JP2010241808A - イバブラジンおよび薬学的に許容され得る酸とのその付加塩の新たな合成方法 - Google Patents
イバブラジンおよび薬学的に許容され得る酸とのその付加塩の新たな合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
− アルコール性溶媒、特にメタノール、エタノールおよびイソプロパノール;
− ジメチルスルホキシド(DMSO);
− N,N−ジメチルホルムアミド(DMF);
− N−メチルピロリドン(NMP)
に言及し得る。
− アルコール性溶媒、特にメタノール、エタノールおよびイソプロパノール;
− N,N−ジメチルホルムアミド(DMF);
− N−メチルピロリドン(NMP)
に言及得る。
IR:赤外線
工程1:N−[3−(7,8−ジメトキシ−2−オキソ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンゾアゼピン−3−イル)プロピル]−3,4−ジメトキシ−N−メチルビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−カルボキシイミダミド
窒素下で、3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−カルボニトリル2g(10.6mmol)をメタノール10mLに溶解する。得られた溶液に、塩化銅(I)(純度99%)1.3g(12.7mmol、1.2当量)を加える。次いで、メタノール20mLに溶解した7,8−ジメトキシ−3−[3−(メチルアミノ)プロピル]−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オン4.6g(15.9mmol、1.5当量)を滴下する。還流での加熱を24時間実施する。銅塩を脱複合体化(decomplex)するために、0℃までの冷却を実施し、濃塩酸をpHが2になるまで加え、そして撹拌を10分間実施する。次いで、20%水酸化ナトリウム水溶液を加えることによって、pHを8にする。水相を、ジクロロメタンで抽出し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、次いで蒸発乾固する。21%の出発アミンと混合して35%の予想された生成物を含有する褐色の油状物6.4gを得る。この油状物を、精製することなしに続く工程において使用する。
工程1で得られた生成物6.4gを、メタノール65mLに溶解する。次いで、ナトリウムテトラボロヒドリド481mg(12.7mmol、1.2当量)を25℃で加える。周囲温度で一晩、撹拌を実施する。20%水酸化ナトリウム水溶液26mLおよびジクロロメタン100mLを加え、そして激しい撹拌を15分間実施する。有機相を、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、次いで蒸発乾固する。油状物6.6gを得、これをシリカ300g上のフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤=ジクロロメタン/エタノール/NH4OH:90/10/1)によって精製する。標記生成物1.6gを油状物の形態で得、これは周囲温度で結晶化する。
収率=33%(2工程にわたる)
IR(純粋):ν=1633, 831, 672cm-1。
上記実施例で得られたラセミ化合物2.1gを、Chiralpak(登録商標)AD相(粒径20μm)2.1kgを充填した60cm×60mmカラムで分離する。使用する溶離剤は、50mL/分の流速でのエタノール/アセトニトリル/ジエチルアミンの混合物(容量比10/90/0.1)である。付随した紫外検出器を、280nmの波長で使用する。立体配置(R)の鏡像異性体0.95gを白色の泡状物の形態で、次いで立体配置(S)の鏡像異性体0.95gをこれもまた白色の泡状物の形態で得る。
Claims (7)
- 式(II)の化合物と式(IX)の化合物との間の反応を実施するために使用される遷移金属またはランタニドの塩が、塩化銅(I)、臭化銅(I)、ヨウ化銅(I)、トリフルオロメタンスルホン酸イットリウム(III)、トリフルオロメタンスルホン酸ランタン(III)、トリフルオロメタンスルホン酸プラセオジム(III)、トリフルオロメタンスルホン酸ネオジム(III)、トリフルオロメタンスルホン酸サマリウム(III)、トリフルオロメタンスルホン酸ユウロピウム(III)、トリフルオロメタンスルホン酸ガドリニウム(III)、トリフルオロメタンスルホン酸テルビウム(III)、トリフルオロメタンスルホン酸ジスプロシウム(III)、トリフルオロメタンスルホン酸ホルミウム(III)、トリフルオロメタンスルホン酸エルビウム(III)およびトリフルオロメタンスルホン酸ルテチウム(III)から選ばれることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項記載の合成方法。
- 式(II)の化合物と式(IX)の化合物との間の反応を実施するために使用される溶媒が、アルコール性溶媒、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミドおよびN−メチルピロリドンから選ばれることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか一項記載の合成方法。
- 式(X)の化合物の式(VIII)の化合物への変換を実施するために使用される水素化物供与剤が、ナトリウムテトラボロヒドリド、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ボラン−モルホリン錯体およびボラン−ジメチルアミン錯体から選ばれることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか一項記載の合成方法。
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