JP2016074740A - 単球免疫応答を誘発するための、組換えｌａｇ−３タンパク質またはその誘導体の使用 - Google Patents

単球免疫応答を誘発するための、組換えｌａｇ−３タンパク質またはその誘導体の使用 Download PDF

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Abstract

【課題】単球免疫応答を誘発するための、組換えＬＡＧ−３タンパク質またはその誘導体の使用の提供。
【解決手段】本発明は、単球媒介性免疫応答を増加させるための、特に、血中の単球数の増加を引き起こすための、組換えＬＡＧ−３タンパク質またはその誘導体の使用に関する。これによって、感染症治療または癌治療のための新しい治療薬の開発に用いることができる。本発明者らは、ヒトＬＡＧ−３またはその誘導体を、転移性乳癌（ＭＢＣ）または転移性腎細胞癌（ＭＲＣＣ）などの極めて悪性の腫瘍を有する患者に接種したところ、ヒトＬＡＧ−３またはその誘導体が単球依存性の強力な免疫力を生じさせるという結果を、全く予想外に、見出した。
【選択図】なし

Description

〔技術分野〕
本発明は、単球媒介免疫応答を促進するための、組換えＬＡＧ−３またはその誘導体の使用に関する。
本発明によって、血中の単球数を増加させることができる。
また、本発明は、特に癌に対する免疫療法における新規治療薬の開発において広く利用することができる。
なお、以下の記載において、角括弧［］中の参照番号は、先行技術文献リストに記載されている番号を示す。
〔背景技術〕
活性化ヒトＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞および活性化ＮＫ細胞において発現しているリンパ球活性化遺伝子３（ｈｌａｇ−３）は、４つの細胞外免疫グロブリンスーパーファミリー（ＩｇＳＦ）ドメインを有する、５０３アミノ酸のＩ型膜タンパク質（ＬＡＧ−３）をコードしている［１］。マウスリンパ球活性化遺伝子３（ｍｌａｇ−３）がクローン化され、ｈｌａｇ−３との間に約７０％の類似性が確認され、細胞質内テールに、同じプロリンリッチモチーフが見られた。
ＬＡＧ−３（ＣＤ２２３）は、ＭＨＣクラスＩＩに対する高親和性リガンドを元来有しており、インビトロにおける単球由来の樹状細胞の成熟を誘導することで知られている。また、ＣＤ４ Ｔヘルパー１型応答およびＣＤ８ Ｔ細胞応答をインビトロで誘導する、免疫療法のアジュバントとして用いられている［２］。さらに、TRIEBELet. al.［１］
、TRIEBELet. al.［３］、およびHUARD et. al.［４］において、ＬＡＧ−３のさらなる
情報および免疫賦活剤としての使用が開示されている。
可溶性のＬＡＧ−３には、ＭＨＣクラスＩＩ分子と結合し、樹状細胞を成熟させて二次リンパ器官へ移動させる形態のものがある。二次リンパ器官において、樹状細胞は、腫瘍拒絶を引き起こすナイーブＣＤ４ヘルパーＴ細胞およびＣＤ８細胞障害性Ｔ細胞を誘発する［５］。
最近になって、組換え可溶性ヒトＬＡＧ−３Ｉｇ融合タンパク質（ＩＭＰ３２１）が、先天性免疫応答および獲得免疫応答の両方において、広い範囲のエフェクター細胞を活性化させることが分かった。例えば、単球マクロファージにサイトカイン／ケモカインを分泌させる［６］。
単球は、骨髄によって、単芽球と呼ばれる造血幹細胞前駆体から生成されており、血液中の３〜８％の白血球を構成している。単球は、血流を２４時間循環（半減期は８時間）して、通常は体中の細胞組織へと移行する。細胞組織で、単球は成熟してマクロファージ、類上皮細胞、抗原提示細胞（ＡＰＣｓ、例えば樹状細胞）になる。また、単球は、体内における異物の食作用（消化）を担っている。このとき、単球は、病原体を覆う抗体および補体などの仲介（オプソニン作用）タンパク質を使う一方、病原体を識別するパターン認識受容体を介して病原体に直接結合することによって、食作用を行っている。単球は、また、抗体を介して、感染した宿主細胞を殺傷することもできる。これを、抗体依存性細胞障害作用（ＡＤＣＣ）と呼ぶ。こうした分泌作用および食作用によって、非特異的および特異的免疫応答において単球マクロファージが生じる。
細胞膜マーカーの研究によって、成熟しているか否か、異栄養性か否か、単球集団を識別することができるようになった。また、成熟状態に関わらず、単球細胞膜に存在する分子は、たいていの場合は非特異的なものであり、以下の活性に該当する：
・ＩｇＧのＦｃ断片の受容体（ＣＤ１６、ＣＤ３２、ＣＤ６４）、
・ＩｇＥのＦｃ断片の受容体（ＣＤ２３）、
・補体断片の受容体（ＣＤ１１ｂ、ＣＤ２１／ＣＤ３５）、
・白血球付着タンパク質（ＣＤ１１ａ、ＣＤ１１ｃ）、
・グラム−菌のＬＰＳ結合促進タンパク質（ＣＤ１４）、
・チロシンフォスタファーゼ活性を有するタンパク質（ＣＤ４５）。
〔発明の開示〕
本発明者らは、ヒトＬＡＧ−３またはその誘導体を、転移性乳癌（ＭＢＣ）または転移性腎細胞癌（ＭＲＣＣ）などの極めて悪性の腫瘍を有する患者に接種したところ、ヒトＬＡＧ−３またはその誘導体が単球依存性の強力な免疫力を生じさせるという結果を、全く予想外に、見出した。
上記のように生じた免疫は、血中の単球数の著しい増加によって確認できる。
上記の結果は、免疫療法または化学免疫療法を受けている患者に対して、ＬＡＧ−３またはその誘導体を複数回にわたって投与することによって得られた。
単球への結合および単球の活性に続いて単球が増加することは予測し得ないため、上記の結果は驚くべきものである。単球は造血細胞が分化した結果のものであり、増殖することはできない。そして、単球は、寿命がくるまで、単球として血中に存在するか、あるいは、他のサイトカインの影響を受けながらマクロファージまたは樹状細胞へ分化する。つまり、以下の推測に限定されるものではないが、作用機序として、骨髄中の造血前駆細胞（前単球段階よりも前の状態）へと伝達される増殖シグナル、成熟し循環している単球の半減期もしくは滞在時間の増加が考えられる。
すなわち、本発明は、単球数の増加を促す感染症治療用または癌治療用の医薬を製造するための、単球媒介免疫応答を引き起こす組換えＬＡＧ−３タンパク質またはその誘導体の使用に関する。
本発明においては、「ＬＡＧ−３の誘導体」とは、ＭＨＣクラスＩＩ分子に結合するというＬＡＧ−３の特性を有していればよく、ＬＡＧ−３の変異体、変種および断片が含まれる。
つまり、以下のようなＬＡＧ−３の形態が用いられ得る：
・全ＬＡＧ−３タンパク質、
・ＬＡＧ−３の可溶性ポリペプチド断片であり、４つの免疫グロブリン細胞外ドメインのうち少なくとも１つを有するＬＡＧ−３の可溶性ポリペプチド断片。すなわち、フランス特許出願番号ＦＲ９０００１２６に開示されているＬＡＧ−３配列の２３番目のアミノ酸から４４８番目のアミノ酸までの細胞外領域を含んでいるＬＡＧ−３の可溶性部分、
・第１および第２のドメインの実質的に全てからなるＬＡＧ−３断片；
・第１および第２のドメインの実質的に全てもしくは４つのドメインの全てからなるＬＡＧ−３断片（例えば、国際公開ＷＯ９５／３０７５０）、
・Ｄ１およびＤ２細胞外ドメインを含み、以下の置換からなる可溶性ＬＡＧ−３の変異体またはその断片：
＊以下のいずれかの位置におけるアミノ酸の置換：
ＡＲＧがＧＬＵに置換されている７３位のアミノ酸、
ＡＲＧがＡＬＡまたはＧＬＵに置換されている７５位のアミノ酸、
ＡＲＧがＧＬＵに置換されている７６位のアミノ酸、
もしくはこれらのうち２つ以上の組合せによるアミノ酸の置換、
＊以下のいずれかの位置におけるアミノ酸の置換：
ＡＳＰがＡＬＡに置換されている３０位のアミノ酸、
ＨＩＳがＡＬＡに置換されている５６位のアミノ酸、
ＴＹＦがＰＨＥに置換されている７７位のアミノ酸、
ＡＲＧがＡＬＡに置換されている８８位のアミノ酸、
ＡＲＧがＡＬＡに置換されている１０３位のアミノ酸、
ＡＳＰがＧＬＵに置換されている１０９位のアミノ酸、
ＡＲＧがＡＬＡに置換されている１１５位のアミノ酸、
もしくは５４位のアミノ酸と６６位のアミノ酸の間の領域の欠失、
もしくはこれらのうち２つ以上の組合せによるアミノ酸の置換。
これらの突然変異体は、HUARD et. al. （Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 11: 5744-5749, 1997）に開示されている。
・Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３を含有する可溶性５２ｋＤａタンパク質を含んでなるＬＡＧ−３の生理学的変種。
・ヒトＩｇＧ１ Ｆｃに融合したｈＬＡＧ−３の細胞外ドメインをコードするプラスミドを形質移入したチャイニーズハムスター卵巣細胞において生成される２００ｋＤＡ二量体である、組換え可溶性ヒトＬＡＧ−３ｌｇ融合タンパク質（ＩＭＰ３２１）。
本発明において、「医薬」とは、組換えＬＡＧ−３タンパク質またはその誘導体の効果的な複数回投与単位を意味する。
本発明において、「組換えＬＡＧ−３タンパク質またはその誘導体の効果的な複数回投与単位」とは、少なくとも１２週間、好ましくは少なくとも２４週間にわたって１週間〜数週間ごとに１回、１３日±２日の無投与期間をあけて、組換えＬＡＧ−３タンパク質またはその誘導体の１回の投与単位を投与できるような調剤を意味している。効果的には、投与は、２週間おきのスケジュールである。
本発明において、「組換えＬＡＧ−３タンパク質またはその誘導体の１回の投与単位」とは、組換えＬＡＧ−３タンパク質またはその誘導体を、０．２５〜３０ｍｇ、好ましくは１〜６．２５ｍｇ、さらに好ましくは６〜３０ｍｇの範囲で、例えば１．２５ｍｇの組換えＬＡＧ−３タンパク質またはその誘導体を、投与を必要としている肥満度指数（体重／身長２）が１８〜３０ｋｇ／ｍ２の患者に対して、投与できるような調剤を意味している。
上記組換えＬＡＧ−３またはその誘導体の投与形態は、特に限定されるものではなく、例えば、可溶形態で全身性に接種される。たとえば、皮下注射、筋肉注射または静脈注射によって接種され、好ましくは皮下注射によって接種される。
上記組換えＬＡＧ−３またはその誘導体はまた、抗癌もしくは抗感染症の免疫治療特性または化学治療特性を有する化合物とともに調剤され得る。
本発明において、「化合物とともに投与する」とは、上記化合物の投与の前に、上記化合物の投与と同時に、あるいは、上記化合物の投与の後に、上記組換えＬＡＧ−３またはその誘導体を投与することを指す。
本発明において、「抗癌もしくは抗感染症の化学治療特性を有する化合物」とは、例えば、タキサン（パクリタキセル、ドセタキセル）、ゲムシタビンおよびアントラサイクリン（ドキソルビシン）からなる群より選択される化学療法薬剤、またはリバビリンなどの抗ウイルス薬である。
本発明に係る一実施形態において、組換えＬＡＧ−３タンパク質またはその誘導体は、抗癌もしくは抗感染症の化学治療特性を有する細胞障害性化合物の最初の投与の後に、患者へ投与される。
効果的な方法としては、抗癌もしくは抗感染症の化学治療特性を有する細胞障害性化合物を投与してから１２時間から９６時間後に、組換えＬＡＧ−３タンパク質またはその誘導体を患者へ投与する。
別の実施形態としては、組換えＬＡＧ−３タンパク質またはその誘導体を、抗癌もしくは抗感染症の化学治療特性を有する化合物の最初の投与から１日あるいは２日後に、患者へ投与する。
また、本発明に係る別の実施形態としては、組換えＬＡＧ−３タンパク質またはその誘導体と、抗癌もしくは抗感染症の化学治療特性を有する細胞障害性化合物とを、同時に、別々に、あるいは連続して投与する。
本実施形態において、効果的な方法としては、組換えＬＡＧ−３タンパク質またはその誘導体を、少なくとも６回（例えば、７回、１０回、１２回、もしくはそれ以上）投与する。
また、本実施形態において、効果的な方法としては、組換えＬＡＧ−３タンパク質またはその誘導体を２週間おきに投与する。
また、効果的な方法としては、組換えＬＡＧ−３タンパク質またはその誘導体を、０．２５ｍｇから３０ｍｇの投与単位で、ひいては６ｍｇから３０ｍｇ、さらには８ｍｇから２５ｍｇ、特に１２ｍｇから２０ｍｇの投与単位で投与を行なうことが好ましい。
本発明において、「抗癌もしくは抗感染症の免疫治療特性を有する化合物」とは、例えば、ＡＤＣＣ（抗体依存性細胞障害作用）によって腫瘍細胞を殺傷する治療抗体と当該治療抗体の混合物とからなる群より選択される化合物であり、好ましくは、リツキシマブ、セツキシマブ、エドレコロマブおよびトラスツズマブからなる群より選択される化合物である。
本発明に係る一実施形態において、組換えＬＡＧ−３タンパク質またはその誘導体および治療抗体は、同時に、別々に、あるいは続けて患者に投与される。
本発明に係る一実施形態において、効果的な方法としては、治療抗体が投与されたのと同じ日に、組換えＬＡＧ−３タンパク質またはその誘導体を患者に投与する。
また、本発明は、同時に、別々に、もしくは連続して使用するための、組換えＬＡＧ−３タンパク質またはその誘導体と治療抗体とを含んでなる部品のキット、つまり組合せ調製物（combinedpreparation）に関するものである。
効果的には、この部品のキットは、組換えＬＡＧ−３タンパク質またはその誘導体と、リツキシマブ、セツキシマブ、エドレコロマブおよびトラスツズマブからなる群より選択される治療抗体とを含んでいる。
好ましくは、本発明に係る部品のキットは、組換えＬＡＧ−３タンパク質またはその誘導体とリツキシマブとを含む。
本発明に係る部品のキットにおいて、組換えＬＡＧ−３タンパク質またはその誘導体と治療抗体とが、両成分の間で生じる相乗的な細胞障害効果によって、１つの機能単位を形成する。この効果は、両成分が個別に投与された際には得ることができない。そのため、この効果は新たな複合効果である。
本発明は、また、同時に、別々に、もしくは連続して使用するための、組換えＬＡＧ−３タンパク質またはその誘導体と、抗癌もしくは抗感染症の化学治療特性を有する化合物とを含んでなる部品のキット、つまり、組合せ調製物に関するものである。
効果的には、この部品のキットは、組換えＬＡＧ−３タンパク質またはその誘導体と、タキサン（パクリタキセル、ドセタキセル）、ゲムシタビンおよびアントラサイクリン（ドキソルビシン）からなる群より選択される抗癌もしくは抗感染症の化学治療特性を有する化合物とを含んでいる。
さらに、本発明は、単球媒介免疫応答に関連する病態の治療方法に関するものであり、上記のように規定される医薬を、その医薬を必要とする患者に投与する工程を含む。
本発明において、「単球媒介免疫応答に関連する病態」とは、ウイルス感染症、寄生虫感染症、細菌感染症、および癌を指すものである。
本発明に係るその他の利点は、以下に記載の実施例および添付図面で明白になるであろう。
例えば、本願発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
単球数の増加を促す感染症治療用または癌治療用の医薬を製造するための、単球媒介免疫応答を引き起こす組換えＬＡＧ−３タンパク質またはその誘導体の使用。
（項目２）
上記医薬が、組換えＬＡＧ−３タンパク質またはその誘導体の効果的な複数回投与単位からなることを特徴とする項目１に記載の使用。
（項目３）
組換えＬＡＧ−３タンパク質またはその誘導体の上記複数回投与単位が、少なくとも１２週間、好ましくは少なくとも２４週間にわたって１週間〜数週間ごとに１回、１３日±２日の無投与期間をあけて１回の投与単位を投与できるように調剤されていることを特徴とする項目２に記載の使用。
（項目４）
組換えＬＡＧ−３タンパク質またはその誘導体の上記１回の投与単位が、投与を必要としている肥満度指数（体重／身長 ２ ）が１８〜３０ｋｇ／ｍ ２ の患者に対して、０．２５〜３０ｍｇ、好ましくは６〜３０ｍｇの範囲で、組換えＬＡＧ−３タンパク質またはその誘導体を皮下投与または静脈投与できるように調剤されていることを特徴とする項目２
または３に記載の使用。
（項目５）
組換えＬＡＧ−３タンパク質またはその誘導体の上記投与単位が、抗癌もしくは抗感染症の免疫治療特性または化学治療特性を有する化合物とともに投与できるように調剤されていることを特徴とする項目２〜４のいずれか１項に記載の使用。
（項目６）
組換えＬＡＧ−３タンパク質またはその誘導体の１回の投与単位が、０．２５〜３０ｍｇ、好ましくは６〜３０ｍｇの組換えＬＡＧ−３タンパク質またはその誘導体を含んでなることを特徴とする項目５に記載の使用。
（項目７）
上記化合物が、化学療法薬剤からなる群より選択されることを特徴とする項目５また
は６に記載の使用。
（項目８）
上記化学療法薬剤が、パクリタキセルおよびドセタキセルなどのタキサン、ドキソルビシンなどのアントラサイクリン、ならびにゲムシタビンからなる群より選択されることを特徴とする項目７に記載の使用。
（項目９）
上記化合物が、ＡＤＣＣ（抗体依存性細胞障害作用）によって腫瘍細胞を殺傷する治療抗体と、該治療抗体の混合物とからなる群より選択されることを特徴とする項目５また
は６に記載の使用。
（項目１０）
上記治療抗体が、リツキシマブ、セツキシマブ、エドレコロマブおよびトラスツズマブからなる群より選択されることを特徴とする項目９に記載の使用。
（項目１１）
同時に、別々に、または連続して使用するための、組換えＬＡＧ−３タンパク質またはその誘導体と、項目９または１０に記載の治療抗体とを含む、部品のキット。
（項目１２）
同時に、別々に、または連続して使用するための、組換えＬＡＧ−３タンパク質またはその誘導体と、項目７または８に記載の抗癌性の化学治療特性を有する化合物とを含む
、部品のキット。
〔図面の簡単な説明〕
図１は、転移性乳癌患者から採取したＰＢＭＣにおける単球（すなわち、ＣＤ１４＋ＣＤ４５＋細胞）の蛍光活性化細胞分取（ＦＡＣＳ）による分析結果を示す図である。
図２は、転移性乳癌患者から採取したばかりの全血における単球（すなわち、ＣＤ１４＋ＣＤ４５＋細胞）の蛍光活性化細胞分取（ＦＡＣＳ）による分析結果を示す図である。
図３は、転移性腎細胞癌患者から採取したばかりの全血における単球（すなわち、ＣＤ１４＋ＣＤ４５＋細胞）の蛍光活性化細胞分取（ＦＡＣＳ）による分析結果を示す図である。
図４は、転移性乳癌患者から採取したばかりの全血における単球（すなわち、ＣＤ１４＋ＣＤ４５＋細胞）の蛍光活性化細胞分取（ＦＡＣＳ）による分析結果を示す図である。
図５は、ＥＬＩＳＡによって計測した、転移性腎細胞癌患者の血漿におけるＩＭＰ３２１の薬物動態プロファイルを示す図である。
図６は、リツキシマブおよび／またはＩＭＰ３２１とともに異なる条件下で培養されたＰＢＭＣに対してフローサイメトリ分析を行った結果を示す図である。
〔実施例〕
＜実施例１：低用量ＩＭＰ３２１を用いた場合の、転移性乳癌（ＭＢＣ）患者における単球数増加＞
腫瘍細胞のアポトーシスを誘導することで知られている化学療法を受けている５人のＭＢＣ患者に対して、それぞれ次のようにＩＭＰ３２１の皮下投与を行なった。すなわち、１回につき０．２５ｍｇのＩＭＰ３２１を、隔週で行なわれる化学療法を受けてから１〜２日後に皮下注射にて投与する。以上のような方法で、２４週にわたって投与を行なった。各ＩＭＰ３２１は１４日間あけて投与される。
上記の投与を開始してから３ヵ月後（８５日目）および６ヵ月後（１７０日目）に、各患者から血液サンプルをヘパリンリチウム採血管（バキュティナ（Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ）；ＢＤバイオサイエンス社製）に採取した。採血は、それぞれ、その採血前に行なわれた最後のＩＭＰ３２１投与から１４日間あけて行われた（生産物の持続的な免疫調節効果を確認するため）。また、リューコセップ（ＬｅｕｃｏＳｅｐ）チューブ（グライナーバイオワン社製）を用いて、フィコール・パック（Ｆｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ）勾配（ファルマシア社製）にてＰＢＭＣを分離し、直ちに使用した。
単球は凝固に敏感であるため、上記のように採取したばかりのＰＢＭＣサンプルにおける単球数の増加を、蛍光活性化細胞分取（ＦＡＣＳ）によって分析した。そして、その分析結果を、ＩＭＰ３２１の投与前（投与１日目）に採取した新鮮なＰＢＭＣサンプルにおいて計測された単球数と比較した。
比較結果を図１に示す。
上記結果によると、この低用量ＩＭＰ３２１による臨床試験プロトコルにおいて、平均で２．５倍（３ヵ月後、８５日目）および３．５倍（６ヵ月後、１７０日目）の単球数の増加が見られた。
この結果を確かめるため、より直接的であっておそらくより正確な方法で分析を行なった。つまり、事前にフィコール勾配によるＰＢＭＣの精製を行なわず、全血における単球数を直接、以下の方法によってエックスビボにて計測した。まず、希釈した蛍光ビーズを用いて、分析する血液の容量を正確に計り、続いて、この全血容量中に存在するゲートされた（gated）ＣＤ４５＋（白血球）細胞中のＣＤ１４＋細胞（つまり、単球）の数を数
えた。
この結果を図２に示す。
上記結果によると、１７０日目には平均で４．４倍（８５日目では２．８倍）の増加が見られた。このとき、ＩＭＰ３２１は、低投与単位（０．２５ｍｇ）で、６ヵ月の長期間にわたり１２回の注射によって投与されている。その結果、標的となるＭＨＣクラスＩＩ＋単球様造血細胞が、強力に直接的に刺激されたことが分かる。
＜実施例２：高用量ＩＭＰ３２１を用いた場合の、転移性腎細胞癌（ＭＲＣＣ）患者における単球数増加＞
３人のＭＲＣＣ患者に対して、６．２５ｍｇのＩＭＰ３２１を隔週で皮下注射にて投与した。投与期間は１２週間で、各投与は１４日の間隔をおいて行なわれた。
そして、２ヵ月後（５７日目）および３ヶ月後（８５日目）に、上記と同じような方法で各患者から血液サンプルを採取した。採血は、それぞれ、その採血前に行なわれた最後のＩＭＰ３２１投与から１４日間あけて行われた（生産物の持続的な免疫調節効果を確認するため）。血液サンプルは、採血後直ちに使用した。
単球は凝固に敏感であるため、採取したばかりの新鮮な血液サンプルにおけるＣＤ１４＋ＣＤ４５＋細胞の増加を、ＦＡＣＳによって分析した。そして、その分析結果を、ＩＭＰ３２１の投与前（投与１日目）に採取した新鮮な血液サンプルにおいて計測された単球数と比較した。
その結果を図３に示す。
上記結果によると、この高用量ＩＭＰ３２１による臨床試験プロトコルにおいて、平均で２倍（３ヶ月後、８５日目）の単球数増加が見られた。なお、この臨床試験では、患者は６回の投与しか受けていない。
＜実施例３：パクリタキセルおよびＩＭＰ３２１の投与を受けている転移性乳癌患者における単球数増加＞
乳癌に対する一次化学療法として、１回２８日サイクルの１日目、８日目および１５日目にパクリタキセル（８０ｍｇ／ｍ２を静注で投与）の投与を受けるサイクルを６サイクル受ける患者に対して、各２８日サイクルの２日目および１６日目に１〜３０ｍｇのＩＭＰ３２１の皮下投与を行なった。ＩＭＰ３２１は、３日目または１７日目に投与してもよい。
すなわち、各患者は、パクリタキセルの毎週投与とともに１２回のＩＭＰ３２１の皮下注射を、標準の６ヵ月にわたって受けた。ＩＭＰ３２１の皮下注射は、２週間に１回、パクリタキセルを投与してから１〜２日後のスケジュールで行なった。
上記の投与を開始してから３ヵ月後（８５日目）および６ヵ月後（１７０日目）に、採取したばかりの血液１マイクロリットルあたりの単球の絶対計数の増加を、蛍光活性化細胞分取（ＦＡＣＳ）によって分析した。採血は、それぞれ、その採血前に行なわれた最後のＩＭＰ３２１投与から１４日間あけて行われ、投与１日目の血液サンプルと比較した。
低用量ＩＭＰ３２１（１．２５ｍｇ）を注射された患者から得られた結果を図４に示す。
このデータから分かるように、全ての患者とはいえないまでも（図４）、１．２５ｍｇの投与によって、血中の部分的な単球集合における単球数の増加が見られた。
ＩＭＰ３２１の最適な投与単位は、１投与につき６〜３０ｍｇといえる。
転移性腎細胞癌患者より得られた薬物動態データの結果から、これらの投与単位は安全であり、全身的な投与を行なっても許容範囲であることがわかった（図５）。また、６ｍｇよりも多いＩＭＰ３２１を投与された患者においては、皮下注射後少なくとも２４時間は、ＩＭＰ３２１の血中濃度が１ｎｇ／ｍｌよりも高いという結果が得られた（図５）。
＜実施例４：ゲムシタビンおよびＩＭＰ３２１の投与を受ける進行性膵臓癌患者への治療＞
進行性膵臓癌（あるいは腫瘍の摘出手術を受けられない患者）の一次化学療法として、１回２８日サイクルの１日目、８日目および１５日目に標準的なゲムシタビン投与（１ｇｍ／ｍ２を３０分にわたり静注で投与）を受けるサイクルを６サイクル受ける患者に対して、各２８日サイクルの２日目および１６日目に６〜３０ｍｇのＩＭＰ３２１の皮下投与を行なった。ＩＭＰ３２１は、３日目または１７日目に投与してもよい。
すなわち、各患者は、ゲムシタビンの投与とともに１２回のＩＭＰ３２１の皮下注射を、標準の６ヵ月にわたって受けた。ＩＭＰ３２１の皮下注射は、２週間に１回、ゲムシタビンを投与してから１〜２日後に行なった。
実施例１と同じように、蛍光活性化細胞分取（ＦＡＣＳ）によって単球数を分析した。
＜実施例５：低用量ＩＭＰ３２１における、リツキシマブを媒介としたＡＤＣＣ増大の促進＞
まず、ＰＢＭＣを、ＩＭＰ３２１とともにまたはＩＭＰ３２１を含めずに（ＩＭＰ３２１の濃度を、０μｇ／ｍ、０．０３μｇ／ｍｌまたは０．１μｇ／ｍｌとして）、ＩＬ−２（１００Ｕ／ｍｌ）とともに４０時間培養する。その後、ＰＢＭＣを、標的分子（すなわち、ヒトＣＤ２０＋ラジＢ細胞）の存在下で、濃度が増加傾向にあるリツキシマブ（０μｇ／ｍｌ、０．５μｇ／ｍｌおよび５μｇ／ｍｌ）とともにインキュベートする。
ラジ細胞を、まずＣＦＳＥ（カルボキシ−フルオレセインサクシニミジル エステル）で標識化した。続いて、リツキシマブの濃度ががそれぞれ０μｇ／ｍｌ、０．５μｇ／ｍｌおよび５μｇ／ｍｌの培地中でインキュベートした。最後に、２５：１のエフェクター−標的比において、エフェクター細胞とともに３７℃で６時間共培養した。
その後、その細胞を、７−ＡＡＤ（７−アミノ−アクチノマイシン−Ｄ）とともに氷上で１５分間インキュベートした。そして、フローサイトメトリによって分析し、ＣＦＳＥ＋７−ＡＤＤ＋ラジ標的細胞の死細胞の割合（すなわち、細胞障害性の割合（％））を求めた。
この結果を図６に示す。
リツキシマブの濃度が高くなると細胞障害率が高くなり、用量依存性のＡＤＣＣ活性を明らかに示している。
０．０３μｇ／ｍｌまたは０．１μｇ／ｍｌのＩＭＰ３２１を加えると、細胞障害性の割合が著しく上昇した。例えば、０．１μｇ／ｍｌのＩＭＰ３２１を加えた０．５μｇ／ｍｌのリツキシマブでは、細胞障害性が３０％観察され、ＩＭＰ３２１を加えない５μｇ／ｍｌのリツキシマブにおける２５％の細胞障害性を上回っている。
以上のように、抗体の量が１０分の１であっても、低用量のＩＭＰ３２１（０．１μｇ／ｍｌ）を加えることでより高い細胞障害性が得られるため、０．１μｇ／ｍｌのＩＭＰ３２１を加えることで、リツキシマブの活性を１０〜１５倍に増加させることができる。
このデータから、リツキシマブおよびＩＭＰ３２１の相乗効果が分かる。
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  1. 図面に記載された発明。
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