JP2015503552A - チロシンキナーゼ阻害剤としての新規イミダゾピリジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は水素、ハロゲンまたはCNであり;
XはO、NH、CH2、S、SOまたはSO2であり;
Yはフェニルまたはピリジルであり;
Zは
nは0〜4の整数であり;
R2は、各々独立して、水素、C1−6アルコキシまたはジ(C1−6アルキル)アミノメチルであり;および
Wはフェニルまたはピリジルであって、それらは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、アミノ、C1−6アルキルアミノ、C1−6アルキルヘテロサイクルアミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、ジ(C1−6アルキル)カルバモイル、C1−6アルキルヘテロサイクルカルバモイル、C1−6アルキルヘテロサイクルC1−6アルキル、スルファモイル、C1−6アルキルスルファニル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルコキシ、カルボキシル、ヘテロサイクル、C1−6アルキルヘテロサイクル、ヒドロキシヘテロサイクル、 ヒドロキシC1−6アルキルヘテロサイクル、C1−6アルコキシC1−6アルキルヘテロサイクル、ヘテロサイクルオキシ、ヘテロサイクルC1−6アルキル、ヘテロサイクルアミノC1−6アルキル、ヘテロサイクルカルボニル、およびヘテロサイクル−C1−6アルキルカルボニルからなる群より選択される1または複数の置換基で置換され、ここで該ヘテロサイクルは、独立して、N、OおよびSより独立して選択される1または複数のヘテロ原子を含む3〜8員の飽和単環式ヘテロ環である]
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩が提供される。
N−(3−(6−クロロ−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド;
N−(3−(6−クロロ−2−(4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド;
N−(3−(6−クロロ−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド;
N−(3−(6−クロロ−2−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド;
N−(3−(6−クロロ−2−(4−(1−メチルピペリジン−4−イルアミノ)フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド;
N−(3−(6−クロロ−2−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド;
N−(3−(6−クロロ−2−(4−(メチルスルフィニル)フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド;
4−(7−(3−アクリルアミドフェノキシ)−6−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−N,N−ジメチルベンズアミド;
4−(7−(3−アクリルアミドフェノキシ)−6−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−安息香酸;
4−(7−(3−アクリルアミドフェノキシ)−6−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド;
N−(3−(6−クロロ−2−(4−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド;
N−(3−(6−クロロ−2−(4−((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド;
N−(3−(6−クロロ−2−(4−((エチル(メチル)アミノ)メチル)フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド;
N−(3−(6−クロロ−2−(4−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド;
N−(3−(6−クロロ−2−(4−(ピペリジン−1−イルメチル)フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド;
N−(3−(6−クロロ−2−(4−(モルホリノメチル)フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド;
N−(3−(6−クロロ−2−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド;
N−(3−(6−クロロ−2−(4−メトキシフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド;
N−(3−(6−クロロ−2−(ピリジン−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド;および
N−(3−(2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド。
次の実施例は、本発明の好ましい実施態様を説明するのに提供されるが、本発明の範囲を限定することを意図とするものではない。
N,N−ジメチルホルムアミド(30mL)を工程6で得られたN−(3−((2,3−ジアミノ−5−クロロピリジン−4−イル)オキシ)フェニル)アクリルアミド(1.25g、0.004モル)および工程7で得られた4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアルデヒド(0.83g、0.004モル)に添加した。塩化第二鉄(0.033g、0.123ミリモル)を該混合物に加え、つづいて120℃で6時間攪拌した。ジクロロメタンを該反応溶液に添加し、水で数回洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸留させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=20:1(v:v))に付して分離し、表記化合物(0.8g、収率:40%)を得た。
MS(ESI+):m/z=489.2[M+H]+
上記の工程1で得られる4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ベンズアルデヒドおよび実施例1の工程6で得られるN−(3−((2,3−ジアミノ−5−クロロピリジン−4−イル)オキシ)フェニル)アクリルアミドを用いることを除いて、実施例1の工程8の操作を繰り返し、実施例2の化合物を得た。
MS(ESI+):m/z=490.2[M+H]+
W−COHで表される種々のアルデヒド誘導体(Wは上記と同意義である)が、実施例1の工程7で得られる4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアルデヒド、または実施例2の工程1で得られる4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ベンズアルデヒドを調製する方法と同一または同様の方法を用いて調製され、ついで実施例1の工程8の操作を繰り返し、表1に示される実施例3〜19の化合物を得た。
実施例1の工程1で使用される2−アミノ−4−クロロピリジンの代わりに2−アミノピリジンを用いることを除いて、実施例1の操作を繰り返し、表1に示される実施例20の化合物を得た。
一般的方法に従って、以下の表2に示される次の処方の組成物を用い、活性成分として実施例1〜20で調製される各化合物を使用することにより、経口投与用の単一錠剤を調製した。
一般的方法に従って、以下の表3に示される次の処方の組成物を用い、活性成分として実施例1〜20で調製される各化合物を使用することにより、経口投与用のハードゼラチンカプセルを調製した。
一般的方法に従って、以下の表4に示される次の処方の組成物を用い、活性成分として実施例1〜20で調製される各化合物を使用することにより、注射用医薬製剤を調製した。しかしながら、式(I)の化合物の塩を活性成分として用いた場合には、pH値を調整しなかった。
一般的方法に従って、以下の表5に示される次の処方の組成物を用い、活性成分として実施例1〜20で調製される各化合物を使用することにより、注射用医薬製剤を調製した。
実施例1〜20で調製した化合物をJAK3およびBTK阻害活性について試験した。キナーゼ阻害活性をZ−Lyte Kinase Assay Kit(インビトロジェン社(Invitrogen))を用いて測定し、JAK3およびBTK酵素はインビトロジェン社より購入した(PV3855、PV3190)。
Claims (10)
- 式(I):
R1は水素、ハロゲンまたはCNであり;
XはO、NH、CH2、S、SOまたはSO2であり;
Yはフェニルまたはピリジルであり;
Zは
nは0〜4の整数であり;
R2は、各々独立して、水素、C1−6アルコキシまたはジ(C1−6アルキル)アミノメチルであり;および
Wはフェニルまたはピリジルであって、それらは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、アミノ、C1−6アルキルアミノ、C1−6アルキルヘテロサイクルアミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、ジ(C1−6アルキル)カルバモイル、C1−6アルキルヘテロサイクルカルバモイル、C1−6アルキルヘテロサイクルC1−6アルキル、スルファモイル、C1−6アルキルスルファニル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルコキシ、カルボキシル、ヘテロサイクル、C1−6アルキルヘテロサイクル、ヒドロキシヘテロサイクル、ヒドロキシC1−6アルキルヘテロサイクル、C1−6アルコキシC1−6アルキルヘテロサイクル、ヘテロサイクルオキシ、ヘテロサイクルC1−6アルキル、ヘテロサイクルアミノC1−6アルキル、ヘテロサイクルカルボニル、およびヘテロサイクル−C1−6アルキルカルボニルからなる群より選択される1または複数の置換基で置換され、ここで該ヘテロサイクルは、独立して、N、OおよびSより独立して選択される1または複数のヘテロ原子を含む3〜8員の飽和単環式ヘテロ環である]
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。 - N−(3−(6−クロロ−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド;
N−(3−(6−クロロ−2−(4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド;
N−(3−(6−クロロ−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド;
N−(3−(6−クロロ−2−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド;
N−(3−(6−クロロ−2−(4−(1−メチルピペリジン−4−イルアミノ)フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド;
N−(3−(6−クロロ−2−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド;
N−(3−(6−クロロ−2−(4−(メチルスルフィニル)フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド;
4−(7−(3−アクリルアミドフェノキシ)−6−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−N,N−ジメチルベンズアミド;
4−(7−(3−アクリルアミドフェノキシ)−6−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−安息香酸;
4−(7−(3−アクリルアミドフェノキシ)−6−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド;
N−(3−(6−クロロ−2−(4−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド;
N−(3−(6−クロロ−2−(4−((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド;
N−(3−(6−クロロ−2−(4−((エチル(メチル)アミノ)メチル)フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド;
N−(3−(6−クロロ−2−(4−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド;
N−(3−(6−クロロ−2−(4−(ピペリジン−1−イルメチル)フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド;
N−(3−(6−クロロ−2−(4−(モルホリノメチル)フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド;
N−(3−(6−クロロ−2−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド;
N−(3−(6−クロロ−2−(4−メトキシフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド;
N−(3−(6−クロロ−2−(ピリジン−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド;および
N−(3−(2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド。
からなる群より選択される、請求項1記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - 請求項1に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を活性成分として含む、炎症疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患または過増殖性疾患、免疫介在性疾患、癌あるいは腫瘍の予防または治療用の医薬組成物。
- 炎症疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患または過増殖性疾患、免疫介在性疾患、癌および腫瘍が、ヤヌスキナーゼ3(JAK3)、ブルトンチロシンキナーゼ(BTK)、IL−2誘発性T細胞キナーゼ(ITK)、静止リンパ球キナーゼ(RLK)および骨髄チロシンキナーゼ(BMX)からなる群より選択される1または複数のキナーゼによりもたらされる、請求項4記載の医薬組成物。
- 炎症疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患または過増殖性疾患、免疫介在性疾患、癌あるいは腫瘍が、異常に活性化されたT−リンパ球、B−リンパ球またはその両方によりもたらされる、請求項4記載の医薬組成物。
- 炎症疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患または過増殖性疾患、あるいは免疫介在性疾患が、関節炎、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、骨関節炎、若年性関節炎、他の関節炎状態、紅斑性狼瘡、全身性エリテマトーデス(SLE)、皮膚関連性疾患、乾癬、湿疹、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、疼痛、肺障害、肺炎、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、肺サルコイドーシス、慢性肺炎症疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、循環器疾患、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、うっ血性心不全、心臓の再灌流傷害、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性大腸症候群、喘息、シェーグレン症候群、自己免疫甲状腺疾患、蕁麻疹、多発性硬化症、強皮症、同種移植の拒絶反応、異種移植、突発性血小板減少性紫斑病(ITP)、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病に伴う疾患、炎症、骨盤内炎症性疾患、アレルギー性鼻炎、アレルギー性気管支炎、アレルギー性副鼻腔炎、白血病、リンパ腫、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、骨髄腫、急性リンパ系白血病(ALL)、慢性リンパ系白血病(CLL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、有毛細胞白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性腫瘍(MPN)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫および濾胞性リンパ腫からなる群より選択される、請求項4記載の医薬組成物。
- 細胞シグナル伝達阻害剤、有糸***阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入剤、トポイソメラーゼ阻害剤、免疫治療剤、抗ホルモン剤およびそれらの混合物からなる群より選択される、抗癌剤をさらに含む、請求項4記載の医薬組成物。
- ステロイド、メトトレキセート、レフルノミド、抗TNFα剤、カルシニュリン阻害剤、抗ヒスタミン剤およびそれらの混合物からなる群より選択される、別の薬物をさらに含む、請求項4記載の医薬組成物。
- 哺乳動物における炎症疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患または過増殖性疾患、免疫介在性疾患、癌あるいは腫瘍の予防または治療方法であって、該哺乳動物に請求項1に記載の有効量の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与する工程を含むことを特徴とする、方法。
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