JP2005511747A - チオエーテル置換イミダゾキノリン - Google Patents
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Abstract
Description
Xは、−CHR3−、−CHR3−アルキル−または−CHR3−アルケニル−であり、
Zは、−S−、−SO−または−SO2−であり、
R1は、
−アルキルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルケニルと、
−R4−アリールと、
−R4−ヘテロアリールと、
−R4−ヘテロシクリルと、
からなる群から選択され、
R2は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルキル−Y−アルキルと、
−アルキル−Y−アルケニルと、
−アルキル−Y−アリールと、
−OH、
−ハロゲン、
−N(R3)2、
−CO−N(R3)2、
−CO−C1〜10アルキル、
−CO−O−C1〜10アルキル、
−N3、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−CO−アリール、
−CO−ヘテロアリールからなる群から選択される1以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、
からなる群から選択され、
各R3は独立にHまたはC1〜10アルキルであり、
R4はアルキルまたはアルケニルであり、
各Yは独立に−O−または−S(O)0〜2−であり、
nは0から4であり、
存在するRの各々は独立に、C1〜10アルキルと、C1〜10アルコキシと、ヒドロキシと、ハロゲンと、トリフルオロメチルと、からなる群から選択される)で表されるか、
あるいはその薬学的に許容される塩である。
Xは、−CHR3−、−CHR3−アルキル−または−CHR3−アルケニル−であり、
Zは、−S−、−SO−または−SO2−であり、
R1は、
−アルキルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルケニルと、
−R4−アリールと、
−R4−ヘテロアリールと、
−R4−ヘテロシクリルと、からなる群から選択され、
R2は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルキル−Y−アルキルと、
−アルキル−Y−アルケニルと、
−アルキル−Y−アリールと、
−OH、
−ハロゲン、
−N(R3)2、
−CO−N(R3)2、
−CO−C1〜10アルキル、
−CO−O−C1〜10アルキル、
−N3、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−CO−アリール、
−CO−ヘテロアリールからなる群から選択される1以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、
からなる群から選択され、
各R3は独立にHまたはC1〜10アルキルであり、
R4はアルキレンまたはアルケニレンであり、
Yは−O−または−S(O)0〜2−であり、
nは0から4であり、
存在するRの各々は独立に、C1〜10アルキルと、C1〜10アルコキシと、ヒドロキシと、ハロゲンと、トリフルオロメチルと、からなる群から選択される)で表されるか、
あるいはその薬学的に許容される塩である。
本発明の化合物は、R、R1、R2、Xおよびnは上記のとおり定義される反応スキームIに従って調製可能なものである。
Xは、−CHR3−、−CHR3−アルキル−または−CHR3−アルケニル−であり、
R2は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルキル−Y−アルキルと、
−アルキル−Y−アルケニルと、
−アルキル−Y−アリールと、
−OH、
−ハロゲン、
−N(R3)2、
−CO−N(R3)2、
−CO−C1〜10アルキル、
−CO−O−C1〜10アルキル、
−N3、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−CO−アリール、
−CO−ヘテロアリールからなる群から選択される1以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、
からなる群から選択され、
各R3は独立にHまたはC1〜10アルキルであり、
Yは−O−または−S(O)0〜2−であり、
nは0から4であり、
存在するRの各々は独立に、C1〜10アルキルと、C1〜10アルコキシと、ヒドロキシと、ハロゲンと、トリフルオロメチルと、からなる群から選択される)で表されるか、
あるいはその薬学的に許容される塩である。
Zは、−S−、−SO−または−SO2−であり、
R1は、
−アルキルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルケニルと、
−R4−アリールと、
−R4−ヘテロアリールと、
−R4−ヘテロシクリルと、からなる群から選択され、
R2は、
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルキル−Y−アルキルと、
−アルキル−Y−アルケニルと、
−アルキル−Y−アリールと、
−OH、
−ハロゲン、
−N(R3)2、
−CO−N(R3)2、
−CO−C1〜10アルキル、
−CO−O−C1〜10アルキル、
−N3、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−CO−アリール、
−CO−ヘテロアリールからなる群から選択される1以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと、からなる群から選択され、
各R3は独立にHまたはC1〜10アルキルであり、
R4はアルキレンまたはアルケニレンであり、
Yは−O−または−S(O)0〜2−であり、
nは0から4であり、
存在するRの各々が独立に、C1〜10アルキルと、C1〜10アルコキシと、ヒドロキシと、ハロゲンと、トリフルオロメチルと、からなる群から選択される)で表されるか、
あるいはその薬学的に許容される塩である。
本発明の製剤組成物は、薬学的に許容されるキャリアとの組み合わせで、上述したような本発明の化合物を治療有効量で含む。
2−ブチル−1−[4−(フェニルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
丸底フラスコに、磁気攪拌子と、4−クロロ−3−ニトロキノリン(109.70g、525.87mmol)と、ジクロロメタン(500mL)とを仕込んだ。この溶液に、トリエチルアミン(79.82g、788.81mmol)と4−アミノ−1−ブタノール(46.87g、525.87mmol)とを加え、均質な暗黄色の溶液を得た。30分間の還流加熱後、反応終了と判断した。この溶液を冷却した後、クロロホルムと飽和塩化アンモニウム水溶液とに分けた。これらの層を分離させ、水性層をクロロホルムで抽出(1×)した。有機層同士を合わせた上で減圧下で濃縮したところ、4−[(3−ニトロキノリン−4−イル)アミノ]ブタン−1−オール(104.67g、400.60mmol)が暗黄色の固体として得られた。この材料をそれ以上精製することなく使用した。
丸底フラスコに、磁気攪拌子と、4−[(3−ニトロキノリン−4−イル)アミノ]ブタン−1−オール(5.0g、19.14mmol)と、トリエチルアミン(2.91g、28.71mmol)と、tert−ブチルジメチルシリルクロリド(3.75g、24.9mmol)と、4−ジメチルアミノピリジン(0.10g)と、クロロホルム(40mL)とを仕込み、暗黄色の溶液を得た。周囲温度で2時間攪拌後、反応が終了したもの(was)と判断した。この溶液を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液とに分けた。これらの層を分離させ、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後に減圧下で濃縮したところ、N−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ブチル)−3−ニトロキノリン−4−アミン(6.05g、16.11mmol)が黄緑色の固体として得られた。この材料をそれ以上精製することなく使用した。C19H29N3O3SiのMS(CI) m/z 376(MH+)、342、210。
Parr容器に、N−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ブチル)−3−ニトロキノリン−4−アミン(6.05g、16.11mmol)と、炭素に担持させた5%白金(3.0g)と、トルエン(32mL)とを仕込んだ。この容器をParr振盪器に入れ、50psi(3.5Kg/cm2)水素まで加圧した。1時間の振盪後、触媒(3.0g)とトルエン(15mL)とを追加し、容器を50psi(3.5Kg/cm2)水素まで加圧して振盪を継続した。1時間後に反応終了と判断した。波形紙で濾過して触媒を除去した。濾過ケークをトルエン(50mL)で洗浄し、濾液同士を合わせた。揮発性物質を減圧下で除去したところ、N−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ブチル)キノリン−3,4−ジアミン(5.57g、16.11mmol)が暗色の油として得られた。この材料をそれ以上精製することなく使用した。
丸底フラスコに、磁気攪拌子と、N−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ブチル)キノリン−3,4−ジアミン(5.57g、16.11mmol)と、オルト吉草酸トリメチル(5.23g、32.22mmol)と、トルエン(47mL)とを仕込んだ。反応物を加熱し、メタノール副生物を除去しやすくする目的での緩慢な蒸留を生じる還流を維持した。還流で15時間後に反応終了と判断した。反応物を冷却し、揮発性物質を減圧下で除去したところ、2−ブチル−1−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ブチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(4.65g、11.30mmol)が濃い暗褐色の油として得られた。この材料をそれ以上精製することなく使用した。C24H37N3OSiのMS(CI) m/z 412(MH+)、298。
丸底フラスコに、磁気攪拌子と、2−ブチル−1−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ブチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(4.65g、11.30mmol)と、クロロホルム(57mL)とを仕込んだ。この溶液に固体の3−クロロ過安息香酸(2.78g、12.43mmol)を15分かけて少しずつ加え、反応物を周囲温度にて1時間攪拌した。3−クロロ過安息香酸(0.5g、2.9mmol)を追加し、30分後、開始材料が完全に消費された。この溶液をクロロホルムと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分けた。これらの層を分離させた。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後に減圧下で濃縮したところ、2−ブチル−1−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ブチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−5N−オキシド(4.83g、11.30mmol)が暗色の油として得られた。この材料をそれ以上精製することなく使用した。
丸底フラスコに、磁気攪拌子と、2−ブチル−1−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ブチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−5N−オキシド(11.30mmol)と、無水ジメチルホルムアミド(57mL)とを窒素雰囲気下にて仕込んだ。この反応混合物にオキシ塩化リン(1.91g、12.43mmol)を滴下して加え、添加終了後に均質な溶液を得た。周囲温度にて1.5時間攪拌した後に反応終了と判断し、ジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分けた。これらの層を分離させ、有機部分を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後に減圧下で濃縮したところ、2−ブチル−4−クロロ−1−(4−クロロブチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(3.65g、10.42mmol)が暗褐色の固体として得られた。この材料をそれ以上精製することなく使用した。C18H21Cl2N3のMS(CI) m/z 350(MH+)、314。
丸底フラスコに、磁気攪拌子と、2−ブチル−4−クロロ−1−(4−クロロブチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(1.18g、3.37mmol)と、ベンゼンチオール(0.56g、5.05mmol)と、トリエチルアミン(0.68g、6.74mmol)と、ジメチルホルムアミド(15mL)とを窒素雰囲気下にて仕込んだ。反応混合物を80℃まで加熱して均質な溶液を得、これを2.5時間80℃に維持した。HPLC分析を行ったところ、開始材料は認められず、2−ブチル−4−クロロ−1−[4−(フェニルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンと2−ブチル−4−(フェニルチオ)−1−[4−(フェニルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンの3:1混合物が認められた。この溶液を冷却した後、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分けた。これらの層を分離させ、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後に減圧下で濃縮したところ、表題生成物の3:1混合物(1.43g)が得られた。この材料をそれ以上精製することなく使用した。
2−ブチル−4−クロロ−1−[4−(フェニルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンおよび2−ブチル−4−(フェニルチオ)−1−[4−(フェニルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(1.38g)の3:1混合物と、7%アンモニアのメタノール(30mL)溶液とをボンブ(bomb)内で混合し、150℃まで加熱した。5時間後に反応終了と判断した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残渣を水中で攪拌し、固体炭酸ナトリウムを用いて塩基性(pH10)にした。水性混合物をクロロホルムで抽出(3×)した。混合有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後に減圧下で濃縮し、黄色の結晶性固体を得た。この固体(0.8g)を酢酸エチル(50mL)に溶解させ、還流状態にした。活性炭(0.4g)を添加した。得られた混合物を5分間還流加熱した後、波形紙で濾過して炭を除去し、無色の溶液を得た。この溶液を減圧下にて濃縮して固体を得、これを酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶化させたところ、2−ブチル−1−[4−(フェニルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(0.51g、1.25mmol)が融点118〜120℃の白色針状結晶として得られた。分析。C24H28N4Sについて計算:%C 71.25;%H,6.98;%N,13.85。実測 %C 71.12;%H,6.81;%N,13.62
1H−NMR(300MHz,DMSO)δ8.02(d,J=8.3Hz,1H),δ7.61(d,J=8.3Hz,1H),δ7.41(t,J=8.3Hz,1H),δ7.16〜7.30(m,6H),δ6.46(bs,2H),δ4.52(t,J=7.6Hz,2H),δ3.02(t,J=7.3Hz,2H),δ2.89(t,J=7.8Hz,2H),δ1.95(m,2H),δ1.75(m,4H),δ1.43(sextet,J=7.3Hz,2H),δ0.94(t,J=7.3Hz,3H)
C24H28N4SのMS(CI) m/z 405(MH+)、282、241
2−ブチル−1−[2−(フェニルチオ)エチル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンヒドロクロリド
丸底フラスコに、磁気攪拌子と、2−(4−アミノ−2−ブチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)エタノール(1.0g、3.47mmol)と、tert−ブチルジメチルシリルクロリド(1.62g、10.75mmol)と、トリエチルアミン(1.58g、15.62mmol)と、4−ジメチルアミノピリジン(0.1g)と、クロロホルム(30mL)とを仕込み、不均一系反応混合物を得た。60℃で2時間攪拌した後に反応終了と判断した。この溶液を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液とに分けた。これらの層を分離させ、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後に減圧下で濃縮したところ、2−ブチル−1−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンと2−ブチル−N−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]−1−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンとの3:1混合物(1.79g)が暗褐色の油として得られた。この材料をそれ以上精製することなく使用した。
丸底フラスコに、磁気攪拌子と、2−ブチル−1−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンと2−ブチル−N−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]−1−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンとの3:1混合物(1.6g)と、1M酢酸/ジクロロメタン溶液(85mL)とを仕込み、均質な溶液を得た。周囲温度にて30分間攪拌した後に反応終了と判断した。この溶液をクロロホルムとブラインとに分けた。これらの層を分離させ、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後に減圧下で濃縮し、暗褐色の油を得た。この材料をシリカゲル(95/4/1ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム[水中14.8M])でのクロマトグラフィで精製したところ、2−ブチル−1−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(1.24g、3.10mmol)が無色の油として得られた。
丸底フラスコに、磁気攪拌子と、2−ブチル−1−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(0.83g、2.06mmol)と、ジ−tert−ブチルジカーボネート(1.79g、8.24mmol)と、トリエチルアミン(0.52g、5.15mmol)と、4−ジメチルアミノピリジン(0.1g)と、無水テトラヒドロフラン(21mL)とを窒素雰囲気下にて仕込んだ。この反応混合物を60℃まで加熱して均質な溶液を得、これを2.5時間60℃に維持し、この時点で反応終了と判断した。この溶液を周囲温度まで冷却し、1Mフッ化テトラブチルアンモニウム/テトラヒドロフラン溶液(2.27mL、2.27mmol)を添加した。周囲温度にて30分間攪拌した後に反応終了と判断した。溶液を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液とに分けた。これらの層を分離させた。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後に減圧下で濃縮し、淡黄色の固体を得た。この材料をシリカゲル(95/5ジクロロメタン/メタノール)でのクロマトグラフィで精製したところ、ジ(tert−ブチル)2−ブチル−1−(2−ヒドロキシエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−イルイミドジカーボネート(0.55g、1.13mmol)が透明なガムとして得られた。
丸底フラスコに、磁気攪拌子と、ジ(tert−ブチル)2−ブチル−1−(2−ヒドロキシエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−イルイミドジカーボネート(0.55g、1.13mmol)と、無水ジクロロメタン(11mL)とを窒素雰囲気下にて仕込んだ。得られた均質な溶液をメタノール/氷浴中にて−10℃まで冷却した。冷却後の溶液に、トリエチルアミン(0.23g、2.26mmol)および塩化メタンスルホニル(0.19g、1.70mmol)を添加した。−10℃で15分間攪拌した後に反応終了と判断し、続いて酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液とに分けた。これらの層を分離させた。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後に減圧下で濃縮したところ、2−{4−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−ブチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル}エチルメタンスルホネート(0.61g、1.08mmol)がゴム状の黄色の固体として得られた。この材料をそれ以上精製することなく使用した。C27H42N4O7SのMS(CI) m/z 567(MH+)、467、367、271。
丸底フラスコに、磁気攪拌子と、2−{4−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−ブチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル}エチルメタンスルホネート(0.61g、1.08mmol)と、ベンゼンチオール(0.21g、1.88mmol)と、トリエチルアミン(0.25g、2.43mmol)と、無水ジメチルホルムアミド(11mL)とを窒素雰囲気下にて仕込んだ。この反応混合物を80℃まで加熱して暗黄色の均質な溶液を得、これを2.5時間80℃に維持し、この時点で反応終了と判断した。この溶液を冷却した後、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分けた。これらの層を分離させた。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後に減圧下で濃縮し、黄色の油を得た。この材料をシリカゲル(95/5ジクロロメタン/メタノール)でのクロマトグラフィで精製したところ、ジ(tert−ブチル)2−ブチル−1−[2−(フェニルチオ)エチル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−イルイミドジカーボネート(0.54g、0.93mmol)が淡黄色の油として得られた。C32H44N4O4SのMS(CI) m/z 581(MH+)、481、381、245。
丸底フラスコに、磁気攪拌子と、ジ(tert−ブチル)2−ブチル−1−[2−(フェニルチオ)エチル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−イルイミドジカーボネート(0.50g、0.86mmol)と、4M塩酸/ジオキサン溶液(5mL)と、ジクロロメタン(5mL)とを仕込んだ。周囲温度にて2時間攪拌した後、反応終了と判断した。揮発性物質を減圧下で除去し、オフホワイトの固体を得た。この材料をアセトニトリルから再結晶化させたところ、2−ブチル−1−[2−(フェニルチオ)エチル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンヒドロクロリド(0.17g、1.30mmol)が融点237〜238℃のふわふわした白色針状結晶として得られた。分析。C22H28N4S・(H2O)1/4・(HCl)2について計算。%C 57.70;%H,6.71;%N,12.23。実測 %C 57.62;%H,6.57;%N,12.41
1H−NMR(300MHz,DMSO)δ7.81(bs,2H),δ7.22〜7.39(m,5H),δ4.64(t,J=6.8Hz,2H),δ3.40(t,J=6.8Hz,2H),δ2.75(m,6H),δ1.71(m,6H),δ1.34(sextet,J=7.3Hz,2H),δ0.89(t,J=7.3Hz,3H)
C22H28N4S(H2O)1/4(HCl)2のMS(CI) m/z 381(MH+)、245、137
2−ブチル−1−[4−(フェニルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
実施例1パートEの一般法を使用し、2−ブチル−1−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ブチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(16.0g、38.87mmol)を酸化させて2−ブチル−1−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ブチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−5N−オキシド(16.61g、38.87mmol)とし、これを精製せずに黄褐色の固体として単離した。
丸底フラスコに、磁気攪拌子と、2−ブチル−1−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ブチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−5N−オキシド(16.61g、38.87mmol)と、水酸化アンモニウム/水の14.8M溶液(75mL)と、クロロホルム(200mL)とを仕込んだ。激しく攪拌されている溶液に、塩化p−トルエンスルホニル(8.15g、42.76mmol)を少しずつ加えたところ、おだやかな発熱が生じた。周囲温度にて10分間攪拌した後、反応終了と判断した。この溶液をクロロホルムと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分けた。これらの層を分離させた。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後に減圧下で濃縮し、オフホワイトの固体を得た。続いてエチルエーテルを用いて上記の材料を粉末化し、濾過回収したところ、2−ブチル−1−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ブチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(9.3g、21.80mmol)が白色の微粉末として得られた。この材料をそれ以上精製することなく使用した。
丸底フラスコに、磁気攪拌子と、2−ブチル−1−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ブチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(9.2g、21.56mmol)と、フッ化テトラブチルアンモニウム/テトラヒドロフランの1M溶液(23.72mL、23.72mmol)と、無水テトラヒドロフラン(100mL)とを仕込み、均質な明橙色の溶液を得た。周囲温度にて1時間攪拌した後、反応終了と判断した。攪拌時、水(100mL)を加えたところ、おだやかな発熱が生じた。固体が溶液から析出するまで揮発性物質を減圧下で除去した。この固体を濾過回収し、水(20mL)およびアセトン(20mL)で洗浄し、白色の固体を得た。エチルエーテルを用いて上記の材料を粉末化し(50mL)、濾過回収したところ、4−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブタン−1−オール(6.12g、19.59mmol)が融点184〜186℃の細かい白色の固体として得られた。分析。C18H24N4Oについて計算:%C 69.20;%H,7.74;%N,17.93。実測 %C 69.05;%H,8.02;%N,18.03
C18H24N4OのMS(CI) m/z 313(MH+)
丸底フラスコに、磁気攪拌子と、4−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブタン−1−オール(7.3g、23.37mmol)と、トリエチルアミン(3.55g、35.06mmol)と、無水ジメチルホルムアミド(93mL)とを窒素雰囲気下にて仕込んだ。この攪拌溶液中に、オキシ塩化リン(3.94g、25.70mmol)を滴下して加えたところ、発熱が生じて暗黄色の不均一系反応混合物が得られた。この反応混合物を60℃まで加熱し、均質な溶液を得た。これを5時間60℃に維持し、この時点で開始材料が完全に消費された。揮発性物質を減圧下で除去し、暗褐色の油を得た。この材料をクロロホルムと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分けた。これらの層を分離させ、水性層をクロロホルムで抽出(1×)した。有機層同士を一緒に合わせ、揮発性物質を減圧下にて除去したところ、N’−[2−ブチル−1−(4−クロロブチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−イル]−N,N−ジメチルイミドホルムアミドと2−ブチル−1−(4−クロロブチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(7.70g)との2:1混合物がオフホワイトの固体として得られた。この材料をそれ以上精製することなく使用した。
丸底フラスコに、磁気攪拌子と、N’−[2−ブチル−1−(4−クロロブチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−イル]−N,N−ジメチルイミドホルムアミドと2−ブチル−1−(4−クロロブチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(1.3g)との2:1混合物と、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩(1.67g、10.11mmol)と、無水ジメチルホルムアミド(15mL)とを窒素雰囲気下にて仕込んだ。得られた溶液を100℃まで加熱して均質な溶液を得、これを90時間100℃に維持し、この時点で開始材料が完全に消費された。この溶液を冷却した後、クロロホルムと水とに分けた。これらの層を分離させた。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後に減圧下で濃縮し、暗黄色のガムを得た。この材料をメタノール(20mL)および塩酸/ジオキサンの4M溶液(3.02mL、12.1mmol)に溶解させた。この明橙色の溶液を周囲温度にて12時間攪拌し、この時点で反応終了と判断した。揮発性物質を減圧下で除去し、淡黄色のガムを得た。この材料をクロロホルムと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分けた。これらの層を分離させ、水性層をクロロホルムで抽出(1×)した。有機層同士を一緒に合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後に減圧下で濃縮し、淡黄色の固体を得た。この材料をシリカゲル(95/5ジクロロメタン/メタノール)でのクロマトグラフィで精製し、オフホワイトの固体を得た。固形分(0.63g)を酢酸エチル(50mL)に溶解させ、還流状態にした。活性炭(0.6g)を加え、得られた混合物を5分間還流加熱した。波形紙で濾過して炭を除去し、無色の溶液を得た。この溶液を減圧下にて濃縮して固体を得て、これを酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶化させたところ、2−ブチル−1−[4−(フェニルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(0.37g、0.85mmol)が融点179〜180℃の白色のふわふわした固体として得られた。分析。C24H28N4O2Sについて計算:%C 66.03;%H,6.46;%N,12.83。実測 %C 65.88;%H,6.49;%N,12.76
1H−NMR(300MHz,DMSO)δ7.98(d,J=8.3Hz,1H),δ7.82(m,2H)δ7.73(d,J=7.3Hz,1H),δ7.62(m,3H)δ7.41(t,J=7.6Hz,1H),δ7.22(t,J=7.6Hz,1H),δ6.45(bs,2H),δ4.51(t,J=7.3Hz,2H),δ3.90(t,J=7.8Hz,2H),δ2.86(t,J=7.6Hz,3H),δ1.69〜1.90(m,6H),δ1.43(sextet,J=7.3Hz,2H),δ0.95(t,J=7.3Hz,3H)
C24H28N4O2SのMS(CI) m/z 437(MH+)、295
2−ブチル−1−[4−(メチルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
丸底フラスコに、磁気攪拌子と、N’−[2−ブチル−1−(4−クロロブチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−イル]−N,N−ジメチルイミドホルムアミドと2−ブチル−1−(4−クロロブチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(6.17g)の2:1混合物と、塩酸/ジオキサンの4M溶液(21.15mL、84.56mmol)と、メタノール(200mL)とを仕込み、明橙色の溶液を得た。周囲温度にて43時間攪拌した後、反応終了と判断した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた淡黄色の固体をクロロホルムと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分けた。これらの層を分離させ、水性層をクロロホルムで抽出(1×)した。有機層同士を一緒に合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後に減圧下で濃縮したところ、2−ブチル−1−(4−クロロブチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(4.65g、14.05mmol)がオフホワイトの固体として得られた。この材料をそれ以上精製することなく使用した。C18H23ClN4のMS(CI) m/z 331(MH+)、295。
丸底フラスコに、磁気攪拌子と、2−ブチル−1−(4−クロロブチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(1.5g、4.53mmol)と、ナトリウムチオメトキシド(0.48g、6.80mmol)と、無水ジメチルホルムアミド(18mL)とを窒素雰囲気下にて仕込んだ。反応混合物を60℃まで加熱して均質な溶液を得、これを16時間60℃に維持し、この時点で開始材料が完全に消費された。この溶液を冷却した後、クロロホルムと水とに分けた。これらの層を分離させ、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。この混合水性層をクロロホルムで抽出(1×)した。また、混合有機層を洗浄ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後に減圧下で濃縮し、暗褐色の油を得た。この材料をシリカゲル(90/10ジクロロメタン/メタノール)でのクロマトグラフィで精製し、淡黄色の固体を得た。この固体をジメチルホルムアミドおよび水から再結晶化させたところ、2−ブチル−1−[4−(メチルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(0.83g、2.42mmol)が融点127〜130℃の淡黄色の針状結晶として得られた。
分析。C19H26N4Sについて計算:%C 66.63;%H,7.65;%N,16.36。実測 %C 66.68;%H,7.53;%N,16.35
1H−NMR(500MHz,DMSO)δ8.04(d,J=8.3Hz,1H),δ7.61(d,J=8.3Hz,1H),δ7.41(t,J=8.3Hz,1H),δ7.25(t,J=8.3Hz,1H),δ6.43(bs,2H),δ4.52(t,J=7.6Hz,2H),δ2.92(t,J=7.8Hz,2H),δ2.53(t,J=7.3Hz,2H),δ2.01(s,3H),δ1.90(m,2H)δ1.80(p,J=7.8Hz,2H)δ1.71(p,J=7.3Hz,2H)δ1.46(sextet,J=7.3Hz,2H),δ0.96(t,J=7.3Hz,3H)
C19H26N4SのMS(CI) m/z 343(MH+)、295、241
2−ブチル−1−[4−(メチルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
丸底フラスコに、磁気攪拌子と、2−ブチル−1−[4−(メチルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(1.2g、3.50mmol)と、クロロホルム(18mL)とを仕込んだ。得られた溶液に固体の3−クロロ過安息香酸(1.72g、7.71mmol)を15分間かけて少しずつ加えた。周囲温度にて5分間攪拌した後、反応終了と判断した。この溶液をクロロホルムと1%炭酸ナトリウム水溶液とに分けた。これらの層を分離させ、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後に減圧下で濃縮し、淡褐色の固体を得た。この材料をシリカゲル(90/10ジクロロメタン/メタノール)でのクロマトグラフィで精製し、オフホワイトの固体を得た。この固体をアセトニトリルおよび水から再結晶化させたところ、2−ブチル−1−[4−(メチルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(0.61g、1.63mmol)が融点164〜165℃のオフホワイトの針状結晶として得られた。
分析。C19H26N4O2Sについて計算:%C 60.94;%H,7.00;%N,14.96。実測 %C 60.71;%H,6.94;%N,14.94
1H−NMR(300MHz,DMSO)δ8.03(d,J=8.3Hz,1H),δ7.61(d,J=8.3Hz,1H),δ7.42(t,J=8.3Hz,1H),δ7.26(t,J=8.3Hz,1H),δ6.46(bs,2H),δ4.56(t,J=7.6Hz,2H),δ3.21(t,J=7.3Hz,2H),δ2.96(s,3H),δ2.93(t,J=7.8Hz,2H),δ1.91(m,4H),δ1.81(p,J=7.3Hz,2H),δ1.45(sextet,J=7.3Hz,2H),δ0.96(t,J=7.3Hz,3H)
C19H26N4O2SのMS(CI) m/z 375(MH+)、295
1−[2−(フェニルチオ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
丸底フラスコに、磁気攪拌子と、2−(4−アミノ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)エタノール(8.46g、37.06mmol)と、塩化チオニル(68.99g、57.99mmol)とを窒素雰囲気下にて仕込んだ。反応混合物を80℃まで加熱して不均一系反応混合物を得、これを2時間80℃に維持し、この時点で開始材料が完全に消費された。水(400mL)を加えて上記の溶液を冷却および急冷した。この攪拌溶液に、pHが10に達するまで固体の炭酸ナトリウムを加え、この時点で固体が溶液から析出した。固形分を濾過回収したところ、1−(2−クロロエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(7.86g、31.86mmol)がオフホワイトの固体として得られた。この材料をそれ以上精製することなく使用した。
丸底フラスコに、磁気攪拌子と、1−(2−クロロエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(2.0g、8.11mmol)と、ナトリウムベンゼンチオレート(1.79g、12.16mmol)と、無水ジメチルスルホキシド(40mL)とを窒素雰囲気下にて仕込んだ。反応混合物を100℃まで加熱して均質な溶液を得、これを30分間100℃に維持し、この時点で開始材料が完全に消費された。この高温溶液を激しく攪拌した水(300mL)にすみやかに注ぎ、これによって固体を溶液から析出させた。固形分を濾過回収し、オフホワイトの固体を得た。続いてアセトニトリルを用いて上記の材料を粉末化し、濾過回収したところ、1−[2−(フェニルチオ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(2.08g、6.49mmol)が融点233〜235℃のオフホワイトの粉末として得られた。
分析。C18H16N4Sについて計算:%C 67.47;%H,5.03;%N,17.49。実測値:%C 67.20;%H,4.95;%N,17.52
1H−NMR(300MHz,DMSO)δ8.14(s,1H),δ7.76(d,J=8.3Hz,1H),δ7.60(t,J=8.3Hz,1H),δ7.28〜7.44(m,6H),δ7.12(t,J=8.3Hz,1H),δ6.58(bs,2H),δ4.79(t,J=6.8Hz,2H),δ3.48(t,J=6.8Hz,2H)
C18H16N4SのMS(CI) m/z 321(MH+)、185、137
1−[4−(フェニルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
丸底フラスコに、磁気攪拌子と、N,N−ジベンジル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(20.0g、55.04mmol)と、水素化ナトリウム(3.3g、60%分散液、82.56mmol)と、無水ジメチルホルムアミド(275mL)とを窒素雰囲気下にて仕込んだ。反応混合物を周囲温度にて2時間攪拌した後、4−クロロ−1−ヨードブタン(19.23g、88.06mmol)を加え、得られた均質な溶液を周囲温度にて48時間攪拌し、この時点で開始材料が消費された。この溶液を酢酸エチルと水とに分けた。これらの層を分離させ、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後に減圧下で濃縮し、淡黄色の固体を得た。この材料を酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶化させたところ、N,N−ジベンジル−1−(4−クロロブチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(20.7g、45.49mmol)が白色針状結晶として得られた。C28H27ClN4のMS(CI) m/z 455(MH+)、365、329、239
丸底フラスコに、磁気攪拌子と、N,N−ジベンジル−1−(4−クロロブチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(7.0g、15.38mmol)と、ナトリウムベンゼンチオレート(3.46g、26.15mmol)と、無水ジメチルホルムアミド(77mL)とを窒素雰囲気下にて仕込んだ。反応混合物を60℃まで加熱し、不均一系混合物を得、これを4時間60℃に維持し、この時点で開始材料が完全に消費された。冷却された溶液を酢酸エチルと水とに分けた。これらの層を分離させた。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後に減圧下で濃縮し、無色の油を得た。この材料をシリカゲル(80/20ヘキサン/酢酸エチル)でのクロマトグラフィで精製したところ、N,N−ジベンジル−1−[4−(フェニルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(7.5g、14.19mmol)が無色の油として得られた。C34H32N4SのMS(CI) m/z 529(MH+)、439、349
丸底フラスコに、磁気攪拌子と、N,N−ジベンジル−1−[4−(フェニルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(3.64g、6.88mmol)と、クロロホルム(34mL)とを仕込んだ。得られた溶液に固体の3−クロロ過安息香酸(3.39g、15.14mmol)を5分間かけて少しずつ加えた。周囲温度にて5分間攪拌した後、反応終了と判断した。この溶液をクロロホルムと1%炭酸ナトリウム水溶液とに分けた。これらの層を分離させた。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後に減圧下で濃縮し、赤いガムを得た。この材料をシリカゲル(ジクロロメタン)でのクロマトグラフィで精製したところ、N,N−ジベンジル−1−[4−(フェニルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(2.85g、5.08mmol)が淡桃色のガムとして得られた。C34H32N4O2SのMS(CI) m/z 561(MH+)、471、381
丸底フラスコに、磁気攪拌子と、N,N−ジベンジル−1−[4−(フェニルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(1.0g、1.78mmol)と、トリフリック酸(2.68g、17.83mmol)と、無水ジクロロメタン(14mL)とを窒素雰囲気下にて仕込んだ。周囲温度にて24時間攪拌した後、反応終了と判断した。この溶液をクロロホルムと過剰な水酸化ナトリウム水溶液(20%)とに分けた。これらの層を分離させた。水性層をクロロホルムで抽出(3×)した。有機層同士を一緒に合わせた後、減圧下で濃縮し、淡褐色の固体を得た。この材料をシリカゲル(90/10ジクロロメタン/メタノール)でのクロマトグラフィで精製して白色の微粉末を得、これをアセトニトリルから再結晶化させたところ、1−[4−(フェニルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(0.32g、0.84mmol)が融点175〜177℃の白色針状結晶として得られた。
分析。C20H20N4O2Sについて計算:%C 63.14;%H,5.30;%N,14.73。実測値:%C 63.14;%H,5.24;%N,14.77
1H−NMR(300MHz,DMSO)δ8.15(s,1H),δ8.01(d,J=8.3Hz,1H),δ7.80(m,2H),δ7.71(m,1H),δ7.60(m,3H),δ7.44(t,J=8.3Hz,1H),δ7.24(t,J=8.3Hz,1H),δ6.59(bs,2H),δ4.59(t,J=6.8Hz,2H),δ3.38(t,J=7.8Hz,2H),δ1.93(m,2H),δ1.58(m,2H)
C20H20N4O2SのMS(CI) m/z 381(MH+)、239
1−[4−(メチルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
実施例7パートBの一般法を使用し、ナトリウムチオメトキシド(1.16g、16.48mmol)を用いてN,N−ジベンジル−1−(4−クロロブチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(5.0g、10.99mmol)をN,N−ジベンジル−1−[4−(メチルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンに変換した。この材料をシリカゲル(80/20ヘキサン/酢酸エチル)でのクロマトグラフィで精製したところ、生成物(4.91g、10.52mmol)が無色の油として得られた。C29H30N4SのMS(CI) m/z 467(MH+)、377、287、185
実施例7パートCの一般法を使用し、N,N−ジベンジル−1−[4−(メチルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(4.91g、15.52mmol)を酸化させてN,N−ジベンジル−1−[4−(メチルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンを得、これをシリカゲル(80/20ヘキサン/酢酸エチル)でのクロマトグラフィで精製したところ、生成物(4.53g、9.08mmol)が淡橙色の固体として得られた。C29H30N4O2SのMS(CI) m/z 499(MH+)、409、319
実施例7パートDの一般法を使用し、N,N−ジベンジル−1−[4−(メチルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(4.53g、9.08mmol)を1−[4−(メチルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンに変換した。この材料をメタノールおよび水から再結晶化させたところ、表題化合物(1.33g、4.18mmol)が融点203〜204℃の白色針状結晶として得られた。
分析。C15H18N4O2Sについて計算:%C 56.58;%H,5.70;%N,17.60。実測値:%C 56.33;%H,5.63;%N,17.41
1H−NMR(300MHz,DMSO)δ8.22(s,1H),δ8.06(d,J=8.3Hz,1H),δ7.62(d,J=8.3Hz,1H),δ7.45(t,J=8.3Hz,1H),δ7.27(t,J=8.3Hz,1H),δ6.59(bs,2H),δ4.65(t,J=6.8Hz,2H),δ3.19(t,J=7.8Hz,2H),δ2.93(s,3H),δ1.99(m,2H),δ1.74(m,2H)
C15H18N4O2SのMS(CI) m/z 319(MH+)、239
1−[4−(フェニルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
実施例1パートDの一般法を使用し、オルトギ酸トリエチル(65.11g、439.35mmol)を用いてN−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ブチル)キノリン−3,4−ジアミン(101.21g、292.90mmol)を1−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ブチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンに環化した。生成物(75.0g、210.93mmol)を褐色の油として単離し、それ以上精製することなく使用した。
実施例1パートEの一般法を使用し、1−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ブチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(42.2g、118.69mmol)を酸化させて1−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ブチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−5N−オキシド(44.10g、118.69mmol)を得、これをそれ以上精製することなく黄褐色の固体として単離した。
実施例3パートBの一般法を使用し、1−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ブチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−5N−オキシド(44.10g、118.69mmol)をアミノ化して1−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ブチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンを得た。エチルエーテルを用いて上記の材料を粉末化し、濾過回収したところ、生成物(21.54g、58.12mmol)が淡褐色の固体として得られ、これをそれ以上精製することなく使用した。
実施例3パートCの一般法を使用し、1−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ブチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(21.5g、58.02mmol)を4−(4−アミノ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブタン−1−オールに変換した。冷メタノール(0℃)を用いて上記の材料を粉末化し、濾過回収したところ、生成物(13.92g、54.30mmol)が得られ、これをそれ以上精製することなく使用した。C14H16N4OのMS(CI) m/z 257(MH+)、185
実施例6パートAの一般法を使用し、4−(4−アミノ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブタン−1−オール(5.0g、19.51mmol)を塩素化して1−(4−クロロブチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(4.92g、17.91mmol)を得、これをそれ以上精製することなくオフホワイトの固体として単離した。
反応温度を80℃まで下げたこと以外は実施例6パートBの一般法を使用し、1−(4−クロロブチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(1.5g、5.46mmol)を1−[4−(フェニルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンに変換した。得られた固体(1.53g)をアセトニトリル(90mL)に溶解させ、還流状態にした。活性炭(0.9g)を加え、得られた混合物を5分間還流加熱した後、波形紙で濾過して炭を除去して無色の溶液を得た。表題化合物(0.86g、2.47mmol)を融点158〜160℃の白色針状結晶として単離した。
分析。C20H20N4Sについて計算:%C 68.94;%H,5.79;%N,16.08。実測値:%C 68.70;%H,5.74;%N,16.08
1H−NMR(300MHz,DMSO)δ8.18(s,1H),δ8.05(d,J=8.3Hz,1H),δ7.63(d,J=8.3Hz,1H),δ7.45(t,J=8.3Hz,1H),δ7.26(m,5H),δ7.14〜7.19(m,1H),δ6.60(bs,2H),δ4.62(t,J=6.8Hz,2H),δ3.00(t,J=7.3Hz,2H),δ2.00(m,2H),δ1.61(m,2H)
C20H20N4SのMS(CI) m/z 349(MH+)、185
1−[4−(メチルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
反応温度を80℃まで下げたこと以外は実施例6パートBの一般法を使用し、ナトリウムベンゼンチオレートの代わりにナトリウムチオメトキシド(0.88g、12.56mmol)を用いて、1−(4−クロロブチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(1.5g、5.46mmol)を1−[4−(メチルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンに変換した。得られた固体(1.26g)をアセトニトリル(40mL)に溶解させ、還流状態にした。活性炭(0.7g)を加え、得られた混合物を5分間還流加熱した後、波形紙で濾過して炭を除去して無色の溶液を得た。この溶液を減圧下にて濃縮して固体を得、これをアセトニトリルから再結晶化させた。表題化合物(0.66g、2.30mmol)を融点163〜164℃の白色針状結晶として単離した。
分析。C15H18N4Sについて計算:%C 62.91;%H,6.34;%N,19.56。実測値:%C 62.70;%H,6.19;%N,19.45
1H−NMR(300MHz,DMSO)δ8.21(s,1H),δ8.06(d,J=8.3Hz,1H),δ7.62(d,J=8.3Hz,1H),δ7.44(t,J=8.3Hz,1H),δ7.26(t,J=8.3Hz,1H),δ6.59(bs,2H),δ4.62(t,J=7.6Hz,2H),δ2.50(t,J=6.8Hz,2H),δ1.99(s,3H),δ1.95(p,J=7.3Hz,2H),δ1.59(p,J=7.3Hz,2H)
C15H18N4SのMS(CI) m/z 287(MH+)、185
2−ブチル−1−[5−(メチルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
実施例1パートAの一般法を使用し、4−アミノ−ブタノールの代わりに5−アミノ−1−ペンタノール(79.82g、788.81mmol)を用いて、4−クロロ−3−ニトロキノリン(107.7g、525.87mmol)を5−[(3−ニトロキノリン−4−イル)アミノ]ペンタン−1−オールに変換した。この生成物(117.22g、425.77mmol)をそれ以上精製することなく暗黄色の固体として使用した。C14H17N3O3のMS(CI) m/z 276(MH+)、224
丸底フラスコに、磁気攪拌子と、5−[(3−ニトロキノリン−4−イル)アミノ]ペンタン−1−オール(5.0g、18.16mmol)と、塩化チオニル(40.78g、0.34mmol)とを窒素雰囲気下にて仕込んだ。反応混合物を80℃まで加熱して均質な溶液を得、これを1時間80℃に維持し、この時点で開始材料が完全に消費された。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた油を水中にて攪拌したものを固体炭酸ナトリウムで塩基性(pH10)にした。得られた固体を濾過回収したところ、N−(5−クロロペンチル)−3−ニトロキノリン−4−アミン(4.80g、16.34mmol)が得られ、これをそれ以上精製することなく使用した。
反応温度を80℃まで下げたこと以外は実施例6パートBの一般法を使用し、ナトリウムベンゼンチオレートの代わりにナトリウムチオメトキシド(1.43g、19.40mmol)を用いて、N−(5−クロロペンチル)−3−ニトロキノリン−4−アミン(4.75g、16.17mmol)をN−[5−(メチルチオ)ペンチル]−3−ニトロキノリン−4−アミンに変換した。この生成物(3.28g、10.74mmol)をそれ以上精製することなく淡黄色の固体として単離した。C15H19N3O2SのMS(CI) m/z 306(MH+)、272、117
実施例1パートCの一般法を使用し、N−[5−(メチルチオ)ペンチル]−3−ニトロキノリン−4−アミン(3.20g、10.48mmol)を還元してN4−[5−(メチルチオ)ペンチル]キノリン−3,4−ジアミン(2.89g、10.48mmol)を得、これをそれ以上精製することなく褐色の油として単離した。
実施例1パートDの一般法を使用し、N4−[5−(メチルチオ)ペンチル]キノリン−3,4−ジアミン(2.89g、10.48mmol)を環化して2−ブチル−1−[5−(メチルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンを得た。この材料をシリカゲル(酢酸エチル)でのクロマトグラフィで精製したところ、生成物(2.10g、6.15mmol)が淡褐色の油として得られた。
丸底フラスコに、磁気攪拌子と、2−ブチル−1−[5−(メチルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(2.1g、6.15mmol)と、クロロホルム(31mL)とを仕込んだ。この溶液に10分間かけて固体の3−クロロ過安息香酸(4.41g、19.68mmol)を少しずつ加え、反応物を周囲温度にて30分間攪拌し、この時点で開始材料が完全に消費された。この溶液をクロロホルムと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分けた。これらの層を分離させた。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後に減圧下で濃縮したところ、2−ブチル−1−[5−(メチルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−5N−オキシド(2.40g、6.15mmol)が黄褐色の固体として得られた。この材料をそれ以上精製することなく使用した。
実施例3パートBの一般法を使用し、2−ブチル−1−[5−(メチルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−5N−オキシド(2.40g、6.15mmol)をアミノ化して2−ブチル−1−[5−(メチルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンを得た。得られた固体(2.24g)をアセトニトリル(40mL)に溶解させ、還流状態にした。活性炭(1g)を加え、得られた混合物を5分間還流加熱した後、波形紙で濾過して炭を除去して淡褐色の溶液を得た。冷却時、2−ブチル−1−[5−(メチルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(0.90g、2.32mmol)が融点173〜175℃の白色針状結晶として単離された。
分析。C20H28N4O2Sについて計算:%C 61.83;%H,7.26;%N,14.42。実測値:%C 61.58;%H,7.27;%N,14.36
1H−NMR(300MHz,DMSO)δ8.01(d,J=8.3Hz,1H),δ7.61(d,J=8.3Hz,1H),δ7.41(t,J=8.3Hz,1H),δ7.26(t,J=8.3Hz,1H),δ6.45(bs,2H),δ4.51(t,J=7.6Hz,2H),δ3.10(t,J=7.8Hz,2H),δ2.92(s,3H),δ2.92(t,J=7.3Hz,2H),δ1.76(m,6H),δ1.54(m,2H),δ1.46(sextet,J=7.3Hz,2H),δ0.99(t,J=7.3Hz,3H)
C20H28N4O2SのMS(CI) m/z 389(MH+)
2−メチル−1−[5−(メチルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
実施例1パートDの一般法を使用し、1,1,1−トリメトキシシエタン(2.95g、24.6mmol)およびピリジン塩酸塩(0.1g)を用いてN4−[5−(メチルチオ)ペンチル]キノリン−3,4−ジアミン(4.53g、16.37mmol)を環化し、2−メチル−1−[5−(メチルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンを得た。エチルエーテルを用いて上記の材料を粉末化し、濾過回収したところ、生成物(3.78g、12.62mmol)が淡褐色の固体として得られ、これをそれ以上精製することなく使用した。
実施例11パートFの一般法を使用し、2−メチル−1−[5−(メチルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(3.78g、12.62mmol)を酸化させて2−メチル−1−[5−(メチルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−5N−オキシド(4.38g、12.62mmol)を得、これを黄褐色の固体として単離して精製せずに使用した。
実施例3パートBの一般法を使用し、2−メチル−1−[5−(メチルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−5N−オキシド(4.38g、12.62mmol)をアミノ化して2−メチル−1−[5−(メチルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンを得た。得られた固体をアセトニトリルで粉末化し、濾過回収したところ、表題化合物(0.8g、2.31mmol)が融点235〜240℃のオフホワイトの固体として得られた。
分析。C17H22N4O2Sについて計算:%C 58.94;%H,6.40;%N,16.17。実測値:%C 58.77;%H,6.34;%N,16.39
1H−NMR(300MHz,DMSO)δ8.02(d,J=8.3Hz,1H),δ7.60(d,J=8.3Hz,1H),δ7.41(t,J=8.3Hz,1H),δ7.25(t,J=8.3Hz,1H),δ6.49(bs,2H),δ4.50(t,J=7.3Hz,2H),δ3.12(t,J=7.8Hz,2H),δ2.92(s,3H),δ2.61(s,3H),δ1.86(m,2H),δ1.74(m,2H),δ1.53(m,2H)
C17H22N4O2SのMS(CI) m/z 347(MH+)、267
2−エチル−1−[5−(メチルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
実施例1パートDの一般法を使用し、オルトプロピオン酸トリエチル(4.3g、24.56mmol)およびピリジン塩酸塩(0.1g)を用いてN4−[5−(メチルチオ)ペンチル]キノリン−3,4−ジアミン(4.53g、16.37mmol)を2−エチル−1−[5−(メチルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンに環化した。エチルエーテルを用いて上記の材料を粉末化し、濾過回収したところ、生成物(3.25g、10.37mmol)がオフホワイトの粉末として得られ、これをそれ以上精製することなく使用した。
実施例11パートFの一般法を使用し、2−エチル−1−[5−(メチルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(3.25g、10.37mmol)を酸化させて2−エチル−1−[5−(メチルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−5N−オキシド(3.75g、10.37mmol)を得、これを黄褐色の固体として単離して精製せずに使用した。
実施例3パートBの一般法を使用し、2−エチル−1−[5−(メチルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−5N−オキシド(3.75g、10.37mmol)をアミノ化して2−エチル−1−[5−(メチルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンを得た。得られた固体をエタノールおよびアセトニトリルから順次再結晶化させたところ、表題化合物(1.4g、3.88mmol)が融点189〜191℃のオフホワイトの針状結晶として得られた。
分析。C18H24N4O2Sについて計算:%C 59.98;%H,6.71;%N,15.54。実測値:%C 59.71;%H,6.68;%N,15.64
1H−NMR(300MHz,DMSO)δ8.01(d,J=8.3Hz,1H),δ7.61(d,J=8.3Hz,1H),δ7.42(t,J=8.3Hz,1H),δ7.26(t,J=8.3Hz,1H),δ6.45(bs,2H),δ4.50(t,J=7.6Hz,2H),δ3.10(t,J=7.8Hz,2H),δ2.95(q,J=7.3Hz,2H),δ2.92(s,3H),δ1.85(m,2H),δ1.74(m,2H),δ1.55(m,2H),δ1.38(t,J=7.3Hz,3H)
C18H24N4O2SのMS(CI) m/z 361(MH+)、281
1−[5−(メチルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
実施例1パートDの一般法を使用し、オルトギ酸トリエチル(3.64g、24.56mmol)およびピリジン塩酸塩(0.1g)を用いてN4−[5−(メチルチオ)ペンチル]キノリン−3,4−ジアミン(4.53g、16.37mmol)を1−[5−(メチルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンに環化した。この生成物(4.05g、14.19mmol)を褐色の油として単離し、それ以上精製することなく使用した。
実施例11パートFの一般法を使用し、1−[5−(メチルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(4.05g、14.19mmol)を酸化させて1−[5−(メチルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−5N−オキシド(4.73g、14.19mmol)を得、これを黄褐色の固体として単離してそれ以上精製することなく使用した。
実施例3パートBの一般法を使用し、1−[5−(メチルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−5N−オキシド(4.73g、14.19mmol)をアミノ化して1−[5−(メチルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンを得た。この材料をシリカゲル(95/5ジクロロメタン/メタノール)でのクロマトグラフィで精製し、淡黄色の固体を得た。この固体をジメチルホルムアミドから再結晶化させたところ、表題化合物(0.43g、1.29mmol)が融点199〜201℃の淡黄色顆粒状固体として得られた。
分析。C16H20N4O2Sについて計算:%C 57.70;%H,6.06;%N,16.85。実測値:%C 57.01;%H,6.06;%N,16.70
1H−NMR(300MHz,DMSO)δ8.20(S,1H),δ8.04(d,J=8.3Hz,1H),δ7.62(d,J=8.3Hz,1H),δ7.44(t,J=8.3Hz,1H),δ7.27(t,J=8.3Hz,1H),δ6.57(bs,2H),δ4.61(t,J=6.8Hz,2H),δ3.09(t,J=7.8Hz,2H),δ2.92(s,3H),δ1.91(p,J=7.6Hz,2H),δ1.73(m,2H),δ1.45(m,2H)
C16H20N4O2SのMS(CI) m/z 333(MH+)
2−ヘキシル−1−[5−(メチルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
丸底フラスコに、磁気攪拌子と、N4−[5−(メチルチオ)ペンチル]キノリン−3,4−ジアミン(3.17g、11.46mmol)と、無水ピリジン(46mL)とを窒素雰囲気下にて仕込んだ。得られた均質な溶液を氷水浴中にて0℃まで冷却した。冷却後の溶液に、ニートヘプタノイルクロリド(1.87g、12.61mmol)を加えた。周囲温度にて1時間攪拌した後、反応終了と判断した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた油をクロロホルムと水とに分けた。これらの層を分離させた。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後に減圧下で濃縮したところ、N−(4−{[5−(メチルチオ)ペンチル]アミノ}キノリン−3−イル)ヘプタンアミド(4.44g、11.46mmol)が得られ、これを褐色の油として単離してそれ以上精製することなく使用した。
丸底フラスコに、磁気攪拌子と、N−(4−{[5−(メチルチオ)ペンチル]アミノ}キノリン−3−イル)ヘプタンアミド(4.44g、11.46mmol)と、ピリジン塩酸塩(0.13g、1.15mmol)と、無水ピリジン(50mL)とを窒素雰囲気下にて仕込んだ。還流状態で1.5時間攪拌した後、反応終了と判断した。この溶液を冷却し、酢酸エチルと水とに分けた。これらの層を分離させた。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後に減圧下で濃縮したところ、2−ヘキシル−1−[5−(メチルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(4.0g、10.82mmol)が褐色の油として得られ、これをそれ以上精製することなく使用した。
実施例11パートFの一般法を使用し、2−ヘキシル−1−[5−(メチルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(4.0g、10.82mmol)を酸化させて2−ヘキシル−1−[5−(メチルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−5N−オキシド(4.52g、10.82mmol)を得、これを黄褐色の固体として単離してそれ以上精製することなく使用した。
実施例3パートBの一般法を使用し、2−ヘキシル−1−[5−(メチルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−5N−オキシド(4.0g、10.82mmol)をアミノ化して2−ヘキシル−1−[5−(メチルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンを得た。この材料をアセトニトリルから再結晶化させたところ、表題化合物(2.25g、5.40mmol)が融点168〜171℃のオフホワイトの針状結晶として得られた。
分析。C22H32N4O2Sについて計算:%C 63.43;%H,7.74;%N,13.45。実測値:%C 63.06;%H,7.66;%N,13.81
1H−NMR(300MHz,DMSO)δ8.01(d,J=8.3Hz,1H),δ7.62(d,J=8.3Hz,1H),δ7.42(t,J=8.3Hz,1H),δ7.26(t,J=8.3Hz,1H),δ6.51(bs,2H),δ4.51(t,J=7.3Hz,2H),δ3.10(t,J=7.8Hz,2H),δ2.93(s,3H),δ2.93(t,J=7.3Hz,2H),δ1.71〜1.87(m,6H),δ1.54(m,2H),δ1.44(m,2H),δ1.33(m,4H),δ0.89(t,J=7.3Hz,3H)
C22H32N4O2SのMS(CI) m/z 417(MH+)、337
2−(2−メトキシエチル)−1−[5−(メチルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
丸底フラスコに、磁気攪拌子と、N4−[5−(メチルチオ)ペンチル]キノリン−3,4−ジアミン(3.56g、12.93mmol)と、無水ピリジン(52mL)とを窒素雰囲気下にて仕込んだ。得られた均質な溶液を氷水浴中にて0℃まで冷却した。冷却後の溶液に、ニート3−メトキシプロピオニルクロリド(2.74g、22.36mmol)を加えた。酸クロリドの添加後、14時間かけて反応物を還流するまで加熱し、この時点でアシル化中間体が完全に消費された。この溶液を冷却した後、クロロホルムと飽和塩化アンモニウム水溶液とに分けた。これらの層を分離させた。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後に減圧下で濃縮したところ、2−(2−メトキシエチル)−1−[5−(メチルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(3.0g、8.73mmol)が得られ、これを褐色の油として単離してそれ以上精製することなく使用した。
実施例11パートFの一般法を使用し、2−(2−メトキシエチル)−1−[5−(メチルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(3.0g、8.73mmol)を酸化させて2−(2−メトキシエチル)−1−[5−(メチルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−5N−オキシド(3.41g、8.73mmol)を得、これを黄褐色の固体として単離してそれ以上精製することなく使用した。
実施例3パートBの一般法を使用し、2−(2−メトキシエチル)−1−[5−(メチルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−5N−オキシド(3.41g、8.73mmol)をアミノ化して2−(2−メトキシエチル)−1−[5−(メチルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンを得た。得られた固体をシリカゲル(95/5ジクロロメタン/メタノール)でのクロマトグラフィで精製し、ガム状の固体を得た。この固体をアセトニトリルから再結晶化させたところ、表題化合物(0.54g、1.38mmol)が融点158〜160℃のオフホワイトの粉末として得られた。
分析。C19H26N4O3Sについて計算:%C 58.44;%H,6.71;%N,14.35。実測値:%C 58.24;%H,6.76;%N,14.70
1H−NMR(300MHz,DMSO)δ8.02(d,J=8.3Hz,1H),δ7.62(d,J=8.3Hz,1H),δ7.42(t,J=8.3Hz,1H),δ7.26(t,J=8.3Hz,1H),δ6.50(bs,2H),δ4.53(t,J=7.6Hz,2H),δ3.83(t,J=6.8Hz,2H),δ3.30(s,3H),δ3.19(t,J=6.8Hz,2H),δ3.11(t,J=7.8Hz,2H),δ2.93(s,3H),δ1.85(m,2H),δ1.76(m,2H),δ1.57(m,2H)
C19H26N4O3SのMS(CI) m/z 391(MH+)、359
2−ブチル−1−[5−(メチルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
実施例1パートCの一般法を使用し、N−(5−クロロペンチル)−3−ニトロキノリン−4−アミン(2.0g、6.80mmol)を還元してN4−(5−クロロペンチル)キノリン−3,4−ジアミン(1.79g、6.80mmol)を得、これを褐色の油として単離してそれ以上精製することなく使用した。
実施例1パートDの一般法を使用し、オルト吉草酸トリメチル(2.55g、15.72mmol)およびピリジン塩酸塩(0.079g)を用いてN4−(5−クロロペンチル)キノリン−3,4−ジアミン(1.79g、6.80mmol)を環化し、2−ブチル−1−(5−クロロペンチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンを得た。この生成物(1.95g、5.91mmol)をオフホワイトの固体として単離し、それ以上精製することなく使用した。
実施例1パートEの一般法を使用し、2−ブチル−1−(5−クロロペンチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(1.95g、5.91mmol)を酸化させて2−ブチル−1−(5−クロロペンチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−5N−オキシド(2.04g、5.91mmol)を得、これを黄褐色の固体として単離してそれ以上精製することなく使用した。
実施例3パートBの一般法を使用し、2−ブチル−1−(5−クロロペンチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−5N−オキシド(2.04g、5.91mmol)をアミノ化して2−ブチル−1−(5−クロロペンチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンを得た。得られた固体をエタノールから再結晶化させたところ、生成物(0.85g、2.46mmol)が融点144〜146℃の白色の微粉末として得られた。
分析。C19H25ClN4について計算:%C 66.17;%H,7.31;%N,16.24。実測値:%C 66.44;%H,7.55;%N,16.29
C19H25ClN4MS(CI) m/z 345(MH+)、309
反応温度を80℃まで下げたこと以外は実施例6パートBの一般法を使用し、ナトリウムベンゼンチオレートの代わりにナトリウムチオメトキシド(0.68g、8.70mmol)を用いて、2−ブチル−1−(5−クロロペンチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(2.0g、5.80mmol)を2−ブチル−1−[5−(メチルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンに変換した。得られた固体をクロロホルムと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分けた。これらの層を分離させた。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後に減圧下で濃縮し、白色の固体を得た。この材料をアセトニトリルから再結晶化させたところ、表題化合物(1.91g、5.36mmol)が融点112〜114℃の白色の細かい固体として得られた。
分析。C20H28N4Sについて計算:%C 67.38;%H,7.92;%N,15.71。実測値:%C 67.26;%H,8.08;%N,15.74
1H−NMR(300MHz,DMSO)δ8.01(d,J=8.3Hz,1H),δ7.61(d,J=8.3Hz,1H),δ7.41(t,J=8.3Hz,1H),δ7.25(t,J=8.3Hz,1H),δ6.45(bs,2H),δ4.50(t,J=7.8Hz,2H),δ2.92(t,J=7.6Hz,2H),δ2.46(t,J=7.3Hz,2H),δ2.01(s,3H),δ1.80(m,4H),δ1.42〜1.61(m,6H),δ0.96(t,J=7.3Hz,3H)
C20H28N4SのMS(CI) m/z 357(MH+)、309
2−ブチル−1−[5−(メチルスルフィニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
分析。C20H28N4OS(H2O)1について計算:%C 61.51;%H,7.74;%N,14.35。実測値:%C 61.64;%H,7.82;%N,14.32
1H−NMR(300MHz,DMSO)δ8.01(d,J=8.3Hz,1H),δ7.60(d,J=8.3Hz,1H),δ7.41(t,J=8.3Hz,1H),δ7.26(t,J=8.3Hz,1H),δ6.44(bs,2H),δ4.51(t,J=7.6Hz,2H),δ2.92(t,J=7.8Hz,2H),δ2.57〜2.74(m,2H),δ2.50(s,3H),δ1.80(m,4H),δ1.66(m,2H),δ1.55(m,2H),δ1.48(m,2H),δ0.96(t,J=7.3Hz,3H)
C20H28N4OS(H2O)1のMS(CI) m/z 373(MH+)、309、253
2−ブチル−1−[3−(メチルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
丸底フラスコに、磁気攪拌子と、3−[(3−ニトロキノリン−4−イル)アミノ]プロパン−1−オール(20.75g、83.93mmol)と、塩化チオニル(15.0g、125.89mmol)と、ジクロロメタン(420mL)とを仕込んだ。明るい黄色の均質な溶液を周囲温度にて2時間攪拌し、この時点で開始材料が完全に消費された。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた固体を水(400mL)中にて攪拌したものを固体炭酸ナトリウムで塩基性(pH10)にした。明るい黄色の固体を濾過回収したところ、N−(3−クロロプロピル)−3−ニトロキノリン−4−アミン(21.63g、81.41mmol)が得られ、これをそれ以上精製することなく使用した。
実施例1パートCの一般法を使用し、N−(3−クロロプロピル)−3−ニトロキノリン−4−アミン(10.0g、37.63mmol)を減圧してN4−(3−クロロプロピル)キノリン−3,4−ジアミン(8.87g、37.63mmol)を得、これを褐色の油として単離してそれ以上精製することなく使用した。
実施例1パートDの一般法を使用し、オルト吉草酸トリメチル(7.33g、45.16mmol)およびピリジン塩酸塩(0.43g)を用いてN4−(3−クロロプロピル)キノリン−3,4−ジアミン(8.87g、37.63mmol)を環化し、2−ブチル−1−(3−クロロプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンを得た。得られた固体をエチルエーテルを用いて粉末化し、濾過回収したところ、生成物(9.00g、29.82mmol)がオフホワイトの固体として得られた。この材料をそれ以上精製することなく使用した。
実施例1パートEの一般法を使用し、2−ブチル−1−(3−クロロプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(9.0g、29.82mmol)を酸化させて2−ブチル−1−(3−クロロプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−5N−オキシド(9.48g、29.82mmol)を得、これを黄褐色の固体として単離して精製せずに使用した。
実施例3パートBの一般法を使用し、2−ブチル−1−(3−クロロプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−5N−オキシド(9.48g、29.82mmol)をアミノ化して2−ブチル−1−(3−クロロプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンを得た。得られた固体をシリカゲル(95/5ジクロロメタン/メタノール)でのクロマトグラフィで精製したところ、生成物(6.4g、20.20mmol)が黄褐色の固体として得られた。
反応温度を80℃まで下げたこと以外は実施例6パートBの一般法を使用し、ナトリウムベンゼンチオレートの代わりにナトリウムチオメトキシド(0.74g、9.47mmol)を用いて、2−ブチル−1−(3−クロロプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(2.0g、6.31mmol)を2−ブチル−1−[3−(メチルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンに変換した。得られた固体をクロロホルムと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分けた。これらの層を分離させた。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後に減圧下で濃縮したところ、表題化合物(2.0g、6.09mmol)が白色の固体として得られた。この材料をそれ以上精製することなく使用した。
実施例5パートAの一般法を使用し、2−ブチル−1−[3−(メチルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(2.0g、6.09mmol)を酸化させて2−ブチル−1−[3−(メチルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンを得た。得られた固体をメタノールで粉末化し、濾過回収したところ、表題化合物(0.96g、2.66mmol)が融点233〜236℃のオフホワイトの粉末として得られた。
分析。C18H24N4O2Sについて計算:%C 59.98;%H,6.71;%N,15.54。実測値:%C 59.71;%H,6.65;%N,15.43
1H−NMR(300MHz,DMSO)δ8.10(d,J=8.3Hz,1H),δ7.61(d,J=8.3Hz,1H),δ7.42(t,J=8.3Hz,1H),δ7.25(t,J=8.3Hz,1H),δ6.47(bs,2H),δ4.66(t,J=7.8Hz,2H),δ3.40(t,J=7.3Hz,2H),δ3.01(s,3H),δ2.94(t,J=7.8Hz,2H),δ2.22(m,2H),δ1.80(m,2H),δ1.46(sextet,J=7.3Hz,2H),δ0.96(t,J=7.3Hz,3H)
C18H24N4O2SのMS(CI) m/z 361(MH+)、281、235
2−ブチル−1−[3−(フェニルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
丸底フラスコに、磁気攪拌子と、ベンゼンチオール(0.68g、6.21mmol)と、水素化ナトリウム(0.25g、60%分散液、6.21mmol)と、無水ジメチルホルムアミド(28mL)とを窒素雰囲気下にて仕込んだ。反応混合物を周囲温度にて30分間攪拌した後、2−ブチル−1−(3−クロロプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(1.64g、5.18mmol)を加え、得られた濁り溶液を80℃まで加熱して2.5時間80℃に維持し、この時点で開始材料が完全に消費された。この高温溶液を強く攪拌した水(200mL)に加えた。得られた混合物をクロロホルムで抽出(2×)した。混合有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後に減圧下で濃縮し、淡黄色の油を得た。この材料をシリカゲル(95/5ジクロロメタン/メタノール)でのクロマトグラフィで精製したところ、2−ブチル−1−[3−(フェニルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(1.38g、3.53mmol)が白色の固体として得られた。
実施例5パートAの一般法を使用し、2−ブチル−1−[3−(フェニルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(1.38g、3.53mmol)を酸化させて2−ブチル−1−[3−(フェニルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンを得た。得られた固体をエタノールから再結晶化させたところ、表題化合物(0.85g、2.01mmol)が融点224〜227℃のオフホワイトの粉末として得られた。
分析。C23H26N4O2Sについて計算:%C 65.38;%H,6.20;%N,13.26。実測値:%C 65.25;%H,6.23;%N,13.20
1H−NMR(300MHz,DMSO)δ7.96(d,J=8.3Hz,1H),δ7.89(m,2H),δ7.73(m,1H),δ7.63(m,3H),δ7.40(t,J=8.3Hz,1H),δ7.17(t,J=8.3Hz,1H),δ6.46(bs,2H),δ4.60(t,J=7.8Hz,2H),δ3.66(t,J=7.3Hz,2H),δ2.86(t,J=7.8Hz,2H),δ2.04(m,2H),δ1.73(p,J=7.6Hz,2H),δ1.39(sextet,J=7.3Hz,2H),δ0.92(t,J=7.3Hz,3H)
C23H26N4O2SのMS(CI) m/z 423(MH+)、322、281
1−[5−(メチルスルホニル)ペンチル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
実施例1パートDの一般法を使用し、オルト酪酸トリメチル(3.6g、24.5mmol)を用いて、ピリジン塩酸塩(〜0.1g)の存在下でN4−(5−クロロペンチル)キノリン−3,4−ジアミン(〜20.4mmol)を環化した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ(95/5ジクロロメタン/メタノールを溶出液に用いるシリカゲル)で精製したところ、1−(5−クロロペンチル)−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン3.9gが淡緑色の固体として得られた。
実施例1パートEの一般法を使用し、1−(5−クロロペンチル)−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(3.9g、12.36mmol)を酸化させて1−(5−クロロペンチル)−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−5N−オキシドを暗橙色の油として得た。
実施例3パートBの一般法を使用し、パートBの材料をアミノ化して1−(5−クロロペンチル)−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンを得た。粗生成物をジエチルエーテルでスラリー化し、濾過単離し、ジエチルエーテルで洗浄した後乾燥させたところ、生成物3.42gが白色の粉末として得られた。
1−(5−クロロペンチル)−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(2.5g、7.56mmol)を無水N,N−ジメチルホルムアミド(38mL)に加えた懸濁液を80℃まで加熱し、淡黄色の溶液を得た。ナトリウムチオメトキシド(95%、9.07mmolで0.67g)を一度に加え、加熱を110分間継続した。得られた淡褐色の懸濁液を強く攪拌しながら水(300mL)に注いだ。白色の固体が沈殿した。懸濁液を周囲温度まで冷却後、固体炭酸ナトリウム数匙を加えた。懸濁液を攪拌しながら1時間氷水浴中にて冷却した。固体を濾過単離し、冷水で洗浄した後乾燥させたところ、1−[5−(メチルチオ)ペンチル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン2.3gが白色の粉末として得られた。
実施例5の一般法を使用し、パートDの材料を酸化させて粗生成物を精製したところ、1−[5−(メチルスルホニル)ペンチル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン0.88gが融点179〜181℃の白色の粉末として得られた。
分析値:C19H26N4O2Sについて計算:%C,60.94;%H,7.00;%N,14.96;実測値:%C,60.60;%H,7.03;%N,14.84。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.0(d,J=7.8Hz,1 H),7.61(d,J=7.5Hz,1 H),7.41(t,J=8.4,Hz,1 H),7.25(dt,J=8.1,1.2Hz,1 H),6.43(s,2 H),4.50(t,J=7.5Hz,2 H),3.10(t,J=8.1Hz,2 H),2.92(s,3 H),2.90(m,2 H),1.84(quintet,J=7.5Hz,4 H),1.74(m,2 H),1.54(quintet,J=8.1Hz,2H),1.04(t,J=7.5Hz,3H);
MS(CI)m/e 375(M+H)
2−メチル−1−[3−(メチルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
実施例1パートDの一般法を使用し、1,1,1−トリメトキシシエタン(5.43g、45.2mmol)を用いて、ピリジン塩酸塩(0.43g)の存在下にてN4−(3−クロロプロピル)キノリン−3,4−ジアミン(〜37.6mmol)を環化したところ、1−(3−クロロプロピル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン7.6gが淡黄色の固体として得られた。
実施例1パートEの一般法を使用し、1−(3−クロロプロピル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(7.53g、29.0mmol)を酸化させたところ、1−(3−クロロプロピル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−5N−オキシドが黄褐色の固体として得られた。
実施例3パートBの一般法を使用し、パートBの材料をアミノ化した。粗生成物をジエチルエーテルでスラリー化した後、イソプロパノールから再結晶化させたところ、1−(3−クロロプロピル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン3.7gが淡黄色の粉末として得られた。
実施例21パートDの一般法を使用し、パートCの材料をナトリウムチオメトキシドと反応させた。粗生成物をアセトニトリルから再結晶化させた後、ジエチルエーテルで粉末化したところ、2−メチル−1−[3−(メチルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン3.07gが融点199〜202℃の金色針状結晶として得られた。
分析値:C15H18N4Sについて計算:%C,62.91;%H,6.34;%N,19.56;実測値:%C,62.74;%H,6.20;%N,19.47。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.13(d,J=7.5Hz,1 H),7.61(d,J=7.5Hz,1 H),7.42(t,J=7.2,Hz,1 H),7.24(t,J=7.2,Hz,1 H),6.51(s,2 H),4.58(t,J=7.5Hz,2 H),2.67〜2.61(m,5 H),2.09(m,5 H);
MS(CI)m/e 287(M+H)
2−メチル−1−[3−(メチルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
分析値:C15H18N4O2Sについて計算:%C,56.59;%H,5.70;%N,17.60;実測値:%C,56.60;%H,5.68;%N,17.61。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.04(d,J=8.1Hz,1 H),7.61(d,J=8.1Hz,1 H),7.43(t,J=7.2,Hz,1 H),7.25(dt,J=6.9,1.2,Hz,1 H),6.56(s,2 H),4.65(t,J=7.8Hz,2 H),3.38(t,J=7.8Hz,2 H),3.01(s,3 H),2.62(s,3 H),2.24(quintet,J=7.5Hz,2 H);
MS(CI)m/e 319(M+H)
2−エチル−1−[3−(メチルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
実施例1パートDの一般法を使用し、オルトプロピオン酸トリエチル(7.96g、45.2mmol)を用いて、ピリジン塩酸塩(0.43g)の存在下にてN4−(3−クロロプロピル)キノリン−3,4−ジアミン(〜37.6mmol)を環化した。粗生成物をクロマトグラフィで精製(95/5ジクロロメタン/メタノールを溶出液に用いるシリカゲル)したところ、1−(3−クロロプロピル)−2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン7.33gが白色の固体として得られた。
実施例1パートEの一般法を使用し、1−(3−クロロプロピル)−2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(7.33g、26.8mmol)を酸化させたところ、1−(3−クロロプロピル)−2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−5N−オキシドが固体で得られた。
実施例3パートBの一般法を使用し、パートBの材料をアミノ化した。粗生成物をジエチルエーテルでスラリー化したところ、1−(3−クロロプロピル)−2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン6.2gが白色の粉末として得られた。
実施例21パートDの一般法を使用し、1−(3−クロロプロピル)−2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(4.0g、13.85mmol)をナトリウムチオメトキシド(1.53g、20.78mmol)と反応させた。粗生成物をジエチルエーテルで粉末化したところ、白色の粉末3.65gが得られた。一部(1.5g)をクロマトグラフィで精製(95/5ジクロロメタン/メタノールを溶出液に用いるシリカゲル)したところ、2−エチル−1−[3−(メチルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン1gが融点210〜212℃の白色の粉末として得られた。
分析値:C16H20N4Sについて計算:%C,63.97;%H,6.71;%N,18.65;実測値:%C,63.70;%H,6.59;%N,18.62。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.14(d,J=8.7Hz,1 H),7.62(dd,J=6.9,1.2Hz,1 H),7.42(dt,J=7.2,1.2Hz,1 H),7.25(dt,J=6.9,1.2,Hz,1 H),6.48(s,2 H),4.58(t,J=7.5Hz,2 H),2.97(quartet,J=7.5Hz,2 H),2.65(t,J=6.9Hz,2 H),2.12〜2.02(m,5 H),1.38(t,J=7.5Hz,3H);
MS(CI)m/e 301(M+H)
2−エチル−1−[3−(メチルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
分析値:C16H20N4O2Sについて計算:%C,57.81;%H,6.06;%N,16.85;実測値:%C,57.81;%H,5.88;%N,16.78。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.12(d,J=8.1Hz,1 H),7.62(d,J=8.1Hz,1 H),7.43(t,J=8.1,Hz,1 H),7.25(t,J=8.4,Hz,1 H),6.45(s,2 H),4.65(t,J=7.8Hz,2 H),3.39(t,J=7.8Hz,2 H),3.00(s,3 H),2.96(quartet,J=7.2Hz,2 H),2.22(quintet,J=7.8Hz,2 H),1.38(t,J=7.2Hz,3 H);
MS(CI)m/e 333(M+H)
2−メチル−1−[4−(メチルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
実施例19パートAの一般法を使用し、4−[(3−ニトロキノリン−4−イル)アミノ]ブタン−1−オール(120g、0.459モル)を塩化チオニル(109g、0.919モル)で塩素化したところ、N−(4−クロロブチル)−3−ニトロキノリン−4−アミン127.9gが黄色の粉末として得られた。
実施例1パートCの一般法を使用し、N−(4−クロロブチル)−3−ニトロキノリン−4−アミン(7.0g、25.0mmol)を還元したところ、N4−(4−クロロブチル)キノリン−3,4−ジアミンが暗褐色の油として得られた。
実施例1パートDの一般法を使用し、1,1,1−トリメトキシシエタン(3.6g、30.12mmol)を用いて、ピリジン塩酸塩(0.29g)の存在下にてパートBの材料を環化したところ、1−(4−クロロブチル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン7.6gが暗褐色の油として得られた。
実施例1パートEの一般法を使用し、1−(4−クロロブチル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(パートCの材料5.8g)を酸化させたところ、1−(4−クロロブチル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−5N−オキシド6.33g以内が琥珀色の油として得られた。
実施例3パートBの一般法を使用し、パートDの材料をアミノ化して精製したところ、1−(4−クロロブチル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン1.84gがオフホワイトのふわふわした粉末として得られた。
実施例21パートDの一般法を使用し、パートEの材料をナトリウムチオメトキシドと反応させた。粗生成物を1,2−ジクロロエタンから再結晶化させた後、ジエチルエーテルで粉末化したところ、2−メチル−1−[4−(メチルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン1.21gが融点190〜193℃の白色の粉末として得られた。
分析値:C16H20N4Sについて計算:%C,63.97;%H,6.71;%N,18.65;実測値:%C,63.77;%H,6.65;%N,18.55。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.05(d,J=8.1Hz,1 H),7.60(d,J=9.3Hz,1 H),7.41(t,J=8.4Hz,1 H),7.24(t,J=8.4Hz,1 H),6.48(s,2 H),5.42(t,J=7.4Hz,2 H),2.60(s,3 H),2.53(m,2 H),2.02(s,3 H),1.91(quintet,J=7.5Hz,2 H),1.69(quintet,J=7.5Hz,2 H);
MS(CI)m/e 301(M+H)
2−メチル−1−[4−(メチルスルフィニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
分析値:C16H20N4OSについて計算:%C,60.73:%H,6.37;%N,17.71;実測値:%C,60.37;%H,6.38;%N,17.52。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.04(d,J=8.1Hz,1 H),7.61(d,J=8.1Hz,1 H),7.42(dt,J=6.9,1.3Hz,1 H),7.26(dt,J=6.9,1.3,Hz,1 H),6.53(s,2 H),4.55(t,J=7.2Hz,2 H),2.87〜2.66(m,2 H),2.67(s,3 H),2.51(s,3 H),1.95(m,2 H),1.81(quintet,J=7.5Hz,2 H);
MS(CI)m/e 317(M+H)
2−エチル−1−[4−(メチルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
実施例1パートDの一般法を使用し、オルトプロピオン酸トリエチル(7.56g、42.9mmol)を用いて、ピリジン塩酸塩(0.41g)の存在下にてN4−(4−クロロブチル)キノリン−3,4−ジアミン(〜35.75mmol)を環化した。粗生成物をクロマトグラフィで精製(95/5ジクロロメタン/メタノールを溶出液に用いるシリカゲル)したところ、1−(4−クロロブチル)−2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン7.5gが白色の粉末として得られた。
実施例1パートEの一般法を使用し、パートAの材料を酸化させて1−(4−クロロブチル)−2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−5N−オキシドを黄褐色の固体として得た。
実施例3パートBの一般法を使用し、パートBの材料をアミノ化して精製したところ、1−(4−クロロブチル)−2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン7.0gが白色の粉末として得られた。
実施例21パートDの一般法を使用し、パートCの材料をナトリウムチオメトキシドと反応させた。粗生成物をイソプロパノールから再結晶化させた後、ジエチルエーテルで粉末化したところ、2−エチル−1−[4−(メチルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン1.55gが融点183〜186℃の白色の粉末として得られた。
分析値:C17H22N4Sについて計算:%C,64.93;%H,7.05;%N,17.82;実測値:%C,65.07;%H,7.17;%N,17.66。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.04(d,J=7.5Hz,1 H),7.61(dd,J=9.3,1.5Hz,1 H),7.41(dt,J=7.8,1.4Hz,1 H),7.25(dt,J=7.5,1.5Hz,1 H),6.44(s,2 H),4.52(t,J=7.50Hz,2 H),2.95(quartet,J=7.5Hz,2 H),2.55(m,2 H),2.02(s,3 H),1.90(m,2 H),1.71(m,2 H),1.38(t,J=7.2Hz,3 H);
MS(CI)m/e 315(M+H)
2−エチル−1−[4−(メチルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
分析値:C17H22N4O2Sについて計算:%C,58.94;%H,6.40;%N,16.17;実測値:%C,58.89;%H,6.51;%N,16.13。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.04(d,J=8.1Hz,1 H),7.62(dd,J=8.1,1.5Hz,1 H),7.42(dt,J=6.9,1.2Hz,1 H),7.26(t,J=7.4Hz,1 H),6.45(s,2 H),4.55(t,J=7.05Hz,2 H),3.21(t,J=7.2Hz,2 H),2.96(m,5 H),1.91(m,4 H),1.38(t,J=7.2Hz,3 H);
MS(CI)m/e 347(M+H)
1−[4−(メチルスルホニル)ブチル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
実施例1パートDの一般法を使用し、オルト酪酸トリメチル(3.8g、25.74mmol)を用いて、ピリジン塩酸塩(0.1g)の存在下にてN4−(4−クロロブチル)キノリン−3,4−ジアミン(~21.45mmol)を環化した。粗生成物をクロマトグラフィで精製(95/5ジクロロメタン/メタノールを溶出液に用いるシリカゲル)したところ、1−(4−クロロブチル)−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン3.6gが淡緑色の油として得られた。この油は徐々に固化していった。
実施例1パートEの一般法を使用し、パートAの材料を酸化させて1−(4−クロロブチル)−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−5N−オキシドを淡橙色の油として得た。
実施例3パートBの一般法を使用し、パートBの材料をアミノ化して精製したところ、1−(4−クロロブチル)−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン3.0gがオフホワイトの固体として得られた。
実施例21パートDの一般法を使用し、パートCの材料をナトリウムチオメトキシドと反応させたところ、1−[4−(メチルチオ)ブチル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン2.52gが固体で得られた。
実施例5の一般法を使用し、パートDの材料を酸化させた。粗生成物に対し、クロマトグラフ処理(95/5ジクロロメタン/メタノールを溶出液に用いるシリカゲル)、エタノールからの再結晶化、ジエチルエーテルでの粉末化を順次行ったところ、固体1.15gが得られた。この材料を高温のN,N−ジメチルホルムアミド(6mL)に溶解させ、溶液を水(100mL)に注いだ。得られた沈殿物を濾過により単離し、水で洗浄し、乾燥させたところ、1−[4−(メチルスルホニル)ブチル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン1.0gが融点202〜204℃のオフホワイトの粉末として得られた。
分析値:C18H24N4O2Sについて計算:%C,59.98;%H,6.71;%N,15.54;実測値:%C,59.71;%H,6.69;%N,15.41。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.03(d,J=8.1Hz,1 H),7.61(dd,J=8.1,1.2Hz,1 H),7.42(dt,J=7.2,1.2,Hz,1 H),7.26(t,J=7.5,Hz,1 H),6.44(s,2 H),4.55(t,J=6.5Hz,2 H),3.21(t,J=7.2Hz,2 H),2.96(s,3 H),2.91(t,J=7.5Hz,2 H),1.92〜1.79(m,6 H),1.04(t,J=7.5Hz,3 H);
MS(CI)m/e 361(M+H)
2−ブチル−1−[4−(メチルスルフィニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
分析値:C19H26N4OS・0.25H2Oについて計算:%C,62.87;%H,7.36;%N,15.43;実測値:%C,62.57;%H,7.34;%N,15.47。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.03(d,J=8.1Hz,1 H),7.61(d,J=9.0Hz,1 H),7.41(t,J=6.9Hz,1 H),7.25(t,J=7.1,Hz,1 H),6.46(s,2 H),4.56(t,J=7.3Hz,2 H),2.93(t,J=7.8Hz,2 H),2.87〜2.66(m,2 H),2.51(s,3 H),1.93〜1.75(m,6 H),1.46(sextet,J=7.5Hz,2 H),0.96(t,J=7.4Hz,3 H);
MS(CI)m/e 359(M+H)
2−メチル−1−[2−(メチルチオ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
溶媒(1,2−ジクロロエタン55mL)を含めたこと以外は実施例6パートAの一般法を使用し、2−(4−アミノ−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)エタノール(4.0g、16.51モル)を塩化チオニル(2.41mL、33.02mmol)で塩素化したところ、1−(2−クロロエチル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン3.9gが白色の微粉末として得られた。
実施例21パートDの一般法を使用し、1−(2−クロロエチル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(3.75g、14.38mmol)をナトリウムチオメトキシド(1.6g、21.57mmol)と反応させたところ、チオエーテル3.2gがオフホワイトの固体として得られた。一部(1.4g)をエタノールから再結晶化させた後、ジエチルエーテルで粉末化したところ、2−メチル−1−[2−(メチルチオ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン0.9gが融点193〜195℃の白色の微粉末として得られた。
分析値:C14H16N4Sについて計算:%C,61.74;%H,5.92;%N,20.57;実測値:%C,61.64;%H,5.97;%N,20.66。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.00(dd,J=7.8,1.5Hz,1 H),7.61(dd,J=8.1,1.4Hz,1 H),7.19(dt,J=7.8,1.2Hz,1 H),7.25(dt,J=7.5,1.5Hz,1 H),6.51(s,2 H),4.72(t,J=6.9Hz,2 H),2.99(t,J=6.8Hz,2 H),2.66(s,3 H),2.08(s,3 H);
MS(CI)m/e 273(M+H)
2−メチル−1−[2−(メチルスルホニル)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
分析値:C14H16N4O2Sについて計算:%C,55.25;%H,5.30;%N,18.41;実測値:%C,54.92;%H,5.19;%N,18.29。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.05(d,J=6.6 Hz,1 H),7.63(d,J=6.6Hz,1 H),7.43(t,J=7.2Hz,1 H),7.25(t,J=6.9,Hz,1 H),6.31(s,2 H),4.95(t,J=7.2Hz,2 H),3.77(t,J=7.2Hz,2 H),3.08(s,3 H),2.66(s,3 H);
MS(CI)m/e 305(M+H)
2−メチル−1−[4−(メチルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
1−(4−クロロブチル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(5.0g、18.26mmol)を無水N,N−ジメチルホルムアミド(91mL)に入れた溶液にナトリウムチオメトキシド(95%、27.40mmolを2.02g)を一度に加えた。30分後、反応混合物を強く攪拌しながら水(500mL)に注いだ。得られた溶液をクロロホルムで抽出(2×200mL)した。有機層同士を一緒に合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄した後、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上にて乾燥させ、濾過した後に減圧下で濃縮したところ、2−メチル−1−[4−(メチルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン5.0gが淡黄色の油として得られた。
実施例11パートFの一般法を使用し、パートAの材料を酸化させて2−メチル−1−[4−(メチルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−5N−オキシドを淡橙色の固体として得た。
溶媒としてクロロホルムの代わりにジクロロメタンを用いたこと以外は実施例3パートBの一般法を使用し、パートBの材料をアミノ化した。粗材料をクロマトグラフィで精製(90/10ジクロロメタン/メタノールを溶出液に用いるシリカゲル)した後、ジエチルエーテルで粉末化したところ、2−メチル−1−[4−(メチルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン1.67gが融点206〜209℃の細かい白色の固体として得られた。
分析値:C16H20N4O2Sについて計算:%C,57.81;%H,6.06;%N,16.85;実測値:%C,57.70;%H,6.10;%N,16.64。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.05(d,J=8.1Hz,1 H),7.61(d,J=8.7Hz,1 H),7.42(t,J=7.8Hz,1 H),7.25(t,J=7.6Hz,1 H),6.51(s,2 H),4.55(t,J=7.2Hz,2 H),3.20(t,J=7.4Hz,2 H),2.96(s,3 H),2.61(s,3 H),1.91(m,4 H);
MS(CI)m/e 333(M+H)
2−エチル−1−[2−(メチルスルホニル)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
実施例1パートAの一般法を使用し、4−クロロ−3−ニトロキノリン(15.0g、71.90モル)を2−クロロエチルアミンモノヒドロクロリド(8.3g、71.90mmol)と反応させた。粗生成物を水(300mL)に懸濁させ、固体炭酸ナトリウムを加えたpHを10に調節した。懸濁液を一晩攪拌した後、氷浴中にて冷却した。続いて固体を濾過により単離し、冷水で洗浄したところ、N−(2−クロロエチル)−3−ニトロキノリン−4−アミン15.88gが明るい黄色のふわふわした固体として得られた。
実施例21パートDの一般法を使用し、N−(2−クロロエチル)−3−ニトロキノリン−4−アミン(6.0g、23.84mmol)をナトリウムチオメトキシド(95%、28.61mmolを2.11g)と反応させたところ、N−[2−(メチルチオ)エチル]−3−ニトロキノリン−4−アミン4.95gが鈍い黄色の固体として得られた。
実施例1パートCの一般法を使用し、N−[2−(メチルチオ)エチル]−3−ニトロキノリン−4−アミン(4.71g、17.89mmol)を還元してN4−[2−(メチルチオ)エチル]キノリン−3,4−ジアミンを淡褐色の油として得た。
実施例1パートDの一般法を使用し、オルトプロピオン酸トリエチルを用いてパートCの材料を環化した。粗生成物をクロマトグラフィで精製(95/5ジクロロメタン/メタノールを溶出液に用いるシリカゲル)したところ、2−エチル−1−[2−(メチルチオ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン3.1gがオフホワイトの固体として得られた。
実施例11パートFの一般法を使用し、パートDの材料を酸化させたところ、2−エチル−1−[2−(メチルスルホニル)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−5N−オキシド3.3gがオフホワイトの固体として得られた。
実施例3パートBの一般法を使用し、パートEの材料をアミノ化して精製したところ、2−エチル−1−[2−(メチルスルホニル)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン0.2gが融点222〜225℃の固体として得られた。
分析値:C15H18N4O2Sについて計算:%C,56.59;%H 5.70;%N,17.60;実測値:%C,56.37;%H,5.59;%N,17.34。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.06(d,J=8.7Hz,1 H),7.63(d,J=8.7Hz,1 H),7.44(t,J=8.1,Hz,1 H),7.26(t,J=8.1,Hz,1 H),6.50(s,2 H),4.95(t,J=7.2Hz,2 H),3.78(t,J=7.2Hz,2 H),3.12(s,3 H),3.02(quartet,J=7.5Hz,2 H),1.39(t,J=7.2Hz,3 H);
MS(CI)m/e 319(M+H)
1−[2−(メチルスルホニル)エチル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
N4−[2−(メチルチオ)エチル]キノリン−3,4−ジアミン(4.2g、19.2mmol)と、オルト酪酸トリメチル(2.86g、19.2mmol)と、ピリジン塩酸塩(触媒量)と、トルエンとを、圧力容器内で混合し、140℃で1時間加熱した。反応混合物を冷ました後、減圧下で濃縮したところ、1−[2−(メチルチオ)エチル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン4.9gが得られた。
パートAの材料をクロロホルム(100mL)に加えた溶液に3−クロロ過安息香酸(65%、53.2mmolを14.12g)を少しずつ添加した。約30分後、炭酸ナトリウム水溶液、水、続いてブラインで反応混合物を洗浄した。有機層を過剰な水酸化アンモニウムと組み合わせた。強く攪拌しながら塩化p−トルエンスルホニル(3.6g、18.9mmol)を少しずつ加えた。1時間後、反応混合物をクロロホルム(100mL)および水(100mL)で希釈した。有機層を分離し、水で洗浄した後、減圧下で濃縮した。得られた油をクロマトグラフィで精製(98/2ジクロロメタン/メタノールを溶出液に用いるシリカゲル)した。この材料をジクロロメタンから結晶化させ、濾過により単離したところ、1−[2−(メチルスルホニル)エチル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン0.9gが融点212〜214℃の固体で得られた。
分析値:C16H20N4O2S・0.08 CH2Cl2について計算:%C,56.94;%H,5.99;%N,16.52;実測値:%C,56.95;%H,5.91;%N,16.59。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.06(d,J=7.5Hz,1 H),7.64(d,J=7.2Hz,1 H),7.43(t,J=7.2Hz,1 H),7.25(t,J=6.9Hz,1 H),6.47(s,2 H),4.94(t,J=7.2Hz,2 H),3.76(t,J=7.2Hz,2 H),3.11(s,3 H),2.97(t,J=7.5Hz,2 H),1.87(sextet,J=7.2Hz,2 H),1.04(t,J=7.2Hz,3 H);
MS(CI)m/e 333(M+H)
2−ブチル−1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]ブチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
実施例1パートDの一般法を使用し、オルト吉草酸トリメチル(93g、0.57モル)を用いて、ピリジン塩酸塩(1.1g、0.0095モル)の存在下にてN4−(4−クロロブチル)キノリン−3,4−ジアミン(119.1g、0.48モル)を環化したところ、2−ブチル−1−(4−クロロブチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン120gがアイボリー色の粉末として得られた。
2−ブチル−1−(4−クロロブチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(118g、0.037モル)をジクロロメタン(1700mL)に加えた溶液に3−クロロ過安息香酸(77%、0.45モルを110g)を30分間かけて少しずつ添加した。約90分後、反応混合物を別のジクロロメタンで希釈し、10%水酸化ナトリウムで洗浄(×3)してさらにブラインで洗浄した後乾燥させ、2−ブチル−1−(4−クロロブチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−5N−オキシドを得た。
濃水酸化アンモニウム(1100mL)をパートBの2−ブチル−1−(4−クロロブチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−5N−オキシドのジクロロメタン溶液に加えた。強く攪拌しながらトシルクロリド(68g、0.36モル)を少しずつ加えた。30分間後、層が分離した。有機層をジクロロメタンで希釈し、10%水酸化ナトリウムで洗浄(×2)してさらにブラインで洗浄し、乾燥させた後に減圧下で濃縮し、黄褐色の固体を得た。この材料をアセトニトリル(30mL/g)から再結晶化させたところ、2−ブチル−1−(4−クロロブチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン91.6gが黄褐色の針状結晶として得られた。
分析値:C18H23ClN4について計算:%C,65.34;%H,7.01;%N,16.93;実測値:%C,65.32;%H,7.09;%N,16.94。
水素化ナトリウム(60%、16.5mmolを0.65g)を無水N,N−ジメチルホルムアミド(30mL)に加えた懸濁液に2,4−ジフルオロベンゼンチオール(2g、13.7mmol)を添加した。添加終了後、反応混合物を周囲温度で約30分間攪拌させておいた。2−ブチル−1−(4−クロロブチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(4.5g、13.6mmol)を一度に加えた。反応混合物を周囲温度にて約30分間攪拌させておき、続いてこれを氷水に注いで攪拌した。水性層をジクロロメタンで抽出(5×75mL)した。混合有機物を水で洗浄(3×100mL)してさらにブラインで洗浄した後、減圧下で濃縮したところ、固体6.7gが得られた。この材料をエタノールから再結晶化させた。加熱した真空オーブン中にて一部(1.1g)を乾燥させ、2−ブチル−1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]ブチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンを融点122〜126℃の固体として得た。
分析値:C24H26F2N4Sについて計算:%C,65.43;%H,5.95;%N,12.72;実測値:%C,65.41;%H,5.98;%N,12.80。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.02(d,J=7.5Hz,1 H),7.62(d,J=7.2Hz,1 H),7.42(m,2 H),7.25(m,2 H),7.05(t,J=6Hz,1 H),6.46(s,2 H),4.50(t,J=7.5Hz,2 H),2.97(t,J=6.6Hz,2 H),2.87(t,J=7.2Hz,2 H),1.92(quintet,J=7.8Hz,2 H),1.76(quintet,J=7.8Hz,2 H),1.64(quintet,J=7.5Hz,2 H),1.42(sextet,J=7.5Hz,2 H),0.94(t,J=7.2Hz,3 H);
MS(CI)m/e 441(M+H)
2−ブチル−1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]ブチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
分析値:C24H26F2N4O2Sについて計算:%C,61.00;%H,5.55;%N,11.86; 実測値:%C,61.33;%H,5.38;%N,11.70。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.00(d,J=8.1Hz,1 H),7.83(q,J=8.7Hz,1 H),7.62(m,2 H),7.41(m,2 H),7.22(t,J=6.9Hz,1 H),6.46(s,2 H),4.51(t,J=6.9Hz,2 H),3.49(t,J=7.5Hz,2 H),2.87(t,J=7.5Hz,2 H),1.90(m,2 H),1.77(m,4 H),1.43(sextet,J=7.5Hz,2 H),0.95(t,J=7.5Hz,3 H);
MS(CI)m/e 473(M+H)
実施例37パートDの方法を使用し、2−ブチル−1−(4−クロロブチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンを適切なチオールと反応させて以下の表に示すチオエーテルを調製した。実施例38の方法を使用し、適切なチオエーテルを酸化させてスルホンを調製した。
パートA
実施例1パートDの一般法を使用し、オルトプロピオン酸トリメチル(23.3g、0.13モル)を用いて、触媒量のピリジン塩酸塩の存在下にてN4−(4−クロロブチル)キノリン−3,4−ジアミン(30g、0.12モル)を環化したところ、1−(4−クロロブチル)−2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン25.1gが固体で得られた。
1−(4−クロロブチル)−2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(24g、0.084モル)をジクロロメタンに加えた溶液に3−クロロ過安息香酸(60%、0.117モルを20.1g)を少しずつ添加した。反応混合物を十分な5%炭酸ナトリウムで希釈し、水性層をpH9〜10に維持した。これらの層を分離させた。別の炭酸ナトリウム、水(250mL)、ブラインで有機層を順次洗浄した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をクロロホルム(350mL)に溶解させた。強く攪拌しながら水酸化アンモニウム(250mL)を加え、エマルションを形成した。トシルクロリド(19.2g、0.10モル)を攪拌しながら少しずつ加えた。反応混合物を、水で洗浄(2×100mL)、5%炭酸ナトリウムで洗浄(2×200mL)、さらにはブラインで洗浄し、炭酸ナトリウム上にて乾燥させた後、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルと混合し、一晩攪拌した。得られた固体を濾過により単離し、空気乾燥させたところ、1−(4−クロロブチル)−2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン19.3gが得られた。
実施例37パートDの方法を使用し、1−(4−クロロブチル)−2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンを適切なチオールと反応させて以下の表に示すチオエーテルを調製した。実施例38の方法を使用し、適切なチオエーテルを酸化させてスルホンを調製した。
パートA
2−ブチル−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(3.7g、13mmol)をトルエンに加えた、触媒量のN,N−ジメチルホルムアミドを含有する溶液に、塩化チオニル(3.8g、32mmol)を添加した。反応混合物を還流状態になるまで加熱した後、キャッピングした。高性能液体クロマトグラフィで分析したところ、反応が終了していることが分かり、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を温かいメタノールに溶解させた後、濃水酸化アンモニウム(5mL)と混合した。混合物を冷却した。得られた沈殿物を濾過により単離し、冷メタノールで洗浄した後、真空下で一晩かけて乾燥させたところ、2−ブチル−1−(2−クロロエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン3.01gが褐色の固体として得られた。
実施例37パートDの方法を使用し、2−ブチル−1−(2−クロロエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンを適切なチオールと反応させて以下の表に示すチオエーテルを調製した。実施例38の方法を使用し、適切なチオエーテルを酸化させてスルホンを調製した。
2−ブチル−1−[2−(メチルスルホニル)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
実施例21パートDの一般法を使用し、2−ブチル−1−(2−クロロエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(1.44g、4.76mmol)をナトリウムチオメトキシド(95%、5.71mmolを0.42g)と反応させたところ、2−ブチル−1−[2−(メチルチオ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン1.4gがオフホワイトの粉末として得られた。
実施例5の一般法を使用し、2−ブチル−1−[2−(メチルチオ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(1.35g、4.29モル)を酸化させた。粗生成物をクロマトグラフィで精製(95/5ジクロロメタン/メタノールを溶出液に用いるシリカゲル)した後、ジエチルエーテルで粉末化したところ、2−ブチル−1−[2−(メチルスルホニル)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン0.5gが融点226〜228℃の白色の粉末として得られた。
分析値:C17H22N4O2Sについて計算:%C,58.94;%H,6.40;%N,16.17;実測値:%C,58.91;%H,6.27;%N,16.13。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.05(d,J=8.1Hz,1 H),7.63(d,J=8.1Hz,1 H),7.44(t,J=8.4,Hz,1 H),7.26(t,J=8.1,Hz,1 H),6.48(s,2 H),4.95(t,J=7.2Hz,2 H),3.77(t,J=7.2Hz,2 H),3.11(s,3 H),2.99(t,J=7.8Hz,2 H),1.83(quintet,J=7.6Hz,2 H),1.48(sextet,J=7.4Hz,2 H),0.97(t,J=7.5Hz,3 H);
MS(CI)m/e 347(M+H)
2−メチル−1−[6−(メチルスルホニル)ヘキシル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
塩化チオニル(6.74g、56.6mmol)をジクロロメタン(50mL)に入れた溶液を、N−(6−ヒドロキシヘキシル)−3−ニトロキノリン−4−アミン(14.9g、51.5mmol)をジクロロメタン(200mL)に入れた溶液に徐々に加えた。添加終了後、反応混合物を約1時間攪拌した後、これを減圧下で濃縮した。残渣を水に懸濁させ、約1時間かけてスラリー化し、濾過により単離し、水で洗浄した後乾燥させたところ、N−(6−クロロヘキシル)−3−ニトロキノリン−4−アミン14.0gが固体で得られた。
実施例1パートCの一般法を使用し、4−(6−クロロヘキシル)−3−ニトロキノリン−4−アミン(6g、19mmol)を還元してN4−(6−クロロヘキシル)キノリン−3,4−ジアミンを得た。
N4−(6−クロロヘキシル)キノリン−3,4−ジアミン(5g、18mmol)と、オルト酢酸トリエチル(2.92g、18mmol)と、トルエン(75mL)と、触媒量のピリジン塩酸塩とを圧力容器内で混合し、140℃まで加熱した。約1.5時間後、反応混合物を冷ました上で減圧下で濃縮したところ、1−(6−クロロヘキシル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン3.8gが暗橙色の油として得られた。
実施例43〜55パートBの一般法を使用し、1−(6−クロロヘキシル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(3.8g、13モル)を酸化させてアミノ化したところ、1−(6−クロロヘキシル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン2.5gが得られた。
1−(6−クロロヘキシル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(2.5g、8mmol)と、ナトリウムチオメトキシド(1.13g、15.5mmol)と、N,N−ジメチルホルムアミド(15mL)とを混合し、160℃で3時間加熱した。反応物を水で急冷し、沈殿物を単離したところ、2−メチル−1−[6−(メチルチオ)ヘキシル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン1.5gが得られた。
実施例38の一般法を使用し、パートEの材料を酸化させたところ、融点202〜206℃の2−メチル−1−[6−(メチルスルホニル)ヘキシル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン0.80gが得られた。
分析値:C18H24N4O2S・0.02 EtOHについて計算:%C,59.96;%H,6.73;%N,15.50;実測値:%C,59.74;%H,6.81;%N,15.30。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.02(d,J=8.1Hz,1 H),7.62(d,J=7.2Hz,1 H),7.41(t,J=8.1Hz,1 H),7.25(t,J=7.2Hz,1 H),6.48(s,2 H),4.48(t,J=7.2Hz,2 H),3.08(t,J=8.4Hz,2 H),2.92(s,3 H),2.60(s,3 H),1.82(m,2 H),1.68(m,2 H),1.44(m,4 H);
MS(CI)m/e 361(M+H)
1−[5−(フェニルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
実施例37パートDの一般法を使用し、N−(5−クロロペンチル)−3−ニトロキノリン−4−アミン(10g、34mmol)をベンゼンチオール(1.1eq)と反応させたところ、3−ニトロ−N−[5−(フェニルチオ)ペンチル]キノリン−4−アミン12.6gが固体で得られた。
実施例1パートCの一般法を使用し、パートAの材料を還元してN4−[5−(フェニルチオ)ペンチル]キノリン−3,4−ジアミンを褐色の結晶性固体として得た。
実施例1パートDの一般法を使用し、オルトギ酸トリエチル(2.46g、16.6mmol)を用いて、触媒量のピリジン塩酸塩の存在下にてN4−[5−(フェニルチオ)ペンチル]キノリン−3,4−ジアミン(5.1g、15.1mmol)を環化し、1−[5−(フェニルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンを黄色の固体として得た。
溶媒としてクロロホルムの代わりにジクロロメタンを用いたこと以外は実施例11パートFの一般法を使用し、1−[5−(フェニルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(5g、13.2mmol)を酸化させたところ、1−[5−(フェニルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン5N−オキシド4.7gが油で得られた。
1−[5−(フェニルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン5N−オキシド(3.6g、9.1mmol)をジクロロメタン(40mL)に加えた溶液にトリクロロアセチルイソシアナート(1.91g、10mmol)をゆっくりと添加した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をメタノールに溶解させた後、約2当量のナトリウムメトキシドと混合した。数分後、沈殿物が形成された。この沈殿物を濾過により単離した後、エタノールから再結晶化させた。この材料をクロマトグラフィで精製(ジクロロメタン中4%メタノールを溶出液に用いるシリカゲル)したところ、1−[5−(フェニルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン0.3gが融点171〜172℃の固体として得られた。
分析値:C21H22N4O2Sについて計算:%C,63.94;%H,5.62;%N,14.20;実測値:%C,63.72;%H,5.64;%N,14.07。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.15(s,1 H),7.99(d,J=8.1Hz,1 H),7.86(m,2 H),7.71(m,1 H),7.64(m,3 H),7.43(t,J=6.6Hz,1 H),7.22(t,J=6.9Hz,1 H),6.57(s,2 H),4.54(t,J=7.5Hz,2 H),3.30(m,2 H),1.84(quintet,J=7.5Hz,2 H),1.57(quintet,J=6.9Hz,2 H),1.40(quintet,J=6.9Hz,2 H);
MS(CI)m/e 395(M+H)
2−(2−メトキシエチル)−1−[5−(フェニルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
3−メトキシプロパノイルクロリド(2.04g、16.6mmol)をピリジン(20mL)に加えた溶液を、N4−[5−(フェニルチオ)ペンチル]キノリン−3,4−ジアミン(5.1g、15.2mmol)をピリジンに加えて冷却した(0℃)溶液にゆっくりと添加した。反応物を周囲温度まで温めた。酸クロリド(1g)を追加し、反応物を一晩還流加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮したところ、3−メトキシ−N−(4−{[5−(フェニルチオ)ペンチル]アミノ}キノリン−3−イル)プロパンアミド6.7gが粘着性の褐色の固体として得られた。
パートAの材料をピリジンと混合した上で数時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンと水とに分けた。有機層を水で洗浄(3×100mL)し、セライト(Celite)(R)フィルター助剤の層をとおして濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィで精製(4/1ジクロロメタン/メタノールを溶出液に用いるシリカゲル)したところ、2−(2−メトキシエチル)−1−[5−(フェニルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン3.7gが得られた。
実施例37パートBの一般法を使用し、パートBの材料を酸化させたところ、2−(2−メトキシエチル)−1−[5−(フェニルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−5N−オキシド2.09gが得られた。
実施例37パートCの一般法を使用し、パートCの材料をアミノ化した。粗生成物をエタノールから再結晶化させたところ、融点172〜175℃の2−(2−メトキシエチル)−1−[5−(フェニルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン0.26gが得られた。
分析値:C24H28N4O3Sについて計算:%C,63.69;%H,6.24;%N,12.38;実測値:%C,63.40;%H,5.95;%N,12.08。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.96(d,J=6.6Hz,1 H),7.87(d,J=5.4Hz,2 H),7.73(m,1 H),7.63(m,3 H),7.41(t,J=7.8Hz,1 H),7.22(t,J=7.8Hz,1 H),6.47(s,2 H),4.46(t,J=7.5Hz,2 H),3.80(t,J=6.9Hz,2 H),3.27(s,3 H),3.14(t,J=6Hz,2 H),1.76(m,2 H),1.53(m,4 H);
MS(CI)m/e 473(M+H)
1−[5−(メチルスルホニル)ペンチル]−2−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
トリフルオロアセチルクロリド(3.5g、26.5mmol)をトルエンに加えた冷たい溶液を、N4−[5−(メチルチオ)ペンチル]キノリン−3,4−ジアミン(6g、23.1mmol)をトルエンとピリジンとの混合物に加えた溶液にゆっくりと添加した。重い黄色の沈殿物が形成された。反応混合物を週末にかけて攪拌した後、減圧下で濃縮したところ、粗2,2,2−トリフルオロ−N−(4−{[5−(メチルチオ)ペンチル]アミノ}キノリン−3−イル)アセトアミド13.2gが得られた。
パートAの材料を圧力容器内でトルエン(150mL)と混合した後、140℃で約30分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンと5%炭酸ナトリウムとに分けた。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上にて乾燥させた後、減圧下で濃縮したところ、1−[5−(メチルチオ)ペンチル]−2−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン7.9gが固体で得られた。
実施例11パートFの一般法を使用し、パートBの材料を酸化させたところ、1−[5−(メチルスルホニル)ペンチル]−2−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−5N−オキシド7.5gが得られた。
実施例37パートCの一般法を使用し、パートCの材料をアミノ化したところ、1−[5−(メチルスルホニル)ペンチル]−2−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン2.5gが融点192〜195℃の固体として得られた。
分析値:C17H19F3N402S:・ 0.05 CH2Cl2について計算:%C,50.61;%H,4.76;%N,13.84;実測値:%C,50.60;%H,4.76;%N,13.77。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.08(d,J=7.2Hz,1 H),7.67(d,J=7.5Hz,1 H),7.54(t,J=6.9Hz,1 H),7.34(t,J=7.8Hz,1 H),6.91(s,2 H),4.67(t,J=8.4Hz,2 H),3.11(t,J=7.5Hz,2 H),2.93(s,3 H),1.91(quintet,J=7.2Hz,2 H),1.744(quintet,J=8.1Hz,2 H),1.58(quintet,J=6.9Hz,2 H);
MS(CI)m/e 401(M+H)
2−エチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
分析値:C20H22N6S・0.25 H2Oについて計算:%C,62.72;%H,5.92;%N,21.94;実測値:%C,63.00;%H,5.88;%N,22.21。
2−エチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
分析値:C20H22N6O2・0.25 H2Oについて計算:%C,57.88;%H,5.46;%N,20.25;実測値:%C,57.76;%H,5.48;%N,19.88。
2−メチル−1−[4−(メチルスルホニル)ブチル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
分析値:C16H24N4O2Sについて計算:%C,57.12;%H,7.19;%N,16.65;実測値:%C,56.86;%H,7.09;%N,16.61。
2−メチル−1−[5−(メチルスルホニル)ペンチル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
分析値:C17H26N4O2Sについて計算:%C,58.26;%H,7.48;%N,15.99;実測値:%C,58.22;%H,7.54;%N,16.12。
2−メチル−1−{4−[(1−メチルエチル)スルホニル]ブチル}−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
2,4−ジヒドロキシ−3−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロキノリン(10.56g、50.3mmol)をオキシ塩化リン(60mL)に加えた懸濁液を50〜60℃で48時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷ました後、これを強く攪拌しながらジクロロメタン(300mL)および20%炭酸ナトリウム水溶液(500mL)の氷冷した二相混合物にゆっくりと添加した。固体炭酸ナトリウムを用いて混合物を塩基性(pH8)にし、これらの層を分離させた。水性層をジクロロメタンで抽出(2×125mL)した。混合有機物を硫酸マグネシウム上にて乾燥させた後、減圧下で濃縮したところ、2,4−ジクロロ−3−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロキノリン11.9gが淡褐色の固体として得られた。
2,4−ジクロロ−3−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロキノリン(9.0g、36.4mmol、1eq)をN,N−ジメチルホルムアミド(60mL)に加えた溶液に、トリエチルアミン(6.1mL、1.2eq)を添加した。4−アミノ−1−ブタノール(3.7mL、1.1eq)を添加し、反応混合物を50℃以下の温度で5時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷ました後、これを減圧下で濃縮して赤い油を得た。この油をクロロホルム(500mL)で希釈し、水で洗浄(3×200mL)してさらにブライン(1×200mL)で洗浄した後、硫酸マグネシウム上にて乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、赤い油11.9gが得られた。この油をジエチルエーテル(40mL)で粉末化した。得られた固体を濾過により単離した後、ジエチルエーテルで洗浄(3×10mL)したところ、4−[(2−クロロ−3−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロキノリン−4−イル)アミノ]ブタン−1−オール5.76gが淡黄色の固体として得られた。
水素化ナトリウム(60%、1.5eqを1.15g)をジグリム(34mL)に入れた懸濁液に15分間にわたってフェノール(2.71g、1.5eq)を少しずつ添加した。反応混合物をさらに30分間攪拌した後、4−[(2−クロロ−3−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロキノリン−4−イル)アミノ]ブタン−1−オール(5.75g、19.16mmol、1.0eq)を固体で添加した。反応混合物を85℃で24時間加熱した後、一晩で周囲温度まで冷ました。反応混合物を減圧下にて10mL以下の容量まで濃縮した。濃縮物をクロロホルム(400mL)で希釈し、5%水酸化ナトリウム水溶液で洗浄(1×75mL)してさらに水で洗浄(2×100mL)した後、硫酸マグネシウム上にて乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル(200mL)に溶解させ、ヘキサンで洗浄(2×100mL)し、減圧下で濃縮したところ、4−[(3−ニトロ−2−フェノキシ−6,7,8,9−テトラヒドロキノリン−4−イル)アミノ]ブタン−1−オール5.31gが暗色の油として得られた。
トリフェニルホスフィン(4.68g、1.2eq)をテトラヒドロフラン(30mL)に加えた溶液にN−クロロコハク酸イミド(2.38g、1.2eq)を添加した。反応混合物を20分間攪拌した後、パートCの材料をテトラヒドロフラン(30mL)に入れた溶液を添加した。反応混合物を75分間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をクロロホルム(350mL)で希釈し、水で洗浄(2×150mL)し、硫酸マグネシウム上にて乾燥させた後、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィで精製(クロロホルムを溶出液に用いるシリカゲル)したところ、N4−(4−クロロブチル)−3−ニトロ−2−フェノキシ−6,7,8,9−テトラヒドロキノリン−4−アミン4.88gが黄色の固体として得られた。
N4−(4−クロロブチル)−3−ニトロ−2−フェノキシ−6,7,8,9−テトラヒドロキノリン−4−アミン(4.78g、12.71mmol、1.0eq)を1:1のメタノール:クロロホルム(120mL)に入れた懸濁液に塩化ニッケル(II)六水和物(303mg、0.1eq)を添加した。この混合物を0℃まで冷却した。50分間の時間をかけて水素化ホウ素ナトリウム(1.92g、4eq)を等量ずつ4回に分けて添加した。反応混合物をさらに30分間攪拌した後、これを減圧下で濃縮した。残渣をクロロホルム(300mL)に溶解させ、水で洗浄(3×100mL)し、硫酸マグネシウム上にて乾燥させた後、減圧下で濃縮したところ、N4−(4−クロロブチル)−2−フェノキシ−6,7,8,9−テトラヒドロキノリン−3,4−ジアミン5.01gが濃い油として得られた。
パートEの材料をトルエン(40mL)に加えた溶液にオルト酢酸トリメチル(2.0mL、1.2eq)を添加した。ピリジン塩酸塩(150mg、0.1eq)を添加し、反応混合物を100℃で1時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却した後、減圧下で濃縮した。残渣をクロロホルム(300mL)に溶解させ、水で洗浄(2×75mL)し、硫酸マグネシウム上にて乾燥させ、減圧下で濃縮し、アセトニトリル(40mL)で希釈した後、減圧下で濃縮したところ、暗赤色の半固体4.5gが得られた。この材料を、2:98メタノール:クロロホルムを溶出液に用いるシリカで精製し、赤い油を得た。この油をイソプロパノール(50mL)で希釈し、濃縮した上でジエチルエーテルで粉末化した。得られた固体を濾過により単離し、ジエチルエーテルで洗浄したところ、1−(4−クロロブチル)−2−メチル−4−フェノキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン2.77gが白色の固体として得られた。
水素化ナトリウム(60%、1.2eqを25mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)に加えた懸濁液に1−メチルエチルチオール(57μL、1.2eq)を滴下して添加した。反応混合物を30分間攪拌した後、1−(4−クロロブチル)−2−メチル−4−フェノキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(189mg、0.51mmol、1.0eq)をN,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)に加えた溶液を添加した。反応混合物を3時間攪拌した後、これをクロロホルム(50mL)で希釈し、5%水酸化ナトリウムで洗浄(1×50mL)してさらに水で洗浄(1×25mL)し、硫酸マグネシウム上にて乾燥させ、次いで減圧下で濃縮したところ、1−{[4−(1−メチルエチル)チオ]ブチル}−2−メチル−4−フェノキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン176mgが淡褐色の油として得られた。
パートGの材料をクロロホルム(2.2mL)に入れて冷却した(0℃)溶液に3−クロロ過安息香酸(力価75%で2.2eq、218mg)を添加した。反応混合物を0℃で20分間攪拌した後、これをクロロホルム(50mL)で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄(2×25mL)し、硫酸マグネシウム上にて乾燥させた後、減圧下で濃縮したところ、1−{[4−(1−メチルエチル)スルホニル]ブチル}−2−メチル−4−フェノキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン202mgが黄色の半固体として得られた。
1−{[−(1−メチルエチル)スルホニル]ブチル}−2−メチル−4−フェノキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(200mg)と固体酢酸アンモニウム(2.1g)との混合物を密閉した管の中で145℃にて24時間加熱した。反応物を周囲温度まで冷却した後、これをクロロホルム(40mL)で希釈し、10%水酸化ナトリウム水溶液で洗浄(2×20mL)した。水性層をクロロホルムで抽出(2×20mL)した。混合有機物を硫酸マグネシウム上にて乾燥させた後、減圧下で濃縮したところ、黄色の油204mgが得られた。この油をアセトニトリルで粉末化したところ、オフホワイトの固体48mgが得られた。母液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィで精製(10:90メタノール:クロロホルムを溶出液に用いるシリカゲル)した後、アセトニトリルで粉末化したところ、固体18mgが得られた。これらの2種類の固体を混合し、再度クロマトグラフ処理をほどこした後、エタノールから再結晶化させた。得られたプリズムをメタノールから濃縮したところ、2−メチル−1−{4−[(1−メチルエチル)スルホニル]ブチル}−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン40mgが融点177〜178℃の白色の粉末として得られた。
分析値:C18H28N4O2Sについて計算:%C,59.31;%H,7.74;%N,15.37;実測値:%C,59.27;%H,7.82;%N,15.19。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ5.64(s,2H);4.21(m,2H);3.21(septet,1H,J=6.9Hz);3.14(m,2H);2.94(m,2H);2.65(m,2H);2.47(s,3H);1.76 (br m,8H);1.23(d,6H,J=6.6Hz)。
EIMS(m/z):365(M+1)。
2−メチル−1−{4−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]ブチル}−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
実施例76パートGの一般法を使用し、1−(4−クロロブチル)−2−メチル−4−フェノキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(740mg、2.00mmol、1.0eq)を4−フルオロベンゼンチオール(260μL、1.2eq)と反応させたところ、1−{[4−(4−フルオロフェニル)チオ]ブチル}−2−メチル−4−フェノキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン0.91gが淡黄色の固体として得られた。
実施例76パートHの一般法を使用し、パートAの材料を酸化させたところ、1−{[4−(4−フルオロフェニル)スルホニル]ブチル}−2−メチル−4−フェノキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン1.02gが白色の泡沫として得られた。
実施例76パートIの一般法を使用し、パートBの材料をアミノ化したところ、2−メチル−1−{4−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]ブチル}−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン148mgが137〜144℃で軟化して159〜162℃で溶融する融点の白色の固体として得られた。
分析値:C21H25FN4O2S・H2Oについて計算:%C,58.05;%H,6.26;%N,12.98;実測値:%C,57.78;%H,5.93;%N,12.72。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ7.93(m,2H);7.50(m,2H);5.67(s,2H);4.15(m,2H);3.41(m,2H),2.87(br m,2H);2.64(br m,2H);2.41(s,3H);1.74(br m,8H)。
EIMS(m/z):417(M+1)。
2−メチル−1−{4−[(1,1−ジメチルエチル)スルホニル]ブチル}−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
実施例76パートGの一般法を使用し、1−(4−クロロブチル)−2−メチル−4−フェノキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(750mg、2.03mmol、1.0eq)を1,1−ジメチルエチルチオール(275μL、1.2eq)と反応させたところ、1−{[4−(1,1−ジメチルエチル)lチオ]ブチル}−2−メチル−4−フェノキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン0.91gが放置しておくと結晶化する油で得られた。
実施例76パートHの一般法を使用し、パートAの材料を酸化させたところ、1−{[4−(1,1−ジメチルエチル)スルホニル]ブチル}−2−メチル−4−フェノキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン1.0gが淡黄色の泡沫として得られた。
実施例76パートIの一般法を使用し、パートBの材料をアミノ化したところ、2−メチル−1−{4−[(1,1−ジメチルエチル)スルホニル]ブチル}−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン460mgが融点208〜210℃の白色の固体として得られた。
分析値:C19H30N4O2Sについて計算:%C,60.29;%H,7.99;%N,14.80;実測値:%C,60.26;%H,7.88;%N,14.89。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 5.65(s,2H);4.23(m,2H);3.13(m,2H);2.95(br m,2H);2.65 (br m,2H);2.47(s,3H);1.75(br m,8H)。
EIMS(m/z):379(M+1)。
2−エトキシメチル−1−(4−メタンスルホニル−ブチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
1−(4−クロロブチル)−2−メチル−4−フェノキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(1.00g、2.66mmol、1.0eq.)をDMF(13mL)に加えた溶液にナトリウムチオメトキシド(205mg、1.1eq.)を添加した。反応物を1時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をメチレンクロリド(110mL)に溶解させ、水で洗浄(1×30mL)し、硫酸マグネシウム上にて乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、(4−メチルスルファニル−ブチル)−(3−ニトロ−2−フェノキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−4−イル)−アミン0.97gが黄色の固体として得られた。
実施例76パートEの一般法を使用し、パートAの材料を還元したところ、N4−(4−メチルスルファニル−ブチル)−2−フェノキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−3,4−ジアミン0.89gが無色透明の油として得られた。
パートBの材料をピリジン(10mL)に加えた溶液にエトキシシアセチルクロリドを添加した。周囲温度にて1時間攪拌した後、反応物を95℃で1時間加熱し、続いて105℃で4時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をメチレンクロリド(100mL)に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄(1×25mL)し、硫酸マグネシウム上にて乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、2−エトキシメチル−1−(4−メチルスルファニル−ブチル)−4−フェノキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン0.89gが淡黄色の油として得られた。
実施例76パートHの一般法を使用し、パートCの材料を酸化させたところ、2−エトキシメチル−1−(4−メタンスルホニル−ブチル)−4−フェノキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン0.60gが淡褐色の泡沫として得られた。
実施例76パートIの一般法を使用し、パートDの材料をアミノ化したところ、2−エトキシメチル−1−(4−メタンスルホニル−ブチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン355mgが融点170〜171℃のオフホワイトの固体として得られた。
分析値:C24H31N3O4Sについて計算:%C,56.82;%H,7.42;%N,14.72;実測値:%C,56.64;%H,7.32;%N,14.47。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 5.89(br s,2H);4.64(s,2H);4.29(m,2H);3.51(q,2H,J=7.0Hz);3.17(m,2H);2.96(br s,5H);2.67(m,2H);1.80(m,8H);1.15(t,3H,J=7.0Hz)。
EIMS(m/z):381(M+1)。
2−ブチル−1−[4−(フェニルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
2−ブチル−1−[2−(フェニルチオ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
2−ブチル−1−[4−(フェニルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
2−ブチル−1−[4−(メチルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
2−ブチル−1−[4−(メチルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
1−[4−(フェニルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
1−[2−(フェニルチオ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
1−[4−(フェニルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
1−[4−(メチルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
1−[4−(メチルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
2−ブチル−1−[5−(メチルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
1−[5−(メチルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
2−エチル−1−[5−(メチルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
2−メチル−1−[5−(メチルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
2−ヘキシル−1−[5−(メチルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
2−メトキシエチル−1−[5−(メチルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
2−ブチル−1−[5−(メチルチオ)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
2−ブチル−1−[5−(メチルスルフィニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
2−ブチル−1−[3−(メチルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
2−ブチル−1−[3−(フェニルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
2−プロピル−1−[4−(メチルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
2−ブチル−1−[5−(メチルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
2−ブチル−1−[3−(メチルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
2−メチル−1−[4−(メチルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
2−エチル−1−[4−(メチルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
1−[5−(フェニルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
2−メチル−1−[5−(フェニルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
2−エチル−1−[5−(フェニルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
2−プロピル−1−[5−(フェニルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
2−ブチル−1−[5−(フェニルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
2−(2−シクロプロピルエチル)−1−[5−(フェニルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
2−(2−シクロプロピルエチル)−1−[5−(メチルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
2−シクロプロピルメチル−1−[5−(フェニルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
2−シクロプロピルメチル−1−[5−(メチルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
2−メトキシエチル−1−[5−(メチルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
2−メトキシエチル−1−[5−(フェニルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
2−エトキシメチル−1−[5−(メチルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
2−プロピル−1−[5−(メチルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
2−メチル−1−[3−(メチルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
2−メチル−1−[3−(メチルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
2−エチル−1−[3−(メチルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
2−メチル−1−[4−(メチルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
2−メチル−1−[4−(メチルスルフィニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
2−エチル−1−[4−(メチルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
2−プロピル−1−[4−(メチルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
2−ブチル−1−[4−(メチルスルフィニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
2−メチル−1−[(2−メチルチオ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
2−エチル−1−[(2−メチルチオ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
2−プロピル−1−[(2−メチルスルホニル)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
2−ブチル−1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]ブチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
2−ブチル−1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]ブチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
2−ブチル−1−[4−(エチルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
2−ブチル−1−[4−(tert−ブチルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
2−ブチル−1−{4−[(4−フルオロフェニル)チオ]ブチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
2−ブチル−1−{4−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]ブチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
4−アミノ−2−メチル−1−[4−(メチルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−オール、
2−エチル−1−{4−[(1−メチルエチル)チオ]ブチル}1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
2−エチル−1−{4−[(3,5−ジクロロフェニル)チオ]ブチル}1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
2−エチル−1−[4−(シクロペンチルスルホニル)ブチル]1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
2−エチル−1−{4−[(3,5−ジクロロフェニル)スルホニル]ブチル}1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
2−エチル−1−[4−(プロピルチオ)ブチル]1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
2−エチル−1−{4−[(4−クロロフェニル)チオ]ブチル}1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
2−エチル−1−[4−(ブチルチオ)ブチル]1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
2−エチル−1−{4−[(4−フルオロフェニル)チオ]ブチル}1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
2−エチル−1−{4−[(4−クロロフェニル)スルホニル]ブチル}1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
2−エチル−1−[4−(エチルチオ)ブチル]1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
2−エチル−1−[4−(エチルスルホニル)ブチル]1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
2−エチル−1−[4−(シクロヘキシルスルホニル)ブチル]1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
2−ブチル−1−{2−[(1−メチルエチル)スルホニル]エチル}1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
2−ブチル−1−{2−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]エチル}1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
2−ブチル−1−{2−[(1,1−ジメチルエチル)スルホニル]エチル}1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
2−ブチル−1−{2−[(1,1−ジメチルエチル)チオ]エチル}1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
2−ブチル−1−[2−(プロピルチオ)エチル]1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
2−ブチル−1−{2−[(2−メチルプロピル)スルホニル]エチル]1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
2−ブチル−1−[2−(エチルスルホニル)エチル]1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
2−ブチル−1−[2−(エチルチオ)エチル]1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
2−ブチル−1−[2−(メチルスルホニル)エチル]1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
2−メチル−1−[6−(メチルスルホニル)ヘキシル]1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
1−[5−(フェニルスルホニル)ペンチル]1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
2−トリフルオロメチル−1−[5−(メチルスルホニル)ペンチル]1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
2−メトキシエチル−1−[5−(フェニルスルホニル)ペンチル]1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
2−エチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
2−エチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
2−メチル−1−[4−(メチルスルホニル)ブチル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
2−メチル−1−[5−(メチルスルホニル)ペンチル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
2−メチル−1−{5−[(1−メチルエチル)スルホニル]ペンチル}−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
2−メチル−1−{4−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]ブチル}−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
2−メチル−1−{4−[(1,1−ジメチルエチル)スルホニル]ブチル}−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
2−エトキシメチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
2−プロピル−1−[4−(ピリミジン−2−イルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
2−プロピル−1−[3−(ピリミジン−2−イルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
2−プロピル−1−[5−(ピリミジン−2−イルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
2−エトキシメチル−1−[3−(ピリミジン−2−イルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、
2−エトキシメチル−1−[5−(ピリミジン−2−イルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンならびにこれらの薬学的に許容される塩があげられる。
ヒトのin vitro血液細胞系を用いてサイトカインの誘導を評価する。活性はテスターマン(Testerman)ら、「Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S−27609」、Journal of Leukocyte Biology、58、365〜372(9月、1995)に記載されているような培地に分泌されたインターフェロンおよび腫瘍壊死因子(α)(それぞれIFNおよびTNF)の測定値に基づくものである。
健常なヒトのドナーから採取した全血を、静脈穿刺によってEDTAバキュテイナーチューブに集めた。Histopaque(登録商標)−1077を用いる密度勾配遠心分離によって全血から抹消血単核細胞(PBMC)を分離する。ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(DPBS)またはハンクス平衡塩溶液(HBSS)を用いて血液を1:1に希釈する。PBMC層を回収し、DPBSまたはHBSSで2回洗浄し、細胞数4×106個/mLでRPMI完全培地に再懸濁させる。被験化合物を含有する等容量のRPMI完全培地の入った48ウェルの平底滅菌組織培養プレート(マサチューセッツ州ケンブリッジ(Cambridge)のコスター(Costar)またはニュージャージー州リンカーン・パーク(Lincoln Park)のベクトン・ディッキンソン・ラボウェア(Becton Dickinson Labware))にPBMC懸濁液を加える。
化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に可溶化する。DMSO濃度が培養ウェルへの添加用の最終濃度1%を超えないようにする。化合物については30〜0.014μMの範囲の濃度で試験を行うのが普通である。
RPMI完全培地の入った最初のウェルに被験化合物の溶液を60μMで加え、ウェルにて3倍希釈を行った。次に、PBMC懸濁液を等容量ウェルに加え、被験化合物濃度を所望の範囲(30〜0.014μM)にした。PBMC懸濁液の最終濃度は細胞数2×106個/mLである。プレートを滅菌済みのプラスチック蓋で覆い、静かに混合した後、5%二酸化炭素雰囲気中にて37℃で18から24時間インキュベートする。
インキュベーションに続いて、プレートを1000rpm(〜200×g)で10分間4℃にて遠心処理する。滅菌ポリプロピレンピペットを用いて無細胞培養上清を除去し、滅菌ポリプロピレンチューブに移す。分析時まで試料を−30から−70℃に維持する。試料のインターフェロン(α)をELISAで分析し、腫瘍壊死因子(α)をELISAまたはIGENアッセイで分析する。
ニュージャージー州ニュー・ブランズウィック(New Brunswick)のPBLバイオメディカル・ラボラトリーズ(Biomedical Laboratories)から得られるヒューマン・マルチ−スピーシーズ(Human Multi−Species)キットを使用し、ELISAによってインターフェロン(α)濃度を求める。結果をpg/mL単位で表す。
Claims (2)
- 1−[5−(メチルスルホニル)ペンチル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンと、
2−メチル−1−[3−(メチルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンと、
2−メチル−1−[3−(メチルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンと、
2−エチル−1−[3−(メチルチオ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンと、
2−エチル−1−[3−(メチルスルホニル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンと、
2−メチル−1−[4−(メチルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンと、
2−メチル−1−[4−(メチルスルフィニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンと、
2−エチル−1−[4−(メチルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンと、
2−エチル−1−[4−(メチルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンと、
1−[4−(メチルスルホニル)ブチル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンと、
2−ブチル−1−[4−(メチルスルフィニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンと、
2−メチル−1−[2−(メチルチオ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンと、
2−メチル−1−[2−(メチルスルホニル)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンと、
2−メチル−1−[4−(メチルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンと、
2−エチル−1−[2−(メチルスルホニル)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンと、
1−[2−(メチルスルホニル)エチル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンと、
2−ブチル−1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]ブチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンと、
2−ブチル−1−{4−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]ブチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンと、
2−ブチル−1−[4−(エチルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンと、
2−ブチル−1−{4−[(1,1−ジメチルエチル)チオ]ブチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンと、
2−ブチル−1−{4−[(4−フルオロフェニル)チオ]ブチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンと、
2−ブチル−1−{4−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]ブチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンと、
2−エチル−1−{4−[(1−メチルエチル)チオ]ブチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンと、
1−{4−[(3,5−ジクロロフェニル)チオ]ブチル}−2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンと、
1−[4−(シクロペンチルスルホニル)ブチル]−2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンと、
1−{4−[(3,5−ジクロロフェニル)スルホニル]ブチル}−2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンと、
1−[4−(シクロヘキシルチオ)ブチル]−2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンと、
1−[4−(ブチルチオ)ブチル]−2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンと、
1−{4−[(4−クロロフェニル)チオ]ブチル}−2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンと、
1−[4−(ブチルスルホニル)ブチル]−2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンと、
2−エチル−1−{4−[(4−フルオロフェニル)チオ]ブチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンと、
2−エチル−1−{4−[(1−メチルエチル)スルホニル]ブチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンと、
2−エチル−1−[4−(エチルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンと、
2−エチル−1−[4−(エチルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンと、
1−[4−(シクロヘキシルスルホニル)ブチル]−2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンと、
2−ブチル−1−{2−[(1−メチルエチル)スルホニル]エチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンと、
2−ブチル−1−[2−(フェニルスルホニル)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンと、
2−ブチル−1−{2−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]エチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンと、
2−ブチル−1−{2−[(1,1−ジメチルエチル)スルホニル]エチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンと、
2−ブチル−1−{2−[(1,1−ジメチルエチル)チオ]エチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンと、
2−ブチル−1−[2−(プロピルスルホニル)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンと、
2−ブチル−1−[2−(プロピルチオ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンと、
2−ブチル−1−{2−[(2−メチルプロピル)スルホニル]エチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンと、
2−ブチル−1−{2−[(2−メチルプロピル)チオ]エチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンと、
2−ブチル−1−[2−(エチルスルホニル)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンと、
2−ブチル−1−[2−(エチルチオ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンと、
2−ブチル−1−[2−(メチルスルホニル)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンと、
2−メチル−1−[6−(メチルスルホニル)ヘキシル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンと、
1−[5−(フェニルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンと、
1−[5−(メチルスルホニル)ペンチル]−2−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンと、
2−(2−メトキシエチル)−1−[5−(フェニルスルホニル)ペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンと、
2−エチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルチオ)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンと、
2−エチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンと、
2−メチル−1−[4−(メチルスルホニル)ブチル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンと、
2−メチル−1−[4−(メチルスルホニル)ペンチル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンと、
2−メチル−1−{4−[(1−メチルエチル)スルホニル]ブチル}−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンと、
2−メチル−1−{4−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]ブチル}−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンと、
2−メチル−1−{4−[(1,1−ジメチルエチル)スルホニル]ブチル}−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンと、
からなる群から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩。 - 治療有効量の請求項1に記載の化合物と薬学的に許容されるキャリアとを含む製剤組成物。
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