BR102013007107A2 - Processo para a síntese de ivabradina e sais de adição dos mesmos com um ácido farmaceuticamente aceitável - Google Patents

Processo para a síntese de ivabradina e sais de adição dos mesmos com um ácido farmaceuticamente aceitável Download PDF

Info

Publication number
BR102013007107A2
BR102013007107A2 BRBR102013007107-2A BR102013007107A BR102013007107A2 BR 102013007107 A2 BR102013007107 A2 BR 102013007107A2 BR 102013007107 A BR102013007107 A BR 102013007107A BR 102013007107 A2 BR102013007107 A2 BR 102013007107A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
formula
compound
ppm
acid
process according
Prior art date
Application number
BRBR102013007107-2A
Other languages
English (en)
Inventor
Alexandre Le Flohic
Mathieu Grandjean
Original Assignee
Servier Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Servier Lab filed Critical Servier Lab
Publication of BR102013007107A2 publication Critical patent/BR102013007107A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
    • C07C255/43—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
    • C07C55/02—Dicarboxylic acids
    • C07C55/06—Oxalic acid
    • C07C55/07—Salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/22—All rings being cycloaliphatic the ring system containing eight carbon atoms, e.g. pentalene

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Processo para a síntase de ivabradina e sais de adição dos mesmos com um ácido farmaceuticamente aceitável. A presente invenção refere-se a um processo para síntese de ivabradina com a fórmula (i): e os sais de adição do mesmo com um ácido farmaceuticamente aceitável.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO PARA A SÍNTESE DE IVABRADINA E SAIS DE ADIÇÃO DOS MESMOS COM UM ÁCIDO FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL". A presente invenção refere-se a um processo para síntese de ivabradina de fórmula (I): ou 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7- il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetóxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-ona, os sais de adição dos mesmos com um ácido farmaceuticamen-te aceitável, e os hidratos dos mesmos. A ivabradina, e os sais de adição da mesma com um ácido far-maceutícamente aceitável, e mais especialmente o seu cloridrato, possuem valiosas propriedades farmacológicas e terapêuticas, especialmente propriedades bradicárdicas, tornando estes compostos úteis no tratamento ou na prevenção de várias situações clínicas de isquemia do miocárdio, tais como a angina de peito, enfarte do miocárdio e os distúrbios associados ao ritmo, assim como nas diferentes patologias que envolvem os distúrbios do ritmo, especialmente os distúrbios do ritmo supraventriculares e na insuficiência cardíaca. A preparação e a utilização terapêutica de ivabradina e os sais de adição da mesma com um ácido farmaceuticamente aceitável, e mais especialmente o seu cloridrato, foram descritas no relatório descritivo de Patente Européia EP 0 534 859. O relatório descritivo da patente descreve a síntese do cloridrato de ivabradina a partir do composto de fórmula (II): que é resolvido para produzir o composto de fórmula (III): que se faz reagir com o composto de fórmula (IV): com a finalidade de produzir o composto de fórmula (V): a hidrogenação catalítica a qual produz a ivabradina, que é então convertida no seu cloridrato. A desvantagem desta via de síntese é que resulta em ivabradina com um rendimento de apenas 1 %.
Tendo em vista o valor deste composto farmacêutico, tem sido importante ser capaz de obtê-lo por meio de um processo de síntese eficiente, resultando em ivabradina com um bom rendimento. A presente invenção refere-se a um processo para a síntese de ivabradina com a fórmula (I): processo esse que é caracterizado pelo fato de o composto de fórmula (VI): ser submetido a uma reação de lactamização, na presença de um agente de acoplamento e de uma base, em um solvente orgânico, com a finalidade de se obter a ivabradina com a fórmula (I), que podem ser convertidos em os sais de adição da mesma com um ácido far-maceuticamente aceitável selecionado a partir de ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido trifluoroacétí-co, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malônico, ácido succínico, ácido glutá-rico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido as-córbico, ácido oxálico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico e ácido canfórico, e em hidratos dos mesmos.
Entre os agentes de acoplamento que podem ser utilizados para a reação de lactamização do composto de fórmula (VI) podem ser mencionados, sem que isso implique em qualquer limitação, os seguintes reagen-tes: cloreto de oxalila, cloreto de tionila, N, N-diciclo-hexilcarbodi-imida (DCC), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodi-imida (EDCI), N, N-carbonildi-imidazol (CDl), um anidrido cíclico do ácido propanofosfônico (T3P) e 1 -(metilsulfonil)-l H-benzotriazol. O agente de acoplamento, de preferência utilizado para a reação de lactamização do composto de fórmula (VI) é o cloreto de tionila. A quantidade de cloreto de tionila, de preferência utilizado para a realização da reação para lactamização do composto de fórmula (VI) está compreendida entre 1 e 5 equivalentes, inclusive.
Entre as bases que podem ser utilizadas para a realização da reação para lactamização do composto de fórmula (VI) podem ser mencionados, sem que isso implique em qualquer limitação, trietilamina, di-isopropiletilamina e piridina. A base de preferência utilizada para a realização da reação para lactamização do composto de fórmula (VI) é a trietilamina.
Entre os solventes orgânicos que podem ser utilizados para a realização da reação para lactamização do composto de fórmula (VI) podem ser mencionados, sem que isso implique em qualquer limitação, o diclorome- tano, tetra-hidrofurano, acetonitrila, acetona e tolueno. O solvente orgânico, de preferência utilizado para a realização da reação para lactamização do composto de fórmula (VI) é o diclorometano. A reação para a lactamização do composto de fórmula (VI) é de preferência realizada a uma temperatura entre 0 ° C e 40 ° C, inclusive. A presente invenção refere-se igualmente a um processo para a síntese de ivabradina a partir do composto de fórmula (VI), cujo processo é caracterizado pelo fato de o referido composto de fórmula (VI) ter sido preparado a partir do composto de fórmula (VII): que se faz reagir com o composto de fórmula (VIII) : em que X representa um átomo de halogêneo, um grupo mesilato ou um grupo tosilato, na presença de uma base, em um solvente orgânico, com a finalidade de produzir o composto de fórmula (IX): que é hidrolisado, por meio da ação de uma base em uma mistura de solvente orgânico e água, com a finalidade de formar o composto de fórmula (VI): que é convertido em ivabradina com a fórmula (I): de acordo com o processo descrito anteriormente. A presente invenção refere-se igualmente a um processo para a síntese de ivabradina a partir do composto de fórmula (VI), cujo processo é caracterizado pelo fato de o referido composto de fórmula (VI) ter sido preparado a partir do composto de fórmula (X): que se faz reagir com o cloridrato do composto de fórmula (III): na presença de uma base, em um solvente orgânico, com a finalidade de produzir o composto de fórmula (IX): que é hidrolisado, por meio da ação de uma base em uma mistura de sol- vente orgânico e água, com a finalidade de formar o composto de fórmula (VI): que é convertido em ivabradina com a fórmula (I): de acordo com o processo descrito anteriormente.
Entre as bases que podem ser utilizadas para a realização da reação de alquilação entre o composto de fórmula (VII) e do composto de fórmula (VIII) ou a reação de alquilação entre o composto de fórmula (X) e o cloridrato do composto de fórmula (III) podem ser mencionados, sem que isso implique em qualquer limitação, as bases inorgânicas, tais como carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, hidrogeno-carbonato de potássio e carbonato de hidrogênio e sódio, e bases orgânicas, tais como trietilamina, di-isopropiletilamina e piridina. A base de preferência usada para a realização da reação de alquilação entre o composto de fórmula (VII) e do composto de fórmula (VIII) ou a reação de alquilação entre o composto de fórmula (X) e o cloridrato do composto de fórmula (III) é trietilamina.
Entre os solventes orgânicos que podem ser utilizados para a realização da reação de alquilação entre o composto de fórmula (VII) e do composto de fórmula (VIII) ou a reação de alquilação entre o composto de fórmula (X) e o cloridrato do composto de fórmula (III) podem ser mencionados, sem que isso implique em qualquer limitação, acetonitrila, acetona, me-til-etil-cetona (MEK), dimetilformamida (DMF), N-metil-pirrolidona (NMP) e sulfóxido de dimetila (DMSO). O solvente orgânico de preferência usado para a realização da reação de alquilação entre o composto de fórmula (VII) e do composto de fórmula (VIII) ou a reação de alquilação entre o composto de fórmula (X) e o cloridrato do composto de fórmula (III) é a acetonitrila. A reação de alquilação entre o composto de fórmula (VII) e do composto de fórmula (VIII) ou a reação de alquilação entre o composto de fórmula (X) e o cloridrato do composto de fórmula (III) é de preferência efetuada a uma temperatura entre 20 ° C e 100 ° C, inclusive.
Entre as bases que podem ser utilizadas para a realização da hidrólise do composto de fórmula (IX) com a finalidade de formar o composto de fórmula (VI) podem ser mencionados, sem que isso implique em qualquer limitação, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de lítio e hidróxido de bário. A base de preferência usada para a realização da hidrólise do composto de fórmula (IX) com a finalidade de formar o composto de fórmula (VI) é o hidróxido de sódio. O solvente orgânico de preferência usado para a realização da hidrólise do composto de fórmula (IX) com a finalidade de formar o composto de fórmula (VI) é um solvente alcoólico.
Entre os solventes alcoólicos, que possam ser utilizados para a realização da hidrólise do composto de fórmula (IX) com a finalidade de formar o composto de fórmula (VI) podem ser mencionados, sem que isso implique em qualquer limitação, metanol, etanol, isopropanol e butanol. O solvente alcoólico, de preferência usado para a realização da hidrólise do composto de fórmula (IX) com a finalidade de formar o composto de fórmula (VI) é o etanol. A hidrólise do composto de fórmula (IX) com a finalidade de formar o composto de fórmula (VI) é de preferência realizada a uma temperatura entre 0 ° C e 110 ° C, inclusive.
Os compostos de fórmulas (VI), (IX) e (X) e também 3-[{[(7S)- 3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]-1-propanol, N-{2-[2-(cianometil)-4,5-dimetoxifenil]etil}-P-alaninate oxalato de etila e (2-{2- [(3-hidroxipropil)amino]etil}-4,5-dimetoxifenil)acetonitrila são novos compostos, para utilização como intermediários de síntese na indústria química ou farmacêutica, especialmente na síntese de ivabradina, sais de adição dos mesmos com um ácido farmaceuticamente aceitável e os hidratos dos mesmos, e como tal fazem parte integrante da presente invenção.
Lista das abreviaturas utilizadas: DMF: dimetilformamida DMSO: sulfóxido de dimetila RMN: Ressonância Magnética Nuclear p.f.: ponto de fusão THF: tetra-hidrofurano Os espectros de RMN foram registrados em um aparelho Bruker a 400 MHz para próton e os espectros de 100 MHz para o espectro de carbono.
Os desvios químicos são expressos em termos de ppm (padrão interno: TMS).
As seguintes abreviaturas são utilizadas para descrever os picos: singleto (s), dupleto (d), dupleto de dupletos (dd), tripleto (t), quadruple-to (q), multipleto (m).
Os Exemplos da presente invenção a seguir ilustram a presente invenção. PREPARAÇÃO A: Ν-Γ2 - (3,4-dimetoxifenil) etill -2,2,2-trifluoroacetamida A uma solução de 2 - (3,4-dimetoxifenil)-etanamina (50 g, 276 mmoles) em 350 mL de acetato de etila foi agitada à temperatura ambiente é adicionado, gota a gota, uma solução de anidrido trifluoroacético (46,1 ml, 330 mmoles) em 40 mL de acetato de etila. Depois de estar em contato durante 1 hora à temperatura ambiente, a mistura é hidrolisada com 100 mL de água. A fase orgânica é lavada com uma mistura de água / trietilamina (100 mL /38,5 mL), e 100 mL de solução aquosa saturada de NaCI e depois é seca sobre MgS04 e submetida a secagem com a finalidade de se obter 65,8 g de um sólido bege correspondente ao composto título.
Rendimento: 86 % ponto de fusão: 93 ° C 1H RMN (CDCk 400MHz): 2.86 ppm (2H, t) - 3.62 ppm (2H, q) -3.89 ppm (6H, s) — 6.52 ppm (NH) — 6.71 ppm e 6.84 ppm (3H, m). 13C RMN fCDCh. 100MHz): 34.4 ppm (CH2) - 41.3 ppm (CH2) - 55.8 ppm (2CH3) - 111.6 ppm e 111.8 ppm (2CH) - 115.8 ppm (CF3i q, 1J(19F-13C)=288Hz) — 120.7 ppm (1CFI) — 130.0 ppm, 147.9 ppm e 149.1 ppm (3 Cq) - 157.5 ppm (C=0, 2J(19F-13C)=37Hz). PREPARAÇÃO B: N-te^-fctorometilM.S-dimetoxifenilletirK^^-trifluoroacetamida Em um balão de três gargalos, mistura-se de N-[2 - (3,4-dimetoxifenil)etil] -2,2,2-trifluoroacetamida (35 g, 126 mmoles) e 37 % de formaldeído aquoso (776 mL, 1,014 mol), em 120 mL de diclorometano a 0°C. Para a mistura de duas fases resultante adiciona-se lentamente, a 0°C, 345 mL de 37 % de solução aquosa de ácido clorídrico e aquecimento a 40°C. Depois de estar em contato durante 3 horas, hidrolisa-se a mistura com 250 mL de água e lava-se a fase aquosa com diclorometano (2 x 100 mL). Reúne-se as fases orgânicas, secam-se sobre MgS04 e efetua-se a secagem in vacuo com a finalidade de se obter um merengue bege (38,2 g). O produto obtido é recristalizado a partir de tolueno com a finalidade de se obter 31,5 g de um pó branco que corresponde ao composto título. Rendimento: 77 % ponto de fusão: 140°C 1H RMN (CDCL, 400MHz): 2.89 ppm (2H, t) - 3.58 ppm (2H, q) -3.79 ppm (3H, s) - 3.81 ppm (3H,s) - 4.54 ppm (2H, s) - 6.45 ppm (NH) -6.60 ppm (1H, s) - 6.77 ppm (1H, s). 13C RMN (CDCk 100MHz): 31.0 ppm (CH2) - 40.8 ppm (CH2) - 44.4 ppm (CH2) - 55.9 ppm (CH3) - 56.0 ppm (CH3) - 112.7 ppm (CH) - 113.6 ppm (CH) - 115.8 ppm (CF3, q, 1 J(19F-13C)=288Hz) - 127.7 ppm, 129.1 ppm, 148.0 ppm e 150.0 ppm (4 Cq) - 157.6 ppm (C=0, 2J(19F-13C)=37Hz). PREPARAÇÃO C: N-{2-[2-(cianometil)-4,5-dimetoxifenil]etil}-2,2,2-trifluoroacetamida Em um balão de três gargalos agita-se, à temperatura ambiente, uma suspensão de cianeto de sódio (9,8 g, 200 mmoles) em 160 mL de DMSO. Adiciona-se à suspensão, gota a gota, uma solução de N-{2 - [2 -(clorometil) -4,5-dimetóxifenil]-etil} -2,2,2-trifluoroacetamida mL (26 g, 798 mmoles) em 80 mL de DMSO. Depois de estar em contato durante 1 hora e 30 minutos à temperatura ambiente, hidrolisa-se a mistura com 300 mL de água e extrai-se a mistura com diclorometano (3 x 150 mL). Reúne-se as fases orgânicas e as mesmas são lavadas com 10 % de solução aquosa de NaOAc (150 mL) e solução saturada de NaCI aquoso (4 x 150 mL), em seguida, secas sobre MgS04 e efetua-se a secagem in vacuo. O produto obtido é recrístalízado a partir de tolueno (66 mL) com a finalidade de se obter 12,8 g de um pó branco que corresponde ao composto título.
Rendimento: 51 % ponto de fusão: 131 ° C 1H RMN (DMSO, 400MHz): 2.78 ppm (2H, t) - 3.38 ppm (2H, q) — 3.73 ppm (6H, s) — 3.91 ppm (2H, s) - 6.80 ppm (1H, s) - 6.95 ppm (1H, s) — 9.52 ppm (NH, t). 13C RMN (DMSO, 100MHz): 19.8 ppm (CHZ) - 31.0 ppm (CH2) - 39.6 ppm (CH2) - 55.4 ppm (CH3) - 55.5 ppm (CH3) - 113.1 ppm (CH) - 113.7 ppm (CH) - 115.9 ppm (CF3, q, 1J(19F-13C)=288Hz) - 119.3 ppm, 121.2 ppm, 129.0 ppm, 147.5 ppm e 148.2 ppm (5 Cq) - 156.2 ppm (C=0, 2J(19F-13C)=36Hz). PREPARAÇÃO D. r2-(2-aminoetil)-4,5-dimetoxifeninacetonitrila O aquecimento, a 50°C, uma mistura de N-{2 - [2 - (cianometil) - 4,5-dimetóxi-fenil]-etil} -2,2,2-trifluoroacetamida (20,5 g, 64,8 mmoles), etanol (160 mL), carbonato de potássio (13,2 g, 97,2 mmoles) e água (40 mL). Depois de estar em contato durante 1 hora e 30 minutos, extrai-se a mistura por adição de 200 mL de diclorometano e 100 mL de solução aquosa saturada de NaCI. Extrai-se a fase aquosa com 100 mL de diclorometano. Reúne-se as fases orgânicas, as mesmas são lavadas com uma solução saturada de NaCI aquoso (100 mL), secas sobre MgS04, e realizadas a secagem in vácuo com a finalidade de se obter 10 g de um óleo amarelo que corresponde ao composto título.
Rendimento: 70 % ponto de fusão: 78°C 1H RMN (DMSO, 400MHz): 2.61 ppm (2H, m) - 2.72 ppm (2H, m) - 3.40 a 3.00 (NH2+HDO) - 3.72 ppm (3H, s) - 3.73 ppm (3H, s) - 3.90 ppm (2H, s) - 6.81 ppm (1H, s) — 6.92 ppm (1H, s) 13C RMN (DMSO, 100MHz): 20.0 ppm (CH2) - 35.9 ppm (CH2) - 42.9 ppm (CH2) - 55.5 ppm (CH3) - 55.6 ppm (CH3) - 113.0 ppm (CH) -113.7 ppm (CH) - 119.6 ppm, 121.0 ppm, 131.0 ppm, 147.1 ppm e 148.3 ppm (5 Cq). PREPARAÇÃO E: 34([(7S)-3,4-dimetoxibiciclof4.2.01octa-1,3,5-trien-7-inmetil}(metil)aminot-1-propanol O aquecimento, a 50 0 C, uma mistura de cloridrato de [(7S) -3,4-dimetoxibiciclo [4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]-N-metilmetanamina (20 g, 82 mmoles), trietilamina (34,2 mL, 246 mmoles) e 3-bromo-1-propanol (14,8 g, 107 mmoles) em 100 mL de THF com 5 % de DMF. Depois de estar em contato durante 24 horas, hidrolisa-se a mistura com 80 mL de água e extrai-se com 80 mL de diclorometano. Lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de NaCI aquoso (5 x 60 mL), a mesma é seca sobre MgS04e realizada a secagem com a finalidade de se obter 23,7 g de um óleo amarelo que corresponde ao composto título.
Rendimento: 96 % 1H RMN (CDCk 400MHz): 1.66 ppm (2H, m) - 2.31 ppm (3H, s) - 2.50 a 2.70 ppm (5H, m) - 3.21 ppm (1H, dd) - 3.54 ppm (1H, m) - 3.77 ppm (6H, s e 2H, m) - 6.62 ppm (1H, s) - 6.69 ppm (1H, s). 13C RMN (CDCk 100MHz): 27.7 ppm (CH2) - 34.8 ppm (CH2) - 40.4 ppm (CH) - 42.3 ppm (CH3) - 56.2 ppm (CH3) - 56.3 ppm (CH3) - 59.1 ppm (CH2) - 62.8 ppm (CH2) - 64.9 ppm (CH2) - 106.7 ppm (CH) - 107.4 ppm (CH) - 134.8 ppm, 138.5 ppm, 140.4 ppm, e 149.9 ppm (4 Cq). PREPARAÇÃO F: 3-cloro-N-fí(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-inmetil)-N-metil-1-propanamina A uma mistura de 3 - [{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo [4.2.0] octa- 1,3,5-trien-7-il] metil} (metil) amino]-1 -propanol (20,8 g, 78,4 mmoles) e trieti-lamina (11 ml, 78,9 mmoles) em 200 ml de diclorometano adicional, à temperatura ambiente, 8,65 mL de cloreto de tionila (157 mmoles). Depois de estar em contato durante 3 horas a 40°C, hidrolisa-se a mistura com 150 mL de água e 30 mL de solução aquosa de NaOH a 1N. Ajusta-se o pH da fase aquosa para 10 com uma solução de NaOH aquoso a 10N e extraída com 50 mL de diclorometano. Reúne-se as fases orgânicas e as mesmas são lavadas com uma solução de Na2C03 aquoso saturado (100 mL), secas sobre MgS04, e realizadas a secagem in vacuo com a finalidade de se obter 19,8 g de um óleo castanho que corresponde ao composto título.
Rendimento: 89 % 1H RMN (CDCk 400MHz]: 1.90 ppm (2H, m) - 2.28 ppm (3H, s) - 2.65 ppm (3H, m) - 2.68 ppm (2H, m) - 3.19 ppm (1H, dd) — 3.54 ppm (1H, m) - 3.56 ppm (2H, t) - 3.78 ppm (6H, s) - 6.62 ppm (1H, s) - 6.66 ppm (1H, s). 13C RMN (CDCk 100MHz): 30.2 ppm (CH2) - 35.0 ppm (CH2) - 40.6 ppm (CH) — 42.6 ppm (CH3) - 43.1 ppm (CH2) — 54.8 ppm (CH2) - 56.2 ppm (CH3) - 56.3 (CH3) - 62.0 ppm (CH2) - 106.8 ppm (CH) - 107.4 ppm (CH) - 135.0 ppm, 135.0 ppm, 149.3 ppm e 149.9 ppm (4 Cq). PREPARAÇÃO G: Oxalato de 3-cloro-N-(í(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-ilImetiD-N-metil-l -propanamina A uma solução de 3-cloro-N-{[(7S) -3,4-dimetoxibiciclo [4.2.0] oc-ta-1,3,5-trien-7-il]-metil}-N-metil-1 -propanamina (19,8 g, 69,8 mmoles) em 60 mL de acetato de etila aquecido em refluxo adiciona-se uma solução de ácido oxálico (6,91 g, 76,7 mmoles) em 60 mL de etanol. A precipitação a partir da mistura ocorre durante o contato com refluxo. Após regresso à temperatura ambiente, a mistura é filtrada e lavada com 20 mL de etanol com a finali- dade de se obter 17,35 g de um pó castanho que corresponde ao composto título.
Rendimento: 67 % ponto de fusão: 154°C 1H RMN (DMSO, 400MHz): 2.14 ppm (2H, m) - 2.75 ppm (3H, s) - 2.88 ppm (1H, dd) - 3.12 ppm (2H, m) - 3.16 ppm (1H, dd) - 3.28 ppm (1H, dd) - 3.41 ppm (1H, dd) - 3.69 a 3.75 ppm (9H, m) - 6.79 ppm (1H, s) -6.86 ppm (1H, s) - 9.21 ppm (20H). 13C RMN (DMSO, 100MHz): 26.8 ppm (CH2) - 35.0 ppm (CH2) - 37.5 ppm (CH) - 40.1 ppm (CH2) - 42.6 ppm (CH2) - 53.1 ppm (CH2) - 55.8 ppm (CH3) - 55.9 ppm (CH3) - 58.6 ppm (CH2) - 107.6 ppm (CH) - 108.0 ppm (CH) - 134.2 ppm, 135.7 ppm, 149.3 ppm e 150.2 ppm (4 Cq) - 164.4 ppm (C=0). PREPARAÇÃO H: N-í2-[2-(cianometil)-4,5-dimetoxifenil1etil}-8-alaninato oxalato de etila Uma mistura de [2 - (2-aminoetil) -4,5-dimetóxifenil]-acetonitrila (6,5 g, 29,5 mmoles) e acrilato de etila (3,9 ml, 36 mmoles, 1,2 eq.) em 120 mL de etanol é agitada durante 20 horas à temperatura ambiente. A mistura da reação é submetida a secagem in vacuo, em seguida, a mistura reacional em bruto é retomada em uma mistura de acetato de etila (133 mL) e etanol (13 mL) e é aquecida à temperatura de refluxo na presença de ácido oxálico (2,52 g, 28 mmoles, 0,95 eq.). A precipitação a partir da mistura ocorre durante o contato com refluxo. Após regresso à temperatura ambiente, a mistura é filtrada e lavada com 19 ml de acetato de etila com a finalidade de se obter um pó branco (9 g), correspondente ao composto título.
Rendimento: 74 % ponto de fusão: 218°C 1H RMN (CDCk 400MHz): 1.19 ppm (3H, t) - 2.74 ppm (2H, t) -2.88 ppm (2H, m) - 3.06 ppm (2H, m) — 3.17 ppm (2H, t) - 3.74 ppm (3H, s) - 3.75 ppm (3H, s) - 3.93 ppm (2H, s) - 4.09 ppm (2H, quadrupleto) - 6.88 ppm (1H, s) -6.97 ppm (1H, s). 13C RMN (CDCk 100MHz): 14.00 ppm (CH3) - 19.86 ppm (CH2) - 28.28 ppm (CH2) - 30.39 ppm (CH2) - 42.25 ppm (CH2) - 47.19 ppm (CH2) - 55.60 ppm (CH3) - 55.62 ppm (CH3) — 60.53 ppm (CH2) — 113.13 ppm (CH) - 113.74 ppm (CH) - 119.36 ppm (Cq) - 121.40 ppm (Cq) - 127.70 ppm (Cq) - 147.73 ppm (Cq) - 148.42 ppm (Cq) - 164.65 ppm (Cq) - 170.29 ppm (Cq). PREPARAÇÃO I: (2-(2-r(3-hidroxipropil)amino1etil}-4.5-dimetoxifenil)acetonitrila A uma suspensão de 10,8 g de NaBH4 (284 mmoles, 11 eq.) em 110 mL de THF adiciona-se, em vários pontos ao longo de um período de tempo, N-{2-[2-(cianometil)-4,5-dimetoxifenil]-etil} -β-alaninato oxalato de etila (10,6 g, 25,9 mmoles). A agitação é efetuada durante 30 minutos à temperatura ambiente, e em seguida 23,1 ml de metanol (570 mmoles, 22 eq.) são vertidas gota a gota. A mistura é aquecida durante 16 horas a 60 ° C, e é então hidrolisada utilizando-se 100 mL de ácido clorídrico a 5N. São, então, adicionados 100 mL de diclorometano e 200 ml de água desminerali-zada. Após a separação das fases, 50 ml de solução de hidróxido de sódio a 10N são adicionados (pH> 10) para a fase aquosa e extraída com 3 x 70 mL de diclorometano. As fases orgânicas são combinadas e lavadas com 2 x 75 mL de solução aquosa saturada de NaCI e depois secas sobre MgS04. Depois de realizar a secagem in vácuo, obtém-se 6,15 g de um óleo incolor correspondente ao composto título.
Rendimento: 85 % 1H RMN (CDCk 400MHz): 1.54 ppm (2H, quintupleto) - 2.59 ppm (2H, t) - 2.66 ppm (4H, m) - 3.44 ppm (2H, t) - 3.72 ppm (3H, s) - 3.73 ppm (3H, s) - 3.88 ppm (2H, s) - 6.82 ppm (1H, s) - 6.91 ppm (1H, s). 13C RMN (CDCk 100MHz): 19.96 ppm (CH2) - 32.44 ppm (CH2) - 32.69 ppm (CH2) -46.73 ppm (CH2) - 50.58 ppm (CH2) - 55.51 ppm (CH3) - 55.59 ppm (CH3) - 59.62 ppm (CH2) - 112.98 ppm (CH) - 113.65 ppm (CH) - 119.54 ppm (Cq) - 120.92 ppm (Cq) - 131.27 ppm (Cq) - 147.03 ppm (Cq) - 148.23 ppm (Cq). PREPARAÇÃO J: (2-(2-f(3-cloropropil)amino1etil)-4.5-dimetoxifenil)acetonitrila A uma mistura de 2 - {2 - [(3-hidroxipropií) amino]-etil}. -4,5-dimetoxifenil) acetonitrila (1,7 g, 6,1 mmoles) e trietilamina (2,5 ml, 18,3 mmoles, 3 eq.) em 16 m!_ de diclorometano é adicionada, vertendo-se gota a gota, uma solução constituída por 885 pl_ de cloreto de tionila (12,2 mmoles, 2 eq.) e 1 mL de diclorometano. A mistura é aquecida durante 2 horas a 40°C e, em seguida, uma vez que tenha retornado para a temperatura ambiente, é hidrolisada com 15 mL de água desmineralizada. Depois de se agitar durante a noite à temperatura ambiente, 3 mL de solução de hidróxido de sódio aquoso a 10N (pH> 10) são adicionados. Após a separação das fases, a fase orgânica é removida e mantida. A fase aquosa é extraída com 20 ml de diclorometano. As fases orgânicas são combinadas e lavadas com 25 mL de solução aquosa saturada de NaCI e depois secas sobre MgS04. Depois de realizar a secagem in vacuo, 1,5 g de um óleo castanho que corresponde ao composto título.
Rendimento: 83 % 1H RMN (CPCk 400MHz): 1.91 ppm (2H, quintupleto) - 2.75 ppm (2H, m) - 2.77 ppm (2H, m) - 2.83 ppm (2H, m) - 3.59 ppm (2H, t) — 3.71 ppm (2H, s) - 3.86 ppm (3H,s) — 3.87 ppm (3H, s) - 6.71 ppm (1H, s) — 6.84 ppm (1H, s). 13C RMN (CDCk 100MHz): 21.11 ppm (CH2) - 32.73 ppm (CH2) - 33.16 ppm (CH2) - 43.04 ppm (CH2) - 46.88 ppm (CH2) - 50.45 ppm (CH2) -56.03 ppm (CH3) - 56.08 ppm (CH3) - 112.17 ppm (CH) -113.08 ppm (CH) - 118.20 ppm (CH) - 120.02 ppm (Cq) - 130.19 ppm (Cq) -147.72 ppm (Cq) - 148.74 ppm (Cq). EXEMPLO 1: f2-[2-((3-[fí(7S)-3,4-dimetoxibicicloí4.2.01octa-1,3,5-trien-7-inmetil)(metil)aminolpropil}amino)etin-4.5-dimetoxifenil)acetonitrila Primeira variante Uma mistura de oxalato de 3-cloro-N-{[(7S) -3,4-dimetoxibiciclo [4.2.0] octa-1 ,3,5-trien-7-il]-metil}-N-metiJ-1 -propanamina (15 g, 40,1 mmoles) e 85 mL de solução aquosa de NaOH a 1 N em 150 mL de diclorometano é agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura é separada, e a fase orgânica é seca sobre MgS04 e submetida a secagem in vacuo com a finalidade de se obter 11,3 g de um óleo cor de laranja que corresponde a 3-cloro-N~{[(7S) -3,4-dimetoxibiciclo-[4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il]-metil}-N-metil-1 -propanamina. O produto obtido acima é agitado à temperatura ambiente na presença de iodeto de potássio (1,46 g, 8,78 mmoles) em 200 ml_ de aceto-nitrila. À mistura resultante é adicionado, sucessivamente, trietilamina (5,6 ml_, 40,2 mmoles) e, em seguida, [2 - (2-aminoetil) -4,5- dimetoxifenil]-acetonitrila (8,82 g, 40,1 mmoles) dissolvido em 50 ml_ de acetonitrila. Depois de estar em contato durante 24 horas a 60 ° C, 150 mL de água são adicionados e a mistura é extraída por meio da adição de diclorometano (150 mL). A fase orgânica é lavada com 185 mL de água e 15 mL de 37 % de solução aquosa de ácido clorídrico. A fase aquosa é recolhida, 185 mL de solução aquosa saturada de NaHC03 são adicionados e a fase resultante é extraída com 150 mL de diclorometano. A fase orgânica é seca sobre Mg-S04 e submetida a secagem com a finalidade de se obter 14,1 g de um óleo cor de laranja que corresponde ao composto título.
Rendimento: 75 % Segunda variante Uma mistura de (2 - (2 - [(3-cloropropil)-amino]-etil) -4,5-dimetoxifenil)-acetonitrila (870 mg, 2,93 mmoles), 1 - [(7S) -3,4- dimetoxibiciclo [4.2. 0] octa-1,3,5-trien-7-il]-N-metil-metanamina (714 mg, 2,93 mmoles) e trietilamina (1,25 ml, 8,97 mmoles, 3 eq.) em 10 mL de acetonitrila é aquecida ao refluxo, durante 6 horas. Após regresso à temperatura ambiente, a mistura é filtrada in vacuo, O filtrado é seco sobre MgS04 e submetida a secagem in vacuo com a finalidade de se obter um merengue castanho (0,9 g, 66 %) que corresponde ao composto título.
Rendimento: 66 % 1H RMN (CDCk 400MHz): 2.10 ppm (12H, s) - 2.45 ppm (2H, m) - 2.84 a 2.94 ppm (2H, m) — 3.10 to 3.60 ppm (10H, m) 3.80 ppm (6H, m) - 4.36 ppm (NH, s) - 6.56 ppm (1H, s) - 6.69 ppm (1H, s) — 6.78 ppm (1H, s) - 6.83 ppm (1H, s). 13C RMN (CDCk 100MHz): 21.3 ppm (CH2) - 21.8 ppm (CH2) -29.0 ppm (CH2) — 36.2 ppm (CH2) — 37.5 ppm (CH) — 40.7 ppm (CH3) — 45.6 ppm (CH2) - 48.6 ppm (CH2) - 55.1 ppm (CH2) - 56.1 ppm (CH3) - 56.2 ppm (CH3) - 56.4 ppm (CH3) — 56.6 ppm (CH3) — 60.1 ppm (CH2) - 107.1 ppm (CH) - 107.3 ppm (CH) - 112.7 ppm (CH) - 113.6 ppm (CH) - 119.0 ppm, 120.8 ppm, 126.7 ppm, 134.1 ppm, 134.2 ppm, 148.5 ppm, 149.2 ppm, 149.9 ppm e 150.9 ppm (9C q). EXEMPLO 2: Ácido_____________(2-r2-((3-[([(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.01octa-1,3,5-trien-7- il1metil)(metil)aminolpropil)amino)etiH-4,5-dimetoxifenil)acético 1,3 g do produto obtido no Exemplo 1 (2,77 mmoles) e 1,11 g de grânulos de NaOH (27,7 mmoles) foram aquecidos ao refluxo em 6,2 mL de etanol e 14,6 mL de água. Depois de refluxo durante 6 horas, a mistura de reação é hidrolisada com 10 mL de água e 20 mL de diclorometano são adicionados. A fase orgânica é extraída com 20 mL de água. As fases aquosas são combinadas e lavadas com 15 mL de diclorometano. O pH da fase a-quosa lavado é ajustado para 7 utilizando uma solução aquosa de ácido clorídrico a 37 % e, em seguida, a secagem in vacuo é realizada. O sólido amarelo assim obtido é retomado em 40 mL de acetona à temperatura ambiente. A suspensão obtida é filtrada in vacuo. Os licores de filtração são submetidos a secagem in vacuo com a finalidade de se obter 0,7 g de um merengue amarelo que corresponde ao composto título.
Rendimento: 52 % 1H RMN (CDCk 400MHz): 2.10 ppm (2H, m) - 2.54 ppm (3H, s) - 2.70 a 3.30 ppm (12H, m) - 3.47 ppm (2H, s) - 3.55 ppm (1H, m) - 3.71 ppm (3H, s) - 3.73 ppm (3H, s) - 3.74 ppm (3H, s) - 3.75 ppm (3H, s) - 6.55 ppm (H, s) - 6.62 ppm (H, s) - 6.63 ppm (H, s) - 6.64 ppm (H, s). 13C RMN (CDCk 100MHz): 20.7 ppm (CH2) - 28.1 ppm (CH2) -34.9 ppm (CH2) - 37.0 ppm (CH) - 39.1 ppm (CH3) - 40.1 ppm (CH2) - 44.7 ppm (CH2) - 48.1 ppm (CH2) — 52.9 ppm (CH2) - 54.8 ppm (CH3) — 54.9 ppm (CH3) - 55.2 ppm (CH3) - 55.3 ppm (CH3) - 59.1 ppm (CH2) - 105.8 ppm (CH) - 106.2 ppm (CH) - 111.6 ppm (CH) - 112.6 ppm (CH) - 126.3 ppm, 127.0 ppm, 133.2 ppm, 134.2 ppm, 146.9 ppm, 147.2 ppm, 148.7 ppm, e 149.6 ppm (8C q) — 176.9 ppm (C=0). EXEMPLO 3: 3-{3-[{f(7S)-3,4-dimetoxibiciclor4.2.01octa-1,3,5-trien-7- inmetil)(metil)aminoIpropil}-718-dimetóxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-ona Em um balão de três gargalos, mistura-se 0,7 g do produto obtido no Exemplo 2 (1,44 mmol) e 0,4 mL de trietilamina (2,88 mmoles) em 14 mL de diclorometano. Gela-se a mistura a 5 ° C e adiciona-se, gota a gota, 0,16 mL de cloreto de tionila (2,16 mmoles). Agita-se durante 1 hora a 30 ° C e em seguida hidrolisa-se a mistura utilizando 12 mL de solução aquosa de NaOH a 1N. Lava-se a fase orgânica com, sucessivamente, 10 mL de água e em seguida 10 mL de solução aquosa saturada de NaCI. Seca-se a fase orgânica sobre MgSÜ4 e realiza-se a secagem in vacuo com a finalidade de se obter 0,5 g de um óleo cor de laranja que corresponde ao composto título.
Rendimento: 74 % 1H RMN (CDCk 400MHz): 1.78 ppm (2H, m) - 2.32 ppm (3H, s) - 2.40 a 2.80 ppm (5H, m) — 3.16 ppm (2H, t) — 3.19 ppm (1H, m) - 3.42 ppm (3H, m) — 3.55 a 3.80 ppm (16H, m) — 6.50 ppm (1H, s) — 6.52 ppm (1H, s) — 6.61ppm (1H, s) - 6.65 ppm (1H, s). 13C RMN (CPCk 100MHz): 25.0 ppm (CH2) - 31.3 ppm (CH2) -34.3 ppm (CH2) - 39.2 ppm (CH) - 41.2 ppm (CH3) - 41.6 ppm (CH2) - 43.9 ppm (CH2) - 45.6 ppm (CH2) - 54.1 ppm (CH2) - 54.9 ppm (CH3) - 54.9 ppm (CH3) - 55.2 ppm (CH3) - 55.3 ppm (CH3) - 60.7 ppm (CH2) — 105.8 ppm (CH) - 106.4 ppm (CH) - 112.1 ppm (CH) - 112.9 ppm (CH) - 122.4 ppm, 126.4 ppm, 126.4 ppm, 133.8 ppm, 146.1 ppm, 146.8 ppm, 148.4 ppm e 148.9 ppm (8C q) - 171.2 ppm (C=Q).

Claims (28)

1. Processo para a síntese de ivabradina com a fórmula (I): caracterizado pelo fato de o composto de fórmula (VI): é submetido a uma reação de lactamização, na presença de um agente de acoplamento e de uma base, em um solvente orgânico, com a finalidade de se obter a ivabradina com a fórmula (I), que podem ser convertidos nos sais de adição da mesma com um ácido farma-ceuticamente aceitável selecionado a partir de ácido clorídrico, ácido bromí-drico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malónico , ácido succínico, ácido glutári-co, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido ascór-bico, ácido oxálico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico e ácido canfórico, e em hidratos dos mesmos.
2. Processo de síntese, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o agente de acoplamento utilizado para a realização da reação para a lactamização do composto de fórmula (VI) ser selecionado a partir de cloreto de oxalila, cloreto de tionila, N, N-diciclo-hexilcarbodi-imida (DCC), 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodi-imida (EDCI), N, N-carbonildi-imidazol (CDI), anidrido do ácido 1- propanofosfônico cíclico (T3P) e 1 - (me-til-sulfonil)-1 H-benzotriazol.
3. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de o agente de acoplamento utilizado para a realização da reação para a lactamização do composto de fórmula (VI) ser o cloreto de tionila.
4. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de a quantidade de cloreto de tionila utilizada para a realização da reação para a lactamização do composto de fórmula (VI) está compreendida entre 1 e 5 equivalentes, inclusive.
5. Processo de síntese, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de a base utilizada para a realização da reação para lactamização do composto de fórmula (VI) ser selecionada a partir de trietilamina, di-isopropiletilamina e piridina.
6. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de a base utilizada para a realização da reação para lactamização do composto de fórmula (VI) ser a trietilamina.
7. Processo de síntese, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, caracterizado pelo fato de o solvente orgânico utilizado para a realização da reação para a lactamização do composto de fórmula (VI) ser selecionado a partir de diclorometano, tetra-hidrofurano, acetonitrila, acetona e tolueno.
8. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de o solvente orgânico utilizado para a realização da reação para a lactamização do composto de fórmula (VI) ser o diclorometano.
9. Processo de síntese, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, caracterizado pelo fato de a reação de lactamização do composto de fórmula (VI) ser realizada a uma temperatura entre 0 ° C e 40 ° C, inclusive.
10. Processo de síntese, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o composto de fórmula (VI) ser preparado a partir do composto de fórmula (VII): que se faz reagir com o composto de fórmula (VIII): em que X representa um átomo de halogêneo, um grupo mesilato ou um grupo tosilato, na presença de uma base, em um solvente orgânico, com a finalidade de produzir o composto de fórmula (IX): que é hidrolisado, por meio da ação de uma base em uma mistura de solvente orgânico e água, com a finalidade de formar o composto de fórmula (VI):
11. Processo de síntese, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o composto de fórmula (VI) ser preparado a partir do composto de fórmula (X): que se faz reagir com o cloridrato do composto de fórmula (III): na presença de uma base, em um solvente orgânico, com a finalidade de produzir o composto de fórmula (IX): que é hidrolisado, por meio da ação de uma base em uma mistura de solvente orgânico e água, com a finalidade de formar o composto de fórmula (VI):
12. Processo de síntese, de acordo com a reivindicação 10 ou 11, caracterizado pelo fato de a base utilizada para a realização da reação de alquilação entre o composto de fórmula (VII) e do composto de fórmula (VIII) ou a reação de alquilação entre o composto de fórmula (X) e o cloridra-to do composto de fórmula (III) é selecionada a partir de carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, hidrogeno-carbonato de potássio, hidrogeno-carbonato de sódio, trietilamina, di-isopropiletilamina e· piridi-na.
13. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de a base utilizada para a realização da reação de alquilação entre o composto de fórmula (VII) e do composto de fórmula (VIII) ou a reação de alquilação entre o composto de fórmula (X) e o cloridi^ato do composto de fórmula (III) é a trietilamina.
14. Processo de síntese, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 13, caracterizado pelo fato de o solvente orgânico utilizado para a realização da reação de alquilação entre o composto de fórmula (VII) e do composto de fórmula (VIII) ou a reação de alquilação entre o composto de fórmula (X) e o cloridrato do composto de fórmula (III) ser selecionado a partir de acetonitrila, acetona, metil-etil-cetona (MEK), a dimetilformamida (DMF), N-metil-pirrolidona (NMP) e sulfóxido de dimetila (DMSO).
15. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de o solvente orgânico utilizado para a realização da reação de alquilação entre o composto de fórmula (VII) e do composto de fórmula (VIII) ou a reação de alquilação entre o composto de fórmula (X) e o de cloridrato do composto de fórmula (III) é a acetonitrila.
16. Processo de síntese, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 15, caracterizado pelo fato de a reação de alquilação entre o composto de fórmula (VII) e do composto de fórmula (VIII) ou a reação de alquilação entre o composto de fórmula (X) e o cloridrato do composto de fórmula (III) ser realizado a uma temperatura entre 20 ° C e 100 ° C, inclusive.
17. Processo de síntese, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 16, caracterizado pelo fato de a base utilizada para realizar a hidrólise do composto de fórmula (IX) com a finalidade de formar o composto de fórmula (VI) ser selecionada de entre hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de lítio e hidróxido de bário.
18. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de a base utilizada para a realização da hidrólise do composto de fórmula (IX) com a finalidade de formar o composto de fórmula (VI) ser o hidróxido de sódio.
19. Processo de síntese, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 18, caracterizado pelo fato de o solvente orgânico utilizado para a realização da hidrólise do composto de fórmula (IX) com a finalidade de formar o composto de fórmula (VI) ser um solvente alcoólico.
20. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de o solvente alcoólico utilizado para a realização da hidrólise do composto de fórmula (IX) com a finalidade de formar o composto de fórmula (VI) ser selecionado de entre metanol, etanol, isopropanol e bu-tanol.
21. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de o solvente alcoólico utilizado para a realização da hidrólise do composto de fórmula (IX) com a finalidade de formar o composto de fórmula (VI) ser o etanol.
22. Processo de síntese, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 21, caracterizado pelo fato de a hidrólise do composto de fórmula (IX) com a finalidade de formar o composto de fórmula (VI) ser realizada a uma temperatura entre 0 ° Ce 110 °C inclusive.
23. Composto de fórmula (VI):
24. Composto de fórmula (IX):
25. Composto de fórmula (X):
26. 3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]-1-propanol.
27. N-{2-[2-(cianometil)-4,5-dimetoxifenil]etil}-p-alaninato oxalato de etila.
28. (2-{2-[(3-hidroxipropil)amino]etil}-4,5-dimetoxifenil)acetonitrila.
BRBR102013007107-2A 2012-03-27 2013-03-26 Processo para a síntese de ivabradina e sais de adição dos mesmos com um ácido farmaceuticamente aceitável BR102013007107A2 (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1252728A FR2988720B1 (fr) 2012-03-27 2012-03-27 Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BR102013007107A2 true BR102013007107A2 (pt) 2015-06-09

Family

ID=47901913

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRBR102013007107-2A BR102013007107A2 (pt) 2012-03-27 2013-03-26 Processo para a síntese de ivabradina e sais de adição dos mesmos com um ácido farmaceuticamente aceitável

Country Status (36)

Country Link
US (1) US8835627B2 (pt)
EP (1) EP2644597B1 (pt)
JP (1) JP5580915B2 (pt)
KR (1) KR101468398B1 (pt)
CN (1) CN103450082B (pt)
AR (1) AR090497A1 (pt)
AU (1) AU2013201622C1 (pt)
BR (1) BR102013007107A2 (pt)
CA (1) CA2810060C (pt)
CL (1) CL2013000820A1 (pt)
CY (1) CY1117356T1 (pt)
DK (1) DK2644597T3 (pt)
EA (1) EA022774B1 (pt)
ES (1) ES2568057T3 (pt)
FR (1) FR2988720B1 (pt)
GE (1) GEP20156369B (pt)
HK (1) HK1189892A1 (pt)
HR (1) HRP20160262T1 (pt)
HU (1) HUE028715T2 (pt)
JO (1) JO3086B1 (pt)
MA (1) MA34584B1 (pt)
MD (1) MD4468C1 (pt)
MX (1) MX2013002990A (pt)
MY (1) MY185046A (pt)
NZ (1) NZ608253A (pt)
PE (1) PE20131318A1 (pt)
PL (1) PL2644597T3 (pt)
PT (1) PT2644597E (pt)
RS (1) RS54652B1 (pt)
SA (1) SA113340412B1 (pt)
SG (1) SG193735A1 (pt)
SI (1) SI2644597T1 (pt)
TW (1) TWI457325B (pt)
UA (1) UA113396C2 (pt)
UY (1) UY34685A (pt)
WO (1) WO2013144500A1 (pt)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2988720B1 (fr) * 2012-03-27 2014-03-14 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3795683A (en) * 1970-08-19 1974-03-05 Hoffmann La Roche 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines
DE2639718A1 (de) * 1976-09-03 1978-03-16 Thomae Gmbh Dr K Neue phenylaethylamine
US4121924A (en) * 1976-09-16 1978-10-24 The International Nickel Company, Inc. Alloy for rare earth treatment of molten metals and method
US4490369A (en) * 1981-05-19 1984-12-25 Dr. Karl Thomae Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Benzazepine derivatives, their pharmaceutical compositions and method of use
FR2681862B1 (fr) * 1991-09-27 1993-11-12 Adir Cie Nouvelles (benzocycloalkyl)alkylamines, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2868777B1 (fr) * 2004-04-13 2006-05-26 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2870537A1 (fr) * 2004-05-19 2005-11-25 Servier Lab Nouveau procede de synthese du (1s)-4,5-dimethoxy-1-(methyl aminomethyl-)-benzocyclobutane et de ses sels d'addition, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
JP5198877B2 (ja) * 2006-01-31 2013-05-15 株式会社エーピーアイ コーポレーション ベンゾアゼピノン類の製造方法
ES2381771T3 (es) * 2006-11-30 2012-05-31 Cadila Healthcare Limited Procedimiento para la preparación de hidrocloruro de ivabradina
WO2008132139A2 (en) * 2007-04-27 2008-11-06 Ucb Pharma S.A. New heterocyclic derivatives useful for the treatment of cns disorders
FR2920773B1 (fr) * 2007-09-11 2009-10-23 Servier Lab Derives de 1,2,4,5-tetrahydro-3h-benzazepines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2941695B1 (fr) * 2009-02-04 2011-02-18 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
ME00986B (me) * 2009-03-31 2012-06-20 Servier Lab Novi postupak sinteze ivabradina i njegovih adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom
FR2950343B1 (fr) * 2009-09-18 2011-11-18 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2956401B1 (fr) * 2010-02-17 2012-02-03 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
HUP1000245A2 (en) * 2010-05-07 2011-11-28 Richter Gedeon Nyrt Industrial process for the production ivabradin salts
FR2984320B1 (fr) * 2011-12-20 2013-11-29 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2984319B1 (fr) * 2011-12-20 2013-12-27 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2988720B1 (fr) * 2012-03-27 2014-03-14 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable

Also Published As

Publication number Publication date
TW201343630A (zh) 2013-11-01
MY185046A (en) 2021-04-30
RS54652B1 (en) 2016-08-31
UA113396C2 (xx) 2017-01-25
KR101468398B1 (ko) 2014-12-03
EP2644597B1 (fr) 2016-01-13
HUE028715T2 (en) 2016-12-28
FR2988720A1 (fr) 2013-10-04
TWI457325B (zh) 2014-10-21
US8835627B2 (en) 2014-09-16
SI2644597T1 (sl) 2016-05-31
SG193735A1 (en) 2013-10-30
EA201300281A3 (ru) 2013-12-30
AU2013201622B2 (en) 2015-02-19
CY1117356T1 (el) 2017-04-26
CN103450082B (zh) 2015-11-18
GEP20156369B (en) 2015-09-25
UY34685A (es) 2013-10-31
AU2013201622A1 (en) 2013-10-17
HRP20160262T1 (hr) 2016-04-08
FR2988720B1 (fr) 2014-03-14
JP5580915B2 (ja) 2014-08-27
MA34584B1 (fr) 2013-10-02
CL2013000820A1 (es) 2014-07-18
MD4468B1 (ro) 2017-02-28
MD20130016A2 (en) 2013-09-30
PL2644597T3 (pl) 2016-06-30
CA2810060C (fr) 2015-09-08
CA2810060A1 (fr) 2013-09-27
MX2013002990A (es) 2013-11-26
NZ608253A (en) 2014-05-30
MD4468C1 (ro) 2017-09-30
DK2644597T3 (en) 2016-04-18
AU2013201622C1 (en) 2017-06-15
EA022774B1 (ru) 2016-02-29
ES2568057T3 (es) 2016-04-27
HK1189892A1 (zh) 2014-06-20
JO3086B1 (ar) 2017-03-15
US20130261298A1 (en) 2013-10-03
PE20131318A1 (es) 2013-11-15
KR20130110074A (ko) 2013-10-08
JP2013203740A (ja) 2013-10-07
EP2644597A1 (fr) 2013-10-02
PT2644597E (pt) 2016-03-01
AR090497A1 (es) 2014-11-19
SA113340412B1 (ar) 2015-11-08
EA201300281A2 (ru) 2013-09-30
CN103450082A (zh) 2013-12-18
WO2013144500A1 (fr) 2013-10-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0500480B1 (pt) Processo para a síntese de ivabradina bem como processos para a resolução de amina e para a síntese de composto relacionado com a síntese de ivabradina
BR102013007107A2 (pt) Processo para a síntese de ivabradina e sais de adição dos mesmos com um ácido farmaceuticamente aceitável
TWI419879B (zh) 合成依伐布雷定（ｉｖａｂｒａｄｉｎｅ）及其醫藥上可接受酸之加成鹽之新穎方法
JP5306387B2 (ja) イバブラジンおよび薬学的に許容され得る酸とのその付加塩の新規な合成法
AU2014201355B2 (en) Process for the Synthesis of 7,8-Dimethoxy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-one Compounds, and Application in the Synthesis of Ivabradine
FR2798930A1 (fr) Compose oxazoline-2 et procede de preparation de la trimebutine
CA2629351A1 (en) Organic compounds

Legal Events

Date Code Title Description
B03A Publication of a patent application or of a certificate of addition of invention [chapter 3.1 patent gazette]
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]

Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS.

B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B06U Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette]
B11B Dismissal acc. art. 36, par 1 of ipl - no reply within 90 days to fullfil the necessary requirements