JP2011519861A - 消化器障害を治療するための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2008年5月1日に出願の米国仮特許出願第61/049,724号の利益を主張するものであり、これは、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書のある実施形態は、消化器関連状態もしくは疾患のうちの少なくとも1つの症状を予防するまたは緩和することによる対象に対する治療組成物および治療方法に関する。例えば、本明細書に開示される治療組成物および/または方法は、胃炎、消化性潰瘍、十二指腸潰瘍、胃食道逆流性疾患(GERD)、胃酸の逆流、好酸球性食道炎、炎症性腸疾患(例えば、クローン病)、過敏性腸症候群、ピロリ菌(H.pylori)、サルモネラ菌、赤痢菌、ブドウ球菌、カンピロバクター菌、クロストリジウム属、大腸菌、エルシニア属、ビブリオ属、カンジダ属、ジアルジア属、赤痢アメーバ、ロタウイルス、ノロウイルス、アデノウイルスおよびアストロウイルスによる感染を含む胃腸管への感染もしくは外傷、胃腸管の炎症、潰瘍性大腸炎等からなる群から選択される少なくとも1つの状態または疾患を治療するまたは予防するのに有効であり得る。
本明細書で使用する「界面動電的に生成された流体」とは、本明細書に詳細される、例示的な混合デバイスにより、本明細書の実施例のために生成された出願者の本発明の界面動電的に生成された流体を指す(第US200802190088号および第WO2008/052143号も参照のこと、双方は、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる)。本明細書に開示され、示されるデータにより示されるように、界面動電流体は、先行技術に関連する含酸素非界面動電流体(例えば、加圧ポットの含酸素流体等)を含む、先行技術に関連する非界面動電流体である、新規の根本的に異なる流体を示す。本明細書の様々な態様に開示されるように、界面動電的に生成された流体は、以下のものを含むが、これらに限定されない、独特かつ新規の物理的および生物学的特性を有する。
炎症は、異物、具体的には、微生物起源からの対象への侵入による防衛反応として生じ得る。更に、物理的損傷、毒素、および新生組織形成は、炎症反応を誘発し得る。白血球の蓄積およびその後の活性化は、炎症のほとんどの形態の発症原因において主要な事象である。炎症による欠失は、宿主を弱化させ、感染または創傷を悪化させやすい状態にさせ得る。長期的炎症反応等の重度の炎症は、糖尿病、動脈硬化症、白内障、慢性皮膚疾患、再かん流傷害、および癌が挙げられるが、これらに限定されない炎症性疾患、感染性髄膜炎、リウマチ熱等の感染後症候群、全身性エリテマトーデスおよびリウマチ性関節炎等のリウマチ性疾患を引き起こし得る。これらの疾患は、毎年世界中の何百万人の人々に影響を及ぼし、死亡率および罹患率の増加を引き起こす。これらの異なる疾患の進行における炎症反応の共通性は、その規制をヒト疾患の予防または治療における主要な要素にする。
特定の実施形態は、本発明の界面動電的に改変された流体による腸の障害を治療することに関する。特定の態様によれば、腸の障害は、微生物の感染の結果である。該微生物は、細菌、ウイルス、真菌、または寄生性であり得る。腸の障害を引き起こす細菌性微生物は、サルモネラ菌、赤痢菌、ブドウ球菌、カンピロバクタージョジュニ、クロストリジウム属、大腸菌、エルシニア属、およびビブリオ属が挙げられるが、これらに限定されない。腸の障害を引き起こすウイルス性微生物は、ロタウイルス、ノロウイルス、アデノウイルス、およびアストロウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。真菌感染性微生物は、カンジダ属であり得る。寄生微生物は、原生生物が挙げられるが、これに限定されない。腸の障害を引き起こす寄生微生物は、ジアルジア属および赤痢アメーバが挙げられるが、これらに限定されない。
「治療(treating)」という用語は、疾患、障害、もしくは状態、またはそれらの1つ以上の症状を正常化、緩和、その進行を阻害する、または予防することを指し、かつこれらの意味を含意し、「治療(treatment)」および「治療的に(therapeutically)」とは、本明細書に定義されるように、治療の行為を指す。
追加の態様は、本明細書に開示される本発明の方法を提供し、これは、併用療法を更に含み、少なくとも1つの追加の治療剤を患者に投与する。ある態様では、該少なくとも1つの追加の治療剤は、ステロイド、メトトレキサート、シクロホスファミド、シクロスポリン、アザチオプリン、およびレフルノミド等を含む免疫抑制剤、アスピリン、アセトアミノフェン、およびCOX−2阻害剤等の非ステロイド系抗炎症剤、金剤、抗マラリア治療剤、ステロイド(例えば、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、チキソコルトールピバラート、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびプレドニゾン等のコルチステロイドを含む)、制酸剤、スクラルファート、H2遮断剤、プロトンポンプ阻害剤、運動促進剤、止痢剤、鎮痙剤、免疫調節剤、生物製剤、抗炎症剤、瀉下剤、アルギン酸、ミソプロストール、ならびにモサプリドからなる群から選択される。
本発明のある態様によれば、本明細書に開示されるガス富化流体および/または溶液は、抗炎症特性および効果を有し、炎症性神経変性に関する疾患または障害に苦しんでいる対象の治療のための抗炎症剤として使用され得る。図38は、健常な献血者からの刺激されたリンパ球のサイトカインプロファイルの実験結果を示す。図38に見られ得るように、本発明の酸素富化流体(水)は、特定のサイトカイン、特に、IL−6、IL−8、およびIL−1βの下方調節に影響を及ぼした。
また、多くの炎症性サイトカインは、敗血症または内毒素性ショックを患っている患者において死亡原因となる。例えば、TNFαおよびIL−1βは、敗血症、敗血症性ショック、および内毒素性ショックにおいて、既知の中心的な役割を有する。これらのサイトカインの増加レベルは、ホスホリパーゼA2(Gronich J.,et.al.J.Clin.Invest.1994,93:1224−1233)および一酸化窒素シンターゼに対する遺伝子発現の誘発と共に、発熱、低血圧症、およびショック(Smith J.W.et.al.J.Clin.Oncol.1992,10:1141−1152、Chapman P.B.,et.al.J.Clin.Oncol.1987,5:1942−1951)と関連する。
TNFαの過剰産生は、糖尿病およびリウマチ性関節炎等の多くの自己免疫疾患の臨床上の徴候の一因となる。全身性エリテマトーデス(SLE)はまた、IL−1βおよびTNFαレベルの増加によっても沈殿する。狼瘡患者においては、血清C反応性タンパク質、IL−1β、およびTNFαレベルは、対照よりも高く、これは、炎症反応の増加が、疾患においてある役割を果たしていることを示唆している(Liou L.B.Clin.Exp.Rheumatol.2001,19:515−523)。SLEの1つの形態である、神経精神的紅斑性狼瘡(NPLE)の患者の研究により、TNFαに対するmRNAを発現する末梢血単核細胞数、および一酸化窒素代謝物質の脳脊髄液濃度が、NPLE疾患の重症度と相関のあることが示された(Svenungsson E.,et al.Ann.Rheum.Dis.2001,60:372−9)。
瘢痕組織の形成と同時に、創傷の端の無傷の上皮細胞が増殖し始め、1枚のシートとして損傷領域の中心に向かって動き始める。炎症が鎮静するにつれ、血液の直接供給の必要性が生じ、血管形成が創傷部位に生じる。
炎症は、多数の細胞型を含む複合プロセスである。例えば、マスト細胞は、初期相の血管拡張の引き金となるメディエータを放出し、これに内皮細胞の分離および内皮下層中のコラーゲン繊維の露出が伴う。血管中に形成される細胞間の空隙の線維が血小板を捕捉し、これらの細胞からのメディエータの放出の引き金となる。
血小板に加えて、露出したコラーゲン繊維もまた、拡張した血管壁の孔を通って濾過される血漿のタンパク質と相互作用し、これは血液凝固カスケードの引き金となる因子、血管拡張の増加、血管の浸透性および走化性の増加を含む。
別の流体を拡散または富化することは、2つの流体の溶液または懸濁液を生じ得る。特に、ガス(例えば、酸素)を用いて液体を富化することは、治療処置を含む、ある用途に対して有用であり得る。本明細書に利用されるように、任意の特定の開示される実施形態に関しては、「流体」とは、概して、液体、ガス、気体、液体および/もしくはガスの混合物、またはこれらのいずれかの組み合わせを指し得る。更に、ある実施形態では、「液体」とは、概して、純正液体を指し得る、またはゲル、ゾル、エマルジョン、流体、コロイド、分散、ならびにこれらのいずれかの組み合わせを指し得、これらのいずれかは、粘度により異なり得る。
実験は、混合デバイス100により流体内で拡散されるガスの気泡サイズを決定するために行われた。実験は、気泡のサイズを直接測定するように行われなかったが、流体内で大部分のガス気泡の気泡サイズが、0.1ミクロンよりも小さかったことを確定する実験が、行われた。言い換えれば、実験は、大部分の気泡サイズが収まる以下のサイズ閾値を決定した。
ある実施形態では、本明細書に記載される(「二重層」の項目を参照のこと)、ガス富化流体は、分子酸素が、流体に拡散される、あるいは混合され、流体に与えられる帯電(例えば、水和(溶媒和)電子)を安定化するように作用し得る、開示された電気機械的プロセスにより生成される。理論または機構に拘束されるわけではないが、本発明のある実施形態は、第1の物質が、混合した出力物質を提供するために、本発明の混合デバイスにおいて、酸素と混合する場合、物質に添加される帯電(例えば、水和(溶媒和)電子)を含む、酸素富化流体(出力物質)に関する。特定の態様によれば、これらの水和(溶媒和)電子(交互に、「溶媒和電子」として本明細書に称される)は、これらの水和(溶媒和)電子により媒介された測定可能な効果の持続により証明されるように、本発明の溶液中で安定化される。ある実施形態は、水和(溶媒和)電子および/または水電子構造、クラスター等に関連し得る(例えば、Lee and Lee,Bull.Kor.Chem.Soc.2003,v.24,6;802−804;2003を参照のこと)。
本発明の酸素富化出力流体物質は、過酸化水素の存在下で、標準アッセイ(Sigma)を用いて、グルタチオンペルオキシダーゼとの反応性を試験することにより試験された。簡潔に述べると、グルタチオンペルオキシダーゼ酵素カクテルは、脱イオン水および適切な緩衝液において、構成された。水サンプルは、酵素カクテルを添加し、逆さにすることにより試験された。連続分光測光速度決定は、A340nmで、室温(摂氏25度)でなされた。試験されたサンプルは、1.脱イオン水(負の制御)、2.低濃度の本発明の酸素富化流体、3.高濃度の本発明の酸素富化流体、4.過酸化水素(正の制御)であった。過酸化水素の正の制御は、強力な反応性を示したが、試験した他の流体は、グルタチオンとの反応を示さなかった。
従来の技術の説明
図1は、米国特許第6,386,751号(参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる)から複製される別の気体または液体物質(「ホスト物質」)に1つまたは2つの気体または液体物質(「注入物質」)を拡散するため、または乳化するための先行技術のデバイス10の部分ブロック図、部分断面図を提供する。デバイス10は、固定子30および回転子12を格納するように構成されるハウジングを含む。固定子30は、回転子12を包含する。管状チャネル32は、回転子12と固定子30との間で画定される。通常の円筒形状の回転子12は、直径約7.500インチのおよび長さ約6.000インチを有し、約0.8の長さと直径の比を提供する。
図2は、混合デバイス100の構成要素の幾つかおよびデバイスへの、デバイス内で、およびデバイスから外への物質の流れを示すブロック図を提供する。混合デバイス100は、出力物質102を形成するために2つ以上の入力物質を混合し、出発物質102は、そこから保管容器104へと受容され得る。混合デバイス100は、新しい特徴を有する出力物質102を産生するための新規の方法において、2つ以上の物質を撹拌する。出力物質102は、他の入力物質(例えば、エマルジョン)のうちの少なくとも1つにおいて、入力物質のうちの少なくとも1つの懸濁液だけでなく、入力物質の新規の組み合わせ(例えば、静電気的組み合わせ)、入力物質間の化学反応から生じる化合物、新しい静電気的組み合わせを有する組み合わせ、およびこれらの組み合わせを含み得る。
ここで、図7を参照すると、混合チャンバ330は、第1の機械的密閉ハウジング524と第2の機械的密閉ハウジング526との間のハウジング520の中央部分522の内部に配設される。混合チャンバ330は、混合デバイス100の2つの構成要素である回転子600と固定子700との間に形成される。回転子600は、通常、中空の内部610を画定する内表面605および外表面606を有する側壁604を有し得る。側壁604は、厚さ約0.20インチ〜約0.75インチであり得る。幾つかの実施形態では、側壁604は、厚さ約0.25インチであり得る。しかしながら、混合デバイス100は、特定の用途に適合するようにサイズ変更され得るため、本教示の範囲内で、値よりも薄いまたは厚い側壁604を有するデバイスの実施形態を提供する。側壁604は、第1の末端部612および第2の末端部614、ならびに第1の末端部612と第2の末端部614との間に形成される複数のスルーホール608を含む。任意に、側壁604の外表面606は、アパーチャ、突起、テクスチャ等の他の特性を含み得る。第1の末端部612は、カラー618を受容するように設定される解放部616を有し、第2の末端部614は、カラー622を受容するように構成される解放部620を有する。
図6を参照すると、駆動シャフト500の第2の末端部726は、連結器900によりモータ510の回転支軸780に連結され得る。支軸780は、概して、約0.25インチ〜約2.5インチの直径「D7」を有する、環状断面形状を有し得る。特定の実施形態では、直径「D7」は、約0.25インチ〜約1.5インチであり得る。図6に示される実施形態では、駆動シャフト500の第1の末端部724の直径「D5」は、実質的に、直径「D7」および支軸780に相当するが、直径「D5」および直径「D7」のうちの1つがもう一方よりも大きい実施形態は、本発明の範囲内である。
図4および7を参照すると、第1のチャンバ320は、第1の機械的密閉ハウジング524と、回転子600および固定子700のそれぞれの第1の末端部612および712との間のハウジング520の中央部分522内部に配設される。第1のチャンバ310は、環状であり、実質的に円形の断面形状を有し得る。第1のチャンバ310および混合チャンバ330は、連続容量を形成する。駆動シャフト500の部分1020は、第1のチャンバ310を通って延在する。
ここで、図4および7を参照すると、第2のチャンバ320は、第2の機械的密閉ハウジング526と、回転子600および固定子700のそれぞれの第2の末端部614および714との間のハウジング520の中央部分522内部に配設される。第2のチャンバ320は、第1のチャンバ310と実質的に同様であり得るが、入力ポート1010の代わりに、第2のチャンバ320は、出力ポート3010を含み得る。駆動シャフト500の部分3020は、第2のチャンバ320を通って延在する。
図6および7を参照すると、第2のチャンバ320に存在するポンプ420は、出力ポート3010に第2のチャンバ320から、および/または第2のチャンバ320に混合チャンバ330から出力物質102を送出し得る。外部ポンプ430を含む実施形態では、外部ポンプ430は、ポンプ420が出力ポート3010に出力物質102を送出する速度と少なくとも同一の高速度で、第2のチャンバ320から出力物質102を送出するように構成され得る。
図12を参照して、混合デバイス5000を示す。混合デバイス5000は、混合デバイス100の代替的実施形態である。同一の参照番号は、混合デバイス100の実質的に同様の対応する構成要素である混合デバイス5000の構成要素を識別するために、本明細書に使用されている。混合デバイス100の構成要素とは異なる混合デバイス5000の要素のみを説明する。
混合デバイス100の代替的実施形態は、図13に示される中央部分5900、および図14に示されるベアリングハウジング5920を用いて、構成され得る。図13は、その内部に固定子700(図7を参照のこと)を有する中央部分5900を示す。同一の参照番号は、混合デバイス100の実質的に同様の対応する構成要素である中央部分5900と関連する構成要素を識別するために、本明細書に使用されている。中央部分522の構成要素とは異なる中央部分5900の構成要素のみが記載され得る。中央部分5900および固定子700は共に、金属(例えば、ステンレス鋼)等の導電物質から構成される。入力ポート1010および出力ポート3010は共に、プラスチック(例えば、PET、テフロン(登録商標)、ナイロン、PVC、ポリカーボネート、ABS、デルリン、ポリサルフォン等)等の非導電物質から構成される。
上記のように、先行技術のデバイス10(図1に示される)において、第1の物質110は、チャネル32の第2の開放末端の一部分のみに沿って配置される単一の限定された入力ポート37を介して回転子12と固定子30との間のチャネル32に流入した。同様に、出力物質102は、チャネル32の第1の開放末端の一部分のみに沿って配置される単一の限定された出力ポート40を介してチャネル32に流出した。本配置は、望ましくない、不必要な摩擦を生じた。単一の限定された入口ポート37および単一の限定された出口ポート40をチャンバ310および320にそれぞれ差し替えることにより、摩擦は軽減されている。更に、第1の物質110は、混合チャンバ330を流入する前に、隅部をうまく曲がらず、出力物質102は、混合チャンバ330を流出する前に、隅部をうまく曲がらない。更に、チャンバ310および320は、チャネル32を流入する前、および流出した後、物質の周速度を提供する。
混合デバイス100の操作時、入力物質は、第1の物質110(例えば、流体)および第2の物質120(例えば、ガス)を含み得る。第1の物質110および第2の物質120は、回転子600と固定子700との間に形成される混合チャンバ330内部で混合される。固定子700内部での回転子600の回転は、混合チャンバ330内部で第1の物質110および第2の物質120を撹拌する。回転子600に形成されたスルーホール608および/または固定子700に形成されたアパーチャ708は、混合チャンバ330内部で第1の物質110および第2の物質120の流れにおいて乱流を与える。
混合デバイス100は、複合体との第1の物質110および第2の物質120の複合かつ非線形流体動的相互作用によって、出力物質102を生成するように構成され、動的乱流は、界面動電効果に更に有利に働く混合複合体をもたらし得る(以下に記述される)。これらの界面動電効果の結果は、電荷再分配および酸化還元反応として出力物質102内で観察され得、これには、出力物質内で安定化される可溶化電子の形態が含まれる。
また、第1の物質110は、水(H2O)であり、第2の物質120は、酸素(O2)であると仮定すると、導電性板7142および7144から負電荷を除去し得る酸化還元反応の限定されない例は、以下の既知の半電池反応を含む。
導電性金属板7142および7144を用いて、第1の物質110(限定要因にならないように十分迅速な酸化還元反応を提供する)よりも更に導電性があるため、ほとんどの反流は、電子電流であると考えられる。導電性金属板7142および7144に関しては、更に小さい電荷分離が、入口「IN」と出口「OUT」との間で蓄積し、より小さい静電電位が、その間に存在する。しかしながら、これは、EMFが更に小さいという意味ではない。
滞留時間は、混合チャンバ330において費やす、第1の物質110、第2の物質120、および任意に第3の物質130の時間である。混合チャンバ330の直径に対する混合チャンバ330の長さの比は、滞留時間に有意に影響を及ぼし得る。比が大きくなるほど、滞留時間は長くなる。背景技術の項において言及されるように、先行技術のデバイス10(図1を参照のこと)の回転子12は、直径に対する長さの比の約0.8を提供する、約7.500インチの直径および約6.000インチの長さを有した。対照的に、特定の実施形態では、混合デバイス100の混合チャンバ330の長さは、約5インチであり、回転子600の直径「D1」は、約1.69インチであり、これは、直径に対する長さの比の約2.95をもたらす。
混合デバイス100の特定の態様は、先行技術のデバイス10(図1を参照のこと)を含む、先行技術を超える、改善された酸素注入速度を提供する。第1の物質110は、水であり、第2の物質120は、酸素であり、これらの双方は、摂氏20℃で、またはほぼ摂氏20℃で、単一パス(即ち、図2の戻りのブロックが、「NO」に設定される)において、混合デバイス100により処理され、出力物質102は、約43.8ppm(100万分の1)の溶解酸素レベルを有する。ある態様では、約43.8ppmの溶解酸素を有する出力物質は、本発明の非加圧(非加圧ポット)法を介した本発明の流動を経由して、約350ミリ秒で生成される。対照的に、第1の物質110(水)および第2の物質120(酸素)が共に、先行技術のデバイス10により、摂氏20℃で、またはほぼ摂氏20℃で、単一パスにおいて、処理され、出力物質は、56ミリ秒の単一パスで、わずか35ppm(100万分の1)の溶解酸素レベルを有した。
第1の物質110が、液体(例えば、淡水、食塩水、GATORADE(登録商標)等)であり、第2の物質120が、気体(例えば、酸素、窒素等)である場合、混合デバイス100は、第1の物質110に第2の物質120を拡散し得る。以下は、出力物質102に行われた分析の結果を論じ、混合デバイス100により処理されているものに由来する出力物質102の1つ以上の特性を特徴付ける。
ここで、図30を参照すると、混合デバイス100において、酸素で処理され、500mlの薄壁のプラスチックボトルと1000mlのガラス瓶中に保管された、溶解酸素レベルを示す。瓶のそれぞれは、栓をし、華氏65度で保管された。点7900は、瓶詰めでの溶解酸素レベルである。線7902は、Henry法の平衡状態を示し(即ち、華氏65度で、水中であるべき溶解酸素量)、これは、わずか10ppm未満の溶解酸素レベルである。点7904および7906は、それぞれ、65日および95日でのプラスチックボトル内の水中の溶解酸素レベルである。点7904に示されるように、プラスチックボトルが、瓶詰めから約65日後に開口される場合、水中の溶解酸素レベルは、約27.5ppmである。該ボトルが、瓶詰めから約95日後に開口される場合、点7906で示されるように、溶解酸素レベルは、約25ppmである。同様に、ガラス瓶に関しては、溶解酸素レベルは、点7908で示されるように、65日で、約40ppmであり、点7910で示されるように、95日で、約41ppmである。このようにして、図30は、プラスチックボトルおよびガラス瓶の双方の溶解酸素レベルは、華氏65度で相対的に高い状態にあることを示す。
通常、量子的特性は、10−10メートル未満の素粒子に属すると考えられ、一方、日常生活の巨視的世界は、ニュートンの運動の法則に従い、素粒子が運動するという点において、古典的であると称される。
「二重層効果」、「滞留時間」、「注入速度」、「気泡サイズ測定」の項目にて本明細書に上記されるように、混合デバイス100は、複合体と第1の物質110および第2の物質120の独特の、非線形流体動的相互作用、本明細書に記載される、新規の界面動電効果を提供する効果的に膨大な表面積(デバイスの面積および100nm未満の例外的に小さい気泡の面積を含む)と接触して混合する複合体を提供する、動的乱流をおよそミリ秒で作成する。また、絶縁回転子および固定子を含む、特別に設計された混合デバイスを用いて、機能局在界面動電効果(電圧/電流)を、本明細書(実施例20を参照のこと)に実証した。
現在開示されるシステムおよび方法は、最小の受動的損失を伴う高濃度で、ガス(例えば、酸素)を安定的に富化させることが可能である。このシステムおよび方法は、多種多様の流体に、高い割合で、多種多様のガスを富化するために効果的に使用され得る。例示のみとして、室温で、一般に、溶解酸素の約2〜3ppm(100万分の1)のレベルを有する、脱イオン水は、開示されたシステムおよび/または方法を用いて、少なくとも約5ppm、少なくとも約10ppm、少なくとも約15ppm、少なくとも約20ppm、少なくとも約25ppm、少なくとも約30ppm、少なくとも約35ppm、少なくとも約40ppm、少なくとも約45ppm、少なくとも約50ppm、少なくとも約55ppm、少なくとも約60ppm、少なくとも約65ppm、少なくとも約70ppm、少なくとも約75ppm、少なくとも約80ppm、少なくとも約85ppm、少なくとも約90ppm、少なくとも約95ppm、少なくとも約100ppm、またはいずれかの値以上もしくはそれらの間の範囲の溶解酸素のレベルを達成することができる。特定の例示的な実施形態に従って、酸素富化水は、溶解酸素の約30〜60ppmのレベルで生成され得る。
界面動電的に生成された流体(例えば、酸素富化界面動電的に生成された流体の即時応用は、移植可能な細胞、細胞株、組織、および臓器の移植片対宿主拒絶反応(GVHD)を軽減することが可能である。界面動電酸素富化溶液は、冠動脈バイパス形成手術等の人工血液および血液灌流医薬手順、ならびにショック外傷の手順において、使用され得る。同様に、界面動電酸素富化溶液は、移植用の運搬において、および手術時に、肝臓、腎臓、心臓等の固形臓器を灌流させるために使用され得る。特定の態様によれば、開示の実施形態に従って生成された界面動電酸素富化溶液の使用は、GVHDの軽減を含む、更に長期間の保存およびより良好な移植結果をもたらす。これは、生体で使用される、または移植され得る、新鮮な、冷凍、凍結保存、解凍、脱水、保存、または処理物質に適用し得る。
本明細書で使用される「対象」は、いずれかの生物体、好ましくは、動物、更に好ましくは、哺乳類、およびなお更に好ましくは、ヒトを指し得る。
特定の対象に対する投与の最適な手段は、治療され得る疾患もしくは状態の性質および重症度、または使用され得る治療法の性質、ならびに治療組成物もしくは追加の治療剤の性質により異なり得る。ある実施形態では、経口または局所投与が好ましい。
実施例1
溶解酸素安定性
図30に示されるように、それぞれ栓をし、華氏65度で保管された、500mlの薄壁のプラスチックボトルと1,000mlのガラス瓶中の溶解酸素レベルが示されている。
平衡塩類溶液中の減衰した酸素含有量
図33は、最初に、5ppmの溶解酸素レベルを有した500mlの平衡塩類溶液の溶解酸素保持率を示す。本発明の拡散器を用いて、標準温度と標準気圧で溶液の富化をした後、溶解酸素レベルは、約41ppmであった。該溶液は、別のガラス瓶中に保管した。1時間後、溶解酸素レベルは、40ppm、2時間後、36ppm、3時間後、34ppm、約4時間半後、30ppmをわずかに超えた。6時間少し前に、最終測定を行い、この時点で、溶解酸素レベルは、約28ppmであった。
超微粒気泡サイズ
実験は、ガス超微粒気泡サイズの限界を決定するために、本発明の拡散器を用いることにより、ガス富化流体を使用して行われた。超微粒気泡サイズの限界は、ガス富化流体を0.22〜0.1ミクロンのフィルタに通過させることにより確定された。これらの試験を行う際、多量の流体が、本発明の拡散器を通過し、ガス富化流体を生成した。60ミリリットルの本流体は、60mlの注射器に流出した。その後、注射器内の流体の溶解酸素レベルは、ウインクラー滴定法により測定された。注射器内の流体は、0.22ミクロンのMillipore Millex GP50フィルタを通して、50mlのビーカーに注入された。その後、50mlのビーカー中の物質の酸素の溶解速度を測定した。実験は、下の表5に示される結果を達成するために、3回行われた。
スパージング効果
図34および35は、それを通過する流体における本発明の拡散器のスパージング効果を示す。酸素富化水のスパージングは、標準温度と標準気圧で、8ガロンのタンク中で発生した。示されるように、最初に、酸素富化水は、約42ppmの溶解酸素レベルであった。拡散器を通過させてから2分後、溶解酸素レベルが、その後、20ppmをわずかに超えるように、窒素は、酸素富化水をスパージングした。6分間で、溶解酸素レベルは、約6ppmであった。酸素富化水の溶解酸素レベルは、過程の開始から約14分後、最小値のゼロ(0)をわずかに超えた。これらの図は、酸素を水からスパージングするように、窒素が、水に拡散され得る方法を示す。しかしながら、いずれのガスをいかなる流体内に使用しても、あるガスを他のガスからスパージングし、かつ流体に他のガスを拡散することが可能であった。同一の実験は、いかなる流体ホスト物質、およびいかなる流体注入物質に利用し得た。
レイリー効果
本明細書に記載される拡散器を通して処理された流体は、通常の未処理水と比較する場合、水の構造内での差異を示す。本明細書に開示される実施形態により作られたガス富化水は、未処理水と比較して、更にレイリー散乱を有することが示されている。
溶媒和電子の生成
また、追加の証拠は、本発明の拡散デバイスにより生成された富化過程は、ガス富化流体内で溶媒和電子をもたらすことを示唆している。ポーラログラフの溶解酸素プローブの結果により、拡散した流体は、電子捕獲効果を示すと考えられ、ひいては、該流体は、ガス富化物質内で溶媒和電子を含み得る。
体外の創傷治癒
ガス富化流体(酸素で富化された)の効果は、培養されたヒト表皮角化細胞が創傷をふさぐ能力に対して試験された。
改善された創傷治癒
試験は、本明細書に開示される実施形態に従って処理された酸素富化食塩溶液に曝露された創傷の改善された治癒特性を決定するために行われた。この実験において、ブタの皮膚切除生検創傷上に包帯をした。包帯は、酸素富化食塩溶液に浸潤した、または、対照群の包帯は、酸素富化されていない食塩水に浸潤した。顕微鏡により、以下の1)表皮化、2)新血管形成、3)表皮分化、4)マスト細胞移動、および5)有糸***を含む、幾つかの要因を、研究により評価した。
グルタチオンペルオキシダーゼ試験
本発明の酸素富化流体は、過酸化水素の存在下で、標準アッセイ(Sigma)を用いて、グルタチオンペルオキシダーゼとの反応性を試験することにより試験された。水サンプルは、酵素カクテルを添加し、逆さにすることにより試験された。連続分光測光速度決定は、A340nmで、室温(摂氏25度)でなされた。試験されたサンプルは、1.脱イオン水(負の制御)、2.低濃度の本発明の酸素富化流体、3.高濃度の本発明の酸素富化流体、4.過酸化水素(正の制御)であった。過酸化水素の正の制御は、強力な反応性を示したが、試験した他の流体は、グルタチオンペルオキシダーゼとの反応を示さなかった。
(界面動電的に生成された超酸素化流体およびSolasは、ヒト気管支収縮(ヒト喘息モデル)の当該技術分野において認識されている動物モデルにおいて、生体内でアルブテロールを用いて、相乗延長効果(例えば、気管支収縮の抑制)を提供することが示された)
実験1:
初期実験において、メタコリン誘発された気管収縮と共に気道機能における気管支拡張剤の効果について、16頭のモルモットを評価した。最適用量の決定後、各動物は、1動物あたり250μLにおいて、標的用量の12.5μgの硫酸アルブテロールを送達するように、50μg/mLで投薬された。
オスのモルモットにおける、硫酸アルブテロールの単独投与、または希釈剤として投与する際、メタコリン誘発された気管支収縮に対する本発明の界面動電的に生成された流体(例えば、RDC1676−00、RDC1676−01、RDC1676−02、およびRDC1676−03)の保護効果を評価するために、大量の動物を用いて、追加の一連の実験を行った。
モルモット(Cavia porcellus)は、Charles River Canada Inc.(St.Constant,Quebec,Canada)からのハートレー系アルビノ、Crl:(HA)BRであった。体重:処置の開始時で、約325±50g。群数は、1群あたり7頭のオス動物を有する、32頭であった(加えて、24頭の予備が、動物の同一バッチを形成する)。食事;全ての動物は、指定された処置時を除いては、標準の認定されたペレット式の市販の実験食(PMI Certified Guinea Pig 5026;PMI Nutrition International Inc.)を自由に摂食させた。
投与経路は、Penn Century Microsprayerを介した気道内注入および全身吸入を介したメタコリン刺激であった。気管内経路は、試験物質/対照溶液への肺曝露を最大限にするように選択された。全身吸入刺激は、上気道過敏性反応(即ち、気管支収縮)を引き起こすために、メタコリン刺激に対して選択されている。
メタコリン刺激の事前投与時、重症の急性気管支収縮を示さなかった動物は、差し替えられた。投与してから2時間後、それらのベースラインPenhPenes値の少なくとも75%を示す、どの動物も、データ分析には含まれなかった。呼吸パラメータは、20秒法として記録された。
図107A〜Dに示されるように、アルブテロールの不在下で、本発明の界面動電的に生成された流体の投与は、26時間まで測定した際、ベースライン平均のPenH値における明らかな効果がなかった。
(サイトカインプロファイルを決定した)
混合リンパ球を、1人の健常なボランティアドナーから得た。淡黄色のコーティングサンプルを標準手順に従って洗浄し、血小板を除去した。リンパ球は、本発明のガス富化流体あるいは蒸留水(対照)のいずれかで希釈した、RPMI培地(+50mm HEPES)中で1プレートあたり2×106の濃度で、平板培養した。細胞は、1マイクログラム/mLのT3抗原、もしくは1マイクログラム/mLのフィトヘムアグルチニン(PHA)レクチン(pan−T細胞活性剤)で刺激したか、または刺激しなかった(負の対照)。24時間のインキュベーション後、細胞は、生存能力を確認し、浮遊物を抽出し、冷凍した。
ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質(MOG)
図48に記述されているように、MOG抗原ペプチドに反応してリンパ球増殖は、加圧された含酸素流体(加圧ポット)または対照脱イオン流体と比較する場合、本発明のガス富化流体の存在下で培養される際、増加した。したがって、本発明のガス富化流体は、細胞が事前に抗原刺激を受けた抗原に対してリンパ球応答を増幅する。
サイトカイン発現
特定の態様では、ヒト混合リンパ球は、本発明の界面動電流体、または対照流体中のT3抗原またはPHAで刺激し、IL−1β、IL−2、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−8、IL−10、IL−12(p40)、IL−12(p70)、IL−13、IL−17、エオタキシン、IFN−γ、GM−CSF、MIP−1β、MCP−1、G−CSF、FGFb、VEGF、TNF−α、RANTES、レプチン、TNF−β、TFG−β、およびNGFの変化を評価した。図38に示すように、試験した、炎症性サイトカイン(IL−1β、TNF−α、IL−6、およびGM−CSF)、ケモカイン(IL−8、MIP−1α、RANTES、およびエオタキシン)、炎症性酵素(iNOS、COX−2、およびMMP−9)、アレルゲン応答(MHC クラスII、CD23、B7−1、およびB7−2)、およびTh2サイトカイン(IL−4、IL−13、およびIL−5)は、試験流体対対照流体において、減少した。対照的に、試験した抗炎症サイトカイン(例えば、IL1R−α、TIMP)は、試験流体対対照流体において、増加した。
図49〜58は、全血サンプルの評価結果を示す。
図59〜68は、相当する気管支肺胞洗浄液(BAL)サンプルの評価結果を示す。
ブラジキニンB2受容体の親和結合
Bio−Layer Interferometryバイオセンサー、Octet Rapid Extended Detection(RED)(forteBio(商標))は、ブラジキニンB2受容体とのブラジキニンリガンドの膜受容体の親和結合を調べるために、利用した。バイオセンサーシステムは、先端でセンサー特異的化学反応があるポリプロピレンハブ部に埋め込まれた研磨光ファイバーからなる。バイオセンサー設定は、検出器で干渉パターンを生成する光ファイバーの先端に接着する一層の分子を有する。分子結合数の任意の変化は、光パターンにおいて、測定偏移を生じる。
(制御性T細胞アッセイを使用して、制御性T細胞アッセイにおけるサイトカイン(Il−10)および他のタンパク質(例えば、GITR、Granzyme A、XCL1、pStat5、およびFoxp3))のT細胞増殖および同化の調節において、本発明の界面動電的に生成された流体の効果、ならびに例えば、PBMC中のトリプターゼの効果を示した)
T細胞を制御するために本明細書に開示される特定の実施形態の能力を、抗原提示細胞を照射し、抗原およびT細胞を導入することにより研究した。一般に、これらの刺激を受けたT細胞は増殖する。しかしながら、制御性T細胞の導入において、通常のT細胞増殖は、抑制される。
簡潔に述べると、選別に使用されるFITC共役型抗CD25(ACT−1)抗体は、DakoCytomation(Chicago,IL)から購入した。使用した他の抗体は、以下の通りであった。CD3(可溶条件に対してHIT3a)、GITR(PE共役型)、CD4(Cy−5およびFITC共役型)、CD25(APC共役型)、CD28(CD28.2クローン)、CD127−APC、Granzyme A(PE共役型)、FoxP3(BioLegend)、マウスIgG1(イソタイプ制御)、およびXCL1抗体。全ての抗体は、製造業者の取扱説明書に従って使用した。
図76に示されるように、制御性T細胞の増殖は、ディーゼル排出微粒子状物質(EPAからのPM)で細胞を刺激することにより研究された。図76のx軸は、実線の黒いバーとして、活性化自己CD4+エフェクターT細胞(反応性細胞)を、および灰色バーとして、制御性T細胞のみ(アネルギーの確認のために示す)を示し、これは、白色バーとして示されるように、1:1の比率で混合された。y軸は、3H−チミジンの摂取により測定されるように、増殖を示す。x軸に沿って左から右に示されるように、「PM」は、ディーゼル排出微粒子状物質を示し、「PM+Rev」は、PM+本開示のガス富化界面動電的に生成された流体(Rev)を示し、「Solis」は、雰囲気を超えて、ガス富化しない、本開示の界面動電的に生成された流体およびデバイスのみ(PMを添加しない)を示し、「Rev」は、上で定義されるように、Revのみ(PMを添加しない)を示し、「Media」は、細胞成長培地のみの対照(−PM;Revなし、Solisなし)を示し、「Saline Con」は、食塩水対照(−PM;Revなし、Solisなし)を示し、「V」は、ベラパミルを示し、「P」は、プロパノロールを示し、および「DT」は、1:50でのDT390である。
(本発明の界面動電的に生成された流体による一次気管支上皮細胞(BEC)の処置は、気道炎症性経路のMMP9およびTSLPの2つの主要なタンパク質の発現および/または活性の軽減を生じた)
要約上の実施例14に示されるように(例えば、Bio−Layer Interferometryバイオセンサー、Octet Rapid Extended Detection (RED)(forteBio(商標))を用いて、B2受容体へのブラジキニン結合の安定化を示す図75)、B2受容体へのブラジキニン結合は、濃度依存性であり、結合親和性は、生理食塩水と比較して、本開示の界面動電的に生成された流体(例えば、Rev、ガス富化した界面動電的に生成された流体)で増加した。追加として、ディーゼル排出微粒子状物質(PM、標準の市販源)で刺激されたT制御性細胞の文脈において実施例15に示されるように、データは、対照流体中のPM(Revなし、Solisなし)と比較して、PMおよびRevの存在下で、T制御性細胞の増殖の低下を示し(図76)、例えば、アッセイにおいて、比較的低下した増殖により示されるように、本発明の界面動電的に生成された流体のRevは、制御性T細胞機能を改善したことを示した。更に、本発明の流体への曝露は、食塩水および培地対照(PMなし)と比較して、維持されたIL−10の産生または若干低下した産生を生じた。同様に、粒子状物質(PM)で刺激された末梢血液単核細胞(PBMC)のアレルギー喘息(AA)プロファイル細胞の文脈において、データは、本開示の流体(「PM+Rev」)への曝露は、食塩水および培地対照のレベルと同様の有意に低いトリプターゼレベルをもたらすことを示した。追加として、ジフテリア毒素(DT390、先端ジフテリア毒素分子;標準市販濃度の1:50の希釈)効果を、実施例15および図76〜83に示し、β遮断、GPCR遮断、およびCaチャネル遮断は、TregおよびPBMC機能における界面動電的に生成された流体の活性に影響を及ぼすことを示す。更に、追加の態様によれば、実施例18のデータは、本発明の流体に曝露されると、密着結合関連タンパク質が、肺組織中で上方調節されたことを示す。図85〜89は、それぞれ、結合接着分子JAM2および3、GJA1、3、4および5(結合接着)、OCLN(オクリーディン)、クローディン(例えば、CLDN3、5、7、8、9、10)、TJP1(密着結合タンパク質1)の上方調節を示す。更に、実施例23のパッチクランプ試験に示されるように、本発明の界面動電的に生成された流体(例えば、RNS−60)は、気管支上皮細胞(BEC;例えば、Calu−3)において、全細胞伝導性の調節(例えば、過分極条件下で)に影響を及ぼし、追加の態様によれば、全細胞伝導性の調節は、イオンチャネルの調節に反映する。
市販の一次ヒト気管支上皮細胞(BEC)(Promocell,GermanyからのHBEpC−c)を、これらの研究のために使用した。約50,000細胞を、約80%の密集度に到達するまで、12ウェルプレートの各ウェル中に平板培養した。次いで、本明細書の実施例8に記載されるように、FACS分析のために引き上げられる前に、ディーゼル排出微粒子状物質(DEPまたはPM)と共に、1:10の希釈(1mlの気道上皮成長培地中の100μl)で、生理食塩水、対照流体Solasまたは試験流体Revera 60を用いて、細胞を、6時間処置した。MMP9およびTSLP受容体抗体は共に、BD Biosciencesから取得し、製造業者の仕様書のように使用した。
図115および116において、DEPは、ディーゼル排出微粒子状物質(PM、標準の市販源)単独で、暴された細胞を示し、「NS」は、生理食塩水単独で、暴された細胞を示し、「DEP+NS」は、生理食塩水の存在下で、微粒子状物質で処置された細胞を示し、「Revera 60」とは、試験材料にのみ暴された細胞を指し、「DEP+Revera 60」とは、試験材料Revera 60の存在下で、微粒子状物質で処置された細胞を指す。加えて、「Solas」および「DEP+Solas」は、それぞれ、対照流体Solas単独で、または微粒子状物質と組み合わせて、暴された細胞を示す。
(本発明の界面動電的に生成された流体は、アレルギー喘息に対する当該技術分野において認識されている動物モデルにおいて、ブデソニドを用いて、相乗抗炎症効果を有することを示した)
本実施例は、Brown Norwayラットオボアルブミン感作モデルにおいて、本発明の界面動電的に生成された流体(例えば、RDC−1676−03)の気道抗炎症特性を評価するために行われた実験を説明する。Brown Norwayラットは、気道機能における試験材料の効果を決定するための当該技術分野において認識されているモデルであり、この系統は、例えば、アレルギー喘息のモデルとして幅広く使用されている。このモデルにおいてオボアルブミン感作により誘発された気道病変および生化学的変化は、ヒトに観察されたものと類似している(Elwood et al.,J Allergy Clin Immuno 88:951-60,1991、Sirois & Bissonnette,Clin Exp Immunol 126:9-15,2001)。吸入経路は、試験材料または対照溶液への肺曝露を最大限にするように選択された。オボアルブミン感作動物は、オボアルブミン刺激する前の7日間、ブデソニド単独で、または試験材料RDC 1676−03と組み合わせて、処置された。刺激してから6時間および24時間後、全血数ならびに幾つかの炎症性および抗炎症サイトカインのレベル、ならびに様々な呼吸パラメータを測定して、様々な炎症性パラメータにおける試験材料を投与する任意の有益な効果を推定した。
実験の開始時で、約275±50gの体重がある、Brown Norwayラットの系統Bn/Crlを、Charles River Kingstonから取得した。全ての動物研究は、PCS−MTL Institutional Animal Care and Use Committeeによる承認を得て行われた。研究時、動物の使用およびケアは、USA National Research CouncilならびにCanadian Council of Animal Careのガイドラインに従って行われた。
好酸球数:予想され、図109に示されるように、ブデソニドによる処置(「NS+ブデソニド750μg/Kg」;細かい斜線の棒グラフ)は、生理食塩水「NS」単独での対照による処置(白抜きの棒グラフ)と比較して、刺激された動物における全好酸球数を低下させた。追加として、本発明の流体「RDC1676−03」単独による処置(粗い斜線の棒グラフ)は、好酸球数の有意に低下しなかったが、とはいえ、好酸球数を低下させる際、ブデソニドとの実質的な相乗効果(「RDC1676−03+ブデソニド750μg/Kg」、黒ベタ塗りの棒グラフ)を示した。同様に、図110において、好酸球率はまた、同様の傾向を示した。RDC1676−03(粗い斜線の棒グラフ)またはブデソニド750ug/kg(細かい斜線の棒グラフ)単独では、刺激された動物において、好酸球率において有意な効果を有さなかったが、組み合わせた2つは、好酸球率を有意に低下させた(黒ベタ塗りの棒グラフ)。
図111A〜Cおよび112A〜Cは、オボアルブミン刺激から6および24時間後、直後に測定されるように、Penhおよび1回換気量における試験流体の観察された効果を示す。Penhは、ピーク吸気流、ピーク呼気流、および呼気時間から得られた誘導値であり、penh値の低下は、肺機能の有益な結果を反映する。
図111A〜Cから明らかであるように、ブデソニド(500および750ug/kgの双方で)単独で、または試験流体のいずれかとの組み合わせによる処置は、刺激直後のPenh値に有意に影響を及ぼさなかった。しかしながら、刺激から6時間後、RDC1676−03単独で、またはブデソニド500もしくは750ug/kgと組み合わせによる処置を行った動物は、Penh値の大幅な低下を示した。この低下の範囲は、刺激してから24時間後には消失したが、ブデソニドおよびRDC流体の相乗効果の傾向は、この時点で更に観察された。
上記で論じられた生理学的パラメータに見られる効果の機構を分析するために、多数の炎症性ならびに抗炎症サイトカインは、刺激してから6および24時間後、次いで、生理学的測定の直後、採血された血液サンプルにおいて測定された。
(本発明の治療流体は、細胞間密着結合を調節するために実質的な有用性を有する)
特定の態様によれば、本発明の拡散処理された治療流体は、細胞間密着結合を調節するための実質的な有用性を有し、これには、肺および全身送達と関連するもの、ならびに例示的なポリペプチドサケカルシトニン(sCT)を含む、ポリペプチドのバイオアベイラビリティを含む。
気管内薬物送達特定の実施形態によれば、sCTは、本発明の治療流体中で製剤化され、気管内薬物送達デバイスを用いて、ラットに投与される。ある態様では、げっ歯類気管内薬物送達のために設計されたPenn Century Micro−Sprayerデバイスを使用して、良好な肺送達を可能にさせるが、当該技術分野において理解されるように、ペプチドの不良な全身バイオアベイラビリティをもたらす比較的低い肺胞沈着がある。特定の態様によれば、この当該分野において認識されているモデル系を使用して、本発明の拡散処理した治療流体が、細胞間密着結合(肺および全身送達と関連するもの、ならびにポリペプチドのバイオアベイラビリティを含む)を調節する(例えば、強化する)ために実質的な有用性を有することを確認した。
密着結合の強化図84は、RDC1676−01(更に添加された酸素を用いて、本開示の独自のデバイスを通して処理した滅菌食塩水、本開示のガス富化界面動電的に生成された流体(Rev))が、全身送達およびsCTのバイオアベイラビリティを低下させることを示す。特定の態様によれば、全身送達の低下は、sCTの吸着の低下に由来し、肺密着結合の強化に由来する可能性が最も高い。RDC1676−00は、本開示の方法に従って処理したが、酸素化されていない、滅菌食塩水を示す。
(本発明の治療流体は、一酸化窒素レベルを調節するために実質的な有用性を有する)
特定の態様によれば、本発明の拡散処理された治療流体は、一酸化窒素レベル、および/または関連酵素を調節するために実質的な有用性を有する。図90〜94は、NOS1および3、ならびにNostrin、NOS3の上方調節を示す、RDC1676−01(添加された追加の酸素を用いて本開示の独自のデバイスを通して処理された滅菌食塩水、本開示のガス富化された界面動電的に生成された流体(Rev))に曝露されるヒト***ケラチン生成細胞から得たデータを示す。対照的に、ラット肺組織(上記の実施例の表題「サイトカイン発現」の組織)から得たデータを、Revを有する、NOS2および3、Nostrin、ならびにNOS1APを示す(図93、94)。
(絶縁回転子および固定子機能を含む、特別に設計された混合デバイスを用いて、局在界面動電効果(電圧/電流)を示した)
本実施例では、絶縁回転子および固定子機能を含む、特別に設計された混合デバイスを用いて、機能局在界面動電効果(電圧/電流)を示した。
本明細書に記載の本発明の混合デバイスに類似する試験デバイスを構成し、これには、2つの機能18を有するステンレス製の回転子12(180度で配設される)、ならびに回転子機能18および固定子機能16に対して、回転で対置できるように配置された、単一機能16を有する固定子14を含む。注目すべきは、いずれの場合にも、回転子および固定子機能は、それぞれの回転子および固定子本体から絶縁されている(図95)。デバイスは、本明細書のいずれかの箇所で開示されるデバイスと一致するように、0.020インチの一貫した回転子と固定子の間隙20を提供するために機械加工した。回転子表面および絶縁回転子機能のための電気路を提供する、回転子軸(図示せず)の末端で、回転接点(図示せず)がある。同様に、固定子は、類似の絶縁機能16(図95)を有し、ここで、固定子内表面および絶縁ステンレス製機能は、固定子の外側でそれぞれの接点に接続される。
OpAmp回路を使用して、固定子内表面12と絶縁固定子機能16を接続する接点間の電位を測定した。特定の回路装置を用いて、電位のみを測定した。デバイスの回転速度は、約700〜約2800rpm(約1800rpmで起動するデバイスを用いて測定された図96のデータを用いて)の間で変化させ得た。
非回転実験に関して、デバイスを通して流動する流体があり、回転子が回転しないいずれの方向において、固定子の本体と絶縁機能との間の知覚可能な電圧はほとんどなかった(例えば、1〜2mV)。
(非界面動電的に生成された対照流体と比較して、本発明の界面動電的に生成された流体は、溶解溶質のα,α−トレハロースの13C NMR分析において、特異的に影響された線幅を示した)
要約 本明細書のいずれかの箇所で開示された出願者のデータは、有用性および機構を支援し、ここで、本発明の界面動電的に生成された流体は、細胞膜、細胞膜電位/伝導性、膜タンパク質(例えば、Gタンパク質共役型受容体等の膜受容体)、カルシウム依存性細胞シグナルシステム、ならびに細胞間結合(例えば、密着結合、ギャップ結合、接着帯、およびデスモソーム)のうちの少なくとも1つの調節により、細胞内シグナル変換の制御および調節を媒介する。具体的には、様々な当該分野において認識されている生物学的試験システムおよびアッセイを用いて、出願者のデータは、対照流体と比較して、例えば、制御性T細胞増殖;サイトカインおよびタンパク質レベル(例えば、IL−10、GITR、Granzyme A、XCL1、pStat5、Foxp3、トリプターゼ、密着結合関連タンパク質、TSLP受容体、MMP9等);ブラジキニンB2受容体とのブラジキニンリガンドの結合;TSLP受容体の発現、全細胞伝導性等における、本発明の流体の差動効果を示す。更に、本明細書に示されるジフテリア毒素(DT390)効果は、β遮断(β2アドレナリン受容体)、および/またはGPCR遮断、および/またはCaチャネル遮断は、例えば、TregおよびPBMC機能における界面動電的に生成された流体の活性に影響を及ぼす。
溶液調製 リン酸塩(ナトリウム塩)およびD−(+)−トレハロース二水和物(T9531−10G、金属含有量の低下)、ならびに1% DSSを含有する99.9% D2Oは、Sigmaから購入した。「生理食塩水」は、Hospiraからの0.9% 塩化ナトリウム、pH5.6(4.5〜7.0)である。0.25M α,α−トレハロース溶液を、965μL 生理食塩水および35mL リン酸緩衝生理食塩水に、0.949g トレハロースを溶解することにより調製した(35μLのこの緩衝液を1.0mL トレハロース溶液に添加して、pHが6.93になるような方法で調製された0.9% NaCl中の100mM リン酸緩衝液)。
サンプルスペクトル 図97A〜Cは、DSS信号が、−2.04ppmで一列に整列するように、互いの上部で覆われた、6つの13C−NMRスペクトルの拡張を示す。図の極右にDSS信号を示し、30.9ppm近くでアセトンメチル信号を示す。残りの信号は、上のα,α−トレハロース構造に示されるように、トレハロースの6個の炭素に対応する。図に見られるように、Solas溶液中の炭素信号は、対照溶液と比較して、小量の化学シフト(一般に、高磁場)を示す。
b線幅測定の誤差は、+/−0.30Hz以内であると推定された。
アセトン線に対して正規化されたいずれの場合にも、Solasおよび生理食塩水中のα,α−トレハロースに対する13C NMR線幅は、図97Aにグラフを使用して示す。結論として、Solasおよび生理食塩水中のα,α−トレハロースに対する13C NMR線幅のNMRデータは、本発明の溶液が溶質の回転を変化させる特性があることを示す。
上記および本明細書のいずれの箇所の生物活性の概要を総合すれば、これらの13C NMR線幅効果は、本発明の界面動電的に生成された流体が、溶質相互作用の点から見て先行技術の流体とは基本的に異なるだけでなく、本明細書に現在開示され、かつ特許請求されるもの等の新規の組成物および実質的な有用性を提供することを示す。
(非界面動電的に生成された対照流体と比較して、本発明の界面動電的に生成された流体は、差動矩形波ボルタンメトリープロファイルを生成し、ストリッピングポーラログラフィー下で、独特の電気化学的特性を示した)
要約 本明細書のいずれかの箇所で開示された出願者のデータは、有用性および機構を支援し、ここで、本発明の界面動電的に生成された流体は、細胞膜、細胞膜電位/伝導性、膜タンパク質(例えば、Gタンパク質共役型受容体等の膜受容体)、カルシウム依存性細胞シグナルシステム、ならびに細胞間結合(例えば、密着結合、ギャップ結合、接着帯、およびデスモソーム)のうちの少なくとも1つの調節により、細胞内シグナル変換の制御および調節を媒介する。具体的には、様々な当該分野において認識されている生物学的試験システムおよびアッセイを用いて、出願者のデータは、対照流体と比較して、例えば、制御性T細胞増殖;サイトカインおよびタンパク質レベル(例えば、IL−10、GITR、Granzyme A、XCL1、pStat5、Foxp3、トリプターゼ、密着結合関連タンパク質、TSLP受容体、MMP9等);ブラジキニンB2受容体とのブラジキニンリガンドの結合;TSLP受容体の発現、全細胞伝導性等における、本発明の流体の差動効果を示す。更に、本明細書に示されるジフテリア毒素(DT390)効果は、β遮断(β2アドレナリン受容体)、および/またはGPCR遮断、および/またはCaチャネル遮断は、例えば、TregおよびPBMC機能における界面動電的に生成された流体の活性に影響を及ぼす。
材料および溶液調製 実験は、EG & G SMDE 303A polarographer(Princeton Applied Research)において行われた。矩形波ボルタンメトリー実験において使用された、電解液のNaOHは、Sigmaから購入した。10mLの本発明の流体溶液のサンプルは、100μLのNaOHを9.9mLのRevera食塩水に添加することにより調製し、0.18モル溶液を作製した。ストリッピングポーラログラフィー実験に対して、追加の電解液は利用しなかった。
矩形波ボルタンメトリー 図98から明らかであるように、−0.14V、−0.47V、−1.02V、および−1.36Vでの電流プロファイルは、様々な試験剤間で異なる。特定の態様によれば、様々な特定の電圧で生成された電流差は、電気活性酸化還元化合物の異なる濃度、および/または新規もしくは独特の酸化還元化合物、および/または水銀滴下を取り囲む拡散限界の変化のうちの少なくとも1つを示す。
(本発明の界面動電的に生成された流体(RNS−60)で灌流された気管支上皮細胞(BEC)において行われたパッチクランプ分析は、RNS−60への曝露が、全細胞伝導性の低下、およびcAMP刺激「カクテル」での刺激をもたらし、これは、全細胞伝導性を劇的に増加させ、また、全細胞伝導性の薬物感受性部分も増加させ、これは、基本条件下で観察されたものよりも10倍高かった)
本実施例において、パッチクランプ研究を行い、細胞膜構造、膜電位、または膜伝導性、膜タンパク質もしくは受容体、イオンチャネル、ならびにカルシウム依存性細胞伝達システムのうちの少なくとも1つの調節により細胞内シグナル変換を調節するための本発明の界面動電的に生成された流体の有用性を更に確認した。
気管支上皮細胞株Calu−3は、パッチクランプ研究に使用した。Calu−3気管支上皮細胞(ATCC #HTB−55)は、実験する時まで、ガラス製のカバースリップ上に10% FBSで補完した、1:1のHam F12とDMEM培地の混合物において、増殖させた。簡潔に述べると、全細胞電圧クランプデバイスを使用して、本発明の界面動電的に生成された流体(例えば、RNS−60、60ppmの溶解酸素を含む界面動電的に生成された生理食塩水、場合によっては、本実施例において「薬物」と称される)に曝露された、Calu−3細胞における効果を測定した。
図100は、基礎(cAMPなし)条件下で、0mVの保持電位から+/−100mVをステッピングするプロトコルを用いて、全細胞電流を示す。代表的な透写図は、n=12細胞の平均である。左にある透写図は、対照であり、次いで、試験溶液を灌流する間の全細胞透写図(中央)である。右にある透写図は、対照条件下での値から、試験平均値の残算により得た複合差分である。電流−電圧関係から得た全細胞伝導性は、双方の条件下で、高線形であり、少量ではあるが、試験条件による、伝導性の著しい変化に反映する。全細胞伝導性への寄与、即ち、薬物(本発明の界面動電的に生成された流体)により阻害された成分はまた、線形であり、逆転電位は、ほぼ0mVである。過分極条件下で、全細胞伝導性の低下がある。
同時投与または順次投与のための単位投与形態にある任意の2つの活性成分と、第3の活性成分とを組み合わせることも可能である。3つの部分の組み合わせは、同時にまたは順次投与され得る。順次投与される場合、該組み合わせは、2つまたは3つの投与物で投与され得る。ある実施形態によれば、本発明の流体ならびにグラチラマー酢酸塩、インターフェロン−β、ミトキサントロン、および/もしくはナタリズマブの3つの部分の組み合わせは、任意の順序で投与され得る。
(本発明の界面動電的に生成された流体(RNS−60およびSolas)で灌流されたCalu−3細胞において行われたパッチクランプ分析は、(i)RNS−60およびSolasへの曝露が、全細胞伝導性の増加をもたらした、(ii)RNS−60への細胞の曝露が、15分間のインキュベーション時間で明らかな、非線形伝導性の増加を生じた、および(iii)RNS−60への細胞の曝露が、カルシウム透過性チャネルにおけるRNS−60食塩水の効果を生じたことを示した)
要約 本実施例において、パッチクランプ研究を行い、本明細書に記載される、全細胞電流を調節するための有用性を含む、本発明の界面動電的に生成された食塩水流体(RNS−60およびSolas)の有用性を更に確認した。2セットの実験を行った。
第1のセットの実験のための方法:
一般的なパッチクランプ法に関しては、実施例23を参照のこと。以下の第1のセットの実験において、パッチクランプ研究を行い、基礎条件下で、Calu−3細胞を用いて、0mV保持電位、−120mVあるいは−60mVのいずれかからステッピングするプロトコルを用いて、全細胞電流を調節するために、本発明の界面動電的に生成された食塩水流体(RNS−60およびSolas)の有用性を更に確認した。
図117A〜Cは、2つの時点(15分間(左パネル)および2時間(右パネル))で、および異なる電圧プロトコル(A.0mVからのステッピング、B.−60mVからのステッピング、C.−120mVからのステッピング)で、上皮細胞膜極性およびイオンチャネル活性における界面動電的に生成された流体(例えば、RNS−60およびSolas)の効果を評価した、パッチクランプ実験の一連の結果を示す。結果は、RNS−60(黒丸)は、Solas(白丸)よりも全細胞伝導性におけるより大きな効果があることを示す。実験において、同様の結果が、3つの電圧プロトコルにおいて、および15分および2時間のインキュベーション時点で見られた。
第2のセットの実験のための方法:
一般的なパッチクランプ法に関しては、実施例23を参照のこと。以下の第2のセットの実験において、なお更なるパッチクランプ研究を行い、基礎条件下で、Calu−3細胞を用いて、0mVあるいは−120mVのいずれかの保持電位からステッピングするプロトコルを用いて、全細胞電流を調節するために、本発明の界面動電的に生成された食塩水流体(RNS−60およびSolas)の有用性を更に確認した。
図119A〜Dは、異なる外部食塩水を用いて、異なる電圧プロトコルで(パネルAおよびCは、0mVからのステッピングを示し、パネルBおよびDは、−120mVからのステッピングを示す)、上皮細胞膜極性およびイオンチャネル活性における、界面動電的に生成された流体(例えば、Solas(パネルAおよびB)ならびにRNS−60(パネルCおよびD))の効果を評価した、パッチクランプ実験の一連の結果を示す。これらの実験において、15分間の一時点を使用した。Solas(パネルAおよびB)に関して、結果は、1)外部溶液として、NaClの代わりにCsCl(四角印)を用いて、対照(ひし形印)と比較した際、線形挙動と共に全細胞伝導性が増加したこと、ならびに2)20mM CaCl2(丸印)および40mM CaCl2(三角印)の双方で、CaCl2は、非線形法において、全細胞伝導性が増加したことを示す。RNS−60(パネルCおよびD)に関して、結果は、1)外部溶液として、NaClの代わりにCsCl(四角印)を用いて、対照(ひし形印)と比較した際、全細胞伝導性における効果がほとんどなかったこと、ならびに2)40mMでのCaCl2(三角印)は、非線形法において、全細胞伝導性を増加したことを示す。
(本発明の界面動電流体(RNS−60)の原子間力顕微鏡法(AFM)測定は、制御「加圧ポット」に存在するもの(PNS−60)流体よりも実質的に小さかった疎水性表面ナノバブルの存在および/または形成を示した)
要約 出願者は、本発明の界面動電流体(RNS−60)において、疎水性ナノバブルを特徴付けるために、原子間力顕微鏡法(AFM)測定を使用した。
AFM研究 AFM研究は、当該分野において認識されているNanotech User Facility(NTUF)で行われた。AFM研究のために、極細で精密な針を、疎水性表面に置かれた水の液滴に浸漬する。次いで、針を、約15分間、1mm2等の速度で水/表面干渉上でスキャンする。針は、表面形状において、何らかの欠陥を記録し、小量の気泡の存在を記録するのに十分精密である。
AFMの元で、RNS−60の液滴は、幅約20nm、高さ約1.5nm以下の寸法を有する、1mm2の面積において、約20個の疎水性ナノバブルを示した(図121A)。対照的に、AFMの元で、PNS−60の液滴は、幅約60nm、高さ約5nmの寸法を有する、1mm2の面積において、約5個の疎水性ナノバブルを示した(図121B)。したがって、PNS−60の液滴は、RNS60の液滴と比較して、更に少なく、更に大きい疎水性ナノバブルを得た。
(本発明の界面動電的に改変された流体を用いた再水和療法は、腸の障害(例えば、胃炎、消化性潰瘍、十二指腸潰瘍、胃食道逆流性疾患(GERD)、好酸球性食道炎、胃酸の逆流、炎症性腸疾患(例えば、クローン病)、過敏性腸症候群、炎症(ピロリ菌(H.pylori)による感染を含む)、および/または胃腸管への外傷、胃腸管の炎症、潰瘍性大腸炎)を治療するために実質的な有用性を有する)
経口再水和療法(ORT) 子供および成人の双方の胃腸炎の主な治療は、***物の水分喪失を補給するための経口再水和療法(ORT)である。
(本発明の界面動電的に改変された治療流体は、胃管腔流出物のpH、ならびに胃上皮の形態および細胞内セロトニンレベルを調節するために実質的な実用性を有する)
生体外モデル 特定の態様では、当該分野において認識されている生体外のラットモデルを使用して、胃管腔流出物のpH、ならびに胃上皮の形態および細胞内セロトニンレベルを調節する際、本発明の界面動電的に改変された治療流体の有効性をモニタリングする。
(本発明の界面動電的に改変された治療流体は、胃酸の逆流(例えば、胃食道逆流性疾患(GERD)および潰瘍(例えば、消化性潰瘍、十二指腸潰瘍)を治療するために実質的な有用性を有する)
特定の態様によれば、ヒト対象は、胃酸の逆流の2年間の病歴を示す。胃酸の逆流の症状の出現から3ヶ月後、患者は、混合結合組織病(MCTD)であると診断され、毎日のPrilosec(商標)の経口投与を開始する。対象は、UltraInflamX(Metagenics)が挙げられるが、これに限定されない、別の薬剤を摂取してもよい、または摂取しなくてもよく、これは、健康に不可欠な脂肪酸の新陳代謝を栄養的に支援するために、ビタミン、ミネラル、アミノ酸、バイオフラボノイド、ならびに植物栄養素(ルチン、クルクミノイド、およびケルセチン)の独自の配合を特色とする。
(本発明の界面動電的に改変された治療流体は、消化管の炎症状態および疾患(例えば、炎症性腸疾患(例えば、クローン病、および過敏性腸症候群)を含む、炎症を治療するために実質的な有用性を有する)
クローン病 クローン病(別名、肉芽腫性大腸炎および限局性腸炎)は、口から肛門までの胃腸管のいずれかの一部に影響を及ぼし得る炎症性疾患である。多種多様な症状(例えば、腹痛、下痢(下血の場合がある)、嘔吐、または体重減少)を生じるが、皮膚発疹、関節炎、および眼の炎症等の胃腸管の外側の合併症も生じ得る。更に具体的には、クローン病は、自己免疫疾患であり、胃腸管を攻撃し、胃腸管の炎症(即ち、炎症性腸疾患の一種)を生成する、免疫系により引き起こされる。クローン病は、過剰なTh1サイトカイン反応により刺激を受けた炎症を伴う、自己免疫疾患であると考えられる。しかしながら、最近の証拠から、Th17が、疾患において、更に重要であることが示されている。クローン病は、少なくとも一部分では、特に、細菌負荷が特に高い結腸内で、持続的な微生物誘発の炎症反応をもたらす、先天性免疫の低下(例えば、マクロファージによるサイトカイン分泌の低下)に起因することも提示されている。
(本発明の界面動電的に改変された治療流体は、好酸球性食道炎(EE)の治療のために実質的な有用性を有する)
特定の態様によれば、本発明の界面動電的に改変された治療流体は、好酸球性食道炎を治療するために実質的な有用性を有する。
本願において言及される、および/または出願データシートに挙げられている、上記の米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、および非特許刊行物の全ては、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。
Claims (47)
- 消化器障害もしくは疾患、またはこれらの少なくとも1つの症状を治療する方法であって、約100ナノメートル未満の平均直径を実質的に有する帯電安定化した酸素含有のナノ構造のイオン水溶液を含み、流体により生細胞に接触した際に、細胞膜電位および細胞膜伝導性のうちの少なくとも1つの調節を提供するのに十分な量において、イオン水性流体中に安定的に構成された、治療有効量の界面動電的に改変された水性流体を、必要とする対象に投与することを含み、それにより、消化器障害またはこれらの少なくとも1つの症状を治療することを提供する、方法。
- 前記帯電安定化した酸素含有のナノ構造は、前記流体中で主要な帯電安定化したガス含有のナノ構造種である、請求項1に記載の方法。
- 前記帯電安定化した酸素含有のナノ構造として、前記流体中に存在する溶解した酸素分子の割合は、0.01%超、0.1%超、1%超、5%超、10%超、15%超、20%超、25%超、30%超、35%超、40%超、45%超、50%超、55%超、60%超、65%超、70%超、75%超、80%超、85%超、90%超、および95%超からなる群から選択される割合である、請求項1に記載の方法。
- 全ての溶解酸素は、前記帯電安定化した酸素含有のナノ構造に実質的に存在する、請求項1に記載の方法。
- 前記帯電安定化した酸素含有のナノ構造は、90nm、80nm、70nm、60nm、50nm、40nm、30nm、20nm、10nm、および5nm未満からなる群から選択される大きさより小さい平均直径を実質的に有する、請求項1に記載の方法。
- 前記イオン水溶液は、食塩溶液を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記流体は、超酸素化されている、請求項1に記載の方法。
- 前記流体は、溶媒和電子の形態を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記界面動電的に改変された水性流体の改変は、流体力学的に誘起された、局在界面動電効果への前記流体の曝露を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記局在界面動電効果への曝露は、電圧パルスおよび電流パルスのうちの少なくとも1つへの曝露を含む、請求項9に記載の方法。
- 流体力学的に誘起された、局在界面動電効果への前記流体の曝露は、前記流体を生成するために使用されるデバイスの界面動電効果を誘起する構造特性への前記流体の曝露を含む、請求項9に記載の方法。
- 前記消化器障害もしくは疾患、または前記これらの少なくとも1つの症状は、胃炎、消化性潰瘍、十二指腸潰瘍、胃食道逆流性疾患(GERD)、胃酸の逆流、好酸球性食道炎、クローン病を含む炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、ピロリ菌(H.pylori)、サルモネラ菌、赤痢菌、ブドウ球菌、カンピロバクター菌、クロストリジウム属、大腸菌、エルシニア属、ビブリオ属、カンジダ属、ジアルジア属、赤痢アメーバ、ロタウイルス、ノロウイルス、アデノウイルスおよびアストロウイルスによる感染を含む胃腸管への感染もしくは外傷、胃腸管の炎症、混合結合組織病(MCTD)、ならびに潰瘍性大腸炎からなる群から選択される少なくとも1つの状態に関連する、請求項1に記載の方法。
- 前記消化器障害もしくは疾患、または前記これらの少なくとも1つの症状は、胃食道逆流性疾患(GERD)を含む胃酸の逆流、好酸球性食道炎、および胃腸管の炎症からなる群から選択される少なくとも1つを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記消化器障害もしくは疾患、または前記これらの少なくとも1つの症状は、胃食道逆流性疾患(GERD)を含む胃酸の逆流、好酸球性食道炎のうちの少なくとも1つを含む、請求項1に記載の方法。
- 少なくとも1つの追加の治療剤は、前記患者に投与される、併用療法を更に含む、請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの追加の治療剤は、オメプラゾール、パントプラゾール、ランソプラゾール、エソメプラゾール、テナトプラゾール、およびラベプラゾールを含むプロトンポンプ阻害剤;ラニチジン、ファモチジン、シメチジン、およびニザチジンを含むヒスタミンH2受容体遮断剤;水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、炭酸アルミニウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、ハイドロタルサイト、およびマガルドレートシメチコンを含む制酸剤;イトプリド、ドンペリドン、メトクロプラミド、エリスロマイシン、プルカロプリド、およびシサプリドを含む運動促進剤;ジサリチル酸ビスマス(bismuth subsalicylate)、ロペラミド、およびジフェノキシレート(diphenocylate)を含む止痢剤;ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、チキソコルトールピバラート、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン(methylprednisolone)、およびプレドニゾンを含むコルチコステロイド;ジサイクロミン、アトロピン、硝酸メチルアトロピン、メベベリン、スコポラミン、およびピレンゼピンを含む鎮痙剤;アザチオプリン、メルカプトプリン、およびメトトレキサートを含む免疫調節剤;アモキシシリン(ペニシリン)、クラリスロマイシン、レボフロキサシン、メトロニダゾールを含む抗生物質;インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、セルトリズマブ、およびナタリズマブを含む生物製剤;4−アミノサリチル酸および5−アミノサリチル酸を含む抗炎症剤;ルビプロストンおよびテガセロドを含む瀉下剤;アルギン酸;スクラルファート;ミソプロストール;ならびにモサプリド、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項15に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの追加の治療剤は、プロトンポンプ阻害剤、ヒスタミンH2受容体遮断剤、制酸剤、運動促進剤、止痢剤、抗コリン作用剤、コルチコステロイド(吸入用、または別様)、全身性コルチコステロイド、グルココルチコイド、鎮痙剤、免疫調節剤、抗生物質、生物製剤、抗炎症剤、瀉下剤、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項15に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの追加の治療剤は、アルブテロール、ブデソニド、エソメプラゾール(ネキシウム)およびオメプラゾール(プリロセック)、ならびにこれらの活性誘導体からなる群から選択される、請求項15に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの追加の治療剤は、TSLPアンタゴニスト、TSLPRアンタゴニスト、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項15に記載の方法。
- 前記アンタゴニストは、TSLPもしくはTSLP受容体に対して特異的な中和抗体、可溶性TSLP受容体分子、TSLP受容体融合タンパク質、TSLPR−免疫グロブリンFc分子、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項19に記載の方法。
- 前記界面動電的に改変された水性流体は、一酸化窒素の局在性または細胞内レベルを調節する、請求項1に記載の方法。
- 前記界面動電的に改変された水性流体は、IL−1β、IL−8、TNF−α、およびTNF−βからなる群から選択される少なくとも1つのサイトカインの投与部位で、局在性の低下を促進する、請求項1に記載の方法。
- 別の抗炎症剤を用いて、同時に、または補助的に前記対象を治療することにより炎症の相乗的または非相乗的阻害または減少を更に含む、請求項1に記載の方法。
- 細胞膜電位および細胞膜伝導性のうちの少なくとも1つの調節は、膜結合タンパク質もしくは成分の立体配座、リガンド結合活性、または触媒活性を改変することによる細胞膜構造または機能の調節を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記膜結合タンパク質は、受容体、膜貫通受容体、イオンチャネルタンパク質、細胞内付着タンパク質、細胞接着タンパク質、およびインテグリンからなる群から選択される少なくとも1つを含む、請求項24に記載の方法。
- 前記膜貫通受容体は、Gタンパク質共役型受容体(GPCR)を含む、請求項25に記載の方法。
- 前記Gタンパク質共役型受容体(GPCR)は、Gタンパク質αサブユニットと相互作用する、請求項26に記載の方法。
- 前記Gタンパク質αサブユニットは、Gαs、Gαi、Gαq、およびGα12からなる群から選択される少なくとも1つを含む、請求項27に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのGタンパク質αサブユニットは、Gαqである、請求項28に記載の方法。
- 細胞膜電位および細胞膜伝導性のうちの少なくとも1つの調節は、カルシウム依存性の細胞伝達経路またはシステムの調節を含む、細胞内シグナル変換の調節を含む、請求項1に記載の方法。
- 細胞内シグナル変換の調節は、ホスホリパーゼC活性の調節を含む、請求項30に記載の方法。
- 細胞内シグナル変換の調節は、アデニル酸シクラーゼ(AC)活性の調節を含む、請求項30に記載の方法。
- 細胞膜電位および細胞膜伝導性のうちの少なくとも1つの調節は、胃炎、消化性潰瘍、十二指腸潰瘍、胃食道逆流性疾患(GERD)、胃酸の逆流、好酸球性食道炎、クローン病を含む炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、ピロリ菌(H.pylori)、サルモネラ菌、赤痢菌、ブドウ球菌、カンピロバクター菌、クロストリジウム属、大腸菌、エルシニア属、ビブリオ属、カンジダ属、ジアルジア属、赤痢アメーバ、ロタウイルス、ノロウイルス、アデノウイルスおよびアストロウイルスによる感染を含む胃腸管への感染もしくは外傷、胃腸管の炎症、混合結合組織病(MCTD)、ならびに潰瘍性大腸炎、疼痛、嘔気、嘔吐、下痢、赤痢、便秘、腫脹、咽喉炎、咽喉もしくは呼吸刺激、口腔咽頭刺激、体重減少もしくは体重増加からなる群から選択される少なくとも1つの状態または症状に関連する、細胞内シグナル変換の調節を含む、請求項1に記載の方法。
- 細胞ネットワークまたは層への投与を含み、その中の細胞間結合の調節を更に含む、請求項1に記載の方法。
- 前記細胞間結合は、密着結合、ギャップ結合、接着帯、およびデスモソーム(desmasome)からなる群から選択される少なくとも1つを含む、請求項34に記載の方法。
- 前記細胞ネットワークまたは層は、食道上皮、胃上皮、盲腸の上皮およびその結腸領域を含む大腸上皮、上皮もしくは十二指腸、空腸、およびその回腸領域を含む小腸上皮からなる群から選択される少なくとも1つを含む、請求項34に記載の方法。
- 前記界面動電的に改変された水性流体は、含酸素であり、該流体中の該酸素は、大気圧で、少なくとも8ppm、少なくとも15ppm、少なくとも25ppm、少なくとも30ppm、少なくとも40ppm、少なくとも50ppm、または少なくとも60ppmの量で存在する、請求項1に記載の方法。
- 前記界面動電的に改変された水性流体は、溶媒和電子、および界面動電的に修飾された、または荷電された酸素種の形態の少なくとも1つを含む、請求項1〜37のいずれか1項に記載の方法。
- 前記溶媒和電子、または界面動電的に修飾された、もしくは荷電された酸素種の形態は、少なくとも0.01ppm、少なくとも0.1ppm、少なくとも0.5ppm、少なくとも1ppm、少なくとも3ppm、少なくとも5ppm、少なくとも7ppm、少なくとも10ppm、少なくとも15ppm、少なくとも20ppm、または少なくとも40ppmの量で存在する、請求項38に記載の方法。
- 前記界面動電的に改変された含酸素水性流体は、分子酸素により、安定化された溶媒和電子を含む、請求項38に記載の方法。
- 投与は、経口、舌下、口腔、非経口、直腸、局所、または注射経路による、請求項1に記載の方法。
- 前記投与経路は、経皮的、膣内、眼球内、耳内、鼻腔内、吸入、注射または移植可能なデバイスもしくは物質の挿入による、請求項41に記載の方法。
- 前記注射経路は、皮下、筋肉内、関節内、腹腔内、槽内、膀胱内、髄腔内、または静脈内である、請求項41に記載の方法。
- 前記界面動電的に改変された水性流体は、酸素富化水を含む、請求項1に記載の方法。
- 全細胞伝導性を調節することは、該全細胞伝導性の線形または非線形の電圧依存性寄与のうちの少なくとも1つを調節することを含む、請求項1に記載の方法。
- 腸の不快を特徴とする食道、胃、もしくは消化器障害もしくは状態、または該食道、胃、もしくは消化器障害もしくは状態の症状を治療する際に、使用するのに好適な治療剤を製剤化する方法であって、該方法は、対象の、腸の不快を特徴とする食道、胃、もしくは消化器障害もしくは状態、または該食道、胃、もしくは消化器障害もしくは状態の症状を治療する際に、使用するのに好適な治療剤を得ることと、約100ナノメートル未満の平均直径を実質的に有する帯電安定化した酸素含有のナノ構造のイオン水溶液を含み、流体により生細胞に接触した際に、細胞膜電位および細胞膜伝導性のうちの少なくとも1つの調節を提供するのに十分な量において、イオン水性流体中に安定的に構成された、界面動電的に改変された水性流体の量と該治療剤を混合することと、を含み、それにより、腸の不快を特徴とする食道、胃、もしくは消化器障害もしくは状態、または該食道、胃、もしくは消化器障害もしくは状態の症状を治療する際に、使用するのに好適な治療剤を製剤化することを提供する、方法。
- 医薬組成物であって、対象の、腸の不快を特徴とする食道、胃、もしくは消化器障害もしくは状態、または該食道、胃、もしくは消化器障害もしくは状態の症状を治療する際に、使用するのに好適な治療剤と、約100ナノメートル未満の平均直径を実質的に有する帯電安定化した酸素含有のナノ構造のイオン水溶液を含み、流体により生細胞に接触した際に、細胞膜電位および細胞膜伝導性のうちの少なくとも1つの調節を提供するのに十分な量において、前記イオン水性流体中に安定的に構成された、界面動電的に改変された水性流体の量と、を含む、医薬組成物。
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