DE2639718A1 - Neue phenylaethylamine - Google Patents

Neue phenylaethylamine

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DE2639718A1 DE19762639718 DE2639718A DE2639718A1 DE 2639718 A1 DE2639718 A1 DE 2639718A1 DE 19762639718 DE19762639718 DE 19762639718 DE 2639718 A DE2639718 A DE 2639718A DE 2639718 A1 DE2639718 A1 DE 2639718A1
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    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Description

Case 5/696
Dr. Fl./pf.
DR. KARL THOMAE GMBH., BIBERAClI AN DER RISS
Neue Phenyläthy!amine
Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind neue Phenyläthylamine der allgemeinen Formel
- (CH2)n - N - CH - CH2-/7 ^ , (ι) ! R6 R8
sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, insbesondere blutdrucksenkende und herzfrequenzsenkende Wirkungen, und Verfahren zu ihrer Herstellung.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet R1, Rp, R1- und Rg, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen oder R^ auch eine Benzy]} gruppe,
R, eine niedere Alkoxygruppe,
Rj, eine niedere Alkoxy gruppe oder zusammen mit R die Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe,
809811/0048
R„ ein fefasserstoffatom oder eine niedere Okoxygruppe, Rq eine niedere Alkoxygruppe oder zusammen mit R7 die Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe»
m die Zahl 1 oder 2 und
η die Zahl 2 oder 3- "
Unter dem bei der Definition der Reste R1, R^, Rc «nd Rg benutzten Ausdruck "niedere Alkylgruppe" ist Insbesondere eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und unter dem bei der Definition der Reste R,, R^, R7 und Rg benutzten Ausdruck "niedere Alkoxygruppe111 Insbesondere eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen zu verstehen. Für die Reste R1, R2* R^ und/oder R,- kommt somit insbesondere die Bedeutung des Masserstoffatoms, der Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe oder für R1- auch die der Benzy!gruppe, für die Reste R,, Rj,» Ry und/oder Rg Insbesondere die der Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Isopropoxygruppe oder für R7 auch die des Wasserstoff atoms bzw. für R-, zusammen mit Ru und/oder R7 zusammen mit Rg die der Methylendloxy- oder Äthylendioxygruppe In Betracht.
Besonders bevorzugte Yerblndungen geüiaiS der vorliegenden Erfindung sind jedoch diejenigen der allgemeinen Formel 1, in der
R1, R~ und Rp-, die gleich oder verschieden sein können, Wasser- ·
stoff atome oder Methylgruppen, - - _ . -
R-, die Methoxy gruppe, ■ ; Ru die Methoxy gruppe oder zusammen mit R-, die Methylendloxy— oder Äthylendioxygruppe,
R^ ein Wasserstoffatom,
R7 ein Wasserstoff atom oder die Methoxygruppe, :
Ro die Methoxygruppe oder zusammen mit R7 die Methylendloxy- oder ;
Äthylendioxygruppe, :
m die Zahl 1 oder 2 und . j
η die Zahl 2 oder 3 darstellen. |
ErfindungsgemäÄ lassen sich die neuen Verbindungen der allge- '
meinen Formel I nach folgenden Verfallen herstellen: j
■ ' i
a) umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
, (II)
in der
R-, Rp, R-,, Rh, m und η wie eingangs definiert sind und Z eine leaving-Gruppe wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Älkylsulfonyloxy- oder ÄryIsulfonyloxygruppe darstellt, mit einem PhenyläthylaHtin der allgemeinen Formel
H-N-CH-CH2 —/7 "^ , (in)
in der
R^t Ret ^7 untä Rß wie eingangs definiert sind. :
Die umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, z.B. in Äther, Tetrahydrofuran, Methy!formamid, Dimethylformamid, Dimethyls ulf oxid, Chlorbenzol oder Benzol, und zweckroäj&igerweise; je nach der Reaktionsfähigkeit des Kestes Z bei Temperaturen zwischen -50 und 250 C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetempe- ! ratur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt, Vorteilhaft ist die Gegenwart eines säurebindenden Mittels» wie z.B. eines Alkoholate, eines Alkalihydroxids, eines Alkalicarbonate wie Kaliumcarbonat oder einer tertiären organischen Base wie Triethylamin oder Pyridin» oder eines Reaktionsbeschleunigers wie ; beispielsweise Kaliumiodid. - '
8O9811/OO4§
b) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
, (IV)
in der
R1, R2, R , R11 und m wie eingangs definiert sind, mit einem Alkylamin der allgemeinen Formel
Z - (CH2Jn -N-CH- CH2
in der j
R , Rg, R„, Rp und η wie eingangs definiert sind und ;
Z eine leaving-Gruppe wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine j Alkylsulfonyloxy- oder AryIsulfonyIoxygruppe darstellt. j
Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, z.B. in Aceton, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Chlorbenzol, und zweckmäßigerweise je nach der Reaktionsfähigkeit des Restes Z bei Temperaturen zwischen O und 150°C, vorzugsweise jedoch bei; der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt. Vorteilhaft ist die Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z.B. eines Alkoholats, eines Alkalihydroxyds, eines· Alkalicarbonats wie Kaliumcarbonat, eines Alkaliamids, eines Alkalihydrids wie Natriumhydrid oder einer tertiären organischen! Base wie Triäthylamin oder Pyridin, oder eines Reaktionsbeschleunigers wie beispielsweise Kaliumiodid.
809811/0043
G> Umsetzung eines Aldehydes der allgemeinen Formel
- CHO
in der ι
R , Rp, R-., Rjj, m und η wie eingangs definiert sind* oder dessen; Acetal mit einem Amin der allgemeinen Formel
R5 R -
H-N-CH- CHo —(' ^y , (III)
R8
in der · '
R^ bis Rg wie eingangs definiert sind, in Gegenwart von katalytisch angeregtem Wasserstoff.
Die reduktive Aminierung wird mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium/Kohle bei einem Wasserstoffdruck von 5 Atmosphären, in einem Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol oder Dioxan und bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C,· vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 80 C, durchgeführt.
d) Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel
1 If X ( C1Vi
J 		2}m - N
(cVn
R4 I
(VII)
9811/0048
in der
Rc»
η wie eingangs definiert sind, mit
einer Aralky!verbindung der allgemeinen Formel
Z-CH- CH.
in der ;
Rg, R„ und Rg wie eingangs definiert sind und
Z «ine leaving-Gruppe wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine ; Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe darstellt.
Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, z.B.
in Aceton, Methylenchlorid, Dimethylformamid, DimethyIsulfoxid
oder Chlorbenzol, und zweckmäßigerweise je nach der Reaktions- .' fähigkeit des Restes Z bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C,
vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des verwendeten
Lösungsmittels, durchgeführt, vorteilhaft ist die Gegenwart
eines säurebindenden Mittels, wie z.B. eines Alkoholate, eines
Alkalihydroxyds, eine Alkalicarbonats wie Kaliumcarbonat oder , einer tertiären organischen Base wie Triäthylamin oder Pyridin, I oder eines Reaktionsbeschleunigers wie beispielsweise Kalium- \ :- jodid. ■
e) Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel !
(CH2)n - N
, (IX)
8Ü9811/0048
R,, bis Rg und η wie eingangs definiert sind und X eine Gruppe der Formel
OH
R„
[1
-C-
(CH-) -CH-I 2 m-1
2
oder eine Gruppe der Formel
OH
wobei R1, R2 und m wie eingangs definiert sind, darstellt.
Die Reduktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Eisessig, Wasser, Äthanol oder Essigester mit ziascierendem Wasserstoff, z.B. mit Zink/Eisessig, Zinn/Salzsäure oder Zinxi-(II)-Chlorid/Salzsäure, oder mit katalytisch angeregtem Wasserstoff, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium/Kohle und einem Wasserstoffdruck von 1-7 Atmosphären, bei Temperature^ zwischen 0 und 1500C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 25 und 110 C, durchgeführt.
f) Umsetzung einer Aralkylverbxndung der allgemeinen Formel
(X)
in der
R1 bis Rj, und m wie eingangs definiert sind und Z eine leaving-Gruppe wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel
(CH2)n - N - CH - CH2 —fl *C , (XI) R6
809811/0048
in der
Rj- bis Rg und η wie eingangs definiert sind, und anschließende Hydrolyse der erhaltenen 1-Imino-Verbindung.
Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel , z.B. ! in Aceton, Äthanol, Dimethylformamid t DimethyIsulfoxid oder Methylenchlorid, und zweckmäßigerweise bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei Temperaturen zwischen 50 und 150°C, durchgeführt. Vorteilhaft ist die Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z.B. eines Alkoholats, eines Alkalihydroxids,, eines Alkalicarbonate oder einer tertiären organischen Base wie Triäthylamin oder Pyridin, oder eines Reationsbesehleunigers, wie beispielsweise Kaliumiodid.
■ Die anschließende Hydrolyse wird zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat'oder in'Gegenwart einer Säure.wie :·'"-" Salzsäure in einem wässrigen Medium wie Äthanol/Wasser oder Dioxan/Wasser und bei Temperaturen zwischen 5G°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.
g) Umsetzung einer Aralky!verbindung der allgemeinen Formel
C - (CH ) - Z j
Zm !
,(XII) i
CO-Y
in der
R1 bis R1. und m wie eingangs definiert sind, ■
Z eine leaving-Gruppe wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine
Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe und Y eine leaving-Gruppe wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Alkoxy- oder Aryloxygruppe bedeuten, mit einem Amin der allgemeinen Formel
809811/0048
H2N - (OT ) - N - CH - CH2_^V ^ , (ΧΙ)
in der ·
R1- bis Rg und η wie eingangs definiert sind..
Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Losungsmittel, z.B. in Aceton, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Methylenchlorid, und zweckmäßigerweise bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei Temperaturen zwischen 50 und 1500Cj durchgeführt. Vorteilhaft ist die Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z.B. eines Alkoholats, eines Alkalihydroxyds wie Kaliumhydroxid, eines Alkalicarbonats oder einer tertiären organischen Base wie ί Triäthylamin oder Pyridin, oder eines Reaktionsbeschleunigers wie beispielsweise Kaliumiodid.
Hierbei kann das in situ gebildete Benzamid-Derivat der allge meinen Formel
C - (CH ) - A
, (XIII) 'CO-B
in der
R1 bis R1, und m wie eingangs definiert sind, einer der Reste A oder B die oben für Z oder Y erwähnten Bedeutungen besitzt und der andere der Reste A oder B eine Gruppe der Formel
U7 ' -N- (CH2)n - N - CH - CH2 " ***
H R6
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darstellt, wobei B1-, bis Rg und η wie eingangs definiert sind, gewünschtenfalls isoliert und-anschließend weiter■umgesetzt werden :. ;
h) Umsetzung einer Carbony!verbindung der .allgemeinen Formel
* (XIV)
in der
Rg bis ng wie eingangs definiert sind, oder dessen Acetal bzw. Ketal mit einem Ämin der allgemeinen Formel
R3 "I.- Jfe
N - (CH2>n - N- (VII)
R * H-
R4 O
in der
R1 bis Rx-, m und η wie eingangs definiert sind, in Gegenwart von katalytisch angeregtem Wasserstoff.
Die reduktive Aminierung wird mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium/Kohle bei einem Wasserstoffdruck von 5 Atmosphären, in einem Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol oder Dioxan und bei Temperaturen zwischen 0 und 100 C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 80 C, durchgeführt.
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JtJ
Erhält man nach den Verfahren a bis h eine Verbindung'der ällge- meinen Formel I, in der R1- die Benzy!gruppe darstellt, so ksnn diese entbenzyliert werden, oder eine Verbindung <ier allgemeinen Formel I, in der R1- ein Wassers to ff atom darstellt, go kann diese mittels Alkylierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden. ■ ' ·
Die Entbenzylierung wird vorzugsweise mittels katalytischer Hy-* drierung, z^B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle, in einem Lösungsmittel wie Äthanol öder Ess ig*- ; ester zweckmäßigerweise bei Temperaturen «wischen 25 und 750C und bei einem Wasserst off druck von 1 bis 7 Atmosphären düröhge-' führt. '
Die Alkylierung wird mit einem Älkylierungsmitte1 wie einem Alkylhalogenid oder Dialky!sulfat, z.B. Methyljodid, Äthyljodid, Isöpropylbromid öder Dimethylsulfat, in einem Lösungsmittel wie : Aceton, Dimethylformamid oder Dioxan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganiscrhen oder tertiären organischen Base bei Tempera--* türen zwischen 0 und 50 C durchgeführt. Die Methylierxing kann jedoch auch dureh Umsetzung mit Formaldehyd/Ameisensäure vorzugsweise bei der Siedetemperatur dieses Gemisches durchgeführt werden,
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit anorganischen und organischen Säuren i«. ihre physiologisch verträglichen Salze übergeführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Milchsäure, Weinsäure oder Maleinsäure als geeignet erwiesen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen ι Formeln II bis XIV lassen sich nach an sich bekannten Verfahren i herstellen (siehe Beispiele) bzw. sind teilweise literaturbekannt..!
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So erhält man beispielsweise eine. Verbindung der allgemeinen7 Forme lr
* (IV)
R1 bis Rn und m wie eingangs definiert sind, "durch Cyclisierung einer Verbindung der .allgemeinen Formel
oder
■ in der
R. bis R1. und m wie eingangs definiert sind und
JRq eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe darstellt, in Gegenwart eines !sauren Kondensationsmittels wie Polyphosphorsäure (siehe S. Karady et al. in J. org. Chemv 27., 3720 (1962)). Eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV kann mittels Alkylierung in eine Verbindung der allgemeinen Formel II, VI oder VII Übergeführt werden.
; Eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der allgemeinen .Formel IX erhält man durch selektive Reduktion eines entsprechende^
Carbonyl-Derivates (siehe Belgisches Patent 819.651) mit einem ^komplexen Metallhydrid.
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Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Säureadditionssalze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, neben einer milden blutdrucksenkenden Wirkung insbesondere eine selektive herzfrequenzsenkende Wirkung.
Beispielsweise wurde folgende Verbindung auf ihre biologischen Eigenschaften untersucht:
A = l-/J6\7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-l-on-2-yl7-3- £N-methy 1-N- (2- ( 3,-4-dimethoxy-pheny 1)-äthy 1)-amino?-propanhydrochlorid
Die Wirkung der zu untersuchenden Substanz auf die Herzfrequenz wurde pro Dosis an 2 - 4 Katzen beiderlei Geschlechts mit einem durchschnittlichen Gewicht von 2,5 - 3,5 kg untersucht. Hierzu wurden die Katzen mit Nembutäl (30 mg/kg i.p.) und Chloralose-Urethan (40 mg/ml Chloralose + 200 mg/ml Urethan nach Bedarf) narkotisiert. Die zu untersuchende Substanz wurde in wässriger Lösung in die Vene saphena bzw. Duodenum injiziert.
Die Herzfrequenz wurde vor und nach Substanzgabe mit Hilfe eines Grass-Tachographen aus dem Elektrocardiogramm (Brustwandableitung) auf einem Grass-Polygraphen registriertt.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:
Substanz Herzfrequenzsenkung Halbwirkungs dauer
Dosis mg/kg l/Minute Minuten +
0,1 i.v. -14 >16
0,3 i.v. -31 26
1,0 i.v. -53 49
10A0 i.v. • -116 fc5Q ·
3,0 i.d. - 44 67
30,0 i.d. - 28 »52
Zeit in der der maximale Effekt auf die Hälfte zurückgeht.
809611/0048
Jts.
Ergänzend sei festgestellt^ daß alle applizierten Dosen der zu untersuchenden Substanz>ohne toxische Nebenwirkungen vertragen wurden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I eignen sich somit zur Behandlung von pectariginösen Beschwerden, insbesondere zur Behandlung der chronischen Koronarinsuffizienz, und lassen sich hierzu zur pharmazeutischen Anwendung gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen in die üblichen galenischen Züberextungsformen wie Tabletten, Dragees, Pulver, Suspensionen, Lösungen oder Suppositorien einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt hierbei zweckmäßigerweise 50 - 250 mg.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
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Beispiel 1
1-/6, 7-Dimethoxy-3, ^-dihydro-2II-isochinolin-l-on-2-yl7-3-/iimethy1-N-(2-( 3 j 4-dimethoxy-pheny1)-äthy1)-aminoT-propanhydrochlorid
a.) l-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro~2H-isochinolin-l-on-2-yl)-3-
ctilor-propan ___ :
In eine Lösung von 8,0 g (41 m Mol) 6,7-Diniethoxy-3,4--dihydro-2H-isochinolin-l-on in 100 ml Dimethylformamid trägt man 2,1 g (44 m Mol) Natriumhydrid ein und erwärmt anschließend 30 Minu- ; ten auf 80 C. Danach gibt man tropfenweise 20 ml l-Brom-3-chlor-propan hinzu und erhitzt für 3 Stunden auf 100°C. \ Man zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab, digeriert den festen Rückstand in Wasser und extrahiert mehrmals mit Chloroform. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Durch Chromatographie an Kieselgel (Chloroform/Methanol = 150:1) erhält man 3,2 g (27,6 % der Theorie) der gewünschten Verbindung als zähviskoses Öl.
R„~Wert (Essigester): 0,8
b.) l-^^^ methy1-N-(2- (3 »4-dimethoxy-pheny1)-äthy1)-amino/-propanhydr ο Chlorid
Eine Lösung von 1,4 g (4,95 m Mol) l-(6,7-Dimethoxy-3;4-dihydro-2H-isochinolin-l-on-2-yl)-5-chlor-propan in 50 ml Chlorbenzol wird zusammen mit 0,97 g (5*0 m Mol) 3,4-Dimethoxyphenyläthyl-N-methylamin, 3,0 g Kaliumcarbonat und einer Spatelspitze Kaliumiodid 30 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der feste Rückstand abfiltriert und das Piltrat eingeengt. Man chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Chloroform/Methanol =50:1 bis 30:1), engt die Hauptfraktionen ein und fällt die Base mit ätherischer Salzsäure als Hydrochlorid.
80 9 811/0048
Ausbeute: 0,4 g (21 % der Theorie)
Schmelzpunkt: 178 - 179°C.
Beispiel 2
l-/J,7-Dimethoxy-3»^-dihydro-2H-isochinolin-l-on-2-yl7-3-/N
(2--( 3,4-dimethoxy-phenyl )-äthyl )-amino/-propan-hydrochlorid
a.) l-ZiS^
/N-benzyl-N-(2-(3»4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-aminQ_/-propan
Hergestellt analog Beispiel Ib durch Umsetzung von l-(6,7-
Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-l-on-2-yl)-3-chlorpropan -
mit 3»4-Dimethoxy-phenyläthyl-N-benzylamin in Chlorbenzol in j
Gegenwart von Kaliumcarbonat. \ Ausbeute: 2,2 g (69,8 % der Theorie),
Rf-Wert-(Chloroform/Methanol = 19:1): 0,8 \
b.) l-/.6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-l-on-2-yl/-3-
/ß~ (2- ( 3.4-dimethoxy-phenyl)-äthy 1) -amino_/-propan-hydroehlorid ;
In eine Lösung von 2,17 g (4,2 m Mol) l-/6,7-Dimethoxy-3,1»- Ϊ
dihydro-2H-isochinolin-l-on-2-yl7-3-/N-Benzyl-N-(2-(3J 1»- ;
dimethoxy-phenyl)-äthyl)-amin<2/-propan in 50 ml Methanol j
wird nach Zugabe von. 1 g Palladium/Kohle (30 #ig) bei Raum- j
temperatur und 5 Atmosphären Druck während 4 Stunden Wasser- '
stoff eingeleitet. Nach beendeter Wasserstoffaufnähme wird ;
vom Katalysator abfiltriert und die Lösung im Vakuum ein- 1
gedampft. Man.löst den Rückstand in Aceton und fällt das |
Hydrochlorid durch Zugabe von ätherischer Salzsäure. j
Ausbeute: 0,62 g ( 32 % der Theorie), j Schmelzpunkt: 132 - 134°C.
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Beispiel 3
l-lH,4-Dimethy1-6,7-dimethoxy-3,^-dihydro-2H-isochinolin-1-on-2-y l7-3-/N-methyl-N-(2-(3,^-dimethoxy-pheny1)-äthyl)-amino7-pro pan-hydrochlorid
a. ) l-^3-Hydroxy-4, ^-di
chinolin-l-on^-y f/^-ZN-methy 1-N- (2-(3,^-dimethoxy-pheny1)-äthy1)-amino/-propan
Zu einer Lösung von 4,0 g (8,2 m Mol) l-£/J,4-Dimethyl-6,7-dimethoxy-l,3-dioxo-(2H,4H)-isochinolin-2-yl7-3-/N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-amino7-propan in 100 ml Dioxan und 20 ml Wasser trägt man bei 0°C 0,49 g (13,0 m Mol) Natriumborhydrid ein. Man rührt 8 Stunden bei Raumtemperatur I und versetzt anschließend mit 100 ml 2n Salzsäure. Nach dem ! Extrahieren mit Chloroform, trocknet man die organische Phase j über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Ausbeute: 3,25 g (80 % der Theorie).
b.) l-A,il-Dimethyl-6,7-dimethoxy-3,if-dihydro-2H-isochinolin-lon-2-yy-3-£N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-aminoV-propan-hydroChlorid
3,25 g (6,7 m Mol) !-/^-
3,4-dihydro-2H-isochinolin-l-on-2-yl7-3-/N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-amino7-propan gelöst in 80 ml Eisessig, werden mit 2,3 g Zinkstaub versetzt und 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Zur Abtennung des Zinkstaubes wird die noch heiße Lösung filtriert und das Piltrat im Vakuum zur Trockene eingedampft. Anschließend wird der Rückstand in Chloroform gelöst und die Chloroformphase mit gesättigter wässeriger Natriumhydrogenckrbonat-Lösung und Wasser ausgeschüttelt, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel (Chloroform/Methanol = 19:1) gereinigt. Durch Fällung mit ätherischer Salzsäure erhält man das Hydrochloric
Ausbeute: 2,2 g (70 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 70°C (Zers.).
Rf-Wert(Chloroform/Methanol = 9/1) : 0,45
Beispiel 4
l-/_6,7-Dimethoxy-3»4-dihydro-2H-isochinolin-l-on-2-yl7-3-/N- : methyl-N-(2-(3,4~dimethoxy-phenyl)~äthyl)-amino7-propan-hydrochlorid ~ ' - -' ~
5,0g (10,7 m Mol) l-/6,7-Dimethoxy-3, !»-dihydro-2H-isochinolin-l- ' on-2-yl/-3-/N-(2-(3,4^dimethoxy-phenyl)-äthyl)-aminQ7-propan-
hydrochlorid werden in einer Mischung von 1,38 g (30 m Mol) \ Ameisensäure und 1,5 g (20i Mol) Formalin 1 Stunde lang auf
100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktions lösung durch ;
,Zugabe von 2n Natronlauge alkalisch gestellt, mit Chloroform ex- : trahiert und die vereinigten organischen Phasen mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man chromatographiert ! den Rückstand an Kieselgel (Chloroform/Methanol =50:1), engt die j
;Hauptfraktionen ein und fällt die Base mit ätherischer Salzsäure !
als Hydrochlorid. :
Ausbeute: 2,7 g (52 % der Theorie), \
Schmelzpunkt: I78 - 179°C i
Beispiel 5
1—£6·, 7".Dimeth"oxy-3»4-dihydr o- 2H-isochinolin-l-on-2-y21/- 3- /N -methyl-t 'N-(2-(3ll4-dimethoxy-phen.vl)-äthyl)-aininoT/-propan-hydruchlorid *
:In eine Lösung von 3,0 g (14,5 mMol) 6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro- : . 2H-isochinolin-l-on in 100 ml Dimethylformamid trägt man 0,5 g j- !Natriumhydrid ein und erwärmt anschließend für 1 Stunde auf 900C. [ ι Danach tropft man 8,5 g (30 mMol) l-/i2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)- j äthyl-methylamino/-3-chlor-propan, gelöst in 100 ml Dimethyl- j formamid, zu und erhitzt 7 Stunden auf 140 C. Nach dem-Erkalten
wird mit Wasser verdünnt und mehrmals mit Chloroform ausgeschüttelt. Die organischen Phasen werden getrocknet und im Vakuum zur
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3O
Trockne eingeengt. Das Rohprodukt wird saulenchromatographisch über Kieselgel gereinigt. Durch Fällung mit ätherischer Salzsäure erhält man das Hydrochlorid.
Ausbeute: 0,62 g (10 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 178 - 179°C.
Beispiel 6
1-/6,7-Dxmethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-l-on-2-yiy"-3-/N-(2-(3, 4-dimethoxy-phenyl )-äthy l-aminQ_/-propan-hydrochlorid
In eine Lösung von 1J,2 g (15,9 mMol) 3-/.6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro- · 2H-isoehinolin-l-on-2-yl·/-propionaldehyd und 2,9 g (16 mMol) 3,4- · Dimethoxy-phenyl-äthylamin in 100 ml Sthanol wird nach Zugabe von ! 0,3 g Palladium/Kohle (10 £ig) bei einer Temperatur von 50°C und 5 Atmosphären Druck 4 Stunden lang Wasserstoff eingeleitet. Nach beendeter Wassers toffaufnähme wird vom Katalysator abfiltriert und die Lösung im Vakuum eingedampft. Durch Fällung mit ätherischer Salzsäure erhält man das Hydrochlorid.
Ausbeute: 2,17 g (42 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 132 - 134°C .
Beispiel 7
1-/6,7-Dimethoxy-3, 4-dihydro-2H-isochinolin- 1-on-2-y TL/-3-/M-(2-(3>4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-aminoy-propan-hydrochlorid
In eine Lösung von 2,6 g (10 mMol·) 1-/6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-l-on-2-yl/-3-amino-propan und 1,8 g (10 mMol) 2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-acetaldehyd in 100 ml Äthanol wird nach Zugabe von 0,5 g Palladium/Kohle (10 #ig) bei einer Temperatur von 50°C und 5 Atmosphären Druck während H Stunden Wasserstoff eingeleitet. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abfiltriert und die Lösung im Vakuum eingedampft. Durch Fällung mit ätherischer Salzsäure erhält man das Hydrochlorid.
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Ausbeute:1,0 g (22 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 132 - 134°C.
Beispiel 8
l-/S,7-Dimethoxy-3,^-dihydro-2H-isochinolin-l-on-2-yl7-3-/N-methyli lN-(2-(3»^-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-aminQ/-propan-hydrochlorid
a) !-/öjJ
3-/N-methy1-N-(2-(3,4-dimethoxy-ph eny1)-äthy1)-ami no/-propan
6,7 g (25 mMol) 2-Cyano-4,5-dimethoxy-phenyläthyl-bromid und 6,3 g (25 mMol) l-i/N-Methyl-N-(2-(3,1i-dimethoxy-phenyl)-äthylamino7-3-amino-propan werden 6 Stunden in 80 ml Äthanol unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und das Rohprodukt ohne weitere Reinigung im Reaktionsschritt 8 b eingesetzt, Rf-Wert (Chloroform/Methanol = 19/1) : 0,6.
b) 1-/6,7-Dimethoxy-3, ^-dihydro-2H-isochinolin-l-on-2-y 1./-3-/N-methyl-N-(2-(3,1*-dimethoxy-phenyl)-äthyl-amino7-propanhydrochlorid
5,2 g (10,8 mMol) l-/6,7-Dimethoxy-3,JJ-dihydro-2H-isochinolinl-imino-2-yl7-3-/N-methyl-N-(2-(3,1<-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-aminoT-propan und 10 g Kaliumcarbonat werden in einer Mischung von 50 ml Äthanol und 80 ml Wasser 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man engt im Vakuum ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Chloroform/Methanol = 50:1 bis 30:1), engt die Hauptfraktionen ein und fällt mit ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid.
Ausbeute: 1,07 g (9 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 17*8 - 179°C.
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Beispiel 9
l-/6,7-Dimethoxy-3,i<-dihydro-2H-isochinolin-l-on-2-yl7-3-/N-methyl-f N-(2-(3,4-dimethoxy-pheny1)-äthy1)-amino/-propan-hydrochlorid I
Zu einem Gemisch von 6,3 g (25 mMol) l-/N-Methyl-N-(2-(3,i*-dime- ι thoxy-phenyl)-äthylamino_/-3-amino-propan und 7,0 g Kaliumhydroxid ; in 100 ml Aceton wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 6,6 g j (25 mMol) 2-(2-Chloräthyl)-4,5-dimethoxy-benzoylchlorid in 20 ml j Aceton zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktxonsgemisch: 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten filtriert man !
vom Unlöslichen ab und engt das FiItrat im Vakuum ein. Das Rohpro-| dukt wird durch Chromatographie an Kieselgel (Chloroform/Methanol ;
= 19/1) gereinigt. Durch Fällung mit ätherischer Salzsäure erhält
man das Hydrochlorid.
Ausbeute: 2,6 g (22 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 178 - 179°C.
Beispiel 10
1-/6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-is ochinolin-1-on-2-y1/-3-/N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-aminQy-propan-hydrochlorid
6,3 g (22,6 mMol) l-/6,7-Dimethoxy-3,1t-dihydro-2H-isochinolin-l-1 on-2-yl/-3-amino-propan und 4,6 g (23 mMol) 3,4-Dimethoxy-phenyläthylchlorid werden zusammen mit 5,0 g Kaliumcarbonat in 100 ml
Chlorbenzol 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten fil-1triert man die Lösung und engt das Filtrat im Vakuum ein. Das
; Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel (Chloroform/
Methanol = I9/I) gereinigt. Man löst die eingeengten Fraktionen in
' Aceton und fällt durch Zugabe von ätherischer Salzsäure da.s Hydrochlorid.
!Ausbeute: 2,9 g (27 % der Theorie),
; Schmelzpunkt: 178 - 179°C.
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JS
Analog den vorstehenden.Beispielen wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
)-äthyl)-amino/-propanhydrochlorid
l-/6,7-Methylendioxy-3,i»-dihydro-2H-isochinolin-l-on-2-yl7-3-/N-methy1-N-(2-(3,4-dimethoxy-pheny1)-äthy1)-aminoj-propan-hydrochlorid
l-/j5,7-DiInethoxy-3>4-dihydro-2H-isochinolin-l-on-2-yl/-2-/N-raethyl-N-C^-C^jil-diinethoxy-phenyD-äthyl-amingy-äthan-hydrochlorid
l-/6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-l-.on-2-yl7-2-/^N- ' .- .■ (2-(.3, ^-dimethoxy-phenylJ-äthyl^aminoy-äthan-hydrochlOT'id :
l-/p»7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isoehinolin-l-on-2-yi7-3-/N- ; !methyl-N-(2-(1<-methoxy-phenyl)-äthyl)-amino_/-propan-hydrochlorid. j
;l-/6,7-Diniethoxy-3J 2l-dihydro-2H-isochinolin-i-on-2-yl/-3-AN- I !methyl-N-(2-(3-methoxy-phenyl)-äthyl)-amino/-propan-hydro-,chlorid
; i-£6,7-Diine-thoxy--3,4--dihydro.-2H-iso.chino.lin-l-on-2-y 1/-3-/N- ! ,methyl-N-(2-(3>4-methylendioxy-phenyl)-äthyl-amino7-propan- ' • hydro chlorid.. I
: ■ . -■ - j
•l-L4,4-Dimethyl-6J7-dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-l-on-2-yy-3-/N-methyl-N-(2-(3J4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-amino7-.propan-hydrochlorid s
! l-/.4,4-Diraethyl-6,7-diniethoxy-3>1i-dihydro-2H-isochinolin-l-on- j i2-yl/-3-/N~(2-(3»4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-amino7-propan- . "J
!hydrochlorid i
'■-■.."■■ ; . !
^ 80981 1/0048 J-
1-/Ji ,A-Dimethyl-o^-dimethoxy^ s il-dihydro-2H-isochinolin-l-on-2-y1/-2-/N-methy1-N-(2-(3,4-dimethoxy-pheny1)-äthy1)-aminqZ-äthan hydrochlorid
l-M,4-Dimethyl-6,7-dimethoxy-3 J i^-dihydro-2H-isochinolin-l-on-2-yΪ7-2-/Ν-(2-(3,4-dimethoxy-pheny1-äthyl)-amingy-äthan-hydrochlorid
1-/J,8-Dimethoxy-1,2,3,^-tetrahydro-5H-2-benzazepin-l-on-2-yl/-3-/N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-amino/-propanhydrochlorid
1-/7,8-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-5H-2-benzazepin-l-on-2-y1/-3-/N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-aming_/-propan-hydrochlorid
8Ü981 1/0048
3S
Beispiel A
Tabletten zu 100 mg 1-/6,7-Dimethoxy-3,^-dihydro-211-isochinolinl-on-2-yl7-3-/N-methyl-N-(2-(3,1»-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-aminQ7-propan-hydrochlorid
Z us ammens et zung:
Wirksubstanz ' 100,0 mg
Milchzucker 50,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 5,0 mg
Carboxymethylcellulose 19,0 mg
Magnesiumstearat 1,0 mg j
175,0 mg
Hers tellungsverfahren: '
Der Wirkstoff und der Milchzucker werden gleichmäßig mit einer j wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons befeuchtet und granuliert^ Nach dem Trocknen wird das Granulat mit den restlichen Wirkstoffen! vermischt und die Mischung in üblicher Weise zu Tabletten verpreßti
Beispiel B I
Dragees zu 50 mg l-'/.6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-l-on- 809811 50,0 mg /0048
2-yl7-3-/N-niethyl-N-(2-(3,1l-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-amino7-propan- 20,0 mg ■
hydrochlorid 2,0 mg
1 Drageekern enthält: 7,0 mg
Wirksubstanz 1,0 mg
Maisstärke getrocknet 80,0 mg
lösliche Stärke
Carboxymethylcellulose
Magnesiums tearat
Hers tellungs verfahren;
Das Gemisch wird wie in Beispiel A beschrieben zu Drageekernen verarbeitet, die dann mit Zucker und Gummi-Arabikum dragiert wer den.
Beispiel C ■
Suppositorien zu 150 mg l-/6J7-Dimethoxy-3J i<-dihydro-2H-isochinolinl-on-2-yl7-3-/N-methyl-N-(2-(3,1l-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-amino7- |
propan-hydrochlorid ί
Zusammensetzung: ί
Wirkstoff 150,0 mg
Suppositorienmasse 1 550,0 mg
1 700,0 mg ;
Herstellungsverfahren:
Der Wirkstoff wird in die geschmolzene Suppositorienmasse gleichmäßig eingerührt und suspendiert und das flüssige Gemisch in gekühlte Suppositorienformen ausgegossen.
!Beispiel D
■Suspension mit 250 mg l-£6,7-Dimethoxy-3,iJ-dihydro-2H-isochinolin- : l-on-2-y]7-3-/N-niethyl-N-(2-(3,4-diraethoxy-phenyl)-ä-thyl)-amina7-'propan-hydrochlorid
: 100 ml Suspension enthalten:
Wirksubstanz 5,0 g
Carboxymethylcellulose 0,1 g
p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,05 g
p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,01 g
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Zucker
Glycerin
Sorbitlösung 70 % Aroma
destilliertes Wasser
10,0 g
5,0 g
20,0 g
0,3 g ad 100,0 ml
Hers tellungsverfahren:
In dem auf 70 erhitzten destillierten Wasser wird unter Rühren p-Hydroxybenzoesäuremethyl- und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose gelöst. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.
5 ml Suspension enthalten l-/.6,7-Dimethoxy-3,i»-dihydro-2H-Is ochinoli n-1-on-2-y1/-3-/N-methy1-N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)-äthyl)-amino7-propan-hydrochlorid
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    in der
    R.,, R0, R1- und R,-, die gleich oder verschieden sein können,
    X C P - - O
    Wasserstoffatome oder niedere Alky !gruppen oder Rr- auch eine Benzylgruppe,
    R eine niedere Alkoxygruppe,
    R1^ eine niedere Alkoxygruppe oder zusammen mit R, die Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe,
    R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxygruppe,
    Rg eine niedere Alkoxygruppe oder zusammen mit R~ die
    Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe,
    m die Zahl 1 oder 2-und
    η die Zahl 2 oder 3 bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.
    {2.) Neue Pheny läthy lamine der allgemeinen Formel I gemäß Anj spruch 1, in der
    R1, Rp, R1- und R/-, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder R1- auch eine Benzylgruppe,
    R, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
    Ru eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit R, die Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe,
    809811/0048
    R7 ein Wasserstoffatom oder eine Aikoxygruppe mit 1 bis 3 :
    Kohlenstoffatomen,
    Ro eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder zu- :
    sammen mit R7 die Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe, :
    m die Zahl 1 oder 2 und .
    η die Zahl 2 oder 3 bedeuten, und deren physiologisch ver- ;
    trägliche Säureadditionssalze mit anorganischen und or- |
    ganischen Säuren.
    3.) Neue Phenyläthylamine der allgemeinen Formel I gemäß An- j
    spruch 1, in der ■
    R1, Rp und Rj-, die gleich oder verschieden sein können, Wasser-j stoff atome oder Methylgruppen oder auch Rj- die Benzy !gruppe, I
    i R, die Methoxygruppe, j
    R2. die Methoxygruppe oder zusammen mit R, die Methylendioxy-
    oder Äthylendioxygruppe, j
    Rg ein Wasserstoffatom,
    R7 ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe,
    Rg die Methoxygruppe oder zusammen mit R7 die Methylendioxy-
    oder Äthylendioxygruppe,
    m die Zahl 1 oder 2 und
    η die Zahl 2 oder 3 bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.
    !4. ) 1-/5,7-Dimethoxy-3i^-dihydro-2H-isochinolin-l-on-2-'yl/-3-/N-
    • methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-amino/-propan und
    j dessen Säureadditionssalze.
    5.) l-/6,7-Dimethoxy-3,il-dihydro-2H-isochinolyl-l-on-2-yl/-3-/N-
    (2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-amino/-propan und dessen
    ι Säureadditionssalze.
    6.) Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der obigen
    allgemeinen Formel I neben gegebenenfalls einem oder mehreren
    inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
    809811/0048
    7.) Verfahren zur Herstellung von neuen Phenyläthylaminen der allgemeinen Formel
    - N - CH - CH
    , (D
    in der
    und
    die gleich oder verschieden sein können,
    Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen oder R^ auch eine
    Benzy!gruppe,
    R^ eine niedere Alkoxygruppe,
    Rj. eine niedere Alkoxygruppe oder zusammen mit R., die Methylen-
    dioxy- oder Äthylendioxygruppe,
    R7 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxygruppe, Rn eine niedere Alkoxygruppe oder zusammen mit R7 die Methylen-
    dioxy- oder Äthylendioxygruppe,
    m die Zahl 1 oder 2 und
    η die Zahl 2 oder 3 bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen und organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß
    a.) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    (CIyn - ζ
    , (II)
    80981 1/00-48
    in der
    R., R2J R-z> Rhj m und η wie eingangs definiert sind und Z eine leaving-Gruppe wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe darstellt, mit einem Phenyläthylamin der allgemeinen Formel
    I // ^.R7
    H-N-CH-CHo —// -*\ /τττλ
    ι 2 \ *J > uii;
    R6
    in der Rr, Rgj Ry und Rg wie eingangs definiert sind, umgesetzt wird oder
    b.) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    , (IV)
    in der R , R„, R , Rjj und m wie eingangs definiert sind, mit einem Alkylamin der allgemeinen Formel
    Z - (CH2Jn - N - CH - CH2 _// -Λ , (V)
    R6 Z^
    809811/0048
    in der
    R , Rg, R , Rg und η wie eingangs definiert sind und Z eine leaving-Gruppe wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom,
    eine Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe darstellt,
    umgesetzt wird oder
    c.) ein Aldehyd der allgemeinen Formel
    N - <CVn-1 *
    , (VI)
    in der
    R1, Rp, R,, R1,, m und η wie eingangs definiert sind" oder dessen Acetal mit einem Amin der allgemeinen Formel
    H-N-CH-CH2 -Y' ^Λ , (III)
    Ii6 ^
    in der
    ! R1- bis Rg wie eingangs definiert sind, in Gegenwart von kata- ! Iytisch angeregtem Wasserstoff umgesetzt wird oder
    •d.) ein Amin der allgemeinen Formel
    , (VII)
    809811/0048
    in der
    R1, R^, R,, R^, Rf-, m und η wie eingangs definiert sind, mit einer Aralkylverbindung der allgemeinen Formel
    Z-CH- CH2 /' ~*Λ , (VIII)
    in der Rg, R„ und Rg wie eingangs definiert sind,
    Z eine leaving-Gruppe wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe darstellt, umgesetzt wird oder
    .e.) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    R5 N - (CH2)n -N-CH-CH,
    in der
    R, bis Rg und η wie eingangs definiert sind und X eine Gruppe der Formel
    309811/0048
    ?ι ?Η
    - C - (CH5) -CH-R2
    oder eine Gruppe der Formel
    OH
    - CH - (CH2)m - darstellt, ·■
    wobei R-j, Rp und m wie eingangs definiert sind, reduziert wird ' oder
    f.) eine Aralkylverbindung der allgemeinen Formel
    C - (CH ) -Z , (X)
    2 '
    in der
    R. bis R^, und m wie eingangs definiert sind und Z eine leaving-Gruppe wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel
    H2N
    P CH -
    ■     CH2 - r.—\ R7     I
    -N-     I
    R6
    809811/0048
    in der R bis Rg und η wie eingangs definiert sind, umgesetzt und die erhaltene 1-Imino-Verbindung hydrolysiert wird oder
    g.) eine Aralky!verbindung der allgemeinen Formel
    C - (CH ) ι 2 m
    CO-Y
    - Z
    , (XII)
    in der
    R. bis R1. und m wie eingangs definiert sind, Z eine leaving-Gruppe wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine
    Alkylsulfonyloxy- oder AryIsulfonyIoxygruppe und Y eine leaving-Gruppe wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Alkoxy- oder Aryloxygruppe bedeuten, mit einem Amin der allgemeinen Formel
    -N-
    CH I
    - CH,
    ff
    , (XI)
    *8
    in der Rj- bis Rg und η wie eingangs definiert sind, umgesetzt wird oder
    809811/0048
    0I
    h.) eine Carbony!verbindung der allgemeinen Formel
    R6-CO- CH2- <f 'Λ> ,(XIV)
    R8
    in der
    R,- bis Rn wie eingangs definiert sind, oder dessen Acetal bzw, Ketal mit einem Amin der allgemeinen Formel
    Rl X. I 2>m ^H r ft ,N- (CH2),
    ,-(VII)
    ■■ ■- . ■ ι
    in der .
    R. bis R^, mund η wie eingangs definiert sind, in Gegenwart von katalytisch angeregtem Wasserstoff umgesetzt wird und gewünschtenfalls, falls nach den Verfahren a bis h eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R^ die Benzylgruppe darstellt, erhalten wird, diese mittels katalytisch angeregtem Wasserstoff entbenzyliert wird und/oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1/ein Wasserstoffatom darstellt, erhalten wird, diese alkyliert wird und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein physiologiscfi verträgliches Säureadditxonssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure übergeführt wird. '
    809811/0048
    2839718
    8.) Verfahren gemäß Anspruch 7a, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel und bei Temperaturen zwischen -50 und 250 C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt wird.
    9.) Verfahren gemäß Anspruch 7b und 7d, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel und bei Temperaturen zwischen 0 und 1500C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt wird.
    10.) Verfahren gemäß Anspruch 7c und 7h, dadurch gekennzeichnet, daß die reduktive Amminierung in einem Lösungsmittel und bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 80°C, durchgeführt wird.
    11.) Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die
    Reduktion bei einem Wasserstoffdruck von 5 Atmosphären und in Gegenwart von Palladium/Kohle durchgeführt wird.
    12.) Verfahren gemäß Anspruch 7e, dadurch gekennzeichnet, daß die
    Umsetzung in einem Lösungsmittel und bei Temperaturen zwischep 0 und 1500C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 25 und 110°C, mit naszierendem oder katalytisch angeregtem Wasserstoff durchgeführt wird.
    1.13. ) Verfahren gemäß Anspruch 7f und 7g, dadurch gekennzeichnet,
    daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel und bei Temperaturen ι zwischen 50 und 1500C durchgeführt wird.
    il4.) Verfahren gemäß Anspruch 7a, 7b, 7d, 7f, 7g, 8, 9 und 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels und/oder eines Reaktionsbeschleunigers
    durchgeführt wird.
    15.) Verfahren gemäß Anspruch 7f, 13 und 14, dadurch gekennzeichnet daß die anschließende Hydrolyse in Gegenwart einer Base und bei Temperaturen zwischen 50°C und der Siedetemperatur des
    809811/0048
    verwendeten Lösungsmittels durchgeführt wird.
    16.) Verfahren gemäß Anspruch 7g, dadurch gekennzeichnet, daß ein
    in situ gebildetes Benzamid-Derivat der allgemeinen Formel
    f :
    C - (CH ) - A I
    j 2 m ;
    R2 i
    , (XIII) i
    CO-B j
    . i
    in der
    R1 bis .-Rj.und m wie eingangs definiert sind, j
    einer der Reste A oder B die oben für Z oder Y erwähnten Be- j deutungen besitzt und der andere der Reste A oder B eine
    Gruppe der Formel '
    -H- (CH2)n - N - CH - CH2 H R/-
    darstellt, WQbei R,- bis Rg und η wie eingangs definiert sind,
    isoliert wird.
    809811/0048
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