JP2019516681A

JP2019516681A - インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ阻害剤およびその使用方法

Info

Publication number: JP2019516681A
Application number: JP2018557788A
Authority: JP
Inventors: ジェイムズ・アーロン・バログ; ウェイファン・シャン
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2016-05-04
Filing date: 2017-05-04
Publication date: 2019-06-20
Also published as: US10323004B2; CN109415320A; EP3452452A1; KR20190004743A; WO2017192815A1; EP3452452A4; US20190119215A1

Abstract

インドールアミン２,３−ジオキシゲナーゼ(ＩＤＯ)の酵素活性を調節または阻害する化合物、該化合物を含む医薬組成物および本発明の化合物を使用して癌などの増殖性障害、ウイルス感染症および／または炎症性障害を処置する方法が開示される。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年５月４日出願の米国仮出願６２／３３１,７８１に基づく利益を主張し、その全体を引用により本明細書に包含させる。

発明の分野
本発明は、一般に、インドールアミン２,３−ジオキシゲナーゼ(ＩＤＯ)の酵素活性を調節または阻害する化合物、該化合物を含む医薬組成物および本発明の化合物を使用する癌などの増殖性障害、ウイルス感染症および／または自己免疫疾患の処置方法に関する。

発明の背景
インドールアミン２,３−ジオキシゲナーゼ(ＩＤＯ；ＩＤＯ１としても知られる)は、免疫調節に役割を有するＩＦＮ−γ標的遺伝子である。ＩＤＯは酸化還元酵素であり、トリプトファンからＮ−ホルミル−キヌレニンへの第一かつ律速の段階を触媒する、２つの酵素の１つである。免疫細胞、内皮細胞および線維芽細胞を含む数細胞集団で見られる４１kD単量体として存在する。ＩＤＯは種間で比較的よく保存されており、マウスとヒトで、アミノ酸レベルで６３％配列同一性を共有する。その結晶構造および部位特異的変異誘発からのデータは、基質結合および基質と鉄結合ジオキシゲナーゼの関係の両方が活性に必要であることを示す。ＩＤＯのホモログ(ＩＤＯ２)が同定されており、ＩＤＯと４４％アミノ酸配列相同性を共有するが、その機能はＩＤＯのものと大きく異なる。(例えば、Serafini, P. et al., Semin. Cancer Biol., 16(1):53-65 (Feb. 2006) and Ball, H.J. et al., Gene, 396(1):203-213 (Jul. 1, 2007)参照)。

ＩＤＯは免疫制御において主要な役割を有し、その免疫抑制機能はいくつかの方法で明らかにされる。重要なことに、ＩＤＯはＴ細胞レベルで免疫を制御し、ネクサスがＩＤＯとサイトカイン産生の間に存在する。さらに、腫瘍は、しばしば、ＩＤＯの上方制御により、免疫機能を操作する。それ故に、ＩＤＯの調節は、多数の疾患、障害および状態に治療的影響を有し得る。

ＩＤＯと癌の間に病理生理学的関係が存在する。免疫恒常性の破壊が腫瘍増殖および進行と密接に関係し、腫瘍微小環境におけるＩＤＯの産生が腫瘍増殖および転移を介助するように見える。さらに、ＩＤＯ活性の増加したレベルは、多種多様な腫瘍と関係する(Brandacher, G. et al., Clin. Cancer Res., 12(4):1144-1151 (Feb. 15, 2006))。

癌処置は、一般に外科的切除の後に化学療法および放射線療法を必要とする。標準処置レジメンは、原発腫瘍増殖の回復、そしてしばしばさらに重要なことに、遠隔転移への播種による、腫瘍細胞の逃避能力によって、長期成功の程度が高度に変わり得ることを示している。癌および癌関連疾患、障害および状態処置における近年の進歩は、免疫療法と、より古典的な化学療法および放射線療法を組み合わせた、組み合わせ治療の使用を含む。大部分のシナリオでは、免疫療法は、腫瘍細胞の同定および排除のために患者自身の免疫系を利用するため、古典的化学療法より毒性が少ない。

癌に加えて、ＩＤＯは、数ある他の状態の中で、免疫抑制、慢性感染症および自己免疫疾患または障害(例えば、リウマチ性関節炎)と関連付けられている。それ故に、ＩＤＯ活性阻害によるトリプトファン分解の抑制は、極めて大きい治療価値を有する。さらに、ＩＤＯ阻害剤は、Ｔ細胞が妊娠、悪性腫瘍またはウイルス(例えば、ＨＩＶ)により抑制されたとき、Ｔ細胞活性化の増強に使用され得る。その役割は十分には解明されていないが、ＩＤＯ阻害剤は神経疾患または精神神経疾患または障害(例えば、うつ病)を有する患者の処置にも有用であり得る。

ＩＤＯの小分子阻害剤がＩＤＯ関連疾患の処置または予防のために開発されている。例えば、ＩＤＯ阻害剤である１−メチル−ＤＬ−トリプトファン；ｐ−(３−ベンゾフラニル)−ＤＬ−アラニン；ｐ−[３−ベンゾ(ｂ)チエニル]−ＤＬ−アラニン；および６−ニトロ−Ｌ−トリプトファンが、トリプトファンおよびトリプトファン代謝物の局所細胞外濃度の改変により、Ｔ細胞介在免疫を調節するために使用されている(ＷＯ９９／２９３１０)。ＩＤＯ阻害性活性を有する化合物は、さらに、ＰＣＴ公報ＷＯ２００４／０９４４０９に報告されている。

広汎な疾患、障害および状態においてインドールアミン２,３−ジオキシゲナーゼが有する役割および現在のＩＤＯ阻害剤の限界(例えば、有効性)の観点から、新規ＩＤＯ調節剤ならびにそれに関連する組成物および方法が必要とされている。

発明の要約
本発明は、式Ｉおよび式II
〔式中、ＸはＣＨまたはＮであり；ＴはＣＨまたはＮであり；Ｒ^１はＨ、ハロまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルであり；Ｒ^１ＡはＨ、ハロまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルであり；ＹはＣＨまたはＮであり；ＷはＣＨ、Ｃ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)またはＮであり；ｎは０、１、２、３または４であり；Ｚは結合または場合によりＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキルおよびＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよいＣ_１−Ｃ_６アルキレンであり；Ｒ^３はＨ、−ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、ハロ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＣ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−ＣＮ、アリールまたは−Ｏアリールであり；Ｒ^３ＡはＨ、−ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、ハロ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＣ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−ＣＮ、アリールまたは−Ｏアリールである。〕
の化合物に関する。

式Ｉおよび式IIの化合物の薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体および溶媒和物も本発明の範囲内である。

本発明はまた、１以上の式Ｉおよび／または式IIの化合物を含む、医薬組成物にも関する。本発明はまた１以上の式Ｉおよび／または式IIの化合物を使用する癌の処置方法にも関する。

発明の詳細な記載
本発明の化合物
本発明は、式Ｉおよび式II
の化合物に関する。

本発明によると、ＸはＣＨまたはＮである。ある実施態様において、ＸはＣＨである。他の実施態様において、ＸはＮである。

本発明によると、ＴはＣＨまたはＮである。ある態様において、ＴはＣＨである。他の態様において、ＴはＮである。

式Ｉのある実施態様において、ＸはＣＨであり、ＴはＣＨである。他の実施態様において、ＸはＮであり、ＴはＣＨである。他の実施態様において、ＸはＣＨであり、ＴはＮである。他の実施態様において、ＸはＮであり、ＴはＮである。

本発明によると、Ｒ^１はＨ、ハロまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルである。他の態様において、Ｒ^１はＨ、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルである。ある態様において、Ｒ^１はＨである。ある態様において、Ｒ^１はハロ(Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ)、好ましくはＦである。他の態様において、Ｒ^１はＣ_１−Ｃ_６アルキル、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ブチルまたはｔ−ブチルである。さらに他の態様において、Ｒ^１はＣ_１−Ｃ_６ハロアルキル、例えば、−ＣＦ_３である。ある態様において、Ｒ^１はハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルである。他の態様において、Ｒ^１はハロまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルである。

式Ｉの化合物を含む本発明のこれらの態様において、Ｒ^１がハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルであるとき、Ｒ^１は、好ましくは環の４位炭素に存在する。式Ｉの化合物を含む本発明の他の態様において、Ｒ^１がハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルであるとき、Ｒ^１は、環の２位炭素に存在できる。好ましくは、式Ｉの化合物を含む本発明のこれらの態様において、Ｒ^１は、環の４位炭素のＦまたはＣＦ_３である。

式IIの化合物を含む本発明のこれらの態様において、Ｒ^１がハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルであるとき、Ｒ^１は、好ましくはフェニルまたはピリジル環の２位炭素に存在する。式IIの化合物を含む本発明の他の態様において、Ｒ^１がハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルであるとき、Ｒ^１は、フェニルまたはピリジル環の３位炭素に存在できる。好ましくは、式IIの化合物を含む本発明のこれらの態様において、Ｒ^１は、フェニルまたはピリジル環の２位炭素のＦまたはＣＦ_３である。

本発明によると、Ｒ^１ＡはＨ、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルである。好ましい態様において、Ｒ^１ＡはＨである。ある態様において、Ｒ^１Ａはハロ(Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ)である。他の好ましい態様において、Ｒ^１ＡはＣ_１−Ｃ_６アルキル、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ブチルまたはｔ−ブチルである。さらに他の態様において、Ｒ^１ＡはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキル、例えば、−ＣＦ_３である。

本発明によると、ＹはＣＨまたはＮである。ある態様において、ＹはＣＨである。他の態様において、ＹはＮである。別の実施態様において、Ｙは−Ｃ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、例えば、−Ｃ(ＣＨ_３)−または−Ｃ(ＣＨ_２ＣＨ_３)−である。

本発明によると、ＷはＣＨ、−Ｃ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)−またはＮである。ある態様において、ＷはＣＨである。他の態様において、Ｗは−Ｃ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)−、例えば、−Ｃ(ＣＨ_３)−、−Ｃ(ＣＨ_２ＣＨ_３)−、−Ｃ(ｉ−プロピル)または−Ｃ(ブチル)−である。他の態様において、ＷはＮである。ある態様において、ＷはＣＨまたは−Ｃ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)−である。他の態様において、ＷはＣＨまたはＮである。さらに他の態様において、ＷはＮまたは−Ｃ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)−である。

ある態様において、ＹはＣＨであり、ＷはＣＨである。他の態様において、ＹはＣＨであり、ＷはＮである。他の態様において、ＹはＮであり、ＷはＣＨである。さらに他の態様において、ＹはＮであり、ＷはＮである。ある態様において、ＹはＣＨであり、ＷはＣ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)である。他の態様において、ＹはＮであり、ＷはＣ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)である。

本発明によると、ｎは０、１、２、３または４である。好ましい態様において、ｎは２である。他の態様において、ｎは０である。他の態様において、ｎは１である。さらに他の態様において、ｎは３である。さらに他の態様において、ｎは４である。ある態様において、ｎは０〜２または１〜２である。さらに他の態様において、ｎは１〜３である。

本発明によると、Ｚは結合または場合によりＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキルおよびＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよいＣ_１−Ｃ_６アルキレンである。ある態様において、Ｚは結合である。他の態様において、Ｚは非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン、例えば、非置換Ｃ_１−Ｃ_５アルキレン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン、Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキレンまたはＣ_１アルキレンである。他の態様において、ＺはＣ_１−Ｃ_６アルキル(例えば、メチル、エチル、イソプロピル)、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル(例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ブトキシ)およびＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)から独立して選択される１個、２個または３個の置換基、好ましくは１個または２個の置換基で置換されている、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン、例えば、Ｃ_１−Ｃ_５アルキレン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン、Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキレンまたはＣ_１アルキレンである。

本発明によると、Ｒ^３はＨ、−ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、ハロ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＣ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−ＣＮ、アリールまたは−Ｏアリールである。ある態様において、Ｒ^３はＨである。ある態様において、Ｒ^３は−ＯＨである。ある実施態様において、Ｒ^３はＣ_１−Ｃ_６アルキル、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ブチルまたはｔ−ブチルである。他の態様において、Ｒ^３はＣ_１−Ｃ_６ハロアルキル、例えば、−ＣＦ_３である。ある態様において、Ｒ^３はハロ、例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり、ＦおよびＣｌが好ましい。ある態様において、Ｒ^３は−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシまたはブトキシである。他の態様において、Ｒ^３は−ＯＣ_１−Ｃ_６ハロアルキル、例えば、−ＯＣＦ_３である。ある態様において、Ｒ^３は−ＣＮである。他の実施態様において、Ｒ^３はアリール、例えば、フェニルまたはナフチルである。ある態様において、Ｒ^３は−Ｏアリール、例えば、−Ｏフェニルである。

本発明によると、Ｒ^３ＡはＨ、−ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、ハロ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＣ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−ＣＮ、アリールまたは−Ｏアリールである。ある態様において、Ｒ^３ＡはＨである。ある態様において、Ｒ^３Ａは−ＯＨである。ある実施態様において、Ｒ^３ＡはＣ_１−Ｃ_６アルキル、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ブチルまたはｔ−ブチルである。他の態様において、Ｒ^３ＡはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキル、例えば、−ＣＦ_３である。ある態様において、Ｒ^３Ａはハロ、例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり、ＦおよびＣｌが好ましい。ある態様において、Ｒ^３Ａは−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシまたはブトキシである。他の態様において、Ｒ^３Ａは−ＯＣ_１−Ｃ_６ハロアルキル、例えば、−ＯＣＦ_３である。ある態様において、Ｒ^３Ａは−ＣＮである。他の実施態様において、Ｒ^３Ａはアリール、例えば、フェニルまたはナフチルである。ある態様において、Ｒ^３Ａは−Ｏアリール、例えば、−Ｏフェニルである。

本発明はまた、式ＩおよびIIの薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体および溶媒和物も包含する。

式Ｉおよび式IIの下位式は、ｎが２であり、ＺがＣ_１アルキレン、ＹがＣＨであり、ＷがＣＨである式を含み、例えば、
〔式中、ＸはＣＨであり、Ｒ^４はＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルである〕を含む。式Ｉ−ＡおよびII−Ａの化合物の他の好ましい実施態様は、ＸはＮであり、Ｒ^４はＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルであるものである。他の態様において、ＸはＣＨであり、ＴはＣＨである。ある態様において、ＸはＮであり、ＴはＣＨである。他の態様において、ＸはＣＨであり、ＴはＮである。他の態様において、ＸはＮであり、ＴはＮである。本発明は、式Ｉ−ＡおよびII−Ａの薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体および溶媒和物も包含する。

式Ｉおよび式IIの下位式は、ｎが２であり、ＺがＣ_１アルキレンであり、ＹがＮであり、ＷがＣＨである式を含み、例えば
〔式中、ＸはＣＨであり、Ｒ^４はＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルである〕を含む。式Ｉ−ＢおよびII−Ｂの化合物の他の好ましい実施態様は、ＸはＮであり、Ｒ^４はＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルであるものである。他の態様において、ＸはＣＨであり、ＴはＣＨである。ある態様において、ＸはＮであり、ＴはＣＨである。他の態様において、ＸはＣＨであり、ＴはＮである。他の態様において、ＸはＮであり、ＴはＮである。本発明は、式Ｉ−ＢおよびII−Ｂの薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体および溶媒和物も包含する。

式Ｉおよび式IIの下位式は、ｎが２であり、Ｚが結合であり、ＹがＣＨであり、ＷがＣＨである式を含み、例えば、
〔式中、ＸはＣＨである。式Ｉ−ＣおよびII−Ｃの化合物の他の好ましい実施態様は、ＸはＮであるものである。他の態様において、ＸはＣＨであり、ＴはＣＨである。ある態様において、ＸはＮであり、ＴはＣＨである。他の態様において、ＸはＣＨであり、ＴはＮである。他の態様において、ＸはＮであり、ＴはＮである。本発明は、式Ｉ−ＣおよびII−Ｃの薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体および溶媒和物も包含する。

式Ｉおよび式IIの下位式は、ｎが２であり、Ｚが結合であり、ＹがＮであり、ＷがＣＨである式を含み、例えば、
〔式中、ＸはＣＨである〕を含む。式Ｉ−ＤおよびII−Ｄの化合物の他の好ましい実施態様は、ＸはＮであるものである。他の態様において、ＸはＣＨであり、ＴはＣＨである。ある態様において、ＸはＮであり、ＴはＣＨである。他の態様において、ＸはＣＨであり、ＴはＮである。他の態様において、ＸはＮであり、ＴはＮである。本発明は、式Ｉ−ＤおよびII−Ｄの薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体および溶媒和物も包含する。

また本発明に関するのは、式１および式２
〔式中、
ＸはＣＨまたはＮであり；
ＴはＣＨまたはＮであり；
Ｒ^１はＨ、ハロまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルであり；
Ｒ^１ＡはＨ、ハロまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルであり；
ＹはＣＨまたはＮであり；
Ｗは−ＣＨ−、−Ｃ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)−またはＮであり；
ｎは０、１、２、３または４であり；
Ｚは結合または場合によりＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキルおよびＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよいＣ_１−Ｃ_６アルキレンであり；
Ｂは場合により−ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、ハロ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＣ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−ＣＮ、アリールまたは−Ｏアリールから独立して選択される１個、２個または３個のＲ置換基で置換されていてよいＣ_３−Ｃ_１２シクロアルキルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体、その互変異性体もしくはその溶媒和物である。

式(１)および(２)において、ＸはＣＨまたはＮである。ある実施態様において、ＸはＣＨである。他の実施態様において、ＸはＮである。

式(１)および(２)において、ＴはＣＨまたはＮである。ある態様において、ＴはＣＨである。他の態様において、ＴはＮである。

式(１)において、ＸはＣＨであり、ＴはＣＨである。他の実施態様において、ＸはＮであり、ＴはＣＨである。他の実施態様において、ＸはＣＨであり、ＴはＮである。他の実施態様において、ＸはＮであり、ＴはＮである。

式(１)および(２)において、Ｒ^１はＨ、ハロまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルである。他の態様において、Ｒ^１はＨ、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルである。ある態様において、Ｒ^１はＨである。ある態様において、Ｒ^１はハロ(Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ)、好ましくはＦである。他の態様において、Ｒ^１はＣ_１−Ｃ_６アルキル、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ブチルおよびｔ−ブチルである。さらに他の態様において、Ｒ^１はＣ_１−Ｃ_６ハロアルキル、例えば、−ＣＦ_３である。ある態様において、Ｒ^１はハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルである。他の態様において、Ｒ^１はハロまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルである。

式(１)の化合物を含む本開示の態様において、Ｒ^１がハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルであるとき、Ｒ^１は、好ましくは環の４炭素位に存在する。式Ｉの化合物を含む本発明の他の態様において、Ｒ^１がハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルであるとき、Ｒ^１は、環の２炭素位に存在できる。好ましくは、式Ｉの化合物を含む本発明のこれらの態様において、Ｒ^１は、環の４炭素位のＦまたはＣＦ_３である。

式(２)の化合物を含む本開示の態様において、Ｒ^１がハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルであるとき、Ｒ^１は、好ましくはフェニルまたはピリジル環の２炭素位に存在する。式IIの化合物を含む本発明の他の態様において、Ｒ^１がハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルであるとき、Ｒ^１は、フェニルまたはピリジル環の３炭素位に存在できる。好ましくは、式IIの化合物を含む本発明のこれらの態様において、Ｒ^１は、フェニルまたはピリジル環の２炭素位のＦまたはＣＦ_３である。

式(１)および(２)において、Ｒ^１ＡはＨ、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルである。好ましい態様において、Ｒ^１ＡはＨである。ある態様において、Ｒ^１Ａはハロ(Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ)である。他の好ましい態様において、Ｒ^１ＡはＣ_１−Ｃ_６アルキル、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ブチルおよびｔ−ブチルである。さらに他の態様において、Ｒ^１ＡはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキル、例えば、−ＣＦ_３である。

式(１)および(２)において、ＹはＣＨまたはＮである。ある態様において、ＹはＣＨである。他の態様において、ＹはＮである。別の実施態様において、Ｙは−Ｃ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、例えば、−Ｃ(ＣＨ_３)−または−Ｃ(ＣＨ_２ＣＨ_３)−である。

式(１)および(２)において、ＷはＣＨ、−Ｃ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)−またはＮである。ある態様において、ＷはＣＨである。他の態様において、Ｗは−Ｃ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)−、例えば、−Ｃ(ＣＨ_３)−、−Ｃ(ＣＨ_２ＣＨ_３)−、−Ｃ(ｉ−プロピル)または−Ｃ(ブチル)−である。他の態様において、ＷはＮである。ある態様において、ＷはＣＨまたは−Ｃ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)−である。他の態様において、ＷはＣＨまたはＮである。さらに他の態様において、ＷはＮまたは−Ｃ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)−である。

式(１)および(２)において、ＹはＣＨであり、ＷはＣＨである。他の態様において、ＹはＣＨであり、ＷはＮである。他の態様において、ＹはＮであり、ＷはＣＨである。さらに他の態様において、ＹはＮであり、ＷはＮである。ある態様において、ＹはＣＨであり、ＷはＣ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)である。他の態様において、ＹはＮであり、ＷはＣ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)である。

式(１)および(２)において、ｎは０、１、２、３または４である。好ましい態様において、ｎは２である。他の態様において、ｎは０である。他の態様において、ｎは１である。さらに他の態様において、ｎは３である。さらに他の態様において、ｎは４である。ある態様において、ｎは０〜２または１〜２である。さらに他の態様において、ｎは１〜３である。

式(１)および(２)において、Ｚは結合または場合によりＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキルおよびＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよいＣ_１−Ｃ_６アルキレンである。ある態様において、Ｚは結合である。他の態様において、Ｚは非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン、例えば、非置換Ｃ_１−Ｃ_５アルキレン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン、Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキレンまたはＣ_１アルキレンである。他の態様において、ＺはＣ_１−Ｃ_６アルキル(例えば、メチル、エチル、イソプロピル)、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル(例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ブトキシ)およびＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)から独立して選択される１個、２個または３個の置換基、好ましくは１個または２個の置換基で置換されている、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン、例えば、Ｃ_１−Ｃ_５アルキレン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン、Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキレンまたはＣ_１アルキレンである。

式(１)および(２)において、Ｂは場合により−ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、ハロ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＣ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−ＣＮ、アリールまたは−Ｏアリールから独立して選択される１個、２個または３個のＲ置換基で置換されていてよいＣ_３−Ｃ_１２シクロアルキルである。ある態様によって、Ｂは非置換Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル、例えば、Ｃ_３シクロアルキル(例えば、シクロプロピル)、Ｃ_４シクロアルキル(例えば、シクロブチル)、Ｃ_５シクロアルキル(例えば、シクロペンチル)、Ｃ_６シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)、Ｃ_７シクロアルキル(例えば、ビシクロ[２.２.１]ヘプタニル)、Ｃ_８シクロアルキル(ビシクロ[２.２.２]オクタニル)、Ｃ_９シクロアルキル、Ｃ_１０シクロアルキル(例えば、アダマンチル)、Ｃ_１１シクロアルキルまたはＣ_１２シクロアルキルである。ある態様において、Ｂは非置換Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルである。他の態様において、Ｂは非置換Ｃ_７−Ｃ_１２シクロアルキルまたはＣ_７−Ｃ_１０シクロアルキルである。他の態様において、Ｂは１個、２個または３個の置換基、好ましくは１個または２個の置換基で置換されているＣ_３−Ｃ_１２シクロアルキル(“Ｒ”置換基)。例えば、ある態様において、Ｂは置換Ｃ_３シクロアルキル、Ｃ_４シクロアルキル、Ｃ_５シクロアルキル、Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_９シクロアルキル、Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_１１シクロアルキルまたはＣ_１２シクロアルキルである。他の態様において、Ｂは置換Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルである。他の態様において、Ｂは置換Ｃ_７−Ｃ_１２シクロアルキルまたはＣ_７−Ｃ_１０シクロアルキルである。１以上のＲ基と称し得るＢ置換基は、好ましくは−ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、ハロ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＣ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−ＣＮ、アリールまたは−Ｏアリールから独立して選択される。好ましいＣ_３−Ｃ_１２シクロアルキル部分は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[２.２.１]ヘプタニル、ビシクロ[２.２.２]オクタニルおよびアダマンチルを含む。ある態様において、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキルは、−ＯＨである少なくとも１置換基で置換されている。ある態様において、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルまたはヘキシルである少なくとも１置換基で置換されている。他の態様において、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、例えば、−ＣＦ_３である少なくとも１置換基で置換されている。他の実施態様において、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキルは、ハロ、例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである少なくとも１置換基で置換されており、ＦおよびＣｌ置換基が特に好ましいＣ_３−Ｃ_１２シクロアルキル置換基である。ある態様において、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキルは、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシまたはｔ−ブトキシである少なくとも１置換基で置換されている。さらに他の態様において、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキルは、−ＯＣ_１−Ｃ_６ハロアルキル、例えば、−ＯＣＦ_３である少なくとも１置換基で置換されている。ある実施態様において、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキルは、−ＣＮである少なくとも１置換基で置換されている。他の態様において、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキルは、アリール部分、例えば、フェニルまたはナフチル部分である少なくとも１置換基で置換されている。ある実施態様において、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキルは、−Ｏアリール、例えば、−Ｏフェニルである少なくとも１置換基で置換されている。

本発明はまた式(Ｉ)および(II)の薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体および溶媒和物ならびに式(１)および(２)の薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体および溶媒和物を包含する。

他の実施態様において、本発明の化合物は、ヒトＩＤＯＩＣ_５０値＞５０nMを有する。他の実施態様において、本発明の化合物は、ヒトＩＤＯＩＣ_５０値≦５０nMを有する。他の実施態様において、本発明の化合物は、ヒトＩＤＯＩＣ_５０値＜５nMを有する。

本発明の他の実施態様
他の実施態様において、本発明は、１以上の本発明の化合物および／またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体、その互変異性体またはその溶媒和物を含む、組成物を提供する。

他の実施態様において、本発明は、薬学的に許容される担体および本発明の化合物および／またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体、その互変異性体またはその溶媒和物の少なくとも１つを含む医薬組成物を提供する。

他の実施態様において、本発明は、薬学的に許容される担体および治療有効量の本発明の化合物および／またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体、その互変異性体またはその溶媒和物の少なくとも１つを含む、医薬組成物を提供する。

他の実施態様において、本発明は、本発明の化合物および／またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体、その互変異性体またはその溶媒和物の製造法を提供する。

他の実施態様において、本発明は、本発明の化合物および／またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体、その互変異性体またはその溶媒和物の製造のための中間体を提供する。

他の実施態様において、本発明は、治療有効量の１以上の本発明の化合物および／またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体またはその互変異性体を、単独で、または、所望により、他の本発明の化合物および／または化学療法剤またはシグナルトランスダクター阻害剤などの少なくとも１つの他のタイプの治療剤と組み合わせて投与することを含む、種々のタイプの癌、ウイルス感染症および／または自己免疫疾患を処置および／または予防する方法を提供する。

他の実施態様において、本発明は、治療に使用するための、本発明の化合物および／またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体またはその互変異性体を提供する。

他の実施態様において、本発明は、同時の、別々のまたは逐次使用のための、本発明の化合物および／またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体またはその互変異性体と、さらなる治療剤の組み合わせ製剤を提供する。

他の実施態様において、本発明は、ＩＤＯの酵素活性と関連する複数の疾患または障害の処置および／または予防における同時の、別々のまたは逐次使用のための、本発明の化合物および／またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体またはその互変異性体とさらなる治療剤の組み合わせ製剤を提供する。

他の態様において、本発明は、ＩＤＯの酵素活性に影響され得る医学的状態を有するまたは素因がある患者を処置する方法を提供する。多数の医学的状態が処置され得る。方法は、患者に治療有効量のここに記載する化合物および／またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体またはその互変異性体を含む組成物を投与することを含む。例えば、ここに記載する化合物は、ウイルス感染症、増殖性疾患(例えば、癌)および自己免疫疾患の処置または予防に使用し得る。

治療適用
本発明の化合物および医薬組成物は、ＩＤＯの酵素活性に影響され得るあらゆる疾患または状態の処置または予防に有用である。これらは、ウイルスおよび他の感染(例えば、皮膚感染、ＧＩ感染、***、尿生殖器感染、全身感染)、増殖性疾患(例えば、癌)および自己免疫疾患(例えば、リウマチ性関節炎、狼瘡)を含む。化合物および医薬組成物を、動物、好ましくは哺乳動物(例えば、家畜化動物、ネコ、イヌ、マウス、ラット)、より好ましくはヒトに投与し得る。あらゆる投与方法を、化合物または医薬組成物の患者への送達に使用し得る。ある実施態様において、化合物または医薬組成物は経口投与される。他の実施態様において、化合物または医薬組成物は非経腸投与される。

本発明の化合物は、酵素インドールアミン−２,３−ジオキシゲナーゼ(ＩＤＯ)の活性を調節できる。用語“調節”は、酵素または受容体の活性を増加または減少させる能力をいうことを意図する。従って、本発明の化合物は、酵素と、ここに記載する化合物または組成物の何れか１以上を接触させることによりＩＤＯを調節する方法に使用し得る。ある実施態様において、本発明の化合物は、ＩＤＯの阻害剤として作用し得る。さらなる実施態様において、本発明の化合物は、酵素の調節を必要とする細胞または個体に、調節(例えば、阻害)量の本発明の化合物を投与することにより、ＩＤＯの活性を調節するために使用し得る。

本発明の化合物は、酵素インドールアミン−２,３−ジオキシゲナーゼ(ＩＤＯ)の活性を阻害できる。例えば、本発明の化合物は、酵素の調節を必要とする細胞または個体に、阻害量の本発明の化合物を投与することにより、ＩＤＯの活性を阻害するのに使用できる。

本発明は、さらに、組織、生存生物または細胞培養などのＩＤＯを発現する細胞を含む系における、トリプトファンの分解を阻害する方法を提供する。ある実施態様において、本発明は、有効量のここに提供する化合物または組成物の投与により、哺乳動物における細胞外トリプトファンレベルを改変(例えば、増加)させる、方法を提供する。トリプトファンレベルおよびトリプトファン分解の測定法は、当分野で慣用である。

本発明は、さらに、患者に有効量のここに記載する化合物または組成物を投与することによる、患者におけるＩＤＯ介在免疫抑制などの免疫抑制を阻止する方法を提供する。ＩＤＯ介在免疫抑制は、例えば、癌、腫瘍増殖、転移、ウイルス感染およびウイルス複製と関連している。

本発明は、さらに、個体(例えば、患者)におけるＩＤＯの異常活性および／または過発現を含む活性または発現と関係する疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする個体に治療有効量または用量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与することによる、方法を提供する。疾患例は、ＩＤＯ酵素の過発現または異常活性などの発現または活性と直接的または間接的に関連するあらゆる疾患、障害または状態を含み得る。ＩＤＯ関連疾患はまた、酵素活性の調節により予防、軽減または治癒され得るあらゆる疾患、障害または状態も含み得る。ＩＤＯ関連疾患の例は、癌、ＨＩＶ感染などのウイルス感染、ＨＣＶ感染、うつ病、アルツハイマー病およびハンチントン病などの神経変性障害、外傷、加齢性白内障、臓器移植(例えば、臓器移植片拒絶)ならびに喘息、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、アレルギー性炎症、炎症性腸疾患、乾癬および全身性エリテマトーデスを含む自己免疫疾患を含む。

ここで使用する用語“細胞”は、インビトロ、エクスビボまたはインビボにある細胞をいうことを意図する。ある実施態様において、エクスビボ細胞は、哺乳動物などの生物から切除した組織サンプルの一部であり得る。ある実施態様において、インビトロ細胞は細胞培養における細胞であり得る。ある実施態様において、インビボ細胞は、哺乳動物などの生物で生存している細胞である。

ここで使用する用語“接触”は、指定する複数部分を、インビトロ系またはインビボ系で一緒にすることをいう。例えば、ＩＤＯ酵素と本発明の化合物の“接触”は、本発明の化合物のＩＤＯを有するヒトなどの個体または患者への投与、および、例えば、本発明の化合物のＩＤＯ酵素を含む細胞または精製調製物を含むサンプルへの導入を含む。

用語“ＩＤＯ阻害剤”は、インドールアミン２,３−ジオキシゲナーゼ(ＩＤＯ)の活性を阻害し、それにより、ＩＤＯ介在免疫抑制を逆転させ得る薬剤をいう。ＩＤＯ阻害剤はＩＤＯ１および／またはＩＤＯ２(インドール１)を阻害し得る。ＩＤＯ阻害剤は可逆性または不可逆性ＩＤＯ阻害剤であり得る。“可逆性ＩＤＯ阻害剤”は、触媒部位または非触媒部位でＩＤＯ酵素活性を可逆性に阻害する化合物であり、“不可逆性ＩＤＯ阻害剤”は、ＩＤＯ酵素活性を不可逆性に破壊する化合物である。

本発明の化合物で処置し得る癌のタイプは、脳の癌、皮膚癌、膀胱癌、卵巣癌、乳癌、胃癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌、血液癌、肺癌および骨癌を含むが、これらに限定されない。このような癌タイプの例は、神経芽腫、直腸癌、結腸癌、家族性大腸腺腫症癌および遺伝性非ポリポーシス結腸直腸癌などの腸の癌、食道癌、***癌、喉頭癌、下咽頭癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、髄質性甲状腺癌、乳頭状甲状腺癌、腎臓癌、腎臓実質癌、卵巣癌、子宮頸癌、子宮体癌、子宮内膜癌、絨毛性癌、膵臓癌、前立腺癌、精巣癌、乳癌、泌尿器癌、黒色腫、神経膠芽腫、星状細胞腫、髄膜腫、髄芽腫および末梢神経外胚葉性腫瘍などの脳腫瘍、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、急性リンパ性白血病(ＡＬＬ)、慢性リンパ性白血病(ＣＬＬ)、急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)、慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫、汎発性大Ｂ細胞リンパ腫(ＤＬＢＣＬ)、肝細胞癌、胆嚢癌、気管支癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多発性骨髄腫、基底細胞腫、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、精上皮腫、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫および形質細胞腫を含む。

それ故に、他の実施態様により、本発明は、処置を必要とする対象に、本発明の化合物または組成物を提供することによる、自己免疫疾患の処置方法を提供する。このような自己免疫疾患の例は、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、シャープ症候群、クレスト症候群(石灰沈着、レイノー症候群、食道運動不全、毛細血管拡張症)、皮膚筋炎、脈管炎(ウェゲナー病)およびシェーグレン症候群などのコラーゲン疾患、グッドパスチャー症候群、急速に進行する糸球体腎炎および膜性増殖性糸球体腎炎II型などの腎疾患、Ｉ型糖尿病、自己免疫性多腺性内分泌不全症・カンジダ症・外胚葉ジストロフィー(ＡＰＥＣＥＤ)、自己免疫性パラサイロイディズム、悪性貧血、性腺機能不全、特発性アジソン病、甲状腺機能亢進症、橋本甲状腺炎および原発性粘液水腫などの内分泌疾患、尋常性天疱瘡、類天疱瘡、妊娠性疱疹、表皮水疱症および重症型多型紅斑などの皮膚疾患、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性胆管炎、自己免疫性肝炎１型、自己免疫性肝炎２型、原発性硬化性胆管炎などの肝疾患、多発性硬化症、重症筋無力症、筋無力症ランバート−イートン症候群、後天性神経性筋強直症、ギラン・バレー症候群(ミューラー・フィッシャー症候群)、スティッフマン症候群、小脳変性、運動失調、眼球クローヌス、感覚性ニューロパチーおよびアカラシアなどの神経疾患、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病(ウェルホーフ病)などの血液疾患、ＡＩＤＳ、マラリアおよびシャーガス病などの自己免疫性反応を伴う感染症を含むが、これらに限定されない。

例えば、抗ウイルス剤、化学療法剤または他の抗癌剤、免疫増強剤、免疫抑制剤、放射線、抗腫瘍および抗ウイルスワクチン、サイトカイン療法(例えば、ＩＬ２およびＧＭ−ＣＳＦ)および／またはチロシンキナーゼ阻害剤などの１以上のさらなる薬剤または処置方法を、所望によりＩＤＯ関連疾患、障害または状態の処置のために本発明の化合物と組み合わせて使用し得る。薬剤は、本化合物と単一投与形態で組み合わせてよく、または薬剤を別々の投与形態で同時にまたは逐次的に投与してよい。

適当な化学療法剤または他の抗癌剤は、例えば、ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド(シトキサン(登録商標))、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレン−メラミン、トリエチレンチオホスホラアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジンおよびテモゾロミドのアルキル化剤(ナイトロジェンマスタード類、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホネート類、ニトロソウレア類およびトリアゼンを含むが、これらに限定されない)を含むが、これらに限定されない。

黒色腫の処置において、本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適当な薬剤は所望により、カルムスチン(ＢＣＮＵ)およびシスプラチンなどの他の化学療法を伴う、ダカルバジン(ＤＴＩＣ)；ＤＴＩＣ、ＢＣＮＵ、シスプラチンおよびタモキシフェンからなる“ダートマスレジメン”；シスプラチン、ビンブラスチンおよびＤＴＩＣ、テモゾロミドまたはヤーボイ(登録商標)の組み合わせを含むが、これらに限定されない。本発明の化合物を、黒色腫の処置においてインターフェロンアルファ、インターロイキン２および腫瘍壊死因子(ＴＮＦ)などのサイトカインを含む免疫療法剤とも組み合わせてよい。

本発明の化合物を、黒色腫の処置において、ワクチン療法と組み合わせても使用し得る。抗黒色腫ワクチンは、ある点では、ポリオ、麻疹およびムンプスなどのウイルスが原因の疾患の予防に使用される抗ウイルスワクチンと類似する。弱化黒色腫細胞または抗原と称される黒色腫細胞の一部を、患者に注射して、黒色腫細胞を破壊するための体内の免疫系を刺激し得る。

腕または脚に限局する黒色腫はまた、１以上の本発明の化合物を含む薬剤の組み合わせで、温熱単離四肢灌流療法を使用しても処置し得る。この処置プロトコールは、関連する肢の循環を、一時的に体の残部と離し、高用量の化学療法を該肢に供給される動脈に注射し、そうしてこれ以外では重篤な副作用を引き起こすはずであるこのような用量に内部臓器を曝すこと無く、腫瘍領域に高用量を提供する。通常流体は１０２°〜１０４°Fに温められる。メルファランは、この化学療法方法に最も頻繁に使用される薬剤である。これは、腫瘍壊死因子(ＴＮＦ)と称される他の薬剤で行い得る。

適当な化学療法剤または他の抗癌剤は、例えば、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチンおよびゲムシタビンなどの代謝拮抗剤(葉酸アンタゴニスト、ピリミジンアナログ、プリンアナログおよびアデノシンデアミナーゼ阻害剤を含むが、これらに限定されない)を含む。

適当な化学療法剤または他の抗癌剤は、さらに、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ａｒａ−Ｃ、パクリタキセル(タキソール)、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロン(特にＩＦＮ−ａ)、エトポシドおよびテニポシドなどの天然産物またはその誘導体(例えば、ビンカアルカロイド、抗腫瘍抗生物質、酵素、リンホカインおよびエピポドフィロトキシン)を含む。

他の細胞毒性剤は、ナベルビン、ＣＰＴ−１１、アナストロゾール、レトロゾール、カペシタビン、ラロキシフェンおよびドロロキシフェンを含む。

また適当なのは、エピポドフィロトキシン；抗新生物酵素；トポイソメラーゼ阻害剤；プロカルバジン；ミトキサントロン；シスプラチンおよびカルボプラチンなどの白金配位錯体；生物学的応答モディファイヤー；増殖阻害剤；抗ホルモン治療剤；ロイコボリン；テガフール；および造血性増殖因子などの細胞毒性剤である。

他の抗癌剤は、トラスツズマブ(ハーセプチン(登録商標))、ＣＴＬＡ−４、４−１ＢＢおよびＰＤ−１などの共刺激分子に対する抗体またはサイトカイン(ＩＬ−１０またはＴＧＦ−β)に対する抗体などの抗体治療剤を含む。

ＣＣＲ２およびＣＣＲ４を含む、ケモカイン受容体のアンタゴニストなどの免疫細胞遊走を遮断する他の抗癌剤も含む。

アジュバントまたは養子Ｔ細胞移入などの免疫系を増強する他の抗癌剤も含む。

抗癌ワクチンは、樹状細胞、合成ペプチド、ＤＮＡワクチンおよび組み換えウイルスを含む。

本発明の医薬組成物は、所望により少なくとも１つのシグナル伝達阻害剤(ＳＴＩ)を含み得る。“シグナル伝達阻害剤”は、癌細胞の正常機能におけるシグナル伝達経路において、１以上の重要な段階を選択的に阻害し、それによりアポトーシスをもたらす薬剤である。適当なＳＴＩは、(ｉ)例えば、ＳＴＩ５７１(グリベック(登録商標))などのｂｃｒ／ａｂｌキナーゼ阻害剤；(ii)例えば、キナーゼ阻害剤(イレッサ(登録商標)、ＳＳＩ−７７４)および抗体(Imclone: C225 [Goldstein et al., Clin. Cancer Res., 1:1311-1318 (1995)]およびAbgenix: ABX-EGF)などの上皮細胞増殖因子(ＥＧＦ)受容体阻害剤；(iii)例えば、Ｌ−７４４,８３２などのファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤(ＦＴＩ)などのｈｅｒ−２／ｎｅｕ受容体阻害剤(Kohl et al., Nat. Med., 1(8):792-797 (1995))；(iv)例えば、ラパマイシンなどのＡｋｔファミリーキナーゼまたはＡｋｔ経路の阻害剤(例えば、Sekulic et al., Cancer Res., 60:3504-3513 (2000)参照)；(ｖ)例えば、フラボピリドールおよびＵＣＮ−Ｏ１などの細胞周期キナーゼ阻害剤(例えば、Sausville, Curr. Med. Chem. Anti-Canc. Agents, 3:47-56 (2003)参照)；および(vi)例えば、ＬＹ２９４００２などのホスファチジルイノシトールキナーゼ阻害剤(例えば、Vlahos et al., J. Biol. Chem., 269:5241-5248 (1994)参照)を含むが、これらに限定されない。あるいは、少なくとも１つのＳＴＩおよび少なくとも１つのＩＤＯ阻害剤は別々の医薬組成物にあり得る。本発明の特定の実施態様において、少なくとも１つのＩＤＯ阻害剤および少なくとも１つのＳＴＩを、患者に同時にまたは別々に投与し得る。換言すると、少なくとも１つのＩＤＯ阻害剤をまず投与してよく、少なくとも１つのＳＴＩをまず投与してよくまたは少なくとも１つのＩＤＯ阻害剤および少なくとも１つのＳＴＩを同時に投与してよい。さらに、１を超えるＩＤＯ阻害剤および／またはＳＴＩを使用するとき、これら化合物を任意の順番で投与してよい。

本発明は、さらに、薬学的に許容される担体中に少なくとも１つのＩＤＯ阻害剤、所望により、少なくとも１つの化学療法剤、および、所望により、少なくとも１つの抗ウイルス剤を含む、患者における慢性ウイルス感染の処置のための医薬組成物を提供する。医薬組成物は、少なくとも１つの確立された(既知)ＩＤＯ阻害剤に加えて、少なくとも１つの本発明のＩＤＯ阻害剤を含み得る。特定の実施態様において、医薬組成物のＩＤＯ阻害剤の少なくとも１つは、式ＩおよびIIの化合物からなる群から選択される。

また提供されるのは、有効量の上記医薬組成物を投与することによる、患者における慢性ウイルス感染を処置する方法である。

本発明の特定の実施態様において、少なくとも１つのＩＤＯ阻害剤および少なくとも１つの化学療法剤を、患者に同時にまたは逐次的に投与し得る。換言すると、少なくとも１つのＩＤＯ阻害剤をまず投与してよく、少なくとも１つの化学療法剤をまず投与してよくまたは少なくとも１つのＩＤＯ阻害剤および少なくとも１つのＳＴＩを同時に投与してよい。さらに、１を超えるＩＤＯ阻害剤および／または化学療法剤を使用するとき、これらの化合物を任意の順番で投与してよい。同様に、あらゆる抗ウイルス剤またはＳＴＩも、ＩＤＯ阻害剤の投与に対して任意の時点で投与してよい。

本組み合わせ処置を使用して処置し得る慢性ウイルス感染症は、Ｃ型肝炎ウイルス(ＨＣＶ)、ヒト乳頭腫ウイルス(ＨＰＶ)、サイトメガロウイルス(ＣＭＶ)、単純ヘルペスウイルス(ＨＳＶ)、エプスタイン・バーウイルス(ＥＢＶ)、水痘帯状疱疹ウイルス、コクサッキーウイルス、ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)が原因の疾患を含むが、これらに限定されない。顕著なことに、寄生虫感染症(例えば、マラリア)も、抗ウイルス剤の代わりに寄生虫状態を処置することが知られる化合物を所望により添加する、上記の方法により処置され得る。

さらに他の実施態様において、少なくとも１つの本発明のＩＤＯ阻害剤を含む医薬組成物を、バルーン内視鏡またはステント留置後など、動脈再狭窄の予防のために患者に投与し得る。特定の実施態様において、医薬組成物は、さらに、少なくとも１つのタキサン(例えば、パクリタキセル(タキソール)；例えば、Scheller et al., Circulation, 110:810-814 (2004)参照)を含む。

本発明の化合物との組み合わせにおける使用が企図される適当な抗ウイルス剤は、ヌクレオシドおよびヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(ＮＲＴＩ)、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(ＮＮＲＴＩ)、プロテアーゼ阻害剤および他の抗ウイルス剤を含み得る。

適当なＮＲＴＩの例は、ジドブジン(ＡＺＴ)；ジダノシン(ｄｄｌ)；ザルシタビン(ｄｄＣ)；スタブジン(ｄ４Ｔ)；ラミブジン(３ＴＣ)；アバカビル(１５９２Ｕ８９)；アデフォビルジピボキシル[ビス(ＰＯＭ)−ＰＭＥＡ]；ロブカビル(ＢＭＳ−１８０１９４)；ＢＣＨ−Ｉ０６５２；エムトリシタビン[(−)−ＦＴＣ]；ベータ−Ｌ−ＦＤ４(別名ベータ−Ｌ−Ｄ４Ｃおよび名称ベータ−Ｌ−２’,３’−ジクレオキシ−５−フルオロ−シチジン)；ＤＡＰＤ、((−)−ベータ−Ｄ−２,６−ジアミノ−プリンジオキソラン)；およびロデノシン(ＦｄｄＡ)を含む。典型的な適当なＮＮＲＴＩは、ネビラピン(ＢＩ−ＲＧ−５８７)；デラビルジン(ＢＨＡＰ、Ｕ−９０１５２)；エファビレンツ(ＤＭＰ−２６６)；ＰＮＵ−１４２７２１；ＡＧ−１５４９；ＭＫＣ−４４２(１−(エトキシ−メチル)−５−(１−メチルエチル)−６−(フェニルメチル)−(２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ピリミジンジオン)；および(＋)−カラノリドＡ(ＮＳＣ−６７５４５１)およびＢを含む。典型的な適当なプロテアーゼ阻害剤は、サキナビル(Ｒｏ３１−８９５９)；リトナビル(ＡＢＴ−５３８)；インジナビル(ＭＫ−６３９)；ネルフィナビル(ＡＧ−１３４３)；アンプレナビル(１４１Ｗ９４)；ラシナビル(ＢＭＳ−２３４４７５)；ＤＭＰ−４５０；ＢＭＳ−２３２２６２３；ＡＢＴ−３７８；およびＡＧ−１５４９を含む。他の抗ウイルス剤は、ヒドロキシ尿素、リバビリン、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ペンタフシドおよびYissum Project No. 11607を含む。

免疫腫瘍剤との組み合わせ
さらにここに提供されるのは、式Ｉまたは式IIの化合物を１以上の免疫腫瘍剤と投与する、処置方法である。ここで使用する免疫腫瘍剤は、癌免疫療法としても知られ、対象における免疫応答の増強、刺激および／または上方制御に有効である。

ある態様において、式Ｉまたは式IIの化合物を、免疫腫瘍剤の投与前に逐次的に投与する。他の態様において、式Ｉまたは式IIの化合物を、免疫腫瘍剤と同時に投与する。さらに他の態様において、式Ｉまたは式IIの化合物を、免疫腫瘍剤の投与後に逐次的に投与する。

他の態様において、式Ｉまたは式IIの化合物を免疫腫瘍剤と共製剤化し得る。

免疫腫瘍剤は、例えば、小分子薬物、抗体または他の生物学的または小分子を含む。生物学的免疫腫瘍剤の例は、癌ワクチン、抗体およびサイトカインを含むが、これらに限定されない。ある態様において、抗体はモノクローナル抗体である。他の態様において、モノクローナル抗体はヒト化またはヒトである。

ある態様において、免疫腫瘍剤は、Ｔ細胞の(ｉ)刺激(共刺激を含む)受容体アゴニストまたは(ii)阻害(共阻害を含む)シグナルアンタゴニストであり、このいずれも抗原特異的Ｔ細胞応答の増幅をもたらす(しばしば免疫チェックポイントレギュレーターとも称される)。

刺激および阻害分子のいくつかは、免疫グロブリンスーパーファミリー(ＩｇＳＦ)のメンバーである。共刺激または共阻害受容体に結合する膜結合リガンドの１つの重要なファミリーは、Ｂ７−１、Ｂ７−２、Ｂ７−Ｈ１(ＰＤ−Ｌ１)、Ｂ７−ＤＣ(ＰＤ−Ｌ２)、Ｂ７−Ｈ２(ＩＣＯＳ−Ｌ)、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、Ｂ７−Ｈ５(VIＳＴＡ)およびＢ７−Ｈ６を含むＢ７ファミリーである。共刺激または共阻害受容体に結合する膜結合リガンドの他のファミリーは、同族ＴＮＦ受容体ファミリーメンバーに結合するＴＮＦファミリーの分子であり、ＣＤ４０およびＣＤ４０Ｌ、ＯＸ−４０、ＯＸ−４０Ｌ、ＣＤ７０、ＣＤ２７Ｌ、ＣＤ３０、ＣＤ３０Ｌ、４−１ＢＢＬ、ＣＤ１３７(４−１ＢＢ)、ＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２−Ｌ、ＴＲＡＩＬＲ１／ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ２／ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ３、ＴＲＡＩＬＲ４、ＯＰＧ、ＲＡＮＫ、ＲＡＮＫＬ、ＴＷＥＡＫＲ／Ｆｎ１４、ＴＷＥＡＫ、ＢＡＦＦＲ、ＥＤＡＲ、ＸＥＤＡＲ、ＴＡＣＩ、ＡＰＲＩＬ、ＢＣＭＡ、ＬＴβＲ、ＬＩＧＨＴ、ＤｃＲ３、ＨＶＥＭ、ＶＥＧＩ／ＴＬ１Ａ、ＴＲＡＭＰ／ＤＲ３、ＥＤＡＲ、ＥＤＡ１、ＸＥＤＡＲ、ＥＤＡ２、ＴＮＦＲ１、リンホトキシンα／ＴＮＦβ、ＴＮＦＲ２、ＴＮＦα、ＬＴβＲ、リンホトキシンα１β２、ＦＡＳ、ＦＡＳＬ、ＲＥＬＴ、ＤＲ６、ＴＲＯＹ、ＮＧＦＲを含む。

他の態様において、免疫腫瘍剤は、免疫応答刺激のための、Ｔ細胞活性化を阻害するサイトカイン(例えば、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＴＧＦ−β、ＶＥＧＦおよび他の免疫抑制性サイトカイン)またはＴ細胞活性化を刺激するサイトカインである。

ある態様において、Ｔ細胞応答は、式Ｉまたは式IIの化合物と１以上の(ｉ)ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３、ガレクチン９、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＢＴＬＡ、ＣＤ６９、ガレクチン−１、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１１３、ＧＰＲ５６、VIＳＴＡ、２Ｂ４、ＣＤ４８、ＧＡＲＰ、ＰＤ１Ｈ、ＬＡＩＲ１、ＴＩＭ−１およびＴＩＭ−４などのＴ細胞活性化を阻害するタンパク質(例えば、免疫チェックポイント阻害因子)のアンタゴニストおよび(ii)Ｂ７−１、Ｂ７−２、ＣＤ２８、４−１ＢＢ(ＣＤ１３７)、４−１ＢＢＬ、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳ−Ｌ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲＬ、ＣＤ７０、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＤＲ３およびＣＤ２８ＨなどのＴ細胞活性化を刺激するタンパク質のアゴニストの組み合わせにより刺激され得る。

癌の処置のために式Ｉまたは式IIの化合物と組み合わせ得る他の薬剤は、ＮＫ細胞の阻害性受容体のアンタゴニストまたはＮＫ細胞の活性化受容体のアゴニストを含む。例えば、式Ｉまたは式IIの化合物を、リリルマブなどのＫＩＲアンタゴニストと組み合わせ得る。

組み合わせ治療のためのさらに他の薬剤は、マクロファージまたは単球を阻害または枯渇する薬剤を含み、ＲＧ７１５５(ＷＯ１１／７００２４、ＷＯ１１／１０７５５３、ＷＯ１１／１３１４０７、ＷＯ１３／８７６９９、ＷＯ１３／１１９７１６、ＷＯ１３／１３２０４４)またはＦＰＡ−００８(ＷＯ１１／１４０２４９、ＷＯ１３／１６９２６４、ＷＯ１４／０３６３５７)を含む、ＣＳＦ−１Ｒアンタゴニスト抗体などのＣＳＦ−１Ｒアンタゴニストを含むが、これらに限定されない。

他の態様において、式Ｉまたは式IIの化合物を、正の共刺激受容体をライゲートするアゴニスト剤、阻害受容体を介するシグナル伝達を減弱する遮断剤、アンタゴニストおよび抗腫瘍Ｔ細胞の出現頻度を全身性に上げる１以上の薬剤、腫瘍微小環境内の別の免疫抑制経路を克服する薬剤(例えば、阻害受容体結合遮断(例えば、ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１相互作用)、Ｔｒｅｇ枯渇または阻害(例えば、抗ＣＤ２５モノクローナル抗体(例えば、ダクリズマブ)使用またはエクスビボ抗ＣＤ２５ビーズ枯渇による)、ＩＤＯなどの代謝酵素阻害またはＴ細胞アネルギーまたは消耗回復／防止)および腫瘍部位での自然免疫活性化および／または炎症を誘発する薬剤の１以上と共に使用し得る。

ある態様において、免疫腫瘍剤は、アンタゴニストＣＴＬＡ−４抗体などのＣＴＬＡ−４アンタゴニストである。適当なＣＴＬＡ−４抗体は、例えば、ヤーボイ(登録商標)(イピリムマブ)またはトレメリムマブを含む。

他の態様において、免疫腫瘍剤は、アンタゴニストＰＤ−１抗体などのＰＤ−１アンタゴニストである。適当なＰＤ−１抗体は、例えば、オプジーボ(登録商標)(ニボルマブ)、キイトルーダ(登録商標)(ペンブロリズマブ)またはＭＥＤＩ−０６８０(ＡＭＰ−５１４；ＷＯ２０１２／１４５４９３)を含む。免疫腫瘍剤はピディリズマブ(ＣＴ−０１１)も含み得るが、ＰＤ−１結合の特異性は疑問視されている。ＰＤ−１受容体を標的とする他の試みは、ＡＭＰ−２２４と称される、ＩｇＧ１のＦｃ部分に融合したＰＤ−Ｌ２の細胞外ドメイン(Ｂ７−ＤＣ)からなる組み換えタンパク質である。

他の態様において、免疫腫瘍剤は、アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体などのＰＤ−Ｌ１アンタゴニストである。適当なＰＤ−Ｌ１抗体は、例えば、ＭＰＤＬ３２８０Ａ(ＲＧ７４４６；ＷＯ２０１０／０７７６３４)、デュルバルマブ(ＭＥＤＩ４７３６)、ＢＭＳ−９３６５５９(ＷＯ２００７／００５８７４)およびＭＳＢ００１０７１８Ｃ(ＷＯ２０１３／７９１７４)を含む。

他の態様において、免疫腫瘍剤は、アンタゴニストＬＡＧ−３抗体などのＬＡＧ−３アンタゴニストである。適当なＬＡＧ３抗体は、例えば、ＢＭＳ−９８６０１６(ＷＯ１０／１９５７０、ＷＯ１４／０８２１８)またはＩＭＰ−７３１またはＩＭＰ−３２１(ＷＯ０８／１３２６０１、ＷＯ０９／４４２７３)を含む。

他の態様において、免疫腫瘍剤は、アンタゴニストＣＤ１３７抗体などのＣＤ１３７(４−１ＢＢ)アゴニストである。適当なＣＤ１３７抗体は、例えば、ウレルマブおよびＰＦ−０５０８２５６６(ＷＯ１２／３２４３３)を含む。

他の態様において、免疫腫瘍剤は、アンタゴニストＧＩＴＲ抗体などのＧＩＴＲアゴニストである。適当なＧＩＴＲ抗体は、例えば、ＢＭＳ−９８６１５３、ＢＭＳ−９８６１５６、ＴＲＸ−５１８(ＷＯ０６／１０５０２１、ＷＯ０９／００９１１６)およびＭＫ−４１６６(ＷＯ１１／０２８６８３)を含む。

他の態様において、免疫腫瘍剤はＩＤＯアンタゴニストである。適当なＩＤＯアンタゴニストは、例えば、ＩＮＣＢ−０２４３６０(ＷＯ２００６／１２２１５０、ＷＯ０７／７５５９８、ＷＯ０８／３６６５３、ＷＯ０８／３６６４２)、インドキシモドまたはＮＬＧ−９１９(ＷＯ０９／７３６２０、ＷＯ０９／１１５６６５２、ＷＯ１１／５６６５２、ＷＯ１２／１４２２３７)を含む。

他の態様において、免疫腫瘍剤は、アゴニストＯＸ４０抗体などのＯＸ４０アゴニストである。適当なＯＸ４０抗体は、例えば、ＭＥＤＩ−６３８３またはＭＥＤＩ−６４６９を含む。

他の態様において、免疫腫瘍剤は、アンタゴニストＯＸ４０抗体などのＯＸ４０Ｌアンタゴニストである。適当なＯＸ４０Ｌアンタゴニストは、例えば、ＲＧ−７８８８(ＷＯ０６／０２９８７９)を含む。

他の態様において、免疫腫瘍剤は、アンタゴニストＣＤ４０抗体などのＣＤ４０アゴニストである。さらに他の実施態様において、免疫腫瘍剤は、アンタゴニストＣＤ４０抗体などのＣＤ４０アンタゴニストである。適当なＣＤ４０抗体は、例えば、ルカツムマブまたはダセツズマブを含む。

他の態様において、免疫腫瘍剤は、アンタゴニストＣＤ２７抗体などのＣＤ２７アゴニストである。適当なＣＤ２７抗体は、例えば、バルリルマブを含む。

他の態様において、免疫腫瘍剤は、ＭＧＡ２７１(Ｂ７Ｈ３に対する)(ＷＯ１１／１０９４００)である。

本発明はまた、治療有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を含む１以上の容器を含む、例えば、ＩＤＯ関連疾患または障害、肥満、糖尿病およびここに記載する他の疾患の処置または予防に有用な医薬キットも含む。このようなキットは、当業者に容易に明らかなとおり、さらに、所望により、例えば、１以上の薬学的に許容される担体を含む容器、さらなる容器などの、１以上の種々の慣用の医薬キット要素をさらに含み得る。投与すべき成分の量、投与の指標投与および／または成分の混合の指標を示す、挿入文書としてまたはラベルとしての指示もキットに含んでよい。

組み合わせ治療は、これら治療剤の逐次方式での、すなわち、各治療剤が異なる時に投与される、投与およびこれらの治療剤または治療剤の少なくとも２つの実質的同時の方式での投与を包含することを意図する。実質的同時投与は、例えば、対象に固定比の各治療剤を含む単一投与形態または、各治療剤についての複数の単一投与形態を投与することにより達成され得る。各治療剤の逐次的または実質的同時投与は、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路および粘膜組織からの直接吸収を含むが、これらに限定されない任意の適切な経路により行われ得る。これら治療剤を同一経路または異なる経路で投与し得る。例えば、選択した組み合わせの第一治療剤を静脈内注射により投与してよく、組み合わせの他方の治療剤を経口で投与してよい。あるいは、例えば、全治療剤を経口で投与してよくまたは全治療剤を静脈内注射してよい。組み合わせ治療はまた上記治療剤の投与を、他の生物学的活性成分および非薬物治療(例えば、手術または放射線処置)と組み合わせることも包含し得る。組み合わせ治療がさらに非薬物処置を含むとき、非薬物処置は、治療剤と非薬物処置の組み合わせの共作用により有利な効果が達成される限り、任意の適当な時点で実施し得る。例えば、適当な例において、有益な効果は、非薬物処置を、数日または数週、治療剤の投与と時間的に離してもなお達成される。

医薬組成物および投与
本発明はまた、１以上の薬学的に許容される担体(添加物)および／または希釈剤および所望により、１以上の上記さらなる治療剤と一緒に製剤化し、治療有効量の１以上の式Ｉおよび／または式IIの化合物を含む、薬学的に許容される組成物も提供する。

本発明の化合物は、任意の適当な手段で、ここに記載する使用の何れかを使用して、例えば、錠剤、カプセル(この各々は、持続放出または時限的放出製剤を含む)、丸剤、散剤、顆粒、エリキシル、チンキ、懸濁液(ナノ懸濁液、マイクロ懸濁液、噴霧乾燥分散体を含む)、シロップおよびエマルジョンなどの経口；舌下；バッカル；皮下、静脈内、筋肉内または胸骨内注射または点滴技術によるなどの非経腸(例えば、無菌注射可能水性または非水溶液または懸濁液として)；吸入スプレーによるなどの鼻粘膜への投与を含む経鼻；クリームまたは軟膏の形態などでの局所；または坐薬の形態などでの直腸で投与され得る。それらは単独で投与してよいが、一般に、選択した投与経路および標準薬務に基づき選択された、医薬担体と共に投与する。

用語“薬学的に許容される”は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー性応答または他の問題あるいは合併症を伴わず、合理的ベネフィット／リスク比において、ヒトおよび動物の組織と接触させる使用に適する、化合物、物質、組成物および／または投与形態をいうためにここで使用する。

ここで使用する用語“薬学的に許容される担体”は、対象化合物を、ある臓器または体の一部から他の臓器または体の一部への運搬または輸送に関与する、液体または固体増量剤、希釈剤、添加物、製造助剤(例えば、滑沢剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム、カルシウムもしくは亜鉛またはステアリン酸)または溶媒カプセル化物質などの薬学的に許容される物質、組成物または媒体を意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合性であり、患者に有害ではない点で、“許容される”ものでなければならない。

用語“医薬組成物”は、少なくとも１つのさらなる薬学的に許容される担体と組み合わせて本発明の化合物を含む、組成物を意味する。“薬学的に許容される担体”は、すなわち、投与の方式および投与形態の性質により、希釈剤、防腐剤、充填剤、流動制御剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、抗細菌剤、抗真菌剤、滑沢剤および分散剤などを含む、動物、特に、哺乳動物への生物学的活性剤送達のために、当分野で一般に許容される媒体をいう。

薬学的に許容される担体は、十分に当業者の知る範囲内の多数の因子により製剤化される。これらは、製剤化する活性剤のタイプおよび性質、該薬剤含有組成物が投与される対象、該組成物の意図される投与経路および標的とされる治療適応症を含むが、これらに限定されない。薬学的に許容される担体は、水性および非水性液体媒体の両方ならびに多様な固体および半固体投与形態を含む。このような担体は、活性剤に加えて多数の種々の成分および添加物を含んでよく、このようなさらなる成分は、該製剤に様々な理由で、例えば、当業者に周知のとおり、活性剤の安定化、結合剤などとして包含される。適当な薬学的に許容される担体および選択に関与する因子の記載は、例えば、Allen, Jr., L.V. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2 Volumes), 22nd Edition, Pharmaceutical Press (2012)などの多様な容易に入手可能な資料に見ることができる。

本発明の化合物の投与レジメンは、当然、特定の薬剤の薬力学的特徴ならびにその投与方式および経路、受容側の種、年齢、性別、健康、医学的状態および体重、症状の性質および程度、併用処置の種類、処置頻度、投与経路、患者の腎機能および肝機能ならびに所望の効果などの既知因子により変わる。

一般的指針として、各活性成分の１日経口投与量は、記載する効果のために使用するとき、約０.００１〜約５０００mg／日、好ましくは約０.０１〜約１０００mg／日、最も好ましくは約０.１〜約２５０mg／日の範囲である。静脈内で、最も好ましい投与量は、一定速度点滴中の約０.０１〜約１０mg／kg／分の範囲である。本発明の化合物を、単位１日用量で投与してよく、または総１日用量を１日２回、３回または４回の分割用量で投与してよい。

化合物は、一般に、意図する投与形態、例えば、経口錠剤、カプセル、エリキシルおよびシロップおよび慣用の実務により、適当に選択された適当な医薬希釈剤、添加物または担体(纏めてここでは医薬担体と称する)と混合して投与される。

投与に適する投与形態(医薬組成物)は、投与単位あたり、活性成分約１ミリグラム〜約２０００ミリグラムを含み得る。これらの医薬組成物において、活性成分は通常組成物の総重量に基づき、約０.１〜９５重量％の量で存在する。

経口投与のための典型的カプセル剤は、本発明の化合物の少なくとも１つ(２５０mg)、ラクトース(７５mg)およびステアリン酸マグネシウム(１５mg)を含む。混合物を６０メッシュ篩で篩過させ、１号ゼラチンカプセルに充填する。

典型的注射可能製剤は、本発明の化合物の少なくとも１つ(２５０mg)をバイアルに無菌的に入れ、無菌的に凍結乾燥し、密閉することにより製造する。使用のために、バイアルの内容物を２mLの生理食塩水と混合し、注射可能製剤を製造する。

本発明は、活性成分として、治療有効量の本発明の化合物の少なくとも１つを、単独でまたは医薬担体と組み合わせて含む、医薬組成物をその範囲内に含む。所望により、本発明の化合物を、単独で、他の本発明の化合物と組み合わせて、または１以上の他の治療剤、例えば、抗癌剤または他の薬学的活性物質と組み合わせて使用し得る。

選択した投与経路に係わらず、適当な水和形態および／または本発明の医薬組成物で使用し得る本発明の化合物を、当業者に知られる従来法により、薬学的に許容される投与形態に製剤する。

本発明の医薬組成物における活性成分の実際の投与量レベルは、患者に毒性とならずに、特定の患者、組成物および投与方式について、所望の治療応答を達成するのに有効である、活性成分の量を得るために変わり得る。

選択した投与量レベルは、用いる特定の本発明の化合物またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、用いる特定の化合物の***もしくは代謝速度、吸収速度および程度、処置期間、用いる特定の化合物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物および／または物質、処置する患者の年齢、性別、体重、状態、一般的健康状態および過去の病歴および医薬分野で周知の同様の因子を含む、多様な因子による。

通常の技術を有する医師または獣医師は、必要な医薬組成物の有効量を容易に決定し、処方できる。例えば、医師または獣医師は、所望の治療効果を達成するために必要であるより低いレベルの医薬組成物中の本発明の化合物の用量を開始し、所望の効果が達成されるまで用量を徐々に増量する。

一般に、本発明の化合物の適当な１日用量は、治療効果を生じるのに有効な最低用量である化合物の量である。このような有効用量は、一般に上記因子による。

所望により、活性化合物の有効１日用量を、所望により単位投与形態で、１日をとおして適切な間隔で２回、３回、４回、５回、６回またはそれ以上で投与する分割用量で投与してよい。本発明のある態様において、投与は１日１回である。

本発明の化合物を単特で投与することは可能であるが、該化合物を医薬製剤(組成物)として投与することが好ましい。

定義
特に断らない限り、単数表現は複数も含み得る。例えば、“ある”は１または１以上をいい得る。

特に断らない限り、不飽和価を有する何れかのヘテロ原子は、原子価を充足する十分な水素原子を有すると見なされる。

明細書および添付する特許請求の範囲をとおして、ある化学式または名称は、全ての立体異性体および光学異性体およびそのラセミ体を、そのような異性体が存在するとき、包含する。特に断らない限り、全てのキラル(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ体は、本発明の範囲内である。Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系などの多くの幾何異性体も本化合物で存在でき、全てのこのような安定な異性体は、本発明で企図される。本発明の化合物のｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−(またはＥ−およびＺ−)幾何異性体が記載られ、異性体混合物としてまたは別々の異性体形態として単離され得る。本化合物は光学活性またはラセミ体で単離できる。光学活性形態は、ラセミ体の分割または光学活性出発物質からの合成により製造され得る。本発明の化合物および中間体の製造に使用される全ての方法は、本発明の一部と解釈される。エナンチオマーまたはジアステレオマー生成物が製造されるとき、それらは、慣用法で、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶により分離され得る。方法条件によって、本発明の最終生成物は遊離(中性)または塩形態で得られる。これら最終生成物の遊離形態および塩の両方は、本発明の範囲内である。そう望むならば、化合物のある形態を他の形態に変え得る。遊離塩基または酸を塩に変換してよく、塩を遊離化合物または他の塩に変換してよく、本発明の化合物の異性体混合物を個々の異性体に分離してよい。本発明の化合物、遊離形態およびその塩は、水素原子が分子の他の部分に移動し、分子の原子間の化学結合がその結果再編成される、複数の互変異性形態で存在できる。全ての互変異性形態は、それらが存在し得る限り、本発明の範囲内であることは理解されるべきである。

明確性および当分野での標準的慣習に従い、記号
を、構造のコア／核への部分または置換基の結合点である結合を示すために、式および表で使用する。

さらに、明確性のために、置換基が２つの文字または記号の間ではないダッシュ(−)を有するとき、これは置換基の結合点を示すために使用する。例えば、−ＣＯＮＨ_２は、炭素原子を介して結合する。

さらに、明確性のために、実線の最後に置換基が示されていないとき、これは、該結合に結合したメチル(ＣＨ_３)基があることを示す。

ここで使用する用語“アルキル”および“アルキレン”(また“アルク”とも称する)は、特定の数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。例えば、“Ｃ_１−Ｃ_６アルキル”または“Ｃ_１−６アルキル”は、１〜６炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基の例は、メチル(Ｍｅ)、エチル(Ｅｔ)、プロピル(例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル)、ブチル(例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル)およびペンチル(例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)を含むが、これらに限定されない。“Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン”は、１〜６炭素原子を有するアルキレンを意味する。アルキレン基の例は、メチレン(−ＣＨ_２−)、エチレン(−ＣＨ_２ＣＨ_２−)などを含むが、これらに限定されない。

ここで使用する“アリール”は、フェニル、ビフェニル、インダニル、１−ナフチル、２−ナフチルおよびテトラヒドロナフチルを含むが、これらに限定されない、芳香環系をいう。

“ハロ”または“ハロゲン”はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。

“ハロアルキル”は、１以上のハロゲンで置換された、特定の数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。ハロアルキルの例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピルおよびヘプタクロロプロピルを含むが、これらに限定されない。ハロアルキルの例は、１以上のフッ素原子で置換された、特定の数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する、“フルオロアルキル”も含む。

用語“シクロアルキル”は、記載した数の環原子、例えば、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルまたはＣ_３−Ｃ_１２シクロアルキルを有し、完全飽和である、炭化水素環をいう。“シクロアルキル”はまた、例えば、ビシクロ[２.２.１]ヘプタン、ビシクロ[２.２.２]オクタンおよびアダマンチルなどの二環式および多環式炭化水素もいうことを意図する。Ｃ_３−６シクロアルキルは、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５およびＣ_６シクロアルキル基を含むことを意図する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびノルボルニルを含むが、これらに限定されない。

ここで使用する用語“置換”は、少なくとも１つの水素原子が、正常原子価が維持され、置換が安定な化合物をもたらす限り、非水素基で置き換えられることを意味する。

ここで使用する“薬学的に許容される塩”は、開示する化合物の誘導体をいい、ここで、親化合物がその酸または塩基塩の製造により修飾されている。薬学的に許容される塩の例は、アミンなどの塩基性基の無機または有機酸塩およびカルボン酸などの酸性基のアルカリまたは有機塩を含むが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩は、例えば、非毒性無機または有機酸からのから形成された、親化合物の慣用の非毒性塩または４級アンモニウム塩を含む。例えば、このような慣用の非毒性塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸リン酸および硝酸などの無機酸由来のものおよび酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸およびイセチオン酸などの有機酸から製造された塩を含む。

本発明薬学的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含む親化合物から慣用の化学法により合成され得る。一般に、このような塩は、遊離酸または塩基形態のこれらの化合物と、化学量論量の適切な塩基または酸の水または有機溶媒またはこれら２種の混合物中での反応により製造でき、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。適当な塩の一覧は、Allen, Jr., L.V., ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Pharmaceutical Press, London, UK (2012)に見られる。その開示は、引用により本明細書に包含させる。

さらに、式Ｉおよび式IIの化合物は、プロドラッグ形態を有し得る。本発明の範囲および精神内で、インビボで変換して、生理活性剤(すなわち、式ＩまたはIIの化合物)を提供するあらゆる化合物は、プロドラッグである。種々の形態のプロドラッグが当分野で周知である。このようなプロドラッグ誘導体の例について、
ａ)Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985)およびWidder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985)；
ｂ)Bundgaard, H., Chapter 5: "Design and Application of Prodrugs", A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Krogsgaard-Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991)；
ｃ)Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992)；
ｄ)Nielsen, N.M. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988)；
ｅ)Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984); および
ｇ)Rautio, J., ed., Prodrugs and Targeted Delivery (Methods and Principles in Medicinal Chemistry), Vol. 47, Wiley-VCH (2011)
を参照のこと。

カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解されて式Ｉまたは式IIの化合物自体を生じるプロドラッグとして作用する、生理学的加水分解可能エステルを形成できる。このようなプロドラッグを、多くの状況における加水分解が、主に消化酵素の影響下で起こるため、好ましくは経口で投与する。非経腸投与を、エステル自体が活性であるまたは加水分解が血中で生じる場合に使用し得る。式Ｉまたは式IIの化合物の生理学的加水分解可能エステルの例は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ_１−６アルカノイルオキシ−Ｃ_１−６アルキル(例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル)、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ_１−６アルキル(例えば、メトキシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、(５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−−４−イル)−メチル)および、例えば、ペニシリンおよびセファロスポリン分野で使用される、他の周知の生理学的加水分解可能エステルを含む。このようなエステルは、当分野で知られる慣用技術により製造され得る。

プロドラッグの製造は当分野で周知であり、例えば、King, F.D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (Second Edition, reproduced, 2006); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003); Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, Third Edition, Academic Press, San Diego, CA (2008)に記載されている。

本発明は、本化合物で生じる原子の全同位体を含むことを意図する。同位体は、同じ原子番号を有するが、質量数が異なる原子を含む。非限定的一般例として、水素の同位体は重水素およびトリチウムを含む。炭素の同位体は^１３Ｃおよび^１４Ｃを含む。同位体標識した本発明の化合物を、一般に、当業者に知られる慣用法によりまたはここに記載する方法に準じて、他で用いた非標識反応材の代わりに適切な同位体標識した反応材を使用して、製造し得る。

用語“溶媒和物”は、本発明の化合物と、有機であれ無機であれ、１以上の溶媒分子の物理的会合を意味する。この物理的会合は水素結合を含む。ある場合、例えば、１以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に取り込まれているとき、溶媒和物を単離できる。溶媒和物の溶媒分子は、規則的配置および／または非規則的配置で存在し得る。溶媒和物は、化学量論または非化学量論量の溶媒分子を含み得る。“溶媒和物”は、液相および単離可能両方の溶媒和物を含む。溶媒和物の例は、水和物、エタノラート、メタノラートおよびイソプロパノラートを含むが、これらに限定されない。溶媒和の方法は、当分野で一般に知られる。

ここで使用する用語“患者”は、本発明の方法により処置される生物をいう。このような生物は、好ましくは、哺乳動物(例えばマウス、類人猿、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコなど)を含むが、これらに限定されず、最も好ましくはヒトをいう。

ここで使用する用語“有効量”は、例えば、研究者または医師により求められている、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する、薬物または薬剤、すなわち、本発明の化合物の量を意味する。さらに、用語“治療有効量”は、このような量を受けていない対応する対象と比較して、疾患、障害または副作用の処置、治癒、予防また軽減の改善または疾患または障害の進行速度減少をもたらす、何れかの量をいう。有効量を、１以上の投与、適用または用量で投与でき、特定の製剤または投与経路に限定する意図はない。本用語はまた、その範囲内に、正常な生理学的機能の増強に有効な量も含む。

ここで使用する用語“処置”は、状態、疾患、障害などの改善またはその症状の軽減をもたらす、あらゆる効果、例えば、低減、軽減、減少、調節、改善または排除を含む。

治療使用のために、本発明の化合物塩は薬学的に許容されるものとして企図される。しかしながら、薬学的に許容されない酸および塩基の塩も、例えば、薬学的に許容される化合物の製造または精製に有用であり得る。

製造法
本発明の化合物は、化学文献において知られているか、または商業的に入手可能である出発物質から、当業者に知られる化学変換を利用して、次のスキームに説明されるような方法により製造され得る。溶媒、温度、圧力および他の反応条件は、当業者により容易に選択され得る。これらのスキームは説明であり、当業者がここに開示する化合物の製造に使用し得る可能性のある技術を限定することを意図しない。種々の方法が当業者に明らかであり得る。さらに、所望の化合物を得るために、合成における種々の工程を別の順序または順番で実施し得る。さらに、これらのスキームにおいて別々の工程として示している反応は、これらが直接的に、同じ反応容器で複数工程を順番に組み込んで、または複数工程を中間体の精製または同定をすることなく、実施することにより、製造が行われることを排除しない。さらに、下記方法で製造された化合物の多くは、当業者に周知の慣用の化学を使用して、さらに修飾し得る。ここに引用する全ての文献は、その全体を引用することにより本明細書に包含させる。

国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０５９２７１、ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０５９３１１およびＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０５９３１６も参照し得る。

ここで用いるこれらの化学変換には、 Smith, M.B. et al., March's Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition, Wiley-Interscience, New York (2001)または他の合成有機化学論文または標準参考書を参照することができる。ある変換は、反応性官能基を保護基でマスクすることを必要とし得る。これらの基の導入、除去および関連する反応条件に対する官能性を記載する好都合な文献は、Greene, T.W. et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley-Interscience, New York (1999)である。

スキーム１〜２は、式Ｉの化合物の製造法を記載する。これらの方法を、式IIの化合物の製造にも適用し得る。

ケトンIIIを、ＬｉＨＭＤＳなどの塩基で脱プロトン化し、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドまたは類似反応材と反応させて、一般構造IVのトリフラートを得ることができる。これらのトリフラートを、Ｖなどのボロン酸またはエステルＡｒ−Ｂ(ＯＲ)_２との鈴木カップリング(T. Ishiyama, M. Murata, N. Miyaura, J. Org. Chem., 1995, 60, 7508-7510)に付して、カップリング生成物を得る。この反応の多くの変法が知られているが、一般に、２反応基質と(Ｐｈ_３Ｐ)_４Ｐｄなどの触媒を、炭酸カリウム水溶液などの塩基と共にＤＭＦなどの溶媒中で加熱することを含む。オレフィンの還元により、中間体VIを得る。ケタール基の加水分解により、対応するケトンを得る。一般に、この反応は、ＨＣｌなどの酸水溶液と、ＴＨＦなどの共溶媒存在下で加熱することにより実施される。式示する環状エチレングリコール型のケタールの他に、他の環状および非環状ケタール保護基も使用され得る。得られたケトンをベンジルアミンで処理して、中間体イミンを得て、これをＮａＢＨ_４または類似ハイドライド還元剤で還元して、一般構造VIIの２級アミンを得ることができる。これらのアミンを、標準ペプチドカップリング条件下、親電子物質VIII(式中、ＷはＣｌまたはＯＨ)で処理して、本発明の化合物Ｉを得る。ペプチドカップリング法の最近の総説については、Ayman El-Faham and Fernando Albericio. Chem.Rev. 2011, 111, 6557-6602を参照のこと。

一般構造IXのアミノピペリジンおよびピロリジンの３級ブチルカルバメートは既知化合物であり、一般構造Ｘのヘテロ芳香族ハロゲン化物とのＳ_ＮＡｒ反応に付して、中間体XIを得ることができる。三級−ブチルカルバメートXIのＴＦＡまたはＨＣｌなどの強酸性条件での処理により、一般構造XIIのアミンを得る。アミンXIIのベンズアルデヒドおよび水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤での処理により、一般構造XIIIのベンジル置換アミンを得ることができる。一般構造XIIIのアミンを、スキーム１の方法により、本発明の化合物Ｉに変換できる。

次の実施例は、当業者に、本発明をどのように実施し、使用するかの完全な開示および説明を提供するものであり、発明者が発明として見なすものの範囲を制限することを意図するものではなく、下記実験が実施されたことまたはすべての実験が実施され得ることを表明するものでもない。現在形で記載する例の記載は必ずしも実施されていないが、むしろ、当該記載はここに記載する性質のデータを作成するために実施できると理解されるべきである。使用する数字(例えば、量、温度など)は正確を期しているが、いくらかの実験誤差および偏差があることは考慮されるべきである。

特に断らない限り、部は重量部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度は摂氏度(℃)であり、圧力は大気圧またはその近似値である。標準的略語を使用し、次のものを含む。wt＝野生型；bp＝塩基対；kb＝キロベース；nt＝ヌクレオチド；aa＝アミノ酸；ｓまたはsec＝秒；min＝分；ｈまたはhr＝時間；ng＝ナノグラム；μg＝マイクログラム；mg＝ミリグラム；ｇ＝グラム；kg＝キログラム；dlまたはdL＝デシリットル；μlまたはμL＝マイクロリットル；mlまたはmL＝ミリリットル；ｌまたはＬ＝リットル；μM＝マイクロモル濃度；mM＝ミリモル濃度；Ｍ＝モル濃度；kDａ＝キロダルトン；ｉ.ｍ.＝筋肉内；ｉ.ｐ.＝腹腔内；ＳＣまたはＳＱ＝皮下；ＱＤ＝毎日；ＢＩＤ＝１日２回；ＱＷ＝毎週；ＱＭ＝毎月；ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；ＢＷ＝体重；Ｕ＝単位；ｎｓ＝統計的非有意；ＰＢＳ＝リン酸緩衝化食塩水；ＩＨＣ＝免疫組織化学；ＤＭＥＭ＝ダルベッコ修飾イーグル培地；ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸。
分析方法

方法Ａ：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分かけて０〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂに０.７５分維持；流速：１.０mL／分；検出：２２０nmのＵＶ。

実施例１
Ｎ−ベンジル−２−(４−クロロフェニル)−Ｎ−(ｔｒａｎｓ−４−(６−フルオロキノリン−４−イル)シクロヘキシル)アセトアミド
製造物１Ａ
撹拌中の１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカン−８−オン(３００ｇ、１９２０.８６mmol、１.０当量)およびフェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(８２３.４７ｇ、２３０５.０３mmol、１.２当量)のＭＴＢＥ(７.５Ｌ)溶液に、Ｎ_２下、−７８℃で２.０ＭＮａＨＭＤＳのＴＨＦ溶液(１１５２.２mL、２３０５.０３mmol、１.２当量)を７０分かけて添加し、混合物をさらに６０分撹拌した。反応混合物を室温に温め、ＴＬＣが出発物質の完全な消費を示すまで、一夜撹拌した。混合物をＫＨＳＯ_４水溶液(１００ml)で反応停止させ、濾過して固形物を除去し、濾液を完全に濃縮した。残渣に３ＬＭＴＢＥを添加し、５％ＮａＯＨ(１.５Ｌ×３)で洗浄した。有機相を濃縮して、５６７ｇの粗製製造物１Ａを得た(淡黄色油状物、収率１０２％)。粗製物をさらに精製することなく、次工程に直接使用できる。
製造物１Ａ：¹H NMR(400 MHz ,CDCl₃): δ (ppm) 5.65 (t, J=4.0 Hz, 1H), 3.98 (d, J=1.5 Hz, 4H), 2.53 (s,2H), 2.40 (s, 2H), 1.90 (t, J=6.6 Hz, 2H)

製造物１Ｂ
粗製製造物１Ａ(６００ｇ、２.０８mol、１当量)、Ｂ_２Ｐｉｎ_２(６８７.１ｇ、２.７１mol、１.３当量)、ＫＯＡｃ(６１３ｇ、６.２４mol、３当量)、ＮａＢｒ(８６ｇ、０.８３３mol、０.４当量)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ_２(７６ｇ、０.１mol、０.０５当量)のジオキサン(６.５Ｌ)中の混合物を、一夜、加熱還流した。反応が完了したら、混合物を濃縮し、ＦＣＣ(２％→１０％→２０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ)で精製して、製造物１Ｂを得た(３６９ｇ、６６％)。
製造物１Ｂ：LC-MS: 267.1 (M+1)+, ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.46 (s, 1H), 3.98 (s, 4H), 2.37-2.35 (m, 4H), 1.74-1.60 (t, 2H), 1.24 (s, 12H)

製造物１Ｃ
製造物１Ｂ(３６８ｇ、１.３８mol、１.３当量)、４−クロロ−６−フルオロキノリン(１９５ｇ、１.０７mol、１当量)、Ｋ_２ＣＯ_３(４４５ｇ、３.２２mol,３当量)およびＰｄ(ＰＰｈ_３)_４(２５ｇ、２２mmol、０.０２当量)のジオキサン−水(３Ｌ、４：１)中の混合物を、一夜、加熱還流した。溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＦＣＣ(３８％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル)で精製して、製造物１Ｃを得た(２３６ｇ、７７％)。
製造物１Ｃ：LC-MS: 286.1 (M+1)+, ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.80-8.29 (d, 1H), 8.11-8.07 (q, 1H), 7.63-7.61 (q, 1H), 7.47-7.46 (q, 1H), 7.26-7.22(m,1H), 5.75-5.74 (m, 1H), 4.08-4.05 (m, 4H), 2.63-2.59 (m, 2H),2.59-2.53(m,2H), 2.0-1.97(m,2H)

製造物１Ｄ
製造物１Ｃ(１２５ｇ、０.４４mol)のＩＰＡ(２Ｌ)に、５５℃で１０％Ｐｄ／Ｃを添加し、混合物をＨ_２雰囲気下、一夜撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、粗製製造物１Ｄを得て(１３０ｇ)、それを直接次工程で使用した。

製造物１Ｅ
製造物１Ｄ(１００ｇ、０.３４８mol)を、４ＮＨＣｌ(３００mL)のアセトン(１２００mL)溶液で、４５℃で一夜処理した。混合物をＴＬＣでモニターした。ＴＬＣは下に示すとおりであった。次いで溶液を除去した。残渣を６ＮＮａＯＨでｐＨ９に調節した。混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡黄色固体を得て、それをヘキサンおよび酢酸エチル(２０％酢酸エチル〜７０％酢酸エチル)を使用するシリカゲルカラムで精製して、製造物１Ｅを白色固体として得た(４７ｇ＋２０ｇ、混合物、収率＞５５％)。製造物４０Ｅ：LC-MS: 244.0 (M+1)+, ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.84 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 9.3, 5.7 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 10.3, 2.8 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J = 9.2, 7.8, 2.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.69 (ddd, J = 12.1, 9.0, 3.3 Hz, 1H), 2.77 - 2.54 (m, 4H), 2.37 (ddd, J = 13.4, 5.9, 3.0 Hz, 2H), 2.04 (qd, J = 12.6, 5.3 Hz, 2H)

製造物１Ｆ：ｔｒａｎｓ−Ｎ−ベンジル−４−(６−フルオロキノリン−４−イル)シクロヘキサンアミン
４−(６−フルオロキノリン−４−イル)シクロヘキサノン(１００mg、０.４１１mmol)およびベンジルアミン(６６mg、０.６１７mmol)のＣＨ_２Ｃｌ_２(２mL)溶液に、ＲＴで、酢酸(０.０２４mL、０.４１１mmol)、続いてナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１３１mg、０.６１７mmol)を添加した。反応物をＲＴで４時間撹拌した。次いでＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣ(Phen Luna ５μ ３０×１００mm)、１２分にわたる０％Ｂ〜１００％Ｂの勾配で４０mL／分流速、２分１００％Ｂ維持。(Ａ：水／ＭｅＯＨ(９０：１０)中０.１％ＴＦＡ、Ｂ：水／ＭｅＯＨ(１０：９０)中０.１％ＴＦＡ２５４nmでモニター)で精製した。生成物含有フラクションの蒸発により、(１ｒ,４ｒ)−Ｎ−ベンジル−４−(６−フルオロキノリン−４−イル)シクロヘキサンアミン(１５０mg)。この物質のアリコート(１５mg)を、次の条件下でさらに精製した。カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM酢酸アンモニウム含有水；勾配：１８分にわたり１０〜５０％Ｂ、次いで１００％Ｂに５分維持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は３.１mgであった。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.78 (br d, J=4.2 Hz, 1H), 8.08 (br dd, J=8.8, 6.0 Hz, 1H), 7.96 (br d, J=10.6 Hz, 1H), 7.72 - 7.62 (m, 1H), 7.43 (br d, J=7.0 Hz, 3H), 7.37 (br t, J=7.3 Hz, 2H), 7.34 - 7.25 (m, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.74 - 3.63 (m, 1H), 3.29 (br s, 1H), 2.78 (br s, 1H), 2.14 (br s, 2H), 1.99 - 1.84 (m, 3H), 1.55 (br s, 4H). MS: C₂₂H₂₃FN₂の分析計算値 334.185, 実測値[M+H] 335.1 LC: tr = 0.78分(方法I)

製造物１Ｇ：ｃｉｓ−Ｎ−ベンジル−４−(６−フルオロキノリン−４−イル)シクロヘキサンアミン
製造物１Ｇを、製造物１Ｆを精製し、続いて、ｃｉｓ−異性体１Ｇを含む適切なフラクションを濃縮して得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.84 (d, J=3.8 Hz, 1H), 8.14 - 8.04 (m, 1H), 8.00 (d, J=10.8 Hz, 1H), 7.67 (t, J=8.7 Hz, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 3H), 7.41 (t, J=7.2 Hz, 2H), 7.35 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.01 (br. s., 2H), 3.41 (br. s., 1H), 3.17 (br. s., 1H), 2.09 - 1.99 (m, 2H), 1.99 - 1.80 (m, 4H), 1.67 (d, J=12.0 Hz, 2H). MS: C₂₂H₂₃FN₂の分析計算値 334.185, 実測値[M+H] 335.2 LC: t_r = 0.90分(方法I)

実施例１. Ｎ−ベンジル−２−(４−クロロフェニル)−Ｎ−(ｔｒａｎｓ−４−(６−フルオロキノリン−４−イル)シクロヘキシル)アセトアミド
(１ｓ,４ｓ)−Ｎ−ベンジル−４−(６−フルオロキノリン−４−イル)シクロヘキサンアミン(１５mg、０.０４５mmol)の溶液に、ＲＴで、２−(４−クロロフェニル)アセチルクロライド(１２.７２mg、０.０６７mmol)、続いてヒューニッヒ塩基(０.０３１mL、０.１７９mmol)を添加した。反応物をＲＴで２時間撹拌した。標準水性後処理の後、粗製表題化合物を得た。

粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した。カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；
移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM酢酸アンモニウム含有水；勾配：２２分かけて４５〜９０％Ｂ、次いで１００％Ｂに５分維持；流速：２０mL／分。実施例１の化合物含有フラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させた。実施例１の化合物の収量は５.６mgであり、ＬＣＭＳ分析による概算純度は９１％であった。

実施例２〜４の化合物を、製造物１Ｆまたは製造物１Ｇおよび対応するアシルクロライドを使用して、実施例１における方法に準じて得た。

材料および方法
下記実施例に示すように、次の一般的材料および方法を使用した。

分子生物学の標準法は科学文献に記載のとおりである(例えば、Sambrook et al., Molecular Cloning, Third Edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY (2001)；および細菌細胞およびＤＮＡ変異誘発におけるクローニング(Vol. １)、哺乳動物細胞および酵母におけるクローニング(Vol. ２)、糖複合体およびタンパク質発現(Vol. ３)およびバイオインフォマティクス(Vol. ４)を記載するAusubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, Vols. 1-4, John Wiley and Sons, Inc. New York, NY (2001)参照)。

化学文献は、免疫沈殿、クロマトグラフィー、電気泳動、遠心および結晶化、ならびに化学分析、化学修飾、翻訳後修飾、融合タンパク質産生およびタンパク質のグリコシル化を含む、タンパク質精製法を記載する(例えば、Coligan et al., Current Protocols in Protein Science, Vols. 1-2, John Wiley and Sons, Inc., NY (2000)参照)。

例えば、抗原フラグメント、リーダー配列、タンパク質折りたたみ、機能的ドメイン、グリコシル化部位および配列アラインメント決定のためのソフトウェアパッケージおよびデータベースは入手可能である(例えば、GCG(登録商標)Wisconsin Package (Accelrys, Inc., San Diego, CA)およびDECYPHER(登録商標)(TimeLogic Corp., Crystal Bay, NV)参照)。

ここに記載する化合物の評価の基礎として役立ち得る、アッセイおよび他の実験技術の文献は豊富にある。

ＩＤＯ酵素アッセイおよびキヌレニン(ＫＹＮ)の細胞産生は、Sarkar, S.A. et al., Diabetes, 56:72 - 79 (2007)に記載される。簡潔には、特に断らない限り、全ての化学物質は、Sigma-Aldrich(St. Louis, MO)から購入する。１,０００ヒト膵島群を、２４時間１mL媒体中、サイトカインと培養し、５分、８００×ｇの遠心分離およびプロテアーゼ阻害剤カクテル含有１５０μL ＰＢＳ中での音波処理により回収できる(セット２；Calbiochem, EMD Biosciences, San Diego, CA)。超音波処理物を１０分、１０,０００×ｇで遠心分離し、上清を、４０μl サンプルと、４０mmol／Ｌアスコルビン酸(ｐＨ７.０に中和)、１００μmol／Ｌメチレンブルー、２００μｇ／mL カタラーゼおよび４００μmol／ｌＬ−Ｔｒｐを含む等量の１００mmol／Ｌリン酸カリウム緩衝液、ｐＨ６.５との、３０分、３７℃でのインキュベートにより、トリプリケートでアッセイできる。アッセイを１６μL ３０％(ｗ／ｖ)トリクロロ酢酸(ＴＣＡ)添加により停止でき、６０℃で１５分さらにインキュベートして、Ｎ−ホルミルキヌレニンをＫＹＮに加水分解させる。混合物を次いで１２,０００rpmで１５分インキュベートでき、ＫＹＮを、等量の上清と、９６ウェルマイクロタイタープレート中、氷酢酸中の２％(ｗ／ｖ)エールリヒ試薬の混合およびＬ−ＫＹＮを標品として４８０nmでの吸光度の読み取りにより定量できる。膵島サンプル中のタンパク質を、５９５nmでのＢｉｏ−Ｒａｄタンパク質アッセイにより定量できる。膵島培養上清におけるＬ−ＫＹＮ検出のために、タンパク質を５％(ｗ／ｖ)ＴＣＡで沈殿でき、１２,０００rpmで１５分遠心分離し、エールリヒ試薬を用いる上清中のＫＹＮの決定を上記のとおり決定できる。ＩＬ−４(１０μg／mL；５００〜２,０００単位／mL)および１−α−メチルＴｒｐ(１−ＭＴ；４０μmol／Ｌ)を記載のとおりインキュベーション培地に添加できる。このアッセイはまた細胞ベースのアッセイの基礎を形成でき、ＵＶ／Ｖｉｓ検出の代わりにＬＣＭＳ／ＭＳで定量し得る。

ウェスタンブロット分析。サイトカイン存在下、マイアミ培地で２４時間インキュベートした１,０００〜１,２００膵島群を上記のとおりＰＢＳ中に回収し、超音波処理し、５０μgタンパク質サンプルを１０％ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで電気泳動できる。ヒト−ＩＤＯプラスミド(３μｇ)または空ベクター細胞でトランスフェクトしたＣＯＳ７細胞(０.６×１０^６細胞／６０mm^３ペトリ皿)を、それぞれ陽性および陰性対照として使用できる。タンパク質をポリビニリデンフルオライド膜に半乾燥法で電気泳動的に移し、１時間、５％(ｗ／ｖ)無脂肪乾燥乳でＴｒｉｓ緩衝化食塩水および０.１％Ｔｗｅｅｎ中遮断し、抗ヒトマウスＩＤＯ抗体(１：５００；Chemicon, Temecula, CA)、ホスホ−ＳＴＡＴ_１α ｐ９１およびＳＴＡＴ_１α ｐ９１(１：５００；Zymed, San Francisco, CA)と一夜インキュベートできる。免疫反応性タンパク質を、抗マウスホースラディッシュペルオキシダーゼコンジュゲート二次抗体(Jackson Immunolabs, West Grove, PA)とインキュベーション後、ECL PLUS(登録商標)ウェスタンブロッティング検出試薬(Amersham BioSciences, Buckinghamshire, U.K.)で可視化できる。

ＩＤＯの免疫組織化学的検出。膵島をＰＢＳ中、４％パラホルムアルデヒド(Invitrogen)で１時間固定し、溶解１０％ブタ皮膚ゼラチンブロック(３７℃)に固定化し、最適切断温度で化合物を包埋する。膵島組織の免疫経口染色を、膵臓十二指腸ホメオボックス１(ＰＤＸ１)およびＩＤＯに対する抗体で染色した７μm切片で実施できる。抗原検索を、１０mmol／ｌＴｒｉｓおよび１mmol／ｌＥＤＴＡ(ｐＨ９.０)含有緩衝液で、３０分、９７℃の水浴で実施できる。切片を、１時間、５％正常ヤギ血清のＰＢＳ溶液で遮断できる。組織を、加湿チャンバーで、室温で一夜、マウスモノクローナル抗ヒトＩＤＯ抗体(１：２０；Chemicon)およびヤギポリクローナル抗ヒトＰＤＸ１抗体(１：２,０００；これは、Dr. Chris Wright, School of Medicine, Vanderbilt, TNからの要求であり得る)と反応させ得る。二次抗体抗ヤギ(Ｃｙ３で標識)および抗マウス(Ｃｙ２で標識)をJackson Immunolabsから購入し、１：２００濃度で使用できる。核をHoechst 33258(Molecular Probes, Eugene, OR)で染色し得る。画像を、Olympus DSU(回転盤共焦点)およびHamamatsu ORCA IIER単色ＣＣＤカメラを備えたOlympus 1X81倒置電動顕微鏡から、Intelligent Imaging Systemシステムにより得ることができる。

本発明のＩＤＯ阻害剤を評価する別の手段は、ＷＯ２０１０／０２３３１６６に記載され、以下に要約する。

生化学アッセイ。ヒトおよびマウスＩＤＯ両方のｃＤＮＡクローンは単離され、配列決定により確認されており、市販されている。生化学試験のためのＩＤＯを調製するために、Ｃ末端Ｈｉｓタグ付ＩＤＯタンパク質を、ＩＰＴＧ誘導可能ｐＥＴ５ａベクター系を使用して大腸菌で産生し、ニッケルカラムで単離できる。部分的に精製したタンパク質の収量をゲル電気泳動により確認し、濃度をタンパク質標品との比較により概算できる。ＩＤＯ酵素活性アッセイのために、キヌレニン産生についての９６ウェルプレート分光光度的アッセイを、刊行物法により実施できる(例えば、Littlejohn, T.K. et al., Prot. Exp. Purif., 19:22-29 (2000)参照)。ＩＤＯ阻害性活性スクリーニングのために、化合物を、例えば、１００μL 反応体積中の５０ngのＩＤＯ酵素に対して２００μMの単一濃度で、トリプトファンを、例えば、０μM、２μM、２０μMおよび２００μMの漸増濃度で添加して、評価できる。キヌレニン産生を、１時間で測定できる。

細胞ベースのアッセイ。ＣＯＳ−１細胞を、製造者の推奨とおり、リポフェクタミン２０００(Invitrogen)を使用して、ＩＤＯｃＤＮＡを発現するＣＭＶプロモーター駆動プラスミドで一過性にトランスフェクトできる。コンパニオンセットの細胞を、ＴＤＯ発現プラスミドで一過性にトランスフェクトできる。トランスフェクト４８時間後、細胞を９８ウェル形式で、６×１０^４細胞／ウェルで分割し得る。翌日、ウェルを洗浄し、２０μg／mL トリプトファン含有新規培地(無フェノールレッド)を阻害剤と共に添加し得る。反応を５時間で停止させ、上清を除去し、酵素アッセイについて先に記載のとおり、キヌレニンを分光光度的にアッセイし得る。ＩＤＯ活性の最初の確認を得るために、化合物を、例えば、１００μMの単一濃度で評価し得る。より広範な用量漸増プロファイルを、選択化合物について集めてよい。

薬力学および薬物動態評価。薬力学アッセイは、キヌレニンおよびトリプトファン両方の血清レベルの測定に基づいてよく、キヌレニン／トリプトファン比の計算は、ベースライントリプトファンレベルと無関係のＩＤＯ活性の概算を提供する。血清トリプトファンおよびキヌレニンレベルはＨＰＬＣ分析により決定でき、血清化合物レベルも所望により同じＨＰＬＣランで決定できる。

最初に、化合物をマウスにＬＰＳと共に負荷し、続いて血清キヌレニンレベルがプラトーになったときにボーラス用量の化合物を投与することにより評価できる。キヌレニンプールが１０分未満の血清半減期で急速に代謝回転するため、先に存在したキヌレニンは、ＩＤＯ阻害剤がキヌレニン産生に有する影響を過度にマスクするとは予測されない。各実験は、非ＬＰＳ暴露マウス(他のマウスを比較するためのベースラインキヌレニンレベルを決定するために)および媒体単独を投与されたＬＰＳ暴露マウスセット(ＩＤＯ活性化の陽性対照を提供するため)を含み得る。各化合物を、最初に、マウスで、少なくとも１００mg／kgの単一高ｉ.ｐ.ボーラス用量で、評価できる。キヌレニンおよびトリプトファンレベルのＨＰＬＣ分析(薬力学分析)ならびに化合物レベル(薬物動態分析)のために、規定された時間間隔(例えば、５０μL サンプルを化合物投与５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間および２４時間後)採取できる。薬物動態データから、化合物の達成されるピーク血清濃度およびクリアランスの概算測度を決定できる。種々の時点でのキヌレニン／トリプトファン比と血清中の化合物レベルを比較することにより、インビボＩＤＯ阻害の有効ＩＣ_５０が大まかに概算できる。有効性を示す化合物を、ピーク濃度で１００％ＩＤＯ阻害を達成する最大秤量を決定するために評価できる。

生物学的活性の評価
例示化合物を、ＩＤＯ活性阻害について試験した。実験法および結果を下に提供する。

ＨＥＫ２９３細胞を、ｐＣＤＮＡベースのヒトＩＤＯ１ｃＤＮＡ(ＮＭ００２１６４.２)担持哺乳動物発現ベクターで、エレクトロポレーションによりトランスフェクトした。１mg／ml Ｇ４１８含有培地(１０％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ)で２週間培養した。ヒトＩＤＯ１タンパク質を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞のクローンを選択し、ＩＤＯ阻害アッセイのために拡張した。

ヒトＩＤＯ１／ＨＥＫ２９３細胞を、３８４ウェル黒色壁透明底組織培養プレート(Matrix Technologies LLC)で１０％ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ／無フェノールッド培地と共に、１０,０００細胞／５０μL／ウェルで播種し、１００nLのある濃度の化合物を各ウェルにＥＣＨＯ液体ハンドリングシステムを使用して添加した。細胞を、２０時間、３７℃インキュベーターで、５％ＣＯ_２と共にインキュベートした。

最終濃度０.２％までトリクロロ酢酸(Sigma-Aldrich)を添加することにより、化合物処理を停止させた。細胞プレートをさらに５０℃で３０分インキュベートした。等量上清(２０μL)および０.２％(ｗ／ｖ)エールリッヒ試薬(４−ジメチルアミノベンズアルデヒド、Sigma-Aldrich)の氷酢酸溶液を、新しい透明底３８４ウェルプレートで混合した。このプレートを室温で３０分インキュベートした。４９０nmでの吸光度をEnvisionプレートリーダーで測定した。

化合物ＩＣ_５０値を、５００nMのカウントを対照標準処理を１００％阻害として、化合物ではなくＤＭＳＯ処理のカウントを０％阻害として使用して、計算した。

ＨｅＬａ細胞ベースのインドールアミン２,３−ジオキシゲナーゼ(ＩＤＯ)アッセイにおける阻害剤活性の評価。

ＨｅＬａ(ＡＴＣＣ(登録商標)ＣＣＬ−２)細胞をＡＴＣＣ(登録商標)から得て、４.５ｇ／Ｌグルコース、４.５ｇ／ＬＬ−グルタミンおよび４.５ｇ／Ｌピルビン酸ナトリウム(#10-013-CV, Corning)、２mM Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミンジペプチド(#35050-061、Gibco)、１００Ｕ／mL ペニシリン、１００μg／mL ストレプトマイシン(#SV30010、HyClone)および１０％ウシ胎児血清(#SH30071.03 HyClone)添加ダルベッコ修飾イーグル培地で培養した)。細胞を、加湿インキュベーターで、３７℃で５％ＣＯ_２中に維持した。

ＩＤＯ活性を、キヌレニン産生の関数として、次のとおり評価した。ＨｅＬａ細胞を、５,０００細胞／ウェルの密度で９６ウェル培養プレートに播種し、一夜平衡化させた。２４時間時間後、培地を吸引し、２５ng／mLの最終濃度でＩＦＮγを含む培地(#285-IF/CF, R&D Systems)に置き換えた。各試験化合物の連続希釈を、２００μLの培養培地の総体積で細胞に添加した。さらに４８時間インキュベーション後、１７０μLの上清を各ウェルから新たな９６ウェルプレートに移した。１２.１μLの６.１Ｎトリクロロ酢酸(＃T0699、Sigma-Aldrich)を各ウェルに添加し、混合し、続いて６５℃で２０分インキュベートして、インドールアミン２,３−ジオキシゲナーゼの産物であるＮ−ホルミルキヌレニンをキヌレニンに加水分解した。反応混合物を１０分、５００×ｇで遠心分離して、沈殿を沈降させた。１００μLの上清を、各ウェルから新たな９６ウェルプレートに移した。１００μlの２％(ｗ／ｖ)ｐ−ジメチルアミノベンズアルデヒド(#15647-7、Sigma-Aldrich)の酢酸(#A6283、Sigma-Aldrich)溶液を各ウェルに添加し、混合し、室温で２０分インキュベートした。キヌレニン濃度を、４８０nmの吸光度を測定し、SPECTRAMAX(登録商標)M2eマイクロプレートリーダー(Molecular Devices)を使用して、Ｌ−キヌレニン(#K8625、Sigma-Aldrich)標準曲線に対して較正して、決定した。各阻害剤濃度での活性パーセンテージを決定し、ＩＣ_５０値を非線形回帰を使用して評価した

ここに記載する化合物の活性を下に提供し、ここで、効力レベルは、次のとおり示す。(効力：ＩＤＯＩＣ_５０：Ａ＜０.１μM；Ｂ＜１μM；Ｃ＜１０μM)。

ＩＤＯアッセイ結果を下の表に示す。

Claims

式Ｉまたは式II
〔式中、
ＸはＣＨまたはＮであり；
ＴはＣＨまたはＮであり；
Ｒ^１はＨ、ハロまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルであり；
Ｒ^１ＡはＨ、ハロまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルであり；
ＹはＣＨまたはＮであり；
Ｗは−ＣＨ−、−Ｃ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)−またはＮであり；
ｎは０、１、２、３または４であり；
Ｚは結合または場合によりＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキルおよびＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよいＣ_１−Ｃ_６アルキレンであり；
Ｒ^３はＨ、−ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、ハロ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＣ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−ＣＮ、アリールまたは−Ｏアリールであり；
Ｒ^３ＡはＨ、−ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、ハロ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＣ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−ＣＮ、アリールまたは−Ｏアリールである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体、その互変異性体もしくはその溶媒和物。
式Ｉの化合物である、請求項１に記載の化合物。
式IIの化合物である、請求項１に記載の化合物。
ＸがＮである、請求項１〜３の何れかに記載の化合物。
ＸがＣＨである、請求項１〜３の何れかに記載の化合物。
ＴがＣＨである、請求項１〜５の何れかに記載の化合物。
Ｒ^１がＨ、Ｆまたは−ＣＦ_３である、請求項１〜６の何れかに記載の化合物。
Ｒ^１がＦである、請求項１〜７の何れかに記載の化合物。
Ｒ^１ＡがＨである、請求項１〜８の何れかに記載の化合物。
ＹがＣＨであり、ＷがＣＨである、請求項１〜９の何れかに記載の化合物。
ＹがＮであり、ＷがＣＨである、請求項１〜８の何れかに記載の化合物。
ｎが２である、請求項１〜１１の何れかに記載の化合物。
Ｒ^３がＣ_１−Ｃ_６アルキル、ハロまたは−ＣＮである、請求項１〜１２の何れかに記載の化合物。
Ｒ^３ＡがＨである、請求項１〜１３の何れかに記載の化合物。
次のもの
Ｎ−ベンジル−２−(４−クロロフェニル)−Ｎ−(ｔｒａｎｓ−４−(６−フルオロキノリン−４−イル)シクロヘキシル)アセトアミド；
Ｎ−ベンジル−４−クロロ−Ｎ−(ｔｒａｎｓ−４−(６−フルオロキノリン−４−イル)シクロヘキシル)ベンズアミド；
Ｎ−ベンジル−４−シアノ−Ｎ−(ｔｒａｎｓ−４−(６−フルオロキノリン−４−イル)シクロヘキシル)ベンズアミド；または
Ｎ−ベンジル−２−(４−クロロフェニル)−Ｎ−(ｃｉｓ−４−(６−フルオロキノリン−４−イル)シクロヘキシル)アセトアミド
またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体、その互変異性体もしくはその溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
請求項１〜１５の何れかに記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
さらにヤーボイ、オプジーボまたはキイトルーダまたはそれらの組み合わせを含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
患者に治療有効量の請求項１〜１５の何れかに記載の化合物を投与することを含む、処置を必要とする患者における癌の処置方法。