JP2013203740A - イバブラジン及び薬学的に許容しうる酸とのその付加塩を合成するための新規方法 - Google Patents

イバブラジン及び薬学的に許容しうる酸とのその付加塩を合成するための新規方法 Download PDF

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Abstract

【課題】イバブラジン、及びその薬学的に許容しうる酸との付加塩の合成法の提供。
【解決手段】式（VI）で表される化合物を、カップリン剤及び塩基の存在下で、ラクタム化反応に供して、式（I）で表される、イバブラジン、及びその薬学的に許容しうる酸との付加塩を合成する方法。
Figure 2013203740

Figure 2013203740

【選択図】なし

Description

本発明は、式（Ｉ）で表されるイバブラジン：
Figure 2013203740
すなわち、３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］−プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オン、
薬学的に許容しうる酸とのその付加塩、及びその水和物を合成するための方法に関する。
イバブラジン、及び薬学的に許容しうる酸とのその付加塩、より具体的にはその塩酸塩は、非常に有益な薬理学的及び治療的特性、特に徐脈特性を有するので、これら化合物は、狭心症、心筋梗塞、及び関連する律動障害等の心筋虚血の様々な臨床症状の治療又は予防において、また、律動障害、特に、上室性律動障害を含む様々な病理、及び心不全において有用である。
イバブラジン及び薬学的に許容しうる酸とのその付加塩、より具体的にはその塩酸塩の調製及び治療用途は、欧州特許第０ ５３４ ８５９号明細書に記載されている。
前記特許明細書は、式（II）：
Figure 2013203740
で表される化合物から出発するイバブラジン塩酸塩の合成であって、
前記式（II）で表される化合物を分離して、式（III）：
Figure 2013203740
で表される化合物を得、前記式（III）で表される化合物を式（IV）
Figure 2013203740
で表される化合物と反応させて、式（Ｖ）：
Figure 2013203740
で表される化合物を得、前記式（Ｖ）で表される化合物を触媒水素化することによってイバブラジンを得、次いで、前記イバブラジンをその塩酸塩に変換する合成について記載している。
この合成経路の問題点は、わずか１％の収率でしかイバブラジンを得られない点である。
この化合物の薬学的価値を鑑みて、高収率でイバブラジンが得られる効率的な合成方法によってイバブラジンを得ることができることが重要である。
本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2013203740
で表されるイバブラジンを合成するための方法であって、式（VI）
Figure 2013203740
で表される化合物を、
カップリング剤及び塩基の存在下にて、
有機溶媒中で、
ラクタム化反応に供して、
式（Ｉ）で表されるイバブラジンを得ることを特徴とし、前記イバブラジンを、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びショウノウ酸から選択される薬学的に許容しうる酸との付加塩、ならびにその水和物に変換してよい方法に関する。
式（VI）で表される化合物のラクタム化反応に用いることができるカップリング剤の中でも、非制限的に：塩化オキサリル、塩化チオニル、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１−プロパンホスホン酸環状無水物（Ｔ３Ｐ）及び１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾールに言及することができる。
式（VI）で表される化合物のラクタム化反応に好ましく用いられるカップリング剤は、塩化チオニルである。
式（VI）で表される化合物のラクタム化反応を行うために好ましく用いられる塩化チオニルの量は、１当量以上５当量以下である。
式（VI）で表される化合物のラクタム化反応を行うために用いることができる塩基の中でも、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、及びピリジンに言及してよいが、これらに限定するものではない。
式（VI）で表される化合物のラクタム化反応を行うために好ましく用いられる塩基は、トリエチルアミンである。
式（VI）で表される化合物のラクタム化反応を行うために用いることができる有機溶媒の中でも、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、アセトン、及びトルエンに言及してよいが、これらに限定するものではない。
式（VI）で表される化合物のラクタム化反応を行うために好ましく用いられる有機溶媒は、ジクロロメタンである。
式（VI）で表される化合物のラクタム化反応は、好ましくは、０℃以上４０℃以下の温度で行われる。
本発明は、同様に、式（VI）で表される化合物から出発するイバブラジンの合成方法であって、前記式（VI）で表される化合物が、式（VII）：
Figure 2013203740
で表される化合物から出発して調製されることを特徴とし、前記式（VII）で表される化合物を式（VIII）
Figure 2013203740
（式中、Ｘはハロゲン原子、メシレート基又はトシレート基を表す）
で表される化合物と
塩基の存在下にて、
有機溶媒中で、
反応させて式（IX）：
Figure 2013203740
で表される化合物を得、前記式（IX）で表される化合物を有機溶媒と水との混合物中で塩基の作用によって加水分解して式（VI）：
Figure 2013203740
で表される化合物を形成し、前記式（VI）で表される化合物を
上記方法に従って、
式（Ｉ）：
Figure 2013203740
で表されるイバブラジンに変換する合成方法に関する。
本発明は、同様に、式（VI）で表される化合物から出発するイバブラジンの合成方法であって、前記式（VI）で表される化合物が式（Ｘ）：
Figure 2013203740
で表される化合物から出発して調製されることを特徴とし、前記式（Ｘ）で表される化合物を式（III）
Figure 2013203740
で表される化合物の塩酸塩と
塩基の存在下にて、
有機溶媒中で、
反応させて式（IX）：
Figure 2013203740
で表される化合物を得、前記式（IX）で表される化合物を有機溶媒と水との混合物中で塩基の作用によって加水分解して式（VI）：
Figure 2013203740
で表される化合物を形成し、前記式（VI）で表される化合物を
上記方法に従って、
式（Ｉ）
Figure 2013203740
で表されるイバブラジンに変換する合成方法に関する。
式（VII）で表される化合物と式（VIII）で表される化合物とのアルキル化反応、又は式（Ｘ）で表される化合物と式（III）で表される化合物の塩酸塩とのアルキル化反応を行うために用いることができる塩基の中でも、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム及び炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、ならびにトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及びピリジン等の有機塩基に言及してよいが、これらに限定するものではない。
式（VII）で表される化合物と式（VIII）で表される化合物とのアルキル化反応、又は式（Ｘ）で表される化合物と式（III）で表される化合物の塩酸塩とのアルキル化反応を行うために好ましく用いられる塩基は、トリエチルアミンである。
式（VII）で表される化合物と式（VIII）で表される化合物とのアルキル化反応、又は式（Ｘ）で表される化合物と式（III）で表される化合物の塩酸塩とのアルキル化反応を行うために用いることができる有機溶媒の中でも、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）及びジメチルスルホキシド（DMSO）に言及してよいが、これらに限定するものではない。
式（VII）で表される化合物と式（VIII）で表される化合物とのアルキル化反応、又は式（Ｘ）で表される化合物と式（III）で表される化合物の塩酸塩とのアルキル化反応を行うために好ましく用いられる有機溶媒は、アセトニトリルである。
式（VII）で表される化合物と式（VIII）で表される化合物とのアルキル化反応、又は式（Ｘ）で表される化合物と式（III）で表される化合物の塩酸塩とのアルキル化反応は、好ましくは、２０℃以上１００℃以下の温度で行われる。
式（VI）で表される化合物を形成するための式（IX）で表される化合物の加水分解を行うために用いることができる塩基の中でも、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム及び水酸化バリウムに言及してよいが、これらに限定するものではない。
式（VI）で表される化合物を形成するための式（IX）で表される化合物の加水分解を行うために好ましく用いられる塩基は、水酸化ナトリウムである。
式（VI）で表される化合物を形成するための式（IX）で表される化合物の加水分解を行うために好ましく用いられる有機溶媒は、アルコール溶媒である。
式（VI）で表される化合物を形成するための式（IX）で表される化合物の加水分解を行うために用いることができるアルコール溶媒の中でも、メタノール、エタノール、イソプロパノール、及びブタノールに言及してよいが、これらに限定するものではない。
式（VI）で表される化合物を形成するための式（IX）で表される化合物の加水分解を行うために好ましく用いられるアルコール溶媒は、エタノールである。
式（VI）で表される化合物を形成するための式（IX）で表される化合物の加水分解は、好ましくは、０℃以上１１０℃以下の温度で行われる。
式（VI）、（IX）及び（Ｘ）で表される化合物、ならびに、また３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］−１−プロパノール、エチルＮ−｛２−［２−（シアノメチル）−４，５−ジメトキシフェニル］エチル｝−β−アラニネートオキサレート、及び（２−｛２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］エチル｝−４，５−ジメトキシフェニル）アセトニトリルは、化学又は医薬品の業界において、特に、イバブラジン、薬学的に許容しうる酸とのその付加塩、及びその水和物の合成において合成中間体として使用するための新規化合物であり、したがって、本発明の構成要素を形成する。
用いられる略記の一覧：
DMF：ジメチルホルムアミド
DMSO：ジメチルスルホキシド
NMR：核磁気共鳴
m.p.：融点
THF：テトラヒドロフラン
NMRスペクトルは、プロトンスペクトルについては４００MHz、炭素スペクトルについては１００MHzでBruker装置に記録される。
化学シフトは、ppm（内部標準：TMS）で表される。
以下の略記を用いてピークを記載する：シングレット（ｓ）、ダブレット（ｄ）、ダブルダブレット（dd）、トリプレット（ｔ）、クアドラプレット（ｑ）、マルチプレット（ｍ）。
以下の実施例は、本発明を例証する。
調製物Ａ：
Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
周囲温度で撹拌されている酢酸エチル３５０mL中２−（３，４−ジメトキシフェニル）エタンアミン（５０ｇ、２７６mmol）の溶液に、酢酸エチル４０mL中無水トリフルオロ酢酸（４６．１mL、３３０mmol）の溶液を滴下する。周囲温度で１時間接触させた後、１００mLの水を使用して混合物を加水分解する。有機相を、水／トリエチルアミン（１００mL／３８．５mL）の混合物及び飽和NaCl水溶液１００mLで洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥させ、乾燥させて、表題化合物に相当するベージュ色の固体６５．８ｇを得る。
収率：８６％
m.p.：９３℃
1H NMR (CDCl3, 400MHz): 2.86 ppm (2H, t) - 3.62 ppm (2H, q) - 3.89 ppm (6H, s) - 6.52 ppm (NH) - 6.71 ppm and 6.84 ppm (3H, m).
13C NMR (CDCl3, 100MHz): 34.4 ppm (CH2) - 41.3 ppm (CH2) - 55.8 ppm (2CH3) - 111.6 ppm and 111.8 ppm (2CH) - 115.8 ppm (CF3, q, 1J(19F-13C)=288Hz) - 120.7 ppm (1CH) - 130.0 ppm, 147.9 ppm and 149.1 ppm (3 Cq) - 157.5 ppm (C=O, 2J(19F-13C)=37Hz).
調製物Ｂ：
Ｎ−｛２−［２−（クロロメチル）−４，５−ジメトキシフェニル］エチル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
三つ口フラスコ内で、Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（３５ｇ、１２６mmol）と０℃のジクロロメタン１２０mL中３７％の水性ホルムアルデヒド（７７６mL、１．０１４mol）とを混合する。生じる二相の混合物に、０℃で、３７％塩酸水溶液３４５mLをゆっくり添加し、４０℃に加熱する。３時間接触させた後、２５０mLの水を用いて混合物を加水分解し、ジクロロメタン（２×１００mL）で水相を洗浄する。有機相を合せ、MgSO4で乾燥させ、真空下で乾燥させて、ベージュ色のメレンゲ状物（３８．２ｇ）を得る。得られる生成物をトルエンから再結晶化させて、表題化合物に相当する白色の粉末３１．５ｇを得る。
収率：７７％
m.p.：１４０℃
1H NMR (CDCl3, 400MHz): 2.89 ppm (2H, t) - 3.58 ppm (2H, q) - 3.79 ppm (3H, s) - 3.81 ppm (3H,s) - 4.54 ppm (2H, s) - 6.45 ppm (NH) - 6.60 ppm (1H, s) - 6.77 ppm (1H, s).
13C NMR (CDCl3, 100MHz): 31.0 ppm (CH2) - 40.8 ppm (CH2) - 44.4 ppm (CH2) - 55.9 ppm (CH3) - 56.0 ppm (CH3) - 112.7 ppm (CH) - 113.6 ppm (CH) - 115.8 ppm (CF3, q, 1J(19F-13C)=288Hz) - 127.7 ppm, 129.1 ppm, 148.0 ppm and 150.0 ppm (4 Cq) - 157.6 ppm (C=O, 2J(19F-13C)=37Hz).
調製物Ｃ：
Ｎ−｛２−［２−（シアノメチル）−４，５−ジメトキシフェニル］エチル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
三つ口フラスコ内で、DMSO１６０mL中シアン化ナトリウム（９．８ｇ、２００mmol）の懸濁液を周囲温度で撹拌する。前記懸濁液に、DMSO８０mL中Ｎ―｛２−［２−（クロロメチル）−４，５−ジメトキシフェニル］エチル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（２６ｇ、７９８mmol）溶液を滴下する。周囲温度で１時間３０分接触させた後、３００mLの水を用いて混合物を加水分解し、ジクロロメタン（３×１５０mL）で前記混合物を抽出する。有機相を合わせ、NaOAc（１５０mL）の１０％水溶液及び飽和NaCl水溶液（４×１５０mL）で洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥させ、真空下で乾燥させる。得られる生成物をトルエン（６６mL）から再結晶化させて、表題化合物に相当する白色粉末１２．８ｇを得る。
収率：５１％
m.p.：１３１℃
1H NMR (DMSO, 400MHz): 2.78 ppm (2H, t) - 3.38 ppm (2H, q) - 3.73 ppm (6H, s) - 3.91 ppm (2H, s) - 6.80 ppm (1H, s) - 6.95 ppm (1H, s) - 9.52 ppm (NH, t).
13C NMR (DMSO, 100MHz): 19.8 ppm (CH2) - 31.0 ppm (CH2) - 39.6 ppm (CH2) - 55.4 ppm (CH3) - 55.5 ppm (CH3) - 113.1 ppm (CH) - 113.7 ppm (CH) - 115.9 ppm (CF3, q, 1J(19F-13C)=288Hz) - 119.3 ppm, 121.2 ppm, 129.0 ppm, 147.5 ppm and 148.2 ppm (5 Cq) - 156.2 ppm (C=O, 2J(19F-13C)=36Hz).
調製物Ｄ：
［２−（２−アミノエチル）−４，５−ジメトキシフェニル］アセトニトリル
Ｎ―｛２−［２−（シアノメチル）−４，５−ジメトキシフェニル］エチル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（２０．５ｇ、６４．８mmol）、エタノール（１６０mL）、炭酸カリウム（１３．２ｇ、９７．２mmol）及び水（４０mL）の混合物を５０℃で加熱する。１時間３０分接触させた後、ジクロロメタン２００mL及び飽和NaCl水溶液１００mLを添加することにより混合物を抽出する。ジクロロメタン１００mLで水相を抽出する。有機相を合わせ、飽和NaCl水溶液（１００mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で乾燥させて、表題化合物に相当する黄色の油状物１０ｇを得る。
収率：７０％
m.p.：７８℃
1H NMR (DMSO, 400MHz): 2.61 ppm (2H, m) - 2.72 ppm (2H, m) - 3.40 to 3.00 (NH2+HDO) - 3.72 ppm (3H, s) - 3.73 ppm (3H, s) - 3.90 ppm (2H, s) - 6.81 ppm (1H, s) - 6.92 ppm (1H, s)
13C NMR (DMSO, 100MHz): 20.0 ppm (CH2) - 35.9 ppm (CH2) - 42.9 ppm (CH2) - 55.5 ppm (CH3) - 55.6 ppm (CH3) - 113.0 ppm (CH) - 113.7 ppm (CH) - 119.6 ppm, 121.0 ppm, 131.0 ppm, 147.1 ppm and 148.3 ppm (5 Cq).
調製物Ｅ：
３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］−１−プロパノール
［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］−Ｎ−メチルメタンアミンヒドロクロリド（２０ｇ、８２mmol）、トリエチルアミン（３４．２mL、２４６mmol）及び３−ブロモ−１−プロパノール（１４．８ｇ、１０７mmol）の混合物を、５％DMFを含むTHF１００mL中で５０℃にて加熱する。２４時間接触させた後、８０mLの水を用いて前記混合物を加水分解し、ジクロロメタン８０mLを用いて抽出する。飽和NaCl水溶液（５×６０mL）で有機相を洗浄し、MgSO4で乾燥させ、乾燥させて、表題化合物に相当する黄色の油状物２３．７ｇを得る。
収率：９６％
1H NMR (CDCl3, 400MHz): 1.66 ppm (2H, m) - 2.31 ppm (3H, s) - 2.50 to 2.70 ppm (5H, m) - 3.21 ppm (1H, dd) - 3.54 ppm (1H, m) - 3.77 ppm (6H, s and 2H, m) - 6.62 ppm (1H, s) - 6.69 ppm (1H, s).
13C NMR (CDCl3, 100MHz): 27.7 ppm (CH2) - 34.8 ppm (CH2) - 40.4 ppm (CH) - 42.3 ppm (CH3) - 56.2 ppm (CH3) - 56.3 ppm (CH3) - 59.1 ppm (CH2) - 62.8 ppm (CH2) - 64.9 ppm (CH2) - 106.7 ppm (CH) - 107.4 ppm (CH) - 134.8 ppm, 138.5 ppm, 140.4 ppm, and 149.9 ppm (4 Cq).
調製物Ｆ：
３−クロロ−Ｎ−｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−１−プロパンアミン
ジクロロメタン２００mL中３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）−アミノ］−１−プロパノール（２０．８ｇ、７８．４mmol）及びトリエチルアミン（１１mL、７８．９mmol）の混合物に、塩化チオニル（１５７mmol）８．６５mLを周囲温度で添加する。４０℃で３時間接触させた後、１５０mLの水及び３０mLの１Ｎ NaOH水溶液を用いて混合物を加水分解する。１０Ｎ NaOH水溶液を用いて水相のpHを１０に調整し、ジクロロメタン５０mLで抽出する。有機相を合わせ、飽和Na2CO3水溶液（１００mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で乾燥させて、表題化合物に相当する茶色の油状物１９．８ｇを得る。
収率：８９％
1H NMR (CDCl3, 400MHz): 1.90 ppm (2H, m) - 2.28 ppm (3H, s) - 2.65 ppm (3H, m) - 2.68 ppm (2H, m) - 3.19 ppm (1H, dd) - 3.54 ppm (1H, m) - 3.56 ppm (2H, t) - 3.78 ppm (6H, s) - 6.62 ppm (1H, s) - 6.66 ppm (1H, s).
13C NMR (CDCl3, 100MHz): 30.2 ppm (CH2) - 35.0 ppm (CH2) - 40.6 ppm (CH) - 42.6 ppm (CH3) - 43.1 ppm (CH2) - 54.8 ppm (CH2) - 56.2 ppm (CH3) - 56.3 (CH3) - 62.0 ppm (CH2) - 106.8 ppm (CH) - 107.4 ppm (CH) - 135.0 ppm, 135.0 ppm, 149.3 ppm and 149.9 ppm (4 Cq).
調製物Ｇ：
３−クロロ−Ｎ−｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−１−プロパンアミンオキサレート
還流させながら加熱されている酢酸エチル６０mL中３−クロロ−Ｎ―｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−１−プロパンアミン（１９．８ｇ、６９．８mmol）の溶液に、エタノール６０mL中シュウ酸（６．９１ｇ、７６．７mmol）の溶液を添加する。還流させながら接触させている間、混合物から沈澱が生じる。周囲温度に戻した後、前記混合物を濾過し、２０mLのエタノールで洗浄して、表題化合物に相当する茶色の粉末１７．３５ｇを得る。
収率：６７％
m.p.：１５４℃
1H NMR (DMSO, 400MHz): 2.14 ppm (2H, m) - 2.75 ppm (3H, s) - 2.88 ppm (1H, dd) - 3.12 ppm (2H, m) - 3.16 ppm (1H, dd) - 3.28 ppm (1H, dd) - 3.41 ppm (1H, dd) - 3.69 to 3.75 ppm (9H, m) - 6.79 ppm (1H, s) - 6.86 ppm (1H, s) - 9.21 ppm (2OH).
13C NMR (DMSO, 100MHz): 26.8 ppm (CH2) - 35.0 ppm (CH2) - 37.5 ppm (CH) - 40.1 ppm (CH2) - 42.6 ppm (CH2) - 53.1 ppm (CH2) - 55.8 ppm (CH3) - 55.9 ppm (CH3) - 58.6 ppm (CH2) - 107.6 ppm (CH) - 108.0 ppm (CH) - 134.2 ppm, 135.7 ppm, 149.3 ppm and 150.2 ppm (4 Cq) - 164.4 ppm (C=O).
調製物Ｈ：
エチルＮ−｛２−［２−（シアノメチル）−４，５−ジメトキシフェニル］エチル｝−β−アラニネートオキサレート
エタノール１２０mL中の［２−（２−アミノエチル）−４，５−ジメトキシフェニル］アセトニトリル（６．５ｇ、２９．５mmol）及びアクリル酸エチル（３．９mL、３６mmol、１．２当量）の混合物を、周囲温度で２０時間撹拌する。反応混合物を真空下で乾燥させ；次いで、粗反応混合物を、酢酸エチル（１３３mL）及びエタノール（１３mL）の混合物中に入れ、シュウ酸（２．５２ｇ、２８mmol、０．９５当量）の存在下で還流させながら加熱する。還流させながら接触させている間、前記混合物から沈澱が生じる。周囲温度に戻した後、混合物を濾過し、１９mLの酢酸エチルで洗浄して、表題化合物に相当する白色の粉末（９ｇ）を得る。
収率：７４％
m.p.：２１８℃
1H NMR (CDCl3, 400MHz): 1.19 ppm (3H, t) - 2.74 ppm (2H, t) - 2.88 ppm (2H, m) - 3.06 ppm (2H, m) - 3.17 ppm (2H, t) - 3.74 ppm (3H, s) - 3.75 ppm (3H, s) - 3.93 ppm (2H, s) - 4.09 ppm (2H, quadruplet) - 6.88 ppm (1H, s) - 6.97 ppm (1H, s).
13C NMR (CDCl3, 100MHz): 14.00 ppm (CH3) - 19.86 ppm (CH2) - 28.28 ppm (CH2) - 30.39 ppm (CH2) - 42.25 ppm (CH2) - 47.19 ppm (CH2) - 55.60 ppm (CH3) - 55.62 ppm (CH3) - 60.53 ppm (CH2) - 113.13 ppm (CH) - 113.74 ppm (CH) - 119.36 ppm (Cq) - 121.40 ppm (Cq) - 127.70 ppm (Cq) - 147.73 ppm (Cq) - 148.42 ppm (Cq) - 164.65 ppm (Cq) - 170.29 ppm (Cq).
調製物Ｉ：
（２−｛２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］エチル｝−４，５−ジメトキシフェニル）アセトニトリル
THF１１０mL中ＮａＢＨ４（２８４mmol、１１当量）１０．８ｇの懸濁液に、ある期間にわたって数回に分けて、エチルＮ−｛２−［２−（シアノメチル）−４，５−ジメトキシフェニル］エチル｝−β−アラニネートオキサレート（１０．６ｇ、２５．９mmol）を添加する。周囲温度で３０分間撹拌を実施し、次いで、メタノール（５７０mmol、２２当量）２３．１mLを滴下する。混合物を６０℃で１６時間加熱し、次いで、５Ｎ塩酸１００mLを用いて加水分解する。次いで、ジクロロメタン１００mL及び脱イオン水２００mLを添加する。相分離の後、１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液５０mLを水相に添加し（pH＞１０）、３×７０mLのジクロロメタンを用いて抽出を行う。有機相を合わせ、２×７５mLの飽和NaCl水溶液で洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥させる。真空下で乾燥させた後、表題化合物に相当する無色の油状物６．１５ｇを得る。
収率：８５％
1H NMR (CDCl3, 400MHz): 1.54 ppm (2H, quintuplet) - 2.59 ppm (2H, t) - 2.66 ppm (4H, m) - 3.44 ppm (2H, t) - 3.72 ppm (3H, s) - 3.73 ppm (3H, s) - 3.88 ppm (2H, s) - 6.82 ppm (1H, s) - 6.91 ppm (1H, s).
13C NMR (CDCl3, 100MHz): 19.96 ppm (CH2) - 32.44 ppm (CH2) - 32.69 ppm (CH2) - 46.73 ppm (CH2) - 50.58 ppm (CH2) - 55.51 ppm (CH3) - 55.59 ppm (CH3) - 59.62 ppm (CH2) - 112.98 ppm (CH) - 113.65 ppm (CH) - 119.54 ppm (Cq) - 120.92 ppm (Cq) - 131.27 ppm (Cq) - 147.03 ppm (Cq) - 148.23 ppm (Cq).
調製物Ｊ：
（２−｛２−［（３−クロロプロピル）アミノ］エチル｝−４，５−ジメトキシフェニル）アセトニトリル
ジクロロメタン１６mL中２−｛２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］エチル｝−４，５−ジメトキシフェニル）アセトニトリル（１．７ｇ、６．１mmol）及びトリエチルアミン（２．５mL、１８．３mmol、３当量）の混合物に、塩化チオニル（１２．２mmol、２当量）８８５μL及びジクロロメタン１mLで構成される溶液を滴下により添加する。混合物を４０℃で２時間加熱し、次いで、それを周囲温度に戻したら、１５mLの脱イオン水を用いて加水分解する。周囲温度で一晩撹拌した後、１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（pH＞１０）３mLを添加する。相分離の後、有機相を除去し、維持する。ジクロロメタン２０mLで水相を抽出する。有機相を合わせ、飽和NaCl水溶液２５mLで洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥させる。真空下で乾燥させた後、表題化合物に相当する茶色の油状物１．５ｇを得る。
収率：８３％
1H NMR (CDCl3, 400MHz): 1.91 ppm (2H, quintuplet) - 2.75 ppm (2H, m) - 2.77 ppm (2H, m) - 2.83 ppm (2H, m) - 3.59 ppm (2H, t) - 3.71 ppm (2H, s) - 3.86 ppm (3H,s) - 3.87 ppm (3H, s) - 6.71 ppm (1H, s) - 6.84 ppm (1H, s).
13C NMR (CDCl3, 100MHz): 21.11 ppm (CH2) - 32.73 ppm (CH2) - 33.16 ppm (CH2) - 43.04 ppm (CH2) - 46.88 ppm (CH2) - 50.45 ppm (CH2) - 56.03 ppm (CH3) - 56.08 ppm (CH3) - 112.17 ppm (CH) -113.08 ppm (CH) - 118.20 ppm (CH) - 120.02 ppm (Cq) - 130.19 ppm (Cq) -147.72 ppm (Cq) - 148.74 ppm (Cq).
実施例１：
｛２−［２−（｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）−アミノ］プロピル｝アミノ）エチル］−４，５−ジメトキシフェニル｝アセトニトリル
第１の変形例
ジクロロメタン１５０mL中で、３−クロロ−Ｎ−｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−１−プロパンアミンオキサレート（１５ｇ、４０．１mmol）及び１Ｎ NaOH水溶液８５mLの混合物を、周囲温度で１時間撹拌する。前記混合物を分離し、有機相をMgSO4で乾燥させ、真空下で乾燥させて、３−クロロ−Ｎ―｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−１−プロパンアミンに相当するオレンジ色の油状物１１．３ｇを得る。
上記で得られた生成物を、アセトニトリル２００mL中ヨウ化カリウム（１．４６ｇ、８．７８mmol）の存在下にて周囲温度で撹拌する。生じる混合物に、トリエチルアミン（５．６mL、４０．２mmol）、次いで、アセトニトリル５０mLに溶解している［２−（２−アミノエチル）−４，５−ジメトキシフェニル］アセトニトリル（８．８２ｇ、４０．１mmol）を連続して添加する。６０℃で２４時間接触させた後、１５０mLの水を添加し、ジクロロメタン（１５０mL）を添加することによって混合物を抽出する。有機相を、１８５mLの水及び３７％塩酸水溶液１５mLで洗浄する。水相を集め、飽和NaHCO3水溶液１８５mLを添加し、得られる相をジクロロメタン１５０mLで抽出する。有機相をMgSO4で乾燥させ、乾燥させて、表題化合物に相当するオレンジ色の油状物１４．１ｇを得る。
収率：７５％
第２の変形例
アセトニトリル１０mL中で、（２−｛２−［（３−クロロプロピル）アミノ］エチル｝−４，５−ジメトキシフェニル）アセトニトリル（８７０mg、２．９３mmol）、１−［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］−Ｎ−メチル−メタンアミンヒドロクロリド（７１４mg、２．９３mmol）、及びトリエチルアミン（１．２５mL、８．９７mmol、３当量）の混合物を６時間還流させながら加熱する。周囲温度に戻した後、前記混合物を真空下で濾過する。濾液をMgSO4で乾燥させ、真空下で乾燥させて、表題化合物に相当する茶色のメレンゲ状物（０．９ｇ、６６％）を得る。
収率：６６％
1H NMR (CDCl3, 400MHz): 2.10 ppm (12H, s) - 2.45 ppm (2H, m) - 2.84 to 2.94 ppm (2H, m) - 3.10 to 3.60 ppm (10H, m) 3.80 ppm (6H, m) - 4.36 ppm (NH, s) - 6.56 ppm (1H, s) - 6.69 ppm (1H, s) - 6.78 ppm (1H, s) - 6.83 ppm (1H, s).
13C NMR (CDCl3, 100MHz): 21.3 ppm (CH2) - 21.8 ppm (CH2) - 29.0 ppm (CH2) - 36.2 ppm (CH2) - 37.5 ppm (CH) - 40.7 ppm (CH3) - 45.6 ppm (CH2) - 48.6 ppm (CH2) - 55.1 ppm (CH2) - 56.1 ppm (CH3) - 56.2 ppm (CH3) - 56.4 ppm (CH3) - 56.6 ppm (CH3) - 60.1 ppm (CH2) - 107.1 ppm (CH) - 107.3 ppm (CH) - 112.7 ppm (CH) - 113.6 ppm (CH) - 119.0 ppm, 120.8 ppm, 126.7 ppm, 134.1 ppm, 134.2 ppm, 148.5 ppm, 149.2 ppm, 149.9 ppm and 150.9 ppm (9C q).
実施例２：
｛２−［２−（｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）−アミノ］プロピル｝アミノ）エチル］−４，５−ジメトキシフェニル｝酢酸
実施例１で得られた生成物（２．７７mmol）１．３ｇ及びNaOHペレット（２７．７mmol）１．１１ｇを、６．２mLのエタノール及び１４．６mLの水中で還流させながら加熱する。６時間還流させた後、１０mLの水を使用して反応混合物を加水分解し、ジクロロメタン２０mLを添加する。水２０mLで有機相を抽出する。水相を合わせ、ジクロロメタン１５mLで洗浄する。洗浄された水相のpHを、３７％塩酸水溶液を使用して７に調整し、次いで、真空下で乾燥させる。このようにして得られた黄色の固体を周囲温度のアセトン４０mLに入れる。得られた懸濁液を真空下で濾過する。濾液を真空下で乾燥させて、表題化合物に相当する黄色のメレンゲ状物０．７ｇを得る。
収率：５２％
1H NMR (CDCl3, 400MHz): 2.10 ppm (2H, m) - 2.54 ppm (3H, s) - 2.70 to 3.30 ppm (12H, m) - 3.47 ppm (2H, s) - 3.55 ppm (1H, m) - 3.71 ppm (3H, s) - 3.73 ppm (3H, s) - 3.74 ppm (3H, s) - 3.75 ppm (3H, s) - 6.55 ppm (H, s) - 6.62 ppm (H, s) - 6.63 ppm (H, s) - 6.64 ppm (H, s).
13C NMR (CDCl3, 100MHz): 20.7 ppm (CH2) - 28.1 ppm (CH2) - 34.9 ppm (CH2) - 37.0 ppm (CH) - 39.1 ppm (CH3) - 40.1 ppm (CH2) - 44.7 ppm (CH2) - 48.1 ppm (CH2) - 52.9 ppm (CH2) - 54.8 ppm (CH3) - 54.9 ppm (CH3) - 55.2 ppm (CH3) - 55.3 ppm (CH3) - 59.1 ppm (CH2) - 105.8 ppm (CH) - 106.2 ppm (CH) - 111.6 ppm (CH) - 112.6 ppm (CH) - 126.3 ppm, 127.0 ppm, 133.2 ppm, 134.2 ppm, 146.9 ppm, 147.2 ppm, 148.7 ppm, and 149.6 ppm (8C q) - 176.9 ppm (C=O).
実施例３：
３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］−プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オン
三つ口フラスコ内で、実施例２で得られた生成物（１．４４mmol）０．７ｇとジクロロメタン１４mL中トリエチルアミン（２．８８mmol）０．４mLとを混合する。５℃で混合物を氷冷し、塩化チオニル（２．１６mmol）０．１６mLを滴下する。３０℃で１時間撹拌し、次いで、１Ｎ NaOH水溶液１２mLを用いて前記混合物を加水分解する。有機相を、１０mLの水、次いで、１０mLの飽和NaCl水溶液で連続して洗浄する。前記有機相をMgSO4で乾燥させ、真空下で乾燥させて、表題化合物に相当するオレンジ色の油状物０．５ｇを得る。
収率：７４％
1H NMR (CDCl3, 400MHz): 1.78 ppm (2H, m) - 2.32 ppm (3H, s) - 2.40 to 2.80 ppm (5H, m) - 3.16 ppm (2H, t) - 3.19 ppm (1H, m) - 3.42 ppm (3H, m) - 3.55 to 3.80 ppm (16H, m) - 6.50 ppm (1H, s) - 6.52 ppm (1H, s) - 6.61ppm (1H, s) - 6.65 ppm (1H, s).
13C NMR (CDCl3, 100MHz): 25.0 ppm (CH2) - 31.3 ppm (CH2) - 34.3 ppm (CH2) - 39.2 ppm (CH) - 41.2 ppm (CH3) - 41.6 ppm (CH2) - 43.9 ppm (CH2) - 45.6 ppm (CH2) - 54.1 ppm (CH2) - 54.9 ppm (CH3) - 54.9 ppm (CH3) - 55.2 ppm (CH3) - 55.3 ppm (CH3) - 60.7 ppm (CH2) - 105.8 ppm (CH) - 106.4 ppm (CH) - 112.1 ppm (CH) - 112.9 ppm (CH) - 122.4 ppm, 126.4 ppm, 126.4 ppm, 133.8 ppm, 146.1 ppm, 146.8 ppm, 148.4 ppm and 148.9 ppm (8C q) - 171.2 ppm (C=O).

Claims (28)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2013203740
    で表されるイバブラジンを合成するための方法であって、式（VI）
    Figure 2013203740
    で表される化合物を、
    カップリング剤及び塩基の存在下にて、
    有機溶媒中で、
    ラクタム化反応に供して、
    式（Ｉ）で表されるイバブラジンを得、前記イバブラジンを、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びショウノウ酸から選択される薬学的に許容しうる酸との付加塩、ならびにその水和物に変換してもよいことを特徴とする方法。
  2. 式（VI）で表される化合物のラクタム化反応を行うために用いることができるカップリング剤が、塩化オキサリル、塩化チオニル、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１−プロパンホスホン酸環状無水物（Ｔ３Ｐ）及び１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾールから選択されることを特徴とする請求項１に記載の合成方法。
  3. 式（VI）で表される化合物のラクタム化反応を行うために用いられるカップリング剤が、塩化チオニルであることを特徴とする請求項２に記載の合成方法。
  4. 式（VI）で表される化合物のラクタム化反応を行うために用いられる塩化チオニルの量が、１当量以上５当量以下であることを特徴とする請求項３に記載の合成方法。
  5. 式（VI）で表される化合物のラクタム化反応を行うために用いられる塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、及びピリジンから選択されることを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載の合成方法。
  6. 式（VI）で表される化合物のラクタム化反応を行うために用いられる塩基が、トリエチルアミンであることを特徴とする請求項５に記載の合成方法。
  7. 式（VI）で表される化合物のラクタム化反応を行うために用いられる有機溶媒が、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、アセトン、及びトルエンから選択されることを特徴とする請求項１〜６のいずれか一項に記載の合成方法。
  8. 式（VI）で表される化合物のラクタム化反応を行うために用いられる有機溶媒が、ジクロロメタンであることを特徴とする請求項７に記載の合成方法。
  9. 式（VI）で表される化合物のラクタム化反応が、０℃以上４０℃以下の温度で行われることを特徴とする請求項１〜８のいずれか一項に記載の合成方法。
  10. 式（VI）で表される化合物が、式（VII）：
    Figure 2013203740
    で表される化合物から出発して調製され、前記式（VII）で表される化合物を式（VIII）
    Figure 2013203740
    （式中、Ｘはハロゲン原子、メシレート基又はトシレート基を表す）
    で表される化合物と
    塩基の存在下にて、
    有機溶媒中で、
    反応させて式（IX）：
    Figure 2013203740
    で表される化合物を得、前記式（IX）で表される化合物を有機溶媒と水との混合物中で塩基の作用によって加水分解して式（VI）：
    Figure 2013203740
    で表される化合物を形成することを特徴とする請求項１に記載の合成方法。
  11. 式（VI）で表される化合物が式（Ｘ）：
    Figure 2013203740
    で表される化合物から出発して調製され、前記式（Ｘ）で表される化合物を式（III）
    Figure 2013203740
    で表される化合物の塩酸塩と
    塩基の存在下にて、
    有機溶媒中で、
    反応させて式（IX）：
    Figure 2013203740
    で表される化合物を得、前記式（IX）で表される化合物を有機溶媒と水との混合物中で塩基の作用によって加水分解して式（VI）：
    Figure 2013203740
    で表される化合物を形成することを特徴とする請求項１に記載の合成方法。
  12. 式（VII）で表される化合物と式（VIII）で表される化合物とのアルキル化反応、又は式（Ｘ）で表される化合物と式（III）で表される化合物の塩酸塩とのアルキル化反応を行うために用いられる塩基が、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及びピリジンから選択されることを特徴とする請求項１０又は１１に記載の合成方法。
  13. 式（VII）で表される化合物と式（VIII）で表される化合物とのアルキル化反応、又は式（Ｘ）で表される化合物と式（III）で表される化合物の塩酸塩とのアルキル化反応を行うために用いられる塩基が、トリエチルアミンであることを特徴とする請求項１２に記載の合成方法。
  14. 式（VII）で表される化合物と式（VIII）で表される化合物とのアルキル化反応、又は式（Ｘ）で表される化合物と式（III）で表される化合物の塩酸塩とのアルキル化反応を行うために用いられる有機溶媒が、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）及びジメチルスルホキシド（DMSO）から選択されることを特徴とする請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の合成方法。
  15. 式（VII）で表される化合物と式（VIII）で表される化合物とのアルキル化反応、又は式（Ｘ）で表される化合物と式（III）で表される化合物の塩酸塩とのアルキル化反応を行うために用いられる有機溶媒が、アセトニトリルであることを特徴とする請求項１４に記載の合成方法。
  16. 式（VII）で表される化合物と式（VIII）で表される化合物とのアルキル化反応、又は式（Ｘ）で表される化合物と式（III）で表される化合物の塩酸塩とのアルキル化反応が、２０℃以上１００℃以下の温度で行われることを特徴とする請求項１０〜１５のいずれか一項に記載の合成方法。
  17. 式（VI）で表される化合物を形成するための式（IX）で表される化合物の加水分解を行うために用いられる塩基が、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム及び水酸化バリウムから選択されることを特徴とする請求項１０〜１６のいずれか一項に記載の合成方法。
  18. 式（VI）で表される化合物を形成するための式（IX）で表される化合物の加水分解を行うために用いられる塩基が、水酸化ナトリウムであることを特徴とする請求項１７に記載の合成方法。
  19. 式（VI）で表される化合物を形成するための式（IX）で表される化合物の加水分解を行うために用いられる有機溶媒が、アルコール溶媒であることを特徴とする請求項１０〜１８のいずれか一項に記載の合成方法。
  20. 式（VI）で表される化合物を形成するための式（IX）で表される化合物の加水分解を行うために用いられるアルコール溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、及びブタノールから選択されることを特徴とする請求項１９に記載の合成方法。
  21. 式（VI）で表される化合物を形成するための式（IX）で表される化合物の加水分解を行うために用いられるアルコール溶媒が、エタノールであることを特徴とする請求項２０に記載の合成方法。
  22. 式（VI）で表される化合物を形成するための式（IX）で表される化合物の加水分解が、０℃以上１１０℃以下の温度で行われることを特徴とする請求項１０〜２１のいずれか一項に記載の合成方法。
  23. 式（VI）：
    Figure 2013203740
    で表される化合物。
  24. 式（IX）：
    Figure 2013203740
    で表される化合物。
  25. 式（Ｘ）：
    Figure 2013203740
    で表される化合物。
  26. ３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］−１−プロパノール。
  27. エチルＮ−｛２−［２−（シアノメチル）−４，５−ジメトキシフェニル］エチル｝−β−アラニネートオキサレート。
  28. （２−｛２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］エチル｝−４，５−ジメトキシフェニル）アセトニトリル。
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