JP5580915B2 - イバブラジン及び薬学的に許容しうる酸とのその付加塩を合成するための新規方法 - Google Patents
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Description
すなわち、3−{3−[{[(7S)−3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル]メチル}(メチル)アミノ]−プロピル}−7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−3−ベンズアゼピン−2−オン、
薬学的に許容しうる酸とのその付加塩、及びその水和物を合成するための方法に関する。
で表される化合物から出発するイバブラジン塩酸塩の合成であって、
前記式(II)で表される化合物を分離して、式(III):
で表される化合物を得、前記式(III)で表される化合物を式(IV)
で表される化合物と反応させて、式(V):
で表される化合物を得、前記式(V)で表される化合物を触媒水素化することによってイバブラジンを得、次いで、前記イバブラジンをその塩酸塩に変換する合成について記載している。
で表されるイバブラジンを合成するための方法であって、式(VI)
で表される化合物を、
カップリング剤及び塩基の存在下にて、
有機溶媒中で、
ラクタム化反応に供して、
式(I)で表されるイバブラジンを得ることを特徴とし、前記イバブラジンを、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びショウノウ酸から選択される薬学的に許容しうる酸との付加塩、ならびにその水和物に変換してよい方法に関する。
で表される化合物から出発して調製されることを特徴とし、前記式(VII)で表される化合物を式(VIII)
(式中、Xはハロゲン原子、メシレート基又はトシレート基を表す)
で表される化合物と
塩基の存在下にて、
有機溶媒中で、
反応させて式(IX):
で表される化合物を得、前記式(IX)で表される化合物を有機溶媒と水との混合物中で塩基の作用によって加水分解して式(VI):
で表される化合物を形成し、前記式(VI)で表される化合物を
上記方法に従って、
式(I):
で表されるイバブラジンに変換する合成方法に関する。
で表される化合物から出発して調製されることを特徴とし、前記式(X)で表される化合物を式(III)
で表される化合物の塩酸塩と
塩基の存在下にて、
有機溶媒中で、
反応させて式(IX):
で表される化合物を得、前記式(IX)で表される化合物を有機溶媒と水との混合物中で塩基の作用によって加水分解して式(VI):
で表される化合物を形成し、前記式(VI)で表される化合物を
上記方法に従って、
式(I)
で表されるイバブラジンに変換する合成方法に関する。
DMF:ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
NMR:核磁気共鳴
m.p.:融点
THF:テトラヒドロフラン
N−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル]−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
周囲温度で撹拌されている酢酸エチル350mL中2−(3,4−ジメトキシフェニル)エタンアミン(50g、276mmol)の溶液に、酢酸エチル40mL中無水トリフルオロ酢酸(46.1mL、330mmol)の溶液を滴下する。周囲温度で1時間接触させた後、100mLの水を使用して混合物を加水分解する。有機相を、水/トリエチルアミン(100mL/38.5mL)の混合物及び飽和NaCl水溶液100mLで洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥させ、乾燥させて、表題化合物に相当するベージュ色の固体65.8gを得る。
収率:86%
m.p.:93℃
1H NMR (CDCl3, 400MHz): 2.86 ppm (2H, t) - 3.62 ppm (2H, q) - 3.89 ppm (6H, s) - 6.52 ppm (NH) - 6.71 ppm and 6.84 ppm (3H, m).
13C NMR (CDCl3, 100MHz): 34.4 ppm (CH2) - 41.3 ppm (CH2) - 55.8 ppm (2CH3) - 111.6 ppm and 111.8 ppm (2CH) - 115.8 ppm (CF3, q, 1J(19F-13C)=288Hz) - 120.7 ppm (1CH) - 130.0 ppm, 147.9 ppm and 149.1 ppm (3 Cq) - 157.5 ppm (C=O, 2J(19F-13C)=37Hz).
N−{2−[2−(クロロメチル)−4,5−ジメトキシフェニル]エチル}−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
三つ口フラスコ内で、N−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル]−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(35g、126mmol)と0℃のジクロロメタン120mL中37%の水性ホルムアルデヒド(776mL、1.014mol)とを混合する。生じる二相の混合物に、0℃で、37%塩酸水溶液345mLをゆっくり添加し、40℃に加熱する。3時間接触させた後、250mLの水を用いて混合物を加水分解し、ジクロロメタン(2×100mL)で水相を洗浄する。有機相を合せ、MgSO4で乾燥させ、真空下で乾燥させて、ベージュ色のメレンゲ状物(38.2g)を得る。得られる生成物をトルエンから再結晶化させて、表題化合物に相当する白色の粉末31.5gを得る。
収率:77%
m.p.:140℃
1H NMR (CDCl3, 400MHz): 2.89 ppm (2H, t) - 3.58 ppm (2H, q) - 3.79 ppm (3H, s) - 3.81 ppm (3H,s) - 4.54 ppm (2H, s) - 6.45 ppm (NH) - 6.60 ppm (1H, s) - 6.77 ppm (1H, s).
13C NMR (CDCl3, 100MHz): 31.0 ppm (CH2) - 40.8 ppm (CH2) - 44.4 ppm (CH2) - 55.9 ppm (CH3) - 56.0 ppm (CH3) - 112.7 ppm (CH) - 113.6 ppm (CH) - 115.8 ppm (CF3, q, 1J(19F-13C)=288Hz) - 127.7 ppm, 129.1 ppm, 148.0 ppm and 150.0 ppm (4 Cq) - 157.6 ppm (C=O, 2J(19F-13C)=37Hz).
N−{2−[2−(シアノメチル)−4,5−ジメトキシフェニル]エチル}−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
三つ口フラスコ内で、DMSO160mL中シアン化ナトリウム(9.8g、200mmol)の懸濁液を周囲温度で撹拌する。前記懸濁液に、DMSO80mL中N―{2−[2−(クロロメチル)−4,5−ジメトキシフェニル]エチル}−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(26g、798mmol)溶液を滴下する。周囲温度で1時間30分接触させた後、300mLの水を用いて混合物を加水分解し、ジクロロメタン(3×150mL)で前記混合物を抽出する。有機相を合わせ、NaOAc(150mL)の10%水溶液及び飽和NaCl水溶液(4×150mL)で洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥させ、真空下で乾燥させる。得られる生成物をトルエン(66mL)から再結晶化させて、表題化合物に相当する白色粉末12.8gを得る。
収率:51%
m.p.:131℃
1H NMR (DMSO, 400MHz): 2.78 ppm (2H, t) - 3.38 ppm (2H, q) - 3.73 ppm (6H, s) - 3.91 ppm (2H, s) - 6.80 ppm (1H, s) - 6.95 ppm (1H, s) - 9.52 ppm (NH, t).
13C NMR (DMSO, 100MHz): 19.8 ppm (CH2) - 31.0 ppm (CH2) - 39.6 ppm (CH2) - 55.4 ppm (CH3) - 55.5 ppm (CH3) - 113.1 ppm (CH) - 113.7 ppm (CH) - 115.9 ppm (CF3, q, 1J(19F-13C)=288Hz) - 119.3 ppm, 121.2 ppm, 129.0 ppm, 147.5 ppm and 148.2 ppm (5 Cq) - 156.2 ppm (C=O, 2J(19F-13C)=36Hz).
[2−(2−アミノエチル)−4,5−ジメトキシフェニル]アセトニトリル
N―{2−[2−(シアノメチル)−4,5−ジメトキシフェニル]エチル}−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(20.5g、64.8mmol)、エタノール(160mL)、炭酸カリウム(13.2g、97.2mmol)及び水(40mL)の混合物を50℃で加熱する。1時間30分接触させた後、ジクロロメタン200mL及び飽和NaCl水溶液100mLを添加することにより混合物を抽出する。ジクロロメタン100mLで水相を抽出する。有機相を合わせ、飽和NaCl水溶液(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で乾燥させて、表題化合物に相当する黄色の油状物10gを得る。
収率:70%
m.p.:78℃
1H NMR (DMSO, 400MHz): 2.61 ppm (2H, m) - 2.72 ppm (2H, m) - 3.40 to 3.00 (NH2+HDO) - 3.72 ppm (3H, s) - 3.73 ppm (3H, s) - 3.90 ppm (2H, s) - 6.81 ppm (1H, s) - 6.92 ppm (1H, s)
13C NMR (DMSO, 100MHz): 20.0 ppm (CH2) - 35.9 ppm (CH2) - 42.9 ppm (CH2) - 55.5 ppm (CH3) - 55.6 ppm (CH3) - 113.0 ppm (CH) - 113.7 ppm (CH) - 119.6 ppm, 121.0 ppm, 131.0 ppm, 147.1 ppm and 148.3 ppm (5 Cq).
3−[{[(7S)−3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル]メチル}(メチル)アミノ]−1−プロパノール
[(7S)−3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル]−N−メチルメタンアミンヒドロクロリド(20g、82mmol)、トリエチルアミン(34.2mL、246mmol)及び3−ブロモ−1−プロパノール(14.8g、107mmol)の混合物を、5%DMFを含むTHF100mL中で50℃にて加熱する。24時間接触させた後、80mLの水を用いて前記混合物を加水分解し、ジクロロメタン80mLを用いて抽出する。飽和NaCl水溶液(5×60mL)で有機相を洗浄し、MgSO4で乾燥させ、乾燥させて、表題化合物に相当する黄色の油状物23.7gを得る。
収率:96%
1H NMR (CDCl3, 400MHz): 1.66 ppm (2H, m) - 2.31 ppm (3H, s) - 2.50 to 2.70 ppm (5H, m) - 3.21 ppm (1H, dd) - 3.54 ppm (1H, m) - 3.77 ppm (6H, s and 2H, m) - 6.62 ppm (1H, s) - 6.69 ppm (1H, s).
13C NMR (CDCl3, 100MHz): 27.7 ppm (CH2) - 34.8 ppm (CH2) - 40.4 ppm (CH) - 42.3 ppm (CH3) - 56.2 ppm (CH3) - 56.3 ppm (CH3) - 59.1 ppm (CH2) - 62.8 ppm (CH2) - 64.9 ppm (CH2) - 106.7 ppm (CH) - 107.4 ppm (CH) - 134.8 ppm, 138.5 ppm, 140.4 ppm, and 149.9 ppm (4 Cq).
3−クロロ−N−{[(7S)−3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル]メチル}−N−メチル−1−プロパンアミン
ジクロロメタン200mL中3−[{[(7S)−3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル]メチル}(メチル)−アミノ]−1−プロパノール(20.8g、78.4mmol)及びトリエチルアミン(11mL、78.9mmol)の混合物に、塩化チオニル(157mmol)8.65mLを周囲温度で添加する。40℃で3時間接触させた後、150mLの水及び30mLの1N NaOH水溶液を用いて混合物を加水分解する。10N NaOH水溶液を用いて水相のpHを10に調整し、ジクロロメタン50mLで抽出する。有機相を合わせ、飽和Na2CO3水溶液(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で乾燥させて、表題化合物に相当する茶色の油状物19.8gを得る。
収率:89%
1H NMR (CDCl3, 400MHz): 1.90 ppm (2H, m) - 2.28 ppm (3H, s) - 2.65 ppm (3H, m) - 2.68 ppm (2H, m) - 3.19 ppm (1H, dd) - 3.54 ppm (1H, m) - 3.56 ppm (2H, t) - 3.78 ppm (6H, s) - 6.62 ppm (1H, s) - 6.66 ppm (1H, s).
13C NMR (CDCl3, 100MHz): 30.2 ppm (CH2) - 35.0 ppm (CH2) - 40.6 ppm (CH) - 42.6 ppm (CH3) - 43.1 ppm (CH2) - 54.8 ppm (CH2) - 56.2 ppm (CH3) - 56.3 (CH3) - 62.0 ppm (CH2) - 106.8 ppm (CH) - 107.4 ppm (CH) - 135.0 ppm, 135.0 ppm, 149.3 ppm and 149.9 ppm (4 Cq).
3−クロロ−N−{[(7S)−3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル]メチル}−N−メチル−1−プロパンアミンオキサレート
還流させながら加熱されている酢酸エチル60mL中3−クロロ−N―{[(7S)−3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル]メチル}−N−メチル−1−プロパンアミン(19.8g、69.8mmol)の溶液に、エタノール60mL中シュウ酸(6.91g、76.7mmol)の溶液を添加する。還流させながら接触させている間、混合物から沈澱が生じる。周囲温度に戻した後、前記混合物を濾過し、20mLのエタノールで洗浄して、表題化合物に相当する茶色の粉末17.35gを得る。
収率:67%
m.p.:154℃
1H NMR (DMSO, 400MHz): 2.14 ppm (2H, m) - 2.75 ppm (3H, s) - 2.88 ppm (1H, dd) - 3.12 ppm (2H, m) - 3.16 ppm (1H, dd) - 3.28 ppm (1H, dd) - 3.41 ppm (1H, dd) - 3.69 to 3.75 ppm (9H, m) - 6.79 ppm (1H, s) - 6.86 ppm (1H, s) - 9.21 ppm (2OH).
13C NMR (DMSO, 100MHz): 26.8 ppm (CH2) - 35.0 ppm (CH2) - 37.5 ppm (CH) - 40.1 ppm (CH2) - 42.6 ppm (CH2) - 53.1 ppm (CH2) - 55.8 ppm (CH3) - 55.9 ppm (CH3) - 58.6 ppm (CH2) - 107.6 ppm (CH) - 108.0 ppm (CH) - 134.2 ppm, 135.7 ppm, 149.3 ppm and 150.2 ppm (4 Cq) - 164.4 ppm (C=O).
エチルN−{2−[2−(シアノメチル)−4,5−ジメトキシフェニル]エチル}−β−アラニネートオキサレート
エタノール120mL中の[2−(2−アミノエチル)−4,5−ジメトキシフェニル]アセトニトリル(6.5g、29.5mmol)及びアクリル酸エチル(3.9mL、36mmol、1.2当量)の混合物を、周囲温度で20時間撹拌する。反応混合物を真空下で乾燥させ;次いで、粗反応混合物を、酢酸エチル(133mL)及びエタノール(13mL)の混合物中に入れ、シュウ酸(2.52g、28mmol、0.95当量)の存在下で還流させながら加熱する。還流させながら接触させている間、前記混合物から沈澱が生じる。周囲温度に戻した後、混合物を濾過し、19mLの酢酸エチルで洗浄して、表題化合物に相当する白色の粉末(9g)を得る。
収率:74%
m.p.:218℃
1H NMR (CDCl3, 400MHz): 1.19 ppm (3H, t) - 2.74 ppm (2H, t) - 2.88 ppm (2H, m) - 3.06 ppm (2H, m) - 3.17 ppm (2H, t) - 3.74 ppm (3H, s) - 3.75 ppm (3H, s) - 3.93 ppm (2H, s) - 4.09 ppm (2H, quadruplet) - 6.88 ppm (1H, s) - 6.97 ppm (1H, s).
13C NMR (CDCl3, 100MHz): 14.00 ppm (CH3) - 19.86 ppm (CH2) - 28.28 ppm (CH2) - 30.39 ppm (CH2) - 42.25 ppm (CH2) - 47.19 ppm (CH2) - 55.60 ppm (CH3) - 55.62 ppm (CH3) - 60.53 ppm (CH2) - 113.13 ppm (CH) - 113.74 ppm (CH) - 119.36 ppm (Cq) - 121.40 ppm (Cq) - 127.70 ppm (Cq) - 147.73 ppm (Cq) - 148.42 ppm (Cq) - 164.65 ppm (Cq) - 170.29 ppm (Cq).
(2−{2−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]エチル}−4,5−ジメトキシフェニル)アセトニトリル
THF110mL中NaBH4(284mmol、11当量)10.8gの懸濁液に、ある期間にわたって数回に分けて、エチルN−{2−[2−(シアノメチル)−4,5−ジメトキシフェニル]エチル}−β−アラニネートオキサレート(10.6g、25.9mmol)を添加する。周囲温度で30分間撹拌を実施し、次いで、メタノール(570mmol、22当量)23.1mLを滴下する。混合物を60℃で16時間加熱し、次いで、5N塩酸100mLを用いて加水分解する。次いで、ジクロロメタン100mL及び脱イオン水200mLを添加する。相分離の後、10N水酸化ナトリウム溶液50mLを水相に添加し(pH>10)、3×70mLのジクロロメタンを用いて抽出を行う。有機相を合わせ、2×75mLの飽和NaCl水溶液で洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥させる。真空下で乾燥させた後、表題化合物に相当する無色の油状物6.15gを得る。
収率:85%
1H NMR (CDCl3, 400MHz): 1.54 ppm (2H, quintuplet) - 2.59 ppm (2H, t) - 2.66 ppm (4H, m) - 3.44 ppm (2H, t) - 3.72 ppm (3H, s) - 3.73 ppm (3H, s) - 3.88 ppm (2H, s) - 6.82 ppm (1H, s) - 6.91 ppm (1H, s).
13C NMR (CDCl3, 100MHz): 19.96 ppm (CH2) - 32.44 ppm (CH2) - 32.69 ppm (CH2) - 46.73 ppm (CH2) - 50.58 ppm (CH2) - 55.51 ppm (CH3) - 55.59 ppm (CH3) - 59.62 ppm (CH2) - 112.98 ppm (CH) - 113.65 ppm (CH) - 119.54 ppm (Cq) - 120.92 ppm (Cq) - 131.27 ppm (Cq) - 147.03 ppm (Cq) - 148.23 ppm (Cq).
(2−{2−[(3−クロロプロピル)アミノ]エチル}−4,5−ジメトキシフェニル)アセトニトリル
ジクロロメタン16mL中2−{2−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]エチル}−4,5−ジメトキシフェニル)アセトニトリル(1.7g、6.1mmol)及びトリエチルアミン(2.5mL、18.3mmol、3当量)の混合物に、塩化チオニル(12.2mmol、2当量)885μL及びジクロロメタン1mLで構成される溶液を滴下により添加する。混合物を40℃で2時間加熱し、次いで、それを周囲温度に戻したら、15mLの脱イオン水を用いて加水分解する。周囲温度で一晩撹拌した後、10N水酸化ナトリウム水溶液(pH>10)3mLを添加する。相分離の後、有機相を除去し、維持する。ジクロロメタン20mLで水相を抽出する。有機相を合わせ、飽和NaCl水溶液25mLで洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥させる。真空下で乾燥させた後、表題化合物に相当する茶色の油状物1.5gを得る。
収率:83%
1H NMR (CDCl3, 400MHz): 1.91 ppm (2H, quintuplet) - 2.75 ppm (2H, m) - 2.77 ppm (2H, m) - 2.83 ppm (2H, m) - 3.59 ppm (2H, t) - 3.71 ppm (2H, s) - 3.86 ppm (3H,s) - 3.87 ppm (3H, s) - 6.71 ppm (1H, s) - 6.84 ppm (1H, s).
13C NMR (CDCl3, 100MHz): 21.11 ppm (CH2) - 32.73 ppm (CH2) - 33.16 ppm (CH2) - 43.04 ppm (CH2) - 46.88 ppm (CH2) - 50.45 ppm (CH2) - 56.03 ppm (CH3) - 56.08 ppm (CH3) - 112.17 ppm (CH) -113.08 ppm (CH) - 118.20 ppm (CH) - 120.02 ppm (Cq) - 130.19 ppm (Cq) -147.72 ppm (Cq) - 148.74 ppm (Cq).
{2−[2−({3−[{[(7S)−3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル]メチル}(メチル)−アミノ]プロピル}アミノ)エチル]−4,5−ジメトキシフェニル}アセトニトリル
ジクロロメタン150mL中で、3−クロロ−N−{[(7S)−3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル]メチル}−N−メチル−1−プロパンアミンオキサレート(15g、40.1mmol)及び1N NaOH水溶液85mLの混合物を、周囲温度で1時間撹拌する。前記混合物を分離し、有機相をMgSO4で乾燥させ、真空下で乾燥させて、3−クロロ−N―{[(7S)−3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル]メチル}−N−メチル−1−プロパンアミンに相当するオレンジ色の油状物11.3gを得る。
収率:75%
アセトニトリル10mL中で、(2−{2−[(3−クロロプロピル)アミノ]エチル}−4,5−ジメトキシフェニル)アセトニトリル(870mg、2.93mmol)、1−[(7S)−3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル]−N−メチル−メタンアミンヒドロクロリド(714mg、2.93mmol)、及びトリエチルアミン(1.25mL、8.97mmol、3当量)の混合物を6時間還流させながら加熱する。周囲温度に戻した後、前記混合物を真空下で濾過する。濾液をMgSO4で乾燥させ、真空下で乾燥させて、表題化合物に相当する茶色のメレンゲ状物(0.9g、66%)を得る。
収率:66%
1H NMR (CDCl3, 400MHz): 2.10 ppm (12H, s) - 2.45 ppm (2H, m) - 2.84 to 2.94 ppm (2H, m) - 3.10 to 3.60 ppm (10H, m) 3.80 ppm (6H, m) - 4.36 ppm (NH, s) - 6.56 ppm (1H, s) - 6.69 ppm (1H, s) - 6.78 ppm (1H, s) - 6.83 ppm (1H, s).
13C NMR (CDCl3, 100MHz): 21.3 ppm (CH2) - 21.8 ppm (CH2) - 29.0 ppm (CH2) - 36.2 ppm (CH2) - 37.5 ppm (CH) - 40.7 ppm (CH3) - 45.6 ppm (CH2) - 48.6 ppm (CH2) - 55.1 ppm (CH2) - 56.1 ppm (CH3) - 56.2 ppm (CH3) - 56.4 ppm (CH3) - 56.6 ppm (CH3) - 60.1 ppm (CH2) - 107.1 ppm (CH) - 107.3 ppm (CH) - 112.7 ppm (CH) - 113.6 ppm (CH) - 119.0 ppm, 120.8 ppm, 126.7 ppm, 134.1 ppm, 134.2 ppm, 148.5 ppm, 149.2 ppm, 149.9 ppm and 150.9 ppm (9C q).
{2−[2−({3−[{[(7S)−3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル]メチル}(メチル)−アミノ]プロピル}アミノ)エチル]−4,5−ジメトキシフェニル}酢酸
実施例1で得られた生成物(2.77mmol)1.3g及びNaOHペレット(27.7mmol)1.11gを、6.2mLのエタノール及び14.6mLの水中で還流させながら加熱する。6時間還流させた後、10mLの水を使用して反応混合物を加水分解し、ジクロロメタン20mLを添加する。水20mLで有機相を抽出する。水相を合わせ、ジクロロメタン15mLで洗浄する。洗浄された水相のpHを、37%塩酸水溶液を使用して7に調整し、次いで、真空下で乾燥させる。このようにして得られた黄色の固体を周囲温度のアセトン40mLに入れる。得られた懸濁液を真空下で濾過する。濾液を真空下で乾燥させて、表題化合物に相当する黄色のメレンゲ状物0.7gを得る。
収率:52%
1H NMR (CDCl3, 400MHz): 2.10 ppm (2H, m) - 2.54 ppm (3H, s) - 2.70 to 3.30 ppm (12H, m) - 3.47 ppm (2H, s) - 3.55 ppm (1H, m) - 3.71 ppm (3H, s) - 3.73 ppm (3H, s) - 3.74 ppm (3H, s) - 3.75 ppm (3H, s) - 6.55 ppm (H, s) - 6.62 ppm (H, s) - 6.63 ppm (H, s) - 6.64 ppm (H, s).
13C NMR (CDCl3, 100MHz): 20.7 ppm (CH2) - 28.1 ppm (CH2) - 34.9 ppm (CH2) - 37.0 ppm (CH) - 39.1 ppm (CH3) - 40.1 ppm (CH2) - 44.7 ppm (CH2) - 48.1 ppm (CH2) - 52.9 ppm (CH2) - 54.8 ppm (CH3) - 54.9 ppm (CH3) - 55.2 ppm (CH3) - 55.3 ppm (CH3) - 59.1 ppm (CH2) - 105.8 ppm (CH) - 106.2 ppm (CH) - 111.6 ppm (CH) - 112.6 ppm (CH) - 126.3 ppm, 127.0 ppm, 133.2 ppm, 134.2 ppm, 146.9 ppm, 147.2 ppm, 148.7 ppm, and 149.6 ppm (8C q) - 176.9 ppm (C=O).
3−{3−[{[(7S)−3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル]メチル}(メチル)アミノ]−プロピル}−7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−3−ベンズアゼピン−2−オン
三つ口フラスコ内で、実施例2で得られた生成物(1.44mmol)0.7gとジクロロメタン14mL中トリエチルアミン(2.88mmol)0.4mLとを混合する。5℃で混合物を氷冷し、塩化チオニル(2.16mmol)0.16mLを滴下する。30℃で1時間撹拌し、次いで、1N NaOH水溶液12mLを用いて前記混合物を加水分解する。有機相を、10mLの水、次いで、10mLの飽和NaCl水溶液で連続して洗浄する。前記有機相をMgSO4で乾燥させ、真空下で乾燥させて、表題化合物に相当するオレンジ色の油状物0.5gを得る。
収率:74%
1H NMR (CDCl3, 400MHz): 1.78 ppm (2H, m) - 2.32 ppm (3H, s) - 2.40 to 2.80 ppm (5H, m) - 3.16 ppm (2H, t) - 3.19 ppm (1H, m) - 3.42 ppm (3H, m) - 3.55 to 3.80 ppm (16H, m) - 6.50 ppm (1H, s) - 6.52 ppm (1H, s) - 6.61ppm (1H, s) - 6.65 ppm (1H, s).
13C NMR (CDCl3, 100MHz): 25.0 ppm (CH2) - 31.3 ppm (CH2) - 34.3 ppm (CH2) - 39.2 ppm (CH) - 41.2 ppm (CH3) - 41.6 ppm (CH2) - 43.9 ppm (CH2) - 45.6 ppm (CH2) - 54.1 ppm (CH2) - 54.9 ppm (CH3) - 54.9 ppm (CH3) - 55.2 ppm (CH3) - 55.3 ppm (CH3) - 60.7 ppm (CH2) - 105.8 ppm (CH) - 106.4 ppm (CH) - 112.1 ppm (CH) - 112.9 ppm (CH) - 122.4 ppm, 126.4 ppm, 126.4 ppm, 133.8 ppm, 146.1 ppm, 146.8 ppm, 148.4 ppm and 148.9 ppm (8C q) - 171.2 ppm (C=O).
Claims (28)
- 式(VI)で表される化合物のラクタム化反応を行うために用いることができるカップリング剤が、塩化オキサリル、塩化チオニル、N,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI)、N,N−カルボニルジイミダゾール(CDI)、1−プロパンホスホン酸環状無水物(T3P)及び1−(メチルスルホニル)−1H−ベンゾトリアゾールから選択されることを特徴とする請求項1に記載の合成方法。
- 式(VI)で表される化合物のラクタム化反応を行うために用いられるカップリング剤が、塩化チオニルであることを特徴とする請求項2に記載の合成方法。
- 式(VI)で表される化合物のラクタム化反応を行うために用いられる塩化チオニルの量が、1当量以上5当量以下であることを特徴とする請求項3に記載の合成方法。
- 式(VI)で表される化合物のラクタム化反応を行うために用いられる塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、及びピリジンから選択されることを特徴とする請求項1〜4のいずれか一項に記載の合成方法。
- 式(VI)で表される化合物のラクタム化反応を行うために用いられる塩基が、トリエチルアミンであることを特徴とする請求項5に記載の合成方法。
- 式(VI)で表される化合物のラクタム化反応を行うために用いられる有機溶媒が、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、アセトン、及びトルエンから選択されることを特徴とする請求項1〜6のいずれか一項に記載の合成方法。
- 式(VI)で表される化合物のラクタム化反応を行うために用いられる有機溶媒が、ジクロロメタンであることを特徴とする請求項7に記載の合成方法。
- 式(VI)で表される化合物のラクタム化反応が、0℃以上40℃以下の温度で行われることを特徴とする請求項1〜8のいずれか一項に記載の合成方法。
- 式(VII)で表される化合物と式(VIII)で表される化合物とのアルキル化反応、又は式(X)で表される化合物と式(III)で表される化合物の塩酸塩とのアルキル化反応を行うために用いられる塩基が、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及びピリジンから選択されることを特徴とする請求項10又は11に記載の合成方法。
- 式(VII)で表される化合物と式(VIII)で表される化合物とのアルキル化反応、又は式(X)で表される化合物と式(III)で表される化合物の塩酸塩とのアルキル化反応を行うために用いられる塩基が、トリエチルアミンであることを特徴とする請求項12に記載の合成方法。
- 式(VII)で表される化合物と式(VIII)で表される化合物とのアルキル化反応、又は式(X)で表される化合物と式(III)で表される化合物の塩酸塩とのアルキル化反応を行うために用いられる有機溶媒が、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン(MEK)、ジメチルホルムアミド(DMF)、N−メチルピロリドン(NMP)及びジメチルスルホキシド(DMSO)から選択されることを特徴とする請求項10〜13のいずれか一項に記載の合成方法。
- 式(VII)で表される化合物と式(VIII)で表される化合物とのアルキル化反応、又は式(X)で表される化合物と式(III)で表される化合物の塩酸塩とのアルキル化反応を行うために用いられる有機溶媒が、アセトニトリルであることを特徴とする請求項14に記載の合成方法。
- 式(VII)で表される化合物と式(VIII)で表される化合物とのアルキル化反応、又は式(X)で表される化合物と式(III)で表される化合物の塩酸塩とのアルキル化反応が、20℃以上100℃以下の温度で行われることを特徴とする請求項10〜15のいずれか一項に記載の合成方法。
- 式(VI)で表される化合物を形成するための式(IX)で表される化合物の加水分解を行うために用いられる塩基が、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム及び水酸化バリウムから選択されることを特徴とする請求項10〜16のいずれか一項に記載の合成方法。
- 式(VI)で表される化合物を形成するための式(IX)で表される化合物の加水分解を行うために用いられる塩基が、水酸化ナトリウムであることを特徴とする請求項17に記載の合成方法。
- 式(VI)で表される化合物を形成するための式(IX)で表される化合物の加水分解を行うために用いられる有機溶媒が、アルコール溶媒であることを特徴とする請求項10〜18のいずれか一項に記載の合成方法。
- 式(VI)で表される化合物を形成するための式(IX)で表される化合物の加水分解を行うために用いられるアルコール溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、及びブタノールから選択されることを特徴とする請求項19に記載の合成方法。
- 式(VI)で表される化合物を形成するための式(IX)で表される化合物の加水分解を行うために用いられるアルコール溶媒が、エタノールであることを特徴とする請求項20に記載の合成方法。
- 式(VI)で表される化合物を形成するための式(IX)で表される化合物の加水分解が、0℃以上110℃以下の温度で行われることを特徴とする請求項10〜21のいずれか一項に記載の合成方法。
- 3−[{[(7S)−3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル]メチル}(メチル)アミノ]−1−プロパノール。
- エチルN−{2−[2−(シアノメチル)−4,5−ジメトキシフェニル]エチル}−β−アラニネートオキサレート。
- (2−{2−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]エチル}−4,5−ジメトキシフェニル)アセトニトリル。
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