「〜からなる(consisting of)」という用語は、対象物が、少なくとも90%、95%、97%、98%、または99%の記載されたそれを構成する特徴または成分を有することを意味する。別の実施形態では、「〜からなる(consisting of)」という用語は、達成されるべき技術的効果にとって必須ではないものを除いて、任意の後続の記述の範囲から任意の他の特徴または成分を除外する。
本明細書で使用される、「または」という用語は、任意の1つまたは任意の組み合わせを意味する包括的な「または」と解釈される。従って、「A、BまたはC」は、以下のいずれかを意味する。「A、B、C、A及びB、A及びC、B及びC、A、B及びC」。この定義の例外は、要素、機能、ステップ、または行為の組み合わせが、何らかの形で互いに本質的に矛盾する場合にのみ生じる。
「アルキル」基は、飽和、部分飽和、もしくは不飽和直鎖または分岐鎖非環式炭化水素であり、1〜10個の炭素原子、通常は1〜8個の炭素、いくつかの実施形態では1〜6個、1〜4個、または2〜6個の炭素原子を有する。代表的なアルキル基としては、−メチル、−エチル、−n−プロピル、−n−ブチル、−n−ペンチル、及び−n−ヘキシルが挙げられ、飽和分岐鎖アルキルとしては、−イソプロピル、−sec−ブチル、−イソブチル、−tert−ブチル、−イソペンチル、−ネオペンチル、tert−ペンチル、−2−メチルペンチル、−3−メチルペンチル、−4−メチルペンチル、−2,3−ジメチルブチル等が挙げられる。不飽和アルキル基の例としては、とりわけ、ビニル、アリル、−CH=CH(CH3)、−CH=C(CH3)2、−C(CH3)=CH2、−C(CH3)=CH(CH3)、−C(CH2CH3)=CH2、−C≡CH、−C≡C(CH3)、−C≡C(CH2CH3)、−CH2C≡CH、−CH2C≡C(CH3)、及び−CH2C≡C(CH2CH3)が挙げられるがこれらに限定されない。アルキル基は、置換されていても非置換であってもよい。本明細書に記載のアルキル基が「置換される」といわれる場合は、それらは、本明細書に開示する例示的な化合物及び実施形態で見られるような任意の置換基(複数可)、及びハロゲン(クロロ、ヨード、ブロモ、もしくはフルオロ)、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、チオール、チオエーテル、イミン、イミド、アミジン、グアニジン、エナミン、アミノカルボニル、アシルアミノ、ホスホネート、ホスフィン、チオカルボニル、スルフィニル、スルホン、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、尿素、ウレタン、オキシム、ヒドロキシルアミン、アルコキシアミン、アラルコキシアミン、N−オキシド、ヒドラジン、ヒドラジド、ヒドラゾン、アジド、イソシアネート、イソチオシアネート、シアネート、チオシアネート、B(OH)2、またはO(アルキル)アミノカルボニルで置換され得る。
「シクロアルキル」基は、3〜10個の炭素原子の飽和、または部分飽和環式アルキル基であり、単環式の環または複数の縮合環もしくは架橋環を有し、これは、任意に1〜3個のアルキル基で置換されてもよい。いくつかの実施形態では、該シクロアルキル基は3〜8個の環員を有する一方、他の実施形態では、環の炭素原子数は、3〜5、3〜6、または3〜7個に及ぶ。かかるシクロアルキル基としては、例として、単環構造、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、1−メチルシクロプロピル、2−メチルシクロペンチル、2−メチルシクロオクチル等、または多環もしくは架橋環構造、例えば、1−ビシクロ[1.1.1]ペンチル、ビシクロ[2.2.1]ヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、アダマンチル等が挙げられる。不飽和シクロアルキル基の例としては、とりわけ、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニルが挙げられる。シクロアルキル基は、置換されていても非置換であってもよい。かかる置換シクロアルキル基としては、例として、シクロヘキサノール等が挙げられる。
「アリール」基は、6〜14個の炭素原子の芳香族炭素環式基であり、単一の環(例えば、フェニル)または複数の縮合環(例えば、ナフチルもしくはアントリル)を有する。いくつかの実施形態は、アリール基は6〜14個の炭素を、他の実施形態では、6〜12個または6〜10個の炭素原子を該基の環部分に含む。具体的なアリールとしては、フェニル、ビフェニル、ナフチル等が挙げられる。アリール基は、置換されていても非置換であってもよい。「アリール基」という成句にはまた、縮合環、例えば、縮合芳香族脂肪族環系(例えば、インダニル、テトラヒドロナフチル等)を含む基も含まれる。
「ヘテロアリール」基は、1〜4個のヘテロ原子を環原子としてヘテロ芳香環系に有するアリール環系であり、該環系の残りの原子は炭素原子である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は3〜6個の環原子を、他の実施形態では、6〜9個または6〜10個の原子を該基の環部分に含む。適切なヘテロ原子には、酸素、硫黄、及び窒素が含まれる。ある特定の実施形態では、該ヘテロアリール環系は単環式または二環式である。非限定的な例としては、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル(例えば、ベンゾ[d]イソオキサゾリル)、チアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、インドリル(例えば、インドリル−2−オンイルまたはイソインドリン−1−オンイル)、アザインドリル(ピロロピリジルまたは1H−ピロロ[2,3−b]ピリジル)、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル(例えば、1H−ベンゾ[d]イミダゾリル)、イミダゾピリジル(例えば、アザベンゾイミダゾリルまたは1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジル)、ピラゾロピリジル、トリアゾロピリジル、ベンゾトリアゾリル(例えば、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾリル)、ベンゾオキサゾリル(例えば、ベンゾ[d]オキサゾリル)、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソオキサゾロピリジル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル(例えば、3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オンイル)、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、及びキナゾリニル基等の基が挙げられるがこれらに限定されない。
「ヘテロシクリル」は、1〜4個の環炭素原子が独立してO、S、及びNからなる群からのヘテロ原子と交換されている芳香族シクロアルキル(ヘテロアリールとも呼ばれる)または非芳香族シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、3〜10個の環員を含む一方、他のかかる基は、3〜5、3〜6、または3〜8個の環員を有する。ヘテロシクリルはまた、任意の環原子(すなわち、該ヘテロ環式環の任意の炭素原子またはヘテロ原子)で他の基に結合することができる。ヘテロシクロアルキル基は、置換されていても非置換であってもよい。ヘテロシクリル基は、不飽和、部分飽和、及び飽和環系、例えば、イミダゾリル、イミダゾリニル、及びイミダゾリジニル(例えば、イミダゾリジン−4−オンまたはイミダゾリジン−2,4−ジオンイル)基等を包含する。ヘテロシクリルという句は、縮合芳香族及び非芳香族基を含むものを含めた縮合環種、例えば、1−及び2−アミノテトラリン、ベンゾトリアゾリル(例えば、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾリル)、ベンゾイミダゾリル(例えば、1H−ベンゾ[d]イミダゾリル)、2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシニル、ならびにベンゾ[1,3]ジオキソリル等を含む。この句にはまた、ヘテロ原子を含む架橋多環式環系も含まれ、例えば、これに限定されないが、キヌクリジルが含まれる。ヘテロシクリル基の代表例としては、アジリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセタニル、ピロリジル、イミダゾリジニル(例えば、イミダゾリジン−4−オンイルまたはイミダゾリジン−2,4−ジオンイル)、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル(例えば、ベンゾ[d]イソオキサゾリル)、チアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピペリジル、ピペラジニル(例えば、ピペラジン−2−オンイル)、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル(例えば、テトラヒドロ−2H−ピラニル)、テトラヒドロチオピラニル、オキサチアニル、ジオキシル、ジチアニル、ピラニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオニル、1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカニル、ホモピペラジニル、キヌクリジル、インドリル(例えば、インドリル−2−オンイルまたはイソインドリン−1−オンイル)、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、アザインドリル(ピロロピリジルまたは1H−ピロロ[2,3−b]ピリジル)、インダゾリル、インドリジニル、ベンゾトリアゾリル(例えば、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾリル)、ベンゾイミダゾリル(例えば、1H−ベンゾ[d]イミダゾリルまたは1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オンイル)、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾジチイニル、ベンゾオキサチイニル、ベンゾチアジニル、ベンゾオキサゾリル(すなわち、ベンゾ[d]オキサゾリル)、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ピラゾロピリジル(例えば、1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジル、1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジル)、イミダゾピリジル(例えば、アザベンゾイミダゾリルまたは1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジル)、トリアゾロピリジル、イソオキサゾロピリジル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル(例えば、3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オンイル)、キノリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、チアナフタレニル、ジヒドロベンゾチアジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、テトラヒドロベンゾトリアゾリル、テトラヒドロピロロピリジル、テトラヒドロピラゾロピリジル、テトラヒドロイミダゾピリジル、テトラヒドロトリアゾロピリジル、テトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン、及びテトラヒドロキノリニル基が挙げられるがこれらに限定されない。代表的な非芳香族ヘテロシクリル基は、縮合芳香族基を含む縮合環種を含まない。非芳香族ヘテロシクリル基の例としては、アジリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、ピロリジル、イミダゾリジニル(例えば、イミダゾリジン−4−オンイルまたはイミダゾリジン−2,4−ジオンイル)、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル(例えば、ピペラジン−2−オンイル)、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル(例えば、テトラヒドロ−2H−ピラニル)、テトラヒドロチオピラニル、オキサチアニル、ジチアニル、1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカニル、ホモピペラジニル、キヌクリジニル、またはテトラヒドロピリミジン−2(1H)−オンが挙げられる。代表的な置換ヘテロシクリル基は、一置換でも複数置換でもよく、例えば、これに限定されないが、ピリジルまたはモルホリニル基は、以下に記載するもの等の各種置換基で、2−、3−、4−、5−、または6−置換でも、ジ置換でもよい。
「シクロアルキルアルキル」基は、式−アルキル−シクロアルキルのラジカルであり、ここで、アルキル及びシクロアルキルは上記で定義される通りである。置換シクロアルキルアルキル基は、当該基のアルキル、シクロアルキル、またはアルキル及びシクロアルキルの両方の部分で置換され得る。代表的なシクロアルキルアルキル基としては、メチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、メチルシクロペンチル、メチルシクロヘキシル、エチルシクロプロピル、エチルシクロブチル、エチルシクロペンチル、エチルシクロヘキシル、プロピルシクロペンチル、プロピルシクロヘキシル等が挙げられるがこれらに限定されない。
「アラルキル」基は、式−アルキル−アリールのラジカルであり、ここで、アルキル及びアリールは上記で定義される通りである。置換アラルキル基は、当該基のアルキル、アリール、またはアルキル及びアリールの両方の部分で置換され得る。代表的なアラルキル基としては、ベンジル及びフェネチル基ならびに縮合(シクロアルキルアリール)アルキル基、例えば、4−エチル−インダニルが挙げられるがこれらに限定されない。
「ヘテロシクリルアルキル」基は、式−アルキル−ヘテロシクリルのラジカルであり、ここで、アルキル及びヘテロシクリルは上記で定義される通りである。置換ヘテロシクリルアルキル基は、当該基のアルキル、ヘテロシクリル、またはアルキル及びヘテロシクリルの両方の部分で置換され得る。代表的なヘテロシクリルアルキル基としては、4−エチル−モルホリニル、4−プロピルモルホリニル、フラン−2−イルメチル、フラン−3−イルメチル、ピリジン−3−イルメチル、テトラヒドロフラン−2−イルエチル、及びインドール−2−イルプロピルが挙げられるがこれらに限定されない。
アルキル基を例外として、本明細書に記載の基が「置換される」といわれる場合、それらは任意の適切な置換基(複数可)で置換され得る。置換基の実例は、本明細書に開示する例示的な化合物及び実施形態に見られるもの、ならびにハロゲン(クロロ、ヨード、ブロモ、またはフルオロ)、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、チオール、チオエーテル、イミン、イミド、アミジン、グアニジン、エナミン、アミノカルボニル、アシルアミノ、ホスホネート、ホスフィン、チオカルボニル、スルフィニル、スルホン、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、尿素、ウレタン、オキシム、ヒドロキシルアミン、アルコキシアミン、アラルコキシアミン、N−オキシド、ヒドラジン、ヒドラジド、ヒドラゾン、アジド、イソシアネート、イソチオシアネート、シアネート、チオシアネート、酸素(=O)、B(OH)2、O(アルキル)アミノカルボニル、単環でも、縮合型または非縮合型の多環でもよいシクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、もしくはシクロヘキシル)、または単環でも、縮合型または非縮合型の多環でもよいヘテロシクリル(例えば、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニルもしくはチアジニル)、単環または縮合型もしくは非縮合型の多環アリールまたはヘテロアリール(例えば、フェニル、ナフチル、ピロリル、インドリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、アクリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、またはベンゾフラニル)、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、及びヘテロシクリルアルコキシである。
本明細書で使用される、「アミノプリン化合物」という用語は、式(I)の化合物及び本明細書に提供する式(I)の化合物のさらなる実施形態を指す。例えば、「アミノプリン化合物」という用語は、重水素化された式(I)の化合物を指す。1つの実施形態では、「アミノプリン化合物」は、表1または表2に記載の化合物である。ある特定の実施形態では、「アミノプリン化合物」という用語には、本明細書に提供するアミノプリン化合物の医薬的に許容される塩、互変異性体、同位体分子種、及び/または立体異性体が含まれる。
本明細書で使用される、「医薬的に許容される塩(複数可)」という用語は、無機酸及び塩基ならびに有機酸及び塩基を含めた医薬的に許容される非毒性の酸または塩基から調製される塩を指す。式(I)の化合物の適切な医薬的に許容される塩基付加塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛から製造される金属塩、またはリシン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N−メチル−グルカミン)、及びプロカインから製造される有機塩が挙げられるがこれらに限定されない。適切な非毒性の酸としては、無機酸及び有機酸、例えば、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロン酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸、及びp−トルエンスルホン酸が挙げられるがこれらに限定されない。具体的な非毒性の酸としては、塩酸、臭化水素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、及びメタンスルホン酸が挙げられる。具体的な塩の例としては、従って、塩酸塩及びメシル酸塩が挙げられる。他のものは当技術分野で周知であり、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990)または Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th eds., Mack Publishing, Easton PA (1995)を参照されたい。
本明細書で使用される、別段に指示がない限りの「立体異性体」または「立体異性体的に純粋な」という用語は、あるアミノプリン化合物の1つの立体異性体であって、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まないものを意味する。例えば、キラル中心を1つ有する立体異性体的に純粋な化合物は、その化合物の逆のエナンチオマーを実質的に含まない。キラル中心を2つ有する立体異性体的に純粋な化合物は、その化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。典型的な立体異性体的に純粋な化合物は、その化合物の1つの立体異性体を約80重量%超及びその化合物の他の立体異性体を約20重量%未満、その化合物の1つの立体異性体を約90重量%超及びその化合物の他の立体異性体を約10重量%未満、その化合物の1つの立体異性体を約95重量%超及びその化合物の他の立体異性体を約5重量%未満、またはその化合物の1つの立体異性体を約97重量%超及びその化合物の他の立体異性体を約3重量%未満含む。該アミノプリン化合物は、キラル中心を有することができ、ラセミ体、個々のエナンチオマーまたはジアステレオマー、及びそれらの混合物として存在することができる。すべてのかかる異性体型は、それらの混合物を含め、本明細書に開示する実施形態に含まれる。
かかるアミノプリン化合物の立体異性体的に純粋な形態の使用及びそれら形態の混合物の使用は、本明細書に開示する実施形態に包含される。例えば、特定のアミノプリン化合物のエナンチオマーを等量または不等量含む混合物は、本明細書に開示する方法及び組成物に使用され得る。これらの異性体は、不斉合成しても、キラルカラムまたはキラル分割剤等の標準的な技術を使用して分割してもよい。例えば、Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions(Wiley−Interscience, New York, 1981)、Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725(1977)、Eliel, E.L., Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw−Hill, NY, 1962)、及びWilen, S. H.,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutionsp. 268 (E.L.Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)を参照されたい。
該アミノプリン化合物は、E及びZ異性体、またはそれらの混合物、ならびにシス及びトランス異性体またはそれらの混合物を含むことができることにも留意されたい。ある特定の実施形態では、該アミノプリン化合物は、EまたはZ異性体のいずれかとして単離される。他の実施形態では、該アミノプリン化合物は、E及びZ異性体の混合物である。
該アミノプリン化合物は、非天然の割合の原子同位体を当該原子の少なくとも1つにおいて含むことができることにも留意されたい。例えば、該化合物は、例えば、トリチウム(3H)、ヨウ素125(125I)、硫黄35(35S)、または炭素14(14C)のような放射性同位体で放射標識されていても、炭素13(13C)、または窒素15(15N)等の同位体が濃縮されていてもよい。本明細書で使用される、「同位体分子種」は、同位体的に濃縮された化合物である。「同位体的に濃縮された」という用語は、その原子の天然の同位体組成以外の同位体組成を有する原子を指す。「同位体的に濃縮された」とは、その原子の天然の同位体組成以外の同位体組成を有する原子を少なくとも1つ含む化合物を指してもよい。「同位体組成」という用語は、所与の原子について含まれる各同位体の量を指す。放射標識化合物及び同位体的に濃縮された化合物は、治療薬、例えば、がん及び炎症治療薬、研究試薬、例えば、結合アッセイ試薬、ならびに診断薬、例えば、インビボ造影剤として有用である。本明細書に記載のアミノプリン化合物の同位体変化はすべて、放射性であるか否かにかかわらず、本明細書に提供する実施形態の範囲に包含されることが意図される。いくつかの実施形態では、該アミノプリン化合物の同位体分子種を提供し、例えば、該同位体分子種は、炭素13、または窒素15が濃縮されたアミノプリン化合物である。本明細書で使用される、「重水素化された」とは、少なくとも1つの水素(H)が重水素(Dまたは2Hと示される)で置換された化合物、すなわち、該化合物の少なくとも1つの位置で重水素が濃縮されていることを意味する。
本明細書で使用される、「阻害する」及び「阻害」とは、指定された活性の特定の反応(例えば、寄生虫の成長)がアミノプリン化合物の存在下で比較的減少することを意味する。寄生虫の成長、例えば、T.congolensce、T.vivax、及び/またはT.evansiの成長の阻害は、本明細書に記載のアッセイによって測定することができる。
本明細書で使用される、「治療すること」とは、障害、疾患、もしくは状態、または障害、疾患、もしくは状態に伴う1つ以上の症状を全体的にまたは部分的に軽減すること、あるいは、それら症状のさらなる進行もしくは悪化を遅延または停止させること、あるいは、該障害、疾患、もしくは状態自体の原因(複数可)を軽減または根絶することを意味する。
本明細書で使用される、「予防すること」とは、障害、疾患、もしくは状態の発症、再発、または広がりを全体的にもしくは部分的に遅延及び/または予防する方法、対象が障害、疾患、もしくは状態を獲得するのを阻止する方法、または、対象が障害、疾患、もしくは状態を獲得するリスクを低下させる方法を意味する。
アミノプリン化合物に関連する「有効量」という用語は、本明細書に開示する障害、疾患、もしくは状態、またはその症状を治療または予防することが可能な量を意味する。
「対象」または「患者」という用語には、これらに限定されないが、雄牛、ラクダ、ネコ、畜牛、ニワトリ、乳牛、シカ、イヌ、ロバ、アヒル、ゾウ、スナネズミ、ヤギ、ガチョウ、ホロホロチョウ、モルモット、ミツバチ、ウマ、ダチョウ、カワウソ、ブタ、ハト、ウサギ、トナカイ、ヒツジ、ハクチョウ、シチメンチョウ、水牛、またはヤクのような動物を含めた動物が含まれ、1つの実施形態では、哺乳類が含まれ、別の実施形態では、ヒトが含まれ、別の実施形態では、上記対象のいずれか1つ由来の細胞が含まれる。1つの実施形態では、対象または患者は非ヒト動物である。別の実施形態では、対象または患者は非ヒト哺乳類である。
「逐次」という用語は、抗MIF抗体の投与及び該化学療法剤の投与の間に10分超が経過したことを意味する。この期間は、10分超、30分超、1時間超、3時間超、6時間超、または12時間超にすることができる。
1つの実施形態では、対象または患者は、トリパノソーマ症、及び/またはリーシュマニア症を有するまたはそのリスクがあるヒトである。いくつかのかかる実施形態では、該対象または患者は、リーシュマニア症を有するまたはそのリスクがあるヒトである。いくつかのかかる実施形態では、該対象または患者は、シャーガス病を有するまたはそのリスクがあるヒトである。別の実施形態では、対象は、トリパノソーマ症を有するまたはそのリスクがある雄牛、ラクダ、ネコ、畜牛、ニワトリ、乳牛、シカ、イヌ、ロバ、アヒル、ゾウ、スナネズミ、ヤギ、ガチョウ、ホロホロチョウ、モルモット、ミツバチ、ウマ、ダチョウ、カワウソ、ブタ、ハト、ウサギ、トナカイ、ヒツジ、ハクチョウ、シチメンチョウ、水牛、またはヤクである。別の実施形態では、対象は、トリパノソーマ症を有するまたはそのリスクがある畜牛である。
1つの実施形態では、該化合物は、9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(3−クロロフェニル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミンである。
1つの実施形態では、該化合物は、9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(3−クロロフェニル)−N2−(1−メチルシクロブチル)−9H−プリン−2,8−ジアミンである。
1つの実施形態では、該化合物は、9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(3−クロロフェニル)−N2−tert−ペンチル−9H−プリン−2,8−ジアミンである。
1つの実施形態では、該化合物は、9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(3−クロロフェニル)−N2−(1−メチルシクロペンチル)−9H−プリン−2,8−ジアミンである。
1つの実施形態では、該化合物は、N8−(3−クロロフェニル)−9−((1s,4s)−4−((ジメチルアミノ)メチル)シクロヘキシル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミンである。
1つの実施形態では、該化合物は、9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N2−tert−ブチル−N8−(ピリジン−2−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミンである
1つの実施形態では、該化合物は、9−((1r,4r)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(3−クロロフェニル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミンである。
1つの実施形態では、該化合物は、9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−N8−(ピリジン−2−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミンである。
1つの実施形態では、該化合物は、9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(2,3−ジフルオロフェニル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミンである。
1つの実施形態では、該化合物は、(1s,4s)−4−(8−(3−クロロフェニルアミノ)−2−(1−メチルシクロペンチルアミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサノールである。
1つの実施形態では、該化合物は、N−(((1s,4s)−4−(8−(3−クロロフェニルアミノ)−2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキシル)メチル)アセトアミドである。
1つの実施形態では、該化合物は、9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N2−(1−メチルシクロペンチル)−N8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−9H−プリン−2,8−ジアミンである。
1つの実施形態では、該化合物は、9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N2−tert−ペンチル−N8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−9H−プリン−2,8−ジアミンである。
1つの実施形態では、該化合物は、メチル((1s,4s)−4−(8−(3−クロロフェニルアミノ)−2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキシル)メチルカルバメートである。
1つの実施形態では、該化合物は、9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N2−tert−ブチル−N8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−9H−プリン−2,8−ジアミンである。
1つの実施形態では、該化合物は、9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N2−(1−メチルシクロペンチル)−N8−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−9H−プリン−2,8−ジアミンである。
1つの実施形態では、該化合物は、9−((1r,4r)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N2−tert−ブチル−N8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−9H−プリン−2,8−ジアミンである。
1つの実施形態では、該化合物は、9−((1r,4r)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N2−tert−ブチル−N8−p−トリル−9H−プリン−2,8−ジアミンである。
1つの実施形態では、該化合物は、((1s,4s)−4−(8−(3−クロロフェニルアミノ)−2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキシル)メタノールである。
1つの実施形態では、該化合物は、9−((1R,3S)−3−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(3−クロロフェニル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミンである。
1つの実施形態では、該化合物は、N8−(3−クロロフェニル)−9−((1s,4s)−4−((メチルアミノ)メチル)シクロヘキシル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミンである。
1つの実施形態では、該化合物は、9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N2−tert−ブチル−N8−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−9H−プリン−2,8−ジアミンである。
1つの実施形態では、該化合物は、9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N2−tert−ペンチル−N8−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−9H−プリン−2,8−ジアミンである。
1つの実施形態では、該化合物は、(1s,4s)−4−(2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−8−である。1つの実施形態では、該化合物は、(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサンカルボニトリルである。
1つの実施形態では、該化合物は、N−((1s,4s)−4−(8−(3−クロロフェニルアミノ)−2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキシル)アセトアミドである。
1つの実施形態では、該化合物は、((1r,4r)−4−(8−(3−クロロフェニルアミノ)−2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキシル)メタノールである。
1つの実施形態では、該化合物は、9−((1s,4s)−4−アミノシクロヘキシル)−N8−(3−クロロフェニル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミンである。
1つの実施形態では、該化合物は、9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−N8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−9H−プリン−2,8−ジアミンである。
1つの実施形態では、該化合物は、9−((1s,4s)−4−アミノシクロヘキシル)−N2−tert−ブチル−N8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−9H−プリン−2,8−ジアミンである。
1つの実施形態では、該化合物は、9−((1r,4r)−4−アミノシクロヘキシル)−N2−tert−ブチル−N8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−9H−プリン−2,8−ジアミンである。
1つの実施形態では、該化合物は、9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−N8−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−9H−プリン−2,8−ジアミンである。
1つの実施形態では、該化合物は、9−(4−(アミノメチル)フェニル)−N8−(3−クロロフェニル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミンである。
1つの実施形態では、該化合物は、9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(5−クロロピリジン−3−イル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミンである。
1つの実施形態では、該化合物は、9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−N8−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミンである。
1つの実施形態では、該化合物は、9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミンである。
1つの実施形態では、該化合物は、9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−N8−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−9H−プリン−2,8−ジアミンである。
1つの実施形態では、該化合物は、9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−N8−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−9H−プリン−2,8−ジアミンである。
1つの実施形態では、該化合物は、9−(3−アミノシクロブチル)−N2−tert−ブチル−N8−(3,4−ジクロロフェニル)−9H−プリン−2,8−ジアミンである。
1つの実施形態では、該化合物は、N8−(3−クロロフェニル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9−((1s,4s)−4−(ピペリジン−1−イルメチル)シクロヘキシル)−9H−プリン−2,8−ジアミンである。
1つの実施形態では、該化合物は、N8−(3−クロロフェニル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9−((1s,4s)−4−(モルホリノメチル)シクロヘキシル)−9H−プリン−2,8−ジアミンである。
1つの実施形態では、該化合物は、9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミンである。
1つの実施形態では、該化合物は、9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(3,5−ジクロロフェニル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミンである。
1つの実施形態では、該化合物は、9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(3,5−ジフルオロフェニル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミンである。
1つの実施形態では、該化合物は、9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−N8−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミンである。
1つの実施形態では、該化合物は、9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミンである。
1つの実施形態では、該化合物は、9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミンである。
1つの実施形態では、該化合物は、9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N2−tert−ブチル−N8−(3,5−ジクロロフェニル)−9H−プリン−2,8−ジアミンである。
1つの実施形態では、該化合物は、9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミンである。
1つの実施形態では、該化合物は、9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミンである。
1つの実施形態では、該化合物は、9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(3−クロロフェニル)−N2−(1−メチルシクロプロピル)−9H−プリン−2,8−ジアミンである。
1つの実施形態では、該化合物は、3−(9−((1r,4r)−4−アミノシクロヘキシル)−2−(tert−ブチルアミノ)−9H−プリン−8−イルアミノ)ベンゾニトリルである。
1つの実施形態では、該化合物は、9−((1r,4r)−4−アミノシクロヘキシル)−N2−tert−ブチル−N8−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−9H−プリン−2,8−ジアミンである。
1つの実施形態では、該化合物は、2−(9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−8−(3−クロロフェニルアミノ)−9H−プリン−2−イルアミノ)−2−メチルプロパン−1−オールである。
1つの実施形態では、該化合物は、9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−N2−(1−メチルシクロブチル)−9H−プリン−2,8−ジアミンである。
1つの実施形態では、該化合物は、9−((1s,4s)−4−((ジメチルアミノ)メチル)シクロヘキシル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−N8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−9H−プリン−2,8−ジアミンである。
1つの実施形態では、該化合物は、9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N2−(1−メチルシクロブチル)−N8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−9H−プリン−2,8−ジアミンである。
1つの実施形態では、該化合物は、9−((1s,4s)−4−((メチルアミノ)メチル)シクロヘキシル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−N8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−9H−プリン−2,8−ジアミンである。
1つの実施形態では、該化合物は、9−(4−アミノシクロヘキシル)−N8−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミンである。
1つの実施形態では、該化合物は、N2−tert−ブチル−N8−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−9−((1s,4s)−4−((ジメチルアミノ)メチル)シクロヘキシル)−9H−プリン−2,8−ジアミンである。
1つの実施形態では、該化合物は、9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−N2−(1−メチルシクロブチル)−9H−プリン−2,8−ジアミンである。
1つの実施形態では、該化合物は、9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(3−クロロフェニル)−N2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミンである。
1つの実施形態では、該化合物は、9−((1r,4r)−4−アミノシクロヘキシル)−N8−(3−クロロフェニル)−N2−シクロプロピル−9H−プリン−2,8−ジアミンである。
1つの実施形態では、該化合物は、9−((1r,4r)−4−アミノシクロヘキシル)−N8−(3−クロロフェニル)−N2−(シクロプロピルメチル)−9H−プリン−2,8−ジアミンである。
1つの実施形態では、該化合物は、9−((1r,4r)−4−アミノシクロヘキシル)−N8−(3−クロロフェニル)−N2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−プリン−2,8−ジアミンである。
1つの実施形態では、該化合物は、9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(3−クロロフェニル)−N2−メチル−N2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミンである。
1つの実施形態では、該化合物は、((1s,4s)−4−(8−(3−クロロフェニルアミノ)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキシル)メタノールである。
1つの実施形態では、該化合物は、9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(3−クロロフェニル)−N2−(2,2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミンである。
1つの実施形態では、該化合物は、9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(3−クロロフェニル)−N2−メチル−9H−プリン−2,8−ジアミンである。
1つの実施形態では、該化合物は、9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(3−クロロフェニル)−N2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−プリン−2,8−ジアミンである。
1つの実施形態では、該化合物は、4−(9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−8−(3−クロロフェニルアミノ)−9H−プリン−2−イルアミノ)−1−メチルシクロヘキサノールである。
1つの実施形態では、該化合物は、9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−N2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミンである。
1つの実施形態では、該化合物は、9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−N2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミンである。
1つの実施形態では、該化合物は、9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−N2,N2−ジメチル−9H−プリン−2,8−ジアミンである。
1つの実施形態では、該化合物は、9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−(ピロリジン−1−イル)−9H−プリン−8−アミンである。
1つの実施形態では、該化合物は、9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−N2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミンである。
1つの実施形態では、該化合物は、9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−N2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミンである。
1つの実施形態では、該溶媒は、THF、ジオキサン、NMP、またはDMFである。いくつかの実施形態では、該接触は、任意に高温、例えば、約40℃〜約80℃で行われる。
いくつかの実施形態では、該塩基は、DIEA、TEA、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、またはピリジンである。他の実施形態では、該溶媒は、DCM、DMF、ジオキサン、またはTHFである。いくつかの実施形態では、該接触は、高温、例えば、約0℃〜約60℃で行われる。
いくつかの実施形態では、該塩基は、DIEA、TEA、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、またはピリジンである。他の実施形態では、該溶媒は、DCM、DMF、ジオキサン、またはTHFである。いくつかの実施形態では、該接触は、低温、例えば、約−78℃で行われる。
本明細書に提供するアミノプリン化合物は、第2の活性薬剤と組み合わせて投与することができる。従って、本明細書に提供するアミノプリン化合物及び本明細書に提供する第2の薬剤は、本明細書に示すすべての疾患、障害、または状態の治療または予防に使用することができる。
1つの態様では、有効量の本明細書に記載のアミノプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、トリパノソーマ症(trypanosomosis、trypanosomiasis)及び/またはリーシュマニア症の治療または予防方法を本明細書に提供する。1つの態様では、有効量の本明細書に記載のアミノプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、トリパノソーマ症(trypanosomosis、trypanosomiasis)及び/またはリーシュマニア症の治療または予防方法に使用するためのアミノプリン化合物を本明細書に提供する。別の態様では、有効量の本明細書に記載のアミノプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、トリパノソーマ症(trypanosomosis、trypanosomiasis)及び/またはリーシュマニア症の治療または予防用の化合物を本明細書に提供する。
1つの実施形態では、トリパノソーマ症(trypanosomosisまたはtrypanosomiasis)は、Trypanosoma avium、T.boissoni、T.brucei、T.b.gambiense、T.b.rhodesiense、T.b.evansi、T.carassii、T.cruzi、T.congolense、T.equinum、T.equiperdum、T.evansi、T.godfreyi、T.hosei、T.levisi、T.melophagium、T.parroti、T.percae、T.rangeli、T.rotatorium、T.rugosae、T.sergenti、T.simiae、T.sinipercae、T.suis、T.theileri、T.triglae、及びT.vivaxによって引き起こされる。いくつかの実施形態では、トリパノソーマ症(trypanosomosisまたはtrypanosomiasis)は、T.congolense、T.vivax、またはT.evansiによって引き起こされる。いくつかの実施形態では、対象は動物であり、トリパノソーマ症(trypanosomosisまたはtrypanosomiasis)は、T.congolense、T.vivax、T.brucei brucei、T.evansi、またはT.simiaeによって引き起こされる。いくつかの実施形態では、対象はヒトであり、トリパノソーマ症(trypanosomosisまたはtrypanosomiasis)は、T.brucei rhodesiense、T.brucei gambiense、またはT.cruziによって引き起こされる。
いくつかの実施形態では、リーシュマニア症は、L.donovani、L.infantum、L.chagasi、L.mexicana、L.amazonensis、L.venezuelensis、L.tropica、L.major、L.aethiopica、L.(V.)braziliensis、L.(V.)guyanensis、L.(V.)panamensis、またはL.(V.)peruvianaによって引き起こされる。1つの実施形態では、対象はヒトであり、リーシュマニア症は、L.major、L.tropica、L.aethiopica、L.mexicana、L.donovani、またはL.infantumによって引き起こされる。
いくつかの実施形態では、トリパノソーマ症は動物トリパノソーマ症またはアフリカ動物トリパノソーマ症(AAT)である。他の実施形態では、トリパノソーマ症はヒトアフリカトリパノソーマ症(HAT、睡眠病としても知られる)である。他の実施形態では、トリパノソーマ症は、アメリカトリパノソーマ症またはシャーガス病である。
また、有効量の本明細書に記載のアミノプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、動物トリパノソーマ症またはアフリカ動物トリパノソーマ症(AAT)の治療または予防方法を本明細書に提供する。また、有効量の本明細書に記載のアミノプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、動物トリパノソーマ症またはアフリカ動物トリパノソーマ症(AAT)の治療または予防方法に使用するための本明細書に記載のアミノプリン化合物を本明細書に提供する。いくつかのかかる実施形態では、該対象は、畜牛、ヒツジ、ヤギ、ブタ、及びイヌから選択され、該動物トリパノソーマ症またはアフリカ動物トリパノソーマ症は、T.vivax、T.congolense、T.brucei、またはT.evansiによって引き起こされる。他のかかる実施形態では、該対象は、ウマ及びロバから選択され、該動物トリパノソーマ症またはアフリカ動物トリパノソーマ症は、T.equiperdumによって引き起こされる。さらに他の実施形態では、該対象は、イヌ、ウマ、及びネコから選択され、該動物トリパノソーマ症またはアフリカ動物トリパノソーマ症は、T.brucei bruceiによって引き起こされる。さらに他の実施形態では、該対象は、ウマ、ラクダ、水牛、及び畜牛から選択され、該動物トリパノソーマ症またはアフリカ動物トリパノソーマ症は、T.brucei evansiによって引き起こされる。
いくつかの実施形態では、該トリパノソーマ症はナガナ病であり、T.congolenseまたはT.vivaxによって引き起こされる。他の実施形態では、該トリパノソーマ症はスーラ病であり、T.evansiによって引き起こされる。さらに他の実施形態では、該トリパノソーマ症は媾疫であり、T.equiperdumによって引き起こされる。
また、有効量の本明細書に記載のアミノプリン化合物を、第2の活性薬剤と組み合わせ、それを必要とする対象に投与することを含む、動物トリパノソーマ症またはアフリカ動物トリパノソーマ症(AAT)の治療または予防方法を本明細書に提供する。また、有効量の本明細書に記載のアミノプリン化合物を、第2の活性薬剤と組み合わせ、それを必要とする対象に投与することを含む、動物トリパノソーマ症またはアフリカ動物トリパノソーマ症(AAT)の治療または予防方法に使用するための本明細書に記載のアミノプリン化合物を本明細書に提供する。1つの実施形態では、該第2の活性薬剤は、ジミナゼンジアセチュレートを含めた各種塩形態のジミナゼン(すなわち、Berenil(登録商標)、Veriben(登録商標)、Trypan(登録商標)、Trypadim(登録商標)、Trypazene(登録商標)、Trypamyl(登録商標)、Diamyl(登録商標)Diminazen(登録商標))、キナピラミンスルフェート(Triquin(登録商標)、Anthrycide(登録商標)、Trypacide(登録商標)、Trybexin(登録商標)、Noroquin(登録商標))、メラルソミン(Cymelarsan(登録商標))、イソメタミジウム(Trypamidium(登録商標)、Samorin(登録商標)、Veridium(登録商標)、Securidium)、ホミジウムクロリドまたはブロミド(Novidium(登録商標)、Ethidium(登録商標))のうちの少なくとも1つである。別の実施形態では、該方法はさらに、抗生物質、抗寄生虫薬、抗炎症剤、及び/またはビタミンのうちの少なくとも1つを投与することを含んでもよい。
また、有効量の本明細書に記載のアミノプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、ヒトアフリカトリパノソーマ症(HAT)の治療または予防方法を本明細書に提供する。また、有効量の本明細書に記載のアミノプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、ヒトアフリカトリパノソーマ症(HAT)の治療または予防方法に使用するための本明細書に記載のアミノプリン化合物を本明細書に提供する。いくつかのかかる実施形態では、該ヒトアフリカトリパノソーマ症は、T.brucei gambiense、T.brucei brucei、またはT.brucei rhodesienseによって引き起こされる。
また、有効量の本明細書に記載のアミノプリン化合物を、第2の活性薬剤と組み合わせ、それを必要とする対象に投与することを含む、ヒトアフリカトリパノソーマ症(HAT)の治療または予防方法を本明細書に提供する。また、有効量の本明細書に記載のアミノプリン化合物を、第2の活性薬剤と組み合わせ、それを必要とする対象に投与することを含む、ヒトアフリカトリパノソーマ症(HAT)の治療または予防方法に使用するための本明細書に記載のアミノプリン化合物を本明細書に提供する。いくつかの実施形態では、該第2の活性薬剤は、ペンタミジン、スラミン、メラルソプロール(ヒ素由来)、エフロルニチン、及びニフルチモクスから選択される。
また、有効量の本明細書に記載のアミノプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、アメリカトリパノソーマ症またはシャーガス病の治療または予防方法を本明細書に提供する。また、有効量の本明細書に記載のアミノプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、アメリカトリパノソーマ症またはシャーガス病の治療または予防方法に使用するための本明細書に記載のアミノプリン化合物を本明細書に提供する。いくつかのかかる実施形態では、該アメリカトリパノソーマ症またはシャーガス病は、T.cruziによって引き起こされる。
また、有効量の本明細書に記載のアミノプリン化合物を、第2の活性薬剤と組み合わせ、それを必要とする対象に投与することを含む、アメリカトリパノソーマ症またはシャーガス病の治療または予防方法を本明細書に提供する。また、有効量の本明細書に記載のアミノプリン化合物を、第2の活性薬剤と組み合わせ、それを必要とする対象に投与することを含む、アメリカトリパノソーマ症またはシャーガス病の治療または予防方法に使用するための本明細書に記載のアミノプリン化合物を本明細書に提供する。いくつかの実施形態では、該第2の活性薬剤は、ベンズニダゾール及びニフルチモクスから選択される。
また、有効量の本明細書に記載のアミノプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、リーシュマニア症の治療または予防方法を本明細書に提供する。また、有効量の本明細書に記載のアミノプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、リーシュマニア症の治療または予防方法に使用するための本明細書に記載のアミノプリン化合物を本明細書に提供する。いくつかのかかる実施形態では、該リーシュマニア症は、Leishmaniaによって引き起こされる。いくつかのかかる実施形態では、該対象は、哺乳類、例えば、ヒトまたはげっ歯類である。いくつかの実施形態では、該リーシュマニア症は、内臓リーシュマニア症(カラアザールとしても知られる)であり、L.donovaniまたはL.infantumによって引き起こされる。別の実施形態では、該リーシュマニア症は、カラアザール後皮膚リーシュマニア症(PKDL)である。さらに他の実施形態では、該リーシュマニア症は、皮膚リーシュマニア症であり、L.major、L.tropica、L.aethiopica、またはL.Mexicanaによって引き起こされる。さらに他の実施形態では、該リーシュマニア症は、皮膚粘膜リーシュマニア症である。
また、有効量の本明細書に記載のアミノプリン化合物を、第2の活性薬剤と組み合わせ、それを必要とする対象に投与することを含む、リーシュマニア症の治療または予防方法を本明細書に提供する。また、有効量の本明細書に記載のアミノプリン化合物を、第2の活性薬剤と組み合わせ、それを必要とする対象に投与することを含む、リーシュマニア症の治療または予防方法に使用するための本明細書に記載のアミノプリン化合物を本明細書に提供する。いくつかの実施形態では、該第2の活性薬剤は、5価アンチモン剤(アンチモン酸メグルミン及びスチボグルコン酸ナトリウム、Pentostam(登録商標))、アムホテリシンBデオキシコール酸塩(AmBisome(登録商標)も同様)、ペンタミジン、硫酸パロモマイシン(アミノサイジン)、ミルテホシン(ヘキサデシルホスホコリン)、及びケトコナゾールから選択される。
対象に投与されるアミノプリン化合物の用量は、かなり広範に変化し、医療関係者の判断に委ねることができる。一般に、該アミノプリン化合物は、1日1〜4回、対象の体重の約0.005mg/kgから対象の体重の約20mg/kgの用量で対象において投与することができるが、上記用量は、当該対象の年齢、体重、及び医学的状態、ならびに投与の種類に応じて適宜変更してもよい。1つの実施形態では、該用量は、対象の体重の約0.01mg/kgから対象の体重の約5mg/kg、対象の体重の約0.05mg/kgから対象の体重の約1mg/kg、対象の体重の約0.1mg/kgから対象の体重の約0.75mg/kg、または対象の体重の約0.25mg/kgから対象の体重の約0.5mg/kgである。1つの実施形態では、該用量は、対象の体重の約0.01mg/kgから対象の体重の約5mg/kgである。1つの実施形態では、該用量は、対象の体重の約0.05mg/kgから対象の体重の約1mg/kgである。1つの実施形態では、該用量は、対象の体重の約0.1mg/kgから対象の体重の約0.75mg/kgである。1つの実施形態では、該用量は、対象の体重の約0.25mg/kgから対象の体重の約0.5mg/kgである。1つの実施形態では、1日当たり1用量が投与される。いずれの場合も、投与されるアミノプリン化合物の量は、活性成分の溶解性、使用される製剤、及び投与経路等の要因に依存する。1つの実施形態では、局所的な濃度の適用は、約0.01〜10μMの細胞内曝露または濃度を与える。
別の実施形態では、約1mg/日〜約1200mg/日の投与を含む疾患または障害の治療または予防方法を本明細書に提供する。別の実施形態では、約0.375mg/日〜約750mg/日、約0.75mg/日〜約375mg/日、約3.75mg/日〜約75mg/日、約7.5mg/日〜約55mg/日、または約18mg/日〜約37mg/日のアミノプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む疾患または障害の治療または予防方法を本明細書に提供する。1つの実施形態では、疾患または障害の該治療方法は、約0.375mg/日〜約750mg/日のアミノプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。1つの実施形態では、疾患または障害の該治療方法は、約0.75mg/日〜約375mg/日のアミノプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。1つの実施形態では、疾患または障害の該治療方法は、約3.75mg/日〜約75mg/日のアミノプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。1つの実施形態では、疾患または障害の該治療方法は、約7.5mg/日〜約55mg/日のアミノプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。1つの実施形態では、疾患または障害の治療方法は、約18mg/日〜約37mg/日のアミノプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
別の実施形態では、約1mg/日〜約1200mg/日、約10mg/日〜約1200mg/日、約100mg/日〜約1200mg/日、約400mg/日〜約1200mg/日、約600mg/日〜約1200mg/日、約400mg/日〜約800mg/日、または約600mg/日〜約800mg/日のアミノプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む疾患または障害の治療または予防方法を本明細書に提供する。特定の実施形態では、本明細書に開示する方法は、400mg/日、600mg/日、または800mg/日のアミノプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。疾患または障害の該治療方法は、約1mg/日〜約1200mg/日のアミノプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。疾患または障害の該治療方法は、約10mg/日〜約1200mg/日のアミノプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。疾患または障害の該治療方法は、約100mg/日〜約1200mg/日のアミノプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。疾患または障害の該治療方法は、約400mg/日〜約1200mg/日のアミノプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。疾患または障害の該治療方法は、約600mg/日〜約1200mg/日のアミノプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。疾患または障害の該治療方法は、約400mg/日〜約800mg/日のアミノプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。疾患または障害の該治療方法は、約600mg/日〜約800mg/日のアミノプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。特定の実施形態では、本明細書に開示する方法は、400mg/日のアミノプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。別の特定の実施形態では、本明細書に開示する方法は、600mg/日のアミノプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。別の特定の実施形態では、本明細書に開示する方法は、800mg/日のアミノプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。別の実施形態では、約1mg〜500mg、または約500mg〜約1000mgのアミノプリン化合物を含む単位用量製剤を本明細書に提供する。1つの実施形態では、約1mg〜500mgのアミノプリン化合物を含む単位用量製剤を本明細書に提供する。1つの実施形態では、約500mg〜1000mgのアミノプリン化合物を含む単位用量製剤を本明細書に提供する。
別の実施形態では、約1mg〜200mg、約35mg〜約1400mg、約125mg〜約1000mg、約250mg〜約1000mg、または約500mg〜約1000mgのアミノプリン化合物を含む単位用量製剤を本明細書に提供する。1つの実施形態では、該単位用量製剤は、約1mg〜200mgのアミノプリン化合物を含む。1つの実施形態では、該単位用量製剤は、約35mg〜約1400mgのアミノプリン化合物を含む。1つの実施形態では、該単位用量製剤は、約125mg〜約1000mgのアミノプリン化合物を含む。1つの実施形態では、該単位用量製剤は、約250mg〜約1000mgのアミノプリン化合物を含む。1つの実施形態では、該単位用量製剤は、約500mg〜約1000mgのアミノプリン化合物を含む。
別の実施形態では、1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、35mg、50mg、70mg、100mg、125mg、140mg、175mg、200mg、250mg、280mg、350mg、500mg、560mg、700mg、750mg、1000mg、または1400mgのアミノプリン化合物を含む単位用量製剤を本明細書に提供する。1つの実施形態では、該単位用量製剤は、1mgのアミノプリン化合物を含む。1つの実施形態では、該単位用量製剤は、5mgのアミノプリン化合物を含む。1つの実施形態では、該単位用量製剤は、10mgのアミノプリン化合物を含む。1つの実施形態では、該単位用量製剤は、15mgのアミノプリン化合物を含む。1つの実施形態では、該単位用量製剤は、20mgのアミノプリン化合物を含む。1つの実施形態では、該単位用量製剤は、25mgのアミノプリン化合物を含む。1つの実施形態では、該単位用量製剤は、30mgのアミノプリン化合物を含む。1つの実施形態では、該単位用量製剤は、35mgのアミノプリン化合物を含む。1つの実施形態では、該単位用量製剤は、40mgのアミノプリン化合物を含む。1つの実施形態では、該単位用量製剤は、50mgのアミノプリン化合物を含む。1つの実施形態では、該単位用量製剤は、70mgのアミノプリン化合物を含む。1つの実施形態では、該単位用量製剤は、100mgのアミノプリン化合物を含む。1つの実施形態では、該単位用量製剤は、125mgのアミノプリン化合物を含む。1つの実施形態では、該単位用量製剤は、140mgのアミノプリン化合物を含む。1つの実施形態では、該単位用量製剤は、175mgのアミノプリン化合物を含む。1つの実施形態では、該単位用量製剤は、200mgのアミノプリン化合物を含む。1つの実施形態では、該単位用量製剤は、250mgのアミノプリン化合物を含む。1つの実施形態では、該単位用量製剤は、280mgのアミノプリン化合物を含む。1つの実施形態では、該単位用量製剤は、350mgのアミノプリン化合物を含む。1つの実施形態では、該単位用量製剤は、500mgのアミノプリン化合物を含む。1つの実施形態では、該単位用量製剤は、560mgのアミノプリン化合物を含む。1つの実施形態では、該単位用量製剤は、700mgのアミノプリン化合物を含む。1つの実施形態では、該単位用量製剤は、750mgのアミノプリン化合物を含む。1つの実施形態では、該単位用量製剤は、1000mgのアミノプリン化合物を含む。1つの実施形態では、該単位用量製剤は、1400mgのアミノプリン化合物を含む。
アミノプリン化合物は、1日1回、2回、3回、4回、またはそれ以上投与することができる。特定の実施形態では、600mg以下の用量は、1日1回用量として投与され、600mgを超える用量は、1日の総用量の半量に等しい量で1日2回投与される。
アミノプリン化合物は、便宜上、経口投与することができる。1つの実施形態では、経口投与される場合、アミノプリン化合物は、食事及び水とともに投与される。別の実施形態では、該アミノプリン化合物を水またはジュース(例えば、リンゴジュースまたはオレンジジュース)に分散させ、懸濁液として経口投与する。
該アミノプリン化合物は、皮内に、筋肉内に、腹腔内に、経皮的に、静脈内に、皮下に、鼻腔内に、硬膜外に、舌下に、大脳内に、膣内に、経皮的に、直腸に、粘膜に、吸入により、または局所的に耳、鼻、目、もしくは皮膚に対して投与することもできる。投与方法は、医療関係者の裁量に任され、ある程度医学的状態の部位に依存する場合がある。
別の実施形態では、有効量のアミノプリン化合物及び医薬的に許容される担体または媒体を含む組成物を本明細書に提供し、ここで、医薬的に許容される担体または媒体は、賦形剤、希釈剤、またはそれらの混合物を含むことができる。1つの実施形態では、該組成物は医薬組成物である。
該組成物は、錠剤、チュアブル錠、カプセル剤、液剤、非経口液剤、トローチ剤、坐剤、懸濁液剤、ゲル剤、ルーメン内装置(例えば、長期にわたる予防または制御放出用)、インプラント、局所的ポアオン剤、経皮送達ゲル、スポットオン剤、インプラント(装置、ゲル、液体(例えば、PLGA)を含む等の形態であることができる。組成物は、1日用量、または、使いやすい1日用量の一部を用量単位に含むように製剤化することができ、これは、単一の錠剤もしくはカプセル剤、または使いやすい量の液体でよい。1つの実施形態では、液剤は、水溶性の塩、例えば、塩酸塩から調製される。一般に、該組成物はすべて、薬化学で既知の方法に従って調製される。カプセル剤は、アミノプリン化合物を適切な担体または希釈剤と混合し、適量の該混合物をカプセルに充填することによって調製することができる。通常の担体及び希釈剤としては、不活性粉末物質、例えば、多くの異なる種類のデンプン、粉末セルロース、特に結晶性及び微結晶性セルロース、糖類、例えば、フルクトース、マンニトール、及びスクロース、穀物粉、ならびに同様の食用粉末が挙げられるがこれらに限定されない。
錠剤は、直接圧縮により、湿式造粒により、または乾式造粒により調製することができる。それらの製剤は、通常、希釈剤、結合剤、滑沢剤、及び崩壊剤ならびに該化合物を含む。典型的な希釈剤としては、例えば、様々な種類のデンプン、ラクトース、マンニトール、カオリン、リン酸カルシウムまたは硫酸カルシウム、無機塩、例えば、塩化ナトリウム、及び粉糖が挙げられる。粉末セルロース誘導体も有用である。典型的な錠剤の結合剤は、デンプン、ゼラチン、ならびにラクトース、フルクトース、グルコース等の糖類等の物質である。天然及び合成ゴムもまた都合がよく、アカシアゴム、アルギネート、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が含まれる。ポリエチレングリコール、エチルセルロース、及びワックスもまた結合剤としての役割を果たすことができる。
滑沢剤は、錠剤及びパンチがダイに固着するのを防ぐために、錠剤処方に必要な場合がある。該滑沢剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ならびに水添植物油のような滑りやすい固体から選択され得る。錠剤崩壊剤は、濡れた際に膨潤して錠剤を崩壊し、化合物を放出させる物質である。それらとしては、デンプン、クレー、セルロース、アルギン、及びガムが挙げられる。より具体的には、トウモロコシ及びジャガイモデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、木材セルロース、粉末海綿、カチオン交換樹脂、アルギン酸、グアーガム、柑橘パルプ、ならびにカルボキシメチルセルロースを、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムと同様に用いることができる。錠剤を、香味料及びシーラントとしての糖で、または、膜形成性保護剤でコートし、当該錠剤の溶解特性を変更することができる。該組成物はまた、チュアブル錠として、例えば、マンニトール等の物質を当該処方に用いることによって製剤化することもできる。
アミノプリン化合物を坐剤として投与することが望ましい場合、通常の基剤を用いることができる。ココアバターは従来の坐剤の基剤であり、これは、ワックスの添加によってその融点をわずかに上げるように変性することができる。特に、様々な分子量のポリエチレングリコールを含む水混和性の坐剤の基剤が広く使用されている。
該アミノプリン化合物の効果は、適切な処方によって遅延または延長させることができる。例えば、徐々に溶解する該アミノプリン化合物のペレットを調製し、錠剤もしくはカプセル剤の中に、または徐放性の埋め込み型装置として組み込むことができる。この技術はまた、いくつかの異なる溶解速度のペレットを製造し、それらペレットの混合物をカプセルに充填することも含む。錠剤またはカプセル剤は、予測可能な期間にわたって溶解に耐える膜でコートすることができる。該非経口製剤でも、該アミノプリン化合物を油性もしくは乳化媒体中に溶解もしくは懸濁することによって、または、血清中に該化合物を徐々に分散させる量のPLGAを添加することによって、長期間作用させることができる。
以下の実施例は、例示として提示されており、限定するものではない。化合物は、Chemdraw Ultra 9.0(Cambridgesoft)が提供する自動命名ツールを用いて命名する。これは、立体化学に関してカーン・インゴルド・プレローグ順位則の支援で化学構造の系統名を生成する。当業者には、例示的な実施例に記載する手順を修正して所望の製品に達することが可能である。
化合物の合成
実施例1:N8−(3−クロロフェニル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9−((1S,4S)−4−(ピペリジン−1−イルメチル)シクロヘキシル)−9H−プリン−2,8−ジアミン
tert−ブチル((1S,4S)−4−(ピペリジン−1−カルボニル)シクロヘキシル)カルバメート。(1S,4S)−4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボン酸(1.5g、6.0mmol)の攪拌DMF(20mL)溶液に、DIPEA(2ml、12.5mmol)、ピペリジン(0.63g、7.5mmol)、EDCI(2.35g、12.5mmol)、及びHOBT(1.88g、12.5mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を16時間攪拌した。反応の終了はUPLCで確認した。生成物を単離し、石油エーテルとともに粉砕して、tert−ブチル((1S,4S)−4−(ピペリジン−1−カルボニル)シクロヘキシル)カルバメート(1.9g)をオフホワイト固体として得た。MS (ESI) m/z 311 [M+1]
+.
((1S,4S)−4−アミノシクロヘキシル)(ピペリジン−1−イル)メタノン。tert−ブチル((1S,4S)−4−(ピペリジン−1−カルボニル)シクロヘキシル)カルバメート(1.9g、6.5mmol)の攪拌DCM(20mL)溶液に、HClのジオキサン(2mL)溶液を0℃で加えた。この反応混合物を周囲温度で5時間撹拌した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を単離して、((1S,4S)−4−アミノシクロヘキシル)(ピペリジン−1−イル)メタノンを得た。MS (ESI) m/z 211 [M+1]+.
((1S,4S)−4−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)(ピペリジン−1−イル)メタノン。2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジン(1g、5.5mmol)及びDIPEA(6.5mL、57mmol)の攪拌IPA(20mL)溶液に、((1S,4S)−4−アミノシクロヘキシル)(ピペリジン−1−イル)メタノン(1.2g、6mmol)を少量ずつ0℃にて窒素下で加えた。この反応混合物を徐々に周囲温度まで加温し、5時間攪拌した。反応の終了はTLCで確認した。この生成物を単離し、((1S,4S)−4−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)(ピペリジン−1−イル)メタノン(0.5g、30%)を黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 369, 370 [M, M+1]+.
((1S,4S)−4−((2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)(ピペリジン−1−イル)メタノン。((1S,4S)−4−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)(ピペリジン−1−イル)メタノン(0.5g 1.5mmol)の攪拌DMF(10mL)溶液に、4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(0.25g、2mmol)及び重炭酸ナトリウム(0.43g、4mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を60℃で2時間撹拌した。反応の終了はUPLCで確認した。この生成物を単離し、石油エーテルとともに粉砕して、((1S,4S)−4−((2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)(ピペリジン−1−イル)メタノン(0.4g、66%)を黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 447 [M+1]+.
((1S,4S)−4−((5−アミノ−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)(ピペリジン−1−イル)メタノン。((1S,4S)−4−((2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)(ピペリジン−1−イル)メタノン(0.4g、1mmol)の攪拌エタノール:水(20mL、3:1)溶液に、鉄粉末(0.5g、10mmol)及び塩化アンモニウム(0.05g、1mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を85℃に5時間加熱した。反応の終了はUPLCで確認した。得られた反応混合物を、セライト床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮して、((1S,4S)−4−((5−アミノ−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)(ピペリジン−1−イル)メタノン(0.35g、93%)を褐色固体として得た。MS (ESI) m/z 417.4 [M+1]+.
(4−(8−((3−クロロフェニル)アミノ)−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキシル)(ピペリジン−1−イル)メタノン。((1S,4S)−4−((5−アミノ−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)(ピペリジン−1−イル)メタノン(0.2g、0.5mmol)及び1−クロロ−3−イソチオシアナートベンゼン(0.1g、0.6mmol)の攪拌THF(10mL)溶液に、EDCI(0.19g、1mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を60℃に5時間加熱した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を単離し、標準方法で精製して、(4−(8−((3−クロロフェニル)アミノ)−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキシル)(ピペリジン−1−イル)メタノン(0.1g、38%)をオフホワイト固体として得た。MS (ESI) m/z 553, 554 [M, M+1]+.
N8−(3−クロロフェニル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9−(4−(ピペリジン−1−イルメチル)シクロヘキシル)−9H−プリン−2,8−ジアミン。(4−(8−((3−クロロフェニル)アミノ)−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキシル)(ピペリジン−1−イル)メタノン(0.1g、0.2mmol)の攪拌THF(15mL)溶液に、水素化アルミニウムリチウムのTHF溶液(1.6M、0.5mL)を0℃で2時間滴下した。反応の終了はTLCで確認した。その生成物を単離し、標準方法で精製して、N8−(3−クロロフェニル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9−(4−(ピペリジン−1−イルメチル)シクロヘキシル)−9H−プリン−2,8−ジアミンを得た(8mg、10%)。MS (ESI) m/z 538, 539 [M, M+1]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 8.21(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.59(s, 1H), 7.35−7.39(m, 1H), 7.14(d, J=7.6Hz, 1H), 4.49−4.52(m, 1H), 3.78−3.83(m, 5H), 3.64−3.67(m, 3H), 3.02−3.08(m, 2H), 2.42−2.59(m, 5H), 1.82−2.10(m, 14H), 1.66(s, 3H).
実施例2:N8−(3−クロロフェニル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9−((1S,4S)−4−(モルホリンメチル)シクロヘキシル)−9H−プリン−2,8−ジアミン
tert−ブチル((1S,4S)−4−(モルホリン−4−カルボニル)シクロヘキシル)カルバメート。(1S,4S)−4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボン酸(3g、12mmol)の攪拌DMF(30mL)溶液に、DIPEA(4.5mL、24mmol)、モルホリン(1.28g、14.76mmol)、EDCI(4.70g、24.6mmol)、及びHOBT(3.76g、24.6mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を16時間攪拌した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を単離し、石油エーテルとともに粉砕して、tert−ブチル((1S,4S)−4−(モルホリン−4−カルボニル)シクロヘキシル)カルバメート(2.65g、75%)をオフホワイト固体として得た。MS (ESI) m/z 313 [M+1]
+.
((1S,4S)−4−アミノシクロヘキシル)(モルホリノ)メタノン。tert−ブチル((1S,4S)−4−(モルホリン−4−カルボニル)シクロヘキシル)カルバメート(2.65g、8.5mmol)の攪拌DCM(50mL)溶液に、HClのジオキサン(5mL)溶液を0℃で加えた。この反応混合物を周囲温度で5時間攪拌した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を単離して、((1S,4S)−4−アミノシクロヘキシル)(モルホリノ)メタノンを得た。
((1S,4S)−4−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)(モルホリノ)メタノン。2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジン(1.2g、6mmol)及びDIPEA(2mL、12mmol)の攪拌IPA(50mL)溶液に、((1S,4S)−4−アミノシクロヘキシル)(モルホリノ)メタノン(1.57g、7mmol)を少量ずつ0℃にて窒素下で加えた。この反応混合物を徐々に周囲温度まで加温し、5時間攪拌した。反応の終了はTLCで確認した。この生成物を単離し、((1S,4S)−4−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)(モルホリノ)メタノン(1g、44%)を黄色固体として得た。
((1S,4S)−4−((2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)(モルホリノ)メタノン。((1S,4S)−4−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)(モルホリノ)メタノン(0.5g 1mmol)の攪拌DMF(10mL)溶液に、4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(0.24g、1mmol)及び重炭酸ナトリウム(0.29g、4mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を周囲温度で5時間撹拌した。反応の終了はUPLCで確認した。この生成物を単離し、石油エーテルとともに粉砕して、((1S,4S)−4−((2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)(モルホリノ)メタノン(0.45g、70%)を黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 449 [M+1]+.
((1S,4S)−4−((5−アミノ−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)(モルホリノ)メタノン。((1S,4S)−4−((2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)(モルホリノ)メタノン(0.45g、1mmol)の攪拌エタノール:水(20mL、3:1)溶液に、鉄粉末(0.56g、10mmol)及び塩化アンモニウム(0.05g、1mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を85℃に5時間加熱した。反応の終了はUPLCで確認した。得られた反応混合物を、セライト床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮して、((1S,4S)−4−((5−アミノ−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)(モルホリノ)メタノン(0.4g)を褐色固体として得た。MS (ESI) m/z 419.4 [M+1]+.
N8−(3−クロロフェニル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9−((1S,4S)−4−(モルホリンメチル)シクロヘキシル)−9H−プリン−2,8−ジアミン。((1S,4S)−4−((5−アミノ−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)(モルホリノ)メタノン(0.4g、1.0mmol)及び1−クロロ−3−イソチオシアナートベンゼン(0.19g、1.1mmol)の攪拌THF(10mL)溶液に、EDCI(0.36g、2.00mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を60℃に4時間加熱した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を単離し、標準方法で精製して、(4−(8−((3−クロロフェニル)アミノ)−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキシル)(モルホリノ)メタノン(0.2g、38%)をオフホワイト固体として得た。MS (ESI) m/z 553, 554 [M, M+1]+.
N8−(3−クロロフェニル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9−((1S,4S)−4(モルホリノメチル)シクロヘキシル)−9H−プリン−2,8−ジアミン。(4−(8−((3−クロロフェニル)アミノ)−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキシル)(モルホリノ)メタノン(0.2g、0.36mmol)の攪拌THF(15mL)溶液に、水素化アルミニウムリチウムのTHF溶液(1.6M、1mL)を0℃で滴下した。この反応混合物を周囲温度で2時間攪拌した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を単離し、標準方法で精製して、N8−(3−クロロフェニル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9−((1S,4S)−4−(モルホリノメチル)シクロヘキシル)−9H−プリン−2,8−ジアミンを得た(0.085g、43%)。MS (ESI) m/z 540,541 [M,M+1]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 8.30(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.45(d, J=7.6Hz,1H), 7.30−7.34(m, 1H), 7.04(d, J=7.6 Hz,1H),4.27−4.33(m, 1H),3.75−3.77(m, 8H),2.64−2.70(m,2H), 2.54−2.58(m, 6H), 2.33−2.42(m, 2H), 2.07(brs, 1H), 1.97−2.00(m, 2H), 1.76−1.82(m, 6H), 1.66(s, 3H).
実施例3:((1S,4S)−4−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド
cis−(4−カルバモイル−シクロヘキシル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル。cis−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸(1当量)及びTEA(1.1当量)を0.3MのTHFに溶解し、その混合物を0℃に冷却した。クロロギ酸エチル(1.1当量)を滴下した。0℃で30分間撹拌した後、NH
3のTHF溶液を加えた。この混合物を−78℃で2時間攪拌した。その混合物を水で希釈し、その溶媒を水のみが残るまで蒸発させた。得られた沈殿を濾過により収集し、減圧下で乾燥して、cis(4−カルバモイル−シクロヘキシル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(45%)を白色固体として得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO−d
6) δ ppm 7.10(brs, 1 H), 6.69(brs, 2 H), 3.41(brs, 1 H), 2.10(m, 1 H), 1.72(m, 2 H), 1.53(m, 2 H), 1.42(m, 4 H), 1.36(s, 9 H).
cis−4−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸アミド塩酸塩。cis−(4−カルバモイル−シクロヘキシル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1当量)の1/1 DCM/TFA溶液に対して。その混合物を1時間攪拌した。その溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣に2MのHCl/エーテルを加え、白色固体を得た。その溶媒を蒸発させた。得られた固体をエーテルで処理し、濾過して、cis−4−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸アミド塩酸塩(100%)を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO−d6) δ ppm:8.08(brs, 3 H), 7.28(s, 1 H), 6.78(s, 1 H), 3.06(m, 1 H), 2.22(m, 1 H), 1.86(m, 2.H), 1.66(m, 4 H), 1.48(m, 2 H).
((1S,4S)−4−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−アミノシクロヘキサンカルボキサミド塩酸塩(0.56mol)及び2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジン(1当量)をDCM(0.16M)に溶解した。この混合物を−78℃に冷却した。添加漏斗にDIEA(3当量)及びDCM(1.0M)を入れた。このDIEA溶液を添加漏斗を介して滴下した。添加の完了後、その反応物を−78℃でさらに2時間攪拌した。この反応はLCMSで観察した。反応の完了後、この混合物を標準方法で精製して、((1S,4S)−4−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミドを得た(65%)。1H NMR(400 MHz, DMSO−d6) δ ppm:9.01(s, 1H), 8.51(d, J =7.6 Hz, 1H), 7.23(s, 1H), 6.75(s,1H), 4.26(s, 1H), 2.24(s, 1H), 1.60〜1.83(m,8H).
実施例4:−((1S,4S)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミン
(1S,4S)−4−((2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。((1S,4S)−4−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(5g、17mmol)の攪拌DMF(10mL)溶液に、炭酸ナトリウム(5.3g、50mmol)を少量ずつ、続いて2−メチルブタン−2−アミン(3g、20mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を16時間攪拌した。反応の終了はLCMSで確認した。その生成物を単離して、(1S,4S)−4−((2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(3.2g、50%)を黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 379 [M+1]
+.
(1S,4S)−4−((5−アミノ−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−((2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(3.2g、8mmol)の攪拌エタノール:水(50mL、1:1)溶液に、鉄粉末(8.4g、80mmol)に続いて塩化アンモニウム(0.80g、8mmol)を加えた。この反応混合物を85℃に16時間加熱した。反応の終了はLCMSで確認した。得られた反応混合物を、セライト床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮して、(1S,4S)−4−((5−アミノ−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(2.8g、95%)を紫色固体として得た。MS (ESI) m/z 349 [M+1]+.
1−フルオロ−2−イソチオシアナート−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン。2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)アニリン(2g、11mmol)の攪拌ジクロロメタン(25mL)溶液に、TEA(2.5g、22mmol)を加え、その後チオホスゲン(1.9g、16mmol)を0℃で滴下した。得られた反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を単離し、標準精製方法で単離して、1−フルオロ−2−イソチオシアナート−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン(0.75g、33%)を淡黄色液体として得た。MS (ESI) m/z 222 [M+1]+.
(1S,4S)−4−(8−((2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−((5−アミノ−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.6g、2mmol)の攪拌THF:DMF(20mL、1:1)溶液に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(0.7g、3mmol)及び1−フルオロ−2−イソチオシアナート−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン(0.45g、2mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を50℃に4時間加熱した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を標準精製方法で単離し、(1S,4S)−4−(8−((2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.4g、43%)をオフホワイト固体として得た。MS (ESI) m/z 536 [M+1]+.
9−((1S,4S)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミン。(1S,4S)−4−(8−((2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.4g、1mmol)の攪拌ジエチルエーテル(10mL)溶液に、水素化アルミニウムリチウムのTHF溶液(2.4M、5mL)を0℃で加えた。この反応混合物を周囲温度で2時間攪拌した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を単離し、標準方法で精製して、9−((1S,4S)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミンを得た(0.05g、10%)。MS (ESI) m/z 522 [M+1]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 8.14(brs, 1H),7.93(brs, 1H), 7.32−7.40(m, 2H), 4.33−4.36(m, 1H), 3.75−3.81(m, 4H), 2.94−2.98(m, 2H),2.61−2.68(m,2H), 2.33−2.36(m, 2H),1.97−1.99(m, 2H),1.75−1.85(m, 4H), 1.60(s, 3H).
実施例5:9−((1S,4S)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミン
(1S,4S)−4−((2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(5g、16.7mmol)の攪拌DMF(50mL)溶液に、4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(2.1g、18.3mmol)及び炭酸ナトリウム(3.5g、33mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を12時間攪拌した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を単離し、石油エーテルとともに粉砕して、(1S,4S)−4−((2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(2.7g、43%)をオフホワイト固体として得た。MS (ESI) m/z 379.2 [M+1]
+.
(1S,4S)−4−((5−アミノ−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−((2−((4−メチル−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(1g、2.64mmol)の攪拌エタノール:水(30mL、3:1)溶液に、鉄粉末(0.74g、13.2mmol)及び塩化アンモニウム(0.7g、13.2mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を85℃に16時間加熱した。反応の終了はLCMSで確認した。得られた反応混合物を、セライト床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮して、(1S,4S)−4−((5−アミノ−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.8g、87%)を褐色固体として得た。MS (ESI) m/z 349 [M+1]+.
(1S,4S)−4−(8−((3−クロロ−5−フルオロフェニル)アミノ)−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。((1S,4S)−4−((5−アミノ−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.4g、1.15mmol)及び1−クロロ−3−フルオロ−5−イソチオシアナートベンゼン(0.26g、1.37mmol)の攪拌エタノール溶液に、DCC(0.71g、3.44mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を12時間攪拌した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を単離し、標準方法で精製して、(1S,4S)−4−(8−((3−クロロ−5−フルオロフェニル)アミノ)−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.4g、69%)をオフホワイト固体として得た。MS (ESI) m/z 501.2, 502.2 [M, M+1]+.
9−((1S,4S)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミン。(1S,4S)−4−(8−((3−クロロ−5−フルオロフェニル)アミノ)−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.4g、0.77mmol)の攪拌THF(20mL)溶液に、水素化アルミニウムリチウムのTHF溶液(2.4M、1.27mL)を0℃で滴下し、その後50℃で8時間加熱した。反応の終了はTLCで確認した。その生成物を標準方法で精製して、9−((1S,4S)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミンを得た(0.07g、17%)。MS (ESI) m/z 488.2,489.2 [M,M+1]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 8.27(s, 1H), 7.51(s, 1H), 7.43−7.46(m, 1H), 6.82−6.85(m, 1H), 4.33−4.39(m, 1H),3.76−3.83(m, 4H),3.13−3.14(m,2H), 2.64−2.73(m, 2H), 2.41−2.44(m, 2H), 1.76−2.01(m, 9H及び3H), 1.61(s, 3H).
実施例6:9−((1S,4S)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミン
(1S,4S)−4−((2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(5g、20mmol)の攪拌DMF(50mL)溶液に、炭酸ナトリウム(5.3g、60mmol)を少量ずつ、続いて4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(3g、20mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を16時間攪拌した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を標準精製方法で単離して、(1S,4S)−4−((2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(3.2g、50%)を黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 379 [M+1]
+.
(1S,4S)−4−((5−アミノ−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−((2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(3.2g、8mmol)の攪拌エタノール:水(60mL、10:1)溶液に、鉄粉末(8.4g、80mmol)及び塩化アンモニウム(0.5g、8mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を85℃に16時間加熱した。反応の終了はUPLCで確認した。得られた反応混合物を、セライト床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮して、(1S,4S)−4−((5−アミノ−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(2.8g、90%)を紫色固体として得た。MS (ESI) m/z 349 [M+1]+.
(1S,4S)−4−(8−((2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−((5−アミノ−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.6g、2mmol)の攪拌THF:DMF(1:1;20mL)溶液に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(0.6g、3mmol)及び2−フルオロ−1−イソチオシアナート−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン(0.5g、2mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を50℃に4時間加熱した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を単離し、標準精製方法で精製して、(1S,4S)−4−(8−((2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.4g、44%)をオフホワイト固体として得た。MS (ESI) m/z 536 [M+1]+.
9−((1S,4S)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミン。(1S,4S)−4−(8−((2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.3g、1mmol)の攪拌THF(3mL)溶液に、水素化アルミニウムリチウムのTHF溶液(1.6M、5mL)を0℃で加えた。この反応混合物を周囲温度で3時間攪拌した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を標準方法で精製して、9−((1S,4S)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミンを得た(0.05g、10%)。MS (ESI) m/z 522.2, 523.2 [M, M+1]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 8.56, 8.12(s, 1H),7.81−7.83(m, 1H), 7.41−7.44(m, 1H), 7.31−7.35(m, 1H), 4.35−4.41(m, 1H), 3.76−3.78(m, 4H), 2.95−2.97(d, J= 7.6 Hz, 2H),2.62−2.72(m, 2H), 2.34−2.37(m, 2H),1.97−2.00(m,2H),1.75−1.86(m, 7H), 1.60(s, 3H).
実施例7:9−((1S,4S)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−N8−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミン
(1S,4S)−4−((2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(5g、20mmol)の攪拌DMF(50mL)溶液に、炭酸ナトリウム(5.3g、60mmol)を少量ずつ、続いて4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(3g、20mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を16時間攪拌した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を標準精製方法で単離して、(1S,4S)−4−((2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(3.2g、50%)を黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 379 [M+1]
+.
(1S,4S)−4−((5−アミノ−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−((2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(3.2g、8mmol)の攪拌エタノール:水(60mL、10:1)溶液に、鉄粉末(8.4g、80mmol)及び塩化アンモニウム(0.5g、8mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を85℃に16時間加熱した。反応の終了はUPLCで確認した。得られた反応混合物を、セライト床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮して、(1S,4S)−4−((5−アミノ−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(2.8g、90%)を紫色固体として得た。MS (ESI) m/z 349 [M+1]+.
2−イソチオシアナート−6−(トリフルオロメチル)ピリジン。6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(1g、6mmol)の攪拌ジクロロメタン(25mL)溶液に、飽和重炭酸ナトリウム溶液(25mL)を加えた。チオホスゲン(0.84g、7mmol)を0℃で滴下した。得られた反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を単離し、2−イソチオシアナート−6−(トリフルオロメチル)ピリジン(0.75g、60%)を黄色液体として得た。MS (ESI) m/z 205 [M+1]+.
(1S,4S)−4−(2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−8−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−((5−アミノ−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.6g、2mmol)の攪拌THF:DMF(1:1、20mL)溶液に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(0.6g、3mmol)及び2−イソチオシアナート−6−(トリフルオロメチル)ピリジン(0.4g、2mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を50℃に4時間加熱した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を単離し、標準精製方法で精製して、(1S,4S)−4−(2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−8−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.45g、50%)をオフホワイト固体として得た。MS (ESI) m/z 536 [M+1]+.
9−((1S,4S)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−N8−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミン。(1S,4S)−4−(2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−8−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.3g、1mmol)の攪拌THF(3mL)溶液に、水素化アルミニウムリチウムのTHF溶液(1.6M、4mL)を0℃で加えた。この反応混合物を周囲温度で3時間攪拌した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を標準方法で精製して、9−((1S,4S)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−N8−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミンを得た(0.08g、25%)。MS (ESI) m/z 505 [M+1]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 8.58, 8.17−8.24(s, 1H),7.84−7.88(m, 1H), 7.65(brs, 1H),7.31(d, J = 7.2 Hz, 1H),3.72−3.82(m, 4H), 3.03(d, J= 7.2 Hz, 2H),2.60−2.70(m, 2H), 2.35−2.39(m, 2H),1.91−2.01(m, 3H),1.74−1.84(m, 6H), 1.60(s, 3H).
実施例8:9−((1S,4S)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(3,5−ジフルオロフェニル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミン
(1S,4S)−4−((2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(5g、20mmol)の攪拌DMF(50mL)溶液に、重炭酸ナトリウム(5.3g、50mmol)を少量ずつ、続いて4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(3g、20mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を16時間攪拌した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を単離して、(1S,4S)−4−((2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(3.2g、50%)を黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 379 [M+1]
+.
(1S,4S)−4−((5−アミノ−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−((2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(3.2g、8mmol)の攪拌エタノール:水(66mL、10:1)溶液に、鉄粉末(8.4g、80mmol)及び塩化アンモニウム(0.5g、8mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を85℃に16時間加熱した。反応の終了はUPLCで確認した。得られた反応混合物を、セライト床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮して、(1S,4S)−4−((5−アミノ−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(2.8g、90%)を紫色固体として得た。MS (ESI) m/z 349 [M+1]+.
(1S,4S)−4−(8−((3,5−ジフルオロフェニル)アミノ)−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−((5−アミノ−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.6g、2mmol)の攪拌THF:DMF(20mL、1:1)溶液に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(0.7g、3mmol)及び1,3−ジフルオロ−5−イソチオシアナートベンゼン(0.35g、2mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を50℃に4時間加熱した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を単離し、標準方法で精製して、(1S,4S)−4−(8−((3,5−ジフルオロフェニル)アミノ)−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.35g、42%)をオフホワイト固体として得た。MS (ESI) m/z 485 [M+1]+.
9−((1S,4S)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(3,5−ジフルオロフェニル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミン。(1S,4S)−4−(8−((3,5−ジフルオロフェニル)アミノ)−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.35g、1mmol)の攪拌ジエチルエーテル(5mL)溶液に、水素化アルミニウムリチウムのTHF溶液(1.6M、4mL)を0℃で加えた。この反応混合物を周囲温度で2時間攪拌した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を標準方法で精製して、9−((1S,4S)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(3,5−ジフルオロフェニル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミンを得た(0.05g、15%)。MS (ESI) m/z 472.2 [M+1]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD):δ 8.25(s, 1H), 7.27−7.30(m,2H),6.55−6.66(m, 1H), 4.32−4.39(m, 1H), 3.77−3.79(m, 4H),2.96−2.98(d, J=7.2 Hz, 2H),2.67−2.74(m, 2H), 2.34−2.38(m, 2H),1.98−2.01(m, 2H),1.75−1.87(m, 5H), 1.71−1.75(m, 2H), 1.62(s, 3H).
実施例9:9−((1S,4S)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(3,5−ジクロロフェニル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミン
(1S,4S)−4−((2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(5g、16.7mmol)の攪拌DMF(50mL)溶液に、4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(2.1g、18.3mmol)及び炭酸ナトリウム(3.5g、33mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を12時間攪拌した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を単離し、石油エーテルとともに粉砕して、(1S,4S)−4−((2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(2.74g、43%)をオフホワイト固体として得た。MS (ESI) m/z 379.2 [M+1]
+.
(1S,4S)−4−((5−アミノ−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−(2−((4−メチル−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(1g、2.64mmol)の攪拌エタノール:水(30mL、3:1)溶液に、鉄粉末(0.74g、13.2mmol)及び塩化アンモニウム(0.7g、13.2mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を85℃に16時間加熱した。反応の終了はLCMSで確認した。得られた反応混合物を、セライト床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮して、(1s4s)−4−((5−アミノ−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.8g、87%)を褐色固体として得た。MS (ESI) m/z 349 [M+1]+.
(1S,4S)−4−(8−((3,5−ジクロロフェニル)アミノ)−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−((5−アミノ−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.4g、1.2mmol)及び1,3−ジクロロ−5−イソチオシアナートベンゼン(0.28g、1.4mmol)の攪拌エタノール溶液に、DCC(0.71g、3.4mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を12時間攪拌した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を単離し、標準方法で精製して、(1S,4S)−4−(8−((3,5−ジクロロフェニル)アミノ)−2−((4メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.4g、67%)をオフホワイト固体として得た。MS (ESI) m/z 520.2 [M+2]+.
9−((1S,4S)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(3,5−ジクロロフェニル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミン。(1S,4S)−4−(8−((3,5−ジクロロフェニル)アミノ)−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.4g、0.77mmol)の攪拌THF(20mL)溶液に、水素化アルミニウムリチウムのTHF溶液(2.4M、1.28mL)を0℃で滴下し、50℃で8時間加熱した。反応の終了はTLCで確認した。その生成物を標準方法で精製して、9−((1S,4S)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(3,5−ジクロロフェニル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミンを得た(0.09g、23%)。MS (ESI) m/z 504.46,505.2 [M,M+2]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 8.27(s, 1H), 7.65(s, 2H), 7.07(s, 1H),4.34−4.40(m, 1H), 3.75−3.83(m, 4H), 3.19−3.21(m, 2H), 2.62−2.72(m, 2H), 2.43−2.47(m, 2H), 2.00−2.10(m, 1H), 2.0− 2.02(m, 2H), 1.87−1.92(m, 1H), 1.75−1.85(m, 5H), 1.61(s,3H).
実施例10:9−((1S,4S)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(3−クロロフェニル)−N2−(1−メチルシクロプロピル)−9H−プリン−2,8−ジアミン
(1S,4S)−4−((2−((1−メチルシクロプロピル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(1g、3mmol)の攪拌DMF(10mL)溶液に、炭酸ナトリウム(1g、10mmol)を少量ずつ、続いて1−メチルシクロプロパン−1−アミン塩酸塩(0.4g、3mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を16時間攪拌した。反応の終了はLCMSで確認した。その生成物を単離して、(1S,4S)−4−((2−((1−メチルシクロプロピル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.9g、81%)を黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 335 [M+1]
+.
(1S,4S)−4−((5−アミノ−2−((1−メチルシクロプロピル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−((2−((1−メチルシクロプロピル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.9g、2.7mmol)の攪拌エタノール:水(20mL、1:1)溶液に、鉄粉末(1.5g、26mmol)に続いて塩化アンモニウム(0.145g、2.7mmol)を加えた。この反応混合物を85℃に16時間加熱した。反応の終了はLCMSで確認した。得られた反応混合物を、セライト床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮して、(1S,4S)−4−((5−アミノ−2−((1−メチルシクロプロピル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.8g、97%)を紫色固体として得た。MS (ESI) m/z 305 [M+1]+.
(1S,4S)−4−(8−((3−クロロフェニル)アミノ)−2−((1−メチルシクロプロピル)アミノ)−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−((5−アミノ−2−((1−メチルシクロプロピル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.85g、2.8mmol)の攪拌THF:DMF(20mL、1:1)溶液に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(1g、5.6mmol)及び1−クロロ−3−イソチオシアナートベンゼン(0.6g、3.3mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を50℃に4時間加熱した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を標準精製方法で単離して、(1S,4S)−4−(8−((3−クロロフェニル)アミノ)−2−((1−メチルシクロプロピル)アミノ)−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.65g、58%)を褐色固体として得た。MS (ESI) m/z 439, 440 [M, M+1]+.
9−((1S,4S)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(3−クロロフェニル)−N2−(1−メチルシクロプロピル)−9H−プリン−2,8−ジアミン。(1S,4S)−4−(8−((3−クロロフェニル)アミノ)−2−((1−メチルシクロプロピル)アミノ)−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.4g、1mmol)の攪拌ジエチルエーテル(10mL)溶液に、水素化アルミニウムリチウムのTHF溶液(2.4M、5mL)を0℃で加えた。この反応混合物を周囲温度で2時間攪拌した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を標準方法で精製して、9−((1S,4S)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(3−クロロフェニル)−N2−(1−メチルシクロプロピル)−9H−プリン−2,8−ジアミンを得た(0.1g、30%)。MS (ESI) m/z 425.2, 426.2 [M, M+1]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 8.25(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.66−7.68(d, J=8 Hz, 1H), 7.31−7.35(m, 1H), 6.98−7.00(m, 1H), 4.34−4.40(m, 1H),2.89(d, J= 6.8 Hz,2H), 2.70−2.79(m, 2H), 1.89−1.92(m, 2H),1.68−1.73(m,1H), 1.58−1.64(m, 4H), 1.42(s, 3H)0.64−0.70(m, 4H).
実施例11:9−((1S,4S)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミン
(1S,4S)−4−((2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(1g、3.33mmol)の攪拌DMF(30mL)溶液に、4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(0.42g、3.67mmol)及び重炭酸ナトリウム(0.56g、6.67mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を60℃に4時間加熱した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を単離し、石油エーテルとともに粉砕して、(1S,4S)−4−((2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.8g、63%)をオフホワイト固体として得た。MS (ESI) m/z 379, 380 [M, M+1]
+.
(1S,4S)−4−((5−アミノ−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−((2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(1.18g、2.11mmol)の攪拌エタノール:水(30mL、10:1)溶液に、鉄粉末(0.8g、21.13mmol)及び塩化アンモニウム(0.13g、2.53mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を80℃で加熱した。反応の終了はTLCで確認した。得られた反応混合物を、セライト床を通して濾過し、メタノールで洗浄し、濃縮して、(1S,4S)−4−((5−アミノ−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.6g、82%)を黒色固体として得た。MS (ESI) m/z 349, 350 [M, M+1]+.
(1S,4S)−4−(8−((5−クロロ−2−フルオロフェニル)アミノ)−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−((5−アミノ−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.6g、1.72mmol)及び4−クロロ−1−フルオロ−2−イソチオシアナートベンゼン(0.35g、1.89mmol)の攪拌THF溶液に、EDCI(0.66g、3.44mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を60℃に4時間加熱した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を単離し、標準方法で精製して、(1S,4S)−4−(8−((3−クロロ−2−フルオロフェニル)アミノ)−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.3g、34%)をオフホワイト固体として得た。MS (ESI) m/z 502, 503 [M, M+1]+.
9−((1S,4S)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミン。(1S,4S)−4−(8−((3−クロロ−2−フルオロフェニル)アミノ)−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.3g、0.59mmol)の攪拌THF(10mL)溶液に、水素化アルミニウムリチウムのTHF溶液(1.6M、3mL)を0℃で滴下した。この反応物を50℃で8時間加熱した。反応の終了はTLCで確認した。その生成物を標準方法で精製して、9−((1S,4S)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミンを得た(0.015g、5%)。MS (ESI) m/z 488,489 [M,M+1]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 8.57 NH プロトン(brs, 0.5H), 8.19(brs, 1H), 7.67(brs, 1H), 7.13−7.22(m, 2H), 4.35−4.45(m, 1H),3.74−3.78(m, 4H),3.16−3.18(m,2H), 2.64−2.68(m, 2H), 2.42−2.46(m, 2H), 1.97−2.06(m, 3H), 1.74−1.89(m, 6H), 1.60(s, 3H).
実施例12:9−((1S,4S)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(3−クロロフェニル)−N2−(2,2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミン
2,2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン。2,2−ジメチルテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン(2g、20mmol)の攪拌MeOH(40mL)及びH
2O(5mL)溶液に、ギ酸アンモニウム(10.33g、160mmol)及びパラジウム炭素(0.5g)を加えた。この反応物を大気水素雰囲気下で5時間撹拌した。この反応混合物を、セライト床を通して濾過し、メタノールで洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮し、2,2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(2.5g、85%)を無色ガム状物質として得た。
(1S,4S)−4−((2−((2,2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。4−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.5g、2.2mmol)の攪拌DMF(10mL)溶液に、2,2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(0.24g、1.8mmol)及び炭酸ナトリウム(0.53g、5.0mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を単離し、石油エーテルとともに粉砕して、(1S,4S)−4−((2−((2,2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.4g、61%)を黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 393.2 [M+1]+.
(1S,4S)−4−((5−アミノ−2−((2,2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−((2−((2,2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.4g、1.01mmol)の攪拌エタノール(24mL)溶液に、鉄粉末(0.57g、10mmol)及び塩化アンモニウム(0.053g、1mmol)を、不活性雰囲気下、周囲温度で加えた。この反応混合物を80℃で6時間撹拌した。反応の終了はTLCで確認した。得られた反応混合物を、セライト床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮して、(1S,4S)−4−((5−アミノ−2−((2,2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.4g、)を褐色固体として得た。MS (ESI) m/z 363.7 [M+1]+.
(1S,4S)−4−(8−((3−クロロフェニル)アミノ)−2−((2,2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−((5−アミノ−2−((2,2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.4g、1.1mmol )及び1−クロロ−3−イソチオシアナートベンゼン(0.22g、1.32mmol)の攪拌THF(8mL)溶液に、EDCI(0.42g、2.2mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を60℃に4時間加熱した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を単離し、標準方法で精製して、(1S,4S)−4−(8−((3−クロロフェニル)アミノ)−2−((2,2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.35g、64%)をオフホワイト固体として得た。MS (ESI) m/z 497, 498 [M, M+1]+.
9−((1S,4S)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(3−クロロフェニル)−N2−(2,2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミン。(1S,4S)−4−(8−((3−クロロフェニル)アミノ)−2−((2,2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.35g、0.70mmolの攪拌THF(10mL)溶液に、水素化アルミニウムリチウムのTHF溶液(1.6M、3mL)を0℃で滴下した。この反応混合物を周囲温度で18時間攪拌した。反応の終了はTLCで確認した。その生成物を標準方法で精製して、9−((1S,4S)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(3−クロロフェニル)−N2−(2,2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミン(0.035g、10%)をオフホワイト固体として得た。MS (ESI) m/z 484.2,485.2 [M,M+1]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 8.57, 8.19(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.46(d, J=7.6Hz,1H), 7.30−7.34(m, 1H),7.04−7.06(m, 1H),4.32−4.38(m, 1H),4.18−4.24(m,1H), 3.84−3.87(m, 2H), 3.05−3.15(m, 2H), 2.83−2.86(m, 1H), 2.69−2.72(m, 1H), 2.07−2.11(m, 1H), 1.87−2.00(m, 8H), 1.49−1.52(m, 2H), 1.37(s, 3H), 1.28(s, 3H).
実施例13:9−((1S,4S)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミン
(1S,4S)−4−((2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(1g、3.3mmol)の攪拌DMF(30mL)溶液に、4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(0.42g、3.67mmol)及び重炭酸ナトリウム(0.56g、6.7mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を60℃に4時間加熱した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を単離し、石油エーテルとともに粉砕して、(1S,4S)−4−((2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.8g、63%)をオフホワイト固体として得た。MS (ESI) m/z 379, 380 [M, M+1]
+.
(1S,4S)−4−((5−アミノ−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−((2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(1.18g、2.11mmol)の攪拌エタノール(24mL)及び水(3mL)溶液に、鉄粉末(0.8g、21.13mmol)及び塩化アンモニウム(0.13g、2.53mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を80℃で加熱した。反応の終了はUPLCで確認した。得られた反応混合物を、セライト床を通して濾過し、メタノールで洗浄し、濃縮して、(1S,4S)−4−((5−アミノ−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.6g、82%)を褐色固体として得た。MS (ESI) m/z 349, 350 [M, M+1]+.
(1S,4S)−4−(8−((3−クロロ−2−フルオロフェニル)アミノ)−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−((5−アミノ−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.6g、1.7mmol)及び1−クロロ−2−フルオロ−3−イソチオシアナートベンゼン(0.35g、1.89mmol)の攪拌THF(10mL)溶液に、EDCI(0.66g、3.44mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を60℃に4時間加熱した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を単離し、標準方法で精製して、(1S,4S)−4−(8−((3−クロロ−2−フルオロフェニル)アミノ)−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.3g、34%)をオフホワイト固体として得た。MS (ESI) m/z 502, 503 [M, M+1]+.
9−((1S,4S)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミン。(1S,4S)−4−(8−((3−クロロ−2−フルオロフェニル)アミノ)−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.3g、0.59mmol)の攪拌THF(10mL)溶液に、水素化アルミニウムリチウムのTHF溶液(1.6M、3mL)を0℃で滴下し、50℃で8時間加熱した。反応の終了はTLCで確認した。その生成物を単離し、標準方法で精製して、9−((1S,4S)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミンを得た(15mg、5%)。MS (ESI) m/z 488.2,489.2 [M,M+1]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 8.22(brs, 1H), 7.74(brs, 1H), 7.18−7.23(m, 1H), 7.14(brs, 1H),4.45(brs, 1H),3.74−3.84(m, 4H),3.20−3.25(m,2H), 2.63−2.67(m, 2H), 2.46−2.50(m, 2H), 2.00−2.17(m, 1H), 1.90−1.97(m, 6H), 1.83−1.89(m, 2H), 1.60(s, 3H).
実施例14:9−((1S,4S)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N2−(tert−ブチル)−N8−(3,5−ジクロロフェニル)−9H−プリン−2,8−ジアミン
(1S,4S)−4−((2−(tert−ブチルアミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(1g、3.3mmol)の攪拌DMF(30mL)溶液に、2−メチルプロパン−2−アミン(0.27g、3.7mmol)及び重炭酸ナトリウム(0.56g、6.7mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を60℃に4時間加熱した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を単離し、石油エーテルとともに粉砕して(1S,4S)−4−((2−(tert−ブチルアミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.8g、71%)をオフホワイト固体として得た。MS (ESI) m/z 337, 338 [M, M+1]
+.
(1S,4S)−4−((5−アミノ−2−(tert−ブチルアミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−((2−(tert−ブチルアミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.8g、2.38mmol)の攪拌エタノール:水(27mL、10:1)溶液に、鉄粉末(1.33g、23.78mmol)及び塩化アンモニウム(0.15g、2.85mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を80℃で加熱した。反応の終了はUPLCで確認した。得られた反応混合物を、セライト床を通して濾過し、メタノールで洗浄し、濃縮して、(1S,4S)−4−((5−アミノ−2−(tert−ブチルアミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.6g、83%)を褐色固体として得た。MS (ESI) m/z 307, 308 [M, M+1]+.
(1S,4S)−4−(2−(tert−ブチルアミノ)−8−((3,5−ジクロロフェニル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−((5−アミノ−2−(tert−ブチルアミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.6g、1.95mmol)及び1,3−ジクロロ−5−イソチオシアナートベンゼン(0.43g、2.15mmol)の攪拌THF(10mL)溶液に、EDCI(0.75g、3.91mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を60℃に4時間加熱した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を単離し、標準方法で精製して、((1S,4S)−4−(2−(tert−ブチルアミノ)−8−((3,5−ジクロロフェニル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.3g、32%)をオフホワイト固体として得た。MS (ESI) m/z 477, 478 [M, M+1]+.
9−((1S,4S)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N2−(tert−ブチル)−N8−(3,5−ジクロロフェニル)−9H−プリン−2,8−ジアミン。((1S,4S)−4−(2−(tert−ブチルアミノ)−8−((3,5−ジクロロフェニル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.3g、0.63mmol)の攪拌THF(10mL)溶液に、水素化アルミニウムリチウムのTHF溶液(1.6M、3mL)を0℃で滴下し、50℃で8時間加熱した。反応の終了はTLCで確認した。その生成物を単離し、標準方法で精製して、9−((1S,4S)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N2−(tert−ブチル)−N8−(3,5−ジクロロフェニル)−9H−プリン−2,8−ジアミンを得た(0.015g、6%)。MS (ESI) m/z 462.2,463.2, 464.2, 465.2 [M,M+1, M+2, M+3]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 8.26(s, 1H), 7.66(s, 2H), 7.08 (s, 1H), 4.38(m, 1H),2.72−2.76(m, 2H), 2.16−2.20(m, 1H), 1.91−1.20(m, 5H), 1.81− 1.85(m, 2H), 1.56(s, 10H).
実施例15:((1S,4S)−4−(8−((3−クロロフェニル)アミノ)−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキシル)メタノール
((1S,4S)−4−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)メタノール。2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジン(0.4g、2mmol)の攪拌THF(10mL)溶液に、DIPEA(0.2g、2mmol)を少量ずつ、続いて((1S,4S)−4−アミノシクロヘキシル)メタノール(0.3g、2mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を4時間攪拌した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を単離し、((1S,4S)−4−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)メタノール(0.2g、27%)を黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 287 [M+1]
+.
((1S,4S)−4−((2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)メタノール。((1S,4S)−4−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)メタノール(0.05g、0.2mmol)の攪拌DMF(10mL)溶液に、炭酸ナトリウム(0.04g、0.4mmol)を少量ずつ、続いて4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン塩酸塩(0.03g、0.2mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を4時間攪拌した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を単離し、((1S,4S)−4−((2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)メタノール(0.03g、50%)を黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 366 [M+1]+.
((1S,4S)−4−((5−アミノ−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)メタノール。((1S,4S)−4−((2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)メタノール(0.1g、3mmol)の攪拌エタノール:水(4mL、1:1)溶液に、鉄粉末(0.2g、2.7mmol)を少量ずつ、続いて塩化アンモニウム(0.02g、0.3mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を80℃に4時間加熱した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を単離し、標準方法で精製して、((1S,4S)−4−((5−アミノ−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)メタノール(0.08g、80%)を黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 336 [M+1].
((1S,4S)−4−(8−((3−クロロフェニル)アミノ)−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキシル)メタノール。((1S,4S)−4−((5−アミノ−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)メタノール(0.1g、3mmol)の攪拌THF(10mL)溶液に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(0.07g、3mmol)及び1−イソチオシアナート−3−クロロベンゼン(0.05g、3mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を60℃に4時間加熱した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を単離し、標準方法で精製して、((1S,4S)−4−(8−((3−クロロフェニル)アミノ)−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキシル)メタノールを得た(0.06g、40%)。MS (ESI) m/z 471 [M+1]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD):δ 8.20(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.45(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28−7.32(m, 1H ), 7.03(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.32−4.38(m, 1H ),3.72−3.80(m, 4H), 3.47−3.51(m, 2H),2.64−2.71(m, 2H),2.35−2.38(m, 2H),1.93−2.04(m, 4H), 1.74−1.80(m, 2H), 1.58−1.63(m, 1H),1.57(s, 3H), 1.20−1.30(m, 2H).
実施例16:9−((1R,4R)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N2−(tert−ブチル)−N8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−9H−プリン−2,8−ジアミン
(1R,4R)−4−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジン(1.0g、5.15mmol)及びDIPEA(2.75mL、15.45mmol)の攪拌IPA(20mL)溶液に、(1R,4R)−4−アミノシクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.73g、5.15mmol)を少量ずつ0℃にてN
2下で加えた。この反応混合物を徐々に周囲温度まで加温し、2時間攪拌した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を単離して、(1r,4r)−4−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(1.2g)を淡黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 300, 301 [M, M+1]
+.
(1R,4R)−4−((2−(tert−ブチルアミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1r,4r)−4−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(1.2g、4mmol)、tert−ブチルアミン(0.58g、8mmol)、及び重炭酸ナトリウム(0.5g、6mmol)の攪拌DMF(10mL)溶液を60℃に4時間加熱した。反応の終了はUPLCで確認した。この反応混合物を水で希釈した。得られた固体を濾過し、水洗し、真空下乾燥して、(1r,4r)−4−((2−(tert−ブチルアミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(1.0g、75%)を淡黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 337 [M+1]+.
(1R,4R)−4−((5−アミノ−2−(tert−ブチルアミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1r,4r)−4−((2−(tert−ブチルアミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(1.0g、3mmol)の攪拌エタノール:水(20mL、3:1)溶液に、鉄粉末(1.66g、30mmol)及び塩化アンモニウム(0.146g、3mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を85℃に2時間加熱した。反応の終了はUPLCで確認した。得られた反応混合物を、セライト床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮して、(1r,4r)−4−((5−アミノ−2−(tert−ブチルアミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.9g)を褐色固体として得た。MS (ESI) m/z 307 [M+1]+.
(1R,4R)−4−(2−(tert−ブチルアミノ)−8−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1r,4r)−4−((5−アミノ−2−(tert−ブチルアミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.42g、1.4mmol)及び1−イソチオシアナート−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン(0.33g、1.6mmol)の攪拌THF溶液に、EDCI(0.5g、2.7mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を60℃に4時間加熱した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を単離し、標準方法で精製して、(1r,4r)−4−(2−(tert−ブチルアミノ)−8−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.2g、31%)を褐色固体として得た。MS (ESI) m/z 476 [M+1]+.
9−((1R,4R)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N2−(tert−ブチル)−N8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−9H−プリン−2,8−ジアミン。(1r,4r)−4−(2−(tert−ブチルアミノ)−8−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.18g、0.4mmol)の攪拌THF(5mL)溶液に、水素化アルミニウムリチウムの1.5M溶液(0.5mL、0.75mmol)を0℃で加えた。この反応混合物を40℃で1時間攪拌した。反応の終了はUPLCで確認した。この生成物を単離し、標準方法で精製して、9−((1r,4r)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N2−(tert−ブチル)−N8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−9H−プリン−2,8−ジアミンを得た(0.05g、29%)。MS (ESI) m/z 462 [M+1]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 8.56(s, 1H), 8.19(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.83(d, J= 8 Hz, 1H), 7.50−7.54(m, 1H), 7.32(d, , J= 7.6 Hz, 1H), 4.36−4.42(m, 1H), 2.75−2.87(m, 4H), 2.02−2.10(m, 4H), 1.78−1.80(m, 1H), 1.52(s, 9H), 1.28−1.36(m, 2H).
実施例17:9−((1S,4S)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N2−(tert−ペンチル)−N8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−9H−プリン−2,8−ジアミン
(1S,4S)−4−((5−ニトロ−2−(tert−ペンチルアミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.6g、2mmol)の攪拌DMF(10mL)溶液に、重炭酸ナトリウム(0.17g、2mmol)を少量ずつ、続いて2−メチルブタン−2−アミン(0.22g、2mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を60℃に16時間加熱した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を単離し、(1S,4S)−4−((5−ニトロ−2−(tert−ペンチルアミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.6g、83%)を黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 351 [M+1]
+.
(1S,4S)−4−((5−アミノ−2−(tert−ペンチルアミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−((5−ニトロ−2−(tert−ペンチルアミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.5g、2mmol)の攪拌エタノール(10mL)溶液に、パラジウム活性炭(0.06g、10%W/M)を少量ずつアルゴン雰囲気下で加えた。この反応物を周囲温度にて大気水素雰囲気下で攪拌した。反応の終了はUPLCで確認した。得られた反応混合物を、セライト床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮して、(1S,4S)−4−((5−アミノ−2−(tert−ペンチルアミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.4g、90%)を黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 321 [M+1]+.
(1S,4S)−4−(2−(tert−ペンチルアミノ)−8−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−((5−アミノ−2−(tert−ペンチルアミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.5g、1mmol)の攪拌THF(10mL)溶液に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(0.6g、3mmol)及び1−イソチオシアナート−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン(0.3g、2mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を60℃に4時間加熱した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を単離し、標準方法で精製して、(1S,4S)−4−(2−(tert−ペンチルアミノ)−8−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.4g、55%)をオフホワイト固体として得た。MS (ESI) m/z 490 [M+1]+.
9−((1S,4S)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N2−(tert−ペンチル)−N8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−9H−プリン−2,8−ジアミン。(1S,4S)−4−(2−(tert−ペンチルアミノ)−8−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.3g、1mmol)の攪拌THF(3mL)溶液に、水素化アルミニウムリチウムのTHF溶液(1.6M、2mL)を0℃で加えた。この反応混合物を55℃に1時間加熱した。反応の終了はUPLCで確認した。この生成物を標準方法で精製して、9−((1S,4S)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N2−(tert−ペンチル)−N8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−9H−プリン−2,8−ジアミンを得た(0.09g、30%)。MS (ESI) m/z 476 [M+1]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 8.50(s, 1H), 8.20(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.85(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51−7.55(m, 1H ), 7.33(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.38−4.44(m, 1H ), 3.28(d, J = 7.6 Hz, 2H),2.66−2.76(m, 2H),2.17(m, 1H),1.83−2.05(m, 8H),1.50(s, 6H), 0.96(m, 3H).
実施例18:メチル(((1S,4S)−4−(8−((3−クロロフェニル)アミノ)−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキシル)メチル)カルバメート
メチル(((1S,4S)−4−(8−((3−クロロフェニル)アミノ)−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキシル)メチル)カルバメート。9−((1S,4S)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(3−クロロフェニル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミン(0.1g、0.2mmol)の攪拌メタノール(5mL)溶液に、ピリジン(0.02g、0.2mmol)を少量ずつ、続いてクロロギ酸メチル(0.02g、0.2mmol)を0℃で加えた。この反応混合物を0℃で30分間攪拌した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を標準方法で精製して、メチル(((1S,4S)−4−(8−((3−クロロフェニル)アミノ)−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキシル)メチル)カルバメートを得た(0.02g、21%)。MS (ESI) m/z 528 [M+1]
+.
1H NMR(400 MHz, CD
3OD): δ 8.20(s, 1H), 7.71(s, 1H ), 7.46(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29−7.33(m, 1H), 7.04(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.30−4.36(m, 1H), 3.70−3.83(m, 4H),3.66(s, 3H), 3.40−3.50(m, 2H), 2.70−2.80(m, 2H),2.35−2.38(m, 2H), 1.91−1.95(m, 3H),1.71−1.87(m, 6H),1.60(s, 3H).
実施例19:9−((1S,4S)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N2−
(tert−ブチル
)−N8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−9H−プリン−2,8−ジアミン
(1S,4S)−4−((2−(tert−ブチルアミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(1.0g、3.3mmol)の攪拌DMF(10mL)溶液に、tert−ブチルアミン(0.3g、4mmol)及び重炭酸ナトリウム(0.84g、10mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を60℃に4時間加熱した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を単離し、石油エーテルとともに粉砕して、(1S,4S)−4−((2−(tert−ブチルアミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.7g、63%)を黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 337 [M+1]
+.
(1S,4S)−4−((5−アミノ−2−(tert−ブチルアミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−((2−(tert−ブチルアミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.7g、2mmol)の攪拌エタノール(24mL)溶液に、パラジウム炭素(0.1g、W/W)を不活性雰囲気下、周囲温度で加えた。この反応混合物を大気水素圧下、周囲温度で攪拌した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を標準方法で単離して、(1S,4S)−4−((5−アミノ−2−(tert−ブチルアミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.6g、90%)を褐色固体として得た。MS (ESI) m/z 307 [M+1]+.
(1S,4S)−4−(2−(tert−ブチルアミノ)−8−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−((5−アミノ−2−(tert−ブチルアミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.6g、2mmol)及び1−イソチオシアナート−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン(0.5g、2.0mmol)の攪拌THF溶液に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(0.75g、4mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を50℃に4時間加熱した。反応の終了はTLCで確認した。この生成物を単離し、標準精製方法で精製して、(1S,4S)−4−(2−(tert−ブチルアミノ)−8−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.45g、48%)を黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 476 [M−H]+.
9−((1S,4S)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N2−(tert−ブチル)−N8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2,8−ジアミン。(1S,4S)−4−(2−(tert−ブチルアミノ)−8−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.3g、0.13mmol)の攪拌THF(10mL)溶液に、水素化アルミニウムリチウムのTHF溶液(1.6M、5mL)を0℃で滴下し、45℃で8時間加熱した。反応の終了はTLCで確認した。この生成物を標準方法で精製して、9−((1S,4S)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N2−(tert−ブチル)−N8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2,8−ジアミンを得た(0.06g、20%)。MS (ESI) m/z 463 [M+1]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ8.56, 8.19(brs, 1H), 7.88(brs, 1H),7.79−7.83(m, 1H), 7.48−7.52(m, 1H), 7.30(d,J= 6.8 Hz, 1H),4.31−4.38(m, 1H),3.15(d, J= 6.8 Hz,2H),2.72−2.78(m,2H), 1.93−2.00(m, 3H), 1.79−1.89(m, 4H),1.54(s, 9H).
実施例20:9−((1S,4S)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(3−クロロフェニル)−N2−メチル−N2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミン
N−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン。テトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン(1g、10mmol)の攪拌THF(10mL)溶液に、メチルアミン(0.62g、20mmol、2MのTHF溶液)を周囲温度で滴下し、続いて酢酸(0.5mL)を加えた。この反応混合物を1時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.7g、12mmol)をこの反応混合物に0℃で加え、周囲温度で16時間攪拌を続けた。反応の終了はTLCで確認した。この生成物を単離し、N−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(1g)を黄色液体として得た。GCMS (ESI) m/z 115 [M]
+.
(1S,4S)−4−((2−(メチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(5g、7mmol)の攪拌DMF(10mL)溶液に、N−メチルテトラ−ヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(1g、8mmol)及び炭酸ナトリウム(2g、20mmol)を窒素雰囲気下で加えた。この反応物を周囲温度で16時間撹拌した。反応の終了はUPLCで確認した。生成物を標準精製方法で単離し、(1S,4S)−4−((2−(メチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.5g、22%)を黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 379 [M+1]+.
(1S,4S)−4−((5−アミノ−2−(メチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−((2−(メチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.4g、1mmol)の攪拌エタノール(10mL)溶液に、パラジウム炭素(0.04g、W/W)を不活性雰囲気下、周囲温度で加えた。この反応混合物を大気水素圧下、周囲温度で攪拌した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を標準方法で単離し、(1S,4S)−4−((5−アミノ−2−(メチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.35g、94%)を褐色固体として得た。MS (ESI) m/z 349 [M+1]+.
(1S,4S)−4−(8−((3−クロロフェニル)アミノ)−2−(メチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−((5−アミノ−2−(メチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.35g、1mmol)の攪拌THF(10mL)溶液に、1−クロロ−3−イソチオシアナートベンゼン(0.2g、1mmol)及び1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(0.4g、2mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を60℃に4時間加熱した。反応の終了はUPLCで確認した。この生成物を単離し、標準方法で精製して、(1S,4S)−4−(8−((3−クロロフェニル)アミノ)−2−(メチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.23g、47%)を淡黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 484, 485 [M, M+1]+.
9−((1S,4S)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(3−クロロフェニル)−N2−メチル−N2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミン。(1S,4S)−4−(8−((3−クロロフェニル)アミノ)−2−(メチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.23g、0.5mmol)の攪拌THF(5mL)溶液に、水素化アルミニウムリチウムのTHF溶液(1.6M、4mL)を0℃で加えた。この反応混合物を45℃に1時間加熱した。反応の終了はUPLCで確認した。この生成物を標準方法で精製して、9−((1S,4S)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(3−クロロフェニル)−N2−メチル−N2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミンを得た(0.05g、22%)。MS (ESI) m/z 470, 471 [M, M+1]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD):δ 8.57(s, 1H), 8.27(s, 1H),7.65(s, 1H),7.42(d, J= 8 Hz, 1H),7.27−7.31(t, J = 8 Hz, 1H), 7.01−7.03(dd, J= 1.6 Hz & 8 Hz, 1H),4.81−4.87(m, 1H), 4.31−4.37(m, 1H), 4.06−4.10(m, 2H),3.55−3.61(m, 2H), 3.15−3.17(d,J = 7.2 Hz2H), 3.10(s, 3H) 2.76−2.86(m, 2H), 1.92−2.00(m, 5H), 1.66−1.86(m, 6H).
実施例21:9−((1S,4S)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(3−クロロフェニル)−N2−(1−メチルシクロブチル)−9H−プリン−2,8−ジアミン
(1S,4S)−4−((2−((1−メチルシクロブチル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(1.0g、3mmol)の攪拌DMF(10mL)溶液に、1−メチルシクロブタン−1−アミン(0.5g、4mmol)及び重炭酸ナトリウム(0.56g、7mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を60℃に4時間加熱した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を標準方法で単離して、(1S,4S)−4−((2−((1−メチルシクロブチル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.6g、51%)を黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 349 [M+1]
+.
(1S,4S)−4−((5−アミノ−2−((1−メチルシクロブチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−((2−((1−メチルシクロブチル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.8g、2mmol)の攪拌エタノール(24mL)溶液に、パラジウム炭素(0.1g、10%w/w)を不活性雰囲気下、周囲温度で加えた。この反応混合物を大気水素圧下、周囲温度で16時間攪拌した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を標準精製方法で単離し、(1S,4S)−4−((5−アミノ−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.7g、90%)を褐色固体として得た。MS (ESI) m/z 319 [M+1]+.
(1S,4S)−4−(8−((3−クロロフェニル)アミノ)−2−((1−メチルシクロブチル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−((5−アミノ−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.4g、1mmol)及び1−クロロ−3−イソチオシアナートベンゼン(0.2g、1mmol)の攪拌THF溶液に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(0.5g、2mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を50℃に4時間加熱した。反応の終了はUPLCで確認した。この生成物を標準方法で単離して、(1S,4S)−4−(8−((3−クロロフェニル)アミノ)−2−((1−メチルシクロブチル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.3g、43%)を黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 454, 455 [M, M+1]+.
9−((1S,4S)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(3−クロロフェニル)−N2−(1−メチルシクロブチル)−9H−プリン−2,8−ジアミン。(1S,4S)−4−(8−((3−クロロフェニル)アミノ)−2−((1−メチルシクロブチル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.2g、0.4mmol)の攪拌THF(10mL)溶液に、水素化アルミニウムリチウムのTHF溶液(1.6M、3mL)を0℃で滴下した。この反応混合物を50℃に4時間加熱した。反応の終了はUPLCで確認した。この生成物を標準方法で精製して、9−((1S,4S)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(3−クロロフェニル)−N2−(1−メチルシクロブチル)−9H−プリン−2,8−ジアミンを得た(0.040g、16%)。MS (ESI) m/z 440, 441 [M, M+1]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 8.60, 8.19(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.42−7.40(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.26−7.31(t , J = 8 Hz,1H), 7.01−7.04(m,1H),4.30−4.34(m, 1H),3.20−3.22(d, J=7.6Hz, 2H),2.69−2.73(m, 2H), 2.33−2.37(m, 2H), 2.15−2.20(m, 2H), 2.08(brs, 1H),1.86−1.98(m, 4H), 1.77−1.85(m, 4H), 1.60(s, 3H).
実施例22:9−((1S,4S)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(3−クロロフェニル)−N2−(tert−ペンチル)−9H−プリン−2,8−ジアミン
(1S,4S)−4−((5−ニトロ−2−(tert−ペンチルアミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.6g、2mmol)の攪拌DMF(10mL)溶液に、重炭酸ナトリウム(0.17g、2mmol)を少量ずつ、続いて2−メチルブタン−2−アミン(0.22g、2mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を60℃に16時間加熱した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を単離し、(1S,4S)−4−((5−ニトロ−2−(tert−ペンチルアミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.6g、83%)を黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 351 [M+1]
+.
(1S,4S)−4−((5−アミノ−2−(tert−ペンチルアミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−((5−ニトロ−2−(tert−ペンチルアミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.5g、2mmol)の攪拌エタノール(10mL)溶液に、パラジウム活性炭(0.06g、10%W/M)を少量ずつアルゴン雰囲気下で加えた。この反応物を周囲温度にて大気水素下で攪拌した。反応の終了はUPLCで確認した。得られた反応混合物を、セライト床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮して、(1S,4S)−4−((5−アミノ−2−(tert−ペンチルアミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.4g、90%)を黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 321 [M+1]+.
(1S,4S)−4−8−((3−クロロフェニル)アミノ−2−(tert−ペンチルアミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−((5−アミノ−2−(tert−ペンチルアミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.5g、1mmol)の攪拌THF(10mL)溶液に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(0.6g、3mmol)及び1−クロロ−3−イソチオシアナートベンゼン(0.27g、2mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を60℃に4時間加熱した。反応の終了はUPLCで確認した。この生成物を単離し、標準方法で精製して、(1S,4S)−4−8−((3−クロロフェニル)アミノ−2−(tert−ペンチルアミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.25g、35%)を無色固体として得た。MS (ESI) m/z 456 [M+1]+.
9−((1S,4S)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(3−クロロフェニル)−N2−(tert−ペンチル)−9H−プリン−2,8−ジアミン。(1S,4S)−4−8−((3−クロロフェニル)アミノ−2−(tert−ペンチルアミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.25g、1mmol)の攪拌THF(3mL)溶液に、水素化アルミニウムリチウムのTHF溶液(1.6M、5mL)を0℃で加えた。この反応混合物を55℃に1時間加熱した。反応の終了はUPLCで確認した。この生成物を標準方法で精製して、9−((1S,4S)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(3−クロロフェニル)−N2−(tert−ペンチル)−9H−プリン−2,8−ジアミンを得た(0.04g、16%)。MS (ESI) m/z 442 [M+1]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 8.17(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.41(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26−7.30(m, 1H), 7.02(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.28−4.38(m, 1H), 3.10(d, J = 7.2 Hz, 2H),2.68−2.72(m, 2H),1.93−1.99(m, 6H), 1.75−1.87(m, 3H),1.48(s, 6H),0.93(t, J= 7.6 Hz, 3H).
実施例23:9−((1S,4S)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(3−クロロフェニル)−N2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミン
(1S,4S)−4−((5−ニトロ−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(1g、3.33mmol)の攪拌DMF(10mL)溶液に、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(0.37g、3.67mmol)及び重炭酸ナトリウム(0.56g、6.67mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を60℃に4時間加熱した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を単離し、石油エーテルとともに粉砕して、(1S,4S)−4−((5−ニトロ−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.8g、66%)をオフホワイト固体として得た。MS (ESI) m/z 365, 366 [M, M+1]
+.
(1S,4S)−4−((5−アミノ−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−((5−ニトロ−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.8g、2.19mmol)の攪拌メタノール(24mL)に、パラジウム炭素を不活性雰囲気下、周囲温度で加えた。この反応混合物を大気水素下、周囲温度で攪拌した。反応の終了はUPLCで確認した。得られた反応混合物を、セライト床を通して濾過し、メタノールで洗浄し、濃縮して、(1S,4S)−4−((5−アミノ−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.6g、82%)を黒色固体として得た。MS (ESI) m/z 335 [M+1]+.
(1S,4S)−4−(8−((3−クロロフェニル)アミノ)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−((5−アミノ−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.6g、1.79mmol)及び1−クロロ−3−イソチオシアナートベンゼン(0.33g、1.97mmol)の攪拌THF溶液に、EDCI(0.69g、2.04mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を60℃に4時間加熱した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を単離し、標準方法で精製して、(1S,4S)−4−(8−((3−クロロフェニル)アミノ)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.3g、36%)をオフホワイト固体として得た。MS (ESI) m/z 471, 472 [M, M+1]+.
9−((1S,4S)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(3−クロロフェニル)−N2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミン。(1S,4S)−4−(8−((3−クロロフェニル)アミノ)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.3g、0.64mmol)の攪拌THF(10mL)溶液に、水素化アルミニウムリチウムのTHF溶液(1.6M、3mL)を0℃で滴下し、その反応混合物を50℃で8時間加熱した。反応の終了はTLCで確認した。この生成物を標準方法で精製して、9−((1S,4S)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(3−クロロフェニル)−N2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミンを得た(50mg,17%)。MS (ESI) m/z 456, 457 [M, M+1]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 8.18(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.41−7.43(m, 1H), 7.26−7.30(m, 1H), 7.01−7.03(m, 1H),4.31−4.37(m, 1H),3.97−4.02(m, 3H),3.56−3.62(m,2H), 3.14−3.16(m, 2H), 2.69−2.80(m, 2H), 1.93−2.06(m, 5H), 1.62−1.86(m, 6H).
実施例24:1−メチルシクロペンタン−1−アミン塩酸塩
2−クロロ−N−(1−メチルシクロペンチル)アセトアミド。酢酸(0.7mL)及び硫酸(0.7mL)の混合物を、1−メチルシクロペンタン−1−オール(0.5g、5mmol)の攪拌クロロアセトニトリル(0.54mL、6mmol)溶液に0℃で滴下した。この反応物を周囲温度で3時間撹拌した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を単離し、標準方法で精製して、2−クロロ−N−(1−メチルシクロペンチル)アセトアミド(0.65g、74%)を白色固体として得た。GCMS m/z 175.6
1−メチルシクロペンタン−1−アミン塩酸塩。2−クロロ−N−(1−メチルシクロペンチル)アセトアミド(0.63g、3.59mmol)の攪拌エタノール(5mL)及び酢酸(1mL)混合物溶液に、チオ尿素(0.28g、3.59mmol)を周囲温度で加えた。その混合物を80℃で2時間攪拌した。反応の終了はTLCで確認した。その生成物を単離し、標準方法で精製して、1−メチルシクロペンタン−1−アミン塩酸塩(0.5g)を白色固体として得た。GCMS m/z 135.64.
実施例25:9−((1S,4S)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(3−クロロフェニル)−N2−(1−メチルシクロペンチル)−9H−プリン−2,8−ジアミン
(1S,4S)−4−((2−((1−メチルシクロペンチル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.7g、2.34mmol)の攪拌DMF(10mL)溶液に、1−メチルシクロペンタン−1−アミン塩酸塩(0.35g、3.51mmol)及び重炭酸ナトリウム(1.0g、11.71mmol)を周囲温度で加え、その混合物を60℃に16時間加熱した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を単離して、(1S,4S)−4−((2−((1−メチルシクロペンチル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.5g、60%)をオフホワイト固体として得た。MS (ESI) m/z 363, 364 [M, M+1]
+.
(1S,4S)−4−((5−アミノ−2−((1−メチルシクロペンチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−((2−((1−メチルシクロペンチル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.5g、1.38mmol)の攪拌メタノール(10mL)溶液に、パラジウム炭素(0.15g)を不活性雰囲気下、周囲温度で加えた。この反応混合物を大気水素下で攪拌した。反応の終了はTLCで確認した。得られた反応混合物を、セライト床を通して濾過し、メタノールで洗浄し、濃縮して、(1S,4S)−4−((5−アミノ−2−((1−メチルシクロペンチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.5g)を褐色ガム状固体として得た。MS (ESI) m/z 333, 334 [M, M+1]+.
(1S,4S)−4−(8−((3−クロロフェニル)アミノ)−2−((1−メチルシクロペンチル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−((5−アミノ−2−((1−メチルシクロペンチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.5g、1.51mmol)及び1−クロロ−3−イソチオシアナートベンゼン(0.3g、1.81mmol)の攪拌THF溶液に、EDCI(1.14g、3.01mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を60℃に4時間加熱した。反応の終了はUPLCで確認した。この生成物を単離し、標準方法で精製して、(1S,4S)−4−(8−((3−クロロフェニル)アミノ)−2−((1−メチルシクロペンチル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.27g、39%)を淡黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 468, 469 [M, M+1]+.
9−((1S,4S)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(3−クロロフェニル)−N2−(1−メチルシクロペンチル)−9H−プリン−2,8−ジアミン。(1S,4S)−4−(8−((3−クロロフェニル)アミノ)−2−((1−メチルシクロペンチル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.24g、0.51mmol)の攪拌THF(10mL)溶液に、水素化アルミニウムリチウムのTHF溶液(1.6M、3mL)を0℃で滴下し、50℃で8時間加熱した。反応の終了はTLCで確認した。その生成物を標準方法で精製して、9−((1S,4S)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(3−クロロフェニル)−N2−(1−メチルシクロペンチル)−9H−プリン−2,8−ジアミンを得た(70mg、30%)。MS (ESI) m/z 454.2,455.2 [M,M+1]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 8.56(brs, 1H), 8.19(brs, 1H), 7.71(brs, 1H), 7.45(d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.30−7.34(m, 1H), 7.04(d, J= 8 Hz, 1H),4.36−4.42(m, 1H),3.28(d, J= 7.6 Hz,2H), 2.71−2.80(m, 2H), 2.23−2.26(m, 2H), 2.17(brs, 1H), 1.94−2.01(m, 4H), 1.75−1.87(m, 9H), 1.66(s, 3H).
実施例26:9−((1S,4S)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(2,3−ジフルオロフェニル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミン
(1S,4S)−4−((2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(2.0g、6mmol)の攪拌DMF(10mL)溶液に、炭酸ナトリウム(1.9g、18mmol)を少量ずつ、続いて4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン塩酸塩(1.2g、8mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を4時間攪拌した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を単離し、(1S,4S)−4−((2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(1.5g、66%)を黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 379 [M+1]
+.
(1S,4S)−4−((5−アミノ−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−((2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.7g、2mmol)の攪拌エタノール(10mL)溶液に、パラジウム活性炭(0.07g、10%W/M)を少量ずつアルゴン雰囲気下で加えた。この反応物を周囲温度にて大気水素下で攪拌した。反応の終了はUPLCで確認した。得られた反応混合物を、セライト床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮して、(1S,4S)−4−((5−アミノ−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.5g、71%)を黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 349 [M+1]+.
(1S,4S)−4−(8−((2,3−ジフルオロフェニル)アミノ)−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−((5−アミノ−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.25g、1mmol)の攪拌THF(10mL)溶液に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(0.3g、1.5mmol)及び1,2−ジフルオロ−3−イソチオシアナートベンゼン(0.12g、1mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を60℃に4時間加熱した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を単離し、標準方法で精製して、(1S,4S)−4−(8−((2,3−ジフルオロフェニル)アミノ)−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロ
ヘキサン−1−カルボキサミド(0.2g、62%)をオフホワイト固体として得た。MS (ESI) m/z 486 [M+1]+.
9−((1S,4S)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(2,3−ジフルオロフェニル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミン。((1S,4S)−4−(8−((2,3−ジフルオロフェニル)アミノ)−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.2g、0.5mmol)の攪拌THF(3mL)溶液に、水素化アルミニウムリチウムのTHF溶液(1.6M、1mL)を0℃で加えた。この反応混合物を55℃に1時間加熱した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を標準方法で精製して、9−((1S,4S)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(2,3−ジフルオロフェニル)−−N2−(4−メチルテトラヒドロ−H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミンを得た(0.03g、16%)。MS (ESI) m/z 472 [M+1]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 8.10(s, 1H), 7.30(m, 1H ), 7.08−7.14(m, 1H ), 7.0−7.02(m, 1H ), 4.4−4.6(m, 1H ), 3.7−3.8(m, 4H ), 3.15(d, J = 7.2 Hz, 2H),2.60−2.69(m, 2H), 2.40−2.42(m, 2H),1.92−2.05(m, 5H) 1.72−1.80(m, 5H),1.6(s, 3H),
実施例27:N−(((1S,4S)−4−(8−((3−クロロフェニル)アミノ)−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキシル)メチル)アセトアミド
N−(((1S,4S)−4−(8−((3−クロロフェニル)アミノ)−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキシル)メチル)アセトアミド。9−((1S,4S)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(3−クロロフェニル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミン(0.05g、0.1mmol)の乾燥クロロホルム(10mL)溶液に、無水酢酸(0.01g、0.1mmol)を0℃にて窒素下で加えた。この反応混合物を周囲温度で3時間撹拌した。反応の終了はTLCで確認した。その生成物を標準方法で精製して、N−(((1S,4S)−4−(8−((3−クロロフェニル)アミノ)−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキシル)メチル)アセトアミドを得た(0.04g、74%)。MS (ESI) m/z 512.2, 513.4 [M, M+1]
+.
1H NMR(400 MHz, CD
3OD): δ 8.20(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.45(d, J= 8Hz, 1H), 7.29−7.33(m, 1H), 7.04(d, J= 8 Hz, 1H), 4.29−4.36(m, 1H), 3.77−3.79(m, 4H), 3.47−3.49(d, J= 7.6 Hz 2H), 2.75−2.78(m, 2H), 2.33−2.37(m, 2H), 1.83−1.99(m, 6H), 1.72−1.82(m, 6H), 1.61(s, 3H).
実施例28:9−((1S,4S)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(5−クロロピリジン−3−イル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミン
(1S,4S)−4−((2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(5g、20mmol)の攪拌DMF(50mL)溶液に、炭酸ナトリウム(5.3g、50mmol)を少量ずつ、続いて4−メチル−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(3g、20mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を16時間攪拌した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を標準精製方法で単離して、(1S,4S)−4−((2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(3.2g、50%)を黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 379 [M+1]
+.
(1S,4S)−4−((5−アミノ−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−((2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(3.2g、8mmol)の攪拌エタノール:水(70mL、9:1)溶液に、鉄粉末(8.4g、80mmol)及び塩化アンモニウム(0.5g、8mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を85℃に16時間加熱した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を標準精製方法で単離し、(1S,4S)−4−((5−アミノ−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(2.8g、90%)を紫色固体として得た。MS (ESI) m/z 349 [M+1]+.
3−クロロ−5−イソチオシアナートピリジン。5−クロロピリジン−3−アミン(1g、8mmol)のジクロロメタン(25mL)及び飽和重炭酸ナトリウム溶液(25mL)の攪拌溶液に、チオホスゲン(1g、9mmol)を0℃で滴下した。この反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を単離し、標準精製方法で精製して、3−クロロ−5−イソチオシアナートピリジン(0.6g、46%)を淡黄色液体として得た。MS (ESI) m/z 170 [M+1]+.
(1S,4S)−4−(8−((5−クロロピリジン−3−イル)アミノ)−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−((5−アミノ−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.6g、2mmol)の攪拌THF:DMF(20mL、1:1)溶液に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(0.6g、3mmol)及び3−クロロ−5−イソチオシアナートピリジン(0.4g、2mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を50℃に4時間加熱した。反応の終了はUPLCで確認した。この生成物を標準精製方法で単離して、(1S,4S)−4−(8−((5−クロロピリジン−3−イル)アミノ)−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.27g、33%)を淡黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 485, 486 [M, M+1]+.
9−((1S,4S)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(5−クロロピリジン−3−イル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミン。(1S,4S)−4−(8−((5−クロロピリジン−3−イル)アミノ)−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.27g、1mmol)の攪拌THF(3mL)溶液に、水素化アルミニウムリチウムのTHF溶液(1.6M、5mL)を0℃で加えた。この反応混合物を50℃に3時間加熱した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を標準方法で精製して、9−((1S,4S)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(5−クロロピリジン−3−イル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミンを得た(0.045g、18%)。MS (ESI) m/z 471.2, 472.2 [M, M+1]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 8.67(m, 1H), 8.41(s, 1H), 8.26(s, 1H), 8.20(m, 1H),4.35−4.41(m, 1H), 3.77−3.80(m, 4H),3.08(d, J= 7.4 Hz, 2H),2.65−2.74(m, 2H), 2.39−2.42(m, 2H),2.02−1.99(m, 3H), 1.77−1.88(m, 6H), 1.62(s, 3H).
実施例29:9−((1S,4S)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−N8−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミン
(1S,4S)−4−((2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(5g、17mmol)の攪拌DMF(10mL)溶液に、炭酸ナトリウム(5.3g、50mmol)を少量ずつ、続いて2−メチルブタン−2−アミン(3g、20mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を同じ温度で16時間撹拌した。反応の終了はLCMSで確認した。その生成物を単離して、(1S,4S)−4−((2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(3.2g、50%)を黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 379 [M+1]
+.
(1S,4S)−4−((5−アミノ−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−((2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(3.2g、8mmol)の攪拌エタノール:水(50mL、1:1)溶液に、鉄粉末(8.4g、80mmol)に続いて塩化アンモニウム(0.8g、8mmol)を加えた。この反応混合物を85℃に加熱した。反応の終了はLCMSで確認した。得られた反応混合物を、セライト床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮して、(1S,4S)−4−((5−アミノ−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(2.8g、95%)を紫色固体として得た。MS (ESI) m/z 349 [M+1]+.
4−イソチオシアナート−2−(トリフルオロメチル)ピリジン。2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−アミン(1g、6mmol)の攪拌ジクロロメタン(25mL)溶液に、飽和重炭酸ナトリウム溶液(25mL)を加えた。チオホスゲン(0.84g、7mmol)を滴下し、得られた反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を単離し、4−イソチオシアナート−2−(トリフルオロメチル)ピリジン(0.6g、50%)を淡黄色液体として得た。MS (ESI) m/z 205 [M+1]+.
(1S,4S)−4−(2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−8−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−((5−アミノ−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.6g、2mmol)の攪拌THF:DMF(20mL、1:1)溶液に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(0.7g、3mmol)及び4−イソチオシアナート−2−(トリフルオロメチル)ピリジン(0.35g、2mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を50℃に4時間加熱した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を標準精製方法で単離して、(1S,4S)−4−(2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−8−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.3g、33%)をオフホワイト固体として得た。MS (ESI) m/z 519 [M+1]+.
9−((1S,4S)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミン。(1S,4S)−4−(2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−8−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.3g、1mmol)の攪拌ジエチルエーテル(10mL)溶液に、水素化アルミニウムリチウムのTHF溶液(2.4M、5mL)を0℃で加えた。この反応混合物を周囲温度で2時間攪拌した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を標準方法で精製して、9−((1S,4S)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミンを得た。MS (ESI) m/z 506 [M+1]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 8.50(d, J= 8 Hz, 1H), 8.38(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.87−7.89(m, 1H), 4.39−4.45(m, 1H), 3.76−3.84(m, 4H), 3.24(d, J= 7.6 Hz, 2H), 2.67−2.70(m, 2H),2.46−2.50(m,2H), 2.14(brs, 1H),1.91−2.01(m, 4H),1.72−1.84(m, 4H), 1.61(s, 3H).
実施例30:9−(3−アミノシクロブチル)−N8−(3−クロロフェニル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミン
tert−ブチル(3−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロブチル)カルバメート。2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジン(0.3g、2mmol)及びDIPEA(1mL、5mmol)の攪拌2−プロパノール(10mL)溶液に、tert−ブチル(3−アミノシクロブチル)カルバメート(0.31g、3mmol)を少量ずつ0℃にて窒素下で加えた。この反応混合物を徐々に周囲温度まで加温し、5時間攪拌した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を単離し、tert−ブチル(3−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロブチル)カルバメート(0.4g、75%)を黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 346.2 [M+2]
+.
tert−ブチル(3−((2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロブチル)カルバメート。tert−ブチル(3−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロブチル)カルバメート(0.40g 2mmol)の攪拌DMF(10mL)溶液に、4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(0.14g、1mmol)及び重炭酸ナトリウム(0.292g、3mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を周囲温度で5時間撹拌した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を単離し、石油エーテルとともに粉砕して、tert−ブチル(3−((2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロブチル)カルバメート(0.38g、77%)を黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 423 [M+1]+.
tert−ブチル(3−((5−アミノ−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロブチル)カルバメート。tert−ブチル(3−((2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロブチル)カルバメート(0.38g、1mmol)の攪拌エタノール:水(50mL、3:1)溶液に、鉄粉末(0.50g、1mmol)及び塩化アンモニウム(0.05g、1mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を80℃に6時間加熱した。反応の終了はUPLCで確認した。得られた反応混合物を、セライト床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮して、tert−ブチル(3−((5−アミノ−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロブチル)カルバメート(0.37g)を褐色固体として得た。MS (ESI) m/z 394.4 [M+2]+.
tert−ブチル(3−(8−((3−クロロフェニル)アミノ)−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロブチル)カルバメート。tert−ブチル(3−((5−アミノ−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロブチル)カルバメート(0.37g、1mmol)及び1−クロロ−3−イソチオシアナートベンゼン(0.181g、1mmol)の攪拌THF溶液に、EDCI(0.340g、2mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を60℃に6時間加熱した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を単離し、標準方法で精製して、tert−ブチル(3−(8−((3−クロロフェニル)アミノ)−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロブチル)カルバメート(0.11g、27%)をオフホワイト固体として得た。MS (ESI) m/z 427,429 [M, M+2]+.
9−(3−アミノシクロブチル)−N8−(3−クロロフェニル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミン。tert−ブチル(3−(8−((3−クロロフェニル)アミノ)−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロブチル)カルバメート(0.11g、0.5mmol)の攪拌DCM(10mL)溶液に、HClのジオキサン(2mL)溶液を0℃で加えた。この反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を標準方法で精製して、9−(3−(アミノシクロブチル)−N8−(3−クロロフェニル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミンを得た(10mg、12%)。MS (ESI) m/z 428.2, 429.2 [M, M+1]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 8.26(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.29−7.39(m, 2H), 7.03(dd,J=1.6 Hz& 8.8 Hz,1H),5.21−5.25(m, 1H), 4.10−4.20(m, 1H), 3.73−3.84(m, 4H), 3.46−3.51(m, 2H), 2.42−2.55(m, 4H), 1.73−1.80(m, 2H) 1.59(s, 3H).
実施例31:9−((1S,4S)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミン
(1S,4S)−4−((2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(5g、20mmol)の攪拌DMF(50mL)溶液に、炭酸ナトリウム(5.3g、60mmol)を少量ずつ、続いて4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(3g、20mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を標準精製方法で単離して、(1S,4S)−4−((2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(3.2g、50%)を黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 379 [M+1]
+.
(1S,4S)−4−((5−アミノ−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−((2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(3.2g、8mmol)の攪拌エタノール:水(60mL、10:1)溶液に、鉄粉末(8.4g、80mmol)及び塩化アンモニウム(0.5g、8mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を85℃に16時間加熱した。反応の終了はUPLCで確認した。得られた混合物を、セライト床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮して、(1S,4S)−4−((5−アミノ−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(2.8g、90%)を紫色固体として得た。MS (ESI) m/z 349 [M+1]+.
(1S,4S)−4−(8−((3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−((5−アミノ−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.6g、2mmol)の攪拌THF:DMF(1:1、20mL)溶液に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(0.6g、3mmol)及び1−クロロ−3−イソチオシアナート−5−(トリフルオロメチル)ベンゼン(0.5g、2mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を60℃に4時間加熱した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を単離し、標準精製方法で精製して、(1S,4S)−4−(8−((3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.4g、42%)を淡黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 552, 553 [M, M+1]+.
9−((1S,4S)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミン。(1S,4S)−4−(8−((3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.3g、1mmol)の攪拌THF(3mL)溶液に、水素化アルミニウムリチウムのTHF溶液(1.6M、5mL)を0℃で加えた。この反応混合物を周囲温度で3時間攪拌した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を標準方法で精製して、9−((1S,4S)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミンを得た(0.05g、15%)。MS (ESI) m/z 538.2, 539.2 [M+, M+1]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 8.28(s, 1H), 8.07(s, 1H),7.89(s, 1H), 7.31(s, 1H), 4.33−4.39(m, 1H), 3.76−3.82(m, 4H), 3.05(d, J= 7.2 Hz, 2H),2.65−2.74(m, 2H), 2.38−2.41(m, 2H),1.98−2.02(m, 3H),1.75−1.91(m, 6H), 1.62(s, 3H).
実施例32:9−((1S,4S)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−N8−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−9H−プリン−2,8−ジアミン。
(1S,4S)−4−((2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(5g、20mmol)の攪拌DMF(50mL)溶液に、炭酸ナトリウム(5.3g、50mmol)を少量ずつ、続いて4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(3g、20mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を標準精製方法で単離して、(1S,4S)−4−((2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(3.2g、50%)を黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 379 [M+1]
+.
(1S,4S)−4−((5−アミノ−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−((2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(3.2g、8mmol)の攪拌エタノール:水(70mL、10:1)溶液に、鉄粉末(8.4g、80mmol)及び塩化アンモニウム(0.5g、8mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を85℃に16時間加熱した。反応の終了はUPLCで確認した。得られた反応混合物を、セライト床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮して、(1S,4S)−4−((5−アミノ−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(2.8g、90%)を紫色固体として得た。MS (ESI) m/z 349 [M+1]+.
(1S,4S)−4−(2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−8−((3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−((5−アミノ−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.6g、2mmol)の攪拌THF:DMF(20mL、1:1)溶液に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(0.6g、3mmol)及び1−イソチオシアナート−3−(トリフルオロメトキシ)−ベンゼン(0.4g、2mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を60℃に4時間加熱した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を単離し、標準精製方法で精製して、(1S,4S)−4−(2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−8−((3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.4g、43%)を淡黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 534 [M+1]+.
9−((1S,4S)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−N8−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−9H−プリン−2,8−ジアミン。(1S,4S)−4−(2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−8−((3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.27g、1mmol)の攪拌THF(3mL)溶液に、水素化アルミニウムリチウムのTHF溶液(1.6M、5mL)を0℃で加えた。この反応混合物を50℃に3時間加熱した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を標準方法で精製して、9−((1S,4S)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(5−クロロピリジン−3−イル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミンを得た(0.09g、23%)。MS (ESI) m/z 520.2 [M+1]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 8.22(s, 1H), 7.62(s, 1H), 7.58(dd, J= 1.4 Hz&8.2 Hz, 1H),7.40−7.44(m, 1H), 6.93−6.95(m, 1H), 4.31−4.39(m, 1H), 3.77−3.79(m, 4H), 2.97(d, J=7.5 Hz,2H),2.65−2.74(m, 2H), 2.34−2.38(m, 2H),1.98−2.01(m, 2H),1.85−1.87(m, 7H), 1.62(s, 3H).
実施例33:9−((1S,4S)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−N8−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−9H−プリン−2,8−ジアミン。
(1S,4S)−4−((2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(5g、20mmol)の攪拌DMF(50mL)溶液に、重炭酸ナトリウム(5.3g、50mmol)を少量ずつ、続いて4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(3g、20mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を16時間攪拌した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を単離して、(1S,4S)−4−((2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(3.2g、50%)を黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 379 [M+1]
+.
(1S,4S)−4−((5−アミノ−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−((2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(3.2g、8mmol)の攪拌エタノール:水(66mL、10:1)溶液に、鉄粉末(8.4g、80mmol)及び塩化アンモニウム(0.5g、8mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を85℃に16時間加熱した。反応の終了はUPLCで確認した。得られた反応混合物を、セライト床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮して、(1S,4S)−4−((5−アミノ−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(2.8g、90%)を紫色固体として得た。MS (ESI) m/z 349 [M+1]+.
(1S,4S)−4−(2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−8−((4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−((5−アミノ−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.6g、2mmol)の攪拌THF:DMF(20mL、1:1)溶液に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(0.7g、3mmol)及び1−イソチオシアナート−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(0.5g、2mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を50℃に4時間加熱した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を単離し、標準方法で精製して、(1S,4S)−4−(2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−8−((4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.5g、54%)を白色固体として得た。MS (ESI) m/z 534 [M+1]+.
9−((1S,4S)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−N8−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−9H−プリン−2,8−ジアミン。(1S,4S)−4−(2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−8−((4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(400mg、1mmol)の攪拌THF(3mL)溶液に、水素化アルミニウムリチウムのTHF溶液(1.6M、6mL)を0℃で加えた。この反応混合物を周囲温度で2時間攪拌した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を標準方法で精製して、9−((1S,4S)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−N8−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−9H−プリン−2,8−ジアミンを得た(0.08g、20%)。MS (ESI) m/z 521.2 [M+1]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD):δ 8.17(s, 1H), 7.65(d, J= 8 Hz, 2H),7.27(d, J=8Hz, 2H), 4.31−4.38(m, 1H), 3.77−3.82(m, 4H),2.97(d, J=7.2 Hz, 2H),2.68−2.74(m, 2H), 2.34−2.38(m, 2H),1.98−2.02(m, 2H),1.73−1.91(m, 7H), 1.62(s, 3H).
実施例34:N8−(3−クロロフェニル)−9−((1S,4S)−4−((ジメチルアミノ)メチル)シクロヘキシル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミン
tert−ブチル((1S,4S)−4−(ジメチルカルバモイル)シクロヘキシル)カルバメート。(1S,4S)−4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボン酸(2g、8.2mmol)の乾燥DCM(30mL)溶液に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(1.6g、16mmol)、HOBt(1.1g、16mmol)、DIPEA(2.12g、33mmol)、及びジメチルアミン(1.35g、33mmol、2.4MのTHF溶液)を0℃で加え、周囲温度で16時間攪拌した。反応の終了はTLCで確認した。その生成物を標準精製方法で単離して、tert−ブチル((1S,4S)−4−(ジメチルカルバモイル)シクロヘキシル)カルバメート(2g、90%)をガム状固体として得た。GCMS m/z 270 [M]
+.
(1S,4S)−4−アミノ−N,N−ジメチルシクロヘキサン−1−カルボキサミド。tert−ブチル((1S,4S)−4−(ジメチルカルバモイル)シクロヘキシル)カルバメート(2g、8mmol)の攪拌エタノール(10mL)溶液に、HClの1,4−ジオキサン溶液(4.5M、5mL)を0℃で加えた。この反応混合物を周囲温度で4時間攪拌した。反応の終了はTLCで確認した。その生成物を単離し、標準精製方法で精製して、(1S,4S)−4−アミノ−N,N−ジメチルシクロヘキサン−1−カルボキサミド(1.2g、80%)を白色固体として得た。GCMS m/z 170 [M]+.
(1S,4S)−4−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)−N,N−ジメチルシクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−アミノ−N,N−ジメチルシクロヘキサン−1−カルボキサミド(1.9g、10mmol)のIPA溶液に、2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジン(1.9g、10mmol)及びDIPEA(3.7g、30mmol)を周囲温度で加えた。この反応物を50℃で2時間攪拌した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を標準精製方法で単離して、(1S,4S)−4−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)−N,N−ジメチルシクロヘキサン−1−カルボキサミドを得た(1g、30%)。MS (ESI) m/z 327, 328 [M, M+1]+.
(1S,4S)−N,N−ジメチル−4−((2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)−N,N−ジメチルシクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.28g、2mmol)の攪拌DMF(10mL)溶液に、4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(0.5g、2mmol)、炭酸ナトリウム(0.5g、5mmol)を加えた。この反応塊を周囲温度で16時間撹拌した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を標準精製方法で単離し、(1S,4S)−N,N−ジメチル−4−((2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.23g、37%)を淡褐色固体として得た。MS (ESI) m/z 407 [M+1]+.
(1S,4S)−4−((5−アミノ−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)−N,N−ジメチルシクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−N,N−ジメチル−4−((2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.23g、1mmol)の攪拌エタノール(10mL)溶液に、パラジウム炭素(30mg、10%W/M)をアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を周囲温度にて大気水素下で攪拌した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を標準精製方法で単離し、(1S,4S)−4−((5−アミノ−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)−N,N−ジメチルシクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.2g、90%)を紫色固体として得た。MS (ESI) m/z 377 [M+1]+.
(1S,4S)−4−(8−((3−クロロフェニル)アミノ)−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)−N,N−ジメチルシクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−((5−アミノ−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−N,N−ジメチルシクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.35g、1mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(0.35g、2mmol)、及び1−クロロ−3−イソチオシアナートベンゼン(0.19g、1.2mmol)のTHF(5mL)溶液を周囲温度で混合した。この反応物を50℃に4時間加熱した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を標準精製方法で単離し、(1S,4S)−4−(8−((3−クロロフェニル)アミノ)−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)−N,N−ジメチルシクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.2g、42%)をオフホワイト固体として得た。MS (ESI) m/z 511, 512 [M, M+1]+.
N8−(3−クロロフェニル)−9−((1S,4S)−4−((ジメチルアミノ)メチル)シクロヘキシル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミン。(1S,4S)−4−(8−((3−クロロフェニル)アミノ)−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)−N,N−ジメチルシクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.17g、0.33mmol)の攪拌THF(3mL)溶液に、水素化アルミニウムリチウムのTHF溶液(1.6M、5mL)を0℃で加えた。この反応混合物を50℃で1時間加熱した。反応の終了はTLCで確認した。この反応混合物を10%NaOH溶液及び水(10mL、1:1)でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。その生成物を標準方法で精製して、N8−(3−クロロフェニル)−9−((1S,4S)−4−((ジメチルアミノ)メチル)シクロヘキシル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミンを得た(0.060g、33%)。MS (ESI) m/z 498.4, 499.4 [M+, M+1]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD):δ 8.34(brs, 1H, NH プロトン), 8.21(s, 1H), 7.63−7.64(m, 1H), 7.40−7.42(m, 1H),7.27−7.31(m, 1H),7.02−7.04(m, 1H), 4.29−4.35(m, 1H), 3.72−3.82(m, 4H), 3.13(d, J= 6.4 Hz, 2H), 2.79(s, 6H),2.57−2.67(m, 2H),2.38−2.41(m, 2H), 2.23(brs, 1H),1.75−1.97(m, 8H), 1.00(s, 3H).
実施例35:9−((1R,4R)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(3−クロロフェニル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミン
(1R,4R)−4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボン酸。(1R,4R)−4−アミノシクロヘキサン−1−カルボン酸(2g、13mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に、Boc無水物(5g、20mmol)及びトリエチルアミン(4.2g、13mmol)を加えた。その後、得られた反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。反応の終了はGCMSで確認した。その生成物を単離して、(1R,4R)−4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボン酸(2.5g、95%)を淡黄色固体として得た。GCMS m/z 243 [M]
+.
tert−ブチル((1R,4R)−4−カルバモイルシクロヘキシル)カルバメート。(1R,4R)−4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボン酸(2.5g、10mmol)の乾燥THF(10mL)溶液に、クロロギ酸エチル(1.6g、15mmol)及びトリエチルアミン(3.1g、30mmol)を0℃で加え、その反応物を周囲温度で3時間攪拌した。反応の終了はTLCで確認した。この反応物をアンモニアのTHF溶液(10M溶液)でクエンチした。その生成物を標準方法で単離して、tert−ブチル((1R,4R)−4−カルバモイルシクロヘキシル)カルバメート(1.4g、50%)を白色固体として得た。GCMS m/z 242 [M]+.
(1R,4R)−4−アミノシクロヘキサン−1−カルボキサミド。tert−ブチル((1R,4R)−4−カルバモイルシクロヘキシル)カルバメート(1.4g、0.88mmol)の攪拌エタノール(10mL)溶液に、HClの1,4−ジオキサン溶液(4.5M、5mL)を0℃で滴下した。この反応混合物を4時間攪拌した。反応の終了はTLCで確認した。その生成物を単離し、標準方法で精製して、(1R,4R)−4−アミノシクロヘキサン−1−カルボキサミド塩酸塩(0.8g、96%)を白色固体として得た。GCMS m/z 142 [M]+.
(1R,4R)−4−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1R,4R)−4−アミノシクロヘキサン−1−カルボキサミド塩酸塩(0.8g、4mmol)のIPA(20mL)溶液に、2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジン(1g、4mmol)及びDIPEA(1.7g、14mmol)を周囲温度で加えた。反応混合物の温度を50℃まで上げ、2時間撹拌した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を標準精製方法で単離して、(1R,4R)−4−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミドを得た(0.8g、59%)。MS (ESI) m/z 299, 300 [M, M+1]+.
(1R,4R)−4−((2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1R,4R)−4−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.6g、2mmol)の攪拌DMF(10mL)溶液に、4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(0.3g、2mmol)及び炭酸ナトリウム(0.6g、5mmol)を加えた。この反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を標準精製方法で単離し、(1R,4R)−4−((2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.25g、33%)を淡黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 378, 379 [M, M+1]+.
(1R,4R)−4−((5−アミノ−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1R,4R)−4−((2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.25g、1mmol)の攪拌エタノール(10mL)溶液に、パラジウム炭素(0.003g、10%w/w)をアルゴン雰囲気下で加えた。この反応混合物を大気水素圧下、周囲温度で16時間攪拌した。反応の終了はTLCで確認した。その生成物を標準精製方法で単離し、(1R,4R)−4−((5−アミノ−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.2g、90%)を紫色固体として得た。MS (ESI) m/z 349 [M+1]+.
(1R,4R)−4−(8−((3−クロロフェニル)アミノ)−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1R,4R)−4−((5−アミノ−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.35g、1mmol)及び1−クロロ−3−イソチオシアナートベンゼン(0.2g、1.2mmol)の攪拌溶液に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(0.39g、2mmol)のTHF(5mL)溶液を周囲温度で加えた。この反応物を50℃に4時間加熱した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を標準精製方法で単離して、(1R,4R)−4−(8−((3−クロロフェニル)アミノ)−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.25g、51%)をオフホワイト固体として得た。MS (ESI) m/z 484, 485 [M, M+1]+.
9−((1R,4R)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(3−クロロフェニル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミン。(1R,4R)−4−(8−((3−クロロフェニル)アミノ)−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.25g、0.5mmol)の攪拌THF(3mL)溶液に、水素化アルミニウムリチウムのTHF溶液(1.6M、5mL)を0℃で加え、その反応物を50℃で1時間加熱した。反応の終了はTLCで確認した。その生成物を標準方法で精製して、9−((1R,4R)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(3−クロロフェニル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミン(0.05g、21%)をオフホワイト固体として得た。MS (ESI) m/z 470.2, 471.2 [M, M+1]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 8.25(m, 1H), 7.90(s, 1H), 7.64(d, J = 8 Hz, 1H),7.29−7.33(m, 1H),6.97−6.99(dd, J= 1.6 Hz, 8 Hz, 1H), 5.86(s, 1H) 4.34−4.40(m, 1H), 3.57−3.70(m, 4H), 2.49−2.66(m, 4H),2.27−2.32(m, 2H), 1.92−1.95(m, 2H), 1.83−1.86(m, 2H),1.64−1.71(m, 2H),1.49(s, 3H), 1.26−1.40(m, 1H), 1.12−1.18(m, 2H).
実施例36:N−((1S,4S)−4−(8−((3−クロロフェニル)アミノ)−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキシル)アセトアミド
N−((1S,4S)−4−(8−((3−クロロフェニル)アミノ)−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキシル)アセトアミド。9−((1S,4S)−4−アミノシクロヘキシル)−N8−(3−クロロフェニル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミン(0.2g、0.43mmol)の乾燥クロロホルム(10mL)溶液に、無水酢酸(0.053g、0.52mmol)を0℃にて窒素下で加えた。この反応混合物を周囲温度で3時間撹拌した。反応の終了はTLCで確認した。その生成物を標準方法で精製して、N−((1S,4S)−4−(8−((3−クロロフェニル)アミノ)−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキシル)アセトアミドを得た(0.04g、74%)。MS (ESI) m/z 498.2, 499.2 [M, M+1]
+.
1H NMR(400 MHz, CD
3OD): δ 8.20(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.43(dd, J= 1.6 Hz, 8.4 Hz,1H), 7.27−7.31(m, 1H), 7.02−7.05(m, 1H), 4.30−4.36(m, 1H), 4.01(brs, 1H), 3.72−3.83(m, 4H), 2.67−2.77(m, 2H), 2.38−2.41(m, 2H), 2.12−2.16(m, 2H), 2.05(s, 3H), 1.72−1.80(m, 6H), 1.59(s, 3H).
実施例37:((1R,4R)−4−(8−((3−クロロフェニル)アミノ)−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキシル)メタノール
((1R,4R)−4−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)メタノール。2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジン(0.6g、3mmol)の攪拌THF(10mL)溶液に、DIPEA(0.4g、3mmol)を滴下し、続いて((1R,4R)−4−アミノシクロヘキシル)メタノール(0.4g、3mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を周囲温度で4時間撹拌した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を単離し、((1R,4R)−4−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)メタノール(0.3g、33%)を黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 287 [M+1]
+.
((1R,4R)−4−((2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)メタノール。((1R,4R)−4−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)メタノール(0.3g、1mmol)の攪拌DMF(10mL)溶液に、炭酸ナトリウム(0.2g、2mmol)を少量ずつ、続いて4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン塩酸塩(0.1g、1mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を周囲温度で4時間撹拌した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を単離し、((1R,4R)−4−((2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)メタノール(0.25g、64%)を黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 366 [M+1]+.
((1R,4R)−4−((5−アミノ−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)メタノール。((1R,4R)−4−((2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)メタノール(0.25g、1mmol)の攪拌エタノール:水(10mL、2:2)溶液に、鉄粉末(0.4g、7mmol)を少量ずつ、続いて塩化アンモニウム(0.04g、1mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を80℃に4時間加熱した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を単離し、標準方法で精製して、((1R,4R)−4−((5−アミノ−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)メタノール(0.2g)をオフホワイト固体として得た。MS (ESI) m/z 336 [M+1].
((1R,4R)−4−(8−((3−クロロフェニル)アミノ)−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキシル)メタノール。((1R,4R)−4−((5−アミノ−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)メタノール(0.25g、1mmol)の攪拌THF(10mL)溶液に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(0.2g、1mmol)及び1−イソチオシアナート−3−クロロベンゼン(0.1g、1mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を60℃に4時間加熱した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を標準方法により、((1R,4R)−4−(8−((3−クロロフェニル)アミノ)−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキシル)メタノールを得た(0.06g、40%)。MS (ESI) m/z 471 [M+1]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 8.20(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.45(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28−7.32(m, 1H), 7.03(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.30−4.36(m, 1H),3.73−3.81(m, 4H), 3.45−3.47(m, 2H),2.64−2.73(m, 2H), 2.35−2.39(m, 2H), 1.94−2.04(m, 4H), 1.74−1.81(m, 2H), 1.61−1.62(m, 1H),1.57(s, 3H), 1.19−1.23(m, 2H).
実施例38:9−((1S,4S)−4−アミノシクロヘキシル)−N8−(3−クロロフェニル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミン
tert−ブチル((1S,4S)−4−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート。2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジン(1g、5mmol)の攪拌IPA(10mL)溶液に、tert−ブチル((1S,4S)−4−アミノシクロヘキシル)カルバメート(1.3g、6mmol)及びDIPEA(2g、15mmol)を0℃で加えた。この反応混合物を1時間攪拌した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を単離し、石油エーテルとともに粉砕して、tert−ブチル((1S,4S)−4−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート(1g、52%)を黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 371, 372 [M, M+1]
+.
tert−ブチル((1S,4S)−4−((2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート。tert−ブチル((1S,4S)−4−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート(1g、3mmol)の攪拌DMF(20mL)溶液に、4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(0.5g、3mmol)及び炭酸ナトリウム(0.7g、8mmol)を不活性雰囲気下、周囲温度で加えた。この反応混合物を16時間攪拌した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を単離し、標準方法で精製して、tert−ブチル((1S,4S)−4−((2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート(1g、81%)を黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 451 [M+1]+.
tert−ブチル((1S,4S)−4−((5−アミノ−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート。tert−ブチル((1S,4S)−4−((2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート(1g、2mmol)の攪拌エタノール:水(30mL、10:1)溶液に、鉄粉末(1.2g、20mmol)及び塩化アンモニウム(0.14g、2mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を85℃に加熱し、12時間維持した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を標準方法で単離し、tert−ブチル((1S,4S)−4−((5−アミノ−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート(0.9g、95%)を褐色固体として得た。MS (ESI) m/z 421 [M+1]+.
tert−ブチル−((1S,4S)−4−(8−((3−クロロフェニル)アミノ)−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキシル)カルバメート。tert−ブチル((1S,4S)−4−((5−アミノ−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート(0.9g、2mmol)及び1−クロロ−3−イソチオシアナートベンゼン(0.5g、2.5mmol)の攪拌THF溶液に、EDCI(0.8g、4mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を60℃に4時間加熱した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を単離し、標準方法で精製して、tert−ブチル−((1S,4S)−4−(8−((3−クロロフェニル)アミノ)−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキシル)カルバメート(0.45g、38%)を黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 556, 557 [M, M+1]+.
9−((1S,4S)−4−アミノシクロヘキシル)−N8−(3−クロロフェニル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミン。tert−ブチル−((1S,4S)−4−(8−((3−クロロフェニル)アミノ)−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキシル)カルバメート(0.3g、0.13mmol)の攪拌エタノール(10mL)溶液に、HClの1,4−ジオキサン溶液(4.5M、5mL)を0℃で滴下した。この反応物を周囲温度で4時間攪拌した。反応の終了はTLCで確認した。その生成物を標準方法で精製して、9−((1S,4S)−4−アミノシクロヘキシル)−N8−(3−クロロフェニル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミンを得た(0.1g、30%)。MS (ESI) m/z 456.2, 457.2 [M, M+1]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 8.21(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.45(d, J=8 Hz, 1H), 7.29−7.33(m, 1H), 7.04(dd, J= 1.2 Hz & 8 Hz, 1H),4.35−4.44(m, 1H),3.72−3.81(m, 5H),2.77−2.81(m,2H), 2.45−2.48(m, 2H), 1.90−2.04(m, 4H), 1.70−1.83(m, 4H) 1.57(s, 3H).
実施例39:9−((1S,4S)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−N8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−9H−プリン−2,8−ジアミン
(1S,4S)−4−((2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(2.0g、6mmol)の攪拌DMF(10mL)溶液に、炭酸ナトリウム(1.9g、18mmol)を少量ずつ、続いて4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン塩酸塩(1.2g、8mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を周囲温度で4時間撹拌した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を単離し、(1S,4S)−4−((2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(1.5g、66%)を黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 379 [M+1]
+.
(1S,4S)−4−((5−アミノ−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−((2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.7g、2mmol)の攪拌エタノール(10mL)溶液に、パラジウム活性炭(0.07g、10%w/m)を少量ずつアルゴン雰囲気下で加えた。この反応物を周囲温度にて大気水素下で攪拌した。反応の終了はUPLCで確認した。得られた反応混合物を、セライト床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮して、(1S,4S)−4−((5−アミノ−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.5g、71%)を黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 349 [M+1]+.
(1S,4S)−4−(2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−8−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−((5−アミノ−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.5g、1mmol)の攪拌THF(10mL)溶液に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(0.6g、3mmol)及び1−イソチオシアナート−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン(0.25g、2mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を60℃に4時間加熱した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を単離し、標準方法で精製して、(1S,4S)−4−(2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−8−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.3g、42%)をオフホワイト固体として得た。MS (ESI) m/z 517 [M+1]+.
9−((1S,4S)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−N8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−9H−プリン−2,8−ジアミン。(1S,4S)−4−(2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−8−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.25g、1mmol)の攪拌ジエチルエーテル(3mL)溶液に、水素化アルミニウムリチウムのTHF溶液(1.6M、5mL)を0℃で加えた。この反応混合物を周囲温度で4時間攪拌した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を標準方法で精製して、9−((1S,4S)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−N8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−9H−プリン−2,8−ジアミンを得た(0.06g、26%)。MS (ESI) m/z 504 [M+1]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 8.60(s, 1H), 8.24(s, 1H), 7.96(brs, 1H), 7.85(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51−7.55(m, 1H),7.33(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.38−4.42(m, 1H ), 3.75−3.85(m, 4H ), 3.24(d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.65−2.71(m, 2H), 2.45−2.49(m, 2H), 2.11−2.14(m, 1H), 1.98−2.0(m, 2H), 1.72−1.94(m, 6H),1.61(s, 3H).
実施例40:9−((1S,4S)−4−アミノシクロヘキシル)−N2−(tert−ブチル)−N8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−9H−プリン−2,8−ジアミン
tert−ブチル((1S,4S)−4−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート。2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジン(0.8g、4mmol)及びDIPEA(2mL、12mmol)の攪拌IPA(10mL)溶液に、tert−ブチル((1S,4S)−4−アミノシクロヘキシル)カルバメート(0.8g、4mmol)を少量ずつ0℃にて窒素下で加えた。この反応混合物を徐々に周囲温度まで加温し、1時間攪拌した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を単離し、tert−ブチル((1S,4S)−4−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノシクロヘキシル)カルバメート(1g)を黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 372, 373 [M, M+1]
+.
tert−ブチル((1S,4S)−4−((2−(tert−ブチルアミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート。tert−ブチル((1S,4S)−4−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート(1g、3mmol)の攪拌DMF(12mL)溶液に、tertブチルアミン(0.5g、7mmol)及び重炭酸ナトリウム(0.4g、5mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を60℃に4時間加熱した。その生成物を単離し、標準方法で精製して、tert−ブチル((1S,4S)−4−((2−(tert−ブチルアミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート(0.9g、65%)を黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 409 [M+1]+.
tert−ブチル((1S,4S)−4−((5−アミノ−2−(tert−ブチルアミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート。tert−ブチル((1S,4S)−4−((2−(tert−ブチルアミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート(0.9g、2mmol)の攪拌エタノール:水(15mL、3:1)溶液に、鉄粉末(1g、22mmol)及び塩化アンモニウム(0.1g、2mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を85℃に2時間加熱した。反応の終了はUPLCで確認した。得られた反応混合物を、セライト床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮して、tert−ブチル((1S,4S)−4−((5−アミノ−2−(tert−ブチルアミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート(0.8g、90%)を褐色固体として得た。MS (ESI) m/z 379 [M+1]+.
tert−ブチル((1S,4S)−4−(2−(tert−ブチルアミノ)−8−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキシル)カルバメート。tert−ブチル((1S,4S)−4−((5−アミノ−2−(tert−ブチルアミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート(0.7g、2mmol)及び1−イソチオシアナート−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン(0.4g、2mmol)の攪拌THF溶液に、EDCI(0.71g、4mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を60℃に4時間加熱した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を単離し、標準方法で精製して、tert−ブチル((1S,4S)−4−(2−(tert−ブチルアミノ)−8−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキシル)カルバメート(0.35g、35%)をオフホワイト固体として得た。MS (ESI) m/z 548 [M+1]+.
9−((1S,4S)−4−アミノシクロヘキシル)−N2−(tert−ブチル)−N8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−9H−プリン−2,8−ジアミン。tert−ブチル((1S,4S)−4−(2−(tert−ブチルアミノ)−8−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキシル)カルバメート(0.35g、0.64mmol)の攪拌メタノール(10mL)溶液に、HClのジオキサン(5mL)溶液を0℃で加えた。この反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。反応の終了はUPLCで確認した。この生成物を標準方法で精製して、9−((1S,4S)−4−アミノシクロヘキシル)−N2−(tert−ブチル)−N8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−9H−プリン−2,8−ジアミンを得た(0.28g、98%)。MS (ESI) m/z 448 [M+1]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 8.21(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.86(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52−7.56(m, 1H), 7.33(d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.40−4.46(m, 1H),3.37(brs, 1H), 2.82−2.86(m, 2H), 1.97−2.02(m, 4H), 1.83−1.86(m, 2H), 1.53(s, 9H).
実施例41:9−((1R,4R)−4−アミノシクロヘキシル)−N2−(tert−ブチル)−N8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−9H−プリン−2,8−ジアミン
tert−ブチル((1R,4R)−4−((2−(tert−ブチルアミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート。tert−ブチル((1R,4R)−4−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート(1g、2.7mmol)の攪拌DMF(10mL)溶液に、tert−ブチルアミン(0.39g、5.4mmol)及び重炭酸ナトリウム(0.34g、4mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を60℃に4時間加熱した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を単離し、標準方法で精製して、tert−ブチル((1R,4R)−4−((2−(tert−ブチルアミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート(0.6g、55%)を黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 409 [M+1]
+.
tert−ブチル((1R,4R)−4−((5−アミノ−2−(tert−ブチルアミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート。tert−ブチル((1R,4R)−4−((2−(tert−ブチルアミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート(0.6g、1.47mmol)の攪拌エタノール:水(10mL、3:1)溶液に、鉄粉末(0.83g、15mmol)及び塩化アンモニウム(0.08g、1.47mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を85℃に2時間加熱した。反応の終了はUPLCで確認した。得られた反応混合物を、セライト床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮して、tert−ブチル((1R,4R)−4−((5−アミノ−2−(tert−ブチルアミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート(0.6g、99%)を褐色固体として得た。MS (ESI) m/z 379 [M+1]+.
tert−ブチル((1R,4R)−4−(2−(tert−ブチルアミノ)−8−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキシル)カルバメート。tert−ブチル((1R,4R)−4−((5−アミノ−2−(tert−ブチルアミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート(0.6g、1.5mmol)及び1−イソチオシアナート−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン(0.3g、1.5mmol)の攪拌THF溶液に、EDCI(0.6g、3mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を60℃に4時間加熱した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を単離し、標準方法で精製して、tert−ブチル((1R,4R)−4−(2−(tert−ブチルアミノ)−8−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキシル)カルバメート(0.4g、50%)をオフホワイト固体として得た。MS (ESI) m/z 546 [M−1]+.
9−((1R,4R)−4−アミノシクロヘキシル)−N2−(tert−ブチル)−N8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−9H−プリン−2,8−ジアミン。tert−ブチル((1R,4R)−4−(2−(tert−ブチルアミノ)−8−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキシル)カルバメート(0.4g、0.7mmol)の攪拌メタノール(10mL)溶液に、HClのジオキサン(5mL)溶液を0℃で加えた。この反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。反応の終了はUPLCで確認した。この生成物を標準方法で精製して、9−((1R,4R)−4−アミノシクロヘキシル)−N2−(tert−ブチル)−N8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−9H−プリン−2,8−ジアミンを得た(120mg、37%)。MS (ESI) m/z 448 [M+1]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 8.18(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.86(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51−7.55(m, 1H), 7.32(d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.35−4.42(m, 1H), 2.77−2.91(m, 3H), 2.07−2.10(m, 2H), 1.93−1.96(m, 2H), 1.52(s, 9H), 1.36−1.42(m, 2H).
実施例42:9−((1S,4S)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−N8−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−9H−プリン−2,8−ジアミン
(1S,4S)−4−((2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(2.0g、6mmol)の攪拌DMF(10mL)溶液に、炭酸ナトリウム(1.9g、18mmol)を少量ずつ、続いて4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン塩酸塩(1.2g、8mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を周囲温度で4時間撹拌した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を単離し、(1S,4S)−4−((2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(1.5g、66%)を黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 379 [M+1]
+.
(1S,4S)−4−((5−アミノ−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−((2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.7g、2mmol)の攪拌エタノール(10mL)溶液に、パラジウム活性炭(0.07g、10%W/M)を少量ずつアルゴン雰囲気下で加えた。この反応物を周囲温度にて大気水素雰囲気下で攪拌した。反応の終了はUPLCで確認した。得られた反応混合物を、セライト床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮して、(1S,4S)−4−((5−アミノ−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.5g、71%)を黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 349 [M+1]+.
(1S,4S)−4−(2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−8−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−((5−アミノ−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.5g、1mmol)の攪拌THF(10mL)溶液に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(0.6g、3mmol)及び1−イソチオシアナート−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン(0.25g、2mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を60℃に4時間加熱した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を単離し、標準方法で精製して、(1S,4S)−4−(2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−8−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.3g、42%)をオフホワイト固体として得た。MS (ESI) m/z 517 [M+1]+.
(1S,4S)−4−(2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−8−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボニトリル。(1S,4S)−4−(2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−8−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.25g、1mmol)の攪拌ピリジン(5mL)溶液に、オキシ塩化リン(0.5mL)を0℃で滴下した。この反応混合物を周囲温度で4時間攪拌した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を単離し、標準方法で精製して、(1S,4S)−4−(2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−8−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボニトリル(0.2g、74%)をオフホワイト固体として得た。MS (ESI) m/z 499 [M+1]+.
9−((1S,4S)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−N8−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−9H−プリン−2,8−ジアミン。(1S,4S)−4−(2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−8−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.3g、1mmol)の攪拌ジエチルエーテル(3mL)溶液に、水素化アルミニウムリチウムのTHF溶液(1.6M、2mL)を0℃で加えた。この反応混合物を周囲温度で4時間攪拌した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を標準方法で精製して、9−((1S,4S)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−N8−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−9H−プリン−2,8−ジアミンを得た(0.04g、15%)。MS (ESI) m/z 504 [M+1]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 8.25(s, 1H), 7.75(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63(d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.38−4.44(m, 1H), 3.75−3.85(m, 4H), 3.22(d, J = 7.6 Hz, 2H),2.68−2.71(m, 2H), 2.45−2.48(m, 2H),2.11−2.14(m, 1H), 1.98−2.00(brs, 2H), 1.90−1.95(m, 4H),1.76−1.84(m, 4H),1.61(s, 3H).
実施例43:9−(4−(アミノメチル)フェニル)−N8−(3−クロロフェニル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミン
tert−ブチル(4−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)ベンジル)カルバメート。2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジン(0.5g、2mmol)及びDIPEA(1.34mL、8mmol)の攪拌ジオキサン(20mL)溶液に、tert−ブチル(4−アミノベンジル)カルバメート(0.63g、3mmol)を少量ずつ0℃にて窒素下で加えた。この反応混合物を徐々に周囲温度まで加温し、1時間攪拌した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を単離して、tert−ブチル(4−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)ベンジル)カルバメート(0.9g、91%)を黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 380 [M+2]
+.
tert−ブチル(4−((2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)ベンジル)カルバメート。tert−ブチル(4−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)ベンジル)カルバメート(0.9g、2mmol)の攪拌DMF(10mL)溶液に、4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(0.3g、2mmol)及び重炭酸ナトリウム(0.9g、11mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を5時間攪拌した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を単離し、石油エーテルとともに粉砕して、tert−ブチル(4−((2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)ベンジル)カルバメート(0.95g、90%)を黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 459 [M+1]+.
tert−ブチル(4−((5−アミノ−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)ベンジル)カルバメート。tert−ブチル(4−((2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)ベンジル)カルバメート(0.95g、2mmol)の攪拌エタノール:水(50mL、3:1)溶液に、鉄粉末(1.2g、20mmol)及び塩化アンモニウム(0.1g、2mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を85℃に6時間加熱した。反応の終了はUPLCで確認した。得られた反応混合物を、セライト床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮して、tert−ブチル(4−((5−アミノ−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)ベンジル)カルバメート(0.92g)を褐色固体として得た。MS (ESI) m/z 430 [M+2]+.
tert−ブチル(4−(8−((3−クロロフェニル)アミノ)−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)ベンジル)カルバメート。tert−ブチル(4−((5−アミノ−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)ベンジル)カルバメート(0.95g、2mmol)及び1−クロロ−3−イソチオシアナートベンゼン(0.41g、2mmol)の攪拌THF溶液に、EDCI(0.85g、4mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を60℃に4時間加熱した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を単離し、標準方法で精製して、tert−ブチル(4−(8−((3−クロロフェニル)アミノ)−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)ベンジル)カルバメート(0.5g、42%)をオフホワイト固体として得た。MS (ESI) m/z 564,566 [M, M+2]+.
9−(4−(アミノメチル)フェニル)−N8−(3−クロロフェニル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミン。tert−ブチル(4−(8−((3−クロロフェニル)アミノ)−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−9H−プリン−9イル)ベンジル)カルバメート(0.180g、0.32mmol)の攪拌DCM(20mL)溶液に、HClのジオキサン(5mL)溶液を0℃で加えた。この反応混合物を周囲温度で4時間撹拌した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を標準方法で精製して、9−(4−アミノメチル)フェニル)−N8−(3−クロロフェニル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミンを得た(120mg、81%)。MS (ESI) m/z 464.2, 465.2 [M, M+1]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD):δ8.31(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.70(d, J=8.4 Hz,2H), 7.62(d, J= 8.4 Hz, 2H),7.44(d, J=7.6 Hz, 1H),7.26−7.30(m, 1H), 7.03(d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.15(s, 2H), 3.64−3.72(m, 4H), 1.93−2.23(m, 2H), 1.58−1.65(m, 2H), 1.40(s, 3H).
実施例44:N8−(3−クロロフェニル)−9−((1S,4S)−4−((メチルアミノ)メチル)シクロヘキシル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミン
tert−ブチル(((1S,4S)−4−(8−((3−クロロフェニル)アミノ)−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキシル)メチル)カルバメート。9−((1S,4S)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(3−クロロフェニル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミン(0.5g、1.06mmol)の乾燥クロロホルム(10mL)溶液に、ジ−tert−ブチルジカーボネート(0.25g、1.17mmol)を0℃で加え、その反応物を3時間攪拌した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を単離して、tertブチル(((1S,4S)−4−(8−((3−クロロフェニル)アミノ)−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキシル)メチル)カルバメート(0.5g、83%)を白色固体として得た。MS (ESI) m/z 570, 571 [M, M+1]
+.
N8−(3−クロロフェニル)−9−((1S,4S)−4−((メチルアミノ)メチル)シクロヘキシル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミン。tertブチル(((1S,4S)−4−(8−((3−クロロフェニル)アミノ)−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキシル)メチル)カルバメート(0.5g、0.88mmol)の攪拌THF(10mL)溶液に、水素化アルミニウムリチウムのTHF溶液(1.6M、5mL)を0℃で滴下し、50℃で8時間加熱した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を標準方法で精製して、N8−(3−クロロフェニル)−9−((1S,4S)−4−((メチルアミノ)メチル)シクロヘキシル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミンを得た(24mg、6%)。MS (ESI) m/z 484, 485 [M, M+1]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 8.20(s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.59(d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.36−7.40(m, 1H), 7.17(d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.48−4.54(m, 1H), 3.80−3.83(m, 4H), 3.28(d, J=6.8 Hz,2H), 2.82(s, 3H), 2.47−2.59(m, 4H), 2.26(brs, 1H), 1.93−2.00(m, 6H), 1.77−1.84(m, 2H), 1.67(s, 3H).
実施例45:9−((1S,4S)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N2−
(tert−ブチル
)−N8−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−9H−プリン−2,8−ジアミン
(1S,4S)−4−((2−(tert−ブチルアミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(1g、3.3mmol)の攪拌DMF(10mL)溶液に、tert−ブチルアミン(0.3g、4mmol)及び重炭酸ナトリウム(0.84g、10mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を60℃に4時間加熱した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を単離し、石油エーテルとともに粉砕して、(1S,4S)−4−((2−(tert−ブチルアミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.7g、63%)を黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 337 [M+1]
+.
(1S,4S)−4−((5−アミノ−2−(tert−ブチルアミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−((2−(tert−ブチルアミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.7g、2mmol)の攪拌エタノール(24mL)溶液に、パラジウム炭素(0.1g、W/W)を不活性雰囲気下、周囲温度で加えた。この反応混合物を大気水素下、周囲温度で攪拌した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を標準方法で単離して、(1S,4S)−4−((5−アミノ−2−(tert−ブチルアミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.6g、90%)を褐色固体として得た。MS (ESI) m/z 307 [M+1]+.
(1S,4S)−4−(2−(tert−ブチルアミノ)−8−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−((5−アミノ−2−(tert−ブチルアミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.6g、2mmol)及び1−イソチオシアナート−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン(0.5g、2mmol)の攪拌THF(15mL)溶液に、EDCI(0.75g、4mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を60℃に4時間加熱した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を単離し、標準方法で精製して、(1S,4S)−4−(2−(tert−ブチルアミノ)−8−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.45g、48%)を黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 476 [M+1]+.
(1S,4S)−4−(2−(tert−ブチルアミノ)−8−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボニトリル。(1S,4S)−4−(2−(tert−ブチルアミノ)−8−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.5g、1mmol)の攪拌ピリジン(5mL)溶液に、イミダゾール(0.2g、3mmol)を0℃で加え、続いてオキシ塩化リン(0.5mL)を滴下した。この反応混合物を周囲温度で4時間撹拌した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を単離し、標準方法で精製して、(1S,4S)−4−(2−(tert−ブチルアミノ)−8−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボニトリル(0.25g、52%)をオフホワイト固体として得た。MS (ESI) m/z 458 [M+1]+.
9−((1S,4S)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N2−(tert−ブチル)−N8−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−9H−プリン−2,8−ジアミン。(1S,4S)−4−(2−(tert−ブチルアミノ)−8−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボニトリル(0.25g、1mmol)の攪拌THF(10mL)溶液に、水素化アルミニウムリチウム(1.6MのTHF溶液、5mL)を0℃で滴下した。この反応混合物を周囲温度で3時間攪拌した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を標準方法で精製して、9−((1S,4S)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N2−(tert−ブチル)−N8−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−9H−プリン−2,8−ジアミンを得た(0.045g、18%)。MS (ESI) m/z 462 [M+1]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 8.20(s, 1H), 7.73(d, J = 8.4 Hz,2H), 7.61(d, J = 8.4 Hz, 2H),4.34−4.40(m, 1H),3.04−3.06(m, 2H),2.71−2.80(m,2H), 1.91−2.01(m, 4H), 1.75−1.85(m, 3H), 1.55(s, 9H).
実施例46:9−((1S,4S)−4−((ジメチルアミノ)メチル)シクロヘキシル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−N8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−9H−プリン−2,8−ジアミン
tert−ブチル((1S,4S)−4−(ジメチルカルバモイル)シクロヘキシル)カルバメート。(1S,4S)−4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボン酸(2g、8.2mmol)の乾燥DCM(30mL)溶液に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(1.6g、16mmol)、HOBt(1.1g、16mmol)、DIPEA(2.12g、33mmol)、及びジメチルアミン(1.35g、33mmol、2.4MのTHF溶液)を0℃で加えた。この反応混合物を周囲温度で16時間攪拌した。反応の終了はTLCで確認した。その生成物を標準精製方法で単離して、tert−ブチル((1S,4S)−4−(ジメチルカルバモイル)シクロヘキシル)カルバメート(2g、90%)をガム状固体として得た。GCMS m/z 270 [M]
+.
(1S,4S)−4−アミノ−N,N−ジメチルシクロヘキサン−1−カルボキサミド。tert−ブチル((1S,4S)−4−(ジメチルカルバモイル)シクロヘキシル)カルバメート(2g、8mmol)の攪拌エタノール(10mL)溶液に、HClの1,4−ジオキサン溶液(4.5M、5mL)を0℃で滴下した。この反応混合物を周囲温度で4時間攪拌した。反応の終了はTLCで確認した。その生成物を単離し、標準精製方法で精製して、(1S,4S)−4−アミノ−N,N−ジメチルシクロヘキサン−1−カルボキサミド(1.2g、80%)を白色固体として得た。GCMS m/z 170 [M]+.
(1S,4S)−4−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)−N,N−ジメチルシクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−アミノ−N,N−ジメチルシクロヘキサン−1−カルボキサミド(1.9g、10mmol)の攪拌IPA(30mL)溶液に、2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジン(1.9g、10mmol)及びDIPEA(3.7g、30mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物の温度を50℃まで上げ、2時間維持した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を標準精製方法で単離して、(1S,4S)−4−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)−N,N−ジメチルシクロヘキサン−1−カルボキサミドを得た(1g、30%)。MS (ESI) m/z 327, 328 [M, M+1]+.
(1S,4S)−N,N−ジメチル−4−((2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)−N,N−ジメチルシクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.28g、2mmol)の攪拌DMF(10mL)溶液に、4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(0.5g、2mmol)、炭酸ナトリウム(0.5g、5mmol)を加えた。この反応物を周囲温度で16時間撹拌した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を標準精製方法で単離し、(1S,4S)−N,N−ジメチル−4−((2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.23g、37%)を淡褐色固体として得た。MS (ESI) m/z 407 [M+1]+.
(1S,4S)−4−((5−アミノ−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)−N,N−ジメチルシクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−N,N−ジメチル−4−((2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.23g、1mmol)の攪拌エタノール(10mL)溶液に、パラジウム炭素(30mg、10%W/M)をアルゴン雰囲気下で加えた。この反応混合物を周囲温度にて大気水素下で攪拌した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を標準精製方法で単離し、(1S,4S)−4−((5−アミノ−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)−N,N−ジメチルシクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.2g、90%)を紫色固体として得た。MS (ESI) m/z 377 [M+1]+.
(1S,4S)−N,N−ジメチル−4−(2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−8−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−((5−アミノ−2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−N,N−ジメチルシクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.5g、1.3mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(0.5g、2.6mmol)、及び1−イソチオシアナート−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン(0.3g、1.6mmol)のTHF(5mL)溶液を周囲温度で混合した。この反応物を50℃に4時間加熱した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を標準精製方法で単離し、(1S,4S)−N,N−ジメチル−4−(2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−8−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.35g、48%)をオフホワイト固体として得た。MS (ESI) m/z 545, 546 [M, M+1]+.
9−((1S,4S)−4−((ジメチルアミノ)メチル)シクロヘキシル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−N8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−9H−プリン−2,8−ジアミン。(1S,4S)−N,N−ジメチル−4−(2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−8−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.35g、0.64mmol)の攪拌THF(3mL)溶液に、水素化アルミニウムリチウムのTHF溶液(1.6M、4mL)を0℃で加えた。この反応物を周囲温度で1時間攪拌した。反応の終了はTLCで確認した。この反応混合物を10%NaOH溶液及び水(10mL、1:1)でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。その生成物を標準方法で単離して、9−((1S,4S)−4−((ジメチルアミノ)メチル)シクロヘキシル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−N8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−9H−プリン−2,8−ジアミンを得た(0.060g、33%)。MS (ESI) m/z 532.4, 533.4 [M, M+1]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO−d6):δ 9.22(s, 1H), 8.31(s, 1H, NH プロトン), 8.15(s, 1H), 8.10(d, J= 8.3Hz, 1H), 7.54−7.58(m,1H), 7.30(d, J = 7.0 Hz, 1H),6.35(s, 1H),4.32−4.38(m, 1H), 3.57−3.70(m, 4H), 2.34−2.37(m, 2H), 2.26−2.30(m, 2H),2.19(s, 6H),2.00−2.15(m, 1H), 1.85(brs, 1H), 1.83−1.86(m, 2H),1.62−1.70(m, 7H), 1.50(s, 3H).
実施例47:9−((1S,4S)−4−((メチルアミノ)メチル)シクロヘキシル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−N8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−9H−プリン−2,8−ジアミン
tert−ブチル(((1S,4S)−4−(2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−8−((3−(トリフルオロメチルフェニル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキシル)メチル)カルバメート。9−((1S,4S)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−N8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−9H−プリン−2,8−ジアミン(0.5g、0.99mmol)の乾燥クロロホルム(10mL)溶液に、ジ−tert−ブチルジカーボネート(0.22g、0.99mmol)を0℃で加え、その反応物を3時間攪拌した。反応の終了はTLCで確認した。その生成物を単離して、tert−ブチル(((1S,4S)−4−(2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−8−((3−(トリフルオロメチルフェニル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキシル)メチル)カルバメート(0.4g、67%)を白色固体として得た。MS (ESI) m/z 604.2, 605.2 [M, M+1]
+.
9−((1S,4S)−4−((メチルアミノ)メチル)シクロヘキシル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−N8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−9H−プリン−2,8−ジアミン。tert−ブチル(((1S,4S)−4−(2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−8−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキシル)メチル)カルバメート(0.4g、0.66mmol)の攪拌ジエチルエーテル(10mL)溶液に、LiAlH4のTHF溶液(2M、4mL)を0℃で滴下した。この反応混合物を周囲温度で12時間攪拌した。反応の終了はTLCで確認した。その生成物を標準方法で精製して、9−((1S,4S)−4−((メチルアミノ)メチル)シクロヘキシル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−N8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−9H−プリン−2,8−ジアミンを得た(0.025g、7%)。MS (ESI) m/z 518.4, [M+1]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 8.23(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.85(d, J =8.5 Hz, 1H), 7.51−7.55(m, 1H), 7.3(d, J =7.3 Hz, 1H), 4.36(brs, 1H), 3.77−3.78(m, 4H), 2.95−2.96(m, 1H), 2.68−2.71(m, 2H), 2.56(brs, 2H), 2.34−2.38(m, 2H), 1.96−2.03(m, 4H), 1.76−1.83(m, 7H), 1.63(s, 3H).
実施例48:9−((1S,4S)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N2−(tert−ペンチル)−N8−(4(トリフルオロメチル)フェニル)−9H−プリン−
2,8−ジアミン
(1S,4S)−4−((5−ニトロ−2−(tert−ペンチルアミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.6g、2mmol)の攪拌DMF(10mL)溶液に、重炭酸ナトリウム(0.17g、2mmol)を少量ずつ、続いて2−メチルブタン−2−アミン(0.22g、2mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を60℃に16時間加熱した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を単離し、(1S,4S)−4−((5−ニトロ−2−(tert−ペンチルアミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.6g、83%)を黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 351 [M+1]
+.
(1S,4S)−4−8−((3−クロロフェニル)アミノ−2−(tert−ペンチルアミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−((5−ニトロ−2−(tert−ペンチルアミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.5g、2mmol)の攪拌エタノール(10mL)溶液に、パラジウム活性炭(0.06g、10%W/M)を少量ずつアルゴン雰囲気下で加えた。この反応物を周囲温度にて大気水素下で攪拌した。反応の終了はUPLCで確認した。この混合物を、セライト床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮して、(1S,4S)−4−8−((3−クロロフェニル)アミノ−2−(tert−ペンチルアミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.4g、90%)を黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 321 [M+1]+.
(1S,4S)−4−(2−(tert−ペンチルアミノ)−8−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−((5−アミノ−2−(tert−ペンチルアミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.5g、2mmol)の攪拌THF(10mL)溶液に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(0.6g、3mmol)及び1−イソチオシアナート−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン(0.3g、2mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を60℃に4時間加熱した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を単離し、標準方法で精製して、(1S,4S)−4−(2−(tert−ペンチルアミノ)−8−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.45g、58%)を無色固体として得た。MS (ESI) m/z 490 [M+1]+.
(1S,4S)−4−(2−(tert−ペンチルアミノ)−8−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボニトリル。(1S,4S)−4−(2−(tert−ペンチルアミノ)−8−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.25g、1mmol)の攪拌ピリジン(5mL)溶液に、オキシ塩化リン(0.5ml)を少量ずつ温度0℃で加えた。この反応混合物を4時間攪拌した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を単離し、標準方法で精製して、(1S,4S)−4−(2−(tert−ペンチルアミノ)−8−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボニトリル(0.2g、74%)を無色固体として得た。MS (ESI) m/z 472 [M+1]+.
9−((1S,4S)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N2−(tert−ペンチル)−N8−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−9H−プリン−2,8−ジアミン。(1S,4S)−4−(2−(tert−ペンチルアミノ)−8−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.2g、1mmol)の攪拌ジエチルエーテル(3mL)溶液に、水素化アルミニウムリチウムのTHF溶液(1.6M、2mL)を0℃で加えた。この反応混合物を周囲温度で4時間攪拌した。反応の終了はUPLCで確認した。その生成物を標準方法で精製して、9−((1S,4S)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N2−(tert−ペンチル)−N8−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−9H−プリン−2,8−ジアミンを得た(0.03g.17%)。MS (ESI) m/z 476 [M+1]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 8.2(s, 1H), 7.74(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62(d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.33−4.40(m, 1H ), 3.01(d, J = 7.2Hz, 2H),2.69−2.78(m, 2H),1.98−2.03(m, 4H), 1.74−1.89(m, 5H),1.50(s, 6H), 0.93(t, J= 7.2 Hz, 3H).
実施例49:4−(2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−8−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボニトリル
(1S,4S)−4−((2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(3.0g、9.24mmol)の攪拌DMF(20mL)溶液に、4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(2.10g、13.86mmol)及び重炭酸ナトリウム(3.0g、28mmol)を周囲温度で加え、その混合物を60℃に16時間加熱した。反応の終了はTLCで確認した。その生成物を単離し、(1S,4S)−4−((2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(1.5g、43%)をオフホワイト固体として得た。MS (ESI) m/z 379, 380 [M, M+1]
+.
(1S,4S)−4−((5−アミノ−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)
アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−((2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.6g、1.59mmol)の攪拌メタノール(10mL)溶液に、パラジウム炭素(0.15g)を不活性雰囲気下、周囲温度で加えた。この反応混合物を大気水素下、周囲温度で攪拌した。反応の終了はUPLCで確認した。得られた反応混合物を、セライト床を通して濾過し、メタノールで洗浄し、濃縮して、(1S,4S)−4−((5−アミノ−2−((1−メチルシクロペンチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.5g)を褐色ガム状固体として得た。MS (ESI) m/z 349 [M]+.
(1S,4S)−4−(8−((3−クロロフェニル)アミノ)−2−((1−メチルシクロペンチル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド。(1S,4S)−4−((5−アミノ−2−((1−メチルシクロペンチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.5g、1.44mmol)及び1−イソチオシアナート−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン(0.35g、1.72mmol)の攪拌THF溶液に、EDCI(0.82g、4.31mmol)を周囲温度で加えた。この反応混合物を60℃に4時間加熱した。反応の終了はUPLCで確認した。この生成物を単離し、標準方法で精製して、(1S,4S)−4−(8−((3−クロロフェニル)アミノ)−2−((1−メチルシクロペンチル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.3g、41%)をオフホワイト固体として得た。MS (ESI) m/z 519 [M+1]+.
4−(2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−8−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボニトリル。(1S,4S)−4−(8−((3−クロロフェニル)アミノ)−2−((1−メチルシクロペンチル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(0.24g、0.51mmol)の攪拌ピリジン(2mL)溶液に、イミダゾール(0.03g、0.46)を0℃で加えた。POCl3(0.5mL)を室温で滴下した。この反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。反応の終了はTLCで確認した。その生成物を標準方法で精製して、4−(2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−8−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−カルボニトリルを得た(0.15g、78%)。MS (ESI) m/z 500,501 [M,M+1]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 8.22(s, 1H), 8.08(s, 1H), 7.92(d, 1H, J=8 Hz), 7.54−7.58(m, 1H), 7.38(d, 1H, J=8 Hz), 4.40−4.46(m, 1H),3.74−3.77(m,4H),3.23(brs, 1H),2.80−2.89(m, 2H),2.21−2.24(m, 4H), 1.88−2.03(m, 6H), 1.66(s, 3H).
インビトロ寄生虫成長アッセイ
T.congolenseに対するインビトロAlamar Blue72時間薬物感受性アッセイ。IL3000 T.congolense(薬物感受性)株に対する化学療法効果について、Alamar Blueアッセイを用い、化合物をインビトロで調べた。試験化合物を、各アッセイ実験用に10mg/mLのDMSO原液として調製した。化合物を少なくとも3回の別々の独立した試験でアッセイし、11点の希釈曲線を用いてIC50値を決定した。血流型のトリパノソーマを20%のウシ血清を含むHMI培地で支持し、5%CO2を含む加湿雰囲気中、34℃で69時間、試験化合物とともにインキュベートした。その後、10μLのレザズリン色素(100mLのリン酸緩衝生理食塩水中12.5mg、Sigma−Aldrich、Buchs、Switzerland)をさらなる3時間のために加えた。プレートをその後蛍光プレートリーダー(Spectramax、Gemini XS、Bucher Biotec、Basel、Switzerland)を用い、励起波長536nm及び発光波長588nmを用いて読み取った。データ点を平均してS字型用量反応曲線を生成し、IC50値をSoftmax Pro 5.2ソフトウェアを用いて決定した。
T.vivaxに対するエキソビボAlamar Blue48時間薬物感受性アッセイ。STIB 719/ILRAD 560 T.vivax(薬物感受性)株に対する化学療法効果について、Alamar Blueアッセイを用い、化合物をエキソビボで調べた。試験化合物を、各アッセイ実験用に10mg/mLのDMSO原液として調製した。化合物を少なくとも3回の別々の独立した試験でアッセイし、11点の希釈曲線を用いてIC50値を決定した。血流型のトリパノソーマを増殖させて高度に寄生虫を有するマウスから採取し(心穿刺により)、5%CO2を含む加湿雰囲気中、37℃で45時間、20%のウシ血清を含むHMI培地で支持して試験化合物とともにインキュベートした。その後、10μLのレザズリン色素(100mLのリン酸緩衝生理食塩水中12.5mg、Sigma−Aldrich、Buchs、Switzerland)をさらなる3時間のために加えた。プレートをその後蛍光プレートリーダー(Spectramax、Gemini XS、Bucher Biotec、Basel、Switzerland)を用い、励起波長536nm及び発光波長588nmを用いて読み取った。データ点を平均してS字型用量反応曲線を生成し、IC50値をSoftmax Pro 5.2ソフトウェアを用いて決定した。
T.evansiに対するインビトロAlamar Blue72時間薬物感受性アッセイ。STIB 806 K T.evansi(薬物感受性)株に対する化学療法効果について、Alamar Blueアッセイを用い、化合物をインビトロで調べた。試験化合物を、各アッセイ実験用に10mg/mLのDMSO原液として調製した。化合物を少なくとも3回の別々の独立した試験でアッセイし、11点の希釈曲線を用いてIC50値を決定した。血流型のトリパノソーマを、5%CO2を含む加湿雰囲気中、37℃で69時間、15%のウマ血清を含むHMI培地で支持して試験化合物とともにインキュベートした。その後、10μLのレザズリン色素(100mLのリン酸緩衝生理食塩水中12.5mg、Sigma−Aldrich、Buchs、Switzerland)をさらなる3時間のために加えた。プレートをその後蛍光プレートリーダー(Spectramax、Gemini XS、Bucher Biotec、Basel、Switzerland)を用い、励起波長536nm及び発光波長588nmを用いて読み取った。データ点を平均してS字型用量反応曲線を生成し、IC50値をSoftmax Pro 5.2ソフトウェアを用いて決定した。
インビトロAlamar Blue72時間薬物細胞毒性アッセイ。ラット筋芽細胞(L6)細胞株に対する細胞毒性について、Alamar Blueアッセイを用いて化合物をインビトロで調べた。試験化合物を、各アッセイ実験用に10mg/mLのDMSO原液として調製した。化合物を少なくとも3回の別々の独立した試験でアッセイし、11点の希釈曲線を用いてIC50値を決定した。L6細胞を播種し、プレートに一夜付着させた後、化合物を加えた。L6細胞を、5%CO2を含む加湿雰囲気中、37℃で69時間、10%のウシ胎仔血清を含むRPMI培地で支持して試験化合物とともにインキュベートした。その後、10μLのレザズリン色素(100mLのリン酸緩衝生理食塩水中12.5mg、Sigma−Aldrich、Buchs、Switzerland)をさらなる3時間のために加えた。プレートをその後蛍光プレートリーダー(Spectramax、Gemini XS、Bucher Biotec、Basel、Switzerland)を用い、励起波長536nm及び発光波長588nmを用いて読み取った。データ点を平均してS字型用量反応曲線を生成し、IC50値をSoftmax Pro 5.2ソフトウェアを用いて決定した。
活性の表
表1及び表2の化合物の各々を、これらインビトロ寄生虫成長アッセイの少なくとも1つで試験したところ、そこで活性を有することが見出され、式(I)のアミノプリン化合物のすべてがそのアッセイにおいてIC50が0.5μM以下であり、いくつかの化合物はIC50が0.5μM〜0.35μM(活性レベルA)であり、いくつかはIC50が0.15μM〜0.35μM(活性レベルB)であり、いくつかはIC50が0.15μM未満(活性レベルC)であった。
多くの参考文献が引用されており、それらの開示は、参照することによりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
(態様1)
式(I):
(化1)
のアミノプリン化合物であって、式中、
R 1 はCR 1a R 1b R 1c であり、ここで、R 1a 、R 1b 、及びR 1c の各々は、独立して、(C 1−4 )アルキル、もしくは(C 1−4 )アルキル(OR)であるか、または、R 1a 及びR 1b ならびにそれらが結合する炭素は、3〜6員のシクロアルキルもしくは3〜6員のヘテロシクリルを形成し、R 1c は(C 1−4 )アルキルであり、
R 2 は、シクロアルキルまたはアリールであり、少なくとも1つのNR 2 、OR、CN、NRC(O)R、CH 2 OR、CH 2 NR 2 、CH 2 NRCOR、CH 2 NRCOOR’、またはヘテロシクリルアルキルで置換され、
R 3 は、フェニルまたはピリジルであり、任意に、少なくとも1つのハロゲン、CN、(C 1−2 )アルキル、またはO(C 1−2 )アルキルで置換され、ここで、前記アルキルは任意にフッ素化され、
Rは、Hまたは(C 1−4 )アルキルであり、
R’は(C 1−4 )アルキルであるが、
ただし、
4−(2−(tert−ブチルアミノ)−8−((2,6−ジフルオロフェニル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−オールでも、
4−(2−(tert−ブチルアミノ)−8−((2,4,6−トリフルオロフェニル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−オールでも、
4−(2−(tert−ブチルアミノ)−8−((2,4−ジフルオロフェニル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサン−1−オールでもない、前記アミノプリン化合物。
(態様2)
R 1 がCR 1a R 1b R 1c であり、ここで、R 1a 、R 1b 、及びR 1c の各々が、独立して(C 1−2 )アルキルである、態様1に記載のアミノプリン化合物。
(態様3)
R 1 が、t−ブチル、C(CH 3 ) 2 CH 2 CH 3 、またはC(CH 3 ) 2 CH 2 OHである、態様1に記載のアミノプリン化合物。
(態様4)
R 1 がCR 1a R 1b R 1c であり、R 1a 及びR 1b ならびにそれらが結合する炭素が3〜6員のシクロアルキルまたは3〜6員のヘテロシクリルを形成し、R 1c が(C 1−4 )アルキルである、態様1に記載のアミノプリン化合物。
(態様5)
R 1a 及びR 1b ならびにそれらが結合する炭素が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、またはテトラヒドロピラニルを形成する、態様4に記載のアミノプリン化合物。
(態様6)
R 1c がCH 3 である、態様4に記載のアミノプリン化合物。
(態様7)
R 1 が、1−メチルシクロプロピル、1−メチルシクロブチル、1−メチルシクロペンチル、または1−メチル−テトラヒドロピラニルである、態様1に記載のアミノプリン化合物。
(態様8)
R 2 が(C 3−7 )シクロアルキルであり、少なくとも1つのNR 2 、OR、CN、NRC(O)R、CH 2 OR、CH 2 NR 2 、CH 2 NRC(O)R、CH 2 NRC(O)OR’、またはヘテロシクリルアルキルで置換される、態様1に記載のアミノプリン化合物。
(態様9)
R 2 が、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである、態様8に記載のアミノプリン化合物。
(態様10)
R 2 が、少なくとも1つのNH 2 、NHCH 3 、N(CH 3 ) 2 、OH、OCH 3 、CN、NHC(O)CH 3 、N(CH 3 )C(O)CH 3 、CH 2 OH、CH 2 OCH 3 、CH 2 NH 2 、CH 2 NHCH 3 、CH 2 N(CH 3 ) 2 、CH 2 NHC(O)CH 3 、CH 2 N(CH 3 )C(O)CH 3 、CH 2 NHC(O)OCH 3 、CH 2 N(CH 3 )C(O)OCH 3 、CH2−ピペリジル、またはCH2−モルホリニルで置換される、態様8に記載のアミノプリン化合物。
(態様11)
R 2 がシクロヘキシルであり、NH 2 、OH、CN、NHC(O)CH 3 、CH 2 OH、CH 2 NH 2 、CH 2 NHCH 3 、CH 2 N(CH 3 ) 2 、CH 2 NHC(O)CH 3 、CH 2 NHC(O)OCH 3 、CH2−ピペリジル、またはCH2−モルホリニルで置換される、態様8に記載のアミノプリン化合物。
(態様12)
R 2 がアリールであり、少なくとも1つのNR 2 、OR、CN、NRC(O)R、CH 2 OR、CH 2 NR 2 、CH 2 NRCOR、またはCH 2 NRCOOR’で置換される、態様1に記載のアミノプリン化合物。
(態様13)
R 2 がフェニルであり、少なくとも1つのNH 2 、NHCH 3 、N(CH 3 ) 2 、OH、OCH 3 、CN、NHC(O)CH 3 、N(CH 3 )C(O)CH 3 、CH 2 OH、CH 2 OCH 3 、CH 2 NH 2 、CH 2 NHCH 3 、CH 2 N(CH 3 ) 2 、CH 2 NHC(O)CH 3 、CH 2 N(CH 3 )C(O)CH 3 、CH 2 NHC(O)OCH 3 、またはCH 2 N(CH 3 )C(O)OCH 3 で置換される、態様12に記載のアミノプリン化合物。
(態様14)
R 2 がフェニルであり、CH 2 NH 2 で置換される、態様12に記載のアミノプリン化合物。
(態様15)
R 3 が、少なくとも1つのハロゲン、フッ素化(C 1−2 )アルキル、またはO−フッ素化(C 1−2 )アルキルで置換されたフェニルである、態様1に記載のアミノプリン化合物。
(態様16)
R 3 が、少なくとも1つのF、Cl、CHF 2 、CF 3 、またはOCF 3 で置換される、態様15に記載のアミノプリン化合物。
(態様17)
R 3 が、メタ置換フェニルである、態様15に記載のアミノプリン化合物。
(態様18)
R 3 がピリジルであり、少なくとも1つのハロゲン、フッ素化(C 1−2 )アルキル、またはO−フッ素化(C 1−2 )アルキルで置換される、態様1に記載のアミノプリン化合物。
(態様19)
R 3 が、少なくとも1つのF、Cl、CHF 2 、CF 3 、またはOCF 3 で置換される、態様18に記載のアミノプリン化合物。
(態様20)
R 3 が、少なくとも1つのCl、またはCF 3 で置換される、態様18に記載のアミノプリン化合物。
(態様21)
表1から選択される、態様1に記載のアミノプリン化合物。
(態様22)
態様1に記載のアミノプリン化合物であって、
9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(3−クロロフェニル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミン、
9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(3−クロロフェニル)−N2−(1−メチルシクロブチル)−9H−プリン−2,8−ジアミン、
9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(3−クロロフェニル)−N2−tert−ペンチル−9H−プリン−2,8−ジアミン、
9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(3−クロロフェニル)−N2−(1−メチルシクロペンチル)−9H−プリン−2,8−ジアミン、
N8−(3−クロロフェニル)−9−((1s,4s)−4−((ジメチルアミノ)メチル)シクロヘキシル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミン、
9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N2−tert−ブチル−N8−(ピリジン−2−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミン、
9−((1r,4r)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(3−クロロフェニル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミン、
9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−N8−(ピリジン−2−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミン、
9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(2,3−ジフルオロフェニル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミン、
(1s,4s)−4−(8−(3−クロロフェニルアミノ)−2−(1−メチルシクロペンチルアミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサノール、
N−(((1s,4s)−4−(8−(3−クロロフェニルアミノ)−2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキシル)メチル)アセトアミド、
9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N2−(1−メチルシクロペンチル)−N8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−9H−プリン−2,8−ジアミン、
9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N2−tert−ペンチル−N8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−9H−プリン−2,8−ジアミン、
メチル((1s,4s)−4−(8−(3−クロロフェニルアミノ)−2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキシル)メチルカルバメート、
9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N2−tert−ブチル−N8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−9H−プリン−2,8−ジアミン、
9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N2−(1−メチルシクロペンチル)−N8−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−9H−プリン−2,8−ジアミン、
9−((1r,4r)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N2−tert−ブチル−N8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−9H−プリン−2,8−ジアミン、
9−((1r,4r)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N2−tert−ブチル−N8−p−トリル−9H−プリン−2,8−ジアミン、
((1s,4s)−4−(8−(3−クロロフェニルアミノ)−2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキシル)メタノール、
9−((1R,3S)−3−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(3−クロロフェニル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミン、
N8−(3−クロロフェニル)−9−((1s,4s)−4−((メチルアミノ)メチル)シクロヘキシル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミン、
9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N2−tert−ブチル−N8−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−9H−プリン−2,8−ジアミン、
9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N2−tert−ペンチル−N8−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−9H−プリン−2,8−ジアミン、
(1s,4s)−4−(2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサンカルボニトリル、
N−((1s,4s)−4−(8−(3−クロロフェニルアミノ)−2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキシル)アセトアミド、
((1r,4r)−4−(8−(3−クロロフェニルアミノ)−2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキシル)メタノール、
9−((1s,4s)−4−アミノシクロヘキシル)−N8−(3−クロロフェニル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミン、
9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−N8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−9H−プリン−2,8−ジアミン、
9−((1s,4s)−4−アミノシクロヘキシル)−N2−tert−ブチル−N8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−9H−プリン−2,8−ジアミン、
9−((1r,4r)−4−アミノシクロヘキシル)−N2−tert−ブチル−N8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−9H−プリン−2,8−ジアミン、
9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−N8−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−9H−プリン−2,8−ジアミン、
9−(4−(アミノメチル)フェニル)−N8−(3−クロロフェニル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミン、
9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(5−クロロピリジン−3−イル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミン、
9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−N8−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミン、
9−(3−アミノシクロブチル)−N8−(3−クロロフェニル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミン、
9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミン、
9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−N8−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−9H−プリン−2,8−ジアミン、
9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−N8−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−9H−プリン−2,8−ジアミン、
9−(3−アミノシクロブチル)−N2−tert−ブチル−N8−(3,4−ジクロロフェニル)−9H−プリン−2,8−ジアミン、
N8−(3−クロロフェニル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9−((1s,4s)−4−(ピペリジン−1−イルメチル)シクロヘキシル)−9H−プリン−2,8−ジアミン、
N8−(3−クロロフェニル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9−((1s,4s)−4−(モルホリノメチル)シクロヘキシル)−9H−プリン−2,8−ジアミン、
9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミン、
9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(3,5−ジクロロフェニル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミン、
9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(3,5−ジフルオロフェニル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミン、
9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−N8−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミン、
9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミン、
9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミン、
9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N2−tert−ブチル−N8−(3,5−ジクロロフェニル)−9H−プリン−2,8−ジアミン、
9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミン、
9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミン、
9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(3−クロロフェニル)−N2−(1−メチルシクロプロピル)−9H−プリン−2,8−ジアミン、
3−(9−((1r,4r)−4−アミノシクロヘキシル)−2−(tert−ブチルアミノ)−9H−プリン−8−イルアミノ)ベンゾニトリル、
9−((1r,4r)−4−アミノシクロヘキシル)−N2−tert−ブチル−N8−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−9H−プリン−2,8−ジアミン、
2−(9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−8−(3−クロロフェニルアミノ)−9H−プリン−2−イルアミノ)−2−メチルプロパン−1−オール、
9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−N2−(1−メチルシクロブチル)−9H−プリン−2,8−ジアミン、
9−((1s,4s)−4−((ジメチルアミノ)メチル)シクロヘキシル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−N8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−9H−プリン−2,8−ジアミン、
9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N2−(1−メチルシクロブチル)−N8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−9H−プリン−2,8−ジアミン、
9−((1s,4s)−4−((メチルアミノ)メチル)シクロヘキシル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−N8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−9H−プリン−2,8−ジアミン、
9−(4−アミノシクロヘキシル)−N8−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−N2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミン、
N2−tert−ブチル−N8−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−9−((1s,4s)−4−((ジメチルアミノ)メチル)シクロヘキシル)−9H−プリン−2,8−ジアミン、または
9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−N2−(1−メチルシクロブチル)−9H−プリン−2,8−ジアミンである、前記アミノプリン化合物。
(態様23)
表2から選択されるアミノプリン化合物。
(態様24)
9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(3−クロロフェニル)−N2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミン、
9−((1r,4r)−4−アミノシクロヘキシル)−N8−(3−クロロフェニル)−N2−シクロプロピル−9H−プリン−2,8−ジアミン、
9−((1r,4r)−4−アミノシクロヘキシル)−N8−(3−クロロフェニル)−N2−シクロプロピルメチル)−9H−プリン−2,8−ジアミン、
9−((1r,4r)−4−アミノシクロヘキシル)−N8−(3−クロロフェニル)−N2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−プリン−2,8−ジアミン、
9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(3−クロロフェニル)−N2−メチル−N2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミン、
((1s,4s)−4−(8−(3−クロロフェニルアミノ)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−9H−プリン−9−イル)シクロヘキシル)メタノール、
9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(3−クロロフェニル)−N2,N2−ジメチル−9H−プリン−2,8−ジアミン、
9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(3−クロロフェニル)−N2−(2,2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミン、
9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(3−クロロフェニル)−N2−メチル−9H−プリン−2,8−ジアミン、
9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(3−クロロフェニル)−N2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−プリン−2,8−ジアミン、
4−(9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−8−(3−クロロフェニルアミノ)−9H−プリン−2−イルアミノ)−1−メチルシクロヘキサノール、
9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−N2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミン、
9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−N2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミン、
9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−N2,N2−ジメチル−9H−プリン−2,8−ジアミン、
9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−(ピロリジン−1−イル)−9H−プリン−8−アミン、
9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−N2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミン、または
9−((1s,4s)−4−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N8−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−N2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミンから選択されるアミノプリン化合物。
(態様25)
有効量の態様1〜24のいずれか1項に記載のアミノプリン化合物及び医薬的に許容される担体、賦形剤、または媒体を含む医薬組成物。
(態様26)
トリパノソーマ症(trypanosomosis、trypanosomiasis)またはリーシュマニア症の治療または予防方法であって、有効量の態様1〜24のいずれか1項に記載のアミノプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
(態様27)
前記トリパノソーマ症(trypanosomosisまたはtrypanosomiasis)が、T.avium、T.boissoni、T.brucei、T.b.gambiense、T.b.rhodesiense、T.b.evansi、T.carassii、T.cruzi、T.congolense、T.equinum、T.equiperdum、T.evansi、T.godfreyi、T.hosei、T.levisi、T.melophagium、T.parroti、T.percae、T.rangeli、T.rotatorium、T.rugosae、T.sergenti、T.simiae、T.sinipercae、T.suis、T.theileri、T.triglae、またはT.vivaxによって引き起こされる、態様26に記載の方法。
(態様28)
動物トリパノソーマ症またはアフリカ動物トリパノソーマ症(AAT)の治療または予防方法であって、有効量の態様1、21、または23に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
(態様29)
動物トリパノソーマ症またはアフリカ動物トリパノソーマ症(AAT)の治療または予防方法であって、有効量の態様1〜24のいずれか1項に記載のアミノプリン化合物を、第2の活性薬剤と組み合わせ、それを必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
(態様30)
前記第2の活性薬剤が、ジミナゼンジアセチュレート、キナピラミンスルフェート、メラルソミン、イソメタミジウム、ホミジウムクロリドまたはブロミドのうちの少なくとも1つである、態様29に記載の方法。
(態様31)
ヒトアフリカトリパノソーマ症(HAT)の治療または予防方法であって、有効量の態様1〜24のいずれか1項に記載のアミノプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
(態様32)
ヒトアフリカトリパノソーマ症(HAT)の治療または予防方法であって、有効量の態様1〜24のいずれか1項に記載のアミノプリン化合物を、第2の活性薬剤と組み合わせ、それを必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
(態様33)
前記第2の活性薬剤が、ペンタミジン、スラミン、メラルソプロール、エフロルニチン、及びニフルチモクスから選択される、態様32に記載の方法。
(態様34)
アメリカトリパノソーマ症またはシャーガス病の治療または予防方法であって、有効量の態様1、21、または23に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
(態様35)
アメリカトリパノソーマ症またはシャーガス病の治療または予防方法であって、有効量の態様1〜24のいずれか1項に記載のアミノプリン化合物を、第2の活性薬剤と組み合わせ、それを必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
(態様36)
前記第2の活性薬剤が、ベンズニダゾール及びニフルチモクスから選択される、態様35に記載の方法。
(態様37)
リーシュマニア症の治療または予防方法であって、有効量の態様1〜24のいずれか1項に記載のアミノプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
(態様38)
リーシュマニア症の治療または予防方法であって、有効量の態様1〜24のいずれか1項に記載のアミノプリン化合物を、第2の活性薬剤と組み合わせ、それを必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
(態様39)
前記第2の活性薬剤が、5価アンチモン剤、アムホテリシンBデオキシコール酸塩、ペンタミジン、硫酸パロモマイシン、ミルテホシン、及びケトコナゾールから選択される、態様38に記載の方法。
(態様40)
薬剤として使用するための、態様1〜24のいずれか1項に記載のアミノプリン化合物。
(態様41)
トリパノソーマ症(trypanosomosis、trypanosomiasis)またはリーシュマニア症の治療方法に使用するための態様24〜1のいずれか1項に記載のアミノプリン化合物であって、前記方法が、有効量の前記アミノプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記アミノプリン化合物。
(態様42)
前記トリパノソーマ症(trypanosomosisまたはtrypanosomiasis)が、T.avium、T.boissoni、T.brucei、T.b.gambiense、T.b.rhodesiense、T.b.evansi、T.carassii、T.cruzi、T.congolense、T.equinum、T.equiperdum、T.evansi、T.godfreyi、T.hosei、T.levisi、T.melophagium、T.parroti、T.percae、T.rangeli、T.rotatorium、T.rugosae、T.sergenti、T.simiae、T.sinipercae、T.suis、T.theileri、T.triglae、またはT.vivaxによって引き起こされる、態様41に記載の使用のための前記アミノプリン化合物。
(態様43)
動物トリパノソーマ症またはアフリカ動物トリパノソーマ症(AAT)の治療方法に使用するための態様1〜24のいずれか1項に記載のアミノプリン化合物であって、前記方法が、有効量の前記アミノプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記アミノプリン化合物。
(態様44)
前記アミノプリン化合物が第2の活性薬剤と組み合わせて投与される、態様43に記載の使用のための前記アミノプリン化合物。
(態様45)
前記第2の活性薬剤が、ジミナゼンジアセチュレート、キナピラミンスルフェート、メラルソミン、イソメタミジウム、ホミジウムクロリドまたはブロミドのうちの少なくとも1つである、態様44に記載の使用のための前記アミノプリン化合物。
(態様46)
ヒトアフリカトリパノソーマ症(HAT)の治療方法に使用するための態様1〜24のいずれか1項に記載のアミノプリン化合物であって、前記方法が、有効量の前記アミノプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記アミノプリン化合物。
(態様47)
前記アミノプリン化合物が第2の活性薬剤と組み合わせて投与される、態様46に記載の使用のための前記アミノプリン化合物。
(態様48)
前記第2の活性薬剤が、ペンタミジン、スラミン、メラルソプロール(ヒ素由来)、エフロルニチン、及びニフルチモクスから選択される、態様47に記載の使用のための前記アミノプリン化合物。
(態様49)
アメリカトリパノソーマ症またはシャーガス病の治療方法に使用するための態様24〜1のいずれか1項に記載のアミノプリン化合物であって、前記方法が、有効量の前記アミノプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記アミノプリン化合物。
(態様50)
前記アミノプリン化合物が第2の活性薬剤と組み合わせて投与される、態様49に記載の使用のための前記アミノプリン化合物。
(態様51)
前記第2の活性薬剤が、ベンズニダゾール及びニフルチモクスから選択される、態様50に記載の使用のための前記アミノプリン化合物。
(態様52)
リーシュマニア症の治療方法に使用するための態様1〜24のいずれか1項に記載のアミノプリン化合物であって、前記方法が、有効量の前記アミノプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記アミノプリン化合物。
(態様53)
前記アミノプリン化合物が第2の活性薬剤と組み合わせて投与される、態様52に記載の使用のための前記アミノプリン化合物。
(態様54)
前記第2の活性薬剤が、5価アンチモン剤、アムホテリシンBデオキシコール酸塩、ペンタミジン、硫酸パロモマイシン、ミルテホシン、及びケトコナゾールから選択される、態様53に記載の使用のための前記アミノプリン化合物。