MX2013011612A - Derivados de pirrolo[2,3-d]pirimidina como inhibidores de quinasa relacionados con tropomiosina. - Google Patents

Derivados de pirrolo[2,3-d]pirimidina como inhibidores de quinasa relacionados con tropomiosina.

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MX2013011612A
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Thomas Ryckmans
Karl Richard Gibson
Sharanjeet Kaur Bagal
Mark David Andrews
Kiyoyuki Omoto
Sarah Elizabeth Skerratt
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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de Fórmula (I) (Ver Formula) y sus sales aceptables para uso farmacéutico donde los sustituyentes son como se describen en la presente, y su uso en medicina, en particular como antagonistas de Trk.

Description

DERIVADOS DE PIRROLOr2.3-d1PIRIMIDINA COMO INHIBIDORES DE QUINASA RELACIONADOS CON TROPOMIOSINA La invención que se describe en la presente se refiere a ciertos compuestos de pirrolo[2,3-d]pirimidina y las sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico de estos compuestos. La invención además se refiere a los procesos para la preparación de los compuestos, las composiciones que contienen los compuestos, y los usos de estos compuestos y sales para tratar enfermedades y afecciones asociadas con la actividad de la quinasa relacionada con tropomiosina (Trk). En forma más especifica la invención se refiere a los compuestos y sus sales útiles como inhibidores de Trk.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las quinasas relacionadas con tropomiosina (Trks) son una familia del receptor de las tirosina quinasas activadas por neurotrofinas. Las Trks cumplen importantes funciones en la sensación del dolor como también en el desarrollo de las células tumorales y la señalización de la supervivencia. De este modo, los inhibidores de las quinasas del receptor Trk podrían proporcionar tratamientos focalizados para las afecciones tales como el dolor y el cáncer. Recientes desarrollos en este campo han sido revisados por Wang et al in Expert Opin. Ther. Patents (2009) 19(3): 305-319 y un extracto se reproduce a continuación. "1.1 Receptores Trk Como una de las familias más grandes de proteínas codificadas por el genoma humano, las proteína quinasas son los reguladores centrales de la transducción de señal como también el control varios procesos celulares complejos. Los receptores tirosina quinasas (RTKs) son una subfamilia de las proteina quinasas (hasta 100 miembros) unidas a la membrana celular que actúan específicamente sobre los residuos de tirosina de las proteínas. Un pequeño grupo dentro de esta subfamilia es las Trk quinasas, con tres isoformas muy homologas: TrkA, TrkB, y TrkC. Las tres ¡soformas se activan mediante los factores de crecimiento de alta afinidad denominadas neurotrofinas (NT): i) factor de crecimiento nervioso (NGF), que activa la TrkA; ii) factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y NT-4/5, que activan la TrkB; y ¡ii) NT-3, que activa la TrkC. La unión de las neurotrofinas al dominio extracelular de las Trks hace que la Trk quinasa autofosforile en varios sitios tirosina intracelular y dispara las vías de transducción de señal corriente abajo. Las Trks y las neurotrofinas son bien conocidas por sus efectos sobre el desarrollo y la supervivencia neuronal. 1.2 Trks y cáncer Aisladas originalmente de los tejidos neuronales, se pensó que las Trks afectan principalmente el mantenimiento y la supervivencia de las células neuronales. Sin embargo, en los últimos 20 años, una creciente evidencia ha sugerido que las Trks cumplen importantes funciones en la transformación maligna, la quimiotaxis, la metástasis, y la señalización de supervivencia en tumores humanos. En los años recientes la asociación entre las Trks y el cáncer se enfocó sobre el cáncer de próstata y el tópico ha sido revisado. Por ejemplo, se informó que las células epiteliales de próstata malignas secretan una serie de neurotrofinas y al menos una Trk. En el cáncer pancreático, se propuso que las interacciones de la Trk y la neurotrofina en forma parácrina y/o autocrina pueden influir en el comportamiento invasivo del cáncer. Además se informó que la TrkB se sobreexpresa en las células cancerígenas pancreáticas humanas metastásicas. Recientemente, ha habido un número de nuevos hallazgos en otros escenarios cancerígenos. Por ejemplo, una traslocación conduce a la expresión de una proteína de fusión que deriva del N-terminal del factor de transcripción ETV6 y el dominio quinasa del C-Terminal de la TrkC. Las fusiones de ETV6-TrkC resultantes son oncogénicas in vitro y parecen ser la causa del carcinoma de pecho secretor y algunas leucemias mielógenas agudas (AML). Las fusiones de TrkA constitutivamente activas se producen en un subconjunto de cánceres de tiroides papilar y carcinomas de colon. En el neuroblastoma, se informó que la expresión de la TrkB es un predictor fuerte del crecimiento tumoral agresivo y un pobre pronóstico, y la sobreexpresión de la TrkB además estaba asociada con el aumento de resistencia a la quimioterapia en las células tumorales del neuroblastoma in vitro. Un informe mostró que una variante de corte novedosa de la TrkA denominada TrkAIII señalizada en ausencia de neurotrofinas a través de la vía inositol fosfato-AKT en un subconjunto de neuroblastoma.
Además, el análisis mutacional de la tirosina kinoma reveló que las mutaciones de Trk se producían en los cánceres colorrectales y de pulmón. En síntesis, las Trks han sido conectadas con una variedad de cánceres humanos, el descubrimiento de un inhibidor de Trk y su ensayo clínico podrían aportar más conocimiento a la hipótesis biológica y médica del tratamiento de cáncer con terapias focalizadas. 1.3 Trks y dolor Además de la asociación recientemente desarrollada con el cáncer, las Trks se reconocen como un importante mediador de la sensación del dolor. La insensibilidad congénita al dolor con la anhidrosis (CIPA) es un trastorno de los nervios periféricos (y las glándulas sudoríparas normalmente estimuladas) que evitan que el paciente pueda percibir en forma adecuada el estimulo doloroso o transpirar. Los defectos de la TrkA han demostrado originar la CIPA en varios grupos étnicos.
Actualmente, los fármacos no esteroidales antiinflamatorios (NSAIDs) y los opiáceos tienen baja eficacia y/o efectos colaterales (por ej., efectos colaterales gastrointestinales/renales, respectivamente) contra el dolor neuropático y por lo tanto el desarrollo de novedosos tratamientos del dolor es muy deseado. Se ha reconocido que los niveles de NGF son elevados en respuesta al dolor crónico, la lesión y la inflamación y la administración NGF exógeno aumenta la hipersensibilidad del dolor. Además, la inhibición de la función del NGF con anticuerpos antiNGF o inhibidores de la Trk de pequeñas moléculas no selectivas ha demostrado tener efectos sobre el dolor en modelos animales. Parece que un inhibidor de Trk selectivo (que inhibe al menos la diana del NGF, el receptor TrkA) podría proporcionar un beneficio clínico para el tratamiento del dolor. Revisiones anteriores excelentes han cubierto la focalización del NGF/BDNF para el tratamiento del dolor de modo que esta revisión sólo hará énfasis sobre los inhibidores de Trk quinasa de pequeñas moléculas contra el cáncer y el dolor. Sin embargo, es notable como se informó recientemente que el anticuerpo NGF tanezumab mostró buena eficacia en un ensayo de Fase II contra el dolor de rodilla osteoartrítico." La Publicación de Solicitud de Patente Internacional número WO2009/012283 se refiere a varios compuestos de fluorofenilo como inhibidores de Trk; las Publicaciones de Solicitudes de Patentes Internacionales números WO2009/152087, WO2008/080015 y WO2008/08001 y WO2009/152083 se refieren a varios pirróles fusionados como moduladores de quinasa; las Publicaciones de Solicitudes de Patentes Internacionales números WO2009/143024 y WO2009/143018 se refieren a varios pirrolo[2,3-d]pirimidinas como inhibidores de Trk; las Publicaciones de \ Solicitudes de Patentes Internacionales números WO2004/056830 y WO2005/ 16035 describen varios 4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidinas como inhibidores de Trk. La Publicación de Solicitud de Patente Internacional número WO2011/133637 describe varios pirrolo[2,3-d]pirimidinas y pirrolo[2,3-b]pirimidinas como inhibidores de varias quinasas.
La solicitud provisoria estadounidense US61/471758 se presentó el 5 de abril de 2012 y el contenido completo de esa solicitud en su totalidad se incluye en la presente con referencia a la misma.
De este modo los inhibidores de Trk tienen una amplia variedad de usos médicos potenciales. Existe la necesidad de proporcionar nuevos inhibidores de Trk que son buenos candidatos farmacéuticos. En particular, los compuestos deben unirse preferente y potencialmente a los receptores de Trk de manera selectiva en comparación con otros receptores, mientras que muestran poca afinidad para otros receptores, que incluyen otros receptores de quinasa y/o GPC, y muestra actividad funcional como antagonistas del receptor de Trk. Deben ser no tóxicos y muestras pocos efectos colaterales. Más aún, el candidato farmacéutico ideal existirá en una forma física que es estable, no higroscópica y de fácil formulación. Preferentemente debe ser, por ej., bien absorbido desde el tracto gastrointestinal, y/o ser inyectable directamente en el flujo sanguíneo, el músculo, o por vía subcutánea, y/o metabólicamente estable y posee propiedades farmacocinéticas favorables.
Entre los objetivos de esta invención se encuentra el de proporcionar compuestos y sales eficaces, activos por vía oral que se pueden utilizar como sustancias farmacéuticas, en particular, antagonistas de Trk, es decir, que bloquean la actividad de la quinasa intracelular de la Trk, por ej., receptor de TrkA (NGF). Otras características deseables incluyen buena estabilidad de HLM/hepatocrito, biodisponibilidad oral, estabilidad metabólica, absorción, selectividad sobre otros tipos de quinasa, selectividad de dofetilida.
Los compuestos y las sales preferidas mostrarán una falta de inhibición /inducción de CYP, y son escasos en CNS.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos de Fórmula I: ( y sus sales aceptables para uso farmacéutico donde los sustituyentes se definen a continuación.
La invención además comprende composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I como se define en la presente, o su sal aceptable para uso farmacéutico, y un vehículo aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
La invención además está dirigida a un método para tratar una enfermedad o afección indicada para el tratamiento con un antagonista Trk, en un sujeto, administrando a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de los compuestos en la presente, o su sal aceptable para uso farmacéutico.
Otros aspectos de la invención serán evidentes a partir de la descripción restante y las reivindicaciones.
Con preferencia, los compuestos de la presente invención son antagonistas potentes en los receptores Trk, y tienen un perfil PK adecuado para permitir la dosificación diaria una vez.
Los compuestos de la presente invención son potencialmente útiles en el tratamiento de un rango de trastornos donde se indica un antagonista de Trk, en particular indicaciones de dolor. Dependiendo de la enfermedad y la afección del paciente, el término "tratamiento" tal como se usa en la presente, puede incluir uno o más tratamientos curativos, paliativos y profilácticos.
De acuerdo con la invención un compuesto de la presente invención puede ser útil para tratar cualquier dolor fisiológico tal como dolor inflamatorio, dolor nociceptivo, dolor neuropático, dolor agudo, dolor crónico, dolor músculo-esqueletal, dolor creciente, dolor central, dolor cardiaco y vascular, migraña, dolor orofacial. Otras afecciones de dolor que se pueden tratar incluyen dolor agudo intenso y afecciones de dolor crónico que pueden involucrar las mismas vías del dolor accionados por los procesos patofisiológicos y como tal cesan para proporcionar un mecanismo protector y en su lugar contribuyen a debilitar los síntomas asociados con un amplio rango de estados de enfermedad.
El dolor es un rasgo de muchos estados traumáticos y de enfermedad. Cuando se produce una lesión sustancial, a través de la enfermedad o traumatismo, al tejido corporal las características de la actividad nociceptora se alteran, esto conduce a la hipersensibilidad en el sitio de la lesión y en el tejido normal cercano. En el dolor agudo la sensibilidad retorna a normal una vez que la lesión ha cicatrizado. Sin embargo, en muchos estados de dolor crónico, la hipersensibilidad supera al proceso de cicatrización y normalmente se debe a la lesión del sistema nervioso debido a la mala adaptación de las fibras aferentes Woolf & Salter 2000 Science 288 1765-1768). El dolor clínico está presente cuando el rasgo de molestia y sensibilidad anormal aparece entre los síntomas del paciente. Hay un número de subtipos de dolor típicos: 1) dolor espontáneo que puede ser apagado, ardiente, o punzante; 2) las respuestas de dolor al estimulo nocivo son exageradas (hiperalgesia); 3) el dolor se produce por el estímulo normalmente inocuo (alodinia) (Meyer et al., 1994 Textbook of Pain 13-44). El dolor puede dividirse en un número de diferentes áreas debido a diferente patofisiología, estos incluyen dolor nociceptivo, inflamatorio, neuropático entre otros. Debe observarse que algunos tipos de dolor tienen múltiples etiologías y de este se pueden clasificar en más de un área, por ej., el dolor de espalda, el dolor por cáncer tienen ambos componentes nociceptivos y neuropáticos.
Dolor nociceptivo El dolor nociceptivo es inducido por la lesión del tejido o por un intenso estímulo con el potencial de causar lesión. Los aferentes del dolor se activan por la transducción del estimulo por nociceptores en el sitio de la lesión y sensibilizan la médula espinal en el nivel de su terminación. Posteriormente esto se transmite desde los tractos espinales al cerebro donde se percibe el dolor (Meyer et al., 1994 Textbook of Pain 13-44). La activación de los nociceptores activa dos tipos de fibras nerviosas aferentes. Las fibras A-delta mielinadas transmiten rápidamente y son responsables de las sensaciones de dolor agudas y punzantes, mientras que las fibras C desmielinadas transmiten a una velocidad inferior y transportan el dolor apagado o doloroso. El dolor nociceptivo moderado a agudo severo es un rasgo sobresaliente, pero no está limitado al dolor de esguinces/torceduras, dolor posoperatorio (el dolor que sigue a cualquier tipo de procedimiento quirúrgico), dolor postraumático, quemaduras, infarto del miocardio, pancreatitis aguda, y cólicos renales. Además los síndromes de dolor agudo relacionado con el cáncer que normalmente se deben a las interacciones terapéuticas tales como la toxicidad por quimioterapia, inmunoterapia, terapia hormonal o radioterapia. El dolor nociceptivo moderado a agudo severo es un rasgo sobresaliente, pero no se limita al dolor por cáncer que puede ser un dolor relacionado con el tumor (por ej., dolor óseo, dolor de cabeza o dolor facial, dolor visceral) o asociado con la terapia del cáncer (por ej., síndrome posquimioterapia, síndromes del dolor posquirúrgico crónico, síndrome posradiación), dolor de espalada que puede deberse a hernia de disco o discos intervertebrales desgarrados o anormalidades de las articulaciones fóveas lumbares, articulaciones sacroilíacas, músculos paraespinales o el ligamento longitudinal posterior.
Dolor neuropático De acuerdo con la invención un compuesto de la presente invención se puede usar potencialmente para tratar el dolor neuropático y los síntomas del dolor neuropático incluyendo hiperalgesia, alodinia y dolor creciente. El dolor neuropático se define como dolor que se inicia o se origina por una lesión primaria o disfunción en el sistema nervioso (definición IASP). El daño nervioso puede originarse por traumatismo y enfermedad y de este modo el término "dolor neuropático" abarca muchos trastornos con diversas etiologías. Estos incluyen pero sin limitación neuropatía diabética, neuralgia posherpética, dolor de espalda, neuropatía por cáncer, neuropatía por VIH, dolor por síndrome del miembro fantasma, síndrome del túnel carpiano, alcoholismo crónico, hipotiroidismo, neuralgia trigémina, uremia, o deficiencias de vitaminas. El dolor neuropáticos es patológico ya que no tiene un rol protector. Además se hace presente después de que la causa original se ha disipado, normalmente dura por años, disminuyendo significativamente la calidad de vida de los pacientes (Woolf and Mannion 1999 Lancet 353: 1959-1964). Los síntomas del dolor neuropáticos son difíciles de tratar, ya que a menudo son heterogéneos incluso entre los pacientes con la misma enfermedad (Woolf & Decosterd 1999 Pain Supp. 6: S141-S147; Woolf and Mannion 1999 Lancet 353: 1959-1964). Incluyen el dolor espontáneo, que puede ser continuo, o dolor paroxismal y anormal, tal como la hiperalgesia (sensibilidad aumentada a un estimulo nocivo) y alodinia (sensibilidad a un estímulo normalmente inocuo).
Dolor agudo intenso y dolor crónico El dolor agudo intenso y el dolor crónico pueden invocar las mismas vías accionadas por los procesos patofisiológicos y como tal cesan de proporcionar un mecanismo protector y en su lugar contribuyen a debilitar los síntomas asociados con un amplio rango de estados de enfermedad. El dolor es un rasgo de muchos traumatismos y estados de enfermedad. Cuando se produce una lesión sustancial, a través de la enfermedad o traumatismo, al tejido corporal las características de la actividad nociceptora se alteran. Hay una sensibilización en la periferia, localmente alrededor de la lesión y centralmente donde terminan los nociceptores. Esto conduce a la hipersensibilidad en el sitio de la lesión y en el tejido normal cercano. En el dolor agudo estos mecanismos pueden ser útiles y permitir que los procesos de reparación tengan lugar y la hipersensibilidad vuelva a la normalidad una vez que la lesión ha cicatrizado. Sin embargo, en muchos estados de dolor crónico, la hipersensibilidad supera al proceso de cicatrización y normalmente se debe a la lesión del sistema nervioso. Esta lesión a menudo conduce a la mala adaptación de las fibras aferentes Woolf & Salter 2000 Science 288: 1765-1768). El dolor clínico está presente cuando el rasgo de molestia y sensibilidad anormal aparece entre los síntomas del paciente. Los pacientes tienden a ser más heterogéneos y pueden presentar varios síntomas de dolor. Hay un número de subtipos de dolor típicos: 1) dolor espontáneo que puede ser apagado, ardiente, o punzante; 2) las respuestas de dolor al estímulo nocivo son exageradas (hiperalgesia); 3) el dolor se produce por el estímulo normalmente inocuo (alodinia) (Meyer et al., 1994 Textbook of Pain 13-44). Si bien los pacientes con dolor de espalda, dolor artrítico, traumatismos del SNC, o dolor neuropático pueden tener síntomas similares, los mecanismos subyacentes son diferentes y, por lo tanto, pueden requerir diferentes estrategias de tratamiento.
Dolor crónico El dolor crónico comprende uno o más del dolor nociceptivo crónico, dolor neuropático crónico, dolor inflamatorio crónico, dolor intermenstrual, hiperalgesia por dolor persistente, alodinia, sensibilización central, sensibilización periférica, desinhibición y facilitación aumentada.
El dolor crónico incluye dolor por cáncer, por ej., dolor por cáncer que surge de malignidad, adenocarcinoma en el tejido glandular, blastoma en el tejido embriónico de los órganos, carcinoma en el tejido epitelial, leucemia en tejidos que forman células sanguíneas, linfoma en el tejido linfático, mieloma en la médula ósea, sarcoma en el tejido conectivo o de apoyo, cáncer adrenal, linfoma relacionado con SIDA, anemia, cáncer de vesícula, cáncer de huesos, cáncer de cerebro, cáncer de pecho, tumores carcinoides, cáncer cervical, quimioterapia, cáncer de colon, citopenia, cáncer endometrial, cáncer esofágico, cáncer gástrico, cáncer de cabeza, cáncer de cuello, cáncer hepatobiliar, cáncer de riñon, leucemia, cáncer de hígado, cáncer de pulmón, linfoma, enfermedad de Hodgkin, linfoma, tumor de no-Hodgkin, tumores del sistema nervioso, cáncer oral, cáncer ovárico, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cáncer rectal, cáncer cutáneo, cáncer de estómago, cáncer testicular, cáncer de tiroides, cáncer uretral, cáncer de huesos, cáncer sarcomas del tejido conectivo, cáncer de hueso primario o secundario, tumores que hacen metástasis al hueso, tumores que infiltran el nervio y viscera hueca, tumores cerca de las estructuras neurales. El dolor por cáncer además comprende dolor visceral, por ej., dolor visceral que surge del cáncer pancreático y/o metástasis en el abdomen, dolor somático, por ej., dolor somático a uno o más del cáncer de hueso, metástasis en el hueso, dolor posquirúrgico, cáncer sarcomas del tejido conectivo, cáncer del tejido óseo, cáncer de las células formadoras de sangre de la médula ósea, mieloma múltiple, leucemia, cáncer de huesos primario o secundario.
Dolor inflamatorio Las condiciones inflamatorias incluyen inflamación aguda, inflamación aguda persistente, inflamación crónica, e inflamación aguda y crónica combinada.
El dolor inflamatorio incluye dolor inflamatorio agudo y/o dolor inflamatorio crónico donde el dolor inflamatorio crónico puede ser dolor que involucra tanto la sensibilización periférica y central y/o el dolor de etiología mezclada que involucra tanto los componentes del dolor inflamatorio como del dolor neuropático o nociceptivo. El dolor inflamatorio además comprende hiperalgesia, por ej., hiperalgesia primaria y/o secundaria. Además, o en forma alternativa el dolor inflamatorio puede incluir alodinia. El dolor inflamatorio además comprende dolor que persiste más allá de la resolución de un trastorno subyacente o la afección inflamatoria o cicatrización de una lesión.
El dolor inflamatorio es dolor que surge de una afección inflamatoria, por ej., en respuesta a la lesión del tejido agudo debido a traumatismos, enfermedad, por ej., una enfermedad inflamatoria, reacción inmune, la presencia de sustancias extrañas, productos químicos o partículas infecciosas por ejemplo microorganismos. Las afecciones inflamatorias pueden ser o bien inflamación aguda o crónica o ambas.
El dolor inflamatorio puede surgir de una afección inflamatoria debido a una enfermedad inflamatoria tal como las enfermedades de las articulaciones inflamatorias, enfermedades del tejido conectivo inflamatorias, enfermedades autoinmunes inflamatorias, miopatias inflamatorias, enfermedades del sistema digestivo inflamatorias, enfermedades de las vías respiratorias inflamatorias, enfermedades de la inflamación inmune celular, hipersensibilizaciones y alergias, enfermedades de inflamación vascular, enfermedad inflamatoria no inmune, sinovitis, sinovitis vilonodular, atralgias, espondilitis anquilosante, espondiloartritis, espondiloartropatia, gota, enfermedad de Paget, trastornos periarticulares tales como bursitis, enfermedad reumatoide, artritis reumatoide y osteoartritis. La artritis reumatoide en particular, representa inflamación creciente asociada con dolor severo. El dolor artrítico es una forma de dolor inflamatorio y surge de la inflamación en una articulación que origina tanto sensibilización periférica como sensibilización central. En condiciones inflamatorias el sistema nociceptivo se activa por el estímulo mecánico normalmente inocuo o no doloroso. Además cuando la articulación está en descanso se presenta el dolor y aparece un dolor espontáneo y la hiperalgesia (respuesta aumentada del dolor sobre la estimulación nociva y el dolor sobre la estimulación normalmente no dolorosa). Los procesos inflamatorios en los tejidos periféricos conducen a la sensibilización central en la médula espinal, que contribuye a hiperalgesia y alodinia típicamente asociada con el dolor inflamatorio. Otros tipos de dolor inflamatorio incluyen enfermedades del intestino inflamatorias (IBD).
Otros tipos de dolor Otros tipos de dolor incluyen pero sin limitación: - Trastornos músculo esqueletales que incluyen pero sin limitación mialgia, fibromialgia, espondilitis, artropatías sero-negativas (no reumatoides), reumatismo no articular, distrofinopatía, glicogenólisis, polimiositis, piomiositis; - Dolor central o "dolor talámico" como se define por el dolor originado por la lesión o disfunción del sistema nervioso que incluye pero sin limitación dolor central posapoplejía, esclerosis múltiple, lesión de la médula espinal, enfermedad de Parkinson, y epilepsia, - Dolor cardiaco y vascular que incluye pero sin limitación angina, infarto del miocardio, estenosis mitral, pericarditis, fenómeno de Raynaud, escleredoma, isquemia del músculo esqueletal; - Dolor visceral, y trastornos gastrointestinales. La viscera abarca los órganos de la cavidad abdominal. Estos órganos incluyen los órganos sexuales, el bazo y la parte del sistema digestivo. El dolor asociado con la viscera puede dividirse en dolor visceral digestivo y dolor visceral no digestivo. Los trastornos gastrointestinales normalmente encontrados (Gl) incluyen los trastornos del intestino funcionales (FBD) y las enfermedades del intestino inflamatorias (IBD). Estos trastornos del Gl incluyen una amplia variedad de estados de la enfermedad qué son normalmente solo moderadamente controlados, que incluyen para FBD, reflujo gastroesofágico, dispepsia, el síndrome del intestino irritable (IBS) y el síndrome del dolor abdominal funcional (FAPS), y para IBD, la enfermedad de Crohn, ileitis, y colitis ulcerativa, que producen regularmente el dolor visceral. Otros tipos de dolor visceral incluyen el dolor asociado con dismenorrea, dolor pélvico, cistitis y pancreatitis; El dolor de cabeza incluye pero sin limitación migraña, migraña con aura, migraña sin aura, cefalea histamínica, migraña del tipo tensión, dolor orofacial que incluye pero sin limitación dolor dental, dolor miofacial temporomandibular, tinnitus, ardores, síndrome de las piernas inquietas y desarrollo bloqueador de potencial abusivo. Otras afecciones del dolor pueden incluir, dolor de espalda (por ej., dolor de espalda inferior crónico), dolor por cáncer, síndrome regional complejo, dolor neurótico relacionado con el VIH, dolor neuropático inducido por el posoperatorio, dolor posapoplejía, dolor por lesión de la médula espinal, dolor por lesión del nervio traumático, neuropatía periférica diabética, dolor por cistitis intersticial moderada/ severa, dolor por síndrome del intestino irritable, dolor por endometriosis moderada/ severa, dolor pélvico moderado / severo, dolor prostético moderado / severo, dolor por osteoartritis moderado / severo, neuralgia posherpética, dolor por artritis reumatoide, dolor por dismenorrea, dolor posoperatorio preventivo, neuralgia trigémina, bursitis, dolor dental, fibromialgia o dolor miofacial, dolor menstrual, migraña, dolor neuropatico (que incluye neuropatía diabética dolorosa), dolor asociado con neuralgia posherpética, dolor posoperatorio, dolor referido, neuralgia trigémina, dolor visceral (que incluye cistitis intersticial e IBS) y dolor asociado con SIDA, alodinia, quemaduras, cáncer, hiperalgesia, hipersensibilización, traumatismo espinal y/o degeneración y apoplejía.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La realización 1 de la invención es un compuesto de Fórmula I: (l) o su sal aceptable para uso farmacéutico, donde R es H, o alquilo Ci-5 opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de OH, CON(R5R6), SO2R7, SR7, OR7, CH2OH, CO2R5, SONR7R7, NR7SO2R5, CN, NO2 y R8 , o un sistema anular seleccionado de cicloalquilo C3-5 , propelanilo, o un anillo heterociclilo saturado de 4 a 6 miembros, dicho sistema anular tiene hasta 3 heteroátomos del anillo seleccionados de N, O y S, y dicho sistema anular esta 5 opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de metilo, OH, CON(R5R6), S02R7, OR7, CH2OH, CO2R5, SONR7R7, NR7SO2R5, CN, NO2 y R8; R2 es H o metilo; R3 es H, NH2 o NH(Ci-3 alquilo 5 opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de OH y 0(Ci-3 alquilo)); R 0 es H, OH, metilo, ciclopropilo, metoxi, etilo, etoxi o CN, X es un enlace, O, (CH-R4)n, NR104, OCH2 o CH2O; R4 es independientemente H, CH3, CH2OH, CH2OCH3, OH, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CH2NH2, CH2NHCH3,o CH2N(CH3)2; R104 es H, alquilos C -3 o un carbociclo C4-6 saturado, cada uno de los cuales está 5 opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo Ci-3 , CH2OH y NH2; n es 1 o 2; R102 es un sistema anular que es un sistema monocíclico, carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros, o un sistema bicíclico de 8 a 14 miembros, dicho sistema anular puede ser saturado o parcial o completamente insaturado, donde el sistema anular heterocíclico puede tener hasta 5 heteroátomos del anillo seleccionados de N, S y O, donde el sistema anular biciclico puede ser 2 anillos (carbocíclico-carbocíclico, carbocíclico-heterocíclico, heterociclico-carbocíclico o heterocíclico-heterociclico fusionados o enlazados mediante un enlace simple; dicho sistema anular está 5 opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de, donde sea posible, halo, CN, NR5R6, S02R7, SR7, alquilos C1-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 grupos OH y/o alcoxi Ci-3 , cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con hasta 3 grupos OH y/o alcoxi C1-3, alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con hasta 3 grupos halógeno, OH, O(alquilo Ci.3), O(cicloalquilo C-i-3 opcionalmente sustituido con hasta 3 grupos OH y/o alcoxi Ci-3, O(alquilo C-i-3 opcionalmente sustituido con hasta 3 grupos halógeno), O(alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con hasta 3 grupos OH y/o alcoxi C1-3), NR5SO2R7, =O, R8, C(O)R8, NO2, NR5CO2R7, NR5COR7,OR8, S(O)R7, y CH2R8; R5 y R6 son cada uno de ellos independientemente H, o alquilo Ci-5 opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de OH, CONR7R7, SO2R7, OR7, CH2OH, CO2R7, SONR7R7, NR7SO2R7, CN, NO2 y R9 , o un sistema anular seleccionado de cicloalquilo C3-5 , propelanilo, o un anillo heterociclilo saturado de 4 a 6 miembros, dicho sistema anular está 5 opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de OH CON(R7R7), SO2R7, CO2R7, SONR7R7, NR7SO2R7, CN, NO2, halo, NR7R7,SR7, alquilo opcionalmente sustituido con hasta 3 grupos OH y/o alcoxi Ci-3, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con hasta 3 grupos OH y/o alcoxi C1-3, O(alquilo Ci-3 opcionalmente sustituido con hasta 3 grupos halógeno, O(alquilo C1-3 sustituido con hasta 3 OH y/o alcoxi Ci-3, NR7SO2R7,=O, NO2> NR7CO2R7, y S(O)R7 o R5 y R6 junto con el N al cual están unidos pueden ser un anillo de 4 a 7 miembros que incluye opcionalmente hasta 2 de otros heteroátomos del anillo independientemente seleccionados de N, O, S, dicho anillos está opcionalmente sustituido con alcoxi Ci-3 y/o alquilo Ci-3¡ R7 es H, alquilo Ci-5 o alcoxi C1-5, dicho alquilo C-i-5 o alcoxi Ci.s está 5 opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno; R8 es un sistema anular que es un sistema monociclico, carbociclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros, o un sistema bicíclico de 8 a 14 miembros, dicho sistema anular puede ser saturado o parcial o completamente insaturado, donde el sistema anular heterocíclico puede tener hasta 5 heteroátomos del anillo seleccionados de N, S y O, donde el sistema anular bicíclico puede ser 2 anillos (carbocíclico-carbocíclico, carbocíclico-heterocíclico, heterocíclico-carbociclico o heterocíclico-heterocíclico fusionados o enlazados mediante un enlace simple; dicho sistema anular está 5 opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de, donde sea posible, halo, CN, NR5R6, S02R7, SR7, alquilos C -4 opcionalmente sustituido con hasta 3 grupos OH y/o alcoxi C1-3 , cicloalquilo C3_6 opcionalmente sustituido con hasta 3 grupos OH y/o alcoxi d.3, alquilo Ci.3 opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupos halógeno, OH, O(alqu¡lo C -3), O(cicloalquilo Ci-3 opcionalmente sustituido con hasta 3 grupos OH y/o alcoxi Ci-3, O(alquilo C1.3 opcionalmente sustituido con hasta 3 grupos halógeno), O(alquilo Ci-3 opcionalmente sustituido con hasta 3 grupos OH y/o alcoxi C1-3), NR5SO2R7, =O, NO2, NR7COR7,NR5CO2R7, y S(0)R7; R9 es un sistema anular que es un sistema monocíclico, carbocíclico o heterociclico de 3 a 7 miembros, o un sistema bicíclico de 8 a 14 miembros, dicho sistema anular puede ser saturado o parcial o completamente insaturado, donde el sistema anular heterociclico puede tener hasta 5 heteroátomos del anillo seleccionados de N, S y O, donde el sistema anular bicíclico puede ser 2 anillos (carbocíclico-carbocíclico, carbocíclico-heterocíclico, heterocíclico-carbociclico o heterocíclico-heterocíclico fusionados o enlazados mediante un enlace simple; dicho sistema anular está 5 opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de, donde sea posible, halo, NR7R7, S02R7, SR7, alquilo C- opcionalmente sustituido con hasta 3 grupos OH y/o alcoxi d-3 , cicloalquilo C3.6 opcionalmente sustituido con hasta 3 grupos OH y/o alcoxi C-i-3, alquilo C-i-3 opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupos halógeno, OH, O(alquilo C1-3), O(cicloalquilo C -3 opcionalmente sustituido con hasta 3 grupos OH y/o alcoxi Ci-3, O(alquilo Ci-3 opcionalmente sustituido con hasta 3 grupos halógeno), O(alquilo C1.3 opcionalmente sustituido con hasta 3 grupos OH y/o alcoxi C1.3), NR7SO2R7, =O, NO2, NR7CO2R7, NR7COR7, y S(0)R7; donde cada resto CH puede ser reemplazado por un resto CF.
La realización 2 de la invención es un compuesto o sal de acuerdo con la realización 1 donde R1 es H, alquilo C1.5 5 opcionalmente sustituido con hasta OH, o R1 es alquilo C1-5 sustituido con CONH2, CONHCH3, CON(CH3)2, CO2H, CO2CH3, OCH3, SCH3, SO2CH3, o R1 es un sistema anular seleccionado de cicloalquilo 03.5, propelanilo, u oxetanilo, dicho sistema anular está opcionalmente sustituido con metilo, OH o CH2OH.
La realización 3 de la invención es un compuesto o sal de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 o 2 donde R1 es t-butilo, hidroxi-t-butilo, dihidroxi-t-butilo, 1-hidroxiprop-2-ilo o 1 ,3-dihidroxiprop-2-ilo.
La realización 4 de la invención es un compuesto o sal de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 3 donde R2 es H.
La realización 5 de la invención es un compuesto o sal de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 4 donde R3 es H o NH2.
La realización 6 de la invención es un compuesto o sal de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 5 donde R3 es H2.
La realización 7 de la invención es un compuesto o sal de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 5 donde R3 es H.
La realización 8 de la invención es un compuesto o sal de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 7 donde R101 es H.
La realización 9 de la invención es un compuesto o sal de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 7 donde R101 es OH.
La realización 10 de la invención es un compuesto o sal de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 9 donde X es un enlace, O, CH2, C2H4, CH(CH3)CH2, CH(CH3), CH(CH2OH), CH2O, CH(NH2), CH(OH) o NH.
La realización 1 de la invención es un compuesto o sal de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 10 donde X es CH2.
La realización 12 de la invención es un compuesto o sal de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 1 1 donde R102 es un sistema anular que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido que está enlazado al resto X mediante un átomo del anillo de nitrógeno.
La realización 13 de la invención es un compuesto o sal de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 11 donde R102 es un sistema anular opcionalmente sustituido donde el sistema anular se selecciona de bencimidazolilo, bencisoxazolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, benzotriazolilo, bifenilo, bipirazolilo, cinnolinilo, ciclobutilimidazolilo, ciclobutilpirazolilo, ciclobutiltiazolilo, ciclopentiltriazolilo, ciclopropilisoxazolilo, ciclopropiloxazolilo, ciclopropilpirazolilo, ciclopropiltriazolilo, diazirenifenilo, dihidronaftiridinilo, dihidropirrolopirazolilo, dioxinopiridinilo, furazanilo, furopiridinilo, furopirrolilo, imidazolilo, imidazopirazinilo, imidazopiridazinilo, imidazopiridinilo, imidazopirimidinilo, imidazotiadiazolilo, imidazotiazolilo, indanilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, isoxazolopiridinilo, isoxazolilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, oxazolilo, fenilo, fenilciclopropilo, fenilimidazolilo, fenilpirazolilo, fenilpirrolilo, feniltetrazolilo, ftalazinilo, purinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirazolopiridinilo, pirazolopirimidinilo, pirazolotriazinilo, piridinilo, piridazinilo, piridiniltriazolilo, pirimidinilo, pirroloimidazolilo, pirrolopirazinilo, pirrolopirimidinilo, pirrolopiridinilo, pirrolilo, quinolinilo, quinazolilo, quinoxalinilo, tetrahidrobencisoxazolilo, tetrahidrociclopentapirazolilo, tetrahidrotriazolopiridinilo, tetrazolopiridazinilo, tetrazolopiridinilo, tiazolilo, tiazolopiridinilo, tiazolopirimidinilo, tienilopirazolilo, tienopiridinilo, triazolopiridinilo y triazolilo, La realización 14 de la invención es un compuesto o sal de acuerdo con la realización 13 donde los sustituyentes opcionales se seleccionan independientemente de, siempre que sea posible halo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, CF3, CHF2, CH2F, CH2OCH3, CN, CH2OH, OCH3, =0, NH2, SCH3, S02CH3, fenoxi, fluorofenoxi, bencilo, SCF3, OCF3, S02CF3, NHS02CH3, NHS02CF3, C(0)CF3, C(0)CH3, benzoilo, azetidinilmetilo, fluoroazetidinilmetilo y morfolinometilo.
La realización 15 de la invención es un compuesto o sal de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 11 , 13 o 14 donde R102 se selecciona de fenilo, pirazol-1-¡lo, 1 ,2,3-triazol-1-ilo, benzotriazol-2-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo y piridin-4-ilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con halo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, CF3, CHF2, CH2F, CH2OCH3, CN, CH2OH, OCH3, =0, NH2, SCH3> SO2CH3> fenoxi, fluorofenoxi, bencilo, SCF3, OCF3, SO2CF3, NHS02CH3, NHS02CF3, C(0)CF3, C(0)CH3, benzoilo, azetidinilmetilo, fluoroazetidinilmetilo y/o morfolinometilo.
La realización 16 de la invención es un compuesto o sal de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 15 con grupos R5 y R6 presentes, donde R5 y R6 son cada uno de ellos independientemente H, alquilo C-i-3 opcionalmente sustituido con alcoxi C-i-3, cicloalquilo C3.5, propelanilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo o piranilo, o R5 y R6 junto con el N a cual están unidos pueden ser un anillo de azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, o morfolina, dicho anillo está opcionalmente sustituido con alcoxi Ci-3 y/o alquilo Ci.3.
La realización 17 de la invención es un compuesto de acuerdo con la realización 1 de la fórmula IA: o su sal aceptable para uso farmacéutico, donde R3 es H o NH2 ; R1 es alquilo C2-4 opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos OH; R 01 es H o OH ; y R102 es fenilo o un heterociclo de 5 o 6 miembros aromático o parcialmente insaturado, dicho heterociclo está opcionalmente fusionado a otro fenilo o anillo heterociclico de 5 a 7 miembros, aromático o parcialmente insaturado, donde cada heterociclo tiene desde 1 a 3 heteroátomos del anillo seleccionado de N, O y S, y dicho sistema anular está 5 opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, CF3, alquilos C1-4 y cicloalquilo 03.5.
La realización 18 de la invención es un compuesto de acuerdo con la realización 17 donde R101 es H.
La realización 19 de la invención es un compuesto de acuerdo con la realización 18 donde R es butilo, hidroxi-t-butilo o 1-hidroxiprop-2-ilo¡ y R 02 es 4-triflurometilfenilo, 4-clorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 5-cloropiridin-2-ilo, 5-fluoropir¡din-2-ilo, 3-tr¡flurometilpirazol¡l-1-¡lo, 4-triflurometilpirazol-1 -ilo, 3-triflurometil-5-metilpirazol-1 -ilo, 3-c¡clopropilpirazol-1-ilo, 4-c¡cloprop¡lpirazol-1-¡lo, 4-triflurometil (1 ,2,3-triazol-1-ilo), 4-ciclopropil-(1 ,2,3-triazol-1-¡lo), o benzotr¡azol-2-¡lo.
La realización 20 de la invención es un compuesto de acuerdo con la realización 1 , seleccionado de: N-(5-{[2-amino-7-(2-hidroxi-1 ,1-dimetiletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]carbonil}piridin-3-il)-2-[4-(trifluorometil)fenil]acetamida; N-(5-{[2-amino-7-(2-hidroxi-1,1-dimet¡letil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]carbonil}piridin-3-il)-2-(4-clorofenil)acetamida; N-(5-{[2-amino-7-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]carbonil}piridin-3-il)-2-(5-fluoropiridin-2-¡l)acetamida; N-(5-{[2-amino-7-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]carbonil}piridin-3-il)-2-[3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]acetamida¡ N-(5-{[2-amino-7-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]carbonil}piridin-3-il)-2-[3-(3-ciclopropil-1 H-pirazol-1-il]acetamida; N-{5-[(2-amino-7-ter-butil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]p¡ridin-3-il}-2-(4-ciclopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)acetamida; N-{5-[(2-amino-7-ter-butil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il}-2-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetamida; N-{5-[(2-amino-7-ter-butil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5- il)carbonil]piridin-3-il}-2-[4-(trifluorometil)-1 H-1 ,2,3-triazol-1 -iljacetamida; N-{5-[(2-amino-7-ter-butil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il}-2-(5-cloropiridin-2-il)acetamida; N-(5-{[2-amino-7-(2-hidroxi-1 ,1-dimetiletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]carbonil}piridin-3-il)-2-(5-cloropiridin-2-il)acetamida; N-{5-[(7-ter-butil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il}-2-[4-(trifluorometil)-1 H-1 ,2,3-triazol-1 -il]acetamida; 2-(4-clorofenil)-N-[5-({7-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}carbonil)piridin-3-il]acetamida N-{5-[(7-ter-butil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il}-2-[4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]acetamida; N-[5-({7-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}carbonil)piridin-3-il]-2-[4-(trifluorometil)fenil)acetamida; N-[5-({7-[(1R)-2-hidrox¡-1-met¡let¡l]-7H-p¡rrolo[2,3-d]pir¡m¡d¡n-5-il}carbonil)piridin-3-il]-2-[4-(trifluorometil)fenil]acetamida; 2-(4-clorofenil)-N-[5-({7-[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}carbonil)piridin-3-il]acetamida N-(5-{[2-hidroxi- , 1 -d¡met¡letil)-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-il]carbonil}piridin-3-il)-2-[5-metil)-3-(trifluorometil-1H-pirazol-1-il]acetamida; 2-(5-clorop¡ridin-2-¡l)-N-(5-{[7-(2-h¡drox¡-1 , 1 -dimetiletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]carbonil}piridin-3-il)acetamida; N-(5-{[2-amino-7-(2-hidroxi-1-metiletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]carbonil}piridin-3-il)-2-(4-clorofenil)acetamida; N-(5-{[2-amino-7-(2-hidroxi-1-metiletil)-7H-pirrolo[2,3-d)pirimidin-5-il]carbonil}piridin-3-il)-2-[4-(trifluorometil)fenil]acetamida; N-(5-{[2-amino-7-(2-hidroxi-1-metiletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin 5-¡l]carbonil}pir¡din-3-¡l)-2-(4-clorofenil)acetamida; N-(5-{[2-amino-7-(2-hidroxi-1-metiletil)-7H-pirrolo[2>3-d]pirimidin-5-¡l]carbonil}pir¡din-3-¡l)-2-[4-(tr¡fluorometil)fen¡l]acetamida¡ N-(5-{[2-amino-7-(2-hidroxi-1 ,1-dimetiletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]carbonil}piridin-3-il)-2-[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetamida; y N-{5-[(7-ter-butil-7H-pirrolo[2,3-d]pinmidin-5-il)carbonil]piridin-3-il}-2-(4-(ciclopropil-1 H-1 ,2,3-triazol-1-il)acetamida; o su sal aceptable para uso farmacéutico.
La realización 21 de la invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) o su sal aceptable para uso farmacéutico, como se define en cualquiera de las realizaciones precedentes 1 a 20, y un vehículo aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
La realización 22 de la invención es un compuesto de fórmula (I) o su sal aceptable para uso farmacéutico, como se define en cualquiera de las realizaciones 1 a 20, para uso como medicamento.
La realización 23 de la invención es un compuesto de fórmula (I) o su sal aceptable para uso farmacéutico, como se define en cualquiera de las realizaciones 1 a 20, para uso en el tratamiento de una enfermedad para la cual se indica un antagonista del receptor Trk.
La realización 24 de la invención es un compuesto de fórmula (I) o su sal aceptable para uso farmacéutico, como se define en cualquiera de las realizaciones 1 a 20, para uso en el tratamiento del dolor.
La realización 25 de la invención es el uso de un compuesto de fórmula (I) o su sal aceptable para uso farmacéutico, como se define en cualquiera de las realizaciones 1 a 20, para la producción de un medicamento para tratar una enfermedad para la cual se indica un antagonista del receptor Trk.
La realización 26 de la invención es el uso de un compuesto de fórmula (I) o su sal aceptable para uso farmacéutico, como se define en cualquiera de las realizaciones 1 a 20, para la producción de un medicamento para tratar el dolor.
La realización 27 de la invención es un método para el tratamiento de un mamífero, para tratar una enfermedad para la cual se indica un antagonista del receptor de Trk, que comprende tratar dicho mamífero con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o su sal aceptable para uso farmacéutico, como se define en cualquiera de las realizaciones 1 a 20.
La realización 28 de la invención es un método para el tratamiento del dolor en un mamífero, que comprende tratar dicho mamífero con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o su sal aceptable para uso farmacéutico, como se define en cualquiera de las realizaciones 1 a 20.
La realización 29 de la invención es un compuesto o sal de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 20 para uso en un tratamiento médico en combinación con otra sustancia farmacéutica.
Otras realizaciones de la invención incluyen: Compuestos o sales de fórmula (I) donde R1 tiene un valor según se ejemplifica en los ejemplos a continuación; Compuestos o sales de fórmula (I) donde X tiene un valor según se ejemplifica en los ejemplos a continuación; Compuestos o sales de fórmula (I) donde R102 tiene un valor según se ejemplifica en los ejemplos a continuación; Compuestos o sales de fórmula (I) donde R1, R2, R3, R101 , X y R102 tiene un valor según se ejemplifica en los ejemplos a continuación; Un compuesto seleccionado de cualquiera de los ejemplos a continuación o su sal aceptable para uso farmacéutico; y cualquier compuesto intermediario novedoso que se divulga en la presente.
Otras realizaciones se pueden prever basadas en la descripción a continuación.
"Halógeno" significa un grupo flúor, cloro, bromo o yodo.
Los grupos "alquilos", que contiene el número necesario de átomos de carbono, pueden ser sin ramificar o ramificados. Ejemplos de alquilos incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo y t-butilo.
Las "sales aceptables para uso farmacéutico" de los compuestos de fórmula I incluyen las sales de adición de ácido y de base (que incluyen disales, hemisales, etc.) de los mismos.
Las sales de adición de ácido se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales de acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yohidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/ hidrógeno fosfato/dihidrógeno fosfato, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato.
Las sales de adición de base se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales de aluminio, arginina, benzatina, calicó, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y zinc.
Para una revisión de las sales adecuadas, véase "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" de Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).
Los compuestos de la invención incluyen compuestos de fórmula I y sus sales como se definió en la presente anteriormente, los polimorfos, e isómeros de los mismos (que incluyen isómeros ópticos, geométricos y tautoméricos) como se definieron en la presente anteriormente y compuestos isotópicamente marcados de fórmula I.
A menos que se especifique lo contrario, los compuestos de fórmula (I) que contienen uno o más átomos de carbono asimétricos pueden existir como dos o más esteroisómeros. Donde un compuesto de fórmula (I) contiene por ejemplo, un grupo ceto o guanidina o un resto aromático, puede ocurrir isomerísmo tautomérico ("tautomerismo"). Sigue que un compuesto simple puede exhibir más de un tipo de isomerismo.
Se incluye dentro del alcance de los compuestos reivindicados de la presente invención todos los estereoisómeros, isómeros geométricos y formas tautoméricas de los compuestos de fórmula (I), que incluyen los compuestos que exhiben más de un tipo de isomerismo, y mezclas de uno o más de los mismos. Se incluyen además sales de adición de ácido o adición de base donde el contraión es ópticamente activo, por ejemplo, D-lactato, o L-lisina, o racémica, por ejemplo, DL-tartrato o DL-arginina.
Ejemplos de tipos de potenciales tautomerismos que se muestran mediante los compuestos de la invención incluyen tautomerismos de hidroxipiridina o piridona; amida hidroxil-imina y ceto enol: Los isómeros cis/trans se pueden separar por técnicas convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica, por ejemplo, cromatografía y cristalización fraccional.
Las técnicas convencionales para la preparación /aislamiento de enantiómeros individuales incluyen síntesis quiral de un precursor ópticamente puro adecuado o la resolución del racemato (o el racemato de una sal u otro derivado) utilizando, por ejemplo, cromatografía líquida de alta resolución quiral (HPLC).
En forma alternativa, el racemato (o un precursor racémico) se puede hacer reaccionar con un compuesto ópticamente activo adecuado, por ejemplo, un alcohol, o, en el caso donde el compuesto de fórmula (I) contiene un resto ácido o básico, un ácido o base tal como ácido tartárico o 1-feniletilamina. La mezcla diastereomérica resultante puede separarse por cromatografía y/o cristalización fraccional y uno o ambos de los estereoisómeros ser convertidos a los correspondientes enantiómeros puros por medios bien conocidos por un experto en la técnica.
Los compuestos quirales de la invención (y sus precursores quirales) se pueden obtener en forma enantioméricamente enriquecida utilizando cromatografía, típicamente HPLC, sobre una resina con una fase estacionaria asimétrica y con una fase móvil que consiste de un hidrocarburo, típicamente heptano o hexano, que contiene desde 0 hasta 50% de isopropanol, típicamente desde 2 hasta 20%, desde 0 hasta 5% de una alquilamina, típicamente 0.1 % de dietilamina. La concentración del eluato da la mezcla enriquecida.
Las mezclas de estereoisómeros se pueden separar mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica [véase, por ejemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds" de E L Eliel (Wiley, New York, 1994).] La presente invención incluye todos los compuestos isotópicamente marcados aceptables para uso farmacéutico de fórmula (I) donde uno o más átomos se reemplazan por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa usualmente hallado en la naturaleza.
Ejemplos de isótopos adecuados para inclusión en los compuestos de la invención incluyen los isótopos de hidrógeno, tales como 2H y 3H, carbono, tales como 1C, 13C y 14C, cloro, tales como 36CI, flúor, tales como 18F, yodo tales como 23l y 12 l, nitrógeno, tales como 3N y 15N, oxígeno, tales como 50, 70 y 80, fósforo, tales como 32P, y azufre, tales como 35S.
Ciertos compuestos marcados isotópicamente de fórmula (I), por ejemplo, los que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en los estudios de distribución del tejido del sustrato y/o fármaco. Los isótopos radioactivos tritio, es decir 3H, y carbono-14, i.e. 1 C, son útiles en particular para este fin en vista de su facilidad de incorporación y el medio listo de detección.
La sustitución con isótopos más pesados tal como deuterio (es decir, 2H) puede dar ciertas ventajas terapéuticas que surgen de una mayor estabilidad metabólica (por ej., tiempo de vida útil en vivo aumentado o reducidos requerimientos de dosificación) y de este modo pueden ser preferidos en ciertas circunstancias.
La sustitución con isótopos de emisión de positrones, tales como 1C, 18F, 150 y 13N, puede ser útil en los estudios de Topografía de Emisión de Positrones (PET) para examinar la ocupancia del receptor del sustrato.
Los compuestos marcados isotópicamente de fórmula (I) se pueden preparar en general mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procesos análogos a los que se describen en los ejemplos y preparaciones adjuntas utilizando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado previamente empleado.
Las vías a continuación, que incluyen las que se mencionan en los ejemplos y preparaciones, ilustran métodos para sintetizar los compuestos de fórmula (I). El experto en la técnica apreciará que los compuestos de la invención, y los intermediarios, podrían producirse mediante métodos diferentes a los que se describen específicamente en la presente, por ejemplo, por la adaptación de los métodos que se describen en la presente, por ejemplo mediante métodos conocido en la técnica. Las guias adecuadas de síntesis, las interconversiones de grupo funcional, el uso de grupos protectores, etc., son por ejemplo: :"Comprehensive Organic Transformations" de RC Larock, VCH Publishers Inc. (1989); Advanced Organic Chemistry" de J. March, Wiley Interscience (1985); "Designing Organic Synthesis" by S Warren, Wiley Interscience (1978); Organic Synthesis - The Disconnection Approach" de S Warren, Wiley Interscience (1982); "Guidebook to Organic Synthesis" by RK Mackie and DM Smith, Longman (1982); "Protective Groups ¡n Organic Synthesis" by TW Greene and PGM Wuts, John Wiley and Sons, Inc. (1999); and "Protecting Groups" de PJ, Kocienski, Georg Thieme Verlag (1994); y cualquier versión actualizada de dichos trabajos estándares.
En los métodos de síntesis general, a menos que se especifique lo contrario, los sustituyentes son como se definieron anteriormente con referencia a los compuestos de fórmula (I) anterior. R10 1 es igual que R101 o una versión adecuadamente protegida del mismo.
El esquema 1 ilustra la preparación de los intermediarios de fórmula general (Int 1), donde se pueden producir a partir de amina (Int3) donde, en esos casos donde R contiene un alcohol, un forma protegida de R1 donde se utiliza un grupo protector hidroxilo (PG) adecuado. Se puede usar cualquier grupo protector de oxígeno adecuado (como se describe en "Protecting Groups in Organic Synthesis" 3o edición T.W. Greene and P G. Wuts, Wiley-Interscience, 1999). Los grupos protectores de oxígeno comunes adecuados para uso en la presente incluyen ter-butildimetilsililo (TBDMS), tetrahidropiranilo (THP) y terbutilsililo (TBS).
Los compuestos de formula (Int 1) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (Int 2) como se ilustra en el esquema 1.
ESQUEMA 1 r- Int 4 Int 3 Int 2 Int 1 O donde R30 puede ser H o halógeno, típicamente cloro.
Los compuestos de formula (Int 1) se pueden preparar a partir de amina (int 3) y (Int 4) en un paso de ciclización seguido de un paso de de clorinación. Las condiciones típicas empleadas involucran la agitación de la 0 amina de fórmula general (Int 3) y el aldehido (Int 4) juntos, preferentemente en etanol a una temperatura desde temperatura ambiente hasta 80°C.
Por ej., según se ejemplifica en las Preps. 1-5 El intermediario cloruro (Int 2) se reduce utilizando condiciones de literatura estándar, por ejemplo hidrogenación utilizando un catalizador 5 adecuado tal como paladio sobre carbono y un aditivo tal como amoníaco en un solvente adecuado tal como etanol. En forma alternativa el cloruro puede ser eliminado desplazando el cloro con metano tiol seguido de la eliminación de níquel Raney del intermediario SMe.
Por ej., según se ejemplifica en las Preps. 8-13 0 En esos casos donde R1 contiene uno o más alcoholes, se puede utilizar una forma protegida de R con un grupo protector hidroxilo adecuado (PG). Se puede usar cualquier sistema de protección/desprotección del grupo protector de oxígeno adecuado (como se describe en "Protecting Groups in Organic Synthesis" 3° edición T.W. Greene and P.G. Wuts, Wiley- Interscience, 1999). Los grupos protectores de oxigeno comunes adecuados para uso en la presente incluyen ter-butildimetilsililo (TBDMS), y tetrahidropiranilo (THP).
Los intermediarios de fórmula general (Int 3) y (Int 4) están o bien disponibles en el comercio o serán conocidos por los expertos en la técnica con referencia a los precedentes de la literatura y/o las preparaciones en la presente.
Los compuestos de formula (Int 1) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (Int 7) como se ilustra en el esquema 2.
ESQUEMA 2 Int 1 Los compuestos de formula (Int 1 ) donde R3 puede ser H o halógeno, típicamente cloro, se pueden preparar además a partir de compuestos de fórmula (Int 7) a través del desplazamiento de un halógeno, típicamente cloro, con aminas de fórmula (Int 3), en una reacción Suzuki catalizada con paladio seguido de una ciclización ácida.
Las condiciones típicas comprenden agitación de la amina de fórmula general (Int 3) y el intermediario de fórmula general (Int 7) junto con una base adecuada, tal como trietilamina, en un solvente tal como acetonitrilo o diclorometano, para dar los compuestos de fórmula general (Int 6).
El éter vinílico se puede introducir hacienda reaccionar el intermediario (Int 6) con un éster borónico adecuado y una base adecuada, tal como hidróxido de sodio y un catalizador adecuado tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) en un solvente tal como THF a una temperatura desde temperatura ambiente hasta 70°C.
Los intermediarios de fórmula (Int 1) se pueden producir mediante el tratamiento del intermediario (Int 5) con un ácido tal como cloruro de hidrógeno en un solvente orgánico tal como isopropanol a una temperatura desde temperatura ambiente hasta 70°C.
Por ej., según se ejemplifica en las Preps. 60-62 Los intermediarios de fórmula general (Int 3) y (Int 7) están o bien disponibles en el comercio o serán conocidos por los expertos en la técnica con referencia a los precedentes de la literatura y/o las preparaciones en la presente.
Los compuestos de formula (Int 8) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (Int 1) como se ilustra en el esquema 3.
(Int 1) (Int 8) donde R301 es H o halógeno, típicamente cloro; Los compuestos de formula (Int 8) se preparan típicamente por yodinación de los intermediarios de pirrolopirimidina (Int 1). Las condiciones típicas empleadas involucran la agitación del intermediario de fórmula general (XI) con un reactivo de yodinación tal como N-yodosuccinimida en un solvente adecuado, tal como DMF o acetonitrilo.
Por ej., según se ejemplifica en las Preps. 14-19, 40, 63.
Los compuestos de formula (Int 8) se pueden preparar además a partir de los compuestos de fórmula (Int 9) como se ilustra en el esquema 4.
ESQUEMA 4 (Int 9) (Int 8) donde R301 es H o halógeno, típicamente cloro; LG es halógeno o tosilato, triflato o mesilato; En forma alternativa, los intermediarios de fórmula general (Int 8) se pueden preparar por alquilacíón de los intermediarios de pirrolopirimidina (Int 9), con los compuestos de fórmula (Int 10) utilizando una base adecuada tal como carbonato de cesio o carbonato de potasio en un solvente orgánico. Una alternativa adecuada es utilizar un aditivo (tal como yoduro de potasio) como también una base. Las condiciones preferidas comprenden carbonato de cesio en DMF a temperatura ambiente.
En esos casos donde R1 contiene uno o más alcoholes, una forma protegida de R1 se puede usar como se describe en el esquema 1. por ej., según se ejemplifica en la preparación 20.
Los compuestos de formula (Int 12) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (Int 11) como se ilustra en el esquema 5.
ESQUEMA 5 <lnt 13) (Int 14) donde R301 es H o halógeno, típicamente cloro; Los intermediarios de formula general (Int 9) se hacen reaccionar en una reacción de alquilación para dar un intermediario éster (Int 11) o (Int 13), a partir del cual el grupo éster se puede reducir y proteger para suministrar un compuesto de fórmula general (Int 14), donde R200 es un H o grupo metilo. Como se mencionó previamente en el esquema 1 el grupo hidroxi se puede proteger con un grupo protector de oxígeno adecuado (PG), donde los grupos protectores preferidos son TBDMS, TBS y THP.
Las condiciones típicas empleadas para la alquilación involucran la agitación del compuesto de fórmula general (Int 9) con el haluro apropiado junto con una base adecuada, como se describe en el esquema 4. Los compuestos de la fórmula general (Int 11) donde R200 es H se pueden convertir a intermediarios (Int 13) donde R200 es metilo mediante otra alquilación, típicamente involucrando un agente de alquilación adecuado tal como yoduro de metilo y una base adecuada tal como t-butóxido de potasio en un solvente orgánico tal como THF.
Por ej., según se ejemplifica en las Preps. 20, 21 , 41 , 53 La reducción de los intermediarios de éster (Int 11) y (Int 3) se puede realizar utilizando un reactivo reductor adecuado tal como borohidruro de litio, hidruro de litio aluminio o hidruro de diisobutilaluminio en un solvente adecuado tal como etanol o THF. En forma alternativa los intermediarios de fórmula general (Int 12) se pueden producir en una reacción de dos pasos por hidrolización del éster de fórmula (Int 11) o (Int 13) al ácido apropiado utilizando una base adecuada tal como hidróxido de litio acuoso en un solvente orgánico adecuado tal como THF, activando posteriormente el ácido utilizando un reactivo adecuado tal como cloroformiato de isobutilo y utilizando un agente reductor adecuado tal como borohidruro de sodio. por ej., según se ejemplifica en las Preps. 22, 42, 43, 54 Los compuestos de formula general (Int 14) se pueden producir mediante la protección del grupo hidroxi de los intermediarios (Int 12) con un grupo protector de oxígeno (PG) adecuado, donde los grupos protectores preferidos son TBDMS y THP, como se describe en el esquema 1. por ej., según se ejemplifica en las Preps. 44, 45, 55.
Los compuestos de formula (Int 16) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (Int 8) como se ¡lustra en el esquema 6.
ESQUEMA 6 (Int 17) (Int 18) Donde R301 es H o halógeno, típicamente cloro, y ? es un halógeno adecuado, típicamente bromo o yodo; Los compuestos de fórmula (Int 16) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (Int 8) y (int 15) a través de una metalación del intermediario (Int 8) (utilizando un reactivo organometálico adecuado tal como butillitio o cloruro de isopropilmagnesio) y haciendo reaccionar con el intermediario Weinreb amina (Int 15) a una temperatura desde -78°C hasta temperatura ambiente.
Por ej., según se ejemplifica en las Preps. 26, 27, 46, 47, 56, 58, 64 En forma alternativa, los compuestos de fórmula (Int 15) se pueden convertir en aldehidos de fórmula (Int 17) por la reducción del intermediario Weinreb amida utilizando un agente reductor adecuado. Las condiciones preferidas comprenden hidruro de diisopropilaluminio en THF a -78°C, según se ejemplifica en la preparación 106.
Los compuestos de formula (Int 17) se pueden hacer reaccionar posteriormente con los compuestos de fórmula (Int 8) de acuerdo con el mismo procedimiento de metalación descripto anteriormente. El alcohol intermediario (Int 18) se puede oxidar posteriormente a la cetona (Int 16). Las condiciones de oxidación típicas involucran el uso de un reactivo de oxidación tal como el reactivo Dess-Martin en DCM o el ácido 2-yodoxibenzoico en un solvente adecuado tal como acetato de etilo a una temperatura desde temperatura ambiente hasta temperatura de reflujo. por ej., según se ejemplifica en las Preps. 29, 30 Los intermediarios de fórmula general (Int 15) y (Int 17) están o bien disponibles en el comercio o serán conocidos por los expertos en la técnica con referencia a los precedentes de la literatura y/o las preparaciones en la presente.
Los intermediarios correspondientes y los compuestos de fórmula (I) donde R101 es OH se consideran como tautómeros de piridonas y se pueden producir utilizando una metodología análoga usando un grupo protector de bencilo para el paso de Weinreb amida, viz R10 1 es benciloxi (OBn), por ej., como se ilustra a continuación.
Los compuestos de formula (Int 20) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (Int 8) como se ilustra en el esquema 7.
Donde R es H o halógeno, típicamente cloro; Los compuestos de formula (Int 20) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (Int 8) y (int 19) de acuerdo con un procedimiento de metalación como se describe en el esquema 6 anterior.
Las condiciones típicas empleadas involucran la metalación del intermediario haluro (Int 8) (utilizando un reactivo organometálico adecuado tal como butillitio o cloruro de isopropil magnesio) y haciendo reaccionar con el intermediario Weinreb amida (Int 19) a una temperatura desde -78°C hasta temperatura ambiente en un solvente adecuado tal como THF.
Por ej., según se ejemplifica en las Preps. 24, 25, 28, 50 Los intermediarios (Int 19) serán bien conocidos por los expertos en la técnica con referencia a los precedentes de la literatura y/o a las preparaciones en la presente.
Por ej., según se ejemplifica en la Prep. 23 Los compuestos de formula (Int 21) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (Int 16) como se ilustra en el esquema 8.
ESQUEMA 8 (Int 22) donde Xi es bromo o yodo; Los compuestos de formula (Int 21) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (Int 16) a través de la aminación directa del haluro utilizando las condiciones de literatura estándares. Por ejemplo, la amina (Int 21) se prepara típicamente utilizando amoníaco con un catalizador de cobre adecuado tal como sulfato de cobre (II) u óxido de cobre (I) en un solvente adecuado tal como NMP en un recipiente cerrado a una temperatura entre temperatura ambiente y 140°C. Donde R301 es Cl, esto también se desplaza por amoníaco en las mismas condiciones para proporcionar aminas de fórmula general (Int 21 ) donde R3 es NH2.
Por ej., según se ejemplifica en las Preps. 31 , 32, 36, 48, 49, 57, 59, 65 La desprotección de un grupo protector de hidroxilo sobre R1 (si está presente) también se produce en estas condiciones. En estos casos, o bien el grupo protector se puede reaplicar como se describió previamente en el esquema 5 o la amina de fórmula general (Int 21) se puede utilizar directamente.
En forma alternativa, los compuestos de fórmula general (Int 21) donde R3 es H, se pueden producir convirtiendo los intermediarios de fórmula general (Int 16) donde R301 es H, mediante los compuestos (Int 22). Las condiciones típicas empleadas involucran la agitación del haluro de fórmula general (Int 16), donde R301 es H, con benzofenona ¡mina, una base adecuada tal como fosfato de potasio, un ligando adecuado tal como 2-di-ter-butilfosfino-2',4',6'-triisopropilfen¡l y un catalizador adecuado tal como tris(diobencilidenoacetona)dipaladio o un solvente orgánico tal como 1 ,2-dimetoxietano a una temperatura desde temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del solvente.
El intermediario (Int 22) se puede desproteger para suministrar las aminas de fórmula general (Int 21). Las condiciones típicas emplean el tratamiento con un ácido acuoso tal como cloruro de hidrógeno o ácido cítrico en un solvente orgánico tal como THF.
Por ej., según se ejemplifica en las Preps. 33, 37-39 Los compuestos de formula (Int 20) se pueden preparar a partir de la fórmula (Int 22 donde R301 es Cl) como se ilustra en el esquema 9.
ESQUEMA 9 Los compuestos de formula (Int 20) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (Int 22) donde R301 es cloro a través de una reacción de aminación como se describió anteriormente. Donde el cloro se hace reaccionar con 2,4-dimetoxibencilamina y la amina se puede desproteger como se indicó previamente.
Las condiciones típicas empleadas involucran la agitación del cloro-pirimidina de fórmula general (Int 22), donde R30 es Cl, con 2,4-dimetoxibencilamina y un aditivo adecuado tal como 4-dimetilamino piridina en un solvente orgánico tal como 1 ,4-dioxano a una temperatura desde temperatura ambiente hasta temperatura de reflujo. por ej., según se ejemplifica en la Prep. 51 Los compuestos de formula (I) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (Int 21 ) y (Int 23) como se ilustra en el esquema 10.
ESQUEMA 10 (Int 21 ) (Int 23) ()) Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (Int 21 y (Int 23) mediante la formación de amida, si fuera necesario agregando una base adecuada (tal como DIPEA) y/o aditivo (tal como DMAP), y un solvente orgánico (tal como piridina).
Las condiciones típicas empleadas involucran la agitación de la fórmula general (Int 21) y el ácido de fórmula general (Int 23) junto con un reactivo de acoplamiento adecuado tal como HATU o anhídrido cíclico del ácido 1-propilfosfóníco, si fuera necesario agregando una base adecuada tal como NMM, DIPEA, o TEA en un solvente orgánico tal como piridina, THF, DMF, o DMA a una temperatura desde temperatura ambiente hasta 50°C. Una alternativa adecuada es utilizar un aditivo (tal como 4-dimetilaminopir¡dina) como también una base. Se puede utilizar cualquier solvente adecuado de los que se mencionaron anteriormente. Al menos un equivalente del ácido (Int 23) y al menos un equivalente del reactivo de acoplamiento se deben utilizar y si se desea se puede utilizar un exceso de uno o ambos.
Por ej., como se ejemplifica en los ejemplos 1-8, 34-45,48-53, 57-64, las preps. 34, 35, 52, 66-78.
Donde R1 contiene un grupo protector hidroxilo en el intermediario (Int 21), la eliminación del grupo protector (PG) se puede realizar in situ o como un paso adicional, agregando un ácido adecuado y un solvente orgánico al residuo bruto después de que se ha realizado la formación de amida. Los grupos protectores comunes a utilizar incluyen TBDMS, el cual se elimina fácilmente mediante el tratamiento con un ácido tal como cloruro de hidrógeno acuoso o ácido cítrico acuoso en un solvente orgánico tal como THF o mediante el tratamiento con una fuente de fluoruro tal como fluoruro de tetrabutilamonio en un solvente orgánico tal como THF, y THP, el cual además se elimina fácilmente mediante el tratamiento con un ácido tal como cloruro de hidrógeno acuoso en un solvente orgánico tal como THF. por ej., como se ejemplifica en los ejemplos 9-33, 54-56.
Los intermediarios de fórmula general (Int 23) están o bien disponibles en el comercio o serán conocidos por los expertos en la técnica con referencia a los precedentes de la literatura y/o las preparaciones en la presente.
Los compuestos de formula (I) donde R3 es NH2 se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (Int 20) como se ilustra en el esquema 11.
ESQUEMA 11 (Int 24) (Int 23) (I) Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (Int 24) a través de la formación del enlace amida como se describió previamente en el esquema 10 seguido de la eliminación del grupo dimetoxibencilamina in situ, agregando un ácido adecuado y solvente orgánico al residuo bruto después de haberse realización la formación de amida. Los ácidos adecuados para esta desprotección incluyen cloruro de hidrógeno o ácido trifluoroacético en un solvente orgánico tal como THF, por ej., como se ejemplifica en los Ejemplos 46-47 Los compuestos de formula (I) donde R2 es metilo se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (I) donde R2 es H como se ilustra en el esquema 12.
ESQUEMA 12 Los compuestos de formula (I) donde R2 es metilo se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (I) donde R2 es H de acuerdo con una reacción de alquilación con yoduro de metilo como se ¡lustra en el esquema 4.
Cuando XR102 es boc, esto se puede desproteger utilizando condiciones del grupo protector estándares para proporcionar el intermediario (Int 21).
Los compuestos de formula (I) donde X es NR104 se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (Int 21) como se ilustra en el esquema 13.
ESQUEMA 13 (Int 21) (|) Los compuestos de formula (I) donde X es NR104 se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (Int 21), (Int 25) y fenilcloroformiato. Las condiciones típicas comprenden cloroformiato de fenilo y los compuestos de fórmula (Int 24) con piridina en THF desde 0 hasta 100°C, como se ejemplifica en el ejemplo 526.
Los compuestos de formula (I) donde un sustituyente en el anillo o anillos de R102 es un grupo aminometilo CH2IMR2 se puede preparar a partir de los compuestos de fórmula (1) como se ilustra en el esquema 14.
( Los compuestos de formula (I) donde existe un alcohol primario se pueden oxidar al aldehido utilizando periodinano Dess Martin en DCM a temperatura ambiente seguido de aminación reductora con una amina HNR2 adecuada utilizando triacetoxiborohidruro de sodio y ácido acético en DCM.
Los compuestos de formula (Int 26) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (Int 27) como se ilustra en el esquema 15.
ESQUEMA 15 Int 27 Int 26 donde R1ÜJ es Me o CH2OH; Los compuestos de formula (Int 26) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (Int 27) a través de la conversión de un alcohol en un grupo saliente adecuado seguido de la ciclización en condiciones básicas. Las condiciones preferidas comprenden cloruro de tosilo con n-butil litio en THF.
De acuerdo con otra realización la presente invención proporciona compuestos intermediarios novedosos.
Las sales aceptables para uso farmacéutico de un compuesto de fórmula (I) se pueden preparar fácilmente mezclando las soluciones del compuesto de fórmula (I) y el ácido o base deseada, según sea apropiado. La sal puede precipitar a partir de la solución y recolectarse por filtración o se puede recubrir por evaporación del solvente. El grado de ionización en la sal puede variar desde completamente ionizado hasta casi no-ionizado.
Los compuestos de la invención destinados a uso farmacéutico se pueden administrar solos o en combinación con uno o más de otros compuestos de la invención o en combinación con uno o más de otros agentes farmacéuticos (o como cualquier combinación de los mismos). En general, se administrarán como una formulación en asociación con uno o más excipiente aceptables para uso farmacéutico. El término "excipiente" se usa en la presente para describir cualquier principio biológicamente inactivo diferente de los compuestos y sales de la invención. La elección del excipiente dependerá en gran medida de factores tales como el modo particular de administración, el efecto del excipiente en la solubilidad y estabilidad, y la naturaleza de la forma de dosificación. Por ejemplo, un compuesto de fórmula I, o su sal, o solvato aceptable para uso farmacéutico, como se definió anteriormente, s_e puede administrar en forma simultánea (por ej., como una combinación de dosis fija), en forma secuencial o en forma separada en combinación con uno o más de otros agentes farmacéuticos.
Ejemplos de agentes adicionales se podrían seleccionar a partir de uno o más de: • Un modulador del canal Nav 1.7, tal como un compuesto que se divulga en el documento WO 2009/012242 o el documento • Un modulador del canal de sodio alternativo, tal como un modulador Nav 1.3 (por ej., como se divulga en el documento WO2008/118758); o un modulador Nav 1.8 (por ej., como se divulga en el documento WO 2008/135826, en forma más particular N-[6-amino-5-(2-cloro-5-metoxifenil)piridin-2-il]-1-metil-1 H-pirazol-5-carboxamida); • Un inhibidor de la señalización del factor de crecimiento nervioso, tales como: Un agente que se une a NGF e inhibe la actividad biológica de NGF y/o las vías corriente abajo mediadas por la señalización de NGF (por ej., tanezumab), un antagonista TrkA o un antagonista p75; • Un compuesto que aumenta los niveles de endocanabinoide, tal como un compuesto con actividad inhibidora de amid hidrolasa de ácido graso (FAAH), en particular los que se divulgan en el documento WO 2008/047229 (por ej., N-piridazin-3-il-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}bencilideno)piperideno-1-carboxamida); • Un analgésico opioides, por ej., morfina, heroína, hidromorfona, oximorfona, levorfanol, levalorfan, metadona, meperidina, fentanilo, cocaína, codeína, dihidrocodeína, oxicodona, hidrocodona, propoxifeno, nalmefeno, nalorfina, naloxone, naltrexona, buprenorfina, butorfanol, nalbufina, o pentazocina; • Un fármaco antiinflamatorio no esferoidal (NSAID), por ej., aspirina, diclofenac, diflusinal, etodolac, fenbufen, fenoprofen, flufenisal, flurbiprofen, ibuprofeno, indometacin, vetoprofen, vetorolac, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, meloxicam, nabumetona, naproxeno, nimesulide, nitroflurbiprofen, olsalazina, oxaprozin, fenilbutazona, piroxicam, sulfasalazina, sulindac, tolmetin o zomepirac • Un sedante barbiturato, por ej. amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butabital, mefobarbital, metarbital, metohexital, pentobarbital, fenobartital, secobarbital, talbutal, teamilal o tiopental; • Una benzodiazepina que tiene una acción sedante, por ej., clordiazepóxido, clorazepato, diazepam, flurazepam, lorazepam, oxazepam, temazepam o triazolam; · Un antagonista Hi que tiene una acción sedante, por ej., difenidramina, pirilamina, prometazina, clorfeniramina o clorciclizina; • Un sedante tal como glutehimida, meprobamato, metaqualona, o dicloralfenazona; • Un relajante muscular esqueletal, por ej., baclofen, carisoprodol, clorzoxazona, ciclobenzaprina, metocarbamol u orfrenadina; • Un antagonista del receptor NMDA, por ej.. dextrometorfan ((+)-3-hidroxi-N-metilmorfinan) o su métabolito dextrorfan ((+)-3-hidroxi-N-metilmorfinan), cetamina, memantina, pirroloquinolina quinina, ácido cis-4-(fosfonometil)-2-piperidincarboxíl¡co, budipine, EN-3231 (MorphiDex®, una formulación combinada de morfina y dextrometorfan), topiramato, neramexano o perzinfotel que incluye un antagonista de NR2B, por ej., ifenprodil, traxoprodil o (-)-(R)-6-{2-[4-(3-fluorofenil)-4-hidroxi-1 -piperidinil]-1-hidroxietil-3,4-dihidro-2( H)-quinolinona¡ • Un alfa-adrenérgico, por ej., doxazosin, tamsulosin, clonidina, guanfacina, dexmetatomidina, modafinil, o 4-amino-6,7-dimetox¡-2-(5-metano-sulfonamido-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-pindil) quinazolina; • Un antidepresivo tricíclico, por ej., desipramina, imipramina, amitriptilina o nortriptilina; • Un anticonvulsivo, por ej., carbamazepina, lamotrigina, topiratmato o valproato; • Un antagonista de taquiquinina (NK), en particular un antagonista NK-3, NK-2 o NK-1, por ej., (aR,9R)-7-[3,5-bis(trifluorometil)benc¡l]-8,9,10,11-tetrah¡dro-9-metil-5-(4-metilfenil)-7H- [1 ,4]d¡azoc¡no[2,1-g][1 ,7]-naftiridina-6-13-diona (TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[( R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi-3-(4-fluorofenil)-4-morfolinil]-metil]-1 ,2-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona (MK-869), aprepitant, lanepitant, dapitant o 3-[[2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil]-metilamino]-2-fenilpiperidina (2S.3S); · Un antagonista muscarínico, por ej., oxibutinin, tolterodine, propiverine, cloruro de tropsio, darifenacin, solifenacin, temiverine e ipratropio; • Un inhibidor selectivo COX-2, por ej., celecoxib, rofecoxib, parecoxib, valdecoxib, deracoxib, etoricoxib, o lumiracoxib; • Un analgésico de alquitrán de hulla, en particular paracetamol; • Un neuroléptico tales como droperidol, chlorpromazina, haloperidol, perfenazina, tioridazina, mesoridazina, trifluoperazina, flufenazina, clozapina, olanzapina, risperidona, ziprasidona, quetiapina, sertindol, aripiprazol, sonepiprazol, blonanserin, iloperidona, perospirona, raclopride, zotepina, bifeprunox, asenapina, lurasidona, amisulpride, balaperidona, palindore, eplivanserin, osanetant, rimonabant, meclinartant, Miraxion® o sarizotan; • Un agonista del receptor vaniloide (por ej., resinferatoxina) o antagonista (por ej., capsazepina); • Un beta-adrenérgico tal como propranolol; • Un anestésico local tal como mexiletina; · Un corticosteroide tal como dexametasona; • Un agonista o antagonista del receptor 5-HT, en particular un agonista 5-HTiB/iD tal como eletriptan, sumatriptan, naratriptan, zolmitriptan o rizatriptan; • Un antagonista del receptor 5-HT2A tal como R(+)-alfa-(2,3-dimetoxi-fenil)-1 -[2-(4-fluorofeniletil)]-4-piperidinmetanol (MDL-100907); • Un antagonista 5-HT3, tal como ondasetron • Un analgésico colinérgico (nicotínico) tal como isproniclina (TC-1734), (E)-N-metil-4-(3-piridinil)-3-buten-1-amina (RJR-2403), (R)-5-(2-azetidinilmetox¡)-2-cloropiridina (ABT-594) o nicotina; · Tramadol®; • Un inhibidor PDEV, tales como 5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinil-sulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1 ,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3- d]pir¡mid¡n-7-ona (sildenafil), (6R, 12aR)-2, 3,6,7, 12, 12a-hexahidro-2-metil-6-(S^-metilenodio ifeniO-pirazino^'.l'ie.ll-piridolS^-bjindol-l ,4-diona (IC-351 o tadalafil), 2-[2-etoxi-5-(4-etil-piperazin-1 -il-1 -sulfonil)-fenil]-5-metil-7-propil-3H-imidazo[5,1-f][1 ,2,4]triazin-4-ona (vardenafil), 5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetid¡nil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pírimidin-7-ona, 5-(5-acetil-2-propoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-isopropil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-c ]pirimidin-7-ona, 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxiet¡l]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, 4-[(3-cloro-4-metoxibencil)amino]-2-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]-N-(pirimidin^ 2-ilmetil)pirimidin-5-carboxamida, 3-(1-metil-7-oxo-3-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-N-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]-4-propoxibencenosulfonamida; • un ligando alfa-2-delta tales como gabapentin, pregabalin, 3-metilgabapentin, ácido (1a,3a,5a)(3-amino-metil-biciclo[3,2,0]hept-3-il)-acético, ácido (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-heptanoico, ácido (3S.5R)-3-amino-5-metil-heptanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-octanoico, (2S,4S)-4-(3-clorofenoxi)prolina, (2S,4S)-4-(3-fluorobencil)-prolina, ácido [(1 R,5R,6S)-6-(aminometil)biciclo[3,2,0]hept-6-il]acético, 3-(1-aminometil-ciclohexilmetil)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona, C-[1-(1H-tetrazol-5-ilmetil)-cicloheptilj-metilamina, ácido (3S,4S)-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acético, ácido (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-octanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-nonanoico, (3S,5R)-3-amino-5-metil-octanoico, ácido (3R,4R,5R)-3-amino-4,5-dimetil-heptanoico y ácido (3R,4R,5R)-3-amino-4,5-dimetil- octanoico; • Antagonista del receptor metabotrópico glutamato subtipo 1 (mGluRI); • Un inhibidor de recaptación de serotonina tales como sertralina, metabolito sertralina demetilsertralina, fluoxetina, norfluoxetina (fluoxetina desmetil metabolito), fluvoxamina, paroxetina, citalopram, citalopram metabolito desmetilcitalopram, escitalopram, d,l-fenfluram¡na, femoxetina, ifoxetina, cianodotiepin, litoxetina, dapoxetina, nefazodona, cericlamina y trazodona; « un inhibidor de recaptación de noradrenalina (norepinefrina), tales como maprotilina, lofepramina, mirtazepina, oxaprotilina, fezolamina, tomoxetina, mianserin, buproprion, buproprion metabolito hidroxibuproprion, nomifensina y viloxazina (Vivalan®), especialmente inhibidor de recaptación de noradrenalina tal como reboxetina, en particular (S.S)-reboxetina; • Un inhibidor de recaptación de serotonina-noradrenalina dual, tales como venlafaxina, venlafaxina metabolito O-desmetilvenlafaxina, clomipramina, clomipramina metabolito desmetilclomipramina, duloxetina, milnacipran e imipramina; · Un inhibidor de óxido nítrico sintasa inducible (¡NOS) tales como S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-L-homocisteina, S-[2-[(1-iminoetil)-am¡no]etil]-4,4-dioxo-L-cisteína, S-[2-[(1-iminoet¡l)amino]etil]-2-metil-L-cisteina, ácido (2S,5Z)-2-amino-2-metil-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico, 2-[[(1 R,3S)- 3-am¡no-4- h¡droxi-1-(5-tiazolil)-but¡l]tio]-5-cloro-3-p¡r¡d¡ncarbonitrilo¡ 2-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidrox¡-1-(5-t¡azolil)butil]tio]-4-clorobenzon¡trilo, (2S,4R)-2-amino-4-[[2-cloro-5-(tr¡fluorometil)fenil]tio]-5-tiazolebutanol, 2-[[(1R,3S)-3-am¡no-4-h¡droxi-1-(5-tiazol¡l) butil]tio]-6-(trifluoromet¡l)-3 piridincarbonitrilo, 2-[[(1 R,3S)-3-amino-4-hidrox¡-1-(5-tiazol¡l)but¡l]tio]-5-clorobenzonitrilo, N-[4-[2-(3-clorobencilam¡no)et¡l]fenil]t¡ofeno-2-carboxamidina, o guanidinoetildisulfuro; • Un inhibidor de acetilcolinesterasa tal como donepezilo; • Un antagonista de prostaglandina E2 subtipo 4 (EP4) tales como A/-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)-carbonil]-4-metilbencenosulfonamida o ácido 4-[(1 S)-1-({[5-cloro-2-(3-fluorofenoxi)piridin-3-il]carbonil}amino)etil]benzoico; • Un inhibidor microsomal de prostaglandina E sintasa tipo 1 (mPGES-1); « Un antagonista de leucotrieno B4; tales como ácido 1-(3-bifenil-4-ilmetil-4-hidroxi-croman-7-il)-ciclopentanocarboxílico (CP-105696), ácido 5-[2-(2-carboxietil)-3-[6-(4-metoxifenil)-5E-hexenil]oxifenoxi]-valérico (ONO-4057) o DPC-11870, Un inhibidor de 5-lipoxigenasa, tales como zileuton, 6-[(3-fluoro-5-[4-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il])fenoxi-metil]-1-metil-2-quinolona (ZD-2 38), o 2,3,5-trimetil-6-(3-piridilmetil),1 ,4-benzoquinona (CV-6504).
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para el suministro de compuestos y sales de la presente invención y los métodos para su preparación serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica. Estas composiciones y métodos para su preparación pueden hallarse, por ejemplo, en 'Remington's Pharmaceutical Sciences', 19° Edición (Mack Publishing Company, 1995).
Los compuestos y sales de la invención destinados al uso farmacéutico se pueden preparar y administrar como productos cristalinos o amorfos. Se pueden obtener, por ejemplo, como tapones sólidos, polvos, o películas mediante métodos tales como precipitación, cristalización, liofilización, secado por aspersión, o secado por evaporación. El secado por microondas o radio frecuencia se puede utilizar para este fin.
Administración oral Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía oral. La administración oral puede involucrar la ingestión, de modo que el compuesto ingresa al tracto gastrointestinal, o se puede emplear la administración bucal o sublingual mediante la cual el compuesto ingresa al torrente sanguíneo directamente desde la boca.
Las formulaciones adecuadas para administración oral incluyen formulaciones sólidas, tales como comprimidos, cápsulas que contienen particulados, o polvos; pastillas (que incluyen las rellenas con líquido), gomas de mascar; multi o nano partículas; geles, solución sólida, liposoma, películas (que incluyen muco-adhesivas), óvulos, pulverizaciones y formulaciones liquidas.
Las formulaciones líquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes y elixires. Estas formulaciones se pueden emplear como rellenos en cápsulas blandas o duras y típicamente comprenden un vehículo, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa, o un aceite adecuado, y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión. Las formulaciones líquidas además se pueden preparar por la reconstitución de un sólido, por ejemplo, de un sache.
Los compuestos de la invención se pueden utilizar en disolución rápida, formas de dosificación de desintegración rápida tales como las que se describen en Expert Opinión in Therapeutic Patents, 1 1. (6), 981-986 de Liang and Chen (2001).
Para las formas de dosificación de comprimidos, dependiendo de la dosis, el fármaco puede elaborarse desde 1 % en peso hasta 80% en peso de la forma de dosificación, más típicamente desde 5% en peso hasta 60% en peso de la forma de dosificación. Además del fármaco, los comprimidos en general contienen un desintegrante. Ejemplos de desintegrantes incluyen glicolato de almidón y sodio, carboximetil celulosa sódica, carboximetil celulosa cálcica, croscarmelosa sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona, metil celulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropil celulosa sustituida con alquilo inferior, almidón pregelatinizado y alginato de sodio. En general, el desintegrante comprenderá desde 1% en peso hasta 25% en peso, con preferencia desde 5% en peso hasta 20% en peso de la forma de dosificación.
Los aglutinantes se utilizan en general para impartir cualidades cohesivas a una formulación de comprimido. Los aglutinantes adecuados incluyen celulosa microcristalina, gelatina, azúcares, polietilenglicol, gomas naturales y sintéticas, polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipropil celulosa e hidroxipropil metilcelulosa. Los comprimidos además pueden contener diluyentes, tales como lactosa (monohidrato, monohidrato seco por aspersión, anhidro y similares), manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidón y dihidrato fosfato de calcio dibásico.
Los comprimidos además pueden comprender opcionalmente agentes tensioactivos, tales como lauril sulfato sódico y polisorbato 80, y deslizantes tales como dióxido de silicio y talco. Cuando están presentes, los tensioactivos pueden comprender desde 0.2% en peso hasta 5% en peso del comprimido, y los deslizantes pueden comprender desde 0.2% en peso hasta 1 % en peso del comprimido.
En general además los comprimidos contienen lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calicó, estearato de zinc, estearil fumarato de sodio, y mezclas de estearato de magnesio con lauril sulfato, de sodio. En general los lubricantes comprenden desde 0.25% en peso hasta 10% en peso, con preferencia desde 0.5% en peso hasta 3% en peso del comprimido.
Otros principios posibles incluyen antioxidantes, colorantes, agentes saborizantes, conservantes y agentes enmascaradores del sabor.
Ejemplos de comprimidos contienen hasta aproximadamente 80% del fármaco, desde aproximadamente 10% en peso, hasta aproximadamente 90% en peso de aglutinante, desde aproximadamente 0% en peso hasta aproximadamente 85% en peso de diluyente, desde aproximadamente 2% en peso hasta aproximadamente 10% en peso de desintegrante, y desde aproximadamente 0.25% en peso hasta aproximadamente 10% en peso de lubricante. [Asegúrese que estos rangos específicos sean relevantes] Las mezclas de comprimidos se pueden comprimir directamente o por rodillo para formar comprimidos. Las mezclas de comprimidos o porciones de las mezclas pueden ser alternativamente granuladas húmedas, secas, o fundidas, solidificadas por fundición, o extrudidas antes de la compresión. La formulación final puede comprender una o más capas y puede ser recubierta o sin recubrir; incluso puede encapsularse.
La formulación de comprimidos se discute en "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", by H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X).
Las formulaciones anteriores para los diversos tipos de administración que se discutieron anteriormente se pueden formular para una inmediata y/o modificada liberación. Las formulaciones de liberación modificadas incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, focalizada y programada.
Las formulaciones de liberación modificada adecuadas a los fines de la invención se describen en la Patente Estadounidense No. 6,106,864. Los detalles de otras tecnologías de liberación adecuadas tales como las dispersiones de alta energía y las partículas osmóticas y recubiertas se encuentran en Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001). El uso de goma de mascar para obtener liberación controlada se describe en WO 00/35298.
Administración Parenteral Los compuestos y las sales de la invención se pueden administrar directamente en el flujo sanguíneo, dentro del músculo, o dentro de un órgano interno. Los medios adecuados para administración parenteral incluyen intravenosa, intraarteríal, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intrastérmico, ¡ntracranial, intramuscular, y subcutáneo. Los dispositivos adecuados para administración parenteral incluyen inyectores de aguja (que incluyen micro agujas), inyectores libres de agujas y técnicas de infusión.
Las formulaciones parenterales son típicamente soluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como sales, carbohidratos, y agentes amortiguadores (preferentemente hasta un pH desde 3 hasta 9), pero, para algunas aplicaciones, pueden formularse en forma más adecuada como una solución no acuosa estéril o como una forma seca que se va a utilizar junto con un vehículo adecuado tal como agua estéril, libre de pirógeno.
La preparación de formulaciones parenterales en condiciones estériles, por ejemplo, por liofilízación, se puede obtener fácilmente utilizando técnicas farmacéuticas estándares bien conocidas por los expertos en la técnica.
La solubilidad de los compuestos de fórmula (I) y las sales que se utilizan en la preparación de soluciones parenterales se pueden incrementar mediante el uso de técnicas de formulación apropiadas, tales como la incorporación de agentes de solubilidad-mejoradores.
Las formulaciones para administración parenteral se pueden formular para liberación inmediata y/o modificada. De este modo, los compuestos y sales de la invención se pueden formular como liquido sólido, semisólido o tixotrópico para administración como una acumulación implantada que proporciona liberación modificada del compuesto activo. Un ejemplo de estas formulaciones incluyen los stents recubiertos con fármacos.
Administración tópica Los compuestos y sales de la invención además se pueden administrar por vía tópica a la piel o la mucosa, que es, por vía dérmica o transdérmica. Las formulaciones típicas a este fin incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, ungüentos, polvos para espolvorear, apositos, espumas, películas, parches cutáneos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendajes, y microemulsiones. Se pueden utilizar además liposomas. Los vehículos típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, petrolato liquido, petrolato blanco, glicerina, polietilenglicol, y propilenglícol. Se pueden incorporar mejoradoras de penetración [véase, por ejemplo, Finnin and Morgan, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 (Octubre 1999).] Otro medio de administración tópica incluyen administración por electroporación, iontoforesis, fonoforesis, sonoforesis e inyección con micro agujas o libres de agujas (por ej., Powderject™, Bioject™, efe).
Administración por inhalación/ intranasal Los compuestos y sales de la invención además se pueden administrar por vía intranasal o por inhalación, típicamente en la forma de un polvo seco (ya sea solo, como mezcla, por ejemplo, en una mezcla seca con lactosa, o como una partícula de componente mezclado, por ejemplo, mezclado con fosfolipidos, tales como fosfatidilcolina) desde un inhalador de polvo seco o en forma de un spray en aerosol desde un envase presurizado, bomba, pulverizador, a atomizador (preferentemente un atomizador que usa electrohidrodinámica para producir una niebla fina), o nebulizador, con o sin el uso de un propelente adecuado, tal como 1 ,1 ,12-tetrafluoroetano o 1 ,1 ,1 ,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo, quitosán o ciclodextrina.
Un recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador puede contener una solución o suspensión del o de los compuestos o sales de la invención que comprende, por ejemplo, etanol, etanol acuoso, o un agente alternativo adecuado para dispersar, solubilizar, o extender la liberación del principio activo, un propelente como solvente y un tensioactivo opcional, tal como sorbitán trioleato, ácido oleico, o un ácido oligoláctico.
Antes del uso en una formulación de polvo seco o suspensión, el producto farmacéutico se microniza hasta un tamaño adecuado para su administración por inhalación (típicamente menos de 5 micrones). Esto puede obtenerse mediante cualquier método de desmenuzado, tales como molienda a chorro espiral, molienda a chorro de lecho fluido, procesamiento de fluido supercritico para formar nanopartículas, homogenización de alta presión, o secado por aspersión.
Las cápsulas (que se producen, por ejemplo, de gelatina o HPMC), blister, y cartuchos para uso en un inhalador o insuflador se pueden formular para contener una mezcla en polvo del compuesto o sal de la invención, una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón y un modificador del rendimiento tal como leucina, manitol o estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o en la forma del monohidrato, preferentemente éste último. Otros excipientes adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa.
Una formulación de solución adecuada para uso en un atomizador que utiliza electrohidrodinámica para producir una niebla fina puede contener desde ^ µg hasta 20mg del compuesto o sal de la invención por accionamiento y el volumen de accionamiento puede variar desde 1µ? hasta 100 µ?.. Una formulación típica puede comprender un compuesto de fórmula (I) o su sal, propilenglicol, agua estéril, etanol y cloruro de sodio. Los solventes alternativos que se pueden utilizar en lugar de propilenglicol incluyen glicerol y polietilenglicol.
Los saborizantes adecuados, tales como mentol y levomentol, o los endulzantes tales como sacarina o sacarina sódica, se pueden agregar a esas formulaciones de la invención destinadas a la administración por inhalación/intranasal.
Las formulaciones para administración por inhalación/intranasal se pueden formular para liberación inmediata y/o modificada utilizando, por ejemplo, ácido poli(DL)-láctico-coglicólico (PGLA). Las formulaciones de liberación modificadas incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, focalizada y programada.
En el caso de inhaladores de polvo seco y aerosoles, la unidad de dosificación se determina por una cápsula prerrellena, blister o bolsa o por un sistema que utiliza una cámara de dosificación alimentada gravimétricamente. Las unidades de acuerdo con la invención están dispuestas típicamente para administra una dosis medida o "puff" que contiene desde 1 hasta 5000 ug del compuesto o sal. La dosis diaria general estará típicamente en el rango de 1 ug hasta 20 mg que se pueden administrar en una sola dosis o, en forma usual, en dosis divididas a lo largo del día.
Administración rectal/intravaqinal Los compuestos y sales de la invención se pueden administrar por vía rectal o vaginal, por ejemplo, en la forma de un supositorio, óvulo, o enema. La manteca cacao es una base de supositorio tradicional, pero se pueden usar varias alternativas bien conocidas según sea apropiado.
Administración oral y auricular Los compuestos y sales de la invención se pueden administrar además directamente al ojo o al oído, típicamente en la forma de gotas de una suspensión micronizada o una solución en solución salina isotónica, ajustada al pH, estéril. Otras formulaciones adecuadas para administración ocular o auricular incluyen ungüentos, implantes biodegradables (por ej., esponjas de gel que pueden absorber, colágeno) e implantes no biodegradables (por ej., silicona), obleas, lentes y sistemas particulados o vesiculares, tales como niosomas o liposomas. Se pueden incorporar un polímero tal como el ácido poliacrílico entrecruzado, ácido hialurónico polivinilalcohólico; un polímero celulósico, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, o metil celulosa; o un polímero heteropolisacárido, por ejemplo, goma gelan, junto con un conservante, tal como cloruro de benzalconio. Estas formulaciones además se pueden suministrar por iontoforesis.
Otras tecnologías Los compuestos de la invención se pueden combinar con entidades macromoleculares solubles, tales como ciclodextrina y sus derivados adecuados o polímeros que contienen polietilenglicol, a fin de mejorar su solubilidad, velocidad de disolución, enmascaramiento del gusto, biodisponibilidad y/o estabilidad para el uso en cualquiera de los modos de administración antes mencionados.
Los complejos de fármaco-ciclodextrina, por ejemplo, en general son útiles para la mayoría de las formas de dosificación y las vías de administración. Ambos complejos de inclusión y no inclusión se pueden utilizar. Como alternativa a la complejación directa con el fármaco, la ciclodextrina se puede usar como aditivo auxiliar, es decir como vehículo, diluyente o solubilizante. Las que se usan más comúnmente para estos fines son alfa-, beta- y gamma-ciclodextrinas, ejemplos de las cuales se pueden hallar en las Solicitudes de Patentes Internacionales Nos. WO 91/11172, WO 94/02518 y WO 98/55148.
Para administración a pacientes humanos, la dosis diaria total de los compuestos y sales de la invención está típicamente en el rango de 0.1 mg hasta 200 mg dependiendo, por supuesto, del modo de administración, se prefiere en el rango de 1 mg hasta 100 mg y el más preferido el rango de 1 mg hasta 50 mg. La dosis diaria total se puede administrar en dosis simples o divididas.
Estas dosificaciones se basan en un sujeto humano promedio que tiene un peso de aproximadamente 65 kg hasta 70 kg. El profesional podrá determinar las dosis para los sujetos cuyo peso esté fuera del rango, tal como niños o adultos mayores.
Para los usos terapéuticos antes mencionados, la dosificación administrada, por supuesto, variará con el compuesto o sal empleada, el modo de administración, el tratamiento deseado y el trastorno indicado. La dosificación diaria total del compuesto de fórmula (I)/ sal / solvato (principio activo), en general, estará en el rango desde 1 mg hasta 1 gramo, preferentemente 1 mg hasta 250 mg, con mayor preferencia 10 mg hasta 100 mg. La dosis diaria total puede ser administrada en dosis únicas o divididas. La presente invención además abarca las composiciones de liberación sostenida.
La composición farmacéutica puede, por ejemplo, estar en una forma adecuada para inyección parenteral en forma de solución estéril, suspensión o emulsión, para administración tópica en forma de ungüento o crema o para administración rectal en forma de supositorio. La composición farmacéutica puede estar en formas de dosificación unitaria adecuadas para administración simple de dosificaciones precisas. La composición farmacéutica incluirá un vehículo o excipiente farmacéutico convencional y un compuesto de acuerdo con la invención en forma de un principio activo. Además, puede incluir otros agentes, vehículos, adyuvantes, etc. medicinales o farmacéuticos.
Ejemplos de formas de administración parenteral incluyen soluciones o suspensiones de compuestos activos en soluciones acuosas estériles, por ejemplo, soluciones de propilenglicol o dextrosa acuosas. Estas formas de dosificación se pueden amortiguar en forma adecuada, si se desea.
Los vehículos farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes o rellenos inertes, agua y varios solventes orgánicos. Si se desea, las composiciones farmacéuticas pueden contener principios adicionales tales como saborizantes, aglutinantes, excipientes y similares. De este modo para la administración oral, se pueden emplear los comprimidos que contienen varios excipientes, tal como ácido cítrico junto con varios desintegrantes tales como almidón, ácido algínico y ciertos silicatos complejos y con agentes aglutinantes tales como sacarosa, gelatina, y acacia. Además, los agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, lauril sulfato sódico y talco a menudo son útiles a los fines de la compresión. Las composiciones sólidas de tipo similar además se pueden emplear en cápsulas de gelatina blanda o dura. Los materiales preferidos para ello, incluyen lactosa o azúcar de leche y polietilenglicoles de peso molecular alto. Cuando las suspensiones acuosas o elixires son las deseadas para administración oral el compuesto activo en la misma se puede combinar con varios agentes endulzantes o saborizantes, sustancias colorantes o tintes, y, si se desea, agentes emulsiones o de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina, o combinaciones de los mismos.
Los regímenes de dosificación se pueden ajustar para dar la respuesta óptima deseada. Por ejemplo, se puede administrar un único bolo, se pueden administrar varias dosis divididas en el tiempo o la dosis puede ser reducida en forma proporcional o aumentarse según lo indican las exigencias de la situación terapéutica. Es especialmente ventajoso formular composiciones parenterales en la forma unitaria de dosificación para facilitar la administración y la uniformidad de la dosificación. La forma unitaria de dosificación, tal como se usa en la presente, se refiere a las unidades físicamente discretas en forma de dosificaciones unitarias para los sujetos mamíferos a ser tratados, cada unidad contiene una cantidad predeterminada del compuesto activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. La especificación par alas formas unitarias de dosificación de la invención se dictan y dependen directamente de (a) las características únicas del agente quimioterapéutico y el efecto terapéutico o profiláctico particular que se va a obtener, y (b) las limitaciones inherentes en la técnica de la composición tal como un compuesto activo para el tratamiento de la sensibilidad en individuos.
De este modo el técnico apreciaría, basado en la descripción que se proporciona en la presente, que la dosis y el régimen de dosificación se ajusta de acuerdo con los métodos bien conocidos en la técnica terapéutica. Es decir, la dosis máxima tolerable se puede establecer fácilmente, y la cantidad efectiva que proporciona un beneficio terapéutico detectable a un paciente además puede determinarse, como pueden los requerimientos temporales para administrar cada agente proporcionar un beneficio terapéutico al paciente. En consecuencia, mientras que cierta dosis y regímenes de administración se ejemplifican en la presente, estos ejemplos de ninguna manera limitan la dosificación y el régimen de administración que puede ser proporcionado a un paciente en la práctica de la presente invención.
Debe observarse que los valores de dosificación pueden variar con el tipo y severidad de la afección a ser aliviada, y pueden incluir dosis simples o múltiples. Además debe entenderse que para cualquier sujeto particular, los regímenes de dosificación específicos deben ajustarse en el tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el criterio profesional del persona que administra o supervisa la administración de las composiciones, y que los rangos de dosificación establecidos en la presente son a modo de ejemplo únicamente y no limitan el alcance o la práctica de la composición reivindicada. Por ejemplo, se pueden ajustar las dosis basado en los parámetros farmacocinéticas o farmacodinámicos que pueden incluir efectos clínicos tales como efectos tóxicos y/o valores de laboratorio. De este modo, la presente invención abarca la escala de dosificación intra paciente como lo determina un experto. La determinación de las dosificaciones y regímenes apropiados para la administración del agente quimioterapéutico son bien conocidas en la técnica relevante y entendidas por los expertos una vez que se proporcionan las enseñanzas divulgadas en la presente.
Una composición farmacéutica de la invención se puede preparar, envasar, o comercializarse por volumen, en forma de una dosis unitaria simple, o en forma de una pluralidad de dosis unitaria única. Tal como se usa en la presente, una "dosis unitaria" es una cantidad discreta de la composición farmacéutica que comprende una cantidad predeterminada del principio activo. La cantidad del principio activo es igual en general a la dosificación del principio activo que se administraría a un sujeto o una fracción conveniente de esta dosificación tal como, por ejemplo, la mitad o un tercio de esta dosificación.
Para dosificaciones parenterales, esto puede prepararse en forma conveniente como una solución o en forma de un polvo seco que requiere disolución por parte de un farmacéutico, profesional médico o el paciente. Puede proporcionarse en una botella o jeringa estéril. Por ejemplo puede proporcionarse como un polvo en una jeringa de múltiples compartimentos que permite que se mezclen el polvo seco y el solvente antes de su administración (para ayudar a la estabilidad y el almacenamiento a largo plazo). Se podrían utilizar jeringas que permiten múltiples dosificaciones para ser administradas desde un único dispositivo.
Las cantidades relativas del principio activo, el vehículo aceptable para uso farmacéutico, y cualquier principio adicional en una composición farmacéutica de la invención variará, dependiendo de la identidad, el tamaño, y la condición del sujeto tratado y además dependen de la vía por la cual la composición debe administrarse. A modo de ejemplo, la composición puede comprender entre 0.1% y 100% (p/p) de principio activo.
Además del principio activo, una composición farmacéutica de la invención puede comprender además uno o más agentes activos para uso farmacéutico adicionales.
Las formulaciones de liberación controlada o sostenida de una composición farmacéutica de la invención pueden producirse utilizando tecnología convencional.
Tal como se usa en la presente, la "administración parenteral" de una composición farmacéutica incluye cualquier vía de administración caracterizada por la ruptura física de un tejido de un sujeto y la administración de la composición farmacéutica a través de la ruptura en el tejido. De es te modo la administración parenteral incluye, pero sin limitación, la administración de una composición farmacéutica por la inyección de la composición, mediante la aplicación de la composición a través de una incisión quirúrgica, mediante la aplicación de la composición a través de una herida no quirúrgica que penetra el tejido, y similares. En particular, la administración parenteral incluye, pero sin limitación, la administración subcutánea, intraperitoneal, intramuscular, de inyección intrasternal, y las técnicas de infusión dialítica del riñon.
Las formulaciones de composición farmacéutica adecuadas para administración parenteral comprenden el principio activo combinado con un vehículo aceptable para uso farmacéutico, tal como agua estéril o solución salina isotónica estéril. Estas formulaciones se pueden preparar, envasar, o comercializar en una forma adecuada para la administración del bolo o para administración continua. Las formulaciones inyectables se pueden preparar, envasar, o comercializar en una forma de dosificación unitaria, tales como en ampollas o en envases de múltiples dosis que contiene un conservante. Las formulaciones para administración parenteral incluyen, pero sin limitación, suspensiones, soluciones, emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, pastas, y formulaciones de liberación sostenida implantables o biqdegradables como se menciona a continuación. Estas formulaciones además pueden comprender uno o más principios adicionales que incluyen, pero sin limitación, agentes de suspensión, estabilizantes o dispersantes. En una realización de una formulación para administración parenteral, el principio activo se proporciona en forma seca (es decir en polvo o granular) para la reconstitución con un vehículo adecuado (por ej., agua libre de pirógeno estéril) antes de la administración parenteral de la composición reconstituida.
Una composición de la presente invención se puede administrar mediante una variedad de métodos conocidos en la técnica. La vía y/o el modo de administración varían dependiendo de los resultados deseados. Los compuestos activos se pueden preparar con vehículos que protegen el compuesto contra la liberación rápida, tal como una formulación de liberación controlada, que incluye implantes, parches transdérmicos, y sistemas de administración microencapsulados. Se pueden utilizar polímeros biodegradables, biocompatibles, tales como acetato de etilenvinilo, polianhídridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres, y ácido poliláctico. Muchos métodos para la preparación de estas formulaciones se describen en, por ej., Sustained and Controlled Reléase Drug Delivery Systems, J. R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, (1978). Las composiciones farmacéuticas se producen preferentemente en condiciones de GMP.
Las composiciones farmacéuticas se pueden preparar, envasar, o comercializar en la forma de una suspensión o solución inyectable acuosa u oleosa. Esta suspensión o solución se puede formular de acuerdo con la técnica conocida, y puede comprender, además del principio activo, otros principios tales como los agentes dispersantes, agentes humectantes, o agentes de suspensión que se describen en la presente. Las formulaciones inyectables estériles se pueden preparar utilizan un diluyente o solvente aceptable para uso parenteral no tóxico, tal como agua o 1 ,3-butano diol, por ejemplo. Otros diluyentes y solventes aceptables incluyen, pero sin limitación, solución de Ringer, solución de cloruro de sodio isotónico, y aceites fijos tales como mono o di-glicéridos sintéticos. Otras formulaciones que se pueden administrar por vía parenteral que son útiles incluyen las que comprenden el principio activo en forma microcristalina, en una preparación liposomal, o en forma de un componente de un sistema polimérico biodegradable. Las composiciones para liberación sostenida o implantación pueden comprender materiales hidrófobos o poliméricos aceptables para uso farmacéutico tales como una emulsión, una resina de intercambio iónico, un polímero escasamente soluble, o una sal escasamente soluble.
La dosificación precisa administrada de cada principio activo variará dependiendo del número de factores, que incluye pero sin limitación, el tipo de animal y el tipo de estado de enfermedad que se trata, la edad del animal, y la vía o vías de administración.
Las siguientes preparaciones y ejemplos no limitantes ilustran la preparación de compuestos y sales de la presente invención.
Experimental general Las preparaciones y ejemplos que siguen ilustran la invención pero no limitan la misma de manera alguna. Todos los materiales de partida están disponibles en el comercio o se describen en la literatura. Todas las temperaturas están en °C. La cromatografió de columna flash se llevó a cabo utilizando gel de sílice Merck 60 (9385). La cromatografió de capa delgada (TLC) se llevó a cabo sobre gel de sílice Merck 60 placas (5729). "Rf" representa la distancia realizada por un compuesto dividida la distancia realizada por el solvente sobre una placa de TLC. Los puntos de fusión se determinaron utilizando un aparato Gallenkamp MPD350 y son precisos. La RMN se llevó a cabo utilizando un espectrómetro de RMN Varían-Unity Inova 400MHz o un espectrómetro de RMN Varían Mercury 400MHz . La espectroscopia de masa se llevó a cabo utilizando un espectrómetro de masa por electroaspersión de cuatro polos simple Finnigan Navigator o un espectrómetro de masa Finnigan aQa APCI.
Donde se establece los compuestos se prepararon de la manera que se describe para una preparación o ejemplo anterior, el experto apreciará que los tiempos de reacción, el número de equivalentes de los reactivos y las temperaturas de reacción se pueden modificar para cada reacción especifica, y que, sin embargo puede ser necesario o deseable emplear diferentes condiciones de elaboración o purificación.
La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos no limitantes en los cuales se utilizan las siguientes abreviaturas y definiciones: Las preparaciones y ejemplos que siguen ilustran la invención pero no limitan la misma de manera alguna. Todos los materiales de partida están disponibles en el comercio o se describen en la literatura. Todas las temperaturas están en °C. La cromatografió de columna flash se llevó a cabo utilizando gel de sílice Merck 60 (9385) o sílice Redisep. La RMN se llevó a cabo utilizando un espectrómetro de RMN Varian-Mercury 400MHz o un espectrómetro de RMN Jeol ECX 400MHz.
Los espectros de masa se obtuvieron utilizando: Waters ZQ ESCI Applied Biosystem's API-2000 5 min LC-MS Waters Alliance 2795 con ZQ2000 (ESI) Aglient 110 HPLC 5 min (System 5) Waters ZQ ESCI 8mín LC-MS Waters Alliance 2695 con ZQ2000 (ESI) 25 min HP 1100 HPLC con detector de masa Waters Micromass ZQ 12.5 min LC-MS Los espectros de masa UPLC se obtuvieron utilizando Waters Acquity ZQD (ESI) 1.5 min LC-MS WATERS ACQUITY UPLC/WATERS 3100 MSD/PL-ELS 2100 ICE ELSD Donde se han analizado los compuestos simples por LCMS, se utilizaron seis métodos. Estos se ¡lustran a continuación.
Sistema 1 Condiciones instrumentales y gradiente LC-MS 6 minutos A: 0.1 % de ácido fórmico en agua B: 0.1 % de ácido fórmico en acetonitrilo Columna: C18 fase Waters Sunfire 50 x 4.6 mm con un tamaño de partícula de 5 micrones Gradiente: 95-5% A en 3 min, 1 min de espera, 2 min de reequilibrio, 1.5 ml/min de velocidad de flujo UV: 210nm - 450nm DAD Temperatura: 50°C Sistema 2 Condiciones instrumentales y gradiente LC-MS 2 minutos A: 0.1 % de ácido fórmico en agua B: 0.1 % de ácido fórmico en acetonitrilo Columna: C18 fase Phenomenex 20 x 4.0 mm con un tamaño de partícula de 3 micrones Gradiente: 70-2% A en 1.5min, 0.3 min de espera, 0.2 de reequilibrio, 1.8 ml/min de velocidad de flujo UV: 2 0nm - 450nm DAD Temperatura: 75°C Sistema 3 Condiciones instrumentales y gradiente LC-MS 5 minutos A: 0.1 % de ácido fórmico en agua B: 0.1 % de ácido fórmico en acetonitrilo Columna: C18 fase Waters Sunfire 50 x 4.6 mm con un tamaño de partícula de 5 micrones Gradiente: 95-5% A en 3 min, 1 min de espera, 1 min de reequilibrio, 1.5 ml/min de velocidad de flujo UV: 225nm - ELSD - MS Temperatura: ambiente Sistema 4 Condiciones instrumentales y gradiente LC-MS 5 minutos A: 0.1 % de hidróxido de amonio en agua B: 0.1 % de hidróxido de amonio en acetonitrilo Columna: C18 fase XTerra 50 x 4.6 mm con un tamaño de partícula de 5 micrones Gradiente: 95-5% A en 3 min, 1 min de espera, 1 min de reequilibrio, 1.5 ml/min de velocidad de flujo UV: 225nm - ELSD - MS Temperatura: ambiente Sistema 5 Condiciones instrumentales y gradiente LC-MS 5 minutos A: 0.0375 % de TFA en agua B: 0.01875 % de TFA en acetonitrilo Columna: C18 fase Weich XB 50 x 2.1 mm con un tamaño de partícula de 5 micrones Gradiente: 99-0% A en 4 min., 0.70 min de re-equilibrio, 0.8 mi /min de velocidad de flujo UV: 225nm - ELSD - MS Temperatura: 50°C Sistema 6 Condiciones instrumentales y gradiente LC-MS 5 minutos A: 0.0375 % de TFA en agua B: 0.01875 % de TFA en acetonitrilo Columna: C18 fase Weich XB 50 x 2.1 mm con un tamaño de partícula de 5 micrones Gradiente: 90-0% A en 4 min., 0.70 min de re-equilibrio, 0.8 mi /min de velocidad de flujo UV: 225nm - ELSD - MS Temperatura: 50°C Sistema 7 Condiciones instrumentales y gradiente LC-MS 25 minutos A: 10 mmoles de bicarbonato de amonio en agua B: acetonitrilo Columna: C18 fase XBridge 150 x 3.0 mm con un tamaño de partícula de 5 micrones Gradiente: 95-5% A en 15 min, 10 min de espera, 2 min de reequilibrio, 0.5 ml/min de velocidad de flujo UV: 200nm - 350nm DAD Temperatura: 30°C Sistema 8 Condiciones instrumentales y gradiente LC-MS 3 minutos A: 0.05% de ácido fórmico en agua B: acetonitrilo Columna: C18 fase Restek 30 x 2.1 mm con un tamaño de partícula de 3 micrones Gradiente: 98-2% A en 2 min, 0.25 min de espera, 0.25 min de re-equilibrio, 1.5 ml/min de velocidad de flujo UV: 200nm - 350nm DAD Temperatura: 50°C Sistema 9 Condiciones instrumentales y gradiente LC- S 5 minutos A: 0.05% de ácido fórmico en agua B: acetonitrilo Columna: C18 fase XBridge 50 x 4.6 mm con un tamaño de partícula de 5 micrones Gradiente: 90-10% A en 3 min, 1 min de espera, 1min de reequilibrio, 1.2 ml/min de velocidad de flujo UV: 200nm - 260nm DAD Temperatura: 25°C Sistema 10 Condiciones instrumentales y gradiente LC-MS 5 minutos A: 10 mM de acetato de amonio en agua B: acetonitrilo Columna: C18 fase Gemini NX 50 x 4.6 mm con un tamaño de partícula de 5 micrones Gradiente: 90-10% A en 3 min, 1 min de espera, 1min de reequilibrio, 1.2 ml/min de velocidad de flujo UV: 200nm - 260nm DAD Temperatura: 25°C Donde se han purificado los compuestos simples por cromatografía líquida de alta resolución, a menos que se establezca lo contrario, se utilizó uno de cuatro métodos, y estos se muestran a continuación.
Waters Purification Systems con espec de masa o detección UV Sistema de prep 1 Condiciones instrumentales y gradiente LC-MS 10 minutos prep A: 0.1 % de ácido fórmico en agua B: 0.1% de ácido fórmico en acetonitrilo Columna: C18 fase Sunfire 100 x 19.0 mm Gradiente: 95-2% A en 7 min, 2 min de espera, 1 min de reequilibrio, 18 ml/min de velocidad de flujo Temperatura: ambiente Sistema de prep 2 Condiciones instrumentales y gradiente LC-MS 10 minutos prep A: 0.1 % de DEA en agua B: 0.1% de DEA en acetonitrilo Columna: C18 fase Xterra 100 x 19.0 mm Gradiente: 95-2% A en 7 min, 2 min de espera, 1 min de reequilibrio, 18 ml/min de velocidad de flujo Temperatura: ambiente Sistema de prep 3 Condiciones instrumentales y gradiente LC-MS 7 minutos prep A: 0.05% de amoníaco en agua B: acetonitrilo Columna: C18 fase Xbridge 50 x 19.0 mm Gradiente: 90-20% A en 7 min, 20 mi/ min de velocidad de flujo Temperatura: ambiente Sistema de prep 4 Condiciones instrumentales y gradiente LC-MS 8 minutos prep A: 0.1 % de TFA en agua B: acetonitrilo Columna: C18 fase Sepax BR 100 x 21.2 mm Gradiente: 96-33% A en 8 min, 30 mi/ min de velocidad de flujo Temperatura: ambiente Donde se establece los compuestos se prepararon de la manera que se describe para una preparación o ejemplo anterior, el experto apreciará que los tiempos de reacción, el número de equivalentes de los reactivos y las temperaturas de reacción han sido modificados para cada reacción específica, y que, sin embargo puede ser necesario o deseable emplear diferentes condiciones de elaboración o purificación. La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos no limitantes en los cuales se utilizan las siguientes abreviaturas y definiciones: AcOH - ácido acético; APCI - ionización química de presión atmosférica; Arbocel es un agente filtro; br s - ancho singulete; BINAP— 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1'-binaftil; nBuLi - n-butilitio; CDCI3 - cloroformo deuterado; Cs2C03 es carbonato de cesio; Cul es yoduro de cobre (l); Cu(OAc)2 es acetato de cobre (II); d - cambio químico; d - doblete; DAD -detector de matriz de diodo; DCE - 1 ,2-dícloroetano DCM - diclorometano; DEA - dietilamina; DIBAL -Diisobutilaluminio hidruro; DIPEA - diisopropiletilamina; DMAP - 4-dimetilaminopiridina; DME - dimetoxietano; DMF - N,N-dimetilformamida; DMF-DMA - ?,?-dimetilformamida-dimetilacetal; DMSO - dimetilsulfóxido DPPF - 1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno; ELSD - detector de dispersión de luz evaporativo; ESI - ionización por electroaspersión; Et20 -éter dietílico; EtOAc/EA - acetato de etilo; EtOH - etanol; g - gramo; HATU -2-(7-azabenzotriazol-1-il)-1 ,1 I3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato; HBTU es 0-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato; HCI es ácido clorhídrico;HOBT es N-hidroxibenzotriazol hidrato; HPLC - cromatografía liquida de alta resolución; IPA - alcohol isopropilico; K2CO3 es carbonato de potasio; KHSO4 es sulfato hidrógeno de potasio; KOAc es acetato de potasio; KOH es hidróxido de potasio; K3PO4 es tribásico fosfato de potasio; KF -fluoruro de potasio; L es litro; LC S - espectrometría de masa cromatografía líquida; LiHMDS - hexametildisilazida de litio; m - multiplete; mg - miligramo; mi - mililitro; M/Z - pico de espectro de masa; MeCN - acetonitrilo; MeOH -metanol; 2-MeTHF - 2-metiltetrahidrofurano; MgS04 es sulfato de magnesio; Mn02 - dióxido de manganeso; NaCI02 - clorito de sodio; NaH - hidruro de sodio; NaHC03 - hidrógeno carbonato de sodio; Na2C03 - carbonato de sodio; NaH2P04- fosfato de sodio; NaHSO3 - bisulfito de sodio; NaHS04 -hidrógeno sulfato de sodio; NaOH - hidróxido de sodio; Na2S04 - sulfato de sodio; NH3 - amoniaco; NH4CI - cloruro de amonio; NM - N-Metilmorfolina; NMR - resonancia magnética nuclear; Pd/C - paladio sobre carbono; PdCI2 -dicloruro de paladio; Pd2(dba)3 es tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0); Pd(PPh.3)4 - tetrakis(trifenfosfina paladio); Pd(OAc)2 - acetato de paladio; PTSA - ácido para-toluenosulfónico; Prep - preparación; Tr - tiempo de retención; q - cuarteto; s - singulete; TBDMS - tertbutildimetilsililo; TBME -tertbutildimetiléter; anhídrido cíclico del ácido TCP - 1-propilfosfónico; TEA -trietilamina; TFA - ácido trifluoroacético; THF - tetrahidrpfurano; TLC -cromatografía de capa delgada; (R, S) - mezcla racémica; WSCDI - 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida clorhidrato.
Para evitar dudas, los compuestos nombrados que se utilizan en la presente han sido designados utilizando IUAPC, Chemdraw y/o Ñame Pro ACD Labs Ñame Software v7.11™ o utilizando otra nomenclatura estándar. Los espectros de RMN se midieron en solventes deuterados y fueron consistentes con los nombres y las estructuras que se dan a continuación.
EJEMPLO 1 N-{5-r(7-ter-butil-7H-pirrolor2,3-d1piN fluoropiridin-2-il)acetamida Se agregó ácido 2-(5-fluoropiridin-2-il)acético (23.1 mg, 0.149 mmoles) (véase Preparación 92) a ((5-aminopiridin-3-il)(7-fer-butil-7H-pirrolo[2,3- ]pirimidin-5-il)metanona (40 mg, 0.135 mmoles) (véase preparación 31 ), anhídrido cíclico del ácido 1-propilfosfónico (0.2 mi, 0.338 mmoles, 50% en EtOAc) y trietilamina (0.65 mi, 0.474 mmoles) en THF (3 mi). La mezcla se agitó a 25°C durante 18 horas, se evaporó al vacío y se dividió entre bicarbonato de sodio acuoso saturado (5 mi) y acetato de etil o (5 mi). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó al vacío y el residuo se trituró con pentano:éter dietilico (3:1 , 1 mi) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blancuzco en 65% de rendimiento, 38 mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d: 1.79 (s, 9H), 3.95 (s, 2H), 7.50 (m, 1 H), 7.72 (m, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.50 (d, 1 H), 8.76 (d, 1 H), 8.95 (d, 1 H), 9.00 (s, 1 H), 9.48 (s, 1 H), 10.72 (s, 1 H); LCMS (Sistema 4): Tr = 2.86 min; m/z 433 [M+H]+.
Los ejemplos 2 a 8 se prepararon de acuerdo con el método que se describió anteriormente para el ejemplo 1 , partiendo de (5-aminopiridin-3- il)(7-/er-butil-7W-pirrolo[2,3-c(|pir¡midin-5-il)metanona (véase preparación 31 ) y los ácidos apropiados.
EJEMPLO 9 N-r5-((7-r(1S)-2-hidrox¡-1-metiletin-7H-p¡rrolor2,3-dlpirimidin-5- il)carbonil)piridin-3-¡n-2-f4-(trifluoromet¡l)fenillacetamida; Se agregó ácido 4-(trifluorometil)fenilacético (33.6 g, 165 mmoles) a (5-aminopirtdin-3-il){7-[( 1 S)-2-{[fer-but¡l(dimetil)silil]oxi}-1 -metiletil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}metanona (45.2 g, 1 10 mmoles) (véase preparación 37), anhídrido cíclico del ácido 1-propilfosfóníco (194 mi, 329 mmoles, 50% en EtOAc) y trietilamina (53.6 mi, 384 mmoles) en THF (400ml). La mezcla se agitó a 25°C durante 2 horas, posteriormente se agregó bicarbonato de sodio acuoso saturado (250 mi) y la capa orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 200 mi) y todas las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio, posteriormente se evaporó al vacío.
El sólido de color marrón residuo se disolvió en THF (400 mi) y se agregó HCI acuoso (200 mi, 2M). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, posteriormente se enfrió hasta 0°C y se agregó hidróxido de sodio (28 g). La mezcla se agitó durante 3 horas, posteriormente se agregó agua (100 mi). La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 300 mi) y todas las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio, posteriormente se evaporaron al vacio. El sólido bruto se recristalizó utilizando acetato de etilo (150 mi) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco en 63% de rendimiento, 33.4 g.
H RMN (400 MHz, DMSO) 5: 1.51 (d, 3H), 3.68-3.79 (m, 1 H), 3.81 -3.93 (m, 3H), 4.93-5.06 (m, 2H), 7.55-7.63 (m, 2H), 7.67-7.75 (m, 2H), 8.41-8.49 (m, 2H), 8.73 (d, 1 H), 8.98 (s, 1 H), 9.00 (d, 1 H), 9.44 (s, 1 H), 10.72 (s, 1 H); LCMS (Sistema 1): Tr = 4.53 min; m/z 484 [M+H]+.
EJEMPLO 10 N-r5-({7-r(1S)-2-hidroxi-1-metiletin-7H-pirrolor2,3-d1pirimidin-5- il)carbonil)piridin-3-il1-2-f5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1- illacetamida Se agregó 10% de ácido clorhídrico en 1 ,4-dioxano (0.2 mi) a la preparación 66 (59 mg, 0.098 mmoles) en THF (2 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se evaporó al vacio y se trituró con pentano:éter dietilico (3:1 , 1 mi) para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido blancuzco en 86% de rendimiento, 41 mg.
LCMS (sistema 4): Tr = 2.85 min; m/z 488.2 [M+H]+.
Los ejemplos 11 a 16 se prepararon de acuerdo con el método que se describió anteriormente para el ejemplo 10, partiendo del alcohol protegido apropiado.
EJEMPLO 17 N-r5-((7-r(1 R)-2-hidroxi-1-metilet¡n-7H-pirrolor2.3-d1pirimidin-5- il)carbonil)piridin-3-il1-2-f5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1- illacetamida Se agregó ácido (5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)acético (46.8 .225 mmoles) a (R,S) (5-aminopiridin-3-il){7-[(1 R)-1-metil-2-(tetrahidro- 2H-p¡ran-2-¡lox¡)et¡l]-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡midin-5-¡l}metanona (66 mg, 0.173 mmoles (véase la preparación 36), anhídrido cíclico del ácido 1-propilfosfónico (0.31 mi, 0.519 mmoles) y DIPEA (0.09 mi, 0.606 mmoles) en THF (5 mi). La mezcla se calentó a reflujo durante 48 horas, se evaporó al vacio y se dividió entre bicarbonato de sodio acuoso saturado (5 mi) y acetato de etil o (5 mi). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (gradiente de EtoAc: Hexano 85: 15) para dar el intermediario en forma de un sólido blancuzco en 53% de rendimiento, 52 mg.
Se agregó 10% de ácido clorhídrico en 1 ,4-dioxano (0.4 mi) al intermediario (52 mg, 0.091 mmoles) en THF (2 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla se evaporó al vacío y se trituró con pentano:éter dietílico (3:1 , 1 mi) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blancuzco en 94% de rendimiento, 42 mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d: 1.49 (d, 3H), 2.32 (d, 3H), 3.56 (m, 1 H), 5.00 (m, 1 H), 5.20 (s, 2H), 6.56 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 9.02 (s, 2H), 9.48 (s, 1 H), 1 1.05 (s, 1 H); LCMS (sistema 4): Tr = 2.86 min; m/z 488 [M+H]+.
Los ejemplos 18 a 24 se prepararon de acuerdo con el método que se describió anteriormente para el ejemplo 17, partiendo de 5-aminopiridin-3-il){7-[(1 R)-1-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}metanona (véase preparación 36).
EJEMPLO 25 (R,S) 2-(4-ciclopropil-1H-pirazol-1-¡l)-N-í5-(r7-(2-hidroxi-1-metiletil)-7H- pirrolof2,3-d1pirimidin-5-il1carbon¡l>piridin-3-il)ac.etamida El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el método que describe para el ejemplo 9 utilizando (R,S) (5-aminopiridin-3-il){7-[2-{[fer- butil(dimetil)s¡l¡l]oxi}-1-met¡letil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-5-il}m (véase preparación 39) y ácido (4-ciclopropil- H-pirazol-1-¡l)acét¡co (véase preparación 88) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco en 14% de rendimiento, 20 mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d: 0.46 (d, 2H), 0.79 (d, 2H), 1.49 (d, 3H), 1.70 (m, 1H), 3.73 (m, 1 H), 3.87 (m, 1 H), 5.00 (s, 4H), 7.26 (s, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.75 (d, 1 H), 8.98 (s, 1 H), 9.00 (d, 1 H), 9.44 (s, 1 H), 10.75 (s, 1 H); LCMS (sistema 4): Tr = 2.53 min; m/z 445 [M+H]+.
Los ejemplos 26 a 33 se prepararon de acuerdo con el método que se describió anteriormente para el ejemplo 10, partiendo del alcohol protegido apropiado éter TBDMS.
EJEMPLO 34 N-(5-(f2-amino-7-(2-hidroxi-1-metiletil)-7H-pirrolor2,3-d1pirimidin-5- incarbonil)piridin-3-il)-2-(4-clorofenil)acetam¡da (enantiómero 1 ) Se agregó ácido 4-clorofenilacético (25 mg, 0.14 mmoles) a [2-amino-7-(2-hidroxi-1-metiletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il](5-aminopiridin-^ il)metanona (50 mg, 0.16 mmoles) (véase preparación 57) y HATU (91 mg, 0.24 mmoles) en piridina (2 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agregó bicarbonato de sodio acuoso saturado (5 mi), posteriormente se extrajo con acetato de etilo (3 x 5ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 mi), posteriormente se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron al vacio. El residuo se purificó por TLC preparativa (95:5 DMC:MeOH) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo en 48% de rendimiento, 32 mg.
LCMS (sistema 5): Tr = 2.90 min; m/z 465 [M+H]+.
Los ejemplos 35 a 45 se prepararon de acuerdo con el método que se describió anteriormente para el ejemplo 34, partiendo de [2-am¡no-7-(2-hidroxi-1-metiletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidín-5-il](5-aminopiridin-3-il)metanona (véase preparación 57, enantiómero 1 o preparación 59, enantiómero 2) y los ácidos apropiados.
EJEMPLO 46 58N-(5-(r2-amino-7-(2-hidroxi-1 -dimetilet¡l)-7H-pirrolor2,3-d1pirimidin-5- il]carbonil)piridin-3-il)-2-(5-cloropiridin-2-il)acetamida Se agregó ácido 2-(5-cloropiridin-2-il)acético (26.1 g, 152 mmoles) (véase Preparación 90) a (5-aminopiridin-3-il)(7-(2-{[rer- butil(dimetil)s¡lil]ox¡}-1 -d¡metil)-2-[(2,4-dimetobenc¡l)amino]-7/-/-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)metanona (75.0 g, 130 mmoles) (véase preparación 51), anhídrido cíclico del ácido -propilfosfónico (187 mi, 317 mmoles, 50% de solución en EtOAc) y trietilamina (61.9 mi, 444 mmoles) en THF (423 mi). La mezcla se agitó a 25°C durante 2 horas, posteriormente se agregó bicarbonato de sodio acuoso saturado (400 mi) y la capa orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (400 mi) y todas las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio, posteriormente se evaporó al vacío.
El sólido de color marrón residuo se disolvió en ácido trifluoroacético (300 mi) y la solución se agitó a 50°C durante 3 horas, posteriormente se evaporó al vacío. Se agregó metanol (1800 mi) al residuo y la mezcla se filtró. El filtrado se evaporó al vacío y se azeotropeó con etanol (3 x 200 mi).
Se agregó carbonato de potasio (87.7 g, mmoles) a la trifluoroacetamida bruta en metanol (300 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se vertió en agua (2000 mi) y se filtró. El sólido se lavó con agua (200 mi), posteriormente se trituró con etanol (2 x 200 mi a temperatura ambiente, más tarde 380 mi a 50°C) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo en 48% de rendimiento, 29.9 g. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1.64 (s, 6H), 3.90 (d, 2H), 3.95 (s, 2H), 5.05 (t, 1 H), 6.54 (br s, 2H), 7.49 (d, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.92 (dd, H), 8.40 (m, 1 H), 8.56 (m, 1 H), 8.64 (d, 1 H), 8.94 (d, 1 H), 8.96 (s, 1 H), 10.71 (s, 1 H); LCMS (Sistema 3): Tr = 9.92 min; m/z 480 [M+H]+.
EJEMPLO 47 N-(5-(f2-amino-7-(2-hidroxi-1 ,1-dimetiletil)-7H-pirrolof2.3-d1pirimidin incarbonil>piridin-3-il)-2-f5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1- illacetamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe para el ejemplo 46 utilizando (5-aminopiridin-3-il)(7-(2-{[rer-butil(dimetjl)silil]oxi}-1 ,1-dimetil)-2-[(2,4-dimetobencil)amino]-7 - -pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)metanona (véase preparación 51) y ácido (5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)acético (46.8 mg, 0.225 mmoles) para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido de color marrón en 79% de rendimiento, 82 mg.
LCMS (sistema 1): Tr = 2.83 min; m/z 517 [M+H]+.
Los ejemplos 48 a 53 se prepararon de acuerdo con el método que se describió anteriormente para el ejemplo 34, partiendo de [2-amino-7-(2-hidroxi-1 ,1-dimetiletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-5-il](5-aminopiridin-3-il)metanona (véase preparación 48) y los ácidos apropiados.
EJEMPLO 54 N-(5-{r2-amino-7-(2-hidroxi-1.1-dimet¡letil)-7H-pirrolor2,3-dlpirimidin-5-¡ncarbonil)piridin-3-il)-2-r4-(trifluorometil)-1 H-1 ,2,3-triazol-1 -illacetamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que describe para el ejemplo 9 utilizando [7-(2-{[fer-butil(dimetil)silil]oxi}-1 ,1- dimetil)-2-am¡no-7H-p¡rrolo[2,3-c(]p¡r¡m^ (véase preparación 48a) y ácido [4-(trifluorometil)-1H-1 ,2,3-triazol-1-il)acético (véase preparación 81) para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido de color marrón en 85% de rendimiento, 62 mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1.63 (s, 6H), 3.89 (d, 2H), 5.01 (br, 1 H), 5.56 (s, 2H), 6.67 (br s, 2H), 7.72 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 8.94-8.96 (m, 3H), 11.05 (s, 1 H); LCMS (sistema 5): Tr = 2.71 min; m/z 502 [M-H]+.
EJEMPLO 55 N-(5-fr2-amino-7-(2-hidroxi-1,1 -dimetiletil)-7H-pirrolor2,3-d1pirimidin-5- ¡l1carbonil)pirid¡n-3-il)-2-(2H-benzotriazol-2-il)acetamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe para el ejemplo 9 utilizando {2-amino-7-[1 ,1-dimetil-2-(tetrahidro- 2H-piran-2-iloxi)etil]-7H-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}(5-aminopiridin-3- il)metanona (véase preparación 49) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color marrón en 46% de rendimiento, 20 mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1.63 (s, 6H), 3.88 (d, 2H), 5.04 (t, 1 H), 5.80 (s, 2H), 6.54 (s, 2H), 7.46-7.49 (m, 2H), 7.69 (s, 1 H), 7.95-7.97 (m, 2H), 8.35 (s, 1 H), 8.69 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.98 (s, 1 H), 11.06 (s, 1H); MS (ESCI): m/z 486 [M+H]+ EJEMPLO 56 N-(5-(r2-amino-7-(2-hidroxi-1 -dimetiletin-7H-pirrolof2,3-d1pirimidin-5 incarbonil)piridin-3-il)-2-(4-(ciclopropil-1 H-1 ,2,3-triazol-1 -il)acetamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe para el ejemplo 10 utilizando N-[5-({2-amino-7-[1 ,1-dimet¡l-2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}carbonil)piridi il]-2-(4-ciclopropil-1 H-1 ,2,3-triazol-1-il)acetamida (véase preparación 52) para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido de color amarillo en 24% de rendimiento, 14 mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d: 0.71-0.72 (m, 2H), 0.89-0.91 (m, 2H), 1.64 (s, 6H), 1.94-1.99 (m, 1H), 3.89 (d, 2H), 5.07 (t, 1H), 5.31 (s, 2H), 6.53 (s, 2H), 7.69 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 8.35 (s, 1H), 8.65 (s, 1 H), 8.95 (m, 2H), 11.04 (s, 1 H)¡ LCMS (sistema 5): Tr = 2.42 min; m/z 476 [M+H]+.
Los ejemplos 57 a 64 se prepararon de acuerdo con el método que se describió anteriormente para el ejemplo 1 , partiendo de (2-amino-7-íer-butil-7/- -pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)(5-aminopiridin-3-il)metanona (véase preparación 65) y los ácidos apropiados.
Los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con el método a (ejemplo 34 a 50°C) o el método b (ejemplo 1 utilizando DIPEA) como se describió anteriormente a partir de (5-aminopiridin-3-il)(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)metanona (preparación 95) y el ácido apropiado.
EJEMPLO 166 2-(5-cianopiridin-2-il)-N-(5-r(7-isopropil-7H-p¡rrolor2,3-d1pirimidin-5- il)carbon¡Hpiridin-3-il)acetamida Se agregó cianuro de zinc (28 mg, 0.23 mmoles) a 2-(5-bromo-piridin-2-il)-N-[5-(7-(propan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-acetamida (ejemplo 317, 75 mg, 0.16 mmoles) en DMF (2 mi) y la mezcla se desgasifiqué con argón durante 10 minutos. A continuación se agregaron tris(dibencilidenoacetona)d¡paladio (3 mg, 0.003 mmoles) y 1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (7 mg, 0.012 mmoles) y la mezcla se calentó a 100°C durante 40 min en irradiación por microondas. La mezcla se diluyó con EtOAc (5 mi) y se lavó con agua (2 mi), salmuera (2 mi) y se secó sobre sulfato de sodio. El filtrado se evaporó al vacio y se purificó por TLC preparativa (3% de MeOH en DCM) para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido de color marrón claro en 18% de rendimiento, 12 mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d: 1.55 (d, 6H), 4.07 (s, 2H), 5.09 (m, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 8.30 (m, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.74 (d, 1 H), 8.98-8.99 (m, 3H), 9.44 (s, 1 H), 10.79 (s, 1 H); LCMS (sistema 9): Tr = 2.75 min; m/z 426 [M+H]+.
EJEMPLO 167 2-f-2-fluoro-3-(trif1uorometil)fen¡n-N-|5-r(7-metil-7H-p¡rrolor2.3-d1pirimidm 5-il)carboninpiridin-3-il)acetamida Se agregó 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida HCI (150 pL, 0.5M in DMF) al ácido 5-fluoro-2-(trifluorometil)fenilacético (90 pmol), N-metilmorfolina (25 pL, 150 pmoles), 1-hidroxibenzotriazol (15 pmol, 0.05M en DMF) y (5-aminopiridin-3-il)(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)metanona (preparación 1 10, 75 pmol, 0.25 M en DMF). La mezcla se agitó a 50°C durante 2 horas y posteriormente se evaporó al vacío y se purificó por HPLC prep (método 4) para dar el compuesto del título.
LCMS (sistema 5): Tr = 2.66 min; m/z 458 [M+H]+ Los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con el método que se describió anteriormente para el ejemplo 167, partiendo de (5-aminopiridin-3-il)(7-metil-7H-pirrolo[2,3-c ]pirimidin-5-il)metanona (véase preparación 110) y el ácido apropiado.
EJEMPLO 198 -(2-clorofenil)-N-(5-r(7-metil-7H-pirro»or2,3-d1pirimidin-5- il)carboninpiridin-3-il)propanamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que ió anteriormente para el ejemplo 167, partiendo de (5-aminopiridin- 3-¡l)(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]p¡rirnidin-5-il)metanona (véase preparación 1 10) y el ácido 3-(2-clorofenil)propanoico.
LCMS (sistema 5): Tr = 2.66 min; m/z 420 [M+H]+ Los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con el método b (ejemplo 1 utilizando DIPEA) como se describió partiendo de (5-aminopiridin-3-il)(7-ter-butil-7H-pirrolo[2,3-c()pirimidin-5-il)metanona (véase preparación 31) y los ácidos apropiados.
EJEMPLO 204 N-r5-(f7-r(1S)-2-hidroxi-1-metiletin-7H-pirrolor2,3-d1pirimidin-5- ¡l)carbonil)piridin-3-¡n-2-r3-(trifluorometil)feninacetamida; Se agregó 10% de ácido clorhídrico en 1 ,4-dioxano (0.2 mi) a N-(5-{7-[(S)-2-(ter-butil-dimet¡l-silaniloxi)-1-metil-etil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbon¡l}-piridin-3-il)-2-(3-trifluorometil-fen¡l)-acetam¡da (preparación 105, 59 mg, 0.098 mmoles) en THF (2 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se evaporó al vacío y se trituró con éter-pentano para dar el compuesto del título en forma de un sólido blancuzco en 86% de rendimiento, 41 mg.
LCMS (sistema 9): Tr = 2.97 min; m/z 484 [M+H]+.
Los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con el método que se describió anteriormente para el ejemplo 204 utilizando las preparaciones apropiadas como se describió.
Los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con el método que se describió anteriormente para el ejemplo 34, a 50°C, partiendo de [2-amino-7-(2-hidroxi-1-metiletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pir¡midin-5-il](5-aminopiridin-3-il)metanona (enantiomero 1 , preparación 57) y los ácidos apropiados.
Los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con el método que se describió anteriormente para el ejemplo 34, a 50°C, partiendo de [2-amino-7-(2-hidroxi-1-metiletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il](5-aminopiridin-3-il)metanona (enantiómero 2, preparación 59) y los ácidos apropiados.
Los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con el método que se describió anteriormente para el ejemplo 34 a 50°C, partiendo de (5-aminopiridin-3-il)(7-oxetan-3-il-7H-pirrolo[2,3-cf]pirimidin-5-il)metanona (preparación 100) y el ácido apropiado.
Los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con el método que se describió anteriormente para el ejemplo 204 utilizando las preparaciones como se describió.
EJEMPLO 229 2-(5-f(5^f(4-clorofenil)acetinamino)pirídin-3-il)carbonin-7H-pirrolof213- d1pirimidin-7-il)propanamida racémico Se agregó 2-bromopropionamida (46.5 mg, 0.31 mmoles) a una mezcla de 2-(4-clorofenil)-N-[5-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilcarbonil)piridin-3-il]acetamida (ejemplo 308. 100 mg, 0.26 mmoles) y carbonato de cesio (150 mg, 0.46 mmoles) en DMF (1.3 mi). La mezcla se agitó a 60°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se agregó agua (10 mi). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 10 mi), y las fases orgánicas combinadas se pasaron a través de un separador de fase y se evaporaron al vacio. La purificación por HPLC preparativa dio el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco en 34% de rendimiento, 15 mg.
LCMS (sistema 3): Tr = 2.13 min; m/z 463 [M+H]+.
EJEMPLO 230 2- 5-f(5-([(4-clorofenil)acetinamino)piridin-3-incarbonin-7H-pirrolo[2,3- dlpirimidin-7-il)-N,N-dimetilpropanamida racémico El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el método que se describe para el ejemplo 34 a 50°C utilizando el ácido 2-{5-[(5-{[(4-clorofenil)acetil]amino}piridin-3-il)carbonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-iljpropanoico racémico (ejemplo 354) y dimetilamina. La purificación se realizó por HPLC preparativa (método 1) para dar el compuesto del título.
LCMS (sistema 3): Tr = 2.39 min; m/z 491 [M+H]+.
EJEMPLO 231 2-(5-r(5-<ff4-clorofenil)acet¡namino)piridin-3-il)carbonin-7H-pirrolor2.3- d1pirimidin-7-il)-N,N-metilpropanamida racémico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe para el ejemplo 34 a 50°C utilizando el ácido 2-{5-[(5-{[(4- clorofenil)acetil]amino}piridin-3-il)carbonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il}propanoico (ejemplo 354) y metilamina. La purificación se realizó por HPLC preparativa (método 1) para dar el compuesto del título.
LCMS (sistema 3): Tr = 2.31 min; m/z 477 [M+H]+.
EJEMPLO 232 2-(4-c¡anofen¡n-N-r5-((7-r2-hidroxi-1-(hidroximetiletil)-1-metiletill-7H- pirrolor2,3-d1pirimidin-5-il>carbonil)piridin-3-illacetamida Se agregó ácido 4-cianofenilacético (19 mg, 0.10 mmoles) a (5- aminopiridin-3-il){7-[2-{[fer-butil(dimetil)silil]oxi}-1--({[ter- but¡l(dimetil)s¡lil]oxi}metil)-1-m (preparación 116, 54 mg, 0.97 mmoles) anhídrido cíclico del ácido 1- propilfosfónico (0.17 mi, 0.291 mmoles) y trietilamina (0.047 mi, 0.291 mmoles) en tetrahidrofurano (3 mi). La mezcla se agitó a 50°C durante 16 horas. Se agregó bicarbonato de sodio acuoso saturado (5 mi), posteriormente se extrajo con diclorometano (3 7 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron al vacio.
El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (3 mi) y se agregó una solución de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (1 mi de una solución 1 M, 1 mmol) y la solución se agitó durante 1 hora. Se agregó bicarbonato de sodio acuoso saturado (5 mi), posteriormente se extrajo con diclorometano (3 x 5 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se evaporaron al vacío y se purificaron por HPLC preparativa (método 2).
LCMS (sistema 4): Tr = 2.52 min; m/z 471 [M+H]+ Los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con el método que se describió anteriormente para el ejemplo 232, partiendo de (5-aminopiridin-3-il){7-[2-{[rer-butil(dimetil)s¡l¡l]oxi}-1-({[ter-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-1-metiletil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}metanona (preparación 116) y los ácidos apropiados.
Los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con el método que se describió anteriormente para el ejemplo 1, utilizando DIPEA y purificación por HPLC preparativa, partiendo de (2-amino-7-¡sopropil-7H-pirrolo[2,3-c]pirimidin-5-il)(5-aminopiridin-3-il)metanona (preparación 122) y los ácidos apropiados.
EJEMPLO 255 N-{5-r(2-amino-7-isopropil-7H-pirrolor2,3-d1pirimidin-5-il)carbon¡np¡ridin- 3-il)-2-(5-cianopiridin-2-il)acetamida; El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe para el ejemplo 166 utilizando N-{5-[(2-amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]p¡r¡midin-5-il)carbonil]piridin-3-il}-2-(5-bromopiridin-2-il)acetamida (ejemplo 318) para dar el compuesto del título en 45% de rendimiento, 30 mg. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1.45 (d, 6H), 4.06 (s, 2H), 4.84 (m, 1 H), 6.62 (s, 2H), 7.66 (d, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 8.29 (dd, 1H), 8.37 (t, 1 H), 8.66 (d, 1 H), 8.92 (s, 1 H), 8.95-8.98 (m, 2H), 10.75 (s, 1 H);LCMS (sistema 10): Tr = 2.49 min; m/z 441 [M+Hf.
Los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con el método que se describió anteriormente para el ejemplo 34, a 50°C, partiendo de [2-amino-7-(2-hidroxi-1 , 1 -dimetiletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il](5-aminopiridin-3-¡l)metanona (preparación 48) y los ácidos apropiados.
EJEMPLO 261 4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-N-(5-(7-(1 ,3-dihidroxi-2-metilpropan-2-il)- 7H-pirrolof2,3-d1pirimidin-5-carbonil)piridin-3-il)acetamida Se agregó ácido 2-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil acético (preparación 164, 29.8 mg, 0.13 mmoles) a una solución agitada de (5-aminopiridin-3-il){7-[2-{[fer-butil(dimetil)silil]oxi}-1-({[ter-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-1-metiletil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimid (preparación 116, 55.6 mg, 0.10 mmoles) y 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato 57 mg, 0.15 mmoles) en piridina (0.5 mi). La mezcla se agitó a 50°C durante 16 horas, posteriormente se enfrió hasta temperatura ambiente y se dividió entre bicarbonato de sodio acuoso saturado (5 mi) y DCM (5 mi). La fase orgánica se separó y se concentró al vacío para dar un residuo que se disolvió en 3 mi de THF y posteriormente se trató con 3 mi de una solución acuosa 1 N de HCI. La mezcla se agitó rápidamente durante 4 horas a temperatura ambiente y posteriormente se basificó mediante la adición de 4 mi de una solución de NaOH acuosa 1 N. La mezcla se extrajo con tres porciones de 5 mi separadas de una mezcla 95/5 DCM/MeOH. Los extractos orgánicos combinados se secaron por el pasaje a través de un separador de fase y posteriormente se concentraron para obtener un residuo bruto. Este residuo se disolvió en 1 mi de DMSO y se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido blancuzco en 56% de rendimiento, 30 mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d: 1.68 (s, 3H), 3.83 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 4.19 (m, 2H), 5.00 (m, 2H), 7.82 (m, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 8.18 (m, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.97 (m, 2H), 9.40 (s, 1 H), 10.78 (s, 1 H).
LCMS (sistema 2): Tr = 0.90 min; m/z 539 [M+H]\ Los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con el método que se describió anteriormente para el ejemplo 261 , partiendo de (5-aminopiridin-3-il){7-[2-{[fer-butil(dimetil)silil]oxi}-1--({[ter-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-1-metiletil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}metanona (preparación 116) y los ácidos apropiados seguido de la desprotección del grupo sililo.
EJEMPLO 266 Sal formiato de 2-f3-(a2etidin-1-ilmetil)fenil)-N-(5-f(7-isopropil-7H- p¡rrolof2,3-d1pirimidin-5-il)carbon¡npiridin-3-il)acetam¡da Se agregó clorhidrato azetidin (10 mg, 0.11 mmoles) a una solución agitada de 2-(3-formilfenil)-N-{5-[(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il}acetamida (preparación 192, 23 mg, 0.05 mmoles) en DC (1 mi) y ácido acético (0.04 mi, 0.60 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a temperatura ambiente antes de la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (29 mg, 0.14 mmoles) y se continuó con la agitación durante 3 horas. Se agregó agua (1 mi) y la mezcla se concentró al vacio (con azeotropamiento de tolueno). El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título en forma de una sal formiato en 12% de rendimiento, 3.4 mg.
LCMS: Tr = 2.95 min; m/z 469 [M+H]+.
EJEMPLO 267 2- 3-r(3-nuoroazetidin-1-il)metinfenil)-N-f5-f(7-isopropil-7H-pirrolor2.3- d1pirimidin-5-il)carbonil1piridin-3-il)acetamida El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el método que se describe para el ejemplo 266 utilizando 2-(3-formilfenil)-N-{5-[(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il}acetamida (preparación 192, 60 mg, 0.14 mmoles) y 3-fluoroazetidina para dar el compuesto del título en 16% de rendimiento, 11 mg.
LCMS: Tr = 2.75 min; m/z 487 [M+H]+.
EJEMPLO 268 Sal formiato de N-(5-f(7-isopropil-7H-pirrolof2,3-d1p¡rimidin-5- il)carboninpirid¡n-3-il)-2-r3-(morfolin-4-ilmetil)fenil1acetamida El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el método que se describe para el ejemplo 266 utilizando 2-(3-formilfenil)-N-{5-[(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-¡l)carbonil]piridin-3-il}acetamida (preparación 192, 60 mg, 0.14 mmoles) y morfolina para dar el compuesto del titulo en forma de una sal formiato 30% de rendimiento, 21 mg.
LCMS: Tr = 2.70 min; m/z 499 [ +H]+ EJEMPLOS 269-283 Método general: La mezcla de (5-aminopiridin-3-il)(7-(2,2, 3,3,9,9, 0,10-octamet¡l-4,8-dioxa-3,9-disilaundecan-6-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pinmidin-5-il)metanona (preparación 196, 54.2 mg, 0.10 mmoles), HATU (57 mg, 0.15 mmoles) y el ácido carboxílico necesario (0.13 mmoles) en piridina (0.5 mi) se agitaron a 50°C durante 16 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se agregó solución de bicarbonato de sodio saturado (5 mi) y la mezcla se extrajo con DCM (5 mi). La capa orgánica se pasó a través de un separador de fase y se evaporó al vacío El residuo resultante se disolvió en THF (2 mi) y se agregó HCI acuoso 1 N (2 mi) a la solución. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y se templo con NaOH acuoso 1 (3 mi). A continuación la mezcla se trató de acuerdo con uno de los siguientes métodos: Método A La mezcla se extrajo con una mezcla de DCM/MeOH (95/5, 5 mi x 3), las capas orgánicas combinadas se pasaron a través de un separador de fase y se concentraron al vacío para obtener un residuo bruto. Este residuo se disolvió en DMSO (1 mi) y se purificó vía HPLC para dar el compuesto deseado.
Método B La mezcla se suspendió en DCM/MeOH (95/5, 5 mi), el sólido se filtró y se lavó con agua (5 mi) y DCM (5 mi) y se secó al vacío para dar el compuesto deseado.
Método C La mezcla se extrajo con una mezcla de EtOAc/MeOH (95/5, 5 mi x 3), las capas orgánicas combinadas se pasaron a través de un separador de fase y se concentraron al vacío para obtener un residuo bruto. Este residuo se disolvió en DMSO (1 mi) y se purificó vía HPLC preparativa para dar el compuesto deseado.
EJEMPLO 284 4-benzoil-N-afa-(ter-butoxicarbonil)-N-{5-f(7-isopropil-7H-pirrolor2.3- d1pirimidin-5-il)carbonil1piridin-3-il)-L-fenilalaninamida Se disolvió (5-aminopiridin-3-il)(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-5-il)metanona (20 mg, 0.07 mmoles) véase preparación 95) en piridina (1 mi) y se agregó 4-benzoíl-N-(ter-butoxicarbonil)-D-fenilalanina (26 mg, 0.07 mmoles) seguido de HATU (27 mg, 0.07 mmoles). La mezcla se agitó a 50°C durante 5 horas y a continuación se enfrió, se evaporó al vacío y el material bruto se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (gradiente de DCM:metanol 100:0 a 95:5) para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido de color amarillo en 52% de rendimiento, 23 mg.
EJEMPLO 285 4-benzoíl-N-{5-f(7-isopropil-7H-pirrolof213-d1pirimidin-5-il)carbonil1piridin- Se agitó 4-benzoil-N-afa-(ter-butox¡carbonil)-N-{5-[(7-isoprop¡l-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il}-L-fenilalaninamida (ejemplo 284, 20 mg, 0.03 mmoles) con 10% de ácido clorhídrico en 1 ,4-dioxano (5 mi) a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se evaporó al vacio y se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título en forma de una goma en 56% de rendimiento, 9 mg.
LCMS (sistema 5): Tr = 2.89 min; m/z 533 [M+H]+.
EJEMPLO 286 4-benzoil-N-afa-(ter-butoxicarbonil)-N-<5-r(7-isopropil-7H-pirrolof2,3- d1pirimidin-5-il)carbonil1piridin-3-il)-L-fenilalaninamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el ejemplo 284 utilizando (5-aminopiridin-3-il)(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-¡l)metanona (preparación 95) y and 4-benzoíl-N-(ter-butoxicarbonil)-L-fenilalanina.
EJEMPLO 287 4-benzoíl-N-f5-r(7-isopropil-7H-pirrolor2,3-d1pirimidin-5-il)carboninpiridin- 3-il)-L-fenilalaninamida El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el método que se describe para el ejemplo 285 utilizando 4-benzoil-N-a a-(ter-butoxicarbonil)-N-{5-[(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]pir¡din-3-il}-L-fenilalaninamida (preparación 286) para dar el compuesto del titulo en 36% de rendimiento, 5 mg.
LCMS (sistema 4): Tr = 2.30 min; m/z 533 [M+Hf.
EJEMPLO 288 2-(3-benzoílfen¡l)-N-(5-(7-isopropil-7H-pirrolof2,3-d1pirimidin-5- carbonil)piridin-3-il)acetamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describió anteriormente para el ejemplo 34, partiendo de (5-aminopiridin-3- il)(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-c )pirimidin-5-¡l)metanona (véase preparación 95) y el ácido 2-(3-benzoílfenil)acético para dar el compuesto del título en 86% de rendimiento, 31 mg.
LCMS (sistema 3): Tr = 3.05 min; m/z 504 [M+H]+.
EJEMPLO 289 2-(4-benzoílfenil)-N-(5-(7-isopropil-7H-pirrolor2,3-dTpirimidin-5- carbonil)piridin-3-il)acetamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describió anteriormente para el ejemplo 34, partiendo de (5-aminopiridin-3- il)(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)metanona (véase preparación 95) y el ácido 2-(4-benzoílfenil)acético (JOC, 1961 , 1635) para dar el compuesto del título en 94% de rendimiento, 34 mg. LCMS (sistema 3): Tr = 3.12 min; m/z 504 [M+H]+.
EJEMPLO 290 N-{5-r(7-isopropil-7H-pirrolof2,3-d1pirimidin-5-il)carboninpiridin-3-il)-3-f3- (trifluorometil)-3H-diaziren-3-il1benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describió anteriormente para el ejemplo 34, partiendo de (5-aminopiridin-3-il)(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-o]pirimidin-5-il)metanona (preparación 95) y el ácido 3-[3-(trifluorometil)-3H-diaziren-3-il]benzoico (preparación 197) para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido de color blanco en 36% de rendimiento, 23 mg.
H RMN (400 MHz, d4-MeOH) d.? .65 (s, 6H), 5.20 (m, 1 H), 7.52-7.61 (m, 4H), 7.79 (s, 1 H), 8.07 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.81 (m, 1 H), 9.55 (s, 1 H).
EJEMPLO 291 N-^5-[(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d1pirimidin-5-il)carbonil1piridin-3-il>-4-r3- (trifluorometil)-3H-d¡az¡ren-3-¡nbenzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describió anteriormente para el ejemplo 34, partiendo de (5-aminopiridin-3- il)(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-c)pirimidin-5-il)metanona (preparación 95) y el ácido 4-[3-(trifluorometil)-3H-diaziren-3-il]benzoico para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido de color blanco en 4% de rendimiento, 2 mg. LCMS (sistema 3): Tr = 3.64 min; m/z 494 [M+Hf.
EJEMPLO 292 N-(5-[(7-isopropil-7H-pirrolor2,3-d1p¡rimidin-5-il)carboninpiridin-3-il)-3- (trifluoroacetil)benzamida El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el método que se describió anteriormente para el ejemplo 34, partiendo de (5-aminopiridin-3- il)(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]p¡r¡m¡din-5-il)metanona (preparación 95) y el ácido 3-(trifluoroacetil)benzoico (preparación 200) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco en 80% de rendimiento, 41 mg.
LCMS (sistema 3): Tr = 2.52 min; m/z 482 [M+H)+.
EJEMPLO 293 1-(4-clorofenin-3-(5-r(7-metil-7H-pirrolor2.3-d1pirimidin-5- il)carboninpiridin-3-il)urea Se agregó 1 -cloro-4-isocianatobenceno (24 mg, 0.15 mmoles) a (5-aminopiridin-3-il)(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)metanona (30 mg, 0.12 mmoles) (preparación 232) en piridina (1.0 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y a continuación se evaporó al vacío para dar el producto en forma de un residuo bruto. El residuo bruto se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título en 49% de rendimiento, 24 mg.
LCMS: Tr = 1.58 min; m/z 407 [M+H]+ Los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con el método que se describió anteriormente para el ejemplo 293, partiendo de (5-aminopiridin-3-il)(7-metil-7H-pirrolo[2,3-cf]pinmidin-5-il)metanona (véase preparación 232) y los isocianatos apropiados.
EJEMPLO 297 2-(4-clorofenil)-N-l5-ff7-isopropil-7H-pirrolor2.3-dlpir¡midin-5- il)carbon¡npir»din-3-il)-N-metilacetamida Se agregó ácido (4-clorofenil)acético ((22 mg, 0.13 mmoles) a una mezcla en agitación de ((7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)[5-(metilamino)piridin-3-il]metanona (30 mg, 0.10 mmoles) (preparación 149) y N-[(dimetilamino)(3H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)metileno]-N-metilmetanaminio hexafluorofosfato (57 mg, 0.15 mmoles) en piridina (1.0 mi). La mezcla se calentó hasta 50°C durante 16 horas, se evaporó al vacío y se dividió entre bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 mi) y EtOAc (10 mi). La capa acuosa se lavó con más EtOAc (2 x 10 mi). Los orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, y se concentraron al vacío y se purificaron por HPLC preparativa para dar el compuesto del título en 43% de rendimiento, 19 mg, 1H RMN (400 MHz, DMSO) d: 1.52 (d, 6H), 3.40 (br. s, 3H), 3.59 (s, 2H), 5.00-5.18 (m, 1 H), 7.00-7.42 (m, 4H), 8.21 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.86 (s, 1 H), 8.90-9.12 (m, 2H), 9.48 (s, 1 H); LCMS: Tr = 2.99 min; m/z 448 [M+H]+ El siguiente ejemplo se preparó de acuerdo con el método que se describió anteriormente para el ejemplo 297, partiendo de (7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)[5-(metilamino)piridin-3-il]metanona (preparación 149) y el ácido apropiado.
EJEMPLO 299 2-(4-clorofenil)-N-(5-r(7-(3-hidroximetil-oxetan-3-il)-7H-pirrolof2,3- d1pirimidin-5-carbon¡n-piridin-3-il)acetamida Se disolvió N-(5-{7-[3-(ter-butil-dimetil-silaniloximetil)-oxetan-3-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil}-piridin-3-il)-2-(4-cloro-fenil)-acetamida (preparación 203, 35 mg, 0.059 mmoles) en THF seco (0.5 mi) y se agregó tetrabutilamonio fluoruro (0.065 mi de una solución 1 M en THF, 0.065 mmoles). La reacción se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. La mezcla se dividió entre agua y EtOAc. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se concentraron y se purificaron por HPLC preparativa para dar el compuesto del título en rendimiento cuantitativo 28 mg.
LCMS (sistema 4): Tr = 3.03 min; m/z 478 [M+H]+ EJEMPLO 300 N-{5-r7-(3-h¡droximetil-oxetan-3-il)-7H-pirrolo[2.3-dlpirim¡din-5-carbonin- piridin-3-il>-2-(4-trifluorometil-fenil)-acetamida: El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el método que se describe para el ejemplo 299 partiendo de N-(5-{7-[3-(ter-butil-dimetil-silaniloximetil)-oxetan-3-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil}-piridin-3-il)-2-(4-cloro-fenil)-acetamida (preparación 204) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco en rendimiento cuantitativo, 30 mg. LCMS. Tr = 2.74 min; m/z 512 [M+H]+.
EJEMPLO 301 2-(5-cloropiridin-2-il)-N-r5-((7-r3-hidroximetiletil)oxetan-3-in-7H- pirrolo[2,3-d1pirimidin-5-il)carbonil)piridin-3-inacetamida El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el método que se describe para el ejemplo 299 partiendo de N-[5-({7-[3-({[ter-butil(dimetil)silil]ox¡}metil)oxetan-3-¡l]-7H-pirrolo[2,3-d]pir¡mid¡n-5-il}carbonil)piridin-3-il]-2-(5-cloropiridin-2-il)acetamida (preparación 223) para dar el compuesto del título en forma de un líquido de color amarillo pálido en 87% de rendimiento, 23%. LCMS (sistema 4): Tr = 1.57 min; m/z 479 [M+Hf.
EJEMPLO 302 N-r5-((7-r3-hidroximetil)oxetan-3-in-7H-pirrolor2,3-d1pir¡mid¡n-5- ¡l)carbonil)p¡ridin-3-in-2 3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -¡nacetamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe para el ejemplo 299 partiendo de N-[5-({7-[3-({[ter-butil(dimetil)silil]oxi}metil)oxetan-3-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-5-il}carbonil)piridin-3-il]-2-[3-(trifluorometil)- H-pirazol-1-il]acetamida (34 mg, 0.055 mmoles) (preparación 224) para dar el compuesto del titulo en 63% de rendimiento, 17.7 mg.
LCMS (sistema 5) Tr EJEMPLO 303 N-(5-(r7-(2-amino-2-oxoetil)-7H-pirrolor2,3-d1pirimidin-5-il1carbonil)p¡ridin- 3-¡l)-2-(4-clorofenil)acetamida A una solución agitada de 2-(4-clorofenil)-N-[5-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilcarbonil)piridin-3-il]acetamida (ejemplo 308, 50 mg, 0.13 mmoles) en DMF (1 mi) se agregó CS2CO3 (75mg, 0.23 mmoles) seguido de 2-bromoacetamida (21.3mg, 0.154 mmoles). A continuación la reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se templó con agua (5 mi) y se extrajo con EtOAc (3 x 5 mi). Los orgánicos se combinaron, se lavaron con agua (5 mi) a continuación salmuera (5 mi), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron al vacío. La purificación por HPLC preparativa dio el compuesto del título en 59% de rendimiento, 34 mg.
LCMS (sistema 4): Tr = 1.56 min; m/z 449 [M+H]+.
EJEMPLO 304 2-|5-ri5^f(4-clorofenil)acetinamino)piridin-3-il carbonin-7H-pirrolor2.3- d1pirimidin-7-il>-N,N-dimetilacetamida Se agregó sal de potasio del ácido {5-[(5-{[(4-clorofenil)acetil]amino}piridin-3-il)carbonil]-7H-pirrolo[2,3-d (ejemplo 307, 50 mg, 0.102 mmoles) a una solución agitada de dimetil amina HCI (12.5 mg, 0.153 mmoles) y HATU (58.2mg, 0.153 mmoles) en piridina (2 mi) y la solución resultante se agitó a 50°C (reactivado) durante14 horas. La reacción se enfrió hasta 25°C, se diluyó con DCM (5 mi) a continuación se templó con NaHC03 (ac) saturado (5 mi) y se extrajo con más DCM (3 x 5 mi). Los orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera saturada (5 mi), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron al vacío. La purificación por HPLC preparativa dio el compuesto del título en 55% de rendimiento, 26.6mg.
LCMS: Tr = 1.86 min; m/z 477 [M+H]+.
EJEMPLO 305 2-(4-clorofenil¾-N-r5-((7-r2-(metilamino)-2-oxoet¡n-7H-p¡rrolor2,3- d1pirimidin-5-il>carbonil)piridin-3-iHacetamida Se agregó sal de potasio del ácido {5-[(5-{[(4-clorofenil)acetil]amino}piridin-3-il)carbonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}acético (ejemplo 307, 50 mg, 0.102 mmoles) a una solución agitada de metil amina HCI (10.3 mg, 0.153 mmoles) y HATU (58.2mg, 0.153 mmoles) en piridina (2 mi). La solución resultante se agitó a 50°C (reactivado) durante 14 horas. La reacción se enfrió hasta 25°C, se diluyó con DCM (5 mi) a continuación se templó con NaHC03 (ac) saturado (5 mi) y se extrajo con más DCM (3 x 5 mi). Los orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera saturada (5 mi), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron al vacío. La purificación por HPLC preparativa dio el compuesto del titulo en 65% de rendimiento, 30.5mg.
LCMS: Tr = 2.63 min; m/z 463 [M+H]+.
EJEMPLO 306 (5-f(5-(r(4-clorofeni0acet¡namino)piridin-3-il)carbon¡n-7H-pirrolof2.3- d1pirimidin-7-il)acetato de metilo A una solución agitada de 2-(4-clorofenil)-N-[5-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-5-ilcarbonil)pirid¡n-3-il]acetamida (ejemplo 308, 250mg, 0.638 mmoles) en DMF (4 mi) se agregó Cs2C03 (374mg, 1.15 mmoles) seguido de bromoacetato de metilo (73uL, 0.766 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 3 horas y a continuación se templó con agua (10 mi) y se extrajo con EtOAc (3 x 10ml). Los orgánicos se combinaron, se lavaron con agua (10 mi) y salmuera saturada (10 mi), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron al vacío para dar un aceite de color amarillo pálido (356 mg) el cual se solidificó al asentarse. La purificación por cromatografía de columna sobre gel de sílice (gradiente de 0-100% 90:10:1 DCM/MeOH/NH3 en DCM (dio el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido en 70% de rendimiento, 1H RMN (400MHz, CDCI3) d 3.78 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 5.15 (s, 2H), 7.29-7.41 (m, 4H), 7.51 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 8.46 (m, 1 H), 8.78-8.82 (m, 2H), 9.04 (s, 1 H), 9.65 (s, 1 H). LCMS (sistema 4): Tr = 2.07 min; m/z 464 [M+H]+.
EJEMPLO 307 sal potasio del ácido (5-f(5-(f(4-clorofenil)acet¡namino)piridin-3- il)carbonill-7H-pirrolor2.3-d1pirimidin-7-il)acético A una suspensión de {5-[(5-{[(4-clorofenil)acetil]amino}piridin-3-il)carboníl]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}acetato de metilo (ejemplo 306, 197 mg, 0.425 mmoles) en MeOH (4 mi) se agregó una solución acuosa de KOH (0.425 mi de una solución 1M, 0.425 mmoles) y a continuación se agregó más MeOH (4 mi). La reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La reacción se concentró al vacio para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido de color marrón claro en 99% de rendimiento, 205 mg.
LCMS (sistema 4): Tr = 1.76 min; m/z 450 [M+H]+.
EJEMPLO 308 2-(4-clorofenil)-N-f5-(7-pirrolof2,3-d1pirimidin-5-ilcarbonil)piridin-3- ¡nacetamida El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el método que se describió para el ejemplo 46 para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco en 87% de rendimiento, 930 mg.
H RMN (400 MHz, DMSO) d: 3.74 (s, 2H), 7.38 (m, 4H), 8.34 (s, 1 H), 8.46 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 10.66 (s, 1 H), 13.14 (s, 1 H);LCMS (sistema 9): Tr = 2.87 min; m/z 392 [M+H]+.
EJEMPLO 309 2-f4-c>orofenil)-N-(5-^r7-(3-met¡loxetan-3-il)-7H-pirrolor2,3-d]pirimidin-5- il1carbonil)piridin-3-il)acetamida Se agregó (5-aminopiridin-3-il)[7-(3-metiloxetan-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-5-il]metanona (preparación 222, 15.5 mg, 0.05 mmoles) a una mezcla en agitación de ácido 4-clorofenilacético (11.1 mg, 0.065 mmoles) y HATU (28.5 mg, 0.075 mmoles) en piridina (0.25 mi). La mezcla se calentó a 50°C y se agitó durante 16 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se agregó solución de bicarbonato de sodio saturado (5 mi). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 5 mi) y las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y el solvente se eliminó a presión reducida para obtener el producto bruto el cual se autopurificó.
LCMS (sistema 4): Tr = 3.08 min; m/z 462 [M+H]+.
Los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con el método que se describió anteriormente para el ejemplo 309 partiendo de (5-aminopiridin-3-il)(7-(3-metiloxetan-3-il)-7H-pirrolo[2,3-c,]pirimidin-5-il)metanona (preparación 222) y los ácidos apropiados.
EJEMPLO 313 2-(4-clorofenil)-N-r5-((7-r(metiltio)metil1-7H-pirrolor2,3-d1pirimidin il)carbonil)piridin-3-illacetamida Se agregó carbonato de potasio (38 mg, 0.275 mmoles) a una solución en agitación de 2-(4-clorofenil)-N-[5-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilcarbonil)piridin-3-il]acetamida (ejemplo 308, 60.0 mg, 0.153 mmoles) en DMF (1.0 mi) a temperatura ambiente. Después de 10 min, se agregó clorometil metil sulfuro (19 µ?_, 0.23 mmoles) a la mezcla y la reacción se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. Se agregó agua (3 mi) a la mezcla y se extrajo con EtOAc (3 5 mi). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (5 mi), salmuera (5 mi), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida para dar un aceite de color amarillo pálido. El material bruto se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (gradiente de 100% de DCM hasta 90:10:1 DCM/MeOH/NH3) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido en 36% de rendimiento, 25 mg.
H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 2.13 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 5.39 (s, 2H), 7.30-7.34 (m, 3H), 7.40-7.43 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.52 (m, 1 H), 8.74- 8.75 (d, 1 H), 8.82-8.83 (d, 1 H), 9.05 (s,1 H), 9.65 (s, 1 H); LCMS (sistema 4): Tr = 1.97 min; m/z 452; 454 [M+Hf.
EJEMPLO 314 2-(4-clorofenil)-N-r5-f(7 (metilsulfonil)metin-7H-pirrolor2,3-dlpirimidin-5- il)carbonil)piridin-3-il1acetamida Se agregó peroxomonosulfato de potasio (oxona, 67.2 mg, 0.1 10 mmoles) a una solución en agitación de 2-(4-clorofenil)-N-[5-({7-[(metiltio)metil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}carbonil)piridin-3-il]acetamida (ejemplo 313, 25.0 mg, 0.055 mmoles) en metanol (1.0 mi) y agua (0.25 mi) a 0°C. Después de 1 hora, la reacción se dejó entibiar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C y se agregó metabisulfito de sodio (0.5M, 1 mi). La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida para eliminar el metanol. Se agregó agua (3 mi) a la mezcla y se extrajo con EtOAc (3 x 5 mi). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (5 mi), salmuera (5 mi), se secaron sobre sulfato de magnesio, el solvente se eliminó a presión reducida para dar el producto bruto en forma de un sólido blancuzco. El material bruto se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (gradiente de 100% de DCM hasta 90:10:1 DCM/MeOH/NH3) para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido de color amarillo pálido en 17% de rendimiento, 27 mg. LCMS (sistema 4): Tr = 1.91 min; m/z 484; 486 [M+H]+.
EJEMPLO 315 2-(1 -ciclopropi)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-il)-N-f5-(7-isopropil-7H- pirrolo [2, 3-dl pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-ill-acetamida A una solución de (5-amino-piridin-3-il)-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-metanona (preparación 95, 50 mg, 0.17 mmoles), ácido (1-ciclopropil-5-trifluorometil-1 H-pirazol-4-il)-acético (preparación 141 , 47.1 mg, 0.21 mmoles) y TEA (0.08 mi, 0.62 mmoles) en THF (1 mi), se agregó anhídrido cíclico del ácido 1-propilfosfónico (50% de solución en EtOAc, 0.26 mi, 0.44 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado y se secó (Na2SO4) y se evaporó al vacio. La purificación por cromatografía de columna sobre gel de sílice (gradiente de EtOAc:Hexano 0:100 a 80:20) dio el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco en 76% de rendimiento, 67 mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d: 1.05-1.07 (m, 2H), 1.08-1.15 (m, 2H), 1.54 (d, 6H), 3.73-3.76 (m, 3H), 5.06-5.13 (m, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.94 (d, 1 H), 8.99 (s, 1 H), 9.44 (s, 1 H), 10.61 (s, 1 H).LCMS (Sistema 10): Tr = 3.03 min; m/z 498 [M+H]+ EJEMPLO 316 N-(5- f2-amino-7-(1-hidroxi-1-metilpropan-2-il)-7H-pirrolor2,3-d1pirimidin- 5-¡ncarbonil>pír¡din-3-il)-2-(5-bromopiridin-2-il)acetamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describió anteriormente para el ejemplo 34, a 50°C utilizando [2-amino-7-(2-hidroxi-1 ,1-dimetiletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il](5-aminopin il)metanona (preparación 48) y el ácido (5-bromopirídin-2-il)acético para (dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo en 60% de rendimiento, 75 mg. LCMS (sistema 10): Tr = 2.69 min; m/z 524 [M+H]+ EJEMPLO 317 2-(5-bromopiridin-2-il)-N-(5 (7-(propan-2-il)-7H-pirrolor2,3-dlpirimidin-5- ¡ncarbonil)piridin-3-il)acetamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describió anteriormente para el ejemplo 1 con DIPEA utilizando (5-aminopiridin-3-il)(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-c(]pirimidin-5-il)metanona (preparación 95) y el ácido (5-bromopiridin-2-il)acético para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido de color amarillo en 45% de rendimiento, 75 mg. LCMS (sistema 9): Tr = 2.97 min; m/z 479 [M+H]+.
EJEMPLO 318 N-(5-r(2-amino-7-isopropil-7H-pirrolof2,3-dlpirimidin-5-il)carbonil1piridin- 3-il)-2-(5-bromopiridin-2-il)acetamida: El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describió anteriormente para el ejemplo 1 con DIPEA utilizando (2-amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-c(]pirimidin-5-il)(5-aminopiridin-3-il)metanona (preparación 122) y ácido (5-bromopiridin-2-il)acético para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro en 57% de rendimiento, 75 mg.
LCMS (sistema 10): T, = 2.81 min; m/z 494 [M+H]+.
Protocolo de biblioteca 1 Los compuestos a continuación se prepararon en paralelo de la siguiente manera.
Se preparó una solución de reserva de 0.25 M de (5-amino-piridin-3-il)-(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-5-il)-metanona (preparación 110) en DMF anhidro Las soluciones de reserva (0.30M) de cada monómero ácido se prepararon en DMF anhidro. Se preparó una solución de reserve de EDCI (0.5 M) y HOBT (0.05 M) en DMF anhidro. 300µ? (90 pmol) de cada solución de monómero ácido se dispersó hacia los recipientes de 8 mi, seguido de 300 µ? (75 umol) de solución de (5-amino-piridin-3-il)-(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-metanona. Se agregaron N-metil morfolina (150 pmol, 2.0 eq), 300 µ? de solución de EDCI (150 pmol) y HOBT (15pmol) a cada recipiente. Los recipientes se taparon y se agitaron a 50°C durante 2 horas. El solvente se eliminó utilizando un Speedvac, y el producto final se purificó por HPLC en las condiciones mencionadas para dar los compuestos finales EJEMPLO 336 N-(5 (7-metil-7H^irrolof2,3-d1pirimidin-5-il)carbon¡npiridin-3-il)-1 - fenilciclopropanocarboxamida El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el método que se describió anteriormente para el protocolo de biblioteca 1 , partiendo de (5-amino-piridin-3-il)-(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-metanona (preparación 1 10) y el ácido 1-fenilciclopropanocarboxílico para dar el compuesto del título. LCMS: Tr = 2.61 min; m/z 398 [M+H]+.
EJEMPLO 337 N-{5-f(7-metil-7H-pirrolof2,3-d1pirimidín-5-il)carbon¡npiridin-3-il>ind carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describió anteriormente para el protocolo de biblioteca 1 , partiendo de (5-amino-piridin-3-il)-(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-5-il)-metanona (preparación 110) y el ácido indano-2-carboxílico para dar el compuesto del título. LCMS: Tr = 2.58 min; m/z 398 [M+H]+.
EJEMPLO 338 N-(5-r(7-met¡l-7H-p¡rrolor2,3-d1pirimidin-5-il)carbon¡npiridin-3-¡l)-2- fenilpropanamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describió anteriormente para el protocolo de biblioteca 1 , partiendo de (5-amino-piridin-3-¡l)-(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-metanona (preparación 110) y el ácido (2R)-2-fenilpropanoico para dar el compuesto del título. LCMS: Tr = 2.52 min; m/z 386 [M+H]+.
EJEMPLO 339 3-hidroxi-2-fenil-N-(5-(r7-(propan-2-il)-7H-pirrolor2,3-d1pirimidin-5- il1carbonil)piridin-3-il)propanamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describió anteriormente para el ejemplo 167, partiendo de (5-aminopiridin-3-il)(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-cdpir¡midin-5-il)metanona (véase preparación 95) y el ácido trópico para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo en 7% de rendimiento, 15 mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO- 6) d: 1.57 (d, 6H), 3.16-3.22 (m, 1 H), 3.37-3.41 (m, 1 H), 3.60-3.64 (m, 1 H), 5.10 (m, 1 H), 6.30 (t, 1 H), 7.10 (t, 1 H), 7.20 (t, 2H), 7.30-7.32 (m, 3H), 8.12 (s, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.96 (s, 1 H), 9.44 (s, 1 H).
LCMS (sistema 10): Tr = 2.36 min; m/z 430 [M+H]+.
El siguiente ejemplo se preparó de acuerdo con los ejemplos 1 y 34 para los métodos a y b según se describió anteriormente.
Los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con el ejemplo 356, utilizando (5-aminopiridin-3-il)(7-isopropil-7H-pirrolo[2>3-o]pirimidin-5-il)metanona (preparación 95) y el ácido apropiado.
EJEMPLO 350 2-amino-2-(4-clorofenil)-N-5-(7-isopropil-7H-pirrolof2,3-dlpirimidin-5- carbonil)piridin-3-il)acetamida A (1-(4-clorofen¡l)-2-((5-(7-isoprop¡l-7H-p¡rrolo[2,3-d]pirimid¡n-5-carbonil)pir¡din-3-¡l)amino)-2-oxoet¡l)carbamato de ter-butilo (preparación 299, 64 mg, 0.11 mmoles) se agregó 4M de HCI/dioxano (5 mi) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se evaporó al vacío y se purificó por HPLC de fase inversa preparativa para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color beige en 8% de rendimiento, 4 mg.
H RMN (400 MHz, MeOD) d: 1.59 (d, 6H), 4.63 (s, 1 H), 5.16 (m, 1 H), 7.35 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 8.33 (s, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 8.88 (s, 1 H), 8.92 (s, 1 H), 9.47 (s, 1 H).
LCMS Tr = 2.81 min; EM m/z 449 [M+H]+.
EJEMPLO 351 N-{5-r2-amino-7-(2-hidroxi-1.1-dimetil-etil)-7H-pirrolor2.3-d1pirimidin-5- carbon¡n-piridin-3-il)-2-(5-ciano-piridin-2-il)-acetam¡da A una solución de N-{5-[2-amino-7-(2-hidroxi-1 ,1-dimetil-etil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-p¡ridin-3-il}-2-(5-bromo-piridin-2-il)-acetami (ejemplo 316, 75 mg, 0.143 mmoles) en DMF (2 mi) se agregó Zn(CN)2 (25 mg, 0.215 mmoles) y la mezcla se desgasifiqué con argón durante 10 minutos. Posteriormente se agregaron Pd2(dba)3 (3 mg, 0.002 mmoles) y 1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno (6 mg, 0.011 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se calentó a 100°C durante 40 min en irradiación por microondas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 mi) y se lavó con agua (2 x 10 mi) y salmuera (10 mi). La capa orgánica se secó (Na2S04) y se evaporó al vacio. El material bruto se purificó por TLC preparativa (7% MeOH en DCM) para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido de color amarillo en 31% de rendimiento, 21 mg.
H RMN (400 MHz, DMSO-D6) 5; 1.63 (s, 6H), 3.89 (d, 2H), 4.06 (s, 2H), 5.04 (t, 1 H), 6.53 (s, 2H), 7.65-7.68 (m, 2H), 8.29 (dd, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.64 (d, 1 H), 8.93-8.97 (m, 3H), 10.75 (s, 1 H).
LCMS (sistema 10): Tr = 2.50 min; EM m/z 471 [M+H]+ EJEMPLO 352 2-(1-ciclopropil-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-il)-N-r5-(7-isopropil-7H- pirrolor2,3-d1pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il1-acetamida A una solución de (5-amino-piridin-3-il)-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-metanona (preparación 95, 50 mg, 0.17 mmoles), ácido (1-ciclopropil-3-trifluorometil-1 H-pirazol-4-il)-acético (preparación 148, 47.1 mg, 0.21 mmoles) y TEA (0.08 mi, 0.62 mmoles) en THF (1 mi), se agregó anhídrido cíclico del ácido 1-propifosfónico (50% de solución en EtOAc, 0.26 mi, 0.44 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida el residuo se dividió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado y se secó (Na2SO4), se evaporó al vacío. La purificación por cromatografía de columna sobre gel de sílice (EtOAc) dio el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco en 77% de rendimiento, 68 mg.
H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d: 1.00-1.01 (m, 2H), 1.06-1.14 (m, 2H), 1.54 (d, 6H), 3.70 (s, 2H), 3.84 (m, 1 H), 5.08-5.12 (m, 1H), 7.98 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 8.96 (d, 1 H), 8.99 (s, 1 H), 9.44 (s, 1 H), 10.60 (s, 1 H).
LCMS (sistema 10): T, = 3.02 min; E m/z 498 [M+H]+ EJEMPLO 353 2-(5-f(5-([(4-clorofeninacetinamino)piridin-3-il)carbonin-7H-pirrolof2t3- dlpirimidin-7-il)propananoato de metilo racémico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe para el ejemplo 229 utilizando 2-(4-clorofenil)-N-[5-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilcarbonil)piridin-3-il]acetamida (ejemplo 308), 2-bromopropionato de metilo y carbonato de cesio. Se purificó utilizando HPLC preparativa (método 1) para dar el compuesto del título.
LCMS (sistema 2): Tr = 1.42 min; EM m/z 478 [M+H]+ EJEMPLO 354 Ácido 2-(5-f(5-(f(4-clorofenil)acet»llam»no>piridin-3-il)carbonin-7H- pirrolof2,3-d1pirimidin-7-il)propano¡co racémico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe para la preparación 155 utilizando 2-{5-[(5-{[(4-clorofenil)acetil]amino}piridin-3-¡l)carbonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- ¡IJpropananoato de metilo (ejemplo 353) para dar el compuesto del titulo forma de un sólido de color blanco en 100% de rendimiento, 97 mg.
LCMS (sistema 2): Tr = 1.40 min; m/z 464 [M+H .
EJEMPLO 355 2-(4,5-d¡cloro-imidazol-1-il -N-f5-(7-isopropil-7H^irrolof2,3-d1pirimid¡n-5- carbonil)-piridtn-3-¡n-acetamida (método d) Se agregó ácido (4,5-dicloro-imidazol-1-il)-acético (25.2 mg, 0.130 mmoles) a (5-aminopiridin-3-il)(7-isoprop¡l-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)metanona (28.1 mg, 0.1 mmoles), HATU (49.4 mg, 0.130 mmoles) y DIPEA (51.7 uL, 0.300 mmoles) en DMF anhidro (1 mi). La mezcla se agitó a 50°C durante 16 horas y posteriormente se evaporó al vacío y se purificó por HPLC prep (método 5) para dar el compuesto del título en 46% de rendimiento, 21.2 mg.
LCMS (sistema 8): Tr = 1.55 min; m/z 458 [M+H]+ EJEMPLO 356 f5-(7-¡sopropil-7H-pirrolof213-dTpirimidin-5-carbonil)-piridin-3-¡n-amida del ácido 7-difluorometil-5-metil-f ,2,4 riazolof 1 ,5-a1pirimidin-2-carboxíl¡co (método e) Se agregó ácido 7-d¡fluorometil-5-met¡l-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-carboxílico (29.64 mg, 0.130 mmoles) a (5-aminopiridin-3-il)(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-c^pirimidin-5-il)metanona (28.1 mg, 0.1 mmoles), HATU (49.42 mg, 0.130 mmoles) y DIPEA (22.4 uL, 0.13 mmoles) en DMF anhidro (1 mi). La mezcla se agitó a 50°C durante 16 horas y posteriormente se evaporó al vacío y se purificó por HPLC prep (método 5) para dar el compuesto del título en 12 % de rendimiento, 6.1 mg.
LCMS (sistema 8): Tr = 1.56 min; m/z 492 [M+H)+ Los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con uno de los métodos para el ejemplo 355, (método d) y 356 (método e) utilizando (5-aminopiridin-3-il)(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-c/]pirimidin-5-il)metanona (preparación 95).
EJEMPLO 517 2-(5,8-dihidro-6H-f1 ,71naftiridin-7-i))-N-r5-(7-isopropil-7H-pirrolor2.3- d1p¡rim¡din-5-carbon>l)-piridin-3-¡n-acetamida A una solución en DMF clorhidrato del ácido (5,8-dihidro-6H-[1 ,7]naft¡ridin-7-il)-acético (preparación 235) (34.2 mg, 0.18 mmoles) se agregaron (5-amino-piridin-3-il)-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-metanona (preparación 95, 50 mg, 0.18mmoles), HATU (136.4 mg, 0.36 mmoles) y base de Hunig (0.092 mi, 0.54 mmoles). La mezcla se calentó a 50°C durante 20 horas y a continuación se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad al vacio. El sólido bruto se purificó sobre TLC preparativa eluyendo con 5% de MeOH/EtOAc para dar el compuesto del título en forma de un sólido blancuzco en 26% de rendimiento, 21 mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d: 1.55 (d, 6H), 2.85-2.92 (m, 4H), 3.45 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 5.10 (m, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 8.32 (d, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.56 (t, 1 H), 8.73 (d, 1 H), 8.99 (s, H), 9.07 (d, 1 H), 9.45 (s, 1 H), 10.31 (s, 1 H); LCMS (sistema 9): Tr = 1.77 min; m/z 456 [M+H]+.
EJEMPLO 518 2-hidroxi-N-r5-(7-isopropil-7H-pirrolor213-dlpirimidin-5-carbonil)-piridin-3- ¡?-2-fenil-acetamida A una solución agitada de Ñ-[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-2-fenil-2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-acetamida (60 mg, 0.12 mmoles) (preparación 237) en dioxano (1 mi) se agregó dioxano-HCI (1 mi de una solución 4N) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Todos los volátiles se eliminaron al vacio y el sólido obtenido se trituró con éter dietílico para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido amarillento en 78% de rendimiento, 42 mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) 5: 1.55 (d, 6H), 5.08-5.12 (m, 1 H), 5.19 (s, 1 H), 7.30 (t, 1 H), 7.37 (t, 2H), 7.53 (d, 2H), 8.56 (s, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 8.76 (br s, 1 H), 9.05 (s, 1 H), 9.17 (br s, 1 H), 9.48 (br s, 1 H), 10.56 (s, 1 H); LCMS (sistema 10): Tr = 2.81 min; m/z 416 [M+H]+.
EJEMPLO 519 N^2^toxi-5-(7-isopropil-7H-pirrolor2,3-dTpirimidin-5-carbonil)-piridin-3-in- 2-(5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-acetamida El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el método que se describió anteriormente para el ejemplo 1 , partiendo de (5-aminopiridin-3-il)(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-c(]pirimidin-5-il)metanona (preparación 242) y el ácido (5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)acético para dar el compuesto del título en forma de un sólido blancuzco en 50% de rendimiento, 40 mg. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 1.38 (t, 3H), 1.60 (d, 6H), 2.38 (s, 3H), 4.50 (q, 2H), 4.95 (s, 2H), 5.14-5.22 (m, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.99 (s, 1 H), 9.04 (s, 1 H), 9.57 (s, 1H); LCMS (sistema 10): Tr = 3.48 min; m/z 516 [M+H]+.
EJEMPLO 520 N 5-(2-amino-7-ter-butil-7H^irrolof2,3-d1pirimidin-5-carbonil)-piridin-3- ¡n-2-(4-ciano-fenil)-acetamida El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el método que se describió anteriormente para el ejemplo 1 , utilizando ((2-amino-7-ter-butil- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-(5-amino-piridin-3-il)-metanona (preparación 65) y el ácido 4-ciano fenil acético para dar el compuesto del título en forma de un sólido blancuzco en 58% de rendimiento, 23 mg.
LCMS (sistema 10): Tr = 2.78 min; m/z 454 [M+H]+.
EJEMPLO 521 2-(4-cloro-fenil)-3-hidroxi-N-[5-(7-isopropil-7H-pirrolof2,3-d1pirimidin-5- carbonil)-piridin-3-il1-prop¡onamida Se agregó ácido 2-(4-cloro-fenil)-3-hidroxi-propiónico (570 mg, 2.84 mmoles) (preparación 244) a una solución de (5-amino-piridin-3-il)-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-metanona (200 mg, 0.71 mmoles) (preparación 95) en THF (5 mi). Se agregaron Di-isopropil etilamina (0.64 mi, 3.56 mmoles), EDCI.HCI (273 mg, 1.42 mmoles) y HOBT (193 mg, 1.42 mmoles) y la mezcla se agitó a 25°C durante 48 horas. La mezcla de reacción se templó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 mi). La capa orgánica combinada se lavó con agua (5 mi), salmuera (5 mi), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío. El material bruto se purificó por TLC preparativa (diclorometano: Metanol 93:7) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo en 3% de rendimiento, 10 mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1.55 (d, 6H), 3.58-3.61 (m, 1 H), 3.88-3.91 (m, 1 H), 4.04 (t, 1 H), 5.07-5.13 (m, 2H), 7.41 (s, 4H), 8.47 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.72 (s, 1H), 8.99 (s, 2H), 9.43 (s, 1 H), 10.65 (s, 1H); LCMS (sistema 10): Tr = 2.99 min; m/z 464 [ +H]+.
EJEMPLO 522 2-(4-cianofenil)-N-(5-f(7-(1 -hidroximetil-ciclopropil)-7H-pirrolof2 3- dTpir¡midin-5-carbon¡H-piridin-3-il)acetamida Se agregó ácido (4-ciano-fenil)-acético (6.1 mg, 0.04 mmoles) a una solución de (5-amino-piridin-3-il)-{7-[1-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-ciclopropil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-metanona (15 mg, 0.04 mmoles) (preparación 251) en THF (1 mi). A continuación se agregaron anhídrido cíclico del ácido 1-propilfosfónico (0.07 mi, 0.1 1 mmoles) y trietilamina (0.02 mi, 0.13 mmoles) y la mezcla se agitó a 25°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se templó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 mi). La capa orgánica combinada se lavó con agua (5 mi), salmuera (5 mi), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío. El bruto se disolvió en metanol (1 mi), se agregó PTSA (5 mg) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se templó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 mi) y se extrajo con diclorometano (5 x 5 mi). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (5 mi), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío. El material bruto se purificó por TLC preparativa (diclorometano: Metanol 95:5) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco en 58% de rendimiento, 0 mg. +1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1.13-1.15 (m, 2H), 1.27-1.29 (m, 2H), 3.66 (d, 2H), 3.87 (s, 2H), 5.00 (t, 1 H), 7.56 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 8.22 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 8.96 (s, 1 H), 9.00 (s, 1 H), 9.44 (s, 1 H), 10.73 (s, 1 H); LCMS (sistema 10): Tr = 2.57 min; m/z 453 [M+H]+.
Los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con el método que se describió anteriormente para el ejemplo 522 partiendo de (5-amino- piridin-3-il)-(7-(3-metil-oxetan-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-metanona (preparación 251) y los ácidos apropiados.
EJEMPLO 526 1 -(3-cicloprop¡l-1 '-metil-1 ?-G1.4'1bipirazoiil-5-il)-3-r5-(7-isopropil-7H- pirrolof2,3-d1pir¡midin-5-carbonil)-piridin-3-in-urea Se agregó cloroformiato de fenilo (0.03 mi, 0.24 mmoles) lentamente a una solución de 3-ciclopropil-1 '-met¡l-1 "H-[1 ,4']bipirazolil-5-ilamina (preparación 297, 40 mg, 0.19 mmoles) y piridina (0.03 mi) en THF (2 mi) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Una solución de (5-aminopiridin-3-il)(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5- il)metanona (preparación 95, 55.4 mg, 0.19 mmoles) en DMF (1 mi) a continuación se agregó y la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 16 horas. La mezcla se enfrió y se diluyó con acetato de etilo (15 mi), y se lavó con solución de NaHC03 acuoso saturado (2 0 mi), agua (10 mi), salmuera ( 0 mi), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad al vacio. El material bruto se purificó sobre placa de TLC preparativa (eluyendo con 5% de metanol en DCM) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blancuzco en 15% de rendimiento, 15 mg. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 0.64-0.65 (m, 2H), 0.85-0.88 (m, 2H), 1.56 (d, 6H), 1.82-1.85 (m, 1 H), 3.89 (s, 3H), 5.09-5.12 (m, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.61 (br s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 8.99 (s, 1 H), 9.45 (s, 2H); LCMS (sistema 10): Tr = 2.75 min; m/z 51 1 [M+H]+.
EJEMPLO 527 1-(3-ter-butil-1 '-metil-1'H-ri,4'1bipirazolil-5-¡l)-3-r5-(7-isopropil-7H- pirrolo[2,3-d1pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-in-urea El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describió anteriormente para el ejemplo 526, utilizando (5-amino-piridin-3-il)(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)metanona (preparación 95) y 3-ter-butil-1 '-metil-1 ?-[1 ,4']bipirazolil-5-ilamina (preparación 296) para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido de color amarillo en 35% de rendimiento, 17 mg. LCMS (sistema 10): Tr = 3.01 min; m/z 527 [M+Hf.
Los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con el método que se describió anteriormente para el ejemplo 1 , partiendo de (2-amino-7-/er-butil-7H-pirrolo[2,3-c |pirimidin-5-il)(5-aminopiridin-3-il)metanona (preparación 65) y los ácidos apropiados.
Los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con el método que se describió anteriormente para el ejemplo 522 utilizando (5-amino-piridin-3-il)-{7-[(S)-1-metil-2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-¡l}-metanona (preparación 33) y el ácido apropiado.
Los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con el método que se describió anteriormente para d]pirimidin-5-il]metanona (preparación 186) y el ácido apropiado.
EJEMPLO 540 N-r5-(7-ter-butil-7H-pirrolor2.3-d1pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-in-2-f4- fluoro-fentl)-N-metil-acetamida solución agitada de N-[5-(7-ter-butil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-5-carbon¡l)-pirid¡n-3-¡l]-2-(4-fluoro-fen¡l)-acetamida (ejemplo 546, 1 15 mg, 0.27 mmoles) en THF anhidro (4.5 mi), se agregó NaH (60% en aceite de parafina, 10.7 mg, 0.27 mmoles) a 0°C en nitrógeno y la mezcla resultante se agitó durante 10 min. A continuación se agregó Mel (0.017 mi, 0.27 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó cloruro de amonio acuoso saturado (5 mi), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 mi). La fase orgánica se lavó con agua (10 mi), salmuera (10 mi), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad al vacío. El material bruto se purificó por TLC preparativa (eluyendo con 5% de metanol en DCM) para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido blancuzco en 46% de rendimiento, 55 mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d: 1.79 (s, 9H), 3.28 (s, 3H), 3.58 (br, 2H), 7.08-7.20 (m, 4H), 8.20 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 8.97 (br, 1 H), 9.01 (s, 1 H), 9.50 (s, 1 H); LCMS (sistema 10): Tr = 3.08 min; m/z 446 [M+H]+.
EJEMPLO 541 Ter-butil éster del ácido f5-(7-ter-butil-7H-pirrolor2,3-d1pirimidin-5- carbonil)-piridin-3-ill-carbámico A una solución agitada de (5-amino-piridin-3-il)-(7-ter-butil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-metanona (preparación 31) (200 mg, 0.68 mmoles) en DCM (4 mi) se agregó boc-anhidrido (0.155 mi, 0.68 mmoles) y base de Hunig (0.24 mi, 1.36 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se diluyó con DCM (15 mi) y se lavó con agua (2 x 10 mi), salmuera (10 mi), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad al vacío El material bruto se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (metanol:DCM 2.98) para dar el compuesto del titulo en forma de una goma de color marrón claro en 41 % de rendimiento. LCMS (sistema 10): Tr = 3.16 min; m/z 396 [M+H]+.
EJEMPLO 542 Ter-butil éster del ácido F5-(7-ter-butil-7H-pirroloF2,3-d1pirimidin-5- carbonil)-piridin-3-il1-metil-carbámico El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el método que se describió anteriormente para el ejemplo 540 utilizando ter-butil éster del ácido [5-(7-ter-butil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-carbámico (ejemplo 541) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo en 79% de rendimiento, 90 mg. LCMS (sistema 10): Tr = 3.83 min; m/z 10 [M+H]+.
EJEMPLO 543 N-[5-(7-ter-butil-7H-pirrolor2.3-d1pirimid¡n-5-carbonil)-piridin-3-in-2-(5- cloro-piridin-2-il)-N-metil-acetamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describió anteriormente para el ejemplo 1 , utilizando (7-ter-butil-7H- pirrolo[2,3-d]pirtmidin-5-il)-(5-metilamino-piridin-3-il)-metanona (preparación 187) y ácido (5-cloro-piridin-2-il)-acético (véase preparación 90) para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido blancuzco en 21% de rendimiento, 25 mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d. 1.78 (s, 9H), 3.32 (s, 3H), 3.77 (brs, 2H), 7.26 (br, 1 H), 7.83 (br, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 8.97 (s, 1 H), 9.02 (s, 1 H), 9.51 (s, 1 H)¡ LCMS (sistema 10): Tr = 3.29 min; m/z 463.2 [M+H]+.
EJEMPLO 544 N-r5-(7-ter-butil-7H-pirrolof2,3-dlpirimi cloro-fenil)-N-metil-acetamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describió anteriormente para el ejemplo 1 , utilizando (7-ter-butil-7H-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-(5-metilamino-piridin-3-il)-metanona (preparación 187) y ácido 4-cloro fenil acético para dar el compuesto del título en forma de un sólido blancuzco en 45% de rendimiento, 21 mg.
LCMS (sistema 10): Tr = 3.28 min; m/z 462 [M+H]+.
Los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con el método que se describió anteriormente para el ejemplo 1 , partiendo de (5-aminopiridin-3-il)(7-ter-butil-7H-pirrolo[2,3-d]p¡rimid¡n-5-¡l)metanona (véase preparación 31) y los ácidos apropiados.
Los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con el método que se describió anteriormente para el ejemplo 1 , a 50°C, partiendo de [2-amino-7-(2-metoxi-1 ,1-dimetil-etil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-(5-amino-piridin-3-il)-metanona (preparación 261) y el ácido apropiado.
Los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con el método que se describió anteriormente para el ejemplo 522 utilizando (5-amino-piridin-3-il)-{7-[(S)-1 -metil-2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-metanona (preparación 49) y el ácido apropiado.
Los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con el método que se describió anteriormente para los ejemplos 73-87 utilizando (5-amino-piridin-3-il)-{7-[(S)-1-metil-2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-metanona (preparación 49) y el ácido apropiado.
EJEMPLO 570 2-(4-cianofeníl)-N-f5-(7H-pirrolof2,3-d1pirimidin-5-carbonin-piridin-3-in- acetamída El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el método que se describe para el ejemplo 343 utilizando 2-(4-ciano-fenil)-N-{5-[7-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-7H-pirrolo[2^ acetamida (preparación 277) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco 99% de rendimiento, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d:. 3.87 (s, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.81 (d, 2H), 8.36 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.97 (m, 2H), 9.47 (s, 1 H), 10.66 (s, 1H), 13.14 (s, 1 H); LCMS (sistema 10). Tr = 2.48 min; m/z 383 [M+H]+.
Los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con el método que se describió anteriormente para el ejemplo 1 partiendo de (5-amino-piridin-3-il)-(7-(3-metil-oxetan-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-metanona (preparación 222) y el ácido apropiado.
EJEMPLO 576 N^5-f2-amino-7-(2-hidroxi-1 ,1-dimetil-etil)-7H-pirrolor2,3-dTpirimidin-5- carbon¡n-piridin-3-il)-2-(4-ciclopropil-pirazol-1-il)-acetam¡da El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe para el ejemplo 1 utilizando {2-amino-7-[1 ,1-dimetil-2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)et¡l]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}(5-amino-piridin-3-il)metanona (preparación 49) y ácido (4-ciclopropil-pirazol-1-il)-acético para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido de color blanco en 72 % de rendimiento, 16.5 mg.
LCMS (sistema 10): Tr = 2.62 min; m/z 475 [M+H]+.
EJEMPLO 577 N-r5-(2-amino-7-ter-butil-7H-pirrolor2,3-d1pirimidin-5-carbonil)-pirid¡n-3- ¡n-2-(4-ciclopropil-p¡razol-1-il)-acetamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describió anteriormente para el ejemplo 1 , utilizando ((2-amino-7-ter-butil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-(5-amino-piridin-3-il)-metanona (véase preparación 65) y el ácido 4-ciclopropil-pirazol-1-il)-acético para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido color amarillo pálido en 1 rendimiento, 12 mg. LCMS (sistema 10): Tr = 2.80 min; m/z 459 [M+H]+ EJEMPLO 578 N-r5-(2-amino-7-biciclof 1 ,1.1lpent-1 -il-7H-p¡rroloí2.3-dlpirimidin-5- carbonil)-piridin-3-il1-2-(5-fluoro-piridin-2-il)-acetamida A una solución de (5-amino-piridin-3-ilH7-biciclo[1 ,1 ,1]pent-1-¡l- 2-(4-metoxi-bencilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-metanona (preparación 287) (50 mg , 0.1 1 mmoles) en THF (5 mi) a temperatura ambiente se agregó ácido 5-fluoro piridin-2-il acético (27 mg, 0.17 mmoles), TEA (0.08 mi, 0.56 mmoles) y anhídrido cíclico del ácido 1-propilfosfónico (50% de solución en EtOAc, 0.20 mi, 0.34 mmoles). La mezcla resultante se agitó antes durante 18 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se dividió entre bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 mi) y acetato de etilo (25 mi). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró a presión reducida. Se agregó TFA (1.5 mi) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se dividió entre bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 mi) y acetato de etilo (30 mi). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se concentró a presión reducida, se purificó por TLC preparativa (MeOH:DCM 5: 95) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blancuzco en 31 % de rendimiento, 16 mg. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 2.32 (s, 6H), 2.66 (s, 1 H), 3.94 (s, 2H), 6.57 (s, 2H), 7.49 (m, H), 7.69-7.73 (m, 2H), 8.38 (s, 1 H), 8.50 (d, 1 H), 8.65 (d, 1 H), 8.92 (s, 1 H), 8.96 (d, 1 H), 10.67 (s, 1 H); LCMS (sistema 10): Tr = 2.85 min; m/z 458 [M+H]+.
Los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con el método que se describió anteriormente para el ejemplo 578 partiendo de (5-amino-pindin-3-ilH7-biciclo[1 ,1 ,1]pent-1-il-2-(4-metoxi-bencilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-metanona (preparación 287) y el ácido apropiado.
Los ejemplos 584-5923 ilustran los compuestos de la fórmula que están dentro de la fórmula general (I) en virtud tautomerismo de piridona.
Preparación 1 : 7-r(1S)-2-frfer-butil(dimetil)silil1oxi)-1-metilet¡n-4-cloro-7H-pirrolo[2,3-dlpirimid¡na Se agregó (S)-2-fer-butildimetilsililoxi-1-metiletilamina (120 g, 636 mmoles) a (4,6-dicloropirimidin-5-il)acetaldehido (52.8 g, 276 mmoles) in etanol (500 mi). La mezcla se calentó a reflujo durante 45 minutos. La mezcla de reacción se evaporó al vacío, a continuación el residuo se diluyó con agua (400 mi) y se extrajo con acetato de etilo (600 mi). El extracto orgánico se evaporó al vacio y el material bruto se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (gradiente de pentano:EtOAc 90:10 a 80:20) para dar el compuesto del título en forma de un liquido de color amarillo en 67% de rendimiento, 60.4 g. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: -0.92 (s, 6H), 0.80 (s, 9H), 1.58 (d, 3H), 3.86 (m, 2H), 5.04 (m, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 8.60 (s, 1 H).
Preparación 2: 7-(2-([fer-butil(dimetil)sililloxi)-1 , 1-dimetiletill-4-cloro^H-pirrolo^.S-dlpirimidina El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el método que se describió anteriormente para la preparación 1 utilizando (4,6-dicloropirimidin-5-il)acetaldehído y 1-{[fer-butil(dimetil)silil]oxi}-2-metilpropan-2-amina para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo en 38% de rendimiento, 377 mg.
H RMN (400 MHz, CDCI3) d; 0.00 (s, 6H), 0.94 (s, 9H), 1.97 (s, 6H), 4.28 (s, 2H), 6.78 (d, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 8.83 (s, 1 H).
Preparación 3: 2R)-2-(4-cloro-7H-pirrolof2.3-d1pirimidin-7-il)propan-1-ol El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el método que se describió anteriormente para la preparación 1 utilizando (4,6-dicloropirimidin-5-il)acetaldehído y (R)-2-amino-1 -propanol para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite de color amarillo en 100% de rendimiento, 11.12 g.
Preparación DL3: (R,S)-7-r2-(írer-but¡l(d¡metil)sililloxi)-1-metiletill-4-cloro-7H-pirrolo[2,3-dlpirimidina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describió anteriormente para la preparación 1 utilizando (4,6-dicloropirimidin-5-il)acetaldehido y 2-fer-butildimetilsililoxi-1-metiletilamina para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite de color naranja en 77% de rendimiento, 4.08 g.
H RMN (400 MHz, CDCI3) d. -0.90 (s, 6H), 0.82 (s, 9H), 1.58 (d, 3H), 3.84 (m, 2H), 5.05 (m, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 8.60 (s, 1H).
Preparación 4: (2S)-2-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-dlpirimidin-7-il)propan-1-ol El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el método que se describió anteriormente para la preparación 1 utilizando (4,6- dicloropirimidin-5-il)acetaldehído y (S)-2-amino-1 -propanol para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite de color crema en 98% de rendimiento, 10.9 g. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d; 1.42 (d, 3H), 3.72 (m, 2H), 4.89 (m, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 8.59 (s, 1 H).
Preparación 5: 7-/er-butil-4-cloro-7H-pirrolof2,3-d1pirimidina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describió anteriormente para la preparación 1 utilizando (4,6- dicloropirimidin-5-il)acetaldehido y ter-butilamina para dar el compuesto del título en forma de un líquido de color amarillo en 77% de rendimiento, 1.61 g. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d: 1.75 (s, 9H), 6.60 (d, 1 H), 7.79 (d, H), 8.63 (s, 1H).
Preparación 6: 4-cloro-7-f(1 R)-1-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etill-7H-pirrolo[2,3-dlpirimidina Se agregó 2,3-dihidropiran (25.0 mi, 270 mmoles) a (2R)-2-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)propan-1-ol (11.00 g, 51.97 mmoles) (véase preparación 3) y tolueno-4-sulfonato de piridinio (3.92 g, 15.6 mmoles) en DCM (150 mi). La mezcla de reacción se lavó con agua (200 mi) y la fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 150 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron al vacío. El material bruto se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (gradiente de heptano:EtOAc 100:0 a 70:30) para dar el compuesto del título en forma de un aceite color amarillo en 100% de rendimiento, 15.65 g.
LCMS (sistema 2): Tr = 1.30 min; m/z 296 [M+H]+.
Preparación 7: 4-cloro-7-f(1 S)-1-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil1-7H-pirrolo[2,3-d1pirimidina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describió anteriormente para la preparación 6, utilizando (2S)-2-(4-cloro--7H-pirrolo[2,3-c/]pirimidin-7-il)propan-1-ol (véase preparación 4) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo en 87% de rendimiento, ? 1.5 g. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 1.43-1.71 (m, 9H), 3.42 (m, 1 H), 3.57 (m, 1 H), 3.69 (m, 1 H), 4.00 (m, 1 H), 4.52 (m, 1 H), 5.19 (m, 1 H), 6.60 (d, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 8.61 (s, 1 H).
Preparación 8: 7-K1 S)-2-(ffer-butil(dimetil)sililloxi)-1-metilet¡n-7H-pirrolof2,3-dlpirimidina Se agregó paladio (10% sobre carbono, 18 g) a 7-[(1S)-2-{[fer-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletil]-4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (182 g, 558 mmoles) (véase preparación 1) en etanol (900 mi) y solución de amoníaco concentrado (100 mi) y se hidrogenó (60 psi, 20°C) durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Arbocel™ y el filtrado se evaporó al vacio. Se agregó éter dietilico (300 mi) al residuo y la mezcla se filtró. El filtrado se evaporó al vacío para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite de color naranja en 94% de rendimiento, 162.7 g.
H RMN (400 MHz, CDCI3) d; -0.90 (s, 3H), 0.80 (s, 9H), 1.58 (d, 3H), 3.86 (m, 2H), 5.06 (m, 1 H), 6.53 (d, 1 H), 7.40 (d, 1H), 8.83 (s, 1 H), 8.96 (s, 1 H).
Preparación 9: 7-(2-([ter-butil(dimetil)sil¡noxi)-1 ,1-dimetiletiri-7H-pirrolo[2,3-d1pirimidina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe para la preparación 8 utilizando 7-(2-{[ter-butil(dimetil)silil]oxi}-1 ,1-dimetiletil]-4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (véase preparación 2) para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido de color blanco en 97% de rendimiento, 327 mg.
H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 0.01 (s, 6H), 0.94 (s, 9H), 2.02 (s, 6H), 4.30 (s, 2H), 6.92 (d, 1 H), 7.84 (d, 1 H), 9.13 (s, 1 H), 9.21 (s, 1 H).
Preparación 10: (R,S)-7-f2-{[fer-butil(dimetinsilinoxi)-1-metiletin- 7H-pirrolof2,3-d1pirimid¡na El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe para la preparación 8 utilizando (R,S)-7-[2-{[fer-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletil]-4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina . (véase preparación DL3) para dar el compuesto del titulo en forma de un liquido de color marrón en 78% de rendimiento, 1.12 g. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d; 0.01 (s, 6H), 0.88 (s, 9H), 1.69 (d, 3H), 4.09 (m, 2H), 5.20 (m, 1 H), 6.84 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.96 (s, 1 H), 9.18 (s, 1 H).
Preparación 11 : 7-í(1R)-1-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)et¡n- 7H-pirrolo[2,3-dlpirimidina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe para la preparación 8 utilizando 4-cloro-7-[(1 R)-1-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]-7H-pirrolo(2,3-d]pirimidina (véase preparación 6) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo en 100% de rendimiento, 13.78 g.
LCMS (sistema 2): Tr = 0.73 min; m/z 262 [M+H]+.
Preparación 12: 7-r(1S)-1-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etin- 7H-pirrolo[2,3-dlpirimidina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe para la preparación 8 utilizando 4-cloro-7-[( S)-1-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (véase preparación 7) para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro en 90% de rendimiento, 9.18 g. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 1.44-1.69 (m, 9H), 3.42 (m, 1H), 3.57 (m, 1 H), 3.69 (m, 1 H), 4.02 (m, 1H), 4.54 (m, 1 H), 5.27 (m, 1H), 6.69 (d, 1H), 7.57 (d, 1 H), 8.91 (s, 1 H), 8.99 (s, 1H).
Preparación 13: 7-ter-butil-7H-pirrolo[2,3-d1pirimidina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe para la preparación 8 utilizando 7-íer-butil-4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (véase preparación 5) para dar el compuesto del titulo en forma de un líquido de color amarillo en 94% de rendimiento, 1.27 g. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d: 1.75 (s, 9H), 6.57 (d, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 8.78 (s, 1H), 8.98 (s, 1 H).
Preparación 14: 7-r(1S)-2-([fer-butil(dimetil)sililloxi)-1-metiletill-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-dlpirimidina Se agregó N-yodosuccinimida (124 g, 553 mmoles) a 7-[(1S)-2-{[fer-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirim (153.4 g, 526 mmoles) (véase preparación 8) en acetonitrilo (700 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, a continuación se agregó tiosulfato de sodio acuoso saturado (700 mi), a mezcla se extrajo con EtOAc (800 mi) a continuación el extracto orgánico se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío. El material bruto se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (gradiente de pentano:EtOAc 90:10 a 80:20) para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido de color amarillo en 66% de rendimiento, 145 g. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: -0.90 (d, 6H) 0.80 (s, 9H) 1.58 (d, 3H) 3.84 (m, 2H) 5.07 (m, 1 H) 7.48 (s, 1 H) 8.73 (s, 1 H) 8.86 (s, 1 H).
Preparación 5: 7-(2-{[fer-butil(dimetil)silil1oxi)-1 , 1 -dimetiletill-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-dlpirimidina El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el método que se describe para la preparación 14 utilizando 7-(2-{[fer-butil(dimetil)silil]oxi}-1 , 1-dimetiletil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (véase preparación 9) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color marrón en 59% de rendimiento, 270 mg. 1H RMN(400 MHz, CDCI3) d; 0.01 (s, 6H), 0.92 (s, 9H), 2.00 (s, 6H), 4.20 (s, 2H), 7.95 (s, 1 H), 9.02 (s, 1 H), 9.16 (s, 1 H).
Preparación 16: (R,S)-7-(2-ff/er-butil(dimetil)silinoxi)-1-metileti - 5-vodo-7H-pirrolof2.3-d1pirimidina El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el método que se describe para la preparación 14 utilizando (R,S)-7-[2-{[fer-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (véase preparación 10) para dar el compuesto del título en forma de un líquido de color amarillo en 74% de rendimiento, 1.18 g.
LCMS (sistema 1): Tr = 4.03 min; m/z 418 [M+H]+.
Preparación 17: 5-vodo-7-[(1 R)-1-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)et¡n-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe para la preparación 14 utilizando 7-[(1R)-1-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (véase preparación 1 ) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color marrón en 34% de rendimiento, 7.50 g. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 1.43-1.74 (m, 9H), 3.42 (m, 1 H), 3.54 (m, 1 H), 3.67 (m, 1 H), 3.99 (m, 1 H), 4.54 (m, 1 H), 5.23 (m, 1H), 7.51 (s, 1 H), 8.74 (s, 1H), 8.88 (s, 1 H).
Preparación 18: 5-yodo-7-f(1 S)-1-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil1-7H-pirrolo[2,3-d1p¡rimidina El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el método que se describe para la preparación 14 utilizando 7-[(1S)-1-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (véase preparación 12) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color marrón en 71 % de rendimiento, 9.68 g. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 1.44-1.65 (m, 9H), 3.45 (m, 1 H), 3.56 (m, 1 H), 3.67 (m, 1H), 3.99 (m, 1 H), 4.54 (m, 1 H), 5.24 (m, 1H), 7.51 (s, 1 H), 8.76 (s, 1H), 8.89 (s, 1 H).
Preparación 19: 7-fer-butil-5-vodo-7H-pirrolo[2,3-dlpirimidina El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el método que se describe para la preparación 14 utilizando 7-íer-butil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (véase preparación 13) para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido de color amarillo en 71% de rendimiento, 1.55 g.
LCMS (sistema 1): Tr = 3.12 min; m/z 302 [M+H]+.
Preparación 20: (R.S) 2-(5-vodo-7H-pirrolo[2,3-d1pirimidin-7-iQpropanoato de metilo Se agregó metil-2-bromopropionato (6.83 mi, 61.2 mmoles) a una mezcla de 5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (15.0 g, 61.0 mmoles) y carbonato de cesio (35.9 g, 110.0 mmoles) en DMF (75 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se diluyó con agua (250 mi) y se extrajo con éter dietílico (100 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera (70 mi), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacio para dar el compuesto del título en forma de un sólido blancuzco en 83% de rendimiento, 16.87 g. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 1.82 (d, 3H), 3.76 (s, 3H), 5.72 (q, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 8.76 (s, 1 H), 8.89 (s, 1 H).
Preparación 21 : 2-(5-vodo-7H-pirrolo[2,3-dlpirimidin-7-il)-2-metilpropanoato de metilo Se agregó t-butóxido de potasio (71.3 mi, 71.3 mmoles, 1.0 M en THF) a(R,S) 2-(5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)propanoato de metilo (16.9 g, 50.9 mmoles) (véase preparación 20) y yodometano (4.44 mi, 71.3 mmoles) en THF (100 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos a continuación se agregaron agua (20 mi) y HCI acuoso (0.3 mi, 2M). Se eliminó THF por evaporación al vacío, a continuación el residuo acuoso se extrajo con EtOAc (250 mi). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío. El sólido bruto se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (80:20 pentano:EtOAc) para dar el compuesto del título en forma de sólido de color blanco en 51% de rendimiento, 8.92 g. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d; 1.93 (s, 6H), 3.68 (s, 3H), 7.43 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.85 (s, 1H).
Preparación 22: 2-(5-yodo-7H-pirrolof2,3-d1pirimidin-7-il)-2-metilpropano-1-ol Se agregó borohidruro de litio (32.3 mi, 64.6 mmoles, 2.0 M en THF) a 2-(5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-metilpropanoato de metilo (8.92 g, 25.9 mmoles (véase preparación 21) en etanol (70 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas, posteriormente se agregó agua (70 mi). La mezcla se evaporó al vacío posteriormente el residuo se separó entre DCM (250 mi) y agua (50 mi). La fase acuosa se extrajo con DCM:MeOH (90:10. 2 x 250 mi) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron al vacio para dar el compuesto del título en forma de un sólido blancuzco en 100% de rendimiento, 8.20 g. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1.65 (s, 6H), 3.16 (d, 2H), 7.77 (s, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H).
Preparación 23: 5-[(difenilmet¡leno)aminol-N-metoxi-N-metilnicotinamida Se agregó benzofenona ¡mina (205 mi, 1.22 moles) a 5-bromo-N-metoxi-N-metilisonicotinamida (250 g, 1.02 moles), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (28.0 g, 31.0 mmoles), 2-di-ter-butilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (34.7 g, 82.0 mmoles) y tribásico fosfato de potasio recién molido (541 g, 2.55 moles) en 1 ,2-dimetoxietano (2500 mi). La mezcla se agitó a 50°C durante 17 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Arbocel™ y e taco se lavó con EtOAc (500 mi). El filtrado se evaporó al vacío y el material bruto se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (gradiente de heptano:EtOAc 70:30 a 0: 100) para dar el compuesto del título en forma de una goma de color naranja en 51 % de rendimiento, 180.0 g.
H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d: 3.19 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 7.18-7.23 (m, 2H), 7.29 (m, 1 H), 7.32-7.39 (m, 3H), 7.46-7.53 (m, 2H), 7.57 (m, 1 H), 7.67-7.73 (m, 2H), 8.09 (d, 1 H), 8.27 (d, 1 H).
Preparación 24: (7-f(1 S)-2-(rfer-butil(dimetil)sil¡noxi)-1-metiletil1- 7H-pirrolof2,3-dlpirimidin-5-il)(5-[(difenilmetileno^aminolpiridin-3-il|metanona Se agregó cloruro de isopropil magnesio (68.8 mi, 138 mmoles, 2.0 M en THF) a 7-[(1 S)-2-{[ er-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletil]-5-yodo-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina (52.2 g, 125 mmoles) (véase preparación 14) en THF (400 mi) a 0°C, en nitrógeno. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora, posteriormente se agregó gota a gota una solución de 5-[(difenilmetileno)amino]-N-metoxi-N-metilnicotinamida (47.5 g , 138 mmoles) (véase preparación 23) en THF (100 mi) a 0°C. La mezcla se entibió hasta temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 16 horas. La mezcla de reacción se templó con 10% de cloruro de amonio acuoso (250 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 250 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (250 mi), se secaron sobre sulfato de sodio, se evaporaron al vacío y el material bruto se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (gradiente de EtOAc:pentano 10:90 a 60:40) para dar el compuesto del título en forma de una goma incolora en 88% de rendimiento, 63.2 g.
Tr = 7.94 min; m/z 576 [M+Hf.
Preparación 25: r7-(2-{rfer-butil(dimetil)sil¡noxi)-1 ,1-dimetiletil)-7H-pirrolo[2,3-d1pirimidin-5-ilU5-[(difenilmetileno)aminolpiridin-3-il)metanona El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el método que se describe para la preparación 24 utilizando 7-(2-{[íer-butil(dimetil)silil]oxi}-1 ,1-d¡metiletil]-5-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (véase preparación 15) y 5-[(difenilmetileno)amino]-N-metoxi-N-metilnicotinamida (véase preparación 23) para dar el compuesto del titulo en forma de una goma incolora en 56% de rendimiento, 1.49 g. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d; 0.21 (s, 6H), 0.67 (s, 9H), 1.80 (s, 6H), 4.10 (s, 2H), 7.14 (d, 2H), 7.33 (m, 3H), 7.45 (m, 2H), 7.54 (m, 1 H), 7.58 (t, 1 H), 7.79 (d, 2H), 7.89 (s, 1 H), 8.18 (d, 1 H), 8.58 (d, 1 H), 9.01 (s, 1 H), 9.60 (s, 1 H).
Preparación 26: (5-bromopiridin-3-il)(7-[(1 R)-1-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etill-7H-pirrolo[2,3-d1pirimidin-5-il)metanona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe para la preparación 24 utilizando 5-cloro-7-[(1 R)-1-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (véase preparación 17) y 5-bromo-N-metoxi-N-metilnicotinamida para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color marrón en 66% de rendimiento, 215 mg.
LCMS (sistema 2): Tr = 1.27 min; m/z 447 [M+H]+.
Preparación 27: (5-bromopiridin-3-il)(7-[(1S)-1-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etill-7H-pirrolo[2,3-d1pirimidin-5-il)metanona El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el método que se describe para la preparación 24 utilizando 5-cloro-7-[(1S)-1-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (véase preparación 18) y 5-bromo-N-metoxi-N-metilnicotinamida para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro en 32% de rendimiento, 181 mg.
LCMS (sistema 2): Tr = 1.27 min; m/z 447 [M+H]\ Preparación 28: (R.S) (7-r2-(rter-butil(dimetil)sililloxi)-1-metiletill- 7H-pirrolo[2,3-dlpirimidin-5-il){5-f(difenilmetileno)aminolpiridin-3-il)metanona Se agregó n-butillitio (0.57 mi, 1.31 mmoles, 2.3 M en THF) a 7-(2-{[rer-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletil)-5-yodo-7H-pirrolo[2,3- d]p¡rimidina (500 mg, 1.19 mmoles) (véase preparación 16) en éter seco (20 mi) a 78°C, y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. A continuación se agregó gota a gota a la misma temperatura 5-[(difenilmetileno)amino]-N-metoxi-N-metilnicotinamida (372 mg, 1.07 mmoles) (véase preparación 23) en éter seco (25 mi). Después de 15 minutos, la mezcla se templó con cloruro de amonio acuoso saturado (50 mi) y se extrajo con acetato de etilo (70 mi). El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó al vacio y se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (gradiente de EtoAc 70: 30) para dar el compuesto en forma de un sólido blancuzco en 19% de rendimiento, 134 mg.
LCMS (sistema 4): Tr = 4.53 min; m/z 576 [M+H]+.
Preparación 29: (R.S) (5-bromopiridin-3-il)(7-fer-butil-7H-pirrolof2,3-o1pirimidin-5-il)metanol El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el método que se describe para la preparación 28 utilizando 7-ter-butil-5-cloro-7H-pirrolo[2,3-djpirimidina (véase preparación 19) y 5-bromo-piridin-3-carbaldehido para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro en 37% de rendimiento, 486 mg.
LCMS (sistema 4): Tr = 2.94 min; m/z 362 [M+H]+.
Preparación 30: (5-bromopiridin-3-il)(7-ter-butil-7 -7-pirrolof2,3-dlpirimidin-5-il)metanona Se agregó ácido 2-yodoxibenzoico (909 mg, 3.25 mmoles) a(R,S) (S-bromopiridin-S-i^y-fer-butil-yH-pirrolo^^- /Jpinmidin-S-i metanol (405 mg, 1.34 mmoles) (véase preparación 29) en acetato de etilo (30 mi) y la mezcla se reflujo durante 4 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco en 95% de rendimiento, 554 mg.
LCMS (sistema 4): Tr = 3.28 min; m/z 360 [M+H]+.
Preparación 31 : (5-aminopirídin-3-il)(7-fer-butil-7H-pirrolo[2,3-cflpirimidin-5-il)metanona Se agregó pentahidrato sulfato de cobre (55 mg, 0.24 mmoles) a (5-bromop¡r¡din-3-il)(7-ter-butil-7H-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)metanona (292 mg, 0.81 mmoles) (véase preparación 30) y solución de amoniaco concentrado (20 mi). La mezcla se calentó en un recipiente cerrado a 140°C durante 17 horas. La mezcla de reacción se evaporó al vacío y el residuo se agitó en ácido clorhídrico acuoso (10 mi, 2M) a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla de reacción se basificó hasta pH 9 utilizando carbonato de sodio acuoso saturado a continuación se extrajo con DCM (3 x 20 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco en 49% de rendimiento, 240 mg.
LCMS (sistema 4): Tr = 2.68 min; m/z 296 [M+H]+.
Preparación 32: (5-aminopiridin-3-il)(7-f(1 S)-2-hidroxi-1-metiletil1-7H-pirrolof2,3-o1pirim¡din-5-il)metanona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe para la preparación 31 utilizando (5-bromopiridin-3-il){7-[(1 S)-1-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]-7H-pírrolo[2,3-d]pirimid¡n-5-il}metanona (véase preparación 27) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco en 10% de rendimiento, 134 mg.
LCMS (sistema 2): Tr = 0.59 min; m/z 298 [M+H]+.
Preparación 33: (5-aminopiridin-3-il)(7-f(1S)-1-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etin-7H-pirrolo[2,3-d1pirimidin-5-il)metanona Se agregó benzofenona imina (0.40 ml, 2.4 mmoles) a (5-bromopiridin-3-il){7-[(1 S)-1-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}metanona (891 mg, 2.0 mmoles) (véase preparación 27), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (55 mg, 0.06 mmoles), 2-di-ter-butilfosfino-2',4',6'-triisopropilfenilo (68 mg, 0.16 mmoles) y tribásico fosfato de potasio recién molido (1.06 g, 5.0 mmoles) en 1 ,2-dimetoxietano (4 ml). La mezcla se agitó a 50°C durante 17 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 ml), se filtró a través de Arbocel™ y el taco se lavó con DCM (5 ml). I filtrado se evaporó al vacío y el material bruto se disolvió en THF (10 ml). Se agregó ácido cítrico acuoso (5 ml, 2M) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agregó agua (40 ml) posteriormente se agregó hidróxido de sodio para basificar la mezcla. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 40 ml), y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (gradiente de EtOAc:MeOH 100:0 a 80:20) para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite color blanco en 70% de rendimiento, 506 mg.
LCMS (sistema 1): Tr = 3.27 min; m/z 382 [M+H)+.
Preparación 34: 2-(2H-benzotriazol-2-il)-N-í5-((7-r(1S)-1-metil-2-(tetrah¡dro-2H-piran-2-¡loxi)etil1-7H-pirrolo[2,3-d1pirimidin-5-il)carbonil)piridin-3-illacetamida El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el método que se describe para el ejemplo 1 utilizando (5-aminopiridin-3-il){7-[(1S)-1-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}metanona (véase preparación 33) y ácido benzotriazol-2-il-acético para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo en 72% de rendimiento, 70 mg.
LCMS (sistema 5): Tr = 2.98min; m/z 541 [M+H]+.
Preparación 35: 2-(2,4-difluorofenil)-N-r5-((7-f(1 S)-1-melil-2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etill-7H-pirrolo[2,3-dlpirimidin-5-il)carbonil)piridin-3-illacetamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe para el ejemplo 1 utilizando (5-aminopiridin-3-il){7-[(1 S)-1-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}metanona (véase preparación 33) y ácido 1 ,5-difluorofenilacético para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido de color amarillo en 75% de rendimiento, 75 mg.
LCMS (sistema 5): Tr = 3.08min; m/z 536 [M+H]+.
Preparación 36: (5-aminopiridin-3-il)(7-[ (1 R)-1 -metil-2-(tetrahidro- 2H-piran-2-ilox¡)et¡n-7H-pirrolo[2,3-dlpirimidin-5-il)metanona Se agregó óxido de cobre (I) (9.2 mg, 0.06 mmoles) a (5-bromopiridin-3-il){7-[(1 R)-1-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}metanona (285 mg, 0.64 mmoles) (véase preparación 26) y solución de amoniaco concentrado (2 mi) en 1-metil-2-pirrolidinona (0.5 mi). La mezcla se calentó en un recipiente cerrado a 80°C durante 17 horas. Se agregaron acetato de etilo (5 mi) y agua (5 mi) a la mezcla de reacción y a continuación se filtró a través de un filtro de fibra de vidrio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío. El sólido bruto se 'purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (gradiente de EtOAc:MeOH :cNH3 100:0 a 95_5_0.5) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro en 70% de rendimiento, 171 mg.
LCMS (sistema 2): Tr = 0.78 min; m/z 382 [M+H]+.
Preparación 37: (5-aminopiridin-3-ilH7-[(1S)-2-(ífer-but¡l(d¡metil)s¡l¡nox¡V1-metiletin-7H-p¡rrolof2,3-d]pirimidin-5-il)metanona Se agregó ácido cítrico acuoso (120 mi, 2.0 M) a {7-[(1S)-2-{[íer-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}{5-[(difenilmetileno)amino]piridin-3-il}metanona (63.2 g, 110 mmoles) (véase preparación 24) en THF (274 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla se enfrió hasta 0°C, se agregó agua (200 mi) y la mezcla se basificó utilizando hidróxido de sodio (28 g). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (150 mi) posteriormente la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mi). Las fases orgánicas se lavaron con salmuera (600 mi), se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron al vacío para dar el compuesto del titulo en forma de un semisólido en rendimiento cuantitativo, 45.2 g.
LC S (sistema 2): Tr = 1.16 min; m/z 412 [M+H]+.
Preparación 38; (5-aminopír¡d¡n-3-il)f7-(2-{íter-butil(dimetil)silinoxi)-1 , 1 -dimetiletil)-7H-pirrolo[2.3-Qlpirímidin-5-il1metanona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe para la preparación 37 utilizando [7-(2-{[rer-butil(dimetil)silil]oxi}-1 ,1-metiletil]-7H-pirrolo[2,3-d]pinmidin-5-il}{5-[(difenilmetileno)amino]piridin-3-iljmetanona (véase preparación 25) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco en 81 % de rendimiento, 872 mg.
H RMN (400 Hz, DMSO-d6) d. 0.22 (s, 6H), 0.63 (s, 9H), 1.66 (s, 6H), 4.12 (s, 2H), 5.65 (s, 2H), 7.27 (dd, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.14-8.17 (m, 2H), 8.97 (s, 1 H), 9.45 (s, 1 H).
Preparación 39: (5-aminopiriclin-3-il){7-[2-{[rer-butil(dimet¡l)silil1oxi)-1-metiletill-7H-pirrolo[2,3-cnpirimidin-5-il)metanona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe para la preparación 37 utilizando (R,S) {7-[2-{[íer-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}{5- [(difenilmetileno)amino]piridin-3-il}metanona (véase preparación 28) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco en 89% de rendimiento, 86 mg.
LCMS (sistema 4): Tr = 1.37 min; m/z 412 [M+H]+.
Preparación 40: 2-cloro-5-vodo-7H-pirrolo[2,3-d1pirimidina Se agregó N-yodosuccinimida (742 g, 3. 30 moles) a 2-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (482.5 g, 3.14 moles) en acetonitrilo (2500 mi) a 12°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante hora a continuación se agregó metabisulfito de sodio (650 g en 4500 mi de agua). La mezcla se agitó durante 1 hora a continuación se filtró para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color naranja en 82% de rendimiento, 716.2 g. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d: 7.83 (s, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 12.73 (s, 1H).
Preparación 41 : 2-(2-cloro-5-vodo-7H-pirrolof2.3-d1pirimidin-7-il)- 2-metilpropanoato de metilo Se agregó 2-bromo-2-metilpropanoato de metilo (663 mi, 5.13 mmoles) a 2-cloro-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (358.1 g, 1.28 moles) (véase preparación 40), yoduro de potasio (21.3 g, 128 mmoles) y carbonato de cesio (1.670 g, 5.13 moles) en DMF (7162 mi). La mezcla se calentó a 60°C durante 19 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (7000 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 42 horas. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con agua (500 mi) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color beige en 92% de rendimiento, 445.8 g. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d; 1.89 (s, 6H), 3.65 (s, 3H), 7.39 (s, 1 H), 8.56 (s, 1H).
Preparación 42: Ácido 2-(2-cloro-5-vodo-7H-pirrolo[2,3-dlpirimidin-7-il)-2-metilpropanoico Se agregó monohidrato hidróxido de litio (4.08 g, 97.5 mmoles) a 2-(2-cloro-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-metilpropanoato de metilo (18.5 g, 48.7 mmoles (véase preparación 41) en THF (185 mi) y agua (45 mi). La mezcla se agitó a 60°C durante 3 horas a continuación el volumen de la mezcla de reacción se redujo a un tercio por evaporación al vacío. El residuo acuoso se acidificó utilizando HCI acuoso (2.0 M) a continuación se extrajo con EtOAc (4 x 200 mi). La fase orgánica se evaporó al vacío y el material bruto se trituró con hexano (100 mi) para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido de color blanco en 90% de rendimiento, 16.0 g.
LCMS (sistema 5) Tr = 2.24 mín; m/z 366 [M+H]+ Preparación 43: 2-(2-cloro-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d1pirimidin-7-il)- 2-metilpropan-1-ol Via a Se agregó cloroformiato de isobutilo (6.6 mmoles, 50.02 mmoles) al ácido 2-(2-cloro-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-metilpropanoico (16.6 g, 45.48 mmoles (véase preparación 42) y trietilamina (12.64 mi) en THF (300 mi) a 0°C en nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas a continuación se filtró a través de un tapón corto de celite™. El filtrado se enfrió hasta 0°C y se agregó borohidruro de sodio (8.6 g, 227.6 mmoles) en agua (300 mi). La mezcla se agitó durante 10 minutos a 0°C, se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 mi) a continuación el extracto orgánico se lavó con salmuera (150 mi) y se secó sobre sulfato de sodio. La solución se evaporó al vacío y el residuo se trituró con hexano para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco en 63% de rendimiento, 10.0 g. 1H RMN (400 MHz, D SO-D6) d: 1.64 (s, 6H), 3.85 (d, 2H), 4.99 (t, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 8.63 (s, 1 H).
Via b Se agregó gota a gota diisobutilaluminio hidruro (300 mi, 300 mmoles, 1M en THF) a 2-(2-cloro-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pir¡midin-7-il)-2-metilpropanoato de metilo (51.8 g, 136 mmoles) (véase preparación 41 ) en THF (150 mi) a 0°C. La mezcla se agitó durante 90 minutos posteriormente se agregaron metanol (27.9 mi) y HCI acuoso (20 mi, 2M). Se agregaron agua (100 mi), HCI acuoso (280 mi, 2M) y EtOAc (150 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con agua (150 mi) y ter-butilmetil éter (150 mi) para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido de color blanco en 56% de rendimiento, 26.8 g.
LCMS (sistema 1) Tr = 4.88 min; m/z 352 [M+H]+ Preparación 44: 7-(2-{r/er-butil(dimetil)silinoxi)-1 ,1-dimetiletill-2-cloro-5-vodo-7H-pirrolof2,3-d1pirimidina Se agregó cloruro de t-butildimetilsililo (78.8 g, 518 mmoles) a 2-(2-cloro-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-metilpropan-1-ol (140 g, 398 mmoles) (véase preparación 43) e ¡midazol (67.8 g, 996 mmoles) en DMF (996 mi) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se vertió en bicarbonato de sodio acuoso saturado (1500 mi) y se extrajo con heptano:EtOAc (1 :1 , 1500 mi). El extracto orgánico se lavó con salmuera (2 x 900 mi), a continuación se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacio para dar el compuesto del titulo en forma de una goma de color marrón en 96% de rendimiento, 178.2 g.
LCMS (sistema 1 ) Tr = 8.32 min; m/z 466 [M+H]+ Preparación 45: 2-cloro-7-[ ,1-dimetil-2-(tetrahidro-2H-piran-2-ilox¡)et¡n-5-vodo-7H-pirrolo[2,3-dlpirimidina El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el método que se describió anteriormente para la preparación 6, utilizando 2-(2-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-7-il)metilpropan-1-ol (véase preparación 43) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo en 74% de rendimiento, 7.3 g.
LCMS (sistema 5) Tr = 4.01 min; m/z 436 [M+H]+ Preparación 4fr (5-bromopiridin-3-il)f7-(2-{fter-butil(dimetil)silil1oxi>-1.1 -dimetiletil)— 2-cloro-7H-pirrolof2,3- /lpirimidin-5-illmetanona El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el método que se describe para la preparación 28 utilizando 7-(2-{[fer-butil(dimetil)silil]oxi}- 1 ,1-dimetiletil]-2-cloro— 5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (véase preparación 44) y 5-bromo-N-metoxi-N-metilnicotinamida para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido de color amarillo en 42% de rendimiento, 1.40 g. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d: -0.18 (s, 6 H), 0.63 (s, 9 H), 1.72 (s, 6H), 4.09 (s, 2H), 8.24 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.95 (s, 1 H), 8.99 (d, 1 H), 9.36 (s, 1 H).
Preparación 47 (5-bromopiridin-3-il)(2-cloro-7-[1 ,1-dimet¡l-2-(tetrahidro-2H-piran-2-¡loxi)et¡H-7H-pirrolof2.3-d1pirimidin-5-il)metanona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe para la preparación 28 utilizando 2-cloro-7-[1 ,1-dimetil-2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirímidina (véase preparación 45) y 5-bromo-N-metoxi-N-metilnicotinamida para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo en 41 % de rendimiento, 3.0 g. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d: 1.42-1.62 (m, 6H), 1.83 (s, 6H), 3.35-3.39 (m, 1 H), 3.53-3.56 (m, 1 H), 3.85 (d, 1 H), 4.22 (d, 1 H), 4.47 (m, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.87 (s, 1 H), 8.94 (s, 1 H), 9.45 (s, 1 H).
Preparación 48: [2-amino-7-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-7/-/-pirrolo[2,3-cnpirimidin-5-il1(5-aminopiridin-3-il)metanona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe para la preparación 36 utilizando (5-bromopiridin-3-il)[7-(2-{[ter-butil(dimetil)silil]oxi}-1 , 1 -dimetiletil)— 2-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (véase preparación 46) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo en 48% de rendimiento, 300 mg. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d: 1.64 (s, 6H), 3.90 (d, 2H), 5.07 (t, 1 H), 5.60 (s, 2H), 6.50 (s, 2H), 7.23 (s, 1 H), 7.61 (s, 1H), 8.11 (m, 2H), 8.93 (s, 1 H).
Además se aisló de la mezcla de reacción [7-(2-{[/er-butil(dimetil)silil]oxi}-1 , 1 -metiletil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}{5-[(difenilmetileno)amino]piridin-3-il}metanona (preparación 48a).
H RMN (400 MHz, DMSO) 5. -0.18 (s, 6H), 0.66 (s, 9H), 1.67 (s, 6H), 4.05 (s, 2H), 5.59 (s, 2H), 6.51 (s, 2H), 7.19 (s, 1 H), 7.57 (s, 1H), 8.07 (s, 1 H), 8.10 (s, 1H), 8.93 (s, 1H).
Preparación 49: (2-amino-7-í1 , 1 -dimetil-2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etill-7H-pirrolof2,3-dlpirimidin-5-il)(5-aminopiridin-3-il)metanona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe para la preparación 36 utilizando(5-bromopiridin-3-il){2-cloro-7-[1 ,1-dimetil-2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-iljmetanona (véase preparación 47) para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido de color amarillo en 52% de rendimiento, 1.3 g.
LCMS (sistema 5) Tr = 2.72 min; m/z 4 1 [M+H]+ Preparación 50: r7-(2-{ffer-butil(d¡met¡l)silinoxi)-1.1-dimetiletil)-2-cloro-7H-pirrolo[2,3-d1pirimidin-5-il){5-f(difenilmetileno)amino1piridin-3-¡Dmetanona Se agregó cloruro de isopropil magnesio (105 mi, 210 mmoles, 2.0 M en THF) a 7-(2-{[fer-butil(dimetil)silil]oxi}-1 ,1-metiletil]-2-cloro-5-yodo-7H-p¡rrolo[2,3-d]pirim¡dina (89.0 g, 190 mmoles) (véase preparación 44) en THF (450 mi) a 0°C, en nitrógeno. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora, posteriormente se agregó gota a gota una solución de 5-[(difenilmetileno)amino]-N-metoxi-N-metilnicotinamida (72.6 g , 210 mmoles) (véase preparación 23) en THF (200 mi) a 0°C. La mezcla se entibió hasta temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 16 horas. La mezcla de reacción se templó con 10% de cloruro de amonio acuoso (500 mi) y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 300 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (400 mi), se secaron sobre sulfato de sodio, se evaporaron al vacío y el material bruto se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (gradiente de heptano:EtOAc 100:90 a 60:40) para dar el compuesto del título en forma de una goma incolora en 66% de rendimiento, 78.9 g.
LCMS (sistema 1 ) Tr = 8.60 min; m/z 624 [M+H]+ " Preparación 51: (5-aminopiridin-3-il){7-(2-([ter-butil(dimetil)sil¡lloxi)-1 , 1 -dimetiletil)-2-K2,4-dimetoxibencil)amino-7/-/-pirrolo[2,3-c )pirimidin-5-il)metanona Se agregó 2,4-dimetoxibencilamina (99.4 g, 594 mmoles) a [7-(2-{[ter-butil(dimetil)silil]oxi}-1 , 1 -dimet¡letil)-2-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-5-il}{5-[(difen¡lmetileno)amino]pir¡d¡n-3-il}metanona (53.0 g, 85 mmoles) (véase preparación 50) y 4-dimetilaminopiridina (2.07 g, 17.0 mmoles) en 1 ,4-dioxano (170 mi). La mezcla se calentó hasta reflujo durante 2 días a continuación se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se evaporó al vacío, el residuo se disolvió en EtOAc (300 mi) y se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado (500 mi). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacio.
El residuo bruto se disolvió en THF (200 mi) y se agregó ácido cítrico acuoso (200 mi, 2M) La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas, posteriormente se diluyó con agua (200 mi). La mezcla se extrajo con EtOAc (300 mi) y el extracto orgánico se lavó con carbonato de potasio acuoso (300 mi, 2M). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se evaporó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (gradiente de pentano: EtOAc 100:0 a 0:100, seguido de EtOAc:MeÓH 95:5) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro en 78% de rendimiento, 39.0 g.
LCMS (sistema 1 ) Tr = 5.97 min; m/z 591 [M+H]+ Preparación 52: N-f5-((2-amino-7-[1.1-dimetil-2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil1-7H-pirrolo[2,3-d1pirimidin-5-il>carbonil)piridin-3-il1-2-(4^ ciclopropil-1 H-1 ,2,3-triazol-1il)acetamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe para el ejemplo 1 utilizando {2-amino-7-[1 ,1-dimetil-2-(tetrah¡dro-2H-piran-2-iloxi)etil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}(5-aminopiridin-3-il)metanona (véase preparación 49) y ácido (4-ciclopropil- H-1 ,2,3-triazol-1-il)acético (véase preparación 83) para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido de color amarillo en 86% de rendimiento, 70 mg.
LCMS (sistema 5): Tr = 2.87 min; m/z 560 [M+H]+.
Preparación 53: (R.S) 2-(2-cloro-5-yodo-7H-pirrolof2.3-d1pirimidin-7-il)propanoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe para la preparación 20 utilizando 2-cloro-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-djpirimidina (véase preparación 40) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color marrón en 62% de rendimiento, 18.0 g. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d: 1.77 (d, 3H), 3.75 (s, 3H), 5.67 (q, 1 H), 7.46 (s, 1H), 8.58 (s, 1 H).
Preparación 54: (R,S)2-(2-cloro-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-dlpirimidin- 7-il)propan-1-ol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describió para la preparación 22, utilizando (R,S) 2-(2-cloro--7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)metilpropanoato de metilo (véase preparación 53) para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite de color amarillo en 75% de rendimiento, 11.0 g. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d: 1.40 (d, 3H), 3.62-3.74 (m, 2H), 4.83 (m, 1 H), 4.98 (t, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H).
Preparación 55: 7-(2-(f ter-butil(dimetil)sil¡noxi)-1 -metiletill-2-cloro-5-vodo-7H-p¡rrolof2,3-dlpirimidina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describió anteriormente para la preparación 44, utilizando 2-(2-cloro-5-yodo-7H-pirrolo[2,3- Jpirimidin-7-il)propan-1-ol (véase preparación 54) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo en 89% de rendimiento, 12.50 g. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d. -0.09 (s, 6H), 0.80 (s, 9H), 1.53 (d, 3H), 3.80 (d, 2H), 5.04 (m, 1H), 7.46 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H).
Los enantiómeros se separaron utilizando una Chiralpak IC 20 x 250 mm, 98:2:0.1 heptano:IPA:dietilamina (caudal - 18.0 ml/minuto).
Enantiómero 1 rendimiento 5.2 g, 99% e.e (primer pico eluyendo a 7.10 mins) Enantiómero 2 rendimiento 5.0 g, 99% e.e (primer pico eluyendo a 7.64 mins) Preparación 56j (5-bromopir¡din-3-il)[7-(2-(íter-butil(dimetil)sililloxi)-l-metiletil)— 2-cloro-7H-pirrolo[2,3-o1pirimidin-5-illmetanona (enantiómero 1) El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe para la preparación 28 utilizando 7-(2-{[rer-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletil]-2-cloro-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (véase preparación 55, enantiómero 1) y 5-bromo-N-metoxi-N-metilnicotinamida para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo en 30% de rendimiento, 1.0 g. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d:· -0.14 (s, 6H), 0.61 (s, 9H), 1.52 (d, 3H), 3.91-3.96 (m, 2H), 5.00 (m, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 8.95 (s, 1 H), 9.00 (s, 1 H), 9.33 (s, 1 H).
Preparación 57: [2-amino-7-(2-hidroxi-1-metiletil)-7H-pirrolo[2,3-olpirimidin-5-ill(5-aminop¡ridin-3-il)metanona (enantiómero 1) El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el método que sé describe para la preparación 36 utilizando (5-bromopiridin-3-il)[7-(2-{(fer-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletil)-2-cloro-7H-pirrolo[2,3-c^pirimidin-5-il]meta (véase preparación 56) para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido de color amarillo en 51 % de rendimiento, 450 mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d: 1.41 (d, 3H), 3.66 (m, 2H), 4.74 (m, 1 H), 5.01 (t, 1 H), 5.59 (s, 2H), 6.55 (s, 2H), 7.22 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 8.1 1-8.13 (m, 2H), 8.91 (s, 1 H); LCMS (sistema 5) Tr = 1.72 min; m/z 313 [M+H]+.
Preparación 58: (5-bromopiridin-3-il)f7-(2-{[ er-butil(dimetil)sililloxiM-metiletil)— 2-cloro-7H-pirrolo[2,3-cnpirim¡din-5-illmetanona (enantiómero 2) El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el método que se describe para la preparación 28 utilizando 7-(2-{[ter-butil(dimetil)s¡l¡l]oxi}-1-metiletil]-2-cloro-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (véase preparación 55, enantiómero 2) y 5-bromo-N-metoxi-N-metilnicotinamida para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo en 30% de rendimiento, 1.4 g. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d: -0.14 (s, 6H), 0.61 (s, 9H), 1.52 (d, 3H), 3.91-3.96 (m, 2H), 5.00 (m, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.58 (s, 1H), 8.95 (s, 1 H), 9.00 (s, 1 H), 9.33 (s, 1H).
Preparación 59 [2-amino-7-(2-hidroxi-1-metiletil)-7/-/-pirrolo[2,3- lpirimidin-5-il1(5-am¡nopiridin-3-il)metanona (enantiómero 2) El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe para la preparación 36 utilizando (5-bromopiridin-3-il)[7-(2-{[ter-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletil)-2-cloro-7H-pirrolo[2,3-cf]pirimidin-5-il]metanon (véase preparación 58) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo en 51% de rendimiento, 450 mg.
LCMS (sistema 5) Tr = 1.70 min; m/z 313 [M+H]+ Preparación 60: 5-bromo-/V-rer-butil-2-cloropirimidin-4-amina Se agregó ter-butilamina (5.28 g, 72 mmoles) a 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (15 g, 66 mmoles) y trietilamina (19.9 g, 197 mmoles) en acetonitrilo (450 mi) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. A continuación la mezcla se evaporó al vacío y el residuo bruto se separó entre EtOAc (450 mi) y agua (400 mi). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (400 mi), posteriormente se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano:EtOAc 88:12) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo en 52% de rendimiento, 8.8 g.
LC S (sistema 5): T, = 3.46 min; m/z 265 [M+H]+.
Preparación 61 : A/-ter-butil-2-cloro-5-[(E)-2-etoxivinillpirimidin-4-amina Se agregó gota a gota catecolborano (7.8 g, 65.4 mmoles) en THF (50 mi) a una solución del 40% de etoxiacetileno en hexano (12.8 mi, 72.5 mmoles) en nitrógeno a 0-5°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, posteriormente se calentó a 70°C durante 2 horas. A continuación la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se agregó una solución de 5-bromo-A/-fer-butil-2-cloropirimidin-4-amina (10 g., 37.8 mmoles) (véase preparación 60) en THF (50 mi). La solución se desgasificó con argón durante aproximadamente 25 minutos seguido de la adición de Pd(PPh3)4 (1.3 g, 1.13 mmoles) e hidróxido de sodio en polvo (4.53 g, 1 13 mmoles). La mezcla se calentó a 70° C durante 16 horas y a continuación se enfrió hasta temperatura ambiente. Se agregó EtOAc (200 mi) y la mezcla se filtró a través de un taco de Celite™. El filtrado se evaporó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (gradiente de hexano:EtOAc 93:7 a 90: 10) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo en 55% de rendimiento, 5.3 g.
LCMS (sistema 5): Tr = 3.65 min; m/z 256 [M+H]+.
Preparación 62: 7-fer-butil-2-cloro-7H-pirrolof2,3-d1pirimidina Se agregó HCI concentrado (25 mi) a A/-fer-butil-2-cloro-5-[(£)-2-etoxivinil]pirimidin-4-amina (5.3 g, 20.72 mmoles) (véase preparación 61) en isopropanol (210 mi) y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. A continuación la mezcla de reacción se evaporó al vacio y el residuo se basificó con NaHC03 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (200 mi). El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (gradiente de hexano: EtOAc 93:7 a 90:10) para dar el compuesto del título en forma de un aceite color amarillo en 85% de rendimiento, 3.7 g.
LCMS (sistema 5): Tr = 3.42 min; m/z 210 [M+H]+.
Preparación 63: 7-ter-butil-2-cloro-5-vodo-7H-pirrolor2,3-dlpirimidina El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el método que se describe para la preparación 14 utilizando 7-fer-butil-2-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (véase preparación 62) para dar el compuesto del titulo en forma de un líquido de color marrón en 87% de rendimiento, 4.7 g.
H RMN (400 MHz, DMSO) d: 1.55 (s, 9H), 7.39 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H).
Preparación 64: (5-bromopiridin-3-il)(7-ter-butil-2-cloro-7 -/-pirrolo[2,3-o1pirimidin-5-il)metanona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe para la preparación 28 utilizando 7-ter-butil-2-cloro-5-yodo-7H-p¡rrolo[2,3-d]pirimidina (véase preparación 63) y 5-bromo-N-metoxi-metilnicotinamida para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite de color marrón en 36% de rendimiento, 2.1 g.
H RMN (400 MHz, DMSO) d; 1.82 (s, 9H), 7.78 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.88 (s, 1 H), 8.92 (s, 1 H), 9.44 (s, 1 H).
Preparación 65: (2-amino-7-ter-butil-7H-pirrolof2,3-Qlpirimidin-5-il)(5-am¡nopiridin-3-il)metanona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe para la preparación 36 utilizando (5-bromopirid¡n-3-il)(7-fer-butil-2-cloro-7/-/-pirrolo[2,3-cf]pirim¡din-5-il)metanona (véase preparación 64) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco en 55% de rendimiento, 870 mg.
LC S (sistema 5): Tr = 2.42 min; m/z 311 [M+H]+.
Las preparaciones 66 a 70 se prepararon de acuerdo con el ejemplo 1 , partiendo de (5-am¡nop¡r¡din-3-¡l){7-[(1S)-2--{[ter-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-5-il}metanona (véase preparación 37) y los ácidos apropiados de fórmula: Las preparaciones 71 a 78 se prepararon de acuerdo con el método que se describió anteriormente para el ejemplo 1 , partiendo de (5-aminopiridin-3-il)[7-(2-{[rer-butil(dimetil)silil]oxi}-1 ,1-dimetiletil)-7H-pirrolo[2>3-af]pinmidin-5-il]metanona (véase preparación 38) y los ácidos apropiados de fórmula: Preparación 79: (3-ciclopropil-1 H-pirazol-1-il)acetato de etilo Se agregó carbonato de potasio (7.67 g, 55.56 mmoles) a 3-ciclopropil-1 H-pirazol (2.0 g, 18.52 mmoles) en DMF seco (20 mi) a 25°C y la mezcla se agitó durante 20 minutos. Se agregó bromoacetato de etilo (2.06 ml, 18.52 mmoles) a continuación la mezcla se agitó durante 2 días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se neutralizó con HCI acuoso (1.0 M), se extrajo con éter (40 ml) y el extracto orgánico se lavó con salmuera (30 ml), se secó sobre sulfato de sodio, a continuación se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano:EtOAc 88:12) para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite de color amarillo en 42% de rendimiento, 1.50 g. 1H RMN (400 Hz, DMSO) d: 0.59 (d, 2H), 0.83 (d, 2H), 1.19 (t, 3H), 1.83 (m, 1 H), 4.13 (q, 2H), 4.91 (s, 2H), 5.94 (d, 1 H), 7.54 (d, 1 H).
Preparación 80: Ácido (3-ciclopropil-1 H-pirazol-1-il)acético.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe para la preparación 42 utilizando (3-ciclopropil-1 H-pirazol-1-il)acetato de etilo (véase preparación 79) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco en 83% de rendimiento, 4.06 g.
LCMS (sistema 4): Tr = 1.16 min; m/z 167 [M+H]+.
Preparación 81 : Ácido 4-(trifluoromet¡l)-1H-1 ,2,3-triazol-1-illacético.
Se agregó trifluorometil acetileno (22.0 g, 0.234 moles) en THF (210 mi) a asacorbato de sodio (2.77 g, 14.0 mmoles), azidoacetato de etilo (27.1 g, 0.210 moles) y sulfato de cobre (4.76 mi, 0.3 M en agua) en agua (105 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 240 horas a continuación se evaporó al vacío. El residuo se extrajo con EtOAc (500 mi) y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y a continuación se evaporó al vacio.
Se agregó hidróxido de sodio (7.32 g, 0.183 moles) en agua (30 mi) al residuo (32.7 g, 0.146 moles en metanol (50 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. El metanol se evaporó al vacío y el residuo se diluyó con agua (10 mi). Se agregó sulfato hidrógeno de potasio (26.6 g, 0.195 moles) en agua (70 mi). La solución se evaporó al vacío y el sólido bruto se purificó por cristalización utilizando agua para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco en 75% de rendimiento, 25.8 g. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d; 5.40 (s, 2H), 8.85 (s, 1 H), 13.50 (br s, 1 H).
Preparación 82: (4-ciclopropil-1H-1 ,2,3-triazol-1-il)acetato de etilo Se agitaron ciclopropilacetileno (15 g, 0.116 moles), azidoacetato de etilo (11.5 g, 0.174 moles), trietilamina (0.32 mi, 2.33 mmoles) y yoduro de cobre (442 mg, 2.33 mmoles) en acetonitrilo (100 mi) y se agitaron a 25°C durante 18 horas. La mezcla se evaporó al vacio y el residuo se separó entre agua (100 mi) y acetato de etilo (100 mi). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó al vacío y se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (EtoAc: Hexano 40: 60) para dar el compuesto del título en forma de un líquido incoloro en 95% de rendimiento, 21.6 g 1H RMN (400 MHz, DMSO) d: 0.68 (m, 2H), 0.90 (m, 2H), 1.21 (t, 3H), 1.95 (m, 1 H), 4.17 (q, 2H), 5.29 (s, 2H), 7.81 (s, 1H).
Preparación 83: Ácido (4-c¡clopropil)-1H-1 ,2,3-triazol-1-il)acético.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe para la preparación 42 utilizando (4-ciclopropil-1H-1 ,2,3-triazol-1-il)acetato de etilo (véase preparación 82) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo en 63% de rendimiento, 13.0 g.
LCMS (sistema 4): Tr = 1.86 min; m/z 186 [M+H]+.
Preparación 84: [4-(trifluoromet¡l)-1 H-pirazol-1-¡nacetato de ter- El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describió anteriormente para la preparación 79 utilizando 4-(trifluorometil-1 H-pirazol y bromoacetato de ter-butilo para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo en 24% de rendimiento, 1.32 g.
LCMS (sistema 4): Tr = 3.64min; m/z 251 [M+H]+.
Preparación 85: Ácido [4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)acético.
Se agregó ácido trifluoroacético (10 mi) a [4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]acetato de ter-butilo (1 .3 g, 5.2 mmoles) (véase preparación 84) en DCM seco (10 mi) y la mezcla se agitó durante 18 horas a 25°C. A continuación la mezcla se evaporó al vacío y el residuo se purificó por trituración con éter dietílico:pentano (1 :9, 2ml) para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido de color blanco en 79% de rendimiento, 800 mg.
LCMS (sistema 4): Tr = 1.39min; m/z 193 [M+H]+.
Preparación 86: í4-bromo-1 H-pirazol-1-illacetato de ter-butilo El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el método que se describió anteriormente para la preparación 79 utilizando 4-bromo-1H-pirazol y bromoacetato de ter-butilo para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo en 34% de rendimiento, 48.0 g. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 1.42 (s, 9H), 4.70 (s, 2H), 7.40 (s, 2H).
Preparación 87: [4-(4-ciclopropil-1 H-pirazol-1-il)acetato de ter-butilo Se agregó acetato de paladio (215 mg, 0.957 mmoles) a[4-bromo- H-pirazol-1-il]acetato de ter-butilo (5 g, 19.14 mmoles) (véase preparación 86), ácido ciclopropil borónico (8.22 g, 95.74 mmoles), fosfato de potasio (8.12 g, 38.29 mmoles) y triciclohexilfosfina (537 mg, 1.91 mmoles) en tolueno, agua (60 mi: 15 mi). La mezcla se desgasificó durante 20 minutos a continuación se reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite™, el filtrado se evaporó al vacio y el residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (gradiente de EtOAc: Hexano 15: 85) para dar el compuesto en forma de un sólido blancuzco en 21 % de rendimiento, 1.3 g.
LCMS (sistema 4): Tr = 3.17min; m/z 223 [M+H]+.
Preparación 88: Ácido (4-ciclopropil-1 H-pirazol-1-il)acético.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe para la preparación 85 utilizando (4-ciclopropil-1 H-pirazol-1-il)acetato de ter-butilo (véase preparación 87) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo en 75% de rendimiento, 1.0 g.
LCMS (sistema 4): R ,=1.13min; m/z 165[M+H]+.
Preparación 89: (5-cloropiridin-2-il)acetato de etilo Se agregó carbonato de cesio (71 g, 218 mmoles) a 2-bromo-5-cloropiridina (14 g, 73 mmoles) y malonato de dietilo (22 mi, 145 mmoles) en 1 ,4-dioxano seco (280 mi) y la solución se desgasificó con argón durante 30 minutos. A continuación se agregaron óxido de cobre (I) (2.8 g, 14.55 mmoles) y ácido picolínico (3.6 g, 29 mmoles) y la mezcla se agitó en un recipiente cerrado a 130°C durante 24 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se templó con agua (100 mi) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 mi) Los extractos orgánicos se lavaron con agua (200 mi), salmuera (200 mi), se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (EtOAc: Hexano 92: 8) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo en 54% de rendimiento, 8.0 g 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d; 1.17 (t, 3H), 3.85 (s, 2H), 4.08 (q, 2H), 7.42 (d, 1 H), 7.90 (dd, 1 H), 8.54 (d, 1 H).
Preparación 90: Ácido (5-cloropiridin-2-il)acético El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe para la preparación 42 utilizando (5-cloropiridin-2-il)acetato de etilo (véase preparación 89) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color marrón en 51 % de rendimiento, 3.5 g.
LC S (sistema 4): Tr = 1.00 min; m/z 172 [M+H]+.
Preparación 91 : (5-fluoropiridin-2-il)acetato de etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que describió anteriormente para la preparación 89 utilizando 2-bromo-5- fluoropiridina para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo en 20% de rendimiento, 5 g. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1.17 (t, 3H), 3.84 (s, 2H), 4.08 (q, 2H), 7.42-7.45 (m, 1 H), 7.67-7.72 (m, 1 H), 8.48 (d, 1 H).
Preparación 92: Ácido (5-fluoropiridin-2-¡l)acético El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe para la preparación 42 utilizando (5-fluoropiridin-2-il)acetato de etilo (véase preparación 91) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color marrón en 57% de rendimiento, 2.4 g. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 3.75 (s, 2H), 7.41-7.44 (m, 1 H), 7.65-7.70 (m, 1 H), 8.47 (d, 1 H), 12.50 (br s, 1 H).
Preparación 93 5-vodo-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d1pirimidina A una mezcla de 5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (preparación 201 , 2.90 g, 12.0 mmoles) y carbonato de cesio (5.78 g, 17.8 mmoles) en DMF (45 mi) se agregó 2-yodopropano (1.78 mi, 17.8 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió posteriormente sobre cloruro de amonio acuoso saturado (500 mi) y un precipitado sólido. El sólido se recolectó por filtración, se enjuagó con agua (200 mi) y se secó a presión reducida durante 17 horas para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido de color marrón en 77% de rendimiento, 2.61 g- 1H RMN (400 Hz, DMSO) d: 1.53 (d, 6H), 5.15 (m, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.88 (s, 1 H); LCMS (sistema 2): Tr = 1.02 min; m/z 288 [M+H]+.
Preparación 94: (5-bromopiridin-3-il)(7-isopropil--7H-pirrolof2,3-olpirimidin-5-il)metanona A una solución agitada de 5-yodo-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (preparación 93. 4.85 g, 16.9 mmoles) en THF (90 mi) a Ó°C, en nitrógeno se agregó cloruro de isopropil magnesio (9.28 mi, 18.6 mmoles, 2.0 M en éter dietilico). La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora, posteriormente se agregó gota a gota una solución de 5-bromo-N-metoxi-N-metilnicotinamida (preparación 227, 4.55 g, 18.6 mmoles) en THF (10 mi) a 0°C. La mezcla se entibió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se templó con cloruro de amonio acuoso (200 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mi). Los orgánicos combinados se concentraron a presión reducida y se purificaron por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con gradiente de EtOAc:DCM 95:5 a 50:50 para dar un aceite de color marrón claro. El material bruto se recristalizó utilizando EtOAc:heptano (15::200 mi) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco en 33% de rendimiento, 2.16 g. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d: 1.60 (d, 6H), 5.20 (m, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 8.28 (dd, 1 H), 8.90 (d, 1 H), 8.95 (d, 1 H), 9.03 (s, 1 H), 9.59 (s, 1 H); LCMS (sistema 2): Tr = 1.36 min; m/z 346 [M+H]+.
Preparación 95: (5-aminopiridin-3-il)(7-isopropil--7H-pirrolof2,3-c |pirimidin-5-il)metanona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe para la preparación 31 utilizando (5-bromopiridin-3-¡l)(7-isopropil-2-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)metanona (véase preparación 94) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco en 69% de rendimiento, 1.20 g. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 1.58 (d, 6H), 3.98 (br s, 2H), 5.18 (m, 1 H), 7.39 (dd, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 8.29 (br s, 1 H), 8.43 (br s, 1 H), 9.01 (s, 1 H), 9.59 (s, 1H); LCMS (sistema 2): Tr = 0.50 min; m/z 282 [M+H]+.
Preparación 96: 4-cloro-7-oxetan-3-il-7H-pirrolo[2,3-d1pirimidina El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el método que se describió anteriormente para la preparación 1 utilizando (4,6-dicloropirimidin-5-il)acetaldehído y (preparación 208) y oxetan3-amina para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo en 67% de rendimiento, 2.81 g.
LCMS (sistema 1): Tr = 1.92 min; m/z 210, 212 [M+H]+.
Preparación 97: 7-oxetan-3-il-7H-pirrolo[2,3-dlpirimidina El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el método que se describe para la preparación 8 utilizando 4-cloro-7-oxetan-3-il-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (preparación 96) para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido de color blanco en 90% de rendimiento, 1.20 g. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 4.97-5.06 (m, 4H), 5.96 (m, 1H), 6.74 (d, 1 H), 8.04 (d, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 9.03 (s, 1 H).
Preparación 98: 5-yodo-7-oxetan-3-il-7H-pirrolof2,3-d1pirimidina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe para la preparación 14 utilizando 7-oxetan-3-il-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina (preparación 97) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco en 49% de rendimiento, 999 mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 4.92-5.08 (m, 4H), 5.94 (m, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 8.85 (s, 1 H).
Preparación 99: (5-f(difenilmetileno)aminolpiridin-3-il)(7-oxetan-3- il-7H-pirrolof2,3-d1pirimidin-5-il)metanona El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el método que se describe para la preparación 94 utilizando 5-cloro-7-oxetan-3-il-7H- pirrolo[2,3-d]pirim¡d¡na (preparación 98) y 5-[(difenilmetileno)amino]-N-metoxi- N-metilnicotinamida (preparación 23) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo en 55% de rendimiento, 253 mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 4.95-5.06 (m, 2H), 5.15-5.24 (m, 2H), 5.96 (m, 1 H), 7.21-7.80 (m, 1 1 H), 8.22 (d, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.62 (m, 1 H), 9.01 (s, 1 H), 9.44 (s, 1 H).
Preparación 100: (5-aminopiridin-3-il)(7-oxetan-3-il-7H- pirrolof2.3-o1pirimidin-5-il)metanona El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el método que se describe para la preparación 37 utilizando {5-[(difenilmetileno)amino]piridin- 3-il}(7-oxetan-3-il-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)metanona (preparación 99) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo en 96% de rendimiento, 128 mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 4.95-5.04 (m, 2H), 5.14-5.22 (m, 2H), 5.66 (br s, 2H), 5.97 (m, 1 H), 7.33 (m, 1 H), 8.19 (d, 1 H), 8.25 (d, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 9.00 (s, 1 H), 9.46 (s, 1 H).
Preparación 101 : 5-yodo-7--(f2-(trimeilsilil)etox¡lmetil)-7H-pirrolo[2,3-dlpirimidina A una solución agitada de 5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (preparación 201, 735 mg, 3.00 mmoles) en DMF (5 mi) a 0°C se agregó hidruro de sodio ( 32 mg, 3.30 mmoles, 60% en aceite). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se enfrió hasta -20°C y se agregó 2-(trimetilsilil)etoximetil cloruro (0.58 mi, 3.30 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a -20°C durante 3 horas, posteriormente se agregó agua (30 mi). La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 50 mi), y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El material bruto se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de heptano:EtOAc 100:0 a 50:50) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco en 61% de rendimiento, 691 mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: -0.11 (s, 9H), 0.81 (t, 2H), 3.51 (t, 2H), 5.61 (s, 2H), 8.01 (s, 1 H), 8.77 (s, H), 8.89 (s, 1 H).
Preparación 102 (5-f(difenilmetileno)amino1piridin-3-il)(7-([2-(trimetilsilil)etoxi1metil)-7H-pirrolo[2,3-dlpirimidin-5-il)metanona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe para la preparación 28 utilizando5-yodo-7-{[2-(trimeilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (preparación 101) y 5-[(difenilmetileno)amino]-N-metoxi-N-metilnicotinamida (preparación 23) para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite de color amarillo en 32% de rendimiento, 460 mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: -0.1 1 (s, 9H), 0.84 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 5.71 (s, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.37 (m, 3H), 7.51 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.73 (d, 2H), 8.22 (d, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.56 (d, 1 H), 9.00 (s, 1 H), 9.45 (s, 1 H); LCMS (sistema 9): Tr = 2.36 min; m/z 534 [M+H]+.
Preparación 103: (5-aminopiridin-3-il)(7-(f2- (trimetilsilil)etoxi1rnetil)-7H-pirrolof2,3-d1pirimidin-5-il)metanona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe para la preparación 37 utilizando {5-[(difenilmetileno)amino]piridin-3-il}(7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)metanona (preparación 102) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro en 73% de rendimiento, 2.10 g. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 0.09 (s, 9H), 0.84 (t, 2H), 3.60 (t, 2H), 5.66 (m, 4H), 7.30 (s, 1 H), 8.18 (s, 2H), 8.55 (s, 1 H), 9.02 (s, 1 H), 9.47 (s, 1 H); LCMS (sistema 9): Tr = 3.25 min; m/z 370 [M+H]+.
Preparación 104: 2-(4-clorofenil)-N-5-(7-(f2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolof2,3-d1pirimidin-5-carbonil)piridin-3-iDacetamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describió anteriormente para los ejemplo 73-87, utilizando (5-aminopiridin-3-il)(7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)metanona (preparación 103) y ácido 4-clorofenilacético para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco en 66% de rendimiento, 223 mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d; -0.11 (s, 9H), 0.82 (t, 3H), 3.60 (t, 2H), 3.74 (s, 2H), 5.70 (s, 2H), 7.37 (t, 4H), 8.47 (s, 1 H), 8.60 (s, 2H), 8.72 (s, 1 H), 8.98 (s, 1 H), 9.03 (s, 1 H), 9.48 (s, 1 H); LCMS (sistema 9): Tr = 3.50 min; m/z 522 [M+HJ*.
Preparación 105: ?-?5-((7-[(1 S)-2-mer-butil(dimetil)sil¡noxiV metiletill-7H-pirrolo[2,3-d1pirimidin-5-il)carbonil)piridin-3-¡n-2-[3-(trifluorometil)fenillacetamida Se preparó de acuerdo con el ejemplo 1, utilizando (S) (5-aminopiridin-3-il){2-{[rer-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletil]-7/-/-pirrolo[2,3-d]p¡r¡midin-5-il}metanona (véase preparación 37) y ácido 3-trifluorometilfenilacético con DIPEA como base.
H RMN (400 MHz, DMSO) d: -0.24 (s, 3H), -0.18 (s, 3H), 0.56 (s, 9H), 1.52 (d, 3H), 3.86 (m,3H), 3.94 (m, 1H), 5.06 (m, 1 H), 7.58 (t, 1H), 7.63 (t,2H), 7.72 (s, 1H), 8.45 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.67 (d, 1 H), 8.93 (d, 1 H), 8.98 (s,1H), 945 (s,1 H), 10.73 (s,1H).
LCMS (sistema 9): T, = 3.89min; m/z 598 [M+H]+.
Preparación 106: 5-[(d¡fenilmetileno)amino1nicotinaldehido A una solución agitada de 5-[(difenilmetileno)amino]-N-metoxi-N-metilnicotinamida (preparación 23, 7.50 g, 0.021 moles) en THF (150 ml) a - 70°C se agregó hidruro de diisopropilaluminio (42 mi, 0.042 moles, 1.0 M en THF) y la mezcla resultante se agitó a -70°C durante 2 horas. Se agregaron agua (20 mi) y acetato de etil o(100 mi). La fase orgánica se separó, se concentró a presión reducida, se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc: éter de petróleo 1 :10 para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color marrón en 65% de rendimiento, 4 g.
El compuesto del título además se preparó de acuerdo con el siguiente proceso: Una mezcla de 5-bromonicotinaldehído (2.790 mg, 15.0 mmoles), difenilmetanimina (3.01 mi, 18 mmoles), Pd2(dba)3 (412 mg, 0.45 mmoles), di-ter-butil(2,,4,,6'-triisopropil-[1 ,1 '-bifenil]-2-il)fosfina (510 mg , 1.2 mmoles) y K3PO4 (7.960 mg, 37.5 mmoles) en DME (30.0 mi) se agitó a 50°C durante 16 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la reacción se diluyó con DCM (50 mi) y la mezcla se filtró a través de un taco de arbocel. La torta de filtro se lavó con DCM (50 mi) y el filtrado se concentró a presión reducida. El material bruto se recristalizó a partir de acetato de etilo/heptano para dar el compuesto deseado en forma de un sólido en 78% de rendimiento, 3.341 mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 7.18-7.26 (m, 2H), 7.30-7.39 (m, 3H), 7.47-7.54 (m, 2H), 7.55-7.62 (m, 2H), 7.68-7.75 (m, 2H), 8.25 (d, 1 H), 8.63 (d, 1 H), 10.00 (s, 1 H).
Preparación 107: 2.2, 3.3,9.9.10.10-octametil-4,8-dioxa-3.9-disilaundecan-6-ol A una solución agitada de glicerol (4.01 mi, 55 mmoles) e imidazol (18.7 g, 275 mmoles) en DMF (150 mi) a 0°C se agregó cloruro de ter-butildimetilsililo (17.2 g, 113 mmoles) en DMF (33 mi). La mezcla de reacción se dejó entibiar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Se agregó agua (500 mi) a la mezcla y la mezcla resultante se extrajo con heptano (500 mi x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (300 mi), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron bajo presión reducida. El material bruto se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice con un eluado gradiente de heptano:EtOAc 100:0 a 80:20) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro en 68% de rendimiento, 11.9 g.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 0.03 (s, 12H), 0.86 (s, 18H), 3.40-3.59 (m, 5H), 4.58 (d, 1 H).
Preparación 108: 2.2.3.3.9.9.10.10-octametil-4,8-dioxa-3.9-disilaundecan-6-il trifluorometanosulfonato A una solución agitada de 2,2,3,3,9,9,10,10-octametil-4,8-dioxa-3,9-disilaundecan-6-ol (preparación 107, 6.410 mg, 20 mmoles) y piridina (2.42 mi, 30 mmoles) en DCM (40 mi) a -50°C se agregó anhídrido trifluorometanosulfónico (5.05 mi, 30 mmoles) y la reacción se agitó a -30°C durante 2 horas. Se agregó HCI 1N acuoso (40 mi) a la reacción y la mezcla se extrajo con DCM (40 mi x 3). Las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida para obtener un aceite incoloro el cual se utilizó en el próximo paso (preparación 196) sin purificación posterior.
Preparación 09: 4-cloro-[7-metil-7H-pirrolo[2,3-d1pir¡midin-5-ilU5- [(difenilmetileno)aminolpiridin-3-il}metanona El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el método que se describió para la preparación 28, seguido de la preparación 30 utilizando 4-cloro-5-yodo-7-metil-7H-p¡rrolo[2,3-d)pirimid¡na (preparación 226) y 5-[(difenilmetileno)amino]nicotinaldehído (preparación 106) para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite de color amarillo (11.0 g, 48%). 1H RMN (400 MHz, DMSO) d: 3.87 (s, 3H), 7.06 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.45 (m, 3H), 7.70 (m, 3H), 8.15 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.69 (s, 1 H).
Preparación 110 (5-aminopiridin-3-il)(7-metil--7H-pirrolof2,3-olpirimidin-5-il)metanona Se agregó ácido cítrico (200 mi, 2.0 M) a 4-cloro-[7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]{5-[(difenilmetileno)amino]piridin-3-il}metanona (preparación 109, 30 g, 0.066 mmoles) en THF (200 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó éter (200 mi) y las fases se separaron. La capa acuosa se neutralizó con carbonato de sodio acuoso a continuación el sólido se recolectó por filtración y se secó al vacío para dar (5-aminopiridin-3-il)(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)metanona en forma de un sólido de color marrón, 18 g, 95%.
Se agregó sal de sodio metanotiol (15.5 g, 0.22 moles) a (5-aminopiridin-3-il)(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)metanona (21 g, 0.073 moles) en metanol (300 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada (200 mi) y el precipitado se filtró. La torta de filtro se lavó con agua (100 mi) a continuación acetona (20 mi) para dar el (5-aminopiridin-3-il)[7-metil-4-(met¡ltio)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona en forma de un sólido de color marrón, 15 g, 69%.
Se agregó níquel Raney (10 g) a (5-aminopiridin-3-il)[7-metil-4- (metiltio)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (1.5 g, 5.0 mmoles) y amoniaco concentrado (150 mi) en 1 ,4-dioxano (150 mi). La mezcla se reflujo durante 6 horas a continuación se filtró. El filtrado se evaporó al vacio y se purificó por HPLC preparativa (método 4) para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido de color marrón claro en 100% de rendimiento, 1.9 g. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d. 3.88 (s, 3H), 5.63 (s, 2H), 7.27 (m, 1 H), 8.14-8.18 (m, 2H), 8.40 (s, 1 H), 8.97 (s, 1 H), 9.42 (s, 1 H).
Preparación 1 11 : 2.2.3.3.6.9.9.10.10-Nonametil-4.8-dioxa-3,9-disilaundecan-6-amina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describió anteriormente para la preparación 44 utilizando 2-amino-2-metil-1 ,3-propanodiol para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro en 100% de rendimiento, 23.0 g. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 0.05 (s, 12H), 0.87-0.99 (m, 21 H), 3.36-3.42 (m, 4H).
Preparación 112: 7-[2-{r er-butil(dimetil)sililloxi)-((rter-butil(dimetil)silinoxi)metil)-1-metiletill-4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d1pirimidi El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describió anteriormente para la preparación 1 utilizando2,2,3,3,6,9,9,10l10-nonametil-4,8-dioxa-3,9-disilaundecan-6-amina para dar el compuesto del título en forma de una goma incolora en 75% de rendimiento, 8.91 g. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 0.09-0.11 (m, 12H), 0.78-0.79 (m, 18H), 1.74 (s, 3H), 4.06-4.09 (m, 2H), 4.29-4.31 (m, 2H), 6.52 (m, 1 H), 7.44-7.45 (m, 1 H), 8.56 (m, 1 H).
Preparación 113: 7-r2-(frer-butil(dimet¡l)s¡l¡llox¡V-( íter-butil(d¡metil)sililloxi)metil)-1-met¡let¡n-7H-pirrolo[2.3-dlpirimidina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe para la preparación 8 utilizando 7-[2-{[ter-butil(dimetil)silil]oxi}--({[ter-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-1-metiletil]-4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pin (preparación 112) para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite de color amarillo en 99% de rendimiento, 8.14 g.
H RMN (400 MHz, CDCI3) 5. -0.13 (s,6H), -0.10 (s,6H), 0.78 (s,18H), 1.75 (s, 3H), 4.1 1 (d, 2H), 4.33 (d, 2H), 6.45 (d, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 8.78 (s,1 H), 8.90 (s, 1 H).
Preparación 1 14: 7-f2-(frer-butil(dimetil)s¡linox¡)--((íter-butil(dimetil)silil1oxi)metil)-1-metiletill-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-dlpirimidina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe para la preparación 14 utilizando 7-[2-{[/er-butil(dimetil)silil]oxi}-({[ter-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-1-metilet¡l]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimid¡na (preparación 113) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo en 88% de rendimiento, 7.98 g. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5. -0.10 (s, 12H), 0.79 (s, 18H), 1 .75 (s, 3H), 4.07 (d, 2H), 4.27 (d, 2H), 7.49 (s, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 8.82 (s, 1 H).
Preparación 115: (7-f2-(rter-butil(dimetil)sililloxi)-1-(([ter-butil(dimetil)sililloxi)metil)-1-metiletin-7H-pirrolo[2,3-d1pirimidin-5-il){5-í(difenilmetileno)aminolpiridin-3-il)metanona El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el método que se describe para la preparación 28 utilizando 7-[2-{[fer-butil(dimetil)silil]oxi}-({[ter-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-1-metiletil]-5-yodo-7H-p¡rrolo[2,3-d]pirimidina (preparación 114) y 5-[(difenilmetileno)amino]-N-metoxi-N-metilnicotinamida (preparación 23) para dar el compuesto del titulo en forma de una espuma de color amarillo en 69% de rendimiento, 1.76 g. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 0.10-0.12 (m, 12H), 0.73-0.76 (m. 18H), 1.77 (s, 3H), 4.06-4.09 (m, 2H), 4.34^.36 (m, 2H), 7.11-7.16 (m, 2H), 7.28-7.33 (m, 3H), 7.42-7.47 (m, 2H), 7.50-7.54 (m, 2H), 7.78-7.80 (m, 2H), 7.93 (s, 1 H), 8.15-8.16 (m, 1H), 8.56 (m, 1 H), 8.94 (s, 1H), 9.58 (s, 1 H).
Preparación 116: (5-aminopiridin-3-il)(7-f2-([rer-butil(dimetil)sil¡noxi)-(([ter-butil(dimetil)si d1pirimidin-5-il)metanona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe para la preparación 37 utilizando {7-[2-{[ter-butil(dimetil)sil¡l]oxi}-1-({[ter-but¡l(dimet¡l)s¡lil]oxi}met¡l)-1-m [(difenilmet¡leno)amino]piridin-3-il}metanona (preparación 115) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo en 85% de rendimiento, 1.15 g.
LCMS (sistema 1): Tr = 4.01 min; m/z 556 [M+H]+.
Preparación 117: Etil éster del ácido 1-isopropil-3-trifluorometil- 1 H-pirazol-4-carboxilico A una suspensión de etil éster del ácido 5-trifluorometil-1 H-pirazol-4-carboxílico (13 g, 62.5 mmoles) y carbonato de cesio (61.1 g, 187.5 mmoles) en DMF (70 mi) se agregó 2-yodo-propano (6.86 mi, 68.75 mmoles) y la mezcla resultante se dejó asentar a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción bruta se vertió en agua (100 mi) y se extrajo con EtOAc (100 mi x 3). Los orgánicos combinados se lavaron con agua (50 mi x 2), salmuera (50 mi), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido blancuzco en 65% de rendimiento, 10.2 g. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5: 1.33 (t, 3H), 1.53 (d, 6H), 4.30 (q, 2H), 4.50-4.57 (m, 1 H), 8.00 (s, 1 H); LCMS (sistema 9): Tr = 3.55 min; m/z 251 [M+H]+.
Preparación 1 18: (1-isoprop¡l-3-tr¡fluorometil-1 H-pirazol- -iO-metanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe para la preparación 183 utilizando etil éster del ácido 1-isopropil-3-trifluorometil-1 H-p¡razol-4-carboxilico (preparación 117) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blancuzco en 97% de rendimiento, 8.3 g. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d: 1.50 (d, 6H), 1.72 (t, 1 H), 4.47-4.54 (m, 1 H), 4.65 (d, 2H), 7.50 (s, 1 H); LCMS (sistema 9): Tr = 2.77 min; m/z 209 [M+H]+.
Preparación 119: (1-isopropil-3-trifluorometil-1 H-pirazol-4-??- acetonitrilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe para la preparación 184 utilizando (1-isopropil-3-trifluorometil-1H- pirazol-4-il)-metanol (preparación 118) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blancuzco en 58% de rendimiento, 5 g. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1.42 (d, 6H), 3.92 (s, 2H), 4.56- 4.63 (m, 1 H), 8.06 (s, 1 H).
Preparación 120 2-cloro-5-yodo-7-isopropil-7H-pirrolof2,3- dlpirimidina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe para la preparación 93 utilizando 2-cloro-5-yodo-7-isopropil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina (preparación 40) para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido de color blanco en 87% de rendimiento, 5.5 g.
H RMN (400 MHz, DMSO) d: 1.50 (d, 6H), 5.10 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 8.55 (s, 1 H); LCMS (Sistema 10) Tr = 3.6 min; m/z 322 [M+H)+.
Preparación 121 : (5-bromopiridin-3-il)(2-cloro-7-isopropil-7H-pirroloi2,3-c/lpirimidin-5-il)metanona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe para la preparación 28 utilizando 2-cloro-5-yodo-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (preparación 120) y 5-bromo-N-metoxi-N-metilnicotinamida para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido de color amarillo en 41% de rendimiento, 1.2 g. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d: 1.54 (d, 6H), 5.02 (m, 1 H), 8.41 (d, 1 H), 8.63 (s, 1H), 9.0 (m, 2H), 9.33 (s, 1 H).
Preparación 122: (2-amino-7-isopropil-7/-/-pirrolof2,3-dlpirimidin-5-il)(5-aminopiridín-3-il)metanona El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el método que se describe para la preparación 31 utilizando (5-bromopiridin-3-il)(2-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)metanona (preparación 121) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de amarillo en 58% de rendimiento, 500 mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d: 1.47 (d, 6H), 4.82-4.86 (m, 1 H), 5.60 (s, 2H), 6.58 (s, 2H), 7.23 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 8.12 (m, 2H), 8.91 (s, 1 H); LCMS (Sistema 9) Tr = 0.99 min; m/z 297 [M+H]+.
Preparación 123: Ácido (1-isopropil-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-il)-acético El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe para la preparación 185 utilizando (1-isopropil-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-il)-acetonitrilo (preparación 119) para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido blancuzco en 82% de rendimiento, 4.5 g.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1.41 (d, 6H), 3.50 (s, 2H), 4.52-4.58 (m, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 12.35 (br, 1 H); LCMS (sistema 10): Tr = 1.56 min; m/z 235 [M-H]" Preparación 124: (3-ciclopropil-1-metil-1 H-pirazol-4-il)-acetonitrilo A una suspensión de ter-butóxido de potasio (8.95 g, 79.9 mmoles) en DME (250 mi) -78°C en nitrógeno se agregó una solución de 1-(isocianometil sulfonil)-4-metil benceno (9.36 g, 47.94 mmoles) en DME (50 mi). Después de agitar durante 10 minutos, se agregó una solución de 3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-4-carbaldehído (6 g, 39.95 mmoles) en DME (100 mi). La mezcla resultante se dejó agitar a -78°C durante 1 hora y a continuación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó metanol (50 mi) y la mezcla resultante se reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se templó con cloruro de amonio acuoso saturado (200 mi) y se extrajo con EtOAc (2 x 200 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 50 mi), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El material bruto se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice con EtOAc 90:10 para dar el compuesto del título en forma de sólido blancuzco en 67% de rendimiento, 4.3 9· 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 0.67-0.7 (m, 2H), 0.79-0.83 (m, 2H), 1.75-1.80 (m, 1 H), 3.68 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 7.54 (s, 1 H); LCMS (sistema 9): Tr = 2.53 min; m/z 162 [M+H]+.
Preparación 125: Ácido (3-ciclopropiM-metil-1 H-pirazol-4-il)-acético El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe para la preparación 141 utilizando(3-ciclopropil-1-metil- H-pirazol-4-il)-acetonitrilo (preparación 124) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blancuzco en 83% de rendimiento, 4 g.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 0.62-0.66 (m, 2H), 0.73-0.77 (m, 2H), 1.67-1.74 (m, 1 H), 3.38 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 7.40 (s, 1H), 12.22 (br, 1 H)¡ LCMS (sistema 9): Tr = 1.97 min; m/z 181 [M+H]+.
Preparación 126: Ácido (3-ciano-4-fluoro-feniQ-acético A una solución de ácido (3-bromo-4-fluoro-fenil)-acético (10 g, 42.9 mmoles) en DMF (65 mi) se agregó cianuro de cobre (I) (7.7 g, 85.8 mmoles) y se calentó a 130°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (250 mi). La capa orgánica se lavó con agua (5 x 50 mi), salmuera (50 mi), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El material bruto se recristalizó a partir de éter dietílico y hexano para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo en 65% de rendimiento, 5 g. 1H RMN (400 Hz, DMSO-c/6) d: 3.68 (s, 2H), 7.48 (t, 1 H), 7.66-7.71 (m, 1 H), 7.82 (dd, 1H), 12.53 (br s, 1 H); LCMS (sistema 10): T, = 1.39 min; m/z 178 [M-H]" Preparación 127: Etil éster del ácido (3-ciano-4-fluoro-feniD-acético mg, 2.79 mmoles) (preparación 126) y carbonato de potasio (770 mg, 5.58 mmoles) en DMF (5 mi) se agregó yoduro de etilo (0.89 mi, 11.16 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción bruta se vertió en agua (10 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (51 x 10 mi), salmuera (10 mi), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido blancuzco en 87% de rendimiento, 500 mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d: 1.26 (t, 3H), 3.61 (s, 2H), 4.16 (q, 2H), 7.17 (t, 1H), 7.49-7.55 (m, 2H).
Preparación 128: Etil éster del ácido (3-aminobenzo[d1isoxazol-5-il)-acético A una solución del ácido (3-ciano-4-fluoro-fenil)-acético (preparación 127, 400 mg, 1.93 mmoles) y ácido acetohidroxámico (362 mg, 4.83 mmoles) en DMF (40 mi) y agua (15 mi) se agregó carbonato de potasio (1.6 g, 11.58 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 mi) y el precipitado de color blanco resultante se recolectó por filtración. El material bruto se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de diclorometano: metanol 100:0 a 97:3) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blancuzco en 59% de rendimiento, 250 mg.
LCMS (sistema 9): Tr = 2.87 min; m/z 221 [M+H]+.
Preparación 129: Ácido (3-aminobenzofd1isoxazol-5-il)-acético El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe para la preparación 141 utilizando etil éster del ácido (3-amino- benzo[d]isoxazol-5-il)-acético (preparación 128) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blancuzco en 69% de rendimiento, 30 mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 3.65 (s, 2H), 6.36 (br s, 2H), 7.36-7.42 (m, 2H), 7.69 (s, 1 H), 12.37 (br s, 1 H)¡ LCMS (sistema 10): Tr = 1.65 min; m/z 193 [M+H]+.
Preparación 130: Etil éster del ácido imidazo[1 ,2-alpiridin-7-il-acético A una solución agitada de 7-bromo-imidazo[1 ,2-a]piridina (600 mg, 3.0 mmoles) y dietil malonato (0.93 mi, 6.1 mmoles) en dioxano seco (15 mi) se agregó carbonato de cesio ( 3 g, 9.1 mmoles). Se burbujeó argón a través de la mezcla durante 10 minutos y a continuación se agregaron yoduro de cobre (I) (116 mg, 0.61 mmoles) y ácido picolinico (150 mg, 1.22 mmoles). La mezcla resultante se calentó en un tubo cerrado a 130°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se templó con agua (10 mi) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 mi) Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 10 mi), salmuera (10 mi), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El material bruto se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de diclorometano: metanol 100:0 a 98:2) para dar el compuesto del título en forma de una goma blancuzca en 29% de rendimiento, 180 mg.
LCMS (sistema 10): Tr = 2.61 min; m/z 205 [M+H]+.
Preparación 131 : N-(5-(r7-(2-(fter-but¡l(dimetil)sililloxiM ,1-dimetiletil)-7H-pirrolo[2,3-dlpirimidin-5-il1carbonil)piridin-3-il)-2-(4-cianofeniDacetamida Se preparó de acuerdo con el método que se describió para el ejemplo 1 utilizando (5-aminopiridin-3-il)[7-(2-{[ter-butil(dimetil)silil]oxi}-1 ,1-dimetiletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (preparación 38) y ácido 4-cianofenacético con DIPEA.
H RMN (400 MHz, DMSO) d; -0.26 (s, 6H), 0.58 (s, 9H), 1.75 (s, 6H), 3.86 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 8.16 (s, 1 H), 8.51 (s, 1H), 8.68 (s, 1 H), 8.88 (s, 1 H), 8.98 (s, 1 H), 9.47 (s, 1 H), 10.73 (s, 1H); LCMS (sistema 9): Tr = 3.80 min; m/z 569 [M+H]+.
Preparación 132: Ácido imidazoH ,2-a1piridin-7-il-acético A una solución de etil éster del ácido imidazo[1 ,2-a]piridin-7-il-acético (180 mg, 0.65 mmoles) (preparación 130) en dioxano (4 mi) a 0°C se agregó solución de hidróxido de sodio acuoso 2N (4 mi). A continuación la mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 6 horas. Después de enfriar hasta 0°C, la mezcla se acidificó hasta pH 4 con ácido clorhídrico acuoso 2N y se extrajo con 20% de isopropanol en diclorometano (8 x 10 mi). Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido blancuzco en 70% de rendimiento, 80 mg.
LCMS (sistema 10): Tr = 1.40 min; m/z 177 [M+H]+.
Preparación 133: Etil éster del ácido pirazoloí3,4-alpiridin-1-il-acético A una solución de 7-aza-indazol (250 mg, 2.1 mmoles) y bromoacetato de etilo (0.47 mi, 4.2 mmoles) en DMF (8 mi) se agregó K2CO3 (1.16 g, 8.4 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a 70°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (20 mi). La capa orgánica se lavó con agua (2 x 5 mi), salmuera (5 mi), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El material bruto se purificó utilizando cromatografía de columna sobre gel de sílice con EtOAc:hexano 10:90 para dar el compuesto del titulo en forma de sólido blancuzco en 49% de rendimiento, 210 mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1.19 (t, 3H), 4.14 (q, 2H), 5.35 (s, 2H), 7.25-7.28 (m, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 8.29 (d, 1 H), 8.55 (d, 1 H).
Preparación 134: Ácido pirazolo[3,4-alpir¡din-1-il-acético A una solución agitada de etil éster del ácido p¡razolo[3,4-a]piridin-1-il-acético (210 mg, 1.02 mmoles) (preparación 133) en THF (4 mi) y agua (1 mi) a 0°C se agregó LiOH.H20 (129 mg, 3.06 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El pH de la mezcla se ajustó hasta pH 4 con ácido clorhídrico acuoso 2N y se extrajo con 20% de isopropanol en diclorometano (8 x 5 mi). Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido blancuzco en 40% de rendimiento, 70 mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 5.22 (s, 2H), 7.25 (dd, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.27 (dd, 1 H), 8.55 (dd, 1H), 13.15 (brs, 1 H); LCMS (sistema 9): Tr = 1.93 min; m/z 178 [M+H]+.
Preparación 135: Etil éster del ácido 1-ciclopropil-5-trifluorometil-1 H-pirazol-4-carboxílico Se disolvió etil éster del ácido 4,4,4-trifluoro-3-oxo-butírico (16 g, 86.4 mmoles) en anhídrido acético (33.6 g, 329.6 mmoles) y se agregó a la mezcla ortoformiato de trietilo (38.4 g, 260 mmoles). La mezcla resultante se reflujo durante 18 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida para obtener 20 g de etil éster del ácido 2-[1-etoxi-met-(E)-ilideno]-4,4,4-trifluoro-3-oxo-butirico en forma bruta. Esto se colocó en EtOH (50 mi) y se agregó a una suspensión de clorhidrato ciclopropil hidrazina (9.95 g, 91.7 mmoles) y DIPEA (28.3 mi, 166.7 mmoles) en EtOH (150 mi) a -20°C. la mezcla resultante se entibió lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se dividió entre EtOAc (50 mi) y agua (50 mi). La capa orgánica se lavó con HCI 2N (25 mi), agua (25 mi), salmuera (25 mi), se secó (Na2SO4) y se evaporó al vacío. El material bruto se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (EtOAc:hexano 5:95) para dar el compuesto del titulo en forma de sólido de color blanco en 7% de rendimiento, 1.4 g. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d: 1.10-1.21 (m, 4H), 1.26 (t, 3H), 3.90 (m, 1 H), 4.26 (q, 2H), 7.98 (s, 1 H).
Preparación 136: N-(5-^r7-(2-mer-butil(dimetinsilil1oxil-1. -dimetiletil)-7H-pirrolo[2,3-d1pirimidin-5-illcarbonil)piridin-3-il)-2-(3-(trifluorometil)fenillacetamida Se preparó de acuerdo con el método que se describió para el ejemplo 1 utilizando (5-aminopiridin-3-il)[7-(2-{[ter-butil(dimetil)silil]oxi}-1 ,1-dimetiletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (preparación 38) y ácido 3-trifluorometilfenilacético con DIPEA. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d: -0.27 (s, 6H), 0.56 (s, 9H), 1.75 (s, 6H), 3.87 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 7.57-7.64 Preparación 137: (1-ciclopropil-5-trifluoromet¡l-1 H-pirazol-4-iD-metanol Una solución de etil éster del ácido 1-cicloprop¡l-5-trifluorometil-1 H-pirazol-4-carboxilico (preparación 135, 1.4 g, 5.64 mmoles) en tolueno seco (25 mi) se enfrió hasta -78°C y se agregó gota a gota a la misma DIBAL-H (1 1.8 mi de solución 1 .2 M en tolueno, 14.1 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 2 horas y se vertió en HCI 2N (10 mi). Esto se agitó durante otras 4 horas a temperatura ambiente seguido de extracción con EtOAc (2 x 25 mi) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 10 mi), salmuera (10 mi) se secaron (Na2S04) y se evaporaron al vacio para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido blancuzco en 100% de rendimiento, 1.2 g. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d: 1.03-1.17 (m, 4H), 3.68-3.73 (m, 1 H), 4.42 (d, 2H), 5.15 (t, 1 H), 7.51 (s, 1H); LCMS (sistema 10): Tr = 2.68 min; m/z 207 [M+H]+ Preparación 138: N-(5- 7-(2- rter-butil(dimetil)silil1oxi>-1.1 -dimetiletil)-7H-pirrolof2,3-dlpirimidin-5-il1carbonil)piridin-3-il)-2-(4-isopropil-1 H 1.2,3-triazol-1-il)acetamida Se preparó de acuerdo con el método que se describió para el ejemplo 1 utilizando (5-aminopiridin-3-il)[7-(2-{[ter-butil(dimetil)silil]oxi}-1 ,1-dimetiletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (preparación 38) y ácido [4-trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acético (preparación 85) con DIPEA como base.
LCMS (sistema 9): Tr = 3.67 min; m/z 577 [M+H]+.
Preparación 139: (1-ciclopropil-5-trifluorometil-1 H-pirazol-4-iO-acetonitrilo Una solución de (1-ciclopropil-5-trifluorometil-1 H-pirazol-4-il)-metanol (preparación 137, 1.2 g, 5.82 mmoles) en DC (15 mi) se enfrió hasta 0°C y se agregó cloruro de tionilo (0.85 mi, 11.7 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 horas y se diluyó con DCM. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó (Na2S04) y se evaporó al vacío. El residuo bruto obtenido se disolvió en dioxano (25 mi) y agua (25 mi) y se agregó bromuro de tetrabutil amonio (1.38 g, 4.28 mmoles) La mezcla de reacción se agitó durante 10 min seguido de la adición de KCN (1.28 g, 19.82 mmoles) y la mezcla resultante se agitó durante otras 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con EtOAc (50 mi) y se lavó con agua (1 x 10 mi), salmuera (1 x 10 mi), se secó sobre (Na2S04) y se evaporó al vacío El material bruto se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (hexano:EtOAc 10:90) para dar el compuesto del título en forma de sólido de color amarillo claro en 56% de rendimiento, 700 mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d: 1.06-1.13 (m, 2H), 1.24-1.29 (m, 2H), 3.61-3.62 (m, 1 H), 3.66 (s, 2H), 7.49 (s, 1 H).
Preparación 140: N-(5-lf7-(2-{[ter-butil(dimetil)sililloxi)-1.1-dimetiletil)-7H-pirrolo[2,3-dlpirimidin-5-incarbonil)piridin-3-il)-2-quinoH ilacetamida Se preparó de acuerdo con el método que se describió para el ejemplo 1 utilizando (5-aminopiridin-3-il)[7-(2-{[ter-butil(dimetil)silil]oxi}-1 ,1-dimetiletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (preparación 38) y ácido 2-quinolin-7-ilacético con DIPEA como base.
H RMN (400 MHz, DMSO) d: -0.28 (s, 6H), 0.55 (s, 9H), 1.74 (s, 6H), 3.98 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 7.51 (m, 1 H), 7.60 (m, 1 H), 7.94 (m, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.33 (m, 1 Hj, 8.54 (m, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.84 (m, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.98 (s, 1 H), 9.47 (s, 1 H), 10.77 (s, 1 H); LCMS (sistema 9): Tr = 3.72 min; m/z 595 [M+H]+.
Preparación 141 : Ácido (1-ciclopropil-5-trifluorometil- H-pirazol- 4-il)-acético A una solución de (1-ciclopropil-5-trifluorometil- H-pirazol-4-il)-acetonitrilo (preparación 139, 700 mg, 3.25 mmoles) en EtOH (15 mi) se agregó NaOH 1 N acuoso (15 mi). La solución resultante se calentó a 60°C durante 16 horas. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en agua (10 mi) y se lavó con EtOAc. El pH de la capa acuosa se ajustó hasta 5 utilizando HCI 1 N y se extrajo con 10% de IPA en DCM (4 x 30 mi). La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido en 85% de rendimiento, 650 mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d: 1.04-1.07 (m, 2H), 1.1 1-1.16 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.69-3.73 (m, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 12.45 (br, 1 H); LCMS (sistema 10): Tr = 1.50 min; m/z 233 [M-H]+.
Preparación 142: N-í5-(!7-f(1 R)-1-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etill-7H-p¡rrolof2,3-dlpirimidin-5-il)carbonil)piridin-3-¡n-2-[3-(trifluorometil)fenillacetamida Se preparó de acuerdo con el método que se describió anteriormente para el ejemplo 1 utilizando (5-aminopir¡din-3-il){7-[(1 R)-1-met¡l-2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-5-il}metanona (preparación 36) y ácido 3-trifluorometilfenilacético con DIPEA como base. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1.29-1.42 (m, 5H), 1.54 ( d, 3H), 3.50 (m, 1 H), 3.71 (m, 1 H), 3.86 (s, 2H), 3.93 (m, 1 H), 4.05 (m, 1 H), 4.44 (s, 1 H), 4.58 (s, 1 H), 5.17 (m, 1 H), 7.56 (m, 1 H), 7.63 (m, 2H), 7.72 (s, 1 H), 8.47 (m, 2H), 8.70 (s, 1 H), 8.96 (m, 2H), 9.45 (s, 1 H), 10.72 (s, 1 H); LCMS (sistema 9): Tr = 3.56 min; m/z 568 [M+H]+.
Preparación 143: Etil éster del ácido 5-trifluorometil-1 H-pirazol-4-carboxilico A una suspensión de clorhidrato hidrazina (10 g, 147 mmoles) en EtOH (500 mi), se agregó lentamente DIPEA (45.3 mi, 267 mmoles) a -20°C y se agitó durante 10 min. A continuación se agregó etil éster del ácido 2-[1-etoxi-met-(E)-ilideno]-4,4,4-trifluoro-3-oxo-butír¡co (preparación 135, 32 g, 133.33 mmoles) a la solución anterior y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se dividió entre EtOAc (200 mi) y agua (50 mi). La capa orgánica se lavó con agua (25 mi), se secó (Na2S04) y se evaporó al vacio. El material bruto se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (hexano:EtOAc 90:10) para dar el compuesto del título en forma de sólido de blancuzco en 43% de rendimiento, 13 g. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d: 1.26 (t, 3H), 4.25 (q, 2H), 8.57 (s, 1 H), 14.10 (br s, 1 H).
Preparación 144: N-[5-({7-[(1 R)-1-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]-7H-pirrolo[2,3-dlpirimidin-5-il)carbonil)piridin-3-ill-2-(4-isopropil-1 H- ,2,3-triazol-1-il)acetamida preparó de acuerdo con el método que se describió anteriormente para el ejemplo 1 utilizando (5-aminopiridin-3-il){7-[(1 R)-1-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}metanona (preparación 36) y ácido 4-(trifluorometil)-1 H-1 ,2,3-triazol-1-il]acético con DIPEA como base.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1.22 (6H, d), 1.23-1.30 (m, 5H), 1.54(d, 3H), 3.4 (1 H, m), 3.72 (m, 1 H), 3.88 (m, 1 H), 3.95 (m, 1 H), 4.10 (m, 1 H), 4.45 (s, 1 H), 4.59 (s, 1 H), 5.20 (1 H, m), 5.36 (s, 2H), 7.88 (s, 1 H), 8.43 (m, 1 H), 8.53 (d, 1H), 8.75 (s, 1 H), 8.97 (m, 2H), 9.45 (s, 1 H), 10.96 (s, 1H); LCMS (sistema 9): Tr = 2.86 min; m/z 533 [M+H]+.
Preparación 145: Etil éster del ácido 1-ciclopropil-3-trifluorometil- 1 H-pirazol-4-carboxílico Se agregaron sucesivamente ácido ciclopropil borónico (11 g, 127 mmoles), acetato de cobre (17.4 g, 95.7 mmoles), piridina (17.7 g, 223 mmoles) y trietilamina (22.4 mi, 160 mmoles) a una solución de etil éster del ácido 5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico (preparación 143, 6.63 g, 31.9 mmoles) en THF (70 mi) y la mezcla resultante se dejó agitar a 60°C durante 36 horas. La mezcla de reacción se filtró sobre un lecho de celite y el filtrado se concentró al vacío y se diluyó con EtOAc (200 mi). La capa orgánica se lavó con HCI 1 N (1 x 25 mi), salmuera (1 x 25 mi), y se secó (Na2S04) y se evaporó al vacío. El material bruto se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (hexano:EtOAc 85:15) para dar el compuesto del título en forma de sólido de color marrón en 29% de rendimiento, 2.3 g. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d: 1.08-1.14 (m, 2H), 1.17-1.21 (m, 2H), 1.33 (t, 3H), 3.62-3.67 (m, 1 H), 4.30 (q, 2H), 8.01 (s, 1H); LCMS (sistema 10): Tr = 3.39 min; m/z 249 [M+H]+.
Preparación 146: (1 -ciclopropil-3-trifluorometil-1 H-pirazol-4-iD- metanol Una solución de etil éster del ácido 1 -ciclopropil-3-trifluorometil- 1 H-pirazol-4-carboxílico (preparación 145, 3.5 g, 14.11 mmoles) en tolueno seco (70 mi) se enfrió hasta -78°C y se agregó gota a gota a la misma DI BAL- H (29.4 mi de solución 1.2 M en tolueno, 25.3 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 2 horas y a continuación se vertió en HCI 2N (25 mi) seguido de otra agitación durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 50 mi) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 15 mi), salmuera (15 mi) se secaron (Na2SO ) y se evaporaron al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido blancuzco en 100% de rendimiento, 3 g. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d: 1.02-1.07 (m, 2H), 1.11-1.16 (m, 2H), 1.68 (t, 1 H), 3.57-3.63 (m, 1 H), 4.64 (d, 2H), 7.53 (s, 1 H); LCMS (sistema 10): Tr = 2.57 min; m/z 207 [M+H]+.
Preparación 147: (1-ciclopropil-3-trifluorometil-1 H-pirazol-4-il)-acetonitrilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe para la preparación 139 utilizando (1-ciclopropil-3-trifluorometil-1 H-pirazol-4-il)-metanol (preparación 146) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo en 70% de rendimiento, 2.2 g. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d: 0.98-1.03 (m, 2H), 1.06-1.11 (m, 2H), 3.83-3.88 (m, 1 H), 3.91 (s, 2H), 8.08 (s, 1 H)¡ LCMS (sistema 10): Tr = 3.10 min; m/z 216 [M+H]+.
Preparación 148: Ácido (1-ciclopropil-3-trifluorometil-1 H-pirazol- 4-il)-acético El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el método que se describe para la preparación 141 utilizando (1-ciclopropil-3-trifluorometil-1 H-pirazol-4-¡l)-acetonitrilo (preparación 147) para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido en 79% de rendimiento, 1.9 g. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d: 0.96-1.07 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 3.76-3.84 (m, 1 H), 7.91 (s, 1H), 12.27 (br, 1 H); LCMS (sistema 10): Tr = 1.41 min; m/z 233 [M-H]+.
Preparación 149: (7-¡sopropil-7H-pirrolo[2,3-Qlpir¡midin-5-il)í5-(metilamino)pir¡din-3-¡nmetanona El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el método que se describe para la preparación 31 utilizando (5-bromopiridin-3-il)(7-isopropil- 2-cloro-7H-pirrolo[2,3-o]pirimidin-5-il)metanona (preparación 94) y metilamina (20 mi) en 13% de rendimiento, 78 mg.
LCMS (sistema 2): Tr = 0.91 min; m/z 296 [M+H]+ Las siguientes preparación se prepararon de acuerdo con el método que se describió anteriormente para el ejemplo 1 utilizando (5- aminopiridin-3-il){7-[(1 R)-1-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}metanona (preparación 36) y el correspondiente ácido carboxilico con DIPEA. Todos los ácidos carboxílicos están disponibles en el comercio a menos que se mencione lo contrario.
Preparación 154: (2-ciclopropil-1.3-oxazol-4-il)acetato de etilo Se agregó 4-cloroacetoacetato de etilo (20.0 g, 122.0 mmoles) a ciclopropanocarboxamida (3.52 g, 41.5 mmoles) en tolueno (100 mi) y 1 ,4-dioxano (100 mi). La mezcla se reflujo a 120°C durante 17 horas a continuación se evaporó al vacio. El sólido bruto se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (80:20 éter de petróleo: EtOAc) para dar el compuesto en forma de un sólido blancuzco en 50% de rendimiento, 4.00 g. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 0.80-1.00 (m, 4H), 1.20 (t, 3H), 2.10 (m, 1 H), 3.50 (s, 2H), 4.10 (q, 2H), 7.80 (s, 1 H).
Preparación 155: Ácido (2-ciclopropil-1 ,3-oxazol-4-il)acético.
Se agregó monohidrato de hidróxido litio (7.83 g, 186.7 mmoles) a(2-ciclopropil-1 ,3-oxazol-4-il)acetato de etilo (preparación 154, 7.00 g, 35.9 mmoles) en THF (200 mi) y agua (100 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas a continuación el volumen de la mezcla de reacción se redujo a un tercio por evaporación al vacio. El residuo acuoso se acidificó utilizando HCI acuoso (1.0 M) a continuación se extrajo con EtOAc (200 mi). La fase orgánica se evaporó al vacío y el material bruto se trituró con éter dietílico (100 mi) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco en 66% de rendimiento, 4.00 g.
H R N (300 MHz, CDCI3) d: 1.05 (m, 4H), 2.10 (m, 1 H), 3.60 (s 2H), 7.40 (s, 1 H), 10.00 (br s, 1 H).
Preparación 156: [2-(viniloxi)fenillacetato de metilo Se agregó acetato de cobre (1.42 g, 7.82 mmoles) a DCM (6 mi) y se agitó durante 20 minutos, con un tubo de secado unido. Se agregaron trivinilcicloboroxano (1.24 g, 5.16 mmoles), carbonato de cesio (2.55 g, 7.82 mmoles) y 2-hidroxifenil acetato de metilo (1.30 g, 7.82 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. Se agregó bicarbonato de sodio acuoso saturado (25 mi) y la mezcla se extrajo con DCM (20 mi). La fase orgánica se filtró, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite de color negro en 52% de rendimiento, 784 mg. Este material se utilizó bruto en pasos posteriores. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d. 3.67 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 4.40 (dd, 1 H), 4.69 (dd, 1 H), 6.59 (dd, 1 H), 6.97-7.08 (m, 2H), 7.23-7.28 (m, 2H).
Preparación 157: [4-(viniloxi)fenillacetato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describió anteriormente para la preparación 156 utilizando 4-hidroxifenil acetato de metilo para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro en 70% de rendimiento, 914 mg. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 3.58 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 4.42 (m, 1 H), 4.75 (m, 1 H), 6.62 (m, 1 H), 6.94-6.97 (m, 2H), 7.21-7.24 (m, 2H).
Preparación 158: f3-(viniloxi)fen¡nacetato de metilo El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el método que se describió anteriormente para la preparación 156 utilizando 3-hidroxifenil acetato de metilo para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro en 56% de rendimiento, 835 mg. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 3.61 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.44 (m, 1 H), 4.78 (m, 1 H), 6.63 (m, 1 H), 6.89-6.94 (m, 2H), 7.00 (m, 1 H), 7.27 (m, 1 H).
Preparación 159: [5-(viniloxi)piridin-3-ILlacetato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describió anteriormente para la preparación 156 utilizando 5-(5-hidroxipiridin-3-il)acetato de metilo para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido de color amarillo en 25% de rendimiento, 76 mg.
LCMS (sistema 2): Tr = 0.85 min; m/z 194 [M+H]+.
Preparación 160: Ácido f2-(ciclopropiloxi)fenillacético Se enfrió dietil zinc (2.34 mi, 2.34 mmoles, 1 M en heptano) hasta 0°C en nitrógeno a continuación se agregó gota a gota cloroyodometano (0.35 mi, 4.68 mmoles) en DCE (1 mi). La mezcla se agitó en nitrógeno a 0°C durante 20 minutos a continuación se agregó [2-(viniloxi)fenil]acetato de metilo (Preparación 156, 150 mg, 0.78 mmoles) en DCE (1 mi). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. Se agregó cloruro de amonio acuoso saturado (10 mi) y la mezcla se extrajo con DCM (4 x 8 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron al vacío. Se agregó hidróxido de sodio (3.28 mi, 3.28 mmoles, 1 M) al residuo en THF (3 mi). La mezcla se calentó a 80°C durante 17 horas a continuación se evaporó al vacío. Se agregó ácido clorhídrico (10 mi, 1 M) al residuo a continuación se extrajo con EtOAc (10 mi). La fase orgánica se evaporó al vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo en 53% de rendimiento, 83 mg. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 0.65-0.71 (m, 4H), 3.54 (s, 2H), 3.71 (m, 1 H), 6.82-6.87 (m, 2H), 7.05-7.23 (m, 2H).
Preparación 161 : Ácido [4-(ciclopropiloxi)fen¡nacético Se preparó de acuerdo con el método que se describe para la preparación 160 utilizando [4-(viniloxi)fenil]acetato de metilo (preparación 157) para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro en 44% de rendimiento, 360 mg.
H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 0.65-0.71 (m, 4H), 3.59 (s, 2H), 3.71 (m, 1 H), 6.99-7.02 (m, 2H), 7.16-7.20 (m, 2H).
Preparación 162: Ácido [3-(ciclopropiloxi)fen¡nacético El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe para la preparación 160 utilizando [3-(viniloxi)fenil]acetato de metilo (preparación 158) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro en 33% de rendimiento, 50 mg.
H RMN (400 MHz, CDCI3) d; 0.74-0.81 (m, 4H), 3.57-3.67 (m, 2H), 3.72 (m, 1 H), 6.74-7.03 (m, 3H), 7.22 (m, 1 H).
Preparación 163: Ácido f5-(ciclopropiloxi)piridin-3-il1acético El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el método que se describe para la preparación 160 utilizando [5-(viniloxi)piridin-3-il)acetato de metilo (preparación 159) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo en 38% de rendimiento, 28 mg.
LCMS (sistema 2): Tr = 0.55 min; m/z 194 [M+H]+.
Preparación 164: Ácido [4-ciano-3-(trifluorometil)fenil1-acético Se agregó diisopropilamida de litio (13.8 mi, 24.8 mmoles, 1 .8 M en THF) a 4-metil-2-(trifluorometil)benzonitrilo (2.30 g, 12.4 mmoles) en THF (20 mi) a -78°C y se agitó durante 5 minutos a -78°C. Se agregó exceso de dióxido de carbono sólido a continuación la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. Se agregaron cloruro de amonio acuoso saturado (10.5 mi) y EtOAc (20 mi) a continuación la capa acuosa se acidificó con solución acida de HCI (1 M). Esto se extrajo con EtOAc (3 x 15 mi) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron al vacío para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite de color marrón en 88% de rendimiento, 2.52 g. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 3.81 (s, 2H), 7.62 (d, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.83 (d, 1H).
Preparación 165: Ácido (2-metilquinolin-7-¡l)acético Se agregó aldehido crotónico (33.0 ml7074O"Tñoles)~al ácido 3-aminofenilacético (30.0 g, 0.20 mmoles) en ácido clorhídrico concentrado (400 mi) y tolueno (100 mi) a 110°C. La mezcla se calentó a 110°C durante 90 minutos. La capa se separó, se lavó con éter dietílico (350 mi) a continuación se neutralizó con amoníaco acuoso. La solución acuosa se lavó con cloroformo (3 x 500 mi) y la fase orgánica se evaporó al vacio. El residuo sólido se reflujo con cloroformo (900 mi) y metanol (100 mi) a continuación la solución se decantó y se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (gradiente de cloroformo: MeOH 9:1 para dar una mezcla de ácidos isoméricos. Esto se purificó por cristalización fraccional utilizando isopropanol para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco en 12% de rendimiento, 4.90 g. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 2.64 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 7.37 (d, 1 H), 7.44 (dd, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.84 (d, 1H), 8.19 (d, 1 H), 12.40 (br s, 1 H).
Preparación 166: (3-isopropil-5-metil-1 H-pirazol-1-il)acetato de etilo Se agregó bromoacetato de etilo (1.00 mi, 9.03 mmoles) a 5-isopropil-3-metil-1 H-pirazol (1.07 g, 8.60 mmoles) y carbonato de potasio (3.57 g, 25.9 moles) en DMF (10 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas a continuación se agregaron EtOAc (20 mi) y HCI acuoso (20 mi, 1 M). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio a continuación se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano:EtOAc 4:1) para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite de color amarillo en 34% de rendimiento, 607 mg. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 1.26 (m, 9H), 2.03 (s, 3H), 2.96 (m, 1 H), 4.21 (q, 2H), 4.78 (s, 2H), 7.13 (s, 1 H).
Preparación 167: Ácido (3-isopropil-5-metil-1 H-pirazol-1-il)acético Se agregó hidróxido de litio (342 mg, 8.15 mmoles) en agua (4 mi) a (3-¡sopropil-5-met¡l-1 H-pirazol-1-il)acetato de etilo (preparación 166, 571 mg, 2.72 mmoles) en metanol (4 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó ácido clorhídrico acuoso (2 m) para acidificar la mezcla a continuación la solución se extrajo con EtOAc (10 mi). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacio para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color crema en 66% de rendimiento, 328 mg. m/z 183 [M+H]+ Preparación 168: (6-cloro-1 H-indazol-3-il)acetato de etilo Se agregó ácido sulfúrico concentrado (0.25 mi) a una solución de ácido (6-cloro-1 H-indazol-3-il)acético (2.024 g, 9.60 mmoles) en EtOH (10 mi). La mezcla se calentó a 80°C durante 4 horas a continuación se evaporó al vacío. El residuo se separó entre EtOAc (30 mi) y 5% de bicarbonato de sodio acuoso (30 mi). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó al vacio y se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (DCM:MeOH 99:1) para dar el compuesto 3 en forma de un sólido de color blanco e n83% de rendimiento, .90 g. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1.17 (t, 3H), 4.00 (s, 2H), 4.10 (q, 2H), 7.1 1 (d, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 13.00 (s, 1 H).
Preparación 169: (6-cloro-1-metil-1 H-indazol-3-il)acetato de etilo Se agregó hidruro de sodio (24 mg, 0.602 mmoles, 60% en aceite) a(6-cloro-1 H-indazol-3-il)acetato de etilo (preparación 168, 120 mg, 0.502 mmoles) en THF (4 mi), a 0°C y la mezcla se agitó durante 30 minutos. A continuación se agregó yodometano (0.09 mi, 1.508 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 mín, posteriormente se agregó agua (4 mi). La mezcla se evaporó al vacío y el residuo acuoso se acidificó con HCI acuoso (6 M). Esto se extrajo con acetato de etilo (10) y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco en 100% de rendimiento, 150 mg.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d. 1.18 (t, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 4.13 (q, 2H), 7.15 (d, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.74 (d, 1 H); LCMS (sistema 9): Tr = 3.48 min; m/z 253 [M+H]+.
Preparación 170: Ácido (6-cloro-1-metil-1 H-indazol-3-il)-acético Se agregó hidróxido de potasio (5.93 mi, 10%) a(6-cloro-1-metil-1 H-indazol-3-il)acetato de etilo (preparación 169, 1.78 g, 0.704 mol) en MeOH (30 mi). La mezcla se agitó durante 1 hora a 25°C a continuación el metanol se evaporó al vacío. El residuo acuoso se lavó con éter dietílico (30 mi) a continuación se acidificó con HCI acuoso(6 M). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (30 mi) y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó al vacío y se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (DCM:MeOH 95: 5) para dar el compuesto en forma de un sólido blancuzco en 56% de rendimiento, 865 mg.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 3.79 (s, 2H), 4.14 (s, 3H), 7.12 (d, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7-83 (s, 1 H). 12.51 (s, 1 H).
Preparación 171 : (5-fluoro-1H-indazol-1-¡l)acetato de etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describió anteriormente para la preparación 93 utilizando 5-fluoro-1 H- indazol y bromoacetato de etilo para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido blancuzco en 53% de rendimiento, 260 mg. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d: 1.24 (t, 3H), 4.22 (q, 2H), 5.13 (s, 2H), 7.17 (m, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 7.37 (d, 1 H), 7.99 (s, 1 H)¡ LCMS (Sistema 9): Tr = 3.14 min; m/z 223 [M+H]+.
Preparación 172: Ácido (5-fluoro-1 H-indazol-1-il)acético El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe para la preparación 155 utilizando (5-fluoro-1 H-pirazol-1-il)acetato de etilo (preparación 171) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo en 62% de rendimiento, 140 mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 5.26 (s, 2H), 7.28 (m, 1 H), 7.54 (dd, 1H), 7.68 (dd, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 13.11 (br s, 1H).
LCMS (sistema 9): Tr = 1.49 min; m/z 193 [M-H]" Preparación 173: (5-fluoro-2H-indazol-2-il)acetato de etilo El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el método que se describió anteriormente para la preparación 93 utilizando 5-fluoro-1 H- indazol y bromoacetato de etilo para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido blancuzco en 27% de rendimiento, 130 mg. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d. 1.26 (t, 3H), 4.25 (q, 2H), 5.17 (s, 2H), 7.06-7.1 1 (m, 1 H), 7.21-7.24 (m, 1 H), 7.64-7.68 (m, 1 H), 7.96 (s, 1 H); LCMS (sistema 9): Tr = 3.04 min; m/z 223 [M+H]+ Preparación 174: Ácido (5-fluoro-2H-indazol-2-il)acético El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el método que se describe para la preparación 155 utilizando (5-fluoro-2H-pirazol-2-il)acetato de etilo (preparación 173) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo en 100% de rendimiento, 160 mg.
LCMS (sistema 9): Tr = 1.49 min; m/z 193 [M-H]' Preparación 175: (7-fluoro-1 H-indazol-1-il)acetato de etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describió anteriormente para la preparación 93 utilizando 7-fluoro-1 H-indazol y bromoacetato de etilo para dar el compuesto del título en forma de un sólido blancuzco en 41 % de rendimiento, 200 mg. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d; 1.29 (t, 3H), 4.22 (q, 2H), 5.28 (s, 2H), 6.98-7.07 (m, 2H), 7.49 (m, 1 H), 8.02 (d, 1 H).
Preparación 176: Ácido (7-fluoro-1 H-indazol-1-il)acético El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el método que se describe para la preparación 155 utilizando (7-fluoro-1 H-pirazol-1-il)acetato de etilo (preparación 175) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo en 68% de rendimiento, 120 mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 5.27 (s, 2H), 7.12 (m, 1 H), 7.23 (m, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 8.17 (d, 1H), 13.18 (br s, 1H); LCMS (sistema 9): Tr = 1.38 min; m/z 195 [M+H]+ Preparación 177: (7-fluoro-2H-indazol-2-il)acetato de etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describió anteriormente para la preparación 93 utilizando 7-fluoro-1 H-indazol y bromoacetato de etilo para dar el compuesto del título en forma de un sólido blancuzco en 35% de rendimiento, 175 mg. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d: 1 .28 (t, 3H), 4.25 (q, 2H), 5.28 (s, 2H), 6.93 (m, 1 H), 6.99 (m, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 8.06 (d, 1 H).
Preparación 178: Ácido (7-fluoro-2H-indazol-2-il)acético El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el método que se describe para la preparación 155 utilizando (7-fluoro-2H-pirazol-2-il)acetato de etilo (preparación 177) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo en 75% de rendimiento, 110 mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 5.34 (s, 2H), 6.97-7.05 (m, 2H), 7.56 (d, 1 H), 8.50 (d, 1 H), 13.30 (br s, 1 H); LCMS (sistema 9): Tr = 1.40 min; m/z 195 [M+H]+ Preparación 179: 1 H-pirazol[3,4-blpir¡din-1-ilacetato de etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describió anteriormente para la preparación 93 utilizando 1H-pirazolo[3,4- jpiridina y bromoacetato de etilo para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido blancuzco en 49% de rendimiento, 210 mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1.19 (t, 3H), 4.14 (q, 2H), 5.35 (s, 2H), 7.27 (m, 1 H), 8.22 (s, ?), 8.27 (d, 1 H), 8.55 (d, 1 H).
Preparación 180: Ácido 1 H-pirazolo[3,4-b1piridin-1-ilacético El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe para la preparación 155 utilizando 1 H-pirazol[3,4-b]piridin-1-ilacetato de etilo (véase preparación 179) para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido de color amarillo en 40% de rendimiento, 70 mg.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 5.22 (s, 2H), 7.25 (dd, 1 H), 8.19 (dd, 1H), 8.27 (dd, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 13.15 (br s, 1 H).
Preparación 181 : 1 H-indazol-6-ilacetato de ter-butilo Se desgasificaron 6-bromo-1 H-indazol (1.3 g, 6.6 mmoles) y t-butilacetato (1.33 mi, 9.9 mmoles) en tolueno (20 mi) con argón durante 15 minutos. A continuación la mezcla se enfrió hasta 0°C y se agregó gota a gota LiHMDS (16.5 mi, 16.5 mmoles, 1 M en hexano). Se agregaron bis(dibencilidenoacetona)paladio (380 mg, 0.66 mmoles) y tri-t-butil fosfina tetrafluoroborato (383 mg, 1.32 mmoles) y la mezcla se agitó a 10°C durante 2 horas. La mezcla se templó con agua (10 mi) y se extrajo con EtOAc (3 x 25 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 10 mi), salmuera (10 mi), y se secaron sobre sulfato de sodio (Na2SO4). El filtrado se evaporó al vacío y se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano:EtOAc 80:20) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color blanco 65%, 1.00 g). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d; 1.43 (s, 9H), 3.64 (s, 2H), 7.08 (dd, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 10.05 (br s, 1 H).
Preparación 182: Ácido 1 H-¡ndazol-6-ilacético Se agregó ácido clorhídrico (10 mi, 4M en 1 ,4-dioxano) a 1 H-indazol-6-ilacetato de ter-butilo (preparación 181 , 1.00 g, 4.3 mmoles) en 1 ,4-dioxano (5 mi) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se evaporó al vacío y el residuo se trituró con éter seco ara dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco en 100% de rendimiento, 800 mg. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 3.69 (s, 2H), 7.00 (d, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 12.81 (br s, 1 H).
Preparación 183: f1-isopropil-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-illmetanol Se agregó hidruro de diisobutilaluminio (99 mi, 120 mmoles, solución 1.2 M en tolueno) a 1-¡sopropil-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxílato de etilo ((WO 2007071900, 12 g, 48 mmoles) en tolueno (220 mi) a -78°C. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 2 horas a continuación se vertió en HCI acuoso (100 mi, 2 ). La mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente a continuación se extrajo con EtOAc (400 mi). La fase orgánica se lavó con agua (200 mi), salmuera (200 mi), y se secó sobre sulfato de sodio. El filtrado se evaporó al vacio para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro en 100% de rendimiento, 10.5 g. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 1.51 (d, 6H), 4.57-4.66 (m, 3H), 7.58 (s, 1 H). 1H RMN (400 MHz, DMSO) d: 1.26 (s, 4H), 3.83 (s, 2H), 6.47 (d, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 8.88 (s, 1 H); LCMS (sistema 10): Tr = 1.67 min; m/z 189.9 [M+H]+.
Preparación 184: [1 -isopropil-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-illacetonitrilo Se agregó cloruro de tionilo (5.26 mi, 72 mmoles) a[1-isopropil-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il]metanol (preparación 183. 7.5 g, 36 mmoles) en DCM (75 mi) a 0°C y la mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla se diluyó con DCM (30 mi) y la fase orgánica se lavó con agua (75 mi), salmuera (75 mi) y se secó sobre sulfato de sodio. El filtrado se evaporó al vacío para dar 4-(cloromet¡l)-1-isopropil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol en 86% de rendimiento, 7 g.
Se agregó bromuro de tetrabutil amonio (7.95 g, 24.7 mmoles) a 4-(cloromet¡l)-1-isopropil-5-(trifluorometil)-1 /-/-pirazol (7 g, 31 mmoles) en dioxano (75 mi) y agua (75 mi) y la mezcla se agitó durante 10 min. Se agregó cianuro de potasio (7.42 g, 114 mmoles) y la mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con EtOAc (100 mi) y la fase orgánica se lavó con agua (100 mi), salmuera (100 mi) y se secó sobre sulfato de sodio. El filtrado se evaporó al vacío y se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano:EtOAc 90:10) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color blanco 100%, 7.00 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d. 1.43 (s, 6H), 3.99 (d, 2H), 4.61 (s, 1 H), 7.71 (s, 1 H).
Preparación 185: Ácido [1-isopropil-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-illacético Se agregó hidróxido de sodio acuoso (150 mi de una solución 1 M) a [1-isoprop¡l-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il]acetonitrilo (preparación 184, 6.2 g, 28.6 mmoles) en EtOH (150 mi) y la mezcla se calentó a 60°C durante 16 horas. La mezcla se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en agua (50 mi) a continuación se lavó con EtOAc (100 mi). La fase acuosa se acidificó hasta 5 utilizando HCI 1N y se extrajo con 10% de IPA en DCM (4 x 100 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron al vacío para dar el compuesto del título én forma de un sólido de color blanco en 75% de rendimiento, 5.0 g. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d. 1.42 (s, 6H), 3.56 (d, 2H), 4.58 (m, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 12.28 (br s, 1 H).
Preparación 186: (5-amino-piridin-3-il)-[7-(2-metoxi-1 , 1 -dimetil-etil)-7H-pirrolo[2,3-d1pirimidin-5-ill-metanona El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el método que se describe para la preparación 65 utilizando (5-bromo-piridin-3-il)-[7-(2-metoxi-1 , 1 -dimetil-etil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-5-il]-metanona (preparación 263) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blancuzco en 41% de rendimiento, 650 mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 1.76 (s, 6H), 3.19 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 5.65 (s, 2H), 7.30 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 8.16 (s, 2H), 8.97 (s, 1 H), 9.44 (s, 1 H); LCMS (sistema 10): Tr = 2.56 min; m/z 327 [M+H]+.
Preparación 187: (7-ter-butil-7H-pirrolof2,3-dlpirimidin-5-ilH5-metilamino-piridin-3-il)-metanona Se trató ter-butil éster del ácido [5-(7-ter-butil-7H-pirrolo[2,3- d]p¡rimidin-5-carbon¡l)-piridin-3-il]-metil-carbámico (ejemplo 542 ) con HCI 4N en dioxano a temperatura ambiente durante 2 horas. La solvente se eliminó al vacío y el sólido obtenido se trituró con éter dietílico para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco en 100% de rendimiento, 76 mg. +1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1.80 (s, 9H), 2.84 (s, 3H), 7.27 (br s, 1 H), 8.21 (d, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 9.03 (s, 1 H), 9.49 (s, 1 H); LCMS (sistema 10): Tr = 2.74 min; m/z 310 [M+H]+.
Preparación 188: Ácido 1 ,5-naftif idin-3-ilacético Una mezcla de 3-bromo-1 ,5-naftiridina (540 mg, 2.58 mmoles), dietilmalonato (0.8 mi, 5.17 mmoles) y carbonato de cesio (2.53 g, 7.75 mmoles) en 1 ,4-dioxano (6 mi) se desgasificó con argón durante 15 minutos a continuación se agregó ácido picolínico (64 mg, 0.517 mmoles) y Cul (50 mg, 0.258 mmoles). La mezcla se calentó en un tubo cerrado a 1 0°C durante 24 horas a continuación se enfrió hasta temperatura ambiente , se diluyó con acetato de etilo (10 mi), se lavó con agua (10 mi) y salmuera (10 mi). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio a continuación se evaporó al vacio y se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (hexano:EtOAc 70:30) para dar 450 mg de 1 ,5-naftiridin-3-¡lacetato de etilo.
Se agregó hidróxido de sodio (10 mi, 2.0 m) a 1 ,5-naftifiridin-3-¡lacetato de etilo en 1 ,4-dioxano (10 mi) y la mezcla se calentó a 100°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se acidificó hasta pH 4 utilizando HCI 2M acuoso y a continuación se evaporó al vacio. El residuo se azeotropeó con tolueno (2 x 15 mi) a continuación se disolvió en THF (50 mi) y se agitó a 40°C durante 30 min. La mezcla se filtró, el filtrado se evaporó al vacío y el residuo se trituró con éter dietílico para dar el compuesto del título en forma de un sólido blancuzco, 200 mg.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d. 3.94 (s, 2H), 7.76 (m, 1H), 8.31 (s, 1 H), 8.42 (d, 1 H), 8.91 (d, 1 H), 8.99 (dd, 1 H), 12.65 (br s, 1 H); LCMS (sistema 0): Tr = 1.49 min; m/z 187 [M-H]+ Preparación 189: 1 H-pirazol[4,3-b1piridin-1-ilacetato de ter-butilo Se agregó bromoacetato de ter-butilo (0.55 mi, 3.69 mmoles) a 1 H-pirazolo[4,3-b]piridina (220 m, 1.85 mmoles) y Cs2C03 (723mg, 2.22 mmoles) en DMF anhidro (7 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 mi), se lavó con agua (3 x 30 mi), salmuera (30 mi), se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó al vacío y se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (hexano:EtOAc 80:20) para dar una goma incolora en 51 % de rendimiento, 220 mg.
H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d: 1.39 (s, 9H), 5.32 (s, 2H), 7.42 (dd, 1H), 8.14 (d, 1 H), 8.32 (s, 1H), 8.55 (d, 1H).
Preparación 190: Ácido 1 H-pirazolo[4,3-blpiridin-1-ilacético Se disolvió 1H-pirazolo[4,3-b]piridin-1-ilacetato de ter-butilo (preparación 189, 220 mg, 0.944 mmoles) en HCI (4 ml, 4.0 M en 1 ,4-dioxano) y se agitó en nitrógeno a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se evaporó al vacío y el residuo se trituró con éter dietilico anhidro ara dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blancuzco en 60% de rendimiento, 120 mg.
H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d: 5.36 (s, 2H), 7.51 (dd, 1 H), 8.30 (d, 1 H), 8.36 (s, 1H), 8.62 (d, 1 H)¡ LCMS (Sistema 10): Tr = 1 ,39 min; m/z 176 [M-H]+.
Preparación 192: 2-(3-formilfen¡l)-N-!5-r(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d1pirimidin-5-il)carbonillpiridin-3-il)acetamida Se agregó Dess Martin periodinano (392 mg, 0.93 mmoles) a una solución de 2-[3-(hidroximetil)fenil])-N-{5-[(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il}acetamida (preparación 193, 265 mg, 0.62 mmoles) en diclorometano (15 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agregó agua (10 ml) y la capa acuosa se extrajo con una mezcla 95:5 de diclorometano /metanol (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna utilizando gel de sílice (gradiente de diclorometano a diclorometano/metanol 10:0 a 9:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color marrón en 80% de rendimiento, 211 mg.
LCMS (sistema 4): Tr = 2.11 min; m/z 428 [M+Hf.
Preparación 193: 2-[3-(hidroximetil)fenill)-N-f5-r(7-isoprop¡l-7H-pirrolo[2,3-d1pirimidin-5-il)carbonillpiridin-3-il)acetamida Una mezcla de (5-aminopiridin-3-il)(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)metanona (preparación 95, 250 mg, 0.89 mmoles), ácido [4-(hidroximetil)fenil]acético (177 mg, 1.06 mmoles) y HATU (505 mg, 1.33 mmoles) en piridina (7 ml) se agitó a 50°C durante 3 horas, a continuación a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró al vacío y se azeotropeó con tolueno. El residuo se purificó por cromatografía de columna utilizando gel de sílice (gradiente de diclorometano a diclorometano/metanol 10:0 a 9:1) para dar el compuesto del título en forma de una goma. Este material se disolvió en una mezcla 9:1 de diclorometano/metano (1.5 mi) y se agregó gota a gota a éter dietílico (100 mi), el precipitado resultante se filtró y se secó al vacío para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido de color blanco, 412 mg, el cual se utilizó bruto en reacciones posteriores.
LCMS (sistema 2): Tr = .33 min; m/z 430 [M+H]+.
Una mezcla de 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (preparación 202, 953 mg, 8.0 mmoles), 5-[(difenilmetileno)amino]nicotinaldehído (preparación 106, 3.340 mg, 1 1.7 mmoles) y KOH (1.350 mg, 24 mmoles) en MeOH (16 mi) se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La reacción se neutralizó con solución de cloruro de amonio acuoso saturado y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 200 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío para obtener un residuo bruto. El material bruto se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (gradiente de EtOAc:MeOH 100:0 a 80:20) para dar el compuesto del título en forma de un sólido en 62% de rendimiento, 2.003 mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 5.88-5.99 (m, 2H), 6.96-6.99 (m, 1 H), 7.04-7.14 (m, 3H), 7.16-7.27 (m, 3H), 7.43-7.51 (m, 2H), 7.51 -7.58 (m, 1 H), 7.64-7.69 (m,2H), 7.89 (d, 1 H), 8.21 (d, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 11 .92 (br s, 1 H) Preparación 195: {5-[(difenilmetileno)aminolpiridin-3-il)(7H-pirroloí2,3-dlpirimidin-5-íl)metanona A una solución agitada de {5-[(difenilmetileno)amino]piridin-3-¡l}(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-¡l)metanol (preparación 194, 1.820 mg, 4.5 mmoles) en MeCN (45 mi) se agregó Mn02 (1960 mg, 22.5 mmoles) en porciones y la mezcla resultante se agitó a 50°C durante toda la noche. Se agregó otra porción de Mn02 (1960 mg, 22.5 mmoles) a la reacción y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de un taco de arbocel, la torta de filtro se enjuagó con DCM (100 mi) y el filtrado resultado se concentró al vacio. El material resultante se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (gradiente de EtOAc:MeOH 100:0 a 90:10) para dar el compuesto del título en forma de un sólido en 61% de rendimiento, 1.120 mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 7.24-7.33 (m, 2H), 7.37-7.64 (m, 7H), 7.64-7.78 (m, 3H), 8.28 (d, 1 H), 8.53 (d, 1 H), 8.94 (s, 1 H), 9.41 (s, 1 H), 13.09 (br s, 1 H) Preparación 196: (5-aminopir¡din-3-il)(7-[2-([fe/--butil(dimetil)silinoxi)-((rter-butil(dimetil)sililloxi)metil)etill-7/-/-pirrolof2,3- lpirimid¡n-5-il)metanona Una mezcla de{5-[(difenilmetileno)amino]piridin-3-il}(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)metanona (preparación 195, 1.120 mg, 2.77 mmoles) y Cs2C03 (2.710 mg, 8.31 mmoles) en DMF (10 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Una solución de 2,2,3,3,9,9,10,10-octametil-4,8-dioxa-3,9-disilaundecan-6-il trifluorometanosulfonato bruto (preparación 108) en DMF (3.8 mi) se agregó a continuación a la reacción y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se templó con cloruro de amonio acuoso saturado (100 mi) y la mezcla se extrajo con EtOAc (100 mi x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (5 mi), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. El material resultante se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (gradiente de heptano:EtOAc 100:0 a 50:50) para dar (5-((difenilmetileno)amino)piridin-3-il)(7-(2,2,3,3,9,9,10,10-octametil-4,8-dioxa-3,9-disilaundecan-6-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)metanona.
El material anterior se disolvió en THF (20 mi) y se agregó ácido nítrico acuoso 1 N (20 mi) a la solución. La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente, se diluyó con agua (100 mi) y se basificó con NaOH hasta pH 7. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 150 mi), las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío. El material resultante se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (hetano:EtOAc = 40:60 a 0:100) para dar el compuesto deseado en forma de un sólido de color blanco en 49% de rendimiento, 739 mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: -0. 1 (s, 6H), -0.07 (s, 6H), 0.68 (s, 18H), 3.99-4.16 (m, 4H), 5.01 -5.1 1 (m, 1 H), 5.65 (br s, 2H), 7.21-7.26 (m, 1 H), 8.13 (d, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.98 (s, 1 H), 9.44 (s, 1 H).
Preparación 197: Ácido 3-(3-(tri†luorometil)-3H-diazirin-3-iDbenzoico Se agitó 3-(3-(trifluorometil)-3H-diazirin-3-il)benzoato de etilo (preparación 198, 60 mg, 0.23 mmoles) en una mezcla 2:1 de THF:agua (2 mi). Se agregó hidróxido de litio (5 mg, 0.23 mmoles) y la mezcla se agitó a 25°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se acidificó hasta pH 1 utilizando ácido clorhídrico acuoso 6M y a continuación se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron al vacío para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido en 75%, 40 mg. Este material se utilizó en el próximo paso sin purificación posterior.
Preparación 198: 3-(3-(trifluorometil)-3H-diazirin-3-il)benzoato de metilo Se agitó 3-(3-(trifluorometil)diazirin-3-il)benzoato de etilo (preparación 199, 226 mg, 0.87 mmoles) en metanol (10 mi) con trietilamína (0.36 mi, 2m61 mmoles). Se disolvió yodo (662 mg, 2.61 mmoles) en 2 mi de metanol y se agregó en porciones hasta que persistió el color naranja-marrón.
La mezcla de reacción se evaporó al vacío, y el residuo se diluyó con NaOH ac. 1M (30 mi) y a continuación se extrajo con EtOAc (3 x 30 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y se evaporaron al vacío para dar el compuesto del título en forma de un goma en 27%, 60 mg. Este material se utilizó en el próximo paso sin purificación posterior. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d: 1.40 (t, 3H), 4.38 (q, 2H), 7.46-7.51 (m, 2H), 7.83 (s, 1 H), 8.08 (d, 1 H).
Preparación 199: 3-(3-(trifluorometil)diazirin-3-il)benzoato de etilo A una solución de 3-(2,2,2-trifluoroacetil)benzoato de etilo (500 mg, 2.15 mmoles) en etanol se agregó piridina (5 mi) y clorhidrato de hidroxilamina (500 mg, 7.2 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a 57°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se pasó a través de una columna de intercambio iónico eluyendo con metanol (30 mi). La solución de metanol se evaporó al vacío para dar 3-(2,2,2-trifluoro-1-(hidroxiimino)etil)benzoato de (E)-etilo en forma de un aceite en 71 % de rendimiento, 401 mg el cual se utilizó en el próximo paso sin purificación posterior. A una solución agitada de 3-(2,2,2-trifluoro-1-(hidroxiimino)etil)benzoato de (E)-etilo (401 mg, 1.54 mmoles) en diclorometano (10 mi) se agregó DMAP (17 mg, 0.14 mmoles) y la mezcla se enfrió hasta 0°C. Se agregó cloruro de 4-metilbenceno-1-sulfonilo (331 mg, 1.74 mmoles) en porciones en forma de una solución en diclorometano (5 mi). La mezcla de reacción se dejó asentar posteriormente a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se diluyó con agua (10 mi) y la capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacio para dar 3-(2,2,2-trifluoro-1-(tosiloxi)imino)etil)benzoato de (E)-etilo en forma de un aceite en 78% de rendimiento 500 mg. Este material se utilizó en el próximo paso sin purificación posterior. Una mezcla de 3-(2,2,2-trifluoro-1-(tosiloxi)imino)etil)benzoato de (E)-etilo (500 mg, 1.2 mmoles) en éter dietílico (5 mi) en un matraz de 3 cuellos equipado con un termómetro interno y un condensador se enfrió hasta -78°C. Se introdujo gas amoniaco durante 5 min y a continuación se continuó la agitación durante 45 min. La mezcla de reacción se entibió hasta -33°C y se agitó durante 2 horas después de lo cual se dejó entibiar hasta temperatura ambiente durante toda la noche con agitación. La mezcla se evaporó al vacio y el material bruto se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (gradiente de diclorometano:acetato de etilo 100:0 a 90:10) para dar el compuesto del título en forma de una goma en 76% de rendimiento, 240mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d. 1.31 (t, 3H), 4.31 (q, 2H), 7.40- 7.44 (m, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 8.02 (d, 1 H), 8.20 (s, 1 H).
Preparación 200: Ácido 3-(2,2,2-trifluoroacetil)benzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describió para la preparación 42 partiendo de 3-(2,2,2-trifluoroacetil)benzoato de etilo para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco en 26% de rendimiento, 23 mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d: 7.71 (t, 1 H), 8.32 (d, 1 H), 8.45 (d, 1 H), 8.80 (s, 1 H).
Preparación 201 : 5-vodo-7H-pirrolof2,3-dlpirimidina Una mezcla de 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (preparación 202, 28.0 g, 235 mmoles) y N-yodosuccinimida (55.4 g, 246 mmoles) en acetonitrilo (470 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Los sólidos se filtraron, se enjuagaron con acetonitrilo (150 mi) y se secaron al vacío. El sólido se disolvió en 1.5 litros de solución de hidróxido de sodio acuoso 1 N y se agregó solución de cloruro hidrógeno acuoso 2N hasta aprox. pH 9. El precipitado resultante se filtró, se enjuagó con agua (300 mi), y se secó al vacío durante 16 horas a 70°C, aprox. 0 mbar, para dar el compuesto del titulo en 81 % de rendimiento, 46.84 g.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 7.82 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 12.56 (br s, 1 H); LCMS (sistema 1): Tr = 0.87 min; m/z 246 [M+H]+.
Preparación 202: 7H-pirrolo[2,3-d1pirimidina En cada uno de los cuatro recipientes de reacción separados, se suspendió 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (50.0 g, 260 mmoles) en etanol (1.4 I) y solución de hidróxido de amonio concentrado (140 mi). Se agregó 10% de paladio sobre carbono (2.5 g) a cada recipiente y la mezcla se presurizó hasta 20 psi hidrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Esas reacciones que todavía contienen el material de partida se cargaron con otro 1 g de 10% de paladio sobre carbono, se presurizó hasta 20 psi hidrógeno y se agitó hasta que el material de partida se había consumido. La mezcla de reacción se filtró sobre arbocel, se lavó con etanol, y el filtrado se evaporó para obtener un sólido de color blanco. Los cuatro productos de reacción brutos se combinaron, se suspendieron en 500 mi de agua y se extrajeron con acetato de etilo (3 x 500 mi). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío para obtener 122 g de un sólido de color blanco. La capa acuosa se extrajo posteriormente con 5% de metanol en acetato de etilo (3 x 500 mi), las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío para obtener otros 30 g del sólido de color blanco. Los sólidos se combinaron para obtener el compuesto del título en 98% de rendimiento, 152 g 1H RMN (400 MHz, DMSO) d: 6.63 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 8.96 (s, 1 H), 9.07 (s, 1H), 11.65 (br. s., 1 H).
Preparación 203: N-(5-{7-f3-(ter-butil-dimetil-silaniloximetil)-oxetan-3-¡H-7H-pirrolo[2,3-dlpirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il)-2-(4-cloro-fen¡l) acetamida Se disolvió (5-amino-pir¡d¡n-3-il)-{7-[3-(ter-butil-dimetil-silaniloximetil)-oxetan-3-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-metanona (preparación 216, 30 mg, 0.068 mmoles) en piridina seco (2 mi) en nitrógeno y a esto se agregó ácido (4-cloro-fenil)-acético (17 mg, 0.102 mmoles) seguido de HATU (39 mg, 0.102 mmoles). La reacción se calentó hasta 50°C y se agitó durante toda la noche. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano y se agregó bicarbonato de sodio acuoso saturado. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 5 mi). Los orgánicos combinados se concentraron hasta sequedad para dar N-(5-{7-[3-(ter-butil-dimetil-silaniloximetil)-oxetan-3-il]-7H- pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-5-carbonil}-piridin-3-¡l)-2-(4-cloro-fenil)-acetam¡da en forma de un sólido de color amarillo pálido, 35 mg, 87% de rendimiento. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d -0.23 (s, 6 H) 0.65 (s, 9 H) 3.77 (s, 2 H) 4.26 (s, 2 H) 4.89 (d, J=7.6 Hz, 2 H) 5.27 (d, J=7.8 Hz, 2 H) 7.30 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 7.37 - 7.44 (m, 2 H) 7.72 (s, 1 H) 8.49 (s, 1 H) 8.70 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.78 (s, 1 H) 8.94 (s, 1 H) 9.64 (s, 1 H).
Preparación 204: N-(5-{7-[3-(ter-butil-dimetil-silaniloximetil)-oxetan-3-ill-7H-pirrolo[2,3-dlpirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il)-2-(4-trifluorometil-feniD-acetamida Se disolvió (5-amino-piridin-3-il)-{7-[3-(ter-butil-dimetil-silaniloximetil)-oxetan-3-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-metanona (preparación 216, 30 mg, 0.068 mmoles) en píridina seco (2 mi) en nitrógeno y a esto se agregó ácido (4-trifluorometil-fenil)-acético (21 mg, 0.102 mmoles) seguido de HATU (39 mg, 0.102 mmoles). La mezcla de reacción se calentó hasta 50°C y se agitó durante toda la noche. La reacción se enfrió a continuación hasta temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano (5 mi) y se agregó bicarbonato de sodio acuoso saturado (5 mi). Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 5 mi). Los orgánicos combinados se concentraron hasta sequedad para dar N-(5-{7-[3-(ter-butil-dimetil-silaniloximetil)-oxetan-3-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil}-piridin-3-il)-2-(4-trifluorometil-fenil)-acetamida en forma de un sólido de color amarillo pálido, 39 mg, 92% de rendimiento. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d -0.29 (s, 6 H) 0.58 (s, 9 H) 3.84 (s, 2 H) 4.16 (s, 2 H) 4.77 (d, J=7.4 Hz, 2 H) 5.21 (d, J=7.4 Hz, 2 H) 7.56 (d, J=7.8 Hz, 2 H) 7.68 (d, J=7.8 Hz, 2 H) 8.28 (s, 1 H) 8.46 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 8.69 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.91 - 8.95 (m, 2 H) 9.46 (s, 1 H) 10.71 (s, 1 H).
Preparación 205: Dietil éster del ácido 2-alil-malónico Se agregó dietil éster del ácido malónico (100 g, 0.625 moles) gota a gota a 0°C a una mezcla de etóxido de sodio (46.8 g, 0.688 moles) en etanol (1 litro). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas. Se agregó gota a gota 3-bromo-propeno (83.2 g, 0.688 moles) a la mezcla a 0°C. Después de la adición, la mezcla se entibió hasta reflujo y se agitó durante toda la noche. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró y el solvente se eliminó al vacío para dar el compuesto del titulo en 86% de rendimiento, 100 g el cual se utilizó para el próximo paso sin purificación posterior.
Preparación 206: 5-alil-6-hidroxi-3H-pirimidin-4-ona Se agregó gota a gota dietil éster del ácido 2-alil-malónico (preparación 205, 100 g, 0.5 mol) a una mezcla de metóxido de sodio (27 g, 0.5 mol) en etanol (1 litro) a 0-5°C y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 10 min. Se agregó formamidina acetato (51.9 g, 0.5 moles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El solvente se eliminó al vacío, y se agregaron ácido clorhídrico acuoso (36.5%) y agua para ajustar el pH hasta aproximadamente 3 a 0-20°C. La mezcla resultante se filtró para dar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro en 57% de rendimiento, 87.12 g. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 2.96 (d, 1 H), 4.89 (m, 2H), 5.76 (m, 1 H), 7.89 (s, 1 H).
Preparación 207: 5-alil-4,6-dicloro-pirimidina Se agregó 5-alil-6-hidroxi-3H-pirimidin-4-ona (preparación 206, 40 g, 0.263 moles) a POCI3 (100 mi) a temperatura ambiente. La solución se agitó y se entibió hasta reflujo durante 8 horas. La mezcla se evaporó al vacio para eliminar la mayoría del POCI3. El residuo se vertió lentamente sobre agua helada, el cual se extrajo con acetato de etilo (500 mi x 4), se lavó con salmuera (300 mi), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo en 59% de rendimiento, 31 g. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d; 3.59 (m, 2H), 5.09 (m, 2H), 5.79 (m, 1 H), 8.59 (s, 1 H).
Preparación 208: (4,6-d¡cloro-pirimidin-5-íl)-acetaldehído A una solución agitada de 5-alil-4,6-dicloro-pirim¡dina (preparación 207, 30 g, 0.159 moles) en diclorometano seco (400 mi) se burbujeó ozono a -70°C durante 30 min. Después que el exceso de ozono se purgó por gas nitrógeno, se agregó dímetil sulfuro (10 mi) a -5°C, y la reacción se agitó durante 2 horas. La mezcla se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó al vacio. El material bruto se purificó por trituración a partir de éter dietílico-pentano para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido incoloro en 84% de rendimiento, 10 g.
H RMN (400 MHz, DMSO) d: 4.15 (s, 2H), 8.74 (s, 1 H), 9.80 (s, 1 H).
Preparación 209: 2-(4-cloro-p¡rrolof2,3-dlpirimidin-7-il)-2-hidroximetil-propano-1 ,3-diol Se agregó trisamina (1.27 g, 10.5 mmoles) a (4,6-dicloro-pirimidin-5-il)-acetaldehído (preparación 208, 1.0 g, 5.2 mmoles) en etanol (40 mi) y se agitó a temperatura de reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se evaporó al vacío y se dividió entre diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa separada se extrajo con diclorometano dos veces más y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera saturada y se evaporaron al vacío para dar el compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo pálido en 74% de rendimiento, 1.0 g. 1H RMN (400 MHz,CDCI3) d ppm 2.97 (br. s, 1 H), 3.09 - 3.27 (m, 2H), 3.51 (d, J=9.18 Hz, 1 H), 3.83 - 4.00 (m, 4H), 4.06 (d, J=1 .13 Hz, 1 H), 5.43 (dd, J=6.44, 1.76 Hz, 1 H), 6.16 (dd, J= 0.74, 4.69 Hz, 1 H), 8.40 (s, 1 H)¡ LCMS (sistema 2): Tr = 1.04 min; m/z 258 [M+H]+.
Preparación 2 0: 2-(4-cloro-pirrolo[2,3-d1pirimidin-7-il)-3-hidroxi- 2-hidroximetil-propil éster del ácido tolueno-4-sulfónico Se agregaron trietilamina (0.879 mi, 6.31 mmoles) y clorhidrato trimetilamina (253 mg, 2.65 mmoles) a una solución de 2-(4-cloro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-hidroximetil-propano-1 ,3-diol (preparación 209, 650 mg, 2.52 mmoles) en diclorometano (20 mi) a 0°C. La mezcla se trató en porciones con cloruro de tosilo (505 mg, 2.65 mmoles) y se agitó a 0°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se trató con agua y se agitó durante 10 min. La mezcla resultante se lavó con ácido cítrico, bicarbonato de sodio acuoso saturado, y salmuera saturada, a continuación se evaporó al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (gradiente de EtOAc:DCM 0:100 a 30:70) para dar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro en 55% de rendimiento, 570 mg.
LCMS (sistema 2): Tr = 1.28 min; m/z 412 [M+H]+.
Preparación 211 : f3-(4-cloro-pirrolo[2,3-d1pirimidin-7-il)-oxetan-3-in-metanol Se agregó n-butillitio (12.2 mi, 30.6 mmoles, 2.5 M en hexanos) al 2-(4-cloro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-hidroxi-2-hidroximetil-propil éster del ácido tolueno-4-sulfónico (preparación 210. 5.73 g, 13.9 mmoles) en THF (100 mi) a 0°C y se agitó durante 5 min. La mezcla de reacción se entibió a continuación hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas, en cuyo momento se templó con cloruro de amonio acuoso saturado. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (100 mi x 3) y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron al vacio. El producto bruto se trituró con diclorometano y se filtró para dar el compuesto del título en 36% de rendimiento, 1.2 g, 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) d: 4.15 (s, 2H), 4.92 (d, J=7.22 Hz, 2H), 5.22 (d, J=7.03 Hz, 2 H), 6.69 (d, J=3.51 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=3.71 Hz, 1 H), 8.51 (s, 1 H).
Preparación 212: 7-f3-(ler-butil-dimetil-silaniloximetil)-oxetan-3-il|- 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d1pirimidina Se agregó imidazol (277 mg, 4.07 mmoles) a [3-(4-cloro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-oxetan-3-il]-metanol (preparación 211 , 650 mg, 2.71 mmoles) en diclorometano (10 mi), y esta mezcla se trató con una solución de cloruro de t-butildimetilsililo (495 mg, 3.25 mmoles) en diclorometano (5 mi). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, posteriormente se templó con agua (50 mi). La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 50 mi), y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera saturada y se evaporaron al vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color marrón pálido en 91 % de rendimiento, 875 mg.
H RMN (400 MHz, DMSO) d: -0.21 (s, 6H), 0.77 (s, 9H), 4.22 (s, 2H), 4,88 (d, J=7.22 Hz, 2H), 5.19 (d, J=7.03 Hz, 2H), 6.61 (d, J=3.71 Hz, 1 H), 7.11 (d, J=3.71 Hz, 1 H), 8.55 (s, 1 H); LCMS (sistema 2): Tr = 1.82 min; m/z 354 [M+H]+.
Preparación 213: 7-f 3-(ter-butil-dimetil-silaniloximetil)-oxetan-3-in- 7H-pirrolor2,3-d1pirimidina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe para la preparación 8 utilizando 7-[3-(ter-butil-dimetil- silaniloximetil)-oxetan-3-il]-4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (preparación 212) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color marrón en 82% de rendimiento, 650 mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d; -0.24 (s, 6H), 0.76 (s, 9H), 4.24 (s, 2H), 4.91 (d, J=7.03 Hz, 2H), 5.22 (d, J=7.03 Hz, 2H), 6.55 (d, J=3.51 Hz, 1 H), 7.08 (d, .7=3.71 Hz, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 8.97 (s, 1 H); LCMS (sistema 2): Tr = 0.90 min; m/z 320 [M+H]\ Preparación 214: 7-[3-(ter-butil-dimetil-silan¡loximetil)-oxetan73-ill- 5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d1pirimidina El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el método que se describe para la preparación 14 utilizando 7-[3-(ter-butil-dimetil- silaniloximetil)-oxetan-3-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (preparación 213) y DMF para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite de color marrón en 75% de rendimiento, 675 mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d: -0.24 (s, 6H), 0.77 (s, 9H), 4.20 (s, 2H), 4.88 (d, J=7 22 Hz, 2H), 5.21 (d, J=7.03 Hz, 2H), 7.17 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 8.81 (s, 1H); LCMS (sistema 2): Tr = 1.55 min; m/z 446 [M+H]+.
Preparación 215: (7-(3-(((ter-butildimetilsilil)oxi)metil)oxetan-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d1pirimidin-5-il)(5-((difenilmetileno)amino)piridin-3-il)metanona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe para la preparación 24 utilizando 77-[3-(ter-butil-dimetil-silaniloximetil)-oxetan-3-il]-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (preparación 214) y 5-[(difenilmetileno)amino]-N-metoxi-N-metilnicotinamida (preparación 23) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color púrpura en 51% de rendimiento, 240 mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d: 0.20 (s, 6H), 0.70 (s, 9H), 4.28 (s, 2H), 4.89 (d, J=7.22 Hz, 2H), 5.20 (d, J=7.22 Hz, 2H), 7.1 - 7.18 (m, 2H), 7.33 (m, 3H), 7.40 - 7.48 (m, 2H), 7.49 - 7.57 (m, 3H), 7.79 (d, J=7.42 Hz, 2H), 8.18 (d, J=2.54 Hz, 1 H), 8.60 (d, J=1.95 Hz, 1 H), 8.93 (s, 1 H), 9.60 (s, 1 H).
Preparación 216: (5-amino-piridin-3-il)-{7-[3-(ter-butil-dimetil-silaniloximetil)-oxetan-3-ill-7H-pirrolof2,3-dlpirimidin-5-il)-metanona El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el método que se describe para la preparación 37 utilizando (7-(3-(((ter-butildimetilsilil)oxi)metil)oxetan-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pir¡midin-5-il)(5-((d¡fenilmetileno)amino)piridin-3-il)metanona (preparación 215) para dar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro en 76% de rendimiento, 132 mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d: 0.01 (s, 6H), 0.88 (s, 9H), 4.1 1 (br. s, 2H), 4.45 (s, 2H), 5.17 (m, 2H), 5.40 (m, 2H), 7.58 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8:61 (s, 1H), 9.15 (s, 1 H), 9.83 (s, 1H).
Preparación 217: 2-(4-cloro-7H-pirroloí2,3-dlpirimidin-7-il)-2-metilpropan-1 ,3-diol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describió anteriormente para la preparación 1 utilizando (4,6- dicloropirimidin-5-il)acetaldehido y (preparación 208) y 2-amino-2-metilpropano-1 ,3-diol para dar el compuesto del título en forma de un liquido de color amarillo en 79% de rendimiento, 3.88 g.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 1.66 (s, 3H), 3.86 (dd, 2H), 4.13 (dd, 2H), 4.92 (t, 2H), 6.58 (d, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 8.59 (s, 1 H).
Preparación 218: 4-cloro-7-(3-metiloxetan-3-il)-7H-pirrolof2,3-dlpirimidina Se agregó n-Buli (6.6 mi, de una solución 2.5 M en hexano, 16.5 mmoles) a una solución de 2-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-metilpropan-1 ,3-diol (preparación 217, 3.63 g, 15.0 mmoles), en THF (80 mi) a -78°C. La mezcla de reacción se dejó entibiar hasta -50°C en 2 Horas y se agregó TsCI (3.15 mg, 16.5 mmoles) en THF (20 mi) a la reacción. La reacción se dejó entibiar hasta 0°C en 3 horas y se agregó lentamente n-BuLi adicional (6.6 mi de una solución 2.5 M en solución de hexano, 16.5 mmoles) a la mezcla de reacción. La mezcla se agitó durante 1 hora a 0°C y se agitó a 60°C durante 16 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la reacción se templó mediante 50 mi de solución de NH4CI acuoso saturado y 100 mi de agua, y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 100 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se concentraron al vacio. El residuo bruto se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (gradiente de EtOAc:heptano 20:80 a 70:30) para dar un sólido en 55% de rendimiento, 1.87 mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1.79 (s, 3H) 4.72 (d, 2H) 5.15 (d, 2H) 6.69 (d, 1 H) 7.78 (d, 1 H) 8.59 (s, 1 H).
Preparación 219: 7-(3-metiloxetan-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe para la preparación 8 utilizando 4-cloro-7-(3-metíloxetan-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (preparación 218) para dar el compuesto del título en forma de un líquido de color amarillo en 22% de rendimiento, 0.341 g. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1.81 (s, 3H), 4.72-4.77 (m, 2H), 5.16-5.21 (m, 2H), 6.69 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 8.76 (s, 1 H), 9.02 (s, 1 H).
El compuesto del título además se preparó de acuerdo con el siguiente método: Se agregó lentamente LiHMDS (14.5 mi de una solución 1 M en THF, 14.5 mmoles) a una solución de 2-metil-2-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il-propano-1 ,3-diol (preparación 278, 3 g, 14.5 mmoles) en THF anhidro (200 mi) durante un período de 2 horas (utilizando una bomba de jeringa) en nitrógeno a 0°C. Después de la terminación de la adición, la mezcla de reacción se agitó durante otros 40 min antes de agregar lentamente TsCI (2.76 g, 14.5 mmoles) en forma de una solución en THF (50 mi). La mezcla se agitó durante otra hora a 0°C. La TLC mostró el consume del material de partid y otro equivalente de LiHMDS (14.5 mi, 14.5 mmoles) se agregó a la mezcla y se calentó a 60° durante 16 horas. A continuación se agregó solución de NH4CI acuoso (200 mi) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 100 mi). Las capas orgánicas se secaron (Na2S04) y se evaporaron al vacio. El material bruto se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (gradiente de EtOAc:hecano 3:7 a 2:3) para dar el compuesto del título en forma de una goma incolora en 37% de rendimiento, 1 g.
Preparación 220: 5-vodo-7-(3-metiloxetan-3-il)-7H-pirrolo[2,3-dlpirimidina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe para la preparación 14 utilizando 7-(3-metiloxetan-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pírimidina (preparación 219) para dar el compuesto del titulo en forma de un líquido de color amarillo en 78% de rendimiento, 0.44 g. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d: 1.80 (s, 3H), 4.71 (d, 2H), 5.18 (d, 2H), 7.94 (s, 1 H), 8.76 (s, 1 H), 8.82 (s, 1 H).
Preparación 221 : (5-f(difenilmetileno)aminolpiridin-3-il)(7-(3 metiloxetan-3-il)-7H-pirrolo[2,3-dlpirimidin-5-il)metanona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe para la preparación 24 utilizando 5-cloro-7-(3-metiloxetan-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (preparación 220) para dar el compuesto del título.
LCMS (sistema 2): Tr = 1.24 min; m/z 474 [M+H]+.
Preparación 222: (5-aminopiridin-3-il)[7-(3.metiloxetan-3-il)-7H-p¡rrolof2,3-d1pirimidin-5-iHmetanona El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el método que se describe para la preparación 37 utilizando {5-[(difen¡lmetileno)amino]pirid¡n-3-il}(7-(3.metiloxetan-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)metanona (preparación 221) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco en 14% de rendimiento en dos pasos, 64 mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5. 1.89 (s, 3H), 4.75 (d, 2H), 5.23 (d, 2H), 5.64 (br s, 2H), 7.29-7.36 (m, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 8.24 (d, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.95 (s, 1 H), 9.46 (s, 1 H); LCMS (Sistema 4): Tr = 2.30 min; m/z 310 [M+Hf.
Preparación 223: N-í5-((7-f3-((íter-butil(dimetil)sililloxi)metil)oxetan-3-ill-7H-pirrolof2,3-dlp¡rimidin-5-¡l)carbonil)piridin-3-ill-2-(5-cloropiridin-2-il)acetamida Se agregó (5-amino-piridin-3-il)-{7-[3-(ter-butil-dimetil-silaniloximetil)-oxetan-3-il]-7H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-5-il}-metanona (preparación 216, 30 mg, 0.068 mmoles) a una mezcla agitada del ácido (5-cloropiridin-2-il)acético (17.5 mg, 0.102 mmoles) y HATU (38.8 mg, 0.102 mmoles) en piridina (2 mi). La mezcla de reacción se entibió hasta 50°C y se agitó a esta temperatura durante 14 horas. A continuación la reacción se enfrió y se agregó otra porción de HAT U(38.8 mg, 0.102 mmoles). La reacción se entibió hasta 50°C y se agitó a esta temperatura durante 8 horas y a continuación se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se agitó durante otras 60 horas. La mezcla de reacción se diluyó posteriormente con DCM (20 mi) y la solución resultante se templó con NaHC03 saturado (20 mi). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 20 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mi) y a continuación se concentraron al vacio para dar el producto bruto en forma de un aceite de color amarillo pálido (35 mg) el cual se tomó para el uso en la preparación del ejemplo 238.
Preparación 224: N-[5-((7-[3-g[ter-butil(dimetil)silil1oxi)metil)oxetan-3-ill-7H-pirrolo[2,3-d1pirimid¡n-5-il)carbonil)piridin-3-il1-2-[3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)acetamida Se agregó (5-amino-piridin-3-il)-{7-[3-(ter-butil-dimetil-s¡laniloximetil)-oxetan-3-¡l]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-metanona (preparación 216, 30 mg, 0.068 mmoles) a una mezcla agitada del ácido [3-(trifluorometil)-l H-pirazol-1 -il]acético. (19.8 mg, 0.102- mmoles) y HATU (38.8 mg, 0.102 mmoles) en piridina (2 mi). La mezcla de reacción se entibió hasta 50°C y se agitó a esta temperatura durante 14 horas. La mezcla de reacción enfrió hasta temperatura ambiente posteriormente y se diluyó con DCM (20 mi) y la solución resultante se templó con NaHCO3 saturado (20 mi). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 20 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada (20 mi) y a continuación se concentraron al vacío para dar el producto bruto en forma de un sólido de color amarillo pálido (44 mg) el cual se tomó para el uso en la preparación del ejemplo 239.
Preparación 225: 4-cloro-5-vodo-7H-pirrolo[2,3-dlpirimidina A una suspensión de 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (70.5 g, 0.45 moles) en DCM (1.8 I) se agregó N-yodosuccinimida (120 g, 0.54 moles) en porciones. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El sólido se filtró y se lavó con agua (250 mi), MeOH (280 mi) y CH2CI2 (280 mi) en forma secuencial. El sólido se secó al vacio para dar 4-cloro-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-c(]pirimidina en forma de un sólido de color marrón e n79% de rendimiento, 107g.
Preparación 226: 4-cloro-5-yodo-7-metil-7H-p¡rrolof2,3-dlpirimidina A una mezcla de 4-cloro-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (preparación 225, 30 g, 0.1 mol), Cs2CO3 (50 g, 0.15 mol) en DMF (150 mi), Mel (28.4 g, 0.2 moles) se agregó gota a gota a 0°C. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C y se templó por la adición de agua (500 mi). A continuación el sólido se recolectó por filtración y se lavó con Et2Ü (100 mi) para dar 4-cloro-5-yodo-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina en forma de un sólido de color marrón en 61 % de rendimiento, 20g.
Preparación 227: 5-bromo-N-metoxi-N-metil-nicotinamida A una solución de ácido 5-bromo-nicotínico (100 g, 0.5 moles) en THF (2 I) a 0°C, se agregó (COCI)2 (95 g, 0.74 mol). Después de agitar durante 0.5 horas, se agregaron Et3N (152 g, 1.5 mol) y ?,?-dimetil hidroxilamina HCI (140 g, 1.5 mol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas y a continuación se agregaron agua (200 mi) y EtOAc (500 mi). La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4) y se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color marrón en 82% de rendimiento, 100%.
Preparación 228: (4-cloro-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d1pirimidin-5-il)(5-((difenilmetileno)amino)piridin-3-il)metanol A una solución agitada de 4-cloro-5-yodo-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (preparación 226, 6.6 g, 22.7 mmoles) en THF (130 mi) se agregó n-BuLi (18.2 mi de una solución 2.5M en hexano, 45 mmoles) a -75°C en N2 y la mezcla se agitó durante 50 min. Una solución de 5-((difenilmetileno)nicotinaldehído (preparación 106, 6.5 g, 22.7 mmoles) en THF seco (50 mi) se agregó y la mezcla se agitó a -70°C durante 80 min. La mezcla se templó con solución de NH4CI acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (300 mi). La capa orgánica se secó (Na2S04) y se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color marrón en 48% de rendimiento, 5.2g.
Preparación 229: (4-cloro-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d1pirimidin-5-il)(5-((d¡fenilmetileno)am¡no)piridin-3-il)metanona A una solución de (4-cloro-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)(5-((difenilmetileno)amino)piridin-3-il)metanol (preparación 228, 11.4 g, 25 mmoles) en CH2CI2 (150 mi), se agregó en porciones Dess- artin periodinano (15.9 g , 37 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas, y posteriormente se agregó NaOH (30 mi). La mezcla se agitó a 50°C otra 0.5 hora. A continuación la mezcla se separó y la capa acuosa se extrajo por CH2CI2 (100 mi * 2). Las capas orgánicas combinadas se concentraron y se lavaron con éter para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color marrón en 99% de rendimiento, 1 1g.
H RMN (400 Hz, CDCI3) d 3.87 (s, 3H), 7.06 (m, 2H), 7.27 (m, 3H), 7.37 (m, 2H), 7.45 (m, 3H), 7.71 (m, 2H), 8.15 (d, J=2.4,1 H), 8.49 (d, J=1.2,1 H), 8.68 (s, 1 H).
Preparación 230: (5-aminopiridin-3-il)(4-cloro-7-met¡l-7H-pirrolo[2.3-c/|pir¡midin-5-il)-metanona Un solución de [5-(benzidrilideno-amino)piridin-3-il]-(4-cloro-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-metanona (preparación 229, 30 g, 0.066 mmoles) en THF (200 mi) se agregó ácido cítrico acuoso (200 mi), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó éter y las capas se separaron. La capa acuosa se ajustó hasta pH 7 por Na2C03 acuoso. A continuación la mezcla se filtró. La torta de filtro se evaporó con tolueno y el residuo se lavó con EtOAc (200 mi) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color marrón en 95% de rendimiento, 18g.
Preparación 231 : (5-am¡nopiridin-3-il)(7-metil-4-metilsulfanil-7H-pirrolo[2,3-o1pirimidin-5-¡l)-metanona A una solución de (5-amino-piridin-3-il)-(4-cloro-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-metanona (preparación 230, 21 g, 0.073 moles) en MeOH (300 mi) se agregó CH3SNa (15.5 g, 0.22 mol). La mezcla resultante se agitó durante 7 horas a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua helada (200 mi), el precipitado se filtró, la torta de filtro se lavó con agua (100 mi) a continuación acetona (20 mi) para dar(5-aminopiridin-3-il)(7-metil-4-metilsulfanil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-metanona en forma de un sólido de color marrón en 69% de rendimiento, 5 g.
Preparación 232: (5-aminopiridin-3-il)(7-metil-7H-pirroloI2.3- /lpirimidin-5-il)-metanona Una mezcla de (5-aminopiridin-3-il)(7-metil-4-metilsulfanil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-metanona (preparación 231. 1.5 g, 5 mmoles) Ni Raney (10 g) y NH3H20 (150 mi) en dioxano (150 mi) se reflujo durante 6 horas. La mezcla se filtró a través de celite, y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para dar (5-aminopiridin-3-il)(7-metil-7H-pirrolo[2,3-c/]pirimidin-5-il)-metanona en forma de un sólido de color marrón en 15% de rendimiento, 0.19 g. 1H RMN (400 MHz DMSO-d6) 3.88 (s, 3H), 5.63 (s, 2H), 7.27-7.28 (m, 1H), 8.15-8.18 (m, 2H), 8.40 (s, 1 H), 8.97 (s, 1 H), 9.42 (s, 1 H).
Preparación 233: Clorhidrato 5,6,7,8-tetrahidro-fl Jlnaftiridina Una solución metanólica (25 mi) de 7-bencil-5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,7]naftiridina (J. Het. Chem. 2001 , 38, 535 ) (1.5g, 6.69 mmoles) se desgasificó con argón durante 20 min seguido de la adición de HCI 4N en dioxano (2 mi) y Pd/C (300 mg, 20% en peso) y se agitó en 50 psi de presión de hidrógeno a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de la terminación de la reacción la mezcla se filtró sobre un taco corto de celite y se lavó con metanol (4 x 25 mi). El filtrado se evaporó hasta sequedad al vacio y se cristalizó a partir de metanol para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido amarillento en 65% de rendimiento (calculado como sal 2HCI), 900 mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d; 3.10 (t, 2H), 3.40 (q, 2H), 4.36 (s, 2H), 7.50 (dd, 1 H), 7.91 (d, 1 H), 8.55 (d, 1 H), 9.96 (brs, 2H); LCMS (sistema 10): Tr = 1.56 min; m/z 135.2 [M+H]+.
Preparación 234: Ter-butil éster del ácido (5,8-dihidro-6?G1 ,71naftiridin-7-il)-acético Una solución en DMF (8 mi) de Clorhidrato 5,6,7,8-tetrahidro- [1 ,7]naftiridina (preparación 233, 400 mg,1.93 mmoles), ter-butil éster del ácido bromo-acético (414.1 mg, 2.12 mmoles) y trietilamina (1.64 mi, 1 1.92 mmoles) se calentó a 80°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (40 mi), se lavó con agua (3 x 25 mi), salmuera (20 mi), se secó sobre Na2SO4 y se evaporó hasta sequedad al vacio para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido pegajoso incoloro en 100% de rendimiento, 480 mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d: 1.43 (s, 9H), 2.81 (s, 4H), 3.34 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 7.16 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 8.29 (d, 1H); LCMS (sistema 0): Tr = 3.02 min; m/z 249.4 [M+H]+.
Preparación 235: Clorhidrato ácido (5,8-dihidro-6H[1 ,71naftiridin- 7-il)-acét¡co HCI Se trató ter-butil éster del ácido (5,8-dihidro-6H[1 ,7]naftiridin-7-il)- acético (preparación 234. 1.25 g, 5.03 mmoles) con HCI 4N en dioxano (25 mi) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se evaporó hasta sequedad al vacio y el residuo sólido se trituró con éter dietilico para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido de color blanco en 78% de rendimiento (calculado como sal HCI), 900 mg. 1H RMN (400 MHz, MeOD) d; 3.38 (t, 2H), 3.79 (t, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 7.79 (dd, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.70 (d, 1H).
Preparación 236: Ácido fenil-f(tetrahidro-piran-2-iloxi)1-acético A una solución agitada del ácido hidroxi-fenil-acético (2 g, 13.4 mmoles) en DCM (30 mi) se agregó PTSA (51.2 mg, 0.27 mmoles) a 0°C seguido de la adición de 3,4-dihidro-2H-piran (1.55 g, 18.4 mmoles). La mezcla se agitó a 0°C durante otros 15 min y a continuación se entibió gradualmente hasta temperatura ambiente y se agitó durante otra 1.5 hora. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (100 mi). La capa orgánica se lavó con Na2C03 acuoso saturado (2 x 20 mi), agua (20 mi), salmuera (20 mi), se secó (Na2S04) y se evaporó al vacío. El material bruto se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (EtOAc: éter de petróleo 2:5) para dar el compuesto del título en forma de un sólido pegajoso de color amarillo en 48% de rendimiento, 1.5 g. LCMS (sistema 10): Tr = 1.82 min; m/z 237 [M+H]+.
Preparación 237: N-[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-dlpirimidin-5-carbon¡l)-piridin-3-¡n-2-fenil-2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-acetamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe para el ejemplo 1 utilizando el ácido fenil-[(tetrahidro-piran-2-iloxi)]-acético (preparación 246) y (5-amino-piridin-3-il)-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-metanona (preparación 95) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo en 68% de rendimiento, 60 mg.
LCMS (sistema 10): Tr = 3.56 min; m/z 500.2 [M+H]+.
Preparación 238: Ácido 5-bromo-6-hidroxi-nicotínico Se agregó gota a gota bromo (3.6 mi, 70.5 mmoles) a una suspensión del ácido 6-hidroxi-nicotinico (7 g, 50.32 mmoles) en agua (70 mi) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua fría y se secó para dar el compuesto del título en forma de un sólido blancuzco en 82% de rendimiento, 9 g. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) 6: 8.03 (d, 1 H), 8.14 (d, 1 H), 12.57 (br s, 1 H).
Preparación 239: 5-bromo-6-hidroxi-N-metoxi-N-metil-nicotinamida Se tomaron el ácido 5-bromo-6-hidroxi-nicotinico (preparación 238, 4 g, 18.4 mmoles), HATU (13.95 g, 36.71 mmoles), ?,?-dimetil-hidroxilamina clorhidrato (2.15 g, 22.02 mmoles) y DIPEA (15.82 mi, 91.75 mmoles) en DMF anhidro (30 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (150 mi), se lavó con Na2CÜ3 acuoso saturado (2 x 50 mi), agua (4 x 30 mi), salmuera (30 mi), se secó (Na2S04) y se evaporó al vacio. La mezcla bruta se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (gradiente de EtOAc:Hex 4:6 a 6:4) para dar el compuesto del título en forma de un sólido pegajoso de color amarillo claro en 38% de rendimiento, 1.8 g. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d: 3.22 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 7.95 (d, 1 H), 8.14 (d, 1 H), 12.45 (br s, 1 H); LCMS (sistema 10): Tr = 1.67 min; m/z 261 , 263 [M+H]+.
Preparación 240: 5-bromo-6-etoxi-N-metox¡-N-metil-nicotinamida Una mezcla de 5-bromo-6-hidroxi-N-metoxi-N-metil-nicotinamida (preparación 239, 1.80 g, 6.90 mmoles), yoduro de etilo (2.8 mi, 34.5 mmoles) y carbonato de plata (3.8 g, 13.8 mmoles) en DCM (10 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 40 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (50 mi) y se lavó con agua (2 x 30 mi), salmuera (20 mi), se secó sobre (Na2S04) y se evaporó al vacío El material bruto se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (EtOAc: éter de petróleo 2:5) para dar el compuesto del título en forma de un sólido pegajoso de color amarillo en 30% de rendimiento, 600 mg.
H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 1.44 (t, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 4.47 (q, 2H), 8.23 (d, 1 H), 8.54 (d, 1 H).
Preparación 241 : (5-bromo-6-etoxi-piridin-3-il)(7isopropil-7H-pirrolo[2,3-o1pirimidin-5-il)-metanona Una solución de 5-yodo-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (preparación 93, 530 mg, 1.85 mmoles) en éter dietílico anhidro (8 mi) se enfrió hasta -78°C en nitrógeno y se agregó n-BuLi (1 mi de una solución 2.03 M en hexano, 2.03 mmoles) gota a gota en un período de 10 min. Justo después de la terminación de la adición de n-BuLi, se agregó lentamente una solución de 5-bromo-6-etoxi-N-metoxi-N-metil-nicotinamida (preparación 240) en éter dietílico anhidro (7 mi) a la mezcla y se agitó a la misma temperatura durante otra hora. La mezcla de reacción se entibió hasta temperatura ambiente y se dejó agitar durante otra hora antes de templarse con NH4CI acuoso saturado (15 mi). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 15 mi), se lavó con agua (20 mi), salmuera (15 mi), se secó (Na2S04) y se evaporó al vacío. El material bruto se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (EtOAc: éter de petróleo 2:10) para dar el compuesto del título en forma de una goma de color amarillo en 49% de rendimiento, 350 mg.
H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 1.50 (t, 3H), 1.60 (d, 6H), 4.55 (q, 2H), 5.15-5.20 (m, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 8.32 (d, 1 H), 8.57 (d, 1 H), 9.00 (s, 1 H), 9.53 (s, 1 H).
Preparación 242: (5-amino-6-etoxi-piridin-3-il)(7isopropil-7H-pirrolo[2.3- lpirimidin-5-il)-metanona Se agregó óxido de cobre (I) (38.6 mg, 0.27 mmoles) a (5-bromo- 6-etoxi-piridin3-il)-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-metanona (preparación 241 , 350 mg , 0.89 mmoles) en solución de amoniaco concentrado (6 mi) y NMP (1 mi). La mezcla se calentó en un recipiente cerrado a 130°C durante 17 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua (10 mi). Se extrajo con 20% de i-PrOH en DCM (6 x 50 mi), se secó (Na2S04) y se evaporó al vacío. El material bruto se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (MeOH CM 5:95) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo en 24% de rendimiento. LCMS (sistema 10): Tv = 2.99 min; m/z 326 [M+H]+.
Preparación 243: Metil éster del ácido 2-(4-cloro-fenil)-3-hidrox¡-propiónico A una solución agitada de metil éster del ácido (4-cloro-fenil)-acético (2 g, 10.8 mmoles) en DMSO (22 mi) se agregó metóxido de sodio (29.2 mg, 0.54 mmoles) a 0°C. A continuación se agregó paraformaldehído (342 mg, 1 1.4 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 mi) y se lavó con agua (3 x 20 mi), salmuera (20 mi), se secó sobre (Na2SO4) y se evaporó al vacio El material bruto se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (gradiente de hexano:EtOAc 100:0 a 84:16) para dar el compuesto del título en forma de una goma incolora en 52% de rendimiento, 1.2 g.
H RMN (400 MHz, DMSO) d: 2.23 (t, 1 H), 3.70 (s, 3H), 3.79-3.83 (m, 2H), 4.05-4.12 (m, 1 H), 7.20 (d, 2H), 7.30 (d, 2H); LCMS (sistema 10): Tr = 3.03 min; m/z 215 [M+H]+.
Preparación 244: Ácido 2-(4-cloro-fen¡l)-3-hidroxi-propiónico A una solución agitada de metil éster del ácido 2-(4-cloro-fenil)-3-hidroxi-propiónico (preparación 243, 500 mg, 2.33 mmoles) en THF (7 mi) se agregó una solución de monohidrato hidróxido de litio (244 mg, 5.82 mmoles) en agua (2 mi) gota agota a 0°C y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se acidificó (pH ~3) con ácido clorhídrico 2N y se extrajo con DCM (3 x 20 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mi), se secaron (Na2SO4) y se evaporaron al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco en 90% de rendimiento, 420 mg. +1H R N (400 MHz, DMSO-d6) d: 3.58 (dd, 1 H), 3.66 (t, 1 H), 3.87 (t, 1 H), 7.32 (d, 2H), 7.3*8 (d, 2H), 12.36 (br, 1 H).
Preparación 245: Metil éster del ácido 1-(4-cloro-pirrolo[2,3-d1pirimidin-7-il)-ciclopropanocarboxilico A una solución agitada de (4.6-dicloro-pirimidin-5-il)-acetaldehido (preparación 208, 2 g, 10.5 mmoles) y clorhidrato metil éster del ácidol-amino-ciclopropano-carboxilico (1.33 g, 11.6 mmoles) en etanol (30 mi) se agregó trietilamina (4.4 mi, 31.6 mmoles) y la mezcla se calentó en un tubo cerrado a 100°C durante 10 horas. Se agregó a continuación ácido acético (1.21 mi, 21.1 mmoles) y la mezcla se calentó a 100°C durante 16 horas adicionales. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con DCM (200 mi). La capa orgánica se lavó con agua (2 x 50 mi), salmuera (50 mi), se secó (Na2SO4) y se evaporó al vacio. El material bruto se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (gradiente de hexano:EtOAc 100:0 a 90:10) para dar el compuesto del título en forma de un sólido en 35% de rendimiento, 900 mg.
H RMN (400 MHz, DMSO) d: 1.63-1.66 (m, 2H), 1.96-1.99 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 6.60 (d, 1 H), 7.23 (d, 1H), 8.65 (s, 1H); LCMS (sistema 10): Tr = 2.89 min; m/z 252.1 [M+H]+.
Preparación 246: Metil éster del ácido 1-pirrolo[2,3-dlpirimidin-7-il)-ciclopropanocarboxílico Una solución de metil éster del ácido 1-(4-cloro-pirrolo[2,3-d]pirimidín-7-il)-ciclopropanocarboxílico (preparación 245, 920 mg, 3.65 mmoles) en etanol (20 mi) se desgasificó con argón durante 15 min. Se agregaron hidróxido de amonio (4 mi) y 10% de paladio sobre carbono y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en hidrógeno (presión de balún) durante 5 horas). La mezcla de reacción se filtró sobre un lecho de celite, se lavó con etanol (2 x 10 mi) y el filtrado se evaporó al vacío. El material bruto se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (gradiente de DCM:metanol 100:0 a 98:2) para dar el compuesto del título en forma de una goma en 59% de rendimiento, 470 mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d: 1.63-1.66 (m, 2H), 1.95-1.99 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 6.55 (d, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 8.90 (s, 1 H), 8.94 (s, 1H)¡ LCMS (sistema 10): Tr = 2.22 min; m/z 218.2 [M+H]+.
Preparación 247: (1-pirrolo[2,3-d1pirimidin-7-il-ciclopropil)-metanol A una solución agitada de metil éster del ácido 1 -pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-ciclopropanocarboxílico (preparación 246, 610 mg, 2.80 mmoles) en etanol (15 mi) se agregó borohidruro de sodio (318.7 mg, 8.42 mmoles) y la mezcla se calentó hasta reflujo durante 16 horas. La mezcla reacción se templó con agua (5 mi) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (5 mi), salmuera (5 mi), se secaron (Na2S04) y se evaporaron al vacio. El material bruto se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (gradiente de DCM:metanol 100:0 a 98:2) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro en 47% de rendimiento, 250 mg.
H RMN (400 MHz, DMSO) d: 1.26 (s, 4H), 3.83 (s, 2H), 6.47 (d, 1 H), 7.26 (d, 1H), 8.83 (s, 1 H), 8.88 (s, 1 H); LCMS (sistema 10): Tr = 1.67 min; m/z 189.9 [M+H]+.
Preparación 248: 7-[1-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-ciclopropill-7H-pirrolo[2,3-dlpirimidina A una solución agitada de (1-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-7-¡l-cíclopropil)-metanol (preparación 247, 240 mg, 1.27 mmoles) en THF (12 mi) se agregó 3,4-dihidro-2H-p¡ran (0.46 mi, 5.07 mmoles) seguido de la adición de PTSA (24 mg, 0.13 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se templó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (15 mi) y se extrajo con diclorometano (3 x 25 mi). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (10 mi), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío. El material bruto se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (gradiente de díclorometano:metanol 100:0 a 98:2) para dar el compuesto del titulo en forma de una goma de color marrón claro en 90% de rendimiento, 320 mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d: 1.18-1.26 (m, 4H), 1.31-1.55 (m, 5H), 1 .67-1.69 (m, 1H), 3.28-3.31 (m, 1 H), 3.44 (t, 1 H), 3.68 (d, 1 H), 3.88 (d, 1 H), 4.46 (s, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 8.88-8.90 (m, 2H); LCMS (sistema 10): Tr = 2.82 min; m/z 274.6 [M+H]+.
Preparación 249: 5-yodo-7-f 1 -(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-ciclopropil]-7H-pirrolo[2,3-d1pirimidina A una solución agitada de 7-[1-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-ciclopropil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (preparación 248, 390 mg, 1.43 mmoles) en DMF (8 mi) se agregó N-yodosuccinimida (481.5 mg, 2.14 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla reacción se templó con agua (8 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mi). La capa orgánica combinada se lavó con agua (5 x 15 mi), salmuera (10 mi), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío. El material bruto se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (gradiente de diclorometano:metanol 100:0 a 99:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido en 79% de rendimiento, 450 mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d: 1.18-1.70 (m, 10H), 3.28-3.32 (m, 1 H), 3.42 (t, 1 H), 3.65 (d, 1 H), 3.87 (d, 1 H), 4.47 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 8.90 (s, 1 H); LCMS (sistema 10): 1, = 3.28 min; m/z 400.2 [M+H]+.
Preparación 250: (5-bromo-piridin-3-ilM7-f 1 -(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-cicloprop¡n-7H-pirrolo[213-d1p¡rimidin-5-il)-metanona A una solución agitada de 5-yodo-7-[1-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-ciclopropil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (preparación 249, 450 mg, 1.13 mmoles) en éter dietilico (6 mi) se agregó n-butil litio (2 M en hexano, 0.62 ml, 1.24 mmoles) gota a gota a -70°C. A continuación se agregó gota a gota una solución de 5-bromo-N-metoxi-N-metil-nicotinamida (304 mg, 1.24 mmoles) en éter dietilico (2.5 ml) a -70°C y se agitó a la misma temperatura durante otros 30 minutos. La reacción se dejó entibiar hasta temperatura ambiente lentamente. La reacción se templó con solución de cloruro de amonio acuoso (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacio. El material bruto se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (gradiente de diclorometano:metanol 100:0 a 98:2) para dar el compuesto del título en forma de sólido pegajoso color marrón claro en 35% de rendimiento, 250 mg. +1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1.25-1.57 (m, 10H), 3.17-3.28 (m, 2H), 3.64 (d, 1 H), 3.95 (d, 1H), 4.57 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.96 (s, 1 H), 8.99 (s, 1 H), 9.02 (s, 1H), 9.45 (s, 1 H); LCMS (sistema 10): Tr = 3.17 min; m/z 456.8, 459 [M+H]+.
Preparación 251: (5-amino-piridin-3-il)-(7-f1-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-ciclopropin-7H-pirrolo[2,3-dlpirimidin-5-il)-metanona A una solución agitada de (5-bromo-piridin-3-il)-{7-[1-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-cicloprop¡l]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-metanona (preparación 250, 200 mg, 0.45 mmoles) en 1-metil-pirrolidin-2-ona (1.5 mi) se agregó hidróxido de amonio (15 mi). A continuación se agregó óxido de cobre (I) (3 mg, 0.02 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó en un tubo cerrado a 130°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se extrajo con 10% de metanol en diclorometano (5 x 25 mi). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacio. El material bruto se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (gradiente de diclorometano:metanol 100:0 a 96:4) para dar el compuesto del título en forma de sólido pegajoso de color blanco en 45% de rendimiento, 80 mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1.17-1.53 (m, 10H), 3.17-3.28 (m, 2H), 3.63 (d, 1 H), 3.94 (d, 1 H), 4.55 (s, 1 H), 5.64 (s, 2H), 7.27 (s, 1 H), 8.18-8.20 (m, 3H), 8.99 (s, 1 H), 9.42 (s, 1 H); LCMS (sistema 10): Tr = 2.59 min; m/z 394.1 [M+H]+.
Preparación 252: (S)-2-pirrolof2,3-d1pirimidin-7-il-propan-1-ol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describió anteriormente para la preparación 8, utilizando (2S)-2-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-c ]pirimidin-7-il)propan-1-ol (preparación 4) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco en 100% de rendimiento, 2.8 g. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1.43 (d, 3H), 3.68-3.79 (m, 2H), 4.89-4.94 (m, 1 H), 4.97 (t, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 8.97 (s, 1 H).
Preparación 253: Ter-butil éster del ácido (2-hidroxi-1.1 -dimetil-et¡l)-carbámico A una mezcla de 2-amino-2-metil-propan-1-ol (2 g, 22.43 mmoles) y trietilamina (3.12 mi, 22.43 mmoles) en THF se agregó boc-anhídrido (4.89 g, 22.43 mmoles) lentamente a 0°C y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro en 92% de rendimiento, 3.9 g.
H RMN (400 MHz, DMSO) d: 1.23 (s, 6H), 1.42 (s, 9H), 3.56-3.58 (d, 2H), 4.00 (brs, 1 H), 4.62 (brs, 1H).
Preparación 254: Ter-butil éster del ácido (2-metoxi-1 ,1-dimetil-etil)-carbámico Se agregó KOH (3.47 g, 61.82 mmoles) a una solución de ter-butil éster del ácido (2-hidroxi-1 ,1-dimetil-etil)-carbámico (preparación 253, 3.9 g, 20.6 mmoles) en 1 ,4-dioxano (30 mi) seguido de la lenta adición de dimetil sulfato a temperatura ambiente. La mezcla se dejó agita posteriormente a temperatura ambiente durante 48 horas. La masa de reacción se filtró sobre un taco corto de celite, se lavó con DCM (3 x 50 mi). El filtrado combinado se lavó con agua (2 x 50 mi), salmuera (30 mi), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacio para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite de color amarillo 88% de rendimiento, 3.7 g. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d: 1.27 (s, 6H), 1.41 (s, 9H), 3.29 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 4.73 (brs, 1 H).
Preparación 255: 2-metoxi-1 ,1-dimetil-etilamina Se agregó lentamente TFA (5.8 mi, 78.7 mmoles) a una solución de DCM (25 mi) de ter-butil éster del ácido (2-metoxi-1 ,1-dimetil-etil)-carbámico (preparación 254, 3.2 g, 15.74 mmoles) a 0°C. La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante otras 3 horas y a continuación todos los volátiles se eliminaron a vacío. El residuo se trató con solución de NaHCO3 acuoso saturado (50 mi) y se extrajo con una mezcla de IPA/DCM (1.4) (4 x 50 mi). Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron hasta sequedad al vacio para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite de color marrón en 100% de rendimiento, 1.6 g. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d: 1.32 (s, 6H), 3.30 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 7.80 (brs, 2H).
Preparación 256: (5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-(2-metoxi-1 ,1-dimetil-etil)-amina Se agregó lentamente trietilamina (73.1 mi, 526.6 mmoles) a una solución de 5-bromo-2,3-dicloro-pirimidina (40 g, 75.5 mmoles) en acetonitrilo (400 mi) a 0°C y a continuación se agregó 2-metoxi-1 ,1-dimetil-etilamina (preparación 255, 23.4 g, 263.3 mmoles) a la mezcla en porciones. La mezcla de reacción se agitó durante otras 16 horas a temperatura ambiente. La TLC mostró la presencia de pirimidina de partida sin reaccionar, pero la reacción no continuó posteriormente. Todos los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se colocó en acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad al vacio. El material bruto se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (malla 100-200, gradiente de acetato de etilo:hexano 1 :9 a 2:4) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco en 23% de rendimiento (10 g de pirimidina de partida se recuperó), 12 g.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1.40 (s, 6H), 3.32 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 6.19 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H)¡ LCMS (sistema 10): Tr = 3.56 min; m/z 294, 296 [M+H]+.
Preparación 257: [2-cloro-5-((E)-2-etoxi-vinil)-pirimidin-4-ill-(2-metoxi-1 , 1 -dimetil-etil)-amina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describió para la preparación 61 utilizando (5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-(2-metoxi-1 ,1-dimetil-etil)-amina (preparación 256), catecol borano y etoxiacetileno (40% en hexano) para dar el compuesto del titulo en forma de una goma de color marrón claro en 44% de rendimiento, 2.6 g.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1.25 (t, 3H), 1.37 (s, 6H), 3.26 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.92 (q, 2 H), 5.74 (d, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.94 (d, 1 H), 7.88 (s, 1 H); LCMS (sistema 10): Tr = 3.65 min; m/z 286.3 [M+H]+.
Preparación 258: 2-cloro-7-(2-metoxi-1 ,1-dimetil-etil)-7H-pirrolo[2,3-d1pirimidina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe para la preparación 62 utilizando [2-cloro-5-((E)-2-etoxi-vinil)-pirimidin-4-il]-(2-metoxi-1 ,1-dimetil-etil)-amina (preparación 257) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blancuzco en 91 % de rendimiento, 2g. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 1.68 (s, 6H), 3.17 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 6.62 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 8.90 (s, 1 H); LCMS (sistema 10): Tr = 3.29 min; m/z 240 [M+H]+.
Preparación 259: 2-cloro-5-yodo-7-(2-metoxi-1 ,1-dimetil-etil)-7H-pirrolo[2,3-dlpirimidina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe para la preparación 63 utilizando 2-cloro-7-(2-metox¡-1 ,1-dimetil-etil)-7H-p¡rrolo[2,3-d]pirimidina (preparación 258) para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido amarillento en 75% de rendimiento, 2.3 g.
'H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) d: 1.67 (s, 6H), 3.17 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 7.81 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H); LCMS (sistema 10): Tr = 3.65 min; m/z 365.8 [M+H]+.
Preparación 260: (5-bromo-piridin-3-il)-[-2-cloro-7-(2-metoxi-1 ,1-dimet¡l-etil)-7H-p¡rrolo[2,3-d1pirimidin-5-il)-metanona Br El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe para la preparación 64 utilizando 2-cloro-5-yodo-7-(2-metoxi-1 ,1-dimetil-etil)-7H-pirrQlo[2,3-d]pirimidina (preparación 259) y 5-bromo-N-metoxi-N-metil-nicotinamida para dar el compuesto del titulo en forma de una goma de color amarillo en 34% de rendimiento, 900 mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1.73 (s, 6H), 3.21 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.42 (t, 1 H), 8.98 (t, 2H), 9.35 (s, 1 H).
Preparación 261 : [2-amino-7-(2-metoxi-1.1-dimetil-etil)-7H-pirrolo[2,3-dlpir¡midin-5-in-(5-amino-piridin-3-il)-metanona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe para la preparación 65 utilizando (5-bromo-piridin-3-i|)-[2-cloro-7-(2-metoxi-1 ,1-dimet¡l-etil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-metanona (preparación 260) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo en 41 % de rendimiento, 300 mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1.68 (s, 6H), 3.19 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 5.61 (s, 2H), 6.54 (s, 2H), 7.23 (s, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 8.11 (dd, 2H), 8.93 (s, 1 H); LCMS (sistema 10): Tr = 2.40 min; m/z 341.2 [M+H]+. pirrolo[2,3-dl Una solución de THF anhidro (100 mi) de 2-(5-yodo-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-metil-propan-1-ol (preparación 22) (32 g, 100.91 mmoles) se agregó lentamente a una suspensión de NaH (60% en aceite de parafina, 2.98 g, 121.13 mmoles) en THF anhidro (200 mi) a 0°C en nitrógeno. La mezcla se entibió hasta temperatura ambiente y se agitó durante otros 30 minutos y nuevamente se enfrió hasta 0°C y se agregó gota a gota yoduro de metilo (19 mi, 302.82 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se templó con cloruro de amonio acuoso saturado, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera (5 mi), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad al vacío. El material bruto se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (malla 100-200, gradiente de heptano:EtOAc 100:0 a 70:30) para dar el compuesto del título en forma de un sólido pegajoso de color amarillo en 22% de rendimiento, 7.5 g.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1.70 (s, 6H), 3.15 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 7.77 (s, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 8.82 (s, 1 H)¡ LCMS (sistémal o): Tr = 3.42 min; m/z 331.6 [M+H]+.
Preparación 263: (5-bromo-piridin-3-il)-[7-(2-metoxi-1 ,1-dimetil-etil)-7H-pirrolof2,3-d1pirimidin-5-if1-metanona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe para la preparación 64 utilizando 5-yodo-7-(2-metoxi-1 ,1-dimetil-etil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (preparación 262) y 5-bromo-N-metoxi-N-metil-nicotinamida para dar el compuesto del titulo en forma de una goma de color marrón en 51 % de rendimiento, 3g. 1H RMN (400 MHz, DMSO-o*6) d: 1.76 (s, 6H), 3.19 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 8.17 (s, 1 H), 8.42 (t, 1 H), 8.98 (brs, 2H), 9.00 (s, 1 H), 9.47 (s, 1 H); LCMS (sistema 10): Tr = 3.13 min; m/z 388.6, 390.6 [M+H]+.
Preparación 264: Dietil éster del ácido 2-(3,5-difluoro-piridin-2-il)- A una solución agitada de 2,3,5-trifluoro-piridina (2 g, 15.02 mmoles) en dimetil sulfóxido (20 mi) se agregó dietil malonato (4.60 g, 28.72 mmoles), A continuación se agregó carbonato de cesio (9.35 g, 28.72 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó hasta 110°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se lavó con agua (2 x 25 ml), salmuera (25 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacio para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite en 85% de rendimiento, 3.5 g. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d: 1.25-1.30 (m, 6 H), 4.20-4.29 (m, 4 H), 4.88 (s, 1 H), 7.77-7.81 (m, 1 H), 8.01 (s, 1 H).
Preparación 265: Ácido (3,5-difluoro-pirídin-2-il)acético A una solución agitada de dietil éster del ácido 2-(3,5-difluoro-fen¡l)-2-¡l)-malónico (1 g, 3.56 mmoles) (preparación 264) en THF (15 ml) se agregó una solución de monohidrato hidróxido de litio (462 mg, 10.4 mmoles) en agua (4 ml) gota agota a 0°C y la mezcla resultante se agitó hasta reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se acidificó (pH ~3) con ácido clorhídrico 2N y se extrajo con 20% de isopropanol-diclorometano (5 x 20 ml). Las capas orgánicas se secaron (Na2S04) y se evaporaron al vacio. El material bruto se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice gradiente de DCM: MeOH 100:0 a 95:5) para dar el compuesto del título en 53% de rendimiento, 336 mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 3.32 (s, 2H), 7.74-7.79 (m, 1 H), 7.99 (t, 1 H); LCMS (sistema 10): Tr = 0.65 min; m/z 174 [M+Hf.
Preparación 266: Etil éster del ácido (4-nitro-fenil)-acético A una solución agitada del ácido (4-nitro-fenil)-acético (3 g, 16.4 mmoles) en etanol (30 mi) se agregó ácido sulfúrico (1 mi) y la mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante 16 horas. La mezcla reacción se neutralizó con solución de NaOH acuoso 2N y se extrajo con EtOAc (3 x 50 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y se evaporaron al vacío para dar el compuesto del título en forma de aceite de color amarillo claro en 98% de rendimiento, 3.4 g. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d: 1.25 (t, 3H), 3.71 (s, 2H), 4.16 (q, 2H), 7.45 (d, 2H), 8.18 (d, 2H).
Preparación 267: Etil éster del ácido (4-am¡no-fen¡l)-acético Una solución de etil éster del ácido (4-nitro-fenil)-acético (preparación 266, 3.4 g, 16.1 mmoles) en metanol (100 mi) se desgasificó con argón durante 15 min., se trató con 10% de paladio sobre carbón (700 mg), y a continuación se agitó a temperatura ambiente en hidrógeno (presión de balún) durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, se lavó con metanol (2 x 20 mi) y el filtrado se evaporó al vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite en 96% de rendimiento, 2.8 g. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d: 1.23 (t, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.60 (br s, 2H), 4.1 1 (q, 2 H), 6.63 (d, 2H), 7.05 (d, 2H).
Preparación 268: Etil éster del ácido (4-formilamino-fenil)-acético mezcla de anhídrido acético (0.33 ml, 3.57 mmoles) y ácido fórmico (0.17 ml, 4.46 mmoles) se calentó a 60°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C, una solución de etil éster del ácido (4-amino-fenil)-acético (preparación 267, 500 mg, 2.79 mmoles) en THF (10 ml) se agregó lentamente a la mezcla de reacción y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla reacción se neutralizó con solución de Na2C03 acuoso saturado y se extrajo con éter dietílico (2 x 25 ml). Las capas orgánicas se secaron (Na2S04) y se evaporaron al vacio. El material bruto se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (gradiente de DCM:MeOH 100:0 a 98:2) para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite en 93% de rendimiento, 500 mg.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1.17 (t, 3H), 3.59 (s, 2H), 4.05 (q, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 8.25 (d, 1 H), 10.15 (s, 1 H).
Preparación 269: Etil éster del ácido (4-metilamino-fenil)-acético A una solución agitada de etil éster del ácido (4-formilamino-fenil)-acético (preparación 268, 500 mg, 2.41 mmoles) en THF (10 mi) se agregó complejo de borano-dimetil sulfuro (0.3 mi, 3.13 mmoles) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se templó con MeOH (5 mi) y se evaporó al vacío. El material bruto se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (gradiente de hexano:EtOAc 100:0 a 75:25) para dar el compuesto del título en forma de un aceite en 91 % de rendimiento, 460 mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d: 1.23 (t, 3H), 2.81 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 3.66 (br s, 1 H), 4.11 (q, 2H), 6.56 (d, 2H), 7.09 (d, 2 H).
Preparación 270: Etil éster del ácido [4-(metanosulfonil-metil-amino)-fen¡n-acético A una solución agitada de etil éster del ácido (4-metilamino-fenil)-acético (preparación 269, 418 mg, 2.16 mmoles) en piridina (4 mi) se agregó cloruro de metanosulfonilo (0.25 mi, 3.24 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla reacción se templó con agua (10 mi) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 mi), salmuera (10 mi), se secaron (Na2S04) y se evaporaron al vacío para dar el compuesto del título en forma de una goma 78% de rendimiento, 460 mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d: 1.25 (t, 3H), 2.82 (s, 3H), 3.30. (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 4.14 (q, 2H), 7.28-7.33 (m, 4H).
Preparación 271 : Ácido [4-(metanosulfonil-metil-amino)-fenill-acético El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe para la preparación 265 utilizando etil éster del ácido [4-(metanosulfonil-metil-amino)-fenil]-acético (preparación 270) para dar el compuesto del título en forma de un sólido en 85% de rendimiento, 350 mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO-CÍ6) d: 2.92 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.33 (d, 2H); LCMS (sistema 10): Tr = 1.05 min; m/z 244 [M+Hf.
Preparación 272: 2-yodo-5-metil-piridina A una solución agitada de 2-bromo-5-metil-pihdina (2 g, 1 1.6 mmoles) en acetonitrilo (25 mi) se agregó yoduro de sodio (6.97 g, 46.5 mmoles) y la mezcla se calentó hasta reflujo. Se agregó gota a gota cloruro de acetil o (1.24 mi, 17.44 mmoles) en condiciones de reflujo y la mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se templó con solución de Na2C03 acuoso saturado (15 mi) y se extrajo con EtOAc (3 x 25 mi) Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mi), se secaron (Na2SO4) y se evaporaron al vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite en 55% de rendimiento, 1.4 g.
LCMS (sistema 10): Tr = 3.10 min; m/z 220 [M+H]+.
Preparación 273: Dietil éster del ácido 2-(5-metil-piridin-2-iD-malónico A una solución agitada de 2-yodo-5-metíl-píridina (preparación 272. 1 g, 4.57 mmoles) y malonato de dietilo (2.08 mi, 13.70 mmoles) en dioxano anhidro (12 mi) se agregó carbonato de cesio (4.46 g, 13.7 mmoles) y la solución se desgasificó con argón durante 30 mín. Se agregaron Cul (174 mg, 0.91 mmoles) y ácido picolínico (225 mg, 1.83 mmoles) y la mezcla resultante se calentó en un tubo cerrado a 100°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se templó con agua (25 mi) y se extrajo con EtOAc (3 x 25 mi) Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 10 mi), y salmuera (10 mi), se secaron (Na2SO4) y se evaporaron al vacio. El material bruto se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (gradiente de hexano:EtOAc 100:0 a 90:10) para dar el compuesto del título en forma de un aceite en 23% de rendimiento, 300 mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d: 1.15-1.18 (m, 6H), 2.29 (s, 3H), 4.12-4.17 (m, 4H), 5.01 (s, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 7.62 (dd, 1 H), 8.34 (s, 1 H).
Preparación 274: Ácido (5-metil-piridin-2-il)acético El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe para la preparación 265 utilizando dietil éster del ácido 2-(5-metil-piridin-2-il)-malónico (preparación 273) para dar el compuesto del título en forma de un sólido en 83% de rendimiento, 100 mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d: 2.26 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 7.21 (d, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 8.29 (s, 1 H); LCMS (sistema 10): Tr = 0.73 min; m/z 152 [M+H]+.
Preparación 275: Ácido f1 ,2,4ltriazolo[1 ,5-a1piridin-7-carboxílico A una solución de 2-aminoisonicotinato de metilo (28.8 g, 191 mmoles) en DMF (97.5 mi) se agregó DMF-DMA (70.6 mi, 496 mmoles) y la mezcla se calentó hasta 130°C durante 12 horas. La mezcla se concentró a continuación para dar un residuo. Al residuo se agregó MeOH (381 mi), seguido de NH2OHS04 (31.9 g, 248 mmoies) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró para dar [1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]piridin-7-carboxilato de metilo en 18% de rendimiento, 6g. A una solución de [l ^^jtriazolo^S-aJpiridin^-carboxilato de metilo (3 g, 16 mmoies) en metanol se agregó LiOH acuoso 1 M (70 mi) y la mezcla resultante se agitó durante 10 horas a temperatura ambiente. El pH se ajustó hasta 5-6 utilizando HCI acuoso y la mezcla completa se extrajo con EtOAc (30 mi x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco en 38% de rendimiento, 1.05 g. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 7.56-7.58 (m, 1 H), 8.32 (m, 1 H), 8.66 (m, 1 H), 9.04-9.06 (m, 1 H), 13.5-14.0 (s, 1 H).
Preparación 276: Ácido 1-metil-1H-pirrolo[2,3-c1piridin-3-carboxílico Se disolvió 1-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-carbaldehído (WO 05066132) (6.5 g, 40.6 mmoies) en una mezcla de THF (120 mi) y ter-butil alcohol (40 mi) en nitrógeno. Se agregó 2-metil-2-buteno (120 mi de una solución 2M en THF, 46 mmoies) seguido de una solución de NaCI02 (1 1.0 g, 122 mmoles) y NaH2P04 (21.9 g, 183 mmoles) en agua (30 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacio para eliminar solventes orgánicos, y el residuo se filtró. El precipitado contenía el compuesto del titulo en forma de un sólido de color blanco en 57% de rendimiento, 4.1 g. 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6) d: 3.96 (S, 3H), 7.87-7.89 (d, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.28 (d, 1H), 8.91 (s, 1 H), 12.3 (s, 1 H).
Preparación 277: 2-(4-cianofenil)-N-(5-[(7-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-7H-pirrolo[2,3-dlpirimidin-5-carbonin-piridin-3-il)acetam¡da El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe para el ejemplo 1 utilizando (5-amino-piridin-3-il)-[7-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-metanona (preparación 103) y ácido 4-cianofenilacético para dar el compuesto del título en forma de un sólido blancuzco en 71 % de rendimiento, 235 mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d: -0.1 1 (s, 9H), 0.82 (t, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.87 (s, 2H), 5.70 (s, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 8.47 (s, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.98 (s, 1 H), 9.04 (s, 1 H), 9.48 (s, 1 H), 10.75 (s, 1 H); LCMS (Sistema 10): Tr = 3.25 min; m/z 513 [M+H]+.
Preparación 278: 2-metil-2-pirrolo[2,3-d1pirimidin-7-il)-propano- 1.3-diol El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el método que se describió para la preparación 246, utilizando 2-(4-cloro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-metil-propano-1 ,3-diol (preparación 217) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blancuzco en 93% de rendimiento, 800 mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d: 1.65 (s, 3H), 3.87-3.91 (m, 2H), 4.10-4.14 (m, 2H), 4.94 (t, 2H), 6.55 (d, 1 H), 7.63 (d, 1H), 8.72 (s, 1 H), 8.95 (s, 1H).
Preparación 279: N-(5-(7-[2-(ter-butil-d¡metil-silaniloxi)-1 ,1-dimetil-etill-7H-pirrolo[2,3-dlpirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il)-2-(4-ciclopropil-pirazol-1-il)-acetamida El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el método que se describe para el ejemplo 1 utilizando (5-amino-p¡ridin-3-¡l)-{7-[2-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-1 ,1-dimetil-etil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-metanona (preparación 38) y ácido (4-ciclopropil-1 H-pirazol-1-il)acético (preparación 88) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blancuzco en 41 % de rendimiento, 55 mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d: -0.24 (s, 6H), 0.46 (m, 2H), 0.60 (s, 9H), 0.79 (m, 2H), 1.67 (m, 1 H), 1.75 (s, 6H), 4.1 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 7.26 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.71 (d, 1 H), 8.91 (d, 1 H), 8.99 (s, 1 H), 9.47 (s, 1 H), 10.75 (s, 1 H); LCMS (sistema 10): Tr = 3.78 min; m/z 574 [M+H]+.
Preparación 280: Biciclo[1.1 ,npent-1-il-(5-bromo-2-cloro-pirim¡din-4-il)-amina A una solución de 5-bromo-2,4-dicloro-pirimidina (6 g, 26.3 mmoles) y biciclo[1 ,1 ,1]pent-1-ilamina (4.7 g, 39.5 mmoles) en acetonitrilo (60 mi), se agregó TEA (16.5 mi, 1 18 mmoles), y la mezcla se agitó a 25°C durante 18 horas. Los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se dividió entre agua y EtOAc. La fase orgánica se secó (Na2S04) y se evaporó al vacio. La purificación por cromatografía de columna sobre gel de sílice (EtOAc:hexano 1:99) dio el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco en 82% de rendimiento, 4.8 g. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d: 2.10 (d, 6H), 2.48-2.50 (m, 1 H), 8.26 (d, 2H); LCMS (Sistema 10) : Tr = 3.64 min; m/z 276 [M+H]+.
Preparación 281: BicicloH .1 ,npent-1-il-f2-cloro-5-((Z)-2-etoxi-vinil)-pirimidin-4-ill-amina A una solución agitada de biciclo[1 ,1 ,1]pent-1-il-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-amina (preparación 280, 2 g, 7.29 mmoles) en tolueno seco (70 mi) se agregó (Z)-1-etoxi-2-(tributilestan¡l)eteno (2.7 mi, 8.03 mmoles). La mezcla de reacción se purgó con N2 durante 20 min y a continuación se agregó Pd(PPh3)4 (421 mg, 0.36 mmoles), seguido de la desgasificación durante otros 20 min y calentamiento hasta 110°C en N2 durante toda la noche. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se templó con una solución 2M de KF y se filtró a través de un taco de celite. El filtrado se dividió entre agua (50 mi) y EtOAc (200 mi). La fase orgánica se lavó con salmuera (2 x 25 mi), se secó (Na2SO ) y se evaporó al vacio. El residuo bruto se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (EtOAc. Hexano 18: 82) para dar el compuesto en forma de un sólido de color verde pálido en 77% de rendimiento, 1.5 g. 1H RMN (400 Hz, DMSO-D6) d: 1.24 (t, 3H), 2.08 (d, 6H), 2.47 (m, 1H), 3.99 (q, 2H), 5.17 (d, 1 H), 6.55 (d, 1H), 7.90 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H); LCMS (Sistema 10): T, = 3.54 min; m/z 266 [M+H]+.
Preparación 282: 7-biciclof1 ,1 ,1lpent-1-il-2-cloro-7H-pirrolo[2.3-dlpirimidina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describió para la preparación 62, utilizando biciclo[ 1 ,1 ,1 ]pent-1-il-[2-cloro-5-((Z)-2-etoxi-vinil)-pirimidin-4-il]-amina (preparación 281) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blancuzco en 89% de rendimiento, 1.4 g.
H RMN (400 MHz, DMSO-D6) 6: 2.41 (d, 6H), 2.69 (m, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 7.61 (d, 1H), 8.92 (s, 1 H); LCMS (Sistema 10): Tr = 3.45 min; m/z 220 [M+H]\ Preparación 283: 7-biciclo[1 ,1 ,11pent-1-íl-2-cloro-5-yodo-7H-pirrolof2,3-dlpirimidina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe para la preparación 63 utilizando 7-biciclo[1 ,1 ,1]pent-1-il-2-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (preparación 282) para dar el compuesto del titulo en forma de un líquido de color marrón en 72% de rendimiento, 1.3g. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d: 2.40 (d, 6H), 2.68 (m, 1 H), 7.90 (s, 1H), 8.67 (s, 1H); LCMS (Sistema 10): Tr = 3.89 min; m/z 346 [M+H]+.
Preparación 284: (7-bicicloH .1. 1pent-1 -il-2-cloro-7H-pirrolo[2,3-d1pirim¡din-5-in-(5-bromo-piridin-3-il)-metanona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe para la preparación 64 utilizando 7-biciclo[1 ,1 ,1]pent-1-il-2-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (preparación 283) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blancuzco en 58% de rendimiento, 1.1 g. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d: 2.47 (d, 6H), 2.72 (m, 1H), 8.40-8.42 (m, 2H), 8.99-9.00 (m, 2H), 9.33 (s, 1 H); LCMS (Sistema 10): Tr = 3.73 min; m/z 405 [M+H]+.
Preparación 285: [7-biciclo[ 1 ,1 ,1 lpent-1 -il-2-(4-metoxi-bencilamino)-7H-pirrolo[2,3-d1pirimidin-5-ill-(5-bromo-piridin-3-il)-metanona A una solución de (7-biciclo[1 ,1,1]pent-1-il-2-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-(5-bromo-pir¡din-3-il)-metanona (preparación 284, 1.1 g, 2.72 mmoles) y se agregó 4-metoxi bencilamina (1.06 mi, 8.16 mmoles) en dioxano (40 mi), DIPEA (1.7 mi, 10.8 mmoles) y la mezcla se calentó a 110°C bajo irradiación de microondas durante 6 horas. Los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se dividió entre agua (50 mi) y acetato de etilo (150 mi). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó al vacío y se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (gradiente de EA: Hexano 25: 75) para dar el compuesto en forma de un sólido de color blanco en 84 % de rendimiento, 1.15 g. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d: 2.35 (d, 6H), 2.64 (m, 1 H), 3.70 (s, 3H), 4.45 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.75 (s, 2H), 8.32 (m, 1 H), 8.91-8.94 (m, 2H); LCMS (Sistema 10): Tr = 3.81 min; m/z 504.2 [M+H]+.
Preparación 286: [5-(benzidrilideno-amino)-piridin-3-ill-[7-biciclofl .1 lpent-1-il-2-(4-metoxi-benc¡lamino)-7H-pirrolo[2,3-dlpirimidin-5-il1-metanona A una solución agitada de [7-biciclo[1 ,1,1]pent-1-il-2-(4-metoxi-bencilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-(5-bromo-piridin-3-il)-metanona (preparación 285, 1.18 g, 2 mmoles) y benzofenoneímina (0.50 mi, 3 mmoles) en tolueno seco (50 mi), se agregó carbonato de cesio (3.2 g, 10 mmoles) y la mezcla de reacción se purgó en N2 durante 20 min y a continuación se agregaron Pd(OAc)2 (45 mg, 0.2 mmoles) y BINAP (125 mg, 0.2 mmoles) seguido de desgasificación durante otros 10 min y a reflujo durante toda la noche. La masa de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de un taco de celite. El filtrado se dividió entre agua (25 mi) y EtOAc (100 mi). La fase orgánica se lavó con salmuera (10 mi), se secó (Na2SO4) y se evaporó al vacío. La purificación por cromatografía de columna sobre gel de sílice (EtOAc:hexano 25:75) dio el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo en 85 % de rendimiento, 1.1g.
H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d: 2.36 (d, 6H), 2.65 (m, 1 H), 3.70 (s, 3H), 4.44 (d, 2H), 6.84 (d, 2H), 7.24-7.29 (m, 4H), 7.36-7.37 (m, 3H), 7.50-7.52 (m, 4H), 7.58 (m, 1 H), 7.70-7.72 (m, 3H), 8.15 (d, 1 H), 8.48 (d, 1 H), 8.89 (s, 1 H); LCMS (sistema 9): Tr = 4.02 min; m/z 605 [M+H]+.
Preparación 287: [5-(amino-piridin-3-il1-[7-biciclo[1 ,1 ,npent-1-¡l-2-(4-metoxi-bencilamino)-7H-pirrolof2,3-dlpirimidin-5-in-metanona A una solución de[5-(benzidrilideno-amino)-piridin-3-il]-[7-biciclo[1 , ,1]pent-1-il-2-(4-metoxi-bencilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-metanona (preparación 286, 475 mg, 0.78 mmoles) en THF (15 mi), se agregó ácido cítrico (15 mi de una solución acuosa 1 N) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. La reacción se templó a continuación con solución de Na2C03 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (2 x 25 mi). Las fases orgánicas se secaron (Na2S04) y se evaporaron al vacío. La purificación por cromatografía de columna sobre alúmina neutra (metanol:DCM 3: 97) para dar el compuesto en forma de un sólido de color amarillo pálido en 92 % de rendimiento, 320 mg.
H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d: 2.36 (d, 6H), 2.64 (m, H), 3.70 (s, 3H), 4.45 (d, 2H), 5.59 (s, 2H), 6.84 (d, 2H), 7.22 (m, 1 H), 7.28 (d, 2H), 7.57 (s, 1 H), 7.72 (br s, 1 H), 8.10-8.12 (m, 2H), 8.92 (s, 1 H); LCMS (Sistema 10): Tr = 3.10 min; m/z 441 [M+H]+.
Preparación 288: Clorhidrato del ácido 1-ciclobutil- H-imidazol-4-carboxilico Se agregó 3-(dimetilamino)-2-isocianoacrilato de etilo (WO 2007042545) (45 g, 0.27 moles) a ciclobutilamina (50 g, 0.70 moles) y se calentó a reflujo durante 2 horas. A continuación la solución se enfrió y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (3:1 EtOAc:heptano). El residuo oleoso se trituró con TBME:heptano (1 :1 ) y el sólido resultante se recolectó y se secó, dando etil éster del ácido 1-ciclobutil-1 H-imidazol-4-carboxilico (35 g, 67%, segundo cultivo no cosechado). Se disolvió etil éster del ácido 1-ciclobutil-1 H-imidazol-4-carboxílico (35 g, 0.21 moles) en HCI 6N (300 mi) y se reflujo durante 1 día. La solución se concentró hasta sequedad al vacío. El sólido se azeotropeó con tolueno, se trituró con tolueno y a continuación se secó al vacío, dando el compuesto del titulo 88% de rendimiento, 37.2 g, m/z 167 [M+H]+.
Preparación 289: Clorhidrato de ácido (2-metilimidazof2,1-b1tiazol-6-il)acético Se agregó 4-bromo-3-oxobutanoato de etilo (92 g, 0.35 moles) a una solución de 5-metiltiazol-2-amina (40 g, 0.35 moles) en acetona (400 mi). La mezcla se dejó asentar durante toda la noche y a continuación se evaporó para dar bromuro de 2-amino-3-(4-etoxi-2,4-dioxobutil-5-metiltiazol-3-io en 82% de rendimiento, 101 g. A continuación se reflujo bromuro de 2-amino-3-(4-etoxi-2,4-dioxobut¡l)-5-metiltiazol-3-io (101 g, 0.28 moles) en etanol (250 mi) durante 2 horas. A continuación el solvente se evaporó para dar bromhidrato de 2-(2-metilimidazo[2,1-b]tiazol-6-il)acetato de etilo en forma de cristales de color amarillo en 97% de rendimiento, 85 g. Se agregó K2CO3 sólido a una solución de bromhidrato de 2-(2-metilimidazo[2,1-b]tiazol-6-il)acetato de etilo (85 g, 0.28 moles) en agua (300 mi) hasta pH ~8. El producto se extrajo con cloroformo (3 x 100 mi), y los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron para dar 2-(2-metilimidazo[2,1-b]tiazol-6-il)acetato de etilo en 84% de rendimiento, 52 g. Se reflujo 2-(2-metilimidazo[2,1-b]tiazol-6-il)acetato de etilo (52 g, 0.23 moles) en 10% de HCI acuoso o(150 mi) durante 2 horas. La solución se evaporó hasta sequedad para dar el compuesto del titulo en forma de cristales de color marrón en 59% de rendimiento 32.3 g; m/z 197 [M+H]+.
Preparación 290: Ácido 3-metil-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxilico A una solución de acetoacetato de bencilo (57.6 g, 300 mmoles) en MeOH (50 mi) en un recipiente de presión de 350 mi se agregó H2NMe (150 mi de una solución 2M en MeOH, 300 mmoles) y ácido acético (2 mi). El recipiente tapado se colocó en un baño oleoso a 70°C y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. Después de que la mezcla se había enfriado hasta temperatura ambiente, el solvente se evaporó al vacío dejando una emulsión de color amarillo, el cual se disolvió en EtOAc (500 mi) y se agregó MgS04 para eliminar el agua. El agente de secado se filtró, y el solvente se evaporó al vacío para dar 3-(metílamino)but-2-enoato de bencilo en forma de un aceite de color amarillo viscoso en rendimiento cuantitativo 60 g el cual se utilizó sin purificación posterior.
A una solución de 3-(metilamino)but-2-enoato de bencilo (60 g, 300 mmoles) y piridina (27 mi, 330 mmoles) en THF (500 mi), se enfrió hasta -20°C, se agregó anhídrido triflico (45 mi, 315 mmoles) durante un período de 30 min. Durante la adición, la temperatura se mantuvo por debajo de -10°C. La mezcla de reacción se dejó entibiar hasta temperatura ambiente durante toda la noche dando por resultado una mezcla de reacción transparente de color amarillo. El solvente se evaporó al vacío y el residuo de color naranja se colocó en agua (1 litro) y Et20 (1 litro). Al cabo de la agitación la mezcla se colocó en un embudo de separación de 3 litros, todo el material sólido se disolvió. La capa orgánica se separó y se lavó con agua (3 x 500 mi), salmuera (500 mi), y se secó sobre MgS04. La filtración y la evaporación del solvente al vacio dio 3-(metilamino)-2-(trifluoroacetil)but-2-enoato de bencilo en forma de un sólido blancuzco en 97% de rendimiento, 90 g que se utilizó sin purificación adicional.
A una solución de 3-(metilamino)-2-(trifluoroacetil)but-2-enoato de bencilo (90 g, 300 mmoles) en una mezcla de THF (900 mi) y ácido acético (100 mi) se agregó monohidrato de hidrazina (14.6 mi, 300 mmoles) durante un periodo de 5 min. La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante 3 horas, se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y los solventes se evaporaron al vacío para dar una masa de color amarillo brillante. La masa se disolvió en EtOAc (1 litro) y agua (1 litro) con calentamiento suave, se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y la capa acuosa se neutralizó hasta pH 7-8 con NaHCÜ3 La mezcla se transfirió a un embudo de separación de 3 litros, las capas se mezclaron vigorosamente, se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (3 x 500 mi) se secó (MgS04), se filtró y se evaporó al vacio para dar 3-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de bencilo en forma de un sólido blancuzco en 89% de rendimiento 74 g que se utilizó sin purificación posterior.
Una mezcla de 3-metil-5-(trifluorometil)-1 /-/-pirazol-4-carboxilato de bencilo (74 g, 285 mmoles), Pd/C (45 g, 10% sobre C) y EtOAC (1 litro) se trató en un aparato Parr a temperatura ambiente con H2 (15 psi) durante 5 horas. El catalizador se filtró sobre celite y el solvente se eliminó al vacío. Se agregaron Et20 (1 litro) y agua (200 mi) y la capa acuosa se hizo levemente básica (pH 8-9) con Na2C03. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con Et20 (5 200 mi). A la capa acuosa se agregó gota a gota HCI conc. Hasta pH 4-5 y seguido de la extracción con Et20 (3 ? 500 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron, se evaporaron al vacio para dar el compuesto del título en 74% de rendimiento, p.f. 308-310°C (grados) m/z 195 [M+H]+ Preparación 291: [4-(3-hidroxifenil)- H-1 ,2,3-triazol-1-illacetato de etilo Se disolvió azidoacetato de etilo (14.9 g, 115 mmoles) en ter-butano (200 mi), y se agregó 95% de hidroxibenzonitrilo (13.7 g, 110 mmoles). Una solución de ascorbato de sodio (2.18 g, 11 mmoles) en agua (100 mi) se agregó, seguido de una solución 0.3 M de sulfato de cobre en argón. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La solución se evaporó hasta sequedad al vacio, el residuo se disolvió en EtOAc (100 mi), se secó (MgS04), se filtró, se evaporó al vacío para dar el compuesto del titulo en forma de cristales de color marrón en -100% (27.7 g) de rendimiento.
EM m/z 246 [M-H]" Preparación 292: Hidrato ácido [4-(3-hidroxifenil)-1 H-1 .2.3-triazol- 1 -illacético Se disolvió [4-(3-hidroxifenil)-1 H-1 ,2,3-triazol-1-il]acetato de etilo (preparación 291 , 27.2 g , 0.1 10 moles) en metanol (200 mi), y se agregó una solución de NaOH (4.84 g, 121 mmoles) en agua (40 mi). La solución se mantuvo a temperatura ambiente durante 24 horas. Se evaporó metanol al vacío, se agregó agua (120 mi), y la solución se reflujo con carbón activado. La mezcla se filtró, y se agregó HCI 11 M al filtrado. La mezcla se disolvió por adición de agua (120 mi) y se enfrió para llevar a cabo la cristalización. Los cristales se filtraron, se lavaron con agua (2 x 15 mi), y se evaporaron hasta sequedad para dar el compuesto del titulo en forma de cristales de color marrón (pf 186.3-188.7°C) en 99.0% de rendimiento 23.9 g. EM m/z 218 [M-H]- Preparación 293: [4-(1-hidroxiciclopentil)-1 H-1 ,2,3-triazol-1-illacetato de etilo Se disolvió azidoacetato de etilo (2.58 g, 20 mmoles) en ter-butanol (15 mi), y se agregó 1-hidroxiciclopentanocarbonitrilo (2.20 g, 20 mmoles). Una solución de ascorbato de sodio (0.792 g, 4 mmoles) en agua (10 mi) seguido de una solución 0.3M de sulfato de cobre (0.67 mi) se agregó a la mezcla, y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante otras 48 horas. La solución se evaporó hasta sequedad al vacío, y el residuo se disolvió en EtOAc (50 mi), se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó al vacio para dar el compuesto del título en forma de cristales de color verde-amarillo en 98%, 4.69 g.
EM m/z 238 [M-H]- Preparación 294: Ácido 4-(hidroxiciclopentil)-1 H-1 ,2,3-triazol-1-illacético.
A una solución de [4-(1-hidroxiciclopentil)-1 H-1 ,2,3-triazol-1-iljacetato de etilo (preparación 293. 36.4 g, 1.51 mmoles) en agua (50 mi), se agregó una solución de NaOH (7.60 g, 190 mmoles) en agua (25 mi). La solución se reflujo con carbón activado, se filtró a través de celite, y se agregó NaHSO4 (25.8 g, 190 mmoles) Se agregó EtOAc (50 mi) al filtrado. El precipitado formado se separó por filtración, se disolvió en EtOAc (100 mi), y la solución se filtró. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (10 x 50 mi), y los extractos combinados se evaporaron hasta un volumen de 100 mi. El precipitado se filtró, se lavó con acetato de etilo (2 x 50 mi), y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del titulo en forma de una sustancia cristalina incolora en 87% de rendimiento, 27.8 g. P.f. 124.0-126.0°C; EM m/z 212 [ +H]+ Preparación 295: 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)hidrazina-1 ,2-dicarboxilato de di-ter-butilo A una solución de 4-yodo-1-metil-1 H-pirazol (21 g, 0.12 moles) en éter seco (200 mi) a -78°C se agregó n-BuLi (84.5 mi de una solución 2.5 M en hexano, 0.18 moles) durante un periodo de 30 min y la mezcla se agitó durante otros 30 min. Una solución de (Z)-diaceno-1 ,2-dicarboxilato de di-ter-butilo (30.4 g, 0.12 moles) en éter (100 mi) se agregó a la mezcla de reacción durante un período de 10 min y la mezcla resultante se agitó a -78°C durante 1 hora. La reacción se entibió hasta 0°C y se templó con agua helada y se extrajo con éter (3 x 100 mi). La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se evaporó al vacío. El material bruto se lavó con hexano y a continuación se secó al vacío para dar el compuesto del título en 30% de rendimiento, 11.2 g. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 9.60 (s, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 1.44 (m, 18 H). LCMS: 313 (M+H) + Preparación 296: 3-ter-butil-1 '-metil-1 ?-1 ,4'-bipirazol-5-amina Una mezcla de 1-(1-metil-1 H-p¡razol-4-il)hidraz¡na-1 ,2-dicarboxilato de di-ter-butilo (preparación 295, 12.3 g, 0.039 moles) y 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (5.4 g, 0.043 moles) se disolvió en MeOH (36 mi) y HCI (12 mi) se agregó lentamente. La mezcla de reacción se agitó a 65°C durante 16 horas. La reacción se destiló para eliminar MeOH y se basificó con solución de NaHCOa acuoso saturado hasta pH~8 seguido de extracción con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4) seguido de concentración al vacío. La mezcla bruta se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (hexano:EtOAc 50:50) para dar el compuesto del título en 41% de rendimiento, 7.2 g.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.91 (s, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 5.28 (s, 1 H), 5.04 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 1.21 (s, 9 H); LCMS: m/z 220 [M+H]+ Preparación 297: 3-ciclopropil-1 '-metil-1 ?-1 ,4'-bipirazol-5-amina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe para la preparación 296: utilizando 1-(1 -metil-1 H-pirazol-4- il)hidrazina-1 ,2-dicarboxilato de di-ter-butilo (preparación 295) y 3-ciclopropil- 3-oxopropanonitrilo para dar el compuesto del titulo en 48% de rendimiento, 1.7g. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 0.55-0.57 (m, 2H), 0.75-0.80 (m, 2H), 1.68-1.72 (m, 1H), 3.83(s, 3H), 5.08-5.09 (m, 3H), 7.57(s, 1H), 7.90(s, 1 H).
LCMS: [M+H]+ 204 Preparación 298; N-[5-({7-f3-(([ter-butil(dimetil)silil1oxi)metil)oxetan-3-il1-7H-pirrolo[2,3-d1pirimidin-5-il)carbonil)pir'idin-3-in-2-(4-clorofenil)acetamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe para la preparación 223 utilizando{5-aminopiridin-3-il}(7-(3.metiloxetan-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)metanona (preparación 222) para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido de color blanco en 87% de rendimiento, 35 mg.
LCMS (sistema 2): Tr = 1.49 min; m/z 592 [M+H]+.
Preparación 299: Ácido 5-(metoximetil)-1-metil- H-pirazol-3-carboxilico A una solución de 5-(metoximetil)-1-metil-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo (W09743277) (177 mg, 0.893 mmoles) en MeOH, se agregó una solución 0.5 M de LiOH (5.3 mi, 2.68 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La solución se evaporó hasta sequedad y el residuo se ajustó hasta pH 5 con una solución de HCI 2N. La solución acuosa se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evaporó al vacío para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido de color blanco 95%, 145mg. 1H RMN (400MHz, metanol-d4) 6.68 (s, 1 H), 4.44 (s, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.29 (s, 3 H). EM m/z 171 [M+H]+ Preparación 300: Ácido imidazo[1 ,2-alpirimidin-6-carboxilico Una mezcla de 6-bromoimidazo[1 ,2-a]pirimidina (1.17 g, 6 mmoles), BINAP (18 mg, 0.06 mmoles), PdCI2 (6 mg) in MeOH (30 mi) y trietilamina (1.8 mi) se calentó hasta 80°C en CO (50 psi) durante 12 horas en DMF (97.5 mi). Se agregó DMF-DMA (70.6 mi, 495.8 mmoles) y la mezcla se calentó hasta 130°C durante 12 horas. La mezcla se filtró y se concentró para dar imidazo[1 ,2-a]pirimidin-6-carboxilato de metilo (365 mg, 35%) en forma de un sólido de color amarillo el cual se utilizó en el próximo paso sin purificación posterior. A una solución de imidazo[1 ,2-a]pirimidin-6-carboxilato de metilo (365 mg, 2.1 mmoles) en metanol se agregó LiOH acuoso 1 M (90 mi) y la mezcla resultante se agitó durante 10 horas a temperatura ambiente. El pH se ajustó hasta 5-6 utilizando HCI acuoso y la mezcla completa se extrajo con EtOAc (3 x 30 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacio para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido de color blanco en 39% de rendimiento, 133 mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 9.15 (m, 1H), 8.8 (m, 1 H), 7.9 (m, 1 H), 7.65 (m, 1 H), Preparación 301 : Ácido [1 ,2,41tr¡azolo[1 ,5-alpiridin-7-carboxilico A una solución de 2-aminoisonicotinato de metilo (28.8 g, 191 mmoles) en DMF (97.5 mi) se agregó DMF-DMA (70.6 mi, 496 mmoles) y la mezcla se calentó hasta 130°C durante 12 horas. La mezcla se concentró a continuación para dar un residuo. Al residuo se agregó metanol (381 mi), seguido de NH2OHS04 (31.9 g, 248 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró para dar [1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]piridin-7-carboxilato de metilo en 18% de rendimiento, 6g. A una solución de [1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]piridin-7-carboxilato de metilo (3 g, 16 mmoles) en metanol se agregó LiOH acuoso 1 M (70 mi) y la mezcla resultante se agitó durante 10 horas a temperatura ambiente. El pH se ajustó hasta 5-6 utilizando HCI acuoso y la mezcla completa se extrajo con EtOAc (30 mi x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacio para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco en 38% de rendimiento, 1.05 g. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 13.5-14.0 (s, 1 H), 9.04-9.06 (m, 1H), 8.66 (m, 1 H), 8.32 (m, 1 H), 57.56-7.58 (m, 1 H).
Preparación 302: Ácido 1-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-carboxilico Se disolvió 1-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-carbaldeh¡do (WO 05066132) (6.5 g, 40.6 mmoles) en un solvente mezcla de THF (120 mi) y ter-butil alcohol (40 mi) en nitrógeno. Se agregó solución 2M de 2-metil-2-buteno en THF (120 mi, 46 mmoles) seguido de una solución de NaCI02 (11.02 g, 122 mmoles) y NaH2P04 (21.9 g, 183 mmoles) en agua (30 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar solventes orgánicos, y el residuo se filtró. El precipitado contenia el, compuesto del título en forma de un sólido de color blanco en 57% de rendimiento, 4.1 g.
H RMN: DMSO-d6 400MHz: d 3.96 (S, 3 H), 7.87-7.89 (d, 1 H) 8.23 ( s, 1 H), 8.28 (d, 1 H), 8.91 (s, 1 H), 12.3 (s, 1 H).
Preparación 303: Ácido 2-((ter-butoxicarbonil)amino)-2-(4-clorofeniQacético A 4-clorofenilglicina (1.50 g, 8.08 mmoles) e hidróxido de sodio (0.65 g, 16.2 mmoles) en agua (20 mi) se agregó bicarbonato de di-ter-butilo (1.76 g, 8.08 mmoles) en acetonitrilo (15 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. A continuación la mezcla se lavó con DCM (20 mi) y se acidificó utilizando HCI 2N. La capa acuosa resultante se extrajo con DCM (2 x 25 mi) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera antes de ser secadas sobre MgS04, se filtraron y se evaporaron al vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro en 87% de rendimiento, 2.00 g.
Preparación 304: (1-(4-clorofenil)-2-((5-(7-isopropil-7H-pirrolo[213-d1pirimidin-5-carbonil)piridin-3-il)amino)-2-oxoetil)carbamato de ter-butilo A piridina (4 mi) en un recipiente cerrado se agregó ácido 2-((ter- butoxicarbonil)amino)-2-(4-clorofenil)acético (67 mg, 0.24 mmoles) (véase preparación 303), (5-aminopiridin-3-il)(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirirnidin-5-¡l)metanona (52 mg, 0.18 mmoles) (véase preparación 95) y ?/,?/,?/',?/'-tetrametil-0-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio hexafluorofosfato (105 mg, 0.28 mmoles). La reacción se calentó a 50°C durante 18 horas y a continuación se evaporó al vacío y se purificó por cromatografía de columna (gradiente de 100:0 a 88:12 DCM:MeOH) para dar el compuesto del título en 49% de rendimiento, 64 mg. LCMS (básico): Tr = 0.81 min; m/z 549 [M+H]+.
Actividad biológica Los Ensayos de enzima TRK aislada utilizan el kit HTRF KinEASE-TK (Cisbio Cat# 62TK0PEJ) con dominios citoplasmáticos His-marcados recombinantes de cada receptor TRK de origen Invitrogen (véase la tabla a continuación). Esta actividad-ensayo mide la fosforilación de los residuos de tirosina dentro de un sustrato del kit HTRF el cual ha sido validado por Cisbio para una variedad de tirosina quinasas incluyendo los receptores de TRK.
Detalles del ensayo: Las soluciones de reserva de 0.5 mM de los compuestos de ensayo se preparan y se diluyen en serie en 100% de DMSO. Una curva estándar que utiliza el compuesto del ejemplo 135 que se divulga en WO2005/1 16035 de 150uM también se prepara en cada placa de ensayo. El efecto del porcentaje alto (HPE) se define por 150uM PF-00593157-00 y 0% de efecto (ZPE) se define por 100% de DMSO. Las placas negras de bajo volumen Greiner que contienen 0.2 ul del compuesto diluido en serie, estándares y HPE/ZPE se crean utilizando el dispenser de nanolitros Bravo.
El buffer 1X enzimático se . prepara a partir de buffer 5X enzimático del kit Cisbio KinEASE TK utilizando agua MilliQ. A continuación el buffer se suplementa con MgCI 10 mM y DTT 2 mM (ambos de Sigma). En el caso de TRKB, el buffer además se suplementa con buffer enzimático suplementario 125 nM (SEB) del kit Cisbio. 2X FAC de enzima y 2X FAC de ATP diluidos en buffer enzimático completo 1X se incuba a temperatura ambiente durante 20 minutos para preactivar la enzima. A continuación de este paso de preactivación, se agregan 5 ul/pocillo de mezcla de enzima + ATP utilizando un Multidrop Micro para la placa de ensayo, manchado con 0.2 ul de 100% del compuesto de DMSO. Esto se deja durante 20 minutos a temperatura ambiente antes de agregar 5 ul de 2 uM de TK-sustrato-biotina (del kit Cisbio) diluido en buffer enzimático 1X (1 uM de FAC) utilizando el Multidrop Micro. La reacción se incuba a temperatura ambiente durante el tiempo de reacción de ensayo optimizado (véase la tabla). La reacción se detiene agregando 10 ul/pocillo de buffer de detección HTRF que contiene 0.25 uM de estreptavidina-XL665 (0.125 uM de FAC) y 1 :200 TK anticuerpo-criptato utilizando un Multidrop.
Después de la adición del reactivo de detección, las placas se cubren y se incuban a temperatura ambiente durante 60 minutos. Se lee la señal HTRF utilizando un lector Envision, medido como una relación de emisiones a dos longitud de onda diferentes, 620 nm y 665 nm. Cualquier compuesto que inhibe la acción de la TRK quinasa tendrá un valor de relación de fluorescencia inferior 665/620 nM que los compuestos que no inhiben la TRK quinasa. Los datos del compuesto de ensayo se expresan como porcentaje de la inhibición definida por los valores de HPE y ZPE para cada placa. El porcentaje de inhibición en presencia del compuesto de ensayo se gráfica contra la concentración del compuesto sobre una escala log para determinar una IC50 a partir de la curva sigmoide resultante.
Los ensayos basados en células se llevaron a cabo utilizando líneas celulares de DiscoveRx que utilizan su tecnología PathHunter y los reactivos en un ensayo antagonista: Los ensayos se basan en la tecnología de Complementación de Fragmentos Enzimáticos privados de Discover Rx (EFC). En el caso de líneas celulares TRK, la proteína aceptora enzimática (EA) se fusiona a una proteína SH2 y el receptor de interés TRK ha sido marcado con una marca Prolink.
Al cabo de la unión de neurotrofina, el receptor TRK se torna fosforilado, y la proteína SH2 marcada se une Esto da por resultado la complementación funcional y la actividad de ß-Galactosidasa recuperada lo cual se puede medir utilizando el sustrato Galacton Star luminiscente dentro de los kits de reactivos PathHunter.
En general, los inhibidores de pequeñas moléculas se unen al dominio quinasa de modo que no compiten con la neurotrofina (agonista) el cual se une a un sitio extracelular. Esto significa que la IC50 es una buena medición de afinidad y no debe estar afectada pro la concentración del estimulante de neurotrofina.
Las células PathHunter criopreservadas se usan ya sean de lotes producidos internos como lotes a granel adquiridos directamente de Discover Rx. Las células criopreservadas se revitalizan, se centrifugan a 1000 rpm durante 4 minutos para eliminar los medios de congelamiento, y se resuspenden en MEM + 0.5% de suero de caballo (ambos Invitrogen) hasta 5e5células/ml. A continuación las células se plaquean usando un Multidrop dentro de las placas tratadas con cultivo de tejido blanco Greiner a 20 ul/pocillo y se incuban durante 24 horas a 37°C, 5% de CO2, humedad alta. El día del ensayo, las placas celulares se dejan enfriar hasta temperatura ambiente durante 30 minutos antes del ensayo.
Las soluciones de reserva de 4 mM de los compuestos de ensayo se preparan y se diluyen en serie en 100% de DMSO. Una curva estándar que utiliza el compuesto del ejemplo 135, WO2005/116035 a una concentración superior de 150uM también se prepara en cada placa de ensayo. El efecto del porcentaje alto (HPE) se define por 150uMdel compuesto del ejemplo 135, WO2005/116035 y 0% de efecto (ZPE) se define por 100% de DMSO. Las placas que contienen 1 ul del compuesto diluido en serie, estándar y HPE/ZPE se diluyen 1/66 en buffer de ensayo (PBS menos Ca2+, menos Mg2+ con 0.05% de F127 plurónico) utilizando un Wellmate. Utilizando un Platemate Plus, se transfieren posteriormente 5 ul de 1/66 de compuestos de ensayo diluidos a la placa celular y se dejan alcanzar el equilibrio incubando durante 30 min a temperatura ambiente antes de la adición del estimulo agonista: 10 ul/pocillo de 2 nM (0.571 nm de FAC) de la neurotrofina cognado (Peprotech) diluida en buffer agonista (HBSS con 0.25% de BSA). La concentración del ensayo final de los compuestos de ensayo es 8.66 µ?, (el compuesto del ejemplo 135, WO2005/116035 FAC es 0.325 uM). Las placas se dejan a temperatura ambiente durante otras 2 horas antes de la adición de 10 ul del reactivo de detección PathHunter Discover Rx (producido agregando 1 parte de Galacton Star, 5 partes de Emeral II y 19 partes de buffer de ensayo celular según las instrucciones del fabricante).
Después de la adición del reactivo, las placas se cubren y se incuban a temperatura ambiente durante 60 minutos. La señal de luminiscencia se lee usando un Envision. Los datos del compuesto de ensayo se expresan como porcentaje de la inhibición definida por los valores de HPE y ZPE para cada placa. El porcentaje de inhibición en presencia del compuesto de ensayo se gráfica contra la concentración del compuesto sobre una escala log para determinar una IC50 a partir de la curva sigmoide resultante.
Ensayos de penetración del cerebro In Vitro Los datos de MDCK-BCRP: MDCK-BCRP se recolectaron de acuerdo con el método que se describe en "A 96-Well Effiux Assay To Identify ABCG2 Substrates Using a Stably Transfected MDCK II Cell Une" http://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/mp050088t Yongling Xiao, Ralph Davidson, Arthur Sm'ith, Dennis Pereira, Sabrina Zhao, John Soglia, David Gebhard, Sonia de Moráis, and David B.
Duignan, Mol. Pharm. , 2006, 3 (1 ), pp 45-54.
Los datos de MDCK-MDR1 : MDCK-MDR1 se recolectaron de acuerdo con el método que se describe en "Are MDCK Cells Transfected with the Human MDR1 Gene a Good Model of the Human Intestinal Mucosa?" http://www.springerlink.com/content/qfhqlqbr4fnp3khf/fulltext.pdf Fuxing Tang, Kazutoshi Horie, and Ronald T. Borchardt, Pharmaceutical Research, Vol. 19, No. 6, Junio 2002.
In Vivo La penetración del cerebro se midió de acuerdo con el método que se describe en "Assessing brain free fraction in early drug discovery". Read, K; Braggio, S., Expert Opinión Drug Metab Toxicol. (2010) 6 (3) 337-344. 7.5 Todas las publicaciones mencionadas en la presente solicitud se incorporan a la presente como referencia en su totalidad.
Si bien la invención ha sido descripta anteriormente con referencia a las realizaciones divulgadas, los expertos en la técnica apreciarán fácilmente que los experimentos específicos detallados son sólo ilustrativos de la invención. Debe entenderse que se pueden realizar varias modificaciones sin apartarse del espíritu de la invención. En consecuencia, la invención está limitada sólo por las siguientes reivindicaciones

Claims (27)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de Fórmula I: ID o su sal aceptable para uso farmacéutico, donde R es H, o alquilo Cvs opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de OH, CON(R5R6), SO2R7, SR7, OR7, CH2OH, CO2R5, SONR7R7, NR7SO2R5, CN, N02 y R8 , o un sistema anular seleccionado de cicloalquilo 03.5 , propelanilo, o un anillo heterociclilo saturado de 4 a 6 miembros, dicho sistema anular . tiene hasta 3 heteroátomos del anillo seleccionados de N, O y S, y dicho sisetema anular esta opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de metilo, OH, CON(R5R6), S02R7, OR7, CH2OH, C02R5, SONR7R7, NR7S02R5, CN, NO2 y R8; R2 es H o metilo; R3 es H, NH2 o NH(d.3 alquilo 5 opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de OH y O(Ci_3 alquilo)); R101 es H, OH, metilo, ciclopropilo, metoxi, etilo, etoxi o CN, X es un enlace, O, (CH-R )n, NR 04, OCH2 o CH20; R4 es independientemente H, CH3, CH2OH, CH2OCH3, OH, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CH2NH2) CH2NHCH3,o CH2N(CH3)2; R 04 es H, alquilo C1-3 o un carbociclo C4-6 saturado, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C -3 , CH2OH y NH2; n es 1 o 2; R102 es un sistema anular que es un sistema monocíclico, carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros, o un sistema biciclico de 8 a 14 miembros, dicho sistema anular puede ser saturado o parcial o completamente insaturado, donde el sistema anular heterocíclico puede tener hasta 5 heteroátomos del anillo seleccionados de N, S y O, donde el sistema anular biciclico puede ser 2 anillos (carbocíclico-carbociclico, carbocíclico-heterocíclico, heterocíclico-carbocíclico o heterocíclico-heterociclico fusionados o enlazados mediante un enlace simple; dicho sistema anular está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de, donde sea posible, halo, CN, NR5R6, SO2R7, SR7, alquilos d-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 grupos OH y/o alcoxi C-i-3 , cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con hasta 3 grupos OH y/o alcoxi Ci-3, alquilo Ci-3 opcionalmente sustituido con hasta 3 grupos halógeno, OH, O(alquilo Ci-3), O(cicloalquilo Ci-3 opcionalmente sustituido con hasta 3 grupos OH y/o alcoxi C -3, O(alquilo C -3 opcionalmente sustituido con hasta 3 grupos halógeno), O(alquilo Ci.3 opcionalmente sustituido con hasta 3 grupos OH y/o alcoxi C1-3), NR5SO2R7, =O, R8, C(O)R8, NO2, NR5CO2R7, NR5COR7,OR8, S(O)R7, y CH2R8; R5 y R6 son cada uno de ellos independientemente H, o alquilo C1.5 opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de OH, CONR7R7, SO2R7, OR7, CH2OH, CO2R7, SONR7R7, NR7SO2R7, CN, NO2 y R9 , o un sistema anular seleccionado de cicloalquilo C3-5 , propelanilo, o un anillo heterociclilo saturado de 4 a 6 miembros, dicho sistema anular está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de OH CON(R7R7), SO2R7, CO2R7, SONR7R7, NR7SO2R7, CN, NO2, halo, NR7R7,SR7, alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 grupos OH y/o alcoxi C1-3, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con hasta 3 grupos OH y/o alcoxi d. 3, O(alquilo C -3 opcionalmente sustituido con hasta 3 grupos halógeno, O(alquilo C1-3 sustituido con hasta 3 OH y/o alcoxi Ci-3, NR7SO2R7,=O, NO2l NR7CO2R7, y S(O)R7, o R5 y R6 junto con el N al cual están unidos pueden ser un anillo de 4 a 7 miembros que incluye opcionalmente hasta 2 de otros heteroátomos del anillo independientemente seleccionados de N, O, S, dicho anillos está opcionalmente sustituido con alcoxi Ci-3 y/o alquilo Ci.3; R7 es H, alquilo C1.5 o alcoxi C -5, dicho alquilo Ci-5 o alcoxi Ci-5 está 5 opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno; R8 es un sistema anular que es un sistema monocíclico, carbociclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros, o un sistema biciclico de 8 a 14 miembros, dicho sistema anular puede ser saturado o parcial o completamente insaturado, donde el sistema anular heterocíclico puede tener hasta 5 heteroátomos del anillo seleccionados de N, S y O, donde el sistema anular biciclico puede ser 2 anillos (carbociclico-carbocíclico, carbociclico-heterocíclico, heterociclico-carbocíclico o heterocíclico-heterociclico fusionados o enlazados mediante un enlace simple; dicho sistema anular está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de, donde sea posible, halo, CN, NR5R6, S02R7, SR7, alquilo C1. opcionalmente sustituido con hasta 3 grupos OH y/o alcoxi d-3 , cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con hasta 3 grupos OH y/o alcoxi d. 3, alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupos halógeno, OH, O(alquilo Ci-3), O(cicloalquilo C-i.3 opcionalmente sustituido con hasta 3 grupos OH y/o alcoxi C1.3, O(alquilo Ci_3 opcionalmente sustituido con hasta 3 grupos halógeno), O(alquilo C-i-3 opcionalmente sustituido con hasta 3 grupos OH y/o alcoxi C1-3), NR5S02R7, =0, NO2) NR7COR7,NR5CO2R7, y S(O)R7; R9 es un sistema anular que es un sistema monocíclico, carbocíclico o heterociclico de 3 a 7 miembros, o un sistema bicíclico de 8 a 14 miembros, dicho sistema anular puede ser saturado o parcial o completamente insaturado, donde el sistema anular heterociclico puede tener hasta 5 heteroátomos del anillo seleccionados de N, S y O, donde el sistema anular bicíclico puede ser 2 anillos (carbociclico-carbocíclico, carbocíclico-heterocíclico, heterocíclico-carbociclico o heterocíclico-heterocíclico fusionados o enlazados mediante un enlace simple; dicho sistema anular está 5 opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de, donde sea posible, halo, NR7R7, SO2R7, SR7, alquilo C - opcionalmente sustituido con hasta 3 grupos OH y/o alcoxi C1-3 , cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con hasta 3 grupos OH y/o alcoxi Ci-3, alquilo Ci-3 opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupos halógeno, OH, O(alquilo Ci-3), O(cicloalquilo Ci_3 opcionalmente sustituido con hasta 3 grupos OH y/o alcoxi C-|.3, O(alquilo C1.3 opcionalmente sustituido con hasta 3 grupos halógeno), O(alquilo d-3 opcionalmente sustituido con hasta 3 grupos OH y/o alcoxi C1-3), NR7SO2R7, =O, NO2, NR7CO2R7, NR7COR7, y S(O)R7; donde cada resto CH puede ser reemplazado por un resto CF.
2. - El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R es H, alquilo Ci_5 5 opcionalmente sustituido con hasta 2 OH, o R1 es alquilo Ci-5 sustituido con CONH2l CONHCH3, CON(CH3)2, CO2H, CO2CH3l OCH3, SCH3> SO2CH3l o R1 es un sistema anular seleccionado de cicloalquilo C3-5, propelanilo, u oxetanilo, dicho sistema anular está opcionalmente sustituido con metilo, OH o CH2OH.
3. - El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado además porque R1 es t-butilo, hidroxi-t-butilo, dihidroxi-t-butilo, 1 -hidroxiprop-2-ilo o 1 ,3-dihidroxiprop-2-ilo.
4.- El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque R2 es H.
5 - El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque R3 es H o NH2.
6. - El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque R3 es NH2.
7. - El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque R3 es H.
8. - El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porque R101 es H.
9 - El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porque R101 es OH.
10. - El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado además porque X es un enlace, O, CH2, C2H4, CH(CH3)CH2, CH(CH3), CH(CH2OH), CH2O, CH(NH2), CH(OH) o NH.
11. - El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado además porque X es CH2.
12. - El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , caracterizado además porque R102 es un sistema anular que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido que está enlazado al resto X mediante un átomo del anillo de nitrógeno.
13. - El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , caracterizado además porque R102 es un sistema anular opcionalmente sustituido donde el sistema anular se selecciona de bencimidazolilo, bencisoxazolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, benzotriazolilo, bifenilo, bipirazolilo, cinnolinilo, ciclobutilimidazolilo, ciclobutilpirazolilo, ciclobutiltiazolilo, ciclopentiltriazolilo, ciclopropilisoxazolilo, ciclopropiloxazolilo, ciclopropilpirazolilo, ciclopropiltriazolilo, diazirenifenilo, dihidronaftiridinilo, dihidropirrolopirazolilo, dioxinopiridinilo, furazanilo, furopiridinilo, furopirrolilo, imidazolilo, imidazopirazinilo, imidazopiridazinilo, imidazopiridinilo, imidazopirimidinilo, imidazotiadiazolilo, imidazotiazolilo, indanilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, isoxazolopiridinilo, isoxazolilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, oxazolilo, fenilo, fenilciclopropilo, fenilimidazolilo, fenilpirazolilo, fenilpirrolilo, feniltetrazolilo, ftalazinilo, purinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirazolopiridinilo, pirazolopirimidinilo, pirazolotriazinilo, piridinilo, piridazinilo, piridiniltriazolilo, pirimidinilo, pirroloimidazolilo, pirrolopirazinilo, pirrolopirimidinilo, pirrolopiridinilo, pirrolilo, quinolinilo, quinazolilo, quinoxalinilo, tetrahidrobenzisoxazolilo, tetrahidrociclopentapirazolilo, tetrahidrotriazolopiridinilo, tetrazolopiridazinilo, tetrazolopiridinilo, tiazolilo, tiazolopiridinilo, tiazolopirimidinilo, tienilopirazolilo, tienopiridinilo, triazolopiridinilo y triazolilo.
14.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque los sustituyentes opcionales se seleccionan independientemente de, donde sea posible, halo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, CF3, CHF2, CH2F, CH2OCH3, CN, CH2OH, OCH3, =0, NH2, SCH3, S02CH3, fenoxi, fluorofenoxi, bencilo, SCF3, OCF3, S02CF3, NHS02CH3) NHS02CF3, C(0)CF3, C(0)CH3, benzoilo, azetidinilmetilo, fluoroazetidinilmetilo y moríolinometiló.
15.- El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , 13 o 14, caracterizado además porque R102 se selecciona de fenilo, pirazol-1-ilo, 1 ,2,3-triazol-1-ilo, benzotriazol-2-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo y piridin-4-ilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con halo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, CF3, CHF2, CH2F, CH2OCH3, CN, CH2OH, OCH3, =0, NH2, SCH3, S02CH3, fenoxi, fluorofenoxi, bencilo, SCF3, OCF3, S02CF3, NHS02CH3, NHS02CF3, C(0)CF3, C(0)CH3, benzoilo, azetidinilmetilo, fluoroazetidinilmetilo y/o morfolinometilo.
16.- El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, con grupos R5 y R6 presentes, caracterizado además porque R5 y R6 son cada uno de ellos independientemente H, alquilo Ci-3 opcionalmente sustituido con alcoxi C1.3, cicloalquilo C3-5 propelanilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo o piranilo, o R5 y R6 junto con el N a cual están unidos pueden ser un anillo de azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, o morfolina, dicho anillo está opcionalmente sustituido con alcoxi Ci-3 y/o alquilo Cu.
17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la fórmula IA: (IA) o su sal aceptable para uso farmacéutico, caracterizado además porque R3 es H o NH2 ; R1 es alquilo C2-4 opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos OH; R101 es H o OH ; y R 02 es fenilo o un heterociclo de 5 o 6 miembros aromático o parcialmente insaturado, dicho heterociclo está opcionalmente fusionado a otro fenilo o anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, aromático o parcialmente insaturado, donde cada heterociclo tiene desde 1 a 3 heteroátomos del anillo seleccionado de N, O y S, y dicho sistema anular está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, CF3l alquilos C1-4 y cicloalquilo C3-5.
18.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque R101 es H.
19.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque R es butilo, hidroxi-t-butilo o 1-hidroxiprop-2-ilo; y R102 es 4-triflurometilfenilo, 4-clorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 5-cloropiridin-2-ilo, 5-fluoropiridin-2-ilo, 3-triflurometilpirazolil-1-ilo, 4-triflurometilpirazol-1-ilo, 3-trifluromet¡l-5-metilpirazol-1-ilo, 3-ciclopropilpirazol-1-ilo, 4-ciclopropilpirazol-1-ilo, 4-triflurometil (1 ,2,3-triazol-1-ilo), 4-ciclopropil-(1 ,2,3-triazol-1 -ilo), o benzotriazol-2-ilo.
20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona de: N-(5-{[2-amino-7-(2-hidroxi-1 ,1-dimetiletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]carbonil}piridin-3-il)-2-[4-(trifluorometil)fenil]acetamida; N-(5-{[2-amino-7-(2-hidroxi-1 ,1-dimetiletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-5-¡l]carbonil}piridin-3-il)-2-(4-clorofenil)acetamida¡ N-(5-{[2-amino-7-(2-hidroxi-1 ,1-dimetiletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]carbonil}piridin-3-il)-2-(5-fluoropiridin-2-il)acetamida; N-(5-{[2-amino-7-(2-hidroxi-1 ,1-dimetiletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]carbonil}piridin-3-il)-2-[3-(trifluoromet¡l)-1 H-pirazol-1-il)acetamida; N-(5-{[2-amino-7-(2-hidroxi-1 ,1-dimetiletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]carbonil}piridin-3-il)-2-[3-(3-ciclopropil-1 H-pirazol-1-il]acetamida; N-{5-[(2-amino-7-ter-butil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il}-2-(4-ciclopropil-1 H-1 ,2,3-triazol-1-il)acetamida; N-{5- [(2-amino-7-ter-butil-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡rim¡din-5-il)carbon¡l]pir¡d¡n-3-il}-2-[4-(trifluorometil)-1 H-p¡razol-1-il]acetamida; N-{5-[(2-am¡no-7-ter-butil-7H-pirrolo^.S-dlpirimidin-S-i carbonillpiridin-S-ilJ^-^-^rifluorometi -I H-I ^.S-tr¡azol-1-il]acetamida; N-{5-[(2-amino-7-ter-butil-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡mid¡n-5-il)carbonil]piridin-3-il}-2-(5-cloropir¡din-2-il)acetamida; -(5-{[2-am¡no-7-(2-h¡drox¡-1 -dimetilet¡l)-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l]carbon¡l}p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-(5-clorop¡rid¡n-2-ií)acetam¡da; N-{5-[(7-ter-butil-7H-pirrolo[2,3-d]p¡r¡m¡din-5-¡l)carbonil]p¡ridin-3-il}-2-[4-(tr¡fluorometil)-1 H-1 ,2,3-triazoi-1-il]acetamida; 2-(4-clorofenil)-N-[5-({7-[(1S)-2-h¡droxi-1-metiletil]-7H-pirrolo[2,3-d)p¡rim¡d¡n-5-¡l}carbonil)pir¡din-3-¡l]acetamida N-{5-[(7-ter-butil-7H-pirrolo[2,3-d]p¡rim¡d¡n-5-il)carbonil]pir¡d¡n-3-¡l}-2-[4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]acetamida; N-[5-({7-[(1S)-2-hidrox¡-1-met¡letil]-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-il}carbon¡l)pir¡din-3-il]-2-[4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]acetam¡da¡ N-[5-({7-[(1 R)-2-hidroxi-1-metilet¡l]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}carbonil)piridin-3-¡l]-2-[4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]acetamida; 2-(4-clorofenil)-N-[5-({7-[(1 R)-2-hidroxi-1-metiletil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}carbonil)p¡ridin-3-¡l]acetam¡da N-(5-{[2-hidroxi-1 -dimetiletil)-7H^¡rrolo[2,3-d]p¡r¡midin-5-il]carbon¡l}pirid¡n-3-¡l)-2-[5^ metil)-3-(trifluorometil-1 H-pirazol-1-il]acetam¡da; 2-(5-cloropir¡d¡n-2-¡l)-N-(5-{[7-(2-h¡drox¡-1 ,1-dimet¡letil)-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡rim¡d¡n-5-¡l]carbon¡l}p¡r¡din-3-il)acetamida; N-(5-{[2-amino-7-(2-h¡drox¡-1 -metilet¡l)-7H-pirrolo[2,3-d]pirim¡d¡n-5-¡l]carbon¡l}p¡r¡din-3-¡l)-2-(4-clorofenil)acetam¡da; N-(5-{[2-amino-7-(2-hidroxi-1-metilet¡l)-7H-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]carbonil}pir¡d¡n-3-¡l)-2-[4-(tr¡fluorometil)fen¡l]acetam¡da; N-(5-{[2-am¡no-7-(2-hidroxi-1-metiletil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]carbonil}piridin-3-il)-2-(4-clorofenil)acetamida; N-(5-{[2-amino-7-(2-hidroxi-1-metiletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]carboni 3-il)-2-[4-(trifluorometil)fenil]acetamida; N-(5-{[2-amino-7-(2-hidroxi-1 ,1-dimetiletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pinmidin-5-il]carbonil}piridin-3-il)-2-[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetamida; y N-{5-[(7-ter-butil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il}-2-(4-(ciclopropil-1 H-1 ,2,3-triazol-1-il)acetamida; o su sal aceptable para uso farmacéutico.
21. - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) o su sal aceptable para uso farmacéutico, como se define en cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 20, y un vehículo aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
22. - Un compuesto de fórmula (I) o su sal aceptable para uso farmacéutico, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, para usarse como medicamento.
23.- Un compuesto de fórmula (I) o su sal aceptable para uso farmacéutico, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, para usarse en el tratamiento de una enfermedad para la cual se indica un antagonista del receptor Trk.
24.- Un compuesto de fórmula (I) o su sal aceptable para uso farmacéutico, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, para usarse en el tratamiento del dolor.
25 - El uso de un compuesto de fórmula (I) o su sal aceptable para uso farmacéutico, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, para la producción de un medicamento para tratar una enfermedad para la cual se indica un antagonista del receptor Trk.
26. - El uso de un compuesto de fórmula (I) o su sal aceptable para uso farmacéutico, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, para la producción de un medicamento para tratar el dolor.
27. - El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, para usarse en un tratamiento médico en combinación con otra sustancia farmacéutica.
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