KR20230167067A - 암의 치료를 위한 피리디닐 치환된 옥소이소인돌린 화합물 - Google Patents

암의 치료를 위한 피리디닐 치환된 옥소이소인돌린 화합물 Download PDF

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고드윈 콰메 쿠미
아쇼크 비나야크 푸란다레
궈 리
웨이팡 샨
제임스 아론 발로그
에밀리 샬럿 체르니
얀 첸
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Abstract

하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염이 개시된다:
Figure pct00172

여기서 R1, R2, R3, R4, Z, m, n, p 및 q는 본원에 정의되어 있다. 또한, 이러한 화합물을 사용하여 헬리오스 단백질을 억제하는 방법, 및 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물이 개시된다. 이들 화합물은 바이러스 감염 및 증식성 장애, 예컨대 암의 치료에 유용하다.

Description

암의 치료를 위한 피리디닐 치환된 옥소이소인돌린 화합물
교차 참조
본 출원은 2021년 4월 5일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 63/170,865 및 2021년 5월 17일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 63/189,318을 우선권 주장하며, 이들 각각은 그 전문이 본원에 포함된다.
설명
본 발명은 일반적으로 헬리오스 단백질을 억제하는 피리디닐 치환된 옥소이소인돌린 화합물에 관한 것이다. 피리디닐 치환된 옥소이소인돌린 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 및 그의 사용 방법이 본원에 제공된다. 본 발명은 추가로 증식성 장애, 예컨대 암 및 바이러스 감염의 치료에 유용한 본 발명에 따른 적어도 1종의 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
조절 T 세포 (Treg)는 격렬한 면역 및 염증 반응에 대응하여 억제 활성 및 무반응의 유지를 통해 자기-관용 및 면역 항상성을 제어하는 데 필수적인 역할을 한다. 안정한 무반응 및 억제 표현형의 보존을 통해, Treg는 과도한 면역 반응을 약화시키고, 자가면역을 예방 또는 개선시킨다. 다수의 보고서가 인간 종양 조직 내의 Treg의 존재를 문서화하였다. 연구는 Treg의 수 및 종양 내로의 T 세포 침윤과 생존 사이의 명백한 음성 상관관계를 입증하였으며 (Curiel et al., 2004, Nat. Med. 10: 942-949; Viguier et al., 2004, J Immuno. 1173:1444-1453; Beyer et al., 2006, Blood 108: 804-811; Zou et al., 2006, Nat. Rev. Immunol. 6: 295-307), 이는 효과적인 항종양 면역의 발생을 예방하는 데 있어서 Treg의 잠재적 결정적 역할을 암시한다. 축적된 증거는 Foxp3+CD25+CD4+Treg가 종양 내로 우세하게 침윤하고, 설치류 및 인간에서 종양 세포에 대한 면역 반응을 명백하게 방해한다는 것을 보여준다. 일단 특이적 항원에 의해 활성화되면, Treg는 시험관내에서 항원-비특이적인 방관자 방식으로 반응자 T 세포를 억제한다 (Takahashi et al., 1998, Int Immunol. 10:1969-80; Thornton et al., 1998, J Exp. Med. 188:287-96). Foxp3+CD25+CD4+Treg는 CD4+ 헬퍼 T 세포, CD8+ T 세포, 자연 킬러 세포, 및 자연 킬러 T 세포를 수반하는 광범위한 항종양 면역 반응을 명백하게 억제할 수 있다 (Tanaka et al., 2017, Cell Research 27:109-118). CD25+CD4+Treg의 종양내 고갈은 종양 부위에서 시토카인 환경의 변화와 함께 확립된 종양의 퇴행을 유도하였다 (Yu et al., 2005, J Exp Med. 201: 779-91). 또한, Treg-고갈 CD4+ T 세포의 전달은 Treg 함유 T-세포 전달과 비교하여 항종양 면역 반응을 현저하게 증대시켰다 (Antony et al., 2005, J Immunol 174:2591-601). 종양-유래 자기-항원 또는 종양-연관 항원에 의해 활성화된 종양-침윤 Treg는 특이적 항종양 면역 반응을 유사하게 억제할 수 있다. Treg 분화를 제어하는 주요 인자의 활성의 조정은 암 및 바이러스 감염을 포함한 특정 질환의 치료를 위한 잠재적 치료 전략을 나타낼 수 있다.
FoxP3+CD4 Treg는 매우 안정하다. 연구는 염증, 감염 또는 자가면역 동안 확장 후에 그의 표현형 안정성을 보장하는 유전적 메카니즘을 이해하기 위해 여전히 진화하고 있다. Treg의 안정한 면역억제 표현형을 유지하는 것을 담당하는 전사 인자 (TF)가 이러한 프로세스에 기여할 가능성이 있다. TF의 이카로스 패밀리의 구성원인 헬리오스 (IKZF2) 유전자는 음성 선택을 겪은 흉선세포, 뿐만 아니라 CD4 및 CD8 T 세포의 조절 계통에 의한 그의 선택적 발현에 있어서 다른 이카로스 패밀리 구성원과 상이하다. 헬리오스는 자기-관용을 유지하는 데 필수적인 2종의 조절 T-세포 계통, FoxP3+CD4+ 및 Ly49+CD8+ Treg에 의해 발현된다 (Kim et al., 2015, Science 350:334-339; Sebastian et al., 2016, J Immunol 196:144-155). 흥미롭게도, 최근의 연구는 헬리오스가 정상 상태에서는 Treg 활성에 대해 대체로 불필요하지만, 염증과 관련해서는 헬리오스에 의한 FoxP3+ CD4 Treg의 유전자 프로그램의 제어가 안정한 표현형을 유지하고 억제 기능을 강화하는 데 필수적임을 시사한다 (Thornton et al., 2010, J Immunol. 184:3433-3441; Kim et al., 2015). Treg에 의한 헬리오스 발현은 강한 염증 반응에 대응하여 억제성 및 무반응 표현형을 유지하는 그의 능력에 결정적인 것으로 입증되었다. IL-2Rα-STAT5 경로의 활성화는 Treg 생존 및 안정성을 보장하는 것에 의한 주요한 기여자인 것으로 입증되었다 (Kim et al., 2015). 헬리오스는 FoxP3 포크 헤드 도메인을 갖지 않는 스커피(scurfy) 마우스로부터 고도로 활성화된 자가-반응성 T 세포의 존재 하에 자가면역 질환을 예방하기 위해 우세한 림프구-내인성 억제를 발휘함으로써 FoxP3+ CD4 Treg의 표현형을 유지하는 데 필수적인 역할을 한다. 헬리오스-/-/스커피 BM으로 재구성된 골수 (BM) 키메라는 자가면역을 신속하게 발달시켰지만 헬리오스+/+/스커피 BM 세포로는 그렇지 않았다 (Kim et al., 2015). 이러한 관찰은 자기-반응성 T 세포 선택, 분화, 및 기능에 대한 헬리오스의 중요한 기여를 나타낸다. Treg에 의해 발휘되는 면역 억제는 항종양 면역 반응을 방해할 수 있다. FoxP3+ CD4 Treg에서의 헬리오스의 선택적 결핍은 증가된 Treg 불안정성 및 종양내 CD4 Treg의 이펙터 T 세포 (Teff)로의 전환을 초래한다. 종양내 Treg의 불안정성은 Treg 전환 및 감소된 Treg 억제 활성의 조합된 결과로서 종양 내의 Teff 세포의 수를 증가시킬 수 있다. 또한, 결함있는 IL-2 반응이 헬리오스-결핍 종양내 Treg에서 관찰되었으며, 이는 감소된 수의 활성화된 Treg를 초래하고, 또한 증가된 종양내 Teff 활성에 기여할 수 있다. 종양 세포와 침윤성 면역 세포 간의 상호 작용은 TNF-α, IL-6, IL-17, IL-1, 및 TGF-β를 포함한 염증성 매개인자의 분비, 및 국부 염증성 환경의 형성을 초래한다 (Kim et al., 2015).
헬리오스-결핍 Treg의 계통 불안정성은 또한 감소된 FoxP3 발현을 수반하고, 염증유발 시토카인을 생산함으로써 이펙터 표현형의 획득을 유발한다. 종양-조직 미세환경 내에서의 헬리오스-결핍 Treg의 이펙터 세포 전환은 Teff 표현형을 제어하는 유전자의 증가된 발현과 연관된다 (Yates et al., 2018, PNAS, 2018, 115: 2162-2167). 헬리오스 결핍에 의한 불안정한 표현형의 획득은 종양 미세환경 (TME) 내에서만 일어나며, 말초 림프 기관에서는 일어나지 않는다 (Nakagawa et al., 2016, PNAS 113: 6248-6253). 만성 염증성 TME 내에서, Treg에서의 헬리오스 결핍은 T 헬퍼 세포 연관 TF 및 이펙터 시토카인을 상향-조절함으로써 T 헬퍼 세포 분화와 연관된 억제된 유전자 프로그램을 극적으로 완화시킬 수 있다. 헬리오스-결핍 Treg의 이들 유전자 변화는 증진된 GITR/PD-1 발현 및 자기-항원에 대한 증가된 반응성에 의해 나타나는 바와 같이 자기-항원에 대한 높은 친화도를 갖는 Treg 하위집단에서 가장 명백하다. 그의 조합 효과는 T-세포 수용체 (TCR) 결속 증가 및 Treg에 의한 공동자극 수용체 발현으로 TME 내에서 Treg의 Teff로의 표현형 전환을 촉진할 수 있으며, 이는 Treg 전환의 중추적 특색으로서의 유전자 발현의 변경이 면역 환경 의존성이라는 것을 시사한다 (Yates et al., 2018).
FoxP3+ CD4 Treg에서의 감소된 헬리오스 발현은 기억 Treg를 종양 항원에 대한 특이성을 갖는 자기-반응성 T-세포 수용체를 발현하는 Teff 세포로 전환시킬 수 있다. 변경된 Treg 특징은 성장하는 종양의 만성 염증성 상태 내에서 선택적으로 유도될 수 있다. 헬리오스-결핍 Treg는 자기-펩티드/MHC에 대응하여 고 친화도로 편향된 TCR 레퍼토리를 디스플레이할 수 있으며, 이는 TME에서 강력한 활성화를 촉진시킬 수 있다 (Yates et al., 2018). 통상적인 T 세포와 비교하여 CD4 Treg에서의 TCR의 증가된 자기-반응성을 고려하였을 때, Treg의 전환은 TME 내에서의 약화된 Treg-매개 억제가 동반되는 고도로 강력한 이펙터 CD4 T 세포를 생성시킬 수 있다. 더욱 효과적인 전략은 전신 Treg 집단에 영향을 미치지 않으면서 종양내 Treg를 Teff 세포로 선택적으로 전환시키는 접근법에 의존할 수 있다. 다양한 면역학적 교란에 반응하여 Treg 크기 및 기능적 안정성의 유지에 있어서의 핵심적인 역할자로서, 헬리오스의 약리학적 개입은 현재의 종양 면역요법을 강화시키는 전략과 관련될 수 있다. Treg에서 Teff로의 전환은 염증성 종양내 미세환경에 국한될 수 있기 때문에, 헬리오스를 표적화하는 항체 또는 소분자-기반 접근법은 개선된 Treg 의존성 암 면역요법으로 이어질 수 있다. 중요하게는, 헬리오스-결핍 Treg의 전환은 종양의 국부 염증성 환경 내에서만 발생한다. 이러한 접근법은 Treg의 전신 감소와 연관된 자가면역 부작용을 유발하지 않을 수 있다. 따라서, 종양내 Treg 표현형의 헬리오스-의존성 제어를 특이적으로 이용하는 전략은 암 면역요법을 개선시킬 상당한 가능성을 나타낸다. 게다가, Foxp3+Treg의 제거는 또한 백신-유도된 항종양 T-세포 반응을 증진시키는 것으로 보고되었으며 (Nishikawa et al., 2010, Int. J. Cancer 127: 759-767), 이는 헬리오스 수준을 감소시키는 것이 암 백신의 효능을 증진시키는 데 유익할 수 있음을 시사한다.
항종양 면역요법 이외에도, 바이러스 감염 동안, Treg 세포는 과도한 염증으로 인한 면역병리상태를 제한할 수 있지만, 잠재적으로 효과적인 항바이러스 T 세포 반응을 억제하고 바이러스 지속성을 촉진할 수 있다 (Schmitz et al., 2013, PLOS Pathogens 9: e1003362). 림프구성 맥락수막염 바이러스에 의한 만성 감염 (급성이 아님)은 Foxp3+ Treg의 현저한 확장을 초래하며, 이는 특정 감염원이 Treg의 활성화 및 확장에 의해 숙주 면역 반응을 피할 수 있다는 잠재적 메카니즘을 암시한다 (Punkosdy et al., 2011, PNAS 108: 3677-3682). 치료 이익은 만성 바이러스 감염과 관련된 상황에서 활성화된 Treg에서 헬리오스 수준을 감소시킴으로써 달성될 수 있다.
헬리오스 단백질의 억제제로서 유용한 화합물이 필요하다.
본 발명은 세포에서 헬리오스 단백질 수준을 감소시키고/거나, 헬리오스 활성 수준을 감소시키고/거나, 헬리오스 발현 수준을 억제하는 데 유용한 화학식 (I)의 피리디닐 치환된 옥소이소인돌린 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 환자에게 화학식 (I)의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 헬리오스 단백질의 활성을 감소시킴으로써 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물 및/또는 그의 염을 제조하기 위한 방법 및 중간체를 제공한다.
본 발명은 또한 요법에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 또한 암 및 바이러스 감염을 비롯한 특정 질환의 치료를 위한, 세포에서 헬리오스 단백질 수준을 감소시키고/거나, 헬리오스 활성 수준을 감소시키고/거나, 헬리오스 발현 수준을 억제하여 Treg 분화를 제어하는 의약의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물은 바이러스 감염 및 다양한 증식성 장애, 예컨대 암을 치료, 예방 또는 치유하는 데 사용될 수 있다. 이들 화합물을 포함하는 제약 조성물은 다양한 치료 영역에서의 질환 또는 장애, 예컨대 바이러스 감염 및 암의 진행을 치료, 예방 또는 지연시키는 데 유용하다.
본 발명의 이들 및 다른 특색은 개시내용이 계속됨에 따라 확장된 형태로 제시될 것이다.
본 출원인은 헬리오스 단백질 및 상응하는 E3 유비퀴틴 리가제 복합체 (쿨린4-세레블론(Cullin4-Cereblon), CUL4-CRBN)의 상호작용을 용이하게 함으로써 헬리오스 단백질을 억제하는 치환된 옥소이소인돌린 화합물을 발견하였다. 이들 화합물은 Treg 분화를 제어하기 위해 세포에서 헬리오스 단백질 수준을 감소시키고/거나, 헬리오스 활성 수준을 감소시키고/거나, 헬리오스 발현 수준을 억제한다. 이들 화합물은 암 및 바이러스 감염을 비롯한 특정 질환의 치료에 유용하다. 화합물은 그의 약물성에 중요한 바람직한 안정성, 생체이용률, 치료 지수 및 독성 값을 갖는 제약으로서 유용하도록 제공된다.
본 발명의 제1 측면은 하기 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 염을 제공한다:
Figure pct00001
여기서:
Z는 CR6R6 또는 C=O이고;
고리 A는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제파닐, 테트라히드로피리다지닐, 1,4-아자포스피난 4-옥시드, 피라졸릴, 이소인돌리닐, 디히드로피롤로[3,4-c]피리디닐, 데카히드로퀴놀리닐, 테트라히드로피리디닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로나프티리디닐, 헥사히드로시클로펜타[c]피롤릴, 헥사히드로푸로[3,4-c]피롤릴, 테트라히드로피라졸로[4,3-c]피리디닐, 테트라히드로이속사졸로[4,5-c]피리디닐, 테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐, 옥타히드로이소인돌릴, 옥타히드로피롤로[3,4-b]피리디닐, 옥타히드로시클로펜타[c]피롤릴, 옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤릴, 아자스피로[3.3]헵타닐, 디아자스피로[3.3]헵타닐, 옥사아자스피로[3.3]헵타닐, 옥사아자비시클로[3.1.1]헵타닐, 디아자스피로[3.4]옥타닐, 옥사아자스피로[3.4]옥타닐, 아자스피로[3.5]노나닐, 옥사아자스피로[3.5]노나닐, 디아자스피로[3.5]노나닐, 디아자스피로[4.4]노나닐, 아자스피로[4.5]데카닐, 디아자스피로[4.5]데카닐, 옥사아자스피로[4.5]데카닐, 디아자스피로[4.5]데카노닐, 옥사디아자스피로[4.5]데카닐, 스피로[인돌린-3,4'-피페리디닐], 2H-스피로[벤조푸란-3,4'-피페리디닐], 3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리디닐], 2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리디닐], 아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 아자비시클로[3.1.1]헵타닐, 옥사아자비시클로[3.1.1]헵타닐, 아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 디아자비시클로[3.2.1]옥타닐 또는 옥사아자비시클로[3.2.1]옥타닐이고;
R1은 F, -CN, -OH, C1-4 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-3 히드록시알킬, -CH2OCH3, -C(O)(C1-4 알킬), -C(O)OH, -C(O)O(C1-4 알킬), -C(O)NRyRy, -CH2NRxC(O)OC(CH3)3, -NRxC(O)OCH3, -NRxC(O)OC(CH3)3, -C(O)NRx(시클로헥실), -S(O)2CH3, -P(O)(OH)O(페닐), -CH2(페닐), -C(O)(시클로프로필), -C(O)(페닐), -NRx(페닐), -CH2NRxC(O)(페닐), -NRxC(O)(페닐), -CH2O(플루오로페닐), -CH2O(클로로피리디닐), -NRxS(O)2CH3, -NRxS(O)2(페닐), 시클로프로필, 메틸 옥사디아졸릴, 메틸이속사졸릴, 티오페닐, -O(페닐), -O(tert-부톡시카르보닐)페닐), -O((tert-부톡시카르보닐)아미노)페닐), 또는 0, 1, 또는 2개의 R1a로 치환된 페닐이고;
각각의 R1a는 독립적으로 F, Cl, -OH, -CH3, -CHF2, -CF3, 또는 -S(O)2CH3이고;
각각의 R2는 독립적으로 F, -CN, -OH, -CH3, -CF3, -C(CH3)2OH, 또는 -C(O)C(CH3)3이고;
각각의 R3은 독립적으로 F, Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, 또는 -NH2이고;
각각의 R4는 독립적으로 F, Cl, 또는 -CH3이고;
각각의 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬이고;
Rx는 수소 또는 -CH3이고;
각각의 Ry는 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이고;
m은 0 또는 1이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
p는 0, 1, 또는 2이고;
q는 0, 1, 2, 또는 3이고;
단,
(1) 고리 A가 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐인 경우에, m은 1이고;
(2) 고리 A가 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐이고; m이 1이고; R1이 C1-4 알킬, C1-2 플루오로알킬, -C(O)(C1-3 알킬), -C(O)NRyRy, -CH2(페닐), 페닐 또는 메틸페닐인 경우에; R2는 F, -CN, -OH, -CF3, -C(CH3)2OH 또는 -C(O)C(CH3)3이다.
본 발명의 제2 측면은 하기 화학식 (II)의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 염을 제공한다:
Figure pct00002
여기서:
고리 A는 아제티디닐, 피롤릴, 피페리디닐, 테트라히드로피리디닐, 1,4-아자포스피난 4-옥시드, 2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리디닐], 2H-스피로[벤조푸란-3,4'-피페리디닐], 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 3-옥사-6-아자비시클로[3.1.1]헵타닐, 6-옥사-2,9-디아자스피로[4.5]데칸, 6-옥사-2,9-디아자스피로[4.5]데카닐, 6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥타닐, 6-옥사-3-아자비시클로[3.1.1]헵타닐, 8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 아자스피로[3.3]헵틸, 아자스피로[3.5]노나닐, 또는 스피로[인돌린-3,4'-피페리디닐]이고;
R1은 -C(CH3)3, -C(CH3)2OH, -CH2OCH3, -C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)NH2, -CH2NHC(O)OC(CH3)3, -NHC(O)OC(CH3)3, -N(CH3)C(O)OC(CH3)3, -S(O)2CH3, -P(O)(OH)O(페닐), -C(O)(페닐), -NH(페닐), -N(CH3)(페닐), 메틸 옥사디아졸릴, 티오페닐, -O(페닐), -O(tert-부톡시카르보닐)페닐), -O((tert-부톡시카르보닐)아미노)페닐), 또는 0, 1, 또는 2개의 R1a로 치환된 페닐이고;
각각의 R1a는 독립적으로 F, Cl, -OH, -CHF2, -CF3, 또는 -S(O)2CH3이고;
각각의 R2는 독립적으로 F, -CN, -OH, 또는 -CH3이고;
각각의 R3은 독립적으로 F 또는 Cl이고;
m은 0 또는 1이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
p는 0, 1, 또는 2이다.
한 실시양태는 Z가 CR6R6인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물은 하기 화학식 (Ia)의 구조를 갖는다:
Figure pct00003
.
이러한 실시양태에서, 각각의 R6이 수소인 화합물이 포함된다. 이러한 실시양태에서, 하나의 R6이 수소이고 다른 R6이 C1-3 알킬인 화합물이 또한 포함된다. 추가로, 이러한 실시양태에서, 하나의 R6이 수소이고, 다른 R6이 -CH3인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 Z가 C=O인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물은 하기 화학식 (Ib)의 구조를 갖는다:
Figure pct00004
.
한 실시양태는 고리 A가 아제티디닐, 피롤릴, 피페리디닐, 테트라히드로피리디닐, 또는 1,4-아자포스피난인 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, m이 1인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, n이 0 또는 1인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 고리 A가 아제티디닐, 피롤릴, 또는 피페리디닐인 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, m이 1인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, n이 0 또는 1인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 고리 A가 2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리디닐], 2H-스피로[벤조푸란-3,4'-피페리디닐], 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 3-옥사-6-아자비시클로[3.1.1]헵타닐, 6-옥사-2,9-디아자스피로[4.5]데칸, 6-옥사-2,9-디아자스피로[4.5]데카닐, 6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥타닐, 6-옥사-3-아자비시클로[3.1.1]헵타닐, 8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 아자스피로[3.3]헵틸, 아자스피로[3.5]노나닐, 또는 스피로[인돌린-3,4'-피페리디닐]인 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, m이 1인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, n이 0 또는 1인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 고리 A가 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타닐, 6-옥사-2,9-디아자스피로[4.5]데칸, 6-옥사-2,9-디아자스피로[4.5]데카닐, 6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥타닐, 아자스피로[3.3]헵틸, 또는 아자스피로[3.5]노나닐인 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, m이 1인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, n이 0 또는 1인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 고리 A가 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 3-옥사-6-아자비시클로[3.1.1]헵타닐, 6-옥사-3-아자비시클로[3.1.1]헵타닐, 또는 8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥타닐인 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, m이 1인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, n이 0 또는 1인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 고리 A가 하기 구조를 갖는 아제티디닐인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다:
Figure pct00005
.
이러한 실시양태에서, Z가 CR6R6인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, Z가 C=O인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 고리 A가 하기 구조를 갖는 아제티디닐인 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다:
Figure pct00006
.
한 실시양태는 고리 A가 하기 구조를 갖는 피롤릴인 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다:
Figure pct00007
.
이러한 실시양태에서, Z가 CR6R6인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, Z가 C=O인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 고리 A가 하기 구조를 갖는 피롤릴인 화학식 (II)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다:
Figure pct00008
.
한 실시양태는 고리 A가 하기 구조를 갖는 피페리디닐인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다:
Figure pct00009
.
이러한 실시양태에서, Z가 CR6R6인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, Z가 C=O인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 고리 A가 하기 구조를 갖는 피페리디닐인 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다:
Figure pct00010
.
한 실시양태는 고리 A가 6-옥사-2,9-디아자스피로[4.5]데카닐인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, 하기 구조를 갖는 화합물이 포함된다:
Figure pct00011
.
이러한 실시양태에서, Z가 CR6R6인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, Z가 C=O인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 고리 A가 6-옥사-2,9-디아자스피로[4.5]데카닐인 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, 하기 구조를 갖는 화합물이 포함된다:
Figure pct00012
.
한 실시양태는 고리 A가 아자스피로[3.5]노나닐인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, 하기 구조를 갖는 화합물이 포함된다:
Figure pct00013
.
이러한 실시양태에서, Z가 CR6R6인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, Z가 C=O인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 고리 A가 아자스피로[3.5]노나닐인 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, 하기 구조를 갖는 화합물이 포함된다:
Figure pct00014
.
한 실시양태는 고리 A가 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, 하기 구조를 갖는 화합물이 포함된다:
Figure pct00015
.
이러한 실시양태에서, Z가 CR6R6인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, Z가 C=O인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 고리 A가 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐인 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, 하기 구조를 갖는 화합물이 포함된다:
Figure pct00016
.
한 실시양태는 고리 A가 스피로[인돌린-3,4'-피페리디닐]인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, 하기 구조를 갖는 화합물이 포함된다:
Figure pct00017
.
이러한 실시양태에서, Z가 CR6R6인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, Z가 C=O인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 고리 A가 스피로[인돌린-3,4'-피페리디닐]인 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, 하기 구조를 갖는 화합물이 포함된다:
Figure pct00018
.
한 실시양태는 고리 A가 2H-스피로[벤조푸란-3,4'-피페리디닐]인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, 하기 구조를 갖는 화합물이 포함된다:
Figure pct00019
.
이러한 실시양태에서, Z가 CR6R6인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, Z가 C=O인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 고리 A가 2H-스피로[벤조푸란-3,4'-피페리디닐]인 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, 하기 구조를 갖는 화합물이 포함된다:
Figure pct00020
.
한 실시양태는 고리 A가 2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리디닐]인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, 하기 구조를 갖는 화합물이 포함된다:
Figure pct00021
.
이러한 실시양태에서, Z가 CR6R6인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, Z가 C=O인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 고리 A가 2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리디닐]인 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, 하기 구조를 갖는 화합물이 포함된다:
Figure pct00022
.
한 실시양태는 고리 A가 3-옥사-6-아자비시클로[3.1.1]헵타닐인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, 하기 구조를 갖는 화합물이 포함된다:
Figure pct00023
.
이러한 실시양태에서, Z가 CR6R6인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, Z가 C=O인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 고리 A가 3-옥사-6-아자비시클로[3.1.1]헵타닐인 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, 하기 구조를 갖는 화합물이 포함된다:
Figure pct00024
.
한 실시양태는 고리 A가 6-옥사-3-아자비시클로[3.1.1]헵타닐인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, 하기 구조를 갖는 화합물이 포함된다:
Figure pct00025
.
이러한 실시양태에서, Z가 CR6R6인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, Z가 C=O인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 고리 A가 6-옥사-3-아자비시클로[3.1.1]헵타닐인 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, 하기 구조를 갖는 화합물이 포함된다:
Figure pct00026
.
한 실시양태는 고리 A가 8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥타닐인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, 하기 구조를 갖는 화합물이 포함된다:
Figure pct00027
.
이러한 실시양태에서, Z가 CR6R6인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, Z가 C=O인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 고리 A가 8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥타닐인 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, 하기 구조를 갖는 화합물이 포함된다:
Figure pct00028
.
한 실시양태는 고리 A가 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, 하기 구조를 갖는 화합물이 포함된다:
Figure pct00029
.
이러한 실시양태에서, Z가 CR6R6인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, Z가 C=O인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 고리 A가 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐인 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, 하기 구조를 갖는 화합물이 포함된다:
Figure pct00030
.
한 실시양태는 고리 A가 1,4-아자포스피난 4-옥시드인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, 하기 구조를 갖는 화합물이 포함된다:
Figure pct00031
.
이러한 실시양태에서, Z가 CR6R6인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, Z가 C=O인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 고리 A가 1,4-아자포스피난 4-옥시드인 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, 하기 구조를 갖는 화합물이 포함된다:
Figure pct00032
.
한 실시양태는 고리 A가 아자스피로[3.3]헵틸인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, 하기 구조를 갖는 화합물이 포함된다:
Figure pct00033
.
이러한 실시양태에서, Z가 CR6R6인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, Z가 C=O인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 고리 A가 아자스피로[3.3]헵틸인 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, 하기 구조를 갖는 화합물이 포함된다:
Figure pct00034
.
한 실시양태는 고리 A가 6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥타닐인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, 하기 구조를 갖는 화합물이 포함된다:
Figure pct00035
.
이러한 실시양태에서, Z가 CR6R6인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, Z가 C=O인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 고리 A가 6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥타닐인 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, 하기 구조를 갖는 화합물이 포함된다:
Figure pct00036
.
한 실시양태는 고리 A가 6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥타닐인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, 하기 구조를 갖는 화합물이 포함된다:
Figure pct00037
.
이러한 실시양태에서, Z가 CR6R6인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, Z가 C=O인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 고리 A가 6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥타닐인 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, 하기 구조를 갖는 화합물이 포함된다:
Figure pct00038
.
한 실시양태는 m이 1이고; R1이 F, -CN, -OH, -CH3, -C(CH3)3, -CF2CH2CH3, -CH2OH, -CH(CH3)OH, -C(CH3)2OH, -CH2OCH3, -C(O)CH3, -C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)OCH2CH3, -C(O)OCH(CH3)2, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)NH2, -CH2NHC(O)OC(CH3)3, -NHC(O)OCH3, -NHC(O)OC(CH3)3, -N(CH3)C(O)OCH3, -N(CH3)C(O)OC(CH3)3, -C(O)NHC(CH3)3, -C(O)NH(시클로헥실), -S(O)2CH3, -P(O)(OH)O(페닐), -CH2(페닐), -C(O)(시클로프로필), -C(O)(페닐), -NH(페닐), -N(CH3)(페닐), -CH2NHC(O)(페닐), -CH2N(CH3)C(O)(페닐), -N(CH3)C(O)(페닐), -CH2O(플루오로페닐), -CH2O(클로로피리디닐), -N(CH3)S(O)2CH3, -N(CH3)S(O)2(페닐), 시클로프로필, 메틸 옥사디아졸릴, 메틸이속사졸릴, 티오페닐, -O(페닐), -O(tert-부톡시카르보닐)페닐), -O((tert-부톡시카르보닐)아미노)페닐), 또는 0, 1, 또는 2개의 R1a로 치환된 페닐인 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 m이 1이고; R1이 F, -CN, -OH, -CH3, -C(CH3)3, -CF2CH2CH3, -CH2OH, -CH(CH3)OH, -C(CH3)2OH, -CH2OCH3, -C(O)CH3, -C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)OCH2CH3, -C(O)OCH(CH3)2, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)NH2, -CH2NHC(O)OC(CH3)3, -NHC(O)OCH3, -NHC(O)OC(CH3)3, -N(CH3)C(O)OCH3, -N(CH3)C(O)OC(CH3)3, 또는 -C(O)NHC(CH3)3인 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 m이 1이고; R1이 F, -CN, -OH, 또는 C1-4 알킬인 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, R1이 F, -CN, -OH, -CH3, -C(CH3)3, 또는 -CF2CH2CH3인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 m이 1이고; R1이 C1-3 히드록시알킬, -CH2OCH3, -C(O)(C1-4 알킬), -C(O)OH, -C(O)O(C1-4 알킬), -C(O)NRyRy, -CH2NRxC(O)OC(CH3)3, -NRxC(O)OCH3, 또는 -NRxC(O)OC(CH3)3인 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, R1이 -CH2OH, -CH(CH3)OH, -C(CH3)2OH, -CH2OCH3, -C(O)CH3, -C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)OCH2CH3, -C(O)OCH(CH3)2, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)NH2, -CH2NHC(O)OC(CH3)3, -NHC(O)OCH3, -NHC(O)OC(CH3)3, -N(CH3)C(O)OCH3, -N(CH3)C(O)OC(CH3)3, 또는 -C(O)NHC(CH3)3인 화합물이 포함된다. 추가로, 이러한 실시양태에서, R1이 -CH2OH, -CH(CH3)OH, -C(CH3)2OH, 또는 -CH2OCH3인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 R1이 -C(CH3)3, -C(CH3)2OH, -CH2OCH3, -C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)NH2, -CH2NHC(O)OC(CH3)3, -NHC(O)OC(CH3)3, -N(CH3)C(O)OC(CH3)3, 또는 -S(O)2CH3인 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 R1이 -P(O)(OH)O(페닐)인 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 R1이 -C(O)(페닐), -NH(페닐), 또는 -N(CH3)(페닐)인 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 R1이 메틸 옥사디아졸릴 또는 티오페닐인 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 R1이 -O(페닐), -O(tert-부톡시카르보닐)페닐), -O((tert-부톡시카르보닐)아미노) 페닐), 또는 0, 1, 또는 2개의 R1a로 치환된 페닐인 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 R1이 -CH2(페닐), -C(O)(시클로프로필), -C(O)(페닐), -NRx(페닐), -CH2NRxC(O)(페닐), -NRxC(O)(페닐), -CH2O(플루오로페닐), -CH2O(클로로피리디닐), 또는 -NRxS(O)2(페닐)인 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 R1이 시클로프로필, 메틸 옥사디아졸릴, 메틸이속사졸릴, 또는 티오페닐인 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 R1이 0, 1, 또는 2개의 R1a로 치환된 페닐인 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, R1이 0 또는 1개의 R1a로 치환된 페닐인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, R1이 2개의 R1a로 치환된 페닐인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 각각의 R1a가 독립적으로 F, Cl, -OH, -CHF2, 또는 -CF3인 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 실시양태에서, 각각의 R1a가 독립적으로 F 또는 Cl인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 R1이 1 또는 2개의 R1a로 치환된 페닐인 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, 각각의 R1a가 독립적으로 F, Cl, -OH, -CH3, -CHF2, 또는 -CF3인 화합물이 포함된다. 이러한 실시양태에서, 각각의 R1a가 독립적으로 F, Cl, -OH, -CHF2, -CF3, 또는 -S(O)2CH3인 화합물이 또한 포함된다.
한 실시양태는 각각의 R2가 독립적으로 F, -CN, -OH, -CH3, -CF3, 또는 -C(CH3)2OH인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, n이 1인 화합물이 포함된다. 이러한 실시양태에서, n이 2인 화합물이 또한 포함된다.
한 실시양태는 각각의 R2가 독립적으로 F, -CN, -OH, -CH3, 또는 -CF3인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, n이 1인 화합물이 포함된다. 이러한 실시양태에서, n이 2인 화합물이 또한 포함된다.
한 실시양태는 각각의 R2가 독립적으로 -OH 또는 -CH3인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, n이 1인 화합물이 포함된다. 이러한 실시양태에서, n이 2인 화합물이 또한 포함된다.
한 실시양태는 각각의 R2가 독립적으로 F, -OH, 또는 -CH3인 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 각각의 R2가 독립적으로 F인 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 n이 1이고 R2가 -OH인 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 n이 1이고 R2가 -CN인 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 n이 1이고 R2가 -CH3인 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 n이 1이고 R2가 -CF3인 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 각각의 R3이 독립적으로 F인 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, p가 1인 화합물이 포함된다. 이러한 실시양태에서, p가 2인 화합물이 또한 포함된다.
한 실시양태는 각각의 R3이 독립적으로 Cl인 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 각각의 R3이 독립적으로 -CH3인 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 각각의 R3이 독립적으로 -CF3인 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 각각의 R3이 독립적으로 -OCH3인 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 각각의 R3이 독립적으로 -OCF3인 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 각각의 R3이 독립적으로 -NH2인 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 p가 1이고; R3이 F인 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 p가 1이고; R3이 Cl인 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 p가 1이고; R3이 -CH3인 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 p가 1이고; R3이 -CF3인 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 p가 1이고; R3이 -OCH3인 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 각각의 R4가 독립적으로 F 또는 Cl인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, q가 1 또는 2인 화합물이 포함된다. 이러한 실시양태에서, q가 1인 화합물이 또한 포함된다.
한 실시양태는 각각의 R4가 독립적으로 F 또는 -CH3인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, q가 1 또는 2인 화합물이 포함된다. 이러한 실시양태에서, q가 1인 화합물이 또한 포함된다.
한 실시양태는 각각의 R4가 독립적으로 F인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, q가 1 또는 2인 화합물이 포함된다. 이러한 실시양태에서, q가 1인 화합물이 또한 포함된다.
한 실시양태는 각각의 R4가 독립적으로 Cl인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, q가 1 또는 2인 화합물이 포함된다. 이러한 실시양태에서, q가 1인 화합물이 또한 포함된다.
한 실시양태는 각각의 R4가 독립적으로 -CH3인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, q가 1 또는 2인 화합물이 포함된다. 이러한 실시양태에서, q가 1인 화합물이 또한 포함된다.
한 실시양태는 Z가 CR6R6이고; 각각의 R4가 독립적으로 F인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, q가 1인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, 하나의 R6이 수소이고 다른 R6이 -CH3인 화합물이 포함된다. 추가로, 이러한 실시양태에서, 각각의 R6이 수소인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 Z가 CO이고; 고리 A가 피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 옥사아자스피로[3.5]노나닐이고; R1이 -OH, -CH2OH, -CH(CH3)OH, -C(CH3)2OH, -CH2OCH3, 또는 페닐이고; R2가 -OH 또는 -CH3이고; 단 (i) 고리 A가 피롤리디닐 또는 피페리디닐인 경우에, m이 1이고; (ii) 고리 A가 피롤리디닐 또는 피페리디닐이고; m이 1이고; R1이 페닐인 경우에, R2가 -OH인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, 고리 A가 피롤리디닐 또는 피페리디닐인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 Z가 CR6R6이고; 고리 A가 피롤리디닐이고; R1이 -OH, C1-3 히드록시알킬, 또는 -CH2OCH3이고; 각각의 R2가 독립적으로 F, -CN, 또는 -OH이고; R3이 F, -CH3, 또는 -CF3이고; R4가 F이고; m이 1이고; n이 0 또는 1이고; p가 0 또는 1이고; q가 0 또는 1인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, n이 0이고 p가 0인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, n이 0이고; p가 0이고; q는 0인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 Z가 CR6R6이고; 고리 A가 피페리디닐이고; R1이 -OH, C1-3 히드록시알킬, 또는 -CH2OCH3이고; 각각의 R2가 독립적으로 F, -CN, 또는 -OH이고; R3이 F, -CH3, 또는 -CF3이고; R4가 F이고; m이 1이고; n이 0 또는 1이고; p가 1 또는 2이고; q가 0 또는 1인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, n이 0이고 p가 1인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, n이 0이고; p가 1이고; q는 0인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 m이 0이고; 고리 A가 아제파닐, 테트라히드로피리다지닐, 1,4-아자포스피난 4-옥시드, 피라졸릴, 이소인돌리닐, 디히드로피롤로[3,4-c]피리디닐, 데카히드로퀴놀리닐, 테트라히드로피리디닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로나프티리디닐, 헥사히드로시클로펜타[c]피롤릴, 헥사히드로푸로[3,4-c]피롤릴, 테트라히드로피라졸로[4,3-c]피리디닐, 테트라히드로이속사졸로[4,5-c]피리디닐, 테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐, 옥타히드로이소인돌릴, 옥타히드로피롤로[3,4-b]피리디닐, 옥타히드로시클로펜타[c]피롤릴, 옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤릴, 아자스피로[3.3]헵타닐, 디아자스피로[3.3]헵타닐, 옥사아자스피로[3.3]헵타닐, 옥사아자비시클로[3.1.1]헵타닐, 디아자스피로[3.4]옥타닐, 옥사아자스피로[3.4]옥타닐, 아자스피로[3.5]노나닐, 옥사아자스피로[3.5]노나닐, 디아자스피로[3.5]노나닐, 디아자스피로[4.4]노나닐, 아자스피로[4.5]데카닐, 디아자스피로[4.5]데카닐, 옥사아자스피로[4.5]데카닐, 디아자스피로[4.5]데카노닐, 옥사디아자스피로[4.5]데카닐, 스피로[인돌린-3,4'-피페리디닐], 2H-스피로[벤조푸란-3,4'-피페리디닐], 3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리디닐], 2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리디닐], 아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 아자비시클로[3.1.1]헵타닐, 옥사아자비시클로[3.1.1]헵타닐, 아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 디아자비시클로[3.2.1]옥타닐 또는 옥사아자비시클로[3.2.1]옥타닐인 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 m이 1인 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 n이 0 또는 1인 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 n이 1 또는 2인 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 n이 0인 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 n이 1인 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 n이 2인 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 p가 0 또는 1인 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 p가 1 또는 2인 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 p가 0인 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 p가 1인 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 p가 2인 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 m이 0이고; n이 0 또는 1이고; p가 0인 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 m이 1이고; n이 0 또는 1이고; p가 0인 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 m이 1이고; n이 0이고; p가 0인 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 m이 1이고; n이 1이고; p가 0인 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 m이 1이고; n이 0 또는 1이고; p가 1인 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 m이 1이고; n이 0이고; p가 1인 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 m이 1이고; n이 1이고; p가 1인 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 m이 1이고; n이 2이고; p가 0인 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 m이 1이고; n이 2이고; p가 1인 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 하기인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다: 3-(5-(5-클로로-4-((3-(3,4-디플루오로페닐)아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (1); 3-(5-(5-플루오로-4-((3-(메톡시메틸)아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (2); 3-(5-(4-((3-(3,4-디플루오로페닐)아제티딘-1-일)메틸)-5-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (3); 3-(5-(5-플루오로-4-((3-(4-플루오로페닐) 아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (4); 3-(5-(5-플루오로-4-((3-히드록시-3-페닐아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (5); 3-(5-(4-((3-(3,4-디플루오로페닐)아제티딘-1-일)메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (6); 3-(5-(3-플루오로-4-((3-(메톡시메틸)아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (7); 3-(5-(3-플루오로-4-((2-(4-플루오로페닐)아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (8); 3-(5-(3-플루오로-4-((3-히드록시-3-페닐아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (9); 3-(5-(4-((2-(3-플루오로페닐)아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (10); 3-(5-(4-((3-(3-플루오로페닐)아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (11); 3-(5-(4-((3-(2-플루오로페닐)아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (12); 3-(5-(4-((3-(4-플루오로페닐)아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (13); 3-(5-(4-((3-(2-클로로페닐)아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (14); 3-(5-(4-((3-(3-클로로페닐)아제티딘-1-일) 메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (15); 3-(5-(4-((3-(4-클로로페닐)아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (16); 3-(1-옥소-5-(4-((3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일) 이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (17); 3-(1-옥소-5-(4-((3-(3-(트리플루오로메틸) 페닐)아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일) 이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (18); 3-(1-옥소-5-(4-((3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일) 이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (19); 3-(5-(4-((3-(3-(디플루오로메틸)페닐)아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (20); 3-(5-(4-((3-(4-(디플루오로메틸)페닐)아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (21); 3-(5-(4-((3-(2,4-디플루오로페닐)아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (22); 3-(5-(4-((3-(2,3-디플루오로페닐) 아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (23); 3-(5-(4-((3-(3,5-디플루오로페닐)아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (24); 3-(5-(4-((3-(3,4-디클로로페닐)아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (25); 3-(5-(4-((3-(3,5-디클로로페닐)아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (26); 3-(1-옥소-5-(4-((3-(티오펜-3-일)아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일) 이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (27); tert-부틸 (1-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피리딘-4-일) 메틸)아제티딘-3-일)카르바메이트 (28); 3-(1-옥소-5-(4-((3-(페닐아미노)아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (29); 3-(5-(4-((3-(메틸(페닐)아미노)아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (30); 3-(5-(4-((3-플루오로-3-페닐아제티딘-1-일) 메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (31); tert-부틸 (4-((7-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피리딘-4-일) 메틸)-7-아자스피로[3.5]노난-2-일)옥시)페닐)카르바메이트 (32); 3-(5-(4-((3-히드록시아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (33); 3-(5-(4-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (34); 3-(5-(4-(((2S,3R)-3-히드록시-2-메틸아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (35); 3-(5-(4-((3,3-디플루오로아제티딘-1-일) 메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (36); 3-(5-(4-((3-히드록시-3-페닐아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (37); 3-(1-옥소-5-(4-((3-페녹시아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (38); 3-(5-(4-(((S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (39); 3-(5-(4-(((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일) 메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (40); 3-(5-(4-(((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (41); 3-(5-(4-(((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (42); 3-(5-(4-((3-히드록시-3-페닐피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (43); 3-(1-옥소-5-(4-((1-페닐-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)메틸)피리딘-2-일) 이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (44); tert-부틸 2-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피리딘-4-일) 메틸)-6-옥사-2,9-디아자스피로[4.5]데칸-9-카르복실레이트 (45); 3-(1-옥소-5-(4-((3-페녹시피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (46); 3-(5-(4-((4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (47); 3-(5-(4-((4-히드록시-4-페닐피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (48); 1-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피리딘-4-일)메틸)-4-페닐피페리딘-4-카르보니트릴 (49); 3-(1-옥소-5-(4-((4-페녹시피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일) 이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (50); 3-(1-옥소-5-(4-(스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-일메틸)피리딘-2-일)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (51); 3-(5-(4-((2H-스피로[벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (52); 3-(5-(4-((2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (53); 3-(5-(4-((4-히드록시피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (54); 3-(5-(4-((4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (55); 3-(5-(4-((2-히드록시-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (56); 3-(5-(4-((4-(4-(메틸술포닐)페닐)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (57); 3-(5-(4-((4-(3-히드록시페닐)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (58); 3-(1-옥소-5-(4-((4-(2-(트리플루오로메틸) 페닐)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일) 이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (59); 3-(5-(4-((4-(3-클로로페닐)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (60); 3-(5-(4-((4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (61); 3-(5-(4-((4-(2-플루오로페닐) 피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (62); 3-(5-(4-((4-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (63); 3-(5-(4-((3-옥사-6-아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (64); 3-(5-(4-((6-옥사-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (65); 3-(5-(4-((8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (66); 메틸 4-((7-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피리딘-4-일) 메틸)-7-아자스피로[3.5]노난-2-일)옥시)벤조에이트 (67); 3-(5-(4-((6-옥사-2,9-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (68); 3-(5-(4-((9-벤조일-6-옥사-2,9-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (69); 3-(5-(4-((2-(2-히드록시프로판-2-일)아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (70); 3-(5-(4-((3-(메톡시메틸)아제티딘-1-일) 메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (71); 3-(5-(4-((3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (72); 페닐 수소 (1-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피리딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-일)포스포네이트 (73); 3-(5-(4-((4-메틸-4-옥시도-1,4-아자포스피난-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (74); 1-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피리딘-4-일)메틸) 아제티딘-2-카르복실산 (75); 3-(5-(4-((3,3-디플루오로-2-페닐아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (76); 3-(5-(4-((2-(4-플루오로페닐)아제티딘-1-일) 메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (77); 3-(5-(4-((3-(3,4-디플루오로페닐)아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (78); 1-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피리딘-4-일)메틸) 아제티딘-2-카르복스아미드 (79); 메틸 1-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피리딘-4-일)메틸) 아제티딘-2-카르복실레이트 (80); 3-(5-(4-((2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (81); 3-(5-(4-((2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (82); 3-(5-(4-((6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (83); 3-(5-(4-((3-(메틸술포닐)아제티딘-1-일) 메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (84); tert-부틸 ((1-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피리딘-4-일) 메틸)아제티딘-3-일) 메틸)카르바메이트 (85); tert-부틸 (1-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피리딘-4-일) 메틸)아제티딘-3-일)(메틸)카르바메이트 (86); 또는 3-(5-(3-플루오로-4-((4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (87).
한 실시양태는 하기인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다: 3-(5-(4-((2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (88); 3-(5-(3-플루오로-4-((3-(2-히드록시프로판-2-일)아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (89); 3-(5-(3-플루오로-4-(((2S,3R)-3-히드록시-2-메틸아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (90); 3-(5-(3-플루오로-4-((4-히드록시-4-페닐피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (91); 3-(5-(5-플루오로-4-((4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (92); 3-(5-(4-((2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일) 메틸)-5-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (93); 3-(5-(3-클로로-4-((4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (94); 3-(5-(3-클로로피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (95); 3-(5-(3-클로로-4-(((R)-2-(2-히드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (96); 3-(5-(3-클로로-4-((3-(2-히드록시프로판-2-일)아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (97); tert-부틸 (4-((7-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피리딘-4-일) 메틸)-7-아자스피로[3.5]노난-2-일)옥시)페닐) 카르바메이트 (98); 3-(5-(4-((3-(메톡시메틸)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (99); 3-(5-(4-((2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (100); 3-(5-(4-(((1R,5S,6r)-6-(히드록시메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (101); 3-(5-(4-(((R)-3-(히드록시메틸) 피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (102); 3-(5-(4-((6-클로로-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (103); 3-(5-(4-(((S)-3-(2-히드록시프로판-2-일) 피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (104); 3-(5-(4-(((S)-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (105); 3-(5-(4-(((R)-3-(2-히드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일) 메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (106); 3-(5-(4-((3-(1-히드록시에틸)피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (107); 3-(5-(4-((4-(1-히드록시에틸)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (108); 3-(5-(3-플루오로-4-(((S)-3-(히드록시메틸) 피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (109); 3-(5-(3-플루오로-4-(((S)-3-(2-히드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (110); 3-(5-(3-플루오로-4-(((R)-3-(2-히드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (111); 3-(5-(3-플루오로-4-((3-(1-히드록시에틸)피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (112); 3-(5-(3-플루오로-4-((4-(1-히드록시에틸)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (113); 3-(5-(3-플루오로-4-(((S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (114); 3-(5-(3-플루오로-4-(((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (115); 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(4-(((S)-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)이소인돌린-1,3-디온 (116); 3-(5-(4-(((R)-3-(2-히드록시프로판-2-일) 피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (117); 3-(5-(4-(((S)-3-(2-히드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (118); 3-(5-(4-((3-(1-히드록시에틸)피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (119); 3-(5-(4-((4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (120); 3-(5-(4-((4-(1-히드록시에틸)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (121); 3-(5-(4-((2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (122); 3-(5-(4-(((S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (123); 3-(5-(4-(((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (124); 3-(5-(4-((3-히드록시-3-페닐피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (125); 3-(5-(4-((3-히드록시-3-메틸피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (126); (R)-3-((R)-4-플루오로-5-(4-(((S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (127); (S)-3-((R)-4-플루오로-5-(4-(((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (128); (S)-3-((R)-4-플루오로-5-(4-(((S)-3-(2-히드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일) 메틸)피리딘-2-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (129); (S)-3-((R)-4-플루오로-5-(4-(((R)-3-(2-히드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (130); (S)-3-((R)-4-플루오로-5-(4-(((S)-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (131); (S)-3-((R)-4-플루오로-5-(4-((4-(2-히드록시프로판-2-일) 피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (132); (S)-3-((R)-4-플루오로-5-(4-(((R)-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (133); (3S)-3-((3R)-4-플루오로-5-(4-((3-(1-히드록시에틸)피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (134); (3S)-3-((3R)-4-플루오로-5-(4-((4-(1-히드록시에틸)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (135); (S)-3-((R)-5-(4-((2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (136); (S)-3-((R)-4-플루오로-5-(4-((3-히드록시아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (137); (S)-3-((R)-4-플루오로-5-(4-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (138); (3S)-3-((3R)-4-플루오로-5-(4-((3-히드록시-3-페닐피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (139); (3S)-3-((3R)-4-플루오로-5-(4-((3-히드록시-3-메틸피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (140); (S)-3-((R)-4-플루오로-3-메틸-1-옥소-5-(4-(((R)-3-페녹시피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (141); S)-3-((R)-4-플루오로-5-(4-(((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (142); 3-((R)-4-플루오로-5-(3-플루오로-4-((4-(2-히드록시프로판-2-일) 피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (143); (S)-3-((R)-4-플루오로-5-(3-플루오로-4-(((S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (144); (S)-3-(5-(4-((6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (145); (3S)-3-(5-(4-((5-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (146); (3S)-3-(5-(4-((5-히드록시-5-메틸헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (147); (3S)-3-(5-(4-((5-메틸-3,3a,4,6a-테트라히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (148); (3S)-3-(5-(3-플루오로-4-(((3aR,7aS)-5-히드록시옥타히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (149); (S)-3-(5-(3-플루오로-4-((1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (150); (S)-3-(5-(3-플루오로-4-(((3aR,6aS)-테트라히드로-1H-푸로[3,4-c]피롤-5(3H)-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (151); (S)-3-(1-옥소-5-(4-(((3aR,6aS)-테트라히드로-1H-푸로[3,4-c]피롤-5(3H)-일)메틸)피리딘-2-일)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (152); (S)-3-(5-(3-플루오로-4-((6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (153); tert-부틸 (3aS,6aS)-5-((2-(2-((S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-3-플루오로피리딘-4-일)메틸) 헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (154); (3S)-3-(5-(3-플루오로-4-((헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (155); tert-부틸 (3aR,6aS)-5-((2-(2-((S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-3-플루오로피리딘-4-일)메틸)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (156); 3-(5-(4-((2-아자스피로[3.5]노난-2-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (157); (S)-3-(5-(4-((7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (158); N-((1-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피리딘-4-일)메틸)아제티딘-3-일)메틸) 벤즈아미드 (159); (S)-N-(1-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피리딘-4-일)메틸)아제티딘-3-일)-N-메틸벤즈아미드 (160); (S)-N-(1-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피리딘-4-일)메틸)아제티딘-3-일)-N-메틸메탄술폰아미드 (161); (S)-N-(1-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피리딘-4-일)메틸)아제티딘-3-일)-N-메틸벤젠술폰아미드 (162); 메틸 (S)-(1-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피리딘-4-일) 메틸)아제티딘-3-일)(메틸)카르바메이트 (163); (S)-N-((1-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피리딘-4-일)메틸)아제티딘-3-일)메틸)-N-메틸벤즈아미드 (164); 3-(5-(4-((1H-피라졸-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (165); (S)-3-(5-(4-((4-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (166); 3-(5-(4-((4-(2-히드록시프로판-2-일) 피페리딘-1-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (167); 3-(5-(4-((2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (168); 3-(5-(4-((3-시클로프로필피롤리딘-1-일) 메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (169); 3-(5-(4-((2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메틸피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (170); 3-(5-(4-((4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-메틸피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (171); 3-(5-(4-((4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-메톡시피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (172); 3-(5-(4-((3-시클로프로필피롤리딘-1-일)메틸)-3-메톡시피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (173); 3-(5-(4-((2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (174); 3-(5-(4-((3-시클로프로필피롤리딘-1-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (175); 3-(5-(4-((4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (176); 3-(5-(4-((3-(메톡시메틸)아제티딘-1-일) 메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (177); 3-(5-(4-((2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (178); 3-(5-(4-((4-(2-히드록시프로판-2-일) 피페리딘-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (179); 3-(5-(4-((2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (180); 3-(5-(4-((3-(메톡시메틸) 아제티딘-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (181); 3-(5-(3-플루오로-4-((4-(트리플루오로메톡시)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (182); 3-(5-(3-플루오로-4-((3-(트리플루오로메톡시)피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (183); 3-(5-(3-플루오로-4-(((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (184); 3-(5-(3-플루오로-4-((3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (185); 3-(5-(3-플루오로-4-((4-플루오로이소인돌린-2-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (186); 3-(5-(4-((5-클로로이소인돌린-2-일)메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (187); N-(tert-부틸)-1-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피리딘-4-일) 메틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 (188); 3-(5-(4-((1-(메톡시메틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (189); (2S)-N-시클로헥실-1-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피리딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 (190); 3-(5-(4-(((R)-2-(((6-클로로피리딘-3-일)옥시)메틸)아제티딘-1-일) 메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (191); 3-(5-(4-((2-((4-플루오로페녹시)메틸)아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (192); 에틸 3-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피리딘-4-일)메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (193); 3-(5-(4-((2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (194); tert-부틸 (((2S)-1-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피리딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (195); 3-(5-(4-((2-(이소프로폭시메틸)아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (196); 3-(5-(4-((3-플루오로-3-페닐피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (197); 3-(5-(3-플루오로-4-((4-플루오로-4-메틸피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (198); 3-(5-(4-((2-아세틸테트라히드로피리다진-1(2H)-일)메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (199); 3-(5-(4-((4-(1,1-디플루오로프로필)피페리딘-1-일)메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (200); tert-부틸 2-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-3-플루오로피리딘-4-일) 메틸)-2,5-디아자스피로[3.5]노난-5-카르복실레이트 (201); 3-(5-(4-((1-아세틸-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (202); 메틸 8-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-3-플루오로피리딘-4-일) 메틸)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-카르복실레이트 (203); tert-부틸 1-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-3-플루오로피리딘-4-일)메틸) 옥타히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-카르복실레이트 (204); 3-(5-(3-플루오로-4-((3-플루오로피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (205); 3-(5-(4-((6,6-디메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (206); tert-부틸 2-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-3-플루오로피리딘-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트 (207); tert-부틸 2-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-3-플루오로피리딘-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.5]노난-6-카르복실레이트 (208); 3-(5-(3-플루오로-4-((4-히드록시-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일) 메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (209); 3-(5-(4-((8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (210); 3-(5-(3-플루오로-4-((4-히드록시-2-메틸피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (211-212); tert-부틸 7-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-3-플루오로피리딘-4-일)메틸)-1,7-디아자스피로[4.4]노난-1-카르복실레이트 (213); tert-부틸 (2S,4R)-4-(tert-부톡시)-1-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-3-플루오로피리딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-카르복실레이트 (214-215); tert-부틸 6-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-3-플루오로피리딘-4-일)메틸)-1,6-디아자스피로[3.5]노난-1-카르복실레이트 (216); 3-(5-(3-플루오로-4-(((R)-2-((R)-1-히드록시-1-페닐에틸)피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (217); 3-(5-(3-플루오로-4-(((R)-2-((S)-1-히드록시-1-페닐에틸)피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (218); 3-(5-(3-플루오로-4-((6-히드록시-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (219); 3-(5-(3-플루오로-4-((4-히드록시-4-메틸아제판-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (220); 3-(5-(3-플루오로-4-((4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (221); 3-(5-(3-플루오로-4-((3-히드록시-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (222); 3-(5-(3-플루오로-4-((3-히드록시-2-메틸아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (223); 3-(5-(3-플루오로-4-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (224); 3-(5-(3-플루오로-4-((2-히드록시-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (225); 3-(5-(3-플루오로-4-((4-히드록시피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (226); 3-(5-(4-((3-아세틸-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (227); 메틸 8-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-3-플루오로피리딘-4-일)메틸)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트 (228); 3-(5-(4-((3-벤조일-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (229); 3-(5-(3-플루오로-4-((3-히드록시-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (230); 3-(5-(4-((1-(시클로프로판카르보닐)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (231); 3-(5-(3-플루오로-4-(((3S,4R)-3-히드록시-4-메틸피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (232); 3-(5-(4-((5-아세틸-2,5-디아자스피로[3.5]노난-2-일)메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (233); 3-(5-(3-플루오로-4-((3-(4-플루오로페닐)-3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (234); 3-(5-(4-((4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (235); tert-부틸 ((3S,5S)-1-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-3-플루오로피리딘-4-일)메틸)-5-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트 (236); 3-(5-(3-플루오로-4-((4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (237); 3-(5-(4-((3-(2-클로로페닐)-3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (238); 3-(5-(3-플루오로-4-(((4aR,8R,8aR)-8-히드록시옥타히드로퀴놀린-1(2H)-일) 메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (239); 메틸 (2S,3R)-1-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-3-플루오로피리딘-4-일)메틸)-3-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트 (240); 3-(5-(3-플루오로-4-((3-히드록시-3-(p-톨릴) 피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (241); 3-(5-(4-((3-(3-클로로페닐)-3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (242); 3-(5-(3-플루오로-4-((4-플루오로-4-페닐피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (243); 3-(5-(3-플루오로-4-((2-(3-메틸이속사졸-5-일)피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (244); 3-(5-(3-플루오로-4-(((S)-2-(3-메틸이속사졸-5-일)피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (245); tert-부틸 7-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-3-플루오로피리딘-4-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트 (246); 3-(5-(3-플루오로-4-((4-히드록시-3-메틸피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (247); 메틸 ((3S,4S)-1-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-3-플루오로피리딘-4-일)메틸)-4-히드록시피롤리딘-3-일)카르바메이트 (248); 3-(5-(4-((3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (249); 3-(5-(3-플루오로-4-((3-히드록시-3-페닐피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (250); 3-(5-(4-((2-아세틸-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (251); 메틸 7-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-3-플루오로피리딘-4-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트 (252); 3-(5-(3-플루오로-4-((3-플루오로-3-페닐피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (253); 3-(5-(3-플루오로-4-((1,4,6,7-테트라히드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (254); 3-(5-(3-플루오로-4-((5-히드록시-5-메틸헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (255); 3-(5-(4-((3-(2,5-디메틸페닐)-3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (256); 3-(5-(3-플루오로-4-((3-히드록시-3-페닐피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (257); 3-(5-(3-플루오로-4-(((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (258); 3-(5-(4-((6,7-디히드로이속사졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (259); 3-(5-(3-플루오로-4-((4-플루오로피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (260); 3-(5-(4-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (261); 3-(5-(3-플루오로-4-((3-메틸-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (262); 3-(5-(4-((5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (263); 3-(5-(4-((1,3-디메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (264); 3-(5-(4-((2,3-디메틸-2,4,6,7-테트라히드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (265); 3-(5-(3-플루오로-4-((3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (266); 3-(5-(4-((5-클로로-3,4-디히드로-2,6-나프티리딘-2(1H)-일)메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (267); 3-(5-(4-((8-클로로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (268); 3-(5-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (269); 3-(5-(4-((1-아세틸-1,7-디아자스피로[4.4]노난-7-일)메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (270); 메틸 7-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-3-플루오로피리딘-4-일)메틸)-1,7-디아자스피로[4.4]노난-1-카르복실레이트 (271); 3-(5-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (272); 메틸 2-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-3-플루오로피리딘-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트 (273); 3-(5-(4-((6-아세틸옥타히드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-1-일)메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (274); 메틸 1-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-3-플루오로피리딘-4-일)메틸)옥타히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-카르복실레이트 (275); 3-(4-플루오로-5-(3-플루오로-4-((4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (276); 3-(4-플루오로-5-(3-플루오로-4-(((S)-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (277); 3-(4-플루오로-5-(3-플루오로-4-(((R)-3-(2-히드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (278); 3-(4-플루오로-5-(3-플루오로-4-(((S)-3-(2-히드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (279); 3-(4-플루오로-5-(3-플루오로-4-((4-히드록시-4-페닐피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (280); 3-(4-플루오로-5-(3-플루오로-4-((3-(2-히드록시프로판-2-일)아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (281); 3-(4-플루오로-5-(3-플루오로-4-((3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (282); 3-(5-(4-((5-클로로-3,4-디히드로-2,6-나프티리딘-2(1H)-일)메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (283); 3-(5-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (284); 3-(5-(6-아미노-5-((8-벤조일-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (285); 3-(5-(5-((2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일) 메틸)-6-아미노피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (286); 3-(5-(3,5-디플루오로-4-((4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (287); 3-(5-(3,5-디플루오로-4-((3-(메톡시메틸) 아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (288); 또는 3-(5-(4-((2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (289).
본 발명은 그의 취지 또는 본질적인 속성으로부터 벗어나지 않으면서 다른 구체적 형태로 구현될 수 있다. 본 발명은 본원에 언급된 본 발명의 측면 및/또는 실시양태의 모든 조합을 포함한다. 본 발명의 임의의 및 모든 실시양태는 임의의 다른 실시양태 또는 실시양태들과 함께 추가의 실시양태를 기재할 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 실시양태의 각각의 개별 요소는 임의의 실시양태로부터의 임의의 및 모든 다른 요소와 조합되어 추가의 실시양태를 기재하도록 의도되는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 특징 및 이점은 하기 상세한 설명을 읽을 때 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 보다 용이하게 이해될 수 있다. 명확성을 위해 별개의 실시양태와 관련하여 상기 및 하기에 기재된 본 발명의 특정 특색은 또한 조합되어 단일 실시양태를 형성할 수 있는 것으로 인지되어야 한다. 반대로, 간결성을 위해 단일 실시양태와 관련하여 기재된 본 발명의 다양한 특징은 또한 조합되어 그의 하위-조합을 형성할 수 있다. 본원에서 예시적이거나 바람직한 것으로 확인된 실시양태는 예시적인 것으로 의도되며, 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
본원에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 단수로 이루어진 언급은 또한 복수를 포함할 수 있다. 예를 들어, 단수형은 하나, 또는 하나 이상을 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 어구 "화합물 및/또는 그의 염"은 적어도 1종의 화합물, 화합물의 적어도 1종의 염, 또는 그의 조합을 지칭한다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 그의 염은 화학식 (I)의 화합물; 화학식 (I)의 2종의 화합물; 화학식 (I)의 화합물의 염; 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (I)의 화합물의 1종 이상의 염; 및 화학식 (I)의 화합물의 2종 이상의 염을 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 충족되지 않은 원자가를 갖는 임의의 원자는 원자가를 충족시키기에 충분한 수소 원자를 갖는 것으로 가정된다.
본원에 기재된 정의는 본원에 참조로 포함된 임의의 특허, 특허 출원 및/또는 특허 출원 공개에 기재된 정의보다 우선한다.
본 발명을 기재하는 데 사용된 다양한 용어의 정의를 하기에 열거한다. 이들 정의는 개별적으로 또는 보다 큰 군의 일부로서 (구체적 경우에 달리 제한되지 않는 한) 명세서 전반에 걸쳐 사용되는 용어에 적용된다.
명세서 전반에 걸쳐, 기 및 그의 치환기는 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하도록 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 선택될 수 있다.
관련 기술분야에서 사용되는 규정에 따라,
Figure pct00039
는 본원의 구조 화학식에서 코어 또는 백본 구조에 대한 모이어티 또는 치환기의 부착 지점인 결합을 도시하는 데 사용된다.
본원에 사용된 용어 "할로" 및 "할로겐"은 F, Cl, Br 및 I를 지칭한다.
용어 "시아노"는 기 -CN을 지칭한다.
용어 "아미노"는 기 -NH2를 지칭한다.
용어 "옥소"는 기 =O를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은, 예를 들어 1 내지 12개의 탄소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자 및 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 지칭한다. 알킬 기의 예는 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (예를 들어, n-프로필 및 i-프로필), 부틸 (예를 들어, n-부틸, i-부틸, sec-부틸 및 t-부틸) 및 펜틸 (예를 들어, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸), n-헥실, 2-메틸펜틸, 2-에틸부틸, 3-메틸펜틸 및 4-메틸펜틸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 숫자가 기호 "C" 뒤의 아래첨자로 나타나는 경우에, 아래첨자는 특정한 기가 함유할 수 있는 탄소 원자의 수를 보다 구체적으로 정의한다. 예를 들어, "C1-4 알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "플루오로알킬"은 1개 이상의 플루오린 원자로 치환된 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C1-4 플루오로알킬"은 1개 이상의 플루오린 원자로 치환된 C1, C2, C3 및 C4 알킬 기를 포함하는 것으로 의도된다. 플루오로알킬 기의 대표적인 예는 -CF3 및 -CH2CF3을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 알킬 기, 예를 들어 메톡시 기 (-OCH3)를 지칭한다. 예를 들어, "C1-3 알콕시"는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 기를 나타낸다.
용어 "플루오로알콕시" 및 "-O(플루오로알킬)"은 산소 연결기 (-O-)를 통해 부착된 상기 정의된 바와 같은 플루오로알킬 기를 나타낸다. 예를 들어, "C1-4 플루오로알콕시"는 C1, C2, C3 및 C4 플루오로알콕시 기를 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 비-방향족 모노시클릭 또는 폴리시클릭 탄화수소 분자로부터 포화 고리 탄소 원자로부터 1개의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 기를 지칭한다. 시클로알킬 기의 대표적인 예는 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 숫자가 기호 "C" 뒤의 아래첨자로 나타나는 경우에, 아래첨자는 특정한 시클로알킬 기가 함유할 수 있는 탄소 원자의 수를 보다 구체적으로 정의한다. 예를 들어, "C3-C6 시클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기를 나타낸다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함한다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소는 중수소 (D) 및 삼중수소 (T)를 포함한다. 탄소의 동위원소는 1-아미노-3-아미노-C 및 1-아미노-4-아미노-C를 포함한다. 본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 본원에 기재된 것과 유사한 방법에 의해, 달리 사용되는 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다.
어구 "제약상 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 상응하는, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에 사용된다.
화학식 (I)의 화합물은 또한 본 발명의 범주 내에 있는 염을 형성할 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 화합물에 대한 언급은 그의 1종 이상의 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다. 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산 및 염기를 사용하여 형성된 산성 및/또는 염기성 염(들)을 나타낸다. 또한, 용어 "염(들)"은, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물이 염기성 모이어티, 예컨대 아민 또는 피리딘 또는 이미다졸 고리, 및 산성 모이어티, 예컨대 카르복실산 둘 다를 함유하는 경우에 쯔비터이온 (내부 염)을 포함할 수 있다. 제약상 허용되는 (즉, 비-독성, 생리학상 허용되는) 염, 예컨대 예를 들어 양이온이 염의 독성 또는 생물학적 활성에 유의하게 기여하지 않는 것인 허용되는 금속 및 아민 염이 바람직하다. 그러나, 다른 염이, 예를 들어 제조 동안 사용될 수 있는 단리 또는 정제 단계에서 유용할 수 있고, 따라서 이들이 본 발명의 범주 내에서 고려된다. 화학식 (I)의 화합물의 염은, 예를 들어, 염 침전에서와 같은 매질 또는 수성 매질 중에서 화학식 (I)의 화합물을 소정량, 예컨대 등량의 산 또는 염기와 반응시킨 후에 동결건조시킴으로써 형성될 수 있다.
예시적인 산 부가염은 아세테이트 (예컨대 아세트산 또는 트리할로아세트산, 예를 들어 트리플루오로아세트산에 의해 형성된 것들), 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드 (염산에 의해 형성됨), 히드로브로마이드 (브로민화수소에 의해 형성됨), 히드로아이오다이드, 말레에이트 (말레산에 의해 형성됨), 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 메탄술포네이트 (메탄술폰산에 의해 형성됨), 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트 (예컨대 황산에 의해 형성된 것들), 술포네이트 (예컨대 본원에 언급된 것들), 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔술포네이트 예컨대 토실레이트, 운데카노에이트 등을 포함한다.
예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨, 리튬 및 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염; 바륨, 아연 및 알루미늄 염; 유기 염기 (예를 들어, 유기 아민), 예컨대 트리알킬아민, 예컨대 트리에틸아민, 프로카인, 디벤질아민, N-벤질-β-페네틸아민, 1-에페나민, N,N'-디벤질에틸렌-디아민, 데히드로아비에틸아민, N-에틸피페리딘, 벤질아민, 디시클로헥실아민 또는 유사한 제약상 허용되는 아민과의 염, 및 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신 등과의 염을 포함한다. 염기성 질소-함유 기는 저급 알킬 할라이드 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 디알킬 술페이트 (예를 들어, 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트), 장쇄 할라이드 (예를 들어, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 아르알킬 할라이드 (예를 들어, 벤질 및 페네틸 브로마이드) 등과 같은 작용제로 4급화될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 무정형 고체 또는 결정질 고체로서 제공될 수 있다. 동결건조를 이용하여 화학식 (I)의 화합물을 고체로서 제공할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 용매화물 (예를 들어, 수화물)이 또한 본 발명의 범주 내에 있다는 것이 또한 이해되어야 한다. 용어 "용매화물"은 화학식 (I)의 화합물과, 유기이든 무기이든 1개 이상의 용매 분자의 물리적 회합을 의미한다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 포함한다. 특정 경우에, 예를 들어 1개 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우에, 용매화물이 단리될 수 있을 것이다. "용매화물"은 용액-상 및 단리가능한 용매화물 둘 다를 포괄한다. 예시적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트, 메탄올레이트, 이소프로판올레이트, 아세토니트릴 용매화물 및 에틸 아세테이트 용매화물을 포함한다. 용매화 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다.
전구약물의 다양한 형태는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 문헌 [Rautio, J. et al., Nature Review Drug Discovery, 17, 559-587 (2018)]에 기재되어 있다.
또한, 화학식 (I)의 화합물은, 그의 제조 후에, 단리 및 정제되어 99 중량% 이상의 양의 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 ("실질적으로 순수한") 조성물을 수득할 수 있고, 이는 이어서 본원에 기재된 바와 같이 사용되거나 제제화된다. 이러한 "실질적으로 순수한" 화학식 (I)의 화합물은 또한 본원에서 본 발명의 일부로서 고려된다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리 및 효과적인 치료제로의 제제화를 견디기에 충분히 강건한 화합물을 나타내는 것으로 의도된다. 본 발명은 안정한 화합물을 구현하는 것으로 의도된다.
용어 "헬리오스 억제제"는 세포에서 헬리오스 단백질 수준을 감소시키고/거나, 헬리오스 활성 수준을 감소시키고/거나, 헬리오스 발현 수준을 억제하여 Treg 분화를 제어할 수 있는 작용제를 지칭한다. 헬리오스 억제제는 가역적 또는 비가역적 억제제일 수 있다.
본원에 사용된 "헬리오스" 단백질은 이카로스 패밀리의 아연 핑거 단백질의 구성원인 단백질을 지칭한다. 인간에서, 헬리오스는 IKZF2 유전자에 의해 코딩된다. 헬리오스는 또한 이카로스 패밀리 아연 핑거 2, ANF1A2, ZNF1A2, ZNFN1A2, 아연 핑거 단백질, 서브패밀리 1A, 2, 및 이카로스 패밀리 아연 핑거 단백질 2로 공지되어 있다. 이 단백질 패밀리의 구성원은 이카로스, 헬리오스, 아이올로스, 에오스 및 페가수스를 포함한다. 본원에 사용된 헬리오스 단백질은 하기 열거된 이소형 1-5를 포함하는 다양한 이소형을 포함한다.
이소형 1 (유니프롯(UniProt) Q9UKS7-1)
Figure pct00040
이소형 2 (유니프롯 Q9UKS7-2)
Figure pct00041
이소형 4 (유니프롯 Q9UKS7-4)
Figure pct00042
이소형 6 (유니프롯 Q9UKS7-6)
Figure pct00043
이소형 7 (유니프롯 Q9UKS7-7)
Figure pct00044
상기 열거된 "헬리오스" 이소형 1, 2, 4, 6, 및 7은 데그론 FHCNQCGASFTQKGNLLRHIKLH (서열식별번호: 6)(볼드체 및 밑줄표시됨)를 포함한다. 데그론은 단백질 분해 속도를 조절하는 역할을 하는 단백질의 일부이다.
본원에 사용된 "에오스" 단백질은 IKZF4 유전자에 의해 코딩되고, 또한 이카로스 패밀리 아연 핑거 4, ZNFN1A4, 아연 핑거 단백질, 서브패밀리 1A, 4, 이카로스 패밀리 아연 핑거 단백질 4, 및 KIAA1782로 공지되어 있다. "에오스" 단백질은 하기 2종의 인간 이소형 1 (Q9H2S9-1) 및 2 (Q9H2S9-2)에 의해 코딩되는 이소형을 포함한다:
이소형 1 (유니프롯 Q9H2S9-1)
Figure pct00045
이소형 2 (유니프롯 Q9H2S9-2)
Figure pct00046
상기 열거된 "에오스" 단백질 이소형 1 및 2는 "헬리오스" 단백질에 대한 데그론과 동일한 데그론 FHCNQCGASFTQKGNLLRHIKLH (서열식별번호: 6) (볼드체 및 밑줄)를 포함한다.
본원에 사용된 "이카로스" 단백질은 IKZF1 유전자에 의해 코딩된다. 이카로스는 또한 이카로스 패밀리 아연 핑거 1, ZNFN1A1, 아연 핑거 단백질, 서브패밀리 1A, 1, 이카로스 패밀리 아연 핑거 단백질 1, IK1, 림프성 전사 인자 LyF-1, Hs.54452, PPP1R92, 단백질 포스파타제 1, 조절 서브유닛 92, PRO0758, CVID13, 및 CLL-연관 항원 KW-6으로 공지되어 있다. 이카로스 단백질은 아미노산 서열 Q13422-1, Q13422-2, Q13422-3, Q13422-4, Q13422-7, 및 Q13422-8에 의해 코딩되는 이소형을 포함한다. 이카로스 단백질은 또한 아미노산 서열 Q13422-5 및 Q13422-6에 의해 코딩되는 이소형을 포함한다.
본원에 사용된 "아이올로스" 단백질은 IKZF3 유전자에 의해 코딩된다. 아이올로스 단백질은 또한 이카로스 패밀리 아연 핑거 3, ZNFN1A3, 아연 핑거 단백질, 서브패밀리 1A, 3, 이카로스 패밀리 아연 핑거 단백질 3, 및 AIO로 공지되어 있다. 아이올로스 단백질은 아미노산 서열 Q9UKT9-1, Q9UKT9-3, Q9UKT9-4, Q9UKT9-6, Q9UKT9-7, Q9UKT9-8, Q9UKT9-9, 및 Q9UKT9-14에 의해 코딩된 이소형을 포함한다. 아이올로스 단백질은 또한 아미노산 서열 Q9UKT9-2, Q9UKT9-5, Q9UKT9-10, Q9UKT9-11, Q9UKT9-12, 및 Q9UKT9-13, Q9UKT9-15, 및 Q9UKT9-16에 의해 코딩된 이소형을 포함한다.
본원에 사용된 "페가수스" 단백질은 또한 이카로스 패밀리 아연 핑거 5, ZNFN1A5, 아연 핑거 단백질, 서브패밀리 1A, 5, 및 이카로스 패밀리 아연 핑거 단백질 5로 공지되어 있다. 페가수스는 IKZF5 유전자에 의해 코딩된다.
본원에 사용된 용어 "접촉시키는"은 시험관내 시스템 또는 생체내 시스템에서 지시된 모이어티를 함께 만나게 하는 것을 지칭한다. 예를 들어, 헬리오스 단백질을 화학식 (I)의 화합물과 "접촉시키는" 것은 헬리오스 단백질을 갖는 개체 또는 환자, 예컨대 인간에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것, 뿐만 아니라 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물을 헬리오스 단백질을 함유하는 세포 또는 정제된 제제를 함유하는 샘플 내로 도입하는 것을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 질환과 연관된 증상, 합병증, 상태 또는 생화학적 징후의 진행, 발생, 중증도 또는 재발을 역전, 완화, 호전, 억제 또는 둔화 또는 예방할 목적으로 대상체에 대해 수행되는 임의의 유형의 개입 또는 과정, 또는 대상체에게 활성제를 투여하는 것을 지칭한다. 대조적으로, "예방" 또는 "방지"는 질환이 발생하는 것을 방지하기 위해 질환을 갖지 않는 대상체에게 투여하는 것을 지칭한다. "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 예방 또는 방지를 포괄하지 않는다.
"치료 유효량"은 세포에서 헬리오스 단백질 수준을 감소시키고/거나, 헬리오스 활성 수준을 감소시키고/거나, 헬리오스 발현 수준을 억제하는 데 효과적이거나, 또는 바이러스 감염 및 증식성 장애, 예컨대 암을 치료 또는 예방하는 데 효과적인 본 발명의 화합물 단독의 양 또는 청구된 화합물의 조합의 양 또는 다른 활성 성분과 조합된 본 발명의 화합물의 양을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "세포"는 시험관내, 생체외 또는 생체내인 세포를 지칭하는 것으로 의도된다. 일부 실시양태에서, 생체외 세포는 유기체, 예컨대 포유동물로부터 절제된 조직 샘플의 일부일 수 있다. 일부 실시양태에서, 시험관내 세포는 세포 배양물 중의 세포일 수 있다. 일부 실시양태에서, 생체내 세포는 유기체, 예컨대 포유동물에서 살아있는 세포이다.
용어 "환자"는 치유적 또는 예방적 치료를 받는 인간 및 다른 포유동물 대상체를 포함한다.
용어 "대상체"는 임의의 인간 또는 비-인간 동물을 포함한다. 예를 들어, 본원에 개시된 방법 및 조성물은 암을 갖는 대상체를 치료하는 데 사용될 수 있다. 비-인간 동물은 모든 척추동물, 예를 들어 비-인간 영장류, 양, 개, 소, 닭, 양서류, 파충류 등을 비롯한 포유동물 및 비-포유동물을 포함한다. 한 실시양태에서, 대상체는 인간 대상체이다.
본원에 사용된 어구 "제약상 허용되는 담체"는 대상 화합물을 신체의 한 기관 또는 부분으로부터 신체의 또 다른 기관 또는 부분으로 운반 또는 수송하는 데 수반되는 제약상 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 제조 보조제 (예를 들어, 윤활제, 활석, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 또는 스테아르산아연, 또는 스테아르산), 또는 용매 캡슐화 물질을 의미한다. 각각의 담체는 투여 방식 및 투여 형태의 성질에 따라, 제제의 다른 성분, 예컨대 즉 아주반트, 부형제 또는 비히클, 예컨대 희석제, 보존제, 충전제, 유동 조절제, 붕해제, 습윤제, 유화제, 현탁화제, 감미제, 향미제, 퍼퓸제, 항박테리아제, 항진균제, 윤활제 및 분배제와 상용성이고; 환자에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용되는" 것이어야 한다.
용어 "제약 조성물"은 본 발명의 화합물을 적어도 1종의 추가의 제약상 허용되는 담체와 조합하여 포함하는 조성물을 의미한다.
유용성
화학식 (I)의 화합물은 암의 치료에 유용하다.
한 실시양태에서, 본 발명은 헬리오스 단백질의 활성과 연관된 다발성 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 화학식 (I)의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염, 그의 입체이성질체 또는 그의 호변이성질체, 및 추가의 치료제(들)의 조합 제제를 제공한다. 조합 제제를 사용하여 세포에서 헬리오스 단백질 수준, 헬리오스 활성 수준 및/또는 헬리오스 발현 수준을 감소시켜 Treg 분화를 제어할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 헬리오스 단백질의 활성과 연관된 임의의 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하는 데 유용하다. 이들은 바이러스 및 다른 감염 (예를 들어, 피부 감염, GI 감염, 요로 감염, 비뇨생식기 감염, 전신 감염), 및 증식성 질환 (예를 들어, 암)을 포함한다. 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 동물, 바람직하게는 포유동물 (예를 들어, 가축, 고양이, 개, 마우스, 래트), 보다 바람직하게는 인간에게 투여될 수 있다. 임의의 투여 방법을 이용하여 화합물 또는 제약 조성물을 환자에게 전달할 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 적어도 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 경구로 투여된다. 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 적어도 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 비경구로 투여된다.
화학식 (I)의 화합물은 세포에서 선택적으로 헬리오스 단백질 수준을 감소시키고/거나, 헬리오스 활성 수준을 감소시키고/거나, 헬리오스 발현 수준을 억제하여 Treg 분화를 제어할 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물은 억제량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 투여함으로써 헬리오스 단백질 수준의 감소, 헬리오스 활성 수준의 감소 및/또는 헬리오스 발현 수준의 억제를 필요로 하는 세포 또는 개체에서 Treg 분화를 제어하기 위해 세포에서 선택적으로 헬리오스 활성 수준을 감소시키고/거나 헬리오스 발현 수준을 억제하는 데 사용될 수 있다.
한 측면에서, 화학식 (I)의 화합물(들)은 면역-종양학 작용제의 투여 전에 순차적으로 투여된다. 또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물(들)은 면역-종양학 작용제와 공동으로 투여된다. 또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물(들)은 면역-종양학 작용제의 투여 후에 순차적으로 투여된다.
또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물은 면역-종양학 작용제와 공동-제제화될 수 있다.
면역-종양학 작용제는, 예를 들어 소분자 약물, 항체, 또는 다른 생물학적 분자 또는 소분자를 포함한다. 생물학적 면역-종양학 작용제의 예는 암 백신, 항체 및 시토카인을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 한 측면에서, 항체는 모노클로날 항체이다. 또 다른 측면에서, 모노클로날 항체는 인간화 항체 또는 인간 항체이다.
한 측면에서, 면역-종양학 작용제는 T 세포에 대한 (i) 자극 (공동-자극 포함) 수용체의 효능제 또는 (ii) 억제 (공동-억제 포함) 신호의 길항제이며, 이들 둘 다는 항원-특이적 T 세포 반응을 증폭시킨다 (종종 면역 체크포인트 조절제로서 지칭됨).
특정 자극 및 억제 분자는 이뮤노글로불린 슈퍼 패밀리 (IgSF)의 구성원이다. 공동-자극 또는 공동-억제 수용체에 결합하는 막-결합된 리간드의 하나의 중요한 패밀리는 B7 패밀리이며, 이는 B7-1, B7-2, B7-H1 (PD-L1), B7-DC (PD-L2), B7-H2 (ICOS-L), B7-H3, B7-H4, B7-H5 (VISTA) 및 B7-H6을 포함한다. 공동-자극 또는 공동-억제 수용체에 결합하는 막 결합된 리간드의 또 다른 패밀리는 동족 TNF 수용체 패밀리 구성원에 결합하는 분자의 TNF 패밀리이며, 이는 CD40 및 CD40L, OX-40, OX-40L, CD70, CD27L, CD30, CD30L, 4-1BBL, CD137 (4-1BB), TRAIL/Apo2-L, TRAILR1/DR4, TRAILR2/DR5, TRAILR3, TRAILR4, OPG, RANK, RANKL, TWEAKR/Fn14, TWEAK, BAFFR, EDAR, XEDAR, TACI, APRIL, BCMA, LTβR, LIGHT, DcR3, HVEM, VEGI/TL1A, TRAMP/DR3, EDAR, EDA1, XEDAR, EDA2, TNFR1, 림프독소 α/TNFβ, TNFR2, TNFα, LTβR, 림프독소 α 1β2, FAS, FASL, RELT, DR6, TROY, NGFR을 포함한다.
한 측면에서, T 세포 반응은 화학식 (I)의 화합물, 및 (i) T 세포 활성화를 억제하는 단백질 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제) 예컨대 CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG-3, TIM-3, 갈렉틴 9, CEACAM-1, BTLA, CD69, 갈렉틴-1, TIGIT, CD113, GPR56, VISTA, 2B4, CD48, GARP, PD1H, LAIR1, TIM-1, 및 TIM-4의 길항제, 및 (ii) T 세포 활성화를 자극하는 단백질 예컨대 B7-1, B7-2, CD28, 4-1BB (CD137), 4-1BBL, ICOS, ICOS-L, OX40, OX40L, GITR, GITRL, CD70, CD27, CD40, DR3 및 CD28H의 효능제 중 1종 이상의 조합에 의해 자극될 수 있다.
암의 치료를 위해 화학식 (I)의 화합물과 조합될 수 있는 다른 작용제는 NK 세포 상의 억제 수용체의 길항제 또는 NK 세포 상의 활성화 수용체의 효능제를 포함한다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물은 KIR의 길항제, 예컨대 리릴루맙과 조합될 수 있다.
조합 요법을 위한 또 다른 작용제는 대식세포 또는 단핵구를 억제 또는 고갈시키는 작용제, 예컨대 CSF-1R 길항제, 예컨대 CSF-1R 길항제 항체, 예컨대 RG7155 (WO11/70024, WO11/107553, WO11/131407, WO13/87699, WO13/119716, WO13/132044) 또는 FPA-008 (WO11/140249; WO13169264; WO14/036357)을 포함하나 이에 제한되지는 않는 작용제를 포함한다.
또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물은 양성 공동자극 수용체를 라이게이션하는 효능작용제, 억제 수용체를 통해 신호전달을 감쇠시키는 차단제, 길항제, 및 항종양 T 세포의 빈도를 전신적으로 증가시키는 1종 이상의 작용제, 종양 미세환경 내에서 별개의 면역 억제 경로를 극복하는 (예를 들어, 억제 수용체 결속 (예를 들어, PD-L1/PD-1 상호작용)을 차단하거나, Treg를 고갈 또는 억제하거나 (예를 들어, 항-CD25 모노클로날 항체 (예를 들어, 다클리주맙)를 사용하여 또는 생체외 항-CD25 비드 고갈에 의해), 대사 효소 예컨대 IDO를 억제하거나, 또는 T 세포 무반응 또는 소진을 역전/예방하는) 작용제, 및 종양 부위에서 선천성 면역 활성화 및/또는 염증을 촉발하는 작용제 중 1종 이상과 함께 사용될 수 있다.
한 측면에서, 면역-종양학 작용제는 CTLA-4 길항제, 예컨대 길항작용 CTLA-4 항체이다. 적합한 CTLA-4 항체는, 예를 들어 예르보이(YERVOY) (이필리무맙) 또는 트레멜리무맙을 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 PD-1 길항제, 예컨대 길항작용 PD-1 항체이다. 적합한 PD-1 항체는, 예를 들어 옵디보(OPDIVO) (니볼루맙), 키트루다(KEYTRUDA) (펨브롤리주맙) 또는 MEDI-0680 (AMP-514; WO2012/145493)을 포함한다. 면역-종양학 작용제는 또한 피딜리주맙 (CT-011)을 포함할 수 있지만, PD-1 결합에 대한 그의 특이성에 대한 의문이 있다. PD-1 수용체를 표적화하는 또 다른 접근법은 AMP-224로 불리는 IgG1의 Fc 부분에 융합되는 PD-L2 (B7-DC)의 세포외 도메인으로 구성된 재조합 단백질이다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 PD-L1 길항제, 예컨대 길항작용 PD-L1 항체이다. 적합한 PD-L1 항체는, 예를 들어 MPDL3280A (RG7446; WO2010/077634), 두르발루맙 (MEDI4736), BMS-936559 (WO207/005874) 및 MSB0010718C (WO2013/79174)를 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 LAG-3 길항제, 예컨대 길항작용 LAG-3 항체이다. 적합한 LAG3 항체는, 예를 들어 BMS-986016 (WO10/19570, WO14/08218), 또는 IMP-731 또는 IMP-321 (WO08/132601, WO09/44273)을 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 CD137 (4-1BB) 효능제, 예컨대 효능작용 CD137 항체이다. 적합한 CD137 항체는, 예를 들어 우렐루맙 및 PF-05082566 (WO12/32433)을 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 GITR 효능제, 예컨대 효능작용 GITR 항체이다. 적합한 GITR 항체는, 예를 들어 BMS-986153, BMS-986156, TRX-518 (WO06/105021, WO09/009116) 및 MK-4166 (WO11/028683)을 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 IDO 길항제이다. 적합한 IDO 길항제는, 예를 들어 INCB-024360 (WO206/122150, WO07/75598, WO08/36653, WO08/36642), 인독시모드 또는 NLG-919 (WO09/73620, WO09/1156652, WO11/56652, WO12/142237)를 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 OX40 효능제, 예컨대 효능작용 OX40 항체이다. 적합한 OX40 항체는, 예를 들어 MEDI-6383 또는 MEDI-6469를 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 OX40L 길항제, 예컨대 길항작용 OX40 항체이다. 적합한 OX40L 길항제는 예를 들어 RG-7888 (WO06/029879)을 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 CD40 효능제, 예컨대 효능작용 CD40 항체이다. 또 다른 실시양태에서, 면역-종양학 작용제는 CD40 길항제, 예컨대 길항작용 CD40 항체이다. 적합한 CD40 항체는, 예를 들어 루카투무맙 또는 다세투주맙을 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 CD27 효능제, 예컨대 효능작용 CD27 항체이다. 적합한 CD27 항체는 예를 들어 바를리루맙을 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 MGA271 (B7H3에 대한 것) (WO11/109400)이다.
조합 요법은 이들 치료제를 순차적 방식으로 투여하는 것, 즉 각각의 치료제를 상이한 시간에 투여하는 것, 뿐만 아니라 이들 치료제 또는 치료제 중 적어도 2종을 실질적으로 동시 방식으로 투여하는 것을 포괄하는 것으로 의도된다. 실질적으로 동시 투여는, 예를 들어 대상체에게 고정 비의 각각의 치료제를 갖는 단일 투여 형태 또는 각각의 치료제에 대한 다중 단일 투여 형태를 투여함으로써 달성될 수 있다. 각각의 치료제의 순차적 또는 실질적으로 동시 투여는 경구 경로, 정맥내 경로, 근육내 경로, 및 점막 조직을 통한 직접 흡수를 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 적절한 경로에 의해 실시될 수 있다. 치료제는 동일한 경로 또는 상이한 경로에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 선택된 조합의 제1 치료제는 정맥내 주사에 의해 투여될 수 있고, 조합의 다른 치료제는 경구로 투여될 수 있다. 대안적으로, 예를 들어, 모든 치료제는 경구로 투여될 수 있거나, 또는 모든 치료제는 정맥내 주사에 의해 투여될 수 있다. 조합 요법은 또한 다른 생물학적 활성 성분 및 비-약물 요법 (예를 들어, 수술 또는 방사선 치료)과 추가로 조합된 상기 기재된 바와 같은 치료제의 투여를 포괄할 수 있다. 조합 요법이 비-약물 치료를 추가로 포함하는 경우에, 비-약물 치료는 치료제 및 비-약물 치료의 조합의 공동-작용으로부터의 유익한 효과가 달성되는 한 임의의 적합한 시간에 수행될 수 있다. 예를 들어, 적절한 경우에, 유익한 효과는 비-약물 치료가 치료제의 투여로부터 아마도 수일 또는 심지어 수주만큼 일시적으로 제거되는 경우에 여전히 달성된다.
화학식 (I)의 화합물로 치료될 수 있는 암의 유형은 뇌암, 피부암, 방광암, 난소암, 유방암, 위암, 췌장암, 전립선암, 결장암, 혈액암, 폐암 및 골암을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 이러한 암 유형의 예는 신경모세포종, 장 암종, 예컨대 직장 암종, 결장 암종, 가족성 선종성 폴립증 암종 및 유전성 비-폴립증 결장직장암, 식도 암종, 구순 암종, 후두 암종, 하인두 암종, 설 암종, 타액선 암종, 위 암종, 선암종, 수질성 갑상선 암종, 유두상 갑상선 암종, 신암종, 신장 실질 암종, 난소 암종, 자궁경부 암종, 자궁 자궁체부 암종, 자궁내막 암종, 융모막 암종, 췌장 암종, 전립선 암종, 고환 암종, 유방 암종, 비뇨기 암종, 흑색종, 뇌 종양, 예컨대 교모세포종, 성상세포종, 수막종, 수모세포종 및 말초 신경외배엽 종양, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 버킷 림프종, 급성 림프성 백혈병 (ALL), 만성 림프성 백혈병 (CLL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 골수성 백혈병 (CML), 성인 T-세포 백혈병 림프종, 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), 간세포성 암종, 담낭 암종, 기관지 암종, 소세포 폐 암종, 비소세포 폐 암종, 다발성 골수종, 기저세포암종, 기형종, 망막모세포종, 맥락막 흑색종, 정상피종, 횡문근육종, 두개인두종, 골육종, 연골육종, 근육종, 지방육종, 섬유육종, 유잉 육종 및 형질세포종을 포함한다.
1종 이상의 추가의 제약 작용제 또는 치료 방법 예컨대 예를 들어, 항바이러스제, 화학요법제 또는 다른 항암제, 면역 증진제, 면역억제제, 방사선, 항종양 및 항바이러스 백신, 시토카인 요법 (예를 들어, IL2 및 GM-CSF), 및/또는 티로신 키나제 억제제가 임의로 헬리오스 단백질 연관 질환, 장애 또는 상태의 치료를 위해 화학식 (I)의 화합물과 조합되어 사용될 수 있다. 작용제는 본 발명의 화합물과 단일 투여 형태로 조합될 수 있거나, 또는 작용제는 개별 투여 형태로서 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
적합한 화학요법제 또는 다른 항암제는, 예를 들어 알킬화제 (비제한적으로, 질소 머스타드, 에틸렌이민 유도체, 알킬 술포네이트, 니트로소우레아 및 트리아젠 포함), 예컨대 우라실 머스타드, 클로르메틴, 시클로포스파미드 (시톡산(CYTOXAN)®), 이포스파미드, 멜팔란, 클로람부실, 피포브로만, 트리에틸렌-멜라민, 트리에틸렌티오포스포르아민, 부술판, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 다카르바진 및 테모졸로미드를 포함한다.
흑색종의 치료에서, 화학식 (I)의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 작용제는 하기를 포함한다: 다카르바진 (DTIC), 임의로 다른 화학요법 약물 예컨대 카르무스틴 (BCNU) 및 시스플라틴과 함께; "다트머스 요법", 이는 DTIC, BCNU, 시스플라틴 및 타목시펜으로 이루어짐; 시스플라틴, 빈블라스틴, 및 DTIC, 테모졸로미드 또는 예르보이(YERVOY)TM의 조합. 화학식 (I)의 화합물은 또한 흑색종의 치료에서 시토카인 예컨대 인터페론 알파, 인터류킨 2, 및 종양 괴사 인자 (TNF)를 포함한 면역요법 약물과 조합될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 또한 흑색종의 치료에서 백신 요법과 조합하여 사용될 수 있다. 항흑색종 백신은, 일부 방식에서, 바이러스에 의해 유발되는 질환, 예컨대 소아마비, 홍역 및 볼거리를 예방하는 데 사용되는 항바이러스 백신과 유사하다. 약화된 흑색종 세포 또는 항원으로 불리는 흑색종 세포의 일부를 환자에게 주사하여 신체의 면역계를 자극하여 흑색종 세포를 파괴할 수 있다.
팔 또는 다리에 국한된 흑색종은 또한 고열 격리 사지 관류 기술을 사용하여 화학식 (I)의 1종 이상의 화합물을 포함하는 작용제의 조합으로 치료될 수 있다. 이러한 치료 프로토콜은 수반되는 사지의 순환을 신체의 나머지로부터 일시적으로 분리하고, 사지에 들어가는 동맥 내로 고용량의 화학요법제를 주사하여, 이러한 방식에 의해서가 아닌 경우에는 중증 부작용을 야기할 수 있는 고용량에 내부 기관을 노출시키지 않으면서도 종양 영역에 고용량을 제공한다. 통상적으로 유체는 38.9℃ 내지 40℃로 가온된다. 멜팔란은 이러한 화학요법 절차에서 가장 자주 사용되는 약물이다. 이는 종양 괴사 인자 (TNF)로 불리는 또 다른 작용제와 함께 제공될 수 있다.
적합한 화학요법제 또는 다른 항암제는, 예를 들어 항대사물 (비제한적으로 폴산 길항제, 피리미딘 유사체, 퓨린 유사체 및 아데노신 데아미나제 억제제 포함), 예컨대 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 플록수리딘, 시타라빈, 6-메르캅토퓨린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 포스페이트, 펜토스타틴 및 겜시타빈을 포함한다.
적합한 화학요법제 또는 다른 항암제는, 예를 들어 특정 천연 생성물 및 그의 유도체 (예를 들어, 빈카 알칼로이드, 항종양 항생제, 효소, 림포카인 및 에피포도필로톡신), 예컨대 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신,이다루비신, ara-C, 파클리탁셀 (탁솔), 미트라마이신, 데옥시코-포르마이신, 미토마이신-C, L-아스파라기나제, 인터페론 (특히 IFN-a), 에토포시드 및 테니포시드를 추가로 포함한다.
다른 세포독성제는 나벨벤, CPT-11, 아나스트라졸, 레트라졸, 카페시타빈, 렐록사핀 및 드롤록사핀을 포함한다.
세포독성제, 예컨대 에피도필로톡신; 항신생물성 효소; 토포이소머라제 억제제; 프로카르바진; 미톡산트론; 백금 배위 착물, 예컨대 시스플라틴 및 카르보플라틴; 생물학적 반응 조절제; 성장 억제제; 항호르몬 치료제; 류코보린; 테가푸르; 및 조혈 성장 인자가 또한 적합하다.
다른 항암제(들)는 항체 치료제, 예컨대 트라스투주맙 (헤르셉틴(HERCEPTIN)®), 공동자극 분자, 예컨대 CTLA-4, 4-1BB 및 PD-1에 대한 항체, 또는 시토카인 (IL-1O 또는 TGF-β)에 대한 항체를 포함한다.
다른 항암제는 또한 면역 세포 이동을 차단하는 것, 예컨대 CCR2 및 CCR4를 비롯한 케모카인 수용체에 대한 길항제를 포함한다.
다른 항암제는 또한 면역계를 증대시키는 것, 예컨대 아주반트 또는 입양 T 세포 전달을 포함한다.
항암 백신은 수지상 세포, 합성 펩티드, DNA 백신 및 재조합 바이러스를 포함한다.
본 발명의 제약 조성물은 임의로 1종 이상의 신호 전달 억제제 (STI)를 포함할 수 있다. "신호 전달 억제제"는 암 세포의 정상 기능에서 신호전달 경로에서의 하나 이상의 필수 단계를 선택적으로 억제함으로써 아폽토시스를 유발하는 작용제이다. 적합한 STI는 (i) bcr/abl 키나제 억제제, 예컨대 예를 들어 STI 571 (글리벡(GLEEVEC)®); (ii) 표피 성장 인자 (EGF) 수용체 억제제, 예컨대 예를 들어 키나제 억제제 (이레사(IRESSA)®, SSI-774) 및 항체 (임클론(Imclone): C225 [Goldstein et al., Clin. Cancer Res., 1:1311-1318 (1995)], 및 아브게닉스(Abgenix): ABX-EGF); (iii) her-2/neu 수용체 억제제, 예컨대 파르네실 트랜스퍼라제 억제제 (FTI), 예컨대 예를 들어 L-744,832 (Kohl et al., Nat. Med., 1(8):792-797 (1995)); (iv) Akt 패밀리 키나제 또는 Akt 경로의 억제제, 예컨대 예를 들어 라파마이신 (예를 들어, 문헌 [Sekulic et al., Cancer Res., 60:3504-3513 (200)] 참조); (v) 세포 주기 키나제 억제제, 예컨대 예를 들어 플라보피리돌 및 UCN-O1 (예를 들어, 문헌 [Sausville, Curr. Med. Chem. Anti-Canc. Agents, 3:47-56 (203)] 참조); 및 (vi) 포스파티딜 이노시톨 키나제 억제제, 예컨대 예를 들어, LY294002 (예를 들어, 문헌 [Vlahos et al., J. Biol. Chem., 269:5241-5248 (1994)] 참조)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 대안적으로, 적어도 1종의 STI 및 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물은 개별 제약 조성물 중에 존재할 수 있다. 본 발명의 구체적 실시양태에서, 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 및 적어도 1종의 STI는 환자에게 공동으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 다시 말해서, 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물이 먼저 투여될 수 있거나, 적어도 1종의 STI가 먼저 투여될 수 있거나, 또는 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 및 적어도 1종의 STI가 동시에 투여될 수 있다. 추가적으로, 화학식 (I)의 1종 초과의 화합물 및/또는 STI가 사용되는 경우에, 화합물은 임의의 순서로 투여될 수 있다.
본 발명은 제약상 허용되는 담체 중에 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물, 적어도 1종의 화학요법 약물, 및 임의로 적어도 1종의 항바이러스제를 포함하는, 환자에서 만성 바이러스 감염을 치료하기 위한 제약 조성물을 추가로 제공한다.
또한, 유효량의 상기 제약 조성물을 투여함으로써 환자에서 만성 바이러스 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 구체적 실시양태에서, 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 및 적어도 1종의 화학요법제는 환자에게 공동으로 또는 순차적으로 투여된다. 다시 말해서, 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물이 먼저 투여될 수 있거나, 적어도 1종의 화학요법제가 먼저 투여될 수 있거나, 또는 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 및 적어도 1종의 STI가 동시에 투여될 수 있다. 추가로, 화학식 (I)의 1종 초과의 화합물 및/또는 화학요법제가 사용되는 경우에, 화합물은 임의의 순서로 투여될 수 있다. 유사하게, 임의의 항바이러스제 또는 STI는 또한 화학식 (I)의 화합물의 투여와 비교하여 임의의 시점에 투여될 수 있다.
본 발명의 조합 치료를 사용하여 치료될 수 있는 만성 바이러스 감염은 C형 간염 바이러스 (HCV), 인간 유두종 바이러스 (HPV), 시토메갈로바이러스 (CMV), 단순 포진 바이러스 (HSV), 엡스타인-바르 바이러스 (EBV), 수두 대상포진 바이러스, 콕사키 바이러스, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)에 의해 유발된 질환을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
화학식 (I)의 화합물과 조합하여 사용하기 위해 고려되는 적합한 항바이러스제는 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드 리버스 트랜스크립타제 억제제 (NRTI), 비-뉴클레오시드 리버스 트랜스크립타제 억제제 (NNRTI), 프로테아제 억제제 및 다른 항바이러스 약물을 포함할 수 있다.
적합한 NRTI의 예는 지도부딘 (AZT); 디다노신 (ddl); 잘시타빈 (ddC); 스타부딘 (d4T); 라미부딘 (3TC); 아바카비르 (1592U89); 아데포비르 디피복실 [비스(POM)-PMEA]; 로부카비르 (BMS-180194); BCH-I0652; 에미트리시타빈 [(-)-FTC]; 베타-L-FD4 (또한 베타-L-D4C로 불리고, 베타-L-2',3'-디클레옥시-5-플루오로-시티덴으로 명명됨); DAPD, ((-)-베타-D-2,6-디아미노-퓨린 디옥솔란); 및 로데노신 (FddA)을 포함한다. 전형적인 적합한 NNRTI는 네비라핀 (BI-RG-587); 델라비라딘 (BHAP, U-90152); 에파비렌즈 (DMP-266); PNU-142721; AG-1549; MKC-442 (1-(에톡시-메틸)-5-(1-메틸에틸)-6-(페닐메틸)-(2,4(1H,3H)-피리미딘디온); 및 (+)-칼라놀리드 A (NSC-675451) 및 B를 포함한다. 전형적인 적합한 프로테아제 억제제는 사퀴나비르 (Ro 31-8959); 리토나비르 (ABT-538); 인디나비르 (MK-639); 넬프나비르 (AG-1343); 암프레나비르 (141W94); 라시나비르 (BMS-234475); DMP-450; BMS-2322623; ABT-378; 및 AG-1549를 포함한다. 다른 항바이러스제는 히드록시우레아, 리바비린, IL-2, IL-12, 펜타푸시드 및 이숨(Yissum) 프로젝트 번호 11607을 포함한다.
조합 요법은 이들 치료제를 순차적 방식으로 투여하는 것, 즉 각각의 치료제를 상이한 시간에 투여하는 것, 뿐만 아니라 이들 치료제 또는 치료제 중 적어도 2종을 실질적으로 동시 방식으로 투여하는 것을 포괄하는 것으로 의도된다. 실질적으로 동시 투여는, 예를 들어 대상체에게 고정 비의 각각의 치료제를 갖는 단일 투여 형태 또는 각각의 치료제에 대한 다중 단일 투여 형태를 투여함으로써 달성될 수 있다. 각각의 치료제의 순차적 또는 실질적으로 동시 투여는 경구 경로, 정맥내 경로, 근육내 경로, 및 점막 조직을 통한 직접 흡수를 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 적절한 경로에 의해 실시될 수 있다. 치료제는 동일한 경로 또는 상이한 경로에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 선택된 조합의 제1 치료제는 정맥내 주사에 의해 투여될 수 있고, 조합의 다른 치료제는 경구로 투여될 수 있다. 대안적으로, 예를 들어, 모든 치료제는 경구로 투여될 수 있거나, 또는 모든 치료제는 정맥내 주사에 의해 투여될 수 있다. 조합 요법은 또한 다른 생물학적 활성 성분 및 비-약물 요법 (예를 들어, 수술 또는 방사선 치료)과 추가로 조합된 상기 기재된 바와 같은 치료제의 투여를 포괄할 수 있다. 조합 요법이 비-약물 치료를 추가로 포함하는 경우에, 비-약물 치료는 치료제 및 비-약물 치료의 조합의 공동-작용으로부터의 유익한 효과가 달성되는 한 임의의 적합한 시간에 수행될 수 있다. 예를 들어, 적절한 경우에, 유익한 효과는 비-약물 치료가 치료제의 투여로부터 아마도 수일 또는 심지어 수주만큼 일시적으로 제거되는 경우에 여전히 달성된다.
제약 조성물
본 발명은 또한 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 (첨가제) 및/또는 희석제, 및 임의로 상기 기재된 1종 이상의 추가의 치료제와 함께 제제화된 치료 유효량의 화학식 (I)의 1종 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
화학식 (I)의 화합물은 임의의 적합한 경로에 의해, 바람직하게는 이러한 경로에 적합화된 제약 조성물의 형태로, 의도된 치료에 효과적인 용량으로 투여될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 화합물 및 조성물은 임의의 적합한 수단, 예를 들어 경구로, 예컨대 정제, 캡슐 (이들 각각은 지속 방출 또는 시한성 방출 제제를 포함함), 환제, 분말, 과립, 엘릭시르, 팅크제, 현탁액 (나노현탁액, 마이크로현탁액, 분무-건조 분산물 포함), 시럽 및 에멀젼에 의해; 설하로; 협측으로; 비경구로, 예컨대 피하, 정맥내, 근육내 또는 흉골내 주사 또는 주입 기술에 의해 (예를 들어, 멸균 주사가능한 수성 또는 비-수성 용액 또는 현탁액으로서); 비강 점막으로의 투여를 포함한 비강으로, 예컨대 흡입 스프레이에 의해; 국소로, 예컨대 크림 또는 연고 형태로; 또는 직장으로, 예컨대 좌제 형태로 본원에 기재된 임의의 용도를 위해 투여될 수 있다. 이들은 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로 선택된 투여 경로 및 표준 제약 실시에 기초하여 선택된 제약 담체와 함께 투여될 것이다.
경구 투여를 위해, 제약 조성물은, 예를 들어 정제, 캡슐, 액체 캡슐, 현탁액 또는 액체의 형태일 수 있다. 제약 조성물은 바람직하게는 특정한 양의 활성 성분을 함유하는 투여 단위의 형태로 제조된다. 예를 들어, 제약 조성물은 약 0.1 내지 1000 mg, 바람직하게는 약 0.25 내지 250 mg, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 100 mg 범위의 양의 활성 성분을 포함하는 정제 또는 캡슐로서 제공될 수 있다. 인간 또는 다른 포유동물에 대한 적합한 1일 용량은 환자의 상태 및 다른 인자에 따라 광범위하게 달라질 수 있지만, 상용 방법을 사용하여 결정될 수 있다.
본원에서 고려되는 임의의 제약 조성물은, 예를 들어 임의의 허용되고 적합한 경구 제제를 통해 경구로 전달될 수 있다. 예시적인 경구 제제는, 예를 들어 정제, 트로키, 로젠지, 수성 및 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 및 연질 캡슐, 액체 캡슐, 시럽 및 엘릭시르를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 경구 투여를 위해 의도된 제약 조성물은 경구 투여를 위해 의도된 제약 조성물을 제조하기 위한 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있다. 제약상 맛우수한 제제를 제공하기 위해, 본 발명에 따른 제약 조성물은 감미제, 향미제, 착색제, 완화제, 항산화제 및 보존제로부터 선택된 적어도 1종의 작용제를 함유할 수 있다.
정제는, 예를 들어 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 및/또는 그의 적어도 1종의 제약상 허용되는 염을 정제의 제조에 적합한 적어도 1종의 비-독성 제약상 허용되는 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 예시적인 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 예를 들어 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 및 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 소듐 크로스카르멜로스, 옥수수 전분 및 알긴산; 결합제, 예컨대 예를 들어 전분, 젤라틴, 폴리비닐-피롤리돈 및 아카시아; 및 윤활제, 예컨대 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 및 활석을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 추가로, 정제는 비코팅되거나, 또는 불쾌한 맛의 약물의 나쁜 맛을 차폐하거나, 또는 위장관에서의 활성 성분의 붕해 및 흡수를 지연시켜 활성 성분의 효과를 보다 장기간 동안 지속시키기 위해 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예시적인 수용성 맛 차폐 물질은 히드록시프로필-메틸셀룰로스 및 히드록시프로필-셀룰로스를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 시간 지연 물질은 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트 부티레이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
경질 젤라틴 캡슐은, 예를 들어, 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 및/또는 그의 적어도 1종의 염을 적어도 1종의 불활성 고체 희석제, 예컨대 예를 들어, 탄산칼슘; 인산칼슘; 및 카올린과 혼합함으로써 제조될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐은, 예를 들어, 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 및/또는 그의 적어도 1종의 제약상 허용되는 염을 적어도 1종의 수용성 담체, 예컨대 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜; 및 적어도 1종의 오일 매질, 예컨대 예를 들어, 땅콩 오일, 액체 파라핀, 및 올리브 오일과 혼합함으로써 제조될 수 있다.
수성 현탁액은, 예를 들어 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 및/또는 그의 적어도 1종의 제약상 허용되는 염을 수성 현탁액의 제조에 적합한 적어도 1종의 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁액의 제조에 적합한 예시적인 부형제는, 예를 들어 현탁화제, 예컨대 예를 들어 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 알긴산나트륨, 알긴산, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검; 분산제 또는 습윤제, 예컨대 예를 들어 자연 발생 포스파티드, 예를 들어 레시틴; 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물, 예컨대 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트; 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예컨대 예를 들어 헵타데카에틸렌-옥시세탄올; 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트; 및 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 수성 현탁액은 또한 적어도 1종의 보존제, 예컨대 예를 들어 에틸 및 n-프로필 p-히드록시벤조에이트; 적어도 1종의 착색제; 적어도 1종의 향미제; 및/또는 예를 들어 수크로스, 사카린 및 아스파르탐을 포함하나 이에 제한되지는 않는 적어도 1종의 감미제를 함유할 수 있다.
유성 현탁액은, 예를 들어 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 및/또는 그의 적어도 1종의 제약상 허용되는 염을 식물성 오일, 예컨대 예를 들어, 아라키스 오일; 올리브 오일; 참깨 오일; 및 코코넛 오일 중에; 또는 미네랄 오일, 예컨대 예를 들어, 액체 파라핀 중에 현탁시킴으로써 제조될 수 있다. 유성 현탁액은 또한 1종 이상의 증점제, 예컨대 밀랍; 경질 파라핀; 및 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 맛우수한 유성 현탁액을 제공하기 위해, 상기에 이미 기재된 적어도 1종의 감미제, 및/또는 적어도 1종의 향미제가 유성 현탁액에 첨가될 수 있다. 유성 현탁액은, 예를 들어 항산화제, 예컨대 부틸화 히드록시아니솔 및 알파-토코페롤을 포함하나 이에 제한되지는 않는 적어도 1종의 보존제를 추가로 함유할 수 있다.
분산성 분말 및 과립은, 예를 들어 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 및/또는 그의 적어도 1종의 제약상 허용되는 염을 적어도 1종의 분산제 및/또는 습윤제; 적어도 1종의 현탁화제; 및/또는 적어도 1종의 보존제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 적합한 분산제, 습윤제 및 현탁화제는 상기에 이미 기재된 바와 같다. 예시적인 보존제는, 예를 들어 항산화제, 예를 들어 아스코르브산을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 또한, 분산성 분말 및 과립은, 예를 들어 감미제; 향미제; 및 착색제를 포함하나 이에 제한되지는 않는 적어도 1종의 부형제를 또한 함유할 수 있다.
화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 및/또는 그의 1종 이상의 제약상 허용되는 염의 에멀젼은, 예를 들어 수중유 에멀젼으로서 제조될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 에멀젼의 유성 상은 공지된 성분으로부터 공지된 방식으로 구성될 수 있다. 오일 상은, 예를 들어 식물성 오일, 예컨대 예를 들어 올리브 오일 및 아라키스 오일; 미네랄 오일, 예컨대 예를 들어 액체 파라핀; 및 그의 혼합물에 의해 제공될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 상은 단지 유화제만을 포함할 수 있지만, 1종 이상의 유화제와 지방 또는 오일 또는 지방 및 오일 둘 다의 혼합물을 포함할 수 있다. 적합한 유화제는, 예를 들어 자연 발생 포스파티드, 예를 들어 대두 레시틴; 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예컨대 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트; 및 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예컨대 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는, 친수성 유화제는 안정화제로서 작용하는 친지성 유화제와 함께 포함된다. 오일 및 지방 둘 다를 포함하는 것이 또한 바람직하다. 이와 함께, 안정화제(들)의 존재 또는 부재 하의 유화제(들)는 소위 유화 왁스를 구성하고, 왁스는 오일 및 지방과 함께 크림 제제의 유성 분산 상을 형성하는 소위 유화 연고 베이스를 구성한다. 에멀젼은 또한 감미제, 향미제, 보존제 및/또는 항산화제를 함유할 수 있다. 본 발명의 제제에 사용하기에 적합한 유화제 및 에멀젼 안정화제는 트윈(Tween) 60, 스팬(Span) 80, 세토스테아릴 알콜, 미리스틸 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트, 소듐 라우릴 술페이트, 글리세릴 디스테아레이트를 단독으로 또는 왁스와 함께, 또는 관련 기술분야에 널리 공지된 다른 물질과 함께 포함한다.
화학식 (I)의 화합물 및/또는 그의 적어도 1종의 제약상 허용되는 염은, 예를 들어, 또한 정맥내로, 피하로, 및/또는 근육내로 임의의 제약상 허용되고 적합한 주사가능한 형태를 통해 전달될 수 있다. 예시적인 주사가능한 형태는, 예를 들어 허용되는 비히클 및 용매, 예컨대 예를 들어 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액을 포함하는 멸균 수용액; 멸균 수중유 마이크로에멀젼; 및 수성 또는 유질 현탁액을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
비경구 투여를 위한 제제는 수성 또는 비-수성 등장성 멸균 주사 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 이들 용액 및 현탁액은 경구 투여를 위한 제제에 사용하기 위해 언급된 담체 또는 희석제 중 1종 이상을 사용하여 또는 다른 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용함으로써 멸균 분말 또는 과립으로부터 제조될 수 있다. 화합물은 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥수수 오일, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일, 벤질 알콜, 염화나트륨, 트라가칸트 검 및/또는 다양한 완충제 중에 용해될 수 있다. 다른 아주반트 및 투여 방식은 제약 업계에 널리 잘 공지되어 있다. 활성 성분은 또한 염수, 덱스트로스 또는 물을 비롯한 적합한 담체, 또는 시클로덱스트린 (즉, 캅티솔(Captisol)), 공용매 가용화 (즉, 프로필렌 글리콜) 또는 미셀 가용화 (즉, 트윈 80)와 함께 조성물로서 주사에 의해 투여될 수 있다.
멸균 주사가능한 제제는 또한 비-독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 비롯한 임의의 무자극 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산이 주사제의 제조에 사용된다.
멸균 주사가능한 수중유 마이크로에멀젼은, 예를 들어 1) 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물을 유성 상, 예컨대 예를 들어 대두 오일 및 레시틴의 혼합물 중에 용해시키고; 2) 화학식 (I) 함유 오일 상을 물 및 글리세롤 혼합물과 조합하고; 3) 조합물을 가공하여 마이크로에멀젼을 형성함으로써 제조될 수 있다.
멸균 수성 또는 유성 현탁액은 관련 기술분야에 이미 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 멸균 수용액 또는 현탁액은 비-독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매, 예컨대 예를 들어 1,3-부탄 디올을 사용하여 제조될 수 있고; 멸균 유질 현탁액은 멸균 비-독성의 허용되는 용매 또는 현탁 매질, 예컨대 예를 들어 멸균 고정 오일, 예를 들어 합성 모노- 또는 디글리세리드; 및 지방산, 예컨대 예를 들어 올레산을 사용하여 제조될 수 있다.
제약상 허용되는 담체는 관련 기술분야의 통상의 기술자의 이해 범위 내에서 다수의 인자에 따라 잘 제제화된다. 이들은 비제한적으로 제제화되는 활성제의 유형 및 성질; 작용제-함유 조성물이 투여될 대상체; 조성물의 의도된 투여 경로; 및 표적화될 치료 적응증을 포함한다. 제약상 허용되는 담체는 수성 및 비-수성 액체 매질 둘 다, 뿐만 아니라 다양한 고체 및 반고체 투여 형태를 포함한다. 이러한 담체는 활성제 이외에 다수의 상이한 성분 및 첨가제를 포함할 수 있으며, 이러한 추가의 성분은 다양한 이유, 예를 들어 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 활성제, 결합제 등의 안정화를 위해 제제에 포함된다. 적합한 제약상 허용되는 담체, 및 그의 선택에 수반되는 인자에 대한 기재는 용이하게 입수가능한 다양한 자료, 예컨대 예를 들어 문헌 [Allen, L. V. Jr. et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2 Volumes), 22nd Edition (2012), Pharmaceutical Press]에서 찾을 수 있다.
본 발명의 제약 조성물에 사용될 수 있는 제약상 허용되는 담체, 아주반트 및 비히클은 이온 교환체, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 자기-유화 약물 전달 시스템 (SEDDS) 예컨대 d-알파-토코페롤 폴리에틸렌글리콜 1000 숙시네이트, 제약 투여 형태에 사용되는 계면활성제 예컨대 트윈, 폴리에톡실화 피마자 오일 예컨대 크레모포르(CREMOPHOR) 계면활성제 (바스프(BASF)), 또는 다른 유사한 중합체 전달 매트릭스, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충제 물질 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 소르브산칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 술페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스-기재 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 시클로덱스트린, 예컨대 알파-, 베타- 및 감마-시클로덱스트린, 또는 화학적으로 변형된 유도체, 예컨대 히드록시알킬시클로덱스트린, 예컨대 2- 및 3-히드록시프로필-시클로덱스트린, 또는 다른 가용화된 유도체가 또한 본원에 기재된 화학식의 화합물의 전달을 증진시키는 데 유리하게 사용될 수 있다.
본 발명의 제약 활성 화합물은 인간 및 다른 포유동물을 비롯한 환자에게 투여하기 위한 의약 작용제를 제조하기 위해 제약학의 통상적인 방법에 따라 가공될 수 있다. 제약 조성물은 통상적인 제약 작업, 예컨대 멸균에 적용될 수 있고/거나 통상의 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 완충제 등을 함유할 수 있다. 정제 및 환제는 장용 코팅으로 추가적으로 제조될 수 있다. 이러한 조성물은 또한 아주반트, 예컨대 습윤제, 감미제, 향미제 및 퍼퓸제를 포함할 수 있다.
치료 목적을 위해, 본 발명의 활성 화합물은 통상적으로 지시된 투여 경로에 적절한 1종 이상의 아주반트와 조합된다. 경구로 투여되는 경우에, 화합물은 락토스, 수크로스, 전분 분말, 알칸산의 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 알킬 에스테르, 활석, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 산화마그네슘, 인산 및 황산의 나트륨 및 칼슘 염, 젤라틴, 아카시아 검, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈 및/또는 폴리비닐 알콜과 혼합된 다음, 편리한 투여를 위해 정제화 또는 캡슐화될 수 있다. 이러한 캡슐 또는 정제는 히드록시프로필메틸 셀룰로스 중 활성 화합물의 분산액으로 제공될 수 있는 제어-방출 제제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물 및/또는 조성물로 질환 상태를 치료하기 위해 투여되는 화합물의 양 및 투여 요법은 대상체의 연령, 체중, 성별, 의학적 상태, 질환의 유형, 질환의 중증도, 투여 경로 및 빈도, 및 사용되는 특정한 화합물을 포함한 다양한 인자에 따라 달라진다. 따라서, 투여 요법은 광범위하게 달라질 수 있지만, 표준 방법을 사용하여 통상적으로 결정될 수 있다. 약 0.001 내지 100 mg/kg 체중, 바람직하게는 약 0.0025 내지 약 50 mg/kg 체중, 가장 바람직하게는 약 0.005 내지 10 mg/kg 체중의 1일 용량이 적절할 수 있다. 1일 용량은 1일에 1 내지 4회 용량으로 투여될 수 있다. 다른 투여 스케줄은 1주에 1회 용량 및 2일에 1회 용량 사이클을 포함한다.
본 발명의 제약 조성물은 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 및/또는 그의 적어도 1종의 제약상 허용되는 염, 및 임의로 임의의 제약상 허용되는 담체, 아주반트 및 비히클로부터 선택된 추가의 작용제를 포함한다. 본 발명의 대안적 조성물은 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 전구약물, 및 제약상 허용되는 담체, 아주반트 또는 비히클을 포함한다.
본 발명은 또한, 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 함유하는 1개 이상의 용기를 포함하는, 예를 들어, 헬리오스 단백질-연관 질환 또는 장애, 및 본원에 언급된 다른 질환의 치료 또는 예방에 유용한 제약 키트를 포함한다. 이러한 키트는, 원하는 경우에, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백한 바와 같이, 다양한 통상적인 제약 키트 성분 중 하나 이상, 예컨대 예를 들어 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 갖는 용기로서의 추가의 용기를 추가로 포함할 수 있다. 투여될 성분의 양, 투여를 위한 가이드라인 및/또는 성분을 혼합하기 위한 가이드라인을 나타내는 삽입물 또는 라벨로서의 지침서가 또한 키트에 포함될 수 있다.
본 발명의 화합물에 대한 투여 요법은 물론 공지된 인자, 예컨대 특정한 작용제의 약역학적 특징 및 그의 투여 방식 및 경로; 수용자의 종, 연령, 성별, 건강, 의학적 상태 및 체중; 증상의 성질 및 정도; 공동 치료의 종류; 치료 빈도; 투여 경로, 환자의 신장 및 간 기능, 및 목적하는 효과에 따라 달라질 것이다.
일반적 지침에 따라, 각각의 활성 성분의 1일 경구 투여량은, 지시된 효과를 위해 사용되는 경우에, 1일에 약 0.001 내지 약 5000 mg, 바람직하게는 1일에 약 0.01 내지 약 1000 mg, 가장 바람직하게는 1일에 약 0.1 내지 약 250 mg의 범위일 것이다. 정맥내로, 가장 바람직한 용량은 일정 속도 주입 동안 약 0.01 내지 약 10 mg/kg/분의 범위일 것이다. 화학식 (I)의 화합물은 단일 1일 용량으로 투여될 수 있거나, 또는 총 1일 투여량이 1일 2, 3 또는 4회의 분할 용량으로 투여될 수 있다.
화합물은 전형적으로, 의도된 투여 형태, 예를 들어 경구 정제, 캡슐, 엘릭시르 및 시럽을 위해 적합하게 선택되고 통상적인 제약 실시에 부합하는 적합한 제약 희석제, 부형제 또는 담체 (집합적으로 본원에서 제약 담체로 지칭됨)와 혼합되어 투여된다.
투여에 적합한 투여 형태 (제약 조성물)는 투여 단위당 약 1 mg 내지 약 200 mg의 활성 성분을 함유할 수 있다. 이들 제약 조성물에서, 활성 성분은 통상적으로 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.1-95 중량%의 양으로 존재할 것이다.
경구 투여를 위한 전형적인 캡슐은 적어도 1종의 화학식 (I)의 화합물 (250 mg), 락토스 (75 mg) 및 스테아르산마그네슘 (15 mg)을 함유한다. 혼합물을 60 메쉬 체에 통과시키고, No. l 젤라틴 캡슐에 패킹한다.
전형적인 주사가능한 제제는 적어도 1종의 화학식 (I)의 화합물 (250 mg)을 바이알에 무균 상태로 넣고, 무균 상태로 동결-건조시키고, 밀봉함으로써 제조된다. 사용을 위해, 바이알의 내용물을 생리 염수 2 mL와 혼합하여 주사가능한 제제를 제조한다.
본 발명은 활성 성분으로서 치료 유효량의 적어도 1종의 화학식 (I)의 화합물을 단독으로 또는 제약 담체와 조합하여 포함하는 제약 조성물을 그의 범주 내에 포함한다. 임의로, 화학식 (I)의 화합물은 단독으로, 화학식 (I)의 다른 화합물과 조합되어, 또는 1종 이상의 다른 치료제(들), 예를 들어 항암제 또는 다른 제약 활성 물질과 조합되어 사용될 수 있다.
선택된 투여 경로와 무관하게, 적합한 수화 형태로 사용될 수 있는 화학식 (I)의 화합물 및/또는 본 발명의 제약 조성물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 방법에 의해 제약상 허용되는 투여 형태로 제제화된다.
본 발명의 제약 조성물 중 활성 성분의 실제 투여량 수준은 환자에게 독성이 아니면서 특정한 환자, 조성물 및 투여 방식에 대한 치료 반응을 달성하는 데 효과적인 활성 성분의 양을 수득하도록 달라질 수 있다.
선택된 투여량 수준은 사용되는 특정한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 에스테르, 염 또는 아미드의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용되는 특정한 화합물의 배출 또는 대사 속도, 흡수 속도 및 정도, 치료 지속기간, 사용되는 특정한 화합물과 조합되어 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료될 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 전반적 건강 및 과거 병력, 및 의학 기술분야에 널리 공지된 기타 인자를 포함한 다양한 인자에 따라 달라질 것이다.
관련 기술분야의 통상의 기술을 갖는 의사 또는 수의사는 요구되는 제약 조성물의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 치료 효과를 달성하기 위해 요구되는 것보다 더 낮은 수준에서 제약 조성물에 사용되는 화학식 (I)의 화합물의 용량을 시작하고, 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시킬 수 있다.
일반적으로, 화학식 (I)의 화합물의 적합한 1일 용량은 치료 효과를 생성하는 데 효과적인 최저 용량인 화합물의 양일 것이다. 이러한 유효 용량은 일반적으로 상기 기재된 인자에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 환자에 대한 화학식 (I)의 화합물의 경구, 정맥내, 뇌실내 및 피하 용량은 1일에 체중 킬로그램당 약 0.01 내지 약 50 mg 범위일 것이다.
원하는 경우에, 활성 화합물의 유효 1일 용량은 하루에 걸쳐 적절한 간격으로 개별적으로 투여되는 2, 3, 4, 5, 6회 또는 그 초과의 하위-용량으로서, 임의로 단위 투여 형태로 투여될 수 있다. 본 발명의 특정 측면에서, 투여는 1일 1회 투여이다.
화학식 (I)의 화합물을 단독으로 투여하는 것이 가능하지만, 화합물을 제약 제제 (조성물)로서 투여하는 것이 바람직하다.
상기 다른 치료제는, 화학식 (I)의 화합물과 조합되어 사용되는 경우에, 예를 들어 문헌 [Physicians' Desk Reference (PDR)]에 지시된 양으로 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 달리 결정된 바와 같이 사용될 수 있다. 본 발명의 방법에서, 이러한 다른 치료제(들)는 본 발명의 화합물의 투여 전에, 그와 동시에 또는 그 후에 투여될 수 있다.
제조 방법
본 발명의 화합물은 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있는 다수의 방식으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 합성 유기 화학 기술분야에 공지된 합성 방법과 함께 하기 기재된 방법, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같은 그에 대한 변형을 사용하여 합성될 수 있다. 바람직한 방법은 하기 기재된 것들을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본원에 인용된 모든 참고문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 화합물은 본 섹션에 기재된 반응 및 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 반응은 사용된 시약 및 물질에 적절하고, 변환이 수행되기에 적합한 용매 중에서 수행된다. 또한, 하기 기재된 합성 방법의 기재에서, 용매, 반응 분위기, 반응 온도, 실험 지속기간 및 후처리 절차의 선택을 포함한 모든 제안된 반응 조건은 그 반응에 대한 표준 조건이 되도록 선택되며, 이는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 인지되어야 하는 것으로 이해되어야 한다. 분자의 다양한 부분에 존재하는 관능기가 제안된 시약 및 반응과 상용성이어야 한다는 것이 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해된다. 반응 조건과 상용성인 치환기에 대한 이러한 제한은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이고, 이에 따라 대안적 방법이 사용되어야 한다. 이는 때때로 본 발명의 화합물을 수득하기 위해 합성 단계의 순서를 변형하거나 또는 또 다른 것보다 하나의 특정한 공정 반응식을 선택하기 위한 판단을 필요로 할 것이다. 또한, 이 분야의 임의의 합성 경로의 계획에서 또 다른 주요 고려사항은 본 발명에 기재된 화합물에 존재하는 반응성 관능기의 보호에 사용되는 보호기의 신중한 선택임을 인지할 것이다. 숙련된 진료의에게 많은 대안을 기재하는 권위있는 설명이 문헌 [Greene and Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, Fourth Edition, Wiley and Sons, 207)]에 있다.
화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식에 예시된 방법을 참조하여 제조될 수 있다. 여기에 나타낸 바와 같이, 최종 생성물은 화학식 (I)과 동일한 구조 화학식을 갖는 화합물이다. 화학식 (I)의 임의의 화합물은 적절한 치환을 갖는 시약의 적합한 선택에 의해 반응식에 의해 제조될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 용매, 온도, 압력 및 다른 반응 조건은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 제조된다. 화합물의 구성성분은 본원 명세서의 본 부분 또는 다른 곳에 정의된 바와 같다.
본 발명에 기재된 화합물로의 일반적 경로는 반응식 1-2에 예시되며, 여기서 R1, R2, R4 및 R6은 본문에서 이전에 정의되거나 또는 최종 치환기로 전환될 수 있는 관능기이다. 치환기 X는 이탈기, 예컨대 할라이드 (바람직하게는 I, Br 또는 Cl) 또는 트리플레이트이다. 치환기 M은 적합한 커플링 파트너, 예컨대 보론산, 보론산 에스테르 또는 스탄난이다. 치환기 R은 카르복실산 보호기, 예컨대 tert-부틸, 메틸, 에틸 또는 벤질이다. 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물의 제조를 위한 일반적 절차는 적합하게 치환된 아릴 플루오라이드 1로 출발하는 것을 포함한다. 적합한 친핵체, 예컨대 중간체 2 (여기서 M은 MgBr 또는 Li일 수 있음)로 처리 시, 치환된 아릴 할라이드, 예컨대 3이 생성될 수 있다. 할로겐화, 바람직하게는 브로민화를, 3을 N-브로모숙신이미드과 같은 시약으로 처리함으로써 달성하여 브로마이드 4를 제공할 수 있다. 염기성 조건 예컨대 탄산칼륨 하에 아민 5를 사용한 4의 처리는 2급 브로마이드의 초기 대체에 이어서 고리화를 유도하여 락탐 6을 제공할 것이다.
반응식 1
Figure pct00047
M이 스탄난인 경우에, 6을 적합하게 치환된 헤테로사이클 7과 적합한 촉매 시스템 (예를 들어 Pd(PPh3)4 또는 비스(트리페닐포스핀)디클로로팔라듐(II)/CuI)을 사용하는 스틸(Stille) 커플링 반응에서 합하여 8을 수득할 수 있다. 대안적으로, 6을 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 조건에 의해 보론산 또는 보론산 에스테르 9로 전환시킬 수 있다. 보론산 또는 보로네이트 에스테르 9를 적합한 염기 (예를 들어 탄산세슘, 인산칼륨 또는 중탄산나트륨)의 존재 하에 적합한 팔라듐 촉매 (예를 들어 Pd(PPh3)4 또는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II))를 사용하는 스즈키-미야우라 커플링 반응에서 적합하게 치환된 헤테로사이클 10과 합하여 8을 수득할 수 있다.
중간체 8에서의 산 보호기 R의 구체적 선택에 따라, 이를 화합물 11로 전환시키기 위해 상이한 조건이 요구될 수 있다 (반응식 2). 예를 들어 R = 메틸, 에틸 또는 벤질인 경우에, 8의 염기-유도된 고리화는 적합한 용매 (예를 들어 테트라히드로푸란) 중에서 적합한 염기 (예를 들어 LiHMDS)를 사용하는 8에서 11로의 직접 전환에 바람직할 수 있다. R = tert-부틸인 경우에, 12의 산-유도된 고리화는 적합한 용매 (예를 들어 아세토니트릴) 중에서 적합한 산 (예를 들어 벤젠술폰산)을 사용하는 8에서 11로의 직접 전환에 바람직할 수 있다. 일부 경우에, 특정 산 보호기 R에 적절한 조건을 사용하여 8에 상응하는 유리 카르복실산을 먼저 유리시키는 2단계 절차를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 방법은 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 예를 들어 R=tert-부틸인 경우에, 적합한 산 (예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 염산)을 사용하는 산 가수분해가 바람직할 수 있다. R=메틸, 에틸 또는 벤질인 경우에, 적합한 염기 (예를 들어 LiOH)를 사용하는 염기성 가수분해가 바람직할 수 있다. R=벤질인 다른 경우에, 팔라듐-촉매된 가수소분해의 작용에 의해 탈보호하는 것이 유리할 수 있다. 일단 유리되면, 카르복실산은 티오닐 클로라이드/디메틸포름아미드 또는 카르보닐디이미다졸/디메틸아미노피리딘의 작용에 의해 펜던트 1급 아미드에 의한 분자내 공격에 대해 활성화되어 11을 제공할 수 있다.
반응식 2
Figure pct00048
실시예
하기 실시예는 본 발명의 특정한 실시양태를 예시하며, 본 발명의 범주를 제한하지 않는다. 화학적 약어 및 기호 뿐만 아니라 과학적 약어 및 기호는 달리 명시되지 않는 한 그의 일반적이고 통상적인 의미를 갖는다. 실시예 및 본원의 다른 곳에서 사용된 추가의 약어는 상기 정의되어 있다. 공통 중간체는 일반적으로 하나 초과의 실시예의 제조에 유용하다. 실시예의 화합물은 이들이 제조된 실시예 및 단계에 의해 (예를 들어, "1-A"는 실시예 1, 단계 A를 나타냄), 또는 화합물이 실시예의 표제 화합물인 경우에만 (예를 들어, "1"은 실시예 1의 표제 화합물을 나타냄) 확인된다. 일부 경우에 중간체 또는 실시예의 대안적 제조가 기재된다. 빈번하게, 합성 분야의 숙련된 화학자는 하나 이상의 고려사항, 예컨대 보다 짧은 반응 시간, 보다 저렴한 출발 물질, 작업 또는 단리의 용이성, 개선된 수율, 촉매작용에 대한 적용가능성, 독성 시약의 회피, 전문화된 기기의 접근성, 및 감소된 선형 단계의 수 등을 기반으로 하여 바람직할 수 있는 대안적 제조를 고안할 수 있다. 대안적 제조를 기재하는 의도는 본 발명의 실시예의 제조를 추가로 가능하게 하는 것이다. 일부 경우에, 약술된 실시예 및 청구범위에서의 일부 관능기는 관련 기술분야에 널리 공지된 생동배체 대체, 예를 들어 카르복실산 기의 테트라졸 또는 포스페이트 모이어티로의 대체에 의해 대체될 수 있다.
약어
ACN 아세토니트릴
AcOH 아세트산
AIBN 2,2-아조비스이소부티로니트릴
BisPin 비스(피나콜레이토)디보론
n-BuLi n-부틸 리튬
DCE 디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DME 디메틸 에테르
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 술폭시드
dppf 비스(디페닐포스피노)페로센
EtOH 에탄올
EtOAc 에틸 아세테이트
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
Hex 헥산
H-Glu(OtBu)-NH2 HCl tert-부틸 (4S)-4,5-디아미노-5-옥소펜타노에이트 히드로클로라이드
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
휘니그(Hunig) 염기 N,N-디이소프로필에틸아민
LiHMDS 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
MeCN 아세토니트릴
min 분
mL 밀리리터
NBS n-브로모숙신이미드
Pd(dppf)2Cl2 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)
Pd(dtbpf)Cl2 [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)
Pd(OAc)2 팔라듐(II) 아세테이트
Pd(PPh3)4 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐
PhSO3H 벤젠술폰산
PTSOH 파라-톨루엔술폰산
TEA 트리에틸아민
THF 테트라히드로푸란
XPhos Pd G2 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II)
정제용 HPLC 방법 1: 엑스브리지(XBridge) C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 15% B에서 0-분 유지, 25분에 걸쳐 15-50% B, 이어서 100% B에서 6-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집을 MS 신호에 의해 촉발시켰다.
UHPLC-MS 방법: 칼럼: 워터스 액퀴티(Waters Acquity) BEH 페닐 1.7 μm 2.1 x 50 mm; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 출발 B, 0% B, 최종 B, 100% B, 3분에 걸쳐, 이어서 100% B에서 0.5분 유지; 유량: 1 mL/분; 분획 수집을 MS 신호에 의해 촉발시켰다.
실시예 1
3-(5-(5-클로로-4-((3-(3,4-디플루오로페닐)아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
중간체 1A: tert-부틸 (S)-5-아미노-4-(5-(5-클로로-4-(히드록시메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트
20 mL 바이알에 (2,5-디클로로피리딘-4-일)메탄올 (0.2 g, 1.124 mmol), tert-부틸 (S)-5-아미노-5-옥소-4-(1-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-2-일)펜타노에이트 (0.749 g, 1.685 mmol), Pd(dtbpf)Cl2 (0.022 g, 0.034 mmol), 1,4-디옥산 (5.62 mL) 및 3 M 수성 K3PO4 (1.873 mL, 5.62 mmol)를 채웠다.　 바이알을 밀봉하고, 공기를 질소로 대체하였다.　 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다.　 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (25 mL)로 희석하고, 염수로 세척하고, 층을 분리하였다.　 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다.　 조 생성물을 이스코(ISCO) 칼럼 크로마토그래피 (40 g 골드(Gold) 칼럼, 0-100%의 DCM-DCM 중 20% 메탄올성 암모니아로 용리)에 의해 실리카 겔 칼럼을 사용하여 정제하여 tert-부틸-5-아미노-4-(5-(5-클로로-4-(히드록시메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (320 mg, 0.668 mmol, 59.4% 수율)를 담갈색 고체로서 수득하였다.　 이 물질 및 후속 중간체의 거울상이성질체 과잉률은 측정되지 않았다.　 MS (ES): m/z = 460.05 [M+H]+.
중간체 1B: 3-(5-(5-클로로-4-(클로로메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온
티오닐 클로라이드 (0.132 mL, 1.826 mmol)를 DCM (3.00 mL) 중 tert-부틸-5-아미노-4-(5-(5-클로로-4-(히드록시메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.280 g, 0.609 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 적가하였다.　 10분 후, 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다.　 30분 후, 반응 혼합물을 농축 건조시켰다.　 잔류물을 아세트산 (3 mL) 중에 용해시키고, 벤젠술폰산 (0.212 g, 1.339 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 120℃에서 25분 동안 가열하였다.　 반응 혼합물을 농축 건조시키고, MeOH 중 3 M HCl 2 mL를 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 0℃(빙수조)에서 교반하였다.　 이어서 EtOAc 8 mL를 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하였다.　 5분 후, 반응 혼합물을 빙수조에서 30분 동안 그대로 두었다.　 침전물을 여과하고, EtOAc로 세척한 다음, 공기 건조시켜 3-(5-(5-클로로-4-(클로로메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (180 mg, 0.401 mmol, 65.8% 수율)을 HCl 염으로서 수득하였다.　 MS (ES): m/z = 404.3, 406.3 [M+H]+.
실시예 1:
DMF (0.5 mL) 중 3-(5-(5-클로로-4-(클로로메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온, HCl (40 mg, 0.091 mmol)의 용액에 3-(3,4-디플루오로페닐)아제티딘, HCl (21.5 mg, 0.104 mmol)에 이어서 휘니그 염기 (95 μL, 0.545 mmol)를 첨가하였다.　 생성된 혼합물을 교반하면서 80℃로 3시간 동안 가열하였다.　 이어서 이것을 냉각시키고, DMF (0.5 mL)로 추가로 희석하였다.　 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 아세트산암모늄 포함; 구배: 35% B에서 0-분 유지, 22분에 걸쳐 35-75% B, 이어서 100% B에서 0-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. MS 신호에 의해 분획 수집이 촉발되었다.　 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 3-(5-(5-클로로-4-((3-(3,4-디플루오로페닐)아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (25.2 mg, 0.046 mmol, 51% 수율)을 수득하였다. LCMS (방법 A): 체류 시간 1.97분; MS (ES): m/z = 537.17 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.24 (m, m 1H), 7.99 (s, 1H), 7.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.41-7.31 (m, 5H), 7.26-7.20 (m, 1H), 5.16 (m, 1H), 4.56 (d, J=17.4 Hz, 1H), 4.44 (d, J=17.4 Hz, 1H), 3.80-3.66 (m, 5H), 3.26-3.18 (m, 2H), 3.00-2.88 (m, 1H), 2.49-2.37 (m, 1H), 2.10-2.01 (m, 1H).
실시예 2-5
표 1의 화합물을 실시예 1에 대해 기재된 절차에 따라 3-페닐아제티딘을 적절한 아민으로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00050
표 1
Figure pct00051
실시예 6-9
표 2의 화합물을 실시예 1에 대해 기재된 일반적 절차에 따라 3-페닐아제티딘을 적절한 아민으로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00052
표 2:
Figure pct00053
실시예 10
3-(5-(4-((2-(3-플루오로페닐)아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온
Figure pct00054
중간체 10A: 1-시클로프로필-3-플루오로벤젠
20 mL 섬광 바이알에 1-브로모-3-플루오로벤젠 (500 mg, 2.86 mmol), 시클로프로필보론산 (258 mg, 3.00 mmol), Pd(dtbpf)Cl2 (55.9 mg, 0.086 mmol), THF (10 mL) 및 수성 K3PO4 (2.86 mL, 8.57 mmol)를 채웠다.　 공기를 질소로 대체하고, 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다.　 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다.　 반응물을 염수로 켄칭하였다.　 반응 혼합물을 에테르로 희석하였다.　 유기 층을 농축시키고, 40 그램 실리카 겔 칼럼을 사용하여 이스코에 의해 0-5% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하였다.　 적절한 분획을 합하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물 261 mg (67% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.26-7.19 (m, 1H), 6.91-6.81 (m, 2H), 6.76 (dt, J=10.4, 2.1 Hz, 1H), 1.95-1.87 (m, 1H), 1.04-0.98 (m, 2H), 0.74-0.69 (m, 2H).
중간체 10B: 1-(1,3-디브로모프로필)-3-플루오로벤젠
DCM (10 mL) 중 1-시클로프로필-3-플루오로벤젠 (180 mg, 1.322 mmol)의 용액에 실온에서 브로민화칼륨 (346 mg, 2.91 mmol) 및 물 (10 mL) 중 세륨 질산암모늄 (1667 mg, 3.04 mmol)의 용액을 첨가하였다.　 반응 혼합물을 교반하였다.　 0.75시간 후, 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 농축시켰다.　 잔류물을 용리액으로서 헥산을 사용하여 실리카 겔 (40 그램) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 64% 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.35 (td, J=8.0, 5.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.16 (dt, J=9.6, 2.1 Hz, 1H), 7.04 (t, J=8.2 Hz, 1H), 5.18 (dd, J=8.9, 5.8 Hz, 1H), 3.58 (ddd, J=10.4, 7.9, 5.4 Hz, 1H), 3.44 (dt, J=10.4, 5.8 Hz, 1H), 2.76 (ddt, J=14.8, 9.0, 5.8 Hz, 1H), 2.55 (ddt, J=15.0, 7.9, 5.7 Hz, 1H).
실시예 10:
DMF (1 mL) 중에 용해시킨 1-(1,3-디브로모프로필)-3-플루오로벤젠 (25 mg, 0.084 mmol)에 3-(5-(4-(아미노메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온, 2 HCl (35.8 mg, 0.084 mmol)에 이어서 휘니그 염기 (0.118 mL, 0.676 mmol)를 첨가하였다.　 반응 혼합물을 100℃로 1시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 정제용 HPLC 방법 1에 의해 정제하여 표제 화합물 3.2 mg을 수득하였다.　 분석용 HPLC 방법 B 체류 시간 1.68분, [M+H]+ 485.2.
실시예 11
3-(5-(4-((3-(3-플루오로페닐)아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온
Figure pct00055
중간체 11A: tert-부틸 3-(2-토실히드라지닐리덴)아제티딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카르복실레이트 (4 g, 23.4 mmol)에 4-메틸벤젠술포노히드라지드 (4.35 g, 23.4 mmol)에 이어서 톨루엔 (8 mL)을 첨가하였다.　 반응 혼합물을 환류 하에 40분 동안 가열하였다.　 반응 혼합물을 냉각시켰다.　 고체를 여과에 의해 수집하여 tert-부틸 3-(2-토실히드라지닐리덴) 아제티딘-1-카르복실레이트 (7.133 g, 21 mmol, 90% 수율)를 수득하였다. MS (ES): m/z = 337.9 [M-H]-. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (br s, 1H), 7.71 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.1 Hz, 2H), 4.53-4.44 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.39 (s, 9H).　 참고문헌: 1) Allwood, D. M. J. Org. Chem. 2014, 79, 328-338; 2) Barluenga, J. Nat. Chem., 2009, 1, 494-499.
중간체 11B: tert-부틸 3-(3-플루오로페닐)아제티딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 3-(2-토실히드라지닐리덴)아제티딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.589 mmol), (3-플루오로페닐)보론산 (124 mg, 0.884 mmol), 및 탄산세슘 (288 mg, 0.884 mmol)을 압력-릴리프 바이알에 진공 하에 30분 동안 두었다.　 바이알을 질소로 재충전하였다.　 건조 1,4-디옥산 (3 mL)을 질소 하에 첨가하였다.　 바이알을 밀봉하고, 110℃로 18시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다.　 반응물을 수성 포화 NaHCO3 용액에 의해 켄칭하였다.　 이어서 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다.　 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 제거하여 잔류물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (0-40% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(3-플루오로페닐)아제티딘-1-카르복실레이트 (65 mg, 0.26 mmol, 43.9% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.47-7.30 (m, 1H), 7.21-7.15 (m, 1H), 7.13-7.07 (m, 1H), 7.04-6.97 (m, 1H), 4.41-4.33 (m, 2H), 3.98-3.90 (m, 2H), 3.89-3.80 (m, 1H), 1.49 (s, 9H).
실시예 11:
tert-부틸 3-(3-플루오로페닐)아제티딘-1-카르복실레이트 (61 mg, 0.243 mmol)에 TFA/DCM (1:1, 1 mL)을 첨가하였다.　 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다.　 용매를 증발시켜 3-(3-플루오로페닐)아제티딘, TFA 염을 수득하였다.　 3-(5-(4-(클로로메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온, HCl 염 (25 mg, 0.062 mmol), 3-(3-플루오로페닐)아제티딘, TFA 염 (20 mg, 0.075 mmol)에 DMF (2 mL)에 이어서 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.107 mL, 0.615 mmol)을 첨가하였다.　 반응 혼합물을 80℃로 2시간 동안 가열하였다.　 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-(5-(4-((3-(3-플루오로페닐)아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (13.8 mg, 0.028 mmol, 46.3% 수율)을 수득하였다.　 정제용 HPLC 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm X 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 아세트산암모늄 포함; 구배: 25분에 걸쳐 20-60% B; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 3-(5-(4-((3-(3-플루오로페닐)아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온의 거울상이성질체 과잉률은 결정되지 않았다. LCMS (방법 A): 체류 시간 1.16분.　 MS (ES): m/z = 484.9 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.32 (br s, 1H), 8.23 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.41-7.34 (m, 2H), 7.26-7.17 (m, 2H), 7.05 (br t, J=8.2 Hz, 1H), 5.21-5.11 (m, 1H), 4.56 (br d, J=17.2 Hz, 1H), 4.43 (br d, J=17.3 Hz, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.74-3.69 (m, 3H), 3.22 (br s, 2H), 2.96-2.82 (m, 1H), 2.63 (br d, J=17.3 Hz, 1H), 2.44 (br dd, J=12.4, 4.0 Hz, 1H), 2.19-1.99 (m, 1H).
실시예 12-27
표 3의 화합물을 실시예 1에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00056
표 3
Figure pct00057
Figure pct00058
실시예 28-30
표 4의 화합물을 상업적으로 입수가능한 아민을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00059
표 4
Figure pct00060
실시예 32
tert-부틸 (4-((7-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피리딘-4-일) 메틸)-7-아자스피로[3.5]노난-2-일)옥시)페닐)카르바메이트
Figure pct00061
실온에서 DMF (1 mL) 중 tert-부틸 (4-((7-아자스피로[3.5]노난-2-일)옥시)페닐) 카르바메이트 (17.53 mg, 0.053 mmol) 및 3-(5-(4-(클로로메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (15 mg, 0.041 mmol)의 현탁액에 휘니그 염기 (0.071 mL, 0.406 mmol)를 첨가하였다.　 반응 혼합물은 투명한 용액이 되었다.　 바이알을 밀봉하고, 80℃에서 1.5시간 동안 가열하였다.　 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 아세트산암모늄 포함; 구배: 38% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 38-78% B, 이어서 100% B에서 0-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. MS 및 UV 신호에 의해 분획 수집이 촉발되었다.　 목적 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다.　 생성물의 수율은 5.2 mg (19%)이었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.11-9.01 (m, 1H), 8.68-8.58 (m, 1H), 8.33-8.29 (m, 1H), 8.24-8.12 (m, 1H), 7.99-7.92 (m, 1H), 7.89-7.79 (m, 1H), 7.40-7.18 (m, 3H), 6.75-6.64 (m, 2H), 5.19-5.06 (m, 1H), 4.66-4.61 (m, 1H), 4.58-4.32 (m, 2H), 3.62-3.51 (m, 5H), 2.97-2.84 (m, 1H), 2.71-2.60 (m, 1H), 2.47-2.18 (m, 7H), 2.13-1.99 (m, 1H), 1.77-1.65 (m, 2H), 1.67-1.55 (m, 5H), 1.4.
실시예 33-67
tert-부틸 (4-((7-아자스피로[3.5]노난-2-일)옥시)페닐)카르바메이트를 적절한 1급 또는 2급 아민으로 대체하여, 실시예 1에 대해 기재된 절차에 따라 표 5의 화합물을 제조하였다.
Figure pct00062
표 5
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
실시예 68
3-(5-(4-((6-옥사-2,9-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온
Figure pct00067
2 드램 바이알에 든 tert-부틸 2-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피리딘-4-일) 메틸)-6-옥사-2,9-디아자스피로[4.5]데칸-9-카르복실레이트 (9.3 mg, 0.012 mmol)에 20% TFA/CH2Cl2 (1 mL, 0.012 mmol)를 첨가하였다.　 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다.　 반응 혼합물을 농축시키고, DMF 중에 용해시켰다.　 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 아세트산암모늄 포함; 구배: 0% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 0-40% B, 이어서 100% B에서 0-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. MS 신호에 의해 분획 수집이 촉발되었다.　 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다.　 생성물의 수율은 4.0 mg이었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.70-8.61 (m, 1H), 8.34-8.27 (m, 1H), 8.25-8.14 (m, 1H), 8.00-7.94 (m, 1H), 7.89-7.81 (m, 1H), 7.37 (br d, J=4.3 Hz, 1H), 5.13 (br dd, J=13.3, 5.3 Hz, 1H), 4.65-4.35 (m, 2H), 3.58-3.42 (m, 2H), 2.98-2.86 (m, 1H), 2.81-2.73 (m, 1H), 2.69-2.32 (m, 14H), 2.11-1.98 (m, 1H), 1.88-1.82 (m, 2H), 1.81-1.70 (m, 2H).　 LC MS: M+H=476.1 tr=0.88분 (방법 A).
실시예 69
3-(5-(4-((9-벤조일-6-옥사-2,9-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure pct00068
DMF (1 mL) 중 3-(5-(4-((6-옥사-2,9-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (10 mg, 0.021 mmol)의 용액에 벤조산 (3.85 mg, 0.032 mmol)에 이어서 HATU (11.99 mg, 0.032 mmol) 및 휘니그 염기 (0.037 mL, 0.210 mmol)를 첨가하였다.　 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다.　 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.05% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.05% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 1% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 1-41% B, 이어서 100% B에서 0-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. MS 신호에 의해 분획 수집이 촉발되었다.　 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다.　 생성물의 수율은 22.5 mg이었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.12-10.89 (m, 1H), 8.89-8.74 (m, 1H), 8.39-8.17 (m, 3H), 7.96-7.84 (m, 1H), 7.61-7.39 (m, 5H), 5.24-5.02 (m, 1H), 4.67-4.40 (m, 3H), 3.84-3.62 (m, 1H), 3.03-2.84 (m, 1H), 2.72-2.59 (m, 1H), 2.58-2.49 (m, 13H), 2.48-2.31 (m, 2H), 2.15-1.93 (m, 2H).　 LC MS: M+H=580.2 tr=1.01분 (방법 A).
실시예 70-88
표 6의 화합물을 실시예 1에 대해 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00069
표 6
Figure pct00070
Figure pct00071
*절대 입체화학은 측정되지 않았다.
실시예 87
3-(5-(3-플루오로-4-((4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure pct00072
중간체 87A: tert-부틸-5-아미노-4-(5-(3-플루오로-4-(히드록시메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 (2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일) 메탄올 (1.00 g, 6.19 mmol), tert-부틸 (S)-5-아미노-5-옥소-4-(1-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-2-일)펜타노에이트 (3.16 g, 7.12 mmol), Pd(OAc)2 (0.069 g, 0.309 mmol), 디-tert-부틸 (메틸)포스포늄 테트라플루오로보레이트 (0.154 g, 0.619 mmol), 디옥산 (50 mL) 및 수성 K2CO3 (10.32 mL, 30.9 mmol)을 채웠다.　 반응 용기를 밀봉하고, 공기를 질소로 대체하였다.　 반응 혼합물을 교반하면서 80℃에서 24시간 동안 가열하였다.　 이를 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다.　 조 혼합물을 120 그램 실리카 겔 칼럼을 사용하여 이스코에 의해 0-10% DCM/MeOH로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 2.37 g (86%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.56 (d, J=4.68 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=7.86 Hz, 2 H) 8.07 (s, 1 H) 7.94 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.54 (t, J=4.98 Hz, 1 H) 6.41 (br s, 1 H) 5.38 (br s, 1 H) 4.92-4.99 (m, 3 H) 4.51-4.64 (m, 2 H) 2.16-2.45 (m, 5 H) 1.45 (s, 9 H).
중간체 87B: 3-(5-(4-(클로로메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온, HCl
DCM (50 mL) 중에 용해시키고 빙수조에서 냉각시킨 tert-부틸 5-아미노-4-(5-(3-플루오로-4-(히드록시메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (2.38 g, 5.37 mmol)에 티오닐 클로라이드 (1.168 mL, 16.10 mmol)를 적가하였다.　 10분 후, 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다.　 20분 후, 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 수득된 잔류물을 아세트산 (60 mL) 중에 용해시킨 다음, PhSO3H (1.867 g, 11.81 mmol)를 첨가하였다.　 반응 혼합물을 환류하였다 (118℃).　 3시간 후, 반응 혼합물을 농축 건조시키고, MeOH 중 3 M HCl 30 mL를 첨가하고, 0℃에서 약 0.25시간 동안 교반하였다.　 다음에, EtOAc 70 mL를 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하였다.　 5분 후, 혼합물을 빙수조에서 약 0.5시간 동안 유지되도록 하였다.　 표제 화합물이 침전되었고, 이를 여과하고, EtOAc로 세척한 다음, 공기-건조시켰다 (74% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.02 (s, 1 H) 8.61 (d, J=4.68 Hz, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 8.05 (d, J=8.00 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=8.00 Hz, 1 H) 7.68 (t, J=5.07 Hz, 1 H) 5.17 (dd, J=13.32, 5.12 Hz, 1 H) 4.94 (s, 2 H) 4.53-4.62 (m, 1 H) 4.41-4.50 (m, 1 H) 2.88-3.00 (m, 1 H) 2.58-2.69 (m, 1 H) 2.36-2.48 (m, 1 H) 2.02-2.11 (m, 1 H).
실시예 87:
40 mL 바이알에 3-(5-(4-(클로로메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온, HCl (700 mg, 1.650 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (2.87 mL, 16.50 mmol), DMF (20 mL) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (2.87 mL, 16.50 mmol)을 채운 다음, 80℃에서 1.5시간 동안 가열하였다.　 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 10% 수성 LiCl 및 염수로 2회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 다음, 농축시켰다.　 혼합물을 이스코에 의해 24 그램 실리카 겔 칼럼을 사용하여 0-90% B/DCM (여기서 B = EtOAc 중 15% EtOH + 0.1% 트리에틸아민)으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 유리 염기로서 58.4% 수율 (486 mg)로 수득하였다. MS (ES): m/z = 495.2 [M+H]+, (C27H31FN4O4에 대한 계산치 494.2); UHPLC-MS 체류 시간은 1.16분이었음; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.01 (s, 1 H) 8.53 (d, J=4.68 Hz, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 8.04 (d, J=8.00 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=8.39 Hz, 1 H) 7.53 (t, J=4.93 Hz, 1 H) 5.16 (dd, J=13.32, 5.12 Hz, 1 H) 4.56 (d, J=17.56 Hz, 1 H) 4.44 (d, J=17.46 Hz, 1 H) 4.05 (s, 1 H) 3.64 (s, 2 H) 2.88-2.99 (m, 3 H) 2.59-2.67 (m, 1 H) 2.36-2.48 (m, 1 H) 2.02-2.09 (m, 1 H) 1.98 (br t, J=10.78 Hz, 2 H) 1.67 (br d, J=12.10 Hz, 2 H) 1.29 (qd, J=12.21, 3.37 Hz, 2 H) 1.12-1.22 (m, 1 H) 1.04 (s, 6 H).
분석용 HPLC 방법 A: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100%B에서 0.50분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm).
분석용 HPLC 방법 B: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100%B에서 0.50분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm).
실시예 88-91
표 7의 화합물을 실시예 87에 대해 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00073
표 7
Figure pct00074
실시예 92
3-(5-(5-플루오로-4-((4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure pct00075
중간체 92A: tert-부틸 5-아미노-4-(5-(5-플루오로-4-(히드록시메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트
20 mL 바이알에 (2-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)메탄올 (0.4 g, 2.476 mmol), tert-부틸 (S)-5-아미노-5-옥소-4-(1-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-2-일)펜타노에이트 (WO2018102725에 제시된 방법에 의해 제조됨) (1.650 g, 3.71 mmol), Pd(dtbpf)Cl2 (0.048 g, 0.074 mmol), 1,4-디옥산 (12.38 mL) 및 3 M 수성 K3PO4 (4.13 mL, 12.38 mmol)를 채웠다.　 바이알을 밀봉하고, 공기를 질소로 대체하였다.　 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다.　 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트-물 (25:5 mL)로 희석하였다.　 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.　 조 생성물을 이스코 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (40 g 골드 칼럼, DCM-DCM 중 0-100%의 20% 메탄올성 암모니아로 용리)를 사용하여 정제하여 tert-부틸-5-아미노-4-(5-(5-플루오로-4-(히드록시메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (650 mg, 1.466 mmol, 59.2% 수율)를 연갈색 고체로서 수득하였다.　 이 물질 및 후속 중간체의 거울상이성질체 과잉률은 측정되지 않았다. MS (ES): m/z = 444.04 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.62 (d, J=4.68 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=7.86 Hz, 2 H) 8.07 (s, 1 H) 7.94 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.54 (t, J=4.98 Hz, 1 H) 6.41 (br s, 1 H) 5.38 (br s, 1 H) 4.92-4.99 (m, 3 H) 4.51-4.64 (m, 2 H) 2.16-2.45 (m, 5 H) 1.45 (s, 9 H).
중간체 92B: 3-(5-(5-플루오로-4-(클로로메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온, HCl 염
티오닐 클로라이드 (0.319 mL, 4.40 mmol)를 DCM (7.5 mL) 중 tert-부틸 5-아미노-4-(5-(5-플루오로-4-(히드록시메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.65 g, 1.466 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 적가하였다.　 10분 후, 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다.　 30분 후, 반응 혼합물을 농축 건조시켰다.　 잔류물을 아세트산 (3 mL) 중에 용해시키고, 벤젠술폰산 (0.510 g, 3.22 mmol)을 첨가하였다.　 반응 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 120℃에서 25분 동안 가열하였다.　 반응 혼합물을 농축 건조시키고, MeOH 중 3 M HCl 4 mL를 첨가한 다음, 완전히 용해될 때까지 0℃ (빙수조)에서 교반하였다.　 이 용액에 에틸 아세테이트 12 mL를 첨가하였다.　 반응 혼합물을 5분 동안 교반하였다.　 반응 혼합물을 빙수조에서 30분 동안 그대로 두었다.　 침전물을 여과하고, EtOAc로 세척한 다음, 공기 건조시켜 3-(5-(4-(클로로메틸)-5-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (480 mg, 1.238 mmol, 84% 수율)을 HCl 염으로서 수득하였다.　 MS (ES): m/z = 388.2 [M+H]+.
실시예 92:
DMF (650 μL) 중에 용해시킨 3-(5-(3-(클로로메틸)-4-플루오로페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온, HCl (55 mg, 0.130 mmol)에 2-(피페리딘-4-일)프로판-2-올, HCl (50 mg, 0.280 mmol)에 이어서 휘니그 염기 (136 μL, 0.780 mmol)를 첨가하였다.　 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하면서 80℃로 가열하였다.　 이어서 반응 혼합물을 냉각시키고, DMF (0.5 mL)로 추가로 희석하였다.　 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 아세트산암모늄 포함; 구배: 35% B에서 0-분 유지, 22분에 걸쳐 35-75% B, 이어서 100% B에서 0-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. MS 신호에 의해 분획 수집이 촉발되었다.　 목적 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 3-(5-(5-플루오로-4-((4-(2-히드록시프로판-2-일) 피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (13.6 mg, 0.027 mmol, 21.21% 수율)을 수득하였다. LCMS (방법 A): 체류 시간 1.02분; MS (ES): m/z = 495.10 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.01 (s, 1 H) 8.53 (d, J=4.68 Hz, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 8.04 (d, J=8.00 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=8.39 Hz, 1 H) 7.53 (t, J=4.93 Hz, 1 H) 5.16 (dd, J=13.32, 5.12 Hz, 1 H) 4.56 (d, J=17.56 Hz, 1 H) 4.44 (d, J=17.46 Hz, 1 H) 4.05 (s, 1 H) 3.64 (s, 2 H) 2.88-2.99 (m, 3 H) 2.59-2.67 (m, 1 H) 2.36-2.48 (m, 1 H) 2.02-2.09 (m, 1 H) 1.98 (br t, J=10.78 Hz, 2 H) 1.67 (br d, J=12.10 Hz, 2 H) 1.29 (qd, J=12.21, 3.37 Hz, 2 H) 1.12-1.22 (m, 1 H) 1.04 (s, 6 H).
실시예 93
3-(5-(4-((2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-5-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온
Figure pct00076
실시예 93을 실시예 92에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.　 m/z = 449.00 [M+H]+; 체류 시간 (방법 B): 1.06분.
실시예 94
3-(5-(3-클로로-4-((4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure pct00077
중간체 94A: tert-부틸 5-아미노-4-(5-(3-클로로-4-(히드록시메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트
20 mL 바이알에 (2,3-디클로로피리딘-4-일)메탄올 (400 mg, 2.247 mmol), tert-부틸 (S)-5-아미노-5-옥소-4-(1-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-2-일)펜타노에이트 (WO2018102725에 개시된 방법에 의해 제조됨) (1498 mg, 3.37 mmol), Pd(dtbpf)Cl2 (43.9 mg, 0.067 mmol), 1,4-디옥산 (12 mL) 및 3 M 수성 K3PO4 (3.75 mL, 11.24 mmol)를 채웠다.　 바이알을 밀봉하고, 공기를 질소로 대체하였다.　 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다.　 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트-물 (25:5 mL)로 희석하였다.　 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.　 조 생성물을 이스코 칼럼 크로마토그래피 (40 g 골드 칼럼, DCM-DCM 중 0-100%의 20% 메탄올성 암모니아로 용리)에 의해 실리카 겔 칼럼을 사용하여 정제하여 tert-부틸 5-아미노-4-(5-(3-클로로-4-(히드록시메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (700 mg, 1.400 mmol, 62.3% 수율)를 담갈색 고체로서 수득하였다.　 이 물질 및 후속 중간체의 거울상이성질체 과잉률은 측정되지 않았다.　 MS (ES): m/z = 460.03 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.62 (d, J=4.68 Hz, 1 H) 7.85 - 7.62 (m, 6H), 5.71 (br s, 1 H) 5.38 (br s, 1 H) 4.92-4.99 (m, 3 H) 4.51-4.64 (m, 2 H) 2.16-2.45 (m, 5 H) 1.45 (s, 9 H).
중간체 94B: 3-(5-(3-클로로-4-(클로로메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 HCl 염
티오닐 클로라이드 (0.33 mL, 4.52 mmol)를 DCM (7.5 mL) 중 tert-부틸 5-아미노-4-(5-(3-클로로-4-(히드록시메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.7 g, 1.52 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 적가하였다.　 10분 후, 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다.　 30분 후, 반응 혼합물을 농축 건조시켰다.　 잔류물을 아세트산 (3 mL) 중에 용해시키고, 벤젠술폰산 (0.53 g, 3.35 mmol)을 첨가하였다.　 반응 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 120℃에서 25분 동안 가열하였다.　 반응물을 농축시키고, 건조시켰다.　 다음에, MeOH 중 3 M HCl 4 mL를 잔류물에 첨가하고, 반응 혼합물을 완전히 용해될 때까지 0℃ (빙수조)에서 교반하였다.　 이어서 에틸 아세테이트 12 mL를 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하였다.　 5분 후, 반응 혼합물을 빙수조에서 30분 동안 그대로 두었다.　 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 공기 건조시켜 3-(5-(3-클로로-4-(클로로메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (400 mg, 0.940 mmol, 61.8% 수율)을 HCl 염으로서 수득하였다.　 MS (ES): m/z = 404.1, 406.1, 각각 [M+H]+ 및 [M+2H]+.
실시예 94:
DMF (650 μL) 중에 용해시킨 3-(5-(3-클로로-4-(클로로메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온, HCl (25 mg, 0.06 mmol)에 2-(피페리딘-4-일)프로판-2-올, HCl (15.3 mg, 0.09 mmol)에 이어서 휘니그 염기 (60 μL, 0.30 mmol)를 첨가하였다.　 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하면서 80℃로 가열하였다.　 반응 혼합물을 냉각시키고, DMF (0.5 mL)로 추가로 희석하였다.　 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 아세트산암모늄 포함; 구배: 35% B에서 0-분 유지, 22분에 걸쳐 35-75% B, 이어서 100% B에서 0-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. MS 신호에 의해 분획 수집이 촉발되었다.　 목적 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 3-(5-(3-클로로-4-((4-(2-히드록시프로판-2-일) 피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (15.8 mg, 0.030 mmol, 52.3% 수율)을 수득하였다.　 LCMS (방법 A): 체류 시간 1.03분; MS (ES): m/z = 511.20 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.01 (s, 1 H) 8.21 (d, J=4.68 Hz, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 7.81 (m, 2 H) 7.41 (t, J=4.93 Hz, 1 H) 5.16 (dd, J=13.32, 5.12 Hz, 1 H) 4.56 (d, J=17.56 Hz, 1 H) 4.44 (d, J=17.46 Hz, 1 H) 4.05 (s, 1 H) 3.64 (s, 2 H) 2.88-2.99 (m, 3 H) 2.59-2.67 (m, 1 H) 2.36-2.48 (m, 1 H) 2.02-2.09 (m, 1 H) 1.98 (br t, J=10.78 Hz, 2 H) 1.67 (br d, J=12.10 Hz, 2 H) 1.29 (qd, J=12.21, 3.37 Hz, 2 H) 1.12-1.22 (m, 1 H) 1.04 (s, 6 H).
실시예 95-97
표 8의 화합물을 실시예 93에 대해 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00078
표 8
Figure pct00079
실시예 98
tert-부틸 (4-((7-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피리딘-4-일) 메틸)-7-아자스피로[3.5]노난-2-일)옥시)페닐)카르바메이트
Figure pct00080
중간체 98A: tert-부틸 (S)-5-아미노-4-(5-(4-(히드록시메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트
100 mL 플라스크에 (2-클로로피리딘-4-일)메탄올 (1.50 g, 10.45 mmol), tert-부틸 (S)-5-아미노-5-옥소-4-(1-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-2-일)펜타노에이트 (6.96 g, 15.67 mmol), Pd(dtbpf)Cl2 (0.204 g, 0.313 mmol), 디옥산 (50 mL) 및 수성 K3PO4 (17.41 mL, 52.2 mmol)를 채웠다.　 플라스크를 밀봉하고, 공기를 질소로 대체한 다음, 밤새 60℃에서 교반하면서 가열하였다.　 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시킨 다음, 농축시켰다.　 고체 물질을 실리카 겔 칼럼을 사용하여 이스코에 의해 0-85% DCM/B [B =15% EtOH/EtOAc + 0.1% 트리에틸아민]로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 3.01 g (68% 수율)을 수득하였다.　 MS (ES): m/z = 426.2 [M+H]+.
중간체 98B: (S)-3-(5-(4-(클로로메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드
DCM (110 mL) 중에 용해시키고 빙수조에서 냉각시킨 tert-부틸 (S)-5-아미노-4-(5-(4-(히드록시메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (7.1 g, 16.69 mmol)에 티오닐 클로라이드 (3.63 mL, 50.1 mmol)를 적가하였다.　 10분 후, 빙수조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다.　 0.5시간 후, 반응 혼합물을 농축 건조시켰다.　 수득된 잔류물을 아세트산 (110 mL) 중에 용해시킨 다음, PhSO3H (5.81 g, 36.7 mmol)를 첨가하였다.　 반응 혼합물을 118℃에서 3시간 동안 환류하였다.　 반응 혼합물을 농축시켜 건조시켰다.　 다음에, MeOH 중 3 M HCl 70 mL를 첨가하고, 혼합물을 완전히 용해될 때까지 0℃ (빙수조)에서 교반하였다.　 이어서 EtOAc 150 mL를 첨가하고, 혼합물을 교반하였다.　 약 5분 후, 혼합물을 빙수조에서 약 0.5시간 동안 그대로 두었다.　 침전물을 여과하고, 차가운 EtOAc로 세척한 다음, 공기-건조시켜 표제 화합물을 89% 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.05-10.98 (m, 1H), 8.76 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.24 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.87 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=5.1, 1.2 Hz, 1H), 5.16 (dd, J=13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.56 (d, J=1.0 Hz, 1H), 4.45 (d, J=1.0 Hz, 1H), 3.00-2.88 (m, 1H), 2.67-2.59 (m, 1H), 2.48-2.38 (m, 1H), 2.11-1.99 (m, 1H).
실시예 98:
실온에서 DMF (1 mL) 중 tert-부틸 (4-((7-아자스피로[3.5]노난-2-일)옥시)페닐) 카르바메이트 (17.53 mg, 0.053 mmol) 및 3-(5-(4-(클로로메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (15 mg, 0.041 mmol)의 현탁액에 휘니그 염기 (0.071 mL, 0.406 mmol)를 첨가하였다.　 반응 혼합물은 투명한 용액이 되었다.　 바이알을 밀봉하고, 80℃에서 1.5시간 동안 가열하였다.　 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 아세트산암모늄 포함; 구배: 38% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 38-78% B, 이어서 100% B에서 0-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. MS 및 UV 신호에 의해 분획 수집이 촉발되었다.　 목적 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다.　 생성물의 수율은 5.2 mg (19%)이었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.11-9.01 (m, 1H), 8.68-8.58 (m, 1H), 8.33-8.29 (m, 1H), 8.24-8.12 (m, 1H), 7.99-7.92 (m, 1H), 7.89-7.79 (m, 1H), 7.40-7.18 (m, 3H), 6.75-6.64 (m, 2H), 5.19-5.06 (m, 1H), 4.66-4.61 (m, 1H), 4.58-4.32 (m, 2H), 3.62-3.51 (m, 5H), 2.97-2.84 (m, 1H), 2.71-2.60 (m, 1H), 2.47-2.18 (m, 7H), 2.13-1.99 (m, 1H), 1.77-1.65 (m, 2H), 1.67-1.55 (m, 5H), 1.48-1.40 (m, 9H) LCMS (방법 B): 체류 시간 1.56분, [M+H]+ 660.2.
실시예 99-108
표 9의 화합물을 실시예 98에 대해 기재된 일반적 절차에 따라, tert-부틸 (4-((7-아자스피로[3.5]노난-2-일)옥시) 페닐)카르바메이트를 적절한 1급 또는 2급 아민으로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00081
표 9
Figure pct00082
실시예 109-115
표 10의 화합물을 실시예 149에 대해 기재된 일반적 절차에 따라 적절한 1급 또는 2급 아민을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00083
표 10
Figure pct00084
실시예 116
2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(4-(((S)-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)이소인돌린-1,3-디온
Figure pct00085
중간체 116A: 5-브로모-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
250 mL 병에 들은 5-브로모이소벤조푸란-1,3-디온 (5 g, 22.03 mmol), tert-부틸 4,5-디아미노-5-옥소펜타노에이트 (4.45 g, 22.03 mmol) 및 아세트산나트륨 (1.807 g, 22.03 mmol)에 아세트산 (50 mL)을 첨가하였다.　 병을 밀봉하고, 150℃에서 16시간 동안 가열하였다.　 이어서 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고 침전물이 형성되었다.　 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 6시간 동안 건조시켜 5-브로모-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (2 g, 25% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.　 MS: M-H=335.
중간체 116B: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(4-(히드록시메틸)피리딘-2-일) 이소인돌린-1,3-디온
디옥산 (20 mL) 중 (2-클로로피리딘-4-일)메탄올 (500 mg, 3.48 mmol)의 교반 용액에 헥사메틸이주석, 97% (1.083 mL, 5.22 mmol)를 첨가하였다.　 혼합물을 N2로 5분 동안 퍼징한 다음, [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (227 mg, 0.348 mmol)을 첨가하였다.　 반응 용기를 밀봉하고, 100℃에서 2시간 동안 가열하였다.　 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다.　 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 디옥산으로 세척하였다.　 합한 여과물 용액을 밀봉된 병 250 mL로 옮겼다.　 다음에, 5-브로모-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (1 g, 2.97 mmol)을 첨가하였다.　 혼합물을 N2로 5분 동안 퍼징하였다. 이어서, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (0.312 g, 0.445 mmol)를 첨가하였다.　 반응 용기를 밀봉하고, 110℃에서 3시간 동안 가열하였다.　 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다.　 여과물을 농축시키고, 이스코 80 g 칼럼, 65 mL/분, 0-15% MeOH/CH2Cl2에 의해 정제하였다.　 목적 생성물을 10% MeOH/CH2Cl2로 용리시켰다.　 농축시킨 후, 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(4-(히드록시메틸)피리딘-2-일)이소인돌린-1,3-디온 (370 mg, 0.962 mmol, 32.4% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.　 MS: M+H=366; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.67 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.57 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.02 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J=4.6 Hz, 1H), 5.17 (dd, J=12.8, 5.2 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 2.97-2.75 (m, 1H), 2.62-2.50 (m, 9H), 2.18-2.01 (m, 1H).
중간체 116C: 5-(4-(클로로메틸)피리딘-2-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
0℃에서 CH2Cl2 (3 mL) 중 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(4-(히드록시메틸)피리딘-2-일) 이소인돌린-1,3-디온 (370 mg, 1.013 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (0.220 mL, 3.04 mmol)를 적가하였다.　 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다.　 반응 혼합물을 농축시켜 5-(4-(클로로메틸)피리딘-2-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (389 mg, 0.912 mmol, 90% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.　 MS: M+H=384.2.
실시예 116:
실온에서 DMF (1 mL) 중 3-(5-(4-(클로로메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (15 mg, 0.039 mmol)의 용액에 1-(피롤리딘-3-일)에탄-1-올 (8.91 mg, 0.077 mmol)을 첨가하였다.　 반응 용기를 밀봉하고, 80℃에서 3시간 동안 가열하였다.　 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다.　 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 아세트산암모늄 포함; 구배: 3% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 3-43% B, 이어서 100% B에서 0-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. MS 신호에 의해 분획 수집이 촉발되었다.　 목적 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(4-(((S)-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)이소인돌린-1,3-디온 (1.1 mg, 2.453 μmol, 6.28% 수율)을 수득하였다.　 M+H=449.1 tr= 0.95분 (방법 B). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (s, 1H), 8.83 (br s, 2H), 8.62 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.35 (br s, 2H), 8.09 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 7.59 (br s, 1H), 5.20 (br dd, J=13.0, 5.6 Hz, 2H), 3.89 (s, 1H), 3.40 (br d, J=12.8 Hz, 2H), 3.16 (s, 2H), 3.00-2.78 (m, 4H), 2.75-2.56 (m, 3H), 2.56-2.52 (m, 4H), 2.21-2.00 (m, 3H), 1.90 (s, 1H), 1.16 (t, J=7.3 Hz, 3H).
실시예 117-126
표 11의 화합물을 실시예 116에 대해 기재된 일반적 절차에 따라, 5-(4-(클로로메틸)피리딘-2-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온을 적절한 1급 또는 2급 아민으로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00086
표 11
Figure pct00087
실시예 127
(R)-3-((R)-4-플루오로-5-(4-(((S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure pct00088
중간체 127A: 4-브로모-2-에틸-3-플루오로벤조산
테트라히드로푸란 (40 mL) 중 4-브로모 2,3-디플루오로벤조산 (2.0 g, 8.44 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, THF 중 에틸 브로민화마그네슘의 1 M 용액 (8.44 mL, 25.3 mmol)을 적가하였다.　 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 질소 분위기 하에 12시간 동안 교반하였다.　 반응물을 0℃에서 MeOH (15 mL)를 적가하여 켄칭하였다.　 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc 및 2 M 수성 HCl 사이에 분배하였다.　 층을 분리한 다음, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다.　 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다.　 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 40 g 칼럼, 0-80% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 4-브로모-2-에틸-3-플루오로벤조산 (1 g, 48% 수율)을 수득하였다. LCMS (방법 A): 체류 시간 0.69분, [M-H]+ 245.1, 247.1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.36 (s, 1H), 7.68-7.53 (m, 2H), 2.95 (qd, J = 7.4, 2.6 Hz, 2H), 1.24-1.06 (m, 3H).
중간체 127B: 메틸 4-브로모-2-에틸-3-플루오로벤조에이트
아세톤 (15 mL) 중 4-브로모-2-에틸-3-플루오로벤조산 (0.7 g, 2.83 mmol) 및 K2CO3 (0.783 g, 5.67 mmol)의 교반 혼합물에 디메틸 술페이트 (0.541 mL, 5.67 mmol)를 실온에서 적가하였다.　 반응 혼합물을 50℃에서 14시간 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다.　 여과물을 진공 하에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 24 g 칼럼, 0-50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 메틸 4-브로모-2-에틸-3-플루오로벤조에이트 (0.51 g, 69% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.58-7.51 (m, 1H), 7.49-7.37 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.01 (qd, J = 7.4, 2.6 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
중간체 127C: 메틸 4-브로모-2-(1-브로모에틸)-3-플루오로벤조에이트
DCE (10 mL) 중 메틸 4-브로모-2-에틸-3-플루오로벤조에이트 (0.515 g, 1.972 mmol)의 교반 용액에 NBS (0.386 g, 2.170 mmol)에 이어서 AIBN (0.065 g, 0.394 mmol)을 첨가하였다.　 반응 혼합물을 85℃에서 15시간 동안 가열하였다.　 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 10% 티오황산나트륨 용액 및 염수 용액으로 세척하였다.　 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다.　 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 24 g 칼럼, 0-30% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 메틸 4-브로모-2-(1-브로모에틸)-3-플루오로벤조에이트 (0.6 g, 89% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.70-7.53 (m, 1H), 7.52-7.44 (m, 1H), 6.16-5.87 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.95 (dd, J = 7.0, 1.3 Hz, 3H).
중간체 127D: tert-부틸 (4S)-5-아미노-4-(5-브로모-4-플루오로-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트
아세토니트릴 (15 mL) 중 메틸 4-브로모-2-(1-브로모에틸)-3-플루오로벤조에이트 (0.86 g, 2.53 mmol) 및 H-GLU(OTBU)-NH2 HCL (0.845 g, 3.54 mmol)의 교반 용액에 DIPEA (1.325 mL, 7.59 mmol)를 첨가하였다.　 반응 혼합물을 85℃에서 15시간 동안 가열하였다.　 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 40 g 칼럼, 0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 tert-부틸 (4S)-5-아미노-4-(5-브로모-4-플루오로-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.23 g, 21% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다.　 LCMS (방법 A): 체류 시간 1.19분, [M+23H]+ 451.3, 453.4.
중간체 127 E: tert-부틸 (S)-5-아미노-4-((R)-5-브로모-4-플루오로-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트
중간체 127D를 정제용 SFC에 의해 하기 조건을 사용하여 분해하였다: 키랄팩 IG 칼럼 (250 x 30 mm (5 μm), 65% CO2, ACN/MeOH (1:1) 중 40% 5 nM NH4OAc로 용리, 100 bar, 160 g/분의 유량, 40℃, 220 nM에서 모니터링.　 중간체 127E는 5.5분에 용리되었다.
분석용 SFC 조건: 키랄팩 IG 칼럼 (250 x 4.6 mm (5 μm), 65% CO2, ACN/MeOH (1:1) 중 35% 5 nM NH4OAc로 용리, 100 bar, 유량 3.0 g/분, 35℃, 220 nM에서 모니터링 (RT = 7.5분).
중간체 127F: ((R)-2-((S)-1-아미노-5-(tert-부톡시)-1,5-디옥소펜탄-2-일)-4-플루오로-3-메틸-1-옥소이소인돌린-5-일)보론산
DME (150 mL) 중 중간체 127 E (3.5 g, 8.15 mmol), 아세트산칼륨 (1.200 g, 12.23 mmol), 비스핀(BisPin) (3.11 g, 12.23 mmol)의 교반 용액에 아르곤으로 5분 동안 퍼징하고, PdCl2(dppf)2-CH2Cl2 부가물 (0.666 g, 0.815 mmol)을 25℃에서 첨가하였다.　 반응 혼합물을 밀봉하고, 90℃로 가열하고, 16시간 동안 계속 교반하였다.　 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAC (20 mL)로 세척하였다.　 여과물을 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다.　 조 화합물을 디에틸 에테르 (150 mL) 중에 재용해시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAC (20 ml)로 세척하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 tert-부틸 (S)-5-아미노-4-((R)-4-플루오로-3-메틸-1-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 조 화합물을 흑색 액체로서 수득하였다.　 MS: M+H=477.
중간체 127G: tert-부틸 (S)-5-아미노-4-((R)-4-플루오로-5-(4-(히드록시메틸)피리딘-2-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트
250 mL 둥근 바닥 플라스크에 (2-클로로피리딘-4-일)메탄올 (1.754 g, 12.22 mmol), tert-부틸 (S)-5-아미노-4-((R)-4-플루오로-3-메틸-1-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (3.88 g, 8.15 mmol), 디옥산 (80 mL) 및 2 M 수성 K3PO4 (12.22 mL, 24.44 mmol)를 채웠다.　 플라스크를 N2로 5분 동안 퍼징한 다음, Pd(dtbpf)Cl2 (0.265 g, 0.407 mmol)를 첨가하였다.　 반응 플라스크를 밀봉하고, 60℃에서 밤새 가열하였다.　 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, 유기 층을 분리하고, 농축시켰다.　 조 물질을 이스코 80 g 칼럼, 60 mL/분 40분 내 0-20% MeOH/CH2Cl2에 의해 정제하였다.　 목적 생성물을 10% MeOH/CH2Cl2로 용리시켰다.　 목적 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 농축시켜 tert-부틸 (S)-5-아미노-4-((R)-4-플루오로-5-(4-(히드록시메틸)피리딘-2-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (700 mg, 1.530 mmol, 18.78% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다.　 LC MS: tr=0.76분.　 M+H=458.1.
중간체 127H: tert-부틸 (S)-5-아미노-4-((R)-5-(4-(클로로메틸)피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트
0℃에서 CH2Cl2 (10 mL) 중 중간체 127G (700 mg, 1.530 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (0.222 mL, 3.06 mmol)를 첨가하였다.　 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다.　 혼합물을 회전증발시켜 용매를 제거하여 tert-부틸 (S)-5-아미노-4-((R)-5-(4-(클로로메틸)피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (700 mg, 1.471 mmol, 96% 수율)를 수득하였다.　 MS: M+H=476.4.
중간체 127I: (R)-3-((R)-5-(4-(클로로메틸)피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
바이알 중 중간체 127H (525 mg, 1.103 mmol)에 AcOH (5 mL)에 이어서 벤젠술폰산 (174 mg, 1.103 mmol)을 첨가하였다.　 반응 용기를 밀봉하고, 120℃에서 3시간 동안 가열하였다.　 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 제거하였다. (R)-3-((R)-5-(4-(클로로메틸)피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (443 mg, 0.937 mmol, 85% 수율)을 흑색 고체로서 수득하였다.　 MS: M+H=402.3.
실시예 127:
실온에서 DMF (1 mL) 중 5-(4-(클로로메틸)피리딘-2-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일) 이소인돌린-1,3-디온 (15 mg, 0.039 mmol)의 용액에 (S)-피롤리딘-3-올 (6.50 mg, 0.075 mmol) 및 휘니그 염기 (0.033 mL, 0.187 mmol)를 첨가하였다.　 반응 용기를 밀봉하고, 80℃에서 3시간 동안 가열하였다.　 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다.　 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 아세트산암모늄 포함; 구배: 1% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 1-41% B, 이어서 100% B에서 0-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. MS 신호에 의해 분획 수집이 촉발되었다.　 목적 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. (R)-3-((R)-4-플루오로-5-(4-(((S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (12.6 mg, 0.027 mmol, 73.3% 수율)을 수득하였다.　 LC MS: M+H=453.2 tr=0.90분 (방법 B). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (d, J=4.9 Hz, 2H), 8.04 (br t, J=7.2 Hz, 2H), 7.79 (s, 2H), 7.71-7.57 (m, 2H), 7.39 (d, J=4.6 Hz, 2H), 5.05 (br d, J=6.7 Hz, 1H), 4.94 (q, J=6.5 Hz, 1H), 4.82 (br dd, J=12.8, 5.2 Hz, 1H), 4.73 (br s, 1H), 4.22 (br s, 2H), 3.76-3.64 (m, 3H), 2.94-2.78 (m, 2H), 2.77-2.56 (m, 8H), 2.54 (s, 13H), 2.48-2.43 (m, 2H), 2.41-2.20 (m, 3H), 2.10-1.94 (m, 4H), 1.90 (s, 4H), 1.63-1.47 (m, 8H).
실시예 128-142
표 12의 화합물을 실시예 127에 대해 기재된 절차에 따라, 중간체 127H 중 클로라이드를 적절한 1급 또는 2급 아민으로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00089
표 12
Figure pct00090
Figure pct00091
실시예 143
3-((R)-4-플루오로-5-(3-플루오로-4-((4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure pct00092
중간체 143A: tert-부틸 (S)-5-아미노-4-((R)-4-플루오로-5-(3-플루오로-4-(히드록시메틸)피리딘-2-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트
실온에서 디옥산 (3 mL) 중 (2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)메탄올 (100 mg, 0.619 mmol)의 용액에 헥사메틸이주석 (243 mg, 0.743 mmol)을 첨가하였다.　 혼합물을 N2로 2분 동안 퍼징하였다. 이어서, [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (40.3 mg, 0.062 mmol)을 첨가하였다.　 반응 용기를 밀봉하고, 100℃에서 80분 동안 가열하였다.　 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰다.　 M+H=292.1.
이 여과물에 중간체 130E (50 mg, 0.116 mmol)를 첨가하였다.　 혼합물을 N2로 2분 동안 퍼징하였다. 이어서, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (8.18 mg, 0.012 mmol)를 첨가하고, 반응 용기를 밀봉하고, 110℃에서 2시간 동안 가열하였다.　 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하였다.　 여과물을 농축시키고, 이스코 40 g 칼럼, 40 mL/분 30분 내 0-10% MeOH/CH2Cl2에 의해 정제하였다.　 목적 생성물을 10% MeOH/CH2Cl2로 용리시켰다.　 목적 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 농축시켜 tert-부틸 (S)-5-아미노-4-((R)-4-플루오로-5-(3-플루오로-4-(히드록시메틸)피리딘-2-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (26 mg, 0.049 mmol, 42.3% 수율)를 담갈색 고체로서 수득하였다.　 LC MS: M+H=476 tr=0.86분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.57 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.84-7.70 (m, 2H), 7.60 (t, J=5.0 Hz, 1H), 7.38-7.17 (m, 2H), 6.73 (br s, 1H), 5.41-5.28 (m, 1H), 5.00-4.85 (m, 3H), 4.75 (t, J=7.7 Hz, 1H), 2.63-2.50 (m, 1H), 2.44-2.18 (m, 4H), 1.69-1.58 (m, 5H), 1.49-1.40 (m, 10H), 1.37-1.22 (m, 2H), 1.05-0.79 (m, 1H).
중간체 143B: tert-부틸 (S)-5-아미노-4-((R)-5-(4-(클로로메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트
0℃에서 CH2Cl2 (1 mL) 중 tert-부틸 (S)-5-아미노-4-((R)-4-플루오로-5-(3-플루오로-4-(히드록시메틸)피리딘-2-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (26 mg, 0.055 mmol)에 티오닐 클로라이드 (7.93 μL, 0.109 mmol)를 적가하였다.　 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다.　 용매를 제거하여 tert-부틸 (S)-5-아미노-4-((R)-5-(4-(클로로메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (27 mg, 0.049 mmol, 90% 수율)를 담갈색 고체로서 수득하였다.　 LC MS: MS: M+H=494.3.
중간체 143C: (R)-3-((R)-5-(4-(클로로메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온
실온에서 AcOH (2 mL) 중 tert-부틸 (S)-5-아미노-4-((R)-5-(4-(클로로메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (27 mg, 0.055 mmol)에 벤젠술폰산 (8.65 mg, 0.055 mmol)을 첨가하였다.　 반응 용기를 밀봉하고, 130℃에서 3시간 동안 가열하였다.　 용매를 제거하여 (R)-3-((R)-5-(4-(클로로메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (22 mg, 0.047 mmol, 86% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.　 LC MS: M+H=420.3.
실시예 143:
실온에서 DMF (1 mL) 중 3-(5-(4-(클로로메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (15 mg, 0.039 mmol)의 용액에 2-(피페리딘-4-일)프로판-2-올 (6.82 mg, 0.048 mmol)에 이어서 휘니그 염기 (0.021 mL, 0.119 mmol)를 첨가하였다.　 반응 용기를 밀봉하고, 80℃에서 3시간 동안 가열하였다.　 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다.　 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 아세트산암모늄 포함; 구배: 8% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 8-48% B, 이어서 100% B에서 0-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. MS 신호에 의해 분획 수집이 촉발되었다.　 목적 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 3-((R)-4-플루오로-5-(3-플루오로-4-((4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (7.8 mg, 0.014 mmol, 59.1% 수율)을 수득하였다.　 LC MS: tr=0.968분 (방법 B), M+H=527.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (br d, J=19.7 Hz, 1H), 8.54 (d, J=4.7 Hz, 2H), 7.78-7.64 (m, 4H), 7.59 (t, J=5.0 Hz, 2H), 5.06 (q, J=6.5 Hz, 1H), 4.95 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.82 (br dd, J=12.4, 5.2 Hz, 1H), 4.72 (br s, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.52-3.31 (m, 2H), 2.99 (s, 1H), 2.94-2.79 (m, 5H), 2.78-2.70 (m, 1H), 2.69-2.57 (m, 4H), 2.54 (s, 16H), 2.48-2.28 (m, 1H), 2.20-2.01 (m, 2H), 1.96 (br t, J=11.0 Hz, 4H), 1.66 (br d, J=11.8 Hz, 4H), 1.53 (br d, J=6.7 Hz, 3H), 1.51 (br d, J=6.8 Hz, 3H), 1.38-1.21 (m, 4H), 1.21-1.09 (m, 2H), 1.03 (s, 11H).
실시예 144
표 13의 화합물을 실시예 14에 대해 기재된 일반적 절차에 따라, 중간체 143C 중 벤질 클로라이드를 적절한 1급 또는 2급 아민으로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00093
표 13
Figure pct00094
실시예 145
(S)-3-(5-(4-((6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure pct00095
CH2Cl2 (0.5 mL) 중 tert-부틸 6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (43 mg, 0.202 mmol)의 용액에 메틸 t-부틸 에테르 중 3 M 염화수소 (0.504 mL, 2.016 mmol)를 첨가하였다.　 생성된 용액을 2시간 동안 교반하였다.　 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 DMF (1 mL) 중에 재용해시켰다.　 이 용액에 중간체 101B (74.6 mg, 0.202 mmol)에 이어서 휘니그 염기 (0.070 mL, 0.403 mmol)를 첨가하였다.　 반응 혼합물은 투명한 용액이 되었다.　 바이알을 밀봉하고, 70℃에서 4.5시간 동안 가열하였다.　 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.05% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.05% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 0% B에서 2-분 유지, 20분에 걸쳐 0-40% B, 이어서 100% B에서 0-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. MS 신호에 의해 분획 수집이 촉발되었다.　 목적 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다.　 생성물의 수율은 3.7 mg (3.9%)이었다.　 MS (ES): m/z = 447.10 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 8.79 (br d, J=4.6 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.23 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.89 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.47 (br d, J=4.6 Hz, 1H), 5.16 (dd, J=13.0, 5.0 Hz, 1H), 4.63-4.51 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.50-4.41 (m, 1H), 4.23-4.07 (m, 4H), 3.98 (br t, J=7.0 Hz, 1H), 2.93 (br s, 1H), 2.63 (br d, J=16.5 Hz, 1H), 2.48-2.28 (m, 2H), 2.10-1.98 (m, 4H).
실시예 146
(3S)-3-(5-(4-((5-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure pct00096
CH2Cl2 (1 mL) 중 tert-부틸 5-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (30 mg, 0.132 mmol)의 용액에 TFA (10.17 μL, 0.132 mmol)를 첨가하였다.　 생성된 용액을 2시간 동안 교반하였다.　 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 DMF (1 mL) 중에 재용해시켰다.　 이 용액에 중간체 101B (48.8 mg, 0.132 mmol)에 이어서 휘니그 염기 (0.046 mL, 0.264 mmol)를 첨가하였다.　 반응 혼합물은 투명한 용액이 되었다.　 바이알을 밀봉하고, 70℃에서 4.5시간 동안 가열하였다.　 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 아세트산암모늄 포함; 구배: 6% B에서 0-분 유지, 23분에 걸쳐 6-47% B, 이어서 100% B에서 0-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. MS 신호에 의해 분획 수집이 촉발되었다.　 목적 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다.　 생성물의 수율은 40.5 mg (64.4%)이었다.　 MS (ES): m/z = 461.20 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.22 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.85 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J=4.6 Hz, 1H), 5.15 (dd, J=13.4, 5.2 Hz, 1H), 4.56 (br d, J=17.1 Hz, 1H), 4.43 (d, J=17.4 Hz, 1H), 4.03-3.81 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.01-2.78 (m, 1H), 2.66 (br d, J=9.5 Hz, 2H), 2.61 (br d, J=4.6 Hz, 1H), 2.59-2.55 (m, 2H), 2.50-2.38 (m, 1H), 2.37-2.21 (m, 2H), 2.17-1.99 (m, 1H), 1.97-1.84 (m, 2H), 1.42 (br d, J=12.8 Hz, 2H).
실시예 147
(3S)-3-(5-(4-((5-히드록시-5-메틸헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure pct00097
중간체 147A: tert-부틸 5-히드록시-5 메틸헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트
THF 중 tert-부틸 5-옥소헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (56 mg, 0.249 mmol)의 용액에 0℃에서 메틸마그네슘 브로마이드 (746 μL, 0.746 mmol)를 첨가하였다.　 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다.　 반응물을 아세트산암모늄으로 켄칭하였다.　 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (3X 10 mL)로 추출하였다.　 유기부를 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 3.55-3.42 (m, 2H), 3.35 (dd, J=11.2, 3.5 Hz, 2H), 2.68 (br d, J=4.2 Hz, 2H), 1.93 (br dd, J=13.4, 8.4 Hz, 2H), 1.67 (br dd, J=13.4, 5.0 Hz, 2H), 1.48-1.43 (m, 9H), 1.32 (s, 3H).
실시예 147:
CH2Cl2 (1 mL) 중 tert-부틸 5-히드록시-5-메틸헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (30 mg, 0.124 mmol)의 용액에 TFA (9.58 μL, 0.124 mmol)를 첨가하였다.　 생성된 용액을 2시간 동안 교반하였다.　 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 DMF (1 mL) 중에 재용해시켰다.　 이 용액에 중간체 101B (46.0 mg, 0.124 mmol)에 이어서 휘니그 염기 (0.043 mL, 0.249 mmol)를 첨가하였다.　 반응 혼합물은 투명한 용액이 되었다.　 바이알을 밀봉하고, 70℃에서 4.5시간 동안 가열하였다.　 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 아세트산암모늄 포함; 구배: 9% B에서 0-분 유지, 23분에 걸쳐 9-49% B, 이어서 100% B에서 0-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. MS 및 UV 신호에 의해 분획 수집이 촉발되었다.　 목적 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다.　 물질을 추가로 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 아세트산암모늄 포함; 구배: 12% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 12-52% B, 이어서 100% B에서 0-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. MS 신호에 의해 분획 수집이 촉발되었다.　 목적 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다.　 생성물의 수율은 20.2 mg (32%)이었다.　 MS (ES): m/z = 475.30 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.23 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.85 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.34 (br d, J=5.2 Hz, 1H), 5.16 (br dd, J=13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.56 (br d, J=17.4 Hz, 1H), 4.44 (br d, J=17.4 Hz, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.04-2.82 (m, 1H), 2.72 (br d, J=9.2 Hz, 2H), 2.68-2.58 (m, 3H), 2.49-2.37 (m, 1H), 2.30 (br t, J=7.6 Hz, 2H), 2.17-1.99 (m, 1H), 1.81 (br dd, J=12.8, 8.5 Hz, 2H), 1.50 (br d, J=12.8 Hz, 2H), 1.16 (s, 3H).
실시예 148
(3S)-3-(5-(4-((5-메틸-3,3a,4,6a-테트라히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure pct00098
CH2Cl2 (1 mL) 중 tert-부틸 5-히드록시-5-메틸헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (30 mg, 0.124 mmol)의 용액에 TFA (9.58 μL, 0.124 mmol)를 첨가하였다.　 생성된 용액을 2시간 동안 교반하였다.　 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 DMF (1 mL) 중에 재용해시켰다.　 이 용액에 중간체 101B (46.0 mg, 0.124 mmol)에 이어서 휘니그 염기 (0.043 mL, 0.249 mmol)를 첨가하였다.　 반응 혼합물은 투명한 용액이 되었다.　 바이알을 밀봉하고, 70℃에서 4.5시간 동안 가열하였다.　 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 아세트산암모늄 포함; 구배: 9% B에서 0-분 유지, 23분에 걸쳐 9-49% B, 이어서 100% B에서 0-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. MS 및 UV 신호에 의해 분획 수집이 촉발되었다.　 목적 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다.　 물질을 추가로 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.05% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.05% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 0% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 0-40% B, 이어서 100% B에서 0-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. MS 신호에 의해 분획 수집이 촉발되었다.　 목적 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다.　 생성물의 수율은 8.1 mg (14.3%)이었다.　 MS (ES): m/z = 457.20 [M+H]+.
실시예 149
(3S)-3-(5-(3-플루오로-4-(((3aR,7aS)-5-히드록시옥타히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure pct00099
중간체 149A: tert-부틸 (S)-5-아미노-4-(5-(3-플루오로-4-(히드록시메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트
200 mL 플라스크에 (2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)메탄올 (2.55 g, 15.78 mmol), tert-부틸 (S)-5-아미노-5-옥소-4-(1-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-2-일)펜타노에이트 (8.00 g, 18.00 mmol), Pd(OAc)2 (0.202 g, 0.900 mmol), 디-tert-부틸 (메틸)포스포늄 테트라플루오로보레이트 (0.447 g, 1.800 mmol), 디옥산 (90 mL) 및 수성 3 M K2CO3 용액 (30.0 mL, 90 mmol)을 채웠다.　 플라스크를 밀봉하고, 공기를 질소로 대체하였다.　 반응 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 가열하였다.　 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다.　 혼합물을 220 g 실리카 겔 칼럼을 사용하여 이스코에 의해 0-10% DCM/MeOH로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 5.45 g (68% 수율)을 수득하였다.　 MS (ES): m/z = 444.3 [M+H]+.
중간체 149B: (S)-3-(5-(4-(클로로메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드
DCM (120 mL) 중에 용해시키고 빙수조에서 냉각시킨 tert-부틸 5-아미노-4-(5-(3-플루오로-4-(히드록시메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (5.30 g, 11.95 mmol)에 티오닐 클로라이드 (2.60 mL, 35.9 mmol)를 첨가하였다(적가).　 10분 후, 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다.　 30분 후, 반응 혼합물을 농축 건조시켰다.　 수득된 잔류물을 아세트산 (60 mL) 중에 용해시킨 다음, PhSO3H (4.16 g, 26.3 mmol)를 첨가하였다.　 혼합물을 3시간 동안 환류하였다 (118℃).　 혼합물을 농축 건조시키고, MeOH 중 3 M HCl 30 mL를 첨가하였다.　 혼합물을 완전히 용해될 때까지 0℃에서 교반하였다.　 이어서 EtOAc 70 mL를 첨가하고, 혼합물을 교반하였다.　 약 5분 후, 혼합물을 빙수조에서 약 0.5시간 동안 그대로 두었다.　 침전물을 여과하고, 차가운 EtOAc로 세척한 다음, 공기-건조시켜 표제 화합물을 87% 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.02 (s, 1 H) 8.61 (d, J=4.68 Hz, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 8.05 (d, J=8.00 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=8.00 Hz, 1 H) 7.68 (t, J=5.07 Hz, 1 H) 5.17 (dd, J=13.27, 5.07 Hz, 1 H) 4.94 (s, 2 H) 4.58 (d, J=17.46 Hz, 1 H) 4.45 (d, J=17.56 Hz, 1 H) 2.89-2.99 (m, 1 H) 2.57-2.67 (m, 1 H) 2.38-2.48 (m, 1 H) 2.01-2.10 (m, 1 H).
실시예 149:
(S)-3-(5-(4-(클로로메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (55 mg, 0.142 mmol)의 용액에 (3aR,7aS)-옥타히드로-1H-이소인돌-5-올 히드로클로라이드 (25.2 mg, 0.142 mmol)에 이어서 휘니그 염기 (0.050 mL, 0.284 mmol)를 첨가하였다.　 반응 혼합물은 투명한 용액이 되었다.　 바이알을 밀봉하고, 70℃에서 4.5시간 동안 가열하였다.　 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 아세트산암모늄 포함; 구배: 4% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 4-44% B, 이어서 100% B에서 0-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. MS 신호에 의해 분획 수집이 촉발되었다.　 목적 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다.　 생성물의 수율은 35.1 mg (50.2%)이었다.　 MS (ES): m/z = 493.20 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.58-8.50 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.04 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.63-7.52 (m, 1H), 5.16 (dd, J=13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.57 (br d, J=17.4 Hz, 1H), 4.44 (br d, J=17.4 Hz, 1H), 3.95-3.79 (m, 2H), 3.75-3.57 (m, 1H), 2.99-2.90 (m, 1H), 2.90-2.79 (m, 1H), 2.73-2.66 (m, 1H), 2.66-2.58 (m, 2H), 2.49-2.31 (m, 2H), 2.30-1.10 (m, 9H).
실시예 150
(S)-3-(5-(3-플루오로-4-((1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure pct00100
중간체 149B (55 mg, 0.142 mmol)의 용액에 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 히드로클로라이드 (27.0 mg, 0.142 mmol)에 이어서 휘니그 염기 (0.074 mL, 0.425 mmol)를 첨가하였다.　 반응 혼합물은 투명한 용액이 되었다.　 바이알을 밀봉하고, 70℃에서 4.5시간 동안 가열하였다.　 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 아세트산암모늄 포함; 구배: 5% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 5-45% B, 이어서 100% B에서 0-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. MS 신호에 의해 분획 수집이 촉발되었다.　 목적 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다.　 생성물의 수율은 28.7 mg (40.2%)이었다.　 MS (ES): m/z = 506.20 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.04 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.62-7.47 (m, 2H), 5.16 (dd, J=13.1, 5.2 Hz, 1H), 4.57 (d, J=17.4 Hz, 1H), 4.44 (d, J=17.4 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.16 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.06-2.86 (m, 1H), 2.80 (br d, J=11.6 Hz, 2H), 2.63 (br d, J=17.4 Hz, 1H), 2.50-2.31 (m, 1H), 2.16 (br t, J=11.0 Hz, 2H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.92 (t, J=6.7 Hz, 2H), 1.74 (td, J=12.5, 3.7 Hz, 2H), 1.35 (br d, J=11.9 Hz, 2H).
실시예 151
(S)-3-(5-(3-플루오로-4-(((3aR,6aS)-테트라히드로-1H-푸로[3,4-c]피롤-5(3H)-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure pct00101
중간체 149B의 용액 (30 mg, 0.077 mmol)에 (3aR,6aS)-헥사히드로-1H-푸로[3,4-c]피롤 (8.75 mg, 0.077 mmol)에 이어서 휘니그 염기 (0.027 mL, 0.155 mmol)를 첨가하였다.　 반응 혼합물은 투명한 용액이 되었다.　 바이알을 밀봉하고, 70℃에서 4.5시간 동안 가열하였다.　 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 아세트산암모늄 포함; 구배: 4% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 4-44% B, 이어서 100% B에서 0-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. MS 신호에 의해 분획 수집이 촉발되었다.　 목적 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다.　 생성물의 수율은 20.0 mg (54.8%)이었다.　 MS (ES): m/z = 465.20 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.54 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.03 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.54 (t, J=4.9 Hz, 1H), 5.15 (dd, J=13.4, 5.2 Hz, 1H), 4.57 (d, J=17.4 Hz, 1H), 4.44 (d, J=17.4 Hz, 1H), 3.73-3.68 (m, 4H), 3.44 (m 1H), 3.07-2.86 (m, 1H), 2.79-2.69 (m, 2H), 2.68-2.59 (m, 3H), 2.49-2.34 (m, 3H), 2.15-1.96 (m, 1H).
실시예 152
(S)-3-(1-옥소-5-(4-(((3aR,6aS)-테트라히드로-1H-푸로[3,4-c]피롤-5(3H)-일)메틸)피리딘-2-일)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure pct00102
중간체 98B의 용액 (30 mg, 0.081 mmol)에 (3aR,6aS)-헥사히드로-1H-푸로[3,4-c]피롤 (9.18 mg, 0.081 mmol)에 이어서 휘니그 염기 (0.028 mL, 0.162 mmol)를 첨가하였다.　 반응 혼합물은 투명한 용액이 되었다.　 바이알을 밀봉하고, 70℃에서 4.5시간 동안 가열하였다.　 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 아세트산암모늄 포함; 구배: 2% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 2-42% B, 이어서 100% B에서 0-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. MS 신호에 의해 분획 수집이 촉발되었다.　 목적 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다.　 생성물의 수율은 36.6 mg (99.0%)이었다.　 MS (ES): m/z = 447.20 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.23 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.85 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J=4.9 Hz, 1H), 5.15 (dd, J=13.1, 5.2 Hz, 1H), 4.56 (d, J=17.4 Hz, 1H), 4.44 (d, J=17.4 Hz, 1H), 3.81-3.70 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.44 (br s, 1H), 3.02-2.83 (m, 1H), 2.74 (br s, 2H), 2.65-2.57 (m, 3H), 2.49-2.39 (m, 1H), 2.37 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 2H), 2.18-1.96 (m, 1H).
실시예 153
(S)-3-(5-(3-플루오로-4-((6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure pct00103
CH2Cl2 (0.5 mL) 중 tert-부틸 6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (50 mg, 0.234 mmol)의 용액에 메틸 t-부틸 에테르 중 3 M 염화수소 (0.584 mL, 2.344 mmol)를 첨가하였다.　 생성된 용액을 2시간 동안 교반하였다.　 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 DMF (1 mL) 중에 재용해시켰다.　 이 용액에 중간체 153B (91 mg, 0.234 mmol)에 이어서 휘니그 염기 (0.082 mL, 0.469 mmol)를 첨가하였다.　 반응 혼합물은 투명한 용액이 되었다.　 바이알을 밀봉하고, 70℃에서 4.5시간 동안 가열하였다.　 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 아세트산암모늄 포함; 구배: 0% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 0-40% B, 이어서 100% B에서 0-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. MS 신호에 의해 분획 수집이 촉발되었다.　 목적 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다.　 생성물의 수율은 16.4 mg (14.4%)이었다.　 MS (ES): m/z = 465.10 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 8.55 (br d, J=4.3 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.03 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.49 (br t, J=4.6 Hz, 1H), 5.16 (dd, J=13.4, 4.9 Hz, 1H), 4.57 (d, J=17.7 Hz, 1H), 4.44 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.00-3.81 (m, 1H), 3.06-2.87 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 1H), 2.49-2.37 (m, 3H), 2.23-2.00 (m, 1H), 2.00-1.87 (m, 2H).
실시예 154
tert-부틸 (3aS,6aS)-5-((2-(2-((S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-3-플루오로피리딘-4-일)메틸)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트
Figure pct00104
중간체 153B의 용액 (10 mg, 0.026 mmol)에 tert-부틸 (3aS,6aS)-헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (5.47 mg, 0.026 mmol)에 이어서 휘니그 염기 (0.009 mL, 0.052 mmol)를 첨가하였다.　 반응 혼합물은 투명한 용액이 되었다.　 바이알을 밀봉하고, 70℃에서 4.5시간 동안 가열하였다.　 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 17% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 17-57% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지;; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. MS 신호에 의해 분획 수집이 촉발되었다.　 목적 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다.　 생성물의 수율은 5.2 mg (34.7%)이었다.　 MS (ES): m/z = 564.40 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.03 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.56 (t, J=4.7 Hz, 1H), 5.15 (dd, J=13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.56 (d, J=17.4 Hz, 1H), 4.44 (d, J=17.4 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 2.98-2.80 (m, 5H), 2.69-2.58 (m, 3H), 2.43 (br dd, J=13.1, 4.9 Hz, 1H), 2.32-2.15 (m, 2H), 2.14-1.93 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).
실시예 155
(3S)-3-(5-(3-플루오로-4-((헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure pct00105
CH2Cl2 (0.5 mL) 중 tert-부틸 헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (30 mg, 0.142 mmol)의 용액에 메틸 t-부틸 에테르 중 3 M 염화수소 (0.292 mL, 1.17 mmol)를 첨가하였다.　 생성된 용액을 2시간 동안 교반하였다.　 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 DMF (1 mL) 중에 재용해시켰다.　 이 용액에 중간체 153B (30 mg, 0.077 mmol)에 이어서 휘니그 염기 (0.054 mL, 0.311 mmol)를 첨가하였다.　 반응 혼합물은 투명한 용액이 되었다.　 바이알을 밀봉하고, 70℃에서 4.5시간 동안 가열하였다.　 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 21% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 21-61% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. MS 신호에 의해 분획 수집이 촉발되었다.　 목적 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다.　 생성물의 수율은 10.2 mg (27.9%)이었다.　 MS (ES): m/z = 463.20 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.53 (d, J=4.7 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.03 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.53 (t, J=4.8 Hz, 1H), 5.16 (dd, J=13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.56 (d, J=17.4 Hz, 1H), 4.44 (d, J=17.5 Hz, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.00-2.87 (m, 1H), 2.69-2.58 (m, 3H), 2.49-2.36 (m, 1H), 2.31-2.21 (m, 2H), 2.14-2.01 (m, 1H), 1.71-1.59 (m, 4H), 1.51-1.34 (m, 4H).
실시예 156
tert-부틸 (3aR,6aS)-5-((2-(2-((S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-3-플루오로피리딘-4-일)메틸)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트
Figure pct00106
용액 중간체 149B (42 mg, 0.108 mmol)에 tert-부틸 (3aR,6aS)-헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (22.9 mg, 0.108 mmol)에 이어서 휘니그 염기 (0.038 mL, 0.226 mmol)를 첨가하였다.　 반응 혼합물은 투명한 용액이 되었다.　 바이알을 밀봉하고, 70℃에서 4.5시간 동안 가열하였다.　 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 아세트산암모늄 포함; 구배: 20% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 17% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 17-57% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. MS 신호에 의해 분획 수집이 촉발되었다.　 목적 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다.　 생성물의 수율은 41.1 mg (64.3%)이었다.　 MS (ES): m/z = 564.40 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.03 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.53 (t, J=4.6 Hz, 1H), 5.15 (dd, J=13.4, 5.2 Hz, 1H), 4.56 (d, J=17.4 Hz, 1H), 4.43 (d, J=17.4 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.15 (br d, J=8.9 Hz, 2H), 3.03-2.83 (m, 1H), 2.77 (br s, 2H), 2.65-2.58 (m, 3H), 2.50-2.29 (m, 3H), 2.13-2.00 (m, 1H), 1.43-1.35 (m, 9H).
실시예 157
3-(5-(4-((2-아자스피로[3.5]노난-2-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온
Figure pct00107
중간체 98B (20 mg, 0.049 mmol), 2-아자-스피로[3.5]노난 히드로클로라이드 (9.55 mg, 0.059 mmol)에 DMF (2 mL)에 이어서 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.069 mL, 0.394 mmol)을 첨가하였다.　 반응 혼합물을 80℃로 2시간 동안 가열하였다.　 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-(5-(4-((2-아자스피로[3.5]노난-2-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (10.2 mg, 0.022 mmol, 45.2% 수율)을 수득하였다.　 정제용 HPLC 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm X 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 13-53% B; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 3-(5-(4-((2-아자스피로[3.5]노난-2-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온의 거울상이성질체 과잉률은 결정되지 않았다.　 LCMS (방법 B): 체류 시간 1.08분.　 MS (ES): m/z = 459.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.23 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.84 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.32 (br d, J=4.6 Hz, 1H), 5.16 (br dd, J=13.4, 4.9 Hz, 1H), 4.56 (br d, J=17.7 Hz, 1H), 4.43 (br d, J=17.4 Hz, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.01-2.91 (m, 4H), 2.63 (br d, J=18.0 Hz, 1H), 2.44 (br dd, J=13.3, 4.4 Hz, 1H), 2.16-1.99 (m, 1H), 1.92 (s, 1H), 1.60 (br s, 4H), 1.43-1.24 (m, 6H).
실시예 158
표 14의 화합물을 실시예 157에 대해 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00108
표 14
Figure pct00109
실시예 159
N-((1-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피리딘-4-일)메틸)아제티딘-3-일)메틸)벤즈아미드
Figure pct00110
중간체 159A: 3-(5-(4-((3-(아미노메틸)아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온, HCl 염
DMF (2 mL) 중 tert-부틸 (아제티딘-3-일메틸)카르바메이트 (44.0 mg, 0.236 mmol)에 중간체 98B (80 mg, 0.197 mmol)에 이어서 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.275 mL, 1.575 mmol)을 첨가하였다.　 반응 혼합물을 80℃로 2시간 동안 가열하였다.　 반응물을 물로 켄칭하였다.　 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다.　 유기 상을 합하고, 용매를 증발시켰다.　 잔류물에 디옥산 중 4 N HCl (1 mL)을 첨가하였다.　 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다.　 용매를 증발시켜 3-(5-(4-((3-(아미노메틸) 아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온, HCl 염 (86 mg, 83% 수율)을 수득하였다.　 MS (ES): m/z = 420.1 [M+H]+.
실시예 159:
DMF (2 mL) 중 3-(5-(4-((3-(아미노메틸)아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온, HCl 염 (19 mg, 0.036 mmol), 벤조산 (11.06 mg, 0.091 mmol)에 HATU (17.22 mg, 0.045 mmol)에 이어서 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.063 mL, 0.362 mmol)을 첨가하였다.　 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다.　 반응 혼합물을 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 N-((1-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피리딘-4-일) 메틸)아제티딘-3-일)메틸)벤즈아미드 (5.2 mg, 27.8% 수율)를 수득하였다.　 정제용 HPLC 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm X 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 5-45% B; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. N-((1-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피리딘-4-일)메틸)아제티딘-3-일)메틸) 벤즈아미드의 거울상이성질체 과잉률은 결정되지 않았다.　 LCMS (방법 B): 체류 시간 1.05분.　 MS (ES): m/z = 524.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.56 (br t, J=5.2 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.22 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.84 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.54-7.43 (m, 3H), 7.32 (br d, J=4.6 Hz, 1H), 5.15 (br dd, J=13.1, 4.6 Hz, 1H), 4.55 (br d, J=17.4 Hz, 1H), 4.43 (br d, J=17.4 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.50 -3.32 (m, 2H), 3.18 (s, 2H), 3.03 (br t, J=6.3 Hz, 2H), 2.97 -2.90 (m, 1H), 2.80-2.58 (m, 2H), 2.49-2.40 (m, 1H), 2.12-1.98 (m, 1H).
실시예 160-164
표 15의 화합물을 실시예 159에 대해 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00111
표 15
Figure pct00112
실시예 165
3-(5-(4-((1H-피라졸-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure pct00113
DMF (2 mL) 중 1H-피라졸 (6.70 mg, 0.098 mmol)에 NaH (2.95 mg, 0.074 mmol)를 첨가하였다.　 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다.　 중간체 101B (20 mg, 0.049 mmol)를 첨가하였다.　 반응 혼합물을 80℃로 2시간 동안 가열하였다.　 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 반응물을 물에 의해 켄칭하였다.　 반응 혼합물을 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-(5-(4-((1H-피라졸-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (6.6 mg, 32.6% 수율)을 수득하였다.　 정제용 HPLC 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm X 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 3-43% B; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 3-(5-(4-((1H-피라졸-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온의 거울상이성질체 과잉률은 결정되지 않았다.　 LCMS (방법 B): 체류 시간 0.97분.　 MS (ES): m/z = 402.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.16 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.91-7.81 (m, 2H), 7.64-7.47 (m, 1H), 7.09 (d, J=4.3 Hz, 1H), 6.36 (t, J=2.0 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.27-5.06 (m, 1H), 4.56 (br d, J=17.4 Hz, 1H), 4.43 (br d, J=17.4 Hz, 1H), 3.01-2.85 (m, 1H), 2.63 (br d, J=15.6 Hz, 1H), 2.43 (br dd, J=13.0, 4.1 Hz, 1H), 2.23-2.01 (m, 1H).
실시예 166
표 16의 화합물을 실시예 165에 대해 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00114
표 16
Figure pct00115
실시예 167
3-(5-(4-((4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure pct00116
중간체 167A: (2-클로로-5-메틸피리딘-4-일)메탄올
THF (1.5 mL) 중 2-클로로-5-메틸-이소니코틴산 메틸 에스테르 (0.115 g, 0.620 mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨 (0.070 g, 1.859 mmol)에 이어서 MeOH (0.6 mL)를 첨가하였다.　 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다.　 물을 첨가하여 반응을 종결시켰다.　 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 염수로 세척하였다.　 용매를 증발시켜 (2-클로로-5-메틸피리딘-4-일)메탄올 (0.095 g, 0.603 mmol, 97% 수율)을 수득하였다.　 MS (ES): m/z = 158.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 5.51 (t, J=5.5 Hz, 1H), 4.55-4.50 (m, 2H), 2.16 (s, 3H).
중간체 167B: tert-부틸 5-아미노-4-(5-(4-(히드록시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트
압력-릴리프 바이알에 (2-클로로-5-메틸피리딘-4-일)메탄올 (0.092 g, 0.584 mmol), tert-부틸 (S)-5-아미노-5-옥소-4-(1-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-2-일)펜타노에이트 (WO2018/102725에 제시된 방법에 의해 제조됨) (0.285 g, 0.642 mmol), Pd(dtbpf)Cl2 (0.011 g, 0.018 mmol), 디옥산 (2 mL) 및 2 M K3PO4 (0.876 mL, 1.751 mmol)를 첨가하였다.　 반응 혼합물을 질소로 5분 동안 버블링하였다.　 바이알을 밀봉하고, 반응 혼합물을 70℃로 2시간 동안 가열하였다.　 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하였다.　 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (0-20% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 tert-부틸 5-아미노-4-(5-(4-(히드록시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.140 g, 54.6% 수율)를 수득하였다.　 tert-부틸 5-아미노-4-(5-(4-(히드록시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 및 후속 중간체의 거울상이성질체 과잉률은 결정되지 않았다.　 MS (ES): m/z = 440.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.17 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.80 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.47 (t, J=5.4 Hz, 1H), 4.79-4.52 (m, 5H), 2.28-2.16 (m, 6H), 2.08-1.97 (m, 1H), 1.34 (s, 9H).
중간체 167C: 3-(5-(4-(클로로메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온
0℃에서 DCM (2 mL) 중 tert-부틸 5-아미노-4-(5-(4-(히드록시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.14 g, 0.319 mmol)에 DCM (1 mL) 중 티오닐 클로라이드 (0.069 mL, 0.956 mmol)를 적가하였다.　 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다.　 용매를 증발시켜 tert-부틸 5-아미노-4-(5-(4-(클로로메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트를 수득하였다.　 MS (ES): m/z = 458.0 [M+H]+. tert-부틸 5-아미노-4-(5-(4-(클로로메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트에 아세트산 (1.1 mL) 중 벤젠술폰산 (0.111 g, 0.701 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다.　 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 증발시켰다.　 잔류물에 물을 첨가하였다.　 고체가 침전되었다.　 고체를 여과하고, 물로 세척하여 3-(5-(4-(클로로메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.107 g, 88% 수율)을 수득하였다.　 MS (ES): m/z = 384.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.23 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.85 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.19-5.13 (m, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.59-4.42 (m, 2H), 2.99-2.89 (m, 1H), 2.69-2.64 (m, 1H), 2.53-2.40 (m, 4H), 2.10-2.01 (m, 1H).
실시예 167:
3-(5-(4-(클로로메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (15 mg, 0.036 mmol) 2-(4-피페리딜)-2-프로판올 (7.67 mg, 0.054 mmol)에 DMF (2 mL)에 이어서 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.05 mL, 0.286 mmol)을 첨가하였다.　 반응 혼합물을 80℃로 2시간 동안 가열하였다.　 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-(5-(4-((4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (9.6 mg, 54.4% 수율)을 수득하였다.　 정제용 HPLC 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm X 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:아세트산암모늄 포함 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 12-52% B; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 3-(5-(4-((4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온의 거울상이성질체 과잉률은 결정되지 않았다.　 LCMS (방법 B): 체류 시간 0.96분.　 MS (ES): m/z = 491.3 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.26-8.15 (m, 2H), 7.89 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.14 (dd, J=13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.63-4.50 (m, 1H), 4.50-4.34 (m, 3H), 3.24-3.04 (m, 2H), 3.02-2.86 (m, 2H), 2.64 (br d, J=18.3 Hz, 1H), 2.49-2.39 (m, 4H), 2.20-1.99 (m, 1H), 1.89 (br d, J=13.4 Hz, 2H), 1.63-1.43 (m, 3H), 1.17 (t, J=7.3 Hz, 1H), 1.06 (s, 6H).
실시예 168-169
표 17의 화합물을 실시예 167에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00117
표 17
Figure pct00118
실시예 170
3-(5-(4-((2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메틸피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure pct00119
중간체 170A: (2-클로로-3-메틸피리딘-4-일)메탄올
THF (1.5 mL) 중 메틸 2-클로로-3-메틸피리딘-4-카르복실레이트 (0.157 g, 0.846 mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨 (0.096 g, 2.54 mmol)에 이어서 MeOH (0.6 mL)를 첨가하였다.　 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다.　 물을 첨가하여 반응을 종결시켰다.　 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 염수로 세척하였다.　 용매를 증발시켜 (2-클로로-3-메틸피리딘-4-일)메탄올 (0.12 g, 90% 수율)을 수득하였다.　 MS (ES): m/z = 158.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J=4.8 Hz, 1H), 5.52 (t, J=5.4 Hz, 1H), 4.59-4.53 (m, 2H), 2.25 (s, 3H).
중간체 170B: tert-부틸 5-아미노-4-(5-(4-(히드록시메틸)-3-메틸피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트
압력-릴리프 바이알에 (2-클로로-3-메틸피리딘-4-일)메탄올 (0.117 g, 0.742 mmol), tert-부틸 (S)-5-아미노-5-옥소-4-(1-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-2-일)펜타노에이트 (WO2018/102725에 제시된 방법에 의해 제조됨) (0.363 g, 0.817 mmol), Pd(dtbpf)Cl2 (0.014 g, 0.022 mmol), 디옥산 (2 mL) 및 2 M K3PO4 (1.114 mL, 2.227 mmol)를 첨가하였다.　 반응 혼합물을 질소로 5분 동안 버블링하였다.　 바이알을 밀봉하고, 반응 혼합물을 70℃로 2시간 동안 가열하였다.　 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하였다.　 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 잔류물을 수득하였다.　 이 잔류물에 에테르를 첨가하였다.　 고체가 침전되었다.　 고체를 여과하고, 에테르로 세척하여 tert-부틸 5-아미노-4-(5-(4-(히드록시메틸)-3-메틸피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.22 g, 67.4% 수율)를 수득하였다.　 tert-부틸 5-아미노-4-(5-(4-(히드록시메틸)-3-메틸피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 및 후속 중간체의 거울상이성질체 과잉률은 결정되지 않았다.　 MS (ES): m/z = 440.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.63-7.54 (m, 2H), 7.48 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.20 (br s, 1H), 5.47 (br s, 1H), 4.81-4.73 (m, 1H), 4.70-4.50 (m, 4H), 2.24-2.13 (m, 6H), 2.10-1.90 (m, 1H), 1.34 (s, 9H).
중간체 170C: 3-(5-(4-(클로로메틸)-3-메틸피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온
0℃에서 DCM (2 mL) 중 tert-부틸 5-아미노-4-(5-(4-(히드록시메틸)-3-메틸피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.185 g, 0.421 mmol)에 DCM (1 mL) 중 티오닐 클로라이드 (0.092 mL, 1.263 mmol)를 적가하였다.　 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다.　 용매를 증발시켜 tert-부틸 5-아미노-4-(5-(4-(클로로메틸)-3-메틸피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트를 수득하였다.　 MS (ES): m/z = 458.0 [M+H]+. tert-부틸 5-아미노-4-(5-(4-(클로로메틸)-3-메틸피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트에 아세트산 (0.8 mL) 중 벤젠술폰산 (0.146 g, 0.92 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다.　 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 증발시켜 3-(5-(4-(클로로메틸)-3-메틸피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.105 g, 65% 수율)을 수득하였다.　 MS (ES): m/z = 384.0 [M+H]+.
실시예 170:
3-(5-(4-(클로로메틸)-3-메틸피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (15 mg, 0.036 mmol), 2-아자스피로[3.3]헵탄 (5.20 mg, 0.054 mmol)에 DMF (2 mL)에 이어서 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.05 mL, 0.286 mmol)을 첨가하였다.　 반응 혼합물을 80℃로 2시간 동안 가열하였다.　 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-(5-(4-((2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메틸피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (3.9 mg, 23.4% 수율)을 수득하였다.　 정제용 HPLC 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm X 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 9-49% B; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 3-(5-(4-((2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메틸피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온의 거울상이성질체 과잉률은 결정되지 않았다.　 LCMS (방법 B): 체류 시간 0.89분.　 MS (ES): m/z = 445.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (br d, J=3.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.59 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.32 (br d, J=4.9 Hz, 1H), 5.16 (br dd, J=13.4, 5.2 Hz, 1H), 4.54 (br d, J=17.4 Hz, 1H), 4.41 (br d, J=17.7 Hz, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.31 (s, 4H), 3.03-2.88 (m, 1H), 2.63 (br d, J=17.4 Hz, 1H), 2.47-2.39 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.16-2.01 (m, 5H), 1.81 - 1.75 (m, 2H), 1.92 (s, 1H), 1.78 (quin, J=7.5 Hz, 2H), 1.17 (t, J=7.3 Hz, 1H).
실시예 171
표 18의 화합물을 실시예 170에 대해 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00120
표 18
Figure pct00121
실시예 172
3-(5-(4-((4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-메톡시피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure pct00122
중간체 172A: (2-클로로-3-메톡시피리딘-4-일)메탄올
THF (1.5 mL) 중 2-클로로-3-메톡시피리딘-4-카르브알데히드 (0.035 g, 0.204 mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨 (0.015 g, 0.408 mmol)에 이어서 MeOH (0.6 mL)를 첨가하였다.　 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다.　 물을 첨가하여 반응을 종결시켰다.　 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 염수로 세척하였다.　 용매를 증발시켜 (2-클로로-3-메톡시피리딘-4-일)메탄올 (0.033 g, 0.19 mmol, 93% 수율)을 수득하였다.　 MS (ES): m/z = 174.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J=4.8 Hz, 1H), 5.52 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.63 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H).
중간체 172B: tert-부틸 5-아미노-4-(5-(4-(히드록시메틸)-3-메톡시피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트
압력-릴리프 바이알에 (2-클로로-3-메톡시피리딘-4-일)메탄올 (0.139 g, 0.801 mmol), tert-부틸 (S)-5-아미노-5-옥소-4-(1-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-2-일)펜타노에이트 (WO2018102725에 제시된 방법에 의해 제조됨) (0.391 g, 0.881 mmol), Pd(dtbpf)Cl2 (0.016 mg, 0.024 mmol), 디옥산 (2 mL) 및 2 M K3PO4 (1.2 mL, 2.4 mmol)를 첨가하였다.　 반응 혼합물을 질소로 5분 동안 버블링하였다.　 바이알을 밀봉하고, 반응 혼합물을 70℃로 2시간 동안 가열하였다.　 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하였다.　 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (0-20% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 tert-부틸 5-아미노-4-(5-(4-(히드록시메틸)-3-메톡시피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.264 g, 72.4% 수율)를 수득하였다.　 tert-부틸 5-아미노-4-(5-(4-(히드록시메틸)-3-메톡시피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 및 후속 중간체의 거울상이성질체 과잉률은 결정되지 않았다.　 MS (ES): m/z = 456.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.52 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.46 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.81-4.75 (m, 1H), 4.72-4.65 (m, 3H), 4.58-4.51 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.24-2.14 (m, 3H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.34 (s, 9H).
중간체 172C: 3-(5-(4-(클로로메틸)-3-메톡시피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온
0℃에서 DCM (2 mL) 중 tert-부틸 5-아미노-4-(5-(4-(히드록시메틸)-3-메톡시피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.15 g, 0.329 mmol)에 DCM (1 mL) 중 티오닐 클로라이드 (0.072 mL, 0.99 mmol)를 적가하였다.　 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다.　 용매를 증발시켜 tert-부틸 5-아미노-4-(5-(4-(클로로메틸)-3-메톡시피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트를 수득하였다.　 MS (ES): m/z = 474.1 [M+H]+. tert-부틸 5-아미노-4-(5-(4-(클로로메틸)-3-메톡시피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트에 아세트산 (1.2 mL) 중 벤젠술폰산 (0.115 g, 0.724 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다.　 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 증발시켰다.　 잔류물을 EtOAc 중에 용해한 후 물로 세척하였다.　 유기 상을 합하고, 용매를 증발시켜 3-(5-(4-(클로로메틸)-3-메톡시피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.075 g, 57% 수율)을 수득하였다.　 MS (ES): m/z = 400.0 [M+H]+.
실시예 172:
중간체 98B (12 mg, 0.028 mmol), 2-(4-피페리딜)-2-프로판올 (5.91 mg, 0.042 mmol)에 DMF (2 mL)에 이어서 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.038 mL, 0.22 mmol)을 첨가하였다.　 반응 혼합물을 80℃로 2시간 동안 가열하였다.　 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-(5-(4-((4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-메톡시피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (9.1 mg, 62% 수율)을 수득하였다.　 정제용 HPLC 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm X 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 1-41% B; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 3-(5-(4-((4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-메톡시피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온의 거울상이성질체 과잉률은 결정되지 않았다.　 LCMS (방법 B): 체류 시간 0.93분.　 MS (ES): m/z = 507.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.44 (d, J=4.7 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.03 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J=4.7 Hz, 1H), 5.15 (dd, J=13.2, 5.0 Hz, 1H), 4.55 (d, J=17.4 Hz, 1H), 4.42 (d, J=17.2 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.60-3.46 (m, 4H), 3.00-2.85 (m, 3H), 2.63 (br dd, J=16.0, 2.1 Hz, 1H), 2.47-2.37 (m, 1H), 2.06-1.94 (m, 2H), 1.68 (br d, J=12.4 Hz, 2H), 1.35-1.14 (m, 2H), 1.04 (s, 6H).
실시예 173
표 19의 화합물을 실시예 172에 대해 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00123
표 19
Figure pct00124
실시예 174
3-(5-(4-((2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure pct00125
중간체 174A: (2-클로로-6-메톡시피리딘-4-일)메탄올
THF (1.5 mL) 중 메틸 2-클로로-6-메톡시이소니코티네이트 (0.057 g, 0.283 mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨 (0.032 g, 0.848 mmol)에 이어서 MeOH (0.6 mL)를 첨가하였다.　 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다.　 물을 첨가하여 반응을 종결시켰다.　 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 염수로 세척하였다.　 용매를 증발시켜 (2-클로로-6-메톡시피리딘-4-일)메탄올 (0.048 g, 98% 수율)을 수득하였다.　 MS (ES): m/z = 174.1, [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.01 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.50 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.51 (d, 2H), 3.85 (s, 3H).
중간체 174B: tert-부틸 5-아미노-4-(5-(4-(히드록시메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트
압력-릴리프 바이알에 (2-클로로-6-메톡시피리딘-4-일)메탄올 (0.046 g, 0.265 mmol), tert-부틸 (S)-5-아미노-5-옥소-4-(1-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-2-일)펜타노에이트 (WO2018102725에 제시된 방법에 의해 제조됨) (0.13 g, 0.291 mmol), Pd(dtbpf)Cl2 (0.005 g, 0.008 mmol), 디옥산 (2 mL) 및 2 M K3PO4 (0.4 mL, 0.8 mmol)를 첨가하였다.　 반응 혼합물을 질소로 5분 동안 버블링하였다.　 바이알을 밀봉하고, 반응 혼합물을 60℃로 16시간 동안 가열하였다.　 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하였다.　 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (0-20% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 tert-부틸 5-아미노-4-(5-(4-(히드록시메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.052 g, 43.1% 수율)를 수득하였다.　 tert-부틸 5-아미노-4-(5-(4-(히드록시메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 및 후속 중간체의 거울상이성질체 과잉률은 결정되지 않았다.　 MS (ES): m/z = 456.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 8.22 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.64-7.56 (m, 2H), 7.20 (br s, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.47 (t, J=5.7 Hz, 1H), 4.80-4.74 (m, 1H), 4.71-4.65 (m, 1H), 4.61-4.54 (m, 3H), 3.99 (s, 3H), 2.23-1.97 (m, 3H), 2.08-1.97 (m, 1H), 1.35 (s, 9H).
중간체 174C: 3-(5-(4-(클로로메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온
0℃에서 DCM (2 mL) 중 tert-부틸 5-아미노-4-(5-(4-(히드록시메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.050 g, 0.110 mmol)에 DCM (1 mL) 중 티오닐 클로라이드 (0.024 mL, 0.329 mmol)를 적가하였다.　 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다.　 용매를 증발시켜 tert-부틸 5-아미노-4-(5-(4-(클로로메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트를 수득하였다.　 MS (ES): m/z = 474.1 [M+H]+. tert-부틸 5-아미노-4-(5-(4-(클로로메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트에 아세트산 (0.8 mL) 중 p-톨루엔술폰산 (0.046 g, 0.241 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다.　 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 증발시켰다.　 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 세척하였다.　 유기 상을 합하고, 용매를 증발시켜 3-(5-(4-(클로로메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.036 g, 82% 수율)을 추가 정제 없이 수득하였다.　 MS (ES): m/z = 400.0 [M+H]+.
실시예 174:
3-(5-(4-(클로로메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (12 mg, 0.028 mmol), 2-아자스피로[3.3]헵탄 (4 mg, 0.042 mmol)에 DMF (2 mL)에 이어서 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.038 mL, 0.220 mmol)을 첨가하였다.　 반응 혼합물을 80℃로 2시간 동안 가열하였다.　 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-(5-(4-((2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (5.6 mg, 43% 수율)을 수득하였다.　 정제용 HPLC 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm X 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 11-51% B; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 3-(5-(4-((2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온의 거울상이성질체 과잉률은 결정되지 않았다.　 LCMS (방법 B): 체류 시간 1.09분.　 MS (ES): m/z = 461.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 8.24 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.15 (dd, J=13.1, 5.1 Hz, 1H), 4.55 (d, J=17.3 Hz, 1H), 4.42 (d, J=17.2 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.17 (s, 4H), 2.98-2.78 (m, 1H), 2.76-2.58 (m, 1H), 2.43 (br dd, J=13.1, 4.0 Hz, 1H), 2.10-2.02 (m, 5H), 1.79-1.73 (m, 2H).
실시예 175
표 20의 화합물을 실시예 174에 대해 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00126
표 20
Figure pct00127
실시예 176
3-(5-(4-((4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure pct00128
중간체 176A: (2-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄올
THF (10 mL) 중 메틸 2-클로로-3-(트리플루오로메틸)이소니코티네이트 (0.250 g, 1.044 mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨 (0.118 g, 3.13 mmol)에 이어서 MeOH (1 mL)를 첨가하였다.　 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다.　 반응을 LCMS로 모니터링 했을 때 아직 완료되지 않았다.　 반응 혼합물에 수소화붕소나트륨 (0.1 g, 2.63 mmol)을 첨가하였다.　 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다.　 반응은 LCMS에 의해 모니터링된 바와 같이 완결되지 않았다.　 반응 혼합물에 수소화붕소나트륨 (0.08 g, 2.11 mmol)을 첨가하였다.　 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다.　 LCMS에 의해 모니터링 시 반응이 완결되었다.　 포화 염화암모늄 용액 (1 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다.　 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 염수로 세척하였다.　 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증발시켜 (2-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄올 (0.094 g, 43% 수율)을 수득하였다.　 MS (ES): m/z = 212.0 [M+H]+.
중간체 176B: tert-부틸 5-아미노-4-(5-(4-(히드록시메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트
압력-릴리프 바이알에 (2-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일) 메탄올 (0.094 g, 0.444 mmol), tert-부틸 (S)-5-아미노-5-옥소-4-(1-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-2-일)펜타노에이트 (WO2018102725에 제시된 방법에 의해 제조됨) (0.217 g, 0.489 mmol), Pd(dtbpf)Cl2 (0.009 g, 0.013 mmol), 디옥산 (3 mL) 및 2 M K3PO4 (0.666 mL, 1.333 mmol)를 첨가하였다.　 반응 혼합물을 질소로 5분 동안 버블링하였다.　 바이알을 밀봉하고, 반응 혼합물을 70℃로 2시간 동안 가열하였다.　 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하였다.　 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (0-20% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 tert-부틸 5-아미노-4-(5-(4-(히드록시메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.09 g, 41% 수율)를 수득하였다.　 tert-부틸 5-아미노-4-(5-(4-(히드록시메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 및 후속 중간체의 거울상이성질체 과잉률은 결정되지 않았다.　 MS (ES): m/z = 494.1 [M+H]+.
중간체 176C: 3-(5-(4-(클로로메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온
0℃에서 DCM (2 mL) 중 tert-부틸 5-아미노-4-(5-(4-(히드록시메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.09 g, 0.182 mmol)에 DCM (1 mL) 중 티오닐 클로라이드 (0.04 mL, 0.547 mmol)를 적가하였다.　 반응물을 실온으로 가온하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다.　 용매를 증발시켜 tert-부틸 5-아미노-4-(5-(4-(클로로메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트를 수득하였다.　 MS (ES): m/z = 550.1 [M+K]+. tert-부틸 5-아미노-4-(5-(4-(클로로메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트에 아세트산 (2 mL) 중 벤젠술폰산 (0.064 g, 0.401 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다.　 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 증발시켜 3-(5-(4-(클로로메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.075 g, 94% 수율)을 수득하였다.　 MS (ES): m/z = 438.1 [M+H]+.
실시예 176:
3-(5-(4-(클로로메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (15 mg, 0.032 mmol), 2-(4-피페리딜)-2-프로판올 (6.80 mg, 0.047 mmol)에 DMF (2 mL)에 이어서 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.044 mL, 0.253 mmol)을 첨가하였다.　 반응 혼합물을 80℃로 2시간 동안 가열하였다.　 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-(5-(4-((4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)-피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (8.3 mg, 46.1% 수율)을 수득하였다.　 정제용 HPLC 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm X 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 16-56% B; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 3-(5-(4-((4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온의 거울상이성질체 과잉률은 결정되지 않았다.　 LCMS (방법 B): 체류 시간 0.96분.　 MS (ES): m/z = 545.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (br s, 1H), 9.10-8.95 (m, 1H), 8.09-7.92 (m, 1H), 7.85 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 7.77-7.64 (m, 1H), 7.57 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 5.23-5.02 (m, 1H), 4.62 - 4.54(m, 3H), 4.42 (d, J=17.2 Hz, 1H), 3.56-3.34 (m, 2H), 3.14-2.90 (m, 3H), 2.68-2.60 (m, 1H), 2.49-2.32 (m, 1H), 2.14-1.98 (m, 1H), 1.88 (br d, J=12.8 Hz, 2H), 1.67-1.45 (m, 3H), 1.07 (s, 6H).
실시예 177-178
표 21의 화합물을 실시예 176에 대해 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00129
표 21
Figure pct00130
실시예 179
3-(5-(4-((4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure pct00131
중간체 179A: (2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄올
THF (1.5 mL) 중 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)-피리딘-4-카르복스알데히드 (0.174 g, 0.830 mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨 (0.063 g, 1.66 mmol)에 이어서 MeOH (0.6 mL)를 첨가하였다.　 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다.　 물을 첨가하여 반응을 종결시켰다.　 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 염수로 세척하였다.　 용매를 증발시켜 (2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄올 (0.160 g, 91% 수율)을 수득하였다.　 MS (ES): m/z = 212.0 [M+H]+.
중간체 179B: tert-부틸 5-아미노-4-(5-(4-(히드록시메틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트
압력-릴리프 바이알에 (2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일) 메탄올 (0.16 g, 0.756 mmol), tert-부틸 (S)-5-아미노-5-옥소-4-(1-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-2-일)펜타노에이트 (WO2018102725에 제시된 방법에 의해 제조됨) (0.37 g, 0.832 mmol), Pd(dtbpf)Cl2 (0.015 g, 0.023 mmol), 디옥산 (2 mL) 및 2 M K3PO4 (1.134 mL, 2.268 mmol)를 첨가하였다.　 반응 혼합물을 질소로 5분 동안 버블링하였다.　 바이알을 밀봉하고, 반응 혼합물을 70℃로 2시간 동안 가열하였다.　 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하였다.　 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (0-20% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 tert-부틸 5-아미노-4-(5-(4-(히드록시메틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.188 g, 50.4% 수율)를 수득하였다.　 tert-부틸 5-아미노-4-(5-(4-(히드록시메틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 및 후속 중간체의 거울상이성질체 과잉률은 결정되지 않았다.　 MS (ES): m/z = 494.1 [M+H]+.
중간체 179C: 3-(5-(4-(클로로메틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온
0℃에서 DCM (2 mL) 중 tert-부틸 5-아미노-4-(5-(4-(히드록시메틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.14 g, 0.284 mmol)에 DCM (1 mL) 중 티오닐 클로라이드 (0.062 mL, 0.851 mmol)를 적가하였다.　 반응물을 실온으로 가온하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다.　 용매를 증발시켜 tert-부틸 5-아미노-4-(5-(4-(클로로메틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트를 수득하였다.　 MS (ES): m/z = 550.0 [M+K]+. tert-부틸 5-아미노-4-(5-(4-(클로로메틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트에 아세트산 (1.2 mL) 중 벤젠술폰산 (0.099 g, 0.624 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다.　 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 증발시켜 3-(5-(4-(클로로메틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.12 g, 97% 수율)을 추가 정제 없이 수득하였다.　 MS (ES): m/z = 438.1 [M+H]+.
실시예 179:
3-(5-(4-(클로로메틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (15 mg, 0.032 mmol), 2-(4-피페리딜)-2-프로판올 (6.80 mg, 0.047 mmol)에 DMF (2 mL)에 이어서 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.044 mL, 0.253 mmol)을 첨가하였다.　 반응 혼합물을 80℃로 2시간 동안 가열하였다.　 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-(5-(4-((4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)-피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (12.8 mg, 73% 수율)을 수득하였다.　 정제용 HPLC 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm X 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:아세트산암모늄 포함 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 25-65% B; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 3-(5-(4-((4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온의 거울상이성질체 과잉률은 결정되지 않았다.　 LCMS (방법 B): 체류 시간 1.18분.　 MS (ES): m/z = 545.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (br s, 1H), 8.99 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.32 (br s, 1H), 8.25 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.92 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 5.16 (br dd, J=12.8, 4.3 Hz, 1H), 4.60 (br d, J=17.4 Hz, 1H), 4.47 (br d, J=17.4 Hz, 1H), 3.50-3.32 (m, 3H), 2.93-2.82 (m, 2H), 2.64 (br d, J=15.9 Hz, 1H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.11-1.91 (m, 3H), 1.68 (br d, J=11.9 Hz, 2H), 1.47-1.26 (m, 2H), 1.26-1.12 (m, 1H), 1.05 (s, 6H).
실시예 180-182
표 22의 화합물을 실시예 184에 대해 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00132
표 22
Figure pct00133
실시예 182
3-(5-(3-플루오로-4-((4-(트리플루오로메톡시)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure pct00134
중간체 149B (19 mg, 0.045 mmol), 4-트리플루오로메톡시-피페리딘 (11.36 mg, 0.067 mmol)에 DMF (2 mL)에 이어서 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.063 mL, 0.358 mmol)을 첨가하였다.　 반응 혼합물을 80℃로 2시간 동안 가열하였다.　 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-(5-(3-플루오로-4-((4-(트리플루오로메톡시)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (14 mg, 59.2% 수율)을 수득하였다.　 정제용 HPLC 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm X 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 24-64% B; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 3-(5-(3-플루오로-4-((4-(트리플루오로메톡시)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온의 거울상이성질체 과잉률은 결정되지 않았다.　 LCMS (방법 B): 체류 시간 1.14분.　 MS (ES): m/z = 521.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (br s, 1H), 8.11 (br s, 1H), 8.07-7.97 (m, 1H), 7.95-7.80 (m, 1H), 7.55 (br s, 1H), 5.27-5.07 (m, 1H), 4.70-4.51 (m, 1H), 4.51-4.34 (m, 2H), 3.59-3.46 (m, 1H), 3.46-3.26 (m, 1H), 3.01-2.81 (m, 1H), 2.79-2.68 (m, 2H), 2.63 (br d, J=15.3 Hz, 1H), 2.48-2.35 (m, 3H), 2.21-2.01 (m, 1H), 2.01-1.88 (m, 2H), 1.76 (br s, 2H).
실시예 188-197
표 23의 화합물을 실시예 182에 대해 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00135
표 23
Figure pct00136
실시예 188
N-(tert-부틸)-1-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피리딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00137
1-드램 바이알에 중간체 98B (25 mg, 0.062 mmol), N-(tert-부틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 (10.48 mg, 0.062 mmol), DMF (1 mL) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.107 mL, 0.615 mmol)을 채운 다음, 80℃에서 2시간 동안 가열하였다.　 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, AcOH 0.5 mL를 첨가하였다.　 조 물질을 상기 기재된 정제용 HPLC 방법 1을 사용하여 정제하였다.　 생성물의 수율은 23.7 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 95%였다.　 분석용 HPLC를 사용하여 최종 순도를 결정하였다.　 HPLC 방법 A 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100%B에서 0.50분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm).　 HPLC 방법 A 결과: 순도: 98.3%; 관찰 질량: 504.30; 체류 시간: 1.44분. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.02 (s, 1 H) 8.77 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 8.30 (s, 1 H) 8.22 (br d, J=7.93 Hz, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 8.09 (br s, 1 H) 7.91 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 5.15 (br dd, J=13.58, 5.04 Hz, 1 H) 4.53-4.62 (m, 2 H) 4.40-4.49 (m, 2 H) 4.14 (br t, J=7.17 Hz, 1 H) 2.89-2.98 (m, 1 H) 2.64 (br d, J=16.17 Hz, 1 H) 2.39-2.49 (m, 2 H) 2.04-2.16 (m, 2 H) 1.85-1.94 (m, 1 H) 1.76-1.84 (m, 1 H) 0.95-1.00 (m, 9 H).
실시예 189-197
표 24의 화합물을 실시예 188에 대해 기재된 일반적 절차에 따라, N-(tert-부틸)피롤리딘-2-카르복스아미드를 적절한 아민으로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00138
표 24
Figure pct00139
실시예 198
3-(5-(3-플루오로-4-((4-플루오로-4-메틸피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure pct00140
1-드램 바이알에 중간체 149B (20 mg, 0.047 mmol), 4-플루오로-4-메틸피페리딘, HCl (10.86 mg, 0.071 mmol), DMF (1 mL) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.082 mL, 0.471 mmol)을 채운 다음, 80℃에서 2시간 동안 가열하였다.　 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, AcOH 0.5 mL를 첨가하였다.　 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 아세트산암모늄 포함; 구배: 16% B에서 0-분 유지, 25분에 걸쳐 16-56% B, 이어서 100% B에서 0-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. MS 및 UV 신호에 의해 분획 수집이 촉발되었다.　 목적 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다.　 생성물의 수율은 16.2 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 100%였다.　 분석용 HPLC를 사용하여 최종 순도를 결정하였다.　 HPLC 방법 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100%B에서 0.50분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm).　 HPLC 결과: 순도: 100%; 관찰 질량: 469.10; 체류 시간: 1.54분. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.01 (s, 1 H) 8.54 (d, J=4.56 Hz, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 8.04 (br d, J=7.80 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=7.88 Hz, 1 H) 7.53-7.57 (m, 1 H) 5.16 (dd, J=13.39, 5.10 Hz, 1 H) 4.56 (d, J=17.42 Hz, 1 H) 4.44 (d, J=17.25 Hz, 1 H) 3.70 (br s, 1 H) 2.89-3.00 (m, 1 H) 2.59-2.67 (m, 2 H) 2.51 (br d, J=1.33 Hz, 3 H) 2.32-2.48 (m, 3 H) 2.02-2.09 (m, 1 H) 1.73-1.80 (m, 3 H) 1.64-1.72 (m, 1 H) 1.28-1.38 (m, 3 H).
실시예 199
3-(5-(4-((2-아세틸테트라히드로피리다진-1(2H)-일)메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure pct00141
1-드램 바이알에 DMF (1 mL) 중에 용해시킨 중간체 149B (20 mg, 0.047 mmol), 헥사히드로피리다진 (5.68 mg, 0.066 mmol), 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.082 mL, 0.471 mmol)을 채운 다음, 80℃에서 90분 동안 교반하였다.　 반응 혼합물을 실온에서 냉각시켰다.　 아세트산 무수물 (9.63 mg, 0.094 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 몇 방울의 AcOH로 산성화시켰다.　 혼합물을 정제용 HPLC 방법 1에 의해 정제하여 표제 화합물을 34% 수율로 수득하였다.　 HPLC 방법 A 결과: 순도: 100%; 관찰 질량: 480.20; 체류 시간: 1.21분. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.02 (br s, 1 H) 8.52-8.61 (m, 1 H) 8.08-8.16 (m, 1 H) 8.02 (br d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.86-7.93 (m, 1 H) 7.54 (br s, 1 H) 5.12-5.20 (m, 1 H) 4.54-4.64 (m, 1 H) 4.40-4.49 (m, 1 H) 4.16-4.31 (m, 3 H) 3.08-3.18 (m, 1 H) 2.88-3.07 (m, 3 H) 2.63 (br d, J=16.78 Hz, 1 H) 2.37-2.47 (m, 1 H) 1.99-2.10 (m, 2 H) 1.76-1.83 (m, 3 H) 1.73 (br d, J=11.90 Hz, 1 H) 1.33-1.51 (m, 2 H).
실시예 200
3-(5-(4-((4-(1,1-디플루오로프로필)피페리딘-1-일)메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure pct00142
중간체 200A: 4-(1,1-디플루오로프로필)피페리딘
0℃에서 DCM (30 mL) 중에 용해시킨 1-(피리딘-4-일)프로판-1-온 (1. g, 7.40 mmol)의 용액에 N,N-디에틸-1,1,1-트리플루오로-l4-술판아민 (2.172 mL, 14.80 mmol)을 첨가하였다.　 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 4일 동안 교반하였다.　 중탄산나트륨의 5% 수용액을 첨가하고, 층을 분리하였다.　 유기 층을 포화 중탄산나트륨, 및 염수로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 4-(1,1-디플루오로프로필)피리딘 및 1-(피리딘-4-일)프로판-1-온의 5:1 혼합물을 수득하였다.　 수득된 혼합물을 메탄올 (10 mL) 중에 용해시킨 다음, 1 M HCl (10 mL)을 첨가하고, 이어서 촉매 산화백금 (50 mg)을 첨가하였다.　 생성된 현탁액을 파르 진탕기에서 약 40 psi에서 4일 동안 수소화시켰다.　 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켜 약 20%의 표제 화합물을 포함하는 혼합물을 HCl 염으로서 수득하였다.
실시예 200:
4-(1,1-디플루오로프로필)피페리딘, HCl (8.47 mg, 0.042 mmol)에 중간체 149B (18 mg, 0.042 mmol), DMF (1 mL) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.074 mL, 0.424 mmol)을 첨가한 다음, 90℃에서 1시간 동안 교반하였다.　 혼합물을 정제용 HPLC 방법 1에 의해 정제하여 표제 화합물을 14% 수율로 수득하였다.　 HPLC 방법 A 결과: 순도: 100%; 관찰 질량: 515.20; 체류 시간: 1.84분. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.02 (br s, 1 H) 8.54 (br s, 1 H) 8.12 (br s, 1 H) 8.04 (br d, J=5.80 Hz, 1 H) 7.87 (br d, J=6.71 Hz, 1 H) 7.54 (br s, 1 H) 5.12-5.19 (m, 1 H) 4.53-4.61 (m, 1 H) 4.41-4.48 (m, 1 H) 2.90-2.97 (m, 2 H) 2.60-2.67 (m, 1 H) 2.37-2.47 (m, 1 H) 2.06 (br t, J=9.31 Hz, 3 H) 1.77-1.93 (m, 3 H) 1.67-1.76 (m, 2 H) 1.39-1.51 (m, 2 H) 0.94 (br t, J=7.02 Hz, 3 H).
실시예 201
tert-부틸 2-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-3-플루오로피리딘-4-일) 메틸)-2,5-디아자스피로[3.5]노난-5-카르복실레이트
Figure pct00143
2-드램 바이알에 중간체 149B (60 mg, 0.141 mmol), tert-부틸 2,5-디아자스피로[3.5]노난-5-카르복실레이트, 0.5 당량 옥살산 염 (46.0 mg, 0.170 mmol), 아세토니트릴 (1 mL) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.246 mL, 1.414 mmol)을 채운 다음, 75℃에서 2시간 동안 교반하였다.　 혼합물을 정제용 HPLC 방법 1에 의해 정제하여 표제 화합물을 67% 수율로 수득하였다.　 HPLC 방법 A 결과: 순도: 97.9%; 관찰 질량: 578.20; 체류 시간: 1.8분. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.53 (d, J=4.73 Hz, 1 H) 8.11 (s, 1 H) 8.03 (br d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.50 (t, J=4.69 Hz, 1 H) 5.15 (dd, J=13.31, 4.84 Hz, 1 H) 4.56 (d, J=17.32 Hz, 1 H) 4.43 (d, J=17.32 Hz, 1 H) 3.01-3.10 (m, 2 H) 2.87-2.99 (m, 1 H) 2.63 (br d, J=15.87 Hz, 1 H) 2.37-2.48 (m, 1 H) 2.01-2.09 (m, 1 H) 1.76-1.85 (m, 2 H) 1.68 (br s, 2 H) 1.38 (s, 9 H) 1.28-1.34 (m, 2 H).
실시예 202
3-(5-(4-((1-아세틸-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure pct00144
중간체 202A: 3-(5-(4-((1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
2-드램 바이알에 중간체 149B (65 mg, 0.153 mmol), tert-부틸 1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-카르복실레이트 (44.2 mg, 0.184 mmol), 아세토니트릴 (5 mL) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.267 mL, 1.532 mmol)을 채운 다음, 75℃에서 2시간 동안 가열하였다.　 혼합물을 농축 건조시킨 다음, DCM 중 1:1 TFA 5 mL를 첨가하였다.　 이 혼합물을 실온에서 교반하였다.　 1시간 후, 혼합물을 농축 건조시켜 표제 화합물의 TFA-염을 수득하였다.
실시예 202:
1-드램 바이알에 3-(5-(4-((1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온, TFA (25 mg, 0.041 mmol), 아세트산 무수물 (12.64 mg, 0.124 mmol), DMF (1.5 mL) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.072 mL, 0.413 mmol)을 채운 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다.　 혼합물을 정제용 HPLC 방법 1에 의해 정제하여 표제 화합물을 63% 수율로 수득하였다.　 HPLC 방법 A 결과: 순도: 99.2%; 관찰 질량: 534.20; 체류 시간: 1.39분. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.01 (s, 1 H) 8.54 (d, J=4.58 Hz, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 8.04 (br d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.54 (t, J=4.88 Hz, 1 H) 5.15 (dd, J=13.28, 5.04 Hz, 1 H) 4.57 (br d, J=17.09 Hz, 1 H) 4.44 (br d, J=17.70 Hz, 1 H) 2.84-2.97 (m, 3 H) 2.79 (br d, J=11.29 Hz, 2 H) 2.63 (br d, J=16.17 Hz, 1 H) 2.38-2.48 (m, 1 H) 2.14 (br t, J=11.60 Hz, 2 H) 2.03-2.10 (m, 1 H) 1.92 (s, 3 H) 1.81-1.87 (m, 2 H) 1.71-1.78 (m, 2 H) 1.20 (br d, J=11.60 Hz, 2 H).
실시예 203
메틸 8-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-3-플루오로피리딘-4-일) 메틸)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-카르복실레이트
Figure pct00145
1-드램 바이알에 3-(5-(4-((1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온, TFA (25 mg, 0.041 mmol), 디메틸 디카르보네이트 (16.61 mg, 0.124 mmol), DMF (1.5 mL) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.072 mL, 0.413 mmol)을 채운 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다.　 혼합물을 정제용 HPLC 방법 1에 의해 정제하여 표제 화합물을 81% 수율로 수득하였다.　 HPLC 방법 A 결과: 순도: 100%; 관찰 질량: 550.10; 체류 시간: 1.08분. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.00 (s, 1 H) 8.55 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 8.04 (m, J=7.93 Hz, 1 H) 7.95 (s, 1 H) 7.87 (m, J=7.93 Hz, 1 H) 7.54 (t, J=4.58 Hz, 1 H) 5.15 (dd, J=13.28, 5.04 Hz, 1 H) 4.57 (d, J=17.70 Hz, 1 H) 4.44 (d, J=17.40 Hz, 1 H) 3.36 (br t, J=6.87 Hz, 1 H) 2.91-2.97 (m, 1 H) 2.90 (s, 2 H) 2.81 (br d, J=10.99 Hz, 2 H) 2.74 (s, 2 H) 2.60-2.72 (m, 3 H) 2.55 (s, 2 H) 2.36-2.48 (m, 2 H) 2.12-2.20 (m, 2 H) 2.02-2.09 (m, 1 H) 1.91 (s, 3 H) 1.84 (br s, 2 H) 1.71 (quin, J=6.64 Hz, 2 H) 1.25 (br d, J=11.29 Hz, 2 H).
실시예 204-275
표 25의 화합물을 실시예 203에 대해 기재된 일반적 절차에 따라 4-플루오로-4-메틸피페리딘을 적절한 아민으로 대체하여 제조하였다.　 아세테이트 또는 메틸 포르메이트를 갖는 화합물을 각각 실시예 202 및 203에 대한 일반적 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00146
표 25
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
*로 표시된 화합물은 표에서 또 다른 화합물의 부분입체이성질체이다.
실시예 276
3-(4-플루오로-5-(3-플루오로-4-((4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure pct00154
중간체 276A: 5-브로모-4-플루오로-3-히드록시이소벤조푸란-1(3H)-온
THF (150 mL) 중 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (7.07 mL, 41.6 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 헥산 중 n-BuLi의 2.5 M 용액 (16 mL, 40.0 mmol)을 첨가하였다.　 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다.　 이 반응 혼합물에, 무수 THF (100 mL) 중 4-브로모-3-플루오로벤조산 (3.5 g, 15.98 mmol)의 용액을 -50℃에서 적가하였다.　 반응 혼합물을 3시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다.　 무수 DMF (2.48 mL, 32.0 mmol)를 -50℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하고, 16시간 동안 교반하였다.　 반응물을 1.5 N HCl (100 mL)로 켄칭하였다.　 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다.　 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다.　 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 120 g 칼럼, 0-50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 5-브로모-4-플루오로-3-히드록시이소벤조푸란-1(3H)-온 (1.0 g, 23% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.　 LCMS (방법 A): 체류 시간 0.48분, [M+H]+ 245.1, 247.1; 1H NMR (400 MHz, 아세토니트릴-d3) δ 7.93 (dd, J = 8.0, 5.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.74 (br s, 1H), 5.94 (br s, 1H).
중간체 276B: tert-부틸 (S)-5-아미노-4-(5-브로모-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트
DMF (200 mL) 중 5-브로모-4-플루오로-3-히드록시이소벤조푸란-1(3H)-온 (15.0 g, 60.7 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 tert-부틸 (S)-4,5-디아미노-5-옥소펜타노에이트 히드로클로라이드 (14.50 g, 60.7 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (32.2 g, 152 mmol)를 첨가하였다.　 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반되도록 하였다.　 반응 혼합물을 빙수 (250 mL)로 희석하였다.　 고체 침전물을 여과하고, 물로 세척한 다음, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물을 79% 수율로 수득하였다.　 ESI MS (M+H)+ = 415.1.
중간체 276C: tert-부틸 (S)-5-아미노-4-(4-플루오로-1-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트
건조 500 mL 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 (S)-5-아미노-4-(5-브로모-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (5.0 g, 12.04 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (3.67 g, 14.45 mmol), 및 아세트산칼륨 (3.55 g, 36.1 mmol)을 채우고, 질소로 플러싱하였다.　 고체를 디옥산 (80 mL) 중에 현탁시키고, 교반하면서 5분 동안 질소의 스트림으로 탈기하였다.　 반응 혼합물을 Pd(dppf)Cl2 (0.352 g, 0.482 mmol)로 처리하고, 5분 동안 탈기하고, 밀봉하고, 질소 하에 60℃로 18시간 동안 가열하였다.　 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과물을 농축시켰다.　 수율은 이론적인 것으로 가정하였다.　 ESI MS (M+H)+ = 463.2.
중간체 276D: tert-부틸 (S)-5-아미노-4-(4-플루오로-5-(3-플루오로-4-(히드록시메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트
100 mL 플라스크에 디옥산 (40 mL) 중에 용해시킨 tert-부틸 (S)-5-아미노-4-(4-플루오로-1-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (1.85 g, 4.00 mmol), (2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)메탄올 (0.679 g, 4.20 mmol), Pd(dtbpf)Cl2 (0.078 g, 0.120 mmol), 및 수성 K3PO4 (6.67 mL, 20.01 mmol)를 채웠다.　 반응 혼합물을 밀봉하고, 공기를 질소로 대체한 다음, 75℃에서 밤새 가열하였다.　 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다.　 혼합물을 120 g 실리카 겔 칼럼을 사용하여 이스코에 의해 0-10% DCM/MeOH로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 68% 수율로 수득하였다.
중간체 276E: 3-(5-(4-(클로로메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온, HCl
DCM (35 mL) 중에 용해시키고 빙수조에서 냉각시킨 tert-부틸 5-아미노-4-(4-플루오로-5-(3-플루오로-4-(히드록시메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (1.240 g, 2.69 mmol)에 티오닐 클로라이드 (0.585 mL, 8.06 mmol)를 (적가)하였다.　 10분 후, 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다.　 0.5시간 후, 혼합물을 농축 건조시켰다.　 수득된 잔류물을 아세트산 (18 mL) 중에 용해시킨 다음, PhSO3H (0.935 g, 5.91 mmol)를 첨가하고, 3시간 동안 환류하였다.　 혼합물을 농축 건조시키고, MeOH 중 3 M HCl 30 mL를 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 0℃에서 교반하였다.　 다음에, EtOAc 70 mL를 첨가하고, 반응 혼합물을 약 5분 동안 교반하였다.　 혼합물을 빙수조에서 약 0.5시간 동안 여전히 유지되도록 하였다.　 침전물을 여과하고, EtOAc로 세척한 다음, 공기-건조시켜 표제 생성물을 58% 수율로 수득하였다.
실시예 276:
2-드램 바이알에 3-(5-(4-(클로로메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온, HCl (20 mg, 0.045 mmol), 2-(피페리딘-4-일)프로판-2-올, HCl (10.16 mg, 0.057 mmol), DMF (1 mL) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.079 mL, 0.452 mmol)을 채웠다.　 반응 혼합물을 80℃에서 1.5시간 동안 가열하였다.　 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 몇 방울의 AcOH로 산성화시킨 다음, 정제용 HPLC 방법 1에 의해 정제하여 표제 화합물을 39% 수율로 수득하였다.　 HPLC 방법 A 결과: 순도: 95.7%; 관찰 질량: 513.20; 체류 시간: 0.92분. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.03 (s, 1 H) 8.56 (br d, J=4.27 Hz, 1 H) 7.73-7.82 (m, 2 H) 7.61 (br t, J=4.27 Hz, 1 H) 5.11-5.20 (m, 1 H) 4.63-4.71 (m, 1 H) 4.46-4.55 (m, 1 H) 2.91 (br d, J=10.68 Hz, 2 H) 2.59-2.68 (m, 1 H) 2.43-2.49 (m, 1 H) 2.03-2.10 (m, 1 H) 1.93-2.01 (m, 2 H) 1.67 (br d, J=10.68 Hz, 2 H) 1.23-1.33 (m, 2 H) 1.14-1.21 (m, 1 H) 1.04 (s, 6 H).
실시예 277-284
표 26의 화합물을 실시예 276에 대해 기재된 일반적 절차에 따라 2-(피페리딘-4-일)프로판-2-올을 적절한 아민으로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00155
표 26
Figure pct00156
실시예 285
3-(5-(6-아미노-5-((8-벤조일-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure pct00157
중간체 285A: tert-부틸 3-((2-아미노-6-클로로피리딘-3-일)메틸)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
THF (20 mL) 중 2-아미노-6-클로로니코틴알데히드 (500 mg, 3.19 mmol) 및 tert-부틸 (1R,5S)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (678 mg, 3.19 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 아세트산 (0.548 mL, 9.58 mmol)을 첨가하였다.　 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반되도록 한 다음, 0℃에서 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (1354 mg, 6.39 mmol)를 첨가하였다.　 이어서 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다.　 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다.　 이어서 반응물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하였다.　 반응 혼합물을 물 (50 mL)에 붓고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다.　 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다.　 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 25 g 칼럼, 0-100% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 tert-부틸 (1R,5S)-3-((2-아미노-6-클로로피리딘-3-일)메틸)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (620 mg, 1.207 mmol, 38% 수율)를 연갈색 고체로서 수득하였다.　 LCMS (방법 B): 체류 시간 2.74분, [M+H]+ 353.2.
중간체 285B: 3-((3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)메틸)-6-클로로피리딘-2-아민
무수 DCM (8 mL) 중 tert-부틸 (1R,5S)-3-((2-아미노-6-클로로피리딘-3-일) 메틸)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (600 mg, 1.700 mmol)의 잘 교반된 용액에 질소 분위기 하에 주위 온도에서 TFA (2 mL)를 첨가하였다.　 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다.　 반응물을 농축시켜 조 생성물 3-(((1R,5S)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일) 메틸)-6-클로로피리딘-2-아민 (550 mg, 1.696 mmol, 100% 수율)을 농후한 갈색빛 시럽으로서 수득하였다.　 LCMS (방법 B): 체류 시간 0.34분, [M+H]+ 253.2.
중간체 285C: (3-((2-아미노-6-클로로피리딘-3-일)메틸)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)(페닐) 메타논
0℃에서 DCM (10 mL) 중 3-(((1R,5S)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일) 메틸)-6-클로로피리딘-2-아민 (400 mg, 1.583 mmol)의 잘 교반된 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 TEA (1.324 mL, 9.50 mmol) 및 벤조산 무수물 (537 mg, 2.374 mmol)을 첨가하였다.　 이어서 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다.　 용매를 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다.　 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 25 g 칼럼, 0-100% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 ((1R,5S)-3-((2-아미노-6-클로로피리딘-3-일)메틸)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)(페닐)메타논 (560 mg, 1.048 mmol, 66% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.　 LCMS (방법 B): 체류 시간 2.07분, [M+H]+ 357.2.
중간체 285D: tert-부틸 5-아미노-4-(5-(6-아미노-5-((8-벤조일-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트
1,4-디옥산 (7 mL) 및 물 (1 mL) 중 ((1R,5S)-3-((2-아미노-6-클로로피리딘-3-일)메틸)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)(페닐) 메타논 (150 mg, 0.420 mmol) 및 tert-부틸 (S)-5-아미노-5-옥소-4-(1-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-2-일)펜타노에이트 (205 mg, 0.462 mmol)의 잘 교반된 용액을 포함하는 30 mL 마이크로웨이브 바이알에 질소 분위기 하에 주위 온도에서 중탄산나트륨 (88 mg, 1.051 mmol)을 첨가하였다.　 반응 혼합물을 20분 동안 반응 혼합물 내로 질소 기체로 버블링함으로써 탈기시켰다.　 다음에, Pd(PPh3)4 (24.29 mg, 0.021 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다.　 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 120℃로 2시간 동안 가열하였다.　 반응 용기를 주위 온도로 냉각되도록 하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 셀라이트 층을 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다.　 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 25 g 칼럼, 0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 tert-부틸-5-아미노-4-(5-(6-아미노-5-(((1R,5S)-8-벤조일-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (120 mg, 0.163 mmol, 39% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.　 LCMS (방법 B): 체류 시간 1.88분, [M+H]+ 639.2.
실시예 285:
N2 분위기 하에 마이크로웨이브 바이알에서 아세토니트릴 (3.0 mL) 중 tert-부틸 5-아미노-4-(5-(6-아미노-5-((8-벤조일-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (120 mg, 0.188 mmol)의 교반 용액에 벤젠술폰산 (44.6 mg, 0.282 mmol)을 첨가하였다.　 반응 혼합물을 밀봉하고, 마이크로웨이브에서 130℃에서 2시간 동안 조사하였다.　 반응이 완결된 후, 반응물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다.　 정제를 정제용 HPLC (희석제: THF: 아세토니트릴 (50:50); 칼럼: 엑스브리지 C18 (250 x 19)mm, 5마이크로미터; 이동상 A: 물 중 10 mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 15분에 걸쳐 30% A + 70% B에서 70% A + 30% B, 유량: 15 mL/분)를 사용하여 수행하였다.　 목적 생성물을 포함하는 분획을 동결건조시켜 건조시켜 3-(5-(6-아미노-5-((8-벤조일-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (32 mg, 0.055 mmol, 29% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.　 LCMS (방법 D): 체류 시간 1.32, 565.2 [M+H]+; HPLC (방법 A): 체류 시간 5.80분, 순도: 96.38%; 1H NMR: 400 MHz (DMSO) δ 10.99 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 7.55-7.40 (m, 6H), 7.20 (d, J = 6.40 Hz, 1H), 6.22 (s, 2H), 5.14 (br d, J = 13.20 Hz, 1H), 4.62 (br s, 1H), 4.46 (dd, J = 17.20, 51.40 Hz, 2H), 3.98 (br s, 1H), 3.46 (m, 2H), 2.93 (br t, J = 13.60 Hz, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.68-2.55 (m, 2H), 2.43 (m, 1H), 2.38-2.12 (m, 2H), 2.10-1.98 (m, 1H), 1.93-1.75 (m, 4H).
실시예 286
3-(5-(5-((2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-6-아미노피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온
Figure pct00158
중간체 286A: 3-((2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-6-클로로피리딘-2-아민
THF (15 mL) 중 2-아자스피로[3.3]헵탄 히드로클로라이드 (256 mg, 1.916 mmol) 및 2-아미노-6-클로로니코틴알데히드 (300 mg, 1.916 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 아세트산 (0.329 mL, 5.75 mmol)을 첨가하였다.　 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반되도록 한 다음, 0℃에서 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (812 mg, 3.83 mmol)를 첨가하였다.　 이어서 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다.　 반응이 완결된 후, 반응물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다.　 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 25 g 칼럼, 0-100% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 3-((2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-6-클로로피리딘-2-아민 (220 mg, 0.772 mmol, 40% 수율)을 담황색빛 고체로서 수득하였다.　 LCMS (방법 B): 체류 시간-0.50분, [M+H]+ 238.0.
중간체 286B: tert-부틸 4-(5-(5-((2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-6-아미노피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-아미노-5-옥소펜타노에이트
1,4-디옥산 (7.5 mL) 및 물 (1.5 mL) 중 3-((2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-6-클로로피리딘-2-아민 (100 mg, 0.421 mmol) 및 tert-부틸 (S)-5-아미노-5-옥소-4-(1-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 이소인돌린-2-일)펜타노에이트 (206 mg, 0.463 mmol)의 잘 교반된 용액을 포함하는 30 mL 마이크로웨이브 바이알에 질소 분위기 하에 주위 온도에서 중탄산나트륨 (88 mg, 1.052 mmol)을 첨가하였다.　 생성된 반응 혼합물을 15분 동안 반응 혼합물 내로 질소 기체로 버블링함으로써 탈기시켰다.　 이어서 Pd(PPh3)4 (24.30 mg, 0.021 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 120℃로 90분 동안 가열하였다.　 반응 용기를 주위 온도로 냉각되도록 하고, 에틸 아세테이트 (~100 mL)로 희석하고, 셀라이트의 층을 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다.　 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 25 g 칼럼, 0-5% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(5-(5-((2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-6-아미노피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-아미노-5-옥소펜타노에이트 (130 mg, 0.221 mmol, 53% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.　 LCMS (방법 B): 체류 시간 1.10분, [M+H]+ 520.2.
실시예 286:
아세토니트릴 (3 mL) 중 tert-부틸 4-(5-(5-((2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-6-아미노피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-아미노-5-옥소펜타노에이트 (120 mg, 0.231 mmol)의 교반 용액에 실온에서 TFA (1 mL)를 첨가하였다.　 반응 혼합물을 마이크로웨이브 하에 130℃에서 1시간 동안 교반하였다.　 반응이 완결된 후, 반응물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (희석제: THF: 아세토니트릴 (30 : 70); 칼럼: 엑스셀렉트(XSelect) C18 (150 x 19) mm, 5 마이크로미터; 이동상 A: 물 중 5 mM 포름산암모늄; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 18분에 걸쳐 95% A + 5% B에서 65% A + 35% B, 유량: 15 mL/분)에 의해 정제하였다.　 목적 생성물을 포함하는 분획을 동결건조시켜 건조시켜 3-(5-(5-((2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-6-아미노피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (21 mg, 0.047 mmol, 20% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.　 LCMS (방법 C): 체류 시간 1.14, 445.6 [M+H]+; HPLC (방법 C): 체류 시간 5.58분, 순도: 99.05%; 1H NMR: 400 MHZ (DMSO): δ 11.02 (s, 1H), 8.20-8.12 (m, 3H), 7.78 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.16 (s, 2H), 5.14 (dd, J = 4.8, 13.20 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 17.6, 53.8 Hz, 2H), 3.15-3.60 (m, DMSO의 물 피크에 병합된 5H-), 2.89-2.98 (m, 1H), 2.68-2.54 (m, 2H), 2.42-2.50 (m, 1H), 1.98-2.11 (m, 4H), 1.76 (m, 2H).
실시예 287
3-(5-(3,5-디플루오로-4-((4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure pct00159
중간체 287A: 에틸 2-브로모-3,5-디플루오로이소니코티네이트
에틸 2-브로모-3,5-디플루오로이소니코티네이트를 참조 WO2019/014352에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
중간체 287B: (2-브로모-3,5-디플루오로피리딘-4-일)메탄올
THF (3 mL) 중 에틸 2-브로모-3,5-디플루오로이소니코티네이트 (280 mg, 1.052 mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨 (0.119 g, 3.16 mmol)에 이어서 MeOH (1.5 mL)를 첨가하였다.　 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다.　 물을 첨가하여 반응을 종결시켰다.　 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 염수로 세척하였다.　 유기 상을 황산나트륨에 의해 건조시키고, 용매를 증발시켜 (2-브로모-3,5-디플루오로피리딘-4-일)메탄올 (0.145 g, 61.5% 수율)을 수득하였다.　 MS (ES): m/z = 223.9 [M+H]+.
중간체 287C: tert-부틸 5-아미노-4-(5-(3,5-디플루오로-4-(히드록시메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트
압력-릴리프 바이알에 (2-브로모-3,5-디플루오로피리딘-4-일)메탄올 (0.145 g, 0.647 mmol), tert-부틸 (S)-5-아미노-5-옥소-4-(1-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-2-일)펜타노에이트 (0.316 g, 0.712 mmol), Pd(dtbpf)Cl2 (0.013 g, 0.019 mmol), 디옥산 (2 mL) 및 2 M K3PO4 (0.971 mL, 1.942 mmol)를 첨가하였다.　 반응 혼합물을 질소로 5분 동안 버블링하였다.　 바이알을 밀봉하고, 반응 혼합물을 70℃로 1시간 동안 가열하였다.　 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하였다.　 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (0-20% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 tert-부틸 5-아미노-4-(5-(3,5-디플루오로-4-(히드록시메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.156 g, 52.2% 수율)를 수득하였다.　 tert-부틸 5-아미노-4-(5-(3,5-디플루오로-4-(히드록시메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 및 후속 중간체의 거울상이성질체 과잉률은 결정되지 않았다.　 MS (ES): m/z = 462.2 [M+H]+.
중간체 276D: 3-(5-(4-(클로로메틸)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
0℃에서 DCM (4 mL) 중 tert-부틸 5-아미노-4-(5-(3,5-디플루오로-4-(히드록시메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (156 mg, 0.338 mmol)에 DCM (1 mL) 중 티오닐 클로라이드 (0.074 mL, 1.014 mmol)를 적가하였다.　 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다.　 용매를 증발시켜 tert-부틸 5-아미노-4-(5-(4-(클로로메틸)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트를 수득하였다.　 MS (ES): m/z = 480.1 [M+H]+. tert-부틸 5-아미노-4-(5-(4-(클로로메틸)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트에 아세트산 (2 mL) 중 벤젠술폰산 (0.118 g, 0.744 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다.　 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 증발시켜 3-(5-(4-(클로로메틸)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.12 g, 87% 수율)을 수득하였다.　 MS (ES): m/z = 406.1 [M+H]+.
실시예 287:
3-(5-(4-(클로로메틸)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (20 mg, 0.045 mmol), 2-(4-피페리딜)-2-프로판올 (9.72 mg, 0.068 mmol)에 DMF (2 mL)에 이어서 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.063 mL, 0.362 mmol)을 첨가하였다.　 반응 혼합물을 80℃로 2시간 동안 가열하였다.　 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-(5-(3,5-디플루오로-4-((4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (11.8 mg, 49.6% 수율)을 수득하였다.　 정제용 HPLC 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm X 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:아세트산암모늄 포함 물; 구배: 20분에 걸쳐 11-51% B; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 3-(5-(3,5-디플루오로-4-((4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온의 거울상이성질체 과잉률은 결정되지 않았다.　 LCMS (방법 B): 체류 시간 0.94분.　 MS (ES): m/z = 513.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.99 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.14 (dd, J=13.2, 5.3 Hz, 1H), 4.56 (br d, J=17.4 Hz, 1H), 4.43 (d, J=17.4 Hz, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.46 (s, 1H), 3.00-2.84 (m, 3H), 2.63 (br d, J=17.5 Hz, 1H), 2.47-2.38(m, 1H), 2.10-1.90 (m, 3H), 1.64 (br d, J=11.8 Hz, 2H), 1.29-1.15 (m, 2H), 1.14-1.05 (m, 1H), 1.00 (s, 6H).
실시예 288-289
표 27의 화합물을 실시예 287에 대해 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00160
표 27
Figure pct00161
생물학적 검정
본 발명의 화합물의 약리학적 특성은 다수의 생물학적 검정에 의해 확인될 수 있다. 하기 예시된 생물학적 검정을 본 발명의 화합물을 사용하여 수행하였다.
헬리오스 세포 분해 검정
Jurkat 세포를 384 웰 세포 배양 플레이트에서 40 μL RPMI + 10% FBS 중에 80,000개 세포/웰로 플레이팅한 후, 관심 화합물을 첨가하기 위해 음향 분배 기술을 사용하였다. 세포 배양물을 37℃ 및 5% CO2에서 72시간 동안 인큐베이션하였다. 분석을 용이하게 하기 위해, 세포 배양물을 200 rpm에서 5분 동안 회전 침강시키고, 상청액을 폐기하였다. 플레이트를 진탕시켜 세포 펠릿을 축출한 후, 세포를 50 μL의 고정 완충제 (이바이오사이언스(eBioScience) FoxP3 완충제 세트 00-5523-00) 중에 실온에서 60분 동안 재현탁시켰다. 원심분리하고 상청액을 폐기한 후, 세포를 50 μL의 투과화 완충제 (이바이오사이언스 FoxP3 완충제 세트 00-5523-00)로 실온에서 10분 동안 투과화하였다. 투과화 후, 세포를 회전 침강시키고, 상청액을 1x 투과화 완충제 중 헬리오스, 이카로스 및 아이올로스 또는 상응하는 이소형 대조군에 대한 형광 표지된 항체 (이카로스-알렉사(Alexa)488 [바이오레전드(Biolegend), Cat #368408, 1:50], 헬리오스-PE [CST, Cat #29360, 1:50], 아이올로스-알렉사647 [바이오레전드, Cat #371106바이오레전드, 1:25]) 20 μL로 대체하고, 염색 반응물을 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하고; 광으로부터 보호하였다. 후속적으로, 30 μL의 1x 투과화 완충제를 첨가한 후, 세포를 원심분리하고, 상청액을 폐기하였다. 염색된 세포를 25 μL의 유동 세포측정 염색 완충제 (PBS + 0.2%BSA) 중에 재현탁시키고, 인텔리시트 아이크 플러스(Intellicyt Ique Plus) 유동 세포측정기를 사용하여 분석하였다.
표 A
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
헬리오스 인간 T 조절 세포 분해 검정
동결보존된 인간 T 조절 세포를 RPMI + 10%FBS + 20 ng/mL IL-2에서 해동시켰다. 1200 rpm에서 5분 동안 회전시킨 후, 세포를 RPMI+10%FBS+ 20 ng/mL 중에 재현탁시키고, 37℃에서 5% CO2로 3시간 동안 휴지시켰다. 이어서 세포를 384 웰 세포 배양 플레이트에서 40 μL RPMI + 10% FBS + 20ng/mL 인간 IL-2 중에 40,000개 세포/웰로 플레이팅한 후, 관심 화합물을 첨가하기 위해 음향 분배 기술 (ECHO 555)을 사용하였다. 세포 배양물을 37℃ 및 5% CO2에서 20시간 동안 인큐베이션하였다. 분석을 용이하게 하기 위해, 세포 배양물을 1200 rpm에서 5분 동안 회전 침강시키고, EL406 플레이트 세척기를 사용하여 상청액을 폐기하였다. 70 μL PBS로 3회 세척한 후, 세포 펠릿을 50 μL의 근 IR 생존율 염색 용액 (라이프 테크놀로지스(Life Technologies), Cat# L34975) 중에 재현탁시키고, 광으로부터 보호된 얼음 상에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 세포를 70 μL PBS + 0.5% BSA로 EL406 플레이트 세척기를 사용하여 3회 세척하였다. 플레이트를 진탕시켜 세포 펠릿을 제거한 후, 세포를 50 μL의 고정 완충제 (이바이오사이언스 FoxP3 완충제 세트 00-5523-00) 중에 실온에서 60분 동안 재현탁시켰다. 원심분리하고 상청액을 폐기한 후, 세포를 실온에서 50 μL의 투과화 완충제 (이바이오사이언스 FoxP3 완충제 세트 00-5523-00)로 10분 동안 투과화하였다. 투과화 후, 세포를 스핀 다운시키고, 상청액을 1x 투과화 완충제 중 헬리오스에 대한 형광 표지된 항체 (헬리오스-APC [바이오레전드, Cat# 137222, 1:50]) 30 μL로 대체하고, 염색 반응물을 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하고; 광으로부터 보호하였다. 후속적으로, 30 μL의 1x 투과화 완충제를 첨가한 후, 세포를 원심분리하고, 상청액을 폐기하였다. 염색된 세포를 30 μL의 유동 세포측정 염색 완충제 (PBS + 0.5%BSA) 중에 재현탁시키고, 인텔리시트 아이크 플러스 유동 세포측정기를 사용하여 분석하였다.
표 B
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
Figure pct00169
SEQUENCE LISTING <110> BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY <120> PYRIDINYL SUBSTITUTED OXOISOINDOLINE COMPOUNDS <130> 13888-WO-PCT <150> US63170865 <151> 2021-04-05 <150> US63189318 <151> 2021-05-17 <160> 8 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 526 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Glu Thr Glu Ala Ile Asp Gly Tyr Ile Thr Cys Asp Asn Glu Leu 1 5 10 15 Ser Pro Glu Arg Glu His Ser Asn Met Ala Ile Asp Leu Thr Ser Ser 20 25 30 Thr Pro Asn Gly Gln His Ala Ser Pro Ser His Met Thr Ser Thr Asn 35 40 45 Ser Val Lys Leu Glu Met Gln Ser Asp Glu Glu Cys Asp Arg Lys Pro 50 55 60 Leu Ser Arg Glu Asp Glu Ile Arg Gly His Asp Glu Gly Ser Ser Leu 65 70 75 80 Glu Glu Pro Leu Ile Glu Ser Ser Glu Val Ala Asp Asn Arg Lys Val 85 90 95 Gln Glu Leu Gln Gly Glu Gly Gly Ile Arg Leu Pro Asn Gly Lys Leu 100 105 110 Lys Cys Asp Val Cys Gly Met Val Cys Ile Gly Pro Asn Val Leu Met 115 120 125 Val His Lys Arg Ser His Thr Gly Glu Arg Pro Phe His Cys Asn Gln 130 135 140 Cys Gly Ala Ser Phe Thr Gln Lys Gly Asn Leu Leu Arg His Ile Lys 145 150 155 160 Leu His Ser Gly Glu Lys Pro Phe Lys Cys Pro Phe Cys Ser Tyr Ala 165 170 175 Cys Arg Arg Arg Asp Ala Leu Thr Gly His Leu Arg Thr His Ser Val 180 185 190 Gly Lys Pro His Lys Cys Asn Tyr Cys Gly Arg Ser Tyr Lys Gln Arg 195 200 205 Ser Ser Leu Glu Glu His Lys Glu Arg Cys His Asn Tyr Leu Gln Asn 210 215 220 Val Ser Met Glu Ala Ala Gly Gln Val Met Ser His His Val Pro Pro 225 230 235 240 Met Glu Asp Cys Lys Glu Gln Glu Pro Ile Met Asp Asn Asn Ile Ser 245 250 255 Leu Val Pro Phe Glu Arg Pro Ala Val Ile Glu Lys Leu Thr Gly Asn 260 265 270 Met Gly Lys Arg Lys Ser Ser Thr Pro Gln Lys Phe Val Gly Glu Lys 275 280 285 Leu Met Arg Phe Ser Tyr Pro Asp Ile His Phe Asp Met Asn Leu Thr 290 295 300 Tyr Glu Lys Glu Ala Glu Leu Met Gln Ser His Met Met Asp Gln Ala 305 310 315 320 Ile Asn Asn Ala Ile Thr Tyr Leu Gly Ala Glu Ala Leu His Pro Leu 325 330 335 Met Gln His Pro Pro Ser Thr Ile Ala Glu Val Ala Pro Val Ile Ser 340 345 350 Ser Ala Tyr Ser Gln Val Tyr His Pro Asn Arg Ile 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Asn Gly Gln His Ala Ser Pro Ser His Met Thr Ser Thr Asn 35 40 45 Ser Val Lys Leu Glu Met Gln Ser Asp Glu Glu Cys Asp Arg Lys Pro 50 55 60 Leu Ser Arg Glu Asp Glu Ile Arg Gly His Asp Glu Gly Ser Ser Leu 65 70 75 80 Glu Glu Pro Leu Ile Glu Ser Ser Glu Val Ala Asp Asn Arg Lys Val 85 90 95 Gln Glu Leu Gln Gly Glu Gly Gly Ile Arg Leu Pro Asn Gly Glu Arg 100 105 110 Pro Phe His Cys Asn Gln Cys Gly Ala Ser Phe Thr Gln Lys Gly Asn 115 120 125 Leu Leu Arg His Ile Lys Leu His Ser Gly Glu Lys Pro Phe Lys Cys 130 135 140 Pro Phe Cys Ser Tyr Ala Cys Arg Arg Arg Asp Ala Leu Thr Gly His 145 150 155 160 Leu Arg Thr His Ser Val Gly Lys Pro His Lys Cys Asn Tyr Cys Gly 165 170 175 Arg Ser Tyr Lys Gln Arg Ser Ser Leu Glu Glu His Lys Glu Arg Cys 180 185 190 His Asn Tyr Leu Gln Asn Val Ser Met Glu Ala Ala Gly Gln Val Met 195 200 205 Ser His His Val Pro Pro Met Glu Asp Cys Lys Glu Gln Glu Pro Ile 210 215 220 Met Asp Asn Asn Ile Ser Leu Val Pro Phe Glu Arg Pro Ala Val Ile 225 230 235 240 Glu Lys Leu Thr Gly 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Leu Asp His Val Met Tyr Thr Ile His Met 450 455 460 Gly Cys His Gly Tyr Arg Asp Pro Leu Glu Cys Asn Ile Cys Gly Tyr 465 470 475 480 Arg Ser Gln Asp Arg Tyr Glu Phe Ser Ser His Ile Val Arg Gly Glu 485 490 495 His Thr Phe His 500 <210> 3 <211> 452 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 Met Glu Thr Glu Ala Ile Asp Gly Tyr Ile Thr Cys Asp Asn Glu Leu 1 5 10 15 Ser Pro Glu Arg Glu His Ser Asn Met Ala Ile Asp Leu Thr Ser Ser 20 25 30 Thr Pro Asn Gly Gln His Ala Ser Pro Ser His Met Thr Ser Thr Asn 35 40 45 Ser Val Lys Leu Glu Met Gln Ser Asp Glu Glu Cys Asp Arg Lys Pro 50 55 60 Leu Ser Arg Glu Asp Glu Ile Arg Gly His Asp Glu Gly Ser Ser Leu 65 70 75 80 Glu Glu Pro Leu Ile Glu Ser Ser Glu Val Ala Asp Asn Arg Lys Val 85 90 95 Gln Glu Leu Gln Gly Glu Gly Gly Ile Arg Leu Pro Asn Gly Glu Arg 100 105 110 Pro Phe His Cys Asn Gln Cys Gly Ala Ser Phe Thr Gln Lys Gly Asn 115 120 125 Leu Leu Arg His Ile Lys Leu His Ser Gly Glu Lys Pro Phe Lys Cys 130 135 140 Pro Phe Cys Ser Tyr Ala Cys Arg Arg Arg Asp Ala Leu Thr Gly His 145 150 155 160 Leu Arg Thr His Ser Val Gly Lys Pro His Lys Cys Asn Tyr Cys Gly 165 170 175 Arg Ser Tyr Lys Gln Arg Ser Ser Leu Glu Glu His Lys Glu Arg Cys 180 185 190 His Asn Tyr Leu Gln Asn Val Ser Met Glu Ala Ala Gly Gln Val Met 195 200 205 Ser His His Gly Glu Lys Leu Met Arg Phe Ser Tyr Pro Asp Ile His 210 215 220 Phe Asp Met Asn Leu Thr Tyr Glu Lys Glu Ala Glu Leu Met Gln Ser 225 230 235 240 His Met Met Asp Gln Ala Ile Asn Asn Ala Ile Thr Tyr Leu Gly Ala 245 250 255 Glu Ala Leu His Pro Leu Met Gln His Pro Pro Ser Thr Ile Ala Glu 260 265 270 Val Ala Pro Val Ile Ser Ser Ala Tyr Ser Gln Val Tyr His Pro Asn 275 280 285 Arg Ile Glu Arg Pro Ile Ser Arg Glu Thr Ala Asp Ser His Glu Asn 290 295 300 Asn Met Asp Gly Pro Ile Ser Leu Ile Arg Pro Lys Ser Arg Pro Gln 305 310 315 320 Glu Arg Glu Ala Ser Pro Ser Asn Ser Cys Leu Asp Ser Thr Asp Ser 325 330 335 Glu Ser Ser His Asp Asp His Gln Ser Tyr Gln Gly His Pro Ala Leu 340 345 350 Asn Pro Lys Arg Lys Gln Ser Pro Ala Tyr Met Lys 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110 Lys Cys Asp Val Cys Gly Met Val Cys Ile Gly Pro Asn Val Leu Met 115 120 125 Val His Lys Arg Ser His Thr Gly Glu Arg Pro Phe His Cys Asn Gln 130 135 140 Cys Gly Ala Ser Phe Thr Gln Lys Gly Asn Leu Leu Arg His Ile Lys 145 150 155 160 Leu His Ser Gly Glu Lys Pro Phe Lys Cys Pro Phe Cys Ser Tyr Ala 165 170 175 Cys Arg Arg Arg Asp Ala Leu Thr Gly His Leu Arg Thr His Ser Val 180 185 190 Gly Lys Pro His Lys Cys Asn Tyr Cys Gly Arg Ser Tyr Lys Gln Arg 195 200 205 Ser Ser Leu Glu Glu His Lys Glu Arg Cys His Asn Tyr Leu Gln Asn 210 215 220 Val Ser Met Glu Ala Ala Gly Gln Val Met Ser His His Asp Ser 225 230 235 <210> 5 <211> 454 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 5 Met Glu Thr Glu Ala Ile Asp Gly Tyr Ile Thr Cys Asp Asn Glu Leu 1 5 10 15 Ser Pro Glu Arg Glu His Ser Asn Met Ala Ile Asp Leu Thr Ser Ser 20 25 30 Thr Pro Asn Gly Gln His Ala Ser Pro Ser His Met Thr Ser Thr Asn 35 40 45 Ser Val Lys Leu Glu Met Gln Ser Asp Glu Glu Cys Asp Arg Lys Pro 50 55 60 Leu Ser Arg Glu Asp Glu Ile Arg Gly His Asp Glu Gly Ser Ser Leu 65 70 75 80 Glu Glu Pro Leu Ile Glu Ser Ser Glu Val Ala Asp Asn Arg Lys Val 85 90 95 Gln Glu Leu Gln Gly Glu Gly Gly Ile Arg Leu Pro Asn Gly Glu Arg 100 105 110 Pro Phe His Cys Asn Gln Cys Gly Ala Ser Phe Thr Gln Lys Gly Asn 115 120 125 Leu Leu Arg His Ile Lys Leu His Ser Gly Glu Lys Pro Phe Lys Cys 130 135 140 Pro Phe Cys Ser Tyr Ala Cys Arg Arg Arg Asp Ala Leu Thr Gly His 145 150 155 160 Leu Arg Thr His Ser Val Pro Pro Met Glu Asp Cys Lys Glu Gln Glu 165 170 175 Pro Ile Met Asp Asn Asn Ile Ser Leu Val Pro Phe Glu Arg Pro Ala 180 185 190 Val Ile Glu Lys Leu Thr Gly Asn Met Gly Lys Arg Lys Ser Ser Thr 195 200 205 Pro Gln Lys Phe Val Gly Glu Lys Leu Met Arg Phe Ser Tyr Pro Asp 210 215 220 Ile His Phe Asp Met Asn Leu Thr Tyr Glu Lys Glu Ala Glu Leu Met 225 230 235 240 Gln Ser His Met Met Asp Gln Ala Ile Asn Asn Ala Ile Thr Tyr Leu 245 250 255 Gly Ala Glu Ala Leu His Pro Leu Met Gln His Pro Pro Ser Thr Ile 260 265 270 Ala Glu Val Ala Pro Val Ile Ser Ser Ala Tyr Ser Gln Val Tyr His 275 280 285 Pro Asn Arg Ile Glu Arg Pro Ile Ser Arg Glu Thr Ala Asp Ser His 290 295 300 Glu Asn Asn Met Asp Gly Pro Ile Ser Leu Ile Arg Pro Lys Ser Arg 305 310 315 320 Pro Gln Glu Arg Glu Ala Ser Pro Ser Asn Ser Cys Leu Asp Ser Thr 325 330 335 Asp Ser Glu Ser Ser His Asp Asp His Gln Ser Tyr Gln Gly His Pro 340 345 350 Ala Leu Asn Pro Lys Arg Lys Gln Ser Pro Ala Tyr Met Lys Glu Asp 355 360 365 Val Lys Ala Leu Asp Thr Thr Lys Ala Pro Lys Gly Ser Leu Lys Asp 370 375 380 Ile Tyr Lys Val Phe Asn Gly Glu Gly Glu Gln Ile Arg Ala Phe Lys 385 390 395 400 Cys Glu His Cys Arg Val Leu Phe Leu Asp His Val Met Tyr Thr Ile 405 410 415 His Met Gly Cys His Gly Tyr Arg Asp Pro Leu Glu Cys Asn Ile Cys 420 425 430 Gly Tyr Arg Ser Gln Asp Arg Tyr Glu Phe Ser Ser His Ile Val Arg 435 440 445 Gly Glu His Thr Phe His 450 <210> 6 <211> 23 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 6 Phe His Cys Asn Gln Cys Gly Ala Ser Phe Thr Gln Lys Gly Asn Leu 1 5 10 15 Leu Arg His Ile Lys Leu His 20 <210> 7 <211> 585 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 7 Met His Thr Pro Pro Ala Leu Pro Arg Arg Phe Gln Gly Gly Gly Arg 1 5 10 15 Val Arg Thr Pro Gly Ser His Arg Gln Gly Lys Asp Asn Leu Glu Arg 20 25 30 Asp Pro Ser Gly Gly Cys Val Pro Asp Phe Leu Pro Gln Ala Gln Asp 35 40 45 Ser Asn His Phe Ile Met Glu Ser Leu Phe Cys Glu Ser Ser Gly Asp 50 55 60 Ser Ser Leu Glu Lys Glu Phe Leu Gly Ala Pro Val Gly Pro Ser Val 65 70 75 80 Ser Thr Pro Asn Ser Gln His Ser Ser Pro Ser Arg Ser Leu Ser Ala 85 90 95 Asn Ser Ile Lys Val Glu Met Tyr Ser Asp Glu Glu Ser Ser Arg Leu 100 105 110 Leu Gly Pro Asp Glu Arg Leu Leu Glu Lys Asp Asp Ser Val Ile Val 115 120 125 Glu Asp Ser Leu Ser Glu Pro Leu Gly Tyr Cys Asp Gly Ser Gly Pro 130 135 140 Glu Pro His Ser Pro Gly Gly Ile Arg Leu Pro Asn Gly Lys Leu Lys 145 150 155 160 Cys Asp Val Cys Gly Met Val Cys Ile Gly Pro Asn Val Leu Met Val 165 170 175 His Lys Arg Ser His Thr Gly Glu Arg Pro Phe His Cys Asn Gln Cys 180 185 190 Gly Ala Ser Phe Thr Gln Lys Gly Asn Leu Leu Arg His Ile Lys Leu 195 200 205 His Ser Gly Glu Lys Pro Phe Lys Cys Pro Phe Cys Asn Tyr Ala Cys 210 215 220 Arg Arg Arg Asp Ala Leu Thr Gly His Leu Arg Thr His Ser Val Ser 225 230 235 240 Ser Pro Thr Val Gly Lys Pro Tyr Lys Cys Asn Tyr Cys Gly Arg Ser 245 250 255 Tyr Lys Gln Gln Ser Thr Leu Glu Glu His Lys Glu Arg Cys His Asn 260 265 270 Tyr Leu Gln Ser Leu Ser Thr Glu Ala Gln Ala Leu Ala Gly Gln Pro 275 280 285 Gly Asp Glu Ile Arg Asp Leu Glu Met Val Pro Asp Ser Met Leu His 290 295 300 Ser Ser Ser Glu Arg Pro Thr Phe Ile Asp Arg Leu Ala Asn Ser Leu 305 310 315 320 Thr Lys Arg Lys Arg Ser Thr Pro Gln Lys Phe Val Gly Glu Lys Gln 325 330 335 Met Arg Phe Ser Leu Ser Asp Leu Pro Tyr Asp Val Asn Ser Gly Gly 340 345 350 Tyr Glu Lys Asp Val Glu Leu Val Ala His His Ser Leu Glu Pro Gly 355 360 365 Phe Gly Ser Ser Leu Ala Phe Val Gly Ala Glu His Leu Arg Pro Leu 370 375 380 Arg Leu Pro Pro Thr Asn Cys Ile Ser Glu Leu Thr Pro Val Ile Ser 385 390 395 400 Ser Val Tyr Thr Gln Met Gln Pro Leu Pro Gly Arg Leu Glu Leu Pro 405 410 415 Gly Ser Arg Glu Ala Gly Glu Gly Pro Glu Asp Leu Ala Asp Gly Gly 420 425 430 Pro Leu Leu Tyr Arg Pro Arg Gly Pro Leu Thr Asp Pro Gly Ala Ser 435 440 445 Pro Ser Asn Gly Cys Gln Asp Ser Thr Asp Thr Glu Ser Asn His Glu 450 455 460 Asp Arg Val Ala Gly Val Val Ser Leu Pro Gln Gly Pro Pro Pro Gln 465 470 475 480 Pro Pro Pro Thr Ile Val Val Gly Arg His Ser Pro Ala Tyr Ala Lys 485 490 495 Glu Asp Pro Lys Pro Gln Glu Gly Leu Leu Arg Gly Thr Pro Gly Pro 500 505 510 Ser Lys Glu Val Leu Arg Val Val Gly Glu Ser Gly Glu Pro Val Lys 515 520 525 Ala Phe Lys Cys Glu His Cys Arg Ile Leu Phe Leu Asp His Val Met 530 535 540 Phe Thr Ile His Met Gly Cys His Gly Phe Arg Asp Pro Phe Glu Cys 545 550 555 560 Asn Ile Cys Gly Tyr His Ser Gln Asp Arg Tyr Glu Phe Ser Ser His 565 570 575 Ile Val Arg Gly Glu His Lys Val Gly 580 585 <210> 8 <211> 544 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 8 Met Asp Ser Arg Tyr Leu Gln Leu Gln Leu Tyr Leu Pro Ser Cys Ser 1 5 10 15 Leu Leu Gln Gly Ser Gly Asp Ser Ser Leu Glu Lys Glu Phe Leu Gly 20 25 30 Ala Pro Val Gly Pro Ser Val Ser Thr Pro Asn Ser Gln His Ser Ser 35 40 45 Pro Ser Arg Ser Leu Ser Ala Asn Ser Ile Lys Val Glu Met Tyr Ser 50 55 60 Asp Glu Glu Ser Ser Arg Leu Leu Gly Pro Asp Glu Arg Leu Leu Glu 65 70 75 80 Lys Asp Asp Ser Val Ile Val Glu Asp Ser Leu Ser Glu Pro Leu Gly 85 90 95 Tyr Cys Asp Gly Ser Gly Pro Glu Pro His Ser Pro Gly Gly Ile Arg 100 105 110 Leu Pro Asn Gly Lys Leu Lys Cys Asp Val Cys Gly Met Val Cys Ile 115 120 125 Gly Pro Asn Val Leu Met Val His Lys Arg Ser His Thr Gly Glu Arg 130 135 140 Pro Phe His Cys Asn Gln Cys Gly Ala Ser Phe Thr Gln Lys Gly Asn 145 150 155 160 Leu Leu Arg His Ile Lys Leu His Ser Gly Glu Lys Pro Phe Lys Cys 165 170 175 Pro Phe Cys Asn Tyr Ala Cys Arg Arg Arg Asp Ala Leu Thr Gly His 180 185 190 Leu Arg Thr His Ser Val Ser Ser Pro Thr Val Gly Lys Pro Tyr Lys 195 200 205 Cys Asn Tyr Cys Gly Arg Ser Tyr Lys Gln Gln Ser Thr Leu Glu Glu 210 215 220 His Lys Glu Arg Cys His Asn Tyr Leu Gln Ser Leu Ser Thr Glu Ala 225 230 235 240 Gln Ala Leu Ala Gly Gln Pro Gly Asp Glu Ile Arg Asp Leu Glu Met 245 250 255 Val Pro Asp Ser Met Leu His Ser Ser Ser Glu Arg Pro Thr Phe Ile 260 265 270 Asp Arg Leu Ala Asn Ser Leu Thr Lys Arg Lys Arg Ser Thr Pro Gln 275 280 285 Lys Phe Val Gly Glu Lys Gln Met Arg Phe Ser Leu Ser Asp Leu Pro 290 295 300 Tyr Asp Val Asn Ser Gly Gly Tyr Glu Lys Asp Val Glu Leu Val Ala 305 310 315 320 His His Ser Leu Glu Pro Gly Phe Gly Ser Ser Leu Ala Phe Val Gly 325 330 335 Ala Glu His Leu Arg Pro Leu Arg Leu Pro Pro Thr Asn Cys Ile Ser 340 345 350 Glu Leu Thr Pro Val Ile Ser Ser Val Tyr Thr Gln Met Gln Pro Leu 355 360 365 Pro Gly Arg Leu Glu Leu Pro Gly Ser Arg Glu Ala Gly Glu Gly Pro 370 375 380 Glu Asp Leu Ala Asp Gly Gly Pro Leu Leu Tyr Arg Pro Arg Gly Pro 385 390 395 400 Leu Thr Asp Pro Gly Ala Ser Pro Ser Asn Gly Cys Gln Asp Ser Thr 405 410 415 Asp Thr Glu Ser Asn His Glu Asp Arg Val Ala Gly Val Val Ser Leu 420 425 430 Pro Gln Gly Pro Pro Pro Gln Pro Pro Pro Thr Ile Val Val Gly Arg 435 440 445 His Ser Pro Ala Tyr Ala Lys Glu Asp Pro Lys Pro Gln Glu Gly Leu 450 455 460 Leu Arg Gly Thr Pro Gly Pro Ser Lys Glu Val Leu Arg Val Val Gly 465 470 475 480 Glu Ser Gly Glu Pro Val Lys Ala Phe Lys Cys Glu His Cys Arg Ile 485 490 495 Leu Phe Leu Asp His Val Met Phe Thr Ile His Met Gly Cys His Gly 500 505 510 Phe Arg Asp Pro Phe Glu Cys Asn Ile Cys Gly Tyr His Ser Gln Asp 515 520 525 Arg Tyr Glu Phe Ser Ser His Ile Val Arg Gly Glu His Lys Val Gly 530 535 540

Claims (19)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염:
    Figure pct00170

    여기서:
    Z는 CR6R6 또는 C=O이고;
    고리 A는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제파닐, 테트라히드로피리다지닐, 1,4-아자포스피난 4-옥시드, 피라졸릴, 이소인돌리닐, 디히드로피롤로[3,4-c]피리디닐, 데카히드로퀴놀리닐, 테트라히드로피리디닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로나프티리디닐, 헥사히드로시클로펜타[c]피롤릴, 헥사히드로푸로[3,4-c]피롤릴, 테트라히드로피라졸로[4,3-c]피리디닐, 테트라히드로이속사졸로[4,5-c]피리디닐, 테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐, 옥타히드로이소인돌릴, 옥타히드로피롤로[3,4-b]피리디닐, 옥타히드로시클로펜타[c]피롤릴, 옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤릴, 아자스피로[3.3]헵타닐, 디아자스피로[3.3]헵타닐, 옥사아자스피로[3.3]헵타닐, 옥사아자비시클로[3.1.1]헵타닐, 디아자스피로[3.4]옥타닐, 옥사아자스피로[3.4]옥타닐, 아자스피로[3.5]노나닐, 옥사아자스피로[3.5]노나닐, 디아자스피로[3.5]노나닐, 디아자스피로[4.4]노나닐, 아자스피로[4.5]데카닐, 디아자스피로[4.5]데카닐, 옥사아자스피로[4.5]데카닐, 디아자스피로[4.5]데카노닐, 옥사디아자스피로[4.5]데카닐, 스피로[인돌린-3,4'-피페리디닐], 2H-스피로[벤조푸란-3,4'-피페리디닐], 3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리디닐], 2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리디닐], 아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 아자비시클로[3.1.1]헵타닐, 옥사아자비시클로[3.1.1]헵타닐, 아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 디아자비시클로[3.2.1]옥타닐 또는 옥사아자비시클로[3.2.1]옥타닐이고;
    R1은 F, -CN, -OH, C1-4 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-3 히드록시알킬, -CH2OCH3, -C(O)(C1-4 알킬), -C(O)OH, -C(O)O(C1-4 알킬), -C(O)NRyRy, -CH2NRxC(O)OC(CH3)3, -NRxC(O)OCH3, -NRxC(O)OC(CH3)3, -C(O)NRx(시클로헥실), -S(O)2CH3, -P(O)(OH)O(페닐), -CH2(페닐), -C(O)(시클로프로필), -C(O)(페닐), -NRx(페닐), -CH2NRxC(O)(페닐), -NRxC(O)(페닐), -CH2O(플루오로페닐), -CH2O(클로로피리디닐), -NRxS(O)2CH3, -NRxS(O)2(페닐), 시클로프로필, 메틸 옥사디아졸릴, 메틸이속사졸릴, 티오페닐, -O(페닐), -O(tert-부톡시카르보닐)페닐), -O((tert-부톡시카르보닐)아미노)페닐), 또는 0, 1, 또는 2개의 R1a로 치환된 페닐이고;
    각각의 R1a는 독립적으로 F, Cl, -OH, -CH3, -CHF2, -CF3, 또는 -S(O)2CH3이고;
    각각의 R2는 독립적으로 F, -CN, -OH, -CH3, -CF3, -C(CH3)2OH, 또는 -C(O)C(CH3)3이고;
    각각의 R3은 독립적으로 F, Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, 또는 -NH2이고;
    각각의 R4는 독립적으로 F, Cl, 또는 -CH3이고;
    각각의 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬이고;
    Rx는 수소 또는 -CH3이고;
    각각의 Ry는 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이고;
    m은 0 또는 1이고;
    n은 0, 1, 또는 2이고;
    p는 0, 1, 또는 2이고;
    q는 0, 1, 2, 또는 3이고;
    단,
    (1) 고리 A가 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐인 경우에, m은 1이고;
    (2) 고리 A가 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐이고; m이 1이고; R1이 C1-4 알킬, C1-2 플루오로알킬, -C(O)(C1-3 알킬), -C(O)NRyRy, -CH2(페닐), 페닐 또는 메틸페닐인 경우에; R2는 F, -CN, -OH, -CF3, -C(CH3)2OH 또는 -C(O)C(CH3)3이다.
  2. 제1항에 있어서, Z가 CR6R6인 화합물 또는 그의 염.
  3. 제1항에 있어서, Z가 C=O인 화합물 또는 그의 염.
  4. 제1항에 있어서, R1이 F, -CN, -OH, -CH3, -C(CH3)3, -CF2CH2CH3, -CH2OH, -CH(CH3)OH, -C(CH3)2OH, -CH2OCH3, -C(O)CH3, -C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)OCH2CH3, -C(O)OCH(CH3)2, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)NH2, -CH2NHC(O)OC(CH3)3, -NHC(O)OCH3, -NHC(O)OC(CH3)3, -N(CH3)C(O)OCH3, -N(CH3)C(O)OC(CH3)3, -C(O)NHC(CH3)3, -C(O)NH(시클로헥실), -S(O)2CH3, -P(O)(OH)O(페닐), -CH2(페닐), -C(O)(시클로프로필), -C(O)(페닐), -NH(페닐), -N(CH3)(페닐), -CH2NHC(O)(페닐), -CH2N(CH3)C(O)(페닐), -N(CH3)C(O)(페닐), -CH2O(플루오로페닐), -CH2O(클로로피리디닐), -N(CH3)S(O)2CH3, -N(CH3)S(O)2(페닐), 시클로프로필, 메틸 옥사디아졸릴, 메틸이속사졸릴, 티오페닐, -O(페닐), -O(tert-부톡시카르보닐)페닐), -O((tert-부톡시카르보닐)아미노)페닐), 또는 0, 1, 또는 2개의 R1a로 치환된 페닐인 화합물 또는 그의 염.
  5. 제1항에 있어서,
    고리 A가 아제티디닐, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐이고;
    m이 1이고;
    R1이 F, -CN, -OH, -CH3, -C(CH3)3, -CF2CH2CH3, -CH2OH, -CH(CH3)OH, -C(CH3)2OH, -CH2OCH3, -C(O)CH3, -C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)OCH2CH3, -C(O)OCH(CH3)2, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)NH2, -CH2NHC(O)OC(CH3)3, -NHC(O)OCH3, -NHC(O)OC(CH3)3, -N(CH3)C(O)OCH3, -N(CH3)C(O)OC(CH3)3, -C(O)NHC(CH3)3, -C(O)NH(시클로헥실), -S(O)2CH3, -P(O)(OH)O(페닐), -CH2(페닐), -C(O)(시클로프로필), -C(O)(페닐), -NH(페닐), -N(CH3)(페닐), -CH2NHC(O)(페닐), -CH2N(CH3)C(O)(페닐), -N(CH3)C(O)(페닐), -CH2O(플루오로페닐), -CH2O(클로로피리디닐), -N(CH3)S(O)2CH3, -N(CH3)S(O)2(페닐), 시클로프로필, 메틸 옥사디아졸릴, 메틸이속사졸릴, 티오페닐, -O(페닐), -O(tert-부톡시카르보닐)페닐), -O((tert-부톡시카르보닐)아미노)페닐), 또는 0, 1, 또는 2개의 R1a로 치환된 페닐이고;
    R2가 F, -CN, -OH, -CF3, -C(CH3)2OH, 또는 -C(O)C(CH3)3인
    화합물 또는 그의 염.
  6. 제1항에 있어서, 고리 A가 아제티디닐인 화합물 또는 그의 염.
  7. 제1항에 있어서, 고리 A가 피롤릴인 화합물 또는 그의 염.
  8. 제1항에 있어서, 고리 A가 피페리디닐인 화합물 또는 그의 염.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 -C(CH3)3, -C(CH3)2OH, -CH2OCH3, -C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)NH2, -CH2NHC(O)OC(CH3)3, -NHC(O)OC(CH3)3, -N(CH3)C(O)OC(CH3)3, -S(O)2CH3, 또는 -P(O)(OH)O(페닐)이고;
    m이 1인
    화합물 또는 그의 염.
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 0, 1 또는 2개의 R1a로 치환된 페닐이고;
    m이 1인
    화합물 또는 그의 염.
  11. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이
    Figure pct00171

    인 화합물 또는 그의 염.
  12. 제1항에 있어서, 하기인 화합물 또는 그의 염:
    3-(5-(5-클로로-4-((3-(3,4-디플루오로페닐)아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (1);
    3-(5-(5-플루오로-4-((3-(메톡시메틸)아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (2);
    3-(5-(4-((3-(3,4-디플루오로페닐)아제티딘-1-일)메틸)-5-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (3);
    3-(5-(5-플루오로-4-((3-(4-플루오로페닐)아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (4);
    3-(5-(5-플루오로-4-((3-히드록시-3-페닐아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (5);
    3-(5-(4-((3-(3,4-디플루오로페닐)아제티딘-1-일)메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (6);
    3-(5-(3-플루오로-4-((3-(메톡시메틸)아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (7);
    3-(5-(3-플루오로-4-((2-(4-플루오로페닐)아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (8);
    3-(5-(3-플루오로-4-((3-히드록시-3-페닐아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (9);
    3-(5-(4-((2-(3-플루오로페닐)아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (10);
    3-(5-(4-((3-(3-플루오로페닐)아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (11);
    3-(5-(4-((3-(2-플루오로페닐)아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (12);
    3-(5-(4-((3-(4-플루오로페닐)아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (13);
    3-(5-(4-((3-(2-클로로페닐)아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (14);
    3-(5-(4-((3-(3-클로로페닐)아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (15);
    3-(5-(4-((3-(4-클로로페닐)아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (16);
    3-(1-옥소-5-(4-((3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일) 이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (17);
    3-(1-옥소-5-(4-((3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일) 이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (18);
    3-(1-옥소-5-(4-((3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일) 이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (19);
    3-(5-(4-((3-(3-(디플루오로메틸)페닐)아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (20);
    3-(5-(4-((3-(4-(디플루오로메틸)페닐)아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (21);
    3-(5-(4-((3-(2,4-디플루오로페닐)아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (22);
    3-(5-(4-((3-(2,3-디플루오로페닐)아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (23);
    3-(5-(4-((3-(3,5-디플루오로페닐)아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (24);
    3-(5-(4-((3-(3,4-디클로로페닐)아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (25);
    3-(5-(4-((3-(3,5-디클로로페닐)아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (26);
    3-(1-옥소-5-(4-((3-(티오펜-3-일)아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (27);
    tert-부틸 (1-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피리딘-4-일) 메틸)아제티딘-3-일)카르바메이트 (28);
    3-(1-옥소-5-(4-((3-(페닐아미노)아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (29);
    3-(5-(4-((3-(메틸(페닐)아미노)아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (30);
    3-(5-(4-((3-플루오로-3-페닐아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (31);
    tert-부틸 (4-((7-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피리딘-4-일) 메틸)-7-아자스피로[3.5]노난-2-일)옥시)페닐)카르바메이트 (32);
    3-(5-(4-((3-히드록시아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (33);
    3-(5-(4-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (34);
    3-(5-(4-(((2S,3R)-3-히드록시-2-메틸아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (35);
    3-(5-(4-((3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (36);
    3-(5-(4-((3-히드록시-3-페닐아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (37);
    3-(1-옥소-5-(4-((3-페녹시아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (38);
    3-(5-(4-(((S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (39);
    3-(5-(4-(((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (40);
    3-(5-(4-(((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (41);
    3-(5-(4-(((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (42);
    3-(5-(4-((3-히드록시-3-페닐피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (43);
    3-(1-옥소-5-(4-((1-페닐-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)메틸)피리딘-2-일) 이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (44);
    tert-부틸 2-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피리딘-4-일) 메틸)-6-옥사-2,9-디아자스피로[4.5]데칸-9-카르복실레이트 (45);
    3-(1-옥소-5-(4-((3-페녹시피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (46);
    3-(5-(4-((4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (47);
    3-(5-(4-((4-히드록시-4-페닐피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (48);
    1-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피리딘-4-일)메틸)-4-페닐피페리딘-4-카르보니트릴 (49);
    3-(1-옥소-5-(4-((4-페녹시피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (50);
    3-(1-옥소-5-(4-(스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-일메틸)피리딘-2-일)이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (51);
    3-(5-(4-((2H-스피로[벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (52);
    3-(5-(4-((2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (53);
    3-(5-(4-((4-히드록시피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (54);
    3-(5-(4-((4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (55);
    3-(5-(4-((2-히드록시-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (56);
    3-(5-(4-((4-(4-(메틸술포닐)페닐)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (57);
    3-(5-(4-((4-(3-히드록시페닐)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (58);
    3-(1-옥소-5-(4-((4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일) 이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (59);
    3-(5-(4-((4-(3-클로로페닐)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (60);
    3-(5-(4-((4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (61);
    3-(5-(4-((4-(2-플루오로페닐)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (62);
    3-(5-(4-((4-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (63);
    3-(5-(4-((3-옥사-6-아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (64);
    3-(5-(4-((6-옥사-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (65);
    3-(5-(4-((8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (66);
    메틸 4-((7-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피리딘-4-일) 메틸)-7-아자스피로[3.5]노난-2-일)옥시)벤조에이트 (67);
    3-(5-(4-((6-옥사-2,9-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (68);
    3-(5-(4-((9-벤조일-6-옥사-2,9-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (69);
    3-(5-(4-((2-(2-히드록시프로판-2-일)아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (70);
    3-(5-(4-((3-(메톡시메틸)아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (71);
    3-(5-(4-((3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (72);
    페닐 수소 (1-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피리딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-일)포스포네이트 (73);
    3-(5-(4-((4-메틸-4-옥시도-1,4-아자포스피난-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (74);
    1-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피리딘-4-일) 메틸)아제티딘-2-카르복실산 (75);
    3-(5-(4-((3,3-디플루오로-2-페닐아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (76);
    3-(5-(4-((2-(4-플루오로페닐)아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (77);
    3-(5-(4-((3-(3,4-디플루오로페닐)아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (78);
    1-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피리딘-4-일) 메틸)아제티딘-2-카르복스아미드 (79);
    메틸 1-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피리딘-4-일) 메틸)아제티딘-2-카르복실레이트 (80);
    3-(5-(4-((2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (81);
    3-(5-(4-((2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (82);
    3-(5-(4-((6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (83);
    3-(5-(4-((3-(메틸술포닐)아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (84);
    tert-부틸 ((1-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피리딘-4-일)메틸)아제티딘-3-일)메틸)카르바메이트 (85);
    tert-부틸 (1-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피리딘-4-일)메틸)아제티딘-3-일)(메틸)카르바메이트 (86);
    3-(5-(3-플루오로-4-((4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (87);
    3-(5-(4-((2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (88);
    3-(5-(3-플루오로-4-((3-(2-히드록시프로판-2-일)아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (89);
    3-(5-(3-플루오로-4-(((2S,3R)-3-히드록시-2-메틸아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (90);
    3-(5-(3-플루오로-4-((4-히드록시-4-페닐피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (91);
    3-(5-(5-플루오로-4-((4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (92);
    3-(5-(4-((2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-5-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (93);
    3-(5-(3-클로로-4-((4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (94);
    3-(5-(3-클로로피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (95);
    3-(5-(3-클로로-4-(((R)-2-(2-히드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (96);
    3-(5-(3-클로로-4-((3-(2-히드록시프로판-2-일)아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (97);
    tert-부틸 (4-((7-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피리딘-4-일) 메틸)-7-아자스피로[3.5]노난-2-일)옥시)페닐)카르바메이트 (98);
    3-(5-(4-((3-(메톡시메틸)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (99);
    3-(5-(4-((2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (100);
    3-(5-(4-(((1R,5S,6r)-6-(히드록시메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (101);
    3-(5-(4-(((R)-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (102);
    3-(5-(4-((6-클로로-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (103);
    3-(5-(4-(((S)-3-(2-히드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (104);
    3-(5-(4-(((S)-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (105);
    3-(5-(4-(((R)-3-(2-히드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (106);
    3-(5-(4-((3-(1-히드록시에틸)피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (107);
    3-(5-(4-((4-(1-히드록시에틸)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (108);
    3-(5-(3-플루오로-4-(((S)-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (109);
    3-(5-(3-플루오로-4-(((S)-3-(2-히드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (110);
    3-(5-(3-플루오로-4-(((R)-3-(2-히드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (111);
    3-(5-(3-플루오로-4-((3-(1-히드록시에틸)피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (112);
    3-(5-(3-플루오로-4-((4-(1-히드록시에틸)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (113);
    3-(5-(3-플루오로-4-(((S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (114);
    3-(5-(3-플루오로-4-(((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (115);
    2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(4-(((S)-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)이소인돌린-1,3-디온 (116);
    3-(5-(4-(((R)-3-(2-히드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (117);
    3-(5-(4-(((S)-3-(2-히드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (118);
    3-(5-(4-((3-(1-히드록시에틸)피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (119);
    3-(5-(4-((4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (120);
    3-(5-(4-((4-(1-히드록시에틸)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (121);
    3-(5-(4-((2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (122);
    3-(5-(4-(((S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (123);
    3-(5-(4-(((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (124);
    3-(5-(4-((3-히드록시-3-페닐피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (125);
    3-(5-(4-((3-히드록시-3-메틸피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (126);
    (R)-3-((R)-4-플루오로-5-(4-(((S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (127);
    (S)-3-((R)-4-플루오로-5-(4-(((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (128);
    (S)-3-((R)-4-플루오로-5-(4-(((S)-3-(2-히드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (129);
    (S)-3-((R)-4-플루오로-5-(4-(((R)-3-(2-히드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (130);
    (S)-3-((R)-4-플루오로-5-(4-(((S)-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (131);
    (S)-3-((R)-4-플루오로-5-(4-((4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (132);
    (S)-3-((R)-4-플루오로-5-(4-(((R)-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (133);
    (3S)-3-((3R)-4-플루오로-5-(4-((3-(1-히드록시에틸)피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (134);
    (3S)-3-((3R)-4-플루오로-5-(4-((4-(1-히드록시에틸)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (135);
    (S)-3-((R)-5-(4-((2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (136);
    (S)-3-((R)-4-플루오로-5-(4-((3-히드록시아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (137);
    (S)-3-((R)-4-플루오로-5-(4-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (138);
    (3S)-3-((3R)-4-플루오로-5-(4-((3-히드록시-3-페닐피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (139);
    (3S)-3-((3R)-4-플루오로-5-(4-((3-히드록시-3-메틸피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (140);
    (S)-3-((R)-4-플루오로-3-메틸-1-옥소-5-(4-(((R)-3-페녹시피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (141);
    (S)-3-((R)-4-플루오로-5-(4-(((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (142);
    3-((R)-4-플루오로-5-(3-플루오로-4-((4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (143);
    (S)-3-((R)-4-플루오로-5-(3-플루오로-4-(((S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (144);
    (S)-3-(5-(4-((6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (145);
    (3S)-3-(5-(4-((5-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (146);
    (3S)-3-(5-(4-((5-히드록시-5-메틸헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (147);
    (3S)-3-(5-(4-((5-메틸-3,3a,4,6a-테트라히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (148);
    (3S)-3-(5-(3-플루오로-4-(((3aR,7aS)-5-히드록시옥타히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (149);
    (S)-3-(5-(3-플루오로-4-((1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (150);
    (S)-3-(5-(3-플루오로-4-(((3aR,6aS)-테트라히드로-1H-푸로[3,4-c]피롤-5(3H)-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (151);
    (S)-3-(1-옥소-5-(4-(((3aR,6aS)-테트라히드로-1H-푸로[3,4-c]피롤-5(3H)-일)메틸)피리딘-2-일)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (152);
    (S)-3-(5-(3-플루오로-4-((6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (153);
    tert-부틸 (3aS,6aS)-5-((2-(2-((S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-3-플루오로피리딘-4-일)메틸)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (154);
    (3S)-3-(5-(3-플루오로-4-((헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (155);
    tert-부틸 (3aR,6aS)-5-((2-(2-((S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-3-플루오로피리딘-4-일)메틸)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (156);
    3-(5-(4-((2-아자스피로[3.5]노난-2-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (157);
    (S)-3-(5-(4-((7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (158);
    N-((1-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피리딘-4-일)메틸) 아제티딘-3-일)메틸)벤즈아미드 (159);
    (S)-N-(1-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피리딘-4-일)메틸) 아제티딘-3-일)-N-메틸벤즈아미드 (160);
    (S)-N-(1-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피리딘-4-일)메틸) 아제티딘-3-일)-N-메틸메탄술폰아미드 (161);
    (S)-N-(1-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피리딘-4-일)메틸) 아제티딘-3-일)-N-메틸벤젠술폰아미드 (162);
    메틸 (S)-(1-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피리딘-4-일) 메틸)아제티딘-3-일)(메틸)카르바메이트 (163);
    (S)-N-((1-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피리딘-4-일)메틸) 아제티딘-3-일)메틸)-N-메틸벤즈아미드 (164);
    3-(5-(4-((1H-피라졸-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (165);
    (S)-3-(5-(4-((4-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (166);
    3-(5-(4-((4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (167);
    3-(5-(4-((2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (168);
    3-(5-(4-((3-시클로프로필피롤리딘-1-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (169);
    3-(5-(4-((2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메틸피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (170);
    3-(5-(4-((4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-메틸피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (171);
    3-(5-(4-((4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-메톡시피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (172);
    3-(5-(4-((3-시클로프로필피롤리딘-1-일)메틸)-3-메톡시피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (173);
    3-(5-(4-((2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (174);
    3-(5-(4-((3-시클로프로필피롤리딘-1-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (175);
    3-(5-(4-((4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (176);
    3-(5-(4-((3-(메톡시메틸)아제티딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (177);
    3-(5-(4-((2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (178);
    3-(5-(4-((4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (179);
    3-(5-(4-((2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (180);
    3-(5-(4-((3-(메톡시메틸)아제티딘-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (181);
    3-(5-(3-플루오로-4-((4-(트리플루오로메톡시)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (182);
    3-(5-(3-플루오로-4-((3-(트리플루오로메톡시)피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (183);
    3-(5-(3-플루오로-4-(((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (184);
    3-(5-(3-플루오로-4-((3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (185);
    3-(5-(3-플루오로-4-((4-플루오로이소인돌린-2-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (186);
    3-(5-(4-((5-클로로이소인돌린-2-일)메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (187);
    N-(tert-부틸)-1-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피리딘-4-일) 메틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 (188);
    3-(5-(4-((1-(메톡시메틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (189);
    (2S)-N-시클로헥실-1-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피리딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 (190);
    3-(5-(4-(((R)-2-(((6-클로로피리딘-3-일)옥시)메틸)아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (191);
    3-(5-(4-((2-((4-플루오로페녹시)메틸)아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (192);
    에틸 3-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피리딘-4-일)메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (193);
    3-(5-(4-((2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (194);
    tert-부틸 (((2S)-1-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피리딘-4-일) 메틸)피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (195);
    3-(5-(4-((2-(이소프로폭시메틸)아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (196);
    3-(5-(4-((3-플루오로-3-페닐피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (197);
    3-(5-(3-플루오로-4-((4-플루오로-4-메틸피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (198);
    3-(5-(4-((2-아세틸테트라히드로피리다진-1(2H)-일)메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (199);
    3-(5-(4-((4-(1,1-디플루오로프로필)피페리딘-1-일)메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (200);
    tert-부틸 2-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-3-플루오로피리딘-4-일)메틸)-2,5-디아자스피로[3.5]노난-5-카르복실레이트 (201);
    3-(5-(4-((1-아세틸-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (202);
    메틸 8-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-3-플루오로피리딘-4-일) 메틸)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-카르복실레이트 (203);
    tert-부틸 1-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-3-플루오로피리딘-4-일)메틸)옥타히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-카르복실레이트 (204);
    3-(5-(3-플루오로-4-((3-플루오로피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (205);
    3-(5-(4-((6,6-디메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (206);
    tert-부틸 2-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-3-플루오로피리딘-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트 (207);
    tert-부틸 2-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-3-플루오로피리딘-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.5]노난-6-카르복실레이트 (208);
    3-(5-(3-플루오로-4-((4-히드록시-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (209);
    3-(5-(4-((8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (210);
    3-(5-(3-플루오로-4-((4-히드록시-2-메틸피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (211-212);
    tert-부틸 7-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-3-플루오로피리딘-4-일)메틸)-1,7-디아자스피로[4.4]노난-1-카르복실레이트 (213);
    tert-부틸 (2S,4R)-4-(tert-부톡시)-1-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-3-플루오로피리딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-카르복실레이트 (214-215);
    tert-부틸 6-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-3-플루오로피리딘-4-일)메틸)-1,6-디아자스피로[3.5]노난-1-카르복실레이트 (216);
    3-(5-(3-플루오로-4-(((R)-2-((R)-1-히드록시-1-페닐에틸)피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (217);
    3-(5-(3-플루오로-4-(((R)-2-((S)-1-히드록시-1-페닐에틸)피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (218);
    3-(5-(3-플루오로-4-((6-히드록시-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (219);
    3-(5-(3-플루오로-4-((4-히드록시-4-메틸아제판-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (220);
    3-(5-(3-플루오로-4-((4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (221);
    3-(5-(3-플루오로-4-((3-히드록시-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (222);
    3-(5-(3-플루오로-4-((3-히드록시-2-메틸아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (223);
    3-(5-(3-플루오로-4-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (224);
    3-(5-(3-플루오로-4-((2-히드록시-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (225);
    3-(5-(3-플루오로-4-((4-히드록시피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (226);
    3-(5-(4-((3-아세틸-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (227);
    메틸 8-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-3-플루오로피리딘-4-일) 메틸)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트 (228);
    3-(5-(4-((3-벤조일-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (229);
    3-(5-(3-플루오로-4-((3-히드록시-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (230);
    3-(5-(4-((1-(시클로프로판카르보닐)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (231);
    3-(5-(3-플루오로-4-(((3S,4R)-3-히드록시-4-메틸피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (232);
    3-(5-(4-((5-아세틸-2,5-디아자스피로[3.5]노난-2-일)메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (233);
    3-(5-(3-플루오로-4-((3-(4-플루오로페닐)-3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (234);
    3-(5-(4-((4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (235);
    tert-부틸 ((3S,5S)-1-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-3-플루오로피리딘-4-일)메틸)-5-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트 (236);
    3-(5-(3-플루오로-4-((4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (237);
    3-(5-(4-((3-(2-클로로페닐)-3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (238);
    3-(5-(3-플루오로-4-(((4aR,8R,8aR)-8-히드록시옥타히드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (239);
    메틸 (2S,3R)-1-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-3-플루오로피리딘-4-일)메틸)-3-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트 (240);
    3-(5-(3-플루오로-4-((3-히드록시-3-(p-톨릴)피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (241);
    3-(5-(4-((3-(3-클로로페닐)-3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (242);
    3-(5-(3-플루오로-4-((4-플루오로-4-페닐피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (243);
    3-(5-(3-플루오로-4-((2-(3-메틸이속사졸-5-일)피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (244);
    3-(5-(3-플루오로-4-(((S)-2-(3-메틸이속사졸-5-일)피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (245);
    tert-부틸 7-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-3-플루오로피리딘-4-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트 (246);
    3-(5-(3-플루오로-4-((4-히드록시-3-메틸피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (247);
    메틸 ((3S,4S)-1-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-3-플루오로피리딘-4-일)메틸)-4-히드록시피롤리딘-3-일)카르바메이트 (248);
    3-(5-(4-((3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (249);
    3-(5-(3-플루오로-4-((3-히드록시-3-페닐피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (250);
    3-(5-(4-((2-아세틸-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (251);
    메틸 7-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-3-플루오로피리딘-4-일) 메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트 (252);
    3-(5-(3-플루오로-4-((3-플루오로-3-페닐피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (253);
    3-(5-(3-플루오로-4-((1,4,6,7-테트라히드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (254);
    3-(5-(3-플루오로-4-((5-히드록시-5-메틸헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일) 메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (255);
    3-(5-(4-((3-(2,5-디메틸페닐)-3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (256);
    3-(5-(3-플루오로-4-((3-히드록시-3-페닐피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (257);
    3-(5-(3-플루오로-4-(((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (258);
    3-(5-(4-((6,7-디히드로이속사졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (259);
    3-(5-(3-플루오로-4-((4-플루오로피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (260);
    3-(5-(4-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (261);
    3-(5-(3-플루오로-4-((3-메틸-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일) 메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (262);
    3-(5-(4-((5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (263);
    3-(5-(4-((1,3-디메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (264);
    3-(5-(4-((2,3-디메틸-2,4,6,7-테트라히드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (265);
    3-(5-(3-플루오로-4-((3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (266);
    3-(5-(4-((5-클로로-3,4-디히드로-2,6-나프티리딘-2(1H)-일)메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (267);
    3-(5-(4-((8-클로로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (268);
    3-(5-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (269);
    3-(5-(4-((1-아세틸-1,7-디아자스피로[4.4]노난-7-일)메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (270);
    메틸 7-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-3-플루오로피리딘-4-일) 메틸)-1,7-디아자스피로[4.4]노난-1-카르복실레이트 (271);
    3-(5-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (272);
    메틸 2-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-3-플루오로피리딘-4-일) 메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트 (273);
    3-(5-(4-((6-아세틸옥타히드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-1-일)메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (274);
    메틸 1-((2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-3-플루오로피리딘-4-일) 메틸)옥타히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-카르복실레이트 (275);
    3-(4-플루오로-5-(3-플루오로-4-((4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (276);
    3-(4-플루오로-5-(3-플루오로-4-(((S)-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (277);
    3-(4-플루오로-5-(3-플루오로-4-(((R)-3-(2-히드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (278);
    3-(4-플루오로-5-(3-플루오로-4-(((S)-3-(2-히드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (279);
    3-(4-플루오로-5-(3-플루오로-4-((4-히드록시-4-페닐피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (280);
    3-(4-플루오로-5-(3-플루오로-4-((3-(2-히드록시프로판-2-일)아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (281);
    3-(4-플루오로-5-(3-플루오로-4-((3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (282);
    3-(5-(4-((5-클로로-3,4-디히드로-2,6-나프티리딘-2(1H)-일)메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (283);
    3-(5-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (284);
    3-(5-(6-아미노-5-((8-벤조일-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (285);
    3-(5-(5-((2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-6-아미노피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (286);
    3-(5-(3,5-디플루오로-4-((4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (287);
    3-(5-(3,5-디플루오로-4-((3-(메톡시메틸)아제티딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (288); 또는
    3-(5-(4-((2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (289).
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  14. 암의 치료를 위한 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  15. 제14항에 있어서, 상기 암이 결장암, 위암, 췌장암, 유방암, 전립선암, 폐암, 난소암, 자궁경부암, 신암, 두경부암, 림프종, 백혈병 및 흑색종으로부터 선택되는 것인 용도.
  16. 헬리오스 단백질을 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 헬리오스 단백질 수준, 헬리오스 활성 수준 또는 헬리오스 발현 수준을 감소시키는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 헬리오스 단백질이 서열식별번호: 1, 2, 3, 4, 또는 5에 의해 코딩되는 아미노산 서열인 방법.
  18. 에오스 단백질을 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 에오스 단백질 수준, 에오스 활성 수준 또는 에오스 발현 수준을 감소시키는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 에오스 단백질이 서열식별번호: 7 또는 8에 의해 코딩되는 아미노산 서열인 방법.
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Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI309240B (en) 2004-09-17 2009-05-01 Hoffmann La Roche Anti-ox40l antibodies
DK1866339T3 (da) 2005-03-25 2013-09-02 Gitr Inc GTR-bindende molekyler og anvendelser heraf
EP1879573B1 (en) 2005-05-10 2012-12-19 Incyte Corporation Modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of using the same
JP5252635B2 (ja) 2005-07-01 2013-07-31 メダレックス インコーポレーティッド プログラム死リガンド１（ｐｄ−ｌ１）に対するヒトモノクローナル抗体
CA2634198C (en) 2005-12-20 2014-06-03 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
JP5319532B2 (ja) 2006-09-19 2013-10-16 インサイト・コーポレイション インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼのモジュレーターとしてのｎ−ヒドロキシアミジノヘテロサイクル
CL2007002650A1 (es) 2006-09-19 2008-02-08 Incyte Corp Compuestos derivados de heterociclo n-hidroxiamino; composicion farmaceutica, util para tratar cancer, infecciones virales y desordenes neurodegenerativos entre otras.
EP1987839A1 (en) 2007-04-30 2008-11-05 I.N.S.E.R.M. Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale Cytotoxic anti-LAG-3 monoclonal antibody and its use in the treatment or prevention of organ transplant rejection and autoimmune disease
CA2693677C (en) 2007-07-12 2018-02-13 Tolerx, Inc. Combination therapies employing gitr binding molecules
EP2044949A1 (en) 2007-10-05 2009-04-08 Immutep Use of recombinant lag-3 or the derivatives thereof for eliciting monocyte immune response
JP5583592B2 (ja) 2007-11-30 2014-09-03 ニューリンク ジェネティクス コーポレイション Ｉｄｏ阻害剤
WO2009156652A1 (fr) 2008-05-29 2009-12-30 Saint-Gobain Centre De Recherches Et D'etudes Europeen Structure en nid d'abeille a base de titanate d'aluminium
AR072999A1 (es) 2008-08-11 2010-10-06 Medarex Inc Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos
LT4209510T (lt) 2008-12-09 2024-03-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-pd-l1 antikūnai ir jų panaudojimas t ląstelių funkcijos pagerinimui
CN102574924A (zh) 2009-09-03 2012-07-11 先灵公司 抗-gitr抗体
WO2011056652A1 (en) 2009-10-28 2011-05-12 Newlink Genetics Imidazole derivatives as ido inhibitors
RS58693B1 (sr) 2009-12-10 2019-06-28 Hoffmann La Roche Antitela koja poželjno vezuju ekstracelularni domen 4 humanog csf1r, i njihova primena
JP5998060B2 (ja) 2010-03-04 2016-09-28 マクロジェニクス，インコーポレーテッド Ｂ７−ｈ３と反応性のある抗体、その免疫学的に活性なフラグメントおよびその使用
EP2542588A1 (en) 2010-03-05 2013-01-09 F. Hoffmann-La Roche AG Antibodies against human csf-1r and uses thereof
KR101656548B1 (ko) 2010-03-05 2016-09-09 에프. 호프만-라 로슈 아게 인간 ｃｓｆ-1ｒ에 대한 항체 및 이의 용도
TWI713942B (zh) 2010-05-04 2020-12-21 美商戊瑞治療有限公司 與集落刺激因子１受體（ｃｓｆ１ｒ）結合之抗體類
SG10201506906VA (en) 2010-09-09 2015-10-29 Pfizer 4-1bb binding molecules
NO2694640T3 (ko) 2011-04-15 2018-03-17
CA2833636A1 (en) 2011-04-20 2012-10-26 Amplimmune, Inc. Antibodies and other molecules that bind b7-h1 and pd-1
AU2012344260B2 (en) 2011-11-28 2017-09-07 Merck Patent Gmbh Anti-PD-L1 antibodies and uses thereof
RU2658603C2 (ru) 2011-12-15 2018-06-21 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Антитела против человеческого csf-1r и их применения
RU2014136332A (ru) 2012-02-06 2016-03-27 Дженентек, Инк. Композиции и способы применения ингибиторов csf1r
AR090263A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hoffmann La Roche Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma
CA2871445C (en) 2012-05-11 2020-07-07 Five Prime Therapeutics, Inc. Methods of treating conditions with antibodies that bind colony stimulating factor 1 receptor (csf1r)
AR091649A1 (es) 2012-07-02 2015-02-18 Bristol Myers Squibb Co Optimizacion de anticuerpos que se fijan al gen de activacion de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos
WO2014036357A1 (en) 2012-08-31 2014-03-06 Five Prime Therapeutics, Inc. Methods of treating conditions with antibodies that bind colony stimulating factor 1 receptor (csf1r)
EP3689868B1 (en) 2016-12-01 2023-09-27 Arvinas Operations, Inc. Tetrahydronaphthalene and tetrahydroisoquinoline derivatives as estrogen receptor degraders
TW201920081A (zh) 2017-07-11 2019-06-01 美商維泰克斯製藥公司 作為鈉通道調節劑的羧醯胺
WO2020165834A1 (en) * 2019-02-15 2020-08-20 Novartis Ag Substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
SG11202112355VA (en) * 2019-05-24 2021-12-30 Biotheryx Inc Compounds targeting proteins and pharmaceutical compositions thereof, and their therapeutic applications
CA3158976A1 (en) * 2019-11-19 2021-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as inhibitors of helios protein
CN116134027A (zh) * 2020-08-03 2023-05-16 诺华股份有限公司 杂芳基取代的3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物及其用途

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