本発明は、以下の参考例、実施例、試験例および製剤例によって、さらに詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の参考例、実施例中の「室温」は通常約10℃ないし約35℃を示す。%は、収率はmol/mol%を、カラムクロマトグラフィーで用いられる溶媒は体積%を、その他は重量%を示す。プロトンNMRスペクトルで、OHやNHプロトン等ブロードで確認できないものについてはデータに記載していない。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s : シングレット(singlet)
d : ダブレット(doublet)
t : トリプレット(triplet)
q : クァルテット(quartet)
m : マルチプレット(multiplet)
br : ブロード(broad)
J : カップリング定数(coupling constant)
Hz : ヘルツ(Hertz)
CDCl3 : 重クロロホルム
DMSO-d6: d6-ジメチルスルホキシド
1H-NMR : プロトン核磁気共鳴
TFA : トリフルオロ酢酸
以下の参考例および実施例において、核磁気共鳴スペクトル(NMR)は以下の条件により測定した。
NMR測定機器:バリアン社 Varian Gemini 200(200MHz)、Varian Gemini 300(300MHz)、ブルカー・バイオスピン社 AVANCE 300。
下記の実施例において、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)-マススペクトル(LC-MS)は以下の条件により測定した。
測定機器:マイクロマス社 Quattro Microおよびアジレントテクノロジー社 HP1100、あるいはウォーターズ社 MUXシステム(マイクロマス社 ZQ)
カラム:資生堂 Capcelpak C18 UG-120, 1.5 X 35 mm
溶媒:A液;5mM酢酸アンモニウム/2%アセトニトリル/水、B液;5mM酢酸アンモニウム/95%アセトニトリル/水
グラジエントサイクル:0.00分(A液100%), 2.00分(B液100%), 3.00分(B液100%),
3.01分(A液100%), 3.80分(A液100%)
流速:0.5 ml/min、検出法:UV 220nm
イオン化法:電子衝撃イオン化法 (Electron Spray Ionization: ESI)
また、以下の参考例および実施例において、分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)による精製は以下の条件により行った。ただし、塩基性官能基を有する化合物の場合、本操作でトリフルオロ酢酸を用いたときには、フリー体を得るための中和操作等を行なう場合がある。
機器:ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム:資生堂 Capcelpak C18 UG-120, S-5 μM, 20 x 50 mm
溶媒:A液;0.1%トリフルオロ酢酸含有水、B液;0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエントサイクル:0.00分(A液/B液=95/5), 1.10分(A液/B液=95/5), 5.00分(A液/B液=0/100), 6.40分(A液/B液=0/100), 6.50分(A液/B液=95/5)
流速:20 ml/min、検出法:UV 220nm
または、
機器:Waters 大量分取システム(UV Purification System)
カラム:Develosil ODS-UG-10
溶媒:A液;0.1%トリフルオロ酢酸含有水、B液;0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエントサイクル:0.00分(A液/B液=95/5), 1.00分(A液/B液=95/5), 2.00分(A液/B液=80/20), 5.00分(A液/B液=5/95), 5.10分(A液/B液=0/100), 7.00分(A液/B液=100/0)
流速:150 ml/min、検出法:UV 220nm
以下の参考例および実施例において、キラル分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)はYMC製 K-Prepを用い、また超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)による分取はメトラー・トレド社製 Multigram IIを用いて行った。
参考例1 1-(メトキシメチル)-7-ニトロ-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
水素化ナトリウム(60%、油性、0.51g)のN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)懸濁液に0℃で7−ニトロ−1H−インドール-2-カルボン酸エチル(2.50g)をゆっくり加えた後、30分間かき混ぜた。反応混合物にクロロメチルメチルエーテル(1.00mL)を0℃で20分かけて加えた後、室温で1時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:3、容積比)溶出部から、題記化合物(2.29g、収率77%)を淡黄色結晶として得た。融点62〜63℃。
参考例2 7-アミノ-1-(メトキシメチル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
1-(メトキシメチル)-7-ニトロ-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(2.35g)、10%パラジウム−炭素(0.24g)、エタノール(4ml)およびテトラヒドロフラン(10ml)の混合物を水素雰囲気下、室温で終夜かき混ぜた。パラジウム−炭素をろ過により除去した後、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:3、容積比)溶出部から、題記化合物(1.92g、収率91%)を黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.41 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.44 (3H, s), 4.36 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.53 (2H, brs), 6.16 (2H, s), 6.61 (1H, dd, J=7.7, 0.9 Hz), 6.97 (1H, t, J=7.7 Hz), 7.10 (1H, dd, J=7.7, 0.9 Hz), 7.28 (1H, s)。
参考例3 1-(メトキシメチル)-7-[(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
7-アミノ-1-(メトキシメチル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(0.70g)およびピリジン(8mL)の混合物にチオフェン-2-スルホニルクロリド(0.57g)を0℃で加えた後、室温で2時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮した後、10%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:2、容積比)溶出部から、題記化合物(1.03g、収率93%)を黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.40 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.45 (3H, s), 4.35 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.70 (2H, s), 7.00 (1H, dd, J=5.1, 3.7 Hz), 7.19 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.32 (1H, s), 7.46-7.64 (4H, m), 8.87 (1H, brs)。
参考例4 1-(メトキシメチル)-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
1-(メトキシメチル)-7-[(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(1.03g)、ヨウ化メチル(0.24mL)、炭酸カリウム(0.36g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物に水を加え、生じた結晶をろ過し、水洗し、乾燥して、題記化合物(1.06g、収率99%)を無色結晶として得た。融点143〜145℃。
参考例5 7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
1-(メトキシメチル)-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(1.06g)、濃塩酸(1mL)およびエタノール(5mL)の混合物を終夜加熱還流させた。反応混合物に水を加え、生じた結晶をろ過し、水洗し、乾燥した。得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(2:1、容積比)溶出部から、題記化合物(0.43g、収率46%)を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点164〜165℃。
参考例6 7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸
7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(0.40g)、8規定水酸化ナトリウム水溶液(0.40mL)、テトラヒドロフラン(5mL)およびメタノール(5mL)の混合物を60℃で1時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮した後、残渣に水を加え、10%クエン酸水溶液を加えて酸性にし、生じた結晶をろ過し、水洗し、乾燥して、題記化合物(0.35g、収率91%)を無色結晶として得た。融点>240℃(分解)。
参考例7 7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド
7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸(17.20g)、1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-オール(8.29g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(150mL)の混合物に室温でN-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(11.8g)を加え、50℃で20分間かき混ぜた後、室温に戻し、28%アンモニア水(3.4mL)を加えた。反応混合物を室温で2時間かき混ぜた後、水を加え、10%クエン酸水溶液を加えて酸性にし、生じた結晶をろ過し、水洗し、冷酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、題記化合物(11.47g、収率67%)を無色結晶として得た。融点244〜245℃。
参考例8 1-(メトキシメチル)-7-[(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド
1-(メトキシメチル)-7-[(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸(29.4g)より、参考例7と同様にして、題記化合物(26.9g、収率88%)を無色結晶として得た。融点142−144℃。
参考例9 7-[(シクロプロピルメチル)(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1-(メトキシメチル)-1H-インドール-2-カルボキサミド
1-(メトキシメチル)-7-[(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(1.0g)、(ブロモメチル)シクロプロパン(456mg)、炭酸カリウム(1.13g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)の混合物を85℃で20時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと飽和食塩水で希釈し、有機層を重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、濾液を濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、酢酸エチル・ヘキサン混合液(2:1)で溶出させ、題記化合物(820mg、収率72%)をアモルファスとして得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.16-0.05 (1H, m), 0.08-0.19 (1H, m), 0.37-0.47 (1H, m), 0.86-1.08 (1H, m), 3.43 (1H, dd, J=13.5, 7.3 Hz), 3.45 (3H, s), 3.79 (1H, dd, J = 13.5, 7.3 Hz), 6.20 (2H, s), 6.68 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.01 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.08-7.18 (2H, m), 7.44-7.51 (1H, m), 7.59-7.72 (2H, m)。
参考例10 7-[(シクロプロピルメチル)(2−チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド
1-(メトキシメチル)-7-[(シクロプロピルメチル)(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(390mg)、シュウ酸2水和物(351mg)、メタノール(15mL)および水(15mL)の混合物を70℃で1時間、さらに90℃で14時間かき混ぜた。反応混合物を室温に戻し、生じた結晶を濾取し、水、ジエチルエーテル−ヘキサン混合液およびヘキサンで順次洗浄し、乾燥させて、題記化合物(286mg、収率81%)を結晶として得た。融点229〜231℃。
参考例11 7-[イソプロピル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド
1-(メトキシメチル)-7-[(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(1.0g)、2−ヨードプロパン(574mg)、炭酸カリウム(1.13g)およびN,N−ジメチルアセトアミド(5mL)の混合物を室温で一週間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと飽和食塩水で希釈し、有機層を重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、濾液を濃縮し、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、酢酸エチル・ヘキサン(2:1)混合液で溶出させて固体を得た。この固体と、シュウ酸二水和物(605mg)、メタノール(15mL)および水(15mL)の混合物を100℃で3.5日間、かき混ぜた。反応混合物を室温に冷やし、得られた固体を濾取し、水、ヘキサン・ジイソプロピルエーテル混合液、ヘキサンの順に洗浄し、得られた固体を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル・ヘキサン混合液(2:1)で溶出させて、題記化合物(340mg、収率34%)をアモルファス固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.04-1.21 (6H, m), 4.79-4.96 (1H, m), 6.79-6.94 (2H, m), 7.01-7.11 (2H, m), 7.47-7.55 (1H, m), 7.59 (1H, dd, J=5.1, 1.3 Hz), 7.66 (1H, d, J=7.9 Hz), 9.98 (1H, s)。
参考例12 7-[(2-エトキシエチル)(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド
1-(メトキシメチル)-7-[(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(6.25g)、1-ブロモ-2-エトキシエタン(3.41g)、炭酸カリウム(7.09g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)の混合物を75℃で6時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと飽和食塩水で希釈し、有機層を重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、濾液を濃縮した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、酢酸エチル・ヘキサン(2:1)混合液で溶出させて固体を得た。この固体(5.50g)と、シュウ酸二水和物(4.77g)、メタノール(50mL)および水(50mL)の混合物を90℃で14時間かき混ぜた。反応混合物を室温に冷やし、水で希釈して固体を結晶化させ、水で洗浄して、題記化合物(4.70g、収率95%)を結晶として得た。融点135℃。
参考例13 7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボチオアミド
7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(11.47g)、ローソン試薬(15.2g)およびテトラヒドロフラン(150mL)の混合物を50℃で4時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、生じた結晶をろ過し、トルエンで洗浄し、乾燥して、題記化合物(11.16g、収率93%)を黄色結晶として得た。融点239〜240℃。
参考例14 7-[(シクロプロピルメチル)(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボチオアミド
7-[(シクロプロピルメチル)(2−チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(264mg)、ローソン試薬(339mg)およびテトラヒドロフラン(5mL)の混合物を60℃で2時間かき混ぜた。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル・ヘキサン(1:1)混合溶媒で溶出させて、題記化合物(243mg、収率88%)をアモルファス固体として得た。
MS m/z 392(M+H+)。
参考例15 7-[エチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボチオアミド
1-(メトキシメチル)-7-[(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(6.0g)、ヨウ化エチル(1.6mL)、炭酸カリウム(6.78g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)の混合物を室温で20時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと飽和食塩水で希釈し、有機層を重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、濾液を濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、酢酸エチル・ヘキサン(1:1)混合液で溶出させて固体を得た。この固体と、シュウ酸二水和物(5.84g)、メタノール(50mL)および水(50mL)の混合物を95℃で7時間かき混ぜた。反応混合液を濃縮後、酢酸エチル・テトラヒドロフラン混合液で希釈し、水で洗浄し、水層を酢酸エチル・テトラヒドロフラン混合液で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、濾液を濃縮し、得られた固体を水洗した。この固体と、ローソン試薬(3.76g)およびテトラヒドロフラン(50mL)の混合物を65℃で2時間30分かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、残渣を塩化メチレン・トルエン混合液から結晶化させて、題記化合物(3.5g、収率62%)を結晶として得た。融点163℃。
参考例16 7-[イソプロピル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボチオアミド
7-[イソプロピル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(320mg)、ローソン試薬(213mg)およびテトラヒドロフラン(5mL)の混合物を70℃で1時間かき混ぜた。反応混合物を減圧濃縮後、残渣を塩化メチレン・トルエン混合液から結晶化させ、ヘキサンで洗浄して、題記化合物(148mg、収率44%)を結晶として得た。融点204−205℃。
参考例17 7-[(2-エトキシエチル)(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボチオアミド
7-[(2-エトキシエチル)(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(4.70g)、ローソン試薬(3.06g)およびテトラヒドロフラン(30mL)の混合物を70℃で3時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残渣にトルエンを加え、得られた固体をトルエンで洗浄して、題記化合物(2.99g、収率58%)を結晶として得た。融点182℃。
参考例18 N-{2-[5-(ヒドロキシメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド
7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボチオアミド(1.00g)、ブロモマロンアルデヒド(0.86g)およびN,N−ジメチルアセトアミド(8mL)の混合物を80℃で3時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、生じた結晶を濾取、水洗、乾燥した。得られた結晶をテトラヒドロフラン(8mL)およびメタノール(8mL)に溶かし、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(63mg)を加え、0℃で1時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、10%クエン酸水溶液を加え、生じた結晶を濾取、水洗、乾燥した。結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(3:1、容積比)溶出部から、題記化合物(0.43g、収率39%)を無色結晶として得た。融点201−202℃。
参考例19 N-エチル-N-{2-[5-(ヒドロキシメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド
7-[エチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボチオアミド(4.10g)、ブロモマロンアルデヒド(3.55g)およびN,N−ジメチルアセトアミド(30mL)の混合物を95℃で1.5時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、得られた沈殿をろ取し、テトラヒドロフラン(30mL)およびメタノール(30mL)に溶かし、氷浴で冷却後、水素化ホウ素ナトリウム(508mg)を加え、室温で16時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、酢酸エチル・テトラヒドロフラン混合液で希釈し、有機層を重曹水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル・ヘキサン(2:1)混合液で溶出して、題記化合物(800mg、収率17%)を固体として得た。
MS m/z 420(M+H+)。
参考例20 N-(シクロプロピルメチル)-N-{2-[5-(ヒドロキシメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド
7-[(シクロプロピルメチル)(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボチオアミド(225mg)およびブロモマロンアルデヒド(182mg)より、参考例19と同様にして、題記化合物(100mg、収率50%)を結晶として得た。融点174℃。
参考例21 N-(2-[5-(ヒドロキシメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル)-N-イソプロピルチオフェン-2-スルホンアミド
7-[イソプロピル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボチオアミド(123mg)およびブロモマロンアルデヒド(103mg)より、参考例19と同様にして、題記化合物(124mg、収率88%)を結晶として得た。融点209℃。
参考例22 N-(2-エトキシエチル)-N-{2-[5-(ヒドロキシメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド
7-[(2-エトキシエチル)(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボチオアミド(3.00g)およびブロモマロンアルデヒド(2.32g)より、参考例19と同様にして、題記化合物(1.00g、収率29%)をアモルファスで得た。
MS m/z 464(M+H+)。
参考例23 N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド
N-{2-[5-(ヒドロキシメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド(0.10g)、塩化チオニル(0.03mL)、N,N−ジメチルホルムアミド(1滴)およびテトラヒドロフラン(6mL)の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水、重曹水、飽和食塩水の順に洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮して、題記化合物(0.08g、収率76%)を黄色結晶として得た。融点204〜205℃。
参考例24 N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-イソプロピルチオフェン-2-スルホンアミド
N-{2-[5-(ヒドロキシメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-イソプロピルチオフェン-2-スルホンアミド(2.12g)、塩化チオニル(0.70mL)、N,N−ジメチルホルムアミド(2滴)およびテトラヒドロフラン(30mL)の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水、重曹水、飽和食塩水の順に洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物にジエチルエーテルを加えて、結晶化させた。結晶をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄、乾燥して、題記化合物(2.00g、収率90%)を黄色結晶として得た。融点184〜185℃。
参考例25 N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-エチルチオフェン-2-スルホンアミド
N-エチル-N-{2-[5-(ヒドロキシメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド(3.43g)、N,N−ジメチルホルムアミド(0.05mL)およびテトラヒドロフラン(50mL)の混合物に塩化チオニル(1.56g)を加え、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を酢酸エチル、飽和食塩水で希釈し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、飽和食塩水で洗浄後、濾過、濾液を濃縮して、得られた固体をエーテル−ヘキサン(1:1)で洗浄して、題記化合物(3.27g、収率91%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.12 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.77 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.85 (2H, d, J = 0.8 Hz), 6.57 (1H, dd, J = 7.6, 0.9 Hz), 6.96-7.03 (2H, m), 7.09 (1H, dd, J = 4.9, 3.8 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 3.8, 1.3 Hz), 7.56-7.64 (2H, m), 7.74 (1H, s), 9.48 (1H, s)。
参考例26 N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-(シクロプロピルメチル)チオフェン-2-スルホンアミド
N-(シクロプロピルメチル)-N-{2-[5-(ヒドロキシメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド(2.15g)より、参考例25と同様にして、題記化合物(2.05g、収率97%)を淡黄色固体として得た。融点135℃。
参考例27 N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-(2-エトキシエチル)チオフェン-2-スルホンアミド
N-(2-エトキシエチル)-N-{2-[5-(ヒドロキシメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド(1.00g)より、参考例25と同様にして、題記化合物(970mg、収率93%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.14 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.38-3.55 (4H, m), 3.91 (2H, s), 4.85 (2H, s), 6.69 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.95-7.03 (2H, m), 7.05-7.10 (1H, m), 7.42-7.46 (1H, m), 7.57-7.62 (2H, m), 7.73 (1H, s), 9.75 (1H, s)。
参考例28 [2-({7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}カルボニル)ヒドラジノ](オキソ)酢酸エチル
7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸(0.50g)、1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-オール(0.24g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)の混合物に室温でN-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.30g)を加え、10分間かき混ぜた後、ヒドラジノ(オキソ)酢酸エチル(0.33g)を加えた。反応混合物を室温で2時間かき混ぜた後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出部から、題記化合物(0.43g、収率63%)を無色結晶として得た。融点133〜134℃。
参考例29 5-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-1,3,4-チアジアゾール-2-カルボン酸エチル
[2-({7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}カルボニル)ヒドラジノ](オキソ)酢酸エチル(0.43g)、ローソン試薬(0.42g)およびテトラヒドロフラン(10mL)の混合物を50℃で終夜かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(2:3、容積比)溶出部から、題記化合物(0.29g、収率68%)を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点176〜177℃。
参考例30 N-{2-[5-(ヒドロキシメチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド
5-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-1,3,4-チアジアゾール-2-カルボン酸エチル(1.38g)、テトラヒドロフラン(20mL)およびメタノール(4mL)の混合物に水素化ホウ素ナトリウム(0.26g)を加え、室温で30分間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加え、生じた結晶を濾取、水洗、乾燥し、題記化合物(1.18g、収率94%)を無色結晶として得た。融点259−260℃(分解)。
参考例31 3-(ベンジルチオ)-3-メチル-4-ニトロブタン-1-オール
4−ヒドロキシ−2−ブタノン(5.00g)、ベンジルメルカプタン(6.65mL)、ニトロメタン(30.7mL)、エチレンジアミン(3.80mL)およびアセトニトリル(30mL)の混合物を室温で、4時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:1、容積比)溶出部から、題記化合物(5.70g、収率39%)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.53 (3H, s), 1.77 (1H, t, J=5.6 Hz), 1.94-2.12 (4H, m), 3.78-4.01 (4H, m), 4.52 (1H, d, J=11.1 Hz), 4.61 (1H, d, J=11.1 Hz), 7.22-7.35 (5H, m)。
参考例32 4-アミノ-3-(ベンジルチオ)-3-メチルブタン-1-オール
水素化リチウムアルミニウム(1.67g)およびテトラヒドロフラン(30mL)の混合物に室温で、3-(ベンジルチオ)-3-メチル-4-ニトロブタン-1-オール(3.00g)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を1時間かけて加えた。反応混合物を室温で1時間かき混ぜた後、エタノール(10mL)、水(6.4mL)の順に加え、生じた無機塩を濾過により除いた。濾液を濃縮し、酢酸エチルに溶解し、乾燥(MgSO4)後、濃縮し、題記化合物(2.62g、収率99%)を黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.37 (3H, s), 1.78-1.98 (2H, m), 2.66 (1H, d, J=12.6 Hz), 2.78 (1H, d, J=12.6 Hz), 3.55-3.86 (4H, m), 7.20-7.38 (5H, m)。
参考例33 N-[2-(ベンジルチオ)-4-ヒドロキシ-2-メチルブチル]-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド
7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸(2.00g)、4-アミノ-3-(ベンジルチオ)-3-メチルブタン-1-オール(1.61g)、1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-オール(0.96g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)の混合物に室温で、N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(1.37g)を加え、室温で5時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出部から、題記化合物(2.10g、収率65%)を無色結晶として得た。融点132−133℃。
参考例34 4-[3-(ベンジルチオ)-3-メチル-4-ニトロブチル]モルホリン
3−ブテン−2−オン(2.00mL)およびモルホリン(2.35mL)の混合物を室温で30分間かき混ぜた(発熱反応)。反応混合物にベンジルメルカプタン(3.20mL)、ニトロメタン(13.2mL)、エチレンジアミン(1.8mL)およびアセトニトリル(10mL)を加え、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出部から、題記化合物(3.27g、収率41%)を黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.50 (3H, s), 1.82-2.20 (2H, m), 2.38-2.70 (6H, m), 3.69 (4H, t, J=4.7 Hz), 3.75 (1H, d, J=12.2 Hz), 3.80 (1H, d, J=12.2 Hz), 4.48 (1H, d, J=11.1 Hz), 4.61 (1H, d, J=11.1 Hz), 7.22-7.35 (5H, m)。
参考例35 2-(ベンジルチオ)-2-メチル-4-(モルホリノ)ブタン-1-アミン
4-[3-(ベンジルチオ)-3-メチル-4-ニトロブチル]モルホリン(3.27g)より、参考例32と同様にして、題記化合物(2.90g、収率98%)を黄色油状物として得た。1H-NMR(CDCl3)δ:1.26 (3H, s), 1.58-1.82 (2H, m), 2.37-2.59 (6H, m), 2.62 (1H, d, J=13.8 Hz), 2.68 (1H, d, J=13.8 Hz), 3.60-3.80 (6H, m), 7.18-7.38 (5H, m)。
参考例36 N-[2-(ベンジルチオ)-2-メチル-4-(モルホリノ)ブチル]-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド
7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸(1.00g)および2-(ベンジルチオ)-2-メチル-4-(モルホリノ)ブタン-1-アミン(1.00g)より、参考例33と同様にして、題記化合物(1.39g、収率76%)を黄色アモルファス晶として得た。MS:613(MH+)。
参考例37 ({[2,2-ジメトキシ-1-メチル-1-(ニトロメチル)エチル]チオ}メチル)ベンゼン
1,1−ジメトキシアセトン(5.00mL)、ベンジルメルカプタン(5.50mL)、ニトロメタン(23mL)、エチレンジアミン(3.00mL)およびアセトニトリル(15mL)の混合物を室温で、80℃で終夜かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:6、容積比)溶出部から、題記化合物(5.81g、収率48%)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.46 (3H, s), 3.57 (3H, s), 3.58 (3H, s), 3.91 (1H, d, J=11.4 Hz), 3.96 (1H, d, J=11.4 Hz), 4.39 (1H, s), 4.64 (1H, d, J=11.4 Hz), 4.69 (1H, d, J=11.4 Hz), 7.19-7.35 (5H, m)。
参考例38 2-(ベンジルチオ)-3,3-ジメトキシ-2-メチルプロパン-1-アミン
({[2,2-ジメトキシ-1-メチル-1-(ニトロメチル)エチル]チオ}メチル)ベンゼン(5.81g)より、参考例32と同様にして、題記化合物(4.69g、収率90%)を黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.46 (3H, s), 2.77 (1H, d, J=13.6 Hz), 2.88 (1H, d, J=13.6 Hz), 3.54 (3H, s), 3.56 (3H, s), 3.80 (1H, d, J=12.2 Hz), 3.85 (1H, d, J=12.2 Hz), 4.27 (1H, s), 7.18-7.37 (5H, m)。
参考例39 N-[2-(ベンジルチオ)-3,3-ジメトキシ-2-メチルプロピル]-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド
7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸(3.00g)および2-(ベンジルチオ)-3,3-ジメトキシ-2-メチルプロパン-1-アミン(2.73g)より、参考例33と同様にして、題記化合物(3.87g、収率76%)を黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.35 (3H, s), 3.33 (3H, s), 3.60 (3H, s), 3.61 (3H, s), 3.69 (1H, dd, J=13.8, 5.4 Hz), 3.79 (1H, dd, J= 13.8, 5.4 Hz), 3.86 (1H, d, J=12.3 Hz), 4.25 (1H, s), 6.61 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.74 (1H, d, J=2.1 Hz), 6.89 (1H, t, J=5.4 Hz), 6.99 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.11 (1H, dd, J=5.1, 3.9 Hz), 7.18-7.43 (6H, m), 7.59 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.63 (1H, dd, J=5.1, 1.5 Hz), 9.49 (1H, brs)。
参考例40 N-[2-(ベンジルチオ)-2-メチル-3-オキソプロピル]-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド
N-[2-(ベンジルチオ)-3,3-ジメトキシ-2-メチルプロピル]-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(1.00g)、アンバーリスト(登録商標)15イオン交換樹脂(0.20g)、水(0.1mL)およびアセトン(10mL)の混合物を室温で終夜かき混ぜた。不溶物を濾過して除き、濾液を濃縮し、題記化合物(0.83g、収率92%)を無色結晶として得た。融点149〜150℃。
参考例41 N-[2-(ベンジルチオ)-2-メチル-3-モルホリノプロピル]-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド
N-[2-(ベンジルチオ)-2-メチル-3-オキソプロピル]-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(0.40g)、モルホリン(0.13mL)および1,2−ジクロロエタン(4mL)の混合物に0℃でトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム(0.36g)を加え、室温で4時間かき混ぜた。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(2:1、容積比)溶出部から、題記化合物(0.25g、収率55%)を無色結晶として得た。融点150−152℃。
参考例42 4-{2-(ベンジルチオ)-2-メチル-3-[({7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}カルボニル)アミノ]プロピル}ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
N-[2-(ベンジルチオ)-2-メチル-3-オキソプロピル]-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(1.83g)およびピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.30g)より、参考例41と同様にして、題記化合物(1.55g、収率64%)を無色結晶として得た。融点180−181℃。
参考例43 N-[2-(ベンジルチオ)-3-(ヒドロキシイミノ)-2-メチルプロピル]-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド
N-[2-(ベンジルチオ)-2-メチル-3-オキソプロピル]-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(1.00g)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.26g)、炭酸カリウム(0.52g)およびメタノール(8mL)の混合物を室温で、2時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮し、題記化合物(0.25g、収率55%)を無色アモルファス晶として得た。MS:543(MH+)。
参考例44 N-[2-(ベンジルチオ)-2-シアノプロピル]-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド
N-[2-(ベンジルチオ)-3-(ヒドロキシイミノ)-2-メチルプロピル]-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(1.00g)およびピリジン(6mL)の混合物に0℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.40mL)を加え、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に10%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:2、容積比)溶出部から、題記化合物(0.43g、収率45%)を無色結晶として得た。融点181−182℃。
参考例45 N-[(1-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル]-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド
7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸のN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)溶液に1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-オール(0.738g)、N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.520g)及び4-(アミノメチル)-1-ベンジルピペリジン-4-オール(1.06g)を加え、室温で24時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 100:0〜95:5)で精製して、題記化合物(1.32g、収率 76%)を無色非晶形固体として得た。
MS m/z 539(M+H+)。
参考例46 ({[2,2-ジメトキシ-1-(ニトロメチル)エチル]チオ}メチル)ベンゼン
(1E)-3,3-ジメトキシ-1-ニトロプロパ-1-エン(3.03g、Terahedron 2002, 58, 5773-5778 に従って調製した。)、ベンジルメルカプタン(2.54mL)、ピペリジン(0.25mL)のトルエン(20mL)溶液を室温で、48時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン = 0:100〜20:80)で精製して、題記化合物(4.78g、収率86%)を黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.27 (3 H, s), 3.37 (3 H, s), 3.39 - 3.47 (1 H, m), 3.74 - 3.87 (2 H, m), 4.19 (1 H, d, J=3.8 Hz), 4.38 (1 H, dd, J=13.8, 7.9 Hz), 4.68 (1 H, dd, J=13.8, 5.7 Hz), 7.24 - 7.37 (5 H, m)。
参考例47 2-(ベンジルチオ)-3,3-ジメトキシプロパン-1-アミン
水素化リチウムアルミニウム(13.0g)のテトラヒドロフラン(60mL)懸濁液に、0℃で({[2,2-ジメトキシ-1-(ニトロメチル)エチル]チオ}メチル)ベンゼン(18.6g)のテトラヒドロフラン溶液(76mL)を滴下した。反応混合物を室温まで昇温して、室温で1時間撹拌した。反応溶液に水及び2N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで希釈した。 混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン = 30:70〜100:0)で精製して、題記化合物(12.6g、収率76%)を黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.63 - 2.78 (2 H, m), 2.86 - 2.94 (1 H, m), 3.37 (3 H, s), 3.38 (3 H, s), 3.75 - 3.87 (2 H, m), 4.31 (1 H, d, J=5.5 Hz), 7.20 - 7.40 (5 H, m)。
参考例48 N-[2-(ベンジルチオ)-3,3-ジメトキシプロピル]-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド
7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸(0.662g)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)溶液に1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-オール(0.414g)、N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.292g)及び2-(ベンジルチオ)-3,3-ジメトキシプロパン-1-アミン(0.500g)を加え、室温で15時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン = 10:90〜60:40)で精製して、題記化合物(0.776g、収率 70%)を無色非晶性固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.87 - 2.97 (1 H, m), 3.33 (3 H, s), 3.39 (3 H, s), 3.47 (3 H, s), 3.54 - 3.64 (1 H, m), 3.78 - 3.89 (3 H, m), 4.35 (1 H, d, J=4.3 Hz), 6.59 - 6.64 (1 H, m), 6.72 - 6.82 (2 H, m), 6.96 - 7.03 (1 H, m), 7.09 - 7.14 (1 H, m), 7.16 - 7.22 (1 H, m), 7.24 - 7.31 (2 H, m), 7.32 - 7.38 (2 H, m), 7.39 - 7.42 (1 H, m), 7.56 - 7.67 (2 H, m), 9.48 (1 H, s).
参考例49 N-[2-(ベンジルチオ)-3-オキソプロピル]-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド
N-[2-(ベンジルチオ)-3,3-ジメトキシプロピル]-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(0.560g)から参考例40と同様にして題記化合物(0.490g、収率 95%)を無色非晶性固体として得た。
MS m/z 514(M+H+)。
参考例50 N-[2-(ベンジルチオ)-3-(モルホリノ)プロピル]-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド
N-[2-(ベンジルチオ)-3-オキソプロピル]-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(0.235g)およびモルホリン(0.08mL)から参考例41と同様にして題記化合物(0.218g、収率 81%)を無色非晶性固体として得た。
MS m/z 585(M+H+)。
参考例51 N-[2-(ベンジルチオ)-3-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)プロピル]-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド
N-[2-(ベンジルチオ)-3-オキソプロピル]-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(0.200g)および3,3-ジフルオロピペリジン(0.122g)から参考例41と同様にして題記化合物(0.160g、収率 66%)を無色非晶性固体として得た。
MS m/z 619(M+H+)。
参考例52 4-{2-(ベンジルチオ)-3-[({7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}カルボニル)アミノ]プロピル}ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
N-[2-(ベンジルチオ)-3-オキソプロピル]-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(0.250g)およびピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.181g)から参考例41と同様にして題記化合物(0.330g、収率 100%)を無色非晶性固体として得た。
MS m/z 684(M+H+)。
参考例53 N-[2-(ベンジルチオ)-2-シアノエチル]-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド
N-[2-(ベンジルチオ)-3-オキソプロピル]-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(7.50g)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(2.08g)から参考例43及び参考例44と同様にして題記化合物(3.60g、2段階の収率 48%)を無色非晶性固体として得た。
MS m/z 511(M+H+)。
参考例54 8-ベンジルヘキサヒドロピラジノ[2,1-c][1,4]オキサジン-4(3H)-オン
J. Med. Chem. 1993, 36, 2075-2083に従って調製した(4-ベンジルピペラジン-2-イル)メタノール(6.4g、30mmol)と水(100mL)およびテトラヒドロフラン(100mL)からなる混合物に、炭酸カリウム(8.3g,60mmol)とクロロアセチルクロリド(3.6mL,45mmol)を順次添加して、室温で12時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残留物を酢酸エチルと水とに分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をエタノール(100mL)に溶解し、水酸化カリウム(2g)を加えて50℃で3時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残留物を酢酸エチルと水とに分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して、標題化合物(2.6g,収率35%)を黄色油状物として得た。 MS 247(M+1)。
参考例55 ヘキサヒドロピラジノ[2,1-c][1,4]オキサジン-4(3H)-オン塩酸塩
8-ベンジルヘキサヒドロピラジノ[2,1-c][1,4]オキサジン-4(3H)-オン(2.6g,10.5mmol)のメタノール(50mL)溶液に、ギ酸アンモニウム(3.0g)と10%パラジウム−炭素(50%含水,1.5g)を加えて80℃で15分間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、ろ過してパラジウム−炭素を除去した。ろ液を減圧下濃縮し、残留物に4規定塩化水素 酢酸エチル溶液を加えた。析出した結晶をろ取し、酢酸エチルで洗浄後、減圧下乾燥して、標題化合物(1.8g,収率93%)を淡黄色粉末として得た。 MS 157(M+1)。
参考例56 7-ベンジルヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン
J. Med. Chem. 1993, 36, 2075-2083に従って調製した(4-ベンジルピペラジン-2-イル)メタノール(2.8g,10mmol)と1,1’-カルボニルビス(1H-イミダゾール)(3.2g)、トリエチルアミン(2.8mL)およびテトラヒドロフラン(30 mL)からなる混合物を80℃で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出部から、標題化合物(1.5g、収率65%)を無色油状物として得た。MS 233(M+1)。
参考例57 ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン塩酸塩
7-ベンジルヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン(1.5 g)のメタノール(25mL)溶液に、ギ酸アンモニウム(2.0g)と10%パラジウム−炭素(50%含水、 1.0g)を加えて80℃で10分間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、ろ過してパラジウム−炭素を除去した。ろ液を減圧下濃縮し、残留物に4規定塩化水素 酢酸エチル溶液を加えた。析出した結晶をろ取し、酢酸エチルで洗浄後、減圧下乾燥して、標題化合物(1.0 g, 収率87%)を淡黄色粉末として得た。 MS 143(M+1)。
参考例58 4-(ベンジルチオ)-4-(ニトロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン
テトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン(10.3g)、ベンジルメルカプタン(25.6g)、ニトロメタン(62.8g)、エチレンジアミン(6.18g)およびアセトニトリル(150mL)の混合物を終夜、加熱還流させた。反応混合物を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(3:1、容積比)溶出部から、題記化合物(17.6g、収率67%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.63-2.05 (4H, m), 3.70-4.03 (6H, m), 4.51 (2H, s), 7.20-7.45 (5H, m)。
参考例59 4-(ベンジルチオ)-4-(ニトロメチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
4-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.00g)、ベンジルメルカプタン(2.48g)、ニトロメタン(3.05g)、エチレンジアミン(0.3g)より、参考例58と同様にして、題記化合物(1.3g、収率71%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.45 (9H, s), 1.79 (4H, q, J=3.7 Hz), 3.13-3.37 (2H, m), 3.72 (2H, m), 3.80-4.00 (2H, m), 4.51 (2H, s), 7.20-7.45 (5H, m)。
参考例60 1-[4-(ベンジルチオ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メタンアミン
水素化リチウムアルミニウム(2.23g)およびジエチルエーテル(120mL)の混合物に0℃で、4-(ベンジルチオ)-4-(ニトロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン(5.35g)、ジエチルエーテル(30mL)およびテトラヒドロフラン(15mL)の溶液を加えた。反応混合物を50℃で、2時間かき混ぜた。反応混合物を氷冷し、硫酸ナトリウム10水和物(19.33g)を加え、室温で、終夜かき混ぜた。反応混合物を乾燥(MgSO4)後、無機塩を濾過により除いた。濾液を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール(3:1、容積比)溶出部から、題記化合物(3.20g、収率67%)を黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.40-1.80 (4H, m), 2.68 (2H, s), 3.60 (2H, s), 3.66-4.00 (4H, m), 7.18-7.45 (5H, m)。
参考例61 4-(アミノメチル)-4-(ベンジルチオ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
水素化リチウムアルミニウム(0.4g)およびジエチルエーテル(20mL)の混合物に0℃で、4-(ベンジルチオ)-4-(ニトロメチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.28g)のジエチルエーテル(5mL)溶液を加えた。反応混合物を1時間、加熱還流させた。酢酸エチルを加えて過剰の水素化リチウムアルミニウムを分解し、次いで水を加えた。反応混合物をテトラヒドロフランと酢酸エチル混合溶媒で希釈し、無機塩を濾過により除いた。濾液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール(2:1、容積比)溶出部から、題記化合物(0.33g、収率28%)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.35-1.80 (13H, s), 2.66 (2H, s), 3.17-3.37 (2H, m), 3.60 (2H, s), 3.65-3.92 (2H, m), 7.16-7.45 (5H, m)。
参考例62 N-{[4-(ベンジルチオ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メチル}-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド
7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸(0.50g)、1-[4-(ベンジルチオ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メタンアミン(0.39g)、1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-オール(0.20g)、N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.34g)、テトラヒドロフラン(10mL)およびアセトニトリル(3mL)の混合物を室温で、終夜かき混ぜた。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(NaSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出部から、題記化合物(764mg、収率92%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.73-1.86 (4H, m), 3.33 (3H, s), 3.56 (2H, d, J=5.9 Hz), 3.71-3.81 (4H, s), 3.83-3.92 (2H, m), 6.55-6.63 (2H, m), 6.80 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.01 (1H, t, J=7.78 Hz), 7.10-7.14 (1H, m), 7.23-7.43 (6H, m), 7.61 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.64 (1H, d, J=4.9 Hz), 9.50 (1H, s)。
参考例63 4-(ベンジルチオ)-4-{[({7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}カルボニル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸(0.30g)、4-(アミノメチル)-4-(ベンジルチオ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.33g)、1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-オール(0.13g)、N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.22g)およびテトラヒドロフラン(6mL)の混合物を室温で、終夜かき混ぜた。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(NaSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:1、容積比)溶出部から、題記化合物(0.44g、収率75%)を無色結晶として得た。融点195〜197℃。
参考例64 1-(メトキシメチル)-4-メチル-7-ニトロ-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
4-メチル-7-ニトロ-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(7.0g)、60%水素化ナトリウム(1.35g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(40mL)の混合物を室温で30分間攪拌した。この溶液を氷冷し、クロロメチルメチルエーテル(2.6mL)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液を滴下した。4℃で4時間攪拌した後、反応溶液を酢酸エチルで希釈し、クエン酸水溶液、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:へキサン=5:95〜1:5)に付し、題記化合物(5.6g、収率68%)を淡黄色針状晶として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.44 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.65 (3H, s), 2.92 (3H, s), 4.42 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.04 (2H, s), 7.05 (1H, dd, J=8.0, 0.8 Hz), 7.49 (1H, s), 7.82 (1H, d, J=8.0 Hz)。
参考例65 1-(メトキシメチル)-4-メチル-7-[(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
1-(メトキシメチル)-4-メチル-7-ニトロ-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(5.6g)および10%パラジウム−炭素(50%含水、1.25g)をテトラヒドロフラン(70mL)とエタノール(70mL)の混合溶媒に加え、水素雰囲気下、室温で5時間攪拌した。触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。
得られた残渣をピリジン(50mL)に溶解し、氷冷下、チオフェン-2-スルホニルクロリド(4.0g)を加え、室温で18時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、クエン酸水溶液及び食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:9〜1:3)に付し、題記化合物(8.4g、収率100%)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.41 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.52 (3H, s), 3.41 (3H, s), 4.35 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.69 (2H, s), 6.92-7.02 (2H, m), 7.34 (1H, s), 7.44-7.52 (3H, m), 8.65 (1H, brs)。
参考例66 1-(メトキシメチル)-4-メチル-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
1-(メトキシメチル)-4-メチル-7-[(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(7.8g)、ヨウ化メチル(1.7mL)、炭酸カリウム(2.9g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(14mL)の混合物を室温で18時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、クエン酸水溶液、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた無色結晶をジエチルエーテル−へキサンで洗浄し、題記化合物(6.85g、収率85%)を無色針状晶として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.42 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.54 (3H, s), 3.29 (3H, s), 3.35 (3H, s), 4.40 (2H, q, J=7.0 Hz), 6.33 (1H, d, J=9.8 Hz), 6.43 (1H, d, J=9.8 Hz), 6.45 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.78 (1H, dd, J=7.8, 0.8 Hz), 7.16 (1H, dd, J=5.0, 4.0 Hz), 7.40 (1H, s), 7.47 (1H, dd, J=4.0, 1.4 Hz), 7.67 (1H, dd, J=5.0, 1.4 Hz)。
参考例67 4-メチル-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸
1-(メトキシメチル)-4-メチル-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(4.0g)、6規定塩酸(20mL)、テトラヒドロフラン(20mL)およびエタノール(60mL)の混合溶液を80℃で4時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた固体をテトラヒドロフラン(40mL)およびメタノール(40mL)の混合溶媒に溶解し、この溶液に85%水酸化カリウム(2.2g)の水溶液(20mL)を加え、室温で18時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣にクエン酸水溶液を加えて酸性にした。析出した結晶をろ取し、水でよく洗浄した後、乾燥して、題記化合物(3.3g、収率99%)を無色結晶として得た。MS:351(MH+)。融点223〜225℃。
参考例68 4-メチル-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド
4-メチル-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸(2.2g)、1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-オール(1.2g)、N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(1.5g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(30ml)の混合物を室温で1時間、さらに60℃で1時間攪拌した。次いで、反応溶液に28%アンモニア水(2.0mL)を加え、室温で3時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた油状物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、題記化合物(1.84g、収率84%)を無色プリズム晶として得た。融点221〜222℃。
参考例69 4-メチル-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボチオアミド
4-メチル-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(1.78g)、ローソン試薬(2.26g)およびテトラヒドロフラン(120mL)の混合物を60℃で2時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた油状物をジクロロメタン−トルエンから結晶化して、題記化合物(1.56g、収率84%)を淡黄色結晶として得た。MS:366(MH+)。
参考例70 N-{2-[5-(ヒドロキシメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-4-メチル-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド
4-メチル-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボチオアミド(0.95g)、ブロモマロンアルデヒド(0.78g)およびN,N−ジメチルアセトアミド(15ml)の混合溶液を80℃で3時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水で2回洗浄後、減圧濃縮した。得られた残渣をトルエンで洗浄して、黄色結晶(857mg)を得た。母液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:2〜1:1)に付して、さらに黄色結晶(80mg)を得た。上記結晶を合わせて、テトラヒドロフラン(20mL)とメタノール(20mL)の混合溶媒に溶解し、氷冷した。この溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.10g)を加え、氷冷下で2時間攪拌した。反応溶液にクエン酸水溶液を加え、有機溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:2〜2:1〜1:0)に付し、酢酸エチル−へキサンで洗浄して、題記化合物(0.56g、収率60%)を淡黄色結晶として得た。融点184〜185℃。
MS:420(MH+)。
参考例71 N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-4-メチル-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド
N-{2-[5-(ヒドロキシメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-4-メチル-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド(0.55g)を無水テトラヒドロフラン(25mL)に溶解した。この溶液を氷冷した後、塩化チオニル(0.15mL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(1滴)を加え、氷冷下で1時間、さらに室温で7時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)に付し、得られた結晶を酢酸エチル−ヘキサンで洗浄し、題記化合物(0.427g、収率74%)を淡黄色結晶として得た。融点194−195℃。
参考例72 7-[エチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-4-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
7-[(2-チエニルスルホニル)アミノ]-4-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(2.89g)、炭酸カリウム(1.2g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(25mL)の混合物に、氷冷下、ヨウ化エチル(0.67mL)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)溶液を滴下した。混合物を室温で2日間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、クエン酸水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた黄色油状物を酢酸エチル−へキサンから結晶化し、酢酸エチル−へキサンで洗浄して、題記化合物(2.16g、収率70%)を無色プリズム晶として得た。融点148〜149℃。
MS:393(MH+)。
参考例73 7-[エチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-4-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド
7-[エチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-4-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(2.12g)のテトラヒドロフラン(15mL)−メタノール(15mL)の混合溶液に、85%水酸化カリウム(1.0g)の水溶液(5mL)を加え、室温で15時間攪拌した。反応溶液にクエン酸水溶液を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、7-[エチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-4-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(2.0g、収率:定量的)を無色アモルファス固体として得た。得られた固体(2.0g)、1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-オール−アンモニア錯体(1.0g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)の混合物に、氷冷下でN-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(1.3g)を加え、室温で2日間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1〜3:1)に付して、題記化合物(2.0g、収率:定量的)を無色アモルファス固体として得た。
MS:364(MH+)。
参考例74 N-エチル-N-[2-(5-ホルミル-1,3-チアゾール-2-イル)-4-メチル-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド
7-[エチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-4-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(1.9g)、ローソン試薬(2.1g)およびテトラヒドロフラン(100mL)の混合物を40℃で4時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた油状物をジクロロメタン−トルエンから結晶化、トルエンで洗浄して、7-[エチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-4-メチル-1H-インドール-2-カルボチオアミド(2.0g、収率:定量的)を淡黄色結晶として得た。得られた結晶(2.0g)、ブロモマロンアルデヒド(2.4g)およびN,N−ジメチルアセトアミド(50mL)の混合溶液を70℃で3時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた油状物をジクロロメタン−トルエンから結晶化して、題記化合物(1.6g、収率70%)を淡黄色結晶として得た。
MS:432(MH+)。
参考例75 N-エチル-N-{2-[5-(ヒドロキシメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-4-メチル-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド
N-エチル-N-[2-(5-ホルミル-1,3-チアゾール-2-イル)-4-メチル-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド(1.3g)のメタノール(15mL)およびテトラヒドロフラン(40mL)の溶液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(0.14g)を加え、同温度で2時間攪拌した。反応液にクエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた結晶を酢酸エチル−へキサンで洗浄して、題記化合物(0.74g)を淡黄色結晶として得た。母液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=3:7〜6:4)に付して、さらに題記化合物(0.20g)を淡黄色結晶として得た。合計収量0.94g(収率72%)。融点166〜167℃。
MS:434(MH+)。
参考例76 N-エチル-N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-4-メチル-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド
N-エチル-N-{2-[5-(ヒドロキシメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-4-メチル-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド(0.27g)を無水テトラヒドロフラン(10mL)に溶解した。この溶液を氷冷した後、塩化チオニル(0.080mL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(1滴)を加え、氷冷下で1時間、さらに室温で2時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた黄色油状物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、題記化合物(0.26g、収率93%)を淡黄色プリズム晶として得た。融点177−178℃。
参考例77 7-アミノ-4-クロロ-1-(メトキシメチル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
7-アミノ-1-(メトキシメチル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(3.18g)、N−クロロコハク酸イミド(1.74g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:4、容積比)溶出部から、題記化合物(0.91g、収率25%)を黄色油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.42 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.44 (3H, s), 4.37 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.51 (2H, brs), 6.16 (2H, s), 6.50 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.94 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.36 (1H, s)。
参考例78 4-クロロ-1-(メトキシメチル)-7-[(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
7-アミノ-4-クロロ-1-(メトキシメチル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(0.91g)およびピリジン(10mL)の混合物にチオフェン-2-スルホニルクロリド(0.50g)を0℃で加えた後、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を濃縮した後、10%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:2、容積比)溶出部から、題記化合物(1.14g、収率83%)を黄色油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.41 (3H, t, J=7.1 Hz), 3.44 (3H, s), 4.36 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.69 (2H, s), 6.99−7.03 (1H, m), 7.18 (1H, t, J=8.4 Hz), 7.40 (1H, s), 7.48−7.54 (3H, m), 8.77 (1H, brs)。
参考例79 4-クロロ-1-(メトキシメチル)-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
4-クロロ-1-(メトキシメチル)-7-[(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(1.14g)、ヨウ化メチル(0.33mL)、炭酸カリウム(0.37g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)の混合物を室温で、終夜かき混ぜた。反応混合物に水を加え、生じた結晶をろ過し、水洗、乾燥して、題記化合物(1.10g、収率93%)を無色結晶として得た。融点137〜138℃。
参考例80 4-クロロ-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド
4-クロロ-1-(メトキシメチル)-7-[(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(1.10g)、6規定塩酸(5mL)、テトラヒドロフラン(20mL)およびエタノール(10mL)の混合物を終夜、加熱還流させた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄後、濃縮した。得られた残留物、4規定水酸化ナトリウム水溶液(1.2mL)、テトラヒドロフラン(10mL)およびメタノール(10mL)の混合物を60℃で1時間かき混ぜた。反応混合物に10%クエン酸水溶液を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。得られた残留物、1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-オール(0.40g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)の混合物に室温で、N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.57g)を加え、50℃で30分間かき混ぜた後、室温に戻し、28%アンモニア水(0.75mL)を加えた。反応混合物を室温で2時間かき混ぜた後、水を加え、10%クエン酸水溶液を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、テトラヒドロフラン−ヘキサン(2:1、容積比)溶出部から、題記化合物(0.25g、収率78%)を淡黄色結晶として得た。融点252〜254℃。
参考例81 4-クロロ-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボチオアミド
4-クロロ-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(0.54g)、ローソン試薬(0.59g)およびテトラヒドロフラン(20mL)の混合物を60℃で3時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、トルエンを加え、生じた結晶をろ過し、トルエンで洗浄、乾燥して、題記化合物(0.51g、収率87%)を黄色結晶として得た。融点>248℃(分解)。
参考例82 N-{4-クロロ-2-[5-(ヒドロキシメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド
4-クロロ-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボチオアミド(0.51g)、ブロモマロンアルデヒド(0.30g)およびN,N−ジメチルアセトアミド(15mL)の混合物を90℃で4時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、生じた結晶をろ過し、水洗し、乾燥した。得られた結晶、テトラヒドロフラン(5mL)およびメタノール(5mL)の混合物に水素化ホウ素ナトリウム(55mg)を0℃で加えた後、同温で1時間かき混ぜた。反応混合物に10%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、テトラヒドロフラン−ヘキサン(2:1、容積比)溶出部から、題記化合物(0.30g、収率52%)を淡黄色結晶として得た。融点225〜226℃。
参考例83 7-アミノ-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
7-アミノ-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(2.30g)、N−クロロコハク酸イミド(1.40g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物に水を加え、生じた結晶をろ過し、水洗、乾燥した。得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(2:3、容積比)溶出部から、題記化合物(1.59g、収率63%)を淡黄色結晶として得た。融点217〜218℃(分解)。
参考例84 6-クロロ-7-[(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
7-アミノ-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(1.59g)およびピリジン(10mL)の混合物にチオフェン-2-スルホニルクロリド(1.46g)を加え、50℃で3時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮した後、10%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、テトラヒドロフラン−ヘキサン(1:2、容積比)溶出部から、題記化合物(2.17g、収率85%)を無色結晶として得た。酢酸エチルから再結晶した。融点191〜192℃。
参考例85 6-クロロ-7-[(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸
6-クロロ-7-[(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(1.00g)、4規定水酸化ナトリウム水溶液(2.3mL)、テトラヒドロフラン(5mL)およびメタノール(5mL)の混合物を50℃で2時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、10%クエン酸水溶液を加えて酸性にし、生じた結晶をろ過し、水洗し、乾燥して、題記化合物(0.88g、収率95%)を無色結晶として得た。融点>290℃(分解)。
参考例86 6-クロロ-7-[(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド
6-クロロ-7-[(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸(0.83g)、1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-オール(0.38g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)の混合物に室温で、N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.54g)を加え、50℃で20分間かき混ぜた後、室温に戻し、28%アンモニア水(0.30mL)を加えた。反応混合物を室温で1時間かき混ぜた後、10%クエン酸水溶液を加えて酸性にし、生じた結晶をろ過し、水洗し、乾燥して、題記化合物(0.80g、収率96%)を無色結晶として得た。融点>300℃(分解)。
参考例87 6-クロロ-7-[(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボチオアミド
6-クロロ-7-[(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(0.80g)、ローソン試薬(0.90g)およびテトラヒドロフラン(15mL)の混合物を60℃で3時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、トルエンを加え、生じた結晶をろ過し、トルエンで洗浄、乾燥して、題記化合物(0.75g、収率91%)を黄色結晶として得た。融点228〜230℃(分解)。
参考例88 6-クロロ-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
6-クロロ-7-[ (2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(1.00g)、ヨウ化メチル(0.17mL)、炭酸カリウム(0.36g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)の混合物を室温で、終夜かき混ぜた。反応混合物に水を加え、生じた結晶をろ過し、水洗し、乾燥した。得られた結晶を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:2、容積比)溶出部から、題記化合物(0.80g,収率77%)を無色結晶として得た。融点156〜157℃。
参考例89 6-クロロ-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸
6-クロロ-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(0.74g)、4規定水酸化ナトリウム水溶液(1.2mL)、テトラヒドロフラン(6mL)およびメタノール(4mL)の混合物を60℃で2時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、10%クエン酸水溶液を加えて酸性にし、生じた結晶をろ過し、水洗し、乾燥して、題記化合物(0.69g、定量的)を無色結晶として得た。融点286〜288℃。
参考例90 6-クロロ-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド
6-クロロ-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸(0.69g)、1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-オール(0.31g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)の混合物に室温で、N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.44g)を加え、50℃で20分間かき混ぜた後、室温に戻し、28%アンモニア水(0.30mL)を加えた。反応混合物を室温で2時間かき混ぜた後、10%クエン酸水溶液を加えて酸性にし、生じた結晶をろ過し、水洗し、乾燥して、題記化合物(0.70g、定量的)を無色結晶として得た。融点225〜226℃(分解)。
参考例91 6-クロロ-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボチオアミド
6-クロロ-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(0.70g)、ローソン試薬(0.77g)およびテトラヒドロフラン(20mL)の混合物を60℃で2時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、トルエンを加え、生じた結晶をろ過し、トルエンで洗浄、乾燥して、題記化合物(0.60g、収率84%)を黄色結晶として得た。融点200〜201℃。
参考例92 N-{6-クロロ-2-[5-(ヒドロキシメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド
6-クロロ-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボチオアミド(0.60g)、ブロモマロンアルデヒド(0.38g)およびN,N−ジメチルアセトアミド(10mL)の混合物を90℃で3時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、生じた結晶をろ過し、水洗し、乾燥した。得られた結晶、テトラヒドロフラン(10mL)およびメタノール(5mL)の混合物に水素化ホウ素ナトリウム(70mg)を0℃で加えた後、同温で30分間かき混ぜた。反応混合物に10%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、テトラヒドロフラン−ヘキサン(2:1、容積比)溶出部から、題記化合物(0.38g、収率54%)を淡黄色結晶として得た。融点214〜215℃。
参考例93 N-(2-{[(2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]アミノ}エチル)アセトアミド
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド(0.70g)およびN−(2−アミノエチル)アセトアミド(0.41g)より、後掲の実施例186と同様にして、題記化合物(0.41g、収率49%)を無色結晶として得た。融点154−155℃。
実施例1 N-メチル-N-[2-(5-{[メチル(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド 2トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド(23mg)、トリエチルアミン(28mg)、N-メチル-1-ピリジン-2-イルメタンアミン塩酸塩(19mg)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(1ml)を室温で18時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を濃縮後、残さを分取HPLCで精製することにより題記化合物(14.6mg、収率37%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 510(M+H+)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ:2.78 (3 H, s), 3.34 (3 H, s), 4.32 (2 H, s), 4.63 (2 H, s), 6.55 (1 H, d, J=7.7 Hz), 6.98 (1 H, t, J=7.7 Hz), 7.06 (1 H, d, J=2.1 Hz), 7.12 (1 H, dd, J=4.9, 3.8 Hz), 7.39 (1 H, dd, J=3.8, 1.3 Hz), 7.45 (1 H, dd, J=7.0, 5.1 Hz), 7.56 - 7.66 (3 H, m), 7.77 - 7.97 (2 H, m), 8.74 (1 H, dd, J=5.0, 0.8 Hz), 9.65 (1 H, s)。
実施例2 N-メチル-N-[2-(5-{[メチル(2-ピリジン-2-イルエチル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド 2トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド(23mg)およびN-メチル-2-(ピリジン-2-イル)エタンアミン(16mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(12.6mg、収率31%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 524(M+H+)。
実施例3 N-メチル-N-(2-{5-[(2-(ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)チオフェン-2-スルホンアミド 2トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド(23mg)および2-(ピロリジン-2-イル)ピリジン(18mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(15.6mg、収率38%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 536(M+H+)。
実施例4 N-メチル-N-[2-(5-{[メチル(ピリジン-3-イルメチル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド 2トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド(23mg)およびN-メチル-1-(ピリジン-3-イル)メタンアミン塩酸塩(19mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(11.0mg、収率28%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 510(M+H+)。
実施例5 N-メチル-N-[2-(5-{[3-(メチルスルホニル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド(23mg)および3-(メチルスルホニル)ピロリジン(18mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(9.5mg、収率27%)を得た。
HPLC純度96%。
MS m/z 537(M+H+)。
実施例6 N-メチル-N-{2-[5-({メチル[2-(メチルスルホニル)エチル]アミノ}メチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド(23mg)およびN-メチル-2-(メチルスルホニル)エタンアミン(16mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(6.0mg、収率17%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 525(M+H+)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ:2.68 (3 H, s), 3.05 (3 H, s), 3.34 (3 H, s), 3.43 (2 H, t), 3.54 (2 H, t, J=7.1 Hz), 4.31 (2 H, s), 6.56 (1 H, d, J=7.5 Hz), 6.99 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.05 (1 H, d, J=2.1 Hz), 7.13 (1 H, dd, J=4.9, 3.8 Hz), 7.41 (1 H, dd, J=3.7, 1.2 Hz), 7.59 (1 H, d, J=7.9 Hz), 7.65 (1 H, dd, J=5.0, 1.2 Hz), 7.78 (1 H, s), 9.76 (1 H, brs)。
実施例7 N-メチル-N-[2-(5-{[4-(ピリミジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド(23mg)および2-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリミジン2塩酸塩(30mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(20.2mg、収率55%)を得た。
HPLC純度94%。
MS m/z 567(M+H+)。
実施例8 N-メチル-N-[2-(5-{[4-(ピラジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド(23mg)および2-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピラジン2塩酸塩(30mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(20.1mg、収率55%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 567(M+H+)。
実施例9 N-メチル-N-[2-(5-{[4-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド 2トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド(23mg)および1-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)ピペラジン(20mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(18.5mg、収率43%)を得た。
HPLC純度92%。
MS m/z 558(M+H+)。
実施例10 N,N-ジメチル-2-{4-[(2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]ピペラジン-1-イル}アセトアミド 2トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド(23mg)およびN,N-ジメチル-2-(ピペラジン-1-イル)アセトアミド(21mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(10.7mg、収率25%)を得た。
HPLC純度92%。
MS m/z 559(M+H+)。
実施例11 N-メチル-N-[2-(5-{[4-(6-メチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド 3トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド(23mg)および1-(6-メチルピリジン-2-イル)ピペラジン(21mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(11.4mg、収率23%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 565(M+H+)。
実施例12 N-メチル-N-(2-{5-[(3-(ピリミジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)チオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド(23mg)および2-(ピロリジン-3-イル)ピリミジン3塩酸塩(31mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(11.5mg、収率33%)を得た。
HPLC純度94%。
MS m/z 537(M+H+)。
実施例13 N-メチル-N-(2-{5-[(3-(ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)チオフェン-2-スルホンアミド-スルホンアミド 2トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド(23mg)および2-(ピペリジン-3-イル)ピリジン(19mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(21.3mg、収率51%)を得た。
HPLC純度97%。
MS m/z 550(M+H+)。
実施例14 N-メチル-N-(2-{5-[(4-(ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)チオフェン-2-スルホンアミド 2トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド(23mg)および2-(ピペリジン-4-イル)ピリジン(19mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(17.8mg、収率42%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 550(M+H+)。
実施例15 N-メチル-N-(2-{5-[(5-メチル-4,6-ジオキソヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)チオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド(23mg)および2-メチルテトラヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-1,3(2H,3aH)-ジオン塩酸塩(23mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(7.8mg、収率22%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 542(M+H+)。
実施例16 N-(2-{5-[(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド(23mg)および4-メチルピペリジン-4-オール塩酸塩(18mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(9.9mg、収率30%)を得た。
HPLC純度96%。
MS m/z 503(M+H+)。
実施例17 N-[2-(5-{[シクロプロピル(イソブチル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド(23mg)およびN-イソブチル-シクロプロパンアミン塩酸塩(18mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(4.0mg、収率12%)を得た。
HPLC純度98%。
MS m/z 501(M+H+)。
実施例18 N-(2-{5-[(4-tert-ブチルピペリジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド(23mg)および4-tert-ブチルピペリジン塩酸塩(21mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(12.6mg、収率36%)を得た。
HPLC純度95%。
MS m/z 529(M+H+)。
実施例19 N-メチル-N-[2-(5-{[3-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ピペリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド(23mg)および3-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ピペリジン(22mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(13.4mg、収率36%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 570(M+H+)。
実施例20 N-メチル-N-{2-[5-(ピロリジン-1-イルメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド(23mg)およびピロリジン(9mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(3.8mg、収率12%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 459(M+H+)。
実施例21 N-(2-{5-[(ジエチルアミノ)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド(23mg)およびジエチルアミン(8mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(3.7mg、収率12%)を得た。
HPLC純度95%。
MS m/z 461(M+H+)。
実施例22 N-メチル-N-{2-[5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド(23mg)およびピペリジン(10mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(11.1mg、収率35%)を得た。
HPLC純度95%。
MS m/z 473(M+H+)。
実施例23 N-(2-{5-[(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド(23mg)および4-ヒドロキシピペリジン(12mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(8.7mg、収率27%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 489(M+H+)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ:1.94 (2 H, brs), 2.20 (2 H, brs), 3.19 (2 H, brs), 3.35 (3 H, s), 3.41 (2 H, brs), 4.24 (1 H, brs), 4.47 (2 H, s), 6.56 (1 H, d, J=7.5 Hz), 6.99 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.05 (1 H, d, J=2.1 Hz), 7.12 (1 H, dd, J=5.0, 3.9 Hz), 7.40 (1 H, dd, J=3.8, 1.3 Hz), 7.59 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.64 (1 H, dd, J=4.9, 1.3 Hz), 7.80 (1 H, s), 9.69 (1 H, brs)。
実施例24 N-(2-{5-[(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド(23mg)および3-ヒドロキシピペリジン(12mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(14.3mg、収率44%)を得た。
HPLC純度97%。
MS m/z 489(M+H+)。
実施例25 N-[2-(5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド(23mg)およびN-(2-メトキシエチル)メチルアミン(11mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(10.3mg、収率32%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 477(M+H+)。
実施例26 N-[2-(5-{[(2S)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド(23mg)および(S)-2-(メトキシメチル)ピロリジン(14mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(11.7mg、収率35%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 503(M+H+)。
実施例27 N-{1-[(2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}アセトアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド(23mg)および3-アセタミドピロリジン(15mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(11.0mg、収率32%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 516(M+H+)。
実施例28 1-[(2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]ピペリジン-4-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド(23mg)およびイソニペコタミド(15mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(7.0mg、収率21%)を得た。
HPLC純度94%。
MS m/z 516(M+H+)。
実施例29 N-[2-(5-{[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド(23mg)および2-(ピペリジン-4-イル)エタノール(16mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(13.2mg、収率39%)を得た。
HPLC純度95%。
MS m/z 517(M+H+)。
実施例30 N-[2-(5-{[ビス(2-メトキシエチル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド(23mg)およびビス(2-メトキシエチル)アミン(16mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(8.4mg、収率24%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 521(M+H+)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.32 - 3.39 (7 H, m), 3.42 (6 H, s), 3.84 - 3.89 (4 H, m), 4.83 (2 H, s), 6.56 (1 H, d, J=7.7 Hz), 6.99 (1 H, t, J=7.7 Hz), 7.07 (1 H, d, J=1.7 Hz), 7.10 - 7.14 (1 H, m), 7.39 (1 H, dd, J=3.8, 1.3 Hz), 7.58 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.64 (1 H, dd, J=5.0, 1.2 Hz), 7.93 (1 H, s), 9.66 (1 H, brs)。
実施例31 1-[(2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]ピペリジン-4-カルボン酸エチル トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド(23mg)およびイソニペコチン酸エチル(19mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(13.9mg、収率39%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 545(M+H+)。
実施例32 1-[(2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]ピペリジン-3-カルボン酸エチル トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド(23mg)およびニペコチン酸エチル(19mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(13.0mg、収率36%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 545(M+H+)。
実施例33 N-(2-{5-[(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド(23mg)およびDL-3-ピロリジノール(10mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(10.7mg、収率34%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 475(M+H+)。
実施例34 N-[2-(5-{[2-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド(23mg)およびピペリジン-2-イルメタノール(14mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(7.8mg、収率23%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 503(M+H+)。
実施例35 N-メチル-N-[(2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]グリシンエチルエステル トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド(23mg)およびサルコシンエチルエステル塩酸塩(18mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(14.5mg、収率43%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 505(M+H+)。
実施例36 4-[(2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸エチル トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド(23mg)および1-エトキシカルボニルピペラジン(19mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(12.4mg、収率35%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 546(M+H+)。
実施例37 N-[2-(5-{[4-(エチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド(23mg)および1-エチルスルホニルピペラジン(21mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(10.0mg、収率27%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 566(M+H+)。
実施例38 N-エチル-N-[2-(5-{[メチル(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド 2トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-エチルチオフェン-2-スルホンアミド(20mg)およびN-メチル-1-(ピリジン-2-イル)メタンアミン塩酸塩(19mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(14.4mg、収率40%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 524(M+H+)。
実施例39 N-エチル-N-[2-(5-{[メチル(2-(ピリジン-2-イル)エチル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド 2トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-エチルチオフェン-2-スルホンアミド(20mg)およびN-メチル-2-(ピリジン-2-イル)エタンアミン(16mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(11.0mg、収率30%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 538(M+H+)。
実施例40 N-エチル-N-(2-{5-[(2-ピリジン-2-イルピロリジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)チオフェン-2-スルホンアミド 2トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-エチルチオフェン-2-スルホンアミド(20mg)および2-(ピロリジン-2-イル)ピリジン(18mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(10.7mg、収率29%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 550(M+H+)。
実施例41 N-エチル-N-[2-(5-{[メチル(ピリジン-3-イルメチル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド 2トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-エチルチオフェン-2-スルホンアミド(20mg)およびN-メチル-1-(ピリジン-3-イル)メタンアミン塩酸塩(19mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(7.9mg、収率22%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 524(M+H+)。
実施例42 N-エチル-N-[2-(5-{[3-(メチルスルホニル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-エチルチオフェン-2-スルホンアミド(20mg)および3-(メチルスルホニル)ピロリジン(18mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(6.2mg、収率20%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 551(M+H+)。
実施例43 N-エチル-N-{2-[5-({メチル[2-(メチルスルホニル)エチル]アミノ}メチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-エチルチオフェン-2-スルホンアミド(20mg)およびN-メチル-2-(メチルスルホニル)エタンアミン(16mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(5.4mg、収率18%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 539(M+H+)。
実施例44 N-エチル-N-[2-(5-{[4-(ピリミジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-エチルチオフェン-2-スルホンアミド(20mg)および2-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリミジン2塩酸塩(30mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(12.8mg、収率39%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 581(M+H+)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ:1.11 (3 H, t, J=7.2 Hz), 2.32 (4 H, brs), 3.27 (2 H, brs), 3.54 (2 H, brs), 3.77 (2 H, d, J=7.3 Hz), 4.52 (2 H, s), 5.47 (1 H, brs), 6.58 (1 H, d, J=7.3 Hz), 6.96 - 7.13 (4 H, m), 7.39 (1 H, dd, J=3.7, 1.2 Hz), 7.61 (2 H, dd, J=4.7, 3.4 Hz), 7.80 (1 H, s), 8.56 (2 H, d, J=4.7 Hz), 9.56 (1 H, brs)。
実施例45 N-エチル-N-[2-(5-{[4-(ピラジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-エチルチオフェン-2-スルホンアミド(20mg)および2-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピラジン2塩酸塩(30mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(10.3mg、収率31%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 581(M+H+)。
実施例46 N-エチル-N-[2-(5-{[4-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド 2トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-エチルチオフェン-2-スルホンアミド(20mg)および1-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)ピペラジン(20mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(12.9mg、収率34%)を得た。
HPLC純度95%。
MS m/z 572(M+H+)。
実施例47 2-{4-[(2-{7-[エチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]ピペラジン-1-イル}-N,N-ジメチルアセトアミド 2トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-エチルチオフェン-2-スルホンアミド(20mg)およびN,N-ジメチル-2-(ピペラジン-1-イル)アセトアミド(20mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(16.7mg、収率44%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 573(M+H+)。
実施例48 N-エチル-N-[2-(5-{[4-(6-メチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド 3トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-エチルチオフェン-2-スルホンアミド(20mg)および1-(6-メチルピリジン-2-イル)ピペラジン(21mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(16.3mg、収率37%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 579(M+H+)。
実施例49 N-エチル-N-(2-{5-[(3-(ピリミジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)チオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-エチルチオフェン-2-スルホンアミド(20mg)および2-(ピロリジン-3-イル)ピリミジン3塩酸塩(31mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(11.0mg、収率35%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 551(M+H+)。
実施例50 N-エチル-N-(2-{5-[(3-(ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)チオフェン-2-スルホンアミド 2トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-エチルチオフェン-2-スルホンアミド(20mg)および2-(ピペリジン-3-イル)ピリジン(19mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(16.6mg、収率44%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 564(M+H+)。
実施例51 N-エチル-N-(2-{5-[(4-(ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)チオフェン-2-スルホンアミド 2トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-エチルチオフェン-2-スルホンアミド(20mg)および2-(ピペリジン-4-イル)ピリジン(19mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(13.1mg、収率35%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 564(M+H+)。
実施例52 N-エチル-N-(2-{5-[(5-メチル-4,6-ジオキソヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)チオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-エチルチオフェン-2-スルホンアミド(20mg)および2-メチルテトラヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-1,3(2H,3aH)-ジオン塩酸塩(23mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(7.4mg、収率23%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 556(M+H+)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ:1.09 (3 H, t, J=7.1 Hz), 2.85 (2 H, brs), 3.02 (3 H, s), 3.37 (2 H, d, J=7.2 Hz), 3.59 (2 H, d, J=10.5 Hz), 3.76 (2 H, d, J=7.2 Hz), 4.13 (2 H, s), 6.58 (1 H, d, J=7.5 Hz), 7.00 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.03 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.09 (1 H, dd, J=4.9, 3.8 Hz), 7.39 (1 H, dd, J=3.8, 1.3 Hz), 7.58 - 7.63 (2 H, m), 7.69 (1 H, s), 9.74 (1 H, brs)。
実施例53 N-エチル-N-(2-{5-[(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)チオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-エチルチオフェン-2-スルホンアミド(20mg)および4-メチルピペリジン-4-オール塩酸塩(18mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(9.6mg、収率32%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 517(M+H+)。
実施例54 N-[2-(5-{[シクロプロピル(イソブチル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]-N-エチルチオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-エチルチオフェン-2-スルホンアミド(20mg)およびN-イソブチル-シクロプロパンアミン塩酸塩(18mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(3.9mg、収率13%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 515(M+H+)。
実施例55 N-(2-{5-[(4-tert-ブチルピペリジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)-N-エチルチオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-エチルチオフェン-2-スルホンアミド(20mg)および4-tert-ブチルピペリジン塩酸塩(21mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(9.8mg、収率32%)を得た。
HPLC純度98%。
MS m/z 543(M+H+)。
実施例56 N-エチル-N-[2-(5-{[3-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ピペリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-エチルチオフェン-2-スルホンアミド(20mg)および3-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ピペリジン(22mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(14.0mg、収率43%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 584(M+H+)。
実施例57 N-エチル-N-{2-[5-(ピロリジン-1-イルメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-エチルチオフェン-2-スルホンアミド(20mg)およびピロリジン(9mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(7.1mg、収率26%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 473(M+H+)。
実施例58 N-(2-{5-[(ジエチルアミノ)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)-N-エチルチオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-エチルチオフェン-2-スルホンアミド(20mg)およびジエチルアミン(8mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(2.5mg、収率9%)を得た。
HPLC純度94%。
MS m/z 475(M+H+)。
実施例59 N-エチル-N-{2-[5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-エチルチオフェン-2-スルホンアミド(20mg)およびピペリジン(10mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(8.6mg、収率30%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 487(M+H+)。
実施例60 N-エチル-N-(2-{5-[(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)チオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-エチルチオフェン-2-スルホンアミド(20mg)および4-ヒドロキシピペリジン(12mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(10.4mg、収率36%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 503(M+H+)。
実施例61 N-エチル-N-(2-{5-[(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)チオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-エチルチオフェン-2-スルホンアミド(20mg)および3-ヒドロキシピペリジン(12mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(12.4mg、収率43%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 503(M+H+)。
実施例62 N-エチル-N-[2-(5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-エチルチオフェン-2-スルホンアミド(20mg)およびN-(2-メトキシエチル)メチルアミン(11mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(7.1mg、収率25%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 491(M+H+)。
実施例63 N-エチル-N-[2-(5-{[(2S)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-エチルチオフェン-2-スルホンアミド(20mg)および(S)-2-(メトキシメチル)ピロリジン(14mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(10.1mg、収率34%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 517(M+H+)。
実施例64 N-{1-[(2-{7-[エチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}アセトアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-エチルチオフェン-2-スルホンアミド(20mg)および3-アセタミドピロリジン(15mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(9.6mg、収率32%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 530(M+H+)。
実施例65 1-[(2-{7-[エチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]ピペリジン-4-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-エチルチオフェン-2-スルホンアミド(20mg)およびイソニペコタミド(15mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(8.0mg、収率26%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 530(M+H+)。
実施例66 N-エチル-N-[2-(5-{[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-エチルチオフェン-2-スルホンアミド(20mg)および2(ピペリジン-4-イル)エタノール(15mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(11.7mg、収率38%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 531(M+H+)。
実施例67 N-[2-(5-{[ビス(2-メトキシエチル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]-N-エチルチオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-エチルチオフェン-2-スルホンアミド(20mg)およびビス(2-メトキシエチル)アミン(16mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(6.6mg、収率22%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 535(M+H+)。
実施例68 1-[(2-{7-[エチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]ピペリジン-4-カルボン酸エチル トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-エチルチオフェン-2-スルホンアミド(20mg)およびイソニペコチン酸エチル(19mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(12.3mg、収率39%)を得た。
HPLC純度97%。
MS m/z 559(M+H+)。
実施例69 1-[(2-{7-[エチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]ピペリジン-3-カルボン酸エチル トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-エチルチオフェン-2-スルホンアミド(20mg)およびニペコチン酸エチル(19mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(12.8mg、収率40%)を得た。
HPLC純度97%。
MS m/z 559(M+H+)。
実施例70 N-エチル-N-(2-{5-[(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)チオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-エチルチオフェン-2-スルホンアミド(20mg)およびDL-3-ピロリジノール(10mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(10.0mg、収率35%)を得た。
HPLC純度95%。
MS m/z 489(M+H+)。
実施例71 N-エチル-N-[2-(5-{[2-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-エチルチオフェン-2-スルホンアミド(20mg)およびピペリジン-2-イルメタノール(14mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(6.9mg、収率23%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 517(M+H+)。
実施例72 N-[(2-{7-[エチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]-N-メチルグリシンエチルエステル トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-エチルチオフェン-2-スルホンアミド(20mg)およびサルコシンエチルエステル塩酸塩(18mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(12.7mg、収率43%)を得た。
HPLC純度97%。
MS m/z 519(M+H+)。
実施例73 4-[(2-{7-[エチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸エチル トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-エチルチオフェン-2-スルホンアミド(20mg)および1-エトキシカルボニルピペラジン(19mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(10.4mg、収率33%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 560(M+H+)。
実施例74 N-エチル-N-[2-(5-{[4-(エチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-エチルチオフェン-2-スルホンアミド(20mg)および1-エチルスルホニルピペラジン(21mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(10.6mg、収率32%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 580(M+H+)。
実施例75 N-(シクロプロピルメチル)-N-[2-(5-{[メチル(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド 2トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-(シクロプロピルメチル)チオフェン-2-スルホンアミド(20mg)およびN-メチル-1-(ピリジン-2-イル)メタンアミン塩酸塩(19mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(17.1mg、収率50%)を得た。
HPLC純度96%。
MS m/z 550(M+H+)。
実施例76 N-(シクロプロピルメチル)-N-[2-(5-{[メチル(2-(ピリジン-2-イル)エチル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド 2トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-(シクロプロピルメチル)チオフェン-2-スルホンアミド(20mg)およびN-メチル-2-(ピリジン-2-イル)エタンアミン(16mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(11.4mg、収率33%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 564(M+H+)。
実施例77 N-(シクロプロピルメチル)-N-(2-{5-[(2-(ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)チオフェン-2-スルホンアミド 2トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-(シクロプロピルメチル)チオフェン-2-スルホンアミド(20mg)および2-(ピロリジン-2-イル)ピリジン(18mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(13.3mg、収率38%)を得た。
HPLC純度97%。
MS m/z 576(M+H+)。
実施例78 N-(シクロプロピルメチル)-N-[2-(5-{[メチル(ピリジン-3-イルメチル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド 2トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-(シクロプロピルメチル)チオフェン-2-スルホンアミド(20mg)およびN-メチル-1-(ピリジン-3-イル)メタンアミン塩酸塩(19mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(14.0mg、収率41%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 550(M+H+)。
実施例79 N-(シクロプロピルメチル)-N-[2-(5-{[3-(メチルスルホニル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-(シクロプロピルメチル)チオフェン-2-スルホンアミド(20mg)および3-(メチルスルホニル)ピロリジン(18mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(10.5mg、収率34%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 577(M+H+)。
実施例80 N-(シクロプロピルメチル)-N-{2-[5-({メチル[2-(メチルスルホニル)エチル]アミノ}メチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-(シクロプロピルメチル)チオフェン-2-スルホンアミド(20mg)およびN-メチル-2-(メチルスルホニル)エタンアミン(16mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(8.0mg、収率26.8%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 565(M+H+)。
実施例81 N-(シクロプロピルメチル)-N-[2-(5-{[4-(ピリミジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド 2トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-(シクロプロピルメチル)チオフェン-2-スルホンアミド(20mg)および2-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリミジン2塩酸塩(30mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(13.9mg、収率44%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 607(M+H+)。
実施例82 N-(シクロプロピルメチル)-N-[2-(5-{[4-(ピラジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド 2トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-(シクロプロピルメチル)チオフェン-2-スルホンアミド(20mg)および2-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピラジン2塩酸塩(30mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(13.0mg、収率41%)を得た。
HPLC純度95%。
MS m/z 607(M+H+)。
実施例83 N-(シクロプロピルメチル)-N-[2-(5-{[4-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド 2トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-(シクロプロピルメチル)チオフェン-2-スルホンアミド(20mg)および1-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)ピペラジン(20mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(18.6mg、収率51%)を得た。
HPLC純度95%。
MS m/z 598(M+H+)。
実施例84 2-{4-[(2-{7-[(シクロプロピルメチル)(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]ピペラジン-1-イル}-N,N-ジメチルアセトアミド 2トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-(シクロプロピルメチル)チオフェン-2-スルホンアミド(20mg)およびN,N-ジメチル-2-(ピペラジン-1-イル)アセトアミド(21mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(24.6mg、収率68%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 599(M+H+)。
実施例85 N-(シクロプロピルメチル)-N-[2-(5-{[4-(6-メチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド 3トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-(シクロプロピルメチル)チオフェン-2-スルホンアミド(20mg)および1-(6-メチルピリジン-2-イル)ピペラジン(21mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(22.6mg、収率54%)を得た。
HPLC純度97%。
MS m/z 605(M+H+)。
実施例86 N-(シクロプロピルメチル)-N-(2-{5-[(3-(ピリミジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)チオフェン-2-スルホンアミド 3トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-(シクロプロピルメチル)チオフェン-2-スルホンアミド(20mg)および2-(ピロリジン-3-イル)ピリミジン3塩酸塩(31mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(12.3mg、収率40%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 577(M+H+)。
実施例87 N-(シクロプロピルメチル)-N-(2-{5-[(3-(ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)チオフェン-2-スルホンアミド 2トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-(シクロプロピルメチル)チオフェン-2-スルホンアミド(20mg)および2-(ピペリジン-3-イル)ピリジン(19mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(12.2mg、収率34%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 590(M+H+)。
実施例88 N-(シクロプロピルメチル)-N-(2-{5-[(4-(ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)チオフェン-2-スルホンアミド 2トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-(シクロプロピルメチル)チオフェン-2-スルホンアミド(20mg)および2-(ピペリジン-4-イル)ピリジン(19mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(18.0mg、収率50%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 590(M+H+)。
実施例89 N-(シクロプロピルメチル)-N-(2-{5-[(5-メチル-4,6-ジオキソヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)チオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-(シクロプロピルメチル)チオフェン-2-スルホンアミド(20mg)および2-メチルテトラヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-1,3(2H,3aH)-ジオン塩酸塩(23mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(9.9mg、収率32%)を得た。
HPLC純度95%。
MS m/z 582(M+H+)。
実施例90 N-(シクロプロピルメチル)-N-(2-{5-[(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)チオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-(シクロプロピルメチル)チオフェン-2-スルホンアミド(20mg)および4-メチルピペリジン-4-オール塩酸塩(18mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(11.3mg、収率39%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 543(M+H+)。
実施例91 N-[2-(5-{[シクロプロピル(イソブチル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]-N-(シクロプロピルメチル)チオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-(シクロプロピルメチル)チオフェン-2-スルホンアミド(20mg)およびN-イソブチル-シクロプロパンアミン塩酸塩(18mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(3.1mg、収率11%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 541(M+H+)。
実施例92 N-(2-{5-[(4-tert-ブチルピペリジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)-N-(シクロプロピルメチル)チオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-(シクロプロピルメチル)チオフェン-2-スルホンアミド(20mg)および4-tert-ブチルピペリジン塩酸塩(21mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(10.6mg、収率35%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 569(M+H+)。
実施例93 N-(シクロプロピルメチル)-N-[2-(5-{[3-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ピペリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-(シクロプロピルメチル)チオフェン-2-スルホンアミド(20mg)および3-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ピペリジン(22mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(18.5mg、収率58%)を得た。
HPLC純度97%。
MS m/z 610(M+H+)。
実施例94 N-(シクロプロピルメチル)-N-{2-[5-(ピロリジン-1-イルメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-(シクロプロピルメチル)チオフェン-2-スルホンアミド(20mg)およびピロリジン(8mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(7.9mg、収率29%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 499(M+H+)。
実施例95 N-(シクロプロピルメチル)-N-(2-{5-[(ジエチルアミノ)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)チオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-(シクロプロピルメチル)チオフェン-2-スルホンアミド(20mg)およびジエチルアミン(8mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(3.5mg、収率13%)を得た。
HPLC純度92%。
MS m/z 501(M+H+)。
実施例96 N-(シクロプロピルメチル)-N-{2-[5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-(シクロプロピルメチル)チオフェン-2-スルホンアミド(20mg)およびピペリジン(10mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(11.2mg、収率41%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 513(M+H+)。
実施例97 N-(シクロプロピルメチル)-N-(2-{5-[(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)チオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-(シクロプロピルメチル)チオフェン-2-スルホンアミド(20mg)および4-ヒドロキシピペリジン(12mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(13.5mg、収率48%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 529(M+H+)。
実施例98 N-(シクロプロピルメチル)-N-(2-{5-[(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)チオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-(シクロプロピルメチル)チオフェン-2-スルホンアミド(20mg)および3-ヒドロキシピペリジン(12mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(14.9mg、収率53%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 529(M+H+)。
実施例99 N-(シクロプロピルメチル)-N-[2-(5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-(シクロプロピルメチル)チオフェン-2-スルホンアミド(20mg)およびN-(2-メトキシエチル)メチルアミン(11mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(9.5mg、収率34%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 517(M+H+)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ:0.15 (2 H, d, J=4.3 Hz), 0.37 (2 H, d, J=7.7 Hz), 0.87 - 0.94 (1 H, m), 2.86 (3 H, s), 3.31 (2 H, brs), 3.44 (3 H, s), 3.57 (2 H, brs), 3.83 (2 H, t, J=4.2 Hz), 4.66 (2 H, s), 6.62 (1 H, d, J=7.7 Hz), 6.96 - 7.04 (1 H, m), 7.06 - 7.11 (2 H, m), 7.38 - 7.42 (1 H, m), 7.58 - 7.64 (2 H, m), 7.87 (1 H, s), 9.61 (1 H, brs)。
実施例100 N-(シクロプロピルメチル)-N-[2-(5-{[(2S)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-(シクロプロピルメチル)チオフェン-2-スルホンアミド(20mg)および(S)-2-(メトキシメチル)ピロリジン(14mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(14.6mg、収率50%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 543(M+H+)。
実施例101 N-{1-[(2-{7-[(シクロプロピルメチル)(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}アセトアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-(シクロプロピルメチル)チオフェン-2-スルホンアミド(20mg)および3-アセタミドピロリジン(15mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(13.8mg、収率47%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 556(M+H+)。
実施例102 1-[(2-{7-[(シクロプロピルメチル)(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]ピペリジン-4-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-(シクロプロピルメチル)チオフェン-2-スルホンアミド(20mg)およびイソニペコタミド(15mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(13.2mg、収率45%)を得た。
HPLC純度97%。
MS m/z 556(M+H+)。
実施例103 N-(シクロプロピルメチル)-N-[2-(5-{[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-(シクロプロピルメチル)チオフェン-2-スルホンアミド(20mg)および2-(ピペリジン-4-イル)エタノール(16mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(14.2mg、収率48%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 557(M+H+)
実施例104 N-[2-(5-{[ビス(2-メトキシエチル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]-N-(シクロプロピルメチル)チオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-(シクロプロピルメチル)チオフェン-2-スルホンアミド(20mg)およびビス(2-メトキシエチル)アミン(16mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(7.9mg、収率27%)を得た。
HPLC純度96%。
MS m/z 561(M+H+)。
実施例105 1-[(2-{7-[(シクロプロピルメチル)(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]ピペリジン-4-カルボン酸エチル トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-(シクロプロピルメチル)チオフェン-2-スルホンアミド(20mg)およびイソニペコチン酸エチル(19mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(13.6mg、収率44%)を得た。
HPLC純度97%。
MS m/z 585(M+H+)。
実施例106 1-[(2-{7-[(シクロプロピルメチル)(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]ピペリジン-3-カルボン酸エチル トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-(シクロプロピルメチル)チオフェン-2-スルホンアミド(20mg)およびニペコチン酸エチル(19mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(13.4mg、収率44%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 585(M+H+)。
実施例107 N-(シクロプロピルメチル)-N-(2-{5-[(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)チオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-(シクロプロピルメチル)チオフェン-2-スルホンアミド(20mg)およびDL-3-ピロリジノール(10mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(13.0mg、収率47%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 515(M+H+)。
実施例108 N-(シクロプロピルメチル)-N-[2-(5-{[2-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-(シクロプロピルメチル)チオフェン-2-スルホンアミド(20mg)およびピペリジン-2-イルメタノール(14mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(10.2mg、収率35%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 543(M+H+)。
実施例109 N-[(2-{7-[(シクロプロピルメチル)(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]-N-メチルグリシンエチルエステル トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-(シクロプロピルメチル)チオフェン-2-スルホンアミド(20mg)およびサルコシンエチルエステル塩酸塩(18mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(14.9mg、収率51%)を得た。
HPLC純度96%。
MS m/z 545(M+H+)。
実施例110 4-[(2-{7-[(シクロプロピルメチル)(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸エチル トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-(シクロプロピルメチル)チオフェン-2-スルホンアミド(20mg)および1-エトキシカルボニルピペラジン(19mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(15.2mg、収率49%)を得た。
HPLC純度97%。
MS m/z 586(M+H+)。
実施例111 N-(シクロプロピルメチル)-N-[2-(5-{[4-(エチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-(シクロプロピルメチル)チオフェン-2-スルホンアミド(20mg)および1-エチルスルホニルピペラジン(21mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(12.0mg、収率38%)を得た。
HPLC純度96%。
MS m/z 606(M+H+)。
実施例112 N-イソプロピル-N-[2-(5-{[メチル(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド 2トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-イソプロピルチオフェン-2-スルホンアミドおよび(21mg)およびN-メチル-1-(ピリジン-2-イル)メタンアミン塩酸塩(19mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(18.1mg、収率49%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 538(M+H+)。
実施例113 N-イソプロピル-N-[2-(5-{[メチル(2-ピリジン-2-イルエチル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド 2トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-イソプロピルチオフェン-2-スルホンアミド(21mg)およびN-メチル-2-(ピリジン-2-イル)エタンアミン(16mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(14.2mg、収率38%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 552(M+H+)。
実施例114 N-イソプロピル-N-(2-{5-[(2-(ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)チオフェン-2-スルホンアミド 2トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-イソプロピルチオフェン-2-スルホンアミド(21mg)および2-(ピロリジン-2-イル)ピリジン(18mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(18.6mg、収率49%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 564(M+H+)。
実施例115 N-イソプロピル-N-[2-(5-{[メチル(ピリジン-3-イルメチル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド 2トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-イソプロピルチオフェン-2-スルホンアミド(21mg)およびN-メチル-1-(ピリジン-3-イル)メタンアミン塩酸塩(19mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(13.0mg、収率35%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 538(M+H+)。
実施例116 N-イソプロピル-N-[2-(5-{[3-(メチルスルホニル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-イソプロピルチオフェン-2-スルホンアミド(21mg)および3-(メチルスルホニル)ピロリジン(18mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(12.3mg、収率38%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 565(M+H+)。
実施例117 N-イソプロピル-N-{2-[5-({メチル[2-(メチルスルホニル)エチル]アミノ}メチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-イソプロピルチオフェン-2-スルホンアミド(21mg)およびN-メチル-2-(メチルスルホニル)エタンアミン(16mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(8.4mg、収率26%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 553(M+H+)。
実施例118 N-イソプロピル-N-[2-(5-{[4-(ピリミジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド 2トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-イソプロピルチオフェン-2-スルホンアミド(21mg)および2-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリミジン2塩酸塩(30mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(14.1mg、収率41%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 595(M+H+)。
実施例119 N-イソプロピル-N-[2-(5-{[4-(ピラジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド 2トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-イソプロピルチオフェン-2-スルホンアミド(21mg)および2-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピラジン2塩酸塩(30mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(16.1mg、収率47%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 595(M+H+)。
実施例120 N-イソプロピル-N-[2-(5-{[4-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド 2トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-イソプロピルチオフェン-2-スルホンアミド(21mg)および1-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)ピペラジン(20mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(22.7mg、収率58%)を得た。
HPLC純度94%。
MS m/z 586(M+H+)。
実施例121 2-{4-[(2-{7-[イソプロピル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]ピペラジン-1-イル}-N,N-ジメチルアセトアミド 2トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-イソプロピルチオフェン-2-スルホンアミド(21mg)およびN,N-ジメチル-2-ピペラジン-1-イルアセトアミド(20mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(26.2mg、収率67%)を得た。
HPLC純度91%。
MS m/z 587(M+H+)。
実施例122 N-イソプロピル-N-[2-(5-{[4-(6-メチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド 3トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-イソプロピルチオフェン-2-スルホンアミド(21mg)および1-(6-メチルピリジン-2-イル)ピペラジン(21mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(23.4mg、収率52%)を得た。
HPLC純度98%。
MS m/z 593(M+H+)。
実施例123 N-イソプロピル-N-(2-{5-[(3-(ピリミジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)チオフェン-2-スルホンアミド 3トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-イソプロピルチオフェン-2-スルホンアミド(21mg)および2-(ピロリジン-3-イル)ピリミジン3塩酸塩(31mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(15.1mg、収率46%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 565(M+H+)。
実施例124 N-イソプロピル-N-(2-{5-[(3-(ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)チオフェン-2-スルホンアミド 2トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-イソプロピルチオフェン-2-スルホンアミド(21mg)および2-(ピペリジン-3-イル)ピリジン(19mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(7.5mg、収率19%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 578(M+H+)。
実施例125 N-イソプロピル-N-(2-{5-[(4-(ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)チオフェン-2-スルホンアミド 2トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-イソプロピルチオフェン-2-スルホンアミド(21mg)および2-(ピペリジン-4-イル)ピリジン(19mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(21.8mg、収率56%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 578(M+H+)。
実施例126 N-イソプロピル-N-(2-{5-[(5-メチル-4,6-ジオキソヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)チオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-イソプロピルチオフェン-2-スルホンアミド(21mg)および2-メチルテトラヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-1,3(2H,3aH)-ジオン塩酸塩(23mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(9.9mg、収率30%)を得た。
HPLC純度96%。
MS m/z 570(M+H+)。
実施例127 N-(2-{5-[(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)-N-イソプロピルチオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-イソプロピルチオフェン-2-スルホンアミド(21mg)および4-メチルピペリジン-4-オール塩酸塩(18mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(15.6mg、収率50%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 531(M+H+)。
実施例128 N-[2-(5-{[シクロプロピル(イソブチル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]-N-イソプロピルチオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-イソプロピルチオフェン-2-スルホンアミド(21mg)およびN-イソブチル-シクロプロパンアミン塩酸塩(18mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(5.3mg、収率17%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 529(M+H+)。
実施例129 N-(2-{5-[(4-tert-ブチルピペリジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)-N-イソプロピルチオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-イソプロピルチオフェン-2-スルホンアミド(21mg)および4-tert-ブチルピペリジン塩酸塩(21mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(13.1mg、収率41%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 557(M+H+)。
実施例130 N-イソプロピル-N-[2-(5-{[3-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ピペリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-イソプロピルチオフェン-2-スルホンアミド(21mg)および3-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ピペリジン(22mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(22.0mg、収率64%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 598(M+H+)。
実施例131 N-イソプロピル-N-{2-[5-(ピロリジン-1-イルメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-イソプロピルチオフェン-2-スルホンアミド(21mg)およびピロリジン(8mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(10.9mg、収率38%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 487(M+H+)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ:1.14 (6 H, d, J=12.1 Hz), 2.10 (4 H, d, J=11.7 Hz), 2.79 - 3.06 (2 H, m), 3.72 (2 H, brs), 4.50 (2 H, s), 4.69 - 4.95 (1 H, m), 6.79 (1 H, d, J=7.7 Hz), 7.02 - 7.09 (3 H, m), 7.47 (1 H, dd, J=3.7, 1.4 Hz), 7.60 (1 H, dd, J=5.1, 1.3 Hz), 7.67 (1 H, d, J=7.9 Hz), 7.81 (1 H, s), 9.54 (1 H, brs)。
実施例132 N-(2-{5-[(ジエチルアミノ)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)-N-イソプロピルチオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-イソプロピルチオフェン-2-スルホンアミド(21mg)およびジエチルアミン(9mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(3.0mg、収率10%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 489(M+H+)。
実施例133 N-イソプロピル-N-{2-[5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-イソプロピルチオフェン-2-スルホンアミド(21mg)およびピペリジン(10mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(11.7mg、収率40%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 501(M+H+)。
実施例134 N-(2-{5-[(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)-N-イソプロピルチオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-イソプロピルチオフェン-2-スルホンアミド(21mg)および4-ヒドロキシピペリジン(12mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(15.2mg、収率50%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 517(M+H+)。
実施例135 N-(2-{5-[(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)-N-イソプロピルチオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-イソプロピルチオフェン-2-スルホンアミド(21mg)および3-ヒドロキシピペリジン(12mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(8.0mg、収率26%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 517(M+H+)。
実施例136 N-イソプロピル-N-[2-(5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-イソプロピルチオフェン-2-スルホンアミド(21mg)およびN-(2-メトキシエチル)メチルアミン(11mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(12.0mg、収率40%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 505(M+H+)。
実施例137 N-イソプロピル-N-[2-(5-{[(2S)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-イソプロピルチオフェン-2-スルホンアミド(21mg)および(S)-2-(メトキシメチル)ピロリジン(14mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(14.1mg、収率46%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 531(M+H+)。
実施例138 N-{1-[(2-{7-[イソプロピル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}アセトアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-イソプロピルチオフェン-2-スルホンアミド(21mg)および3-アセタミドピロリジン(15mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(15.3mg、収率48%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 544(M+H+)。
実施例139 1-[(2-{7-[イソプロピル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]ピペリジン-4-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-イソプロピルチオフェン-2-スルホンアミド(21mg)およびイソニペコタミド(15mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(15.0mg、収率47%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 544(M+H+)。
実施例140 N-[2-(5-{[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]-N-イソプロピルチオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-イソプロピルチオフェン-2-スルホンアミド(21mg)および2-(ピペリジン-4-イル)エタノール(16mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(15.0mg、収率47%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 545(M+H+)。
実施例141 N-[2-(5-{[ビス(2-メトキシエチル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]-N-イソプロピルチオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-イソプロピルチオフェン-2-スルホンアミド(21mg)およびビス(2-メトキシエチル)アミン(16mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(8.7mg、収率28%)を得た。HPLC純度100%。
MS m/z 549(M+H+)。
実施例142 1-[(2-{7-[イソプロピル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]ピペリジン-4-カルボン酸エチル トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-イソプロピルチオフェン-2-スルホンアミド(21mg)およびイソニペコチン酸エチル(19mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(17.9mg、収率54%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 573(M+H+)。
実施例143 1-[(2-{7-[イソプロピル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]ピペリジン-3-カルボン酸エチル トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-イソプロピルチオフェン-2-スルホンアミド(21mg)およびニペコチン酸エチル(19mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(16.6mg、収率50%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 573(M+H+)。
実施例144 N-(2-{5-[(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)-N-イソプロピルチオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-イソプロピルチオフェン-2-スルホンアミド(21mg)およびDL-3-ピロリジノール(10mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(13.7mg、収率46%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 503(M+H+)。
実施例145 N-[2-(5-{[2-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]-N-イソプロピルチオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-イソプロピルチオフェン-2-スルホンアミド(21mg)およびピペリジン-2-イルメタノール(14mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(11.1mg、収率36%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 531(M+H+)。
実施例146 N-[(2-{7-[イソプロピル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]-N-メチルグリシンエチルエステル トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-イソプロピルチオフェン-2-スルホンアミド(21mg)およびサルコシンエチルエステル塩酸塩(18mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(16.2mg、収率52%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 533(M+H+)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ:1.09 (3 H, d, J=5.6 Hz), 1.16 (3 H, d, J=5.6 Hz), 1.32 (3 H, t, J=7.2 Hz), 2.98 (3 H, s), 3.82 (2 H, s), 4.29 (2 H, q, J=7.3 Hz), 4.72 (2 H, s), 4.75 - 4.86 (1 H, m), 6.77 (1 H, d, J=7.0 Hz), 7.00 - 7.08 (3 H, m), 7.45 (1 H, dd, J=3.8, 1.3 Hz), 7.59 (1 H, dd, J=5.1, 1.3 Hz), 7.66 (1 H, d, J=7.9 Hz), 7.77 (1 H, s), 9.62 (1 H, brs)。
実施例147 4-[(2-{7-[イソプロピル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸エチル トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-イソプロピルチオフェン-2-スルホンアミド(21mg)および1-エトキシカルボニルピペラジン(19mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(14.1mg、収率43%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 574(M+H+)。
実施例148 N-[2-(5-{[4-(エチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]-N-イソプロピルチオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-イソプロピルチオフェン-2-スルホンアミド(21mg)および1-エチルスルホニルピペラジン(21mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(10.6mg、収率31%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 594(M+H+)。
実施例149 N-(2-エトキシエチル)-N-[2-(5-{[メチル(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド 2トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-(2-エトキシエチル)チオフェン-2-スルホンアミド(18mg)およびN-メチル-1-(ピリジン-2-イル)メタンアミン塩酸塩(19mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(15.5mg、収率51%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 568(M+H+)。
実施例150 N-(2-エトキシエチル)-N-[2-(5-{[メチル(2-ピリジン-2-イルエチル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド 2トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-(2-エトキシエチル)チオフェン-2-スルホンアミド(18mg)およびN-メチル-2-(ピリジン-2-イル)エタンアミン(16mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(9.8mg、収率32%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 582(M+H+)。
実施例151 N-(2-エトキシエチル)-N-(2-{5-[(2-(ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)チオフェン-2-スルホンアミド 2トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-(2-エトキシエチル)チオフェン-2-スルホンアミド(18mg)および2-(ピロリジン-2-イル)ピリジン(18mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(10.5mg、収率34%)を得た。
HPLC純度93%。
MS m/z 594(M+H+)。
実施例152 N-(2-エトキシエチル)-N-[2-(5-{[メチル(ピリジン-3-イルメチル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド 2トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-(2-エトキシエチル)チオフェン-2-スルホンアミド(18mg)およびN-メチル-1-(ピリジン-3-イル)メタンアミン塩酸塩(19mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(10.6mg、収率35%)を得た。
HPLC純度97%。
MS m/z 568(M+H+)。
実施例153 N-(2-エトキシエチル)-N-[2-(5-{[3-(メチルスルホニル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-(2-エトキシエチル)チオフェン-2-スルホンアミド(18mg)および3-(メチルスルホニル)ピロリジン(18mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(8.2mg、収率30%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 595(M+H+)。
実施例154 N-(2-エトキシエチル)-N-{2-[5-({メチル[2-(メチルスルホニル)エチル]アミノ}メチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-(2-エトキシエチル)チオフェン-2-スルホンアミド(18mg)およびN-メチル-2-(メチルスルホニル)エタンアミン(16mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(6.6mg、収率25%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 583(M+H+)。
実施例155 N-(2-エトキシエチル)-N-[2-(5-{[4-(ピリミジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド 2トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-(2-エトキシエチル)チオフェン-2-スルホンアミド(18mg)および2-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリミジン2塩酸塩(30mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(10.3mg、収率37%)を得た。
HPLC純度93%。
MS m/z 625(M+H+)。
実施例156 N-(2-エトキシエチル)-N-[2-(5-{[4-(ピラジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド 2トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-(2-エトキシエチル)チオフェン-2-スルホンアミド(18mg)および2-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピラジン2塩酸塩(30mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(11.1mg、収率39%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 625(M+H+)。
実施例157 N-(2-エトキシエチル)-N-[2-(5-{[4-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド 2トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-(2-エトキシエチル)チオフェン-2-スルホンアミド(18mg)および1-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)ピペラジン(20mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(12.9mg、収率40%)を得た。
HPLC純度94%。
MS m/z 616(M+H+)。
実施例158 2-{4-[(2-{7-[(2-エトキシエチル)(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]ピペラジン-1-イル}-N,N-ジメチルアセトアミド 2トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-(2-エトキシエチル)チオフェン-2-スルホンアミド(18mg)およびN,N-ジメチル-2-ピペラジン-1-イルアセトアミド(20mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(10.1mg、収率31%)を得た。
HPLC純度97%。
MS m/z 617(M+H+)。
実施例159 N-(2-エトキシエチル)-N-[2-(5-{[4-(6-メチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド 3トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-(2-エトキシエチル)チオフェン-2-スルホンアミド(18mg)および1-(6-メチルピリジン-2-イル)ピペラジン(21mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(17.3mg、収率47%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 623(M+H+)。
実施例160 N-(2-エトキシエチル)-N-(2-{5-[(3-(ピリミジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)チオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-(2-エトキシエチル)チオフェン-2-スルホンアミド(18mg)および2-(ピロリジン-3-イル)ピリミジン3塩酸塩(31mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(10.8mg、収率40%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 595(M+H+)。
実施例161 N-(2-エトキシエチル)-N-(2-{5-[(3-(ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)チオフェン-2-スルホンアミド 2トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-(2-エトキシエチル)チオフェン-2-スルホンアミド(18mg)および2-(ピペリジン-3-イル)ピリジン(19mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(14.2mg、収率45%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 608(M+H+)。
実施例162 N-(2-エトキシエチル)-N-(2-{5-[(4-(ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)チオフェン-2-スルホンアミド 2トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-(2-エトキシエチル)チオフェン-2-スルホンアミド(18mg)および2-(ピペリジン-4-イル)ピリジン(19mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(14.5mg、収率45%)を得た。
HPLC純度97%。
MS m/z 608(M+H+)。
実施例163 N-(2-エトキシエチル)-N-(2-{5-[(5-メチル-4,6-ジオキソヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)チオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-(2-エトキシエチル)チオフェン-2-スルホンアミド(18mg)および2-メチルテトラヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-1,3(2H,3aH)-ジオン塩酸塩(23mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(5.9mg、収率22%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 600(M+H+)。
実施例164 N-(2-エトキシエチル)-N-(2-{5-[(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)チオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-(2-エトキシエチル)チオフェン-2-スルホンアミド(18mg)および4-メチルピペリジン-4-オール塩酸塩(18mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(11.7mg、収率46%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 561(M+H+)。
実施例165 N-[2-(5-{[シクロプロピル(イソブチル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]-N-(2-エトキシエチル)チオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-(2-エトキシエチル)チオフェン-2-スルホンアミド(18mg)およびN-イソブチル-シクロプロパンアミン塩酸塩(18mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(3.9mg、収率15%)を得た。
HPLC純度97%。
MS m/z 559(M+H+)。
実施例166 N-(2-{5-[(4-tert-ブチルピペリジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)-N-(2-エトキシエチル)チオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-(2-エトキシエチル)チオフェン-2-スルホンアミド(18mg)および4-tert-ブチルピペリジン塩酸塩(21mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(10.6mg、収率40%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 587(M+H+)。
実施例167 N-(2-エトキシエチル)-N-[2-(5-{[3-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ピペリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-(2-エトキシエチル)チオフェン-2-スルホンアミド(18mg)および3-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ピペリジン(22mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(17.1mg、収率61%)を得た。
HPLC純度96%。
MS m/z 628(M+H+)。
実施例168 N-(2-エトキシエチル)-N-{2-[5-(ピロリジン-1-イルメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-(2-エトキシエチル)チオフェン-2-スルホンアミド(18mg)およびピロリジン(9mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(8.9mg、収率37%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 517(M+H+)。
実施例169 N-(2-{5-[(ジエチルアミノ)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)-N-(2-エトキシエチル)チオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-(2-エトキシエチル)チオフェン-2-スルホンアミド(18mg)およびジエチルアミン(9mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(6.4mg、収率27%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 519(M+H+)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ:1.14 (3 H, t, J=7.0 Hz), 1.42 (6 H, t, J=7.3 Hz), 3.15 (4 H, d, J=7.3 Hz), 3.32 - 3.57 (4 H, m), 3.90 (2 H, brs), 4.55 (2 H, s), 6.68 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.01 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.04 (1 H, d, J=2.1 Hz), 7.08 (1 H, dd, J=5.1, 3.8 Hz), 7.44 (1 H, dd, J=3.8, 1.3 Hz), 7.59 - 7.63 (2 H, m), 7.81 (1 H, s), 9.87 (1 H, brs)。
実施例170 N-(2-エトキシエチル)-N-{2-[5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-(2-エトキシエチル)チオフェン-2-スルホンアミド(18mg)およびピペリジン(10mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(9.5mg、収率39%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 531(M+H+)。
実施例171 N-(2-エトキシエチル)-N-(2-{5-[(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)チオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-(2-エトキシエチル)チオフェン-2-スルホンアミド(18mg)および4-ヒドロキシピペリジン(12mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(11.3mg、収率45%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 547(M+H+)。
実施例172 N-(2-エトキシエチル)-N-(2-{5-[(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)チオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-(2-エトキシエチル)チオフェン-2-スルホンアミド(18mg)および3-ヒドロキシピペリジン(12mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(13.5mg、収率54%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 547(M+H+)。
実施例173 N-(2-エトキシエチル)-N-[2-(5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-(2-エトキシエチル)チオフェン-2-スルホンアミド(18mg)およびN-(2-メトキシエチル)メチルアミン(11mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(7.4mg、収率30%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 535(M+H+)。
実施例174 N-(2-エトキシエチル)-N-[2-(5-{[(2S)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-(2-エトキシエチル)チオフェン-2-スルホンアミド(18mg)および(S)-2-(メトキシメチル)ピロリジン(14mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(9.2mg、収率36%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 561(M+H+)。
実施例175 N-{1-[(2-{7-[(2-エトキシエチル)(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}アセトアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-(2-エトキシエチル)チオフェン-2-スルホンアミド(18mg)および3-アセタミドピロリジン(15mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(9.6mg、収率37%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 574(M+H+)。
実施例176 1-[(2-{7-[(2-エトキシエチル)(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]ピペリジン-4-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-(2-エトキシエチル)チオフェン-2-スルホンアミド(18mg)およびイソニコペタミド(15mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(9.1mg、収率35%)を得た。
HPLC純度96%。
MS m/z 574(M+H+)。
実施例177 N-(2-エトキシエチル)-N-[2-(5-{[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-(2-エトキシエチル)チオフェン-2-スルホンアミド(18mg)および2-(ピペリジン-4-イル)エタノール(16mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(10.7mg、収率41%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 575(M+H+)。
実施例178 N-[2-(5-{[ビス(2-メトキシエチル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]-N-(2-エトキシエチル)チオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-(2-エトキシエチル)チオフェン-2-スルホンアミド(18mg)およびビス(2-メトキシエチル)アミン(16mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(5.8mg、収率22%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 579(M+H+)。
実施例179 1-[(2-{7-[(2-エトキシエチル)(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]ピペリジン-4-カルボン酸エチル トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-(2-エトキシエチル)チオフェン-2-スルホンアミド(18mg)およびイソニペコチン酸エチル(19mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(10.9mg、収率40%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 603(M+H+)。
実施例180 1-[(2-{7-[(2-エトキシエチル)(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]ピペリジン-3-カルボン酸エチル トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-(2-エトキシエチル)チオフェン-2-スルホンアミド(18mg)およびニペコチン酸エチル(19mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(13.3mg、収率49%)を得た。
HPLC純度91%。
MS m/z 603(M+H+)。
実施例181 N-(2-エトキシエチル)-N-(2-{5-[(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)チオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-(2-エトキシエチル)チオフェン-2-スルホンアミド(18mg)およびDL-3-ピロリジノール(10mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(10.4mg、収率42%)を得た。
HPLC純度95%。
MS m/z 533(M+H+)。
実施例182 N-(2-エトキシエチル)-N-[2-(5-{[2-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-(2-エトキシエチル)チオフェン-2-スルホンアミド(18mg)およびピペリジン−2-イルメタノール(14mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(7.3mg、収率28%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 561(M+H+)。
実施例183 N-[(2-{7-[(2-エトキシエチル)(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]-N-メチルグリシンエチルエステル トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-(2-エトキシエチル)チオフェン-2-スルホンアミド(18mg)およびサルコシンエチルエステル塩酸塩(18mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(14.0mg、収率54%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 563(M+H+)。
実施例184 4-[(2-{7-[(2-エトキシエチル)(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸エチル トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-(2-エトキシエチル)チオフェン-2-スルホンアミド(18mg)および1-エトキシカルボニルピペラジン(19mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(9.0mg、収率33%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 604(M+H+)。
実施例185 N-(2-エトキシエチル)-N-[2-(5-{[4-(エチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-(2-エトキシエチル)チオフェン-2-スルホンアミド(18mg)および1-エチルスルホニルピペラジン(21mg)より実施例1と同様の方法で題記化合物(8.0mg、収率28%)を得た。
HPLC純度100%。
MS m/z 624(M+H+)。
実施例186 N-(2-{5-[(4-アセチルピペラジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド(0.40g)、1−アセチルピペラジン(0.24g)、トリエチルアミン(0.26mL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)混合物を室温で2時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出部から、題記化合物(0.33g、収率68%)を無色結晶として得た。融点177−178℃。
実施例187 N-メチル-N-{2-[5-(チオモルホリノメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド(0.96g)およびチオモルホリン(0.58g)より、実施例186と同様にして、題記化合物(0.51g、収率43%)を黄色結晶として得た。融点177−178℃。
実施例188 N-(2-{5-[(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド
N-メチル-N-{2-[5-(チオモルホリノメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド(0.35g)、過炭酸ナトリウム(0.33g)、アセトニトリル(6mL)および水(2mL)の混合物を40℃で30分間かき混ぜた。過炭酸ナトリウム(0.15g)を追加し、さらに40℃で1時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、生じた結晶を濾取し、水洗、乾燥した。得られた結晶をシリカゲルショートカラムに付し、テトラヒドロフラン−ヘキサン(3:1、容積比)溶出部から、題記化合物(0.28g、収率76%)を無色結晶として得た。融点225−226℃。
実施例189 {4-[(2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]-2-オキソピペラジン-1-イル}酢酸メチル
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド(0.37g)および(2−オキソピペラジン−1−イル)酢酸メチル塩酸塩(0.27g)より、実施例186と同様にして、題記化合物(0.32g、収率66%)を黄色結晶として得た。融点182−183℃。
実施例190 N-(2-{5-[(4-アセチルピペラジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)-N-イソプロピルチオフェン-2-スルホンアミド
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-イソプロピルチオフェン-2-スルホンアミド(0.20g)および1−アセチルピペラジン(0.11g)より、実施例186と同様にして、題記化合物(0.15g、収率64%)を無色結晶として得た。融点145−146℃。
実施例191 N-(2-{5-[(4-アセチルピペラジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-4-クロロ-1H-インドール-7-イル)-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド
N-{4-クロロ-2-[5-(ヒドロキシメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド(0.26g)およびテトラヒドロフラン(10mL)の混合物に0℃で塩化チオニル(0.08mL)加え、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。得られた残留物、1−アセチルピペラジン(0.15g)、トリエチルアミン(0.17mL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)の混合物を室温で3時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出部から、題記化合物(0.08g、収率25%)を無色結晶として得た。融点224−225℃。
実施例192 N-(2-{5-[(4-アセチルピペラジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)チオフェン-2-スルホンアミド
N-{2-[5-(ヒドロキシメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド(0.63g)より、実施例191と同様にして、題記化合物(0.37g、収率41%)を無色結晶として得た。融点221−222℃。
実施例193 N-(2-{5-[(4-アセチル-2-オキソピペラジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド
N-(2-{[(2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]アミノ}エチル)アセトアミド(0.33g)およびN,N−ジメチルアセトアミド(6mL)の混合物に0℃で塩化クロロアセチル(0.06mL)を加え、0℃で30分間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。
得られた残留物およびN,N−ジメチルホルムアミド(6mL)の混合物に0℃で水素化ナトリウム(60%、油性、0.06g)を加え、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール(3:2、容積比)溶出部から、題記化合物(0.07g、収率19%)を無色アモルファス固体として得た。MS:MH+=530。
実施例194 N-(2-{5-[(4-アセチルピペラジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-6-クロロ-1H-インドール-7-イル)チオフェン-2-スルホンアミド
N-{6-クロロ-2-[5-(ヒドロキシメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド(0.42g)より、実施例191と同様にして、題記化合物(0.18g、収率34%)を無色結晶として得た。融点200−201℃。
実施例195 N-(2-{5-[(4-アセチルピペラジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-6-クロロ-1H-インドール-7-イル)-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド
N-{6-クロロ-2-[5-(ヒドロキシメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド(0.32g)より、実施例191と同様にして、題記化合物(0.14g、収率34%)を無色結晶として得た。融点193−194℃。
実施例196 N-{(3R)-1-[(2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}アセトアミド
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド(0.20g)およびN-[(3R)-ピロリジン-3-イル]アセトアミド(0.10g)より、実施例186と同様にして、題記化合物(0.10g、収率41%)を黄色結晶として得た。融点129−130℃。
実施例197 N-{(3S)-1-[(2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}アセトアミド
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド(0.20g)およびN-[(3S)-ピロリジン-3-イル]アセトアミド(0.10g)より、実施例186と同様にして、題記化合物(0.12g、収率47%)を黄色結晶として得た。融点130−131℃。
実施例198 N-(2-{5-[(4-アセチルピペラジン-1-イル)メチル]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド
N-{2-[5-(ヒドロキシメチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド(0.50g)、塩化チオニル(0.13mL)およびテトラヒドロフラン(25mL)の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で3回洗浄し、乾燥(MgSO4)後、濃縮し、残留物を得た。
得られた残留物、1−アセチルピペラジン(0.31g)、炭酸水素ナトリウム(0.21g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出部から、題記化合物(0.32g、収率50%)を淡黄色結晶として得た。融点194−195℃。
実施例199 N-{2-[5-(2-ヒドロキシエチル)-5-メチル-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド
トリフェニルホスフィンオキシド(1.28g)のアセトニトリル(25mL)溶液に0℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.39mL)をゆっくり加え、10分間かき混ぜた後、N-[2-(ベンジルチオ)-4-ヒドロキシ-2-メチルブチル]-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(0.50g)を加えた。反応混合物を0℃で30分間かき混ぜた後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(2:1、容積比)溶出部から、題記化合物(0.17g、収率42%)を無色結晶として得た。融点149−150℃。
実施例200 N-メチル-N-{2-[5-メチル-5-(2-(モルホリノ)エチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド
トリフェニルホスフィンオキシド(1.90g)のアセトニトリル(25mL)溶液に0℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.57mL)をゆっくり加え、10分間かき混ぜた後、N-[2-(ベンジルチオ)-2-メチル-4-(モルホリノ)ブチル]-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(1.39g)を加えた。反応混合物を0℃で30分間かき混ぜた後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(5:1、容積比)溶出部から、題記化合物(0.80g、収率70%)を無色結晶として得た。融点154−155℃。
実施例201 N-メチル-N-{2-[5-メチル-5-(モルホリノメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド
トリフェニルホスフィンオキシド(1.00g)のアセトニトリル(20mL)溶液に0℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.30mL)をゆっくり加え、10分間かき混ぜた後、N-[2-(ベンジルチオ)-2-メチル-3-(モルホリノ)プロピル]-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(0.43g)を加えた。反応混合物を0℃で30分間かき混ぜた後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(2:1、容積比)溶出部から、題記化合物(0.20g、収率57%)を無色結晶として得た。融点146−147℃。
実施例202 N-メチル-N-{2-[5-メチル-5-(ピペラジン-1-イルメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド
トリフェニルホスフィンオキシド(3.09g)のアセトニトリル(20mL)溶液に0℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.93mL)をゆっくり加え、10分間かき混ぜた後、4-{2-(ベンジルチオ)-2-メチル-3-[({7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}カルボニル)アミノ]プロピル}ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.55g)を加えた。反応混合物を0℃で30分間かき混ぜた後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)した。酢酸エチル層に4規定塩化水素酢酸エチル溶液を加え、析出した固体を濾取、酢酸エチルで洗浄した。得られた固体を飽和重曹水に懸濁させ、30分間かき混ぜた。固体を濾取、水および酢酸エチルで洗浄し、乾燥し、題記化合物(0.49g、収率45%)を無色結晶として得た。融点178−180℃。
実施例203 N-(2-{5-[(4-アセチルピペラジン-1-イル)メチル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド
N-メチル-N-{2-[5-メチル-5-(ピペラジン-1-イルメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド(0.21g)、無水酢酸(0.30mL)およびピリジン(6mL)の混合物を0℃で、1時間かき混ぜた後、濃縮した。残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール(6:1、容積比)溶出部から、題記化合物(0.19g、収率84%)を無色アモルファス固体として得た。MS:532(MH+)。
実施例204 N-メチル-N-[2-(5-メチル-5-{[4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]メチル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド
N-メチル-N-{2-[5-メチル-5-(ピペラジン-1-イルメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド(0.28g)、トリエチルアミン(0.17mL)およびテトラヒドロフラン(6mL)の混合物に0℃で、塩化メタンスルホニル(0.06mL)を加えた。反応混合物を室温で終夜かき混ぜた後、濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(4:1、容積比)溶出部から、題記化合物(0.26g、収率81%)を無色結晶として得た。融点209−210℃。
実施例205 N-{2-[5-(ジメトキシメチル)-5-メチル-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド
トリフェニルホスフィンオキシド(1.02g)のジクロロメタン(10mL)溶液に0℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.31mL)をゆっくり加え、10分間かき混ぜた後、N-[2-(ベンジルチオ)-3,3-ジメトキシ-2-メチルプロピル]-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(0.70g)を加えた。反応混合物を0℃で30分間かき混ぜた後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(2:3、容積比)溶出部から、題記化合物(0.28g、収率50%)を無色結晶として得た。融点153−154℃。
実施例206 N-[2-(5-シアノ-5-メチル-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド
トリフェニルホスフィンオキシド(0.68g)のアセトニトリル(10mL)溶液に0℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.21mL)をゆっくり加え、10分間かき混ぜた後、N-[2-(ベンジルチオ)-2-シアノプロピル]-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(0.43g)を加えた。反応混合物を0℃で30分間かき混ぜた後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(2:3、容積比)溶出部から、題記化合物(0.27g、収率79%)を無色結晶として得た。融点178−179℃。
実施例207 5-メチル-2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-カルボン酸
N-[2-(5-シアノ-5-メチル-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド(0.15g)、2規定水酸化ナトリウム水溶液(0.36mL)、テトラヒドロフラン(3mL)およびエタノール(3mL)の混合物を4時間、加熱還流させた。反応混合物に10%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、テトラヒドロフラン溶出部から、題記化合物(0.11g、収率69%)を黄色結晶として得た。融点>232℃(分解)。
実施例208 {4-[(2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]ピペラジン-1-イル}酢酸エチル
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド(0.700g)の N,N−ジメチルホルムアミド(16mL)溶液にピペラジン-1-イル酢酸エチル(0.568g)及びトリエチルアミン(0.46mL)を加え、室温で5時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン = 50:50〜100:0) で精製後、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、題記化合物(0.531g、収率 57%)を無色結晶として得た。
融点167−169℃。
実施例209 {4-[(2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]ピペラジン-1-イル}酢酸
{4-[(2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]ピペラジン-1-イル}酢酸エチル(0.490g)のテトラヒドロフラン(10mL)及びメタノール(5mL)の混合溶液に8N水酸化ナトリウム水溶液(1.5mL)を加え、室温で16時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、析出した結晶を濾取して、酢酸エチル及び水で洗浄した後、乾燥させ、題記化合物(0.360g、収率 57%)を無色結晶として得た。
融点171−173℃。
実施例210 N-メチル-2-{4-[(2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]ピペラジン-1-イル}酢酸アミド
{4-[(2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]ピペラジン-1-イル}酢酸(0.200g)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-オール(0.061g)、N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N’-エチルカルボジイミド・塩酸塩(0.087g)及びN−メチルアミンの2.0 mol/L THF溶液(0.25mL)を加え、室温で15時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール) で精製後、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、題記化合物(0.150g、収率 67%)を無色結晶として得た。
融点190−192℃。
実施例211 N,N-ジメチル-2-{4-[(2-{7-[(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]ピペラジン-1-イル}酢酸アミド
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド(0.250g)の N,N−ジメチルホルムアミド(6mL)溶液にN,N-ジメチル-2-ピペラジン-1-イル酢酸アミド(0.208g)及びトリエチルアミン(0.17mL)を加え、室温で15時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール) で精製後、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、題記化合物(0.230g、収率 69%)を無色結晶として得た。
MS m/z 545(M+H+)。
実施例212 {4-[(2-{7-[(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]ピペラジン-1-イル}酢酸エチル
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド(0.460g)の N,N−ジメチルホルムアミド(12mL)溶液にピペラジン-1-イル酢酸エチル(0.385g)及びトリエチルアミン(0.31mL)を加え、室温で15時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン−ヘキサンから再結晶して、題記化合物(0.507g、収率 83%)を無色結晶として得た。
MS m/z 546(M+H+)。
実施例213 {4-[(2-{7-[(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]ピペラジン-1-イル}酢酸
{4-[(2-{7-[(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]ピペラジン-1-イル}酢酸エチル(0.500g)のテトラヒドロフラン(15mL)及びメタノール(5mL)の混合溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液(1.5mL)を加え、50℃で2時間撹拌した。反応溶液に10%クエン酸水溶液、酢酸エチル、食塩、テトラヒドロフランを順次加え、析出した結晶を濾取した後、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して題記化合物(0.360g、収率 76%)を無色結晶として得た。
MS m/z 518(M+H+)。
実施例214 N-メチル-2-{4-[(2-{7-[(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]ピペラジン-1-イル}アセトアミド
{4-[(2-{7-[(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]ピペラジン-1-イル}酢酸(0.230g)のN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)溶液に1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-オール(0.066g)、N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N’-エチルカルボジイミド・塩酸塩(0.093g)を加え、50℃で1時間撹拌した。反応溶液にN−メチルアミンの2.0 mol/L THF溶液(0.60mL)を加え、50℃で1時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール) で精製後、テトラヒドロフラン−ヘキサンから再結晶して、題記化合物(0.100g、収率 42%)を無色結晶として得た。
MS m/z 531(M+H+)。
実施例215 N-[2-(8-ベンジル-1-チア-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-2-イル)-1H-インドール-7-イル]-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド
N-[(1-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル]-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(1.30g)のトルエン(60mL)及びテトラヒドロフラン(30mL)混合溶液にローソン試薬(1.94g)を加え、3時間加熱還流した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン = 5:95〜40:60) で精製後、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、題記化合物(0.063g、収率 5%)を無色結晶として得た。
融点197−199℃。
実施例216 N-{2-[5-(ジメトキシメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド
N-[2-(ベンジルチオ)-3,3-ジメトキシプロピル]-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(0.628g)から実施例200と同様にして題記化合物(0.240g、49%)を無色結晶として得た。
融点138−140℃。
実施例217 N-メチル-N-{2-[5-(モルホリノメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド 2塩酸塩
トリフェニルホスフィンオキシド(0.409g)のアセトニトリル(3.6mL)溶液に氷冷下でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.124mL)を滴下し、混合物を0℃で10分間撹拌した。反応溶液にN-[2-(ベンジルチオ)-3-(モルホリノ)プロピル]-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(0.215g)のアセトニトリル(3.6mL)溶液を加え、0℃で10分間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン = 30:70〜100:0)で精製した。生成物を酢酸エチルに溶解した後、4N塩化水素の酢酸エチル溶液を加えることで題記化合物(0.092g、収率 45%)を淡黄色結晶として得た。
融点218−221℃。
実施例218 N-(2-{5-[(4-アセチルピペラジン-1-イル)メチル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド
4-{2-(ベンジルチオ)-3-[({7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}カルボニル)アミノ]プロピル}ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(0.330g)から実施例202及び実施例203と同様にして題記化合物(0.026g、2段階の収率 11%)を無色結晶として得た。
融点177−180℃。
実施例219 N-(2-{5-[(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド
N-[2-(ベンジルチオ)-3-(2,2-ジフルオロモルホリノ)プロピル]-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(0.155g)から実施例200と同様にして題記化合物(0.013g、収率 10%)を無色結晶として得た。
融点205−208℃。
実施例220 N-[2-(5-シアノ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド
N-[2-(ベンジルチオ)-2-シアノエチル]-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(3.60g)から実施例206と同様にして題記化合物(2.32g、82%)を無色結晶として得た。
融点188−189℃。
実施例221 2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-カルボン酸
N-[2-(5-シアノ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド(0.280g)から実施例207と同様にして題記化合物(0.259g、88%)を無色結晶として得た。
融点235−238℃。
実施例222 N-{2-[5-(アミノメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド
水素化リチウムアルミニウム(0.015g)のテトラヒドロフラン(2mL)懸濁液に、氷冷下にてN-[2-(5-シアノ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド(0.080g)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液を滴下した。反応混合物を0℃で2時間撹拌した。反応混合物に1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン = 80:20〜100:0)で精製し、ヘキサン−酢酸エチルから再結晶して題記化合物(0.029g、収率 36%)を無色結晶として得た。
融点185−187℃。
実施例223 2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-カルボン酸(0.090g)のN,N−ジメチルホルムアミド(6mL)溶液に1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-オール(0.034g)及びN-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N’-エチルカルボジイミド・塩酸塩(0.049g)を加え、50℃で45分間撹拌した。反応溶液に28%アンモニア水(2mL)を加え、室温で15時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 100:0〜90:10)で精製し、ヘキサン−酢酸エチルから再結晶して、題記化合物(0.010g、収率 11%)を無色結晶として得た。
融点230−232℃。
実施例224 N-メチル-N-{2-[5-(ピロリジン-1-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド
2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-カルボン酸(0.065g)とピロリジン(0.025mL)から実施例223と同様にして題記化合物(0.034g、収率 47%)を無色結晶として得た。
融点202−204℃。
実施例225 2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-カルボン酸メチル
2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-カルボン酸(1.48g)のN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)溶液に1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-オール(0.716g)、N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N’-エチルカルボジイミド・塩酸塩(1.02g)、N,N-ジメチル-4-アミノピリジン(0.043g)及びメタノール(0.215mL)を加え、室温で3日間撹拌した。反応液に10%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン = 50:50〜100:0)で精製し、ヘキサン−酢酸エチルから再結晶して、題記化合物(1.00g、収率 65%)を無色結晶として得た。
融点175−176℃。
実施例226 N-{2-[5-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド
2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-カルボン酸メチル(0.181g)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、1.0mol/Lメチルマグネシウムブロミド(1.04mL)を加え、50℃で5時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン = 20:80〜80:20)で精製して、ヘキサン−酢酸エチルから再結晶して、題記化合物(0.054g、収率30%)を淡黄色結晶として得た。
融点174−175℃。
実施例227 N-{2-[5-(ヒドロキシメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド
2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-カルボン酸メチル(0.126g)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、水素化ホウ素リチウム(0.035g)及びメタノール(1mL)を順次加え、室温で2時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン = 20:80〜100:0)で精製して、ヘキサン−酢酸エチルから再結晶して、題記化合物(0.105g、収率 89%)を無色結晶として得た。
融点207−208℃。
実施例228 N-メチル-N-(2-{5-[(4-オキソヘキサヒドロピラジノ[2,1-c][1,4]オキサジン-8(1H)-イル)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)チオフェン-2-スルホンアミド
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド(150mg)、トリエチルアミン(150μL)、ヘキサヒドロピラジノ[2,1-c][1,4]オキサジン-4(3H)-オン塩酸塩(135mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)の混合物を室温で3時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出部から、標題化合物(85mg、収率45%)を無色アモルファスとして得た。MS 544(M+1)。
実施例229 N-メチル-N-(2-{5-[(3-オキソテトラヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)チオフェン-2-スルホンアミド
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド(150mg)、トリエチルアミン(150μL)、ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン塩酸塩(125mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)の混合物を室温で3時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出部から、標題化合物(103mg、収率56%)を無色アモルファスとして得た。MS 530(M+1)。
実施例230 N-メチル-N-(2-{5-[(2-オキソ-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)チオフェン-2-スルホンアミド
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド(150mg)、トリエチルアミン(150μL)、1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン(110mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)の混合物を室温で3時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出部から、標題化合物(82mg、収率43%)を無色結晶として得た。融点224℃。
実施例231 N-(2-{5-[(4-アセチルピペラジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)-N-(シクロプロピルメチル)チオフェン-2-スルホンアミド
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-(シクロプロピルメチル)チオフェン-2-スルホンアミド(100mg)、トリエチルアミン(60μL)、1-アセチルピペラジン(55mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)の混合物を室温で16時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出部から題記化合物(91mg、収率76%)を無色結晶として得た。MS 556(M+1)。
実施例232 N-(2-{5-[(4-アセチルピペラジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)-N-エチルチオフェン-2-スルホンアミド
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-エチルチオフェン-2-スルホンアミド(300mg)および1-アセチルピペラジン(176mg)より、実施例186と同様にして、題記化合物(180mg、収率50%)を無色結晶として得た。MS 530(M+1)。
実施例233 N-(2-{5-[(4-アセチルピペラジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)-N-(エトキシエチル)チオフェン-2-スルホンアミド
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-(エトキシエチル)チオフェン-2-スルホンアミド(82mg)および1-アセチルピペラジン(176mg)より、実施例186と同様にして、題記化合物(48mg、収率50%)を無色結晶として得た。MS 574(M+1)。
実施例234 N-メチル-N-(2-{5-[(2-オキソピロリジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)チオフェン-2-スルホンアミド
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド(424mg)、トリエチルアミン(693μL)、4-アミノブタン酸エチル2塩酸塩(335mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)の混合物を室温で16時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出部から4-{[(2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]アミノ}ブタン酸エチルを粗生成物として得た。これとメタノール(2mL)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(4mL)、テトラヒドロフラン(4mL)の混合物を45℃で20時間攪拌した。1規定塩酸水溶液で中和し、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出部より、題記化合物(49mg、収率10%)を無色結晶として得た。MS 473(M+1)。
実施例235 N-エチル-N-(2-{5-[(3-オキソピペラジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)チオフェン-2-スルホンアミド
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-エチルチオフェン-2-スルホンアミド(300mg)およびピペラジン-2-オン(137mg)より、実施例186と同様にして、題記化合物(176mg、収率52%)を無色結晶として得た。MS 502(M+1)。
実施例236 N-{2-[5-(5,6-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イルメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-エチルチオフェン-2-スルホンアミド
J. Med. Chem. 2005, 48, 141-151に従って調製した5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン一塩酸塩(360mg)および、N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-エチルチオフェン-2-スルホンアミド(438mg)より、実施例228と同様にして、題記化合物(280mg、収率53%)を無色結晶として得た。MS 526(M+1)。
実施例237 N-エチル-N-(2-{5-[(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)チオフェン-2-スルホンアミド
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-エチルチオフェン-2-スルホンアミド(300mg)および1-メチルピペラジン-2-オン(300mg)より、実施例186と同様にして、題記化合物(280mg、収率80%)を無色結晶として得た。MS 516(M+1)。
実施例238 N-エチル-N-[2-(5-{[3-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド
J. Med. Chem. 2005, 48, 141-151に従って調製した3-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン一塩酸塩(300mg)および、N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-エチルチオフェン-2-スルホンアミド(280mg)より、実施例228と同様にして、題記化合物(220mg、収率54%)を無色結晶として得た。MS 594(M+1)。
実施例239 N-エチル-N-(2-{5-[(3-メチル-5,6-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)チオフェン-2-スルホンアミド
Heterocycles, 1989, 28, 239-248に従って調製した3-メチル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(81mg)と、メタノール(10mL)、10%パラジウム炭素(30mg)の混合物を水素雰囲気下で3日間かき混ぜた。セライトを用いて濾過し、濾液を濃縮して油状物を得た。この油状物と、N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-エチルチオフェン-2-スルホンアミド(300mg)より、実施例186と同様にして、題記化合物(31mg、収率7%)を無色結晶として得た。MS 540(M+1)。
実施例240 N-{2-[5-(5,6-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イルメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド
J. Med. Chem. 2005, 48, 141-151に従って調製した5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン一塩酸塩(240mg)および、N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド(200mg)より、実施例228と同様にして、題記化合物(49mg、収率21%)を無色結晶として得た。MS 512(M+1)。
実施例241 N-メチル-N-(2-{5-[(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)チオフェン-2-スルホンアミド
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド(200mg)および1-メチルピペラジン-2-オン(200mg)より、実施例186と同様にして、題記化合物(50mg、収率21%)を無色結晶として得た。MS 502(M+1)。
実施例242 N-メチル-N-(2-{5-[(3-メチル-5,6-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)チオフェン-2-スルホンアミド
Heterocycles, 1989, 28, 239-248に従って調製した3-メチル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(81mg)と、メタノール(10mL)、10%パラジウム炭素(30mg)の混合物を水素雰囲気下で3日間かき混ぜた。セライトを用いて濾過し、濾液を濃縮して油状物を得た。この油状物と、N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド(216mg)より、実施例186と同様にして、題記化合物(50mg、収率19%)を無色結晶として得た。MS 526(M+1)。
実施例243 N-メチル-N-[2-(8-オキサ-1-チア-3-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン-2-イル)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド
トリフェニルホスフィンオキシド(1.15g)のアセトニトリル(20mL)溶液に0℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.35mL)をゆっくり加え、10分間かき混ぜた後、N-{[4-(ベンジルチオ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メチル}-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(0.76g)を加えた。反応混合物を10℃で1時間かき混ぜた後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:1、容積比)溶出部から、題記化合物(0.22g、収率36%)を無色結晶として得た。融点189−191℃。
実施例244 N-メチル-N-[2-(1-チア-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-2-イル)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド 塩酸塩
4-(ベンジルチオ)-4-{[({7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}カルボニル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.20g)より、実施例243と同様にして、N-メチル-N-[2-(1-チア-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-2-イル)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド(515mg、63%)を無色結晶として得た。
得られた結晶(100mg)およびメタノール(5mL)の混合物に0℃で、10%塩化水素メタノール溶液(0.5mL)を加えた。反応溶液を濃縮し、生じた結晶をメタノールで洗浄、乾燥し、題記化合物(53mg、収率50%)を黄色結晶として得た。融点248−250℃(分解)。
実施例245 N-[2-(8-アセチル-1-チア-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-2-イル)-1H-インドール-7-イル]-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド
N-メチル-N-[2-(1-チア-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-2-イル)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド(100mg)、ピリジン(0.022mL)、テトラヒドロフラン(2mL)およびアセトニトリル(1mL)溶液に0℃で無水酢酸(0.022mL)をゆっくり加え、1時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、1規定塩酸、飽和重曹水および飽和食塩水で順次、洗浄し、乾燥(Na2SO4)後、濃縮した。得られた結晶をテトラヒドロフラン−ヘプタンで再結晶し、題記化合物(88mg、収率82%)を無色結晶として得た。融点216−218℃。
実施例246 N,N-ジメチル-2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-1-チア-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-8-カルボキサミド
N-メチル-N-[2-(1-チア-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-2-イル)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド(82mg)、ジメチルカルバミン酸クロリド(100μL)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液にトリエチルアミン(100μL)を加え、室温で30分攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出部から、標題化合物(43mg、収率46%)を無色結晶として得た。融点245℃。
実施例247 N-メチル-N-(2-{8-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル]-1-チア-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-2-イル}-1H-インドール-7-イル)チオフェン-2-スルホンアミド
N-メチル-N-[2-(1-チア-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-2-イル)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド(100mg)、1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボアルデヒド(33mg)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液にトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム(125mg)を加え、室温で18時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出部から、標題化合物(14mg、収率12%)を無色結晶として得た。融点103℃。
実施例248 N-メチル-N-{2-[8-(メチルスルホニル)-1-チア-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド
N-メチル-N-[2-(1-チア-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-2-イル)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド(82mg)、メタンスルホニルクロリド(100μL)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液にトリエチルアミン(100μL)を加え、室温で30分攪拌した。反応液を濃縮し、水を加えた。析出した結晶を濾取し、水で洗浄した。得られた結晶をテトラヒドロフランから再結晶し、標題化合物(42mg、収率36%)を無色結晶として得た。融点251℃。
実施例249 N-[2-(8-エチル-1-チア-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-2-イル)-1H-インドール-7-イル]-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド
N-メチル-N-[2-(1-チア-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-2-イル)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド(100mg)、アセトアルデヒド(90%)(100μL)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液にトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム(125mg)を加え、室温で30分攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出部から、標題化合物(83mg、収率80%)を無色結晶として得た。融点215℃。
実施例250 N-(2-{5-[(4-アセチルピペラジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-4-メチル-1H-インドール-7-イル)-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-4-メチル-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド(0.15g)およびN-アセチルピペラジン(90mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)の溶液に氷冷下、炭酸カリウム(120mg)を加え、室温で18時間攪拌した。反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出後、水および食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1〜7:3)に付し、得られた淡黄色油状物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、題記化合物(95mg、収率52%)を無色結晶として得た。融点171−172℃。
実施例251 N-(2-{5-[(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-4-メチル-1H-インドール-7-イル)-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド
N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-4-メチル-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド(0.13g)および3-ピロリジノール(60mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(8mL)の溶液に氷冷下、炭酸カリウム(110mg)を加え、室温で18時間攪拌した。反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出後、水および食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1〜7:3)に付し、得られた淡黄色結晶を酢酸エチル−ヘキサンで洗浄し、題記化合物(85mg、収率59%)を淡黄色プリズム晶として得た。融点190−191℃。MS:489(MH+)。
実施例252 N-(2-{5-[(4-アセチルピペラジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-4-メチル-1H-インドール-7-イル)-N-エチルチオフェン-2-スルホンアミド
N-メチル-N-{2-[5-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-4-メチル-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド(0.20g)およびN-アセチルピペラジン(0.11g)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)の溶液に氷冷下、炭酸カリウム(0.14g)を加え、室温で18時間攪拌した。反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出後、水および食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=3:7〜6:4)に付し、得られた無色結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶化し、題記化合物(112mg、収率47%)を無色結晶として得た。融点157−158℃。
参考例94 N-[2-(ベンジルチオ)-3-モルホリノプロピル]-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミドの光学活性体
N-[2-(ベンジルチオ)-3-モルホリノプロピル]-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(2.0g)をキラルカラム[Column; CHIRALPAK AD 50 mmID×500mmL, Mobile phase; Hexane/EtOH=50/50, Flow rate; 60 mL/min, Temperature; 40 ℃, Detection; UV 220 nm, Injection; 120 mg in mobile phase (25 mL)/load]を用いて光学分割を行い、光学活性体(保持時間大、980mg)及び(保持時間小、984mg)を得た。
保持時間大 MS m/z 585(M+H+)。
保持時間小 MS m/z 585(M+H+)。
参考例95 N-[2-(ベンジルチオ)-3-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル)-2-メチルプロピル]-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド
N-[2-(ベンジルチオ)-2-メチル-3-オキソプロピル]-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(1.00g)および1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン(0.54g)より、参考例41と同様にして、題記化合物(0.72g、収率53%)を無色アモルファス固体として得た。MS:655(MH+)。
参考例96 8-(ベンジルチオ)-8-(ニトロメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン
1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オン(6.00g)、ベンジルメルカプタン(5.00mL)、ニトロメタン(20mL)、エチレンジアミン(2.83mL)およびアセトニトリル(25mL)の混合物を3時間、加熱還流させた。反応混合物を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(2:3、容積比)溶出部から、題記化合物(8.96g、収率72%)を無色結晶として得た。融点121−122℃。
参考例97 N-{[8-(ベンジルチオ)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル]メチル}-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド
水素化リチウムアルミニウム(2.63g)およびテトラヒドロフラン(50mL)の混合物に室温で、8-(ベンジルチオ)-8-(ニトロメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン(8.96g)のテトラヒドロフラン(80mL)溶液を1時間かけて加えた。反応混合物を室温で30分間かき混ぜた後、エタノール(15mL)、水(10mL)の順に加え、生じた無機塩を濾過により除いた。濾液を濃縮し、酢酸エチルに溶解し、乾燥(MgSO4)後、濃縮し、1-[8-(ベンジルチオ)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル]メタンアミン(10.02g)を粗油状物として得た。
上記粗油状物(1.30g)、7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸(1.00g)、1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-オール(0.48g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)の混合物に室温で、N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N'-エチルカルボジイミド・塩酸塩(0.68g)を加え、50℃で2時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出部から、題記化合物(1.45g、収率80%)を無色結晶として得た。融点211−212℃。
参考例98 N-{[1-(ベンジルチオ)-4-オキソシクロヘキシル]メチル}-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド
N-{[8-(ベンジルチオ)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル]メチル}-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(1.21g)および酢酸(15mL)の混合物を80℃で24時間かき混ぜた後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、テトラヒドロフラン−メタノール(1:1、容積比)溶出部から、題記化合物(0.79g、収率71%)を無色アモルファス固体として得た。MS:568(MH+)。
参考例99 7-[[(2-クロロピリジン-3-イル)スルホニル](メチル)アミノ]-4-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
7-アミノ-4-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(1.00g)のピリジン(10mL)溶液に0℃で2-クロロピリジン-3-スルホニルクロリド(1.99g)を加え、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、10%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、10%クエン酸水溶液、飽和食塩水の順に洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮し、7-{[(2-クロロピリジン-3-イル)スルホニル]アミノ}-4-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(1.32g)を粗油状物として得た。
上記粗油状物(1.32g)、ヨウ化メチル(0.20mL)、炭酸カリウム(0.46g)およびN,N-ジメチルホルムアミド(8mL)の混合物を室温で、4時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:2、容積比)溶出部から、題記化合物(0.86g、収率63%)を無色結晶として得た。融点158−159℃。
参考例100 N-[2-(ベンジルチオ)-3,3-ジメトキシプロピル]-7-[[(2-クロロピリジン-3-イル)スルホニル](メチル)アミノ]-4-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド
7-[[(2-クロロピリジン-3-イル)スルホニル](メチル)アミノ]-4-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(0.86g)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(4.2mL)、メタノール(6mL)およびテトラヒドロフラン(6mL)の混合物を50℃で、1時間かき混ぜた。反応混合物に10%クエン酸水溶液を加えた後、濃縮し、生じた結晶をろ取し、水洗、乾燥し、濃縮して7-[[(2-クロロピリジン-3-イル)スルホニル](メチル)アミノ]-4-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸を粗結晶として得た。
上記粗結晶、2-(ベンジルチオ)-3,3-ジメトキシプロパン-1-アミン(0.82g)、1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-オール(0.85g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)の混合物に室温で、N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N'-エチルカルボジイミド・塩酸塩(1.21g)を加え、室温で2時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:1、容積比)溶出部から、題記化合物(1.07g、収率85%)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.50 (3H, s), 2.94 (1H, q, J=5.6 Hz), 3.40 (3H, s), 3.47 (3H, s), 3.50-3.62 (4H, m), 3.80-3.92 (3H, m), 4.36 (1H, d, J=4.8 Hz), 6.66-6.78 (4H, m), 7.14-7.37 (6H, m), 8.04 (1H, dd, J=2.1, 8.1 Hz), 8.50 (1H, dd, J=2.1, 4.8 Hz), 9.54 (1H, brs)。
参考例101 N-[2-(ベンジルチオ)-3-オキソプロピル]-7-[[(2-クロロピリジン-3-イル)スルホニル](メチル)アミノ]-4-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド
N-[2-(ベンジルチオ)-3,3-ジメトキシプロピル]-7-[[(2-クロロピリジン-3-イル)スルホニル](メチル)アミノ]-4-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(1.07g)より、参考例40と同様にして、題記化合物(1.00g、定量的)を黄色油状物として得た。MS:557(MH+)。
参考例102 N-[2-(ベンジルチオ)-3-モルホリノプロピル]-7-[[(2-クロロピリジン-3-イル)スルホニル](メチル)アミノ]-4-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド
N-[2-(ベンジルチオ)-3-オキソプロピル]-7-[[(2-クロロピリジン-3-イル)スルホニル](メチル)アミノ]-4-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(1.00g)およびモルホリン(0.31g)より、参考例41と同様にして、題記化合物(1.10g、収率98%)を黄色アモルファス固体として得た。MS:628(MH+)。
参考例103 N-[2-(ベンジルチオ)-3,3-ジメトキシプロピル]-4-メチル-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド
4-メチル-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸(3.0g)、2-(ベンジルチオ)-3,3-ジメトキシプロパン-1-アミン(2.4g)、N-エチルジイソプロピルアミン(3.7mL)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(4.2g)のN,N−ジメチルホルムアミド(40mL)溶液を室温で8時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=2:3−3:2)に付し、題記化合物(4.75g、収率:97%)を淡黄色油状物として得た。MS:542(MH+)。
参考例104 N-[2-(ベンジルチオ)-3-オキソプロピル]-4-メチル-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド
N-[2-(ベンジルチオ)-3,3-ジメトキシプロピル]-4-メチル-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(4.75g)、アンバーリスト(登録商標)15イオン交換樹脂(1.0g)、アセトン(100mL)および水(0.4mL)の混合物を室温で20時間攪拌した。アンバーリスト(登録商標)15イオン交換樹脂をろ去し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=2:3−3:2)に付し、題記化合物(4.4g、収率:100%)を無色アモルファス固体として得た。MS:528(MH+)。
参考例105 N-[2-(ベンジルチオ)-3-モルホリノプロピル]-4-メチル-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド
N-[2-(ベンジルチオ)-3-オキソプロピル]-4-メチル-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(1.05g)およびモルホリン(0.35g)より、参考例41と同様にして、題記化合物(1.01g、収率85%)を無色アモルファス固体として得た。MS:599(MH+)。
参考例106 N-[2-(ベンジルチオ)-2-シアノエチル]-4-メチル-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド
N-[2-(ベンジルチオ)-3-オキソプロピル]-4-メチル-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(1.78g)より、参考例43と同様にして、N-[2-(ベンジルチオ)-3-(ヒドロキシイミノ)プロピル]-4-メチル-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(1.20g)を無色アモルファス固体として得た。このアモルファス固体(1.20g)より、参考例44と同様にして、題記化合物(1.10g、収率95%)を黄色アモルファス固体として得た。MS:525(MH+)。
参考例107 7-[メチル(ピリジン-3-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸
ピリジン-3-スルホニルクロリド(10.0g)、7-アミノ-1-(メトキシメチル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(10.0g)、ピリジン(30mL)の混合物を50℃で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、酢酸エチル(500mL)、1規定塩酸(500mL)で希釈し、有機層を飽和重曹水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン=3:7、容積比)で精製して淡黄色固体を得た。得られた固体をN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)に溶解し、炭酸カリウム(11.6g)、ヨウ化メチル(8.0g)を加えて、反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合液を酢酸エチル(500mL)、飽和食塩水(500mL)で希釈後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を、6規定塩酸(80mL)、テトラヒドロフラン(100mL)およびエタノール(100mL)の混合液に溶解させ、100℃で3時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(500mL)、飽和食塩水(500mL)で希釈し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を2規定水酸化ナトリウム水溶液(100mL)、テトラヒドロフラン(100mL)及びエタノール(100mL)の混合液に溶解させ、80℃で1時間攪拌した。反応混合液を酢酸エチル(500mL)および1規定塩酸(500mL)で希釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濾液を濃縮し、得られた粗生成物固体を酢酸エチル及びヘキサンで洗浄して、題記化合物(4.92g、収率37%)を淡黄色固体として得た。LC−MS:332(MH+)。
参考例108 N-[2-(ベンジルチオ)-3-モルホリノプロピル]-7-[メチル(ピリジン-3-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド
7-[メチル(ピリジン-3-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸(658mg)、2-(ベンジルチオ)-3,3-ジメトキシプロパン-1-アミン(576mg)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(1021mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.86mL)、N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)の混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(100mL)、1規定塩酸(100mL)で希釈し、有機層を飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=4:6、容積比)で精製し、淡黄色固体を得た。これと、アンバーリスト(登録商標)15イオン交換樹脂(176mg)、水(88μL)およびアセトン(20mL)の混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=4:6、容積比)で精製し、淡黄色油状物(790mg)を得た。得られた油状物、モルホリン(280mg)、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム(1.02g)および1,2−ジクロロエタン(5mL)の混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(100mL)、飽和重曹水水(100mL)で希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1、容積比)で精製し、題記化合物(410mg、収率39%)を白色固体として得た。LC−MS:580(MH+)。
参考例109 7-[メチル(ピリジン-3-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボチオアミド
7-[メチル(ピリジン-3-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸(1.99g)、1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-オール(1.22g)、N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N'-エチルカルボジイミド・塩酸塩(1.73g)、N,N−ジメチルホルムアミド(50mL)の混合物を、60℃で30分攪拌した。混合物を0℃に冷却し、28%アンモニア水(912μL)を加えて、30分攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(200mL)および水(200mL)で希釈し、飽和食塩水(200mL)で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濾液を濃縮した。得られた残渣(780mg)、ローソン試薬(573mg)およびテトラヒドロフラン(10mL)の混合物を70℃で2時間攪拌した。反応混合物にトルエンを加えて析出した固体をろ取し、題記化合物(450mg、収率55%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.29 (3H, s), 6.59 (1H, d, J=7.2 Hz), 6.96 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.36 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.67 (2H, t, J=7.6 Hz), 8.01 (1H, dd, J=6.3, 2.1 Hz), 8.73 (1H, d, J=1.9 Hz), 8.91 (1H, d, J=3.0 Hz), 9.61 (1H, s), 9.80 (1H, s), 10.63 (1H, s).
参考例110 1,3-チアゾール-2-スルホニルクロリド
1,3-チアゾール-2-チオール(5.0g)、酢酸(150mL)、水(50mL)の混合物を0℃に冷却し、反応温度が20℃以上にならないように塩素ガスを吹き込んだ。反応温度の上昇がとまった時点で、塩素ガスを吹き込むのをやめ、窒素ガスを吹き込んだ。反応混合物をジエチルエーテル(100mL)、飽和食塩水(100mL)で希釈し、有機層を10%亜硫酸ナトリウム水溶液(100mL)、重曹水(300mL)、飽和食塩水(300mL)の順で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を濃縮して、題記化合物(6.61g、収率84%)を赤色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.91 (1H, d, J=3.2 Hz), 8.14 (1H, d, J=3.2 Hz).
IR (KBr) cm-1 : 1391, 1196.
参考例111 7-[メチル(1,3-チアゾール-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸
1,3-チアゾール-2-スルホニルクロリド(2.5g)、7-アミノ-1-(メトキシメチル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(2.47g)、ピリジン(5mL)の混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(100mL)、1規定塩酸(100mL)で希釈し、有機層を重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン=3:7、容量比)で精製して淡黄色固体(2.50g)を得た。これを、N,N−ジメチルホルムアミド(50mL)に溶解し、炭酸カリウム(2.61g)、ヨウ化メチル(1.79g)を加えて、反応混合物を終夜攪拌した。反応混合液を酢酸エチル(200mL)、飽和食塩水(200mL)で希釈後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を濃縮して淡黄色油状物を得た。これを6規定塩酸(30mL)、テトラヒドロフラン(30mL)およびエタノール(30mL)の混合液に溶解させ、100℃で3時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(100mL)、飽和食塩水(100mL)で希釈し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を2規定水酸化ナトリウム水溶液(36mL)、テトラヒドロフラン(30mL)及びエタノール(30mL)の混合液に溶解させ、室温で4時間攪拌した。反応混合液を酢酸エチル(200mL)および1規定塩酸(100mL)で希釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濾液を濃縮し、粗生成物固体を酢酸エチル及びヘキサンで洗浄して、題記化合物(1.65g、収率80%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.40 (3H, s), 6.74 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.98 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.18 (1H, s), 8.24 (2H, s), 12.2 (1H, s), 13.1 (1H, brs).
参考例112 7-[メチル(1,3-チアゾール-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド
7-[メチル(1,3-チアゾール-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸(1.65g)、1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-オール(991mg)、N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N'-エチルカルボジイミド・塩酸塩(1.41g)、N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)の混合物を、60℃で30分攪拌した。混合物を0℃に冷却し、28%アンモニア水(600μL)を加えて、室温で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(200mL)および水(200mL)で希釈し、飽和食塩水(200mL)で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濾液を濃縮して、得られた残渣を、50%酢酸エチル−ヘキサン混合液を溶出液としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、題記化合物(1.30g、収率79%)を白色固体として得た。融点220−221℃。
参考例113 1-(メトキシメチル)-7-[(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
参考例3と同様にして、7-アミノ-1-(メトキシメチル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(1.28g)、ピリジン-2-スルホニルクロリド1塩酸塩(1.00g)より題記化合物(1.33g、収率73%)を無色アモルファス固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.35 (3H, t), 3.10 (3H, s), 4.34 (2H, q, J=7.1 Hz), 6.31 (2H, s), 6.58-6.67 (1H, m), 6.93 (1H, t, J=7.7 Hz), 7.37-7.42 (1H, m), 7.59 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.67-7.74 (1H, m), 7.79 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.99-8.07 (1H, m), 8.83 (1H, d, J=3.8 Hz), 10.26 (1H, s)。
参考例114 1-(メトキシメチル)-7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
参考例4と同様にして、1-(メトキシメチル)-7-[(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(1.33g)より題記化合物(1.25g、収率91%)を無色アモルファス固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.35 (3H, t, J=7.1 Hz), 3.15 (3H, s), 3.47 (3H, s), 4.30-4.42 (2H, m), 6.26 (2H, d, J=1.1 Hz), 6.66 (1H, dd, J=7.6, 1.0 Hz), 7.01 (1H, t, J=7.7 Hz), 7.43-7.46 (1H, m), 7.68-7.83 (3H, m), 8.04-8.12 (1H, m), 8.89-8.93 (1H, m)。
参考例115 7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
参考例5と同様にして、1-(メトキシメチル)-7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(1.25g)より題記化合物(800mg、収率72%)を無色アモルファス固体として得た。MS:360(MH+)。
参考例116 7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸
参考例6と同様にして、7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(800mg)より、題記化合物(658mg、収率89%)を白色固体として得た。MS:332(MH+)。
参考例117 N-[2-(ベンジルチオ)-3,3-ジメトキシプロピル]-7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド
参考例48と同様にして、7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸(658mg)と2-(ベンジルチオ)-3,3-ジメトキシプロパン-1-アミン(576mg)より、題記化合物(1050mg、収率95%)を無色アモルファス固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.80-3.04 (1H, m), 3.32 (3H, s), 3.39 (3H, s), 3.48 (3H, s), 3.55-3.73 (1H, m), 3.78-3.92 (3H, m), 4.36 (1H, d, J=4.5 Hz), 6.73 (1H, d, J=2.1 Hz), 6.82 (1H, s), 7.11 (1H, t, J=7.7 Hz), 7.16-7.22 (1H, m), 7.23-7.30 (3H, m), 7.32-7.38 (2H, m), 7.57-7.69 (2H, m), 7.90-8.03 (1H, m), 8.07-8.15 (1H, m), 9.18-9.32 (1H, m), 12.33 (1H, brs)。
参考例118 N-[2-(ベンジルチオ)-3-オキソプロピル]-7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド
参考例40と同様にして、N-[2-(ベンジルチオ)-3,3-ジメトキシプロピル]-7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(1050mg)より題記化合物(800mg、収率83%)を無色アモルファス固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.31 (3H, s), 3.55-3.62 (1H, m), 3.66-3.92 (4H, m), 6.43 (1H, t, J=6.1 Hz), 6.77 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.11 (1H, t, J=7.7 Hz), 7.21-7.25 (1H, m), 7.26-7.39 (5H, m), 7.58-7.68 (2H, m), 7.93-8.05 (1H, m), 8.12 (1H, d, J=7.9 Hz), 9.19-9.25 (1H, m), 9.43 (1H, d, J=1.9 Hz), 12.42 (1H, brs)。
参考例119 N-[2-(ベンジルチオ)-3-モルホリノプロピル]-7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド
参考例41と同様にして、N-[2-(ベンジルチオ)-3-オキソプロピル]-7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(275mg)およびモルホリン(47.1mg)より題記化合物(80mg、収率26%)を無色アモルファス固体として得た。MS:580(MH+)。
参考例120 7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド
参考例7と同様にして、7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸(1.14g)より題記化合物(1.13g、収率100%)を無色アモルファス固体として得た。MS:331(MH+)。
参考例121 7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボチオアミド
参考例14と同様にして、7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(1.13g)より題記化合物(1.19g、収率100%)を黄色アモルファス固体として得た。MS:347(MH+)。
参考例122 7-[(2-フリルスルホニル)アミノ]-1-(メトキシメチル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
参考例3と同様にして、7-アミノ-1-(メトキシメチル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(4.10g)、フラン-2-スルホニルクロリド(2.50g)より題記化合物(4.00g、収率70%)を無色アモルファス固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.34 (3H, t), 3.08 (3H, s), 4.34 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.24 (2H, s), 6.57 (1H, dd, J=7.5, 1.1 Hz), 6.68 (1H, dd, J=3.6, 1.7 Hz), 6.97 (1H, dd, J=3.5, 0.8 Hz), 7.04 (1H, t, J=7.7 Hz), 7.38-7.43 (1H, m), 7.67 (1H, d, J=7.3 Hz), 8.07 (1H, d, J=0.9 Hz), 10.32 (1H, s)。
参考例123 7-[(2-フリルスルホニル)(メチル)アミノ]-1-(メトキシメチル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
参考例4と同様にして、7-[(2-フリルスルホニル)アミノ]-1-(メトキシメチル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(4.00g)より題記化合物(3.90g、収率94%)を無色アモルファス固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.41 (3H, t, J=7.0 Hz), 3.31 (3H, s), 3.44 (3H, s), 4.32-4.45 (2H, m), 6.24-6.46 (2H, m), 6.57 (1H, dd, J=3.4, 1.9 Hz), 6.65 (1H, d, J=6.8 Hz), 6.94 (1H, d, J=3.0 Hz), 7.03 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.38 (1H, s), 7.60-7.72 (2H, m)。
参考例124 7-[(2-フリルスルホニル)(メチル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
参考例5と同様にして、7-[(2-フリルスルホニル)(メチル)アミノ]-1-(メトキシメチル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(2.90g)より題記化合物(2.58g、収率100%)を無色アモルファス固体として得た。MS:349(MH+)。
参考例125 7-[(2-フリルスルホニル)(メチル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸
参考例6と同様にして、7-[(2-フリルスルホニル)(メチル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(3.00g)より題記化合物(2.76g、収率100%)を白色固体として得た。MS:321(MH+)。
参考例126 N-[2-(ベンジルチオ)-3,3-ジメトキシプロピル]-7-[(2-フリルスルホニル)(メチル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド
参考例48と同様にして、7-[(2-フリルスルホニル)(メチル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸(1.20g)および2-(ベンジルチオ)-3,3-ジメトキシプロパン-1-アミン(1.09g)より、題記化合物(2.04g、収率100%)を無色アモルファス固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.87-2.99 (1H, m), 3.37-3.39 (3H, m), 3.47 (3H, s), 3.52-3.68 (1H, m), 3.77-3.90 (3H, m), 4.34 (1H, d, J=4.5 Hz), 6.51 (1H, dd, J=3.5, 1.8 Hz), 6.72 (1H, d, J=2.3 Hz), 6.81 (1H, dd, J=7.6, 0.8 Hz), 6.92 (1H, dd, J=3.5, 0.8 Hz), 7.04 (1H, t, J=7.7 Hz), 7.15-7.25 (2H, m), 7.27-7.40 (4H, m), 7.56-7.63 (1H, m), 7.67 (1H, dd, J=1.8, 0.8 Hz), 9.42 (1H, d, J=1.1 Hz)。
参考例127 N-[2-(ベンジルチオ)-3-オキソプロピル]-7-[(2-フリルスルホニル)(メチル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド
参考例40と同様にして、N-[2-(ベンジルチオ)-3,3-ジメトキシプロピル]-7-[(2-フリルスルホニル)(メチル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(2.04g)より題記化合物(830mg、収率44%)を無色アモルファス固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.40 (3H, s), 3.53-3.63 (1H, m), 3.67-3.85 (4H, m), 6.41 (1H, s), 6.51 (1H, dd, J=3.6, 1.9 Hz), 6.73-6.83 (2H, m), 6.91 (1H, dd, J=3.5, 0.8 Hz), 7.03 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.28-7.32 (1H, m), 7.33-7.40 (4H, m), 7.58 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.66 (1H, dd, J=1.8, 0.8 Hz, 9.35-9.53 (2H, m)。
参考例128 N-[2-(ベンジルチオ)-3-モルホリノプロピル]-7-[(2-フリルスルホニル)(メチル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド
参考例41と同様にして、N-[2-(ベンジルチオ)-3-オキソプロピル]-7-[(2-フリルスルホニル)(メチル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(830mg)およびモルホリン(292mg)より題記化合物(860mg、収率91%)を無色アモルファス固体として得た。MS:569(MH+)。
参考例129 7-[(2-フリルスルホニル)(メチル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド
参考例7と同様にして、7-[(2-フリルスルホニル)(メチル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸(1500mg)より題記化合物(1495mg、収率100%)を無色アモルファス固体として得た。MS:320(MH+)。
参考例130 7-[(2-フリルスルホニル)(メチル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボチオアミド
参考例14と同様にして7-[(2-フリルスルホニル)(メチル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(1520mg)より題記化合物(1280mg、収率80%)を黄色アモルファス固体として得た。MS:336(MH+)。
参考例131 N-[2-(ベンジルチオ)-3,3-ジメトキシプロピル]-7-[(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド
参考例48と同様にして、7-[(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸(5.00g)および2-(ベンジルチオ)-3,3-ジメトキシプロパン-1-アミン(4.5g)より、題記化合物(7.00g、収率83%)を無色アモルファス固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.00-3.09 (1H, m), 3.42 (3H, s), 3.48 (3H, s), 3.84 (2H, d, J=1.3 Hz), 4.02-4.17 (2H, m), 4.40 (1H, d, J=3.8 Hz), 6.62-6.67 (1H, m), 6.75 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.10-7.24 (6H, m), 7.27-7.36 (3H, m), 7.46-7.54 (2H, m), 9.40 (1H, s), 11.15 (1H, s)。
参考例132 N-[2-(ベンジルチオ)-3-オキソプロピル]-7-[(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド
参考例40と同様にして、N-[2-(ベンジルチオ)-3,3-ジメトキシプロピル]-7-[(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(7.00g)より題記化合物(3.00g、収率47%)を無色アモルファス固体として得た。
MS:500(MH+)。
参考例133 N-[2-(ベンジルチオ)-3-モルホリノプロピル]-7-[(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド
参考例41と同様にして、N-[2-(ベンジルチオ)-3-オキソプロピル]-7-[(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(3.00g)およびモルホリン(1.06g)より題記化合物(2.74g、収率80%)を無色アモルファス固体として得た。MS:571(MH+)。
参考例134 1-(メトキシメチル)-7-[(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸
1-(メトキシメチル)-7-[(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(7.0g)をテトラヒドロフラン(30mL)−メタノール(20mL)の混合溶媒に溶解した。この溶液に水酸化カリウム水溶液(3.0gの水酸化カリウムを水10mLに溶解して調製)を加え、室温で15時間攪拌した。反応溶液をクエン酸水溶液で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた淡桃色結晶を酢酸エチル-ヘキサンで洗浄し、題記化合物(5.94g、収率:91%)を無色結晶として得た。MS:332(MH+)。融点:199−200℃。
参考例135 7-[(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド
1-(メトキシメチル)-7-[(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸(5.00g)より、参考例7と同様にして、1-(メトキシメチル)-7-[(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(4.99g)を無色アモルファス固体として得た後、1-(メトキシメチル)-7-[(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボサミドより参考例5と同様にして、題記化合物(3.10g、収率71%)を無色アモルファス固体として得た。MS:317(MH+)。
参考例136 7-[(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボチオアミド
参考例14と同様にして、7-[(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(3.10g)より題記化合物(3.20g、収率98%)を黄色アモルファス固体として得た。MS:333(MH+)。
参考例137 N-[2-(ベンジルチオ)-3,3-ジメトキシプロピル]-1-(メトキシメチル)-7-[(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド
1-(メトキシメチル)-7-[(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸(0.94g)、2-(ベンジルチオ)-3,3-ジメトキシプロパン-1-アミン(0.70g)、N-エチルジイソプロピルアミン(1.0mL)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(1.2g)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)溶液を室温で20時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水、クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=4:6−6:4)に付し、題記化合物(1.6g、収率:100%)を淡黄色油状物として得た。MS:553(MH+)。
参考例138 N-[2-(ベンジルチオ)-3,3-ジメトキシプロピル]-1-(メトキシメチル)-7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド
N-[2-(ベンジルチオ)-3,3-ジメトキシプロピル]-1-(メトキシメチル)-7-[(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(1.52g)および炭酸カリウム(0.54g)のN,N−ジメチルホルムアミド(14mL)溶液に氷冷下でヨウ化メチル(0.16mL)を加え、氷冷下から室温で18時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、炭酸カリウム(0.30g)およびヨウ化メチル(0.16mL)をさらに加え、氷冷下から室温で15時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、クエン酸水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=4:6−6:4)に付し、題記化合物(1.6g、収率:100%)を無色油状物として得た。MS:599(MH+)。
参考例139 N-[2-(ベンジルチオ)-3-チオモルホリノプロピル]-7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド
N-[2-(ベンジルチオ)-3-オキソプロピル]-7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(0.60g)、チオモルホリン(0.21mL)および1,2-ジクロロエタン(25mL)の混合物にトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム(0.65g)を加え、室温で15時間攪拌した。反応溶液を希塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=35:65−55:45)に付し、題記化合物(0.67g、収率:95%)を無色油状物として得た。MS:596(MH+)。
参考例140 1-(メトキシメチル)-7-{[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ}-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
7-アミノ-1-(メトキシメチル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(12.0g)およびピリジン(100mL)の混合物に2−メトキシベンゼンスルホニルクロリド(10.0g)を氷冷下で加えた後、氷冷下から室温で20時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、酢酸エチルで希釈し、クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた結晶を酢酸エチル−ヘキサンで洗浄し、題記化合物(16.58g、収率89%)を淡灰色結晶として得た。融点:106−107℃。
参考例141 1-(メトキシメチル)-7-[[(2-メトキシフェニル)スルホニル](メチル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
1-(メトキシメチル)-7-{[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ}-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(11.0g)および炭酸カリウム(5.9g)のN,N−ジメチルホルムアミド(80mL)溶液に氷冷下でヨウ化メチル(2.7mL)を加え、氷冷下から室温で18時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、クエン酸水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=3:2−4:1)に付し、得られた結晶を酢酸エチル−ヘキサンで洗浄し、題記化合物(10.9g、収率:89%)を無色針状晶として得た。融点:124−125℃。
参考例142 7-[[(2-メトキシフェニル)スルホニル](メチル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸
1-(メトキシメチル)-7-[[(2-メトキシフェニル)スルホニル](メチル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(10.9g)、6N-塩酸(50mL)、テトラヒドロフラン(50mL)およびメタノール(50mL)の混合物を90℃で24時間攪拌した。反応溶液の有機溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン(50mL)−メタノール(50mL)の混合溶媒に溶解し、この溶液に水酸化カリウム水溶液(4.2gの水酸化カリウムを水30mLに溶解して調製)を加え、室温で15時間攪拌した。反応溶液をクエン酸水溶液で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた淡茶色結晶をろ去し、酢酸エチル-ヘキサンで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた結晶を酢酸エチル-ヘキサンで洗浄し、題記化合物(6.47g、粗収率:71%)を淡黄色結晶として得た。MS:361(MH+)。
参考例143 7-[[(2-メトキシフェニル)スルホニル](メチル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド
7-[[(2-メトキシフェニル)スルホニル](メチル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸(3.0g)、1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−オール・アンモニア錯体(1.65g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(30ml)の混合物に氷冷下で、N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミド・塩酸塩(2.1g)を加え、氷冷下から室温で18時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた結晶を酢酸エチル−ヘキサンで洗浄し、題記化合物(2.82g、粗収率94%)を淡桃色結晶として得た。MS:360(MH+)。
参考例144 7-[[(2-メトキシフェニル)スルホニル](メチル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボチオアミド
7-[[(2-メトキシフェニル)スルホニル](メチル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(2.82g)、ローソン試薬(1.6g)およびテトラヒドロフラン(250mL)の混合物を70℃で3時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、得られた油状物を酢酸エチル-ヘキサンから結晶化し、題記化合物(2.3g、収率:78%)を淡黄色結晶として得た。MS:376(MH+)。
参考例145 7-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}アミノ)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
7-アミノ-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(4.1g)およびピリジン(60mL)の混合物に2−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド(5.0g)を氷冷下で加えた後、氷冷下から室温で18時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、酢酸エチルで希釈し、クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄後、シリカゲルに通した。溶出液を減圧濃縮し、得られた淡茶色油状物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、題記化合物(7.3g、収率88%)を淡茶色結晶として得た。MS:413(MH+)。融点:138−139℃。
参考例146 7-(メチル{[2-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}アミノ)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
7-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}アミノ)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(5.0g)および炭酸カリウム(2.0g)のN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)溶液に氷冷下でヨウ化メチル(0.75mL)を加え、氷冷下から室温で18時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、ヨウ化メチル(0.75mL)をさらに加え、氷冷下から室温で18時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水、クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=20:80−35:65)に付し、得られた粗生成物をさらに3回、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=5:95−10:90)に付し、題記化合物(3.7g、収率:72%)を淡黄色油状物として得た。MS:427(MH+)。
参考例147 7-(メチル{[2-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}アミノ)-1H-インドール-2-カルボン酸
7-(メチル{[2-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}アミノ)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(3.7g)をテトラヒドロフラン(25mL)−メタノール(25mL)の混合溶媒に溶解した。この溶液に水酸化カリウム水溶液(1.5gの水酸化カリウムを水20mLに溶解して調製)を加え、室温で2日間攪拌した。反応溶液をクエン酸水溶液で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた無色結晶を酢酸エチル-ヘキサンで洗浄し、題記化合物(2.7g、収率:63%)を無色結晶として得た。MS:399(MH+)。融点:211−212℃。
参考例148 7-(メチル{[2-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}アミノ)-1H-インドール-2-カルボキサミド
7-(メチル{[2-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}アミノ)-1H-インドール-2-カルボン酸(2.65g)、1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−オール−アンモニア錯体(1.3g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(30ml)の混合物に氷冷下で、N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミド・塩酸塩(1.7g)を加え、氷冷下から室温で18時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた無色結晶を酢酸エチル-ヘキサンで洗浄し、題記化合物(2.6g、収率98%)を無色結晶として得た。MS:398(MH+)。融点:223−224℃。
参考例149 7-(メチル{[2-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}アミノ)-1H-インドール-2-カルボチオアミド
7-(メチル{[2-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}アミノ)-1H-インドール-2-カルボキサミド(2.6g)、ローソン試薬(1.3g)およびテトラヒドロフラン(50mL)の混合物を60℃で3時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、得られた油状物をトルエンから結晶化し、題記化合物(2.65g、収率:100%)を淡黄色結晶として得た。MS:414(MH+)。
参考例150 N-[2-(ベンジルチオ)-3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル]-7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド
N-[2-(ベンジルチオ)-3-オキソプロピル]-7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(0.30g)、チオモルホリン 1,1-ジオキシド(0.15g)および1,2-ジクロロエタン(12mL)の混合物にトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム(0.25g)を加え、室温で2日間攪拌した。反応溶液をクエン酸水溶液で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=25:75−40:60)に付し、題記化合物(0.37g、収率:100%)を無色油状物として得た。MS:628(MH+)。
参考例151 7-{メチル[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)スルホニル]アミノ}-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
7-アミノ-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(3g)のピリジン(30mL)溶液に、氷冷下、1-メチル-1H-イミダゾール-2-スルホニルクロリド(3.6g)を加えた後1時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。酢酸エチル層を1規定塩酸、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。得られた残留物をDMF(30mL)に溶解し、炭酸カリウム(2.1g)とヨウ化メチル(2.1g)を室温で加えた。室温で3時間攪拌後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、1規定塩酸、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル:ヘキサン=50:50溶出部から、標題化合物(3.0g、収率59%)を白色結晶として得た。融点120℃。
参考例152 7-{メチル[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)スルホニル]アミノ}-1H-インドール-2-カルボン酸
7-{メチル[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)スルホニル]アミノ}-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(2.87g)をテトラヒドロフラン(30mL)−メタノール(20mL)の混合溶媒に溶解した。この溶液に水酸化カリウム水溶液(2.0gの水酸化カリウムを水20mLに溶解して調製)を加え、室温で16時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮してメタノールを留去した後、得られた残渣をクエン酸水溶液で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、題記化合物(2.65g、収率:100%)を無色結晶として得た。MS:335(MH+)。融点:241−242℃。
参考例153 N-[2-(ベンジルチオ)-3,3-ジメトキシプロピル]-7-{メチル[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)スルホニル]アミノ}-1H-インドール-2-カルボキサミド
7-{メチル[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)スルホニル]アミノ}-1H-インドール-2-カルボン酸(2.64g)、2-(ベンジルチオ)-3,3-ジメトキシプロパン-1-アミン(2.10g)、N-エチルジイソプロピルアミン(3.2mL)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(3.6g)のN,N−ジメチルホルムアミド(40mL)溶液を室温で16時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=35:65−50:50)に付し、題記化合物(4.5g、収率:100%)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.92 (1H, td, J=10.5, 6.3 Hz), 3.38 (3H, s), 3.46 (3H, s), 3.53 (3H, s), 3.54-3.68 (1H, m), 3.80-3.90 (1H, m), 3.83 (3H, s), 4.34 (1H, d, J=4.5 Hz), 6.72 (1H, d, J=2.1 Hz), 6.78 (1H, brt, J=5.4 Hz), 6.97 (1H, d, J=0.9 Hz), 7.08-7.40 (8H, m), 7.65 (1H, d, J=8.1 Hz), 12.46 (1H, brs)。
参考例154 2-{[2-ニトロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ヒドラゾノ}プロパン酸エチル
2-ニトロ-4-(トリフルオロメトキシ)アニリン(56.0g)と6規定塩酸(210 mL)の混合物に、亜硝酸ナトリウム(18.6g)の水溶液(100 mL)を液温4−10℃で滴下した。滴下終了後5℃で1時間攪拌した。不溶物をろ過して除き、ろ液を、2−メチルアセト酢酸エチル(40.4g)、水酸化カリウム(85%、99.0g)、エタノール(200 mL)、水(500 mL)の混合物に0℃で滴下し、滴下終了後30分攪拌した。反応液に水を加え室温で撹拌し、析出した結晶をろ取した。得られた結晶を酢酸エチルに溶解し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後乾燥(MgSO4)し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(4:1、容積比)溶出部から、題記化合物(7.41g、収率8.8%)を黄色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.40 (3H, t, J=7.06 Hz), 2.25 (3H, s), 4.36 (2H, q, J=7.16 Hz), 7.50 (1H, dd, J=9.42, 2.64 Hz), 8.02-8.15 (2H, m), 10.90 (1H, s)。
参考例155 7-ニトロ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
2-{[2-ニトロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ヒドラゾノ}プロパン酸エチル(6.30g)とポリリン酸(60g)の混合物を95℃で1時間撹拌した。反応混合物を氷水に加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥(MgSO4)後濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(98:2から4:1、容積比)で溶出して得られた結晶をヘキサンで洗浄して題記化合物(3.06g、収率51%)を黄色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.45 (3H, t, J=7.19 Hz), 4.48 (2H, q, J=7.19 Hz), 7.38 (1H, d, J=2.27 Hz), 7.93 (1H, s), 8.19 (1H, s), 10.36 (1H, brs)。
参考例156 7-アミノ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
7-ニトロ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(3.06g)、10%パラジウム−炭素(50%含水、600mg)、テトラヒドロフラン(150mL)の混合物を水素雰囲気下常圧で接触還元した。パラジウム−炭素をろ過により除去した後、ろ液を濃縮した。得られた結晶をヘキサンで洗浄し、題記化合物(2.63g、収率95%)を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンで再結晶して無色プリズム晶を得た。融点190−191℃。
参考例157 7-[(2-チエニルスルホニル)アミノ]-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
7-アミノ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(2.53g)およびピリジン(50mL)の混合物にチオフェン-2-スルホニルクロリド(1.94g)を0℃で加えた後、室温で4時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮した後、1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。得られた結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、題記化合物(3.40g、収率89%)を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点196−197℃。
参考例158 7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
7-[(2-チエニルスルホニル)アミノ]-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(3.30g)、炭酸カリウム(1.05g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)の混合物を0℃で30分攪拌した。ヨウ化メチル(1.08g)を反応混合物へ0℃で加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物にクエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(9:1−3:1、容積比)で溶出し、題記化合物(2.26g、収率66%)を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点149−150℃。
参考例159 7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸
7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(2.19g)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(10mL)、テトラヒドロフラン(10mL)およびエタノール(10mL)の混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物にクエン酸水溶液を加え酸性とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をヘキサンで洗浄し、題記化合物(2.05g、収率100%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.27 (3H, s), 6.50 (1H, d, J=1.51 Hz), 7.23 (1H, d, J=2.07 Hz), 7.28 (1H, dd, J=5.09, 3.77 Hz), 7.56 (1H, dd, J=3.77, 1.32 Hz), 7.71 (1H, s), 8.08 (1H, dd, J=5.09, 1.32 Hz), 12.29 (1H, d, J=1.13 Hz), 13.23 (1H, brs)。
参考例160 7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-カルボキサミド
7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸(1.60g)、1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-オール(0.77g)、N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(1.09g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)の混合物を室温で15時間攪拌した。28%アンモニア水(320mg)を反応混合物に加え、さらに室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をクエン酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をヘキサンで洗浄し、題記化合物(1.25g、収率79%)を淡褐色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して淡黄色プリズム晶を得た。融点228−229℃。
参考例161 N-[2-(ベンジルチオ)-3,3-ジメトキシプロピル]-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-カルボキサミド
7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸(600mg)、2-(ベンジルチオ)-3,3-ジメトキシプロパン-1-アミン(410mg)、ジイソプロピルエチルアミン(450mg)およびN、N-ジメチルホルムアミド(10mL)の混合物に、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(HATU、720mg)を室温で加え、2.5日撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)して濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(4:1−2:1、容積比)で溶出し、題記化合物(600mg、収率67%)を無色アモルファス固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.89-2.94 (1H, m), 3.32 (3H, s), 3.38 (3H, s), 3.48 (3H, s), 3.56-3.65 (1H, m), 3.79-3.88 (3H, m), 4.34 (1H, d, J=4.5 Hz), 6.44 (1H, d, J=1.2 Hz), 6.72 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.80-6.84 (1H, m), 7.11-7.36 (6H, m), 7.41-7.47 (2H, m), 7.64-7.67 (1H, m), 9.89 (1H, brs)。
参考例162 N-[2-(ベンジルチオ)-3-オキソプロピル]-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-カルボキサミド
N-[2-(ベンジルチオ)-3,3-ジメトキシプロピル]-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-カルボキサミド(600mg)、アンバーリスト(登録商標)15イオン交換樹脂(120mg)、水(0.05mL)およびアセトン(15mL)の混合物を室温で15時間撹拌した。不溶物を濾過して除き、濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(4:1−3:1、容積比)で溶出し、題記化合物(560mg、収率100%)を無色アモルファス固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.30 (3H, s), 3.55-3.68 (1H, m), 3.73-3.85 (4H, m), 6.38-6.56 (2H, m), 6.75 (1H, d, J=2.27 Hz), 7.05-7.19 (1H, m), 7.23-7.48 (7H, m), 7.64-7.71 (1H, m), 9.43 (1H, d, J=1.51 Hz), 9.67 (1H, brs)。
参考例163 N-[2-(ベンジルチオ)-3-モルホリノプロピル]-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-カルボキサミド
N-[2-(ベンジルチオ)-3-オキソプロピル]-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-カルボキサミド(560mg)と、1,2-ジクロロエタン(15mL)の混合物にモルホリン(170mg)を室温で加えた。反応混合物を室温で30分撹拌した後、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム(590mg)を室温で加え、さらに15時間室温で撹拌した。反応混合物にモルホリン(170mg)を室温で加え、室温で30分撹拌した後、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム(590mg)を室温で加え、さらに3時間室温で撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)して濃縮した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(4:1−2:1、容積比)で溶出し、題記化合物(400mg、収率63%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.28-2.63 (6H, m), 2.80-3.00 (1H, m), 3.31 (3H, s), 3.50-3.94 (8H, m), 6.44 (1H, d, J=1.13 Hz), 6.80 (1H, d, J=2.26 Hz), 7.14 (1H, dd, J=4.99, 3.86 Hz), 7.19-7.43 (5H, m), 7.48 (1H, d, J=0.94 Hz), 7.61 (1H, brs), 7.67 (1H, dd, J=5.09, 1.32 Hz), 9.62 (1H, brs)。
参考例164 7-[(2-チエニルスルホニル)アミノ]-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸
7-[(2-チエニルスルホニル)アミノ]-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(3.0g)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(20mL)、テトラヒドロフラン(10mL)、エタノール(10mL)の混合物を60℃で1時間撹拌した。反応混合物に1規定塩酸と水を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)して濃縮した。残留物をヘキサンで洗浄し題記化合物(2.60g、収率93%)を淡黄色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し淡黄色プリズム晶を得た。融点288−290℃(分解)。
参考例165 7-[(2-チエニルスルホニル)アミノ]-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-カルボキサミド
7-[(2-チエニルスルホニル)アミノ]-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸(2.50g)、1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−オール−アンモニア錯体(1.89g)、N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(2.38g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)の混合物を室温で15時間攪拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。残留物をヘキサンで洗浄し題記化合物(2.23g、収率89%)を淡黄色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し無色プリズム晶を得た。融点>300℃。
参考例166 4-(2-メトキシエトキシ)-2-ニトロアニリン
4-ヒドロキシ-2-ニトロアニリン(25.0g)、2-メトキシエタノール(21.0g)、トリブチルホスフィン(49.2g)およびテトラヒドロフラン(700mL)の混合物に1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(61.3g)を室温で加え、その後室温で2.5日撹拌した。沈殿物をろ去し、ろ液を濃縮した。残留物にジイソプロピルエーテルを加え不溶物をろ去した。ろ液を濃縮し、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(2:1、容積比)で溶出して得られた粗生成物をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(4:1−2:1、容積比)で溶出し題記化合物(30.9g、収率90%)を橙色結晶として得た。ヘキサン−酢酸エチルから再結晶し、橙色プリズム晶を得た。融点89−90℃。
参考例167 2-{[4-(2-メトキシエトキシ)-2-ニトロフェニル]ヒドラゾノ}プロパン酸エチル
4-(2-メトキシエトキシ)-2-ニトロアニリン(15.0g)、6規定塩酸(59mL)およびアセトニトリル(50mL)の混合物に、亜硝酸ナトリウム(4.88g)の水溶液(50mL)を5−10℃で滴下した。反応混合物を5−10℃で1.5時間撹拌した。この混合物を、2-メチルアセト酢酸エチル(11.2g)、85%水酸化カリウム(23.8g)、エタノール(50mL)および水(50mL)の混合物に10−20℃で加えた。反応混合物を10℃で10分間撹拌した後、反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)して濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(4:1−2:1、容積比)で溶出し、題記化合物(1.39g、収率6%)を橙色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.40 (3H, t, J=7.19 Hz), 2.22 (3H, s), 3.47 (3H, s), 3.74-3.82 (2H, m), 4.12-4.20 (2H, m), 4.35 (2H, q, J=6.94 Hz), 7.33 (1H, dd, J=9.47, 3.03 Hz), 7.65 (1H, d, J=3.03 Hz), 7.99 (1H, d, J=9.47 Hz), 10.84 (1H, brs)。
参考例168 5-(2-メトキシエトキシ)-7-ニトロ-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
2-{[4-(2-メトキシエトキシ)-2-ニトロフェニル]ヒドラゾノ}プロパン酸エチル(250mg)およびポリリン酸(2.0g)の混合物を110℃で1時間撹拌した。冷却後、反応混合物に水と酢酸エチルを加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)して濃縮した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(4:1−2:1、容積比)で溶出し、題記化合物(40mg、収率17%)を黄色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し黄色プリズム晶を得た。融点90−91℃。
参考例169 7-アミノ-5-(2-メトキシエトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
5-(2-メトキシエトキシ)-7-ニトロ-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(2.30g)、10%パラジウム炭素(50%含水、500mg)およびテトラヒドロフラン(100mL)の混合物を水素雰囲気下常圧室温で接触還元した。触媒をろ過して除き、ろ液を濃縮した。残留物をヘキサンで洗浄し、題記化合物(2.07g、収率99%)を淡褐色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し淡褐色プリズム晶を得た。融点162−163℃。
参考例170 5-(2-メトキシエトキシ)-7-[(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
7-アミノ-5-(2-メトキシエトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(2.00g)およびピリジン(30mL)の混合物にチオフェン−2−スルホニルクロリド(1.57g)を0℃で加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物にクエン酸水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)して濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(4:1−1:1、容積比)で溶出し、題記化合物(1.62g、収率53%)を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し無色プリズム晶を得た。融点106−107℃。
参考例171 5-(2-メトキシエトキシ)-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
5-(2-メトキシエトキシ)-7-[(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(1.50g)、炭酸カリウム(480mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)の混合物を0℃で30分攪拌した。反応混合物にヨウ化メチル(550mg)を0℃で加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた残留物を、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、酢酸エチル−ヘキサン(4:1−2:1)で溶出し、題記化合物(1.30g、収率85%)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.42 (3H, t, J=7.00 Hz), 3.29 (3H, s), 3.43 (3H, s), 3.64-3.79 (2H, m), 3.96-4.10 (2H, m), 4.42 (2H, q, J=7.19 Hz), 6.41 (1H, d, J=1.89 Hz), 7.05 (1H, d, J=1.89 Hz), 7.09-7.20 (2H, m), 7.35-7.45 (1H, m), 7.55-7.69 (1H, m), 9.22 (1H, brs)。
参考例172 5-(2-メトキシエトキシ)-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸
5-(2-メトキシエトキシ)-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(1.30g)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(10mL)、テトラヒドロフラン(10mL)およびエタノール(10mL)の混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物にクエン酸水溶液を加え酸性とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥(MgSO4)して濃縮し、題記化合物(1.15g、収率93%)を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し無色プリズム晶を得た。融点198−199℃。
参考例173 5-(2-メトキシエトキシ)-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド
5-(2-メトキシエトキシ)-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸(1.05g)、1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−オール−アンモニア錯体(590mg)、N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(750mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)の混合物を室温で15時間攪拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をクエン酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥(MgSO4)した。濃縮して題記化合物(1.00g、収率94%)を無色結晶として得た。アセトン−ヘキサンから再結晶し無色プリズム晶を得た。融点214−215℃。
参考例174 2-[(4-ヒドロキシ-2-ニトロフェニル)ヒドラゾノ]プロパン酸エチル
4-ヒドロキシ-2-ニトロアニリン(5.0g)、1規定塩酸(65mL)およびアセトニトリル(20mL)の混合物に、亜硝酸ナトリウム(2.44g)の水溶液(10mL)を0−5℃で滴下した。反応混合物を0℃で10分撹拌した。この混合物を、2-メチルアセト酢酸エチル(5.61g)、85%水酸化カリウム(4.37g)、エタノール(50mL)および水(50mL)の混合物に0−5℃で滴下した。滴下終了後、1規定塩酸(13mL)と水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)して濃縮した。得られた残留物をヘキサンで洗浄し、題記化合物(4.94g、収率57%)を褐色結晶として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.29 (3H, t, J=7.06 Hz), 2.13 (3H, s), 4.24 (2H, q, J=7.03 Hz), 7.30 (1H, dd, J=9.14, 2.73 Hz), 7.46-7.52 (1H, m), 7.74 (1H, d, J=9.23 Hz), 9.95 (1H, s), 10.44 (1H, s)。
参考例175 5-ヒドロキシ-7-ニトロ-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
イートン試薬(1.0g)およびメタンスルホン酸(1.0g)の混合物を100℃で10分撹拌した。この混合物に、2-[(4-ヒドロキシ-2-ニトロフェニル)ヒドラゾノ]プロパン酸エチル(1.0g)とトルエン(10mL)の混合物を加え、100℃でさらに1時間撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)して濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール(98:2−95:5、容積比)で溶出し題記化合物(250mg、収率27%)を橙色結晶として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.35 (3H, t, J=7.00 Hz), 4.37 (2H, q, J=7.07 Hz), 7.30 (1H, s), 7.56 (1H, d, J=2.27 Hz), 7.74 (1H, d, J=2.27 Hz), 9.93 (1H, brs), 11.05 (1H, brs)。
参考例176 5-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]-7-ニトロ-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
5-ヒドロキシ-7-ニトロ-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(300mg)、4-メチルベンゼンスルホン酸3-(メチルスルホニル)プロピル(410mg)、炭酸カリウム(170mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)の混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物に5-ヒドロキシ-7-ニトロ-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(100mg)をくわえ、50℃でさらに3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)して濃縮した。得られた残留物をジイソプロピルエーテルで洗浄し、題記化合物(400mg、収率77%)を黄色結晶として得た。アセトン−ヘキサンから再結晶し黄色プリズム晶を得た。融点162−163℃。
参考例177 7-アミノ-5-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
5-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]-7-ニトロ-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(200mg)、10%パラジウム−炭素(50%含水、100mg)、テトラヒドロフラン(20ml)の混合物を水素雰囲気下常圧室温で接触還元した。触媒をろ去後、ろ液を濃縮した。得られた結晶をヘキサンで洗浄し、題記化合物(140mg、収率78%)を淡黄色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンで再結晶して淡黄色プリズム晶を得た。融点187−188℃。
参考例178 5-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]-7-[(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
7-アミノ-5-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(4.8g)およびピリジン(50mL)の混合物にピリジン−2−スルホニルクロリド(3.0g)を0℃で加え、0℃で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物にクエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥(MgSO4)して濃縮した。得られた結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄した後、アセトン−ヘキサンから再結晶し題記化合物(4.68g、収率69%)を淡褐色プリズム晶として得た。融点194−195℃。
参考例179 7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-5-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
5-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]-7-[(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(3.50g)、炭酸カリウム(1.01g)およびN,N-ジメチルホルムアミド(50mL)の混合物にヨウ化メチル(1.14g)を0℃で加えた。反応混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチル−テトラヒドロフランの混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)して濃縮した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(1:1−1:4、容積比)で溶出し、題記化合物(2.70g、収率75%)を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し無色プリズム晶を得た。融点176−177℃。
参考例180 7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-5-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸
7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-5-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(2.50g)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(10mL)、エタノール(10mL)およびテトラヒドロフラン(10mL)の混合物を60℃で1.5時間撹拌した。反応混合物に1規定塩酸(10mL)と水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄して,乾燥(MgSO4)後濃縮し、題記化合物(2.30g、収率98%)を無色結晶として得た。アセトン−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点207−208℃。
参考例181 N-[2-(ベンジルチオ)-3,3-ジメトキシプロピル]-7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-5-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]-1H-インドール-2-カルボキサミド
7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-5-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸(2.10g)、2-(ベンジルチオ)-3,3-ジメトキシプロパン-1-アミン(1.30g)、1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-オール(730mg)、N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(1.04g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)の混合物を室温で15時間攪拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥(MgSO4)して濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(1:4−1:9、容積比)で溶出し、題記化合物(2.70g、収率87%)を無色アモルファス固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.29-2.43 (2H, m), 2.86-3.01 (1H, m), 2.96 (3H, s), 3.22-3.33 (5H, m), 3.39 (3H, s), 3.48 (3H, s), 3.56-3.71 (1H, m), 3.76-3.93 (3H, m), 4.04-4.19 (2H, m), 4.31-4.40 (1H, m), 6.62-6.68 (1H, m), 6.80 (1H, t, J=5.68 Hz), 6.93-7.01 (1H, m), 7.07 (1H, d, J=1.89 Hz), 7.14-7.31 (3H, m), 7.31-7.40 (2H, m), 7.63 (1H, dd, J=7.57, 4.92 Hz), 7.99 (1H, t, J=7.00 Hz), 8.13 (1H, d, J=7.95 Hz), 9.24 (1H, d, J=4.54 Hz), 12.31 (1H, brs)。
参考例182 N-[2-(ベンジルチオ)-3-オキソプロピル]-7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-5-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]-1H-インドール-2-カルボキサミド
N-[2-(ベンジルチオ)-3,3-ジメトキシプロピル]-7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-5-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(1.5g)、アンバーリスト(登録商標)15イオン交換樹脂(0.35g)、アセトン(30mL)および水(0.15mL)の混合物を室温で18時間攪拌した。アンバーリスト(登録商標)15イオン交換樹脂をろ去し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、題記化合物(1.4g、収率:100%)を淡黄色アモルファス固体として得た。MS:645(MH+)。
参考例183 N-[2-(ベンジルチオ)-3-モルホリノプロピル]-7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-5-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]-1H-インドール-2-カルボキサミド
N-[2-(ベンジルチオ)-3-オキソプロピル]-7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-5-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(0.90g)およびモルホリン(0.15mL)のテトラヒドロフラン(20mL)の溶液を室温で30分間攪拌した後、反応溶液を氷冷した。この溶液にトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム(0.39g)を加え、氷冷下から室温で16時間攪拌した。反応溶液をクエン酸水溶液で酸性とした後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=6:4−10:0)に付し、題記化合物(0.89g、収率:89%)を無色アモルファス固体として得た。MS:716(MH+)。
参考例184 N-[2-(ベンジルチオ)-3-チオモルホリノプロピル]-7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-5-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]-1H-インドール-2-カルボキサミド
N-[2-(ベンジルチオ)-3-オキソプロピル]-7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-5-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(0.75g)、チオモルホリン(0.24mL)および1,2−ジクロロエタン(20mL)の混合物を室温で15分間攪拌した。この反応溶液にトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム(0.74g)を加え、室温で5時間攪拌した。反応溶液をクエン酸水溶液で酸性とした後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=5:5−10:0)に付し、題記化合物(0.76g、収率:89%)を無色アモルファス固体として得た。MS:733(MH+)。
参考例185 N-[3-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(ベンジルチオ)プロピル]-7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-5-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]-1H-インドール-2-カルボキサミド
N-[2-(ベンジルチオ)-3-オキソプロピル]-7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-5-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(0.35g)、N-アセチルピペラジン(0.14g)および1,2−ジクロロエタン(8mL)の混合物を室温で10分間攪拌した。この反応溶液にトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム(345mg)を加え、室温で16時間攪拌した。反応溶液をクエン酸水溶液で酸性とした後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=10:0−9:1)に付し、題記化合物(0.35g、収率:85%)を無色アモルファス固体として得た。MS:756(MH+)。
参考例186 N-{2-(ベンジルチオ)-3-[4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]プロピル}-7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-5-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]-1H-インドール-2-カルボキサミド
N-[2-(ベンジルチオ)-3-オキソプロピル]-7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-5-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(0.35g)、N-メチルスルホニルピペラジン(0.18g)および1,2−ジクロロエタン(8mL)の混合物を室温で20分間攪拌した。この反応溶液にトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム(345mg)を加え、室温で16時間攪拌した。反応溶液をクエン酸水溶液で酸性とした後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした。析出した結晶をろ取し、水と酢酸エチルで洗浄した後、乾燥させ、題記化合物(341mg、収率:43%)を無色結晶として得た。MS:794(MH+)。融点:195−196℃。
参考例187 N-[2-(ベンジルチオ)-3,3-ジメトキシプロピル]-5-(2-メトキシエトキシ)-7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド
5-(2-メトキシエトキシ)-7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸(2.50g)、2-(ベンジルチオ)-3,3-ジメトキシプロパン-1-アミン(1.79g)、ジイソプロピルエチルアミン(2.00g)およびN、N-ジメチルホルムアミド(30mL)の混合物に、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU、3.19g)を室温で加え、室温で2.5日撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をクエン酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥(MgSO4)して濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(1:1−1:4、容積比)で溶出し、題記化合物(3.11g、収率80%)を無色アモルファス固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.85-2.99 (1H, m), 3.29 (3H, s), 3.39 (3H, s), 3.47 (6H, s), 3.55-3.69 (1H, m), 3.72-3.93 (5H, m), 4.10-4.21 (2H, m), 4.35 (1H, d, J=4.54 Hz), 6.64 (1H, d, J=2.27 Hz), 6.78 (1H, t, J=5.49 Hz), 7.00 (1H, d, J=2.27 Hz), 7.09 (1H, d, J=1.89 Hz), 7.14-7.22 (1H, m), 7.22-7.38 (4H, m), 7.61 (1H, dd, J=7.00, 3.98 Hz), 7.92-8.03 (1H, m), 8.10 (1H, d, J=7.95 Hz), 9.21 (1H, d, J=4.17 Hz), 12.15 (1H, brs)。
参考例188 5-(2-メトキシエトキシ)-7-[(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸
5-(2-メトキシエトキシ)-7-[(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(5.40g)、テトラヒドロフラン(50mL)およびメタノール(50mL)の混合物に、85%水酸化カリウム(3.0g)の水溶液(30mL)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物にクエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水で洗浄し濃縮して白色固体を得た。得られた固体を酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒で洗浄し題記化合物(4.24g、収率84%)を無色結晶として得た。融点230−232℃。
参考例189 N-[2-(ベンジルチオ)-3,3-ジメトキシプロピル]-5-(2-メトキシエトキシ)-7-[(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド
5-(2-メトキシエトキシ)-7-[(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸(4.24g)、2-(ベンジルチオ)-3,3-ジメトキシプロパン-1-アミン(2.88g)、1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-オール(1.80g)、N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(2.70g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(40mL)の混合物を室温で3日間攪拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)して濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(2:3−1:4、容積比)で溶出し、題記化合物(6.03g、収率91%)を無色アモルファス固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.95-3.06 (1H, m), 3.12-3.36 (1H, m), 3.38 (3H, s), 3.45 (3H, s), 3.46 (3H, s), 3.72-3.80 (3H, m), 3.83 (2H, s), 4.06-4.16 (2H, m), 4.37 (1H, d, J=4.16 Hz), 6.59 (1H, d, J=1.89 Hz), 6.87 (1H, d, J=1.89 Hz), 7.07-7.23 (5H, m), 7.28-7.34 (2H, m), 7.37-7.45 (1H, m), 7.56-7.67 (1H, m), 7.83 (1H, d, J=7.57 Hz), 8.27 (1H, d, J=4.17 Hz), 9.18 (1H, brs), 11.30 (1H, brs)。
参考例190 N-[2-(ベンジルチオ)-3-オキソプロピル]-5-(2-メトキシエトキシ)-7-[(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド
N-[2-(ベンジルチオ)-3,3-ジメトキシプロピル]-5-(2-メトキシエトキシ)-7-[(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(3.0g)、アンバーリスト(登録商標)15イオン交換樹脂(600mg)、アセトン(80mL)および水(260mg)の混合物を室温で15時間撹拌した。不溶物を濾過して除き、濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(2:3−1:9、容積比)で溶出し、題記化合物(2.09g、収率75%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.46 (3H, s), 3.70-3.79 (5H, m), 3.86-4.01 (2H, m), 4.05-4.13 (2H, m), 6.67 (1H, d, J=2.07 Hz), 6.71-6.80 (1H, m), 6.84 (1H, d, J=1.88 Hz), 7.10 (1H, d, J=1.88 Hz), 7.16-7.37 (5H, m), 7.57-7.69 (1H, m), 7.83 (1H, d, J=7.72 Hz), 8.25 (1H, d, J=3.01 Hz), 8.86 (1H, brs), 9.39 (1H, d, J=1.32 Hz), 11.21 (1H, brs)。
参考例191 N-[2-(ベンジルチオ)-3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル]-5-(2-メトキシエトキシ)-7-[(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド
N-[2-(ベンジルチオ)-3-オキソプロピル]-5-(2-メトキシエトキシ)-7-[(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(500mg)、チオモルホリン 1,1-ジオキシド(240mg)およびテトラヒドロフラン(10mL)の混合物を室温で30分撹拌した後、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム(280mg)を室温で加え、2時間室温で撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)して濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(3:7−1:9、容積比)で溶出し、題記化合物(210mg、収率35%)を無色アモルファス固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.65 (2H, d, J=7.19 Hz), 2.79-3.14 (8H, m), 3.47 (3H, s), 3.49-3.63 (1H, m), 3.68-3.85 (4H, m), 4.03-4.20 (3H, m), 6.64 (1H, d, J=1.51 Hz), 6.88 (1H, d, J=1.51 Hz), 6.95-7.08 (1H, m), 7.08-7.36 (8H, m), 7.53-7.70 (1H, m), 7.84 (1H, d, J=7.95 Hz), 8.05 (1H, d, J=4.17 Hz), 9.10 (1H, brs), 11.44 (1H, brs)。
参考例192 N-[2-(ベンジルチオ)-3-チオモルホリノプロピル]-5-(2-メトキシエトキシ)-7-[(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド
N-[2-(ベンジルチオ)-3-オキソプロピル]-5-(2-メトキシエトキシ)-7-[(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(800mg)、チオモルホリン (290mg)およびテトラヒドロフラン(30mL)の混合物を室温で30分撹拌した後、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム(450mg)を室温で加え、3時間室温で撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)して濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(3:2−1:4、容積比)で溶出し、題記化合物(590mg、収率64%)を無色結晶として得た。アセトン−ヘキサンから再結晶し無色プリズム晶を得た。融点160−161℃。
参考例193 2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)-2-ニトロフェニル]ヒドラゾノ}プロパン酸エチル
2-[(4-ヒドロキシ-2-ニトロフェニル)ヒドラゾノ]プロパン酸エチル(6.81g)、炭酸カリウム(3.52g)、N,N-ジメチルホルムアミド(100mL)の混合物に、1-ブロモ-3-メトキシプロパン(3.90g)を60℃で加え、60℃で15時間撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)して濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(4:1−1:1、容積比)で溶出し、題記化合物(3.67g、収率42%)を橙色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.39 (3H, t, J=7.19 Hz), 2.01-2.14 (2H, m), 2.22 (3H, s), 3.37 (3H, s), 3.56 (2H, t, J=6.06 Hz), 4.09 (2H, t, J=6.25 Hz), 4.35 (2H, q, J=7.07 Hz), 7.23-7.31 (1H, m), 7.64 (1H, d, J=2.65 Hz), 7.98 (1H, d, J=9.09 Hz), 10.82 (1H, s)。
参考例194 5-(3-メトキシプロポキシ)-7-ニトロ-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
イートン試薬(15g)にメタンスルホン酸(15g)を90℃で加え、90℃で30分撹拌した。この混合物に2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)-2-ニトロフェニル]ヒドラゾノ}プロパン酸エチル(16.17g)のトルエン溶液(150mL)を滴下した。反応混合物を90℃で30分撹拌した。反応混合物に氷水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥(MgSO4)して濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(4:1−2:1、容積比)で溶出し、題記化合物(6.51g、収率42%)を橙色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し橙色プリズム晶を得た。融点94−95℃。
参考例195 7-アミノ-5-(3-メトキシプロポキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
5-(3-メトキシプロポキシ)-7-ニトロ-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(6.15g)、10%パラジウム−炭素(50%含水、1.0g)、テトラヒドロフラン(150mL)の混合物を水素雰囲気下常圧室温で接触還元した。触媒をろ去後、ろ液を濃縮した。得られた結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、題記化合物(5.41g、収率97%)を黄色結晶として得た。酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶して淡黄色プリズム晶を得た。融点139−140℃。
参考例196 5-(3-メトキシプロポキシ)-7-[(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
7-アミノ-5-(3-メトキシプロポキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(3.00g)およびピリジン(50mL)の混合物にピリジン−2−スルホニルクロリド(2.0g)を0℃で加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物に1規定塩酸と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥(MgSO4)して濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(2:1−1:1、容積比)で溶出し、題記化合物(4.02g、収率90%)を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し無色プリズム晶を得た。融点126−127℃。
参考例197 5-(3-メトキシプロポキシ)-7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
5-(3-メトキシプロポキシ)-7-[(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(3.97g)、炭酸カリウム(1.27g)およびN,N-ジメチルホルムアミド(30mL)の混合物にヨウ化メチル(1.56g)を室温で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)して濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル−ヘキサンで結晶化して、結晶をヘキサンで洗浄し、題記化合物(3.63g、収率88%)を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し無色プリズム晶を得た。融点98−99℃。
参考例198 5-(3-メトキシプロポキシ)-7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸
5-(3-メトキシプロポキシ)-7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(3.50g)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(10mL)、エタノール(10mL)およびテトラヒドロフラン(10mL)の混合物を50℃で1時間撹拌した。反応混合物に1規定塩酸(10mL)と水を加え、テトラヒドロフラン−酢酸エチルの混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後濃縮した。得られた結晶をヘキサンで洗浄し題記化合物(3.26g、100%)を無色結晶として得た。MS:420(MH+)。
参考例199 N-[2-(ベンジルチオ)-3-チオモルホリノプロピル]-5-(3-メトキシプロポキシ)-7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド
5-(3-メトキシプロポキシ)-7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸(330mg)、2-(ベンジルチオ)-3-チオモルホリノプロパン-1-アミン(200mg)、1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-オール(120mg)、N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(180mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)の混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥(MgSO4)して濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(1:1−1:2、容積比)で溶出し、題記化合物(380mg、収率78%)を淡黄色アモルファス固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.00-2.12 (2H, m), 2.43-2.82 (10H, m), 2.91 (1H, dd, J=11.55, 4.73 Hz), 3.29 (3H, s), 3.38 (3H, s), 3.50-3.63 (3H, m), 3.76-3.91 (3H, m), 4.08 (2H, t, J=6.25 Hz), 6.69 (1H, d, J=1.89 Hz), 6.96 (1H, d, J=1.89 Hz), 7.09 (1H, d, J=1.89 Hz), 7.16-7.41 (5H, m), 7.51 (1H, t, J=5.11 Hz), 7.62 (1H, dd, J=7.76, 4.73 Hz), 7.98 (1H, t, J=7.76 Hz), 8.11 (1H, d, J=7.95 Hz), 9.22 (1H, d, J=4.54 Hz), 12.23 (1H, brs)。
参考例200 3-フルオロ-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボチオアミド
7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(5.60g)の1,2-ジクロロエタン(170mL)溶液に N-フルオロピリジニウムトリフレート(8.23g)を加え、4時間加熱還流した。反応溶液に飽和水素ナトリウム水溶液及び1Nチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン = 50:50−100:0)で精製し、題記化合物(1.43g、粗生成物)を淡黄色固体として得た。この固体のテトラヒドロフラン(40mL)溶液にローソン試薬(1.56g)を加え、60℃で5時間攪拌した。減圧濃縮し、析出した固体をトルエンで洗浄し、題記化合物(494mg、収率8%)を淡黄色結晶として得た。MS:370(MH+)。
参考例201 N-[2-(ベンジルチオ)-3,3-ジメトキシプロピル]-5-ヒドロキシ-7-ニトロ-1H-インドール-2-カルボキサミド
5-ヒドロキシ-7-ニトロ-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(5.11g)のテトラヒドロフラン(80mL)およびエタノール(80mL)溶液に1規定水酸化ナトリウム水溶液(45mL)を加え、室温で3時間攪拌した。減圧下、有機溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、6規定塩酸で酸性にした。有機層を乾燥(MgSO4)後、濃縮し、淡黄色固体(5.2g)を得た。この固体と2-(ベンジルチオ)-3,3-ジメトキシプロパン-1-アミン(5.2g)のテトラヒドロフラン(100mL)およびアセトニトリル(100mL)溶液に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(4.95g)と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物(3.96g)を加え、室温で終夜攪拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1−0:1)に付し、得られた固体を再結晶(酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル)で精製し、題記化合物(4.77g、収率50%)を無色固体として得た。 融点134−135℃。
参考例202 ピバル酸2-({[2-(ベンジルチオ)-3,3-ジメトキシプロピル]アミノ}カルボニル)-7-ニトロ-1H-インドール-5-イル
N-[2-(ベンジルチオ)-3,3-ジメトキシプロピル]-5-ヒドロキシ-7-ニトロ-1H-インドール-2-カルボキサミド(1.0g)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に氷冷下でトリエチルアミン(0.38mL)と塩化ピバロイル(0.30mL)を滴下し、室温で終夜攪拌した。酢酸エチルで希釈後、水、1規定塩酸、飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、濃縮し、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、題記化合物(1.18g、収率99%)を淡黄色非結晶性粉末として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.36 (9H, s) 3.02-3.12 (1H, m) 3.31 (3H, s) 3.32-3.35 (3H, m) 3.36-3.46 (1H, m) 3.61-3.76 (1H, m) 3.83 (2H, s) 4.38 (1H, d, J=4.3 Hz) 7.08-7.17 (1H, m) 7.17-7.25 (2H, m) 7.26-7.33 (2H, m) 7.39 (1H, s) 7.87-8.21 (2H, m) 9.14 (1H, t, J=5.7 Hz) 11.44 (1H, brs)。
参考例203 ピバル酸2-[5-(ジメトキシメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-7-ニトロ-1H-インドール-5-イル
トリフェニルホスフィンオキシド(14.8g)のジクロロメタン(50mL)溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物(3.0mL)を氷冷下で滴下し、30分攪拌した。この溶液に、ピバル酸2-({[2-(ベンジルチオ)-3,3-ジメトキシプロピル]アミノ}カルボニル)-7-ニトロ-1H-インドール-5-イル(9.38g)、チオアニソール(10.4mL)のジクロロメタン(100mL)溶液を−78℃で滴下した。反応混合物を−78℃で1時間、0℃で1時間攪拌した。飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)後、濃縮し、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:0−4:6)で精製し、題記化合物(4.32g、収率58%)を淡黄色非結晶性粉末として得た。MS:422(MH+)。
参考例204 ピバル酸7-アミノ-2-[5-(ジメトキシメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-5-イル
ピバル酸2-[5-(ジメトキシメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-7-ニトロ-1H-インドール-5-イル(4.32g)のエタノール(100mL)溶液に水(10mL)、塩化カルシウム(1.13g)と鉄(3.42g)を加え、90℃で2時間攪拌した。放冷後、飽和重曹水を加えて塩基性とし、不溶物をろ去した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1−1:3)で精製し、題記化合物(2.55g、収率64%)を淡黄色非結晶性粉末として得た。MS:392(MH+)。
参考例205 ピバル酸2-[5-(ジメトキシメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-5-イル
ピバル酸7-アミノ-2-[5-(ジメトキシメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-5-イル(2.55g)のピリジン(50mL)溶液にピリジン-2-スルホニルクロリド(1.27g)のピリジン溶液(10mL)を氷冷下で滴下し、室温で30分攪拌した。反応溶液を酢酸エチルとジエチルエーテルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、有機層を乾燥(MgSO4)し、濃縮した。残留物をN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)に溶解し、炭酸カリウム(1.1g)とヨウ化メチル(0.45mL)を氷冷下で加え、室温で30分攪拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=95:5−4:6)で精製し、題記化合物(3.1g、収率87%)を淡黄色非結晶性粉末として得た。MS:547(MH+)。
参考例206 N-{5-ヒドロキシ-2-[5-(チオモルホリノメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルピリジン-2-スルホンアミド
ピバル酸 2-[5-(ジメトキシメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-5-イル(273mg)のトリフルオロ酢酸(2mL)溶液に水(4mL)と濃硫酸(2mL)を加え、80℃で5時間攪拌した。飽和重曹水で塩基性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を、酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、減圧濃縮した。残留物のテトラヒドロフラン溶液(5mL)にチオモルホリン(0.041mL)とトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム(215mg)を加え、室温で終夜かきまぜた。反応溶液に飽和重曹水と酢酸エチルを加え、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1−1:2)で精製し、題記化合物(145mg、収率85%)を無色非結晶性粉末として得た。MS:504(MH+)。
参考例207 5-(2-メトキシエトキシ)-7-ニトロ-1H-インドール-2-カルボン酸
5-(2-メトキシエトキシ)-7-ニトロ-1H-インドール-2-カルボン酸エチル (7.7 g) をエタノール(75 mL) とテトラヒドロフラン (75 mL) の混合溶媒に溶解し、この溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液 (75 mL) を加え、50℃で1.5時間攪拌した。反応溶液にクエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗成生物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、題記化合物 (6.8 g、収率97%)を黄色結晶として得た。融点192-193℃。
参考例208 N-[2-(ベンジルチオ)-3,3-ジメトキシプロピル]-5-(2-メトキシエトキシ)-7-ニトロ-1H-インドール-2-カルボキサミド
5-(2-メトキシエトキシ)-7-ニトロ-1H-インドール-2-カルボン酸 (4.7 g)、2-(ベンジルチオ)-3,3-ジメトキシプロパン-1-アミン (4.9 g)、1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-オール (3.4 g)、N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N'-エチルカルボジイミド・塩酸塩 (4.9 g)およびN, N−ジメチルホルムアミド (150 mL) の混合物を室温で15時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、酢酸エチルと水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層をクエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン=20:80−80:20) に付し、題記化合物 (6.8 g、収率97%) を橙色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.85-2.99 (1H, m), 3.39 (3H, s), 3.48 (6H, s), 3.52-3.65 (1H, m), 3.76-3.94 (5H, m), 4.18-4.29 (2H, m), 4.35 (1H, d, J=4.2 Hz), 6.73 (1H, d, J=2.3 Hz), 6.80 (1H, brs), 7.09-7.45 (5H, m), 7.55 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.94 (1H, d, J=2.3 Hz), 10.27 (1H, s)。
参考例209 2-[5-(ジメトキシメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-5-(2-メトキシエトキシ)-7-ニトロ-1H-インドール
トリフェニルホスフィンオキシド (3 g) をジクロロメタン (30 mL) に溶解し、氷冷下トリフルオロ酢酸無水物 (3.1 g) を加え10分間攪拌した。この懸濁液にN-[2-(ベンジルチオ)-3,3-ジメトキシプロピル]-5-(2-メトキシエトキシ)-7-ニトロ-1H-インドール-2-カルボキサミド (5.0 g) とチオアニソール (2.5 g) のジクロロメタン (20 mL) 溶液を氷冷下滴下した。反応溶液を室温に戻し、10分間攪拌した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン=10:90−40:60) に付し得られた固体を酢酸エチル−ヘキサンで洗浄し、題記化合物 (6.8 g、収率97%) を黄色結晶として得た。融点100-101℃。
参考例210 2-[5-(ジメトキシメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-5-(2-メトキシエトキシ)-1H-インドール-7-アミン
2-[5-(ジメトキシメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-5-(2-メトキシエトキシ)-7-ニトロ-1H-インドール (100 mg) をエタノールに懸濁させ、窒素雰囲気下10%パラジウム−炭素 (50%含水、50 mg) を加えた。この混合物にヒドラジン一水和物 (0.07 mL) を加え、90℃で2時間攪拌した。ヒドラジン一水和物 (0.07 mL) を再度加え、90℃で1時間攪拌した。反応溶液を室温に戻し、触媒をろ去した後、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン=30:70−80:20) に付し、題記化合物 (27 mg、収率29%) を橙色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.38 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.43 (3H, s), 4.07-4.16 (3H, m), 4.30-4.48 (3H, m), 6.29 (1H, brs), 6.52 (1H, brs), 6.77 (1H, s), 10.28 (1H, s)。
参考例211 5-(2-メトキシエトキシ)-7-{[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)スルホニル]アミノ}-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
7-アミノ-5-(2-メトキシエトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル (1 g) をテトラヒドロフラン (10 mL) に溶解し、2,6-ルチジン (2.5 mL) と1-メチル-1H-イミダゾール-2-スルホニルクロリド (0.98 g) を氷冷下加え、室温で2時間攪拌した。反応溶液に、氷冷下1N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン=10:90−100:0) に付し、題記化合物 (780 mg、収率51%) を白色固体として得た。MS:566(MH+)。
参考例212 5-(2-メトキシエトキシ)-7-{メチル[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)スルホニル]アミノ}-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
5-(2-メトキシエトキシ)-7-{[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)スルホニル]アミノ}-1H-インドール-2-カルボン酸エチル (780 mg) をN, N−ジメチルホルムアミド (10 mL) に溶解し、炭酸カリウム (256 mg) 及びヨウ化メチル (0.15 mL) を加え、室温で15.5時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン=10:90−40:60) に付し、題記化合物 (740 mg、収率92%) を無色油状物として得た。
MS:437(MH+)。
参考例213 5-(2-メトキシエトキシ)-7-{メチル[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)スルホニル]アミノ}-1H-インドール-2-カルボン酸
5-(2-メトキシエトキシ)-7-{メチル[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)スルホニル]アミノ}-1H-インドール-2-カルボン酸エチル (2.8 g) をテトラヒドロフラン (12 mL) とエタノール (12 mL) の混合溶媒に溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液 (12 mL) を加え、60℃で1.5時間攪拌した。反応溶液に1N塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、題記化合物 (2.5 g、収率95%) を白色固体として得た。融点174-175℃。
参考例214 N-[2-(ベンジルチオ)-3,3-ジメトキシプロピル]-5-(2-メトキシエトキシ)-7-{メチル[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)スルホニル]アミノ}-1H-インドール-2-カルボキサミド
5-(2-メトキシエトキシ)-7-{メチル[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)スルホニル]アミノ}-1H-インドール-2-カルボン酸 (2.3 g)、2-(ベンジルチオ)-3,3-ジメトキシプロパン-1-アミン (1.7 g)、1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-オール (1.2 g)、N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N'-エチルカルボジイミド・塩酸塩 (1.6 g)およびN, N−ジメチルホルムアミド (70 mL) の混合物を室温で14時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、酢酸エチルと水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン=20:80−80:20) に付し、題記化合物 (3.2 g、収率89%) を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.87-2.96 (1H, m), 3.37 (3H, s), 3.46 (3H, s), 3.47 (3H, s), 3.50 (3H, s), 3.54-3.66 (1H, m), 3.74-3.80 (2H, m), 3.80-3.89 (6H, m), 4.12-4.19 (2H, m), 4.34 (1H, d, J = 4.5 Hz), 6.63 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.74 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.97 (1H, s), 7.05 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.13 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.14-7.21 (1H, m), 7.22-7.29 (1H, m), 7.30-7.38 (3H, m), 12.24 (1H, s)。
参考例215 N-{[4-(ベンジルチオ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メチル}-5-(2-メトキシエトキシ)-7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド
5-(2-メトキシエトキシ)-7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸 (1.0 g)、1-[4-(ベンジルチオ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メタンアミン(0.65 g)、1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-オール (0.44 g)、N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N'-エチルカルボジイミド・塩酸塩(0.62 g)およびN, N−ジメチルホルムアミド (15 mL) の混合物を室温で18時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、酢酸エチルと水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン=20:80−80:20) に付し、題記化合物 (1.4 g、収率90%) を白色固体として得た。MS:625(MH+)。
参考例216 N-[2-(ベンジルチオ)-3,3-ジメトキシ-2-メチルプロピル]-5-(2-メトキシエトキシ)-7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド
5-(2-メトキシエトキシ)-7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸(1.62g)、1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-オール(919mg)、2-(ベンジルチオ)-3,3-ジメトキシ-2-メチルプロパン-1-アミン(1.02g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)の混合物に室温でN-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(1.53g)を加え、室温で終夜かき混ぜた後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルと水で希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(4:1)溶出部より題記化合物(1.96g、収率76%)を無色アモルファス固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.36 (3H, s), 3.29 (3H, s), 3.47 (3H, s), 3.60 (6H, s), 3.66-3.83 (4H, m), 3.89 (2H, s), 4.04-4.17 (2H, m), 4.25 (1H, s), 6.66 (1H, d, J=2.3 Hz), 6.91 (1H, t, J=5.3 Hz), 7.01 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.09 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.20-7.37 (4H, m), 7.60 (1H, dd, J=6.6, 4.7 Hz), 7.96 (1H, td, J=7.8, 1.9 Hz), 8.03-8.17 (1H, m), 9.22 (1H, d, J=4.9 Hz), 12.21 (1H, brs)。
参考例217 N-[2-(ベンジルチオ)-2-メチル-3-オキソプロピル]-5-(2-メトキシエトキシ)-7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド
N-[2-(ベンジルチオ)-3,3-ジメトキシ-2-メチルプロピル]-5-(2-メトキシエトキシ)-7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(1.95g)、水(0.16mL)およびアセトン(30mL)の混合物に室温でアンバーリスト(登録商標)15イオン交換樹脂(500mg)を加え、室温で終夜かき混ぜた後、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(9:1)溶出部より題記化合物(1.56g、収率87%)を無色アモルファス固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.41 (3H, s), 3.26 (3H, s), 3.47 (3H, s), 3.62 (2H, s), 3.74-3.84 (4H, m), 4.09-4.19 (2H, m), 6.28 (1H, t, J=6.3 Hz), 6.66 (1 H, d, J=2.1 Hz), 7.01 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.06 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.22-7.38 (3H, m), 7.61 (1H, ddd, J=7.7, 4.7, 1.1 Hz), 7.97 (1H, td, J=7.7, 1.8 Hz), 8.10 (1H, d, J=7.9 Hz), 9.12-9.22 (1H, m), 9.24 (1H, s), 12.27 (1H, brs)。
参考例218 N-[2-(ベンジルチオ)-2-メチル-3-チオモルホリノプロピル]-5-(2-メトキシエトキシ)-7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド
N-[2-(ベンジルチオ)-2-メチル-3-オキソプロピル]-5-(2-メトキシエトキシ)-7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(1.56g)および1,2−ジクロロエタン(50mL)の混合物に室温でチオモルホリン(1.31mL)を加え、室温で30分間かき混ぜた後、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム(1.66g)を加えた。反応混合物を室温で終夜かき混ぜた後、重曹水を加え、1,2−ジクロロエタンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(9:1)溶出部より題記化合物(998mg、収率56%)を無色アモルファス固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.35 (3H, s), 2.49-2.78 (6H, m), 2.80-3.01 (4H, m), 3.29 (3H, s), 3.47 (3H, s), 3.58-3.71 (1H, m), 3.72-3.87 (4H, m), 4.08-4.24 (2H, m), 6.75 (1H, s), 7.02 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.11 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.19-7.36 (4H, m), 7.45-7.56 (1H, m), 7.54-7.71 (1H, m), 7.94-8.04 (1H, m), 8.11 (1H, d, J=7.9 Hz), 9.22 (1H, d, J=0.8 Hz), 12.28 (1H, brs)。
参考例219 [2-(ベンジルチオ)-3,3-ジメトキシプロピル]カルバミン酸tert-ブチル
2-(ベンジルチオ)-3,3-ジメトキシプロパン-1-アミン (1g)をテトラヒドロフラン(7mL)に溶解し1規定水酸化ナトリウム水溶液(10mL)を加えた。反応溶液に氷冷下、二炭酸-t-ブチル (993mg) のテトラヒドロフラン(3mL)溶液を滴下し、室温にて終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた溶液を塩基性シリカゲルを用いてろ過した後に濃縮して題記化合物 (1.39g、収率99%) を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.44 (9H, s), 2.80 (1H, q, J=5.8 Hz), 3.15-3.30 (1H, m), 3.32 (3H, s), 3.37 (3H, s), 3.40-3.55 (1H, m), 3.81 (2H, d, J=1.5 Hz), 4.25 (1H, d, J=4.9 Hz), 5.00 (1H, brs), 7.20-7.37 (5H, m)。
参考例220 [2-(ベンジルチオ)-3-オキソプロピル]カルバミン酸tert-ブチル
[2-(ベンジルチオ)-3,3-ジメトキシプロピル]カルバミン酸tert-ブチル (9.4g)をテトラヒドロフラン(50mL)と水 (50mL)に溶解し酢酸 (100mL)を加えた。50℃にて終夜攪拌した後、反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー に付して、酢酸エチル−ヘキサン(1:19)溶出部より題記化合物(5.35g、収率66%)を淡黄色オイルとして得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.42 (9H, s), 3.31-3.44 (3H, m), 3.59-3.75 (2H, m), 4.83 (1H, brs), 7.20-7.37 (5H, m), 9.35 (1H, d, J=2.3 Hz)。
参考例221 [2-(ベンジルチオ)-3-チオモルホリノプロピル]カルバミン酸tert-ブチル
[2-(ベンジルチオ)-3-オキソプロピル]カルバミン酸tert-ブチル (820mg)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液にチオモルホリン (0.42mL)を加え室温にて1時間攪拌した。反応液にトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム(1.76g)を氷冷下加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー に付して、酢酸エチル−ヘキサン(3:7)溶出部より題記化合物(936mg、収率91%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.45 (9H, s), 2.29-2.85 (11H, m), 3.09-3.56 (2H, m), 3.78 (2H, s), 7.20-7.37 (5H, m)。
参考例222 2-(ベンジルチオ)-3-チオモルホリノプロパン-1-アミン
[2-(ベンジルチオ)-3-チオモルホリノプロピル]カルバミン酸tert-ブチル (21.46g)の酢酸エチル(60mL)、メタノール(60mL)混合溶液に4規定塩化水素酢酸エチル溶液 (120mL)を0℃で加え、室温にて4時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチルと飽和炭酸カリウム水溶液に分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して題記化合物(14.41g、収率91%)を黄色オイルとして得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.41 (2H, brs), 2.21-2.80 (12H, m), 2.91 (1H, d, J=8.7 Hz), 3.76 (2H, s), 7.19-7.36 (5H, m)。
参考例223 4-(ベンジルチオ)-4-(ニトロメチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン
4-オキソチアン(5.81g)から参考例58と同様にして、題記化合物(10.4g、収率74%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.03-2.18 (4H, m), 2.42 (2H, d, J=13.9 Hz), 3.13-3.30 (2H, m), 3.68 (2H, s), 4.49 (2H, s), 7.22-7.39 (5H, m)。
参考例224 1-[4-(ベンジルチオ)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル]メタンアミン
4-(ベンジルチオ)-4-(ニトロメチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン(2.83g)から参考例60と同様にして、題記化合物(2.57g、収率>99%)を黄色オイルとして得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.56 (2H, brs), 1.62-1.76 (2H, m), 1.97-2.11 (2H, m), 2.33-2.48 (2H, m), 2.66 (2H, s), 3.02-3.18 (2H, m), 3.57 (2H, s), 7.21-7.38 (5H, m)。
参考例225 N-{[4-(ベンジルチオ)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル]メチル}-5-(2-メトキシエトキシ)-7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド
5-(2-メトキシエトキシ)-7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸(1.60g)、1-[4-(ベンジルチオ)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル]メタンアミン(1.00g)、1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-オール(0.90g)、N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(1.12g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)の混合物を室温で15時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)して濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(4:1−1:1、容積比)で溶出し、題記化合物(1.92g、収率77%)を無色アモルファス固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.85-1.97 (2H, m), 2.05-2.16 (2H, m), 2.44-2.55 (2H, m), 3.00-3.14 (2H, m), 3.27 (3H, s), 3.43-3.57 (2H, m), 3.47 (3H, s), 3.70 (2H, s), 3.73-3.82 (2 H, m), 4.07-4.22 (2H, m), 6.52-6.62 (1H, m), 6.71 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.02 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.09 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.20-7.29 (1H, m), 7.29-7.42 (4H, m), 7.60-7.68 (1H, m), 7.98 (1H, td, J=7.7, 1.7 Hz), 8.11 (1H, d, J=7.7 Hz), 9.17-9.30 (1H, m), 12.31 (1H, brs)。
参考例226 S-ベンジル-N-({5-(2-メトキシエトキシ)-7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}カルボニル)-L-システインメチルエステル
5-(2-メトキシエトキシ)-7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸(3.00g)、S-ベンジル-L-システインメチルエステル塩酸塩(1.90g)、1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-オール(1.70g)、N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(2.10g)、トリエチルアミン(1.50mL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(40mL)の混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)して濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(1:1−1:2、容積比)で溶出し、題記化合物(4.30g、収率94%)を無色アモルファス固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.04 (2H, t, J=5.2 Hz), 3.29 (3H, s), 3.47 (3H, s), 3.75 (2H, s), 3.76-3.79 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.07-4.22 (2H, m), 4.95-5.12 (1H, m), 6.87 (1H, d, J=2.3 Hz), 6.87-6.96 (1H, m), 7.02 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.09 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.16-7.33 (5H, m), 7.52-7.68 (1H, m), 7.97 (1H, td, J=7.8, 1.6 Hz), 8.10 (1H, d, J=7.7 Hz), 9.17 (1H, d, J=4.7 Hz), 12.23 (1H, brs)。
参考例227 S-トリチル-D-システインメチルエステル塩酸塩
D-システインメチルエステル塩酸塩(2.0g)をN,N−ジメチルホルムアミド(12mL)に懸濁し、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(0.5mL)を加えた。室温で20分間攪拌した後、塩化トリチル(3.2g)を加えた。50℃で18時間攪拌後、ジエチルエーテルで希釈し、反応混合液を氷水に注いだ。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、水および飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)して濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルで希釈し、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(5mL)を加えた。析出した固体をろ取し、題記化合物(3.0g、収率64%)を無色アモルファス固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.52-2.68 (2H, m), 3.71 (3H, s), 3.85 (1H, t, J=5.5 Hz), 7.25-7.41 (15H, m), 8.47 (3H, brs)。
参考例228 N-({5-(2-メトキシエトキシ)-7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}カルボニル)-S-トリチル-D-システインメチルエステル
5-(2-メトキシエトキシ)-7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸(0.45g)、S-トリチル-D-システインメチルエステル塩酸塩(0.46g)、1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-オール(0.26g)、N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.32g)、トリエチルアミン(0.19mL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)の混合物を室温で64時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)して濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(4:1−1:4、容積比)で溶出し、題記化合物(0.60g、収率72%)を無色アモルファス固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.67-2.90 (2H, m), 3.29 (3H, s), 3.47 (3H, s), 3.72-3.84 (2H, m), 3.77 (3H, s), 4.12-4.25 (2H, m), 4.80-4.94 (1H, m), 6.71 (1H, d, J=7.9 Hz), 6.84 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.02 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.10 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.13-7.29 (10H, m), 7.37 (5H, d, J=7.9 Hz), 7.53-7.67 (1H, m), 7.91-8.01 (1H, m), 8.09 (1H, d, J=0.9 Hz), 9.13 (1H, dd, J=3.9, 0.8 Hz), 12.18 (1H, brs)。
参考例229 2-[(4-メチル-2-ニトロフェニル)ヒドラゾノ]プロパン酸エチル
4-メチル-2-ニトロアニリン(75g)より参考例154と同様の方法で標題化合物(42g、収率32%)を茶色結晶として得た。MS:266(MH+)。
参考例230 5-メチル-7-ニトロ-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
2-[(4-メチル-2-ニトロフェニル)ヒドラゾノ]プロパン酸エチル(42g)より参考例155と同様の方法で標題化合物(23g、収率58%)を茶色結晶として得た。MS:249(MH+)。
参考例231 7-アミノ-5-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
5-メチル-7-ニトロ-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(23g)より参考例156と同様の方法で標題化合物(11.4g、収率56%)を黄色結晶として得た。MS:219(MH+)。
参考例232 5-メチル-7-[(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
7-アミノ-5-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(9.6g)およびチオフェン-2-スルホニルクロリド(9.1g)より参考例157と同様の方法で標題化合物(14.4g、収率93%)を淡黄色結晶として得た。MS:351(MH+)。
参考例233 5-メチル-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
5-メチル-7-[(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(11.4g)より参考例158と同様の方法で標題化合物(10.7g、収率95%)を淡黄色結晶として得た。MS:379(MH+)。
参考例234 5-メチル-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸
5-メチル-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(10.7g)より参考例159と同様の方法で標題化合物(9.0g、収率83%)を淡黄色結晶として得た。MS:351(MH+)。
参考例235 5-メチル-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド
5-メチル-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸(4g)より参考例160と同様の方法で標題化合物(2.25g、収率56%)を淡黄色結晶として得た。MS:350(MH+)。
参考例236 5-メチル-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボチオアミド
5-メチル-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(2.25g)より参考例13と同様の方法で標題化合物(2.15g、収率92%)を黄色結晶として得た。MS:366(MH+)。
参考例237 N-[2-(ベンジルチオ)-3,3-ジメトキシプロピル]-5-メチル-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド
5-メチル-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸(5g)および2-(ベンジルチオ)-3,3-ジメトキシプロパン-1-アミン(4.1g)より参考例48と同様の方法で標題化合物(8.2g、収率99%)を淡黄色油状物として得た。MS:574(MH+)。
参考例238 N-[2-(ベンジルチオ)-3-オキソプロピル]-5-メチル-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド
N-[2-(ベンジルチオ)-3,3-ジメトキシプロピル]-5-メチル-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(8.2g)より参考例40と同様の方法で標題化合物(7.5g、収率99%)を淡黄色アモルファス固体として得た。MS:528(MH+)。
参考例239 N-[2-(ベンジルチオ)-3-モルホリノプロピル]-5-メチル-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド
N-[2-(ベンジルチオ)-3-オキソプロピル]-5-メチル-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(1g)およびモルホリン(175mg)より参考例41と同様の方法で標題化合物(926mg、収率82%)を白色結晶として得た。融点163℃。
参考例240 N-[(3E)-2-(ベンジルチオ)-3-(ヒドロキシイミノ)プロピル]-5-メチル-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド
N-[2-(ベンジルチオ)-3-オキソプロピル]-5-メチル-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(3g)より参考例43と同様の方法で標題化合物(2.03g、収率66%)を白色アモルファス固体として得た。MS:543(MH+)。
参考例241 N-[2-(ベンジルチオ)-2-シアノエチル]-5-メチル-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド
N-[(3E)-2-(ベンジルチオ)-3-(ヒドロキシイミノ)プロピル]-5-メチル-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(2.03g)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に塩化シアヌル(700mg)を氷冷下加えた後1時間攪拌した。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出部から、標題化合物(1.7g、収率88%)を白色アモルファス固体として得た。MS:525(MH+)。
参考例242 N-[2-(ベンジルチオ)-3,3-ジメトキシプロピル]-7-ニトロ-1H-インドール-2-カルボキサミド
7-ニトロ-1H-インドール-2-カルボン酸(30g)と2-(ベンジルチオ)-3,3-ジメトキシプロパン-1-アミン(36g)より参考例48と同様の方法で標題化合物(53.6g、収率87%)を黄色結晶として得た。融点78℃。
参考例243 2-[5-(ジメトキシメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-7-ニトロ-1H-インドール
N-[2-(ベンジルチオ)-3,3-ジメトキシプロピル]-7-ニトロ-1H-インドール-2-カルボキサミド(46g)より実施例205と同様の方法で標題化合物(16.5g、収率48%)を黄色結晶として得た。融点90℃。
参考例244 2-[5-(ジメトキシメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-アミン
2-[5-(ジメトキシメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-7-ニトロ-1H-インドール(16.25g)のエタノール(200mL)とテトラヒドロフラン(100mL)溶液に窒素雰囲気下10%パラジウム炭素(50%含水、2g)を加え、ヒドラジン1水和物(14.5mL)を室温で滴下した。反応液を80℃で20分間攪拌し、室温まで冷却した。反応液をろ過してパラジウム炭素をろ過して除去後、ろ液を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(50:50、容積比)溶出部から標題化合物(11.2g、収率76%)を黄色結晶として得た。MS:292(MH+)。
参考例245 2-[(4-メトキシ-2-ニトロフェニル)ヒドラゾノ]プロパン酸エチル
2-[(4-ヒドロキシ-2-ニトロフェニル)ヒドラゾノ]プロパン酸エチル(30g)、ヨウ化メチル(21.3g)、炭酸カリウム(21g)、N,N−ジメチルホルムアミド(300mL)の混合物を室温で2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、1規定塩酸と飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテルから結晶化し、標題化合物(28g、収率89%)をオレンジ色結晶として得た。MS:282(MH+)。
参考例246 5-メトキシ-7-ニトロ-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
2-[(4-メトキシ-2-ニトロフェニル)ヒドラゾノ]プロパン酸エチル(24.5g)より参考例155と同様の方法で標題化合物(8.7g、収率38%)をオレンジ色結晶として得た。MS:265(MH+)。
参考例247 7-アミノ-5-メトキシ-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
5-メトキシ-7-ニトロ-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(3g)より参考例156と同様の方法で標題化合物(2.5g、収率96%)を淡黄色結晶として得た。MS:235(MH+)。
参考例248 5-メトキシ-7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
7-アミノ-5-メトキシ-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(2.5g)のピリジン(20mL)溶液に氷冷下、2−ピリジンスルホニルクロリド(2.1g)を加え2時間攪拌した。反応液を濃縮後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。得られた残留物をN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)に溶解し、ヨウ化メチル(1.5g)と炭酸カリウム(2g)を加え室温で3時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、1規定塩酸と飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(50:50、容積比)溶出部から、標題化合物(2.7g、収率68%)を淡黄色結晶として得た。MS:390(MH+)。
参考例249 5-メトキシ-7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸
5-メトキシ-7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(2.6g)より参考例159と同様の方法で標題化合物(2.4g、収率99%)を淡黄色結晶として得た。MS:362(MH+)。
参考例250 N-[2-(ベンジルチオ)-3,3-ジメトキシプロピル]-5-メトキシ-7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド
5-メトキシ-7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸(2.4g)と2-(ベンジルチオ)-3,3-ジメトキシプロパン-1-アミン(1.7g)より参考例48と同様の方法で標題化合物(3.9g、収率99%)を黄色油状物として得た。MS:585(MH+)。
参考例251 2-[(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)ヒドラゾノ]プロパン酸エチル
4-ブロモ-2-ニトロアニリン(100g)より参考例154と同様の方法で標題化合物(74g、収率49%)を茶色結晶として得た。MS:331(MH+)。
参考例252 5-ブロモ-7-ニトロ-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
2-[(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)ヒドラゾノ]プロパン酸エチル(74g)より参考例155と同様の方法で標題化合物(14g、収率20%)を茶色結晶として得た。MS:331(MH+)。
参考例253 5-ブロモ-7-ニトロ-1H-インドール-2-カルボン酸
5-ブロモ-7-ニトロ-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(14g)より参考例159と同様の方法で標題化合物(12.8g、収率95%)を淡黄色結晶として得た。MS:286(MH+)。
参考例254 N-[2-(ベンジルチオ)-3,3-ジメトキシプロピル]-5-ブロモ-7-ニトロ-1H-インドール-2-カルボキサミド
5-ブロモ-7-ニトロ-1H-インドール-2-カルボン酸(12.2g)と2-(ベンジルチオ)-3,3-ジメトキシプロパン-1-アミン(12g)より参考例48と同様の方法で標題化合物(10.1g、収率46%)を黄色油状物として得た。MS:509(MH+)。
参考例255 N-[2-(ベンジルチオ)-3-モルホリノプロピル]-5-ブロモ-7-ニトロ-1H-インドール-2-カルボキサミド
N-[2-(ベンジルチオ)-3,3-ジメトキシプロピル]-5-ブロモ-7-ニトロ-1H-インドール-2-カルボキサミド(10.1g)およびモルホリン(3.5g)より参考例40および参考例41と同様の方法で標題化合物(8.86g、収率83%)を黄色結晶として得た。MS:534(MH+)。
参考例256 5-ブロモ-2-[5-(モルホリノメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-7-ニトロ-1H-インドール
N-[2-(ベンジルチオ)-3-モルホリノプロピル]-5-ブロモ-7-ニトロ-1H-インドール-2-カルボキサミド(8.86g)より実施例205と同様の方法で標題化合物(2.4g、収率34%)を黄色結晶として得た。MS:426(MH+)。
参考例257 5-ブロモ-2-[5-(モルホリノメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-アミン
5-ブロモ-2-[5-(モルホリノメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-7-ニトロ-1H-インドール(2.4g)、鉄(1.7g)、塩化カルシウム(310mg)、エタノール(50mL)、テトラヒドロフラン(25mL)および水(5mL)の混合物を80℃で18時間加熱攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル:ヘキサン=50:50溶出部から、標題化合物(500mg、収率22%)を黄色結晶として得た。MS:396(MH+)。
参考例258 5-(2-メトキシエトキシ)-7-[(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
7-アミノ-5-(2-メトキシエトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(5.80g)のピリジン(100mL)溶液にピリジン-2-スルホニルクロリド1塩酸塩(14.0g)を加えて、室温下で終夜攪拌した。減圧下で溶媒を取り除き、残留物を酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル層は1M塩酸、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:1、容積比)溶出部から、題記化合物(5.70g、収率65%)を無色アモルファス固体として得た。MS:420(MH+)。
参考例259 5-(2-メトキシエトキシ)-7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
5-(2-メトキシエトキシ)-7-[(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(5.70g)のN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)溶液に炭酸カリウム(2.85g)およびヨウ化メチル(930μL)を加えて、室温下で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後に水で洗浄した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:1、容積比)溶出部から、題記化合物(5.67g、収率96%)を無色アモルファス固体として得た。MS:434(MH+)。
参考例260 5-(2-メトキシエトキシ)-7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸
5-(2-メトキシエトキシ)-7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(5.67g)のテトラヒドロフラン(50mL)およびメタノール(25mL)溶液に2M水酸化ナトリウム水溶液を加えて、50℃で4時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後に、酢酸エチルで希釈して1M塩酸で中和した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒から再結晶し、題記化合物(5.30g、収率100%)を白色固体として得た。MS:406(MH+)。
参考例261 7-[(シクロプロピルメチル)(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-5-(2-メトキシエトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
5−(2−メトキシエトキシ)−7−[(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノ]−1H−インドール−2−カルボン酸エチル(937mg)、(ブロモエチル)シクロプロパン(0.22mL)、炭酸カリウム(401mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)の混合物を50℃で15時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび飽和食塩水で希釈し、有機層を重炭酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出部から題記化合物(673mg,収率64%)を淡黄色アモルファス固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:-0.16 - -0.04 (2H, m), 0.19-0.34 (2H, m), 0.73-0.89 (1H, m), 1.43 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.47 (3H, s), 3.54 (2H, d, J=7.0 Hz), 3.77 (2H, dd, J=5.6, 3.9 Hz), 4.14 (2H, dd, J=5.5, 4.0 Hz), 4.43 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.05 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.13 (2H, d, J=2.3 Hz), 7.61 (1H, ddd, J=7.5, 4.7, 1.1 Hz), 7.97 (1H, td, J=7.7, 1.7 Hz), 8.10 (1H, d, J=7.9 Hz), 9.10 (1H, dd, J=4.8, 0.8 Hz).
参考例262 7-[(シクロプロピルメチル)(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-5-(2-メトキシエトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸
7−[(シクロプロピルメチル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノ]−5−(2−メトキシエトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸エチル(650mg)、エタノール(10mL)およびテトラヒドロフラン(10mL)の混合物に、2N水酸化ナトリウム水溶液(3.43mL)を室温で加え、50℃で5時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび1規定塩酸で希釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮して、題記化合物(630mg,収率99%)を無色アモルファス固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:-0.28- -0.14 (2H, m), 0.04-0.21 (2H, m), 0.67-0.87 (1H, m), 3.30 (3H, s), 3.57 (2H, d, J=7.2 Hz), 3.63 (2H, dd, J=5.4, 3.7 Hz), 4.04 (2H, dd, J=5.3, 3.8 Hz), 6.75 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.06 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.18 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.85 (1H, dd, J=6.8, 4.7 Hz), 8.04 (1H, d, J=7.9 Hz), 8.12-8.25 (1H, m), 8.96 (1H, d, J=4.5 Hz), 12.39 (1H, s), 13.08 (1H, brs).
参考例263 N-[2-(ベンジルチオ)-3-チオモルホリノプロピル]-7-[(シクロプロピルメチル)(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-5-(2-メトキシエトキシ)-1H-インドール-2-カルボキサミド
参考例216と同様にして、7−[(シクロプロピルメチル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノ]−5−(2−メトキシエトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸(445mg)および2−(ベンジルチオ)−3−チオモルホリノプロパン−1−アミン(339mg)から、題記化合物(537mg,収率76%)を無色アモルファス固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:-0.19- -0.07 (2H, m), 0.25-0.32 (1H, m), 0.76-0.91 (1H, m), 2.59-2.75 (9H, m), 2.84-2.97 (1H, m), 3.47 (3H, s), 3.51 (2H, d, J=7.2 Hz), 3.73-3.88 (5H, m), 4.08-4.24 (2H, m), 6.69 (1H, s), 7.06 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.14 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.22-7.38 (6H, m), 7.41-7.54 (1H, m), 7.61 (1H, ddd, J=7.6, 4.8, 1.1 Hz), 7.96 (1H, td, J=7.7, 1.7 Hz), 8.11 (1H, d, J=7.9 Hz), 9.22 (1H, d, J=0.9 Hz), 12.24 (1H, brs).
参考例264 7-[(2,2-ジフルオロエチル)(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-5-(2-メトキシエトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
5−(2−メトキシエトキシ)−7−[(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノ]−1H−インドール−2−カルボン酸エチル(500mg)、2,2−ジフルオロエタノール(0.09mL)、トリブチルホスフィン(0.59mL)およびトルエン(30mL)の混合物に、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(600mg)加え、室温で一晩攪拌した。不溶物を濾去し、濾液を酢酸エチルおよび1規定塩酸で希釈した。有機層を重炭酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:4,容積比)溶出部から題記化合物(211mg,収率37%)を無色アモルファス固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.43 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.45 (3H, s), 3.70-3.83 (2H, m), 4.06-4.20 (4H, m), 4.43 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.85 (1H, tt, J=55.6, 4.3 Hz), 6.95 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.12 (2H, d, J=2.1 Hz), 7.62 (1H, ddd, J=7.3, 4.7, 1.5 Hz), 7.97 (2H, dddd, J=14.9, 7.9, 7.6, 1.5 Hz), 9.06 (1H, dd, J=4.1, 0.8 Hz).
参考例265 7-[(2,2-ジフルオロエチル)(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-5-(2-メトキシエトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸
参考例262と同様にして、7−[(2,2−ジフルオロエチル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノ]−5−(2−メトキシエトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸エチル(320mg)から題記化合物(277mg,収率92%)を無色アモルファス固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.27 (3H, s), 3.50-3.64 (2H, m), 3.89-4.02 (2H, m), 4.19-4.35 (2 H, m), 6.11-6.68 (1H, m), 6.45 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.05 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.15 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.70-7.95 (2H, m), 7.99-8.28 (1H, m), 8.93 (1H, d, J=4.0 Hz), 12.10 (1H, s), 13.00 (1H, brs).
参考例266 N-[2-(ベンジルチオ)-3-チオモルホリノプロピル]-7-[(2,2-ジフルオロエチル)(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-5-(2-メトキシエトキシ)-1H-インドール-2-カルボキサミド
参考例216と同様にして、7−[(2,2−ジフルオロエチル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノ]−5−(2−メトキシエトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸(270mg)および2−(ベンジルチオ)−3−チオモルホリノプロパン−1−アミン(201mg)から題記化合物(294mg,収率69%)を無色アモルファス固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.62-2.98 (10H, m), 3.00-3.15 (1H, m), 3.45 (3H, s), 3.49-3.62 (1H, m), 3.69-3.87 (5H, m), 4.01-4.20 (3H, m), 5.63-6.19 (2H, m), 6.89 (2H, dd, J=8.8, 2.2 Hz), 7.07 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.19-7.35 (6H, m), 7.55-7.70 (2H, m), 7.72-7.82 (1H, m), 7.89-8.06 (2H, m).
参考例267 5-(2-メトキシエトキシ)-7-ニトロ-1H-インドール-1,2-ジカルボン酸 1-tert-ブチル 2-エチル
5−(2−メトキシエトキシ)−7−ニトロ−1H−インドール−2−カルボン酸エチル(3.08g)、t−ブチルジカーボネート(4.37g)およびテトラヒドロフラン(100mL)の混合物に、N,N−ジメチル−4−アミノピリジン(122mg)を加え、50℃で4時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、有機層を10%クエン酸水溶液、重炭酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(2:3,容積比)溶出部から題記化合物(3.93g,収率96%)を黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.40 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.62 (9H, s), 3.72-3.86 (2H, m), 4.11-4.26 (2H, m), 4.40 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.11 (1H, s), 7.37 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.64 (1H, d, J=2.4 Hz).
参考例268 7-アミノ-5-(2-メトキシエトキシ) インドリン-1,2-ジカルボン酸 1-tert-ブチル 2-エチル
5−(2−メトキシエトキシ)−7−ニトロ−1H−インドール−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチル 2−エチル(3.9g)、10%パラジウム−炭素(50%含水,400mg)およびテトラヒドロフラン(80mL)の混合物を水素雰囲気下、常圧で、室温で6時間攪拌した。触媒を濾去し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(9:1,容積比)溶出部から題記化合物(3.22g,収率89%)を無色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.25 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.50 (9H, s), 2.99 (1H, dd, J=16.4, 2.8 Hz), 3.35-3.51 (1H, m), 3.42 (3H, s), 3.69 (2 H, dd, J=5.6, 4.1 Hz), 4.02 (2H, dd, J=5.2, 4.1 Hz), 4.08-4.25 (2H, m), 4.87-5.04 (3H, m), 6.12 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.16 (1H, d, J=2.4 Hz).
参考例269 7-(シクロプロピルアミノ)-5-(2-メトキシエトキシ) インドリン-1,2-ジカルボン酸 1-tert-ブチル 2-エチル
7−アミノ−5−(2−メトキシエトキシ)インドリン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチル 2−エチル(2.76g)、[(1−エトキシシクロプロピル)オキシ](トリメチル)シラン(7.29mL)、酢酸(4.19mL)およびエタノ−ル(70mL)の混合物に、水素化シアノホウ素ナトリウム(122mg)を加え、3時間還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(4:1,容積比)溶出部から題記化合物(2.30g,収率75%)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.44-0.60 (2H, m), 0.62-0.76 (2H, m), 1.24 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.49 (9H, s), 2.35-2.46 (1H, m), 2.97 (1H, dd, J=16.3, 2.7 Hz), 3.44 (3H, s), 3.37-3.54 (1H, m), 3.64-3.78 (2H, m), 4.01-4.25 (4H, m, J=10.6, 7.1, 7.1, 3.6 Hz), 4.93 (1H, dd, J=10.6, 3.0 Hz), 6.10 (1H, d, J=2.3 Hz), 6.58 (1H, d, J=2.3 Hz), 6.80 (1H, brs).
参考例270 7-[シクロプロピル (ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-5-(2-メトキシエトキシ) インドリン-1,2-ジカルボン酸 1-tert-ブチル 2-エチル
7−(シクロプロピルアミノ)−5−(2−メトキシエトキシ)インドリン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチル 2−エチル(1.9g)およびピリジン(3mL)の混合物に、2−ピリジルスルホニルクロライド(1.2g)およびピリジン(2mL)の混合物を0℃で加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を10%クエン酸水溶液、重炭酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(9:1,容積比)溶出部から題記化合物(1.70g,収率67%)を淡黄色油状物として得た。 MS:562(MH+).
参考例271 7-[シクロプロピル (ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-5-(2-メトキシエトキシ) インドリン-2-カルボン酸エチル
7−[シクロプロピル(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノ]−5−(2−メトキシエトキシ)インドリン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチル 2−エチル(1.70g)を4N塩化水素−酢酸エチル溶液(50mL)に加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液減圧濃縮して、題記化合物(1.34g,収率96%)を淡黄色アモルファス固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.49-0.97 (4H, m), 1.19-1.36 (4H, m), 3.08-3.23 (1H, m), 3.23-3.37 (2H, m), 3.40 (3H, s), 3.63 (2H, t, J=4.8 Hz), 3.77-3.93 (2H, m), 4.20 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.30-4.46 (1H, m), 6.27 (1H, d, J=1.7 Hz), 6.67 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.52 (1H, ddd, J=7.3, 4.8, 1.3 Hz), 7.81-7.97 (2H, m), 8.80 (1H, d, J=4.3 Hz).
参考例272 7-[シクロプロピル (ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-5-(2-メトキシエトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
7−[シクロプロピル(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノ]−5−(2−メトキシエトキシ)インドリン−2−カルボン酸エチル(1.31g)およびトルエン(30mL)の混合物に、酸化マンガン(IV)(0.99g)を室温で加え、3時間還流した。触媒を濾去し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(4:1,容積比)溶出部から題記化合物(1.23g,収率94%)を無色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.33 (2H, brs), 0.52-0.68 (2H, m), 1.43 (3H, t, J=7.1 Hz), 3.19-3.30 (1H, m), 3.47 (3H, s), 3.73-3.82 (2H, m), 4.12-4.21 (2H, m), 4.42 (2H, q, J=7.1 Hz), 7.08 (2H, s), 7.12 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.64 (1H, ddd, J=7.7, 4.7, 0.9 Hz), 8.01 (1H, td, J=7.8, 1.7 Hz), 8.20 (1H, d, J=7.9 Hz), 9.13 (1H, d, J=4.0 Hz), 12.38 (1H, brs).
参考例273 7-[シクロプロピル (ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-5-(2-メトキシエトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸
参考例262と同様にして、7−[シクロプロピル(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノ]−5−(2−メトキシエトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸エチル(1.21g)から、題記化合物(1.08g,収率95%)を無色アモルファス固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.40 (2H, brs), 0.61 (2H, brs), 3.31 (3H, s), 3.32-3.42 (1H, m), 3.61-3.68 (2H, m), 4.00-4.10 (2H, m), 6.79 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.06 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.14 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.82-7.93 (1H, m), 8.09 (1H, d, J=7.9 Hz), 8.18-8.26 (1H, m), 8.97 (1H, d, J=4.1 Hz), 12.48 (1H, s).
参考例274 N-[2-(ベンジルチオ)-3-チオモルホリノプロピル]-7-[シクロプロピル (ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-5-(2-メトキシエトキシ)-1H-インドール-2-カルボキサミド
参考例216と同様にして、7−[シクロプロピル(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノ]−5−(2−メトキシエトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸(231mg)および2−(ベンジルチオ)−3−チオモルホリノプロパン−1−アミン(339mg)から、題記化合物(451mg,収率65%)を無色アモルファス固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.34 (2H, brs), 0.5-0.64 (2H, m), 2.59-2.75 (10H, m), 2.84-3.00 (1H, m), 3.19-3.30 (1H, m), 3.48 (3H, s), 3.50-3.63 (1H, m), 3.73-3.88 (5H, m), 4.18 (2H, t, J=4.6 Hz), 6.69 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.03-7.11 (2H, m), 7.22-7.37 (5H, m), 7.43-7.56 (1H, m), 7.64 (1H, ddd, J=7.6, 4.7, 1.0 Hz), 8.01 (1H, td, J=7.7, 1.7 Hz), 8.20 (1H, d, J=7.9 Hz), 9.26 (1H, dd, J=4.6, 0.8 Hz), 12.60 (1H, brs).
実施例253 N-[2-[(4R)-4-(ヒドロキシメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-5-(2-メトキシエトキシ)-1H-インドール-7-イル]-N-メチルピリジン-2-スルホンアミド
トリフェニルホスフィンオキシド(2.7g)のジクロロメタン(6mL)溶液に0℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.2mL)を滴下し、15分間0℃で攪拌した。得られた懸濁液をジクロロメタン(19mL)で希釈した後、S-ベンジル-N-({5-(2-メトキシエトキシ)-7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}カルボニル)-L-システインメチルエステル(1.0g)およびチオアニソール(1.5mL)のジクロロメタン(25mL)溶液を加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて濃縮し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、水および飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)して濃縮した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(1:1、容積比)で溶出し、(4R)-2-{5-(2-メトキシエトキシ)-7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-カルボン酸メチルとトリフェニルホスフィンオキシドの混合物を得た。得られたエステルとトリフェニルホスフィンオキシドの混合物をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解させ、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(0.053mg)を加えた後、メタノール(2.5mL)を0℃で滴下した。反応混合物を0℃で1時間攪拌した後、室温で3時間攪拌した。水を加えて濃縮した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、水および飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)して濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(4:1−0:1、容積比)で溶出し、題記化合物(0.27g、収率36%)を無色アモルファス固体として得た。MS:477(MH+)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.97-2.03 (1H, m), 3.30-3.39 (1H, m), 3.33 (3H, s), 3.46 (3H, s), 3.47-3.58 (1H, m), 3.68-3.79 (2H, m), 3.79-3.95 (1H, m), 3.98-4.09 (1H, m), 4.08-4.14 (2H, m), 4.77-4.96 (1H, m), 6.86 (1H, d, J=2.1 Hz), 6.88 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.06 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.57-7.68 (1H, m), 7.90-7.99 (1H, m), 8.00-8.06 (1H, m), 9.04 (1H, d, J=4.0 Hz), 11.53 (1H, d, J=2.6 Hz)。
実施例254 N-[2-[(4S)-4-(ヒドロキシメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-5-(2-メトキシエトキシ)-1H-インドール-7-イル]-N-メチルピリジン-2-スルホンアミド
トリフェニルホスフィンオキシド(1.3g)のジクロロメタン(3mL)溶液に0℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.59mL)を滴下し、15分間0℃で攪拌した。得られた懸濁液をジクロロメタン(5mL)で希釈した後、N-({5-(2-メトキシエトキシ)-7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}カルボニル)-S-トリチル-D-システインメチルエステル(0.60g)およびチオアニソール(0.74mL)のジクロロメタン(8mL)溶液を加えた。反応混合物を0℃で2時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて濃縮し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、水および飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)して濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(4:1−1:1、容積比)で溶出し、(4S)-2-{5-(2-メトキシエトキシ)-7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-カルボン酸メチルとトリフェニルホスフィンオキシドの混合物(0.39g)を得た。得られたエステルとトリフェニルホスフィンオキシドの混合物をテトラヒドロフラン(3mL)に溶解させ、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(0.010mg)を加えた後、メタノール(1.5mL)を0℃で滴下した。反応混合物を0℃で30分間攪拌した後、室温で2時間攪拌した。水を加えて濃縮し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、水および飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)して濃縮した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル−メタノール(4:1:0−0:10:1、容積比)で溶出し、題記化合物(0.076g、収率20%)を無色結晶として得た。融点146.6−146.7℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.22 (1H, brs), 3.27-3.39 (1H, m), 3.34 (3H, s), 3.45 (3H, s), 3.46-3.56 (1H, m), 3.70-3.77 (2H, m), 3.78-3.93 (1H, m), 4.01-4.07 (1H, m), 4.07-4.15 (2H, m), 4.79-4.91 (1H, m), 6.81-6.93 (2H, m), 7.05 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.53-7.63 (1H, m), 7.89-7.98 (1H, m), 7.98-8.07 (1H, m), 9.03 (1H, d, J=4.5 Hz), 11.54 (1H, brs)。
実施例255 メタンスルホン酸 ((4R)-2-{5-(2-メトキシエトキシ)-7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-イル)メチル
N-[2-[(4R)-4-(ヒドロキシメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-5-(2-メトキシエトキシ)-1H-インドール-7-イル]-N-メチルピリジン-2-スルホンアミド(0.28g)、メタンスルホニルクロリド(0.10g)およびトリエチルアミン(0.16mL)のテトラヒドロフラン(5.0mL)溶液を室温で2時間攪拌した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)して濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(4:1−1:4、容積比)で溶出し、題記化合物(0.25g、収率77%)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.05 (3H, s), 3.28 (3H, s), 3.31-3.41 (1H, m), 3.46 (3H, s), 3.52-3.64 (1H, m), 3.69-3.81 (2H, m), 4.06-4.18 (2H, m), 4.49-4.59 (2H, m), 4.97-5.08 (1H, m), 6.88 (1H, d, J=1.9 Hz), 6.96 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.07 (1H, s), 7.64-7.74 (1H, m), 7.98 (1H, t, J=7.8 Hz), 8.04-8.11 (1H, m), 9.13 (1H, d, J=4.0 Hz), 12.04 (1H, brs)。
実施例256 N-[2-(1,8-ジチア-3-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン-2-イル)-5-(2-メトキシエトキシ)-1H-インドール-7-イル]-N-メチルピリジン-2-スルホンアミド
トリフェニルホスフィンオキシド(2.0g)のアセトニトリル(14mL)溶液に0℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.0mL)を滴下し、30分間0℃で攪拌した。得られた懸濁液をアセトニトリル(36mL)で希釈した後、N-{[4-(ベンジルチオ)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル]メチル}-5-(2-メトキシエトキシ)-7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(1.9g)およびチオアニソール(0.70mL)のアセトニトリル(50mL)溶液を加えた。反応混合物を0℃で2時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、水および飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)して濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(9:1−3:7、容積比)で溶出し、題記化合物(0.26g、収率17%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.90-2.20 (2H, m), 2.35 (2H, d, J=13.9 Hz), 2.61-2.76 (2H, m), 2.78-2.94 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.46 (3H, s), 3.64-3.80 (2H, m), 4.05-4.15 (2H, m), 4.18 (2H, s), 6.81 (1H, d, J=2.1 Hz), 6.90 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.06 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.56-7.64 (1H, m), 7.88-7.99 (1H, m), 8.01-8.10 (1H, m), 9.00-9.07 (1H, m), 11.71 (1H, brs)。
実施例257 N-メチル-N-{2-[5-(モルホリノメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド
参考例94で得られたN-[2-(ベンジルチオ)-3-モルホリノプロピル]-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(光学活性体:保持時間大)(0.255g)より実施例201と同様にして、題記化合物(0.125g、収率60%)を無色結晶として得た。融点137−138℃。
実施例258 N-メチル-N-{2-[5-(モルホリノメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド
N-メチル-N-{2-[5-(モルホリノメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド二塩酸塩(0.010g)の酢酸エチル(50mL)懸濁液に2N水酸化ナトリウム水溶液(20mL)を加え、室温で15分間撹拌した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をヘキサン−酢酸エチルから再結晶して、題記化合物(0.004g、収率 46%)を無色結晶として得た。融点199−201℃。
実施例259 N-{2-[5-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド
(2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸エチル(0.204g)の無水テトラヒドロフラン(10mL)溶液に、臭化メチルマグネシウムのテトラヒドロフラン1.0M溶液(4.4mL)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン = 30:70−80:20)で精製し、ヘキサン−酢酸エチルから再結晶して、題記化合物(0.142g、収率 72%)を無色結晶として得た。融点156−158℃。
実施例260 N-メチル-N-{2-[5-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド
(2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸(0.150g)のN,N−ジメチルホルムアミド(6mL)溶液に1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-オール(0.063g)、N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N’-エチルカルボジイミド・塩酸塩(0.079g)、N-エチルジイソプロピルアミン(0.12mL)及びモルホリン(0.06mL)を加え、室温で20時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 50:50−0:100)で精製し、ヘキサン−酢酸エチルから再結晶して、題記化合物(0.099g、収率 57%)を無色結晶として得た。融点173−174℃。
実施例261 N-(2-{5-[2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド
(2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸(0.150g)と3,3-ジフルオロピロリジン(0.099mg)から実施例260と同様にして、題記化合物(0.030g、収率 16%)を無色結晶として得た。融点172−173℃。
実施例262 N-シクロプロピル-2-(2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸アミド
(2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸(0.150g)とシクロプロピルアミン(0.099mg)から実施例260と同様にして、題記化合物(0.085g、収率 52%)を無色結晶として得た。融点179−181℃。
実施例263 2-(2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸アミド
(2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸(0.150g)とテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(0.069mg)から実施例260と同様にして、題記化合物(0.155g、収率 87%)を無色結晶として得た。融点190−192℃。
実施例264 N-メチル-N-{2-[5-(2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド
(2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸(0.150g)とピロリジン(0.057mL)から実施例260と同様にして、題記化合物(0.131g、収率 78%)を無色結晶として得た。融点175−176℃。
実施例265 N,N-ジエチル-2-(2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸アミド
(2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸(0.150g)とジエチルアミン(0.071mL)から実施例260と同様にして、題記化合物(0.108g、収率 64%)を無色結晶として得た。融点144−148℃。
実施例266 N-{2-[5-(2-アミノエチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド
N-{2-[5-(2-ヒドロキシエチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド(0.242g)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液にトリフェニルホスフィン(0.301g)、40%アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液(0.500g)及びアジ化ジフェニルホスホリル(0.247mL)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン = 5:95−60:40)で精製して、黄色油状物を得た。得られた油状物のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に水(0.1mL)及びトリフェニルホスフィン(0.226g)を加え、室温にて24時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール = 100:0−80:20)で精製し、ヘキサン−酢酸エチルから再結晶して、題記化合物(0.100g、二段階の収率 41%)を淡黄色結晶として得た。融点172−174℃。
実施例267 N-{2-[5-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イルメチル)-5-メチル-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド
トリフェニルホスフィンオキシド(0.83g)のジクロロメタン(6mL)溶液に0℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.25mL)をゆっくり加え、10分間かき混ぜた後、N-[2-(ベンジルチオ)-3-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル)-2-メチルプロピル]-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(0.72g)およびジメチルスルフィド(0.22mL)を加えた。反応混合物を0℃で20分間かき混ぜた後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(2:3、容積比)溶出部から、題記化合物(0.28g、収率50%)を無色結晶として得た。融点172−173℃。
実施例268 N-[2-(9,12-ジオキサ-1-チア-3-アザジスピロ[4.2.4.2]テトラデカ-2-エン-2-イル)-1H-インドール-7-イル]-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド
トリフェニルホスフィンオキシド(1.98g)のアセトニトリル(30mL)溶液に0℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.60mL)をゆっくり加え、10分間かき混ぜた後、N-{[8-(ベンジルチオ)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル]メチル}-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(1.45g)およびジメチルスルフィド(0.52mL)を加えた。反応混合物を0℃で30分間かき混ぜた後、飽和重曹水を加え、析出した固体をろ取し、水洗した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄、乾燥し、題記化合物(0.75g、収率63%)を無色結晶として得た。融点224−225℃。
実施例269 メタンスルホン酸2-(5-メチル-2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)エチル
N-{2-[5-(2-ヒドロキシエチル)-5-メチル-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド(0.75g)およびトリエチルアミン(0.50mL)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に0℃でメタンスルホニルクロリド(0.20mL)をゆっくり加えた後、室温で1時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(3:1、容積比)溶出部から、題記化合物(0.56g、収率65%)を無色結晶として得た。融点149−150℃。
実施例270 N-メチル-N-{2-[5-メチル-5-(ピペラジン-1-イルメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド
トリフェニルホスフィンオキシド(3.09g)およびアセトニトリル(20mL)の混合物に0℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.93mL)をゆっくり加え、10分間かき混ぜた後、4-{2-(ベンジルチオ)-2-メチル-3-[({7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}カルボニル)アミノ]プロピル}ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.55g)およびジメチルスルフィド(0.24mL)を加えた。反応混合物を0℃で30分間かき混ぜた後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物を4規定塩化水素の酢酸エチル溶液に加え、生じた結晶をろ取し、酢酸エチルで洗浄した。得られた結晶を飽和重曹水に加え、30分間かき混ぜた。結晶をろ取し、水および酢酸エチルで洗浄し、乾燥し、題記化合物(0.49g、収率45%)を無色結晶として得た。融点178−180℃。
実施例271 N-メチル-N-[2-(8-オキソ-1-チア-3-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン-2-イル)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド
N-{[1-(ベンジルチオ)-4-オキソシクロヘキシル]メチル}-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(0.79g)より、実施例267と同様にして、題記化合物(0.34g、収率53%)を無色結晶として得た。融点207−208℃。
実施例272 N-メチル-N-{2-[5-(モルホリノカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド
2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-カルボン酸(0.25g)、モルホリン(0.10g)、1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-オール(0.10g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)の混合物に室温で、N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N'-エチルカルボジイミド・塩酸塩(0.14g)を加え、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物に水を加え、析出した固体をろ取し、水洗、乾燥した。得られた固体を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、テトラヒドロフラン溶出部から、題記化合物(0.25g、収率86%)を淡黄色結晶として得た。融点238−239℃。
実施例273 N-メチル-N-(2-{5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)チオフェン-2-スルホンアミド
2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-カルボン酸(0.25g)およびN-メチルピペラジン(0.12g)より、実施例272と同様にして、題記化合物(0.21g、収率71%)を淡黄色結晶として得た。融点198−199℃。
実施例274 N-メチル-N-{2-[5-(モルホリノメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド
トリフェニルホスフィンオキシド(1.72g)およびアセトニトリル(15mL)の混合物に0℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.52mL)をゆっくり加え、10分間かき混ぜた後、参考例94で得られたN-[2-(ベンジルチオ)-3-モルホリノプロピル]-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(光学活性体:保持時間小)(0.91g)およびジメチルスルフィド(0.33mL)を加えた。反応混合物を0℃で15分間かき混ぜた後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(4:1、容積比)溶出部から、題記化合物とトリフェニルホスフィンオキシドを含む油状物を得た。得られた油状物を4規定塩化水素の酢酸エチル溶液に加え、生じた結晶をろ取し、酢酸エチルで洗浄した。得られた結晶を飽和重曹水に加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(4:1、容積比)溶出部から、題記化合物(0.62g、収率81%)を無色結晶として得た。融点139−140℃。
実施例275 N,N-ジエチル-2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-カルボン酸(0.25g)およびジエチルアミン(12mL)より、実施例272と同様にして、題記化合物(0.24g、収率85%)を淡黄色結晶として得た。融点218−219℃。
実施例276 N-[(2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]アセトアミド
N-{2-[5-(アミノメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド(0.27g)のN,N-ジメチルアセトアミド(6mL)溶液に0℃で無水酢酸(0.10mL)を加え、30分間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、析出した固体をろ取し、水で洗浄し、乾燥した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(95:5、容積比)溶出部から、題記化合物(0.20g、収率68%)を淡黄色結晶として得た。融点212−213℃。
実施例277 N-{2-[5-(アミノメチル)-5-メチル-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド
水素化リチウムアルミニウム(0.05g)およびテトラヒドロフラン(6mL)の混合物に0℃で、N-[2-(5-シアノ-5-メチル-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド(0.40g)を加え、15分間かき混ぜた後、エタノール(2mL)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(0.2mL)の順に加え、生じた無機塩を濾過により除いた。濾液を濃縮し、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出部から、題記化合物(0.23g、収率57%)を無色結晶として得た。融点164−165℃。
実施例278 5-メチル-2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
N-[2-(5-シアノ-5-メチル-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド(0.38g)、2規定水酸化ナトリウム水溶液(0.90mL)、テトラヒドロフラン(4mL)およびエタノール(4mL)の混合物を4時間、加熱還流した。反応混合物に10%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。得られた残留物、1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-オール(0.15g)、N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N'-エチルカルボジイミド・塩酸塩(0.21g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(6mL)の混合物を室温で1時間かき混ぜた後、28%アンモニア水(0.22mL)を加えた。室温で終夜かき混ぜた後、反応混合物に水を加え、析出した固体をろ取し、水洗、乾燥した。得られた固体をエタノール中に懸濁させ、15分間かき混ぜた後、ろ取し、エタノールおよび酢酸エチルで洗浄、乾燥し、題記化合物(0.29g、収率74%)を無色結晶として得た。融点248−249℃。
実施例279 2-クロロ-N-メチル-N-{4-メチル-2-[5-(モルホリノメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}ピリジン-3-スルホンアミド
トリフェニルホスフィンオキシド(1.95g)およびアセトニトリル(20mL)の混合物に0℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.59mL)をゆっくり加え、10分間かき混ぜた後、N-[2-(ベンジルチオ)-3-モルホリノプロピル]-7-[[(2-クロロピリジン-3-イル)スルホニル](メチル)アミノ]-4-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(1.10g)およびジメチルスルフィド(0.20mL)を加えた。反応混合物を0℃で15分間かき混ぜた後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(3:1、容積比)溶出部から、題記化合物(0.69g、収率76%)を無色結晶として得た。融点151−153℃。
実施例280 N-メチル-N-{4-メチル-2-[5-(モルホリノメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド
N-[2-(ベンジルチオ)-3-モルホリノプロピル]-4-メチル-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(1.01g)より、実施例274と同様にして、題記化合物(0.45g、収率54%)を無色結晶として得た。融点192−193℃。
実施例281 N-[2-(5-シアノ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル)-4-メチル-1H-インドール-7-イル]-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド
トリフェニルホスフィンオキシド(2.35g)およびアセトニトリル(20mL)の混合物に0℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.71mL)をゆっくり加え、10分間かき混ぜた後、N-[2-(ベンジルチオ)-2-シアノエチル]-4-メチル-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(1.10g)およびジメチルスルフィド(0.46mL)を加えた。反応混合物を0℃で30分間かき混ぜた後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(3:2、容積比)溶出部から、題記化合物(0.58g、収率67%)を無色結晶として得た。融点173−174℃。
実施例282 N-{2-[5-(アミノメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-4-メチル-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド
N-[2-(5-シアノ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル)-4-メチル-1H-インドール-7-イル]-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド(1.10g)より、実施例277と同様にして、題記化合物(0.58g、収率67%)を無色結晶として得た。融点146−147℃。
実施例283 (2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸エチル
7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボチオアミド(0.50g)、2-ブチン酸エチル(0.40mL)およびトリブチルホスフィン(0.40mL)のテトラヒドロフラン(16mL)−トルエン(8mL)溶液を50℃で3時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:4−1:1)に付し、題記化合物(0.33g、収率:50%)を淡黄色油状物として得た。その油状物の一部を、酢酸エチル-ヘキサンで結晶化し、淡黄色結晶を得た。MS:464(MH+)。融点101−102℃。
実施例284 (2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸
(2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸エチル(0.52g)をテトラヒドロフラン(6mL)−メタノール(6mL)の混合溶媒に溶解し、氷冷した。この溶液に水酸化カリウム水溶液(0.25gの水酸化カリウムを水5mLに溶解して調製)を加え、氷冷下から室温で7時間攪拌した。反応溶液をクエン酸水溶液で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた無晶形固体を酢酸エチル-ヘキサンで結晶化し、題記化合物(407mg、収率:83%)を淡黄色プリズム晶として得た。MS:436(MH+)。融点232−234℃。
実施例285 N-{2-[5-(2-ヒドロキシエチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド
(2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸エチル(0.21g)、水素化ホウ素リチウム(20mg)、テトラヒドロフラン(10mL)の混合物にメタノール(2mL)を加え、室温で3時間攪拌した。反応溶液にクエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、題記化合物(182mg、収率:96%)を淡黄色結晶として得た。その結晶の一部を、酢酸エチル-ヘキサンで再結晶化し、淡黄色結晶を得た。MS:422(MH+)。融点174−175℃。
実施例286 N-メチル-N-(2-{5-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)チオフェン-2-スルホンアミド
(2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸(80mg)、N-メチルピペラジン(25μL)、1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−オール(35mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(8mL)の混合物に、氷冷下でN−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(50mg)を加え、氷冷下から室温で18時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた淡黄色結晶を酢酸エチル-ヘキサンで再結晶化し、題記化合物(59mg、収率:62%)を無色結晶として得た。MS:518(MH+)。融点151−153℃。
実施例287 2-(2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)アセトアミド
(2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸(100mg)、1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−オール−アンモニア錯体(42mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(6mL)の混合物に、氷冷下でN−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(53mg)を加え、氷冷下から室温で18時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=9:1−酢酸エチル)に付し、得られた淡黄色油状物を酢酸エチル-ヘキサンから結晶化し、題記化合物(82mg、収率:82%)を淡黄色プリズム晶として得た。MS:435(MH+)。融点193−194℃。
実施例288 N-(2-{5-[2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド
N-{2-[5-(2-ヒドロキシエチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド(100mg)、コハク酸イミド(29mg)、トリフェニルホスフィン(93mg)のテトラヒドロフラン溶液(10mL)に40%アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液(0.155mL)を加え、室温で18時間攪拌した。反応溶液に40%アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液(0.155mL)をさらに加え、室温で5日間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=2:8−10:0)に付し、得られた無色油状物を酢酸エチル-ヘキサンから結晶化し、題記化合物(36mg、収率:30%)を無色プリズム晶として得た。MS:503(MH+)。融点189−191℃。
実施例289 [2-(2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)エチル]カルバミン酸メチル
(2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸(40mg)、トリエチルアミン(0.038mL)、アジ化ジフェニルホスホリル(0.024mL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)の混合物を、室温で1時間攪拌した。反応溶液にメタノール(3mL)を加え、50℃で3時間加熱した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:3−7:3)に付し、得られた淡黄色油状物を酢酸エチル-ヘキサンから結晶化し、題記化合物(11.7mg、収率:28%)を淡黄色結晶として得た。MS:465(MH+)。融点201−203℃。
実施例290 (2-{4-メチル-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸エチル
4-メチル-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボチオアミド(1.62g)、2-ブチン酸エチル(1.2mL)およびトリブチルホスフィン(1.1mL)のテトラヒドロフラン(30mL)−トルエン(20mL)の混合溶液を室温で4時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=10:90−35:65)に付し、得られた結晶を酢酸エチル-ヘキサンで結晶化し、題記化合物(1.35g、収率:64%)を淡黄色結晶として得た。MS:478(MH+)。融点109−110℃。
実施例291 N-{2-[5-(2-ヒドロキシエチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-4-メチル-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド
(2-{4-メチル-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸エチル(0.12g)、水素化ホウ素リチウム(20mg)、テトラヒドロフラン(10mL)の混合物にメタノール(2mL)を加え、室温で3時間攪拌した。反応溶液にクエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた結晶を酢酸エチル-ヘキサンで洗浄し、題記化合物(103mg、収率:94%)を淡黄色結晶として得た。MS:436(MH+)。融点168−169℃。
実施例292 (2-{4-メチル-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸
(2-{4-メチル-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸エチル(0.99g)をテトラヒドロフラン(12mL)−メタノール(12mL)の混合溶媒に溶解し、氷冷した。この溶液に水酸化カリウム水溶液(0.35gの水酸化カリウムを水5mLに溶解して調製)を加え、氷冷下から室温で15時間攪拌した。反応溶液をクエン酸水溶液で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた淡黄色結晶を酢酸エチル-ヘキサンで洗浄し、題記化合物(1.00g、収率:95%)を淡黄色結晶として得た。MS:450(MH+)。融点269−270℃。
実施例293 2-(2-{4-メチル-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)アセトアミド
(2-{4-メチル-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸(0.25g)、1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−オール−アンモニア錯体(0.11g)、N,N−ジメチルホルムアミド(15mL)の混合物に、氷冷下でN−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.14g)を加え、氷冷下から室温で2日間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=9:1−10:0)に付し、得られた無色油状物を酢酸エチル-ヘキサンから結晶化し、題記化合物(228mg、収率:92%)を無色結晶として得た。MS:449(MH+)。融点120−121℃。
実施例294 N,N-ジメチル-2-(2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)アセトアミド
(2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸(70mg)、1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−オール(33mg)、N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(46mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)の混合物を室温で2時間攪拌した。この溶液に2M-ジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液(0.25mL)を加え、室温で15時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)に付し、得られた無色結晶を酢酸エチル-ヘキサンで洗浄し、題記化合物(53mg、収率:30%)を無色結晶として得た。MS:463(MH+)。融点153−154℃。
実施例295 N-{2-[5-(2-ヒドロキシエチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド
(2-{7-[(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸エチル(0.27g)、水素化ホウ素リチウム(70mg)、テトラヒドロフラン(10mL)の混合物にメタノール(2mL)を加え、室温で5時間攪拌した。反応溶液に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1−7:3)に付し、得られた無色油状物を酢酸エチル-ヘキサンから結晶化し、題記化合物(46mg、収率:19%)を無色板状晶として得た。MS:408(MH+)。融点156−158℃。
実施例296 (2-{7-[(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸
(2-{7-[(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸エチル(0.49g)をテトラヒドロフラン(8mL)−メタノール(8mL)の混合溶媒に溶解した。この溶液に水酸化カリウム水溶液(0.25gの水酸化カリウムを水4mLに溶解して調製)を加え、室温で15時間攪拌した。反応溶液を希塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られたアモルファス固体を酢酸エチル-ヘキサンから結晶化し、題記化合物(256mg、収率:56%)を淡黄色結晶として得た。MS:422(MH+)。融点>240℃(分解)。
実施例297 2-(2-{7-[(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)アセトアミド
(2-{7-[(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸(153mg)、1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−オール−アンモニア錯体(72mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(8mL)の混合物に、氷冷下でN−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(91mg)を加え、氷冷下から室温で15時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−酢酸エチル:メタノール=95:5)に付し、得られた淡黄色油状物を酢酸エチル-ヘキサンから結晶化し、題記化合物(118mg、収率:77%)を淡黄色結晶として得た。MS:421(MH+)。融点130−131℃。
実施例298−A N-{2-[5-(2-ヒドロキシエチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド
N-{2-[5-(2-ヒドロキシエチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド(510mg)をヘキサン−エタノール(50:50、容積比)に溶解し、0.5mg/mL濃度の溶液を調製した。この溶液をCHIRALCEL OD (50mmID×500mmL、ダイセル化学工業製)を用いたHPLCに付し、移動相としてヘキサン−エタノール(50:50、容積比)を用い、30℃下、流速60mL/minで溶出し、保持時間22分のピークを分取し、濃縮して得られた固体を酢酸エチルに溶解し不溶物をろ過して除いた後、さらに濃縮した。得られた油状物を酢酸エチル-ヘキサンから結晶化し、題記化合物(217mg)を淡黄色結晶として得た。融点173−174℃。
実施例298−B N-{2-[5-(2-ヒドロキシエチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド
N-{2-[5-(2-ヒドロキシエチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド(510mg)をヘキサン−エタノール(50:50、容積比)に溶解し、0.5mg/mL濃度の溶液を調製した。この溶液をCHIRALCEL OD (50mmID×500mmL、ダイセル化学工業製)を用いたHPLCに付し、移動相としてヘキサン−エタノール(50:50、容積比)を用い、30℃下、流速60mL/minで溶出し、保持時間36分のピークを分取し、濃縮して得られた固体を酢酸エチルに溶解し不溶物をろ過して除いた後、さらに濃縮した。得られた油状物を酢酸酢酸エチル-ヘキサンから結晶化し、題記化合物(229mg)を淡黄色結晶として得た。融点168−169℃。
実施例299 N-メトキシ-N-メチル-2-(2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)アセトアミド
N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.28g)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)溶液に氷冷下、トリエチルアミン(0.43mL)を加え、氷冷下で10分間攪拌した。この混合物に(2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸(1.03g)、1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−オール(0.42g)およびN−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.59g)を加え、氷冷下から室温で24時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=7:3−10:0)に付し、得られた淡黄色結晶を酢酸エチル-ヘキサンで洗浄し、題記化合物(911mg、収率:81%)を淡黄色結晶として得た。MS:479(MH+)。融点153−154℃。
実施例300 N-メチル-N-{2-[5-(2-オキソプロピル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド
N-メトキシ-N-メチル-2-(2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)アセトアミド(0.20g)を無水テトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、氷冷下で12%臭化メチルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液(1.4mL)を加えた。この混合物を氷冷下から10℃で5時間攪拌した後、クエン酸水溶液で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=35:65−50:50)に付し、得られた無色油状物を酢酸エチル-ヘキサンから結晶化し、題記化合物(121mg、収率:67%)を無色結晶として得た。MS:434(MH+)。融点123−124℃。
実施例301 N-メチル-N-{2-[5-(2-オキソブタ-3-エン-1-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド
N-メトキシ-N-メチル-2-(2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)アセトアミド(589mg)を無水テトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、氷冷下で1M−臭化ビニルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液(3.7mL)を加えた。この混合物を氷冷下で5時間攪拌した後、1M−臭化ビニルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液(2.0mL)をさらに加え、氷冷下で2時間攪拌した。反応溶液をクエン酸水溶液で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)に付し、得られた淡黄色結晶を酢酸エチル-ヘキサンで洗浄し、題記化合物(210mg、収率:38%)を淡黄色結晶として得た。MS:446(MH+)。融点157−158℃。
実施例302 N-メチル-N-(2-{5-[(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル)メチル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)チオフェン-2-スルホンアミド
N-メチル-N-{2-[5-(2-オキソブタ-3-エン-1-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド(250mg)、メチルヒドラジン(0.050mL)およびテトラヒドロフラン(20mL)の混合物を室温で3時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、不溶物をろ去した後、ろ液を濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=3:7−5:5)に付し、得られた無色油状物を酢酸エチル-ヘキサンから結晶化し、題記化合物(156mg、収率:59%)を無色針状晶として得た。MS:474(MH+)。融点149−150℃。
実施例303 N-メチル-N-{2-[5-(チオモルホリノメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}ピリジン-2-スルホンアミド
トリフェニルホスフィンオキシド(0.79g)のジクロロメタン(5mL)溶液に氷冷下でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.38mL)をゆっくり加え、20分間攪拌後、N-[2-(ベンジルチオ)-3-チオモルホリノプロピル]-7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(0.67g)のジクロロメタン(5mL)溶液を滴下した。氷冷下で1時間攪拌後、反応溶液を酢酸エチルで希釈し、クエン酸水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた固体をろ去し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=4:6−6:4)に付した。得られた無色油状物を酢酸エチル-ヘキサンから結晶化し、題記化合物(29mg、収率:5%)を無色結晶として得た。MS:488(MH+)。融点142−144℃。
実施例304 N-メチル-N-(2-{5-[(1-オキシドチオモルホリノ)メチル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)ピリジン-2-スルホンアミド
N-メチル-N-{2-[5-(チオモルホリノメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}ピリジン-2-スルホンアミド(180mg)のジクロロメタン(8mL)溶液に氷冷下でm−クロロ過安息香酸(75mL)を加え、氷冷下で3時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=6:4−9:1)に付し、得られた無色油状物を酢酸エチル-ヘキサンから結晶化し、題記化合物(39mg、収率:21%)を無色針状晶として得た。MS:504(MH+)。融点193−194℃。
実施例305 (2-{7-[[(2-メトキシフェニル)スルホニル](メチル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸エチル
7-[[(2-メトキシフェニル)スルホニル](メチル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボチオアミド(2.3g)、2-ブチン酸エチル(1.5mL)、トリブチルホスフィン(1.5mL)、トルエン(25ml)およびテトラヒドロフラン(25mL)の混合物を室温で3時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=3:7−5:5)に付し、題記化合物(1.23g、収率:41%)を淡茶色アモルファス固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.29 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.72 (2H, d, J=7.5 Hz), 3.40 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.19 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.22-4.48 (3H, m), 6.86-6.98 (4H, m), 7.03 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.48-7.56 (2H, m), 7.72 (1H, dd, J=7.8, 1.8 Hz), 9.61(1H, brs)。
実施例306 N-{2-[5-(2-ヒドロキシエチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-2-メトキシ-N-メチルベンゼンスルホンアミド
(2-{7-[[(2-メトキシフェニル)スルホニル](メチル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸エチル(140mg)、水素化ホウ素リチウム(40mg)およびテトラヒドロフラン(5mL)の混合物にメタノール(1mL)を加え、室温で2時間攪拌した。反応溶液にクエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=6:4−10:0)に付し、得られた淡黄色油状物を酢酸エチル-ヘキサンから結晶化し、題記化合物(87mg、収率:69%)を無色針状晶として得た。MS:446(MH+)。融点154−155℃。
実施例307 (2-{7-[[(2-メトキシフェニル)スルホニル](メチル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸
(2-{7-[[(2-メトキシフェニル)スルホニル](メチル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸エチル(1.0g)をテトラヒドロフラン(10mL)−メタノール(10mL)の混合溶媒に溶解した。この溶液に水酸化カリウム水溶液(0.50gの水酸化カリウムを水5mLに溶解して調製)を加え、室温で7時間攪拌した。反応溶液をクエン酸水溶液で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた淡茶色油状物を酢酸エチル-ヘキサンから結晶化し、題記化合物(730mg、収率:78%)を淡黄色結晶として得た。MS:460(MH+)。融点197−198℃。
実施例308 2-(2-{7-[[(2-メトキシフェニル)スルホニル](メチル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)アセトアミド
(2-{7-[[(2-メトキシフェニル)スルホニル](メチル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸(0.25g)、1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−オール−アンモニア錯体(0.13g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)の混合物に氷冷下で、N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.16g)を加え、氷冷下から室温で15時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=10:0−8:2)に付し、得られた淡茶色固体を酢酸エチル-ヘキサンで洗浄し、題記化合物(143mg、収率57%)を淡茶色結晶として得た。MS:459(MH+)。融点227−228℃。
実施例309 N-メトキシ-2-(2-{7-[[(2-メトキシフェニル)スルホニル](メチル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)-N-メチルアセトアミド
N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(48mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に氷冷下、トリエチルアミン(85uL)を加え、氷冷下で10分間攪拌した。この混合物に(2-{7-[[(2-メトキシフェニル)スルホニル](メチル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸(200mg)、1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−オール(90mg)およびN−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(130mg)を加え、氷冷下から室温で15時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0−95:5)に付し、題記化合物(180mg、収率:85%)を淡黄色アモルファス固体として得た。MS:489(MH+)。
実施例310 2-(2-{7-[[(2-メトキシフェニル)スルホニル](メチル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)-N-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルアセトアミド
(2-{7-[[(2-メトキシフェニル)スルホニル](メチル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸(150mg)、2−アミノ−1,2,4−トリアゾール(36mg)、1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−オール(67mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(8mL)の混合物に氷冷下で、N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(94mg)を加え、氷冷下から室温で15時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0−95:5)に付し、得られた無色油状物を酢酸エチル-ヘキサンから結晶化し、題記化合物(118mg、収率69%)を無色プリズム晶として得た。MS:526(MH+)。融点208−209℃。
実施例311 N-(2-{5-[2-(4-ヒドロキシピぺリジノ)-2-オキソエチル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)-2-メトキシ-N-メチルベンゼンスルホンアミド
(2-{7-[[(2-メトキシフェニル)スルホニル](メチル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸(150mg)、4−ヒドロキシピペリジン(43mg)、1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−オール(67mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(8mL)の混合物に氷冷下で、N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(94mg)を加え、氷冷下から室温で15時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0−90:10)に付し、得られた無色油状物を酢酸エチル-ヘキサンから結晶化し、題記化合物(131mg、収率74%)を無色プリズム晶として得た。MS:543(MH+)。融点166−167℃。
実施例312 2-(2-{7-[[(2-メトキシフェニル)スルホニル](メチル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)-N-1H-テトラゾール-5-イルアセトアミド
(2-{7-[[(2-メトキシフェニル)スルホニル](メチル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸(165mg)、5−アミノ−テトラゾール(37mg)、1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−オール(68mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(8mL)の混合物に氷冷下で、N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(96mg)を加え、氷冷下から室温で2日間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水、クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣を分取HPLCで精製し、題記化合物(107mg、収率56%)を淡黄色アモルファス固体として得た。MS:527(MH+)。
実施例313 {2-[7-(メチル{[2-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}アミノ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}酢酸エチル
7-(メチル{[2-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}アミノ)-1H-インドール-2-カルボチオアミド(2.65g)、2-ブチン酸エチル(1.5mL)、トリブチルホスフィン(1.6mL)、トルエン(30ml)およびテトラヒドロフラン(20mL)の混合物を室温で2.5時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=2:8−4:6)に付し、題記化合物(1.92g、収率:57%)を淡黄色油状物として得た。MS:526(MH+)。
実施例314 {2-[7-(メチル{[2-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}アミノ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}酢酸
{2-[7-(メチル{[2-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}アミノ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}酢酸エチル(0.55g)をテトラヒドロフラン(6mL)−メタノール(6mL)の混合溶媒に溶解した。この溶液に水酸化カリウム水溶液(0.30gの水酸化カリウムを水5mLに溶解して調製)を加え、室温で6時間攪拌した。反応溶液をクエン酸水溶液で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた淡黄色油状物を酢酸エチル-ヘキサンから結晶化し、題記化合物(372mg、収率:72%)を淡黄色結晶として得た。MS:498(MH+)。融点170−172℃。
実施例315 N-{2-[5-(2-ヒドロキシエチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチル-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
{2-[7-(メチル{[2-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}アミノ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}酢酸エチル(1.4g)、水素化ホウ素リチウム(0.30g)およびテトラヒドロフラン(20mL)の混合物にメタノール(3mL)を加え、室温で3時間攪拌した。反応溶液にクエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=5:5−7:3)に付し、得られた淡黄色油状物を酢酸エチル-ヘキサンから結晶化し、題記化合物(0.79g、収率:61%)を無色針状晶として得た。MS:484(MH+)。融点153−154℃。
実施例316 1-({2-[7-(メチル{[2-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}アミノ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}アセチル)-L-プロリン
{2-[7-(メチル{[2-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}アミノ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}酢酸(150mg)、L-プロリンメチルエステル塩酸塩(60mg)、トリエチルアミン(50μL)、1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−オール(53mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(8mL)の混合物に氷冷下で、N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミド・塩酸塩(75mg)を加え、氷冷下から室温で15時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)に付し、淡黄色結晶(180mg)を得た。得られた結晶をテトラヒドロフラン(5mL)−メタノール(5mL)の混合溶媒に溶解した。この溶液に水酸化カリウム水溶液(0.10gの水酸化カリウムを水3mLに溶解して調製)を加え、室温で15時間攪拌した。反応溶液をクエン酸水溶液で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた淡黄色結晶を酢酸エチル-ヘキサンで洗浄し、題記化合物(139mg、収率:77%)を淡黄色結晶として得た。MS:595(MH+)。融点132−135℃。
実施例317 [(2-{2-[7-(メチル{[2-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}アミノ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}エチル)チオ]酢酸
N-{2-[5-(2-ヒドロキシエチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチル-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド(710mg)および塩化チオニル(0.32mL)のテトラヒドロフラン溶液(15mL)を60℃で2時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた淡黄色油状物をジエチルエーテルから結晶化し、淡黄色結晶(667mg)を得た。得られた淡黄色結晶、メルカプト酢酸メチル(0.18mL)、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(147mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(8mL)の混合物に炭酸カリウム(140mg)を加え、70℃で3時間攪拌した。反応溶液をクエン酸水溶液で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=2:8−4:6)に付し、淡黄色油状物(165mg)を得た。得られた油状物をテトラヒドロフラン(5mL)−メタノール(5mL)の混合溶媒に溶解した。この溶液に水酸化カリウム水溶液(90mgの水酸化カリウムを水3mLに溶解して調製)を加え、室温で15時間攪拌した。反応溶液をクエン酸水溶液で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−酢酸エチル:メタノール=9:1)に付し、題記化合物(80mg、収率:50%)を淡黄色アモルファス固体として得た。MS:558(MH+)。
実施例318 N-(2-{5-[(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)メチル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)-N-メチルピリジン-2-スルホンアミド
トリフェニルホスフィンオキシド(0.50g)のジクロロメタン(5mL)溶液に氷冷下でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.25mL)をゆっくり加え、20分間攪拌後、N-[2-(ベンジルチオ)-3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル]-7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(0.37g)のジクロロメタン(5mL)溶液を滴下した。氷冷下で30分間攪拌後、反応溶液を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=3:7−10:0)に付した。得られた無色油状物を酢酸エチル-ヘキサンから結晶化し、題記化合物(87mg、収率:28%)を無色プリズム晶として得た。MS:520(MH+)。融点188−189℃。
実施例319 N-{2-[5-(ジメトキシメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N,1-ジメチル-1H-イミダゾール-2-スルホンアミド
トリフェニルホスフィンオキシド(2.41g)のジクロロメタン(15mL)溶液に氷冷下でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.46mL)をゆっくり加え、20分間攪拌後、N-[2-(ベンジルチオ)-3,3-ジメトキシプロピル]-7-{メチル[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)スルホニル]アミノ}-1H-インドール-2-カルボキサミド(4.4g)およびチオアニソール(1.4mL)のジクロロメタン(20mL)溶液を滴下した。氷冷下で1時間攪拌後、反応溶液を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=3:7−4:6)に付し、題記化合物(1.7g、収率:48%)を淡黄色油状物として得た。MS:450(MH+)。
実施例320 N,1-ジメチル-N-(2-{5-[(1-オキシドチオモルホリノ)メチル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)-1H-イミダゾール-2-スルホンアミド
N-{2-[5-(ジメトキシメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N,1-ジメチル-1H-イミダゾール-2-スルホンアミド(0.32g)、トリフルオロ酢酸(2mL)、濃硫酸(2mL)および水(5mL)の混合物を65℃で3時間攪拌した。反応溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた淡桃色結晶とチオモルホリン 1-オキシド塩酸塩(222mg)をテトラヒドロフラン(25mL)に溶解し、この溶液にトリエチルアミン(0.30mL)を加えた。室温で30分間攪拌後、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム(0.46g)を加え、室温で1時間攪拌した。反応溶液を希塩酸で酸性とした後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=50:50−90:10)に付し、得られた淡黄色油状物を酢酸エチル-ヘキサンから結晶化し、題記化合物(137mg、収率:38%)を淡黄色結晶として得た。MS:507(MH+)。融点161−162℃。
実施例321 N-メチル-N-{5-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]-2-[5-(モルホリノメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}ピリジン-2-スルホンアミド
トリフェニルホスフィンオキシド(1.0g)のジクロロメタン(4mL)溶液に氷冷下でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.46mL)をゆっくり加え、30分間攪拌後、N-[2-(ベンジルチオ)-3-モルホリノプロピル]-7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-5-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(0.88g)およびチオアニソール(0.61mL)のジクロロメタン(25mL)溶液を滴下した。氷冷下で90分間攪拌後、反応溶液を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=50:50−85:15)に付し、得られた無色油状物を酢酸エチル-ヘキサンから結晶化し、題記化合物(174mg、収率:23%)を無色プリズム晶として得た。MS:608(MH+)。融点168−169℃。
実施例322 N-メチル-N-{5-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]-2-[5-(チオモルホリノメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}ピリジン-2-スルホンアミド
トリフェニルホスフィンオキシド(0.70g)のジクロロメタン(3mL)溶液に氷冷下でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.41mL)をゆっくり加え、30分間攪拌後、N-[2-(ベンジルチオ)-3-チオモルホリノプロピル]-7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-5-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(0.75g)およびチオアニソール(0.30mL)のジクロロメタン(10mL)溶液を滴下した。氷冷下で30分間攪拌後、反応溶液を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=50:50−90:10)に付し、題記化合物(350mg、収率:54%)を無色アモルファス固体として得た。MS:625(MH+)。
実施例323 N-メチル-N-(5-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]-2-{5-[(1-オキシドチオモルホリノ)メチル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)ピリジン-2-スルホンアミド
N-メチル-N-{5-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]-2-[5-(チオモルホリノメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}ピリジン-2-スルホンアミド(0.35g)、エタノール(60mL)、水(30mL)およびテトラヒドロフラン(30mL)の混合物にオキソン(登録商標、0.19g)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に亜硫酸ナトリウム水溶液を加え30分撹拌した後、減圧下で有機溶媒を留去した。残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた無色結晶を酢酸エチル-ヘキサンで再結晶し、題記化合物(193mg、収率:54%)を無色結晶として得た。MS:641(MH+)。融点107−110℃。
実施例324 N-{2-{5-[(4-アセチルピペラジン-1-イル)メチル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル}-5-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルピリジン-2-スルホンアミド
トリフェニルホスフィンオキシド(0.38g)のジクロロメタン(3mL)溶液に氷冷下でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.23mL)をゆっくり加え、30分間攪拌後、N-[3-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(ベンジルチオ)プロピル]-7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-5-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(0.34g)およびチオアニソール(0.17mL)のジクロロメタン(5mL)溶液を滴下した。氷冷下で1時間攪拌後、反応溶液を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)に付し、得られた無色油状物を酢酸エチル-ヘキサンから結晶化し、題記化合物(109mg、収率:37%)を無色結晶として得た。MS:650(MH+)。融点165−167℃。
実施例325 N-メチル-N-{2-(5-{[4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]メチル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル)-5-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]-1H-インドール-7-イル}ピリジン-2-スルホンアミド
トリフェニルホスフィンオキシド(0.48g)のジクロロメタン(3mL)溶液に氷冷下でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.29mL)をゆっくり加え、20分間攪拌後、N-{2-(ベンジルチオ)-3-[4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]プロピル}-7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-5-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(0.34g)のジクロロメタン(15mL)溶液を滴下した。氷冷下で1時間攪拌後、反応溶液を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=7:3−10:0−酢酸エチル:メタノール=9:1)に付し、得られた無色油状物を酢酸エチル-ジエチルエーテルから結晶化し、題記化合物(142mg、収率:48%)を無色結晶として得た。MS:686(MH+)。融点151−153℃。
実施例326 N-メチル-N-{2-[5-(モルホリノメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}ピリジン-3-スルホンアミド
トリフェニルホスフィンオキシド(790mg)およびアセトニトリル(15mL)の混合物にトリフルオロメタンスルホン酸無水物(238μL)を加え、0℃で10分攪拌した。この混合物に、N-[2-(ベンジルチオ)-3-モルホリノプロピル]-7-[メチル(ピリジン-3-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(410mg)およびジメチルスルフィド(52μL)のアセトニトリル(15mL)およびジクロロメタン(15mL)溶液を加え、0℃で2時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(100mL)及び飽和食塩水(100mL)で希釈し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を、分取HPLCで精製し、題記化合物(38.3mg、収率11%)を白色固体として得た。融点234−236℃。
実施例327 (2-{7-[メチル(1,3-チアゾール-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸エチル
7-[メチル(1,3-チアゾール-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(1.30g)、ローソン試薬(937mg)及びテトラヒドロフラン(10mL)の混合液を80℃で30分間、攪拌した。反応混合物を濃縮し、トルエンを加えて、析出した固体をろ取した。得られた固体、2-ブチン酸エチル(388mg)、トリブチルホスフィン(63μL)、テトラヒドロフラン(10mL)およびトルエン(5mL)の混合物を50℃で2時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(200mL)、飽和食塩水(100mL)で希釈し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濾液を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1、容積比)で精製し、題記化合物(780mg、収率44%)を淡黄色固体として得た。MS:465(MH+)。
実施例328 (2-{7-[メチル(1,3-チアゾール-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸
(2-{7-[メチル(1,3-チアゾール-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸エチル(300mg)、テトラヒドロフラン(5mL)、エタノール(5mL)、2規定水酸化ナトリウム水溶液(4mL)の混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(100mL)および1規定塩酸水溶液(50mL)で希釈し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濾液を濃縮した。得られた固体を、酢酸エチルで洗浄し、題記化合物(278mg、収率98%)を白色固体として得た。融点121−123℃。
実施例329 N-{2-[5-(2-ヒドロキシエチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチル-1,3-チアゾール-2-スルホンアミド
(2-{7-[メチル(1,3-チアゾール-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸エチル(200mg)をテトラヒドロフラン(5mL)およびメタノール(5mL)の混合溶媒に溶解させ、0℃に冷却し、水素化ホウ素リチウム(20mg)を加えて室温で2時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(100mL)および1規定塩酸水溶液(50mL)で希釈し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濾液を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、題記化合物(25mg、収率14%)を淡黄色固体として得た。MS:423(MH+)。
実施例330 2-(2-{7-[メチル(1,3-チアゾール-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)アセトアミド
(2-{7-[メチル(1,3-チアゾール-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸(250mg)、1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-オール-アンモニア錯体(114mg)、N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(144mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)の混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(100mL)および水(100mL)で希釈し、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた固体を、酢酸エチルで洗浄し、題記化合物(166mg、収率67%)を白色固体として得た。融点216−218℃。
実施例331 N-メチル-N-{2-[5-(モルホリノメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}ピリジン-2-スルホンアミド
実施例201と同様にして、N-[2-(ベンジルチオ)-3-モルホリノプロピル]-7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(165mg)より題記化合物(63mg、収率47%)を無色アモルファス固体晶として得た。MS:472(MH+)。
実施例332 (2-{7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸エチル
実施例283と同様にして、7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボチオアミド(1190mg)と2−ブチン酸エチル(0.922mL)より題記化合物(670mg、収率42%)を淡黄色アモルファス固体晶として得た。MS:459(MH+)。
実施例333 (2-{7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸
(2-{7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸エチル(470mg)のテトラヒドロフラン(6mL)およびメタノール(6mL)溶液に水酸化カリウム(85%純度、170mg)の水(2.5mL)溶液を加えて、0℃で1時間、さらに室温下で3時間攪拌した。反応混合物は酢酸エチルで希釈して1M塩酸水溶液で中和した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒から再結晶し、題記化合物(400mg、収率91%)を白色結晶として得た。MS:431(MH+)。融点231−233℃。
実施例334 2-(2-{7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)アセトアミド
(2-{7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸(200mg)、1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−オール−アンモニア錯体(92mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)の混合物に、N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(120mg)を氷冷下で加え、氷冷下から室温で4時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶して、題記化合物(166mg、収率83%)を淡黄色プリズム晶として得た。MS:430(MH+)。融点206−207℃
実施例335 (2-{7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸
(2-{7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸(180mg)をエタノール−酢酸(1000:1、容積比、360mL)に溶解し、CHIRALCEL OJ (50mmID×500mmL、ダイセル化学工業製)を用いたHPLCに付し、移動相としてエタノール−酢酸(1000:1、容積比)を用い、30℃下、流速40mL/minで溶出し、保持時間39.9分のピークを分取し、濃縮して得られた固体を酢酸エチルに溶解し不溶物をろ過して除いた後、さらに濃縮して題記化合物(64.2mg)を無色固体として得た。MS:431(MH+)。
実施例336 (2-{7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸
(2-{7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸(180mg)をエタノール−酢酸(1000:1、容積比、360mL)に溶解し、CHIRALCEL OJ (50mmID×500mmL、ダイセル化学工業製)を用いたHPLCに付し、移動相としてエタノール−酢酸(1000:1、容積比)を用い、30℃下、流速40mL/minで溶出し、保持時間53.1分のピークを分取し、濃縮して得られた固体(を酢酸エチルに溶解し不溶物をろ過して除いた後、さらに濃縮して題記化合物(71.8mg)を白色固体として得た。MS:431(MH+)。
実施例337 2-(2-{7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)アセトアミド
実施例335で得られた(2-{7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸(64mg)、1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−オール−アンモニア錯体(35mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)の混合物に、N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(45mg)を氷冷下で加え、氷冷下から室温で18時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶して、題記化合物(54mg、収率85%)を淡黄色プリズム晶として得た。MS:430(MH+)。融点149−150℃
実施例338 2-(2-{7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)アセトアミド
実施例336で得られた(2-{7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸(72mg)、1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−オール−アンモニア錯体(40mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)の混合物に、N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(50mg)を氷冷下で加え、氷冷下から室温で18時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶して題記化合物(57mg、収率79%)を淡黄色プリズム晶として得た。MS:430(MH+)。融点148−149℃
実施例339 N-{2-[5-(2-ヒドロキシエチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルピリジン-2-スルホンアミド
実施例285と同様にして、(2-{7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸エチル(200mg)より題記化合物(141mg、収率78%)を無色アモルファス固体として得た。MS:417(MH+)。
実施例340 N-メチル-N-{2-[5-(モルホリノメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}フラン-2-スルホンアミド
実施例201と同様にして、N-[2-(ベンジルチオ)-3-モルホリノプロピル]-7-[(2-フリルスルホニル)(メチル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(840mg)より題記化合物(200mg、収率29%)を白色結晶として得た。MS:461(MH+)。
実施例341 (2-{7-[(2-フリルスルホニル)(メチル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸エチル
実施例283と同様にして、7-[(2-フリルスルホニル)(メチル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボチオアミド(1280mg)と2−ブチン酸エチル(1.025mL)より題記化合物(605mg、収率35%)を淡黄色アモルファス固体として得た。MS:448(MH+)。
実施例342 (2-{7-[(2-フリルスルホニル)(メチル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸
実施例284と同様にして、(2-{7-[(2-フリルスルホニル)(メチル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸エチル(400mg)より題記化合物(250mg、収率67%)を白色結晶として得た。MS:420(MH+)。
実施例343 2-(2-{7-[(2-フリルスルホニル)(メチル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)アセトアミド
実施例287と同様にして、(2-{7-[(2-フリルスルホニル)(メチル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸(150mg)より題記化合物(120mg、収率60%)を白色結晶として得た。MS:419(MH+)。
実施例344 N-{2-[5-(2-ヒドロキシエチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルフラン-2-スルホンアミド
実施例285と同様にして、(2-{7-[(2-フリルスルホニル)(メチル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸エチル(200mg)より題記化合物(150mg、収率83%)を白色結晶として得た。MS:406(MH+)。
実施例345 N-{2-[5-(モルホリノメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド
実施例201と同様にして、N-[2-(ベンジルチオ)-3-モルホリノプロピル]-7-[(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(1000mg)より題記化合物(330mg、収率41%)を白色結晶として得た。MS:463(MH+)。
実施例346 N-(ジフルオロメチル)-N-{2-[5-(モルホリノメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド
N-{2-[5-(モルホリノメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド(200mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)溶液に炭酸カリウム(90.0mg)およびジフルオロヨードメタン(77.0mg)を加えて、室温下で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後に水で洗浄した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:1、容積比)溶出部から、題記化合物(60mg、収率27%)を白色結晶として得た。MS:513(MH+)。融点185−186℃。
実施例347 N-(ジフルオロメチル)-N-{2-[5-(モルホリノメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド
実施例346で得られた(N-(ジフルオロメチル)-N-{2-[5-(モルホリノメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド(93mg)をヘキサン−エタノール(700:300、容積比、190mL)に溶解し、CHIRALCEL OD (50mmID×500mmL、ダイセル化学工業製)を用いたHPLCに付し、移動相としてヘキサン−エタノール(700:300、容積比)を用い、30℃下、流速60mL/minで溶出し、保持時間18.2分のピークを分取し、濃縮して得られた固体を酢酸エチルに溶解し不溶物をろ過して除いた後、さらに濃縮して題記化合物(43.0mg)を無色固体として得た。MS:513(MH+)。
実施例348 N-(ジフルオロメチル)-N-{2-[5-(モルホリノメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド
実施例346で得られた(N-(ジフルオロメチル)-N-{2-[5-(モルホリノメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド(93mg)をヘキサン−エタノール(700:300、容積比、190mL)に溶解し、CHIRALCEL OD (50mmID×500mmL、ダイセル化学工業製)を用いたHPLCに付し、移動相としてヘキサン−エタノール(700:300、容積比)を用い、30℃下、流速60mL/minで溶出し、保持時間26.2分のピークを分取し、濃縮して得られた固体を酢酸エチルに溶解し不溶物をろ過して除いた後、さらに濃縮して題記化合物(45.0mg)を無色固体として得た。MS:513(MH+)。
実施例349 N-(2,2-ジフルオロエチル)-N-{2-[5-(モルホリノメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド
実施例346と同様にして、N-{2-[5-(モルホリノメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド(200mg)および1,1-ジフルオロ-2-ヨードエタン(91.0mg)より題記化合物(80.0mg、収率35%)を白色結晶として得た。MS:527(MH+)。
実施例350 N-(2-フルオロエチル)-N-{2-[5-(モルホリノメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド
実施例346と同様にして、N-{2-[5-(モルホリノメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド(200mg)および1-フルオロ-2-ヨードエタン(90.0mg)より題記化合物(200mg、収率91%)を白色結晶として得た。MS:509(MH+)。
実施例351 N-(シアノメチル)-N-{2-[5-(モルホリノメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド
実施例346と同様にして、N-{2-[5-(モルホリノメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド(300mg)およびヨードアセトニトリル(120mg)より題記化合物(85.0mg、収率26%)を白色結晶として得た。MS:502(MH+)。
実施例352 N-エチル-N-{2-[5-(モルホリノメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド
実施例346と同様にして、N-{2-[5-(モルホリノメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド(100mg)およびヨードエタン(34.0mg)より題記化合物(63.4mg、収率60%)を白色結晶として得た。MS:491(MH+)。
実施例353 N-{2-[5-(モルホリノメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-(2-チエニルスルホニル)グリシンエチルエステル
実施例346と同様にして、N-{2-[5-(モルホリノメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド(500mg)およびヨード酢酸エチル(255mg)より題記化合物(400mg、収率67%)を白色結晶として得た。MS:549(MH+)。
実施例354 N-(2-ヒドロキシエチル)-N-{2-[5-(モルホリノメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド
N-{2-[5-(モルホリノメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-(2-チエニルスルホニル)グリシンエチルエステル(100mg)のテトラヒドロフラン(10mL)およびメタノール(2mL)溶液に水素化ホウ素リチウム(18.0mg)を加えて、室温下で4時間攪拌した。反応混合物に1M塩酸水溶液を加えた後に、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒から再結晶し、題記化合物(70mg、収率76%)を白色結晶として得た。MS:507(MH+)。
実施例355 N-{2-[5-(モルホリノメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-(2-チエニルスルホニル)グリシン
N-{2-[5-(モルホリノメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-(2-チエニルスルホニル)グリシンエチルエステル(120mg)のテトラヒドロフラン(3mL)およびメタノール(3mL)溶液に水酸化カリウム(純度85%、30mg)を水(1mL)に溶かした溶液を氷冷下で加え30分間攪拌した後に、室温下で1時間攪拌した。反応混合物に1M塩酸水溶液を加えた後に、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒から再結晶し、題記化合物(106mg、収率93%)を白色結晶として得た。MS:521(MH+)。
実施例356 N-{2-[5-(モルホリノメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-(2-チエニルスルホニル)グリシンアミド
N-{2-[5-(モルホリノメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-(2-チエニルスルホニル)グリシン(60mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液に1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−オール−アンモニア錯体(30mg)とN−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(35mg)を氷冷下で加えた後に、室温で終夜攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加えた後に、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒から再結晶し、題記化合物(43mg、収率71%)を白色結晶として得た。MS:520(MH+)。
実施例357 N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-N-{2-[5-(モルホリノメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド
N-{2-[5-(モルホリノメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-(2-チエニルスルホニル)グリシンエチルエステル(110mg)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に臭化メチルマグネシウム(1.0M テトラヒドロフラン溶液、1mL)を加えて、50℃で終夜攪拌した。反応混合物に1M塩酸水溶液を加えた後に、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製し、題記化合物(30mg、収率28%)を白色結晶として得た。MS:535(MH+)。
実施例358 メタンスルホン酸2-(2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)エチルおよびN-{2-[5-(2-クロロエチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド
N-{2-[5-(2-ヒドロキシエチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド(200mg)、トリエチルアミン(70μL)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に室温でメタンスルホニルクロリド(60mg)を加え3時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出部から、メタンスルホン酸2-(2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)エチル(126mg、収率54%)、MS:500(MH+)およびN-{2-[5-(2-クロロエチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド(16mg、収率8%)、MS:440(MH+)をそれぞれ白色アモルファス固体として得た。
実施例359 2-(2-{7-[(ジフルオロメチル)(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)アセトアミド
実施例346と同様にして、2-(2-{7-[(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)アセトアミド(200mg)とジフルオロヨードメタン(102mg)より、題記化合物(50mg、収率22%)を無色固体として得た。MS:471(MH+)。
実施例360 (2-{7-[(ジフルオロメチル)(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸エチル
実施例346と同様にして、(2-{7-[(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸エチル(500mg)とジフルオロヨードメタン(238mg)より、題記化合物(150mg、収率27%)を無色アモルファス固体として得た。MS:500(MH+)。
実施例361 N-(ジフルオロメチル)-N-{2-[5-(2-ヒドロキシエチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド
実施例285と同様にして、(2-{7-[(ジフルオロメチル)(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸エチル(150mg)より、題記化合物(120mg、収率88%)を無色固体として得た。MS:458(MH+)。
実施例362 (2-{7-[(2-フルオロエチル)(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸エチル
実施例346と同様にして、(2-{7-[(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸エチル(600mg)と1−フルオロ−2−ヨードエタン(280mg)より、題記化合物(400mg、収率61%)を無色アモルファス固体として得た。MS:496(MH+)。
実施例363 N-(2-フルオロエチル)-N-{2-[5-(2-ヒドロキシエチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド
実施例285と同様にして、(2-{7-[(2-フルオロエチル)(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸エチル(150mg)より、題記化合物(90mg、収率66%)を無色固体として得た。MS:454(MH+)。
実施例364 (2-{7-[(2-フルオロエチル)(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸
実施例284と同様にして、(2-{7-[(2-フルオロエチル)(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸エチル(150mg)より、題記化合物(140mg、収率98%)を無色固体として得た。MS:468(MH+)。
実施例365 2-(2-{7-[(2-フルオロエチル)(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)アセトアミド
実施例287と同様にして、(2-{7-[(2-フルオロエチル)(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸(140mg)より、題記化合物(100mg、収率72%)を無色固体として得た。MS:467(MH+)。
実施例366 (2-{7-[エチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸エチル
実施例346と同様にして、(2-{7-[(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸エチル(410mg)とヨードエタン(75μL)より、題記化合物(300mg、収率69%)を無色アモルファス固体として得た。MS:478(MH+)。
実施例367 N-エチル-N-{2-[5-(2-ヒドロキシエチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド
実施例285と同様にして、(2-{7-[エチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸エチル(100mg)より、題記化合物(70mg、収率77%)を無色アモルファス固体として得た。MS:436(MH+)。
実施例368 (2-{7-[エチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸
実施例284と同様にして、(2-{7-[エチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸エチル(167mg)より、題記化合物(140mg、収率89%)を無色固体として得た。MS:450(MH+)。
実施例369 2-(2-{7-[エチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)アセトアミド
実施例287と同様にして、(2-{7-[エチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸(120mg)より、題記化合物(70mg、収率58%)を無色固体として得た。MS:449(MH+)。
実施例370 (2-{7-[(シアノメチル)(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸エチル
実施例346と同様にして、(2-{7-[(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸エチル(600mg)とヨードアセトニトリル(245mg)より、題記化合物(400mg、収率62%)を無色固体として得た。MS:489(MH+)。
実施例371 (2-{7-[(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸エチル
実施例283と同様にして、7-[(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボチオアミド(3200mg)と2−ブチン酸エチル(2.6mL)より題記化合物(920mg、収率21%)を淡黄色アモルファス固体として得た。MS:445(MH+)。
実施例372 (2-{7-[(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸
実施例284と同様にして、(2-{7-[(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸エチル(920mg)より題記化合物(650mg、収率76%)を白色固体として得た。MS:417(MH+)。
実施例373 2-(2-{7-[(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)アセトアミド
実施例287と同様にして、(2-{7-[(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸(620mg)より題記化合物(310mg、収率50%)を白色固体として得た。MS:416(MH+)。
実施例374 2-(2-{7-[(2-フルオロエチル)(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)アセトアミド
実施例346と同様にして、2-(2-{7-[(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)アセトアミド(100mg)と1−フルオロ−2−ヨードエタン(55mg)より題記化合物(100mg、収率90%)を白色固体として得た。MS:462(MH+)。
実施例375 {[2-(2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)エチル]チオ}酢酸エチル
N-{2-[5-(2-クロロエチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド(100mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)溶液に炭酸カリウム(65mg)とメルカプト酢酸エチル(50μL)を加えて、50℃で終夜攪拌した。反応混合物に炭酸カリウム(20mg)を加え、50℃で3時間攪拌した後に室温に冷却した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後に水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:1、容積比)溶出部から、題記化合物(60mg、収率50%)を無色アモルファス固体として得た。MS:524(MH+)。
実施例376 {[2-(2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)エチル]チオ}酢酸
{[2-(2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)エチル]チオ}酢酸エチル(60mg)のテトラヒドロフラン(2mL)およびメタノール(2mL)溶液に水酸化カリウム(純度85%、20mg)を水(0.5mL)に溶かした溶液を氷冷下で加えた。反応混合物をゆっくりと室温に戻した後に1時間攪拌した。反応混合物に1M塩酸水溶液を加えた後に、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒から再結晶し、題記化合物(35mg、収率61%)を白色結晶として得た。MS:496(MH+)。
実施例377 N-[2-(5-{2-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]エチル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド
N-メチル-N-{2-[5-(2-オキソエチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド(300mg)のメタノール(5mL)溶液に2-アミノエタノール(70μL)を加え、加熱還流下、4時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後に、水素化ホウ素ナトリウム(55mg)を加えて30分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後に水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール(10:1、容積比)溶出部から、題記化合物(220mg、収率67%)を無色アモルファス固体として得た。MS:465(MH+)。
実施例378 N-メチル-N-(2-{5-[2-(3-オキソモルホリノ)エチル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)チオフェン-2-スルホンアミド
N-[2-(5-{2-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]エチル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド(220mg)のエタノール(2mL)および水(1mL)溶液にクロロアセチルクロリド(95μL)と8M水酸化ナトリウム水溶液(310μL)を加えて、内温が20℃以下で3時間攪拌した。反応混合物に1M塩酸水溶液を加えた後に、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール(10:1、容積比)溶出部から、題記化合物(100mg、収率41%)を無色アモルファス固体として得た。MS:505(MH+)。
実施例379 N-{5-(2-メトキシエトキシ)-2-[(4R)-4-(モルホリノメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルピリジン-2-スルホンアミド
メタンスルホン酸((4R)-2-{5-(2-メトキシエトキシ)-7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-イル)メチル(0.1g)、モルホリン(0.032mL)および炭酸カリウム(0.050g)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液を室温で18時間攪拌後、50℃で6時間攪拌した。同量のモルホリン(0.032mL)および炭酸カリウム(0.050g)を加えた後、80℃で18時間攪拌した。反応混合液を濃縮した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)して濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル−メタノール(4:1:0−0:10:1、容積比)で溶出し、題記化合物(0.002g、収率2%)を無色アモルファス固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.53-2.69 (4H, m), 2.75-2.89 (1H, m), 3.08-3.68 (4H, m), 3.27-3.37 (3H, m), 3.42-3.52 (3H, m), 3.72-3.84 (4H, m), 3.96-4.09 (1H, m), 4.06-4.21 (2H, m), 4.75-4.99 (1H, m), 6.84 (1H, d, J=2.1 Hz), 6.87 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.06 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.55-7.66 (1H, m), 7.95 (1H, td, J=7.6, 1.7 Hz), 7.98-8.06 (1H, m), 9.02-9.16 (1H, m), 11.57 (1H, brs)
実施例380 N-メチル-N-[2-[5-(モルホリノメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド
トリフェニルホスフィンオキシド(670mg)のジクロロメタン(15mL)溶液に、氷冷下でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(340mg)を加え10分間攪拌した。この反応液に、N-[2-(ベンジルチオ)-3-モルホリノプロピル]-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-カルボキサミド(400mg)とジメチルスルフィド(40mg)のジクロロメタン(15mL)溶液を氷冷下滴下し、氷冷下で2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(4:1−2:1、容積比)で溶出して得られた化合物をさらに分取HPLCで精製し、題記化合物(150mg、収率44%)を白色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、無色プリズム晶を得た。融点165−166℃。
実施例381 {2-[7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}酢酸エチル
7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-カルボキサミド(1.15g)、ローソン試薬(1.09g)およびテトラヒドロフラン(20mL)の混合物を50℃で30分撹拌した。反応混合物を濃縮し残留物をジイソプロピルエーテルで洗浄し淡黄色結晶を得た。得られた結晶、2-ブチン酸エチル(710mg)、トリブチルホスフィン(510mg)、トルエン(30ml)およびテトラヒドロフラン(15mL)の混合物を50℃で2時間撹拌した。この混合物に2-ブチン酸エチル(710mg)、トリブチルホスフィン(510mg)を加えさらに室温で2.5日撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(4:1−3:1、容積比)で溶出して得られた結晶をヘキサンで洗浄し題記化合物(600mg、収率41%)を淡黄色結晶として得た。融点93−94℃。
実施例382 {2-[7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}酢酸
{2-[7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}酢酸エチル(300mg)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(5mL)、テトラヒドロフラン(5mL)、エタノール(5mL)の混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物にクエン酸水溶液を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)して濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンで結晶化し、題記化合物(270mg、収率93%)を淡黄色結晶として得た。分取HPLCで精製後、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し淡黄色プリズム晶を得た。融点225−227℃。
実施例383 N-[2-[5-(2-ヒドロキシエチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-7-イル]-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド
{2-[7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}酢酸エチル(350mg)、テトラヒドロフラン(15mL)およびメタノール(3mL)の混合物に水素化ホウ素リチウム(30mg)を加え、室温で2時間撹拌した。この混合物に水素化ホウ素リチウム(15mg)を加え、さらに室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(2:1−1:4、容積比)で溶出して題記化合物(110mg、収率34%)を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、無色プリズム晶を得た。融点152−153℃。
実施例384 2-{2-[7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}アセトアミド
{2-[7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}酢酸(210mg)、1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−オール−アンモニア錯体(90mg)、N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(120mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)の混合物を室温で15時間攪拌した。反応混合物に1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−オール−アンモニア錯体(150mg)、N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(190mg)を加え、さらに室温で6時間撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をクエン酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥(MgSO4)後濃縮した。残留物を分取HPLCで精製し題記化合物(90mg、収率43%)を淡黄色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し淡黄色プリズム晶を得た。融点186−187℃。MS:519(MH+)。
実施例385 (2-{7-[メチル(ピリジン-3-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸エチル
7-[メチル(ピリジン-3-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボチオアミド(150mg)、2-ブチン酸エチル(120mg)、トリブチルホスフィン(90mg)、ジクロロメタン(20mL)およびテトラヒドロフラン(40mL)の混合物を室温で15時間撹拌した後、50℃で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(4:1−1:4、容積比)で溶出して得られた結晶をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(4:1−1:4、容積比)で溶出して淡黄色結晶を得た。酢酸エチル−ヘキサンで再結晶して題記化合物(60mg、収率30%)を淡黄色プリズム晶として得た。融点146−147℃。
実施例386 2-(2-{7-[メチル(ピリジン-3-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)アセトアミド
(2-{7-[メチル(ピリジン-3-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸エチル(330mg)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(5mL)、テトラヒドロフラン(5mL)、エタノール(5mL)の混合物を50℃で30分間撹拌した。反応混合物にクエン酸水溶液を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)して濃縮して淡黄色結晶を得た。得られた結晶、1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−オール−アンモニア錯体(1.10g)、N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.38g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)の混合物を室温で2.5日攪拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥(MgSO4)後濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール(100:0−85:15、容積比)で溶出して題記化合物(130mg、収率42%)を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、無色プリズム晶を得た。融点185−186℃。
実施例387 2-{2-[7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}アセトアミド
2-{2-[7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}アセトアミド(140mg)をヘキサン−エタノール(850:150、容積比、700mL)に溶解し、CHIRALPAK AD (50mmID×500mmL、ダイセル化学工業製)を用いたHPLCに付し、移動相としてヘキサン−エタノール(850:150、容積比)を用い、35℃で下、流速75mL/minで溶出し、保持時間1時間13分のピークを分取し、濃縮して得られた固体を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して題記化合物(62mg)を無色プリズム晶として得た。融点205−206℃。
実施例388 {2-[7-[(2-チエニルスルホニル)アミノ]-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}酢酸
{2-[7-[(2-チエニルスルホニル)アミノ]-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}酢酸エチル(780mg)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(5mL)、テトラヒドロフラン(5mL)、エタノール(5mL)の混合物を50℃で30分間撹拌した。反応混合物にクエン酸水溶液を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)して濃縮した。残留物を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで結晶化して題記化合物(490mg、収率64%)を褐色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、褐色プリズム晶を得た。融点247−248℃(分解)。
実施例389 2-{2-[7-[(2-チエニルスルホニル)アミノ]-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}アセトアミド
{2-[7-[(2-チエニルスルホニル)アミノ]-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}酢酸(410mg)、1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−オール−アンモニア錯体(240mg)、N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(310mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)の混合物を室温で15時間攪拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を1規定塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥(MgSO4)後濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール(100:0−90:10、容積比)で溶出して得られた固体をヘキサンで洗浄して題記化合物(260mg、収率63%)を褐色結晶として得た。アセトン−ヘキサンから再結晶し、淡黄色プリズム晶を得た。融点239−240℃。
実施例390 (2-{5-(2-メトキシエトキシ)-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸
(2-{5-(2-メトキシエトキシ)-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸エチル(300mg)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(2mL)、テトラヒドロフラン(2mL)、エタノール(2mL)の混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物にクエン酸水溶液を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮して題記化合物(280mg、収率97%)を黄色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、黄色プリズム晶を得た。融点113−114℃。
実施例391 N-[2-[5-(2-ヒドロキシエチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-5-(2-メトキシエトキシ)-1H-インドール-7-イル]-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド
(2-{5-(2-メトキシエトキシ)-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸エチル(200mg)、テトラヒドロフラン(5mL)およびメタノール(1mL)の混合物に水素化ホウ素リチウム(16mg)を加え室温で1時間撹拌した。この混合物に水素化ホウ素リチウム(16mg)を加えさらに室温で1時間撹拌した。さらにこの混合物に水素化ホウ素リチウム(16mg)を加えさらに室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(1:1−1:9、容積比)で溶出して黄色結晶を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、題記化合物(100mg、収率56%)を淡黄色粉末として得た。融点122−123℃。
実施例392 2-(2-{5-(2-メトキシエトキシ)-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)アセトアミド
(2-{5-(2-メトキシエトキシ)-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸(220mg)、1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−オール−アンモニア錯体(100mg)、N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(120mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)の混合物を室温で15時間攪拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をクエン酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール(97:3−90:10、容積比)で溶出して淡黄色結晶を得た。アセトン−ヘキサンから再結晶して題記化合物(110mg、収率50%)を淡黄色プリズム晶として得た。融点189−190℃。
実施例393 N-(5-(2-メトキシエトキシ)-2-{5-[(1-オキシドチオモルホリノ)メチル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)-N-メチルピリジン-2-スルホンアミド
トリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.44g)、トリフェニルホスフィンオキシド(1.42g)およびジクロロメタン(100mL)の混合物を0℃で10分間攪拌した。この反応液に、N-[2-(ベンジルチオ)-3,3-ジメトキシプロピル]-5-(2-メトキシエトキシ)-7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(2.92g)とチオアニソール(1.14g)のジクロロメタン(50mL)溶液を氷冷下滴下し、氷冷下で10分間攪拌した。反応液に水を加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(2:1−1:4、容積比)で溶出して黄色油状物を得た。得られた油状物を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで結晶化した後、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶して無色結晶を得た(1.03g)。得られた結晶(400mg)、トリフルオロ酢酸(5mL)、水(15mL)の混合物に濃硫酸(5mL)室温で加え、60℃で4時間撹拌した。反応混合物に水を加え減圧下でトリフルオロ酢酸を留去した。残留物を氷冷し、8規定水酸化ナトリウム水溶液(20mL)を加えた。さらに飽和重曹水を加え塩基性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解して得られた溶液にトリエチルアミン(120mg)とチオモルホリン1−オキシド塩酸塩(150mg)を加え室温で15分間撹拌した。反応混合物にトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム(320mg)を室温で加え、2時間室温で撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール(100:0−70:30、容積比)で溶出し、得られた化合物をさらに分取HPLCで精製し無色結晶を得た。アセトン−ヘキサンから再結晶し、題記化合物(110mg、収率11%)を無色プリズム晶として得た。融点182−183℃。MS:578(MH+)。
実施例394 (2-{5-(2-メトキシエトキシ)-7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸
(2-{5-(2-メトキシエトキシ)-7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸エチル(960mg)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(5mL)、テトラヒドロフラン(5mL)、エタノール(5mL)の混合物を50℃で1時間撹拌した。反応混合物に1規定塩酸(5mL)を加えて酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、濃縮して題記化合物(800mg、収率88%)を黄色アモルファス固体として得た。酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させ、さらに酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、淡黄色粉末を得た。融点107−109℃。
実施例395 2-(2-{5-(2-メトキシエトキシ)-7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)アセトアミド
(2-{5-(2-メトキシエトキシ)-7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸(200mg)、1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−オール−アンモニア錯体(90mg)、N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(120mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)の混合物を室温で15時間攪拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥(MgSO4)後濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール(100:0−90:10、容積比)で溶出して無色結晶を得た。アセトン−ヘキサンから再結晶して題記化合物(80mg、収率55%)を無色粉末として得た。融点100−102℃。
実施例396 N-(2-ヒドロキシエチル)-2-(2-{5-(2-メトキシエトキシ)-7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)-N-メチルアセトアミド
(2-{5-(2-メトキシエトキシ)-7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸(250mg)、1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−オール(100mg)、N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(140mg)、2-(メチルアミノ)エタノール(60mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)の混合物を室温で15時間攪拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥(MgSO4)後濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール(100:0−95:5、容積比)で溶出して無色結晶を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して題記化合物(140mg、収率50%)を無色結晶として得た。融点94−96℃。
実施例397 N-(5-(2-メトキシエトキシ)-2-{5-[(1-オキシドチオモルホリノ)メチル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)-N-メチルピリジン-2-スルホンアミド
N-(5-(2-メトキシエトキシ)-2-{5-[(1-オキシドチオモルホリノ)メチル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)-N-メチルピリジン-2-スルホンアミド(20mg)をヘキサン−エタノール(500:500、容積比、200mL)に溶解し、CHIRALCEL OD (50mmID×500mmL、ダイセル化学工業製)を用いたHPLCに付し、移動相としてヘキサン−エタノール(500:500、容積比)を用い、30℃下、流速60mL/minで溶出し、保持時間45.6分のピークを分取し、濃縮して得られた固体をメタノールに溶解し不溶物をろ過して除いた後、さらに濃縮して題記化合物(10.9mg)を淡黄色アモルファス固体として得た。MS:578(MH+)。
実施例398 N-(5-(2-メトキシエトキシ)-2-{5-[(1-オキシドチオモルホリノ)メチル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)-N-メチルピリジン-2-スルホンアミド
N-(5-(2-メトキシエトキシ)-2-{5-[(1-オキシドチオモルホリノ)メチル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)-N-メチルピリジン-2-スルホンアミド(20mg)をヘキサン−エタノール(500:500、容積比、200mL)に溶解し、CHIRALCEL OD (50mmID×500mmL、ダイセル化学工業製)を用いたHPLCに付し、移動相としてヘキサン−エタノール(500:500、容積比)を用い、30℃下、流速60mL/minで溶出し、保持時間60.9分のピークを分取し、濃縮して得られた結晶をメタノールに溶解し不溶物をろ過して除いた後、さらに濃縮して題記化合物(11mg)を無色結晶として得た。MS:578(MH+)。
実施例399 N-[2-{5-[2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル}-5-(2-メトキシエトキシ)-1H-インドール-7-イル]-N-メチルピリジン-2-スルホンアミド
アゼチジン-3-オール塩酸塩(80mg)、トリエチルアミン(75mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)の混合物を室温で15分間撹拌した。反応混合物に(2-{5-(2-メトキシエトキシ)-7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸(250mg)、1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−オール(100mg)、N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(140mg)を加え室温で15時間攪拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥(MgSO4)後濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール(100:0−95:5、容積比)で溶出して題記化合物(80mg、収率29%)を無色アモルファス固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.46 (3H, d, J=6.06 Hz), 3.29 (3H, s), 3.46 (3H, s), 3.75 (2H, t, J=4.16 Hz), 3.80-4.04 (2H, m), 4.06-4.16 (2H, m), 4.18-4.47 (5H, m), 4.54-4.74 (1H, m), 6.84 (1H, dd, J=5.49, 2.08 Hz), 6.91 (1H, dd, J=3.98, 2.08 Hz), 7.06 (1H, d, J=1.89 Hz), 7.61 (1H, t, J=6.06 Hz), 7.95 (1H, t, J=7.76 Hz), 8.01-8.14 (1H, m), 8.98-9.15 (1H, m), 11.71-11.97 (1H, m)。
実施例400 N-メチル-N-{2-[5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}ピリジン-2-スルホンアミドおよびN-メチル-N-{2-[5-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イルメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}ピリジン-2-スルホンアミド
メタンスルホン酸(2-{7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)メチル (1.0g)、1H-1,2,4-トリアゾール(290mg)、炭酸カリウム(580mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)の混合物を60℃で15時間撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル−メタノール(50:50:0−0:100:0−0:95:5、容積比)で溶出し、N-メチル-N-{2-[5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}ピリジン-2-スルホンアミド(560mg、収率59%)を淡黄色アモルファス固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.32 (3H, s), 4.20-4.62 (5H, m), 6.95 (1H, d, J=2.27 Hz), 7.09 (1H, t, J=7.76 Hz), 7.19 (1H, d, J=7.57 Hz), 7.54-7.68 (2H, m), 7.90-7.99 (1H, m), 8.01 (1H, s), 8.06-8.12 (1H, m), 8.13 (1H, s), 9.07 (1H, d, J=3.79 Hz), 12.13 (1H, brs)。
また、続いて溶出する部分から、N-メチル-N-{2-[5-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イルメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}ピリジン-2-スルホンアミド(10mg、収率1%)を褐色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.32 (3H, s), 4.12-4.25 (3H, m), 4.30-4.53 (2H, m), 6.96 (1H, d, J=2.27 Hz), 7.09 (1H, t, J=7.57 Hz), 7.17-7.22 (1H, m), 7.59-7.68 (2H, m), 7.94-8.03 (1H, m), 8.06-8.13 (1H, m), 8.25 (2H, s), 9.04 (1H, d, J=3.79 Hz), 12.13 (1H, brs)。
実施例401 N-[2-{5-[(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)メチル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル}-5-(2-メトキシエトキシ)-1H-インドール-7-イル]ピリジン-2-スルホンアミド
トリフルオロメタンスルホン酸無水物(100mg)、トリフェニルホスフィンオキシド(95mg)およびジクロロメタン(5mL)の混合物を0℃で10分間攪拌した。この反応液に、N-[2-(ベンジルチオ)-3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル]-5-(2-メトキシエトキシ)-7-[(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(210mg)とチオアニソール(80mg)のジクロロメタン(40mL)溶液を氷冷下滴下し、氷冷下で2時間攪拌した。反応混合物をトリフルオロメタンスルホン酸無水物(100mg)、トリフェニルホスフィンオキシド(95mg)およびジクロロメタン(2mL)の混合物へ氷冷下で滴下し、室温で15時間撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(2:3−5:95、容積比)で溶出して題記化合物(80mg、収率44%)を無色結晶として得た。アセトン−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点218−219℃。
実施例402 N-(5-(2-メトキシエトキシ)-2-{5-[(1-オキシドチオモルホリノ)メチル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)ピリジン-2-スルホンアミド
トリフェニルホスフィンオキシド(470mg)のジクロロメタン(3mL)溶液に氷冷下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(480mg)を加え30分間攪拌した。この反応液に、N-[2-(ベンジルチオ)-3-チオモルホリノプロピル]-5-(2-メトキシエトキシ)-7-[(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(570mg)とチオアニソール(210mg)のジクロロメタン(20mL)溶液を氷冷下滴下し、氷冷下で3時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(1:1−1:9、容積比)で溶出して無色結晶を得た。得られた結晶、エタノール(20mL),水(10mL)およびテトラヒドロフラン(10mL)の混合物にオキソン(登録商標、43mg)を室温で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に亜硫酸ナトリウム水溶液を加え30分撹拌した後、減圧下で有機溶媒を留去した。残留物を酢酸エチル−テトラヒドロフラン混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール(100:0−90:10、容積比)で溶出し無色結晶を得た。得られた結晶をさらに分取HPLCで精製し、アセトン−メタノールから再結晶して題記化合物(30mg、収率6.1%)を無色プリズム晶として得た。融点235−236℃。
実施例403 N,N-ジメチル-2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-1-チア-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-8-カルボキサミド
N-メチル-N-[2-(1-チア-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-2-イル)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド(82mg)、ジメチルカルバミン酸クロリド(100μL)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液にトリエチルアミン(100μL)を加え、室温で30分攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出部から、題記化合物(43mg、収率46%)を白色結晶として得た。融点245℃。
実施例404 N-メチル-N-(2-{8-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル]-1-チア-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-2-イル}-1H-インドール-7-イル)チオフェン-2-スルホンアミド
N-メチル-N-[2-(1-チア-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-2-イル)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド(100mg)、1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド(33mg)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液にトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム(125mg)を加え、室温で18時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出部から、題記化合物(14mg、収率12%)を白色結晶として得た。融点103℃。
実施例405 N-メチル-N-{2-[8-(メチルスルホニル)-1-チア-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド
N-メチル-N-[2-(1-チア-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-2-イル)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド(82mg)、メタンスルホニルクロリド(100μL)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液にトリエチルアミン(100μL)を加え、室温で30分攪拌した。反応液を濃縮し、水を加えた。析出した結晶を濾取し、水で洗浄した。得られた結晶をテトラヒドロフランから再結晶し、題記化合物(42mg、収率36%)を白色結晶として得た。融点251℃。
実施例406 N-[2-(8-エチル-1-チア-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-2-イル)-1H-インドール-7-イル]-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド
N-メチル-N-[2-(1-チア-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-2-イル)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド(100mg)、アセトアルデヒド(90%)(100μL)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液にトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム(125mg)を加え、室温で30分攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出部から、題記化合物(83mg、収率80%)を白色結晶として得た。融点215℃。
実施例407 N-{2-[8-(シアノメチル)-1-チア-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド
N-メチル-N-[2-(1-チア-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-2-イル)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド(100mg)、3-(クロロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール(35mg)、炭酸カリウム(44mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)の混合物を50℃で16時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。得られた残留物を分取HPLCで精製し、題記化合物(55mg、収率47%)を白色結晶として得た。融点211℃。
実施例408 N-{2-[8-(2-フリルメチル)-1-チア-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド
N-メチル-N-[2-(1-チア-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-2-イル)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド(100mg)と2-フルアルデヒド(30mg)より実施例404と同様の方法で題記化合物(92mg、収率79%)を白色結晶として得た。融点196℃。
実施例409 N-メチル-N-{2-[8-(ピリジン-2-イルメチル)-1-チア-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド
N-メチル-N-[2-(1-チア-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-2-イル)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド(100mg)とピリジン-2-カルバルデヒド(33mg)より実施例404と同様の方法で題記化合物(88mg、収率74%)を白色結晶として得た。融点177℃。
実施例410 N,N-ジエチル-2-(2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-1-チア-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-8-イル)アセトアミド
N-メチル-N-[2-(1-チア-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-2-イル)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド(100mg)と2-クロロ-N,N-ジエチルアセトアミド(45mg)より実施例407と同様の方法で題記化合物(74mg、収率60%)を白色結晶として得た。融点171℃。
実施例411 N-メチル-N-{2-[8-(2-オキソプロピル)-1-チア-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド
N-メチル-N-[2-(1-チア-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-2-イル)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド(100mg)とクロロアセトン(30mg)より実施例407と同様の方法で題記化合物(58mg、収率53%)を白色結晶として得た。融点168℃。
実施例412 (2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-1-チア-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-8-イル)酢酸メチル
N-メチル-N-[2-(1-チア-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-2-イル)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド(200mg)とブロモ酢酸メチル(180mg)より実施例407と同様の方法で題記化合物(165mg、収率72%)を白色結晶として得た。融点156℃。
実施例413 (2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-1-チア-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-8-イル)酢酸
(2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-1-チア-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-8-イル)酢酸メチル(103mg)より実施例382と同様の方法で題記化合物(98mg、収率99%)を白色結晶として得た。融点236℃。
実施例414 2-(2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-1-チア-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-8-イル)アセトアミド
N-メチル-N-[2-(1-チア-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-2-イル)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド(100mg)、クロロアセトアミド(30mg)、炭酸カリウム(40mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)の混合物を室温で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル:ヘキサン=1:1溶出部から、題記化合物(62mg、収率56%)を白色結晶として得た。融点226℃。MS:504(MH+)。
実施例415 N-{2-[8-(2-メトキシエチル)-1-チア-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド
N-メチル-N-[2-(1-チア-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-2-イル)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド(100mg)と2-ブロモエチルメチルエーテル(35mg)より実施例407と同様の方法で題記化合物(84mg、収率76%)を白色結晶として得た。融点177℃。
実施例416 N-メチル-N-{2-[8-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-チア-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド
N-メチル-N-[2-(1-チア-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-2-イル)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド(100mg)とテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン(30mg)より実施例404と同様の方法で題記化合物(92mg、収率79%)を白色結晶として得た。融点225℃。
実施例417 N-メチル-N-{2-[8-(ピリジン-3-イルメチル)-1-チア-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド
N-メチル-N-[2-(1-チア-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-2-イル)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド(100mg)とピリジン-3-カルバルデヒド(33mg)より実施例404と同様の方法で題記化合物(91mg、収率77%)を白色結晶として得た。融点210℃。
実施例418 N-{2-[8-(2-ヒドロキシエチル)-1-チア-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド
(2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-1-チア-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-8-イル)酢酸メチルより実施例285と同様の方法で題記化合物(62mg、収率31%)を白色結晶として得た。融点214℃。
実施例419 N-{2-[8-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1-チア-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド
(2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-1-チア-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-8-イル)酢酸メチル(211mg)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液に室温で1.5Mメチルリチウム-ジエチルエーテル溶液(2mL)を加え、30分攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル:ヘキサン=1:3溶出部から、題記化合物(92mg、収率44%)を白色結晶として得た。融点191℃。
実施例420 (2-{5-メチル-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸エチル
5-メチル-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボチオアミド(2.15g)と2−ブチン酸エチル(1.54g)より実施例283と同様の方法で題記化合物(1.59g、収率56%)を白色結晶として得た。融点83℃。
実施例421 (2-{5-メチル-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸
(2-{5-メチル-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸エチル(0.5g)より実施例382と同様の方法で題記化合物(0.49g、収率99%)を白色結晶として得た。融点209℃。
実施例422 2-(2-{5-メチル-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)アセトアミド
(2-{5-メチル-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸(180mg)より実施例287と同様の方法で題記化合物(104mg、収率56%)を白色結晶として得た。融点179℃。
実施例423 N-{2-[5-(2-ヒドロキシエチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-5-メチル-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド
(2-{5-メチル-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸エチル(300mg)より実施例285と同様の方法で題記化合物(180mg、収率66%)を白色結晶として得た。融点161℃。
実施例424 N-メチル-N-{5-メチル-2-[5-(モルホリノメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド
N-[2-(ベンジルチオ)-3-モルホリノプロピル]-5-メチル-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(812mg)より実施例201と同様の方法で題記化合物(544mg、収率72%)を白色結晶として得た。融点189℃。
実施例425 [(2-{5-メチル-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]カルバミン酸ベンジル
(2-{5-メチル-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸(500mg)、ベンジルアルコール(570μL)、トリエチルアミン(185μL)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液にアジ化ジフェニルホスホリル(287μL)を室温で加えた後、100℃で30分加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル:ヘキサン=25:75溶出部から、題記化合物(112mg、収率18%)を淡黄色結晶として得た。融点160℃。
実施例426 N-[2-(5-シアノ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル)-5-メチル-1H-インドール-7-イル]-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド
N-[2-(ベンジルチオ)-2-シアノエチル]-5-メチル-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(1.7g)より実施例201と同様の方法で題記化合物(406mg、収率30%)を白色結晶として得た。融点203℃。
実施例427 N-{2-[5-(アミノメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-5-メチル-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド
N-[2-(5-シアノ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル)-5-メチル-1H-インドール-7-イル]-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド(314mg)より実施例277と同様の方法で題記化合物(140mg、収率44%)を白色結晶として得た。融点168℃。
実施例428 N-(2-ヒドロキシエチル)-2-(2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)アセトアミド
(2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸(200mg)、1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-オール(150mg)、N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(190mg)のテトラヒドロフラン(3mL)、アセトニトリル(3mL)溶液に、2-アミノエタノール(100mg)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液を濃縮後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル:ヘキサン=50:50溶出部から、題記化合物(124mg、収率56%)を白色結晶として得た。融点214℃。
実施例429 N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-2-(2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)アセトアミド
(2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸(200mg)と2-(メチルアミノ)エタノール(150mg)より実施例428と同様の方法で題記化合物(49mg、収率22%)を白色結晶として得た。融点112℃。
実施例430 N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)-2-(2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)アセトアミド
(2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸(200mg)と2,2'-イミノジエタノール(200mg)より実施例428と同様の方法で題記化合物(14.5mg、収率6%)を白色結晶として得た。融点104℃。
実施例431 N-(2-メトキシエチル)-2-(2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)アセトアミド
(2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸(200mg)と2-メトキシエタンアミン(150mg)より実施例428と同様の方法で題記化合物(134mg、収率59%)を白色結晶として得た。融点140℃。
実施例432 N-(2-メトキシエチル)-N-メチル-2-(2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)アセトアミド
(2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸(200mg)と2-メトキシ-N-メチルエタンアミン(180mg)より実施例428と同様の方法で題記化合物(167mg、収率72%)を白色結晶として得た。融点103℃。
実施例433 N-[2-(メチルスルホニル)エチル]-2-(2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)アセトアミド
(2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸(200mg)と2-(メチルスルホニル)エタンアミン(300mg)より実施例428と同様の方法で題記化合物(109mg、収率44%)を白色結晶として得た。融点146℃。
実施例434 N-メチル-N-[2-(メチルスルホニル)エチル]-2-(2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)アセトアミド
(2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸(200mg)とN-メチル-2-(メチルスルホニル)エタンアミン(350mg)より実施例428と同様の方法で題記化合物(95mg、収率37%)を白色結晶として得た。融点96℃。
実施例435 N-(2-{5-[2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド
(2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸(200mg)と3−ヒドロキシピロリジン(60mg)より実施例428と同様の方法で題記化合物(206mg、収率89%)を白色結晶として得た。融点208℃。
実施例436 N-(2-{5-[2-(4-ヒドロキシピぺリジノ)-2-オキソエチル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド
(2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸(200mg)と4−ヒドロキシピペリジン(60mg)より実施例428と同様の方法で題記化合物(210mg、収率88%)を白色結晶として得た。融点121℃。
実施例437 N-(メチルスルホニル)-2-(2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)アセトアミド
(2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸(200mg)、2-メチル-6-ニトロ安息香酸無水物(190mg)、4−ジメチルアミノピリジン(56mg)、トリエチルアミン(200μL)、メタンスルホンアミド(46mg)のアセトニトリル(5mL)溶液を室温で18時間攪拌した。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出部から、題記化合物(76mg、収率33%)を白色結晶として得た。融点141℃。
実施例438 N-[2-(5-{2-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]エチル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド塩酸塩
メタンスルホン酸2-(2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)エチル(124mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)溶液に2−アミノエタノール(60mg)を加え、80℃で4時間加熱攪拌した。反応液を室温に冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出部から無色油状物を得た。得られた無色油状物の酢酸エチル(1mL)溶液に、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液(1mL)を加えた。析出した結晶をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄後乾燥することにより、題記化合物(27mg、収率22%)を黄色結晶として得た。融点196℃。
実施例439 N-[2-(5-{2-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジノ]-2-オキソエチル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド
(2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸(200mg)と2-(ピペリジン-4-イル)エタノール(100mg)より実施例428と同様の方法で題記化合物(102mg、収率41%)を白色結晶として得た。融点106℃。
実施例440 N-メチル-N-{2-[5-(2-オキソ-2-チオモルホリノエチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド
(2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸(1.0g)とチオモルホリン(300mg)より実施例428と同様の方法で題記化合物(624mg、収率52%)を白色結晶として得た。融点182℃。
実施例441 N-(2-{5-[2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-2-オキソエチル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド
N-メチル-N-{2-[5-(2-オキソ-2-チオモルホリノエチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド(560mg)のテトラヒドロフラン(15mL)、エタノール(5mL)、水(5mL)溶液に、オキソン(登録商標、986mg)を室温で加え、1時間攪拌した。反応液に亜硫酸ナトリウム(3g)を加え10分間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出部から、題記化合物(242mg、収率44%)を白色結晶として得た。融点158℃。
実施例442 N-メチル-N-(2-{5-[2-(1-オキシドチオモルホリノ)-2-オキソエチル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)チオフェン-2-スルホンアミド
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、実施例441の化合物溶出後の溶出部(酢酸エチル)より、題記化合物(92mg、収率17%)を白色結晶として得た。融点149℃。
実施例443 (cis)-2,6-ジメチルモルホリン-4-カルボン酸 2-(2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)エチル塩酸塩
メタンスルホン酸2-(2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)エチル(180mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液に炭酸カリウム(60mg)とcis−2,6−ジメチルモルホリン(60mg)を加え、50℃で3日間加熱攪拌した。反応液を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出部から無色油状物を得た。得られた無色油状物を酢酸エチル(1mL)に溶解し、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液(1mL)を加え、析出した結晶をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄後、乾燥することで、題記化合物(71mg、収率36%)を黄色結晶として得た。融点154℃。
実施例444 N-[2-(5-{2-[(cis)-2,6-ジメチルモルホリノ]エチル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド塩酸塩
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、実施例443の化合物溶出後の溶出部(酢酸エチル)より、無色油状物を得た。得られた無色油状物を酢酸エチル(1mL)に溶解し、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液(1mL)を加え、析出した結晶をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄後、乾燥することで、題記化合物(37mg、収率21%)を黄色結晶として得た。融点196℃。
実施例445 2-(2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)-N-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルアセトアミド
(2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸(1.0g)と4H−1,2,4−トリアゾール−3−アミン(50mg)より実施例428と同様の方法で題記化合物(164mg、収率71%)を白色結晶として得た。融点194℃。
実施例446 2-(2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)-N-1H-テトラゾール-5-イルアセトアミド
(2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸(1.0g)と1H−テトラゾール−5−アミン(50mg)より実施例428と同様の方法で題記化合物(69mg、収率30%)を白色結晶として得た。融点154℃。
実施例447 N-(2-{5-[2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド
(2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸(1.0g)と3−ヒドロキシアゼチジン(60mg)より実施例428と同様の方法で題記化合物(190mg、収率84%)を白色結晶として得た。融点187℃。
実施例448 N-[2-(5-{2-[(cis)-2,6-ジメチルモルホリノ]-2-オキソエチル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド
(2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸(1.0g)とcis−2,6−ジメチルモルホリン(60mg)より実施例428と同様の方法で題記化合物(206mg、収率84%)を白色結晶として得た。融点170℃。
実施例449 N-メチル-N-{2-[5-(2-オキソエチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド
N-{2-[5-(2-ヒドロキシエチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド(2.78g)のアセトニトリル(150mL)溶液にデスマーチン試薬(3g)を加え、70℃で30分加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル:ヘキサン=25:75溶出部から題記化合物(27mg、収率22%)を茶色アモルファス固体として得た。MS:420(MH+)。
実施例450 N-メチル-2-(2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)アセトアミド
(2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸(1.0g)と2Mメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液(2mL)より実施例428と同様の方法で題記化合物(56mg、収率27%)を白色結晶として得た。融点192℃。
実施例451 N-(2-{5-[2-(4-ヒドロキシピペリジノ)エチル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド
N-メチル-N-{2-[5-(2-オキソエチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド(270mg)と4−ヒドロキシピペリジン(100mg)より実施例404と同様の方法で題記化合物(248mg、収率77%)を白色結晶として得た。融点176℃。
実施例452 N-(2-{5-[2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)エチル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド
N-メチル-N-{2-[5-(2-オキソエチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド(270mg)と3−ヒドロキシアゼチジン(110mg)より実施例404と同様の方法で題記化合物(195mg、収率64%)を白色結晶として得た。融点149℃。
実施例453 N-(2-{5-[2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド
N-メチル-N-{2-[5-(2-オキソエチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド(200mg)とチオモルホリン1,1−ジオキシド(95mg)より実施例404と同様の方法で題記化合物(145mg、収率56%)を白色結晶として得た。融点161℃。
実施例454 N-メチル-N-{2-[5-(2-チオモルホリノエチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド
N-メチル-N-{2-[5-(2-オキソエチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド(600mg)とチオモルホリン(300mg)より実施例404と同様の方法で題記化合物(606mg、収率84%)を白色結晶として得た。融点164℃。
実施例455 N-メチル-N-(2-{5-[2-(1-オキシドチオモルホリノ)エチル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)チオフェン-2-スルホンアミド
N-メチル-N-{2-[5-(2-チオモルホリノエチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド(559mg)より実施例323と同様の方法で題記化合物(87mg、収率15%)を白色結晶として得た。融点146℃。
実施例456 N-[2-(5-{2-[(cis)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル]エチル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド2塩酸塩
N-メチル-N-{2-[5-(2-オキソエチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド(200mg)と2,6−ジメチルピペラジン(58mg)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液にトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム(200mg)を室温で加え、10分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出部から、無色油状物を得た。得られた無色油状物を酢酸エチル(2mL)に溶解し、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液(1mL)を加えた。析出した結晶をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄後、乾燥して題記化合物(130mg、収率46%)を黄色結晶として得た。融点217℃。
実施例457 N-メチル-N-[2-(5-{2-[(cis)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル]エチル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド
N-[2-(5-{2-[(cis)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル]エチル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド2塩酸塩(135mg)と37%ホルムアルデヒド水溶液(1mL)より実施例404と同様の方法で題記化合物(138mg、収率99%)を白色結晶として得た。融点138℃。
実施例458 N-[2-(5-{2-[(cis)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド
(2-{7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸(400mg)とcis−2,6−ジメチルピペラジン(114mg)より実施例428と同様の方法で題記化合物(421mg、収率86%)を白色結晶として得た。融点158℃。
実施例459 N-メチル-N-[2-(5-{2-オキソ-2-[(cis)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル]エチル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド
N-[2-(5-{2-[(cis)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド(277mg)と37%ホルムアルデヒド水溶液(0.5mL)より実施例404と同様の方法で題記化合物(286mg、収率99%)を白色結晶として得た。融点134℃。
実施例460 N-[2-(5-{[1-(2-ヒドロキシエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]メチル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド
N-メチル-N-{2-[5-(2-オキソブタ-3-エン-1-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド(223mg)、2−ヒドロキシエチルヒドラジン(60mg)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を室温で3時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出部から題記化合物(146mg、収率58%)を白色アモルファス固体として得た。MS:504(MH+)。
実施例461 N-[2-(5-{2-[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]エチル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド
N-メチル-N-{2-[5-(2-オキソエチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド(200mg)と2-(メチルアミノ)エタノール(57mg)より実施例404と同様の方法で題記化合物(110mg、収率48%)を白色結晶として得た。融点116℃。
実施例462 N-メチル-N-{2-[5-(2-{メチル[2-(メチルスルホニル)エチル]アミノ}エチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド塩酸塩
N-メチル-N-{2-[5-(2-オキソエチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド(200mg)とN-メチル-2-(メチルスルホニル)エタンアミン(100mg)より実施例456と同様の方法で題記化合物(190mg、収率68%)を黄色結晶として得た。MS:541(MH+)。
実施例463 N-メチル-N-(2-{5-[2-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルアミノ)エチル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)チオフェン-2-スルホンアミド
N-メチル-N-{2-[5-(2-オキソエチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド(200mg)、4H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン(80mg)の酢酸(3mL)溶液に、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム(200mg)を室温で加え10分間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出部から題記化合物(120mg、収率50%)を白色結晶として得た。融点195℃。
実施例464 N-[2-(5-{2-[(trans-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)アミノ]エチル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド塩酸塩
N-メチル-N-{2-[5-(2-オキソエチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド(200mg)とtrans-4-アミノ-1-メチルシクロヘキサノール(80mg)のメタノール(5mL)混合物を50℃で1時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、水素化ホウ素ナトリウム(38mg)を加え10分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出部から黄色油状物を得た。得られた黄色油状物を酢酸エチル(3mL)に溶解し、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液(2mL)を加えた。析出した結晶をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄後、乾燥することにより、題記化合物(148mg、収率54%)を黄色結晶として得た。融点161℃。
実施例465 N-[2-(5-{2-[(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ]エチル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド塩酸塩
N-メチル-N-{2-[5-(2-オキソエチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド(200mg)と1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オール(50mg)より実施例464と同様の方法で題記化合物(116mg、収率46%)を黄色結晶として得た。融点156℃。
実施例466 N-メチル-N-(2-{5-[2-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルアミノ)エチル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)チオフェン-2-スルホンアミド
N-メチル-N-{2-[5-(2-オキソエチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド(600mg)とテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-アミン(300mg)より実施例377と同様の方法で題記化合物(403mg、収率55%)を白色結晶として得た。融点132℃。
実施例467 N-メチル-N-[2-(5-{2-[(1-オキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)アミノ]エチル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]チオフェン-2-スルホンアミド
N-メチル-N-(2-{5-[2-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルアミノ)エチル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)チオフェン-2-スルホンアミド(330mg)より実施例323と同様の方法で題記化合物(55mg、収率16%)を黄色結晶として得た。融点172℃。
実施例468 N-[2-(5-{2-[(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)アミノ]エチル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド塩酸塩
N-メチル-N-{2-[5-(2-オキソエチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド(200mg)とテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-アミン 1,1-ジオキシド(100mg)より実施例464と同様の方法で題記化合物(108mg、収率38%)を黄色結晶として得た。融点195℃。
実施例469 N-[2-(5-ホルミル-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド
N-{2-[5-(ジメトキシメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド(1.18g)、トリフルオロ酢酸(3mL)、濃硫酸(3mL)、水(10mL)の混合物を50℃で2時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル:ヘキサン=50:50溶出部から題記化合物(1.1g、収率99%)を茶色アモルファス固体として得た。MS:406(MH+)。
実施例470 N-メチル-N-{2-[5-(チオモルホリノメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}チオフェン-2-スルホンアミド
N-[2-(5-ホルミル-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド(88mg)とチオモルホリン(30mg)より実施例404と同様の方法で題記化合物(18mg、収率17%)を白色結晶として得た。融点178℃。
実施例471 N-メチル-N-(2-{5-[(1-オキシドチオモルホリノ)メチル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)チオフェン-2-スルホンアミド
N-[2-(5-ホルミル-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド(550mg)、チオモルホリン 1−オキシド塩酸塩(310mg)、トリエチルアミン(200μL)、テトラヒドロフラン(15mL)の混合物に室温でトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム(420mg)を加え10分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル:メタノール=90:10溶出部から無色油状物を得た。得られた無色油状物を分取HPLCで精製し、題記化合物(230mg、収率35%)を白色結晶として得た。融点204℃。
実施例472 N-(2-{5-[(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)メチル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド
N-[2-(5-ホルミル-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド(550mg)、チオモルホリン 1,1−ジオキシド(270mg)、テトラヒドロフラン(15mL)の混合物に室温でトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム(420mg)を加え10分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル:ヘキサン=50:50溶出部から淡桃色結晶を得た。得られた淡桃色結晶を分取HPLCで精製し、題記化合物(140mg、収率20%)を白色結晶として得た。融点242℃。
実施例473 N-{2-[5-(ジメトキシメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}ピリジン-2-スルホンアミド
トリフェニルホスフィンオキシド(849mg)のジクロロメタン(10mL)溶液に氷冷下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(515μL)を加え10分間攪拌した。この反応液に、N-[2-(ベンジルチオ)-3,3-ジメトキシプロピル]-7-[(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(1.5g)とチオアニソール(690mg)のジクロロメタン(10mL)溶液を氷冷下滴下し、10分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル:ヘキサン=50:50溶出部から白色結晶を得た。白色結晶を分取HPLCで精製し、題記化合物(487mg、収率40%)を白色結晶として得た。融点153℃。
実施例474 N-(2-{5-[(1-オキシドチオモルホリノ)メチル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)ピリジン-2-スルホンアミド
N-{2-[5-(ジメトキシメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}ピリジン-2-スルホンアミド(240mg)、トリフルオロ酢酸(4mL)、濃硫酸(4mL)、水(10mL)の混合物を50℃で4時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。得られた残留物をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、チオモルホリン 1−オキシド(110mg)、トリエチルアミン(140μL)、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム(235mg)を室温で加え、10分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル:メタノール=90:10溶出部から題記化合物(37.3mg、収率14%)を白色結晶として得た。融点270℃。
実施例475 N-(2-{5-[(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)メチル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)ピリジン-2-スルホンアミド
N-{2-[5-(ジメトキシメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}ピリジン-2-スルホンアミド(500mg)とチオモルホリン 1,1−ジオキシド(190mg)より実施例474と同様の方法で題記化合物(10.1mg、収率1.8%)を白色結晶として得た。融点252℃。
実施例476 N-{2-[5-(ジメトキシメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルピリジン-2-スルホンアミド
N-{2-[5-(ジメトキシメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}ピリジン-2-スルホンアミド(7g)より参考例197と同様の方法で題記化合物(6.66g、収率92%)を白色結晶として得た。融点131℃。
実施例477 N-[2-(5-ホルミル-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]-N-メチルピリジン-2-スルホンアミド
N-{2-[5-(ジメトキシメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルピリジン-2-スルホンアミド(5.3g)より実施例469と同様の方法で題記化合物(4.3g、収率91%)を桃色アモルファス固体として得た。MS:401(MH+)。
実施例478 N-[2-(5-{[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]-N-メチルピリジン-2-スルホンアミド塩酸塩
N-[2-(5-ホルミル-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]-N-メチルピリジン-2-スルホンアミド(200mg)と2-(メチルアミノ)エタノール(56mg)より実施例456と同様の方法で題記化合物(40mg、収率16%)を白色結晶として得た。融点185℃。
実施例479 N-(2-{5-[(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)メチル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)-N-メチルピリジン-2-スルホンアミド塩酸塩
N-[2-(5-ホルミル-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]-N-メチルピリジン-2-スルホンアミド(200mg)と3−ヒドロキシアゼチジン(82mg)より実施例456と同様の方法で題記化合物(166mg、収率67%)を白色結晶として得た。融点139℃。
実施例480 N-(2-{5-[(4-ヒドロキシピペリジノ)メチル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)-N-メチルピリジン-2-スルホンアミド
N-[2-(5-ホルミル-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]-N-メチルピリジン-2-スルホンアミド(200mg)と4−ヒドロキシピペリジン(75mg)より実施例404と同様の方法で題記化合物(184mg、収率74%)を白色結晶として得た。融点160℃。
実施例481 N-{2-[5-(ヒドロキシメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルピリジン-2-スルホンアミド
N-[2-(5-ホルミル-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]-N-メチルピリジン-2-スルホンアミド(200mg)のテトラヒドロフラン(2mL)、エタノール(2mL)溶液にテトラヒドロホウ酸ナトリウム(38mg)を加え室温で30分攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出部から題記化合物(160mg、収率80%)を白色アモルファス固体として得た。MS:403(MH+)。
実施例482 メタンスルホン酸 (2-{7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)メチル
N-{2-[5-(ヒドロキシメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルピリジン-2-スルホンアミド(2.0g)、トリエチルアミン(1.4mL)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液に、メタンスルホニルクロリド(860mg)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出部から題記化合物(1.85g、収率77%)を白色アモルファス固体として得た。MS:481(MH+)。
実施例483 N-[2-(5-{[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]-N-メチルピリジン-2-スルホンアミド2塩酸塩
メタンスルホン酸(2-{7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)メチル(240mg)、2−アミノエタノール(61mg)、炭酸カリウム(138mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)の混合物を室温で16時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル:メタノール=90:10溶出部から無色油状物を得た。無色油状物を酢酸エチル(3mL)に溶解し、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液(1mL)を加えた。析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後、乾燥することで、題記化合物(110mg、収率42%)を白色アモルファス固体として得た。MS:446(MH+)。
実施例484 N-[2-(5-{[(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ]メチル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]-N-メチルピリジン-2-スルホンアミド2塩酸塩
メタンスルホン酸(2-{7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)メチル(240mg)と1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オール(89mg)より実施例483と同様の方法で題記化合物(75mg、収率27%)を白色アモルファス固体として得た。MS:474(MH+)。
実施例485 N-(2-{5-[(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)メチル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)-N-メチルピリジン-2-スルホンアミド塩酸塩
メタンスルホン酸(2-{7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)メチル(200mg)、コハク酸イミド(100mg)、炭酸カリウム(200mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)の混合物を50℃で3時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル:メタノール=90:10溶出部から無色油状物を得た。無色油状物を酢酸エチル(3mL)に溶解し、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液(1mL)を加えた。析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後、乾燥することで、題記化合物(192mg、収率89%)を白色結晶として得た。融点181℃。
実施例486 N-{2-[5-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルピリジン-2-スルホンアミド2塩酸塩
メタンスルホン酸(2-{7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)メチル(195mg)とイミダゾール(70mg)より実施例483と同様の方法で題記化合物(138mg、収率66%)を黄色結晶として得た。融点142℃。
実施例487 N-メチル-N-(2-{5-[(3-オキソピラゾリジン-1-イル)メチル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)ピリジン-2-スルホンアミド
N-[2-(5-ホルミル-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]-N-メチルピリジン-2-スルホンアミド(200mg)とピラゾリジン-3-オン(123mg)より実施例404と同様の方法で題記化合物(86mg、収率36%)を白色アモルファス固体として得た。MS:471(MH+)。
実施例488 N-{2-[5-(ジメトキシメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-5-メトキシ-1H-インドール-7-イル}-N-メチルピリジン-2-スルホンアミド
N-[2-(ベンジルチオ)-3,3-ジメトキシプロピル]-5-メトキシ-7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(3.9g)より実施例473と同様の方法で題記化合物(910mg、収率28%)を白色アモルファス固体として得た。MS:477(MH+)。
実施例489 N-[2-(5-ホルミル-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル)-5-メトキシ-1H-インドール-7-イル]-N-メチルピリジン-2-スルホンアミド
N-{2-[5-(ジメトキシメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-5-メトキシ-1H-インドール-7-イル}-N-メチルピリジン-2-スルホンアミド(910mg)より実施例469と同様の方法で題記化合物(495mg、収率61%)を黄色アモルファス固体として得た。MS:431(MH+)。
実施例490 N-(5-メトキシ-2-{5-[(1-オキシドチオモルホリノ)メチル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)-N-メチルピリジン-2-スルホンアミド
N-[2-(5-ホルミル-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル)-5-メトキシ-1H-インドール-7-イル]-N-メチルピリジン-2-スルホンアミド(165mg)とチオモルホリン 1−オキシド塩酸塩(156mg)より実施例404と同様の方法で題記化合物(101mg、収率50%)を白色結晶として得た。融点228℃。
実施例491 N-(2-{5-[(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)メチル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル}-5-メトキシ-1H-インドール-7-イル)-N-メチルピリジン-2-スルホンアミド2塩酸塩
N-[2-(5-ホルミル-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル)-5-メトキシ-1H-インドール-7-イル]-N-メチルピリジン-2-スルホンアミド(165mg)と3−ヒドロキシアゼチジン(110mg)より実施例456と同様の方法で題記化合物(106mg、収率50%)を黄色結晶として得た。融点146℃。
実施例492 N-(5-メトキシ-2-{5-[(3-オキソピラゾリジン-1-イル)メチル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)-N-メチルピリジン-2-スルホンアミド2塩酸塩
N-[2-(5-ホルミル-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル)-5-メトキシ-1H-インドール-7-イル]-N-メチルピリジン-2-スルホンアミド(165mg)とピラゾリジン−3−オン(123mg)より実施例456と同様の方法で題記化合物(77mg、収率35%)を黄色結晶として得た。融点168℃。
実施例493 N-{5-(2-メトキシエトキシ)-2-[5-(チオモルホリノメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルピリジン-2-スルホンアミド
N-[2-(5-ホルミル-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル)-5-(2-メトキシエトキシ)-1H-インドール-7-イル]-N-メチルピリジン-2-スルホンアミド(200mg)とチオモルホリン(62mg)より実施例404と同様の方法で題記化合物(52mg、収率33%)を白色結晶として得た。融点138℃。
実施例494 (2-{3-フルオロ-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸
(2-{3-フルオロ-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸エチル(0.1g)のテトラヒドロフラン(1mL)およびエタノール(1mL)溶液に2規定水酸化ナトリウム水溶液(0.15mL)を加え、室温で1時間、50℃で1時間攪拌した。1規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで再結晶し、題記化合物(0.080g、収率85%)を無色結晶として得た。融点213−214℃。
実施例495 2-(2-{3-フルオロ-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)アセトアミド
(2-{3-フルオロ-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸(97.2mg)のテトラヒドロフラン(2mL)およびアセトニトリル(2mL)溶液に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(48mg)と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物(39mg)を加え、室温で1時間攪拌した。アンモニア水(28%、2mL)を加え、室温で30分かきまぜた。酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル)に付し、得られた固体を再結晶(酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル)で精製し、題記化合物(50.1mg、収率53%)を無色固体として得た。 融点204−205℃。
実施例496 N-(5-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]-2-{5-[(1-オキシドチオモルホリノ)メチル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)-N-メチルピリジン-2-スルホンアミド
N-{5-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]-2-[5-(チオモルホリノメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルピリジン-2-スルホンアミド(80mg)のジクロロメタン(2mL)溶液にm−クロロ過安息香酸(16mg)を氷冷下で加え、30分攪拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残留物を再結晶(アセトン−ヘキサン−ジイソプロピルエーテル)で精製し、題記化合物(37.5mg、収率46%)を無色固体として得た。 融点175−176℃。
実施例497 N-{5-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-[5-(チオモルホリノメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルピリジン-2-スルホンアミド
({7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-2-[5-(チオモルホリノメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-5-イル}オキシ)酢酸エチル(400mg)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に水素化ホウ素リチウム(18mg)を氷冷下で加え、室温で3日間攪拌した。氷冷下で1規定塩酸を加え、飽和重曹水で塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルで結晶化させ、題記化合物(205mg、収率55%)を無色固体として得た。 融点160−162℃。
実施例498 N-(5-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-{5-[(1-オキシドチオモルホリノ)メチル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)-N-メチルピリジン-2-スルホンアミド
N-{5-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-[5-(チオモルホリノメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルピリジン-2-スルホンアミド(102mg)より、実施例496と同様にして、題記化合物(59mg、収率45%)を黄色結晶として得た。融点160−162℃。
実施例499 N-メチル-N-[2-{5-[(1-オキシドチオモルホリノ)メチル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル}-5-(2-オキソプロポキシ)-1H-インドール-7-イル]ピリジン-2-スルホンアミド
N-メチル-N-{5-(2-オキソプロポキシ)-2-[5-(チオモルホリノメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}ピリジン-2-スルホンアミド(127mg)より、実施例496と同様にして、題記化合物(81mg、収率62%)を黄色結晶として得た。融点110−112℃。
実施例500 ({7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-2-[5-(チオモルホリノメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-5-イル}オキシ)酢酸エチル
N-{5-ヒドロキシ-2-[5-(チオモルホリノメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルピリジン-2-スルホンアミド(800mg)のN、N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に炭酸カリウム(264mg)とブロモ酢酸エチル(0.18mL)を加え、50℃で6時間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=85:15−0:1)で精製し、題記化合物(724mg、収率76%)を淡黄色粉末として得た。MS:590(MH+)。
実施例501 N-メチル-N-{5-(2-オキソプロポキシ)-2-[5-(チオモルホリノメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}ピリジン-2-スルホンアミド
N-{5-ヒドロキシ-2-[5-(チオモルホリノメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルピリジン-2-スルホンアミド(517mg)とブロモアセトン(205mg)より、実施例500と同様にして、題記化合物(456mg、収率79%)を淡黄色粉末として得た。MS:560(MH+)。
実施例502 ({7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-2-[5-(チオモルホリノメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-5-イル}オキシ)酢酸
({7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-2-[5-(チオモルホリノメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-5-イル}オキシ)酢酸エチル(275mg)のテトラヒドロフラン(2mL)およびエタノール(2mL)溶液に1規定水酸化ナトリウム水溶液(0.70mL)を加え、室温で終夜攪拌した。有機溶媒を減圧留去し、1規定塩酸で中性とした。テトラヒドロフラン−酢酸エチル混合溶媒で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルで結晶化させ、題記化合物(137mg、収率53%)を無色結晶として得た。融点132−134℃。
実施例503 2-({7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-2-[5-(チオモルホリノメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-5-イル}オキシ)アセトアミド
({7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-2-[5-(チオモルホリノメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-5-イル}オキシ)酢酸(100mg)より、実施例495と同様にして、題記化合物(31.7mg、収率30%)を無色結晶として得た。融点192−193℃。
実施例504 2-[(7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-2-{5-[(1-オキシドチオモルホリノ)メチル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-5-イル)オキシ]アセトアミド
2-({7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-2-[5-(チオモルホリノメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-5-イル}オキシ)アセトアミド(31.7mg)のテトラヒドロフラン(1mL)およびエタノール(1mL)溶液に水(1mL)、オキソン(登録商標、20mg)を加え、室温で3時間攪拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで結晶化させ、題記化合物(15.7mg、収率48%)を無色結晶として得た。融点160−161℃。
実施例505 N-{5-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]-2-[5-(チオモルホリノメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルピリジン-2-スルホンアミド
N-{5-ヒドロキシ-2-[5-(チオモルホリノメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルピリジン-2-スルホンアミド(145mg)のトルエン(2mL)およびテトラヒドロフラン(1mL)溶液にトリブチルホスフィン(0.22mL)、(2R)-1-メトキシプロパン-2-オール(0.057mL)と1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(220mg)を加え、80℃で3時間かき混ぜた。濃縮後、酢酸エチルで希釈し、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル)に付し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1−1:2)で精製し、題記化合物(80mg、収率48%)を無色粉末として得た。MS:576(MH+)。
実施例506 1-[(2-{7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]-1H-イミダゾール-2-カルボン酸エチル
メタンスルホン酸(2-{7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)メチル (250 mg)、1H-イミダゾール-2-カルボン酸エチル (146 mg)、炭酸カリウム (144 mg)およびN, N−ジメチルホルムアミド (5 mL) の混合物を60℃で4.5時間攪拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン=15:85−100:0) に付し、題記化合物 (227 mg、収率83%) を橙色油状物として得た。MS:525(MH+)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.46 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.33 (3H, s), 4.25-4.39 (2H, m), 4.38-4.52 (4H, m), 4.64 (1H, dd, J=13.1 Hz, 5.9 Hz), 6.96 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.08 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.12-7.23 (3H, m), 7.56-7.67 (2H, m), 7.92-8.03 (1H, m), 8.04-8.13 (1H, m), 9.08 (1H, d, J=4.2 Hz), 12.07 (1H, brs)。
実施例507 N-[2-[5-(ジメトキシメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-5-(2-メトキシエトキシ)-1H-インドール-7-イル]-N,1-ジメチル-1H-イミダゾール-2-スルホンアミド
トリフェニルホスフィンオキシド (0.9 g) をジクロロメタン (10 mL) に溶解し、氷冷下トリフルオロメタンスルホン酸無水物 (0.55 mL) を加えた。10分間攪拌した後、N-[2-(ベンジルチオ)-3,3-ジメトキシプロピル]-5-(2-メトキシエトキシ)-7-{メチル[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)スルホニル]アミノ}-1H-インドール-2-カルボキサミド (1.9 g) とチオアニソール (0.7 mL) のジクロロメタン (10 mL) 溶液を氷冷下滴下し、25分間攪拌した後、室温でさらに1時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン=10:90−80:20) に付し、題記化合物 (620 mg、収率39%) を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.41 (3H, s), 3.43 (3H, s), 3.46 (3H, s), 3.48 (3H, s), 3.74-3.77 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.10-4.15 (3H, m), 4.32-4.40 (2H, m), 4.50-4.57 (1H, m), 6.82 (1H, d, J=2.1 Hz), 6.95 (1H, s), 6.99 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.10 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.23 (1H, d, J=0.9 Hz), 12.1 (1H, brs)。
実施例508 N-[2-(5-{[2-(ヒドロキシメチル)-1H-イミダゾール-1-イル]メチル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]-N-メチルピリジン-2-スルホンアミド
1-[(2-{7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]-1H-イミダゾール-2-カルボン酸エチル (220 mg) をテトラヒドロフラン (8 mL) とメタノール (4 mL) の混合溶媒に溶解し、水素化ホウ素リチウム (27 mg) を加え室温で1時間攪拌した後、テトラヒドロホウ酸リチウム (20 mg) を追加し、室温で24時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール:酢酸エチル=0:100−15:85) に付し、題記化合物 (38 mg、収率19%) を白色固体として得た。MS:482(MH+)。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.33 (3H, s), 4.13 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.22-4.44 (2H, m), 4.52 (1H, d, J=15.1 Hz), 4.74 (2H, s), 6.90-7.04 (3H, m), 7.09 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.14-7.22 (1H, m), 7.62 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.91-8.03 (1H, m), 8.04-8.14 (1H, m), 9.07 (1H, d, J=4.2 Hz), 12.10 (1H, s)。
実施例509 N-(5-(2-メトキシエトキシ)-2-{5-[(1-オキシドチオモルホリノ)メチル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)-N,1-ジメチル-1H-イミダゾール-2-スルホンアミド
N-[2-[5-(ジメトキシメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-5-(2-メトキシエトキシ)-1H-インドール-7-イル]-N,1-ジメチル-1H-イミダゾール-2-スルホンアミド (280 mg)、トリフルオロ酢酸 (3.5 mL) 及び水 (10.5 mL) の混合物に濃硫酸 (3.5 mL) を加え60℃で3.5時間攪拌した。過剰のトリフルオロ酢酸を減圧留去し、残留物を炭酸水素ナトリウムで中和した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物をテトラヒドロフラン (10 mL) に溶解し、チオモルホリン1-オキシド塩酸塩 (103 mg)、及びトリエチルアミン (0.1 mL) を加え室温で15分攪拌した後、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム (233 mg) を加え16時間室温で攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール:酢酸エチル=0:100−10:90)に付し、得られた粗生成物をさらに分取HPLCで精製し、題記化合物 (56 mg、収率18%) を白色固体として得た。MS:581(MH+)。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.62-2.65 (2H, m), 2.71-2.94 (6H, m), 3.10-3.22 (2H, m), 3.46 (3H, s), 3.48 (3H, s), 3.52-3.77 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.06-4.15 (3H, m), 4.29-4.46 (2H, m), 6.82 (1H, d, J=2.1 Hz), 6.96 (1H, d, J=0.9 Hz), 6.99 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.10 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.23 (1H, d, J=0.9 Hz), 12.10 (1H, s)。
実施例510 N-[2-[5-(ヒドロキシメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-5-(2-メトキシエトキシ)-1H-インドール-7-イル]-N,1-ジメチル-1H-イミダゾール-2-スルホンアミド
N-[2-[5-(ジメトキシメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-5-(2-メトキシエトキシ)-1H-インドール-7-イル]-N,1-ジメチル-1H-イミダゾール-2-スルホンアミド (335 mg)、トリフルオロ酢酸 (4 mL) 及び水 (12 mL) の混合物に濃硫酸 (4 mL)を加え、60℃で2時間攪拌した。過剰のトリフルオロ酢酸を減圧留去し、残留物を炭酸水素ナトリウムで中和した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物をテトラヒドロフラン (3 mL)とエタノール (2 mL) の混合溶媒に溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム (26.5 mg) を加えた。反応溶液を室温で2時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン=20:80−90:10)に付し、得られた粗生成物をさらに分取HPLCで精製し、題記化合物 (30.8 mg、 収率10%) を白色固体として得た。MS:480(MH+)。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.47 (3H, s), 3.49 (3H, s), 3.61-3.73 (2H, m), 3.74-3.80 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.11-4.18 (3H, m), 4.32-4.43 (1H, m), 4.49-4.58 (1H, m), 6.84 (1H, d, J=2.1 Hz), 6.97 (1H, s), 7.01 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.12 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.24 (1H, s), 12.19 (1H, s)。
実施例511 N-{5-(2-メトキシエトキシ)-2-[5-(モルホリノメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N,1-ジメチル-1H-イミダゾール-2-スルホンアミド
N-[2-[5-(ジメトキシメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-5-(2-メトキシエトキシ)-1H-インドール-7-イル]-N,1-ジメチル-1H-イミダゾール-2-スルホンアミド (580 mg)、トリフルオロ酢酸 (7 mL) 及び水 (14 mL) の混合物に濃硫酸 (7 mL)を加え、60℃で3時間攪拌した。過剰のトリフルオロ酢酸を減圧留去し、残留物を炭酸水素ナトリウムで中和した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物をテトラヒドロフラン (15 mL) に溶解し、モルホリン (0.1 mL)を加え室温で15分攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (466 mg) を加え1時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン=10:90−80:20) に付し、題記化合物 (183.5 mg、収率30%) を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.47-2.54 (4H, m), 2.54-2.59 (2H, m), 3.46 (3H, s), 3.49 (3H, s), 3.68-3.79 (6H, m), 3.80 (3H, s), 4.08-4.17 (3H, m), 4.29-4.50 (2H, m), 6.83 (1H, d, J=1.9 Hz), 6.96 (1H, s), 6.99 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.11 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.24-7.26 (1H, m)。
実施例512 N-[5-(2-メトキシエトキシ)-2-(8-オキサ-1-チア-3-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン-2-イル)-1H-インドール-7-イル]-N-メチルピリジン-2-スルホンアミド
トリフェニルホスフィンオキシド (0.63 g) をジクロロメタン (2 mL) に溶解し、氷冷下トリフルオロメタンスルホン酸無水物 (0.38 mL) を加えた。10分間攪拌した後、N-{[4-(ベンジルチオ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メチル}-5-(2-メトキシエトキシ)-7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド (0.71 g) とチオアニソール (0.27 mL) のジクロロメタン (8 mL) 溶液を滴下し、氷冷下1時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン=10:90−80:20)に付し、得られた粗生成物を分取HPLCで精製し、白色固体 (108.6 mg) を粗生成物として得た。白色固体を少量の酢酸エチルに溶解し、過剰の4N塩化水素−酢酸エチル溶液を加えた。この混合物を減圧濃縮し、得られた白色固体を少量の酢酸エチルで洗浄、濾取した。得られた固体を酢酸エチルに懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、水層を酢酸エチルで抽出した後、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮し、題記化合物 (85 mg、収率15%) を白色固体として得た。MS:517(MH+)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.94-2.04 (4H, m), 3.30-3.32 (3H, m), 3.45-3.47 (3H, m), 3.55-3.68 (2H, m), 3.72-3.79 (2H, m), 3.94-4.05 (2H, m), 4.09-4.14 (2H, m), 4.22-4.23 (2H, m), 6.82 (1H, d, J=2.1 Hz), 6.90 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.06 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.57-7.63 (1H, m), 7.89-8.00 (1H, m), 8.00-8.08 (1H, m), 9.02-9.09 (1H, m), 11.72 (1H, brs)。
実施例513 N-[5-(2-メトキシエトキシ)-2-(8-オキシド-1,8-ジチア-3-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン-2-イル)-1H-インドール-7-イル]-N-メチルピリジン-2-スルホンアミド
N-[2-(1,8-ジチア-3-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン-2-イル)-5-(2-メトキシエトキシ)-1H-インドール-7-イル]-N-メチルピリジン-2-スルホンアミド(50.7mg)のメタノール(2mL)、水(1mL)およびジクロロメタン(1mL)溶液にオキソン(登録商標、29mg)を室温で加え、18時間撹拌した。反応混合物に亜硫酸ナトリウム水溶液を加え30分間撹拌した後、減圧下で有機溶媒を留去した。残留物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して酢酸エチルで溶出し、題記化合物について二種類の立体異性体(10.3mg、収率20%(保持時間小)および1.7mg、収率3%(保持時間大))をそれぞれ無色アモルファス固体として得た。
(保持時間小)1H-NMR(CDCl3)δ:2.08-2.17 (2H, m), 2.68-2.81 (4H, m), 3.05-3.21 (2H, m), 3.28 (3H, s), 3.46 (3H, s), 3.65-3.82 (2H, m), 4.06-4.18 (2H, m), 4.28 (2H, s), 6.79 (1H, d, J=1.9 Hz), 6.95 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.07 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.60-7.65 (1H, m), 7.98 (1H, td, J=7.8, 1.9 Hz), 8.06-8.11 (1H, m), 9.06 (1H, d, J=4.9 Hz), 11.98 (1H, d, J=1.5 Hz)。
(保持時間大)1H-NMR(CDCl3)δ:1.98-2.25 (2H, m), 2.53-2.64 (2H, m), 2.96 (2H, t, J=10.6 Hz), 3.14-3.28 (2H, m), 3.31 (3H, s), 3.46 (3H, s), 3.74-3.78 (2H, m), 4.06-4.16 (2H, m), 4.26 (2H, s), 6.84 (1H, d, J=1.9 Hz), 6.90 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.07 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.60 (1H, dd, J=8.3, 5.3 Hz), 7.95 (1H, t, J=6.8 Hz), 8.00-8.17 (1H, m), 9.02 (1H, d, J=3.8 Hz), 11.66 (1H, brs)。
実施例514 N-[2-{5-[(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)メチル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル}-5-(2-メトキシエトキシ)-1H-インドール-7-イル]-N-メチルピリジン-2-スルホンアミド
N-[2-(5-ホルミル-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル)-5-(2-メトキシエトキシ)-1H-インドール-7-イル]-N-メチルピリジン-2-スルホンアミド(200mg)、チオモルホリン 1,1−オキシド(81mg)の酢酸(5mL)溶液に、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム(212mg)を室温で加えた後、10分間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出部から題記化合物(128mg、収率50%)を白色結晶として得た。融点115℃。MS:594(MH+)。
実施例515 N-{5-(2-メトキシエトキシ)-2-[5-(モルホリノメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルピリジン-2-スルホンアミド2塩酸塩
N-[2-(5-ホルミル-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル)-5-(2-メトキシエトキシ)-1H-インドール-7-イル]-N-メチルピリジン-2-スルホンアミド(200mg)とモルホリン(80mg)より実施例456と同様の方法で題記化合物(130mg、収率50%)を黄色結晶として得た。融点165℃。
実施例516 N-[2-{5-[(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)メチル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル}-5-(2-メトキシエトキシ)-1H-インドール-7-イル]-N-メチルピリジン-2-スルホンアミド2塩酸塩
N-[2-(5-ホルミル-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル)-5-(2-メトキシエトキシ)-1H-インドール-7-イル]-N-メチルピリジン-2-スルホンアミド(200mg)と3−ヒドロキシアゼチジン(100mg)より実施例456と同様の方法で題記化合物(60mg、収率28%)を黄色結晶として得た。融点160℃。
実施例517 N-[2-(5-{[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル)-5-(2-メトキシエトキシ)-1H-インドール-7-イル]-N-メチルピリジン-2-スルホンアミド2塩酸塩
メタンスルホン酸(2-{5-(2-メトキシエトキシ)-7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)メチル(200mg)と2-(メチルアミノ)エタノール(60mg)より実施例438と同様の方法で題記化合物(110mg、収率28%)を黄色結晶として得た。MS:534(MH+)。
実施例518 N-メチル-N-(2-{5-[(3-オキソピロリジン-1-イル)メチル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)ピリジン-2-スルホンアミド2塩酸塩
N-[2-(5-ホルミル-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル]-N-メチルピリジン-2-スルホンアミド(200mg)、ピロリジン−3−オン塩酸塩(120mg)、トリエチルアミン(150μL)、テトラヒドロフラン(5mL)の混合物にトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム(210mg)を加え室温で10分攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出部から無色油状物を得た。無色油状物を酢酸エチル(3mL)に溶解し、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液(1mL)を加えた。析出した固体をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄後、乾燥して、題記化合物(110mg、収率40%)を黄色アモルファス固体として得た。MS:470(MH+)。
実施例519 N-{5-ブロモ-2-[5-(モルホリノメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルピリジン-2-スルホンアミド
5-ブロモ-2-[5-(モルホリノメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-アミン(200mg)より参考例178および参考例179と同様の方法で題記化合物(128mg、収率46%)を白色結晶として得た。融点232℃。
実施例520 2-{2-[7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}アセトアミド
2-{2-[7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}アセトアミド(140mg)をヘキサン−エタノール(850:150、容積比、700mL)に溶解し、CHIRALPAK AD (50mmID×500mmL、ダイセル化学工業製)を用いたHPLCに付し、移動相としてヘキサン−エタノール(850:150、容積比)を用い、35℃下、流速75mL/minで溶出し、保持時間1時間39分のピークを分取し、濃縮して得られた固体を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して題記化合物(67mg)を無色結晶として得た。融点202−203℃。
実施例521 {2-[7-[(2-チエニルスルホニル)アミノ]-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}酢酸エチル
7-[(2-チエニルスルホニル)アミノ]-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-カルボキサミド(2.14g)、ローソン試薬(2.14g)およびテトラヒドロフラン(50mL)の混合物を50℃で1.5時間撹拌した後、さらに1.5時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残留物をジイソプロピルエーテルで洗浄し淡黄色結晶を得た。得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しヘキサン−酢酸エチル(4:1−1:2、容積比)で溶出して黄色結晶を得た。得られた結晶、2-ブチン酸エチル(1.49g)、トリブチルホスフィン(1.07g)、トルエン(30ml)およびテトラヒドロフラン(10mL)の混合物を70℃で5時間撹拌した。この混合物に2-ブチン酸エチル(900mg)、トリブチルホスフィン(1.07g)を加えさらに室温で2.5日撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(4:1−1:3、容積比)で溶出して題記化合物(780mg、収率28%)を褐色油状物として得た。1H-NMR(CDCl3)δ:1.28 (3H, t, J=6.44 Hz), 2.73 (2H, d, J=6.82 Hz), 4.15-4.26 (2H, m), 4.27-4.49 (3H, m), 6.68 (1H, s), 6.89 (1H, s), 6.91-6.99 (1H, m), 7.32-7.43 (2H, m), 7.52 (1H, d, J=4.92 Hz), 10.05 (1H, brs)。
実施例522 (2-{5-(2-メトキシエトキシ)-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸エチル
5-(2-メトキシエトキシ)-7-[メチル(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(920mg)、ローソン試薬(690mg)およびテトラヒドロフラン(20mL)の混合物を50℃で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しヘキサン−酢酸エチル(2:1−1:9、容積比)で溶出して黄色アモルファス固体を得た。得られたアモルファス固体、2-ブチン酸エチル(620mg)、トリブチルホスフィン(450mg)、トルエン(30ml)およびテトラヒドロフラン(15mL)の混合物を50℃で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(4:1−1:1、容積比)で溶出して得られた化合物をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(1:1、容積比)で溶出して題記化合物(500mg、収率42%)を黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.28 (3H, t, J=7.16 Hz), 2.65-2.77 (2H, m), 3.27 (3H, s), 3.43 (3H, s), 3.66-3.74 (2H, m), 4.01-4.09 (2H, m), 4.14-4.49 (5H, m), 6.35 (1H, d, J=2.26 Hz), 6.81 (1H, d, J=2.07 Hz), 7.03 (1H, d, J=2.07 Hz), 7.11 (1H, dd, J=4.99, 3.86 Hz), 7.40 (1H, dd, J=3.77, 1.13 Hz), 7.62 (1H, dd, J=5.09, 1.32 Hz), 9.39 (1H, brs)。
実施例523 (2-{5-(2-メトキシエトキシ)-7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸エチル
5-(2-メトキシエトキシ)-7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(2.28g)、ローソン試薬(1.70g)およびテトラヒドロフラン(50mL)の混合物を50℃で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をジイソプロピルエーテル−トルエンで結晶化し、結晶をろ取した。得られた結晶、2-ブチン酸エチル(1.57g)、トリブチルホスフィン(1.13g)、トルエン(100ml)およびテトラヒドロフラン(100mL)の混合物を50℃で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(1:1−1:9、容積比)で溶出し、得られた化合物をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(1:1−1:9、容積比)で溶出し、題記化合物(1.57g、収率53%)を褐色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ1.28 (3 H, t, J=7.16 Hz), 2.67-2.77 (2 H, m), 3.31 (3 H, s), 3.46 (3 H, s), 3.71-3.78 (2 H, m), 4.04-4.24 (4 H, m), 4.27-4.55 (3 H, m), 6.83 (1 H, d, J=2.07 Hz), 6.91 (1 H, d, J=2.07 Hz), 7.06 (1 H, d, J=2.07 Hz), 7.54-7.66 (1 H, m), 7.86-8.00 (1 H, m), 8.01-8.09 (1 H, m), 9.00- 9.09 (1 H, m), 11.75 (1 H, br. s.)。
実施例524 N-{2-[5-(ジメトキシメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-5-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルピリジン-2-スルホンアミド
トリフェニルホスフィンオキシド(1.17g)、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.18g)およびジクロロメタン(30mL)の混合物を氷冷下で15分間攪拌した。この反応液に、N-[2-(ベンジルチオ)-3,3-ジメトキシプロピル]-7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-5-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(2.65g)とチオアニソール(940mg)のジクロロメタン(10mL)溶液を氷冷下滴下し、氷冷下で30分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、3規定塩酸で抽出した。水層を2規定水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とした後に酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(2:8−1:9、容積比)で溶出して題記化合物(840mg、収率38%)を無色アモルファス固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.25-2.44 (2H, m), 2.96 (3H, s), 3.18-3.33 (2H, m), 3.29 (3H, s), 3.43 (3H, s), 3.45 (3H, s), 4.07-4.22 (3H, m), 4.33-4.46 (2H, m), 4.52-4.64 (1H, m), 6.83 (1H, d, J=1.89 Hz), 6.89 (1H, d, J=2.27 Hz), 7.05 (1H, d, J=2.27 Hz), 7.62 (1H, dd, J=6.44, 4.92 Hz), 7.93-8.03 (1H, m), 8.06-8.13 (1H, m), 9.09 (1H, d, J=3.79 Hz), 11.98 (1H, brs)。
実施例525 N-{5-(3-メトキシプロポキシ)-2-[5-(チオモルホリノメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルピリジン-2-スルホンアミド
トリフェニルホスフィンオキシド(610mg)およびアセトニトリル(10mL)の混合物にトリフルオロメタンスルホン酸無水物(310mg)を2℃で加え、0−5℃で30分間攪拌した。この反応液に、N-[2-(ベンジルチオ)-3-チオモルホリノプロピル]-5-(3-メトキシプロポキシ)-7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(380mg)とチオアニソール(140mg)のアセトニトリル(10mL)溶液を0−5℃で滴下し、0−5℃で30分間攪拌した。反応混合物を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を濃塩酸(10mL)で3回抽出し、塩酸層を合わせて酢酸エチルで洗浄した。水層を炭酸カリウムで塩基性とした後に酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後、濃縮した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(9:1−1:2、容積比)で溶出して題記化合物(110mg、収率34%)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.96-2.12 (2H, m), 2.50-2.86 (10H, m), 3.31 (3H, s), 3.36 (3H, s), 3.56 (2H, t, J=6.25 Hz), 3.97-4.18 (3H, m), 4.27-4.50 (2H, m), 6.83 (2H, dd, J=7.76, 2.08 Hz), 7.06 (1H, d, J=1.89 Hz), 7.54-7.64 (1H, m), 7.89-7.99 (1H, m), 8.01-8.09 (1H, m), 9.07 (1H, d, J=4.16 Hz), 11.72 (1H, brs)。
実施例526 N-(5-(3-メトキシプロポキシ)-2-{5-[(1-オキシドチオモルホリノ)メチル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)-N-メチルピリジン-2-スルホンアミド
N-{5-(3-メトキシプロポキシ)-2-[5-(チオモルホリノメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルピリジン-2-スルホンアミド(110mg)、メタノール(3mL)、水(3mL)およびテトラヒドロフラン(3mL)の混合物にオキソン(登録商標、60mg)を室温で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に亜硫酸ナトリウム水溶液を加え30分撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール(100:0−90:10、容積比)で溶出して得られた結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、題記化合物(35mg、収率32%)を無色結晶として得た。アセトン−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点176−177℃。
実施例527 N-[2-{5-[(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)メチル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル}-5-(2-メトキシエトキシ)-1H-インドール-7-イル]-N-メチルピリジン-2-スルホンアミド
N-[2-{5-[(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)メチル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル}-5-(2-メトキシエトキシ)-1H-インドール-7-イル]-N-メチルピリジン-2-スルホンアミド(48mg)をメタノール(48mL)に溶解し、CHIRALPAK AS-H(ダイセル化学工業製)を用いた超臨界流体クロマトグラフィーに付し、移動相として二酸化炭素−メタノール(550:450、容積比)を用い、100barにて、35℃下、流速50mL/minで溶出し、保持時間7.5分のピークを分取し、濃縮して得られた固体を酢酸エチル−ヘキサンで結晶化した。得られた結晶をヘキサンで洗浄し題記化合物(13mg)を淡黄色結晶として得た。融点113−116℃。
実施例528 N-[2-{5-[(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)メチル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル}-5-(2-メトキシエトキシ)-1H-インドール-7-イル]-N-メチルピリジン-2-スルホンアミド
N-[2-{5-[(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)メチル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル}-5-(2-メトキシエトキシ)-1H-インドール-7-イル]-N-メチルピリジン-2-スルホンアミド(48mg)をメタノール(48mL)に溶解し、CHIRALPAK AS-H(ダイセル化学工業製)を用いた超臨界流体クロマトグラフィーに付し、移動相として二酸化炭素−メタノール(550:450、容積比)を用い、100barにて、35℃下、流速50mL/minで溶出し、保持時間8.5分のピークを分取し、濃縮して得られた固体をジエチルエーテル−酢酸エチルで結晶化させて題記化合物(15.7mg)を無色結晶として得た。融点164.6−166.7℃。
実施例529 N-{5-(2-メトキシエトキシ)-2-[5-メチル-5-(チオモルホリノメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルピリジン-2-スルホンアミド
トリフェニルホスフィンオキシド(178mg)、ジクロロメタン(8mL)の混合物に0℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.11mL)を加え、0℃で15分間かき混ぜた後、ジクロロメタン(4mL)を加えた。反応溶液にN-[2-(ベンジルチオ)-2-メチル-3-チオモルホリノプロピル]-5-(2-メトキシエトキシ)-7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキサミド(220mg)、チオアニソール(0.075mL)およびジクロロメタン(3mL)の混合物を−78℃で加え、−78℃で10分間かき混ぜた後、重曹水を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、酢酸エチルで溶出させ、得られたアモルファス固体を分取HPLCで精製し、題記化合物(28mg、収率15%)を無色アモルファス固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.56 (3H, s), 2.60-2.75 (6H, m), 2.82-2.98 (4H, m), 3.32 (3H, s), 3.45 (3H, s), 3.73-3.80 (2H, m), 4.01 (1H, d, J=15.9 Hz), 4.07-4.15 (2H, m), 4.19 (1H, d, J=15.9 Hz), 6.78 (1H, d, J=1.9 Hz), 6.86 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.05 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.58 (1H, dd, J=6.2, 4.7 Hz), 7.85-7.98 (1H, m), 7.98-8.07 (1H, m), 9.03 (1H, d, J=4.2 Hz), 11.54 (1H, brs)。
実施例530 N-[5-(2-メトキシエトキシ)-2-{5-メチル-5-[(1-オキシドチオモルホリノ)メチル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル]-N-メチルピリジン-2-スルホンアミド
N-{5-(2-メトキシエトキシ)-2-[5-メチル-5-(チオモルホリノメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-7-イル}-N-メチルピリジン-2-スルホンアミド(253mg)、テトラヒドロフラン(5mL)、エタノール(5mL)および水(5mL)の混合物に室温でオキソン(登録商標、160mg)を加え、室温で2時間かき混ぜた後、10%亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、濃縮乾固した。残渣を酢酸エチル、テトラヒドロフランと水で希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濾液を濃縮し、分取HPLCで精製し、題記化合物(605mg、収率99%)を無色アモルファス固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.59 (3H, s), 2.62-2.98 (8H, m), 3.24-3.41 (5H, m), 3.45 (3H, s), 3.68-3.79 (2H, m), 4.00-4.17 (3H, m), 4.17-4.27 (1H, m), 6.78 (1H, d, J=1.9 Hz), 6.87 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.05 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.59 (1H, ddd, J=7.5, 4.7, 1.1 Hz), 7.87-7.99 (1H, m), 7.98-8.08 (1H, m), 9.02 (1H, d, J=4.5 Hz), 11.57 (1H, brs)。
実施例531 (2-{7-[(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸エチル
7-[(2-チエニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボチオアミド(4.3g)、2-ブチン酸エチル(3.2mL)およびトリブチルホスフィン(3.2mL)のテトラヒドロフラン(40mL)−トルエン(40mL)溶液を室温で2日間攪拌した。反応溶液に、2-ブチン酸エチル(1.6mL)をさらに加え、60℃で2時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=2:8−4:6)に付し、題記化合物(1.6g、収率:28%)を淡茶色油状物として得た。MS:450(MH+)。
実施例532 (4R)-2-{5-(2-メトキシエトキシ)-7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-カルボン酸
トリフェニルホスフィンオキシド(8.9g)のジクロロメタン(12mL)溶液に0℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(3.9mL)を滴下し、30分間0℃で攪拌した。得られた懸濁液をジクロロメタン(38mL)で希釈した後、S-ベンジル-N-({5-(2-メトキシエトキシ)-7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}カルボニル)-L-システインメチルエステル(3.2g)およびチオアニソール(5.0mL)のジクロロメタン(50mL)溶液を加えた。反応混合物を0℃で2時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて濃縮し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、水および飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)して濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(4:1−1:1、容積比)で溶出し、(4R)-2-{5-(2-メトキシエトキシ)-7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-カルボン酸メチルとトリフェニルホスフィンオキシドの混合物(2.3g)を得た。得られた混合物(1.3g)、2規定水酸化ナトリウム水溶液(2.0mL)、テトラヒドロフラン(2.0mL)およびメタノール(2.0mL)の混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物にジエチルエーテルを加え、水層を分離して1規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、水および飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後濃縮し、題記化合物(1.1g、収率43%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.31 (3H, s), 3.46 (3H, s), 3.68-3.85 (4H, m), 4.05-4.17 (2H, m), 5.38 (1H, t, J=9.3 Hz), 6.92 (1H, d, J=2.1 Hz), 6.94 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.05 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.50-7.64 (1H, m), 7.83-7.97 (1H, m), 7.96-8.06 (1H, m), 9.10 (1H, d, J=4.0 Hz), 11.90 (1H, brs)。
実施例533 (4R)-2-{5-(2-メトキシエトキシ)-7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
(4R)-2-{5-(2-メトキシエトキシ)-7-[メチル(ピリジン-2-イルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-2-イル}-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(0.15g)、1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-オールアンモニア塩(0.072g)、N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.090g)およびトリエチルアミン(0.086mL)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液を室温で3時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)して濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出して題記化合物(0.056g、収率37%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.35 (3H, s), 3.45 (3H, s), 3.70-3.86 (4H, m), 4.05-4.17 (2H, m), 5.25 (1H, t, J=9.1 Hz), 5.50 (1H, brs), 6.75 (1H, brs), 6.86 (1H, d, J=2.3 Hz), 6.93 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.06 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.53- 7.70 (1H, m), 7.91-8.00 (1H, m), 8.01-8.07 (1 H, m), 8.99 (1H, dd, J=4.7, 0.8 Hz), 11.43 (1H, brs)。
実施例534 N-(シクロプロピルメチル)-N-(5-(2-メトキシエトキシ)-2-{5-[(1-オキシドチオモルホリノ)メチル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)ピリジン-2-スルホンアミド
トリフェニルホスフィンオキサイド(557mg)およびジクロロメタン(1mL)の混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.17mL)を0℃で加え、0℃で15分攪拌し、次いで、ジクロロメタン(3mL)を加えた。N−[2−(ベンジルチオ)−3−チオモルホリノプロピル]−7−[(シクロプロピルメチル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノ]−5−(2−メトキシエトキシ)−1H−インドール−2−カルボキサミド(355mg)、チオアニソール(0.12mL)およびジクロロメタン(3mL)の混合物を0℃でそこに加え、0℃で10分撹拌した。重炭酸ナトリウム水溶液を反応混合物に加え、有機層を分離した。有機層を濃塩酸で抽出し、水層を炭酸カリウムで塩基性にした後、混合物全体を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出部からアモルファス固体を得た。得られたアモルファス固体、テトラヒドロフラン(5mL)、エタノ−ル(5mL)および水(5mL)の混合物に、OXONE(登録商標,369mg)を室温で加え、室温で1時間攪拌した。この混合物に10%亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルとテトラヒドロフランの混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を分取用HPLCで精製して、アモルファス固体を得た。これをジイソプロピルエーテルで結晶化して、題記化合物(146mg,収率47%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:-0.07 (2H, q, J=4.8 Hz), 0.27 (2H, d, J=7.0 Hz), 0.76-0.91 (1H, m), 2.56-2.69 (2H, m), 2.71-2.99 (6H, m), 3.10-3.26 (2H, m), 3.46 (3H, s), 3.55 (2H, d, J=7.2 Hz), 3.74-3.86 (2H, m), 4.00-4.22 (3H, m), 4.34-4.48 (2H, m), 6.83 (1H, d, J=2.1 Hz), 6.94 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.10 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.59 (1H, dd, J=4.8, 1.0 Hz), 7.93 (1H, td, J=7.8, 1.6 Hz), 7.99-8.13 (1H, m), 9.05 (1H, d, J=4.0 Hz), 11.70 (1H, brs).
実施例535 N-(2,2-ジフルオロエチル)-N-(5-(2-メトキシエトキシ)-2-{5-[(1-オキシドチオモルホリノ)メチル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)ピリジン-2-スルホンアミド
実施例534と同様にして、N−[2−(ベンジルチオ)−3−(チオモルホリノ)プロピル]−7−[(2,2−ジフルオロエチル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノ]−5−(2−メトキシエトキシ)−1H−インドール−2−カルボキサミド(360mg)から、題記化合物(45mg,収率14%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.59-2.69 (2H, m), 2.71-2.98 (6H, m), 3.08-3.25 (2H, m), 3.45 (3H, s), 3.67-3.82 (3H, m), 4.05-4.22 (4H, m), 4.31-4.44 (2H, m), 5.60-6.10 (1H, m), 6.77-6.87 (2 H, m), 7.09 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.59 (1H, ddd, J=6.8, 4.8, 1.8 Hz), 7.86-8.02 (2H, m), 9.01 (1H, d, J=4.5 Hz), 11.01 (1H, brs).
実施例536 N-シクロプロピル-N-(5-(2-メトキシエトキシ)-2-{5-[(1-オキシドチオモルホリノ)メチル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)ピリジン-2-スルホンアミド
実施例534と同様にして、N−[2−(ベンジルチオ)−3−チオモルホリノプロピル]−7−[シクロプロピル(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノ]−5−(2−メトキシエトキシ)−1H−インドール−2−カルボキサミド(350mg)から、題記化合物(140mg,収率46%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.34 (2H, brs), 0.61 (2H, d, J=6.0 Hz), 2.64 (2H, dd, J=7.6, 1.6 Hz), 2.71-2.96 (6H, m), 3.12-3.28 (3H, m), 3.47 (3H, s), 3.68-3.85 (2H, m), 4.05-4.21 (3H, m), 4.33-4.49 (2H, m), 6.82 (1H, d, J=2.1 Hz), 6.97-7.12 (2H, m), 7.63 (1H, ddd, J=7.6, 4.7, 1.0 Hz), 8.00 (1H, td, J=7.8, 1.8 Hz), 8.16 (1H, d, J=7.9 Hz), 9.09 (1H, dd, J=4.7, 0.9 Hz), 12.18 (1H, brs).
参考例1A グルコキナーゼ(GK)発現ベクターの構築
ヒト肝臓型GKのアミノ末端にGST(Glutathione S-transferase)を付加したタンパク質(GST-hLGK1)を大腸菌で発現させるためのプラスミドDNAを以下のように作製した。
まず、ヒト肝臓cDNA(クロンテック社Marathon Ready cDNA)を鋳型として、2種類の合成DNA(5’-CAGCTCTCCATCCAAGCAGCCGTTGCT-3’(配列番号1)および5’- GGCGGCCTGGGTCCTGACAAG-3’(配列番号2))を用いてPCRを行い、得られたDNA断片をTOPO TA Cloning Kit(インビトロジェン社)を用いてクローニングした。得られるプラスミドDNAを鋳型として、開始コドンの直前にBamHI siteを付加した合成DNA (5’-GGATCCATGCCCAGACCAAGATCCCAACTCCCACAACCCAACTCCCAGGTAGAGCAGATCCTGGCAGAG-3’(配列番号3))および終止コドンの直後にEcoRI siteを付加した合成DNA (5’-GAATTCCTGGCCCAGCATACAGGC-3’(配列番号4))を用いてPCRを行った。得られたDNA断片を、BamHIとEcoRIで切断したpGEX6P-2(アマシャムバイオサイエンス社)にサブクローニングし、ヒト肝GK発現用プラスミド(pGEX6P-2/hLGK1)を得た。
参考例2A GST-hLGK1の発現と精製
参考例1Aで得たpGEX6P-2/hLGK1を用いて形質転換したBL21株(ストラタジーン社)を、100μg/mlアンピシリン含有LB培地50mlが入った200ml三角フラスコ中で、37℃で14時間振とう培養した。培養液25mlを100μg/mlアンピシリン含有LB培地225mlで希釈し、1L三角フラスコ中、37℃でさらに1時間振とう培養した。培養後の三角フラスコを氷上で冷却後、100mMのIsopropyl-Thio-β-D-Galactopyranoside(IPTG)125μLを添加し(終濃度50μM)、17℃で20時間培養した。培養液を遠心後、得られる菌体を超音波破砕し、上清からGlutathione Sepharose 4B(アマシャムバイオサイエンス社)を用いて目的とするタンパク質(GST-hLGK1)を精製した。
試験例1 GK活性化値の測定
384穴黒色プレート(ナルジェヌンク社)の各ウェルに試験化合物の50%ジメチルスルホキシド溶液5μLを添加した。次いで、各ウェルに、参考例2Aで得たGST-hLGK1を測定用緩衝液(50mM HEPES(pH7.4)、200mM KCl、5mM MgCl2、2.5mM DTTおよび50μM 2'-(or-3')-O-(N-methylanthraniloyl)adenosine 5'-triphosphate (Mant-ATP)(ジェナバイオサイエンス社)を含有)で6μg/mLとなるように希釈した液35μLを添加した。
各ウェルを37℃で10分間静置後、25mM D-glucose溶液10μLを添加することにより反応を開始した。
反応開始後の各ウェルを37℃で60分間静置後、反応停止液(200mM HEPES (pH7.4)、20mMMgCl2、200mM EDTA、 0.03% Triton-X 100、0.3% Coating 3 reagent (キャリパーライフサイエンス社)を含有)25μLを添加することにより反応を停止した。
反応停止後の各ウェルから、基質である2'-(or-3')-O-(N- methylanthraniloyl)adenosine 5'-triphosphate(Mant-ATP)および反応生成物であるMant-ADPをマイクロチップ型キャピラリー電気泳動装置250HTS (キャリパーライフサイエンス社)により分離した。蛍光検出(励起波長355nm、測定波長460nm)された基質ピーク高および反応生成物ピーク高の比から反応率[(反応生成物のピーク高)/(反応生成物のピーク高+基質のピーク高)×100(%)]を算出し、GK活性の指標とした。
対照群として、「試験化合物の50%ジメチルスルホキシド溶液」の代わりに「50%ジメチルスルホキシド溶液(試験化合物を含まない)」を用いる以外は前記と同様にして、反応率を算出した。
試験化合物を添加したウェル(試験化合物添加群)の反応率から対照群の反応率を除した百分率を試験化合物のGK活性化値として試験化合物の濃度依存性曲線をとり、試験化合物添加群中の最大活性値と対照群活性値の中点にあたる試験化合物濃度をEC50値として表した。結果を表1に示す。
表1から明らかなように、本発明化合物は、優れたグルコキナーゼ活性化作用を有する。
製剤例1(カプセルの製造)
1)実施例1の化合物 30 mg
2)微粉末セルロース 10 mg
3)乳糖 19 mg
4)ステアリン酸マグネシウム 1 mg
計 60 mg
1)、2)、3)および4)を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例2(錠剤の製造)
1)実施例1の化合物 30 g
2)乳糖 50 g
3)トウモロコシデンプン 15 g
4)カルボキシメチルセルロースカルシウム 44 g
5)ステアリン酸マグネシウム 1 g
1000錠 計 140 g
1)、2)、3)の全量および30gの4)を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に14gの4)および1gの5)を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、1錠あたり実施例1の化合物30mgを含有する錠剤1000錠を得る。