WO2014114186A1 - Jnk抑制剂 - Google Patents

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WO2014114186A1
WO2014114186A1 PCT/CN2014/000089 CN2014000089W WO2014114186A1 WO 2014114186 A1 WO2014114186 A1 WO 2014114186A1 CN 2014000089 W CN2014000089 W CN 2014000089W WO 2014114186 A1 WO2014114186 A1 WO 2014114186A1
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alkyl
membered
cycloalkyl
alkoxy
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PCT/CN2014/000089
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English (en)
French (fr)
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李丽
张艳
钱林艺
张敏
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山东亨利医药科技有限责任公司
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the invention belongs to the technical field of medicine, and particularly relates to a JNK inhibitor, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof, a preparation method of the compound, a pharmaceutical preparation containing the same, and a preparation and treatment of the compound and/or prevention thereof Use in drugs for ischemia-reperfusion injury, diabetes, neurodegenerative diseases, chronic inflammation, pulmonary fibrosis, liver fibrosis, fatty liver or cirrhosis.
  • JNK also known as stress-activated kinases (SAPK) was a mitogen-activated protein kinase in 1990 and is one of the major members of the MAPK family.
  • the mitogen-activated protein kinase (MAPK) is a serine/threonine protein kinase widely found in the cells of L-like animals.
  • ERK 1/2 Extracellular signal-regu lated kinase 1/2
  • JNK c-Jun N-terminal kinase
  • JNK extracellular signal-regu lated kinase 1/2
  • JNK c-Jun N-terminal kinase
  • the JNK gene has three subtypes, JNK1, JNK2 and JNK3, which are formed by selective shearing.
  • JNK1 and JNK2 are widely expressed in tissues, while JNK3 is expressed only in the brain, heart and testis.
  • Each JNKL can encode a protein product of 46 and 54 kD.
  • the three JNK isoforms activate, bind and phosphorylate different protein substrates in different ways.
  • the JNK signaling pathway can be mediated by cytokines [such as tumor necrosis factor ⁇ (TNFa), interleukin 1, IL-1, epidermal growth factor (EGF)], and some G protein pairs.
  • cytokines such as tumor necrosis factor ⁇ (TNFa), interleukin 1, IL-1, epidermal growth factor (EGF)
  • Recombinant receptors, stress such as ionizing radiation, osmotic pressure, heat shock and oxidative damage
  • stress such as ionizing radiation, osmotic pressure, heat shock and oxidative damage
  • other factors activate, participate in cell proliferation and differentiation, cell morphology maintenance, cytoskeletal construction, apoptosis and cell malignant transformation Learn the reaction.
  • Dysfunction of the JNK signaling pathway can cause ischemia, reperfusion injury, chronic inflammation, neurodegenerative changes, diabetes and tumors.
  • a typical mitogen-activated protein kinase (MAPK) signaling pathway includes three consecutive enzymatic reactions, namely MAPKKKs ⁇ MAPKKs ⁇ MAPKs.
  • JNKs MAPKKs directly upstream kinases MKK4 and currently recognized only MKK7, TXY sequence MKK activation of JNK dual phosphorylation sites, MKK4 and MKK. 7 of threonine residue 183 (Thrl83) by phosphorylation sequence and TXY
  • the 185 tyrosine residue (Tyrl85) activates JNK, causing various biological responses such as cell proliferation and differentiation, apoptosis and malignant transformation.
  • the regulation of the signaling pathway is an extremely complex system. There are two different mechanisms for the regulation of the JN signaling pathway. One is to identify the sequence between MKKK and MKK and between MKK and MAPK. The second is that the scaffold protein assembles the MKKK-MKK-MAPK module into Protein complex. MAPK by conservative order The column is docked with a specific upstream molecule MKK and a substrate such as c-Jun, ATF2, and the like. In all MAPKs (including JK), a group of negatively charged carboxy terminal amino acids are linked to the domain sequence of the kinase, which is called the common docking domain (CD) for ⁇ , ⁇ , specific substrate and docking protein binding.
  • CD common docking domain
  • Another conserved sequence is also used for the docking of MAPK.
  • the docking sites in MKK, substrate, MAPK and scaffold proteins share a common conserved sequence R/K-X4A-0A-X- 0B (0A and 0B are hydrophobic for leucine, isoleucine and valine) Residues).
  • R/K-X4A-0A-X- 0B (0A and 0B are hydrophobic for leucine, isoleucine and valine) Residues.
  • scaffold proteins Another aspect that controls the JK signaling pathway is the combination of signaling pathway complexes via scaffold proteins.
  • the scaffold protein itself has no catalytic function, but can encode docking sites and link MAPK module members MKKK, MKK and MAPK.
  • scaffold proteins interact with other proteins by interacting with SH2, SH3, PTB and other binding domains, which allow the MAPK signaling pathway complex in cells to localize to different sites.
  • Different activators allow scaffold proteins and specific MKKK to selectively activate MAPK with spatiotemporal dynamics.
  • JK-interacting prote ins binds to specific kinesin and MKKK m mixed lineage k inase (MLK); inhibitory protein ⁇ -arrestin is A cofactor for the phosphorylation of the G protein-coupled receptor; the multi-binding domain protein POSH (the majority of SH3s) contains multiple SH3 domains involved in the JNK signaling pathway in mammalian and Drosophila cell apoptosis; the adaptor protein C rk II is passed Adhesion factors bind to the JNK signaling pathway. Furthermore, MEKK1 not only binds to MKK4, but also binds to JNK1/2, indicating that it itself has a scaffold-like effect.
  • JNK inhibitors Knockout of the target homologous recombination gene in the mouse model, resulting in the loss of expression of different JNK or its upstream regulatory molecules, thereby affecting its role in physiology and disease. JNK signaling pathway is further demonstrated by JNK inhibitors in different diseases. The important role. JNK inhibitors inhibit cell death caused by ischemia and other stress-induced apoptosis, which shows great therapeutic potential. JNK inhibitors have been shown to be useful in the treatment or prevention of respiratory diseases (eg pulmonary fibrosis), lipids Fatty liver, liver fibrosis, cirrhosis, ischemia/reperfusion injury, chronic inflammatory diseases, neurodegenerative diseases, diabetes and tumors.
  • respiratory diseases eg pulmonary fibrosis
  • lipids Fatty liver, liver fibrosis, cirrhosis ischemia/reperfusion injury
  • chronic inflammatory diseases eg. pulmonary fibrosis
  • JNK inhibitors are mainly polypeptides and small molecule compounds.
  • WO2005025567 and WO2006076595 have all justified the role of novel JNK small molecule inhibitors in various therapeutic fields.
  • JNK inhibitors listed on the market. Therefore, it is necessary to develop more JNK inhibitor structure types, and select compounds with good efficacy and safety for respiratory diseases, fatty liver, liver fibrosis, and cirrhosis. , the treatment of chronic inflammatory diseases.
  • AS-602801 is a drug developed by Merck for the treatment of fibrosis and is currently in clinical phase II.
  • the structural formula is as follows:
  • X and Y are each independently N or CR 1 , wherein at least one of X and Y is N;
  • Z, W, U, G are independently N or CR 1 , wherein at least one of Z, W, U, G is N;
  • R 1 and R 2 are each independently hydrogen, sulfonyl, halogen, C 1-6 alkyl, halo C alkyl, C 1-6 alkoxy, amino, hydroxy, C 2 - 6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, 6-14 membered aryl, 5-14 membered heteroaryl, 3-14 membered cycloalkyl, 3-14 membered heterocycloalkyl;
  • n is selected from 0, 1, 2 or 3;
  • L is a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, -N(R a R b ), a 6-14 membered aryl group which is unsubstituted or substituted with at least one R 3 , and a 5-14 membered heteroaryl group.
  • cycloalkyl group a 3-14 membered cycloalkyl group, a 3-14 membered heterocycloalkyl group, a 7-12 membered spirocyclic group, a 7-12 membered bridged ring group, wherein the cycloalkyl group, heterocycloalkyl group, aryl group or a heteroaryl group can be fused to an additional 1-2 cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl groups; O
  • R 3 is / ⁇ ! ⁇ or ⁇ :, r4 , where m is selected from 0, 1, 2 or 3,
  • R 4 is sulfonyl, halogen, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, -C(0)N(R a R b ), -N(R a R b ), C 1-6 Alkoxy, amino, cyano, hydroxy, C 2-6 alkenyl, C 2 -6 alkynyl, 6-14 membered aryl, 5-14 membered heteroaryl unsubstituted or substituted by at least one R 5 a 3-14 membered cycloalkyl group, a 3-14 membered heterocycloalkyl group, a 7-12 membered spirocyclic group, a 7-12 membered bridged ring group, wherein the cycloalkyl group, heterocycloalkyl group, aryl group or heterocyclic group
  • the aryl group may be fused to another 1-2 cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl groups, and any CH 2 of the
  • R 5 is sulfonyl, halogen, C 1-6 alkyl, halo C 6 alkyl, -6 alkoxy, -C(0)-0-Ci -6 alkyl, -C-Cw alkyl, - (CHz C -O-Cw alkyl, -(CH pOC ⁇ alkyl, -(C3 ⁇ 4) p -C(0)N(R a R b ), -(CH 2 ) p -OH, , , hydroxy, C 2 -6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, 3-14 membered cycloalkyl, 6-14 membered aryl or 3-14 membered heterocycloalkyl;
  • R a and R b are each independently hydrogen, d. 6 alkyl, -(C 3 ⁇ 4) p -OC 1-6 alkyl or 6-14 member aryl C 6 alkyl.
  • p is selected from 1, 2, 3 or 4.
  • X and Y are each independently N or CR 1 , wherein at least one of X and Y is N;
  • Z, W, U, G are independently N or CR 1 , wherein at least one of Z, W, U, G is N;
  • R 1 and R 2 are each independently hydrogen, sulfonyl, halogen, d- 6 alkyl, C 1-6 alkoxy, cyano, hydroxy, C 2 -6 alkenyl, C 2 -6 alkynyl, 6- 14-membered aryl;
  • n is selected from 0, 1, 2 or 3;
  • L is d. 6 alkyl, d. 6 alkoxy, -N(R a R b ), unsubstituted or substituted by at least one R 3 6-14 membered aryl, 5-14 membered heteroaryl, a 3-14 membered cycloalkyl group, a 3-14 membered heterocycloalkyl group, wherein the cycloalkyl group, heterocycloalkyl group, aryl group or heteroaryl group may be bonded to another 1-2 cycloalkyl groups, heterocycloalkyl groups , aryl or heteroaryl fused;
  • R 4 is a sulfonyl group, a halogen, a C 1-6 alkyl group, a halogenated C 1-6 alkyl group, -C(0)N(R a R b ), -N(R a R b ), d_ 6 alkoxylate a 6-14 membered aryl group, a 5-14 membered heteroaryl group, a 3-14 membered cycloalkyl group, a 3-14 membered heterocycloalkane, which is unsubstituted or substituted with at least one R 5 group, amino group, cyano group, hydroxy group a 7-12 membered spiro group, a 7-12 membered bridged ring group, wherein the cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl group can be combined with another 1-2 cycloalkyl groups, heterocycloalkanes a aryl, aryl or heteroaryl group can be combined with another
  • R 5 is sulfonyl, halogen, C 1-6 alkyl, halo C 6 alkyl, C 1-6 alkoxy, -C(0)-0-C 1-6 alkyl, -COC alkane , -(CH 2 ) p -C(0)-0-C 1-6 alkyl, -(CH 2 ) p -0-C 1-6 alkyl, -(CH 2 ) p -C(0) N (R a R b), -.
  • R A and R B are each independently hydrogen, C 6 alkyl, -(CH 2 ) P -OC 1-6 alkyl, phenyl C 1-6 alkyl, and p is selected from 1, 2, 3 or 4.
  • X and Y are each independently N or CR 1 , wherein at least one of X and Y is N;
  • Z, W, U, G are independently N or CR 1 , wherein at least one of Z, W, U, G is N;
  • R 1 and R 2 are each independently hydrogen, sulfonyl, halogen, d. 6 alkyl, C 6 alkoxy, amino, cyano, hydroxy;
  • n is selected from 0, 1, 2 or 3;
  • L is d- 6 alkyl, d-6 alkoxy, -N(R a R b ), unsubstituted or at least substituted with one R 3 phenyl, quinolyl, 5-6 membered heteroaryl, 3 -8 membered cycloalkyl or 3-8 membered heterocycloalkyl;
  • R 3 is ⁇ " ⁇ or / R 4 ,
  • n is selected from 0, 1, 2 or 3
  • R 4 is a sulfonyl group, a halogen, a C 1-6 alkyl group, a halogenated C 1-6 alkyl group, -C(0)N(R a R b ), -N(R a R b ), an alkoxy group, Amino, cyano, hydroxy, 6-14 membered aryl, 5-14 membered heteroaryl, 3-14 membered cycloalkyl, 3-14 membered heterocycloalkyl, unsubstituted or substituted with at least one R 5 , Wherein the cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl group may be fused to an additional 1-2 cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl groups, 3-14 membered heterocycloalkane Any C3 ⁇ 4 of the base may be replaced by C(O);
  • R 5 is sulfonyl, halogen, -6 alkyl, halogenated d. 6 alkyl, C 1-6 alkoxy, -C(0)-0-Ci -6 Alkyl, -ccc -c ⁇ alkyl, -(CH 2 ) p -C(0)-0-d.
  • R a and R b are each independently hydrogen, ⁇ 6 alkyl, -(CH ⁇ p-OCw alkyl, benzyl or phenylethyl, and p is selected from 1, 2, 3 or 4.
  • X and Y are each independently N or CR 1 , wherein at least one of X and Y is N;
  • Z, W, U, G are independently N or CR 1 , wherein at least one of Z, W, U, G is N;
  • R 1 and R 2 are each independently hydrogen or alkyl
  • n is selected from 0, 1, 2 or 3;
  • L is d- 6 alkyl, C ⁇ 6 alkoxy, -N(R a R b ), unsubstituted or at least substituted with one R 3 phenyl, quinolyl, 5-6 membered heteroaryl, 3 -8 membered cycloalkyl or 3-8 membered heterocycloalkyl;
  • R 3 is / or / C, R4 , wherein m is selected from 0, 1, 2 or 3,
  • R 4 is sulfonyl, halogen, C 1-6 alkyl, -C(0)N(R a R b ), -N(R a R b ), d- 6 alkoxy, amino, cyano, hydroxy, a phenyl group, a 5-6 membered heteroaryl group, a 3-8 membered cycloalkyl group, a 3-8 membered heterocycloalkyl group which is unsubstituted or substituted with at least one R 5 , wherein the cycloalkyl group, heterocycloalkyl group a phenyl or heteroaryl group may be fused to another cycloalkyl, heterocycloalkyl, phenyl or heteroaryl group, and any CH 2 of the 3-8 membered heterocycloalkyl group may be substituted by C(O);
  • R 5 is C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, -C(0)-0-C 1-6 alkyl, -C(0)-C 1-6 alkyl, -(CH 2 ) p -C(0)-0-C 1-6 alkyl, -(C3 ⁇ 4) p -0-C 1-6 alkyl, -(CH 2 ) p -C(0)N(R a R b ) -(C3 ⁇ 4) p- OH, amino group, cyano group, hydroxy group, 3-8 membered ring fluorenyl group, phenyl group, 3- 8 membered heterocyclic fluorenyl group;
  • R A and R B are each independently hydrogen, C alkyl, -(C3 ⁇ 4) P -OC 1-6 alkyl, benzyl or phenylethyl; p is selected from 1, 2, 3 or 4.
  • X and Y are each independently N or CR 1 , wherein at least one of X and Y is N;
  • Z, W, U, and G are each independently N or CR 1 , wherein Z, W, U, G have at least 1 N is N;
  • R 1 and R 2 are each independently hydrogen and C 6 alkyl
  • n is selected from 0, 1, 2 or 3;
  • 1 ⁇ is ( ⁇ 6 alkyl, 6 alkoxy, -N(R a R b ), unsubstituted or substituted by at least one R 3 phenyl, quinolyl, 6-membered heteroaryl, 3-8 a cycloalkyl group or a 3-8 membered heterocycloalkyl group;
  • n is selected from 0, 1, 2 or 3
  • R 4 is a sulfonyl group, a halogen, ( ⁇ - 3 alkyl group, -C(0)N(R a R b ), -N(R a R b ), a C 1-6 alkoxy group, an amino group, a cyano group, a hydroxy group, a phenyl group which is unsubstituted or substituted with at least one R 5 , a 5-6 membered heteroaryl group, a 3-8 membered cycloalkyl group, a 3-8 membered heterocycloalkyl group or a 1,2,3,4-tetra Hydrogen isoquinolin-2-yl, wherein any CH 2 of a 3-8 membered heterocycloalkyl group may be substituted by C(O);
  • R 5 is c 1-6 alkyl, c 1-6 alkoxy, -c(o)-oc 1-6 alkyl, -c ⁇ -c ⁇ alkyl, Alkyl, -(CH 2 ) p -0-C 1-6 alkyl, -(CH 2 ) p -C(0)N(R a R b ), -(CH 2 ) p -OH, amino, cyanide Base or hydroxyl group;
  • R A and R B are each independently hydrogen, C alkyl, -(CH 2 ) P -OC 1-3 alkyl or benzyl, and p is selected from 1, 2 or 3.
  • X and Y are each independently N or CR 1 , wherein at least one of X and Y is N;
  • Z, W, U, G are independently N or CR 1 , wherein at least one of Z, W, U, G is N;
  • R 1 , R 2 are independently hydrogen, d. 6 alkyl
  • n is selected from 0, 1, 2 or 3;
  • R 3 is ⁇ R4 or
  • R 4 is a sulfonyl group, a halogen, a C 1-3 alkyl group, -C(0)N(R a R b ), -N(R a R b ), a C 1-6 alkoxy group, an amino group, a cyano group, a 5-6 membered heteroaryl group, a 3-8 membered heterocycloalkyl group or a 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl group which is unsubstituted or substituted with at least one R 5 , wherein 3 Any CH 2 of an 8- to 8-membered heterocycloalkyl group may be substituted by C(O);
  • R 5 is Ci -3 alkyl, Ci -6 alkoxy, -C(0)-0-Ci. 6 alkyl, -C(0)-Ci -3 alkyl, -(CH 2 )pC(0 -0-Ci. 3 alkyl, -(CH 2 ) p -0-C 1-3 alkyl, -(CH 2 ) p -C(0)N(R a R b ), -(CH 2 ) p- OH, amino, ⁇ J ⁇ or hydroxy;
  • R a and R b are each independently hydrogen, ( ⁇ 6 alkyl, -(CH 2 ) p -OCw alkyl or benzyl,
  • p is selected from 1, 2 or 3.
  • X and Y are each independently N or CR 1 , wherein at least one of X and Y is N;
  • Z, W, U, G are independently N or CR 1 , wherein at least one of Z, W, U, G is N;
  • R 1 and R 2 are each independently hydrogen, methyl or ethyl
  • n is selected from 0, 1 , 2 or 3 ;
  • L is alkyl, -N(R a R b ), unsubstituted or substituted with at least one R 3 phenyl, quinolyl, pyridyl, pyrimidinyl, cyclohexane, piperidinyl, tetrahydropyridyl Meryl, piperazinyl or morpholinyl;
  • R 3 is ⁇ R 4 or e , R4 ,
  • n is selected from 0 or 1
  • R 4 is a sulfonyl group, a halogen, a C 1-3 alkyl group, -C(0)N(R a R b ), -N(R a R b ), a pyridyl group which is unsubstituted or substituted with at least one R 5 , pyrazolyl, imidazolyl, pyrimidinyl, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl, morpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyrrole 2-keto;
  • R 5 is C 1-3 alkyl, C 1-6 alkoxy, -C(0)-0-C 1-6 alkyl, -C(0)-C 1-3 alkyl, -(CH 2 ) pC(0)-0-C 1 _ 3 alkyl, -(CH 2 ) p -0-C 1-3 alkyl, -(C3 ⁇ 4) p -C(0)N(R a R b ), - (CH 2 ) p -OH;
  • R a and R b are each independently hydrogen, C 1-6 alkyl, -(CH ⁇ -OCw alkyl or benzyl,
  • p is selected from 1, 2 or 3.
  • One of X and Y is N and the other is 0 1 .
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of claims 1 to 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer thereof, and one or more pharmaceutically acceptable carriers.
  • ischemia-reperfusion injury diabetes, neurodegenerative diseases, chronic inflammation (such as allergies, asthma, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, atherosclerosis, allergic conjunctivitis, a compound according to any one of claims 1 to 12, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or A stereoisomer thereof or a pharmaceutical composition of claim 13.
  • halogen means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • C ⁇ 6 alkyl refers to straight or branched chain alkyl group containing 1 to 6 carbon atoms, including, for example “d_ 5 alkyl", “the CM alkyl", “alkoxy Cw of Examples include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, 2-methylpropyl, 1-mercaptopropyl, 1,1-didecyl Ethyl, n-pentyl, 3-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1-mercaptobutyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, 4-decylpentyl, 3-methylpentyl Base, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimercaptobutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2- Dimethylbutyl, 1,3-dimethylbuty
  • ⁇ 6 6 alkenyl means a straight or branched or cyclic hydrocarbon group having 2 to 6 carbon atoms containing a double bond, and includes, for example, “C 2-5 alkenyl group”, CM alkenyl", “C 2-3 alkenyl", “C 3-6 cycloalkenyl, and the like; examples thereof include, but are not limited to, for example, vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-indole Vinyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-decyl-1-propanyl, 2-methylpropenyl,
  • alkynyl means a straight or branched hydrocarbon group having 3 to 3 carbon atoms, and includes, for example, "( 2 _ 5 alkynyl group), "Cw alkynyl group", C 2 _ 3 alkynyl group "and the like; examples thereof include, but are not limited to, ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-propynyl Yue-2-yl, 2- Pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-methyl-2-butynyl, 1-indolyl-3-butynyl, 2-methyl-3-butynyl, 1 , 1-dimercapto-2-propynyl, 1-ethyl-2-propynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, 1- Methy
  • C1-6 alkoxy means a " C1-6 alkyl-0-" group, wherein "Q- 6 alkyl” is as defined above, including, for example, “Cw alkoxy”","CMalkoxy”,”Cwalkoxy",etc.; examples thereof include, but are not limited to, decyloxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, Tert-butoxy, sec-butoxy, pentyloxy, neopentyloxy, hexyloxy and the like.
  • 3-14 membered cycloalkyl group means a cycloalkyl group having 3 to 14 carbon atoms, and includes, for example, “3-12 membered cycloalkyl group” and "3-10 membered cycloalkane”.
  • the "3-8 membered monocyclic cycloalkyl group” means a monocyclic cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, and includes, for example, "3-6 membered monocyclic cycloalkyl group", “5-8 membered single ring” Cycloalkyl", "5-6 membered monocyclic cycloalkyl”, etc.; examples thereof include, but are not limited to: cyclopropyl, cyclobutane, cyclopentanyl, cyclohexane, cycloheptyl, ring Octyl or the like; the "3-8 membered monocyclic cycloalkyl group, which may be further substituted by a C alkyl group, including but not limited to: nonylcyclopropane group, dimethylcyclopropane group, methylcyclobutene Alkyl, dinonylcyclobutane, decylcyclopentyl, dimethylcyclopentanyl, nonylcyclo
  • the "6-14 membered fused ring cycloalkyl group” means a fused ring cycloalkyl group formed by the two or more cyclic structures sharing two adjacent carbon atoms with each other, including, for example, "6-12 yuan fused ring naphthenic ",””8-12 membered fused ring cycloalkyl group", "7-10 membered fused ring cycloalkyl group”, etc.; examples thereof include, but are not limited to: bicyclo[3.1.0]hexane group, bicyclo[4.1 .0]heptyl, bicyclo[2.2.0]hexane, bicyclo[3.2.0]heptyl, bicyclo[4.2.0]octyl, octahydroindenyl, decahydronaphthyl, Tetrahydrophenanthyl and the like.
  • 6-14 membered aryl means an aromatic group having 6 to 14 carbon atoms, including, for example, “6-10 membered aryl group”; also includes “6-8 membered monocyclic aryl group” "And” 8-14 yuan fused ring aryl”.
  • the "6-8 membered monocyclic aryl group” includes, for example, a phenyl group.
  • the "8-14 membered fused ring aryl group” means that 8 to 14 carbon atoms and at least one ring are aromatic by two or more ring structures sharing two adjacent carbon atoms with each other.
  • a fused ring group comprising 10-14 members of a fused ring aryl group in which all rings are aromatic rings, such as naphthalene, phenanthrene, and the like.
  • the term "3-14 membered heterocycloalkyl” means a cyclic group having 3 to 14 ring atoms (having at least one hetero atom), including, for example, “3-10 membered heterocycloalkyl”",”4-12 membered heterocycloalkyl", “3-8 membered heterocycloalkyl", “5-10 membered heterocycloalkyl”, “5-8 membered heterocycloalkyl", "5-6 a heterocycloalkyl group "etc., also includes “3-8 membered monocyclic heterocycloalkyl group” and "6-14 membered fused ring heterocycloalkyl group", and the hetero atom has nitrogen, oxygen, sulfur, etc., ring When the atom is CH 2 , it can be substituted by oxo.
  • the "3-8 membered monocyclic heterocycloalkyl group” means a monocyclic heterocycloalkyl group having 3 to 8 ring atoms (having at least one hetero atom), including, for example, a "5-8 membered monocyclic ring”.
  • a heterocycloalkyl group a "5-6 membered monocyclic heterocycloalkyl group", a "3-6 membered saturated monocyclic heterocycloalkyl group”, etc.; specific examples thereof include, but are not limited to: aziridine group, aza Cyclobutane, thietane, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyrrolyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, tetrahydrofuranyl, 1,4-dioxanyl, 1,3-dioxo a heterocyclohexane group, a 1,3-dithiacyclohexane group, a piperidinyl group, a morpholinyl group, a piperazinyl group or the like; further, when the ring atom is CH 2 , it may be substituted with oxo, for example, piperidine-2- Ketones, etc.
  • the "6-14 membered fused ring heterocycloalkyl group” means that 6 to 14 ring atoms (having at least one hetero atom) are bonded to each other by two or more ring structures.
  • a fused ring heterocycloalkyl group formed which includes, for example, "8-12 membered fused ring heterocycloalkyl group", “7-10 membered fused ring heterocycloalkyl group”, “9-10 membered fused ring heterocycloalkane” ",” 9-12 membered fused ring heterocycloalkyl, and the like; specific examples thereof include, but are not limited to, cyclobutanetetrahydropyrrolyl, cyclopentahydrotetrahydropyrrolyl, azetidine Imidazolidinyl and the like.
  • the "5-14 membered heteroaryl group” of the present invention has a ring atom including one or more hetero atoms in addition to a carbon atom, and the "hetero atom” includes but is not limited to an oxygen atom, a nitrogen atom and an ⁇ atom .
  • the heteroaryl group may be bonded through a carbon or a hetero atom. It includes a 5-8 membered monocyclic heteroaryl group and a 8-14 membered fused heterocyclic aryl group.
  • the "5-8 membered monocyclic heteroaryl group” means an aromatic hetero atom-containing cyclic group including, for example, "5-6 membered monocyclic heteroaryl group” and "5-7 membered monocyclic heteroaryl group”.
  • "Equivalent examples include, but are not limited to, furyl, thia- 11 , pyrrolyl, imidazolyl, thiazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, pyridyl, oxazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadisyl, 1,2,3-triazinyl, 1,2,4- Triazinyl, tetrazolyl, oxatriazole, 2
  • the "8-14 membered fused heterocyclic aryl group” means a fused heterocyclic group in which all of the rings are aromatic rings, and includes, for example, “8-12 membered fused heterocyclic aryl group” and "9-10 member”.
  • a fused heterocyclic aryl group a "10-14 membered fused heterocyclic aryl group", or the like, a fused heterocyclic aryl group formed by a benzo-5-8 membered monocyclic heteroaryl group, a 5-8 membered monocyclic heteroaryl group
  • Chalylene pyridazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, phenolzinyl, acridinyl, fluorenyl, isoindole, isodecyl, pyridazinyl, benzodiazinyl, benzo Oxazolyl, benzoxazinyl, pyrazolo[3,4-b]pyridyl and the like.
  • the term "7-12 membered bridged ring group” means an aliphatic hydrocarbon group having 7 to 12 ring atoms formed by any two rings sharing two atoms which are not directly connected, and the ring atoms may all be carbon.
  • the "7-12 yuan bridge ring” includes "7-12 yuan saturated bridge ring base" and "7-12 yuan unsaturated bridge ring base”.
  • the "7-12 dollar saturated bridged ring group” refers to a cyclic group in which all rings in the bridge ring are saturated.
  • the "7-12 member unsaturated bridged ring group” means a cyclic group having at least one ring in the bridged ring group which is unsaturated, including, for example, “7-10 member unsaturated bridged ring group”. , "7-8 yuan unsaturated bridge ring base”, etc. Specific examples include, but are not limited to:
  • the term "7-12 membered spirocyclic group” means a type of aliphatic hydrocarbon group having 7 to 12 ring atoms formed by sharing at least two rings with one atom, and the ring atoms may all be carbon atoms or Containing a hetero atom, the hetero atom is selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, sulfur, and the like.
  • these include, for example, “7-11 element spiro group”, “8-11 element spiro group”, “9-10 element spiro group”, etc., including "7-12 yuan saturated spiro group” and "7- 12-membered unsaturated spiro ring base.”
  • the "7-12-membered saturated spirocyclic group” means that all of the rings in the spirocyclic group are saturated rings, including, for example, “7-11-membered saturated spiro group", “8-”, “9-” 10 yuan full”
  • the "7-12 member unsaturated spiro group” means that at least one ring of the spiro group is an unsaturated ring, including, for example, "7-11 member unsaturated spiro group”, “8-11” Unsaturated spiro ring base”, "9-10 yuan
  • a hetero atom means 0, N, S, SO and SO:
  • X, Y, G, U, Z, W, L, R 1 , R 2 and n in the upper reaction equation are as defined above, and the compound of formula (I) may be an isomer thereof such as formula (I & Or a compound represented by (I b).
  • the functional group to be protected may be protected by a conventional protective agent, after which the protecting group is removed by a conventional method; if necessary, some compounds may also be prepared, for example, the preparation of the starting material 1.
  • the present invention claims a "stereoisomer" of a compound of formula (I), (la) or (lb) which, when one or more asymmetric carbon atoms are present in the structure of the compound, will give rise to the enantiomer;
  • a compound contains an alkenyl group or a cyclic structure, a cis/trans isomer is produced; when a compound has a ketone or an anthracene, a tautomer or the like is produced. All such isomers and mixtures are within the scope of the invention.
  • the compound of the formula (I), (l a ) or ( l b ), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof of the present invention may be formulated into a pharmaceutical preparation together with one or more pharmaceutically acceptable carriers.
  • the pharmaceutical preparation refers to a conventional preparation for clinical use, which can be administered orally or parenterally to a patient in need of such treatment. Such as tablets, granules, capsules, powders, injections, inhalants, sublingual preparations, syrups, gels, ointments, suppositories, lotions, nasal drops, eye drops, sprays, transdermal preparations, etc. .
  • These preparations can be prepared by a conventional method, by adding a pharmaceutically acceptable carrier such as an excipient, a binder, a moisturizer, a disintegrating agent, a thickener or the like.
  • the compound of the formula (I), (la) or (lb) of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof can be used for the treatment and/or prevention of ischemia-reperfusion injury, diabetes, neurodegenerative Diseases such as pathology, chronic inflammation, pulmonary fibrosis, liver fibrosis, fatty liver or cirrhosis.
  • Chronic inflammation includes allergies, asthma, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, atherosclerosis, allergic conjunctivitis, allergic keratitis, dry eye, retinopathy, glaucoma.
  • PE petroleum ether
  • EA ethyl acetate
  • HATU 2-(7-azobenzotriazole) -N,N,N,,N,-tetradecylurea hexafluorophosphate
  • TBS tert-butyl bismuthyl silicon
  • TBSC1 tert-butyldimethylchlorosilane
  • DIPEA N,N-diisopropylethylamine
  • Test sample Part of the compound of the present invention was prepared according to the method of the example; the reference drug AS-602801 was prepared.
  • the test sample was accurately weighed, dissolved in DMSO, and thoroughly mixed to prepare 10 mM. It was diluted to a final concentration of 50 times with DMSO.
  • the ⁇ compound was transferred to a % well plate and serially diluted 3 times for a total of 10 concentrations.
  • the ⁇ compound was transferred to a new 96-well plate, and 90 ul of kinase buffer (50 mM Hepes pH 7.5, 10 mM MgCl 2 , 0.0015% Brij-35, 2 mM DTT) was added to each well of the 96-well plate. The final concentration of the compound is at most 10 ⁇ .
  • Inhibition rate [conversion rate (ZPE) - conversion rate (sample)] ⁇ 100 / [conversion rate (ZPE) - conversion rate (HPE)] Note: ⁇ : blank control without enzyme; ⁇ : blank without compound Control.
  • Test sample A part of the compound of the present invention was prepared according to the method of the example; the reference drug AS-602801 was prepared according to the method of WO2003047570.
  • HTRF JNK2 Assay Standard time-resolved fluorescence technique for the determination of JNK2 enzyme activity: This experiment used the HTRF method (Cisbio) to determine the inhibitory activity of compounds on JNK2. Accurately weigh the test sample, add it to DMSO, mix well, and mix it into 10 mM. It was diluted with DMSO to a final concentration of 50 times. Transfer 30 ⁇ l of the compound to a 96-well plate and perform a 4-fold serial dilution for a total of 7 concentrations. Then transfer 2 ⁇ 1 to 38 ⁇ 1 Kinase buffer to get the maximum concentration.
  • Ratio (665nm fluorescence value / 615nm fluorescence value) ⁇ 4
  • Test sample part of the compound of the invention, prepared according to the method of the example
  • Iv (intravenous bolus) SD rats were administered with blood from the tail vein at 0.083h, 0.25h, 0.5h, lh, 2h, 4h, 6h, 8h, 24h after administration; po (oral) dosed SD Rats were bled from the tail vein at 0.17 h, 0.5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 24 h after administration.
  • the resulting whole blood was placed in a heparinized test tube. Plasma was separated after 8 min of low-speed centrifugation (3500 rpm). C is protected from light. After the experiment was completed, all blood paddle samples were placed at -70. C refrigerator to save.
  • the sample to be tested was taken out from the water tank (-70 ° C), and naturally fused at room temperature and vortexed for 3 min. Precision transfer of 20 ⁇ sample into a 1.5 ml centrifuge tube. After adding 200 ⁇ M of internal standard solution (AS-602801 50 ng/ml sterol solution) for 3 min, centrifuge for 5 min (12,000 rpm). The 50 ⁇ supernatant was accurately transferred to 150 ⁇ l of water, vortexed for 3 min, and then analyzed by LC-MS/MS system. The concentration of the test substance was output using AB's Analyst 1.6.1. Microsoft Excel calculates parameters such as mean, standard deviation, coefficient of variation, etc. (Analyst 1.6.1 direct output is not calculated), and PK parameters are calculated using Pharsight Phoenix 6.2 software non-compartmental model (NCA). 3. Experimental results
  • tl/2 is the half-life
  • AUC is the exposure
  • F% is the bioavailability
  • the half-life of the compound 5 of the present invention is equivalent to that of AS-602801 when administered iv, and the half-life is more than twice that of AS-602801 when po is administered, and the exposure amount and bioavailability of the compound 5 of the present invention are better than those of the compound 5 of the present invention.
  • AS-602801, the half-life, exposure and bioavailability of the compound 29 of the present invention are better than AS-602801, so the compound of the present invention has a strong advantage in PK compared with AS-602801.
  • Test sample part of the compound of the invention, prepared according to the method of the example
  • mice were randomly divided into model group and each drug-administered group according to body weight after 1 week of adaptation in SPF-class animal room. Marks were used to mark the tail of the mouse before the test, and the test number was marked on the cage. Do not compare with the test date; the model group animals were given vehicle for 30 min (10 ml/kg), and the tail vein was given Concanavalin A (ConA, 15 mg/kg); after 30 minutes of administration, the same dose of ConA was given to the tail vein. After 7 days of ConA administration, the mice were anesthetized with sodium pentobarbital (45 mg/kg intraperitoneally), and 30 ( ⁇ 1 (SOP-DS-200024-A) was taken from the iliac sinus of the eye.
  • ConA Concanavalin A
  • the anticoagulant was centrifuged at room temperature for 1 h, and the blood sample was centrifuged using an eppendorf 5424R centrifuge. After centrifugation conditions were 3500 rpm, 4 ° C, lOmin, serum was extracted, and ⁇ serum was measured by automatic biochemical analyzer for ALT and AST content, and the remaining serum was stored in a -80 °C refrigerator.
  • Compound ALT 7h decreased by 0 / 0 AST 7h decreased by 0 / 0
  • the compounds of the present invention can significantly reduce the levels of ALT and AST in acute hepatitis model mice, and the effect is better than AS-602801.
  • Diammonium hydrochloride ( 4.85 g, 59.51 mmol) and triethylamine ( 9.04 g, 89.3 mmol) were dissolved in dichloromethane (100 mL) and added to the above acid chloride in an ice bath. The solution was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr.
  • the preparation method is as described in Reference Example 8. After column chromatography, it is obtained by high pressure liquid phase preparative chromatography.

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及通式（I）、（la）或（lb）所示的JNK抑制剂、其药学上可接受的盐或其立体异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂，以及这些化合物在制备治疗和/或预防缺血再灌注损伤、糖尿病、神经退行性病变、慢性炎症、肺纤维化、肝纤维化、脂肪肝或肝硬化的药物中的用途。

Description

JNK抑制剂 技术领域
本发明属于医药技术领域， 具体涉及 JNK抑制剂、 其药学上可接受的盐 或其立体异构体， 这些化合物的制备方法， 含有这些化合物的药物制剂， 以 及这些化合物在制备治疗和 /或预防缺血再灌注损伤、 糖尿病、 神经退行性病 变、 慢性炎症、 肺纤维化、 肝纤维化、 脂肪肝或肝硬化的药物中的用途。
背景技术
JNK 又被称为应激活化蛋白激酶（ stress-activated kinases, SAPK ),是 1990年«现的促***原活化蛋白激酶， 为 MAPK 家族的主要成员之一。 促 ***原活化蛋白激醉 (m itogen-activated protein kinase, MAPK；)是哺 L动物细 胞内广泛存在的一类丝氨酸 /苏氨酸蛋白激酶， 目前已鉴定出 4种家族成员， 分别为细！包外信号调节激酶（ extracellular signal-regu lated kinase 1/2, ERK 1/2)、 c-Jun J ^末端激酶 (c-Jun N-terminal kinase, JNK：)、 p38及 ERK5。 JNK基 因有 3个亚型， 即 JNK1, JNK2和 JNK3，经过选择性剪切形成。 JNK1和 JNK2 在组织中广泛表达， 而 JNK3 仅在脑、 心和睾丸中表达。 每个 JNKL^因都可 以编码 46和 54 kD的蛋白产物。 3种 JNK异构体通过不同的方式激活、 结合和 磷酸化不同的蛋白底物。
JNK信号通路可被细胞因子 [如肿瘤坏死因子 a( tumor necrosis factor α, TNFa)、白介素 1 (interleukin 1， IL- 1 )、表皮生长因子（ epidermal growth factor, EGF) ]、 某些 G蛋白偶联受体、 应激 (如电离辐射、 渗透压、 热休克和氧化损 伤)等多种因素激活， 参与细胞增殖与分化、 细胞形态维持、 细胞骨架构建、 细胞凋亡和细胞恶变等多种生物学反应。 JNK信号通路功能失调可造成缺血 再灌注损伤、 慢性炎症、 神经退行性变、 糖尿病和肿瘤等多种疾病。
典型的促***原活化的蛋白激酶 (MAPK)信号通路包括 3个连续的酶促反 应，即 MAPKKKs→MAPKKs→MAPKs。 JNKs 的直接上游激酶 MAPKKs目前 确认的只有 MKK4和 MKK7，TXY序列是 MKK活化 JNK 的双磷酸化位点， MKK4和 MKK7通过磷酸化 TXY序列的第 183位苏氨酸残基（ Thrl83 )和第 185位酪氨酸残基（Tyrl85)激活 JNK, 引起细胞增殖与分化、 细胞凋亡和细胞 恶变等多种生物学反应。
信号通路的调节是个极其复杂的***， JN 信号通路的调节主要有两种 不同的机制，一是识别 MKKK和 MKK 以及 MKK和 MAPK 间的序列；二是 支架蛋白使 MKKK-MKK-MAPK模块组装成蛋白复合物。 MAPK通过保守序 列与特异性上游分子 MKK和底物（ 如 c-Jun， ATF2 等） 实现对接。 在所有 MAPK中（包括 J K )，有一组带负电荷的羧基端氛基酸连接到激酶的结构域 序列，这个位点被称为共同对接域（ common dock ing doma in, CD ), 用于 ΜΚΚ,ΜΑΡΚ,特异性底物以及支架蛋白的对接。另一个保守序列称为谷氨酸- 天冬氨酸域， 同样用于 MAPK 的对接。 MKK,底物， MAPK及支架蛋白中的对 接位点具有一个共同的保守序列 R/K-X4A-0A-X- 0B(0A和 0B是亮氨酸、异 亮氨酸和缬氨酸的疏水残基)。当对接位点（ docking doma in, DD ) 中的碱性残 基与 MAPK的 CD 域的酸性残基结合时， 疏水残基位于对接槽内， 使得 0A-X-0B疏水序列与 DD序列结合。这些对接位点间的相互作用在 MAPK的 特异性结合和活化中扮演重要角色。除了 MAPK与 MKK、底物和调节因子间 的对接作用，还有特异性序列调控 MKKK和 MKK 间的相互作用。研究发现, 在一些 MKK 中， 包括调节 JNK的 MKK4 /7,存在一种多功能对接域，被称为 多功能对接位点（ doma in for versatile dock ing, DVD), DVD位点位于 MKK 的 羧基端， 连接 MKKK [ 包括 MEKK 1, MEKK4 (MTK 1)， ASK1, Tao2 和 Takl], 所有这些都可以激活 JNK信号通路。 MKKK 内的 N形激酶结合域与 MKK 的 DVD位点结合。
控制 J K信号通路的另一方面是通过支架蛋白组合信号通路复合物。 支 架蛋白本身没有催化功能， 但是能编码对接位点， 连接 MAPK模块成员 MKKK, MKK和 MAPK。一般情况下， 支架蛋白通过和 SH2, SH3， PTB等结合 域相互作用与其他蛋白结合， 而这些结构域使得细胞中的 MAPK信号通路复 合物定位至不同位点。 不同的激活物使得支架蛋白和特异性 MKKK选择性活 化 MAPK, 并具有时空动态性。 在不同的支架蛋白中， JNK相互作用蛋白 ( J K-interacting prote ins, JIPs)结合特异性驱动蛋白和 MKKK ό々混合谱系激 酶（ m ixed lineage k inase,MLK )族；抑制蛋白 β-arrestin为 G蛋白偶联受体嶙 酸化的辅助因子； 多结合域蛋白 POSH ( plenty of SH3s)含有多个 SH3结构域, 参与哺乳动物和果蝇细胞凋亡中的 JNK信号通路；接头蛋白 C rk II通过黏附 因子与 JNK信号通路结合。 此夕卜， MEKK1不仅能与 MKK4结合，还能与 JNK1 /2结合，这表明它本身具有类似支架蛋白的作用。
敲除小鼠模型中目标同源重组基因，使得不同的 JNK或其上游调节分子 表达缺失，从而影响其在生理和疾病中发挥作用，通过 JNK抑制剂也进一步 证明了 JNK信号通路在不同疾病中的重要作用。 JNK抑制剂可抑制由缺血及 其他应激诱导凋亡反应导致的细胞死亡，这显示出了巨大的治疗潜力。 已有 文献证明 JNK抑制剂可以用于治疗或预防呼吸***疾病 （如肺纤维化） 、 脂 肪肝、 肝纤维化、 肝硬化、 缺血 /再灌注损伤、 慢性炎症性疾病、 神经退行性 疾病、 糖尿病及肿瘤等。
研究较多的 JNK抑制剂主要是多肽和小分子类化合物， WO2005025567 和 WO2006076595中，均才艮道了新型 JNK小分子类抑制剂在多个治疗领域的 作用。 目前， 暂无 JNK抑制剂类药物上市， 因此， 需要研发更多的 JNK抑制 剂结构类型， 选择有效性和安全性较好的化合物， 用于呼吸***疾病、 脂肪 肝、 肝纤维化、 肝硬化、 慢性炎症性疾病的治疗。
AS-602801是 Merck公司开发的用于治疗纤维化的药物， 目前正处于临 床 II 到了该化合物， 结构式如下：
Figure imgf000004_0001
发明内容
本发明提供了下述技术方案
1、 通式（ I )、 （ l a )或（ l b )所示的化合物、 其药学上可接受的盐或 其立体异构体：
Figure imgf000004_0002
(I) (la) (lb)
其中，
X、 Y分别独立地为 N或 CR1, 其中 X、 Y至少有 1个为 N;
Z、 W、 U、 G分别独立地为 N或 CR1, 其中 Z、 W、 U、 G至少有 1个 为 N;
R1, R2分别独立的为氢、 磺酰基、 卤素、 C1-6烷基、 卤代 C 烷基、 C1-6 烷氧基、 氨基、 、 羟基、 C2-6烯基、 C2-6炔基、 6-14元芳基、 5-14元杂芳 基、 3-14元环烷基、 3-14元杂环烷基；
n选自 0, 1 , 2或 3;
L为 C1-6烷基、 C1-6烷氧基、 -N(RaRb)、 未被取代或至少被一个 R3取代的 6-14元芳基、 5-14元杂芳基、 3-14元环烷基、 3-14元杂环烷基、 7-12元螺环 基、 7-12元桥环基， 其中所述环烷基、 杂环烷基、 芳基或杂芳基可与另外 1-2 个环烷基、 杂环烷基、 芳基或杂芳基稠合； O
R3为/^！^或 ^：、 r4， 其中 m选自 0, 1， 2或 3，
R4为磺酰基、 卤素、 C1-6烷基、 卤代 C1-6烷基、 -C(0)N(RaRb)、 -N(RaRb)、 C1-6烷氧基、 氨基、 氰基、 羟基、 C2-6烯基、 C2_6炔基、 未被取代或至少被一 个 R5取代的 6-14元芳基、 5-14元杂芳基、 3-14元环烷基、 3-14元杂环烷基、 7-12元螺环基、 7-12元桥环基， 其中所述环烷基、 杂环烷基、 芳基或杂芳基 可与另外 1-2个环烷基、 杂环烷基、 芳基或杂芳基稠合， 3-14元杂环烷基的 任意 CH2可被 C(O)取代；
R5为磺酰基、 卤素、 C1-6烷基、 卤代 C 6烷基、 _6烷氧基、 -C(0)-0-Ci-6 烷基、 - C -Cw烷基、 -(CHz C -O-Cw烷基、 -(CH p-O-C^烷基、 -(C¾)p-C(0)N(RaRb)、 -(CH2)p-OH、 、 、 羟基、 C2_6烯基、 C2-6炔基、 3-14元环烷基、 6-14元芳基或 3-14元杂环烷基；
Ra、 Rb分别独立的为氢、 d.6烷基、 -(C¾)p-OC1-6烷基或 6-14元芳基 C^6 烷基，
p选自 1， 2， 3或 4。
2、 如前述技术方案中任一项所述的化合物、 其药学上可接受的盐或其立 体异构体：
其中，
X、 Y分别独立地为 N或 CR1 , 其中 X、 Y至少有 1个为 N;
Z、 W、 U、 G分别独立地为 N或 CR1 , 其中 Z、 W、 U、 G至少有 1个 为 N;
R1 , R2分别独立的为氢、 磺酰基、 卤素、 d_6烷基、 C1-6烷氧基、 氰基、 羟基、 C2_6烯基、 C2_6炔基、 6-14元芳基；
n选自 0, 1 , 2或 3;
L为 d.6烷基、 d.6烷氧基、 -N(RaRb)、 未被取代或至少被一个 R3取代的 6-14元芳基、 5-14元杂芳基、 3-14元环烷基、 3-14元杂环烷基， 其中所述环 烷基、 杂环烷基、 芳基或杂芳基可与另外 1-2个环烷基、 杂环烷基、 芳基或 杂芳基稠合；
0 其中 m选自 0， 1， 2或 3， R4为磺酰基、 卤素、 C1-6烷基、 卤代 C1-6烷基、 -C(0)N(RaRb)、 -N(RaRb)、 d_6烷氧基、 氨基、 氰基、 羟基、 未被取代或至少被一个 R5取代的 6-14元芳 基、 5-14元杂芳基、 3-14元环烷基、 3-14元杂环烷基、 7-12元螺环基、 7-12 元桥环基， 其中所述环烷基、 杂环烷基、 芳基或杂芳基可与另外 1-2个环烷 基、 杂环烷基、 芳基或杂芳基稠合， 3-14元杂环烷基的任意 CH2可被 C(O) 取代；
R5为磺酰基、 卤素、 C1-6烷基、 卤代 C^6烷基、 C1-6烷氧基、 -C(0)-0-C1-6 烷基、 -C O C^烷基、 -(CH2)p-C(0)-0-C1-6烷基、 -(CH2)p-0-C1-6烷基、 -(CH2)p-C(0)N(RaRb)、 -(CH2)p-OH、 氨基、 氰基、 羟基、 C2-6烯基、 C2.6炔基、 3-14元环烷基、 6-14元芳基或 3-14元杂环烷基；
RA、 RB分别独立的为氢、 C 6烷基、 -(CH2)P-OC1-6烷基、 苯基 C1-6烷基， p选自 1， 2， 3或 4。
3、 如前述技术方案中任一项所述的化合物、 其药学上可接受的盐或其立 体异构体：
其中，
X、 Y分别独立地为 N或 CR1, 其中 X、 Y至少有 1个为 N;
Z、 W、 U、 G分别独立地为 N或 CR1 , 其中 Z、 W、 U、 G至少有 1个 为 N;
R1, R2分别独立的为氢、 磺酰基、 卤素、 d.6烷基、 C^6烷氧基、 氨基、 氰基、 羟基；
n选自 0, 1， 2或 3;
L为 d_6烷基、 d-6烷氧基、 -N(RaRb)、 未被取代或至少被一个 R3取代的 苯基、 喹啉基、 5-6元杂芳基、 3-8元环烷基或 3-8元杂环烷基；
0
R3为^" ^ 或/ R4 ,
其中 m选自 0， 1 , 2或 3,
R4为磺酰基、 卤素、 C1-6烷基、 卤代 C1-6烷基、 -C(0)N(RaRb)、 -N(RaRb)、 烷氧基、 氨基、 氰基、 羟基、 未被取代或至少被一个 R5取代的 6-14元芳 基、 5-14元杂芳基、 3-14元环烷基、 3-14元杂环烷基， 其中所述环烷基、 杂 环烷基、 芳基或杂芳基可与另外 1-2个环烷基、 杂环烷基、 芳基或杂芳基稠 合， 3-14元杂环烷基的任意 C¾可被 C(O)取代；
R5为磺酰基、 卤素、 _6烷基、 卤代 d.6烷基、 C1-6烷氧基、 -C(0)-0-Ci-6 烷基、 -ccc -c^烷基、 -(CH2)p-C(0)-0- d.6烷基、 -(CH2)p-0-C1-6烷基、 -(CH2)p-C(0)N(RaRb)、 -(CH2)p-OH、 氨基、 、 羟基、 C2-6烯基、 C2-6炔基、 3-14元环烷基、 6-14元芳基或 3-14元杂环烷基；
Ra、 Rb分别独立的为氢、 ^6烷基、 -(CH^p-OCw烷基、苄基或苯基乙基， p选自 1 , 2， 3或 4。
4、 如前述技术方案中任一项所述的化合物、 其药学上可接受的盐或其立 体异构体：
其中，
X、 Y分别独立地为 N或 CR1 , 其中 X、 Y至少有 1个为 N;
Z、 W、 U、 G分别独立地为 N或 CR1 , 其中 Z、 W、 U、 G至少有 1个 为 N;
R1, R2分别独立的为氢、 烷基；
n选自 0， 1 , 2或 3;
L为 d_6烷基、 C^6烷氧基、 -N(RaRb)、 未被取代或至少被一个 R3取代的 苯基、 喹啉基、 5-6元杂芳基、 3-8元环烷基或 3-8元杂环烷基；
o
R3为/ 或/ C、R4 , 其中 m选自 0， 1 , 2或 3，
R4为磺酰基、 卤素、 C1-6烷基、 -C(0)N(RaRb)、 -N(RaRb)、 d_6烷氧基、 氨基、 氰基、 羟基、 未被取代或至少被一个 R5取代的苯基、 5-6元杂芳基、 3-8元环烷基、 3-8元杂环烷基， 其中所述环烷基、 杂环烷基、 苯基或杂芳基 可与另外 1个环烷基、 杂环烷基、 苯基或杂芳基稠合， 3-8元杂环烷基的任意 CH2可被 C(O)取代；
R5为 C1-6烷基、 C1-6烷氧基、 -C(0)-0-C1-6烷基、 -C(0)-C1-6烷基、 -(CH2)p-C(0)-0-C1-6 烷基、 - (C¾)p-0-C1-6 烷基、 -(CH2)p-C(0)N(RaRb)、 -(C¾)p-OH、 氨基、 氰基、 羟基、 3-8元环垸基、 苯基、 3- 8元杂环垸基；
RA、 RB分别独立的为氢、 C 烷基、 -(C¾)P-OC1-6烷基、苄基或苯基乙基； p选自 1， 2， 3或 4。
5、 如前述技术方案中任一项所述的化合物、 其药学上可接受的盐或其立 体异构体：
其中， X、 Y分别独立地为 N或 CR1, 其中 X、 Y至少有 1个为 N; Z、 W、 U、 G分别独立地为 N或 CR1 , 其中 Z、 W、 U、 G至少有 1个 为 N;
R1, R2分别独立的为氢、 C^6烷基；
n选自 0, 1， 2或 3;
1^为（^6烷基、 6烷氧基、 -N(RaRb)、 未被取代或至少被一个 R3取代的 苯基、 喹啉基、 6元杂芳基、 3-8元环烷基或 3-8元杂环烷基；
R3为
Figure imgf000008_0001
其中 m选自 0， 1， 2或 3，
R4为磺酰基、 卤素、 （^-3烷基、 -C(0)N(RaRb)、 -N(RaRb)、 C1-6烷氧基、 氨基、 氰基、 羟基、 未被取代或至少被一个 R5取代的苯基、 5-6元杂芳基、 3-8元环烷基、 3-8元杂环烷基或 1，2，3,4-四氢异喹啉 -2-基， 其中 3-8元杂环烷 基的任意 CH2可被 C(O)取代；
R5为 c1-6烷基、 c1-6烷氧基、 -c(o)-o-c1-6烷基、 -c ^-c^烷基、
Figure imgf000008_0002
烷基、 -(CH2)p-0-C1-6 烷基、 -(CH2)p-C(0)N(RaRb)、 -(CH2)p-OH、 氨基、 氰基或羟基；
RA、 RB分别独立的为氢、 C 烷基、 -(CH2)P-OC1-3烷基或苄基， p选自 1， 2或 3。
6、 如前述技术方案中任一项所述的化合物、 其药学上可接受的盐或其立 体异构体：
其中，
X、 Y分别独立地为 N或 CR1, 其中 X、 Y至少有 1个为 N;
Z、 W、 U、 G分别独立地为 N或 CR1, 其中 Z、 W、 U、 G至少有 1个 为 N;
R1, R2分别独立的为氢、 d.6烷基；
n选自 0, 1， 2或 3;
！^为。^烷基、 d.6烷氧基、 -N(RaRb)、 未被取代或至少被一个 R3取代的 苯基、 喹啉基、 6元杂芳基、 3-8元环烷基或 3-8元杂环烷基；
0
R3为^ R4或 ，
其中 m选自 0， 1， 2或 3， R4为磺酰基、 卤素、 C1-3烷基、 -C(0)N(RaRb)、 -N(RaRb)、 C1-6烷氧基、 氨基、 氰基、 羟基、 未被取代或至少被一个 R5取代的 5-6元杂芳基、 3-8元 杂环烷基或 1 ,2,3,4-四氢异喹啉 -2-基， 其中 3-8元杂环烷基的任意 CH2可被 C(O)取代；
R5为 Ci-3烷基、 Ci-6烷氧基、 -C(0)-0-Ci.6烷基、 -C(0)-Ci-3烷基、 -(CH2)p-C(0)-0-Ci.3 烷基、 -(CH2)p-0-C1-3 烷基、 -(CH2)p-C(0)N(RaRb)、 -(CH2)p-OH、 氨基、 ^J^或羟基；
Ra、 Rb分别独立的为氢、 （^6烷基、 -(CH2)p-OCw烷基或苄基，
p选自 1 , 2或 3。
7、 如前述技术方案中任一项所述的化合物、 其药学上可接受的盐或其立 体异构体：
其中，
X、 Y分别独立地为 N或 CR1 , 其中 X、 Y至少有 1个为 N;
Z、 W、 U、 G分别独立地为 N或 CR1 , 其中 Z、 W、 U、 G至少有 1个 为 N;
R1 , R2分别独立的为氢、 甲基或乙基；
n选自 0， 1 , 2或 3 ;
L为 烷基、 -N(RaRb)、 未被取代或至少被一个 R3取代的苯基、 喹啉 基、 吡啶基、 嘧啶基、 环己烷基、 哌啶基、 四氢吡喃基、 哌嗪基或吗啉基；
0
R3为^ R4或 e、R4，
其中 m选自 0或 1 ,
R4为磺酰基、 卤素、 C1-3烷基、 -C(0)N(RaRb)、 -N(RaRb)、 未被取代或至 少被一个 R5取代的吡啶基、 吡唑基、 咪唑基、 嘧啶基、 1,2，3,4-四氢异喹啉-2- 基、 吗啉基、 哌啶基、 哌嗪基、 四氢吡咯 2-酮基；
R5为 C1-3烷基、 C1-6烷氧基、 -C(0)-0-C1-6烷基、 -C(0)-C1-3烷基、 -(CH2)p-C(0)-0-C1_3 烷基、 -(CH2)p-0-C1-3 烷基、 -(C¾)p-C(0)N(RaRb)、 -(CH2)p-OH;
Ra、 Rb分别独立的为氢、 C1-6烷基、 -(CH^-OCw烷基或苄基，
p选自 1， 2或 3。
8. 如技术方案 1-7中任一项所述的化合物、 其药学上可接受的盐或其立 体异构体，
其中 X和 Y中的一个是 N， 另一个是 0 1。
9. 如技术方案 1-8中任一项所述的化合物、 其药学上可接受的盐或其立 体异构体，
其中 Z代表 CH， W代表 CH;
U代表 N， G代表 N。
10、 选自以下的化合物、 其药学上可接受的盐或其立体异构体:
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0001
01
M0ZN3/X3d 98Ϊ Ϊ/ 0Ζ OAV
Figure imgf000012_0001
II
680000/M0ZN3/X3d 98Ϊ Ϊ/ 0Ζ OAV
Figure imgf000013_0001
680000/M0ZN3/X3d 98Ϊ Ϊ/ 0Ζ OAV
680
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
n
680000/M0ZN3/X3d 98Ϊ Ϊ/ 0Ζ OAV
Figure imgf000016_0001
680000/M0ZN3/X3d 98i / 0Z OAV
Figure imgf000017_0001
91
680000/M0ZN3/X3d 98Ϊ Ϊ/ 0Ζ OAV
Figure imgf000018_0001
LI
680000/M0ZN3/X3d 98Ϊ Ϊ/ 0Ζ OAV
Figure imgf000019_0001
81
680000/1-lOiN3/X3d 98\m/noz OAV
Figure imgf000020_0001
61
680000/ίΊ01Μ3/Χ3<Ι 98ΐ Ϊ/Π0ε ΟΛ\
Figure imgf000021_0001
oz
680000/M0ZN3/X3d 98Ϊ Ϊ/ 0Ζ OAV
Figure imgf000022_0001
11、 选自以下的化合物、 其药学上可接受的盐或其立体异构体， 所述化 合物选自：
Figure imgf000023_0001
12、 一种药物组合物， 其包括技术方案 1 ~ 11任一项所述的化合物、 其 药学上可接受的盐或其立体异构体与一种或多种药用载体。
13、 技术方案 1 ~ 11任一项所述的化合物、 其药学上可接受的盐或其立 体异构体或技术方案 12的药物组合物在制备治疗和 /或预防缺血再灌注损伤、 糖尿病、 神经退行性病变、 慢性炎症（如过敏、 哮喘、 类风湿类关节炎、 骨 关节炎、 动脉粥样硬化、 过敏性结膜炎、 过敏性角膜炎、 干眼症、 视网膜病 变、 青光眼）、 肺纤维化、 肝纤维化、 脂肪肝或肝硬化的药物中的用途。
14、 一种治疗和 /或预防缺血再灌注损伤、 糖尿病、 神经退行性病变、 慢 性炎症（如过敏、 哮喘、 类风湿类关节炎、 骨关节炎、 动脉粥样硬化、 过敏 性结膜炎、 过敏性角膜炎、 干眼症、 视网膜病变、 青光眼）、 肺纤维化、 肝纤 维化、 脂肪肝或肝硬化的方法， 包括给予需要其的患者治疗有效量的技术方 案 1 - 12任一项所述的化合物、 其药学上可接受的盐或其立体异构体或技术 方案 13的药物组合物。 15、 用于治疗和 /或预防缺血再灌注损伤、 糖尿病、 神经退行性病变、 慢 性炎症（如过敏、 哮喘、 类风湿类关节炎、 骨关节炎、 动脉粥样硬化、 过敏 性结膜炎、 过敏性角膜炎、 干眼症、 视网膜病变、 青光眼）、 肺纤维化、 肝纤 维化、 脂肪肝或肝硬化的技术方案 1 ~ 12任一项所述的化合物、 其药学上可 接受的盐或其立体异构体或技术方案 13的药物组合物。 具体实施方式
在本发明中， 术语"卤素，，指氟原子、 氯原子、 溴原子或碘原子。
在本发明中 , 术语 "C^6烷基"指含有 1-6个碳原子的直链或支链的烷基， 其中包括例如 "d_5烷基"、 "CM烷基"、 "Cw烷基"等； 其实例包括但不限于例 如甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 2-甲基丙基、 1-曱基丙基、 1，1-二 曱基乙基、 正戊基、 3-甲基丁基、 2-甲基丁基、 1-曱基丁基、 1-乙基丙基、 正 己基、 4-曱基戊基、 3-甲基戊基、 2-甲基戊基、 1-甲基戊基、 3，3-二曱基丁基、 2，2-二甲基丁基、 1,1-二甲基丁基、 1,2-二甲基丁基、 1，3-二甲基丁基、 2,3-二 曱基丁基、 2-乙基丁基、 1 ,2-二曱基丙基等。术语" C1-5烷基"、 "CM烷基"、 "C1-3 烷基"指上述实例中的分别含有 1-5个碳原子、 1-4个碳原子、 1-3个碳原子的 具体实例。
在本发明中，术语" <^6烯基"指含有双键的碳原子数为 2〜6的直链或支链 或环状的烃基， 其中包括例如 "C2-5烯基"、 "CM烯基"、 "C2-3烯基"、 "C3-6环 烯基，，等； 其实例包括但不限于例如乙烯基、 1-丙浠基、 2-丙烯基、 1-曱基乙 烯基、 1-丁烯基、 2-丁烯基、 3-丁烯基、 1-曱基 -1-丙婦基、 2-甲基小丙烯基、
1-曱基 -2-丙蜂基、 2-甲基 -2-丙烯基、 1-戊烯基、 2-戊烯基、 3-戊烯基、 4-戊烯 基、 1-曱基小丁烯基、 2-甲基 -1-丁烯基、 3-甲基 -1-丁烯基、 1-曱基 -2-丁烯基、
2—曱基 _2_丁烯基、 3-甲基 -2-丁烯基、 1-曱基 -3-丁烯基、 2-曱基 -3-丁烯基、 3- 曱基 -3-丁烯基、 1,1-二甲基 -2-丙烯基、 1 ,2-二甲基 -1-丙烯基、 1，2-二曱基 -2- 丙烯基、 乙基 -1-丙烯基、 1-乙基 -2-丙烯基、 1-己烯基、 2-己烯基、 3-己烯基、 4-己烯基、 5-己烯基、 1-甲基 -1-戊婦基、 2-曱基 -1-戊烯基、 3-甲基 -1-戊烯基、 4-曱基 -1-戊烯基、 1-曱基 -2-戊烯基、 2-甲基 -2-戊烯基、 3-甲基 -2-戊烯基、 4- 甲基 -2-戊烯基、 1-甲基 -3-戊婦基、 2-曱基 -3-戊烯基、 3-甲基 -3-戊烯基、 4-甲 基 -3-戊烯基、 1-曱基 -4-戊烯基、 2-甲基 -4-戊烯基、 3-曱基 -4-戊烯基、 4-曱基 -4-戊晞基、 1 ,1-二甲基 -2-丁烯基、 1,1-二甲基 -3-丁烯基、 1，2-二曱基 -1-丁婦基、 1,2-二甲基 -2-丁烯基、 1 ,2-二甲基 -3-丁烯基、 1，3-二甲基 -1-丁烯基、 1，3-二甲 基 -2-丁烯基、 1 ,3-二曱基 -3-丁烯基、 2,2-二甲基 -3-丁浠基、 2，3-二甲基小丁烯 基、 2,3-二曱基 -2-丁烯基、 2,3-二曱基 -3-丁烯基、 3,3-二甲基 -1-丁烯基、 3，3- 二曱基 -2-丁浠基、 1-乙基 -1-丁烯基、 1-乙基 -2-丁烯基、 1-乙基 -3-丁烯基、 2- 乙基 -1-丁烯基、 2-乙基 -2-丁烯基、 2-乙基 -3-丁烯基、 1,1,2-三甲基 -2-丙烯基、 1-乙基 -1-甲基 -2-丙烯基、 1-乙基 -2-曱基 -1-丙烯基、 1-乙基 -2-甲基 -2-丙烯基、 1,3-丁二烯、 1,3-戊二烯、 1，4-戊二烯、 1，4-己二烯等； 所述" C3_6环烯基 "其实 例包括但不限于例如环丙烯基、 环丁烯基、 环戊烯基、 1,3-环戊二烯基、 环己 浠基、 1,4-环己二烯基等。
在本发明中， 术语" 炔基"指含有三键的碳原子数为 3-6的直链或支链 的烃基， 其中包括例如 "( 2_5炔基"、 "Cw炔基"、 "C2_3炔基"等； 其实例包括但 不限于例如乙炔基、 2-丙炔基、 2-丁炔基、 3-丁炔基、 1-曱基 -2-丙炔基、 2-戊 炔基、 3-戊炔基、 4-戊炔基、 1-甲基 -2-丁炔基、 1-曱基 -3-丁炔基、 2-甲基 -3- 丁炔基、 1,1-二曱基 -2-丙炔基、 1-乙基 -2-丙炔基、 2-己炔基、 3-己炔基、 4-己 炔基、 5-己炔基、 1-甲基 -2-戊炔基、 1-甲基 -3-戊炔基、 1-曱基 -4-戊炔基、 2- 甲基 -3-戊炔基、 2-曱基 -4-戊炔基、 3-曱基 -4-戊炔基、 4-甲基 -2-戊炔基、 1,1- 二甲基 -2-丁炔基、 1,1-二甲基 -3-丁炔基、 1,2-二曱基 -3-丁炔基、 2,2-二曱基 -3- 丁炔基、 1-乙基 -2-丁炔基、 1-乙基 -3-丁炔基、 2-乙基 -3-丁炔基、 1-乙基小曱 基 -2-丙炔基等。
在本发明中， 术语" C1-6烷氧基 "指" C1-6烷基 -0-"基团， 其中" Q_6烷基"如 前文所定义， 其中包括例如 "Cw烷氧基"、 "CM烷氧基"、 "Cw烷氧基 "等； 其 实例包括但不限于例如曱氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基、 丁氧基、 异丁 氧基、 叔丁氧基、 仲丁氧基、 戊氧基、 新戊氧基、 己氧基等。
在本发明中， 术语" 3-14元环烷基"指具有 3-14个碳原子的环烷基基团， 其中包括例如 "3-12元环烷基"、 "3-10元环烷基"、 "3-8元环烷基"、 "3-6元环 烷基"、 "5-10元环烷基"、 "5-8元环烷基"、 "5-10元环烷基"、 "4-6元环烷基" 等； 也包括 "3-8元单环环烷基 "和" 6-14元稠环环烷基"。
所述" 3-8元单环环烷基"指具有 3-8个碳原子的单环环烷基， 其中包括例 如" 3-6元单环环烷基"、 "5-8元单环环烷基"、 "5-6元单环环烷基 "等； 其实例 包括但不限于： 环丙烷基、 环丁烷基、 环戊垸基、 环己烷基、 环庚烷基、 环辛 烷基等； 所述" 3-8元单环环烷基，，还可以进一步被 C 烷基取代， 包括但不限 于： 曱基环丙烷基、 二甲基环丙烷基、 甲基环丁烷基、 二曱基环丁烷基、 曱基 环戊烷基、 二甲基环戊烷基、 曱基环己烷基、 二曱基环己烷基等。
所述" 6-14元稠环环烷基 "指该稠环由两个或两个以上环状结构彼此共用 两个相邻的碳原子所形成的稠环环烷基基团，其中包括例如 "6-12元稠环环烷 基"、 "8-12元稠环环烷基"、 "7-10元稠环环烷基 "等； 其实例包括但不限于： 二环 [3.1.0]己烷基、二环 [4.1.0]庚烷基、二环 [2.2.0]己烷基、二环 [3.2.0]庚烷基、 二环 [4.2.0]辛烷基、 八氢 茚基、 十氢化萘基、 十四氢菲基等。
在本发明中， 术语" 6-14元芳基"指具有 6-14个碳原子的芳香基团， 其中 包括例如" 6-10元芳基"； 也包括 "6-8元单环芳基"和" 8-14元稠环芳基"。
所述" 6-8元单环芳基，，包括例如苯基。
所述" 8-14元稠环芳基"是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相 邻的碳原子所形成的具有 8-14个碳原子且至少一个环为芳香性的稠环基团， 其中包括 10-14元全部环为芳环的稠环芳基， 例如萘、 菲等。
在本发明中， 术语" 3-14元杂环烷基"指含有 3-14个环原子（其中至少含 有一个杂原子）的环状基团， 其中包括例如 "3-10元杂环烷基"、 "4-12元杂环 烷基"、 "3-8元杂环烷基"、 "5-10元杂环烷基"、 "5-8元杂环烷基"、 "5-6元杂 环烷基 "等， 也包括 "3-8元单环杂环烷基"和" 6-14元稠环杂环烷基"， 所述的 杂原子有氮、 氧和硫等， 环原子为 CH2时可以被氧代。
所述" 3-8元单环杂环烷基"， 是指含有 3-8个环原子（其中至少含有一个 杂原子）的单环杂环烷基， 其中包括例如 "5-8元单环杂环烷基"、 "5-6元单环 杂环烷基"、 "3-6元饱和单环杂环烷基 "等； 其具体实例包括但不仅限于： 氮 杂环丙烷基、 氮杂环丁烷基、 硫杂环丁烷基、 四氢呋喃基、 四氢吡咯基、 咪 唑烷基、 吡唑烷基、 四氢呋喃基、 1，4-二氧杂环己烷基、 1,3-二氧杂环己烷基、 1,3-二硫杂环己烷基、 哌啶基、 吗啉基、 哌嗪基等； 进一步， 环原子为 CH2 时可以被氧代， 例如哌啶 -2-酮等。
所述" 6-14元稠环杂环烷基"是指含有 6-14个环原子（其中至少含有一个 杂原子） 由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子连接起来形成 的稠环杂环烷基团， 其中包括例如 "8-12元稠环杂环烷基"、 "7-10元稠环杂环 烷基"、 "9-10元稠环杂环烷基"、 "9-12元稠环杂环烷基，，等； 其具体实例包括 但不仅限于： 环丁烷并四氢吡咯基、 环戊烷并四氢吡咯基、 氮杂环丁烷并咪 唑烷基等。
本发明所述的 "5-14元杂芳基"， 其环原子除了碳原子外， 还包括一个或 多个杂原子， 所述"杂原子 "包括但不限于氧原子、 氮原子和 <原子。 杂芳基 可通过碳或杂环原子键合。 包括 5-8元单环杂芳基和 8-14元稠杂环芳基。
"5-8元单环杂芳基 "是指芳香性的含有杂原子的环状基团， 其中包括例 如" 5-6元单环杂芳基"、 "5-7元单环杂芳基 "等； 其具体实例包括但不仅限于 呋喃基、噻11分基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、 1,2，3-噻二唑基、 1，2，4-噻二唑基、 1，3,4-噻二唑基、 吡唑基、 1，2,3-***基、 1，2,4-***基、 吡啶基、 噁唑基、 异 噁唑基、 异噻唑基、 1,2，3-噁二唑基、 1,2,4-噁二唑基、 1,2,5-噁二唾基、 1,2,3- 三嗪基、 1，2，4-三嗪基、 四唑基、 噁***基、 2H-1,2-噁嗪基、 4H-1，2-噁嗪基、 6H-1,2-噁嗪基、 2H-1，3-噁嗪基、 4H-1,3-噁嗪基、 611-1，3-噁 基、 2H-1，4-噁嗪 基、 4H-1,4-噁嗪基、 异噁嗪基、 1，3，5-三嗪基、 1,2,4，5-四嗪基、 哒嗪基、 嘧啶 基和吡噪基。
所述" 8-14元稠杂环芳基 "是指全部的环均为芳香性环的稠杂环基团， 其 中包括例如" 8-12元稠杂环芳基"、 "9-10元稠杂环芳基"、 "10-14元稠杂环芳 基"等， 如苯并 5-8元单环杂芳基形成的稠杂环芳基， 5-8元单环杂芳基并 5-8 元单环杂芳基形成的稠杂环芳基等， 其具体实例包括但不限于： 苯并呋喃基、 苯并异呋喃基、 苯并噻吟基、 吲哚基、 苯并噁唑基、 苯并咪唑基、 吲唑基、 苯并***基、 会淋基、 异会啉基、 吡，定并吡唑基、 吡1定并吡洛基、 嘧1定并吡 唑基、 嘧1定并吡咯基、 p达，秦并吡唑基、 。秦并吡咯基、 吖17定基、 菲啶基、 苯 并哒。秦基、 酞嗪基、 喹唑啉基、 喹喔啉基、 酚嗪基、 喋啶基、 嘌呤基、 异吲 哚、 异吲哚基、 吲嗪基、 苯并二嗪基、 苯并异噁唑基、 苯并噁嗪基、 吡唑并 [3，4-b]吡啶基等。
在本发明中， 术语" 7-12元桥环基"是指任意两个环共用两个不直接相连 的原子形成的含有 7-12个环原子的脂肪烃基， 所述环原子可以全部为碳原子 或含有杂原子， 所述的杂原子有氮、 氧和硫等。 所述" 7-12元桥环 "包括 "7-12 元饱和桥环基 "和" 7-12元不饱和桥环基"。
所述" 7-12元饱和桥环基"，是指该桥环中的所有环均为饱和的环状基团，
"7-10元饱和桥环基"、 "7-8元饱和桥环基 "等， 其具体实例包括
Figure imgf000027_0001
所述" 7-12元不饱和桥环基，，， 是指该桥环基中有至少有一个环为不饱和 的环状基团，其中包括例如" 7-10元不饱和桥环基"、 "7-8元不饱和桥环基"等， 其具体实例包括但不限于：
Figure imgf000028_0001
在本发明中， 术语" 7-12元螺环基"是指一类由至少两个环共享一个原子 形成的含有 7-12个环原子的脂肪烃基， 所述环原子可以全部为碳原子或含有 杂原子，所述的杂原子选自氮、氧和硫等。其中包括例如" 7-11元螺环基"、 "8-11 元螺环基"、 "9-10元螺环基"等， 也包括 "7-12元饱和螺环基 "和" 7-12元不饱 和螺环基"。
所述" 7-12元饱和螺环基"， 是指该螺环基中的所有环均为饱和环， 其中 包括例如" 7-11元饱和螺环基"、 "8- "、 "9-10元饱 "
Figure imgf000028_0002
所述" 7-12元不饱和螺环基"， 是指该螺环基中至少有一个环为不饱和的 环， 其中包括例如 "7-11元不饱和螺环基"、 "8-11元不饱和螺环基"、 "9-10元
Figure imgf000028_0003
在本发明中， 杂原子是指 0， N， S， SO和 SO:
本发明的部分化合物：
结构式 结构式
Figure imgf000028_0004
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000029_0002
HZ
680000/M0ZN3/X3d 98Ϊ Ϊ/ 0Ζ OAV
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680000/M0ZN3/X3d 98Ϊ Ϊ/ 0Ζ OAV
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98Ϊ Ϊ/ 0Ζ OAV
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680000/M0ZN3/X3d 98Ϊ Ϊ/ 0Ζ OAV
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It
680000/M0ZN3/X3d 98Ϊ Ϊ/ 0Ζ OAV
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3/X3d 98Ϊ Ϊ/ 0Ζ OAV
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680000/M0ZN3/X3d 98Ϊ Ϊ/ 0Ζ OW
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6£
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Figure imgf000042_0001
中间体 2 原料 3 式（ I )所示化合物
Figure imgf000042_0002
(la) (lb)
反应步骤
( 1 )将原料 1和丙二睛混合于无水乙醇中，加入冰乙酸，升温， 30-100。C 反应 5-24小时，反应液浓缩，硅胶柱层析 (石油醚→石油醚:乙酸乙酯 =1:0.5-2) 得到黄色固体；
( 2 )将中间体 1溶于四氢呋喃中， 氮气保护， 緩慢加入氢化钠， 0-30。C 下搅拌 10-120分钟， 加入原料 2， 0-30。C下反应 5-24小时， 加水， 用盐酸调 成弱酸性， 析出固体， 过滤， 滤饼水洗， 干燥滤饼， 得到固体， 直接用于下 一步；
( 3 )将氢化钠加入到 A^V-二甲基乙酰胺中， 加入原料 3， 0-30°C反应 10-120分钟后加入中间体 2, 之后升温至 50-150°C反应 3-15小时， 旋干反应 液， 硅胶柱层析 (二氯甲烷→二氯曱烷:曱醇 =20:0.1- 5), 得式（I )所示化合物。
上反应方程式中的 X、 Y、 G、 U、 Z、 W、 L、 R1, R2和 n如前文所定义， 式（ I )所示化合物可以是它的异构体例如式（ I &)或（ I b)所示化合物。必要时， 可用常规的保护剂对需要保护的官能团进行保护， 此后通过常规方法脱去保 护基团； 必要时， 也可对某些化合物进行制备， 例如原料 1的制备。
本发明要求保护式（ I )、 （ l a )或（ l b )所示化合物的"药学上可接受 的盐，，， 包括碱金属盐， 如钠盐、 钾盐、 锂盐等； 碱土金属盐， 如钙盐、 镁盐 等； 其他金属盐， 如铝盐、 铁盐、 锌盐、 铜盐、 镍盐、 钴盐等； 无机碱盐， 如 铵盐； 有机碱盐， 如叔辛基胺盐、 二苄基胺盐、 吗啉盐、 葡糖胺盐、 苯基甘氨 酸烷基酯盐、 乙二胺盐、 N-曱基葡糖胺盐、 胍盐、 二乙胺盐、 三乙胺盐、 二环 己基胺盐、 Ν,Ν'-二苄基乙二胺盐、 氯普鲁卡因盐、 普鲁卡因盐、 二乙醇胺盐、 Ν-苄基-苯乙基胺盐、哌嗪盐、四曱基胺盐、三 (羟曱基)胺基甲烷盐； 氢卤酸盐， 如氢氟酸盐、 盐酸盐、 氢溴酸盐、 氢碘酸盐等； 无机酸盐， 如硝酸盐、 高氯酸 盐、 硫酸盐、 磷酸盐等； 低级烷横酸盐， 如甲磺酸盐、 三氟甲磺酸盐、 乙磺酸 盐等； 芳基磺酸盐， 如苯磺酸盐、 对苯磺酸盐等； 有机酸盐， 如醋酸盐、 苹果 酸盐、 富马酸盐、 琥珀酸盐、 柠檬酸盐、 酒石酸盐、 草酸盐、 马来酸盐等； 氨 基酸盐， 如甘氨酸盐、 三甲基甘氨酸盐、 精氨酸盐、 鸟氨酸盐、 谷氨酸盐、 天 冬氨酸盐等。
本发明要求保护式（ I )、 （ l a )或（ l b )所示化合物的 "立体异构体"， 当化合物结构中存在一个或多个不对称碳原子时， 会产生对映异构体； 当化 合物含有烯基或者环状结构时， 会产生顺 /反异构体； 当化合物存在有酮或者 肟时， 会产生互变异构体等等。 所有这些异构体及混合物都本发明的范畴。
本发明式（ I )、 （ l a )或 （ l b )所示化合物、 其药学上可接受的盐或 其立体异构体可以与一种或多种药用载体制成药物制剂。 所述药物制剂指临 床上使用的常规制剂 , 可以口服或肠胃外给药等方式施用于需要这种治疗的 患者。 如片剂、 颗粒、 胶嚢、 粉末、 注射剂、 吸入剂、 舌下给药制剂、 糖浆、 凝胶、 油膏、 栓剂、 洗剂、 鼻腔滴剂、 滴眼剂、 喷雾剂、 透皮制剂等。 这些 制剂可以通过常规方法， 添加药用载体如赋形剂、 黏合剂、 增湿剂、 崩解剂、 增稠剂等制备而成。
本发明式（ I )、 （ l a )或 （ l b )所示化合物、 其药学上可接受的盐或 其立体异构体可以用于治疗和 /或预防缺血再灌注损伤、 糖尿病、 神经退行性 病变、 慢性炎症、 肺纤维化、 肝纤维化、 脂肪肝或肝硬化等的疾病。
慢性炎症包括过敏、 哮喘、 类风湿类关节炎、 骨关节炎、 动脉粥样硬化、 过敏性结膜炎、 过敏性角膜炎、 干眼症、 视网膜病变、 青光眼。
在本文中， 以下缩写具有下述含义：
HOAc: 乙酸
THF: 四氢呋喃
DMA: N，N-二甲基乙醜胺
TLC: 薄层色谱
DCM: 二氯甲烷
MeOH: 甲醇
DMSO: 二甲基亚砜
Ac: 乙酰基
Me: 曱基
PE: 石油醚 EA: 乙酸乙酯
HATU: 2-(7-偶氮苯并三氮唑) -N，N，N，,N，-四曱基脲六氟磷酸酯
TBS: 叔丁基二曱基硅基
TBSC1: 叔丁基二甲基氯硅烷
DIPEA: N，N-二异丙基乙胺
Boc: 叔丁氧羰基
Hepes: 4-羟乙基哌嗪乙磺酸
Brij-35: 十二烷基聚乙二醇醚
DTT: 二^ Τυ苏糖醇
FAM: 羧基荧光素
ΑΤΡ: 三磷酸腺苷
ALT: 谷丙转氨酶
AST: 谷草转氨酶
以下通过本发明化合物的体外酶学活性进一步阐述本发明化合物的有益 效果， 本发明其他化合物与试验中所列举的本发明化合物具有相同的有益效 果， 但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。
实验例 1 本发明化合物的体外药理活性
供试品： 本发明部分化合物， 按照实施例方法制备； 对照药 AS-602801 , 自制。
实验方法： 酶学实验 ( enzyme assay )
Caliper Mobility- Shift J K2 Assay:
准确称取供试品， 加入 DMSO溶解， 充分混匀， 配成 10 mM。 用 DMSO 将其稀释至 50倍终浓度。 转移 ΙΟΟμΙ化合物至％孔板中， 进行 3倍系列稀 释， 共 10个浓度。 转移 ΙΟμΙ化合物至新的 96孔板中， 再向该 96孔板每孔 加入 90ul激酶緩冲液（ 50mM Hepes pH 7.5, 10 mM MgCl2, 0.0015% Brij-35, 2mM DTT ) 。 化合物的终浓度最大为 10μΜ。 转移 5ul至 384孔板中后， 加 入 ΙΟμΙ 包含 JNK2 的激酶緩冲液， 室温孵育 30min后， 加入 ΙΟμΙ 包含 FAM-labeled peptide和 ATP的肽緩冲液， 28°C孵育特定时间后， 加入 25μ1 的终止液， 终止反应。 电泳分离检测底物和产物， Caliper's Reviewer软件计 算转化率， 通过以下公式计算抑制率， 抑制率用 Prism 5.0计算 IC5Q值。
抑制率 = [转化率 (ZPE)-转化率 (样品 )]χ 100/ [转化率 (ZPE)-转化率 (HPE)] 注： ΗΡΕ: 不加酶的空白对照； ΖΡΕ: 不加化合物的空白对照。
实验结果和结论： 表 1 本发明化合物对 JNK2的 IC50值
化合物 JNK2酶学抑制活性 IC5Q ( nM )
AS-602801 320
化合物 1 177
化合物 2 309
结论： 由表 1可见， 本发明化合物对 JNK2酶具有一定程度的抑制活性。 实验例 2 本发明化合物的体外药理活性
供试品： 本发明部分化合物， 按照实施例方法制备； 对照药 AS-602801 , 根据 WO2003047570的方法自制。
实验方法： 醉学实验（enzyme assay )
HTRF JNK2 Assay (均相时间分辨荧光技术测定 JNK2酶的活性实验）： 本实验采用 HTRF方法（ Cisbio )测定化合物对 JNK2的抑制活性。 准确 称取供试品， 加入 DMSO溶解， 充分混匀， 配成 10 mM。 用 DMSO将其稀 释至 50倍终浓度。 转移 30μ1化合物至 96孔板中， 进行 4倍系列稀释， 共 7 个浓度。 再分别取 2μ1转移至含有 38μ1 Kinase buffer 中， 得到终浓度最大为
25μΜ的工作液。 将该化合物分别加至 384孔板中， 每孔 4μ1。 再加入浓度为
0.04n^l 的 JNK2激酶 2μ1， 孵育 lOmin后， 加入 ATP和底物 ATF-2 ( Cell
Signaling )混合液 4μ1。 25°C孵育 30min后， 加入 Anti-GST-XL665单克隆抗 体（Cisbio )和 抗 phospho ATF2 Antibody-Cryptate ( Cisbio )混合液。 25 °C 孵育 lh后， 用酶标仪分别检测检测样品在 615nm和 665nm处的荧光值。 数 据处理如下：
Ratio= ( 665nm荧光值 /615nm荧光值 ) ΐθ4
, ，， Ratio ( Positive ) -Ratio ( Sample )
%抑制率 = —— - ^ -—— xl 00%
Ratio ( Positive ) -Ratio ( negative )
STDEV ( Positive ) +STDEV ( negative )
Z'=l-3x
AVERAGE ( Positive ) - AVERAGE ( negative )
采用 GraphPad 5.0软件进行曲线拟合， 拟合方程为
Y=Bottom + (Top-Bottom)/(l+10A((LogIC50-X)*HillSlope)), 得出 IC50值' 表 2 本发明化合物对 JNK2的 IC5o值
化合物
AS-602801 995
化合物 3 539 化合物 5 275
化合物 29 214
化合物 31 881
化合物 93 844
化合物 89 358
化合物 119 231
化合物 217 527.6
化合物 222 810.8
结论： 由表 2可见， 本发明化合物对 JNK2具有较好的抑制活性均好于 对照药 AS-602801。
实验例 3 本发明化合物的大鼠体内药物动力学特征
供试品： 本发明部分化合物， 按照实施例方法制备
实脸方法： 大鼠体内 PK实验 ( in vivo PK evaluation in rats )
1.动物实验
正常 SD大鼠， 静脉推注给药 (iv)和灌胃给药 (po)， 3只 /给药途径。 供试 品给药剂量分别为 2 mg/kg和 4 mg/kg,给药浓度都为 1 mg/ml，给药体积分别 为 2 ml/kg和 4 ml/kg。 iv (静脉推注）给药的 SD大鼠，于给药后 0.083h, 0.25h, 0.5h, lh, 2h, 4h, 6h, 8h, 24h 由尾静脉采血； po (口服）给药的 SD大鼠， 于给 药后 0.17h， 0.5h, lh, 2h, 4h， 6h， 8h, 24h由尾静脉采血。所得到的全血置于肝素 化试管中。 低速离心（3500转 /分） 8 min后分离血浆， 乎 4。C避光保存。 待 实验完成后， 所有血桨样品置于 -70。C冰箱保存。
2.样品分析
从水箱 （-70°C) 中取出待测样品， 室温自然融化后涡旋 3 min。精密移取 20 μΐ样品至 1.5 ml离心管中。加入 200 μΐ含内标溶液（ AS-602801 50ng/ml 曱 醇溶液）涡旋 3 min后， 离心 5 min ( 12000转 /分钟）。 精密移取 50 μΐ上清液 加入 150μ1水， 涡旋 3 min后进 LC-MS/MS***进行样品分析。 受试物浓度 使用 AB公司的 Analyst 1.6.1输出结果。 Microsoft Excel计算均值、 标准差、 变异系数等参数（Analyst 1.6.1直接输出的不用计算）， PK参数采用 Pharsight Phoenix 6.2软件非房室模型 (NCA)计算。 3. 实验结果
表 3 本发明化合物在大鼠体内的 PK参数总结
tl/2iv (h)/ AUCinflv(h*ng/ml)/
化合物 F%
tl/2po (h) AUCinfpo(h*ng/ml)
1.19±0.12 2422士 310
AS-602801 68±12
1.32±0.55 3277士 603
1.08±0.10 5305±357
化合物 5 78±42
2.97±1.16 8228士 4424
6.75±4.88 11411士 1155
化合物 29 119±56
4.17±0.67 26345±12318
2.65±0.97 6230±1162
化合物 89 83±14
8.17±1.24
3.52±0.16 11986士 1525
化合物 93 109±18
3.00±0.18
3.27±0.60 100340士 16494
化合物 217 97±7
2.75±0.23
2.30±0.56 11893±4267
化合物 218 100±21
4.95士 1.65
备注： tl/2为半衰期， AUC为暴露量， F%为生物利用度。
本发明化合物 5的半衰期在 iv给药时， 半衰期跟 AS-602801相当， 而在 po给药时， 半衰期是 AS-602801的两倍多， 本发明化合物 5的暴露量及生物 利用度均好于 AS-602801 , 本发明化合物 29的半衰期、 暴露量及生物利用度 军好于 AS-602801 , 因此本发明化合物跟 AS-602801相比在 PK方面具有较 强的优势。
实验例 4 本发明化合物的体内药理活性
供试品： 本发明部分化合物， 按照实施例方法制备
实验方法： 刀豆蛋白诱导的急性肝炎模型
C57BL/6小鼠在 SPF级动物房适应 1周后， 按照体重随机分为模型组和 各给药组； 试验前采用记号笔在小鼠尾部进行标记， 并在笼具上标注试验编 号， 组别和试验日期； 模型组动物给予溶媒 30min后（10ml/kg )， 尾静脉给 予刀豆蛋白 （ Concanavalin A， ConA, 15mg/kg )； 各给药组给药 30min后尾 静脉给予相同剂量 ConA, 给予 ConA 7h后， 小鼠由戊巴比妥钠麻醉（腹腔 内注射 45mg/kg ), 眼内眦静脉窦取血 30(^1 ( SOP-DS-200024-A )， 置于 1.5ml 不加抗凝剂的离心管中 ,室温静置 lh,血样采用 eppendorf 5424R离心机离心， 离心条件为 3500rpm, 4°C , lOmin, 之后提取血清， 其中 ΙΟΟμΙ血清采用全自 动生化分析仪测定 ALT和 AST的含量， 其余血清保存至 -80°C冰箱。
表 4化合物对 ConA诱导的急性肝炎模型中小鼠血清 ALT和 AST的抑 制作用
化合物 ALT 7h降低0 /0 AST 7h降低0 /0
AS-602801 59 67 化合物 119 79 74 结论:本发明化合物能够显著降低急性肝炎模型小鼠 ALT和 AST的水平， 且效果好于 AS-602801。
以下通过实施例形式的具体实施方式， 对本发明的上述内容作进一步的 详细说明。 但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。 凡 基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。 实施例 1: 2-(2-(4- (吗啉代甲基)苄氧基)嘧啶 -4-基) -2- (噻唑并【5，4-W吡啶 -2-基)乙腈（化合物 1 )的制备
Figure imgf000048_0001
( 1 ) 2- (噻唑并 [5,4- ]吡啶 -2-基）乙腈的制备
干燥的圆底烧瓶内， 分别加入 10 mL乙醇， 1.26 g ( 10 mmol ) 比 啶 -1-疏醇， 660 mg ( 10 mmol ) 丙二腈， 720 mg ( 12 mmol )冰乙酸， 加热回 流反应 15 h, TLC监测反应结束。 旋干溶剂， 柱层析（DCM:MeOH=500:l )， 得到黄色固体 1.01 g， 收率 57.7%。
-(2-氯嘧啶 -4-基) -2- (噻唑并 [5，4-6]吡啶 -2-基）乙腈的制备
Figure imgf000048_0002
干燥的反应瓶中， 分别加入 20 mL THF, 1.01 g ( 5.77 mmol ) 2- (噻唑并 [5,4- )]吡啶 -2-基）乙腈， 346 mg ( 8.66 mmol ) 60%的 NaH， 860 mg ( 5.77 mmol ) 2，4-二氯嘧啶， 室温下反应 15 h。 加入冰水淬灭， 加入稀盐酸调节至弱酸性， 析出固体， 抽滤， 分别用水、 曱醇、 乙酸乙酯洗涤滤饼， 干燥， 得到黄色固 体 860 mg, 收率 51.8%。
( 3 ) 2-(2-(4- (吗啉代曱基)苄氧基)嘧啶 -4-基) -2- (噻唑并 [5,4-6]吡啶 -2-基) 乙腈
Figure imgf000049_0001
将 1.24 g( 6 mmol )4- (吗啉代曱基)苄醇溶于 20 mL DMA中，加入 480 mg ( 12 mmol ) 60%的 NaH, 室温搅拌 1 h, 再加入 860 mg ( 2.99 mmol ) 2-(2- 氯嘧啶 -4-基) -2- (噻唑并 [5,4-6]吡啶 -2-基）乙腈， 加热至 100°C反应 15 h。 将反 应液倒入水水中， 加入稀盐酸调节至酸性， 析出固体粗品， 抽滤， 柱层析纯 化（DCM:MeOH=20:l )， 得到黄色固体 600 mg, 收率 43.8%。
分子式： C24H22N602S; 分子量： 458.15; 质谱 (M+H): 458.9
Figure imgf000049_0002
400 MHz): δ 11.70 (IH, br s), 8.29 (IH, d), 7.99 (1H， d): 7.79 (IH, d), 7.59 (2H, d), 7.50 (2H, d), 7.37 (IH, dd), 6.64 (IH, m), 5.70 (2H, s)， 4.15-3.93 (2H, m), 3.77-3.62 (4H, m), 2.93-2.77 (4H， m)。
实施例 2: 2-(2-(4- (吗啉代曱基)苄氧基)嘧啶 -4-基) -2- (噻唑并 [4，5-c】吡啶 -2- 基)
Figure imgf000049_0003
3-氨基吡啶 -4-硫醇的制备
Figure imgf000049_0004
称取 4-氯 -3-硝基吡啶 (4.74 g, 30.0 mmol)和硫氢化钠 (5.04 g, 90.0 mmol)溶 于 300 mL无水乙醇溶液中，室温下搅拌反应 1小时，之后加入保险粉 (sodium dithionite)(15.66 g, 90.0 mmol)的水溶液溶液 100 mL, 升温至 80°C反应 12小 时， 过滤， 滤液浓缩， 硅胶柱层析 (石油醚→石油醚:乙酸乙酯 =3:1)得到黄绿 色固体 3.3 g, 收率 87%。
( 2 ) 2- (噻唑并 [4,5-c]吡啶 -2-基）乙腈的制备
将 3- J^比啶 -4-硫醇 (2.52 g, 20.0 mmol)和丙二睛 (1.32 g, 20.0 mmol)混合 于 150 mL无水乙醇中， 加入 2.0 mL冰乙酸， 升温至 80。C反应 12小时， 反 应液浓缩， 硅胶柱层析 (石油瞇→石油醚:乙酸乙酯 =1 :1)得到黄色固体 2.6 g, 收率 74%。
-(2-氯嘧啶 -4-基) -2- (噻唑并 [4,5-c]吡啶 -2-基)乙腈的制备
Figure imgf000050_0001
称取 2- (噻唑并 [4,5-c]吡啶 -2-基）乙腈 (1.75 g， 10.0 mmol)溶于 15 mL干燥 的四氢呋喃中， 氮气保护， 緩慢加入氢化钠 (60%， 0.8 g， 20 mmol), 室温下搅 拌半小时， 之后加入 2，4-二氯嘧啶 (1.49 g, 10.0 mmol), 室温下反应 12小时， 加水， 用 1N的盐酸调成弱酸性， 析出固体， 过滤， 滤饼水洗， 干燥滤饼， 得 到固体 3.0 g, 直接用于下一步。
( 4 ) 2-(2-(4- (吗啉代甲基)苄氧基)嘧啶 -4-基) -2- (噻唑并 [4,5-c]吡啶 -2-基) 乙腈
Figure imgf000050_0002
称取氢化钠 (60%， 0.4 g, 10 mmol)加入到 5 mL A^N-二甲基乙酰胺中，加入 4- (吗啉代曱基)苄醇 (1.04 g， 5.0 mmol), 室温反应 1小时后加入 2-(2-氯嘧啶 -4- 基) -2- (噻唑并 [4,5-c]吡啶 -2-基)乙腈 (0.719 g， 2.5 mmol), 之后升温至 100。C反 应 8小时， 旋干反应液， 硅胶柱层析 (二氯甲烷→二氯甲烷:甲醇 =20:1)， 得到 产物 0.6 g, 收率 52.4%。
分子式： C24H22N602S; 分子量： 458.15; 质谱 (M+H): 458.9
^-NMRiDMSO-^, 400 MHz): δ 8.89 (1Η, s), 8.22 (1H, m), 7.99 (1H, m), 7.84 (1H, m)， 7.55 (2H, d), 7.42 (2H, d), 6.63 (1H, m)， 5.61 (2H, s)， 3.81 (2H, s)， 3.67-3.58 (4H, m), 2.72-2.58 (4H， m)。
实施例 3: 2-(2-(4-((2，6-二曱基吗啉代)曱基)苄 嘧啶 -4-基) -2- (噻唑并 【5，4-W吡啶 -2-基）乙腈（化合物 3 )的制备
Figure imgf000051_0001
-二曱基吗啉代)甲基)苯曱酸曱酯的制备
干燥的反应瓶中， 分别加入 30mL甲醇， 576 mg (5.0 mmol) 2,6-二曱基 吗啉， 2.46 g( 15 mmol)对甲酰基苯甲酸曱酯， lmL冰乙酸， 40°C反应 18h。 再緩慢加入 4.24 g ( 20 mmol )三乙酰氧基硼氢化钠 , 继续反应 10 h。 旋干溶 剂 , 柱层析 ( PE:EA=10:1-5:1 ), 得到粗品 1.9 g白色固体。
甲基吗啉代)曱基)苯基)曱醇的制备
Figure imgf000051_0003
将上步得到的 1.9 g粗品溶于 40 mL四氢呋喃中， 緩慢分批加入 760 mg ( 20 mmol )四氢铝锂， 室温反应 1 h。 加入氯化铵水溶液淬灭， 硅藻土抽滤， 曱醇洗涤滤饼， 旋干滤液， 制备液相色谱纯化（甲醇:水 =50:50w/w)得到白 色固体 700 mg, 以上两步收率 59.5%。
( 3 ) 2-(2-(4-((2,6-二曱基吗啉代）曱基)苄氧基)嘧啶 -4-基) -2- (噻唑并 [5,4-
Figure imgf000051_0004
将 470 mg (2 mmol) (4-((2，6-二甲基吗啉代)曱基)苯基)曱醇溶于 10 mL DMA中， 加入 160 mg ( 4 mmol ) 60%的 NaH， 室温搅拌 1 h, 加入 288 mg ( 1 mmol)2-(2-氯嘧啶 -4-基) -2- (噻唑并 [5，4-?]吡啶 -2-基）乙腈， Ν2保护， 100°C 反应 18 h。 加水， 用稀盐酸调至中性， 二氯曱烷萃取， 水洗， 干燥， 旋干， 柱层析（DCM→DCM:MeOH=100:l ), 得到黄色固体 140 mg， 将其溶于 4mL 二氯甲烷中， 緩慢加入 8mL***， 析出固体， 离心， 得到黄色固体 40mg, 收率 8.2%
分子式： C26H26N602S; 分子量： 486.2; 质镨 (M+H): 486.9 'H-NM CDMSO-^, 400 MHz): δ 8.25 (IH, d), 7.95 (1H， d), 7.80 (IH, d), 7.55 (2H, d), 7.42 (2H, d), 7.34 (1H， dd), 6.63 (IH, s)， 5.66 (2H， s)， 3.80 (2H， s), 3.68-3.55 (2H, m)， 2.94-2.83 (2H, m)， 2.15-1.98 (2H, m)， 1.02 (6H, d)。
实施例 4: 2-(2-(4- (哌啶 -1-基甲基)苄 嘧啶 -4-基) -2- (噻唑并【5,4-6】吡 啶 -2-
Figure imgf000052_0001
( 1 ) 4- (哌啶 -1-基甲基)苯甲酸甲酯的制备
^CQzMe 干燥的反应瓶中， 分别加入 30 mL曱醇， 852 mg ( 10 mmol )哌啶， 1.64 g ( lO mmol )对甲酰基苯甲酸甲酯， I mL冰乙酸， 40°C反应 18 h。 再緩慢加 入 2.54 g ( 12 mmol )三乙酰氧基硼氢化钠， 继续反应 10 h。 旋干， 柱层析 ( PE:EA=5:1→100%EA )， 得到粗品 1.4 g白色固体。
( 2 ) (4- (哌啶小基甲基)苯基)甲醇的制备
将上步得到的 1.4 g粗品溶于 40 mL四氢呋喃中， 緩慢分批加入 600 mg ( 15.8 mmol )四氢铝锂， 室温反应 1 h。 加入氯化铵水溶液淬灭， 硅藻土抽 滤， 曱醇洗涤滤饼， 旋干滤液， 制备液相色谱纯化（甲醇：水 =50:50w/w )得 到白色固体 850 mg, 以上两步收率 41.4%。
( 3 ) 2-(2-(4- (哌啶 -1-基曱基)苄氧基)嘧啶 -4-基) -2- (噻唑并 [5，4-6]吡啶 -2- 基)
Figure imgf000052_0002
将 410 mg ( 2 mmol ) (4- (哌啶 -1-基甲基)苯基)曱醇溶于 10 mL DMA中， 加入 160 mg ( 4 mmol ) 60%的 NaH， 室温搅拌 1 h, 加入 288 mg ( 1 mmol ) 2-(2-氯嘧啶 -4-基) -2- (噻唑并 [5,4-6]吡啶 -2-基）乙腈， N2保护， 100°C反应 18 h。 加 水 ， 用 稀盐 酸调 至 中 性 ， 抽滤 ， 干 燥滤饼 ， 柱层析 ( DCM→DCM:MeOH=10:l )， 得到黄色固体 220 mg, 收率 48.2%。
分子式： C25H24N6OS; 分子量： 456.2; 质谱 (M+H 456.9
^- MR (DMSO-i 6+D20, 400 MHz): δ 8.32 (IH, d), 8.03 (1H， d), 7.73 (IH, d), 7.62 (2H, d), 7.54 (2H, d), 7.40 (IH, dd), 6.66 (IH, d)， 5.75 (2H, s), 4.24 (2H, s), 3.30-3.20 (2H， m), 2.88-2.76 (2H, m)， 1.82-1.47 (4H, m), 1.35-1.21 (2H, m)。
实施例 5: 2-(2-(4-((2-氧代吡咯烷 -1-基)甲基)苄氧基)嘧啶 -4-基) -2- (噻唑并
[5，4- -2-基)乙腈（化合物 29 )的制备
Figure imgf000053_0001
-((2-氧代吡咯烷 -1-基)曱基)苯甲酸曱酯的制备
Figure imgf000053_0002
将吡咯烷酮（ 1.7 g, 20 mmol )，加到 10 mL的 DMA中，加入 60%的 NaH (800 mg, 20 mmol), 室温下搅拌 1 h, 再加入对溴甲基苯甲酸甲酯（ 2.28 g, 9.95 mmol ), 室温反应 3 h。 将体系倒入 100 mL水中， 稀盐酸中和至中性， 乙酸乙酯萃取三次， 水洗， 干燥， 旋干， 柱层析（PE:EA=5:1→1:2 )， 得到产 物 1.11 g， 收率： 47.8%。
-(4- (羟曱基)苄基)吡咯烷 -2-酮的制备
Figure imgf000053_0003
将 4-((2-氧代吡咯烷 -1-基)甲基)苯曱酸曱酯（ 1.11 g， 4.76 mmol )加到 10 mL的 THF中， -25°C下緩' ft滴入 2.5 mol/L的四氢铝锂 1.9 mL反应 3 h。向体 系滴入 180 mg水， 180 mg的 10% NaOH溶液后充分搅拌， 抽滤， 滤液旋干， 制备液相色谱纯化（甲醇：水 =50:50w/w )得到产物 230 mg， 收率： 23.5%。
( 3 ) 2-(2-(4-((2-氧代吡咯烷 -1-基）曱基)苄氧基)嘧啶 -4-基) -2- (噻唑并 [5,4- ]吡啶 -2-基）乙腈的制备
Figure imgf000053_0004
将 l-(4- (羟曱基)苄基)吡咯烷 -2-酮 ( 230 mg, 1.12 mmol )溶于 2 mL的 DMA中， 加入 60%的 NaH (90 mg, 2.25 mmol), 加毕， 室温下搅拌 2 h。 再 将 2-(2-氯嘧啶 -4-基) -2- (噻唑并 [5 ,4-6]吡啶 -2-基）乙腈（161 mg, 0.56 mmol ) 加入， N2保护下升温至 100°C反应 16 h。将体系倒入水中， 稀盐酸调节 pH至 中性，将体系旋干，制备液相色谱纯化（甲醇：水 =60:40w/w )得到产物 40 mg， 收率： 15.6%。
分子式： C24H20N6O2S; 分子量： 456.14; 质谱 (M+H): 457.1
]H-NMR (OMSO-d6, 400 MHz): δ 8.19 (1Η, d)， 7.87 (1H, d), 7.82 (1H， d),
7.50 (2H, d)， 7.30 (1H, dd), 7.25 (2H， d), 6.59 (1H, m)， 5.58 (2H, s)， 4.36 (2H, s),
3.20 (2H, t)， 2.27 (2H, t)， 1.89 (2H, t)。
实施例 6 2-(2-(4-((1 -吡唑 -1-基）曱基)苄氧基)嘧啶 -4-基) -2- (噻唑并
【5，4- -2-基）乙腈（化合物 31 )的制备
Figure imgf000054_0001
-((1//-吡唑小基)曱基)苯甲酸曱酯的制备
Figure imgf000054_0002
将对溴曱基苯甲酸曱酯（3.42 g， 14.9 mmol ), 吡唑（2.04 g, 30 mmol ), 碳酸钾 ( 4.14 g， 30 mmol )分别加到 30 mL的 DMA中 , 50°C反应 16 h。 将 体系倒入 100 mL 水中， 乙酸乙酯萃取三次， 水洗， 干燥， 旋干， 柱层析 ( PE:EA=5: 1→1 :1 ), 得到产物 2.5 g, 收率： 77.9%。
-((li7-吡唑 -1-基)甲基)苯基)甲醇的制备
Figure imgf000054_0003
将 4-((1/ -吡唑 -1-基)曱基)苯甲酸曱酯 ( 2.16 g, 9.99 mmol )加到 20 mL 的 THF中， 緩' I"曼加入四氢铝锂 ( 0.76 g, 20 mmol )室温反应 3 h。 向体系滴 入 0.76 g水， 0.76 mL的 10%NaOH溶液， 充分搅拌， 抽滤， 滤饼用 THF洗 两次， 滤液旋干， 柱层析（PE:EA=5:1→100%EA ), 得到产物 1.03 g， 收率： 54.8%。
( 3 ) 2-(2-(4-((1 -吡唑 -1-基)曱基)苄氧基)嘧啶 -4-基) -2- (噻唑并 [5,4-6]吡 啶 -2-
Figure imgf000055_0001
将 (4-((1/ -吡唑 -1-基)甲基)苯基)甲醇（ 188 mg， 1 mmol )溶于 2 mL的 DMA 中， 加入 60%的 NaH (80 mg, 2 mmol), 加毕， 室温下搅拌 2 h。 再将 2-(2- 氯嘧啶 -4-基) -2- (噻唑并 [5,4- ]吡啶 -2-基）乙腈（ 144 mg, 0.5 mmol )加入， N2 保护下升温至 100°C反应 16 h。 将体系倒入水中， 稀盐酸调节 pH至中性， 将 体系旋干， 制备液相色谱纯化（曱醇：水 =60:40 w/w )得到产物 20 mg， 收率： 9.1%。
分子式： C23H17N7OS; 分子量： 439.12; 质谱 (M+H): 440.1
^-NMR (DMSO- 400 MHz): δ 12.82 (1H， s), 8.34 (1Η， d), 8.06 (IH, d),
7.81 (1H， d), 7.74 (1H， m), 7.53 (2H, d), 7.45 (IH, dd), 7.41 (IH, dd), 7.25 (2H, d)
6.63 (1H， d), 6.26 (1H， t), 5.68 (2H， s), 5.35 (2H, s)。
实施例 7: 2-(2-(4-乙基苄氧基)嘧啶 -4-基) -2- (噻唑并【5，4-b】吡啶 -2-基)乙腈 (化合物 37 )的制备
Figure imgf000055_0002
将 272 mg( 2 mmol H-乙基苄醇溶于 10 ml DMA中，加入 160 mg( 4 mmol ) 60%的 NaH， 室温搅拌 1 h， 加入 288 mg ( 1 mmol ) 2-(2-氯嘧啶 -4-基) -2- (噻 唑并 [5,4-6]吡啶 -2-基）乙腈， N2保护， 100°C反应 18 h。 加水， 用稀盐酸调至 弱酸性， 抽滤， 干燥滤饼， 滤饼进一步柱层析（DCM--DCM:MeOH=500:l ), 得到黄色固体 240 mg, 收率 61.9%。
分子式： C21H17N5OS; 分子量： 387.12; 质谱 (M+H): 388.1
丽 R(DMSO-i 6， 400 MHz): δ 12.83 (IH, s), 8.37 (1H， dd), 8.11 (IH, d), 7.69 (1H， s), 7.49 (2H, d), 7.43 (IH, dd), 7.27 (2H, d), 6.64 (IH, d), 5.70 (2H, s)， 2.61 (2H, q), 1.17 (3H, t)。
实施例 8: 2-(2- (环己基甲氧基)嘧啶 -4-基) -2- (噻唑并〖5,4-bl吡啶 -2-基）乙 腈（化合物 89 )的制备
Figure imgf000056_0001
将 228 mg ( 2 mmol )环己基甲醇溶于 10 mL DMA中， 加入 160 mg ( 4 mmol ) 60%的 NaH, 室温搅拌 1 h， 加入 288 mg ( 1 mmol ) 2-(2-氯嘧啶 -4- 基) -2- (噻唑并 [5，4- >]吡啶 -2-基)乙腈， N2保护， 100°C反应 18 h。 加水， 用稀 盐酸调至弱酸性， 二氯曱烷萃取， 水洗， 干燥， 旋干， 柱层析 ( DCM→DCM:MeOH=500:l ), 得到黄色固体 210 mg, 收率 57.5%。
分子式： C19H19N5OS; 分子量： 365.13; 质讲 (M+H): 366.1
'H-NMRiDMSO-^, 400 MHz): δ 12.77 (IH, s)， 8.37 (1H， d), 8.09 (IH, d), 7.68 (1H， s), 7.43 (1H， dd), 6.60 (IH, d)， 4.50 (2H， d), 1.92-1.79 (3H， m)， 1.77-1.59 (4H， m), 1.32-1.05 (4H， m)。
实施例 9: 2-(2- ((四氢 -2 吡喃 -4-基)曱氧基)嘧啶 -4-基) -2- (噻唑并【5，4-b】 吡啶 -2- 乙腈（化合物 93 )的制备
Figure imgf000056_0002
将 228 mg (2 mmol) (四氢 -2 -吡喃 -4-基)曱醇溶于 10 mL DMA中， 加入 160 mg (4 mmol) 60%的 NaH, 室温搅拌 1 h， 加入 288 mg (1 mmol) 2-(2-氯嘧 啶 -4-基) -2- (噻唑并 [5，4-6]吡啶 -2-基）乙腈， N2保护， 100 °C反应 18 h。 加水， 用稀盐酸调至弱酸性， 二氯曱烷萃取， 水洗， 干燥有机相， 旋干， 柱层析 ( DCM→DCM:MeOH=100:l ), 得到黄色固体 230 mg， 收率 62.6%.
分子式 ·· C18H17N502S; 分子量： 367.11 ; 质谱 (M+H): 368.1
^- MRiCDCls, 400 MHz): δ 14.55 (IH, s), 8.44 (IH, dd), 7.98-7.90 (2H, m), 7.37 (1H， dd), 6.81 (IH, d)， 4.35 (2H, d), 4.06 (2H, dd), 3.53-3.42 (2H, m), 2.26-2.11 (lH, m), 1.81-1.72 (2H, m), 1.56-1.45 (2H，m)。
实施例 10: 2-(5-甲基噻唑并 [5,4-6]吡啶 -2-基) -2-(2-(4- (吗啉代甲基)苄 lJ 嘧啶 4-基)乙腈（化合物 119 )的制备
Figure imgf000057_0001
( 1 ) 3-氨基 -6-曱基吡啶 -2-硫醇的制备
'ΝΗ2
SH
称取 2-氯 -6-曱基 -3-硝基吡啶 (6.90 g， 40.0 mmol)和硫氢化钠 (6.61 g， 0.12 mol)溶于 500 mL无水乙醇溶液中， 室温下搅拌反应 1小时，之后加入保险粉 (20.89 g, 0.12 mol)的水溶液溶液 150 mL, 升温至 80°C反应 12小时， 过滤， 滤液浓缩， 硅胶柱层析 (100%石油醚→石油醚：乙酸乙酯 =2:1)得到黄色固体 1.95 g, 收率 34.8%。
( 2 ) 2-(5-甲基噻唑并 [5，4-6]吡啶 -2-基）乙腈的制备
.CN 将 3-氨基 -6-曱基吡啶 -2-硫醇 (1.95 g, 13.9 mmol)和丙二睛 (0.92 g, 13.9 mmol)混合于 50 mL无水甲醇中， 加入 20 mL冰乙酸， 升温至 90。C反应 12 小时， 将反应液浓缩， 乙酸乙酯溶解， 饱和碳酸氢钠溶液、 饱和氯化钠溶液 分别洗一次， 有 目干燥、 浓缩得到黄色固体 1.45 g, 收率 55.1%。
-(2-氯嘧啶 -4-基) -2-(5-曱基噻唑并 [5，4- >]吡啶 -2-基)乙腈的制备
Figure imgf000057_0002
称取 2-(5-甲基噻唑并 [5,4-6]吡啶 -2-基）乙腈 (1.45 g, 7.66 mmol)溶于 20 mL 干燥的四氢呋喃中， 氮气保护， 緩慢加入氢化钠 (60%, 0.612 g， 15.3 mmol), 室温下搅拌半小时， 之后加入 2,4-二氯嘧啶 (1.141 g， 7.66 mmol), 室温下反应 12小时， 加水， 用 1N的盐酸调成弱酸性， 析出固体， 过滤， 滤饼水洗， 干 燥滤饼， 得到黄色固体 2.3 g, 收率： 99.5%。
( 4 ) 2-(5-甲基噻唑并 [5，4-6]吡啶 -2-基) -2-(2-(4- (吗啉代甲基)苄氧基)嘧啶 -4-基)乙腈的制备
Figure imgf000058_0001
称取氢化钠 (60%, 0.2 g， 5.0 mmol)加入到 5 mL A^V-二曱基乙酰胺中 , 加 入 4- (吗啉代甲基)苄醇 (0.52 g, 2.51 mmol), 室温反应 1小时后加入 2-(2-氯嘧 啶 -4-基) -2-(5-甲基噻唑并 [5，4- >]吡啶 -2-基）乙腈 (0.377 g, 1.25 mmol),之后升温 至 100°C反应 8小时， 旋干反应液， 硅胶柱层析 (二氯曱烷→二氯曱烷:曱醇 =20:1), 得到产物 0.32 g, 收率 54.2%。
分子式： C25H24N602S; 分子量： 472.17; 质语 (M+H): 473.2
^-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 14.41 (1Η, s)， 7.95 (1H, d), 7.79 (1H, d)， 7.46 (2H, d), 7.40 (2H, d), 7.19 (1H, d)， 6.81 (1H， d), 5.50 (2H, s), 3.72 (4H, t)， 3.53 (2H, s), 2.64 (3H， s), 2.47 (4H, t)。
实施例 11: 2-(4-((4- (氰基 (噻唑并 [5,4-b】吡啶 -2-基)甲基)嘧啶 -2-基氧基) 甲基 -Λ^ν-二甲基乙酰胺（化合物 39 )的制备
Figure imgf000058_0002
-(4-(曱氧基羰基)苯基)乙酸的制备
Figure imgf000058_0003
将 4-(2-甲氧基 -2-氧代乙基)苯曱酸曱酯（4 g, 19.2 mmol )、 一水合氢氧化 锂（ 847 mg, 20.17 mmol )溶于四氢呋喃 /甲醇 /水的混合溶剂 （ 60 mL, 4: 1 :1 ) 中， 室温下搅拌 24 h， 减压浓缩掉大部分有机溶剂后， 冰浴下调 pH 3 , 析出 沉淀， 抽滤， 固体干燥， 得到白色固体 3.4 g， 收率 91.2%。
( 2 ) 4-(2- (二曱氨基) -2-氧代乙基)苯曱酸曱酯的制备 将 2-(4- (曱氧基欺基)苯基)乙酸（2.89 g, 14.88 mmol )溶于二氯曱烷（40 mL ), 加入 3 滴 A^V "二甲基曱酰胺， 冰浴下慢慢滴加草酰氯（5.67 g, 44.64 mmol ), 滴毕， 室温下搅拌 2 h, 减压浓缩后溶于 20 mL二氯曱烷中备用。
将二曱胺盐酸盐（ 4.85 g, 59.51 mmol )和三乙胺（ 9.04 g， 89.3 mmol )溶 于二氯甲烷（ lOO mL ), 在冰浴下' I"曼慢滴加到上述酰氯的溶液中， 滴毕， 室温 下搅拌 2 h， 减压浓缩后所得固体经水洗后干燥， 得到黄色固体 2.82 g， 收率 85.7%。
-(4- (羟甲基)苯基) -A^V-二甲基乙酰胺的制备
Figure imgf000059_0001
将 4-(2- (二甲氨基) -2-氧代乙基)苯甲酸甲酯（ 2.82 g， 12.7 mmol )溶于四氢 呋喃（80 mL )， 加入硼氢化钠（4.82 g, 127 mmol ), 加热回流反应 36 h， 减压 浓缩掉大部分溶剂后， 加入水， 乙酸乙酯萃取， 有机相干燥， 浓缩， 硅胶柱 层析（石油醚:乙酸乙酯 =1:1 )， 得到白色固体 1.05 g, 收率 42.5%。
-(4- (氯甲基)苯基) -A^ -二甲基乙酰胺的制备
Figure imgf000059_0002
将 2-(4- (羟甲基)苯基) -A^V-二曱基乙酰胺（0.41 g， 2.12 mmol )溶于二氯 亚砜（10 mL )， 室温下搅拌 2 h。 减压浓缩后直接用于下一步。
-(2-羟基嘧啶 -4-基) -2- (噻唑并 [5,4-6]吡啶 -2-基）乙腈的制备
Figure imgf000059_0003
将 2-(2-氯嘧啶 -4-基) -2- (噻唑并 [5,4-b]吡啶 -2-基）乙腈（ 863 mg, 3 mmol )、 氢氧化钠（ 1.2 g， 30 mmol )加入水中 （20 mL ), 90°C下反应 6 h, 冷却， 调 pH至 6 - 7,析出黄色固体，抽滤，干燥后硅胶柱层析（二氯甲烷:曱醇 =10:1 )， 得到黄色固体 595 mg， 收率 73.6%。
( 6 ) 2-(4-((4- (氰基 (噻唑并 [5,4-b]吡啶 -2-基）甲基)嘧啶 -2-基氧基）曱基) 苯基 二甲基乙酰胺的制备
Figure imgf000059_0004
将 2-(2-羟基嘧啶 -4-基) -2- (噻唑并 [5,4-6]吡啶 -2-基）乙腈 （380 mg, 1.41 mmol )、 2-(4- (氯甲基)苯基) - N-二甲基乙酰胺（448 mg, 2.12 mmol )、 碳酸铯 ( 1378 mg, 4.23 mmol )、 碘化钾（ 24 mg, 0.141 mmol )加入 V，N "二曱基乙酰 胺中 （20 mL )， 70°C下反应 16 h， 冷却， 倒入冰水中， 析出黄色固体， 抽滤， 干燥后硅胶柱层析 (二氯曱烷:曱醇 =10: 1 )，得到黄色固体 147 mg，收率 23.5%。
分子式： C23H2QN602S; 分子量： 444.1 ; 质谱 (M+H): 445.1
^-NMR^-DMSO, 400 MHz): δ 12.96 (IH, s), 8.49 (IH, d), 8.25 (IH, d),
7.94 (1H， d)， 7.55 (IH, dd), 7.29 (2H, d), 7.20 (2H, d), 6.30 (IH, d), 4.98 (2H, s)，
3.66 (2H, s), 2.97 (3H, s)， 2.79 (3H, s)。
实施例 12: 2-(2-(4-((6-曱基吡啶 -3-基)曱基)苄 |Λ)嘧啶 -4-基) -2- (噻唑并
【5，4- -2-基)乙腈（化合物 27 )的制备
Figure imgf000060_0001
( 1 ) (4-碘苄氧基)二曱基叔丁基硅烷的制备
将对碘苄醇（9.9 g， 42.3 mmol ), 咪唑（5.76 g， 84.6 mmol )溶于 20 mL DMF中， 然后慢慢加入 TBSC1 ( 7.20 g， 47.3 mmol ), 在常温下搅拌 14 h, 然后在 0°CH曼慢滴加到 100 mL水中， 所得的溶液过滤， 用 250 mL水分三次 洗涤滤饼， 45°C烘干滤饼得白色固体 12.1 g， 收率： 82%。
-甲氧基 -ΛΓ，6-二甲基烟酰胺的制备
Figure imgf000060_0002
将 6-曱基烟酸（2.00 g, 14.59 mmol ), ΛζΟ-二甲基羟胺盐酸盐（ 1.706 g， 17.51 mmol ), DIPEA ( 4.05 g, 31.7 mmol ), HATU ( 6.665 g， 17.51 mmol )溶 于 100 mL二氯曱烷， 溶液搅拌过夜， 然后加入 100 mL水， 二氯曱烷萃取， 有机相， 干燥， 浓缩， 过硅胶柱（PE/EA=4: 1 )得淡红色固体 2.40 g, 收率： 91.4%
( 3 ) (4- ((叔丁基二曱基硅氧基)曱基)苯基 )(6-甲基吡啶 -3-基)曱酮的制备
Figure imgf000061_0001
取 250 mL三口瓶，将 (4-碘苄氧基)二曱基叔丁基硅烷（ 6.960 g, 20 mmol ) 用 50 mL THF溶解，用氮气置换三次，然后在 -30°C向该溶液中慢慢加入 2.4 N 的正丁基锂己烷溶液（4.2 mL, 10.08 mmol ), 在 -30°C搅拌 30 min, 冷却到 -78° (：。 然后将 iV-甲氧基 二曱基烟酰胺（1.8 g， 10 mmol )的 25 mL无水 THF溶液慢慢滴加上述反应液中， 搅拌 120 min, TLC监测原料消失， 加入 50 mL氯化铵水溶液， 用 100 mL乙酸乙酯萃取 2次， 将有机相干燥， 过滤， 旋干， 过硅胶柱（PE:EA=4:1 )， 得无色油状物 1.40 g， 收率： 41.1%
-甲基吡啶 -3-基)曱基)苯基)甲醇的制备
Figure imgf000061_0002
将 (4- ((叔丁基二甲基硅氧基)曱基)苯基 )(6-甲基吡啶 -3-基)曱酮（1.40 g， 4.11 mmol )溶于 20 mL二缩三乙二醇中， 然后加入 5 mL 40%的水合肼， 溶 液在 110°C敞口搅拌 1 h,然后加入 KOH( 0.690 g， 12.35 mmol ),溶液在 140°C 时搅拌 2小时， 然后冷却至室温， 加入 100 mL乙酸乙酯和 50 mL水， 萃取， 将有机相干燥，旋干，过硅胶柱（ PE:EA=2:1 )得无色油状物 0.54 g,收率 61.6%。
-(4- (氯甲基)苄基) -2-甲基吡啶的制备
Figure imgf000061_0003
将 (4-((6-曱基吡啶 -3-基)曱基)苯基)曱醇（0.54 g， 2.53 mmol )溶于 20 mL 二氯甲烷中， 然后慢慢滴加 l mL二氯亚砜， 溶液常温搅拌 2小时，旋干得无 色油状物 0.58 g， 收率 98.8%
( 6 ) 2-(2-(4-((6-甲基吡啶 -3-基)曱基)苄氧基)嘧啶 -4-基) -2- (噻唑并 [5,4-6] 吡啶 -基)乙腈的制备
Figure imgf000061_0004
将 2-(2-羟基嘧啶 -4-基) -2- (噻唑并 [5，4-b]吡啶 -2-基）乙腈（0.326 g， 1.212 mmol ), 5-(4- (氯曱基)苄基) -2-曱基吡啶（0.42 g, 1.818 mmol ),碳酸铯（1.184 g, 3.636 mmol ) 碘化钾（ 20 mg, 0.121 mmol )加入 A ^-二曱基乙酰胺中 （20 mL ), 60 °C下反应 46 h, 冷却， 倒入冰水中， 析出黄色固体， 抽滤， 干燥， 硅胶柱层析（二氯甲烷:甲醇 =15:1 ), 得到黄色固体 57 mg, 收率 10.1%。
分子式： C26H2。N6OS; 分子量： 464.1 ; 质谱 (M+H): 465.1 O-NMR^-DMSO, 400 MHz): δ 12.95 (IH, s)， 8.50 (IH, d)， 8.33 (IH, d), 8.26 (IH, d), 7.92 (IH, d)， 7.59-7.50 (IH, m)， 7.47 (IH, dd)， 7.29 (2H, d), 7.23 (2H, d), 7.13 (IH, d), 6.29 (IH, d), 4.96 (2H, s)， 3.89 (2H, s)， 2.38 (3H， s)。
实施例 13: 2-(2- (环己基曱 M 嘧啶 -4-基) -2- (噻唑并【4，5-c】吡啶 -2-基）乙 腈（
Figure imgf000062_0001
( 1 ) 2-(2- (环己基甲氧基)嘧啶 -4-基) -2- (噻唑并 [4,5-c]吡啶 -2-基）乙腈的 制备
Figure imgf000062_0002
称取氢化钠 (60%, 0.320 g, 8.0 mmol)加入到 6 mL A^V "二甲基乙酰胺中， 加入环己基甲醇 (0.457 g, 4.0 mmol), 室温反应 1小时后加入 2-(2-氯嘧啶 -4- 基) -2- (噻唑并 [4，5-c]吡啶 -2-基）乙腈 (0.575 g， 2.0 mmol), 之后升温至 100。C反 应 4 小时， 旋干反应液， 硅胶柱层析 (二氯甲烷→二氯甲烷:曱醇 =100:1)， 得 到产物 0.311 g， 收率 42.5%。
分子式： C19H19N5OS; 分子量： 365.1; 质谱 (M+H): 366.1
-NMR (^-DMSO, 400 MHz): δ 9.02 (1Η， s), 8.32 (1Η， d), 8.05 (IH, d), 7.72 (IH, d), 6.61 (IH, d)， 4.46 (2H, d), 1.93-1.60 (5H, m), 1.34-1.05 (6H, m)。
实施例 14: 2-(2- (哌啶 -4-基甲氧基)嘧啶 -4-基) -2- (噻唑并〖5，4-W吡啶 -2-基) 乙腈（化合物 91
Figure imgf000062_0003
( 1 ) 4-((4- (氰基 (噻唑并 [5,4-6]吡啶 -2-基)曱基)嘧啶 -2-基氧基)曱基)哌啶 •1-
Figure imgf000062_0004
将 300 mg( 2 mmol )4- (羟基甲基)哌啶 -1-甲酸叔丁酯溶于 lO mL DMA中, 加入 160 mg ( 4 mmol ) 60%的 NaH， 室温搅拌 1 h， 加入 288 mg ( 1 mmol ) 2-(2-氯嘧啶 -4-基) -2- (噻唑并 [5,4-6]吡啶 -2-基）乙腈， N2保护， 100°C反应 18 h。 加水， 用稀盐酸调至弱酸性， 抽滤， 滤饼用高压液相制备色语提纯得到黄色 固体 220 mg， 收率 47.2%。
( 2 ) 2-(2- (哌啶 -4-基甲氧基)嘧啶 -4-基) -2- (噻唑并 [5,4-6]吡啶 -2-基）乙腈 的制
Figure imgf000063_0001
将 220 mg ( 0.47 mmol ) 4-((4- (噻唑并 [5，4-6]吡啶-2-基)曱基)嘧啶-2- 基氧基)曱基)哌啶- 1 -甲酸叔丁酯溶于 20 mL二氯曱烷和 1 mL曱醇的混合溶剂 中， 冰浴下通入干燥的 HC1气体反应 2 h, TLC监测反应结束。 抽滤， 干燥 滤饼， 得到黄色固体 160 mg, 收率 93.6%。
分子式： C18H18N6OS; 分子量： 366.1 ; 质谱 (M+H): 367.1
^-NMRiDMSO-^, 400 MHz): δ 9.06 (IH, d), 8.80-8.65 (IH, m)， 8.43 (IH, d)， 8.17 (1H， d), 7.74 (IH, d)， 7.50 (IH, dd), 6.65 (IH, d), 4.58 (2H， d), 3.36-3.25 (2H, d), 2.90 (2H, dd), 2.28-2.15 (1H， m), 1.95 (2H, d), 1.56 (2H, dd)。
实施例 15: 2-(4- (环己基甲 嘧啶 -2-基) -2- (噻唑并 [5，4-b】吡啶 -2-基)乙 腈（
Figure imgf000063_0002
制备方法参考实施例 8, 柱层析后通过高压液相制备色谱分离即得。
分子式： C19H19N5OS; 分子量： 365.1 ; 质语 (M+H): 366.1
^-NMRCDMSO-^, 400 MHz): δ 13.87 (IH, s), 8.35 (IH, dd), 8.03 (IH, dd),
8.32-8.26 (IH, m), 7.47 (IH, dd), 6.45 (IH, d), 4.25 (2H, d), 1.87-1.60 (7H, m),
1.18-0.99 (4H， m)。
实施例 16: 2-(2-((6-曱基吡啶 -3-基）甲氧基)嘧啶 4-基) -2- (噻唑并【5，4-b】 吡啶 - -基)乙腈（化合物 216 )的制备
Figure imgf000063_0003
( 1 ) (6-甲基吡啶 -3-基)甲醇的制备
Figure imgf000064_0001
将 1.51 g ( 10 mmol ) 6-曱基烟酸甲酯溶于 50 ml THF中， 冰浴下緩慢加 入 570 mg ( 15 mmol )四氢铝锂， 室温反应 lh, TLC监测反应结束。 加入十 水结晶硫酸钠， 抽滤， 旋干滤液， 柱层析（PE:EA=3:1→1:1 )得到浅绿色液 体 1.1 g, 收率 89.4%。
- (氯曱基) -2-甲基吡啶的制备
Figure imgf000064_0002
将 246 mg ( 2 mmol ) (6-曱基吡啶 -3-基)甲醇加入到 5 mL氯化亚砜中， 室 温搅拌 5 h, 直接旋干溶剂用于下步反应。
( 3 ) 2-(2-((6-曱基吡啶 -3-基)甲氧基)嘧啶 -4-基) -2- (噻唑并 [5,4-b]吡啶 -2- 基)
Figure imgf000064_0003
将 260 mg ( 0.97 mmol ) 2-(2-羟基嘧啶 -4-基) -2- (噻唑并 [5,4-6]吡啶 -2-基) 乙腈溶于 10 mL DMA中， 加入 1.3 g ( 4 mmol )碳酸铯和 5- (氯甲基) -2-曱基 吡啶（约 2 mmol )， 最后加入 20 mg ( 0.12 mmol )碘化钾， 70°C反应 18 h。 加水， 用稀盐酸调至弱酸性， 二氯甲烷萃取， 水洗， 干燥， 浓缩， 柱层析 ( DCM:MeOH=500:l→ 100:1 ), 得黄色固体 105 mg, 收率 28.9%
分子式： C19H14N6OS; 分子量： 374.1 ; 质谱 (M+H): 375.1
^-NMRCDMSO-^, 400 MHz): δ 12.95 (IH, s)， 8.52-8.47 (2H, m)， 8.26 (1H， d)， 7.98 (1H， d), 7.68 (IH, dd), 7.55 (IH, dd), 7.25 (1H， d), 6.31 (1H， d), 5.00 (2H, s)， 2.44 (3H, s)。
实施例 17: 2-(2- (环己氧基)嘧啶 -4-基) -2- (噻唑并 [5，4-b】吡啶 -2-基）乙腈（化 合物
Figure imgf000064_0004
将 200 mg ( 2 mmol )环己醇溶于 10 mL DMA中， 加入 160 mg ( 4 mmol ) 60%的 NaH， 室温搅拌 1 h， 加入 288 mg ( 1 mmol ) 2-(2-氯嘧啶 -4-基) -2- (噻 唑并 [5 ,4- ]吡啶 -2-基）乙腈， N2保护， 100°C反应 18 h。 加水， 用稀盐酸调至 弱酸性， 抽滤， 滤饼用高压液相制备色谱分离得到黄色固体 160 mg, 收率 45.5% 分子式： C18H17N5OS; 分子量： 351.1 ; 质谱 (M+H): 352.1
-醒 R (DMSO- ， 400 MHz): δ 12.67 (1Η, br s), 8.38 (1H, dd)， 8.10 (1H, d)， 7.69-7.60 (1H, m), 7.43 (1H, dd), 6.59 (1H, d), 5.44-5.32 (1H, m), 2.25-2.15 (2H，m), 1.87-1.76 (2H, m), 1.70-1.42 (5H，m)， 1.38-1.25 (1H, m)。
实施例 18: 2-(2-(2-环己基乙氧基)嘧啶 -4-基) -2- (噻唑并〖5，4-b]吡啶 -2-基) 乙腈
Figure imgf000065_0001
将 256 mg ( 2 mmol )环己基乙醇溶于 10 mL DMA中， 加入 160 mg ( 4 mmol ) 60%的 NaH, 室温搅拌 1 h， 加入 288 mg ( 1 mmol ) 2-(2-氯嘧啶 -4- 基) -2- (噻唑并 [5 ,4-6]吡啶 -2-基）乙腈， N2保护， 100°C反应 18 h。 加水， 用稀 盐酸调至弱酸性，抽滤，滤饼用高压液相制备色谱分离得到黄色固体 180 mg， 收率 47.4%
分子式： C20H21N5OS; 分子量: 379.1； 质谱 (M+H): 380.2ο
^-NMRCDMSO-^, 400 MHz): δ 12.72 (1Η, s), 8.38 (1H, d), 8.09 (1H， d)，
7.70-7.61 (1H， m), 7.42 (1H, dd), 6.59 (1H, d)， 4.71 (2H， t), 1.82-1.58 (8H, m),
1.31-1.10 (4H， m), 1.07-0.95 (1H, m)。
实施例 19: 2-(2-(2-环己基乙 嘧啶 -4-基) -2- (噻唑并【4，5-c】吡啶 -2-基) 乙腈
Figure imgf000065_0002
( 1 ) 2-(2-(2-环己基乙氧基)嘧啶 -4-基) -2- (噻唑并 [4,5-c]吡啶 -2-基）乙腈的 制备
Figure imgf000065_0003
称取氢化钠 (60%， 0.211 g, 5.28 mmol)加入到 5 mL TV^N-二曱基乙酰胺中， 加入 2-环己基乙醇 (0.338 g, 2.64 mmol),室温反应 1小时后加入 2-(2-氯嘧啶 -4- 基) -2- (噻唑并 [4,5-c]吡啶 -2-基）乙腈 (0.38 g, 1.32 mmol), 之后升温至 100。C反 应 8 小时， 旋干反应液， 硅胶柱层析 (二氯曱烷→二氯曱烷:甲醇 =100:1), 得 到产物 0.254 g， 收率 50.7%。
分子式： C2。H21N5OS; 分子量： 379.1 ; 质谱 (M+H): 380.2 ^-NMR (d6-OMSO, 400 MHz): δ 9.00 (1H, s)， 8.31 (1H, d), 7.98 (1H， d), 7.72 (1H, d), 6.60 (1H, d), 4.68 (2H, t), 1.82-1.34 (8H, m), 1.32-0.92 (5H, m)。
实施例 20: 2-(2-((l-甲基 -1H-吡唑 -3-基)甲氧基)嘧啶 -4-基) -2- (噻唑 [5，4-W 吡啶 -2-基)乙
Figure imgf000066_0001
-曱基 吡唑 -3-曱酸曱酯的制备
Figure imgf000066_0002
将 1.26 g ( 10 mmol ) 1-曱基 吡唑 -3-曱酸加入到 30 mL无水甲醇中， 冰浴下加入 2.38 g ( 20 mmol )氯化亚砜， 移至室温反应 18 h, 旋干溶剂， 得 到白色固体直接用于下步反应。
-曱基 吡唑 -3-基)曱醇的制备
Figure imgf000066_0003
将上步产物（约 10 mmol )加入到 40 mL四氢呋喃中， 冰浴下緩慢加入 570 mg ( 15 mmol )四氢铝锂， 加毕移至室温反应 3h， 加入十水结晶硫酸钠， 抽滤， 旋干滤液， 柱层析（PE:EA=3: 1→1 : 1 ), 得到无色油状物 800 mg, 以上 两步收率 71.4%。
( 3 ) 2-(2-((1-曱基 -177-吡唑 -3-基)甲氧基)嘧啶 -4-基) -2- (噻唑 [5,4-b]吡啶 -2-基)乙腈的制备
Figure imgf000066_0004
将 224 mg ( 2 mmol ) (1-甲基 -li/-吡唑 -3-基)甲醇溶于 10 mL DMA中， 加 入 160 mg ( 4 mmol ) 60%的 NaH， 室温搅拌 1 h,加入 288 mg ( 1 mmol ) 2-(2- 氯嘧啶 -4-基) -2- (噻唑并 [5,4-6]吡啶 -2-基）乙腈， N2保护， 100°C反应 18 h。 加 水， 用稀盐酸调至弱酸性， 抽滤， 滤饼用高压液相制备色谱分离得不纯品， DMSO重结晶得到黄色固体 20 mg， 收率 5.5% 分子式： C17H13N7OS; 分子量： 363.1 ; 质谱 (M+H): 364.1
^-NMRCDMSO-^, 400 MHz): δ 12.81 (1H， br s)， 8.37 (IH, d), 8.14-8.07
(IH, m), 7.74-7.62 (2H, m)， 7.43 (IH, dd), 6.68-6.60 (IH, m), 6.42 (1H， d), 5.66
(2H， s), 3.85 (3H, s)。
实施例 21: 2-(2-(2_(2_氧代吡咯烷 -1-基）乙氧基)嘧啶 _4_基) -2- (噻唑并
【5，4- -2-基）乙腈（化合物 221 )的制备
Figure imgf000067_0001
将 258 mg ( 2 mmol ) 1-(2-羟基乙基)吡咯烷 -2-酮溶于 10 mL DMA中， 加 入 160 mg ( 4 mmol ) 60%的 NaH, 室温搅拌 1 h,加入 288 mg ( 1 mmol ) 2-(2- 氯嘧啶 -4-基) -2- (噻唑并 [5 ,4-6]吡啶 -2-基）乙腈， N2保护， 100°C反应 18 h。 加 水， 用稀盐酸调至弱酸性， 抽滤， 滤饼用高压液相制备色谱分离得到黄色固 体 160 mg， 收率 42.1%
分子式： C18H16N602S; 分子量： 380.42; 质谱 (M+H): 381.1
^-NMRCDMSO-^, 400 MHz): δ 8.39 (IH, dd), 8.10 (IH, d), 7.73-7.66 (IH, m), 7.44 (IH, dd), 6.62 (1H， d)， 4.78 (2H, t)， 3.70 (2H， t)， 3.49 (2H, t), 2.22 (2H, t) 1.92 (2H, quintet)。
实施例 22: 2-(2-((4，4-二氟环己基)甲氧基)嘧啶 -4-基) -2- (噻唑并【5,4-b】吡 啶 -2-基)乙腈（
Figure imgf000067_0002
( 1 ) (4，4-二氟环己基)曱醇的制备
将 1.92 g ( 10 mmol ) 4，4-二氟环己基甲酸乙酯加入到 40 mL四氢呋喃中， 冰浴下緩慢加入 570 mg ( 15 mmol )四氢铝锂， 加毕移至室温反应 3 h, 加入 十水结晶硫酸钠， 抽滤， 旋干滤液。 加水， 乙酸乙酯萃取， 干燥， 旋干得到 浅黄色油状物 1.1 g， 收率 73.3%。
( 2 ) 2-(2-((4，4-二氟环己基）曱氧基)嘧啶 -4-基) -2- (噻唑并 [5，4-6]吡啶 -2- 基)乙腈的制备
Figure imgf000068_0001
将3000¾(2 01)(4，4-二氟环己基)曱醇溶于 lOmLDMA中，加入 160 mg ( 4 mmol ) 60%的 NaH， 室温搅拌 1 h, 加入 288 mg ( 1 mmol ) 2-(2-氯嘧 啶 -4-基) -2- (噻唑并 [5，4-6]吡啶 -2-基）乙腈， N2保护， 100°C反应 18 h。 加水， 用稀盐酸调至弱酸性， 抽滤， 滤饼千燥用 DMSO溶解， 加入少量曱醇， 析出 黄色固体 140mg, 收率 34.9%
分子式: Ci9H17F2N5OS; 分子量： 401.1; 质谱 (M+H): 402.1
^-NMRCDMSO-^, 400 MHz): δ 12.79 (1Η, s 8.38 (1H， d), 8.09 (1H, d), 7.68 (1H， s), 7.43 (1H， dd), 6.69-6.55 (1H， m), 4.59 (2H, d), 2.14-1.74 (9H, m

Claims

权 利 要 求 书
1、 通式（ I )、 （ l a )或（ l b )所示的化合物、 其药学上可接受的盐或
Figure imgf000069_0001
(I) (la) (!b)
其中，
X、 Y分别独立地为 N或 CR1, 其中 X、 Y至少有 1个为 N;
Z、 W、 U、 G分别独立地为 N或 CR1, 其中 Z、 W、 U、 G至少有 1个 为 N;
R1 , R2分别独立的为氢、 磺酰基、 卤素、 烷基、 卤代 _6烷基、 d.6 烷氧基、 氨基、 氰基、 羟基、 C2-6烯基、 C2_6炔基、 6-14元芳基、 5-14元杂芳 基、 3-14元环烷基、 3-14元杂环烷基；
n选自 0, 1， 2或 3;
！^为。^烷基、 烷氧基、 -N(RaRb)、 未被取代或至少被一个 R3取代的
6- 14元芳基、 5-14元杂芳基、 3-14元环烷基、 3-14元杂环烷基、 7-12元螺环 基、 7-12元桥环基， 其中所述环烷基、 杂环烷基、 芳基或杂芳基可与另外 1-2 个环烷基、 杂环烷基、 芳基或杂芳基稠合；
Figure imgf000069_0002
其中 m选自 0, 1 , 2或 3，
R4为磺酰基、 卤素、 C^6烷基、 卤代 C1-6烷基、 -C(0)N(RaRb)、 -N(RaRb)、 ^6烷氧基、 氨基、 氰基、 羟基、 C^6烯基、 C^6炔基、 未被取代或至少被一 个 R5取代的 6-14元芳基、 5-14元杂芳基、 3- 14元环烷基、 3-14元杂环烷基、
7- 12元螺环基、 7-12元桥环基， 其中所述环烷基、 杂环烷基、 芳基或杂芳基 可与另外 1-2个环烷基、 杂环烷基、 芳基或杂芳基稠合， 3-14元杂环烷基的 任意 CH2可被 C(O)取代；
R5为磺酰基、 卤素、 C1-6烷基、 卤代 C!— 6烷基、 C1-6烷氧基、 -C(0)-0-C1-6 烷基、 -C(0)-C1-6烷基、 -(CH2)p-C(0)-0-C1-6烷基、 -(CH2)p-0-C1-6烷基、 -(C¾)p-C(0)N(RaRb)、 -(CH2)p-OH、 氨基、 羟基、 C2-6烯基、 C2-6炔基、 3-14元环烷基、 6-14元芳基或 3-14元杂环基；
Ra、 Rb分别独立的为氢、 C1-6烷基、 -(C¾)p-OC1-6烷基或 6-14元芳基 C1-6 烷基，
p选自 1 , 2, 3或 4。
2、 如权利要求 1所述的化合物、 其药学上可接受的盐或其立体异构体： 其中，
X、 Y分别独立地为 N或 CR1 , 其中 X、 Y至少有 1个为 N;
Z、 W、 U、 G分别独立地为 N或 CR1 , 其中 Z、 W、 U、 G至少有 1个 为 N;
R1, R2分别独立的为氢、 磺酰基、 卤素、 （^6垸基、 d.6烷氧基、 氨基、 fj^. 羟基、 C2-6烯基、 C2-6炔基、 6-14元芳基；
n选自 0, 1 , 2或 3;
L为 C1-6垸基、 d_6烷氧基、 -N(RaRb)、 未被取代或至少被一个 R3取代的 6-14元芳基、 5-14元杂芳基、 3-14元环烷基、 3-14元杂环烷基， 其中所述环 烷基、 杂环烷基、 芳基或杂芳基可与另外 1-2个环烷基、 杂环烷基、 芳基或 杂芳基稠合；
0
R3为 或 e、R4 ,
其中 m选自 0， 1， 2或 3 ,
R4为磺酰基、 卤素、 烷基、 卤代 d.6烷基、 -C(0)N(RaRb)、 -N(RaRb)、 C1-6烷氧基、 氨基、 氰基、 羟基、 未被取代或至少被一个 R5取代的 6-14元芳 基、 5-14元杂芳基、 3-14元环烷基、 3-14元杂环烷基、 7-12元螺环基、 7-12 元桥环基， 其中所述环烷基、 杂环烷基、 芳基或杂芳基可与另外 1-2个环烷 基、 杂环烷基、 芳基或杂芳基稠合， 3-14元杂环烷基的任意 CH2可被 C(O) 取代；
R5为磺酰基、 卤素、 C1-6烷基、 卤代 C1-6烷基、 C1-6烷氧基、 -C(0)-0-C1-6 烷基、 -C(0)-C1-6烷基、 -(CH2)p-C(0)-0-C1-6烷基、 -(CH2)p-0-C1-6烷基、 -(CH2)p-C(0)N(RaRb)、 -(CH2)p-OH、 、 、 羟基、 C2-6烯基、 C2-6炔基、 3-14元环烷基、 6-14元芳基或 3-14元杂环基；
Ra、 Rb分别独立的为氢、 C1-6烷基、 -(CH2)p-OC1-6烷基、 苯基 C1-6烷基， p选自 1， 2， 3或 4。 3、 如权利要求 2所述的化合物、 其药学上可接受的盐或其立体异构体： 其中，
X、 Y分别独立地为 N或 CR1, 其中 X、 Y至少有 1个为 N;
Z、 W、 U、 G分别独立地为 N或 CR1 , 其中 Z、 W、 U、 G至少有 1个 为 N;
R1 , R2分别独立的为氢、 磺酰基、 卤素、 d_6烷基、 C1-6烷氧基、 氨基、 氛基、 择基
n选自 0, 1， 2或 3;
！^为^^烷基、 烷氧基、 -N(RaRb)、 未被取代或至少被一个 R3取代的 苯基、 喹淋基、 5-6元杂芳基、 3-8元环烷基或 3-8元杂环烷基；
0
R3为/^ R4或/ e、R4 , 其中 m选自 0， 1 , 2或 3，
R4为磺酰基、 卤素、 C1-6烷基、 卤代 C1-6烷基、 -C(0)N(RaRb)、 -N(RaRb)、 烷氧基、 氨基、 氰基、 羟基、 未被取代或至少被一个 R5取代的 6-14元芳 基、 5-14元杂芳基、 3-14元环烷基、 3-14元杂环烷基， 其中所述环烷基、 杂 环烷基、 芳基或杂芳基可与另外 1-2个环烷基、 杂环烷基、 芳基或杂芳基稍 合， 3-14元杂环烷基的任意 CH2可被 C(O)取代；
R5为磺酰基、 卤素、 C1-6烷基、 卤代 C1-6烷基、 C1-6烷氧基、 -C(0)-0-C1-6 烷基、 -C(0)-C1-6烷基、 -(CH2)p-C(0)-0-C1-6烷基、 -(CH2)p-0-C1-6烷基、 -(CH2)p-C(0)N(RaRb)、 -(CH2)p-OH、 、 、 羟基、 C2_6烯基、 C2-6炔基、
3-14元环烷基、 6-14元芳基或 3-14元杂环基；
Ra、 Rb分别独立的为氢、 C1-6烷基、 -(C¾)p-OC1-6烷基、苄基或苯基乙基， p选自 1 , 2， 3或 4。
4、 如权利要求 3所述的化合物、 其药学上可接受的盐或其立体异构体： 其中，
X、 Y分别独立地为 N或 CR1 , 其中 X、 Y至少有 1个为 N;
Z、 W、 U、 G分别独立地为 N或 CR1, 其中 Z、 W、 U、 G至少有 1个 为 N;
R1, R2分别独立的为氢、 d_6烷基；
n选自 0， 1 , 2或 3;
L为 ^6烷基、 （^6烷氧基、 -N(RaRb)、 未被取代或至少被一个 R3取代的 苯基、 喹啉基、 5-6元杂芳基、 3-8元环烷基或 3-8元杂环烷基；
0
R3为/^ 或/^：、 r4， 其中 m选自 0, 1， 2或 3，
R4为磺酰基、 卤素、 C1-6烷基、 -C(0)N(RaRb)、 -N(RaRb)、 6烷氧基、 氨基、 氰基、 羟基、 未被取代或至少被一个 R5取代的苯基、 5-6元杂芳基、 3-8元环烷基、 3-8元杂环烷基， 其中所述环烷基、 杂环烷基、 苯基或杂芳基 可与另外 1个环烷基、 杂环烷基、 苯基或杂芳基稠合， 3-8元杂环烷基的任意 CH2可被 C(O)取代；
R5为 C1-6烷基、 C1-6烷氧基、 -C(0)-0-C1-6烷基、 -C(0)-C1-6烷基、 -(CH2)p-C(0)-0-C1-6 烷基、 -(CH2)p-0-C1-6 烷基、 -(CH2)p-C(0)N(RaRb)、 -(CH2)p-OH、 氨基、 氰基、 羟基、 3-8元环烷基、 苯基、 3-8元杂环基；
Ra、 Rb分别独立的为氢、 C1-6烷基、 -(CH2)p-OC1-6烷基、苄基或苯基乙基； p选自 1， 2， 3或 4。
5、 如权利要求 4所述的化合物、 其药学上可接受的盐或其立体异构体： 其中，
X、 Y分别独立地为 N或 CR1 , 其中 X、 Y至少有 1个为 N;
Z、 W、 U、 G分别独立地为 N或 CR1, 其中 Z、 W、 U、 G至少有 1个 为 N;
R1, R2分别独立的为氢、 C 烷基；
n选自 0, 1， 2或 3;
！^为^— 6烷基、 d.6烷氧基、 -N(RaRb)、 未被取代或至少被一个 R3取代的 苯基、 喹啉基、 6元杂芳基、 3-8元环烷基或 3-8元杂环烷基；
0
R3为^^ 或/ e、R4 ,
其中 m选自 0, 1， 2或 3，
R4为磺酰基、 卤素、 3烷基、 -C(0)N(RaRb)、 -N(RaRb)、 C1-6烷氧基、 氨基、 氰基、 羟基、 未被取代或至少被一个 R5取代的苯基、 5-6元杂芳基、 3-8元环烷基、 3-8元杂环烷基或哌啶并苯基，其中 3-8元杂环烷基的任意 CH2 可被 C(O)取代；
R5为 d.6烷基、 C1-6烷氧基、 -c c -o-c^烷基、 -C ^-C^烷基、 -(CH2)p-C(0)-0-C1-6 烷基、 -(C¾)p-0-C1-6 烷基、 -(CH2)p-C(0)N(RaRb)、 -(C¾)P-OH、 氨基、 氰基或羟基；
RA、 RB分别独立的为氢、 d_6烷基、 -(CH^-OC 烷基或苄基， p选自 1 , 2或 3。
6、 如权利要求 5所述的化合物、 其药学上可接受的盐或其立体异构体： 其中，
X、 Y分别独立地为 N或 CR1 , 其中 X、 Y至少有 1个为 N;
Z、 W、 U、 G分别独立地为 N或 CR1 , 其中 Z、 W、 U、 G至少有 1个 为 N;
R1 , R2分别独立的为氢、 烷基；
n选自 0， 1， 2或 3;
为 ^烷基、 ^6烷氧基、 -N(RaRb)、 未被取代或至少被一个 R3取代的 苯基、 喹啉基、 6元杂芳基、 3-8元环烷基或 3-8元杂环烷基；
0
R3为 或 、 R4，
其中 m选自 0, 1 , 2或 3 ,
R4为磺酰基、 卤素、 C1-3烷基、 -C(0)N(RaRb)、 -N(RaRb)、 C1-6烷氧基、 氨基、 氰基、 羟基、 未被取代或至少被一个 R5取代的 5-6元杂芳基、 3-8元 杂环烷基或哌啶并苯基， 其中 3-8元杂环烷基的任意 CH2可被 C(O)取代；
R5为 d_3烷基、 C1-6烷氧基、 -C(0)-0-C1-6烷基、 -C(0)-Cw烷基、 -(CH2)p-C(0)-0-C1-3 烷基、 -(CH p-O-Cw 烷基、 -(CH2)p-C(0)N(RaRb)、 -(CH2)p-OH, 、 或羟基；
Ra、 Rb分别独立的为氢、 C1-6烷基、 -(CH2)p-OCw烷基或苄基， p选自 1 , 2或 3。
7、 如权利要求 6所述的化合物、 其药学上可接受的盐或其立体异构体： 其中，
X、 Y分别独立地为 N或 CR1 , 其中 X、 Y至少有 1个为 N;
Z、 W、 U、 G分别独立地为 N或 CR1 , 其中 Z、 W、 U、 G至少有 1个 为 N;
R1 , R2分别独立的为氢、 甲基或乙基；
n选自 0, 1 , 2或 3;
L为 d_6烷基、 -N(RaRb)、 未被取代或至少被一个 R3取代的苯基、 喹啉 基、 吡啶基、 嘧啶基、 环己烷基、 哌啶基、 四氢吡喃基、 哌嗪基或吗啉基；
0
R3为/ ( R4或 e、R4 ,
其中 m选自 0或 1，
R4为磺酰基、 卤素、 C1-3烷基、 -C(0)N(RaRb)、 -N(RaRb)、 未被取代或至 少被一个 R5取代的吡11定基、 吡唑基、咪唑基、 嘧51定基、哌啶并苯基、 吗啉基、 哌11定基、 哌。秦基、 四氢吡咯 2-酮基；
R5为 Ci-3烷基、 C1-6烷氧基、 -C(0)-0-C1-6烷基、 -C(0)-C1-3烷基、 -(CH2)p-C(0)-0-C1-3 烷基、 -(CH p-O-Cw 烷基、 -(CH2)p-C(0)N(RaRb)、 -(CH2)p-OH;
Ra、 Rb分别独立的为氢、 6烷基、 -(CH p-OCw烷基或苄基，
p选自 1 , 2或 3。
8.如权利要求 1-7中任一项所述的化合物、 其药学上可接受的盐或其立 体异构体，
其中 X和 Y中的一个是 N， 另一个是 CR
9.如权利要求 1-8中任一项所述的化合物、 其药学上可接受的盐或其立 体异构体，
其中 Z代表 CH, W代表 CH;
U代表 N， G代表 N。
10. 选自以下的化合物、 其药学上可接受的盐或其立体异构体：
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000075_0001
680000/M0ZN3/X3d 98Ϊ Ϊ/ 0Ζ OAV
Figure imgf000076_0001
680000/M0ZN3/X3d 98Ϊ Ϊ/ 0Ζ OAV
Figure imgf000077_0001
9L
680000/M0ZN3/X3d 98Ϊ Ϊ/ 0Ζ OAV
Figure imgf000078_0001
LL
680000/M0ZN3/X3d 98Ϊ Ϊ/ 0Ζ OAV
Figure imgf000079_0001
680000/M0ZN3/X3d 98Ϊ Ϊ/ 0Ζ OAV
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000081_0001
08
680000/M0ZN3/X3d 98Ϊ Ϊ/ 0Ζ OAV
Figure imgf000082_0001
18
680000/M0ZN3/X3d 98Ϊ Ϊ/ 0Ζ OAV
Figure imgf000083_0001
680000/M0ZN3/X3d 98Ϊ Ϊ/ 0Ζ OAV
Figure imgf000084_0001
C8
680000/M0ZN3/X3d 98Ϊ Ϊ/ 0Ζ OAV
Figure imgf000085_0001
680000/M0ZN3/X3d 98Ϊ Ϊ/ 0Ζ OAV
Figure imgf000086_0001
11、 选自以下的化合物、 其药学上可接受的盐或其立体异构体， 所述化 合物选自：
Figure imgf000087_0001
12、 一种药物组合物， 其包括权利要求 1 ~ 11任一项所述的化合物、 其 药学上可接受的盐或其立体异构体与一种或多种药用载体。
13、 权利要求 1 11任一项所述的化合物、 其药学上可接受的盐或其立 体异构体或权利要求 12的药物组合物在制备治疗和 /或预防缺血再灌注损伤、 糖尿病、 神经退行性病变、 慢性炎症（如过敏、 哮喘、 类风湿类关节炎、 骨 关节炎、 动脉粥样硬化、 过敏性结膜炎、 过敏性角膜炎、 干眼症、 视网膜病 变、 青光眼）、 肺纤维化、 肝纤维化、 脂肪肝或肝硬化的药物中的用途。
14、 一种治疗和 /或预防缺血再灌注损伤、 糖尿病、 神经退行性病变、 慢 性炎症（如过敏、 哮喘、 类风湿类关节炎、 骨关节炎、 动脉粥样硬化、 过敏 性结膜炎、 过敏性角膜炎、 干眼症、 视网膜病变、 青光眼）、 肺纤维化、 肝纤 维化、 脂肪肝或肝硬化的方法， 包括给予需要其的患者治疗有效量的权利要 求 1 ~ 12任一项所述的化合物、 其药学上可接受的盐或其立体异构体或权利 要求 13的药物组合物。
15、 用于治疗和 /或预防缺血再灌注损伤、 糖尿病、 神经退行性病变、 慢 性炎症（如过敏、 哮喘、 类风湿类关节炎、 骨关节炎、 动脉粥样硬化、 过敏 性结膜炎、 过敏性角膜炎、 干眼症、 视网膜病变、 青光眼）、 肺纤维化、 肝纤 维化、 脂肪肝或肝硬化的权利要求 1 ~ 12任一项所述的化合物、 其药学上可 接受的盐或其立体异构体或权利要求 13的药物组合物。
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