RU2773516C2 - Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов LRRK2 - Google Patents
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов LRRK2 Download PDFInfo
- Publication number
- RU2773516C2 RU2773516C2 RU2019131727A RU2019131727A RU2773516C2 RU 2773516 C2 RU2773516 C2 RU 2773516C2 RU 2019131727 A RU2019131727 A RU 2019131727A RU 2019131727 A RU2019131727 A RU 2019131727A RU 2773516 C2 RU2773516 C2 RU 2773516C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- imidazo
- quinoline
- chloro
- pyran
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 24
- ITIRVXDSMXFTPW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazo[4,5-c]quinoline Chemical class C1=CC=CC2=C(NC=N3)C3=CN=C21 ITIRVXDSMXFTPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 102000009784 Leucine-Rich Repeat Serine-Threonine Protein Kinase-2 Human genes 0.000 title description 2
- 108010020246 Leucine-Rich Repeat Serine-Threonine Protein Kinase-2 Proteins 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 512
- -1 2,2-difluoropropyl Chemical group 0.000 claims abstract description 97
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 86
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 71
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 48
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims abstract description 46
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 44
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 44
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 34
- 206010061536 Parkinson's disease Diseases 0.000 claims abstract description 31
- 206010011401 Crohn's disease Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 206010001897 Alzheimer's disease Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 25
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 23
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 15
- FVVSTEPFOKNPBB-CXAGYDPISA-N ClC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3[C@H]1C[C@H](OCC1)C)CC=1N=CC(=NC=1)CO Chemical compound ClC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3[C@H]1C[C@H](OCC1)C)CC=1N=CC(=NC=1)CO FVVSTEPFOKNPBB-CXAGYDPISA-N 0.000 claims abstract description 10
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 claims abstract description 10
- YYSUHJMDOKKANR-VEDWFQBFSA-N ClC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3[C@H]1C[C@H](OCC1)C)CC1=NC=C(N=C1)C([2H])([2H])[2H] Chemical compound ClC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3[C@H]1C[C@H](OCC1)C)CC1=NC=C(N=C1)C([2H])([2H])[2H] YYSUHJMDOKKANR-VEDWFQBFSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 208000005613 Tauopathy Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 201000002242 tauopathy Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 6
- 206010067889 Dementia with Lewy body Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000004431 deuterium atoms Chemical group 0.000 claims abstract 18
- 102100003216 LRRK2 Human genes 0.000 claims abstract 4
- 101700041831 LRRK2 Proteins 0.000 claims abstract 4
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims abstract 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- VDSACXZRWKTZKA-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3C1C(COCC1)(F)F)CC1=NC=C(N=C1)C Chemical compound ClC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3C1C(COCC1)(F)F)CC1=NC=C(N=C1)C VDSACXZRWKTZKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WYJBFPHJIUFSJH-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3C1CN(CC1(F)F)C)CN1N=NC(=C1)COC Chemical compound ClC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3C1CN(CC1(F)F)C)CN1N=NC(=C1)COC WYJBFPHJIUFSJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- SXIUZTAWZDYLBB-UHFFFAOYSA-N FC1(C(CN(C1)C)N1C(=NC=2C=NC=3C=CC(=CC=3C=21)C#N)CN1N=CC(=N1)C)F Chemical compound FC1(C(CN(C1)C)N1C(=NC=2C=NC=3C=CC(=CC=3C=21)C#N)CN1N=CC(=N1)C)F SXIUZTAWZDYLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- JJHOHPOGCOEIHB-KBPBESRZSA-N ClC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3[C@@H]1C[C@@H](OCC1)CC#N)CC Chemical compound ClC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3[C@@H]1C[C@@H](OCC1)CC#N)CC JJHOHPOGCOEIHB-KBPBESRZSA-N 0.000 claims description 10
- AJDNMIPYMHZCKI-IUODEOHRSA-N C[C@H]1OCC[C@H](C1)N1C(=NC=2C=NC=3C=CC(=CC=3C=21)C(F)(F)F)CC=1N=NN(C=1)C Chemical compound C[C@H]1OCC[C@H](C1)N1C(=NC=2C=NC=3C=CC(=CC=3C=21)C(F)(F)F)CC=1N=NN(C=1)C AJDNMIPYMHZCKI-IUODEOHRSA-N 0.000 claims description 9
- KIMFZTFAVICDGC-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3C1CN(CC1(F)F)C)CN1N=CN=C1 Chemical compound ClC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3C1CN(CC1(F)F)C)CN1N=CN=C1 KIMFZTFAVICDGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GKXUIOCXHLDEQL-HOTGVXAUSA-N ClC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3[C@@H]1C[C@@H](OCC1)CC#N)C1CCC1 Chemical compound ClC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3[C@@H]1C[C@@H](OCC1)CC#N)C1CCC1 GKXUIOCXHLDEQL-HOTGVXAUSA-N 0.000 claims description 8
- NJVPFRKLPUCXFR-ZRNDULBVSA-N ClC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3[C@H]1C[C@H](OCC1)C)C(O)C1=NC=C(N=C1)C Chemical compound ClC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3[C@H]1C[C@H](OCC1)C)C(O)C1=NC=C(N=C1)C NJVPFRKLPUCXFR-ZRNDULBVSA-N 0.000 claims description 8
- JJHOHPOGCOEIHB-ZIAGYGMSSA-N ClC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3[C@H]1C[C@H](OCC1)CC#N)CC Chemical compound ClC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3[C@H]1C[C@H](OCC1)CC#N)CC JJHOHPOGCOEIHB-ZIAGYGMSSA-N 0.000 claims description 8
- JWHNZKQHRKBAGP-UHFFFAOYSA-N FC1(C(CN(C1)C)N1C(=NC=2C=NC=3C=CC(=CC=3C=21)F)CC1=NC=C(N=C1)C)F Chemical compound FC1(C(CN(C1)C)N1C(=NC=2C=NC=3C=CC(=CC=3C=21)F)CC1=NC=C(N=C1)C)F JWHNZKQHRKBAGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- FVNAQFOFKZUYGE-UHFFFAOYSA-N FC1(C(CN(C1)C)N1C(=NC=2C=NC=3C=CC(=CC=3C=21)F)CN1N=NC(=C1)C)F Chemical compound FC1(C(CN(C1)C)N1C(=NC=2C=NC=3C=CC(=CC=3C=21)F)CN1N=NC(=C1)C)F FVNAQFOFKZUYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- NZGUBUFNKSWTBS-QGZVFWFLSA-N CC1=CC(=NC=N1)CC=1N(C2=C(C=NC=3C=CC(=CC2=3)C#N)N=1)[C@H]1CN(CC1)C Chemical compound CC1=CC(=NC=N1)CC=1N(C2=C(C=NC=3C=CC(=CC2=3)C#N)N=1)[C@H]1CN(CC1)C NZGUBUFNKSWTBS-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims description 6
- KTBGJOHKUJURCT-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3C1C(COCC1)(F)F)CN1N=CN=C1 Chemical compound ClC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3C1C(COCC1)(F)F)CN1N=CN=C1 KTBGJOHKUJURCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NHIUYAPDFWHHHY-UKRRQHHQSA-N FC(C1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3[C@H]1C[C@H](OCC1)C)CN1N=CC(=C1)OC)F Chemical compound FC(C1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3[C@H]1C[C@H](OCC1)C)CN1N=CC(=C1)OC)F NHIUYAPDFWHHHY-UKRRQHHQSA-N 0.000 claims description 6
- 208000009829 Lewy Body Disease Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- YVFMOFCDPODUPW-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3C1CN(CC1(F)F)C)CC1=NOC(=N1)C Chemical compound ClC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3C1CN(CC1(F)F)C)CC1=NOC(=N1)C YVFMOFCDPODUPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DTYXHKYEGPKZBD-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3C1CN(CC1(F)F)C)CN1N=NC(=C1)C Chemical compound ClC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3C1CN(CC1(F)F)C)CN1N=NC(=C1)C DTYXHKYEGPKZBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PZOOYRZEJBBJQG-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3C1CN(CC1(F)F)C)CN1N=NN=C1 Chemical compound ClC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3C1CN(CC1(F)F)C)CN1N=NN=C1 PZOOYRZEJBBJQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UEOIDXNOHZNZQY-UHFFFAOYSA-N FC1(C(CN(C1)C)N1C(=NC=2C=NC=3C=CC(=CC=3C=21)C#N)CC1=NOC(=N1)C)F Chemical compound FC1(C(CN(C1)C)N1C(=NC=2C=NC=3C=CC(=CC=3C=21)C#N)CC1=NOC(=N1)C)F UEOIDXNOHZNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- UDXAXCRORVOLCH-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3C1CN(CC1(F)F)C)CC1=NOC(=C1)C Chemical compound ClC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3C1CN(CC1(F)F)C)CC1=NOC(=C1)C UDXAXCRORVOLCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PFZPBWLQZCQHSI-KBXCAEBGSA-N ClC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3[C@@H]1C[C@@H](OCC1)C(F)F)CC1=NOC(=C1)C Chemical compound ClC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3[C@@H]1C[C@@H](OCC1)C(F)F)CC1=NOC(=C1)C PFZPBWLQZCQHSI-KBXCAEBGSA-N 0.000 claims description 4
- CBRMMIOJKMMQMI-RHSMWYFYSA-N FC(C1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3[C@H]1C[C@H](OCC1)C)CC1=NC=C(N=C1)C)F Chemical compound FC(C1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3[C@H]1C[C@H](OCC1)C)CC1=NC=C(N=C1)C)F CBRMMIOJKMMQMI-RHSMWYFYSA-N 0.000 claims description 4
- CQCUMBBPDPDNLF-UHFFFAOYSA-N FC1(C(CN(C1)C)N1C(=NC=2C=NC=3C=CC(=CC=3C=21)F)CN1N=CN=C1)F Chemical compound FC1(C(CN(C1)C)N1C(=NC=2C=NC=3C=CC(=CC=3C=21)F)CN1N=CN=C1)F CQCUMBBPDPDNLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FDRYHDAOQMSCEU-QGZVFWFLSA-N CC=1N=CC(=NC=1)CC=1N(C2=C(C=NC=3C=CC(=CC2=3)C#N)N=1)[C@H]1CN(CC1)C Chemical compound CC=1N=CC(=NC=1)CC=1N(C2=C(C=NC=3C=CC(=CC2=3)C#N)N=1)[C@H]1CN(CC1)C FDRYHDAOQMSCEU-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims description 3
- CITRKOBJFDHRPV-RHSMWYFYSA-N CC=1N=CC(=NC=1)CC=1N(C2=C(C=NC=3C=CC(=CC2=3)C(F)(F)F)N=1)[C@H]1C[C@H](OCC1)C Chemical compound CC=1N=CC(=NC=1)CC=1N(C2=C(C=NC=3C=CC(=CC2=3)C(F)(F)F)N=1)[C@H]1C[C@H](OCC1)C CITRKOBJFDHRPV-RHSMWYFYSA-N 0.000 claims description 3
- CXFQDUVAIHZTLN-CQSZACIVSA-N CN1C[C@@H](CC1)N1C(=NC=2C=NC=3C=CC(=CC=3C=21)C#N)CC=1SC(=NN=1)C Chemical compound CN1C[C@@H](CC1)N1C(=NC=2C=NC=3C=CC(=CC=3C=21)C#N)CC=1SC(=NN=1)C CXFQDUVAIHZTLN-CQSZACIVSA-N 0.000 claims description 3
- CVIKJUDYOSLROL-CQSZACIVSA-N CN1C[C@@H](CC1)N1C(=NC=2C=NC=3C=CC(=CC=3C=21)C#N)CN1N=C(N=N1)C Chemical compound CN1C[C@@H](CC1)N1C(=NC=2C=NC=3C=CC(=CC=3C=21)C#N)CN1N=C(N=N1)C CVIKJUDYOSLROL-CQSZACIVSA-N 0.000 claims description 3
- YDUTZRUUPJSWMS-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3C1C(COCC1)(F)F)CC1=NOC(=C1)C Chemical compound ClC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3C1C(COCC1)(F)F)CC1=NOC(=C1)C YDUTZRUUPJSWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GKZSTPTXOXPTCF-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3C1C(COCC1)(F)F)CC1=NOC(=N1)C Chemical compound ClC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3C1C(COCC1)(F)F)CC1=NOC(=N1)C GKZSTPTXOXPTCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RCGGAUIZOACTAZ-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3C1C(COCC1)(F)F)CC=1SC(=NN=1)C Chemical compound ClC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3C1C(COCC1)(F)F)CC=1SC(=NN=1)C RCGGAUIZOACTAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ILDKLXJMIUPRLE-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3C1C(COCC1)(F)F)CN1N=NC(=C1)C Chemical compound ClC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3C1C(COCC1)(F)F)CN1N=NC(=C1)C ILDKLXJMIUPRLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RRPWEQDQIKCAAQ-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3C1C(COCC1)(F)F)CN1N=NC(=C1)COC Chemical compound ClC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3C1C(COCC1)(F)F)CN1N=NC(=C1)COC RRPWEQDQIKCAAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KHSSKAIROFJTQT-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3C1CN(CC1(F)F)C)CC1=NC=C(N=C1)C Chemical compound ClC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3C1CN(CC1(F)F)C)CC1=NC=C(N=C1)C KHSSKAIROFJTQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HDRPMBPBBIFQPM-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3C1CN(CC1(F)F)C)CC=1SC(=NN=1)C Chemical compound ClC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3C1CN(CC1(F)F)C)CC=1SC(=NN=1)C HDRPMBPBBIFQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LYOWXMJQTPATSP-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3C1CN(CC1(F)F)C)CN1N=CC(=N1)C Chemical compound ClC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3C1CN(CC1(F)F)C)CN1N=CC(=N1)C LYOWXMJQTPATSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JMVLVNHZMPXEMD-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3C1CN(CC1(F)F)C)CN1N=NC(=C1)C1CC1 Chemical compound ClC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3C1CN(CC1(F)F)C)CN1N=NC(=C1)C1CC1 JMVLVNHZMPXEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YDUTZRUUPJSWMS-KRWDZBQOSA-N ClC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3[C@@H]1C(COCC1)(F)F)CC1=NOC(=C1)C Chemical compound ClC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3[C@@H]1C(COCC1)(F)F)CC1=NOC(=C1)C YDUTZRUUPJSWMS-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 3
- PQZGQUILUHPZHY-KBPBESRZSA-N ClC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3[C@@H]1C[C@@H](OCC1)CC#N)C Chemical compound ClC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3[C@@H]1C[C@@H](OCC1)CC#N)C PQZGQUILUHPZHY-KBPBESRZSA-N 0.000 claims description 3
- WLCCPOUANYCQHN-JYRZLJSNSA-N ClC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3[C@H]1C[C@H](OCC1)C)CC(C#N)C Chemical compound ClC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3[C@H]1C[C@H](OCC1)C)CC(C#N)C WLCCPOUANYCQHN-JYRZLJSNSA-N 0.000 claims description 3
- SFYGVFSOUAXJLL-UHFFFAOYSA-N FC1(C(CN(C1)C)N1C(=NC=2C=NC=3C=CC(=CC=3C=21)F)CC=1N=C2SC(=NN2C=1)C)F Chemical compound FC1(C(CN(C1)C)N1C(=NC=2C=NC=3C=CC(=CC=3C=21)F)CC=1N=C2SC(=NN2C=1)C)F SFYGVFSOUAXJLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ATAOFFIDVVYZBN-UHFFFAOYSA-N FC1(C(CN(C1)C)N1C(=NC=2C=NC=3C=CC(=CC=3C=21)F)CN1N=NC(=C1)COC)F Chemical compound FC1(C(CN(C1)C)N1C(=NC=2C=NC=3C=CC(=CC=3C=21)F)CN1N=NC(=C1)COC)F ATAOFFIDVVYZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VZVDLLBFVNMWRP-MFKMUULPSA-N FC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3[C@@H]1C[C@@H](CC1)F)CC=1N=NSC=1 Chemical compound FC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3[C@@H]1C[C@@H](CC1)F)CC=1N=NSC=1 VZVDLLBFVNMWRP-MFKMUULPSA-N 0.000 claims description 3
- FSBLOKSQGJCUQX-MLGOLLRUSA-N FC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3[C@H]1C[C@H](OCC1)C)CC=1N=C2SC(=NN2C=1)C Chemical compound FC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3[C@H]1C[C@H](OCC1)C)CC=1N=C2SC(=NN2C=1)C FSBLOKSQGJCUQX-MLGOLLRUSA-N 0.000 claims description 3
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CIIFKVFOVFJZDM-UHFFFAOYSA-N quinoline-8-carbonitrile Chemical compound C1=CN=C2C(C#N)=CC=CC2=C1 CIIFKVFOVFJZDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WTOAYUFZFCMTRI-RHSMWYFYSA-N C1(CCCC1)C=1N(C2=C(C=NC=3C=CC(=CC2=3)C#N)N=1)[C@H]1C[C@H](OCC1)C Chemical compound C1(CCCC1)C=1N(C2=C(C=NC=3C=CC(=CC2=3)C#N)N=1)[C@H]1C[C@H](OCC1)C WTOAYUFZFCMTRI-RHSMWYFYSA-N 0.000 claims description 2
- SSMBIZVRZOOHFM-RHSMWYFYSA-N CC1=CC(=NC=N1)CC=1N(C2=C(C=NC=3C=CC(=CC2=3)C(F)(F)F)N=1)[C@H]1C[C@H](OCC1)C Chemical compound CC1=CC(=NC=N1)CC=1N(C2=C(C=NC=3C=CC(=CC2=3)C(F)(F)F)N=1)[C@H]1C[C@H](OCC1)C SSMBIZVRZOOHFM-RHSMWYFYSA-N 0.000 claims description 2
- GSGVNUZARKZDHD-OAHLLOKOSA-N CC1=CN=C(O1)CC=1N(C2=C(C=NC=3C=CC(=CC2=3)C#N)N=1)[C@H]1CN(CC1)C Chemical compound CC1=CN=C(O1)CC=1N(C2=C(C=NC=3C=CC(=CC2=3)C#N)N=1)[C@H]1CN(CC1)C GSGVNUZARKZDHD-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 2
- ZMQFKDFYMNVLLO-BXUZGUMPSA-N CC1=NN=C(O1)CC=1N(C2=C(C=NC=3C=CC(=CC2=3)C(F)(F)F)N=1)[C@H]1C[C@H](OCC1)C Chemical compound CC1=NN=C(O1)CC=1N(C2=C(C=NC=3C=CC(=CC2=3)C(F)(F)F)N=1)[C@H]1C[C@H](OCC1)C ZMQFKDFYMNVLLO-BXUZGUMPSA-N 0.000 claims description 2
- RFQANWFWGCCBDV-OAHLLOKOSA-N CC1=NOC(=C1)CC=1N(C2=C(C=NC=3C=CC(=CC2=3)C#N)N=1)[C@H]1CN(CC1)C Chemical compound CC1=NOC(=C1)CC=1N(C2=C(C=NC=3C=CC(=CC2=3)C#N)N=1)[C@H]1CN(CC1)C RFQANWFWGCCBDV-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 2
- VKBQZVKBWYNNAD-OAHLLOKOSA-N COC=1C=NN(C=1)CC=1N(C2=C(C=NC=3C=CC(=CC2=3)C#N)N=1)[C@H]1CN(CC1)C Chemical compound COC=1C=NN(C=1)CC=1N(C2=C(C=NC=3C=CC(=CC2=3)C#N)N=1)[C@H]1CN(CC1)C VKBQZVKBWYNNAD-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 2
- RRPCZAZAUKRYQS-UKRRQHHQSA-N COC=1C=NN(C=1)CC=1N(C2=C(C=NC=3C=CC(=CC2=3)C(F)(F)F)N=1)[C@H]1C[C@H](OCC1)C Chemical compound COC=1C=NN(C=1)CC=1N(C2=C(C=NC=3C=CC(=CC2=3)C(F)(F)F)N=1)[C@H]1C[C@H](OCC1)C RRPCZAZAUKRYQS-UKRRQHHQSA-N 0.000 claims description 2
- DIXGZQBMRWELNZ-UKRRQHHQSA-N C[C@H]1OCC[C@H](C1)N1C(=NC=2C=NC=3C=CC(=CC=3C=21)C#N)CC=1SC=CN=1 Chemical compound C[C@H]1OCC[C@H](C1)N1C(=NC=2C=NC=3C=CC(=CC=3C=21)C#N)CC=1SC=CN=1 DIXGZQBMRWELNZ-UKRRQHHQSA-N 0.000 claims description 2
- LBNLEKLWYDFWQU-BXUZGUMPSA-N C[C@H]1OCC[C@H](C1)N1C(=NC=2C=NC=3C=CC(=CC=3C=21)C(F)(F)F)CN1N=C(N=N1)C Chemical compound C[C@H]1OCC[C@H](C1)N1C(=NC=2C=NC=3C=CC(=CC=3C=21)C(F)(F)F)CN1N=C(N=N1)C LBNLEKLWYDFWQU-BXUZGUMPSA-N 0.000 claims description 2
- JDBRPIUNCRNMES-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3C1CC(OCC1)(C)C)CN1N=CN=C1 Chemical compound ClC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3C1CC(OCC1)(C)C)CN1N=CN=C1 JDBRPIUNCRNMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PURUAKUDDOJBAN-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3C1CN(CC1(F)F)C)CC1=NN(C=N1)C Chemical compound ClC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3C1CN(CC1(F)F)C)CC1=NN(C=N1)C PURUAKUDDOJBAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UCEKGUYEHHVQOO-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3CC(C)(F)F)CN1N=CC(=C1)OC Chemical compound ClC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3CC(C)(F)F)CN1N=CC(=C1)OC UCEKGUYEHHVQOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QIJDEXFHDZBGPL-ZBFHGGJFSA-N ClC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3[C@@H]1C[C@@H](CC1)F)CC1=NC=C(N=C1)C Chemical compound ClC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3[C@@H]1C[C@@H](CC1)F)CC1=NC=C(N=C1)C QIJDEXFHDZBGPL-ZBFHGGJFSA-N 0.000 claims description 2
- RBTCGKSCEVVCNI-MRXNPFEDSA-N ClC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3[C@H]1CN(CC1)C)CC1=NC=C(N=C1)C Chemical compound ClC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3[C@H]1CN(CC1)C)CC1=NC=C(N=C1)C RBTCGKSCEVVCNI-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 2
- KDPDGZZURNTOPN-MRXNPFEDSA-N ClC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3[C@H]1CN(CC1)C)CC1=NC=NC(=C1)C Chemical compound ClC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3[C@H]1CN(CC1)C)CC1=NC=NC(=C1)C KDPDGZZURNTOPN-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 2
- OUNRIWIKWYPQJQ-CYBMUJFWSA-N ClC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3[C@H]1CN(CC1)C)CC1=NOC(=N1)C Chemical compound ClC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3[C@H]1CN(CC1)C)CC1=NOC(=N1)C OUNRIWIKWYPQJQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 2
- KYZSJHQQVQXDRZ-CQSZACIVSA-N ClC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3[C@H]1CN(CC1)C)CN1N=NC(=C1)C Chemical compound ClC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3[C@H]1CN(CC1)C)CN1N=NC(=C1)C KYZSJHQQVQXDRZ-CQSZACIVSA-N 0.000 claims description 2
- ZQACZSXJTKLCDC-TZMCWYRMSA-N ClC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3[C@H]1C[C@H](OCC1)C)CCC#N Chemical compound ClC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3[C@H]1C[C@H](OCC1)C)CCC#N ZQACZSXJTKLCDC-TZMCWYRMSA-N 0.000 claims description 2
- GCSCWZHHJBJDGE-MLGOLLRUSA-N FC(C1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3[C@H]1C[C@H](OCC1)C)CC1=NOC(=C1)C)F Chemical compound FC(C1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3[C@H]1C[C@H](OCC1)C)CC1=NOC(=C1)C)F GCSCWZHHJBJDGE-MLGOLLRUSA-N 0.000 claims description 2
- QYGYHVKISALCEL-UKRRQHHQSA-N FC(C1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3[C@H]1C[C@H](OCC1)C)CN1N=NC(=C1)C)F Chemical compound FC(C1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3[C@H]1C[C@H](OCC1)C)CN1N=NC(=C1)C)F QYGYHVKISALCEL-UKRRQHHQSA-N 0.000 claims description 2
- XNXBAWCHZRAJIV-IUODEOHRSA-N FC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3[C@H]1C[C@H](OCC1)C)CC1=NC=C(N=C1)C(F)(F)F Chemical compound FC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3[C@H]1C[C@H](OCC1)C)CC1=NC=C(N=C1)C(F)(F)F XNXBAWCHZRAJIV-IUODEOHRSA-N 0.000 claims description 2
- KYJCVOSIHXUMPZ-ZBFHGGJFSA-N F[C@H]1C[C@H](CC1)N1C(=NC=2C=NC=3C=CC(=CC=3C=21)C#N)CC1=NOC(=C1)C Chemical compound F[C@H]1C[C@H](CC1)N1C(=NC=2C=NC=3C=CC(=CC=3C=21)C#N)CC1=NOC(=C1)C KYJCVOSIHXUMPZ-ZBFHGGJFSA-N 0.000 claims description 2
- SREKPUHBFRKUNE-CVEARBPZSA-N O1C(=NC2=C1C=CC=C2)CC=1N(C2=C(C=NC=3C=CC(=CC2=3)C#N)N=1)[C@@H]1C[C@@H](CC1)F Chemical compound O1C(=NC2=C1C=CC=C2)CC=1N(C2=C(C=NC=3C=CC(=CC2=3)C#N)N=1)[C@@H]1C[C@@H](CC1)F SREKPUHBFRKUNE-CVEARBPZSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 claims description 2
- WIROEAKAQSKZGH-BXUZGUMPSA-N C[C@H]1OCC[C@H](C1)N1C(=NC=2C=NC=3C=CC(=CC=3C=21)C(F)(F)F)CC=1SC(=NN=1)C Chemical compound C[C@H]1OCC[C@H](C1)N1C(=NC=2C=NC=3C=CC(=CC=3C=21)C(F)(F)F)CC=1SC(=NN=1)C WIROEAKAQSKZGH-BXUZGUMPSA-N 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 32
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 13
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 293
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 168
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 167
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 161
- 239000000047 product Substances 0.000 description 129
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 120
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 117
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 110
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 109
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 105
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 103
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 98
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 97
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 86
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 74
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 66
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 65
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 62
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 56
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 56
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 47
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 44
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 44
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 44
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 41
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 39
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 35
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 35
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 31
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 29
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L mgso4 Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 27
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 27
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 26
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 25
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 24
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 23
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 description 23
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 23
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 23
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 22
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 22
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 19
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- YYSUHJMDOKKANR-RHSMWYFYSA-N ClC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3[C@H]1C[C@H](OCC1)C)CC1=NC=C(N=C1)C Chemical compound ClC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3[C@H]1C[C@H](OCC1)C)CC1=NC=C(N=C1)C YYSUHJMDOKKANR-RHSMWYFYSA-N 0.000 description 18
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N n-heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 17
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 16
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 16
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 15
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 13
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 13
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 13
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 13
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 13
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 108091000081 Phosphotransferases Proteins 0.000 description 11
- 102000001253 Protein Kinases Human genes 0.000 description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 11
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 10
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 9
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 8
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N MeOtBu Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N Phosphoryl chloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 8
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 8
- 229940002612 prodrugs Drugs 0.000 description 8
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- AGGHKNBCHLWKHY-UHFFFAOYSA-N sodium;triacetyloxyboron(1-) Chemical compound [Na+].CC(=O)O[B-](OC(C)=O)OC(C)=O AGGHKNBCHLWKHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XJLXINKUBYWONI-NNYOXOHSSA-N Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 7
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 7
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 7
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N monochloramine Chemical compound ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N Diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102200092160 LRRK2 G2019S Human genes 0.000 description 6
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L MgCl2 Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 210000001853 Microsomes, Liver Anatomy 0.000 description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 6
- 229940076279 Serotonin Drugs 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N Thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 6
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 6
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 6
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000640882 Condea Species 0.000 description 5
- 102000006378 EC 2.1.1.6 Human genes 0.000 description 5
- 108020002739 EC 2.1.1.6 Proteins 0.000 description 5
- 206010021972 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 5
- 230000035708 Intrinsic clearance Effects 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 5
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 5
- 206010053643 Neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 5
- ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid;methanol;propane-1,2-diol Chemical compound OC.CC(O)=O.CC(O)CO.OC(=O)CCC(O)=O ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 5
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 5
- 230000000926 neurological Effects 0.000 description 5
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 5
- 239000001184 potassium carbonate Substances 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 5
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 5
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 5
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 5
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 5
- XXSBUDAMUZHBRX-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methylpyrazin-2-yl)acetic acid Chemical compound CC1=CN=C(CC(O)=O)C=N1 XXSBUDAMUZHBRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[4,5-bis(2-hydroxypropoxy)-2-(2-hydroxypropoxymethyl)-6-methoxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxane-3,4-diol Chemical compound COC1C(OC)C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(COC)OC1OC1C(COCC(C)O)OC(OC)C(OCC(C)O)C1OCC(C)O VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 3-hydroxy-L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 4
- 229960001456 Adenosine Triphosphate Drugs 0.000 description 4
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N Adenosine triphosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- 210000003169 Central Nervous System Anatomy 0.000 description 4
- HRDKCILPIGUZSW-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3C1C(COCC1)(F)F)CN1N=CC(=C1)OC Chemical compound ClC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3C1C(COCC1)(F)F)CN1N=CC(=C1)OC HRDKCILPIGUZSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010057668 Cognitive disease Diseases 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N Di-tert-butyl dicarbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURUTKGFNZGFSE-UHFFFAOYSA-N Dicycloverine Chemical compound C1CCCCC1C1(C(=O)OCCN(CC)CC)CCCCC1 CURUTKGFNZGFSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010013663 Drug dependence Diseases 0.000 description 4
- 102000010909 EC 1.4.3.4 Human genes 0.000 description 4
- 108010062431 EC 1.4.3.4 Proteins 0.000 description 4
- 230000036499 Half live Effects 0.000 description 4
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NYMGNSNKLVNMIA-UHFFFAOYSA-N Iproniazid Chemical compound CC(C)NNC(=O)C1=CC=NC=C1 NYMGNSNKLVNMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037042 Metabolite formation Effects 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N Naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 4
- 208000003715 Parkinsonian Disorders Diseases 0.000 description 4
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 4
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N Propyl acetate Chemical compound CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004063 Propylene glycol Drugs 0.000 description 4
- 206010037175 Psychiatric disease Diseases 0.000 description 4
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 4
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N Tolvon Chemical compound C1C2=CC=CC=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 4
- 108010001801 Tumor Necrosis Factor-alpha Proteins 0.000 description 4
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000000065 atmospheric pressure chemical ionisation Methods 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 230000002354 daily Effects 0.000 description 4
- 108010057167 dimethylaniline monooxygenase (N-oxide forming) Proteins 0.000 description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- 201000011240 frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 230000000750 progressive Effects 0.000 description 4
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 4
- 239000001187 sodium carbonate Substances 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 201000010874 syndrome Diseases 0.000 description 4
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2R,3R,4S,5R,6S)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2R,3R,4S,5R,6R)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 3
- OYPPVKRFBIWMSX-SXGWCWSVSA-N (Z)-3-(4-bromophenyl)-N,N-dimethyl-3-pyridin-3-ylprop-2-en-1-amine Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=C/CN(C)C)\C1=CC=C(Br)C=C1 OYPPVKRFBIWMSX-SXGWCWSVSA-N 0.000 description 3
- HYFLWBNQFMXCPA-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-2-methylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1C HYFLWBNQFMXCPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N Adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 241001251200 Agelas Species 0.000 description 3
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N Amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GIJXKZJWITVLHI-PMOLBWCYSA-N Benzatropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GIJXKZJWITVLHI-PMOLBWCYSA-N 0.000 description 3
- 210000004556 Brain Anatomy 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 3
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 3
- WZNRVWBKYDHTKI-UHFFFAOYSA-N Cellulose, acetate 1,2,4-benzenetricarboxylate Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O.OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O.CC(=O)OCC1OC(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(COC(C)=O)O1.CC(=O)OCC1OC(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(COC(C)=O)O1.OC(=O)C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C(=O)OCC1C(OC2C(C(OC(=O)C=3C(=CC(=CC=3)C(O)=O)C(O)=O)C(OC(=O)C=3C(=CC(=CC=3)C(O)=O)C(O)=O)C(COC(=O)C=3C(=CC(=CC=3)C(O)=O)C(O)=O)O2)OC(=O)C=2C(=CC(=CC=2)C(O)=O)C(O)=O)C(OC(=O)C=2C(=CC(=CC=2)C(O)=O)C(O)=O)C(OC(=O)C=2C(=CC(=CC=2)C(O)=O)C(O)=O)C(OC(=O)C=2C(=CC(=CC=2)C(O)=O)C(O)=O)O1 WZNRVWBKYDHTKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000005145 Cerebral Amyloid Angiopathy Diseases 0.000 description 3
- WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N Citalopram Chemical compound O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N Dess–Martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N Ditropan Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940088598 Enzyme Drugs 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 206010015037 Epilepsy Diseases 0.000 description 3
- WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N Escitalopram Chemical compound C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 3
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 3
- RDJGLLICXDHJDY-UHFFFAOYSA-N Fenoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N Flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N Galantamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- SNKZJIOFVMKAOJ-UHFFFAOYSA-N Homotaurine Chemical compound NCCCS(O)(=O)=O SNKZJIOFVMKAOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N Indometacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N Linezolid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCOCC1 TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- 108090000028 MMP12 Proteins 0.000 description 3
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N Meglumine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 3
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N Memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001089 Multiple System Atrophy Diseases 0.000 description 3
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 description 3
- XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N Oxycinchophen Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C1=CC=CC=C1 XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N Pargyline Chemical compound C#CCN(C)CC1=CC=CC=C1 DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 3
- 229940032147 Starch Drugs 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 3
- MIQPIUSUKVNLNT-UHFFFAOYSA-N Tasmar Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 MIQPIUSUKVNLNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MXUNKHLAEDCYJL-UHFFFAOYSA-N Toloxatone Chemical compound CC1=CC=CC(N2C(OC(CO)C2)=O)=C1 MXUNKHLAEDCYJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HWHLPVGTWGOCJO-UHFFFAOYSA-N Trihexyphenidyl Chemical group C1CCCCC1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCN1CCCCC1 HWHLPVGTWGOCJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZSCDBOWYZJWBIY-UHFFFAOYSA-N Trimipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CC(CN(C)C)C)C2=CC=CC=C21 ZSCDBOWYZJWBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 3
- 230000000240 adjuvant Effects 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 238000004164 analytical calibration Methods 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 235000020127 ayran Nutrition 0.000 description 3
- 229960001081 benzatropine Drugs 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- LBHVNQAMWXEMLK-UHFFFAOYSA-N but-3-en-1-ol Chemical compound OCCC=C.OCCC=C LBHVNQAMWXEMLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 3
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 201000006180 eating disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 3
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 3
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 3
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 3
- 229960003907 linezolid Drugs 0.000 description 3
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- YHXISWVBGDMDLQ-UHFFFAOYSA-N moclobemide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)NCCN1CCOCC1 YHXISWVBGDMDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000051 modifying Effects 0.000 description 3
- 201000008895 mood disease Diseases 0.000 description 3
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 3
- 210000002569 neurons Anatomy 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 3
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 230000003287 optical Effects 0.000 description 3
- 229960005434 oxybutynin Drugs 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 3
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2(1H)-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001603 reducing Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 3
- 229960003946 selegiline Drugs 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 3
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 201000003356 synucleinopathy Diseases 0.000 description 3
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 3
- DODJSPBKCAGGTQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-amino-3,3-difluoropyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(N)C(F)(F)C1 DODJSPBKCAGGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004603 tolcapone Drugs 0.000 description 3
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002431 trimipramine Drugs 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- AELCINSCMGFISI-DTWKUNHWSA-N (1R,2S)-2-phenylcyclopropan-1-amine Chemical compound N[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 AELCINSCMGFISI-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 2
- QOWBXWFYRXSBAS-UHFFFAOYSA-N (2,4-dimethoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C(OC)=C1 QOWBXWFYRXSBAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEAOPVUAMONVLA-QGZVFWFLSA-N (2R)-2-[(4-chlorophenyl)sulfonyl-[[2-fluoro-4-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]methyl]amino]-5,5,5-trifluoropentanamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1S(=O)(=O)N([C@H](CCC(F)(F)F)C(=O)N)CC(C(=C1)F)=CC=C1C=1N=CON=1 XEAOPVUAMONVLA-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 2
- UNHOPMIDKWXFMF-RXMQYKEDSA-N (3R)-1-methylpyrrolidin-3-amine Chemical group CN1CC[C@@H](N)C1 UNHOPMIDKWXFMF-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-Tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimercaptobutane-2,3-diol Chemical compound SCC(O)C(O)CS VHJLVAABSRFDPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- OLYKCPDTXVZOQF-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-1-phenylethanone Chemical compound FC(F)C(=O)C1=CC=CC=C1 OLYKCPDTXVZOQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 description 2
- BVDRUCCQKHGCRX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl formate Chemical compound OCC(O)COC=O BVDRUCCQKHGCRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXDBSQXFIWBJSR-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2,4-triazol-1-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1C=NC=N1 RXDBSQXFIWBJSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNFVEYMEZRVVOB-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)acetic acid Chemical compound CC1=CC(CC(O)=O)=NO1 UNFVEYMEZRVVOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTOQKZDTRDPFNQ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methyltetrazol-2-yl)acetic acid Chemical compound CC=1N=NN(CC(O)=O)N=1 DTOQKZDTRDPFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical class CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-Methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MONMFXREYOKQTI-UHFFFAOYSA-M 2-bromopropanoate Chemical compound CC(Br)C([O-])=O MONMFXREYOKQTI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NFNOAHXEQXMCGT-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxyacetaldehyde Chemical compound O=CCOCC1=CC=CC=C1 NFNOAHXEQXMCGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZGLNCKSNVGDNX-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2H-tetrazole Chemical compound CC=1N=NNN=1 XZGLNCKSNVGDNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940005497 ANTICHOLINERGIC AGENTS Drugs 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 206010000880 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N Amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003805 Amantadine Drugs 0.000 description 2
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 2
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 2
- 206010002026 Amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 206010002855 Anxiety Diseases 0.000 description 2
- 206010057666 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- BFNCJMURTMZBTE-UHFFFAOYSA-N Aptiganel Chemical compound CCC1=CC=CC(N(C)C(N)=NC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=C1 BFNCJMURTMZBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N Atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 2
- 206010003736 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N Axona Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101700051112 BACE1 Proteins 0.000 description 2
- 102100015650 BACE1 Human genes 0.000 description 2
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N Benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N Benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001183 Brain Injury Diseases 0.000 description 2
- NQEYAPJZPPCVHM-AUUYWEPGSA-N C(C)(=O)OCC1=NC=C(N=C1)CC=1N(C2=C(C=NC=3C=CC(=CC2=3)Cl)N=1)[C@H]1C[C@H](OCC1)C Chemical compound C(C)(=O)OCC1=NC=C(N=C1)CC=1N(C2=C(C=NC=3C=CC(=CC2=3)Cl)N=1)[C@H]1C[C@H](OCC1)C NQEYAPJZPPCVHM-AUUYWEPGSA-N 0.000 description 2
- UUEPRYDUKBGQPM-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)OCC=1N=CC(=NC=1)CC(=O)O Chemical compound C(C)(=O)OCC=1N=CC(=NC=1)CC(=O)O UUEPRYDUKBGQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLSVVWZHGBYEKQ-BXODDIGRSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC[C@@H]1OCC[C@@H](C1)C1(C(C=NC2=CC=C(C=C12)Cl)N)N Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC[C@@H]1OCC[C@@H](C1)C1(C(C=NC2=CC=C(C=C12)Cl)N)N VLSVVWZHGBYEKQ-BXODDIGRSA-N 0.000 description 2
- 229960004205 CARBIDOPA Drugs 0.000 description 2
- QKRDLXYJOLFTRG-UHFFFAOYSA-N CC1=NN(N=C1)CC(=O)O Chemical compound CC1=NN(N=C1)CC(=O)O QKRDLXYJOLFTRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UVWULCIIBSKZMI-UHFFFAOYSA-N CC=1N=CC(=NC=1)CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound CC=1N=CC(=NC=1)CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 UVWULCIIBSKZMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKEUHJVIIYOFFU-DGCLKSJQSA-N COC1=C(CN[C@H]2C[C@H](OCC2)C)C=CC(=C1)OC Chemical compound COC1=C(CN[C@H]2C[C@H](OCC2)C)C=CC(=C1)OC KKEUHJVIIYOFFU-DGCLKSJQSA-N 0.000 description 2
- UYOOMSRFJDDZGP-UHFFFAOYSA-N COCC1=CN(CC(O)=O)N=N1 Chemical compound COCC1=CN(CC(O)=O)N=N1 UYOOMSRFJDDZGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KSOFHLKXMJJDKZ-OAAXVMEWSA-N C[C@H]1OCC[C@H](C1)C1(C(C=NC2=CC=C(C=C12)C(F)(F)F)N)N Chemical compound C[C@H]1OCC[C@H](C1)C1(C(C=NC2=CC=C(C=C12)C(F)(F)F)N)N KSOFHLKXMJJDKZ-OAAXVMEWSA-N 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N C[N+](C)(C)CCO Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N Catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N Cetyl alcohol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 Choline Drugs 0.000 description 2
- 230000037008 Cl int Effects 0.000 description 2
- AQMDSSWJBPNZLS-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C2C(=C(C=NC2=CC=1)N)NC1C(COCC1)(F)F Chemical compound ClC=1C=C2C(=C(C=NC2=CC=1)N)NC1C(COCC1)(F)F AQMDSSWJBPNZLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQMDSSWJBPNZLS-LBPRGKRZSA-N ClC=1C=C2C(=C(C=NC2=CC=1)N)N[C@@H]1C(COCC1)(F)F Chemical compound ClC=1C=C2C(=C(C=NC2=CC=1)N)N[C@@H]1C(COCC1)(F)F AQMDSSWJBPNZLS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N Clomipramine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- 102000003849 Cytochrome P450 Human genes 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N DMSO-d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 206010012378 Depression Diseases 0.000 description 2
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N Di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K Dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N Diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N Diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N Diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N Diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N Donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N Doxepin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=C/CCN(C)C)/C2=CC=CC=C21 ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N 0.000 description 2
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N Duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- 208000004047 Dystonia 3, Torsion, X-Linked Diseases 0.000 description 2
- 101700071990 ENT2 Proteins 0.000 description 2
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N EXELON Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N Entacapone Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\C#N)=C\C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- CGTFXSNADAUEOW-CRAIPNDOSA-N FC(C=1C=C2C(=C(C=NC2=CC=1)[N+](=O)[O-])N([C@H]1C[C@H](OCC1)C)CC1=C(C=C(C=C1)OC)OC)F Chemical compound FC(C=1C=C2C(=C(C=NC2=CC=1)[N+](=O)[O-])N([C@H]1C[C@H](OCC1)C)CC1=C(C=C(C=C1)OC)OC)F CGTFXSNADAUEOW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 2
- 229960001582 Fenfluramine Drugs 0.000 description 2
- 229960002464 Fluoxetine Drugs 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N GABA Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 229960002449 Glycine Drugs 0.000 description 2
- VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M Glycopyrronium bromide Chemical compound [Br-].C1[N+](C)(C)CCC1OC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N Guanosine-5'-triphosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N HEPES Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004559 Hearing Loss Diseases 0.000 description 2
- 201000001971 Huntington's disease Diseases 0.000 description 2
- 229960000905 Indomethacin Drugs 0.000 description 2
- XKFPYPQQHFEXRZ-UHFFFAOYSA-N Isocarboxazid Chemical compound O1C(C)=CC(C(=O)NNCC=2C=CC=CC=2)=N1 XKFPYPQQHFEXRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-MRVPVSSYSA-N L-Noradrenaline Natural products NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 2
- 102200092223 LRRK2 R1441G Human genes 0.000 description 2
- IWMCPJZTADUIFX-UHFFFAOYSA-N LRRK2-IN-1 Chemical compound C=1C=C(NC=2N=C3N(C)C4=CC=CC=C4C(=O)N(C)C3=CN=2)C(OC)=CC=1C(=O)N(CC1)CCC1N1CCN(C)CC1 IWMCPJZTADUIFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007046 Leukemia, Myeloid, Acute Diseases 0.000 description 2
- 210000004558 Lewy Bodies Anatomy 0.000 description 2
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M Lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 108091007472 MAP kinase family Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960003194 Meglumine Drugs 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N Meta-Chloroperoxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036740 Metabolism Effects 0.000 description 2
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N Methadone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027599 Migraine Diseases 0.000 description 2
- 208000008085 Migraine Disorders Diseases 0.000 description 2
- GJJFMKBJSRMPLA-HIFRSBDPSA-N Milnacipran Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)N(CC)CC)C[C@@H]1CN GJJFMKBJSRMPLA-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 2
- 102000004331 Mitogen-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000823 Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 2
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-Bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTHCYVBBDHJXIQ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-3-phenyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]propan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCNC)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEGOEMQIAADVMR-UHFFFAOYSA-N NC=1C=NC2=CC=C(C=C2C=1NC1CN(CC1(F)F)C)C#N Chemical compound NC=1C=NC2=CC=C(C=C2C=1NC1CN(CC1(F)F)C)C#N KEGOEMQIAADVMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKNKGHNUTWDPIY-ZYHUDNBSSA-N NC=1C=NC2=CC=C(C=C2C=1N[C@H]1C[C@H](OCC1)C)C#N Chemical compound NC=1C=NC2=CC=C(C=C2C=1N[C@H]1C[C@H](OCC1)C)C#N LKNKGHNUTWDPIY-ZYHUDNBSSA-N 0.000 description 2
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N NMDA Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- 208000009025 Nervous System Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010029305 Neurological disorder Diseases 0.000 description 2
- 229960003057 Nialamide Drugs 0.000 description 2
- NOIIUHRQUVNIDD-UHFFFAOYSA-N Nialamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC(=O)CCNNC(=O)C1=CC=NC=C1 NOIIUHRQUVNIDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002748 Norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N Obedrex Chemical compound CCNC(C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FELGMEQIXOGIFQ-UHFFFAOYSA-N Ondansetron Chemical compound CC1=NC=CN1CC1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001779 Pargyline Drugs 0.000 description 2
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N Physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- 241000243142 Porifera Species 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N Potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010051537 Premenstrual dysphoric disease Diseases 0.000 description 2
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 2
- 238000010478 Prins reaction Methods 0.000 description 2
- VVWYOYDLCMFIEM-UHFFFAOYSA-N Propantheline Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OCC[N+](C)(C(C)C)C(C)C)C3=CC=CC=C3OC2=C1 VVWYOYDLCMFIEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002027 Psychomotor Disorders Diseases 0.000 description 2
- 206010061920 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N Pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N Pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUOKEQAAGRXIBM-GFCCVEGCSA-N Rasagiline Chemical compound C1=CC=C2[C@H](NCC#C)CCC2=C1 RUOKEQAAGRXIBM-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N Riluzole Chemical compound C1=C(OC(F)(F)F)C=C2SC(N)=NC2=C1 FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710023110 SLC29A2 Proteins 0.000 description 2
- 102100002144 SLC29A2 Human genes 0.000 description 2
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N Scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 2
- 241000580858 Simian-Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N Simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 2
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 2
- 206010040984 Sleep disease Diseases 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L Sodium thiosulphate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N Stearic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N Sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 2
- 229960000894 Sulindac Drugs 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L Sulphite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N Sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 2
- 229940118176 Surmontil Drugs 0.000 description 2
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 229960001685 Tacrine Drugs 0.000 description 2
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N Tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYTBZMRGLBWNTM-SNVBAGLBSA-N Tarenflurbil Chemical compound FC1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- 229910052771 Terbium Inorganic materials 0.000 description 2
- JICJBGPOMZQUBB-UHFFFAOYSA-N Tianeptine Chemical compound O=S1(=O)N(C)C2=CC=CC=C2C(NCCCCCCC(O)=O)C2=CC=C(Cl)C=C21 JICJBGPOMZQUBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940116362 Tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N Trazodone Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(N4C=CC=CC4=N3)=O)CC2)=C1 PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N Triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002622 Triacetin Drugs 0.000 description 2
- 229960001032 Trihexyphenidyl Drugs 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K Tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- HWKQNAWCHQMZHK-UHFFFAOYSA-N Trolnitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCCN(CCO[N+]([O-])=O)CCO[N+]([O-])=O HWKQNAWCHQMZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940035504 Tromethamine Drugs 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- AFCGFAGUEYAMAO-UHFFFAOYSA-N acamprosate Chemical compound CC(=O)NCCCS(O)(=O)=O AFCGFAGUEYAMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004047 acamprosate Drugs 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminum Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003692 aminobutyric acid Drugs 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 description 2
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 201000006287 attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- QTAOMKOIBXZKND-PPHPATTJSA-N carbidopa Chemical compound O.NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 QTAOMKOIBXZKND-PPHPATTJSA-N 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 201000001084 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001808 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- SOCYGFRGCVLCSU-UHFFFAOYSA-N difluoro(morpholin-4-ium-4-ylidene)-$l^{4}-sulfane;tetrafluoroborate Chemical compound F[B-](F)(F)F.FS(F)=[N+]1CCOCC1 SOCYGFRGCVLCSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000000534 dopa decarboxylase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N edta Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 2
- 229960003337 entacapone Drugs 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic Effects 0.000 description 2
- KVXNKFYSHAUJIA-UHFFFAOYSA-M ethoxyethane;acetate Chemical compound CC([O-])=O.CCOCC KVXNKFYSHAUJIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BUBWTSJXUHKBBX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;sodium Chemical compound [Na].CCOC(C)=O BUBWTSJXUHKBBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 229940013945 gamma-Aminobutyric Acid Drugs 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 2
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 2
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- IKGLACJFEHSFNN-UHFFFAOYSA-N hydron;triethylazanium;trifluoride Chemical compound F.F.F.CCN(CC)CC IKGLACJFEHSFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 2
- XZZXIYZZBJDEEP-UHFFFAOYSA-N imipramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1CC2=CC=CC=C2N(CCC[NH+](C)C)C2=CC=CC=C21 XZZXIYZZBJDEEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 230000001976 improved Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 2
- 229960003049 iproniazid Drugs 0.000 description 2
- 229960002672 isocarboxazid Drugs 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 230000000366 juvenile Effects 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- NZTNZPDOBQDOSO-UHFFFAOYSA-N lithium;boron(1-) Chemical compound [Li+].[B-] NZTNZPDOBQDOSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 229960003803 meclofenamic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000035786 metabolism Effects 0.000 description 2
- BVVNOLBSMJZWRO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(5-methyltetrazol-2-yl)acetate Chemical compound COC(=O)CN1N=NC(C)=N1 BVVNOLBSMJZWRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004644 moclobemide Drugs 0.000 description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- AHVQYHFYQWKUKB-UHFFFAOYSA-N oxan-4-amine Chemical compound NC1CCOCC1 AHVQYHFYQWKUKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 101710031992 pRL90232 Proteins 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000001575 pathological Effects 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral Effects 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 101710035540 plaa2 Proteins 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating Effects 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 229960000697 propantheline Drugs 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 2
- 229960000245 rasagiline Drugs 0.000 description 2
- 229960004181 riluzole Drugs 0.000 description 2
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 description 2
- IYETZZCWLLUHIJ-UTONKHPSSA-N selegiline hydrochloride Chemical compound [Cl-].C#CC[NH+](C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 IYETZZCWLLUHIJ-UTONKHPSSA-N 0.000 description 2
- BLFQGGGGFNSJKA-XHXSRVRCSA-N sertraline hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 BLFQGGGGFNSJKA-XHXSRVRCSA-N 0.000 description 2
- QHJLLDJTVQAFAN-UHFFFAOYSA-M sodium meclofenamate monohydrate Chemical compound O.[Na+].CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C([O-])=O)=C1Cl QHJLLDJTVQAFAN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- GZCRRIHWUXGPOV-UHFFFAOYSA-N terbium Chemical compound [Tb] GZCRRIHWUXGPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- PCZOZSATUTWXIC-UHFFFAOYSA-N tetraethylazanium;cyanide Chemical compound N#[C-].CC[N+](CC)(CC)CC PCZOZSATUTWXIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 2
- 229960005138 tianeptine Drugs 0.000 description 2
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 2
- 229960002309 toloxatone Drugs 0.000 description 2
- OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N tolterodine Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(C)C=2)O)=CC=CC=C1 OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 230000001131 transforming Effects 0.000 description 2
- 229960003741 tranylcypromine Drugs 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 2
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 description 2
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 2
- XKKMMJLWDOKNEW-UHFFFAOYSA-N (1-methyltriazol-4-yl)methanol Chemical compound CN1C=C(CO)N=N1 XKKMMJLWDOKNEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQOPUXINXNVMKJ-RXMQYKEDSA-N (2R)-2-methyloxan-4-one Chemical compound C[C@@H]1CC(=O)CCO1 MQOPUXINXNVMKJ-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- ZHPKAPJNEIKPGV-PHDIDXHHSA-N (2R,4R)-2-methyloxan-4-ol Chemical compound C[C@@H]1C[C@H](O)CCO1 ZHPKAPJNEIKPGV-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- BWUUEUAYXWWRBY-LURJTMIESA-N (2S)-2-(difluoromethylamino)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound FC(F)N[C@H](C(=O)O)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 BWUUEUAYXWWRBY-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- GEQODLSAFKKFCC-ZETCQYMHSA-N (2S)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-(fluoromethylamino)propanoic acid Chemical compound FCN[C@H](C(=O)O)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 GEQODLSAFKKFCC-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- DWLTUUXCVGVRAV-XWRHUKJGSA-N (2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2,4-diamino-4-oxobutanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopen Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DWLTUUXCVGVRAV-XWRHUKJGSA-N 0.000 description 1
- ORJNLCKHRRUOMU-OGPPPPIKSA-N (3R,4S)-3-[(4-methoxyphenoxy)methyl]-1-methyl-4-phenylpiperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1OC[C@@H]1[C@@H](C=2C=CC=CC=2)CCN(C)C1 ORJNLCKHRRUOMU-OGPPPPIKSA-N 0.000 description 1
- PBQHDTRHGNGTLZ-WHFBIAKZSA-N (3R,4S)-4-aminooxan-3-ol Chemical compound N[C@H]1CCOC[C@@H]1O PBQHDTRHGNGTLZ-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- OPJACWGLWDZDTR-RFZPGFLSSA-N (3S,4R)-4-azidooxan-3-ol Chemical compound O[C@@H]1COCC[C@H]1N=[N+]=[N-] OPJACWGLWDZDTR-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 1
- LBJYPLZODCWHKE-GOSISDBHSA-N (4R)-4-cyclopropyl-8-fluoro-5-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]sulfonyl-1,4-dihydropyrazolo[4,3-c]quinoline Chemical compound C1([C@H]2N(C3=CC=C(C=C3C=3NN=CC=32)F)S(=O)(=O)C=2C=NC(=CC=2)C(F)(F)F)CC1 LBJYPLZODCWHKE-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- VHNYOQKVZQVBLC-RTCGXNAVSA-N (4R,7E,9aS)-7-[[3-methoxy-4-(4-methylimidazol-1-yl)phenyl]methylidene]-4-(3,4,5-trifluorophenyl)-1,3,4,8,9,9a-hexahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-6-one Chemical compound C1([C@@H]2COC[C@@H]3CC\C(C(N32)=O)=C/C=2C=C(C(=CC=2)N2C=C(C)N=C2)OC)=CC(F)=C(F)C(F)=C1 VHNYOQKVZQVBLC-RTCGXNAVSA-N 0.000 description 1
- DQNMZSIJHFEYTM-LEWJYISDSA-N (4S,5R)-3-[3-(azepan-1-yl)propyl]-4-(2-methylpropyl)-5-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O([C@@H]([C@@H]1CC(C)C)C=2C=CC=CC=2)C(=O)N1CCCN1CCCCCC1 DQNMZSIJHFEYTM-LEWJYISDSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-M (R)-lactate Chemical compound C[C@@H](O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-M 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- LQGZMKDJRWNKAR-BTJKTKAUSA-N (Z)-but-2-enedioic acid;3-(5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-11-yl)-N,N-dimethylpropan-1-amine Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 LQGZMKDJRWNKAR-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGWYWKIOMUZSQF-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxypropane Chemical compound CCOC(CC)(OCC)OCC FGWYWKIOMUZSQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 1,2-ethanediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 1,4-Butanediol, dimethanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-Chlorobutane Chemical class CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMSVZNTSXPFJA-HNAYVOBHSA-N 1-[(1S,2S)-1-hydroxy-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]-4-phenylpiperidin-4-ol Chemical compound C1([C@H](O)[C@H](C)N2CCC(O)(CC2)C=2C=CC=CC=2)=CC=C(O)C=C1 QEMSVZNTSXPFJA-HNAYVOBHSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 1
- LKUNXBRZDFMZOK-UHFFFAOYSA-N 1-monocaprylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO LKUNXBRZDFMZOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVYMWJFNQQOJBU-UHFFFAOYSA-N 1-octanoyloxypropan-2-yl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCC OVYMWJFNQQOJBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- RTMMSCJWQYWMNK-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)COS(=O)(=O)C(F)(F)F RTMMSCJWQYWMNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZUKUQDSJGWMGB-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methyltriazol-4-yl)acetic acid Chemical compound CN1C=C(CC(O)=O)N=N1 VZUKUQDSJGWMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHTBGEZPKPRECN-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methyltriazol-4-yl)acetonitrile Chemical compound CN1C=C(CC#N)N=N1 AHTBGEZPKPRECN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWRMSOMIVOVMQX-UHFFFAOYSA-M 2-(2-aminoethyldisulfanyl)ethanamine;palladium(2+);chloride Chemical compound [Cl-].[Pd+2].NCCSSCCN ZWRMSOMIVOVMQX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TXOVKLAUAODVOA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxypyrazol-1-yl)acetic acid Chemical compound COC=1C=NN(CC(O)=O)C=1 TXOVKLAUAODVOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTGWZVKYWQHZJU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methyltriazol-1-yl)acetic acid Chemical compound CC1=CN(CC(O)=O)N=N1 XTGWZVKYWQHZJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQKKHHMYXKTDLK-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methyl-1,3-oxazol-2-yl)acetic acid Chemical compound CC1=CN=C(CC(O)=O)O1 CQKKHHMYXKTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WULWJLLHMWZNRA-UHFFFAOYSA-N 2-(phenylmethoxymethyl)oxan-4-ol Chemical compound C1C(O)CCOC1COCC1=CC=CC=C1 WULWJLLHMWZNRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQRZWENPZZUNLY-UHFFFAOYSA-N 2-(phenylmethoxymethyl)oxan-4-one Chemical compound C1C(=O)CCOC1COCC1=CC=CC=C1 FQRZWENPZZUNLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSAROPYHJCBWKE-UHFFFAOYSA-N 2-(thiadiazol-4-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CSN=N1 ZSAROPYHJCBWKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-Phenylethylbromide Chemical class BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RATZLMXRALDSJW-CYBMUJFWSA-N 2-[(2R)-2-ethyl-3H-1-benzofuran-2-yl]-4,5-dihydro-1H-imidazole Chemical compound C1([C@@]2(OC3=CC=CC=C3C2)CC)=NCCN1 RATZLMXRALDSJW-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- YAQLSKVCTLCIIE-UHFFFAOYSA-M 2-bromobutanoate Chemical compound CCC(Br)C([O-])=O YAQLSKVCTLCIIE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 2-stearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZEXWHKOMMASPA-UHFFFAOYSA-N 2-{[4-(1-methyl-4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)phenoxy]methyl}quinoline Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C1=NN(C)C=C1C1=CC=NC=C1 AZEXWHKOMMASPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005084 2D-nuclear magnetic resonance Methods 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 2qpq Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- DGEILIRHSDUTDK-XTEPFMGCSA-N 3-(1,1-dioxothiazinan-2-yl)-5-(ethylamino)-2-fluoro-N-[(2S,3R)-3-hydroxy-1-phenyl-4-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methylamino]butan-2-yl]benzamide Chemical compound FC=1C(C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)[C@H](O)CNCC=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)=CC(NCC)=CC=1N1CCCCS1(=O)=O DGEILIRHSDUTDK-XTEPFMGCSA-N 0.000 description 1
- SADQVAVFGNTEOD-UHFFFAOYSA-N 3-(2-piperidin-4-ylethyl)-1H-indole Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CCC1CCNCC1 SADQVAVFGNTEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJNNWYBAOPXVJY-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-butyl-1-[4-(4-chlorophenoxy)phenyl]imidazol-4-yl]phenoxy]-N,N-diethylpropan-1-amine Chemical compound CCCCC1=NC(C=2C=CC(OCCCN(CC)CC)=CC=2)=CN1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1 KJNNWYBAOPXVJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-M 3-[[(2R)-2,4-dihydroxy-3,3-dimethylbutanoyl]amino]propanoate Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-M 0.000 description 1
- MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 3-aminonaphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S(O)(=O)=O)=C21 MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGGHAYYWRVLIQO-UHFFFAOYSA-N 3-cyanobutanoic acid Chemical compound N#CC(C)CC(O)=O AGGHAYYWRVLIQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-M 3-cyclopentylpropanoate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-M 3-hydroxybutyrate Chemical compound CC(O)CC([O-])=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSMIOKSCDLKEJW-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-3-nitroquinoline Chemical compound C1=CC(Cl)=CC2=C(Cl)C([N+](=O)[O-])=CN=C21 LSMIOKSCDLKEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSBIUXKNVUBKRI-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethylpyrimidine Chemical compound CC1=CC(C)=NC=N1 LSBIUXKNVUBKRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRPQELCNMADTOZ-OAQYLSRUSA-N 4-cyano-N-[(2R)-2-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazin-1-yl]propyl]-N-pyridin-2-ylbenzamide Chemical compound C([C@@H](C)N1CCN(CC1)C=1C=2OCCOC=2C=CC=1)N(C=1N=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 NRPQELCNMADTOZ-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GVSNQMFKEPBIOY-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2H-triazole Chemical compound CC=1C=NNN=1 GVSNQMFKEPBIOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNWOSJAGFSUDFE-UHFFFAOYSA-N 5-(aminooxymethyl)-2-bromophenol Chemical compound NOCC1=CC=C(Br)C(O)=C1 QNWOSJAGFSUDFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWSZBVAUYPTXTG-UHFFFAOYSA-N 5-[6-[[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxymethyl]-3,4-dihydroxy-5-[4-hydroxy-3-(2-hydroxyethoxy)-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-2-methyloxane-3,4-diol Chemical compound O1C(CO)C(OC)C(O)C(O)C1OCC1C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)OCCO)C(O)C(O)C(OC2C(OC(C)C(O)C2O)CO)O1 CWSZBVAUYPTXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQWUGDVOUVUTOY-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-N-[2-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]phenyl]-4-N-(2-propan-2-ylsulfonylphenyl)pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound COC1=CC(N2CCC(CC2)N2CCN(C)CC2)=CC=C1NC(N=1)=NC=C(Cl)C=1NC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)C(C)C QQWUGDVOUVUTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMXZRJYGJMSDQK-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-N-(4-methoxy-3-piperazin-1-ylphenyl)-3-methyl-1-benzothiophene-2-sulfonamide;hydron;chloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(NS(=O)(=O)C2=C(C3=CC(Cl)=CC=C3S2)C)C=C1N1CCNCC1 RMXZRJYGJMSDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMAQYKGITHDWKL-UHFFFAOYSA-N 5-methylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1NC(=O)NC1=O VMAQYKGITHDWKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUPFEWGPEBACJP-UHFFFAOYSA-N 5-methylpyrazine-2-carbaldehyde Chemical compound CC1=CN=C(C=O)C=N1 JUPFEWGPEBACJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEIVPELVRVTMJW-UHFFFAOYSA-N 6-(trifluoromethyl)-1H-quinolin-4-one Chemical compound N1C=CC(=O)C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C21 CEIVPELVRVTMJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMKJVYOALDEARM-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-3-nitro-1H-quinolin-4-one Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(=O)C([N+](=O)[O-])=CNC2=C1 AMKJVYOALDEARM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBLXWQXWGDQTSW-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-nitro-1H-quinolin-4-one Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(=O)C([N+](=O)[O-])=CNC2=C1 OBLXWQXWGDQTSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TURQNAASNNGCEW-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-nitro-1H-quinolin-4-one Chemical compound C1=C(F)C=C2C(O)=C([N+]([O-])=O)C=NC2=C1 TURQNAASNNGCEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006677 A03BA01 - Atropine Natural products 0.000 description 1
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N AI2O3 Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013181 Advil Drugs 0.000 description 1
- 206010001443 Affective disease Diseases 0.000 description 1
- 229940023476 Agar Drugs 0.000 description 1
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 description 1
- 206010001541 Akinesia Diseases 0.000 description 1
- FZSPJBYOKQPKCD-UHFFFAOYSA-N Alaproclate Chemical compound CC(N)C(=O)OC(C)(C)CC1=CC=C(Cl)C=C1 FZSPJBYOKQPKCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003225 Alaproclate Drugs 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 229940060515 Aleve Drugs 0.000 description 1
- XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N Alginic acid Chemical compound O1[C@@H](C(O)=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H]1O XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- PZZYQPZGQPZBDN-UHFFFAOYSA-N Aluminium silicate Chemical compound O=[Al]O[Si](=O)O[Al]=O PZZYQPZGQPZBDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000836 Amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- PRKQVKDSMLBJBJ-UHFFFAOYSA-N Ammonium carbonate Chemical compound N.N.OC(O)=O PRKQVKDSMLBJBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGAVSDVURUSLQK-UHFFFAOYSA-N Ammonium heptamolybdate Chemical compound N.N.N.N.N.N.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Mo].[Mo].[Mo].[Mo].[Mo].[Mo].[Mo] QGAVSDVURUSLQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 206010001954 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940025084 Amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 229940025141 Anafranil Drugs 0.000 description 1
- 229940072359 Anaprox Drugs 0.000 description 1
- 206010002368 Anger Diseases 0.000 description 1
- 229940089918 Ansaid Drugs 0.000 description 1
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N Anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059512 Apoptosis Diseases 0.000 description 1
- 229950001180 Aptiganel Drugs 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 229940039856 Aricept Drugs 0.000 description 1
- 229940072107 Ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940009098 Aspartate Drugs 0.000 description 1
- 102000007371 Ataxin-3 Human genes 0.000 description 1
- 108010032947 Ataxin-3 Proteins 0.000 description 1
- 229940022802 Atropen Drugs 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 229960000396 Atropine Drugs 0.000 description 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 108009000409 Autophagy Proteins 0.000 description 1
- 229950008567 Avagacestat Drugs 0.000 description 1
- 229940031774 Azilect Drugs 0.000 description 1
- 101700044176 BACE Proteins 0.000 description 1
- WDJDFFUFZOPSJA-MRVPVSSYSA-N BAY 73-6691 Chemical compound N1C=C2C(=O)N=C(C[C@@H](C)C(F)(F)F)N=C2N1C1=CC=CC=C1Cl WDJDFFUFZOPSJA-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 206010049848 Balance disease Diseases 0.000 description 1
- 229950001863 Bapineuzumab Drugs 0.000 description 1
- IALVDLPLCLFBCF-CHWSQXEVSA-N Befloxatone Chemical compound O=C1O[C@@H](COC)CN1C1=CC=C(OCC[C@@H](O)C(F)(F)F)C=C1 IALVDLPLCLFBCF-CHWSQXEVSA-N 0.000 description 1
- 229950000017 Befloxatone Drugs 0.000 description 1
- 229940088007 Benadryl Drugs 0.000 description 1
- 229960000911 Benserazide Drugs 0.000 description 1
- 229940090012 Bentyl Drugs 0.000 description 1
- 229960000686 Benzalkonium Chloride Drugs 0.000 description 1
- 229940050390 Benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229940093239 Benztropine Drugs 0.000 description 1
- OFYVIGTWSQPCLF-NWDGAFQWSA-N Bicifadine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1[C@@]1(CNC2)[C@H]2C1 OFYVIGTWSQPCLF-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- 229950010365 Bicifadine Drugs 0.000 description 1
- 206010004939 Bipolar I disease Diseases 0.000 description 1
- 206010004940 Bipolar II disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001218 Blood-Brain Barrier Anatomy 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N Boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- SICGCTJEJLBXDX-UHFFFAOYSA-N BrC1=NN(N=C1C)CC(=O)OC(C)(C)C Chemical compound BrC1=NN(N=C1C)CC(=O)OC(C)(C)C SICGCTJEJLBXDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006752 Brain Edema Diseases 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- WZXHSWVDAYOFPE-UHFFFAOYSA-N Brofaromine Chemical compound C=1C2=CC(OC)=CC(Br)=C2OC=1C1CCNCC1 WZXHSWVDAYOFPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004068 Brofaromine Drugs 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- ALELTFCQZDXAMQ-UHFFFAOYSA-N Butriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(CC(C)CN(C)C)C2=CC=CC=C21 ALELTFCQZDXAMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004301 Butriptyline Drugs 0.000 description 1
- FQIQVXXWWAKVRZ-UHFFFAOYSA-N C(#N)C=1C=C2C(=C(C=NC2=CC=1)NC(CN1N=CC(=N1)C)=O)NC1CN(CC1(F)F)C Chemical compound C(#N)C=1C=C2C(=C(C=NC2=CC=1)NC(CN1N=CC(=N1)C)=O)NC1CN(CC1(F)F)C FQIQVXXWWAKVRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFJYOLAKLPCHCI-UHFFFAOYSA-N C(#N)C=1C=C2C(=C(C=NC2=CC=1)[N+](=O)[O-])NC1C(CN(C1)C(=O)OC(C)(C)C)(F)F Chemical compound C(#N)C=1C=C2C(=C(C=NC2=CC=1)[N+](=O)[O-])NC1C(CN(C1)C(=O)OC(C)(C)C)(F)F RFJYOLAKLPCHCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXIMVBDTQXLATR-AZGAKELHSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC[C@@H]1OCC[C@@H](C1)N(C1=C(C=NC2=CC=C(C=C12)Cl)[N+](=O)[O-])CC1=C(C=C(C=C1)OC)OC Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC[C@@H]1OCC[C@@H](C1)N(C1=C(C=NC2=CC=C(C=C12)Cl)[N+](=O)[O-])CC1=C(C=C(C=C1)OC)OC RXIMVBDTQXLATR-AZGAKELHSA-N 0.000 description 1
- RHOYNQUKGCKXGK-FCHUYYIVSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC[C@@H]1OCC[C@@H](C1)N1C(=NC=2C=NC=3C=CC(=CC=3C=21)Cl)C1CCC1 Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC[C@@H]1OCC[C@@H](C1)N1C(=NC=2C=NC=3C=CC(=CC=3C=21)Cl)C1CCC1 RHOYNQUKGCKXGK-FCHUYYIVSA-N 0.000 description 1
- JJZLAYBPSDVNBE-VQTJNVASSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC[C@@H]1OCC[C@@H](C1)N1C(=NC=2C=NC=3C=CC(=CC=3C=21)Cl)CC Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC[C@@H]1OCC[C@@H](C1)N1C(=NC=2C=NC=3C=CC(=CC=3C=21)Cl)CC JJZLAYBPSDVNBE-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- JMAQEQFZGGNSKX-XZOQPEGZSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC[C@@H]1OCC[C@@H](C1)N1C(=NC=2C=NC=3C=CC(=CC=3C=21)Cl)CC1=NOC(=C1)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC[C@@H]1OCC[C@@H](C1)N1C(=NC=2C=NC=3C=CC(=CC=3C=21)Cl)CC1=NOC(=C1)C JMAQEQFZGGNSKX-XZOQPEGZSA-N 0.000 description 1
- JHIGIEZCGLTWMC-FCHUYYIVSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC[C@@H]1OCC[C@@H](C1)NC1=C(C=NC2=CC=C(C=C12)Cl)NC(=O)C1CCC1 Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC[C@@H]1OCC[C@@H](C1)NC1=C(C=NC2=CC=C(C=C12)Cl)NC(=O)C1CCC1 JHIGIEZCGLTWMC-FCHUYYIVSA-N 0.000 description 1
- VARNWIQSMURAGO-ZWKOTPCHSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC[C@@H]1OCC[C@@H](C1)NC1=C(C=NC2=CC=C(C=C12)Cl)[N+](=O)[O-] Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC[C@@H]1OCC[C@@H](C1)NC1=C(C=NC2=CC=C(C=C12)Cl)[N+](=O)[O-] VARNWIQSMURAGO-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 1
- 229940030609 CALCIUM CHANNEL BLOCKERS Drugs 0.000 description 1
- 229940010415 CALCIUM HYDRIDE Drugs 0.000 description 1
- UMOHCLJEYCOGLP-UHFFFAOYSA-M CC1=CC(=NC=N1)CC(=O)[O-].[Li+] Chemical compound CC1=CC(=NC=N1)CC(=O)[O-].[Li+] UMOHCLJEYCOGLP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OJKHCTPCFUUANI-CFCGPWAMSA-M CC1OCC[C@H](C1)[C@H](C(=O)[O-])CC Chemical compound CC1OCC[C@H](C1)[C@H](C(=O)[O-])CC OJKHCTPCFUUANI-CFCGPWAMSA-M 0.000 description 1
- UVXFGRCRVSSXAF-UHFFFAOYSA-N CCCP(=O)OP(=O)CCC Chemical compound CCCP(=O)OP(=O)CCC UVXFGRCRVSSXAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZMOWVYRDGZVQI-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)CN1C=C(OC)C=N1 Chemical compound CCOC(=O)CN1C=C(OC)C=N1 NZMOWVYRDGZVQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSHFCEWVRBYCTB-LLVKDONJSA-N CN1C[C@@H](CC1)NC1=C(C=NC2=CC=C(C=C12)C#N)[N+](=O)[O-] Chemical compound CN1C[C@@H](CC1)NC1=C(C=NC2=CC=C(C=C12)C#N)[N+](=O)[O-] MSHFCEWVRBYCTB-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- IXNNFIZBYAPWPX-VQIMIIECSA-N COC1=C(CN(C2=C(C=NC3=CC=C(C=C23)C#N)[N+](=O)[O-])[C@H]2C[C@H](OCC2)C)C=CC(=C1)OC Chemical compound COC1=C(CN(C2=C(C=NC3=CC=C(C=C23)C#N)[N+](=O)[O-])[C@H]2C[C@H](OCC2)C)C=CC(=C1)OC IXNNFIZBYAPWPX-VQIMIIECSA-N 0.000 description 1
- YQVBQRCRFQLKPN-HYBUGGRVSA-N COC1=C(CN(C2=C(C=NC3=CC=C(C=C23)C(C(=O)C2=CC=CC=C2)(F)F)[N+](=O)[O-])[C@H]2C[C@H](OCC2)C)C=CC(=C1)OC Chemical compound COC1=C(CN(C2=C(C=NC3=CC=C(C=C23)C(C(=O)C2=CC=CC=C2)(F)F)[N+](=O)[O-])[C@H]2C[C@H](OCC2)C)C=CC(=C1)OC YQVBQRCRFQLKPN-HYBUGGRVSA-N 0.000 description 1
- NFCQVUOPXKCVEY-CRAIPNDOSA-N COC1=C(CN(C2=C(C=NC3=CC=C(C=C23)C(F)(F)F)[N+](=O)[O-])[C@H]2C[C@H](OCC2)C)C=CC(=C1)OC Chemical compound COC1=C(CN(C2=C(C=NC3=CC=C(C=C23)C(F)(F)F)[N+](=O)[O-])[C@H]2C[C@H](OCC2)C)C=CC(=C1)OC NFCQVUOPXKCVEY-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- 102100006077 CP Human genes 0.000 description 1
- CLGWUCNXOBLWFM-UHFFFAOYSA-N CZC-25146 Chemical compound COC1=CC(N2CCOCC2)=CC=C1NC(N=1)=NC=C(Cl)C=1NC1=CC=CC=C1NS(C)(=O)=O CLGWUCNXOBLWFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGXYYXCIONRLQO-CZUORRHYSA-N C[C@H]1OCC[C@H](C1)N1C(=NC=2C=NC=3C=CC(=CC=3C=21)C#N)CC1=NC=C(N=C1)C(F)(F)F Chemical compound C[C@H]1OCC[C@H](C1)N1C(=NC=2C=NC=3C=CC(=CC=3C=21)C#N)CC1=NC=C(N=C1)C(F)(F)F AGXYYXCIONRLQO-CZUORRHYSA-N 0.000 description 1
- RTJUTGQERGYBCM-ZYHUDNBSSA-N C[C@H]1OCC[C@H](C1)NC1=C(C=NC2=CC=C(C=C12)C#N)[N+](=O)[O-] Chemical compound C[C@H]1OCC[C@H](C1)NC1=C(C=NC2=CC=C(C=C12)C#N)[N+](=O)[O-] RTJUTGQERGYBCM-ZYHUDNBSSA-N 0.000 description 1
- REHNBFYPPOKQIC-TZMCWYRMSA-N C[C@H]1OCC[C@H](C1)NC1=C(C=NC2=CC=C(C=C12)C(F)(F)F)NC(CC=1N=NN(C=1)C)=O Chemical compound C[C@H]1OCC[C@H](C1)NC1=C(C=NC2=CC=C(C=C12)C(F)(F)F)NC(CC=1N=NN(C=1)C)=O REHNBFYPPOKQIC-TZMCWYRMSA-N 0.000 description 1
- VNYJYWVHJWENQD-MWLCHTKSSA-N C[C@H]1OCC[C@H](C1)NC1=C(C=NC2=CC=C(C=C12)C(F)(F)F)[N+](=O)[O-] Chemical compound C[C@H]1OCC[C@H](C1)NC1=C(C=NC2=CC=C(C=C12)C(F)(F)F)[N+](=O)[O-] VNYJYWVHJWENQD-MWLCHTKSSA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L Caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960003563 Calcium Carbonate Drugs 0.000 description 1
- UUGAXJGDKREHIO-UHFFFAOYSA-N Calcium hydride Chemical compound [H-].[H-].[Ca+2] UUGAXJGDKREHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L Calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Calypsol Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-UHFFFAOYSA-N Camphor Chemical compound C1CC2(C)C(=O)CC1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058898 Campral Drugs 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010061592 Cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 1
- KPWSJANDNDDRMB-QAQDUYKDSA-N Cariprazine Chemical compound C1C[C@@H](NC(=O)N(C)C)CC[C@@H]1CCN1CCN(C=2C(=C(Cl)C=CC=2)Cl)CC1 KPWSJANDNDDRMB-QAQDUYKDSA-N 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N Celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940047493 Celexa Drugs 0.000 description 1
- 206010065559 Cerebral arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 108010075016 Ceruloplasmin Proteins 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 229960004926 Chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N Chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N Chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 Chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- 206010009191 Circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 229940001468 Citrate Drugs 0.000 description 1
- OJHNPQOWQLMQKR-UHFFFAOYSA-N Cl.COc1cn[nH]c1 Chemical compound Cl.COc1cn[nH]c1 OJHNPQOWQLMQKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGCPEYHQBBWADK-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=NC2=CC=C(C=C12)C#N)[N+](=O)[O-] Chemical compound ClC1=C(C=NC2=CC=C(C=C12)C#N)[N+](=O)[O-] NGCPEYHQBBWADK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGBZFVFWNNCTHU-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=NC2=CC=C(C=C12)C(F)(F)F)[N+](=O)[O-] Chemical compound ClC1=C(C=NC2=CC=C(C=C12)C(F)(F)F)[N+](=O)[O-] VGBZFVFWNNCTHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQURNVPVNDWISU-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3C1CN(CC1(F)F)C)CN1N=C(N=N1)C Chemical compound ClC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3C1CN(CC1(F)F)C)CN1N=C(N=N1)C JQURNVPVNDWISU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPCNDEVTHWXESP-LSDHHAIUSA-N ClC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3[C@@H]1C[C@@H](OCC1)CO)C1CCC1 Chemical compound ClC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3[C@@H]1C[C@@H](OCC1)CO)C1CCC1 WPCNDEVTHWXESP-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- GYRWMRBDQDFLSG-QWHCGFSZSA-N ClC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3[C@@H]1C[C@@H](OCC1)CO)CC Chemical compound ClC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3[C@@H]1C[C@@H](OCC1)CO)CC GYRWMRBDQDFLSG-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 1
- YYSUHJMDOKKANR-UFULKHBASA-N ClC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3[C@H]1C[C@H](OCC1)C)C([2H])([2H])C1=NC=C(N=C1)C([2H])([2H])[2H] Chemical compound ClC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3[C@H]1C[C@H](OCC1)C)C([2H])([2H])C1=NC=C(N=C1)C([2H])([2H])[2H] YYSUHJMDOKKANR-UFULKHBASA-N 0.000 description 1
- CHUZGRDVRVWMQN-ZYHUDNBSSA-N ClC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=CN3[C@H]1C[C@H](OCC1)C Chemical compound ClC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=CN3[C@H]1C[C@H](OCC1)C CHUZGRDVRVWMQN-ZYHUDNBSSA-N 0.000 description 1
- CLBLMVMKKQMQPA-MWLCHTKSSA-N ClC=1C=C2C(=C(C=NC2=CC=1)N)N[C@H]1C[C@H](OCC1)C Chemical compound ClC=1C=C2C(=C(C=NC2=CC=1)N)N[C@H]1C[C@H](OCC1)C CLBLMVMKKQMQPA-MWLCHTKSSA-N 0.000 description 1
- UAPZEKBJSIKJOI-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C2C(=C(C=NC2=CC=1)NC(CC1=NC=C(N=C1)C)=O)NC1C(COCC1)(F)F Chemical compound ClC=1C=C2C(=C(C=NC2=CC=1)NC(CC1=NC=C(N=C1)C)=O)NC1C(COCC1)(F)F UAPZEKBJSIKJOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORJZMYBVVFOCQD-CRAIPNDOSA-N ClC=1C=C2C(=C(C=NC2=CC=1)[N+](=O)[O-])N([C@H]1C[C@H](OCC1)C)CC1=C(C=C(C=C1)OC)OC Chemical compound ClC=1C=C2C(=C(C=NC2=CC=1)[N+](=O)[O-])N([C@H]1C[C@H](OCC1)C)CC1=C(C=C(C=C1)OC)OC ORJZMYBVVFOCQD-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- UXANAISPPCZKQI-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C2C(=C(C=NC2=CC=1)[N+](=O)[O-])NC1C(CN(C1)C(=O)OC(C)(C)C)(F)F Chemical compound ClC=1C=C2C(=C(C=NC2=CC=1)[N+](=O)[O-])NC1C(CN(C1)C(=O)OC(C)(C)C)(F)F UXANAISPPCZKQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HELCJBTZKJNONS-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C2C(=C(C=NC2=CC=1)[N+](=O)[O-])NC1C(COCC1)(F)F Chemical compound ClC=1C=C2C(=C(C=NC2=CC=1)[N+](=O)[O-])NC1C(COCC1)(F)F HELCJBTZKJNONS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMAIRSPHVNDCBG-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C2C(=C(C=NC2=CC=1)[N+](=O)[O-])NC1CN(CC1(F)F)C Chemical compound ClC=1C=C2C(=C(C=NC2=CC=1)[N+](=O)[O-])NC1CN(CC1(F)F)C NMAIRSPHVNDCBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBNMVMMROIDBOT-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C2C(=C(C=NC2=CC=1)[N+](=O)[O-])NC1CNCC1(F)F Chemical compound ClC=1C=C2C(=C(C=NC2=CC=1)[N+](=O)[O-])NC1CNCC1(F)F WBNMVMMROIDBOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HELCJBTZKJNONS-LBPRGKRZSA-N ClC=1C=C2C(=C(C=NC2=CC=1)[N+](=O)[O-])N[C@@H]1C(COCC1)(F)F Chemical compound ClC=1C=C2C(=C(C=NC2=CC=1)[N+](=O)[O-])N[C@@H]1C(COCC1)(F)F HELCJBTZKJNONS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- GLWJFIZOGKRDMF-MWLCHTKSSA-N ClC=1C=C2C(=C(C=NC2=CC=1)[N+](=O)[O-])N[C@H]1C[C@H](OCC1)C Chemical compound ClC=1C=C2C(=C(C=NC2=CC=1)[N+](=O)[O-])N[C@H]1C[C@H](OCC1)C GLWJFIZOGKRDMF-MWLCHTKSSA-N 0.000 description 1
- 230000037250 Clearance Effects 0.000 description 1
- 229940097480 Cogentin Drugs 0.000 description 1
- 206010009887 Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 229940064701 Corticosteroid nasal preparations for topical use Drugs 0.000 description 1
- 229960001334 Corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000010450 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003368 Croscarmellose sodium type A Drugs 0.000 description 1
- UVKZSORBKUEBAZ-UHFFFAOYSA-N Cyclizine Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UVKZSORBKUEBAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029644 Cymbalta Drugs 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 210000004292 Cytoskeleton Anatomy 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N DL-aspartic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008614 Davunetide Drugs 0.000 description 1
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 1
- 206010061428 Decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 1
- MUGNLPWYHGOJEG-UHFFFAOYSA-N Delucemine Chemical compound C=1C=CC(F)=CC=1C(CCNC)C1=CC=CC(F)=C1 MUGNLPWYHGOJEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006926 Delucemine Drugs 0.000 description 1
- 206010012256 Delusional disease Diseases 0.000 description 1
- WUFQLZTXIWKION-UHFFFAOYSA-N Deoxypeganine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2N=C2N1CCC2 WUFQLZTXIWKION-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- KYYIDSXMWOZKMP-UHFFFAOYSA-N Desvenlafaxine Chemical compound C1CCCCC1(O)C(CN(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 KYYIDSXMWOZKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940076405 Detrol Drugs 0.000 description 1
- SSQJFGMEZBFMNV-PMACEKPBSA-N Dexanabinol Chemical compound C1C(CO)=CC[C@@H]2C(C)(C)OC3=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC(O)=C3[C@H]21 SSQJFGMEZBFMNV-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- 229950010249 Dexefaroxan Drugs 0.000 description 1
- 229960000633 Dextran Sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N Dextromethorphan Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- 229960001985 Dextromethorphan Drugs 0.000 description 1
- 229960004515 Diclofenac Potassium Drugs 0.000 description 1
- 229960001193 Diclofenac Sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960002777 Dicycloverine Drugs 0.000 description 1
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N Diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N Dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010286 Diolamine Drugs 0.000 description 1
- 206010013142 Disinhibition Diseases 0.000 description 1
- 229940099170 Ditropan Drugs 0.000 description 1
- LBOJYSIDWZQNJS-CVEARBPZSA-N Dizocilpine Chemical compound C12=CC=CC=C2[C@]2(C)C3=CC=CC=C3C[C@H]1N2 LBOJYSIDWZQNJS-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- 229950004794 Dizocilpine Drugs 0.000 description 1
- 229940072701 Dolobid Drugs 0.000 description 1
- 229940072340 Dolophine Drugs 0.000 description 1
- 229960003135 Donepezil hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- 201000010374 Down syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229960005426 Doxepin Drugs 0.000 description 1
- 206010013754 Drug withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940112141 Dry Powder Inhaler Drugs 0.000 description 1
- 208000010118 Dystonia Diseases 0.000 description 1
- 108030003004 EC 3.6.1.25 Proteins 0.000 description 1
- 229920005682 EO-PO block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229940098766 Effexor Drugs 0.000 description 1
- 229940011681 Elavil Drugs 0.000 description 1
- 229940084238 Eldepryl Drugs 0.000 description 1
- 229950005627 Embonate Drugs 0.000 description 1
- 229940071670 Emsam Drugs 0.000 description 1
- 229950004685 Eprodisate Drugs 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N Ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940012017 Ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 229940108366 Exelon Drugs 0.000 description 1
- 229940012356 Eye Drops Drugs 0.000 description 1
- 102000010111 Ezrin/radixin/moesin Human genes 0.000 description 1
- 108050001788 Ezrin/radixin/moesin Proteins 0.000 description 1
- WWBWGBQZLNFZMO-MWLCHTKSSA-N FC(C=1C=C2C(=C(C=NC2=CC=1)N)N[C@H]1C[C@H](OCC1)C)F Chemical compound FC(C=1C=C2C(=C(C=NC2=CC=1)N)N[C@H]1C[C@H](OCC1)C)F WWBWGBQZLNFZMO-MWLCHTKSSA-N 0.000 description 1
- NWBURZGARQIPNP-MWLCHTKSSA-N FC(C=1C=C2C(=C(C=NC2=CC=1)[N+](=O)[O-])N[C@H]1C[C@H](OCC1)C)F Chemical compound FC(C=1C=C2C(=C(C=NC2=CC=1)[N+](=O)[O-])N[C@H]1C[C@H](OCC1)C)F NWBURZGARQIPNP-MWLCHTKSSA-N 0.000 description 1
- JMCXNRCFFXXOPH-UHFFFAOYSA-N FC1(C(CN(C1)C)C1(C(C=NC2=CC=C(C=C12)F)N)N)F Chemical compound FC1(C(CN(C1)C)C1(C(C=NC2=CC=C(C=C12)F)N)N)F JMCXNRCFFXXOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDYXILFIFVONFD-UHFFFAOYSA-N FC1(C(CN(C1)C)NC1=C(C=NC2=CC=C(C=C12)C#N)[N+](=O)[O-])F Chemical compound FC1(C(CN(C1)C)NC1=C(C=NC2=CC=C(C=C12)C#N)[N+](=O)[O-])F UDYXILFIFVONFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKLSNQSZGLSFNM-UHFFFAOYSA-N FC1(C(CN(C1)C)NC1=C(C=NC2=CC=C(C=C12)F)[N+](=O)[O-])F Chemical compound FC1(C(CN(C1)C)NC1=C(C=NC2=CC=C(C=C12)F)[N+](=O)[O-])F NKLSNQSZGLSFNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLMIMYKFQICWCD-UHFFFAOYSA-N FC1(C(CNC1)NC1=C(C=NC2=CC=C(C=C12)C#N)[N+](=O)[O-])F Chemical compound FC1(C(CNC1)NC1=C(C=NC2=CC=C(C=C12)C#N)[N+](=O)[O-])F HLMIMYKFQICWCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWJNDKKEVCTTFE-UHFFFAOYSA-N FC1(C(CNC1)NC1=C(C=NC2=CC=C(C=C12)F)[N+](=O)[O-])F Chemical compound FC1(C(CNC1)NC1=C(C=NC2=CC=C(C=C12)F)[N+](=O)[O-])F UWJNDKKEVCTTFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIYCWZNYHOCAI-UHFFFAOYSA-N FC1(COCCC1N)F Chemical group FC1(COCCC1N)F XUIYCWZNYHOCAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLYONQQFGULFD-UHFFFAOYSA-N FC1(COCCC1NC(OC(C)(C)C)=O)F Chemical compound FC1(COCCC1NC(OC(C)(C)C)=O)F COLYONQQFGULFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLYONQQFGULFD-ZETCQYMHSA-N FC1(COCC[C@@H]1NC(OC(C)(C)C)=O)F Chemical compound FC1(COCC[C@@H]1NC(OC(C)(C)C)=O)F COLYONQQFGULFD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- XZPDNSLAJUCFOU-TZMCWYRMSA-N FC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3[C@H]1C[C@H](OCC1)C)CC=1SC=CN=1 Chemical compound FC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=C(N3[C@H]1C[C@H](OCC1)C)CC=1SC=CN=1 XZPDNSLAJUCFOU-TZMCWYRMSA-N 0.000 description 1
- CARCASYFMHZEEN-MWLCHTKSSA-N FC=1C=C2C(=C(C=NC2=CC=1)N)N[C@H]1C[C@H](OCC1)C Chemical compound FC=1C=C2C(=C(C=NC2=CC=1)N)N[C@H]1C[C@H](OCC1)C CARCASYFMHZEEN-MWLCHTKSSA-N 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- OJSFTALXCYKKFQ-YLJYHZDGSA-N Femoxetine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC[C@@H]1[C@@H](C=2C=CC=CC=2)CCN(C)C1 OJSFTALXCYKKFQ-YLJYHZDGSA-N 0.000 description 1
- 229960001419 Fenoprofen Drugs 0.000 description 1
- CJOFXWAVKWHTFT-UHFFFAOYSA-N Fluvoxamine Chemical compound COCCCCC(=NOCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004038 Fluvoxamine Drugs 0.000 description 1
- 108009000484 Fragile X Syndrome Proteins 0.000 description 1
- 208000001914 Fragile X Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- QORVDGQLPPAFRS-XPSHAMGMSA-N Galantamine hydrobromide Chemical compound Br.O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 QORVDGQLPPAFRS-XPSHAMGMSA-N 0.000 description 1
- 229940009600 Gammagard Drugs 0.000 description 1
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 1
- 229950000264 Ganstigmine Drugs 0.000 description 1
- 229950002508 Gantenerumab Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 Gastrointestinal Tract Anatomy 0.000 description 1
- WZBNEZWCNKUOSM-VOTSOKGWSA-N Gavestinel Chemical compound OC(=O)C=1NC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2C=1\C=C\C(=O)NC1=CC=CC=C1 WZBNEZWCNKUOSM-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- 229950005000 Gavestinel Drugs 0.000 description 1
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 description 1
- 206010018075 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004311 Gilles de la Tourette syndrome Diseases 0.000 description 1
- 240000002883 Ginkgo biloba Species 0.000 description 1
- 210000004907 Glands Anatomy 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N Gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- 229940049906 Glutamate Drugs 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N Glycerol 3-phosphate Chemical compound OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940015042 Glycopyrrolate Drugs 0.000 description 1
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- NYHBQMYGNKIUIF-PXMDKTAGSA-N Guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-PXMDKTAGSA-N 0.000 description 1
- 229940029575 Guanosine Drugs 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N HF Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002456 HOTAIR Polymers 0.000 description 1
- BXNJHAXVSOCGBA-UHFFFAOYSA-N Harmin Chemical compound N1=CC=C2C3=CC=C(OC)C=C3NC2=C1C BXNJHAXVSOCGBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011879 Hearing loss Diseases 0.000 description 1
- 210000002216 Heart Anatomy 0.000 description 1
- 208000002972 Hepatolenticular Degeneration Diseases 0.000 description 1
- 208000008587 Hereditary Diffuse Leukoencephalopathy with Spheroids Diseases 0.000 description 1
- 206010057873 Hereditary haemochromatosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- ZRJBHWIHUMBLCN-SEQYCRGISA-N Huperzine A Natural products N1C(=O)C=CC2=C1C[C@H]1/C(=C/C)[C@]2(N)CC(C)=C1 ZRJBHWIHUMBLCN-SEQYCRGISA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-FXUDXRNXSA-N Hyoscyamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@H]3CC[C@@H](C2)N3C)=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-FXUDXRNXSA-N 0.000 description 1
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 1
- 206010020765 Hypersomnia Diseases 0.000 description 1
- 102100009274 IDE Human genes 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HSIBGVUMFOSJPD-CFDPKNGZSA-N Ibogaine Chemical compound N1([C@@H]2[C@H]3C[C@H](C1)C[C@@H]2CC)CCC1=C3NC2=CC=C(OC)C=C12 HSIBGVUMFOSJPD-CFDPKNGZSA-N 0.000 description 1
- 229960002102 Imipramine Hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 210000000987 Immune System Anatomy 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulins Proteins 0.000 description 1
- 102000018358 Immunoglobulins Human genes 0.000 description 1
- 229940089536 Indocin Drugs 0.000 description 1
- 206010022437 Insomnia Diseases 0.000 description 1
- 108090000828 Insulysin Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 229940047124 Interferons Drugs 0.000 description 1
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 1
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 206010022568 Intermittent explosive disease Diseases 0.000 description 1
- 108010030046 Intravenous Immunoglobulins Proteins 0.000 description 1
- 229950010499 Ipenoxazone Drugs 0.000 description 1
- GGECDTUJZOXAAR-UHFFFAOYSA-N Iproclozide Chemical compound CC(C)NNC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1 GGECDTUJZOXAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002551 Irritable Bowel Syndrome Diseases 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N Isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940039412 Ketalar Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 Kidney Anatomy 0.000 description 1
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N L-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 102200092155 LRRK2 I2020T Human genes 0.000 description 1
- 102200092303 LRRK2 M2397T Human genes 0.000 description 1
- 102200092222 LRRK2 R1441C Human genes 0.000 description 1
- 102200092216 LRRK2 R1441H Human genes 0.000 description 1
- 102200092172 LRRK2 R1628P Human genes 0.000 description 1
- 102200092167 LRRK2 Y1699C Human genes 0.000 description 1
- 229940001447 Lactate Drugs 0.000 description 1
- 229950008812 Ladostigil Drugs 0.000 description 1
- 241000283953 Lagomorpha Species 0.000 description 1
- 229940067606 Lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229950007396 Lecozotan Drugs 0.000 description 1
- JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N Levorphanol Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]23CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N 0.000 description 1
- 229960003406 Levorphanol Drugs 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 229940054157 Lexapro Drugs 0.000 description 1
- 229940002661 Lipitor Drugs 0.000 description 1
- SAPNXPWPAUFAJU-UHFFFAOYSA-N Lofepramine Chemical compound C12=CC=CC=C2CCC2=CC=CC=C2N1CCCN(C)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 SAPNXPWPAUFAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N Lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- 210000004072 Lung Anatomy 0.000 description 1
- 229940009622 Luvox Drugs 0.000 description 1
- 229950005726 MIBAMPATOR Drugs 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 208000002569 Machado-Joseph Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002780 Macular Degeneration Diseases 0.000 description 1
- 206010057840 Major depression Diseases 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229940110127 Marplan Drugs 0.000 description 1
- 229940041334 Meclofenamate Sodium Drugs 0.000 description 1
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940057917 Medium chain triglycerides Drugs 0.000 description 1
- 210000004379 Membranes Anatomy 0.000 description 1
- 206010027175 Memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 206010061284 Mental disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 230000036650 Metabolic stability Effects 0.000 description 1
- 102000016193 Metabotropic Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010010914 Metabotropic Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- RLJFTICUTYVZDG-UHFFFAOYSA-N Methiothepine Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2CC1N1CCN(C)CC1 RLJFTICUTYVZDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N Methyldopa Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 229960003955 Mianserin Drugs 0.000 description 1
- 241000736262 Microbiota Species 0.000 description 1
- 210000000274 Microglia Anatomy 0.000 description 1
- 229960000600 Milnacipran Drugs 0.000 description 1
- 206010050029 Mitochondrial cytopathy Diseases 0.000 description 1
- 102000004232 Mitogen-activated protein kinase kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000744 Mitogen-activated protein kinase kinases Proteins 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 241001661345 Moesziomyces antarcticus Species 0.000 description 1
- JJYKJUXBWFATTE-UHFFFAOYSA-N Mosher's acid Chemical compound COC(C(O)=O)(C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 JJYKJUXBWFATTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072709 Motrin Drugs 0.000 description 1
- 210000000214 Mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 Mucous Membrane Anatomy 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor family Proteins 0.000 description 1
- 208000002740 Muscle Rigidity Diseases 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028302 Muscle disease Diseases 0.000 description 1
- 206010028334 Muscle spasms Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 Muscles Anatomy 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 208000002033 Myoclonus Diseases 0.000 description 1
- IHFZUIBTENSHSH-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethoxy-1-phenylmethanamine Chemical compound CON(OC)CC1=CC=CC=C1 IHFZUIBTENSHSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULCJEHSGINEHHV-UHFFFAOYSA-N N-(2-nitroethyl)hydroxylamine Chemical compound ONCC[N+]([O-])=O ULCJEHSGINEHHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULRDYYKSPCRXAJ-KRWDZBQOSA-N N-[(2R)-2-[4-[4-[2-(methanesulfonamido)ethyl]phenyl]phenyl]propyl]propane-2-sulfonamide Chemical compound C1=CC([C@@H](C)CNS(=O)(=O)C(C)C)=CC=C1C1=CC=C(CCNS(C)(=O)=O)C=C1 ULRDYYKSPCRXAJ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- TTYKUKSFWHEBLI-DLBZAZTESA-N N-[(3S,4S)-4-[4-(5-cyanothiophen-2-yl)phenoxy]oxolan-3-yl]propane-2-sulfonamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)N[C@H]1COC[C@H]1OC1=CC=C(C=2SC(=CC=2)C#N)C=C1 TTYKUKSFWHEBLI-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- MCECSFFXUPEPDB-UHFFFAOYSA-N N-[6-(2-methylpyrazol-3-yl)-2,4-dioxo-7-propan-2-yl-1H-quinazolin-3-yl]methanesulfonamide Chemical compound CC(C)C1=CC=2NC(=O)N(NS(C)(=O)=O)C(=O)C=2C=C1C1=CC=NN1C MCECSFFXUPEPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- YKFRUJSEPGHZFJ-UHFFFAOYSA-N N-trimethylsilylimidazole Chemical compound C[Si](C)(C)N1C=CN=C1 YKFRUJSEPGHZFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQRKAIZYOZCWKZ-LLVKDONJSA-N NC=1C=NC2=CC=C(C=C2C=1N[C@H]1CN(CC1)C)C#N Chemical compound NC=1C=NC2=CC=C(C=C2C=1N[C@H]1CN(CC1)C)C#N HQRKAIZYOZCWKZ-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 229940089466 Nalfon Drugs 0.000 description 1
- 229940033872 Namenda Drugs 0.000 description 1
- 229940090008 Naprosyn Drugs 0.000 description 1
- 229960003940 Naproxen sodium Drugs 0.000 description 1
- 229940087524 Nardil Drugs 0.000 description 1
- OGZQTTHDGQBLBT-UHFFFAOYSA-N Neramexane Chemical compound CC1(C)CC(C)(C)CC(C)(N)C1 OGZQTTHDGQBLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004543 Neramexane Drugs 0.000 description 1
- 208000007431 Neuroacanthocytosis Diseases 0.000 description 1
- 206010057852 Nicotine dependence Diseases 0.000 description 1
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 description 1
- UPMRZALMHVUCIN-UHFFFAOYSA-N Nitecapone Chemical compound CC(=O)C(C(C)=O)=CC1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 UPMRZALMHVUCIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008980 Nitecapone Drugs 0.000 description 1
- SFDJOSRHYKHMOK-UHFFFAOYSA-N Nitramide Chemical compound N[N+]([O-])=O SFDJOSRHYKHMOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 1
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N Nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLBHFBKZUPLWBD-UHFFFAOYSA-N Norfenfluramine Chemical compound CC(N)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 MLBHFBKZUPLWBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079063 Norflex Drugs 0.000 description 1
- 229940087480 Norpramin Drugs 0.000 description 1
- 108010084311 Novozyme 435 Proteins 0.000 description 1
- SLVBXZXDITVSBL-ZETCQYMHSA-N O=C1COCC[C@@H]1NC(OC(C)(C)C)=O Chemical compound O=C1COCC[C@@H]1NC(OC(C)(C)C)=O SLVBXZXDITVSBL-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N Chemical compound OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCUVWJNNQHUURJ-UHFFFAOYSA-N OC1=C(C=NC2=CC=C(C=C12)C#N)[N+](=O)[O-] Chemical compound OC1=C(C=NC2=CC=C(C=C12)C#N)[N+](=O)[O-] CCUVWJNNQHUURJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 229950004864 Olamine Drugs 0.000 description 1
- 208000001292 Olivopontocerebellar Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 229960005343 Ondansetron Drugs 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- UEBBYLJZCHTLEG-UHFFFAOYSA-N Org 25935 Chemical compound OC(=O)CN(C)CC1CCC2=CC(OC)=CC=C2C1C1=CC=CC=C1 UEBBYLJZCHTLEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVYRGXJJSLMXQH-UHFFFAOYSA-N Orphenadrine Chemical compound C=1C=CC=C(C)C=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 QVYRGXJJSLMXQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003941 Orphenadrine Drugs 0.000 description 1
- 241000283898 Ovis Species 0.000 description 1
- 229940097438 Oxytrol Drugs 0.000 description 1
- YZPOQCQXOSEMAZ-UHFFFAOYSA-N PBT2 Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C(O)C2=NC(CN(C)C)=CC=C21 YZPOQCQXOSEMAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101700084262 PDE1C Proteins 0.000 description 1
- BSLXKMCHXRCBIH-UHFFFAOYSA-N PRX-07034 Chemical compound COC1=CC(Cl)=CC(C(C)NC=2C(=CC=C(C=2)N2CCNCC2)S(C)(=O)=O)=C1OC BSLXKMCHXRCBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L Palladium(II) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CXYRUNPLKGGUJF-OZVSTBQFSA-M Pamine Chemical compound [Br-].C1([C@@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)C)=CC=CC=C1 CXYRUNPLKGGUJF-OZVSTBQFSA-M 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N Pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033666 Panic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002593 Pantothenate Kinase-Associated Neurodegeneration Diseases 0.000 description 1
- 208000006199 Parasomnias Diseases 0.000 description 1
- 229940026768 Parcopa Drugs 0.000 description 1
- 229940087824 Parnate Drugs 0.000 description 1
- 206010034158 Pathological gambling Diseases 0.000 description 1
- 229940001408 Paxil Drugs 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- PRMWGUBFXWROHD-UHFFFAOYSA-N Perampanel Chemical compound O=C1C(C=2C(=CC=CC=2)C#N)=CC(C=2N=CC=CC=2)=CN1C1=CC=CC=C1 PRMWGUBFXWROHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005198 Perampanel Drugs 0.000 description 1
- 208000001293 Peripheral Nervous System Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034606 Peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 229950006454 Perzinfotel Drugs 0.000 description 1
- BDABGOLMYNHHTR-UHFFFAOYSA-N Perzinfotel Chemical compound OP(O)(=O)CCN1CCCNC2=C1C(=O)C2=O BDABGOLMYNHHTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940066842 Petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N Phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N Phenelzine Chemical compound NNCCC1=CC=CC=C1 RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000964 Phenelzine Drugs 0.000 description 1
- RXBKMJIPNDOHFR-UHFFFAOYSA-N Phenelzine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.NNCCC1=CC=CC=C1 RXBKMJIPNDOHFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067631 Phospholipids Drugs 0.000 description 1
- 229960001697 Physostigmine Drugs 0.000 description 1
- 229960001847 Physostigmine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 description 1
- 201000011585 Pick's disease Diseases 0.000 description 1
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N Pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005095 Pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229950010765 Pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N Pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene (PE) Substances 0.000 description 1
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 Polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 Polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229950003486 Ponezumab Drugs 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 229940014148 Pristiq Drugs 0.000 description 1
- 229940099209 Probanthine Drugs 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N Procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008425 Protein Deficiency Diseases 0.000 description 1
- 102000014961 Protein Precursors Human genes 0.000 description 1
- 108010078762 Protein Precursors Proteins 0.000 description 1
- 102000008022 Proto-Oncogene Proteins c-met Human genes 0.000 description 1
- 108010089836 Proto-Oncogene Proteins c-met Proteins 0.000 description 1
- 229940035613 Prozac Drugs 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229940076788 Pyruvate Drugs 0.000 description 1
- QCDFBFJGMNKBDO-UHFFFAOYSA-N Quinoform Chemical compound C1=CN=C2C(O)=C(I)C=C(Cl)C2=C1 QCDFBFJGMNKBDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940051845 Razadyne Drugs 0.000 description 1
- 102000005622 Receptor for Advanced Glycation End Products Human genes 0.000 description 1
- 108010045108 Receptor for Advanced Glycation End Products Proteins 0.000 description 1
- 210000000664 Rectum Anatomy 0.000 description 1
- 206010071390 Resting tremor Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010038932 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 229940072169 Rilutek Drugs 0.000 description 1
- JUQLTPCYUFPYKE-UHFFFAOYSA-N Ritanserin Chemical compound CC=1N=C2SC=CN2C(=O)C=1CCN(CC1)CCC1=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 JUQLTPCYUFPYKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009626 Ritanserin Drugs 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N Ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 1
- 229940106905 Robinul Drugs 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- NEMGRZFTLSKBAP-LBPRGKRZSA-N Safinamide Chemical compound C1=CC(CN[C@@H](C)C(N)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC(F)=C1 NEMGRZFTLSKBAP-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229950002652 Safinamide Drugs 0.000 description 1
- 206010039775 Seasonal affective disease Diseases 0.000 description 1
- 229950004454 Selurampanel Drugs 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 229960002073 Sertraline Drugs 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N Sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 208000009106 Shy-Drager Syndrome Diseases 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N Silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXQXSVUQTKDNFP-UHFFFAOYSA-N Simethicone Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C CXQXSVUQTKDNFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001089 Sinemet Drugs 0.000 description 1
- 208000010340 Sleep Deprivation Diseases 0.000 description 1
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 1
- 229950007874 Solanezumab Drugs 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 240000001016 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 229940075582 Sorbic Acid Drugs 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N Spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001675 Spiperone Drugs 0.000 description 1
- 210000000952 Spleen Anatomy 0.000 description 1
- HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N Staurosporine Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000004490 Stress Disorders, Traumatic, Acute Diseases 0.000 description 1
- 208000003755 Striatonigral Degeneration Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-Lymphocytes Anatomy 0.000 description 1
- 206010043118 Tardive dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 229950005628 Tarenflurbil Drugs 0.000 description 1
- 229940000238 Tasmar Drugs 0.000 description 1
- 229950009970 Tesofensine Drugs 0.000 description 1
- VCVWXKKWDOJNIT-ZOMKSWQUSA-N Tesofensine Chemical compound C1([C@H]2C[C@@H]3CC[C@@H](N3C)[C@@H]2COCC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VCVWXKKWDOJNIT-ZOMKSWQUSA-N 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N Tetrahydro-2-furanmethanol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N TiO Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004523 Tiletamine Drugs 0.000 description 1
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 description 1
- 230000036335 Tissue distribution Effects 0.000 description 1
- 229940041597 Tofranil Drugs 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010044126 Tourette's disease Diseases 0.000 description 1
- 229940035321 Transderm Scop Drugs 0.000 description 1
- 229950005135 Traxoprodil Drugs 0.000 description 1
- 229960003991 Trazodone Drugs 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N Trifluoromethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Tris Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K Trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- MDYOLVRUBBJPFM-UHFFFAOYSA-N Tropolone Chemical compound OC1=CC=CC=CC1=O MDYOLVRUBBJPFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- NPTIPEQJIDTVKR-STQMWFEESA-N Vabicaserin Chemical compound C1CNCC2=CC=CC3=C2N1C[C@@H]1CCC[C@@H]13 NPTIPEQJIDTVKR-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- 229950009968 Vabicaserin Drugs 0.000 description 1
- UXDQRXUZPXSLJK-UHFFFAOYSA-N Vilazodone Chemical compound C1=CC(C#N)=C[C]2C(CCCCN3CCN(CC3)C=3C=C4C=C(OC4=CC=3)C(=O)N)=CN=C21 UXDQRXUZPXSLJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940063674 Voltaren Drugs 0.000 description 1
- 201000001203 Wilson disease Diseases 0.000 description 1
- 102000013814 Wnt Human genes 0.000 description 1
- 108050003627 Wnt Proteins 0.000 description 1
- 201000003426 X-linked dystonia-parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N Xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 Xylitol Drugs 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 229940068543 Zelapar Drugs 0.000 description 1
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N Zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072168 Zocor Drugs 0.000 description 1
- 229940072018 Zofran Drugs 0.000 description 1
- 229940020965 Zoloft Drugs 0.000 description 1
- 229940061740 Zyvox Drugs 0.000 description 1
- IHHXIUAEPKVVII-ZSCHJXSPSA-N [(1S)-5-amino-1-carboxypentyl]azanium;2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCC[NH3+].CC(C)CC1=CC=C(C(C)C([O-])=O)C=C1 IHHXIUAEPKVVII-ZSCHJXSPSA-N 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- LHXOCOHMBFOVJS-OAHLLOKOSA-N [(3R)-3-(prop-2-ynylamino)-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl] N-ethyl-N-methylcarbamate Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=C2CC[C@@H](NCC#C)C2=C1 LHXOCOHMBFOVJS-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- JGAGHIIOCADQOV-CTNGQTDRSA-N [(3aR,8bS)-3,4,8b-trimethyl-2,3a-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]indol-7-yl] N-(2-methylphenyl)carbamate Chemical compound CN([C@@H]1[C@@](C2=C3)(C)CCN1C)C2=CC=C3OC(=O)NC1=CC=CC=C1C JGAGHIIOCADQOV-CTNGQTDRSA-N 0.000 description 1
- YYBNDIVPHIWTPK-KYJQVDHRSA-N [(3aS,8bS)-3,4,8b-trimethyl-1,2,3,3a-tetrahydropyrrolo[2,3-b]indol-3-ium-7-yl] N-methylcarbamate;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CC[NH+]2C.C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CC[NH+]2C YYBNDIVPHIWTPK-KYJQVDHRSA-N 0.000 description 1
- ZOBDWFRKFSPCRB-UNMCSNQZSA-N [(4aS,9aS)-2,4a,9-trimethyl-4,9a-dihydro-3H-oxazino[6,5-b]indol-6-yl] N-(2-ethylphenyl)carbamate Chemical compound CCC1=CC=CC=C1NC(=O)OC1=CC=C(N(C)[C@@H]2[C@@]3(C)CCN(C)O2)C3=C1 ZOBDWFRKFSPCRB-UNMCSNQZSA-N 0.000 description 1
- BSEYZIJJVYUXBV-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C=1C=NC2=CC=C(C=C2C=1O)C(F)(F)F Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C=NC2=CC=C(C=C2C=1O)C(F)(F)F BSEYZIJJVYUXBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- DSRXQXXHDIAVJT-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;N,N-dimethylformamide Chemical compound CC#N.CN(C)C=O DSRXQXXHDIAVJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating Effects 0.000 description 1
- 239000012042 active reagent Substances 0.000 description 1
- 201000005913 acute stress disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000695 adrenergic alpha-agonist Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic Effects 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- WOLHOYHSEKDWQH-UHFFFAOYSA-N amantadine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1C(C2)CC3CC2CC1([NH3+])C3 WOLHOYHSEKDWQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002734 amfetamine Drugs 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 239000011609 ammonium molybdate Substances 0.000 description 1
- 235000018660 ammonium molybdate Nutrition 0.000 description 1
- 229940010552 ammonium molybdate Drugs 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant Effects 0.000 description 1
- 230000000111 anti-oxidant Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940111121 antirheumatic drugs Quinolines Drugs 0.000 description 1
- 229940027983 antiseptics and disinfectants Quaternary ammonium compounds Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L atorvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated Effects 0.000 description 1
- 201000002055 autistic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006877 autophagy Effects 0.000 description 1
- 108010047242 bapineuzumab Proteins 0.000 description 1
- 201000002922 basal ganglia calcification Diseases 0.000 description 1
- BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N benserazide Chemical compound OCC(N)C(=O)NNCC1=CC=C(O)C(O)=C1O BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M benzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024774 benztropine mesylate Drugs 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic Effects 0.000 description 1
- HTJWUNNIRKDDIV-UHFFFAOYSA-N bis(1-adamantyl)-butylphosphane Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13P(CCCC)C1(C2)CC(C3)CC2CC3C1 HTJWUNNIRKDDIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000003008 brain-resident macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N butylene glycol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101700057067 byr2 Proteins 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-M camphorsulfonate anion Chemical compound C1CC2(CS([O-])(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M caproate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 125000005586 carbonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960005123 cariprazine Drugs 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N cdcl3 Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular Effects 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000007765 cera alba Substances 0.000 description 1
- 239000007766 cera flava Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral Effects 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000035512 clearance Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005228 clioquinol Drugs 0.000 description 1
- 229960004606 clomipramine Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 229960005188 collagen Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 108010002212 colostrinine Proteins 0.000 description 1
- 201000009929 conduct disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000005824 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003564 cyclizine Drugs 0.000 description 1
- TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC1 TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-M cyclohexylsulfamate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 108010042566 davunetide Proteins 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed Effects 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 1
- 229960001623 desvenlafaxine Drugs 0.000 description 1
- 230000001809 detectable Effects 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-MICDWDOJSA-N deuteriomethanol Chemical compound [2H]CO OKKJLVBELUTLKV-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXZOIWWTXOCYKR-UHFFFAOYSA-M diclofenac potassium Chemical compound [K+].[O-]C(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl KXZOIWWTXOCYKR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KPHWPUGNDIVLNH-UHFFFAOYSA-M diclofenac sodium Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl KPHWPUGNDIVLNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBNMFJOJGDCEL-UHFFFAOYSA-N dicyclomine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1CCCCC1C1(C(=O)OCC[NH+](CC)CC)CCCCC1 GUBNMFJOJGDCEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- DRXGWTUAIWQOKN-UHFFFAOYSA-L dihydroxy(dioxo)molybdenum;phosphonic acid Chemical compound OP(O)=O.O[Mo](O)(=O)=O DRXGWTUAIWQOKN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical class CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- OPCPRUQQEJNFIV-UHFFFAOYSA-N disodium;cyanoboron(1-) Chemical compound [Na+].[Na+].[B-]C#N.[B-]C#N OPCPRUQQEJNFIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKGJFKPIUSHDIT-UHFFFAOYSA-L disodium;propane-1,3-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)CCCS([O-])(=O)=O DKGJFKPIUSHDIT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-M dodecyl sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 1
- XWAIAVWHZJNZQQ-UHFFFAOYSA-N donepezil hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 XWAIAVWHZJNZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000221 dopamine uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000001803 electron scattering Methods 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 229960004341 escitalopram Drugs 0.000 description 1
- 101700038100 estB Proteins 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N ethanolamine Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEGHWIAOTJPCHQ-UHFFFAOYSA-N ethenyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC=C MEGHWIAOTJPCHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKZHEQWQNVBOQI-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-methyltriazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN(C)N=N1 MKZHEQWQNVBOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZGNUZUZYRKGHA-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(trifluoromethylsulfonyloxy)but-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=C(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F UZGNUZUZYRKGHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRKOIZAQWIGYPW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-cyanobut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=C(C)C#N ZRKOIZAQWIGYPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-M ethyl carbonate Chemical compound CCOC([O-])=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol monododecyl ether Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCO SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting Effects 0.000 description 1
- 231100000040 eye damage Toxicity 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable Effects 0.000 description 1
- 229950003930 femoxetine Drugs 0.000 description 1
- 230000001605 fetal Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 230000002600 fibrillogenic Effects 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003269 fluorescent indicator Substances 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-L galactarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C([O-])=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-L 0.000 description 1
- 229960002024 galantamine hydrobromide Drugs 0.000 description 1
- 108010045722 gantenerumab Proteins 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000010492 gellan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000216 gellan gum Substances 0.000 description 1
- 201000006529 generalized anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002068 genetic Effects 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002462 glycopyrronium bromide Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- RERZNCLIYCABFS-UHFFFAOYSA-N harmaline Chemical compound C1CN=C(C)C2=C1C1=CC=C(OC)C=C1N2 RERZNCLIYCABFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000856 hastalloy Inorganic materials 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M heptanoate Chemical compound CCCCCCC([O-])=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- ZRJBHWIHUMBLCN-YQEJDHNASA-N huperzine A Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C[C@H]1\C(=C/C)[C@]2(N)CC(C)=C1 ZRJBHWIHUMBLCN-YQEJDHNASA-N 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing Effects 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229930005342 hyoscyamine Natural products 0.000 description 1
- 229960003210 hyoscyamine Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229950002473 indalpine Drugs 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007915 intraurethral administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229960002589 iproclozide Drugs 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-M isethionate Chemical compound OCCS([O-])(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M isothiocyanate Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- VCMGMSHEPQENPE-UHFFFAOYSA-N ketamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=C(Cl)C=1C1([NH2+]C)CCCCC1=O VCMGMSHEPQENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- HPQVWDOOUQVBTO-UHFFFAOYSA-N lithium aluminium hydride Substances [Li+].[Al-] HPQVWDOOUQVBTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCZDCIYGECBNKL-UHFFFAOYSA-N lithium;alumanuide Chemical compound [Li+].[AlH4-] OCZDCIYGECBNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCVFFRWZNYZUIJ-UHFFFAOYSA-M lithium;trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Li+].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F MCVFFRWZNYZUIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002813 lofepramine Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- ULKSWZAXQDJMJT-UHFFFAOYSA-M magnesium;2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-ide;chloride Chemical compound [Cl-].CC1(C)CCCC(C)(C)N1[Mg+] ULKSWZAXQDJMJT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-L maleate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-L 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010297 mechanical methods and process Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated Effects 0.000 description 1
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007909 melt granulation Methods 0.000 description 1
- LDDHMLJTFXJGPI-UHFFFAOYSA-N memantine hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 LDDHMLJTFXJGPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZUHGQLCVHNLWHG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(5-methyl-1,3-oxazol-2-yl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=NC=C(C)O1 ZUHGQLCVHNLWHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004492 methyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000004200 microcrystalline wax Substances 0.000 description 1
- 235000019808 microcrystalline wax Nutrition 0.000 description 1
- 230000002025 microglial Effects 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 201000002169 mitochondrial myopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 201000009457 movement disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010770 muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M naproxen sodium Chemical compound [Na+].C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural Effects 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative Effects 0.000 description 1
- 230000003959 neuroinflammation Effects 0.000 description 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N nicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000002353 niosome Substances 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLWSRGHNJVLJAH-UHFFFAOYSA-N nitroflurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(=O)OCCCCO[N+]([O-])=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 DLWSRGHNJVLJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 201000008430 obsessive-compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M octadecanoyloxyaluminum;dihydrate Chemical compound O.O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al] OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002811 oleoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000003497 olivopontocerebellar atrophy Diseases 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 1
- MMMNTDFSPSQXJP-UHFFFAOYSA-N orphenadrine citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=C(C)C=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 MMMNTDFSPSQXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020830 overeating Nutrition 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L oxalate Chemical compound [O-]C(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000003544 oxime group Chemical group 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic Effects 0.000 description 1
- 108060002036 pde-2 Proteins 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000275 pharmacokinetic Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229950010883 phencyclidine Drugs 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-M phenylacetate Chemical compound [O-]C(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 239000002570 phosphodiesterase III inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- HZOTZTANVBDFOF-PBCQUBLHSA-N physostigmine salicylate Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O.C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C HZOTZTANVBDFOF-PBCQUBLHSA-N 0.000 description 1
- 229960002516 physostigmine salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920003219 poly( p-phenylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920001888 polyacrylic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 108010058215 ponezumab Proteins 0.000 description 1
- 201000008839 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009916 postpartum depression Diseases 0.000 description 1
- 230000001144 postural Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012249 potassium ferrocyanide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- JWRDEPYIIBDWDI-UHFFFAOYSA-M potassium;6-oxo-5-(3-piperidin-1-ylpropylcarbamoyl)-7-propan-2-ylthieno[2,3-b]pyridin-4-olate Chemical compound [K+].O=C1N(C(C)C)C=2SC=CC=2C([O-])=C1C(=O)NCCCN1CCCCC1 JWRDEPYIIBDWDI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N precursor Substances N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000770 pro-inflamatory Effects 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged Effects 0.000 description 1
- MGNVWUDMMXZUDI-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-disulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCS(O)(=O)=O MGNVWUDMMXZUDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propanol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002633 protecting Effects 0.000 description 1
- 230000004850 protein–protein interaction Effects 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000004159 quinolin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C([H])C(*)=NC2=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000003638 reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 201000010174 renal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 201000007737 retinal degeneration Diseases 0.000 description 1
- 230000004258 retinal degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 1
- 102220010566 rs74163686 Human genes 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 201000000978 schizoaffective disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 201000000261 schizophreniform disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229960003678 selegiline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000008786 sensory perception of smell Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000001880 sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- MAKUBRYLFHZREJ-JWBQXVCJSA-M sodium;(2S,3S,4R,5R,6R)-3-[(2S,3R,5S,6R)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C([O-])=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O MAKUBRYLFHZREJ-JWBQXVCJSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 108010079667 solanezumab Proteins 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing Effects 0.000 description 1
- WSWCOQWTEOXDQX-UHFFFAOYSA-N sorbic acid Chemical compound CC=CC=CC(O)=O WSWCOQWTEOXDQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral Effects 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- LFWHFZJPXXOYNR-MFOYZWKCSA-N sulindac sulfide Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1\C=C\1C2=CC=C(F)C=C2C(CC(O)=O)=C/1C LFWHFZJPXXOYNR-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 description 1
- CMIBWIAICVBURI-SSDOTTSWSA-N tert-butyl (3R)-3-aminopyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@@H](N)C1 CMIBWIAICVBURI-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLVBXZXDITVSBL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-(3-oxooxan-4-yl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CCOCC1=O SLVBXZXDITVSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWKVNKDJIRDXRH-YUMQZZPRSA-N tert-butyl N-[(3R,4S)-3-hydroxyoxan-4-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H]1CCOC[C@@H]1O KWKVNKDJIRDXRH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- KWKVNKDJIRDXRH-HTQZYQBOSA-N tert-butyl N-[(3S,4R)-3-hydroxyoxan-4-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H]1CCOC[C@H]1O KWKVNKDJIRDXRH-HTQZYQBOSA-N 0.000 description 1
- UTYXJYFJPBYDKY-UHFFFAOYSA-N tetrapotassium;iron(2+);hexacyanide;trihydrate Chemical compound O.O.O.[K+].[K+].[K+].[K+].[Fe+2].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-] UTYXJYFJPBYDKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHDHVBATKGUSP-UHFFFAOYSA-N thiadiazol-4-ylmethanol Chemical compound OCC1=CSN=N1 CHHDHVBATKGUSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000005161 thyroid carcinoma Diseases 0.000 description 1
- QAXBVGVYDCAVLV-UHFFFAOYSA-N tiletamine Chemical compound C=1C=CSC=1C1(NCC)CCCCC1=O QAXBVGVYDCAVLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001929 titanium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004045 tolterodine Drugs 0.000 description 1
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940083878 topical for treatment of hemorrhoids and anal fissures Corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229960003570 tramiprosate Drugs 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- OHHDIOKRWWOXMT-UHFFFAOYSA-N trazodone hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(N4C=CC=CC4=N3)=O)CC2)=C1 OHHDIOKRWWOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N tricaprin Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCC LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001960 triggered Effects 0.000 description 1
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Substances C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- RMNIZOOYFMNEJJ-UHFFFAOYSA-K tripotassium;phosphate;hydrate Chemical compound O.[K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O RMNIZOOYFMNEJJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000011778 trisodium citrate Substances 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 230000001228 trophic Effects 0.000 description 1
- 238000004450 types of analysis Methods 0.000 description 1
- 201000006704 ulcerative colitis Diseases 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-M undecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCC([O-])=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000004810 vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960003740 vilazodone Drugs 0.000 description 1
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002791 zimeldine Drugs 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N α-D-galacturonic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N α-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N β-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим ингибиторной активностью в отношении обогащенной лейциновыми повторами киназы 2 (LRRK2). В формуле I R1 выбран из группы, состоящей из метила, этила, циклобутила, циклопентила и т.д., R2 выбран из группы, состоящей из 2,2-дифторпропила и т.д., R3 выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, циано, дифторметила и трифторметила, причем соединения имеют один или более чем один атом водорода, который заменен атомом дейтерия, при условии, что один или более атомов водорода не заменены только атомом дейтерия в одном или более чем одном из положений 2, 5, 7 или 8 хинолинового кольца. Изобретение относится также к конкретным соединениям, в частности к [5-({8-хлор-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-2-ил}метил)пиразин-2-ил]метанолу и 8-хлор-2-{[5-(2H3)метилпиразин-2-ил]метил}-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолину, фармацевтической композиции, содержащей указанные соединения, и способу лечения болезни или расстройства, выбранного из группы, состоящей из болезни Крона, болезни Паркинсона, деменции с тельцами Леви, лепры, болезни Альцгеймера и таупатии, с их использованием. 6 н. и 13 з.п. ф-лы, 6 табл., 96 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к низкомолекулярным ингибиторам обогащенной лейциновыми повторами киназы 2 (LRRK2). Это изобретение также относится к способам ингибирования LRRK2 у млекопитающих, включая людей, посредством введения низкомолекулярных ингибиторов LRRK2. Настоящее изобретение также относится к лечению болезни Паркинсона (PD) и других нейродегенеративных и/или неврологических расстройств у млекопитающих, включая людей, ингибиторами LRRK2. Более конкретно, это изобретение относится к новым имидазо[4,5-с]хинолиновым соединениям, полезным для лечения нейродегенеративных и/или неврологических расстройств, таких как PD, болезнь Альцгеймера (AD) и другие LRRK2-ассоциированные расстройства.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
LRRK2 представляет собой белок с молекулярной массой 286 кДа в семействе белков ROCO со структурой мультидоменных комплексов. Белковые мотивы, которые были установлены для белка LRRK2, включают армадилподобный (ARM) домен, анкиринподобный (ANK) домен, обогащенный лейциновыми повторами (LRR) домен, домен Ras (система ренин-ангиотензин) комплекса (ROC), С-концевой ROC (COR) домен, киназный домен и С-концевой домен WD40. ROC домен связывает гуанозинтрифосфат (ГТФ), и COR домен может быть регулятором ГТФазной активности ROC домена. Киназный домен обладает структурной гомологией с киназами киназы МАРкиназы (MAPKKK) и, как было показано, фосфорилирует ряд клеточных белков in vitro, однако эндогенный субстрат еще предстоит определить. LRRK2 была обнаружена в разных областях мозга, а также в ряде периферических тканей, включая сердце, легкое, селезенку и почку.
Вследствие своей мультидоменной конструкции LRRK2 обладает способностью, по-видимому, играть сложную роль во множестве клеточных процессов, причем каждый связан с предполагаемыми белок-белковыми взаимодействиями, гуанозинтрифосфатазной (ГТФазной) активностью и киназной активностью. Например, LRRK2 ассоциирована с ингибированием ядерного фактора активированных Т-лимфоцитов (NFAT) в иммунной системе и связана с миграцией везикул, пресинаптическим гомеостазом, передачей сигнала мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR), передачей сигнала через рецепторную тирозинкиназу МЕТ в папиллярных карциномах почек и карциномах щитовидной железы, динамическими характеристиками цитоскелета, сигнальным путем митоген-активируемой протеинкиназы (МАРК), путем фактора некроза опухоли-α (TNF-α), Wnt-путем и аутофагией. Согласно последним полногеномным генетическим исследованиям ассоциаций (GWA), LRRK2 вовлечена в патогенез различных заболеваний человека, таких как PD, воспалительное заболевание кишечника (болезнь Крона), рак и лепра (Lewis, P.A. and Manzoni, С. Science Signaling 2012, 5(207), ре2).
Болезнь Паркинсона (PD) является относительно распространенным возрастным нейродегенеративным расстройством, возникающим в результате прогрессирующей потери продуцирующих дофамин нейронов, которому подвержено вплоть до 4% населения старше 80 лет. ПД характеризуется как двигательными симптомами, такими как тремор в состоянии покоя, ригидность, акинезия и постуральная неустойчивость, а также недвигательными симптомами, такими как нарушение познавательной способности, сна и обоняния. Исследования GWA показали связь LRRK2 с PD, и множество пациентов с точечными мутациями в LRRK2 проявляют симптомы, которые невозможно отличить от симптомов пациентов с идиопатической PD. Более 20 мутаций LRRK2 ассоциировано с аутосомно-доминантным паркинсонизмом, и считают, что R1441C, R1441G, R1441H, Y1699C, G2019S, I2020T и N1437H миссенс-мутации являются патогенными. Было показано, что мутация LRRK2 R1441G увеличивает высвобождение провоспалительных цитокинов (более высокие уровни TNF-α, IL-1β, IL-12 и более низкие уровни IL-10) в микроглиальных клетках из трансгенных мышей, и таким образом может приводить к непосредственной токсичности в нейронах (Gillardon, F. et al. Neuroscience 2012, 208, 41-48). В мышиной модели нейровоспаления была выявлена индукция LRRK2 в микроглии, и ингибирование LRRK2 киназной активности низкомолекулярными ингибиторами LRRK2 (LRRK2-IN-1 или сунитиниб) или нокаут гена LRRK2 приводил в результате к ослаблению секреции TNF-α и индукции синтазы оксида азота (iNOS) (Moehle, М. et al. J. Neurosci. 2012, 32(5), 1602-1611). Наиболее распространенная из LRRK2 мутаций, G2019S, присутствует более чем у 85% пациентов с PD, имеющих мутации LRRK2. Эта мутация, которая присутствует в LRRK2 киназном домене, приводит к усилению LRRK2 киназной активности. В человеческом мозге экспрессия LRRK2 наиболее высока в тех же областях мозга, которые затронуты у пациентов с PD, и LRRK2 обнаружена в тельцах Леви, являющихся отличительной особенностью PD. Последние исследования показывают, что сильнодействующий селективный проникающий в мозг киназный ингибитор LRRK2 может представлять собой терапевтическое средство для лечения PD.
Деменция является результатом широкого разнообразия различных патологических процессов. Наиболее распространенными патологическими процессами, вызывающими деменцию, являются AD, церебральная амилоидная ангиопатия (СМ) и опосредованные прионами заболевания (см., например Haan et al., Clin. Neurol. Neurosurg. 1990, 92(4): 305-310; Glenner et al., J. Neurol. Sci. 1989, 94: 1-28). AD является прогрессирующим нейродегенеративным расстройством, характеризующимся нарушением памяти и когнитивной дисфункцией. AD поражает примерно половину всех людей в возрасте старше 85 лет, наиболее быстро растущей части популяции в США. Ввиду этого, число пациентов с AD в США, как ожидают, возрастет от примерно 4 миллионов до примерно 14 миллионов к 2050 году. Мутации LRRK2 ассоциированы с патологией, подобной AD, что подтверждает, что возможно частичное перекрывание между нейродегенеративными путями как при AD, так и при PD (Zimprach, A. et al. Neuron 2004, 44, 601-607). Кроме того, вариант LRRK2 R1628P (COR домен) связан с повышенным числом случаев AD в определенной популяции, вероятно в результате повышенного апоптоза и клеточной смерти (Zhao, Y. et al.; Neurobiology of Aging 2011, 32, 1990-1993).
Сообщалось об увеличении числа случаев некоторых некожных видов рака, таких как рак почки, молочной железы, легкого и предстательной железы, а также острого миелоидного лейкоза (AML) у пациентов с болезнью Паркинсона с мутацией LRRK2 G2019S (Saunders-Pullman, R. et al.; Movement Disorders, 2010, 25(15), 2536-2541). Поскольку G2019S мутация связана с повышенной LRRK2 киназной активностью, ингибирование этой активности может быть полезным в лечении рака, такого как рак почки, молочной железы, легкого, предстательной железы и рака крови.
Воспалительное заболевание кишечника (IBD) или болезнь Крона (CD) представляет собой сложное заболевание и, как полагают, является результатом неадекватного иммунного ответа к микробиоте в кишечном тракте. Исследования GWA в последнее время идентифицировали LRRK2 в качестве основного гена чувствительности для болезни Крона, в частности М2397Т полиморфизм в домене WD40 (Liu, Z. et al. Nat. Immunol. 2011, 12, 1063-1070). В недавнем исследовании LRRK2-дефицитные мыши, как обнаружено, были более чувствительны к колиту, индуцированному декстрансульфатом натрия, по сравнению с мышами дикого типа, указывая на то, что LRRK2 может играть роль в патогенезе IBD (Liu, Z. and Lenardo, М.; Cell Research 2012, 1-3).
Были описаны как неселективные, так и селективные низкомолекулярные соединения с ингибиторной активностью в отношении LRRK2, такие как стауроспорин, сунитиниб, LRRK2-IN-1, CZC-25146, ТАЕ684 и описанные в WO 2011/141756, WO 2012/028629 и WO 2012/058193. Желательно, предложить соединения, которые являются эффективными и селективными ингибиторами LRRK2 с благоприятным фармакокинетическим профилем и способностью проходить через гематоэнцефалический барьер. Соответственно, настоящее изобретение относится к новым имидазо[4,5-с]хинолиновым соединениям с ингибиторной активностью в отношении LRRK2 и применению этих соединений в лечении заболеваний, ассоциированных с LRRK2, таких как нейродегенеративные заболевания, включая PD.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I
где
R1 выбран из группы, состоящей из метила, этила, циклобутила, циклопентила,
R2 выбран из группы, состоящей из 2,2-дифторпропила,
и R3 выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, циано, дифторметила и трифторметила; или их фармацевтической приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим фармацевтически приемлемый носитель и соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, которые присутствуют в терапевтически эффективном количестве.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения расстройства или состояния, выбранного из болезни Паркинсона (но также включая другие неврологические заболевания, которые могут включать мигрень; эпилепсию; болезнь Альцгеймера; травму мозга; инсульт; цереброваскулярные заболевания (включая церебральный артериосклероз, церебральную амилоидную ангиопатию, наследственную церебральную геморрагию и гипоксию-ишемию мозга); когнитивные расстройства (включая амнезию, старческую деменцию, вич-ассоциированную деменцию, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантигтона, деменцию с тельцами Леви, сосудистую деменцию, связанную с приемом лекарств деменцию, позднюю дискинезию, миоклонус, дистонию, делирий, болезнь Пика, болезнь Крейтцфельда-Якоба, вызванное ВИЧ заболевание, синдром Жиля де ла Туретта, эпилепсию, мышечные спазмы и расстройства, связанные с мышечной спастичностью или слабостью, включая треморы, а также легкое нарушение познавательной способности); слабоумие (включая спастичность, синдром Дауна и синдром ломкой Х-хромосомы); расстройства сна (включая гиперсомнию, расстройство циркадного ритма сна, бессонницу, парасомнию и депривацию сна) и психиатрические расстройства, такие как тревога (включая острое стрессовое расстройство, генерализованное тревожное расстройство, социальное тревожное расстройство, паническое расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, агорафобию и обсессивно-компульсивное расстройство); симулятивное расстройство (включая истерическое сумеречное помрачение сознания); расстройства побуждений (включая компульсивное влечение к азартным играм и интермиттирующее эксплозивное расстройство); расстройства настроения (включая биполярное расстройство I типа, биполярное расстройство II типа, манию, смешанное аффективное расстройство, большой депрессивный эпизод, хроническую депрессию, сезонную депрессию, психотическую депрессию, временную депрессию, предменструальный синдром (ПМС), предменструальное дисфорическое расстройство (ПМДР) и послеродовую депрессию); психомоторное расстройство; психотические расстройства (включая шизофрению, шизоаффективное расстройство, шизофреноформное и бредовое расстройство); лекарственную зависимость (включая наркотическую зависимость, алкоголизм, амфетаминовую зависимость, пристрастие к кокаину, никотиновую зависимость и абстинентный наркотический синдром); расстройства пищевого поведения (включая анорексию, булимию, компульсивное переедание, гиперфагию, ожирение, компульсивные расстройства пищевого поведения и пагофагию); нарушения половой функции; недержание мочи; нейрональное повреждение (включая повреждение глаза, ретинопатию или дегенерацию желтого пятна, шум в ушах, нарушение слуха и его потерю и отек мозга) и психические расстройства у детей (включая синдром дефицита внимания, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, расстройство поведения и аутизм) у млекопитающего, предпочтительно человека, включающим введение субъекту терапевтически эффективного количества композиции, содержащей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль.
Следует понимать, что как вышеприведенное обобщенное описание, так и последующее подробное описание даны только с целью иллюстрации и пояснения и не ограничивают заявленное изобретение.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение может быть более легко понято со ссылкой на следующее подробное описание приведенных для примера воплощений изобретения и включенных сюда примеров.
Следует понимать, что данное изобретение не ограничено конкретными способами синтеза, которые, безусловно, можно изменять. Также следует понимать, что используемая здесь терминология приведена только с целью описания конкретных воплощений и не предназначена для ограничения. В данном описании и в прилагаемой формуле изобретения будет сделана ссылка на ряд терминов, которые, как будет определено далее, имеют следующие значения:
Использованная в данном описании форма единственного числа "один" может означать один или более чем один. Использованное в прилагаемой формуле изобретения в сочетании со словом "содержащий" слово "один" может означать один или более чем один. Использованный здесь термин "другой" может означать по меньшей мере второй или последующий.
Термин "приблизительно" относится к относительной величине, обозначающей приближение на плюс или минус 10% от номинального значения, к которому она относится, в одном воплощении к плюс или минус 5%, в другом воплощении к плюс или минус 2%. Этот уровень приближения применим для области раскрытия настоящего изобретения, если только не оговорено особо, что значение требует более узкого диапазона
Использованный здесь термин "лечение", если не оговорено особо, означает реверсирование, облегчение симптомов, подавление прогрессирования или предупреждение расстройства или состояния, к которому такой термин применим, или одного или более чем одного симптома такого расстройства или состояния. Использованный здесь термин "лечение", если не оговорено особо, относится к процессу лечения, определение которого дано непосредственно выше. Термин "лечение" также включает адъювантное и неоадъювантное лечение субъекта.
Термин "терапевтически эффективное количество" означает количество соединения по настоящему изобретению, которое (I) лечит или предупреждает конкретное заболевание, состояние или расстройство, (II) ослабляет, уменьшает интенсивность или устраняет один или более чем один симптом конкретного заболевания, состояния или расстройства, или (III) предотвращает или задерживает начало одного или более чем одного симптома конкретного заболевания, состояния или расстройства, описанного здесь. Под термином "фармацевтически приемлемый" подразумевают, что вещество или композиция должны быть совместимы химически и/или токсикологически с другими ингредиентами, составляющими композицию, и/или млекопитающим, которое ими лечат.
Использованные здесь выражения "реакционно-инертный растворитель" и "инертный растворитель" относятся к растворителю или его смеси, которые не взаимодействуют с исходными соединениями, реагентами, промежуточными соединениями или продуктами, не оказывая тем самым неблагоприятного влияния на выход целевого продукта.
Термин "неврологический" относится к центральной нервной системе. Лечение неврологических состояний относится к лечению состояния, заболевания, недомогания и так далее, влияющего на центральную нервную систему ("ЦНС"). Такие заболевания могут оказывать влияние на ткани в периферической, а также в центральной нервной системе.
Если заместители описаны как "независимо выбранные" из группы, то каждый заместитель выбран независимо от другого. Поэтому каждый заместитель может быть идентичным другому заместителю(заместителям) или отличаться от него(них).
Использованные здесь термины "формула I", "Формула I", "формула (I)" или "Формула (I)" могут именоваться "соединением(соединениями) по изобретению". Такие термины также включают все формы соединения формулы I, включая его гидраты, сольваты, изомеры, кристаллические и некристаллические формы, изоморфы, полиморфы и метаболиты. Например, соединения по изобретению или их фармацевтически приемлемые соли могут существовать в несольватированных и сольватированных формах. Когда растворитель или вода прочно связаны, комплекс будет иметь точно определенную стехиометрию независимо от влажности. Однако когда растворитель или вода слабо связаны, как в канальных сольватах и гигроскопичных соединениях, содержание воды/растворителя будет зависеть от влажности и условий сушки. В таких случаях отсутствие стехиометрии будет нормой.
Соединения по изобретению могут существовать в виде клатратов или других комплексов. В объем изобретения включены комплексы, такие как клатраты, комплексы включения "лекарство-хозяин", где лекарство и хозяин присутствуют в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Также включены комплексы соединений по изобретению, содержащие два или более органических и/или неорганических компонента, которые могут присутствовать в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Полученные комплексы могут быть ионизированными, частично ионизированными или неионизированными. Для обзора таких комплексов смотри J. Pharm. Sci., 64 (8), 1269-1288, Haleblian (август 1975).
Соединения по изобретению могут иметь асимметрические атомы углерода. Углерод-углеродные связи соединений по изобретению могут быть обозначены здесь с использованием сплошной линии (), сплошной клиновидной линии () или пунктирной клиновидной линии (). Использование сплошной линии для изображения связей с асимметрическими атомомами углерода предназначено для обозначения того, что включены все возможные стереоизомеры (например, соответствующие энантиомеры, рацемические смеси и так далее) по данному атому углерода. Использование либо сплошной, либо пунктирной клиновидной линии для изображения связей с асимметрическими атомами углерода предназначено для обозначения того, что должен быть включен только показанный стереоизомер. Возможно, что соединения формулы (I) могут содержать более одного асимметрического атома углерода. В таких соединениях использование сплошной линии для изображения связей с асимметрическими атомами углерода предназначено для обозначения того, что должны быть включены все возможные стереоизомеры. Например, если не оговорено особо, предполагается, что соединения формулы (I) могут существовать в виде энантиомеров и диастереомеров или в виде их рацематов и смесей. Использование сплошной линии для изображения связей с одним или более чем одним асимметрическим атомом углерода в соединении формулы (I) и использование сплошной или пунктирной клиновидной линии для изображения связей с другими асимметрическими атомами углерода в одном и том же соединении предназначено для обозначения того, что присутствует смесь диастереомеров.
Стереоизомеры формулы I включают цис- и транс-изомеры, оптические изомеры, такие как R- и S-энантиомеры, диастереомеры, геометрические изомеры, поворотные изомеры, конформационные изомеры и таутомеры соединений по изобретению, включая соединения, проявляющие более одного типа изомерии; и их смеси (такие как рацематы и диастереомерные пары). Также включены соли присоединения кислот или оснований, где противоион является оптически активным, например D-лактат или L-лизин, или рацемическим, например DL-тартрат или DL-аргинин.
Когда какой-либо рацемат кристаллизуется, возможны кристаллы двух разных типов. Первый тип представляет собой рацемическое соединение (истинный рацемат), упомянутый выше, где образуется одна гомогенная форма кристалла, содержащая оба энантиомера в эквимолярных количествах. Второй тип представляет собой рацемическую смесь или конгломерат, где образуются две формы кристаллов в эквимолярных количествах, причем каждая содержит отдельный энантиомер.
Хиральные соединения по изобретению (и их хиральные предшественники) могут быть получены в энантиомерно обогащенной форме при использовании хроматографии, обычно жидкостной хроматографии высокого давления (HPLC) или сверхкритической флюидной хроматографии (SFC), на смоле с асимметрической стационарной фазой и с подвижной фазой, состоящей из углеводорода, обычно гептана или гексана, содержащего от 0 до 50% изопропанола, обычно от 2 до 20%, и от 0 до 5% алкиламина, обычно 0,1% диэтиламина (DEA) или изопропиламина. Концентрирование элюента приводит к получению обогащенной смеси.
Диастереоизомерные смеси могут быть разделены на отдельные диастереоизомеры на основании их физико-химических различий методами, хорошо известными специалистам в данной области техники, такими как хроматография и/или фракционная кристаллизация. Энантиомеры могут быть разделены посредством превращения энантиомерной смеси в диастереомерную смесь путем взаимодействия с соответствующим оптически активным соединением (например, хиральным вспомогательным веществом, таким как хиральный спирт или хлорангидрид кислоты Мошера), разделения диастереоизомеров и превращения (например, гидролиза) отдельных диастереоизомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Энантиомеры также могут быть разделены при использовании колонки для хиральной HPLC. Альтернативно, конкретные стереоизомеры могут быть синтезированы при использовании оптически активного исходного вещества посредством асимметрического синтеза при использовании оптически активных реагентов, субстратов, катализаторов или растворителей, или посредством превращения одного стереоизомера в другой посредством асимметрической трансформации. Настоящее изобретение включает таутомерные формы соединений по изобретению. Когда структурные изомеры способны к внутреннему взаимопревращению через низкий энергетический барьер, может существовать таутомерная изомерия («таутомерия»). Она может существовать в форме протонной таутомерии в соединениях по изобретению, содержащих, например имино-, кето- или оксимную группу, либо так называемой валентной таутомерии в соединениях, которые содержат ароматическую группировку. Из этого следует, что отдельное соединение может проявлять более одного типа изомерии. Разные соотношения таутомеров в твердой и жидкой форме зависят от разных заместителей в молекуле, а также конкретной методики кристаллизации, используемой для выделения соединения.
Соединения по данному изобретению могут быть использованы в форме солей, полученных из неорганических или органических кислот. В зависимости от конкретного соединения соль соединения может иметь преимущества благодаря одному или более чем одному физическому свойству, такому как повышенная фармацевтическая стабильность при разных значениях температуры и влажности или желаемая растворимость в воде или масле. В некоторых случаях соль соединения также может быть использована для помощи в выделении, очистке и/или повторном растворении соединения.
Когда соль предназначена для введения пациенту (в противоположность, например, использованию в условиях in vitro), соль предпочтительно является фармацевтически приемлемой. Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к соли, полученной посредством объединения соединения формулы I с кислотой, анион которой, или основанием, катион которого, как правило, считается подходящим для потребления человеком. Фармацевтически приемлемые соли являются особенно полезными в качестве продуктов способов по настоящему изобретению благодаря их более высокой растворимости в воде по сравнению с исходным соединением. Для применения в медицине соли соединений по данному изобретению являются нетоксичными "фармацевтически приемлемыми солями." Соли, которые охватываются термином "фармацевтически приемлемые соли", относятся к нетоксичным солям соединений по данному изобретению, которые, как правило, получают посредством взаимодействия свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой.
Подходящие фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты соединений по настоящему изобретению, когда возможно, включают полученные из неорганических кислот, таких как соляная, бромистоводородная, фтористоводородная, борная, фтороборная, фосфорная, метафосфорная, азотная, угольная, сульфоновая и серная кислоты, и органических кислот, таких как уксусная, бензолсульфоновая, бензойная, лимонная, этансульфоновая, фумаровая, глюконовая, гликолевая, изотионовая, молочная, лакто бионовая, малеиновая, яблочная, метансульфоновая, трифторметансульфоновая, янтарная, толуолсульфоновая, винная и трифторуксусная кислоты. Подходящие органические кислоты в основном включают, например, классы органических кислот: алифатических, циклоалифатических, ароматических, аралифатических, гетероциклических, карбоновых и сульфоновых кислот.
Конкретные примеры подходящих органических кислот включают ацетат, трифторацетат, формиатная соль, пропионат, сукцинат, гликолят, глюконат, диглюконат, лактат, малат, винную кислоту, цитрат, аскорбат, глюкуронат, малеат, фумарат, пируват, аспартат, глутамат, бензоат, антраниловую кислоту, стеарат, салицилат, пара-гидроксибензоат, фенилацетат, манделат, эмбонат (памоат), метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, пантотенат, толуолсульфонат, 2-гидроксиэтансульфонат, сульфанилат, циклогексиламиносульфонат, β-гидроксибутират, галактарат, галактуронат, адипат, альгинат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, додецилсульфат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гептаноат, гексаноат, никотинат, 2-нафталинсульфонат, оксалат, пальмоат, пектинат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, тиоцианат и ундеканоат.
Кроме того, когда соединения по изобретению имеют кислотную группировку, их подходящие фармацевтически приемлемые соли могут включать соли щелочных металлов, то есть соли натрия или калия; соли щелочноземельных металлов, например, соли кальция или магния; и соли, образованные с подходящими органическими лигандами, например четвертичные соли аммония. В другом воплощении основные соли образованы из оснований, которые образуют нетоксичные соли, включая соли алюминия, аргинина, бензатина, холина, диэтиламина, диоламина, глицина, лизина, меглумина, оламина, трометамина и цинка.
Органические соли могут быть получены из солей вторичных, третичных или четвертичных аминов, таких как трометамин, диэтиламин, N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглумин (N-метилглюкамин) и прокаин. Основные азотсодержащие группы могут быть кватернизированы агентами, такими как низшие алкил(С1-С6)галогениды (например, метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, бромиды и йодиды), диалкилсульфаты (то есть диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты), длинноцепочечные галогениды (например, децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, бромиды и йодиды), арилалкилгалогениды (например, бензил- и фенетилбромиды) и другие.
В одном воплощении также могут быть образованы полусоли кислот и оснований, например гемисульфат и соли полукальция.
Также в объем настоящего изобретения входят так называемые "пролекарства" соединения по изобретению. Так, некоторые производные соединения по изобретению, которые сами по себе могут обладать небольшой или вовсе не обладать фармакологической активностью, при введении в организм или нанесении на тело могут превращаться в соединение по изобретению, обладающее требуемой активностью, например посредством гидролитического расщепления. Такие производные называют "пролекарствами". Дополнительную информацию по применению пролекарств можно найти в "Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi и V. Stella) и "Bioreversible Carriers in Drug Design," Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association). Пролекарства в соответствии с изобретением могут, например, быть получены путем замены соответствующих функциональных групп, присутствующих в соединениях любой формулы (I), некоторыми группировками, известными специалистам в данной области техники как "прогруппировки", как описано, например в "Design of Prodrugs" by H. Bundgaard (Elsevier, 1985).
Настоящее изобретение также включает меченые изотопами соединения, которые идентичны соединениям, представленным формулой I, с той лишь разницей, что один или более чем один атом заменен атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличные от атомной массы или массового числа, обычно обнаруживаемых в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора и хлора, такие как 2Н, 3Н, 13С, 11С, 14С, 15N, 18O, 17O, 32Р, 35S, 18F и 36Cl, соответственно. Соединения по настоящему изобретению, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений или указанных пролекарств, которые содержат вышеупомянутые изотопы и/или другие изотопы других атомов, входят в объем данного изобретения. Некоторые меченые изотопами соединения по настоящему изобретению, например соединения, в которые введены радиоактивные изотопы, такие как 3Н и 14С, полезны в анализах распределения лекарственных средств и/или субстратов в тканях. Тритиированный, то есть 3Н, и углерод-14, то есть 14С, являются особенно предпочтительными изотопами ввиду легкости их получения и обнаружения. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, то есть 2Н, может обеспечить некоторые терапевтические преимущества, являющиеся результатом более высокой метаболической стабильности, например увеличенный период полувыведения in vivo или уменьшенная потребность в дозах, и, следовательно, в некоторых случаях может быть предпочтительным. Меченные изотопами соединения формулы I по данному изобретению и их пролекарства, как правило, могут быть получены посредством осуществления методик, раскрытых на приведенных ниже схемах и/или в примерах получения соединений и промежуточных соединений, путем замещения немеченного изотопами реагента легко доступным меченным изотопами реагентом.
Обычно соединение по изобретению вводят в количестве, эффективном для лечения описанного здесь состояния. Соединения по изобретению вводят посредством любого подходящего пути в форме фармацевтической композиции, адаптированной для такого пути, и в дозе, эффективной для показанного лечения. Терапевтически эффективные дозы соединений, требуемые для лечения прогрессирующего медицинского состояния, легко определяются специалистом в данной области при использовании доклинических и клинических подходов, известных в области медицины.
Фармацевтические композиции для применения в соответствии с настоящим изобретением могут быть приготовлены в виде препарата обычным способом при использовании одного или более чем одного фармацевтически приемлемого носителя, включая эксципиенты и вспомогательные вещества, которые облегчают преобразование активного соединения в препараты, которые могут иметь фармацевтическое применение. Надлежащий препарат зависит от выбранного пути введения. Фармацевтически приемлемые эксципиенты и носители, как правило, известны специалистам в данной области техники и, таким образом, включены в настоящее изобретение. Такие эксципиенты и носители описаны, например в "Remington's Pharmaceutical Sciences" Mack Pub. Co., New Jersey (1991). Препараты по изобретению могут быть разработаны так, чтобы представлять собой препараты короткого действия, быстрого высвобождения, длительного действия и продолжительного высвобождения. Таким образом, фармацевтические препараты также могут быть приготовлены в виде препаратов для контролируемого высвобождения или медленного высвобождения.
Фармацевтическая композиция содержит соединение по изобретению или комбинацию в количестве, как правило, в пределах от приблизительно 1% до приблизительно 75%, 80%, 85%, 90% или даже 95% (по массе) композиции, обычно в пределах от приблизительно 1%, 2% или 3% до приблизительно 50%, 60% или 70%, более часто в пределах от приблизительно 1%, 2% или 3% до менее чем 50%, например до приблизительно 25%, 30% или 35%.
Соединения по изобретению могут быть введены перорально. Пероральное введение может включать проглатывание, так что соединение поступает в желудочно-кишечный тракт, либо может быть использовано трансбуккальное или сублингвальное введение, при котором соединение поступает в кровоток непосредственно из полости рта.
В другом воплощении соединения по изобретению также могут быть введены непосредственно в кровоток, в мышцу или во внутренний орган. Подходящие пути парентерального введения включают внутривенный, внутриаретриальный, внутрибрюшинный, внутриоболочечный, внутрижелудочковый, внутриуретральный, внутригрудинный, внутричерепной, внутримышечный и подкожный. Подходящие устройства для парентерального введения включают игольные (включая микроигольные) инъекторы, безыгольные инъекторы и инфузионные техники.
В другом воплощении соединения по изобретению также могут быть введены местно на кожу или слизистые, а именно дермально или трансдермально. В другом воплощении соединения по изобретению также могут быть введены интраназально или посредством ингаляции. В другом воплощении соединения по изобретению могут быть введены ректально или вагинально. В другом воплощении соединения по изобретению также могут быть введены непосредственно в глаз или ухо.
Режим дозирования для соединений и/или композиций, содержащих соединения, основан на множестве факторов, включая тип, возраст, массу тела, пол и медицинское состояние пациента; тяжесть состояния; путь введения; и активность конкретного используемого соединения. Таким образом, режим дозирования может изменяться в щироких пределах. Уровни дозировки порядка от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 100 мг на килограмм массы тела в сутки являются полезными в лечении вышеуказанных состояний. В одном воплощении общая суточная доза соединения по изобретению (введенная в однократной или разделенных дозах) составляет обычно от приблизительно 0,01 до приблизительно 100 мг/кг. В другом воплощении общая суточная доза соединения по изобретению составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 50 мг/кг, и в другом воплощении от приблизительно 0,5 до приблизительно 30 мг/кг (то есть мг соединения по изобретению на кг массы тела). В одном воплощении дозировка составляет от 0,01 до 10 мг/кг/сутки. В другом воплощении дозировка составляет от 0,1 до 1,0 мг/кг/сутки. Композиции в виде единиц дозировки могут содержать такие количества или их доли, чтобы составить суточную дозу. Во многих случаях введение соединения повторяют множество раз в сутки (обычно не более 4 раз). Многократные дозы в сутки обычно могут быть использованы для увеличения общей суточной дозы, если требуется.
Для перорального введения композиции могут быть предложены в форме таблеток, содержащих от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 500 мг активного ингредиента, или в другом воплощении от приблизительно 1 мг до приблизительно 100 мг активного ингредиента. Дозы для внутривенного введения могут варьировать от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 мг/кг/минута при постоянной скорости инфузии.
Подходящие субъекты по настоящему изобретению включают субъектов-млекопитающих. Млекопитающие по настоящему изобретению включают собак, кошек, крупный рогатый скот, коз, лошадей, овец, свиней, грызунов, зайцеобразных, приматов и им подобных и охватывают млекопитающих во время внутриутробного развития, но не ограничиваются ими. В одном воплощении люди являются подходящими субъектами. Субъекты-люди могут быть как гендерно-дифференцированными, так и на любом этапе развития.
В другом воплощении изобретение включает применение одного или более чем одного соединения по изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения описанных здесь состояний.
Для лечения указанных выше состояний соединение по изобретению может быть введено в виде соединения как такового. Альтернативно, фармацевтически приемлемые соли являются подходящими для медицинского применения благодаря их более высокой растворимости в воде по сравнению с исходным соединением.
В другом воплощении настоящее изобретение включает фармацевтические композиции. Такие фармацевтические композиции содержат соединение по изобретению, представленное вместе с фармацевтически приемлемым носителем. Носитель может быть твердым, жидким или и тем, и другим, и может быть приготовлен вместе с соединением в виде композиции для введения в однократной дозе, например таблетки, которая может содержать от 0,05% до 95% по массе активных соединений. Соединение по изобретению можно сочетать с подходящими полимерами в качестве носителей для направленной доставки лекарств. Также могут присутствовать другие фармакологически активные вещества.
Соединения по настоящему изобретению могут быть введены посредством любого подходящего пути, предпочтительно в форме фармацевтической композиции, адаптированной для такого пути, и в дозе, эффективной для предназначенного лечения. Активные соединения и композиции, например, могут быть введены перорально, ректально, парентерально или местно.
Пероральное введение твердой дозированной лекарственной формы может быть представлено, например, в дискретных единицах, таких как твердые или мягкие капсулы, пилюли, облатки, лепешки или таблетки, причем каждая содержит заранее определенное количество по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению. В таких твердых лекарственных формах соединение по настоящему изобретению или комбинация смешана с по меньшей мере одним инертным эксципиентом, разбавителем или носителем. Подходящие эксципиенты, разбавители или носители включают вещества, такие как цитрат натрия или фосфат дикальция и/или (а) один или более чем один наполнитель или модифицирующий агент (например, микрокристаллическая целлюлоза (доступная как Avicel™ от компании FMC Corp.), крахмалы, лактоза, сахароза, маннит, кремниевая кислота, ксилит, сорбит, декстроза, гидроортофосфат кальция, декстрин, альфа-циклодекстрин, бета-циклодекстрин, полиэтиленгликоль, среднецепочечные жирные кислоты, оксид титана, оксид магния, оксид алюминия и тому подобное); (б) одно или более чем одно связующее вещество (например, карбоксиметилцеллюлоза, метил целлюлоз а, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, желатин, аравийская камедь, этилцеллюлоза, поливиниловый спирт, пуллулан, прежелатинизированный крахмал, агар, трагакант, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза, гуммиарабик и тому подобное); (в) одно или более чем одно увлажняющее вещество (например, глицерин и тому подобное); (г) один или более чем один разрыхлитель (например, агар-агар, карбонат кальция, картофельный или маниоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые комплексные силикаты, карбонат натрия, лаурилсульфат натрия, крахмалгликолят натрия (доступный как Explotab™ от Edward Mendell Co.), поперечно-сшитый поливинилпирролидон, кроскармеллоза натрия типа А (доступная как Ac-Di-Sol™), полиакрилин-калий (ионообменная смола) и тому подобное); (д) один или более чем один замедлитель растворения (например, парафин и тому подобное); (е) один или более чем один ускоритель абсорбции (например, четвертичные аммониевые соединения и тому подобное); (ж) один или более чем один увлажняющий агент (например, цетиловый спирт, моностеарат глицерина и тому подобное); (з) один или более чем один абсорбент (например, каолин, бентонит и тому подобное); и/или (и) одно или более чем одно смазывающее вещество (например, тальк, стеарат кальция, стеарат магния, стеариновая кислота, полиоксилстеарат, цетанол, тальк, гидрогенизированное касторовое масло, эфиры сахарозы и жирных кислот, диметилполисилоксан, микрокристаллический воск, желтый пчелиный воск, белый пчелиный воск, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и тому подобное). В случае капсул и таблеток лекарственные формы могут также содержать буферные агенты.
Твердые композиции аналогичного типа также могут быть использованы в качестве наполнителей в мягких или твердых заполняемых желатиновых капсулах при использовании таких эксципиентов как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярных полиэтиленгликолей и тому подобного.
Твердые лекарственные формы, такие как таблетки, драже, капсулы и гранулы могут быть приготовлены с покрытиями и оболочками, такими как кишечнорастворимые покрытия и другие покрытия, хорошо известные в данной области техники. Они могут также содержать агенты, придающие непрозрачность, и могут также иметь такой состав, при котором из них высвобождается соединение по настоящему изобретению и/или дополнительный фармацевтический агент замедленным способом. Примеры капсулирующих композиций, которые можно использовать, представляют собой полимерные вещества и воски. Лекарство также может находиться в микроинкапсулированной форме, при необходимости, с одним или более чем одним вышеупомянутым эксципиентом.
Для таблеток активный агент обычно составляет менее 50% (по массе) препарата, например менее чем приблизительно 10%, например 5% или 2,5% по массе. Большую часть препарата составляют наполнители, разбавители, разрыхлители, смазывающие вещества и возможно корригенты. Композиция этих эксципиентов хорошо известна в данной области техники. Часто наполнители/разбавители состоят из смеси двух или более из следующих компонентов: микрокристаллическая целлюлоза, маннит, лактоза (все типы) крахмал и фосфат дикальция. Смеси наполнитель/разбавитель обычно составляют менее 98% препарата и предпочтительно менее 95%, например 93,5%. Предпочтительные разрыхлители включают Ac-Di-Sol™, Explotab™, крахмал и лаурилсульфат натрия. Если разрыхлитель присутствует, он обычно составляет менее 10% препарата или менее 5%, например приблизительно 3%. Предпочтительное смазывающее вещество представляет собой стеарат магния. Если смазывающее вещество присутствует, оно обычно составляет менее 5% препарата или менее 3%, например приблизительно 1%.
Таблетки можно получать посредством стандартных способов таблетирования, например путем прямого прессования, либо влажного или сухого гранулирования, либо гранулирования из расплава, отверждения расплава и экструзии. Ядра таблеток могут быть одно- или многослойными и могут быть покрыты соответствующими покрытиями, известными в данной области техники.
В другом воплощении пероральное введение может быть осуществлено в жидкой дозированной лекарственной форме. Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Помимо соединения по настоящему изобретению или комбинации жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области техники, такие как вода или другие растворители, солюбилизаторы и эмульгаторы, например этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (например, хлопковое масло, арахисовое масло, масло из зародышей кукурузы, оливковое масло, касторовое масло, кунжутное масло и тому подобное), Miglyole.RTM (поставляемый CONDEA Vista Co., Cranford, N.J.), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры сорбитана с жирными кислотами или смеси этих веществ и тому подобное.
Помимо таких инертных разбавителей композиция также может включать эксципиенты, такие как увлажняющие агенты, эмульгаторы и суспендирующие агенты, подслащивающие вещества, корригенты и ароматизирующие добавки.
Жидкие формы соединений по изобретению или комбинации для перорального введения включают растворы, в которых активное соединение полностью растворено. Примеры растворителей включают все фармацевтически признанные растворители, подходящие для перорального введения, в частности растворители, в которых соединения по изобретению демонстрируют хорошую растворимость, например полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, пищевые масла и глицерильные и глицеридные системы. Глицерильные и глицеридные системы могут включать, например следующие марочные товары (и соответствующие немарочные товары): Captex™ 355 ЕР (глицерилтрикаприлат/капрат от Abitec, Columbus Ohio), Crodamol™ GTC/C (среднецепочечный триглицерид от Croda, Cowick Hall, UK) или Labrafac™ CC (среднецепочечные триглицериды от Gattefosse), Captex™ 500P (глицерилтриацетат, то есть триацетин от Abitec), Capmul™ МСМ (среднецепочечные моно- и диглицериды от Abitec), Migyol™ 812 (каприловый/каприновый триглицерид от Condea, Cranford N.J.), Migyol™ 829 (каприловый/каприновый/янтарный триглицерид от Condea), Migyol™ 840 (пропиленгликольдикаприлат/дикапрат от Condea), Labrafil™ M1944CS (олеоилмакрогол-6-глицериды от Gattefosse), Peceol™ (глицерилмоноолеат от Gattefosse) и Maisine™ 35-1 (глицерилмоноолеат от Gattefosse). Особенный интерес представляют среднецепочечные (приблизительно C8-С10) триглицеридные масла. Эти растворители часто составляют преобладающую часть композиции, то есть более чем приблизительно 50%, обычно более чем приблизительно 80%, например приблизительно 95% или 99%. Адъюванты и вспомогательные вещества также могут быть включены с растворителями, в основном в качестве агентов, маскирующих вкус, вкусовых агентов и корригентов, антиоксидантов, стабилизаторов, модификаторов плотности и вязкости, и солюбилизаторов.
Кроме соединения по настоящему изобретению или комбинации суспензии могут дополнительно содержать носители, такие как суспендирующие агенты, например этоксилированные изостеариловые спирты, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбита и сорбитана, микрокристаллическую целлюлозу, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант или смеси этих веществ и тому подобное.
В другом воплощении настоящее изобретение включает парентеральную дозированную лекарственную форму. "Парентеральное введение" включает, например, подкожные инъекции, внутривенные инъекции, внутрибрюшинные инъекции, внутримышечные инъекции, внутригрудинные инъекции и инфузии. Инъецируемые препараты (например, стерильные инъецируемые водные или масляные суспензии) могут быть приготовлены согласно известной области техники при использовании подходящих диспергирующих, увлажняющих и/или суспендирующих агентов. Композиции, подходящие для парентеральной инъекции, обычно включают фармацевтически приемлемые стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, а также стерильные порошки для приготовления стерильных инъекционных растворов или дисперсий непосредственно перед применением. Примеры подходящих водных и неводных носителей или разбавителей (включая растворители или наполнители) включают воду, этанол, полиолы (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин и тому подобное), их подходящие смеси, триглицериды, включая растительные масла, такие как оливковое масло, и инъекционные органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Предпочтительный носитель представляет собой эфир каприловой/каприновой кислоты с глицерином или пропиленгликолем с торговым названием Miglyol.RTM (например, Miglyol.RTM 812, Miglyol.RTM 829, Miglyol.RTM 840), поставляемый Condea Vista Co., Cranford, N.J. Надлежащую текучесть можно поддерживать, например, с помощью применения покрывающих веществ, таких как лецитин, посредством поддержания необходимого размера частиц в случае дисперсий или посредством применения поверхностно-активных веществ.
Эти композиции для парентеральной инъекции также могут содержать эксципиенты, такие как консерванты, увлажняющие агенты, эмульгаторы и диспергирующие агенты. Предотвращение контаминации композиций микроорганизмами может быть обеспечено посредством включения различных антибактериальных и антифунгальных агентов, например парабенов, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты и тому подобного. Также может быть желательно включать изотонические агенты, например сахара, хлорид натрия и тому подобное. Пролонгированную абсорбцию инъекционных фармацевтических композиций можно осуществить посредством использования агентов, замедляющих абсорбцию, например моностеарата алюминия и желатина. В другом воплощении настоящее изобретение включает местную лекарственную дозированную форму. "Местное введение" включает, например трансдермальное введение, такое как посредством трансдермальных пластырей или устройств для ионофореза, внутриглазное введение или интраназальное или ингаляционное введение. Композиции для местного введения также включают, например местные гели, спреи, мази и кремы. Местное введение может включать соединение, которое усиливает абсорбцию или проникновение активного ингредиента через кожу или другие пораженные области. Когда соединения по данному изобретению вводят посредством трансдермального устройства, введение осуществляют с использованием пластыря либо с резервуаром и пористой мембраной, либо с разнообразными твердыми матрицами. Типичные препараты для этой цели включают гели, гидрогели, лосьоны, растворы, кремы, мази, присыпки, повязки, пены, пленки, кожные пластыри, облатки, имплантаты, губки, волокна, бандажи и микроэмульсии. Также могут быть использованы липосомы. Типичные носители включают спирт, воду, минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, глицерин, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. Могут быть включены усилители проникновения; смотри, например J. Pharm. Sci., 88 (10), 955-958, Finnin and Morgan (октябрь 1999).
Препараты, подходящие для местного введения в глаз, включают, например, глазные капли, где соединение по данному изобретению растворено или суспендировано в подходящем носителе. Местный препарат, подходящий для глазного или ушного введения, может находиться в форме капель микронизированной суспензии или раствора в изотоническом стерильном физиологическом растворе с регулируемым значением рН. Другие препараты, подходящие для глазного и ушного введения, включают мази, биоразлагаемые (например, рассасывающиеся гелевые губки, коллаген) и бионеразлагаемые (например, силикон) имплантаты, облатки, линзы и корпускулярные или везикулярные системы, такие как ниосомы или липосомы. Полимер, такой как поперечно-сшитая полиакриловая кислота, поливиниловый спирт, гиалуроновая кислота, целлюлозный полимер, например (гидроксипропил)метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза или метилцеллюлоза, или гетерополисахаридный полимер, например геллановая камедь, может быть включен вместе с консервантом, таким как хлорид бензалкония. Такие препараты могут также быть доставлены посредством ионофореза.
Для интраназального введения или введения посредством ингаляции активные соединения по изобретению подходящим образом доставляют в форме раствора или суспензии из пульверизатора, который сжимается или накачивается пациентом, или в форме аэрозольного спрея из контейнера под давлением или небулайзера, с использованием подходящего пропеллента. Препараты, подходящие для интраназального введения, обычно вводят в форме сухого порошка (либо в отдельности, в виде смеси, например в сухой смеси с лактозой, или в виде частицы смешанного компонента, например смешанного с фосфолипидами, такими как фосфатидилхолин) из ингалятора сухого порошка или в виде аэрозольного спрея из контейнера под давлением, помпы, спрея, распылителя (предпочтительно распылителя, использующего электрогидродинамику для получения мелкодисперсного тумана) или небулайзера, с использованием или без использования подходящего пропеллента, такого как 1,1,1,2-тетрафторэтан или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан. Для интраназального применения порошок может содержать биоадгезивный агент, например хитозан или циклодекстрин.
В другом воплощении настоящее изобретение включает ректальную или вагинальную дозированную лекарственную форму. Такая ректальная дозированная форма может быть представлена в виде, например, суппозитория. Масло какао, полиэтиленгликоль и воск для суппозиториев являются традиционной основой суппозиториев, но при необходимости могут быть использованы и различные альтернативы. Эти основы являются твердыми при нормальной комнатной температуре, но жидкими при температуре тела и поэтому плавятся в прямой кишке или вагинальной полости, высвобождая активный компонент(ы).
Многие из соединений по настоящему изобретению являются слаборастворимыми в воде, например, имеют растворимость менее чем приблизительно 1 мкг/мл. Поэтому жидкие композиции в солюбилизирующих неводных растворителях, таких как среднецепочечные триглицеридные масла, рассмотренные выше, представляют собой предпочтительные дозированные лекарственные формы для этих соединений.
Твердые аморфные дисперсии, включая дисперсии, образуемые с помощью сушки распылением, также представляют собой предпочтительную лекарственную форму слаборастворимых соединений по изобретению. Под "твердой аморфной дисперсией" подразумевают твердый материал, в котором по меньшей мере часть слаборастворимого соединения находится в аморфной форме и диспергирована в водорастворимом полимере. Под термином "аморфный" подразумевают, что слаборастворимое соединение не является кристаллическим. Под термином "кристаллический" подразумевают, что соединение демонстрирует дальний порядок в трех измерениях из по меньшей мере 100 повторяющихся единиц в каждом измерении. Таким образом, предполагается, что термин "аморфный" включает не только вещество, которое, по существу, не имеет порядка, но также и вещество, которое может иметь некоторую небольшую степень порядка, но порядка меньше чем в трех измерениях и/или только на ближние расстояния. Аморфное вещество может быть охарактеризовано при помощи методик, известных в данной области техники, таких как дифракция рентгеновских лучей на порошке (PXRD), кристаллография, NMR (ядерный магнитный резонанс) твердого тела, или посредством термических методов, таких как дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC).
Предпочтительно, по меньшей мере основная часть (то есть по меньшей мере приблизительно 60% (мас.)) слаборастворимого соединения в твердой аморфной дисперсии является аморфной. Соединение может находиться в твердой аморфной дисперсии в относительно чистых аморфных доменах или областях, в виде твердого раствора соединения, гомогенно распределенного в полимере, или любой комбинации этих состояний или тех состояний, которые являются промежуточными между ними. Предпочтительно, твердая аморфная дисперсия является по существу гомогенной, так что аморфное соединение по возможности гомогенно диспергировано в полимере. Используемый здесь термин "по существу гомогенный" означает, что часть соединения, которая присутствует в относительно чистых аморфных доменах или областях в твердой аморфной дисперсии, является относительно небольшой, порядка меньше чем приблизительно 20% (мас.), и предпочтительно меньше чем приблизительно 10% (мас.) от общего количества лекарства.
Водорастворимые полимеры, подходящие для применения в твердых аморфных дисперсиях, должны быть инертными с той точки зрения, что они не вступают в химическое взаимодействие со слаборастворимым соединением нежелательным образом, являются фармацевтически приемлемыми и обладают по меньшей мере некоторой растворимостью в водном растворе при физиологических значениях рН (например, 1-8). Полимер может быть нейтральным или ионизируемым и должен обладать растворимостью в воде по меньшей мере 0,1 мг/мл в по меньшей мере части диапазона рН 1-8.
Водорастворимые полимеры, подходящие для применения по настоящему изобретению, могут быть целлюлозными или нецеллюлозными. Полимеры могут быть нейтральными или ионизируемыми в водном растворе. Из них предпочтительными являются ионизируемые и целлюлозные полимеры, причем ионизируемые целлюлозные полимеры являются более предпочтительными.
Типичные водорастворимые полимеры включают сукцинат ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS), гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМСР), карбоксиметилэтилцеллюлозу (СМЕС), фталат ацетата целлюлозы (САР), тримеллитат ацетата целлюлозы (CAT), поливинилпирролидон (PVP), гидроксипропилцеллюлозу (НРС), метилцеллюлозу (MS), блок-сополимеры этиленоксида и пропиленоксида (РЕО/РРО, также известные как полоксамеры), и их смеси. Особенно предпочтительные полимеры включают HPMCAS, НРМС, НРМСР, СМЕС, CAP, CAT, PVP, полоксамеры и их смеси. Наиболее предпочтителен HPMCAS. Смотри публикацию европейской заявки на патент №0901786 А2, описание которой включено здесь посредством ссылки.
Твердые аморфные дисперсии могут быть получены посредством любого способа образования твердых аморфных дисперсий, который приводит к тому, что по меньшей мере основная часть (по меньшей мере 60%) слаборастворимого соединения находится в аморфном состоянии. Такие способы включают механические, термические способы и способы растворения. Типичные механические способы включают измельчение и экструзию; способы плавления включают высокотемпературное плавление, модифицированное растворителем плавление и способы затвердевания расплава; а способы растворения включают осаждение при помощи осадителя, покрытие распылением и сушку распылением. Смотри, например, следующие патенты США, соответствующие описания которых включены здесь посредством ссылки: №5456923 и 5939099, которые описывают образование дисперсий посредством способов экструзии; № 5340591 и 4673564, которые описывают образование дисперсий посредством способов измельчения; и №5707646 и 4894235, которые описывают образование дисперсий посредством способов затвердевания расплава. В предпочтительном способе твердая аморфная дисперсия образуется посредством сушки распылением, как раскрыто в публикации европейской заявки на патент №0901786 А2. В этом способе соединение и полимер растворяют в растворителе, таком как ацетон или метанол, и затем растворитель быстро удаляют из раствора посредством сушки распылением с образованием твердой аморфной дисперсии. Могут быть получены твердые аморфные дисперсии, содержащие до приблизительно 99% (мас.) соединения, например 1% (мас.), 5% (мас.), 10% (мас.), 25% (мас.), 50% (мас.), 75% (мас.), 95% (мас.) или 98% (мас.), когда требуется.
Твердая дисперсия может быть использована в виде самостоятельной лекарственной формы или может служить в качестве продукта, используемого для производства (manufacturing-use-product) (ПИП) других лекарственных форм, таких как капсулы, таблетки, растворы или суспензии. Пример водной суспензии представляет собой водную суспензию высушенной распылением дисперсии соединение/HPMCAS-HF (1:1, мас./мас.), содержащую 2,5 мг/мл соединения в 2% полисорбате-80. Твердые дисперсии для применения в таблетке или капсуле обычно смешаны с другими эксципиентами или адъювантами, обычно обнаруживаемыми в таких лекарственных формах. Например, типичный наполнитель для капсул содержит высушенную распылением дисперсию соединение/HPMCAS-HF (2:1, мас./мас.) (60%), лактозу (быстротекучую) (15%), микрокристаллическую целлюлозу (например, Avicel.sup. Ph-102) (15,8%), натриевый крахмал (7%), лаурилсульфат натрия (2%) и стеарат магния (1%).
Полимеры HPMCAS доступны низкого, среднего и высокого сортов, таких как Aqoa.sup.(R)-LF, Aqoat.sup.(R)-MF и Aqoat.sup.(R)-HF соответственно, от Shin-Etsu Chemical Co., LTD, Tokyo, Japan. Обычно предпочтительными являются полимеры более высоких сортов MF и HF.
Также могут быть использованы другие вещества-носители и пути введения, известные в области фармацевтики. Фармацевтические композиции по изобретению могут быть приготовлены посредством любых хорошо известных методов фармации, таких как методы эффективного приготовления и введения. Вышеприведенные обсуждения относительно эффективных препаратов и методик введения хорошо известны в данной области техники и описаны в стандартных руководствах. Препараты лекарственных средств обсуждаются, например в Hoover, John Е., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975; Liberman et al., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; и Kibbe et al., Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3rd Ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999.
Соединения по настоящему изобретения могут быть использованы отдельно или в комбинации с другими терапевтическими агентами в лечении разных состояний и заболеваний. Соединение(соединения) по настоящему изобретению и другой(ие) терапевтический(е) агент(ы) могут быть введены одновременно (либо в одной лекарственной форме, либо в отдельных лекарственных формах) или последовательно.
Два или более соединений могут быть введены одновременно, параллельно или последовательно. Дополнительно, одновременное введение может быть осуществлено посредством смешивания соединений перед введением или посредством введения соединений в один и тот же момент времени, но в разные анатомические места или с использованием разных путей введения.
Фразы "параллельное введение", "совместное введение", "одновременное введение" и "вводимые одновременно" означают, что соединения вводят в комбинации. Настоящее изобретение включает применение комбинации соединения-ингибитора LRRK2, как предложено в формуле I, и одного или более чем одного дополнительного фармацевтически активного агента(агентов). Если вводят комбинацию активных агентов, тогда они могут быть введены последовательно или одновременно в раздельных лекарственных формах или объединенные в одну лекарственную форму. Соответственно, настоящее изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие количество: (а) первого агента, содержащего соединение формулы I или фармацевтически приемлемую соль этого соединения; (б) второго фармацевтически активного агента; и (в) фармацевтически приемлемого носителя, наполнителя или разбавителя.
Различные фармацевтически активные агенты могут быть выбраны для применения в комбинации с соединениями формулы (I) в зависимости от заболевания, расстройства или состояния, требующего лечения. Например, фармацевтическая композиция для применения в лечении болезни Паркинсона может содержать соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль вместе с другим агентом, таким как дофамин (леводопа, либо отдельно, либо с ингибитором ДОФА-декарбоксилазы), ингибитор моноаминоксидазы (МАО), ингибитор катехол-О-метилтрансферазы (СОМТ) или антихолинергический агент или их любая комбинация. Особенно предпочтительные агенты для объединения с соединениями формулы (I) для применения в лечении болезни Паркинсона включают леводопу, карбидопу, толкапон, энтакапон, селегилин, бензтропин и тригексифенидил или любую их комбинацию. Фармацевтически активные агенты, которые могут быть использованы в комбинации с соединениями формулы (I) и их композициями, включают без ограничения:
(I) леводопу (или ее метиловый или этиловый слодный эфир) отдельно или в комбинации с ингибитором ДОФА-декарбоксилазы (например, карбидопой (SINEMET, CARBILEV, PARCOPA), бензеразидом (MADOPAR), α-метилдопой, монофторметилдопой, дифторметилдопой, брокрезином или мета-гидроксибензилгидразином);
(II) антихолинергические агенты, такие как амитриптилин (ELAVIL, ENDEP), бутриптилин, бензтропина мезилат (COGENTIN), тригексифенидил (ARTANE), дифенгидрамин (BENADRYL), орфенадрин (NORFLEX), гиосциамин, атропин (ATROPEN), скополамин (TRANSDERM-SCOP), скополамина метилбромид (PARMINE), дицикловерин (BENTYL, BYCLOMINE, DIBENT, DILOMINE), толтеродин (DETROL), оксибутинин (DITROPAN, LYRINEL XL, OXYTROL), пентиенат бромид, пропантелин (PRO-BANTHINE), циклизин, имипрамина гидрохлорид (TOFRANIL), имипрамина малеат (SURMONTIL), лофепрамин, дезипрамин (NORPRAMIN), доксепин (SINEQUAN, ZONALON), тримипрамин (SURMONTIL) и гликопирролат (ROBINUL);
(III) ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы (СОМТ), такие как нитекапон, толкапон (TASMAR), энтакапон (COMTAN) и трополон;
(IV) ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), такие как селегилин (EMSAM), селегилина гидрохлорид (1-депренил, ELDEPRYL, ZELAPAR), диметилселегилин, брофаромин, фенелзин (NARDIL), транилципромин (PARNATE), моклобемид (AURORIX, MANERIX), бефлоксатон, сафинамид, изокарбоксазид (MARPLAN), ниаламид (NIAMID), разагилин (AZILECT), ипрониазид (MARSILID, IPROZID, IPRONID), ипроклозид, толоксатон (HUMORYL, PERENUM), бифемелан, дезоксипеганин, хармин (также известный как телепатин или банастерин), хармалин, линезолид (ZYVOX, ZYVOXID) и паргилин (EUDATIN, SUPIRDYL);
(V) ингибиторы ацетилхолинэстеразы, такие как донепезила гидрохлорид (ARICEPT®, МЕМАС), физостигмина салицилат (ANTILIRIUM®), физостигмина сульфат (ESERINE), ганстигмин, ривастигмин (EXELON®), ладостигил, NP-0361, галантамина гидробромид (RAZADYNE®, REMINYL®, NIVALIN®), такрин (COGNEX®), толсерин, мемоквин, гуперзин A (HUP-A; Neuro-Hitech), фенсерин, биснорцимсерин (также известный как BNC) и INM-176;
(VI) амилоид-β (или его фрагменты), например Аβ1-15-конъюгированный с универсальным HLA DR-связывающим эпитопом (PADRE®), АСС-001 (Elan/Wyeth) и Affitope;
(VII) антитела к амилоиду-β (или его фрагментам), такие как понезумаб, соланезумаб, бапинеузумаб (также известный как ААВ-001), ААВ-002 (Wyeth/Elan), гантенерумаб, внутривенный Ig (иммуноглобулин)(GAMMAGARD®), LY2062430 (гуманизированное m266; Lilly) и описанные в публикациях международных заявок №№ WO 04/032868, WO 05/025616, WO 06/036291, WO06/069081, WO 06/118959, в публикациях заявок на патент США №№ US 2003/0073655, US 2004/0192898, US 2005/0048049, US 2005/0019328, в Европейских патентных публикациях №№ ЕР 0994728 и 1257584 и в патенте США №5750349;
(VIII) амилоид-понижающие или -ингибирующие агенты (включая те, которые снижают продуцирование, накопление и фибриллизацию амилоида), такие как эпродизат, целекоксиб, ловастатин, анапсос, колостринин, пиоглитазон, клиохинол (также известный как РВТ1), РВТ2 (Prana Biotechnology), флурбипрофен (ANSAID®, FROBEN®) и его R-энантиомер таренфлурбил (FLURIZAN®), нитрофлурбипрофен, фенопрофен (FENOPRON, NALFON®), ибупрофен (ADVIL®, MOTRIN®, NUROFEN®), ибупрофена лизинат, меклофенаминовая кислота, меклофенамат натрия (MECLOMEN®), индометацин (INDOCIN®), диклофенак натрия (VOLTAREN®), диклофенак калия, сулиндак (CLINORIL®), сулиндак сульфид, дифлунизал (DOLOBID®), напроксен (NAPROSYN®), напроксен натрия (ANAPROX®, ALEVE®), инсулин-разрушающий фермент (также известный как инсулизин), экстракт гингко билоба EGb-761 (ROKAN®, TEBONIN®), трамипрозат (CEREBRIL®, ALZHEMED®), KIACTA®), неприлизин (также известный как нейтральная эндопептидаза (NEP)), сцилло-инозитол (также известный как сциллитол), аторвастатин (LIPITOR®), симвастатин (ZOCOR®), ибутаморена мезилат, ингибиторы ВАСЕ (бета-секретаза 1), такие как LY450139 (Lilly), BMS-782450, GSK-188909; модуляторы и ингибиторы гамма-секретазы, такие как ELND-007, BMS-708163 (Avagacestat) и DSP8658 (Dainippon); и ингибиторы RAGE (рецептор для конечных продуктов усиленного гликозилирования), такие как ТТР488 (Transtech) и ТТР4000 (Transtech), а также описанные в патенте США №7285293, включая PTI-777;
(IX) агонисты альфа-адренергического рецептора и агенты, блокирующие бета-адренергический рецептор (бета-блокаторы); антихолинергические агенты; противосудорожные агенты; антипсихотические агенты; блокаторы кальциевых каналов; ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы (СОМТ); стимуляторы центральной нервной системы; кортикостероиды; агонисты и антагонисты дофаминовых рецепторов; ингибиторы обратного захвата дофамина; агонисты рецептора гамма-аминомасляной кислоты (GABA); иммуносупрессоры; интерфероны; агонисты мускариновых рецепторов; нейропротекторные лекарственные средства; агонисты никотиновых рецепторов; ингибиторы обратного захвата норэпинефрина (норадреналина); хинолины и трофические факторы;
(X) антагонисты гистамина 3 (НЗ), такие как PF-3654746 и описанные в публикациях заявок на патент США №№ US 2005-0043354, US 2005-0267095, US 2005-0256135, US 2008-0096955, US 2007-1079175 и US 2008-0176925; публикациях международных заявок на патент №№ WO 2006/136924, WO 2007/063385, WO 2007/069053, WO 2007/088450, WO 2007/099423, WO 2007/105053, WO 2007/138431 и WO 2007/088462; и патенте США No 7115600;
(XI) антагонисты рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA), такие как мемантин (NAMENDA, AXURA, EBIXA), амантадин (SYMMETREL), акампросат (CAMPRAL), бесонпродил, кетамин (KETALAR), делюцемин, дексанабинол, дексефароксан, декстрометорфан, декстрофан, траксопродил, СР-283097, гимантан, идантадол, ипеноксазон, L-701252 (Merck), ланцицемин, леворфанол (DROMORAN), метадон, (DOLOPHINE), нерамексан, перзинфотел, фенциклидин, тианептин (STABLON), дизоцилпин (также известный как МК-801), ибогаин, воакангин, тилетамин, рилузол (RILUTEK), аптиганел (CERESTAT), гавестинел и ремацимид;
(XII) ингибиторы фосфодиэстеразы (PDE), включая (а) ингибиторы PDE1; (б) ингибиторы PDE2; (в) ингибиторы PDE3; (г) ингибиторы PDE4; (д) ингибиторы PDE5; (е) ингибиторы PDE9 (например, PF-04447943, BAY 73-6691 (Bayer AG) и описанные в публикациях заявок на патент США №№ US 2003/0195205, US 2004/0220186, US 2006/0111372, US 2006/0106035 и USSN 12/118062 (поданной 9 мая 2008 года)); и (ж) ингибиторы PDE10, такие как 2-({4-[1-метил-4-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил]фенокси}метил)хинолин (PF-2545920);
(XIII) антагонисты рецептора серотонина (5-гидрокситриптамина) 1А (5-HT1A), такие как спиперон, лево-пиндолол, лекозотан;
(XIV) агонисты рецептора серотонина (5-гидрокситриптамина) 2С (5-HT2c), такие как вабикасерин и цикронапин; агонисты/антагонисты рецептора серотонина (5-гидрокситриптамина) 4 (5-НТ4), такие как PRX-03140 (Epix) и PF-04995274;
(XV) антагонисты рецептора серотонина (5-гидрокситриптамина) ЗС (5-НТ3с), такие как ондансетрон (Zofran);
(XVI) антагонисты рецептора серотонина (5-гидрокситриптамина) 6 (5-НТ6), такие как миансерин (TOLVON, BOLVIDON, NORVAL), метиотепин (также известный как метитепин), ритансерин, SB-271046, SB-742457 (GlaxoSmithKline), Lu АЕ58054 (Lundbeck A/S), SAM-760 и PRX-07034 (Epix);
(XVII) ингибиторы обратного захвата серотонина (5-НТ), такие как алапроклат, циталопрам (CELEXA, CIPRAMIL), эсциталопрам (LEXAPRO, CIPRALEX), кломипрамин (ANAFRANIL), дулоксетин (CYMBALTA), фемоксетин (MALEXIL), фенфлурамин (PONDIMIN), норфенфлурамин, флуоксетин (PROZAC), флувоксамин (LUVOX), индалпин, милнаципран (IXEL), пароксетин (PAXIL, SEROXAT), сертралин (ZOLOFT, LUSTRAL), тразодон (DESYREL, MOLIPAXIN), венлафаксин (EFFEXOR), зимелидин (NORMUD, ZELMID), бицифадин, дезвенлафаксин (PRISTIQ), бразофензин, вилазодон, карипразин и тезофензин;
(XVIII) ингибиторы транспортера-1 глицина, такие как палифлутин, ORG-25935 и ORG-26041; и модуляторы mGluR, такие как AFQ-059 и амантидин;
(XIX) модуляторы глутаматного рецептора АМРА-типа, такие как перампанел, мибампатор, селурампанел, GSK-729327 и N-{(3S,4S)-4-[4-(5-цианотиофен-2-ил)-фенокси]тетрагидрофуран-3-ил}пропан-2-сульфонамид;
(XX) ингибиторы Р450, такие как ритонавир;
(XXI) мишени тау-направленной терапии, такие как давунетид;
и тому подобное.
Настоящее изобретение дополнительно включает наборы, которые подходят для применения в осуществляемых способах лечения, описанных выше. В одном воплощении набор содержит первую лекарственную форму, содержащую одно или более чем одно соединение по настоящему изобретению и контейнер для лекарственной формы, в количествах, достаточных для осуществления способов по настоящему изобретению.
В другом воплощении набор по настоящему изобретению содержит одно или более чем одно соединение по изобретению.
В одном воплощении соединение по настоящему изобретению представляет собой:
[(2S,4R)-4-(8-хлор-2-этил-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-2-ил]ацетонитрил;
[(2R,4S)-4-(8-хлор-2-этил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил]ацетонитрил;
1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(4-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрил, ENT 1 (энантиомер 1);
1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(4-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрил, ENT 2 (энантиомер 2);
8-хлор-1-[(4S)-3,3-дифтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2-[(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин;
2-[(6-метилпиримидин-4-ил)метил]-1-[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрил;
8-хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 1 (энантиомер 1);
8-хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 2 (энантиомер 2);
1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2-[(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метил]-8-(трифторметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин;
[цис-4-(8-хлор-2-циклобутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил]ацетонитрил, ENT 1 (энантиомер 1);
[цис-4-(8-хлор-2-циклобутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил]ацетонитрил, ENT 2 (энантиомер 2);
8-(дифторметил)-2-[(4-метокси-1H-пиразол-1-ил)метил]-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин;
8-(дифторметил)-2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин;
{8-хлор-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-ил}(5-метилпиразин-2-ил)метанол, DIAST 1 (диастереомер 1);
{8-хлор-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-ил}(5-метилпиразин-2-ил)метанол, DIAST 2 (диастереомер 2);
1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-8-фтор-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 1 (энантиомер 1);
1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-8-фтор-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 2 (энантиомер 2);
1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-8-фтор-2-[(4-метил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 1 (энантиомер 1);
1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-8-фтор-2-[(4-метил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 2 (энантиомер 2);
1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-8-фтор-2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 1 (энантиомер 1);
1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-8-фтор-2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 2 (энантиомер 2);
8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-{[4-(метоксиметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]метил}-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 1 (энантиомер 1);
8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-{[4-(метоксиметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]метил}-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 2 (энантиомер 2);
8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 1 (энантиомер 1);
8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 2 (энантиомер 2);
8-хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-[(4-метокси-1Н-пиразол-1-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 1 (энантиомер 1);
8-хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-[(4-метокси-1Н-пиразол-1-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 2 (энантиомер 2);
8-фтор-2-[(2-метилимидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)метил]-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин;
2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-8-(трифторметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин;
2-циклопентил-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрил;
[цис-4-(8-хлор-2-метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил]ацетонитрил, ENT 1 (энантиомер 1);
1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрил, ENT 1 (энантиомер 1);
2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1-[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин- 8-карбонитрил;
1-[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]-2-[(5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрил;
2-[(3-метил-1,2-оксазол-5-ил)метил]-1-[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрил;
2-[(4-метокси-1Н-пиразол-1-ил)метил]-1-[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрил;
1-[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]-2-[(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрил;
2-[(5-метил-1,3-оксазол-2-ил)метил]-1-[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрил;
1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]метил}-1Н-имидазо [4,5-с]хинолин-8-карбонитрил;
8-хлор-2-[(6-метилпиримидин-4-ил)метил]-1-[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин;
2-[(4-метокси-1H-пиразол-1-ил)метил]-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-8-(трифторметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин;
8-хлор-2-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]-1-[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин;
8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин;
8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-{[4-(метоксиметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]метил}-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин;
8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин;
8-хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-[(4-метил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 1 (энантиомер 1);
8-хлор-2-[(4-циклопропил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил]-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 2 (энантиомер 2);
8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(4-метил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 2 (энантиомер 2);
8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 1 (энантиомер 1);
8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 1 (энантиомер 1);
8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 1 (энантиомер 1);
8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 2 (энантиомер 2);
1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-8-фтор-2-{[4-(метоксиметил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]метил}-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 2 (энантиомер 2);
8-хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 2 (энантиомер 2);
8-хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-{[4-(метоксиметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]метил}-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 1 (энантиомер 1);
2-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]-1-[(3R)-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрил;
2-[(4-метокси-1Н-пиразол-1-ил)метил]-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрил;
8-хлор-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2-(1,3-тиазол-2-илметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин;
8-хлор-1-[цис-2-(дифторметил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2-[(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 1 (энантиомер 1);
8-хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-[(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 1 (энантиомер 1);
1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2-(1,3-тиазол-2-илметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрил;
8-хлор-1-[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]-2-[(4-метил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин;
1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2-(1,2,3-тиадиазол-4-илметил)-8-(трифторметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин;
8-фтор-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2-(1,3-тиазол-2-илметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин;
2-(1,3-бензоксазол-2-илметил)-1-[цис-3-фторциклопентил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрил;
1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-8-(трифторметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин;
8-хлор-2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1-[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин;
1-[цис-3-фторциклопентил]-2-[(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрил;
1-[(2R,4R-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2-(1,3-тиазол-4-илметил)-8-(трифторметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин;
2-[(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил]-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-8-(трифторметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин;
8-хлор-1-(2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин;
8-хлор-1-(2,2-дифторпропил)-2-[(4-метокси-1H-пиразол-1-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин;
8-фтор-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]метил}-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин;
1-[(2R,4R-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2-[(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)метил]-8-(трифторметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин;
8-хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 1 (энантиомер 1);
2-[(6-метилпиримидин-4-ил)метил]-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-8-(трифторметил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолин;
8-хлор-1-[цис-3-фторциклопентил]-2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин;
3-{8-хлор-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-2-ил}-2-метилпропаннитрил, DIAST 2 (диастереомер 2);
8-фтор-1-[цис-3-фторциклопентил]-2-(1,2,3-тиадиазол-4-илметил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 2 (энантиомер 2);
3-{8-хлор-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-2-ил}пропаннитрил;
1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2-[(5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил]-8-(трифторметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин;
8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(4-метил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин;
8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-(1Н-тетразол-1-илметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин;
8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин;
1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-8-фтор-2-[(2-метилимидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 1 (энантиомер 1);
8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-(1H-тетразол-1-илметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 2 (энантиомер 2);
8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(4-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 1 (энантиомер 1);
8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 1 (энантиомер 1);
8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 2 (энантиомер 2);
8-(дифторметил)-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2-[(4-метил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин;
8-(дифторметил)-2-[(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)метил]-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин;
8-хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-[(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 1 (энантиомер 1);
8-хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 1 (энантиомер 1);
8-хлор-2-[(4-циклопропил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил]-1-(3,3-дифтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолон, ENT 1 (энантиомер 1); или
[5-({8-хлор-1-[(2R,4R-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-2-ил}метил)пиразин-2-ил]метанол
или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом воплощении соединение по настоящему изобретению представляет собой:
8-хлор-2-{[5-(2Н3)метилпиразин-2-ил]метил}-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин;
8-хлор-2-{[5-(2Н3)метилпиразин-2-ил](2Н2)метил}-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин;
8-хлор-2-{[5-(2Н2)метилпиразин-2-ил]метил}-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин;
8-хлор-2-{[5-(2Н1)метилпиразин-2-ил]метил}-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин;
[5-({8-хлор-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-2-ил}метил)пиразин-2-ил](2Н2)метанол; или
[5-({8-хлор-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-2-ил}метил)пиразин-2-ил](2Н1)метанол,
или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом воплощении настоящего изобретения соединение формулы I содержит R1, который представляет собой этил или
R2 представляет собой
R3 представляет собой хлор, циано, дифторметил или трифторметил, или его фармацевтически приемлемая соль.
В другом воплощении соединение формулы I содержит R1, который представляет собой
R2 представляет собой
R3 представляет собой хлор или циано,
или его фармацевтически приемлемая соль.
В другом воплощении соединение по настоящему изобретению формулы I содержит R1, который представляет собой
R2 представляет собой
R3 представляет собой хлор,
или его фармацевтически приемлемая соль.
В еще одном воплощении соединение по настоящему изобретению формулы I содержит R1, который представляет собой
R3 представляет собой хлор,
или его фармацевтически приемлемая соль.
В другом воплощении настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания или расстройства, выбранного из группы, состоящей из болезни Крона, болезни Паркинсона, деменции с тельцами Леви, лобно-височной деменции, кортикобазальной деменции, прогрессирующего надъядерного паралича, лепры, болезни Альцгеймера, таупатии и альфа-синуклеинопатии, у пациента, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
В еще воплощении настоящего изобретения лечение заболевания или расстройства выбрано из группы, состоящей из болезни Крона, болезни Паркинсона, деменции с тельцами Леви, лобно-височной деменции, кортикобазальной деменции, прогрессирующего надъядерного паралича, лепры, болезни Альцгеймера, таупатии и альфа-синуклеинопатии.
В другом воплощении лечение заболевания или расстройства выбрано из группы, состоящей из деменции с тельцами Леви, лобно-височной деменции, кортикобазальной деменции, прогрессирующего надъядерного паралича, лепры, воспалительного заболевания кишечника, синдрома раздраженного кишечника, болезни Альцгеймера, таупатии и альфа-синуклеинопатии, болезни Паркинсона, болезни Паркинсона с деменцией, синдрома с риском развития болезни Паркинсона, варианта болезни Альцгеймера с тельцами Леви, сочетания болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера, множественной системной атрофии, стриатонигральной дегенерации, оливопонтоцеребеллярной атрофии, синдрома Шая-Дрейджера, язвенного колита, юношеского паркинсонизма, болезни Стила-Ричардсона-Ольшевского, болезни Lytico-Bodig или комплекса Гуам (БАС (боковой амиотрофический склероз)-паркинсонизм-деменция), кортикобазальной ганглиозной дегенерации, прогрессирующей паллидарной атрофии, комплекса паркинсонизм-деменция, стриопаллидарного синдрома, наследственной ювенильной дистонии-паркинсонизма, аутосомно-доминантной болезни телец Леви, болезни Хантигтона, болезни Вильсона, наследственной недостаточности церулоплазмина, болезни Галлервордена-Шпатца, оливопонтоцеребеллярной и спиноцеребеллярной атакций с дегенерацией сетчатки, болезни Мачадо-Джозефа, семейной амиотрофии-деменции-паркинсонизма, комплекса расторможенность-деменция-паркинсонизм-амиотрофия, синдрома Герстманна-Штройсслера-Шейнкера, семейного прогрессивного субкортикального глиоза, синдрома Любага (Х-сцепленная дистония-паркинсонизм), семейной кальцификации базальных ганглиев, митохондриальных цитопатий с некрозом стриатума, восковидного липофусциноза, семейного паркинсонизма с периферической нейропатией, паркинсонизма-пирамидального синдрома, нейроакантоцитоза и наследственного гемохроматоза.
В еще одном воплощении настоящего изобретения предложен способ лечения заболевания или расстройства, выбранного из неврологического заболевания, наиболее предпочтительно болезни Паркинсона, (но также других неврологических заболеваний, таких как мигрень; эпилепсия; болезнь Альцгеймера; болезнь Ниманна-Пика тип С; травма мозга; инсульт; цереброваскулярное заболевание; когнитивное расстройство; расстройство сна) или психиатрического расстройства (такого как тревога; симулятивное расстройство; расстройство побуждений; расстройство настроения; психомоторное расстройство; психотическое расстройство; лекарственная зависимость; расстройство пищевого поведения и психическое расстройство у детей), у млекопитающего, предпочтительно человека, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. Кроме того, соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли также могут быть использованы в способах лечения других LRRK2-ассоциированных расстройств, таких как болезнь Крона, лепра и некоторые виды рака, такие как рак почки, молочной железы, легкого, предстательной железы и рак крови.
В диагностическом и статистическом руководстве по психическим расстройствам, четвертая редакция, (DSM-IV-TR) (2000, Американской Психиатрической Ассоциацией, Вашингтон) предложен диагностический инструмент для идентификации многих расстройств, описанных здесь. Специалист в данной области техники понимает, что существуют альтернативные номенклатуры, нозологические классификаторы и классификационные системы расстройств, описанных здесь, включающие расстройства, которые описаны в DMS-IV-TR, и что терминология и классификационные системы развиваются в ходе научного прогресса в медицине.
Общие схемы синтеза
Соединения формулы I могут быть получены посредством способов, описанных ниже, вместе со способами синтеза, известными в области органической химии, или посредством модификаций и трансформаций, очевидных специалистам в данной области техники. Используемые здесь исходные вещества имеются в продаже или могут быть получены посредством стандартных способов, известных в данной области техники [таких как способы, раскрытые в стандартных руководствах, таких как Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. I-XII (опубликованное Wiley-Interscience)]. Предпочтительные способы включают описанные ниже способы, но не ограничиваются ими.
Во время проведения следующих последовательностей синтеза может быть необходимо и/или желательно защитить чувствительные или реакционноспособные группы любых интересующих молекул. Это может быть достигнуто с помощью традиционных защитных групп, таких, которые описаны в Т.W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981; T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991; и Т.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999, которые включены здесь посредством ссылки.
Соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены в соответствии со схемами реакций, которые обсуждаются ниже. Если не оговорено особо, заместители в схемах являются такими, как определено выше. Выделение и очистку продуктов осуществляют посредством стандартных методик, которые известны специалисту-химику.
Специалисту в данной области техники будет понятно, что во многих случаях соединения в схемах реакций 1-9 могут быть получены в виде смеси диастереомеров и/или энантиомеров; они могут быть разделены на разных стадиях схем синтеза при использовании стандартных методик и комбинации таких методик как, например, кристаллизация, нормально-фазовая хроматография, обращенно-фазовая хроматография и хиральная хроматография, но не ограничиваются ими, с получением индивидуальных энантиомеров по изобретению.
Специалисту в данной области техники будет понятно, что разные символы, верхние индексы и нижние индексы, используемые в схемах, способах и примерах, используют для удобства представления и/или для отображения порядка, в котором они представлены в схемах, и они не предназначены для того, чтобы обязательно соответствовать символам, верхним индексам и нижним индексам в прилагаемой формуле изобретения. Схемы являются иллюстративным представлением способов, пригодных в синтезе соединений по настоящему изобретению. Они никоим образом не ограничивают объем данного изобретения.
Взаимодействия для получения соединений по изобретению могут быть проведены в подходящих растворителях, которые могут быть легко выбраны специалистом в области органического синтеза. Подходящие растворители могут по существу не взаимодействовать с исходными веществами (реагентами), промежуточными соединениями или продуктами при температурах, при которых проводят взаимодействия, например, при температурах, которые могут находиться в интервале от температуры замерзания растворителя до температуры кипения растворителя. Заданное взаимодействие может быть проведено в одном растворителе или смеси более чем одного растворителя. В зависимости от конкретной стадии взаимодействия, подходящие растворители могут быть выбраны специалистом в данной области техники для конкретной стадии взаимодействия.
Взаимодействия можно контролировать в соответствии с любым подходящим методом, известным в данной области техники. Например, образование продукта можно контролировать средствами спектроскопии, такими как ядерная магнитно-резонансная спектроскопия (например, 1H или 13C), инфракрасная спектроскопия, спектрофотометрия (например, в УФ-видимой областях), масс-спектрометрия, или посредством хроматографических методов, таких как высокоэффективная жидкостная хроматография (HPLC) или тонкослойная хроматография (TLC).
Соединения формулы I и их промежуточные соединения могут быть получены согласно следующим реакционным схемам и сопровождающему их обсуждению. Если не оговорено особо, R1, R2 и R3 в реакционных схемах и последующих обсуждениях являются такими, как определено выше. В общем случае соединения по настоящему изобретению могут быть получены посредством способов, включающих способы, аналогичные известным в области химии, в частности в свете содержащегося здесь описания. Некоторые способы получения соединений по данному изобретению и их промежуточных соединений предложены в виде дополнительных аспектов изобретения и проиллюстрированы с помощью следующих реакционных схем. Другие способы могут быть описаны в экспериментальном разделе. Схемы и примеры, предложенные здесь (включая соответствующее описание), даны только для иллюстрации и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.
Реакционная схема 1
На реакционной схеме 1 показано получение соединений формулы (I). Ссылаясь на схему 1, соединения формулы 1.1 и 1.2 либо имеются в продаже, либо могут быть получены посредством способов, описанных здесь, или других способов, хорошо известных специалистам в данной области техники. В соединении формулы 1.1 группа, обозначенная LG, представляет собой подходящую уходящую группу, такую как галогенид (например, хлор или бром) или трифлат, которая подходит для того, чтобы быть подвергнутой нуклеофильному замещению при взаимодействии с амином формулы 1.2. В амине формулы 1.2 группа, обозначенная PG, представляет собой подходящую защитную группу амина, такую как кислотолабильная защитная группа, выбранная из 2,4-диметоксибензила (DMB), 4-метоксибензила (РМВ) и трет-бутоксикарбонила (Boc). Соединения формул 1.1 и 1.2 могут быть подвергнуты взаимодействию, например, в присутствии подходящего основания, такого как N,N-диизопропилэтиламин (основание Хунига) или триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил или N,N-диметилформамид (DMF) с получением соединения формулы 1.3. Взаимодействие обычно проводят при повышенной температуре, такой как от 50 до 100°С в течение периода от 1 до 48 часов. Удаление защитной группы, такой как кислотолабильная защитная группа (PG), из соединения формулы 1.3 обычно может быть осуществлено посредством обработки соединения формулы 1.3 соответствующей кислотой, такой как уксусная кислота, трифторуксусная кислота или соляная кислота, с получением соединения формулы 1.4. Также следует понимать, что в некоторых случаях соединение формулы 1.1 может быть подвергнуто взаимодействию с незащищенным амином формулы R2-NH2 с получением непосредственно соединения формулы 1.4. Восстановление нитрогруппы в соединении формулы 1.4 при использовании условий, подходящих для присутствующей функциональной группы, дает соединение формулы 1.5. Например, нитрогруппа в соединении формулы 1.4 может быть восстановлено до соответствующего амина формулы 1.5 посредством обработки соединения формулы 1.4 цинковой пылью и гидроксидом аммония в метаноле или альтернативно посредством гидрирования соединения формулы 1.4 при использовании подходящего катализатора, такого как оксид платины(IV), в подходящем растворителе, таком как метанол, ацетонитрил или их смесь. Сочетание диамина формулы 1.5 с карбоновой кислотой формулы 1.6 затем дает требуемое соединение формулы I, также обозначенное как 1.7. Реакция сочетания с диамином формулы 1.5 и карбоновой кислотой формулы 1.6 может быть проведена в соответствующем растворителе, таком как N,N-диметилформамид или N-пропилацетат, в присутствии подходящего основания, такого как N,N-диизопропилэтиламин, и агента сочетания, такого как 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинан 2,4,6-триоксид или 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (EDCI). Реакцию сочетания часто проводят при нагревании от 60°С до 110°С.
Реакционная схема 2
На реакционной схеме 2 показано получение соединения формулы 1.7', которое представляет собой соединение формулы I, в котором R2, как показано, является хиральной 2-метилтетрагидропиран-4-ильной группировкой. При использовании опубликованной методики в реакции Принса соединения 2.1 с соединением формулы 2.2 образуется пиран формулы 2.3. Хиральное разделение с получением раздельных энантиомеров при использовании ферментативного способа дает соединение формулы 2.5 после гидролиза разделенного эфира формулы 2.4. Окисление соединения формулы 2.5 дает кетон формулы 2.6, который подвергается взаимодействию с соединением формулы 2.7 при использовании восстановительного аминирования с получением защищенного амина формулы 2.8. Защищеннй амин формулы 2.8 может быть подвергнут взаимодействию с соединением формулы 1.1 посредством способа, аналогичного способу, описанному ранее в схеме 1, с получением соединения формулы 1.3'. Соединения формул 1.4', 1.5' и 1.7' затем могут быть получены посредством способа, аналогичного способам, описанным в схеме 1 для соединений формул 1.4, 1.5 и 1.7, соответственно.
Реакционная схема 3
На реакционной схеме 3 показано получение соединения формулы 3.13, которое представляет собой соединение формулы I, в котором R2, как показано, является хиральной 2-цианометилтетрагидропиран-4-ильной группировкой. При использовании опубликованной методики в реакции Принса соединения 3.1 с бут-3-ен-1-олом образовывался пиран формулы 3.2. Окисление соединения формулы 3.2 давало кетон формулы 3.3, который подвергался взаимодействию с диметоксибензиламином при использовании восстановительного аминирования с получением защищенного амина формулы 3.4. Защищеннй амин формулы 3.4 может быть подвергнут взаимодействию с соединением формулы 1.1 посредством способа, аналогичного способу, описанному ранее в схеме 1, с получением соединения формулы 3.5. Удаление защитной группы в кислотных условиях давало соединение формулы 3.6. Нитрогруппу соединения формулы 3.6 восстанавливают посредством каталитического гидрирования или посредством обработки металлом, таким как цинк или железо, с получением диамина формулы 3.7. Ацилирование соединения формулы 3.7 кислотой формулы 3.8 в разных условиях сочетания, известных специалистам в данной области техники, дает соединение формулы 3.9. Амид формулы 3.9 может быть подвергнут дегидратации в термических условиях с получением соединения формулы 3.10. Снятие защиты с соединения формулы 3.10 с помощью кислоты Льюиса, такой как BCl3, TMSI, AlCl3, или посредством катализируемого палладием гидрирования дает спирт формулы 3.11. Спирт формулы 3.11 может быть превращен в активированную уходящую группу, такую как сульфонат, например мезилат формулы 3.12, но не ограничивается им. Соединения формул 3.13 затем могут быть получены посредством нуклеофильного замещения мезилата цианидным анионом.
Реакционная схема 4
На реакционной схеме 4 показано получение соединения формулы 4.8, которое представляет собой соединение формулы I, в котором R2, как показано, является хиральной 2-метилтетрагидропиран-4-ильной группировкой, и R3 представляет собой циано. Взаимодействие начинается с известной кислоты формулы 4.1, которую подвергают взаимодействию с N-гидрокси-2-нитроэтанамином, полученным in situ с получением соединения формулы 4.2. Нитроамин 4.2 обрабатывали агентом, активирующим карбоновую кислоту, с последующей конденсацией с получением хинолона формулы 4.3. Фенол формулы 4.3 может быть превращен в активированный хлорид формулы 4.4 с помощью оксихлорида фосфора или тионилхлорида. Хлорид формулы 4.4 может быть подвержен нуклеофильному замещению с помощью соответствующего амина, такого как соединение формулы 2.8, с получением соединения формулы 4.5. С соединения формулы 4.5 может быть снята защита с получением соединения формулы 4.6, которое, в свою очередь, восстанавливают с получением диамина формулы 4.7. Соединения формулы 4.8 могут быть получены из соединения формулы 4.7 посредством конденсации с подходящей кислотой R1CO2H при использовании способа, сходного с описанным ранее.
Реакционная схема 5
На реакционной схеме 5 показано получение соединения формулы 5.6, которое представляет собой соединение формулы I, в котором R2, как показано, является хиральной 2-метилтетрагидропиран-4-ильной группировкой, и R3 представляет собой дифторметильную группу. Соединение формулы 5.1 обрабатывают 2,2-дифтор-1-фенилэтан-1-оном и подходящим комплексом палладия, таким как cataCXium A Pd G2, и основанием, таким как н-гидрат трикалий фосфата, в инертном растворителе, таком как толуол, с получением соединения формулы 5.2. Бензоильная группа соединения формулы 5.2 может быть удалена с помощью основания, такого как гидроксид натрия или гидроксид калия, в воде или в других сходных условиях. Альтернативно, бензоил удаляют в спиртовом растворителе с метоксидом натрия. Защитная группа соединения формулы 5.3 (такая как DMB группа) может быть удалена, как описано ранее, а нитрогруппа соединения формулы 5.4 может быть восстановлена с получением диамина формулы 5.5. Соединения формулы 5.6 могут быть получены из соединения формулы 5.5 при использовании способа, сходного с описанным ранее, посредством конденсации соединения формулы 5.5 с соответствующей кислотой R1CO2H.
Реакционная схема 6
На реакционной схеме 6 показано получение соединения формулы 6.9, которое представляет собой соединение формулы I, в котором R2, как показано, является хиральной 4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ильной группировкой, и R3 представляет собой циано. Этот амин получают посредством способа, описанного в опубликованной заявке на патент США 20150141402. Этот вид соединений может быть получен, как указано в примерах выше, посредством образования хлорида формулы 6.3 посредством взаимодействия соединения формулы 6.2 с оксихлоридом фосфора или тионилхлоридом в подходящем инертном растворителе. Хлорид обрабатывают амином формулы 6.4 в присутствии подходящего основания, такого как основание Хунига (N,N-диизопропилэтиламин) или триэтиламин, с получением соединения формулы 6.5. Защитную группу удаляют посредством обработки соединения формулы 6.5 кислотой, такой как трифторуксусная кислота или соляная кислота. Вторичный амин формулы 6.6 может быть метилирован посредством стандартного восстановительного аминирования при использовании формальдегида и восстановителя, такого как триацетоксиборгидрид натрия или цианборгидрид натрия. Нитрогруппа соединения формулы 6.7 может быть восстановлена посредством гидрирования над платиновым катализатором или, альтернативно, нитрогруппа может быть восстановлена подходящим металлом, таким как железо или цинк. Заявленные соединения формулы 6.9 могут быть получены из соединения формулы 6.8 посредством конденсации с подходящей кислотой R1CO2H в условиях, описанных ранее.
Реакционная схема 7
На реакционной схеме 7 показано получение соединения формулы 7.5, которое представляет собой соединение формулы I, в котором R2, как показано, является хиральной 3,3-дифтортетрагидро-2H-пиран-4-аминной группировкой. Хлорид формулы 7.1 обрабатывают амином формулы 7.2 в присутствии подходящего основания, такого как основание Хунига или триэтиламин, с получением соединения формулы 7.3. Нитрогруппа соединения формулы 7.3 может быть восстановлена посредством гидрирования над платиновым катализатором или, альтернативно, нитрогруппа может быть восстановлена подходящим металлом, таким как железо или цинк. Соединения формулы 7.5 затем могут быть получены из соединения формулы 7.4 посредством конденсации с подходящей кислотой R1CO2H в условиях, описанных ранее.
Реакционная схема 8
На реакционной схеме 8 показано получение соединения формулы 8.5, которое представляет собой соединение формулы I, в котором R2, как показано, является хиральной (R)-1-метилпирролидин-3-аминной группировкой, и R3 представляет собой циано. Хлорид обрабатывают хиральным амином формулы 8.2 в присутствии подходящего основания, такого как основание Хунига или триэтиламин, с получением соединения формулы 8.3. Нитрогруппа соединения формулы 8.3 может быть восстановлена посредством гидрирования над платиновым катализатором или, альтернативно, нитрогруппа может быть восстановлена подходящим металлом, таким как железо или цинк. Соединения формулы 8.5 могут быть получены из соединения формулы 8.4 посредством конденсации с подходящей кислотой R1CO2H в условиях, описанных ранее.
Реакционная схема 9
На реакционной схеме 9 показано получение соединения формулы 9.8, которое представляет собой соединение формулы I, в котором R2, как показано, является хиральной 2-метилтетрагидропиран-4-ильной группировкой, и R3 представляет собой трифторметил. Хлорид формулы 9.3 обрабатывают амином формулы 2.8 в присутствии подходящего основания, такого как основание Хунига или триэтиламин, с получением соединения формулы 9.5. Удаление защитной группы в кислотных условиях дает соединение формулы 9.6. Нитрогруппа соединения формулы 9.6 может быть восстановлена посредством гидрирования над платиновым катализатором или, альтернативно, нитрогруппа может быть восстановлена подходящим металлом, таким как железо или цинк. Заявленные соединения формулы 9.8 могут быть получены из соединения формулы 9.7 посредством конденсации с подходящей кислотой R1CO2H в условиях, описанных ранее.
Общие способы, описанные в схемах с 1 по 9, не следует истолковывать, как ограничивающие. Специалисту в данной области техники следует понимать, что для получения соединений фомулы I могут быть внесены изменения в порядок следования некоторых стадий и условия реакций. Выбор того, какой подход лучше использовать, может быть сделан специалистом в области органического синтеза. Более конкретные примеры применяемых способов получения соединений формулы I предложены ниже в разделе «Примеры» и, кроме того, эти способы также не должны быть истолкованы специалистом в данной области техники, как ограничивающие.
Методики экспериментов
Ниже проиллюстрирован синтез различных соединений по настоящему изобретению. Дополнительные соединения в пределах объема данного изобретения могут быть получены при использовании способов, проиллюстрированных в этих примерах, либо в отдельности, либо в сочетании с методиками, обычно известными в данной области техники.
Эксперименты в основном проводили в атмосфере инертного газа (азота или аргона), особенно в случаях использования чувствительных к кислороду или влажности реагентов или промежуточных соединений. Имеющиеся в продаже растворители и реагенты в основном использовали без дополнительной очистки. Там, где это целесообразно, использовали безводные растворители, в основном продукты AcroSeal® от Acros Organics, Aldrich Sure/Seal™ от Sigma-Aldrich или продукты DriSolv® от EMD Chemicals. В других случаях имеющиеся в продаже растворители пропускали через колонки, упакованные 4 молекулярными ситами, до достижения следующих стандартов контроля качества (QC) для воды: а) <100 м.д. для дихлорметана, толуола, N,N-диметилформамида и тетрагидрофурана; б) <180 м.д. для метанола, этанола, 1,4-диоксана и диизопропиламина. Для очень чувствительных реакций растворители дополнительно обрабатывали металлическим натрием, гидридом кальция или молекулярными ситами и дистиллировали непосредственно перед применением. Продукты в основном сушили под вакуумом перед проведением дальнейших взаимодействий или биологического тестирования. Данные масс-спектрометрии регистрировали на оборудовании для жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии (LCMS), химической ионизации при атмосферном давлении (APCI) или газовой хроматографии/масс-спектрометрии (GCMS). Данные химических сдвигов для ядерного магнитного резонанса (NMR) выражены в миллионных долях (м.д., δ) относительно остаточных пиков использованных дейтерированных растворителей. В некоторых примерах хиральные разделения проводили, чтобы разделить энантиомеры или диастереомеры некоторых соединений по изобретению (в некоторых примерах раздельные энантиомеры обозначены как ENT 1 и ENT 2 в соответствии с порядком их элюирования, и раздельные диастереомеры обозначены как DIAST 1 и DIAST 2 в соответствии с порядком их элюирования). В некоторых примерах оптическое вращение энантиомера измеряли при использовании поляриметра. В соответствии с данными его наблюдаемого вращения (или данными его удельного вращения) энантиомер с вращением по часовой стрелке обозначали как (+)-энантиомер, а энантиомер с вращением против часовой стрелки обзначали как (-)-энантиомер. На рацемические соединения указывает наличие символов «(+/-)» перед структурой; в этих случаях указанная стереохимия представляет относительную (нежели абсолютную) конфигурацию заместителей в соединении.
Реакции, осуществляемые с помощью детектируемых промежуточных соединений, обычно контролировали с помощью LCMS и оставляли для протекания до полного превращения перед добавлением последующих реагентов. Для стандартных методик синтеза в других примерах или способах условия реакций (температура и время реакции) можно изменять. В основном, после взаимодействий проводят тонкослойную хроматографию или масс-спектрометрию и при необходимости подвергают обработке. Методы очистки могут быть изменены в зависимости от экспериментов: в основном растворители и соотношения растворителей, используемые для элюентов/градиентов, выбирали так, чтобы получить соответствующие значения Rf или времени удерживания. Все исходные вещества в этих получениях и примерах либо имеются в продаже, либо могут быть получены посредством способов, известных в данной области техники или так, как описано здесь.
Взаимодействия проводили на воздухе или в атмосфере инертного газа (азота или аргона) при использовании чувствительных к кислороду или влажности реагентов или промежуточных соединений. При необходимости оборудование сушили в условиях динамического вакуума при использовании термофена и использовали безводные растворители (продукты Sure-SealTM от Aldrich Chemical Company, Mil-waukee, Wisconsin или продукты DriSolvTM от EMD Chemicals, Gibbstown, NJ). Имеющиеся в продаже растворители и реагенты использовали без дополнительной очистки. Когда указано, взаимодействия проводили при нагревании посредством микроволнового излучения при использовании микроволновых реакторов Biotage Initiator или Personal Chemistry Emrys Optimizer или тому подобных. Ход реакции контролировали при использовании анализов тонкослойной хроматографии (TLC), жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (LCMS) и высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC). TLC проводили на предварительно покрытых слоем силикагеля пластинах с флюоресцентным индикатором (длина волны возбуждения 254 нм) и визуализировали в УФ свете и/или с помощью красителей, таких как I2, KMnO4, CoCl2, фосфорномолибденовая кислота и/или цериевый аммоний молибдат. Данные LCMS регистрировали на детекторе Agilent 1100 Series с автосамплером Leap Technologies, колонках Gemini С18, с градиентами MeCN/вода, и модификаторами либо TFA, муравьиная кислота, либо гидроксид аммония, или на аналогичном оборудовании. Элюат анализировали при использовании спектрометра Waters ZQ, сканирующего в режиме детекции как положительно, так и отрицательно заряженных ионов от 100 до 1200 Да. Также использовали другие аналогичные приборы. Данные HPLC регистрировали на детекторе Agilent 1100 Series при использовании колонок Gemini или XBridge С18, с градиентами MeCN/вода и модификаторами TFA либо гидроксид аммония, и на аналогичном оборудовании. Очистку проводили посредством жидкостной хроматографии среднего давления (MPLC) при использовании приборов Isco CombiFlash Companion, AnaLogix IntelliFlash 280, Biotage SP1 или Biotage Isolera One и предварительно упакованных картриджей с диоксидом кремния Isco RediSep или Biotage Snap и тому подобных. Хиральную очистку проводили посредством хиральной сверхкритической флюидной хроматографии (SFC) при использовании приборов Berger или Thar и аналогичных приборов; колонок Chi-ralPAK-AD, -AS, -IC, Chiralcel-OD или -OJ; и смесей CO2 с МеОН, EtOH, iPrOH или MeCN, отдельно или модифицированных при использовании TFA или iPrNH2. УФ-детектирование использовали для триггерного сбора фракций.
Данные масс-спектрометрии получали из анализов LCMS. Масс-спектрометрию (MS) проводили с помощью источников химической ионизации при атмосферном давлении (APCI), ионизации в электроспрее (ESI), ионизации электронным ударом (EI) или ионизация электронным рассеянием (ES). Химические сдвиги спектроскопии протонного ядерного магнитного резонанса (1H NMR) даны в миллионных долях в направлении более низкого магнитного поля от тетраметилсилана, и их регистрировали на спектрометрах Varian при 300, 400, 500 или 600 МГц. Химические сдвиги выражены в миллионных долях (м.д., δ) относительно остаточных пиков использованных дейтерированных растворителей. Формы пиков описаны следующим образом: s, синглет; d, дублет; t, триплет; q, квартет; quin, квинтет; m, мультиплет; br s, уширенный синглет; app, кажущийся. Данные аналитической SFC получали на аналитическом приборе Berger, как описано выше. Данные величин оптического вращения получали на поляриметре PerkinElmer модели 343 при использовании ячейки размером 1 дм. Хроматографию на силикагеле преимущественно проводили при использовании систем среднего давления Biotage или ISCO с использованием предварительно упакованных колонок различных торговых поставщиков, включая Biotage и ISCO.
Если не оговорено особо, химические взаимодействия проводили при комнатной температуре (приблизительно 23 градуса Цельсия).
Соединения и промежуточные соединения, описанные ниже, называли при использовании правил присвоения наименований, обеспечиваемых пакетом программ ACD/ChemSketch 2012, File Version С10Н41, Build 69045 (Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Ontario, Canada). Правила присвоения наименований, обеспечиваемые пакетом программ ACD/ChemSketch 2012, хорошо известны специалистам в данной области техники и предполагается, что правила присвоения наименований, обеспечиваемые пакетом программ ACD/ChemSketch 2012, в основном соответствуют рекомендациям ИЮПАК (Международный союз теоретической и прикладной химии) по номенклатуре органических соединений и правилам идентификатора CAS (Химическая реферативная служба).
В экспериментальных разделах, следующих далее, могут быть использованы следующие аббревиатуры. ACN означает ацетонитрил; Ac2O означает ангидрид уксусной кислоты; ушир. означает уширенный; °С означает градусы Цельсия; CDCl3 означает дейтерохлороформ; CD3OD означает дейтерометанол; CH3NO2 означает нитрометан; d означает дублет; DCM означает дихлорметан; DEA означает диэтиламин; DIAST означает диастереомер; DIEA означает N,N-диизопропилэтиламин; DMB означает диметоксибензил; DMSO означает диметилсульфоксид, EDCI означает гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида; ENT означает энантиомер; EtOAc означает этилацетат; EtOH означает этанол; ES означает электроспрей; FA означает муравьиную кислоту; г означает грамм; ч означает час; HCl означает соляную кислоту; Н2 означает водород; H2O означает воду; HPLC означает высокоэффективную жидкостную хроматографию; Гц означает Герц; K2CO3 означает карбонат калия; л означает литр; LC означает жидкостную хроматографию; LCMS означает жидкостную хроматографию-масс-спектрометрию; m означает мультиплет; М означает молярный; МеОН означает метанол; MgSO4 означает сульфат магния; МГц означает мегагерц; мин означает минуту; мл означает миллилитр, мМ означает миллимоль; мкл означает микролитр; мкМ означает микромоль; MS означает масс-спектрометрию; MsCl означает метансульфонилхлорид; МТВЕ означает метил-трет-бутиловый эфир; NADPH означает никотинамидадениндинуклеотидфосфат; N2 означает азот; NEt3 означает триэтиламин; NaHCO3 означает бикарбонат натрия; Na2SO4 означает сульфат натрия; NH4Cl означает хлорид аммония; NH4HCO3 означает гидрокарбонат аммония; NH4OH означает гидроксид аммония; NMR означает ядерный магнитный резонанс; РЕ означает петролейный эфир; ф/кв дюйм означает фунты на квадратный дюйм; Pt/C означает платину на углероде; RT означает время удерживания или комнатную температуру в зависимости от контекста; s означает синглет; SFC означает сверхкритическую флюидную хроматографию; t означает триплет; TFA означает трифторуксусную кислоту; THF означает тетрагидрофуран; TLC означает тонкослойную хроматографию; и Т3Р означает ангидрид пропилфосфиновой кислоты.
Получение соединения Р1
(2R,4R)-N-(2,4-Диметоксибензил)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-амин (Р1)
Стадия 1. Синтез цис-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ола (С1).
Бут-3-ен-1-ол (39,0 мл; 453 ммоль) и ацетальдегид (25,5 мл; 454 ммоль) объединяли в водном растворе серной кислоты (20% (мас./мас.); 565 г) и перемешивали при 80°С в течение 5 суток. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали диэтиловым эфиром и затем дихлорметаном; объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Хроматография на силикагеле (градиент: от 0% до 25% этилацетата в гептане) обеспечивала продукт в виде бесцветного масла. Выход: 11,2 г; 96,4 ммоль; 21%. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 3.99 (ddd, J=11,8, 4,9, 1,7 Гц, 1H), 3.71-3.80 (m, 1H), 3.35-3.46 (m, 2Н), 1.82-1.98 (m, 3H), 1.48 (dddd, J=12,5, 12,4, 11,1, 4,9 Гц, 1H), 1.21 (d, J=6,2 Гц, 3H), 1.14-1.24 (m, 1Н).
Стадия 2. Синтез (2R,4R)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-илбутаноата (С2).
Этенилбутаноат (78,6 мл; 620 ммоль) и Novozyme 435 (имммобилизованная липаза В дрожжей Candida antarctica; 25 г) добавляли в раствор соединения С1 (150 г; 1,29 моль) в тетрагидрофуране (1,3 л). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего ее фильтровали через набивку из диатомитовой земли, которую затем дважды промывали дихлорметаном. Объединенные фильтраты концентрировали под вакуумом и очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент: от 0% до 10% этилацетата в гептане) с получением продукта в виде масла. Выход: 51,5 г; 276 ммоль; 45%. Абсолютную конфигурацию соединения С2 и следующих промежуточных соединений подтверждали с помощью рентгеноструктурного анализа, проводимого на соединении С32 (смотри получение соединения Р10). 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 4.82-4.92 (m, 1H), 3.99 (ddd, J=11,9, 4,9, 1,7 Гц, 1Н), 3.42-3.52 (m, 2Н), 2.25 (t, J=7,4 Гц, 2Н), 1.92-2.00 (m, 1H), 1.84-1.91 (m, 1H), 1.52-1.69 (m, 3H), 1.28 (ddd, J=12, 11, 11 Гц, 1H), 1.20 (d, J=6,2 Гц, 3H), 0.94 (t, J=7,4 Гц, 3H).
Стадия 3. Синтез (2R,4R)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ола (C3).
Раствор соединения С2 (51,5 г; 276 ммоль) в метаноле и тетрагидрофуране (смесь 1:1; 700 мл) обрабатывали раствором гидроксида лития (19,9 г; 831 ммоль) в воде (120 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После удаления органических растворителей посредством концентрирования при пониженном давлении, водный остаток 4 раза экстрагировали дихлорметаном; объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением продукта в виде бесцветного масла. Выход: 27,3 г; 235 ммоль; 85%. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 3.99 (ddd, J=11,8, 4,8, 1,7 Гц, 1Н), 3.71-3.80 (m, 1Н), 3.35-3.47 (m, 2Н), 1.82-1.98 (m, 3H), 1.48 (dddd, J=12,5, 12,4, 11,1, 4.8 Гц, 1Н), 1.21 (d, J=6,2 Гц, 3H), 1.14-1.24 (m, 1H).
Стадия 4. Синтез (2R)-2-метилтетрагидро-4Н-пиран-4-она (С4).
Раствор соединения С3 (27,3 г; 235 ммоль) в ацетоне (980 мл) охлаждали на ледяной бане и по каплям обрабатывали реактивом Джонса (2,5 М; 103 мл; 258 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут при 0°С, затем нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение еще 30 минут, и охлаждали до 0°С. Добавляли 2-пропанол (18 мл; 240 ммоль), и перемешивание продолжали в течение 30 минут. После того как смесь концентрировали под вакуумом, остаток распределяли между водой и дихлорметаном; водный слой 3 раза экстрагировали дихлорметаном, и объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали, и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта в виде светло-желтого масла. Выход: 23 г; 200 ммоль; 85%. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 4.25 (ddd, J=11,5, 7,4, 1,3 Гц, 1Н), 3.70 (dqd, J=12,2, 6,1, 2,7 Гц, 1Н), 3.64 (ddd, J=12,2, 11,6, 2,8 Гц, 1H), 2.55 (dddd, J=14,6, 12,4, 7,4, 1,0 Гц, 1H), 2.37 (ddd, J=14,4, 2,3, 2,3 Гц, 1H), 2.21-2.31 (m, 2Н), 1.29 (d, J=6,2 Гц, 3H).
Стадия 5. Синтез (2R,4R)-N-(2,4-диметоксибензил)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-амина (Р1).
1-(2,4-Диметоксифенил)метанамин (20,3 мл; 135 ммоль) добавляли в раствор соединения С4 (10,3 г; 90,2 ммоль) в метаноле (200 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем ее охлаждали до -78°С; по каплям добавляли раствор боргидрида лития (2 M в тетрагидрофуране; 45,1 мл; 90,2 ммоль), и перемешивание продолжали при -78°С в течение 2 часов. После медленного нагревания до комнатной температуры в течение ночи реакционную смесь гасили посредством осторожного добавления насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Добавляли этилацетат (250 мл) и достаточное количество воды для растворения осадка, и водный слой экстрагировали этилацетатом; объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Хроматография на силикагеле (градиент: от 0% до 5% метанола в дихлорметане) давала продукт в виде бесцветного масла (10,4 г). Аналогичная очистка смешанных фракций давала дополнительный продукт (3,7 г). Общий выход: 14,1 г; 53,1 ммоль; 59%. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.13 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6.42-6.47 (m, 2Н), 3.99 (ddd, J=11,6, 4,6, 1,5 Гц, 1Н), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (s, 2Н), 3.36-3.45 (m, 2Н), 2.63-2.73 (m, 1Н), 1.85-1.92 (m, 1Н), 1.78-1.85 (m, 1Н), 1.38 (dddd, J=13, 12, 11, 4,7 Гц, 1Н), 1.20 (d, J=6,2 Гц, 3H), 1.10 (ddd, J=11, 11, 11 Гц, 1H).
Получение соединения Р2
цис-2-[(Бензилокси)метил]-N-(2,4-диметоксибензил)тетрагидро-2Н-пиран-4-амин (Р2)
Стадия 1. Синтез 2-[(бензилокси)метил]тетрагидро-2Н-пиран-4-ола (С5).
Раствор (бензилокси)ацетальдегида (25,0 г; 166 ммоль) и бут-3-ен-1-ола (12,0 г; 166 ммоль) в дихлорметане (550 мл) по каплям добавляли в раствор трифторуксусной кислоты (57 г; 500 ммоль) в дихлорметане (500 мл) с температурой 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре (20°С) в течение 18 часов, после чего ее концентрировали под вакуумом. После того как остаток растворяли в метаноле (450 мл), его обрабатывали карбонатом калия (80 г; 580 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при 20°С. Добавляли реакционную смесь после аналогичного взаимодействия с использованием (бензилокси)ацетальдегида (20,0 г; 133 ммоль), и объединенные смеси фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и распределяли между водой (500 мл) и этилацетатом (200 мл). Водный слой затем экстрагировали этилацетатом (2×150 мл), и объединенные органические слои концентрировали под вакуумом. Хроматография на силикагеле (градиент: от 20% до 25% этилацетата в петролейном эфире) давала продукт в виде желтого масла. На основании исследования спектра 1H NMR это вещество, как предполагали, оказалось смесью цис- и транс-изомеров. Общий выход: 42,9 г; 193 ммоль; 64%. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.39-7.26 (m, 5Н), 4.64-4.53 (m, 2Н), [4.29-4.25 (m), 4.11-3.76 (m), и 3.59-3.40 (m), общий 6Н], [1.96-1.83 (m), 1.71-1.48 (m), и 1.36-1.24 (m), общий 4Н, предполагаемый; частично перекрытый пиком воды].
Стадия 2. Синтез 2-[(бензилокси)метил]тетрагидро-4Н-пиран-4-она (С6).
Хлорхромат пиридиния (48 г; 220 ммоль) добавляли в раствор соединения С5 (22,9 г; 103 ммоль) в дихлорметане (350 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре (20°С) в течение 18 часов. Ее затем объединяли с аналогичной реакционной смесью, полученной при использовании соединения C5 (20 г; 90 ммоль), и смесь фильтровали, затем концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (элюент: 20% этилацетат в петролейном эфире) с получением продукта в виде бесцветного масла. Общий выход: 36,2 г; 164 ммоль; 85%. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.40-7.27 (m, 5Н), 4.65-4.58 (m, 2Н), 4.36 (ddd, J=11,5, 7,5, 1,5 Гц, 1Н), 3.85 (dddd, J=11, 5, 4, 3 Гц, 1Н), 3.72 (ddd, J=12,3, 11,5, 2,8 Гц, 1Н), 3.58 (dd, половина ABX паттерна, J=10,5, 4,0 Гц, 1Н), 3.55 (dd, половина ABX паттерна, J=10,3, 5,3 Гц, 1Н), 2.63 (dddd, J=15, 12, 7,5, 1 Гц, 1H), 2.56-2.47 (m, 1Н), 2.40-2.32 (m, 2Н).
Стадия 3. Синтез цис-2-[(бензилокси)метил]-N-(2,4-диметоксибензил)тетрагидро-2Н-пиран-4-амина (Р2).
1-(2,4-Диметоксифенил)метанамин (23 г; 140 ммоль) добавляли в раствор соединения С6 (20 г; 91 ммоль) в метаноле (275 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре (20°С) в течение 24 часов, после чего ее охлаждали до -78°С и по каплям обрабатывали боргидридом лития (2 М раствор в тетрагидрофуране; 46,0 мл; 92,0 ммоль). Реакционную смесь оставляли для медленного нагревания до комнатной температуры и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Ее объединяли с аналогичной реакционной смесью, полученной при использовании соединения С6 (16,18 г; 73,5 ммоль) и концентрировали под вакуумом. Остаток смешивали с насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (300 мл) и водой (200 мл), и экстрагировали этилацетатом (4×200 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент: от 0% до 9% метанола в дихлорметане) с получением продукта в виде светло-желтого масла. Общий выход: 52,0 г; 140 ммоль; 85%. LCMS m/z 371,9 [М+Н]+. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.38-7.25 (m, 5Н), 7.12 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 6.46 (d, половина AB квартета, J=2,5 Гц, 1Н), 6.43 (dd, половина ABX паттерна, J=8,0, 2,5 Гц, 1Н), 4.58 (AB квартет, JAB=12,0 Гц, ΔvAB=23,2 Гц, 2Н), 4.07 (ddd, J=11,5, 4,5, 1,5 Гц, 1Н), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 2Н), 3.59-3.39 (m, 4Н), 2.75-2.65 (m, 1H), 1.91-1.80 (m, 2Н), 1.48-1.35 (m, 1H), 1.23-1.12 (m, 1Н).
Получение Р3
N4-{цис-2-[(Бензилокси)метил]тетрагидро-2Н-пиран-4-ил}-6-хлорхинолин-3,4-диамин (Р3)
Стадия 1. Синтез 4,6-дихлор-3-нитрохинолина (С7).
N,N-диметилформамид (3,1 мл; 40 ммоль) и тионилхлорид (97%; 6,9 мл; 93 ммоль) добавляли в суспензию 6-хлор-3-нитрохинолин-4-ола (15,38 г; 68,48 ммоль) в дихлорметане (140 мл), и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником. Через 5 часов ее охлаждали до комнатной температуры, разбавляли дополнительным количеством дихлорметана (25 мл) и выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (250 мл). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (100 мл), затем пропускали через набивку из диатомитовой земли, которую затем промывали дихлорметаном (50 мл). Объединенные органические слои и органический фильтрат сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением продукта в виде желтовато-коричневого твердого вещества. Выход: 16,8 г; количественный. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 9.25 (s, 1H), 8.42 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8.17 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7.89 (dd, J=9,0, 2,2 Гц, 1H).
Стадия 2. Синтез N-{цис-2-[(бензилокси)метил]тетрагидро-2Н-пиран-4-ил}-6-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-3-нитрохинолин-4-амина (С8).
Соединение С7 (17,2 г; 70,8 ммоль) медленно добавляли в раствор соединения Р2 (20,8 г; 56,0 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (21,7 г; 168 ммоль) в ацетонитриле (300 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре (25°С), по истечении этого времени анализ LCMS показал превращение в продукт: LCMS m/z 578,0 (наблюдаемый паттерн изотопа хлора) [М+Н]+. Реакционную смесь концентрировали до половины ее первоначального объема, разбавляли водой (400 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×300 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали под вакуумом и очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент: от 0% до 25% этилацетата в петролейном эфире) с получением продукта в виде желтого твердого вещества. Выход: 26,1 г; 45,2 ммоль; выход 81%. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 9.02 (s, 1H), 8.22 (d, J=2,5 Гц, 1Н), 7.98 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7.69 (dd, J=9,0, 2,5 Гц, 1H), 7.36-7.25 (m, 5Н), 6.82 (ушир. d, J=8,5 Гц, 1H), 6.22-6.18 (m, 2Н), 4.57 (АВ квартет, JAB=12,3 Гц, ΔvAB=9,1 Гц, 2Н), 4.40-4.27 (m, 2Н), 4.15-4.07 (m, 1H), 3.83-3.73 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.59-3.40 (m, 4Н), 3.54 (s, 3H), 2.00-1.91 (m, 3H), 1.78-1.66 (m, 1H).
Стадия 3. Синтез N-{цис-2-[(бензилокси)метил]тетрагидро-2Н-пиран-4-ил}-6-хлор-3-нитрохинолин-4-амина (С9).
Трифторуксусную кислоту (11,8 г; 103 ммоль) медленно по каплям добавляли в раствор соединения С8 (6,00 г; 10,4 ммоль) в дихлорметане (50 мл) с температурой 20°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа, после чего анализ LCMS показал превращение в продукт: LCMS m/z 427,9 (наблюдаемый паттерн изотопа хлора) [М+Н]+. Смесь затем объединяли с реакционной смесью после аналогичного превращения соединения С8 (1,95 г; 3,37 ммоль) и концентрировали под вакуумом. Остаток разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (4×100 мл); объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта в виде желтого твердого вещества (6,40 г), который содержал некоторое количество этилацетата, что установлено с помощью анализа 1H NMR. Объединенный выход с поправкой на растворитель: 5,69 г; 13,3 ммоль; 96%. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 9.36 (s, 1H), 9.07 (ушир. d, J=9,0 Гц, 1H), 8.10 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7.97 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7.73 (dd, J=9,0, 2,0 Гц, 1H), 7.38-7.26 (m, 5Н), 4.59 (АВ квартет, JAB=12,0 Гц, ΔvAB=7,2 Гц, 2Н), 4.34-4.22 (m, 1H), 4.18 (ddd, J=12,0, 4,5, 1,5 Гц, 1H), 3.69-3.62 (m, 1H), 3.62-3.52 (m, 2Н), 3.49 (dd, компонент ABC паттерна, J=10,3, 4,3 Гц, 1H), 2.21-2.12 (m, 2Н), 1.88-1.76 (m, 1Н), 1.66-1.55 (m, 1Н).
Стадия 4. Синтез N4-{цис-2-[(бензилокси)метил]тетрагидро-2Н-пиран-4-ил}-6-хлорхинолин-3,4-диамина (Р3).
Платину на углероде (5%; 1,37 г) добавляли одной порцией в раствор соединения С9 (6,0 г; 14 ммоль) в тетрагидрофуране (200 мл) с температурой 20°С. Реакционную смесь продували аргоном, затем насыщали водородом и перемешивали под давлением водорода 50 ф/кв.дюйм (344,7 кПа) в течение 3 часов при 20°С. Фильтрация и концентрирование фильтрата под вакуумом давали продукт в виде коричневого твердого вещества. Выход: 5,75 г; 14,4 ммоль; количественный. LCMS m/z 397,8 (наблюдаемый паттерн изотопа хлора) [М+Н]+. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 8.47 (s, 1Н), 7.90 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7.73 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7.39 (dd, J=9,0, 2,0 Гц, 1H), 7.36-7.24 (m, 5H), 4.56 (AB квартет, JAB=12,3 Гц, ΔvAB=9,9 Гц, 2H), 4.09 (ddd, J=12, 4,5, 1 Гц, 1H), 3.90 (ушир. s, 2Н), 3.57-3.40 (m, 5Н), 3.39-3.31 (ушир. m, 1H), 1.91-1.82 (m, 2Н), 1.66-1.53 (m, 1H), 1.43-1.33 (m, 1H).
Получение Р4
3-Амино-4-[(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)амино]хинолин-6-карбонитрил (Р4)
Стадия 1. Синтез 4-гидрокси-3-нитрохинолин-6-карбонитрила (C10).
Эту реакцию проводили с получением двух идентичных партий. Смесь 6-бром-3-нитрохинолин-4-ола (25,0 г; 92,9 ммоль), тригидрата гексацианоферрата(II) калия (13,7 г; 32,4 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена (5,15 г; 9,29 ммоль), карбоната натрия (11,8 г; 111 ммоль) и ацетата палладия(II) (1,04 г; 4,63 ммоль) в N,N-диметилформамиде (350 мл) нагревали при 140°С в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и две партии объединяли и фильтровали через диатомитовую землю. Осадок на фильтре медленно промывали N,N-диметилформамидом (200 мл) и трет-бутилметиловым эфиром (3,0 л), фильтрат при этом перемешивали. Темное твердое вещество выпадало в осадок из фильтрата во время перемешивания, и полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 15 минут и затем фильтровали. Этот второй фильтрат концентрировали под вакуумом до объема приблизительно 40 мл; остаток разбавляли трет-бутилметиловым эфиром (приблизительно 200 мл), и полученный желтый осадок собирали посредством фильтрации и затем растирали с этилацетатом (приблизительно 200 мл). Продукт получали в виде темно-желтого твердого вещества. Общий выход: 20 г; 93 ммоль; 50%. LCMS m/z 216,0 [М+Н]+. 1H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1H), 8.51 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7.83 (dd, J=8,5, 1,5 Гц, 1H), 7.69 (d, J=8,5 Гц, 1H).
Стадия 2. Синтез 4-хлор-3-нитрохинолин-6-карбонитрила (C11).
В раствор соединения C10 (5.00 г; 23.2 ммоль) в N,N-диметилформамиде с температурой 15°С (30 мл) добавляли оксихлорид фосфора (9,85 г; 64,2 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение 1,5 часа. Затем ее выливали в ледяную воду (100 мл), и полученную суспензию фильтровали. Собранные твердые вещества растворяли в тетрагидрофуране (100 мл) и фильтровали через набивку из силикагеля. Концентрирование фильтрата под вакуумом давало продукт в виде белого твердого вещества. Выход: 3,10 г; 13,3 ммоль; выход 57%. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 9.39 (s, 1H), 8.83 (d, J=1,8 Гц, 1H), 8.35 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 8.10 (dd, J=8,8, 1,8 Гц, 1Н).
Стадия 3. Синтез трет-бутил-4-[(6-циано-3-нитрохинолин-4-ил)амино]-3,3-дифторпирролидин-1-карбоксилата (С12).
трет-Бутил-4-амино-3,3-дифторпирролидин-1-карбоксилат (полученный при использовании способа, описанного D.С. Behenna et al., в заявке на патент США 2015 0141402 А1, 21 мая, 2015; 2,30 г; 10,3 ммоль) растворяли в ацетонитриле (20 мл). К этому раствору добавляли N,N-диизопропилэтиламин (2,01 г; 15,5 ммоль) и соединение C11 (3,04 г; 13,0 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 14 часов при 20°С. После удаления летучих веществ под вакуумом очистка посредством хроматографии на силикагеле (градиент: от 9% до 17% тетрагидрофурана в петролейном эфире) давала продукт в виде бледно-желтого твердого вещества. Выход: 3,20 г; 7,63 ммоль; 74%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 9.52 (s, 1Н), 9.21-9.04 (ушир. m, 1Н), 8.48 (ушир. s, 1Н), 8.20 (d, J=8,8 Гц, 1H), 8.00 (dd, J=8,6, 1,5 Гц, 1H), 4.88-4.74 (m, 1H), 4.23 (ушир. dd, J=9,7, 8,8 Гц, 1H), 4.05-3.89 (ушир. m, 1H), 3.89-3.75 (m, 1H), 3.60 (ddd, J=11,4, 8,4, 1,3 Гц, 1H), 1.51 (s, 9Н).
Стадия 4. Синтез 4-[(4,4-дифторпирролидин-3-ил)амино]-3-нитрохинолин-6-карбонитрила (С13).
Трифторуксусную кислоту (1 мл) добавляли в раствор соединения С12 (1,10 г; 2,62 ммоль) в дихлорметане (2 мл) с температурой 15°С. После этого реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при 15°С, по истечении этого времени анализ LCMS показал превращение в продукт: LCMS m/z 320,1 [М+Н]+, смесь концентрировали под вакуумом и нейтрализовали посредством добавления водного раствора бикарбоната натрия (60 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3×50 мл), и объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении с получением продукта в виде бледно-желтого твердого вещества. Выход: 810 мг; 2,54 ммоль; 97%. 1H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.68-8.57 (ушир. m, 1H), 8.13 (br АВ квартет, JAB=8,5 Гц, ΔvAB =48,4 Гц, 2Н), 4.61-4.43 (m, 1Н), 3.58 (dd, J=12,0, 7,5 Гц, 1Н), 3.41-3.28 (m, 1Н), 3.26-3.12 (m, 1H), 3.12 (dd, J=11,8, 7,3 Гц, 1Н).
Стадия 5. Синтез 4-[(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)амино]-3-нитрохинолин-6-карбонитрила (С14).
Триацетоксиборгидрид натрия (2,15 г; 10,1 ммоль) добавляли в смесь соединения С13 (810 мг; 2,54 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) с температурой 0°С. Водный раствор формальдегида (37%; 824 мг; 10,2 ммоль) добавляли в реакционную смесь с температурой 0°С в течение 20 минут, и перемешивание затем продолжали при комнатной температуре в течение 1 часа, по истечении этого времени анализ LCMS показал превращение в продукт: LCMS m/z 334,1 [М+Н]+. После удаления растворителей посредством концентрирования под вакуумом остаток подщелачивали до рН 8 посредством добавления водного раствора бикарбоната натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта в виде красного твердого вещества. Выход: 780 мг; 2,34 ммоль; 92%. 1H NMR (400 МГц, CDCl3), характеристические пики: δ 9.59 (ушир. d, J=8,8 Гц, 1H), 9.48 (s, 1Н), 8.55 (ушир. s, 1H), 8.14 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7.96 (dd, J=8,8, 1,3 Гц, 1H), 3.29-3.03 (m, 3H), 2.86 (ddd, J=9,9, 5,1, 2,0 Гц, 1H), 2.47 (s, 3H).
Стадия 6. Синтез 3-амино-4-[(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)амино]хинолин-6-карбонитрила (Р4).
Палладий на углероде (10%; 1 г) добавляли в раствор соединения С14 (3,00 г; 9,00 ммоль) в метаноле (30 мл), и реакционную смесь гидрировали водородом из баллона в течение 2 часов при 25°С. Затем ее фильтровали через диатомитовую землю, концентрировали под вакуумом и очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент: от 17% до 33% тетрагидрофурана в петролейном эфире) с получением продукта в виде бледно-желтого твердого вещества. Выход: 1,30 г; 4,29 ммоль; 48%. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 8.59 (s, 1Н), 8.24 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 8.03 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7.60 (dd, J=8,8, 1,8 Гц, 1H), 4.32-4.19 (m, 1H), 4.09-3.96 (m, 3H), 3.18-2.97 (m, 3H), 2.64 (ddd, J=9,7, 6,6, 1,8 Гц, 1Н), 2.41 (s, 3H).
Получение Р5
6-Хлор-N4-(3,3-дифтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хинолин-3,4-диамин (Р5)
Стадия 1. Синтез трет-бутил-(транс-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)карбамата (С15).
Раствор транс-4-азидотетрагидро-2H-пиран-3-ола (смотри М. Chini et al., Tetrahedron 1994, 50, 1261-1274) (14,8 г; 103 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбоната (23,0 г; 105 ммоль) в этилацетате (345 мл) добавляли к палладию на углероде (10%, 1,5 г), и реакционную смесь перемешивали под давлением водорода 50 ф/кв.дюйм (344,7 кПа) при температуре от 20°С до 25°С в течение 22 часов. Затем ее фильтровали через диатомитовую землю, и набивку фильтра промывали этилацетатом и метанолом. Объединенные фильтраты концентрировали под вакуумом, и остаток растирали один раз со смесью дихлорметана (10 мл) и [9:1, петролейный эфир/тетрагидрофуран] (60 мл) с получением продукта в виде белого твердого вещества. Выход: 15,8 г; 72,7 ммоль; 71%. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 4.71-4.62 (ушир. s, 1H), 4.01 (dd, J=11, 4 Гц, 1H), 3.98-3.87 (m, 2Н), 3.57-3.42 (m, 2Н), 3.40 (ddd, J=12, 12, 2 Гц, 1H), 3.13 (dd, J=11,0, 9,5 Гц, 1H), 1.96-1.88 (m, 1H), 1.59-1.47 (m, 1H, предполагаемый; частично перекрытый пиком воды), 1.47 (s, 9Н).
Стадия 2. Синтез трет-бутил-(3-оксотетрагидро-2Н-пиран-4-ил)карбамата (С16).
Раствор соединения С15 (35,1 г; 162 ммоль) в дихлорметане (540 мл) обрабатывали соединением [1,1,1-трис(ацетилокси)-1,1-дигидро-1,2-бензиодоксол-3-(1H)-он] (периодинан Десса-Мартина; 81,6 г; 192 ммоль) и перемешивали при 25°С в течение 18 часов. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором тиосульфата натрия (250 мл); после перемешивания в течение 30 минут слои разделяли, и водный слой дважды экстрагировали дихлорметаном (200 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Хроматография на силикагеле (градиент: от 10% до 30% этилацетата в петролейном эфире) давала продукт в виде желтого масла (27,95 г), которое содержало некоторое количество ароматического вещества, образовавшегося из окислителя. Это вещество передовали непосредственно на следующую стадию. 1H NMR (400 МГц, CDCl3), только пики продукта: δ 5.49-5.38 (ушир. s, 1Н), 4.55-4.42 (m, 1Н), 4.08 (АВ квартет, JAB=14,8 Гц, ΔvAB=40,3 Гц, 2Н), 4.07-3.99 (m, 1Н), 3.89 (ddd, J=12,0, 11,5, 3,0 Гц, 1H), 2.75-2.63 (m, 1H), 1.96-1.81 (m, 1Н), 1.44 (s, 9Н).
Стадия 3. Синтез трет-бутил-(3,3-дифтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)карбамата (С17).
Раствор соединения С16 (с предыдущей стадии; 27,95 г) в дихлорметане (124 мл) медленно добавляли в суспензию тетрафторбората дифтор-4-морфолинилсульфония (XtalFluor-M®; 39,5 г; 163 ммоль) и тригидрофторида триэтиламина (28,6 г; 177 ммоль) в дихлорметане (384 мл) с температурой 0°С, и реакционную смесь оставляли для медленного нагревания до 25°С. Через трое суток реакционную смесь обрабатывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (500 мл) и экстрагировали дихлорметаном (500 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Хроматография на силикагеле (элюент: 10% этилацетата в петролейном эфире) давала продукт в виде желтого твердого вещества. Выход: 8,93 г; 37,6 ммоль; 23% за две стадии. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 4.91-4.75 (ушир. m, 1H), 4.18-3.94 (m, 3H), 3.55-3.43 (m, 1H), 3.46 (dd, J=30,4, 12,8 Гц, 1H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.86-1.71 (m, 1Н), 1.47 (s, 9Н).
Стадия 4. Синтез гидрохлоридной соли 3,3-дифтортетрагидро-2Н-пиран-4-амина (С18).
Раствор хлористого водорода в метаноле (4 М; 16,8 мл; 67,2 ммоль) добавляли в раствор соединения С17 (3,18 г; 13,4 ммоль) в метаноле (35 мл) с температурой 10°С. После перемешивания реакционной смеси при 10°С в течение 1 часа ее концентрировали под вакуумом с получением продукта в виде белого твердого вещества. Выход: 2,32 г; 13,4 ммоль; количественный. 1H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.03-8.89 (ушир. s, 3H), 4.06-3.57 (m, 4Н, предполагаемый; частично перекрытый пиком воды), 3.57-3.47 (m, 1H), 2.20-2.08 (m, 1H), 1.88-1.72 (m, 1H).
Стадия 5. Синтез 6-хлор-N-(3,3-дифтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-нитрохинолин-4-амина (С19).
N,N-Диизопропилэтиламин (9,2 мл; 52,8 ммоль) добавляли в раствор соединения С7 (3,2 г; 13,2 ммоль) и соединения С18 (2,32 г; 13,4 ммоль) в ацетонитриле (40 мл) с температурой 10°С, и реакционную смесь перемешивали при 10°С в течение 16 часов. Ее затем объединяли с двумя дополнительными реакционными смесями, полученными при использовании соединения C7 (1,2 г; 4,9 ммоль и 90 мг; 0,37 ммоль), и концентрировали под вакуумом. Хроматография на силикагеле (градиент: от 0% до 20% этилацетата в петролейном эфире) давала продукт в виде желтого твердого вещества. Общий выход: 4,5 г; 13 ммоль; 70%. LCMS m/z 344,0 (наблюдаемый паттерн изотопа хлора) [М+Н]+. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 9.40 (s, 1H), 8.60 (ушир. d, J=10,1 Гц, 1H), 8.05 (d, J=1,8 Гц, 1H), 8.05 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7.77 (dd, J=9,2, 2,2 Гц, 1Н), 4.40-4.26 (m, 1H), 4.17-4.02 (m, 2Н), 3.59 (ушир. ddd, J=12, 12, 1 Гц, 1H), 3.48 (dd, J=29,0, 12,8 Гц, 1H), 2.40-2.32 (m, 1H), 2.28-2.16 (m, 1H).
Стадия 6. Синтез 6-хлор-N4-(3,3-дифтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хинолин-3,4-диамина (Р5).
Смесь соединения С19 (4,40 г; 12,8 ммоль) и платины на углеродероде (5%; 250 мг) в тетрагидрофуране (50 мл) дегазировали азотом при 20°С и затем подвергали гидрированию при 50 ф/кв.дюйм (344,7 кПа) и 20°С в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтровали, и осадок на фильтре промывали тетрагидрофураном (3×10 мл). Объединенные фильтраты концентрировали под вакуумом, объединяли с неочищенным продуктом после аналогичного взаимодействия, проведенного с использованием соединения С19 (100 мг; 0,29 ммоль), и очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент: от 0% до 20% метанола в дихлорметане) с получением продукта в виде желтого твердого вещества. Общий выход: 3,9 г; 12,4 ммоль; 95%. LCMS m/z 314,1 [М+Н]+. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 7.90 (d, J=9,3 Гц, 1Н), 7.78 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7.41 (dd, J=9,0, 2,2 Гц, 1H), 4.10-4.01 (m, 2Н), 3.99-3.93 (ушир. s, 2Н), 3.85-3.69 (m, 2Н), 3.51-3.42 (m, 1H), 3.44 (dd, J=31,3, 12,7 Гц, 1H), 2.10-1.95 (m, 2Н).
Получение Р6
6-Хлор-N4-[(4S)-3,3-дифтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил]хинолин-3,4-диамин (Р6)
Стадия 1: Синтез трет-бутил-[(3R,4S)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]карбамата (С20).
Раствор (3R,4S)-4-аминотетрагидро-2H-пиран-3-ола (смотри М.A. Brodney et al., в Международной заявке на патент РСТ № WO 2016009297 А1, опубликованной 21 января 2016 года) (383 мг; 3,27 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбоната (714 г; 3,27 ммоль) в дихлорметане (33 мл) обрабатывали триэтиламином (0,46 мл; 3,3 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Концентрирование под вакуумом давало продукт в виде желтоватого-твердого вещества. Выход: 707 мг; 3,25 ммоль; 99%. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 4.69-4.56 (ушир. s, 1H), 4.02 (ушир. dd, J=11,3, 4,7 Гц, 1H), 3.96-3.86 (m, 2Н), 3.58-3.44 (m, 2Н), 3.40 (ddd, J=12,1, 11,7, 2,3 Гц, 1H), 3.13 (dd, J=11,3, 9,4 Гц, 1Н), 1.96-1.87 (m, 1H), 1.58-1.48 (m, 1Н, предполагаемый; частично перекрытый пиком воды), 1.47 (s, 9Н).
Стадия 2. Синтез трет-бутил-[(4S)-3-оксотетрагидро-2Н-пиран-4-ил]карбамата (С21).
Раствор соединения С20 (707 мг; 3,25 ммоль) в дихлорметане (40 мл) обрабатывали соединением [1,1,1-трис(ацетилокси)-1,1-дигидро-1,2-бензиодоксол-3-(1H)-он] (95%; 1,74 г; 3,90 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и насыщенным водным раствором тиосульфата натрия (50 мл) и перемешивали в течение 30 минут. Водный слой дважды экстрагировали дихлорметаном, и объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Хроматография на силикагеле (градиент: от 20% до 80% этилацетата в гептане) давала продукт в виде белого твердого вещества. Выход: 546 мг; 2,54 ммоль; 78%. GCMS m/z 215,1 [М+]. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 5.49-5.36 (ушир. s, 1H), 4.49-4.36 (m, 1H), 4.05 (АВ квартет, JAB=14,6 Гц, ΔvAB=38,1 Гц, 2Н), 4.04-3.96 (m, 1H), 3.85 (ddd, J=12,1, 11,3, 3,1 Гц, 1H), 2.70-2.59 (m, 1H), 1.92-1.78 (m, 1H), 1.41 (s, 9Н).
Стадия 3: Синтез трет-бутил-[(4S)-3,3-дифтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил]карбамата (С22).
Раствор соединения С21 (540 мг; 2,51 ммоль) в дихлорметане (5 мл) медленно добавляли в суспензию тетрафторбората дифтор-4-морфолинилсульфония (1,22 г; 5,02 ммоль) и тригидрофторида триэтиламина (0,9 мл; 5,5 ммоль) в дихлорметане (10 мл) с температурой 0°С. Ледяную баню убирали, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем при 40°С в течение 90 минут. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь осторожно обрабатывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия {Осторожно: выделение газа}. Водный слой дважды экстрагировали дихлорметаном, и объединенные органические слои промывали водой, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Хроматография на силикагеле (градиент: от 15% до 45% этилацетата в гептане) давала продукт в виде желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии. Анализом 1H NMR было установлено, что это вещество содержало некоторое количество примесей. GCMS m/z 138,1 {[М-(2-метилпроп-1-ен и диоксид углерода)]+Н}+. 1H NMR (400 МГц, CDCl3), только пики продукта: δ 4.93-4.81 (m, 1H), 4.16-3.93 (m, 3H), 3.51-3.43 (m, 1Н), 3.45 (dd, J=30,4, 12,9 Гц, 1Н), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.83-1.71 (m, 1Н), 1.45 (s, 9Н).
Стадия 4: Синтез гидрохлоридной соли (4S)-3,3-дифтортетрагидро-2Н-пиран-4-амина (С23).
Концентрированную соляную кислоту (2 мл) добавляли в раствор соединения С22 (с предыдущей стадии; не более 2,51 ммоль) в этаноле (10 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Удаление растворителей под вакуумом давало продукт в виде коричневого твердого вещества. Выход: 155 мг; 0,893 ммоль; 36% за две стадии. GCMS m/z 137,1 [М+]. 1H NMR (400 МГц, CD3OD) δ 4.09-3.86 (m, 3H), 3.65 (dd, J=31,2, 12,9 Гц, 1H), 3.65-3.56 (m, 1H), 2.23-2.14 (m, 1Н), 2.03-1.90 (m, 1Н).
Стадия 5: Синтез 6-хлор-N-[(4S)-3,3-дифтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-3-нитрохинолин-4-амина (С24).
N,N-Диизопропилэтиламин (0,41 мл; 2,4 ммоль) добавляли в смесь соединеия С7 (190 мг; 0,782 ммоль) и соединения С23 (136 мг; 0,783 ммоль) в ацетонитриле (3 мл), и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали под вакуумом и распределяли между водой и этилацетат. Добавляли небольшое количество насыщенного водного раствора бикарбоната натрия для доведения водного слоя до рН 9, и водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали под вакуумом и очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент: от 5% до 35% этилацетата в гептане) с получением продукта в виде ярко-желтого твердого вещества. Выход: 164 мг; 0,477 ммоль; 61%. LCMS m/z 344,4 [М+Н]+. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 9.39 (s, 1H), 8.61 (ушир. d, J=10,2 Гц, 1Н), 8.04 (d, J=8,6 Гц, 1H), 8.04 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7.77 (dd, J=9,0, 2,3 Гц, 1Н), 4.40-4.26 (m, 1Н), 4.17-4.02 (m, 2Н), 3.59 (ушир. ddd, J=12, 12, 1,5 Гц, 1H), 3.48 (dd, J=29,1, 12,7 Гц, 1H), 2.40-2.32 (m, 1H), 2.29-2.16 (m, 1H).
Стадия 6: Синтез 6-хлор-N4-[(4S)-3,3-дифтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил]хинолин-3,4-диамина (Р6).
Цинковую пыль (97,5%; 312 мг; 4,65 ммоль) добавляли в суспензию соединения С24 (160 мг; 0,466 ммоль) в метаноле (3 мл) и концентрированного раствора гидроксида аммония (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего ее фильтровали через диатомитовую землю. Набивку фильтра промывали дихлорметаном и метанолом, и объединенные фильтраты концентрировали под вакуумом. Остаток разбавляли полунасыщенным водным раствором хлорида натрия и три раза экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент: от 0% до 100% этилацетата в гептане) с получением продукта в виде бледного желтовато-коричневого масла. Выход: 78 мг; 0,249 ммоль; 54%. LCMS m/z 314,4 [М+Н]+. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 8.47 (s, 1H), 7.89 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7.77 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7.39 (dd, J=8,8, 2,1 Гц, 1Н), 4.08-3.89 (m, 3H), 3.84-3.68 (m, 2Н), 3.49-3.40 (m, 1H), 3.42 (dd, J=31,4, 12,7 Гц, 1H), 2.07-1.94 (m, 2Н).
Получение Р7
N4-[(2R,4R)-2-Метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-6-(трифторметил)хинолин-3,4-диамин (Р7)
Стадия 1. Синтез 3-нитро-6-(трифторметил)хинолин-4-ола (С25).
Раствор 6-(трифторметил)хинолин-4-ола (2,00 г; 9,38 ммоль) в концентрированной азотной кислоте (10 мл) перемешивали в течение 14 часов при 50°С, после чего его выливали в воду (50 мл). Полученное твердое вещество выделяли посредством фильтрации с получением продукта в виде бледно-желтого твердого вещества. Выход: 1,80 г; 6,97 ммоль; 74%. 1H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.29 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.11 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7.92 (d, J=8,5 Гц, 1H).
Стадия 2. Синтез 4-хлор-3-нитро-6-(трифторметил)хинолина (C26).
Оксихлорид фосфора (3,25 мл; 34,9 ммоль) добавляли в раствор соединения С25 (3,00 г; 11,6 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) с температурой 15°С, и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при 15°С. Затем ее выливали в воду (80 мл). Сбор осадка посредством фильтрации давал продукт в виде твердого вещества (2,40 г). Это вещество содержало примеси, что было установлено путем анализа 1H NMR, и было передано непосредственно на следующую стадию. 1H NMR (400 МГц, DMSO-d6), только пики продукта: δ 9.22 (s, 1H), 8.40 (ушир. s, 1Н), 8.03 (ушир. d, J=8,5 Гц, 1H), 7.92-7.97 (m, 1Н).
Стадия 3. Синтез N-(2,4-диметоксибензил)-N-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-3-нитро-6-(трифторметил)хинолин-4-амина (С27).
N,N-Диизопропилэтиламин (3,36 г; 26,0 ммоль) и соединение Р1 (2,43 г; 9,16 ммоль) медленно добавляли в раствор соединения С26 (с предыдущей стадии; 2,40 г; не более 8,68 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) с температурой 15°С, и реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при 80°С. Добавляли воду (100 мл), и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Объединенные органические слои концентрировали под вакуумом, и остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент: от 9% до 25% этилацетата в петролейном эфире) с получением продукта в виде желтого твердого вещества. Выход: 3,40 г; 6,73 ммоль; 58% за 2 стадии. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 9.11 (s, 1H), 8.60 (ушир. s, 1H), 8.15 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7.92 (dd, J=8,8, 1,8 Гц, 1H), 6.84 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6.22 (dd, J=8,3, 2,3 Гц, 1H), 6.16 (d, J=2,0 Гц, 1H), 4.33-4.44 (m, 2H), 4.02-4.10 (m, 1H), 3.77-3.87 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.36-3.46 (m, 2H), 1.95-2.10 (m, 3H), 1.67-1.78 (m, 1H), 1.23 (d, J=6,0 Гц, 3H).
Стадия 4. Синтез N-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-3-нитро-6-(трифторметил)хинолин-4-амина (С28).
Трифторуксусную кислоту (7,67 г; 67,3 ммоль) добавляли в раствор соединения С27 (3,40 г; 6,73 ммоль) в дихлорметане (30 мл) с температурой 15°С, и реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при 15°С. Растворители удаляли под вакуумом, и остаток разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Объединенные органические слои концентрировали под вакуумом с получением продукта (2,0 г) в виде бледно-желтого твердого вещества, часть которого использовали непосредственно на следующей стадии. LCMS m/z 355, [М+Н]+.
Стадия 5. Синтез N4-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-6-(трифторметил) хинолин-3,4-диамина (Р7).
Железный порошок (314 мг; 5,2 ммоль) и хлорид аммония (301 мг; 5,3 ммоль) добавляли в раствор соединения С28 (с предыдущей стадии; 200 мг; 0,54 ммоль) в этаноле (5 мл) и воде (1 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при 80°С. Затем ее фильтровали через диатомитовую землю, и фильтрат концентрировали под вакуумом. Хроматография на силикагеле (градиент: от 9% до 33% этилацетата в петролейном эфире) давала продукт в виде бледно-серого твердого вещества. Выход: 140 мг; 0,430 ммоль; 80% за 2 стадии. LCMS m/z 325,9 [М+Н]+.
Получение Р8
3-Амино-4-{[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]амино}хинолин-6-карбонитрил (Р8)
Стадия 1. Синтез 4-{(2,4-диметоксибензил)[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]амино}-3-нитрохинолин-6-карбонитрил (С29).
В раствор соединения C11 (8,81 г; 37,7 ммоль) в ацетонитриле (80 мл) добавляли соединение Р1 (11,0 г; 41,5 ммоль) с последующим добавлением N,N-диизопропилэтиламина (5,85 г; 45,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре, после чего ее концентрировали под вакуумом и очищали посредством хроматографии на силикагеле (элюент: 4:1, петролейный эфир/этилацетат) с получением продукта в виде вязкого оранжевого масла, которое медленно затвердевало. Выход: 15,0 г; 32,4 ммоль; 86%. LCMS m/z 313,0 [М-(2,4-диметоксибензил)+Н]+. 1H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.18 (s, 1Н), 8.55 (ушир. dd, J=1,3, 1 Гц, 1H), 8.15 (d, J=1,0 Гц, 2H), 6.88 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6.24-6.30 (m, 2H), 4.33 (ушир. АВ квартет, JAB=14,5 Гц, ΔvAB=12 Гц, 2Н), 3.76-3.92 (m, 2Н), 3.62 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.3-3.4 (m, 2Н, предполагаемый; значительно перекрыт пиком воды), 1.83-2.00 (m, 2Н), 1.70-1.83 (m, 1H), 1.42-1.54 (m, 1H), 1.09 (d, J=6,0 Гц, 3H).
Стадия 2. Синтез 4-{[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]амино}-3-нитрохинолин-6-карбонитрила (C30).
Смесь соединения С29 (15,0 г; 32,4 ммоль) и трифторуксусной кислоты (18,5 г; 162 ммоль) в дихлорметане (150 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, после чего ее концентрировали до объема 20 мл и обрабатывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (200 мл). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (3×150 мл), и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением продукта в виде желтого твердого вещества. Выход: 5,68 г; 18,2 ммоль; 56%. LCMS m/z 313,0 [М+Н]+. 1Н NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.06-9.09 (m, 2Н), 8.30 (ушир.d, J=9,0 Гц, 1H), 8.14 (dd, половина АВХ паттерна, J=8,7, 1,6 Гц, 1H), 8.01 (d, половина АВ квартета, J=8,8 Гц, 1H), 3.87-3.93 (m, 1H), 3.69-3.82 (m, 1H), 3.3-3.5 (m, 2Н, предполагаемый; значительно перекрыт пиком воды), 1.87-2.03 (m, 2Н), 1.60-1.72 (m, 1H), 1.36-1.47 (m, 1H), 1.11 (d, J=6,0 Гц, 3Н).
Стадия 3. Синтез 3-амино-4-{[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]амино}хинолин-6-карбонитрила (Р8).
Этанол (60 мл) и воду (15 мл) добавляли в смесь соединения С30 (5,68 г; 18,2 ммоль), железа (10,2 г; 183 ммоль) и хлорида аммония (9,73 г; 182 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 1 часа, после чего ее разбавляли этанолом (100 мл) и фильтровали. Фильтрат концентрировали под вакуумом, и полученное твердое вещество распределяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и дихлорметаном (300 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта в виде коричневого твердого вещества. Выход: 4,73 г; 16,8 ммоль; 92%. LCMS m/z 282,9 [М+Н]+. 1H NMR (400 МГц, CD3OD) δ 8.55 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1H), 7.90 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7.60 (dd, J=8,5, 1,8 Гц, 1H), 3.92-4.00 (m, 1H), 3.58-3.69 (m, 1H), 3.39-3.50 (m, 2H), 1.78-1.94 (m, 2H), 1.56-1.69 (m, 1H), 1.29-1.40 (m, 1H), 1.17 (d, J=6,0 Гц, 3Н).
Получение P9
Стадия 1. Синтез 4-{[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]амино}-3-нитрохинолин-6-карбонитрила (С31).
N,N-Диизопропилэтиламин (251 мг; 1,94 ммоль) добавляли в раствор соединения С11 (210 мг; 0,899 ммоль) и (3R)-1-метилпирролидин-3-амина (77,9 мг; 0,778 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) с температурой 20°С. Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 2 часов, после чего ее концентрировали под вакуумом. Очистка остатка посредством хроматографии на силикагеле (градиент: от 0% до 1% метанола в дихлорметане) давала продукт в виде желтого твердого вещества. Выход: 210 мг; 0,706 ммоль; 91%. LCMS m/z 297,9 [М+Н]+. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 10.04-10.15 (ушир.m, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.55 (d, J=1,5 Гц, 1H), 8.07 (d, половина АВ квартета, J=8,5 Гц, 1H), 7.92 (dd, половина АВХ паттерна, J=8,5, 1,8 Гц, 1H), 4.65-4.74 (m, 1Н), 3.02-3.10 (m, 1H), 2.84-2.90 (m, 1Н), 2.80 (dd, половина АВХ паттерна, J=9,9, 5,6 Гц, 1Н), 2.61-2.71 (m, 1H) 2.46 (s, 3Н), 2.41-2.50 (m, 1Н), 2.06-2.16 (m, 1H).
Стадия 2. Синтез 3-амино-4-{[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]амино}хинолин-6-карбонитрила (Р9).
В раствор соединения С31 (100 мг; 0,336 ммоль) в смеси этанола (1 мл) и воды (0,25 мл) добавляли хлорид аммония (36 мг; 0,673 ммоль) и железный порошок (75,1 мг; 1,34 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 1 часа. Ее затем фильтровали, и осадок на фильтре промывали метанолом (30 мл). Органический слой из объединенных фильтратов концентрировали под вакуумом и очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент: от 0% до 15% метанола в дихлорметане) с получением продукта в виде желтого твердого вещества. Выход: 112 мг; принятый как количественный. 1H NMR (400 МГц, DMSO-d6), характеристические пики: δ 8.65-8.71 (ушир.s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.89 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7.62 (dd, J=8,5, 2,0 Гц, 1Н), 5.56-5.70 (ушир.s, 1Н), 5.43 (d, J=10,5 Гц, 1H), 4.32-4.46 (ушир.m, 1Н), 2.81 (s, 3Н), 1.84-1.95 (m, 1H).
Получение P10
Стадия 1. Синтез 6-хлор-N-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-3-нитрохинолин-4-амина (С32).
Соединение С7 (12,2 г; 50,2 ммоль) добавляли в раствор соединения Р1 (13,3 г; 50,1 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (13,1 мл; 75,2 ммоль) в ацетонитриле (250 мл), и реакционную смесь нагревали до 55°С в течение ночи. После концентрирования под вакуумом остаток распределяли между водным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и дихлорметаном (150 мл). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (2×50 мл), и объединенные органические слои обрабатывали трифторуксусной кислотой (25 мл). {Осторожно: экзотермический эффект!}. Через 20 минут порциями добавляли насыщенный водный раствор карбоната натрия (150 мл), и смесь оставляли для перемешивания в течение 10 минут. Водный слой дважды экстрагировали дихлорметаном, и объединенные органические слои концентрировали под вакуумом с получением красноватого твердого вещества (17,3 г); его растирали с диэтиловым эфиром (230 мл) с получением желтого твердого вещества (14,0 г). Часть этого твердого вещества (10 г) подвергали очистке с помощью сверхкритической флюидной хроматографии (колонка: Lux Amylose-2, 5 мкм; подвижная фаза: 65:35, диоксид углерода/метанол) с получением продукта в виде кристаллического твердого вещества. Указанную абсолютную конфигурацию определяли посредством монокристального рентгеноструктурного анализа этого вещества: смотри ниже. Выход: 7,1 г; 22 ммоль; 62% (выход скорректирован с учетом вещества, неподвергнутого очистке). 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 9.36 (s, 1H), 9.11 (ушир.d, J=9 Гц, 1H), 8.12 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7.98 (d, J=8,9 Гц, 1Н), 7.73 (dd, J=8,9, 2,2 Гц, 1H), 4.21-4.33 (m, 1H), 4.08-4.15 (m, 1H), 3.50-3.60 (m, 2Н), 2.11-2.22 (m, 2Н), 1.77 (dddd, J=12, 12, 12, 5 Гц, 1H), 1.49 (ddd, J=12, 12, 11 Гц, 1H), 1.28 (d, J=6,2 Гц, 3Н).
Монокристальный рентгеноструктурный анализ соединения С32
Рентгеновский анализ монокристаллов
Сбор данных проводили на дифрактометре Bruker APEX при комнатной температуре. Сбор данных состоял в омега- и фи-сканировании.
Структуру определяли посредством прямых методов при использовании комплекса программ SHELX в пространственной группе P212121. Структуру затем уточняли с помощью метода наименьших квадратов в полноматричном приближении. Все неводородные атомы выявляли и уточняли при использовании анизотропных параметров смещения.
Водородный атом, расположенный на азоте, выявляли по разностной карте Фурье и уточняли с помощью ограниченных расстояний. Остальные водородные атомы помещали в вычисленные положения и вращали относительно их несущих атомов. Конечное уточнение включало изотропные параметры смещения для всех атомов водорода.
Анализ абсолютной структуры при использовании методов правдоподобия (Hooft, 2008) проводили с использованием программы PLATON (Spek, 2003). Результаты показывают, что абсолютная структура определена корректно. По методу подсчитывают, что вероятность того, что структура корректна, составляет 100,0. Параметр Хуфта приводится как 0,017 с предельным стьюдентизированным отклонением (ESD) 0,09.
Конечный R-фактор составлял 4,8%. Конечная разностная карта Фурье не выявила пропусков или смещения электронной плотности.
Соответствующие суммарные сведения о кристаллах, сборе данных и параметрах уточнения указаны в таблице А. Координаты атомов, длины связей, углы связей и параметры смещения перечислены в таблицах В-Е.
Программное обеспечение и библиография
SHELXTL, Версия 5.1, Bruker AXS, 1997.
PLATON, A.L. Spek, J. Appl. Cryst. 2003, 36, 7-13.
MERCURY, C.F. Macrae, P.R. Edington, P. McCabe, E. Pidcock, G.P. Shields, R. Taylor, M. Towler, и J. van de Streek, J. Appl. Cryst. 2006, 39, 453-457.
OLEX2, О.V. Dolomanov, L.J. Bourhis, R.J. Gildea, J.A.K. Howard, и H. Puschmann, J. Appl. Cryst. 2009, 42, 339-341.
R. W. W. Hooft, L.H. Straver, и A.L. Spek, J. Appl. Cryst. 2008, 41, 96-103.
H.D. Flack, Acta Cryst. 1983, А39, 867-881.
Стадия 2. Синтез 6-хлор-N4-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]хинолин-3,4-диамина (Р10).
Цинковую пыль (97,5%; 12,3 г; 183 ммоль) добавляли одной порцией в суспензию соединения С32 (7,40 г; 23,0 ммоль) в метаноле (100 мл) и концентрированном гидроксиде аммония (100 мл). Через 1 час реакционную смесь фильтровали через диатомитовую землю, набивку фильтра промывали дихлорметаном (70 мл). Объединенные фильтраты разбавляли водой, и водный слой экстрагировали дихлорметаном (2×60 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали под вакуумом и очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент: от 40% до 100% этилацетата в гептане) с получением продукта. Выход: 3,68 г; 12,6 ммоль; 55%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 7.91 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7.74 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7.40 (dd, J=8,9, 2,2 Гц, 1H), 4.02 (ушир.dd, J=12, 5 Гц, 1H), 3.88 (ушир.s, 2H), 3.29-3.56 (m, 4H), 1.82-1.96 (m, 2H), 1.56 (dddd, J=12, 12, 12, 5 Гц, 1H), 1.21-1.31 (m, 1H), 1.21 (d, J=6,2 Гц, 3Н).
Получение P11
Стадия 1. Синтез 6-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-N-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-3-нитрохинолин-4-амина (С33).
В раствор соединения Р1 (3,90 г; 14,7 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (8,53 мл; 49,0 ммоль) в ацетонитриле (74 мл) добавляли соединение С7 (4,00 г; 16,5 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 16 часов. Затем ее концентрировали под вакуумом, и остаток распределяли между этилацетатом (100 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл), после чего водный слой экстрагировали этилацетатом (2×150 мл), и объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (150 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Хроматография на силикагеле (градиент: от 0% до 80% этил ацетата в гептане) давала продукт в виде оранжевого твердого вещества. Выход: 6,00 г; 12,7 ммоль; 86%. LCMS m/z 472,5 [М+Н]+. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 9.02 (s, 1H), 8.24 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7.98 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7.69 (dd, J=9,0, 2,4 Гц, 1H), 6.83 (d, J=8,2 Гц, 1H), 6.24-6.18 (m, 2Н), 4.34 (ушир.s, 2Н), 4.08-4.00 (m, 1H), 3.82-3.70 (m, 1H), 3.69 (s, 3Н), 3.55 (s, 3Н), 3.49-3.38 (m, 2Н), 2.02-1.85 (m, 3Н), 1.66-1.52 (m, 1Н, предполагаемый; частично перекрытый пиком воды), 1.21 (d, J=6,3 Гц, 3Н).
Стадия 2. Синтез 2-(4-{(2,4-диметоксибензил)[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]амино}-3-нитрохинолин-6-ил)-2,2-дифтор-1-фенилэтанона (С34).
В пробирку для проведения реакций под давлением (250 мл) загружали хлор[(ди(1-адамантил)-N-бутилфосфин)-2-(2-аминобифенил)]палладий(II) (cataCXium® A Pd G2; 85,0 мг; 0,127 ммоль), соединение С33 (3,00 г; 6,36 ммоль) и моногидрат ортофосфата калия (5,86 г; 25,4 ммоль). Из пробирки затем откачивали воздух и заполняли азотом. Этот цикл откачки повторяли дважды, после чего добавляли раствор 2,2-дифтор-1-фенилэтанона (1,68 мл; 12,7 ммоль) в толуоле (37 мл), и реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 24 часов. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь распределяли между насыщенным водным раствором хлорида аммония (250 мл) и этилацетатом (250 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали под вакуумом и очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент: от 0% до 100% этилацетата в гептане) с получением продукта в виде оранжевого твердого вещества. Выход: 2,07 г; 3,50 ммоль; 55%. LCMS m/z 592,3 [М+Н]+. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 9.07 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.17 (d, половина АВ квартета, J=8,6 Гц, 1H), 8.08-7.99 (m, 3Н), 7.65 (dd, J=8, 7 Гц, 1H), 7.50 (dd, J=8, 7 Гц, 2Н), 6.83 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 6.20 (ушир.d, J=8,6 Гц, 1Н), 6.15 (s, 1Н), 4.35 (ушир.s, 2Н), 4.04-3.96 (m, 1Н), 3.81-3.70 (m, 1H), 3.69 (s, 3Н), 3.47 (s, 3Н), 3.30-3.18 (m, 2Н), 2.07-1.87 (m, 3Н), 1.76-1.64 (m, 1H), 1.21 (d, J=6,3 Гц, 3Н).
Стадия 3. Синтез 6-(дифторметил)-N-(2,4-диметоксибензил)-N-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-3-нитрохинолин-4-амина (С35).
Гидроксид калия (1,97 г; 35,1 ммоль) и воду (1,22 мл; 67,7 ммоль) добавляли в раствор соединения С34 (2,0 г; 3,38 ммоль) в толуоле (20 мл), и полученную двухфазную реакционную смесь интенсивно перемешивали при 100°С в течение 11 часов. Аликвоту реакционной смеси распределяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом; анализ LCMS органического слоя показал присутствие и исходного вещества, и продукта. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (125 мл) и этилацетатом (150 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали под вакуумом и подвергали хроматографии на силикагеле (градиент: от 0% до 100% этилацетата в гептане), с помощью которой не удалось отделить соединение С35 от соединения С34. Выделенную смесь повторно помещали в условия реакции в течение 24 часов, затем обрабатывали аналогичным способом; неочищенный остаток (опять смесь соединений С35 и С34) снова помещали в исходные условия реакции на этот раз в течение 48 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (125 мл) и этилацетатом (150 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением маслянистого оранжевого остатка (1,85 г), который содержал и соединение С35, и соединение С34, что было показано с помощью анализа LCMS. Это вещество использовали непосредственно на стадии 4. LCMS m/z 488,5 [М+Н]+.
Усовершенствованное превращение соединения С34 в 6-(дифторметил)-N-(2,4-диметоксибензил)-N-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-3-нитрохинолин-4-амин (С35).
Гидроксид калия (267 мг; 4,76 ммоль) добавляли в раствор соединения С34 (470 мг; 0,794 ммоль) в толуоле (4,7 мл) и воде (0,28 мл; 16 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 24 часов, после чего ее охлаждали до комнатной температуры и распределяли между водой (150 мл) и дихлорметаном (150 мл). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (2×100 мл), и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Хроматография на силикагеле (градиент: от 0% до 80% этилацетата в гептане) давала продукте виде оранжевого твердого вещества. Выход: 337 мг; 0,691 ммоль; 87%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 9.10 (s, 1H), 8.45 (ушир.s, 1H), 8.14 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7.83 (ушир.dd, J=8,6, 1 Гц, 1H), 6.86 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 6.81 (t, JHF=56,3 Гц, 1H), 6.23 (dd, половина АВХ паттерна, J=8,2, 2,4 Гц, 1H), 6.17 (d, половина AB квартета, J=2,4 Гц, 1H), 4.38 (ушир. AB квартет, JAB=14 Гц, ΔvAB=8 Гц, 2H), 4.08-4.02 (m, 1H), 3.88-3.78 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.46-3.36 (m, 2H), 2.07-1.94 (m, 3H), 1.73-1.62 (m, 1H), 1.22 (d, J=6,3 Гц, 3H).
Стадия 4. Синтез 6-(дифторметил)-N-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-3-нитрохинолин-4-амина (С36).
Раствор соединений С35 и С34 (со стадии 3; 1,85 г; не более 3,38 ммоль) в дихлорметане (25 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали трифторуксусной кислотой (1,16 мл; 15,1 ммоль). Реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут, после чего ее охлаждали до 0°С, разбавляли дихлорметаном (20 мл) и подщелачивали до рН 8 посредством добавления насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (100 мл). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (2×50 мл), и объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (150 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент: от 0% до 100% этилацетата в гептане) с последующим растиранием с диэтиловым эфиром (50 мл) с получением продукта в виде желтого твердого вещества. Выход за две стадии: 0,70 г; 2,1 ммоль; 62%. LCMS m/z 338,3 [M+H]+. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 9.44 (s, 1H), 9.34 (ушир.d, J=7,8 Гц, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.11 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7.86 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6.84 (t, JHF=56,5 Гц, 1H), 4.39-4.26 (m, 1H), 4.18-4.08 (m, 1H), 3.61-3.48 (m, 2H), 2.27-2.12 (m, 2H), 1.89-1.74 (m, 1H). 1.58-1.46 (m, 1H), 1.28 (d, J=6,3 Гц, 3H).
Стадия 5. Синтез 6-(дифторметил)-N4-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]хинолин-3,4-диамина (Р11).
В реактор Парра загружали раствор соединения С36 (0,70 г; 2,1 ммоль) в тетрагидрофуране (150 мл) с последующей загрузкой платины на углеродероде (5%; 600 мг). Смесь трижды продували азотом, заполняя обратно водородом, после чего ее гидрировали в течение 2 часов при 30 ф/кв.дюйм (206,8 кПа). Реакционную смесь затем разбавляли тетрагидрофураном (50 мл), и фильтровали через набивку из диатомитовой земли. Набивку фильтра промывали тетрагидрофураном (3×50 мл), и объединенные фильтраты концентрировали под вакуумом, растворяли в дихлорметане (15 мл) и фильтровали через фильтр Acrodisc®. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением продукта в виде темно-коричневого твердого вещества. Продукт содержал некоторое количество примесей исходя из данных анализа 1Н NMR. Выход: 547 мг; 1,78 ммоль; 85%. LCMS m/z 308,4 [М+Н]+. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3), характеристические пики: δ 8.56 (s, 1Н), 8.06 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 7.93 (ушир.s, 1Н), 7.57 (ушир.d, J=8,6 Гц, 1Н), 6.83 (t, JHF=56,3 Гц, 1Н), 4.03 (ddd, J=11,7, 4,7, 1,6 Гц, 1Н), 3.87 (ушир.s, 2Н), 3.61-3.49 (m, 1Н), 3.49-3.39 (m, 2Н), 1.98-1.90 (m, 1Н), 1.90-1.82 (m, 1Н), 1.63-1.51 (m, 1Н), 1.21 (d, J=6,3 Гц, 3Н).
Получение P12
Стадия 1. Синтез трет-бутил-3,3-дифтор-4-[(6-фтор-3-нитрохинолин-4-ил)амино]пирролидин-1-карбоксилата (С37).
В раствор 4-хлор-6-фтор-3-нитрохинолина (10,0 г; 44,1 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) с температурой 15°С добавляли N,N-диизопропилэтиламин (6,84 г; 52,9 ммоль) с последующим добавлением трет-бутил-4-амино-3,3-дифторпирролидин-1-карбоксилата (полученный при использовании способа, описанного D.С. Behenna et al., в заявке на патент США 20150141402 А1 21 мая 2015 года; 9,81 г; 44,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 48 часов, после чего ее концентрировали под вакуумом и очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент: от 9% до 17% тетрагидрофурана в петролейном эфире) с получением продукта в виде бледно-желтого твердого вещества. Выход: 16,8 г; 40,7 ммоль; 92%. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 9.39 (s, 1Н), 8.87-8.69 (ушир.m, 1Н), 8.13 (dd, J=9,5, 5,5 Гц, 1Н), 7.79-7.70 (ушир.d, J=8 Гц, 1Н), 7.63 (ddd, J=9,0, 7,5, 2,5 Гц, 1Н), 4.87-4.71 (ушир.m, 1Н), 4.31-4.09 (ушир.m, 1Н), 4.04-3.84 (ушир.m, 1Н), 3.84-3.69 (m, 1Н), 3.63-3.51 (ушир.m, 1H), 1.50 (s, 9Н).
Стадия 2. Синтез N-(4,4-дифторпирролидин-3-ил)-6-фтор-3-нитрохинолин-4-амина (С38).
Трифторуксусную кислоту (50 мл) добавляли в раствор соединения С37 (16,8 г; 40,7 ммоль) в дихлорметане (100 мл) с температурой 15°С, и реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при 15°С. На этот момент анализ LCMS показал образование продукта (LCMS m/z 313,1 [М+Н]+), и реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток поместили в водный раствор бикарбоната натрия (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×150 мл). Концентрирование объединенных органических слоев при пониженном давлении давало продукт в виде бледно-желтого твердого вещества. Выход: 12,5 г; 40,0 ммоль; 98%. 1Н NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.07 (s, 1Н), 8.30 (ушир.d, J=9,2 Гц, 1Н), 8.26 (dd, J=10,6, 2,6 Гц, 1Н), 8.04 (dd, J=9,0, 5,9 Гц, 1Н), 7.85-7.78 (m, 1H), 4.53-4.39 (m, 1H), 3.58 (dd, J=11,9, 7,5 Гц, 1H), 3.39-3.25 (m, 1H), 3.24-3.09 (m, 1H), 3.08 (dd, J=11,9, 7,5 Гц, 1H).
Стадия 3. Синтез N-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-6-фтор-3-нитро хинолин-4-амина (C39).
Триацетоксиборгидрид натрия (33,9 г; 160 ммоль) добавляли в смесь соединения С38 (12,5 г; 40,0 ммоль) в ацетонитриле (150 мл) с температурой 0°С. Водный раствор формальдегида (37%; 13,0 г; 160 ммоль) медленно добавляли в течение 20 минут, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, на этот момент анализ LCMS показал, что взаимодействие завершено (LCMS m/z 327,1 [М+Н+]). После того как реакционную смесь концентрировали досуха, остаток подщелачивали до рН 8 посредством добавления водного раствора бикарбоната натрия. Полученное твердое вещество собирали посредством фильтрации с получением продукта в виде красного твердого вещества. Выход: 11,8 г; 36,2 ммоль; 90%. 1H NMR (400 МГц, CDCl3), характеристические пики: δ 9.35 (s, 1Н), 9.22 (ушир.d, J=9,2 Гц, 1Н), 8.07 (dd, J=9,0, 5,5 Гц, 1Н), 7.83 (dd, J=10,1, 2,6 Гц, 1Н), 7.58 (ddd, J=9,2, 7,5, 2,6 Гц, 1Н), 3.27 (dd, J=9,7, 6,2 Гц, 1Н), 3.15-3.05 (m, 2Н), 2.79 (ddd, J=9,9, 5,9, 2,0 Гц, 1Н), 2.45 (s, 3Н).
Стадия 4. Синтез N4-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-6-фторхинолин-3,4-диамина (Р12).
Палладий на углероде (10%; 3,85 г) добавляли в раствор соединения С39 (11,8 г; 36,2 ммоль) в метаноле (100 мл), и полученную смесь гидрировали (30 ф/кв.дюйм (206,8 кПа)) при 25°С в течение 1 часа. Эту реакционную смесь объединяли с аналогичной реакционной смесью, полученной при использовании соединения С39 (3,60 г; 11,0 ммоль), и фильтровали через диатомитовую землю. Фильтрат концентрировали под вакуумом и очищали при использовании хроматографии на силикагеле (градиент: от 9% до 17% тетрагидрофурана в петролейном эфире). Продукт получали в виде бледно-желтого твердого вещества. Общий выход: 8,40 г; 28,3 ммоль; 60%. LCMS m/z 291,1 [М+Н]+. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 8.45 (s, 1H), 7.95 (dd, J=9,0, 5,5 Гц, 1H), 7.43 (dd, J=10,6, 2,6 Гц, 1H), 7.23 (ddd, J=9,0, 8,1, 2,6 Гц, 1H), 4.26-4.12 (m, 1H), 4.05-3.89 (ушир.s, 2H), 3.79 (ушир.d, J=11,0 Гц, 1H), 3.23-2.93 (m, 3H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.38 (s, 3H).
Получение P13
Стадия 1. Синтез трет-бутил-4-[(6-хлор-3-нитрохинолин-4-ил)амино]-3,3-дифторпирролидин-1-карбоксилата (С40).
В раствор соединения С7 (13,1 г; 53,9 ммоль) в ацетонитриле (60 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (11,3 мл; 64,9 ммоль) с последующим добавлением раствора трет-бутил-4-амино-3,3-дифторпирролидин-1-карбоксилата (полученный при использовании способа, описанного D.С. Behenna et al., в заявке на патент США 2015 0141402 А1 21 мая 2015 года; 12,0 г; 54,0 ммоль) в ацетонитриле (5 мл). После того как реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 32 часов, ее разбавляли водой (100 мл). Полученное твердое вещество собирали посредством фильтрации и очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент: от 0% до 25% тетрагидрофурана в петролейном эфире) с получением продукта в виде желтого твердого вещества. Выход: 12,0 г; 28,0 ммоль; 52%. LCMS m/z 428,7 (наблюдаемый паттерн изотопа хлора) [М+Н]+. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 9.41 (s, 1H), 8.91-8.78 (ушир.m, 1H), 8.08 (ynmp.s, 1H), 8.06 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7.79 (dd, J=9,0, 2,0 Гц, 1H), 4.86-4.72 (ушир.m, 1H), 4.30-4.12 (ушир.m, 1H), 4.03-3.86 (ушир.m, 1H), 3.86-3.71 (m, 1H), 3.64-3.52 (ушир.m, 1H), 1.51 (s, 9H).
Стадия 2. Синтез 6-хлор-N-(4,4-дифторпирролидин-3-ил)-3-нитрохинолин-4-амина (C41).
Трифторуксусную кислоту (60 мл) добавляли в раствор соединения С40 (11,9 г; 27,8 ммоль) в дихлорметане (100 мл), и реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 12 часов. Растворители затем удаляли посредством концентрирования под вакуумом, и остаток осторожно подщелачивали посредством добавления водного раствора бикарбоната натрия (500 мл). Полученную смесь экстрагировали 2-метилтетрагидрофураном (2×200 мл), и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта в виде желтого твердого вещества (10,9 г), которое использовали на следующей стадии. LCMS m/z 328,5 (наблюдаемый паттерн изотопа хлора) [М+Н]+. 1Н NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 8.57 (s, 1Н), 8.42-8.29 (ушир.s, 1H), 7.94 (ушир. AB квартет, JAB=8 Гц, ΔvAB=26 Гц, 2H), 4.45-4.30 (ушир.m, 1H), 3.57-3.46 (ушир.m, 1H), 3.33-3.22 (m, 1H, предполагаемый; частично перекрытый пиком воды), 3.21-2.98 (m, 3Н).
Стадия 3. Синтез 6-хлор-N-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-3-нитрохинолин-4-амина (С42).
Триацетоксиборгидрид натрия (26,8 г; 126 ммоль) добавляли в раствор соединения С41 (с предыдущей стадии; 10,4 г; не более 26,5 ммоль) в ацетонитриле (110 мл) с температурой 0°С. Добавляли водный раствор формальдегида (37%; 10,3 г; 127 ммоль) в течение 20 минут, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем ее объединяли с аналогичной реакционной смесью, полученной при использовании соединения С41 (с предыдущей стадии; 500 мг; не более 1,27 ммоль), и концентрировали под вакуумом. Остаток подщелачивали до рН 8 посредством добавления водного раствора бикарбоната натрия, и полученное твердое вещество собирали посредством фильтрации с получением продукта в виде красного твердого вещества. Общий выход: 8,60 г; 25,1 ммоль; 90% за две стадии. LCMS m/z 342,6 (наблюдаемый паттерн изотопа хлора) [М+Н]+. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 9.38 (s, 1Н), 9.30 (ушир.d, J=9,2 Гц, 1H), 8.18 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8.01 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7.75 (dd, J=9,2, 2,2 Гц, 1H), 4.83-4.71 (m, 1H), 3.27 (ddd, J=10,1, 6,2, 0,9 Гц, 1H), 3.16-3.07 (m, 2Н), 2.81 (ddd, J=9,9, 5,7, 2,0 Гц, 1H), 2.46 (s, 3Н).
Стадия 4. Синтез 6-хлор-N4-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)хинолин-3,4-диамина (Р13).
Оксид платины(IV) (5,0 г; 22 ммоль) добавляли в раствор соединения С42 (8,50 г; 24,8 ммоль) в метаноле (100 мл), и полученную смесь гидрировали при 25°С в течение 4 часов при использовании водорода из баллона. Реакционную смесь объединяли с аналогичной реакционной смесью, полученной при использовании соединения С42 (100 мг; 0,292 ммоль), фильтровали через диатомитовую землю и концентрировали под вакуумом. Хроматография на силикагеле (градиент: от 17% до 100% тетрагидрофурана в петролейном эфире) давала продукт в виде коричневого масла, которое затвердевало при выстаивании в течение ночи. Общий выход: 5,02 г; 16,1 ммоль; 64%. LCMS m/z 312,9 (наблюдаемый паттерн изотопа хлора) [М+Н]+. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 7.90 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7.81 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7.41 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 4.29-4.16 (m, 1H), 3.95 (ушир.s, 2H), 3.86 (ушир.d, J=11,0 Гц, 1H), 3.19-2.96 (m, 3H), 2.61 (ddd, J=9, 7, 2 Гц, 1H), 2.41 (s, 3H).
Пример 1 и 2
[(2S,4R)-4-(8-Хлор-2-этил-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-2-ил]ацетонитрил (1) и [(2R,4S)-4-(8-хлор-2-этил-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-2-ил]ацетонитрил (2)
Стадия 1. Синтез 1-{цис-2-[(бензилокси)метил]тетрагидро-2Н-пиран-4-ил}-8-хлор-2-этил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолина (С43).
Раствор соединения Р3 (800 мг; 2,01 ммоль) в пропионовой кислоте (10 мл) и 1,1,1-триэтоксипропане (10 мл) перемешивали при 110°С в течение 2,5 часа, после чего его объединяли с аналогичной реакционной смесью, полученной при использовании соединения Р3 (100 мг; 0,251 ммоль), и выливали в воду. Полученную смесь нейтрализовали твердым карбонатом калия и экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Очистка посредством хроматографии на силикагеле (градиент: от 0% до 2% метанола в дихлорметане) давала продукт в виде желтого твердого вещества. Выход: 875 мг; 2,01 ммоль; 89%. LCMS m/z 436,1 [М+Н]+.
Стадия 2. Синтез [цис-4-(8-хлор-2-этил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил]метанола (С44).
Раствор соединения С43 (875 мг; 2,01 ммоль) в дихлорметане (17 мл) с температурой 0°С обрабатывали трихлоридом бора (1 М раствор; 6,02 мл; 6,02 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 2 часов, после чего ее выливали в водный раствор бикарбоната натрия (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент: от 0% до 2,8% метанола в дихлорметане) с получением продукта в виде желтоватого пенистого твердого вещества. Выход: 490 мг; 1,42 ммоль; 71%. LCMS m/z 346,0 [М+Н]+.
Стадия 3. Синтез [цис-4-(8-хлор-2-этил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил]метилметансульфоната (С45).
В раствор соединения С44 (490 мг; 1,42 ммоль) в дихлорметане (10 мл) с температурой 0°С добавляли триэтиламин (430 мг; 4,25 ммоль) и метансульфонилхлорид (195 мг; 1,70 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 часа, после чего ее выливали в воду (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением продукта в виде желтого пенистого твердого вещества (640 мг), которое передавали непосредственно на следующую стадию. LCMS m/z 423,8 (наблюдаемый паттерн изотопа хлора) [М+Н]+.
Стадия 4. Синтез [(2S,4R)-4-(8-хлор-2-этил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил]ацетонитрила (1) и [(2R,4S)-4-(8-хлор-2-этил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил]ацетонитрила (2).
В раствор соединения С45 (с предыдущей стадии; не более 1,42 ммоль) в диметилсульфоксиде (15 мл) добавляли цианид тетраэтиламмония (708 мг; 4,53 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 16 часов, после чего ее охлаждали, выливали в воду и экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Хроматография на силикагеле (градиент: от 0% до 2,8% метанола в дихлорметане) давала рацемическую смесь соединений 1 и 2 в виде желтоватого пенистого твердого вещества. Выход рацемического продукта: 349 мг; 0,984 ммоль; 69% за две стадии.
Это вещество разделяли на составляющие его энантиомеры посредством сверхкритической флюидной хроматографии [колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD, 5 мкм; подвижная фаза: 7:3, диоксид углерода/(метанол, содержащий 0,1% гидроксид аммония)]. Элюируемый первым энантиомер обозначали как соединение 1, а элюируемый вторым энантиомер как соединение 2; оба были получены в виде твердых веществ. Указанные абсолютные конфигурации для соединений 1 и 2 определяли на основании рентгеноструктурного анализа, проводимого на соединении 2 (смотри ниже).
Для соединения 1, выход: 118 мг; 0,333 ммоль; 34% в результате разделения. LCMS m/z 354,7 [М+Н]+. 1Н NMR (400 МГц, CD3OD) δ 9.12 (s, 1H), 8.83-8.63 (v ушир.m, 1H), 8.18 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7.72 (dd, J=9,0, 2,0 Гц, 1H), 5.37-5.13 (v ушир.m, 1Н), 4.45-4.31 (m, 1H), 4.06-3.97 (m, 1H), 3.88 (ddd, J=12,0, 12,0, 2,5 Гц, 1H), 3.21 (q, J=7,5 Гц, 2Н), 2.94-2.44 (ушир.m, 2Н), 2.88 (dd, половина АВХ паттерна, J=17,1, 4,5 Гц, 1H), 2.78 (ушир.dd, половина АВХ паттерна, J=17,1, 6,5 Гц, 1H), 2.31-2.14 (ушир.m, 1Н), 2.14-1.97 (ушир.m, 1Н), 1.52 (t, J=7,3 Гц, 3Н).
Для соединения 2, выход: 88,8 мг; 0,250 ммоль; выход 25% в результате разделения. LCMS m/z 354,7 [М+Н]+. 1Н NMR (400 МГц, CD3OD) δ 9.11 (s, 1H), 8.82-8.59 (v ушир.m, 1H), 8.17 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7.71 (dd, J=9,0, 2,0 Гц, 1H), 5.39-5.12 (v ушир.m, 1H), 4.44-4.31 (m, 1H), 4.06-3.96 (m, 1H), 3.88 (ddd, J=12, 12, 3 Гц, 1Н), 3.20 (q, J=7,5 Гц, 2Н), 2.88-2.69 (ушир.m, 1Н), 2.88 (dd, половина АВХ паттерна, J=17,1, 4,0 Гц, 1Н), 2.78 (ушир.dd, половина АВХ паттерна, J=17,1, 6,5 Гц, 1H), 2.67-2.46 (ушир.m, 1H), 2.29-2.14 (ушир.m, 1Н), 2.14-1.97 (ушир.m, 1H), 1.52 (t, J=7,3 Гц, 3Н).
Образец соединения 2 кристаллизовали из смеси 2-метилтетрагидрофуран/гексаны посредством диффузии паров и использовали для определения абсолютной конфигурации посредством рентгеновской кристаллографии:
Монокристальный рентгеноструктурный анализ соединения 2
Рентгеновский анализ монокристаллов
Сбор данных проводили на дифрактометре Bruker APEX при комнатной температуре. Сбор данных состоял в омега- и фи-сканировании. Разрешение было ограничено с помощью дифракции в кристалле приблизительно до 0,9 ангстрем.
Структуру определяли посредством прямых методов при использовании комплекса программ SHELX в моноклинной пространственной группе Р21. Структуру затем уточняли с помощью метода наименьших квадратов в полно матричном приближении. Все неводородные атомы выявляли и уточняли при использовании анизотропных параметров смещения.
Водородные атомы помещали в вычисленные положения и вращали относительно их несущих атомов. Конечное уточнение включало изотропные параметры смещения для всех атомов водорода.
Анализ абсолютной структуры при использовании методов правдоподобия (Hooft, 2008) проводили с использованием программы PLATON (Spek). Результаты показывают, что абсолютная структура определена корректно. По методу подсчитывают, что вероятность того, что структура корректна составляет 100,0. Параметр Хуфта приводится как 0,045 с предельным стьюдентизированным отклонением (ESD) 0,002.
Конечный R-фактор составлял 5,1%. Конечная разностная карта Фурье не выявила пропусков или смещения электронной плотности.
Соответствующие суммарные сведения о кристаллах, сборе данных и параметрах уточнения указаны в таблице F. Координаты атомов, длины связей, углы связей и параметры смещения перечислены в таблицах G, Н и J.
Программное обеспечение и библиография
SHELXTL, Версия 5.1, Bruker AXS, 1997.
PLATON, A.L. Spek, J. Appl. Cryst. 2003, 36, 7-13.
MERCURY, C.F. Macrae, P.R. Edington, P. McCabe, E. Pidcock, G.P. Shields, R. Taylor, M. Towler, и J. van de Streek, J. Appl. Cryst. 2006, 39, 453-457.
OLEX2, О.V. Dolomanov, L.J. Bourhis, R.J. Gildea, J. A. K. Howard, и H. Puschmann, J. Appl. Cryst. 2009, 42, 339-341.
R. W. W. Hooft, L.H. Straver, и A.L. Spek, J. Appl. Cryst. 2008, 41, 96-103.
H.D. Flack, Acta Cryst. 1983, A39, 867-881.
Примеры 3 и 4
1-(4,4-Дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(4-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрил, ENT 1 (3), и 1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(4-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрил, ENT 2 (4)
Стадия 1. Синтез 4-бром-5-метил-1Н-1,2,3-триазола (С46).
N-Бромсукцинимид (5,89 г; 33,1 ммоль) добавляли в раствор 4-метил-1H-1,2,3-триазола (2,50 г; 30,1 ммоль) в хлороформе (30 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре (15°С). Смесь затем разбавляли дихлорметаном (100 мл), промывали водой (2×100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением продукта в виде белого твердого вещества (4,9 г), которое использовали непосредственно на следующей стадии.
Стадия 2. Синтез трет-бутил-(4-бром-5-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)ацетата (С47).
трет-Бутилбромацетат (8,8 г; 45 ммоль) одной порцией добавляли в смесь соединения С46 (с предыдущей стадии; 4,9 г; не более 30,1 ммоль) и карбоната цезия (17,6 г; 54,0 ммоль) в N,N-диметилформамиде (80 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре (20°С) в течение 16 часов, после чего ее разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×80 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (2×100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Хроматография на силикагеле (градиент: от 0% до 15% этилацетата в петролейном эфире) давала продукт в виде бесцветного масла. Выход: 4,00 г; 14,5 ммоль; 48% за 2 стадии.
Стадия 3. Синтез трет-бутил-(4-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)ацетата (С48), метил-(4-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)ацетата (С49) и (4-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)уксусной кислоты (С50).
Смесь соединения С47 (3,50 г; 12,7 ммоль) и палладия на углероде (10%; 500 мг) в метаноле (35 мл) перемешивали в атмосфере водорода (40 ф/кв.дюйм (275,8 кПа)) в течение 4 часов при комнатной температуре (17°С). Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали под вакуумом с получением желтого масла (3,00 г). На основании анализа 1Н NMR продукт определяли как смесь соединения С48 (трет-бутиловый эфир), соединения С49 (метиловый эфир) и соединения С50 (карбоновая кислота); это вещество передавали непосредственно на следующую стадию для гидролиза сложноэфирных связей. Пики 1H NMR (400 МГц, CD3OD) δ [7.50 (s) и 7.49 (s), общий 1H], [5.23 (s), 5.17 (s) и 5.10 (s), общий 2Н], 3.75 (s, от метилового эфира), 2.30 (s, 3Н), 1.46 (s, от трет-бутилового эфира).
Стадия 4. Синтез (4-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)уксусной кислоты (С50).
Смесь соединений С48, С49 и С50 (с предыдущей стадии; 3,00 г; не более 12,7 ммоль) в трифторуксусной кислоте (3 мл) перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре (17°С). После удаления растворителя под вакуумом остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и обрабатывали водным раствором гидроксида натрия (2 М; 10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре (17°С), концентрировали под вакуумом и распределяли между водой (50 мл) и дихлорметаном (20 мл). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (2×20 мл) и затем подкисляли 1 М водной соляной кислотой до рН 1. Этот кислый водный слой экстрагировали этилацетатом (3×40 мл), и объединенные этилацетатные слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта в виде желтого твердого вещества. Выход: 1,9 г; 13 ммоль; 100% за 2 стадии. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.46 (s, 1H), 5.25 (s, 2Н), 2.34 (s, 3Н).
Стадия 5. Синтез N-{6-циано-4-[(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)амино]хинолин-3-ил}-2-(4-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)ацетамида (С51).
Этот эксперимент проводили с получением двух идентичных партий. Гидрохлорид 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида (139 мг; 0,725 ммоль) добавляли в раствор соединения Р4 (100 мг; 0,330 ммоль) и соединения С50 (55,8 мг; 0,395 ммоль) в пиридине (1,0 мл). После этого реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 часа, по истечении этого времени анализ LCMS показал превращение в продукт: LCMS m/z 427,2 [М+Н]+, две партии объединяли, разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои концентрировали под вакуумом и очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент: от 17% до 50% этилацетата в петролейном эфире) с получением продукта в виде белого твердого вещества. Выход: 210 мг; 0,492 ммоль; 75%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 8.84 (s, 1H), 8.29 (d, J=1,5 Гц, 1H), 8.11 (d, J=8,8 Гц, 1H), 8.08 (ушир.s, 1H), 7.80 (dd, J=8,8, 1,5 Гц, 1H), 7.56 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.77 (ушир.d, J=10,8 Гц, 1H), 4.30-4.17 (m, 1H), 3.10 (dd, J=9,8, 6,4 Гц, 1H), 3.07-2.95 (m, 2H), 2.68 (ddd, J=9,8, 5,9, 2,0 Гц, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
Стадия 6. Синтез 1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(4-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрила, ENT 1 (3), и 1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(4-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрила, ENT 2 (4).
2,4,6-Триоксид 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинана (50% раствор в этилацетате; 0,92 мл; 1,5 ммоль) добавляли в раствор соединения С51 (210 мг; 0,492 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1 мл) и пропилацетате (4 мл) с температурой 15°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 14 часов при 110°С, после чего ее охлаждали и обрабатывали водным раствором бикарбоната натрия (60 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3×60 мл), и объединенные органические слои концентрировали под вакуумом с получением рацемической смеси соединений 3 и 4 в виде белого твердого вещества. Выход рацемического продукта: 180 мг; 0,441 ммоль; 90%.
Это вещество разделяли на составляющие его энантиомеры посредством сверхкритической флюидной хроматографии [колонка: Regis Technologies, (S,S)-Whelk-0® 1,10 мкм; подвижная фаза: 55:45, смесь диоксид углерода/(2-пропанол, содержащий 0,1% гидроксида аммония)]. Элюируемый первым продукт обозначали как соединение 3 и получали в виде твердого вещества. Выход: 76,0 мг; 0,186 ммоль; 42% в результате разделения. LCMS m/z 409,0 [М+Н]+. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 10.2-9.4 (v ушир.s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.33 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7.86 (dd, J=8,6, 1,7 Гц, 1H), 7.43 (s, 1Н), 6.41-6.09 (m, 2H), 5.96 (d, J=15,6 Гц, 1H), 3.75-3.57 (ушир.m, 1H), 3.70 (dd, J=11,7, 11,7 Гц, 1H), 3.17-3.03 (m, 1H), 3.15 (dd, J=11,2, 11,2 Гц, 1H), 2.65 (ушир.s, 3Н), 2.32 (s, 3Н).
Элюируемый вторым продукт, также выделенный в виде твердого вещества, обозначали как соединение 4. Выход: 68,6 мг; 0,168 ммоль; 38% в результате разделения. LCMS m/z 409,1 [М+Н]+. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 10.1-9.5 (v ушир.s, 1Н), 9.44 (s, 1H), 8.33 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7.86 (dd, J=8,8, 1,5 Гц, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.36-6.10 (m, 2H), 5.96 (d, J=15,6 Гц, 1H), 3.75-3.57 (ушир.m, 1H), 3.70 (dd, J=11,7, 11,2 Гц, 1H), 3.17-3.03 (m, 1H), 3.15 (dd, J=11,7, 11,2 Гц, 1H), 2.65 (ушир.s, 3H), 2.32 (s, 3H).
Пример 5
Раствор соединения P6 (75 мг; 0,24 ммоль), (5-метил-1,2-оксазол-3-ил)уксусной кислоты (57,4 мг; 0,407 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,11 мл; 0,63 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) с температурой 0°С по каплям обрабатывали 2,4,6-триоксидом 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинана (50% раствор в этилацетате; 0,28 мл; 0,47 ммоль), и реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры в течение ночи. Полученный раствор концентрировали под вакуумом, и остаток растворяли в толуоле (5 мл) и перемешивали при 110°С в течение 72 часов, после чего охлаждали до комнатной температуры и распределяли между насыщенным водным раствором хлорида натрия и этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (градиент: от 30% до 100% этилацетата в гептане) давала продукт в виде бледной желтовато-коричневой пены. На основании анализа 1H NMR предполагали, что это вещество существовало в виде смеси ротамеров. Выход: 79 мг; 0,189 ммоль; 79%. LCMS m/z 419,5 (наблюдаемый паттерн изотопа хлора) [М+Н]+. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ [9.27 (s) и 9.27 (s), общий 1H], [8.52 (ушир.s) и 8.11 (ушир.s), общий 1H], [8.22 (d, J=9,0 Гц) и 8.19 (d, J=9,0 Гц), общий 1Н], 7.66-7.57 (m, 1H), [6.11 (s) и 6.05 (s), общий 1H], 5.69-5.43 (m, 1H), [4.59 (АВ квартет, JAB=16,8 Гц, ΔνАв=19,5 Гц) и 4.50 (АВ квартет, JAB=15,8 Гц, ΔνАв=11,8 Гц), общий 2Н], 4.43-4.27 (m, 2Н), 3.92-3.63 (m, 2Н), [3.30-3.17 (m) и 3.17-3.04 (m), общий 1H], [2.40 (s) и 2.38 (s), общий 3Н], [2.23-2.14 (m) и 1.95-1.85 (m), общий 1H].
Пример 6
Стадия 1. Синтез (6-метилпиримидин-4-ил)ацетата лития (С52).
n-Бутиллитий (2,5 М в гексанах; 5,00 мл; 12,5 ммоль) медленно по каплям добавляли в раствор 4,6-диметилпиримидина (1,08 г; 9,99 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) с температурой -78°С. После того как реакционную смесь перемешивали в течение 20 минут при -78°С, добавляли твердый диоксид углерода (сухой лед; 5,0 г), и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры (15°С) и перемешивали в течение 1 часа. Затем добавляли воду (3,0 мл), и полученную смесь концентрировали под вакуумом с получением продукта в виде белого твердого вещества. Выход: 1,53 г; 9,68 ммоль; 97%. 1H NMR (400 МГц, D2O) δ 8.78 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), [3.60 (s) и 3.59 (ушир.s), общий 2Н], 2.43 (s, 3Н).
Стадия 2. Синтез формиатной соли 2-[(6-метилпиримидин-4-ил)метил]-1-[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрила (6).
Этот синтез проводили в формате библиотеки. Смесь соединения Р9 (100 мкмоль), соединения С52 (130 мкмоль) и 2,4,6-триоксида 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинана (50% раствор в этилацетате; 100 мкл; 170 мкмоль) обрабатывали N,N-диизопропилэтиламином (300 мкмоль) и 1,4-диоксаном (1 мл), и реакционный сосуд закупоривали и встряхивали при 110°С в течение 16 часов. После того как растворители удаляли при использовании концентратора Speedvac®, остаток очищали посредством обращенно-фазовой HPLC (колонка: Agela Durashell С18, 5 мкм; подвижная фаза А: 0,225% муравьиной кислоты в воде; подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: от 0% до 31% В) с получением продукта. Выход: 1,5 мг; 3,5 мкмоль, 4%. LCMS m/z 384 [М+Н]+. Время удерживания: 2,38 минуты (условия аналитической HPLC - колонка: Waters XBridge С18, 2,1×50 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: 0,05% гидроксида аммония в воде; подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: 5% В за 0,5 минуты; от 5% до 100% В за 2,9 минуты; 100% В за 0,8 минуты; скорость потока: 0,8 мл/минута).
Примеры 7 и 8
8-Хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 1 (7), и 8-хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 2 (8)
Стадия 1. Синтез N-{6-хлор-4-[(3,3-дифтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино]хинолин-3-ил}-2-(5-метилпиразин-2-ил)ацетамида (С53).
Гидрохлорид 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида (183 мг; 0,955 ммоль) добавляли в раствор соединения Р5 (150 мг; 0,478 ммоль) и (5-метилпиразин-2-ил)уксусной кислоты (94,6 мг; 0,622 ммоль) в пиридине (0,80 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 4 часов, после чего ее объединяли с аналогичной реакционной смесью, полученной при использовании соединения Р5 (10,0 мг; 31,9 мкмоль), разбавляли водой (2 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×3 мл). Объединенные органические слои концентрировали под вакуумом с получением продукта в виде коричневого масла, которое использовали непосредственно на следующей стадии. Общий выход: 214 мг; 0,478 ммоль; 94%. LCMS m/z 448,2 [М+Н]+.
Стадия 2. Синтез 8-хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 1 (7), и 8-хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 2 (8).
2,4,6-Триоксид 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинана (50% раствор в этилацетате; 608 мг; 0,955 ммоль) добавляли в раствор соединения С53 (214 мг; 0,478 ммоль) в пропилацетате (1 мл) с температурой 110°С, и реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 48 часов. Затем ее концентрировали под вакуумом и очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент: от 0% до 3% метанола в дихлорметане) с получением рацемической смеси соединений 7 и 8 в виде желтого масла. Выход рацемического продукта: 150 мг; 0,349 ммоль; 73%.
Энантиомеры разделяли при использовании сверхкритической флюидной хроматографии ([колонка: Chiral Technologies ChiralCel OD, 5 мкм; подвижная фаза: 7:3, смесь диоксид углерода/(этанол, содержащий 0,1% гидроксида аммония)]; затем каждый энантиомер отдельно подвергали очистке посредством обращенно-фазовой HPLC (колонка: Agela Durashell, 5 мкм; подвижная фаза А: 0,05% гидроксида аммония в воде; подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: от 32% до 52% В). Элюируемый первым энантиомер обозначали как соединение 7, а элюируемый вторым энантиомер как соединение 8. Как соединение 7, так и соединение 8 получали в виде твердых веществ, и на основании анализа спектров 1H NMR было предположено, что оба соединения существуют в виде смеси ротамеров.
Для соединения 7, выход: 21,3 мг; 49,6 мкмоль, 14% в результате разделения. LCMS m/z 429,8 (наблюдаемый паттерн изотопа хлора) [М+Н]+. 1H NMR (400 МГц, CD3OD) δ [9.10 (s) и 9.06 (s), общий 1H], 8.72-8.42 (m, 3Н), [8.17 (d, J=8,8 Гц) и 8.15 (d, J=8,8 Гц), общий 1H], 7.76-7.68 (m, 1H), [6.11-5.96 (m) и 5.96-5.80 (m), общий 1H], 4.9-4.66 (m, 2Н, предполагаемый; частично перекрытый пиком воды), 4.39-4.17 (m, 2Н), 4.08-3.77 (m, 2Н), [3.35-3.21 (m) и 3.17-3.04 (m), общий 1Н; предполагаемый; частично перекрыт пиком растворителя], [2.57 (s) и 2.54 (s), общий 3Н], [2.42-2.33 (m) и 2.32-2.21 (m), общий 1Н].
Для соединения 8, выход: 32,6 мг; 75,8 мкмоль, 22% в результате разделения. LCMS m/z 429,7 (наблюдаемый паттерн изотопа хлора) [М+Н]+. 1Н NMR (400 МГц, CD3OD) δ [9.10 (s) и 9.06 (s), общий 1Н], 8.71-8.43 (m, 3Н), [8.17 (d, J=8,8 Гц) и 8.15 (d, J=9 Гц), общий 1H], 7.76-7.69 (m, 1H), [6.10-5.96 (m) и 5.96-5.81 (m), общий 1H], 4.9-4.67 (m, 2Н, предполагаемый; частично перекрытый пиком воды), 4.39-4.17 (m, 2Н), 4.08-3.77 (m, 2Н), [3.35-3.21 (m) и 3.17-3.04 (m), общий 1Н; предполагаемый; частично перекрыт пиком растворителя], [2.57 (s) и 2.54 (s), общий 3Н], [2.42-2.33 (m) и 2.32-2.22 (m), общий 1Н].
Пример 9
1-[(2R,4R)-2-Meтилтeтpaгидpo-2H-пиpaн-4-ил]-2-[(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метил]-8-(трифторметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин (9)
Стадия 1. Синтез (1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метанола (С54).
Алюмогидрид лития (685 мг; 18,0 ммоль) добавляли в суспензию этил-1-метил-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилата (1,40 г; 9,02 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) с температурой 0°С, и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа. Затем по каплям добавляли воду при 0°С до тех пор пока наблюдали выделение газа, после чего добавляли сульфат натрия, и смесь перемешивали в течение 10 минут. Смесь затем фильтровали, и фильтрат концентрировали под вакуумом с получением продукта в виде желтого масла. Выход: 700 мг; 6,19 ммоль; 69%. 1H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 5.15 (t, J=5,5 Гц, 1H), 4.49 (d, J=5,5 Гц, 2Н), 4.01 (s, 3Н).
Стадия 2. Синтез (1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метилметансульфоната (С55).
Метансульфонилхлорид (851 мг; 7,43 ммоль) добавляли в раствор соединения С54 (700 мг; 6,19 ммоль) и триэтиламина (1,00 г; 9,88 ммоль) в дихлорметане (20 мл) с температурой 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 часов, после чего добавляли воду (100 мл), и смесь экстрагировали дихлорметаном (2×100 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением продукта в виде желтого масла, которое использовали непосредственно на следующей стадии. Выход: 800 мг; 4,18 ммоль; 68%.
Стадия 3. Синтез (1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)ацетонитрила (С56).
В раствор соединения С55 (800 мг; 4,18 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляли цианид калия (1,50 г; 23,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи, после чего ее обрабатывали водой (150 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (80 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением продукта в виде коричневого твердого вещества. Выход: 200 мг; 1,64 ммоль; 39%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.61 (s, 1H), 4.13 (s, 3Н), 3.89 (ушир.s, 2Н).
Стадия 4. Синтез (1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)уксусной кислоты (С57).
Раствор соединения С56 (200 мг; 1,64 ммоль) в концентрированной соляной кислоте (4 мл) перемешивали при 60°С в течение 2 часов. После того как реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, ее разбавляли водой (10 мл) и промывали трет-бутилметиловым эфиром (2×20 мл). Водный слой затем концентрировали досуха с получением продукта в виде коричневого твердого вещества. Выход: 200 мг; 1,42 ммоль; 87%. LCMS m/z 142,0 [М+Н]+. 1Н NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 4.01 (s, 3Н), 3.66 (s, 2Н).
Стадия 5. Синтез N-[4-{[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]амино}-6-(трифторметил)хинолин-3-ил]-2-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)ацетамида (С58).
Гидрохлорид 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида (118 мг; 0,615 ммоль) одной порцией добавляли в раствор соединения Р7 (100 мг; 0,307 ммоль) и соединения С57 (52,1 мг; 0,369 ммоль) в пиридине (0,8 мл), и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 часов. Затем ее выливали в воду (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×30 мл); объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением продукта в виде красного масла (160 мг), которое использовали непосредственно на следующей стадии. LCMS m/z 449,2 [М+Н]+.
Стадия 6. Синтез 1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-2-[(1-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил]-8-(трифторметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолина (9).
2,4,6-Триоксид 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинана (1,6 М раствор в этилацетате; 0,669 мл; 1,07 ммоль) добавляли в раствор соединения С58 (с предыдущей стадии; не более 0,307 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1 мл) и пропилацетате (4 мл). Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 16 часов, после чего ее выливали в воду (40 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×30 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Хроматография на силикагеле (градиент: от 0% до 1,5% метанола в дихлорметане) с последующей обращенно-фазовой HPLC (колонка: Agela Durashell C18, 5 мкм; подвижная фаза А: 0,05% гидроксида аммония в воде; подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: от 5% до 95% В) давала продукт в виде твердого вещества. Выход: 29,5 мг; 68,5 мкмоль, 22% за две стадии. LCMS m/z 431,1 [М+Н]+. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 9.35 (s, 1Н), 9.13-8.89 (ушир.s, 1H), 8.38 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7.86 (ушир.d, J=8,5 Гц, 1H), 7.64-7.54 (ушир.s, 1H), 5.53-5.38 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.29 (dd, J=12,0, 5,0 Гц, 1H), 4.07 (s, 3Н), 3.83-3.68 (m, 2Н), 2.77-2.57 (m, 1H), 2.50-2.31 (m, 1Н), 2.0-1.59 (m, 2H, предполагаемый; частично перекрытый пиком воды), 1.32 (d, J=6,5 Гц, 3Н).
Примеры 10 и 11
[цис-4-(8-Хлор-2-циклобутил-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил]ацетонитрил, ENT 1 (10), и [цис-4-(8-хлор-2-циклобутил-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил]ацетонитрил, ENT 2 (11)
Стадия 1. Синтез N-[4-({цис-2-[(бензилокси)метил]тетрагидро-2Н-пиран-4-ил}амино)-6-хлорхинолин-3-ил]циклобутанкарбоксамида (С59).
Гидрохлорид 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида (771 мг; 4,02 ммоль) добавляли в раствор соединения Р3 (800 мг; 2,01 ммоль) и циклобутанкарбоновой кислоты (221 мг; 2,21 ммоль) в пиридине (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 40 часов, после чего ее концентрировали под вакуумом и распределяли между водой (80 мл) и этилацетатом (80 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (80 мл), и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта в виде пенистого оранжевого твердого вещества (1,01 г), которое использовали непосредственно на следующей стадии. LCMS m/z 479,9 (наблюдаемый паттерн изотопа хлора) [М+Н]+.
Стадия 2. Синтез 1-{цис-2-[(бензилокси)метил]тетрагидро-2Н-пиран-4-ил}-8-хлор-2-циклобутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолина (С60).
Раствор соединения С59 (с предыдущей стадии; не более 2,01 ммоль) в уксусной кислоте (20 мл) перемешивали при 110°С в течение 16 часов. Его объединяли с аналогичной реакционной смесью, полученной при использовании соединения С59 (154 мг; 0,321 ммоль) и концентрировали под вакуумом. Остаток смешивали с полунасыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл); органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта в виде желтого твердого вещества. Общий выход: 1,07 г; 2,32 ммоль; количественный за две стадии. LCMS m/z 462,0 (наблюдаемый паттерн изотопа хлора) [М+Н]+.
Стадия 3. Синтез [цис-4-(8-хлор-2-циклобутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил]метанола (С61).
Трихлорид бора (1 М раствор; 6,95 мл; 6,95 ммоль) порциями добавляли в раствор соединения С60 (1,07 г; 2,32 ммоль) в дихлорметане (30 мл) с температурой 10°С. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 часа, после чего ее выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (80 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2×50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали под вакуумом и очищали при использовании хроматографии на силикагеле (градиент: от 0% до 2% метанола в дихлорметане) с получением продукта в виде желтоватого-твердого вещества. Выход: 643 мг; 1,73 ммоль; 75%. LCMS m/z 371,9 (наблюдаемый паттерн изотопа хлора) [М+Н]+.
Стадия 4. Синтез [цис-4-(8-хлор-2-циклобутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил]метилметансульфоната (С62).
Триэтиламин (525 мг; 5,19 ммоль) и метансульфонилхлорид (0,160 мл; 2,07 ммоль) добавляли в раствор соединения С61 (643 мг; 1,73 ммоль) в дихлорметане (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 часа, после чего ее выливали в воду (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением продукта в виде пенистого светло-желтого твердого вещества. Выход: 750 мг; 1,67 ммоль; 96%. LCMS m/z 449,8 (наблюдаемый паттерн изотопа хлора) [М+Н]+.
Стадия 5. Синтез [цис-4-(8-хлор-2-циклобутил-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил]ацетонитрила, ENT 1 (10), и [цис-4-(8-хлор-2-циклобутил-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил]ацетонитрила, ENT 2 (11).
Цианид тетраэтиламмония (781 мг; 5,00 ммоль) добавляли в раствор соединения С62 (750 мг; 1,67 ммоль) в диметилсульфоксиде (15 мл), и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 16 часов. Затем ее разбавляли трет-бутилметиловым эфиром (100 мл) и последовательно промывали водой (2×50 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл). Объединенные водные слои экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром (50 мл), после чего объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Хроматография на силикагеле (градиент: от 0% до 2% метанола в дихлорметане) давала рацемическую смесь соединений 10 и 11 в виде светло-желтого пенистого твердого вещества. Выход рацемического продукта: 613 мг; 1,61 ммоль; 96%.
Часть этого вещества (300 мг; 0,788 ммоль) разделяли на составляющие его энантиомеры посредством сверхкритической флюидной хроматографии [колонка: Chiral Technologies Chiralpak AS, 5 мкм; подвижная фаза: 3:2, смесь диоксид углерода/(этанол, содержащий 0,1% гидроксида аммония)]. Элюируемый первым энантиомер обозначали как соединение 10 и получали в виде твердого вещества. Выход: 91,1 мг; 0,239 ммоль; 30% в результате разделения. LCMS m/z 381,0 (наблюдаемый паттерн изотопа хлора) [М+Н]+. 1Н NMR (400 МГц, CD3OD) δ 9.14 (s, 1Н), 8.72-8.55 (ушир.s, 1H), 8.17 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7.71 (dd, J=9,0, 2,0 Гц, 1H), 5.23-4.97 (v ушир.m, 1H), 4.36 (dd, J=11,8, 5,3 Гц, 1H), 4.18-4.08 (m, 1H), 4.03-3.95 (m, 1H), 3.86 (ddd, J=12,0, 12,0, 2,5 Гц, 1H), 2.88 (dd, половина АВХ паттерна, J=17,1, 4,0 Гц, 1H), 2.77 (dd, половина АВХ паттерна, J=17,1, 6,5 Гц, 1H), 2.73-2.42 (m, 6Н), 2.33-1.93 (m, 4Н).
Элюируемый вторым энантиомер, также выделяемый в виде твердого вещества, обозначали как соединение 11. Выход: 93,9 мг; 0,247 ммоль; 31% в результате разделения. LCMS m/z 381,0 (наблюдаемый паттерн изотопа хлора) [М+Н]+. 1H NMR (400 МГц, CD3OD) δ 9.14 (s, 1H), 8.72-8.54 (ушир.s, 1H), 8.17 (d, J=9 Гц, 1H), 7.71 (d, J=9 Гц, 1H), 5.25-4.96 (v ушир.m, 1Н), 4.36 (dd, J=12, 5 Гц, 1Н), 4.19-4.07 (m, 1Н), 4.03-3.95 (m, 1H), 3.86 (ушир.dd, J=12, 12 Гц, 1Н), 2.88 (dd, половина АВХ паттерна, J=17,1, 4,0 Гц, 1Н), 2.77 (dd, половина АВХ паттерна, J=17,1, 6,0 Гц, 1H), 2.73-2.42 (m, 6Н), 2.33-1.92 (m, 4Н).
Пример 12
8-(Дифторметил)-2-[(4-метокси-1Н-пиразол-1-ил)метил]-1-[(2R,4R-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин (12)
Стадия 1. Синтез этил-(4-метокси-1Н-пиразол-1-ил)ацетата (С63).
Этилбромацетат (5,46 г; 32,7 ммоль) одной порцией добавляли в смесь гидрохлорида 4-метокси-1H-пиразола (4,00 г; 29,7 ммоль) и карбоната калия (8,62 г; 62,4 ммоль) в N,N-диметилформамиде (40 мл) при комнатной температуре (30°С). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре (30°С) в течение 16 часов, после чего ее разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (2×150 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Хроматография на силикагеле (градиент: от 0% до 30% этилацетата в петролейном эфире) давала продукт в виде бесцветного масла. Выход: 4,45 г; 24,2 ммоль; 81%. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.30 (d, J=0,8 Гц, 1H), 7.15 (d, J=0,8 Гц, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.24 (q, J=7,2 Гц, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.29 (t, J=7,2 Гц, 3H).
Стадия 2. Синтез (4-метокси-1Н-пиразол-1-ил)уксусной кислоты (С64).
Водный раствор гидроксида натрия (2 М; 24,2 мл; 48,4 ммоль) одной порцией добавляли в раствор соединения С63 (4,45 г; 24,2 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) при комнатной температуре (29°С), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре (29°С) в течение 3 часов. Затем ее концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2×30 мл). Органические слои отбрасывали, и водный слой подкисляли до рН 1 с помощью 1 М соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом (4×50 мл). После того как объединенные этилацетатные слои сушили над сульфатом натрия, их фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением продукта в виде белого твердого вещества. Выход: 2,80 г; 17,9 ммоль; 74%. 1Н NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ 7.44 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.65 (s, 3H).
Стадия 3. Синтез 8-(дифторметил)-2-[(4-метокси-1Н-пиразол-1-ил)метил]-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-1H-имидазо[4,5-c]хинолина (12).
В раствор соединения Р11 (50 мг; 0,16 ммоль) в толуоле (1,5 мл) добавляли соединение С64 (26,7 мг; 0,171 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (31,2 мкл; 0,179 ммоль) с последующим добавлением 2,4,6-триоксида 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинана (50% раствор в этилацетате; 0,107 мл; 0,180 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 90 минут и затем при 100°С в течение 4 часов, после чего ее распределяли между этилацетатом (10 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали под вакуумом и очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент: от 0% до 15% метанола в дихлорметане) с получением продукта в виде беловатого твердого вещества. Выход: 51 мг; 0,12 ммоль; 75%. LCMS m/z 428,5 [М+Н]+. 1Н NMR (400 МГц, CD3OD) δ 9.28 (s, 1H), 8.98-8.81 (ушир.s, 1H), 8.34 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7.92 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.08 (t, JHF=56,0 Гц, 1Н), 5.82 (s, 2H), 5.44-5.29 (ушир.m, 1H), 4.23 (dd, J=11,7, 5,1 Гц, 1H), 3.81-3.66 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.76-2.55 (ушир.m, 1H), 2.47-2.24 (ушир.m, 1H), 1.90-1.56 (ушир.m, 2H), 1.28 (d, J=6,3 Гц, 3Н).
Пример 13
8-(Дифторметил)-2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин(13)
Взаимодействие соединения Р11 (50 мг; 0,16 ммоль) с (5-метилпиразин-2-ил)уксусной кислотой проводили при использовании способа, описанного для синтеза соединения 12 из соединения Р11 в примере 12. В этом случае хроматографию на силикагеле проводили дважды (градиент: от 0% до 15% метанола в дихлорметане) с получением продукта в виде светло-оранжевого твердого вещества. Выход: 39 мг; 92 мкмоль, 58%. LCMS m/z 424,5 [М+Н]+. 1Н NMR (400 МГц, CD3OD) δ 9.19 (s, 1H), 9.03-8.87 (ушир.s, 1Н), 8.64 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.33 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7.90 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7.08 (t, JHF=56,0 Гц, 1H), 5.51-5.31 (ушир.m, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.26 (dd, J=12,1, 5,1 Гц, 1H), 3.84-3.66 (m, 2H), 2.84-2.65 (ушир.m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.52-2.35 (ушир.m, 1H), 2.13-1.84 (ушир.m, 2H), 1.31 (d, J=5,9 Гц, 3H).
Примеры 14 и 15
{8-Хлор-l-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-ил}(5-метилпиразин-2-ил)метанол, DIAST 1 (14), и {8-хлор-1-[(2R,4R)-2-метил тетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-2-ил}(5-метилпиразин-2-ил)метанол, DIAST2 (15)
Стадия 1. Синтез 8-хлор-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина (С65).
Муравьиную кислоту (310 мл) добавляли в смесь железного порошка (34,7 г; 621 ммоль), хлорида аммония (33,2 г; 621 ммоль) и соединения С32 (20 г; 62,2 ммоль) в 2-пропаноле (310 мл) при комнатной температуре (14°С). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 16 часов, после чего ее разбавляли этанолом (300 мл) и фильтровали. Собранные твердые вещества промывали 2-пропанолом (200 мл) и дихлорметаном (100 мл), и объединенные фильтраты концентрировали под вакуумом, затем выпаривали совместно с этанолом (200 мл). Остаток разбавляли дихлорметаном (300 мл), подщелачивали посредством добавления насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (500 мл) и затем фильтровали через диатомитовую землю; набивку фильтра промывали дихлорметаном (300 мл). Водный слой объединенных фильтратов экстрагировали дихлорметаном (4×100 мл), и объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Хроматография на силикагеле (градиент: от 0% до 5% метанола в дихлорметане) давала твердое вещество, которое промывали смесью петролейного эфира и этилацетата (3:1; 100 мл) и петролейным эфиром (50 мл) с получением продукта в виде бежевого твердого вещества. Выход: 10,05 г; 33,3 ммоль; 54%. LCMS m/z 301,8 (наблюдаемый паттерн изотопа хлора) [М+Н]+. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 9.35 (s, 1H), 8.25 (d, J=9,0 Гц, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.09 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7.66 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 5.02 (tt, J=12,0, 3,8 Гц, 1H), 4.30 (ddd, J=11,9, 4,6, 1,6 Гц, 1H), 3.77-3.89 (m, 2Н), 2.33-2.46 (m, 2Н), 2.09-2.22 (m, 1H), 1.83-1.95 (m, 1H), 1.38 (d, J=6,3 Гц, 3Н).
Стадия 2. Синтез {8-хлор-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-2-ил}(5-метилпиразин-2-ил)метанола, DIAST 1 (14), и {8-хлор-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-2-ил}(5-метилпиразин-2-ил)метанола, DIAST 2(15).
В пробирку загружали соединение С65 (100 мг; 0,33 ммоль), и из пробирки затем откачивали воздух и заполняли азотом; эту процедуру повторяли дважды, добавляли тетрагидрофуран (1,6 мл), и раствор охлаждали до -78°С. Добавляли комплекс хлорида 2,2,6,6-тетраметилпиперидинилмагния и хлорида лития (1 М раствор в тетрагидрофуране и толуоле; 0,497 мл; 0,497 ммоль), и реакционную смесь оставляли для перемешивания в течение 1 часа при -78°С. В отдельной пробирке 5-метилпиразин-2-карбальдегид (80,9 мг; 0,662 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (1,6 мл), и полученный раствор охлаждали на бане со смесью сухого льда и ацетона в течение 10 минут. Этот раствор затем добавляли в реакционную смесь, которую затем оставляли для перемешивания при медленном нагревании до 15°С. Через 1 час ее объединяли с двумя аналогичными реакционными смесями, полученными при использовании соединения С65 (50 мг; 0,17 ммоль; 100 мг; 0,33 ммоль), и полученную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×15 мл). Объединенные органические слои концентрировали под вакуумом и подвергали обращенно-фазовой HPLC (колонка: Phenomenex Synergi Max-RP, 10 мкм; подвижная фаза A: 0,1% трифторуксусной кислоты в воде; подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: от 15% до 45% В) с получением диастереомерной смеси соединений 14 и 15 в виде вязкого кирпично-красного масла. Объединенный выход диастереомерной смеси: 180 мг; 0,425 ммоль; 51%.
Это вещество разделяли на составляющие его диастереомеры посредством сверхкритической флюидной хроматографии [колонка: Regis Technologies, (S,S)-Whelk-0® 1, 10 мкм; подвижная фаза: 3:2, смесь диоксид углерода/(этанол, содержащий 0,1% гидроксида аммония)]. Элюируемый первым диастереомер, полученный в виде светло-желтого твердого вещества, обозначали как соединение 14. Выход: 58,6 мг; 0,138 ммоль; 32% в результате разделения. LCMS m/z 423,9 (наблюдаемый паттерн изотопа хлора) [М+Н]+. 1Н NMR (400 МГц, CD3OD) δ 9.12 (ушир.s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.83-8.74 (ушир.s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.18 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7.74 (dd, J=9,0, 2,0 Гц, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.58-5.46 (m, 1H), 4.29 (dd, J=11,8, 5,3 Гц, 1H), 3.80-3.66 (ушир.m, 1H), 3.66-3.52 (ушир.m, 1H), 2.79-2.66 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.42-2.27 (ушир.m, 1H), 2.13-2.00 (ушир.m, 1H), 1.77-1.63 (ушир.m, 1H), 1.28 (ушир.d, J=5,5 Гц, 3Н).
Элюируемый вторым диастереомер, также выделяемый в виде светло-желтого твердого вещества, обозначали как соединение 15. Выход: 56,8 мг; 0,134 ммоль; 32% в результате разделения. LCMS m/z 423,9 (наблюдаемый паттерн изотопа хлора) [М+Н]+. 1Н NMR (400 МГц, CD3OD) δ 9.12 (ушир.s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.82-8.74 (ушир.s, 1H), 8.47 (ушир.s, 1H), 8.18 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7.74 (dd, J=9,0, 2,0 Гц, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.57-5.46 (m, 1H), 4.21 (dd, J=11,8, 4,8 Гц, 1H), 3.82-3.70 (ушир.m, 1H), 3.62-3.47 (ушир.m, 1H), 2.71-2.57 (ушир.m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.48-2.35 (m, 1H), 2.24-2.13 (ушир.m, 1H), 1.63-1.50 (ушир.m, 1H), 1.34 (d, J=6,0 Гц, 3Н).
Примеры 16 и 17
1-(4,4-Дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-8-фтор-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 1 (16), и 1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-8-фтор-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT2 (17)
Это взаимодействие проводили в формате библиотеки. N,N-Диизопропилэтиламин (52 мкл; 30 мкмоль) добавляли в смесь 1H-1,2,4-триазол-1-илуксусной кислоты (100 мкмоль) и соединения Р12 (29,6 мг; 100 мкмоль) в смеси этилацетата и толуола (0,5 мл), 3:2. Добавляли 2,4,6-триоксид 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинана (50% раствор в этилацетате; 0,19 мл; 0,32 ммоль), и реакционную пробирку встряхивали и нагревали при 70°С в течение 10 часов, затем при 110°С в течение 3 часов. Смесь затем распределяли между полунасыщенным водным раствором бикарбоната натрия (1,5 мл) и этилацетатом (2,4 мл) и подвергали перемешиванию вихревым способом. Органический слой пропускали через картридж для твердофазной экстракции (6 мл), наполненный сульфатом натрия (порядка 1 г); эту процедуру экстракции повторяли дважды, и объединенные элюаты концентрировали под вакуумом. Очистка посредством обращенно-фазовой HPLC (колонка: Waters Sunfire C18, 5 мкм; подвижная фаза А: 0,05% трифторуксусной кислоты в воде; подвижная фаза В: 0,05% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле; градиент: 5% В за 1,0 минуту, затем от 5,0% до 75% В за 7,5 минуты, затем от 75% до 100% В) давала рацемическую смесь двух продуктов. Разделение на составляющие энантиомеры проводили при использовании сверхкритической флюидной хроматографии [колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 5 мкм; подвижная фаза: 85:15, смесь диоксид углерода/(метанол, содержащий 0,2% гидроксида аммония)]. Элюируемый первым энантиомер обозначали как соединение 16. Выход: 4,9 мг; 13 мкмоль, 13%. LCMS m/z 388,5 [М+Н]+. Время удерживания: 2,91 минуты [аналитические условия, колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 4,6×100 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 80:20, диоксид углерода/(метанол, содержащий 0,2% гидроксида аммония); противодавление: 150 бар (15 МПа); скорость потока: 1,5 мл/минута].
Элюируемый вторым энантиомер обозначали как соединение 17. Выход: 2,0 мг; 5,2 мкмоль, 5%. LCMS m/z 388,3 [М+Н]+. Время удерживания: 3,31 минуты при использовании таких же аналитических условий.
Примеры 18 и 19
1-(4,4-Дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-8-фтор-2-[(4-метил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 1 (18), и 1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-8-фтор-2-[(4-метил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 2
(19)
(4-Метил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)уксусную кислоту и соединение Р12 использовали для образования рацемической смеси соединений 18 и 19 при использовании способа, описанного в примерах 16 и 17. Разделение на составляющие энантиомеры проводили при использовании сверхкритической флюидной хроматографии [колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 5 мкм; подвижная фаза: 3:2, смесь диоксид углерода/(метанол, содержащий 0,2% гидроксида аммония)]. 10 мкмоль, 10%. LCMS m/z 402,8 [М+Н]+. Время удерживания: 1,68 минуты [аналитические условия, колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 4,6×100 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 3:2, смесь диоксид углерода/(метанол, содержащий 0,2% гидроксида аммония); противодавление: 150 бар (15 МПа); скорость потока: 1,5 мл/минута].
Элюируемый вторым энантиомер обозначали как соединение 19. Выход: 3,7 мг; 9,2 мкмоль, 9%. LCMS m/z 402,6 [М+Н]+. Время удерживания: 4,1 минуты при использовании таких же аналитических условий.
Примеры 20 и 21
1-(4,4-Дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-8-фтор-2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 1 (20), и 1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-8-фтор-2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 2 (21)
(5-Метилпиразин-2-ил)уксусную кислоту и соединение Р12 использовали для образования рацемической смеси соединений 20 и 21 при использовании способа, описанного в примерах 16 и 17. Разделение на составляющие энантиомеры проводили при использовании сверхкритической флюидной хроматографии [колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 5 мкм; подвижная фаза: 85:15, смесь диоксид углерода/(метанол, содержащий 0,2% гидроксида аммония)]. Элюируемый первым энантиомер обозначали как соединение 20. Выход: 2,0 мг; 4,8 мкмоль, 5%. LCMS m/z 413,9 [М+Н]+. Время удерживания: 2,66 минуты [аналитические условия, колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 4,6×100 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 80:20, смесь диоксид углерода/(метанол, содержащий 0,2% гидроксида аммония); противодавление: 200 бар (20 МПа); скорость потока: 1,5 мл/минута].
Элюируемый вторым энантиомер обозначали как соединение 21. Выход: 1,8 мг; 4,4 мкмоль, 4%. LCMS m/z 413,9 [М+Н]+. Время удерживания: 3,3 минуты при использовании таких же аналитических условий.
Примеры 22 и 23
8-Хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-{[4-(метоксиметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]метил}-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 1 (22), и 8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-{[4-(метоксиметил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]метил}-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 2 (23)
Это взаимодействие проводили в формате библиотеки. N,N-Диизопропилэтиламин (52 мкл; 300 мкмоль) добавляли в смесь [4-(метоксиметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]уксусной кислоты (которая может быть синтезирована согласно способу, описанному М.D. Andrews et al., Международная заявка на патент РСТ WO 2014053967 А1, 10 апреля 2014 года; 100 мкмоль) и соединения Р13 (31,2 мг; 100 мкмоль) в смеси этилацетата и толуола (0,5 мл), 3:2. Затем добавляли 2,4,6-триоксид 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинана (50% раствор в этилацетате; 0,19 мл; 0,32 ммоль), и реакционную пробирку встряхивали и нагревали при 70°С в течение 10 часов, затем при 110°С в течение 3 часов. Реакционную смесь затем распределяли между полунасыщенным водным раствором бикарбоната натрия (1,5 мл) и этилацетатом (2,4 мл) и подвергали перемешиванию вихревым способом. Органический слой пропускали через картридж для твердофазной экстракции (6 мл), наполненный сульфатом натрия (порядка 1 г); эту процедуру экстракции повторяли дважды, и объединенные элюаты концентрировали под вакуумом. Очистка посредством обращенно-фазовой HPLC (колонка: Waters Sunfire С18, 5 мкм; подвижная фаза А: 0,05% трифторуксусной кислоты в воде; подвижная фаза В: 0,05% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле; градиент: 5% В за 1,0 минуту, затем от 5,0% до 75% В за 7,5 минуты, затем от 75% до 100% В) давала рацемическую смесь двух продуктов. Разделение на составляющие энантиомеры проводили при использовании сверхкритической флюидной хроматографии [колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 5 мкм; подвижная фаза: 3:1, смесь диоксид углерода/(метанол, содержащий 0,2% гидроксида аммония)]. Элюируемый первым энантиомер обозначали как соединение 22. Выход: 4,9 мг; 11 мкмоль, 11%. LCMS m/z 441,9 [М+Н]+. Время удерживания: 2,4 минуты [аналитические условия, колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 4,6×100 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 3:2, смесь диоксид углерода/(метанол, содержащий 0,2% гидроксида аммония); противодавление: 150 бар (15 МПа); скорость потока: 1,5 мл/минута].
Элюируемый вторым энантиомер обозначали как соединение 23. Выход: 4,8 мг; 11 мкмоль, 11%. LCMS m/z 448,2 (наблюдаемый паттерн изотопа хлора) [М+Н]+. Время удерживания: 2,95 минуты при использовании таких же аналитических условий.
Примеры 24 и 25
8-Хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 1 (24), и 8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT2 (25)
1H-1,2,4-Триазол-1-илуксусную кислоту и соединение Р13 использовали для образования рацемической смеси соединений 24 и 25 при использовании способа, описанного в примерах 22 и 23. Разделение на составляющие энантиомеры проводили при использовании сверхкритической флюидной хроматографии [колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 5 мкм; подвижная фаза: 85:15, смесь диоксид углерода/(метанол, содержащий 0,2% гидроксида аммония)]. В этом случае энантиомеры не были полностью разделены, но описанные образцы обогащены указанным энантиомером. Элюируемый первым энантиомер обозначали как соединение 24. Выход: 2,3 мг; 5,7 мкмоль, 6%. LCMS m/z 404,5 (наблюдаемый паттерн изотопа хлора) [М+Н]+. Время удерживания: 3,7 минуты [аналитические условия, колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 4,6×100 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 75:25, смесь диоксид углерода/(метанол, содержащий 0,2% гидроксида аммония); противодавление: 150 бар (15 МПа); скорость потока: 1,5 мл/минута].
Элюируемый вторым энантиомер обозначали как соединение 25. Выход: 1,0 мг; 2,5 мкмоль, 2%. LCMS m/z 403,9 [М+Н]+. Время удерживания: 3,9 минуты при использовании таких же аналитических условий.
Примеры 26 и 27
8-Хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-[(4-метокси-1Н-пиразол-1-ил) метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 1 (26), и 8-хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-[(4-метокси-1Н-пиразол-1-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 2 (27)
Это взаимодействие проводили в формате библиотеки.
N,N-Диизопропилэтиламин (52 мкл; 300 мкмоль) добавляли в смесь соединения С64 (100 мкмоль) и соединения Р5 (31,2 мг; 99 мкмоль) в смеси этилацетата и толуола (0,5 мл) 3:2. Затем добавляли 2,4,6-триоксид 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинана (50% раствор в этилацетате; 0,19 мл; 0,32 ммоль), и реакционную пробирку встряхивали и нагревали при 70°С в течение 2 часов, затем при 110°С в течение 6 часов. Реакционную смесь затем распределяли между полунасыщенным водным раствором бикарбоната натрия (1,5 мл) и этилацетатом (2,4 мл) и подвергали перемешиванию вихревым способом. Органический слой пропускали через картридж для твердофазной экстракции (6 мл), наполненный сульфатом натрия (порядка 1 г); эту процедуру экстракции повторяли дважды, и объединенные элюаты концентрировали под вакуумом. Очистка посредством обращенно-фазовой HPLC (колонка: Waters XBridge С18, 5 мкм; подвижная фаза А: 0,03% гидроксида аммония в воде; подвижная фаза В: 0,03% гидроксида аммония в ацетонитриле; градиент: от 5% до 100% В) давала рацемическую смесь двух продуктов. Разделение на составляющие энантиомеры проводили при использовании сверхкритической флюидной хроматографии [колонка: Chiral Technologies Chiralcel OJ-H, 5 мкм; подвижная фаза: 92:8, смесь диоксид углерода/(метанол, содержащий 0,2% гидроксида аммония)]. Элюируемый первым энантиомер обозначали как соединение 26. Выход: 1,8 мг; 4,1 мкмоль, 4%. LCMS m/z 434,5 (наблюдаемый паттерн изотопа хлора) [М+Н]+. Время удерживания: 1,98 минуты [аналитические условия, Chiral Technologies Chiralcel OJ-H, 4,6×100 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 90:10, смесь диоксид углерода/(метанол, содержащий 0,2% гидроксида аммония); противодавление: 150 бар (15 МПа); скорость потока: 1,5 мл/минута].
Элюируемый вторым энантиомер обозначали как соединение 27. Выход: 1,8 мг; 4,1 мкмоль, 4%. LCMS m/z 435,5 [М+Н]+. Время удерживания: 2,25 минуты при использовании таких же аналитических условий.
1. Требуемый 6-фтор-N4-[(2R,4R)-2 -метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]хинолин-3,4-диамин синтезировали из 6-фтор-3-нитрохинолин-4-ола при использовании общего способа, описанного в получении Р7 для синтеза соединения Р7 из соединения С25, за исключением того, что конечное восстановление проводили посредством гидрирования над платиной на углероде, а не с помощью обработки железным порошком и хлоридом аммония.
2. Условия аналитической HPLC. Колонка: Waters XBridge С18, 2,1×50 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: 0,0375% трифторуксусной кислоты в воде; подвижная фаза В: 0,01875% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле; градиент: от 1% до 5% В за 0,6 минуты; от 5% до 100% В за 3,4 минуты; скорость потока: 0,8 мл/минута.
3. В этом случае образование амида и замыкание цикла проводили на отдельных стадиях: конденсацию соответствующего амина и карбоновой кислоты осуществляли с помощью 2,4,6-триоксида 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинана и триэтиламина либо N,N-диизопропилэтиламина. Промежуточный амид циклизировали посредством нагревания с 2,4,6-триоксидом 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинана и N,N-диизопропилэтиламином в N,N-диметилформамиде.
4. Образование амидной связи между соединением Р8 и циклопентанкарбоновой кислотой осуществляли с использованием диметилкарбоната и N,N-диизопропилэтиламина с получением N-(6-циано-4-{[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]амино}хинолин-3-ил)ацетамида. Это вещество превращали в соединение по примеру 30 при использовании способа, описанного для синтеза соединения С60 из соединения С59 в примерах 10 и 11.
5. Рацемат по примеру 31 разделяли на составляющие его энантиомеры посредством сверхкритической флюидной хроматографии [(колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD, 5 мкм; подвижная фаза: 3:1, смесь диоксид углерода/(этанол, содержащий 0,1% гидроксида аммония)]. Элюируемое первым соединение представляло собой соединение по примеру 31. Энантиомер по примеру 31, [цис-4-(8-хлор-2-метил-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-2-ил]ацетонитрил, ENT 2, представлял собой элюируемый вторым энантиомер, LCMS m/z 341,0 (наблюдаемый паттерн изотопа хлора) [М+Н]+, и демонстрировал следующие биологические параметры: LRRK2, WT IC50, 1660 нМ.
6. Рацемат по примеру 32 разделяли на составляющие его энантиомеры посредством сверхкритической флюидной хроматографии [колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD, 5 мкм; подвижная фаза: 7:3, смесь диоксид углерода/(метанол, содержащий 0,1% гидроксида аммония)]. Элюируемое первым соединение представляло собой соединение по примеру 32. Энантиомер по примеру 32, 1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрил, ENT 2, представлял собой элюируемый вторым энантиомер, LCMS m/z 409,8 [М+Н]+, и демонстрировал следующие биологические параметры: LRRK2, WT IC50, 473 нМ.
7. Взаимодействие 5-метил-1H-тетразола с метилбромацетатом в присутствии триэтиламина давало метил-(5-метил-2H-тетразол-2-ил)ацетат, который гидролизовали гидроксидом лития с получением требуемой (5-метил-2H-тетразол-2-ил)уксусной кислоты.
8. Условия аналитической HPLC. Колонка: Waters XBridge С18, 2,1×50 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: 0,05% гидроксида аммония в воде; подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: 5% В за 0,5 минуты; от 5% до 100% В за 2,9 минуты; 100% В за 0,8 минуты; скорость потока: 0,8 мл/минута.
9. Метил-(5-метил-1,3-оксазол-2-ил)ацетат синтезировали при использовании метода, описанного A. S. K. Hashmi et al., Organic Letters 2004, 6, 4391-4394. Гидролиз сложного эфира проводили при использовании соляной кислоты с получением требуемой (5-метил-1,3-оксазол-2-ил)уксусной кислоты.
10. Требуемый 6-хлор-N4-[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]хинолин-3,4-диамин синтезировали из соединения С7 при использовании способа, описанного в получении Р9. Восстановление нитрогруппы в этом случае проводили посредством гидрирования над оксидом платины(IV).
11. Условия аналитической HPLC. Колонка: Waters Atlantis dC18, 4,6×50 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: 0,05% трифторуксусной кислоты в воде (об./об.); подвижная фаза В: 0,05% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле (об./об.); градиент: 5,0% В за 1 минуту, затем линейный от 5,0% до 95% В за 3,0 минуты, затем 95% В за 1 минуту; скорость потока: 2 мл/минута.
12. Требуемая [4-(метоксиметил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]уксусная кислота может быть синтезирована согласно способу, описанному М. D. Andrews et al., Международная заявка на патент РСТ WO 2014053967 А1, 10 апреля 2014 года.
13. Рацемат по примеру 46 разделяли на составляющие его энантиомеры посредством сверхкритической флюидной хроматографии [колонка: Chiral Technologies ChiralCel OD, 5 мкм; подвижная фаза: 7:3, смесь диоксид углерода/(этанол, содержащий 0,1% гидроксида аммония)]. Элюируемое первым соединение представляло собой соединение по примеру 46. Энантиомер по примеру 46, 8-хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2-[(4-метил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 2, представлял собой элюируемый вторым энантиомер, LCMS m/z 419,1 (наблюдаемый паттерн изотопа хлора) [М+Н]+, и демонстрировал следующие биологические параметры: LRRK2, WT IC50, 21,4 нМ; LRRK2, G2019S мутант IC50, 16,1 нМ.
14. Рацемат по примеру 47 разделяли на составляющие его энантиомеры посредством сверхкритической флюидной хроматографии [колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 5 мкм; подвижная фаза: 65:35, смесь диоксид углерода/(метанол, содержащий 0,2% гидроксида аммония)]. Элюируемое вторым соединение представаляло собой соединение по примеру 47. Энантиомер по примеру 47, 8-хлор-2-[(4-циклопропил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил]-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 1, представлял собой элюируемый первым энантиомер, LCMS m/z 444,3 [М+Н]+, и демонстрировал следующие биологические параметры: LRRK2, WT IC50, 97,3 нМ.
15. Условия аналитической HPLC. колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 4,6×100 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 7:3, смесь диоксид углерода/(метанол, содержащий 0,2% гидроксида аммония); противодавление: 200 бар (20 МПа); скорость потока: 1,5 мл/минута.
16. Рацемат по примеру 48 (Пример 82) разделяли на составляющие его энантиомеры посредством сверхкритической флюидной хроматографии [колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 5 мкм; подвижная фаза: 4:1, смесь диоксид углерода/(метанол, содержащий 0,2% гидроксида аммония)]. Элюируемое вторым соединение представляло собой соединение по примеру 48. Энантиомер по примеру 48, 8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(4-метил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 1, представлял собой элюируемый первым энантиомер, LCMS m/z 420,1 [М+Н]+, и демонстрировал следующие биологические параметры: LRRK2, WT IC50, 145 нМ.
17. Условия аналитической HPLC. Колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 4,6×100 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 3:2 диоксид углерода / (метанол, содержащий 0,2% гидроксида аммония); противодавление: 120 бар (12 МПа); скорость потока: 1,5 мл/минута.
18. Рацемат по примеру 49 разделяли на составляющие его энантиомеры посредством сверхкритической флюидной хроматографии [колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 5 мкм; подвижная фаза: 3:1, смесь диоксид углерода/(метанол, содержащий 0,2% гидроксида аммония)]. Элюируемое первым соединение представляло собой соединение по примеру 49. Энантиомер по примеру 49, 8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(5-метил-2/7-тетразол-2-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-c]хинолин, ENT 2, представлял собой элюируемый вторым энантиомер, LCMS m/z 421,1 [М+Н]+, и демонстрировал следующие биологические параметры: LRRK2, WT IC50, 46,2 нМ; LRRK2.
19. Условия аналитической HPLC. Колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 4,6×100 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 1:1, смесь диоксид углерода/(метанол, содержащий 0,2% гидроксида аммония); противодавление: 120 бар (12 МПа); скорость потока: 1,5 мл/минута.
20. Рацемат по примеру 50 разделяли на составляющие его энантиомеры посредством сверхкритической флюидной хроматографии [колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 5 мкм; подвижная фаза: 3:1, смесь диоксид углерода/(метанол, содержащий 0,2% гидроксида аммония)]. Элюируемое первым соединение представляло собой соединение по примеру 50. Энантиомер по примеру 50, 8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 2, представлял собой элюируемый вторым энантиомер, LCMS m/z 429,2 (наблюдаемый паттерн изотопа хлора) [М+Н]+, и демонстрировал следующие биологические параметры: LRRK2, WT IC50, 181 нМ.
21. Рацемат по примерам 51 и 52 разделяли на составляющие его энантиомеры посредством сверхкритической флюидной хроматографии [колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 5 мкм; подвижная фаза: 3:1, смесь диоксид углерода/(метанол, содержащий 0,2% гидроксида аммония)]. Элюируемое первым соединение представляло собой соединение по примеру 51, и элюируемый вторым энантиомер представлял собой соединение по примеру 52.
22. Рацемат по примеру 53 разделяли на составляющие его энантиомеры посредством сверхкритической флюидной хроматографии [колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 5 мкм; подвижная фаза: 55:45, смесь диоксид углерода/(метанол, содержащий 0,2% гидроксида аммония)]. Элюируемое вторым соединение представляло собой соединение по примеру 53. Энантиомер по примеру 53, 1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-8-фтор-2-{[4-(метоксиметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]метил}-1H-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 1, представлял собой элюируемый первым энантиомер, LCMS m/z 432,7 [М+Н]+, и демонстрировал следующие биологические параметры: LRRK2, WT IC50, 229 нМ.
23. Рацемат по примеру 54 разделяли на составляющие его энантиомеры посредством сверхкритической флюидной хроматографии [Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 5 мкм; подвижная фаза: 4:1, смесь диоксид углерода/(метанол, содержащий 0,2% гидроксида аммония)]. Элюируемое вторым соединение представляло собой соединение по примеру 54. Энантиомер по примеру 54, 8-хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 1 (Пример 93), представлял собой элюируемый первым энантиомер, LCMS m/z 405,3 [М+Н]+, и демонстрировал следующие биологические параметры: LRRK2, WT IC50, 11,0 нМ; LRRK2.
24. Условия аналитической HPLC. Колонка: Phenomenex Lux Amylose-1, 4,6×100 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 7:3, смесь диоксид углерода/(метанол, содержащий 0,2% гидроксида аммония); противодавление: 150 бар (15 МПа); скорость потока: 1,5 мл/минута.
25. Рацемат по примеру 55 разделяли на составляющие его энантиомеры посредством сверхкритической флюидной хроматографии [колонка: Chiral Technologies ChiralCel OD-H, 5 мкм; подвижная фаза: 7:3, смесь диоксид углерода/(метанол, содержащий 0,2% гидроксида аммония)]. Элюируемое первым соединение представляло собой соединение по примеру 55. Энантиомер по примеру 55, 8-хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2-{[4-(метоксиметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]метил}-1H-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 2, представлял собой элюируемый вторым энантиомер, LCMS m/z 449,3 (наблюдаемый паттерн изотопа хлора) [М+Н]+, и демонстрировал следующие биологические параметры: LRRK2, WT IC50, 15,3 нМ.
26. Условия аналитической HPLC. Колонка: Chiral Technologies ChiralCel OD-H, 4,6×100 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 3:2, смесь диоксид углерода/(метанол, содержащий 0,2% гидроксида аммония); противодавление: 120 бар (12 МПа); скорость потока: 1,5 мл/минута.
1. трет-Бутил-(3R)-3-аминопирролидин-1-карбоксилат и соединение С11 использовали для синтеза трет-бутил-(3R)-3-[(3-амино-6-цианохинолин-4-ил)амино]пирролидин-1-карбоксилата согласно способу, описанному для синтеза соединения Р9 в получении Р9. Это вещество превращали в трет-бутил-(3R)-3-{8-циано-2-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил}пирролидин-1-карбоксилат при использовании способа, описанного для синтеза соединений 3 и 4 в примерах 3 и 4. После удаления защитной группы с помощью трифторуксусной кислоты следовало алкилирование с помощью 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфоната и N,N-диизопропилэтиламина с получением соединения по примеру 56.
2. Условия аналитической HPLC. Колонка: Waters XBridge С18, 2,1×50 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: 0,0375% трифторуксусной кислоты в воде; подвижная фаза В: 0,01875% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле; градиент: от 1% до 5% В за 0,6 минуты; от 5% до 100% В за 3,4 минуты; скорость потока: 0,8 мл/минута.
3. Взаимодействие соединения Р3 с (5-метил-1,2-оксазол-3-ил)уксусной кислотой, 2,4,6-триоксидом 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинана и N,N-диизопропилэтиламином давало 1-{цис-2-[(бензилокси)метил]тетрагидро-2H-пиран-4-ил}-8-хлор-2-[(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин, который дебензилировали трихлоридом бора и окисляли при использовании периодинана Десса-Мартина [1,1,1-трис(ацетилокси)-1,1-дигидро-1,2-бензиодоксол-3-(1H)-она]. Полученный цис-4-{8-хлор-2-[(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил}тетрагидро-2H-пиран-2-карбальдегид превращали в рацемический 8-хлор-1-[цис-2-(дифторметил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил]-2-[(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин посредством обработки трифторидом (диэтиламино)серы.
4. Соединение по примеру 59 выделяли из соответствующей рацемической смеси посредством сверхкритической флюидной хроматографии (колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD, 5 мкм; подвижная фаза: 7:3, смесь диоксид углерода/метанол). Соединение по примеру 59 представляло собой элюируемый первым энантиомер. Энантиомер по примеру 59, 8-хлор-1-[цис-2-(дифторметил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил]-2-[(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 2, представлял собой элюируемый вторым энантиомер, LCMS m/z 433,0 [М+Н]+, и демонстрировал следующие биологические параметры: LRRK2, WT IC50, 631 нМ.
5. Соединение по примеру 60 выделяли из соответствующей рацемической смеси посредством сверхкритической флюидной хроматографии [колонка: Chiral Technologies Chiralcel OJ-H, 5 мкм; подвижная фаза: 85:15, смесь диоксид углерода/(этанол, содержащий 0,2% гидроксида аммония)]. Соединение по примеру 60 представляло собой элюируемый первым энантиомер. Энантиомер по примеру 60, 8-хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2-[(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 2, представлял собой элюируемый вторым энантиомер, LCMS m/z 419,3 [М+Н]+, и демонстрировал следующие биологические параметры: LRRK2, WT IC50, 42,2 нМ.
6. Взаимодействие 1,2,3-тиадиазол-4-илметанола с метансульфонилхлоридом и триэтиламином с последующим замещением при использовании цианида калия и гидролизом в концентрированной соляной кислоте давало требуемую 1,2,3-тиадиазол-4-илуксусную кислоту.
7. Условия аналитической HPLC. Колонка: Waters XBridge С18, 2,1×50 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: 0,0375% трифторуксусной кислоты в воде; подвижная фаза В: 0,01875% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле; градиент: от 10% до 100% В за 4,0 минуты; скорость потока: 0,8 мл/минута.
8. Соединение по примеру 75 выделяли из соответствующей рацемической смеси посредством сверхкритической флюидной хроматографии [колонка: Chiral Technologies Chiralpak IC, 10 мкм; подвижная фаза: 55:45, смесь диоксид углерода/(2-пропанол, содержащий 0,1% гидроксида аммония)]. Соединение по примеру 75 представляло собой элюируемый первым энантиомер. Энантиомер по примеру 75, 8-хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 2, представлял собой элюируемый вторым энантиомер, LCMS m/z 420,0 (наблюдаемый паттерн изотопа хлора) [М+Н]+, и демонстрировал следующие биологические параметры: LRRK2, WT IC50, не определен.
9. Обработка этил-3-оксобутаноата трифторметансульфонатом лития, ангидридом трифторметансульфоновой кислоты, и N,N-диизопропилэтиламином давала этил-3-{[(трифторметил)сульфонил]окси}бут-2-еноат. Его подвергали взаимодействию с цианидом цинка в присутствии тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) с получением этил-3-цианобут-2-еноата, который подвергали гидрированию над палладием на углероде с последующим гидролизом гидроксидом натрия с получением требуемой 3-цианобутановой кислоты.
10. Соединение по примеру 78 выделяли из соответствующей диастереомерной смеси посредством сверхкритической флюидной хроматографии [колонка: Phenomenex Lux Cellulose-2, 10 мкм; подвижная фаза: 3:2, смесь диоксид углерода/(2-пропанол, содержащий 0,1% гидроксида аммония)]. Соединение по примеру 78 представляло собой элюируемый вторым диастереомер. Диастереомер по примеру 78, 3-{8-хлор-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-2-ил}-2-метилпропаннитрил, DIAST 1, представлял собой элюируемый первым диастереомер, LCMS m/z 369,0 (наблюдаемый паттерн изотопа хлора) [М+Н]+, и демонстрировал следующие биологические параметры: LRRK2, WT IC50, 37,2 нМ.
11. Соединение по примеру 79 выделяли из соответствующей рацемической смеси посредством сверхкритической флюидной хроматографии [колонка: Chiral Technologies Chiralpak AY, 10 мкм; подвижная фаза: 3:2, смесь диоксид углерода/(этанол, содержащий 0,1% гидроксида аммония)]. Соединение по примеру 79 представляло собой элюируемый вторым энантиомер. Энантиомер по примеру 79, 8-фтор-1-[цис-3-фторциклопентил]-2-(1,2,3-тиадиазол-4-илметил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 1, представлял собой элюируемый первым энантиомер, LCMS m/z 372,0 [М+Н]+, и демонстрировал следующие биологические параметры: LRRK2, WT IC50, 7,54 нМ.
12. Взаимодействие 5-метил-1H-тетразола с метилбромацетатом в присутствии триэтиламина давало метил-(5-метил-2H-тетразол-2-ил)ацетат, который гидролизовали гидроксидом лития с получением требуемой (5-метил-2H-тетразол-2-ил)уксусной кислоты.
13. Условия аналитической HPLC. Колонка: Waters Atlantis dC18, 4,6×50 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: 0,05% трифторуксусной кислоты в воде (об./об.); подвижная фаза В: 0,05% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле (об./об.); градиент: 5,0% В за 1 минуту, затем линейный от 5,0% до 95% В за 3,0 минуты, затем 95% В за 1 минуту. Скорость потока: 2 мл/минута.
14. Условия аналитической HPLC. Колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 4,6×100 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 75:25, смесь диоксид углерода/(метанол, содержащий 0,2% гидроксида аммония); противодавление: 200 бар (20 МПа); скорость потока: 1,5 мл/минута.
15. Соединение по примеру 85 выделяли из соответствующей рацемической смеси посредством сверхкритической флюидной хроматографии [колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 5 мкм; подвижная фаза: 4:1, смесь диоксид углерода/(метанол, содержащий 0,2% гидроксида аммония)]. Соединение по примеру 85 представляло собой элюируемый первым энантиомер. Энантиомер по примеру 85, 1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-8-фтор-2-[(2-метилимидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 2, представлял собой элюируемый вторым энантиомер, LCMS m/z 458,3 [М+Н]+, и демонстрировал следующие биологические параметры: LRRK2, WT IC50, 55,9 нМ.
16. Условия аналитической HPLC. Колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 4,6×100 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 70:30, смесь диоксид углерода/(метанол, содержащий 0,2% гидроксида аммония); противодавление: 150 бар (15 МПа); скорость потока: 1,5 мл/минута.
17. Соединение по примеру 83 разделяли на составляющие его энантиомеры посредством сверхкритической флюидной хроматографии [колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 5 мкм; подвижная фаза: 4:1, смесь диоксид углерода/(метанол, содержащий 0,2% гидроксида аммония)]. Соединение по примеру 86 представляло собой элюируемый вторым энантиомер. Энантиомер по примеру 86, 8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-(1H-тетразол-1-илметил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 1, представлял собой элюируемый первым энантиомер, LCMS m/z 407,1 [М+Н]+, и демонстрировал следующие биологические параметры: LRRK2, WT IC50, 271 нМ.
18. Условия аналитической HPLC. Колонка: Chiral Technologies Chiralcel OD-H, 4,6×100 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 7:3, смесь диоксид углерода/(метанол, содержащий 0,2% гидроксида аммония); противодавление: 150 бар (15 МПа); скорость потока: 1,5 мл/минута.
19. Соединение по примеру 87 выделяли из соответствующей рацемической смеси посредством сверхкритической флюидной хроматографии [колонка: Chiral Technologies ChiralCel OD-H, 5 мкм; подвижная фаза: 4:1, смесь диоксид углерода/(метанол, содержащий 0,2% гидроксида аммония)]. Соединение по примеру 87 представляло собой элюируемый первым энантиомер. Энантиомер по примеру 87, 8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(4-метил-2H-1,2,3-триазол-2-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 2, представлял собой элюируемый вторым энантиомер, LCMS m/z 420,2 [М+Н]+, и демонстрировал следующие биологические параметры: LRRK2, WT IС50, 37,8 нМ.
20. Условия аналитической HPLC. Колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 4,6×100 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 60:40, смесь диоксид углерода/(метанол, содержащий 0,2% гидроксида аммония); противодавление: 120 бар (12 МПа); скорость потока: 1,5 мл/минута.
21. Соединение по примеру 88 выделяли из соответствующей рацемической смеси посредством сверхкритической флюидной хроматографии [колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 5 мкм; подвижная фаза: 3:2, смесь диоксид углерода/(метанол, содержащий 0,2% гидроксида аммония)]. Соединение по примеру 88 представляло собой элюируемый первым энантиомер. Энантиомер по примеру 88, 8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 2, представлял собой элюируемый вторым энантиомер, LCMS m/z 420,5 [М+Н]+, и демонстрировал следующие биологические параметры: LRRK2, WT IC50, 261 нМ.
22. Условия аналитической HPLC. Колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 4,6×100 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 7:3, смесь диоксид углерода/(метанол, содержащий 0,2% гидроксида аммония); противодавление: 200 бар (20 МПа); скорость потока: 1,5 мл/минута.
23. Соединение по примеру 89 выделяли из соответствующей рацемической смеси посредством сверхкритической флюидной хроматографии [колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 5 мкм; подвижная фаза: 85:15, смесь диоксид углерода/(метанол, содержащий 0,2% гидроксида аммония)]. Соединение по примеру 89 представляло собой элюируемый вторым энантиомер. Энантиомер по примеру 89, 8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 1, представлял собой элюируемый первым энантиомер, LCMS m/z 434,8 [М+Н]+, и демонстрировал следующие биологические параметры: LRRK2, WT IC50, не определен.
24. Условия аналитической HPLC. Колонка: Chiral Technologies Chiralcel OJ-H, 4,6×100 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 9:1, смесь диоксид углерода/(метанол, содержащий 0,2% гидроксида аммония); противодавление: 150 бар (15 МПа); скорость потока: 1,5 мл/минута.
25. Соединение по примеру 92 выделяли из соответствующей рацемической смеси посредством сверхкритической флюидной хроматографии [колонка: Chiral Technologies Chiralcel OJ-H, 5 мкм; подвижная фаза: 95:5, смесь диоксид углерода/(метанол, содержащий 0,2% гидроксида аммония)]. Соединение по примеру 92 представляло собой элюируемый первым энантиомер. Энантиомер по примеру 92, 8-хлор- 1-(3,3-дифтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2-[(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 2, представлял собой элюируемый вторым энантиомер, LCMS m/z 436,5 (наблюдаемый паттерн изотопа хлора) [М+Н]+, и демонстрировал следующие биологические параметры: LRRK2, WT IC50, 33,7 нМ.
26. Условия аналитической HPLC. Колонка: Phenomenex Lux Amylose-1, 4,6×100 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 7:3, смесь диоксид углерода/(метанол, содержащий 0,2% гидроксида аммония); противодавление: 150 бар (15 МПа); скорость потока: 1,5 мл/минута.
27. Соединение по примеру 93 выделяли из соответствующей рацемической смеси посредством сверхкритической флюидной хроматографии [колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 5 мкм; подвижная фаза: 4:1, смесь диоксид углерода/(метанол, содержащий 0,2% гидроксида аммония)]. Соединение по примеру 93 представляло собой элюируемый первым энантиомер. Энантиомер по примеру 93, 8-хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 2, представлял собой элюируемый вторым энантиомер, LCMS m/z 405,6 [М+Н]+, и демонстрировал следующие биологические параметры: LRRK2, WT IC50, 10,3 нМ.
28. Соединение по примеру 94 выделяли из соответствующей рацемической смеси посредством сверхкритической флюидной хроматографии [колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 5 мкм; подвижная фаза: 3:1, смесь диоксид углерода/(метанол, содержащий 0,2% гидроксида аммония)]. Соединение по примеру 94 представляло собой элюируемый первым энантиомер. Энантиомер по примеру 94, 8-хлор-2-[(4-циклопропил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил]-1-(3,3-дифтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 2, представлял собой элюируемый вторым энантиомер, LCMS m/z 445,3 (наблюдаемый паттерн изотопа хлора) [М+Н]+, и демонстрировал следующие биологические параметры: LRRK2, WT IC50, 9,35 нМ.
Пример 95
[5-({8-Хлор-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-2-ил}метил)пиразин-2-ил]метанол (95)
Стадия 1. Синтез бензил-2-(5-метилпиразин-2-ил)ацетата
Суспензию, содержащую 2-(5-метилпиразин-2-ил)уксусную кислоту (1,00 г; 6,57 ммоль) и бензиловый спирт (853 мг; 7,89 ммоль; 0,820 мл) в тетрагидрофуране (26,3 мл) обрабатывали N,N-диизопропилэтиламином (1,72 мл; 9,86 ммоль) и 2,4,6-триоксидом 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинана (50% раствор в N,N-диметилформамиде; 4,69 мл; 7,89 ммоль). Твердые вещества медленно растворялись, когла реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Хроматография на силикагеле (градиент: от 0% до 80% этилацетата в гептане) давала продукт в виде желтого масла. Выход: 1,2 г; 76%. LCMS m/z 243,4 [М+Н]+. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 8.48 (d, J=1,5 Гц, 1H), 8.43 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7.43-7.30 (m, 5Н), 5.20 (s, 2Н), 3.91 (s, 2Н), 2.58 (s, 3Н).
Стадия 2. Синтез бензил-(5-метил-4-оксидопиразин-2-ил)ацетата
Раствор бензил-2-(5-метилпиразин-2-ил)ацетата (1,22 г; 5,03 ммоль) в дихлорметане (50 мл) помещали под вакуум локальной вакуумной линии, и реакционную колбу перезаполняли азотом; эту процедуру повторяли трижды. Раствор охлаждали до 0°С и добавляли мета-хлорнадбензойную кислоту (mCPBA; 886 мг; 5,13 ммоль) одной порцией, поддерживая температуру раствора на уровне 0°С. Реакционную смесь оставляли для медленного нагревания до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 часов, после чего ее гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Водный слой экстрагировали дихлорметаном, и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент: от 0% до 80% этилацетата в гептане) с получением продукта в виде бесцветного масла, которое превращалось в белое твердое вещество при выстаивании. Изучение двумерной спектроскопии NMR NOE (ядерного эффекта Оверхаузера) показало, что это вещество представляло собой требуемый региоизомер. Выход: 616 мг; 47%. LCMS m/z 259,2 [М+Н]+. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 8.41 (s, 1Н), 8.20 (s, 1H), 7.44-7.31 (m, 5Н), 5.20 (s, 2Н), 3.84 (s, 2Н), 2.47 (s, 3Н).
Также был выделен региоизомерный N-оксид (200 мг; 15%), а также некоторое количество исходного вещества (205 мг; 17%).
Стадия 3. Синтез бензил-{5-[(ацетилокси)метил]пиразин-2-ил}ацетата
Раствор бензил-(5-метил-4-оксидопиразин-2-ил)ацетата (591 мг; 2,29 ммоль) в ангидриде уксусной кислоты (9,15 мл) нагревали до 70°С в течение 1 часа, и затем при 100°С в течение 24 часов. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, и ангидрид уксусной кислоты и уксусную кислоту удаляли под вакуумом на ротационном испарителе. Остаток растворяли в этилацетате и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Хроматография на силикагеле (градиент: от 0% до 70% этилацетата в гептане) давала продукт в виде желтого масла. Выход: 392 мг; 57%. LCMS m/z 301,2 [М+Н]+. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 8.62 (d, J=1,5 Гц, 1H), 8.59 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7.44-7.31 (m, 5Н), 5.27 (s, 2Н), 5.20 (s, 2Н), 3.96 (s, 2Н), 2.19 (s, 3Н).
Стадия 4. Синтез {5-[(ацетилокси)метил]пиразин-2-ил}уксусной кислоты
Смесь бензил-{5-[(ацетилокси)метил]пиразин-2-ил}ацетата (390 мг; 1,30 ммоль) и палладия на углероде (150 мг; 10% Pd в пересчете на сухое вещество) в этилацетате (13,0 мл) помещали в реактор Хастеллой и трижды продували азотом, и затем трижды продували водородом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре под давлением водорода 30 ф/кв.дюйм (206,8 кПа) в течение 2 часов, после чего ее фильтровали. Осадок на фильтре промывали этилацетатом, и объединенные фильтраты концентрировали под вакуумом с получением продукта в виде желтого масла. Выход: 186 мг; выход продукта 68%. Анализ спектральных данных и тонкослойной хроматографии показал, что продукт был загрязнен продуктом гидрогенизирования ацетоксигруппы (приблизительно 3:4 метила относительно ацетоксиметила, как установлено с помощью NMR). Это вещество передавали на следующую стадию без дополнительной очистки.
Стадия 5. Синтез [5-({8-хлор-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-2-ил}метил)пиразин-2-ил]метил ацетата
Смесь соединения Р10 (246 мг; 0,843 ммоль) и {5-[(ацетилокси)метил]пиразин-2-ил}уксусной кислоты (186 мг; 0,885 ммоль; в виде смеси с предыдущей стадии) в толуоле (17,7 мл) обрабатывали N,N-диизопропилэтиламином (176 мкл; 1,01 ммоль) и 2,4,6-триоксидом 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинана (50% раствор в этилацетате; 1,51 мл; 2,53 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 70°С в течение 1 часа и затем при 110°С в течение 4 часов. Реакционную смесь оставляли для охлаждения до температуры окружающей среды и затем гасили посредством добавления насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Хроматография на силикагеле (градиент: от 0% до 10% метанола в дихлорметане) давала два продукта. Требуемый продукт получали в виде светло-коричневого масла. Выход: 206 мг; 50%. LCMS m/z 466,2 [М+Н]+. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 9.28 (s, 1H), 8.73 (s, 1Н), 8.67 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.24 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7.66 (dd, J=8,9, 2,1 Гц, 1H), 5.30 (ушир.s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.34 (dd, J=12,0, 5,1 Гц, 1H), 3.73 (ушир.s, 2H), 2.75 (ушир.s, 1H), 2.48 (ушир.s, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.85 (ушир.s, 1H), 1.74 (ушир.s, 1H), 1.38 (d, J=6,1 Гц, 3Н). Также получали светло-желтое твердое вещество, идентифицированное как дезацетокси продукт 8-хлор-2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-1H-имидазо[4,5-c]хинолин (95А). Выход: 131 мг; 36%.
Стадия 6. Синтез [5-({8-хлор-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-2-ил}метил)пиразин-2-ил]метанола (95)
В раствор [5-({8-хлор-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-2-ил}метил)пиразин-2-ил]метилацетата (206 мг; 0,442 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли карбонат калия (61,1 мг; 0,442 ммоль). Полученную белую суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, после чего ее разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Хроматография на силикагеле (градиент: от 0% до 20% метанола в дихлорметане) давала светло-желтую пену (151 мг). Это вещество перекристаллизовывали из диэтилового эфира и гептана с получением продукта в виде светло-желтого твердого вещества. Выход: 130 мг; 69%. LCMS m/z 424,2 [М+Н]+. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 9.29 (s, 1H), 8.72-8.67 (m, 2Н), 8.59 (s, 1H), 8.24 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7.66 (dd, J=8,9, 2,1 Гц, 1H), 5.31 (ушир.s, 1H), 4.87 (d, J=5,4 Гц, 2Н), 4.73 (s, 2Н), 4.34 (dd, J=12,1, 5,2 Гц, 1H), 3.74 (ушир.s, 2Н), 2.91 (ушир.s, 1H), 2.76 (ушир.s, 1H), 2.48 (ушир.s, 1H), 1.88 (ушир.s, 1H), 1.75 (ушир.s, 1Н), 1.38 (d, J=6,1 Гц, 3Н).
Пример 96
8-Хлор-2-{[5-(2H3)метилпиразин-2-ил]метил}-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин (96); [5-({8-хлор-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-2-ил}метил)пиразин-2-ил](2Н2)метанол (96В)
К 1,2 г 8-хлор-2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолина (95А) (желтое твердое вещество) добавляли 5,7 г дейтерированной уксусной кислоты (CD3CO2D) в первой емкости. Смесь перемешивали при 120°С в течение 20 часов и затем концентрировали. Анализ протонного NMR показал более 90% D/H обмен в пиразинметильной группе.
Во второй емкости к 3,0 г 8-хлор-2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолона добавляли 50 мл дейтерированной уксусной кислоты. Смесь перемешивали при 120°С в течение 24 часов и затем концентрировали.
Концентрированные остатки из первой и второй емкости объединяли и растворяли в 75 мл дейтерированной уксусной кислоты. Этот раствор перемешивали при 120°С в течение 24 часов и затем концентрировали. Остаток растворяли в 50 мл дейтерированной уксусной кислоты и перемешивали при 120°С в течение 24 часов и затем концентрировали. Остаток растворяли в 120 мл этилацетата и промывали 60 мл насыщенного водного раствора карбоната натрия. Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением 4,4 г темного твердого вещества.
Часть этого образца, 2,4 г, растворяли в 100 мл уксусной кислоты и перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов и затем концентрировали. Остаток растворяли в 100 мл уксусной кислоты и перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов и концентрировали. Остаток растворяли в 150 мл этилацетата, промывали 80 мл смеси рассол/гидроксид аммония, 3:1. Органический слой сушили над сульфатом магния, концентрировали с получением 2.4 г вещества темного цвета, которое очищали при использовании метода ступенчатого градиента (удерживание 20% В от 0 до 1,5 минуты, от 20% до 70% В от 1,5 до 10 минут и в конце от 70 до 100% В от 10 до 12 минут; с подвижной фазой А: 0,05% муравьиной кислоты в воде и подвижной фазой В: 0,05% муравьиной кислоты в ацетонитриле) на колонке Phenomenex Gemini NX C18 150 мм × 21,2 мм 5, мкм со скоростью потока 27 мл/мин. Собранные фракции лиофилизировали с получением образцов желтоватого волокнистого твердого вещества с общей массой 2,12 г.
Аналитические данные: [М+Н]+ определенная 411,178 (расчетная 411,178); время удерживания при HPLC 4,12 мин на колонке С18 100 мм × 3,0 мм, 2,6 мкм, с 5% В от 0 до 1.5 мин, от 5 до 100% В от 1,5 до 4,0 мин и удержанием при 100% от 4,0 до 5,4 мин (А: 0,1% муравьиной кислоты в воде, В: 0,1% муравьиной кислоты в ацетонитриле); 1H NMR (600 МГц, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 1H), 8.66 (s, 2Н), 8.46 (d, J=1,5 Гц, 1H), 8.19 (d, J=8,9 Гц, 1Н), 7.74 (dd, J=8,9, 2,2 Гц, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.16 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.09-1.92 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.22 (d, J=6,1 Гц, 3H).
Биологические анализы
Анализ LRRK2
Активность киназы LRRK2 измеряли при использовании технологии Lantha Screen от Invitrogen. GST-меченную усеченную LRRK2 от Invitrogen (кат. № PV4874) инкубировали с меченным флуоресцеином пептидным субстратом на основе комплекса эзрин/радиксин/моэзин (ERM), также известного как LRRKtide (Invitrogen кат. № PR8976A), в присутствии дозы соединения. По завершении анализ останавливали и проводили детектирование меченным тербием антифосфо-ERM антителом (Invitrogen, кат. № PR8975A). Анализ проводили согласно следующему протоколу. Эффективную дозу соединения готовили посредством разведения соединения до верхней концентрации 0,3 мМ в 100% DMSO и делали серийные полулогарифмические разведения в DMSO с получением 11-точечной кривой, 100-кратной конечной анализируемой концентрации. Используя акустическую систему дозирования Echo 60 нл соединения переносили в 384-луночный планшет для анализов малого объема Corning. 3 мкл рабочего раствора субстрата (200 нМ LRRKtide, 2 мМ АТР (аденозинтрифосфат)), приготовленного в буфере для анализа (50 мМ HEPES (4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота), рН 7,5, 3 мМ MgCl2 с 2 мМ DTT (дитиотреитол) и 0,01% Brij35, добавляемого свежим) добавляли в планшет для анализа 60 нл соединения. Киназную реакцию инициировали 3 мкл рабочего раствора фермента LRRK2 в концентрации 4 мкг/мл. Конечные реакционные концентрации составляли 100 нМ LRRKtide, 1 мМ АТР, 2 мкг/мл фермента LRRK2 и дозу соединения с верхней дозой 3 мкМ. Реакцию оставляли для протекания при комнатной температуре в течение 30 минут и затем останавливали посредством добавления 6 мкл буфера для детекции (20 мМ Трис (трис(гидроксиметил)аминометан) рН 7,6, 0,01% NP-40, 6 мМ EDTA (этилендиаминтетрауксусная кислота) с 2 нМ меченного тербием антифосфо-ERM). После инкубирования в течение 1 часа при комнатной температуре планшет считывали на анализаторе Envision с длиной волны возбуждения 340 нм и регистрированием излучения как при 520 нм, так и при 495 нм. Для анализа данных использовали соотношение излучения при 520 нм и 495 нм. Ингибирование мутантной G2019S LRRK2 (Invitrogen кат. № PV4881) измеряли точно таким же способом. Все конечные концентрации субстратного АТР и фермента были одинаковыми.
a. Не определено
b. В этом случае биологические данные получали при использовании формиатной соли соединения по примеру.
Собственный клиренс (CLint) в микросомах печени человека
Инкубационные смеси (в двух повторах) содержали либо соединение 95А, либо соединение 96, либо соединение 95А и соединение 96 в конечных концентрациях 1 мкМ, микросомы печени человека (BD Biosciences Bedford, MA, 0,25 мкМ белка CYP (цитохром Р450), что эквивалентно концентрации белка 0,801 мг/мл), NADPH (1,3 мМ), MgCl2 (3,3 мМ) и калий-фосфатный буфер (100 мМ; рН 7,4). Конечный объем реакционной смеси (500 мкл) содержал 0,003% DMSO, 0,5% ацетонитрила. Инкубирования проводили при 37°С, аликвоты отбирали (50 мкл) в моменты времени 0, 5, 10, 15, 20, 30, 45 и 60 минут и гасили путем добавления в холодный ацетонитрил, содержащий внутренний стандарт (200 мкл) масс-спектрометрии (МС). Погашенные инкубационные смеси перемешивали на вихревой мешалке в течение 1 минуты с последующим центрифугированием при 3000 об/мин в течение 5 минут при комнатной температуре (Allegra X-12R, Beckman Coulter, Fullerton, CA). Затем супернатант (150 мкл) отбирали и добавляли в 96-луночный планшет с глубокими лунками для ввода образцов, содержащий 150 мкл воды с 0,1% муравьиной кислоты (об./об.), планшеты закрывали крышками и перемешивали на вихревой мешалке в течение 1 минуты и затем анализировали при использовании LC-MS/MS, как описано ниже. Контрольные инкубационные смеси готовили аналогично без добавления кофактора NADPH для контроля любого метаболизма без участия CYP/FMO (флавин-содержащая монооксигеназа). Отдельные калибровочные кривые (0,5-2000 нМ) получали, обрабатывали и анализировали, как описано выше.
Измеряли количество субстрата (соединения 95А или 96) и метаболита (соединения 95 или 96В), и результаты представлены в таблице 4а и таблице 4b. Соединение по примеру 96 обладает пониженным внутренним клиренсом (увеличенным периодом полужизни - Т1/2) по сравнению с его соответствующей недейтерированной формой (соединение 95А), что может быть полезным (например, уменьшенная дозировка) при обеспечении полезных свойств. Кроме того, соединение по примеру 96 имеет более низкую скорость образования метаболита (соединение 96В) по сравнению с недейтерированным метаболитом (соединение 95), образованным из соединения по примеру 95А. В эксперименте с объединенными субстратами (конкуренция) соединение по примеру 96 демонстрирует пониженный собственный клиренс (увеличенный Т1/2) по сравнению с его соответствующей недейтерированной формой (соединение 95А) и имеет более низкую скорость образования метаболита по сравнению с недейтерированной формой (соединение 95А).
Собственный клиренс (CLint) в микросомах печени яванского макака
Инкубационные смеси (в двух повторах) содержали либо соединение 95А, либо соединение 96, либо соединение 95А и соединение 96 в конечных концентрациях 1 мкМ, объединенные микросомы печени яванского макака (Xenotech, LLC, Lenexa, KS, 0,25 мкМ белка CYP, эквивалентно концентрации белка 0,21 мг/мл), NADPH (1,3 мМ), хлорид магния (3,3 мМ) и калий-фосфатный буфер (100 мМ; рН 7,4). Конечный объем реакционной смеси (500 мкл) содержал 0,003% DMSO, 0,5% ацетонитрила. Инкубирования проводили при 37°С, и аликвоты отбирали (50 мкл) в моменты времени 0, 5, 10, 15, 20, 30, 45 и 60 минут и гасили путем добавления в холодный ацетонитрил, содержащий внутренний стандарт (200 мкл) масс-спектрометрии (МС). Погашенные инкубационные смеси перемешивали на вихревой мешалке в течение 1 минуты с последующим центрифугированием при 3000 об/мин в течение 5 минут при комнатной температуре (Allegra X-12R, Beckman Coulter, Fullerton, CA). Затем супернатант (150 мкл) отбирали и добавляли в 96-луночный планшет с глубокими лунками для ввода образцов, содержащий 150 мкл воды с 0,1% муравьиной кислоты (об./об.). Планшеты закрывали крышками и перемешивали на вихревой мешалке в течение 1 минуты и затем анализировали при использовании LC-MS/MS, как описано ниже. Контрольные инкубационные смеси готовили аналогично без добавления кофактора NADPH для контроля любого метаболизма без участия CYP/FMO (флавин-содержащая монооксигеназа). Отдельные калибровочные кривые (0,5-2000 нМ) получали, обрабатывали и анализировали, как описано выше.
Измеряли количество субстрата (соединения 95А или 96) и метаболита (соединения 95 или 96В), и результаты представлены в таблице 5а и таблице 5b. Соединение по примеру 96 обладает пониженным собственным клиренсом (увеличенным периодом полужизни - Т1/2) по сравнению с его соответствующей недейтерированной формой (соединение 95А), что может быть полезным (например, уменьшенная дозировка) при обеспечении полезных свойств. Кроме того, соединение по примеру 96 имеет более низкую скорость образования метаболита (соединение 96В) по сравнению с недейтерированной формой (соединение 95А). В эксперименте с объединенными субстратами (конкуренция) соединение по примеру 96 демонстрировало аналогичную тенденцию при сравнении с инкубированием с отдельными субстратами. Соединение по примеру 96 демонстрировало пониженный собственный клиренс (увеличенный период полужизни - Т1/2) по сравнению с его соответствующей недейтерированной формой (соединение 95А) и имеет более низкую скорость образования метаболита по сравнению с недейтерированной формой (соединение 95А).
Ферментативная кинетика в микросомах печени человека
Инкубационные смеси (в трех повторах) содержали соединение 95А или соединение 96 (1-1000 мкМ, конечные концентрации), объединенные микросомы печени человека (BD Biosciences, Bedford,MA, 0,25 концентрация белка), NADPH (1,3 мМ), хлорид магния (5 мМ) и калий-фосфатный буфер (100 мМ; рН 7,4). Конечный объем реакционной смеси (100 мкл) содержал 1% ацетонитрила. Инкубирования проводили при 37°С. В моменты времени 15 минут для соединения 95А или 30 минут для соединения 96 50 мкл инкубационной жидкости гасили посредством добавления 200 мкл холодного ацетонитрила, содержащего 0,1% муравьиной кислоты (об./об.) и внутренний стандарт масс-спектрометрии (МС). Погашенные образцы перемешивали на вихревой мешалке в течение 1 минуты с последующим центрифугированием при 3000 об/мин в течение 5 минут при комнатной температуре (Allegra X-12R, Beckman Coulter, Fullerton, CA). Супернатант (150 мкл) помещали в чистый блок для инъецирования образцов и полностью высушивали в атмосфере азота, затем повторно растворяли в 150 мкл воды, содержащий 0,1% муравьиной кислоты (об./об.). Планшеты закрывали крышками и перемешивали на вихревой мешалке в течение 1 минуты и затем анализировали при использовании LC-MS/MS, как описано ниже. Образование метаболитов 95 (из субстрата 95А) и 96В (из субстрата 96) количественно определяли при использовании калибровочной кривой (0,5-2000 нМ), полученной при использовании синтетического стандарта субстрата 95. Образцы стандартной кривой получали, обрабатывали и анализировали, как описано выше.
Кинетика образования метаболита 95 или 96В, определяемая в микросомах печени человека, показана в таблице 6. Аналогично вышеуказанному в этом примере, соединение по примеру 96 обладает пониженным собственным клиренсом по сравнению с его соответствующей недейтерированной формой (соединение 95А), что может быть полезным (например, уменьшенная дозировка) при обеспечении полезных свойств.
Анализы LC-MS/MS данных, представленных в таблицах 4а, 4b, 5а, 5b и 6
Исчезновение субстратов 95А и 96 и образование метаболитов 95 или 96 В определяли при использовании системы LC-MS/MS, которая состоит из тройного квадрупольного масс-спектрометра АВ Sciex 6500, оборудованного источником электрораспыления ионов (АВ Sciex, Framingham, MA) и жидкостного хроматографа Agilent Technologies Infinity 1290 (Santa Clara, CA). Использовали бинарный градиент со скоростью потока 0,500 мл/мин с применением 0,1% муравьиной кислоты в воде в качестве водной подвижной фазы (растворитель А) и 0,1% муравьиной кислоты в ацетонитриле (растворитель В) в качестве органической фазы. Профиль LC градиента начинается с 5% растворителя В, который доводили до 98% В за 2 минуты и затем выдерживали в течение 0,20 минуты и возвращали в исходные условия (5% В) за 0,5 минуты, с общим временем регистрации хроматограммы 3,00 минуты. Использованная аналитическая колонка представляла собой Phenomenex Kinetex 2,6 мкм, 2,1×50 мм (Phenomenex, Torrance, СА) с объемом вводимой пробы 10 мкл. Масс-спектрометр запускали в режиме съемки положительных ионов с установленным значением температуры источника 500°С и значением напряжения ионизации 4,5 кВ. Использовали следующие MS/MS переходы: для субстрата 95А (408→310), субстрата 96 (411→313), метаболита 95 (424→326) и метаболита 96В (426→328). Аналиты количественно определяли при использовании программного обеспечения Analyst версии 1.6.2 или более ранней (АВ Sciex, Framingham, MA).
В настоящей заявке даны ссылки на различные публикации. Раскрытия этих публикаций во всей их полноте включены посредством ссылки в настоящей заявке для любых целей.
Специалистам в данной области техники будет понятно, что различные модификации и варианты могут быть осуществлены в настоящем изобретении, без отступления от объема или сущности изобретения. Другие воплощения изобретения будут понятны специалистам в данной области техники из рассмотрения описания и практического осуществления раскрытого в настоящем описании изобретения. Предполагается, что описание изобретения и примеры будут рассмотрены только в качестве примеров, при этом истинный объем и сущность изобретения указаны в прилагаемой формуле изобретения.
Claims (176)
1. Соединение формулы I
где
R1 выбран из группы, состоящей из метила, этила, циклобутила, циклопентила,
R2 выбран из группы, состоящей из 2,2-дифторпропила,
и
R3 выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, циано, дифторметила и трифторметила;
или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение или фармацевтически приемлемая соль имеют один или более чем один атом водорода, который заменен атомом дейтерия, при условии, что один или более атомов водорода не заменены только атомом дейтерия в одном или более чем одном из положений 2, 5, 7 или 8 хинолинового кольца.
2. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
[(2S,4R)-4-(8-хлор-2-этил-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-2-ил]ацетонитрила;
[(2R,4S)-4-(8-хлор-2-этил-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-2-ил]ацетонитрила;
1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(4-метил-2H-1,2,3-триазол-2-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрила, ENT 1 (энантиомер 1);
1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(4-метил-2H-1,2,3-триазол-2-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрила, ENT 2 (энантиомер 2);
8-хлор-1-[(4S)-3,3-дифтортетрагидро-2H-пиран-4-ил]-2-[(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина;
2-[(6-метилпиримидин-4-ил)метил]-1-[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрила;
8-хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 1 (энантиомер 1);
8-хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 2 (энантиомер 2);
1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-2-[(1-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил]-8-(трифторметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолина;
[цис-4-(8-хлор-2-циклобутил-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-2-ил]ацетонитрила, ENT 1 (энантиомер 1);
[цис-4-(8-хлор-2-циклобутил-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-2-ил]ацетонитрила, ENT 2 (энантиомер 2);
8-(дифторметил)-2-[(4-метокси-1H-пиразол-1-ил)метил]-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина;
8-(дифторметил)-2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина;
{8-хлор-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-2-ил}(5-метилпиразин-2-ил)метанола, DIAST 1 (диастереомер 1);
{8-хлор-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-2-ил}(5-метилпиразин-2-ил)метанола, DIAST 2 (диастереомер 2);
1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-8-фтор-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 1 (энантиомер 1);
1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-8-фтор-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 2 (энантиомер 2);
1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-8-фтор-2-[(4-метил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 1 (энантиомер 1);
1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-8-фтор-2-[(4-метил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 2 (энантиомер 2);
1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-8-фтор-2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 1 (энантиомер 1);
1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-8-фтор-2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 2 (энантиомер 2);
8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-{[4-(метоксиметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]метил}-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 1 (энантиомер 1);
8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-{[4-(метоксиметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]метил}-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 2 (энантиомер 2);
8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 1 (энантиомер 1);
8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 2 (энантиомер 2);
8-хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2-[(4-метокси-1H-пиразол-1-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 1 (энантиомер 1);
8-хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2-[(4-метокси-1H-пиразол-1-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 2 (энантиомер 2);
8-фтор-2-[(2-метилимидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)метил]-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина;
2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-8-(трифторметил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолина;
2-циклопентил-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрила;
[цис-4-(8-хлор-2-метил-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-2-ил]ацетонитрила, ENT 1 (энантиомер 1);
1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрила, ENT 1 (энантиомер 1);
2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1-[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрила;
1-[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]-2-[(5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрила;
2-[(3-метил-1,2-оксазол-5-ил)метил]-1-[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрила;
2-[(4-метокси-1H-пиразол-1-ил)метил]-1-[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрила;
1-[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]-2-[(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрила;
2-[(5-метил-1,3-оксазол-2-ил)метил]-1-[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрила;
1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]метил}-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрила;
8-хлор-2-[(6-метилпиримидин-4-ил)метил]-1-[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина;
2-[(4-метокси-1H-пиразол-1-ил)метил]-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-8-(трифторметил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолина;
8-хлор-2-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]-1-[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолина;
8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолина;
8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-{[4-(метоксиметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]метил}-1H-имидазо[4,5-с]хинолина;
8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина;
8-хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2-[(4-метил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 1 (энантиомер 1);
8-хлор-2-[(4-циклопропил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил]-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 2 (энантиомер 2);
8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(4-метил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 2 (энантиомер 2);
8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 1 (энантиомер 1);
8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 1 (энантиомер 1);
8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 1 (энантиомер 1);
8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 2 (энантиомер 2);
1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-8-фтор-2-{[4-(метоксиметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]метил}-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 2 (энантиомер 2);
8-хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 2 (энантиомер 2);
8-хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2-{[4-(метоксиметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]метил}-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 1 (энантиомер 1);
2-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]-1-[(3R)-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрила;
2-[(4-метокси-1H-пиразол-1-ил)метил]-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрила;
8-хлор-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-2-(1,3-тиазол-2-илметил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолина;
8-хлор-1-[цис-2-(дифторметил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил]-2-[(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 1 (энантиомер 1);
8-хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2-[(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 1 (энантиомер 1);
1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-2-(1,3-тиазол-2-илметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрила;
8-хлор-1-[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]-2-[(4-метил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина;
1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-2-(1,2,3-тиадиазол-4-илметил)-8-(трифторметил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолина;
8-фтор-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-2-(1,3-тиазол-2-илметил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолина;
2-(1,3-бензоксазол-2-илметил)-1-[цис-3-фторциклопентил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрила;
1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-2-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-8-(трифторметил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолина;
8-хлор-2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1-[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолина;
1-[цис-3-фторциклопентил]-2-[(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрила;
1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-2-(1,3-тиазол-4-илметил)-8-(трифторметил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолина;
2-[(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил]-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-8-(трифторметил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолина;
8-хлор-1-(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолина;
8-хлор-1-(2,2-дифторпропил)-2-[(4-метокси-1H-пиразол-1-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина;
8-фтор-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]метил}-1Н-имидазо[4,5-с]хинолина;
1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-2-[(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)метил]-8-(трифторметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолина;
8-хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 1 (энантиомер 1);
2-[(6-метилпиримидин-4-ил)метил]-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-8-(трифторметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолина;
8-хлор-1-[цис-3-фторциклопентил]-2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина;
3-{8-хлор-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-2-ил}-2-метилпропаннитрила, DIAST 2 (диастереомер 2);
8-фтор-1-[цис-3-фторциклопентил]-2-(1,2,3-тиадиазол-4-илметил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 2 (энантиомер 2);
3-{8-хлор-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-2-ил}пропаннитрила;
1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-2-[(5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил]-8-(трифторметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолина;
8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(4-метил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина;
8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-(1H-тетразол-1-илметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолина;
8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина;
1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-8-фтор-2-[(2-метилимидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 1 (энантиомер 1);
8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-(1H-тетразол-1-илметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 2 (энантиомер 2);
8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(4-метил-2H-1,2,3-триазол-2-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 1 (энантиомер 1);
8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 1 (энантиомер 1);
8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 2 (энантиомер 2);
8-(дифторметил)-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-2-[(4-метил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина;
8-(дифторметил)-2-[(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)метил]-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина;
8-хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2-[(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 1 (энантиомер 1);
8-хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 1 (энантиомер 1);
8-хлор-2-[(4-циклопропил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил]-1-(3,3-дифтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолина и
[5-({8-хлор-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-2-ил}метил)пиразин-2-ил]метанола,
или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение или фармацевтически приемлемая соль, возможно, имеют один или более чем один атом водорода, который заменен атомом дейтерия.
3. Соединение по п. 2, которое выбрано из группы, состоящей из:
8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-{[4-(метоксиметил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]метил}-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 2 (энантиомер 2);
8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 1 (энантиомер 1);
2-[(6-метилпиримидин-4-ил)метил]-1-[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрила;
8-хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 2 (энантиомер 2);
1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(4-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрила, ENT 2 (энантиомер 2);
1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-2-[(1-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил]-8-(трифторметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолина;
[(2S,4R)-4-(8-хлор-2-этил-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-2-ил]ацетонитрила;
8-(дифторметил)-2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина;
8-хлор-1-[(4S)-3,3-дифтортетрагидро-2H-пиран-4-ил]-2-[(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина;
1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрила, ENT 1 (энантиомер 1);
8-фтор-2-[(2-метилимидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)метил]-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина;
2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1-[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрила;
1-[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]-2-[(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрила;
1-[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]-2-[(5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрила;
2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-8-(трифторметил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолина;
[цис-4-(8-хлор-2-циклобутил-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-2-ил]ацетонитрила, ENT 2 (энантиомер 2);
1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-8-фтор-2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 1 (энантиомер 1);
1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-8-фтор-2-[(4-метил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 2 (энантиомер 2) и
1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-8-фтор-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 2 (энантиомер 2);
или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение или фармацевтически приемлемая соль, возможно, имеют один или более чем один атом водорода, который заменен атомом дейтерия.
4. Соединение по п. 3, которое выбрано из группы, состоящей из:
8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-{[4-(метоксиметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]метил}-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 2 (энантиомер 2);
8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 1 (энантиомер 1);
2-[(6-метилпиримидин-4-ил)метил]-1-[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрила;
8-хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 2 (энантиомер 2);
1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(4-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрила, ENT 2 (энантиомер 2);
1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-2-[(1-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил]-8-(трифторметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолина;
[(2S,4R)-4-(8-хлор-2-этил-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-2-ил]ацетонитрила;
8-(дифторметил)-2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина;
8-хлор-1-[(4S)-3,3-дифтортетрагидро-2H-пиран-4-ил]-2-[(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолина и
1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрила, ENT 1 (энантиомер 1);
или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение или фармацевтически приемлемая соль, возможно, имеют один или более чем один атом водорода, который заменен атомом дейтерия.
5. Соединение по п. 4, которое выбрано из группы, состоящей из:
8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-{[4-(метоксиметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]метил}-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 2 (энантиомер 2);
8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 1 (энантиомер 1);
2-[(6-метилпиримидин-4-ил)метил]-1-[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрила;
8-хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 2 (энантиомер 2) и
1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(4-метил-2H-1,2,3-триазол-2-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрила, ENT 2 (энантиомер 2);
или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение или фармацевтически приемлемая соль, возможно, имеют один или более чем один атом водорода, который заменен атомом дейтерия.
6. Соединение по п. 5, представляющее собой 8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-{[4-(метоксиметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]метил}-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 2 (энантиомер 2); или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение или фармацевтически приемлемая соль, возможно, имеют один или более чем один атом водорода, который заменен атомом дейтерия.
7. Соединение по п. 5, представляющее собой 8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 1 (энантиомер 1); или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение или фармацевтически приемлемая соль, возможно, имеют один или более чем один атом водорода, который заменен атомом дейтерия.
8. Соединение по п. 5, представляющее собой 2-[(6-метилпиримидин-4-ил)метил]-1-[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-8-карбонитрил; или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение или фармацевтически приемлемая соль, возможно, имеют один или более чем один атом водорода, который заменен атомом дейтерия.
9. Соединение по п. 5, представляющее собой 8-хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 2 (энантиомер 2); или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение или фармацевтически приемлемая соль, возможно, имеют один или более чем один атом водорода, который заменен атомом дейтерия.
10. Соединение по п. 5, представляющее собой 1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(4-метил-2H-1,2,3-триазол-2-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрил, ENT 2 (энантиомер 2); или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение или фармацевтически приемлемая соль, возможно, имеют один или более чем один атом водорода, который заменен атомом дейтерия.
11. Соединение по п. 1, где R1 представляет собой этил,
R2 представляет собой
R3 представляет собой хлор, циано, дифторметил или трифторметил,
или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение или фармацевтически приемлемая соль имеют один или более чем один атом водорода, который заменен атомом дейтерия, при условии, что один или более атомов водорода не заменены только атомом дейтерия в одном или более чем одном из положений 2, 5, 7 или 8 хинолинового кольца.
12. Соединение по п. 1, где
R1 представляет собой
R2 представляет собой
R3 представляет собой хлор или циано,
или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение или фармацевтически приемлемая соль имеют один или более чем один атом водорода, который заменен атомом дейтерия, при условии, что один или более атомов водорода не заменены только атомом дейтерия в одном или более чем одном из положений 2, 5, 7 или 8 хинолинового кольца.
13. Соединение по п. 1, где R1 представляет собой
R3 представляет собой хлор, или его фармацевтически приемлемая соль.
14. Соединение [5-({8-хлор-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-2-ил}метил)пиразин-2-ил]метанол или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение или фармацевтически приемлемая соль, возможно, имеют один или более чем один атом водорода, который заменен атомом дейтерия.
15. Соединение 8-хлор-2-{[5-(2H3)метилпиразин-2-ил]метил}-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин или его фармацевтически приемлемая соль.
16. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибиторной активностью в отношении обогащенной лейциновыми повторами киназы 2 (LRRK2), содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1-15 или его фармацевтически приемлемой соли вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
17. Фармацевтическая композиция по п. 16 для использования в лечении заболевания или расстройства, выбранного из группы, состоящей из болезни Крона, болезни Паркинсона, деменции с тельцами Леви, лепры, болезни Альцгеймера и таупатии.
18. Способ лечения болезни или расстройства, выбранного из группы, состоящей из болезни Крона, болезни Паркинсона, деменции с тельцами Леви, лепры, болезни Альцгеймера и таупатии, у пациента, причем указанный способ включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-15 или фармацевтической композиции по п. 16.
19. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-15 для использования в лечении заболевания или расстройства, выбранного из группы, состоящей из болезни Крона, болезни Паркинсона, деменции с тельцами Леви, лепры, болезни Альцгеймера и таупатии.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762469756P | 2017-03-10 | 2017-03-10 | |
US62/469,756 | 2017-03-10 | ||
US201862629152P | 2018-02-12 | 2018-02-12 | |
US62/629,152 | 2018-02-12 | ||
PCT/IB2018/051439 WO2018163066A1 (en) | 2017-03-10 | 2018-03-06 | Novel imidazo[4,5-c]quinoline derivatives as lrrk2 inhibitors |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2019131727A RU2019131727A (ru) | 2021-04-12 |
RU2019131727A3 RU2019131727A3 (ru) | 2021-04-26 |
RU2773516C2 true RU2773516C2 (ru) | 2022-06-06 |
Family
ID=
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005054238A1 (en) * | 2003-11-21 | 2005-06-16 | Novartis Ag | 1h-imidazo[4,5-c]quinoline derivatives in the treatment of protein kinase dependent diseases |
RU2374246C2 (ru) * | 2003-06-27 | 2009-11-27 | 3М Инновейтив Пропертиз Компани | N-{2-[4-АМИНО-2-(ЭТОКСИМЕТИЛ)-1Н-ИМИДАЗО-[4,5-с]-ХИНОЛИН-1-ИЛ]-1,1-ДИМЕТИЛЭТИЛ}-МЕТАНСУЛЬФОНАМИД И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕГО ОСНОВЕ |
WO2014060113A1 (en) * | 2012-10-19 | 2014-04-24 | Origenis Gmbh | Novel kinase inhibitors |
WO2017046675A1 (en) * | 2015-09-14 | 2017-03-23 | Pfizer Inc. | Novel imidazo [4,5-c] quinoline and imidazo [4,5-c][1,5] naphthyridine derivatives as lrrk2 inhibitors |
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2374246C2 (ru) * | 2003-06-27 | 2009-11-27 | 3М Инновейтив Пропертиз Компани | N-{2-[4-АМИНО-2-(ЭТОКСИМЕТИЛ)-1Н-ИМИДАЗО-[4,5-с]-ХИНОЛИН-1-ИЛ]-1,1-ДИМЕТИЛЭТИЛ}-МЕТАНСУЛЬФОНАМИД И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕГО ОСНОВЕ |
WO2005054238A1 (en) * | 2003-11-21 | 2005-06-16 | Novartis Ag | 1h-imidazo[4,5-c]quinoline derivatives in the treatment of protein kinase dependent diseases |
WO2014060113A1 (en) * | 2012-10-19 | 2014-04-24 | Origenis Gmbh | Novel kinase inhibitors |
WO2017046675A1 (en) * | 2015-09-14 | 2017-03-23 | Pfizer Inc. | Novel imidazo [4,5-c] quinoline and imidazo [4,5-c][1,5] naphthyridine derivatives as lrrk2 inhibitors |
RU2722149C1 (ru) * | 2015-09-14 | 2020-05-27 | Пфайзер Инк. | Новые производные имидазо[4,5-c] хинолинов и имидазо[4,5-c][1,5] нафтиридинов в качестве ингибиторов LRRK2 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR102161364B1 (ko) | LRRK2 억제제로서 이미다조[4,5-c]퀴놀린 및 이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘 유도체 | |
KR102582626B1 (ko) | Lrrk2 억제제로서의 신규 이미다조[4,5-c]퀴놀린 유도체 | |
CN108699080B (zh) | 6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酰胺化合物 | |
TWI675826B (zh) | 環狀經取代之咪唑并[4,5-c]喹啉衍生物 | |
RU2773516C2 (ru) | Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов LRRK2 |