KR20130110074A - 이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염을 합성하는 방법 - Google Patents

이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염을 합성하는 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 이바브라딘, 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염을 합성하는 방법에 관한 것이다:

Description

이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염을 합성하는 방법{NEW PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF IVABRADINE AND ADDITION SALTS THEREOF WITH A PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE ACID}
본 발명은 하기 화학식 (I)의 이바브라딘 또는 3-{3-[{[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}(메틸)아미노]-프로필}-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염 및 수화물을 합성하는 방법에 관한 것이다:
Figure pat00001
이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염, 더욱 특히 이의 하이드로클로라이드는 매우 가치있는 약리학적 및 치료학적 특성, 특히 서맥유발(bradycardiac) 특성을 지니며, 이러한 특성으로 인해 상기 화합물들은 심근 허혈의 다양한 임상적 상태, 예컨대 협심증, 심근 경색 및 관련 리듬 장애의 치료 또는 예방에서 유용하고, 또한 리듬 장애, 특히 심실상성(supraventricular) 리듬 장애를 포함하는 다양한 질병 그리고 심부전에서 유용하게 된다.
이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염, 더욱 특히 이의 하이드로클로라이드의 제법 및 치료적 용도는 유럽 특허 명세서 EP 0 534 859호에 기재되어 있다.
상기 특허 명세서에는 하기 화학식 (II)의 화합물을 출발물질로 사용하여, 이러한 화학식 (II)의 화합물을 분해시켜 하기 화학식 (III)의 화합물을 수득하고, 이를 하기 화학식 (IV)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (V)의 화합물을 수득하고, 이를 촉매 수소화반응시켜서 이바브라딘을 수득한 다음, 이바브라딘을 이의 하이드로클로라이드로 전환시키는, 이바브라딘 하이드로클로라이드의 합성이 기재되어 있다:
Figure pat00002
Figure pat00003
Figure pat00004
Figure pat00005
이러한 합성 경로의 단점은 이바브라딘이 단지 1%의 수율로 생성된다는 것이다.
상기 화합물의 약제학적 가치를 고려해 볼 때, 이바브라딘을 양호한 수율로 생성시키는 효과적인 합성 방법에 의해 이바브라딘을 수득할 수 있는 것이 중요해졌다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 이바브라딘을 합성하는 방법에 관한 것으로서, 유기 용매 중에서 커플링제 및 염기의 존재 하에 하기 화학식 (VI)의 화합물을 락탐화 반응(lactamisation reaction)으로 처리하여 화학식 (I)의 이바브라딘을 수득하고, 이를 이의 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 캄포르산으로부터 선택된 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염 및 이의 수화물로 전환시킬 수 있음을 특징으로 하는 화학식 (I)의 이바브라딘을 합성하는 방법에 관한 것이다:
Figure pat00006
Figure pat00007
화학식 (VI)의 화합물의 락탐화 반응을 위해 사용될 수 있는 커플링제 중에서, 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드, N,N-디시클로헥실카보디이미드 (DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 (EDCI), N,N-카보닐디이미다졸 (CDI), 1-프로판포스폰산 환형 무수물 (T3P) 및 1-(메틸설포닐)-1H-벤조트리아졸이 언급될 수 있으나, 어떠한 제한을 의미하는 것은 아니다.
화학식 (VI)의 화합물의 락탐화 반응을 위해 바람직하게 사용되는 커플링제는 티오닐 클로라이드이다.
화학식 (VI)의 화합물의 락탐화 반응을 수행하기 위해 바람직하게 사용되는 티오닐 클로라이드의 양은 1 내지 5 당량(경계값 포함)이다.
화학식 (VI)의 화합물의 락탐화 반응을 수행하기 위해 사용될 수 있는 염기들 중에서, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 피리딘이 언급될 수 있으나, 어떠한 제한을 의미하는 것은 아니다.
화학식 (VI)의 화합물의 락탐화 반응을 수행하기 위해 바람직하게 사용되는 염기는 트리에틸아민이다.
화학식 (VI)의 화합물의 락탐화 반응을 수행하기 위해 사용될 수 있는 유기 용매들 중에서, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 아세톤 및 톨루엔이 언급될 수 있으나, 어떠한 제한을 의미하는 것은 아니다.
화학식 (VI)의 화합물의 락탐화 반응을 수행하기 위해 바람직하게 사용되는 유기 용매는 디클로로메탄이다.
화학식 (VI)의 화합물의 락탐화 반응은 바람직하게 0℃ 내지 40℃(경계값 포함)의 온도에서 수행된다.
본 발명은 마찬가지로, 하기 화학식 (VI)의 화합물을 출발물질로 사용하여 이바브라딘을 합성하는 방법에 관한 것으로서, 하기 화학식 (VII)의 화합물을 출발물질로 사용하여 화학식 (VI)의 화합물을 제조하고, 이를 유기 용매 중에서 염기의 존재 하에 하기 화학식 (VIII)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (IX)의 화합물을 수득하고, 이를 유기 용매와 물의 혼합물 중에서 염기의 작용에 의해 가수분해시켜 하기 화학식 (VI)의 화합물을 형성시키고, 이를 상기에 기술된 방법에 따라 하기 화학식 (I)의 이바브라딘으로 전환시킴을 특징으로 하는 이바브라딘을 합성하는 방법에 관한 것이다:
Figure pat00008
Figure pat00009
Figure pat00010
Figure pat00011
Figure pat00012
상기 식에서, X는 할로겐 원자, 메실레이트 기 또는 토실레이트 기이다.
본 발명은 마찬가지로 하기 화학식 (VI)의 화합물을 출발물질로 하여 이바브라딘을 합성하는 방법에 관한 것으로서, 하기 화학식 (X)의 화합물로부터 출발하여 화학식 (VI)의 화합물을 제조하고, 이를 유기 용매 중에서 염기의 존재 하에 하기 화학식 (III)의 화합물의 하이드로클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 (IX)의 화합물을 수득하고, 이를 유기 용매와 물의 혼합물 중에서 염기의 작용에 의해 가수분해시켜 하기 화학식 (VI)의 화합물을 형성시키고, 이를 본원에 기술된 방법에 따라 화학식 (I)의 이바브라딘으로 전환시킴을 특징으로 하는 이바브라딘을 합성하는 방법에 관한 것이다:
Figure pat00013
Figure pat00014
Figure pat00015
Figure pat00016
Figure pat00017
화학식 (VII)의 화합물과 화학식 (VIII)의 화합물 간의 알킬화 반응, 또는 화학식 (X)의 화합물과 화학식 (III)의 화합물의 하이드로클로라이드 간의 알킬화 반응을 수행하는데 사용될 수 있는 염기 중에서, 무기 염기, 예를 들어 칼륨 카보네이트, 소듐 카보네이트, 세슘 카보네이트, 칼륨 하이드로겐 카보네이트, 및 소듐 하이드로겐 카보네이트, 및 유기 염기, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 피리딘이 언급될 수 있으나, 어떠한 제한을 의미하는 것은 아니다.
화학식 (VII)의 화합물과 화학식 (VIII)의 화합물 간의 알킬화 반응, 또는 화학식 (X)의 화합물과 화학식 (III)의 화합물의 하이드로클로라이드 간의 알킬화 반응을 수행하는데 바람직하게 사용되는 염기는 트리에틸아민이다.
화학식 (VII)의 화합물과 화학식 (VIII)의 화합물 간의 알킬화 반응, 또는 화학식 (X)의 화합물과 화학식 (III)의 화합물의 하이드로클로라이드 간의 알킬화 반응을 수행하는데 사용될 수 있는 유기 용매 중에서, 아세토니트릴, 아세톤, 메틸 에틸 케톤(MEK), 디메틸포름아미드(DMF), N-메틸피롤리돈(NMP), 및 디메틸 설폭사이드(DMSO)가 언급될 수 있으나, 어떠한 제한을 의미하는 것은 아니다.
화학식 (VII)의 화합물과 화학식 (VIII)의 화합물 간의 알킬화 반응, 또는 화학식 (X)의 화합물과 화학식 (III)의 화합물의 하이드로클로라이드 간의 알킬화 반응을 수행하는데 바람직하게 사용되는 유기 용매는 아세토니트릴이다.
화학식 (VII)의 화합물과 화학식 (VIII)의 화합물 간의 알킬화 반응, 또는 화학식 (X)의 화합물과 화학식 (III)의 화합물의 하이드로클로라이드 간의 알킬화 반응은 바람직하게 20℃ 내지 100℃의 온도(경계값 포함)에서 수행된다.
화학식 (VI)의 화합물을 형성시키기 위해 화학식 (IX)의 화합물의 가수분해를 수행하는데 사용될 수 있는 염기 중에서, 칼륨 하이드록사이드, 소듐 하이드록사이드, 리튬 하이드록사이드 및 바륨 하이드록사이드가 언급될 수 있으나, 어떠한 제한을 의미하는 것은 아니다.
화학식 (VI)의 화합물을 형성시키기 위해 화학식 (IX)의 화합물의 가수분해를 수행하는데 바람직하게 사용되는 염기는 소듐 하이드록사이드이다.
화학식 (VI)의 화합물을 형성시키기 위해 화학식 (IX)의 화합물의 가수분해를 수행하는데 바람직하게 사용되는 유기 용매는 알코올성 용매이다.
화학식 (VI)의 화합물을 형성시키기 위해 화학식 (IX)의 화합물의 가수분해를 수행하는데 사용될 수 있는 알코올성 용매 중에서, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 부탄올이 언급될 수 있으나, 어떠한 제한을 의미하는 것은 아니다.
화학식 (VI)의 화합물을 형성시키기 위해 화학식 (IX)의 화합물의 가수분해를 수행하는데 바람직하게 사용되는 알코올성 용매는 에탄올이다.
화학식 (VI)의 화합물을 형성시키기 위한 화학식 (IX)의 화합물의 가수분해는 바람직하게 0℃ 내지 110℃(경계값 포함)의 온도에서 수행된다.
화학식 (VI), (IX) 및 (X)의 화합물, 및 3-[{[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}(메틸)아미노]-1-프로판올, 에틸 N-{2-[2-(시아노메틸)-4,5-디메톡시페닐]에틸}-β-알라니네이트 옥살레이트 및 (2-{2-[(3-하이드록시프로필)아미노]에틸}-4,5-디메톡시페닐)아세토니트릴은 화학적 또는 약제학적 산업에서, 특히 이바브라딘, 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염 및 수화물에서 합성에서 합성 중간체로서 유용한 신규한 화합물이며, 이에 따라 본 발명의 필수적인 부분을 구성한다.
사용된 약어의 목록:
DMF: 디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸 설폭사이드
NMR: 핵자기공명
m.p.: 용융점
THF: 테트라하이드로푸란
NMR 스펙트럼은 양성자 스펙트럼에 대해 400 MHz에서 그리고 탄소 스펙트럼에 대해 100 MHz에서 브루커(Bruker) 장치 상에 기록된다.
화학적 이동은 ppm으로 환산하여 표시된다(내부 표준물: TMS).
하기 약어들은 피크를 기술하기 위해 사용된다: 단일항 (s), 이중항 (d), 이중항의 이중항 (dd), 삼중항 (t), 사중항 (q), 다중항 (m).
하기 실시예는 본 발명을 설명한다.
제법 A:
N-[2-(3,4- 디메톡시페닐 )에틸]-2,2,2- 트리플루오로아세트아미드
주변 온도에서 교반되는 350 mL의 에틸 아세테이트 중 2-(3,4-디메톡시페닐)에탄아민 (50 g, 276 mmole)의 용액에 40 mL의 에틸 아세테이트 중 트리플루오로아세트산 무수물 (46.1 mL, 330 mmole)의 용액을 적가하였다. 주변 온도에서 1 시간 동안 접촉시킨 후에, 혼합물을 100 mL의 물을 사용하여 가수분해하였다. 유기상을 물/트리에틸아민 (100 mL/38.5 mL)의 혼합물 및 100 mL의 NaCl 포화수용액으로 세척한 후에, MgSO4로 건조시키고, 건조 처리하여 65.8 g의, 표제 화합물에 대응하는 베이지색 고체를 수득하였다.
수율: 86 %
m.p.: 93℃
1H NMR (CDCl3, 400MHz): 2.86 ppm (2H, t) - 3.62 ppm (2H, q) - 3.89 ppm (6H, s) - 6.52 ppm (NH) - 6.71 ppm 및 6.84 ppm (3H, m).
13C NMR (CDCl3, 100MHz): 34.4 ppm (CH2) - 41.3 ppm (CH2) - 55.8 ppm (2CH3) - 111.6 ppm 및 111.8 ppm (2CH) - 115.8 ppm (CF3, q, 1J(19F-13C)=288Hz) - 120.7 ppm (1CH) - 130.0 ppm, 147.9 ppm 및 149.1 ppm (3 Cq) - 157.5 ppm (C=O, 2J(19F-13C)=37Hz).
제법 B:
N-{2-[2-( 클로로메틸 )-4,5- 디메톡시페닐 ]에틸}-2,2,2- 트리플루오로아세트아미드
삼구 플라스크에서, 0℃에서 120 mL의 디클로로메탄에서 N-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (35 g, 126 mmole) 및 37 % 수성 포름알데히드 (776 mL, 1.014 mole)를 혼합하였다. 0℃에서, 얻어진 2상 혼합물에 345 mL의 37 % 염산 수용액을 첨가하고 40℃에서 가열하였다. 3 시간 동안 접촉시킨 후에, 혼합물을 250 mL의 물을 사용하여 가수분해시키고, 수성 상을 디클로로메탄 (2 x 100 mL)으로 세척하였다. 유기 상을 합하고, MgSO4로 건조시키고, 진공 중에서 건조를 수행하여 베이지색 머랭(meringue) (38.2 g)을 수득하였다. 얻어진 생성물을 톨루엔으로부터 재결정화하여 31.5 g의 표제 화합물에 대응하는 백색 분말을 수득하였다.
수율: 77 %
m.p.: 140℃
1H NMR (CDCl3, 400MHz): 2.89 ppm (2H, t) - 3.58 ppm (2H, q) - 3.79 ppm (3H, s) - 3.81 ppm (3H,s) - 4.54 ppm (2H, s) - 6.45 ppm (NH) - 6.60 ppm (1H, s) - 6.77 ppm (1H, s).
13C NMR (CDCl3, 100MHz): 31.0 ppm (CH2) - 40.8 ppm (CH2) - 44.4 ppm (CH2) - 55.9 ppm (CH3) - 56.0 ppm (CH3) - 112.7 ppm (CH) - 113.6 ppm (CH) - 115.8 ppm (CF3, q, 1J(19F-13C)=288Hz) - 127.7 ppm, 129.1 ppm, 148.0 ppm 및 150.0 ppm (4 Cq) - 157.6 ppm (C=O, 2J(19F-13C)=37Hz).
제법 C:
N-{2-[2-( 시아노메틸 )-4,5- 디메톡시페닐 ]에틸}-2,2,2- 트리플루오로아세트아미드
삼구 플라스크에서, 주변 온도에서, 160 mL의 DMSO 중 소듐 시아나이드 (9.8 g, 200 mmole)의 현탁액을 교반하였다. 상기 현탁액에 80 mL의 DMSO 중 N-{2-[2-(클로로메틸)-4,5-디메톡시페닐]에틸}-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (26 g, 798 mmole)의 용액을 적가하였다. 주변 온도에서 1시간 30분 동안 접촉시킨 후에, 혼합물을 300 mL의 물을 사용하여 가수분해시키고, 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 150 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 10% NaOAc 수용액 (150 mL) 및 NaCl 포화수용액 (4 x 150 mL)으로 세척한 후에, MgSO4로 건조시키고, 진공 중에서 건조를 수행하였다. 얻어진 생성물을 톨루엔 (66 mL)으로부터 재결정화시켜 12.8 g의 표제 화합물에 대응하는 백색 분말을 수득하였다.
수율: 51 %
m.p.: 131℃
1H NMR (DMSO, 400MHz): 2.78 ppm (2H, t) - 3.38 ppm (2H, q) - 3.73 ppm (6H, s) - 3.91 ppm (2H, s) - 6.80 ppm (1H, s) - 6.95 ppm (1H, s) - 9.52 ppm (NH, t).
13C NMR (DMSO, 100MHz): 19.8 ppm (CH2) - 31.0 ppm (CH2) - 39.6 ppm (CH2) - 55.4 ppm (CH3) - 55.5 ppm (CH3) - 113.1 ppm (CH) - 113.7 ppm (CH) - 115.9 ppm (CF3, q, 1J(19F-13C)=288Hz) - 119.3 ppm, 121.2 ppm, 129.0 ppm, 147.5 ppm 및 148.2 ppm (5 Cq) - 156.2 ppm (C=O, 2J(19F-13C)=36Hz).
제법 D:
[2-(2- 아미노에틸 )-4,5- 디메톡시페닐 ] 아세토니트릴
50℃에서, N-{2-[2-(시아노메틸)-4,5-디메톡시페닐]에틸}-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (20.5 g, 64.8 mmole), 에탄올 (160 mL), 칼륨 카보네이트 (13.2 g, 97.2 mmole) 및 물 (40 mL)의 혼합물을 가열하였다. 1시간 30분 동안 접촉시킨 후에, 200 mL의 디클로로메탄 및 100 mL의 NaCl 포화수용액을 첨가함으로써 혼합물을 추출하였다. 수성 상을 100 mL의 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, NaCl 포화수용액 (100 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공 중에서 건조를 수행하여 10 g의 표제 화합물에 대응하는 황색 오일을 수득하였다.
수율: 70 %
m.p.: 78℃
1H NMR (DMSO, 400MHz): 2.61 ppm (2H, m) - 2.72 ppm (2H, m) - 3.40 내지 3.00 (NH2+HDO) - 3.72 ppm (3H, s) - 3.73 ppm (3H, s) - 3.90 ppm (2H, s) - 6.81 ppm (1H, s) - 6.92 ppm (1H, s)
13C NMR (DMSO, 100MHz): 20.0 ppm (CH2) - 35.9 ppm (CH2) - 42.9 ppm (CH2) - 55.5 ppm (CH3) - 55.6 ppm (CH3) - 113.0 ppm (CH) - 113.7 ppm (CH) - 119.6 ppm, 121.0 ppm, 131.0 ppm, 147.1 ppm 및 148.3 ppm (5 Cq).
제법 E:
3-[{[(7S)-3,4- 디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타 -1,3,5-트리엔-7-일] 메틸 }( 메틸 )아미노]-1- 프로판올
50℃에서, 5 % DMF를 지닌 100 mL의 THF 중 [(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]-N-메틸메탄아민 하이드로클로라이드 (20 g, 82 mmole), 트리에틸아민 (34.2 mL, 246 mmole) 및 3-브로모-1-프로판올 (14.8 g, 107 mmole)의 혼합물을 가열하였다. 24시간 동안 접촉시킨 후에, 혼합물을 80 mL의 물을 사용하여 가수분해시키고, 80 mL의 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 NaCl 포화수용액 (5 x 60 mL)으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 건조를 수행하여 23.7 g의 표제 화합물에 대응하는 황색 오일을 수득하였다.
수율: 96 %
1H NMR (CDCl3, 400MHz): 1.66 ppm (2H, m) - 2.31 ppm (3H, s) - 2.50 내지 2.70 ppm (5H, m) - 3.21 ppm (1H, dd) - 3.54 ppm (1H, m) - 3.77 ppm (6H, s 및 2H, m) - 6.62 ppm (1H, s) - 6.69 ppm (1H, s).
13C NMR (CDCl3, 100MHz): 27.7 ppm (CH2) - 34.8 ppm (CH2) - 40.4 ppm (CH) - 42.3 ppm (CH3) - 56.2 ppm (CH3) - 56.3 ppm (CH3) - 59.1 ppm (CH2) - 62.8 ppm (CH2) - 64.9 ppm (CH2) - 106.7 ppm (CH) - 107.4 ppm (CH) - 134.8 ppm, 138.5 ppm, 140.4 ppm, 및 149.9 ppm (4 Cq).
제법 F:
3- 클로로 -N-{[(7S)-3,4- 디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타 -1,3,5-트리엔-7-일]메틸}-N- 메틸 -1- 프로판아민
주변온도에서 200 mL의 디클로로메탄 중 3-[{[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}(메틸)-아미노]-1-프로판올 (20.8 g, 78.4 mmole) 및 트리에틸아민 (11 mL, 78.9 mmole)의 혼합물에 8.65 mL의 티오닐 클로라이드 (157 mmole)를 첨가하였다. 40℃에서 3시간 동안 접촉시킨 후에, 혼합물을 150 mL의 물 및 30 mL의 1N NaOH 수용액을 사용하여 가수분해시켰다. 10N NaOH 수용액을 사용하여 수성 상의 pH를 10으로 조정하고, 50 mL의 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 합하고 Na2CO3 포화수용액 (100 mL)으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공 중에 건조를 수행하여 19.8 g의 표제 화합물에 대응하는 갈색 오일을 수득하였다.
수율: 89 %
1H NMR (CDCl3, 400MHz): 1.90 ppm (2H, m) - 2.28 ppm (3H, s) - 2.65 ppm (3H, m) - 2.68 ppm (2H, m) - 3.19 ppm (1H, dd) - 3.54 ppm (1H, m) - 3.56 ppm (2H, t) - 3.78 ppm (6H, s) - 6.62 ppm (1H, s) - 6.66 ppm (1H, s).
13C NMR (CDCl3, 100MHz): 30.2 ppm (CH2) - 35.0 ppm (CH2) - 40.6 ppm (CH) - 42.6 ppm (CH3) - 43.1 ppm (CH2) - 54.8 ppm (CH2) - 56.2 ppm (CH3) - 56.3 (CH3) - 62.0 ppm (CH2) - 106.8 ppm (CH) - 107.4 ppm (CH) - 135.0 ppm, 135.0 ppm, 149.3 ppm 및 149.9 ppm (4 Cq).
제법 G:
3- 클로로 -N-{[(7S)-3,4- 디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타 -1,3,5-트리엔-7-일]메틸}-N- 메틸 -1- 프로판아민 옥살레이트
환류 하에 가열된 60 mL의 에틸 아세테이트 중 3-클로로-N-{[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}-N-메틸-1-프로판아민 (19.8 g, 69.8 mmole)의 용액에 60 mL의 에탄올 중 옥살산 (6.91 g, 76.7 mmole)의 용액을 첨가하였다. 환류 하에 접촉하는 동안에 혼합물로부터 침전이 발생한다. 주변 온도로 냉각시킨 후에, 혼합물을 여과하고, 20 mL의 에탄올로 세척하여 17.35 g의 표제 화합물에 대응하는 갈색 분말을 수득하였다.
수율: 67 %
m.p.: 154℃
1H NMR (DMSO, 400MHz): 2.14 ppm (2H, m) - 2.75 ppm (3H, s) - 2.88 ppm (1H, dd) - 3.12 ppm (2H, m) - 3.16 ppm (1H, dd) - 3.28 ppm (1H, dd) - 3.41 ppm (1H, dd) - 3.69 내지 3.75 ppm (9H, m) - 6.79 ppm (1H, s) - 6.86 ppm (1H, s) - 9.21 ppm (2OH).
13C NMR (DMSO, 100MHz): 26.8 ppm (CH2) - 35.0 ppm (CH2) - 37.5 ppm (CH) - 40.1 ppm (CH2) - 42.6 ppm (CH2) - 53.1 ppm (CH2) - 55.8 ppm (CH3) - 55.9 ppm (CH3) - 58.6 ppm (CH2) - 107.6 ppm (CH) - 108.0 ppm (CH) - 134.2 ppm, 135.7 ppm, 149.3 ppm 및 150.2 ppm (4 Cq) - 164.4 ppm (C=O).
제법 H:
에틸 N-{2-[2-( 시아노메틸 )-4,5- 디메톡시페닐 ]에틸}-β- 알라니네이트 옥살레이트
120 mL의 에탄올 중 [2-(2-아미노에틸)-4,5-디메톡시페닐]아세토니트릴 (6.5 g, 29.5 mmol) 및 에틸 아크릴레이트 (3.9 ml, 36 mmol, 1.2 당량)의 혼합물을 주변 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 건조시킨 후에, 미정제 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (133 mL) 및 에탄올 (13 mL)의 혼합물로 처리하고, 옥살산 (2.52 g, 28 mmol, 0.95 당량)의 존재 하, 환류 하에 가열하였다. 환류 하에 접촉 동안에 혼합물로부터 침전이 발생한다. 주변 온도로 냉각시킨 후에, 혼합물을 여과하고, 19 mL의 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물에 대응하는 백색 분말(9 g)을 수득하였다.
수율: 74 %
m.p.: 218℃
1H NMR (CDCl3, 400MHz): 1.19 ppm (3H, t) - 2.74 ppm (2H, t) - 2.88 ppm (2H, m) - 3.06 ppm (2H, m) - 3.17 ppm (2H, t) - 3.74 ppm (3H, s) - 3.75 ppm (3H, s) - 3.93 ppm (2H, s) - 4.09 ppm (2H, 사중항) - 6.88 ppm (1H, s) - 6.97 ppm (1H, s).
13C NMR (CDCl3, 100MHz): 14.00 ppm (CH3) - 19.86 ppm (CH2) - 28.28 ppm (CH2) - 30.39 ppm (CH2) - 42.25 ppm (CH2) - 47.19 ppm (CH2) - 55.60 ppm (CH3) - 55.62 ppm (CH3) - 60.53 ppm (CH2) - 113.13 ppm (CH) - 113.74 ppm (CH) - 119.36 ppm (Cq) - 121.40 ppm (Cq) - 127.70 ppm (Cq) - 147.73 ppm (Cq) - 148.42 ppm (Cq) - 164.65 ppm (Cq) - 170.29 ppm (Cq).
제법 I:
(2-{2-[(3- 하이드록시프로필 )아미노]에틸}-4,5- 디메톡시페닐 ) 아세토니트릴
110 mL의 THF 중 10.8 g의 NaBH4 (284 mmol, 11 당량)의 현탁액에, 소정 시간에 걸쳐 수차례 에틸 N-{2-[2-(시아노메틸)-4,5-디메톡시페닐]에틸}-β-알라니네이트 옥살레이트 (10.6 g, 25.9 mmol)를 첨가하였다. 주변 온도에서 30분 동안 교반을 수행한 후에, 23.1 mL의 메탄올 (570 mmol, 22 당량)을 점적으로(dropwise)부웠다. 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열한 후에, 100 mL의 5N 염산을 사용하여 가수분해시켰다. 이후에, 100 mL의 디클로로메탄 및 200 mL의 탈미네랄화된 물을 첨가하였다. 상들을 분리시킨 후에, 50 mL의 10N 소듐 하이드록사이드 용액을 수성 상에 첨가하고(pH > 10), 3 x 70 mL의 디클로로메탄을 사용하여 추출을 수행하였다. 유기 상을 합하고 2 x 75 mL의 NaCl 포화수용액으로 세척한 후에, MgSO4로 건조시켰다. 진공 중에 건조를 수행한 후에, 6.15 g의 표제 화합물에 대응하는 무색 오일을 수득하였다.
수율: 85 %
1H NMR (CDCl3, 400MHz): 1.54 ppm (2H, 오중항) - 2.59 ppm (2H, t) - 2.66 ppm (4H, m) - 3.44 ppm (2H, t) - 3.72 ppm (3H, s) - 3.73 ppm (3H, s) - 3.88 ppm (2H, s) - 6.82 ppm (1H, s) - 6.91 ppm (1H, s).
13C NMR (CDCl3, 100MHz): 19.96 ppm (CH2) - 32.44 ppm (CH2) - 32.69 ppm (CH2) - 46.73 ppm (CH2) - 50.58 ppm (CH2) - 55.51 ppm (CH3) - 55.59 ppm (CH3) - 59.62 ppm (CH2) - 112.98 ppm (CH) - 113.65 ppm (CH) - 119.54 ppm (Cq) - 120.92 ppm (Cq) - 131.27 ppm (Cq) - 147.03 ppm (Cq) - 148.23 ppm (Cq).
제법 J:
(2-{2-[(3- 클로로프로필 )아미노]에틸}-4,5- 디메톡시페닐 ) 아세토니트릴
16 mL의 디클로로메탄 중 2-{2-[(3-하이드록시프로필)아미노]에틸}-4,5-디메톡시페닐)아세토니트릴 (1.7 g, 6.1 mmol) 및 트리에틸아민 (2.5 ml, 18.3 mmol, 3 당량)의 혼합물에 885 ㎕의 티오닐 클로라이드 (12.2 mmol, 2 당량) 및 1 mL의 디클로로메탄으로 이루어진 용액을 점적으로 부음으로써 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 가열하고, 이후에 주변 온도로 냉각시킨 후에, 15 mL의 탈미네랄화된 물을 사용하여 가수분해시켰다. 주변 온도에서 밤새 교반한 후에, 3 mL의 10N 소듐 하이드록사이드 수용액 (pH > 10)을 첨가하였다. 상들을 분리시킨 후에, 유기 상을 제거하고, 유지시켰다. 수성 상을 20 mL의 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 25 mL의 NaCl 포화수용액으로 세척한 후에 MgSO4로 건조시켰다. 진공 중에 건조를 수행한 후에, 1.5 g의 표제 화합물에 대응하는 갈색 오일을 수득하였다.
수율: 83 %
1H NMR (CDCl3, 400MHz): 1.91 ppm (2H, 오중항) - 2.75 ppm (2H, m) - 2.77 ppm (2H, m) - 2.83 ppm (2H, m) - 3.59 ppm (2H, t) - 3.71 ppm (2H, s) - 3.86 ppm (3H,s) - 3.87 ppm (3H, s) - 6.71 ppm (1H, s) - 6.84 ppm (1H, s).
13C NMR (CDCl3, 100MHz): 21.11 ppm (CH2) - 32.73 ppm (CH2) - 33.16 ppm (CH2) - 43.04 ppm (CH2) - 46.88 ppm (CH2) - 50.45 ppm (CH2) - 56.03 ppm (CH3) - 56.08 ppm (CH3) - 112.17 ppm (CH) - 113.08 ppm (CH) - 118.20 ppm (CH) - 120.02 ppm (Cq) - 130.19 ppm (Cq) - 147.72 ppm (Cq) - 148.74 ppm (Cq).
실시예 1:
{2-[2-({3-[{[(7S)-3,4- 디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타 -1,3,5-트리엔-7-일]메틸}( 메틸 )-아미노]프로필}아미노)에틸]-4,5- 디메톡시페닐 } 아세토니트릴
제 1 변형예
150 mL의 디클로로메탄 중 3-클로로-N-{[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}-N-메틸-1-프로판아민 옥살레이트 (15 g, 40.1 mmole) 및 85 mL의 1N NaOH 수용액의 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 분리시키고, 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 진공 중에 건조시켜 11.3 g의 3-클로로-N-{[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로-[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}-N-메틸-1-프로판아민에 대응하는 오렌지색 오일을 수득하였다.
상기 얻어진 생성물을 주변 온도에서 200 mL의 아세토니트릴에서 칼륨 요오다이드 (1.46 g, 8.78 mmole)의 존재 하에 교반하였다. 얻어진 혼합물에, 트리에틸아민 (5.6 mL, 40.2 mmole) 및 이후 50 mL의 아세토니트릴에 용해된 [2-(2-아미노에틸)-4,5-디메톡시페닐]아세토니트릴 (8.82 g, 40.1 mmole)을 연속적으로 첨가하였다. 60℃에서 24시간 동안 접촉시킨 후에, 150 mL의 물을 첨가하고, 디클로로메탄 (150 mL)으로 첨가함으로써 혼합물을 추출하였다. 유기 상을 185 mL의 물 및 15 mL의 37 % 염산 수용액으로 세척하였다. 유기 상을 합하고, 185 mL의 NaHCO3 포화수용액을 첨가하고, 얻어진 상을 150 mL의 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 건조를 수행하여 14.1 g의 표제 화합물에 대응하는 오렌지색 오일을 수득하였다.
수율: 75 %
제 2 변형예
10 mL의 아세토니트릴 중 (2-{2-[(3-클로로프로필)아미노]에틸}-4,5-디메톡시페닐)아세토니트릴 (870 mg, 2.93 mmol), 1-[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]-N-메틸메탄아민 하이드로클로라이드 (714 mg, 2.93 mmol) 및 트리에틸아민 (1.25 ml, 8.97 mmol, 3 당량)의 혼합물을 환류 하에 6시간 동안 가열하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후에, 혼합물을 진공 중에 여과하였다. 여액을 MgSO4로 건조시키고, 진공 중에 건조시켜 표제 화합물에 대응하는 갈색 머랭(0.9 g, 66 %)을 수득하였다.
수율: 66 %
1H NMR (CDCl3, 400MHz): 2.10 ppm (12H, s) - 2.45 ppm (2H, m) - 2.84 내지 2.94 ppm (2H, m) - 3.10 내지 3.60 ppm (10H, m) 3.80 ppm (6H, m) - 4.36 ppm (NH, s) - 6.56 ppm (1H, s) - 6.69 ppm (1H, s) - 6.78 ppm (1H, s) - 6.83 ppm (1H, s).
13C NMR (CDCl3, 100MHz): 21.3 ppm (CH2) - 21.8 ppm (CH2) - 29.0 ppm (CH2) - 36.2 ppm (CH2) - 37.5 ppm (CH) - 40.7 ppm (CH3) - 45.6 ppm (CH2) - 48.6 ppm (CH2) - 55.1 ppm (CH2) - 56.1 ppm (CH3) - 56.2 ppm (CH3) - 56.4 ppm (CH3) - 56.6 ppm (CH3) - 60.1 ppm (CH2) - 107.1 ppm (CH) - 107.3 ppm (CH) - 112.7 ppm (CH) - 113.6 ppm (CH) - 119.0 ppm, 120.8 ppm, 126.7 ppm, 134.1 ppm, 134.2 ppm, 148.5 ppm, 149.2 ppm, 149.9 ppm 및 150.9 ppm (9C q).
실시예 2:
{2-[2-({3-[{[(7S)-3,4- 디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타 -1,3,5-트리엔-7-일]메틸}( 메틸 )-아미노]프로필}아미노)에틸]-4,5- 디메톡시페닐 }아세트산
1.3 g의 실시예 1에서 얻어진 생성물 (2.77 mmole) 및 1.11 g의 NaOH 펠렛 (27.7 mmole)을 6.2 mL의 에탄올 및 14.6 mL의 물에서 환류 하에 가열하였다. 6시간 동안 환류시킨 후에, 반응 혼합물을 10 mL의 물을 사용하여 가수분해시키고, 20 mL의 디클로로메탄을 첨가하였다. 유기 상을 20 mL의 물로 추출하였다. 수성 상을 합하고 15 mL의 디클로로메탄으로 세척하였다. 세척된 수성 상의 pH를 37% 염산 수용액을 사용하여 7로 조정한 후에, 진공 중에서 건조를 수행하였다. 이에 의해 수득된 황색 고형물을 주변 온도에서 40 mL의 아세톤으로 처리하였다. 얻어진 현탁액을 진공 중에 여과하였다. 여과 액을 진공 중에 건조시켜 0.7 g의 표제 화합물에 대응하는 황색 머랭을 수득하였다.
수율: 52 %
1H NMR (CDCl3, 400MHz): 2.10 ppm (2H, m) - 2.54 ppm (3H, s) - 2.70 내지 3.30 ppm (12H, m) - 3.47 ppm (2H, s) - 3.55 ppm (1H, m) - 3.71 ppm (3H, s) - 3.73 ppm (3H, s) - 3.74 ppm (3H, s) - 3.75 ppm (3H, s) - 6.55 ppm (H, s) - 6.62 ppm (H, s) - 6.63 ppm (H, s) - 6.64 ppm (H, s).
13C NMR (CDCl3, 100MHz): 20.7 ppm (CH2) - 28.1 ppm (CH2) - 34.9 ppm (CH2) - 37.0 ppm (CH) - 39.1 ppm (CH3) - 40.1 ppm (CH2) - 44.7 ppm (CH2) - 48.1 ppm (CH2) - 52.9 ppm (CH2) - 54.8 ppm (CH3) - 54.9 ppm (CH3) - 55.2 ppm (CH3) - 55.3 ppm (CH3) - 59.1 ppm (CH2) - 105.8 ppm (CH) - 106.2 ppm (CH) - 111.6 ppm (CH) - 112.6 ppm (CH) - 126.3 ppm, 127.0 ppm, 133.2 ppm, 134.2 ppm, 146.9 ppm, 147.2 ppm, 148.7 ppm, 및 149.6 ppm (8C q) - 176.9 ppm (C=O).
실시예 3:
3-{3-[{[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7- 일 ]메틸}(메틸)아미노]-프로필}-7,8- 디메톡시 -1,3,4,5- 테트라하이드로 -2H-3- 벤즈아제핀 -2-온
삼구 플라스크에서, 14 mL의 디클로로메탄에서 0.7 g의 실시예 2에서 얻어진 생성물 (1.44 mmole) 및 0.4 mL의 트리에틸아민 (2.88 mmole)을 혼합하였다. 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 0.16 mL의 티오닐 클로라이드 (2.16 mmole)를 적가하였다. 30℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 12 mL의 1N NaOH 수용액을 사용하여 가수분해시켰다. 유기 상을, 10 mL의 물 및 이후 10 mL의 NaCl 포화수용액으로 순차적으로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 진공 중에 건조를 수행하여 0.5 g의 표제 화합물에 대응하는 오렌지색 오일을 수득하였다.
수율: 74 %
1H NMR (CDCl3, 400MHz): 1.78 ppm (2H, m) - 2.32 ppm (3H, s) - 2.40 내지 2.80 ppm (5H, m) - 3.16 ppm (2H, t) - 3.19 ppm (1H, m) - 3.42 ppm (3H, m) - 3.55 내지 3.80 ppm (16H, m) - 6.50 ppm (1H, s) - 6.52 ppm (1H, s) - 6.61ppm (1H, s) - 6.65 ppm (1H, s).
13C NMR (CDCl3, 100MHz): 25.0 ppm (CH2) - 31.3 ppm (CH2) - 34.3 ppm (CH2) - 39.2 ppm (CH) - 41.2 ppm (CH3) - 41.6 ppm (CH2) - 43.9 ppm (CH2) - 45.6 ppm (CH2) - 54.1 ppm (CH2) - 54.9 ppm (CH3) - 54.9 ppm (CH3) - 55.2 ppm (CH3) - 55.3 ppm (CH3) - 60.7 ppm (CH2) - 105.8 ppm (CH) - 106.4 ppm (CH) - 112.1 ppm (CH) - 112.9 ppm (CH) - 122.4 ppm, 126.4 ppm, 126.4 ppm, 133.8 ppm, 146.1 ppm, 146.8 ppm, 148.4 ppm 및 148.9 ppm (8C q) - 171.2 ppm (C=O).

Claims (28)

  1. 유기 용매 중에서 커플링제 및 염기의 존재 하에 하기 화학식 (VI)의 화합물을 락탐화 반응(lactamisation reaction)시켜 하기 화학식 (I)의 이바브라딘을 수득하고, 이러한 화합물을 이의 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 캄포르산으로부터 선택된 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염 및 이의 수화물로 전환시킬 수 있음을 특징으로 하는, 하기 화학식 (I)의 이바브라딘을 합성하는 방법:
    Figure pat00018

    Figure pat00019
  2. 제 1항에 있어서, 화학식 (VI)의 화합물의 락탐화 반응을 수행하는데 사용되는 커플링제가 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드, N,N-디시클로헥실카보디이미드 (DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 (EDCI), N,N-카보닐디이미다졸 (CDI), 1-프로판포스폰산 환형 무수물 (T3P) 및 1-(메틸설포닐)-1H-벤조트리아졸로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 2항에 있어서, 화학식 (VI)의 화합물의 락탐화 반응을 수행하는데 사용되는 커플링제가 티오닐 클로라이드임을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 3항에 있어서, 화학식 (VI)의 화합물의 락탐화 반응을 수행하는데 사용되는 티오닐 클로라이드의 양이 1 내지 5 당량(경계값 포함)임을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (VI)의 화합물의 락탐화 반응을 수행하는데 사용되는 염기가 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 피리딘으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 5항에 있어서, 화학식 (VI)의 화합물의 락탐화 반응을 수행하는데 사용되는 염기가 트리에틸아민임을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (VI)의 화합물의 락탐화 반응을 수행하는데 사용되는 유기 용매가 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 아세톤 및 톨루엔으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 7항에 있어서, 화학식 (VI)의 화합물의 락탐화 반응을 수행하는데 사용되는 유기 용매가 디클로로메탄임을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (VI)의 화합물의 락탐화 반응이 0℃ 내지 40℃(경계값 포함)의 온도에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 1항에 있어서, 화학식 (VI)의 화합물이, 하기 화학식 (VII)의 화합물을 출발물질로 사용하여, 이를 유기 용매 중에서 염기의 존재 하에 하기 화학식 (VIII)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (IX)의 화합물을 수득하고, 이를 유기 용매와 물의 혼합물 중에서 염기의 작용에 의해 가수분해시켜 하기 화학식(VI)의 화합물을 형성시켜 제조됨을 특징으로 하는 방법:
    Figure pat00020

    Figure pat00021

    Figure pat00022

    Figure pat00023

    상기 식에서, X는 할로겐 원자, 메실레이트 기 또는 토실레이트 기이다.
  11. 제 1항에 있어서, 화학식 (VI)의 화합물이, 하기 화학식 (X)의 화합물을 출발물질로 사용하여, 이를 유기 용매 중에서 염기의 존재 하에 하기 화학식 (III)의 화합물의 하이드로클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 (IX)의 화합물을 수득하고, 이를 유기 용매와 물의 혼합물에서 염기의 작용에 의해 가수분해시켜 하기 화학식 (VI)의 화합물을 형성시켜 제조됨을 특징으로 하는 방법:
    Figure pat00024

    Figure pat00025

    Figure pat00026

    Figure pat00027
  12. 제 10항 또는 제 11항에 있어서, 화학식 (VII)의 화합물과 화학식 (VIII)의 화합물 간의 알킬화 반응 또는 화학식 (X)의 화합물과 화학식 (III)의 화합물의 하이드로클로라이드 간의 알킬화 반응을 수행하는데 사용되는 염기가 칼륨 카보네이트, 소듐 카보네이트, 세슘 카보네이트, 칼륨 하이드로겐 카보네이트, 소듐 하이드로겐 카보네이트, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 피리딘으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 12항에 있어서, 화학식 (VII)의 화합물과 화학식 (VIII)의 화합물 간의 알킬화 반응 또는 화학식 (X)의 화합물과 화학식 (III)의 화합물의 하이드로클로라이드 간의 알킬화 반응을 수행하는데 사용되는 염기가 트리에틸아민임을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 10항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (VII)의 화합물과 화학식 (VIII)의 화합물 간의 알킬화 반응 또는 화학식 (X)의 화합물과 화학식 (III)의 화합물의 하이드로클로라이드 간의 알킬화 반응을 수행하는데 사용되는 유기 용매가 아세토니트릴, 아세톤, 메틸 에틸 케톤(MEK), 디메틸포름아미드(DMF), N-메틸피롤리돈(NMP) 및 디메틸 설폭사이드(DMSO)로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 14항에 있어서, 화학식 (VII)의 화합물과 화학식 (VIII)의 화합물 간의 알킬화 반응 또는 화학식 (X)의 화합물과 화학식 (III)의 화합물의 하이드로클로라이드 간의 알킬화 반응을 수행하는데 사용되는 유기 용매가 아세토니트릴임을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 10항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (VII)의 화합물과 화학식 (VIII)의 화합물 간의 알킬화 반응 또는 화학식 (X)의 화합물과 화학식 (III)의 화합물의 하이드로클로라이드 간의 알킬화 반응이 20℃ 내지 100℃(경계값 포함)의 온도에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 10항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (VI)의 화합물을 형성시키기 위해 화학식 (IX)의 화합물의 가수분해를 수행하는데 사용되는 염기가 칼륨 하이드록사이드, 소듐 하이드록사이드, 리튬 하이드록사이드, 및 바륨 하이드록사이드로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 17항에 있어서, 화학식 (VI)의 화합물을 형성시키기 위해 화학식 (IX)의 화합물의 가수분해를 수행하는데 사용되는 염기가 소듐 하이드록사이드임을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 10항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (VI)의 화합물을 형성시키기 위해 화학식 (IX)의 화합물의 가수분해를 수행하는데 사용되는 유기 용매가 알코올성 용매임을 특징으로 하는 방법.
  20. 제 19항에 있어서, 화학식 (VI)의 화합물을 형성시키기 위해 화학식 (IX)의 화합물의 가수분해를 수행하는데 사용되는 알코올성 용매가 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 부탄올로부터 선택됨을 특징으로 하는 합성.
  21. 제 20항에 있어서, 화학식 (VI)의 화합물을 형성시키기 위해 화학식 (IX)의 화합물의 가수분해를 수행하는데 사용되는 알코올성 용매가 에탄올임을 특징으로 하는 방법.
  22. 제 10항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (VI)의 화합물을 형성시키기 위한 화학식 (IX)의 화합물의 가수분해가 0℃ 내지 110℃(경계값 포함)의 온도에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  23. 하기 화학식 (VI)의 화합물:
    Figure pat00028
  24. 하기 화학식 (IX)의 화합물:
    Figure pat00029
  25. 하기 화학식 (X)의 화합물:
    Figure pat00030
  26. 3-[{[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}(메틸)아미노]-1-프로판올.
  27. 에틸 N-{2-[2-(시아노메틸)-4,5-디메톡시페닐]에틸}-β-알라니네이트 옥살레이트.
  28. (2-{2-[(3-하이드록시프로필)아미노]에틸}-4,5-디메톡시페닐)아세토니트릴.
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2988720B1 (fr) * 2012-03-27 2014-03-14 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3795683A (en) * 1970-08-19 1974-03-05 Hoffmann La Roche 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines
DE2639718A1 (de) * 1976-09-03 1978-03-16 Thomae Gmbh Dr K Neue phenylaethylamine
US4121924A (en) * 1976-09-16 1978-10-24 The International Nickel Company, Inc. Alloy for rare earth treatment of molten metals and method
US4490369A (en) * 1981-05-19 1984-12-25 Dr. Karl Thomae Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Benzazepine derivatives, their pharmaceutical compositions and method of use
FR2681862B1 (fr) * 1991-09-27 1993-11-12 Adir Cie Nouvelles (benzocycloalkyl)alkylamines, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2868777B1 (fr) * 2004-04-13 2006-05-26 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2870537A1 (fr) * 2004-05-19 2005-11-25 Servier Lab Nouveau procede de synthese du (1s)-4,5-dimethoxy-1-(methyl aminomethyl-)-benzocyclobutane et de ses sels d'addition, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
JP5198877B2 (ja) * 2006-01-31 2013-05-15 株式会社エーピーアイ コーポレーション ベンゾアゼピノン類の製造方法
ES2381771T3 (es) * 2006-11-30 2012-05-31 Cadila Healthcare Limited Procedimiento para la preparación de hidrocloruro de ivabradina
WO2008132139A2 (en) * 2007-04-27 2008-11-06 Ucb Pharma S.A. New heterocyclic derivatives useful for the treatment of cns disorders
FR2920773B1 (fr) * 2007-09-11 2009-10-23 Servier Lab Derives de 1,2,4,5-tetrahydro-3h-benzazepines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2941695B1 (fr) * 2009-02-04 2011-02-18 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
ME00986B (me) * 2009-03-31 2012-06-20 Servier Lab Novi postupak sinteze ivabradina i njegovih adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom
FR2950343B1 (fr) * 2009-09-18 2011-11-18 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2956401B1 (fr) * 2010-02-17 2012-02-03 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
HUP1000245A2 (en) * 2010-05-07 2011-11-28 Richter Gedeon Nyrt Industrial process for the production ivabradin salts
FR2984320B1 (fr) * 2011-12-20 2013-11-29 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2984319B1 (fr) * 2011-12-20 2013-12-27 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2988720B1 (fr) * 2012-03-27 2014-03-14 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable

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