JP2011530609A - 新規標準化組成物、その製造方法及びrnaウイルス感染症の消散における使用方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1
Description
免疫系は、病原体を同定及び排除することにより疾患から宿主を保護する、宿主における機序の集合である。病原体に対する免疫系の反応は、外来タンパク質を同定することから始まり、最終的にはこの外来タンパク質の源を破壊することにより、宿主を保護する。単細胞生物の単純なタンパク質の認識でさえも、最終的に宿主からその生物を排除する一連の複雑な工程を伴う。このプロセス全体が、外来タンパク質又は抗原の存在に対する免疫反応である。
免疫系による感染症の消散は、抗原に対する免疫反応であり、これは3つの段階に分けることができる。
ヒト免疫不全ウイルス(HIV)は、免疫系を破壊するレトロウイルスである。これに感染すると、免疫系が適切に機能しない重篤且つ生命を脅かす状態である後天性免疫不全症候群(AIDS)を最終的にもたらす恐れがある。HIVは、ヒト免疫系における特定の細胞、すなわち「ヘルパー」Tリンパ球(特にCD4+T細胞)、マクロファージ、及び樹状細胞に主に感染する。CD4+T細胞の数が臨界値未満に低下すると、細胞性免疫が失われ、身体は次第に日和見感染症に罹患しやすくなる。
一旦HIVが宿主に侵入すると、HIVはその複製及び増殖を促進する特定の宿主細胞が必要である。HIVの場合の宿主細胞は、T細胞又はCD4細胞である。
HIVの複製及び増殖を妨げる現在の方法としては、ウイルス侵入阻害剤、膜融合阻害剤、及び逆転写酵素阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、タンパク質分解酵素阻害剤、成熟阻害剤等が挙げられる。FDAは、HIV感染症を治療するための多数の薬剤を承認している。これら薬剤の大部分は、抗レトロウイルス(ARV)作用機序により機能している。
インフルエンザは、オルトミクソウイルス科のRNAウイルス(インフルエンザウイルス)により引き起こされる感染性疾患であり、鳥類及び哺乳類で発症する。このウイルスによる感染により、主に鼻、咽喉、気管支、及び時に肺が冒される。
インフルエンザウイルスの複製及び増殖プロセスを以下に概説する。
a.HAの一部はウイルスのエンベロープを液胞膜に融合させる。
b.M2イオンチャネルにより、プロトンがウイルスのコアに侵入し、これがウイルスのコアを酸性化してその分解を導き、続いてウイルスのRNA及びコアタンパク質を宿主細胞の細胞質に放出させる。
米国FDAは、A型インフルエンザウイルスに対して、アダマンタン(塩酸アマンタジン及びリマンタジン)等のイオンチャネル阻害剤、並びにオセルタミビル(タミフル)及びザナミビル(リレンザ)等のノイラミニダーゼ阻害剤の2種の薬剤を承認している。
Richard Andersonら、「Isolation and characterization of polyphenols Type A polymers from cinnamon with insulin−like biological activity」,Journal of Agricultural and Food Chemistry,2004,pp52,65〜70。
この論文は、市販の桂皮の水抽出物について記載しており、それはインビトロ細胞株においてグルコース代謝を約20倍に増加させるポリフェノール性ポリマーであると同定している。著者らは、この抽出物の調製のためにCinnamomum cassia(Korintji cassia)を用いた。この変種は、高含量のクマリン及び桂皮アルデヒドを有する。
この刊行物は、タンニン及び縮合タンニンを抗HIV活性及び逆転写酵素阻害能について評価している。この研究では、数種のタンニンが抗HIV活性を有することが見出されたが、それらは付随する毒性を有する。この刊行物は、カテキンの縮合型である3種の化合物について述べている。分子40、44、及び45は、カテキンの二量体、三量体、及び四量体である。この論文は、これらタンニンのRT酵素阻害と抗HIV作用との間には相関関係がないと結論付けた。更に、分子44及び45は、それぞれ90%及び73%の抗HIV活性を示したが、RT酵素はほとんど阻害しなかった。
この「Anti−viral preparations obtained from a natural cinnamon extract」と題された特許出願は、抗ウイルス特性を有する桂皮から得られた天然水抽出物について記載している。この文書は、塩を用いた塩析沈殿に供される桂皮の水抽出物について記載している。この沈殿物は、水又は緩衝液に再溶解し、セファロースクロマトグラフィーを用いて精製され、次いで別の緩衝液及びガラクトースを用いて溶出される。
本開示の1つの実施形態では、組成物は、シナモマム属、レイシ属、及びアラキス属を含む群から選択される植物源から得られる。
本開示の別の実施形態では、五量体プロシアニジンフラボノイドの好ましい濃度は、約80重量%〜約99重量%の範囲であり、三量体及び四量体の好ましい濃度は、それぞれ約0.5重量%〜約20重量%の範囲である。
本開示の別の実施形態では、前記五量体は、A型プロシアニジン五量体である。
本開示の別の実施形態では、前記水性溶媒を用いた再抽出は、約3.8〜約5.8の範囲のpH、好ましくは約4.0のpHで実施される。
本開示の別の実施形態では、組成物の薬学的に有効な量は、被験体の体重1kg当たり約1mg〜約100mgの範囲である。
本開示の別の実施形態では、前記病原体には、A型インフルエンザウイルス及びHIVウイルスが挙げられる。
本開示の1つの実施形態では、組成物を得るために用いられる植物源は、シナモマム属、レイシ属、及びアラキス属である。
1.植物原材料を所定の大きさに粉砕する工程と、
2.有機溶媒で抽出して、不必要な毒性物質を除去する工程と、
3.前記植物粉末を脱イオン水で水抽出する工程と、
4.2段階クロマトグラフィー精製設定を用いて抽出精製する工程と、
5.乾燥、混合、及び篩分けして、図1に示すような純度50%〜99%のフラボノイドの五量体を含む組成物を得る工程と、を含むプロセスに関する。
1.植物の桂皮若しくはレイシ果皮又は赤色種皮のついているラッカセイの殻を粉砕する工程と、
2.材料を抽出して、単一溶媒として酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸アミル、若しくは2−エチルヘキシルアセテートのいずれか、又は上記溶媒の混合物から主に成る有機(好ましくはエステル)溶媒を用いて、脂肪及び毒素、並びに芳香族化合物を除去する工程であって、桂皮の場合は任意的である、工程と、
3.抽出された植物材料を乾燥させて、溶媒を除去する工程と、
4.pH4又はpH3.8〜5.8、好ましくはpH4.0の脱イオン水で抽出する工程と、2段階クロマトグラフィー分離(1段階は極性分子用、もう1段階は非極性分子用)を用いて抽出精製する工程と、
5.吸着された材料をアルコール性溶媒を用いて溶出する工程と、
6.溶出された溶媒を濃縮して微粉末にする工程と、
7.濃縮された塊を水で希釈し、所望により噴霧乾燥させて残留溶媒を除去する工程とを含むプロセスに関する。
16メッシュサイズからの範囲の平均寸法の1000gmsの粉砕桂皮粉末を、3000mLの酢酸エチルに浸漬し、200メッシュの穿孔された底部篩を備える抽出器に注いだ。底部の溶出剤を、充填されている塊上に何度も再利用して、約8時間の間効率的に抽出を行った。溶出剤を廃棄し、塊を抽出器から取り出し、30℃の強制通風オーブン内で乾燥させた。乾燥により溶媒を除去した後、塊を再度抽出器に充填した。充填された塊をpH4.0の酸性化脱イオン水5000mLで抽出し、35℃で約8時間、床に対して抽出液を再利用して、効率的に抽出を行った。
噴霧乾燥機:並流空気流
入口温度:140℃
出口温度:60℃
噴霧器のRPM:14000
最終重量は、5gmsである。
16メッシュサイズからの範囲の平均寸法の1000gmsの粉砕桂皮粉末を、3000mLの酢酸エチルに浸漬し、穿孔された200メッシュの底部篩を備える抽出器に注いだ。底部の溶出剤を、充填されている塊上に何度も再利用して、10時間の間効率的に抽出を行った。溶出剤を廃棄し、塊を抽出器から取り出し、30℃の強制通風オーブン内で乾燥させた。乾燥により溶媒を除去した後、塊を再度抽出器に充填した。充填された塊をpH4.0の酸性化脱イオン水5リットルで抽出し、35℃で約8時間、床に対して抽出液を再利用して、効率的に抽出を行った。
噴霧乾燥機:並流空気流
入口温度:145℃
出口温度:60℃
噴霧器のRPM:14000
最終重量:4.5gms
16メッシュサイズからの範囲の平均寸法の1000gmsの粉砕桂皮粉末を、2500mLの酢酸ブチルに浸漬し、穿孔された200メッシュの底部篩を備える抽出器に注いだ。底部の溶出剤を、充填されている塊上に何度も再利用して、10時間の間効率的に抽出を行った。溶出剤を廃棄し、塊を抽出器から取り出し、30℃の強制通風オーブン内で乾燥させた。蒸発により溶媒を除去した後、塊を再度抽出器に充填した。充填された塊を酸性化脱塩水で抽出し、30℃で約12時間、床に対して抽出液を再利用して、効率的に抽出を行った。
噴霧乾燥機:並流空気流
入口温度:145℃
出口温度:60℃
噴霧器のRPM:14000
最終重量:4.8gms
16メッシュサイズからの範囲の平均寸法の1000gmsの粉砕桂皮粉末を、2500mLの酢酸ブチルに浸漬し、穿孔された200メッシュの底部篩を備える抽出器に注いだ。底部の溶出剤を、充填されている塊上に何度も再利用して、10時間の間効率的に抽出を行った。溶出剤を廃棄し、塊を抽出器から取り出し、30℃の強制通風オーブン内で乾燥させた。蒸発により溶媒を除去した後、塊を再度抽出器に充填した。充填された塊を酸性化脱イオン水5リットルで抽出し、30℃で約12時間、床に対して抽出液を再利用して、効率的に抽出を行った。
噴霧乾燥機:並流空気流
入口温度:145℃
出口温度:60℃
噴霧器のRPM:14000
最終重量:5gms
16メッシュサイズからの範囲の平均寸法の1000gmsの粉砕シナニッケイ粉末を、3000mLの酢酸エチルに浸漬し、穿孔された200メッシュの底部篩を有する抽出器に注いだ。底部の溶出剤を、充填されている塊上に何度も再利用して、約8時間の間効率的に抽出を行った。溶出剤を廃棄し、塊を抽出器から取り出し、30℃の強制通風オーブン内で乾燥させた。乾燥により溶媒を除去した後、塊を再度抽出器に充填した。充填された塊をpH4.0の酸性化脱イオン水5000mLで抽出し、35℃で約8時間、床に対して抽出液を再利用して、効率的に抽出を行った。
噴霧乾燥機:並流空気流
入口温度:140℃
出口温度:60℃
噴霧器のRPM:14000
最終重量:2.5gms
1000gmsの粉砕乾燥レイシ果皮を5000mLの体積の酸性化水に12時間浸漬し、濾過すると透明になった。透明な濾液をXAD−1140及びXAD−7HPと等価な吸着性樹脂の入ったカラムに通して、極性化合物及び比較的非極性である化合物を捕捉した。非極性である第1のカラムを、エチルアルコールで溶出し、溶出液を濃縮して、自由流動粉末を500mgms得る。全ての極性物質の入った第2のカラムを、別個にエチルアルコールで溶出し、濃縮して、1gmの粉末を得る。HPLC分析によると、この画分は、85%が分子量1440のフラボノイドのA型プロシアニジン五量体であることを示した。
種子に赤色種皮を伴う乾燥したラッカセイの殻1000gmsをpH3.8の体積5000mLの酸性化水に48時間浸漬し、次いで濾過して透明な液体を得た。透明な濾液をXAD−1140及びXAD−7HPと等価な吸着性樹脂の入ったカラムに通して、極性化合物及び比較的非極性である化合物を捕捉した。非極性である第1のカラムをエチルアルコールで溶出し、溶出液を濃縮して、自由流動粉末を収率20gms得た。全ての極性物質の入った第2のカラムを、別個にエチルアルコールで溶出し、濃縮して、500mgの粉末を得た。HPLC分析によると、この画分は、図5に示すように、82%が分子量1440のフラボノイドのA型プロシアニジン五量体であることを示した。
実施例1〜6に詳細の手順により単離した粉末を200体積の水に溶解させ、濾過すると透明になった。透明な濾液を活性炭で処理して、60℃で溶液を脱色し、濾紙上で濾過して透明にして、不溶性粒子を全て除去した。それにより得られた濾過溶液を酢酸エチルで2回抽出して、可溶性溶媒を全て除去し、濃縮して粉末を得た。以下のパラメータを用いて、フラッシュクロマトグラフの0.1%の水性ギ酸及び0.1%のメタノール性ギ酸をグラジエント方式で用いて、逆相C−18シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーに粉末を供した。
設備:可変紫外検出器を備えるCombiflash Companion
カラム:Redisep 12gms(逆相シリカ)
検出波長:254nm及び280nm
流速:18mL/分
最大管体積:18mL
最大幅:1分
閾値:0.20AU
溶媒A:0.1%のギ酸水溶液
溶媒B:0.1%のギ酸アセトニトリル溶液
両方の性別のスイスアルビノマウスを、受けた処理に基づいて1群当たり6匹ずつ5群に分けた。
抗原に対する免疫反応が有効でありながら増大することについて、この攻撃の有効性を決定するために更なる評価が必要とされている。有効性は、免疫反応が病原体を排除する能力により評価される。これは、反応の食作用能を評価することにより決定される。
食作用指数=100個のPMN細胞におけるカンジダの合計数
食作用に関与したPMN細胞数
食作用の割合(%)=100個の細胞当たりのカンジダを取り込んだPMN細胞数の実測値
両方の性別のスイスアルビノマウスを3群に分け、対照及び試験組成物で処理した。単一用量をマウスに28日間投与した。29日目に、PBS中に2.5×109個の大腸菌を含有している懸濁液をマウスに腹腔内投与した。注射後24時間マウスの死亡率を観察した。観察された死亡は、大腸菌感染に起因するものであり、敗血症とも呼ばれる。生存していた動物について更に7日間死亡率を観察した。
この実施例は、試験組成物がH1N1及びH3N2ウイルスを阻害する有効性を示し、したがって、このウイルス感染症を治療、予防、及び管理する方法としての有効性を確立する。
HXB2分子クローンを293T細胞にトランスフェクトした48時間後にHIV−1(HXB2−X4指向性)ウイルスを得た。リアルタイムPCRによりウイルス力価を検出した。次いで、ウイルスを24ウェル中で、フィトヘムアグルチニン(PHA)で刺激した末梢血単核球(PBMC)に感染させた。16〜18時間後、PBMCをリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で洗浄し、2%のウシ胎児血清(FBS)を含む新たなロズウェルパーク記念研究所(RPMI)培地を加えた。感染後3、5、及び7日目(dpi)に細胞及びウイルススープを回収した。
40人の抗レトロウイルス剤未投与の無症候性HIV−1に感染している患者において、前向き二重盲検無作為化プラセボ対照研究を行った。CD4数が250〜500/mm3である40人の抗レトロウイルス剤未投与の無症候性HIV−1に感染している患者において、試験組成物を研究した。試験組成物を300mg/日にて12週間試験し、カプセル剤形で投与した。67.28%の増加を示したプラセボに比べて、試験組成物では11.29%ウイルス量が減少した。両方の群でCD4数は減少したが、試験組成物群におけるCD4数の減少率は、プラセボ群の半分であることがわかった(プラセボの13.88%の減少に比べて、試験組成物では7.74%)。したがって、試験組成物は、大部分の生存器官の機能及び生化学的パラメータに関して安全且つ有効であることがわかった。
実施例14は、試験組成物の、ウイルス量を阻害する能力について詳述し、それにより試験組成物の抗ウイルス効果が確認される。また、プラセボに比べたときのWBC(CD4)数の改善は、免疫反応の改善の重要な指標である。
Claims (25)
- 約55重量%〜約99重量%の範囲の濃度の五量体プロシアニジンフラボノイドと、それぞれ約0.5重量%〜約35重量%の範囲の濃度である三量体及び四量体とを含み、
必要に応じて薬学的に許容される賦形剤をさらに含む組成物。 - 前記組成物が、シナモマム属、レイシ属、及びアラキス属を含む群から選択される植物源から得られる、請求項1に記載の組成物。
- 五量体プロシアニジンフラボノイドの好ましい濃度は、約80重量%〜約98重量%の範囲であり、
三量体及び四量体の好ましい濃度はそれぞれ、約0.5重量%〜約20重量%の範囲である請求項1に記載の組成物。 - 前記五量体プロシアニジンフラボノイドが約1440の分子量を有し、前記五量体がA型プロシアニジン五量体である請求項1に記載の組成物。
- 前記賦形剤が、ゴム、造粒剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、甘味剤、着色剤、着香剤、コーティング剤、可塑剤、防腐剤、懸濁化剤、乳化剤、帯電防止剤、及び球形化剤を含む群から選択される請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性又は油性懸濁液、分散性粉剤又は顆粒剤、硬質又は軟質ゲルカプセル中のエマルション、シロップ剤、及びエリキシル剤を含む群から選択される種々の剤形に処方される、請求項1に記載の組成物。
- 約55重量%〜約99重量%の範囲の濃度の五量体プロシアニジンフラボノイドと、それぞれ約0.5重量%〜約35重量%の範囲の濃度である三量体及び四量体とを含む組成物を調製するプロセスであって、
a)毒性物質を除去するべく、粉砕された植物体を有機溶媒を用いて抽出する工程と、
b)前記有機溶媒を除去するべく、前記植物体を乾燥する工程と、
c)前記乾燥した植物体を水性溶媒を用いて再抽出して、抽出物を得る工程と、
d)前記抽出物をクロマトグラフィーカラムを通して精製し、次いで濃縮、精製、標準化、及び乾燥させることにより、前記組成物を得る工程とを含むプロセス。 - 前記粉砕された植物体が、桂皮属、レイシ属、及びアラキス属を含む植物の群から選択される請求項7に記載のプロセス。
- 前記有機溶媒が、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸アミル、2−エチルヘキシルアセテート、及びこれらの任意の組み合わせを含む群から選択される、請求項7に記載のプロセス。
- 前記抽出が、約8時間〜約12時間の範囲の期間、好ましくは約10時間実施される、請求項7に記載のプロセス。
- 前記毒性物質は、クマリン及びアルデヒドが含まれる請求項8に記載のプロセス。
- 前記抽出物を、2段階クロマトグラフィーカラムを通して濾過し、前記クロマトグラフィーカラムは、XAD−1180、XAD−7HP及びXAD−1140樹脂を含む群から選択される請求項7に記載のプロセス。
- 前記水性溶媒を用いた前記再抽出が約3.8〜約5.8の範囲のpH、好ましくは約4.0のpHで実施され、
前記再抽出が、約30℃〜90℃の範囲の温度、好ましくは31℃〜40℃の範囲の温度において、約8時間〜約12時間の範囲の期間、好ましくは約10時間実施される請求項7に記載のプロセス。 - 前記組成物が、ゴム、造粒剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、甘味剤、着色剤、着香剤、コーティング剤、可塑剤、防腐剤、懸濁化剤、乳化剤、帯電防止剤、及び球形化剤を含む群から選択される賦形剤を更に含む請求項7に記載のプロセス。
- 免疫反応を必要としている被験体の免疫反応を改善する方法であって、
約55重量%〜約99重量%の範囲の濃度の五量体プロシアニジンフラボノイドと、それぞれ約0.5重量%〜約35重量%の範囲の濃度である三量体及び四量体とを含み、必要に応じて薬学的に許容される賦形剤をさらに含む組成物を、薬学的に有効な量、前記被験体に投与する段階を備える方法。 - 前記免疫反応が、インフルエンザ、HIV感染症、及びAIDSの群から選択される疾患において改善され、また、前記免疫反応が、前記被験体において改善される請求項15に記載の方法。
- 前記組成物の前記薬学的に有効な量が、前記被験体の体重1kg当たり約1mg〜約100mgの範囲であり、前記方法が、前記被験体中の病原体により引き起こされる感染症の治療、予防、及び管理に用いられる請求項15に記載の方法。
- 前記病原体は、インフルエンザウイルスH1N1及びインフルエンザウイルスH3N2の群から選択されるA型インフルエンザウイルス、及びHIV X4ウイルス及びR5指向性ウイルスの群から選択されるHIVウイルスが含まれる請求項15に記載の方法。
- 前記被験体が、動物又はヒトである請求項15に記載の方法。
- ウイルス感染の治療、予防、及び管理を必要としている被験体においてウイルス感染を治療、予防、及び管理する方法であって、
約55重量%〜約99重量%の範囲の濃度の五量体プロシアニジンフラボノイドと、それぞれ約0.5重量%〜約35重量%の範囲の濃度である三量体及び四量体とを含み、必要に応じて薬学的に許容される賦形剤をさらに含む組成物を、薬学的に有効な量、前記被験体に投与する段階を含む方法。 - 前記組成物が、A型インフルエンザウイルス、HIVのX4指向性ウイルス、及びHIVのR5指向性ウイルスを阻害する請求項20に記載の方法。
- 前記組成物の前記薬学的に有効な量が、前記被験体の体重1kg当たり約1mg〜約100mgの範囲であり、前記被験体が、動物又はヒトである請求項20に記載の方法。
- レトロウイルス感染症の治療、予防、及び管理を必要としている被験体においてレトロウイルス感染症を治療、予防、及び管理する方法であって、
約55重量%〜約99重量%の範囲の濃度の五量体プロシアニジンフラボノイドと、それぞれ約0.5重量%〜約35重量%の範囲の濃度である三量体及び四量体とを含み、必要に応じて薬学的に許容される賦形剤をさらに含む組成物を、薬学的に有効な量、前記被験体に投与する段階を含む方法。 - 前記レトロウイルス感染症には、A型インフルエンザ感染症及びHIV感染症及びAIDSが含まれる請求項23に記載の方法。
- 前記組成物の前記薬学的に有効な量が、前記被験体の体重1kg当たり約1mg〜約100mgの範囲であり、前記被験体が、動物又はヒトである請求項23に記載の方法。
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