RU2618223C2 - Новые способы получения простагландинамидов - Google Patents

Новые способы получения простагландинамидов Download PDF

Info

Publication number
RU2618223C2
RU2618223C2 RU2013158952A RU2013158952A RU2618223C2 RU 2618223 C2 RU2618223 C2 RU 2618223C2 RU 2013158952 A RU2013158952 A RU 2013158952A RU 2013158952 A RU2013158952 A RU 2013158952A RU 2618223 C2 RU2618223 C2 RU 2618223C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
general formula
formula
reaction
mixture
Prior art date
Application number
RU2013158952A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2013158952A (ru
Inventor
Габор ХАВАШИ
Тибор КИШШ
Ирен ХОРТОБАДЬИ
Жужанна КАРДОШ
Иштван ЛАСЛОФИ
Зольтан БИСЧОФ
Адам БОДИШ
Original Assignee
ХИНОИН Зрт.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from HU1100291A external-priority patent/HU230703B1/hu
Priority claimed from HU1100292A external-priority patent/HU231134B1/hu
Application filed by ХИНОИН Зрт. filed Critical ХИНОИН Зрт.
Publication of RU2013158952A publication Critical patent/RU2013158952A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2618223C2 publication Critical patent/RU2618223C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0016—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing only hydroxy, etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/50—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen and nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способу получения простагландинамидов общей формулы (I)
Figure 00000059
соединениям общей формулы (V)
Figure 00000060
способу получения соединений общей формулы (IIA)
Figure 00000061
через промежуточный лактонтриол общей формулы (XIII)
Figure 00000062
.
Технический результат: разработан новый способ получения простагландинамидов формулы (I), а также способ получения соединений формулы (IIA), получены новые соединения формулы (V) и промежуточный лактонтриол общей формулы (XIII). Производные активированных карбоновых кислот настоящего изобретения можно легко очистить способами кристаллизации для удаления примесей и можно также превратить в требуемый амидный конечный продукт просто, в мягких условиях реакции и с высоким выходом. 4 н. и 10 з.п. ф-лы, 12 ил.

Description

Предмет настоящего изобретения представляет собой способ получения простагландинамидов общей формулы (I).
В соединениях общей формулы (I)
Figure 00000001
значения заместителей являются следующими:
связи, обозначенные пунктирными линиями, могут представлять собой единичные или двойные связи, в случае двойных связей в положениях 5, 6 и 13, 14 они могут иметь cis или trans ориентацию,
Q представляет собой гидроксигруппу и Z представляет собой гидрокси или оксогруппу,
R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода или прямую или разветвленную C1-10 алкильную или аралкильную группу, необязательно замещенную -ONO2 группой, или аралкильную или арильную группу, которая содержит гетероатом,
R3 представляет собой прямую или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную C4-6 углеводородную группу, или C4-10 алкилциклоалкильную или циклоалкильную группу, или фенильную, C7-10 алкиларильную или гетарильную группу, необязательно замещенную алкильной группой или атомом галогена,
Y представляет собой (CH2)n группу, или O атом, или S атом и
n=0-3.
Для получения простагландинамидных производных экономично, подходящим образом замещенную простаноевую кислоту необходимо активировать.
Согласно современному уровню техники карбоновые кислоты можно активировать превращением в их
смешанные ангидриды,
активированные эфиры или
активированные амиды,
и затем данные соединения можно далее превращать в требуемые простагландинамидные производные реакцией с подходящими аминами.
Из приведенных выше возможностей активация химически очень чувствительных простагландиновых кислот посредством образования эфиров описана, например, в EP 0660716.
Согласно данному способу исходный эфир образуется с помощью алкилгалогенидов, и затем эфир реагирует с подходящим амином, давая амидную функцию.
Недостаток данного способа заключается в том, что применение алкилгалогенидов в конце получения - на последней стадии - следует избегать, поскольку доказано, что алкилгалогениды представляют собой генотоксические агенты.
Кроме того, полученный в результате эфир необходимо обрабатывать подходящим амином при высокой температуре в течение длительного времени, и степень превращения редко превышает 50% (EP 0660716 стр. 42, пример 12). Учитывая известную чувствительность к температуре простагландинов, их обработка при высокой температуре неблагоприятно влияет на профиль чистоты и выход полученных таким образом простагландиновых производных.
Получение смешанного ангидрида и его реакция с подходящим замещенным амином показаны в WO 9153206.
Недостаток данного способа заключается в том, что доказано, что активные алкилирующие агенты, применяемые для получения смешанных ангидридов - эфиры галогенированной муравьиной кислоты, пивалоилхлориды и другие - являются генотоксичными соединениями.
В способе, описанном в WO №2005058812 (страница 23), исходную карбоновую кислоту непосредственно превращают в этиламид, применяя активирующий агент, гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-карбодиимида (EDC HCl) и этиламин. В процессе реакции амидирования гидроксильные группы в положениях 11 и 15 защищают тетрагидропиранильной (THP) защитной группой, которую затем удаляют.
Обнаружили, что посредством новых активированных эфиров и новых активированных амидов согласно настоящему изобретению соединения общей формулы (I) можно получить при мягких условиях реакции с высоким выходом и чистотой.
Соединения общей формулы (I) согласно настоящему изобретению можно получить реакцией кислоты общей формулы (II)
Figure 00000002
,
где в формуле
связи, обозначенные пунктирными линиями, могут представлять собой единичные или двойные связи, в случае двойных связей в положениях 5, 6 и 13, 14 они могут иметь цис- и трансориентацию,
Q представляет собой гидрокси группу и Z представляет собой гидрокси или оксогруппу,
R3 представляет собой прямую или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную C4-6 углеводородную группу, или C4-10 алкилциклоалкильную или циклоалкильную группу, или фенильную, C7-10 алкиларильную или гетарильную группу, необязательно замещенную алкильной группой или атомом галогена,
Y представляет собой (CH2)n группу, или O атом, или S атом и
n=0-3,
i) с соединением, подходящим для введения группы R4, где R4 представляет собой
Figure 00000003
группу формулы a),
и реакцией таким образом полученного амида общей формулы (III)
Figure 00000004
,
где значения Q, Z, R3, R4, Y и n представляют собой, как определено выше,
с амином общей формулы (IV)
Figure 00000005
,
где значения R1 и R2 представляют собой, как определено выше, или
ii) с соединением, подходящим для введения группы R5, где R5 представляет собой
Figure 00000006
группу формулы b), c), d) или e), где X обозначает атом галогена или водорода,
и реакцией полученного таким образом активированного эфира общей формулы (V)
Figure 00000007
,
где значения Q, Z, R3, R5, Y и n представляют собой, как определено выше,
с амином общей формулы (IV), где значения R1 и R2 представляют собой, как определено выше.
Кроме того, обнаружили, что соединения общей формулы (I) согласно настоящему изобретению можно также получить реакцией соединения общей формулы (II) с соединением общей формулы (IV), где в формулах значения заместителей представляют собой, как определено выше, в присутствии хлорида 2-хлор-1,3-диметилимидазолиния и основания (способ iii).
Промежуточные соединения общей формулы (III) и (V) представляют собой новые соединения.
Что касается соединения, подходящего для введения группы R4, предпочтительно применять 1,1'-карбонилдиимидазол (DCI) или 1,1'-тиокарбонилдиимидазол для введения группы R5, в указанном случае в присутствии активирующего агента, N-гидроксисукцинимида, N-гидроксифталимида, N-гидрокси-5-норбенэндо-2,3-дикарбоксамида, 1-гидроксибензотриазола, гексафторфосфата (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфония, Ν,Ν'-дисукцинимидилкарбоната (DSC) или N,N'-дисукцинимидилоксалата, особенно Ν,Ν'-дисукцинимидилкарбоната.
Что касается активирующего агента, можно применять N,N'-диизопропилкарбодиимид, Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид или хлорид 2-хлор-1,3-диметилимидазолиния, предпочтительно N,N'-диизопропилкарбодиимид.
В процессе способа i) согласно настоящему изобретению группу R4 можно вводить в растворитель эфирного типа или ароматическом растворителе, или полярном апротонном растворителе,или в их смесях, применяя, например, диизопропиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, 2-метилтетрагидрофуран, толуол, анизол, диметилформамид, диметилсульфоксид, N-метилпирролидон, особенно тетрагидрофуран. Полученный в результате активированный амид общей формулы (III) реагирует с амином общей формулы (IV) после выделения или без него.
Температура реакции в процессе введения группы R4 составляет 20-80°C, предпочтительно 70°C, тогда как реакцию соединений формул (III) и (IV) осуществляют при 20-80°C, предпочтительно при комнатной температуре.
В процессе способа ii) согласно настоящему изобретению введение группы R5 осуществляют в растворителе эфирного типа или в ароматическом, или полярном апротонном растворителе, или в их смесях, применяя, например, диизопропиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, 2-метилтетрагидрофуран, толуол, анизол, диметилформамид, диметилсульфоксид, N-метилпирролидон, особенно тетрагидрофуран. Полученный в результате активированный эфир общей формулы (V) реагирует с амином общей формулы (IV) после выделения или без него. Температура реакции в процессе введения группы R5 составляет 0-80°C, предпочтительно при комнатной температуре, тогда как реакцию соединений формул (V) и (IV) осуществляют при 20-80°C, предпочтительно при комнатной температуре.
В процессе способа iii) согласно настоящему изобретению реакцию осуществляют в растворителе эфирного типа или в ароматическом, или полярном апротонном растворителе, или в их смесях, применяя, например, диизопропиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, 2-метилтетрагидрофуран, толуол, анизол, диметилформамид, диметилсульфоксид, N-метилпирролидон или тетрагидрофуран. Что касается основания, можно применять обычно применяемые основания, подобные пиридину, N-метилморфолину, диизопропилэтиламину, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ену, 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ену или триэтиламину.
Реакцию осуществляют при температуре 0-70°C, таким способом, что к раствору соединения общей формулы (II) в органическом растворителе добавляют при 0-70°C, предпочтительно при 30°C, соединение общей формулы (IV), хлорид 2-хлор-1,3-диметилимидазолиния и 2 молярных эквивалентных количества основания. Смесь вначале перемешивают при данной температуре и затем постепенно нагревают до исчезновения исходных веществ. Реакцию контролируют ТСХ.
Способы i, ii или iii можно осуществлять также в условиях без выделения.
Что касается амина общей формулы (IV), можно применять амин, подходящий для конечного соединения, в случае биматопроста, этиламин.
Для получения соединений общей формулы (IA)
Figure 00000008
,
где в формуле значения R1, R2, R3, Y и n представляют собой, как определено выше, соединения общей формулы (IIA) согласно настоящему изобретению применяют в качестве исходных веществ.
Соединения общей формулы (IIA)
Figure 00000009
,
где в формуле
R3 представляет собой прямую или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную C4-6 углеводородную группу или C4-10 алкилциклоалкильную или циклоалкильную группу, или фенильную, C7-10 алкиларильную или гетарильную группу, необязательно замещенную алкильной группой или атомом галогена,
Y представляет собой (CH2)n группу, или O атом, или S атом и
n=0-3,
можно получить согласно настоящему изобретению восстановлением лактондиола общей формулы (XII)
Figure 00000010
,
где в формуле значения R3, Y и n определяют выше, до лактонтриола общей формулы (XIII)
Figure 00000011
,
где значения R3, Y и n определяют выше, затем защитную группу соединения формулы (XIII) удаляют, и таким образом полученное соединение общей формулы (XIV)
Figure 00000012
,
где значения R3, Y и n определяют выше, превращают реакцией Виттига в соединение общей формулы (IIA).
Восстановление соединений общей формулы (XII) можно осуществлять известными способами, например диизобутилалюмогидридом в тетрагидрофурановой среде. Защитную группу можно удалять известными способами в кислой или щелочной среде, предпочтительно в щелочной среде.
Лактолтриольные производные общей формулы (XIII)
Figure 00000013
,
где R3 представляет собой прямую или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную C4-6 углеводородную группу, или C4-10 алкилциклоалкильную или циклоалкильную группу, или фенильную, C7-10 алкиларильную или гетарильную группу, необязательно замещенную алкильной группой или атомом галогена,
Y представляет собой (CH2)n группу или O атом или S атом, и n=0-3,
являются новыми соединениями.
Согласно следующему варианту осуществления настоящего изобретения конкретному соединению общей формулы IIA, где R3 представляет собой фенильную группу и Y представляет собой -(CH2)-группу, соединение формулы (IIB) можно получить также в кристаллической форме:
Figure 00000014
.
Кристаллическая форма соединения формулы (IIB) является новой.
Соединение формулы (IIB) можно получить в кристаллической форме, таким способом, как добавление к смеси, содержащей соединение формула (IIB), смесь растворителей эфирного и сложноэфирного типа.
Согласно данному способу диметиловый эфир, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, предпочтительно диэтиловый эфир и диизопропиловый эфир применяют в качестве растворителей эфирного типа, и этилацетат, метилацетат, изопропилацетат, предпочтительно изопропилацетат, в качестве растворителей сложноэфирного типа.
Кристаллизацию проводят при -30°C…30°C, предпочтительно 0-25°C.
Таким образом полученную суспензию кристаллов перемешивают в течение 1-24 часов, предпочтительно 8 часов, затем фильтруют и промывают растворителем эфирного типа, предпочтительно диизопропиловым эфиром.
Отфильтрованные кристаллы сушат в вакууме при 25-50°C, предпочтительно при 35-40°C.
Соединения общих формул (II) и (XII) можно получить известными способами, например, как описано в US 5359095, WO 93/00329.
Преимущество способа согласно настоящему изобретению заключается в том, что требуемый биматопростный конечный продукт, при желании, можно получить из кристаллической биматопростной кислоты. Следующее преимущество способа согласно настоящему изобретению заключается в том, что требуемый конечный продукт получают из нового промежуточного соединения, кристаллического, активированного эфира или амида, который, при желании, можно выделить и, при желании, можно очистить кристаллизацией или хроматографией. В зависимости от применяемых агентов, активирующих карбоновые кислоты (например, DSC, DO), защита вторичных гидроксильных групп в положениях 9, 11 и 15 не является необходимой, параллельные реакции, например образование димера, не наблюдаются, или в случае активированного эфира или активированного амида, или в условиях образования конечного амида, и производные активированной карбоновых кислот согласно настоящему изобретению легко выделить с высоким выходом и чистотой.
Неожиданно было обнаружено, что кристаллические производные активированных карбоновых кислот настоящего изобретения можно легко очистить способами кристаллизации для удаления примесей и можно также превратить в требуемый амидный конечный продукт просто, в мягких условиях реакции и с высоким выходом.
Хорошо известно, что в случае активного фармацевтического ингредиента (API) количество примесей представляет собой ключевую проблему, в случае биматопроста количество каждой неизвестной примеси должно быть снижено до ниже 0,1%. Согласно данному способу настоящего изобретения - для поддержания данного очень строгого ограничения - применяют кристаллизацию биматопростной кислоты и кристаллизацию производных активных карбоновых кислот вместо дорогого препаративного ВЭЖХ разделения, описанного в WO 09153206.
Следующий вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой способ получения высокоплавкой кристаллической формы II биматопроста формулы (IB)
Figure 00000015
.
Способом согласно настоящему изобретению можно получить химически и термодинамически стабильную и свободную от других кристаллических форм высокоплавкую кристаллическую форму II биматопроста.
Следующие патентные заявки рассматривают кристаллизацию биматопростного продукта: US 2005/0209337 A1, WO 2009/153206 A2, US 2009/0163596 A1.
В примере 30 US 2005/0209337 A1 высокоплавкая кристаллическая форма биматопроста (значение зпрегистрированного ДСК пика 79°C) (в дальнейшем: кристаллическая форма II) характеризуется ее рентгеновской дифракцией, ее ИК спектром в KBr кювете и ее ДСК и ТГА кривыми.
WO 2009/153206 описывает очистку биматопростного продукта препаративной ВЭЖХ, с последующей кристаллизацией. Кристаллизацию осуществляют из ацетонитрильного растворителя или из ацетонитрила в качестве растворителя и TBME (трет-бутилметилового эфира) в качестве осаждающего растворителя. Согласно данному описанию данным способом можно получить высокоплавкую кристаллическую форму биматопроста (величина зарегистрированного ДСК пика 79°C). Воспроизводя способ, не удалось получить высокоплавкую кристаллическую форму биматопроста.
US 2009/0163596 описывает кристаллическую форму I биматопроста и ее получение. Кристаллическая форма I биматопроста характеризуется ее температурой плавления (62-64°C), ДСК, рентгеновской дифракцией и ИК исследованием. Он описывает подробно способ кристаллизации, такой как способ растворения (в органическом растворителе или в смеси органического растворителя и осаждающего растворителя при температуре, близкой к температуре кипения), способ охлаждения, отделение выпавших кристаллов из маточного раствора и способ сушки (в вакууме при низкой температуре). Величину зарегистрированного ДСК пика высокоплавкой кристаллической формы 79°C биматопроста можно не получить способами, описанными в US 2009/0163596.
Способом настоящего изобретения можно получить химически и термодинамически стабильную, высокоплавкую кристаллическую форму II биматопроста (= величина зарегистрированного ДСК пика высокоплавкой кристаллической формы 79°C), которая не содержит кристаллическую форму I. Форма II характеризуют ее температурой плавления (72-78°C), ДСК исследованием и ИК исследованиями и исследованиями рентгеновской порошковой дифракцией.
Сущность данного способа заключается в том, что из содержащей биматопрост реакционной смеси после обработки и упаривания, или из любой кристаллической или некристаллической формы биматопроста или из их смесей при любом соотношении компонентов кристаллизацией из протонного растворителя или растворителя эфирного типа получают термодинамически стабильную, чистую форму II. Способ кристаллизации является следующим: к маслообразному или кристаллическому неочищенному биматопросту добавляют рассчитанное количество растворителя, затем его сушат и периодически подвергают механическому воздействию.
Согласно приведенному выше настоящее изобретение относится к способу получения формы II биматопроста формулы (IB), характеризующему тем, что к содержащей биматопрост реакционной смеси после обработки и упаривания или к любой кристаллической или некристаллической форме биматопроста или к их смесям при любом соотношении компонентов добавляют рассчитанное количество протонного растворителя или растворителя эфирного типа, при желании, полученную в результате смесь подвергают механическому воздействию, затем ее сушат и гомогенизируют.
Температура плавления кристаллической формы II, полученной в приведенном выше способе, составляет 72-78°C, эндотермический пик на основе ДСК исследования составляет 73-79°C, и теплота плавления является большей, чем 75 Дж/г.
Фигуры 6, 8 и 4 соответственно представляют собой ДСК кривую, кривую рентгеновской порошковой дифрактометрии и ИК спектр кристаллической формы II, полученной в способе согласно настоящему изобретению.
Фигуры 5, 7 и 3 соответственно представляют собой ДСК кривую, кривую рентгеновской порошковой дифрактометрии и ИК спектр кристаллической формы I.
В способе согласно настоящему изобретению применяли рассчитанное количество, желательно 20-60 мас.%, предпочтительно 35 мас.%, протонного растворителя, особенно спиртов, подобных метанолу, этанолу и/или воде. Предпочтительно в качестве протонного растворителя применяют воду.
В качестве механического воздействия применяли перемешивание или соскребание со стенок, или то и другое. Добавленный растворитель удаляют сушкой. Сушку осуществляют при температуре (-) 60°C-70°C, в частности при 35°C, в вакууме.
В качестве растворителя эфирного типа применяли рассчитанное количество, предпочтительно 2000-8000 мас.% количество диметилового эфира, диэтилового эфира, диизопропилового эфира, предпочтительно диэтилового эфира. Добавленный растворитель удаляют сушкой. Сушку осуществляют при низкой температуре, предпочтительно 0-(-)50°C пропусканием через газообразный азот.
Идентификацию продуктов осуществляют с помощью следующих аналитических приборов:
ЯМР спектры регистрировали Bruker-Avance III-500 МГц прибором, ДСК кривые Mettler-Toledo DSC 1/700 прибором, ИК спектры Perkin-Elmer Spektrum 400 FT-IR спектрофотометром, MS спектры Shimadzu LC-MS-IT-TOF прибором. Температуры плавления определяли Biichi Nelting Point B-545 прибором.
Дополнительные подробности настоящего изобретения описывают в примерах, без ограничения настоящего изобретения данными примерами.
ПРИМЕРЫ
1. Получение исходного соединения
a) Получение ((3aR,4R,5R,6aS)-гексагидро-4-[(1E,3S)-3-гидрокси-5-фенил-1-пентен-1-ил]-2-гидрокси-2H-циклопента[b]фуран-5-илового) эфира [1,1'-бифенил]-4-карбоновой кислоты (PPB-лактолтриол)
Лактоновую группу 55 г ((3aR,4R,5R,6aS)-гексагидро-4-[(1E,3S)-3-гидрокси-5-фенил-1-пентен-1-ил]-2-оксо-2H-циклопента[b]фуран-5-илового) эфира [1,1'-бифенил]-4-карбоновой кислоты (PPB-лактондиол)
Figure 00000016
восстанавливали в 1000 мл тетрагидрофуранового (THF) растворителя при (-)65-(-)85°C гексановым раствором 422 мл диизобутилалюмогидрида (DIBAL-H). Реакционную смесь разлагали NaHSO4 раствором, водную фазу экстрагировали этилацетатом, органическую фазу промывали NaHCO3 раствором, и растворитель удаляли при 40-50°C. Неочищенный продукт упаривали, получая 46,2 г масла.
Структурная формула полученного PPB-лактолтриола:
Figure 00000017
.
Из неочищенного масла после кристаллизации в смеси трет-бутилметиловый эфир (TBME):гексан получали 41,6 г белых кристаллов.
Температура плавления: 91,1-91,7°C.
ИК спектр лактолтриола примера 1a показан на фигуре 1.
13C и 1H ЯМР данные:
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
* перекрывание 1H ЯМР сигналов (число в скобках показывает количество положений группы сигналов в ПМП спектре, направление: в сторону уменьшения сдвигов)
** l3C ЯМР сигналы, перекрывающиеся с мультиплетностью ДМСО растворителя.
b) Получение (3aR,4R,5R,6aS)-гексагидро-4-[(1E,3S)-3-гидрокси-5-фенил-1-пентен-1-ил]-2H-циклопента[b]фуран-2,5-диола, (лактолтриола):
46,2 г масла ((3aR,4R,5R,6aS)-гексагидро-4-[(1E,3S)-3-гидрокси-5-фенил-1-пентен-1-ил]-2-гидрокси-2H-циклопента[b]фуран-5-илового) эфира [1,1'-бифенил]-4-карбоновой кислоты (PPB-лактолтриол) растворяли в 230 мл метанола и после добавления 6,6 г K2CO3 его деацилировали при 35-45°C. pH реакционной смеси доводили до 7-8 при -5…0°C 0,5 M раствором фосфорной кислоты. Выпавшие кристаллы отфильтровывали и промывали смесью метанол:вода. Маточный раствор упаривали, экстрагировали этилацетатом, органическую фазу сушили над Na2SO4, сухой материал отфильтровывали, и продукт кристаллизовали добавлением гексана. Получали 26 г белого кристаллического материала.
Структурная формула продукта:
Figure 00000021
.
Температура плавления: 98-103°C.
13C и 1H ЯМР данные:
Figure 00000022
Figure 00000023
* перекрывание 1H ЯМР сигналов (число в скобках показывает количество положений группы сигналов в ПМП спектре, направление: в сторону уменьшения сдвигов)
c) Получение 7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-дигидрокси-2-[(1E,3S)-3-гидрокси-5-фенил-1-пентен-1-ил]циклопентил]-5-гептеновой кислоты, (5Z)-(биматопростной кислоты):
c1) 108 г бромида 4-карбоксибутилфосфония (KBFBr) растворяли в 800 мл THF, и раствор охлаждают до 0…-5°C. Вначале к данному раствору добавляли 91 г трет-бутилата калия (KOtBu) и затем после перемешивания и охлаждения до (-10)-(-15)°C раствор 25 г лактолтриола в THF. После достижения ожидаемой степени превращения, реакционная смесь разлагали водой, затем добавляли EtOAc. Водную фазу промывали EtOAc. Водный слой подкисляли NaHSO4 раствором до pH 2 и экстрагировали EtOAc. Объединенную органическую фазу промывали 15%-ным NaCl раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали. Остаток кристаллизовали из этилацетата и диизопропилового эфира. Кристаллы отфильтровывали и промывали, фильтровальный раствор упаривали. Полученное в результате желтое масло очищали хроматографией на силикагеле, применяя элюент диизопропиловый эфир - ацетон. Получали 25,5 г масла.
ИК спектр полученной биматопростной кислоты показан на фигуре 2.
c2) Продукт, полученный в примере 1/c1), растворяли в 60 мл изопропилацетата и при перемешивании добавляли к нему 40 мл диэтилового эфира. Добавляли к реакционной смеси небольшое количество затравки кристаллической биматопростной кислоты. При перемешивании и постепенном охлаждении до 0°C добавляли приблизительно 60 мл диизопропилового эфира. Суспензию перемешивали при данной температуре в течение ночи, после чего ее фильтровали и промывали диизопропиловым эфиром и сушили в вакууме. Получали 20,4 г кристаллической биматопростной кислоты.
ДСК кривая полученной биматопростной кислоты показана на фигуре 10 и кривая рентгеновской порошковой дифрактометрии на фигуре 9.
Структурная формула продукта:
Figure 00000024
.
Температура плавления: 63,0-65,5°C.
13C и 1H ЯМР данные:
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
* Частичное или полное перекрывание 1H ЯМР сигналов (число в скобках показывает количество положений группы сигналов в ПМП спектре, направление: в сторону уменьшения сдвигов).
2. Получение (2,5-диоксопирролидин-1-илового) эфира 7-[3,5-дигидрокси-2-(3-гидрокси-5-фенилпент-1-енил)циклопентил]-5-гептеновой кислоты (активированный эфир)
27,5 г биматопростной кислоты примера 1/c2) растворяли в 270 мл THF и к ней добавляли при комнатной температуре 13,7 г Ν,Ν'-диизопропилкарбодиимида, с последующим добавлением 13,7 г N-гидроксисукцинимида. Смесь перемешивали при данной температуре, и затем выливали в смесь 1 н. NaHSO4 раствора и трет-бутилметилового эфира (TBME). Фазы разделяли. Органическую фазу промывали 1 н. NaHCO3 раствором, водно-щелочную фазу экстрагировали TBME. Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали. Остаток кристаллизовали из смеси гексан:ацетон, получая 30,04 г белого кристаллического продукта.
Продукт:
Figure 00000028
.
Температура плавления: 93,5-103,4°C.
3. 27,5 г биматопростной кислоты примера 1/c1) растворяли в 270 мл THF, и к данному раствору добавляли при комнатной температуре 11,5 г карбоната калия и 19,6 г Ν,Ν'-дисукцинимидилкарбоната. Реакционную смесь при перемешивании постепенно нагревали до 60°C, и затем выливали в смесь 1N NaHSO4 раствора и трет-бутилметилового эфира (TBME). Фазы разделяли, органическую фазу промывали 1N NaHCO3 раствором и водно-щелочную фазу экстрагировали TBME. Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали. Остаток кристаллизовали из смеси гексан:ацетон, получая 30,9 г белого кристаллического вещества.
Продукт:
Figure 00000029
.
Температура плавления: 93,5-103,4°C.
13C и 1H ЯМР данные:
Figure 00000030
Figure 00000031
4. Получение 1,3-диоксо-l,3-дигидроизоиндол-2-илового эфира (активированного эфира) 7-[3,5-дигидрокси-2-(3-гидрокси-5-фенил-пент-1-енил)циклопентил]-5-гептеновой кислоты
2 г биматопростной кислоты растворяли в 20 мл THF, и к данному раствору добавляли при комнатной температуре 1 г N-гидрокси-фталимида и 1 мл Ν,Ν'-диизопропилкарбодиимида. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов и затем выливали в смесь 1 н. NaHSO4 раствора и трет-бутилметилового эфира (TBME). Фазы разделяли, органическую фазу промывали 1 н. NaHCO3 раствором, и водно-щелочную фазу экстрагировали TBME. Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали. Остаток кристаллизовали из смеси гексан:ацетон, получая 1,5 г белого кристаллического вещества.
Продукт:
Figure 00000032
.
Температура плавления: 83,2-84,5°C.
13C и 1H ЯМР данные:
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
5. Получение 7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-дигидрокси-2-[(1E,3S)-3-гидрокси-5-фенил-1-пентенил]циклопентил]-N-этил-5-гептенамида, (5Z(-)биматопроста) через активированный эфир
27,5 г биматопростной кислоты растворяли в 270 мл THF, и к данному раствору добавляли при комнатной температуре 13,7 г Ν,Ν'-диизопропилкарбодиимида и затем 13,7 г N-гидроксисукцинимида. Смесь перемешивали при комнатной температуре. Полученный в результате активированный эфир не выделяли.
Figure 00000036
.
После завершения образования амида добавляли к реакционной смеси 70 мл 2M раствора этиламина в THF. Смесь перемешивали до достижения ожидаемой степени превращения, затем, ее выливали в смесь 1 н. NaHSO4 раствора и трет-бутилметилового эфира (TBME). Фазы разделяли, органическую фазу промывали 1 н. NaHCO3 раствором, и водно-щелочную фазу экстрагировали TBME. Объединенную органическую фазу сушили над Na2S04, фильтровали и упаривали, получая 25,4 г масла.
Продукт:
Figure 00000037
.
13C и 1H ЯМР данные:
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
MS данные
MS спектр:
Положительная ионизация:
Фиг. 11
Ожидаемая формула:
C25H37NO4.
Измеренная точная масса: 438,2648 [M+Na]+.
Ожидаемая точная масса: 438,2615. [M+Na]+, ΔΜ=3,3 мДа и 7,53 м.д.
C25H35NO3 (M-H2O).
Измеренная точная масса: 398,2655 [M-H2O+H]+.
Ожидаемая точная масса: 398,2690 [M-H2O+H]+ ΔΜ=-3,5 мДа и 8,79 м.д.
MSMS (ион-предшественник: 438,26):
Фиг. 12
Ожидаемая формула:
C25H35NO3 (M-H2O).
Измеренная точная масса: 420,2520 [M-H2O+Na]+
Ожидаемая точная масса: 420,2509 [M-H2O+Na]+ ΔΜ=1,1 мДа и 2,62 м.д.
C25H32NO3 (M-H2O-5H).
Измеренная точная масса: 394,2366 [M-H2O-5H]+.
Ожидаемая точная масса: 394,2377 [M-H2O-5H]+ ΔΜ=-1,1 мДа и 2,79 м.д.
C25H30NO2 (M-2xH2O-5H).
Измеренная точная масса: 376,2258 [M-2xH2O-5H]+.
Ожидаемая точная масса: 376,2271 [M-2xH2O-5H]+ ΔΜ=-1,3 мДа и 3,46 м.д.
6. Получение биматопроста через активированный эфир
27,5 г биматопростной кислоты растворяли в 270 мл THF и к данному раствору добавляли при комнатной температуре 11,5 г карбоната калия и 19,6 г N,N'-дисукцинимидилкарбоната. Реакционную смесь постепенно нагревали до 60°C при перемешивании. Полученный в результате активированный эфир не выделяли.
Figure 00000041
.
После образования активированного эфира добавляли к реакционной смеси 70 мл 2M раствора этиламина в THF. Когда реакция завершалась, смесь выливали в смесь 1 н. NaHSO4 раствора и EtOAc. Органическую фазу промывали 1 н. NaHCO3 раствором, водно-щелочную фазу экстрагировали EtOAc. Объединенную органическую фазу промывали NaCl раствором и сушили над Na2SO4. Осушающее вещество отфильтровывали, фильтрат упаривали, получая 25,7 г масла.
Продукт:
Figure 00000042
.
7. Получение биматопроста через активированный амид
27,5 г биматопростной кислоты растворяли в 270 мл пиридина и добавляли к ней 13,7 г 1,1'-карбонилдиимидазола. Смесь перемешивают при 20-25°C до образования активированного амида. Полученный в результате активированный амид не выделяли.
Figure 00000043
.
70 мл 2M раствора этиламина в THF добавляли к реакционной смеси при комнатной температуре и смесь перемешивают до достижения ожидаемой степени превращения. Затем смесь выливали в смесь 1 н. NaHSO4 раствора и трет-бутилметилового эфира (TBME). Фазы разделяли, органическую фазу промывали 1 н. NaHCO3 раствором, и водно-щелочную фазу экстрагировали TBME. Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали, и фильтрат упаривали, получая 23,82 г масла.
Продукт:
Figure 00000044
.
8. Получение биматопроста из очищенного активированного эфира
30,9 г активированного эфира согласно примеру 3 растворяли в 270 мл THF и к данному раствору добавляли 70 мл 2M этиламина, растворенного в THF. После завершения реакции, смесь выливали в смесь 1N NaHSO4 раствора и EtOAc. Органическую фазу промывали 1 н. NaHCO3 раствором. Водно-щелочную фазу экстрагировали EtOAc. Объединенную органическую фазу промывали NaCl раствором и сушили над Na2SO4. Осушающее вещество отфильтровывали, и фильтрат упаривали. К полученному в результате маслу добавляли 35 мас.% воды, и продукт кристаллизовали. Получали 24,8 г белых кристаллов биматопроста с большей, чем 99,5% чистотой.
Продукт:
Figure 00000045
.
Температура плавления: 71,9-72,5°С.
ВЭЖХ: 99,6% биматопроста, меньше чем 0,3% транс-биматопроста, 0,1% других примесей.
9. Получение биматопроста согласно способу iii)
2,00 г биматопростной кислоты растворяли в 20 мл тетрагидрофурана (THF) и при 30°C вначале добавляли 1,29 г хлорида 2-хлор-1,3-диметилимидазолиния (DMC) и 1,44 мл триэтиламина, затем после 10 минут перемешивания 2,57 мл 2M раствора этиламина в THF. Реакционную смесь постепенно, в течение 1 часа, нагревали до 70°C, и смесь перемешивают при данной температуре до исчезновения исходных соединений (приблизительно 1 час). Реакцию контролировали ТСХ.
После завершения реакции смесь выливали в смесь 1 н. NaHSO4 раствора и изопропилацетата (iPrOAc). Органическую фазу промывали 1N NaHCO3 раствором, водно-щелочную фазу экстрагировали iPrOAc. Объединенную органическую фазу промывали NaCl раствором и сушили над Na2SO4. Осушающее вещество отфильтровывали, и фильтрат упаривали, получая 1,41 г масла.
Продукт:
Figure 00000046
.
10. Получение кристаллической формы II биматопроста из неочищенного масла биматопроста
К маслу биматопроста, полученному согласно примеру 6, добавляли 35 мас.% количество очищенной воды. Смесь интенсивно перемешивали и затем сушили в вакууме при максимальной температуре 35°C, между тем, каждые 2 часа ее встряхивали и соскребали со стенок. После полного высушивания смесь гомогенизировали. ИК спектр данного продукта показан на фигуре 4, и ДСК кривая данного продукта показана на фигуре 6. Кривая дифракции рентгеновских лучей полученной формы II показана на фигуре 8.
Выход: 96,9%.
Температура плавления: 78°C.
ДСК начало: 73,56°C.
11. Получение кристаллической формы II биматопроста
Неочищенный биматопрост, полученный согласно примеру 5, растворяли при нагревании в 3000-кратном количестве диэтилового эфира. Затем растворитель удаляли при (-)20-(-)30°C медленным пропусканием газообразного азота. Полученные в результате кристаллы гомогенизировали или вначале подвергали механическому воздействию и затем гомогенизировали.
Выход: 94,4%.
Температура плавления: 75,9°C.
ДСК начало: 72,92°C.
12. Получение кристаллической формы II биматопроста
К неочищенному биматопросту, полученному согласно примеру 6, добавляли 35 мас.% количество метанола. Смесь интенсивно перемешивали, и затем сушили в вакууме при максимальной температуре 35°C, между тем, каждые 2 часа ее встряхивали и соскребали со стенок. После полного высушивания смесь гомогенизировали.
Выход: 95,8%.
Температура плавления: 77,2°C.
ДСК начало: 73,07°C.
13. Получение кристаллической формы II биматопроста
К неочищенному биматопросту, полученному согласно примеру 6, добавляли 17,5 мас.% количество очищенной воды и 17,5 мас.% количество этанола. Смесь интенсивно перемешивали, и затем сушили в вакууме при максимальной температуре 35°C, между тем, каждые 2 часа ее встряхивали и соскребали со стенок. После полного высушивания смесь гомогенизировали.
Выход: 92,3%.
Температура плавления: 72,9°C.
ДСК начало: 72,96°C.
14.
a) Получение кристаллической формы I биматопроста (согласно примеру 38 патентной заявки US №20090163596)
5,2 г неочищенного биматопроста кристаллизовали из 106 г ацетонитрила: смесь нагревали до температуры, близкой к температуре кипения, горячий раствор охлаждали до комнатной температуры, и смесь перемешивали при данной температуре в течение 1 часа, затем при 0-5°C в течение 2 часов. Выпавшие кристаллы отфильтровывали, промывали 20 г холодного (0-5°C) ацетонитрила и сушили в вакууме при 0-5°C в течение 1 часа, при комнатной температуре в течение получаса и при 30-40°C в течение 2 часов.
Получали 4,3 г кристаллической формы I биматопроста. Ее ИК спектр показан на фигуре 3, ее ДСК кривая показана на фигуре 5 и ее кривая дифракции рентгеновских лучей формы I показана на фигуре 7.
Выход: 83%.
Температура плавления: 62,1°C.
ДСК начало: 63,61°C.
b) Получение кристаллической формы II биматопроста, исходя из формы I.
К кристаллической форме I биматопроста, полученной согласно примеру 14a, добавляли 35 мас.% количество очищенной воды. Смесь интенсивно перемешивали, и затем сушили в вакууме при максимальной температуре 35°C, между тем, каждые 2 часа ее встряхивали и соскребали со стенок. После полного высушивания смесь гомогенизировали.
Выход: 97,3%.
Температура плавления: 77,7°C.
ДСК начало: 73,14°C.
15. Получение кристаллической формы II смеси кристаллической формы II и I биматопроста
К 50% смеси кристаллической формы II и I биматопроста добавляли 35 мас.% количество очищенной воды. Смесь интенсивно перемешивали и затем сушили в вакууме при максимальной температуре 35°C, между тем, каждые 2 часа ее встряхивали и соскребали со стенок. После полного высушивания смесь гомогенизировали.
Выход: 97,6%.
Температура плавления: 78,2°C.
ДСК начало: 73,77°C.

Claims (64)

1. Способ получения простагландинамидов общей формулы (I)
Figure 00000047
где в формуле
связи, обозначенные пунктирными линиями, могут представлять собой единичные связи,
Q представляет собой гидроксильную группу и Z представляет собой гидроксильную группу,
R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода или прямую C1-3 алкильную группу,
R3 представляет собой фенильную группу,
Y представляет собой (СН2)n группу и где n=1,
отличающийся тем, что кислота общей формулы (II)
Figure 00000048
где в формуле
связи, обозначенные пунктирными линиями, могут представлять собой единичные связи,
Q представляет собой гидроксильную группу и Z представляет собой гидроксильную группу,
R3 представляет собой фенильную группу,
Y представляет собой (СН2)n группу и где n=1,
реагирует
ii) с соединением, подходящим для введения группы R5, где R5 представляет собой
Figure 00000049
группу формулы b) или d), где X представляет собой атом водорода,
и реакцией таким образом полученного активированного эфира общей формулы (V)
Figure 00000050
где значения Q, Z, R3, R5, Y и n представляют собой, как определено выше,
с амином общей формулы (IV)
Figure 00000051
,
где значения R1 и R2 представляют собой, как определено выше.
2. Соединения общей формулы (V)
Figure 00000052
где в формуле
связи, обозначенные пунктирными линиями, могут представлять собой единичные связи,
Q представляет собой гидроксильную группу и Z представляет собой гидроксильную группу,
R3 представляет собой фенильную группу,
Y представляет собой (СН2)n группу, n=1 и
R5 представляет собой
Figure 00000053
группу формулы b) или d), где X представляет собой атом водорода.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что для введения группы R5 применяют N-гидроксисукцинимид, N-гидроксифталимид или N,N'-дисукцинимидилкарбонат, в указанном случае в присутствии активирующего агента.
4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что применяемый активирующий агент представляет собой N,N'-диизопропилкарбодиимид.
5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию осуществляют в растворителе эфирного типа, или ароматическом или полярном апротонном растворителе, или в их смеси.
6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что введение группы R5 осуществляют при температуре 0-80°С.
7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию соединений формул (V) и (IV) осуществляют при температуре 20-80°С, предпочтительно при комнатной температуре.
8. Способ по п. 1, отличающийся тем, что активированные производные карбоновых кислот формулы (V) очищают кристаллизацией и/или хроматографией.
9. Способ по п. 5, отличающийся тем, что тетрагидрофуран применяют в качестве растворителя.
10. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию осуществляют при температуре 0-70°С.
11. Способ по п. 1, отличающийся тем, что применяемое основание формулы (IV) представляет собой этиламин.
12. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию осуществляют в условиях без выделения.
13. Способ получения соединений общей формулы (IIA)
Figure 00000054
где в формуле
R3 представляет собой фенильную группу,
Y представляет собой (СН2)n группу и n=1,
отличающийся тем, что лактондиол общей формулы (XII)
Figure 00000055
где значения R3, Y и n представляют собой, как определено выше,
восстанавливают до лактонтриола общей формулы (XIII)
Figure 00000056
где значения R3, Y и n представляют собой, как определено выше,
защитную группу соединения формулы (XIII) удаляют и полученное в результате соединение общей формулы (XIV)
Figure 00000057
где значения R3, Y и n представляют собой, как определено выше,
превращают реакцией Виттига в соединение общей формулы (IIA).
14. Лактонтриол общей формулы (XIII)
Figure 00000058
где R3 представляет собой фенильную группу,
Y представляет собой (СН2)n группу и n=1.
RU2013158952A 2011-06-02 2012-05-25 Новые способы получения простагландинамидов RU2618223C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HUP1100291 2011-06-02
HUP1100292 2011-06-02
HU1100291A HU230703B1 (hu) 2011-06-02 2011-06-02 Új eljárás prosztaglandin amidok előállítására
HU1100292A HU231134B1 (hu) 2011-06-02 2011-06-02 Eljárás a bimatoprost kémiailag stabil új kristályformájának előállítására
PCT/HU2012/000045 WO2012164324A1 (en) 2011-06-02 2012-05-25 Novel processes for the preparation of prostaglandin amides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2013158952A RU2013158952A (ru) 2015-07-20
RU2618223C2 true RU2618223C2 (ru) 2017-05-03

Family

ID=89990312

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013158952A RU2618223C2 (ru) 2011-06-02 2012-05-25 Новые способы получения простагландинамидов

Country Status (17)

Country Link
US (3) US9238621B2 (ru)
EP (1) EP2723714B1 (ru)
JP (3) JP6212485B2 (ru)
KR (3) KR102038048B1 (ru)
CN (4) CN106278982B (ru)
BR (3) BR122021008946B1 (ru)
CA (3) CA3209613A1 (ru)
ES (1) ES2636756T3 (ru)
HU (1) HUE033642T2 (ru)
IL (1) IL229647A (ru)
MX (1) MX341839B (ru)
PL (1) PL2723714T3 (ru)
PT (1) PT2723714T (ru)
RU (1) RU2618223C2 (ru)
TW (3) TWI653222B (ru)
WO (1) WO2012164324A1 (ru)
ZA (1) ZA201309357B (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU231203B1 (hu) 2011-12-21 2021-10-28 CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. Új eljárás travoprost előállítására
HUE046128T2 (hu) 2012-10-26 2020-02-28 Forsight Vision5 Inc Szemészeti rendszer gyógyszer szembe való késleltetett kibocsátására
US9120738B2 (en) * 2012-12-28 2015-09-01 Allergan, Inc. Crystalline forms of bimatoprost acid, methods for preparation, and methods for use thereof
US9447014B2 (en) * 2012-12-28 2016-09-20 Allergan, Inc. Tromethamine salt of bimatoprost acid in crystalline form, methods for preparation, and methods for use thereof
HU231214B1 (hu) * 2014-03-13 2021-11-29 CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. Új eljárás nagytisztaságú prosztaglandinok előállítására
US10273206B2 (en) 2014-06-27 2019-04-30 Allergan, Inc. Tromethamine salt of bimatoprost acid in crystalline form 1, methods for preparation, and methods for use thereof
WO2015199729A1 (en) * 2014-06-27 2015-12-30 Allergan, Inc. Tromethamine salt of bimatoprost acid in crystalline form 1, methods for preparation, and methods for use thereof
US20160296532A1 (en) 2015-04-13 2016-10-13 Forsight Vision5, Inc. Ocular Insert Composition of a Semi-Crystalline or Crystalline Pharmaceutically Active Agent
HU231185B1 (hu) * 2017-07-11 2021-07-28 CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. Eljárás Misoprostol előállítására és tisztítására
CN113548993B (zh) * 2021-09-01 2022-05-27 河北化工医药职业技术学院 一种卡前列素的制备方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0660716A1 (en) * 1992-09-21 1995-07-05 Allergan, Inc. Non-acidic cyclopentane heptanoic acid, 2-cycloalkyl or arylalkyl derivatives as therapeutic agents
RU2073668C1 (ru) * 1990-08-08 1997-02-20 Фармациа АБ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 13,14-ДИГИДРО-17-ФЕНИЛЬНОГО АНАЛОГА PGF2α ИЛИ ПГЕ*002
RU2099325C1 (ru) * 1991-06-24 1997-12-20 Каби Фармациа АБ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭФИРОВ 13,14-ДИГИДРО-15(R)-17-ФЕНИЛ-18,19,20-ТРИНОР PGF2α 13,14-ДИГИДРО-15(R)-17-ФЕНИЛ-18,19,20-ТРИНОР PGF2α СОЕДИНЕНИЯ.
US20090163596A1 (en) * 2006-08-29 2009-06-25 Arie Gutman Bimatoprost crystalline form I
US20100105771A1 (en) * 2008-10-29 2010-04-29 Delong Mitchell A Amino acid salts of prostaglandins
WO2011046569A1 (en) * 2009-10-16 2011-04-21 Cayman Chemical Company Process for the preparation of f-series prostaglandins

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3954741A (en) * 1972-06-07 1976-05-04 Pfizer Inc. N-substituted prostaglandin carboxamides
US3984424A (en) * 1972-11-08 1976-10-05 Pfizer Inc. P-biphenyl esters of 15-substituted-ω-pentanorprostaglandins
HU171155B (hu) * 1973-04-30 1977-11-28 Pfizer Sposob poluchenija oksa-prostaglandinov
HU175889B (en) 1976-04-08 1980-11-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet New process for preparing lactol-alcohol derivatives
HU175217B (hu) * 1977-08-03 1980-06-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Novyj sposob poluchenija biciklicheskikh laktol-metil-ehfirov
HU178202B (en) * 1977-09-26 1982-03-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing new,optically active and racemic bicyclic acetals and merkaptals
FR2550799B1 (fr) * 1983-08-17 1986-02-21 Commissariat Energie Atomique Compose marque par une enzyme, son procede de preparation et son utilisation en enzymoimmunologie
DE68929435T2 (de) * 1988-09-06 2003-07-17 Pharmacia Ab Prostaglandinderivate zur Behandlung des grünen Stars oder einer okularen Hypertension
US5359095A (en) 1990-08-08 1994-10-25 Pharmacia Ab Method for synthesis of prostaglandin derivatives
GB9025509D0 (en) * 1990-11-23 1991-01-09 Fujisawa Pharmaceutical Co New amide derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US5409911A (en) 1992-09-11 1995-04-25 Merck & Co., Inc. Prostaglandin analog for treating osteoporosis
JPH10298446A (ja) * 1997-04-25 1998-11-10 Mitsui Chem Inc 黄色建染染料の製造方法
US7166730B2 (en) * 2000-01-27 2007-01-23 Fine Tech Laboratories, Ltd Process for the preparation of prostaglandin derivatives
IL143477A (en) * 2001-05-31 2009-07-20 Finetech Pharmaceutical Ltd Process for the preparation of 17-phenyl-18,19,20-trinor-pgf2?? and its derivatives
BR0211204A (pt) * 2001-07-17 2004-07-13 Upjohn Co Processo e intermediários para preparar latanoprost
DE10226942A1 (de) * 2002-06-17 2003-12-24 Symrise Gmbh & Co Kg Verwendung von Mandelsäurealkylamiden als Aromastoffe
BRPI0407810A (pt) * 2003-02-26 2006-03-01 Banyu Pharma Co Ltd composto, composição farmacêutica, ativador da glicocinase, e, medicamento
GB0329379D0 (en) 2003-12-19 2004-01-21 Johnson Matthey Plc Prostaglandin synthesis
FR2889523B1 (fr) * 2005-08-03 2007-12-28 Servier Lab Nouvelle forme cristalline v de l'agomelatine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
AR071312A1 (es) * 2008-04-09 2010-06-09 Scinopharm Taiwan Ltd Proceso para la preparacion de analogos de prostaglandina y sus intermediarios
EP2135860A1 (en) 2008-06-20 2009-12-23 Sandoz AG Improved process for the production of bimatoprost
GB0819182D0 (en) * 2008-10-20 2008-11-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Crystalline forms
CA2739571A1 (en) * 2008-10-29 2010-08-26 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Amino acid salts of prostaglandins
EP2410031B1 (en) * 2009-03-16 2019-04-24 Nissan Chemical Corporation Base material for spraying comprising low-molecular gelling agent
WO2011005505A2 (en) * 2009-06-22 2011-01-13 Johnson Matthey Public Limited Company Method for the purification of prostaglandins
GB0911000D0 (en) * 2009-06-25 2009-08-12 Givaudan Sa Compounds
CN102050772B (zh) * 2009-11-02 2013-08-21 上海天伟生物制药有限公司 一种比马前列素晶体及其制备方法和用途
EP2496553A4 (en) 2009-11-05 2013-03-06 Biocon Ltd NEW METHOD FOR THE PRODUCTION OF PROSTAGLANDINES AND INTERMEDIATE PRODUCTS THEREOF
CN104367580A (zh) * 2009-11-23 2015-02-25 阿勒根公司 晶型ii的7-[3,5-二羟基-2-(3-羟基-5-苯基-戊-1-烯基)-环戊基]-n-乙基-庚-5-烯酰胺(比马前列素)、其制备方法和使用方法
EP2495235B1 (en) 2011-03-04 2015-08-05 Newchem S.p.A. Process for the synthesis of prostaglandins and intermediates thereof
HU231203B1 (hu) * 2011-12-21 2021-10-28 CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. Új eljárás travoprost előállítására

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2073668C1 (ru) * 1990-08-08 1997-02-20 Фармациа АБ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 13,14-ДИГИДРО-17-ФЕНИЛЬНОГО АНАЛОГА PGF2α ИЛИ ПГЕ*002
RU2099325C1 (ru) * 1991-06-24 1997-12-20 Каби Фармациа АБ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭФИРОВ 13,14-ДИГИДРО-15(R)-17-ФЕНИЛ-18,19,20-ТРИНОР PGF2α 13,14-ДИГИДРО-15(R)-17-ФЕНИЛ-18,19,20-ТРИНОР PGF2α СОЕДИНЕНИЯ.
EP0660716A1 (en) * 1992-09-21 1995-07-05 Allergan, Inc. Non-acidic cyclopentane heptanoic acid, 2-cycloalkyl or arylalkyl derivatives as therapeutic agents
US20090163596A1 (en) * 2006-08-29 2009-06-25 Arie Gutman Bimatoprost crystalline form I
US20100105771A1 (en) * 2008-10-29 2010-04-29 Delong Mitchell A Amino acid salts of prostaglandins
WO2011046569A1 (en) * 2009-10-16 2011-04-21 Cayman Chemical Company Process for the preparation of f-series prostaglandins

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
В *
В Serkov I. V., ";Nitroanandamide, nitroprostamides E2 and F2[alpha], and their analogs";, Chemistry of Natural Compounds, Vol:46, Nr:5, 696 -; 700, 01.11.2010. *

Also Published As

Publication number Publication date
JP6212485B2 (ja) 2017-10-11
KR20200087871A (ko) 2020-07-21
CN106278982B (zh) 2019-06-14
JP6693859B2 (ja) 2020-05-13
PL2723714T3 (pl) 2018-02-28
PT2723714T (pt) 2017-08-18
TW201708191A (zh) 2017-03-01
MX2013014034A (es) 2015-06-17
KR102277188B1 (ko) 2021-07-15
TW201708190A (zh) 2017-03-01
US9238621B2 (en) 2016-01-19
BR122021008918B1 (pt) 2021-08-10
US20140135503A1 (en) 2014-05-15
WO2012164324A1 (en) 2012-12-06
KR102038048B1 (ko) 2019-10-30
JP2017061555A (ja) 2017-03-30
TWI653222B (zh) 2019-03-11
CN103649047B (zh) 2017-01-11
KR20140053941A (ko) 2014-05-08
CN106316910A (zh) 2017-01-11
EP2723714B1 (en) 2017-06-21
CA2837261A1 (en) 2012-12-06
RU2013158952A (ru) 2015-07-20
JP2017075165A (ja) 2017-04-20
BR112013030973A8 (pt) 2021-03-30
US9856213B2 (en) 2018-01-02
CA3094762C (en) 2023-09-26
BR112013030973B1 (pt) 2021-08-10
JP6487410B2 (ja) 2019-03-20
IL229647A (en) 2017-09-28
CN106278982A (zh) 2017-01-04
CA2837261C (en) 2020-12-15
CN103649047A (zh) 2014-03-19
JP2014527026A (ja) 2014-10-09
CA3209613A1 (en) 2012-12-06
CN106349138A (zh) 2017-01-25
KR20190124804A (ko) 2019-11-05
US20160145207A1 (en) 2016-05-26
US20160137602A1 (en) 2016-05-19
MX341839B (es) 2016-09-05
KR102135550B1 (ko) 2020-07-21
IL229647A0 (en) 2014-01-30
CA3094762A1 (en) 2012-12-06
TW201311629A (zh) 2013-03-16
ES2636756T3 (es) 2017-10-09
ZA201309357B (en) 2014-08-27
BR112013030973A2 (pt) 2016-08-16
BR122021008946B1 (pt) 2021-08-10
TWI632131B (zh) 2018-08-11
HUE033642T2 (en) 2017-12-28
WO2012164324A9 (en) 2014-01-09
EP2723714A1 (en) 2014-04-30
US9573892B2 (en) 2017-02-21
TWI653223B (zh) 2019-03-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2618223C2 (ru) Новые способы получения простагландинамидов
JP5696043B2 (ja) オロパタジンの製造方法および中間体
JP2005522478A (ja) コンブレタスタチンの製造方法
US5719298A (en) Methods of producing pantothenic acid derivative and its starting materials for producing the same