CN113563306B - 一种2-(4-苯氧基苯基)-6-(哌啶-4-)基烟酰胺的制备方法 - Google Patents
一种2-(4-苯氧基苯基)-6-(哌啶-4-)基烟酰胺的制备方法 Download PDFInfo
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- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Abstract
本发明提供一种2‑(4‑苯氧基苯基)‑6‑(哌啶‑4‑)基烟酰胺的制备方法，该方法利用3,3‑二烷氧基‑1‑硝基丙烷和N‑P取代基哌啶‑4‑酮于碱作用下经第一次缩合反应得到N‑P取代基‑4‑羟基‑4‑(1‑硝基‑3,3‑二烷氧基)丙基哌啶，然后向其反应液中加入铵盐和3‑(4‑苯氧基苯基)‑3‑氧代‑丙酰胺，经第二次缩合反应得到2‑(4‑苯氧基苯甲酰基)‑5‑硝基‑5‑(N‑P取代基‑4‑羟基‑4‑基)哌啶基正戊‑2‑烯酰胺,再于催化剂和氢气作用下，程序升温条件下，经还原‑环合反应和异构化反应得到2‑(4‑苯氧基苯基)‑6‑(哌啶‑4‑)基烟酰胺。本发明所用原料价廉易得，工艺过程易于操作，目标产物成本低、收率和纯度高，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种2-(4-苯氧基苯基)-6-(哌啶-4-)基烟酰胺的制备方法，属于医药化工技术领域。
背景技术
2-(4-苯氧基苯基)-6-(哌啶-4-)基烟酰胺(Ⅰ)是一种重要的吡啶衍生物，可用于制备奥布替尼(Orelabrutinib)。奥布替尼，CAS号为[1655504-04-3]，为中国诺诚健华开发的一种具有特异选择性的BTK抑制剂，中国国家药品监督管理局(NMPA)已受理奥布替尼(ICP-022)用于治疗复发/难治慢性淋巴细胞白血病(CLL)和治疗复发或难治慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)的新药上市，申请用于***及自身免疫性疾病，奥布替尼整体疗效优于伊布替尼，安全系数显著优于伊布替尼和泽布替尼，药物的靶点更精确，奥布替尼的副作用如大出血、感染和继发性恶性肿瘤在所有BTK抑制剂中发生概率最低、脱靶的概率最低、药用剂量最低。奥布替尼已于2019年在中国及美国进行多中心、多适应症的多项临床I期、临床II期及注册性临床试验，已取得的临床结果显示了良好的安全性和疗效，部分适应症正在申报NDA。
2-(4-苯氧基苯基)-6-(哌啶-4-)基烟酰胺(Ⅰ)，英文名为 2-(4-phenoxyphenyl)-6-(piperidin-4-yl)pyridine-3-carboxamide，2-(4-苯氧基苯基)-6-(哌啶-4-)基烟酰胺(Ⅰ)和奥布替尼的结构式如下所示：
目前，现有技术中未发现有2-(4-苯氧基苯基)-6-(哌啶-4-)基烟酰胺制备技术的相关报道，因此，建立一种2-(4-苯氧基苯基)-6-(哌啶-4-)基烟酰胺的低成本绿色制备工艺，对于奥布替尼的生产具有重要意义。为此，提出本发明。
发明内容
针对现有技术的不足，尤其是现有技术中缺少2-(4-苯氧基苯基)-6-(哌啶-4-)基烟酰胺制备技术的缺陷，以及针对奥布替尼的工业化需要，本发明提供一种2-(4-苯氧基苯基)-6-(哌啶-4-)基烟酰胺的低成本绿色制备工艺。
本发明的方法以3,3-二烷氧基-1-硝基丙烷为初始原料，价廉易得，操作方法简便、易于实现、安全环保，废水量小，成本低，产率和选择性高，副产物少，适于绿色工业化生产。
术语说明：
式I化合物：2-(4-苯氧基苯基)-6-(哌啶-4-)基烟酰胺。
式Ⅱ化合物：3,3-二烷氧基-1-硝基丙烷；
式Ⅲ化合物：N-P取代基-4-羟基-4-(1-硝基-3,3-二烷氧基)丙基哌啶；
式Ⅳ化合物：3-(4-苯氧基苯基)-3-氧代-丙酰胺；
式Ⅴ化合物：2-(4-苯氧基苯甲酰基)-5-硝基-5-(N-P取代基-4-羟基-4-基)哌啶基正戊-2-烯酰胺；
本说明书中的化合物编号与结构式编号完全一致，具有相同的指代关系，以化合物结构式为依据。
本发明的技术方案如下：
一种2-(4-苯氧基苯基)-6-(哌啶-4-)基烟酰胺的制备方法，包括步骤如下：
(1)于溶剂中、在碱作用下，3,3-二烷氧基-1-硝基丙烷和N-P取代基哌啶-4-酮经第一次缩合反应得到式Ⅲ化合物；
其中，式Ⅱ、式Ⅲ化合物结构式中，R为甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基或其它C4H9丁基，P为氢、苄基、邻甲基苄基、间甲基苄基、对甲基苄基、邻氯苄基或对甲氧基苄基；
(2)向步骤(1)所得含有式Ⅲ化合物的反应液中，加入铵盐和式Ⅳ化合物，经第二次缩合反应得到式Ⅴ化合物；
(3)向步骤(2)所得含有式Ⅴ化合物的反应混合液转移至压力釜中，加入催化剂，在程序升温条件下，经还原-环合反应和异构化反应，得到2-(4-苯氧基苯基)-6-(哌啶-4-)基烟酰胺(I)；
本发明的方法中，步骤(1)、(2)、(3)可以经“一锅法”完成。
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠之一或组合；
优选的，所述溶剂为水、C1-C4低碳醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、乙腈或甲苯之一或组合。
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述溶剂与3,3-二烷氧基-1-硝基丙烷(Ⅱ)的质量比为(2-15):1。
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述碱、N-P取代基哌啶-4-酮与3,3-二烷氧基-1-硝基丙烷的摩尔比为(1.0-1.8):(1.0-1.2):1。
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述第一次缩合反应温度为-20-25℃；优选的，所述第一次缩合反应温度为-10-20℃。所述第一次缩合反应时间为0.5-5小时；优选第一次缩合反应时间为2-3小时。
根据本发明优选的，步骤(1)中，N-P取代基哌啶-4-酮通过滴加的方式加入到反应体系中。
根据本发明优选的，步骤(2)中，所述铵盐为氯化铵、硫酸铵、硝酸铵、乙酸铵、磷酸铵、溴化铵；优选铵盐为氯化铵；所述铵盐、式Ⅳ化合物与式Ⅱ化合物的摩尔比为 (1.0-4.0):(1.0-1.2):1，优选所述铵盐、式Ⅳ化合物与式Ⅱ化合物的摩尔比为 (2.0-3.0):(1.0-1.1):1。
根据本发明优选的，步骤(2)中，所述第二次缩合反应温度为20-100℃；优选的，所述第二次缩合反应温度为30-60℃。所述第二次缩合反应时间为1-8小时；优选的，所述第二次缩合反应时间为3-5小时。
根据本发明，优选的，步骤(3)中催化剂由主催化剂和助催化剂组成，主催化剂为钯炭催化剂；进一步优选的，钯炭催化剂的质量为式Ⅱ化合物质量的0.5～10：100；最优选的，钯炭催化剂的质量为式Ⅱ化合物质量的1～5：100；
优选的，助催化剂为叔胺、吡啶类化合物、三取代基膦、苯硫醇或硫醚，优选三乙胺、三正丁胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、三苯基膦或二苯硫醚，助催化剂的质量为式Ⅱ化合物质量的0.1～1.0：100；优选0.4-0.6：100。
根据本发明，优选的，步骤(3)中，所述还原-环合反应在氢气压力条件下进行，优选的，所述还原-环合反应温度为0～45℃，氢气压力为0.1-1.0MPa；进一步优选的，所述还原 -环合反应温度为20～40℃，氢气压力为0.4-0.6MPa。还原-环合反应时间为3～10小时；进一步优选的，还原-环合反应时间为4-8小时。
根据本发明，优选的，步骤(3)中，所述异构化反应温度为40～100℃，进一步优选的，所述异构化反应温度为60～80℃。异构化反应时间为1～7小时；进一步优选的，异构化反应时间为2-4小时。
本发明的方法描述为以下合成路线1：
其中，Ⅳ为3-(4-苯氧基苯基)-3-氧代-丙酰胺
其中，R为甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基或其它C4H9丁基，P为氢、苄基、邻甲基苄基、间甲基苄基、对甲基苄基、邻氯苄基或对甲氧基苄基
本发明的技术特点和有益效果：
1、本发明提出一种2-(4-苯氧基苯基)-6-(哌啶-4-)基烟酰胺的制备方法，该方法利用 3,3-二烷氧基-1-硝基丙烷和N-P取代基哌啶-4-酮于碱作用下经第一次缩合反应得到N-P取代基-4-羟基-4-(1-硝基-3,3-二烷氧基)丙基哌啶，然后向其反应液中加入铵盐和3-(4- 苯氧基苯基)-3-氧代-丙酰胺，经第二次缩合反应得到2-(4-苯氧基苯甲酰基)-5-硝基 -5-(N-P取代基-4-羟基-4-基)哌啶基正戊-2-烯酰胺,再于催化剂和氢气作用下，程序升温条件下，经还原-环合反应和异构化反应得到2-(4-苯氧基苯基)-6-(哌啶-4-)基烟酰胺。
2、本发明利用在碱性条件下，3,3-二烷氧基-1-硝基丙烷中硝基相连的亚甲基易于形成碳负离子，所形成的碳负离子易于和N-P取代基哌啶-4-酮的羰基进行缩合，该步合理利用温度效应和浓度效应确保反应的高选择性。3,3-二烷氧基-1-硝基丙烷的硝基邻位亚甲基活性大于N-P取代基哌啶-4-酮的羰基邻位亚甲基活性，在较低温度下结合低浓度效应滴加N-P 取代基哌啶-4-酮，可以避免N-P取代基哌啶-4-酮的自身缩合，高收率和高选择性地得到 N-P取代基-4-羟基-4-(1-硝基-3,3-二烷氧基)丙基哌啶。N-P取代基-4-羟基-4-(1-硝基 -3,3-二烷氧基)丙基哌啶在铵盐弱酸性条件下，3,3-二烷氧基托保护，转化为相应的醛，该醛和3-(4-苯氧基苯基)-3-氧代-丙酰胺的亚甲基进行脱水缩合得到2-(4-苯氧基苯甲酰基)-5-硝基-5-(N-P取代基-4-羟基-4-基)哌啶基正戊-2-烯酰胺。步骤3利用硝基易于被还原为氨基的特性，结合程序升温效应和助催化剂高选择性地得到目标产品。易于被还原的硝基可以在较低温度下转化为氨基，所得氨基既可以和苯基羰基反应，也可以和酰胺的羰基反应，反应的选择性取决于碳碳双键的顺反构型和反应温度，氨基可以在较低温度下和苯基羰基反应，而非和酰胺的羰基反应。式ⅤA所示的反式构型有利于目标产品的生成。由于氨基和酰胺的羰基反应活性低，式ⅤB所示的顺式构型环合需要较高温度，而在低温和助催化剂存在下，式ⅤB所示的顺式构型可以转换为式ⅤA所示的反式构型，故该环节结合程序升温效应和助催化剂，保障高选择性地得到目标产品。而温度较高时，硝基还原后所得氨基的后续反应选择性差，导致目标产品的选择性低。如还原-环合反应时温度高，在硝基还原得到相应氨基化合物后，氨基在较高温度下可以和酰胺的羰基进行环合，形成2-氨基吡啶化合物。该步骤利用程序升温条件下，经还原-环合反应和异构化反应得到2-(4-苯氧基苯基)-6-(哌啶-4-)基烟酰胺。
推测的该步反应过程机理如下：
其中，P为氢、苄基、邻甲基苄基、间甲基苄基、对甲基苄基、邻氯苄基或对甲氧基苄基， G为氢或P。
3、本发明所用原料价廉易得，工艺过程易于操作，目标产物成本低、收率和纯度高，适合工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。
实施例所用3,3-二烷氧基-1-硝基丙烷(Ⅱ)参考Org.Synth.2000,77,236自制，其余原料和试剂均为市售产品。实施例中所述“％”均为重量百分比，特别说明的除外。实施例中的收率均为摩尔收率。
实施例1：2-(4-苯氧基苯基)-6-(哌啶-4-)基烟酰胺(I)的制备
向装有搅拌、温度计的1000毫升四口烧瓶中加入100克水，200克甲醇，29.8克(0.2摩尔)3,3-二甲氧基-1-硝基丙烷，26克(0.26摩尔)40％氢氧化钠，冷却，保持温度在 0-5℃，滴加41.5克(0.22摩尔)N-苄基哌啶-4-酮和100克甲醇的溶液，约1小时滴加完毕，此后，10-15℃搅拌反应3小时。加入25克氯化铵，51.5克(0.202摩尔)3-(4-苯氧苯基)-3-氧代-丙酰胺，40-45℃搅拌反应4小时。将所得反应液转移至1000毫升不锈钢压力釜中，加入0.8克5％钯碳，0.15克三苯基膦，氮气置换3次后，充氢气压力至0.4-0.5MPa， 30-35℃催化加氢反应5小时，还原-环合反应结束后，70-75℃异构化反应3小时，降至室温，氮气置换3次后，过滤分离出钯碳，滤饼用30克甲醇洗涤1次，合并滤液，40℃减压蒸馏回收200克甲醇，向剩余物中加入200克水，过滤，将所得滤饼加至200克90％甲醇水溶液中，加热重结晶，过滤，干燥，得到66.5克2-(4-苯氧基苯基)-6-(哌啶-4-)基烟酰胺 (I)，收率89.1％，液相纯度99.8％。
产物的核磁数据如下：
1H NMR(DMSO,δ,ppm)：
1.61-1.87(m，4H)，2.59-2.68(m，4H)，2.72(m，1H)，4.1(s，3H)，6.87-6.92(m，3H)，6.98-7.06(m，3H)，7.11(m，2H),7.79-7.83(m，3H)。
实施例2：2-(4-苯氧基苯基)-6-(哌啶-4-)基烟酰胺(I)的制备
向装有搅拌、温度计的1000毫升四口烧瓶中加入100克水，200克甲醇，35.4克(0.2摩尔)3,3-二乙氧基-1-硝基丙烷，16.8克(0.3摩尔)氢氧化钾，冷却，保持温度在0-5℃，滴加41.5克(0.22摩尔)N-苄基哌啶-4-酮和80克甲醇的溶液，约1.0小时滴加完毕，此后，10-15℃搅拌反应3小时。加入30克氯化铵，51.5克(0.202摩尔)3-(4-苯氧苯基)-3- 氧代-丙酰胺，40-45℃搅拌反应4小时。将所得反应液转移至1000毫升不锈钢压力釜中，加入0.8克5％钯碳，0.15克三苯基膦，氮气置换3次后，充氢气压力至0.4-0.5MPa，25-30℃催化加氢反应5小时，还原-环合反应结束后，75-80℃异构化反应3小时，降至室温，氮气置换3次后，过滤分离出钯碳，滤饼用30克甲醇洗涤1次，合并滤液，40℃减压蒸馏回收 200克甲醇，向剩余物中加入200克水，过滤，将所得滤饼加至200克90％甲醇水溶液中，加热重结晶，过滤，干燥，得到68.0克2-(4-苯氧基苯基)-6-(哌啶-4-)基烟酰胺(I)，收率91.1％，液相纯度99.9％。
实施例3：2-(4-苯氧基苯基)-6-(哌啶-4-)基烟酰胺(I)的制备
向装有搅拌、温度计的1000毫升四口烧瓶中加入100克水，200克甲醇，35.4克(0.2摩尔)3,3-二乙氧基-1-硝基丙烷，16.8克(0.3摩尔)氢氧化钾，冷却，保持温度在0-5℃，滴加48.2克(0.22摩尔)N-(4-对甲氧基苄基)哌啶-4-酮和100克甲醇的溶液，约1.0小时滴加完毕，此后，15-20℃搅拌反应3小时。加入30克氯化铵，51.5克(0.202摩尔)3-(4- 苯氧苯基)-3-氧代-丙酰胺，40-45℃搅拌反应4小时。将所得反应液转移至1000毫升不锈钢压力釜中，加入0.8克5％钯碳，0.15克4-二甲氨基吡啶，氮气置换3次后，充氢气压力至0.4-0.5MPa，30-35℃催化加氢反应5小时，还原-环合反应结束后，70-75℃异构化反应 3小时，降至室温，氮气置换3次后，过滤分离出钯碳，滤饼用30克甲醇洗涤1次，合并滤液，40℃减压蒸馏回收200克甲醇，向剩余物中加入200克水，过滤，将所得滤饼加至 200克90％甲醇水溶液中，加热重结晶，过滤，干燥，得到67.7克2-(4-苯氧基苯基)-6-(哌啶-4-)基烟酰胺(I)，收率90.7％，液相纯度99.8％。
对比例1：2-(4-苯氧基苯基)-6-(哌啶-4-)基烟酰胺(I)的制备
向装有搅拌、温度计的1000毫升四口烧瓶中加入100克水，300克甲醇，29.8克(0.2摩尔)3,3-二甲氧基-1-硝基丙烷，41.5克(0.22摩尔)N-苄基哌啶-4-酮，26克(0.26摩尔)40％氢氧化钠，10-15℃搅拌反应3小时。加入25克氯化铵，51.5克(0.202摩尔)3-(4- 苯氧苯基)-3-氧代-丙酰胺，40-45℃搅拌反应4小时。将所得反应液转移至1000毫升不锈钢压力釜中，加入0.8克5％钯碳，0.15克三苯基膦，氮气置换3次后，充氢气压力至 0.4-0.5MPa，30-35℃催化加氢反应5小时，还原-环合反应结束后，70-75℃异构化反应3 小时，降至室温，氮气置换3次后，过滤分离出钯碳，滤饼用30克甲醇洗涤1次，合并滤液，40℃减压蒸馏回收200克甲醇，向剩余物中加入200克水，过滤，将所得滤饼加至200 克90％甲醇水溶液中，加热重结晶，过滤，干燥，得到47.1克2-(4-苯氧基苯基)-6-(哌啶 -4-)基烟酰胺(I)，收率63.1％，液相纯度97.6％。
由对比例1可知，滴加N-苄基哌啶-4-酮对于产品收率至关重要，如果将N-苄基哌啶-4- 酮一次性加入至反应体系中，N-苄基哌啶-4-酮的浓度高，易于在碱性条件下产生分子间的聚合，导致收率降低。
对比例2：2-(4-苯氧基苯基)-6-(哌啶-4-)基烟酰胺(I)的制备
向装有搅拌、温度计的1000毫升四口烧瓶中加入100克水，200克甲醇，35.4克(0.2摩尔)3,3-二乙氧基-1-硝基丙烷，16.8克(0.3摩尔)氢氧化钾，冷却，保持温度在0-5℃，滴加41.5克(0.22摩尔)N-苄基哌啶-4-酮和80克甲醇的溶液，约1.0小时滴加完毕，此后，30-35℃搅拌反应3小时。加入30克氯化铵，51.5克(0.202摩尔)3-(4-苯氧苯基)-3- 氧代-丙酰胺，40-45℃搅拌反应4小时。将所得反应液转移至1000毫升不锈钢压力釜中，加入0.8克5％钯碳，0.15克三苯基膦，氮气置换3次后，充氢气压力至0.4-0.5MPa，30-35℃催化加氢反应5小时，还原-环合反应结束后，70-75℃异构化反应3小时，降至室温，氮气置换3次后，过滤分离出钯碳，滤饼用30克甲醇洗涤1次，合并滤液，40℃减压蒸馏回收 200克甲醇，向剩余物中加入200克水，过滤，将所得滤饼加至200克90％甲醇水溶液中，加热重结晶，过滤，干燥，得到52.5克2-(4-苯氧基苯基)-6-(哌啶-4-)基烟酰胺(I)，收率70.3％，液相纯度96.9％。
由对比例2可知，第一次缩合反应的温度对于产品收率和纯度至关重要，第一次缩合反应温度高，则易于导致一分子3,3-二乙氧基-1-硝基丙烷和两分子N-苄基哌啶-4-酮的缩合和两分子N-苄基哌啶-4-酮的缩合，导致产品收率和纯度降低。
对比例3：2-(4-苯氧基苯基)-6-(哌啶-4-)基烟酰胺(I)的制备
向装有搅拌、温度计的1000毫升四口烧瓶中加入100克水，200克甲醇，35.4克(0.2摩尔)3,3-二乙氧基-1-硝基丙烷，16.8克(0.3摩尔)氢氧化钾，冷却，保持温度在0-5℃，滴加41.5克(0.22摩尔)N-苄基哌啶-4-酮和80克甲醇的溶液，约1.0小时滴加完毕，此后，10-15℃搅拌反应3小时。加入30克氯化铵，51.5克(0.202摩尔)3-(4-苯氧苯基)-3- 氧代-丙酰胺，40-45℃搅拌反应4小时。将所得反应液转移至1000毫升不锈钢压力釜中，加入0.8克5％钯碳，氮气置换3次后，充氢气压力至0.4-0.5MPa，30-35℃催化加氢反应5 小时，还原-环合反应结束后，70-75℃异构化反应3小时，降至室温，氮气置换3次后，过滤分离出钯碳，滤饼用30克甲醇洗涤1次，合并滤液，40℃减压蒸馏回收200克甲醇，向剩余物中加入200克水，过滤，将所得滤饼加至200克90％甲醇水溶液中，加热重结晶，过滤，干燥，得到，经液相外标法分析其中含有37.8克2-(4-苯氧基苯基)-6-(哌啶-4-)基烟酰胺(I)，难于分离，折合收率为50.6％。
由对比例3可知，助催化剂三苯基膦的加入与否对于目标产物的收率非常重要，助催化剂在硝基还原为氨基的同时，可以参与不饱和酮的1,4-加成，得到有利于彻底促进氨基和羰基进行环合的构象，有利于分子内的吡啶环合反应。
对比例4：2-(4-苯氧基苯基)-6-(N-苄基哌啶-4-)基烟酰胺的制备
向装有搅拌、温度计的1000毫升四口烧瓶中加入100克水，200克甲醇，35.4克(0.2摩尔)3,3-二乙氧基-1-硝基丙烷，16.8克(0.3摩尔)氢氧化钾，冷却，保持温度在0-5℃，滴加41.5克(0.22摩尔)N-苄基哌啶-4-酮和80克甲醇的溶液，约1.0小时滴加完毕，此后，10-15℃搅拌反应3小时。加入30克氯化铵，51.5克(0.202摩尔)3-(4-苯氧苯基)-3- 氧代-丙酰胺，40-45℃搅拌反应4小时。将所得反应液转移至1000毫升不锈钢压力釜中，加入0.1克5％钯碳，0.15克三苯基膦，氮气置换3次后，充氢气压力至0.4-0.5MPa，30-35℃催化加氢反应5小时，还原-环合反应结束后，70-75℃异构化反应3小时，降至室温，氮气置换3次后，过滤分离出钯碳，滤饼用30克甲醇洗涤1次，合并滤液，40℃减压蒸馏回收 200克甲醇，向剩余物中加入200克水，过滤，将所得滤饼加至200克90％甲醇水溶液中，加热重结晶，过滤，干燥，得到83.6克白色固体，经液相出峰时间比对和LCMS分析所得产品为2-(4-苯氧基苯基)-6-(N-苄基哌啶-4-)基烟酰胺，收率90.2％，液相纯度99.2％。
由对比例4可知，主催化剂钯炭的加入量对于目标产物的收率非常重要，钯炭加入量不足，则不能进行苄基的脱除，易于被氢化的硝基还原为氨基，进而经过环合反应形成吡啶环，而苄基不能进行脱除反应。
对比例5：2-(4-苯氧基苯基)-6-(N-苄基哌啶-4-)基烟酰胺的制备
向装有搅拌、温度计的1000毫升四口烧瓶中加入100克水，200克甲醇，35.4克(0.2摩尔)3,3-二乙氧基-1-硝基丙烷，16.8克(0.3摩尔)氢氧化钾，冷却，保持温度在0-5℃，滴加41.5克(0.22摩尔)N-苄基哌啶-4-酮和80克甲醇的溶液，约1.0小时滴加完毕，此后，10-15℃搅拌反应3小时。加入30克氯化铵，51.5克(0.202摩尔)3-(4-苯氧苯基)-3- 氧代-丙酰胺，40-45℃搅拌反应4小时。将所得反应液转移至1000毫升不锈钢压力釜中，加入0.7克5％钯碳，0.15克三苯基膦，氮气置换3次后，充氢气压力至0.4-0.5MPa，55-60℃催化加氢反应5小时，降至室温，氮气置换3次后，过滤分离出钯碳，滤饼用30克甲醇洗涤1次，合并滤液，40℃减压蒸馏回收200克甲醇，向剩余物中加入200克水，过滤，将所得滤饼加至200克90％甲醇水溶液中，加热重结晶，过滤，干燥，得到61.5克白色固体，经液相外标法分析其中含有29.6克2-(4-苯氧基苯基)-6-(哌啶-4-)基烟酰胺。所得混合物经半制备液相分离和LCMS分析，另外31.9克固体为2-氨基-3-(4-苯氧基苯甲酰基)-6-(哌啶-4-)基吡啶。
由对比例5可知，还原-环合反应时温度高，在硝基还原得到相应氨基化合物后，氨基在较高温度下可以和酰胺的羰基进行环合，形成2-氨基吡啶化合物。还原-环合和异构化利用程序升温对于反应的选择性至关重要。易于被还原的硝基可以在较低温度下转化为氨基，所得氨基在较低温度下可以和苯羰基反应，而非和酰胺的羰基反应。而温度较高时，硝基还原后所得氨基的后续反应选择性差，导致目标产品的选择性低。
Claims (13)
1.一种2-(4-苯氧基苯基)-6-(哌啶-4-)基烟酰胺的制备方法，包括步骤如下：
（1）于溶剂中、在碱作用下，3,3-二烷氧基-1-硝基丙烷和N-P取代基哌啶-4-酮经第一次缩合反应得到式Ⅲ化合物；
其中，式Ⅱ、式Ⅲ化合物结构式中，R为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，P为氢、苄基、邻甲基苄基、间甲基苄基、对甲基苄基、邻氯苄基或对甲氧基苄基；
（2）向步骤（1）所得含有式Ⅲ化合物的反应液中，加入铵盐和式Ⅳ化合物，经第二次缩合反应得到式Ⅴ化合物；
（3）将步骤（2）所得含有式Ⅴ化合物的反应混合液转移至压力釜中，加入催化剂，在程序升温条件下，经还原-环合反应和异构化反应，得到2-(4-苯氧基苯基)-6-(哌啶-4-)基烟酰胺（I）；所述还原-环合反应在氢气压力条件下进行，催化剂由主催化剂和助催化剂组成，主催化剂为钯炭催化剂，助催化剂为吡啶类化合物或三取代基膦；
2.根据权利要求1所述的2-(4-苯氧基苯基)-6-(哌啶-4-)基烟酰胺的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠之一或组合。
3.根据权利要求1所述的2-(4-苯氧基苯基)-6-(哌啶-4-)基烟酰胺的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述溶剂为水、C1-C4低碳醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、乙腈或甲苯之一或组合。
4.根据权利要求1所述的2-(4-苯氧基苯基)-6-(哌啶-4-)基烟酰胺的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述溶剂与3,3-二烷氧基-1-硝基丙烷（Ⅱ）的质量比为（2-15）:1。
5.根据权利要求1所述的2-(4-苯氧基苯基)-6-(哌啶-4-)基烟酰胺的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述碱、N-P取代基哌啶-4-酮与3,3-二烷氧基-1-硝基丙烷的摩尔比为（1.0-1.8）:(1.0-1.2):1。
6.根据权利要求1所述的2-(4-苯氧基苯基)-6-(哌啶-4-)基烟酰胺的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述第一次缩合反应的温度为-20-25℃。
7.根据权利要求1所述的2-(4-苯氧基苯基)-6-(哌啶-4-)基烟酰胺的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，N-P取代基哌啶-4-酮通过滴加的方式加入到反应体系中。
8.根据权利要求1所述的2-(4-苯氧基苯基)-6-(哌啶-4-)基烟酰胺的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述铵盐为氯化铵、硫酸铵、硝酸铵、乙酸铵、磷酸铵、溴化铵。
9.根据权利要求1所述的2-(4-苯氧基苯基)-6-(哌啶-4-)基烟酰胺的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述铵盐、式Ⅳ化合物与式Ⅱ化合物的摩尔比为（1.0-4.0）:(1.0-1.2):1。
10.根据权利要求1所述的2-(4-苯氧基苯基)-6-(哌啶-4-)基烟酰胺的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述第二次缩合反应的温度为20-100℃，所述第二次缩合的反应时间为1-8小时。
11.根据权利要求1所述的2-(4-苯氧基苯基)-6-(哌啶-4-)基烟酰胺的制备方法，其特征在于，步骤（3）中所述还原-环合反应温度为0~45℃，氢气压力为0.1-1.0MPa。
12.根据权利要求1所述的2-(4-苯氧基苯基)-6-(哌啶-4-)基烟酰胺的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，所述异构化反应温度为40~100℃，异构化反应时间为1~7小时。
13.根据权利要求1所述的2-(4-苯氧基苯基)-6-(哌啶-4-)基烟酰胺的制备方法，其特征在于，步骤（3）中所述主催化剂的质量为式Ⅱ化合物质量的0.5~10：100；助催化剂的质量为式Ⅱ化合物质量的0.1~1.0：100。
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Denomination of invention: A method for preparing 2- (4-phenoxyphenyl) -6- (piperidin-4-) - nicotinamide Effective date of registration: 20231130 Granted publication date: 20220701 Pledgee: Dongying Branch of China CITIC Bank Co.,Ltd. Pledgor: Xinfa pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2023980068537 |
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