EA022774B1 - Способ синтеза ивабрадина и его аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой - Google Patents

Способ синтеза ивабрадина и его аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой Download PDF

Info

Publication number
EA022774B1
EA022774B1 EA201300281A EA201300281A EA022774B1 EA 022774 B1 EA022774 B1 EA 022774B1 EA 201300281 A EA201300281 A EA 201300281A EA 201300281 A EA201300281 A EA 201300281A EA 022774 B1 EA022774 B1 EA 022774B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
compound
ppm
synthesis method
reaction
Prior art date
Application number
EA201300281A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201300281A3 (ru
EA201300281A2 (ru
Inventor
Александр Ле-Флоик
Матьё Гранжан
Original Assignee
Ле Лаборатуар Сервье
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ле Лаборатуар Сервье filed Critical Ле Лаборатуар Сервье
Publication of EA201300281A2 publication Critical patent/EA201300281A2/ru
Publication of EA201300281A3 publication Critical patent/EA201300281A3/ru
Publication of EA022774B1 publication Critical patent/EA022774B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
    • C07C255/43—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
    • C07C55/02—Dicarboxylic acids
    • C07C55/06—Oxalic acid
    • C07C55/07—Salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/22—All rings being cycloaliphatic the ring system containing eight carbon atoms, e.g. pentalene

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Способ синтеза ивабрадина формулы (I)и его аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой.

Description

Настоящее изобретение относится к способу синтеза ивабрадина формулы (I)
или 3-{3-[{[(7§)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}(метил)амино]пропил}7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-она, его аддитивной соли с фармацевтически приемлемой кислотой, и его гидратов.
Ивабрадин и его аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой, и в особенности его гидрохлорид, обладают очень ценными фармакологическими и терапевтическими свойствами, особенно свойствами, которые регулируют брадикардию, что делает эти соединения полезными при лечении или профилактике различных клинических ситуаций ишемии миокарда, таких как стенокардия, инфаркт миокарда, и связанных с ними нарушений ритма, а также при различных патологиях, связанных с нарушением ритма, в особенности, суправентрикулярных нарушениях ритма, и при сердечной недостаточности.
Получение и терапевтическое применение ивабрадина и его аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой, и, в особенности, его гидрохлорида, были описаны в европейском патенте ЕР 0534859.
В патенте описан синтез гидрохлорида ивабрадина исходя из соединения формулы (II)
которое разделяют с получением соединения формулы (III)
которое используют для осуществления реакции с соединением формулы (IV)
с получением соединения формулы (V)
каталитическое гидрирование, которого обеспечивает ивабрадин, который затем превращают в его гидрохлорид.
Недостаток такого способа синтеза в том, что это обеспечивает ивабрадин с выходом только 1%.
В связи с фармацевтической ценностью данного соединения является важным иметь возможность получать его посредством эффективного метода синтеза с обеспечением ивабрадина с хорошим выходом.
Настоящее изобретение относится к способу синтеза ивабрадина формулы (I)
который отличается тем, что соединение формулы (VI)
подвергают реакции лактамизации в присутствии связующего компонента и основания в органиче- 1 022774 ском растворителе с получением ивабрадина формулы (I), который может быть превращен в его аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой, выбранной из соляной, бромисто-водородной, серной, фосфорной, уксусной, трифторуксусной, молочной, провиноградной, малоновой, янтарной, глутаровой, фумаровой, винной, лимонной, аскорбиновой, щавелевой, метансульфоновой, бензолсульфоновой и камфорной кислот, и в его гидраты.
Среди связующих компонентов, которые могут быть использованы для реакции для лактамизации соединения формулы (VI), могут быть указаны без представления ограничения следующие реагенты: оксалилхлорид, тионилхлорид, Ν,Ν-дициклогексилкарбодиимид (ЭСС). 1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимид (ΕΌΟ), Ν,Ν-карбонилдиимидазол (СЭ1), циклический ангидрид 1пропанфосфоновой кислоты (Т3Р) и 1-(метилсульфонил)-1Н-бензотриазол.
Связующий компонент, который предпочтительно используют для реакции для лактамизации соединения формулы (VI), представляет собой тионилхлорид.
Количество тионилхлорида, которое предпочтительно используют для осуществления реакции для лактамизации соединения формулы (VI), находится в интервале между 1 и 5 экв. включительно.
Среди оснований, которые могут быть использованы для реакции для лактамизации соединения формулы (VI), могут быть указаны без представления ограничения триэтиламин, диизопропилэтиламин и пиридин.
Основание, которое предпочтительно используют для осуществления реакции для лактамизации соединения формулы (VI), представляет собой триэтиламин.
Среди органических растворителей, которые могут быть использованы для реакции для лактамизации соединения формулы (VI), могут быть указаны без представления ограничения дихлорметан, тетрагидрофуран, ацетонитрил, ацетон и толуол.
Органический растворитель, который предпочтительно используют для осуществления реакции для лактамизации соединения формулы (VI), представляет собой дихлорметан.
Реакцию для лактамизации соединения формулы (VI) предпочтительно осуществляют при температуре между 0 и 40°С включительно.
Настоящее изобретение по аналогии относится к способу синтеза ивабрадина исходя из соединения формулы (VI), который отличается тем, что указанное соединение формулы (VI) получают исходя из соединения формулы (VII)
где X представляет собой атом галогена, мезилатную группу или тозилатную группу, в присутствии основания, в органическом растворителе, с получением соединения формулы (IX)
которое гидролизировали посредством действия основания в смеси органического растворителя и воды с образованием соединения формулы (VI)
которое превращают в ивабрадин формулы (I)
- 2 022774 в соответствии со способом, описанным в данном документе ранее.
Настоящее изобретение по аналогии относится к способу синтеза ивабрадина исходя из соединения формулы (VI), который отличается тем, что указанное соединение формулы (VI) получают исходя из соединения формулы (X)
которое используют для осуществления реакции с хлороводородным соединением формулы (III)
в присутствии основания, в органическом растворителе, с получением соединения формулы (IX)
которое гидролизировали посредством действия основания в смеси органического растворителя и воды с образованием соединения формулы (VI)
и превращают в ивабрадин формулы (I)
в соответствии со способом, описанным в данном документе ранее.
Среди оснований, которые могут быть использованы для осуществления реакции алкилирования между соединением формулы (VII) и соединением формулы (VIII) или реакции алкилирования между соединением формулы (X) и хлороводородным соединением формулы (III), могут быть указаны без представления ограничений, неорганические основания, такие как карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, гидрокарбонат калия и гидрокарбонат натрия, и органические основания, такие как, триэтиламин, диизопропилэтиламин и пиридин.
Основание, которое предпочтительно используют для осуществления реакции алкилирования между соединением формулы (VII) и соединением формулы (VIII) или реакции алкилирования между соединением формулы (X) и хлороводородным соединением формулы (III), представляет собой триэтиламин.
Среди органических растворителей, которые могут быть использованы для осуществления реакции алкилирования между соединением формулы (VII) и соединением формулы (VIII) или реакции алкилирования между соединением формулы (X) и хлороводородным соединением формулы (III), могут быть указаны без представления ограничений, ацетонитрил, ацетон, метилэтилкетон (МЭК), диметилформамид (ДМФА), Ν-метилпирролидон (ΝΜΡ) и диметилсульфоксид (ДМСО).
Органический растворитель, который предпочтительно используют для осуществления реакции алкилирования между соединением формулы (VII) и соединением формулы (VIII) или реакции алкилирования между соединением формулы (X) и хлороводородным соединением формулы (III), представляет собой ацетонитрил.
Реакцию алкилирования между соединением формулы (VII) и соединением формулы (VIII) или реакцию алкилирования между соединением формулы (X) и хлороводородным соединением формулы (III) предпочтительно осуществляют при температуре между 20 и 100°С включительно.
Среди оснований, которые могут быть использованы для осуществления гидролиза соединения формулы (IX) с образованием соединения формулы (VI), могут быть указаны без представления ограничений гидроксид калия, гидроксид натрия, гидроксид лития и гидроксид бария.
- 3 022774
Основание, которое предпочтительно используют для осуществления гидролиза соединения формулы (IX) с образованием соединения формулы (VI), представляет собой гидроксид натрия.
Органический растворитель, который предпочтительно используют для осуществления гидролиза соединения формулы (IX) с образованием соединения формулы (VI), представляет собой спиртовой растворитель.
Среди спиртовых растворителей, которые могут быть использованы для осуществления гидролиза соединения формулы (IX) с образованием соединения формулы (VI), могут быть указаны без представления ограничений, метанол, этанол, изопропанол и бутанол.
Спиртовой растворитель, который предпочтительно используют для осуществления гидролиза соединения формулы (IX) с образованием соединения формулы (VI), представляет собой этанол.
Гидролиз соединения формулы (IX) с образованием соединения формулы (VI) предпочтительно осуществляют при температуре между 0 и 110°С включительно.
Соединения формул (VI), (IX) и (X), а также 3-[{[(7§)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен7-ил]метил}(метил)амино]-1-пропанол, этил Ы-{2-[2-(цианометил)-4,5-диметоксифенил]этил}-валанинат оксалат и (2-{2-[(3-гидроксипропил)амино]этил}-4,5-диметоксифенил)ацетонитрил, представляют собой новые соединения для применения в качестве промежуточных соединений синтеза в химической или фармацевтической промышленности, в особенности, в синтезе ивабрадина, его аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой и его гидратов, и, таким образом, являются неотъемлемой частью настоящего изобретения.
Список используемых сокращений:
ДМФА: диметилформамид;
ДМСО: диметилсульфоксид;
ЯМР: ядерный магнитный резонанс; т.п.: температура плавления;
ТГФ: тетрагидрофуран.
ЯМР спектры были записаны на прибор Вгикег при 400 МГц для протонный спектров и при 100 МГц для углеродных спектров.
Химические сдвиги выражаются в м.д. (внутренний стандарт: ТМС).
Следующие сокращения используются для описания пиков: синглет (δ), дублет (б), дублет дублетов (бб), триплет (I), квадруплет (д). мультиплет (т).
Примеры, поданные ниже, иллюстрируют изобретение.
Способ получения А: Ы-[2-(3,4-диметоксифенил)этил]-2,2,2-трифторацетамид.
К раствору 2-(3,4-диметоксифенил)этанамина (50 г, 276 ммоль) в 350 мл этилацетата перемешивали при комнатной температуре добавляли, по каплях, раствор трифторуксусного ангидрида (46.1 мл, 330 ммоль) в 40 мл этилацетата. После взаимодействия соединений в течение 1 ч при комнатной температуре, смесь гидролизировали с помощью 100 мл воды. Органическую фазу промывали с помощью смеси вода/триэтиламин (100 мл/38.5 мл) и 100 мл насыщенного водного раствора ЫаС1 и затем сушили над М§§04 и подвергали сушке с получением 65.8 г твердого вещества бежевого цвета, которое соответствует соединению.
Выход: 86%; т.п.: 93°С.
Ή ЯМР (СОС13, 400 МГц): 2.86 м.д. (2Н, I) - 3.62 м.д. (2Н, ф - 3.89 м.д. (6Н, δ) -6.52 м.д. (ΝΗ) - 6.71 м.д. и 6.84 м.д. (3Η, т).
13С ЯМР (СОС13, 100 МГц): 34.4 м.д. (СН2) - 41.3 м.д. (СН2) - 55.8 м.д. (2СН3) -111.6 м.д. и 111.8 м.д. (2СН) - 115.8 м.д. (СР3, щ 7 (19Р-13С)=288 Ηζ) - 120.7 м.д. (1СН) - 130.0 м.д., 147.9 м.д. и 149.1 м.д. (3 Сц) - 157.5 м.д. (С=О, 21(19Р-13С)=37 Ш).
Способ получения В: Х-{2-[2-(хлорметил)-4,5-диметоксифенил]этил}-2,2,2-трифторацетамид.
В трехгорлой колбе смешивали Ы-[2-(3,4-диметоксифенил)этил]-2,2,2-трифторацетамид (35 г, 126 ммоль) и 37%-ный водный формальдегид (776 мл, 1.014 моль) в 120 мл дихлорметана при 0°С. К полученной двухфазной смеси медленно добавляли при 0°С 345 мл 37%-ного водного раствора соляной кислоты и нагревали при 40°С. После взаимодействия соединений в течение 3 ч смесь гидролизировали с помощью 250 мл воды и промывали водную фаза посредством дихлорметана (2x100 мл). Органические фазы объединяли, сушили над М§§04 и осуществляли сушку ίη уаеио с получением меренги бежевого цвета (38.2 г). Полученное вещество рекристаллизировали из толуола с получением 31.5 г порошка белого цвета, который соответствует целевому соединению.
Выход: 77%; т.п.: 140°С.
Ή ЯМР (СОС13, 400 МГц): 2.89 м.д. (2Н, I) - 3.58 м.д. (2Н, ф - 3.79 м.д. (3Н, δ) -3.81 м.д. (3Н^) - 4.54 м.д. (2Н, δ) - 6.45 м.д. (ЫН) - 6.60 м.д. (1Н, δ) - 6.77 м.д. (1Н, δ).
13С ЯМР (СОС13, 100 МГц): 31.0 м.д. (СН2) - 40.8 м.д. (СН2) - 44.4 м.д. (СН2) - 55.9 м.д. (СН3) - 56.0 м.д. (СН3) - 112.7 м.д. (СН) - 113.6 м.д. (СН) - 115.8 м.д. (СР3, щ 11(19Р-13С)-288 Н) - 127.7 м.д., 129.1 м.д., 148.0 м.д. и 150.0 м.д. (4 Сд) - 157.6 м.д. (С=О, 2Д19Р-13С)=37 Н).
- 4 022ΊΊ4
Способ получения С: Ш{2-[2-(цианометил)-4,5-диметоксифенил]этил}-2,2,2-трифторацетамид.
В трехгорлой колбе перемешивали при комнатной температуре суспензию цианида натрия (9.8 г, 200 ммоль) в 160 мл ДМСО. К суспензии добавляли по каплях раствор Ы-{2-[2-(хлорметил)-4,5диметоксифенил]этил}-2,2,2-трифторацетамида (26 г, 798 ммоль) в 80 мл ДМСО. После взаимодействия соединений в течение 1 ч 30 мин при комнатной температуре смесь гидролизировали с помощью 300 мл воды и смесь выделяли посредством дихлорметана (3x150 мл). Органические фазы объединяли и промывали с помощью 10%-ного водного раствора ИаОАс (150 мл) и насыщенного водного раствора ЫаС1 (4x150 мл), затем сушили их над М§§04 и осуществляли сушку ίη уасио. Полученное вещество рекристаллизировали из толуола (66 мл) с получением 12.8 г порошка белого цвета, который соответствует целевому соединению.
Выход: 51%; т.п.: 131°С.
Ή ЯМР (ДМСО, 400 МГц): 2.78 м.д. (2Н, 1) - 3.38 м.д. (2Н, ф - 3.73 м.д. (6Н, 5) -3.91 м.д. (2Н, 5) 6.80 м.д. (1Н, 5) - 6.95 м.д. (1Н, 5) - 9.52 м.д. (ΝΗ, 1).
13С ЯМР (ДМСО, 100 МГц): 19.8 м.д. (СН2) - 31.0 м.д. (СН2) - 39.6 м.д. (СН2) - 55.4 м.д. (СН3) - 55.5 м.д. (СН3) - 113.1 м.д. (СН) - 113.7 м.д. (СН) - 115.9 м.д. (СР3, ц, 11(19Р-13С)=288 Ηζ) - 119.3 м.д., 121.2 м.д., 129.0 м.д., 147.5 м.д. и 148.2 м.д. (5 Сц) - 156.2 м.д. (С=О, 2Д19Р-13С)=36 Н).
Способ получения Ό: [2-(2-аминоэтил)-4,5-диметоксифенил]ацетонитрил.
Нагревали при 50°С смесь Ш{2-[2-(цианометил)-4,5-диметоксифенил]этил}-2,2,2трифторацетамида (20.5 г, 64.8 ммоль), этанола (160 мл), карбоната калия (13.2 г, 97.2 ммоль) и воды (40 мл). После взаимодействия соединений в течение 1 ч 30 мин смесь выделяли посредством добавления 200 мл дихлорметана и 100 мл насыщенного водного раствора №С1. Водную фазу выделяли с помощью 100 мл дихлорметана. Органические фазы объединяли, промывали их с помощью насыщенного водного раствора №С1 (100 мл), сушили их над Мд§О4 и осуществляли сушку ίη уасио с получением 10 г масла желтого цвета, которое соответствует целевому соединению.
Выход: 70%; т.п.:78°С.
Ή ЯМР (ДМСО, 400 МГц): 2.61 м.д. (2Н, т) - 2.72 м.д. (2Н, т) - 3.40 до 3.00 (ЫН2+НОО) - 3.72 м.д. (3Н, 5) - 3.73 м.д. (3Н, 5) - 3.90 м.д. (2Н, 5) - 6.81 м.д. (1Н, 5) -6.92 м.д. (1Н, 5) 13С ЯМР (ДМСО, 100 МГц): 20.0 м.д. (СН2) - 35.9 м.д. (СН2) - 42.9 м.д. (СН2) - 55.5 м.д. (СН3) - 55.6 м.д. (СН3) - 113.0 м.д. (СН) - 113.7 м.д. (СН) - 119.6 м.д., 121.0 м.д., 131.0 м.д., 147.1 м.д. и 148.3 м.д. (5 Сф.
Способ получения Е: 3-[{[(78)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}(метил)амино]-1-пропанол.
Нагревали при 50°С смесь [(78)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]-Ш метилметанамин гидрохлорида (20 г, 82 ммоль), триэтиламина (34.2 мл, 246 ммоль) и 3-бром-1пропанола (14.8 г, 107 ммоль) в 100 мл ТГФ с 5%-ным ДМФА. После взаимодействия соединений в течение 24 ч смесь гидролизировали с помощью 80 мл воды и выделяли с помощью 80 мл дихлорметана. Органическую фазу промывали с помощью насыщенного водного раствора Ν;·ιΟ (5x60 мл), сушили над М§§04 и осуществляли сушку с получением 23.7 г масла желтого цвета, которое соответствует целевому соединению.
Выход: 96%.
Ή ЯМР (ΟϋΟ13, 400 МГц): 1.66 м.д. (2Н, т) - 2.31 м.д. (3Н, 5) - 2.50 до 2.70 м.д. (5Н, т) - 3.21 м.д. (1Н, аа) - 3.54 м.д. (1Н, т) - 3.77 м.д. (6Н, 5 апб 2Н, т) - 6.62 м.д. (1Н, 5) -6.69 м.д. (1Н, 5).
13С ЯМР (ΟϋΟ13, 100 МГц): 27.7 м.д. (СН2) - 34.8 м.д. (СН2) - 40.4 м.д. (СН) - 42.3 м.д. (СН3) - 56.2 м.д. (СН3) - 56.3 м.д. (СН3) - 59.1 м.д. (СН2) - 62.8 м.д. (СН2) - 64.9 м.д. (СН2) - 106.7 м.д. (СН) - 107.4 м.д. (СН) - 134.8 м.д., 138.5 м.д., 140.4 м.д. и 149.9 м.д. (4 Сц).
Способ получения Р: 3-хлор-Ш{[(78)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}-Ш метил-1-пропанамин.
К смеси 3-[{[(78)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}(метил)-амино]-1пропанола (20.8 г, 78.4 ммоль) и триэтиламина (11 мл, 78.9 ммоль) в 200 мл дихлорметан добавляли при комнатной температуре 8.65 мл тионилхлорида (157 ммоль). После взаимодействия соединений в течение 3 ч при 40°С смесь гидролизировали с помощью 150 мл воды и 30 мл водного раствора 1н. №ГОН. Значение рН водной фазы устанавливали на 10 с помощью водного раствора 10н. №ЮН и выделяли с помощью 50 мл дихлорметана. Органические фазы объединяли и промывали их с помощью насыщенного водного раствора №-ьСО3 (100 мл), сушили их над М§§04 и осуществляли сушку ίη уасио с получением 19.8 г масла коричневого цвета, которое соответствует целевому соединению.
Выход: 89%.
Ή ЯМР (ΟϋΟ13, 400 МГц): 1.90 м.д. (2Н, т) - 2.28 м.д. (3Н, 5) - 2.65 м.д. (3Н, т) -2.68 м.д. (2Н, т) 3.19 м.д. (1Н, бб) - 3.54 м.д. (1Н, т) - 3.56 м.д. (2Н, ΐ) - 3.78 м.д. (6Н, 5) - 6.62 м.д. (1Н, 5) - 6.66 м.д. (1Н, 5).
13 С ЯМР (ΟϋΟ13, 100 МГц): 30.2 м.д. (СН2) - 35.0 м.д. (СН2) - 40.6 м.д. (СН) - 42.6 м.д. (СН3) - 43.1 м.д. (СН2) - 54.8 м.д. (СН2) - 56.2 м.д. (СН3) - 56.3 (СН3) - 62.0 м.д. (СН2) -106.8 м.д. (СН) - 107.4 м.д. (СН) - 135.0 м.д., 135.0 м.д., 149.3 м.д. и 149.9 м.д. (4 Сд).
- 5 022774
Способ получения С: 3-хлор-Н-{[(7§)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}-Нметил-1-пропанамин оксалат.
К раствору 3-хлор-Ы-{[(7§)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}-Ы-метил-1пропанамина (19.8 г, 69.8 ммоль) в 60 мл этилацетата нагревали при температуре, которая устанавливается при кипячении с обратным холодильником, и добавляли раствор щавелевой кислоты (6.91 г, 76.7 ммоль) в 60 мл этанола. Осадок от смесь появлялся во время взаимодействия при нагревании с обратным холодильником. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали и промывали с помощью 20 мл этанола с получением 17.35 г порошка коричневого цвета, который соответствует целевому соединению.
Выход: 67%; т.п.:154°С.
Ή ЯМР (ДМСО. 400 МГц): 2.14 м.д. (2Н, т) - 2.75 м.д. (3Н, 5) - 2.88 м.д. (1Н, бб) - 3.12 м.д. (2Н, т) - 3.16 м.д. (1Н, бб) - 3.28 м.д. (1Н, бб) - 3.41 м.д. (1Н, бб) - 3.69 до 3.75 м.д. (9Н, т) - 6.79 м.д. (1Н, 5) 6.86 м.д. (1Н, 5) - 9.21 м.д. (2ОН).
13С ЯМР (ДМСО, 100 МГц): 26.8 м.д. (СН2) - 35.0 м.д. (СН2) - 37.5 м.д. (СН) - 40.1 м.д. (СН2) - 42.6 м.д. (СН2) - 53.1 м.д. (СН2) - 55.8 м.д. (СН3) - 55.9 м.д. (СН3) - 58.6 м.д. (СН2) - 107.6 м.д. (СН) - 108.0 м.д. (СН) - 134.2 м.д., 135.7 м.д., 149.3 м.д. и 150.2 м.д. (4 Сц)-164.4м.д. (С=О).
Способ получения Н: этил Ы-{2-[2-(цианометил)-4,5-диметоксифенил]этил}-в-аланинат оксалат.
Смесь [2-(2-аминоэтил)-4,5-диметоксифенил]ацетонитрила (6.5 г, 29.5 ммоль) и этилакрилата (3.9 мл, 36 ммоль, 1.2 экв.) в 120 мл этанола перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь подвергали сушке ίη уасио; затем неочищенную реакционную смесь растворяли в смеси этилацетата (133 мл) и этанола (13 мл) и нагревали с обратным холодильником в присутствии щавелевой кислоты (2.52 г, 28 ммоль, 0.95 экв.). Осадок от смеси появлялся во время взаимодействия при температуре, которая устанавливается при кипячении с обратным холодильником. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали и промывали с помощью 19 мл этилацетата с получением порошка белого цвета (9 г), который соответствует целевому соединению.
Выход: 74%; т.п.: 218°С.
Ή ЯМР (ΟϋΟ13, 400 МГц): 1.19 м.д. (3Н, ΐ) - 2.74 м.д. (2Н, ΐ) - 2.88 м.д. (2Н, т) -3.06 м.д. (2Н, т) 3.17 м.д. (2Н, ΐ) - 3.74 м.д. (3Н, 5) - 3.75 м.д. (3Н, 5) - 3.93 м.д. (2Н, 5) - 4.09 м.д. (2Н, квадруплет) - 6.88 м.д. (1Н, 5) - 6.97 м.д. (1Н, 5).
13С ЯМР (СОС13, 100 МГц): 14.00 м.д. (СН3) - 19.86 м.д. (СН2) - 28.28 м.д. (СН2) - 30.39 м.д. (СН2) 42.25 м.д. (СН2) - 47.19 м.д. (СН2) - 55.60 м.д. (СН3) - 55.62 м.д. (СН3) -60.53 м.д. (СН2) - 113.13 м.д. (СН) 113.74 м.д. (СН) - 119.36 м.д. (Сц) - 121.40 м.д. (Сц) - 127.70 м.д. (Сц) - 147.73 м.д. (Сц) - 148.42 м.д. (Сц) 164.65 м.д. (Сц) - 170.29 м.д. (Сц).
Способ получения I: (2-{2-[(3-гидроксипропил)амино]этил}-4,5-диметоксифенил)ацетонитрил.
К суспензии 10.8 г ЫаВН4 (284 ммоль, 11 экв.) в 110 мл ТГФ добавляли, в несколько разных моментов на протяжении периода времени, этил П-{2-[2-(цианометил)-4,5-диметоксифенил]этил}-в-аланинат оксалат (10.6 г, 25.9 ммоль). Перемешивание длилось 30 мин при комнатной температуре, затем 23.1 мл метанола (570 ммоль, 22 экв.) добавляли по каплях. Смесь нагревали в течение 16 ч при 60°С и затем гидролизировали с помощью 100 мл 5н. соляной кислоты. Затем добавляли 100 мл дихлорметана и 200 мл деминерализованной воды. После разделения фаз добавляли 50 мл раствора 10н. гидроксида натрия (рН > 10) к водной фазе, и выделение осуществляли с помощью 3x70 мл дихлорметана. Органические фазы объединяли и промывали с помощью 2x75 мл насыщенного водного раствора №С1. затем сушили над М§§О4. После осуществления сушки ίη уасио получали 6.15 г бесцветного масла, которое соответствует целевому соединению.
Выход: 85%.
Ή ЯМР (ΟϋΟ13, 400 МГц): 1.54 м.д. (2Н, квинтуплет) - 2.59 м.д. (2Н, ΐ) - 2.66 м.д. (4Н, т) - 3.44 м.д. (2Н, ΐ) - 3.72 м.д. (3Н, 5) - 3.73 м.д. (3Н, 5) - 3.88 м.д. (2Н, 5) - 6.82 м.д. (1Н, 5)-6.91 м.д. (1Н,5).
13С ЯМР (СОС13, 100 МГц): 19.96 м.д. (СН2) - 32.44 м.д. (СН2) - 32.69 м.д. (СН2) - 46.73 м.д. (СН2) 50.58 м.д. (СН2) - 55.51 м.д. (СН3) - 55.59 м.д. (СН3) - 59.62 м.д. (СН2) -112.98 м.д. (СН) - 113.65 м.д. (СН) - 119.54 м.д. (Сц) - 120.92 м.д. (Сц) - 131.27 м.д. (Сц) - 147.03 м.д. (Сц) - 148.23 м.д. (Сц).
Способ получения I: (2-{2-[(3-хлорпропил)амино]этил}-4,5-диметоксифенил)ацетонитрил.
К смеси 2-({2-[(3-гидроксипропил)амино]этил}-4,5-диметоксифенил)ацетонитрила (1.7 г, 6.1 ммоль) и триэтиламина (2.5 мл, 18.3 ммоль, 3 экв.) в 16 мл дихлорметана посредством вливания по каплях добавляли раствор, который состоит из 885 мкл тионилхлорида (12.2 ммоль, 2 экв.) и 1 мл дихлорметана. Смесь нагревали в течение 2 ч при 40°С и затем, как только смесь охлаждалась до комнатной температуры, гидролизировали с помощью 15 мл деминерализованной воды. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре добавляли 3 мл водного раствора 10н. гидроксида натрия (рН > 10). После разделения фаз органическую фазу удаляли и выдерживали. Водную фазу выделяли помощью 20 мл дихлорметана. Органические фазы объединяли и промывали с помощью 25 мл насыщенного водного раствора ЫаС1 и затем сушили над М§§О4. После осуществления сушки ίη уасио получали 1.5 г масла красного цвета, которое соответствует целевому соединению.
- 6 022774
Выход: 83%.
Ή ЯМР (СОС13, 400 МГц): 1.91 м.д. (2Н, квинтуплет) - 2.75 м.д. (2Н, т) - 2.77 м.д. (2Н, т) - 2.83 м.д. (2Н, т) - 3.59 м.д. (2Н, 1) - 3.71 м.д. (2Н, 5) - 3.86 м.д. (3Н,5) - 3.87 м.д. (3Н, 5) - 6.71 м.д. (1Н, 5) - 6.84 м.д. (1Н, 5).
13С ЯМР (СОС13, 100 МГц): 21.11 м.д. (СН2) - 32.73 м.д. (СН2) - 33.16 м.д. (СН2) - 43.04 м.д. (СН2) 46.88 м.д. (СН2) - 50.45 м.д. (СН2) - 56.03 м.д. (СН3) - 56.08 м.д. (СН3) -112.17 м.д. (СН) -113.08 м.д. (СН) 118.20 м.д. (СН) - 120.02 м.д. (Сд) - 130.19 м.д. (Сд) -147.72 м.д. (Сд) - 148.74 м.д. (Сд).
Пример 1: {2-[2-({3-[{[(75)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}(метил)амино]пропил}амино)этил]-4,5-диметоксифенил}ацетонитрил.
Первый вариант.
Смесь 3-хлор-Л-{[(75)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}-П-метил-1пропанамин оксалата (15 г, 40.1 ммоль) и 85 мл водного раствора 1н. ЯаОН в 150 мл дихлорметана перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Смесь разделяли и органическую фазу сушили над М§5О4 и подвергали сушке ίη уасио с получением 11.3 г масла оранжевого цвета, которое соответствует 3-хлор-П-{[(75)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}-Л-метил-1-пропанамину. Полученное выше вещество перемешивали при комнатной температуре в присутствии йодида калия (1.46 г, 8.78 ммоль) в 200 мл ацетонитрила. К полученной смеси последовательно добавляли триэтиламин (5.6 мл, 40.2 ммоль) и затем [2-(2-аминоэтил)-4,5-диметоксифенил]ацетонитрил (8.82 г, 40.1 ммоль) растворяли в 50 мл ацетонитрила. После взаимодействия соединений в течение 24 ч при 60°С добавляли 150 мл воды и смесь выделяли посредством добавления дихлорметана (150 мл). Органическую фазу промывали с помощью 185 мл воды и 15 мл 37%-ного водного раствора соляной кислоты. Водную фазу собирали, добавляли 185 мл насыщенного водного раствора ЫаНСО3 и полученную фазу выделяли с помощью 150 мл дихлорметана. Органическую фазу сушили над М§5О4 и подвергали сушке с получением 14.1 г масла оранжевого цвета, которое соответствует целевому соединению.
Выход: 75%.
Второй вариант.
Смесь (2-{2-[(3-хлорпропил)амино]этил}-4,5-диметоксифенил)ацетонитрила (870 мг, 2.93 ммоль), 1-[(75)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]-Л-метилметанамин гидрохлорида (714 мг, 2.93 ммоль) и триэтиламина (1.25 мл, 8.97 ммоль, 3 экв.) в 10 мл ацетонитрила нагревали при температуре, которая устанавливается при кипячении с обратным холодильником, в течение 6 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали ίη уасио. Фильтрат сушили над М§5О4 и подвергали сушке ίη уасио с получением меренги коричневого цвета (0.9 г, 66%), которая соответствует целевому соединению.
Выход: 66%.
Ή ЯМР (СОС13, 400 МГц): 2.10 м.д. (12Н, 5) - 2.45 м.д. (2Н, т) - 2.84 до 2.94 м.д. (2Н, т) - 3.10 до 3.60 м.д. (10Н, т) 3.80 м.д. (6Н, т) - 4.36 м.д. (ЯН, 5) - 6.56 м.д. (1Н, 5) -6.69 м.д. (1Н, 5) - 6.78 м.д. (1Н, 5) - 6.83 м.д. (1Н, 5).
13С ЯМР (СОС13, 100 МГц): 21.3 м.д. (СН2) - 21.8 м.д. (СН2) - 29.0 м.д. (СН2) - 36.2 м.д. (СН2) - 37.5 м.д. (СН) - 40.7 м.д. (СН3) - 45.6 м.д. (СН2) - 48.6 м.д. (СН2) - 55.1 м.д. (СН2) - 56.1 м.д. (СН3) - 56.2 м.д. (СН3) - 56.4 м.д. (СН3) - 56.6 м.д. (СН3) - 60.1 м.д. (СН2) - 107.1 м.д. (СН) - 107.3 м.д. (СН) - 112.7 м.д. (СН) - 113.6 м.д. (СН) - 119.0 м.д., 120.8 м.д., 126.7 м.д., 134.1 м.д., 134.2 м.д., 148.5 м.д., 149.2 м.д., 149.9 м.д. и 150.9 м.д. (9 Сд).
Пример 2: {2-[2-({3-[{ [(75)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}(метил)амино]пропил}амино)этил]-4,5-диметоксифенил}уксусная кислота.
1.3 г полученного вещества из примера 1 (2.77 ммоль) и 1.11 г пеллет ЯаОН (27.7ммоль) нагревали при температуре, которая устанавливается при кипячении с обратным холодильником, в 6.2 мл этанола и 14.6 мл воды. После нагревания с обратным холодильником в течение 6 ч реакционную смесь гидролизировали с помощью 10 мл воды и добавляли 20 мл дихлорметана. Органическую фазу выделяли с помощью 20 мл воды. Водные фазы объединяли и промывали с помощью 15 мл дихлорметана. Значение рН промытой водной фазы устанавливали на 7 с помощью 37%-ного водного раствора соляной кислоты и затем осуществляли сушку ίη уасио. Полученное твердое вещество желтого цвета разбавляли в 40 мл ацетона при комнатной температуре. Полученную суспензию фильтровали ίη уасио. Фильтрационные жидкости подвергали сушке ίη уасио с получением 0.7 г меренги желтого цвета, которая соответствует целевому соединению.
Выход: 52%.
Ή ЯМР (СВС13, 400 МГц): 2.10 м.д. (2Н, т) - 2.54 м.д. (3Н, 5) - 2.70 до 3.30 м.д. (12Н, т) - 3.47 м.д. (2Н, 5) - 3.55 м.д. (1Н, т) - 3.71 м.д. (3Н, 5) - 3.73 м.д. (3Н, 5) - 3.74 м.д. (3Н, 5) - 3.75 м.д. (3Н, 5) - 6.55 м.д. (Н, 5) - 6.62 м.д. (Н, 5) - 6.63 м.д. (Н, 5) - 6.64 м.д. (Н, 5).
13 С ЯМР (ΟϋΟ13, 100 МГц): 20.7 м.д. (СН2) - 28.1 м.д. (СН2) - 34.9 м.д. (СН2) - 37.0 м.д. (СН) - 39.1 м.д. (СН3) - 40.1 м.д. (СН2) - 44.7 м.д. (СН2) - 48.1 м.д. (СН2) - 52.9 м.д. (СН2) - 54.8 м.д. (СН3) - 54.9 м.д. (СН3) - 55.2 м.д. (СН3) - 55.3 м.д. (СН3) - 59.1 м.д. (СН2) - 105.8 м.д. (СН) - 106.2 м.д. (СН) - 111.6 м.д. (СН) - 112.6 м.д. (СН) - 126.3 м.д., 127.0 м.д., 133.2 м.д., 134.2 м.д., 146.9 м.д., 147.2 м.д., 148.7 м.д., 149.6
- 7 022774
м.д. (8С ф - 176.9 м.д. (С=О).
Пример 3: 3-{3-[{[(7§)-3,4-диметоксицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}(метил)амино]пропил}-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он.
В трехгорлой колбе смешивали 0.7 г полученного вещества из примера 2 (1.44 ммоль) и 0.4 мл триэтиламина (2.88 ммоль) в 14 мл дихлорметана. Смесь охлаждали при 5°С и добавляли по каплях 0.16 мл тионилхлорида (2.16 ммоль). Перемешивали в течение 1 ч при 30°С и затем смесь гидролизировали с помощью 12 мл водного раствора 1н. ΝαΟΗ. Органическую фазу последовательно промывали с помощью 10 мл воды и затем 10 мл насыщенного водного раствора №С1. Органическую фазу сушили над Μ§δΟ4 и осуществляли сушку ίη уасио с получением 0.5 г масла оранжевого цвета, которое соответствует целевому соединению.
Выход: 74%.
Ή ЯМР (СБС1з, 400 МГц): 1.78 м.д. (2Н, т) - 2.32 м.д. (3Н, 5) - 2.40 до 2.80 м.д. (5Н, т) - 3.16 м.д. (2Н, ΐ) - 3.19 м.д. (1Н, т) - 3.42 м.д. (3Н, т) - 3.55 до 3.80 м.д. (16Н, т) -6.50 м.д. (1Н, 5) - 6.52 м.д. (1Н, 5) - 6.61м.д. (1Н, 5) - 6.65 м.д. (1Н, 5).
13С ЯМР (СПС13, 100 МГц): 25.0 м.д. (СН2) - 31.3 м.д. (СН2) - 34.3 м.д. (СН2) - 39.2 м.д. (СН) - 41.2 м.д. (СН3) - 41.6 м.д. (СН2) - 43.9 м.д. (СН2) - 45.6 м.д. (СН2) - 54.1 м.д. (СН2) - 54.9 м.д. (СН3) - 54.9 м.д. (СН3) - 55.2 м.д. (СН3) - 55.3 м.д. (СН3) - 60.7 м.д. (СН2) - 105.8 м.д. (СН) - 106.4 м.д. (СН) - 112.1 м.д. (СН) - 112.9 м.д. (СН) - 122.4 м.д., 126.4 м.д., 126.4 м.д., 133.8 м.д., 146.1 м.д., 146.8 м.д., 148.4 м.д. и 148.9 м.д. (8С ф - 171.2 м.д. (С=О).

Claims (24)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ синтеза ивабрадина формулы (I) который отличается тем, что соединение формулы (VI) подвергают реакции лактамизации в присутствии связующего компонента, выбранного из оксалилхлорида, тионилхлорида, Ν,Ν-дициклогексилкарбодиимида (ЭСС). 1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимида (ЕЭС!), Ν,Ν-карбонилдиимидазола (СО!), циклического ангидрида 1-пропанфосфоновой кислоты (Т3Р) и 1-(метилсульфонил)-1Н-бензотриазола, и основания, в органическом растворителе, с получением ивабрадина формулы (I), который может быть превращен в его аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой, выбранной из соляной, бромисто-водородной, серной, фосфорной, уксусной, трифторуксусной, молочной, пировиноградной, малоновой, янтарной, глутаровой, фумаровой, винной, малеиновой, лимонной, аскорбиновой, щавелевой, метансульфоновой, бензолсульфоновой и камфорной кислот, и в его гидраты.
  2. 2. Способ синтеза по п.1, который отличается тем, что связующий компонент, который используют для осуществления реакции лактамизации соединения формулы (VI), представляет собой тионилхлорид.
  3. 3. Способ синтеза по п.2, который отличается тем, что количество тионилхлорида, которое используют для осуществления реакции лактамизации соединения формулы (VI), находится в интервале 1-5 экв. включительно.
  4. 4. Способ синтеза по любому из пп.1-3, который отличается тем, что основание, которое используют для осуществления реакции лактамизации соединения формулы (VI), выбирают из триэтиламина, диизопропилэтиламина и пиридина.
  5. 5. Способ синтеза по п.4, который отличается тем, что основание, которое используют для осуществления реакции лактамизации соединения формулы (VI), представляет собой триэтиламин.
  6. 6. Способ синтеза по любому из пп.1-5, который отличается тем, что органический растворитель, который используют для осуществления реакции лактамизации соединения формулы (VI), выбирают из дихлорметана, тетрагидрофурана, ацетонитрила, ацетона и толуола.
  7. 7. Способ синтеза по п.6, который отличается тем, что органический растворитель, который используют для осуществления реакции лактамизации соединения формулы (VI), представляет собой дихлорметан.
  8. 8. Способ синтеза по любому из пп.1-7, который отличается тем, что реакцию лактамизации соединения формулы (VI) осуществляют при температуре между 0 и 40°С включительно.
    - 8 022774
  9. 9. Способ синтеза по п.1, который отличается тем, что соединение формулы (VI) получают исходя из соединения формулы (VII) в которой X представляет собой атом галогена, мезилатную группу или тозилатную группу, в присутствии основания, в органическом растворителе, с получением соединения формулы (IX) которое гидролизируют посредством действия основания в смеси органического растворителя и воды, с образованием соединения формулы (VI)
  10. 10. Способ синтеза по п.1, который отличается тем, что соединение формулы (VI) получают исходя из соединения формулы (X) которое используют для осуществления реакции с хлороводородным соединением формулы (III) в присутствии основания, в органическом растворителе, с получением соединения формулы (IX) \
    N
    НС! н которое гидролизируют посредством действия основания в смеси органического растворителя и воды, с образованием соединения формулы (VI)
  11. 11. Способ синтеза по любому п.9 или 10, который отличается тем, что основание, которое используют для осуществления реакции алкилирования между соединением формулы (VII) и соединением формулы (VIII) или реакции алкилирования между соединением формулы (X) и хлороводородным соединением формулы (III), выбирают из карбоната калия, карбоната натрия, карбоната цезия, гидрокарбоната калия, гидрокарбоната натрия, триэтиламина, диизопропилэтиламина и пиридина.
  12. 12. Способ синтеза по п.11, который отличается тем, что основание, которое используют для осуществления реакции алкилирования между соединением формулы (VII) и соединением формулы (VIII)
    - 9 022774 или реакции алкилирования между соединением формулы (X) и хлороводородным соединением формулы (III), представляет собой триэтиламин.
  13. 13. Способ синтеза по любому из пп.9-12, который отличается тем, что органический растворитель, который используют для осуществления реакции алкилирования между соединением формулы (VII) и соединением формулы (VIII) или реакции алкилирования между соединением формулы (X) и хлороводородным соединением формулы (III), выбирают из ацетонитрила, ацетона, метилэтилкетона (МЭК), диметилформамида (ДМФА), Ν-метилпирролидона (ΝΜΡ) и диметилсульфоксида (ДМСО).
  14. 14. Способ синтеза по п.13, который отличается тем, что органический растворитель, который используют для осуществления реакции алкилирования между соединением формулы (VII) и соединением формулы (VIII) или реакции алкилирования между соединением формулы (X) и хлороводородным соединением формулы (III), представляет собой ацетонитрил.
  15. 15. Способ синтеза по любому из пп.9-14, который отличается тем, что реакцию алкилирования между соединением формулы (VII) и соединением формулы (УШ) или реакцию алкилирования между соединением формулы (X) и хлороводородным соединением формулы (III) осуществляют при температуре между 20 и 100°С включительно.
  16. 16. Способ синтеза по любому из пп.9-15, который отличается тем, что основание, которое используют для осуществления гидролиза соединения формулы (IX) с образованием соединения формулы (VI), выбирают из гидроксида калия, гидроксида натрия, гидроксида лития и гидроксида бария.
  17. 17. Способ синтеза по п.16, который отличается тем, что основание, которое используют для осуществления гидролиза соединения формулы (IX) с образованием соединения формулы (VI), представляет собой гидроксид натрия.
  18. 18. Способ синтеза по любому из пп.9-17, который отличается тем, что органический растворитель, который используют для осуществления гидролиза соединения формулы (IX) с образованием соединения формулы (VI), представляет собой спиртовой растворитель.
  19. 19. Способ синтеза по п.18, который отличается тем, что спиртовой растворитель, который используют для осуществления гидролиза соединения формулы (IX) с образованием соединение формулы (VI), выбирают из метанола, этанола, изопропанола и бутанола.
  20. 20. Способ синтеза по п.19, который отличается тем, что спиртовой растворитель, который используют для осуществления гидролиза соединения формулы (IX) с образованием соединения формулы (VI), представляет собой этанол.
  21. 21. Способ синтеза по любому из пп.9-20, который отличается тем, что гидролиз соединения формулы (IX) с образованием соединения формулы (VI) осуществляют при температуре между 0 и 110°С включительно.
  22. 22. Соединение формулы (VI)
  23. 23. Соединение формулы (IX)
  24. 24. Соединение формулы (X)
EA201300281A 2012-03-27 2013-03-26 Способ синтеза ивабрадина и его аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой EA022774B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1252728A FR2988720B1 (fr) 2012-03-27 2012-03-27 Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA201300281A2 EA201300281A2 (ru) 2013-09-30
EA201300281A3 EA201300281A3 (ru) 2013-12-30
EA022774B1 true EA022774B1 (ru) 2016-02-29

Family

ID=47901913

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201300281A EA022774B1 (ru) 2012-03-27 2013-03-26 Способ синтеза ивабрадина и его аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой

Country Status (36)

Country Link
US (1) US8835627B2 (ru)
EP (1) EP2644597B1 (ru)
JP (1) JP5580915B2 (ru)
KR (1) KR101468398B1 (ru)
CN (1) CN103450082B (ru)
AR (1) AR090497A1 (ru)
AU (1) AU2013201622C1 (ru)
BR (1) BR102013007107A2 (ru)
CA (1) CA2810060C (ru)
CL (1) CL2013000820A1 (ru)
CY (1) CY1117356T1 (ru)
DK (1) DK2644597T3 (ru)
EA (1) EA022774B1 (ru)
ES (1) ES2568057T3 (ru)
FR (1) FR2988720B1 (ru)
GE (1) GEP20156369B (ru)
HK (1) HK1189892A1 (ru)
HR (1) HRP20160262T1 (ru)
HU (1) HUE028715T2 (ru)
JO (1) JO3086B1 (ru)
MA (1) MA34584B1 (ru)
MD (1) MD4468C1 (ru)
MX (1) MX2013002990A (ru)
MY (1) MY185046A (ru)
NZ (1) NZ608253A (ru)
PE (1) PE20131318A1 (ru)
PL (1) PL2644597T3 (ru)
PT (1) PT2644597E (ru)
RS (1) RS54652B1 (ru)
SA (1) SA113340412B1 (ru)
SG (1) SG193735A1 (ru)
SI (1) SI2644597T1 (ru)
TW (1) TWI457325B (ru)
UA (1) UA113396C2 (ru)
UY (1) UY34685A (ru)
WO (1) WO2013144500A1 (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2988720B1 (fr) * 2012-03-27 2014-03-14 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU255294A1 (ru) * Я. Г. Нехлин, Л. К. Старкова , В. А. Засосов
EA007745B1 (ru) * 2004-04-13 2006-12-29 Ле Лаборатуар Сервье Способ получения ивабрадина
US20110201805A1 (en) * 2010-02-17 2011-08-18 Les Laboratoires Servier Process for the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3795683A (en) * 1970-08-19 1974-03-05 Hoffmann La Roche 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines
DE2639718A1 (de) * 1976-09-03 1978-03-16 Thomae Gmbh Dr K Neue phenylaethylamine
US4121924A (en) * 1976-09-16 1978-10-24 The International Nickel Company, Inc. Alloy for rare earth treatment of molten metals and method
US4490369A (en) * 1981-05-19 1984-12-25 Dr. Karl Thomae Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Benzazepine derivatives, their pharmaceutical compositions and method of use
FR2681862B1 (fr) * 1991-09-27 1993-11-12 Adir Cie Nouvelles (benzocycloalkyl)alkylamines, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2870537A1 (fr) * 2004-05-19 2005-11-25 Servier Lab Nouveau procede de synthese du (1s)-4,5-dimethoxy-1-(methyl aminomethyl-)-benzocyclobutane et de ses sels d'addition, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
JP5198877B2 (ja) * 2006-01-31 2013-05-15 株式会社エーピーアイ コーポレーション ベンゾアゼピノン類の製造方法
ES2381771T3 (es) * 2006-11-30 2012-05-31 Cadila Healthcare Limited Procedimiento para la preparación de hidrocloruro de ivabradina
WO2008132139A2 (en) * 2007-04-27 2008-11-06 Ucb Pharma S.A. New heterocyclic derivatives useful for the treatment of cns disorders
FR2920773B1 (fr) * 2007-09-11 2009-10-23 Servier Lab Derives de 1,2,4,5-tetrahydro-3h-benzazepines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2941695B1 (fr) * 2009-02-04 2011-02-18 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
ME00986B (me) * 2009-03-31 2012-06-20 Servier Lab Novi postupak sinteze ivabradina i njegovih adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom
FR2950343B1 (fr) * 2009-09-18 2011-11-18 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
HUP1000245A2 (en) * 2010-05-07 2011-11-28 Richter Gedeon Nyrt Industrial process for the production ivabradin salts
FR2984320B1 (fr) * 2011-12-20 2013-11-29 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2984319B1 (fr) * 2011-12-20 2013-12-27 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2988720B1 (fr) * 2012-03-27 2014-03-14 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU255294A1 (ru) * Я. Г. Нехлин, Л. К. Старкова , В. А. Засосов
EA007745B1 (ru) * 2004-04-13 2006-12-29 Ле Лаборатуар Сервье Способ получения ивабрадина
US20110201805A1 (en) * 2010-02-17 2011-08-18 Les Laboratoires Servier Process for the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid

Also Published As

Publication number Publication date
TW201343630A (zh) 2013-11-01
MY185046A (en) 2021-04-30
RS54652B1 (en) 2016-08-31
UA113396C2 (xx) 2017-01-25
KR101468398B1 (ko) 2014-12-03
EP2644597B1 (fr) 2016-01-13
HUE028715T2 (en) 2016-12-28
FR2988720A1 (fr) 2013-10-04
TWI457325B (zh) 2014-10-21
US8835627B2 (en) 2014-09-16
SI2644597T1 (sl) 2016-05-31
SG193735A1 (en) 2013-10-30
EA201300281A3 (ru) 2013-12-30
AU2013201622B2 (en) 2015-02-19
CY1117356T1 (el) 2017-04-26
CN103450082B (zh) 2015-11-18
GEP20156369B (en) 2015-09-25
UY34685A (es) 2013-10-31
AU2013201622A1 (en) 2013-10-17
BR102013007107A2 (pt) 2015-06-09
HRP20160262T1 (hr) 2016-04-08
FR2988720B1 (fr) 2014-03-14
JP5580915B2 (ja) 2014-08-27
MA34584B1 (fr) 2013-10-02
CL2013000820A1 (es) 2014-07-18
MD4468B1 (ru) 2017-02-28
MD20130016A2 (en) 2013-09-30
PL2644597T3 (pl) 2016-06-30
CA2810060C (fr) 2015-09-08
CA2810060A1 (fr) 2013-09-27
MX2013002990A (es) 2013-11-26
NZ608253A (en) 2014-05-30
MD4468C1 (ru) 2017-09-30
DK2644597T3 (en) 2016-04-18
AU2013201622C1 (en) 2017-06-15
ES2568057T3 (es) 2016-04-27
HK1189892A1 (zh) 2014-06-20
JO3086B1 (ar) 2017-03-15
US20130261298A1 (en) 2013-10-03
PE20131318A1 (es) 2013-11-15
KR20130110074A (ko) 2013-10-08
JP2013203740A (ja) 2013-10-07
EP2644597A1 (fr) 2013-10-02
PT2644597E (pt) 2016-03-01
AR090497A1 (es) 2014-11-19
SA113340412B1 (ar) 2015-11-08
EA201300281A2 (ru) 2013-09-30
CN103450082A (zh) 2013-12-18
WO2013144500A1 (fr) 2013-10-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA019465B1 (ru) Способ синтеза ивабрадина и его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой
JPWO2010107115A1 (ja) グリシントランスポーター阻害物質
EA022774B1 (ru) Способ синтеза ивабрадина и его аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой
JP5306387B2 (ja) イバブラジンおよび薬学的に許容され得る酸とのその付加塩の新規な合成法
JP2013521308A (ja) ２−（シクロヘキシルメチル）−ｎ−｛２−［（２ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドの製造方法
AU2014201355B2 (en) Process for the Synthesis of 7,8-Dimethoxy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-one Compounds, and Application in the Synthesis of Ivabradine
DK141509B (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af quinoxalin-di-N-oxid-derivater.
EP3189040A1 (en) Novel salts of 3-[(dimethylamino)methyl]-n-{2-[4-(hydroxycarbamoyl) phenoxy]ethyl}-1-benzofuran-2-carboxamide, related crystalline forms, method for preparing the same and pharmaceutical compositions containing the same
KR101304952B1 (ko) 테트라하이드로퀴놀린 유도체의 제조방법
JP2018197206A (ja) アジルサルタン合成中間体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU