JP2014527026A5

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Publication number: JP2014527026A5
Application number: JP2014513258A
Authority: JP
Filing date: 2012-05-25
Publication date: 2015-03-12
Anticipated expiration: 2032-05-25

Description

Ｒ^４基を導入するのに適した化合物としては、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＤＣＩ）又は１，１’−チオカルボニルジイミダゾールが好ましく、Ｒ^５基を導入するためには、場合により活性化剤の存在下でＮ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルベン−エンド−２，３−ジカルボキサミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル（ＤＳＣ）又は蓚酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル、特に炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルを利用すればよい。

Claims

一般式（Ｉ）：

［式中、
破線で示す結合は単結合でも二重結合でもよく、５，６位及び１３，１４位が二重結合の場合には、シス型配座でもトランス型配座でもよく、
Ｑはヒドロキシル基を表し、Ｚはヒドロキシル基又はオキソ基を表し、
Ｒ^１及びＲ^２は独立して水素原子、又は場合により−ＯＮＯ_２基で置換された直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ_１−１０アルキル基もしくはアラルキル基、又はヘテロ原子を含むアラルキル基もしくはアリール基を表し、
Ｒ^３は直鎖状もしくは分岐鎖状飽和もしくは不飽和Ｃ_４−６炭化水素基、又はＣ_４−１０アルキルシクロアルキル基もしくはシクロアルキル基、又は場合によりアルキル基もしくはハロゲン原子で置換されたフェニル基、Ｃ_７−１０アルキルアリール基もしくはヘテロアリール基を表し、
Ｙは（ＣＨ_２）_ｎ基又はＯ原子又はＳ原子を表し、ｎ＝０〜３である。］のプロスタグランジンアミドの製造方法であって、
一般式（ＩＩ）：

［式中、
破線で示す結合は単結合でも二重結合でもよく、５，６位及び１３，１４位が二重結合の場合には、シス型配座でもトランス型配座でもよく、
Ｑはヒドロキシル基を表し、Ｚはヒドロキシル基又はオキソ基を表し、
Ｒ^３は直鎖状もしくは分岐鎖状飽和もしくは不飽和Ｃ_４−６炭化水素基、又はＣ_４−１０アルキルシクロアルキル基もしくはシクロアルキル基、又は場合によりアルキル基もしくはハロゲン原子で置換されたフェニル基、Ｃ_７−１０アルキルアリール基もしくはヘテロアリール基を表し、
Ｙは（ＣＨ_２）_ｎ基又はＯ原子又はＳ原子を表し、ｎ＝０〜３である。］の酸を、
ｉ）Ｒ^４基［なお、Ｒ^４は式ａ）：

の基を表す。］を導入するのに適した化合物と反応させ、こうして得られた一般式（ＩＩＩ）：

（式中、Ｑ、Ｚ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｙ及びｎの意味は上記に定義した通りである。）のアミドを一般式（ＩＶ）：
ＮＨＲ^１Ｒ^２ＩＶ
（式中、Ｒ^１及びＲ^２は上記に定義した意味である。）のアミンと反応させるか、あるいは
ｉｉ）Ｒ^５基［なお、Ｒ^５は式ｂ）、ｃ）、ｄ）又はｅ）：

の基を表し、上記式中、Ｘはハロゲン原子又は水素原子を表す。］を導入するのに適した化合物と反応させ、こうして得られた一般式（Ｖ）：

（式中、Ｑ、Ｚ、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｙ及びｎの意味は上記に定義した通りである。）の活性化エステルを一般式（ＩＶ）（式中、Ｒ^１及びＲ^２の意味は上記に定義した通りである。）のアミンと反応させるか、あるいは
ｉｉｉ）２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリドと塩基の存在下で一般式（ＩＶ）（式中、Ｒ^１及びＲ^２の意味は上記に定義した通りである。）のアミンと反応させることを特徴とする方法。
一般式（ＩＩＩ）：

［式中、
破線で示す結合は単結合でも二重結合でもよく、５，６位及び１３，１４位が二重結合の場合には、シス型配座でもトランス型配座でもよく、
Ｑはヒドロキシル基を表し、Ｚはヒドロキシル基又はオキソ基を表し、
Ｒ^３は直鎖状もしくは分岐鎖状飽和もしくは不飽和Ｃ_４−６炭化水素基、又はＣ_４−１０アルキルシクロアルキル基もしくはシクロアルキル基、又は場合によりアルキル基もしくはハロゲン原子で置換されたフェニル基、Ｃ_７−１０アルキルアリール基もしくはヘテロアリール基を表し、
Ｙは（ＣＨ_２）_ｎ基又はＯ原子又はＳ原子を表し、ｎ＝０〜３であり、
Ｒ^４は式ａ）：

の基を表す。］の化合物。
一般式（Ｖ）：

［式中、
破線で示す結合は単結合でも二重結合でもよく、５，６位及び１３，１４位が二重結合の場合には、シス型配座でもトランス型配座でもよく、
Ｑはヒドロキシル基を表し、Ｚはヒドロキシル基又はオキソ基を表し、
Ｒ^３は直鎖状もしくは分岐鎖状飽和もしくは不飽和Ｃ_４−６炭化水素基、又はＣ_４−１０アルキルシクロアルキル基もしくはシクロアルキル基、又は場合によりアルキル基もしくはハロゲン原子で置換されたフェニル基、Ｃ_７−１０アルキルアリール基もしくはヘテロアリール基を表し、
Ｙは（ＣＨ_２）_ｎ基又はＯ原子又はＳ原子を表し、ｎ＝０〜３であり、
Ｒ^５は式ｂ）、ｃ）、ｄ）又はｅ）：

の基を表し、上記式中、Ｘはハロゲン原子又は水素原子を表す。］の化合物。
Ｒ^４基を導入するのに適した化合物が１，１’−カルボニルジイミダゾール又は１，１’−チオカルボニルジイミダゾールであることを特徴とする請求項１に記載の手法ｉ）の方法。
Ｒ^５基を導入するために、場合により活性化剤の存在下でＮ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルベン−エンド−２，３−ジカルボキサミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル又は蓚酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルを使用することを特徴とする請求項１に記載の手法ｉｉ）の方法。
利用する活性化剤がＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド又は２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリドであることを特徴とする請求項５に記載の方法。
エーテル系溶媒又は芳香族溶媒又は極性非プロトン性溶媒又はその混液中で反応を実施することを特徴とする請求項１に記載の方法。
Ｒ^４基の導入を２０〜８０℃の温度、好ましくは７０℃で実施することを特徴とする請求項１に記載の方法。
式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物の反応を２０〜８０℃の温度で実施することを特徴とする請求項１に記載の手法ｉ）の方法。
エーテル系溶媒又は芳香族溶媒又は極性非プロトン性溶媒又はその混液中で反応を実施することを特徴とする請求項１に記載の手法ｉｉ）の方法。
Ｒ^５基の導入を０〜８０℃の温度で実施することを特徴とする請求項１に記載の手法ｉｉ）の方法。
式（Ｖ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物の反応を２０〜８０℃の温度、好ましくは室温で実施することを特徴とする請求項１に記載の手法ｉｉ）の方法。
式（ＩＩＩ）又は（Ｖ）の活性化カルボン酸誘導体を結晶化及び／又はクロマトグラフィーにより精製することを特徴とする請求項１に記載の手法ｉ）又はｉｉ）の方法。
エーテル系溶媒又は芳香族溶媒又は極性非プロトン性溶媒又はその混液中で反応を実施することを特徴とする請求項１に記載の手法ｉｉｉ）の方法。
溶媒としてテトラヒドロフランを使用することを特徴とする請求項７、１０又は１４に記載の方法。
０〜７０℃の温度で反応を実施することを特徴とする請求項１に記載の手法ｉｉｉ）の方法。
利用する塩基がＮ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノン−５−エン又は１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エンであることを特徴とする請求項１に記載の手法ｉｉｉ）の方法。
利用する式（ＩＶ）の塩基がエチルアミンであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
「ワンポット」条件下で反応を実施することを特徴とする請求項１に記載の手法ｉ）、ｉｉ）又はｉｉｉ）の方法。
一般式（ＩＩＡ）：

［式中、
Ｒ^３は直鎖状もしくは分岐鎖状飽和もしくは不飽和Ｃ_４−６炭化水素基、又はＣ_４−１０アルキルシクロアルキル基もしくはシクロアルキル基、又は場合によりアルキル基もしくはハロゲン原子で置換されたフェニル基、Ｃ_７−１０アルキルアリール基もしくはヘテロアリール基を表し、
Ｙは（ＣＨ_２）_ｎ基又はＯ原子又はＳ原子を表し、ｎ＝０〜３である。］の化合物の製造方法であって、
一般式（ＸＩＩ）：

（式中、Ｒ^３、Ｙ及びｎの意味は上記に定義した通りである。）のラクトンジオールを還元し、一般式（ＸＩＩＩ）：

（式中、Ｒ^３、Ｙ及びｎの意味は上記に定義した通りである。）のラクトントリオールとし、
式（ＸＩＩＩ）の化合物の保護基を除去し、得られた一般式（ＸＩＶ）：

（式中、Ｒ^３、Ｙ及びｎの意味は上記に定義した通りである。）の化合物をウィッティヒ反応により一般式（ＩＩＡ）の化合物に転化させることを特徴とする前記方法。
一般式（ＸＩＩＩ）：

［式中、Ｒ^３は直鎖状もしくは分岐鎖状飽和もしくは不飽和Ｃ_４−６炭化水素基、又はＣ_４−１０アルキルシクロアルキル基もしくはシクロアルキル基、又は場合によりアルキル基もしくはハロゲン原子で置換されたフェニル基、Ｃ_７−１０アルキルアリール基もしくはヘテロアリール基を表し、
Ｙは（ＣＨ_２）_ｎ基又はＯ原子又はＳ原子を表し、ｎ＝０〜３である。］のラクトントリオール。
結晶形態の式（ＩＩＢ）：

の化合物。
式（ＩＩＢ）の化合物を含有する混合物にエステル系溶媒とエーテル系溶媒の混液を加えることを特徴とする結晶形態の式（ＩＩＢ）の化合物の製造方法。
エーテル系溶媒としてジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、好ましくはジエチルエーテル及びジイソプロピルエーテルを使用することを特徴とする請求項２３に記載の方法。
エステル系溶媒として酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、好ましくは酢酸イソプロピルを使用することを特徴とする請求項２３に記載の方法。
−３０℃〜３０℃、好ましくは０〜２５℃で結晶化を実施することを特徴とする請求項２３に記載の方法。
結晶懸濁液を１〜２４時間、好ましくは８時間撹拌することを特徴とする請求項２３に記載の方法。
結晶懸濁液を濾過し、エーテル系溶媒、好ましくはジイソプロピルエーテルで洗浄することを特徴とする請求項２３に記載の方法。
濾過した結晶を２５〜５０℃、好ましくは３５〜４０℃で減圧乾燥することを特徴とする請求項２３に記載の方法。
式（ＩＢ）：

の結晶形態ＩＩのビマトプロストの製造方法であって、ワークアップと蒸発後のビマトプロストを含有する反応混合物、又は任意結晶形態もしくは非結晶形態のビマトプロストもしくは任意比のその混合物に計算量のエーテル系溶媒又はプロトン性溶媒を加え、所望により機械的作用を加えた後、乾燥及びホモジナイズすることを特徴とする前記方法。
その融点が７２〜７８℃であることを特徴とする請求項３０に記載の方法により製造された結晶形態ＩＩ。
ＤＳＣ解析による吸熱ピークが７２〜７９℃であり、その融解熱が７５Ｊ／ｇを上回ることを特徴とする請求項３０に記載の方法により製造された結晶形態ＩＩ。
２０〜６０質量％の量、好ましくは３５質量％の量のプロトン性溶媒を利用することを特徴とする請求項３０に記載の方法。
プロトン性溶媒としてアルコール類及び／又は水を使用することを特徴とする請求項３０に記載の方法。
アルコールとしてメタノール又はエタノールを使用することを特徴とする請求項３４に記載の方法。
プロトン性溶媒として水を使用することを特徴とする請求項３４に記載の方法。
２０００〜８０００質量％の量のエーテル系溶媒を利用することを特徴とする請求項３０に記載の方法。
エーテル系溶媒としてジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルを使用することを特徴とする請求項３０に記載の方法。
機械的作用として撹拌又は擦る又はその両方を利用することを特徴とする請求項３０に記載の方法。
加えた溶媒を乾燥により除去することを特徴とする請求項３０に記載の方法。
−６０℃〜７０℃の温度で減圧下に乾燥を実施することを特徴とする請求項３３及び４０に記載の方法。
低温、好ましくは０〜−５０℃で窒素ガスを通じることにより乾燥を実施することを特徴とする請求項３７及び４０に記載の方法。