KR102431436B1 - α-아미노-β-카복시뮤콘산 세미알데히드 데카복실라제의 억제제 - Google Patents

α-아미노-β-카복시뮤콘산 세미알데히드 데카복실라제의 억제제 Download PDF

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로베르토 펠리치아리
요한 오웨릭스
나디아 라파엘리
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    • Y10S514/866—
    • Y10S514/909—

Abstract

본 발명의 기재내용은 NAD+ 생합성에서의 결함과 관련된 질환 및 장애, 예를 들면, 대사 장애, 신경퇴행성 질환, 만성 염증성 질환, 신장 질환, 및 노화와 관련된 질환의 예방 및/또는 치료에 유용한 α-아미노-β-카복시뮤콘산 세미알데히드 데카복실라제(ACMSD)의 활성을 조절할 수 있는 화합물을 기재한다. 본 발명의 출원은 또한 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 이러한 화합물의 약제로서의 용도를 기재한다.

Description

α-아미노-β-카복시뮤콘산 세미알데히드 데카복실라제의 억제제{INHIBITORS OF α-AMINO-β-CARBOXYMUCONIC ACID SEMIALDEHYDE DECARBOXYLASE}
관련 출원
본 출원은 2014년 8월 29일자로 제출된 미국 가특허 출원 제62/043,853호의 이득 및 우선권을 청구하고, 이의 전체 내용은 본원에 그 전문이 참조로서 포함된다.
개시내용의 분야
본 개시내용은 α-아미노-β-카복시뮤콘산 세미알데히드 데카복실라제(ACMSD)의 활성을 조절할 수 있는 화합물에 관한 것이다. 기재내용의 화합물은 NAD+ 생합성에서의 결함과 관련된 질환 및 장애, 예를 들면, 대사 장애, 신경퇴행성 질환, 만성 염증성 질환, 신장 질환, 및 노화와 관련된 질환의 예방 및/또는 치료 방법에서 사용될 수 있다.
ACMSD는 트립토판 대사에 중요한 효소이고, 트립토판으로부터의 NAD+ 생합성을 조절한다. ACMSD는 피콜린산(PA), 퀴놀린산(QA) 및 NAD 항상성에 참여하는 아연 의존성 아미도하이드롤라제이다. ACMSD는 트립토판으로부터의 NAD+ 생합성 경로의 분기점에 있고, 아미노산의 최종 운명, 즉, PA로의 변형, 시트르산 회로를 통한 완전한 산화, 또는 QA 합성을 통한 NAD+로의 전환을 결정한다.
ACMSD는 간, 신장, 및 뇌 인체 조직으로부터 정제되었다. ACMSD 유전자 전사의 상이한 스플라이싱으로부터 유래된 2종의 아형 ACMSD1 및 ACMSD2가 존재하지만, 오직 ACMSD1만이 효소적 활성이 부여된다. ACMSD1은 ACMS(α-아미노-ω-카복시뮤콘산 세미알데히드)를 아세틸-CoA 경로로 보내고, ACMSD1이 억제되는 경우, ACMS는 NAD+의 형성 및 NAD+의 세포내 수준의 증가를 야기하는 퀴놀린산(QA)으로 비효소적으로 전환된다.
NAD+의 증가된 수준은 신경 변성으로부터 보호하고, 마우스에서 근육 기능 및 산화적 대사를 개선시키고, 벌레에서 수명을 증진시키는 것으로 나타났다. 반면 NAD+의 감소된 수준은 2형 당뇨병(T2D), 고지혈증(상승된 콜레스테롤 및 TAG), 미토콘드리아 질환, 호중구감소증, 암, 및 신장 장애를 포함하는 병리생리학적 상태의 범위와 관련이 있었다.
따라서 ACMSD의 억제는 NAD+ 수준을 증가시키고, NAD+ 생합성에서의 결함과 관련된 병리생리학적 질환을 변형하는 신규한 접근법을 나타낸다.
기재내용의 실시양태의 목적은 α-아미노-β-카복시뮤콘산 세미알데히드 데카복실라제(ACMSD)의 활성을 조절할 수 있는 신규한 일련의 화합물을 제공하는 것이고, 이러한 화합물은 NAD+ 생합성에서의 결함과 관련된 질환 및 장애, 예를 들면, 대사 장애, 신경퇴행성 질환, 만성 염증성 질환, 신장 질환, 및 노화와 관련된 질환의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 ACMSD가 역할을 하는 질환 또는 장애의 치료에서 사용될 수 있다. 기재내용은 ACMSD 기능부전과 관련된 질환 또는 장애를 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상체에게 ACMSD1 억제에 의해 세포내 NAD+를 증가시키는 하나 이상의 화합물의 치료학적 유효량을 시르투인(SIRT) 및 SIRT의 다운스트림 표적, 예를 들면, PGC-1α, FoxO1 및/또는 수퍼옥사이드 디스뮤타제(SOD)를 활성화시키는데 충분한 양으로 투여함으로써, ACMSD 기능부전 또는 NAD+ 생합성에서의 이상과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 특징으로 한다. 본 발명의 기재내용의 방법은 ACMSD를 억제함으로써 ACMSD 의존성 질환의 치료에서 사용될 수 있다. ACMSD의 억제는 대사 장애, 신경퇴행성 질환, 만성 염증성 질환, 신장 질환, 노화와 관련된 질환 및 다른 ACMSD 의존성 질환, 또는 결함이 있는 NAD+ 합성을 특징으로 하는 질환의 예방 및 치료에 대한 신규한 접근법을 제공할 수 있다.
따라서, 본 발명의 기재내용의 제1 측면은 화학식 I로 나타낸 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 호변이성체(tautomer)에 관한 것이다:
Figure 112017029833142-pct00001
상기 식에서,
X는 O, OH, 또는 Cl이고;
L은 -(CH2)mCH2CH2-, -(CH2)mY(CH2)p-, -(CH2)mC(O)(CH2)p-, -(CH2)mC(O)O(CH2)p-, -(CH2)mC(O)NR2(CH2)p-, 또는 -(CH2)mNR2C(O)(CH2)p이고;
Y는 O, N 또는 S(O)q이고;
R1은 C6-C10 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 Ra 및 Rb로 치환되고, 하나 이상의 Re로 임의로 치환되고;
R2는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
Ra 및 Rb 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 -(CH2)rCO2Rx, -OCH2CO2Rx, -(CH2)r테트라졸, -(CH2)r옥사디아졸론, -(CH2)r테트라졸론, -(CH2)r티아디아졸롤, -(CH2)r이속사졸-3-올, -(CH2)rP(O)(OH)ORx, -(CH2)rS(O)2OH, -(CH2)rC(O)NHCN, 또는 -(CH2)rC(O)NHS(O)2알킬이고;
Rc는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐, -CN, -ORx, -CO2Rx, 또는 NO2이고;
Rd는 메틸, 임의로 치환된 5 내지 10원의 아릴, 임의로 치환된 5 또는 6원의 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 5 또는 6원의 카보사이클이고;
각각의 Rx는 독립적으로 각각의 경우에 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
각각의 Re는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, -ORy, C1-C6 할로알킬, -NHRz, -OH, 또는 -CN이고;
Rf는 H이거나 존재하지 않고;
각각의 Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
각각의 m 및 p는 독립적으로 0, 1 또는 2이고, 여기서 m + p < 3이고;
q는 0, 1, 또는 2이고;
r은 0 또는 1이고
점선은 선택적인 이중 결합이고;
단, X가 O이고, L이 -SCH2-이고, Rd가 임의로 치환된 페닐인 경우, Rc는 수소 또는 -CN이 아니고; X가 O이고, L이 -SCH2-이고, Rd가 메틸인 경우, Rc는 C1-C6 알킬이 아니고; X가 O이고, L이 -SCH2-이고, Rd가 2-푸릴인 경우, Rc는 -CN이 아니다.
본 발명의 기재내용의 제2 측면은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제 중 적어도 하나를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
기재내용의 제3 측면은 α-아미노-β-카복시뮤코네이트-ε-세미알데히드 데카복실라제(ACMSD) 기능부전과 관련된 질환 또는 장애를 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상체에게 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, ACMSD 기능부전과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
기재내용의 제4 측면은 α-아미노-β-카복시뮤코네이트-ε-세미알데히드 데카복실라제(ACMSD) 기능부전과 관련된 질환 또는 장애를 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상체에게 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, ACMSD 기능부전과 관련된 질환 또는 장애를 예방하는 방법에 관한 것이다.
기재내용의 제5 측면은 α-아미노-β-카복시뮤코네이트-ε-세미알데히드 데카복실라제(ACMSD) 기능부전과 관련된 질환 또는 장애를 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상체에게 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, ACMSD 기능부전과 관련된 질환 또는 장애의 위험을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
기재내용의 제6 측면은 감소된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+) 수준과 연관된 질환 또는 장애를 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상체에게 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 감소된 NAD+ 수준과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
기재내용의 제7 측면은 감소된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+) 수준과 연관된 질환 또는 장애를 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상체에게 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 감소된 NAD+ 수준과 관련된 질환 또는 장애를 예방하는 방법에 관한 것이다.
기재내용의 제8 측면은 감소된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+) 수준과 연관된 질환 또는 장애를 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상체에게 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 감소된 NAD+ 수준과 관련된 위험을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
기재내용의 제9 측면은 대사 장애를 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상체에게 세포내 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+)를 증가시키는 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 미토콘드리아 기능부전과 관련된 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
기재내용의 제10 측면은 대사 장애를 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상체에게 세포내 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+)를 증가시키는 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 산화적 대사를 촉진하는 방법에 관한 것이다.
기재내용의 제11 측면은 ACMSD에 의해 매개된 질환 또는 병태를 치료하기 위한 약제의 제조 방법에 관한 것이고, 여기서 약제는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
기재내용의 제12 측면은 ACMSD에 의해 매개된 질환 또는 병태를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이고, 여기서 약제는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
기재내용의 제13 측면은 α-아미노-β-카복시뮤코네이트-ε-세미알데히드 데카복실라제(ACMSD) 기능부전과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 이의 필요가 있는 대상체에게 하기 화학식 중 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법에 관한 것이다:
Figure 112017029833142-pct00002
Figure 112017029833142-pct00003
.
기재내용의 제14 측면은 α-아미노-β-카복시뮤코네이트-ε-세미알데히드 데카복실라제(ACMSD) 기능부전과 관련된 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하거나 이의 위험을 감소시키는 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
기재내용의 제15 측면은 감소된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+) 수준과 관련된 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하거나 이의 위험을 감소시키는 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
기재내용의 제16 측면은 미토콘드리아 기능부전과 관련된 장애를 치료하거나 예방하거나 이의 위험을 감소시키는 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
기재내용의 제17 측면은 산화적 대사를 촉진하는 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
기재내용의 제18 측면은 α-아미노-β-카복시뮤코네이트-ε-세미알데히드 데카복실라제(ACMSD) 기능부전과 관련된 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하거나 이의 위험을 감소시키는 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
기재내용의 제19 측면은 감소된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+) 수준과 관련된 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하거나 이의 위험을 감소시키는 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
기재내용의 제20 측면은 미토콘드리아 기능부전과 관련된 장애를 치료하거나 예방하거나 이의 위험을 감소시키는 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
기재내용의 제21 측면은 감소된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+) 수준과 관련된 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하거나 이의 위험을 감소시키는데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
기재내용의 제22 측면은 미토콘드리아 기능부전과 관련된 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하거나 이의 위험을 감소시키는데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
기재내용의 제23 측면에서 산화적 대사를 촉진하는데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
기재내용의 제24 측면은 α-아미노-β-카복시뮤코네이트-ε-세미알데히드 데카복실라제(ACMSD) 기능부전과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 약제의 제조에서 하기 화학식 중 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112017029833142-pct00004
Figure 112017029833142-pct00005
.
기재내용의 제25 측면은 α-아미노-β-카복시뮤코네이트-ε-세미알데히드 데카복실라제(ACMSD) 기능부전과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 약제로서 사용하기 위한 하기 화학식 중 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112017029833142-pct00006
Figure 112017029833142-pct00007
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기재내용의 제26 측면은 α-아미노-β-카복시뮤코네이트-ε-세미알데히드 데카복실라제(ACMSD) 기능부전과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는데 사용하기 위한 하기 화학식 중 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112017029833142-pct00008
Figure 112017029833142-pct00009
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특정한 측면에서, ACMSD 조절 화합물은 단독으로 또는 다른 ACMSD 조절 화합물을 포함하는 다른 화합물, 또는 다른 치료제와 조합으로 투여될 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 당해 기재내용이 속하는 분야의 숙련가에게 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 명세서에서, 단수형은 또한 문맥에서 달리 명백하게 지시되지 않는 한, 복수형을 포함한다. 본원에 기재된 것들과 유사하거나 동등한 방법 및 물질이 기재내용의 실시 및 시험에서 사용될 수 있음에도 불구하고, 적합한 방법 및 물질이 하기에 기재된다. 본원에 언급된 모든 공개문헌, 특허 출원, 특허, 및 다른 참조문헌은 참조로서 포함된다. 본원에 기재된 참조문헌은 청구된 기재내용에 대한 선행 기술인 것으로 인정되는 것이 아니다. 충돌하는 경우, 정의를 포함한 본 발명의 명세서가 지배할 것이다. 추가로, 물질, 방법, 및 예시는 오직 설명적인 것이고 제한을 의도하지 않는다.
기재내용의 다른 특징 및 장점은 하기 상세한 설명 및 청구항으로부터 명백할 것이다.
도 1은 LC-MS/MS에 의해 검출된, 화합물 4로 처리된 인간 1차 간세포에서 측정된 NAD+ 수준의 그래프이다.
도 2는 LC-MS/MS에 의해 검출된, 24시간 동안 화합물 17의 상이한 농도로 처리된 뮤린 1차 간세포에서 측정된 NAD+ 수준의 그래프이다. 데이타는 화합물 17로 처리된 뮤린 1차 간세포에서 NAD+ 수준의 증가를 나타낸다.
도 3은 화합물 1 및 대조군으로서 모노-(2-에틸헥실)프탈레이트(MEHP)의 다양한 농도로 처리된 인간 1차 간세포에서 측정된 NAD+ 함량의 그래프이다.
도 4A는 24시간 동안 화합물 1로 처리된 AML-12 세포에서 RT-qPCR에 의해 측정된 Acmsd, Sod-1, 및 Sod-2의 유전자 발현의 그래프이다. 도 4B는 24시간 동안 화합물 1로 처리된 Hepa-1.6 세포에서 RT-qPCR에 의해 측정된 Sod-1 및 Sod-2의 유전자 발현의 그래프이다. 도 4C는 24시간 동안 화합물 17로 처리된 1차 마우스 간세포에서 RT-qPCR에 의해 측정된 Acmsd, Sod-1, Sod-2, 및 Pgc1a의 유전자 발현의 그래프이다. 막대 그래프는 평균±SEM을 나타내고, ***p≤0.005이다.
도 5A는 24시간 동안 화합물 1로 처리된 AML-12 세포에서 SOD2 활성의 조절을 나타내는 그래프이다. 도 5B는 24시간 동안 화합물 17로 처리된 AML-12 세포에서 SOD2 활성의 조절의 그래프를 나타낸다. 도 5C는 24시간 동안 화합물 17로 처리된 1차 뮤린 간세포 세포에서 SOD2 활성의 조절의 그래프를 나타낸다.
도 6A는 FoxO1 인산화 수준에 대한 화합물 1의 효과를 나타내는 겔이다. 도 6B는 FoxO1 인산화 수준에 대한 화합물 17의 효과를 나타내는 겔이다.
도 7A는 캐노햅디티스 엘레강스(Caenorhabditis elegans)(씨. 엘레강스(C. elegans))에서 acmsd-1 RNAi 사일런싱에 의한, 성충기 2일에서 N2 야생형 벌레에서 측정된 mRNA 수준에서 acsmd-1 및 sod-3 발현에서의 변화의 그래프이다. 도 7B는 씨. 엘레강스에서 acmsd-1 RNAi 사일런싱 후, SOD-3 gfp 리포터 균주를 사용하여 정량된, 성충 3일에서 N2 벌레에서 단백질 수준에서 sod-3 발현의 유도의 그래프이다. 도 7C는 씨. 엘레강스에서 특이적인 RNAi를 공급함으로써 acmsd-1의 하향조절하에 벌레의 생존율을 나타내는 그래프이다. 도 7C는 acmsd-1의 하향조절이 SIR-2.1 및 DAF-16 의존 방식으로 벌레의 생존율을 개선시키는 것을 나타낸다. 도 7D는 acmsd-1의 하향조절이 이들이 파라콰트 유도된 산화 스트레스에 노출되는 경우, 벌레의 스트레스 저항성을 개선시키는 것을 나타내는 그래프이다. 도 7E는 파라콰트 유도된 산화 스트레스 조건하에 acmsd-1 RNAi가 공급된, 시간에 따른 벌레의 이동성을 나타내는 그래프이다. 도 7C 내지 7E에서 나타난 바와 같이, 감소된 acmsd-1 발현은 파라콰트 유도된 산화 스트레스하에 벌레의 생존율 및 건강을 개선시킨다. 도 7F는 상이한 발달 단계 동안 acmsd-1 RNAi에 노출되는 경우, 파라콰트 유도된 스트레스 조건하에 벌레의 생존율을 나타내는 그래프이다. 도 7F는 파라콰트 조건하에 벌레의 생존율의 개선이 벌레가 acmsd-1 RNAi에 노출된 발달 단계에 의존적이라는 것을 설명한다. 도 7G는 씨. 엘레강스에서 특이적인 RNAi를 공급함으로써 daf-16 하향조절과 조합된 acmsd-1의 하향조절시 파라콰트 유도된 스트레스 조건하에 벌레 생존율을 나타내는 그래프이다. 도 7G는 하향조절된 acmsd-1에 의한 벌레의 개선된 생존율이 파라콰트 유도된 산화 스트레스 조건하에 daf-16 의존적이라는 것을 나타낸다.
도 8A는 시스플라틴과 조합으로서 화합물 18의 상이한 농도로 처리되는 경우, MDCK 세포에서 시스플라틴에 의해 유도된 카스파제3/7 활성에서의 변화 그래프이다. 도 8B는 시스플라틴의 첨가 1시간 전에 화합물 18의 상이한 농도로 처리되는 경우, MDCK 세포에서 시스플라틴에 의해 유도된 카스파제3/7 활성에서의 변화 그래프이다.
화학식 I의 화합물
본 발명의 기재내용은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 호변이성체에 관한 것이다:
Figure 112017029833142-pct00010
상기 식에서,
X는 O, OH, 또는 Cl이고;
L은 -(CH2)mCH2CH2-, -(CH2)mY(CH2)p-, -(CH2)mC(O)(CH2)p-, -(CH2)mC(O)O(CH2)p-, -(CH2)mC(O)NR2(CH2)p-, 또는 -(CH2)mNR2C(O)(CH2)p이고;
Y는 O, N 또는 S(O)q이고;
R1은 C6-C10 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 Ra 및 Rb로 치환되고, 하나 이상의 Re로 임의로 치환되고;
R2는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
Ra 및 Rb 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 -(CH2)rCO2Rx, -OCH2CO2Rx, -(CH2)r테트라졸, -(CH2)r옥사디아졸론, -(CH2)r테트라졸론, -(CH2)r티아디아졸롤, -(CH2)r이속사졸-3-올, -(CH2)rP(O)(OH)ORx, -(CH2)rS(O)2OH, -(CH2)rC(O)NHCN, 또는 -(CH2)rC(O)NHS(O)2알킬이고;
Rc는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐, -CN, -ORx, -CO2Rx, 또는 NO2이고;
Rd는 메틸, 임의로 치환된 5 내지 10원의 아릴, 임의로 치환된 5 또는 6원의 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 5 또는 6원의 카보사이클이고;
각각의 Rx는 독립적으로 각각의 경우에 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
각각의 Re는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, -ORy, C1-C6 할로알킬, -NHRz, -OH, 또는 -CN이고;
Rf는 H이거나 존재하지 않고;
각각의 Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
각각의 m 및 p는 독립적으로 0, 1 또는 2이고, 여기서 m + p < 3이고;
q는 0, 1, 또는 2이고;
r은 0 또는 1이고;
점선은 선택적인 이중 결합이고;
단, X가 O이고, L이 -SCH2-이고, Rd가 임의로 치환된 페닐인 경우, Rc는 수소 또는 -CN이 아니고; X가 O이고, L이 -SCH2-이고, Rd가 메틸인 경우, Rc는 C1-C6 알킬이 아니고; L이 -SCH2-이고, Rd가 2-푸릴인 경우, Rc는 -CN이 아니다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, X는 O, OH, 또는 Cl이다. 다른 실시양태에서, X는 O이다. 다른 실시양태에서, X는 OH이다. 다른 실시양태에서, X는 Cl이다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, L은 -(CH2)mCH2CH2-, -(CH2)mY(CH2)p-, -(CH2)mC(O)(CH2)p-, -(CH2)mC(O)O(CH2)p-, -(CH2)mC(O)NR2(CH2)p-, 또는 -(CH2)mNR2C(O)(CH2)p이다. 다른 실시양태에서, L은 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -SCH2-, -SCH2CH2-, -CH2S-, -CH2SCH2-, -CH2CH2S-, -S(O)CH2-, -S(O)CH2CH2-, -CH2S(O)-, -CH2S(O)CH2-, -CH2CH2S(O)-, -S(O)2CH2-, -S(O)2CH2CH2-, -CH2S(O)2-, -CH2S(O)2CH2-, -CH2CH2S(O)2-, -OCH2-, -OCH2CH2-, -CH2O-, -CH2OCH2-, -CH2CH2O-, -NR2CH2-, -CH2NR2-, -CH2NR2CH2-, -CH2CH2NR2-, -NR2CH2CH2-, -C(O)CH2-, -C(O)CH2CH2-, -C(O)O-, -C(O)OCH2-, -CH2C(O)O-, -C(O)NR2-, -C(O)NR2CH2-, -NR2C(O), -NR2C(O)CH2, 또는 -CH2NR2C(O)이다. 다른 실시양태에서, L은 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -SCH2-, -SCH2CH2-, -S(O)CH2-, -S(O)CH2CH2-, -S(O)2CH2-, -S(O)2CH2CH2-, -OCH2-, -OCH2CH2-, -NR2CH2-, -NR2CH2CH2-, -C(O)CH2-, -C(O)CH2CH2-, -C(O)O-, -C(O)OCH2-, -CH2C(O)O-, -C(O)NR2-, -C(O)NR2CH2-, -NR2C(O), 또는 -NR2C(O)CH2이다. 다른 실시양태에서, L은 -CH2CH2-, -CH2C(O)-, -C(O)CH2-, -NR2CH2-, -CH2NR2-, -OCH2-, -CH2O-, -SCH2-, -CH2S-, -S(O)CH2-, -CH2S(O)-, -CH2S(O)2-, 또는 -S(O)2CH2-이다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, R1은 C6-C10 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 Ra 및 Rb로 치환되고, 하나 이상의 Re로 임의로 치환된다. 다른 실시양태에서, R1은 Ra 및 Rb로 치환되고 하나 이상의 Re로 임의로 치환된 C6-C10 아릴이다. 다른 실시양태에서, R1은 Ra 및 Rb로 치환되고 하나 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 추가의 실시양태에서, R1은 Ra 및 Rb로 치환되고 하나 이상의 Re로 임의로 치환된 페닐이다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, Ra는 -(CH2)rCO2Rx, -OCH2CO2Rx, -(CH2)r테트라졸, -(CH2)r옥사디아졸론, -(CH2)r테트라졸론, -(CH2)r티아디아졸롤, -(CH2)r이속사졸-3-올, -(CH2)rP(O)(OH)ORx, -(CH2)rS(O)2OH, -(CH2)rC(O)NHCN, 또는 -(CH2)rC(O)NHS(O)2알킬이다. 다른 실시양태에서, Ra는 -(CH2)rCO2Rx, -OCH2CO2Rx, 테트라졸, -(CH2)테트라졸, 옥사디아졸론, -(CH2)옥사디아졸론, 테트라졸론, -(CH2)테트라졸론, 티아디아졸롤, -(CH2)티아디아졸롤, 이속사졸-3-올, -(CH2)이속사졸-3-올, -P(O)(OH)ORx, -(CH2)P(O)(OH)ORx, -S(O)2OH, -(CH2)S(O)2OH, -C(O)NHCN, -(CH2)C(O)NHCN, -C(O)NHS(O)2알킬, 또는 -(CH2)C(O)NHS(O)2알킬이다. 다른 실시양태에서, Ra는 수소, CO2Rx, CH2CO2Rx, 테트라졸, 또는 옥사디아졸론이다. 추가의 실시양태에서, Ra는 수소, CO2H, CH2CO2H, 테트라졸, 또는 1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온이다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, Rb는 -(CH2)rCO2Rx, -OCH2CO2Rx, -(CH2)r테트라졸, -(CH2)r옥사디아졸론, -(CH2)r테트라졸론, -(CH2)r티아디아졸롤, -(CH2)r이속사졸-3-올, -(CH2)rP(O)(OH)ORx, -(CH2)rS(O)2OH, -(CH2)rC(O)NHCN, 또는 -(CH2)rC(O)NHS(O)2알킬이다. 다른 실시양태에서, Rb는 -(CH2)rCO2Rx, -OCH2CO2Rx, 테트라졸, -(CH2)테트라졸, 옥사디아졸론, -(CH2)옥사디아졸론, 테트라졸론, -(CH2)테트라졸론, 티아디아졸롤, -(CH2)티아디아졸롤, 이속사졸-3-올, -(CH2)이속사졸-3-올, -P(O)(OH)ORx, -(CH2)P(O)(OH)ORx, -S(O)2OH, -(CH2)S(O)2OH, -C(O)NHCN, -(CH2)C(O)NHCN, -C(O)NHS(O)2알킬, 또는 -(CH2)C(O)NHS(O)2알킬이다. 다른 실시양태에서, Rb는 수소, CO2Rx, CH2CO2Rx, 테트라졸, 또는 옥사디아졸론이다. 추가의 실시양태에서, Rb는 수소, CO2H, CH2CO2H, 테트라졸, 또는 1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온이다. 추가의 실시양태에서, Rb는 수소이다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, Rc는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐, -CN, -ORx, -CO2Rx, 또는 NO2이다. 다른 실시양태에서, Rc는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐, -CN, -ORx, -CO2Rx, 또는 NO2이다. 다른 실시양태에서, Rc는 할로겐, -CN, -ORx, 또는 C1-C6 알킬이다. 다른 실시양태에서, Rc는 할로겐, -CN, -ORx, 또는 C1-C3 알킬이다. 다른 실시양태에서, Rc는 H, -CN, 또는 할로겐이다. 다른 실시양태에서, Rc는 -CN 또는 할로겐이다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, Rd는 메틸, 임의로 치환된 5 내지 10원의 아릴, 임의로 치환된 5 또는 6원의 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 5 또는 6원의 카보사이클이다. 다른 실시양태에서, Rd는 메틸, 임의로 사이클로헥실, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 페닐, 또는 임의로 치환된 티에닐이다. 다른 실시양태에서, Rd는 메틸, 사이클로헥실, 피리디닐, 티아졸릴, 페닐, 또는 티에닐이다. 다른 실시양태에서, Rd는 사이클로헥실, 피리디닐, 티아졸릴, 페닐, 또는 티에닐이고, 여기서 각각은 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, -OH, CN, 및 아미노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다. 다른 실시양태에서, Rd는 사이클로헥실, 피리디닐, 티아졸릴, 페닐, 또는 티에닐이고, 여기서 각각은 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다. 다른 실시양태에서, Rd는 사이클로헥실, 피리디닐, 티아졸릴, 페닐, 또는 티에닐이고, 여기서 각각은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, Rd는 사이클로헥실, 피리디닐, 티아졸릴, 페닐, 또는 티에닐이다. 다른 실시양태에서, Rd는 사이클로헥실, 피리디닐, 티아졸릴, 페닐, 4-클로로페닐, 4-메틸페닐, 또는 티에닐이다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, 각각의 Re는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, -ORy, C1-C6 할로알킬, -NHRz, -OH, 또는 -CN이다. 다른 실시양태에서, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, 할로겐, -ORy, C1-C4 할로알킬, -NHRz, -OH, 또는 -CN이다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, Rf는 H이거나 존재하지 않는다. 다른 실시양태에서, Rf는 H이다. 다른 실시양태에서, 이에 부착된 N이 이중 결합에 참여하는 경우, Rf는 존재하지 않는다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, Rx는 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 다른 실시양태에서, Rx는 수소 또는 C1-C3 알킬이다. 추가의 실시양태에서, Rx는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 이소-프로필이다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, Ry는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이다. 다른 실시양태에서, Ry는 수소, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 할로알킬이다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, 각각의 Rz는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이다. 다른 실시양태에서, Rz는 수소, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 할로알킬이다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, m은 0, 1 또는 2이다. 다른 실시양태에서, m은 0이다. 다른 실시양태에서, m은 1이다. 또 다른 실시양태에서, m은 2이다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, p는 0, 1 또는 2이다. 다른 실시양태에서, p는 0이다. 다른 실시양태에서, p는 1이다. 또 다른 실시양태에서, p는 2이다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, m + p < 3이다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, q는 0, 1, 또는 2이다. 다른 실시양태에서, q는 0이다. 다른 실시양태에서, q는 1이다. 다른 실시양태에서, q는 2이다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, r은 0 또는 1이다. 다른 실시양태에서, r은 0이다. 다른 실시양태에서, r은 1이다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, 점선은 단일 결합이다. 다른 실시양태에서, 점선은 이중 결합이다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, Ra 및 Rb 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 CO2Rx, CH2CO2Rx, 테트라졸, 또는 옥사디아졸론이다. 다른 실시양태에서, Rb는 수소이고, Ra는 CH2CO2H, 테트라졸, 또는 (1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온)이다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, Rb는 수소이고, Rc는 -CN이고, Rd는 티에닐이고, Ra는 CH2CO2H, 테트라졸, 또는 (1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온)이다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, Rc는 할로겐이고, Ra는 -CO2H이고, Rb는 H이다. 다른 실시양태에서, Rc는 -Br이고, Ra는 -CO2H이고, Rb는 H이다. 추가의 실시양태에서, Rc는 -Cl이고, Ra는 -CO2H이고, Rb는 H이다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, Rc는 할로겐이고, Ra는 테트라졸이고, Rb는 H이다. 다른 실시양태에서, Rc는 -Br, Ra는 테트라졸이고, Rb는 H이다. 추가의 실시양태에서, Rc는 -Cl이고, Ra는 테트라졸이고, Rb는 H이다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, Rc는 할로겐이고, Ra는 -CH2CO2H이고, Rb는 H이다. 다른 실시양태에서, Rc는 -Br이고, Ra는 -CH2CO2H이고, Rb는 H이다. 추가의 실시양태에서, Rc는 -Cl이고, Ra는 -CH2CO2H이고, Rb는 H이다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, Rc는 할로겐이고, Ra는 (1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온)이고, Rb는 H이다. 다른 실시양태에서, Rc는 -Br이고, Ra는 (1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온)이고, Rb는 H이다. 다른 실시양태에서, Rc는 -Cl이고, Ra는 (1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온)이고, Rb는 H이다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, Rc는 -CN이고, Ra는 -CO2H이고, Rb는 H이다. 다른 실시양태에서, Rc는 -CN이고, Ra는 -CH2CO2H이고, Rb는 H이다. 다른 실시양태에서, Rc는 -CN이고, Ra는 테트라졸이고, Rb는 H이다. 또 다른 실시양태에서, Rc는 -CN이고, Ra는 (1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온)이고, Rb는 H이다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, Rc는 수소 또는 -CN이 아니고, X는 O이고, L은 -SCH2-이고, Rd는 임의로 치환된 페닐이다. 다른 실시양태에서, Rc는 C1-C6 알킬이 아니고, X는 O이고, L은 -SCH2-이고, Rd는 메틸이다. 다른 실시양태에서, Rc는 -CN이 아니고, X는 O이고, L은 -SCH2-이고, Rd는 2-푸릴이다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, X가 O이고, L이 -SCH2-이고, Rd가 임의로 치환된 페닐인 경우, Rc는 수소 또는 -CN이 아니다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, X가 O이고, L이 -SCH2-이고, Rd가 메틸인 경우, Rc는 C1-C6 알킬이 아니다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, X가 O이고, L이 -SCH2-이고, Rd가 2-푸릴인 경우, Rc는 -CN이 아니다.
하나의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia로 나타낸 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 호변이성체이다:
Figure 112017029833142-pct00011
상기 식에서,
L은 -(CH2)mCH2CH2-, -(CH2)mY(CH2)p-, -(CH2)mC(O)(CH2)p-, -(CH2)mC(O)O(CH2)p-, -(CH2)mC(O)NR2(CH2)p-, 또는 -(CH2)mNR2C(O)(CH2)p이고;
Y는 O, N 또는 S(O)q이고;
R1은 C6-C10 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 Ra 및 Rb로 치환되고, 하나 이상의 Re로 임의로 치환되고;
R2는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
Ra 및 Rb 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 -(CH2)rCO2Rx, -OCH2CO2Rx, -(CH2)r테트라졸, -(CH2)r옥사디아졸론, -(CH2)r테트라졸론, -(CH2)r티아디아졸롤, -(CH2)r이속사졸-3-올, -(CH2)rP(O)(OH)ORx, -(CH2)rS(O)2OH, -(CH2)rC(O)NHCN, 또는 -(CH2)rC(O)NHS(O)2알킬이고;
Rc는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐, -CN, -ORx, -CO2Rx, 또는 NO2이고;
Rd는 메틸, 임의로 치환된 5 내지 10원의 아릴, 임의로 치환된 5 또는 6원의 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 5 또는 6원의 카보사이클이고;
각각의 Rx는 독립적으로 각각의 경우에 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
각각의 Re는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, -ORy, C1-C6 할로알킬, -NHRz, -OH, 또는 -CN이고;
각각의 Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
각각의 m 및 p는 독립적으로 0, 1 또는 2이고, 여기서 m + p < 3이고;
q는 0, 1, 또는 2이고;
r은 0 또는 1이고;
단, L이 -SCH2-이고, Rd가 임의로 치환된 페닐인 경우, Rc는 수소 또는 -CN이 아니고; L이 -SCH2-이고, Rd가 메틸인 경우, Rc는 C1-C6 알킬이 아니고; L이 -SCH2-이고, Rd가 2-푸릴인 경우, Rc는 -CN이 아니다.
화학식 Ia의 몇몇 실시양태에서,
L은 -CH2CH2-, -CH2C(O)-, -C(O)CH2-, -NR2CH2-, -CH2NR2-, -OCH2-, -CH2O-, -SCH2-, -CH2S-, -S(O)CH2-, -CH2S(O)-, -CH2S(O)2-, 또는 -S(O)2CH2-이고;
Y는 O, N 또는 S(O)q이고;
R1은 C6-C10 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 Ra 및 Rb로 치환되고, 하나 이상의 Re로 임의로 치환되고;
R2는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
Ra 및 Rb 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 -(CH2)rCO2Rx, -OCH2CO2Rx, -(CH2)r테트라졸, -(CH2)r옥사디아졸론, -(CH2)r테트라졸론, -(CH2)r티아디아졸롤, -(CH2)r이속사졸-3-올, -(CH2)rP(O)(OH)ORx, -(CH2)rS(O)2OH, -(CH2)rC(O)NHCN, 또는 -(CH2)r C(O)NHS(O)2알킬이고;
Rc는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐, -CN, -ORx, -CO2Rx, 또는 NO2이고;
Rd는 메틸, 임의로 치환된 5 내지 10원의 아릴, 임의로 치환된 5 또는 6원의 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 5 또는 6원의 카보사이클이고;
각각의 Rx는 독립적으로 각각의 경우에 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
각각의 Re는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, -ORy, C1-C6 할로알킬, -NHRz, -OH, 또는 -CN이고;
각각의 Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
각각의 m 및 p는 독립적으로 0, 1 또는 2이고, 여기서 m + p < 3이고;
q는 0, 1, 또는 2이고;
r은 0 또는 1이고;
단, L이 -SCH2-이고, Rd가 임의로 치환된 페닐인 경우, Rc는 -CN이 아니고; L이 -SCH2-이고, Rd가 메틸인 경우, Rc는 C1-C6 알킬이 아니고; L이 -SCH2-이고, Rd가 2-푸릴인 경우, Rc는 -CN이 아니다.
화학식 Ia의 몇몇 실시양태에서, L은 -(CH2)mCH2CH2-, -(CH2)mY(CH2)p-, -(CH2)mC(O)(CH2)p-, -(CH2)mC(O)O(CH2)p-, -(CH2)mC(O)NR2(CH2)p-, 또는 -(CH2)mNR2C(O)(CH2)p이다. 다른 실시양태에서, L은 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -SCH2-, -SCH2CH2-, -CH2S-, -CH2SCH2-, -CH2CH2S-, -S(O)CH2-, -S(O)CH2CH2-, -CH2S(O)-, -CH2S(O)CH2-, -CH2CH2S(O)-, -S(O)2CH2-, -S(O)2CH2CH2-, -CH2S(O)2-, -CH2S(O)2CH2-, -CH2CH2S(O)2-, -OCH2-, -OCH2CH2-, -CH2O-, -CH2OCH2-, -CH2CH2O-, -NR2CH2-, -CH2NR2-, -CH2NR2CH2-, -CH2CH2NR2-, -NR2CH2CH2-, -C(O)CH2-, -C(O)CH2CH2-, -C(O)O-, -C(O)OCH2-, -CH2C(O)O-, -C(O)NR2-, -C(O)NR2CH2-, -NR2C(O), -NR2C(O)CH2, 또는 -CH2NR2C(O)이다. 다른 실시양태에서, L은 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -SCH2-, -SCH2CH2-, -S(O)CH2-, -S(O)CH2CH2-, -S(O)2CH2-, -S(O)2CH2CH2-, -OCH2-, -OCH2CH2-, -NR2CH2-, -NR2CH2CH2-, -C(O)CH2-, -C(O)CH2CH2-, -C(O)O-, -C(O)OCH2-, -CH2C(O)O-, -C(O)NR2-, -C(O)NR2CH2-, -NR2C(O), 또는 -NR2C(O)CH2이다. 다른 실시양태에서, L은 -CH2CH2-, -CH2C(O)-, -C(O)CH2-, -NR2CH2-, -CH2NR2-, -OCH2-, -CH2O-, -SCH2-, -CH2S-, -S(O)CH2-, -CH2S(O)-, -CH2S(O)2-, 또는 -S(O)2CH2-이다.
화학식 Ia의 몇몇 실시양태에서, R1은 C6-C10 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 Ra 및 Rb로 치환되고, 하나 이상의 Re로 임의로 치환된다. 다른 실시양태에서, R1은 Ra 및 Rb로 치환되고 하나 이상의 Re로 임의로 치환된 C6-C10 아릴이다. 다른 실시양태에서, R1은 Ra 및 Rb로 치환되고 하나 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 추가의 실시양태에서, R1은 Ra 및 Rb로 치환되고 하나 이상의 Re로 임의로 치환된 페닐이다.
화학식 Ia의 몇몇 실시양태에서, Ra는 -(CH2)rCO2Rx, -OCH2CO2Rx, -(CH2)r테트라졸, -(CH2)r옥사디아졸론, -(CH2)r테트라졸론, -(CH2)r티아디아졸롤, -(CH2)r이속사졸-3-올, -(CH2)rP(O)(OH)ORx, -(CH2)rS(O)2OH, -(CH2)rC(O)NHCN, 또는 -(CH2)rC(O)NHS(O)2알킬이다. 다른 실시양태에서, Ra는 -(CH2)rCO2Rx, -OCH2CO2Rx, 테트라졸, -(CH2)테트라졸, 옥사디아졸론, -(CH2)옥사디아졸론, 테트라졸론, -(CH2)테트라졸론, 티아디아졸롤, -(CH2)티아디아졸롤, 이속사졸-3-올, -(CH2)이속사졸-3-올, -P(O)(OH)ORx, -(CH2)P(O)(OH)ORx, -S(O)2OH, -(CH2)S(O)2OH, -C(O)NHCN, -(CH2)C(O)NHCN, -C(O)NHS(O)2알킬, 또는 -(CH2)C(O)NHS(O)2알킬이다. 다른 실시양태에서, Ra는 수소, CO2Rx, CH2CO2Rx, 테트라졸, 또는 옥사디아졸론이다. 추가의 실시양태에서, Ra는 수소, CO2H, CH2CO2H, 테트라졸, 또는 1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온이다.
화학식 Ia의 몇몇 실시양태에서, Rb는 -(CH2)rCO2Rx, -OCH2CO2Rx, -(CH2)r테트라졸, -(CH2)r옥사디아졸론, -(CH2)r테트라졸론, -(CH2)r티아디아졸롤, -(CH2)r이속사졸-3-올, -(CH2)rP(O)(OH)ORx, -(CH2)rS(O)2OH, -(CH2)rC(O)NHCN, 또는 -(CH2)rC(O)NHS(O)2알킬이다. 다른 실시양태에서, Rb는 -(CH2)rCO2Rx, -OCH2CO2Rx, 테트라졸, -(CH2)테트라졸, 옥사디아졸론, -(CH2)옥사디아졸론, 테트라졸론, -(CH2)테트라졸론, 티아디아졸롤, -(CH2)티아디아졸롤, 이속사졸-3-올, -(CH2)이속사졸-3-올, -P(O)(OH)ORx, -(CH2)P(O)(OH)ORx, -S(O)2OH, -(CH2)S(O)2OH, -C(O)NHCN, -(CH2)C(O)NHCN, -C(O)NHS(O)2알킬, 또는 -(CH2)C(O)NHS(O)2알킬이다. 다른 실시양태에서, Rb는 수소, CO2Rx, CH2CO2Rx, 테트라졸, 또는 옥사디아졸론이다. 추가의 실시양태에서, Rb는 수소, CO2H, CH2CO2H, 테트라졸, 또는 1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온이다. 추가의 실시양태에서, Rb는 수소이다.
화학식 Ia의 몇몇 실시양태에서, Rc는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐, -CN, -ORx, -CO2Rx, 또는 NO2이다. 다른 실시양태에서, Rc는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐, -CN, -ORx, -CO2Rx, 또는 NO2이다. 다른 실시양태에서, Rc는 할로겐, -CN, -ORx, 또는 C1-C6 알킬이다. 다른 실시양태에서, Rc는 할로겐, -CN, -ORx, 또는 C1-C3 알킬이다. 다른 실시양태에서, Rc는 H, -CN, 또는 할로겐이다. 다른 실시양태에서, Rc는 -CN 또는 할로겐이다.
화학식 Ia의 몇몇 실시양태에서, Rd는 메틸, 임의로 치환된 5 내지 10원의 아릴, 임의로 치환된 5 또는 6원의 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 5 또는 6원의 카보사이클이다. 다른 실시양태에서, Rd는 메틸, 임의로 사이클로헥실, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 페닐, 또는 임의로 치환된 티에닐이다. 다른 실시양태에서, Rd는 사이클로헥실, 피리디닐, 티아졸릴, 페닐, 또는 티에닐이고, 여기서 각각은 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, -OH, CN, 및 아미노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다. 다른 실시양태에서, Rd는 사이클로헥실, 피리디닐, 티아졸릴, 페닐, 또는 티에닐이고, 여기서 각각은 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다. 다른 실시양태에서, Rd는 사이클로헥실, 피리디닐, 티아졸릴, 페닐, 또는 티에닐이고, 여기서 각각은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된다. 다른 실시양태에서, Rd는 메틸, 사이클로헥실, 피리디닐, 티아졸릴, 페닐, 또는 티에닐이다. 또 다른 실시양태에서, Rd는 사이클로헥실, 피리디닐, 티아졸릴, 페닐, 또는 티에닐이다. 다른 실시양태에서, Rd는 사이클로헥실, 피리디닐, 티아졸릴, 페닐, 4-클로로페닐, 4-메틸페닐, 또는 티에닐이다.
화학식 Ia의 몇몇 실시양태에서, 각각의 Re는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, -ORy, C1-C6 할로알킬, -NHRz, -OH, 또는 -CN이다. 다른 실시양태에서, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, 할로겐, -ORy, C1-C4 할로알킬, -NHRz, -OH, 또는 -CN이다.
화학식 Ia의 몇몇 실시양태에서, Rx는 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 다른 실시양태에서, Rx는 수소 또는 C1-C3 알킬이다. 추가의 실시양태에서, Rx는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 이소-프로필이다.
화학식 Ia의 몇몇 실시양태에서, Ry는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이다. 다른 실시양태에서, Ry is 수소, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 할로알킬이다.
화학식 Ia의 몇몇 실시양태에서, 각각의 Rz는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이다. 다른 실시양태에서, Rz는 수소, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 할로알킬이다.
화학식 Ia의 몇몇 실시양태에서, m은 0, 1 또는 2이다. 다른 실시양태에서, m은 0이다. 다른 실시양태에서, m은 1이다. 또 다른 실시양태에서, m은 2이다.
화학식 Ia의 몇몇 실시양태에서, p는 0, 1 또는 2이다. 다른 실시양태에서, p는 0이다. 다른 실시양태에서, p는 1이다. 또 다른 실시양태에서, p는 2이다.
화학식 Ia의 몇몇 실시양태에서, q는 0, 1, 또는 2이다. 다른 실시양태에서, q는 0이다. 다른 실시양태에서, q는 1이다. 다른 실시양태에서, q는 2이다.
화학식 Ia의 몇몇 실시양태에서, r은 0 또는 1이다. 다른 실시양태에서, r은 0이다. 다른 실시양태에서, r은 1이다.
화학식 Ia의 몇몇 실시양태에서, Ra 및 Rb 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 CO2Rx, CH2CO2Rx, 테트라졸, 또는 옥사디아졸론이다. 다른 실시양태에서, Rb는 수소이고, Ra는 CH2CO2H, 테트라졸, 또는 (1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온)이다.
화학식 Ia의 몇몇 실시양태에서, Rb는 수소이고, Rc는 -CN이고, Rd는 티에닐이고, Ra는 CH2CO2H, 테트라졸, 또는 (1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온)이다.
화학식 Ia의 몇몇 실시양태에서, Rc는 할로겐이고, Ra는 -CO2H이고, Rb는 H이다. 다른 실시양태에서, Rc는 -Br이고, Ra는 -CO2H이고, Rb는 H이다. 추가의 실시양태에서, Rc는 -Cl이고, Ra는 -CO2H이고, Rb는 H이다.
화학식 Ia의 몇몇 실시양태에서, Rc는 할로겐이고, Ra는 테트라졸이고, Rb는 H이다. 다른 실시양태에서, Rc는 -Br이고, Ra는 테트라졸이고, Rb는 H이다. 추가의 실시양태에서, Rc는 -Cl이고, Ra는 테트라졸이고, Rb는 H이다.
화학식 Ia의 몇몇 실시양태에서, Rc는 할로겐이고, Ra는 -CH2CO2H이고, Rb는 H이다. 다른 실시양태에서, Rc는 -Br이고, Ra는 -CH2CO2H이고, Rb는 H이다. 추가의 실시양태에서, Rc는 -Cl이고, Ra는 -CH2CO2H이고, Rb는 H이다.
화학식 Ia의 몇몇 실시양태에서, Rc는 할로겐이고, Ra는 (1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온)이고, Rb는 H이다. 다른 실시양태에서, Rc는 -Br이고, Ra는 (1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온)이고, Rb는 H이다. 다른 실시양태에서, Rc는 -Cl이고, Ra는 (1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온)이고, Rb는 H이다.
화학식 Ia의 몇몇 실시양태에서, Rc는 -CN이고, Ra는 -CO2H이고, Rb는 H이다. 다른 실시양태에서, Rc는 -CN이고, Ra는 -CH2CO2H이고, Rb는 H이다. 다른 실시양태에서, Rc는 -CN이고, Ra는 테트라졸이고, Rb는 H이다. 또 다른 실시양태에서, Rc는 -CN이고, Ra는 (1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온)이고, Rb는 H이다.
화학식 Ia의 몇몇 실시양태에서, Rc는 수소 또는 -CN이 아니고, L은 -SCH2-이고, Rd는 임의로 치환된 페닐이다. 다른 실시양태에서, Rc는 C1-C6 알킬이 아니고, L은 -SCH2-이고, Rd는 메틸이다. 다른 실시양태에서, Rc는 -CN이 아니고, L은 -SCH2-이고, Rd는 2-푸릴이다.
화학식 Ia의 몇몇 실시양태에서, L이 -SCH2-이고, Rd가 임의로 치환된 페닐인 경우, Rc는 수소 또는 -CN이 아니다.
화학식 Ia의 몇몇 실시양태에서, L이 -SCH2-이고, Rd가 메틸인 경우, Rc는 C1-C6 알킬이 아니다.
화학식 Ia의 몇몇 실시양태에서, L이 -SCH2-이고, Rd가 2-푸릴인 경우, Rc는 -CN이 아니다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ib로 나타낸 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure 112017029833142-pct00012
상기 식에서,
Ra 및 Rb 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 -(CH2)rCO2Rx, -OCH2CO2Rx, -(CH2)r테트라졸, -(CH2)r옥사디아졸론, -(CH2)r테트라졸론, -(CH2)r티아디아졸롤, -(CH2)r이속사졸-3-올, -(CH2)rP(O)(OH)ORx, -(CH2)rS(O)2OH, -(CH2)rC(O)NHCN, 또는 -(CH2)rC(O)NHS(O)2알킬이고;
Rc는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐, -CN, -ORx, -CO2Rx, 또는 NO2이고;
Rd는 메틸, 임의로 치환된 5 내지 10원의 아릴, 임의로 치환된 5 또는 6원의 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 5 또는 6원의 카보사이클이고;
각각의 Rx는 독립적으로 각각의 경우에 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
각각의 Re는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, -ORy, C1-C6 할로알킬, -NHRz, -OH, 또는 -CN이고;
각각의 Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
n은 0, 1, 2, 또는 3이고;
단, Rd가 임의로 치환된 페닐인 경우, Rc는 수소 또는 -CN이 아니고; Rd가 메틸인 경우, Rc는 C1-C6 알킬이 아니고; Rd가 2-푸릴인 경우, Rc는 -CN이 아니다.
화학식 Ib의 몇몇 실시양태에서,
Ra 및 Rb 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 -(CH2)rCO2Rx, -OCH2CO2Rx, -(CH2)r테트라졸, -(CH2)r옥사디아졸론, -(CH2)r테트라졸론, -(CH2)r티아디아졸롤, -(CH2)r이속사졸-3-올, -(CH2)rP(O)(OH)ORx, -(CH2)rS(O)2OH, -(CH2)rC(O)NHCN, 또는 -(CH2)r C(O)NHS(O)2알킬이고;
Rc는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐, -CN, -ORx, -CO2Rx, 또는 NO2이고;
Rd는 메틸, 임의로 치환된 5 내지 10원의 아릴, 임의로 치환된 5 또는 6원의 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 5 또는 6원의 카보사이클이고;
각각의 Rx는 독립적으로 각각의 경우에 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
각각의 Re는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, -ORy, C1-C6 할로알킬, -NHRz, -OH, 또는 -CN이고;
단, Rd가 임의로 치환된 페닐인 경우, Rc는 수소 또는 -CN이 아니고; Rd가 메틸인 경우, Rc는 C1-C6 알킬이 아니고; Rd가 2-푸릴인 경우, Rc는 -CN이 아니다.
화학식 Ib의 몇몇 실시양태에서,
Ra 및 Rb 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 CO2Rx, CH2CO2Rx, 테트라졸, 또는 옥사디아졸론이고;
Rc는 할로겐, -CN, -ORx, 또는 C1-C6 알킬이고;
Rd는 메틸, 임의로 치환된 5 내지 10원의 아릴, 임의로 치환된 5 또는 6원의 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 5 또는 6원의 카보사이클이고;
Rx는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
각각의 Re는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, -ORy, C1-C6 할로알킬, -NHRz, -OH, 또는 -CN이고;
각각의 Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
n은 0, 1, 2, 또는 3이고;
단, Rd가 임의로 치환된 페닐인 경우, Rc는 수소 또는 -CN이 아니고; Rd가 메틸인 경우, Rc는 C1-C6 알킬이 아니고; Rd가 2-푸릴인 경우, Rc는 -CN이 아니다.
화학식 Ib의 몇몇 실시양태에서, Ra는 -(CH2)rCO2Rx, -OCH2CO2Rx, -(CH2)r테트라졸, -(CH2)r옥사디아졸론, -(CH2)r테트라졸론, -(CH2)r티아디아졸롤, -(CH2)r이속사졸-3-올, -(CH2)rP(O)(OH)ORx, -(CH2)rS(O)2OH, -(CH2)rC(O)NHCN, 또는 -(CH2)rC(O)NHS(O)2알킬이다. 다른 실시양태에서, Ra는 -(CH2)rCO2Rx, -OCH2CO2Rx, 테트라졸, -(CH2)테트라졸, 옥사디아졸론, -(CH2)옥사디아졸론, 테트라졸론, -(CH2)테트라졸론, 티아디아졸롤, -(CH2)티아디아졸롤, 이속사졸-3-올, -(CH2)이속사졸-3-올, -P(O)(OH)ORx, -(CH2)P(O)(OH)ORx, -S(O)2OH, -(CH2)S(O)2OH, -C(O)NHCN, -(CH2)C(O)NHCN, -C(O)NHS(O)2알킬, 또는 -(CH2)C(O)NHS(O)2알킬이다. 다른 실시양태에서, Ra는 수소, CO2Rx, CH2CO2Rx, 테트라졸, 또는 옥사디아졸론이다. 추가의 실시양태에서, Ra는 수소, CO2H, CH2CO2H, 테트라졸, 또는 1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온이다.
화학식 Ib의 몇몇 실시양태에서, Rb는 -(CH2)rCO2Rx, -OCH2CO2Rx, -(CH2)r테트라졸, -(CH2)r옥사디아졸론, -(CH2)r테트라졸론, -(CH2)r티아디아졸롤, -(CH2)r이속사졸-3-올, -(CH2)rP(O)(OH)ORx, -(CH2)rS(O)2OH, -(CH2)rC(O)NHCN, 또는 -(CH2)rC(O)NHS(O)2알킬이다. 다른 실시양태에서, Rb는 -(CH2)rCO2Rx, -OCH2CO2Rx, 테트라졸, -(CH2)테트라졸, 옥사디아졸론, -(CH2)옥사디아졸론, 테트라졸론, -(CH2)테트라졸론, 티아디아졸롤, -(CH2)티아디아졸롤, 이속사졸-3-올, -(CH2)이속사졸-3-올, -P(O)(OH)ORx, -(CH2)P(O)(OH)ORx, -S(O)2OH, -(CH2)S(O)2OH, -C(O)NHCN, -(CH2)C(O)NHCN, -C(O)NHS(O)2알킬, 또는 -(CH2)C(O)NHS(O)2알킬이다. 다른 실시양태에서, Rb는 수소, CO2Rx, CH2CO2Rx, 테트라졸, 또는 옥사디아졸론이다. 추가의 실시양태에서, Rb는 수소, CO2H, CH2CO2H, 테트라졸, 또는 1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온이다. 추가의 실시양태에서, Rb는 수소이다.
화학식 Ib의 몇몇 실시양태에서, Rc는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐, -CN, -ORx, -CO2Rx, 또는 NO2이다. 다른 실시양태에서, Rc는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐, -CN, -ORx, -CO2Rx, 또는 NO2이다. 다른 실시양태에서, Rc는 할로겐, -CN, -ORx, 또는 C1-C6 알킬이다. 다른 실시양태에서, Rc는 할로겐, -CN, -ORx, 또는 C1-C3 알킬이다. 다른 실시양태에서, Rc는 H, -CN, 또는 할로겐이다. 다른 실시양태에서, Rc는 -CN 또는 할로겐이다.
화학식 Ib의 몇몇 실시양태에서, Rd는 메틸, 임의로 치환된 5 내지 10원의 아릴, 임의로 치환된 5 또는 6원의 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 5 또는 6원의 카보사이클이다. 다른 실시양태에서, Rd는 메틸, 임의로 사이클로헥실, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 페닐, 또는 임의로 치환된 티에닐이다. 다른 실시양태에서, Rd는 사이클로헥실, 피리디닐, 티아졸릴, 페닐, 또는 티에닐이고, 여기서 각각은 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, -OH, CN, 및 아미노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다. 다른 실시양태에서, Rd는 사이클로헥실, 피리디닐, 티아졸릴, 페닐, 또는 티에닐이고, 여기서 각각은 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다. 다른 실시양태에서, Rd는 사이클로헥실, 피리디닐, 티아졸릴, 페닐, 또는 티에닐이고, 여기서 각각은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된다. 다른 실시양태에서, Rd는 메틸, 사이클로헥실, 피리디닐, 티아졸릴, 페닐, 또는 티에닐이다. 또 다른 실시양태에서, Rd는 사이클로헥실, 피리디닐, 티아졸릴, 페닐, 또는 티에닐이다. 다른 실시양태에서, Rd는 사이클로헥실, 피리디닐, 티아졸릴, 페닐, 4-클로로페닐, 4-메틸페닐, 또는 티에닐이다.
화학식 Ib의 몇몇 실시양태에서, 각각의 Re는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, -ORy, C1-C6 할로알킬, -NHRz, -OH, 또는 -CN이다. 다른 실시양태에서, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, 할로겐, -ORy, C1-C4 할로알킬, -NHRz, -OH, 또는 -CN이다.
화학식 Ib의 몇몇 실시양태에서, Rx는 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 다른 실시양태에서, Rx는 수소 또는 C1-C3 알킬이다. 추가의 실시양태에서, Rx는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 이소-프로필이다.
화학식 Ib의 몇몇 실시양태에서, Ry는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이다. 다른 실시양태에서, Ry는 수소, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 할로알킬이다.
화학식 Ib의 몇몇 실시양태에서, 각각의 Rz는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이다. 다른 실시양태에서, Rz는 수소, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 할로알킬이다.
화학식 Ib의 몇몇 실시양태에서, n은 0, 1, 2, 또는 3이다. 다른 실시양태에서, n은 0 또는 1이다. 추가의 실시양태에서, n은 0이다.
화학식 Ib의 몇몇 실시양태에서, Ra 및 Rb 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 CO2Rx, CH2CO2Rx, 테트라졸, 또는 옥사디아졸론이다. 다른 실시양태에서, Rb는 수소이고, Ra는 CH2CO2H, 테트라졸, 또는 (1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온)이다.
화학식 Ib의 몇몇 실시양태에서, Rb는 수소이고, Rc는 -CN이고, Rd는 티에닐이고, Ra는 CH2CO2H, 테트라졸, 또는 (1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온)이다.
화학식 Ib의 몇몇 실시양태에서, Rc는 할로겐이고, Ra는 -CO2H이고, Rb는 H이다. 다른 실시양태에서, Rc는 -Br이고, Ra는 -CO2H이고, Rb는 H이다. 추가의 실시양태에서, Rc는 -Cl이고, Ra는 -CO2H이고, Rb는 H이다.
화학식 Ib의 몇몇 실시양태에서, Rc는 할로겐이고, Ra는 테트라졸이고, Rb는 H이다. 다른 실시양태에서, Rc는 -Br이고, Ra는 테트라졸이고, Rb는 H이다. 추가의 실시양태에서, Rc는 -Cl이고, Ra는 테트라졸이고, Rb는 H이다.
화학식 Ib의 몇몇 실시양태에서, Rc는 할로겐이고, Ra는 -CH2CO2H이고, Rb는 H이다. 다른 실시양태에서, Rc는 -Br이고, Ra는 -CH2CO2H이고, Rb는 H이다. 추가의 실시양태에서, Rc는 -Cl이고, Ra는 -CH2CO2H이고, Rb는 H이다.
화학식 Ib의 몇몇 실시양태에서, Rc는 할로겐이고, Ra는 (1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온)이고, Rb는 H이다. 다른 실시양태에서, Rc는 -Br이고, Ra는 (1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온)이고, Rb는 H이다. 다른 실시양태에서, Rc는 -Cl이고, Ra는 (1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온)이고, Rb는 H이다.
화학식 Ib의 몇몇 실시양태에서, Rc는 -CN이고, Ra는 -CO2H이고, Rb는 H이다. 다른 실시양태에서, Rc는 -CN이고, Ra는 -CH2CO2H이고, Rb는 H이다. 다른 실시양태에서, Rc는 -CN이고, Ra는 테트라졸이고, Rb는 H이다. 또 다른 실시양태에서, Rc는 -CN, Ra는 (1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온)이고, Rb는 H이다.
화학식 Ib의 몇몇 실시양태에서, Rc는 수소 또는 -CN이 아니고, Rd는 임의로 치환된 페닐이다. 다른 실시양태에서, Rc는 C1-C6 알킬이 아니고, Rd는 메틸이다. 다른 실시양태에서, Rc는 -CN이 아니고, Rd는 2-푸릴이다.
화학식 Ib의 몇몇 실시양태에서, Rd가 임의로 치환된 페닐인 경우, Rc는 수소 또는 -CN이 아니다.
화학식 Ib의 몇몇 실시양태에서, Rd가 메틸인 경우, Rc는 C1-C6 알킬이 아니다.
화학식 Ib의 몇몇 실시양태에서, Rd가 2-푸릴인, Rc는 -CN이 아니다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 II로 나타낸 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure 112017029833142-pct00013
상기 식에서,
Rc는 할로겐, -CN, -ORx, 또는 C1-C6 알킬이고;
Rd는 메틸, 임의로 치환된 5 내지 10원의 아릴, 임의로 치환된 5 또는 6원의 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 5 또는 6원의 카보사이클이고;
Rx는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
단, Rd가 임의로 치환된 페닐인 경우, Rc는 -CN이 아니고; Rd가 메틸인 경우, Rc는 C1-C6 알킬이 아니고; Rd가 2-푸릴인 경우, Rc는 -CN이 아니다.
화학식 II의 몇몇 실시양태에서, Rc는 할로겐, -CN, -ORx, 또는 C1-C6 알킬이고; Rd는 메틸, 임의로 치환된 5 내지 10원의 아릴, 임의로 치환된 5 또는 6원의 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 5 또는 6원의 카보사이클이고; Rx는 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 단, Rd가 메틸인 경우, Rc는 C1-C6 알킬이 아니고; Rd가 2-푸릴인 경우, Rc는 -CN이 아니다.
화학식 II의 몇몇 실시양태에서, Rc는 할로겐, -CN, -ORx, 또는 C1-C6 알킬이다. 다른 실시양태에서, Rc는 할로겐, -CN, -ORx, 또는 C1-C3 알킬이다. 추가의 실시양태에서, Rc는 -CN 또는 할로겐이다.
화학식 II의 몇몇 실시양태에서, Rd는 메틸, 임의로 치환된 5 내지 10원의 아릴, 임의로 치환된 5 또는 6원의 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 5 또는 6원의 카보사이클이다. 다른 실시양태에서, Rd는 사이클로헥실, 피리디닐, 티아졸릴, 페닐, 또는 티에닐이고, 여기서 각각은 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, -OH, CN, 및 아미노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다. 다른 실시양태에서, Rd는 사이클로헥실, 피리디닐, 티아졸릴, 페닐, 또는 티에닐이고, 여기서 각각은 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다. 다른 실시양태에서, Rd는 사이클로헥실, 피리디닐, 티아졸릴, 페닐, 또는 티에닐이고, 여기서 각각은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된다. 추가의 실시양태에서, Rd는 메틸, 사이클로헥실, 피리디닐, 티아졸릴, 페닐, 또는 티에닐이다.
화학식 II의 몇몇 실시양태에서, Rb는 수소, CO2Rx, CH2CO2Rx, 테트라졸, 또는 옥사디아졸론이다. 다른 실시양태에서, Rb는 수소, CO2H, CH2CO2H, 테트라졸, 또는 1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온이다. 추가의 실시양태에서, Rb는 수소이다.
화학식 II의 몇몇 실시양태에서, Ra는 수소, CO2Rx, CH2CO2Rx, 테트라졸, 또는 옥사디아졸론이다. 추가의 실시양태에서, Ra는 수소, CO2H, CH2CO2H, 테트라졸, 또는 1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온이다.
화학식 II의 몇몇 실시양태에서, 각각의 Re는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, -ORy, C1-C6 할로알킬, -NHRz, -OH, 또는 -CN이다.
화학식 II의 몇몇 실시양태에서, 각각의 Ry는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이다.
화학식 II의 몇몇 실시양태에서, 각각의 Rz는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이다.
화학식 II의 몇몇 실시양태에서, n은 0, 1, 2, 또는 3이다. 다른 실시양태에서, n은 0 또는 1이다. 추가의 실시양태에서, n은 0이다.
화학식 II의 몇몇 실시양태에서, Ra 및 Rb 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 CO2Rx, CH2CO2Rx, 테트라졸, 또는 옥사디아졸론이다. 다른 실시양태에서, Rb는 수소이고, Ra는 CH2CO2H, 테트라졸, 또는 (1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온)이다.
화학식 II의 몇몇 실시양태에서, Rb는 수소이고, Rc는 -CN이고, Rd는 티에닐이고, Ra는 CH2CO2H, 테트라졸, 또는 (1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온)이다.
화학식 II의 몇몇 실시양태에서, Rc는 할로겐이고, Ra는 -CO2H이고, Rb는 H이다. 다른 실시양태에서, Rc는 -Br이고, Ra는 -CO2H이고, Rb는 H이다. 추가의 실시양태에서, Rc는 -Cl이고, Ra는 -CO2H이고, Rb는 H이다.
화학식 II의 몇몇 실시양태에서, Rc는 할로겐이고, Ra는 테트라졸이고, Rb는 H이다. 다른 실시양태에서, Rc는 -Br이고, Ra는 테트라졸이고, Rb는 H이다. 추가의 실시양태에서, Rc는 -Cl이고, Ra는 테트라졸이고, Rb는 H이다.
화학식 II의 몇몇 실시양태에서, Rc는 할로겐이고, Ra는 -CH2CO2H이고, Rb는 H이다. 다른 실시양태에서, Rc는 -Br이고, Ra는 -CH2CO2H이고, Rb는 H이다. 추가의 실시양태에서, Rc는 -Cl이고, Ra는 -CH2CO2H이고, Rb는 H이다.
화학식 II의 몇몇 실시양태에서, Rc는 할로겐이고, Ra는 (1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온)이고, Rb는 H이다. 다른 실시양태에서, Rc는 -Br이고, Ra는 (1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온)이고, Rb는 H이다. 다른 실시양태에서, Rc는 -Cl이고, Ra는 (1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온)이고, Rb는 H이다.
화학식 II의 몇몇 실시양태에서, Rc는 -CN이고, Ra는 -CO2H이고, Rb는 H이다. 다른 실시양태에서, Rc는 -CN이고, Ra는 -CH2CO2H이고, Rb는 H이다. 다른 실시양태에서, Rc는 -CN이고, Ra는 테트라졸이고, Rb는 H이다. 또 다른 실시양태에서, Rc는 -CN이고, Ra는 (1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온)이고, Rb는 H이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 III으로 나타낸 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure 112017029833142-pct00014
상기 식에서,
Ra 및 Rb 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 -(CH2)rCO2Rx, -OCH2CO2Rx, -(CH2)r테트라졸, -(CH2)r옥사디아졸론, -(CH2)r테트라졸론, -(CH2)r티아디아졸롤, -(CH2)r이속사졸-3-올, -(CH2)rP(O)(OH)ORx, -(CH2)rS(O)2OH, -(CH2)rC(O)NHCN, 또는 -(CH2)rC(O)NHS(O)2알킬이고;
Rc는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐, -CN, -ORx, -CO2Rx, 또는 NO2이고;
Rd는 메틸, 임의로 치환된 5 내지 10원의 아릴, 임의로 치환된 5 또는 6원의 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 5 또는 6원의 카보사이클이고;
각각의 Rx는 독립적으로 각각의 경우에 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
각각의 Re는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, -ORy, C1-C6 할로알킬, -NHRz, -OH, 또는 -CN이고;
각각의 Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
n은 0, 1, 2, 또는 3이다.
화학식 III의 몇몇 실시양태에서,
Ra 및 Rb 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 -(CH2)rCO2Rx, -OCH2CO2Rx, -(CH2)r테트라졸, -(CH2)r옥사디아졸론, -(CH2)r테트라졸론, -(CH2)r티아디아졸롤, -(CH2)r이속사졸-3-올, -(CH2)rP(O)(OH)ORx, -(CH2)rS(O)2OH, -(CH2)rC(O)NHCN, 또는 -(CH2)rC(O)NHS(O)2알킬이고;
Rc는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐, -CN, -ORx, -CO2Rx, 또는 NO2이고;
Rd는 메틸, 임의로 치환된 5 내지 10원의 아릴, 임의로 치환된 5 또는 6원의 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 5 또는 6원의 카보사이클이고;
각각의 Rx는 독립적으로 각각의 경우에 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
각각의 Re는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, -ORy, C1-C6 할로알킬, -NHRz, -OH, 또는 -CN이다.
화학식 III의 몇몇 실시양태에서,
Ra 및 Rb 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 CO2Rx, CH2CO2Rx, 테트라졸, 또는 옥사디아졸론이고;
Rc는 할로겐, -CN, -ORx, 또는 C1-C6 알킬이고;
Rd는 메틸, 임의로 치환된 5 내지 10원의 아릴, 임의로 치환된 5 또는 6원의 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 5 또는 6원의 카보사이클이고;
Rx는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
각각의 Re는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, -ORy, C1-C6 할로알킬, -NHRz, -OH, 또는 -CN이고;
각각의 Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
n은 0, 1, 2, 또는 3이고;
단, Rd가 임의로 치환된 페닐인 경우, Rc는 수소 또는 -CN이 아니고; Rd가 2-푸릴인 경우, Rc는 -CN이 아니다.
화학식 III의 몇몇 실시양태에서, Ra는 -(CH2)rCO2Rx, -OCH2CO2Rx, -(CH2)r테트라졸, -(CH2)r옥사디아졸론, -(CH2)r테트라졸론, -(CH2)r티아디아졸롤, -(CH2)r이속사졸-3-올, -(CH2)rP(O)(OH)ORx, -(CH2)rS(O)2OH, -(CH2)rC(O)NHCN, 또는 -(CH2)rC(O)NHS(O)2알킬이다. 다른 실시양태에서, Ra는 -(CH2)rCO2Rx, -OCH2CO2Rx, 테트라졸, -(CH2)테트라졸, 옥사디아졸론, -(CH2)옥사디아졸론, 테트라졸론, -(CH2)테트라졸론, 티아디아졸롤, -(CH2)티아디아졸롤, 이속사졸-3-올, -(CH2)이속사졸-3-올, -P(O)(OH)ORx, -(CH2)P(O)(OH)ORx, -S(O)2OH, -(CH2)S(O)2OH, -C(O)NHCN, -(CH2)C(O)NHCN, -C(O)NHS(O)2알킬, 또는 -(CH2)C(O)NHS(O)2알킬이다. 다른 실시양태에서, Ra는 수소, CO2Rx, CH2CO2Rx, 테트라졸, 또는 옥사디아졸론이다. 추가의 실시양태에서, Ra는 수소, CO2H, CH2CO2H, 테트라졸, 또는 1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온이다.
화학식 III의 몇몇 실시양태에서, Rb는 -(CH2)rCO2Rx, -OCH2CO2Rx, -(CH2)r테트라졸, -(CH2)r옥사디아졸론, -(CH2)r테트라졸론, -(CH2)r티아디아졸롤, -(CH2)r이속사졸-3-올, -(CH2)rP(O)(OH)ORx, -(CH2)rS(O)2OH, -(CH2)rC(O)NHCN, 또는 -(CH2)rC(O)NHS(O)2알킬이다. 다른 실시양태에서, Rb는 -(CH2)rCO2Rx, -OCH2CO2Rx, 테트라졸, -(CH2)테트라졸, 옥사디아졸론, -(CH2)옥사디아졸론, 테트라졸론, -(CH2)테트라졸론, 티아디아졸롤, -(CH2)티아디아졸롤, 이속사졸-3-올, -(CH2)이속사졸-3-올, -P(O)(OH)ORx, -(CH2)P(O)(OH)ORx, -S(O)2OH, -(CH2)S(O)2OH, -C(O)NHCN, -(CH2)C(O)NHCN, -C(O)NHS(O)2알킬, 또는 -(CH2)C(O)NHS(O)2알킬이다. 다른 실시양태에서, Rb는 수소, CO2Rx, CH2CO2Rx, 테트라졸, 또는 옥사디아졸론이다. 추가의 실시양태에서, Rb는 수소, CO2H, CH2CO2H, 테트라졸, 또는 1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온이다. 추가의 실시양태에서, Rb는 수소이다.
화학식 III의 몇몇 실시양태에서, Rc는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐, -CN, -ORx, -CO2Rx, 또는 NO2이다. 다른 실시양태에서, Rc는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐, -CN, -ORx, -CO2Rx, 또는 NO2이다. 다른 실시양태에서, Rc는 할로겐, -CN, -ORx, 또는 C1-C6 알킬이다. 다른 실시양태에서, Rc는 할로겐, -CN, -ORx, 또는 C1-C3 알킬이다. 다른 실시양태에서, Rc는 H, -CN, 또는 할로겐이다. 다른 실시양태에서, Rc는 -CN 또는 할로겐이다.
화학식 III의 몇몇 실시양태에서, Rd는 메틸, 임의로 치환된 5 내지 10원의 아릴, 임의로 치환된 5 또는 6원의 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 5 또는 6원의 카보사이클이다. 다른 실시양태에서, Rd는 메틸, 임의로 사이클로헥실, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 페닐, 또는 임의로 치환된 티에닐이다. 다른 실시양태에서, Rd는 사이클로헥실, 피리디닐, 티아졸릴, 페닐, 또는 티에닐이고, 여기서 각각은 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, -OH, CN, 및 아미노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다. 다른 실시양태에서, Rd는 사이클로헥실, 피리디닐, 티아졸릴, 페닐, 또는 티에닐이고, 여기서 각각은 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다. 다른 실시양태에서, Rd는 사이클로헥실, 피리디닐, 티아졸릴, 페닐, 또는 티에닐이고, 여기서 각각은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된다. 다른 실시양태에서, Rd는 메틸, 사이클로헥실, 피리디닐, 티아졸릴, 페닐, 또는 티에닐이다. 또 다른 실시양태에서, Rd는 사이클로헥실, 피리디닐, 티아졸릴, 페닐, 또는 티에닐이다. 다른 실시양태에서, Rd는 사이클로헥실, 피리디닐, 티아졸릴, 페닐, 4-클로로페닐, 4-메틸페닐, 또는 티에닐이다.
화학식 III의 몇몇 실시양태에서, 각각의 Re는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, -ORy, C1-C6 할로알킬, -NHRz, -OH, 또는 -CN이다. 다른 실시양태에서, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, 할로겐, -ORy, C1-C4 할로알킬, -NHRz, -OH, 또는 -CN이다.
화학식 III의 몇몇 실시양태에서, Rx는 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 다른 실시양태에서, Rx는 수소 또는 C1-C3 알킬이다. 추가의 실시양태에서, Rx는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 이소-프로필이다.
화학식 III의 몇몇 실시양태에서, Ry는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이다. 다른 실시양태에서, Ry는 수소, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 할로알킬이다.
화학식 III의 몇몇 실시양태에서, 각각의 Rz는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이다. 다른 실시양태에서, Rz는 수소, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 할로알킬이다.
화학식 III의 몇몇 실시양태에서, n은 0, 1, 2, 또는 3이다. 다른 실시양태에서, n은 0 또는 1이다. 추가의 실시양태에서, n은 0이다.
화학식 III의 몇몇 실시양태에서, Ra 및 Rb 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 CO2Rx, CH2CO2Rx, 테트라졸, 또는 옥사디아졸론이다. 다른 실시양태에서, Rb는 수소이고, Ra는 CH2CO2H, 테트라졸, 또는 (1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온)이다.
화학식 III의 몇몇 실시양태에서, Rb는 수소이고, Rc는 -CN이고, Rd는 티에닐이고, Ra는 CH2CO2H, 테트라졸, 또는 (1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온)이다.
화학식 III의 몇몇 실시양태에서, Rc는 할로겐이고, Ra는 -CO2H이고, Rb는 H이다. 다른 실시양태에서, Rc는 -Br이고, Ra는 -CO2H이고, Rb는 H이다. 추가의 실시양태에서, Rc는 -Cl이고, Ra는 -CO2H이고, Rb는 H이다.
화학식 III의 몇몇 실시양태에서, Rc는 할로겐이고, Ra는 테트라졸이고, Rb는 H이다. 다른 실시양태에서, Rc는 -Br이고, Ra는 테트라졸이고, Rb는 H이다. 추가의 실시양태에서, Rc는 -Cl이고, Ra는 테트라졸이고, Rb는 H이다.
화학식 III의 몇몇 실시양태에서, Rc는 할로겐이고, Ra는 -CH2CO2H이고, Rb는 H이다. 다른 실시양태에서, Rc는 -Br이고, Ra는 -CH2CO2H이고, Rb는 H이다. 추가의 실시양태에서, Rc는 -Cl이고, Ra는 -CH2CO2H이고, Rb는 H이다.
화학식 III의 몇몇 실시양태에서, Rc는 할로겐이고, Ra는 (1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온)이고, Rb는 H이다. 다른 실시양태에서, Rc는 -Br이고, Ra는 (1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온)이고, Rb는 H이다. 다른 실시양태에서, Rc는 -Cl이고, Ra는 (1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온)이고, Rb는 H이다.
화학식 III의 몇몇 실시양태에서, Rc는 -CN이고, Ra는 -CO2H이고, Rb는 H이다. 다른 실시양태에서, Rc는 -CN이고, Ra는 -CH2CO2H이고, Rb는 H이다. 다른 실시양태에서, Rc는 -CN이고, Ra는 테트라졸이고, Rb는 H이다. 또 다른 실시양태에서, Rc는 -CN이고, Ra는 (1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온)이고, Rb는 H이다.
화학식 III의 몇몇 실시양태에서, Rd가 임의로 치환된 페닐인 경우, Rc는 수소 또는 -CN이 아니고; Rd가 메틸인 경우, Rc는 C1-C6 알킬이 아니고; Rd가 2-푸릴인 경우, Rc는 -CN이 아니다.
화학식 I, Ia, Ib, II 및 III의 몇몇 실시양태에서, Ra 또는 Rb 중 하나는 카복실산 또는 카복실산 생동등체(bioisostere)이다.
화학식 I, Ia, Ib, II 및 III의 몇몇 실시양태에서, Ra는 -CO2H, -(CH2)CO2H, 또는 -OCH2CO2H이다. 다른 실시양태에서, Ra는 -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CO2CH2CH2CH3, -CO2CH(CH3)2, -(CH2)CO2CH3, -(CH2)CO2CH2CH3, -(CH2)CO2CH2CH2CH3, 또는 -(CH2)CO2CH(CH3)2이다.
화학식 I, Ia, Ib, II 및 III의 몇몇 실시양태에서, Ra는 -P(O)(OH)OH, -(CH2)P(O)(OH)OH, -P(O)(OH)OCH3, -P(O)(OH)OCH2CH3, -P(O)(OH)OCH2CH2CH3, -P(O)(OH)OCH(CH3)2, -(CH2)P(O)(OH)OCH3, -(CH2)P(O)(OH)OCH2CH3, -(CH2)P(O)(OH)OCH2CH2CH3, 또는 -(CH2)P(O)(OH)OCH(CH3)2이다.
화학식 I, Ia, Ib, II 및 III의 몇몇 실시양태에서, Ra는 -S(O)2OH, -(CH2)S(O)2OH, -C(O)NHCN, 또는 -(CH2)C(O)NHCN이다.
화학식 I, Ia, Ib, II 및 III의 몇몇 실시양태에서, Ra는 -C(O)NHS(O)2CH3, -C(O)NHS(O)2CH2CH3, -C(O)NHS(O)2CH2CH2CH3, -C(O)NHS(O)2CH(CH3)2, -(CH2)C(O)NHS(O)2CH3, -(CH2)C(O)NHS(O)2CH2CH3, -(CH2)C(O)NHS(O)2CH2CH2CH3, 또는 -(CH2)C(O)NHS(O)2CH(CH3)2이다.
화학식 I, Ia, Ib, II 및 III의 몇몇 실시양태에서, Ra는
Figure 112017029833142-pct00015
Figure 112017029833142-pct00016
이다.
화학식 I, Ia, Ib, II 및 III의 몇몇 실시양태에서, Ra는
Figure 112017029833142-pct00017
이다.
화학식 I, Ia, Ib, II 및 III의 몇몇 실시양태에서, Rb는 -CO2H, -(CH2)CO2H, 또는 -OCH2CO2H이다. 다른 실시양태에서, Rb는 -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CO2CH2CH2CH3, -CO2CH(CH3)2, -(CH2)CO2CH3, -(CH2)CO2CH2CH3, -(CH2)CO2CH2CH2CH3, 또는 -(CH2)CO2CH(CH3)2이다.
화학식 I, Ia, Ib, II 및 III의 몇몇 실시양태에서, Rb는 -P(O)(OH)OH, -(CH2)P(O)(OH)OH, -P(O)(OH)OCH3, -P(O)(OH)OCH2CH3, -P(O)(OH)OCH2CH2CH3, -P(O)(OH)OCH(CH3)2, -(CH2)P(O)(OH)OCH3, -(CH2)P(O)(OH)OCH2CH3, -(CH2)P(O)(OH)OCH2CH2CH3, 또는 -(CH2)P(O)(OH)OCH(CH3)2이다.
화학식 I, Ia, Ib, II 및 III의 몇몇 실시양태에서, Rb는 -S(O)2OH, -(CH2)S(O)2OH, -C(O)NHCN, 또는 -(CH2)C(O)NHCN이다.
화학식 I, Ia, Ib, II 및 III의 몇몇 실시양태에서, Rb는 -C(O)NHS(O)2CH3, -C(O)NHS(O)2CH2CH3, -C(O)NHS(O)2CH2CH2CH3, -C(O)NHS(O)2CH(CH3)2, -(CH2)C(O)NHS(O)2CH3, -(CH2)C(O)NHS(O)2CH2CH3, -(CH2)C(O)NHS(O)2CH2CH2CH3, 또는 -(CH2)C(O)NHS(O)2CH(CH3)2이다.
화학식 I, Ia, Ib, II 및 III의 몇몇 실시양태에서, Rb는
Figure 112017029833142-pct00018
이다.
화학식 I, Ia, Ib, II 및 III의 몇몇 실시양태에서, Rb는
Figure 112017029833142-pct00019
이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 중 임의의 하나를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure 112017029833142-pct00020
Figure 112017029833142-pct00021
.
화학식 I의 화합물의 상기 정의는 본원에 정의된 바와 같은 "화학식 I의 화합물"이라는 표현으로, 또는 단순하게 "화학식 I의 화합물" 등으로 본원에서 지칭된다. 화학식 Ia의 화합물의 상기 정의는 본원에 정의된 바와 같은 "화학식 Ia의 화합물"이라는 표현으로, 또는 단순하게 "화학식 Ia의 화합물" 등으로 본원에서 지칭된다. 화학식 Ib의 화합물의 상기 정의는 본원에 정의된 바와 같은 "화학식 Ib의 화합물"이라는 표현으로, 또는 단순하게 "화학식 Ib의 화합물" 등으로 본원에서 지칭된다. 화학식 II의 화합물의 상기 정의는 본원에 정의된 바와 같은 "화학식 II의 화합물"이라는 표현으로, 또는 단순하게 "화학식 II의 화합물" 등으로 본원에서 지칭된다. 화학식 III의 화합물의 상기 정의는 본원에 정의된 바와 같은 "화학식 III의 화합물"이라는 표현으로, 또는 단순하게 "화학식 III의 화합물" 등으로 본원에서 지칭된다. 이러한 지시대상은 상기 일반적인 화학식 뿐만 아니라 하기 논의된 각각 및 모든 실시양태 등을 포함하는 것을 의도하는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 반대로 지시되지 않는 한, 이러한 지시대상은 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 및 화학식 III의 이성체, 이성체의 혼합물, 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 프로드러그를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
정의
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "알킬"은 포화, 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄를 나타낸다. 탄화수소 쇄는 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소 원자(C1-8-알킬), 보다 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자(C1-6-알킬), 특히 1 내지 4개의 탄소 원자(C1-4-알킬)를 함유하고, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급 부틸, 3급 부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 3급 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸 및 옥틸을 포함한다. 바람직한 실시양태에서 "알킬"은 C1-4-알킬 기를 나타내고, 이는 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급 부틸, 및 3급 부틸을 포함할 수 있다. 상응하여, 용어 "알킬렌"은 상응하는 이가 라디칼(-알킬-)을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "사이클로알킬" 또는 "카보사이클"은 바람직하게는 3 내지 10개의 탄소 원자(C3-10-사이클로알킬 또는 C3-10-카보사이클), 예를 들면, 3 내지 8개의 탄소 원자(C3-8-사이클로알킬 또는 C3-10-카보사이클), 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자(C3-6-사이클로알킬 또는 C3-10-카보사이클)를 함유하는 환형 알킬 기를 나타내고, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다. 추가로, 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "사이클로알킬"은 또한 다환형 기, 예를 들면, 비사이클로[2.2.2]옥틸, 비사이클로[2.2.1]헵타닐, 데칼리닐 및 아다만틸을 포함할 수 있다. 상응하여, 용어 "사이클로알킬렌"은 상응하는 이가 라디칼(-사이클로알킬-)을 의미한다. 알킬 및 사이클로알킬 기는 1-4 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 알킬 기 위의 치환체의 예는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, 헤테로아릴, 아릴, 카보사이클릴, 하이드록실, 카바모일, 옥소, 및 -CN을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "알케닐"은 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄 또는 환형 탄화수소를 나타내고, 디-엔, 트리-엔 및 폴리-엔을 포함한다. 전형적으로, 알케닐 기는 2 내지 8개의 탄소 원자(C2-8-알케닐), 예를 들면, 2 내지 6개의 탄소 원자(C2-6-알케닐), 특히 2 내지 4개의 탄소 원자(C2-4-알케닐)를 포함하고, 적어도 하나의 이중 결합을 포함한다. 알케닐 기의 예는 에테닐; 1- 또는 2-프로페닐; 1-, 2- 또는 3-부테닐, 또는 1,3-부트-디에닐; 1-, 2-, 3-, 4- 또는 5-헥세닐, 또는 1,3-헥스-디에닐, 또는 1,3,5-헥스-트리에닐; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-옥테닐, 또는 1,3-옥타디에닐, 또는 1,3,5-옥타트리에닐, 또는 1,3,5,7-옥타테트라에닐, 또는 사이클로헥세닐을 포함한다. 상응하여, 용어 "알케닐렌"은 상응하는 이가 라디칼(-알케닐-)을 의미한다. 알케닐 기는 1-4 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 알케닐 기 위의 치환체의 예는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, 헤테로아릴, 아릴, 카보사이클릴, 하이드록실, 카바모일, 옥소, 및 -CN을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "알키닐"은 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄를 나타내고, 디-인, 트리-인 및 폴리-인을 포함한다. 전형적으로, 알키닐 기는 2 내지 8개의 탄소 원자(C2-8-알키닐), 예를 들면, 2 내지 6개의 탄소 원자(C2-6-알키닐), 특히 2 내지 4개의 탄소 원자(C2-4-알키닐)을 포함하고, 적어도 하나의 삼중 결합을 포함한다. 바람직한 알키닐 기의 예는 에티닐; 1- 또는 2-프로피닐; 1-, 2- 또는 3-부티닐, 또는 1,3-부트-디이닐; 1-, 2-, 3-, 4- 또는 5-헥시닐, 또는 1,3-헥스-디이닐, 또는 1,3,5-헥스-트리이닐; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-옥티닐, 또는 1,3-옥트-디이닐, 또는 1,3,5-옥트-트리이닐, 또는 1,3,5,7-옥트-테트라이닐을 포함한다. 상응하여, 용어 "알키닐렌"은 상응하는 이가 라디칼(-알키닐-)을 의미한다. 알키닐 기는 1-4 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 알키닐 기의 치환체의 예는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, 헤테로아릴, 아릴, 카보사이클릴, 하이드록실, 카바모일, 옥소, 및 -CN을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "할로" 및 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다. 따라서 트리할로메틸 기는, 예를 들면, 트리플루오로메틸 기, 또는 트리클로로메틸 기를 나타낸다. 바람직하게는, 용어 "할로" 및 "할로겐"은 플루오로 또는 클로로를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐으로 1회 이상 치환된 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기를 나타낸다. 할로알킬 기의 예는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 트리클로로메틸 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "알콕시"는 "알킬-O-" 기를 나타내고, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "하이드록시알킬"은 알킬 기가 하이드록시로 1회 이상 치환된 알킬 기(상기 정의된 바와 같음)를 나타낸다. 하이드록시알킬 기의 예는 HO-CH2-, HO-CH2-CH2- 및 CH3-CH(OH)-를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "옥시"는 "-O-" 기를 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "옥소"는 "=O" 기를 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "아민"은 1차(R-NH2, R ≠ H), 2급((R)2-NH, (R)2 ≠ H) 및 3급((R)3-N, R ≠ H) 아민을 나타낸다. 치환된 아민은 적어도 하나의 수소 원자가 치환체로 치환된 아민을 의미하는 것을 의도한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "카바모일"은 "H2N(C=O)-" 기를 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "아릴"은, 달리 지시되지 않는 한, 수소 원자의 제거에 의해 방향족 탄화수소로부터 유도된 카보사이클릭 방향족 고리 시스템을 포함한다. 아릴은 추가로 이환형, 삼환형 및 다환형 고리 시스템을 포함한다. 바람직한 아릴 잔기의 예는 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 플루오레닐, 비페닐, 인데닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐, 페탈레닐, 아줄레닐, 및 비페닐레닐을 포함한다. 바람직한 "아릴"은, 달리 기재되지 않는 한, 페닐, 나프틸 또는 인다닐, 특히 페닐이다. 사용되는 임의의 아릴은 임의로 치환될 수 있다. 상응하여, 용어 "아릴렌"은 상응하는 이가 라디칼(-아릴-)을 의미한다. 아릴 기는 1-4 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 아릴 기 위의 치환체의 예는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, 헤테로아릴, 아릴, 카보사이클릴, 하이드록실, 및 -CN을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로아릴"은 O, S, 및 N로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자, 보다 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 기를 나타낸다. 헤테로아릴은 추가로 이환형, 삼환형 및 다환형 기를 포함하고, 여기서 기의 적어도 하나의 고리는 방향족이고, 적어도 하나의 고리는 O, S, 및 N으로부터 선택된 헤테로원자를 함유한다. 헤테로아릴은 또한 하나 이상의 옥소 잔기로 치환된 고리 시스템을 포함한다. 바람직한 헤테로아릴 잔기의 예는 N-하이드록시테트라졸릴, N-하이드록시트리아졸릴, N-하이드록시이미다졸릴, 푸라닐, 트리아졸릴, 피라닐, 티아디아지닐, 벤조티오페닐, 디하이드로-벤조[b]티오페닐, 잔테닐, 이소인다닐, 아크리디닐, 벤즈이속사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프테리디닐, 아제피닐, 디아제피닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 카바졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 푸리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조트리아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 디하이드로퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀릴, 디하이드로이소퀴놀릴, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 벤조푸릴, 푸로피리디닐, 피롤로피리미디닐, 아자인돌릴, 피라졸리닐, 1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온, 및 피라졸리디닐을 포함한다. 부분적으로 수소화된 유도체의 비제한적인 예는 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 1,4-디하이드로나프틸, 및 1-옥탈린이다. 상응하여, 용어 "헤테로아릴렌"은 상응하는 이가 라디칼(-헤테로아릴-)을 의미한다. 헤테로아릴 기는 1-4 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 기 위의 치환체의 예는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, 헤테로아릴, 아릴, 카보사이클릴, 하이드록실, 및 -CN을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로사이클릴"은 O, S, 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자, 보다 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 환형 비방향족 기를 나타낸다. 헤테로사이클릴은 추가로 이환형, 삼환형 및 다환형 비방향족 기를 포함하고, 적어도 하나의 고리는 O, S, 및 N으로부터 선택된 헤테로원자를 함유한다. 헤테로사이클릴은 또한 하나 이상의 옥소 잔기로 치환된 고리 시스템을 포함한다. 헤테로사이클릭 기의 예는 옥세탄, 피롤리디닐, 피롤릴, 3H-피롤릴, 옥솔라닐, 푸라닐, 티올라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 3H-피라졸릴, 1,2-옥사졸릴, 1,3-옥사졸릴, 1,2-티아졸릴, 1,3-티아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피리디닐, 옥사닐, 2-H-피라닐, 4-H-피라닐, 티아닐, 2H-티오피라닐, 피리다지닐, 1,2-디아지나닐, 피리미디닐, 1,3-디아지나닐, 피라지닐, 피페라지닐, 1,4-디옥시닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디아지나닐, 1,4-옥사지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1,4-옥사티아닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 크로마일, 이소크로마닐, 4H-크로메닐, 1H-이소크로메닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 푸리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 인돌리지닐, 1H-피롤리지닐, 4H-퀴놀리지닐 및 아자-8-비사이클로[3.2.1]옥탄이다. 상응하여, 용어 "헤테로사이클릴렌"은 상응하는 이가 라디칼(-헤테로사이클릴-)을 의미한다. 헤테로사이클릴 기는 1-4 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴 기 위의 치환체의 예는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, 헤테로아릴, 아릴, 카보사이클릴, 하이드록실, 및 -CN을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "N-헤테로사이클릭 고리"는 적어도 하나의 질소 원자를 갖고 질소 원자를 통해 결합되는, 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴을 나타낸다. 이러한 N-헤테로사이클릭 고리의 예는 피롤리디닐, 피롤릴, 3H-피롤릴, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 3H-피라졸릴, 1,2-옥사졸릴, 1,2-티아졸릴, 1,3-티아졸릴, 피페리디닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴 등이다.
이성체
본 명세서에서, 화합물의 구조식은 몇몇 경우에 편의를 위하여 특정한 이성체로 표시되지만 본 발명의 기재내용은 모든 이성체, 예를 들면, 기하 이성체, 비대칭 탄소를 기반으로 한 광학 이성체, 입체이성체, 호변이성체 등을 포함한다. 따라서, 화학식 I, Ia, Ib, II 및 III의 화합물의 정의는 시스-트랜스 이성체, 입체이성체 및 호변이성체, 뿐만 아니라 이들의 라세미 혼합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하여 화학식 I, Ia, Ib, II 및 III에 상응하는 각각 및 모든 개별적인 이성체를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 화학식 I, Ia, Ib, II 및 III의 화합물의 정의는 또한 화학적 구조의 모든 R- 및 S-이성체를 임의의 비로, 예를 들면, 가능한 이성체 중 하나가 풍부하고(즉, 에난티오머 과량 또는 디아스테레오머 과량) 상응하는 다른 이성체의 더 작은 비로 포함하는 것이 의도된다. 추가로, 결정 다형성이 화학식 I, Ia, Ib, II 및 III으로 표시된 화합물에 있어서 존재할 수 있다. 임의의 결정 형태, 결정 형태 혼합물, 또는 이의 무수물 또는 수화물이 본 발명의 기재내용의 범위에 포함되는 것을 주의한다. 추가로, 본 발명의 화합물의 생체내 분해에 의해 생성되는 소위 대사물질은 본 발명의 기재내용의 범위의 포함된다.
"이성질 현상"은 동일한 분자식을 갖지만, 이의 원자 결합 순서가 상이하거나 공간에서 이의 원자 배열이 상이한 화합물을 의미한다. 공간에서 이의 원자 배열이 상이한 이성체는 "입체이성체"로 지칭된다. 서로 거울상이 아닌 입체이성체는 "디아스테레오머"로 지칭되고, 서로 중첩될 수 없는 거울상인 입체이성체는 "에난티오머" 또는 때때로 광학 이성체로 지칭된다. 반대 키랄성의 개별적인 에난티오머 형태의 동일한 양을 함유하는 혼합물은 "라세미 혼합물"로 지칭된다.
4개의 동일하지 않은 치환체에 결합된 탄소 원자는 "키랄 중심"으로 지칭된다.
"키랄 이성체"는 적어도 하나의 키랄 중심을 갖는 화합물을 의미한다. 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물은 개별적인 디아스테레오머, 또는 "디아스테레오머 혼합물"로 지칭되는 디아스테레오머의 혼합물로서 존재할 수 있다. 하나의 키랄 중심이 존재하는 경우, 입체이성체는 그 키랄 중심의 절대 배열(R 또는 S)에 의해 특성화될 수 있다. 절대 배열은 키랄 중심에 부착된 치환체의 공간에서의 배열을 나타낸다. 고려 중인 키랄 중심에 부착된 치환체는 칸, 인골드 및 프렐로그(Cahn, Ingold and Prelog)의 순서 규칙에 따라 순위가 결정된다(Cahn et al., Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn and Ingold, J. Chem. Soc. 1951(London), 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116).
디아스테레오머, 즉, 중첩될 수 없는 입체화학 이성체는 통상적인 수단, 예를 들면, 크로마토그래피, 증류, 결정화 또는 승화에 의해 분리될 수 있다. 광학 이성체는 통상적인 공정에 따른 라세미 혼합물의 분할, 예를 들면, 광학적으로 활성인 산 또는 염기 처리에 의한 디아스테레오머 염의 형성에 의해 수득될 수 있다. 적절한 산의 예는 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄포르설폰산을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 디아스테레오머의 혼합물은 결정화 후, 이들 염으로부터의 광학적으로 활성인 염기의 유리에 의해 분리될 수 있다. 광학 이성체의 대안적인 분리 공정은 에난티오머의 분리를 최대화하도록 최적으로 선택된 키랄 크로마토그래피 컬럼의 사용을 포함한다. 또 다른 이용 가능한 방법은 화학식 I, Ia, Ib, II 또는 III의 화합물을 활성화된 형태의 광학적으로 순수한 산 또는 광학적으로 순수한 이소시아네이트와 반응시켜 공유 디아스테레오머 분자를 합성하는 것을 포함한다. 합성된 디아스테레오머를 통상적인 수단, 예를 들면, 크로마토그래피, 증류, 결정화 또는 승화에 의해 분리한 다음, 가수분해하여 에난티오머적으로 순수한 화합물을 수득할 수 있다. 광학적으로 활성인 화학식 I, Ia, Ib, II 및 III의 화합물은 이와 같이 광학적으로 활성인 출발 물질의 이용 및/또는 키랄 촉매의 이용에 의해 수득될 수 있다. 이러한 이성체는 유리 산, 유리 염기, 에스터 또는 염의 형태일 수 있다. 키랄 분리 기술의 예는 문헌 [Chiral Separation Techniques, A Practical Approach, 2nd ed. by G. Subramanian, Wiley-VCH, 2001]에서 제공된다.
"기하 이성체"는 이중 결합 주변의 방해된 회전 때문에 존재하는 디아스테레오머를 의미한다. 이러한 배열은 이의 명칭에서 접두사 시스 및 트랜스, 또는 Z 및 E에 의해 구별되고, 이는 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) 규칙에 따라 기들이 분자에서 이중 결합의 동일면 또는 반대면에 있는지를 지시한다.
추가로, 본 기재내용에서 논의된 구조 및 다른 화합물은 이의 모든 아트로픽 이성체(atropic isomer)를 포함한다. "아트로픽 이성체"는 2개의 이성체의 원자가 공간에서 상이하게 배열된 입체이성체의 한 유형이다. 아트로픽 이성체는 중심 결합 주변의 큰 기의 회전의 방해에 의해 유발된 제한된 회전 때문에 존재한다. 이러한 아트로픽 이성체는 전형적으로 혼합물로서 존재하지만, 크로마토그래피 기술에서 최근 발전의 결과로서, 선택된 경우에 2개의 아트로픽 이성체의 혼합물을 분리하는 것이 가능해졌다.
"호변이성체"는 평형으로 존재하고 하나의 이성체 형태로부터 다른 것으로 용이하게 전환되는 둘 이상의 구조적 이성체 중 하나이다. 이러한 전환은 인접한 컨쥬게이티드된 이중 결합의 전환을 동반한 수소 원자의 형태적인 이동을 야기한다. 호변이성체는 용액으로는 호변이성체 세트의 혼합물로서 존재한다. 고체 형태에서는, 일반적으로 하나의 호변이성체가 지배적이다. 호변이성체화가 가능한 용액에서, 호변이성체의 화학적 평형이 도달될 것이다. 호변이성체의 정확한 비는 온도, 용매 및 pH를 포함하는 몇몇 인자에 따라 좌우된다. 호변이성체화에 의해 상호전환 가능한 호변이성체의 개념은 호변이성체 현상으로 지칭된다.
다양한 유형의 가능한 호변이성체 현상 중, 두 가지가 흔히 관찰된다. 케토-엔올 호변이성체 현상에서 전자와 수소 원자의 동시적인 이동이 발생한다. 고리-쇄 호변이성체 현상은 당 쇄 분자의 알데히드 기(-CHO)가 동일한 분자의 하이드록시 기(-OH) 중 하나와 반응하여 글루코스로 나타나는 바와 같이 환형(고리형) 형태를 제공하는 것의 결과로서 발생한다.
흔한 호변이성체 쌍은 케톤-엔올, 아미드-니트릴, 락탐-락팀, 헤테로사이클릭 고리에서(예를 들면, 구아닌, 티민 및 시토신과 같은 핵염기에서) 아미드-이미드산 호변이성체 현상, 아민-엔아민 및 엔아민-엔아민이다. 본 발명의 기재내용의 화합물은 상이한 호변이성체로서 기재될 수 있다는 것이 이해된다. 또한 화합물이 호변이성체 형태를 갖는 경우, 모든 호변이성체 형태는 본 발명의 기재내용의 범위에 포함되는 것이 의도되고, 화합물의 명칭은 임의의 호변이성체 형태를 배제하지 않는다는 것이 이해되어야 한다.
용어 "결정 다형체", "다형체" 또는 "결정 형태"는 화합물(또는 이의 염 또는 용매화물)이 상이한 결정 팩킹 배열로 결정화될 수 있고, 모두 동일한 원소 조성을 갖는 결정 구조를 의미한다. 상이한 결정 형태는 일반적으로 상이한 X선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 용해점, 밀도 경도, 결정형, 광학적 및 전기적 성질, 안정성 및 용해도를 갖는다. 재결정화 용매, 결정화 속도, 저장 온도, 및 다른 인자는 지배적인 하나의 결정 형태를 유발할 수 있다. 화합물의 결정 다형체는 상이한 조건하에 결정화에 의해 제조될 수 있다.
추가로, 본 발명의 기재내용의 화합물, 예를 들면, 화합물의 염은 수화되거나 수화되지 않은(무수) 형태 또는 다른 용매 분자와 함께 용매화물로 존재할 수 있다. 수화물의 비제한적인 예는 일수화물, 이수화물 등을 포함한다. 용매화물의 비제한적인 예는 에탄올 용매화물, 아세톤 용매화물 등을 포함한다.
"용매화물"은 용매의 화학량론적 또는 비화학량론적 양을 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 몇몇 화합물은 결정질 고체 상태에 용매 분자의 고정된 몰비가 포획되어 용매화물을 형성하는 경향을 갖는다. 용매가 물인 경우, 형성된 용매화물은 수화물이고; 용매가 알코올인 경우, 형성된 용매화물은 알코올레이트이다. 수화물은 하나 이상의 물 분자와 성분의 하나의 분자의 조합에 의해 형성되고, 여기서 물은 이의 분자 상태를 H2O로 유지한다.
본 발명의 기재내용은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것을 의도한다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적인 예시로서, 제한없이, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함하고, 탄소의 동위원소는 C-13 및 C-14를 포함한다.
본 명세서의 설명 및 청구항 전체에서, 단어 "포함하다" 및 "함유하다" 및 단어의 변형, 예를 들면, "포함하는 것" 및 "포함함"은 "이를 포함하지만 이에 한정되지 않는다"를 의미하고, 다른 잔기, 첨가제, 성분, 정수 또는 단계를 배제하지 않는다. 본 명세서의 설명 및 청구항 전체에서, 문맥에서 달리 요구되지 않는 한, 단수형은 복수형을 포함한다. 특히, 부정 관사가 사용되는 경우, 문맥에서 달리 요구되지 않는 한, 명세서는 고려 중인 복수형 뿐만 아니라 단수형으로 이해된다.
본 명세서에 기재된 임의의 특허 또는 특허 출원을 포함하는 모든 참조문헌은 본원에 참조로서 포함된다. 어떠한 참조문헌도 선행 기술을 구성하는 것으로 인정되지 않는다. 추가로, 어떠한 선행 기술도 당해 분야에서 통용되는 일반적인 지식을 갖는 부분을 구성하는 것으로 인정되지 않는다.
치료 방법
또 다른 측면에서, 본 발명의 기재내용은 이의 필요가 있는 대상체에게 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, α-아미노-β-카복시뮤코네이트-ε-세미알데히드 데카복실라제(ACMSD)가 역할을 하는 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 기재내용의 또 다른 측면은 ACMSD 기능부전과 관련된 질환 또는 장애를 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상체에게 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, α-아미노-β-카복시뮤코네이트-ε-세미알데히드 데카복실라제(ACMSD) 기능부전과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 기재내용은 ACMSD 기능부전과 관련된 질환 또는 장애를 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상체에게 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, α-아미노-β-카복시뮤코네이트-ε-세미알데히드 데카복실라제(ACMSD) 기능부전과 관련된 질환 또는 장애를 예방하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 기재내용은 ACMSD 기능부전과 관련된 질환 또는 장애를 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상체에게 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, α-아미노-β-카복시뮤코네이트-ε-세미알데히드 데카복실라제(ACMSD) 기능부전과 관련된 질환 또는 장애의 위험을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 기재내용의 또 다른 측면은 ACMSD 기능부전과 관련된 질환 또는 장애를 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상체에게 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, α-아미노-β-카복시뮤코네이트-ε-세미알데히드 데카복실라제(ACMSD) 기능부전과 관련된 질환 또는 장애의 위험을 완화시키는 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 기재내용은 이의 필요가 있는 대상체에게 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+) 조절이 역할을 하는 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 기재내용의 또 다른 측면은 이의 필요가 있는 대상체에게 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+) 조절이 역할을 하는 질환 또는 장애를 예방하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 기재내용은 이의 필요가 있는 대상체에게 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+) 조절이 역할을 하는 질환 또는 장애의 위험을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 기재내용의 또 다른 측면은 이의 필요가 있는 대상체에게 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+) 조절이 역할을 하는 질환 또는 장애를 완화시키는 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 기재내용은 감소된 NAD+ 수준과 관련된 질환 또는 장애를 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상체에게 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 감소된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+) 수준과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 기재내용은 또한 감소된 NAD+ 수준과 관련된 질환 또는 장애를 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상체에게 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 감소된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+) 수준과 관련된 질환 또는 장애를 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 기재내용의 또 다른 측면은 감소된 NAD+ 수준과 관련된 질환 또는 장애를 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상체에게 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 감소된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+) 수준과 관련된 질환 또는 장애의 위험을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 기재내용은 감소된 NAD+ 수준과 관련된 질환 또는 장애를 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상체에게 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 감소된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+) 수준과 관련된 질환 또는 장애를 완화시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 기재내용의 또 다른 측면은 대사 장애를 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상체에게 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 미토콘드리아 기능부전과 관련된 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 하나의 실시양태에서, 미토콘드리아 기능부전과 관련된 장애는 유전성 미토콘드리아 질환, 흔한 대사 장애(common metabolic disorder), 신경퇴행성 질환, 노화 관련 장애, 신장 장애, 또는 만성 염증성 질환이다. 바람직한 실시양태에서, 미토콘드리아 기능부전과 관련된 장애는 흔한 대사 장애, 예를 들면, 비만 또는 II형 당뇨병이다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 기재내용은 대사 장애를 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상체에게 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 미토콘드리아 기능부전과 관련된 장애를 예방하는 방법에 관한 것이다. 하나의 실시양태에서, 미토콘드리아 기능부전과 관련된 장애는 유전성 미토콘드리아 질환, 흔한 대사 장애, 신경퇴행성 질환, 노화 관련 장애, 신장 장애, 또는 만성 염증성 질환이다. 바람직한 실시양태에서, 미토콘드리아 기능부전과 관련된 장애는 흔한 대사 장애, 예를 들면, 비만 또는 II형 당뇨병이다.
본 발명의 기재내용의 또 다른 측면은 대사 장애를 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상체에게 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 미토콘드리아 기능부전과 관련된 장애의 위험을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 하나의 실시양태에서, 미토콘드리아 기능부전과 관련된 장애는 유전성 미토콘드리아 질환, 흔한 대사 장애, 신경퇴행성 질환, 노화 관련 장애, 신장 장애, 또는 만성 염증성 질환이다. 바람직한 실시양태에서, 미토콘드리아 기능부전과 관련된 장애는 흔한 대사 장애, 예를 들면, 비만 또는 II형 당뇨병이다.
본 발명의 기재내용의 또 다른 측면은 대사 장애를 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상체에게 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 미토콘드리아 기능부전과 관련된 장애를 완화시키는 방법에 관한 것이다. 하나의 실시양태에서, 미토콘드리아 기능부전과 관련된 장애는 유전성 미토콘드리아 질환, 흔한 대사 장애, 신경퇴행성 질환, 노화 관련 장애, 신장 장애, 또는 만성 염증성 질환이다. 바람직한 실시양태에서, 미토콘드리아 기능부전과 관련된 장애는 흔한 대사 장애, 예를 들면, 비만 또는 II형 당뇨병이다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 기재내용은 대사 장애를 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상체에게, 세포내 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+)를 증가시키는, 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 산화적 대사를 촉진하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 기재내용은 ACMSD에 의해 매개된 질환 또는 병태를 치료하는 약제의 제조 방법에 관한 것이고, 여기서 약제는 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 기재내용의 또 다른 측면은 ACMSD에 의해 매개된 질환 또는 병태를 예방하는 약제의 제조 방법에 관한 것이고, 여기서 약제는 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 기재내용은 ACMSD에 의해 매개된 질환 또는 병태의 위험을 감소시키는 약제의 제조 방법에 관한 것이고, 여기서 약제는 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 기재내용은 ACMSD에 의해 매개된 질환 또는 병태를 완화시키는 약제의 제조 방법에 관한 것이고, 여기서 약제는 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 기재내용은 ACMSD에 의해 매개된 질환 또는 병태를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이고, 여기서 약제는 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 기재내용은 ACMSD에 의해 매개된 질환 또는 병태를 예방하는 방법에서 사용하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이고, 여기서 약제는 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 기재내용은 ACMSD에 의해 매개된 질환 또는 병태의 위험을 감소시키는 방법에서 사용하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이고, 여기서 약제는 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 기재내용의 또 다른 측면은 ACMSD에 의해 매개된 질환 또는 병태를 완화시키는 방법에서 사용하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이고, 여기서 약제는 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 기재내용은 ACMSD에 의해 매개된 질환 또는 병태를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 화합물에 관한 것이고, 여기서 화합물은 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 기재내용의 또 다른 측면은 ACMSD에 의해 매개된 질환 또는 병태를 예방하는 방법에서 사용하기 위한 화합물에 관한 것이고, 여기서 화합물은 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 기재내용은 ACMSD에 의해 매개된 질환 또는 병태의 위험을 감소시키는 방법에서 사용하기 위한 화합물에 관한 것이고, 여기서 화합물은 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 기재내용의 또 다른 측면은 ACMSD에 의해 매개된 질환 또는 병태를 완화시키는 방법에서 사용하기 위한 화합물에 관한 것이고, 여기서 화합물은 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 기재내용의 또 다른 측면은 α-아미노-β-카복시뮤코네이트-ε-세미알데히드 데카복실라제(ACMSD) 기능부전과 관련된 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하거나 이의 위험을 감소시키는 약제의 제조에서 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 기재내용은 α-아미노-β-카복시뮤코네이트-ε-세미알데히드 데카복실라제(ACMSD) 기능부전과 관련된 질환 또는 장애의 위험을 치료하는 약제의 제조에서 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 기재내용의 또 다른 측면은 α-아미노-β-카복시뮤코네이트-ε-세미알데히드 데카복실라제(ACMSD) 기능부전과 관련된 질환 또는 장애를 예방하는 약제의 제조에서 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 기재내용은 α-아미노-β-카복시뮤코네이트-ε-세미알데히드 데카복실라제(ACMSD) 기능부전과 관련된 질환 또는 장애의 위험을 감소시키는 약제의 제조에서 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 기재내용의 또 다른 측면은 α-아미노-β-카복시뮤코네이트-ε-세미알데히드 데카복실라제(ACMSD) 기능부전과 관련된 질환 또는 장애를 완화시키는 약제의 제조에서 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 기재내용은 감소된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+) 수준과 관련된 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하거나 이의 위험을 감소시키는 약제의 제조에서 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 기재내용의 또 다른 측면은 감소된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+) 수준과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 약제의 제조에서 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 기재내용은 감소된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+) 수준과 관련된 질환 또는 장애를 예방하는 약제의 제조에서 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 기재내용의 또 다른 측면은 감소된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+) 수준과 관련된 질환 또는 장애의 위험을 감소시키는 약제의 제조에서 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 기재내용은 감소된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+) 수준과 관련된 질환 또는 장애를 완화시키는 약제의 제조에서 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 기재내용의 또 다른 측면은 미토콘드리아 기능부전과 관련된 장애를 치료하거나 예방하거나 이의 위험을 감소시키는 약제의 제조에서 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 기재내용은 미토콘드리아 기능부전과 관련된 장애를 치료하는 약제의 제조에서 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 기재내용의 또 다른 측면은 미토콘드리아 기능부전과 관련된 장애를 예방하는 약제의 제조에서 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 기재내용은 미토콘드리아 기능부전과 관련된 장애의 위험을 감소시키는 약제의 제조에서 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 기재내용의 또 다른 측면은 미토콘드리아 기능부전과 관련된 장애를 완화시키는 약제의 제조에서 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 기재내용은 산화적 대사를 촉진하는 약제의 제조에서 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 기재내용의 또 다른 측면은 α-아미노-β-카복시뮤코네이트-ε-세미알데히드 데카복실라제(ACMSD) 기능부전과 관련된 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하거나 이의 위험을 감소시키는 약제의 제조에서 사용하기 위한 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 기재내용은 α-아미노-β-카복시뮤코네이트-ε-세미알데히드 데카복실라제(ACMSD) 기능부전과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 약제의 제조에서 사용하기 위한 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 기재내용이 또 다른 측면은 α-아미노-β-카복시뮤코네이트-ε-세미알데히드 데카복실라제(ACMSD) 기능부전과 관련된 질환 또는 장애를 예방하는 약제의 제조에서 사용하기 위한 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 기재내용은 α-아미노-β-카복시뮤코네이트-ε-세미알데히드 데카복실라제(ACMSD) 기능부전과 관련된 질환 또는 장애의 위험을 감소시키는 약제의 제조에서 사용하기 위한 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 기재내용의 또 다른 측면은 α-아미노-β-카복시뮤코네이트-ε-세미알데히드 데카복실라제(ACMSD) 기능부전과 관련된 질환 또는 장애를 완화시키는 약제의 제조에서 사용하기 위한 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 기재내용은 감소된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+) 수준과 관련된 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하거나 이의 위험을 감소시키는 약제로서 사용하기 위한 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 기재내용의 또 다른 측면은 감소된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+) 수준과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 약제로서 사용하기 위한 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 기재내용은 감소된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+) 수준과 관련된 질환 또는 장애를 예방하는 약제로서 사용하기 위한 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 기재내용의 또 다른 측면은 감소된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+) 수준과 관련된 질환 또는 장애의 위험을 감소시키는 약제로서 사용하기 위한 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 기재내용은 감소된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+) 수준과 관련된 질환 또는 장애를 완화시키는 약제로서 사용하기 위한 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 기재내용의 또 다른 측면은 미토콘드리아 기능부전과 관련된 장애를 치료하거나 예방하거나 이의 위험을 감소시키는 약제로서 사용하기 위한 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 기재내용은 미토콘드리아 기능부전과 관련된 장애를 치료하는 약제로서 사용하기 위한 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 기재내용의 또 다른 측면은 미토콘드리아 기능부전과 관련된 장애를 예방하는 약제로서 사용하기 위한 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 기재내용은 미토콘드리아 기능부전과 관련된 장애의 위험을 감소시키는 약제로서 사용하기 위한 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 기재내용의 또 다른 측면은 미토콘드리아 기능부전과 관련된 장애를 완화시키는 약제로서 사용하기 위한 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 기재내용은 산화적 대사를 촉진하는 약제로서 사용하기 위한 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 기재내용의 또 다른 측면은 감소된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+) 수준과 관련된 질환 또는 장애의 치료하거나 예방하거나 이의 위험을 감소시키는데 사용하기 위한 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 기재내용은 감소된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+) 수준과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는데 사용하기 위한 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 기재내용의 또 다른 측면은 감소된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+) 수준과 관련된 질환 또는 장애를 예방하는데 사용하기 위한 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 기재내용은 감소된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+) 수준과 관련된 질환 또는 장애의 위험을 감소시키는데 사용하기 위한 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 기재내용의 또 다른 측면은 감소된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+) 수준과 관련된 질환 또는 장애를 완화시키는데 사용하기 위한 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 기재내용은 미토콘드리아 기능부전과 관련된 장애를 치료하거나 예방하거나 이의 위험을 감소시키는데 사용하기 위한 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 기재내용의 또 다른 측면은 미토콘드리아 기능부전과 관련된 장애를 치료하는데 사용하기 위한 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 기재내용은 미토콘드리아 기능부전과 관련된 장애를 예방하는데 사용하기 위한 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 기재내용의 또 다른 측면은 미토콘드리아 기능부전과 관련된 장애의 위험을 감소시키는데 사용하기 위한 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 기재내용은 미토콘드리아 기능부전과 관련된 장애를 완화시키는데 사용하기 위한 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 기재내용의 또 다른 측면은 산화적 대사를 촉진하는데 사용하기 위한 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 기재내용은 이의 필요가 있는 대상체에게 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, α-아미노-β-카복시뮤코네이트-ε-세미알데히드 데카복실라제(ACMSD) 기능부전과 관련된 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하거나 완화하거나 이의 위험을 감소시키는 방법에 관한 것이다:
Figure 112017029833142-pct00022
Figure 112017029833142-pct00023
Figure 112017029833142-pct00024
.
추가의 측면에서, 본 발명의 기재내용은 이의 필요가 있는 대상체에게 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, α-아미노-β-카복시뮤코네이트-ε-세미알데히드 데카복실라제(ACMSD) 기능부전과 관련된 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하거나 완화하거나 이의 위험을 감소시키는 방법에 관한 것이다:
Figure 112017029833142-pct00025
Figure 112017029833142-pct00026
Figure 112017029833142-pct00027
.
따라서, 기재내용은 또한 약제로서 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 기재내용의 또 다른 측면은 α-아미노-β-카복시뮤코네이트-ε-세미알데히드 데카복실라제(ACMSD) 기능부전과 관련된 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하거나 완화하거나 이의 위험을 감소시키는 약제의 제조에서 하기 화학식 중 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다:
Figure 112017029833142-pct00028
Figure 112017029833142-pct00029
Figure 112017029833142-pct00030
.
본 발명의 기재내용의 또 다른 측면은 α-아미노-β-카복시뮤코네이트-ε-세미알데히드 데카복실라제(ACMSD) 기능부전과 관련된 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하거나 완화하거나 이의 위험을 감소시키는 약제의 제조에서 하기 화학식 중 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다:
Figure 112017029833142-pct00031
Figure 112017029833142-pct00032
Figure 112017029833142-pct00033
.
또 다른 측면에서, 본 발명의 기재내용은 α-아미노-β-카복시뮤코네이트-ε-세미알데히드 데카복실라제(ACMSD) 기능부전과 관련된 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하거나 완화하거나 이의 위험을 감소시키는 약제로서 사용하기 위한 하기 화학식 중 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112017029833142-pct00034
Figure 112017029833142-pct00035
Figure 112017029833142-pct00036
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또 다른 측면에서, 본 발명의 기재내용은 α-아미노-β-카복시뮤코네이트-ε-세미알데히드 데카복실라제(ACMSD) 기능부전과 관련된 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하거나 완화하거나 이의 위험을 감소시키는 약제로서 사용하기 위한 하기 화학식 중 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112017029833142-pct00037
Figure 112017029833142-pct00038
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본 발명의 기재내용의 또 다른 측면은 α-아미노-β-카복시뮤코네이트-ε-세미알데히드 데카복실라제(ACMSD) 기능부전과 관련된 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하거나 완화하거나 이의 위험을 감소시키는데 사용하기 위한 하기 화학식 중 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112017029833142-pct00039
Figure 112017029833142-pct00040
Figure 112017029833142-pct00041
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또 다른 측면에서, 본 발명의 기재내용은 α-아미노-β-카복시뮤코네이트-ε-세미알데히드 데카복실라제(ACMSD) 기능부전과 관련된 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하거나 완화하거나 이의 위험을 감소시키는데 사용하기 위한 하기 화학식 중 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112017029833142-pct00042
Figure 112017029833142-pct00043
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본원에서 사용되는 바와 같이, "치료하는 것" 또는 "치료하다"는 질환, 병태, 또는 장애의 역전, 억제, 또는 퇴치의 목적을 위하여 환자의 관리 및 보호를 나타내고, 질환, 병태, 또는 장애를 역전시키거나, 질환, 병태, 또는 장애를 제거하거나, 질환, 병태, 또는 장애의 진행을 억제하는 본 발명의 기재내용의 화합물(즉, 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사물질, 다형체 또는 용매화물의 투여를 포함한다.
본 발명의 기재내용의 화합물(즉, 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사물질, 다형체 또는 용매화물은 또한 질환, 병태, 또는 장애 또는 이러한 질환, 병태, 또는 장애의 하나 이상의 증상을 예방하는데 사용될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "예방하는 것" 또는 "예방하다"는 질환, 병태, 또는 장애의 증상 또는 합병증의 개시를 감소시키거나 제거하는 것을 나타낸다.
본 발명의 기재내용의 화합물(즉, 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사물질, 다형체 또는 용매화물은 또한 이러한 질환, 병태, 또는 장애의 하나 이상의 증상을 완화시키는데 사용될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "완화시키다"는 장애의 징후 또는 증상의 중증도가 감소되는 진행을 설명하는 것을 의미한다. 중요하게는, 징후 또는 증상은 제거되지 않고 완화될 수 있다. 바람직하게는 치료는 치유 또는 완화이다.
화학식 I, Ia, Ib, II 및 III의 화합물의 제조 방법
본 발명의 기재내용의 화합물(예를 들면, 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 및 화학식 III의 화합물)은 유기 합성 분야의 숙련가에게 잘 알려진 다수의 방식으로 제조될 수 있다. 예시의 방식으로, 본 발명의 기재내용의 화합물은 합성 유기 화학의 분야에서 잘 알려진 합성 방법 또는 당해 분야의 숙련가에게 인식된 바와 같은 그에 대한 변형과 함께, 하기 기재된 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 바람직한 방법은 하기 기재된 방법을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본원에 기재된 반응의 최종 생성물은 통상적인 기술, 예를 들면, 추출, 결정화, 증류, 크로마토그래피 등에 의해 단리될 수 있다.
본 발명의 기재내용의 화합물은 중간체 Ia-Ih 및 Ij-Io를 조립하는 상이한 순서를 포함하는 일반 반응식 A 내지 E에 기재된 단계에 따라 합성될 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 이용 가능하거나 보고된 문헌에서 공지된 과정에 따라 또는 설명된 바와 같이 제조된다. 화합물의 제조 단계에서 사용될 수 있는 유용한 단계는 숙련가에게 알려질 것이다. 하기 방법은 화합물을 어떻게 제조할 수 있는지에 대한 비제한적인 예시로서 제공된다.
일반 반응식 A
Figure 112017029833142-pct00044
상기 식에서, R1, Rc, Rd, 및 L은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
중간체 Ia 및 Ib를 사용하여 화학식 I의 화합물을 제조하는 일반적인 방식이 일반 반응식 A에 기재된다. 용매, 즉, 아세토니트릴(CH3CN) 중에서, 임의로 상승된 온도에서, 염기, 즉, 탄산칼륨(K2CO3)을 사용하는 Ia와 Ib의 커플링은 화학식 I의 목적하는 생성물을 제공한다. 사용될 수 있는 염기는 탄산나트륨(Na2CO3), 탄산칼륨(K2CO3), N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA) 및 트리에틸아민을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 커플링 반응에서 사용되는 용매는 극성 또는 비극성 용매일 수 있다. 예를 들면, 용매는 아세토니트릴(CH3CN), 아세톤, 또는 디메틸설폭사이드(DMSO)일 수 있다.
일반 반응식 B
Figure 112017029833142-pct00045
상기 식에서, X는 우수한 이탈 기, 즉, Cl, Br, -SCH3, 또는 S(O)2CH3이고, R1, R2, Rc, Rd, 및 p는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
대안적으로, 화학식 I의 화합물은 일반 반응식 B에 기재된 바와 같은 중간체 Ic 및 Id를 사용하여 제조할 수 있다. 용매, 즉, 메탄올(MeOH), 에탄올(EtOH), 물(H2O) 등 중에서, 수산화나트륨(NaOH), 수산화칼륨(KOH), 등을 사용하는 Ie에 의한 중간체 Ic의 아민화는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
일반 반응식 C
Figure 112017029833142-pct00046
상기 식에서, X는 우수한 이탈 기, 즉, Cl, Br, -SCH3, 또는 S(O)2CH3이고, R1, R2, Rc, Rd, 및 p는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 일반 반응식 C에 기재된 바와 같이 중간체 Ie 및 If를 사용하여 제조할 수 있다. 용매, 즉, 메탄올(MeOH), 에탄올(EtOH), 물(H2O) 등 중에서 염기, 즉, 수산화나트륨(NaOH), 수산화칼륨(KOH) 등을 사용하는 If에 의한 중간체 Ie의 아민화는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
일반 반응식 D
Figure 112017029833142-pct00047
상기 식에서, R1, Rc, 및 Rd는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
대안적으로, 화학식 I의 화합물은 또한 일반 반응식 D에 기재된 바와 같이 중간체 Ig, Ih, Ij, Ik, 및 Im을 사용하여 제조할 수 있다. 용매, 즉, 테트라하이드로푸란(THF), 물(H2O) 중에서, 임의로 상승된 온도에서, 염기, 즉, 탄산칼륨(K2CO3) 및 디에틸(시아노메틸)포스포네이트를 사용하는 중간체 Ig의 올레핀화는 중간체 Ih를 제공한다. 용매, 즉, 에탄올(EtOH) 및/또는 테트라하이드로푸란(THF) 중에서 금속 촉매, 즉, 탄소 상 팔라듐(Pd/C), 이산화백금(PtO2) 등, 및 수소(H2) 기체를 사용하는 Ih의 수소화는 중간체 Ij를 제공한다. 중간체 Ij를 용매, 즉, 에탄올(EtOH), 디클로로메탄(CH2Cl2) 등 중에서 산, 즉, 염산(HCl)으로 처리한 다음, 염기, 즉, 암모니아(NH3)로 후속적으로 처리하여 중간체 Ik를 수득한다. 용매, 즉, 디메틸아세트아미드(DMA) 중에서, 임의로 상승된 온도에서 염기, 즉, 수산화나트륨(NaOH), 수산화칼륨(KOH) 등을 사용하는 중간체 Ik와 Im의 환형화는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
일반 반응식 E
Figure 112017029833142-pct00048
상기 식에서, R1, Rc, 및 Rd는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
대안적으로, 화학식 I의 화합물은 일반 반응식 D에 기재된 바와 같이 중간체 In 및 Io를 사용하여 제조할 수 있다. 용매, 즉, 메탄올(MeOH), 에탄올(EtOH), 물(H2O) 등 중에서 염기, 즉, 수산화나트륨(NaOH), 수산화칼륨(KOH) 등을 사용하는 Io에 의한 중간체 In의 아실화는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
상기 기재된 공정으로부터 야기된 에난티오머, 디아스테레오머, 시스/트랜스 이성체의 혼합물은 분리 성질에 따라 정상, 역상 또는 키랄 컬럼을 이용하는 크로마토그래피인 키랄 염 기술에 의해 이들의 단일 성분으로 분리될 수 있다.
상기 나타낸 설명 및 화학식에서, 달리 지시되는 경우를 제외하고, 다양한 기 R1, R2, X, L, Y, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rx, Ry, Rz, m, n, p, q, r 및 다른 변수는 상기 정의된 바와 같다는 것이 이해되어야 한다. 추가로, 합성 공정을 위하여, 일반 반응식 1 및 2의 화합물은 단지 선택된 라디칼로만 표시되어 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 일반적인 합성 방법을 설명한다.
생물학적 검정 및 동물 연구
ACMSD1 억제의 스크리닝 방법
ACMSD1의 억제제로서 화합물의 활성은 시험관내 검정에서 분광광도법으로 측정된다. 검정 전 혼합물을 배양한 다음, 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 ACMSD1 용액을 가한다. 검정 전 혼합물 중의 3-하이드록시안트라닐산(3OH-HA) 농도를 달리하여 효소 활성에 대한 ACMS 농도의 효과를 조사한다. 라인위버-버크(Lineweaver-Burk) 플롯을 사용하여 초기 속도 데이타로부터 동력학적 파라미터를 계산한다.
세포 검정 방법
마우스 간세포 세포주를 성장시키고 플레이팅한다. 세포를 배양 중에서 37℃로 유지하고, 세포가 부착되면, 상이한 농도의 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 DMSO를 가한다. 1차 간세포를 약 24시간 후 수확한다.
HEK293T 세포에서 ACMSD-1 조절의 측정
HEK293T 세포를 시딩(seeding)하고 형질감염시켜 일시적으로 ACMSD를 발현시킨다. 그 다음, 세포를 상이한 농도의 화합물 1로 자극한 다음, 용해시켜 시험관내 검정으로 분광광도법으로 ACMSD 활성을 측정한다. 세포 용해물 중의 총 단백질 함량의 양을 브래드포드(Bradford) 분석으로 검출하고, 모든 샘플 중의 정규화된 효소의 특이적인 활성을 수득하는데 사용한다.
인간 1차 간세포에서 NAD + 함량의 측정
1차 간세포를 시딩 후, 상이한 농도의 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 MEHP(대조군)으로 처리한다. 화합물을 24시간 마다 교체한 다음, 세포를 직접 수확하고, 용해시켜 LC MS/MS(액체 크로마토그래피 질량분석/질량분광)를 통해 NAD+ 함량을 검출한다.
AML12 세포 및 뮤린 1차 간세포에서 SOD2 활성의 조절
1차 간세포 또는 AML-12 세포를 용해시키고, 브래드포드 검정을 사용하여 총 단백질 농도를 측정한다. SOD 검정 키트를 사용하여, 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 처리 후 지시된 시간에서 SOD2 활성을 측정한다. 흡수를 측정하고 결과를 표준 곡선 및 측정된 단백질 농도에 따라 단백질의 U/ml/mg로 표시한다.
뮤린 1차 간세포에서 NAD + 함량의 측정
NAD+를 산성 추출 방법을 사용하여 추출하고, 샘플을 수집하고 균질화한다. 불용성 단백질 부분이 펠렛화된 후, 샘플을 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 분리하고 질량분석계로 분석한다. 펠렛 중의 단백질을 브래드포드 검정으로 정량하고 정규화에 사용한다.
세포에서 RNA 제조 및 ACMSD 및 SIRT1-조절된 유전자의 RT-qPCR 분석
세포(AML-12, Hepa-1.6, HEK-293, 1차 인간 및 뮤린 간세포)를 상이한 농도의 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 처리하고, ACMSD, Pgc1a, Sod1, 및 Sod2(MnSOD)의 유전자 발현을 RT-qPCR을 사용하여 측정한다. 전체 RNA를 세포로부터 추출하고, 추출된 RNA를 DNase로 처리하고 역전사(RT)를 위하여 사용한다.
MDCK 세포에서 카스파제 3/7 활성의 조절
MDCK 세포를 기본 배지에서 최종 농도 10%로 배양한다. 세포를 96 웰에 플레이팅하고, 세포 플레이팅 24시간 후, 배지를 1% FBS로 보충된 신선한 배지로 교환한다. 그 다음, 시스플라틴을 사용하여 세포 손상을 유도한다. 상이한 농도의 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(DMSO 중의)을 시스플라틴과 조합하여 또는 시스플라틴을 가하기 전에 가한다. 플레이트 리더에서 발광성 신호 판독을 사용하여 표준 과정에 따라 카스파제 3/7 활성(프로메가(Promega))을 측정한다. 각각의 실험/조건을 삼중으로 수행한다. 카스파제 활성을 시스플라틴 단독 및 비히클 처리된 세포에 대하여 정규화된 퍼센트 효과로서 분석한다.
세포독성 및 hERG 스크리닝
HePG2 및 AML-12 세포를 시딩하고, 화합물의 용량 반응을 다양한 농도에서 수행한다. 세포를 자극하고, 상청액을 사용하여 괴사의 측정으로서 LDH 방출을 수행하고, 세포를 용해시켜 세포 생존율을 측정하기 위하여 ATP 수준을 검출한다.
프리딕터(Predictor) hERG 검정 키트를 hERG 칼륨 채널 및 고친화성 적색 형광 hERG 채널 리간드로 안정하게 형질감염시키고, 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 hERG 채널 친화성 결합의 측정을 위하여 사용한다. hERG 채널 단백질(경쟁자)에 결합하는 화합물은 낮은 형광 편광을 야기하는 트레이서를 교체하는 이들의 능력에 의해 확인된다.
씨. 엘레강스 실험 - ACMSD1 사일런싱, 수명 검정, 이동성 평가 및 GFP 정량화
ACMSD1 사일런싱: 유전자 발현 및 생존율에 대한 acmsd-1의 하향조절 또는 사일런싱의 효과를 측정하는 박테리아 공급 RNAi 실험을 선충 캐노햅디티스 엘레강스(씨. 엘레강스)에서 수행한다. 박테리아 공급 실험에서 사용하는 클론은 acmsd-1, SIR-2.1 및 DAF-16이다. 전체 RNA를 세포로부터 추출하고, 추출된 RNA를 DNase로처리하고, 역전사(RT)를 위하여 사용한다.
카르베니실린 및 IPTG를 추가로 함유하고 박테리아 배양으로 시딩된 NGM 아가 플레이트에서 벌레를 성장시킨다. RNAi 처리 후, 벌레를 파라콰트를 함유하고 RNAi 박테리아로 시딩된 플레이트로 옮긴다. 대조군 동물을 빈 벡터(대조군)를 함유하는 RNAi 박테리아에서 성장시킨 다음, 파라콰트를 함유하고 RNAi 박테리아로 시딩된 플레이트로 옮긴다. RT-qPCR을 사용하여 mRNA 수준 및 단백질 수준에서 sod-3의 유전자 발현의 정량화 및 생존율 분석을 수행한다. 벌레의 이동을 성충 1, 3, 및 5일에 기록한다.
C57BL/6J 및 KK-Ay 마우스에서 항당뇨병 효과 연구
마우스에게 정기식 또는 고지방 식단(HFD)을 공급한다. 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 매일 투여하고, 혈액 및 조직을 RNA 단리, 액체 측정 및 조직학을 위하여 수확한다. 산소 소비를 측정하고, 조직학 분석 및 투과 전자 현미경분석을 수행한다. 경구 글루코스 저항성 시험 및 복강내 인슐린 저항성 시험을 또한 수행하여 글루코스을 정량하고 혈장 인슐린 농도를 측정한다.
LepR 돌연변이의 db/db 마우스에서 항당뇨병 및 항비만 연구
동물에게 고지방 식단(HFD)을 공급한다. 아만성 개입을 위하여, 동물을 14일 동안 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 1회/일 처리한다. 혈액 샘플을 수집하고, 각각의 혈액 샘플의 글루코스 농도를 측정한다. 급성 개입을 위하여, 초기 혈액 샘플을 수집한 다음, 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여한다. 그 다음, 식단 접근을 제한하고, 제2 혈액 샘플을 수집한다. 마우스에 경구 글루코스 저항성 시험을 수행하고, 혈액 글루코스 농도를 측정한다.
유글리세믹-고인슐린성 클램프 검정을 위하여, 동물에게 주된 연속적인 [3-3H]글루코스 주입을 제공한 다음, 혈액 샘플을 수집하여 혈장 인슐린, 글루코스 및 [3-3H]글루코스 농도를 측정하고 기초 내인성 글루코스 출현 속도를 계산한다. 그 다음, 마우스에게 비히클 또는 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 위관영양법을 통해 제공한다. 후속적으로, 동물에게 혈장 인슐린 농도에서 중간 정도의 순수 증가를 야기하는 인슐린을 함유하는 [3-3H]글루코스 주입을 제공한다. 혈액 글루코스 농도를 측정하고, 글루코스 주입의 속도를 조절하여 표적 혈당증을 확립한다. 그 다음, 2-데옥시-D-[1-14C] 글루코스를 정맥내 제공하고, 혈액 샘플을 수집한다. 그 다음, 마우스를 희생시킨다. 비장근 및 부고환 지방 조직을 수집하고, 혈장 [3H]- 및 [14C]-방사성을 탈단백 혈장 중에서 측정한다.
체중을 평가하고, 갈색 지방 조직(BAT) 및 생식선 백색 지방 조직(WAT)을 절개하고 중량측정한다. 용적 산소(VO2) 및 용적 이산화탄소(VCO2)를 측정하고, 체중에 정규화된 시간당 평균 VO2(mL/h/kg)로 보고한다. 적외선 빔 차단에 의한 활성 계수 및 음식 섭취를 동시에 측정한다.
숫컷 C57BL/6J 마우스에서 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 및 비알코올성 지방간염(NASH) 연구
마우스에 '웨스턴(Western)' HF-HSD(고지방-고수크로스 식단) 또는 대조군으로서 정상식 식단(NCD)을 공급한다. 그 다음, 동물을 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 4, 12 또는 20주 동안 처리한 다음, 희생시킨다. 체중 및 음식 섭취를 매주 모니터링하고, 총 지방 질량을 분석한다. 복강내 글루코스 저항성 시험(IPGTT)을 또한 수행하고, 글루코스 투여 후 꼬리 혈관 글루코스 수준을 측정한다. 인슐린 저항성의 항상성 모델을 사용하여 인슐린 저항성을 계산한다. 그 다음, 심장 천자를 통한 혈액 샘플링으로 마우스를 희생시킨다. 혈장을 수득하고, 추가의 생화학적 및 분자 분석 또는 조직학 분석을 위하여 조직을 혈장과 함께 수집한다.
메티오닌 및 콜린 결핍 마우스에서 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 및 비알코올성 지방간염(NASH) 연구
25 g 중량의 마우스에 메티오닌- 및 콜린-결핍 식단(NASH를 유도하는 MCD) 또는 음식 식단(대조군으로서)을 공급한다. 고지방 및 고수크로스 식단이 공급된 C57BL/6J 마우스에 대하여 상기에 기재된 바와 같이 동물 실험 및 NAFLD 및 NASH의 평가를 수행한다.
고콜레스테롤 공급된 LDL-R 녹아웃 마우스에서 아테롬성 동맥경화증 연구
LDL-R 녹아웃(KO) 마우스를 아테롬 발생 식단의 개시 약 12주 후 희생시킨 후, 심장 및 대동맥을 PBS로 관류하고, 후속적으로 고정한다. 아테롬성 동맥경화증 및 생화학적 파라미터를 적절한 상업적으로 이용 가능한 키트로 측정한다. 생체내 리포다당류(LPS) 연구를 위하여, 마우스에 LPS를 복강내 주입하고, 꼬리 혈관에서 혈액을 수득한다. TNFα 수준을 마우스 TNFα ELISA 검정으로 정량한다. 혈구수를 측정한다.
Sco2 KO/KI 마우스에서 유전성 미토콘드리아 질환 연구
화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물을 물에 용해시키고 표준 분말 식단에 적절한 농도로 가한다. 식단 공급을 3주 마다 변경하고 1개월 동안 임의로 투여한다. 조직학 분석을 위하여 조직을 수집한다. 근육 사두근 샘플에 있어서, cI, cII, cIII, 및 cIV, 뿐만 아니라 CS의 분광광도 활성을 측정한다. 각각 산성 및 알칼리성 추출 방법을 사용하여 NAD+를 조직으로부터 추출하고 질량분석법으로 분석한다.
딜리터(Deletor) 마우스에서 유전성 미토콘드리아 질환 연구
딜리터 및 WT 숫컷 마우스에 음식 식단(CD) 또는 CD와 혼합된 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물을 투여한다. 마우스를 중량, 음식 소비, 및 지구력을 정기적으로 모니터링하고, 이들의 운동 능력을 측정한다. 산소 소비 및 이산화탄소 생산, 뿐만 아니라 자발적인 이동 및 섭식 활동을 기록한다. 사두근, 간, 및 BAT로부터 조직 절편을 수집하고 제조한다. 사두근으로부터 동결된 절편을 그 자리에서 조직화학적 COX 및 석시네이트 데하이드로제나제(SDH) 활성에 대하여 분석하고, BAT 및 근육 둘 다 내의 크리스타 함량을 전자 현미경사진으로부터 측정하고, 골격근 샘플을 시트레이트 신타제 활성에 대하여 분석한다.
신장 질환 연구
C57BL/6J WT 마우스에게 표준 상업용 식단을 공급하고, 대조군; 시스플라틴; 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 시스플라틴; 및 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 단독의 네 그룹으로 나눈다. 마우스를 희생시키고, 조직 샘플 및 혈청을 수집한다. 혈청 크레아티닌 및 BUN 수준을 측정하고, 혈청 또는 신장 조직으로부터의 균질액으로부터의 염증유발성 사이토킨 TNF-α, IL-1b, 및 IL-6을 정량한다. 마우스 신장을 수집하고 분석을 위하여 염색한다. 요세관 손상을 시험하고 피질 요세관 괴사의 퍼센트를 기초로 점수화한다. 고출력장에 대한 호중구의 수를 계수하여 염색된 조직에서 호중구 침윤을 정량적으로 평가한다.
대안적으로, C57BL/6J WT 마우스를 번호 매기고 일정 기간 동안 순응시킨 다음, 이들의 체중을 기초로 상이한 처리로 무작위화한다. 상이한 군을 일정 기간 동안 특정한 식단으로 유지한다. 체중 측정을 수행하고 음식 소비를 평가한다. 혈액을 가벼운 마취하에 안구뒤 천자로 수집하고 기초 혈액 요소 질소 수준(BUN)의 분석을 위하여 사용한다.
마우스를 마취하고 수술대에 올려놓는다. 양쪽 신장을 절개를 통해 노출하고, 혈관 클램프를 사용하여 신장 페디클을 폐쇄한다. 그 다음, 클램프를 제거하고, 수술 부위를 봉합한다. 폐쇄 클램프를 적용하지 않는 것을 제외하고 유사한 수술 과정을 모조 수술 그룹에 적용한다. 동물을 마취로부터 회복될 때까지 모니터링하고 이들의 집 우리로 돌려보낸다. 일반적인 임상적 징후 및 증상 및 사망에 대하여 동물을 매일 관찰한다.
종료 1일 전, 동물을 개별적으로 대사 우리에 가두고, 요소, 크레아티닌, 나트륨 및 칼륨의 평가를 위하여 소변을 수집한다. 또한 혈액을 가벼운 마취하에 안구뒤 천자로 수집하고 혈액 요소 질소 수준(BUN) 및 혈청 크레아티닌의 분석을 위하여 사용한다. 그 다음, 동물을 안락사시키고 기관을 수집한다. 하나의 신장을 고정하고, 다른 하나를 신선하게 동결하고 지질 과산화, GSH, MPO 및 SOD 수준의 평가를 위하여 사용한다.
허혈/재관류 유도된 급성 신장 손상 연구
CD-1(ICR) 마우스를 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 위관영양법으로 일당 1회 처리한다. CD-1 마우스를 네 그룹으로 나눈다: (1) 모조 손상을 갖는 어린 마우스; (2) 허혈/재관류(I/R) 손상을 갖는 어린 마우스; (3) 모조 손상을 갖는 성체 마우스; 및 (4) I/R 손상을 갖는 성체 마우스. 추가의 27마리의 성체 마우스를 두 그룹으로 무작위화한다: 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공받는 마우스, 및 대조군으로서 비히클을 제공받는 마우스. 혈청 크레아티닌 수준을 측정하고, BUN 측정을 기록한다. 그 다음, 신장 조직을 평가하고 요세관 손상을 점수화한다.
FoxO1 인산화 수준에 대한 효과의 측정
AML-12 세포를 상이한 농도의 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 처리한다. 그 다음, 세포를 용해시키고, SDS-PAGE/웨스턴 블롯으로 분석한다. 그 다음, 차단 및 항체 배양을 수행하고, 존재하는 각각의 단백질을 이의 특이적인 항체로 검출한다.
억제 효과
본 발명의 기재내용은 또한 ACMSD의 활성을 억제하는 방법에서 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 방법은 세포를 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함한다. 관련된 실시양태에서, 방법은 추가로 화합물이 세포에서 ACMSD를 선택적으로 억제하는데 충분한 농도를 생성하는데 효과적인 양으로 존재하는 것을 제공한다.
따라서, 바람직하게는 ACMSD 억제에 대한 검정(즉, 본원, 예를 들면, 실시예 29에 기재된 ACMSD 검정, 또는 문헌에 공지된 ACMSD 검정)에서, 바람직한 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 ACMSD를 감소시키거나, 바람직하게는 억제할 수 있고, NAD+ 수준을 증가시키고/증가시키거나 SIRT 및 SIRT의 다운스트림 표적, 예를 들면, PGC-1α, FoxO1 및/또는 SOD를 활성화시킬 수 있는 화합물이다. 바람직하게는, 상기 억제는 상기 ACMSD 억제 검정에 대한 상기 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물의 IC50로서 측정된다. 바람직한 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 ACMSD의 억제에 관하여 1 μM 이하, 보다 바람직하게는 300 nM 미만, 예를 들면, 100 nM 미만, 예를 들면, 50 nM 미만에서 IC50를 갖는다.
약제학적으로 허용되는 염
화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물은 특히 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 프로드러그를 포함하는, 의도된 투여에 적합한 임의의 형태로 제공될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염은 임상 및/또는 수의과 사용에 허용되는 것으로 간주되는 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물의 염을 나타낸다. 전형적인 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물과 무기산 또는 유기산 또는 유기 염기 또는 무기 염기의 반응에 의해 제조된 이러한 염을 포함한다. 이러한 염은 각각 산 부가 염 및 염기 부가 염으로 알려져 있다. 전체로서 염이 약제학적으로 허용되고, 카운터 이온이 전체로서 염에 목적하지 않는 품질을 기여하지 않는 한, 임의의 염의 특정한 카운터 이온 형성 부분은 중요한 성질이 아닌 것으로 인식될 것이다. 이러한 염은 숙련가에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염은, 예를 들면, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. Ed. Alfonso R. Gennaro(Ed.), Mack Publishing Company, Easton, PA, U.S.A., 1985 and more recent editions and in Encyclopedia of Pharmaceutical Technology]에 기재되고 논의된 것들이다.
약제학적으로 허용되는 부가 염의 예는 무기산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 요오드화수소산, 메타인산, 또는 인산; 및 유기산, 예를 들면, 석신산, 말레산, 아세트산, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산, 벤조산, 트리플루오로아세트산, 말산, 락트산, 포름산, 프로피온산, 글리콜산, 글루콘산, 캄포르황산, 이소티온산, 점액산, 겐티신산, 이소니코틴산, 당산, 글루쿠론산, 푸로산, 글루탐산, 아스코르브산, 안트라닐산, 살리실산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산(팜산), 에탄설폰산, 판오텐산, 스테아르산, 설피닐산, 알긴산 및 갈락투론산; 및 아릴설폰산, 예를 들면, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산 또는 나프탈렌설폰산과 형성된 산 부가염; 및 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 및 유기 염기, 예를 들면, N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸글루카민), 라이신 및 프로카인과 형성된 염기 부가 염; 및 내부에서 형성된 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염에 대한 모든 지시대상은 동일한 염의 본원에서 정의된 바와 같은 용매 부가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다형체)를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약제학적으로 허용되는 용매, 예를 들면, 물, 에탄올 등과 함께 가용성 또는 불용성 형태로 제공될 수 있다. 가용성 형태는 또한 수화된 형태, 예를 들면, 일수화물, 이수화물, 반수화물, 삼수화물, 사수화물 등을 포함할 수 있다.
화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 프로드러그로서 제공될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "프로드러그"는 특정한 생리학적 조건에 노출시, 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유리시킨 다음, 목적하는 생물학적 작용을 나타낼 수 있을 것인 화합물을 의미하는 것을 의도한다. 전형적인 예는 아민의 불안정한 카바메이트이다.
프로드러그는 다수의 목적하는 약제학적 품질(예를 들면, 용해도, 생체이용률, 제조 등)을 개선시키는 것으로 알려져 있기 때문에, 본 발명의 기재내용의 화합물은 프로드러그 형태로 전달될 수 있다. 따라서, 본 발명의 기재내용은 본 발명에서 청구된 화합물의 프로드러그, 이를 전달하는 방법 및 이를 함유하는 조성물을 포함하는 것으로 의도된다. "프로드러그"는 이러한 프로드러그가 대상체에 투여되는 경우, 생체내 본 발명의 기재내용의 활성 모 약물을 방출하는 임의의 공유적으로 결합된 담체를 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 기재내용에서 프로드러그는 화합물 중에 작용기를 변형함으로써 변형이 일상적인 조작으로 또는 생체내에서, 모 화합물로 절단되도록 하는 방식으로 제조된다. 프로드러그는 하이드록시, 아미노, 설프하이드릴, 카복시 또는 카보닐 기가 생체내에서 절단되어 각각 유리 하이드록실, 유리 아미노, 유리 설프하이드릴, 유리 카복시 또는 유리 카보닐 기를 형성할 수 있는 임의의 기에 결합된 본 발명의 기재내용의 화합물을 포함한다.
프로드러그의 예는 기재내용의 화합물에서 하이드록시 작용기의 에스터(예를 들면, 아세테이트, 디알킬아미노아세테이트, 포르메이트, 포스페이트, 설페이트 및 벤조에이트 유도체) 및 카바메이트(예를 들면, N,N-디메틸아미노카보닐); 카복실 작용기의 에스터(예를 들면, 알킬 에스터, 예를 들면, 메틸 에스터, 에틸 에스터, 2-프로필 에스터, 페닐 에스터, 2-아미노에틸 에스터, 모르폴리노에탄올 에스터 등; 아미노 작용기의 N-아실 유도체(예를 들면, N-아세틸) N-만니히 염기, 쉬프 염기 및 엔아민온; 케톤 및 알데히드 작용기의 옥심, 아세탈, 케탈 및 엔올 에스터 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 문헌 [Bundegaard, H., Design of Prodrugs, p1-92, Elesevier, New York-Oxford(1985)]을 참조한다.
화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스터 또는 프로드러그는 경구적으로, 코로, 경피적으로, 폐로, 흡입으로, 구강으로, 설하로, 복강내로, 피하로, 근육내로, 정맥내로, 직장으로, 흉막내로, 척추강내로 및 비경구적으로 투여된다. 하나의 실시양태에서, 화합물은 경구적으로 투여된다. 당해 분야의 숙련가는 특정한 투여 경로의 장점을 인식할 것이다.
화합물을 이용하는 투약 계획은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 치료되는 병태의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 및 간 기능; 및 사용되는 특정 화합물 또는 이의 염을 포함하는 다양한 인자에 따라 선택된다. 정상적으로 숙련된 의사 또는 수의사는 병태의 진행을 예방하거나 대응하거나 저지하는데 필요한 약물의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다.
기재내용의 기재된 화합물의 제형화 및 투여를 위한 기술은 문헌 [Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, Mack Publishing Co., Easton, PA(1995)]에서 확인할 수 있다. 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 조합으로서 약제학적 제형으로 사용된다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체는 불활성 고체 충전제 또는 희석제 및 살균 수성 또는 유기 용액을 포함한다. 화합물은 본원에 기재된 범위 내의 목적하는 투여량을 제공하는데 충분한 양으로 이러한 약제학적 조성물 중에 존재할 것이다.
이러한 기재내용의 하나의 측면에서, 활성 성분으로서, 본원에 정의된 바와 같은 적어도 하나의 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제, 희석제 및/또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 단독으로 또는 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 조합으로, 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 및 부형제는 불활성 고체 희석제 또는 충전제, 살균 수성 용액 및 다양한 유기 용매를 포함한다.
"약제학적 조성물"은 대상체에게 투여하기 위하여 적합한 형태로 본 발명의 기재내용의 화합물을 함유하는 제형이다. 약제학적 조성물은 통상적인 기술, 예를 들면, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, 2000, Lippincott Williams & Wilkins]에 기재된 것들에 따라 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제 뿐만 아니라 임의의 다른 공지된 보조제 및 부형제와 함께 제형화될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 구 "약제학적으로 허용되는"은 적절한 의학적 판단의 범위 내에서, 합리적인 이득/위험 비에 적합하게, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 이러한 화합물, 물질, 조성물, 담체, 및/또는 제형을 나타낸다.
"약제학적으로 허용되는 부형제"는 일반적으로 안전하고, 비독성이고, 생물학적으로 또는 달리 목적하지 않는 것이 아닌 약제학적 조성물을 제조하는데 유용한 부형제를 의미하고, 수의학 용도 뿐만 아니라 인간 약제학적 용도에 허용되는 부형제를 포함한다. 명세서 및 청구항에서 사용되는 바와 같은 "약제학적으로 허용되는 부형제"는 이러한 부형제를 하나 또는 하나 이상 포함한다.
본원에 정의된 바와 같은 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 조합함으로써 형성된 약제학적 조성물은 다양한 제형, 예를 들면, 정제, 분말, 로젠지, 시럽, 좌제, 주사액 등으로 용이하게 투여될 수 있다. 분말에서, 담체는 미분된 고체, 예를 들면, 탈크 또는 전분이고, 이는 혼합물 중에 미분된 활성 성분과 함께 존재한다. 정제에서, 활성 성분은 적합한 비율로 필요한 결합 성질을 갖는 담체와 혼합되고 목적하는 모양 및 크기로 압축된다.
약제학적 조성물은 임의의 적합한 경로, 예를 들면, 경구 및 비경구(피하, 근육내, 척추강내, 정맥내 및 피내) 경로에 의한 투여를 위하여 특히 제조될 수 있다. 바람직한 경로는 치료되는 대상체의 일반적인 상태 및 연령, 치료되는 병태의 특성 및 선택된 활성 성분에 따라 좌우될 것이 인식될 것이다.
경구 투여를 위한 약제학적 조성물은 고체 제형, 예를 들면, 캡슐, 정제, 당제, 필제, 로젠지, 분말, 및 과립을 포함한다. 적절한 경우, 이들은 당해 분야에 잘 알려진 방법에 따라 코팅, 예를 들면, 장용 코팅으로 제조될 수 있거나, 활성 성분의 제어된 방출, 예를 들면, 지속된 또는 연장된 방출을 제공하기 위하여 제조될 수 있다.
정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여를 위하여 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 경구, 비독성, 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들면, 에탄올, 글리세롤, 물 등과 적합하게 조합될 수 있다. 추가로, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제, 향미제, 및 착색제를 적절한 경우 혼합물에 가할 수 있다. 적합한 결합제는, 예를 들면, 락토스, 글루코스, 전분, 겔라틴, 아카시아 검, 트라가칸트 검, 알긴산나트륨, 카복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 윤활제는, 예를 들면, 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 포함한다. 붕해제는, 예를 들면, 전분, 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토나이트, 잔탄 검, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈, 크로스카멜로스 나트륨 등을 포함한다. 캡슐을 위한 추가의 부형제는 마크로겔 또는 지질을 포함한다.
고체 조성물, 예를 들면, 정제의 제조를 위하여, 활성 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 상기 기재된 것, 및 다른 약제학적 희석제, 예를 들면, 물과 혼합하여 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 균질한 혼합물을 함유하는 고체 예비 제형 조성물을 만든다. 용어 "균질한"은 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 조성물 전체에 고르게 분산되어 조성물이 동일하게 효과적인 단위 제형, 예를 들면, 정제 또는 캡슐로 용이하게 세분될 수 있는 것을 의미하는 것으로 이해된다.
화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 경구 또는 비경구 투여를 위한 액체 조성물은, 예를 들면, 수성 용액, 시럽, 엘릭서제, 수성 또는 유성 현탁액, 및 면실유, 참깨유, 코코넛유 또는 땅콩유와 같은 식용유를 갖는 에멀젼을 포함한다. 수성 현탁액을 위하여 적합한 분산제 또는 현탁제는 합성 또는 천연 검, 예를 들면, 예를 들면, 트라가칸트, 알기네이트, 아카시아, 덱스트란, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 겔라틴, 메틸셀룰로스, 또는 폴리비닐피롤리돈을 포함한다.
비경구 투여를 위한 약제학적 조성물은 살균 수성 및 비수성 주사액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼 뿐만 아니라 사용 전에 살균 주사액 또는 분산액 중에서 재구성되는 살균 분말을 포함한다.
정맥내 투여를 위하여, 적합한 담체는 생리학적 식염수, 멸균수, 크레모포르 EL(Cremophor EL)™(BASF, 미국 뉴저지주 파르시파니) 또는 인산염 완충 식염수(PBS)를 포함한다. 모든 경우에, 조성물은 반드시 살균되어야 하고, 용이한 주사기 사용이 존재하는 정도로 유체여야 한다. 이는 반드시 제조 및 저장 조건하에 안정하여야 하고, 미생물, 예를 들면, 박테리아 및 곰팡이의 오염 작용으로부터 보호되어야 한다. 담체는 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산액 매질일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들면, 코팅, 예를 들면, 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등에 의해 달성될 수 있다. 많은 경우에, 조성물 중에 등장제, 예를 들면, 당, 다가알코올, 예를 들면, 만니톨, 소르비톨, 및 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사 가능한 조성물의 연장된 흡수는 조성물 중에 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들면, 알루미늄 모노스테아레이트 및 겔라틴을 포함함으로써 야기될 수 있다.
살균 조건하에 모든 이러한 용액의 제조는 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려진 표준 약제학적 기술에 의해 용이하게 달성된다.
예를 들면, 필요한 양의 활성 화합물을 적절한 용매 중에, 필요한 경우, 상기 열거된 하나의 성분 또는 성분들의 조합과 함께, 도입한 후, 살균 여과하여 살균 주사액을 제조할 수 있다. 일반적으로, 활성 화합물을 기본 분산액 매질 및 상기 열거된 것들 중 필요한 다른 성분을 함유하는 살균 비히클 중에 도입함으로써 분산액을 제조한다. 살균 주사액의 제조를 위한 살균 분말의 경우에, 제조 방법은 이의 미리 살균 여과된 용액으로부터의 임의의 추가의 목적하는 성분과 활성 성분의 합의 분말을 수득하는 진공 건조 및 동결 건조이다. 데포 주사 가능한 조성물은 또한 본 발명의 기재내용의 범위 내에 속하는 것으로 고려된다.
비경구 투여를 위하여, 참깨유 또는 땅콩유, 수성 프로필렌 글리콜, 또는 살균 수성 용액 중의 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 용액을 사용할 수 있다. 이러한 수성 용액은 필요한 경우, 적절하게 완충되어야 하고, 액체 희석제는 충분한 식염수 또는 글루코스로 먼저 등장성이 부여된다. 이러한 특정한 수성 용액은 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 투여에 특히 적합하다. 유성 용액은 관절내, 근육내 및 피하 주사 목적에 적합하다.
상기 언급된 성분 이외에, 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 조성물은 하나 이상의 추가의 성분, 예를 들면, 희석제, 버퍼, 향미제, 착색제, 계면활성제, 증점제, 보존제, 예를 들면, 메틸 하이드록시벤조에이트(항산화제 포함), 유화제 등을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "치료학적 유효량"은 확인된 질환, 장애, 또는 병태를 치료하거나 완화시키거나 예방하거나, 또는 검출 가능한 치료 또는 억제 효과를 나타내는 약제학적 제제의 양을 나타낸다. 효과는 당해 분야에 공지된 임의의 검정에 의해 검출될 수 있다. 대상체를 위한 정확한 유효량은 대상체의 체중, 크기, 및 건강; 병태의 특성 및 정도; 및 투여를 위하여 선택된 치료제 또는 치료제의 조합에 따라 좌우될 것이다. 주어진 상황을 위한 치료학적 유효량은 임상의의 기술 및 판단 내에 속하는 일상적인 실험에 의해 결정될 수 있다. 바람직한 측면에서, 치료되는 질환 또는 장애는 α-아미노-β-카복시뮤코네이트-ε-세미알데히드 데카복실라제(ACMSD) 기능부전과 관련된 질환 또는 장애이다.
임의의 화합물에 있어서, 치료학적 유효량은 처음에 세포 배양 검정, 예를 들면, 세포, 또는 동물 모델, 일반적으로 래트, 마우스, 토끼, 개, 또는 돼지에서 추정될 수 있다. 동물 모델은 또한 적절한 농도 범위 및 투여 경로를 결정하기 위하여 사용될 수 있다. 그 다음, 이러한 정보는 인간에게 투여하기 위한 유용한 용량 및 경로를 결정하는데 사용될 수 있다. 치료학적/예방학적 효능 및 독성은 세포 배양 또는 실험 동물에서 표준 약제학적 과정에 의해 측정될 수 있고, 예를 들면, ED50(개체수의 50%에서 치료학적으로 효과적인 용량) 및 LD50(개체수의 50%가 사망하는 용량)이다. 독성과 치료학적 효과 사이의 용량비는 치료 지수이고, 이는 LD50/ED50 비로서 표시될 수 있다. 큰 치료 지수를 나타내는 약제학적 조성물이 바람직하다. 투여량은 사용되는 제형, 환자의 민감성, 및 투여 경로에 따라 좌우되는 이러한 범위 내에서 다양할 것이다.
투여량 및 투여는 활성제(들)의 충분한 수준을 제공하거나 목적하는 효과를 유지하도록 조절된다. 고려할 수 있는 인자는 질환 상태의 중증도, 대상체의 일반적인 건강, 대상체의 연령, 중량, 및 성별, 식단, 투여의 시간 및 빈도, 약물 조합(들), 반응 민감성, 및 치료에서 내성/반응을 포함한다. 지속성 약제학적 조성물은 반감기 및 특정한 제형의 제거율에 따라 3 내지 4일 마다, 매주, 또는 2주 마다 1회 투여될 수 있다.
화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 적합한 투여량은 환자의 연령 및 상태, 치료되는 질환의 중증도 및 개업의에게 잘 알려진 다른 인자에 따라 좌우될 것이다. 화합물은, 예를 들면, 상이한 투약 계획에 따라, 예를 들면, 매일 또는 간격을 두고, 예를 들면, 매주 간격으로 경구적으로, 비경구적으로 또는 국소적으로 투여될 수 있다. 일반적으로 단일 용량은 0.01 내지 500 mg/kg 체중, 바람직하게는 약 0.05 내지 100 mg/kg 체중, 보다 바람직하게는 0.1 내지 50 mg/kg 체중, 가장 바람직하게는 0.1 내지 25 mg/kg 체중 범위일 것이다. 화합물은 볼러스로서(즉, 전체 일일 용량을 한번에 투여한다) 또는 분리된 용량으로 1일 2회 이상으로 투여될 수 있다. 상기 언급된 투여량 범위를 기반으로 한 변형은 공지된 고려사항, 예를 들면, 치료되는 환자의 중량, 연령, 및 상태, 고통의 중증도, 및 특정한 투여 경로를 고려하여 당해 분야의 숙련가에 의해 만들어질 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "대상체" 또는 "이의 필요가 있는 대상체"는 α-아미노-β-카복시뮤코네이트-ε-세미알데히드 데카복실라제(ACMSD) 기능부전과 관련된 질환 또는 장애를 갖는 대상체이다. "대상체"는 포유동물을 포함한다. 포유동물은, 예를 들면, 임의의 포유동물, 예를 들면, 인간, 영장류, 새, 마우스, 래트, 가금, 개, 고양이, 소, 말, 염소, 낙타, 양 또는 돼지일 수 있다. 바람직하게는, 포유동물은 인간이다.
화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 하나 이상의 추가의 활성 성분을 단독으로, 또는 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제와의 조합으로서 포함하는 약제학적 조성물로 단일 또는 다중 용량으로 제조될 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 및 부형제는 상기 본원에 기재된 바와 같고, 하나 이상의 추가의 활성 성분은 임의의 활성 성분, 또는 바람직하게는 하기 "조합 치료" 부분에 기재된 바와 같은 활성 성분일 수 있다.
화합물의 임상 조건 및 다른 용도
본원에 정의된 바와 같은 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태, 조성물, 약제, 및 사용하기 위한 화합물은 α-아미노-β-카복시뮤코네이트-ε-세미알데히드 데카복실라제(ACMSD) 조절이 역할을 하는 질환 또는 장애의 치료에 유용하다. 화합물은 인간 또는 수의학에서 사용될 수 있고, 환자는 임의의 포유동물, 특히 인간일 수 있다. 치료는 α-아미노-β-카복시뮤코네이트-ε-세미알데히드 데카복실라제(ACMSD) 조절이 역할을 하는 질환 또는 장애를 앓고 있는 임의의 포유동물, 특히 인간에게 상기 정의된 바와 같은 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 기재내용은 또한 α-아미노-β-카복시뮤코네이트-ε-세미알데히드 데카복실라제(ACMSD) 기능부전과 관련된 질환 또는 장애, 예를 들면, 비만, II형 당뇨병 및 이의 합병증(예를 들면, 당뇨병성 망막증 및 신증), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 또는 만성 신장 질환에서 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
용어 "α-아미노-β-카복시뮤코네이트-ε-세미알데히드 데카복실라제(ACMSD) 기능부전과 관련된 질환 또는 장애"은 적어도 몇몇 질환의 경우에 감소된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+) 발현 및/또는 활성을 특징으로 하는 임의의 질환, 또는 NAD+의 수준의 상승에 의해 완화되는 질환을 의미한다.
본 발명의 기재내용을 사용하기 위한 방법, 약제 및 화합물은 비정상적인 미토콘드리아 기능과 관련된 장애의 증상을 치료하거나 완화시키거나 이의 개시를 지연시키는데 유용하다. 비정상적인 미토콘드리아 기능과 관련된 장애는, 예를 들면, 대사 장애, 신경변성 장애, 노화 관련 장애, 및 만성 염증성 장애를 포함한다. 미토콘드리아 장애는 또한 유전성 및/또는 후천성 미토콘드리아 기능부전을 갖는 질환(즉, 샤르코 마리 투쓰 질환, 유형 2A2, 미토콘드리아 뇌병증 젖산증 및 뇌졸중(MELAS), 레이 증후군, 바쓰 증후군, 및 레버 시신경병증, 지방산 산화 장애, 난청 및 맹증의 유전성 형태, 및 독성 화학물질 및/또는 약물에 의해 유도된 대사 이상(예를 들면, 시스플라틴 유도된 난청)을 포함한다.
대사 장애는, 예를 들면, II형 당뇨병, 비만, 고혈당증, 글루코스 비내성, 인슐린 저항성(즉, 고인슐린혈증, 대사 증후군, 증후군 X), 고콜레스테롤혈증, 고혈압, 고리포단백질혈증, 고지혈증(예를 들면, 이상지질혈증), 고중성지질혈증, 심혈관 질환, 아테롬성 동맥경화증, 말초혈관 질환, 신장 질환, 케토산증, 혈전 장애, 신증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 망막증, 성기능장애, 피부병, 소화불량, 저혈당증, 암, 및 부종을 포함한다.
신경변성 장애는 광수용체 변성(즉, 색소성 망막염), 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병, 및 헌팅톤병과 같은 질환을 포함한다.
만성 염증성 질환은 셀리악병, 혈관염, 낭창, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 과민성 대장 질환, 아테롬성 동맥경화증, 관절염, 및 건선과 같은 질환을 포함한다.
노화 관련 장애는 암, 치매, 심혈관 질환(즉, 동맥경화증), 고혈압, 당뇨병(I형 또는 II형, 관절염, 백내장, 알츠하이머병, 황반 변성, 및 골다공증과 같은 질환을 포함한다.
대상체는 대사 장애를 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬울 수 있다. 대사 장애를 앓고 있거나 이의 발병의 위험이 있는 대상체는 당해 분야에 공지된 방법으로 확인된다. 예를 들면, 당뇨병은 공복 혈액 글루코스 수준 또는 인슐린을 측정함으로써 또는 글루코스 내성 시험에 의해 진단될 수 있다. 정상 성인 글루코스 수준은 약 60 내지 126 mg/dl이다. 정상 인슐린 수준은 약 7 mU/mL±3 mU이다. 고혈압은 약 140/90 이상에서 지속적으로 판독되는 혈압에 의해 진단될 수 있다. 심혈관 질환은 콜레스테롤 수준을 측정함으로써 진단될 수 있다. 예를 들면, 약 137 이상의 LDL 콜레스테롤 또는 약 200 이상의 총 콜레스테롤은 심혈관 질환을 나타낸다. 고혈당증은 약 10 mmol/l(180 mg/dl)보다 높은 혈액 글루코스 수준에 의해 진단될 수 있다. 글루코스 비내성은 75 g 경구 2시간 글루코스 내성 시험을 수행한 후, dL당 140 내지 199 mg(7.8 내지 11.0 mmol)의 글루코스 수준에 의해 진단될 수 있다. 인슐린 저항성은 약 60 pmol/L보다 큰 공복 혈청 인슐린 수준에 의해 진단될 수 있다. 저혈당증은 약 2.8 내지 3.0 mmol/L(50 내지 54 mg/dl)보다 낮은혈액 글루코스 수준에 의해 진단될 수 있다. 비만은, 예를 들면, 체질량 지수에 의해 진단될 수 있다. 체질량 지수(BMI)는 kg/m2(또는 lb/in2 X 704.5)로 측정된다. 대안적으로, 허리 둘레(지방 분포를 추정한다), 허리 대 엉덩이 비(지방 분포를 추정한다), 피부주름 두께(몇몇 부위에서 측정되는 경우, 지방 분포를 추정한다), 또는 생체전기저항(무지방 질량이 지방 질량보다 우수한 전류를 전도하는 원리(즉, 지방 질량은 전류를 지연시킨다)를 기반으로 하고, 지방%를 추정한다)이 측정될 수 있다. 정상, 과체중, 또는 비만 개체를 위한 파라미터는 하기와 같다: 체중부족: BMI < 18.5; 정상: BMI 약 18.5 내지 약 24.9; 과체중: BMI = 약 25 내지 약 29.9. 과체중 개체는 남성의 경우, > 94 cm 또는 여성의 경우 > 80 cm의 허리 둘레 및 남성의 경우, ≥ 0.95 및 여성의 경우, ≥ 0.80의 허리 대 엉덩이 비를 특징으로 한다. 비만 개체는 높이에 대하여 "정상" 체중의 20% 이상보다 큰 30 내지 34.9의 BMI를 갖고, 여성의 경우, > 30% 및 남성의 경우, 25%의 체지방률을 갖고, 남성의 경우, > 102 cm(40 인치) 또는 여성의 경우, 88 cm(35 인치)의 허리 둘레를 갖는 것을 특징으로 한다. 심각하거나 병적인 비만을 갖는 개체는 ≥ 35의 BMI를 갖는 것을 특징으로 한다.
본원에 기재된 방법은 대사 장애의 하나 이상의 증상의 중증도의 감소 또는 이의 완화를 야기할 수 있다. 예를 들면, 당뇨병의 증상은 상승된 공복 혈액 글루코스 수준, 140/90 mm/Hg 이상의 혈압; 비정상적인 혈액 지방 수준, 예를 들면, 35 mg/dL 이하의 고밀도 리포단백질(HDL), 또는 250 mg/dL(mg/dL = 혈액 데시리터당 글루코스의 밀리그램) 이상의 트리글리세라이드를 포함한다. 치료의 효능은 대사 장애를 진단하기 위한 임의의 공지된 방법과 관련하여 측정된다. 대사 장애의 하나 이상의 증상의 완화는 화합물이 임상적 이득을 부여하는 것을 지시한다.
본 발명의 기재내용의 방법은 신장 장애의 증상을 치료하거나 완화시키거나 이의 개시를 지연하는데 유용한다. 신장 장애는 급성 신장 손상(AKI) 및 만성 신장 질환(CKD)을 포함한다.
대상체는 급성 신장 손상(AKI)을 앓고 있거나 이의 발병에 취약할 수 있다. 급성 신장 손상은 하나 이상의 임상적 기준 또는 상태(즉, 질소혈증을 야기하는, 혈액으로부터 질소 노폐물을 배설하는 신장의 능력의 갑작스러운 감소)를 특징으로 할 수 있다. 급성 신장 손상(AKI)을 앓고 있거나 이의 발병의 위험이 있는 대상체는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 확인된다. 예를 들면, 급성 신장 손상은 기준선을 적어도 50% 초과하는 혈청 크레아티닌의 증가, 기준선을 적어도 0.3 mg/dL 초과하는 혈청 크레아티닌의 절대 증가, 기준선과 비교하여 적어도 25%의 사구체 여과 속도의 감소, 적어도 6시간 동안 지속되는 시간당 체중 킬로그램당 0.5 ml 이하의 요배설량의 감소, 또는 이의 임의의 조합을 특징으로 할 수 있다. 급성 신장 손상은 허혈, 약물 또는 독성제(즉, 방사선 조영제, 비스테로이드성 항염증성 약물(NSAID), 알코올, 또는 화학요법제), 바이러스, 및 폐색에 의해 야기될 수 있다.
대상체는 만성 신장 질환(CKD)을 앓고 있거나 이의 발병에 취약할 수 있다. 만성 신장 질환(CKD)은 (1) 감소된 사구체 여과 속도(GFR)를 갖거나 갖지 않으면서, 3개월 이상 동안 신장의 구조적 또는 기능적 이상에 의해 정의된 바와 같은 신장 손상을 갖는 것, 또는 (2) 신장 손상을 갖거나 갖지 않으면서, 3개월 이상 동안 60 mL/분/1.73 m2 미만의 GFR를 갖는 것으로 정의된다. 만성 신장 질환(CKD)을 앓고 있거나 이의 발병의 위험이 있는 대상체는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 확인된다. 구조적 또는 기능적 이상은 증상, 예를 들면, 이미지 연구 또는 혈액 또는 소변의 조성에서 확인된 이상을 포함한 병리적인 이상 또는 신장 손상의 마커에 의해 드러난다.
예를 들면, CKD는 특이적인 마커에 대한 시험에 의해 진단될 수 있다. 예를 들면, 신장 손상의 마커는 약 1.6 mg/dL 초과의 혈장 크레아티닌 농도 및 약 20 mg/dL 초과의 혈액 요소 질소(BUN) 농도를 포함한다. 전형적으로, 이들 두 마커는 CKD를 갖는 개체에서 상승된다. 추가의 신장 손상의 마커는 혈뇨(즉, 소변 중의 혈액의 임의의 검출 가능한 양), 단백뇨(즉, 약 100 mg/dL을 초과하는 소변 중의 단백질 농도), 알부민뇨(즉, 약 100 mg/dL을 초과하는 소변 중의 알부민 농도), 약 150 pg/mL를 초과하는 혈액 중의 무손상 파라티로이드 호르몬(PTH) 농도, 또는 약 4.5 mg/dL을 초과하는 혈액 인산염 수준을 포함할 수 있다. 신장 질환의 하나의 특이성 마커는 정상을 초과하는 GFR 속도(즉, 약 90 mL/분/1.73 m2을 초과하는 GFR)이지만, 정상 GFR 미만도 또한 CKD를 지시한다.
본 발명의 기재내용의 방법은 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 및/또는 비알코올성 지방간염(NASH)의 증상을 치료하거나 완화시키거나 이의 개시를 지연시키는데 유용하다. 대상체는 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 및/또는 비알코올성 지방간염(NASH)을 앓고 있거나 이의 발병에 취약할 수 있다. 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 및/또는 비알코올성 지방간염(NASH)을 앓고 있거나 이의 발병의 위험이 있는 대상체는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 확인된다. 예를 들면, NAFLD 및/ 또는 NASH는 간 생검에 의해 진단될 수 있다.
본원에 정의된 바와 같은 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)은 간에서 지방 침전이 있는 질환이고, 이는 알코올 섭취 역사가 간 손상을 유발하는데 충분히 길지 않은 환자에게서 발생한다. 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)은 단순 지방간, 지방간염 및 간경변으로 추가로 분류될 수 있다. 비알코올성 지방간염(NASH)은 염증, 간 세포 괴사, 풍선확장(ballooning) 및 섬유증과 관련된 병리를 나타낸다. 비알코올성 단순 지방간의 개시는 간 세포에서의 지방 침전에 의해 유도되고, 이러한 지방 축적은 증가 인자(간 세포에서 지방의 유입 및 합성)와 감소 인자(지방의 분해작용 및 간 세포로부터 이의 방출) 사이의 균형에 의해 정의된다. 일단 간 세포의 손상이 발생하면, 이러한 지방 침전 이외에, 비알코올성 단순 지방간은 비알코올성 지방간염으로 진행될 것이다. 비알코올성 지방간염은 진행성이고, 이는 최종적으로 간경변 및 간세포 암종으로 진행될 수 있다.
조합 치료
화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 사용을 위한 조성물, 약제 및 화합물은 또한 하나 이상의 다른 치료제와 조합으로서 유리하게 사용될 수 있다. 이러한 치료제는 다른 ACMSD 억제제; 항당뇨병성 제제, 예를 들면, PPARy 효능제, PPARα/γ 이중 효능제, PPARδ 효능제, 비구아니드, 단백질 티로신 포스파타제-1B(PTP-1B), 디펩티딜 펩티다제 IV(DPP-IV) 억제제, 설포닐우레아, 메글리티니드, 알파 글루코시드 가수분해효소 억제제, 알파-아밀라제 억제제, 인슐린 분비촉진제, A2 길항제, 인슐린 또는 인슐린 모사체, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, GLP-1 효능제, 비-티아졸리디네디온, 글리코키나제, 및 11β HSD-1 억제제; 항비만성 제제, 예를 들면, 짝풀림 단백질(UCP-1, UCP-2, 및 UCP-3) 활성제, β3 아드레날린 수용체(β3), 갑상선 호르몬 β 효능제, 지방산 합성효소(PAS) 억제제, 포스포디에스테라제(PDE) 억제제, 리파제 억제제, 세로토닌 재흡수 억제제, 모노아민 재흡수 억제제, Mc4r 효능제, 5HT2c 효능제, 성장 호르몬 분비촉진제(GHS) 효능제, CNTF 유도체, 섬모 신경영양 인자(CNTh), 콜레시스토키닌-A(CCK-A) 효능제, 오피오이드 길항제, 오렉신 길항제, 아실-에스트로겐, 렙틴, NPY 5 길항제, 뉴로펩타이드 Y5(NPY5) 길항제, 뉴로펩타이드 Y2(NPY2) 효능제, 멜라민-농축 호르몬 수용체(MCHLR) 길항제 및 멜라민-농축 호르몬 2 수용체(MCH2R), MCH1R 길항제, 뉴로펩타이드 Y1, 그렐린 길항제, 카나비노이드 수용체 1(CB-1), 세로토닌(5HT) 수송 억제제, CCK-A 효능제 및 히스타민 3(H3) 길항제/역효능제; 콜레스테롤 저하제, 예를 들면, 3-하이드록시-3-메틸글루타릴-코엔자임 A(HMG CoA) 환원효소 억제제, HMG-CoA 합성효소 억제제, 스쿠알렌 에폭시다제 억제제, 피브르산, 담즙산-결합 수지 프로부콜 및 니아신(니코틴산); NAD+ 수준을 증대시키는 화합물, 예를 들면, NAD+ 전구체(즉, 니코틴아미드 리보스(NA), 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN), 니코틴산(NA) 및 니코틴아미드); 및 NAD+ 소비를 억제하는 화합물, 예를 들면, PARP 억제제 및 CD38 억제제를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 기재내용에 유용한 PPARy 효능제는 글리타존(예를 들면, 발라글리타존, 시글리타존, 다글리타존, 엔글리타존, 이사글리타존(MCC-555), 피오글리타존, 로시글리타존, 트로글리타존, CLX-0921, 5-BTZD 등); GW-0207, LG-100641, LY-300512, LY-519818, R483(로슈(Roche)), T131(툴라리크(Tularik)), 및 제W097/27857호, 제97/28115호, 제97/28137호 및 제97/27847호에 기재된 화합물; 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스터를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 기재내용에 유용한 PPARα/γ 이중 효능제는 CLX-0940, GW-1536, GW1929, GW-2433, KRP-297, L-796449, LR-90, MK-0767, SB 219994, 및 뮤라글리타자르, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스터를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. KRP-297은 5-[(2,4-디옥소-5-티아졸리디닐)메틸]-2-메톡시-N-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]벤즈아미드, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스터이다. 본 발명의 기재내용에 유용한 PPARδ 효능제는 GW 501516, GW 590735, 및 제JP 10237049호, 및 제WO 02/14291호에 기재된 화합물; 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스터를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 기재내용에 유용한 비구아니드는 부포르민, 메트포르민, 및 펜포르민, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스터를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 메트포르민(글루코파지(Glucophage)®)은 비인슐린 의존성 당뇨병을 갖는 환자, 특히 난치성 비만을 갖는 환자를 위하여 지정된 것이다. 의사용 편람(Physician's Desk Reference®) 1080-1086 쪽(56th ed. 2002)을 참조한다.
본 발명의 기재내용에 유용한 단백질 티로신 포스파타제-1B(PTP-1B) 억제제는 A-401,674, KR 61639, OC-060062, OC-83839, OC-297962, MC52445, MC52453, 및 제WO 02/26707호, 제WO 02/26743호, 제JP 2002114768호에 기재된 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스터를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
디펩티딜 펩티다제 IV(DPP-IV) 억제제는, 예를 들면, 이소류신 티아졸리디드; NVP-DPP728; P32/98; 및 LAP 237, P 3298, TSL 225, 발린 피롤리디드, TMC-2A/2B/2C, CD-26 억제제, FE 999011, P9310/K364, VIP 0177, DPP4, SDZ 274A444; 및 제WO 03/00449호; 제WO 03/004496호; 제EP 1 258 476호; 제WO 02/083128호; 제WO 021062764호; 제WO 03/000250호; 제WO 03/002530호; 제WO 03/002531호; 제WO 03/002553호; 제WO 03/002593호; 제WO 03/000180호; 및 제WO 03/000181호에 기재된 화합물이다.
본 발명의 기재내용에 유용한 설포닐우레아는 아세토헥사미드, 클로르프로파미드, 디아비네제, 글리벤클라미드, 글리피지드, 글리부리드, 글리메피리드, 글리클라지드, 글리펜티드, 글리퀴돈, 글리솔라미드, 톨라자미드, 및 톨부타미드, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스터를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 기재내용에 유용한 메글리티니드는 레파글리니드 및 나테글리니드, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스터를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 기재내용에 유용한 알파 글루코시드 가수분해효소 억제제(또는 글루코시드 억제제)는 아카르보스, 아디포신, 카미글리보스, 에미글리타트, 미글리톨, 보글리보스, 프라디미신-Q, 살보스타틴, CKD-711, MDL-25,637, MDL-73,945, 및 MOR 14, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스터, 및 미국 특허 제4,062,950호, 제4,174,439호, 제4,254,256호, 제4,701,559호, 제4,639,436호, 제5,192,772호, 제4,634,765호, 제5,157,116호, 제5,504,078호, 제5,091,418호, 제5,217,877호, 및 제5,091,524호에 기재된 화합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 기재내용에 유용한 알파-아밀라제 억제제는 텐다미스타트, 트레스타틴, 및 A1-3688, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 에스터, 미국 특허 제4,451,455호, 제4,623,714호, 및 4,273,765호에 기재된 화합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 기재내용에 유용한 인슐린 분비촉진제는 리노글리리드 및 A-4166, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 에스터를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 기재내용에 유용한 지방산 산화 억제제는 클로목시르, 및 에토목시르, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 에스터를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 기재내용에 유용한 A2 길항제는 미다글리졸, 이사글리돌, 데리글리돋ㄹ, 이다족산, 에아록산, 플루파록산, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 에스터를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 기재내용에 유용한 인슐린 또는 인슐린 모사체는 비오타, LP-100, 노바라피드, 인슐린 데테미르, 인슐린 리스프로, 인슐린 갈라르긴, 인슐린 아연 현탁액(렌테 및 울트라렌테), Lys-Pro 인슐린, GLP-1(73-7)(인슐린트로핀), 및 GLP-1(7-36)-NH2), 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스터를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 기재내용에 유용한 글리코겐 포스포릴라제 억제제는 CP-368, 296, CP-316,819, BAYR3401, 및 제WO 01/94300호, 및 제WO 02/20530호에 기재된 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스터를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 기재내용에 유용한 GLP-1 효능제는 엑센딘-3 및 엑센딘-4, 및 제US 2003087821호 및 제NZ 504256호에 기재된 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스터를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 기재내용에 유용한 비-티아졸리디네디온은 JT-501, 및 파르글리타자르(GW-2570/GI-262579), 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스터를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본 기재내용에 유용한 글리코키나제 활성제는 융합된 헤테로방향족 화합물, 예를 들면, 제US 2002103199호에 기재된 화합물, 및 이소인돌린-1-온-치환된 프로피온아미드 화합물, 예를 들면, 제WO 02/48106호에 기재된 화합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 기재내용에 유용한 세로토닌(5HT) 수송 억제제는 파록세틴, 플루옥세틴, 펜플루라민, 플루복사민, 세르트랄린, 및 이미프라민을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본 기재내용에 유용한 노르에피네프린(NE) 수송 억제제는 GW 320659, 데스피라민, 탈수프람, 및 노미펜신을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 기재내용에 유용한 카나비노이드 수용체 1(CB-1) 길항제/역효능제는 미국 특허 제5,532,237호, 제4,973,587호, 제5,013,837호, 제5,081,122호, 제5,112,820호, 제5,292,736호, 제5,624,941호 및 미국 특허 제6,028,084호, 및 PCT 출원 제WO 96/33159호, 제WO 98/33765호, 제W0 98/43636호, 제W0 98/43635호, 제WO 01/09120호, 제WO 98/31227호, 제WO 98/41519호, 제WO 98/37061호, 제WO 00/10967호, 제WO 00/10968호, 제WO 97/29079호, 제WO 99/02499호, 제WO 01/58869호, 제WO 02/076949호, 제WO 01/64632호, 제WO 01/64633호, 제WO 01/64634호, 및 제WO 03/007887호, 및 EPO 출원 제EP-658546호를 포함한다. 본 발명의 기재내용에 유용한 특이적인 CB-1 길항제/역효능제는 리모나반트(사노피 신테라보(Sanofi Synthelabo)), SR-147778(사노피 신테라보), BAY 65-2520(바이엘(Bayer)), 및 SLY 319(솔베이(Solvay))를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 기재내용에 유용한 CCK-A 효능제는 GI 181771, 및 SR 146,131을 포함한다. 본 발명의 기재내용에 유용한 그렐린 길항제는 PCT 출원 제WO 01/87335, 및 제WO 02/08250호를 포함한다. 본 발명의 기재내용에 유용한 히스타민 3(H3) 길항제/역효능제는 PCT 출원 제WO 02/15905호, 및 O-[3-(1H-이미다졸4-일)프로판올]카바메이트(Kiec-Kononowicz, K. et al., Pharmazie, 55:349-55(2000)), 피페리딘 함유 히스타민 H3-수용체 길항제(Lazewska, D. et al., Pharmazie, 56:927-32(2001), 벤조페논 유도체 및 관련 화합물(Sasse, A. et al. Arch. Pharm.(Weinheim) 334:45-52(2001)), 치환된 N-페닐 카바메이트(Reidemeister, S. et al., Pharmazie, 55:83-6(2000)), 및 프록시판 유도체(Sasse, A. et al., J. Med. Chem. 43:3335-43(2000))를 포함한다. 본 발명의 기재내용에 유용한 특이적인 H3길항제/역효능제는 티오페라미드, 3-(1H-이미다졸4-일)프로필 N-4-펜테닐)카바메이트, 클로벤프로피트, 요오도펜프로피트, 이모프록시판, GT2394(글리아테크(Gliatech)), 및 A331440을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 기재내용에 유용한 멜라민-농축 호르몬 수용체(MCHLR) 길항제 및 멜라민-농축 호르몬 2 수용체(MCH2R) 효능제/길항제는 PCT 특허 출원 제WO 01/82925호, 제WO 01/87834호, 제WO 02/06245호, 제WO 02/04433호, 및 제WO 02/51809호, 및 일본 특허 출원 제JP 13226269호를 포함한다. 본 발명의 기재내용에 유용한 특이적인 MCH1R 길항제는 T-226296(타케다(Takeda)), SB 568849, 및 SNAP 7941을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 기재내용에 유용한 뉴로펩타이드 Y1(NPY1) 길항제는 미국 특허 제6,001,836호, 및 PCT 출원 제WO 96/14307호, 제WO 01/23387호, 제WO 99/51600호, 제WO 01/85690호, 제WO 01/85098호, 제WO 01/85173호, 및 제WO 01/89528호를 포함한다. 본 발명의 기재내용에 유용한 NPY1 길항제의 특이적인 예는 BIBP3226, J-115814, BIBO 3304, LY-357897, CP-671906, 및 GI-264879A를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 기재내용에 유용한 뉴로펩타이드 Y2(NPY2) 효능제는 펩티드 YY(PYY), 및 PYY3_36, 펩티드 YY 아날로그, PYY 효능제, 및 제WO 03/026591호, 제WO 03/057235호, 및 제WO 03/027637호에 기재된 화합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 기재내용에 유용한 뉴로펩타이드 Y5(NPY5) 길항제는 미국 특허 제6,140,354호, 제6,191,160호, 제6,258,837호, 제6,313,298호, 제6,337,332호, 제6,329,395호, 및 제6,340,683호, 미국 특허 제6,326,375호, 제6,329,395호, 제6,337,332호, 제6,335,345호, 유럽 특허 제EP-01010691호, 및 제EP 01044970호, 및 PCT-국제 특허 공개 제WO 97/19682호, 제WO 97/20820호, 제WO 97/20821호, 제WO 97/20822호, 제WO 97/20823호, 제WO 98/27063호, 제WO 00/107409호, 제WO 00/185714호, 제WO 00/185730호, 제WO 00/64880호, 제WO 00/68197호, 제WO 00/69849호, 제WO 01/09120호, 제WO 01/85714호, 제WO 01/85730호, 제WO 01/07409호, 제WO 01/02379호, 제WO 01/02379호, 제WO 01/23388호, 제WO 01/23389호, 제WO 01/44201호, 제WO 01/62737호, 제WO 01/62738호, 제WO 01/09120호, 제WO 02/20488호, 제WO 02/22592호, 제WO 02/48152호, 제WO 02/49648호, 및 제WO 01/14376호에 기재된 화합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 기재내용의 조합에 유용한 특이적인 NPY5 길항제는 GW-569180A, GW-594884A, GW-587081X, GW-548118X, FR 235,208, FR226928, FR 240662, FR252384, 1229U91, GI-264879A, CGP71683A, LY-377897, LY366377, PD-160170, SR-120562A, SR-120819A, JCF-104, 및 H409/22를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 기재내용의 조합에 유용한 추가의 특이적인 NPY5 길항제는 문헌 [Norman et al., J. Med. Chem. 43:42884312(2000)]에 기재된 화합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 렙틴은 재조합 인간 렙틴(PEG-OB, 호프만 라 로슈(Hoffman La Roche)) 및 재조합 메티오닐 인간 렙틴(암젠(Amgen))을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 기재내용에 유용한 렙틴 유도체(예를 들면, 렙틴의 절두된 형태)는 특허 제5,552,524호, 제5,552,523호, 제5,552,522호, 제5,521,283호, 및 PCT 국제 공개 제WO 96/23513호, 제WO 96/23514호, 제WO 96/23515호, 제WO 96/23516호, 제WO 96/23517호, 제WO 96/23518호, 제WO 96/23519호, 및 제WO 96/23520호를 포함한다.
본 발명의 기재내용에 유용한 오피오이드 길항제는 PCT 출원 제WO 00/21509호를 포함한다. 본 발명의 기재내용에 유용한 특이적인 오피오이드 길항제는 날메펜(레벡스(Revex)®), 3-메톡시날트렉손, 날록손, 및 날트렉손을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 기재내용에 유용한 오렉신 길항제는 PCT 특허 출원 제WO 01/96302호, 제WO 01/68609호, 제WO 02/51232호, 제WO 02/51838호, 및 제WO 03/023561호를 포함한다. 본 발명의 기재내용에 유용한 특이적인 오렉신 길항제는 SB-334867-A를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 기재내용에 유용한 아실-에스트로겐은 올레오일-에스트론(del Mar-Grasa, M. et al., Obesity Research, 9:202-9(2001))을 포함한다. 본 발명의 기재내용에 유용한 콜레시스토키닌-A(CCK-A) 효능제는 미국 특허 제5,739,106호를 포함한다. 특이적인 CCK-A 효능제는 AR-R 15849, GI181771,JMv-180, A-71378, A-71623 및 SR146131을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 기재내용에 유용한 특이적인 섬모 신경영양 인자(CNTh)는 GI-181771(글락소-스미스클라인(Glaxo-SmithKline)), SR146131(사노피 신테라보), 부타빈디드, PD170,292, PD 149164(화이자(Pfizer))를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 기재내용에 유용한 CNTF 유도체는 악소킨(레제네론(Regeneron)), 및 PCT 출원 제WO 94/09134호, 제WO 98/22128호, 및 제WO 99/43813호를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 기재내용에 유용한 성장 호르몬 분비촉진제(GHS) 효능제는 미국 특허 제6,358, 951호, 및 미국 특허 출원 제2002/049196호 및 제2002/022637호, 및 PCT 출원 제WO 01/56592호, 및 제WO 02/32888호를 포함한다. 특이적인 GHS 효능제는 NN703, 헥사렐린, MK-0677, SM-130686, CP424 391, L-692,429 및 L-163,255를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 기재내용에 유용한 5HT2c 효능제는 미국 특허 제3,914,250호, 및 PCT 출원 제WO 02/36596호, 제WO 02/48124호, 제WO 02/10169호, 제WO 01/66548호, 제WO 02/44152호, 제WO 02/51844호, 제WO 02/40456호, 및 제WO 02/40457호를 포함한다. 본 기재내용에 유용한 특이적인 5HT2c 효능제는 BVT933, DPCA37215, 1K264, PNU 22394, WAY161503, R-1065, 및 YM 348를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 기재내용에 유용한 Mc4r 효능제는 PCT 출원 제WO 99/64002호, 제WO 00/74679호, 제WO 01/991752호, 제WO 01/74844호, 제WO 01/70708호, 제WO 01/70337호, 제WO 01/91752호, 제WO 02/059095호, 제WO 02/059107호, 제WO 02/059108호, 제WO 02/059117호, 제WO 02/12166호, 제WO 02111715호, 제WO 02/12178호, 제WO 02/15909호, 제WO 02/068387호, 제WO 02/068388호, 제WO 02/067869호, 제WO 03/007949호, 및 제WO 03/009847호를 포함한다. 본 발명의 기재내용에 유용한 특이적인 Mc4r 효능제는 CIR86036(키론(Chiron)), ME-10142, 및 ME-10145(멜라큐어(Melacure))를 포함한다.
본 발명의 기재내용에 유용한 모노아민 재흡수 억제제는 PCT 출원 제WO 01/27068호, 및 제WO 01/62341호를 포함한다. 본 발명의 기재내용에 유용한 특이적인 모노아민 재흡수 억제제는 미국 특허 제4,746,680호, 제4,806,570호, 및 제5,436,272호, 및 미국 특허 공개 제2002/0006964호에 기재된 시부트라민(메리디아 O(Meridia O)/리덕틸(Reductil)®)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 기재내용에 유용한 세로토닌 재흡수 억제제, 및 방출제는 덱스펜플루라민, 플루옥세틴, 및 미국 특허 제6,365,633호, 및 PCT 특허 출원 제WO 01/27060호, 및 제WO 01/162341호에 기재된 것들을 포함하지만 이에 한정되지 않는 다른 세로토닌 재흡수 억제제를 포함한다.
본 발명의 기재내용에 유용한 11β HSD-1 억제제는 BVT 3498, BVT 2733, 및 제WO 01/90091호, 제WO 01/90090호, 제WO 01/90092호에 기재된 것들을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 기재내용에 유용한 짝풀림 단백질(UCP-1, UCP-2, 및 UCP-3) 활성제는 PCT 특허 출원 제WO 99/00123호를 포함한다. 본 발명의 기재내용에 유용한 특이적인 짝풀림 단백질(UCP-1, UCP-2, 및 UCP-3) 활성제는 파이탄산, 4-[(E)-2-(5,6,7,8-테트라하이드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프탈레닐)-1-프로페닐]벤조산(TTNPB), 및 레티온산을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 기재내용에 유용한 β3 아드레날린 수용체(β3) 효능제는 미국 특허 제5,705,515호 및 미국 특허 제5,451,677호 및 PCT 특허 출원 제WO 01/74782호, 및 제WO 02/32897호를 포함한다. 본 발명의 기재내용에 유용한 특이적인 β 효능제는 AD9677/TAK677(다이니폰(Dainippon)/타케다), CL-316,243, SB 418790, BRL-37344, L-796568, BMS-196085, BRL- 35135A, CGP12177A, BTA-243, GW 427353, 트레카드린(Trecadrine), 제네카(Zeneca) D7114, 및 SR 59119A를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 기재내용에 유용한 갑상선 호르몬 β 효능제는 PCT 출원 제WO 02/15845호 및 일본 특허 출원 제JP 2000256190호를 포함한다. 본 발명의 기재내용에 유용한 특이적인 갑상선 호르몬 β 효능제는 KB-2611(카로바이오BMS(KaroBioBMS))를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 기재내용에 유용한 특이적인 지방산 합성효소(PAS) 억제제는 세룰레닌 및 C75를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 기재내용에 유용한 특이적인 포스포디에스테라제(PDE) 억제제는 페오파일린, 펜톡시파일린, 자프리나스트, 실데나필, 아른리논, 밀리논, 실로스타미드, 폴리프람, 및 실로밀라스트를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 기재내용에 유용한 리파제 억제제는 PCT 출원 제WO 01/77094호, 및 미국 특허 제4,598,089호, 제4,452,813호, 제5,512,565호, 제5,391,571호, 제5,602,151호, 제4,405,644호, 제4,189,438호, 및 제4,242,453호에 기재된 것들을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 기재내용에 유용한 특이적인 리파제 억제제는 테트라하이드로립스타틴(오를리스타트/제니칼(Xenical)®), 트리톤(Triton) WR1339, RHC80267, 립스타틴, 테아사포닌, 및 디에틸움벨리페릴 포스페이트, FL-386, WAY-121898, Bay-N-3176, 발리락톤, 에스테라신, 에베락톤 A, 에베락톤 B, 및 RHC 80267을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
HMG-CoA 환원효소 억제제의 예는 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴 및 플루바스타틴을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. HMG-CoA 합성효소 억제제의 예는 미국 특허 제4,806,564호, 제4,816,477호, 제4,847,271호, 및 제4,751,237호에 기재된 베타-락톤 유도체; 미국 제4,983,597호 및 1990년 6월 20일자로 제출된 U.S.S.N. 제07/540,992호에 기재된 베타-락탐 유도체; 및 유럽 특허 공개 제EP 0 411 703호에 기재된 치환된 옥사사이클로프로판 아날로그이다. 스쿠알렌 에폭시다제 억제제의 예는 유럽 특허 공개 제EP 0 318 860호 및 일본 특허 공개 제J02 169-571A호에 기재된다. LDL-수용체 유전자 유도인자 분자의 예는 1991년 3월 18일에 제출된 미국 특허 제5,182,298호에 기재된다. 투여될 수 있는 다른 콜레스테롤 저하제는 니아신, 프로부콜, 피브르산(즉, 클로피브레이트 및 겜피브로질), 및 LDL-수용체 유전자 유도인자를 포함한다.
PARP 억제제의 예는 요오도니토코우마린, 5-요오도-6-니트로코우마린, 3,4-디하이드로-5-메틸-이소퀴놀리논, 4-아미노-1,8-나프탈리미드, 3-메톡시벤즈아미드, 8-하이드록시-2-메틸-3-하이드로-퀴나졸린-4-온, 2-{3-[4-(4-플루오로페닐)-3,6-디하이드로-1(2h)-피리디닐]프로필}-8-메틸-4(3h)-퀴나졸린온, 5-플루오로-1-[4-(4-페닐-3,6-디하이드로피리딘-1(부틸]퀴나졸린-2,4(1h,3h)-디온, 3-(4-클로로페닐)퀴녹살린-5-카복스아미드, 2-(3'-메톡시페닐)벤즈이미다졸-4-카복삼, 벤즈아미드, 3-아미노벤즈아미드, 3-아미노프탈하이드라지드, 및 1,5-디하이드록시이소퀴놀린을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 조합으로 사용될 수 있는 상기 언급된 화합물은 당해 분야, 예를 들면, 상기 기재된 문서에 기재된 바와 같이 제조되고 투여될 수 있다.
상기 화합물은 단지 본 발명의 기재내용의 조성물에서 사용될 수 있는 ACMSD 억제제, 항당뇨병성 제제, 항비만성 제제, 콜레스테롤 저하제, NAD+ 수준을 증대시키는 화합물, NAD+ 소비를 억제하는 화합물의 예시일 뿐이다. 화합물의 이러한 목록은 포괄적인 것을 의미하는 것이 아니기 때문에, 본 발명의 기재내용의 방법은 임의의 항비만성 제제 및 임의의 항당뇨병성 제제를 사용할 수 있으며, 화합물의 임의의 특정한 구조적 분류로 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "조합 요법"은 본 발명의 기재내용의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사물질, 다형체 또는 용매화물, 및 이러한 치료제의 공동작용으로부터 유리한 효과를 제공하도록 의도된 특정한 치료 계획의 부분으로서 적어도 하나의 제2 제제의 투여를 포함한다. 조합의 유리한 효과는 치료제의 조합으로부터 야기된 협동, 예를 들면, 상승작용적 효과 및/또는 약동력학적 또는 약역학적 공동작용, 또는 이의 임의의 조합을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 조합으로의 이들 치료제의 투여는 정해진 시간 기간(일반적으로 선택된 조합에 따라 분, 시간, 일 또는 주) 동안 수행된다. "조합 요법"은 부수적으로 임의적으로 본 발명의 기재내용의 조합을 야기하는 별개의 단일요법 계획의 부분으로서 이들 치료제 중 둘 이상의 투여를 포함하는 것을 의도할 수 있지만 일반적으로는 의도하지 않는다.
"조합 요법"은 순차적인 방식으로의 이들 치료제의 투여를 포함하는 것을 의도하고, 여기서 각각의 치료제는 상이한 시간에 임의의 순서로, 또는 교대로 임의의 순서로 투여될 뿐만 아니라 이들 치료제, 또는 치료제 중 적어도 둘은 실질적으로 동시적인 방식으로 투여된다. 실질적으로 동시적인 투여는, 예를 들면, 대상체에게 각각의 치료제의 고정된 비를 갖는 단일 캡슐, 또는 각각의 치료제에 대한 다중, 단일 캡슐을 투여함으로써 달성될 수 있다. 각각의 치료제의 순차적인 또는 실질적으로 동시적인 투여는 경구 경로, 정맥내 경로, 근육내 경로, 및 점막 조직을 통한 직접적인 흡수를 포함하지만 이에 한정되지 않는 임의의 적절한 경로에 의해 수행될 수 있다. 치료제는 동일한 경로 또는 상이한 경로로 투여될 수 있다. 예를 들면, 선택된 조합의 제1 치료제는 정맥내 주사로 투여될 수 있고, 조합의 다른 치료제는 경구적으로 투여될 수 있다. 대안적으로, 예를 들면, 모든 치료제는 경구적으로 투여될 수 있거나, 모든 치료제는 정맥내 주사에 의해 투여될 수 있다. 치료제가 투여되는 순서는 거의 중요하지 않다.
본원에 사용된 모든 퍼센트 및 비는, 달리 지시되지 않는 한, 중량에 의한 것이다. 본 발명의 기재내용의 다른 특징 및 장점은 상이한 예로부터 명백해질 것이다. 제공된 예는 본 발명의 기재내용을 실시하는데 유용한 상이한 성분 및 방법을 설명한다. 일반적으로 말하면, 기재내용은 본 명세서(첨부된 청구항 및 도면 포함)에 기재된 특징 중 임의의 신규한 하나 또는 임의의 신규한 조합으로 확장된다. 예는 청구된 기재내용을 제한하지 않는다. 따라서, 특정한 측면, 기재내용의 실시양태 또는 예와 함께 기재된 특징, 정수, 특성, 화합물 또는 화학 잔기는, 이에 부적합하지 않는 한, 본원에 기재된 임의의 다른 측면, 실시양태 또는 예에 적용 가능한 것으로 이해된다. 본 발명의 기재내용를 기반으로 당해 분야의 숙련가는 본 발명의 기재내용을 실시하는데 유용한 다른 성분 및 방법을 확인하고 사용할 수 있다. 게다가, 달리 기재되지 않는 한, 본원에 기재된 임의의 특징은 동일하거나 유사한 목적을 제공하는 대안적인 특징에 의해 대체될 수 있다.
기재내용은 이제 하기 실시예를 참조하여 오직 예시의 방식으로 설명될 것이다:
실시예
I. 화합물 제조
일반적인 방법 및 재료
모든 화학물질은 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich), 알파 에이사(Alfa Aesar)로부터 구입하였다. 1H NMR 스펙트럼은 200 및 400 MHz에서 기록되고, 13C NMR 스펙트럼은 하기 지시된 중수소화된 용매를 사용하여 100.6 및 50.3 MHz에서 기록되었다. TLC는 알루미늄 후면의 실리카 플레이트(실리카 겔 60 F254) 상에서 수행되었다. 모든 반응은 증류된 용매를 사용하여 질소 대기하에 수행되었다. 모든 시험된 화합물은 HPLC 분석에 의하여 측정된 바, > 95% 순도를 갖는 것으로 확인되었다. HPLC 등급 물은 탠덤 밀리-로(Milli-Ro)/밀리-큐(Milli-Q) 기구로부터 수득하였다. 분석용 HPLC 측정은 CBM-20A 커뮤니케이션 버스 모듈, 2개의 LC-20AD 듀얼 피스톤 펌프, SPD-M20A 광다이오드 어레이 검출기 및 20 ㎕ 스테인리스 강 루프가 있는 레오다인(Rheodyne) 7725i 인젝터가 장착된 시마즈(Shimadzu) LC-20A 프로미언스에서 만들어졌다.
반응식 1: 중간체 1.4의 제조
Figure 112017029833142-pct00049
실시예 1: 중간체 1.4의 제조
에탄올(25 mL) 중의 화합물 1.1(0.52 ml, 4.9 mmol), 1.2(372 mg, 4.9 mmol) 및 1.3(0.5 mL, 0.83 mL, 4.9 mmol)의 교반된 용액에 K2CO3(812 mg, 5.88 mmol)를 가하였다. 환류하에 밤새 교반을 계속하였다. 담황색 고체를 냉각 후 수집하고, 끓는 물로 녹이고, 다시 여과하였다. AcOH(15 방울)로 수성 상을 pH 5로 산성화시키고, 침전물을 여과하고 진공하에 건조시켰다. 표제 화합물 1.4을 담황색 고체(500 g, 2.18 mmol)로서 수득하였다. 수율 44%.
반응식 2: 중간체 2.2의 제조
Figure 112017029833142-pct00050
실시예 2: 중간체 2.2의 제조
에탄올(55 mL) 중의 화합물 1.1(0.96 g, 8.8 mmol), 1.2(672 mg, 8.8 mmol) 및 2.1(1g, 0.83 mL)의 교반된 용액에 K2CO3(1.57 g, 11.44 mmol)을 가하였다. 환류하에 밤새 교반을 계속하였다. 황색 고체를 냉각 후 수집하고, 뜨거운 물로 녹이고, 다시 여과하였다. 수성 상을 pH 1로 산성화시키고, 침전물을 여과하고 진공하에 건조시켰다. 표제 화합물 2.2를 황색 고체(1 g, 4.25 mmol)로서 수득하였다. 수율 49%.1H NMR(200 MHz, DMSO) δ 7.22(m, 1H), 7.68(m, 1H), 7.85(d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.05(s, 1H).
반응식 3: 중간체 3.2의 제조
Figure 112017029833142-pct00051
실시예 3: 중간체 3.2의 제조
에탄올(55 mL) 중의 화합물 1.1(0.96 mL, 8.8 mmol), 1.2(672 mg, 8.8 mmol) 및 3.1(1g, 1.29 mL)의 교반된 용액에 K2CO3(1.57 g, 11.44 mmol)을 가하였다. 환류하에 밤새 교반을 계속하였다. 황색 고체를 냉각 후 수집하고, 뜨거운 물로 녹이고, 다시 여과하였다. 수성 상을 pH 1로 산성화시키고, 침전물을 여과하고 진공하에 건조시켰다. 표제 화합물 3.2를 황색 고체(1 g, 4.25 mmol)로서 수득하였다. 수율 49%.
반응식 4: 중간체 4.2의 제조
Figure 112017029833142-pct00052
실시예 4: 중간체 4.2의 제조
에탄올(50 mL) 중의 화합물 1.1(1.42 mL, 13.37 mmol), 1.2(1.01 g, 13.3 mmol) 및 4.1(1.62 mL, 13.3 mL)의 교반된 용액에 피페리딘(2.64 mL, 26.7 mmol)을 가하였다. 환류하에 밤새 교반을 계속하였다. 고체를 냉각 후 수집하고, 뜨거운 물로 녹이고, 다시 여과하였다. 수성 상을 pH 1로 산성화시키고, EtOAc(3 x 25 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 미정제 반응물을 플래시 크로마토그래피(구배로서 CHCl3/MeOH, 생성물에 대하여 0 내지 2%)로 정제하여 표제 화합물 4.2(930 mg, 3.95 mmol)를 백색 고체로서 수득하였다. 수율 30%.
반응식 5: 중간체 5.2의 제조
Figure 112017029833142-pct00053
실시예 5: 중간체 5.2의 제조
에탄올(25 mL) 중의 화합물 1.1(0.49 mL, 4.67 mmol), 1.2(355 mg, 4.67 mmol) 및 5.1(0.44 mL, 4.67 mmol)의 교반된 용액에 K2CO3(773 mg, 5.6 mmol)을 가하였다. 환류하에 밤새 교반을 계속하였다. 백색 고체를 냉각 후 수집하고, 진공하에 건조시키고, 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. 표제 화합물 5.2를 백색 고체(300 mg, 1.3 mmol)로서 수득하였다. 수율 29%.1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 7.64(d, J = 4.7 Hz, 2H), 8.78(d, J = 4.7 Hz, 2H), 12.98(s, 1H).
반응식 6: 중간체 6.2의 제조
Figure 112017029833142-pct00054
실시예 6: 중간체 6.2의 제조
무수 EtOH(20 mL) 중의 NaOEt(1.02 mL, 2.73 mmol)의 교반된 용액에 화합물 6.1(500 mg, 2.73 mmol) 및 1.2(207 mg, 2.73 mmol)를 가하였다. 환류하에 4시간 동안 교반을 계속하였다. 휘발물질을 진공하에 제거하였다. 미정제 반응물을 물로 녹이고, AcOH로 산성화시켰다. 침전물을 수집하고, 물 중에 용해시키고, CHCl3과 MeOH의 혼합물로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 수집된 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 표제 화합물 6.2를 백색 고체(250 mg, 1.49 mmol)로서 수득하였다. 수율 55%.
반응식 7: 중간체 7.3의 제조
Figure 112017029833142-pct00055
실시예 7a: 중간체 7.2의 제조
EtOH(5 mL) 중의 화합물 1.1(0.14 mL, 1.3 mmol) 및 7.1(150 mg, 1.3 mmol)의 교반된 용액에 피페리딘(1 방울)을 가하였다. 실온에서 밤새 교반을 계속하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 미정제 반응물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 7.2(160 mg, 0.77 mmol)을 황색 고체로서 수득하였다. 수율 58%.
실시예 7b: 중간체 7.3의 제조
EtOH(5 mL) 중의 화합물 7.2(150 mg, 0.72 mmol) 및 화합물 1.2(55 mg, 0.72 mmol)의 교반된 현탁액에 K2CO3(99 mg, 0.72 mmol)을 가하였다. 환류하에 밤새 교반을 계속하였다. 백색 침전물 수집하고, 다음 단계에서도 추가의 정제 없이 사용하였다. 표제 화합물 7.3(150 mg, 0.48 mmol)을 황색 고체로서 이칼륨 염으로 수득하였다. 수율 67%.
반응식 8: 중간체 8.5의 제조
Figure 112017029833142-pct00056
실시예 8a: 중간체 8.2의 제조
물(7 mL) 중의 NH2OH*HCl 및 NaHCO3의 교반된 용액에 EtOH(13.3 mL) 중의 m-톨루니트릴(8.1)(2 mL, 17.0 mmol)의 용액을 점진적으로 가하였다. 80℃에서 4시간 동안 교반을 계속하였다. 휘발물질을 진공하에 제거하였다. 미정제 반응물을 물로 녹이고, EtOAc(3 x 25 mL)로 추출하였다. 유기 상을 수집하고, 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켜 표제 화합물 8.2(1.5 g, 9 mmol)를 백색 고체로서 수득하였다. 수율 59%.
실시예 8b: 중간체 8.3의 제조
무수 아세톤(5 mL) 중의 화합물 8.2(1g, 6 mmol)의 용액에 0℃에서 EtOCOCl(0.63 mL, 6.6 mmol)을 적가하였다. 당해 온도에서 1시간 동안 교반을 계속하였다. 그 다음, 5% NaOH 용액을 혼합물에 가하였다. 추가 1시간 동안 교반을 계속하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 미정제 반응물을 물에 붓고, EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 수집된 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 표제 화합물 8.3(600 mg, 2.7 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다. 수율 45%.
실시예 8c: 중간체 8.4의 제조
무수 EtOH(5 mL) 중의 화합물 8.3(300 mg, 1.35 mmol)의 용액에 나트륨(50 mg)을 분할하여 가하였다. 실온에서 추가 4시간 동안 교반을 계속하였다. MeOH를 첨가하여 반응을 급랭시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 미정제 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물 8.4(150 mg, 0.85 mmol)를 백색 고체로서 수득하였다. 수율 63%.
실시예 8d: 중간체 8.5의 제조
CCl4(10 mL) 중의 화합물 8.4(326 mg, 1.85 mmol)의 현탁액에 AIBN(60.7 mg, 0.37 mmol) 및 NBS(493 mg, 2.77 mmol)를 가하였다. 환류하에 밤새 교반을 계속하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 반응물을 물로 녹이고, EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 미정제 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하고, 석유 에터(Pet. Ether)/EtOAc(생성물에 대하여 30%)로 용리시켜 표제 화합물 8.5(280 mg, 1.09 mmol)를 백색 고체로서 수득하였다. 수율 59%.
반응식 9: 중간체 9.2의 제조
Figure 112017029833142-pct00057
실시예 9: 중간체 9.2의 제조
CCl4(15 mL) 중의 화합물 9.1(750 mg, 5 mmol)의 현탁액에 AIBN(41 mg, 0.25 mmol) 및 NBS(933.7 mg, 5.24 mmol)를 가하였다. 환류하에 밤새 교반을 계속하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 반응물을 물로 녹이고, EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 미정제 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하고, CH2Cl2/MeOH(생성물에 대하여 3%)로 용리시켜 표제 화합물 9.2(800 mg, 3.49 mmol)를 백색 고체로서 수득하였다. 수율 70%.
반응식 10: 중간체 10의 제조
Figure 112017029833142-pct00058
실시예 10a: 중간체 10.2의 제조
화합물 10.1(1.02 mL, 8.54 mmol), NaN3(832 mg, 12.8 mmol) 및 Et3N*HCl(1.76 g, 12.8 mmol)의 혼합물을 환류하에 4시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 미정제 물질을 물에 붓고, 3N HCl로 pH 1로 산성화시키고, EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 표제 화합물 10.2(1.22 g, 7.6 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다. 수율 89%.
실시예 10b: 중간체 10.3의 제조
CH3CN(15 mL) 중의 화합물 10.2(300 mg, 1.87 mmol)의 현탁액에 AIBN(31 mg, 0.18 mmol) 및 NBS(333 mg, 1.87 mmol)를 가하였다. 환류하에 밤새 교반을 계속하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 반응물을 물로 녹이고, EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 미정제 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하고, CH2Cl2/MeOH(생성물에 대하여 7%)로 용리시켜 표제 화합물 10.3(150 mg, 0.62 mmol)을 담황색 고체로서 수득하였다. 수율 34%.
반응식 11: 중간체 11.3의 제조
Figure 112017029833142-pct00059
실시예 11: 중간체 11.3의 제조
CH2Cl2(25 mL) 중의 화합물 11.1(2.5 g, 23 mmol)의 용액에 피리딘(1.63 mL, 20.3 mmol) 및 화합물 11.2(1.68 mL, 20.3 mmol)를 가하였다. 실온에서 밤새 교반을 계속하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 반응물을 물로 녹이고, CH2Cl2(3 x 30 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 미정제 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하고, Pet. Ether/EtOAc(생성물에 대하여 25%)로 용리시켜 표제 화합물 11.3(735 mg, 3.19 mmol)를 갈색 고체로서 수득하였다. 수율 14%.
반응식 12: 중간체 12.2의 제조
Figure 112017029833142-pct00060
실시예 12: 중간체 12.2의 제조
EtOH(15 mL) 중의 화합물 12.1(2 g, 10.41 mmol)의 용액에 EtONa(7 mL, 18.7 mmol) 및 화합물 1.2(1.18 g, 15.61 mmol)을 가하였다. 환류하에 밤새 교반을 계속하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 반응물을 물로 녹이고, pH 3으로 산성화시키고, EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 미정제 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하고, CH2Cl2/MeOH(생성물에 대하여 2.5%)로 용리시켜 표제 화합물 12.2(500 mg, 2.44 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다. 수율 24%.
반응식 13: 중간체 13.2의 제조
Figure 112017029833142-pct00061
실시예 13a: 중간체 13.2의 제조
THF(53 mL) 중의 DIPA(7.6 mL, 54 mmol)의 교반된 용액에 n-BuLi(21.6 mL)를 0℃에서 가하였다. 당해 온도에서 10분 동안 교반을 계속하였다. 그 다음, 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, EtOAc(2.4 mL, 27 mmol)를 적가하였다. 당해 온도에서 30분 동안 교반을 계속하였다. 그 다음, THF(20 mL) 중의 화합물 13.1(3 mL, 27 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응이 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 미정제 반응물을 물에 붓고, EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 수집된 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 표제 화합물 13.2를 갈색 오일(4.8 g, 24.3 mmol)로서 수득하였다. 수율 90%.
실시예 13b: 중간체 13.3의 제조
EtOH(15 mL) 중의 중간체 13.2(2 g, 10 mmol)의 용액에 EtONa(EtOH 중의 21% wt/wt)(7.5 mL, 20 mmol) 및 화합물 1.2(1.15 g, 15.1 mmol)를 가하였다. 환류하에 밤새 교반을 계속하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 반응물을 물로 녹였다. pH 10에서 미반응 출발 물질을 회수하였다. 그 다음, 혼합물을 pH 5로 산성화시키고, EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 미정제 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하고, CH2Cl2/MeOH(생성물에 대하여 7%)로 용리시켜 표제 화합물 13.3(435 mg, 2.06 mmol)을 황색 고체로서 수득하였다. 수율 21%.
반응식 14: 화합물 1의 제조
Figure 112017029833142-pct00062
실시예 14: 화합물 1의 제조
CH3CN(80 mL) 중의 중간체 1.4(1.6 g, 6.98 mmol) 및 K2CO3(2.88 g, 20.9 mmol)의 교반된 현탁액에 3-(클로로메틸)벤조산(1.19 g, 6.98 mmol)을 가하였다. 밤새 환류하에 교반을 계속하였다. 휘발물질을 진공하에 제거하였다. 미정제 물질을 물로 녹이고, pH 5로 산성화시키고, EtOAc로 세척하여 불순물을 제거하였다. 그 다음, pH를 3/4로 조절하고, 혼합물을 EtOAc(3x 50 mL)로 추출하였다. 뜨거운 아세톤으로 분쇄하여 화합물 1(936 mg, 2.78 mmol)을 황색 고체로서 수득하였다. 수율 40%. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 4.58(s, 2H), 7.44(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54-7.61(m, 3H), 7.67(d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.83(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.91(d, J = 7.27 Hz, 2H), 8.04(s, 1H), 13(s, 1H); 13C NMR(100 MHz, DMSO) δ 33.5, 93.2, 115.6, 128.2, 128.4, 128.4, 128.5, 128.5, 128.6, 129.7, 130.8, 131.5, 133.3, 135.1, 137.4, 165.4, 166.8, 167.3. HPLC: 96.3%
반응식 15: 화합물 4의 제조
Figure 112017029833142-pct00063
실시예 15: 화합물 4의 제조
CH3CN(15 mL) 중의 중간체 2.2(250 mg, 1.06 mmol) 및 K2CO3(440 mg, 3.18 mmol)의 교반된 현탁액에 3-(클로로메틸)벤조산(180 mg, 1.06 mmol)을 가하였다. 밤새 환류하에 교반을 계속하였다. 휘발물질을 진공하에 제거하였다. 미정제 물질을 물로 녹이고, EtOAc로 세척하고, pH 1로 산성화시키고, EtOAc(3x 50 mL)로 추출하였다. 뜨거운 아세톤으로 분쇄하여 화합물 4(45 mg, 0.12 mmol)를 황색 고체로서 수득하였다. 수율 12%. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 4.62(s, 2H), 7.33(t, J = 4.3 Hz, 1H), 7.44(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.72(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.82(d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.05(m, 2H), 8.26(d, J = 3.8 Hz, 1H), 12.99(s, 1H); 13C NMR(100 MHz, DMSO) δ 33.9, 88.7, 116.5, 128.8, 129.3, 129.9, 130.2, 131.5, 132.1, 133.7, 135.4, 137.9, 139.7, 159.0, 161.2, 165.3, 167.4. HPLC: 97.2%
반응식 16: 화합물 3의 제조
Figure 112017029833142-pct00064
실시예 16: 화합물 3의 제조
CH3CN(15 mL) 중의 중간체 3.2(250 mg, 1.06 mmol) 및 K2CO3(440 mg, 3.18 mmol)의 교반된 현탁액에 3-(클로로메틸)벤조산(180 mg, 1.06 mmol)을 가하였다. 밤새 환류하에 교반을 계속하였다. 휘발물질을 진공하에 제거하였다. 미정제 물질을 물로 녹이고, EtOAc로 세척하고, pH 1로 산성화시키고, EtOAc(3x 50 mL)로 추출하였다. Et2O/아세톤 혼합물로 분쇄하여 화합물 3(260 mg, 0.7 mmol)을 황색 고체로서 수득하였다. 수율 70%. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 4.63(s, 2H), 7.44(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.74(dd, J = 5 Hz, J = 2.9 Hz, 1H), 7.84(m, 2H), 8.05(s, 1H), 8.58(m, 1H), 13.0(s, 1H); 13C NMR(100 MHz, DMSO) δ 35.3, 90.1, 118.0, 130.2, 130.7, 131.3, 131.6, 132.9, 133.5, 135.1, 136.8, 139.3, 141.1, 160.4, 162.7, 166.7, 168.8. HPLC: 95.0%
반응식 17: 화합물 6의 제조
Figure 112017029833142-pct00065
실시예 17: 화합물 6의 제조
CH3CN(15 mL) 중의 중간체 4.2(250 mg, 1.18 mmol) 및 K2CO3(495 mg, 3.56 mmol)의 교반된 현탁액에 3-(클로로메틸)벤조산(202 mg, 1.18 mmol)을 가하였다. 밤새 환류하에 교반을 계속하였다. 휘발물질을 진공하에 제거하였다. 미정제 물질을 물로 녹이고, EtOAc로 세척하고, pH 1로 산성화시키고, EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. Et2O로 분쇄하여 화합물 6(90 mg, 0.24 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다. 수율 21%. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 1.24(m, 3H), 1.60(m, 7H), 2.74(m, 1H), 4.52(s, 2H), 7.45(t, J = 7.18 Hz, 1H), 7.67(d, J = 6.83 Hz, 1H), 7.82(d, J = 7.17 Hz, 1H), 8.04(s, 1H), 13.0(s, 1H).13C NMR(100 MHz, DMSO) δ 25.4, 25.7, 25.7, 30.3, 30.3, 33.8, 44.9, 94.1, 115.3, 128.6, 129.2, 130.1, 131.3, 133.6, 138.5, 161.1, 166.2, 167.4, 177.9. HPLC: 98.1%
반응식 18: 화합물 7의 제조
Figure 112017029833142-pct00066
실시예 18: 화합물 7의 제조
DMSO(5 mL) 중의 중간체 5.2(220 mg, 0.95 mmol) 및 DIPEA(0.18 mL, 1.05 mmol)의 교반된 현탁액에 3-(클로로메틸)벤조산(178 mg, 1.05 mmol)을 가하였다. 밤새 실온에서 교반을 계속하였다. 담황색 고체를 수집하고, 깨진 얼음 및 물로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 뜨거운 EtOAc로 분쇄하여 화합물 7(180 mg, 0.49 mmol)을 담황색 고체로서 수득하였다. 수율 53%. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 4.55(s, 2H), 7.44(m, 1H), 7.66(d, J = 6 Hz, 1H), 7.81(m, 3H), 8.02(s, 1H), 8.80(s, 2H), 13.1(s, 1H); 13C NMR(100 MHz, DMSO) δ 34.1, 94.8, 115.8, 122.8, 122.8, 128.7, 129.2, 130.4, 131.3, 133.9, 138.1, 143.1, 150.5, 150.5, 161.8, 165.7, 167.4, 167.4. HPLC: 95.1%
반응식 19: 화합물 11의 제조
Figure 112017029833142-pct00067
실시예 19a: 화합물 14의 제조
CH3CN(15 mL) 중의 중간체 12.2(100 mg, 0.43 mmol) 및 K2CO3(178 mg, 1.29 mmol)의 교반된 현탁액에 3-(클로로메틸)벤조산(74 mg, 0.43 mmol)을 가하였다. 밤새 환류하에 교반을 계속하였다. 휘발물질을 진공하에 제거하였다. 미정제 물질을 물로 녹이고, EtOAc로 세척하고, pH 3로 산성화시키고, EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. Et2O/아세톤 혼합물로 분쇄하여 화합물 14(30 mg, 0.088 mmol)를 백색 고체로서 수득하였다. 수율 21%. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 4.59(s, 2H), 6.69(s, 1H), 7.41(m, 1H), 7.46(m, 3H), 7.71(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.81(d, J = 7.74 Hz, 1H), 8.06(m, 3H), 12.85(s, 2H). 13C NMR(100 MHz, DMSO) δ 33.8, 127.3, 127.3, 128.5, 129.1, 129.2, 130.1, 131.0, 131.3, 131.5, 133.6, 136.3, 138.8, 167.5.
실시예 19b: 화합물 11의 제조
아세트산(5 mL) 중의 화합물 14(100 mg, 0.29 mmol)의 교반된 용액에 이산화납(77.2 mg, 0.32 mmol) 및 브롬(0.02 mL, 0.32 mmol)을 가하였다. 6시간 동안 실온에서 교반을 계속하였다. 혼합물을 Na2S2O5의 용액에 붓고, EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 수집된 유기 상을 물 및 염수로 세척한 다음, 이를 Na2SO4 상에서 건조시켰다. Et2O/아세톤 혼합물로 분쇄하여 화합물 11(40 mg, 0.09 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다. 수율 33%. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 4.44(s, 2H), 7.42(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48(m, 3H), 7.61-7.65(m, 3H), 7.82(d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.0(s, 1H), 13.1(m, 2H). 13C NMR(100 MHz, DMSO) δ 33.9, 128.4, 128.6, 129.14, 129.3, 129.3, 129.3, 130.1, 130.2, 131.3, 133.9, 138.1, 138.4, 167.5. HPLC: 94.2%
반응식 20: 화합물 12의 제조
Figure 112017029833142-pct00068
실시예 20a: 화합물 15의 제조
CH3CN(15 mL) 중의 중간체 13.3(235 mg, 1.11 mmol) 및 K2CO3(460 mg, 3.33 mmol)의 교반된 현탁액에 3-(클로로메틸)벤조산(190 mg, 1.11 mmol)을 가하였다. 밤새 환류하에 교반을 계속하였다. 휘발물질을 진공하에 제거하였다. 미정제 물질을 물로 녹이고, EtOAc로 세척하고, pH 3으로 산성화시키고, EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. Et2O/아세톤 혼합물로 분쇄하여 화합물 15(150 mg, 0.44 mmol)를 백색 고체로서 수득하였다. 수율 39%. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 4.55(s, 2H), 6.64(s, 1H), 7.19(dd, J = 4.9 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 7.43(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.74(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.77(d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.81(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.90(d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.08(s, 1H), 12.80(s, 2H). 13C NMR(100 MHz, DMSO) δ 33.5, 101.6, 128.1, 128.6, 129.1, 129.1, 130.1, 131.1, 131.4, 133.7, 138.9, 141.7, 167.4.
실시예 20b: 화합물 12의 제조
아세트산(5 mL) 중의 화합물 15(134 mg, 0.39 mmol)의 교반된 용액에 이산화납(102 mg, 0.42 mmol) 및 브롬(0.022 mL, 0.42 mmol)을 가하였다. 6시간 동안 실온에서 교반을 계속하였다. 혼합물을 Na2S2O5 용액에 붓고, EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 수집된 유기 상을 물 및 염수로 세척한 다음, 이를 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 미정제 반응물을 CH2Cl2/MeOH(생성물에 대하여 10%)로 용리되는 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 12(45 mg, 0.11 mmol)를 백색 고체로서 수득하였다. 수율 27%. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 4.56(s, 2H), 7.27(t, J = 3.5 Hz, 1H), 7.44(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.72(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.82(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.92(d, J = 4.5 Hz), 8.07(s, 1H), 8.33(d, J = 2.9 Hz, 1H), 13.1(m, 2H). 13C NMR(100 MHz, DMSO) δ 33.8, 128.6, 128.7, 128.7, 129.2, 130.1, 131.4, 132.3, 132.8, 133.6, 138.3, 141.1, 152.1, 158.5, 159.6, 167.4. HPLC: 95.2%
반응식 21: 화합물 13의 제조
Figure 112017029833142-pct00069
실시예 21: 화합물 13의 제조
아세트산(5 mL) 중의 화합물 14(100 mg, 0.29 mmol)의 교반된 용액에 이산화납(55.8 mg, 0.35 mmol) 및 N-클로로석신이미드(47 mg, 0.35 mmol)를 가하였다. 6시간 동안 실온에서 교반을 계속하였다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 수집된 유기 상을 물 및 염수로 세척한 다음, 이를 Na2SO4 상에서 건조시켰다. Et2O/아세톤 혼합물로 분쇄하여 화합물 13(40 mg, 0.1 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다. 수율 37%. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 4.47(s, 2H), 7.43(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49(m, 3H), 7.64(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.71(m, 2H), 7.83(d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.02(s, 1H), 13.1(s, 1H), 13.25(s, 1H); 13C NMR(100 MHz, DMSO) δ 33.9, 128.4, 128.4, 128.6, 129.1, 129.4, 130.2, 131.3, 131.3, 133.8, 136.5, 138.3, 167.5. HPLC: 95.3%
반응식 22: 화합물 22의 제조
Figure 112017029833142-pct00070
실시예 22: 화합물 22의 제조
화합물 1(160 mg, 0.44 mmol) 및 POCl3(3 mL)의 교반된 현탁액을 70℃에서 6시간 동안 가열하였다. 백색 현탁액은 적색으로 변하였다. 과량의 POCl3을 깨진 얼음 후, 물로 조심스럽게 파괴하였다. 혼합물을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 수집된 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피 정제(구배 CH2Cl2/MeOH)로 표제 화합물 22(60 mg, 0.16 mmol)를 백색 고체로서 수득하였다. 수율 36%. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 4.58(s, 2H), 7.44(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.58-7.62(m, 2H), 7.66(d, J = 7.17 Hz, 1H), 7.70(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.82(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.94(d, J = 7.1 Hz, 2H), 8.08(s, 1H), 12.98(s, 1H); 13C NMR(100 MHz, DMSO) δ 34.9, 102.5, 115.2, 128.7, 129.2, 129.2, 129.6, 129.6, 130.4, 131.4, 132.7, 133.9, 134.7, 138.0, 162.9, 167.5, 169.0, 174.3. HPLC: 98.8%
반응식 23: 화합물 10의 제조
Figure 112017029833142-pct00071
실시예 23: 화합물 10의 제조
CH3CN(15 mL) 중의 중간체 6.2(145 mg, 0.86 mmol) 및 K2CO3(599 mg, 4.33 mmol)의 교반된 현탁액에 3-(클로로메틸)벤조산(148 mg, 0.86 mmol)을 가하였다. 밤새 환류하에 교반을 계속하였다. 휘발물질을 진공하에 제거하였다. 미정제 물질을 물로 녹이고, EtOAc로 세척하고, pH 3으로 산성화시키고, EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 미정제 반응물을 플래시 크로마토그래피로 정제하고, (CH2Cl2/ MeOH + ACOH 3%)로 용리시켜 표제 화합물 10(60 mg, 0.2 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다. 수율 23%. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 2.44(s, 3H), 4.49(s, 2H), 7.45(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68(d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.82(d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.05(m, 1H), 13.1(s, 1H); 13C NMR(100 MHz, DMSO) δ 23.3, 33.9, 95.3, 115.6, 128.7, 129.1, 130.6, 131.2, 134.1, 138.0, 161.1, 165.7, 167.4, 170.9. HPLC 96.5%
반응식 24: 화합물 5의 제조
Figure 112017029833142-pct00072
실시예 24: 화합물 5의 제조
CH3CN(20 mL) 중의 중간체 7.3(414 mg, 1.27 mmol) 및 K2CO3(526 mg, 3.81 mmol)의 교반된 현탁액에 3-(클로로메틸)벤조산(217 mg, 1.27 mmol)을 가하였다. 밤새 환류하에 교반을 계속하였다. 휘발물질을 진공하에 제거하였다. 미정제 물질을 물로 녹이고, EtOAc로 세척하고, pH 3으로 산성화시키고, EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. Et2O/아세톤 혼합물로 분쇄 후, 표제 화합물 5(260 mg, 0.7 mmol)를 순수한 담황색 고체로서 수득하였다. 수율 55%. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 4.62(s, 2H), 7.45(m, 1H), 7.74(d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.82(d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.08(s, 1H), 8.21(d, J = 7.2 Hz, 2H), 12.9(s, 1H); 13C NMR(100 MHz, DMSO) δ 34.0, 90.5, 114.9, 127.7, 128.8, 129.3, 130.1, 131.4, 133.7, 138.1, 146.2, 156.7, 161.9, 163.8, 166.5, 167.4. HPLC 96.5%
반응식 25: 화합물 19의 제조
Figure 112017029833142-pct00073
실시예 25: 화합물 19의 제조
DMSO(5 mL) 중의 중간체 2.2(100 mg, 0.42 mmol) 및 DIPEA(0.07 mL, 0.47 mmol)의 교반된 현탁액에 중간체 8.5(120 mg, 0.47 mmol)를 가하였다. 밤새 실온에서 교반을 계속하였다. 미정제 물질을 물에 붓고, EtOAc로 세척한 다음, pH 3으로 산성화시키고, EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. CH2Cl2/MeOH(생성물에 대하여 10%)로 용리되는 플래시 크로마토그래피로 정제 후, 표제 화합물 19(65 mg, 0.15 mmol)를 순수한 오렌지색 고체로서 수득하였다. 수율 38%. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 4.37(s, 2H), 7.20(t, J = 4 Hz, 1H), 7.45(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63(t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.75(d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.88(s, 1H), 8.07(d, J = 3 Hz, 1H); 13C NMR(100 MHz, DMSO) δ 33.7, 85.7, 120.4, 124.9, 125.4, 126.7, 128.7, 128.8, 129.5, 131.1, 132.3, 140.6, 142.2, 159.1, 159.9, 163.3, 170.4, 171.3. HPLC 94.1%.
반응식 26: 화합물 18의 제조
Figure 112017029833142-pct00074
실시예 26: 화합물 18의 제조
DMSO(5 mL) 중의 중간체 2.2(500 mg, 0. mmol) 및 DIPEA(0.4 mL, 2.12 mmol)의 교반된 현탁액에 중간체 9.2(487 mg, 2.12 mmol)를 가하였다. 밤새 실온에서 교반을 계속하였다. 미정제 물질을 물에 붓고, EtOAc로 세척한 다음, pH 3으로 산성화시키고, EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. CH2Cl2/MeOH(생성물에 대하여 10%)로 용리되는 플래시 크로마토그래피 정제 및 Et2O/아세톤 혼합물에 의한 분쇄 후, 표제 화합물 18(200 mg, 0.52 mmol)을 순수한 황색 고체로서 수득하였다. 수율 25%. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 3.49(s, 2H), 4.53(s, 2H), 7.16(d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.26(t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.36(m, 3H), 8.05(d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.27(s, 1H), 12.13(s, 1H); 13C NMR(100 MHz, DMSO) δ 34.3, 40.9, 88.5, 116.8, 127.6, 128.9, 129.1, 129.8, 130.4, 131.9, 135.2, 135.8, 137.0, 139.9, 159.1, 161.6, 165.7, 172.9. HPLC 95.8%.
반응식 27: 화합물 17의 제조
Figure 112017029833142-pct00075
실시예 27: 화합물 17의 제조
DMSO(3 mL) 중의 중간체 2.2(160 mg, 0.66 mmol) 및 DIPEA(0.09 mL, 0.55 mmol)의 교반된 현탁액에 중간체 10.3(171 mg, 0.55 mmol)을 가하였다. 밤새 실온에서 교반을 계속하였다. 미정제 물질을 물에 붓고, EtOAc로 세척한 다음, pH 3으로 산성화시키고, EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. CH2Cl2/MeOH(생성물에 대하여 5%)로 용리되는 플래시 크로마토그래피 정제 및 Et2O/아세톤 혼합물의 예비 분쇄 후, 표제 화합물 17(90 mg, 0.22 mmol)을 순수한 오렌지색 고체로서 수득하였다. 수율 23%. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 4.59(s, 2H), 7.29(t, J = 4.6 Hz, 1H), 7.54(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.91(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.96(d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.16(s, 1H), 8.22(d, J = 3.8 Hz, 1H); 13C NMR(100 MHz, DMSO) δ 33.9, 88.9, 117.6, 125.0, 126.2, 127.9, 129.6, 129.9, 131.2, 131.9, 134.4, 139.3, 140.4, 155.8, 159.1, 163.8, 167.0. HPLC 96.2%.
반응식 28: 화합물 23의 제조
Figure 112017029833142-pct00076
실시예 28: 화합물 23의 제조
아세톤(10 mL) 중의 중간체 2.2(150 mg, 0.63 mmol) 및 K2CO3(96.6 mg, 0.70 mmol)의 교반된 현탁액에 중간체 11.2(173 mg, 0.72 mmol)를 가하였다. 밤새 실온에서 교반을 계속하였다. 휘발물질을 진공하에 제거하였다. 미정제 물질을 물로 녹이고, pH 3으로 산성화시키고, EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. CH2Cl2/MeOH(생성물에 대하여 5%)로 용리되는 플래시 크로마토그래피 정제 및 뜨거운 EtOAc에 의한 예비 분쇄 후, 표제 화합물 23(150 mg, 0.39 mmol)을 순수한 오렌지색 고체로서 수득하였다. 수율 62%. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 3.92(s, 2H), 6.72(t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.79(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.88(t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.20(t, J = 4.26 Hz, 1H), 7.77(d, J = 4.7 Hz, 1H); 7.92(d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.0(d, J = 3.5 Hz, 1H); 9.59(s, 1H), 9.80(s, 1H); 13C NMR(100 MHz, DMSO) δ 35.12, 86.2, 115.5, 119.2, 120.1, 121.0, 124.4, 127.0, 128.7, 129.2, 131.4, 141.8, 147.3, 159.2, 167.9, 169.1, 170.5. HPLC 97.7%.
II. 생물학적 활성
실시예 29: ACMSD1 억제의 측정
시험관내 검정에서 분광광도법으로 3OH-안트라닐산의 생성물(즉, ACMS)로의 전환을 측정함으로써 ACMSD1의 억제제로서 화합물 1-19 및 21-23의 활성을 측정하였다.
3OH-HA로부터 ACMS의 형성으로 인한 360 nm에서의 흡광도 증가를 모니터링하면서, 3-하이드록시안트라닐산(3OH-HA), 3-하이드록시안트라닐산, 3,4-디옥시게나제(HAO), 및 재조합 효소를 발현하는 이. 콜라이(E. coli) BL21(DE3) 세포의 투석된 미정제 추출물로 이루어진 예비 검정 혼합물을 25℃에서 배양하였다. 반응이 ~2분 내에 완료된 후, ACMSD1 용액(재조합 효소를 과발현하는 피치아 파스토리스(Pichia Pastoris)로부터 제조되고 정제됨)의 분취액을 가하고, 360 nm에서의 흡광도 감소를 15초 간격으로 따라갔다. 3OH-HA 농도를 2 내지 20 μM로 다양하게 하여 효소 활성에 대한 ACMS 농도의 효과를 조사하였다. 라인위버-버크 플롯을 사용하여 초기 속도 데이타로부터 동력학적 파라미터를 계산하였다.
ACMSD1에 의해 유발된 흡광도에서의 감소 속도를 상기 기재된 것들로부터 ACMSD가 없는 대조군 반응 혼합물의 것을 차감하여 계산하였다. ACMSD 활성의 하나의 단위는 25℃에서 분당 ACMS 1 mmol을 전환시키는 효소의 양으로서 지시되었다. ACMSD1 활성의 부재 또는 감소(예를 들면, ACMSD 억제제를 사용하여)는 느린 ACMS-자발적 분해(즉, 퀴놀산을 형성하는 환형화)를 야기한다.
효소 활성은 하기 표 1의 화합물의 존재하에 10 μM의 HAA 농도에서 측정하였다. 화합물을 약 5 μM 및 10 μM의 농도에서 시험하고, 50%보다 큰 억제 활성을 보이는 화합물에 대하여 IC50을 계산하였다. 결과는 표 1에 나타낸다.
표 1:
Figure 112017029833142-pct00077
Figure 112017029833142-pct00078
Figure 112017029833142-pct00079
Figure 112017029833142-pct00080
실시예 30: HEK293T 세포에서 ACMSD-1 조절의 측정
HEK293T 세포(ATCC)를 6-웰 플레이트에 시딩하고, 퓨진(Fugene) HD를 사용하여 일시적으로 ACMSD를 발현하도록 형질감염시켰다. 형질감염 24시간 후, 세포를 48시간 내지 72시간 동안 화합물 1의 상이한 농도로 자극한 다음, 용해시켜, 분광광도법 시험관내 검정으로 3OH-안트라닐산의 생성물(즉, α-아미노-베타-카복시뮤코네이트-ε-세미알데히드, ACMS)로의 전환을 측정함으로써, ACMSD 활성을 측정하였다. 세포 용해물 중의 전체 단백질 함량의 양을 브래드포드 분석으로 검출하였다. 이러한 값을 사용하여 모든 샘플에서 정규화된 효소의 특이성 활성(전체 단백질의 mU/ml 또는 ΔE/Δt/mg)을 수득하였다.
ACMSD-1 효소는 간, 신장 및 뇌에서 발현되는 것으로 알려져 있고; 이러한 세포 유형에 대한 이용 가능한 세포주를 따라서 시험하여 ACMSD의 발현 수준을 측정하였다. 우리는 ACMSD-1이 간 및 신장으로부터의 형질전환된 세포주, 예를 들면, HepG2, HEK293T, Hep3B 등에서 발현되지 않았다는 것을 측정하였다. ACMSD의 형질감염을 수행하여 상이한 세포 배경, 예를 들면, COS-7, HEK293T, 및 HepG2에서 효소를 발현시켰다. HEK293T 세포 배경이 강한 측정 ACMSD1 효소 활성을 허용하는 가장 높은 단백질 생성을 갖는, 가장 우수한 시스템인 것으로 입증되었다. 이는 HEK293T에서 관찰된 더 우수한 형질감염 효능 때문일 것이다.
최적 자극 시간이 측정된 형질감염 프로토콜 세포를 화합물 1의 상이한 농도(약 50 nM 내지 약 5 uM)로 자극하였다. 화합물 1은 용량 의존 방식으로 이러한 과발현 세포 기반 검정에서 ACMSD-1 활성을 억제하였다.
실시예 31: 화합물 4로 처리된 인간 1차 간세포에서 NAD + 함량의 측정
NAD+ 농도 또는 함량을 화합물 4로 처리된 인간 1차 간세포에서 측정하였다. 비히클(NT)을 대조군으로서 사용하였다.
적어도 3개의 실험을 수행하여 시딩 48시간 후, 화합물 4의 상이한 농도(0.5 μM 및 5 μM)로 1차 간세포를 처리하였다. 화합물 4를 24시간 마다 교체한 다음, 세포를 직접적으로 수확하고 ACN/H2O(비 5:1)로 용해시켰다. LCMS/MS를 사용하여 NAD+ 농도/함량을 검출하고 측정하였다. 스크리닝 데이타는 화합물 4가 ACMSD-1 효소를 0.5 μM 및 5 μM만큼 낮은 농도에서 억제하는 것을 나타냈다(도 1).
실시예 32: 화합물 1로 처리된 인간 1차 간세포에서 NAD + 함량의 측정
NAD+ 농도 또는 함량을 화합물 1 및 MEHP, 공지된 ACMSD 억제제로 처리된 인간 1차 간세포에서 측정하였다. MEHP를 대조군으로서 사용하였다.
적어도 3개의 실험을 수행하여 시딩 48시간 후, 화합물 1의 상이한 농도(0.5 μM, 5 μM, 및 50 μM)로 1차 간세포를 처리하였다. 화합물 1을 24시간 마다 교체한 다음, 세포를 직접적으로 수확하고 ACN/H2O(비 5:1)로 용해시켰다. LCMS/MS를 사용하여 NAD+ 농도/함량을 검출하고 측정하였다. 스크리닝 데이타는 MEHP의 500 μM이 정제된 ACMSD-1 효소의 70%를 억제하고, 화합물 1의 0.5 μM이 MEHP의 250 μM와 유사한 억제 활성을 갖는 것을 나타냈다.(도 3)
실시예 33: AML-12 세포 및 뮤린 1차 간세포에서 SOD2 활성의 조절
화합물 1 또는 17로 처리된 AML-12 세포 및 뮤린 1차 간세포에서 SOD-2 활성의 조절을 측정하였다.
마우스 간세포 세포주 AML-12(알파 마우스 간 12)를 ATCC로부터 입수하고, 37℃에서 5% CO2/95% 공기의 습윤 대기하에 인슐린 0.005 mg/ml, 트랜스페린 0.005 mg/ml, 셀레늄 5 ng/ml, 덱사메타손 40 ng/ml 및 1% 겐타마이신으로 보충된 둘베코 변형 이글 배지/영양소 혼합물 F-12(DMEM/F-12)에서 성장시켰다. ACMSD 억제제를 초기에 분말로부터 DMSO 중에 1 mM의 스톡 농도로 희석시켰다. 이러한 스톡을 추가로 물로 100 μM의 농도로 희석하고, 이를 세포 처리를 위하여 사용하였다.
1차 간세포를 콜라게나제 관류 방법으로 8-12주 연령의 C57BL/6J 마우스로부터 제조하였다. 마우스 간을 행크 균형 염 용액(HBSS, KCl, 5.4 mM; KH2PO4, 0.45 mM; NaCl, 138 mM; NaHCO3, 4.2 mM; Na2HPO4, 0.34 mM; 글루코스, 5.5 mM; HEPES, 1 M; EGTA, 50 mM; CaCl2, 50 mM; pH 7.4)으로 관류하였다. 그 다음, 간을 간문맥을 통해 5 ml/분 속도로 세척하였다. 세척 후, 간을 콜라게나제(0.025%) 용액으로 관류하였다. 트립판 블루 방법으로 세포 생존율을 평가하였다. 단리된 1차 간세포를 10% FCS, ml당 10 단위 페니실린 및 완충용 HEPES를 포함하는 DMEM 배지(깁코(Gibco))에 플레이팅하였다. 세포를 37℃에서 5% CO2/95% 공기의 습윤 대기하에 배양 중에 유지하였다. 부착 6-8시간 후, 이러한 배지를 ACMSD 억제제(즉, 화합물 1 또는 화합물 17)의 상이한 농도 또는 DMSO(대조군으로서)의 상응하는 농도를 함유하는 배지로 교체하였다. 달리 지시되지 않는 한, 1차 간세포를 약 24시간 후 수확하였다.
그 다음, 1차 간세포 또는 AML-12 세포를 1 mM EGTA(시그마(Sigma)), 210 mM 만니톨(시그마), 및 70 mM 수크로스(AMRESCO)를 함유하는 20 mM HEPES 버퍼(깁코), pH 7.2 중에 용해시켰다. 브래드포드 검정(바이오라드(BioRad))을 사용하여 전체 단백질 농도를 측정하였다. 제조사의 설명에 따른 SOD 검정 키트(케이만 케미칼(Cayman Chemical))에 의한 ACMSD 억제제 처리 후 지시된 시간에 SOD-2 활성을 측정하였다. SOD2 활성을 특이적으로 검출하기 위하여, Cu/Zn-SOD와 세포외 SOD를 둘 다 억제하는 2 mM 시안화칼륨을 검정에 가하여 오직 Mn-SOD(SOD-2) 활성만의 검출을 야기하였다. 흡광도를 빅터 X4 멀티-라벨 리더(퍼킨엘머(PerkinElmer))로 450 nm에서 측정하였다. 결과는 표준 곡선 및 측정된 단백질 농도에 따른 단백질의 U/ml/mg로 표시하였다.
SOD2의 활성을 측정함으로써 ACSMD 억제시 유도되는 것으로 보이는 산화 스트레스 저항성 경로를 탐사하였다. 결과는 SOD2가 화합물 17 및 화합물 1 둘 다에 의해 AML-12 및 1차 뮤린 간세포 둘 다에서 용량 의존적 방식으로 유도되었음을 나타냈다. AML-12보다 유의미하게 높은 수준으로 ACMSD를 발현하는 1차 간세포에서, 효과는 약 5 nM의 용량에서 관찰되었고, 약 50 nM의 용량에서 최대에 도달하였다. 화합물 17 및 화합물 1은 둘 다 용량 의존적 방식으로 SOD2의 활성을 유도할 수 있었다(도 5A 및 도 5B).
실시예 34: 뮤린 1차 간세포에서 NAD + 함량의 측정
화합물 17로 처리된 인간 1차 간세포에서 NAD+ 수준을 측정하였다.
NAD+를 산성 추출 방법을 사용하여 추출하였다. 샘플을 수집하고, 70% 얼음처럼 차가운 과염소산(HClO4) 중에서 균질화시켰다. 탄산칼륨(K2CO3)을 가하여 불용성 단백질 부분을 펠렛화시킨 후, 샘플을 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 분리하고 질량분석기로 분석하였다. 펠렛인 단백질을 브래드포드 검정으로 정량하고 정규화를 위하여 사용하였다.
1차 간세포를 ACMSD 억제제 화합물 17의 5 nM, 10 nM 및 50 nM에 24시간 동안 노출시켜 세포내 NAD+ 수준의 유의미하고 용량 의존적인 증가를 유도하였다. NAD+ 수준에 대한 유의미한 효과는 5 nM 농도만큼 낮은 농도에서 관찰되었다(도 2).
실시예 35: 화합물 1 또는 17로 처리된 AML-12 세포, Hepa-1.6 세포 및 1차 뮤린 간세포에서 SIRT1-조절된 유전자의 RT-qPCR 분석
ACMSD, 및 SIRT1(NAD+에 엄격히 의존적인 효소)에 의해 조절되는 것으로 알려진 유전자, 예를 들면, Pgc1a, Sod1, Sod2(MnSOD)의 유전자 발현을 화합물 1 또는 17로 처리된 AML-12 세포, Hepa-1.6 세포 및 1차 뮤린 간세포에서 분석하였다.
세포(AML-12, Hepa-1.6, HEK-293, 1차 인간 및 뮤린 간세포)를 화합물 1 또는 화합물 17의 상이한 농도로 처리하였다. 제조사의 설명에 따라 TRIzol(인비트로겐(Invitrogen))을 사용하여 전체 RNA를 세포로부터 추출하였다. RNA를 DNase로 처리하고, 역전사(RT)를 위하여 RNA 2 ㎍을 사용하였다. RT-정량 PCR(RT-qPCR) 반응을 위하여 50X 희석된 cDNA를 사용하였다. 지시된 프라이머와 함께 라이트-사이클러(Light-Cycler) 시스템(로슈 어플라이드 사이언스(Roche Applied Science)) 및 qPCR 수퍼믹스(퀴아겐(QIAGEN))을 사용하여 RT-qPCR 반응을 수행하였다. 각각의 생물학적 데이타 점에 대하여 적어도 3개의 기술적 반복의 평균을 사용하였다.
SIRT1(NAD+에 엄격히 의존적인 효소)에 의해 조절되는 것으로 알려진 유전자, 예를 들면, Sod1(Cu-Zn SOD)는 아니지만 Pgc1a, Sod2(MnSOD)의 mRNA 발현 수준에서 용량 의존적 증가는 24시간 동안 화합물 17(5 nM-500 nM 범위)로 처리된 1차 마우스 간세포에서 관찰하였다. 유전자 발현에서 관찰된 증가는 용량 의존적이었고, 이는 실시예 32에서 관찰된 SOD2 효소 활성의 용량 의존적 증가와 일치한다(도 5). Sod2 mRNA 수준은 또한 화합물 1로 처리 24시간 후, AML-12 세포 및 Hepa-1.6 간 세포주에서 용량 의존적 방식으로 증가하였다. mRNA 발현에서 이러한 변화는 화합물 17의 ACMSD1 활성의 억제에 의한 NAD+ 수준의 유도에 후속적인 SIRT1의 활성화와 양립할 수 있다(도 4 및 도 5)
실시예 36: MDCK 세포에서 카스파제 3/7 활성의 조절
시험관내 연구를 수행하여 MDCK 세포에서 급성 신장 손상에 대한 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 효과를 측정하였다.
MDCK 세포(MDCK(NBL-2) ATCC® CCL-34™)를 최종 농도 10%로 소 태아 혈청(FBS)을 갖는 카탈로그 30-2003호의 기본 배지 ATCC-제형화된 이글 최소 필수영양 배지에서 배양하였다. 10,000 세포를 96 웰에 플레이팅하고, 플레이팅 24시간 후, 배지를 1% FBS 보충된 신선한 배지로 교체하였다. 그 다음, 시스플라틴(16시간 동안 50 μM)을 사용하여 세포 손상을 유도하였다. 화합물 18의 상이한 농도(1% DMSO 중의)를 시스플라틴과 조합하여 가하거나(도 1), 시스플라틴을 가하기 1시간 전에 가하였다(도 2).
빅터 V 플레이트 리더(퍼킨엘머에서 발광성 신호 판독을 사용하여 표준 절차에 따라 카스파제 3/7 활성(프로메가)을 측정하였다. 각각의 실험/조건을 삼중으로 수행한다.
카스파제 활성을 시스플라틴 단독(100%) 및 카스파제 활성 0%으로서 비히클 처리된 세포에 대하여 정규화된 퍼센트 효과로서 분석하였다. 데이타를 그래프패드(GraphPad) 소프트웨어로 분석하였다. 통계 분석을 위하여 분산의 일방향 분석(던네트 다중 비교 시험)을 사용하였다.
도 1에 도시된 바와 같이, 시스플라틴(cisp)과 조합으로 화합물 18의 상이한 농도(0.01 μM 내지 100 μM)로 MDCK 세포를 처리하였다. EC50 값을 70 μM와 동일하게 계산하였다. 화합물 18로 처리된 세포는 시스플라틴 단독으로 처리된 세포와 비교하여 100μM의 농도에서 유의미한 방식으로 카스파제 활성이 감소하였다(p < 0.001).
MDCK 세포를 또한 시스플라틴(cisp) 첨가 1시간 전에 화합물 18의 상이한 농도(1 μM 내지 125 μM)로 처리하였다. 도 2에 도시된 바와 같이, 화합물 18로 처리된 세포는 시스플라틴 단독으로 처리된 세포와 비교하여 약 30 μM 내지 약 125μM의 농도에서 유의미한 방식으로 카스파제 활성이 감소하였다(p < 0.001). EC50 값은 30μM와 동일하게 계산하였다.
데이타는 시스플라틴에 의해 유도된 카스파제 3/7의 활성을 유의미한 방식으로 감소시키고(도 1), 보호 효과는 도 2에 도시된 바와 같이 화합물 18이 손상제(시스플라틴)로 삽입 전에 가하는 경우, 특히 주목할 만하다는 것을 나타낸다.
실시예 37: 세포독성 및 hERG 스크리닝
세포독성: 20000 HePG2 및 AML-12 세포를 96 웰 플레이트(뷰플레이트(Viewplate) 퍼킨엘머)에 시딩하였다. 표 2에서 화합물의 용량 반응을 HP D300 디지탈 디스펜서를 사용하여 배지 중의 일정한 DMSO 1%와 함께 10 nM 내지 300 μM 범위로 수행하였다. 세포를 4시간 동안 37℃에서 자극하고; 상청액을 사용하여 세포 괴사의 측정으로서 LDH 방출(사이토톡스-온(Cytotox-one), 프로메가)을 수행하고, 그 동안 제조사의 설명에 따라 세포 생존율(셀티터-글로(Celltiter-glo), 프로메가)을 측정하기 위하여 세포를 용해시켜 ATP 수준을 검출하였다.
표 2에서 시험 화합물의 hERG 채널 친화력 결합의 측정을 위하여, hERG 칼륨 채널 및 고친화성 적색 형광 hERG 채널 리간드(트레이서)로 안정하게 형질감염된 차이니즈 햄스터 난소 세포로부터의 막 표본을 함유하는 프리딕터 hERG 검정 키트(인비트로겐)를 사용하였다. hERG 채널 단백질(경쟁자)에 결합하는 화합물은 낮은 형광 편광을 야기하는 트레이서를 교체하는 이들의 능력에 의해 확인되었다. 각각의 웰에서 DMSO의 최종 농도는 1%로 유지하였다. 검정을 제조사의 프로토콜(인비트로겐)에 따라 수행하였다.
결과를 표 2에 나타낸다.
표 2:
Figure 112017029833142-pct00081
Figure 112017029833142-pct00082
실시예 38: 씨. 엘레강스 실험 - ACMSD1 사일런싱, 수명 검정, 이동성 평가 및 GFP 형광 정량
씨. 엘레강스(캐노햅디티스 엘레강스) 균주는 캐노햅디티스 제네틱스 센터(Caenorhabditis Genetics Center)(미네소타 대학)로부터 제공받았다. 달리 기재되지 않는 한, 20℃에서 이. 콜라이 OP50 박테리아가 시딩된 선충 성장 배지(NGM) 아가 플레이트에서 벌레를 유지하였다. 실험에 사용된 균주는 하기와 같았다: 브리스톨(Bristol) N2, NL2099(rrf-3(pk1426)II), KN259(huIs33[sod-3::GFP+pRF4(rol-6(su1006))]).
박테리아 공급 RNAi 실험을 하기와 같이 수행하였다. 각각 25 ㎍/ml 및 1 mM의 최종 농도로 카르베니실린 및 IPTG를 함유하고 아링거(Ahringer) 라이브러리로부터 입수된 박테리아 배양으로 시딩된 NGM 아가 플레이트에서 벌레를 성장시켰다. 사용된 클론은 acmsd-1(Y71D11A.3), sir-2.1(R11A8.4), 및 daf-16(R13H8.1)이었다. 클론은 진서비스(GeneService)로부터 구입하였고, 이의 정체는 시퀀싱으로 확인하였다. 이중 RNAi 실험을 위하여 박테리아 배양을 NGM 플레이트에의 시딩 전에 혼합하였다. 이러한 종류의 실험에서 대조군 RNAi는 대조군 빈 벡터 RNAi 박테리아로 50% 희석되었다.
우리가 온전한 유기체의 수준에서 세포에서 관찰하였던 산화 스트레스 방어의 활성화를 확인하는 모델 시스템으로서 선충 캐노햅디티스 엘레강스를 사용하였다. acmsd-1 RNAi의 효과를 RT-qPCR로 씨. 엘레강스에서 평가하였다. 제조사의 설명에 따라 TRIzol(인비트로겐)을 사용하여 전체 RNA를 세포로부터 추출하였다. RNA를 DNase로 처리하고, 역전사(RT)를 위하여 RNA 2 ㎍을 사용하였다. RT-정량 PCR(RT-qPCR) 반응을 위하여 50X 희석된 cDNA를 사용하였다. 지시된 프라이머와 함께 라이트-사이클러 시스템(로슈 어플라이드 사이언스) 및 qPCR 수퍼믹스(퀴아겐)을 사용하여 RT-qPCR 반응을 수행하였다. 각각의 생물학적 데이타 점에 대하여 적어도 3개의 기술적 반복의 평균을 사용하였다.
씨. 엘레강스 수명 검정을 하기와 같이 20℃에서 수행하였다. 어린 성체 단계에서 0.5 M 수성 스톡으로부터 5 mM의 최종 농도로 NAC(N-아세틸 시스테인)에 노출시켰다. 카르베니실린(100 lg mL)을 함유하고 UV-킬드(UV-killed) OP50로 시딩된 NGM 플레이트에 나트륨 피루베이트를 2.5 mM의 최종 농도로 가하였다. RNAi 처리 5일 후, 파라콰트를 함유하고 acmsd-1 RNAi 박테리아로 시딩된 플레이트로 벌레를 옮겼다. 대조군 동물을 빈 벡터를 함유하는 RNAi 박테리아의 성체 처음 5일 동안 성장시킨 다음, 파라콰트를 함유하고 acmsd-1 RNAi 박테리아로 시딩된 플레이트로 옮겼다. 카플란-메이어(Kaplan-Meier) 방법을 사용하여 생존율 분석을 수행하고, 로그 순위 시험을 사용하여 생존율 곡선들 사이의 차이의 유의성을 계산하였다. 사용된 통계 소프트웨어는 XLSTAT 2007(XLSTAT, 미국 뉴욕주 브룩클린)이고, 모든 P-값 < 0.05은 유의미한 것으로 간주되었다. 조건당 100마리 벌레를 사용하고 2일 마다 점수화하였다. 중도절단의 이유는 "파열된 외음" 표현형 또는 플레이트를 기어나온 벌레였다. 지시된 경우, 파라콰트를 아가 플레이트의 상부에 지시된 농도로 가하였다. 일단 파라콰트 용액이 완전하게 건조되면, L4 벌레를 이러한 아가 플레이트로 옮기고, 5-6일 동안 매일 모니터링하였다. 벌레 개체수의 적은 퍼센트가 파라콰트 효과로 인하여 죽는 게 아니라 자연적으로 죽기 시작하였기 때문에 6일에 모든 파라콰트 시험을 중단하였다.
둘 다 컴퓨터 및 표준 명시야 현미경에 부착된 니콘(Nikon) DS-L2/DS-Fi1 카메라 및 컨트롤러 셋업을 사용하여 벌레의 움직임을 성체 1, 3, 및 5일에 45초 동안 기록하였다. 각각의 조건에 있어서 플레이트당 10마리 벌레의 벌레 플레이트 5개를 사용하였다. MATLAB에 대한 패럴렐 웜 트래커(Parallel Worm Tracker)에 대하여 자유롭게 이용 가능한 변형된 버전의 벌레 중심에 따라 평가된 속도 값의 통합을 취하여, 노화 동안 벌레의 움직임을 계산하였다.
빅터 X4 플레이트 리더(퍼킨엘머)를 사용하여 GFP-리포터 단백질을 발현하는 벌레 균주에서 형광 강도를 정량하였다. 동물을 하기 방식으로 준비하였다: 조건당 8마리 벌레(상응하는 연령)를 집어서(블랙 벽의 96-웰 플레이트의 웰당 20마리의 벌레) M9 배지에 놓았다. 각각의 실험을 적어도 2회 반복하였다.
RNAi 매개된 유전자 녹다운의 효능을 확인시켜 주는 acmsd-1 mRNA의 발현 수준은 유의미하게 감소되었다(도 7A). MnSOD의 오르솔로그(ortholog)인 SOD-3를 이의 mRNA 수준에서 유도하고, 이는 RNAi에 의한 acmsd-1 유전자의 하향조절을 수반하였다. SOD-3의 단백질 수준의 유의미한 증가는 또한 성체 3일에 관찰되었다(도 7B). ACMSD 하향조절은 벌레 수명을 개선시키고, 이러한 개선은 SIR-2.1- 및 DAF-16-의존적이었다(도 7C)
게다가, acmsd-1 RNAi에 노출된 벌레는 씨. 엘레강스에서 산화 스트레스를 모방하는데 널리 사용되는 잘 알려진 ROS 유도인자인 파라콰트로 처리시, 더 길게 살고 이동성 검정에서 개선된 성능을 나타냈다(도 7D 및 7E).
파라콰트 조건에서 더 우수한 생존율은 벌레가 acmsd-1 RNAi에 노출되었던 발달 단계에 대하여 독립적이었다(도 7F).
산화 스트레스 조건하에 이러한 수명의 증가는 FoxO1의 오르솔로그인 DAF-16가 하향조절된 경우 더이상 관찰되지 않았고, 이는 더 우수한 산화 스트레스 저항성은 DAF-16 의존적이었음을 의미한다(도 7G).
실시예 39: C57BL/6J 및 KK-Ay 마우스에서 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물의 항당뇨병성 효과의 연구
글루코스 내성 시험을 숫컷 C57BL/6J 및 KK-Ay 마우스에 대하여 수행하여 글루코스 및 인슐린 수준에 대한 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물의 효과를 측정하였다.
6-7주 연령의 숫컷 C57BL/6J 및 KK-Ay 마우스를, 예를 들면, 각각 찰스 리버 라보라토리스 프랑스(Charles River Laboratories France) 및 CLEA 재팬(CLEA Japan)으로부터 입수하였다. 마우스에게 8주 연령부터 계속 정기식(CD-할란(Harlan) 2018), 고지방 식단(HFD-할란 06414)을 공급하였다. 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 HFD와 음식의 180 mg kg-1로 혼합하였다. 이의 일일 음식 섭취를 기반으로 하여, 이는 약 15 mg kg-1 체중의 일일 용량을 야기한다. RNA 단리, 지질 측정 및 조직학을 위하여 혈액 및 조직을 수확하기 전 4시간 동안 마우스를 금식시킨다. 옥시맥스(Oxymax) 장치(콜럼버스 인스트루먼츠(Columbus Instruments))로 산소 소비를 측정한다. 조직학 분석 및 투과 전자 현미경을 수행한다.
밤새 금식시킨 동물에서 경구 글루코스 내성 시험을 수행한다. 글루코스를 2 g/kg의 용량으로 위관영양법으로 투여한다. 4시간 동안 금식시킨 동물에서 복강내 인슐린 내성 시험을 수행한다. 인슐린을 0.75 U/kg 체중의 용량으로 주사한다. 글루코스를 맥시 키트 글루코미터 4(Maxi Kit Glucometer 4)(바이엘 디아그노스틱(Bayer Diagnostic) 또는 글루코스 RTU(Glucose RTU)(바이오메리유 인크(bioMerieux Inc.))로 정량하고, 혈장 인슐린 농도를 ELISA(크리스탈 켐 인크(Cristal Chem Inc.))로 측정한다. 통계적 차이를 ANOVA 또는 스튜던트 t-시험으로 측정한다.
실시예 40: LepR 돌연변이를 갖는 db/db 마우스에서 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물의 항당뇨병성 및 비만 효과의 연구
화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 항당뇨병성 효과의 연구를 유전적으로 비만인 Leprdb /J(db/db) 마우스에서 수행한다.
FELASA-프로토콜에 따라 온도 및 습도 조절된 환경에서 동물을 기르고 가둔다. 3주 연령부터, 마우스에게 고지방 식단(HFD)(할란 06414)을 제공한다. 대부분의 약리학적 연구는 당뇨병의 8주 연령의 db/db 및 야생형(wt) 지시대상에서 시작한다.
아만성 개입
14일 동안 어두운 시기의 개시(6 PM) 전 5-6 PM 사이에 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 1회/일 db/db 마우스를 처리한다. 혈액 샘플을 제1 용량 전에 금식 4시간 후 및 마지막 용량 후 18±2시간에 수집한다. 각각의 혈액 샘플의 글루코스 농도를 측정한다.
급성 개입 글루코스
초기 혈액 샘플을 밝은 시기의 개시(6 AM) 후 6-8 AM 사이에 무작위 공급된 db/db 마우스에서 수집한 다음, 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하고, 식단 접근을 제한하고, 제2 혈액 샘플을 처리 후 4시간에 수집한다. 그 후, 마우스에 경구 글루코스 내성 시험(OGTT1: 1 g 글루코스/kg 체질량)을 수행하고, 혈액 글루코스 농도를 각각의 글루코스 챌린지 후 0.5, 1, 2, 3, 및 4시간에 측정한다.
유글리세믹-고인슐린성 클램프 검정
db/db 마우스에 케타민/자일라진 마취하에 영구적인 경정맥 카테터를 제공한다. 6 또는 7일 동안, 늦은(6 AM 이후) 음식 접근이 제한된다. 의식있는 마우스를 큰 크기의 래트-리스트레이너에 놓고 워밍 패드로 따뜻하게 한다. 그 다음, 카테터 끝을 CMA402-펌프(악셀 셈라우(Axel Semrau), 독일 스프록크호에벨)의 주사기에 연결한다. 주된 연속적인 [3-3H]글루코스 주입(1.85 kBq/분)의 110분 후, 혈액 샘플을 수집하여 혈장 인슐린, 글루코스 및 [3-3H]글루코스 농도를 측정하고 기초 내인성 글루코스 출현 속도를 계산한다. 그 다음, 마우스에 비히클 또는 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 위관영양법으로 제공한다.
후속적으로, 혈장 인슐린 농도에서 중간의 총 증가를 야기하는 인슐린(36 pmol/kg*분-1; 휴물린알(HumulinR), 릴리(Lilly), 미국)를 함유하는 [3-3H]글루코스 주입(3.7 kBq/분)으로 글루코스-1 클램프를 시작한다. 혈액 글루코스 농도를 10분 마다 측정하고, 20% 글루코스 주입(GIR)의 속도를 조절하여 표적 혈당증을 확립한다. 120분에, 2-데옥시-D-[1-14C]글루코스(370 kBq)를 정맥내 제공한다. 혈액 샘플을 30, 60, 90, 100, 110, 120, 122, 125, 130, 및 140분에 수집한다. 그 다음, 마우스를 희생시킨다(즉, 정맥내 케타민/자일라진-과잉투여를 통해). 비장근 및 부고환 지방 조직을 수집하고, 액체 질소 중에서 즉시 스냅 동결하고, -80℃에서 저장한다. 2-[14C]데옥시글루코스-6-포스페이트를 조직으로부터 추출하고, 글루코스 흡수율(Rg)을 계산한다.
[3H2O] 증발 후 단백질 제거된 혈장에서 혈장 [3H]- 및 [14C]-방사성을 측정한다. 기초 조건하에 글루코스 클램프 60 내지 90분과 90 내지 120분 사이의 글루코스 유량을 하기와 같이 측정한다: 전신 글루코스 소실률(Rd) = [3-3H]GIR(dpm/분)/혈장 [3-3H]글루코스 특이적인 활성(dpm/분*mol); 기초 엔도 Ra=[3-3H]GIR(dpm/분)/혈장 [3-3H]글루코스 특이적인 활성(dpm/분*mol); 글루코스-클램프 엔도 Ra = GIRRd. 울티마-골드(Ultima-Gold) 섬광 보조액, 방사성동위원소, 및 Tri-Carb2910TR을 퍼킨엘머(독일)로부터 입수한다.
혈액, 혈장, 소변으로부터의 검정
혈액 샘플을 측면 꼬리 정맥으로부터 수집한다. 혈액 글루코스를 글루코미터(콘투어(Contour), 바이엘 바이탈(Bayer Vital), 독일), 소변 및 혈장 글루코스를 비색분석 글루코스 랩어세이(Glucose LabAssay)(와코(Wako), 독일)로 측정하고, HbA1c를 A1cNow+(바이엘 바이탈) 또는 클로버 아날라이저(Clover Analyzer)(이노피아(Inopia), 대한민국)로 측정한다.
질환 개시 및 생존율 분석
질환 개시는 점진적인 손실이 발생하기 전 개별적인 피크 체중의 마지막 날로 정의된다. 질환의 단계는 하기와 같이 정의한다: 질환 초기는 피크 체중부터 피크 체중의 10% 손실까지의 시간 기간으로 정의된다. 질환 후기는 피크 체중의 10% 손실부터 질환 말기까지의 시간 기간으로 정의된다. 질환 말기는 옆으로 놓았을 때 세번 연속적인 시험에서 30초 내에 동물이 더이상 똑바로 일어나지 못하는 날로 정의된다. 동물을 질환 말기에 안락사시킨다.
신체 조성 측정
체중을 적어도 13주 동안 매주 평가한다. 갈색 지방 조직(BAT) 및 생식선 백색 지방 조직(WAT)을 절개하고 지시된 연령에 중량측정한다. WAT의 총 무지방 질량% 및 BMD(골 무기물 밀도)를 DEXA(PIXImus DEXA; GE)로 측정한다.
간접 열량측정, 음식 섭취 및 활성
동물을 초기에 중량측정하고 시험 우리에 적응시킨다. 용적 산소(VO2) 및 용적 이산화탄소 생성(VCO2)을 옥시맥스 컴프리헨시브 라보라토리 애니멀 모니터링 시스템(Oxymax Comprehensive Laboratory Animal Monitoring System)(CLAMS)(콜럼버스 인스트루먼츠)를 사용하여 20분 마다 측정하고, 체중에 정규화된 시간당 평균 VO2(mL/h/kg)로 보고한다. CLAMS 기계를 사용하여, 적외선 빔 차단에 의한 활성 계수 및 음식 섭취를 동시에 측정한다. 보다 특히, 음식 섭취는 실험 시작시 출발 중량으로부터 실험 종료시 분말화된 음식 펠렛의 중량을 제함으로써 측정한다. 이러한 실험을 보완하고 공급 행동에 영향을 미칠 수 있는 신규한 환경을 제어하기 위하여, 우리는 또한 음식 펠렛의 설정된 중량을 마우스를 갖고 있는 깨끗한 집 우리에 매일 동일한 시간에 놓는 더 '수동'인 실험을 수행한다. 다음 날 남은 펠렛의 중량을 기록하고, 출발 중량으로부터 제한다. 이러한 실험을 14일 내내 수행한다. 또한 각각의 마우스의 체중을 매일 기록한다. 각각의 유전형에 대한 결과는 후천성 CLAMS로부터 획득된 것과 유사하다.
통계적 분석
통계적으로 강한 0.9보다 큰 1-β를 고려하여, 우리는 시험적 연구로부터 적절한 군의 수를 연역적으로 추정한다. 분산의 일방향 또는 양방향 분석(본페로니 사후 시험) 또는 t-시험을 수행한다.
실시예 41: 마우스에서 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 및 비알코올성 지방간염(NASH)에 대한 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물의 효과의 연구
연구를 수행하여 고지방 및 고수크로스 식단을 공급받은 숫컷 C57BL/6J에서 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 및 비알코올성 지방간염(NASH)에 대한 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 효과를 측정한다.
숫컷 C57BL/6J 마우스(더 잭슨 라보라토리(The Jackson Laboratory), 미국 메인주 바 하버)를 14시간 명-10시간 암 주기하에 21 내지 23℃에서 가두고, 전체 실험 동안 물에 임의로 접근할 수 있게 한다. 6주 연령부터, 마우스에 지방(61% 포화 지방산)으로부터 kcal의 44.6%가 유래되고 탄수화물(주로 수크로스 340 g/kg 식단)으로부터 kcal의 40.6%가 유래되는 '웨스턴' HF-HSD(TD.08811, 45% kcal 팻 다이어트(45% kcal Fat Diet), 할란 라보라토리스 인크(Harlan Laboratories Inc.), 미국 위스콘신주 매디슨) 또는 대조군으로서 정상식 식단(NCD)(V1534-000 스니프(ssniff) R/M-H, 스니프 스페지알디아텐 게엠베하(ssniff Spezialdiaten GmbH), 독일 조스트)을 공급한다. 그 다음, 동물을 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 대조군으로 4, 12 또는 20주 동안 처리하고(매 시간점에서 그룹당 n = 8), 그 후 이들을 희생시킨다.
체중 및 음식 섭취를 매주 동일한 날에 모니터링한다. 나트륨 펜토바르비탈(복강내 주사, 50 mg/kg 체중)로 진정된 후, 총 지방 질량을 이중-에너지 X선 흡광분석법(DEXA)(PIXImus 농도계, 루나 코프(Lunar Corp.), 미국 위스콘신주 메디슨)으로 분석한다. 복강내 글루코스 내성 시험(IPGTT)을 6시간 금식시킨 마우스에서 수행한다. 꼬리 정맥 글루코스 수준을 글루코스 투여(1 g 글루코스/kg 체중) 후, 즉시(시간점 0 분) 및 15, 30, 60, 90 및 150분 후에 바이엘 콘투어 글루코미터로 측정한다. 인슐린 저항성의 항상성 모델(HOMA-IR) 지표를 사용하여 인슐린 저항성을 계산한다: (공복 인슐린(ng/mL) × 공복 글루코스(mg/dL))/405.
희생
6시간 금식 기간 후, 마우스를 나트륨 펜토바르비탈(복강내 주사, 50 mg/kg 체중)로 마취하고, 심장 천자를 통한 혈액 샘플링으로 희생시킨다. 헤파린 처리된 주사기에서 수집된 혈액의 원심분리(4℃에서 5분 동안 6000 rpm)로 혈장을 수득한다. 조직을 추가의 생화학 및 분자 분석 때까지 액체 질소 중에 스냅 동결시키거나 -80℃에서 혈장과 함께 저장하거나 조직학 분석을 위하여 보존한다.
조직학 분석
간 샘플을 완충된 포르말린(4%) 중에 일상적으로 고정하고 파라핀에 삽입한다. 일련의 4 mm 두께의 절편을 H&E 및 피크로시리우스 레드로 염색하여 섬유증을 평가한다. 동결된 간 절편을 오일 레드 O(Oil Red O)로 염색하여 지질 축적을 평가한다. 모든 간 생검은 식단 조건 또는 수술적 개입을 알지 못한 채로 간 전문 병리학자에 의해 분석된다. 지방증, 활성 및 섬유증을 NASH-임상 연구 네트워크(NASH-Clinical Research Network) 기준에 따라 반정량적으로 점수화한다. 지방증의 양(지방 방울을 함유하는 간세포의 퍼센트)을 0(< 5%), 1(5-33%), 2(> 33-66%) 및 3(> 66%)으로 점수화한다. 간세포 풍선확장을 0(없음), 1(적음) 또는 2(많은 세포/현저한 풍선확장)으로 분류한다. 소엽 염증의 병소를 0(병소 없음), 1(200× 필드당 < 2 병소), 2(200× 필드당 2-4 병소) 및 3(200× 필드당 > 4 병소)로 점수화한다. 섬유증을 F0기(섬유증 없음), F1a기(경증, 영역 3, 동모양혈관주위 섬유증), F1b기(중등증, 영역 3, 동모양혈관주위 섬유증), F1c기(문맥/문맥주위 섬유증), F2기(동모양혈관주위 및 문맥/문맥주위 섬유증), F3기(가교 섬유증) 및 F4기(간경변)로 점수화한다. NASH의 진단은 허용되는 조직학 기준을 기반으로 한다. 질환의 중증도는 NAS(NAFLD 활성 점수)를 사용하여 지방증, 간세포 풍선확장 및 소엽 염증의 점수의 비가중치 합으로서 평가된다. 섬유증의 퍼센트는 시각적 제어하에 섬유증 검출의 한계치를 조절한 후, 아페리오(Aperio) 시스템을 사용하여 디지털화된 시리우스 레드 염색된 절편으로부터 형태계측법에 의해 정량된다. 결과는 콜라겐 비례 영역으로서 표시된다.
실시예 42: 메티오닌 및 콜린 결핍 마우스에서 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 및 비알코올성 지방간염(NASH)에 대한 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물의 효과의 연구
연구를 수행하여 메티오닌- 및 콜린-결핍 식단이 공급된 숫컷 야생형 마우스에서 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 및 비알코올성 지방간염(NASH)에 대한 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 효과를 측정한다.
12-시간 명/암 주기에서 음식 및 물에 자유롭게 접근할 수 있게 가둔 야생형 마우스를 사용한다. 시간점당 적어도 5마리의 동물을 분석한다. 모든 실험을 적어도 3회 반복한다. 식단 처리를 위하여, 25 g 중량의 8-12주 연령의 숫컷 마우스에 메티오닌- 및 콜린-결핍 식단(NASH를 유도하는 MCD) 또는 음식 식단(대조군으로서)을 공급한다. 고지방 및 고수크로스 식단을 공급받은 마우스에 대하여 실시예 40에 상기 기재된 바와 같은 동물 실험 및 NAFLD 및 NASH의 평가.
실시예 43: 고콜레스테롤 공급된 LDL-R 녹아웃 마우스에서 아테롬성 동맥경화증에 대한 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물의 효과의 연구
연구를 수행하여 고콜레스테롤이 공급된 LDL-R 녹아웃 마우스에서 아테롬성 동맥경화증에 대한 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 효과를 측정한다.
LDL-R 녹아웃(KO) 마우스를 C57BL/6J 균주와 10 세대에 대하여 역교배하여 유사유전자형 C57BL/6J 동물을 수득한다. 사용되는 대조군은 모든 실험에서 한배새끼이다. 동물을 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 대조군으로 처리한다. 마우스를 아테롬 발생 식단(TD94059; 할란) 개시 후 12 주에 희생시킨 다음, 심장 및 대동맥을 PBS로 관류하고 후속적으로 고정한다(샤돈 포르말 픽스(Shandon Formal Fixx), 써모 사이언티픽(Thermo Scientific)). 아테롬성 동맥경화증을 대동맥 기부의 오일 레드 O 염색으로 평가하고, 메타모르프(MetaMorph) 소프트웨어로 정량한다. 생화학 파라미터를 COBAS C111(로슈)에서 적절한 키트로 측정한다. 생체내 리포다당류(LPS) 연구를 위하여, 마우스에 LPS 100 mg을 복강내 주사하고, 꼬리 정맥으로부터 혈액을 수득한다. TNFα 수준을 마우스 TNFα ELISA 레디-세트-고!(Ready-SET-Go!)(이바이오사이언스(eBioscience)) 검정으로 정량한다. 혈구수를 아드비아2120(Advia2120)(지멘스 헬쓰케어 디아그노스틱스(Siemens Healthcare Diagnostics))로 측정한다.
스튜던트 t 시험을 사용하여 통계적 유의성을 계산한다. 다중 시험(즉, 둘 이상의 군을 비교)의 경우, 이러한 시험은 ANOVA 시험 후에 수행된다. P < 0.05는 통계적으로 유의미한 것으로 간주된다. 결과는 평균±SEM으로 나타낸다.
실시예 44: Sco2 KO/KI 마우스에서 유전성 미토콘드리아 질환에 대한 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물의 효과의 연구
연구를 수행하여 Sco2KO/KI 마우스에서 유전성 미토콘드리아 질환에 대한 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 효과를 측정한다.
항-COI, 항-COX5a, 항-Ndufa9, 항-SDH-HA, 및 항-Core 2는 인비트로겐으로부터 입수하고; 항-GAPDH는 밀리포어(Millipore)로부터 입수하고; 항-FoxO1 및 항-아세틸화된-FoxO1은 각각 셀 시그날링(Cell Signaling) 및 산타 크루즈(Santa Cruz)로부터 입수한다. 항-마우스 2차 항체는 아머샴(Amersham)으로부터 입수한다. 화학물질은 시그마로부터 입수한다. 올리고뉴클레오티드는 이탈리아의 PRIMM로부터 입수한다.
화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 물에 용해시키고, 표준 분말 식단(뮤세돌라(Mucedola), 이탈리아)에 50 mg/Kg/일의 적절한 농도로 가한다. 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 비히클을 함유하는 펠렛을 손으로 재구성하고, 필요할 때까지 -20℃에서 동결을 유지한다. 식단 공급을 3일 마다 교체하고, 오직 필요한 양만을 각각의 시간에 해동하고 1개월 동안 임의로 투여한다. Sco2KO/KI 마우스를 12시간 명/암 주기로, 물 및 음식에 대한 자유로운 접근하에 온도 및 습도 제어된 동물 관리 시설에 유지한다. 동물을 경부 탈구로 희생시킨다.
형태학 분석
조직화학적 분석을 위하여, 조직을 액체 질소로 예비 냉각된 이소펜탄 중에 동결시킨다. 일련의 8 mm 두께의 절편을 COX 및 SDH를 위하여 염색한다.
MRC 컴플렉스의 생화학적 분석
액체 질소 중에 저장된 근육 사두근 샘플을 10 mM 포스페이트 버퍼(pH 7.4) 중에 균질화하고, cI, cII, cIII, 및 cIV, 뿐만 아니라 CS의 분광광도 활성을 기재된 바와 같이 측정한다. 모든 패널에서 cII의 활성이 시각화 선명도에 있어서 10 배라는 것을 주목한다.
NAD + 측정
각각 산성 및 알칼리성 추출 방법을 사용하여 NAD+를 추출한다. 조직 NAD+를 이전에 기재된 바와 같은 질량분석법으로 분석한다.
실시예 45: 딜리터 마우스에서 유전성 미토콘드리아 질환에 대한 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물의 효과의 연구
연구를 수행하여 딜리터 마우스에서 유전성 미토콘드리아 질환에 대한 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 효과를 측정한다.
딜리터 마우스 모델은 C57BL/6 유사유전자형 배경으로 발생하고, 이전에 특성화되었고(Tyynismaa et al, 2005); WT 마우스는 동일한 유사유전자형 마우스 균주 C57BL/6J와 한배새끼이다. 딜리터 및 WT 숫컷 마우스에 음식 식단(CD), 또는 적절한 농도로 CD와 혼합된 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여한다. 실시예 43에서 Sco2KO/KI 마우스에 대하여 기재된 바와 같이 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 분말화된 음식 내로 혼합함으로써 음식 펠렛을 수동으로 제조하고 -20℃에서 저장한다. 마우스를 12시간 암/명 주기하에 표준 동물 시설에 가둔다. 이들은 음식과 물에 임의로 접근할 수 있다. 징후 전 그룹은 12마리의 딜리터 및 12마리의 WT 마우스로 이루어지고, 징후 후 그룹은 24마리 딜리터 및 24마리 WT 마우스로 이루어지고, 이들은 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 CD 식단을 제공받는다. 개입 동안, 중량, 음식 소비, 및 지구력에 대하여 마우스를 정기적으로 모니터링한다. 식단 개시 및 종료시 이들의 운동 능력을 트레드밀 운동 시험(Exer-6M 트레드밀, 콜럼버스 인스트루먼츠)로 2회 측정한다. 운동 시험 프로토콜은 7 m/s의 초기 주행 속도로 이루어지고, 이는 2분 마다 2 m/s로 증가되고, 동물이 달릴 수 없거나 자극 위치에서 벨트로부터 반복적으로 떨어질 때까지 계속한다.
산소 소비 및 이산화탄소 생성, 뿐만 아니라 자발적인 이동 및 공급 활동을 옥시맥스 랩 애니멀 모니터링 시스템(Oxymax Lab Animal Monitoring System(CLAMS; 콜럼버스 인스트루먼츠, 미국 오하이오주)으로 기록한다. 마우스를 3일 동안 CLAMS 챔버 내의 개별적인 우리에 가두고; 첫번째 낮과 밤은 기록되지 않는 적응 기간이고, 열중성(+30℃)에서 24시간 기록이 뒤따른다. O2 소비 및 CO2 생성의 결과를 사용하여 호흡교환율을 계산하고, 하루의 명(불활성)과 암(활성) 기간으로 나누어 분석한다.
형태학 분석
조직 절편을 사두근, 간, 및 BAT로부터 제조한다. 샘플을 OCT 컴파운드 임베딩 미디엄(OCT Compound Embedding Medium(티슈-텍(Tissue-Tek)) 및 액체 질소 중의 2-메틸부탄 중에서 스냅 동결한다. 사두근으로부터의 동결된 절편(12 lm)을 그 자리에서 조직화학적 COX 및 석시네이트 데하이드로제나제(SDH) 활성에 대하여 동시에 분석한다. 사두근 절편, COX-음성 및 COX-음성과 SDH 양성의 합 및 정상 섬유로부터의 활성을 계산한다. 약 2000 섬유를 각각의 마우스 샘플로부터 계수한다. 산화적 및 비산화적 섬유 둘 다에 대한 사두근으로부터의 COX 조직화학적 활성의 강도를 이미지 J(Image J) 소프트웨어로 측정한다. 간 및 BAT로부터의 동결된 절편(8 ㎛)을 오일 레드 O로 염색한다. 플라스틱 삽입을 위하여, 사두근, 간, 및 BAT 샘플을 2.5% 글루타르알데히드 중에 고정하고, 1% 오스뮴 테트록사이드로 처리하고, 에탄올 중에서 탈수시키고, 에폭시 수지에 삽입한다. 반박(1 ㎛) 절편을 메틸 블루(0.5% w/v) 및 붕산(1% w/v)으로 염색한다. 초미세구조 분석을 위하여 흥미있는 영역을 광학 현미경 부분의 검사로 선택한다. 투과 전자 현미경을 위하여, 초박(60-90 nm) 절편을 격자로 자르고 우라닐 아세테이트 및 납 시트레이트로 염색하고 투과 전자 현미경으로 관찰한다. 크리스타에 수직으로 놓인 1 ㎛ "미토콘드리아내 체적계"를 이용하여, 전자 현미경사진으로부터 BAT 및 근육 둘 다에서 크리스타 함량을 측정한다. 골격근 샘플을 또한 시트레이트 합성효소 활성에 대하여 분석한다.
실시예 46: 신장 질환에 대한 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물의 효과의 연구
연구를 수행하여 C57BL/6J WT 마우스에서 신장 질환에 대한 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 효과를 측정한다(Wei, Q., et al.. "Mouse model of ischemic acute kidney injury: technical notes and tricks" American Journal of Physiology-Renal Physiology, 303(11), F1487-F1494).
C57BL/6J WT 마우스를 찰스-리버(Charles-River)로부터 구입한다. 모든 마우스에 표준 상업용 식단을 공급하고, 특정한 병원균이 없는 시설에서 20-22℃의 주위 온도 및 50±5%의 상대 습도에서 12/12시간 명암 주기하에 가둔다. 실험 마우스는 8주 연령이고, 네 그룹으로 나누어 진다: 대조군(n = 5); 시스플라틴(20 mg/kg; 시그마 케미칼(Sigma Chemical), 미국 미주리주 세인트루이스; n = 5); 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 시스플라틴(n = 5); 및 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 단독(40 mg/kg; n = 5). 신독성에 대한 시스플라틴 치료의 용량 및 시간을 공개된 방법에 따라 선택한다. 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 경구적으로 1일 1회 4일 동안 투여한다. 시스플라틴을 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 첫번째 투여 후 12시간에 1회 주사한다. 단일 시스플라틴 주사 후 72시간에 마우스를 희생시킨다.
신기능 마커 및 염증유발성 사이토킨에 대한 검정
신기능 분석을 위하여, 혈청을 단리하고 사용할 때까지 -80℃에서 저장한다. 제조사의 설명에 따라 검정 키트(바이오비젼(BioVision), 미국 캘리포니아주 밀피타스)를 사용하여 혈청 크레아티닌 및 BUN 수준을 측정한다. 추가로, 신장 조직으로부터의 혈청 또는 균질액으로부터의 염증유발성 사이토킨 TNF-α, IL-1b, 및 IL-6을 제조사의 설명에 따라 ELISA(콴티킨 키트(Quantikine Kit); 알앤디 시스템스(R&D Systems), 미국 미네소타주 미니애폴리스)로 정량한다. 사이토킨의 측정을 위하여, 0.05% 트윈-20(Tween-20)을 함유하는 인산염 완충 식염수 중에 신장 조직을 균질화한다. 총 단백질 300 mg을 함유하는 분취액을 사용한다. 소변을 수집하기 위하여 대사 우리를 사용하여 소변 사이토킨의 수준을 분석한다. 각각의 그룹에 대한 샘플 크기는 5이다.
신장 질환에 대한 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물의 효과의 대안적인 연구
대안적으로, C57BL/6J WT 마우스를 번호 매기고 실험 개시 전에 5-7일의 기간 동안 순응을 유지한다(Wei, Q., et al.. "Mouse model of ischemic acute kidney injury: technical notes and tricks" American Journal of Physiology-Renal Physiology, 303(11), F1487-F1494). 마우스를 이들의 체중을 기반으로 상이한 치료 그룹으로 무작위화한다. 상이한 그룹을 할란 식단 2916로 유지한다. 그 다음, 마우스를 양측성 허혈 신장 손상 전에 10일 동안 각각의 식단으로 유지한다. 체중 측정을 무작위로 1회 및 7일에 1회 실시한다. 음식 소비를 7일에 1회 평균낸다. 혈액을 가벼운 이소플루란 마취하에 안구뒤 천자로 수집하고, 9일에 기초 혈액 요소 질소 수준(BUN)의 분석에 사용한다.
마우스를 케타민(80 mg/kg i.p.) 및/또는 자일라진(10 mg/kg, i.p.)로 마취하고, 수술대에 등 위치로 놓는다. 양쪽 신장을 옆구리 절개를 통해 노출하고, 혈관 클램프를 사용하여 신장 페디클을 25분 동안 폐쇄한다. 그 다음, 클램프를 제거하고, 수술 부위를 봉합한다. 폐쇄 후 상처가 탈수되는 것을 방지하기 위하여 생리 식염수 1 ml를 복강내 투여한다. 폐쇄 클램프를 적용하지 않는 것을 제외하고 유사한 수술 과정을 모조 수술 그룹에 적용한다. 동물을 마취로부터 회복될 때까지 모니터링하고 이들의 집 우리로 돌려보낸다. 일반적인 임상적 징후 및 증상 및 사망에 대하여 동물을 매일 관찰한다.
종료 전 1일에, 동물을 대사 우리에 12시간 동안 개별적으로 가두고, 우레아, 크레아티닌, 나트륨 및 칼륨의 추정을 위하여 소변을 수집한다.
12, 14, & 16일에 혈액을 가벼운 이소플루란 마취하에 안구뒤 천자로 수집하고, 혈장을 혈액 요소 질소 수준(BUN) 및 혈청 크레아티닌의 분석에 사용한다. 그 다음, 동물을 CO2 흡입으로 안락사시키고, 기관을 수집한다. 하나의 신장을 10% 중성 완충된 포르말린 중에 고정하고, 다른 신장을 액체 질소 중에 플래시 동결하고, -80℃에서 저장하고, 지질 과산화, GSH, MPO 및 SOD 수준의 추정에 사용한다.
조직학 분석 및 호중구 계수
마우스 신장을 4% 포름알데히드 중에 고정하고, 파라핀 왁스에 삽입한다. 5-mm-두께의 절편을 자일렌 중에서 파라핀 제거하고, 단계별 농도의 에탄올을 통해 재수화시킨다. 표준 프로토콜을 사용하여 H&E 및 PAS 염색을 수행한다. DP 분석기 소프트웨어(DP70-BSW, 일본 도쿄)와 함께 광학 현미경(IX71, 올림푸스(Olympus), 일본 도쿄)을 사용하여 이미지를 수집하고 분석한다. PAS-염색된 신장 절편에서 요세관 손상을 광학 현미경하에 시험하고, 피질 요세관 괴사의 퍼센트를 기초로 점수화한다: 0 = 정상, 1 = 1-10, 2 = 11-25, 3 = 26-45, 4 = 46-75, 및 5 = 76-100%. 슬라이드를 맹검으로 점수화하고, 결과는 10 대표 필드/그룹의 평균±s.d.이다. 근위세뇨관 브러쉬 보더의 손실 및 캐스트 형성을 나타내는 요세관 괴사에 대한 중증도 기준을 사용하여 샘플을 분류한다. 각각의 그룹에 대한 샘플 크기는 10이다. 고출력장(x400)에 대한 호중구의 수를 계수하여 신장 병리학자가 PAS 염색된 조직에 대하여 호중구 침윤을 정량적으로 평가한다. 각각의 슬라이드에 대하여 외부 수질의 외부 스트라이프에서 적어도 10 필드를 계수한다.
모든 값은 평균±s.d.로 표시된다. 분산의 일방향 붕석을 사용하여 모든 검정의 결과의 통계적 유의성을 계산하고, P-값 < 0.05은 통계적으로 유의미한 것으로 간주된다.
실시예 47: 허혈/재관류 유도된 급성 신장 손상에 대한 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물의 효과의 연구
연구를 수행하여 CD-1(ICR) 마우스에서 허혈/재관류-유도된(I/R-유도된) 급성 신장 손상에 대한 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 효과를 측정한다.
CD-1(ICR) 마우스를 찰스 리버 라보라토리(Charles River Laboratory)(미국 매사추세츠주 윌밍톤)로부터 구입한다. 마우스를 12:12시간 명암 주기를 갖는 온도 및 습도 제어된 환경에 가두고, 표준 설치류 식사(텍라드(TekLad), 미국 위스콘신주 매디슨) 및 수돗물에 대한 자유로운 접근을 허용한다.
마우스를 정중선 등 절개를 수행하고, 양쪽 신장 페디클을 미세동맥류 클램프(00396-01; 파인 사이언스 툴스(Fine Science Tools), 미국 캘리포니아주 포스터 시티)로 45분 동안 클램핑한다. 클램프 제거 후, 혈류의 복원에 대하여 신장을 검사한다. 동물이 회복되도록 허용하고, 이들을 재관류 48시간 후, 희생시킨다. 마우스를 일당 1회 경구 위관영양법으로 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 100 mg/kg으로 처리한다. CD-1 마우스를 네 그룹으로 나눈다: (1) 모조 손상을 갖는 어린 마우스(n = 4)(6-7주 연령); (2) I/R 손상을 갖는 어린 마우스(n = 8); (3) 모조 손상을 갖는 성체 마우스(n = 4)(20-24주 연령); 및 (4) I/R 손상을 갖는 성체 마우스(n = 11). 추가의 27마리의 성체 마우스(20-24주 연령)를 두 그룹으로 무작위화한다: 13마리의 마우스에 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 다른 14마리의 마우스에 대조군으로서 비히클을 제공한다.
퀀티크롬 크레아티닌 어세이 키트(QuantiChrom Creatinine Assay Kit)(DICT-500, 바이오어세이 시스템스(BioAssay Systems), 미국 캘리포니아주 헤어워드)를 사용하여 혈청 크레아티닌 수준을 측정한다. 인피니티 우레아(Infinity Urea)(니트로젠(Nitrogen)) 액체 안정 시약(TR12421; 써모트레이스(ThermoTrace), 빅토리아, AU)를 사용하여 BUN 측정을 기록한다.
신장 조직의 평가
신장을 4% 파라포름알데히드 중에 고정하고, 파라핀에 삽입하고, 헤마톡실린 및 에오신으로 염색한다(4 mm 두께). 괴사, 확장, 또는 세포 팽윤이 있는 요세관의 퍼센트를 기초로 하여 요세관 손상을 0-4 규모로 점수화한다: 0, 5% 미만; 1, 5-25%; 2, 25-50%; 3, 50-75%; 및 4, 75% 초과. 피질 및 외부 수질에서 모든 고출력장(x400)을 맹검으로 병리학자가 평가한다.
모든 값은 평균±s.e.로 표시된다. 데이타 두 세트에 대한 독립표본 스튜던트 t 시험 및 다중 그룹에 대한 본페로니 사후 시험으로 분산의 분석과 함께 그래프패드 프리즘 4.00(미국 캘리포니아주 샌디에고)를 사용하여 통계적 분석을 수행한다. P < 0.05는 유의미한 것으로 간주하였다.
실시예 48: FoxO1 인산화 수준에 대한 화합물 1 및 17의 효과의 측정
AML-12 세포를 24시간 동안 화합물 1 또는 화합물 17의 상이한 농도로 처리하였다. 그 다음, 세포를 프로테아제 및 포스파타제 억제제를 함유하는 용해 버퍼(50 mM Tris, 150 mM KCl, EDTA 1mM, NP40 1%) 중에 용해시키고, SDS-PAGE/웨스턴 블롯으로 분석하였다. 차단 및 항체 배양을 5% 밀크(milk) 중에 수행하였다. 존재하는 각각의 단백질을 이의 특이적인 항체로 검출하였다. 튜불린 항체는 시그마 인크(Sigam Inc)로부터 입수하고, FoxO1 및 phopho-FoxO1(Ser256) 항체는 셀 시그날링으로부터 입수하였다. 항체 검출 반응은 X선 필름을 사용하는 향상된 화학발광(애드반스타(Advansta), 미국 캘리포니아주)으로 진행시켰다.
Ser256에서 FoxO1 인산화는 이의 핵 수출을 야기하고, 이의 전사 인자 활성의 억제를 야기한다. 화합물 1 및 17의 용량 증가에 따른 Ser256에서 FoxO1 인산화의 감소가 관찰되었고(도 6), 이는 핵-전좌 FoxO1의 증가, 및 따라서 증가된 FoxO1 전사 활성을 나타낸다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 당해 기재내용이 속하는 분야의 숙련가에게 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 명세서에서, 단수형은 또한 문맥에서 달리 명백하게 지시되지 않는 한, 복수형을 포함한다. 본원에 기재된 것들과 유사하거나 동등한 방법 및 물질이 본 발명의 기재내용의 실시 및 시험에서 사용될 수 있음에도 불구하고, 적합한 방법 및 물질이 하기에 기재된다. 본원에 언급된 모든 공개문헌, 특허 출원, 특허, 및 다른 참조문헌은 참조로서 본원에 명백하게 포함된다. 본원에 기재된 참조문헌은 청구된 기재내용에 대한 선행 기술인 것으로 인정되는 것이 아니다. 충돌하는 경우, 정의를 포함한 본 발명의 명세서가 지배할 것이다. 추가로, 물질, 방법, 및 예시는 오직 설명적인 것이고 제한을 의도하지 않는다.
실시예 49: 예시된 화합물의 합성
Figure 112017029833142-pct00083
문헌 [Hirose M, et al., "Design and synthesis of novel DFG-out RAF/vascular endothelial growth factor receptor 2(VEGFR2) inhibitors: 3. Evaluation of 5-amino-linked thiazolo[5,4-d]pyrimidine and thiazolo[5,4-b]pyridine derivatives." Bioorg. Med. Chem . 2012, 15;20(18):5600-15]을 참조한다.
Figure 112017029833142-pct00084
문헌 [Clift MD, Silverman RB., "Synthesis and evaluation of novel aromatic substrates and competitive inhibitors of GABA aminotransferase," Bioorg. Med. Chem. Lett, . 2008, 15;18(10):3122-5]을 참조한다.
Figure 112017029833142-pct00085
문헌 [A. M. El-Reedy, A. O. Ayyad and A. S. Ali, "Azolopyrimidines and pyrimidoquinazolines from 4-chloropyrimidines," J. Het. Chem. 1989, 26, 313-16]을 참조한다.
Figure 112017029833142-pct00086
문헌 [Iwahashi M, et al., "Design and synthesis of new prostaglandin D2 receptor antagonists," Bioorg. Med. Chem . 2011, 19(18):5361-71]을 참조한다.
Figure 112017029833142-pct00087
미국 제2008/004,302(A1)호; 및 미국 제8,716,470(B2)호를 참조한다.
등가물
당해 분야의 숙련가는 본원에 기재된 특정한 실시양태 및 방법에 대한 많은 등가물을 단지 일상적인 실험을 사용하여 알아내거나 알아낼 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 본 발명의 기재내용의 범위에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (44)

  1. 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 호변이성체:
    Figure 112022016338492-pct00119

    상기 식에서,
    X는 O, OH, 또는 Cl이고;
    L은 -(CH2)mY(CH2)p-이고;
    Y는 O, N 또는 S(O)q이고;
    R1은 C6-C10 아릴이고, 여기서 아릴은 Ra 및 Rb로 치환되고, 하나 이상의 Re로 임의로 치환되며;
    Ra 및 Rb 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 -(CH2)rCO2Rx, -OCH2CO2Rx, -(CH2)r테트라졸, -(CH2)r옥사디아졸론, -(CH2)r테트라졸론, -(CH2)r티아디아졸롤, -(CH2)r이속사졸-3-올, -(CH2)rP(O)(OH)ORx, -(CH2)rS(O)2OH, -(CH2)rC(O)NHCN, 또는 -(CH2)rC(O)NHS(O)2알킬이고;
    Rc는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐, -CN, -ORx, -CO2Rx, 또는 NO2이고;
    Rd는 메틸, 5 내지 10원의 아릴, 5 또는 6원의 헤테로아릴, 또는 5 또는 6원의 카보사이클이고, 여기서 각각의 5 내지 10원의 아릴, 5 또는 6원의 헤테로아릴, 또는 5 또는 6원의 카보사이클은 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, -OH, CN, 및 아미노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환 또는 비치환되고;
    각각의 Rx는 독립적으로 각각의 경우에 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
    각각의 Re는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, -ORy, C1-C6 할로알킬, -NHRz, -OH, 또는 -CN이고;
    Rf는 H이거나 존재하지 않고;
    각각의 Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
    각각의 m은 0, 1 또는 2이고, p는 1 또는 2이며, 여기서 m + p < 3이고;
    q는 0, 1, 또는 2이고;
    r은 0 또는 1이고;
    점선은 선택적인 이중 결합이고;
    단, X가 O이고, L이 -SCH2-이고, Rd가 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, -OH, CN, 및 아미노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환 또는 비치환된 페닐인 경우, Rc는 -CN이 아니고; X가 O이고, L이 -SCH2-이고, Rd가 메틸인 경우, Rc는 C1-C6 알킬이 아니고; X가 O이고, L이 -SCH2-이고, Rd가 2-푸릴인 경우, Rc는 -CN이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 Ia로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 호변이성체:
    Figure 112020090551129-pct00120
  3. 제1항에 있어서, 화학식 Ib로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112020090551129-pct00121

    상기 식에서,
    n은 0, 1, 2, 또는 3이다.
  4. 제1항에 있어서,
    Ra 및 Rb 중 하나가 수소이고, 다른 하나가 CO2Rx, CH2CO2Rx, 테트라졸, 또는 옥사디아졸론이고;
    Rc가 할로겐, -CN, -ORx, 또는 C1-C6 알킬이고;
    Rd가 메틸, 5 내지 10원의 아릴, 5 또는 6원의 헤테로아릴, 또는 5 또는 6원의 카보사이클이고, 여기서 각각의 5 내지 10원의 아릴, 5 또는 6원의 헤테로아릴, 또는 5 또는 6원의 카보사이클은 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, -OH, CN, 및 아미노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환 또는 비치환되고;
    Rx가 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
    각각의 Re가 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, -ORy, C1-C6 할로알킬, -NHRz, -OH, 또는 -CN이고;
    각각의 Ry 및 Rz가 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
    단, Rd가 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, -OH, CN, 및 아미노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환 또는 비치환된 페닐인 경우, Rc는 -CN이 아니고; Rd가 2-푸릴인 경우, Rc는 -CN이 아닌 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 화학식 II로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112022016338492-pct00122
    .
  6. 제5항에 있어서, Rc가 할로겐, -CN, -ORx, 또는 C1-C6 알킬이고, Rd가 메틸, 5 내지 10원의 아릴, 5 또는 6원의 헤테로아릴, 또는 5 또는 6원의 카보사이클이고, 여기서 각각의 5 내지 10원의 아릴, 5 또는 6원의 헤테로아릴, 또는 5 또는 6원의 카보사이클은 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, -OH, CN, 및 아미노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환 또는 비치환되고, Rx가 수소 또는 C1-C6 알킬인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, Rc가 -CN 또는 할로겐인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, Rd가 메틸, 사이클로헥실, 피리디닐, 티아졸릴, 페닐, 또는 티에닐인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, Rd가 메틸, 사이클로헥실, 피리디닐, 티아졸릴, 티에닐, 또는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, -OH, CN, 및 아미노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환 또는 비치환된 페닐인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, Ra가 수소, CH2CO2H, 테트라졸, 또는 옥사디아졸론(1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온)인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, Rb가 수소, CH2CO2H, 테트라졸, 또는 옥사디아졸론(1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온)인 화합물.
  12. 제3항에 있어서, n이 0인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 화학식 III으로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112022016338492-pct00123
    .
  14. 제13항에 있어서,
    Ra 및 Rb 중 하나는 수소이고, 다른 하나가 -(CH2)rCO2Rx, -OCH2CO2Rx, -(CH2)r테트라졸, -(CH2)r옥사디아졸론, -(CH2)r테트라졸론, -(CH2)r티아디아졸롤, -(CH2)r이속사졸-3-올, -(CH2)rP(O)(OH)ORx, -(CH2)rS(O)2OH, -(CH2)rC(O)NHCN, 또는 -(CH2)rC(O)NHS(O)2알킬이고;
    Rc가 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐, -CN, -ORx, -CO2Rx, 또는 NO2이고;
    Rd가 메틸, 5 내지 10원의 아릴, 5 또는 6원의 헤테로아릴, 또는 5 또는 6원의 카보사이클이고, 여기서 각각의 5 내지 10원의 아릴, 5 또는 6원의 헤테로아릴, 또는 5 또는 6원의 카보사이클은 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, -OH, CN, 및 아미노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환 또는 비치환되고;
    각각의 Rx가 독립적으로 각각의 경우에 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
    각각의 Re가 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, -ORy, C1-C6 할로알킬, -NHRz, -OH, 또는 -CN이고;
    각각의 Ry 및 Rz가 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
    n이 0, 1, 2, 또는 3인 화합물.
  15. 하기 화학식 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112022016338492-pct00124

    Figure 112022016338492-pct00125
    .
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  18. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 하나 이상의 화합물의 치료학적 유효량을 포함하는, 감소된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+) 수준과 관련된 질환 또는 장애를 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상체에서 α-아미노-β-카복시뮤코네이트-ε-세미알데히드 데카복실라제(ACMSD) 기능부전과 관련된 질환 또는 장애를 치료하거나, 예방하거나 또는 이의 위험을 감소시키기 위한 약제학적 조성물.
  19. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 하나 이상의 화합물의 치료학적 유효량을 포함하는, 감소된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+) 수준과 관련된 질환 또는 장애를 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상체에서 감소된 NAD+ 수준과 관련된 질환 또는 장애를 치료하거나, 예방하거나 또는 이의 위험을 감소시키기 위한 약제학적 조성물.
  20. 세포내 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+)를 증가시키는 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 하나 이상의 화합물의 치료학적 유효량을 포함하는, 대사 장애를 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상체에서 미토콘드리아 기능부전과 관련된 장애를 치료하거나, 예방하거나 또는 이의 위험을 감소시키기 위한 약제학적 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 미토콘드리아 기능부전과 관련된 상기 장애가 유전성 미토콘드리아 질환, 흔한 대사 장애, 신경퇴행성 질환, 노화 관련 장애, 신장 장애, 또는 만성 염증성 질환인 약제학적 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 흔한 대사 장애가 비만 또는 II형 당뇨병인 약제학적 조성물.
  23. 세포내 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+)를 증가시키는 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 하나 이상의 화합물의 치료학적 유효량을 포함하는, 대사 장애를 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상체에서 산화적 대사를 촉진하기 위한 약제학적 조성물.
  24. ACMSD에 의해 매개된 질환 또는 병태를 치료하기 위한 약제의 제조 방법으로서, 약제가 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 것인, ACMSD에 의해 매개된 질환 또는 병태를 치료하기 위한 약제의 제조 방법.
  25. ACMSD에 의해 매개된 질환 또는 병태를 치료하기 위한 방법에 사용하기 위한 약제학적 조성물로서, 약제가 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 것인, ACMSD에 의해 매개된 질환 또는 병태를 치료하기 위한 방법에 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  26. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, α-아미노-β-카복시뮤코네이트-ε-세미알데히드 데카복실라제(ACMSD) 기능부전과 관련된 질환 또는 장애를 치료하거나, 예방하거나 또는 이의 위험을 감소시키기 위한 약제학적 조성물.
  27. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 감소된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+) 수준과 관련된 질환 또는 장애를 치료하거나, 예방하거나 또는 이의 위험을 감소시키기 위한 약제학적 조성물.
  28. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 미토콘드리아 기능부전과 관련된 장애를 치료하거나, 예방하거나 또는 이의 위험을 감소시키기 위한 약제학적 조성물.
  29. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 산화적 대사를 촉진하기 위한 약제학적 조성물.
  30. 하기 화학식 중 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 포함하는, 대상체에서 α-아미노-β-카복시뮤코네이트-ε-세미알데히드 데카복실라제(ACMSD) 기능부전과 관련된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 약제학적 조성물:
    Figure 112020090551129-pct00126

    Figure 112020090551129-pct00127
    .
  31. 제18항에 있어서, α-아미노-β-카복시뮤코네이트-ε-세미알데히드 데카복실라제(ACMSD) 기능부전과 관련된 상기 질환 또는 장애가 유전성 미토콘드리아 질환, 흔한 대사 장애, 신경퇴행성 질환, 노화 관련 장애, 신장 장애, 만성 염증성 질환, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 또는 비알코올성 지방간염(NASH)인 약제학적 조성물.
  32. 제19항에 있어서, 감소된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+) 수준과 관련된 상기 질환 또는 장애가 유전성 미토콘드리아 질환, 흔한 대사 장애, 신경퇴행성 질환, 노화 관련 장애, 신장 장애, 만성 염증성 질환, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 또는 비알코올성 지방간염(NASH)인 약제학적 조성물.
  33. 제20항에 있어서, 미토콘드리아 기능부전과 관련된 상기 장애가 유전성 미토콘드리아 질환, 흔한 대사 장애, 신경퇴행성 질환, 노화 관련 장애, 신장 장애, 만성 염증성 질환, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 또는 비알코올성 지방간염(NASH)인 약제학적 조성물.
  34. 제23항에 있어서, 산화적 대사의 촉진이 유전성 미토콘드리아 질환, 흔한 대사 장애, 신경퇴행성 질환, 노화 관련 장애, 신장 장애, 만성 염증성 질환, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 또는 비알코올성 지방간염(NASH)과 관련된 것인 약제학적 조성물.
  35. 제26항에 있어서, α-아미노-β-카복시뮤코네이트-ε-세미알데히드 데카복실라제(ACMSD) 기능부전과 관련된 상기 질환 또는 장애가 유전성 미토콘드리아 질환, 흔한 대사 장애, 신경퇴행성 질환, 노화 관련 장애, 신장 장애, 만성 염증성 질환, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 또는 비알코올성 지방간염(NASH)인 약제학적 조성물.
  36. 제27항에 있어서, 감소된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+) 수준과 관련된 상기 질환 또는 장애가 유전성 미토콘드리아 질환, 흔한 대사 장애, 신경퇴행성 질환, 노화 관련 장애, 신장 장애, 만성 염증성 질환, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 또는 비알코올성 지방간염(NASH)인 약제학적 조성물.
  37. 제28항에 있어서, 미토콘드리아 기능부전과 관련된 상기 장애가 유전성 미토콘드리아 질환, 흔한 대사 장애, 신경퇴행성 질환, 노화 관련 장애, 신장 장애, 만성 염증성 질환, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 또는 비알코올성 지방간염(NASH)인 약제학적 조성물.
  38. 제29항에 있어서, 산화적 대사의 촉진이 유전성 미토콘드리아 질환, 흔한 대사 장애, 신경퇴행성 질환, 노화 관련 장애, 신장 장애, 만성 염증성 질환, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 또는 비알코올성 지방간염(NASH)과 관련된 것인 약제학적 조성물.
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