HU231203B1 - Új eljárás travoprost előállítására - Google Patents

Új eljárás travoprost előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU231203B1
HU231203B1 HU1100701A HUP1100701A HU231203B1 HU 231203 B1 HU231203 B1 HU 231203B1 HU 1100701 A HU1100701 A HU 1100701A HU P1100701 A HUP1100701 A HU P1100701A HU 231203 B1 HU231203 B1 HU 231203B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
process according
carried out
crystallization
Prior art date
Application number
HU1100701A
Other languages
English (en)
Inventor
Chinoin Zrt. dr. Kardos Zsuzsanna
Chinoin Zrt. Kiss Tibor
Chinoin Zrt. Lászlófi István
Chinoin Zrt. Hortobágyi Irén
Chinoin Zrt. Bischof Zoltán
Chinoin Zrt. Bódis Ádám
Chinoin Zrt. Havasi Gábor
Original Assignee
CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. filed Critical CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt.
Priority to HU1100701A priority Critical patent/HU231203B1/hu
Priority to KR1020147020311A priority patent/KR102027889B1/ko
Priority to TR2019/05687T priority patent/TR201905687T4/tr
Priority to PCT/HU2012/000132 priority patent/WO2013093528A1/en
Priority to BR112014014060A priority patent/BR112014014060A2/pt
Priority to PL12816098T priority patent/PL2802562T3/pl
Priority to CA2859923A priority patent/CA2859923C/en
Priority to EP12816098.3A priority patent/EP2802562B1/en
Priority to IN3482CHN2014 priority patent/IN2014CN03482A/en
Priority to RU2014129492A priority patent/RU2631316C2/ru
Priority to US14/367,317 priority patent/US9212125B2/en
Priority to JP2014548213A priority patent/JP6174040B2/ja
Priority to CN201280063528.2A priority patent/CN103998423B/zh
Priority to ES12816098T priority patent/ES2721662T3/es
Priority to MX2014007684A priority patent/MX2014007684A/es
Priority to TW101148584A priority patent/TWI640500B/zh
Publication of HUP1100701A2 publication Critical patent/HUP1100701A2/hu
Priority to IL232625A priority patent/IL232625B/en
Priority to ZA2014/04440A priority patent/ZA201404440B/en
Priority to HK14112063.1A priority patent/HK1198584A1/xx
Priority to US14/928,629 priority patent/US20160137621A1/en
Publication of HU231203B1 publication Critical patent/HU231203B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
    • C07D307/937—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached in position 2, e.g. prostacyclins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Új eljárás Travoprost előállítására
Találmányunk tárgya új eljárás Travoprost előállítására.
Az (I) képletü
Travoprost ismert prosztaglandinszármazék, melyet glaukóma és magas szemnyomás kezelésére alkalmaznak (US 5510383).
Travoprost előállítására szolgáló eljárásokat ismertetnek például az EP 2143712, WO 2011/046569, WO 2011/055377 szabadalmi leírások.
Az EP 2 143 712 sz. szabadalmi leírás szerinti eljárást az 1. reakcióvázlat ismerteti:
SZTNH-1002620
2012409
1. reakcióvázlat
R6 = H vagy védöcsoport
észteresítés
20124®»
Az enon—>enol redukció sztereoszelektivitása 88,7 % (10. példa).
A WO 2011/046569 sz. szabadalmi leírásban ismertetett eljárásban a 15-epi szennyezőt oly módon távolítják el, hogy a diói OH-csoportjait terc-butil-dimetilszilil-csoporttal (TBDMS) védik és a kapott védett dióit kristályosítják.
A WO 2011/055377 sz. szabadalmi leírás szerinti eljárásban az enon—>enol átalakításhoz redukálószerként Ν,Ν-dietil-anilin - borán komplexet alkalmaznak
Corey katalizátor (CBS-oxazaborolidin) jelenlétében. A terméket preparatív HPLC-vel tisztítják. Összhozam 7%.
Célul tűztük ki olyan eljárás kidolgozását, amellyel magasabb sztereoszelektivitás és hozam érhető el.
Találmányunk tárgya eljárás az (I) képletü
(I)
Travoprost előállítására, oly módon, hogy a (II) képletü vegyületet
(Π) sztereoszelektíven redukáljuk, a kapott (III) képletü vegyület ©
ft ft
(III) lakton-csoportját redukáljuk, a kapott (IV) képletű vegyület
(IV) p-fenil-benzoil védőcsoportját eltávolítjuk, a kapott (V) képletű trióit
(V)
Wittig reakcióval (VI). képletű
(VI) savvá alakítjuk, majd észterezzük.
Az ábrák ismertetése:
1. ábra: Travoprost 1. intermedier IR spektrum
2. ábra: Travoprost 2. intermedier IR spektrum
3. ábra: Travoprost 3. intermedier IR spektrum
4. ábra: Travoprost 4. intermedier IR spektrum
2012409
5. ábra: Travoprost 5. intermedier IR spektrum
6. ábra: Travoprost IR spektrum
A kiindulási (II) képletü vegyület például oly módon állítható elő, hogy a (XII) képletü
PPB-Corey-laktont
(XII) aldehiddé oxidáljuk, majd HWE reakcióban, vízmentes közegben (XIII) képletü foszfonáttal
(XIII) (II) képletü vegyületté alakítjuk, szilárd kálium-hidroxid jelenlétében.
A találmány szerinti eljárás egyik foganatosítási módja szerint a PPB-Corey laktont Pfitzner-Moffatt reakciókörülmények között aldehiddé oxidáljuk (Pfitzner, K.E., Moffatt J.G.; J.Am.Chem.Soc. 1963, 85, 3027), majd vízmentes közegben, szilárd kálium-hidroxid jelenlétében Homer-Wadsworth-Emmons (HWE) reakcióval (Wadsworth, W.; Org. React., 1977, 25, 73) - a megfelelő foszfonát segítségével kiépítjük az alsó láncot. A foszfonát deprotonálásához - az irodalomban elterjedten
2812489 használatos nátrium-hidrid, kálium-tercier-butilát, lítium-karbonát, DBU, lítium- vagy magnézium-halogenidek, trietil-amin, kálium-hexametil-diszilazid (KHMDS), koronaéter bázisok helyett - a gazdaságos, ipari méretekben biztonságosan alkalmazható szilárd kálium-hidroxidot használjuk.
A HWE reakciót aprotikus szerves oldószerben, 40-(-50) °C hőmérséklet tartományban, előnyösen (-10) °C -on végezzük, oldószerként aromás szénhidrogént vagy étert, így toluolt, tetrahidrofuránt, metil-tetrahidrofuránt, ciklopentil-metil-étert, dimetoxi-etánt, terc-butil-metil-étert, diizopropil-étert, dietil-étert vagy ezek keverékét alkalmazva.
A találmány egy további foganatosítási módja szerint a (II) képletű vegyület szelektív redukcióját borán típusú redukálószerrel végezzük. Borán típusú redukálószerként borán-dimetilszulfidot, (-)-B-klór-diizopinocamfenil-boránt (DIP-C1), katecholboránt, előnyösen katecholboránt alkalmazhatunk. A találmány egy további foganatosítása szerint a (II) képletű vegyület redukcióját királis katalizátor jelenlétében végezzük. Királis katalizátorként CBS-oxazaborolidint alkalmazhatunk. A reakciót szerves oldószer jelenlétében (10°C) és (- 80°C), előnyösen (-10°C) és (-20°C) közötti hőmérsékleten végezzük. Oldószerként toluol, hexán, heptán, pentán, tetrahidrofurán, metil-tetrahidrofurán, ciklopentil-metil-éter, dimetoxi-etán, terc-butil-metil-éter, diizopropil-éter, dietil-éter vagy ezek keveréke alkalmazható. Oldószerként előnyösen toluol- tetrahidrofurán elegyét alkalmazzuk.
© ft © ft
A kapott (III) képletü vegyületet kristályosítással tisztítjuk. Az (III) képletü vegyület kristályos formája nem ismert, új forma. A kristályosítást poláris és apoláris oldószerekben vagy azok keverékében végezzük.
A találmány szerinti eljárás egyik megvalósítási módja szerint a kristályosítást (-20)70°C-on végezzük oly módon, hogy a nyersterméket hexán:aceton elegyböl, majd metanolból reflux hőmérsékleten oldva és fokozatosan lehűtve kristályosítjuk, majd szűrjük, mossuk és szárítjuk. A (III) képletü vegyület redukcióját diizobutilalumínium-hidriddel (DIBAL-H) végezhetjük. Oldószerként inert aprotikus oldószereket, így THF, toluol, hexán, heptán, alkalmazhatunk. A reakciót (-80°C) és (-50°C) közötti hőmérsékleten, előnyösen (-80°C) és (-70°C) közötti hőmérsékleten végezzük.
A DIBAL-H redukció terméke (IV) képletü intermedier, amely új vegyület.
A PPB-védöcsoportot ismert módon, metanolízissel, bázikus közegben, előnyösen kálium-karbonát jelenlétében távolíthatjuk el.
Egy további foganatosítási mód szerint a kapott (V) képletü intermediert kristályosítással tisztítjuk. Az (V) képletü vegyület kristályos formája nem ismert, új forma. A kristályosítást poláris és apoláris oldószerkeverékkel végezzük. Oldószerkeverékként etil-acetát - hexán keveréket alkalmazhatunk.
Az (V) képletü vegyület (VI) képletü vegyületté való alakítását Wittig reakcióval és a (VI) képletü vegyület észteresítését izopropil-jodiddal végezzük.
V M θ!
Az észteresítésnél oldószerként ciklikus tercier-amidokat használunk, így N-metilpirrolidont és/vagy 1,3-dimetil—2-imidazolidinont. Az észteresítést 20-90°C, előnyösen 40-50°C hőmérséklet tartományban végezzük.
A találmány tárgyát képezi továbbá az (IV) képletű
(IV) vegyület, és alkalmazása Travoprost előállítására.
A Travoprost találmány szerint teljes szintézisének egyik megvalósítását az alábbi 2. reakcióvázlat szemlélteti:
© fi fi
2. reakcióvázlat
PPB-Corey-lakton
I.DMSOHPO4 Diizopropilkarbodiimd
Toluol
2. KOH
Travoprost foszfonát
(enon)
3. Kromatográfia: toluol - etil-acetát
4. Kristályosítás: etil-acetát - hexán
Travoprost 3. intermedier (PPB-triol)
Travoprost 4. intermedier (triói)
A találmány szerinti eljárás egyik foganatosítási módja szerint PPB-Corey laktonból kiindulva a megfelelő foszfonát segítségével Homer-Wadsworth-Emmons reakcióval kiépítjük az alsó láncot. A foszfonát deprotonálásához az olcsó és ipari méretekben biztonságosan alkalmazható szilárd kálium-hidroxidot használjuk. A kapott Travoprost
1. intermedier (enon) redukcióját 2-metil-CBS-oxazaborolidin katalizátor jelenlétében végezzük borán típusú redukálószerrel, mint katecholboránnal 90-92%-os ©
tt sztereoszelektivitással. A Travoprost 2 intermediert tisztítjuk, majd diizobutilalumínium-hidriddel (DIBAL-H) redukáljuk. A kapott Travoprost 3. intermedierről (PPB-triol) eltávolítjuk a PPB védőcsoportot és az így kapott Travoprost 4. intermediert (triói) kristályosítással tisztítjuk. Wittig reakcióval előállítjuk a Travoprost 5. intermediert (sav). Végül izopropil-jodiddal DMI (1,3-dimetilimidazolidin-2-on) oldószerben végezzük az észterképzést (Travoprost).
A találmány szerinti eljárás előnyei:
• A (II) képletű kiindulási vegyület előállítására alkalmazott HWE reakció megvalósításánál a foszfonát deprotonálásához a meglévő gyakorlatban elterjedten használt drága és tűzveszélyes nátrium-hidrid helyett az olcsó és ipari méretekben is biztonságosan alkalmazható szilárd kálium-hidroxid használata.
• A 15-oxo redukció CBS-oxazaborolidinnel és katecholboránnal a Travoprost előállítására először alkalmazott megoldás, amellyel 90-92%-os diasztereomer felesleg érhető el. Az EP 2 143712 szerinti eljárásban a szelektivitás: de(S)=88,7 %, DIP-Cl-t alkalmazva. A CBS katalizátor mellett N,Ndietilanilin-borán komplexet alkalmaznak a WO 2011/055377 A1 szabadalmi leírásban ismertetett eljárásban, de a sztereoszelektivitás mértékét nem ismertetik.
201240» • A tisztítási stratégia teljesen újszerű, mivel az 15-epi-szennyező eltávolítását kristályosítással kromatográfia nélkül végezzük magas hozammal, ellentétben az irodalomban ismert MPLC-s (középnyomású kromatográfiás tisztítási eljárás) (WO 2011/046569 Al) vagy preparatív HPLC-s (WO 2011/055377 Al) megoldásokkal.
• A (III) képletű vegyület és az (V) képletű vegyület kristályos formája az irodalomban még nem ismert. Jelen eljárásban a kristályos tulajdonságot az intermedierek tisztítására is felhasználjuk.
• Az észterezésnél új oldószerként l,3-dimetil-2-imidazolidinont (DMI) használunk, amely nem rendelkezik erősen toxikus jellemzőkkel, mint az általánosan használt dimetil-formamid (EP 2 143 712 Al, WO 2011/046569 Al). A DMI a kozmetikai iparban használatos oldószer. Emellett az általánosan használt dimetil-formamid oldószerből származó formil szennyezők nem keletkeznek. Az észteresítési reakció igen magas konverzióval, új szennyező keletkezése nélkül kivitelezhető.
• Az új eljárás összhozama igen magas, 22,4 %, ami több mint háromszorosa a WO 2011/055377 Al szabadalomban leírtnak (7%).
• A találmány további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk.
Példák
1. Alsó lánc kiépítése (Oxidáció és HWE reakció)
[1,1 '-B ifenil] -4-karbonsav, (3 aR,4R, 5R,6aS)-hexahidro-2-oxo-4- [(1 E)-3 -oxo-4- [3 (trifluormetil)fenoxi]-l-butén-l-il]-2H-ciklopenta[b]furán-5-il észter előállítása/ (II) képletü vegyület/
PPB-Corey-lakton
C21H2o05
Mr: 352,39
C31H25F3O6
Mr: 550,54
1069 g PPB-Corey-laktont inert atmoszférában 11,1 L vízmentes toluolban szuszpendálunk. Hozzáadunk 1,4 L diizopropil-karbodiimidet, majd 0,855 L foszforsavas dimetil-szulfoxidot. A reakcióelegyet 50°C-ra melegítjük, és részletekben hozzáadunk további 0,34 L foszforsavas dimetil-szulfoxidot és ezen a hőmérsékleten kevertetjük az előírt konverzió eléréséig. A várható reakcióidő 2-3 óra. Az oxidáció teljessé válása után a reakcióelegyet -10°C-ra hűtjük, hozzáadunk 316 g kálium hidroxidot a hőmérséklet tartása mellett, majd beadagoljuk 1,45 kg Travoprost foszfonát toluolos oldatát. A HWE reakció lejátszódása után a reakcióelegyet 12,2 L 1 © ft ©
ft © © <T
W ©
ft
M-os savoldatra öntjük, és az elegyet kevertetjük. A kivált kristályokat szűrjük, és mossuk. A szűrlet fázisait elválasztjuk, a szerves fázist 1M nátrium-hidrogén-karbonát oldattal majd 9,3 L híg sóoldattal mossuk. A szerves fázist bepároljuk és szilikagél oszlopon (toluol: etil-acetát eluens eleggyel) kromatografálva tisztítjuk. A föpárlatot bepároljuk, és etil-acetát -hexán elegyből kristályosítjuk.
Kihozatal: 915 g, 55 %.
Olvadáspont: 112,5-114,5°C.
Travoprost 1. intermedier ’H, 13C és 19F NMR adatok:
Travoprost 1. intermedier (enon):
Számozás íSc/I’f (Ppm) ’H (ppm) 'H száma Multiplicitás Csatolási állandó (Hz) (+/- 0.2Hz)
6 176.56 - -
7 34.46 β: 2.96* a: 2.55 1 1 m (dd) d Jgem=17.3; ύβ,8=10.2
8 42.17 3.00* 1 m(dddd)
9 83.32 5.13 1 td J8,9=J9,iop=6-4; J9,10a=l-3
10 37.50 β: 2.63 a: 2.14 1 1 dt dd T =15 2’ Jiop,11=6.4; J10a,l ι=3·6
11 78.95 5.35 1 dt J11,12=5-6
12 53.66 3.10 1 m(ddd) J8,12=5.0
13 146.19 6.99 1 dd Ji3,i4=l 6-0; J12,13=8-1
14 127.24 6.44 1 d
15 194.08 - - -
© ft ©
ft ft w ft Ή ft ft
16 71.12 5.17 2 s
17 158.14 - - -
18 111.16 (q) 7.22** 1 broad ^Jc-18,f —3.8; Ji8,2o=l-5; 118,22=2-5
19 130.24 (q) - - - 2Jc.i9,f =31.7
20 117.50 (q) 7.285 1 m(d) ^Jc-20,f =3.8; J2o,2i=7.8; 12ο,22=θ·8;
21 130.63 7.495*** 1 m (dd) 121,22=8.2
22 118.75 7.20** 1 m (dd)
23 123.95 (q) - - - ’1^ = 272.5
23-F -61.10 (s, 3) - - -
24 164.94 - - -
25 128.16 - - -
26, 26’ 129.95 8.015 2 m 126,27=8.5;
27, 27’ 126.87 7.81 2 m
28 144.93 - - -
29 138.77 - - -
30,30’ 127.01 7.74 2 m (dd) 130,31=7-4
31,31’ 129.10 η 5|*** 2 m(t) 131,32=7.4
32 128.46 7.43 1 m(tt) J30,32~l-6
*, **, ***: Átfedő 'Η N VIR jelek.
2.15-oxo-redukció (Sztereoszelektív redukció)
[l,T-Bifenil]-4-karbonsav, (3aR,4R,5R,6aS)-hexahidro-4-[(lE,3R)-3-hidroxi-4-[3(trifluormetil)fenoxi]-l-butén-l-il]-2-oxo-2H-ciklopenta[b]furán-5-il észter előállítása /(III) képletű vegyület/
(enon) Travoprost 2. intermedier (enol)
C31H25F3O6 C3iH27F3O6
Mr: 550,54 Mr: 552,55
2.a:
279 ml katecholboránt feloldunk 4,6 L tetrahidrofuránban (THF) és hozzáadjuk 549 ml R-(+)-2-metil-CBS-oxazaborolidin 1M toluolos oldatát. Az elegyet -10°C-ra hütjük, majd ezen a hőmérsékleten beadagoljuk 915 g Travoprost 1. intermedier (enon) 6,9 L THF-nal készült oldatát. A reakció lejátszódása után 13 L 1 M NaHSO4 oldattal kevertetve megbontjuk a reakcióelegyet, majd etil-acetátot adunk hozzá és elválasztjuk a fázisokat. A szerves fázist NaOH oldattal majd sóoldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szűrés után bepároljuk. A nyersterméket (de(S): ¢, 92%) hexán: aceton elegyből, majd metanolból kristályosítjuk.
©
Hl & fi
Kihozatal: 701g, 76,3% de(S): 98%.
Olvadáspont: 129,5-134,5°C.
Travoprost 2. intermedier 'Η, 13C és 19F NMR adatok:
Számozás 13C/19f (ppm) *H (ppm) ’Η száma Multiplicitás Csatolási állandó (Hz) (+/- 0.2Hz)
6 176.76 - - -
7 34.53 β: 2.93 a: 2.46 1 1 dd dd Jgem=17.8; J?p,8=l θJ?a,8=0-9
8 42.14 2.85* 1 m(dddd)
9 83.28 5.09 1 td J8,9=J9,iop~6.5; J9,10a=l-4
10 37.20 β: 2.55 a: 2.05 1 1 dt m (dd) T =15 2· Jgem 1 ^«^5 Jiop,i i=6.4; J10a,ll=4-6
11 79.58 5.20 1 m (ddd/dt) Jii,i2~5.5
12 53.49 2.83* 1 m(ddd)
13 129.87s 5.76** 1 m
14 132.18 5.76** 1 m
15 68.83 4.34 1 m(broad)
15-OH 5.26 1 d Jis, oh=4.9
16 72.18 a: 3.95 b: 3.90 1 1 dd dd Jgem 9.8, J15J6a 4.6, J15,16b=6.7
17 158.88 - - -
18 111.08 (q) 7 195*** 1 m 3Jc-i8,f _3.7
19 130.25 (q) - - - 2Jc-19,f =31.5
20 117.04 (q) 7.25 1 d 3Jc-20,f -3.7; J2o,2i=7.7; Ji8,2o=l-4; J20,22=l-0
21 130.63 7.47# 1 m (t/dd) J21,22=8.2
22 118.80 7.20*** 1 m J 18,22=2.5;
23 123.98 (q) - - - %-23,ρ = 272.4
23-F -61.16 (s, 3) - - -
24 165.02 - - -
25 128.33 - - -
26, 26’ 129.87s 7.99 2 d ^26,27=8.4
27, 27’ 126.80 7.77 2 d
28 144.81 - - -
29 138.77 - - -
30, 30’ 126.97 7.72 2 d 130,31=7.4
31,31’ 129.07 7.50# 2 m(t) J31,32=7.4
32 128.42 7.43# 1 m(tt)
*,**,***, #, ##. Átfedő Η NMR jelek.s: Átfedő 13C NMR jelek.
2812489
3. Lakton redukció (Laktol előállítása)
[1,1 '-Bifenil]-4-karbonsav, (3aR,4R,5R,6aS)-hexahidro-4-[( 1 E,3R)-3-hidroxi-4-[3(trifluormetil)fenoxi]-l-butén-l-il]-2-hidroxi-ciklopenta[b]furán-5-il észter előállítása /(IV) képletű vegyület/
Travoprost 2. intermedier (enol)
Travoprost 3. intermedier (PPB-triol)
C31H27F3O6
Mr: 552,55
C31H29F3O6
Mr: 554,57
Többnyakú lombikba bemérünk nitrogén atmoszférában 701 g enolt és feloldjuk 6,8 L szobahőmérsékletű THF-ben. A tiszta oldatot lehűtjük -75°C-ra és 2921 ml előhűtött (
75°C) diizobutil-alumínium-hidrid (DIBAL-H) 1M hexános oldatát kb. fél óra alatt beadagoljuk. A reakcióelegyet kevertetjük -75°C-on a reakció lejátszódásáig. A megfelelő konverzió elérése után a reakcióelegyet NaHSO4 oldat és etil-acetát elegyére öntjük. A fázisok elválasztása után a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázist NaHCO3 oldattal és híg sóoldattal mossuk, majd végül bepároljuk. Bepárlás közben trietil-amint (TEA) adunk hozzá. 639,5 g bepárolt olajat kapunk.
Kihozatal: 639,5 g, 91%.
ír π ©
ft
Travoprost 3. intermedier *H, l3C és 19F NMR adatok:
201240 9
Travoprost 3. intermedier A diasztereomer
Számozás ,3C/19F (ppm) ‘H (ppm) ’ll száma Multiplicitás Csatolási állandó (Hz) (+/- 0.2Hz)
6 98.78 5.53 1 td J6,oh=4.6; 16,7=2-2 and 4.6
6-OH 6.02 1 d
7 39.31s a: 1.93* b: 1.89* 1 1 m m
8 45.28 2.565** 1 m
9 79.43 4.565 1 td 18,9=6-2; J9jo=2.7 and 6.2
10 37.21 β: 2.51 a: 1.74*** 1 1 m m (ddd) Jgem~l 4.0 J10a,ll=6.9
11 79.72 5.08 1 m (q/dt) Jiop.l 1=J11,12=6-9
12 53.23 2.575** 1 m
13 130.60 5.75+ 1 dd Ji3,i4=15.6; 112,13=6-5
14 131.71 5.70+ 1 dd 114,15=4.5
15 68.79 4.32++ 1 m (dddd)
15-OH 5.23+++ 1 m(d) J]5,oh_5.0
16 7223$$ a:3.91# b: 3.87# 1 1 m (dd) m (dd) Jgem-9.7, J]5J6a—4.8, J15,16b=6-7
17 158.88^ - - -
18 111.09 (q) 7.16## 1 m 3Jc-18,f=3.6; J18,20~J18,22~l-3
19 130.24^ (q) - - - 2Jc.i9.f=31.7
20 117.01ss (q) 7.22### 1 m 3Jc-20,f=3.8; J20,21=7.8
21 130.56 7.44& 1 m (t/dd) J21,22=7.8
22 118.73 7.15## 1 m
23 123.97$$ (q) - - - ’10.23^272.4
23-F -61.19 (S, 3) - - -
24 165.16 - - -
25 128.61 - - -
26, 26’ 129.75$$ 7.985&& 2 d J26,27=8.4
27, 27’ 126.90^ 7.77 2 d
28 144 71$$ - - -
29 138.84^ - - -
30,30’ 126.96^ 2 m(d) J30,31=7.5
31,31’ 129.07$$ 7.50e 2 m (t/dd) J31,32=7.4
32 128.40^ 7.43& 1 m (tt)
’ ” + ++ +++ # ### & && &&& € Λ+Γ J >U ΧΤΆΛΟ · 1 1 5 A If Λ 13^ ΧΤΆ AT) , : Átfedő H NMR jelek. : Átfedő CNMR jelek a DMSO jelével.Átfedő 13C NMR jelek.
6® © ft ©
ft
Travoprost 3. intermedier B diasztereomer
Számozás 13C/,9 f (PPm) ’H (ppm) 'Η száma Multiplicitás Csatolási állandó (Hz) (+/- 0.2Hz)
6 99.70 5.45 1 m (td/ddd) J67= 0.9 and 4.5
6-OH 6.25 1 d Jó,oh=3.4
7 37.51 β: 1.99fefc a: 1.73*** 1 1 m m J?,8p=5.7 Jgem~l 1.8, Jő,7a—1·9
8 44.64 2.41 1 m (q/ddd) J8,i2=10.1
9 80.04 4.46 1 td Js,9=J9,iop=7-3; J9,i0(i=5.2
10 39.45s β: 2.65 a: 1.90* 1 1 dt m J gem 13.0, •hop,n=7.3
11 78.11 5.00 1 td Jioa,n=Ji 1,12=9-8
12 52.34 3.10 1 td J12,13=7.1
13 130.74
14 131.85
15 68.68
15-OH 5.21+++ 1 m(d) J15,OH=5.1
16 72.25ss a: 3.88# b: 3.84# 1 1 m m (dd) J =9 7 Jgem -7.' J15,16b=6.6
17 158.86ss - - -
19 130.22ss (q) - - - 2JC-i9,f=31.7
20 116.97ss (q) 7.205### 1 m 3Jc-2o,f=3.8; -^20,21=7.8
21 7.41& 1 m (dd) J21,22=8.1
22 118.64 7.11## 1 m (dd) 2.3; 0.8
05' e ft ©
ft
Λ © ΜΓ' tt Η θ tt
23 123.95” (q) - - - %.23,ρ=272.4
23-F -61.21 (s,3%) - -
24 165.28 - - -
25 128.57 - - -
26, 26’ 129.76” 7 995&A 2 d J26,27=8.4
27, 27’ 126.85” 7.73 2 d
28 144.68” - - -
30,30’ 126.94” 7 68&&& 2 m(d) J30,31=7.5
31,31’ 129.065s $
\ +++, #, *#: &, &&&: Átfedő *H NMR jelek.s: Átfedő 13C NMR jelek a
DMSO jelével. €€: Átfedő 'H NMR jelek az etil-acetát jelével.Átfedő ,3C NMR jelek. % A 3 fluor atom jelenlétét a l9F és 13C NMR spektrumok mutatják.
4. Védőcsoport eltávolítás (Triói előállítása)
2H-Ciklopenta[b]furán-2,5-diol, hexahidro-4-[(lE,3R)-3-hidroxi-4-[3(trifluormetil)fenoxi]-l-butén-l-il]-, (3aR,4R,5R,6aS)- előállítása /(V) képletü vegyület/
(PPB-triol)
C31H29F3O6
Mr: 554,57
Travoprost 4. intermedier (triói)
C18H21F3O5
Mr: 374,36
Feloldunk 639,5 g PPB-triolt 6,4 L metanolban, majd 40°C-ra melegítjük az oldatot. Hozzáadunk 95 g K2CO3-t és 40°C-n kevertetjük a reakció lejátszódásáig. A megfelelő konverzió elérése után lehűtjük a reakcióelegyet 2°C-ra, és részletekben foszforsav oldatot adunk hozzá. Az eközben kivált PPB-metilészter kristályokat szűrjük és mossuk. A szűrletet beszűkítjük, vizet és etil-acetátot adunk hozzá és a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, majd Na2SO4-on szárítjuk az oldatot és bepároljuk. A nyers olajat etil-acetát: hexán elegyéből kristályosítjuk szobahőmérsékleten. A kivált kristályokat szűrjük és hexán: etil-acetát elegyével mossuk és szárítjuk.
Kihozatal: 367 g, 85%.
© © Olvadáspont: 85,4-86,6 °C.
hí ft © ft
Travoprost 4. intermedier 'H, 13C és 19F NMR adatok:
Travoprost 4. intermedier A diasztereomer *H, 13C és 19F NMR adatok:
Számozás i3C/19 f (ppm) ’H (ppm) 'Η száma Multiplicitás Csatolási állandó (Hz) (+/- 0.2Hz)
6 98.73 5.42 1 td Jö;7~4.6 and 2.6
6-OH 5.90 1 d J6,oh=4.6
7 39.04s 1.75 2 m
8 44.65 2.27** 1 m
9 78.29 4.345*** 1 td 18,9=19,ιοβ=7.1; J9,10a=4.3
10 40.58 β: 2.24** a: 1.44 1 1 m m(ddd) Jgem-14.0, J10a,l 1=9.1
11 76.60 3.67 1 m (dddd) Jiop,ii=7-2; J11,12=9-2
11-OH 4.80 1 d Jó,oh=5-9
12 55.97 1.95+ 1 m (td) 18,12=9-2; 112,13=7.4
13 132.44 5.69 1 dd 113,14=15.6
14 130.30 5.55 1 dd 114,15=5.6
15 69.24 432*** 1 m
15-OH 5.16++ 1 d J15,oh-4.9
16 72.48$$ a: 3.97+++ b: 3.92* 1 1 m (dd) m (dd) Jgem-9.9, Ji5;i6a—4.4, J15,16b=?-0
17 158.99” - - -
18 111.17 (q) 7.22 1 m (dd) 3Jc-18,f =3.7; Ji8,2o=l-6; Ji8,22=3-6
19 130.28 (q) - - - 2Jc-19,f =31.7
20 117.04 (q) Ί2Ί## 1 m (dd) 3Jc-20,f =3.8; J20,21=8.0
21 130.70 7.51 1 m(t) J21,22=8.0
22 118.93 7.25## 1 m (dd) J20,22= 1-0
23 124.03 (q) - - - 1 Jr n r = 272 5 JC-23,r t
23-F -61.14 (s, 3) - - -
\ , +, *, Átfedő Ή NMR jelek.Átfedő 13C NMR jelek a DMSO jelével.
”: Átfedő 13C NMR jelek.
Travoprost 4. intermedier B diasztereomer 'H, 13C és 19F NMR adatok:
Számozás 13C (ppm) ’H (ppm) *H száma Multiplicitás Csatolási állandó (Hz) (+/- 0.2Hz)
6 99.55 5.36 1 m (t/ddd) J6,7P=5· 1
6-OH 6.10 1 d J6,oh=3-8
7 37.86 β: 1.92+ a: 1.61 1 1 m m J?,8p“5.7 Jgem-12.9, J 6,7α 1 ·$
8 44.85 2.18** 1 m (dt/dddd) J7a,8~1.5;J8,12=9.9
<
©'
9 80.07 4.28*** 1 td Js,9=J9,iop=7.8; ^9,100=5.7
10 42.88 β: 2.26** a: 1.72* 1 1 m m (ddd) Jgem=12.7; JlOa,11=9.9
11 76.02 3.59 1 m(dddd) Jioa,11=6.5; Jii,12=9.9
11-OH 4.75 1 d Jő,oh=5.9
12 55.03 2.52### 1 m (td) J12,13~7.3,
13 133.10
14 130.08
15 69.32
15-OH 5.15++ 1 m(d) J15,oh=4.9
16 72.53$$ a: 3.98# b: 3.92# 1 1 m (dd) m (dd) Jgem=9.9; J15,16a=4.4 J15,16b=6.9
17 159.01^ - - -
, , . Átfedő 'Η NMR jelek.###: Átfedő 'H NMR jelek a DMSO jelével.
Átfedő 13C NMR jelek.
5. Felső lánc kialakítása (Travoprost sav előállítása)
5-Heptánsav, 7-[(lR,2R,3R,5S)-3,5-dihidroxi-2-[(lE,3R)-3-hidroxi-4-[3(trifluormetil)fenoxi]-l-butén-l-il]ciklopentil]-, (5Z)- előállítása /(VI) képletű vegyület/
C23H29F3O6
Mr: 458,48
Ci8H2iF3O5
Mr: 374,36
Nitrogén atmoszféra alatt bemérünk 1509 g 4-karboxibutil-foszfónium-bromidot (KBFBr), feloldjuk 12,8 L THF-ben, majd lehűtjük az oldatot 0°C-ra és hozzáadunk a hőmérséklet tartása mellett - részletekben 1,12 kg kálium-tercier-butilátot 15 perc kevertetés után lehűtjük a reakcióelegyet (-)-10°C-ra, és hozzáadjuk a 367 g triói 2,24 L THF-el készített oldatát, majd (-10)°C-on kevertetjük. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet vízzel megbontjuk és toluolt adunk hozzá. A vizes fázist diklórmetánnal (DKM) extraháljuk, majd NaHSO4 oldattal megsavanyítjuk az elegyet és etil-acetátot adunk hozzá. A fázisok elválasztása után a vizes fázist etil-acetáttal
2öl2409 tt © tt ® tt extraháljuk. Az egyesített szerves fázist híg sóoldattal mossuk, majd Na2SO4-on szárítjuk és a szárítószer kiszűrése és mosása után az oldatot bepároljuk. A sűrítményt aceton:diizopropil-éter elegyből kristályosítjuk. A kivált kristályokat szűrjük és diizopropil-éter:aceton elegyével mossuk, majd az anyalúgot bepároljuk és további tisztítás nélkül visszük tovább.
Kihozatal: 463 g, 103%, az oldószertartalom miatt.
Travoprost 5. intermedier *H, 13C és 19F NMR adatok:
2012409
Számozás ,3c/ ,9f (Ppm) 'H (ppm) 'll száma Multiplicitás Csatolási állandó (Hz) (+/- 0.2Hz)
1 174.37 - - -
1-COOH 11.95 1 broad (s)
2 33.09 2.13* 2 t J2,3=7.4
3 24.46 1.49** 2 m (tt) J3,4=7.4
4 26.06 1.96*** 2 m
5 128.56 5.23 1 dt J5,6=10.7; J4,5=7.2
6 129.73 5.43 1 dt 16,7=7.4
7 24.78 b:2.10* a: 1.96*** 1 1 m m
8 48.78 1.32 1 m (dddd / tt) 11.1; 10.0; 5.0; 5.0
9 69.58 3.90+ 1 m
9-OH 4.36++ 1 broad (s)
10 43.96 b: 2.20* a: 1.44** 1 1 ddd ddd T =14 1Jgem Jiob,i i=8.4; J9, iob=5-8; Jioa, 11=5.6; 19,ioa=2.3;
11 75.64 3.69 1 m
© ft ft íH ft ft
11-OH 4.53 1 broad (s)
12 54.30 2.18* 1 m (td)
13 133.97 5.57 1 dd Ji3, i4=l 5.5; J12,13=8.0
14 131.01 5.51 1 dd J14,15=5-7
15 69.51 4.32++ 1 q (ddd) 5.6
15-OH 5.125 1 broad (s)
16 72.55 b: 3.96+ a: 3.93+ 1 1 dd dd Jgem-9.9, J15,16b—4.9 J15,16a=6-6
17 158.97 - - -
18 111.13 (q) 7.20+ 1 m (t/dd) 3Jc-18,f =3.7; Ji8,2o=l-5; Ji8,22=2.5
19 130.29 (q) - - - 2JC-i9,f = 31.7
20 117.01 (q) 7.26+++ 1 m(ddd) 3Jc-20,f = 3.8; J20,2i=7-8; J2o,22=O-7
21 130.68 7.50 1 t(dd) J21,22=8.2
22 118.75 7.24+++ 1 m (ddd)
23 124.01 (q) - - - ^0-23^ = 272.4
23-F -61.19 (s, 3) - - -
*, **, ***, +, ++, +++: Átfedő Ή NMR jelek.
6. Travoprost előállítása -(I) képletü vegyület
Travoprost 5. intermedier (sav) iPr-l
C23H29F3O6
Mr: 458,48
C26H35F3O6
Mr: 500,56
463 g Travoprost savat feloldunk 2,3 L l,3-dimetil-2-imidazolidinonban (DMI), majd hozzáadunk 420 g K2CO3-t és 300 ml izopropil-jodidot. A reakcióelegyet 45°C-on kevertetjük. A reakció lejátszódása után hozzáadunk NaHSO4 oldatot, vizet, hexánt és etil-acetátot. Összerázás után elválasztjuk a fázisokat, majd az alsó, vizes fázist hexán és etil-acetát elegyével extraháljuk. Az egyesített szerves fázist 5x 2,0 L vízzel mossuk, Na2SO4-on szárítjuk, majd a szárítószer kiszűrése után az oldatot bepároljuk. A terméket szilikagélen diizopropil-éter: aceton, diklórmetán:izopropanol elegyben kromatográfiával tisztítjuk.
Kihozatal: 338,7 g, 67%.
© © < O © < tt tt
Travoprost *Η, 13C és 19F NMR adatok:
Számozás 13C (ppm) ’H (ppm) ’Η száma Multiplicitás Csatolási állandó (Hz) (+/- 0.2Hz)
1 172.23 - - -
2 33.19 2.16* 2 t J2,3=7-3
3 24.42 1.49** 2 tt J3,4=7.3
4 25.93 1.96*** 2 m(q) J4,5=7.3
5 128.36 5.23 1 dt J5,6=10.7
6 129.85 5.44 1 dt J6,7=7.4
7 24.75 b: 2.09 a: 1.96*** 1 1 m (dt) m
8 48.76 1.31 1 m (dddd / tt) 11.2; 10.0; 4.8; 4.8
9 69.54s 3.90 1 m(dddd) 2.0; 5.3; 5.3, 5.3
9-OH 4.36 1 d J9,oh=4.9
10 43.96 b: 2.20* a: 1.44** 1 1 m(ddd) ddd I =14 1' Jiob,ιι=8·7; J9,iob=5.9; J10a,ll=5.7; J9,ioa=2.3;
11 75.63 3.69 1 m (dddd / tt) 7.9; 7.9; 5.9; 5.9
©
M H © ft
11-OH 4.54 1 d Jh,oh_5.8
12 54.30 2.175* 1 m
13 134.01 5.57 1 dd Ji3,i4=l 5.5; J12,13=8.0
14 131.03 5.51 1 dd 314,15=6.0
15 69.54s 4.315 1 qui (tt) 5.5
15-OH 5.12 1 d J15,oh=4.8
16 72.55 a: 3.94 b: 3.95 1 1 m m
17 158.96 - - -
18 111.07 (q) 7.20 1 m 3Jc-is,f = 3.7; J 18,20=318,22=2.0
19 130.28 (q) - - - 2Jc-19,f = 31.8
20 117.02 (q) 7.27+ 1 t 3Jc-20,f = 3.9; J20,21=8.0; J20,22=0-7
21 130.67 7.51 1 t J21,22=8.0;
22 118.77 7.24+ 1 dd
23 124.01 (q) - - - ’3^ = 272.2
23-F -61.28 (s, 3) - - -
24 66.80 4.84 1 sep 124,25=6-3
25; 26 21.55 1.13 6 d
. Átfedő 13C NMR jelek. *, ♦*, ***,+: Átfedő Ή NMR jelek.
A példákban szereplő termékek IR spektrumait az 1-6. ábrák tartalmazzák.

Claims (28)

1. Eljárás az (I) képletü
(I)
Travoprost előállítására, azzal jellemezve, hogy a (II) képletü vegyületet
(Π) sztereoszelektíven redukáljuk, ahol a (II) képletü vegyület szelektív redukcióját borán típusú redukálószerrel végezzük, a kapott (III) képletü vegyületet
(ΠΙ)
kristályosítással tisztítjuk, ahol a kristályosítást többször végezzük, majd a (III) képletü vegyület lakton-csoportját redukáljuk, a kapott (IV) képletü vegyület
(IV) p-fenil-benzoil védöcsoportját eltávolítjuk, a kapott (V) képletü trióit
(V)
Wittig reakcióval (VI) képletü
(VI) savvá alakítjuk, majd észterezzük, ro φ
H
H
CM ahol a többszöri kristályosítást különböző oldószerekből vagy ezek keverékéből végezzük, ahol az oldószer szénhidrogén, klórozott szénhidrogén, éter, észter, keton, alkohol típusú oldószerek vagy ezek keveréke csoportjából megválasztott.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy borán típusú redukálószerként katecholboránt alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a (II) képletü vegyület redukcióját királis katalizátor jelenlétében végezzük.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy katalizátorként CBSoxazaborolidint alkalmazunk.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a redukciót szénhidrogén vagy étertípusú oldószerekben végezzük.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a redukciót toluolban, hexánban, heptánban, pentánban, tetrahidrofuránban, metil-tetrahidrofuránban, ciklopentil-metil-éterben, dimetoxi-etánban, terc.butil-metil-éterben, diizopropiléterben, dietil-éterben vagy ezek keverékében végezzük.
7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a redukciót toluoltetrahidrofurán elegyében végezzük.
Ή
CM
8. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a redukciót 10 és (-)90 °C hőmérséklet tartományban végezzük.
9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a redukciót (-)10 és (-)20 °C hőmérséklet tartományban végezzük.
10. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kristályosítást hexán: aceton elegyből és/vagy metanolból végezzük.
11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kristályosítást (-20)70°C-on végezzük oly módon, hogy alkoholban reflux hőmérsékleten feloldjuk az anyagot majd fokozatos hűtéssel kikristályosítjuk, majd szűrjük, mossuk és szárítjuk.
12. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (III) képletű vegyület redukcióját diizobutil-alumínium-hidriddel végezzük.
13. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a (IV) képletű vegyület p-fenil-benzoil védőcsoportját metanolízissel, bázikus közegben távoh'tjuk el.
14. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a védöcsoportot káliumkarbonát jelenlétében távolítjuk el.
05 φ eí ft
15. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (V) képletü intermediert kristályosítással tisztítjuk.
16. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kristályosítást poláris és apoláris oldószerkeverékkel végezzük.
17. A 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kristályosítást etilacetát - hexán keverékében végezzük.
18. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (VI) képletü vegyület észterezését izopropil-jodiddal végezzük.
19. A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az észterezést ciklikustercier-amid típusú oldószerekben végezzük.
20. A 19. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy ciklikus tercier-amid típusú oldószerként N-metil-2-pirrolidont vagy l,3-dimetil-2-imidazolidinont alkalmazunk.
21. A 18-20. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az észterezést 20-90°C hőmérséklet tartományban végezzük.
m
H
22. A 21. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az észterezést 40-50°C hőmérséklet tartományban végezzük.
23. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) képletű terméket kromatográfiával tisztítjuk.
24. A 23. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a terméket gravitációs szilikagél kromatográfiával tisztítjuk.
25. A 24. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kromatográfiás tisztításnál eluensként szénhidrogén, klórozott szénhidrogén, éter, észter, alkohol, keton és sav-típusú oldószereket vagy ezek keverékét használjuk.
26. (IV) képletű
(IV) vegyület.
27. A 26. igénypont szerinti (IV) képletű vegyület alkalmazása az (I) képletű
Travoprost előállítására.
ft ©
H
CN
28. Eljárás a (IV) képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű vegyületet
(Π) sztereoszelektíven redukáljuk, majd a kapott (III) képletű vegyület
(III) lakton-csoportját redukáljuk.
HU1100701A 2011-12-21 2011-12-21 Új eljárás travoprost előállítására HU231203B1 (hu)

Priority Applications (20)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU1100701A HU231203B1 (hu) 2011-12-21 2011-12-21 Új eljárás travoprost előállítására
RU2014129492A RU2631316C2 (ru) 2011-12-21 2012-12-10 Способ получения травопроста
CN201280063528.2A CN103998423B (zh) 2011-12-21 2012-12-10 曲伏前列素的制备方法
PCT/HU2012/000132 WO2013093528A1 (en) 2011-12-21 2012-12-10 Process for the preparation of travoprost
BR112014014060A BR112014014060A2 (pt) 2011-12-21 2012-12-10 processo para a preparação de travoprosta
PL12816098T PL2802562T3 (pl) 2011-12-21 2012-12-10 Sposób otrzymywania trawoprostu
CA2859923A CA2859923C (en) 2011-12-21 2012-12-10 Process for the preparation of travoprost
EP12816098.3A EP2802562B1 (en) 2011-12-21 2012-12-10 Process for the preparation of travoprost
IN3482CHN2014 IN2014CN03482A (hu) 2011-12-21 2012-12-10
KR1020147020311A KR102027889B1 (ko) 2011-12-21 2012-12-10 트라보프로스트의 제조 방법
US14/367,317 US9212125B2 (en) 2011-12-21 2012-12-10 Process for the preparation of travoprost
JP2014548213A JP6174040B2 (ja) 2011-12-21 2012-12-10 トラボプロストの調製方法
TR2019/05687T TR201905687T4 (tr) 2011-12-21 2012-12-10 Travoprost hazırlanışına yönelik proses.
ES12816098T ES2721662T3 (es) 2011-12-21 2012-12-10 Proceso para la preparación de travoprost
MX2014007684A MX2014007684A (es) 2011-12-21 2012-12-10 Proceso para la preparacion de travoprost.
TW101148584A TWI640500B (zh) 2011-12-21 2012-12-20 製備曲伏***素之新穎方法
IL232625A IL232625B (en) 2011-12-21 2014-05-14 Process for making trouver frost
ZA2014/04440A ZA201404440B (en) 2011-12-21 2014-06-17 Process for the preparation of travoprost
HK14112063.1A HK1198584A1 (en) 2011-12-21 2014-12-01 Process for the preparation of travoprost
US14/928,629 US20160137621A1 (en) 2011-12-21 2015-10-30 Process for the preparation of travoprost

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU1100701A HU231203B1 (hu) 2011-12-21 2011-12-21 Új eljárás travoprost előállítására

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUP1100701A2 HUP1100701A2 (en) 2013-07-29
HU231203B1 true HU231203B1 (hu) 2021-10-28

Family

ID=89990547

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU1100701A HU231203B1 (hu) 2011-12-21 2011-12-21 Új eljárás travoprost előállítására

Country Status (19)

Country Link
US (2) US9212125B2 (hu)
EP (1) EP2802562B1 (hu)
JP (1) JP6174040B2 (hu)
KR (1) KR102027889B1 (hu)
CN (1) CN103998423B (hu)
BR (1) BR112014014060A2 (hu)
CA (1) CA2859923C (hu)
ES (1) ES2721662T3 (hu)
HK (1) HK1198584A1 (hu)
HU (1) HU231203B1 (hu)
IL (1) IL232625B (hu)
IN (1) IN2014CN03482A (hu)
MX (1) MX2014007684A (hu)
PL (1) PL2802562T3 (hu)
RU (1) RU2631316C2 (hu)
TR (1) TR201905687T4 (hu)
TW (1) TWI640500B (hu)
WO (1) WO2013093528A1 (hu)
ZA (1) ZA201404440B (hu)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3209613A1 (en) * 2011-06-02 2012-12-06 CHINOIN Zrt. Novel processes for the preparation of prostaglandin amides
US9115109B2 (en) 2013-08-15 2015-08-25 Chirogate International Inc. Processes and intermediates for the preparations of isomer free prostaglandins
HU231214B1 (hu) * 2014-03-13 2021-11-29 CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. Új eljárás nagytisztaságú prosztaglandinok előállítására
WO2017062770A1 (en) 2015-10-08 2017-04-13 Silverberg Noah Punctal plug and bioadhesives
CA3132572A1 (en) * 2019-03-27 2020-10-01 Kyowa Pharma Chemical Co., Ltd. Method for producing pkrostaglandin
DK3861985T3 (da) 2020-02-06 2023-07-24 Ocular Therapeutix Inc Sammensætninger og fremgangsmåder til behandling af øjensygdomme
WO2022138586A1 (ja) * 2020-12-23 2022-06-30 協和ファーマケミカル株式会社 幾何異性体の分離方法
CN114671906B (zh) * 2020-12-24 2024-03-15 武汉武药制药有限公司 制备曲伏前列素中间体的方法
CN115806517A (zh) * 2022-12-21 2023-03-17 上海彩迩文生化科技有限公司 一种高纯度地诺***素的制备方法

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2328131C3 (de) * 1973-05-30 1986-11-13 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neues Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin-F↓2↓↓α↓ und seinen Analogen
HU184948B (en) * 1981-04-14 1984-11-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing 5-substituted 4-oxo-pgi down 1 derivatives
HU190007B (en) 1982-05-06 1986-08-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu Process for producing new aromatic prostacylin analogues
CS239696B1 (cs) * 1984-05-03 1986-01-16 Jiri Hajek Způsob dělení 15S-a 15R-isomerů 4-/4-/substituovaných X-fenoxy/-3-hydroxy-1butenyí/hexahydro-5-hydroxy- -2H-cyklopenta[b]furan-2-onů
HU212570B (en) 1991-06-24 1996-08-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing 13,14-dihydro-15(r)-17-phenyl-18,19,20-trinor-pgf2alfa-isopropylester
US5510383A (en) * 1993-08-03 1996-04-23 Alcon Laboratories, Inc. Use of cloprostenol, fluprostenol and their salts and esters to treat glaucoma and ocular hypertension
US7166730B2 (en) * 2000-01-27 2007-01-23 Fine Tech Laboratories, Ltd Process for the preparation of prostaglandin derivatives
GB0112699D0 (en) * 2001-05-24 2001-07-18 Resolution Chemicals Ltd Process for the preparation of prostglandins and analogues thereof
GB0329379D0 (en) * 2003-12-19 2004-01-21 Johnson Matthey Plc Prostaglandin synthesis
ES2767136T3 (es) * 2004-01-05 2020-06-16 Nicox Sa Derivados de prostaglandinas
EP2143712A1 (en) * 2008-07-10 2010-01-13 Sandoz AG Improved Process for the Production of Prostaglandins and Prostaglandin Analogs
IT1393112B1 (it) * 2009-02-27 2012-04-11 Sifavitor S R L Procedimento per la preparazione di derivati di prostaglandine
WO2011046569A1 (en) * 2009-10-16 2011-04-21 Cayman Chemical Company Process for the preparation of f-series prostaglandins
EP2496553A4 (en) * 2009-11-05 2013-03-06 Biocon Ltd NEW METHOD FOR THE PRODUCTION OF PROSTAGLANDINES AND INTERMEDIATE PRODUCTS THEREOF
EP2495235B1 (en) 2011-03-04 2015-08-05 Newchem S.p.A. Process for the synthesis of prostaglandins and intermediates thereof
CA3209613A1 (en) 2011-06-02 2012-12-06 CHINOIN Zrt. Novel processes for the preparation of prostaglandin amides

Also Published As

Publication number Publication date
JP6174040B2 (ja) 2017-08-02
IN2014CN03482A (hu) 2015-07-03
US20160137621A1 (en) 2016-05-19
EP2802562A1 (en) 2014-11-19
US9212125B2 (en) 2015-12-15
PL2802562T3 (pl) 2019-08-30
KR102027889B1 (ko) 2019-10-04
JP2015506343A (ja) 2015-03-02
MX2014007684A (es) 2014-07-28
TR201905687T4 (tr) 2019-05-21
ES2721662T3 (es) 2019-08-02
WO2013093528A1 (en) 2013-06-27
IL232625B (en) 2019-03-31
EP2802562B1 (en) 2019-01-23
CN103998423A (zh) 2014-08-20
TW201336816A (zh) 2013-09-16
CA2859923C (en) 2020-11-24
ZA201404440B (en) 2015-12-23
TWI640500B (zh) 2018-11-11
RU2631316C2 (ru) 2017-09-21
CN103998423B (zh) 2018-04-27
CA2859923A1 (en) 2013-06-27
BR112014014060A2 (pt) 2017-06-13
RU2014129492A (ru) 2016-02-10
US20140343299A1 (en) 2014-11-20
HUP1100701A2 (en) 2013-07-29
KR20140107541A (ko) 2014-09-04
IL232625A0 (en) 2014-06-30
HK1198584A1 (en) 2015-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU231203B1 (hu) Új eljárás travoprost előállítására
JP3989377B2 (ja) プロスタグランジン誘導体の製造方法及びその立体特異的出発物質
RU2421458C2 (ru) СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ (3R,3aS,6aR) ГЕКСАГИДРОФУРО[2,3-b] ФУРАН-3-ОЛА
TWI738687B (zh) 製備卡前列素氨丁三醇之新穎方法
EP1355872A2 (en) Process for stereoselective synthesis of prostacyclin derivatives
CN101307048B (zh) 立体选择性制备拉米夫定的方法
JP2008037782A (ja) プロスタグランジン誘導体の製造方法
JP4433156B2 (ja) 光学活性オキソヘプテン酸エステルの製造方法
JP5729512B2 (ja) テトラヒドロピラン化合物の製造中間体
EP1700851B1 (en) Crystalline citalopram diol intermediate alkali
US7642370B2 (en) Method for preparing prostaglandin derivative
CN104926806B (zh) 一种合成拉米夫定中间体的方法
TWI792440B (zh) 製備拉坦前列烯布諾德（ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔｅｎｅ ｂｕｎｏｄ）之方法及其中間物與包含其之組合物
CN102050771A (zh) 一个一种***素衍生物的制造方法
WO2004037815A1 (ja) 光学活性ｎ−（２，３−エポキシプロパンー１−イル）フタルイミドの製造法
CN113880724A (zh) 一种3-(2-氨基苯基)-2-丙烯酸酯的制备方法
CN115611739A (zh) 一种苯培酸中间体的制备方法及其中间体
CN114539125A (zh) 一种帕西洛韦中间体的合成方法
CN105503686A (zh) 一种依替米贝的合成方法
EA040730B1 (ru) Способ получения прасугрела высокой чистоты
US20100010225A1 (en) Isoquinuclidine derivative and method for manufacturing 1-cyclohexene-1-carboxylic acid derivative using the same
CN103694196A (zh) 细胞色素p450单加氧酶抑制剂中间体及其制法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
FH91 Appointment of a representative

Representative=s name: DANUBIA SZABADALMI ES JOGI IRODA KFT., HU