JP2016537346A5

JP2016537346A5 -

Info

Publication number: JP2016537346A5
Application number: JP2016529944A
Authority: JP
Filing date: 2014-11-12
Publication date: 2017-12-21
Anticipated expiration: 2034-11-12

Description

なおも別の態様において、本発明は、１００ｍｇ〜１，６００ｍｇの範囲内での、化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩（例えば、Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ_２ＯのＨＣｌ塩、Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ_２ＯのＨＣｌ塩、Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩、Ａ形の化合物（１）およびＡ形の化合物（１）のトシレート塩）の投与レジメンに関する。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
多形体の化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩であって、ここで、化合物（１）は、以下の構造式：

によって表され、該多形体は、
Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ _２ＯのＨＣｌ塩、
Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ _２ＯのＨＣｌ塩、
Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩、
Ａ形の化合物（１）、および
Ａ形の化合物（１）のトシレート塩
からなる群より選択される、多形体の化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目２）
前記多形体が、Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ _２ＯのＨＣｌ塩である、項目１に記載の多形体。
（項目３）
Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ _２ＯのＨＣｌ塩が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、１０．５±０．２、５．２±０．２、７．４±０．２および１８．９±０．２度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークを特徴とする、項目２に記載の多形体。
（項目４）
Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ _２ＯのＨＣｌ塩が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２５．２±０．２、１６．５±０．２、１８．１±０．２および２３．０±０．２度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークをさらに特徴とする、項目３に記載の多形体。
（項目５）
Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ _２ＯのＨＣｌ塩が、Ｃ ^１３ＳＳＮＭＲスペクトルにおいて、２９．２±０．３ｐｐｍ、１０７．０±０．３ｐｐｍ、１１４．０±０．３ｐｐｍおよび１５０．７±０．３ｐｐｍに対応する１つまたはそれを超えるピークを特徴とする、項目２〜４のいずれかに記載の多形体。
（項目６）
Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ _２ＯのＨＣｌ塩が、Ｃ ^１３ＳＳＮＭＲスペクトルにおいて、２２．１±０．３ｐｐｍ、２４．６±０．３ｐｐｍ、４７．７±０．３ｐｐｍおよび５４．８±０．３ｐｐｍに対応する１つまたはそれを超えるピークをさらに特徴とする、項目５に記載の多形体。
（項目７）
前記多形体が、Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ _２ＯのＨＣｌ塩である、項目１に記載の多形体。
（項目８）
Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ _２ＯのＨＣｌ塩が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、７．１±０．２、１１．９±０．２、１９．２±０．２および１２．４±０．２度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークを特徴とする、項目７に記載の多形体。
（項目９）
Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ _２ＯのＨＣｌ塩が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、１６．４±０．２、２１．８±０．２および２３．９±０．２度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークをさらに特徴とする、項目８に記載の多形体。
（項目１０）
Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ _２ＯのＨＣｌ塩が、Ｃ ^１３ＳＳＮＭＲスペクトルにおいて、２０．７±０．３ｐｐｍ、２７．４±０．３ｐｐｍ、１０４．８±０．３ｐｐｍ、１４２．５±０．３ｐｐｍおよび１７８．６±０．３ｐｐｍに対応する１つまたはそれを超えるピークを特徴とする、項目７〜９のいずれかに記載の多形体。
（項目１１）
Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ _２ＯのＨＣｌ塩が、Ｃ ^１３ＳＳＮＭＲスペクトルにおいて、１５４．３±０．３ｐｐｍ、２０．３±０．３ｐｐｍ、１３２．３±０．３ｐｐｍおよび２１．１±０．３ｐｐｍに対応する１つまたはそれを超えるピークをさらに特徴とする、項目１０に記載の多形体。
（項目１２）
前記多形体が、Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩である、項目１に記載の多形体。
（項目１３）
Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、５．８±０．２、１９．５±０．２および１７．１±０．２度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークを特徴とする、項目１２に記載の多形体。
（項目１４）
Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、５．３±０．２、１０．５±０．２および１５．９±０．２度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークをさらに特徴とする、項目１３に記載の多形体。
（項目１５）
Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩が、Ｃ ^１３ＳＳＮＭＲスペクトルにおいて、２９．４±０．３ｐｐｍ、５３．４±０．３ｐｐｍ、１１３．３±０．３ｐｐｍ、１３５．４±０．３ｐｐｍおよび１７７．８±０．３ｐｐｍに対応する１つまたはそれを超えるピークを特徴とする、項目１２〜１４のいずれかに記載の多形体。
（項目１６）
Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩が、Ｃ ^１３ＳＳＮＭＲスペクトルにおいて、２２．９±０．３ｐｐｍ、２３．９±０．３ｐｐｍ、２６．０±０．３ｐｐｍおよび３１．６±０．３ｐｐｍに対応する１つまたはそれを超えるピークをさらに特徴とする、項目１５に記載の多形体。
（項目１７）
前記多形体が、Ａ形の化合物（１）である、項目１に記載の多形体。
（項目１８）
Ａ形の化合物（１）が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、１５．５±０．２、１８．９±０．２および２２．０±０．２度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークを特徴とする、項目１７に記載の多形体。
（項目１９）
Ａ形の化合物（１）が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、１１．８±０．２、１６．９±０．２、２５．５±０．２および９．１±０．２度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークをさらに特徴とする、項目１８に記載の多形体。
（項目２０）
Ａ形の化合物（１）が、Ｃ ^１３ＳＳＮＭＲスペクトルにおいて、２１．０±０．３ｐｐｍ、２８．５±０．３ｐｐｍ、５０．４±０．３ｐｐｍ、１２０．８±０．３ｐｐｍ、１３８．５±０．３ｐｐｍおよび１７６．２±０．３ｐｐｍに対応する１つまたはそれを超えるピークを特徴とする、項目１７〜１９のいずれかに記載の多形体。
（項目２１）
Ａ形の化合物（１）が、Ｃ ^１３ＳＳＮＭＲスペクトルにおいて、３０．１±０．３ｐｐｍ、２５．９±０．３ｐｐｍ、２２．８±０．３ｐｐｍおよび２５．０±０．３ｐｐｍに対応する１つまたはそれを超えるピークをさらに特徴とする、項目２０に記載の多形体。
（項目２２）
前記多形体が、Ａ形の化合物（１）のトシレート塩である、項目１に記載の多形体。
（項目２３）
Ａ形の化合物（１）のトシレート塩が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、７．２±０．２、９．３±０．２、１３．７±０．２、１４．３±０．２、１４．７±０．２、１６．９±０．２、１８．７±０．２、２６．３±０．２および２６．９±０．２度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークを特徴とする、項目２２に記載の多形体。
（項目２４）
Ａ形の化合物（１）のトシレート塩が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、６．０±０．２、２８．０±０．２および２７．５±０．２度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークをさらに特徴とする、項目２３に記載の多形体。
（項目２５）
項目１に記載の多形体および少なくとも１つの薬学的に許容され得るキャリアまたは賦形剤を含む、薬学的組成物。
（項目２６）
前記多形体が、Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ _２ＯのＨＣｌ塩である、項目２５に記載の薬学的組成物。
（項目２７）
前記多形体が、Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ _２ＯのＨＣｌ塩である、項目２５に記載の薬学的組成物。
（項目２８）
前記多形体が、Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩である、項目２５に記載の薬学的組成物。
（項目２９）
前記多形体が、Ａ形の化合物（１）である、項目２５に記載の薬学的組成物。
（項目３０）
前記多形体が、Ａ形の化合物（１）のトシレート塩である、項目２５に記載の薬学的組成物。
（項目３１）
生物学的インビトロサンプルまたは被験体におけるインフルエンザウイルスの量を減少させる方法であって、該方法は、該サンプルに有効量の項目１〜２４のいずれか１項に記載の多形体の化合物（１）を投与する工程を含む、方法。
（項目３２）
生物学的インビトロサンプルまたは被験体におけるインフルエンザウイルスの複製を阻害する方法であって、該方法は、該サンプルに有効量の項目１〜２４のいずれか１項に記載の多形体の化合物（１）を投与する工程を含む、方法。
（項目３３）
被験体におけるインフルエンザを処置する方法であって、該方法は、該被験体に治療有効量の項目１〜２４のいずれか１項に記載の多形体の化合物（１）を投与する工程を含む、方法。
（項目３４）
１つまたはそれを超えるさらなる治療薬を前記被験体に共投与する工程をさらに含む、項目３１〜３３のいずれか１項に記載の方法。
（項目３５）
前記さらなる治療薬が、抗ウイルス薬を含む、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
前記抗ウイルス薬が、ノイラミニダーゼ阻害剤である、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
前記ノイラミニダーゼ阻害剤が、オセルタミビルまたはザナミビルである、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
前記抗ウイルス薬が、ポリメラーゼ阻害剤である、項目３５に記載の方法。
（項目３９）
前記ポリメラーゼ阻害剤が、ファビピラビルである、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記インフルエンザウイルスが、インフルエンザＡウイルスである、項目３１〜３９のいずれか１項に記載の方法。
（項目４１）
Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ _２ＯのＨＣｌ塩を調製する方法であって、ここで、化合物（１）は、以下の構造式：

によって表され、該方法は、水および１つまたはそれを超える有機溶媒を含む溶媒系において、ＨＣｌを化合物（１）と混合する工程を含み、ここで、該溶媒系は、０．０５〜０．８５の水分活性を有する、方法。
（項目４２）
前記溶媒系が、クロロベンゼン、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエテン、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、２−エトキシエタノール、ホルムアミド、ヘキサン、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ−メチルピロリドン、ニトロメタン、ピリジン、スルホラン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラリン、トルエン、１，１，２−トリクロロエテンおよびキシレン、酢酸、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、クメン、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ペンタン、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、酢酸プロピルまたはそれらの任意の組み合わせから選択される１つまたはそれを超える有機溶媒を含む、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
前記溶媒系が、クロロベンゼン、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタン、ホルムアミド、ヘキサン、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、ニトロメタン、テトラリン、キシレン、トルエン、１，１，２−トリクロロエタン、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、クメン、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルエチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、ペンタン、１−プロパノール、１−ペンタノール、２−プロパノール、酢酸プロピル、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフランまたはそれらの任意の組み合わせから選択される１つまたはそれを超える有機溶媒を含む、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
溶媒系が、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、メタノール、２−メトキシエタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、３−メチル−１−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、エタノール、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、メチルブチルケトン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、ピリジン、トルエン、キシレンまたはそれらの任意の組み合わせから選択される１つまたはそれを超える有機溶媒を含む、項目４２に記載の方法。
（項目４５）
溶媒系が、アセトン、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、酢酸イソブチル、酢酸またはそれらの任意の組み合わせから選択される１つまたはそれを超える有機溶媒を含む、項目４２に記載の方法。
（項目４６）
前記溶媒系が、アセトンまたはイソプロパノールから選択される１つまたはそれを超える有機溶媒を含む、項目４２に記載の方法。
（項目４７）
前記溶媒系が、０．４〜０．６の水分活性値を有する、項目４１〜４６のいずれか１項に記載の方法。
（項目４８）
前記混合が、５℃〜７５℃の範囲内の温度において行われる、項目４１〜４７のいずれか１項に記載の方法。
（項目４９）
前記ＨＣｌが、水溶液の重量基準で３０ｗｔ％〜４０ｗｔ％のＨＣｌを有する水溶液として投入される、項目４１〜４８のいずれか１項に記載の方法。
（項目５０）
Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ _２ＯのＨＣｌ塩を調製する方法であって、ここで、化合物１は、以下の構造式：

によって表され、該方法は、
（ａ）水を含む溶媒系において、ＨＣｌおよび化合物（１）を混合する工程であって、ここで、該溶媒系は、０．９に等しいかまたはそれを超える水分活性を有する、工程；または
（ｂ）水を含む溶媒系において、Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ _２ＯのＨＣｌ塩を撹拌する工程であって、ここで、該溶媒系は、０．９に等しいかまたはそれを超える水分活性を有する、工程
を含む、方法。
（項目５１）
前記溶媒系が、クロロベンゼン、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエテン、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、２−エトキシエタノール、ホルムアミド、ヘキサン、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ−メチルピロリドン、ニトロメタン、ピリジン、スルホラン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラリン、トルエン、１，１，２−トリクロロエテンおよびキシレン、酢酸、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、クメン、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ペンタン、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、酢酸プロピルまたはそれらの任意の組み合わせから選択される１つまたはそれを超える有機溶媒をさらに含む、項目５０に記載の方法。
（項目５２）
前記溶媒系が、クロロベンゼン、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタン、ホルムアミド、ヘキサン、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、ニトロメタン、テトラリン、キシレン、トルエン、１，１，２−トリクロロエタン、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、クメン、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルエチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、ペンタン、１−プロパノール、１−ペンタノール、２−プロパノール、酢酸プロピル、テトラヒドロフランまたはメチルテトラヒドロフランから選択される１つまたはそれを超える有機溶媒をさらに含む、項目５１に記載の方法。
（項目５３）
前記溶媒系が、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、メタノール、２−メトキシエタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、３−メチル−１−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、エタノール、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、メチルブチルケトン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、ピリジン、トルエン、キシレンまたはそれらの任意の組み合わせから選択される１つまたはそれを超える有機溶媒をさらに含む、項目５１に記載の方法。
（項目５４）
前記溶媒系が、イソプロパノール、アセトンまたはそれらの任意の組み合わせから選択される１つまたはそれを超える有機溶媒をさらに含む、項目５１に記載の方法。
（項目５５）
Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩を調製する方法であって、ここで、化合物（１）は、以下の構造式：

によって表され、該方法は、
Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ _２ＯのＨＣｌ塩を脱水する工程
を含む、方法。
（項目５６）
Ａ形の化合物（１）を調製する方法であって、ここで、化合物（１）は、以下の構造式：

によって表され、該方法は、
（ａ）水およびエタノールを含む溶媒系において、非晶質の化合物（１）または化合物（１）の溶媒和物を撹拌する工程
を含む、方法。
（項目５７）
前記撹拌工程が、１８℃〜９０℃の範囲内の温度において行われる、項目５６に記載の方法。
（項目５８）
前記溶媒系が、該溶媒系の重量基準で５ｗｔ％〜１５ｗｔ％の水を含む、項目５６または５７のいずれかに記載の方法。
（項目５９）
（ｂ）ニトロメタン中で非晶形の化合物（１）を撹拌することにより、Ａ形の化合物（１）の種結晶を形成する工程；および
（ｃ）該Ａ形の化合物（１）の種結晶を前記混合工程（ａ）で得られた混合物に加える工程
をさらに含む、項目５６〜５８のいずれか１項に記載の方法。
（項目６０）
前記撹拌工程（ａ）が、前記溶媒系の還流温度において行われる、項目５６〜５９のいずれか１項に記載の方法。
（項目６１）
（ｂ）ニトロメタン中で前記非晶形の化合物（１）を撹拌することにより、Ａ形の化合物（１）の種結晶を形成する工程；および
（ｃ）前記混合工程（ａ）で得られた混合物を１８℃〜６０℃の範囲内の温度に冷却する工程；および
（ｄ）該Ａ形の化合物（１）の種結晶を工程（ｃ）で得られた混合物に加える工程
をさらに含む、項目５６〜５８のいずれかに記載の方法。
（項目６２）
水の添加後に、結果として生じる溶媒系が１５ｗｔ％〜２５ｗｔ％の水を含むことになるのに十分な量の水を、Ａ形の化合物（１）の種結晶を加える前に、前記還流工程を経て得られた混合物に加える工程をさらに含む、項目６１に記載の方法。
（項目６３）
水の添加後に、結果として生じる溶媒系が３５ｗｔ％〜４５ｗｔ％の水を含むことになるのに十分な量の水を、Ａ形の化合物（１）の種結晶を含む混合物に加える工程をさらに含む、項目６１に記載の方法。
（項目６４）
水の添加後に、Ａ形の化合物（１）の種結晶を含む混合物を０℃〜１０℃の温度に冷却する工程をさらに含む、項目６１に記載の方法。
（項目６５）
Ａ形の化合物（１）のトシレート塩を調製する方法であって、ここで、化合物（１）は、以下の構造式：

によって表され、該方法は、非晶質の化合物（１）または化合物（１）の溶媒和物、ｐ−トルエンスルホン酸、およびアセトニトリルを含む溶媒系の混合物を撹拌する工程を含む、方法。
（項目６６）
化合物（１）の２−メチルテトラヒドロフラン溶媒和物であって、ここで、化合物（１）は、以下の構造式：

によって表される、化合物（１）の２−メチルテトラヒドロフラン溶媒和物。
（項目６７）
項目１〜２４のいずれか１項に記載の多形体の化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩を１００ｍｇ〜１，６００ｍｇの投与量で被験体に投与する工程を含む投与レジメンであって、ここで、該投与量は、１日あたり１回、２回または３回投与される、投与レジメン。
（項目６８）
前記投与量が、３００ｍｇ〜１，６００ｍｇである、項目６７に記載の投与レジメン。
（項目６９）
前記投与量が、６００ｍｇ〜１，２００ｍｇである、項目６８に記載の投与レジメン。
（項目７０）
前記投与量が、１日あたり１回投与される、項目６９に記載の投与レジメン。
（項目７１）
前記投与量が、６００ｍｇまたは８００ｍｇである、項目７０に記載の投与レジメン。
（項目７２）
前記投与量が、３００ｍｇ〜９００ｍｇである、項目６８に記載の投与レジメン。
（項目７３）
前記投与量が、１日あたり２回投与される、項目７２に記載の投与レジメン。
（項目７４）
前記投与量が、４００ｍｇまたは６００ｍｇである、項目６８に記載の投与レジメン。
（項目７５）
前記多形体の化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩が、１日間からインフルエンザシーズン全体までの処置期間にわたって投与される、項目６７〜７４のいずれか１項に記載の投与レジメン。
（項目７６）
前記処置期間が、３日間〜１４日間である、項目７５に記載の投与レジメン。
（項目７７）
前記処置期間が、３日間、４日間または５日間である、項目７６に記載の投与レジメン。
（項目７８）
６００ｍｇ〜１，６００ｍｇの負荷投与量が、１日目に前記被験体に投与され、４００ｍｇ〜１，２００ｍｇの投与量が、前記処置期間の残りの期間にわたって該被験体に投与される、項目６７〜７７のいずれか１項に記載の投与レジメン。
（項目７９）
９００ｍｇ〜１，６００ｍｇの負荷投与量が、１日目に前記被験体に投与され、４００ｍｇ〜１，２００ｍｇの投与量が、前記処置期間の残りの期間にわたって該被験体に投与される、項目７８に記載の投与レジメン。
（項目８０）
９００ｍｇまたは１，２００ｍｇの負荷投与量が、１日目に前記被験体に投与され、６００ｍｇ〜８００ｍｇの投与量が、前記処置期間の残りの期間にわたって該被験体に投与される、項目７９に記載の投与レジメン。
（項目８１）
９００ｍｇの負荷投与量が、１日目に前記被験体に投与され、６００ｍｇの投与量が、前記処置期間の残りの期間にわたって該被験体に１日１回投与される、項目８０に記載の投与レジメン。
（項目８２）
１，２００ｍｇの負荷投与量が、１日目に前記被験体に投与され、６００ｍｇの投与量が、前記処置期間の残りの期間にわたって該被験体に１日１回投与される、項目８０に記載の投与レジメン。

Claims

多形体の化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩であって、ここで、化合物（１）は、以下の構造式：

によって表され、該多形体は、
Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ_２ＯのＨＣｌ塩、
Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ_２ＯのＨＣｌ塩、
Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩、
Ａ形の化合物（１）、および
Ａ形の化合物（１）のトシレート塩
からなる群より選択される、多形体の化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩。
前記多形体が、Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ_２ＯのＨＣｌ塩である、請求項１に記載の多形体。
Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ_２ＯのＨＣｌ塩が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、１０．５±０．２、５．２±０．２、７．４±０．２および１８．９±０．２度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークを特徴とする、請求項２に記載の多形体。
Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ_２ＯのＨＣｌ塩が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２５．２±０．２、１６．５±０．２、１８．１±０．２および２３．０±０．２度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークをさらに特徴とする、請求項３に記載の多形体。
Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ_２ＯのＨＣｌ塩が、Ｃ^１３ＳＳＮＭＲスペクトルにおいて、２９．２±０．３ｐｐｍ、１０７．０±０．３ｐｐｍ、１１４．０±０．３ｐｐｍおよび１５０．７±０．３ｐｐｍに対応する１つまたはそれを超えるピークを特徴とする、請求項２〜４のいずれかに記載の多形体。
Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ_２ＯのＨＣｌ塩が、Ｃ^１３ＳＳＮＭＲスペクトルにおいて、２２．１±０．３ｐｐｍ、２４．６±０．３ｐｐｍ、４７．７±０．３ｐｐｍおよび５４．８±０．３ｐｐｍに対応する１つまたはそれを超えるピークをさらに特徴とする、請求項５に記載の多形体。
前記多形体が、Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ_２ＯのＨＣｌ塩である、請求項１に記載の多形体。
Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ_２ＯのＨＣｌ塩が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、７．１±０．２、１１．９±０．２、１９．２±０．２および１２．４±０．２度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークを特徴とする、請求項７に記載の多形体。
Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ_２ＯのＨＣｌ塩が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、１６．４±０．２、２１．８±０．２および２３．９±０．２度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークをさらに特徴とする、請求項８に記載の多形体。
Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ_２ＯのＨＣｌ塩が、Ｃ^１３ＳＳＮＭＲスペクトルにおいて、２０．７±０．３ｐｐｍ、２７．４±０．３ｐｐｍ、１０４．８±０．３ｐｐｍ、１４２．５±０．３ｐｐｍおよび１７８．６±０．３ｐｐｍに対応する１つまたはそれを超えるピークを特徴とする、請求項７〜９のいずれかに記載の多形体。
Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ_２ＯのＨＣｌ塩が、Ｃ^１３ＳＳＮＭＲスペクトルにおいて、１５４．３±０．３ｐｐｍ、２０．３±０．３ｐｐｍ、１３２．３±０．３ｐｐｍおよび２１．１±０．３ｐｐｍに対応する１つまたはそれを超えるピークをさらに特徴とする、請求項１０に記載の多形体。
前記多形体が、Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩である、請求項１に記載の多形体。
Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、５．８±０．２、１９．５±０．２および１７．１±０．２度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークを特徴とする、請求項１２に記載の多形体。
Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、５．３±０．２、１０．５±０．２および１５．９±０．２度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークをさらに特徴とする、請求項１３に記載の多形体。
Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩が、Ｃ^１３ＳＳＮＭＲスペクトルにおいて、２９．４±０．３ｐｐｍ、５３．４±０．３ｐｐｍ、１１３．３±０．３ｐｐｍ、１３５．４±０．３ｐｐｍおよび１７７．８±０．３ｐｐｍに対応する１つまたはそれを超えるピークを特徴とする、請求項１２〜１４のいずれかに記載の多形体。
Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩が、Ｃ^１３ＳＳＮＭＲスペクトルにおいて、２２．９±０．３ｐｐｍ、２３．９±０．３ｐｐｍ、２６．０±０．３ｐｐｍおよび３１．６±０．３ｐｐｍに対応する１つまたはそれを超えるピークをさらに特徴とする、請求項１５に記載の多形体。
前記多形体が、Ａ形の化合物（１）である、請求項１に記載の多形体。
Ａ形の化合物（１）が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、１５．５±０．２、１８．９±０．２および２２．０±０．２度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークを特徴とする、請求項１７に記載の多形体。
Ａ形の化合物（１）が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、１１．８±０．２、１６．９±０．２、２５．５±０．２および９．１±０．２度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークをさらに特徴とする、請求項１８に記載の多形体。
Ａ形の化合物（１）が、Ｃ^１３ＳＳＮＭＲスペクトルにおいて、２１．０±０．３ｐｐｍ、２８．５±０．３ｐｐｍ、５０．４±０．３ｐｐｍ、１２０．８±０．３ｐｐｍ、１３８．５±０．３ｐｐｍおよび１７６．２±０．３ｐｐｍに対応する１つまたはそれを超えるピークを特徴とする、請求項１７〜１９のいずれかに記載の多形体。
Ａ形の化合物（１）が、Ｃ^１３ＳＳＮＭＲスペクトルにおいて、３０．１±０．３ｐｐｍ、２５．９±０．３ｐｐｍ、２２．８±０．３ｐｐｍおよび２５．０±０．３ｐｐｍに対応する１つまたはそれを超えるピークをさらに特徴とする、請求項２０に記載の多形体。
前記多形体が、Ａ形の化合物（１）のトシレート塩である、請求項１に記載の多形体。
Ａ形の化合物（１）のトシレート塩が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、７．２±０．２、９．３±０．２、１３．７±０．２、１４．３±０．２、１４．７±０．２、１６．９±０．２、１８．７±０．２、２６．３±０．２および２６．９±０．２度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークを特徴とする、請求項２２に記載の多形体。
Ａ形の化合物（１）のトシレート塩が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、６．０±０．２、２８．０±０．２および２７．５±０．２度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークをさらに特徴とする、請求項２３に記載の多形体。
請求項１に記載の多形体および少なくとも１つの薬学的に許容され得るキャリアまたは賦形剤を含む、薬学的組成物。
前記多形体が、Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ_２ＯのＨＣｌ塩である、請求項２５に記載の薬学的組成物。
前記多形体が、Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ_２ＯのＨＣｌ塩である、請求項２５に記載の薬学的組成物。
前記多形体が、Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩である、請求項２５に記載の薬学的組成物。
前記多形体が、Ａ形の化合物（１）である、請求項２５に記載の薬学的組成物。
前記多形体が、Ａ形の化合物（１）のトシレート塩である、請求項２５に記載の薬学的組成物。
生物学的インビトロサンプルまたは被験体におけるインフルエンザウイルスの量を減少させるための組成物であって、有効量の請求項１〜２４のいずれか１項に記載の多形体の化合物（１）を含み、該組成物は該サンプルまたは被験体に投与されることを特徴とする、組成物。
生物学的インビトロサンプルまたは被験体におけるインフルエンザウイルスの複製を阻害するための組成物であって、有効量の請求項１〜２４のいずれか１項に記載の多形体の化合物（１）を含み、該組成物は該サンプルまたは被験体に投与されることを特徴とする、組成物。
被験体におけるインフルエンザを処置するための組成物であって、治療有効量の請求項１〜２４のいずれか１項に記載の多形体の化合物（１）を含み、該組成物は該被験体に投与されることを特徴とする、組成物。
１つまたはそれを超えるさらなる治療薬が前記被験体に共投与されることを特徴とする、請求項３１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
前記さらなる治療薬が、抗ウイルス薬を含む、請求項３４に記載の組成物。
前記抗ウイルス薬が、ノイラミニダーゼ阻害剤である、請求項３５に記載の組成物。
前記ノイラミニダーゼ阻害剤が、オセルタミビルまたはザナミビルである、請求項３６に記載の組成物。
前記抗ウイルス薬が、ポリメラーゼ阻害剤である、請求項３５に記載の組成物。
前記ポリメラーゼ阻害剤が、ファビピラビルである、請求項３８に記載の組成物。
前記インフルエンザウイルスが、インフルエンザＡウイルスである、請求項３１〜３９のいずれか１項に記載の組成物。
Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ_２ＯのＨＣｌ塩を調製する方法であって、ここで、化合物（１）は、以下の構造式：

によって表され、該方法は、水および１つまたはそれを超える有機溶媒を含む溶媒系において、ＨＣｌを化合物（１）と混合する工程を含み、ここで、該溶媒系は、０．０５〜０．８５の水分活性を有する、方法。
前記溶媒系が、クロロベンゼン、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエテン、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、２−エトキシエタノール、ホルムアミド、ヘキサン、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ−メチルピロリドン、ニトロメタン、ピリジン、スルホラン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラリン、トルエン、１，１，２−トリクロロエテンおよびキシレン、酢酸、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、クメン、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ペンタン、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、酢酸プロピルまたはそれらの任意の組み合わせから選択される１つまたはそれを超える有機溶媒を含む、請求項４１に記載の方法。
前記溶媒系が、クロロベンゼン、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタン、ホルムアミド、ヘキサン、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、ニトロメタン、テトラリン、キシレン、トルエン、１，１，２−トリクロロエタン、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、クメン、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルエチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、ペンタン、１−プロパノール、１−ペンタノール、２−プロパノール、酢酸プロピル、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフランまたはそれらの任意の組み合わせから選択される１つまたはそれを超える有機溶媒を含む、請求項４２に記載の方法。
溶媒系が、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、メタノール、２−メトキシエタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、３−メチル−１−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、エタノール、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、メチルブチルケトン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、ピリジン、トルエン、キシレンまたはそれらの任意の組み合わせから選択される１つまたはそれを超える有機溶媒を含む、請求項４２に記載の方法。
溶媒系が、アセトン、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、酢酸イソブチル、酢酸またはそれらの任意の組み合わせから選択される１つまたはそれを超える有機溶媒を含む、請求項４２に記載の方法。
前記溶媒系が、アセトンまたはイソプロパノールから選択される１つまたはそれを超える有機溶媒を含む、請求項４２に記載の方法。
前記溶媒系が、０．４〜０．６の水分活性値を有する、請求項４１〜４６のいずれか１項に記載の方法。
前記混合が、５℃〜７５℃の範囲内の温度において行われる、請求項４１〜４７のいずれか１項に記載の方法。
前記ＨＣｌが、水溶液の重量基準で３０ｗｔ％〜４０ｗｔ％のＨＣｌを有する水溶液として投入される、請求項４１〜４８のいずれか１項に記載の方法。
Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ_２ＯのＨＣｌ塩を調製する方法であって、ここで、化合物１は、以下の構造式：

によって表され、該方法は、
（ａ）水を含む溶媒系において、ＨＣｌおよび化合物（１）を混合する工程であって、ここで、該溶媒系は、０．９に等しいかまたはそれを超える水分活性を有する、工程；または
（ｂ）水を含む溶媒系において、Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ_２ＯのＨＣｌ塩を撹拌する工程であって、ここで、該溶媒系は、０．９に等しいかまたはそれを超える水分活性を有する、工程
を含む、方法。
前記溶媒系が、クロロベンゼン、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエテン、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、２−エトキシエタノール、ホルムアミド、ヘキサン、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ−メチルピロリドン、ニトロメタン、ピリジン、スルホラン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラリン、トルエン、１，１，２−トリクロロエテンおよびキシレン、酢酸、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、クメン、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ペンタン、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、酢酸プロピルまたはそれらの任意の組み合わせから選択される１つまたはそれを超える有機溶媒をさらに含む、請求項５０に記載の方法。
前記溶媒系が、クロロベンゼン、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタン、ホルムアミド、ヘキサン、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、ニトロメタン、テトラリン、キシレン、トルエン、１，１，２−トリクロロエタン、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、クメン、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルエチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、ペンタン、１−プロパノール、１−ペンタノール、２−プロパノール、酢酸プロピル、テトラヒドロフランまたはメチルテトラヒドロフランから選択される１つまたはそれを超える有機溶媒をさらに含む、請求項５１に記載の方法。
前記溶媒系が、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、メタノール、２−メトキシエタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、３−メチル−１−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、エタノール、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、メチルブチルケトン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、ピリジン、トルエン、キシレンまたはそれらの任意の組み合わせから選択される１つまたはそれを超える有機溶媒をさらに含む、請求項５１に記載の方法。
前記溶媒系が、イソプロパノール、アセトンまたはそれらの任意の組み合わせから選択される１つまたはそれを超える有機溶媒をさらに含む、請求項５１に記載の方法。
Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩を調製する方法であって、ここで、化合物（１）は、以下の構造式：

によって表され、該方法は、
Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ_２ＯのＨＣｌ塩を脱水する工程
を含む、方法。
Ａ形の化合物（１）を調製する方法であって、ここで、化合物（１）は、以下の構造式：

によって表され、該方法は、
（ａ）水およびエタノールを含む溶媒系において、非晶質の化合物（１）または化合物（１）の溶媒和物を撹拌する工程
を含む、方法。
前記撹拌工程が、１８℃〜９０℃の範囲内の温度において行われる、請求項５６に記載の方法。
前記溶媒系が、該溶媒系の重量基準で５ｗｔ％〜１５ｗｔ％の水を含む、請求項５６または５７のいずれかに記載の方法。
（ｂ）ニトロメタン中で非晶形の化合物（１）を撹拌することにより、Ａ形の化合物（１）の種結晶を形成する工程；および
（ｃ）該Ａ形の化合物（１）の種結晶を前記混合工程（ａ）で得られた混合物に加える工程
をさらに含む、請求項５６〜５８のいずれか１項に記載の方法。
前記撹拌工程（ａ）が、前記溶媒系の還流温度において行われる、請求項５６〜５９のいずれか１項に記載の方法。
（ｂ）ニトロメタン中で前記非晶形の化合物（１）を撹拌することにより、Ａ形の化合物（１）の種結晶を形成する工程；および
（ｃ）前記混合工程（ａ）で得られた混合物を１８℃〜６０℃の範囲内の温度に冷却する工程；および
（ｄ）該Ａ形の化合物（１）の種結晶を工程（ｃ）で得られた混合物に加える工程
をさらに含む、請求項５６〜５８のいずれかに記載の方法。
水の添加後に、結果として生じる溶媒系が１５ｗｔ％〜２５ｗｔ％の水を含むことになるのに十分な量の水を、Ａ形の化合物（１）の種結晶を加える前に、前記還流工程を経て得られた混合物に加える工程をさらに含む、請求項６１に記載の方法。
水の添加後に、結果として生じる溶媒系が３５ｗｔ％〜４５ｗｔ％の水を含むことになるのに十分な量の水を、Ａ形の化合物（１）の種結晶を含む混合物に加える工程をさらに含む、請求項６１に記載の方法。
水の添加後に、Ａ形の化合物（１）の種結晶を含む混合物を０℃〜１０℃の温度に冷却する工程をさらに含む、請求項６１に記載の方法。
Ａ形の化合物（１）のトシレート塩を調製する方法であって、ここで、化合物（１）は、以下の構造式：

によって表され、該方法は、非晶質の化合物（１）または化合物（１）の溶媒和物、ｐ−トルエンスルホン酸、およびアセトニトリルを含む溶媒系の混合物を撹拌する工程を含む、方法。
化合物（１）の２−メチルテトラヒドロフラン溶媒和物であって、ここで、化合物（１）は、以下の構造式：

によって表される、化合物（１）の２−メチルテトラヒドロフラン溶媒和物。
請求項１〜２４のいずれか１項に記載の多形体の化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩を１００ｍｇ〜１，６００ｍｇの投与量で含む組成物であって、ここで、該投与量は、被験体に１日あたり１回、２回または３回投与されることを特徴とする、組成物。
前記投与量が、３００ｍｇ〜１，６００ｍｇである、請求項６７に記載の組成物。
前記投与量が、６００ｍｇ〜１，２００ｍｇである、請求項６８に記載の組成物。
前記投与量が、１日あたり１回投与される、請求項６９に記載の組成物。
前記投与量が、６００ｍｇまたは８００ｍｇである、請求項７０に記載の組成物。
前記投与量が、３００ｍｇ〜９００ｍｇである、請求項６８に記載の組成物。
前記投与量が、１日あたり２回投与されることを特徴とする、請求項７２に記載の組成物。
前記投与量が、４００ｍｇまたは６００ｍｇである、請求項６８に記載の組成物。
前記組成物が、１日間からインフルエンザシーズン全体までの処置期間にわたって投与されることを特徴とする、請求項６７〜７４のいずれか１項に記載の組成物。
前記処置期間が、３日間〜１４日間である、請求項７５に記載の組成物。
前記処置期間が、３日間、４日間または５日間である、請求項７６に記載の組成物。
６００ｍｇ〜１，６００ｍｇの負荷投与量が、１日目に前記被験体に投与され、４００ｍｇ〜１，２００ｍｇの投与量が、前記処置期間の残りの期間にわたって該被験体に投与される、請求項６７〜７７のいずれか１項に記載の組成物。
９００ｍｇ〜１，６００ｍｇの負荷投与量が、１日目に前記被験体に投与され、４００ｍｇ〜１，２００ｍｇの投与量が、前記処置期間の残りの期間にわたって該被験体に投与される、請求項７８に記載の組成物。
９００ｍｇまたは１，２００ｍｇの負荷投与量が、１日目に前記被験体に投与され、６００ｍｇ〜８００ｍｇの投与量が、前記処置期間の残りの期間にわたって該被験体に投与される、請求項７９に記載の組成物。
９００ｍｇの負荷投与量が、１日目に前記被験体に投与され、６００ｍｇの投与量が、前記処置期間の残りの期間にわたって該被験体に１日１回投与される、請求項８０に記載の組成物。
１，２００ｍｇの負荷投与量が、１日目に前記被験体に投与され、６００ｍｇの投与量が、前記処置期間の残りの期間にわたって該被験体に１日１回投与される、請求項８０に記載の組成物。