ES2568057T3 - Nuevo procedimiento de síntesis de ivabradina y de sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable - Google Patents

Nuevo procedimiento de síntesis de ivabradina y de sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable Download PDF

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Abstract

Procedimiento de síntesis de ivabradina, de fórmula (I): **Fórmula** caracterizado porque el compuesto de fórmula (VI): **Fórmula** se somete a una reacción de lactamización, en presencia de un agente de acoplamiento y una base, en un disolvente orgánico, para obtener la ivabradina de fórmula (I), que se puede transformar en sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable seleccionado entre los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metanosulfónico, bencenosulfónico y canfórico, y en sus hidratos.

Description

DESCRIPCION
Nuevo procedimiento de sfntesis de ivabradina y de sus sales de adicion a un acido
farmaceuticamente aceptable
imagen1
5 La presente invencion se refiere a un procedimiento de sfntesis de ivabradina, de formula (I):
o 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino] propil}-7,8-dimetoxi-1,3,4,5- tetrahidro-2H-3-benzacepin-2-ona,
de sus sales de adicion de un acido farmaceuticamente aceptable y de sus hidratos.
10 La ivabradina y sus sales de adicion de un acido farmaceuticamente aceptable, y mas particularmente su clorhidrato, tienen propiedades farmacologicas y terapeuticas muy interesantes, en particular propiedades bradicardizantes, que hacen que estos compuestos sean utiles en el tratamiento o la prevencion de diferentes situaciones clfnicas de isquemia de miocardio, tales como angina de pecho, infarto de miocardio y trastornos del ritmo asociados, y tambien de diferentes patologfas que implican trastornos del ritmo, en particular 15 supraventricular, y de insuficiencia cardfaca.
En la patente europea EP 0 534 859 se describe la preparacion y utilizacion en terapeutica de la ivabradina y de sus sales de adicion de un acido farmaceuticamente aceptable, y mas particularmente de su clorhidrato.
Dicha patente describe la sfntesis de clorhidrato de ivabradina a partir del compuesto de formula (II):
imagen2
20
que se desdobla para obtener el compuesto de formula (III):
imagen3
el cual se somete a reaccion con el compuesto de formula (IV):
imagen4
para obtener el compuesto de formula (V):
imagen5
cuya hidrogenacion catalftica conduce a la ivabradina, que despues se transforma en su clorhidrato.
El inconveniente de esta via de sfntesis es que solo produce ivabradina con un rendimiento de un 1%.
5 La solicitud WO 2008/065 681 describe una via alternativa de sfntesis de ivabradina basada en una reaccion de alquilacion entre 3-cloro-N-{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-N-metilpropano-1- amina y 7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-ona, sin indicar ningun rendimiento.
Teniendo en cuenta el interes farmaceutico de este compuesto, era importante poder acceder al mismo con un procedimiento de sfntesis competitivo, que produjera ivabradina con un buen rendimiento.
10 La presente invencion se refiere a un procedimiento de sfntesis de ivabradina, de formula (I):
imagen6
imagen7
caracterizado porque el compuesto de formula (VI):
se somete a una reaccion de lactamizacion, en presencia de un agente de acoplamiento y una base,
15 en un disolvente organico,
para obtener la ivabradina de formula (I), que se puede transformar en sus sales de adicion de un acido farmaceuticamente aceptable, seleccionado entre los acidos clorhfdrico, bromhfdrico, sulfurico, fosforico, acetico, trifluoroacetico, lactico, piruvico, malonico, succfnico, glutarico, fumarico, tartarico, maleico, cftrico, ascorbico, oxalico, metanosulfonico, bencenosulfonico y canforico, y en sus hidratos.
20 Entre los agentes de acoplamiento que pueden emplearse para la reaccion de lactamizacion del compuesto de formula (VI) se pueden mencionar, de forma no limitativa, los siguientes reactivos: cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, W,W-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI), N,N- carbonildiimidazol (CDI), anhfdrido 1-propanofosfonico cfclico (T3P) y 1-(metilsulfonil)-1H-benzotriazol.
5
10
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25
El agente de acoplamiento utilizado preferentemente para la reaccion de lactamizacion del compuesto de formula (VI) es cloruro de tionilo.
La cantidad de cloruro de tionilo utilizada preferentemente para la reaccion de lactamizacion del compuesto de formula (VI) oscila entre 1 y 5 equivalentes.
Entre las bases que pueden utilizarse para la reaccion de lactamizacion del compuesto de formula (VI) se pueden mencionar, de forma no limitativa, trietilamina, diisopropiletilamina y piridina.
La base utilizada preferentemente para la reaccion de lactamizacion del compuesto de formula (VI) es trietilamina.
Entre los disolventes organicos que pueden emplearse para la reaccion de lactamizacion del compuesto de formula (VI) se pueden mencionar, de forma no limitativa, diclorometano, tetrahidrofurano, acetonitrilo, acetona y tolueno.
El disolvente organico utilizado preferentemente para la reaccion de lactamizacion del compuesto de formula (VI) es diclorometano.
La reaccion de lactamizacion del compuesto de formula (VI) se lleva a cabo preferentemente a una temperatura entre 0°C y 40°C.
La presente invencion se refiere igualmente a un procedimiento de sfntesis de ivabradina a partir del compuesto de formula (VI), caracterizado porque dicho compuesto de formula (VI) se prepara a partir del compuesto de formula (VII):
imagen8
imagen9
que se somete a reaccion con el compuesto de formula (VIII):
donde X representa un atomo halogeno, un grupo mesilato o un grupo tosilato,
en presencia de una base,
en un disolvente organico,
para obtener el compuesto de formula (IX):
imagen10
que se hidroliza en el compuesto de formula (VI) por la accion de una base en una mezcla de disolvente organico y agua:
imagen11
5 el cual se transforma en ivabradina, de formula (I):
imagen12
de acuerdo con el procedimiento descrito mas arriba.
La invencion tambien se refiere a un procedimiento de sfntesis de ivabradina a partir del compuesto de formula (VI), caracterizado porque dicho compuesto de formula (VI) se prepara a partir del compuesto de 10 formula (X):
imagen13
que se somete a reaccion con el clorhidrato de formula
imagen14
en presencia de una base, 15 en un disolvente organico,
para obtener el compuesto de formula (IX):
imagen15
que se hidroliza en el compuesto de formula (VI) por la accion de una base en una mezcla de disolvente organico y agua:
imagen16
5
el cual se transforma en la ivabradina, de formula (I):
imagen17
de acuerdo con el procedimiento descrito mas arriba.
Entre las bases que pueden emplearse para la reaccion de alquilacion entre el compuesto de formula (VII) y el compuesto de formula (VIII) o para la reaccion de alquilacion entre el compuesto de formula (X) y el 10 clorhidrato del compuesto de formula (III) se pueden mencionar, de forma no limitativa, bases inorganicas como carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, bicarbonato de potasio y bicarbonato de sodio, y bases organicas como trietilamina, diisopropiletilamina y piridina.
La base utilizada preferentemente para la reaccion de alquilacion entre el compuesto de formula (VII) y el compuesto de formula (VIII) o para la reaccion de alquilacion entre el compuesto de formula (X) y el 15 clorhidrato del compuesto de formula (III) es trietilamina.
Entre los disolventes organicos que pueden emplearse para la reaccion de alquilacion entre el compuesto de formula (VII) y el compuesto de formula (VIII) o para la reaccion de alquilacion entre el compuesto de formula (X) y el clorhidrato del compuesto de formula (III) se pueden mencionar, de forma no limitativa, acetonitrilo, acetona, metiletilcetona (MEK), dimetilformamida (DMF), W-metilpirrolidona (NMP) y sulfoxido de dimetilo 20 (DMSO).
El disolvente organico utilizado preferentemente para la reaccion de alquilacion entre el compuesto de formula (VII) y el compuesto de formula (VIII) o para la reaccion de alquilacion entre el compuesto de formula (X) y el clorhidrato del compuesto de formula (III) es acetonitrilo.
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La reaccion de alquilacion entre el compuesto de formula (VII) y el compuesto de formula (VIII) o la reaccion de alquilacion entre el compuesto de formula (X) y el clorhidrato del compuesto de formula (III) se lleva a cabo preferentemente a una temperatura entre 20°C y 100°C.
Entre las bases que pueden utilizarse para la hidrolisis del compuesto de formula (IX) en el compuesto de formula (VI) se pueden mencionar, de forma no limitativa, hidroxido de potasio, hidroxido de sodio, hidroxido de litio e hidroxido de bario.
La base utilizada preferentemente para la hidrolisis del compuesto de formula (IX) en el compuesto de formula (VI) es hidroxido de sodio.
El disolvente organico utilizado preferentemente para la hidrolisis del compuesto de formula (IX) en el compuesto de formula (VI) es un disolvente alcoholico.
Entre los disolventes alcoholicos que pueden emplearse para la hidrolisis del compuesto de formula (IX) en el compuesto de formula (VI) se pueden mencionar, de forma no limitativa, metanol, etanol, isopropanol y butanol.
El disolvente alcoholico utilizado preferentemente para la hidrolisis del compuesto de formula (IX) en el compuesto de formula (V) es etanol.
La hidrolisis del compuesto de formula (IX) en el compuesto de formula (VI) se lleva a cabo preferentemente a una temperatura entre 0°C y 110°C.
Los compuestos de formulas (VI), (IX) y (X), asf como el 3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7- il]metil}(metil)amino]-1-propanol, el oxalato de W-{2-[2-(cianometil)-4,5-dimetoxifenil]etil}-p-alaninato de etilo y el (2-{2-[(3-hidroxipropil)amino]etil}-4,5-dimetoxifenil)acetonitrilo son productos nuevos, utiles como productos intermedios de sfntesis en la industria qufmica o farmaceutica, en particular en la sfntesis de ivabradina, de sus sales de adicion de un acido farmaceuticamente aceptable y de sus hidratos, y por esta razon son parte integrante de la presente invencion.
Lista de abreviaturas utilizadas:
DMF: dimetilformamida DMSO: sulfoxido de dimetilo RMN: Resonancia Magnetica Nuclear PF: punto de fusion THF: tetrahidrofurano
Los espectros de RMN se registran en un aparato Bruker a 400 MHz en el caso de los espectros protonicos y a 100 MHz en el caso de los espectros de carbono.
Los desplazamientos qufmicos se expresan en ppm (referencia interna TMS).
Para calificar los picos se utilizan las siguientes abreviaturas: singlete (s), doblete (d), doblete de dobletes (dd), triplete (t), cuadruplete (q), multiplete (m).
Los siguientes ejemplos ilustran la invencion.
Preparacion A:
N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-2,2,2-trifluoroacetamida
5
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40
A una solucion de 2-(3,4-dimetoxifenil)etanoamina (50 g, 276 mmol) en 350 ml de acetato de etilo agitado a temperatura ambiente se anade gota a gota una solucion de anhfdrido trifluoroacetico (46,1 ml, 330 mmol) en 40 ml de acetato de etilo. Despues de 1 hora de contacto a temperatura ambiente, el medio se hidroliza con 100 ml de agua. La fase organica se lava con una mezcla agua/trietilamina (100 ml/38,5 ml), 100 ml de una disolucion acuosa saturada de NaCl y despues se seca sobre MgSO4 y se deseca, para obtener 65,8 g de un solido beige correspondiente al producto indicado en el tftulo.
Rendimiento: 86%
PF: 93°C
RMN 1H (CDCis, 400 MHz): 2,86 ppm (2H, t) - 3,62 ppm (2H, q) - 3,89 ppm (6H, s) - 6,52 ppm (NH) - 6,71 ppm y 6,84 ppm (3H, m).
RMN 13C (CDCis, 100 MHz): 34,4 ppm (CH2) - 41,3 ppm (CH2) - 55,8 ppm (2CH3) -111,6 ppm y 111,8 ppm (2CH) - 115,8 ppm (CF3, q, 1J(19F-13G) = 288 Hz) - 120,7ppm (1CH) - 130,0 ppm, 147,9 ppm y 149,1 ppm (3 Cq) - 157,5 ppm (C=O, 2J(19F-13C) = 37 Hz).
Preparacion B:
W-{2-[2-(clorometil)-4,5-dimetoxifenil]etil}-2,2,2-trifluoroacetamida
En un matraz de tres bocas se mezclan N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-2,2,2-trifluoroacetamida (35 g, 126 mmol), formaldehfdo acuoso al 37% (776 ml, 1,014 mol) en 120 ml de diclorometano a 0°C. A esta mezcla bifasica se anaden lentamente, a 0°C, 345 ml de una disolucion acuosa de acido clorhfdrico al 37% y se calienta a 40°C. Despues de 3 horas de contacto, el medio se hidroliza con 250 ml de agua y la fase acuosa se lava condiclorometano (2 x 100 ml). Las fases organicas se reunen, se secan sobre MgSO4 y se desecan bajo vacfo para obtener un merengue beige (38,2 g). El producto obtenido se recristaliza en tolueno para obtener 31,5 g de un polvo blanco correspondiente al producto indicado en el tftulo.
Rendimiento: 77%
PF: 140°C
RMN 1H (CDCis, 400 MHz): 2,89 ppm (2H, t) - 3,58 ppm (2H, q) - 3,79 ppm (3H, s) - 3,81 ppm (3H,s) - 4,54 ppm (2H, s) - 6,45 ppm (NH) - 6,60 ppm (1H, s) - 6,77 ppm (1H, s).
RMN 13C (CDCis, 100 MHz): 31,0 ppm (CH2) - 40,8 ppm (CH2) - 44,4 ppm (CH2) - 55,9 ppm (CH3) - 56,0 ppm (CH3) - 112,7 ppm (CH) - 113,6 ppm (CH) - 115,8 ppm (CF3, q, 1J(19F-13C) = 288 Hz) - 127,7 ppm, 129,1 ppm,
148,0 ppm y 150,0 ppm (4 Cq) - 157,6 ppm (C=O, 2J(19F-13C) = 37 Hz).
Preparacion C:
W-{2-[2-(cianometil)-4,5-dimetoxifenil]etil}-2,2,2-trifluoroacetamida
En un matraz de tres bocas se agita a temperatura ambiente una suspension de cianuro de sodio (9,8 g, 200 mmol) en 160 ml de DMSO. A la suspension se anade gota a gota una solucion de N-{2-[2-(clorometil)-4,5- dimetoxifenil]etil}-2,2,2-trifluoroacetamida (26 g, 79,8 mmol) en 80 ml de DMSO. Despues de 1h30 de contacto a temperatura ambiente, el medio se hidroliza con 300 ml de agua y el medio se extrae condiclorometano (3 x 150 ml). Las fases organicas se reunen y se lavan con una disolucion acuosa al 10% de NaOAc (150 ml) y una disolucion acuosa saturada de NaCl (4 x 150 ml), despues se secan sobre MgSO4 y se desecan bajo vacfo. El producto obtenido se recristaliza en tolueno (66 ml) para obtener 12,8 g de un polvo blanco correspondiente al producto indicado en el tftulo.
Rendimiento: 51%
PF: 131°C
RMN 1H (DMSO, 400 MHz): 2,78 ppm (2H, t) - 3,38 ppm (2H, q) - 3,73 ppm (6H, s) - 3,91 ppm (2H, s) - 6,80 ppm (1H, s) - 6,95 ppm (1H, s) - 9,52 ppm (NH, t).
5
10
15
20
25
30
35
40
RMN 13C (DMSO, 100 MHz): 19,8 ppm (CH2) - 31,0 ppm (CH2) - 39,6 ppm (CH2) - 55,4 ppm (CH3) - 55,5 ppm (CH3) - 113,1 ppm (CH) - 113,7 ppm (CH) - 115,9 ppm (CF3, q, 1J(19F-13C)=288 Hz) - 119,3 ppm, 121,2 ppm,
129,0 ppm, 147,5 ppm y 148,2 ppm (5 Cq) - 156,2 ppm (C=O, 2J(19F-13C) = 36 Hz).
Preparacion D:
[2-(2-aminoetil)-4,5-dimetoxifenil]acetonitrilo
Una mezcla de N-{2-[2-(cianometil)-4,5-dimetoxifenil]etil}-2,2,2-trifluoroacetamida (20,5 g, 64,8 mmol), etanol (160 ml), carbonato de potasio (13,2 g, 97,2 mmol) y agua (40 ml) se calienta a 50°C. Despues de 1h30 de contacto, el medio se extrae anadiendo 200 ml de diclorometano y 100 ml de una disolucion acuosa saturada de NaCl. La faseacuosa se extraecon 100 ml de diclorometano. Las fases organicas se reunen, se lavan con una disolucion acuosa saturada de NaCl (100 ml), se secan mediante MgSO4 y se desecan bajo vacfo, para obtener 10 g de un aceite amarillo correspondiente al producto indicado en el tftulo.
Rendimiento: 70%
PF: 78°C
RMN 1H (DMSO, 400 MHz): 2,61 ppm (2H, m) - 2,72 ppm (2H, m) - 3,40 a 3,00 (NH2 + HDO) - 3,72 ppm (3H, s) -3,73 ppm (3H, s) - 3,90 ppm (2H, s) - 6,81 ppm (1H, s) - 6,92 ppm (1H, s)
RMN 13C (DMSO, 100 MHz): 20,0 ppm (CH2) - 35,9 ppm (CH2) - 42,9 ppm (CH2) - 55,5 ppm (CH3) - 55,6 ppm (CH3) - 113,0 ppm (CH) - 113,7 ppm (CH) - 119,6 ppm, 121,0 ppm, 131,0 ppm, 147,1 ppm y 148,3 ppm (5 Cq).
Preparacion E:
3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]-1-propanol
Una mezcla de clorhidrato de [(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]-N-metilmetanoamina (20 g, 82 mmol), trietilamina (34,2 ml, 246 mmol) y 3-bromo-1-propanol (14,8 g, 107 mmol) en 100 ml THF se calienta a 50°C con un 5% de DMF. Despues de 24 horas de contacto, el medio se hidroliza con 80 ml de agua y se extrae con 80 ml de diclorometano. La fase organica se lava con una disolucion acuosa saturada de NaCl (5 x 60 ml), se seca sobre MgSO4 y se deseca, para obtener 23,7 g de un aceite amarillo correspondiente al producto indicado en el tftulo.
Rendimiento: 96%
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz): 1,66 ppm (2H, m) - 2,31 ppm (3H, s) - 2,50 a 2,70 ppm (5H, m) - 3,21 ppm (1H, dd) - 3,54 ppm (1H, m) - 3,77 ppm (6H, s y 2H, m) - 6,62 ppm (1H, s) - 6,69 ppm (1H, s).
RMN 13C (CDCI3, 100 MHz): 27,7 ppm (CH2) - 34,8 ppm (CH2) - 40,4 ppm (CH) - 42,3 ppm (CH3) - 56,2 ppm (CH3) - 56,3 ppm (CH3) - 59,1 ppm (CH2) - 62,8 ppm (CH2) - 64,9 ppm (CH2) - 106,7 ppm (CH) - 107,4 ppm (CH) - 134,8 ppm, 138,5 ppm, 140,4 ppm, y 149,9 ppm (4 Cq).
Preparacion F:
3-cloro-N-{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-N-metil-1 -propanoamina
A una mezcla de 3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]-1-propanol (20,8 g, 78,4 mmol) y trietilamina (11 ml, 78,9 mmol) en 200 ml de diclorometano se anaden a temperatura ambiente 8,65 ml de cloruro de tionilo (157 mmol). Despues de 3 horas de contacta a 40°C, el medio se hidroliza con 150 ml de agua y 30 ml de una disolucion acuosa 1N de NaOH. La fase acuosa se ajusta a un pH 10 con ayuda de una disolucion acuosa 10N de NaOH y se extrae con 50 ml de diclorometano. Las fases organicas se reunen y se lavan con una disolucion acuosa saturada de Na2CO3 (100 ml), se secan sobre MgSO4 y se desecan bajo vacfo para obtener 19,8 g de un aceite marron correspondiente al producto indicado en el tftulo.
Rendimiento: 89%
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RMN 1H (CDCis, 400 MHz): 1,90 ppm (2H, m) - 2,28 ppm (3H, s) - 2,65 ppm (3H, m) - 2,68 ppm (2H, m) - 3,19 ppm (1H, dd) - 3,54 ppm (1H, m) - 3,56 ppm (2H, t) - 3,78 ppm (6H, s) - 6,62 ppm (1H, s) - 6,66 ppm (1H, s). RMN 13C (CDCi3, 100 MHz): 30,2 ppm (CH2) - 35,0 ppm (CH2) - 40,6 ppm (CH) - 42,6 ppm (CH3) - 43,1 ppm (CH2) - 54,8 ppm (CH2) - 56,2 ppm (CH3) - 56,3 (CH3) - 62,0 ppm (CH2) - 106,8 ppm (CH) - 107,4 ppm (CH) -
135,0 ppm, 135,0 ppm, 149,3 ppm y 149,9 ppm (4 Cq).
Preparacion G:
Oxalato de 3-cloro-N-{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-N-metil-1-propanoamina
A una solucion de 3-cloro-N-{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-N-metil-1-propanoamina (19,8 g, 69,8 mmol) en 60 ml de acetato de etilo, calentada a reflujo, se anade una solucion de acido oxalico (6,91 g, 76,7 mmol) en 60 ml de etanol. El medio precipita durante el contacto a reflujo. Despues de volver a temperatura ambiente, el medio se filtra y se lava con 20 ml de etanol para obtener 17,35 g de un polvo marron correspondiente al producto indicado en el tftulo.
Rendimiento: 67%
PF: 154°C
RMN 1H (DMSO, 400 MHz): 2,14 ppm (2H, m) - 2,75 ppm (3H, s) - 2,88 ppm (1H, dd) - 3,12 ppm (2H, m) - 3,16 ppm (1H, dd) - 3,28 ppm (1H, dd) - 3,41 ppm (1H, dd) - 3,69 a 3,75 ppm (9H, m) - 6,79 ppm (1H, s) - 6,86 ppm (1H, s) - 9,21 ppm (20H).
RMN 13C (DMSO, 100 MHz): 26,8 ppm (CH2) - 35,0 ppm (CH2) - 37,5 ppm (CH) - 40,1 ppm (CH2) - 42,6 ppm (CH2) - 53,1 ppm (CH2) - 55,8 ppm (CH3) - 55,9 ppm (CH3) - 58,6 ppm (CH2)- 107,6 ppm (CH) - 108,0 ppm (CH) - 134,2 ppm, 135,7 ppm, 149,3 ppm y 150,2 ppm (4 Cq) - 164,4 ppm (C=O).
Preparacion H:
Oxalato de N-{2-[2-(cianometil)-4,5-dimetoxifenil]etil}-P-alaninato de etilo
Una mezcla de [2-(2-aminoetil)-4,5-dimetoxifenil]acetonitrilo (6,5 g, 29,5 mmol) y acrilato de etilo (3,9 ml, 36 mmol, 1,2 eq.) en 120 ml de etanol se agita 20 horas a temperatura ambiente. El medio de reaccion se deseca bajo vacfo y despues el producto de reaccion bruto se recoge en una mezcla de acetato de etilo (133 ml) y etanol (13 ml) y se calienta a reflujo en presencia de acido oxalico (2,52 g, 28 mmol, 0,95 eq.). El medio precipita durante el contacto a reflujo. Despues de volver a temperatura ambiente, el medio se filtra y se lava con 19 ml de acetato de etilo para obtener un polvo blanco (9 g) correspondiente al producto indicado en el tftulo.
Rendimiento: 74%
PF: 218°C
RMN 1H (CDCi3, 400 MHz): 1,19 ppm (3H, t) - 2,74 ppm (2H, t) - 2,88 ppm (2H, m) - 3,06 ppm (2H, m) - 3,17 ppm (2H, t) - 3,74 ppm (3H, s) - 3,75 ppm (3H, s) - 3,93 ppm (2H, s) - 4,09 ppm (2H, cuadruplete) - 6,88 ppm (1H, s) - 6,97 ppm (1H, s).
RMN 13C (CDCi3, 100 MHz): 14,00 ppm (CH3) - 19,86 ppm (CH2) - 28,28 ppm (CH2) - 30,39 ppm (CH2) - 42,25 ppm (CH2) - 47,19 ppm (CH2) - 55,60 ppm (CH3) - 55,62 ppm (CH3) - 60,53 ppm (CH2) - 113,13 ppm (CH) - 113,74 ppm (CH) - 119,36 ppm (Cq) - 121,40 ppm (Cq) - 127,70 ppm (Cq) - 147,73 ppm (Cq) - 148,42 ppm (Cq) - 164,65 ppm (Cq) - 170,29 ppm (Cq).
Preparacion I:
(2-{2-[(3-hidroxipropil)amino]etil}-4,5-dimetoxifenil)acetonitrilo
A una suspension de 10,8 g de NaBH4 (284 mmol, 11 eq.) en 110 ml de THF se anade en varias veces oxalato de N-{2-[2-(cianometil)-4,5-dimetoxifenil]etil}-p-alaninato de etilo (10,6 g, 25,9 mmol). La mezcla se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente y despues se vierten gota a gota 23,1 ml de metanol (570
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mmol, 22 eq.). El medio se calienta durante 16 h a 60°C y despues se hidroliza con 100 ml de acido clorhfdrico 5N. A continuacion, se anaden 100 ml de diclorometano y 200 ml de agua desmineralizada. Despues de decantacion se anaden 50 ml de sosa 10N (pH > 10) sobre fase acuosa y se extrae con 3 x 70 ml de diclorometano. Las fases organicas se reunen y se lavan con 2 x 75 ml de una disolucion acuosa saturada de NaCly luego se secan sobre MgSO4. Despues de desecacion bajo vacfo, se obtienen 6,15 g de un aceite incoloro correspondiente al producto indicado en el tftulo.
Rendimiento: 85%
RMN 1H (CDCis, 400 MHz): 1,54 ppm (2H, quintuplete) - 2,59 ppm (2H, t) - 2,66 ppm (4H, m) - 3,44 ppm (2H, t) - 3,72 ppm (3H, s) - 3,73 ppm (3H, s) - 3,88 ppm (2H, s) - 6,82 ppm (1H, s) - 6,91 ppm (1H, s).
RMN 13C (CDCis, 100 MHz): 19,96 ppm (CH2) - 32,44 ppm (CH2) - 32,69 ppm (CH2) - 46,73 ppm (CH2) - 50,58 ppm (CH2) - 55,51 ppm (CH3) - 55,59 ppm (CH3) - 59,62 ppm (CH2) - 112,98 ppm (CH) - 113,65 ppm (CH) - 119,54 ppm (Cq) - 120,92 ppm (Cq) - 131,27 ppm (Cq) - 147,03 ppm (Cq) - 148,23 ppm (Cq).
Preparacion J:
(2-{2-[(3-cloropropil)amino]etil}-4,5-dimetoxifenil)acetonitrilo
Sobre una mezcla de 2-{2-[(3-hidroxipropil)amino]etil}-4,5-dimetoxifenil)acetonitrilo (1,7 g, 6,1 mmol) y trietilamina (2,5 ml, 18,3 mmol, 3 eq.) en 16 ml de diclorometano se vierte gota a gota una solucion formada por 885 ml de cloruro de tionilo (12,2 mmol, 2 eq.) y 1 ml de diclorometano. El medio se calienta durante 2 horas a 40°C y despues, tras volver a temperatura ambiente, se hidroliza con 15 ml de agua desmineralizada. Despues de agitar el medio durante una noche a temperatura ambiente, se anaden 3 ml de una disolucion acuosa de sosa 10N (pH > 10). Despues de decantacion, la fase organica se recoge y se conserva. La fase acuosa se extraecon 20 ml de diclorometano. Las fases organicas se reunen y se lavan con 25 ml de una disolucion acuosa saturada de NaCl y luego se secan sobre MgSO4. Despues de desecacion bajo vacfo se obtienen 1,5 g de un aceite marron correspondiente al producto indicado en el tftulo.
Rendimiento: 83%
RMN 1H (CDCis, 400 MHz): 1,91 ppm (2H, quintuplete) - 2,75 ppm (2H, m) - 2,77 ppm (2H, m) - 2,83 ppm (2H, m) - 3,59 ppm (2H, t) - 3,71 ppm (2H, s) - 3,86 ppm (3H,s) - 3,87 ppm (3H,s) - 6,71 ppm (1H, s) - 5,84 ppm (1H, s).
RMN 13C (CDCis, 100 MHz): 21,11 ppm (CH2) - 32,73 ppm (CH2) - 33,16 ppm (CH2) - 43,04 ppm (CH2) - 46,88 ppm (CH2) - 50,45 ppm (CH2) - 56,03 ppm (CH3) - 56,08 ppm (CH3) - 112,17 ppm (CH) -113,08 ppm (CH) - 118,20 ppm (CH) - 120,02 ppm (Cq) - 130,19 ppm (Cq) -147,72 ppm (Cq) - 148,74 ppm (Cq).
Ejemplo 1:
{2-[2-({3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-(metil)amino]propil}amino)etil]-4,5- dimetoxifenil}acetonitrilo
Primera variante
Una mezcla de oxalato de 3-cloro-N-{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-N-metil-1- propanoamina (15 g, 40,1 mmol) y 85 ml de una disolucion acuosa 1N de NaOH en 150 ml de diclorometano se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. El medio se decanta, la fase organica se seca sobre MgSO4 y se deseca bajo vacfo para obtener 11,3 g de un aceite naranja correspondiente a 3-cloro-N-{[(7S)-3,4- dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-N-metil-1-propanoamina.
El producto asf obtenido se agita a temperatura ambiente en presencia de yoduro de potasio (1,46 g, 8,78 mmol) en 200 ml de acetonitrilo. A este medio se anaden sucesivamente trietilamina (5,6 ml, 40,2 mmol) y despues [2-(2-aminoetil)-4,5-dimetoxifenil]acetonitrilo (8,82 g, 40,1 mmol) en solucion en 50 ml de acetonitrilo. Despues de 24 horas de contacto a 60°C, se anaden 150 ml de agua y el medio se extrae por adicion de
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diclorometano (150 ml). La fase organica se lava con 185 ml de agua y 15 ml de una disolucion acuosa de acido clorhndrico al 37%. La fase acuosa se recoge, se anaden 185 ml de una disolucion acuosa saturada de NaHCO3 y esta fase se extrae con 150 ml de diclorometano. La fase organica se seca sobre MgSO4 y se deseca para obtener 14,1 g de un aceite naranja correspondiente al producto indicado en el tttulo.Rendimiento: 75%
Segunda variante
Una mezcla de (2-{2-[(3-cloropropil)amino]etil}-4,5-dimetoxifenil)acetonitrilo (870 mg, 2,93 mmol), clorhidrato de 1-[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]-N-metilmetanoamina (714 mg, 2,93 mmol) y trietilamina (1,25 ml, 8,97 mmol, 3 eq.) en 10 ml de acetonitrilo se calienta a reflujo durante 6 horas. Despues de volver a temperatura ambiente, el medio se filtra bajo vacfo. El filtrado se seca sobre MgSO4 y se deseca bajo vacfo para obtener un merengue marron (0,9 g, 66%) correspondiente al producto indicado en el tttulo.Rendimiento : 66%
RMN 1H (CDCis, 400 MHz): 2,10 ppm (12H, s) - 2,45 ppm (2H, m) - 2,84 a 2,94 ppm (2H, m) - 3,10 a 3,60 ppm (10H, m) 3,80 ppm (6H, m) - 4,36 ppm (NH, s) - 6,56 ppm (1H, s) - 6,69 ppm (1H, s) - 6,78 ppm (1H, s) - 6,83 ppm (1H, s).
RMN 13C (CDCl3, 100 MHz): 21,3 ppm (CH2) - 21,8 ppm CH2) - 29,0 ppm (CH2) - 36,2 ppm (CH2) - 37,5 ppm (CH) - 40,7 ppm (CH3) - 45,6 ppm (CH2) - 48,6 ppm (CH2) - 55,1 ppm (CH2) - 56,1 ppm (CH3) - 56,2 ppm (CH3) - 56,4 ppm (CH3) - 56,6 ppm (CH3) - 60,1 ppm (CH2) - 107,1 ppm (CH) - 107,3 ppm (CH) - 112,7 ppm (CH) - 113,6 ppm (CH) - 119,0 ppm, 120,8 ppm, 126,7 ppm, 134,1 ppm, 134,2 ppm, 148,5 ppm, 149,2 ppm, 149,9 ppm y 150,9 ppm (9C q).
Ejemplo 2:
Acido {2-[2-({3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-
(metil)amino]propil}amino)etil]-4,5-dimetoxifenil}acetico
1,3 g del producto obtenido en el ejemplo 1 (2,77 mmol) y 1,11 g de pastillas de NaOH (27,7 mmol) se calientan a reflujo en 6,2 ml de etanol y 14,6 ml de agua. Despues de 6 horas de reflujo, el medio de reaccion se hidroliza con 10 ml de agua y luego se anaden 20 ml de diclorometano. La fase organica se extrae con 20 ml de agua. La fase acuosa lavada se ajusta a un pH 7 con ayuda de una disolucion acuosa de acido clorhndrico al 27% y luego se deseca bajo vacfo. El solido amarillo asf obtenido se recoge en 40 ml de acetona a temperatura ambiente. La suspension obtenida se filtra bajo vacfo. Los jugos de filtracion se desecan bajo vacfo para obtener 0,7 g de un merengue amarillo correspondiente al producto indicado en el tttulo.Rendimiento: 52%
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 2,10 ppm (2H, m) - 2,54 ppm (3H, s) - 2,70 a 3,30 ppm (12H, m) - 3,47 ppm (2H, s) - 3,55 ppm (1H, m) - 3,71 ppm (3H, s) - 3,73 ppm (3H, s) - 3,74 ppm (3H, s) - 3,75 ppm (3H, s) - 6,55 ppm (H, s) - 6,62 ppm (H, s) - 6,63 ppm (H, s) - 6,64 ppm (H, s).
RMN 13C (CDCl3, 100 MHz): 20,7 ppm (CH2) - 28,1 ppm (CH2) - 34,9 ppm (CH2) - 37,0 ppm (CH) - 39,1 ppm (CH3) - 40,1 ppm (CH2) - 44,7 ppm (CH2) - 48,1 ppm (CH2) - 52,9 ppm (CH2) - 54,8 ppm (CH3) - 54,9 ppm (CH3) - 55,2 ppm (CH3) - 55,3 ppm (CH3) - 59,1 ppm (CH2) - 105,8 ppm (CH) - 106,2 ppm (CH) - 111,6 ppm (CH) - 112,6 ppm (CH) - 126,3 ppm, 127,0 ppm, 133,2 ppm, 134,2 ppm, 146,9 ppm, 147,2 ppm, 148,7 ppm, y 149,6 ppm (8C q) - 176,9 ppm (C=O).
Ejemplo 3:
3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]-propil}-7,8-dimetoxi- 1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-ona
En un matraz de tres bocas se mezclan 0,7 g del producto obtenido en el ejemplo 2 (1,44 mmol) y 0,4 ml de trietilamina (2,88 mmol) en 14 ml de diclorometano. El medio se enfrfa a 5°C y se anaden gota a gota 0,16 ml de cloruro de tionilo (2,16 mmol). Despues, el medio se agita durante 1 hora a 30°C y luego se hidroliza con 12 ml de disolucion acuosa 1N de NaOH. La fase organica se lava sucesivamente con 10 ml de agua y 5 despues con 10 ml de disolucion acuosa saturada de NaCl. La fase organica se seca sobre MgSO4 y se deseca bajo vacfo para obtener 0,5 g de un aceite anaranjado correspondiente al producto indicado en el tftulo.Rendimiento: 74%
RMN 1H (CDCis, 400 MHz): 1,78 ppm (2H, m) - 2,32 ppm (3H, s) - 2,40 a 2,80 ppm (5H, m) - 3,16 ppm (2H, t) - 3,19 ppm (1H, m) - 3,42 ppm (3H, m) - 3,55 a 3,80 ppm (16H, m) - 6,50 ppm (1H, s) - 6,52 ppm (1H, s) - 10 6,61 ppm (1H, s) - 6,65 ppm (1H, s).
RMN 13C (CDCi3, 100 MHz): 25,0 ppm (CH2) - 31,3 ppm (CH2) - 34,3 ppm (CH2) - 39,2 ppm (CH) - 41,2 ppm (CH3) - 41,6 ppm (CH2) - 43,9 ppm (CH2) - 45,6 ppm (CH2) - 54,1 ppm (CH2) - 54,9 ppm (CH3) - 54,9 ppm (CH3) - 55,2 ppm (CH3) - 55,3 ppm (CH3) - 60,7 ppm (CH2) - 105,8 ppm (CH) - 106,4 ppm (CH) - 112,1 ppm (CH) - 112,9 ppm (CH) - 122,4 ppm, 126,4 ppm, 126,4 ppm, 133,8 ppm, 146,1 ppm, 146,8 ppm, 148,4 ppm y 15 148,9 ppm (8C q) -171,2 ppm (C=O).

Claims (19)

1.
5
10
2.
15
3.
20 4.
5.
25
6.
imagen1
Procedimiento de sfntesis de ivabradina, de formula (I):
caracterizado porque el compuesto de formula (VI):
imagen2
se somete a una reaccion de lactamizacion, en presencia de un agente de acoplamiento y una base, en un disolvente organico,
para obtener la ivabradina de formula (I), que se puede transformar en sus sales de adicion de un acido farmaceuticamente aceptable seleccionado entre los acidos clorhfdrico, bromhfdrico, sulfurico, fosforico, acetico, trifluoroacetico, lactico, piruvico, malonico, succfnico, glutarico, fumarico, tartarico, maleico, cftrico, ascorbico, oxalico, metanosulfonico, bencenosulfonico y canforico, y en sus hidratos.
Procedimiento de sfntesis segun la reivindicacion 1, caracterizado porque el agente de acoplamiento utilizado para la reaccion de lactamizacion del compuesto de formula (VI) se selecciona entre cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, W,W-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)- carbodiimida (EDCI), W,W-carbonildiimidazol (CDI), anhfdrido 1-propanofosfonico cfclico (T3P) y 1- (metilsulfonil)-IH-benzotriazol.
Procedimiento de sfntesis segun la reivindicacion 2, caracterizado porque el agente de acoplamiento utilizado para la reaccion de lactamizacion del compuesto de formula (VI) es cloruro de tionilo.
Procedimiento de sfntesis segun la reivindicacion 3, caracterizado porque la cantidad de cloruro de tionilo utilizada para la reaccion de lactamizacion del compuesto de formula (VI) oscila entre 1 y 5 equivalentes.
Procedimiento de sfntesis segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la base utilizada para la reaccion de lactamizacion del compuesto de formula (VI) se selecciona entre trietilamina, diisopropiletilamina y piridina.
Procedimiento de sfntesis segun la reivindicacion 5, caracterizado porque la base utilizada para la reaccion de lactamizacion del compuesto de formula (VI) es trietilamina.
10
15
7. Procedimiento de sfntesis segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el disolvente organico utilizado para la reaccion de lactamizacion del compuesto de formula (VI) se selecciona entre diclorometano, tetrahidrofurano, acetonitrilo, acetona y tolueno.
8. Procedimiento de sfntesis segun la reivindicacion 7, caracterizado porque el disolvente organico utilizado para la reaccion de lactamizacion del compuesto de formula (VI) es diclorometano.
9. Procedimiento de sfntesis segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque la reaccion de lactamizacion del compuesto de formula (VI) se lleva a cabo a una temperatura entre 0°C y 40°C.
10. Procedimiento de sfntesis segun la reivindicacion 1, caracterizado porque el compuesto de formula (VI) se prepara a partir del compuesto de formula (VII):
imagen3
que se somete a reaccion con el compuesto de formula (VIII):
imagen4
donde X representa un atomo halogeno, un grupo mesilato o un grupo tosilato,
en presencia de una base,
en un disolvente organico,
para obtener el compuesto de formula (IX):
imagen5
que se hidroliza en el compuesto de formula (VI) por la accion de una base en una mezcla de disolvente organico y agua:
imagen6
5
10
15
11. Procedimiento de sfntesis segun la reivindicacion 1, caracterizado porque el compuesto de formula (VI) se prepara a partir del compuesto de formula (X):
imagen7
que se somete a reaccion con el clorhidrato de formula (III):
imagen8
en presencia de una base, en un disolvente organico, para obtener el compuesto de formula (IX):
imagen9
imagen10
que se hidroliza en el compuesto de formula (VI) por la accion de una base en una mezcla de disolvente organico y agua:
12. Procedimiento de sfntesis segun cualquiera de las reivindicaciones 10 u 11, caracterizado porque la base utilizada para la reaccion de alquilacion entre el compuesto de formula (VII) y el compuesto de formula (VIII) o para la reaccion de alquilacion entre el compuesto de formula (X) y el clorhidrato del compuesto de formula (III) se selecciona entre carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, bicarbonato de potasio, bicarbonato de sodio, trietilamina, diisopropiletilamina y piridina.
13. Procedimiento de sfntesis segun la reivindicacion 12, caracterizado porque la base utilizada para la reaccion de alquilacion entre el compuesto de formula (VII) y el compuesto de formula (VIII) o para la reaccion de alquilacion entre el compuesto de formula (X) y el clorhidrato del compuesto de formula (III) es trietilamina.
14. Procedimiento de sfntesis segun cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, caracterizado porque el disolvente organico utilizado para la reaccion de alquilacion entre el compuesto de formula (VII) y el
16.
10
17.
15 18.
19.
20 20.
21.
25 22.
23.
30 24.
compuesto de formula (VIII) o para la reaccion de alquilacion entre el compuesto de formula (X) y el clorhidrato del compuesto de formula (III) se selecciona entre acetonitrilo, acetona, metiletilcetona (MEK), dimetilformamida (DMF), W-metilpirrolidona (NMP) y sulfoxido de dimetilo (DMSO).
Procedimiento de sfntesis segun la reivindicacion 14, caracterizado porque el disolvente organico utilizado para la reaccion de alquilacion entre el compuesto de formula (VII) y el compuesto de formula (VIII) o para la reaccion de alquilacion entre el compuesto de formula (X) y el clorhidrato del compuesto de formula (III) es acetonitrilo.
Procedimiento de sfntesis segun cualquiera de las reivindicaciones 10 a 15, caracterizado porque la reaccion de alquilacion entre el compuesto de formula (VII) y el compuesto de formula (VIII) o la reaccion de alquilacion entre el compuesto de formula (X) y el clorhidrato del compuesto de formula (III) se lleva a cabo a una temperatura entre 20°C y 100°C.
Procedimiento de sfntesis segun cualquiera de las reivindicaciones 10 a 16, caracterizado porque la base utilizada para la hidrolisis del compuesto de formula (IX) en el compuesto de formula (VI) se selecciona entre hidroxido de potasio, hidroxido de sodio, hidroxido de litio e hidroxido de bario.
Procedimiento de sfntesis segun la reivindicacion 17, caracterizado porque la base utilizada para la hidrolisis del compuesto de formula (IX) en el compuesto de formula (VI) es hidroxido de sodio.
Procedimiento de sfntesis segun cualquiera de las reivindicaciones 10 a 18, caracterizado porque el disolvente organico utilizado para la hidrolisis del compuesto de formula (IX) en el compuesto de formula (VI) es un disolvente alcoholico.
Procedimiento de sfntesis segun la reivindicacion 19, caracterizado porque el disolvente alcoholico utilizado para la hidrolisis del compuesto de formula (IX) en el compuesto de formula (VI) se selecciona entre metanol, etanol, isopropanol y butanol.
Procedimiento de sfntesis segun la reivindicacion 20, caracterizado porque el disolvente alcoholico utilizado para la hidrolisis del compuesto de formula (IX) en el compuesto de formula (V) es etanol.
Procedimiento de sfntesis segun cualquiera de las reivindicaciones 10 a 21, caracterizado porque la hidrolisis del compuesto de formula (IX) en el compuesto de formula (VI) se lleva a cabo a una temperatura entre 0°C y 110°C.
Compuesto de formula (VI):
imagen11
Compuesto de formula (IX):
26. 5 27.
imagen12
imagen13
Compuesto de formula (X):
Oxalato de W-{2-[2-(cianometil)-4,5-dimetoxifenil]etil}-p-alaninato de etilo. (2-{2-[(3-hidroxipropil)amino]etil}-4,5-dimetoxifenil)acetonitrilo.
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