KR20170005419A - Pi3k 억제제 피크틸리시브로 pr-양성 내강 a형 유방암을 치료하는 방법 - Google Patents

Pi3k 억제제 피크틸리시브로 pr-양성 내강 a형 유방암을 치료하는 방법 Download PDF

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미카 케이 데린크
로리 프라이드만
스티븐 브라이언 젠드류
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Abstract

내분비 치료제와 함께 PI3K 억제제로서 하기 구조를 갖는 GDC-0941을 사용하여 환자에서 유방암을 치료하기 위한 방법 및 조성물:
Figure pct00023
.

Description

PI3K 억제제 피크틸리시브로 PR-양성 내강 A형 유방암을 치료하는 방법{METHODS OF TREATING PR-POSITIVE, LUMINAL A BREAST CANCER WITH PI3K INHIBITOR, PICTILISIB}
37 CFR §1.53(b)하에 출원된 본 정규 출원은, 본원에 전체가 참고로 인용된, 2014년 5월 21일자로 출원된 미국 가출원 제 62/001,205 호를 35 USC §119(e)하에 우선권 주장한다.
본 발명은 일반적으로 PI3 키나제 활성을 억제하는 화합물을 사용한 암과 같은 과증식성 질환의 치료에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 포유동물 세포 또는 연관된 병리학적 상태의 시험관내, 원위치(in situ) 및 생체내 진단 또는 치료를 위해 상기 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
포스파티딜이노시톨은 세포막에서 발견되고 세포내 신호 전달에 관여하는 많은 인지질 중 하나이다. 3'-포스포릴화 포스포이노시티드를 통한 세포 신호전달은 다양한 세포 과정, 예를 들면, 악성 변환, 성장 인자 신호전달, 염증 및 면역에 연관되었다[Rameh et al (1999) J. Biol Chem. 274:8347-8350]. 상기 포스포릴화 신호전달 생성물을 생성하는 것을 담당하는 효소인 포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI 3-키나제 또는 PI3K로도 지칭됨)는 원래, 바이러스성 발암단백질, 및 이노시톨 고리의 3'-하이드록실에서 포스파티딜이노시톨(PI) 및 그의 포스포릴화 유도체를 포스포릴화시키는 성장 인자 수용체 티로신 키나제와 연관된 활성으로 확인되었다[Panayotou et al (1992) Trends Cell Biol 2:358-60]. 포스포이노시티드 3-키나제(PI3K)는 이노시톨 고리의 3-하이드록실 잔기에서 지질을 포스포릴화시키는 지질 키나제이다[Whitman et al (1988) Nature, 332:664]. PI3-키나제에 의해 생성된 3-포스포릴화 인지질(PIP3)은, 지질 결합 도메인(플렉스트린 상동(PH) 영역 포함)을 갖는 키나제, 예를 들면, Akt 및 PDK1, 포스포이노시티드-의존성 키나제-1을 동원하는 2차 메신저로서 작용한다[Vivanco et al (2002) Nature Rev. Cancer 2:489; Phillips et al (1998) Cancer 83:41].
PI3 키나제 계열은 구조적 상동성에 의해 하위분류된 15개 이상의 상이한 효소들을 포함하며, 서열 상동성 및 효소 촉매작용에 의해 생성된 생성물을 기준으로 3개 클래스로 분류된다. 클래스 I PI3 키나제는 2개의 서브유닛으로 이루어진다: 110 kd 촉매 서브유닛 및 85 kd 조절 서브유닛. 조절 서브유닛은 SH2 도메인을 함유하며, 티로신 키나제 활성을 갖는 성장 인자 수용체에 의해 포스포릴화된 티로신 잔기 또는 발암유전자 생성물에 결합함으로써, 그의 지질 기질을 포스포릴화시키는 p110 촉매 서브유닛의 PI3K 활성을 유도한다. 클래스 I PI3 키나제는 사이토카인, 인테그린, 성장 인자 및 면역수용체 하류의 중요한 신호 전달 사건에 수반되어, 상기 경로의 제어가 세포 증식 및 발암을 조절하는 것과 같은 중요한 치료 효과를 유도할 수 있음을 시사한다. 클래스 I PI3K는 포스파티딜이노시톨(PI), 포스파티딜이노시톨-4-포스페이트 및 포스파티딜이노시톨-4,5-바이포스페이트(PIP2)를 포스포릴화시켜 포스파티딜이노시톨-3-포스페이트(PIP), 포스파티딜이노시톨-3,4-바이포스페이트 및 포스파티딜이노시톨-3,4,5-트라이포스페이트를 각각 생성할 수 있다. 클래스 II PI3K는 PI 및 포스파티딜이노시톨-4-포스페이트를 포스포릴화시킨다. 클래스 III PI3K는 PI만을 포스포릴화시킬 수 있다. 암에서 핵심 PI3-키나제 이소폼(isoform)은 p110α에서 재발성 발암유전자 돌연변이에 의해 시사되는 바와 같은 클래스 I PI3-키나제, p110α이다[Samuels et al (2004) Science 304:554; US 5824492; US 5846824; US 6274327]. 다른 이소폼들도 암에서 중요할 수 있으며, 심혈관 및 면역-염증 질환에 또한 관련될 수 있다[Workman P (2004) Biochem Soc Trans 32:393-396; Patel et al (2004) Proc. Am. Assoc. of Cancer Res. (Abstract LB-247) 95th Annual Meeting, March 27-31, Orlando, Florida, USA; Ahmadi K and Waterfield MD (2004) "Phosphoinositide 3-Kinase: Function and Mechanisms" Encyclopedia of Biological Chemistry (Lennarz W J, Lane M D eds) Elsevier/Academic Press]. p110 알파의 발암유전자 돌연변이는 결장, 유방, 뇌, 간, 난소, 위, 폐 및 두경부 고형 종양에서 의미있는 빈도로 발견되었다. 호르몬 수용체 양성(HR+) 유방암 종양의 약 35 내지 40%가 PIK3CA 돌연변이를 갖는다. PTEN 이상은 교모세포종, 흑색종, 전립선암, 자궁내막암, 난소암, 유방암, 폐암, 두경부암, 간세포암 및 갑상선암에서 발견된다.
포스포이노시티드-3 키나제(PI3K)/Akt 신호전달 경로의 상향조절은 대부분의 암에서 공통적인 특징이다[Yuan and Cantley (2008) Oncogene 27:5497-510]. 상기 경로에서의 유전적 편향이 많은 인간 암에서 발견되었으며[Osaka et al (2004) Apoptosis 9:667-76], 주로 세포 증식, 이동 및 생존을 자극하도록 작용한다. 상기 경로의 활성화는 p110a PI3K 이소폼을 암호화하는 PIK3CA 유전자의 점 돌연변이 또는 증폭을 활성화시킨 후에 일어난다[Hennessy et al (2005) Nat. Rev. Drug Discov. 4:988-1004]. PI3K에 대해 반대 기능을 갖는 포스파타제인 종양 억제인자 PTEN 내에서의 유전자 결실 또는 기능 상실 돌연변이도 또한 PI3K 경로 신호전달을 증가시킨다[Zhang and Yu (2010) Clin. Cancer Res. 16:4325-30]. 상기 이상은 Akt 및 mTOR과 같은 키나제를 통한 증가된 하류 신호전달을 야기하며, PI3K 경로의 증가된 활성은 암 치료에 대한 내성의 특징으로 제시되었다[Opel et al (2007) Cancer Res. 67:735-45; Razis et al (2011) Breast Cancer Res. Treat. 128:447-56].
PI3 키나제는 p85 및 p110 서브유닛으로 이루어진 헤테로이량체이다[Otsu et al (1991) Cell 65:91-104; Hiles et al (1992) Cell 70:419-29]. 각각 별개의 110 kDa 촉매 서브유닛과 조절 서브유닛으로 이루어지는 PI3Kα(알파), β(베타), δ(델타) 및 ω(감마)로 지칭되는 4개의 별개의 클래스 I PI3K가 확인되었다. 촉매 서브유닛 중 3개, 즉, p110 알파, p110 베타 및 p110 델타는 각각 동일 조절 서브유닛, p85와 상호작용하는 반면; p110 감마는 별개의 조절 서브유닛, p101과 상호작용한다. 인간 세포 및 조직에서 이들 PI3K 각각의 발현 패턴은 별개이다. PI3K 알파, 베타 및 델타 아형 각각에서, p85 서브유닛은, 표적 단백질 중의 포스포릴화 티로신 잔기(적절한 서열 맥락에 존재)와 그의 SH2 도메인의 상호작용에 의해 PI13 키나제를 원형질막에 국소화시키도록 작용한다[Rameh et al (1995) Cell, 83:821-30; Volinia et al (1992) Oncogene, 7:789-93].
바이오마커(예를 들면, 혈장내 분비된 단백질)의 발현 수준을 측정하는 것은, 예를 들면, 치료제를 사용한 치료를 포함한 특정 치료법에 반응할 환자 및 환자 집단을 확인하기 위한 효과적인 수단일 수 있다. 암과 같은 과증식성 질환을 갖는 환자가 치료제를 사용한 어떤 치료에 반응할 것인지를 결정하고, 치료제가 단일 약제로 사용되든지 또는 다른 약제들과 함께 사용되든지 환자에 보다 효과적인 치료 요법에 상기 결정을 포함시키기 위한 보다 효과적인 수단에 대한 요구가 존재한다.
PI3 키나제/Akt/PTEN 경로는 암 약물 개발에 매력적인 목표인데, 그 이유는 상기 약제가 세포 증식을 억제하고, 암 세포의 생존 및 화학내성을 제공하는 기질 세포로부터의 신호를 억제하고, 세포자살(apoptosis)의 억제를 역전시키고, 세포독성 약제에 대한 암 세포의 고유한 내성을 극복할 것으로 예상되기 때문이다. PI3 키나제 억제제는 보고되었다[Yaguchi et al (2006) Jour. of the Nat. Cancer Inst. 98(8):545-556; US 7173029; US 7037915; US 6608056; US 6608053; US 6838457; US 6770641; US 6653320; US 6403588; US 7750002; WO 2006/046035; US 7872003; WO 2007/042806; WO 2007/042810; WO 2004/017950; US 2004/092561; WO 2004/007491; WO 2004/006916; WO 2003/037886; US 2003/149074; WO 2003/035618; WO 2003/034997; US 2003/158212; EP 1417976; US 2004/053946; JP 2001247477; JP 08175990; JP 08176070].
특정 티에노피리미딘 화합물은 p110 알파 결합, PI3 키나제 억제 활성을 가지며, 암 세포의 성장을 억제한다[Wallin et al (2011) Mol. Can. Ther. 10(12):2426-2436; Sutherlin et al (2011) Jour. Med. Chem. 54:7579-7587; US 2008/0207611; US 7846929; US 7781433; US 2008/0076758; US 7888352; US 2008/0269210]. GDC-0941(CAS 등록번호 957054-30-7, 제넨테크 인코포레이티드(Genentech Inc.))은 유망한 약동학적 및 약학적 성질을 갖는 PI3K의 선택적인, 경구적으로 생체이용가능한 억제제이며[Folkes et al (2008) Jour. of Med. Chem. 51(18):5522-5532; US 7781433; Belvin et al, American Association for Cancer Research Annual Meeting 2008, 99th:April 15, Abstract 4004; Folkes et al, American Association for Cancer Research Annual Meeting 2008, 99th:April 14, Abstract LB-146; Friedman et al (2008), American Association for Cancer Research Annual Meeting 2008, 99th:April 14, Abstract LB-110], 고형 종양 세포주에 대한 특정 화학치료제와 함께 시험관내 및 생체내에서 상승적 활성을 나타낸다(US 2009/0098135).
치료 반응성을 증가시키고, 질환 진행을 지연시키고, 내성을 향상시키고, 화학치료-내성 악성 세포를 잠재적으로 근절하는 새로운 표적 치료는 유방암을 갖는 여성의 관리에 상당한 진보를 나타낸다. 호르몬 수용체 양성(HR+) 전이성 유방암(MBC)을 갖는 환자의 치료를 위한 주요한 전략은 수용체의 수준에서 에스트로겐의 작용을 차단하거나 에스트로겐 생성을 감소시키는 것이었다. 유방암은 이질적 질환인 것으로 알려져 있다. 다음에 근거하여 정의될 수 있는 상이한 아형들이 존재한다: (i) 유방암 종양의 분자 프로필; (ii) 유전자 배열 검사; 또는 (iii) 면역조직화학 분석을 이용한 접근방법. 대부분의 유방암들은 내강형 종양이다. 내강형 종양 세포는, 유관의 내벽을 이루고 있는 내부(내강) 세포에서 시작되는 유방암의 세포들과 가장 유사하게 보인다. 다음을 포함한, 유방암의 분자 아형들은 치료를 계획하고 새로운 치료법을 개발하는데 유용할 수 있다: 내강 A, 내강 B, 삼중 음성/기저상, 및 HER2 형. 내강 A 아형은 유방암의 약 40%를 대표하며, ER+(에스트로겐 수용체-양성) 및/또는 PR+(프로게스테론 수용체-양성), HER2-(HER2/neu 수용체-음성), 저 Ki67인 경향이 있다. ER/PR/HER2는 임상적으로 인증된 예측 및 예후 바이오마커이다. 증식 마커 Ki-67은 유방암 환자에서 대표적인 예후 파라미터이다.
아로마타제 억제제(AI), 예를 들면, 아나스트로졸, 레트로졸 및 엑스메스탄은, 안드로겐의 에스트로겐으로의 말초 전환의 원인이 되는 효소인 아로마타제를 억제함으로써 말초 에스트로겐 합성을 차단한다[Simpson and Dowsett (2002) Recent Prog Horm Res 57:317-38]. 임상 시험들은 HR-양성 MBC를 갖는 폐경후 여성의 치료에서 타목시펜과 AI 치료 둘 다의 효능을 입증하였다[Nabholtz et al. (2000) J Clin Oncol 18:3758-67; Mouridsen et al. (2001) J Clin Oncol 19:2596-606; Osborne et al. (2002) J Clin Oncol 20:3386-95; Howell et al. (2004) J Clin Oncol 22:1605-13; Paridaens et al. (2004) Proceedings Am Soc Clin Oncol 22:14S]. 또한, ER 단백질 수준을 하향 조절하는 에스트로겐 수용체(ER) 길항물질인 풀베스트란트는, 이전의 항-에스트로겐 치료 후 질환 진행을 갖는 폐경후 여성에서 HR-양성 MBC에 대해 미국 식품의약국(U.S. Food and Drug Administration, FDA) 및 ER-양성 MBC의 치료에 대해 유럽 의약청(European Medicines Agency, EMA)에 의해 승인되었다[Howell et al. (2002) J Clin Oncol 20:3396-403; Osborne et al. (2002) J Clin Oncol 20:3386-95; Di Leo et al. (2010) J Clin Oncol 28:4594-600]. 기존 치료들은 질환의 진행에 다소의 지연을 제공할 수 있지만, 내분비 치료의 주요 한계는 여전히 절대 대다수의 환자들에서 궁극적으로 사망을 야기하는 거의 일반적인 치료 내성의 발생이다. MBC는 여전히 여성에서 암 사망의 두번째로 높은 원인이어서, 상기 질환에서 지속적인 충족되지 않은 필요를 강조한다.
암에서 포스포이노시티드 3-키나제(PI3K) 경로의 비정상적 활성화는, PI3K 경로 구성성분에서의 유전적 변화(PI3K-활성화 돌연변이 또는 유전자 증폭, 길항성 종양 억제인자 PTEN의 손실)에 의해서든지, 또는 비정상적 수용체 티로신 키나제(RTK) 신호의 전달에 의해서든지, 다양한 종양 유형들에서의 공통적인 결과이다. 이것은 내분비 치료에 대한 내성과 결부되어 PI3K 신호전달의 억제가 유방암의 치료에서 광범위한 용도를 가질 수 있음을 시사한다.
내강 A 유방암은 내강 B 유방암보다 높은 에스트로겐 수용체(ER+) 및/또는 프로게스테론 수용체(PR+) 발현을 갖는다. 이러한 발현 패턴을 갖는 내강 A 유방암 환자는 내분비, 호르몬 치료에 잘 반응하며, 일반적으로 유리한 예후를 갖는다[Rouzier et al (2005) Clin. Cancer Res. 11:5678-5685].
타목시펜 및 AI를 포함하여, 내분비 치료의 활성은 초기 단계 HR-양성 유방암을 갖는 환자들에 있어서 생존의 지속적인 개선에 대한 주된 이유이다. 그러나, 전이성 HR-양성 질환을 갖는 환자의 거의 절반은 제 1선 내분비 치료에 반응하지 않으며, 반응하지 않는 거의 모든 환자는 궁극적으로 내분비 치료에 내성을 나타낸다.
HR-양성 MBC 환자에서 호르몬 치료에 대한 내성의 메카니즘은 다원성이기 쉽다. 비임상 및 임상 데이터는, ER 및/또는 PgR 발현의 감소 또는 손실, 및 성장 인자 신호전달의 상향조절이 에스트로겐-비의존성 종양 성장을 야기하는 중요한 메카니즘 중 두가지임을 시사한다[Johnston 2009; Osborne and Schiff 2011]. 시간 경과에 따른 ER 발현의 손실은 내분비 치료에 의해 치료된 환자의 20% 이하에서 관찰되었으며[Gutierrez et al. 2005], 이것은 후천적 항-에스트로겐 내성 및 이어지는 질환 진행의 원인이 될 수 있다. ER 발현은 여러 성장 인자-신호전달 경로를 통해 조절되는 것으로 밝혀졌다. 특히, EGFR/HER2 및 미토겐-활성화 단백질 키나제(MAPK) 경로의 활성화는 ER 발현의 억제를 유도하여 타목시펜에 대한 내성을 야기한다[McClelland et al. 2001; Knowlden et al. 2003; Hutcheson et al. 2003]. ER 수준을 조절하는 것 외에, 성장 인자-신호전달 경로는 세린 118 및 세린 167에서 수용체의 직접적인 포스포릴화를 통해 ER의 전사 활성을 직접 증대시킬 수 있다[Chen et al. 2002; Campbell et al. 2001]. ER의 "비-게놈성" 활성은 세포기질에서 MAPK 및 PI3K 경로를 포함한 많은 세포내 신호전달 경로를 자극하는 것으로 주장되었다[Bjornstrom and Sjoberg 2005; Acconcia et al. 2005]. 이들 비-게놈성 활성은 유방암에서 내분비 반응 및 내성에 중요한 특징으로 제안되었다[Schiff et al. 2003].
여러 종류의 비임상 및 임상 데이터는 호르몬 치료에 대한 내성의 발생에서 PI3K 경로에서 핵심 역할을 뒷받침한다. PI3K 경로의 활성화(PIK3CA 돌연변이, PTEN 발현의 손실 또는 HER2 과발현을 통해)는 ER-양성 유방암 모델에서 항-에스트로겐 치료에 대한 내성 및 호르몬 비의존성을 촉진하는 것으로 입증되었다[Shou et al. (2004) J Natl Cancer Inst 96:926-3; Miller et al. (2009) Cancer Res 2009;69:4192-201, Miller et al. (2010) J Clin Invest 120:2406-13]. 인간 HR-양성 종양의 단백질체 및 전사 프로파일링은 증가된 PI3K 신호전달이, 내분비 치료에 대한 내성과 상관된 보다 낮은 ER 수준과 연관됨을 시사한다[Creighton et al. 2010; Miller et al. (2010) J Clin Invest 120:2406-13]. 타목시펜으로 치료된 HR-양성 환자로부터의 종양 샘플의 후향적 분석(retrospective analysis)은 PI3K 경로를 항-에스트로겐 치료에 대한 내성과 연결시키는 비임상적 관찰결과에 뒷받침을 제공하며; 활성화된 PI3K 경로를 갖는 환자들은 감소된 전체 생존율(OS)[Kirkegaard et al. (2005) J Pathol 207:139-46] 및 더 짧은 무재발 생존[Shoman et al. (2005) Mod Pathol 18:250-9]을 갖는 것으로 밝혀졌다. 비임상 모델에서 PI3K/mTOR 경로의 억제는 ER/PgR 발현을 상향조절하고[Creighton et al. 2010] 레트로졸의 항종양 효과를 증대시키는[Boulay et al. 2005] 것으로 밝혀졌다.
임상 환경에서, 두가지 제 2상 연구로부터의 데이터는 PI3K/mTOR과 에스트로겐-신호전달 경로의 병행 억제가 단일-약제 내분비 치료에 비해 우수한 이익을 제공할 수 있음을 시사한다. 라파로그, 에버롤리무스의 투여는, Ki67 발현의 감소로 측정시 ER-양성 유방암을 갖는 환자에서 수술전보조요법 환경에서 레트로졸의 효능을 증가시켰다[Baselga et al. 2009]. AI를 사용한 선행 치료를 받은 ER-양성 환자들에서의 제 2상 연구에서 타목시펜에 에버롤리무스의 첨가는 단일-약제 타목시펜에 비해 임상적 유익률(clinical benefit rate, CBR), 진행까지의 시간 및 전체 생존율을 상당히 개선시켰다[Bachelotetal. 2012]. 마지막으로, 제 3상 볼레로(BOLERO)-2 연구로부터의 데이터는, 엑스메스탄에 에버롤리무스의 첨가가, 그 질환이 레트로졸 또는 아나스트로졸을 사용한 선행 치료에 난치성이었던 ER-양성, HER2-음성 MBC 환자들에서 단일-약제 엑스메스탄에 비해 PFS를 두배 이상 증가시킴을 입증하였다[Baselga et al. 2012]. 그러므로, ER과 PI3K-경로의 병행 억제는 AI를 사용한 치료를 받는 동안 재발 또는 진행성 질환(PD)을 경험한 MBC를 갖는 환자에서 효과적인 치료임을 증명할 수 있다.
4-(2-(1H-인다졸-4-일)-6-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린으로 명명된 GDC-0941(피크트렐리시브, 피크틸리시브, 제넨테크 인코포레이티드, 로슈(Roche), RG-7321, CAS 등록번호 957054-30-7)은 강력한 PI3K 활성을 가지며(WO 2011/036280; US 8242104; US 8343955), 국소적으로 진전되거나 전이성인 고형 종양을 갖는 환자들에서 연구되고 있다. GDC-0941은 클래스 II, III 및 IV PI3K 계열 구성원(DNA-의존성 단백질 키나제 및 라파마이신의 포유동물 표적[mTOR] 포함, p110α에 대해 >250배 선택도 가짐)의 약한 억제제이다. GDC-0941은 G1 차단 및 세포자살을 유도함으로써 유방암 세포주들의 광범위 어레이의 시험관내 성장을 강력하게 억제한다[Friedman et al. (2009) AACR-NCI-EORTC Molecular Targets and Cancer Therapeutics, 15-19 November 2009, Boston, MA. Abstract C201; O’Brien et al. (2010) Clin Cancer Res 16:3670-83]. GDC-0941은 제 1상 시험에서 그의 최소 유효 표적 용량(전임상 모델에서 90% 종양 성장 억제와 연관된 노출)을 초과하였으며, 허용되는 용량에서 약력학적 및 항-종양 활성을 나타내었다[Baird et al. (2010) J Clin Oncol 2010 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition) 2010;28(15 Suppl):2613; Dolly et al. (2010) J Clin Oncol 2010 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition) 28(15 Suppl):3079; Von Hoff et al. (2010) J Clin Oncol 2010 ASCO Annual Meeting Proceedings 2010;28(15 Suppl):2541].
GDC-0941(피크트렐리시브, 피크틸리시브, 제넨테크 인코포레이티드, 로슈, RG-7321)은 PI3K 이소폼의 강력한 다중표적화 클래스 I(pan) 억제제이다. GDC-0941은 현재 진행성 고형 종양의 치료를 위해 제 2상 임상 시험중에 있다. GDC-0941은 4-(2-(1H-인다졸-4-일)-6-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린(US 7781433; US 7750002; [Folkes et al (2008) Jour. of Med. Chem. 51(18):5522-5532])으로 명명되며, 그의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 및 약학적으로 허용되는 염들을 포함하여, 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00001
.
본 발명은, 치료 효과량의 GDC-0941 및 내분비 치료제를 투여함으로써 PR+ 또는 내강 A형 유방암을 갖는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 GDC-0941 및 사용 설명서를 포함하는, PR+, 내강 A형 유방암을 치료하기 위한 제품을 제공한다.
본 발명은 또한 다음을 포함하는, PR+, 내강 A형 유방암을 치료하기 위해 함께 사용될 화합물을 결정하는 방법을 제공한다:
a) GDC-0941과, 풀베스트란트, 레트로졸, 타목시펜 및 엑스메스탄으로부터 선택된 내분비 치료제의 치료 조합물로 PIK3CA 돌연변이를 갖는 시험관내 종양 세포주를 처리하고,
b) 상승적 또는 비-상승적 효과를 측정함으로써,
암 치료를 위한 상승작용성 치료 조합물을 결정한다.
본 발명은 또한 다음을 포함하는, GDC-0941을 사용한 치료를 위한 PR+, 내강 A형 유방암을 갖는 환자를 선별하는 방법을 제공한다:
(a) 환자로부터 수득된 생물학적 샘플에서 PIK3CA 또는 PTEN 돌연변이를 검출하고;
(b) 환자에게 GDC-0941 또는 GDC-0941과 내분비 치료제의 조합물을 투여하기 전에 환자로부터 수득된 생물학적 샘플에서 PIK3CA 또는 PTEN 돌연변이 상태를 비교하되,
이때, GDC-0941 또는 GDC-0941과 내분비 치료제의 조합물의 투여후에 수득된 샘플에서 PIK3CA 또는 PTEN 돌연변이 상태의 변화 또는 조절은 GDC-0941을 사용한 치료에 반응할 환자를 확인시킨다.
본 발명은 또한 다음을 포함하는, PR+, 내강 A형 유방암을 갖는 환자에서 치료 효능을 모니터링하는 방법을 제공한다:
(a) GDC-0941로 환자를 치료하고;
(b) GDC-0941의 투여후 환자로부터 수득된 생물학적 샘플에서 기능성 PI3K 단백질 수준을 측정하고;
(c) GDC-0941의 투여량, GDC-0941의 투여 횟수, 또는 환자에게 투여되는 치료 과정을 변화시킨다.
본 발명은 또한 다음을 포함하는, PR+, 내강 A형 유방암의 치료에서 GDC-0941 또는 GDC-0941과 내분비 치료제의 조합물의 치료 효능을 최적화시키는 방법을 제공한다:
(a) 적어도 1개 용량의 GDC-0941 또는 GDC-0941과 풀베스트란트 및 레트로졸로부터 선택된 내분비 치료제의 조합물의 투여후 환자로부터 수득된 생물학적 샘플에서 PIK3CA 또는 PTEN 돌연변이를 검출하고;
(b) GDC-0941 또는 GDC-0941과 내분비 치료제의 조합물의 투여전에 환자로부터 수득된 생물학적 샘플에서 PIK3CA 또는 PTEN 상태를 비교하되,
이때, GDC-0941 또는 GDC-0941과 치료제의 조합물의 투여후에 수득된 샘플에서 PIK3CA 또는 PTEN의 변화 또는 조절은 GDC-0941 또는 GDC-0941과 내분비 치료제의 조합물을 사용한 치료로부터 이익을 얻을 가능성이 증가된 환자를 확인시킨다.
본 발명은 또한 다음을 포함하는, PR+, 내강 A형 유방암의 치료에서 GDC-0941 또는 GDC-0941과 내분비 치료제의 조합물에 대한 반응성을 모니터링하기 위한 바이오마커를 확인하는 방법을 제공한다:
(a) 적어도 1개 용량의 GDC-0941 또는 GDC-0941과, 풀베스트란트, 레트로졸, 타목시펜 및 엑스메스탄으로부터 선택된 내분비 치료제의 조합물을 투여받은 환자로부터 수득된 생물학적 샘플에서 PIK3CA 또는 PTEN 돌연변이로부터 선택된 바이오마커의 발현, 조절 또는 활성을 검출하고;
(b) 상기 바이오마커의 발현, 조절 또는 활성을, 기준 샘플(이때, 기준 샘플은 환자에게 GDC-0941 또는 GDC-0941과 내분비 치료제의 조합물을 투여하기 전에 환자로부터 수득된 생물학적 샘플이다)에서의 바이오마커의 상태와 비교하되;
이때, 기준 샘플에 비해 적어도 2배만큼 더 낮거나 더 높은 바이오마커 변화의 조절은 GDC-0941 또는 GDC-0941과 내분비 치료제의 조합물에 대한 반응성을 모니터링하는데 유용한 바이오마커로 확인된다.
본 발명은 또한, 치료 효과량의 GDC-0941 또는 GDC-0941과 풀베스트란트, 레트로졸, 타목시펜 및 엑스메스탄으로부터 선택된 내분비 치료제의 조합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 PR+, 내강 A형 유방암을 치료하는데 있어서 GDC-0941 또는 GDC-0941과 내분비 치료제의 조합물의 용도를 제공하며, 이때 환자에게 GDC-0941 또는 GDC-0941과 내분비 치료제의 조합물의 투여전에 환자로부터 수득된 생물학적 샘플은 PIK3CA 및 PTEN 돌연변이 상태에 대해 검사되었으며, 이때 PIK3CA 또는 PTEN 돌연변이 상태는 GDC-0941 또는 GDC-0941과 내분비 치료제의 조합물에 대한 환자의 치료 반응성을 나타낸다.
본 발명은 또한 PR+ 또는 내강 A형 유방암의 치료에 사용하기 위한 GDC-0941 및 내분비 치료제를 제공하며, 이때 GDC-0941은 그의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 및 약학적으로 허용되는 염들을 포함하여, 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00002
.
본 발명은 또한, GDC-0941이 비스 메탄설포네이트 염인, 전술한 바와 같이 사용하기 위한 상기 언급한 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한, 환자가 이전에 화학치료, 방사선치료 및/또는 수술적 절제술로 치료받았었던, 전술한 바와 같이 사용하기 위한 상기 언급한 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한, 환자가 이전에 내분비 치료제로 치료받았었던, 전술한 바와 같이 사용하기 위한 상기 언급한 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한, 환자가 이전에 아로마타제 억제제로 치료받았었던, 전술한 바와 같이 사용하기 위한 상기 언급한 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한, 아로마타제 억제제가 레트로졸, 아나스트로졸 및 엑스메스탄으로부터 선택되는, 전술한 바와 같이 사용하기 위한 상기 언급한 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한, 내분비 치료제가 풀베스트란트, 레트로졸, 타목시펜 및 엑스메스탄으로부터 선택되는, 전술한 바와 같이 사용하기 위한 상기 언급한 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한, PR+ 또는 내강 A형 유방암의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 GDC-0941 및 내분비 치료제의 용도를 제공하며, 이때 GDC-0941은 그의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 및 약학적으로 허용되는 염들을 포함하여, 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00003
.
본 발명은 또한 PR+ 또는 내강 A형 유방암의 치료를 위한 GDC-0941 및 내분비 치료제의 용도를 제공하며, 이때 GDC-0941은 그의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 및 약학적으로 허용되는 염들을 포함하여, 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00004
.
상기에서 기술된 바와 같은 본 발명.
도 1은 풀베스트란트와 함께 GDC-0941로 ER-양성 유방암 환자를 치료하기 위한 임상 연구 계획을 나타낸 것이다.
도 2는 GDC-0941, 레트로졸, 및 GDC-0941과 레트로졸의 조합물로 처리된 PR+ 아로마타제 억제제-민감성(상단) 및 PR- 아로마타제 억제제-내성(하단) 세포주 MCF7-ARO[Wallin et al (2012) Clin Cancer Res;18:3901-3911]의 세포 생존율의 플롯을 나타낸 것이다.
도 3a는 치료 의도(intent to treat, ITT) 연구(실시예 1)에서 무진행 생존율(Progression-free Survival)의 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 플롯을 나타낸 것이다. 위험률은 비계층화 콕스(Cox) 모델을 기준으로 평가하며; p-값은 비계층화 로그-순위 검정을 기준으로 평가한다.
도 3b는 무진행 생존율의 카플란-마이어 플롯을 나타낸 것이다.
도 3c는 무진행 생존율의 카플란-마이어 플롯을 나타낸 것이다.
도 4는 연구에 등록된 환자들로부터의 내강 A 및 내강 B PAM50 고유 아형들의 유병률, 및 관련된 바이오마커들과의 연관성을 나타낸 것이다.
도 5a는 PR-양성 부분군에서 무진행 생존율의 카플란-마이어 플롯을 나타낸 것이다.
도 5b는 PR-양성 부분군에서 무진행 생존율의 카플란-마이어 플롯을 나타낸 것이다.
도 5c는 PR-양성 부분군에서 무진행 생존율의 카플란-마이어 플롯을 나타낸 것이다.
도 6은 고유 아형 분석에 근거한 무진행 생존율의 카플란-마이어 플롯을 나타낸 것이다. GDC-0941 + 풀베스트란트 또는 위약으로 치료된 내강 B형 환자를 GDC-0941 + 풀베스트란트 또는 위약으로 치료된 내강 A형 환자와 비교하였다.
도 7은 PR+ 부분군에서 PAM50 분석에 대한 무진행 생존율의 카플란-마이어 플롯을 나타낸 것이다.
도 8은 무진행 생존율의 카플란-마이어 플롯을 나타낸 것이다.
이제 본 발명의 특정 태양들을 상세히 언급할 것이며, 그 예들은 첨부한 구조 및 화학식에 예시되어 있다. 본 발명은 열거된 태양들과 함께 기술될 것이지만, 본 발명을 상기 태양들로 제한하려는 것이 아님을 이해할 것이다. 반대로, 본 발명은 특허청구범위로 정의되는 바와 같은 본 발명의 범위내에 포함될 수 있는 모든 대안, 수정 및 등가물을 포함하는 것이다. 당해 분야에 숙련된 자라면 본 발명의 실시에 사용될 수 있는, 본원에 기술된 바와 유사하거나 동등한 많은 방법 및 물질들을 인지할 것이다. 본 발명은 결코 기술된 방법 및 물질들로 제한되지 않는다. 정의된 용어, 용어 활용, 설명된 기술 등을 포함하여(이로 한정되지는 않는다), 인용된 문헌, 특허 및 유사한 물질들 중 하나 이상이 본 출원과 상이하거나 모순되는 경우, 본 출원은 조정된다.
정의
단어 "구성하다", "구성하는", "포함하다" 및 "포함하는"은 본 명세서 및 특허청구범위에서 사용될 때 언급된 특징, 정수, 성분 또는 단계들의 존재를 명시하기 위한 것이지만, 이들은 하나 이상의 다른 특징, 정수, 성분, 단계, 또는 그의 군들의 존재 또는 부가를 배제하지 않는다.
용어 "치료하다" 및 "치료"는 치료적 처치 및 예방 또는 방지적 조치 둘 다를 말하며, 이때 목적은 바람직하지 않은 생리학적 변화 또는 질환, 예를 들면, 암의 성장, 발전 또는 확산을 방지하거나 지연(완화)시키는 것이다. 본 발명에 있어서, 유리하거나 또는 바람직한 임상 결과는 증상의 경감, 질환 정도의 감소, 질환의 안정화된(즉, 악화되지 않는) 상태, 질환 진행의 지체 또는 지연, 질환 상태의 개선 또는 완화, 및 검출가능하든지 검출가능하지 않든지 관해(부분적이든지 또는 전체적이든지)를 포함하나, 이로 한정되지는 않는다. "치료"는 또한 치료를 받지 않는 경우 예상되는 생존에 비해 생존을 연장하는 것을 의미한다. 치료를 필요로 하는 사람들로는 이미 질병 또는 질환이 있는 사람, 및 질병 또는 질환을 갖기 쉬운 사람 또는 질병 또는 질환이 예방되어야 하는 사람이 포함된다.
어구 "치료 효과량"은 (i) 특정 질환, 질병 또는 장애를 치료하거나, (ii) 특정 질환, 질병 또는 장애의 하나 이상의 증상들을 경감시키거나, 개선하거나 또는 제거하거나, 또는 (iii) 본원에 기술된 특정 질환, 질병 또는 장애의 하나 이상의 증상들의 개시를 예방하거나 지연시키는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 암의 경우, 약물의 치료 효과량은 암세포의 수를 감소시키거나; 종양 크기를 감소시키거나; 주변 장기내로 암세포 침윤을 억제(즉, 어느 정도 지연 및 바람직하게는 정지)하거나; 종양 전이를 억제(즉, 어느 정도 지연 및 바람직하게는 정지)하거나; 종양 성장을 어느 정도 억제하고/하거나; 암과 연관된 증상들 중 하나 이상을 어느 정도 완화시킬 수 있다. 약물이 성장을 방지하고/하거나 존재하는 암세포를 사멸시킬 수 있는 정도까지, 상기 약물은 세포증식억제성 및/또는 세포독성일 수 있다. 암 치료시, 예를 들면, 질환 진행까지의 시간(TTP)을 평가하고/하거나 반응률(RR)을 측정함으로써 효능을 측정할 수 있다.
용어 "검출"은 직접적 또는 간접적 검출을 포함하여, 검출의 임의의 수단을 포함한다.
용어 "진단"은 본원에서 분자 또는 병리학적 상태, 질환 또는 질병의 확인 또는 분류를 언급하기 위해 사용된다. 예를 들면, "진단"은 특정 유형의 암, 예를 들면, 폐암의 확인을 말할 수 있다. "진단"은 또한, 예를 들면, 조직학에 의해(예를 들면, 비-소세포 폐암), 분자 특징에 의해(예를 들면, 특정 유전자 또는 단백질에서 뉴클레오티드 및/또는 아미노산 변이(들)을 특징으로 하는 폐암), 또는 둘 다에 의해 특정 유형의 암의 분류를 말할 수 있다.
용어 "예후"는 본원에서, 예를 들면, 신생물 질환, 예를 들어, 암의 재발, 전이성 확산 및 약물 내성을 포함하여 암-기인 사망 또는 진행의 가능성에 대한 예측을 언급하기 위해 사용된다.
용어 "예측"(및 예측하는과 같은 변형)은 본원에서 환자가 약물 또는 일련의 약물들에 유리하게 또는 불리하게 반응할 가능성을 언급하기 위해 사용된다. 한 태양에서, 예측은 상기 반응의 정도와 관련된다. 또 다른 태양에서, 예측은, 환자가 치료, 예를 들면, 특정 치료제를 사용한 치료 및/또는 1차 종양의 수술적 제거 및/또는 암 재발없이 특정 기간동안의 화학치료 후에 생존할 것인지 및/또는 그 가능성과 관련된다. 본 발명의 예측 방법은 임의의 특정 환자에 대해 가장 적절한 치료 형식을 선택함으로써 치료 결정을 내리기 위해 임상적으로 이용될 수 있다. 본 발명의 예측 방법은, 환자가 치료 요법, 예를 들면, 해당 치료제 또는 조합물, 수술적 개입, 화학치료 등의 투여를 포함한 해당 치료 요법에 유리하게 반응할 가능성이 있는 경우, 또는 치료 요법 후에 환자의 장기간 생존이 가능할 것 같은지 여부를 예측하는 데 있어 유용한 도구이다.
용어, 특정 치료제 또는 치료 선택사항에 대한 "증가된 내성"은, 본 발명에 따라 사용시, 약물의 표준 용량 또는 표준 치료 프로토콜에 대한 감소된 반응을 의미한다.
용어, 특정 치료제 또는 치료 선택사항에 대한 "감소된 민감성"은, 본 발명에 따라 사용시, 약제의 표준 용량 또는 표준 치료 프로토콜에 대한 감소된 반응을 의미하며, 이때 감소된 반응은 약제의 용량 또는 치료의 강도 5를 증가시킴으로써 (적어도 부분적으로) 상쇄될 수 있다.
"환자 반응"은, 제한하지 않고, (1) 지연 또는 완전한 성장 정지를 포함하여 종양 성장의 어느 정도의 억제; (2) 종양 세포 수의 감소; (3) 종양 크기의 감소; (4) 인접한 주변 장기 및/또는 조직내로의 종양 세포 침윤의 억제(예, 감소, 지연 또는 완전한 정지); (5) 전이의 억제(예, 감소, 지연 또는 완전한 정지); (6) 종양의 관해 또는 거절을 야기할 수 있지만 반드시 그래야 하는 것은 아닌 항-종양 면역반응의 증대; (7) 종양과 연관된 하나 이상의 증상의 어느 정도의 경감; (8) 치료후 생존 길이의 증가; 및/또는 (9) 치료후 해당 시점에서 감소된 사망률을 포함하여, 환자에게 유익을 나타내는 임의의 평가변수(endpoint)를 사용하여 평가될 수 있다.
"바이오마커"는 정상적인 생물학적 과정, 발병 과정, 또는 치료적 개입에 대한 약리학적 반응의 지표로서 객관적으로 측정되고 평가되는 특성이다. 바이오마커는 여러 유형일 수 있다: 예측, 예후 또는 약력학(PD). 예측 바이오마커는 어떤 환자가 특정 치료에 반응하거나 그로부터 이익을 얻을 가능성이 있는지를 예측한다. 예후 바이오마커는 환자 질환의 가능성 있는 과정을 예측하고, 치료를 안내할 수 있다. 약력학적 바이오마커는 약물 활성을 확인하고, 용량 및 투여 스케줄의 최적화를 가능하게 한다.
PIK3CA 돌연변이 또는 일련의 PIK3CA 돌연변이들을 포함한, 바이오마커의 상태의 "변화" 또는 "조절"은, 이것이 시험관내 또는 생체내에서 일어날 때, 다음을 포함하여, 약력학(PD)을 확립하는데 통상적으로 사용되는 하나 이상의 방법을 이용한 생물학적 샘플의 분석에 의해 검출된다: (1) 생물학적 샘플의 게놈 DNA 또는 역-전사 PCR 생성물의 서열분석(이에 의해 하나 이상의 돌연변이가 검출된다); (2) 메시지 수준의 정량화 또는 복제 수의 평가에 의한 유전자 발현 수준의 평가; 및 (3) 면역조직화학, 면역세포화학, ELISA 또는 질량 분석법에 의한 단백질 분석(이에 의해, 단백질의 분해, 안정화, 또는 번역후 변형, 예를 들면, 포스포릴화 또는 유비퀴틴화가 검출된다).
용어 "암" 및 "암성"은 전형적으로 제어되지 않는 세포 성장을 특징으로 하는 포유동물에서의 생리적 상태를 말하거나 설명한다. "종양"은 하나 이상의 암성 세포를 포함한다. 암의 예로는 암종, 림프종, 모세포종, 육종, 및 백혈병 또는 림프성 악성종양이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 상기 암의 보다 특정한 예로는 편평세포암(예, 편평상피세포암), 소세포 폐암, 비-소세포 폐암("NSCLC")을 포함한 폐암, 폐의 선암 및 폐의 편평상피암, 복막의 암, 간세포암, 위장암을 포함한 위 또는 복부 암, 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간종양, 유방암, 결장암, 직장암, 대장암, 자궁내막 또는 자궁암, 침샘암, 콩팥 또는 신장암, 전립선암, 외음부암, 갑상선암, 간암종, 항문암, 음경암, 및 두경부암이 포함된다. 위암은, 본원에서 사용시, 복부의 임의의 부위에서 발생할 수 있고 복부 전체로 및 다른 장기; 특히 식도, 폐, 림프절 및 간으로 확산될 수 있는 복부암을 포함한다.
용어 "혈액 종양"은, 백혈구, 림프구, 자연 살해세포, 혈장 세포 및 골수 세포, 예를 들어, 호중구 및 단핵구와 같은 세포를 수반하는 조혈작용시 발생되는 암 또는 과증식성 질환을 말한다. 혈액 종양은 비-호지킨(non-Hodgkin) 림프종, 미만성 거대 혈액 림프종, 여포성 림프종, 외투세포 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 다발성 골수종, 급성 골수성 백혈병 및 골수세포 백혈병을 포함한다. 림프구성 백혈병(또는 "림프모구성")은 급성 림프모구성 백혈병(ALL) 및 만성 림프구성 백혈병(CLL)을 포함한다. 골수성 백혈병(또한 "골수" 또는 "비림프구성")은 급성 골수성(또는 골수모구성) 백혈병(AML) 및 만성 골수성 백혈병(CML)을 포함한다.
"내분비 치료제"는, 작용 메카니즘과 무관하게, 암 치료에 유용한 생물학적(거대 분자) 또는 화학적(소분자) 화합물이다. 내분비 치료제의 예로는 풀베스트란트, 레트로졸, 타목시펜 및 엑스메스탄이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
내분비 치료제는 (i) 예를 들면, 타목시펜(놀바덱스(NOLVADEX: 등록상표); 타목시펜 시트레이트 포함), 라록시펜, 드로록시펜, 4-하이드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤 및 파레스톤(FARESTON: 등록상표)(토레미핀 시트레이트)을 포함한, 항-에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM); 또는 (ii) 부신에서 에스트로겐 생성을 조절하는 효소 아로마타제를 억제하는 아로마타제 억제제, 예를 들면, 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, 메가세(MEGASE: 등록상표)(메게스트롤 아세테이트), 아로마신(AROMASIN: 등록상표)(엑스메스탄; 화이자(Pfizer)), 포르메스타니, 파드로졸, 리비솔(RIVISOR: 등록상표)(보로졸), 페마라(FEMARA: 등록상표)(레트로졸; 노바티스(Novartis)), 및 아리미덱스(ARIMIDEX: 등록상표)(아나스트로졸; 아스트라제네카(AstraZeneca))일 수 있다.
"치료제"는, 작용 메카니즘과 무관하게, 암 치료에 유용한 생물학적(거대 분자) 또는 화학적(소분자) 화합물이다.
용어 "포유동물"은 인간, 마우스, 래트, 기니 피그, 원숭이, 개, 고양이, 말, 소, 돼지 및 양을 포함하나, 이로 한정되지는 않는다.
용어 "패키지 삽입물"은 적응증, 용법, 투여량, 투여법, 금기사항 및/또는 치료 제품의 사용에 관한 주의사항에 관한 정보를 포함하는, 치료 제품의 상업적 패키지에 관습적으로 포함되는 설명서를 말하기 위해 사용된다.
본원에서 사용된 바와 같은 어구 "약학적으로 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 유기 또는 무기염을 말한다. 대표적인 염으로는 설페이트, 시트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 니트레이트, 바이설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올리에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스콜베이트, 숙시네이트, 말리에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트 "메실레이트", 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)) 염이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 약학적으로 허용되는 염은 아세테이트 이온, 숙시네이트 이온 또는 다른 상대 이온과 같은 또 다른 분자의 혼입을 포함할 수 있다. 상대 이온은 모 화합물 상의 전하를 안정화시키는 임의의 유기 또는 무기 잔기일 수 있다. 또한, 약학적으로 허용되는 염은 그 구조에 하나보다 많은 하전된 원자를 가질 수 있다. 여러 하전된 원자들이 약학적으로 허용되는 염의 일부인 경우는 여러 상대 이온을 가질 수 있다. 따라서, 약학적으로 허용되는 염은 하나 이상의 하전된 원자 및/또는 하나 이상의 상대 이온을 가질 수 있다.
목적하는 약학적으로 허용되는 염은 당해 분야에서 이용가능한 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 메탄설폰산, 인산 등과 같은 무기산으로, 또는 아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산, 예를 들어, 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파 하이드록시산, 예를 들어, 시트르산 또는 타르타르산, 아미노산, 예를 들어, 아스파트산 또는 글루탐산, 방향족산, 예를 들어, 벤조산 또는 신남산, 설폰산, 예를 들어, p-톨루엔설폰산 또는 에탄설폰산 등과 같은 유기산으로 유리 염기를 처리한다. 염기성 약학 화합물로부터 약학적으로 유용하거나 허용되는 염의 제조에 일반적으로 적합하다고 간주되는 산은, 예를 들면, 문헌 [P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1 19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201 217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th ed., (1995) Mack Publishing Co., Easton PA; and in The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. on their website]에 논의되어 있다. 상기 개시내용들은 본원에 참고로 인용된다.
어구 "약학적으로 허용되는"은, 물질 또는 조성물이 제형을 구성하는 다른 성분들 및/또는 그로 치료되는 포유동물과 화학적으로 및/또는 독성학적으로 상용성이어야 함을 나타낸다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "상승적"은 2개 이상의 단일 약제들의 부가 효과보다 더 효과적인 치료 조합물을 말한다. GDC-0941의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 하나 이상의 치료제 사이의 상승적 상호작용의 측정은 본원에 기술된 분석법들로부터 수득된 결과에 근거할 수 있다. 상기 분석법들의 결과는 조합 지수(Combination Index)를 수득하기 위해 슈(Chou)와 탈라레이(Talalay) 조합 방법 및 캘커신(CalcuSyn) 소프트웨어를 사용한 용량-효과 분석(Dose-Effect Analysis)을 이용하여 분석할 수 있다[Chou and Talalay, 1984, Adv. Enzyme Regul. 22:27-55]. 본 발명에 의해 제공된 조합물들은 여러 분석 시스템에서 평가되었으며, 데이터는 문헌 [Chou and Talalay, in "New Avenues in Developmental Cancer Chemotherapy," Academic Press, 1987, Chapter 2]에 기술된 항암제들중에서 상승작용, 상가작용(additivism) 및 길항작용을 정량화하기 위한 표준 프로그램을 사용하여 분석될 수 있다. 0.8 미만의 조합 지수 값은 상승작용을 나타내고, 1.2보다 큰 값은 길항작용을 나타내며, 0.8 내지 1.2의 값은 상가 효과를 나타낸다. 병용 치료는 "상승작용"을 제공하고 "상승작용성", 즉, 함께 사용된 활성 성분들이 화합물들을 따로따로 사용하여 비롯된 효과들의 합보다 클때 달성된 효과를 입증할 수 있다. 상승 효과는, 활성 성분들이 (1) 공-제형화되고 혼합된 단위 투여 제형으로 동시에 투여 또는 전달되거나; (2) 별개의 제형들로서 교대로 또는 동시에 전달되거나; 또는 (3) 일부 다른 요법에 의할 때 달성될 수 있다. 교번 치료법으로 전달될 때, 상승 효과는, 화합물들이 순차적으로, 예를 들면, 별개의 주사기들에 상이한 주사로 또는 별개의 환제 또는 정제로 투여되거나 전달될 때 달성될 수 있다. 일반적으로, 교번 치료시, 각 활성 성분의 효과적인 투여량은 순차적으로, 즉 연속적으로 투여되는 반면, 병용 치료시에는, 2개 이상의 활성 성분들의 효과적인 투여량이 함께 투여된다. 조합 효과는 블리스(BLISS) 독립 모델 및 최고 단일 약제(HSA) 모델 둘 다를 사용하여 평가하였다[Lehar et al. 2007, Molecular Systems Biology 3:80]. 블리스 점수는 단일 약제로부터의 증강 정도를 정량화하며, >0의 블리스 점수는 단순 상가성보다 큰 것을 시사한다. >0의 HSA 점수는 상응하는 농도에서 단일 약제 반응의 최대보다 큰 조합 효과를 시사한다.
"ELISA"(효소-결합 면역흡착 분석법)는 액체 샘플 또는 습윤 샘플 중 물질의 존재를 검출하기 위해 이종, 고체상 효소 면역분석법(EIA)의 한 아형을 사용하는 "웨트-랩(wet-lab)"형 분석적 생화학 분석법의 대중적인 포맷이다[Engvall E, Perlman P (1971). "Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Quantitative assay of immunoglobulin G". Immunochemistry 8 (9): 8714; Van Weemen BK, Schuurs AH (1971). "Immunoassay using antigen-enzyme conjugates". FEBS Letters 15 (3): 232-236]. ELISA는 엄격하게 "면역" 분석법 대신에 다른 형태의 리간드 결합 분석법을 수행할 수 있지만, 상기 명칭은 상기 방법의 일반적인 사용 및 개발 이력으로 인해 원래의 "면역"을 포함하였다. 상기 기술은 필수적으로, 적절하게 정량화될 수 있는 신호를 발생하기 위해 효소에 특이적으로 결합하고 그를 사용할 검출 시약과 함께 고체상 위에 고정화될 수 있는 임의의 접합 시약을 필요로 한다. 세척 사이에서, 리간드 및 그의 특이적 결합 상대물만이 고체상에 대한 항원-항체 상호작용에 의해 특이적으로 결합되거나 "면역흡착"되어 유지되지만, 비특이적 또는 비결합 성분들은 유실된다. 동일한 반응 웰(예를 들면, 큐벳)이 세척후에 재사용될 수 있는 다른 분광광도 웨트 랩 분석 포맷과 달리, ELISA 플레이트는 플레이트의 일부인 고체상 위에 면역흡착된 반응 생성물을 가지므로 용이하게 재사용할 수 없다. ELISA를 수행하는 것은 특정 항원에 대한 특이성을 갖는 1개 이상의 항체를 포함한다. 미지량의 항원을 갖는 샘플을 고체 지지체(통상적으로 폴리스티렌 미세적정 플레이트) 상에 비특이적으로(표면에 흡착을 통해) 또는 특이적으로(동일 항원에 특이적인 또 다른 항체에 의한 포획을 통해, "샌드위치" ELISA에서) 고정화시킨다. 항원이 고정화된 후에, 검출 항체를 첨가하여 항원과의 복합체를 형성시킨다. 검출 항체는 효소에 공유 결합될 수 있거나, 또는 자체로, 생체접합을 통해 효소에 결합되는 2차 항체에 의해 검출될 수 있다. 각 단계 사이에, 플레이트는 전형적으로 약한 세제 용액으로 세척하여 특이적으로 결합되지 않은 임의의 단백질 또는 항체를 제거한다. 최종 세척 단계 후에, 효소 물질을 첨가함으로써 플레이트를 현상시켜, 샘플중 항원의 양을 나타내는 가시적 신호를 발생시킨다.
"면역조직화학"(IHC)은 생물 조직에서 항원에 특이적으로 결합하는 항체의 원리를 이용하여 조직 절편의 세포들중 항원(예, 단백질)을 검출하는 과정을 말한다. 면역조직화학 염색은 암성 종양에서 발견되는 것과 같은 비정상적 세포의 진단에 널리 사용된다. 특이적 분자 마커는 증식 또는 세포 사멸(세포자살)과 같은 특정 세포 사건의 특징이다. IHC는 또한 바이오마커, 및 생물 조직의 상이한 부위에서 차별적으로 발현된 단백질의 분포 및 국소화를 이해하는데 널리 이용된다. 항체-항원 상호작용을 가시화하는 것은 많은 방법에 의해 달성될 수 있다. 가장 일반적인 경우에서는, 발색 반응을 촉진할 수 있는 퍼옥시다제와 같은 효소에 항체를 접합시킨다(면역퍼옥시다제 염색 참조). 또는, 항체는 또한 형광단, 예를 들면, 플루오레세인 또는 로다민에 표지화될 수 있다(면역형광 참조).
"면역세포화학"(ICC)은 특이적 에피토프를 통해 세포내 특이적 펩티드 또는 단백질 항원을 표적화하는 항체를 사용하는 일반적인 실험실 기술이다. 상기 결합된 항체는 이어서 여러 상이한 방법을 이용하여 검출될 수 있다. ICC는 특정 샘플내 세포가 문제의 항원을 발현하는지 아닌지를 평가할 수 있다. 면역양성 신호가 발견되는 경우에서는, ICC는 또한 어떤 아세포성 구획이 항원을 발현하고 있는지를 측정한다.
"카플란-마이어(Kaplan-Meier) 플롯"은 수명 데이터로부터의 생존 함수를 평가하기 위한 평가자이다[Kaplan, E. L.; Meier, P. (1958). "Nonparametric estimation from incomplete observations". J. Amer. Statist. Assn. 53 (282): 457-481]. 의학적 연구에서, 치료후 특정 기간동안 생존하는 환자들의 일부를 측정하는 것이 종종 사용된다. 생존 함수의 카플란-마이어 평가 플롯은, 큰 충분한 샘플을 취할 때 그 집단에 대한 진성 생존 함수에 필적하는 규모를 감소시키는 일련의 수평적 단계들이다. 연속적인 별개의 샘플링된 관찰결과들 사이의 생존 함수의 값("클릭")은 일정한 것으로 추정된다.
임상 시험 약물
GDC-0941(피크트렐리시브, 피크틸리시브, 제넨테크 인코포레이티드, 로슈, RG-7321, CAS 등록번호 957054-30-7)은 PI3K 이소폼의 강력한 다중표적화 클래스I(pan) 억제제이다. GDC-0941은 현재 진행성 고형 종양의 치료를 위해 제 2상 임상 시험중에 있다. GDC-0941은 4-(2-(1H-인다졸-4-일)-6-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린(US 7781433; US 7750002; [Folkes et al (2008) Jour. of Med. Chem. 51(18):5522-5532])으로 명명되며, 그의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 및 약학적으로 허용되는 염들을 포함하여, 하기 구조를 갖는다:
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세포 생존, 성장 및 대사의 핵심 매개인자인 포스포이노시티드 3-키나제(PI3K) 신호전달 연쇄반응은 흔히 인간 암에서 변이된다. PI3K의 α-촉매 서브유닛을 암호화하는 유전자인 PIK3CA에서의 활성화 돌연변이는 유방암의 약 30%에서 일어난다. 상기 돌연변이들은 효소의 구성성분 활성을 야기하며 발암성이다. 내강 유선 상피에서의 돌연변이체 PIK3CA H1047R의 발현은, 내강 및 기저 마커를 발현하고 에스트로겐 수용체에 대해 양성인 이질적 종양을 야기한다. PIK3CA H1047R 발암유전자는 다능성 전구 세포를 표적화하고 PIK3CA H1047R을 갖는 인간 유방 종양의 특징을 재현한다[Meyer et al (2011). Cancer Res ; 71(13):4344-51]. PI3K의 과활성화는 PI3K의 p110α 서브유닛을 암호화하는 유전자인 PIK3CA에서의 체세포 돌연변이의 결과로서 일어날 수 있다. HER2 발암유전자는 모든 유방암의 25%에서 증폭되며, 상기 종양의 일부는 또한 PIK3CA 돌연변이를 갖는다. PI3K는 형질전환을 증대시키고 HER2-지향 치료에 내성을 부여할 수 있다. 또한 HER2를 과발현하는 MCF10A 인간 유선 상피 세포에 도입된 PI3K 돌연변이 E545K 및 H1047R은 MCF10A/HER2 세포에 기능적 이익을 부여하였다. 아로마타제-발현 MCF7 세포는 배양시 안드로스텐디온을 에스트로겐으로 전환시킨다. 도 2는 GDC-0941, 레트로졸, 및 GDC-0941과 레트로졸의 조합물로 처리된 PR+ 아로마타제 억제제-민감성(상단) 및 PR- 아로마타제 억제제-내성(하단) 세포주 MCF7-ARO[Wallin et al (2012) Clin Cancer Res;18:3901-3911]의 세포 생존율의 플롯을 나타낸 것이다. H1047R PI3K의 발현은 HER3/HER4 리간드 헤레굴린(HRG)을 현저하게 상향조절시켰으나, E545K PI3K은 그렇지 않았다[Chakrabarty et al (2010) Oncogene 29(37):5193-5203].
풀베스트란트(파슬로덱스(FASLODEX: 등록상표), 아스트라제네카, CAS 등록번호 129453-61-8)는, 항-에스트로겐 치료후 질환 진행을 갖는 폐경후 여성을 포함하여, 미국에서 호르몬 수용체-양성(HR+) 유방암 환자의 치료에 대해 승인되고, EU에서 ER+ 환자에 대해 승인된 약물이다[Kansra (2005) Mol Cell Endocrinol 239(1-2):2736; Flemming et al (2009) Breast Cancer Res Treat. May;115(2):255-68; Valachis et al (2010) Crit Rev Oncol Hematol. Mar;73(3):220-7]. 풀베스트란트는, 에스트로겐 수용체를 하향조절하고 분해하는 것 둘 다에 의해 작용하는, 작용물질 효과를 갖지 않는 에스트로겐 수용체 길항물질이다[Croxtall (2011) Drugs 71(3):363-380]. 풀베스트란트는 (7α,17β)-7-[9-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)설피닐]노닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17-디올로서 명명되며, 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00006
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풀베스트란트는 ER 결합에 대해 에스트로겐과 직접 경쟁하는 가역적인 스테로이드성 ER 길항물질의 한 종류에 속하며, 타목시펜의 부분적인 작용물질 성질이 없다. ER에 결합시, 풀베스트란트는 에스트로겐 신호전달을 차단하고 ER 단백질의 분해를 증가시킨다. ER에 대한 풀베스트란트의 친화도는 타목시펜보다 약 100배 더 크다[Howell et al. (2000) Cancer 89:817-25]. SERM과 유사하게, 풀베스트란트는 에스트로겐 수용체에 결합하고 에스트로겐 길항물질로 작용한다. 그러나, SERM과 달리, 풀베스트란트는 에스트로겐 작용물질 효과는 갖지 않는다. 풀베스트란트는 순수한 항-에스트로겐이다. 또한, 풀베스트란트가 에스트로겐 수용체에 결합시, 상기 수용체는 파괴의 표적이 된다.
풀베스트란트(250 mg 매월 1회)는 항-에스트로겐 치료후 질환 진행을 갖는 폐경후 여성에서 HR-양성 MBC의 치료에 대해 2002년 FDA에 의해서 및 2004년에 EMA에 의해 승인되었다. 다기관 제 3상 연구에서, 풀베스트란트는 제 2선 환경에서 아나스트로졸(비-스테로이드성 AI)에 적어도 동등한 것으로 밝혀졌다[Howell et al. (2002) J Clin Oncol 20:3396-403; Osborne et al. (2002) J Clin Oncol 20:3386-95]. 풀베스트란트는 또한 진행성 유방암의 제 1선 치료에 대해 타목시펜만큼 활성이고[Howell et al. (2004) J Clin Oncol 22:1605-13], AI후 전이성 질환 환경의 환자에서 비-스테로이드성 AI 엑스메스탄과 유사한 수준의 활성을 나타낸다[Chia et al. (2008) J Clin Oncol 26:1664-70]. 고용량 풀베스트란트(500 mg 매월 1회)는 임상적 유익률 및 전체 반응률에 관해 적어도 아나스트로졸만큼 효과적이며 진행성 HR-양성 유방암을 갖는 여성의 제 1선 치료에 대해 진행까지 훨씬 더 긴 시간과 연관되는 것으로 입증되었다[Robertson et al. (2009) J Clin Oncol 27:4530-5]. 고용량 풀베스트란트는 최근에 250 mg으로 치료된 환자에 비해 500 mg으로 치료된 ER-양성 진행성 유방암을 갖는 여성에서 우수한 무진행 생존율(PFS)을 입증하였다[Di Leo et al. (2010) J Clin Oncol 28:4594-600]. 풀베스트란트(250 mg 및 500 mg)는 상기 연구들에서 잘 허용되었으며, 타목시펜보다 적은 에스트로겐성 효과를 야기하였고 AI 아나스트로졸보다 관절통을 덜 야기하였다[Osborne et al. (2002) J Clin Oncol 20:3386-95]. 이러한 결과들은, 그 질환이 AI를 사용한 치료 후에 확산되었던 폐경후 여성에 대해 미국 및 유럽 연합에서(2010년에) 현재 승인된 권장 용량으로서 1개월에 1회 제공된 500 mg 풀베스트란트의 승인을 이끌었다. 상기 연구들은, 풀베스트란트가 진행성 유방암을 갖는 환자에 중요한 치료 선택사항이며, 따라서, 본 연구에 적절한 대조군 치료법으로 간주된다.
레트로졸(페마라(FEMARA: 등록상표), 노바티스 팜)은 수술후 호르몬-반응성 유방암의 치료를 위한 경구용 비-스테로이드성 아로마타제 억제제이다[Bhatnagar et al (1990) J. Steroid Biochem. and Mol. Biol. 37:1021; Lipton et al (1995) Cancer 75:2132; Goss, P.E. and Smith, R.E. (2002) Expert Rev. Anticancer Ther. 2:249-260; Lang et al (1993) The Journal of Steroid Biochem. and Mol. Biol. 44 (4-6):421-8; EP 236940; US 4978672]. 페마라(등록상표)는 호르몬 수용체 양성(HR+)이거나 폐경후 여성에서 미지의 수용체 상태를 갖는 국소 또는 전이성 유방암의 치료를 위해 FDA에 의해 승인되었다. 레트로졸은 4,4'-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸렌)다이벤조니트릴(CAS 등록번호 112809-51-5)로 명명되며, 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00007
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타목시펜(놀바덱스(NOLVADEX: 등록상표), 이스투발(ISTUBAL: 등록상표), 발로덱스(VALODEX: 등록상표))은 유방암 치료에 사용되는, 경구적으로 활성인, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)이다. 타목시펜은 1977년에 전이성 유방암 치료에 대해 FDA에 의해(놀바덱스(등록상표), ICI 파마슈티칼스, 현재 아스트라제네카) 처음 승인되었다[Jordan VC (2006) Br J Pharmacol 147 (Suppl 1): S269-76]. 타목시펜은 그의 활성 대사물인 하이드록시타목시펜을 통해 유방 조직에서 에스트로겐 수용체의 길항물질이다. 자궁내막과 같은 다른 조직에서, 타목시펜은 작용물질로서 작용하며, 따라서 복합 작용물질/길항물질로서 특성화될 수 있다[New Engl. J. Med. (2009) 361:766 Aug. 20, 2009]. 타목시펜은 폐경전 여성에서 호르몬 수용체-양성 유방암을 위한 통상적인 내분비(항-에스트로겐) 치료법이며, 또한 폐경후 여성에서도 표준이지만, 아로마타제 억제제는 또한 상기 환경에서도 흔히 사용된다. 타목시펜은 현재 폐경 전 및 후 여성에서 초기 및 진행성 에스트로겐 수용체(ER) 양성 유방암 둘 다의 치료에 사용된다[Jordan VC (1993) Br J Pharmacol 110 (2): 507-17]. 타목시펜은 또한 질환을 발전시킬 위험도가 높은 여성에서 유방암 예방을 위해서 및 대측성(반대쪽 유방에) 유방암의 감소를 위해 FDA에 의해 승인되었다. 타목시펜은 (Z)-2-[4-(1,2-다이페닐부트-1-에닐)페녹시]-N,N-다이메틸에탄아민(CAS 등록번호 10540-29-1)으로 명명되며, 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00008
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임상 시험
이전에 아로마타제 억제제를 사용한 치료를 받았고 AI(아로마타제 억제제) 치료를 받는 동안 재발 또는 진행을 경험했던, 진행성 또는 전이성 ER+ 유방암(MBC)을 갖는 환자에 대해 다기관, 국제, 무작위, 이중맹검, 위약-대조 제 2상 시험을 수행하였다.
시험은, AI 치료시 진행되었된 HR-양성 MBC를 갖는 폐경후 여성에서 풀베스트란트에 추가시 GDC-0941을 사용한 PI3K 경로 억제의 부가가 PFS를 연장시킬 수 있는지를 평가하도록 설계되었다(실시예 1 참조). PIK3CA에 돌연변이를 갖는 시험관내 및 생체내 유방암 모델은 일반적으로 GDC-0941에 민감하다[O’Brien et al. (2010) Clin Cancer Res 16:3670-83].
연구 목적
- 모든 치료 환자에서 PFS로 측정시 풀베스트란트 + GDC-0941 대 풀베스트란트 + 위약의 효능을 평가한다.
- PIK3CA 돌연변이를 갖는 환자 및 갖지 않는 환자에서 PFS로 측정시 풀베스트란트 + GDC-0941 대 풀베스트란트 + 위약의 효능을 평가한다.
- 국립 암 연구소의 일반적인 이상 반응 범주, 버전 4.0(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0, NCI CTCAE v4.0) 3 및 4 등급 이상 반응(AE), 중증 AE(SAE) 및 임상검사실 이상에 초점을 맞추어서, 풀베스트란트 + GDC-0941 대 풀베스트란트 + 위약의 안전성을 평가한다.
- 모든 치료 환자 및 PIK3CA 돌연변이 및/또는 PTEN 손실을 갖는 환자 및 갖지 않는 환자에서 반응률, 반응 기간, 임상적 유익률(CBR) 및 OS로 측정시 풀베스트란트 + GDC-0941의 임상 활성을 평가한다.
- 풀베스트란트 + GDC-0941, 및 풀베스트란트 + 위약으로 치료된 환자에서 PFS, 반응률 및 OS에 대한 PIK3CA 돌연변이 및 PTEN 손실의 예측 및 예후 효과를 평가한다.
- 풀베스트란트와 함께 투여시 GDC-0941의 약동학적(PK) 파라미터(AUC0-last, Cmax, Cmin)를 평가한다.
- GDC-0941의 PK 파라미터와 종양 반응 사이의 잠재적 관계를 평가한다.
- GDC-0941를 투여했을 때와 하지 않았을 때 풀베스트란트 단일-점 농도를 조사한다.
- 풀베스트란트와 함께 투여시 GDC-0941의 PK와 약물-대사 효소 및 운반체 및 다른 환자-특이적 공변량에서의 약물유전학적 차이 사이의 관계를 조사한다.
- 환자 샘플의 또 다른 분자 특성화를 통해 치료 반응의 가능한 새로운 예측 바이오마커를 확인한다.
- 치료 배정에 의해 환자에 대해 건강 관련 삶의 질(health-related quality of life, HRQL)과 통증 증상에서의 차이를 비교한다.
연구 결과
[표 1]
환자 및 기준선에서의 종양 특성
Figure pct00009
Figure pct00010
[표 2]
환자 배치
Figure pct00011
[표 3]
GDC-0941-풀베스트란트 군의 ≥10%에서 연구 치료에 대한 관계와 무관한 이상 반응
Figure pct00012
도 3a 내지 c는 무진행 생존율의 카플란-마이어 플롯을 나타낸 것이다. 집단: GDC-0941 및 위약 GDC-0941 ITT(치료 의도) 환자. 위험률은 비계층화 콕스 모델을 기준으로 평가하며; p-값은 비계층화 로그-순위 검정을 기준으로 평가한다. 검사한 환자 부분군의 거의 전부에서 평가된 PR+(프로게스테론-수용체 양성) 환자 집단의 모두에서 이점이 유지되어, PR+ 환자 집단이 GDC-0941 및 풀베스트란트를 사용한 치료 요법으로부터 실질적인 이익을 유도할 수 있음을 시사한다.
[표 4]
다양한 부분군 전체에 걸친 무진행 생존율 분석
Figure pct00013
[표 5]
다양한 부분군 전체에 걸친 무진행 생존율 분석
Figure pct00014
[표 6]
Figure pct00015
치료
컷오프 날짜에, 총 37개 진행성 질환 반응이 PIK3CA-돌연변이 종양을 갖는 환자 및 연구의 파트 I에서 진행된 총 84명의 환자에서 일어났다. 이때, 추적조사의 평균 기간은 조합물 군의 환자의 경우 5.7개월이었고, 풀베스트란트-단독 군에서는 연구 치료를 계속 받았다. GDC-0941에 노출된 평균 기간은, 위약을 투여받은 환자에서 14.3주의 노출에 비해 11.7주였다. 풀베스트란트에 대한 노출의 평균 기간은 조합물 및 풀베스트란트-단독 군에서 16.0 및 16.1주였다. 질환의 진행이 병용-치료군(44%) 및 풀베스트란트-단독군(52%)에서 중단의 가장 흔한 이유였다. 총 28명(31%) 및 10명(13%)의 환자가 병용-치료군 및 풀베스트란트-단독군 각각에서 질환 진행과 무관한 반응의 경우 경구용 약제(GDC-0941 또는 위약)를 중단하였다. 약동학적 분석은 풀베스트란트 노출이 1차 환자 부분군의 전체에 걸쳐 유사하며 관찰된 GDC-0941 노출은 제 1상 데이터(데이터 나타내지 않음)를 이용하여 개발된 GDC-0941 popPK 모델에 의해 잘 예측될 수 있음을 입증하였다.
효능
치료 의도 집단(N = 168; 84 PFS 반응)에서, 현장 연구자들에 의해 평가된 방사선사진 연구에 근거하여, 중간 무진행 생존율(PFS)은 GDC-0941 + 풀베스트란트에 대한 6.3개월 대 위약 + 풀베스트란트에 대한 3.8개월이었다(위험률, 0.77; 95% 신뢰 구간[CI], 0.50 내지 1.19; P = 0.24)(도 3a 참조). 검출가능한 PIK3CA-돌연변이 종양을 갖는 환자(n = 70; 34 PFS 반응)의 경우, 중간 PFS는 GDC-0941 + 풀베스트란트에 대한 6.2개월 대 위약 + 풀베스트란트에 대한 5.1개월이었으며(진행 또는 사망에 대한 위험률, 0.92; 95% CI, 0.48 내지 1.76; P = 0.81), 나선형- 및 키나제-도메인 돌연변이를 갖는 환자에 대한 PFS HR의 95% CI는 대체로 중복되었다(도 3b 참조). 검출가능한 PIK3CA-돌연변이체 종양을 갖지 않는 환자(n = 70; 34 PFS 반응)의 경우, 중간 PFS는 GDC-0941 + 풀베스트란트에 대한 5.8개월 대 위약 + 풀베스트란트에 대한 3.6개월이었다(진행 또는 사망에 대한 위험률, 0.64; 95% CI, 0.35 내지 1.17; P = 0.14)(도 3c 참조).
탐색적 부분군 분석(표 6)은, 풀베스트란트만을 투여받은 환자에 대비하여, 양호한 수행 상태(0 대 1), 뼈-단독 질환을 갖는 PFS 환자 및 병용 치료를 받은 프로게스테론 수용체-양성(PR) 종양을 갖는 환자에서 개선의 경향을 시사하였다. PR-양성 부분군(n = 116, ITT의 70% 나타냄; 57 PFS 반응)에서, 중간 PFS는 GDC-0941 + 풀베스트란트에 대한 7.2개월 대 위약 + 풀베스트란트에 대한 3.7개월이었다(진행 또는 사망에 대한 위험률, 0.46; 95% CI, 0.27 내지 0.78; P = 0.0042; 상호작용에 대한 시험, P = 0.035; 도 3a). PR 발현이 내강 A 아형과 상관되는 것(Prat, 2013)을 고려할 때, 환자 샘플은 정량적 역전사효소 PCR(qRT-PCR)에 의해 50-유전자 예측인자(PAM50)를 사용하여 고유 아형으로 분류하였다. 예상되듯이, 상기 분석법에 의해 평가된 151개 환자 샘플들 중에서, 대부분은 내강 A 또는 내강 B형으로 분류되었으며, 이때 PR-양성 부분군에서는 내강 A 종양이 증대되었다(도 4). 내강 A-양성 부분군(n = 98, ITT의 65% 나타냄; 42 PFS 반응)에서, 중간 PFS는 위약 + 풀베스트란트에 대한 5.26개월에 비해 GDC-0941 + 풀베스트란트의 경우에는 도달하지 않았다(진행 또는 사망에 대한 위험률, 0.60; 95% CI, 0.32 내지 1.12; P = 0.11; 상호작용에 대한 시험, P = 0.23). 상기 두 부분군(즉, PR-양성 또는 내강 A형 종양을 갖는 환자들)에서 병용 치료에서의 상기 가능한 개선은 종양 PIK3CA-돌연변이 상태와 무관하였다. 종양이 PR-양성 및 내강 A 아형 둘 다였던 환자(n = 73, ITT의 43%를 나타냄; 34 PFS 반응)의 또 다른 탐색적 분석에서, 병용 치료시 중간 PFS는 위약 + 풀베스트란트에 대한 5.7개월에 비해 도달하지 않았다(진행 또는 사망에 대한 위험률, 0.31; 95% CI, 0.14, 1.67). 표 7은 ITT, PR 및 내강 A/B 부분군에서의 PFS 분석의 요약을 나타낸 것이다.
[표 7]
ITT, PR 및 내강 A/B 부분군에서의 PFS 분석의 요약
Figure pct00016
PR-양성 및 내강 A 부분군의 다변량 분석은 치료 효과가 가능한 기준선 불균형에 대해 조정한 후에 유지됨을 시사하였다(표 8).
[표 8]
PR-양성 및 내강 A 부분군의 다변량 분석
Figure pct00017
국소 평가에 근거하여, 반응률은 병용-치료 및 풀베스트란트-단독군에서 각각 7% 및 5%이었다. 풀베스트란트-단독으로 투여받은 환자보다 병용-치료 부문에서 치료된 PIK3CA-돌연변이 종양하에 반응을 경험한, 수치상 더 큰 수의 환자가 존재하였다(13% 대 3%). 검출가능한 PIK3CA-돌연변이 종양을 갖지 않는 환자에 대한 반응률은 병용-치료 및 풀베스트란트-단독 집단에서 각각 2% 및 5%이었다.
도 6은 내강 부분군별 무진행 생존율의 카플란-마이어 플롯을 나타낸 것이다. GDC-0941 + 풀베스트란트 또는 위약으로 치료된 내강 B형 환자를 GDC-0941 + 풀베스트란트 또는 위약으로 치료된 내강 A형 환자와 비교하였다. 내강 A 아형 환자 집단은 GDC-0941 및 풀베스트란트의 조합물에 의해 유리한 예후 및 예측으로 보인다. 표 9는 도 6의 플롯의 점수기록을 나타낸 것이다.
[표 9]
Figure pct00018
도 7은 내강 부분군별 PR+ 환자의 무진행 생존율의 카플란-마이어 플롯을 나타낸 것이다.
도 8은 PR 부분군별 내강 A형 환자의 무진행 생존율의 카플란-마이어 플롯을 나타낸 것이다.
결론
- GDC-0941 + 풀베스트란트는 PIK3CA 돌연변이 상태와 무관하게 선행 AI 치료에 실패했던 ER+ MBC 환자들에서 활성이다. GDC-0941 + 풀베스트란트는 상기 환자군의 중간 PFS를 10.5주(위약- 및 GDC-0941-치료군에서 각각 3.8개월로부터 6.2개월까지)만큼 개선시켰다.
- 풀베스트란트와 함께 GDC-0941의 340 mg 용량은 허용되는 내약성(tolerability) 프로필을 가졌다. 비-PD 반응에 대한 중단률(31%)은 다른 경로 억제제(볼레로-2 및 탐라드(TAMRAD), 24%)에서 관찰된 것과 유사하였다. 340 mg 용량에서의 독성은 진행까지 치료를 받는 환자의 능력에 영향을 미쳤다(환자의 66%가 이상 반응에 대한 용량 변경을 경험하였다).
- 탐색적 분석은 PR+ 부분군이 내분비 치료와 함께 GDC-0941로부터 실질적으로 이익을 얻음을 시사한다. 부분군 분석은 상기 이점이 에스트로겐 및 프로게스테론 수용체 둘 다에 대해 양성인 환자에서 특히 현저하여 중간 PFS의 거의 두배 및 15주에 걸친 전체적인 개선(위약 및 피크틸리시브-치료군 각각에서 3.7개월로부터 7.2개월까지)을 야기하였음을 시사한다. ITT 분석은, 특히 위약이 유리했던 PR-부분군에서, 불량한 예후 특징을 가진 환자들의 불균형에 의해 혼동되었다. PR+는 GDC-0941을 사용한 치료로부터 더 큰 이점을 유도하는 초기 내분비 민감성을 특징으로 하는 집단을 확인할 수 있다.
약학 조성물 및 제형
본 발명의 약학 조성물 또는 제형은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 활택제, 희석제 또는 부형제를 사용하여 제형화된, GDC-0941 및 치료제의 조합물을 포함한다.
본 발명의 GDC-0941 및 치료제는 비용매화 형태뿐 아니라, 약학적으로 허용되는 용매, 예를 들면, 물, 에탄올 등으로 용매화된 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 용매화 및 비용매화 형태 둘 다를 포함하는 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 상이한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 모든 상기 형태들은 본 발명의 범위안에 포함된다. 용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환가능한 상이한 에너지를 갖는 구조 이성질체를 말한다. 예를 들면, 양성자 호변이성질체(양성자성 호변이성질체로도 알려짐)는 양성자의 이동을 통한 상호전환, 예를 들면, 케토-엔올 및 이민-엔아민 이성질체화를 포함한다. 원자가 호변이성질체는 결합 전자들중 일부의 재편성에 의한 상호전환을 포함한다.
약학 조성물은 벌크 조성물, 및 임의의 약학적으로 불활성인 부형제, 희석제, 담체 또는 활택제와 함께, GDC-0941 및 본원에 기술된 추가의 약제들의 목록에서 선택된 치료제를 포함하는 1개보다 많은(예, 2개) 약학적 활성 약제로 이루어진 개별적 투여 단위 둘 다를 포함한다. 벌크 조성물 및 각각의 개별적 투여 단위는 고정된 양의 상기 약학적 활성 약제를 함유할 수 있다. 벌크 조성물은 아직 개별적 투여 단위로 제조되지 않은 물질이다. 예시적인 투여 단위는 정제, 환제, 캡슐 등과 같은 경구용 투여 단위이다. 유사하게, 약학 조성물을 투여함으로써 환자를 치료하는 방법도 또한 벌크 조성물 및 개별적 투여 단위의 투여를 포함하는 것이다.
약학 조성물은 또한, 하나 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자질량 또는 질량수와 상이한 원자질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된다는 사실을 제외하고 본원에 인용된 바와 동일한 본 발명의 동위원소-표지된 화합물들을 포함한다. 명시된 바와 같은 임의의 특정 원자 또는 원소의 모든 동위원소들이 본 발명의 화합물들의 범위 및 그의 용도 안에서 고려된다. 본 발명의 화합물내에 혼입될 수 있는 대표적인 동위원소들로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오르, 염소 및 요오드의 동위원소, 예를 들면, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I 및 125I가 포함된다. 본 발명의 특정한 동위원소-표지된 화합물(예를 들면, 3H 및 14C로 표지된 것들)이 화합물 및/또는 기질 조직 분포 분석에서 유용하다. 삼중수소화(3H) 및 탄소-14(14C) 동위원소는 그의 제조의 용이성 및 검출성에서 유용하다. 또한, 중수소(2H)와 같은 중질 동위원소로 치환시키면 보다 큰 대사 안정성(예를 들면, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 필요 투여량)으로부터 비롯되는 특정한 치료 이점을 제공할 수 있으므로, 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 15O, 13N, 11C 및 18F와 같은 양전자 방출 동위원소는 기질 수용체 사용을 검사하기 위한 양전자 방출 단층촬영(PET) 연구에 유용하다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물들은 일반적으로, 비-동위원소 표지된 시약을 동위원소 표지된 시약으로 치환시킴으로써 본원 하기 실시예에 개시된 바와 유사한 절차에 따라 제조할 수 있다.
GDC-0941 및 치료제는 인간을 포함한 포유동물에서 과증식성 질환의 치료적 처치(예방적 처치 포함)를 위한 치료 조합물에 사용하기 위해 표준 제약 관행에 따라 제형화된다. 본 발명은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 활택제, 희석제, 첨가제 또는 부형제와 함께 GDC-0941을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
적절한 담체, 희석제, 첨가제 및 부형제는 당해 분야에 숙련된 자에게 공지되어 있으며, 탄수화물, 왁스, 수용성 및/또는 수팽윤성 중합체, 친수성 또는 소수성 물질, 젤라틴, 오일, 용매, 물 등과 같은 물질을 포함한다. 사용되는 특정 담체, 희석제 또는 부형제는 본 발명의 화합물이 적용되는 수단 및 목적에 따라 달라질 것이다. 용매는 일반적으로 당해 분야에 숙련된 자에 의해 포유동물에게 투여하기에 안전한 것으로 인지된 용매(GRAS)를 기준으로 선택된다. 일반적으로, 안전한 용매는 물과 같은 무독성 수성 용매, 및 물에 용해되거나 혼화성인 다른 무독성 용매이다. 적절한 수성 용매로는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜(예, PEG 400, PEG 300), 다이메틸설폭사이드(DMSO), 발색단(예, 크레모포어 엘(CREMOPHOR EL: 등록상표), 바스프(BASF)) 및 그의 혼합물이 포함된다. 제형은 또한 하나 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁제, 방부제, 산화방지제, 불투명화제, 활택제, 가공 보조제, 착색제, 감미제, 방향제, 향미제, 및 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 그의 약학 조성물)의 훌륭한 외형을 제공하기 위한 다른 공지된 첨가제, 또는 약학 제품(즉, 약제)의 제조에 있어서 보조제를 포함할 수 있다.
제형은 통상적인 해리 및 조합 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 벌크 약물 물질(즉, 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물의 안정화된 형태(예를 들면, 사이클로덱스트린 유도체 또는 다른 공지된 복합화제와의 복합체))를 전술한 하나 이상의 부형제의 존재하에서 적절한 용매에 용해시킨다. 본 발명의 화합물은, 전형적으로 약물의 용이하게 제어가능한 투여량을 제공하고 환자가 규정된 요법에 순응하게 하는 약학 투여형으로 제형화된다.
적용하기 위한 약학 조성물(또는 제형)은 약물을 투여하기 위해 사용되는 방법에 따라서 다양한 방식으로 포장될 수 있다. 일반적으로, 분배 제품은 적절한 형태로 그안에 위치한 약학 제형을 갖는 용기를 포함한다. 적절한 용기는 당해 분야에 숙련된 자에게 공지되어 있으며 병(플라스틱 및 유리), 사쉐(sachet), 앰플, 비닐주머니, 금속 주사기 등과 같은 물질을 포함한다. 용기는 또한 패키지 내용물에 무분별한 접근을 방지하기 위한 임의조작-방지 조립체를 포함할 수 있다. 또한, 상기 용기는 그 위에 부착된, 용기의 내용물을 설명하는 표지를 갖는다. 상기 표지는 또한 적절한 주의사항을 포함할 수 있다.
본 발명 화합물의 약학 제형은 다양한 투여 경로 및 유형에 대해 제조될 수 있다. 예를 들면, 바람직한 순도를 갖는 GDC-0941은 선택적으로, 동결건조 제형, 분쇄 분말 또는 수용액의 형태로, 약학적으로 허용되는 희석제, 담체, 부형제 또는 안정화제[Remington's Pharmaceutical Sciences (1995) 18th edition, Mack Publ. Co., Easton, PA]와 혼합될 수 있다. 제형화는, 주위 온도에서 적절한 pH에서 및 바람직한 순도에서, 생리적으로 허용되는 담체, 즉, 사용된 투여량 및 농도에서 수용자에게 무독성인 담체와 혼합함으로써 수행될 수 있다. 제형의 pH는 주로 화합물의 특정 용도 및 농도에 따라 달라지지만, 약 3 내지 약 8의 범위일 수 있다.
약학 제형은 바람직하게는 멸균성이다. 특히, 생체내 투여에 사용될 제형은 멸균성이어야 한다. 상기 멸균은 멸균 여과막을 통한 여과에 의해 용이하게 달성된다.
약학 제형은 통상적으로 고체 조성물, 동결건조 제형 또는 수용액으로서 저장될 수 있다.
본 발명의 약학 제형은 좋은 의료 행위와 일치하는 방식, 즉, 양, 농도, 스케줄, 과정, 비히클 및 투여 경로로 투약되고 투여될 것이다. 이와 관련하여 고려될 요인들로는 치료되는 특정 질환, 치료되는 특정 포유동물, 개개 환자의 임상 증상, 질환의 원인, 약제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 일정, 및 의사에게 공지된 다른 요인들이 포함된다. 투여될 화합물의 "치료 효과량"은 상기 고려사항들에 의해 제어될 것이며, 응고 인자 매개 질환을 예방하거나, 개선하거나 치료하는데 필수적인 최소량이다. 상기량은 바람직하게는 숙주에게 독성이거나 숙주가 출혈에 훨씬 더 민감하게 만드는 양보다 작다.
용량 당 경구 또는 비경구 투여된 GDC-0941의 초기 약학적 효과량은 약 0.01 내지 1000 mg/kg, 즉 하루에 약 0.1 내지 20 mg/환자 체중 kg의 범위일 것이며, 이때 사용되는 화합물의 전형적인 초기 범위는 0.3 내지 15 mg/kg/일이다. 투여될 GDC-0941의 용량 및 치료제의 용량은 각각 단위 투여형 당 약 1 내지 약 1000 mg, 또는 단위 투여형 당 약 10 내지 약 100 mg의 범위일 수 있다. GDC-0941 화합물 및 치료제의 용량은 약 1:50 내지 약 50:1의 중량비, 또는 약 1:10 내지 약 10:1의 중량비로 투여될 수 있다.
허용되는 희석제, 담체, 부형제 및 안정화제는 사용되는 투여량 및 농도에서 수용자에게 무독성이며, 완충제, 예를 들면, 포스페이트, 시트레이트 및 기타 유기산; 아스콜브산 및 메티오닌을 포함한 산화방지제; 방부제(예를 들면, 옥타데실다이메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드; 벤즈에토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알콜; 알킬 파라벤, 예를 들어, 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 사이클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저분자량(약 10개 잔기 미만) 폴리펩티드; 단백질, 예를 들면, 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린; 친수성 중합체, 예를 들면, 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예를 들면, 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 라이신; 모노사카라이드, 다이사카라이드, 및 글루코스, 만노스 또는 덱스트린을 포함한 기타 탄수화물; 킬레이트화제, 예를 들면, EDTA; 당, 예를 들면, 슈크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 솔비톨; 염-생성 상대-이온, 예를 들면, 나트륨; 금속 착체(예를 들면, Zn-단백질 착체); 및/또는 비-이온성 계면활성제, 예를 들면, 트윈(TWEEN: 상표), 크레모포어 엘(등록상표), 플루로닉스(PLURONICS: 상표) 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함한다. 활성 약학 성분들은 또한, 예를 들면, 코아세르베이션(coacervation) 기술에 의해 또는 계면 중합에 의해 제조된 미세캡슐에, 예를 들면, 하이드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-미세캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 미세캡슐 각각에, 콜로이드성 약물 전달 시스템(예를 들면, 리포솜, 알부민 미세구, 미세유화액, 나노-입자 및 나노캡슐)에, 또는 마크로유화액에 봉입될 수 있다. 상기 기술은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences 18th edition, (1995) Mack Publ. Co., Easton, PA]에 개시되어 있다.
GDC-0941 및 치료 화합물의 서방성 제제가 제조될 수 있다. 서방성 제제의 적절한 예로는 GDC-0941을 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스가 포함되며, 상기 매트릭스는 성형 제품, 예를 들면, 필름 또는 미세캡슐의 형태이다. 서방성 매트릭스의 예로는 폴리에스터, 하이드로겔(예를 들면, 폴리(2-하이드록시에틸-메타크릴레이트), 또는 폴리(비닐 알콜), 폴리락티드(US 3773919), L-글루탐산과 감마-에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 비-분해성 에틸렌-비닐 아세테이트, 분해성 락트산-글리콜산 공중합체, 예를 들면, 루프론 데폿(LUPRON DEPOT: 상표)(락트산-글리콜산 공중합체 및 류프롤리드 아세테이트로 이루어진 주사가능한 미세구) 및 폴리-D-(-) 3-하이드록시부티르산이 포함된다.
약학 제형은 본원에 상술한 투여 경로에 적합한 제형을 포함한다. 제형은 편리하게 단위 투여형으로 제공될 수 있으며, 제약 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 기술 및 제형은 일반적으로 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences 18th Ed. (1995) Mack Publishing Co., Easton, PA]에 나와 있다. 상기 방법은 활성 성분을 하나 이상의 부속 성분들을 구성하는 담체와 혼합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하고 균질하게 혼합시킨 다음, 필요한 경우, 생성물을 성형시킴으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 GDC-0941 및/또는 치료제의 제형은, 각각 미리결정된 양의 GDC-0941 및/또는 치료제를 함유하는 환제, 경질 또는 연질, 예를 들면, 젤라틴 캡슐, 카세제(cachet), 트로키제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 유화액, 시럽 또는 엘릭시르제와 같은 개별 단위들로서 제조될 수 있다. GDC-0941의 양 및 치료제의 양은 환제, 캡슐, 용액 또는 현탁액으로 복합 제형으로서 제형화될 수 있다. 또는, GDC-0941 및 치료제는 교대로 투여하기 위한 환제, 캡슐, 용액 또는 현탁액으로 별도로 제형화될 수 있다.
제형은 약학 조성물 제조 분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 상기 조성물들은 맛이 좋은 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 방부제를 포함한 하나 이상의 약제를 함유할 수 있다. 압축 정제는, 적절한 기계에서 활성 성분을, 선택적으로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 방부제, 표면활성제 또는 분산제와 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유-유동 형태로 압축함으로써 제조될 수 있다. 주형(molded) 정제는 적절한 기계에서 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말화 활성 성분들의 혼합물을 주형함으로써 제조될 수 있다. 정제는 선택적으로 코팅되거나 분할선을 새길 수 있으며, 선택적으로, 그로부터 활성 성분의 지연 방출 또는 제어된 방출을 제공하도록 제형화된다.
본 발명의 약학 제형의 정제 부형제는 다음을 포함할 수 있다: 정제를 구성하는 분말화 약물의 가용적(bulk volume)을 증가시키기 위한 충전제(또는 희석제); 정제가 섭취시 작은 단편들, 이상적으로는 개개 약물 입자들로 부서지고 약물의 신속한 용해 및 흡수를 촉진하도록 하기 위한 붕해제; 필요한 기계적 강도를 갖는 과립 및 정제가 생성되고 압축된 후 정제를 결합시켜 포장, 운반 및 통상적인 취급시에 그 성분 분말들로 붕괴되는 것을 방지하도록 하기 위한 결합제; 제조시 정제를 구성하는 분말의 유동성을 개선하기 위한 활택제; 정제 분말이 제조시 정제를 압축하기 위해 사용되는 장비에 부착되지 않도록 하기 위한 윤활제. 이들은 압축기를 통한 분말 조합물의 흐름을 개선하고, 완성된 정제가 장비로부터 방출될 때 마찰 및 파괴를 최소화한다; 활택제와 유사한 기능을 가져 정제를 구성하는 분말과 제조시 정제의 형태를 찍어내기 위해 사용되는 기계 사이의 부착을 감소시키는 부착방지제; 정제에 보다 상쾌한 맛을 제공하거나 불쾌한 맛을 은폐하기 위해 정제에 혼입되는 향료; 및 식별 및 환자의 준수를 돕기 위한 착색제.
정제 제조에 적합한 무독성의 약학적으로 허용되는 부형제와의 조합물로 활성 성분을 함유하는 정제가 허용된다. 상기 부형제들은, 예를 들면, 불활성 희석제, 예를 들어, 탄산 칼슘 또는 나트륨, 락토스, 인산 칼슘 또는 나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어, 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어, 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 코팅되지 않거나, 또는 위장관에서의 붕해 및 흡착을 지연시킴으로써 보다 긴 시간에 걸쳐 지속된 작용을 제공하기 위해 미세캡슐화를 포함한 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들면, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 다이스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 단독으로 또는 왁스와 함께 사용될 수 있다.
눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들면, 구강 및 피부의 치료시, 제형은 바람직하게는 활성 성분(들)을, 예를 들면, 0.075 내지 20%(w/w)의 양으로 함유하는 국소 연고 또는 크림으로서 적용된다. 연고로 제형화시, 활성 성분들은 파라핀계 또는 수-혼화성 연고 베이스와 함께 사용될 수 있다. 또는, 활성 성분들은 수중유적형 크림 베이스를 사용하여 크림으로 제형화될 수 있다.
크림 베이스의 수성상은 다가 알콜, 즉, 2개 이상의 하이드록실기를 갖는 알콜, 예를 들면, 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-다이올, 만니톨, 솔비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG 400 포함) 및 그의 혼합물을 포함할 수 있다. 국소용 제형은 바람직하게는 피부 또는 다른 발병 부위를 통한 활성 성분의 흡수 또는 침투를 증대시키는 화합물을 포함할 수 있다. 상기 피부 침투 촉진제의 예로는 다이메틸 설폭사이드 및 관련 유사체가 포함된다.
본 발명의 유화액의 유성상은, 하나 이상의 유화제와 지방 또는 오일과의, 또는 지방 및 오일 둘 다와의 혼합물을 포함하여, 공지된 방식으로 공지된 성분들로부터 구성될 수 있다. 바람직하게, 친수성 유화제는 안정화제로 작용하는 친유성 유화제와 함께 포함된다. 함께, 유화제(들)은 안정화제(들)의 존재 또는 부재하에 유화 왁스를 구성하며, 상기 왁스는 오일 및 지방과 함께 크림 제형의 유성 분산상을 구성하는 유화 연고 베이스를 구성한다. 본 발명의 제형에 사용하기에 적합한 유화제 및 유화액 안정화제로는 트윈(등록상표) 60, 스판(Span: 등록상표) 80, 세토스테아릴 알콜, 벤질 알콜, 미리스틸 알콜, 글리세릴 모노-스테아레이트 및 나트륨 라우릴 설페이트가 포함된다.
본 발명의 약학 제형의 수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와의 혼합물로 활성 물질을 함유한다. 상기 부형제로는 현탁제, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 크로스카멜로스, 포비돈, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트검 및 아카시아검, 및 분산제 또는 습윤제, 예를 들면, 천연 포스파티드(예, 레시틴), 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물(예, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물(예, 헵타데카에틸렌옥시세타놀), 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스터의 축합 생성물(예, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올리에이트)이 포함된다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 방부제, 예를 들면, 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제 및 하나 이상의 감미제, 예를 들어, 슈크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
약학 조성물은 멸균 주사용 제제, 예를 들면, 멸균 주사용 수성 또는 유질 현탁액의 형태일 수 있다. 상기 현탁액은 적절한 분산제 또는 습윤제 및 상기 언급한 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 무독성의 경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 용액 또는 현탁액, 예를 들면, 1,3-부탄다이올 중의 용액 또는 동결건조 분말로부터 제조된 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에, 물, 링거액(Ringer's solution) 및 등장성 염화나트륨 용액이 포함된다. 또한, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용될 수 있다. 이를 위해, 합성 모노- 또는 다이글리세리드를 포함하여 임의의 무자극성 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산도 마찬가지로 주사제의 제조에 사용될 수 있다.
단일 투여형을 제조하기 위해 담체 물질과 혼합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 예를 들면, 인간에게 경구 투여하기 위한 지연-방출형 제형은, 전체 조성물의 약 5%로부터 약 95%까지(중량:중량) 달라질 수 있는 적절하고 편리한 양의 담체 물질과 배합된 활성 물질 약 1 내지 1000 mg을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 투여에 용이하게 측정가능한 양을 제공하도록 제조될 수 있다. 예를 들면, 정맥내 주입을 위한 수용액은 약 30 mL/시간의 속도로 적절한 부피의 주입이 일어날 수 있도록 하기 위해 용액 mL 당 약 3 내지 500 ㎍의 활성 성분을 함유할 수 있다.
비경구 투여에 적절한 제형으로는 산화방지제, 완충제, 세균발육억제제, 및 제형이 의도한 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 주사액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액이 포함된다.
눈에 국소 투여하기에 적합한 제형으로는 또한 활성 성분이 적절한 담체, 특히 활성 성분용 수성 용매에 용해되거나 현탁된 점안제가 포함된다. 활성 성분은 바람직하게는 상기 제형중에 약 0.5 내지 20%(w/w), 예를 들면, 약 0.5 내지 10%(w/w), 예를 들면, 약 1.5%(w/w)의 농도로 존재한다.
입에 국소 투여하기에 적합한 제형으로는 착향된 베이스, 통상적으로 슈크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트에 활성 성분을 포함하는 로젠지; 젤라틴 및 글리세린, 또는 슈크로스 및 아카시아와 같은 불활성 베이스에 활성 성분을 포함하는 향정(pastille); 및 적절한 액체 담체에 활성 성분을 포함하는 구강청결제가 포함된다.
직장 투여용 제형은, 예를 들면, 코코아버터 또는 살리실레이트를 포함하는 적절한 베이스를 사용한 좌약으로 제공될 수 있다.
폐내 또는 비강 투여에 적합한 제형은, 예를 들면, 0.1 내지 500 ㎛ 범위의 입자 크기(0.5, 1, 30 ㎛, 35 ㎛ 등과 같은 증분 ㎛하에 0.1 내지 500 ㎛ 범위의 입자 크기 포함)를 가지며, 상기 제형은 비강을 통한 신속한 흡입에 의해 또는 폐포낭에 도달하기 위해 구강을 통한 흡입에 의해 투여된다. 적절한 제형으로는 활성 성분의 수성 또는 유성 용액이 포함된다. 에어로졸 또는 건조 분말 투여에 적합한 제형은 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있으며, 하기에서 기술하는 바와 같은 질환의 치료 또는 예방에 지금까지 사용된 화합물과 같은 다른 치료제와 함께 전달될 수 있다.
질 투여에 적합한 제형은 활성 성분 이외에 당해 분야에서 적절한 것으로 알려진 바와 같은 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 포말 또는 스프레이 제형으로 제공될 수 있다.
제형들은 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들면, 밀봉 앰플 및 바이알에 포장될 수 있으며, 사용 직전에 주입을 위해 멸균 액체 담체, 예를 들면, 물의 첨가만을 필요로 하는 냉동-건조(동결건조) 조건에서 저장될 수 있다. 즉석 주사액 및 현탁액은 전술한 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조된다. 바람직한 단위 투여 제형은, 활성 성분의, 본원에서 상기 인용된 바와 같은 일일 용량 또는 단위 일일 분할-용량, 또는 그의 적절한 분획을 함유하는 것들이다.
본 발명은 또한 수의과용 담체와 함께 상기 정의된 바와 같은 1개 이상의 활성 성분을 포함하는 수의과용 조성물을 제공한다. 수의과용 담체는 조성물을 투여할 목적에 유용한 물질이며, 달리 불활성이거나 수의과 분야에서 허용되고 활성 성분과 상용성인 고체, 액체 또는 기체상 물질일 수 있다. 상기 수의과용 조성물은 비경구적으로, 경구로 또는 임의의 다른 바람직한 경로에 의해 투여될 수 있다.
병용 치료
GDC-0941은 프로게스테론-수용체 양성(PR+) 및/또는 내강 A형 유방암의 치료를 위해 내분비 치료제와 함께 사용될 수 있다. 특정 태양에서, GDC-0941은 조합물의 동시 투여를 위해 단일 정제, 환제, 캡슐 또는 용액으로서 단일 제형으로 내분비 치료제와 혼합된다. 다른 태양에서, GDC-0941 및 내분비 치료제는 투여 요법 또는 치료 과정에 따라서 GDC-0941 및 내분비 치료제의 순차적 투여를 위해 별개의 정제, 환제, 캡슐 또는 용액으로서 별개의 제형으로 투여된다. GDC-0941과 내분비 치료제의 조합물은 상승작용 성질을 가질 수 있다. 약학적 조합 제형 또는 투여 요법의 내분비 치료제는 바람직하게는 GDC-0941에 상호보완적인 활성을 가지며, 따라서 이들은 서로 불리하게 영향을 미치지 않는다. 치료 조합물의 상기 화합물들은 의도한 목적에 효과적인 양으로 투여될 수 있다. 한 태양에서, 본 발명의 약학 제형은 GDC-0941 및 본원에 기술된 바와 같은 내분비 치료제를 포함한다. 또 다른 태양에서, 치료 조합물은, 치료 효과량의 GDC-0941이 하루에 2회로부터 3주마다 1회(q3wk)까지의 범위로 투여되고 치료 효과량의 내분비 치료제가 별도로, 교대로, 하루에 2회로부터 3주마다 1회까지의 범위로 투여되는 투여 요법에 의해 투여된다.
본 발명의 치료 조합물은 유방암 치료에 별개, 동시 또는 순차적 사용을 위한, GDC-0941, 및 풀베스트란트 및 레트로졸로부터 선택된 내분비 치료제를 포함한다.
병용 치료는 동시 또는 순차적 요법으로서 투여될 수 있다. 순차적으로 투여시, 조합물은 2회 이상의 투여에 의해 투여될 수 있다. 조합 투여는, 별개의 제형들 또는 단일 약학 제형을 사용한 공투여, 및 바람직하게는 두개(또는 모든) 활성 성분이 동시에 그의 생물 활성을 발휘하는 동안 일정 시간이 존재하는, 어떤 순서로든 연속적인 투여를 포함한다.
임의의 상기 공투여되는 약제들에 적절한 투여량은 현재 사용되는 투여량이며, 새로 확인된 약제 및 다른 치료약제 또는 치료제의 복합 작용(상승작용), 예를 들면, 치료 지수를 증가시키거나 독성 또는 다른 부작용 또는 결과를 완화시키는 것으로 인해 저하될 수 있다.
항암 치료의 특정 태양에서, 치료 조합물은 보조 치료법으로서 수술적 치료 및 방사선치료와 병용될 수 있다. 본 발명에 따른 병용 치료는 GDC-0941의 투여 및 하나 이상의 다른 암 치료 방법 또는 형식을 포함한다. GDC-0941 및 치료제(들)의 양 및 상대적 투여 타이밍은 목적하는 복합 치료 효과를 달성하도록 선택될 것이다.
약학 조성물의 투여
본 발명의 치료 조합물은 치료될 증상에 적절한 임의의 경로에 의해 투여될 수 있다. 적절한 경로로는 경구, 비경구(피하, 근육내, 정맥내, 관절내, 흡입, 피내, 척추강내, 경막외 및 주입 기술 포함), 경피, 직장, 비강, 국소(구강 및 설하 포함), 질, 복강내, 폐내 및 비강내가 포함된다. 국소 투여는 또한 경피 패치 또는 이온도입 장치와 같은 경피 투여의 사용을 포함할 수 있다. 약물들의 제형은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., (1995) Mack Publishing Co., Easton, PA]에 논의되어 있다. 약물 제형의 다른 예들은 문헌 [Liberman, H. A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Vol 3, 2nd Ed., New York, NY]에서 찾을 수 있다. 국소 면역억제 치료의 경우, 화합물들은, 관류나 그렇지 않으면 이식편을 이식전에 억제제와 접촉시키는 것을 포함하여 병변내 투여에 의해 투여될 수 있다. 바람직한 경로는, 예를 들면, 수용자의 상태에 따라 달라질 수 있음을 인지할 것이다. 화합물이 경구 투여되는 경우, 상기 화합물은 약학적으로 허용되는 담체, 활택제 또는 부형제와 함께 환제, 캡슐, 정제 등으로 제형화될 수 있다. 화합물이 비경구로 투여되는 경우, 상기 화합물은 약학적으로 허용되는 비경구용 비히클 또는 희석제를 사용하여, 하기에서 상술하는 바와 같이 단위 투여 주사 형태로 제형화될 수 있다.
인간 환자를 치료하기 위한 용량은 약 1 내지 약 1000 mg의 GDC-0941, 예를 들면, 약 5 내지 약 20 mg의 상기 화합물의 범위일 수 있다. 용량은, 특정 화합물의 흡수, 분포, 대사 및 분비를 포함한 약동학적(PK) 및 약력학적(PD) 성질에 따라서, 하루에 1회(QD), 하루에 2회(BID) 또는 더 자주 투여될 수 있다. 또한, 독성 인자들은 투여량 및 투여 용량 요법에 영향을 미칠 수 있다. 경구 투여시, 환제, 캡슐 또는 정제는 하루에 2회, 매일 또는 덜 자주, 예를 들어, 특정 기간동안 매주 또는 2주나 3주에 1번 섭취될 수 있다. 상기 요법은 치료의 여러 주기동안 반복될 수 있다.
치료 방법
본 발명의 방법은 다음을 포함한다:
- 바이오마커의 확인을 기반으로 하는 진단 방법;
- 환자가 GDC-0941에 반응하는지 또는 GDC-0941과 내분비 치료제의 조합물에 반응하는지를 측정하는 방법;
- GDC-0941, 또는 GDC-0941과 내분비 치료제의 조합물의 제거율을 모니터링함으로써 치료 효능을 최적화하는 방법;
- 치료 내성 돌연변이의 발생을 모니터링함으로써 GDC-0941, 또는 GDC-0941과 내분비 치료제의 조합물의 치료 요법을 최적화하는 방법;
- 어떤 환자가 GDC-0941, 또는 GDC-0941과 내분비 치료제의 조합물을 사용한 치료로부터 가장 이익을 얻을 것인지를 확인하고 환자를 GDC-0941, 또는 GDC-0941과 내분비 치료제의 조합물을 사용한 치료에 대한 그의 민감도 및 반응성에 대해 모니터링하는 방법.
본 발명의 방법들은 포유동물(예, 인간)에서 비정상적인 세포 성장을 억제하고 암과 같은 과증식성 질환을 치료하는데 유용하다. 예를 들면, 상기 방법들은 포유동물(예, 인간)에서 다발성 골수종, 림프종, 백혈병, 전립선암, 유방암, 간세포암, 췌장암 및/또는 대장암을 진단하고, 모니터링하고 치료하는데 유용하다.
(1) GDC-0941 및 (2) 내분비 치료제의 치료 조합물은 PI3 키나제 경로의 활성화를 특징으로 하는 것을 포함하여(이로 한정되지는 않는다) 질환, 질병 및/또는 장애를 치료하는데 유용하다. 따라서, 본 발명의 또 다른 양태는 PI3을 포함한 지질 키나제를 억제함으로써 치료될 수 있는 질환 또는 질병을 치료하는 방법을 포함한다. 한 태양에서, 고형 종양 또는 혈액 종양의 치료 방법은 치료 조합물을 조합 제형으로서 또는 교번하여 포유동물에게 투여하는 것을 포함하며, 이때 상기 치료 조합물은 치료 효과량의 GDC-0941, 및 치료 효과량의, 풀베스트란트 및 레트로졸로부터 선택된 하나 이상의 내분비 치료제를 포함한다. (1) GDC-0941 및 (2) 내분비 치료제의 치료 조합물은 전암상태 및 비-신생물 또는 비-악성 과증식성 질환과 함께 혈액 종양, 종양, 암 및 신생물 조직을 포함한 과증식성 질환 또는 질병의 치료에 사용될 수 있다. 한 태양에서, 인간 환자는 치료 조합물 및 약학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클로 치료되며, 이때 상기 치료 조합물의 GDC-0941 또는 그의 대사물은 PI3 키나제 활성을 검출가능하게 억제하는 양으로 존재한다.
혈액 종양으로는 비-호지킨성 림프종, 미만성 거대 혈액 림프종, 여포성 림프종, 외투세포 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 다발성 골수종, AML 및 MCL이 포함된다.
본 발명의 또 다른 양태는 본원에 기술된 질환 또는 질병을 앓고 있는 포유동물, 예를 들면, 인간에서 상기 질환 또는 질병의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물 또는 치료 조합물을 제공한다. 본원에 기술된 질환을 앓고 있는 포유동물, 예를 들면, 인간과 같은 온혈 동물에서 본원에 기술된 질환 및 질병의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 약학 조성물의 용도도 또한 제공된다.
제품
본 발명의 또 다른 태양에서, 전술한 질환 및 질병의 치료에 유용한 GDC-0941을 함유하는 제품 또는 "키트"가 제공된다. 한 태양에서, 상기 키트는 GDC-0941을 포함하는 용기를 포함한다. 키트는 또한 용기 위에, 또는 용기에 부착된 표지 또는 패키지 삽입물을 포함할 수 있다. 용어 "패키지 삽입물"은 치료 제품의 적응증, 용법, 투여량, 투여법, 금기사항 및/또는 상기 치료 제품의 사용에 관한 주의사항에 대한 정보를 포함하는, 치료 제품의 상업적 패키지에 통상적으로 포함되는 설명서를 말하기 위해 사용된다. 적합한 용기로는, 예를 들면, 병, 바이알, 주사기, 블리스터 팩 등이 포함된다. 용기는 유리 또는 플라스틱과 같은 다양한 물질로부터 제조될 수 있다. 용기는 질병을 치료하는데 효과적인 GDC-0941 또는 그의 제형을 수용할 수 있으며, 멸균 진입구를 가질 수 있다(예를 들면, 용기는 피하 주사 바늘에 의해 관통될 수 있는 스토퍼를 갖는 정맥내 용액 주머니 또는 바이알일 수 있다). 조성물중 적어도 하나의 활성 약제는 GDC-0941이다. 표지 또는 패키지 삽입물은 조성물이 암과 같은 선택된 질병을 치료하기 위해 사용되는 것을 나타낸다. 한 태양에서, 표지 또는 패키지 삽입물은 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물이 비정상적 세포 성장으로부터 야기된 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있음을 나타낸다. 표지 또는 패키지 삽입물은 또한 조성물이 다른 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있음을 나타낸다. 대안적으로 또는 추가로, 제품은 약학적으로 허용되는 완충제, 예를 들면, 주사용 정균수(BWFI), 포스페이트-완충 식염수, 링거액 및 덱스트로스 용액을 포함하는 제 2의 용기를 또한 포함할 수 있다. 상기 제품은 다른 완충제, 희석제, 충전제, 바늘 및 주사기를 포함하여, 상업적 및 사용자의 관점에서 바람직한 다른 물질을 또한 포함할 수 있다.
키트는 또한 GDC-0941의 투여를 위한 지침서, 및 존재하는 경우 제 2의 약학 제형을 포함할 수 있다. 예를 들면, 키트가 GDC-0941을 포함하는 제 1 조성물 및 제 2 약학 제형을 포함하는 경우, 상기 키트는 또한 제 1 및 제 2 약학 조성물을 그를 필요로 하는 환자에게 동시, 순차적 또는 별개 투여하기 위한 지침서를 포함할 수 있다.
또 다른 태양에서, 키트는 GDC-0941의 고체 경구용 형태, 예를 들면, 정제 또는 캡슐의 전달에 적합하다. 상기 키트는 바람직하게는 다수의 단위 투여형을 포함한다. 상기 키트는 그의 의도한 용도에 적합한 투여량을 갖는 카드를 포함할 수 있다. 상기 키트의 한 예는 "블리스터 팩"이다. 블리스터 팩은 포장 산업에서 공지되어 있으며 약학적 단위 투여형을 포장하기 위해 널리 사용된다. 필요한 경우, 숫자, 문자 또는 다른 표식의 형태로, 또는 투여량이 투여될 수 있는 치료 스케줄에 날짜를 표시하는 일정표 삽입물을 갖는 기억 보조장치가 제공될 수 있다.
한 태양에 따라서, 키트는 (a) GDC-0941이 그 안에 함유된 제 1 용기; 및 선택적으로 (b) 항-과증식 활성을 갖는 제 2의 화합물을 포함하는 제 2의 약학 제형이 그 안에 함유된 제 2 용기를 포함할 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 상기 키트는 약학적으로 허용되는 완충제, 예를 들면, 주사용 정균수(BWFI), 포스페이트-완충 식염수, 링거액 및 덱스트로스 용액을 포함하는 제 3의 용기를 또한 포함할 수 있다. 상기 키트는 다른 완충제, 희석제, 충전제, 바늘 및 주사기를 포함하여, 상업적 및 사용자의 관점에서 바람직한 다른 물질을 또한 포함할 수 있다.
키트가 GDC-0941 및 제 2의 치료제, 즉, 치료제를 포함하는 경우, 키트는 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷과 같은 별개의 조성물을 함유하기 위한 용기를 포함할 수 있지만, 상기 별개의 조성물들은 또한 단일의 분할되지 않은 용기에 함유될 수도 있다. 전형적으로, 키트는 별개의 성분들의 투여를 위한 지침서를 포함한다. 상기 키트 형태는, 별개의 성분들이 바람직하게는 상이한 투여형으로(예를 들면, 경구 및 비경구) 투여되거나, 상이한 투여 간격으로 투여되거나, 또는 조합물의 개개 성분들의 적정이 처방 의사에 의해 요구될 때 특히 바람직하다.
실시예
실시예 1: GDC -0941을 사용한 내강 A형 유방암 환자의 치료에 대한 임상 연구
시험 설계: 이전에 아로마타제 억제제를 사용한 치료를 받았고 AI(아로마타제 억제제) 치료를 받는 동안 재발 또는 진행을 경험했던, 진행성 또는 전이성 유방암(MBC)을 갖는 환자에 대해 다기관, 국제, 무작위, 이중맹검, 위약-대조 제 2상 시험을 수행하였다. 환자들은 (1) GDC-0941 340 mg + 풀베스트란트, (2) 위약 + 풀베스트란트, 또는 (3) 위약을 사용한 치료를 받았다. 환자들은, 주기 1의 제 15 일에 시작하여 매일 1회 경구 투여되고 계속 투여된 후속 실험 치료와 함께, 주기 1의 제 1 일(무작위배정 전) 및 15 일(무작위배정 후) 및 주기 2의 제 1 일에 및 그후 28 일마다 풀베스트란트 500 mg을 근육내(IM) 투여받았다.
연구는 단일-약제 풀베스트란트와 비교하여 PFS에 대한 풀베스트란트에 GDC-0941의 부가 효과를 평가하기 위해 설계되었다. 상기 비교는 모든 치료 환자(종양 진단 평가의 결과와 무관)에서 및 진단-양성 환자(분석 방법 부분 참조)의 특정 소집단에서 수행되었다. 유효 종양 평가는 스크리닝시에; 주기 2, 4, 6, 8 및 11의 끝에; 및 그 후에 후속 주기의 제 1일에 연구 치료의 개시 전에 12주마다 수행하였다(도 1 참조).
1차 평가변수는 모든 치료 환자 및 PIK3CA-돌연변이 종양을 갖는 환자에서 현장 연구자에 의해 평가된 방사선사진 연구에 근거한 무진행 생존율(PFS)이었다.
상기 연구에 대한 등록은 PIK3CA 유전자에 활성화 돌연변이를 가지며 ER-양성 MBC를 갖는 환자중 상기 진단 소집단의 예상된 유병률을 기준으로 한 PTEN 발현(및 PIK3CA 야생형)의 손실을 갖는 무작위배정된 환자를 포함한다[Saal et al. (2005) Cancer Res 65:2554-9; Stemke-Hale et al. (2008) Cancer Res 68:6084-91]. 상기 샘플은 전체 집단 및 바이오마커-양성 및 -음성 부분집단(통계적 방법 부분 참조) 둘 다에서 2가지 실험 약제의 유익한 평가를 가능하게 한다. 바이오마커-양성 종양을 갖는 환자의 유병률이 예상된 것보다 낮은 경우, 일단 충분한 수의 야생형 종양 환자들이 무작위배정되면 적격성은 그 종양이 PIK3CA 돌연변이 또는 PTEN 단백질의 손실(통계적 방법 부분 참조)을 함유하는 환자로 더 제한될 수 있다.
등록된 종양 샘플에서 PIK3CA 돌연변이 상태 및 PTEN 발현에 대한 전향적 분석(prospective analysis)이 무작위배정에 앞서 필요하였다. 환자 계층화에 필요한 등록된 종양 샘플의 분자 분석을 완료하기 위해서 치료를 지연시킬 가능성을 최소화하기 위해, 단일 용량의 근육내(IM) 풀베스트란트(500 mg)를, 무작위배정에 앞서, 주기 1 제 1일(풀베스트란트 "준비(run-in)" 기간을 개시할)에 등록에 자격을 얻은 환자에게 제공하였다.
환자들은 풀베스트란트 준비 기간(주기 1 제 1일부터 주기 1 제 14일까지)동안 실험 치료 부문에 1:1:1 비(GDC-0941 340 mg:GDC-0980 30 mg:GDC-0941 340 mg 또는 GDC-0980 30 mg에 상응하는 위약)로 무작위배정되었다. 환자들은 주기 1의 제 15일(무작위배정 후) 및 후속 28-일 주기들의 제 1일에 풀베스트란트 500 mg를, 주기 1의 제 15일에 출발하여 매일 1회 경구 투여된 GDC-0941, GDC-0980 또는 위약과 함께 투여받았다.
3가지 변수를 이용하여 환자를 계층화하였다: PI3K 경로 변화 상태, 선행 AI 치료에 대한 내성(1차 또는 2차 내성), 및 측정가능한 질환(측정불가능한 질환 대비). 1차 내성은 (1) 보조제 환경에서 AI 치료를 완료하는 6개월(즉, 26주) 동안 또는 6개월 이내에 질환 재발, 또는 (2) AI 치료 개시 6개월 이내에 질환 진행 및 전이 환경에서 AI 치료에 대한 무반응으로서 정의된다. 2차 내성은 최소 6개월 동안의 SD, 또는 선행 전이성 AI 치료에 대한 완전 반응(CR) 또는 PR로서 정의된다. 환자들은 사전정의된 계층화 변수를 사용하여 동적 계층적 무작위배정 알고리즘의 사용을 통해 연구 부문에 배정되었다. 환자들은 진행, 허용될 수 없는 독성, 연구로부터의 선택적 철회, 또는 연구 완료 또는 종료까지 연구 치료를 받았다. 위약을 받은 환자들은 그들이 받은 위약에 부합되는 실험 연구 치료를 받기 위해 공개(open-label) 교차 치료에 대한 기회를 가졌다. 프로토콜은 이상 반응에 대해 용량 중단 또는 연구 약물 치료의 감소에 대한 상세한 지침을 제공하였다.
결과 척도: 모든 치료된 환자에서 및 PI3K 경로 이상을 갖는 환자에서 1차 효능 결과 척도는 다음과 같다: 주기 1 제 1일에 1차 용량의 풀베스트란트로부터, 고형 종양에서의 변형된 반응 평가 기준 버전 1.1(modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1, RECIST v1.1)에 따라 연구자에 의해 평가시 질환 진행에 대한 첫번째 관찰, 또는 연구시 임의 원인으로부터의 사망(연구 치료의 마지막 용량후 ≤30일)까지의 시간으로 정의된 PFS(무진행 생존율).
모든 치료 환자에서 및 PI3K 경로 이상을 갖는 환자에서 2차 활성 결과 척도는 다음과 같다:
- 변형된 RECIST v1.1에 따라 연구자에 의해 평가시 미확인 및 확인된 객관적인 종양 반응의 비율
- 적어도 24주동안 완전 반응(CR), 부분 반응 또는 안정한 질환을 경험한 환자들의 퍼센트로 정의되는 바와 같은 임상적 유익률
- 객관적 종양 반응의 첫번째 관찰로부터, 변형된 RECIST v1.1에 따라 연구자에 의해 평가시 질환 진행의 첫번째 관찰, 안정한 질환 또는 그보다 우수한 최종 종양 평가, 또는 연구시 임의 원인으로부터의 사망(연구 치료의 마지막 용량후 ≤30일)까지의 시간으로 정의되는 확인된 객관적 반응 기간
- OS는 치료 개시로부터 임의 원인으로부터의 사망까지의 시간으로 정의된다.
GDC-0941 또는 위약과 혼합시 풀베스트란트의 안전성 및 내약성은 하기의 결과 척도를 이용하여 평가될 것이다:
- NCI CTCAE v4.0에 따라 등급을 정한 AE의 발생률, 성질 및 중증도
- 연구 치료제의 투여 동안 및 이후의 생체 신호, 신체적 소견 및 임상 검사 결과에서의 임상적으로 유의적인 변화. 약동학(PK) 결과 척도는 풀베스트란트의 GDC-0941 단일점 농도의 파라미터들(AUC0-last, Cmax, Cmin)이다.
탐색적 결과 척도들은 다음과 같다:
- 돌연변이 상태, RNA 유전자-발현값, DNA 복제수 및 단백질 발현을 포함한, 종양 DNA 및 RNA에서의 전체게놈 측정치
- 말초혈로부터의 ctDNA에서 CTC 및 PIK3CA 돌연변이 상태의 계수
- 유럽 암 연구 및 치료 기구(European Organization for Research and Treatment of Cancer, EORTC) QLQ-C30, QLQ-BR23(Appendix K), mBPI-sf 및 일일 통증 일기를 사용하여 평가될, HRQL 및 증상 중증도 및 장애의 환자-보고 결과
환자: 상기 연구에 대한 적격성 기준은 상기 시험에서 환자들의 안전성을 증대시키도록 선택되었다. 다수의 제외 기준은 특별히 연구 약물 치료제의 공지된 안전성 프로필, 및 GDC-0941에 대한 비임상 및 임상 데이터에 근거한다. 핵심 포함 기준은 다음과 같다: 연구에 들어갈 때, 국가 또는 지역 치료 지침에 따라 내분비 치료제(즉, 풀베스트란트)를 사용한 치료가 권장되고 세포독성 화학치료제를 사용한 치료는 필요하지 않은, 에스트로겐 수용체-양성, 인간 상피 성장 인자 수용체 2형(HER2)-음성 진행성 또는 전이성 유방암을 갖는 ≥18세 연령의 폐경후 여성. 연구의 파트 I에서, 환자들은 보조제 환경에서 AI를 사용한 치료동안(또는 치료 중단후 6개월 이내에) 질환이 재발되었거나 또는 전이 환경에서 AI를 사용한 치료동안 진행된 것을 경험했어야 한다. AI는 등록전의 가장 최근의 치료이어야 하며, 환자는 재발 또는 질환 진행 전에 적어도 4주동안 AI를 사용한 치료를 받았어야 한다. 연구의 파트 II에서, 환자는 AI를 사용한 치료 동안 또는 후에 질환이 진행된 것을 경험했어야 한다. 요법의 종료가 아니라 독성으로 인해 또는 질환 진행으로 인해 AI를 중단한 환자는 적당하지 않다.
다른 핵심 포함 기준은, 0 또는 1의 ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 수행 상태(Performance Status), 모든 환자들이 그들의 질환의 종양 샘플을 제공하는데 동의하는 것, RECIST v1.1에 의해 측정가능한 질환 또는 주기 1의 제 1일의 28일 이내에 방사선 스캔하의 질환, 충분한 혈액 및 종말기관 기능을 포함하였다.
핵심 제외 기준은 다음을 포함하였다: (1) 진행성 유방암 또는 MBC에 대한 풀베스트란트, PI3K 억제제 또는 mTOR 억제제를 사용한 선행 치료, (2) 항-고혈당 치료를 필요로 하는 환자, 선행 항암 치료 또는 주기 1의 제 1일 이전 2주 이내의 방사선치료, (3) 1개의 세포독성 화학치료 요법을 사용한 선행 치료, 또는 (4) MBC에 대한 2가지 내분비 치료시 재발 또는 진행성 질환의 경험. 항-고혈당 치료를 필요로 하는 환자, 임상적으로 유의적인 심장병, 폐 기능장애, 활동성 자가면역 질환, 면역약화 상태, 임상적으로 유의적인 간 질환 병력을 갖는 환자, 및 치료되지 않거나 또는 활동성 중추 신경계(CNS) 전이를 갖는 환자도 또한 연구 참여에서 제외되었다. 서면 사전 동의는 등록전 모든 환자로부터 받았다.
분석 방법: PI3K에 대한 돌연변이 분석: PIK3CA 유전자에서의 체세포 돌연변이는 유방암의 약 30%에서 발견되며, 아미노산 E542, E545 및 H1047을 암호화하는 코돈에서 엑손 9 및 20에서 가장 흔히 일어난다. PIK3CA의 엑손 9 및 20을 증폭시키는 실시간 PCR(RT-PCR) 분석은 등록된 종양 물질로부터 돌연변이를 검출하기 위한 민감하고 정량적인 방법을 제공한다. DNA를 종양 샘플로부터 추출하고 야생형 대립유전자를 검출하는 정량적 RT-PCR(qRT-PCR), 및 다음 아미노산 변화: E542(K), E545(A, G 또는 K) 및 H1047(L, R, Y)을 포함하나 이로 한정되지는 않는 뉴클레오티드 치환에 대한 분석에 적용한다. 모든 샘플들로부터의 분석은 정량적 실시간 PCR에 대해 코바스(Cobas) z 480 분석기(등록상표)(로슈 몰레큘라 다이아그노스틱스(Roche Molecular Diagnostics))에서 실행될 것이며, 돌연변이 세포는 적절한 컷-오프 및 자동화 소프트웨어를 사용하여 제조될 것이다. 조직병리학적 검토 후에, <20% 종양 함량을 갖는 샘플은 거시적- 및 현미해부에 의해 종양 함량이 증대될 것이다.
환자 계층화를 위해, PIK3CA 돌연변이-함유 종양은 사전정의된 활성화 돌연변이중 어느 하나를 함유하는 샘플로 정의된다. PIK3CA 야생형 지정은 사전정의된 활성화 돌연변이를 함유하지 않는 샘플로 정의된다. 미지의 PIK3CA 상태의 지정은 사전정의된 돌연변이중 어느 하나가 임의의 추가 활성화 돌연변이의 부재하에서 명확하게 평가된 DNA가 아니었던 샘플이다. 또한, ctDNA는 환자로부터 수집된 혈장 샘플로부터 추출될 것이며 전술한 qRT-PCR 분석법의 사용을 통해 발암유전자 돌연변이의 검출에 사용될 것이다. 기준선에서 및 치료후 측정된 돌연변이의 발생률은 치료에 대한 반응 또는 내성에 대한 정보를 제공할 수 있다. ctDNA 분석으로부터의 결과는 무작위배정을 위해 환자를 계층화하는데 사용되지 않을 것이다.
PTEN 상태는 여러 이용가능한 세포주 대조군을 사용하여 특이성에 대해 인증된 프로토콜의 사용을 통해 IHC에 의해 검사된다. 등록된 종양 물질은 내부 대조 기질 또는 정상(비-종양) 조직 요소들에서 적절한 염색이 관찰되는 경우에만 점수를 매길 것이다. PTEN 상태는 또한 형광 동소 하이브리드화(FISH) 분석에서 mRNA 수준 또는 염색체 손실에 대해 qRT-PCR 분석법으로 검사될 수 있다.
ER(에스트로겐 수용체) 및 PgR(프로게스테론 수용체) 상태는, HR-양성 유방암의 진단을 확인하기 위해, CAP-인가된 검사실에서 적절한 미국 병리 학회(College of American Pathologists, CAP)/미국 임상 종양 학회(American Society of Clinical Oncology) 지침하에 실행된 IHC 분석법을 이용하여 확인될 것이다. 상기 분석의 결과는 등록 기준을 충족시키는데 필요하지 않을 것이며 환자 무작위배정 전에는 이용가능하지 않을 수 있다. 중앙 검사실 분석으로부터의 결과가 환자 종양이 ER- 및 PgR-음성인 것을 시사하는 경우, 치료 연구자는 상기 결과에 대한 정보를 얻을 것이며, 환자의 지속된 연구 참여는 치료 연구자의 결정에 달릴 것이다.
HER2 상태: 종양 샘플은 또한 허셉테스트 패키지 인서트(HercepTest Package Insert)의 설명에 따라서 다코(DAKO) 허셉테스트 키트의 사용을 통해 IHC에 의해 HER2 단백질 과발현에 대해 검사될 것이다. 3+의 IHC 결과는 HER2 양성으로 간주될 것이다. 2+의 IHC 결과는 불명확한 것으로 간주되고, 조직은 HER2 유전자 증폭에 대해 검사될 것이다. HER2 유전자 증폭은 패쓰비전 패키지 인서트(PathVysion Package Insert)의 설명에 따라서 표준 패쓰비전(등록상표) HER2 FISH 키트(애보트 래버러토리즈(Abbott Laboratories))의 사용을 통해 등록된 1차 종양 물질에서 평가될 것이다.
FFPE 구획으로부터 수득된 DNA도 또한 관련 발암유전자 및 종양 억제 유전자에서 돌연변이 또는 복제수 변화에 대해 분석될 수 있다. 특히, 택맨(TAQMAN: 등록상표)(라이프 테크놀로지스(Life Technologies)) 플랫폼을 기반으로 하는 다중 돌연변이 분석법이 KRAS, NRAS, BRAF, EGFR 및 AKT1에서 돌연변이를 측정하기 위해 사용될 것이다. 상기 분석법들은 또한 PIK3CA 돌연변이 분석을 실행한 후 충분한 샘플이 남은 경우에 ctDNA 상에서 수행될 수 있다. c-MYC, CCND1, FGFR1, FGFR2, IGF1R, PIK3CA, CDK4, 및 PI3K 신호전달에 잠재적으로 수반되는 다른 유전자들에 대한 qPCR-기반 복제수 분석은 ABI7900(등록상표)(라이프 테크놀로지스) 플랫폼 상에서 수행될 것이다.
상기 분석이 수행된 후 충분한 DNA가 남은 경우, 돌연변이 검출을 위한 전체게놈 방법이 수행될 수 있다. 엑손 재서열분석의 목적은 이중적이다. 한가지 목적은 내분비 내성 또는 연구 치료제에 대한 반응/내성에 대해 잠재적으로 관심을 끄는 알려진 유전자를 갖는 숙주에 대해 정보를 얻는 것이다. 예로는 PI3K 경로내 다른 유전자들, 다른 RTK들, 알려진 종양-억제 유전자들, 및 내분비 생물 내성 또는 연구 치료제 반응과 관련될 수 있는 논리적인 기존 가설이 존재하는 다른 유전자들이 포함된다. 두번째 목적은 게놈에서 임의의 단백질-코딩 돌연변이가 그 종양이 내분비 치료에 내성이 되었거나 연구 치료제에 대한 반응/내성과 상관되는 환자에서 더 크거나 더 적은 빈도로 일어나는지를 평가하기 위한 보다 광범위한 가설-제시 분석을 수행하는 것이다. 현재 엑손 재서열분석을 위해 연구되고 평가되는 2가지 방법이 존재한다: 민감성 질량분석법-기반 시쿼넘(Sequenom) 시스템 및 엑손 포획 재서열분석의 발전 기술을 사용한 공지된 돌연변이에 대한 스캐닝[Hodges et al. (2007) Nat Genet 39:1522-7]. 1가지 또는 2가지 방법 모두를 사용할 수 있다. 전체게놈 서열분석 분야가 급속히 발전하고 있음을 고려할 때, 상기 시험으로부터의 생검물이 분석될 시점에서 인증 분야 및 수준에 따라서 또 다른 기술이 시행되는 것도 또한 가능하다. 종양 조직이 엑손 재서열분석에 충분한 DNA를 제공하지 못하는 경우, 전체-게놈 증폭이 사용될 것이다. 이용가능한 경우, 냉동된 비-FFPE 조직으로부터 단리된 남은 DNA는 DNA 복제수 프로파일링에 사용될 수 있다. 전체 게놈-증폭 물질은 필요한 경우에 사용될 것이다. 상업적으로 시판하는 어레이 비교 게놈 하이브리드화 플랫폼(Comparative Genomic Hybridization platform)(에이질런트 캄파니(Agilent Co.))이 사용될 것이다. 목적은 가설-유도 질문을 묻기 위해 정보를 얻을 수 있는 복제수 변화에 대한 데이터베이스를 개발하거나 또는 반응에 대한 새로운 예측자를 확인하는 것이다.
RNA를 단리하기에 충분한 등록된 또는 새로운 조직이 존재하는 경우, 유방암, PI3K 신호전달 및/또는 내분비-치료 내성에 중요한 일련의 유전자들의 유전자 mRNA 및 MiRNA 발현 프로파일링 분석이 수행될 것이다. 냉동된 종양 조직이 이용가능한 경우, RNA가 추출되고 상기 아피메트릭스(Affymetrix) 또는 에이질런트에서 인증된 상업적으로 시판하는 플랫폼의 사용을 통해 전체 유전자 발현 또는 miRNA 수준에 대해 프로파일링될 것이다. 목적은 임상 반응과 연관된 유전자-발현 패턴이 존재하는지를 검사하는 것일 것이다.
면역조직화학 분석: Ki67 항원은 활성 세포 주기의 모든 단계들(G1, S, G2 및 M 단계)에서 세포를 증식시킴으로써 발현되는 중요한 세포 주기-관련 핵 단백질이다. 따라서, 상기 항원은 종양의 증식 상태에 대한 유용한 마커이다. Ki67 단백질 수준은 표준 기술의 사용을 통해 IHC에 의해 측정될 것이다. 충분한 구획들이 남은 경우, IHC는 또한 pPRAS40, p4EB-P1 및 pS6과 같은 분석물에 대해 수행될 수 있는데, 그 이유는 상기 단백질들의 포스포릴화가 신생물 세포에서 경로 활성화 상태와 상관될 수 있기 때문이다.
역상 단백질 어레이: 역상 단백질 어레이는, 생검물로부터 또는 등록된 냉동, 비-FFPE 조직으로부터의 레이저-포착 현미해부로부터 수득될 수 있는 바와 같은 매우 소량의 종양 물질에서 수백개의 가능한 포스포릴화 반응을 프로파일링할 가능성을 제공한다. 상기 기술의 기반은 세포주 또는 종양 샘플로부터의 소량의 용해물을 마이크로어레이 슬라이드 상에 연속 희석물로 고정화시키는 것이다. 따라서, 여러 샘플이 슬라이드 상에 정렬되며, 특정 포스포-에피토프를 검출하는 항체로 탐침조사될 수 있다. 상기 기술을 이용하여, HER 계열내 수용체 및 PI3K/mTOR-, 에스트로겐- 및 RAS/MAPK-신호전달 경로의 여러 성분을 포함하여(이로 한정되지는 않는다) 유방암에서 조절장애를 야기하는 것으로 알려진 다수의 경로를 나타내는 100개의 핵심 신호전달 매듭을 프로파일링할 것이다.
순환 종양 세포 분석: CTC 분석은 셀서치(Cellsearch), 바이오셉트(Biocept), 셀렉티브(Cellective) 및/또는 기타 CTC 계수 및 분자 프로파일링 플랫폼의 사용을 통해 전혈에서 수행될 것이다. 혈액으로부터 단리된 CTC는 PI3K 돌연변이 상태 및 PTEN 상태와 같은 분자 분석을 받을 것이다. CTC 분석으로부터의 결과는 무작위배정을 위해 환자를 계층화하는데 사용되지 않을 것이다.
약동학 분석: 혈장 샘플을 인증된 액체 크로마토그래피 이중 질량 분석법(LC-MS/MS) 분석을 이용하여 GDC-0941 및 풀베스트란트에 대해 평가할 것이다. 샘플은 GDC-0941-관련 대사물의 탐색적 평가, 추가의 약력학적 개발 및/또는 풀베스트란트 혈장 수준의 측정에 사용될 수 있다.
탐색적 약동학/약력학 유전자형-표현형 관계에 대한 DNA: 약물-대사 효소 및 운반체의 유전적 변이체가 그의 안전성 및 효능에 영향을 미치는 약물의 PK에 영향을 미칠 수 있는지가 확립된다. 예를 들면, SN-38(이리노테칸의 활성 대사물)의 대사 및 분비를 촉진하는 우리딘 다이포스페이트 글루쿠로노실트랜스퍼라제 1A1을 암호화하는 유전자의 결손 대립유전자를 갖는 환자는 표준 용량의 이리노테칸의 사용과 연관된 부작용에 대해 위험이 더 높다[O'Dwyer and Catalano (2006) J Clin Oncol 24:4534-8]. GDC-0941을 사용한 시험관내 대사 연구로부터의 예비 결과는 이들이 CYP2C8 및 CYP3A4/5를 포함하여 여러 I 단계 사이토크롬 P450 효소에 의해 부분적으로 대사됨을 시사한다. 시험관내 연구는 약물 대사에서 효소들의 역할을 밝히는데 도움을 줄 수 있지만, 상기 결과들이, 효소들이 시험관내 및 생체내에서 접하는 약물 농도에서의 차이와 같은 여러 이유로 인해 항상 생체내 대사를 예측하는 것은 아니다. 이러한 이유로, DNA 단리를 위한 혈액 샘플은 GDC-0941의 PK에 영향을 미칠 수 있는 유전자 또는 바이오마커의 잠재적인 약물유전학 분석을 위한 상기 연구에서의 모든 환자들로부터 수집될 것이다. 샘플을 분석할 결정은 PK 데이터의 검토에 근거할 것이다. 유전형질분석 결과도 또한 시험관내 대사 및 각 분자에 이용가능한 임상 약리학 데이터 전체로부터의 결과를 이용하여 유도될 것이다. 분석은 확인가능한 DNA 샘플상에서 수행되는데, 그 이유는 환자의 PK 데이터를 유전자형과 연계시키는 것이 필요하기 때문이다. 상기 분석은 PK GDC-0941(예를 들면, 약물 대사, 배치 또는 배출) 및/또는 약력학적 반응에 수반될 수 있는 유전자의 평가로 제한된다. 샘플들은 연구 완료 2년후까지 보관되고 분석될 수 있으며, 연구 완료 2년후에 상기 분석을 위해 수집된 모든 DNA 샘플은 파기될 것이다.
통계적 방법: 1차 및 2차 평가변수를 다룰 때 다중 비교를 위한 조정은 없을 것이다. 다중 비교 조정은 전체게놈 상관성 비교를 설명하기 위한 개별적인 탐색적 평가변수에 사용될 것이다. 부위당 개월당 0.14명 환자의 전체 등록률의 가정하에, 30명 및 90명의 환자가 8주를 완료한 후 및 진행성 질환의 90가지 반응이 일어난 후에, 안전성 코호트의 미리계획된 안전성 분석은 첫번째 환자가 등록된 후 각각 약 9개월 및 17개월에서 일어날 것으로 예상된다. 최종 분석은 첫번째 환자가 등록된 후 약 27개월째에 일어날 것으로 예상된다.
효능 분석: 1차 효능 분석은 중앙 검사실에서 수행된 결과에 근거하여 ER 양성 및/또는 PgR 양성인 것으로 확인되는 모든 무작위배정된 환자에서 수행될 것이다. 중앙 검사실에서 수행된 분석에 근거하여 그 종양이 ER 및 PgR 음성인 실질적인 수의 환자들이 존재하는 경우, 연구의 1차 목적을 뒷받침하기 위해 필요한 등록 요건들을 충족시키기 위해 추가의 환자들이 등록될 수 있다. 추가의 민감도 분석은, 무작위배정되고 적어도 1개 용량의 임의의 연구 약물을 투여받은 모든 환자를 포함할 수 있다. 1차 효능 분석은 두 진단 부분군에서의 사전명시된 수의 전체 반응(PTEN이 없는 환자에서 45가지 반응 및 PI3KCA-돌연변이 환자에서의 60가지 반응)의 발생에 의해 유발될 것이다. PFS 및 확인된 반응의 기간은 비계층화 생존 분석을 이용하여 평가될 것이다. 추가의 계층화된 민감도 분석도 또한 수행될 것이다. 카플란-마이어 곡선은, 1차 효능 분석 및 민감도 분석의 모든 환자에 대해서, 및 유사하게, 진단 PI3K 경로 단계(즉, PIK3CA 돌연변이체, 무-PTEN, 이중 야생형, PI3KCA-돌연변이/무-PTEN 복합 및 "미지")의 각각에서의 환자에 대해 작성될 것이다. GDC-0941과 함께 사용된 풀베스트란트 대 풀베스트란트 + 위약을 비교하는 PFS의 비계층화 위험률 평가 및 90% 신뢰 구간(CI)이 전체적으로 및 PI3K 경로 변이 단계별로 제공될 것이다. 추가의 분석은 계층화 로그-순위 검정을 이용하여 PFS의 위험률 평가를 포함할 것이다.
질환 진행 또는 사망이 없는 무작위배정 환자에 대한 데이터는 마지막 종양 평가 날짜에(또는, 기준선 방문 후에 종양 평가가 수행되지 않은 경우, 주기 1의 제 1일에 1일을 더한 날짜에 첫번째 풀베스트란트 치료일에) 삭제될 것이다. 추적조사에서 빠진 환자에 대한 데이터는 환자가 진행이 없는 것으로 알려진 종양 평가의 마지막 날짜에 삭제될 것이다. 90% CI와 함께 가장 우수한(확인 및 미확인) 종양 반응의 평가는 범주형 분석을 이용하여 각 치료 부문에 대해 평가될 것이다. 풀베스트란트 + GDC-0941 대 풀베스트란트 + 위약 부문에서 종양 반응률의 차이가 산출될 것이며, 90% CI는 전체적으로 및 PI3K 단계별로 제공될 것이다. 질환 안정화 및 CBR을 분석하기 위해 동일한 방법이 사용될 것이다. 확인된 반응 기간 및 OS는 PFS 평가변수에 대해서와 동일한 방법을 이용하여 분석될 것이다. 환자들의 교차후 교차 환자에 대한 효능 데이터는 PFS의 평가를 위한 기준선으로서 교차 치료를 받은 첫날 및 기준선 종양 측정으로서 교차 치료 개시 전 그의 마지막 스캔을 이용하여 연구 부문별로 따로따로 요약될 것이다.
고형 종양에서의 반응 평가 기준(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST), 버전 1.1[Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, et al. New response evaluation criteria in solid tumors: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer (2009) 45:228-47]으로부터 선택된 구획들을, 명확성을 위해 필요한 대로 설명 텍스트의 약간의 수정 및 추가하에, 하기에 나타낸다.
기준선에서의 종양 측정가능성: 기준선에서, 종양 병변/림프절은 하기에 기술되는 바와 같이 측정가능 또는 측정불가능으로 분류될 것이다.
종양 병변: 종양 병변은 하기와 같은 최소 크기 하에 적어도 하나의 치수(측정 평면에서 최장 직경이 기록될 것이다)에서 정확하게 측정되어야 한다:
- 컴퓨터 단층촬영술(CT) 또는 자기 공명 영상화(MRI) 스캔에 의해 10 mm(5 mm 이하의 CT/MRI 스캔 슬라이스 두께/간격)
- 임상 검사에 의해 10 mm 캘리퍼 측정(캘리퍼로 정확하게 측정될 수 없는 병변은 측정불가능으로 기록되어야 한다)
- 흉부 X-선에 의해 20 mm.
악성 림프절. 병리학적으로 확대되고 측정가능한 것으로 간주되기 위해, 림프절은 CT 스캔으로 평가시 단축에서 ≥15 mm이어야 한다(CT 스캔 슬라이스 두께는 5 mm 이하인 것으로 권장됨).
기준선 및 추적조사에서, 단축만이 측정되고 추적조사될 것이다(또한 림프절 측정에 관한 정보를 위해 "표적 및 비-표적 병변의 기준선 기록(Baseline Documentation of Target and Non-Target Lesions)"에 대한 하기 주석 참조).
반응 기준
표적 병변의 평가: 표적 병변에 대한 객관적인 종양 반응을 측정하기 위해 사용된 기준은 다음과 같다:
- 완전 반응(CR): 모든 표적 병변의 소멸, 임의의 병리학적 림프절(표적이든 비-표적이든)은 <10 mm의 단축에서의 감소를 가져야 한다.
- 부분 반응(PR): 기준선 직경의 합을 기준으로 하여, 표적 병변의 직경의 합에서 적어도 30% 감소.
- 진행성 질환(PD): 기준선을 포함하여 연구시 최소 합계(최하점)를 기준으로 하여, 표적 병변의 직경의 합에서 적어도 20% 증가.
20%의 상대적 증가 이외에, 상기 합계는 또한 적어도 5 mm의 절대 증가를 나타내야 한다.
하나 이상의 새로운 병변의 출현도 또한 진행으로 간주된다.
전술한 발명을 명확한 이해를 위해 예시 및 예로써 다소 상세하게 기술하였지만, 설명 및 예들은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 본원에 인용된 모든 특허 및 과학 문헌의 개시내용은 명확히 그 전체가 참고로 인용된다.

Claims (41)

  1. 하기 구조를 갖는 GDC-0941, 그의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염, 및 내분비 치료제의 치료 효과량을 PR+ 또는 내강 A형 유방암을 갖는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법:
    Figure pct00019
    .
  2. 제 1 항에 있어서,
    GDC-0941이 비스 메탄설포네이트 염인 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    환자가 이전에 화학치료, 방사선치료 및/또는 수술적 절제술로 치료받았었던 방법.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    환자가 이전에 내분비 치료제로 치료받았었던 방법.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    환자가 이전에 아로마타제 억제제로 치료받았었던 방법.
  6. 제 5 항에 있어서,
    아로마타제 억제제가 레트로졸, 아나스트로졸 및 엑스메스탄으로부터 선택되는 방법.
  7. 제 4 항에 있어서,
    환자가 재발된 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    PR+ 또는 내강 A형 유방암이 전이성인 방법.
  9. 제 3 항에 있어서,
    환자가 이전에 5-FU, 도세탁셀, 에리불린, 겜시타빈, GDC-0973, GDC-0623, 파클리탁셀, 타목시펜, 풀베스트란트, 덱사메타손, 레트로졸, 에버롤리무스 및 엑스메스탄으로부터 선택된 하나 이상의 치료제로 치료받았었던 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    GDC-0941이 환자에게 3주 또는 4주 간격으로 매일 투여되는 방법.
  11. 제 10 항에 있어서,
    3주 또는 4주 간격 다음에 환자가 GDC-0941을 투여받지 않는 1주일의 휴지기 간격이 이어지는 방법.
  12. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    GDC-0941이 5일동안 매일 투여된 후 2일의 휴지기가 이어지는 방법.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    GDC-0941이 경구 투여되는 방법.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    GDC-0941의 치료 효과량이 하루에 200 내지 400 mg인 방법.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    내분비 치료제가 풀베스트란트, 레트로졸, 타목시펜 및 엑스메스탄으로부터 선택되는 방법.
  16. 제 15 항에 있어서,
    레트로졸의 치료 효과량이 하루에 1 내지 10 mg인 방법.
  17. 제 15 항에 있어서,
    환자가 내분비 치료제를 투여받은 후 GDC-0941을 투여받는 방법.
  18. 제 15 항에 있어서,
    GDC-0941 및 내분비 치료제의 투여가 상승 효과를 야기하는 방법.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    PR+, 내강 A형 유방암이 E542K, E545K, Q546R, H1047L 및 H1047R로부터 선택된 PIK3CA 돌연변이체를 발현하는 방법.
  20. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    PR+, 내강 A형 유방암이 PTEN 돌연변이체를 발현하는 방법.
  21. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    환자가 HER2 음성 및 ER(에스트로겐 수용체) 양성인 방법.
  22. a) GDC-0941; 및
    b) 사용 설명서
    를 포함하는, PR+, 내강 A형 유방암을 치료하기 위한 제품.
  23. (a) GDC-0941, 및 5-FU, 도세탁셀, 에리불린, 겜시타빈, GDC-0973, GDC-0623, 파클리탁셀, 타목시펜, 풀베스트란트, 덱사메타손 및 레트로졸로부터 선택된 치료제의 치료 조합물로 PIK3CA 돌연변이를 갖는 시험관내 종양 세포주를 처리하는 단계; 및
    (b) 상승 또는 비-상승 효과를 측정하는 단계
    를 포함함으로써, 암 치료를 위한 상승작용성 치료 조합물을 결정하는, PR+, 내강 A형 유방암의 치료를 위해 함께 사용될 화합물을 결정하는 방법.
  24. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    환자에게 조합물을 투여하기 전에 환자로부터 수득된 생물학적 샘플이 PIK3CA 또는 PTEN 돌연변이 상태에 대해 검사되었고, PIK3CA 또는 PTEN 돌연변이 상태가 GDC-0941에 대한 환자의 치료 반응성을 나타내는, 방법.
  25. 제 23 항에 있어서,
    환자가 치료 효과량의 치료제를 추가로 투여받는 방법.
  26. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    환자로부터 수득된 생물학적 샘플이 GDC-0941의 투여후에 기능성 PI3K 단백질 수준을 측정함으로써 검사되고, 기능성 PI3K 단백질 수준의 변화가 환자가 GDC-0941에 대해 내성인지 또는 반응성인지를 나타내는 방법.
  27. (a) 환자로부터 수득된 생물학적 샘플에서 PIK3CA 또는 PTEN 돌연변이를 검출하는 단계; 및
    (b) 환자에게 GDC-0941 또는 GDC-0941과 치료제의 조합물을 투여하기 전에 환자로부터 수득된 생물학적 샘플에서의 PIK3CA 또는 PTEN 돌연변이 상태를 비교하는 단계
    를 포함하되, GDC-0941 또는 GDC-0941과 치료제의 조합물을 투여한 후에 수득된 샘플에서 PIK3CA 또는 PTEN 돌연변이 상태의 변화 또는 조절은 GDC-0941을 사용한 치료에 반응할 환자를 확인시키는, GDC-0941을 사용한 치료에 대한 PR+, 내강 A형 유방암을 갖는 환자를 선택하는 방법.
  28. (a) GDC-0941로 환자를 치료하는 단계;
    (b) GDC-0941의 투여후 환자로부터 수득된 생물학적 샘플에서 기능성 PI3K 단백질 수준을 측정하는 단계; 및
    (c) GDC-0941의 투여량, GDC-0941의 투여 횟수, 또는 환자에게 투여되는 치료 과정을 변화시키는 단계
    를 포함하는, PR+, 내강 A형 유방암을 갖는 환자에서 치료 효능을 모니터링하는 방법.
  29. PR+, 내강 A형 유방암의 치료에 있어서 GDC-0941 또는 GDC-0941과 치료제의 조합물의 치료 효능을 최적화시키는 방법으로서,
    (a) 1개 이상의 용량의 GDC-0941, 또는 GDC-0941과, 5-FU, 도세탁셀, 에리불린, 겜시타빈, GDC-0973, GDC-0623, 파클리탁셀, 타목시펜, 풀베스트란트, 덱사메타손 및 레트로졸로부터 선택된 치료제의 조합물의 투여후에 환자로부터 수득된 생물학적 샘플에서 PIK3CA 또는 PTEN 돌연변이를 검출하는 단계; 및
    (b) 환자에게 GDC-0941 또는 GDC-0941과 치료제의 조합물을 투여하기 전에 환자로부터 수득된 생물학적 샘플에서의 PIK3CA 또는 PTEN 상태를 비교하는 단계
    를 포함하되, GDC-0941 또는 GDC-0941과 치료제의 조합물을 투여한 후에 수득된 샘플에서 PIK3CA 또는 PTEN의 변화 또는 조절은, GDC-0941 또는 GDC-0941과 치료제의 조합물로부터 이익을 얻을 가능성이 증가된 환자를 확인시키는, 방법.
  30. PR+, 내강 A형 유방암의 치료에 있어서 GDC-0941 또는 GDC-0941과 치료제의 조합물에 대한 반응성을 모니터링하기 위한 바이오마커를 확인하는 방법으로서,
    (a) 1개 이상의 용량의 GDC-0941, 또는 GDC-0941과, 5-FU, 도세탁셀, 에리불린, 겜시타빈, GDC-0973, GDC-0623, 파클리탁셀, 타목시펜, 풀베스트란트, 덱사메타손 및 레트로졸로부터 선택된 치료제의 조합물을 투여받은 환자로부터 수득된 생물학적 샘플에서 PIK3CA 또는 PTEN 돌연변이로부터 선택된 바이오마커의 발현, 조절 또는 활성을 검출하는 단계; 및
    (b) 상기 바이오마커의 발현, 조절 또는 활성을, 기준 샘플에서의 바이오마커의 상태와 비교하는 단계
    를 포함하되, 상기 기준 샘플은 환자에게 GDC-0941 또는 GDC-0941과 치료제의 조합물을 투여하기 전에 환자로부터 수득된 생물학적 샘플이고,
    이때, 기준 샘플에 비해 2배 이상 더 낮거나 더 높은 바이오마커 변화의 조절은, GDC-0941 또는 GDC-0941과 치료제의 조합물에 대한 반응성을 모니터링하는데 유용한 바이오마커로서 확인되는, 방법.
  31. 치료 효과량의 GDC-0941, 또는 GDC-0941과, 5-FU, 도세탁셀, 에리불린, 겜시타빈, GDC-0973, GDC-0623, 파클리탁셀, 타목시펜, 풀베스트란트, 덱사메타손 및 레트로졸로부터 선택된 치료제의 조합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 PR+, 내강 A형 유방암을 치료하는데 있어서 GDC-0941 또는 GDC-0941과 치료제의 조합물의 용도로서,
    GDC-0941 또는 GDC-0941과 치료제의 조합물을 투여하기 전에 환자로부터 수득된 생물학적 샘플이 PIK3CA 또는 PTEN 돌연변이 상태에 대해 검사되고, PIK3CA 또는 PTEN 돌연변이 상태가 GDC-0941 또는 GDC-0941과 치료제의 조합물에 대한 환자의 치료 반응성을 나타내는, 용도.
  32. PR+ 또는 내강 A형 유방암의 치료에 사용하기 위한, 하기 구조를 갖는 GDC-0941, 그의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염, 및 내분비 치료제:
    Figure pct00020
    .
  33. 제 32 항에 있어서,
    GDC-0941이 비스 메탄설포네이트 염인 화합물.
  34. 제 32 항 또는 제 33 항에 있어서,
    환자가 이전에 화학치료, 방사선치료 및/또는 수술적 절제술로 치료받았었던 화합물.
  35. 제 32 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서,
    환자가 이전에 내분비 치료제로 치료받았었던 화합물.
  36. 제 32 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서,
    환자가 이전에 아로마타제 억제제로 치료받았었던 화합물.
  37. 제 36 항에 있어서,
    아로마타제 억제제가 레트로졸, 아나스트로졸 및 엑스메스탄으로부터 선택되는 화합물.
  38. 제 32 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서,
    내분비 치료제가 풀베스트란트, 레트로졸, 타목시펜 및 엑스메스탄으로부터 선택되는 화합물.
  39. PR+ 또는 내강 A형 유방암의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서, 하기 구조를 갖는 GDC-0941, 그의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염, 및 내분비 치료제의 용도:
    Figure pct00021
    .
  40. PR+ 또는 내강 A형 유방암의 치료를 위한, 하기 구조를 갖는 GDC-0941, 그의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염, 및 내분비 치료제의 용도:
    Figure pct00022
    .
  41. 전술한 바와 같은 본 발명.
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