TW201343630A - 依伐布雷定（ｉｖａｂｒａｄｉｎｅ）及其與醫藥上可接受酸之加成鹽的新合成方法 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於式(I)之依伐佈雷定(ivabradine)：□及其與醫藥上可接受酸之加成鹽之合成方法。

Description

依伐布雷定(IVABRADINE)其與醫藥上可接受酸之加成鹽的新合成方法
本發明係關於式(I)之依伐佈雷定(ivabradine)：
或3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)胺基]丙基}-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氫-2H-3-苯并氮呯-2-酮，其與醫藥上可接受酸之加成鹽及其水合物之合成方法。
依伐佈雷定及其與醫藥上可接受酸之加成鹽且更尤其其鹽酸鹽具有十分可貴之藥理及治療性質，尤其減慢心率性質，使得彼等化合物可用於治療或預防心肌缺血之各種臨床情況(例如心絞痛、心肌梗塞及相關之節律紊亂)以及各種涉及節律紊亂(尤其室上性節律紊亂)之病狀、及心臟衰竭。
依伐佈雷定及其與醫藥上可接受酸之加成鹽、且更尤其其鹽酸鹽之製備及治療用途已闡述於歐洲專利說明書EP 0 534 859中。
彼專利說明書闡述自式(II)化合物開始來合成依伐佈雷定鹽酸 鹽： 將式(II)化合物拆分，以得到式(III)化合物： 使式(III)化合物與式(IV)化合物反應： 以得到式(V)化合物： 對式(V)化合物實施催化氫化，得到依伐佈雷定，然後將其轉化為其鹽酸鹽。
彼合成途徑之缺點在於依伐佈雷定產率僅為1%。
鑒於該化合物之醫藥價值，能夠藉由可達成依伐佈雷定良好產率之有效合成方法來獲得該化合物甚為重要。
本發明係關於式(I)之依伐佈雷定之合成方法： 該方法之特徵在於使式(VI)化合物：
經受內醯胺化反應，該反應在偶合劑及鹼之存在下，在有機溶劑中進行，以得到式(I)之依伐佈雷定，該式(I)之依伐佈雷定可轉化成其與醫藥上可接受酸之加成鹽及其水合物，該醫藥上可接受酸選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸及樟腦酸。
在可用於式(VI)化合物之內醯胺化反應之偶合劑中，可提及(但不限於)以下試劑：草醯氯、亞硫醯氯、N,N-二環己基碳化二亞胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(EDCI)、N,N-羰基二咪唑(CDI)、1-丙烷膦酸環酐(T3P)及1-(甲基磺醯基)-1H-苯并***。
較佳用於式(VI)化合物之內醯胺化反應之偶合劑為亞硫醯氯。
較佳用於實施式(VI)化合物之內醯胺化反應之亞硫醯氯之量係介於1當量與5當量之間且包括1當量及5當量。
在可用於實施式(VI)化合物之內醯胺化反應之鹼中，可提及(但不限於)三乙胺、二異丙基乙胺及吡啶。
較佳用於實施式(VI)化合物之內醯胺化反應之鹼為三乙胺。
在可用於實施式(VI)化合物之內醯胺化反應之有機溶劑中，可提及(但不限於)二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈、丙酮及甲苯。
較佳用於實施式(VI)化合物之內醯胺化反應之有機溶劑為二氯甲烷。
較佳在介於0℃與40℃之間且包括0℃及40℃之溫度下實施式(VI)化合物之內醯胺化反應。
本發明同樣係關於自式(VI)化合物開始來合成依伐佈雷定之方法，該方法之特徵在於自式(VII)化合物開始來製備該式(VI)化合物： 使式(VII)化合物與式(VIII)化合物反應： 其中X代表鹵素原子、甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基，該反應在鹼之存在下，在有機溶劑中進行，以得到式(IX)化合物： 在有機溶劑與水之混合物中藉由鹼之作用使式(IX)化合物水解，以形成式(VI)化合物： 使式(VI)化合物轉化成式(I)依伐佈雷定：
該轉化依照上文所述方法進行。
本發明同樣係關於自式(VI)化合物開始來合成依伐佈雷定之方法，該方法之特徵在於自式(X)化合物開始來製備該式(VI)化合物： 使式(X)化合物與式(III)化合物之鹽酸鹽反應：
該反應在鹼之存在下，在有機溶劑中進行，以得到式(IX)化合物： 在有機溶劑與水之混合物中藉由鹼之作用使式(IX)化合物水解，以形成式(VI)化合物： 使式(VI)化合物轉化成式(I)依伐佈雷定：
該轉化依照上文所述方法進行。
在可用於實施式(VII)化合物與式(VIII)化合物之間之烷基化反應或式(X)化合物與式(III)化合物之鹽酸鹽之間之烷基化反應的鹼中，可提及(但不限於)無機鹼，例如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鉀及碳酸氫鈉；及有機鹼，例如三乙胺、二異丙基乙胺及吡啶。
較佳用於實施式(VII)化合物與式(VIII)化合物之間之烷基化反應或式(X)化合物與式(III)化合物之鹽酸鹽之間之烷基化反應之鹼為三乙胺。
在可用於實施式(VII)化合物與式(VIII)化合物間之烷基化反應或式(X)化合物與式(III)化合物之鹽酸鹽間之烷基化反應的有機溶劑中，可提及(但不限於)乙腈、丙酮、甲基乙基酮(MEK)、二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)及二甲亞碸(DMSO)。
較佳用於實施式(VII)化合物與式(VIII)化合物間之烷基化反應或式(X)化合物與式(III)化合物之鹽酸鹽間之烷基化反應的有機溶劑為乙腈。
較佳在介於包括20℃與包括100℃間之溫度實施式(VII)化合物與式(VIII)化合物間之烷基化反應或式(X)化合物與式(III)化合物之鹽酸鹽間之烷基化反應。
在可用於實施式(IX)化合物之水解以形成式(VI)化合物之鹼中，可提及(但不限於)氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰及氫氧化鋇。
較佳用於實施式(IX)化合物之水解以形成式(VI)化合物之鹼為氫 氧化鈉。
較佳用於實施式(IX)化合物之水解以形成式(VI)化合物之有機溶劑為醇溶劑。
在可用於實施式(IX)化合物之水解以形成式(VI)化合物之醇溶劑中，可提及(但不限於)甲醇、乙醇、異丙醇及丁醇。
較佳用於實施式(IX)化合物之水解以形成式(VI)化合物之醇溶劑為乙醇。
較佳在介於0℃與110℃之間且包括0℃及110℃之溫度下實施式(IX)化合物之水解以形成式(VI)化合物。
式(VI)、(IX)及(X)以及3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)胺基]-1-丙醇、N-{2-[2-(氰基甲基)-4,5-二甲氧基苯基]乙基}-β-胺基丙酸乙酯草酸鹽及(2-{2-[(3-羥丙基)胺基]乙基}-4,5-二甲氧基苯基)乙腈之化合物為在化學或醫藥工業中用作合成中間物、尤其用於合成依伐佈雷定、其與醫藥上可接受酸之加成鹽及其水合物之新化合物，且如此形成本發明之組成部分。
所用縮寫列表：DMF：二甲基甲醯胺
DMSO：二甲亞碸
NMR：核磁共振
m.p.：熔點
THF：四氫呋喃
針對質子光譜在400 MHz下且針對碳光譜在100 MHz下於Bruker裝置上記錄NMR光譜。
化學位移係用ppm來表達(內標準物：TMS)。
使用以下縮寫來闡述峰：單峰(s)、雙重峰(d)、雙重雙重峰(dd)、三重峰(t)、四重峰(q)、多重峰(m)。
下文實例闡釋本發明。
製備A：
N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-2,2,2-三氟乙醯胺
向在室溫下攪拌之2-(3,4-二甲氧基苯基)乙胺(50 g，276毫莫耳(mmole))存於350 mL乙酸乙酯中之溶液中逐滴添加三氟乙酐(46.1 mL，330毫莫耳)存於40 mL乙酸乙酯中之溶液。在室溫下接觸1小時後，使用100 mL水使該混合物水解。將有機相用水/三乙胺(100 mL/38.5 mL)之混合物及100 mL NaCl飽和水溶液洗滌，且然後經MgSO4乾燥，並經受乾燥，以獲得65.8 g與標題化合物相對應之灰棕色固體。
產率：86%
m.p.：93℃
1 H NMR(CDCl 3 ,400MHz) ：2.86 ppm(2H,t)-3.62 ppm(2H,q)-3.89 ppm(6H,s)-6.52 ppm(NH)-6.71 ppm及6.84 ppm(3H,m)。
13 C NMR(CDCl 3 ,100MHz) ：34.4 ppm(CH2)-41.3 ppm(CH2)-55.8 ppm(2CH3)-111.6 ppm及111.8 ppm(2CH)-115.8 ppm(CF3,q,1J(19F-13C)=288Hz)-120.7 ppm(1CH)-130.0 ppm、147.9 ppm及149.1 ppm(3 Cq)-157.5 ppm(C=O,2J(19F-13C)=37Hz)。
製備B：
N-{2-[2-(氯甲基)-4,5-二甲氧基苯基]乙基}-2,2,2-三氟乙醯胺
在三頸燒瓶中，在0℃下將N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-2,2,2-三氟乙醯胺(35 g，126毫莫耳)與37%甲醛水溶液(776 mL，1.014莫耳)混合於120 mL二氯甲烷中。在0℃下向所得兩相混合物中緩慢添加345 mL 37%鹽酸水溶液，並在40℃下加熱。接觸3小時後，使用250 mL水使該混合物水解，並用二氯甲烷(2×100 mL)洗滌水相。合併有機相，將其經MgSO4乾燥，並在真空下實施乾燥，以獲得灰棕色蛋白霜狀物(meringue)(38.2 g)。使所獲得之產物自甲苯再結晶，以獲得31.5 g與標題化合物相對應之白色粉末。
產率：77%
m.p.：140℃
1 H NMR(CDCl 3 ,400MHz) ：2.89 ppm(2H,t)-3.58 ppm(2H,q)-3.79 ppm(3H,s)-3.81 ppm(3H,s)-4.54 ppm(2H,s)-6.45 ppm(NH)-6.60 ppm(1H,s)-6.77 ppm(1H,s)。
13 C NMR(CDCl 3 ,100MHz) ：31.0 ppm(CH2)-40.8 ppm(CH2)-44.4 ppm(CH2)-55.9 ppm(CH3)-56.0 ppm(CH3)-112.7 ppm(CH)-113.6 ppm(CH)-115.8 ppm(CF3,q,1J(19F-13C)=288Hz)-127.7 ppm、129.1 ppm、148.0 ppm及150.0 ppm(4 Cq)-157.6 ppm(C=O,2J(19F-13C)=37Hz)。
製備C：
N-{2-[2-(氰基甲基)-4,5-二甲氧基苯基]乙基}-2,2,2-三氟乙醯胺
在三頸燒瓶中，在室溫下，攪拌氰化鈉(9.8 g，200毫莫耳)存於160 mL DMSO中之懸浮液。將N-{2-[2-(氯甲基)-4,5-二甲氧基苯基]乙基}-2,2,2-三氟乙醯胺(26 g,，798毫莫耳)存於80 mL DMSO中之溶液逐滴添加至該懸浮液中。在室溫下接觸1小時30分鐘後，使用300 mL水使該混合物水解，並用二氯甲烷(3×150 mL)萃取該混合物。合併有機相，並將其用NaOAc(150 mL)之10%水溶液及NaCl飽和水溶液(4×150 mL)洗滌，然後將其經MgSO4乾燥，並在真空下實施乾燥。使所獲得之產物自甲苯(66 mL)再結晶，以獲得12.8 g與標題化合物相對應之白色粉末。
產率：51%
m.p.：131℃
1 H NMR(DMSO,400MHz) ：2.78 ppm(2H,t)-3.38 ppm(2H,q)-3.73 ppm(6H,s)-3.91 ppm(2H,s)-6.80 ppm(1H,s)-6.95 ppm(1H,s)-9.52 ppm(NH,t)。
13 C NMR(DMSO,100MHz) ：19.8 ppm(CH2)-31.0 ppm(CH2)-39.6 ppm(CH2)-55.4 ppm(CH3)-55.5 ppm(CH3)-113.1 ppm(CH)-113.7 ppm(CH)-115.9 ppm(CF3,q,1J(19F-13C)=288Hz)-119.3 ppm、121.2 ppm、129.0 ppm、147.5 ppm及148.2 ppm(5 Cq)-156.2 ppm(C=O,2J(19F-13C)=36Hz)。
製備D：
[2-(2-胺基乙基)-4,5-二甲氧基苯基]乙腈
在50℃下加熱N-{2-[2-(氰基甲基)-4,5-二甲氧基苯基]乙基}-2,2,2-三氟乙醯胺(20.5 g，64.8毫莫耳)、乙醇(160 mL)、碳酸鉀(13.2 g，97.2毫莫耳)及水(40 mL)之混合物。接觸1小時30分鐘後，藉由添加200 mL二氯甲烷及100 mL NaCl飽和水溶液來萃取該混合物。用100 mL二氯甲烷萃取水相。合併有機相，將其用NaCl飽和水溶液(100 mL)洗滌，將其經MgSO4乾燥，並在真空下實施乾燥，以獲得10 g與標題化合物相對應之黃色油狀物。
產率：70%
m.p.：78℃
1 H NMR(DMSO,400MHz) ：2.61 ppm(2H,m)-2.72 ppm(2H,m)-3.40至3.00(NH2+HDO)-3.72 ppm(3H,s)-3.73 ppm(3H,s)-3.90 ppm(2H,s)-6.81 ppm(1H,s)-6.92 ppm(1H,s)
13 C NMR(DMSO,100MHz) ：20.0 ppm(CH2)-35.9 ppm(CH2)-42.9 ppm(CH2)-55.5 ppm(CH3)-55.6 ppm(CH3)-113.0 ppm(CH)-113.7 ppm(CH)-119.6 ppm、121.0 ppm、131.0 ppm、147.1 ppm及 148.3 ppm(5 Cq)。
製備E：
3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)胺基]-1-丙醇
在50℃下加熱[(7S)-3,4-二甲氧基雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]-N-甲基甲胺鹽酸鹽(20 g，82毫莫耳)、三乙胺(34.2 mL，246毫莫耳)及3-溴-1-丙醇(14.8 g，107毫莫耳)存於100 mL具有5% DMF之THF中之混合物。接觸24小時後，使用80 mL水使該混合物水解，並用80 mL二氯甲烷萃取。用NaCl飽和水溶液(5×60 mL)洗滌有機相，將其經MgSO4乾燥，並實施乾燥，以獲得23.7 g與標題化合物相對應之黃色油狀物。
產率：96%
1 H NMR(CDCl 3 ,400MHz) ：1.66 ppm(2H,m)-2.31 ppm(3H,s)-2.50 ppm至2.70 ppm(5H,m)-3.21 ppm(1H,dd)-3.54 ppm(1H,m)-3.77 ppm(6H,s and 2H,m)-6.62 ppm(1H,s)-6.69 ppm(1H,s)。
13 C NMR(CDCl 3 ,100MHz) ：27.7 ppm(CH2)-34.8 ppm(CH2)-40.4 ppm(CH)-42.3 ppm(CH3)-56.2 ppm(CH3)-56.3 ppm(CH3)-59.1 ppm(CH2)-62.8 ppm(CH2)-64.9 ppm(CH2)-106.7 ppm(CH)-107.4 ppm(CH)-134.8 ppm、138.5 ppm、140.4 ppm及149.9 ppm(4 Cq)。
製備F：
3-氯-N-{[(7S)-3,4-二甲氧基雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}-N-甲基-1-丙胺
在室溫下，向3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)胺基]-1-丙醇(20.8 g，78.4毫莫耳)及三乙胺(11 mL， 78.9毫莫耳)存於200 mL二氯甲烷中之混合物中添加8.65 mL亞硫醯氯(157毫莫耳)。在40℃下接觸3小時後，使用150 mL水及30 mL 1N NaOH水溶液使該混合物水解。使用10N NaOH水溶液將水相之pH調節至10，並用50 mL二氯甲烷萃取。合併有機相，並將其用Na2CO3飽和水溶液(100 mL)洗滌，將其經MgSO4乾燥，並在真空下實施乾燥，以獲得19.8 g與標題化合物相對應之褐色油狀物。
產率：89%
1 H NMR(CDCl 3 ,400MHz) ：1.90 ppm(2H,m)-2.28 ppm(3H,s)-2.65 ppm(3H,m)-2.68 ppm(2H,m)-3.19 ppm(1H,dd)-3.54 ppm(1H,m)-3.56 ppm(2H,t)-3.78 ppm(6H,s)-6.62 ppm(1H,s)-6.66 ppm(1H,s)。
13 C NMR(CDCl 3 ,100MHz) ：30.2 ppm(CH2)-35.0 ppm(CH2)-40.6 ppm(CH)-42.6 ppm(CH3)-43.1 ppm(CH2)-54.8 ppm(CH2)-56.2 ppm(CH3)-56.3(CH3)-62.0 ppm(CH2)-106.8 ppm(CH)-107.4 ppm(CH)-135.0 ppm、135.0 ppm、149.3 ppm及149.9 ppm(4 Cq)。
製備G：
3-氯-N-{[(7S)-3,4-二甲氧基雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}-N-甲基-1-丙胺草酸鹽
向在回流下加熱之3-氯-N-{[(7S)-3,4-二甲氧基雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}-N-甲基-1-丙胺(19.8 g，69.8毫莫耳)存於60 mL乙酸乙酯中之溶液中添加草酸(6.91 g，76.7毫莫耳)存於60 mL乙醇中之溶液。在回流下接觸期間自該混合物出現沈澱。返回至室溫後，將該混合物過濾並用20 mL乙醇洗滌，以獲得17.35 g與標題化合物相對應之褐色粉末。
產率：67%
m.p.：154℃
1 H NMR(DMSO,400MHz) ：2.14 ppm(2H,m)-2.75 ppm(3H,s)-2.88 ppm(1H,dd)-3.12 ppm(2H,m)-3.16 ppm(1H,dd)-3.28 ppm(1H,dd)-3.41 ppm(1H,dd)-3.69 ppm至3.75 ppm(9H,m)-6.79 ppm(1H,s)-6.86 ppm(1H,s)-9.21 ppm(2OH)。
13 C NMR(DMSO,100MHz) ：26.8 ppm(CH2)-35.0 ppm(CH2)-37.5 ppm(CH)-40.1 ppm(CH2)-42.6 ppm(CH2)-53.1 ppm(CH2)-55.8 ppm(CH3)-55.9 ppm(CH3)-58.6 ppm(CH2)-107.6 ppm(CH)-108.0 ppm(CH)-134.2 ppm、135.7 ppm、149.3 ppm及150.2 ppm(4 Cq)-164.4 ppm(C=O)。
製備H：
N-{2-[2-(氰基甲基)-4,5-二甲氧基苯基]乙基}-β-胺基丙酸乙酯草酸鹽
在室溫下將[2-(2-胺基乙基)-4,5-二甲氧基苯基]乙腈(6.5 g,29.5 mmol)及丙烯酸乙酯(3.9 ml，36 mmol，1.2當量)於120 mL乙醇中之混合物攪拌20小時。反應混合物在真空下乾燥；然後將粗反應混合物吸收於乙酸乙酯(133 mL)與乙醇(13 mL)之混合物中，並在回流下在草酸(2.52 g，28 mmol，0.95當量)之存在下加熱。在回流接觸期間該混合物發生沈澱。在回至室溫後，將該混合物過濾並用19 ml乙酸乙酯洗，獲得對應標題化合物之白色粉末(9 g)。
產率：74%
m.p.：218℃
1 H NMR(CDCl 3 ,400MHz) ：1.19 ppm(3H,t)-2.74 ppm(2H,t)-2.88 ppm(2H,m)-3.06 ppm(2H,m)-3.17 ppm(2H,t)-3.74 ppm(3H,s)-3.75 ppm(3H,s)-3.93 ppm(2H,s)-4.09 ppm(2H，四重峰)-6.88 ppm(1H,s)-6.97 ppm(1H,s)。
13 C NMR(CDCl 3 ,100MHz) ：14.00 ppm(CH3)-19.86 ppm (CH2)-28.28 ppm(CH2)-30.39 ppm(CH2)-42.25 ppm(CH2)-47.19 ppm(CH2)-55.60 ppm(CH3)-55.62 ppm(CH3)-60.53 ppm(CH2)-113.13 ppm(CH)-113.74 ppm(CH)-119.36 ppm(Cq)-121.40 ppm(Cq)-127.70 ppm(Cq)-147.73 ppm(Cq)-148.42 ppm(Cq)-164.65 ppm(Cq)-170.29 ppm(Cq)。
製備I：
(2-{2-[(3-羥丙基)胺基]乙基}-4,5-二甲氧基苯基)乙腈
在一段時間內之數個時間點向10.8 g NaBH4(284 mmol，11當量)於110 mL THF中之懸浮液中添加N-{2-[2-(氰基甲基)-4,5-二甲氧基苯基]乙基}-β-胺基丙酸乙酯草酸鹽(10.6 g,25.9 mmol)。在室溫下實施攪拌30分鐘，然後逐滴注入23.1 ml甲醇(570 mmol，22當量)。該混合物在60℃加熱16小時，然後使用100 mL 5N鹽酸水解。然後添加100 mL二氯甲烷及200 mL去礦質水。在各相分離後，將50 ml 10N氫氧化鈉溶液(pH>10)添加至水相中，使用3×70 mL二氯甲烷實施萃取。將有機相合併，並用2×75 mL NaCl飽和水溶液洗，然後經MgSO4乾燥。在真空下實施乾燥後，獲得6.15 g對應標題化合物之無色油狀物。
產率：85%
1 H NMR(CDCl 3 ,400MHz) ：1.54 ppm(2H,quintuplet)-2.59 ppm(2H,t)-2.66 ppm(4H,m)-3.44 ppm(2H,t)-3.72 ppm(3H,s)-3.73 ppm(3H,s)-3.88 ppm(2H,s)-6.82 ppm(1H,s)-6.91 ppm(1H,s)。
13 C NMR(CDCl 3 ,100MHz) ：19.96 ppm(CH2)-32.44 ppm(CH2)-32.69 ppm(CH2)-46.73 ppm(CH2)-50.58 ppm(CH2)-55.51 ppm(CH3)-55.59 ppm(CH3)-59.62 ppm(CH2)-112.98 ppm(CH)-113.65 ppm(CH)-119.54 ppm(Cq)-120.92 ppm(Cq)-131.27 ppm(Cq)-147.03 ppm(Cq)-148.23 ppm(Cq)。
製備J：
(2-{2-[(3-氯丙基)胺基]乙基}-4,5-二甲氧基苯基)乙腈
藉由逐滴傾倒來向2-{2-[(3-羥丙基)胺基]乙基}-4,5-二甲氧基苯基)乙腈(1.7 g,6.1 mmol)及三乙胺(2.5 ml，18.3 mmol，3當量)存於16 mL二氯甲烷中之混合物中添加由885 μL亞硫醯氯(12.2 mmol，2當量)及1 mL二氯甲烷組成之溶液。在40℃下將該混合物加熱2小時，且然後在其返回至室溫後，使用15 mL去礦質水水解。在室溫下攪拌過夜後，添加3 mL 10N氫氧化鈉水溶液(pH>10)。相分離後，取出並保存有機相。用20 ml二氯甲烷萃取水相。將有機相合併，並用25 mL NaCl飽和水溶液洗滌，且然後經MgSO4乾燥。在真空下實施乾燥，獲得1.5 g與標題化合物相對應之褐色油狀物。
產率：83%
1 H NMR(CDCl 3 ,400MHz) ：1.91 ppm(2H，五重峰)-2.75 ppm(2H,m)-2.77 ppm(2H,m)-2.83 ppm(2H,m)-3.59 ppm(2H,t)-3.71 ppm(2H,s)-3.86 ppm(3H,s)-3.87 ppm(3H,s)-6.71 ppm(1H,s)-6.84 ppm(1H,s)。
13 C NMR(CDCl 3 ,100MHz) ：21.11 ppm(CH2)-32.73 ppm(CH2)-33.16 ppm(CH2)-43.04 ppm(CH2)-46.88 ppm(CH2)-50.45 ppm(CH2)-56.03 ppm(CH3)-56.08 ppm(CH3)-112.17 ppm(CH)-113.08 ppm(CH)-118.20 ppm(CH)-120.02 ppm(Cq)-130.19 ppm(Cq)-147.72 ppm(Cq)-148.74 ppm(Cq)。
實例1： {2-[2-({3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)胺基]丙基}胺基)乙基]-4,5..二甲氧基苯基}乙腈 第一變化形式
在室溫下，將3-氯-N-{[(7S)-3,4-二甲氧基雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}-N-甲基-1-丙胺草酸鹽(15 g，40.1毫莫耳)及85 mL 1N NaOH水溶液存於150 mL二氯甲烷中之混合物攪拌1小時。分離該混合物，且將有機相經MgSO4乾燥，並在真空下經受乾燥，以獲得11.3 g與3-氯-N-{[(7S)-3,4-二甲氧基雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}-N-甲基-1-丙胺相對應之橙色油狀物。
在室溫下，在存於200 mL乙腈中之碘化鉀(1.46 g，8.78毫莫耳)之存在下攪拌上文所獲得之產物。向所得混合物中依次添加三乙胺(5.6 mL，40.2毫莫耳)、且然後溶解於50 mL乙腈中之[2-(2-胺基乙基)-4,5-二甲氧基苯基]乙腈(8.82 g，40.1毫莫耳)。在60℃下接觸24小時後，添加150 mL水，且藉由添加二氯甲烷(150 mL)來萃取該混合物。用185 mL水及15 mL 37%鹽酸水溶液洗滌有機相。收集水相，添加185 mL NaHCO3飽和水溶液，且用150 mL二氯甲烷萃取所得相。將有機相經MgSO4乾燥並經受乾燥，以獲得14.1 g與標題化合物相對應之橙色油狀物。
產率：75%
第二變化形式
在回流下，將(2-{2-[(3-氯丙基)胺基]乙基}-4,5-二甲氧基苯基)乙腈(870 mg,2.93 mmol)、1-[(7S)-3,4-二甲氧基雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]-N-甲基甲胺鹽酸鹽(714 mg,2.93 mmol)及三乙胺(1.25 ml，8.97 mmol，3當量)存於10 mL乙腈中之混合物加熱6小時。返回至室溫後，在真空下過濾該混合物。將濾液經MgSO4乾燥並在真空下經受乾燥，以獲得與標題化合物相對應之褐色蛋白霜狀物(0.9 g,66%)。
產率：66%
1 H NMR(CDCl 3 ,400MHz) ：2.10 ppm(12H,s)-2.45 ppm(2H,m)-2.84 to 2.94 ppm(2H,m)-3.10 to 3.60 ppm(10H,m)3.80 ppm(6H,m)-4.36 ppm(NH,s)-6.56 ppm(1H,s)-6.69 ppm(1H,s)-6.78 ppm(1H,s)-6.83 ppm(1H,s)。
13 C NMR(CDCl 3 ,100MHz) ：21.3 ppm(CH2)-21.8 ppm(CH2)-29.0 ppm(CH2)-36.2 ppm(CH2)-37.5 ppm(CH)-40.7 ppm(CH3)-45.6 ppm(CH2)-48.6 ppm(CH2)-55.1 ppm(CH2)-56.1 ppm(CH3)-56.2 ppm(CH3)-56.4 ppm(CH3)-56.6 ppm(CH3)-60.1 ppm(CH2)-107.1 ppm(CH)-107.3 ppm(CH)-112.7 ppm(CH)-113.6 ppm(CH)-119.0 ppm、120.8 ppm、126.7 ppm、134.1 ppm、134.2 ppm、148.5 ppm、149.2 ppm、149.9 ppm及150.9 ppm(9C q)。
實例2： {2-[2-({3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)胺基]丙基}胺基)乙基]-4,5-二甲氧基苯基}乙酸
在回流下，在6.2 mL乙醇及14.6 mL水中加熱1.3 g實例1中所獲得之產物(2.77毫莫耳)及1.11 g NaOH顆粒(27.7毫莫耳)。回流6小時後，使用10 mL水使反應混合物水解，且添加20 mL二氯甲烷。用20 mL水萃取有機相。將水相合併，並用15 mL二氯甲烷洗滌。使用37%鹽酸水溶液將經洗滌之水相之pH調節至7，且然後在真空下乾燥。在室溫下，將由此獲得之黃色固體吸收於40 mL丙酮中。在真空下過濾所獲得之懸浮液。在真空下使濾液經受乾燥，以獲得0.7 g與標題化合物相對應之黃色蛋白霜狀物。
產率：52%
1 H NMR(CDCl 3 ,400MHz) ：2.10 ppm(2H,m)-2.54 ppm(3H,s)-2.70 ppm至3.30 ppm(12H,m)-3.47 ppm(2H,s)-3.55 ppm(1H,m)-3.71 ppm(3H,s)-3.73 ppm(3H,s)-3.74 ppm(3H,s)-3.75 ppm(3H,s)-6.55 ppm(H,s)-6.62 ppm(H,s)-6.63 ppm(H,s)-6.64 ppm(H,s)。
13 C NMR(CDCl 3 ,100MHz) ：20.7 ppm(CH2)-28.1 ppm(CH2)-34.9 ppm(CH2)-37.0 ppm(CH)-39.1 ppm(CH3)-40.1 ppm(CH2)- 44.7 ppm(CH2)-48.1 ppm(CH2)-52.9 ppm(CH2)-54.8 ppm(CH3)-54.9 ppm(CH3)-55.2 ppm(CH3)-55.3 ppm(CH3)-59.1 ppm(CH2)-105.8 ppm(CH)-106.2 ppm(CH)-111.6 ppm(CH)-112.6 ppm(CH)-126.3 ppm、127.0 ppm、133.2 ppm、134.2 ppm、146.9 ppm、147.2 ppm、148.7 ppm及149.6 ppm(8C q)-176.9 ppm(C=O)。
實例3： 3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)胺基]丙基}-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氫-2H-3-苯并氮呯-2-酮
在三頸燒瓶中，混合存於14 mL二氯甲烷中之0.7 g實例2中所獲得之產物(1.44毫莫耳)及0.4 mL三乙胺(2.88毫莫耳)。在5℃下使該混合物結冰，並逐滴添加0.16 mL亞硫醯氯(2.16毫莫耳)。在30℃下攪拌1小時，且然後使用12 mL 1N NaOH水溶液使該混合物水解。依次用10 mL水、且然後10 mL NaCl飽和水溶液洗滌有機相。經MgSO4乾燥有機相，並在真空下實施乾燥，以獲得0.5 g與標題化合物相對應之橙色油狀物。
產率：74%
1 H NMR(CDCl 3 ,400MHz) ：1.78 ppm(2H,m)-2.32 ppm(3H,s)-2.40 ppm至2.80 ppm(5H,m)-3.16 ppm(2H,t)-3.19 ppm(1H,m)-3.42 ppm(3H,m)-3.55 ppm至3.80 ppm(16H,m)-6.50 ppm(1H,s)-6.52 ppm(1H,s)-6.61ppm(1H,s)-6.65 ppm(1H,s)。
13 C NMR(CDCl 3 ,100MHz) ：25.0 ppm(CH2)-31.3 ppm(CH2)-34.3 ppm(CH2)-39.2 ppm(CH)-41.2 ppm(CH3)-41.6 ppm(CH2)-43.9 ppm(CH2)-45.6 ppm(CH2)-54.1 ppm(CH2)-54.9 ppm(CH3)-54.9 ppm(CH3)-55.2 ppm(CH3)-55.3 ppm(CH3)-60.7 ppm(CH2)-105.8 ppm(CH)-106.4 ppm(CH)-112.1 ppm(CH)-112.9 ppm(CH)-122.4 ppm、126.4 ppm、126.4 ppm、133.8 ppm、146.1 ppm、 146.8 ppm、148.4 ppm及148.9 ppm(8C q)-171.2 ppm(C=O)。

Claims (28)

  1. 一種式(I)之依伐佈雷定(ivabradine)之合成方法， 其特徵在於使式(VI)化合物： 在偶合劑及鹼存在下，在有機溶劑中，經內醯胺化反應，得到式(I)之依伐佈雷定，其可與選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸及樟腦酸之醫藥上可接受酸轉化成其加成鹽，及可轉化成其水合物。
  2. 如請求項1之合成方法，其中用於實施該式(VI)化合物之內醯胺化反應之偶合劑係選自草醯氯、亞硫醯氯、N,N-二環己基碳化二亞胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(EDCI)、N,N-羰基二咪唑(CDI)、1-丙烷膦酸環酐(T3P)及1-(甲基磺醯基)-1H-苯并***。
  3. 如請求項2之合成方法，其中用於實施該式(VI)化合物之內醯胺化反應之偶合劑為亞硫醯氯。
  4. 如請求項3之合成方法，其中用於實施該式(VI)化合物之內醯胺化反應之亞硫醯氯之量係介於包括1當量與包括5當量之間。
  5. 如請求項1至4中任一項之合成方法，其中用於實施該式(VI)化合物之內醯胺化反應之鹼係選自三乙胺、二異丙基乙胺及吡啶。
  6. 如請求項5之合成方法，其中用於實施該式(VI)化合物之內醯胺化反應之鹼為三乙胺。
  7. 如請求項1至4中任一項之合成方法，其中用於實施該式(VI)化合物之內醯胺化反應之有機溶劑係選自二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈、丙酮及甲苯。
  8. 如請求項7之合成方法，其中用於實施該式(VI)化合物之內醯胺化反應之有機溶劑為二氯甲烷。
  9. 如請求項1至4中任一項之合成方法，其中在介於包括0℃與包括40℃之間之溫度實施該式(VI)化合物之內醯胺化反應。
  10. 如請求項1之合成方法，其中由式(VII)化合物開始製備該式(VI)化合物： 使該式(VII)化合物與式(VIII)化合物： 其中X代表鹵素原子、甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基，在鹼存在下，在有機溶劑中反應，得到式(IX)化合物： 使該式(IX)化合物由鹼在有機溶劑與水之混合物中作用水解，形成該式(VI)化合物：
  11. 如請求項1之合成方法，其中由式(X)化合物開始製備該式(VI)化合物： 使該式(X)化合物與式(III)化合物之鹽酸鹽： 在鹼存在下，在有機溶劑中反應，得到該式(IX)化合物： 使該式(IX)化合物由鹼在有機溶劑與水之混合物中作用水解， 形成該式(VI)化合物：
  12. 如請求項10或11中任一項之合成方法，其中用於實施該式(VII)化合物與該式(VIII)化合物間之烷基化反應或該式(X)化合物與該式(III)化合物之鹽酸鹽間之烷基化反應的鹼係選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、三乙胺、二異丙基乙胺及吡啶。
  13. 如請求項12之合成方法，其中用於實施該式(VII)化合物與該式(VIII)化合物間之烷基化反應或該式(X)化合物與該式(III)化合物之鹽酸鹽間之烷基化反應的鹼為三乙胺。
  14. 如請求項10或11中任一項之合成方法，其中用於實施該式(VII)化合物與該式(VIII)化合物間之烷基化反應或該式(X)化合物與該式(III)化合物之鹽酸鹽間之烷基化反應的有機溶劑係選自乙腈、丙酮、甲基乙基酮(MEK)、二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)及二甲亞碸(DMSO)。
  15. 如請求項14之合成方法，其中用於實施該式(VII)化合物與該式(VIII)化合物間之烷基化反應或該式(X)化合物與該式(III)化合物之鹽酸鹽間之烷基化反應的有機溶劑為乙腈。
  16. 如請求項10或11中任一項之合成方法，其中在介於包括20℃與包括100℃間之溫度實施該式(VII)化合物與該式(VIII)化合物間之烷基化反應或該式(X)化合物與該式(III)化合物之鹽酸鹽間之烷基化反應。
  17. 如請求項10或11中任一項之合成方法，其中用於實施該式(IX)化 合物之水解以形成該式(VI)化合物之鹼係選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰及氫氧化鋇。
  18. 如請求項17之合成方法，其中用於實施該式(IX)化合物之水解以形成該式(VI)化合物之鹼為氫氧化鈉。
  19. 如請求項10或11中任一項之合成方法，其中用於實施該式(IX)化合物之水解以形成該式(VI)化合物之有機溶劑為醇溶劑。
  20. 如請求項19之合成方法，其中用於實施該式(IX)化合物之水解以形成該式(VI)化合物之醇溶劑係選自甲醇、乙醇、異丙醇及丁醇。
  21. 如請求項20之合成方法，其中用於實施該式(IX)化合物之水解以形成該式(VI)化合物之醇溶劑為乙醇。
  22. 如請求項10或11中任一項之合成方法，其中在介於包括0℃與包括110℃間之溫度實施該式(IX)化合物之水解以形成該式(VI)化合物。
  23. 一種式(VI)化合物，
  24. 一種式(IX)化合物，
  25. 一種式(X)化合物，
  26. 一種3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)胺基]-1-丙醇。
  27. 一種N-{2-[2-(氰基甲基)-4,5-二甲氧基苯基]乙基}-β-胺基丙酸乙酯草酸鹽。
  28. 一種(2-{2-[(3-羥丙基)胺基]乙基}-4,5-二甲氧基苯基)乙腈。
TW102110111A 2012-03-27 2013-03-21 依伐布雷定（ｉｖａｂｒａｄｉｎｅ）及其與醫藥上可接受酸之加成鹽的新合成方法 TWI457325B (zh)

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