UA113396C2 - Новий спосіб синтезу івабрадину і його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою - Google Patents

Новий спосіб синтезу івабрадину і його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою Download PDF

Info

Publication number
UA113396C2
UA113396C2 UAA201303751A UAA201303751A UA113396C2 UA 113396 C2 UA113396 C2 UA 113396C2 UA A201303751 A UAA201303751 A UA A201303751A UA A201303751 A UAA201303751 A UA A201303751A UA 113396 C2 UA113396 C2 UA 113396C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
formula
compound
parts per
per million
acid
Prior art date
Application number
UAA201303751A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of UA113396C2 publication Critical patent/UA113396C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
    • C07C255/43—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
    • C07C55/02—Dicarboxylic acids
    • C07C55/06—Oxalic acid
    • C07C55/07—Salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/22—All rings being cycloaliphatic the ring system containing eight carbon atoms, e.g. pentalene

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Спосіб синтезу івабрадину формули (І):, (I)і його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою.

Description

Даний винахід стосується способу синтезу івабрадину формули (1):
Осн,
І! р тосн но пул З
М /й нео о ,(), або 3-73-Щ((75)-3,4-диметоксибіцикло(|4.2.Ф|окта-1,3,5-триєн-7-іл|Іметилуметил)аміно|пропіл)- 7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагідро-2Н-3-бензазепін-2-ону, його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою і їх гідратів.
Івабрадин і його адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою і, зокрема, його гідрохлорид, мають дуже цінні фармакологічні і терапевтичні властивості, зокрема брадикардичні властивості, які роблять ці сполуки корисними для лікування або профілактики різних клінічних станів ішемії міокарда, таких як стенокардія, інфаркт міокарда і пов'язані порушення серцевого ритму, а також різних патологій, що включають порушення ритму, зокрема суправентрикулярні порушення ритму, і при серцевій недостатності.
Приготування і терапевтичне застосування івабрадину і його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою, і, зокрема, його гідрохлориду, були описані в описі
Європейського патенту ЕР 0 534 859.
В описі зазначеного патенту охарактеризовано синтез івабрадину гідрохлориду, починаючи зі сполуки формули (І):
Осн.
М
И- і Щ ; (1) яку розділяють для одержання сполуки формули (І): осн,
НМ і Щ 3, (П) яка взаємодіє зі сполукою формули (ІМ): нео шо
ОД нео о (М) з одержанням сполуки формули (М): осн, осн, нео -е» сугкх
М / нео о що каталітична гідрогенація якої дає вихід івабрадину, який потім перетворюється на його гідрохлорид.
Недоліком даного шляху синтезу є те, що в результаті відбувається одержання івабрадину з виходом тільки 1 95.
З точки зору фармацевтичної цінності даної сполуки, важливою була можливість одержання її за допомогою ефективного способу синтезу, який в результаті дає хороший вихід івабрадину.
Даний винахід стосується способу синтезу івабрадину формули (1):
Осн, нео пул
М /й нео о ;() де спосіб відрізняється тим, що сполуку формули (МІ): ц | осн,
ДА ео) М и и нео в) он (мМ) піддають реакції лактамізації за присутності зв'язуючої речовини і основи в органічному розчиннику, щоб одержати івабрадин формули (І), який може бути перетворений на його адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою, вибраною із соляної кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, оцтової кислоти, трифтороцтової кислоти, молочної кислоти, піровиноградної кислоти, малонової кислоти, янтарної кислоти, глутарової кислоти, фумарової кислоти, винної кислоти, малеїнової кислоти, лимонної кислоти, аскорбінової кислоти, щавлевої кислоти, метансульфонової кислоти, бензенсульфонової кислоти і камфорної кислоти, і на його гідрати.
Серед зв'язуючих речовин, які можуть бути використані для реакції лактамізації сполуки формули (МІ), можуть бути згадані, не обмежуючись ними, наступні реагенти: оксалілхлорид, тіонілхлорид, М,М-дициклогексилкарбодіїмід. (ДЦК)»1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодіїмід (ЕДКІ), М,М-карбонілдііїмідазол (КДІ), 1-пропанфосфонової кислоти циклічний ангідрид «ТЗП) і 1- (метилсульфоніл)-1Н-бензотриазол.
Речовина, що зв'язує, яка переважно використовується для реакції лактамізації сполуки формули (МІ), являє собою тіонілхлорид.
Кількість тіонілхлориду, яка переважно використовується для проведення реакції лактамізації сполуки формули (МІ), знаходиться в діапазоні від 1 до 5 еквівалентів, включно.
Серед основ, які можуть використовуватись для проведення реакції лактамізації сполуки формули (МІ), можуть бути згадані, не обмежуючись ними, триетиламін, діїізопропілетиламін і піридин.
Основа, яка переважно використовується для проведення реакції лактамізації сполуки формули (МІ), являє собою триетиламін.
Зо Серед органічних розчинників, які можуть використовуватись для проведення реакції лактамізації сполуки формули (МІ), можуть бути згадані, не обмежуючись ними, дихлорметан, тетрагідрофуран, ацетонітрил, ацетон і толуол.
Органічним розчинником, який переважно використовується для проведення реакції лактамізації сполуки формули (МІ), є дихлорметан.
Реакцію лактамізації сполуки формули (МІ) переважно проводять при температурі від 07 до 40 "С, включно.
Даний винахід також стосується способу синтезу івабрадину, починаючи зі сполуки формули (МІ), де спосіб відрізняється тим, що зазначену сполуку формули (МІ) одержують, починаючи зі сполуки формули (МІ):
нсо Мн, нео
М ; (МІ) яку піддають взаємодії зі сполукою формули (МІП): осн,
М- и Щ хи ; СМ) де Х являє собою атом галогену, групу мезилату або групу тозилату, за присутності основи в органічному розчиннику з одержанням сполуки формули (ІХ): н | осн
Нзсо дити
Осн, нео " , (їх) яку гідролізують під дією основи в суміші органічного розчинника і води, з утворенням сполуки формули (МІ): н | осн
Нзсо а а
Осн, нео яку перетворюють на івабрадин формули (1):
Осн, осн нео сут - ; З
М /й нео о ;() відповідно до способу, описаного вище.
Даний винахід також стосується способу синтезу івабрадину, починаючи зі сполуки формули (МІ), що відрізняється тим, що зазначену сполуку формули (МІ) готують, починаючи зі сполуки формули (Х):
Н несео ор неСео
М (0) яку піддають взаємодії з гідрохлоридом сполуки формули (ІП): і Щ нс Я ОСН,; за присутності основи в органічному розчиннику з одержанням сполуки формули (ІХ): ц | осн,
Нзсо ор осн, нео " , (їх) яку гідролізують під дією основи в суміші органічного розчинника і води, з утворенням сполуки формули (МІ): н | осн»
Нзсо дити
Осн, нео яку перетворюють на івабрадин формули (1):
Осн, осн нео сут - ; З
М /й нео о ;() відповідно до способу, описаного вище.
Серед основ, які можуть бути використані для проведення реакції алкілування між сполукою формули (МІЇ) і сполукою формули (МІ) або для реакції алкілування між сполукою формули (Х) і гідрохлоридом сполуки формули (ІІ), можуть бути згадані, не обмежуючись ними, неорганічні основи, такі як карбонат калію, карбонат натрію, карбонат цезію, гідрокарбонат калію і гідрокарбонат натрію, і органічні основи, такі як триетиламін, діїзопропілетиламін і піридин.
Основа, яку переважно використовують для проведення реакції алкілування між сполукою формули (МІ) і сполукою формули (МІ) або для реакції алкілування між сполукою формули (Х) і гідрохлоридом сполуки формули (ІІ), являє собою триєетиламін.
Серед органічних розчинників, які можуть бути використані для проведення реакції алкілування між сполукою формули (МІЇ) і сполукою формули (МІ!) або для проведення реакції алкілування між сполукою формули (Х) і гідрохлоридом сполуки формули (ІІ), можуть бути згадані, не обмежуючись ними, ацетонітрил, ацетон, метилетилкетон (МЕК), диметилформамід (ДМФ), М-метилпіролідон (М-МП) і диметилсульфоксид (ДМСО).
Органічним розчинником, який переважно використовують для проведення реакції алкілування між сполукою формули (МІ) і сполукою формули (МІ) або для реакції алкілування між сполукою формули (Х) і гідрохлоридом сполуки формули (ІІ), є ацетонітрил.
Реакцію алкілування між сполукою формули (МІЇ) ії сполукою формули (МІ) або реакцію алкілування між сполукою формули (Х) і гідрохлоридом сполуки формули (ІІ) переважно проводять при температурі від 20 "С до 100 "С, включно.
Серед основ, які можуть бути використані для проведення гідролізу сполуки формули (ІХ) для утворення сполуки формули (МІ), можуть бути згадані, не обмежуючись ними, гідроксид калію, гідроксид натрію, гідроксид літію і гідроксид барію.
Основа, яку переважно використовують для проведення гідролізу сполуки формули (ІХ) для утворення сполуки формули (МІ), являє собою гідроксид натрію.
Органічний розчинник, який переважно використовують для проведення гідролізу сполуки формули (ІХ) для утворення сполуки формули (МІ), являє собою спиртовий розчинник.
Серед спиртових розчинників, які можуть бути використані для проведення гідролізу сполуки формули (ІХ) для утворення сполуки формули (МІ), можуть бути згадані, не обмежуючись ними, метанол, етанол, ізопропанол і бутанол.
Спиртовий розчинник, який переважно використовують для проведення гідролізу сполуки формули (ІХ) для утворення сполуки формули (МІ), являє собою етанол.
Гідроліз сполуки формули (ІХ) для утворення сполуки формули (МІ) переважно проводять при температурі від 0 "С до 110 "С, включно.
Сполуки з формулами (МІ), (ІХ) і (Х), а також 3-(((75)-3,4-диметоксибіцикло(|4.2.Ф|окта-1,3,5- триєн-7-іліметилУметил)аміно!|-1-пропанол, етил М-(2-(2-(ціанометил)-4,5- диметоксифеніл|єетил)-р-аланінат оксалат і (2-2-((З-гідроксипропіл)аміно|етил)-4,5- диметоксифеніл)ацетонітрил є новими сполуками для використання як проміжних продуктів синтезу в хімічній або фармацевтичній галузі, зокрема в синтезі івабрадину, його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою і його гідратів, і як такі є невід'ємною частиною даного винаходу.
Зо Список скорочень, які використовуються:
ДМФ: диметилформамід
ДМСО: диметилсульфоксид
ЯМР: Ядерний магнітний резонанс т. пл.: температура плавлення
ТГФ: тетрагідрофуран
Спектр ЯМР реєструють на апараті ВгиКег за частоти 400 МГц для протонних спектрів і за частоти 100 МГц для вуглецевих спектрів.
Хімічні зсуви виражають в термінах частин на мільйон (внутрішній стандарт: ТМС).
Наступні скорочення використовуються для опису піків: синглет (с), дублет (д), дублет дублетів (дд), триплет (т), квадруплет (к), мультиплет (м).
Приклади, наведені нижче в цьому документі, ілюструють винахід.
Приготування А:
М-(2-(3,4-диметоксифеніл)етил)|-2,2,2-трифторацетамід
До розчину 2-(3,4-диметоксифеніл)етанаміну (50 г, 276 ммоль) в 350 мл етилацетату, який перемішують за температури навколишнього середовища, додають краплями розчин трифтороцтового ангідриду (46,1 мл, 330 ммоль) в 40 мл етилацетату. Після контактування протягом 1 (години за температури навколишнього середовища суміш гідролізують, використовуючи 100 мл води. Органічну фазу промивають сумішшю води/триетиламіну (100 мл/З38,5 мл) і 100 мл насиченого водного розчину масі, а потім висушують над Мд5оО»х і піддають висушуванню для одержання 65,8 г твердої речовини бежевого кольору, яка відповідає зазначеній в заголовку сполуці.
Вихід: 86 95 т. пл.: 9370
ІН ЯМР (СОСІ», 400 МГц): 2,86 частин на мільйон (2Н, т) - 3,62 частин на мільйон (2Н, к) - 3,89 частин на мільйон (6Н, с) - 6,52 частин на мільйон (МН) - 6,71 частин на мільйон і 6,84 частин на мільйон (ЗН, м). 136 ЯМР (СОСІ», 100 МГц): 34,4 частин на мільйон (СНг») - 41,3 частин на мільйон (СНг») - 55,8 частин на мільйон (2СНз) - 111,6 частин на мільйон і 111,8 частин на мільйон (2СН) - 115,8 частин на мільйон (СЕз, к, "УС Е-1302)-288 Гу) - 120,7 частин на мільйон (1СН) - 130,0 частин на мільйон, 147,9 частин на мільйон і 149,1 частин на мільйон (3 Са) - 157,5 частин на мільйон (С-О, 209 Б-130)-37 Гц.
Приготування Б:
М-Г2-(2-(хлорметил)-4,5-диметоксифеніл|етил)-2,2,2-трифторацетамід
У тригирлій колбі змішують М-(2-(3,4-диметоксифеніл)етил|-2,2,2-трифторацетамід (35 г, 126 ммоль) і 37906 водний формальдегід (776 мл, 1,014 моль) в 120 мл дихлорметану за температури 0 "С. До одержаної двофазної суміші повільно додають, за температури 0 "С, 345 мл водного 3795 розчину соляної кислоти і нагрівають до температури 40"сС. Після контактування протягом З годин суміш гідролізують, використовуючи 250 мл води, і промивають водну фазу дихлорметаном (2х100 мл). Об'єднують органічні фази, висушують їх над Мд5бОх і проводять висушування іп масио для одержання меренги бежевого кольору (38,2 г). Одержаний продукт перекристалізовують із толуолу для одержання 31,5 г білого порошку, який відповідає зазначеній в заголовку сполуці.
Вихід: 77 Фо т. пл.: 14070
ІН ЯМР (СОСІ», 400 МГц): 2,89 частин на мільйон (2Н, т) - 3,58 частин на мільйон (2Н, к) - 3,79 частин на мільйон (ЗН, с) - 3,81 частин на мільйон (ЗН, с) - 4,54 частин на мільйон (2Н, с) - 6,45 частин на мільйон (МН) - 6,60 частин на мільйон (1Н, с) - 6,77 частин на мільйон (1Н, с). 136 ЯМР (СОСІ», 100 МГц): 31,0 частин на мільйон (СнНг) - 40,8 частин на мільйон (СНг») - 44,4 частин на мільйон (СНг») - 55,9 частин на мільйон (СНвз) - 56,0 частин на мільйон (СНЗз) - 112,7 частин на мільйон (СН) - 113,6 частин на мільйон (СН) - 115,8 частин на мільйон (СЕз, к, ЦЧС БЕ- 130)-288 Гу) - 127,7 частин на мільйон, 129,1 частин на мільйон, 148,0 частин на мільйон і 150,0 частин на мільйон (4 Са) - 157,6 частин на мільйон (С-О, 2ЦУ(19БЕ-136)-37 Гц).
Приготування В:
М-2-(2-(ціанометил)-4,5-диметоксифеніл|етил)-2,2,2-трифторацетамід
У тригирлій колбі перемішують за температури навколишнього середовища суспензію ціаніду натрію (9,8 г, 200 ммоль) в 160 мл ДМСО. Додають до суспензії краплями розчин М-(2-(2- (хлорметил)-4,5-диметоксифеніл|еєетил)-2,2,2-трифторацетаміду (26 г, 798 ммоль) в 80 мл
ДМСО. Після контактування протягом 1 години 30 хвилин за температури навколишнього
Зо середовища суміш гідролізують, використовуючи 300 мл води, і екстрагують суміш дихлорметаном (3х150 мл). Об'єднують органічні фази і промивають їх 10 95 водним розчином
МаоОдс (150 мл) і насиченим водним розчином Масі (4х150 мл), потім висушують їх над МоЗО. і проводять висушування іп масио. Одержаний продукт перекристалізовують із толуолу (66 мл) для одержання 12,8 г білого порошку, який відповідає зазначеній в заголовку сполуці.
Вихід: 51 Фо т. пл.: 13176
ІН ЯМР (ДМСО, 400 МГц): 2,78 частин на мільйон (2Н, т) - 3,38 частин на мільйон (2Н, к) - 3,73 частин на мільйон (6Н, с) - 3,91 частин на мільйон (2Н, с) - 6,80 частин на мільйон (1Н, с) - 6,95 частин на мільйон (1Н, с) - 9,52 частин на мільйон (МН, т). 136 ЯМР (ДМСО, 100 МГц): 19,8 частин на мільйон (СНг) - 31,0 частин на мільйон (СНг) - 39,6 частин на мільйон (СНг») - 55,4 частин на мільйон (СНвз) - 55,5 частин на мільйон (СН) - 113,1 частин на мільйон (СН) - 113,7 частин на мільйон (СН) - 115,9 частин на мільйон (СЕз, к,
УС БЕ-36)-288 Гу) - 119,3 частин на мільйон, 121,2 частин на мільйон, 129,0 частин на мільйон, 147,5 частин на мільйон і 148,2 частин на мільйон (5 Са) - 156,2 частин на мільйон (С-О, 2Ц(9БЕ- 136,)-36 Гц.
Приготування Г: (2-(2-аміноетил)-4,5-диметоксифеніл|ацетонітрил
Нагрівають за температури 50 "С суміш М-(2-(2-(ціанометил)-4,5-диметоксифеніл|етил)- 2,2,2-трифторацетаміду (20,5 г, 64,8 ммоль), етанолу (160 мл), карбонату калію (13,2 г, 97,2 ммоль) і води (40 мл). Після контактування протягом 1 години 30 хвилин суміш екстрагують шляхом додавання 200 мл дихлорметану і 100 мл насиченого водного розчину Масі. Водну фазу екстрагують з 100 мл дихлорметану. Об'єднують органічні фази, промивають їх насиченим водним розчином Масі (100 мл), висушують їх над Мд5О» і проводять висушування іп масцио для одержання 10 г жовтого масла, яке відповідає зазначеній в заголовку сполуці.
Вихід: 70 Фо т. пл.: 787
ІН ЯМР (ДМСО, 400 МГЦ): 2,61 частин на мільйон (2Н, м) - 2,72 частин на мільйон (2Н, м) - 3,40 до 3,00 (МН2г--НОО) - 3,72 частин на мільйон (ЗН, с) - 3,73 частин на мільйон (ЗН, с) - 3,90 частин на мільйон (2Н, с) - 6,81 частин на мільйон (1Н, с) - 6,92 частин на мільйон (1Н, с)
132 ЯМР (ДМСО, 100 МГц): 20,0 частин на мільйон (СНг) - 35,9 частин на мільйон (СНг) - 42,9 частин на мільйон (СН») - 55,5 частин на мільйон (СНЗз) - 55,6 частин на мільйон (СН) - 113,0 частин на мільйон (СН) - 113,7 частин на мільйон (СН) - 119,6 частин на мільйон, 121,0 частин на мільйон, 131,0 частин на мільйон, 147,1 частин на мільйон і 148,3 частин на мільйон
Б (5508).
Приготування Д: 3-Ц((75)-3,4-диметоксибіцикло|4.2.Ф|окта-1,3,5-триєн-7-ілїметилуУметил)аміно|-1-пропанол
Нагрівають, за температури 50 "С, суміш ((75)-3,4-диметоксибіцикло|4.2.Ф|окта-1,3,5-триєн- 7-іл| М-метилметанамін гідрохлориду (20 г, 82 ммоль), триетиламіну (34,2 мл, 246 ммоль) і 3- бромо-1-пропанолу (14,8 г, 107 ммоль) в 100 мл ТГФ з 5 95 ДМФ. Після контактування протягом 24 годин суміш гідролізують, використовуючи 80 мл води, і екстрагують з 80 мл дихлорметану.
Промивають органічну фазу насиченим водним розчином Масі (5х60 мл), висушують її над
Маз5о»х і проводять висушування для одержання 23,7 г жовтого масла, яке відповідає зазначеній в заголовку сполуці.
Вихід: 96 Фо
ІН ЯМР (СОСІ», 400 МГц): 1,66 частин на мільйон (2Н, м) - 2,31 частин на мільйон (ЗН, с) - 2,50 до 2,70 частин на мільйон (5Н, м) - 3,21 частин на мільйон (1Н, дд) - 3,54 частин на мільйон (ТН, м) - 3,77 частин на мільйон (6Н, с і 2Н, м) - 6,62 частин на мільйон (1Н, с) - 6,69 частин на мільйон (ТН, с). 136; ЯМР (СОСІ», 100 МГц): 27,7 частин на мільйон (Сг) - 34,8 частин на мільйон (СНг) - 40,4 частин на мільйон (СН) - 42,3 частин на мільйон (СНз) - 56,2 частин на мільйон (СНвз) - 56,3 частин на мільйон (СНвз) - 59,1 частин на мільйон (СНг) - 62,8 частин на мільйон (СН»г) - 64,9 частин на мільйон (СНг») - 106,7 частин на мільйон (СН) - 107,4 частин на мільйон (СН) - 134,8 частин на мільйон, 138,5 частин на мільйон, 140,4 частин на мільйон і 149,9 частин на мільйон (4Са).
Приготування Є:
З-хлор-М-((75)-3,4-диметоксибіцикло|4.2.Ф|окта-1,3,5-триєн-7-іл|метил)-М-метил- 1- пропанамін
До суміші 3-(((75)-3,4-диметоксибіцикло|4.2.Ф|окта-1,3,5-триєн-7-іл|ІметилУметил)аміно|-1-
Зо пропанолу (20,8 г, 78,4 ммоль) і триетиламіну (11 мл, 78,9 ммоль) в 200 мл дихлорметану додають, за температури навколишнього середовища, 8,65 мл тіонілхлориду (157 ммоль). Після контактування протягом З годин за температури 40 "С суміш гідролізують, використовуючи 150 мл води і ЗО мл 1 н. водного розчину МаонН. Коректують рівень рН водної фази до 10, використовуючи 10 н. водний розчин Маон, і екстрагують з 50 мл дихлорметану. Об'єднують органічні фази і промивають їх насиченим водним розчином МагСОз (100 мл), висушують їх над
Мазо»х і проводять висушування іп масцо для одержання 19,8 г масла коричневого кольору, яке відповідає зазначеній в заголовку сполуці.
Вихід: 89 96
ІН ЯМР (СОСІ») 400 МГЦ): 1,90 частин на мільйон (2Н, м) - 2,28 частин на мільйон (ЗН, с) - 2,65 частин на мільйон (ЗН, м) - 2,68 частин на мільйон (2Н, м) - 3,19 частин на мільйон (1Н, дд) - 3,54 частин на мільйон (1Н, м) - 3,56 частин на мільйон (2Н, т) - 3,78 частин на мільйон (6Н, с) - 6,62 частин на мільйон (1Н, с) - 6,66 частин на мільйон (1Н, с). 136; ЯМР (СОСІ», 100 МГц): 30,2 частин на мільйон (СНе») - 35,0 частин на мільйон (СНг») - 40,6 частин на мільйон (СН) - 42,6 частин на мільйон (СНЗз) - 43,1 частин на мільйон (СНг) - 54,8 частин на мільйон (СН») - 56,2 частин на мільйон (СНз) - 56,3 (СНЗз) - 62,0 частин на мільйон (Сн) - 106,8 частин на мільйон (СН) - 107,4 частин на мільйон (СН) - 135,0 частин на мільйон, 135,0 частин на мільйон, 149,3 частин на мільйон і 149,9 частин на мільйон (4Са).
Приготування Е:
З-хлор-М-((75)-3,4-диметоксибіцикло|4.2.Ф|окта-1,3,5-триєн-7-іл|метил)-М-метил- 1- пропанамін оксалат
До розчину З-хлор-М-1((75)-3,4-диметоксибіциклої|4.2.Ф|окта-1,3,5-триєн-7-іл|метилу-М-метил- 1-пропанаміну (19,8 г, 69,8 ммоль) в 60 мл нагрітого до кипіння етилацетату додають розчин щавлевої кислоти (6,91 г, 76,7 ммоль) в 60 мл етанолу. Осадження із суміші відбувається протягом контакту під час кипіння. Після повернення до температури навколишнього середовища суміш фільтрують і промивають 20 мл етанолу для одержання 17,35 г коричневого порошку, який відповідає зазначеній в заголовку сполуці.
Вихід: 67 96 т. пл.: 15476
ІН ЯМР (ДМСО, 400 МГц): 2,14 частин на мільйон (2Н, м) - 2,75 частин на мільйон (ЗН, с) - 60 2,88 частин на мільйон (1Н, дд) - 3,12 частин на мільйон (2Н, м) - 3,16 частин на мільйон (1Н,
дд) - 3,28 частин на мільйон (1Н, дд) - 3,41 частин на мільйон (ІН, дд) - 3,69 до 3,75 частин на мільйон (9Н, м) - 6,79 частин на мільйон (1Н, с) - 6,86 частин на мільйон (1Н, с) - 9,21 частин на мільйон (20ОН). 136 ЯМР (ДМСО, 100 МГц): 26,8 частин на мільйон (СНг) - 35,0 частин на мільйон (СНг) - 37,5 частин на мільйон (СН) - 40,1 частин на мільйон (СнНе») - 42,6 частин на мільйон (СН») - 53,1 частин на мільйон (СН») - 55,8 частин на мільйон (СНз) - 55,9 частин на мільйон (СН»з) - 58,6 частин на мільйон (СНг») - 107,6 частин на мільйон (СН) - 108,0 частин на мільйон (СН) - 134,2 частин на мільйон, 135,7 частин на мільйон, 149,3 частин на мільйон і 150,2 частин на мільйон (4 Са) - 164,4 частин на мільйон (С-0).
Приготування Ж.
Етил М-2-(2-(ціанометил)-4,5-диметоксифеніл|єтил)-р-аланінат оксалат
Суміш (|2-(2-аміноетил)-4,5-диметоксифеніл|іацетонітрилу (6,5 г, 29,5 ммоль) та етил акрилату (3,Р9 мл, 36 ммоль, 1,2 екв.) в 120 мл етанолу перемішують протягом 20 годин за температури навколишнього середовища. Реакційну суміш піддають висушуванню іп масио, потім неочищену реакційну суміш переносять в суміш етилацетату (133 мл) і етанолу (13 мл) і нагрівають до кипіння за присутності щавлевої кислоти (2,52 г, 28 ммоль, 0,95 екв.). Осадження із суміші відбувається протягом контакту під час кипіння. Після повернення до температури навколишнього середовища суміш фільтрують і промивають 19 мл етилацетату для одержання білого порошку (9 г), який відповідає зазначеній в заголовку сполуці.
Вихід: 74 Фо т. пл.: 21870
І"Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц): 1,19 частин на мільйон (ЗН, т) - 2,74 частин на мільйон (2Н, т) - 2,88 частин на мільйон (2Н, м) - 3,06 частин на мільйон (2Н, м) - 3,17 частин на мільйон (2Н, т) - 3,74 частин на мільйон (ЗН, с) - 3,75 частин на мільйон (ЗН, с) - 3,93 частин на мільйон (2Н, с) - 4,09 частин на мільйон (2Н, квадруплет) - 6,88 частин на мільйон (1Н, с) - 6,97 частин на мільйон (ТН, с). 13 ЯМР (СОСІз, 100 МГц): 14,00 частин на мільйон (СН) - 19,86 частин на мільйон (СНг») - 28,28 частин на мільйон (СнНг) - 30,39 частин на мільйон (СНг») - 42,25 частин на мільйон (СН»г) - 47,19 частин на мільйон (СнНг) - 55,60 частин на мільйон (СН) - 55,62 частин на мільйон (СН) -
Зо 60,53 частин на мільйон (СНе») - 113,13 частин на мільйон (СН) - 113,74 частин на мільйон (СН) - 119,36 частин на мільйон (Са) - 121,40 частин на мільйон (Са) - 127,70 частин на мільйон (Са) - 147,73 частин на мільйон (Са) - 148,42 частин на мільйон (Са) - 164,65 частин на мільйон (Са) - 170,29 частин на мільйон (Са).
Приготування 3: (2-(2-КЗ-гідроксипропіл)аміно|етил)-4,5-диметоксифеніл)ацетонітрил
До суспензії 10,8 г Мавна (284 ммоль, 11 екв.) в 110 мл ТГФ додають декілька разів за певний період часу етил М-(2-(2-(ціанометил)-4,5-диметоксифеніл|етил)-р-аланінат оксалат (10,6 г, 25,9 ммоль). Перемішування проводять протягом 30 хвилин за температури навколишнього середовища, а потім 23,1 мл метанолу (570 ммоль, 22 екв.) виливають у суміш краплями. Суміш нагрівають протягом 16 годин за температури 60 "С, а потім гідролізують, використовуючи 100 мл 5 н. соляної кислоти. Потім додають 100 мл дихлорметану і 200 мл демінералізованої води. Після розділення фаз до водної фази додають 50 мл 10 н. розчину гідроксиду натрію (рнН»210) і екстрагування проводять, використовуючи 3х70 мл дихлорметану.
Органічні фази об'єднують і промивають розчином 2х75 мл насиченого водного Масі, а потім висушують над МдЗО». Після проведення висушування іп масцо одержують 6,15 г безбарвного масла, яке відповідає зазначеній в заголовку сполуці.
Вихід: 85 96
ІН ЯМР (СОСІ», 400 МГц): 1,54 частин на мільйон (2Н, квінтуплет) - 2,59 частин на мільйон (2Н, т) - 2,66 частин на мільйон (4Н, м) - 3,44 частин на мільйон (2Н, т) - 3,72 частин на мільйон (ЗН, с) - 3,73 частин на мільйон (ЗН, с) - 3,88 частин на мільйон (2Н, с) - 6,82 частин на мільйон (ТН, с) - 6,91 частин на мільйон (1Н, с). 136 ЯМР (СОСІ», 100 МГц): 19,96 частин на мільйон (СНг) - 32,44 частин на мільйон (СНг) - 32,69 частин на мільйон (СНг») - 46,73 частин на мільйон (СНг») - 50,58 частин на мільйон (СНг) - 55,51 частин на мільйон (СН) - 55,59 частин на мільйон (СН) - 59,62 частин на мільйон (СНг) - 112,98 частин на мільйон (СН) - 113,65 частин на мільйон (СН) - 119,54 частин на мільйон (Са) - 120,92 частин на мільйон (Са) - 131,27 частин на мільйон (Са) - 147,03 частин на мільйон (Са) - 148,23 частин на мільйон (Са).
Приготування І: (2-(2-К(З-хлорпропіл)аміно|етил)-4,5-диметоксифеніл)ацетонітрил
До суміші 2-(2-К(З-гідроксипропіл)аміно|етил)-4,5-диметоксифеніл)ацетонітрилу (1,7 г, 6,1 ммоль) і триетиламіну (2,5 мл, 18,3 ммоль, З екв.) в 16 мл дихлорметану додають, шляхом вливання краплями, розчин, що складається з 885 мкл тіонілхлориду (12,2 ммоль, 2 екв.) і 1 мл дихлорметану. Суміш нагрівають протягом 2 годин за температури 40 "С, а потім, відразу після повернення до температури навколишнього середовища, гідролізують, використовуючи 15 мл демінералізованої води. Після перемішування протягом ночі за температури навколишнього середовища додають З мл 10 н. водного розчину гідроксиду натрію (рН»210). Після розділення фаз органічну фазу видаляють і зберігають. Водну фазу екстрагують з 20 мл дихлорметану.
Органічні фази об'єднують і промивають 25 мл насиченого водного розчину Масі, а потім висушують над Ма5зО»х4. Після проведення висушування іп масо одержують 1,5 г масла коричневого кольору, яке відповідає зазначеній в заголовку сполуці.
Вихід: 83 96
ІН ЯМР (СОСІ», 400 МГц): 1,91 частин на мільйон (2Н, квінтуплет) - 2,75 частин на мільйон (2Н, м) - 2,77 частин на мільйон (2Н, м) - 2,83 частин на мільйон (2Н, м) - 3,59 частин на мільйон (2Н, т) - 3,71 частин на мільйон (2Н, с) - 3,86 частин на мільйон (ЗН, с) - 3,87 частин на мільйон (ЗН, с) - 6,71 частин на мільйон (1Н, с) - 6,84 частин на мільйон (1Н, с). 136 ЯМР (СОСІ», 100 МГц): 21,11 частин на мільйон (СНг) - 32,73 частин на мільйон (СНг) - 33,16 частин на мільйон (СНг») - 43,04 частин на мільйон (СНг) - 46,88 частин на мільйон (СНг) - 50,45 частин на мільйон (СНг») - 56,03 частин на мільйон (СН) - 56,08 частин на мільйон (СН) - 112,17 частин на мільйон (СН) - 113,08 частин на мільйон (СН) - 118,20 частин на мільйон (СН) - 120,02 частин на мільйон (Са) - 130,19 частин на мільйон (Са) - 147,72 частин на мільйон (Са) - 148,74 частин на мільйон (Са).
Приклад 1: 12-2-Ч3-Ц(75)-3,4-диметоксибіциклої|4.2.ФІокта-1,3,5-триєн-7- іл|метилуУметил)аміно|пропілламіно)етил|-4,5-диметоксифеніл)ацетонітрил
Перший варіант
Суміш З-хлор-М-Ц(75)-3,4-диметоксибіцикло|4.2.Ф|окта-1,3,5-триєн-7-іл|метил)-М-метил-1- пропанамін оксалату (15 г, 40,1 ммоль) і 85 мл 1 н. водного розчину МаоОН в 150 мл дихлорметану перемішують протягом 1 години за температури навколишнього середовища.
Зо Суміш розділяють і органічну фазу висушують над Моз», і піддають висушуванню іп масио для одержання 11,3 г масла жовтогарячого кольору, яке відповідає З-хлор-М-((75)-3,4- диметоксибіцикло-І4.2.Ф|окта-1,3,5-триєн-7-іл|метил)-М-метил-1-пропанаміну.
Одержаний вище продукт перемішують за температури навколишнього середовища за присутності йодистого калію (1,46 г, 8,78 ммоль) в 200 мл ацетонітрилу. До одержаної суміші додають, послідовно, триетиламін (5,6 мл, 40,2 ммоль), а потім 12-(2-аміноетил)-4,5- диметоксифеніл|ацетонітрил (8,82 г, 40,1 ммоль) розчиняють в 50 мл ацетонітрилу. Після контактування протягом 24 годин за температури 60 С додають 150 мл води і суміш екстрагують шляхом додавання дихлорметану (150 мл). Органічну фазу промивають 185 мл води і 15 мл водного 37 95 розчину соляної кислоти. Водну фазу збирають, додають 185 мл насиченого водного розчину МансСОз і одержану в результаті фазу екстрагують з 150 мл дихлорметану. Органічну фазу висушують над Мод5Ох і піддають висушуванню для одержання 14,1 г масла жовтогарячого кольору, яке відповідає зазначеній в заголовку сполуці.
Вихід: 75 96
Другий варіант
Суміш (2-22-((З-хлорпропіл)аміно|етил)-4,5-диметоксифеніл)ацетонітрилу (870 мг, 2,93 ммоль), 1-(75)-3,4-диметоксибіцикло|4.2.Ф|окта-1,3,5-триєн-7-іл|-М-метил-метанамін гідрохлориду (714 мг, 2,93 ммоль) і триетиламіну (1,25 мл, 8,97 ммоль, З екв.) в 10 мл ацетонітрилу нагрівають до кипіння протягом б годин. Після повернення до температури навколишнього середовища суміш фільтрують іп масо. Фільтрат висушують над Мо5ох і піддають висушуванню іп масо для одержання меренги коричневого кольору (0,9 г, 66 9о), яка відповідає зазначеній в заголовку сполуці.
Вихід: 66 95
ІН ЯМР (СОСІ», 400 МГц): 2,10 частин на мільйон (12Н, с) - 2,45 частин на мільйон (2Н, м) - 2,84 до 2,94 частин на мільйон (2Н, м) - 3,10 до 3,60 частин на мільйон (ТОН, м) 3,80 частин на мільйон (6Н, м) - 4,36 частин на мільйон (МН, с) - 6,56 частин на мільйон (1Н, с) - 6,69 частин на мільйон (1Н, с) - 6,78 частин на мільйон (1Н, с) - 6,83 частин на мільйон (1Н, с). 136; ЯМР (СОСІ», 100 МГц): 21,3 частин на мільйон (СН») - 21,8 частин на мільйон (СНг») - 29,0 частин на мільйон (СНг) - 36,2 частин на мільйон (СНг) - 37,5 частин на мільйон (СН) - 40,7 частин на мільйон (СНвз) - 45,6 частин на мільйон (СНг) - 48,6 частин на мільйон (СН»г) - 55,1 60 частин на мільйон (СН») - 56,1 частин на мільйон (СНз) - 56,2 частин на мільйон (СНз) - 56,4 частин на мільйон (СНЗз) - 56,6 частин на мільйон (СнНвз) - 60,1 частин на мільйон (СНг») - 107,1 частин на мільйон (СН) - 107,3 частин на мільйон (СН) - 112,7 частин на мільйон (СН) - 113,6 частин на мільйон (СН) - 119,0 частин на мільйон, 120,8 частин на мільйон, 126,7 частин на мільйон, 134,1 частин на мільйон, 134,2 частин на мільйон, 148,5 частин на мільйон, 149,2 частин на мільйон, 149,9 частин на мільйон і 150,9 частин на мільйон (9Са4).
Приклад 2: 12-2-Ч3-Ц(75)-3,4-диметоксибіцикло|4.2.ФІокта-1,3,5-триєн-7-іліметилУметил)- аміно|пропіл)аміно)етил|-4,5-диметоксифенілюцтова кислота 1,3 г одержаного в Прикладі 1 продукту (2,77 ммоль) і 1,11 г гранул Маон (27,7 ммоль) нагрівають до кипіння в 6,2 мл етанолу і 14,6 мл води. Після кипіння протягом 6 годин реакційну суміш гідролізують, використовуючи 10 мл води, і додають 20 мл дихлорметану. Органічну фазу екстрагують з 20 мл води. Водні фази об'єднують і промивають 15 мл дихлорметану. Рівень рн промитої водної фази коректують до 7, використовуючи водний 37 95 розчин соляної кислоти, і потім проводять висушування іп масио. Тверду речовину жовтого кольору, одержану таким чином, поміщають в 40 мл ацетону за температури навколишнього середовища. Одержану суспензію фільтрують іп масо. Фільтрувальні рідини піддають висушуванню іп масио для одержання 0,7 г меренги жовтого кольору, яка відповідає зазначеній в заголовку сполуці.
Вихід: 52 96
ІН ЯМР (СОСІ», 400 МГц): 2,10 частин на мільйон (2Н, м) - 2,54 частин на мільйон (ЗН, с) - 2,70 до 3,30 частин на мільйон (12Н, м) - 3,47 частин на мільйон (2Н, с) - 3,55 частин на мільйон (ТН, м) - 3,71 частин на мільйон (ЗН, с) - 3,73 частин на мільйон (ЗН, с) - 3,74 частин на мільйон (ЗН, с) - 3,75 частин на мільйон (ЗН, с) - 6,55 частин на мільйон (Н, с) - 6,62 частин на мільйон (Н, с) - 6,63 частин на мільйон (Н, с) - 6,64 частин на мільйон (Н, с). 136 ЯМР (СОСІ», 100 МГц): 20,7 частин на мільйон (СНг») - 28,1 частин на мільйон (СНг») - 34,9 частин на мільйон (СнН») - 37,0 частин на мільйон (СН) - 39,1 частин на мільйон (СНвз) - 40,1 частин на мільйон (СНг») - 44,7 частин на мільйон (СНг) - 48,1 частин на мільйон (СН»г) - 52,9 частин на мільйон (СнН») - 54,8 частин на мільйон (СНЗз) - 54,9 частин на мільйон (СН»з) - 55,2 частин на мільйон (СНЗз) - 55,3 частин на мільйон (СнНвз) - 59,1 частин на мільйон (СН»г) - 105,8 частин на мільйон (СН) - 106,2 частин на мільйон (СН) - 111,6 частин на мільйон (СН) - 112,6 частин на мільйон (СН) - 126,3 частин на мільйон, 127,0 частин на мільйон, 133,2 частин на мільйон, 134,2 частин на мільйон, 146,9 частин на мільйон, 147,2 частин на мільйон, 148,7 частин на мільйон і 149,6 частин на мільйон (8Са - 176,9 частин на мільйон (С-0).
Приклад 3: 3-3-Ц((75)-3,4-диметоксибіцикло|4.2.Ф|окта-1,3,5-триєн-7-іл|метилуУметил)аміно|-пропіл)-7,8- диметокси-1,3,4,5-тетрагідро-2Н-3-бензазепін-2-он
У тригорлій колбі змішують 0,7 г одержаного у Прикладі 2 продукту (1,44 ммоль) і 0,4 мл триетиламіну (2,88 ммоль) в 14 мл дихлорметану. Охолоджують суміш за температури 5 "С і додають, краплями, 0,16 мл тіонілхлориду (2,16 ммоль). Перемішують протягом 1 години за температури 30 "С і потім суміш гідролізують, використовуючи 12 мл 1 н. водного розчину
Ммаон. Органічну фазу послідовно промивають 10 мл води, а потім 10 мл розчину насиченого водного Масі. Висушують органічну фазу над Моа5О5 і проводять висушування іп масио для одержання 0,5 г масла жовтогарячого кольору, яке відповідає зазначеній в заголовку сполуці.
Вихід: 74 96
ІН ЯМР (СОСІ», 400 МГц): 1,78 частин на мільйон (2Н, м) - 2,32 частин на мільйон (ЗН, с) - 2,40 до 2,80 частин на мільйон (5Н, м) - 3,16 частин на мільйон (2Н, т) - 3,19 частин на мільйон (ТН, м) - 3,42 частин на мільйон (ЗН, м) - 3,55 до 3,80 частин на мільйон (16Н, м) - 6,50 частин на мільйон (1Н, с) - 6,52 частин на мільйон (1Н, с) - 6,61 частин на мільйон (1Н, с) - 6,65 частин на мільйон (ТН, с). 136 ЯМР (СОСІ», 100 МГц): 25,0 частин на мільйон (СНаг) - 31,3 частин на мільйон (СНг) - 34,3 частин на мільйон (СН»е) - 39,2 частин на мільйон (СН) - 41,2 частин на мільйон (СНвз) - 41,6 частин на мільйон (СНг») - 43,9 частин на мільйон (СНг) - 45,6 частин на мільйон (СН»г) - 54,1 частин на мільйон (СН») - 54,9 частин на мільйон (СНЗз) - 54,9 частин на мільйон (СН»з) - 55,2 частин на мільйон (СНЗз) - 55,3 частин на мільйон (СнНвз) - 60,7 частин на мільйон (СН»г) - 105,8 частин на мільйон (СН) - 106,4 частин на мільйон (СН) - 112,1 частин на мільйон (СН) - 112,9 частин на мільйон (СН) - 122,4 частин на мільйон, 126,4 частин на мільйон, 126,4 частин на мільйон, 133,8 частин на мільйон, 146,1 частин на мільйон, 146,8 частин на мільйон, 148,4 частин на мільйон і 148,9 частин на мільйон (8С4) - 171,2 частин на мільйон (С-0).

Claims (27)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Спосіб синтезу івабрадину формули (1): Осн, нео пул М /й нео о ,() який відрізняється тим, що сполуку формули (МІ): ц | осн, ДА ео) М и и нео в) он (мМ) піддають реакції лактамізації за присутності зв'язуючої речовини і основи в органічному розчиннику, щоб одержати івабрадин формули (І), який може бути перетворений на його адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою, вибраною із соляної кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, оцтової кислоти, трифтороцтової кислоти, молочної кислоти, піровиноградної кислоти, малонової кислоти, янтарної кислоти, глутарової кислоти, фумарової кислоти, винної кислоти, малеїнової кислоти, лимонної кислоти, аскорбінової кислоти, щавлевої кислоти, метансульфонової кислоти, бензенсульфонової кислоти і камфорної кислоти, і на його гідрати.
2. Спосіб синтезу за п. 1, який відрізняється тим, що зв'язуючу речовину, яку використовують для проведення реакції лактамізації сполуки формули (МІ), вибирають із оксалілхлориду, тіонілхлориду, М,М-дициклогексилкарбодіїміду (ДЦЮК), 1-етил-3-(3- диметиламінопропіл)карбодіїміду (ЕДКІ), М,М-карбонілдіїмідазолу (КДІ), 1-пропанфосфонової кислоти циклічного ангідриду (ТЗП) і 1-(метилсульфоніл)-1 Н-бензотриазолу.
3. Спосіб синтезу за п. 2, який відрізняється тим, що зв'язуюча речовина, яку використовують для проведення реакції лактамізації сполуки формули (МІ), являє собою тіонілхлорид.
4. Спосіб синтезу за п. 3, який відрізняється тим, що кількість тіонілхлориду, яку використовують для проведення реакції лактамізації сполуки формули (МІ), знаходиться в діапазоні від 1 до 5 еквівалентів, включно.
5. Спосіб синтезу за будь-яким з пп. 1-4, який відрізняється тим, що основа, яку використовують для проведення реакції лактамізації сполуки формули (МІ), вибирають з триєтиламіну, дізопропілетиламіну і піридину.
б. Спосіб синтезу за п. 5, який відрізняється тим, що основа, яку використовують для Зо проведення реакції лактамізації сполуки формули (МІ), являє собою триетиламін.
7. Спосіб синтезу за будь-яким з пп. 1-6, який відрізняється тим, що органічний розчинник, який використовують для проведення реакції лактамізації сполуки формули (МІ), вибирають з дихлорметану, тетрагідрофурану, ацетонітрилу, ацетону і толуолу.
8. Спосіб синтезу за п. 7, який відрізняється тим, що органічний розчинник, який використовують для проведення реакції лактамізації сполуки формули (МІ), являє собою дихлорметан.
9. Спосіб синтезу за будь-яким з пп. 1-8, який відрізняється тим, що реакцію лактамізації сполуки формули (МІ) проводять за температури від 0 "С до 40 "С, включно.
10. Спосіб синтезу за п. 1, який відрізняється тим, що сполуку формули (МІ) одержують, починаючи зі сполуки формули (МІ):
нсо Мн, нео й ; (МІ) яку піддають взаємодії зі сполукою формули (МІ): Осн, М- и Щ хи ; СМ) де Х являє собою атом галогену, групу мезилату або групу тозилату, за присутності основи в органічному розчиннику з одержанням сполуки формули (ІХ): н | осн, Нзсо ее а осн, нео " , (їх) яку гідролізують під дією основи в суміші органічного розчинника і води з утворенням сполуки формули (МІ): н | осн» Нзсо ее Осн, нео
11. Спосіб синтезу за п. 1, який відрізняється тим, що сполуку формули (МІ) одержують, починаючи зі сполуки формули (Х): Н Но ор неСео що оо яку піддають взаємодії з гідрохлоридом сполуки формули (1): осн, М- и й нс Н з (І) за присутності основи в органічному розчиннику з одержанням сполуки формули (ІХ):
ц | осн, нсо пор а нео " ,(х) яку гідролізують під дією основи в суміші органічного розчинника і води, з утворенням сполуки формули (МІ): ц | осн, ДА ео) ор нео
12. Спосіб синтезу за п. 10 або п. 11, який відрізняється тим, що основу, яку використовують для проведення реакції алкілування між сполукою формули (МІ) і сполукою формули (МІ) або для реакції алкілування між сполукою формули (Х) і гідрохлоридом сполуки формули (ПІ), вибирають із карбонату калію, карбонату натрію, карбонату цезію, гідрокарбонату калію, гідрокарбонату натрію, триетиламіну, діїізопропілетиламіну і піридину.
13. Спосіб синтезу за п. 12, який відрізняється тим, що основа, яку використовують для проведення реакції алкілування між сполукою формули (МІЇ) і сполукою формули (МІ!) або для реакції алкілування між сполукою формули (Х) і гідрохлоридом сполуки формули (ІІ), являє собою триєетиламін.
14. Спосіб синтезу за будь-яким з пп. 10-13, який відрізняється тим, що органічний розчинник, який використовують для проведення реакції алкілування між сполукою формули (МІ) і сполукою формули (МІ!) або для реакції алкілування між сполукою формули (Х) і гідрохлоридом сполуки формули (І), вибирають із ацетонітрилу, ацетону, метилетилкетону (МЕК), диметилформаміду (ДМФ), М-метилпіролідону (М-МП) і диметилсульфоксиду (ДМСО).
15. Спосіб синтезу за п. 14, який відрізняється тим, що органічний розчинник, який використовують для проведення реакції алкілування між сполукою формули (МІ) і сполукою формули (МІ!) або для реакції алкілування між сполукою формули (Х) і гідрохлоридом сполуки формули (ІІ), являє собою ацетонітрил.
16. Спосіб синтезу за будь-яким з пп. 10-15, який відрізняється тим, що реакцію алкілування між сполукою формули (МІ) і сполукою формули (МІ) або реакцію алкілування між сполукою формули (Х) і гідрохлоридом сполуки формули (ІІ) проводять за температури від 20 "С до 100 "С, включно.
17. Спосіб синтезу за будь-яким з пп. 10-16, який відрізняється тим, що основу, яку використовують для проведення гідролізу сполуки формули (ІХ)У для утворення сполуки формули (МІ), вибирають із гідроксиду калію, гідроксиду натрію, гідроксиду літію і гідроксиду Зо барію.
18. Спосіб синтезу за п. 17, який відрізняється тим, що основа, яку використовують для проведення гідролізу сполуки формули (ІХ) для утворення сполуки формули (МІ), являє собою гідроксид натрію.
19. Спосіб синтезу за будь-яким з пп. 10-18, який відрізняється тим, що органічний розчинник, який використовують для проведення гідролізу сполуки формули (ІХ) для утворення сполуки формули (МІ), являє собою спиртовий розчинник.
20. Спосіб синтезу за п. 19, який відрізняється тим, що спиртовий розчинник, який використовують для проведення гідролізу сполуки формули (ІХ)У для утворення сполуки формули (МІ), вибирають з метанолу, етанолу, ізопропанолу і бутанолу.
21. Спосіб синтезу за п. 20, який відрізняється тим, що спиртовий розчинник, який використовують для проведення гідролізу сполуки формули (ІХ) для утворення сполуки формули (МІ), являє собою етанол.
22. Спосіб синтезу за будь-яким з пп. 10-21, який відрізняється тим, що гідроліз сполуки формули (ІХ) для утворення сполуки формули (МІ) проводять за температури від 0 "С до 110 "С, включно.
23. Сполука формули (МІ): н | осн» Нзсо а а Осн, нео о он (м)
24. Сполука формули (ІХ): ц | осн, Нзсо Мити осн, нео М ДІЮ
25. Сполука формули (Х): Н несео ор неСео " 0)
26. Етил М-(2-(2-(ціаанометил)-4,5-диметоксифеніл|етил)-р-аланінат оксалат.
27. (2-(2-І(3-Гідроксипропіл)аміно|етил)-4,5-диметоксифеніл)ацетонітрил.
UAA201303751A 2012-03-27 2013-03-26 Новий спосіб синтезу івабрадину і його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою UA113396C2 (xx)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1252728A FR2988720B1 (fr) 2012-03-27 2012-03-27 Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA113396C2 true UA113396C2 (xx) 2017-01-25

Family

ID=47901913

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201303751A UA113396C2 (xx) 2012-03-27 2013-03-26 Новий спосіб синтезу івабрадину і його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою

Country Status (36)

Country Link
US (1) US8835627B2 (uk)
EP (1) EP2644597B1 (uk)
JP (1) JP5580915B2 (uk)
KR (1) KR101468398B1 (uk)
CN (1) CN103450082B (uk)
AR (1) AR090497A1 (uk)
AU (1) AU2013201622C1 (uk)
BR (1) BR102013007107A2 (uk)
CA (1) CA2810060C (uk)
CL (1) CL2013000820A1 (uk)
CY (1) CY1117356T1 (uk)
DK (1) DK2644597T3 (uk)
EA (1) EA022774B1 (uk)
ES (1) ES2568057T3 (uk)
FR (1) FR2988720B1 (uk)
GE (1) GEP20156369B (uk)
HK (1) HK1189892A1 (uk)
HR (1) HRP20160262T1 (uk)
HU (1) HUE028715T2 (uk)
JO (1) JO3086B1 (uk)
MA (1) MA34584B1 (uk)
MD (1) MD4468C1 (uk)
MX (1) MX2013002990A (uk)
MY (1) MY185046A (uk)
NZ (1) NZ608253A (uk)
PE (1) PE20131318A1 (uk)
PL (1) PL2644597T3 (uk)
PT (1) PT2644597E (uk)
RS (1) RS54652B1 (uk)
SA (1) SA113340412B1 (uk)
SG (1) SG193735A1 (uk)
SI (1) SI2644597T1 (uk)
TW (1) TWI457325B (uk)
UA (1) UA113396C2 (uk)
UY (1) UY34685A (uk)
WO (1) WO2013144500A1 (uk)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2988720B1 (fr) * 2012-03-27 2014-03-14 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3795683A (en) * 1970-08-19 1974-03-05 Hoffmann La Roche 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines
DE2639718A1 (de) * 1976-09-03 1978-03-16 Thomae Gmbh Dr K Neue phenylaethylamine
US4121924A (en) * 1976-09-16 1978-10-24 The International Nickel Company, Inc. Alloy for rare earth treatment of molten metals and method
US4490369A (en) * 1981-05-19 1984-12-25 Dr. Karl Thomae Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Benzazepine derivatives, their pharmaceutical compositions and method of use
FR2681862B1 (fr) * 1991-09-27 1993-11-12 Adir Cie Nouvelles (benzocycloalkyl)alkylamines, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2868777B1 (fr) * 2004-04-13 2006-05-26 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2870537A1 (fr) * 2004-05-19 2005-11-25 Servier Lab Nouveau procede de synthese du (1s)-4,5-dimethoxy-1-(methyl aminomethyl-)-benzocyclobutane et de ses sels d'addition, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
JP5198877B2 (ja) * 2006-01-31 2013-05-15 株式会社エーピーアイ コーポレーション ベンゾアゼピノン類の製造方法
ES2381771T3 (es) * 2006-11-30 2012-05-31 Cadila Healthcare Limited Procedimiento para la preparación de hidrocloruro de ivabradina
WO2008132139A2 (en) * 2007-04-27 2008-11-06 Ucb Pharma S.A. New heterocyclic derivatives useful for the treatment of cns disorders
FR2920773B1 (fr) * 2007-09-11 2009-10-23 Servier Lab Derives de 1,2,4,5-tetrahydro-3h-benzazepines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2941695B1 (fr) * 2009-02-04 2011-02-18 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
ME00986B (me) * 2009-03-31 2012-06-20 Servier Lab Novi postupak sinteze ivabradina i njegovih adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom
FR2950343B1 (fr) * 2009-09-18 2011-11-18 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2956401B1 (fr) * 2010-02-17 2012-02-03 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
HUP1000245A2 (en) * 2010-05-07 2011-11-28 Richter Gedeon Nyrt Industrial process for the production ivabradin salts
FR2984320B1 (fr) * 2011-12-20 2013-11-29 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2984319B1 (fr) * 2011-12-20 2013-12-27 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2988720B1 (fr) * 2012-03-27 2014-03-14 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable

Also Published As

Publication number Publication date
TW201343630A (zh) 2013-11-01
MY185046A (en) 2021-04-30
RS54652B1 (en) 2016-08-31
KR101468398B1 (ko) 2014-12-03
EP2644597B1 (fr) 2016-01-13
HUE028715T2 (en) 2016-12-28
FR2988720A1 (fr) 2013-10-04
TWI457325B (zh) 2014-10-21
US8835627B2 (en) 2014-09-16
SI2644597T1 (sl) 2016-05-31
SG193735A1 (en) 2013-10-30
EA201300281A3 (ru) 2013-12-30
AU2013201622B2 (en) 2015-02-19
CY1117356T1 (el) 2017-04-26
CN103450082B (zh) 2015-11-18
GEP20156369B (en) 2015-09-25
UY34685A (es) 2013-10-31
AU2013201622A1 (en) 2013-10-17
BR102013007107A2 (pt) 2015-06-09
HRP20160262T1 (hr) 2016-04-08
FR2988720B1 (fr) 2014-03-14
JP5580915B2 (ja) 2014-08-27
MA34584B1 (fr) 2013-10-02
CL2013000820A1 (es) 2014-07-18
MD4468B1 (ro) 2017-02-28
MD20130016A2 (en) 2013-09-30
PL2644597T3 (pl) 2016-06-30
CA2810060C (fr) 2015-09-08
CA2810060A1 (fr) 2013-09-27
MX2013002990A (es) 2013-11-26
NZ608253A (en) 2014-05-30
MD4468C1 (ro) 2017-09-30
DK2644597T3 (en) 2016-04-18
AU2013201622C1 (en) 2017-06-15
EA022774B1 (ru) 2016-02-29
ES2568057T3 (es) 2016-04-27
HK1189892A1 (zh) 2014-06-20
JO3086B1 (ar) 2017-03-15
US20130261298A1 (en) 2013-10-03
PE20131318A1 (es) 2013-11-15
KR20130110074A (ko) 2013-10-08
JP2013203740A (ja) 2013-10-07
EP2644597A1 (fr) 2013-10-02
PT2644597E (pt) 2016-03-01
AR090497A1 (es) 2014-11-19
SA113340412B1 (ar) 2015-11-08
EA201300281A2 (ru) 2013-09-30
CN103450082A (zh) 2013-12-18
WO2013144500A1 (fr) 2013-10-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2008077009A1 (en) Calcilytic compounds
CA2767893C (fr) Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
UA113396C2 (xx) Новий спосіб синтезу івабрадину і його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою
WO2013120045A1 (en) Substituted 1h-indazol-1-ol analogs as inhibitors of beta catenin/tcf protein-protein interactions
JP5306387B2 (ja) イバブラジンおよび薬学的に許容され得る酸とのその付加塩の新規な合成法
US8927708B2 (en) Process for the synthesis of 7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-one compounds, and application in the synthesis of ivabradine