3.55 (m, 2H), 2.09-2.19 (m, 2H), 1.7-1.84
(m, 1H), 1.48 (ddd, J=12, 12, 11 Hz, 1H), 1.26 (d, J=6.3 Hz, 3H).
メタノール(25mL)およびアセトニトリル(100mL)の混合物中のC10(2.5g、7.9mmol)の溶液に、酸化白金(IV)(500mg、2.2mmol)を添加した。反応混合物を脱気し、水素で3回パージし、次いで、水素を含有するバルーン下で、室温で3時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、生成物を黒色の固体として得、これをさらに精製せずに使用した。収量:2.0g、7.0mmol、89%。LCMS m/z 287.9[M+H]+。
N,N−ジメチルホルムアミド(15mL)中のC11(350mg、1.22mmol)およびC6(200mg、1.4mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(346mg、2.68mmol)および2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスフィナン2,4,6−トリオキシド(酢酸エチル中の50%溶液、2.3g、3.6mmol)を添加し、反応混合物を5時間、120℃で加熱した。次いで、これを水(80mL)で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出し;合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。逆相HPLC(カラム:Agela Durashell C18、5μm;移動相A:水中0.225%ギ酸;移動相B:アセトニトリル;勾配18%〜38%B)によって精製して、ラセミ生成物を白色の固体として得、次いで、これを、超臨界流体クロマトグラフィー(カラム:Chiralpak AD−3、3μm;移動相A:二酸化炭素;移動相B:0.05%ジエチルアミンを含有するメタノール;勾配:5%〜40%B)を使用して、その構成成分の鏡像異性体に分離した。最初に溶離する化合物は1であり、白色の固体として単離された。収量:9.2mg、23μmol、2%。LCMS m/z 393.0[M+H]+。保持時間:5.51分(分析用カラム:Chiralpak AD−3、4.6×150mm、3μm;移動相A:二酸化炭素;移動相B:0.05%ジエチルアミンを含有するメタノール;勾配:5%〜40%B;流速:1.5mL/分)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (s, 1H), 8.07 (d, J=9.2 Hz, 1H),
7.85-7.94 (br m, 1H), 7.35 (br d, J=9 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.04-5.20 (br m,
1H), 4.60 (br s, 2H), 4.12-4.23 (br m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.54-3.72 (br m, 2H),
2.6-2.72 (br m, 1H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 2.39 (s, 3H), 2.24-2.35 (br m, 1H), 1.93-2.05 (br m, 1H),
1.78-1.90 (br m, 1H), 1.21 (d, J=5.9 Hz, 3H).
2番目に溶離する鏡像異性体はC12であり、同じく、白色の固体として得られた。収量:11.3mg、28.8μmol、2.4%。LCMS m/z 393.0[M+H]+。保持時間:6.6分(1のために使用した分析条件と同一の分析条件)1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.01 (s, 1H), 8.07 (d, J=9.2 Hz, 1H),
7.85-7.94 (br m, 1H), 7.35 (dd, J=9.3, 2.5 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.05-5.19 (br
m, 1H), 4.59 (br s, 2H), 4.12-4.23 (br m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.55-3.72 (br m,
2H), 2.57-2.72 (br m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.22-2.36 (br m, 1H), 1.93-2.06 (br m,
1H), 1.78-1.91 (br m, 1H), 1.21 (d, J=6.0 Hz, 3H).それらの相対的生物学的活性に基づき、1およびC12の絶対配置を指定した(表3、下記のC14のX線結晶構造決定、および実施例5、ステップ3における考察を参照されたい)。
8−クロロ−2−[(5−メトキシピリジン−2−イル)メチル]−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(2)
N,N−ジメチルホルムアミド(3.1mL、40mmol)および塩化チオニル(97%、6.9mL、93mmol)を、ジクロロメタン(140mL)中の6−クロロ−3−ニトロキノリン−4−オール(15.38g、68.48mmol)の懸濁液に添加し、反応混合物を加熱還流した。5時間後に、これを室温に冷却し、追加のジクロロメタン(25mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(250mL)に注ぎ入れた。水層をジクロロメタン(100mL)で抽出し、次いで、珪藻土のプラグに通し、その珪藻土のプラグを、ジクロロメタン(50mL)ですすいだ。合わせた有機層および有機濾液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を淡黄褐色の固体として得た。収量:16.8g、定量。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 (s, 1H), 8.42 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.17
(d, J=8.9 Hz, 1H), 7.89 (dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1H).
化合物C13(12.2g、50.2mmol)を、アセトニトリル(250mL)中のP2(13.3g、50.1mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(13.1mL、75.2mmol)の溶液に添加し、反応混合物を終夜55℃に加熱した。真空中で濃縮した後に、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)とジクロロメタン(150mL)との間で分配した。水層をジクロロメタン(2×50mL)で抽出し、合わせた有機層をトリフルオロ酢酸(25mL)で処理した{注意:発熱!}。20分後に、飽和炭酸ナトリウム水溶液(150mL)を少量ずつ添加し、混合物を10分間撹拌した。水層をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機層を真空中で濃縮して、赤色がかった固体(17.3g)を得;これをジエチルエーテル(230mL)で摩砕して、黄色の固体(14.0g)を得た。この固体の一部(10g)を、超臨界流体クロマトグラフィー(カラム:Lux Amylose−2、5μm;移動相:65:35 二酸化炭素/メタノール)による精製に掛けて、生成物を結晶質固体として得た。示した絶対配置は、この物質での単結晶X線構造決定によって決定した:下記を参照されたい。収量:7.1g、22mmol、62%(精製から除外した物質について補正した収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.36 (s, 1H), 9.11 (br d, J=9 Hz, 1H), 8.12
(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=8.9, 2.2 Hz, 1H),
4.21-4.33 (m, 1H), 4.08-4.15 (m, 1H), 3.50-3.60 (m, 2H), 2.11-2.22 (m, 2H),
1.77 (dddd, J=12, 12, 12, 5 Hz, 1H), 1.49 (ddd, J=12, 12, 11 Hz, 1H), 1.28 (d,
J=6.2 Hz, 3H).
単結晶X線解析
データ収集を、室温で、Bruker APEX回折計で行った。データ収集は、オメガおよびファイ走査からなった。
ソフトウェアおよび参考文献
SHELXTL、Version 5.1、Bruker AXS、1997。
PLATON, A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2003,
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Puschmann, J. Appl. Cryst. 2009, 42, 339-341.
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96-103.
H. D. Flack, Acta Cryst. 1983, A39,
867-881.
亜鉛粉末(97.5%、12.3g、183mmol)を、メタノール(100mL)および濃水酸化アンモニウム(100mL)中のC14(7.40g、23.0mmol)の懸濁液に一度に添加した。1時間後に、反応混合物を、珪藻土を通して濾過し;フィルターパッドを、ジクロロメタン(70mL)ですすいだ。濾液を水で希釈し、水層をジクロロメタン(2×60mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の40%〜100%酢酸エチル)によって精製して、生成物を得た。収量:3.68g、12.6mmol、55%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 7.91 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.74
(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=8.9, 2.2 Hz, 1H), 4.02 (br dd, J=12, 5 Hz, 1H),
3.88 (br s, 2H), 3.29-3.56 (m, 4H), 1.82-1.96 (m, 2H), 1.56 (dddd, J=12, 12,
12, 5 Hz, 1H), 1.21-1.31 (m, 1H), 1.21 (d, J=6.2 Hz, 3H).
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中のC15(400mg、1.37mmol)および(5−メトキシピリジン−2−イル)酢酸(229mg、1.37mmol)の混合物に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(532mg、4.12mmol)および2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスフィナン2,4,6−トリオキシド(1.31g、4.12mmol、酢酸エチル中の50%溶液として)を添加した。反応混合物を終夜100℃で加熱し、その後、これを室温に冷却し、C15(合計40mg、0.14mmol)で実施した2つの同様の小規模反応と合わせ、水(100mL)で希釈した。得られた混合物をジクロロメタン(2×200mL)で抽出し、合わせた有機層を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル中の2%メタノール)、続いて、逆相HPLC(カラム:DIKMA Diamonsil(2)C18、5μm;移動相A:水中0.225%ギ酸;移動相B:アセトニトリル;勾配:22%〜42%B)によって、生成物を黄色の固体として得た。収量:147mg、0.348mmol、23%。LCMS m/z 423.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ 9.16 (s, 1H), 8.70-8.82 (br
m, 1H), 8.17-8.22 (m, 2H), 7.75 (dd, J=8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.35-7.43 (m, 2H),
5.23-5.42 (br m, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.18-4.26 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.61-3.76
(br m, 2H), 2.56-2.69 (br m, 1H), 2.24-2.41 (br m, 1H), 1.75-1.91 (br m, 1H),
1.61-1.75 (br m, 1H), 1.28 (d, J=6.2 Hz, 3H).
2−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)メチル]−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−カルボニトリル(3)
6−ブロモ−4−クロロ−3−ニトロキノリン(1.93g、6.71mmol)を、アセトニトリル(39mL)中のP2(2.35g、8.86mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.4mL、20mmol)の溶液に添加し、反応混合物を18時間、45℃に加熱した。次いで、酢酸(1.8mL、24mmol)を添加し、撹拌を5時間、100℃で継続し、その後、反応混合物を室温に冷却し、18時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した後に、残渣をジクロロメタンに入れ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層をシリカゲルカラムに装填し、溶離して(勾配:ジクロロメタン中の0%〜5%メタノール)、生成物を茶色の油状物として得た。収量:1.40g、3.82mmol、57%。LCMS m/z 366.0, 368.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ 9.37 (s,
1H), 9.13 (br d, J=9 Hz, 1H), 8.30 (br d, J=2.0 Hz, 1H), 7.91 (br d, AB四重線の半分, J=8.8 Hz, 1H), 7.86 (dd, ABXパターンの半分, J=8.9,
2.0 Hz, 1H), 4.21-4.32 (m, 1H), 4.12 (ddd, J=12.1, 4.7, 1.7 Hz, 1H), 3.52-3.60
(m, 2H), 2.11-2.21 (m, 2H), 1.78 (dddd, J=12, 12, 11, 5 Hz, 1H), 1.49 (ddd,
J=13, 11, 11 Hz, 1H), 1.28 (d, J=6.2 Hz, 3H).
亜鉛(97.5%、2.33g、34.7mmol)をメタノール(6mL)および濃水酸化アンモニウム(6mL)中のC16(1.40g、3.82mmol)の0℃懸濁液に一度に添加し、反応混合物を0℃で30分間撹拌した。次いで、これを室温に加温し、45分間撹拌し、その後、これを、珪藻土を通して濾過した。濾過ケーキをジクロロメタンですすぎ、合わせた濾液を水で希釈した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中0%〜3%メタノール)によって、生成物を黄褐色の泡として得た。収量:836mg、2.49mmol、65%。LCMS m/z 336.1, 338.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ 8.49 (s,
1H), 7.92 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=8.9, 2.1 Hz,
1H), 4.03 (ddd, J=11.8, 4.7, 1.7 Hz, 1H), 3.88 (br s, 2H), 3.33-3.56 (m, 4H),
1.82-1.96 (m, 2H), 1.50-1.62 (m, 1H), 1.26 (ddd, J=12, 11, 11 Hz, 1H), 1.21 (d,
J=6.2 Hz, 3H).
酢酸エチル(10mL)中のC17(836mg、2.49mmol)、C6(281mg、1.99mmol)、2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスフィナン2,4,6−トリオキシド(酢酸エチル中50%溶液、1.9mL、3.2mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.87mL、5.0mmol)の混合物を50℃で終夜撹拌した。酢酸(1当量)を添加し、加熱を、115℃で5時間継続し、その後、反応混合物を室温に冷却し、18時間撹拌した。真空中で揮発性物質を除去した後に、残渣をジクロロメタンに入れ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層をシリカゲルカラムに装填し、溶離して(勾配:ジクロロメタン中0%〜5%メタノール)、生成物を黄褐色の固体として得た。収量:507mg、1.15mmol、58%。LCMS m/z 441.2, 443.3[M+H]+。
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(262mg、0.227mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中のC18(500mg、1.13mmol)およびシアン化亜鉛(99%、644mg、5.43mmol)の混合物に添加し、反応フラスコを、排気、続いて、窒素充填のサイクルに3回掛けた。次いで、反応混合物を20時間、100℃で加熱し、その後、これを、水と酢酸エチルとの間で分配し、珪藻土を通して濾過した。濾過ケーキを酢酸エチルですすぎ、合わせた濾液からの水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を水で5回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配、塩化メチレン中0%〜3%メタノール)によって、生成物およびC18の混合物(324mg、約1:1)が得られたので、この物質を、反応条件に再び掛けた。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(172mg、0.149mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中のシアン化亜鉛(99%、422mg、3.56mmol)ならびにC18および3を含有する物質(324mg)の混合物に添加し、反応フラスコを、排気、続いて、窒素充填のサイクルに3回掛けた。次いで、反応混合物を2時間、100℃で加熱し、水と酢酸エチルとの間で分配し、珪藻土を通して濾過した。濾過ケーキを酢酸エチルおよび水ですすぎ、合わせた濾液からの水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を水で5回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中0%〜5%メタノール)によって油状物が得られ、これを、ジエチルエーテルで摩砕して、黄褐色の固体を得た。これを、酢酸エチル/ヘプタンから再結晶化させて、生成物をオフホワイト色の固体として得た。収量:97mg、0.25mmol、22%。LCMS m/z 388.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 9.41 (s, 1H), 8.9-9.1 (br m,
1H), 8.38 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=8.6, 1.5 Hz, 1H), 6.02 (br s, 1H),
5.15-5.28 (br m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.32 (br dd, J=12, 5 Hz, 1H), 3.66-3.79 (br
m, 2H), 2.53-2.69 (br m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.23-2.4 (br m, 1H), 1.66-1.96 (br
m, 2H), 1.36 (d, J=6.2 Hz, 3H).
8−クロロ−2−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)メチル]−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(4)
CDCl3), 特徴的ピーク: δ 9.29 (s, 1H), 8.58-8.73 (br m, 1H), 8.23 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.64
(dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 6.00 (br s, 1H), 5.09-5.25 (br m, 1H), 4.51 (s, 2H),
4.30 (br dd, J=12, 5 Hz, 1H), 3.65-3.79 (br m, 2H), 2.59-2.77 (br m, 1H), 2.40
(s, 3H), 2.32-2.47 (m, 1H), 1.73-1.88 (br m, 1H), 1.35 (d, J=6.2 Hz, 3H).
8−クロロ−2−[(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(5)
この実験を、2つの同一のバッチで実施した。エタノール(1.2L)中の塩酸ヒドロキシルアミン(39.3g、566mmol)の0℃混合物に、トリエチルアミン(86g、850mmol)を添加した。この混合物を10分間撹拌した後に、シアノ酢酸エチル(32g、280mmol)を滴下添加し、反応混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。追加のトリエチルアミン(86g、850mmol)を、続いて、無水酢酸(89.5g、877mmol)を導入し、撹拌を2時間、室温で継続した。次いで、反応混合物を終夜、90℃で撹拌した。この時点で、2つのバッチを合わせ、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル(1L)と塩酸(1M、500mL)との間で分配し、水層を酢酸エチル(2×100mL)で抽出し;pHが7に達するまで、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1L)で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中0%〜20%酢酸エチル)によって、生成物を無色の油状物として得た。収量:20.0g、118mmol、21%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.20 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.58
(s, 3H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H).
C19(4.30g、25.3mmol)および塩酸(2M、50mL、100mmol)の混合物を室温で2日間撹拌し、次いで、2日間、50℃に加温した。濃塩酸(2mL)を添加し、加熱を50℃で66時間継続し、その後、反応混合物を室温に冷却し、真空中で約10mLの体積まで濃縮した。これをジクロロメタンで8回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を白色の固体として得た。収量:2.85g、20.1mmol、79%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.43 (br s, 1H), 3.86 (s, 2H), 2.62 (s,
3H).
酢酸エチル(10mL)中のC15(770mg、2.64mmol)、C20(300mg、2.11mmol)、2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスフィナン2,4,6−トリオキシド(酢酸エチル中50%溶液、2.0mL、3.4mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.92mL、5.3mmol)の混合物を2時間60℃で加熱し、次いで、2時間、加熱還流した。追加の2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスフィナン2,4,6−トリオキシド(酢酸エチル中50%溶液、2.0mL、3.4mmol)を導入し、加熱還流を終夜継続した。反応混合物を真空中で濃縮して、酢酸エチルの大部分を除去し、次いで、酢酸で希釈し、終夜、100℃に加熱した。減圧下で溶媒を除去した後に、残渣をジクロロメタンに入れ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し;水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を珪藻土上に吸着させ、シリカゲルを使用してクロマトグラフィー処理した(勾配:ジクロロメタン中0%〜5%メタノール)。生成物(739mg)をジエチルエーテル(7mL)で混合し、2日間撹拌した。得られた固体を濾集し、3:1のヘプタン/ジエチルエーテルですすいで、生成物をオフホワイト色の固体(329mg)として得た。合わせた濾液を真空中で濃縮し、ジエチルエーテル(3mL)中に溶かし、2日間撹拌した。濾過し、濾過ケーキを3:1のヘプタン/ジエチルエーテルで洗浄して、追加の生成物をオフホワイト色の固体として得た。合わせた収量:390mg、0.98mmol、46%。LCMS m/z 398.2, 400.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ 9.29 (s,
1H), 8.56-8.78 (br m, 1H), 8.24 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=8.9, 1.9 Hz,
1H), 4.94-5.17 (br m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.28-4.39 (m, 1H), 3.63-3.81 (br m,
2H), 2.67-2.88 (br m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.38-2.6 (br m, 1H), 1.80-2.08 (br m,
2H), 1.38 (d, J=6.2 Hz, 3H).
8−ブロモ−1−[(1S,3R)−3−フルオロシクロペンチル]−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(6)
トリエチルアミン(364mg、3.60mmol)を、テトラヒドロフラン(10mL)中の6−ブロモ−4−クロロ−3−ニトロキノリン(515mg、1.79mmol)および(1S,3R)−3−フルオロシクロペンタンアミン(250mg、2.4mmol)の混合物に添加し、反応混合物を2時間、45℃で加熱した。次いで、これを水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出し;合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を黄色の固体として得た。収量:439mg、1.24mmol、69%。LCMS m/z 355.6[M+H]+。
メタノール(50mL)およびアセトニトリル(10mL)中のC21(500mg、1.4mmol)の混合物に、酸化白金(IV)(50mg、0.22mmol)を添加した。懸濁液を脱気し、水素で3回パージし、その後、反応混合物を水素のバルーン下で、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を濾過した後に、濾過ケーキをアセトニトリル(3×10mL)で洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮して、生成物を黄色の油状物として得た。収量:400mg、1.2mmol、86%。LCMS m/z 323.8[M+H]+。
1,1,1−トリエトキシエタン(5mL)中のC22(90mg、0.28mmol)および酢酸(触媒量)の溶液を110℃で終夜撹拌し、その後、反応混合物を真空中で濃縮した。逆相HPLC(カラム:YMC−Actus Triart C18、5μm;移動相A:水中0.225%ギ酸;移動相B:アセトニトリル;勾配:25%〜45%B)によって精製して、生成物を黄色の固体として得た。収量:30.2mg、86.7μmol、31%。LCMS m/z 350.0 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.22 (s, 1H), 8.69-8.73 (m, 1H), 8.11 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.86 (dd,
J=8.9, 1.9 Hz, 1H), 5.40-5.53 (m, 1.5H), 5.31-5.38 (m, 0.5H), 2.8-2.96 (m, 1H),
2.78 (s, 3H), 2.01-2.5 (m, 5H).
1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−2−(1,3−チアゾール−4−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン(7)
濃硝酸(1.5mL)を濃硫酸(4.5mL)中の1,5−ナフチリジン−4−オール(600mg、4.1mmol)の溶液に添加し、反応混合物を90℃で、終夜撹拌した。次いで、これを水に注ぎ入れ、氷浴内で冷却し、水酸化アンモニウム水溶液を添加することによって、6〜7のpHに調整した。得られた混合物を氷浴内で10分間撹拌し、次いで、濾過した;収集した固体を水で洗浄して、生成物を黄色の固体として得た。収量:0.60g、3.1mmol、76%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (s, 1H), 8.55-8.60 (m, 1H), 7.98 (br
d, J=8.2 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=8.3, 4.3 Hz, 1H).
オキシ塩化リン(624mg、4.08mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中のC23(0.60g、3.1mmol)の溶液に滴下添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、その後、これを、氷水(80mL)に注ぎ入れた。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキを水(30mL)で洗浄して、生成物を黄色の固体として得た。収量:0.36g、1.7mmol、55%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.50 (s, 1H), 9.28 (dd, J=4.1, 1.5 Hz,
1H), 8.65 (dd, J=8.5, 1.5 Hz, 1H), 8.09 (dd, J=8.5, 4.1 Hz, 1H).
トリエチルアミン(580mg、5.7mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中のC24(600mg、2.9mmol)およびP1(761mg、2.87mmol)の混合物に添加した。反応混合物を1時間、50℃で加熱し、その後、これを水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、それらを硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中の0%〜40%酢酸エチル)によって、生成物を黄色の固体として得た。収量:1.0g、2.3mmol、80%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (s, 1H), 8.90 (dd, J=4.1, 1.7 Hz,
1H), 8.29 (dd, J=8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=8.5, 4.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J=9.0
Hz, 1H), 6.16-6.20 (m, 2H), 4.76-4.86 (m, 1H), 4.56 (AB四重線, JAB=16.1 Hz, ΔνAB=18.6 Hz, 2H), 4.07-4.14 (m, 1H),
3.69 (s, 3H), 3.47-3.55 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.25-2.34 (m, 2H), 2.04-2.16 (m,
1H), 1.76-1.88 (m, 1H), 1.27 (d, J=6.3 Hz, 3H).
C25(1.0g、2.3mmol)およびトリフルオロ酢酸(20mL)の混合物を室温で30分間撹拌し、その後、これを真空中で濃縮した。残渣を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)の添加によって、7〜8のpHに調整した後に、これを酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を黄色の固体として得た。収量:0.60g、2.1mmol、91%。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴的ピーク: δ 9.41 (br s, 1H),
8.83 (dd, J=4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.29 (br dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=8.5,
4.1 Hz, 1H), 4.11 (br dd, J=12, 4 Hz, 1H), 3.59-3.69 (m, 2H), 2.15-2.30 (m,
2H), 1.61-1.74 (m, 1H), 1.35-1.45 (m, 1H), 1.28 (d, J=6.3 Hz, 3H).
テトラヒドロフラン(10mL)および水(5mL)中のC26(600mg、2.1mmol)の懸濁液に、亜鉛粉末(677mg、10.4mmol)および塩化アンモニウム(551mg、10.3mmol)を添加した。次いで、反応混合物を60℃で40分間撹拌し、その後、これを水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を黄色の固体として得た。収量:0.40g、1.5mmol、71%。LCMS m/z 259.0[M+H]+。
1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI、250mg、1.54mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中のC27(200mg、0.77mmol)および1,3−チアゾール−4−イル酢酸(138mg、0.964mmol)の混合物に添加した。反応混合物を終夜、50℃で加熱し、その後、これを、水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を得、これをそのまま、次のステップに入れた。LCMS m/z 384.2[M+H]+。
化合物C28(先行するステップから、295mg、≦0.77mmol)および酢酸(2mL)を、密閉管内で合わせ、マイクロ波反応器内で20分間、155℃で加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、逆相HPLC(カラム:YMC−Actus Triart C18、5μm;移動相A:水中0.225%ギ酸;移動相B:アセトニトリル;勾配:23%〜43%B)によって精製して、生成物のラセミ混合物を黄色の固体として得た。収量:25mg、68μmol、2ステップで9%。構成成分の鏡像異性体を、超臨界流体クロマトグラフィー(カラム:Chiralcel OD−3、3μm;移動相A:二酸化炭素;移動相B:0.05%ジエチルアミンを含有するメタノール;勾配:5%〜40%B)によって分離した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (s, 1H), 9.05 (d, J=1.9 Hz, 1H), 9.02 (dd, J=4.3, 1.6 Hz, 1H),
8.53 (dd, J=8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=8.5, 4.3 Hz, 1H), 7.65 (br s, 1H),
4.86-5.05 (br m, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.96-4.05 (m, 1H), 3.44-3.60 (m, 2H),
3.13-3.3 (br m, 1H), 2.85-3.07 (br m, 1H), 1.31-1.55 (br m, 2H), 1.13 (d, J=6.2
Hz, 3H).
δ 9.26 (s, 1H), 9.05 (d, J=2.0
Hz, 1H), 9.02 (dd, J=4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.53 (dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.74 (dd,
J=8.4, 4.3 Hz, 1H), 7.65 (br s, 1H), 4.86-5.05 (br m, 1H), 4.76 (s, 2H),
3.97-4.04 (m, 1H), 3.44-3.60 (m, 2H), 3.14-3.28 (br m, 1H), 2.86-3.08 (br m,
1H), 1.31-1.56 (br m, 2H), 1.13 (d, J=6.2 Hz, 3H).
8−クロロ−2−(イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−6−イルメチル)−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(8)
無水エタノール(50mL)中の1,3,4−チアジアゾール−2−アミン(3.0g、30mmol)およびエチル4−クロロ−3−オキソブタノアート(7.4g、45mmol)の溶液を24時間加熱還流し、その後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を10%塩酸に溶かし、クロロホルム(3×50mL)で洗浄し;次いで、水層を炭酸水素ナトリウムで中和し、クロロホルム(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を黄色の油状物として得た。収量:1.0g、4.7mmol、16%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 1H), 7.80 (t, J=0.7 Hz, 1H), 4.21
(q, J=7.2 Hz, 2H), 3.77 (d, J=0.6 Hz, 2H), 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3H).
塩酸(5mL)中のC30(1.0g、4.7mmol)の溶液を終夜、加熱還流した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタン(10mL)で洗浄して、生成物を茶色の固体として得た。収量:1g、定量。LCMS m/z 184.0 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 8.28 (br s, 1H), 3.79 (br s, 2H).
N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中のC15(850mg、2.91mmol)およびC31(640mg、3.5mmol)の混合物に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(828mg、6.41mmol)および2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスフィナン2,4,6−トリオキシド(酢酸エチル中50%溶液、5.5g、8.6mmol)を添加した。反応混合物を終夜、100℃で加熱し、その後、これを水(50mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液(150mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:10:1 ジクロロメタン/メタノール)によって、生成物を黄色の固体として得た。収量:372mg、0.848mmol、29%。LCMS m/z 438.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 9.29 (s, 1H), 8.60-8.75 (br
m, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.22 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.63 (dd, J=8.7,
1.9 Hz, 1H), 5.29-5.42 (m, 1H), 4.58 (br s, 2H), 4.30 (br dd, J=12, 5 Hz, 1H),
3.65-3.80 (br m, 2H), 2.61-2.82 (br m, 1H), 2.34-2.54 (br m, 1H), 1.71-1.97 (br
m, 2H), 1.35 (d, J=6.2 Hz, 3H).
{8−クロロ−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−イル}アセトニトリル(9)
CDCl3) δ 9.30 (s,
1H), 8.5-8.8 (v br m, 1H), 8.26 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H),
4.8-5.1 (v br m, 1H), 4.35-4.43 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.73-3.86 (m, 2H),
2.35-2.95 (v br m, 2H), 2.05-2.29 (br m, 2H), 1.41 (d, J=6.0 Hz, 3H).
8−クロロ−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−2−(1,3−チアゾール−4−イルメチル)(4−2H)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(10)
酢酸エチル(14mL)中のC15(889mg、3.05mmol)、1,3−チアゾール−4−イル酢酸(438mg、2.44mmol)、2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスフィナン2,4,6−トリオキシド(酢酸エチル中50%溶液、2.3mL、3.9mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.1mL、6.3mmol)の混合物を1時間45分、室温で撹拌し、次いで、1時間、50℃で加熱した。酢酸(30mL)を添加し、反応混合物を115℃で66時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し;残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中0%〜5%メタノール)の後に、清浄な画分から得られた物質を酢酸エチルに溶かし、活性炭で処理し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジエチルエーテル)によって精製して、生成物を白色の泡として得た。収量:584mg、1.46mmol、60%。LCMS m/z 399.2, 401.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
CDCl3), 特徴的ピーク: δ 9.29 (s, 1H), 8.80-8.83 (m, 1H), 8.58-8.71 (br m, 1H), 8.22 (d,
J=8.9 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.24 (br s, 1H), 5.20-5.34 (m,
1H), 4.72 (s, 2H), 4.29 (br dd, J=12, 5 Hz, 1H), 3.60-3.76 (br m, 2H),
2.60-2.80 (br m, 1H), 2.33-2.51 (br m, 1H), 1.7-1.87 (br m, 1H), 1.34 (d, J=6.0
Hz, 3H).
3−クロロペルオキシ安息香酸(mCPBA、547mg、3.17mmol)をジクロロメタン(12mL)中のC32(972mg、2.44mmol)の溶液に添加した。室温で終夜撹拌した後に、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)で処理し、さらに20分間撹拌した。水層をジクロロメタンで3回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中0%〜5%メタノール)によって、生成物を黄色の固体として得た。収量:1.0g、2.4mmol、98%。LCMS m/z 415.3, 417.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
CDCl3), 特徴的ピーク: δ 9.05 (d, J=9.4 Hz, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.81 (d, J=1.8 Hz, 1H),
8.63-8.76 (br m, 1H), 7.70 (dd, J=9.4, 1.8 Hz, 1H), 5.23-5.36 (m, 1H), 4.68 (s,
2H), 4.30 (dd, J=12.1, 5.1 Hz, 1H), 3.61-3.80 (m, 2H), 2.53-2.71 (br m, 1H),
2.25-2.42 (br m, 1H), 1.78-1.93 (br m, 1H), 1.65-1.78 (br m, 1H), 1.34 (d,
J=6.2 Hz, 3H).
オキシ塩化リン(98%、0.17mL、1.8mmol)をクロロホルム(4mL)中のC33(300mg、0.72mmol)の溶液に添加し、反応混合物を1.5時間、70℃に加熱した。室温に冷却した後に、これを、水およびジクロロメタンの撹拌混合物に注ぎ入れ、20分間撹拌した。混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加することによって塩基性にし;水層を、ジクロロメタンで1回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中50%〜100%酢酸エチル)によって、生成物を白色の泡として得た。収量:290mg、0.669mmol、93%。LCMS m/z 433.2, 435.2, 437.1 [M+H]+. 1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ
8.78 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.56-8.67 (br m, 1H), 8.07 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.59 (dd,
J=9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.23-7.29 (br m, 1H), 5.23-5.35 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.26
(dd, J=11.9, 4.9 Hz, 1H), 3.57-3.72 (m, 2H), 2.53-2.74 (br m, 1H), 2.26-2.46
(br m, 1H), 1.69-1.83 (br m, 1H), 1.55-1.69 (br m, 1H), 1.31 (d, J=6.2 Hz, 3H).
化合物C34(45mg、0.10mmol)を、(2H4)酢酸(0.5mL)中の亜鉛粉末(98%、55.5mg、0.832mmol)と合わせ、15分間、100℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、1M水酸化ナトリウム水溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸(2mL)と混合し、10分間、100℃に加熱し;減圧下で溶媒を除去した後に、残渣をジクロロメタンに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をジクロロメタンで1回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル、続いて、ジクロロメタン中の0%〜5%メタノールの勾配)によって、生成物を白色の固体として得た。収量:10.1mg、25.3μmol、25%。1H NMR分析によると、この物質は、約85%のジュウテリウムの組込みを示した。LCMS m/z 400.3, 402.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
CDCl3), 特徴的ピーク: δ 9.29 (残存プロトンピーク), 8.81 (d, J=1.8 Hz, 1H),
8.59-8.70 (br m, 1H), 8.22 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=9.0, 2.1 Hz, 1H),
7.22-7.25 (m, 1H), 5.20-5.33 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.29 (br dd, J=12, 5 Hz,
1H), 3.61-3.75 (br m, 2H), 2.61-2.79 (br m, 1H), 2.33-2.52 (br m, 1H),
1.70-1.85 (br m, 1H), 1.34 (d, J=6.2 Hz, 3H).
8−クロロ−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−2−[(4−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(11)
δ 9.31 (s, 1H), 8.58-8.72 (br
m, 1H), 8.23 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=8.9, 2.0 Hz, 1H), 7.47 (br s, 1H),
5.99 (s, 2H), 5.30-5.42 (m, 1H), 4.29 (br dd, J=12, 5 Hz, 1H), 3.68-3.81 (m,
2H), 2.56-2.74 (br m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.3-2.46 (br m, 1H), 1.43-1.90 (2 br
m, 2H, 推定; 水のピークにより一部不明確), 1.34
(d, J=6.0 Hz, 3H).
8−クロロ−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−2−[(4−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(11)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (s, 1H), 8.55-8.73 (br m, 1H), 8.23 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.66
(dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.43-7.50 (br m, 1H), 5.99 (s, 2H), 5.29-5.42 (m, 1H),
4.29 (br dd, J=12.1, 4.7 Hz, 1H), 3.65-3.81 (m, 2H), 2.54-2.75 (br m, 1H), 2.31
(s, 3H), 2.24-2.47 (br m, 1H), 1.43-1.75 (br m, 2H), 1.34 (d, J=6.1 Hz, 3H).
8−クロロ−1−(シス−3−フルオロシクロペンチル)−2−[(4−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT−1(93)
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(8.33mL、47.8mmol)を、アセトニトリル(80mL)中のC13(3.32g、13.7mmol)およびP3(2.00g、14.3mmol)の懸濁液に添加した。反応混合物を室温で5分間撹拌し、次いで、6時間、55℃に加熱し、その後、これを室温に冷却した。炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した後に、混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中0%〜40%酢酸エチル)によって、生成物を固体として得た。収量:3.78g、12.2mmol、89%。LCMS m/z 310.3 (観察された塩素同位体パターン) [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.79 (br d, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.23 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.95 (d,
J=9.0 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1H), [5.38-5.43 (m)および5.25-5.30 (m), 計1H], 4.71-4.80 (m, 1H), 2.43-2.54
(m, 1H), 2.27-2.43 (m, 3H), 2.15-2.27 (m, 1H), 1.87-2.08 (m, 1H).
亜鉛(8.66g、132mmol)を一度に、メタノール(64mL)および濃水酸化アンモニウム(64mL)中のC53(4.00g、12.9mmol)の混合物に添加した。室温での2時間後に、反応混合物を、珪藻土を通して濾過し、フィルターパッドをジクロロメタンおよびメタノールで洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮し;残渣を水で希釈し、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中0%〜60%酢酸エチル、続いて、100%酢酸エチル)およびその後のジエチルエーテルでの摩砕によって、生成物を固体として得た。収量:1.68g、6.01mmol、47%。LCMS m/z 280.4 (観察された塩素同位体パターン) [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (s, 1H), 7.89 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.39
(dd, J=8.9, 2.2 Hz, 1H), [5.36-5.41 (m)および5.23-5.28
(m), JHF=54 Hz, 計1H], 4.16-4.26 (m, 1H),
3.81-3.92 (m, 3H), 1.78-2.34 (m, 6H).
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.280mL、1.61mmol)および2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスフィナン2,4,6−トリオキシド(酢酸エチル中50%溶液、0.958mL、1.61mmol)を、酢酸エチル(3.2mL)中のC54(150mg、0.536mmol)および(4−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)酢酸(75.7mg、0.536mmol)の混合物に添加した。反応混合物を終夜、80℃で加熱し、その後、これを、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水層を酢酸エチルで1回抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中0%〜5%メタノール)、続く、少量の酢酸エチルを含有するヘプタンでの摩砕によって、93およびC55の混合物をオフホワイト色の固体として得た。ラセミ生成物の収量:148mg、0.384mmol、72%。構成成分の鏡像異性体を、超臨界流体クロマトグラフィー[カラム:Phenomenex Lux Amylose−1、5μm;移動相:7:3 二酸化炭素/(1:1アセトニトリル/メタノール)]を使用して分離した。最初に溶離する鏡像異性体をジエチルエーテルで摩砕して、93を得たが、これは、白色の固体として得られた。収量:52mg。0.135mmol、分離で35%。LCMS m/z 385.4 (観察された塩素同位体パターン) [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (s, 1H), 8.49-8.53 (m, 1H), 8.22 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.67 (dd,
J=9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.47 (br s, 1H), 5.99 (AB四重線, JAB=15.6
Hz, ΔνAB=11.0 Hz, 2H), [5.43-5.56 (m)および5.32-5.38
(m), 計2H], 2.42-2.78 (m, 4H), 2.33 (d, J=0.6 Hz, 3H),
1.98-2.18 (m, 1H), 1.88-1.98 (m, 1H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (s, 1H), 8.49-8.53 (m, 1H), 8.22 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.67 (dd,
J=9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.47 (br s, 1H), 5.99 (AB四重線, JAB=15.6
Hz, ΔνAB=11.0 Hz, 2H), [5.43-5.56 (m)および5.32-5.38
(m), 計2H], 2.42-2.77 (m, 4H), 2.33 (d, J=0.6 Hz, 3H),
1.98-2.18 (m, 1H), 1.88-1.98 (m, 1H).
1−[シス−3−フルオロシクロペンチル]−2−[(4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−カルボニトリル、ENT−1(94)
C53(6.00g、19.4mmol)、フェロシアン化(II)カリウム三水和物(4.09g、9.68mmol)、[(2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)−2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホナート(tBuXPhos Pd G3プレ触媒;769mg、0.968mmol)、およびジ−tert−ブチル[2’,4’,6’−トリ(プロパン−2−イル)ビフェニル−2−イル]ホスファン(411mg、0.968mmol)の混合物を含有する反応容器を排気し、窒素を装入した。この排気サイクルを2回繰り返し、次いで、1,4−ジオキサン(激しく撹拌しながら窒素を2時間吹き込むことによって予め脱気;39mL)および酢酸カリウム水溶液(0.0625M、脱気脱イオン水を使用して調製;38.7mL、2.42mmol)を添加した。反応混合物を予熱した100℃油浴に入れ、100℃で2時間撹拌し、その後、油浴から取り出し、室温に冷却し、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。水層を酢酸エチル(3×100mL)およびジクロロメタン(100mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタンおよびヘプタンで摩砕し、得られた固体をジクロロメタン/ヘプタンから再結晶化させて、生成物を固体として得た。収量:4.70g、15.6mmol、80%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.98-10.09 (br m, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.61
(d, J=1.8 Hz, 1H), 8.09 (d, AB四重線の半分, J=8.6 Hz, 1H),
7.92 (dd, ABXパターンの半分, J=8.8, 1.8 Hz, 1H), [5.42-5.46
(m)および5.29-5.33 (m), 計1H],
4.71-4.80 (m, 1H), 2.48-2.59 (m, 1H), 2.29-2.46 (m, 3H), 2.19-2.29 (m, 1H),
1.92-2.13 (m, 1H).
亜鉛(4.46g、66.4mmol)を、メタノール(33mL)および濃水酸化アンモニウム(33mL)中のC56(2.00g、6.63mmol)の混合物に一度に添加した。1時間後に、反応混合物を、珪藻土のパッドを通して濾過し;フィルターパッドを、ジクロロメタンおよび少量のメタノールですすぎ、合わせた濾液を水および飽和塩化ナトリウム水溶液の1:1混合物で希釈した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。ジエチルエーテルで残渣を30分間摩砕することによって、生成物を黄色の固体として得た。収量:1.49g、5.51mmol、83%。LCMS m/z 271.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 8.58 (s, 1H), 8.28 (d, J=1.6
Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=8.7, 1.7 Hz, 1H), [5.39-5.44 (m)および5.26-5.30 (m), JHF=53 Hz, 計1H],
4.23-4.33 (m, 1H), 3.98-4.07 (m, 1H), 3.91 (br s, 2H), 2.20-2.36 (m, 1H),
2.04-2.18 (m, 2H), 1.81-2.03 (m, 3H).
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.374mL、2.15mmol)および2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスフィナン2,4,6−トリオキシド(酢酸エチル中50%溶液、1.28mL、2.15mmol)を、酢酸エチル(4.4mL)中のC57(200mg、0.740mmol)および(4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸(100mg、0.714mmol)の混合物に添加し、反応混合物を終夜、80℃で加熱した。次いで、これを酢酸エチルと水との間に分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中0%〜5%メタノール)、続いて、ジエチルエーテルでの摩砕によって、94およびC58の混合物をオフホワイト色の固体として得た。ラセミ物質の収量:203mg、0.542mmol、76%。これを、超臨界流体クロマトグラフィー[カラム:Chiral Technologies Chiralpak AD−H、5μm;移動相:4:1 二酸化炭素/(0.2%水酸化アンモニウムを含有するエタノール)]を使用して、その構成成分の鏡像異性体に分離した。最初に溶離する鏡像異性体は、94であり、白色の固体として単離された。収量:78mg、0.21mmol、分離で39%。LCMS m/z 375.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 9.43 (s, 1H), 8.94-9.00 (m,
1H), 8.36 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.28
(s, 1H), 5.75 (s, 2H), 5.53-5.65 (m, 1H), [5.47-5.53 (m)および5.34-5.40 (m), JHF=54 Hz, 計1H],
2.43-2.70 (m, 4H), 2.04 (s, 3H), 1.92-2.14 (m, 1H), 1.82-1.92 (m, 1H).
δ 9.43 (s, 1H), 8.95-9.00 (m,
1H), 8.36 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.28
(s, 1H), 5.75 (s, 2H), 5.52-5.65 (m, 1H), [5.48-5.53 (m)および5.34-5.40 (m), JHF=54 Hz, 計1H],
2.43-2.70 (m, 4H), 2.04 (s, 3H), 1.92-2.14 (m, 1H), 1.82-1.92 (m, 1H).
2−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−5−イル)メチル]−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−カルボニトリル(95)
この実験を、2つの同一のバッチで行った。{注意:高エネルギーな反応物および中間体のため、この反応を1グラム超の規模で行ってはならない。適正な安全措置およびブラストシールドの使用が必須である}。ニトロメタン(4.71g、77.2mmol)を水(25mL)中の水酸化ナトリウム(3.95g、98.8mmol)の溶液に滴下添加し、得られた溶液を5分かけて45℃に加熱し、その後、これを、水浴内で冷却し、溶液のpHが酸性になるまで、濃塩酸(12M、10mL)で処理した。次いで、これを、水(50mL)、アセトン(10mL)、および濃塩酸(12M、50mL)中の2−アミノ−5−シアノ安息香酸(5.0g、31mmol)の懸濁液に25℃で添加し、反応混合物を25℃で15時間撹拌した。2つのバッチをこの時点で合わせ、得られた懸濁液を濾過し;収集した固体を水で洗浄して、生成物を黄色の固体として得た。1H NMRの分析から、生成物が、回転異性体の混合物として存在することが推定された。収量:13.8g、59.2mmol、95%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [13.15 (s)および13.12
(s), 計1H], 8.37 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.07-8.15 (m, 2H),
7.92 (d, AB四重線の半分, J=9.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J=6.0 Hz,
1H).
炭酸カリウム(39.1g、283mmol)を、無水酢酸(200mL)中のC59(22.0g、94.4mmol)の懸濁液に添加した。反応混合物を2時間、90℃に加熱した後に、これを濾過し、収集した物質をtert−ブチルメチルエーテル(100mL)および水(400mL)で洗浄して、生成物を茶色の固体として得た。収量:17.0g、79.0mmol、84%。LCMS m/z 215.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 9.14 (s, 1H), 8.55 (dd,
J=2.0, 0.5 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=8.5, 0.5 Hz, 1H).
C60から生成物への変換を、実施例1においてC7からC8を合成するために記載した方法を使用して実施した。生成物を茶色の固体として単離した。収量:9.1g、39mmol、86%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (s, 1H), 8.59 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.16
(dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.8 Hz, 1H).
アセトニトリル(80mL)中のC61(8.81g、37.7mmol)の溶液に、P2(11.0g、41.5mmol)を、続いて、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(5.85g、45.3mmol)を添加した。反応混合物を、室温で2時間撹拌し、その後、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:4:1 石油エーテル/酢酸エチル)によって精製して、生成物を粘稠性のオレンジ色の油状物として得たが、これは、ゆっくり固化した。収量:15.0g、32.4mmol、86%。LCMS m/z 313.0 [M-(2,4-ジメトキシベンジル)+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (s, 1H), 8.55 (br dd, J=1.3, 1 Hz, 1H), 8.15 (d, J=1.0 Hz,
2H), 6.88 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.24-6.30 (m, 2H), 4.33 (br AB四重線, JAB=14.5 Hz, ΔνAB=12 Hz, 2H), 3.76-3.92 (m, 2H), 3.62
(s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.3-3.4 (m, 2H, 推定; 水のピークにより著しく不明確), 1.83-2.00 (m, 2H), 1.70-1.83 (m, 1H), 1.42-1.54 (m, 1H), 1.09 (d,
J=6.0 Hz, 3H).
ジクロロメタン(150mL)中のC62(15.0g、32.4mmol)およびトリフルオロ酢酸(18.5g、162mmol)の混合物を室温で30分間撹拌し、その後、これを、20mLの体積に濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)で処理した。水層をジクロロメタン(3×150mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を黄色の固体として得た。収量:5.68g、18.2mmol、56%。LCMS m/z 313.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 9.06-9.09 (m, 2H), 8.30 (br
d, J=9.0 Hz, 1H), 8.14 (dd, ABXパターンの半分, J=8.7, 1.6 Hz,
1H), 8.01 (d, AB四重線の半分, J=8.8 Hz, 1H), 3.87-3.93 (m,
1H), 3.69-3.82 (m, 1H), 3.3-3.5 (m, 2H, 推定; 水のピークにより著しく不明確), 1.87-2.03 (m, 2H), 1.60-1.72 (m, 1H), 1.36-1.47 (m, 1H), 1.11 (d,
J=6.0 Hz, 3H).
エタノール(60mL)および水(15mL)をC63(5.68g、18.2mmol)、鉄(10.2g、183mmol)、および塩化アンモニウム(9.73g、182mmol)の混合物に添加した。反応混合物を1時間、80℃に加熱し、その後、これを、エタノール(100mL)で希釈し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、得られた固体を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)とジクロロメタン(300mL)との間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を茶色の固体として得た。収量:4.73g、16.8mmol、92%。LCMS m/z 282.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ 8.55 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.51
(s, 1H), 7.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=8.5, 1.8 Hz, 1H), 3.92-4.00 (m,
1H), 3.58-3.69 (m, 1H), 3.39-3.50 (m, 2H), 1.78-1.94 (m, 2H), 1.56-1.69 (m,
1H), 1.29-1.40 (m, 1H), 1.17 (d, J=6.0 Hz, 3H).
2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスフィナン2,4,6−トリオキシド(酢酸エチル中50%溶液、1.8g、2.8mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(439mg、3.40mmol)を、酢酸エチル(5mL)中のC64(320mg、1.13mmol)および(3−メチル−1,2−オキサゾール−5−イル)酢酸(192mg、1.36mmol)の混合物に室温(18℃)で添加した。反応混合物を2.5日間、80℃で加熱した後に、室温(18℃)に冷却し、飽和塩化ナトリウム水溶液(40mL)と酢酸エチル(6×40mL)との間で分配した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中0%〜8%メタノール)によって精製して、茶色のゴムを得、これを、石油エーテルおよび酢酸エチルの混合物(2:1、30mL)で摩砕した。得られた固体を石油エーテルおよび酢酸エチルの混合物(1:1、10mL)で、次いで、石油エーテル(10mL)で洗浄して、生成物を茶色がかった固体として得た。収量:160mg、0.413mmol、37%。LCMS m/z 388.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 9.40 (s, 1H), 8.80-9.15 (br
m, 1H), 8.39 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.88 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H),
4.99-5.25 (br m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.35 (br dd, J=12, 5 Hz, 1H), 3.65-3.83 (m,
2H), 2.51-2.78 (br m, 1H), 2.22-2.48 (br m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.75-2.19 (br m,
2H), 1.38 (d, J=6.0 Hz, 3H).
2−[(5−メトキシピリジン−2−イル)メチル]−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−カルボニトリル、ギ酸塩(96)
N,N−ジメチルアセトアミド中のC64の溶液(0.1M、1.0mL、100μmol)を、(5−メトキシピリジン−2−イル)酢酸(25mg、150μmol)に添加した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(50μL、300μmol)を、続いて、ビス(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)ホスフィン酸クロリド(BOP−Cl、38.1mg、150μmol)を添加し、反応バイアルのキャップを締め、30℃で16時間振盪した。Speedvac(登録商標)濃縮器を使用して溶媒を除去した後に、残渣を洗浄し、酢酸エチル(3×1.5mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を得、これを次のステップにそのまま入れた。
酢酸(1mL)を、C65(先行するステップから、≦100μmol)に添加し、反応バイアルのキャップを締め、80℃で16時間振盪した。逆相HPLC(カラム:Agela Durashell C18、5μm;移動相A:水中の0.225%ギ酸;移動相B:アセトニトリル;勾配:20%〜50%B)によって精製して、生成物を得た。収量:4.0mg、8.7μmol、2ステップで9%。LCMS m/z 414[M+H]+。分析用HPLC(カラム:Waters XBridge C18、2.1×50mm、5μm;移動相A:水中0.0375%トリフルオロ酢酸;移動相B:アセトニトリル中0.01875%トリフルオロ酢酸;勾配:0.6分かけて1%〜5%B;3.4分かけて5%〜100%B;流速:0.8mL/分)によって保持時間:2.44分。
1−[(1R,3S)−3−フルオロシクロペンチル]−2−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−カルボニトリル(97)
δ 9.40 (s, 1H), 8.92-8.97 (m,
1H), 8.35 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=8.6, 1.6 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H),
[5.48-5.54 (m)および5.32-5.44 (m), 計2H], 4.53 (s, 2H), 2.46-2.76 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.92-2.15 (m,
2H).同じ方法で合成および単離された97のサンプルは、比旋光度[α]−42.0°(c0.105、ジクロロメタン)を示した。
δ 9.40 (s, 1H), 8.92-8.97 (m,
1H), 8.35 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=8.6, 1.6 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H),
[5.48-5.54 (m)および5.32-5.44 (m), 計2H], 4.53 (s, 2H), 2.45-2.76 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.92-2.15 (m,
2H).同じ方法で合成および単離されたC66のサンプルは、比旋光度[α]+21.4°(c0.180、ジクロロメタン)を示した。
単結晶X線解析
データ収集を、−150℃で、Bruker APEX回折計で行った。データ収集は、オメガおよびファイ走査からなった。
SHELXTL、Version 5.1、Bruker AXS、1997。
PLATON, A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2003,
36, 7-13.
MERCURY, C. F. Macrae, P. R. Edington, P.
McCabe, E. Pidcock, G. P. Shields, R. Taylor, M. Towler,およびJ. van de Streek, J. Appl. Cryst. 2006,
39, 453-457.
OLEX2, O. V. Dolomanov, L. J. Bourhis, R.
J. Gildea, J. A. K. Howard,およびH.
Puschmann, J. Appl. Cryst. 2009, 42, 339-341.
R. W. W. Hooft, L. H. Straver,およびA. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2008, 41,
96-103.
H. D. Flack, Acta Cryst. 1983, A39,
867-881.
1−[(1R,3S)−3−フルオロシクロペンチル]−2−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−カルボニトリル(97)
化合物P4(上記のP4の代替調製例から、250mg、1.05mmol)を、メタノール中の塩化水素の溶液(1.25M、12.6mL、15.8mmol)に溶かした。パラジウム炭素(10%、250mg)を添加し、反応容器を窒素で3回、100psiに加圧し、続いて、水素で3回、40psiに加圧した。次いで、反応混合物を室温および40psiで終夜、水素化し、その後、これを窒素で3回パージし、P4(270mg、1.14mmol)で実施された同様の反応と合わせた。混合物を、ポリエチレンフィルターを通して濾過した後に、濾液を真空中で濃縮し、トルエンと共に1回共沸し、ヘプタンで2回洗浄して、生成物を白色の固体として得た。収量:315mg、定量と推定された。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ [5.24-5.29 (m)および5.11-5.16
(m), JHF=53 Hz, 計1H], 3.67-3.77 (br m, 1H),
2.35 (dddd, J=35.9, 15.6, 8.6, 4.7 Hz, 1H), 1.79-2.27 (m, 5H).
実施例93においてC13からC53を合成するために記載した方法を使用して、C13とC49との反応を行った。この場合、シリカゲルクロマトグラフィーからの精製物質をジクロロメタン/ヘプタンから結晶化させて、生成物を固体として得た。収量:685mg、2.21mmol、89%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.80 (br d, J=7 Hz, 1H), 9.36 (s, 1H),
8.24 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=8.9, 2.2 Hz, 1H),
[5.38-5.43 (m)および5.25-5.30 (m), JHF=53 Hz, 計1H], 4.71-4.81 (m, 1H), 2.43-2.54 (m, 1H), 2.28-2.43 (m, 3H),
2.16-2.27 (m, 1H), 1.88-2.08 (m, 1H).
C67から生成物への変換を、実施例94においてC53からC56を合成するために記載した方法を使用して実施した。この場合、精製をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜60%酢酸エチル、続いて、100%酢酸エチル)を使用して行って、生成物を固体として得た。収量:332mg、1.11mmol、50%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.04 (br d, J=7 Hz, 1H), 9.46 (s, 1H),
8.61 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.09 (d, AB四重線の半分, J=8.8 Hz,
1H), 7.92 (dd, ABXパターンの半分, J=8.7, 1.7 Hz, 1H),
[5.42-5.46 (m)および5.29-5.33 (m), 計1H], 4.71-4.80 (m, 1H), 2.48-2.59 (m, 1H), 2.29-2.46 (m, 3H),
2.19-2.29 (m, 1H), 1.92-2.13 (m, 1H).
亜鉛(97.5%、0.739g、11.0mmol)を、メタノール(5.5mL)および濃水酸化アンモニウム(5.5mL)中のC68(331mg、1.10mmol)の混合物に一度に添加した。室温での1時間後に、反応混合物を、珪藻土を通して濾過し、フィルターパッドをメタノールで洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:酢酸エチル中0%〜10%メタノール)によって精製した。得られた物質をジエチルエーテルで摩砕し、ヘプタンで洗浄して、生成物を得た。収量:114mg、0.422mmol、38%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 8.28 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.02
(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1H), [5.39-5.43 (m)および5.26-5.30 (m), JHF=53.5 Hz, 計1H],
4.23-4.33 (m, 1H), 3.99-4.07 (m, 1H), 3.91 (br s, 2H), 2.20-2.35 (m, 1H),
2.04-2.17 (m, 2H), 1.82-2.03 (m, 3H).
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(39.1μL、0.224mmol)および2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスフィナン2,4,6−トリオキシド(酢酸エチル中の50%溶液、0.191mL、0.321mmol)を、トルエン(2.2mL)中のC69(60mg、0.22mmol)およびC6(31.3mg、0.222mmol)の混合物に添加した。反応混合物を1時間、70℃で、次いで、3時間、110℃で加熱し、その後、室温に冷却し、シリカゲルでの2回のクロマトグラフィー精製(勾配:酢酸エチル中0%〜20%メタノール)に直接掛けた。得られた物質を酢酸エチルおよびジエチルエーテルで摩砕して、生成物をオフホワイト色から薄黄色の固体として得た。収量:41.2mg、0.110mmol、50%。比旋光度:[α]−39.4°(c 0.120、ジクロロメタン)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.41 (s, 1H), 8.92-8.97 (m, 1H), 8.36 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.85 (dd,
J=8.7, 1.7 Hz, 1H), 6.00 (br s, 1H), 5.32-5.54 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 2.46-2.76
(m, 4H), 2.41 (br s, 3H), 1.92-2.15 (m, 2H).
1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−2−(ピラジン−2−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−カルボニトリル、ギ酸塩(98)
C64からC65を合成するために実施例96において記載した方法を使用して、化合物C64を、ピラジン−2−イル酢酸と反応させた。生成物を次のステップにそのまま入れた。
実施例96においてC65から96を合成するために記載した方法を使用して、C70から生成物への変換を行った。逆相HPLC(カラム:Agela Durashell C18、5μm;移動相A:アンモニア水溶液、pH10;移動相B:アセトニトリル;勾配:18%〜48%B)によって精製して、生成物を得た。収量:3.0mg、7.0μmol、7%。LCMS m/z 385[M+H]+。分析用HPLC(カラム:Waters XBridge C18、2.1×50mm、5μm;移動相A:水中0.05%水酸化アンモニウム;移動相B:アセトニトリル;勾配:0.5分間、5%B;2.9分かけて5%〜100%B;0.8分間、100%B;流速:0.8mL/分)によって、保持時間:2.30分。
8−クロロ−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−2−{[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ギ酸塩(99)
8−クロロ−2−[(5−メチルピリジン−2−イル)メチル]−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(100)
ギ酸(310mL)を、2−プロパノール(310mL)中の鉄粉末(34.7g、621mmol)、塩化アンモニウム(33.2g、621mmol)、およびC14(20g、62.2mmol)の混合物に室温(14℃)で添加した。反応混合物を80℃で16時間加熱し、その後、エタノール(300mL)で希釈し、濾過した。収集した固体を2−プロパノール(200mL)およびジクロロメタン(100mL)で洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮し、次いで、エタノール(200mL)と同時蒸発させた。残渣をジクロロメタン(300mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(500mL)の添加によって塩基性にし、次いで、珪藻土を通して濾過し;フィルターパッドをジクロロメタン(300mL)で洗浄した。合わせた濾液の水層をジクロロメタン(4×100mL)で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中0%〜5%メタノール)によって、固体が得られ、これを、石油エーテルおよび酢酸エチルの混合物(3:1、100mL)、および石油エーテル(50mL)で洗浄して、生成物をベージュ色の固体として得た。収量:10.05g、33.3mmol、54%。LCMS m/z 301.8 (観察された塩素同位体パターン) [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.35 (s, 1H), 8.25 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.09 (d, J=2.3
Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.02 (tt, J=12.0, 3.8 Hz, 1H), 4.30
(ddd, J=11.9, 4.6, 1.6 Hz, 1H), 3.77-3.89 (m, 2H), 2.33-2.46 (m, 2H), 2.09-2.22
(m, 1H), 1.83-1.95 (m, 1H), 1.38 (d, J=6.3 Hz, 3H).
ヘプタン/テトラヒドロフラン/エチルベンゼン(2M、3.0mL、6.0mmol)中のリチウムジイソプロピルアミドの溶液を、テトラヒドロフラン(28mL)中のC71(1.64g、5.43mmol)の−78℃溶液に添加し、反応混合物を−78℃で15分間撹拌した。テトラヒドロフラン(0.4mL)中の5−メチルピリジン−2−カルボアルデヒド(29mg、0.24mmol)の溶液を−78℃に冷却し、C71含有反応混合物の一部(0.9mL、約0.15mmol)で処理し;撹拌を、−78℃で15分間継続し、その後、冷却浴を取り外し、反応混合物を室温に加温した。次いで、これを、ボルテックスしながら水(1.5mL)と酢酸エチル(2.4mL)との間で分配した。有機層を、硫酸ナトリウム(約1g)を装入された固相抽出カートリッジ(6mL)を通して溶離し;この抽出手順を2回繰り返し、合わせた溶離液を真空中で濃縮し、次のステップにおいてそのまま使用した。
ピリジン(45μL、0.56mmol)を、C72(先行するステップから、≦0.15mmol)、続いて、1,2−ジクロロエタン(0.3mL)中の4−(ジメチルアミノ)ピリジン(2.5mg、20μmol)の溶液に添加した。反応容器を排気し、窒素を装入し;この排気サイクルを2回繰り返し、次いで、1,2−ジクロロエタン(0.3mL)中のO−フェニルカルボノクロリドチオアート(52mg、0.30mmol)の溶液を添加した。反応混合物を室温で2時間振盪した後に、これを、ボルテックスしながら水(1.5mL)と酢酸エチル(2.4mL)との間で分配した。有機層を、硫酸ナトリウム(約1g)を装入された固相抽出カートリッジ(6mL)を通して溶離し;この抽出手順を2回繰り返し、合わせた溶離液を真空中で濃縮した。得られた物質をトルエン(0.6mL)および1,1,1,3,3,3−ヘキサメチル−2−(トリメチルシリル)トリシラン(40uL、0.13mmol)中の2,2’−アゾビスイソブチロニトリル(2mg、10μmol)の溶液で処理し、反応混合物を110℃で20時間振盪した。次いで、これを、ボルテックスしながら水(1.5mL)と酢酸エチル(2.4mL)との間で分配し、有機層を、硫酸ナトリウム(約1g)を装入された固相抽出カートリッジ(6mL)を通して溶離し;この抽出手順を2回繰り返し、合わせた溶離液を真空中で濃縮し、逆相HPLC(カラム:Waters XBridge C18、5μm;移動相A:水中の0.05%水酸化アンモニウム;移動相B:アセトニトリル中0.05%水酸化アンモニウム;勾配:5%〜100%B)を使用して精製した。収量:4.7mg、12μmol、2ステップで8%。LCMS m/z 407.4(塩素同位体パターンを観察)[M+H]+。分析用HPLC(カラム:Waters Atlantis dC18、4.6×50mm、5μm;移動相A:水中0.05%トリフルオロ酢酸(v/v);移動相B:アセトニトリル中0.05%トリフルオロ酢酸(v/v);勾配:20%〜95%B、4.0分かけて直線的;流速:2mL/分)によって保持時間:1.89分。
1−(シス−3−フルオロシクロペンチル)−2−[(4−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−カルボニトリル、ENT−2(101)
δ 9.43 (s, 1H), 8.93-8.99 (m,
1H), 8.37 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.89 (dd, J=8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (br s, 1H),
6.01 (AB四重線, JAB=15.4 Hz, ΔνAB=11.7
Hz, 2H), [5.49-5.63 (m)および5.36-5.42 (m), 計2H], 2.46-2.75 (m, 4H), 2.33 (br s, 3H), 1.92-2.19 (m, 2H).
8−クロロ−2−[(6−メチルピリミジン−4−イル)メチル]−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(102)
n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M;5.00mL、12.5mmol)を、テトラヒドロフラン(20mL)中の4,6−ジメチルピリミジン(1.08g、9.99mmol)の−78℃溶液にゆっくり滴下添加した。反応混合物を20分間、−78℃で撹拌した後に、固体二酸化炭素(ドライアイス、5.0g)を添加し、反応混合物を室温(15℃)に加温し、1時間撹拌した。次いで、水(3.0mL)を添加し、得られた混合物を真空中で濃縮して、生成物を白色の固体として得た。収量:1.53g、9.68mmol、97%。1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.78 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), [3.60 (s)および3.59 (br s), 計2H], 2.43 (s, 3H).
2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスフィナン2,4,6−トリオキシド(酢酸エチル中50%溶液、795mg、1.25mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(194mg、1.50mmol)を、酢酸エチル(2mL)中のC15(146mg、0.500mmol)およびC74(87.5mg、0.553mmol)の混合物に室温(15℃)で添加した。反応混合物を16時間、80℃で加熱し、その後、C15(100mg、0.343mmol)を使用して実施した同様の反応からの反応混合物と合わせた。混合物を水(40mL)と酢酸エチル(40mL)との間で分配し、水層を酢酸エチル(6×40mL)で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、逆相HPLC(カラム:Agela Durashell、5μm;移動相A:水中0.05%水酸化アンモニウム;移動相B:アセトニトリル;勾配:26%〜56%B)によって精製して、生成物を黄色の固体として得た。収量:195mg、0.478mmol、57%。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中0%〜10%メタノール)、続いて、ジエチルエーテルでの摩砕によって、さらに精製されたサンプルを、薄黄色の固体として得た。このサンプルは、粉末X線回折によると結晶質であった。LCMS m/z 408.4 (観察された塩素同位体パターン) [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 特徴的ピーク:
δ 9.19 (s, 1H), 8.94 (s, 1H),
8.56-8.75 (br m, 1H), 8.20 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H),
7.46 (br s, 1H), 5.10-5.34 (br m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.06-4.22 (br m, 1H),
3.48-3.77 (br m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.10-2.28 (br m, 1H), 1.93-2.09 (br m, 1H),
1.76-1.93 (br m, 1H), 1.21 (d, J=5.9 Hz, 3H).
8−クロロ−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−2−[(4−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(103)
N−ブロモスクシンイミド(5.89g、33.1mmol)を、クロロホルム(30mL)中の4−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール(2.50g、30.1mmol)の溶液に添加し、反応混合物を16時間、室温(15℃)で撹拌した。次いで、これをジクロロメタン(100mL)で希釈し、水(2×100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を白色の固体(4.9g)として得、これを次のステップにおいてそのまま使用した。
ブロモ酢酸tert−ブチル(8.8g、45mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(80mL)中のC75(先行するステップから、4.9g、≦30.1mmol)および炭酸セシウム(17.6g、54.0mmol)の混合物に一度に添加した。反応混合物を、室温(20℃)で16時間撹拌し、その後、水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(2×80mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(2×100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中0%〜15%酢酸エチル)によって、生成物を無色の油状物として得た。収量:4.00g、14.5mmol、2ステップで48%。
メタノール(35mL)中のC76(3.50g、12.7mmol)およびパラジウム炭素(10%、500mg)の混合物を水素(40psi)下で、4時間、室温(17℃)で撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、黄色の油状物(3.00g)を得た。1H NMRに基づき、生成物を、C77(tert−ブチルエステル)、C78(メチルエステル)、およびC79(カルボン酸)の混合物として指定し;この物質をエステル加水分解のための次のステップにそのまま入れた。1H NMRピーク(400
MHz, CD3OD) δ [7.50
(s)および7.49 (s), 計1H], [5.23
(s), 5.17 (s),および5.10 (s), 計2H],
3.75 (s, メチルエステル由来), 2.30 (s, 3H), 1.46 (s, tert-ブチルエステル由来).
トリフルオロ酢酸(3mL)中のC77、C78、およびC79の混合物(先行するステップから、3.00g、≦12.7mmol)を2時間、室温(17℃)で撹拌した。溶媒を真空中で除去した後に、残渣をテトラヒドロフラン(10mL)に溶かし、水酸化ナトリウム水溶液(2M、10mL)で処理した。反応混合物を1時間、室温(17℃)で撹拌し、真空中で濃縮し、水(50mL)とジクロロメタン(20mL)との間で分配した。水層をジクロロメタン(2×20mL)で抽出し、次いで、1M塩酸水溶液でpH1に酸性化した。この酸性水層を酢酸エチル(3×40mL)で抽出し、合わせた酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を黄色の固体として得た。収量:1.9g、13mmol、2ステップで100%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 2.34 (s, 3H).
実施例95においてC64および(3−メチル−1,2−オキサゾール−5−イル)酢酸から95を合成するために記載した方法を使用して、C15とC79との反応を実施した。精製を、逆相HPLC(カラム:Agela Durashell C18、5μm;移動相A:水中0.05%水酸化アンモニウム;移動相B:アセトニトリル;勾配:35%〜55%B)によって行って、生成物を淡黄色のゴムとして得た。収量:95mg、0.24mmol、48%。LCMS m/z 397.0 (観察された塩素同位体パターン) [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (s, 1H), 8.54-8.70 (br m, 1H), 8.23 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.65
(dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.44 (br s, 1H), 6.02 (s, 2H), 5.15-5.30 (m, 1H), 4.29
(dd, J=12, 5 Hz, 1H), 3.58-3.78 (m, 2H), 2.55-2.81 (br m, 1H), 2.31 (s, 3H),
2.3-2.52 (br m, 1H), 1.62-1.78 (br m, 1H), 1.44-1.62 (br m, 1H), 1.34 (d, J=6.0
Hz, 3H).
8−クロロ−2−[(5−メチルピラジン−2−イル)メチル]−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(104)
1,4−ジオキサン(150mL)中の2−ブロモ−5−メチルピラジン(5.0g、28.9mmol)の溶液に、プロパン二酸ジメチル(11.5g、87.0mmol)、ピリジン−2−カルボン酸(712mg、5.78mmol)、ヨウ化銅(I)(2.20g、11.6mmol)、および炭酸セシウム(28.2g、86.6mmol)を添加した。反応混合物を95℃で16時間撹拌し、その後、周囲温度に冷却し、2−ブロモ−5−メチルピラジン(100mg、0.578mmol)を使用して実施した同様の反応と合わせた。合わせた物質を酢酸エチル(150mL)で希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液(150mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中1%〜67%酢酸エチル)によって、生成物を黄色の固体として得た。収量:5.1g、23mmol、78%。LCMS m/z 224.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 8.62 (d, J=1.5 Hz, 1H),
8.42-8.44 (m, 1H), 4.94 (s, 1H), 3.80 (s, 6H), 2.58 (s, 3H).
水酸化ナトリウム水溶液(2M、44.6ml、89.2mmol)を、テトラヒドロフラン(15mL)中のC80(5.00g、22.3mmol)の10℃溶液に添加した。反応混合物を16時間撹拌した後に、C80(100mg、0.45mmol)を使用して実施した同様の反応と合わせ、4−メチルペンタン−2−オンで洗浄した。次いで、水層を6M塩酸水溶液の添加によってpH3に調整し、その間、混合物の温度を20℃〜25℃に維持した。混合物を濃縮乾固した後に、残渣を4−メチルペンタン−2−オン(2×150mL)で抽出し、2つの合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン/tert−ブチルメチルエーテル(1:20、50mL)から再結晶化させて、生成物を黄色の固体として得た。収量:1.80g、11.8mmol、52%。LCMS m/z 153.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 8.33 (s, 1H), 8.20 (s, 1H),
3.62 (s, 2H), 2.45 (s, 3H).
2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスフィナン2,4,6−トリオキシド(酢酸エチル中50%溶液、4.30g、6.76mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.05g、8.12mmol)を酢酸エチル(11mL)中のC15(788mg、2.70mmol)およびC81(452mg、2.97mmol)の混合物に室温(15℃)で添加した。反応混合物を44時間、80℃で加熱し、その後、室温に冷却し、C15(87.5mg、0.300mmol)を使用して実施した同様の反応物と合わせた。混合物を水(40mL)とジクロロメタン(100mL)との間で分配し、水層をジクロロメタン(6×100mL)で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中0%〜10%メタノール)、続いて、逆相HPLC(カラム:Agela Durashell C18、5μm;移動相A:水中0.05%水酸化アンモニウム;移動相B:アセトニトリル;勾配:35%〜65%B)を使用して精製した。生成物を淡黄色のゴムとして得た。収量:490mg、1.20mmol、40%。LCMS m/z 408.0 (観察された塩素同位体パターン) [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.26 (s, 1H), 8.6-8.70 (br m, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.21
(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 5.18-5.35 (br m, 1H), 4.65 (s,
2H), 4.30 (br dd, J=11.8, 5.0 Hz, 1H), 3.58-3.80 (br m, 2H), 2.61-2.82 (br m,
1H), 2.55 (s, 3H), 2.34-2.54 (br m, 1H), 1.58-1.91 (br m, 2H), 1.34 (d, J=6.3
Hz, 3H).
2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスフィナン2,4,6−トリオキシド(酢酸エチル中50%溶液、436mg、0.685mmol)を、酢酸エチル(3mL)中のC15のラセミ体(100mg、0.343mmol)、C81(52.1mg、0.342mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(66μL、0.38mmol)の溶液に添加した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、その時点で、LCMS分析は、非環化アミド(LCMS m/z 426.4[M+H]+)への完全な変換を示した。反応混合物を真空中で濃縮して、酢酸エチルを除去し、得られた油状物をトルエン(5mL)に溶かし、1時間40分、105℃に加熱した。反応混合物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:酢酸エチル中10%〜20%メタノール)によって、油状物を得、これを最少量の酢酸エチルに溶かし、ヘプタンで処理した。真空中で濃縮して、104のラセミ体を、ほぼ無色の固体として得た。収量:78mg、0.19mmol、55%。LCMS m/z 408.3 (観察された塩素同位体パターン) [M+H]+.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6), 特徴的ピーク:
δ 9.16 (br s, 1H), 8.59-8.71
(m, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.19 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.74 (br d, J=8.8 Hz, 1H),
5.20-5.35 (br m, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.10-4.20 (br m, 1H), 3.54-3.76 (br m, 2H),
2.48 (s, 3H), 2.12-2.28 (br m, 1H), 1.92-2.07 (br m, 1H), 1.78-1.92 (br m, 1H),
1.22 (d, J=5.9 Hz, 3H).
8−クロロ−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−2−{[5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(105)
N,N−ジメチルホルムアミド(40mL)中の2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピラジン(6.10g、33.4mmol)、プロパン二酸ジメチル(4.64g、35.1mmol)、および炭酸セシウム(12.0g、36.8mmol)の混合物を15℃で16時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル(200mL)と飽和塩化ナトリウム水溶液(150mL)との間で分配し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中0%〜30%酢酸エチル)によって精製して、生成物を黄色の油状物(6.1g)として得た。1H NMRによって、生成物がプロパン二酸ジメチルを含有することが決定された。プロパン二酸ジメチル混入物について補正された収量:4.30g、15.5mmol、46%。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 生成物ピークのみ: δ 8.91 (s, 2H),
5.08 (s, 1H), 3.83 (s, 6H).
テトラヒドロフラン(15mL)中のC82(先行するステップからの2.78g;プロパン二酸ジメチル混入物について補正:1.96g、7.05mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(2M、20mL、40mmol)を一度に添加し、反応混合物を45℃で16時間撹拌した。20℃に冷却した後に、反応混合物をtert−ブチルメチルエーテル(2×30mL)で洗浄した。次いで、6M塩酸水溶液を添加することによって、水層をpH3に酸性化し、酢酸エチル(2×40mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(2×20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を黄色の油状物として得た。収量:1.0g、4.9mmol、70%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.93 (br s, 1H), 8.75 (br s, 1H), 4.07 (s,
2H).
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(111mg、0.859mmol)および2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスフィナン2,4,6−トリオキシド(酢酸エチル中50%溶液、545mg、0.856mmol)を、酢酸エチル(2mL)中のC15(100mg、0.343mmol)およびC83(70.6mg、0.343mmol)の溶液に室温(19℃)で添加した。反応混合物を80℃で40時間撹拌し、その後、水(3×50mL)、および飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で順に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。逆相HPLC(カラム:Agela Durashell、5μm;移動相A:水中0.05%水酸化アンモニウム;移動相B:アセトニトリル;勾配:44%〜74%B)によって、生成物を茶色の固体として得た。収量:125mg、0.271mmol、79%。LCMS m/z 462.0 (観察された塩素同位体パターン) [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.09 (br s, 1H), 8.98 (br s, 1H), 8.96 (br s, 1H), 8.75-8.90 (br m,
1H), 8.19 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 5.25-5.45 (br m,
1H), 4.93-4.98 (m, 2H), 4.28 (br dd, J=12.0, 5.3 Hz, 1H), 3.69-3.86 (m, 2H),
2.62-2.83 (br m, 1H), 2.32-2.52 (br m, 1H), 1.93-2.22 (br m, 2H), 1.34 (d,
J=6.0 Hz, 3H).
1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−2−[(4−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−カルボニトリル(106)
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(169mg、1.31mmol)および2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスフィナン2,4,6−トリオキシド(酢酸エチル中50%溶液、1.2g、1.9mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中のC17(200mg、0.595mmol)および(4−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)酢酸(101mg、0.716mmol)の混合物に添加し、反応混合物を終夜、100℃で加熱した。次いで、これを水(30mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。逆相HPLC(カラム:YMC−Actus Triart C18、5μm;移動相A:0.225%ギ酸を含有する水;移動相B:アセトニトリル;勾配:31%〜51%B)によって、生成物を黄色の固体として得た。収量:18.9mg、42.8μmol、7%。LCMS m/z 442.8 (観察された臭素同位体パターン) [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6),
特徴的ピーク: δ 9.24 (s, 1H), 8.70-8.89 (m, 1H), 8.13 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.97 (s,
1H), 7.88 (br dd, J=9, 2 Hz, 1H), 6.22 (s, 2H), 5.21-5.40 (br m, 1H), 4.11-4.23
(m, 1H), 3.54-3.78 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.05-2.24 (br m, 1H), 1.69-2.04 (br
m, 2H), 1.23 (d, J=6.0 Hz, 3H).
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(52.4mg、45.3μmol)およびシアン化亜鉛(426mg、3.63mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(15mL)中のC84(200mg、0.453mmol)の溶液に添加し、反応容器を排気し、窒素を装入した。この排気サイクルを2回繰り返し、次いで、反応混合物を終夜140℃で加熱した。反応混合物の濾過後に、濾液を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出し;合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。逆相HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18、8μm;移動相A:アンモニア水溶液、pH10;移動相B:アセトニトリル;勾配:21%〜41%B)によって精製して、生成物を白色の固体として得た。収量:43.6mg、0.113mmol、25%。LCMS m/z 387.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 9.43 (s, 1H), 8.91-9.10 (br
m, 1H), 8.39 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=9, 1 Hz, 1H), 7.45-7.51 (br s, 1H),
6.01 (s, 2H), 5.34-5.48 (br m, 1H), 4.31 (br dd, J=12, 5 Hz, 1H), 3.68-3.83 (m,
2H), 2.50-2.67 (br m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.21-2.38 (br m, 1H), 1.48-1.82 (br m,
2H, 推定; 水のピークにより一部不明確), 1.35
(d, J=6.0 Hz, 3H).
8−クロロ−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−2−[(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(107)
水素化アルミニウムリチウム(685mg、18.0mmol)を、テトラヒドロフラン(20mL)中のエチル1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシラート(1.40g、9.02mmol)の0℃懸濁液に添加し、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで、さらなるガスの発生が観察されなくなるまで、水を0℃で滴下添加し、その後、硫酸ナトリウムを添加し、混合物を10分間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、生成物を黄色の油状物として得た。収量:700mg、6.19mmol、69%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 5.15 (t, J=5.5 Hz, 1H), 4.49
(d, J=5.5 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H).
塩化メタンスルホニル(851mg、7.43mmol)を、ジクロロメタン(20mL)中のC85(700mg、6.19mmol)およびトリエチルアミン(1.00g、9.88mmol)の0℃溶液に添加した。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、その後、水(100mL)を添加し、混合物をジクロロメタン(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を黄色の油状物として得、これを次のステップにおいてそのまま使用した。収量:800mg、4.18mmol、68%。
アセトニトリル(20mL)中のC86(800mg、4.18mmol)の溶液に、シアン化カリウム(1.50g、23.0mmol)を添加した。反応混合物を60℃で終夜撹拌し、その後、水(150mL)で処理し、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(80mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を茶色の固体として得た。収量:200mg、1.64mmol、39%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.89 (br s,
2H).
濃塩酸(4mL)中のC87(200mg、1.64mmol)の溶液を60℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後に、水(10mL)で希釈し、tert−ブチルメチルエーテル(2×20mL)で洗浄した。次いで、水層を濃縮乾固して、生成物を茶色の固体として得た。収量:200mg、1.42mmol、87%。LCMS m/z 142.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 7.94 (s, 1H), 4.01 (s, 3H),
3.66 (s, 2H)。
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(133mg、1.03mmol)および2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスフィナン2,4,6−トリオキシド(327mg、1.03mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中のC15(100g、0.343mmol)およびC88(100mg、0.709mmol)の混合物に添加した。反応混合物を終夜、100℃で加熱し、その後、室温に冷却し、飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL)で希釈し、ジクロロメタン(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、逆相HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18、8μm;移動相A:アンモニア水溶液、pH10;移動相B:アセトニトリル;勾配:25%〜45%B)を使用して精製して、生成物を白色の固体として得た。収量:30.6mg、77.1μmol、22%。LCMS m/z 396.9 (観察された塩素同位体パターン) [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 9.18 (s, 1H), 8.57-8.71 (br
m, 1H), 8.19 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.03 (br s, 1H), 7.74 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H),
5.22-5.39 (br m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.11-4.21 (br m, 1H), 4.02 (s, 3H),
3.55-3.76 (br m, 2H), 2.36-2.5 (br m, 1H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 2.09-2.25 (br m, 1H), 1.73-2.04 (br m, 2H), 1.22 (d, J=6.0 Hz,
3H).
2−[(5−メチルピラジン−2−イル)メチル]−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−カルボニトリル(108)
δ 9.23 (s, 1H), 9.07-9.20 (br
m, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.32 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.97 (br d, J=8.5
Hz, 1H), 5.35-5.54 (br m, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.22-4.33 (m, 1H), 3.68-3.86 (br
m, 2H), 2.57-2.75 (br m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.24-2.44 (br m, 1H), 1.84-2.21 (br
m, 2H), 1.33 (d, J=6.0 Hz, 3H).
1−(シス−3−フルオロシクロペンチル)−2−[(5−メチルピラジン−2−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−カルボニトリル、ENT−1(109)
δ 9.39 (s, 1H), 8.90-8.95 (m,
1H), 8.61 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.35 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.85 (br d, J=8.6 Hz,
1H), 5.35-5.58 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 2.61-2.81 (m, 3H), 2.57 (s, 3H),
2.46-2.61 (m, 1H), 1.90-2.18 (m, 2H).
δ 9.39 (s, 1H), 8.90-8.95 (m,
1H), 8.60 (br s, 1H), 8.38 (br s, 1H), 8.35 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=8.6,
1.2 Hz, 1H), 5.35-5.58 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 2.61-2.80 (m, 3H), 2.57 (s, 3H),
2.46-2.61 (m, 1H), 1.90-2.17 (m, 2H).
8−クロロ−2−[(4−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(110)
ブロモ酢酸エチル(2.59g、15.5mmol)を一度に、N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の4−メトキシ−1H−ピラゾール、塩酸塩(1.90g、14.1mmol)および炭酸カリウム(4.10g、29.7mmol)の混合物に添加し、反応混合物を室温(20℃)で60時間撹拌した。次いで、これを水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(3×80mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(2×150mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中0%〜30%酢酸エチル)によって、生成物を無色の油状物として得た。収量:1.90g、10.3mmol、73%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.80 (s, 2H),
4.24 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3H).
水酸化ナトリウム水溶液(2M、10.3mL、20.6mmol)を、テトラヒドロフラン(10mL)中のC90(1.90g、10.3mmol)の室温(17℃)溶液に一度に添加し、反応混合物を室温(17℃)で3時間撹拌した。真空中でテトラヒドロフランを除去した後に、残渣を水(20mL)に溶かし、ジクロロメタン(2×20mL)で洗浄した。水相を1M塩酸でpH1に酸性化し、次いで、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を白色の固体として得た。収量:1.5g、9.6mmol、93%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.77 (s, 3H).
2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスフィナン2,4,6−トリオキシド(酢酸エチル中50%溶液、436mg、0.685mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(106mg、0.820mmol)を、酢酸エチル(2mL)中のC15(80mg、0.27mmol)およびC91(42.8mg、0.274mmol)の混合物に添加した。反応混合物を16時間、85℃で加熱し、その後、酢酸エチル(10mL)と水(30mL)との間で分配した。有機層を水(2×30mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で順に洗浄し、乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。逆相HPLC(カラム:Waters XBridge C18 OBD、5μm;移動相A:0.05%水酸化アンモニウムを含有する水;移動相B:アセトニトリル;勾配:5%〜95%B)によって、生成物を白色の固体として得た。収量:64.6mg、0.157mmol、58%。LCMS m/z 412.0 (観察された塩素同位体パターン) [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.32 (s, 1H), 8.57-8.70 (br m, 1H), 8.23 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.66
(dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 5.27-5.41
(m, 1H), 4.28 (br dd, J=12.0, 5.0 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.63-3.77 (m, 2H),
2.53-2.74 (br m, 1H), 2.26-2.47 (br m, 1H), 1.56-1.7 (br m, 1H, 推定; 水のピークにより一部不明確), 1.40-1.56 (br m, 1H), 1.33
(d, J=6.0 Hz, 3H).
1−(2,2−ジフルオロシクロヘキシル)−2−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−カルボニトリル、ENT−1(111)
この反応を、2つの同一のバッチで行った。2,2−ジフルオロシクロヘキサンアミン、塩酸塩(410mg、2.39mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(900mg、6.96mmol)を、アセトニトリル(10mL)中のC61(620mg、2.6mmol)の混合物に添加し、反応混合物を室温で15時間撹拌した。2つのバッチを合わせ、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中0%〜30%酢酸エチル)を使用して精製して、生成物を黄色の固体として得た。収量:790mg、2.38mmol、50%。LCMS m/z 332.7 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 9.49 (s, 1H), 9.05 (br d,
J=9.8 Hz, 1H), 8.43 (br s, 1H), 8.15 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.96 (dd, J=8.8, 1.8
Hz, 1H), 4.10-4.24 (m, 1H), 2.22-2.42 (m, 2H), 1.43-2.01 (m, 6H, 推定; 水のピークにより一部不明確).
白金炭素(5%、81mg)を一度に、テトラヒドロフラン(50mL)中のC92(690mg、2.08mmol)の混合物に添加した。反応混合物を窒素で3回パージし、次いで、水素で3回パージし、その後、2時間、室温(約20℃)で、水素40psi下で水素化した。反応混合物を室温で16時間維持した後に、珪藻土を通して濾過し;フィルターパッドを、テトラヒドロフラン(150mL)および酢酸エチル(50mL)で順に洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮して、生成物をオレンジ色の固体として得た。収量:650mg、定量。LCMS m/z 302.7[M+H]+。
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(80mg、0.62mmol)を、トルエン(1mL)中のC93(100mg、0.33mmol)およびC6(68mg、0.48mmol)の混合物に添加した。次いで、2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスフィナン2,4,6−トリオキシド(酢酸エチル中50%溶液、411mg、0.646mmol)を添加し、反応混合物を45分間、70℃で、次いで、2.5日間、105℃で加熱した。室温に冷却した後に、これを、C93(20mg、66μmol)を使用して実施された同様の反応物と合わせ、得られた混合物を酢酸エチル(40mL)に入れ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄した。水層を酢酸エチル(2×30mL)で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。逆相HPLC(カラム:Agela Durashell、5μm;移動相A:水中0.225%ギ酸;移動相B:アセトニトリル;勾配:35%〜65%B)を使用して精製して、111およびC94のラセミ混合物を黄色の固体として得た。1H NMRスペクトルの分析から、この物質は、回転異性体の混合物として存在すると推定された。ラセミ物質の収量:40mg、98μmol、25%。LCMS m/z 407.8 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ [9.40 (s)および9.40 (s), 計1H], [8.94 (br s)および8.51 (br s), 計1H], [8.39 (d, J=8.8 Hz)および8.33 (d, J=8.5
Hz), 計1H], [7.87 (dd, J=8.7, 1.6 Hz)および7.82 (dd, J=8.7, 1.6 Hz), 計1H], [6.11-6.13
(m)および6.04-6.06 (m), 計1H],
5.18-5.42 (m, 1H), [4.62 (AB四重線, JAB=16.7
Hz, ΔνAB=21.8 Hz)および4.51 (AB四重線, JAB=15.8 Hz, ΔνAB=10.7 Hz), 計2H],
2.47-2.88 (m, 2H), [2.43 (d, J=1.0 Hz)および2.40 (d, J=0.8
Hz), 計3H], 2.03-2.25 (m, 4H), 1.78-1.98 (m, 2H).ラセミ物質(34.3mg)を、超臨界流体クロマトグラフィー[カラム:Chiral Technologies Chiralpak AD−H、5μm;移動相:95:5 二酸化炭素/(0.2%水酸化アンモニウムを含有するメタノール)]によって、その構成成分の鏡像異性体に分離した。最初に溶離する鏡像異性体は111であった。収量:5.6mg、分離で16%。LCMS m/z 408.4[M+H]+。分析用HPLC[カラム:Chiral Technologies AD−H、4.6×100mm、5μm;移動相:90:10 二酸化炭素/(0.2%水酸化アンモニウムを含有するメタノール);流速:1.5mL/分]によって、保持時間:3.66分。
m/z 408.1[M+H]+。保持時間4.63分(111のために上記で使用した条件と同一の分析用HPLC条件)。
2−[(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−1−[(3R)−1−メチルピロリジン−3−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−カルボニトリル(112)
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(251mg、1.94mmol)を、アセトニトリル(3mL)中のC61(210mg、0.899mmol)および(3R)−1−メチルピロリジン−3−アミン(77.9mg、0.778mmol)の20℃溶液に添加した。反応混合物を20℃で2時間撹拌し、その後、これを真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中0%〜1%メタノール)によって残渣を精製して、生成物を黄色の固体として得た。収量:210mg、0.706mmol、91%。LCMS m/z 297.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 10.04-10.15 (br m, 1H), 9.45
(s, 1H), 8.55 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.07 (d, AB四重線の半分,
J=8.5 Hz, 1H), 7.92 (dd, ABXパターンの半分, J=8.5, 1.8 Hz,
1H), 4.65-4.74 (m, 1H), 3.02-3.10 (m, 1H), 2.84-2.90 (m, 1H), 2.80 (dd, ABXパターンの半分, J=9.9, 5.6 Hz, 1H), 2.61-2.71 (m, 1H) 2.46 (s, 3H), 2.41-2.50 (m,
1H), 2.06-2.16 (m, 1H).
エタノール(1mL)および水(0.25mL)の混合物中のC95(100mg、0.336mmol)の溶液に、塩化アンモニウム(36mg、0.673mmol)および鉄粉末(75.1mg、1.34mmol)を添加し、反応混合物を80℃で1時間撹拌した。次いで、これを濾過し、濾過ケーキをメタノール(30mL)で洗浄した。合わせた濾液からの有機層を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中0%〜15%メタノール)によって精製して、生成物を黄色の固体として得た。収量:112mg、定量と推定。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 特徴的ピーク: δ 8.65-8.71 (br s,
1H), 8.58 (s, 1H), 7.89 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H),
5.56-5.70 (br s, 1H), 5.43 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.32-4.46 (br m, 1H), 2.81 (s,
3H), 1.84-1.95 (m, 1H).
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(25.4mg、0.196mmol)および2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスフィナン2,4,6−トリオキシド(酢酸エチル中50%溶液、238mg、0.374mmol)をトルエン(1mL)中のC96(50mg、0.19mmol)およびC20(27.1mg、0.191mmol)の溶液に添加し、反応混合物を70℃で1時間撹拌した。この時点でのLCMSは、中間体アミド(LCMS m/z 392.2[M+H]+)への変換を示し、次いで、反応混合物を105℃で16時間撹拌し、その後、真空中で濃縮し、逆相HPLC(カラム:Agela Durashell、5μm;移動相A:水中0.05%水酸化アンモニウム;移動相B:アセトニトリル;勾配:27%〜47%B)によって精製して、生成物を黄色の固体として得た。収量:13.0mg、34.8μmol、18%。LCMS m/z 374.1 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.00-10.26 (br s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.32 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.84
(dd, J=8.7, 1.6 Hz, 1H), 5.50-5.62 (m, 1H), 4.72 (br AB四重線, JAB=16.3 Hz, ΔνAB=20.5 Hz, 2H), 3.38-3.48 (m, 2H),
2.86 (dd, J=11.0, 10.8 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.42-2.63 (m, 2H),
2.32-2.42 (br m, 1H).
1−[(3R)−1−メチルピロリジン−3−イル]−2−(ピラジン−2−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−カルボニトリル(113)
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.18-10.32 (br s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.72 (d, J=1.3 Hz, 1H),
8.52-8.54 (m, 2H), 8.32 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=8.6, 1.6 Hz, 1H),
5.64-5.74 (m, 1H), 4.78 (br s, 2H), 3.40-3.46 (m, 1H), 3.38 (dd, J=11.0, 4.3
Hz, 1H), 2.79 (dd, J=11.0, 10.8 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.53-2.61 (m, 1H),
2.41-2.52 (m, 1H), 2.15-2.27 (br m, 1H).
2−[(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−8−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(114)
濃硝酸(10mL)中の6−(トリフルオロメチル)キノリン−4−オール(2.00g、9.38mmol)の溶液を14時間、50℃で撹拌し、その後、水(50mL)に注ぎ入れた。得られた固体を、濾過によって単離して、生成物を淡黄色の固体として得た。収量:1.80g、6.97mmol、74%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.11 (d, J=9.0
Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.5 Hz, 1H).
オキシ塩化リン(3.25mL、34.9mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の化合物C97(3.00g、11.6mmol)の15℃溶液に添加し、反応混合物を2時間、15℃で撹拌した。次いで、これを、水(80mL)に注ぎ入れた。沈澱物を濾集して、生成物を固体(2.40g)として得た。この物質は、1H NMR分析によると不純であり、次のステップにそのまま入れた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 生成物ピークのみ: δ 9.22 (s, 1H),
8.40 (br s, 1H), 8.03 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.92-7.97 (m, 1H).
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.36g、26.0mmol)およびP2(2.43g、9.16mmol)をゆっくり、アセトニトリル(30mL)中のC98(先行するステップから、2.40g、≦8.68mmol)の15℃溶液に添加し、反応混合物を30分間、80℃で撹拌した。水(100mL)を添加し、得られた混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中9%〜25%酢酸エチル)によって精製して、生成物を黄色の固体として得た。収量:3.40g、6.73mmol、2ステップで58%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.11 (s, 1H), 8.60 (br s, 1H), 8.15 (d,
J=9.0 Hz, 1H), 7.92 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.22 (dd,
J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.16 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.33-4.44 (m, 2H), 4.02-4.10 (m,
1H), 3.77-3.87 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.36-3.46 (m, 2H),
1.95-2.10 (m, 3H), 1.67-1.78 (m, 1H), 1.23 (d, J=6.0 Hz, 3H).
トリフルオロ酢酸(7.67g、67.3mmol)を、ジクロロメタン(30mL)中の化合物C99(3.40g、6.73mmol)の15℃溶液に添加し、反応混合物を30分間、15℃で撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮して、生成物(2.50g)を淡黄色の固体として得、その一部を次のステップにおいてそのまま使用した。LCMS m/z 355.8[M+H]+。
鉄粉末(314mg、5.62mmol)および塩化アンモニウム(301mg、5.63mmol)を、エタノール(5mL)および水(1mL)中のC100(先行するステップから、200mg、≦0.54mmol)の溶液に添加し、反応混合物を1時間、80℃で撹拌した。次いで、これを、珪藻土を通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中9%〜33%酢酸エチル)によって、生成物を淡灰色の固体として得た。収量:140mg、0.430mmol、2ステップで80%。LCMS m/z 325.9[M+H]+。
N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中のC20(60.0mg、0.422mmol)の溶液に、C101(137mg、0.421mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(161mg、1.25mmol)、および2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスフィナン2,4,6−トリオキシド(酢酸エチル中50%溶液、0.39mL、0.655mmol)を添加した。反応混合物を2時間、110℃で撹拌し、その後、水(80mL)で希釈し、酢酸エチル(3×80mL)で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、逆相HPLC(カラム:Agela Durashell、5μm;移動相A:水中0.05%水酸化アンモニウム;移動相B:アセトニトリル;勾配:40%〜70%B)によって精製して、生成物を淡灰色の固体として得た。収量:16.8mg、38.9μmol、9%。LCMS m/z 432.0 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.41 (s, 1H), 8.94-9.11 (br m, 1H), 8.41 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.90
(dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1H), 4.99-5.19 (br m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.33 (br dd, J=12,
5 Hz, 1H), 3.64-3.79 (m, 2H), 2.67-2.87 (br m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.38-2.63 (br
m, 1H), 1.80-2.09 (br m, 2H), 1.35 (d, J=6.0 Hz, 3H).
8−クロロ−2−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−5−イル)メチル]−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(115)
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.28 (s, 1H), 8.55-8.75 (br m, 1H), 8.24 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.66
(dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.90-5.13 (br m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.34
(br dd, J=11.7, 4.3 Hz, 1H), 3.64-3.82 (m, 2H), 2.62-2.88 (br m, 1H), 2.36-2.59
(br m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.71-2.02 (br m, 2H), 1.37 (d, J=5.9 Hz, 3H).
8−クロロ−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−2−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(116)
(d, J=9.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 5.23-5.37 (m, 1H), 4.94 (s,
2H), 4.31 (br dd, J=12, 5 Hz, 1H), 3.68-3.82 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.57-2.80
(br m, 1H), 2.31-2.52 (br m, 1H), 1.58-1.9 (br m, 2H, 推定; 水のピークにより一部不明確), 1.36 (d, J=6.0 Hz, 3H).
ビシナルなクロロ−ニトロ二環式ヘテロ芳香族から1,2−二置換−イミダゾ[4,5−c]−縮合三環式化合物M1への変換
ビシナルなクロロ−ニトロ二環式ヘテロ芳香族出発物質C35(1mmol)を、バイアル内で、アミンR2−NH2(1.2mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)と合わせた。トリエチルアミン(300μL、2mmol)を添加し、バイアルを密閉し、反応混合物を30℃で16時間振盪した。溶媒を、Speedvac(登録商標)濃縮器を使用して除去して、生成物を得た。
先行するステップからの化合物C36をメタノール(2mL)および水酸化アンモニウム水溶液(2mL)と混合した。活性化亜鉛粉末(650mg、10mmol)を、バイアルに添加し、次いで、これを密閉し、30℃で1時間振盪した。反応混合物を濾過し、濾液を、Speedvac(登録商標)濃縮器を使用して濃縮した。水(10mL)を残渣に添加し、混合物を酢酸エチル(3×10mL)で抽出し;合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、生成物を得た。
1,4−ジオキサン中のC37の溶液(0.125M、800μL、100μmol)を、カルボン酸(R1)(R10)CHCOOH(100μmol)に添加した。トリエチルアミン(45μL、320μmol)および2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスフィナン2,4,6−トリオキシド(酢酸エチル中50%溶液、80μL、130μmol)を添加し、バイアルを密閉し、反応混合物を130℃で16時間振盪した。Speedvac(登録商標)を使用して濃縮した後に、生成物を、次の逆相HPLCシステムの1つを使用して精製した:1)カラム:Phenomenex Gemini C18、8μm;勾配:水酸化アンモニウム水溶液中のアセトニトリル(pH10);2)カラム:DIKMA Diamonsil(2)C18、5μm;勾配:(0.225%ギ酸を含有する水)中のアセトニトリル;3)カラム:YMC−Actus Triart C18、5μm;勾配:水酸化アンモニウム水溶液中のアセトニトリル(pH10)。
ビシナルなクロロ−ニトロ二環式ヘテロ芳香族から1,2−二置換−イミダゾ[4,5−c]−縮合三環式化合物M1への変換
化合物C35(0.15mmol)を、アセトニトリル(0.5mL)中のアミンR2−NH2(0.18mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.10mL、0.6mmol)と合わせ、反応バイアルを45℃で2時間振盪した。次いで、反応混合物をボルテックスしながら、水(1.5mL)と酢酸エチル(2.4mL)との間で分配した。有機層を、硫酸ナトリウム(約1g)を装填された固相抽出カートリッジ(6mL)を通して溶離し;この抽出プロセスを2回繰り返し、溶媒を真空中で除去して、生成物を得た。
化合物C36(先行するステップから、約0.15mmol)を、メタノール(0.3mL)および水酸化アンモニウム水溶液(0.3mL)で処理した。亜鉛粉末(約100mg、1.5mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間振盪し、次いで、珪藻土を通して濾過した。フィルターパッドを酢酸エチル(2×2.5mL)で洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮した。残渣をボルテックスしながら、水(1.5mL)と酢酸エチル(2.4mL)との間で分配した。有機層を、硫酸ナトリウム(約1g)を装填された固相抽出カートリッジ(6mL)を通して溶離し;この抽出プロセスを2回繰り返し、溶媒を減圧下で除去して、生成物を得た。
化合物C37(先行するステップから、約0.15mmol)を1−メチルピロリジン−2−オン(0.4mL)に溶かし、カルボン酸(R1)(R10)CHCOOH(0.19mmol)に添加した。トリエチルアミン(23μL、0.16mmol)、および1−メチルピロリジン−2−オン(0.3mL)中のO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU、71mg、0.19mmol)の溶液を添加した。(カルボン酸が塩酸塩である場合には、当量を超えるトリエチルアミンを使用した)。反応混合物を100℃で20時間振盪し、次いで、ボルテックスしながら、水(1.5mL)と酢酸エチル(2.4mL)との間で分配した。有機層を、硫酸ナトリウム(約1g)を装填された固相抽出カートリッジ(6mL)を通して溶離し;この抽出プロセスを2回繰り返し、溶媒を減圧下で除去して、生成物を得た。精製を、次の逆相HPLCシステムの1つを使用する勾配溶離によって実施した:1)カラム:Waters Sunfire C18、5μm;移動相A:水中0.05%トリフルオロ酢酸(v/v);移動相B:アセトニトリル中0.05%トリフルオロ酢酸(v/v);または2)カラム:Waters XBridge C18、5μm;移動相A:水中0.03%水酸化アンモニウム(v/v);移動相B:アセトニトリル中0.03%水酸化アンモニウム(v/v)。
LRRK2アッセイ、形式1
InvitrogenによるLantha Screen技術を使用して、LRRK2キナーゼ活性を測定した。Invitrogen製のGSTタグ付き短縮化LRRK2(Cat # PV4874)を、エズリン/ラジキシン/モエシン(ERM)をベースとするフルオレセイン標識ペプチド基質(LRRKチドとしても知られている、Invitrogen cat # PR8976A)と共に、化合物の用量応答の存在下でインキュベートした。完了したら、アッセイを停止し、テルビウム標識抗ホスホ−ERM抗体(Invitrogen、cat # PR8975A)で検出した。アッセイを、次のプロトコル下で実施した:アッセイ緩衝液(2mM DTTおよび0.01% Brij35を新たに添加した50mM HEPES、pH7.5、3mM MgCl2)中で調製した基質の希釈標準溶液3μL(233nM LRRKチド、117μM ATP)を、低体積Greiner 384ウェルプレートに添加した。100%DMSO中の3.16mMの最高濃度まで化合物を希釈することによって、化合物用量応答を調製し、DMSO中でhalf−logで11回連続希釈した。100%DMSO用量応答のアリコート(3.5μL)を水46.5μLと混合し、次いで、384ウェルプレート内で、この混合物1μLを基質ミックス3μLに添加した。4μg/mLの濃度のLRRK2酵素の希釈標準溶液3μLで、キナーゼ反応を開始した。最終反応濃度は、100nM LRRKチド、50μM ATP、1.7μg/mL LRRK2酵素、および32μMの最高用量の化合物用量応答であった。反応を、室温で2時間進行させ、次いで、検出緩衝液(2nMテルビウム標識抗ホスホ−ERMを含む20mM トリス pH7.6、0.01%NP−40、0.02%NaN3、6mM EDTA)7μLを添加して停止させた。室温で1時間インキュベーションした後に、プレートを、340nmの励起波長、ならびに520nmおよび495nmの両方の読取り発光波長を用いるEnvisionで読取った。520nmおよび495nm発光の比を、データを分析するために使用した。
InvitrogenによるLantha Screen技術を使用して、LRRK2キナーゼ活性を測定した。Invitrogen製のGSTタグ付き短縮化LRRK2(Cat # PV4874)を、エズリン/ラジキシン/モエシン(ERM)をベースとするフルオレセイン標識ペプチド基質(LRRKチドとしても知られている、Invitrogen cat # PR8976A)と共に、化合物の用量応答の存在下でインキュベートした。完了したら、アッセイを停止し、テルビウム標識抗ホスホ−ERM抗体(Invitrogen、cat # PR8975A)で検出した。アッセイを、次のプロトコル下で実施した:100%DMSO中の0.3mMの最高濃度まで化合物を希釈することによって、化合物用量応答を調製し、DMSO中でhalf−logによって連続希釈して、11ポイント曲線100倍最終アッセイ濃度を得た。Echo音響分注を使用して、60nLの化合物を低体積Corning384ウェルアッセイプレートに移した。アッセイ緩衝液(2mM DTTおよび0.01% Brij35を新たに添加した50mM HEPES、pH7.5、3mM MgCl2)中で調製した基質の希釈標準溶液3μL(200nM LRRKチド、2000mM ATP)を、60nL化合物アッセイプレートに添加した。4mg/mLの濃度のLRRK2酵素の希釈標準溶液3mLで、キナーゼ反応を開始した。最終反応濃度は、100nM LRRKチド、1000mM ATP、2mg/mL LRRK2酵素、および3mMの最高用量の化合物用量応答であった。反応を、室温で30分間進行させ、次いで、検出緩衝液(2nMテルビウム標識抗ホスホ−ERMを含む20mM トリス pH7.6、0.01% NP−40、6mM EDTA)6mLを添加して停止させた。室温で1時間インキュベーションした後に、プレートを、340nmの励起波長、ならびに520nmおよび495nmの両方の読取り発光波長を用いるEnvisionで読取った。520nmおよび495nm発光の比を、データを分析するために使用した。変異体G2019S LRRK2(Invitrogen cat # PV4881)の阻害を、全く同じ方法で測定した。基質ATPおよび酵素の最終濃度はすべて同じであった。
Claims (26)
- 式(I)
[式中、
Xは、CR7またはNであり、
Zは、CR3またはNであり、
R1は、水素、シアノ、ならびにN、O、およびSから独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を含有する5〜10員のヘテロアリールからなる群から選択され、5〜10員のヘテロアリールは、1〜3個のR8で置換されていてもよく、
R1aおよびR1bはそれぞれ独立に、水素、ハロ、ヒドロキシ、もしくはC1〜C3アルキルであるか、または
R1aおよびR1bは、それらが結合している炭素と一緒になって、C3〜C6シクロアルキルもしくはC(O)であり、
R2は、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、またはNR、O、およびSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する4〜7員のヘテロシクロアルキルであり、C3〜C7シクロアルキルおよび4〜7員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、1〜3個のR9で置換されていてもよく、C1〜C6アルキルは、1〜3個のR10で置換されていてもよく、
Rは、水素、C1〜C6アルキルであるか、または存在せず、
R3、R4、R5、R6、およびR7はそれぞれ、水素、ジュウテロ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、およびC1〜C6アルコキシからなる群から独立に選択され、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、およびC1〜C6アルコキシはそれぞれ、1〜3個のハロまたはC1〜C3アルコキシで置換されていてもよく、
R8は出現する毎に、ハロ、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C3アルキル)、−C(O)N(C1〜C3アルキル)2、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびC3〜C6シクロアルキルからなる群から独立に選択され、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびC3〜C6シクロアルキルはそれぞれ、1〜3個のハロ、シアノ、ヒドロキシ、またはC1〜C3アルコキシで置換されていてもよく、
R9は出現する毎に、ハロ、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびC1〜C6アルコキシC1〜C6アルキルからなる群から独立に選択され、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびC1〜C6アルコキシC1〜C6アルキルは、1〜3個のハロまたはシアノで置換されていてもよく、
R10は出現する毎に、ハロ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6チオアルコキシ、アミノ、C1〜C6アルキルアミノ、およびジ(C1〜C6アルキル)アミノからなる群から独立に選択される]。 - 式(I)
[式中、
Xは、CR7またはNであり、
Zは、CR3またはNであり、
R1は、水素、シアノ、ならびにN、O、およびSから独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を含有する5〜10員のヘテロアリールからなる群から選択され、5〜10員のヘテロアリールは、1〜3個のR8で置換されていてもよく、
R1aおよびR1bはそれぞれ独立に、水素、ハロ、ヒドロキシ、もしくはC1〜C3アルキルであるか、または
R1aおよびR1bは、それらが結合している炭素と一緒になって、C3〜C6シクロアルキルであり、
R2は、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、またはNR、O、およびSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する4〜7員のヘテロシクロアルキルであり、C3〜C7シクロアルキルおよび4〜7員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、1〜3個のR9で置換されていてもよく、C1〜C6アルキルは、1〜3個のR10で置換されていてもよく、
Rは、水素、C1〜C6アルキルであるか、または存在せず、
R3、R4、R5、R6、およびR7はそれぞれ、水素、ジュウテロ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、およびC1〜C6アルコキシからなる群から独立に選択され、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、およびC1〜C6アルコキシはそれぞれ、1〜3個のハロまたはC1〜C3アルコキシで置換されていてもよく、
R8は出現する毎に、ハロ、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C3アルキル)、−C(O)N(C1〜C3アルキル)2、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびC3〜C6シクロアルキルからなる群から独立に選択され、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびC3〜C6シクロアルキルはそれぞれ、1〜3個のハロ、シアノ、ヒドロキシ、またはC1〜C3アルコキシで置換されていてもよく、
R9は出現する毎に、ハロ、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびC1〜C6アルコキシC1〜C6アルキルからなる群から独立に選択され、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびC1〜C6アルコキシC1〜C6アルキルは、1〜3個のハロまたはシアノで置換されていてもよく、
R10は出現する毎に、ハロ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6チオアルコキシ、アミノ、C1〜C6アルキルアミノ、およびジ(C1〜C6アルキル)アミノからなる群から独立に選択される]。 - Xが、CR7であり、
Zが、CR3であり、
R3が、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、メトキシ、またはシアノであり、
R4、R5、R6、およびR7がそれぞれ、水素またはジュウテロである、請求項2に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - R1が、N、O、およびSから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜10員のヘテロアリールであり、5〜10員のヘテロアリールが、1〜2個のR8で置換されていてもよく、
R1aおよびR1bがそれぞれ、水素であり、
R8が出現する毎に、ハロ、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、およびC3〜C6シクロアルキルからなる群から独立に選択され、C1〜C3アルキルが、1〜3個のフルオロ、ヒドロキシ、またはC1〜C3アルコキシで置換されていてもよい、請求項3に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - R1が、R8でそれぞれ置換されていてもよいオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾチアゾリル、およびイミダゾチアジアゾリルからなる群から選択される5〜10員のヘテロアリールであり、R8が、メチル、トリフルオロメチル、イソプロピル、2−ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、メトキシメチル、シクロプロピル、およびクロロからなる群から選択される、請求項4に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
- R2が、1〜2個のR9でそれぞれ置換されていてもよいテトラヒドロピラニル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、
R9が出現する毎に独立に、メチル、エチル、シアノメチル、ヒドロキシ、またはフルオロである、請求項5に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - Xが、Nであり、
Zが、CR3であり、
R1が、R8でそれぞれ置換されていてもよいオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾチアゾリル、およびイミダゾチアジアゾリルからなる群から選択される5〜10員のヘテロアリールであり、
R1aおよびR1bがそれぞれ、水素であり、
R8が、メチル、トリフルオロメチル、イソプロピル、2−ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、メトキシメチル、シクロプロピル、またはクロロである、請求項2に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - Xが、CR7であり、
Zが、CR3であり、
R1が、水素またはシアノであり、
R1aおよびR1bがそれぞれ、水素であり、
R2が、1〜2個のR9でそれぞれ置換されていてもよいテトラヒドロピラニルまたはシクロペンチルであり、
R9が出現する毎に独立に、メチル、シアノメチル、またはフルオロである、請求項2に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - 8−メトキシ−2−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)メチル]−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
8−メトキシ−2−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)メチル]−1−[(2S,4S)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
8−クロロ−2−[(5−メトキシピリジン−2−イル)メチル]−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
2−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)メチル]−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−カルボニトリル;
8−クロロ−2−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)メチル]−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
8−クロロ−2−[(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
8−ブロモ−1−[(1S,3R)−3−フルオロシクロペンチル]−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−2−(1,3−チアゾール−4−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン;
1−[(2S,4S)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−2−(1,3−チアゾール−4−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン;
8−クロロ−2−(イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−6−イルメチル)−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
{8−クロロ−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−イル}アセトニトリル;
8−クロロ−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−2−(1,3−チアゾール−4−イルメチル)(4−2H)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
8−クロロ−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−2−[(4−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
8−ブロモ−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−2−(1,2−オキサゾール−3−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
8−クロロ−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−2−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
2−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−カルボニトリル;
2−メチル−1−(シス−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
1−[(1R,3S)−3−フルオロシクロペンチル]−2−(1,2−オキサゾール−3−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
8−クロロ−2−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
2−(1,2−オキサゾール−3−イルメチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
2−メチル−1−(シス−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−カルボニトリル;
1−[(1S,3R)−3−フルオロシクロペンチル]−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−カルボニトリル;
1−(シス−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−(1,2−オキサゾール−3−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−カルボニトリル;
1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−2−(1,2−オキサゾール−3−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−カルボニトリル;
1−(トランス−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−(1,2−オキサゾール−3−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−カルボニトリル;
1−[(2S,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−2−(1,2−オキサゾール−3−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−カルボニトリル;
8−ブロモ−1−[(1S,3R)−3−フルオロシクロペンチル]−2−(1,2−オキサゾール−3−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
1−[(1R,3S)−3−フルオロシクロペンチル]−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
1−[(1R,3S)−3−フルオロシクロペンチル]−2−[(4−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
2−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イルメチル)−1−[(1R,3S)−3−フルオロシクロペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
2−(1,2−ベンゾオキサゾール−3−イルメチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
2−[(2−メチルイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−6−イル)メチル]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
2−[(4−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
2−{[4−(メトキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
2−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イルメチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−(1H−テトラゾール−1−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−(1,3−チアゾール−4−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
2−[(5−メトキシピリジン−2−イル)メチル]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
2−[(2−メチルイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−6−イル)メチル]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
2−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)メチル]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
2−(1−{[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−イル]メチル}−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)プロパン−2−オール;
2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イルメチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
2−[(4−シクロプロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−{[4−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
2−{[4−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
2−(2H−インダゾール−2−イルメチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
1−(2,2−ジフルオロシクロヘキシル)−2−(1,2−オキサゾール−3−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
1−(2,2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−(1,2−オキサゾール−3−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
1−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−(1,2−オキサゾール−3−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
トランス−3−[2−(1,2−オキサゾール−3−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]シクロヘキサノール;
1−シクロヘキシル−2−(1,2−オキサゾール−3−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
8−クロロ−2−[(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−1−[(2S,4S)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
8−クロロ−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−2−(1,2−オキサゾール−3−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
8−クロロ−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−2−(1,3−チアゾール−4−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
8−フルオロ−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−2−(1,2−オキサゾール−3−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
8−フルオロ−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−2−(1,3−チアゾール−4−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
8−ブロモ−1−(シス−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−(1,3−チアゾール−4−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−2−(1,3−チアゾール−4−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−カルボニトリル;
8−ブロモ−2−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)メチル]−1−(シス−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
8−ブロモ−1−[(2R,4r,6S)−2,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−2−(1,2−オキサゾール−3−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
8−ブロモ−1−[(2R,4r,6S)−2,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−2−(1,2−オキサゾール−3−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
8−ブロモ−1−[(−[(2R,4r,6S)−2,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−2−(1,3−チアゾール−4−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
1−[(2R,4r,6S)−2,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−2−(1,3−チアゾール−4−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−カルボニトリル;
8−メトキシ−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−2−(1,2−オキサゾール−3−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
8−クロロ−2−(1,2−オキサゾール−3−イルメチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
8−クロロ−2−(イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−6−イルメチル)−1−[(2S,4S)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
8−クロロ−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
8−ブロモ−1−(シス−2−エチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−(1,2−オキサゾール−3−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
1−[(2R,4R)−2−エチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−2−(1,2−オキサゾール−3−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−カルボニトリル;
1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−2−(1,2−オキサゾール−3−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン;
2−(イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−6−イルメチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
1−(2,2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−8−フルオロ−2−[(5−メトキシピリジン−2−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
2−[(2−クロロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−6−イル)メチル]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
1−(2,2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−(1,3−チアゾール−4−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
1−(2,2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−(イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−6−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
8−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−{[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
8−フルオロ−2−(1,2−オキサゾール−3−イルメチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
8−フルオロ−2−(2H−インダゾール−2−イルメチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
8−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−(1,3−チアゾール−4−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
8−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−{[4−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
2−[(4−シクロプロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]−1−(2,2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−8−フルオロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
1−(2,2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−8−フルオロ−2−(1,3−チアゾール−4−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
1−(2,2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−8−フルオロ−2−{[4−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
8−フルオロ−2−(イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−6−イルメチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
1−(2,2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−8−フルオロ−2−[(2−メチルイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−6−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
1−(2,2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−8−フルオロ−2−(1,2−オキサゾール−3−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
8−クロロ−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−2−(1,3−チアゾール−4−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン;
8−フルオロ−2−(イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−6−イルメチル)−1−(シス−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
8−メトキシ−2−[(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
8−メトキシ−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−2−[(4−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
8−メトキシ−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−2−(1,3−チアゾール−4−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
2−(イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−6−イルメチル)−8−メトキシ−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
[シス−4−(2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]アセトニトリル;および
8−クロロ−2−[(5−メチル−1,3−オキサゾール−2−イル)メチル]−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン
からなる群から選択される、請求項2に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - 8−クロロ−2−[(5−メトキシピリジン−2−イル)メチル]−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
2−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)メチル]−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−カルボニトリル;
8−クロロ−2−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)メチル]−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
8−クロロ−2−[(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
8−クロロ−2−(イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−6−イルメチル)−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
{8−クロロ−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−イル}アセトニトリル;
8−クロロ−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−2−(1,3−チアゾール−4−イルメチル)(4−2H)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;および
8−クロロ−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−2−[(4−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン
からなる群から選択される、請求項2に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - Xが、CR7であり、
Zが、CR3であり、
R1a、R1b、R4、R5、R6、およびR7がそれぞれ、水素であり、
R3が、クロロまたはシアノである、請求項2に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - R2が、1−メチルピロリジニルまたは2−メチルテトラヒドロピラニルである、請求項18に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
- R1が、R8でそれぞれ置換されていてもよいイソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、およびピラジニルからなる群から選択され、R8が、メチルまたはメトキシである、請求項19に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
- R1が、メチルイソオキサゾリル、メトキシピラゾリル、メチルトリアゾリル、メチルオキサジアゾリル、メチルチアジアゾリル、メチルピリミジニル、およびメチルピラジニルからなる群から選択され、
R2が、(2R、4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルであり、
R3が、クロロである、請求項20に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - R1が、メチルイソオキサゾリル、メトキシピラゾリル、メチルトリアゾリル、メチルオキサジアゾリル、メチルチアジアゾリル、メチルピリミジニル、およびメチルピラジニルからなる群から選択され、
R2が、1−メチルピロリジニルであり、
R3が、シアノである、請求項20に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - 8−クロロ−2−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)メチル]−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
8−クロロ−2−[(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
8−クロロ−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−2−[(4−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
8−クロロ−2−[(6−メチルピリミジン−4−イル)メチル]−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
8−クロロ−2−[(5−メチルピラジン−2−イル)メチル]−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
8−クロロ−2−[(4−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;および
8−クロロ−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−2−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン
からなる群から選択される、請求項20に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - 治療有効量の請求項1から23のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩を薬学的に許容できる担体と一緒に含む、医薬組成物。
- 患者においてクローン病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、皮質基底核認知症、進行性核上麻痺、ハンセン病、アルツハイマー病、タウオパチー病、およびアルファ−シヌクレイン病からなる群から選択される疾患または障害を治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、治療有効量の請求項1から23のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。
- クローン病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、皮質基底核認知症、進行性核上麻痺、ハンセン病、アルツハイマー病、タウオパチー病、およびアルファ−シヌクレイン病からなる群から選択される疾患または障害の治療において使用するための、請求項1から23のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
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