KR20100049589A - 암 치료를 위한 융합된 이미다졸 - Google Patents

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Abstract

하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 그들의 염은 Pi3K/Akt 경로의 효과적인 억제제이다.
<화학식 I>
Figure pct00206

상기 식에서, 고리 B 및 그에 융합된 이미다졸, R4, R6 및 R7은 명세서 및 청구항에 주어진 의미를 갖는다.

Description

암 치료를 위한 융합된 이미다졸 {FUSED IMIDAZOLES FOR CANCER TREATMENT}
본 발명은 제약 조성물의 제조를 위한 제약 산업에 사용되는 융합된 이미다졸 화합물에 관한 것이다.
암은 미국에서 두 번째로 가장 널리 퍼져 있는 사망 원인으로서, 매년 450,000 건의 사망을 초래한다. 암의 가능한 환경적 및 유전적 원인 중 일부를 확인하는 것이 실질적으로 진행되어 왔지만, 암 및 관련 질환을 표적으로 하는 추가의 치료 방식이 요구된다. 특히, 성장/증식의 조절 이상과 연관된 질환을 치료하기 위한 치료 방법이 요구된다.
암은 아팝토시스(apoptosis)에 대해 증진된 생존성/내성 및 무한한 증식 가능성과 같은 후천적인 기능적 소질을 갖는 세포에 대한 선별 과정 이후에 발생하는 복잡한 질환이다. 따라서, 정립된 종양의 구별되는 특징을 다루는 암 요법을 위한 약물을 개발하는 것이 바람직하다.
포유동물 세포에 대한 중요한 생존 신호를 매개하는 것으로 밝혀진 한 경로는 수용체 티로신 키나제, 예컨대 혈소판-유래된 성장 인자 수용체 (PDGF-R), 인간 표피성 성장 인자 2/3 수용체 (HER2/3), 또는 인슐린-유사 성장 인자 1 수용체 (IGF-1R)를 포함한다. 리간드에 의해 이들 각각이 활성화된 후, 이들 수용체는 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (Pi3K)/Akt 경로를 활성화시킨다. 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (Pi3K)/Akt 단백질 키나제 경로는 종양의 진행을 유도하는 세포 성장, 증식 및 생존의 조절에 중추적이다. 따라서, 세린-트레오닌 특이적 신호전달 키나제의 부류 내에서, 동종효소 Akt1 (PKBα), Akt2 (PKBβ) 및 Akt3 (PKBγ)를 갖는 Akt (단백질 키나제 B; PKB)는 치료학적 개입을 위해 매우 흥미로운 것이다. Akt는 주로 Pi3-키나제 의존적 방식으로 활성화되고, 이러한 활성화는 Pi3K의 기능적 길항제로서 본질적으로 작용하는 종양 저해제 PTEN (포스파타제 및 텐신 동족체)를 통해 조절된다.
Pi3K/Akt 경로는 기본적인 세포 기능 (예를 들면, 전사, 번역, 성장 및 생존)을 조절하며, 당뇨병 및 암을 비롯한 인간 질환과 관련이 있다. 상기 경로는 종종 유방 및 전립선 암종과 같은 광범위한 종양 실체에서 과활성화된다. 상향조절은 수용체 티로신 키나제 (예를 들면, EGFR, HER2/3)의 과발현 또는 조직적인 활성화 (이는 상류에 있으며, 그의 직접적인 활성화와 관련 있음), 또는 일부 성분의 기능-획득 또는 기능-손실 돌연변이 (예컨대, PTEN의 손실)에 기인할 수 있다. 상기 경로는 인간 암의 다른 어떠한 경로 (p53 및 망막아세포종 경로는 제외 가능)보다도 더욱 빈번한 유전자 변경, 예컨대 돌연변이, 증폭 및 재배열에 의해 표적화된다. Pi3K/Akt 경로의 변경은 종양의 진행, 생존, 혈관신생 및 전이를 유도하는 일련의 생물학적 사건을 촉발시킨다.
Akt 키나제의 활성화는 영양분 섭취의 증가를 촉진시켜, 지질 전구체 및 아미노산이 세포 성장 및 증식을 지지하는 동화 작용 쪽으로 변경되게 하는 글루코스-의존성 대사로 세포를 전환시킨다. 과발현된 Akt를 갖는 이들 대사 표현형은 호기성 해당작용으로의 대사 전환을 나타내는 악성 질환을 유도한다 (와버그(Warburg) 효과). 이와 관련하여, Pi3K/Akt 경로는 글루코스 결핍 또는 저산소증과 같은 불리한 성장 조건에도 불구하고 생존을 위해 중추적인 것으로 논의된다.
활성화된 PI3K/Akt 경로의 추가의 측면은 프로그래밍된 세포 사멸 ("아팝토시스")로부터 세포를 보호하는 것이며, 따라서 생존 신호를 변환시키는 것으로 고려된다. 종양 세포에서 항아팝토시스 신호전달의 조절제로서 작용함으로써, Pi3K/Akt 경로, 특히 Akt 자체는 암 요법의 표적이다. 활성화된 Akt는 인산화되어 몇몇 표적, 예를 들면 BAD, GSK3 또는 FKHRL1를 조절하며, 이는 상이한 신호전달 경로, 예컨대 세포 생존, 단백질 합성 또는 세포 이동에 영향을 미친다. 이 Pi3K/Akt 경로는 또한 통상의 항암 요법에 대한 종양 세포의 내성에서 큰 부분을 담당한다. 따라서, Pi3K/Akt 경로의 차단은 종양 세포의 증식을 억제함과 동시에 (예를 들면, 대사 효과의 억제를 통해), 프로아팝토시스 제제에 대해 민감화시킨다.
Akt 억제는 트레일(Trail), 캄프토테신(Campthothecin) 및 독소루비신(Doxorubicin)과 같은 아팝토시스 자극에 대해 종양 세포를 선택적으로 민감화시킨다. 종양의 유전적 배경/분자 외형에 따라, Akt 억제제는 단일요법에서도 아팝토시스 세포 사멸을 유도할 수 있다.
유럽 특허 EP1268478에는 중추신경계의 질환을 치료하기 위한 H3-길항제로서 페닐-치환된 이미다조피리딘이 개시되어 있다. 국제 특허 출원 WO2005014598에는 암 치료를 위한 치환된 이미다조피리미딘이 개시되어 있다. 국제 특허 출원 WO2007025090에는 암 치료를 위한 치환된 이미다조피리다진이 개시되어 있다. 국제 특허 출원 WO2004096131, WO2005100344, WO2006036395, WO2006065601, WO2006091395 및 WO2006135627에는 Akt 억제제가 기재되어 있다.
본 발명에 이르러, 하기에 상세하게 기재된 융합된 이미다졸 화합물이 놀랍고도 유리한 특성을 갖는 것으로 확인되었다.
제1 측면에 따라, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체, 또는 상기 호변이성질체 또는 상기 입체이성질체의 염, 특히 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
고리 B 및 그에 융합된 이미다졸은
Figure pct00002
로부터 선택된 고리계를 형성하고, 여기서
R1은 수소, 1-4C-알킬, 할로겐, 아미노, -SR2, 트리플루오로메틸, 시아노, 3-7C-시클로알킬, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노카르보닐, -C(NH)NH2, -C(O)NH2 또는 -C(O)OR10이고,
R2는 수소, 1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이고,
R3은 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이고,
R4는 R5에 의해 치환된 페닐, 비치환된 페닐, 티에닐, 피리디닐, 티아졸릴 또는 옥사졸릴이고,
R5는 1-4C-알킬, 할로겐 또는 1-4C-알콕시이고,
R6은 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R7은 -W-Y이고,
W는 1개의 질소 원자 및 임의로 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 모노시클릭 5원 헤테로아릴렌이고, 상기 헤테로아릴렌은 R8에 의해 임의로 치환되고,
R8은 1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이고,
Y는 1개의 질소 원자 및 임의로 산소, 질소, 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 모노시클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 R9에 의해 임의로 치환되고,
R9는 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시 또는 할로겐이고,
R10은 수소 또는 1-4C-알킬이다.
제2 측면에 따라, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체, 또는 상기 호변이성질체 또는 상기 입체이성질체의 염, 특히 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00003
상기 식에서,
고리 B 및 그에 융합된 이미다졸은
Figure pct00004
로부터 선택된 고리계를 형성하고, 여기서
R1은 수소, 1-4C-알킬, 할로겐, 아미노, -SR2, 트리플루오로메틸, 시아노, 3-7C-시클로알킬, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노카르보닐, -C(NH)NH2, -C(O)NH2 또는 -C(O)OR10이고,
R2는 수소, 1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이고,
R3은 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이고,
R4는 R5에 의해 치환된 페닐, 비치환된 페닐, 티에닐, 피리디닐, 티아졸릴 또는 옥사졸릴이고,
R5는 1-4C-알킬, 할로겐 또는 1-4C-알콕시이고,
R6은 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R7은 -W-Y이고,
W는 1개의 질소 원자 및 임의로 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 모노시클릭 5원 헤테로아릴렌이고, 상기 헤테로아릴렌은 R8에 의해 임의로 치환되고,
R8은 1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이고,
Y는 페닐, 또는 1개의 질소 원자 및 임의로 산소, 질소, 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 모노시클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 R9에 의해 임의로 치환되고,
R9는 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시 또는 할로겐이고,
R10은 수소 또는 1-4C-알킬이다.
1-4C-알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이다. 그 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이다.
모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노 라디칼은 질소 원자 이외에도 상기 언급한 1-4C-알킬 라디칼 중 1 또는 2개를 함유한다. 그 예는 메틸아미노, 에틸아미노, 이소프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 및 디이소프로필아미노 라디칼이다.
모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노카르보닐 라디칼은 카르보닐기 이외에도 상기 언급한 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노 라디칼 중 1개를 함유한다. 그 예는 N-메틸아미노카르보닐, N,N-디메틸아미노카르보닐, N-에틸아미노카르보닐, N-프로필아미노카르보닐, N,N-디에틸아미노카르보닐 및 N-이소프로필아미노카르보닐이다.
본 발명의 의미 내에서 할로겐은 요오드, 또는 특히 브롬, 염소 및 불소이다.
1-4C-알콕시는 산소 원자 이외에도 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 함유하는 라디칼을 나타낸다. 그 예로 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 에톡시 및 메톡시 라디칼을 들 수 있다.
3-7C-시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 나타낸다.
3-7C-시클로알킬옥시는 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 또는 시클로헵틸옥시를 나타낸다.
2-4C-알케닐은 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐 라디칼이다. 그 예로는 부트-2-에닐, 부트-3-에닐 (호모알릴), 프로프-1-에닐, 프로프-2-에닐 (알릴) 및 에테닐 (비닐) 라디칼이 있다.
2-4C-알키닐은 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알키닐 라디칼이다. 그 예로는 부트-2-이닐, 부트-3-이닐 (호모프로파르길), 프로프-1-이닐, 1-메틸프로프-2-이닐 (1-메틸프로파르길), 프로프-2-이닐 (프로파르길) 및 에티닐 라디칼이 있다.
용어 "모노시클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴"에는 5원 헤테로아릴 라디칼인 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴 (1,2,4-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 또는 1,2,3-트리아졸릴), 티아디아졸릴 (1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴 또는 1,2,4-티아디아졸릴) 및 옥사디아졸릴 (1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴 또는 1,2,4-옥사디아졸릴) 뿐만 아니라, 6원 헤테로아릴 라디칼인 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐이 포함되나, 이들로 한정되지 않는다. 바람직한 5원 또는 6원 헤테로아릴 라디칼은 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐이다. 더욱 바람직한 5원 또는 6원 헤테로아릴 라디칼은 푸란-2-일, 티엔-2-일, 피롤-2-일, 티아졸릴, 옥사졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 피리딘-2-일, 피리딘-4-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피라진-2-일 또는 피리다진-3-일이다.
용어 "모노시클릭 5원 헤테로아릴렌"은 상기 기재한 "헤테로아릴"로부터 임의의 한 수소 원자가 제거된 2가 라디칼이며, 5원 헤테로아릴 라디칼인 푸릴렌, 티에닐렌, 피롤릴렌, 옥사졸릴렌, 이속사졸릴렌, 티아졸릴렌, 이소티아졸릴렌, 이미다졸릴렌, 피라졸릴렌, 트리아졸릴렌 (1,2,4-트리아졸릴렌, 1,3,4-트리아졸릴렌 또는 1,2,3-트리아졸릴렌), 티아디아졸릴렌 (1,3,4-티아디아졸릴렌, 1,2,5-티아디아졸릴렌, 1,2,3-티아디아졸릴렌 또는 1,2,4-티아디아졸릴렌) 및 옥사디아졸릴렌 (1,3,4-옥사디아졸릴렌, 1,2,5-옥사디아졸릴렌, 1,2,3-옥사디아졸릴렌 또는 1,2,4-옥사디아졸릴렌)이 포함되나, 이들로 한정되지 않는다. 바람직한 5원 헤테로아릴 라디칼은 트리아졸릴렌, 피라졸릴렌, 옥사디아졸릴렌 또는 이미다졸릴렌이다. 더욱 바람직한 5원 헤테로아릴 라디칼은 1,2,4-트리아졸릴렌, 피라졸릴렌, 1,2,4-옥사디아졸릴렌 또는 이미다졸릴렌이다.
일반적으로 그리고 달리 언급하지 않는 한, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴렌 라디칼은 그의 모든 가능한 이성질체 형태, 예를 들면 그의 위치 이성질체를 포함한다. 따라서, 몇몇 예시적인 비제한적인 예의 경우, 용어 피리디닐 또는 피리디닐렌은 피리딘-2-일, 피리딘-2-일렌, 피리딘-3-일, 피리딘-3-일렌, 피리딘-4-일 및 피리딘-4-일렌을 포함하거나, 또는 용어 티에닐 또는 티에닐렌은 티엔-2-일, 티엔-2-일렌, 티엔-3-일 및 티엔-3-일렌을 포함한다.
본원에 명시한 바와 같이 임의로 치환된 구성은 달리 언급하지 않는 한, 가능한 어떠한 위치에서라도 치환될 수 있다. 유사하게, 임의의 헤테로아릴기의 경우, 상기 헤테로아릴기가 임의의 적합한 원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있음을 이해해야 한다.
본원에 언급된 헤테로아릴 또는 헤테로아릴렌 기는 달리 언급하지 않는 한, 가능한 어떠한 위치에서라도, 예를 들면 임의의 치환기능한 고리 탄소 또는 고리 질소 원자에서, 그들의 주어진 치환기 또는 모 분자기에 의해 치환될 수 있다.
달리 언급하지 않는 한, 4급화될 수 있는 아미노- 또는 이미노-유형 고리 질소 원자 (-N=)를 함유하는 고리는 바람직하게는 이들 아미노- 또는 이미노-유형 고리 질소 원자 상에서 언급된 치환기 또는 모 분자기에 의해 4급화되지 않을 수 있다.
달리 언급하지 않는 한, 본원에 언급된 헤테로아릴 또는 헤테로아릴렌 고리에서 원자가가 충족되지 않은 임의의 헤테로원자는 수소 원자(들)이 상기 원자가를 충족시키는 것으로 추정된다.
임의의 가변기가 임의의 구성에서 1회 넘게 존재하는 경우, 각각의 정의는 독립적이다.
상기 언급한 제1 또는 제2 측면의 추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 고리 B 및 그에 융합된 이미다졸이
Figure pct00005
로부터 선택된 고리계를 형성하고, 여기서
R1이 수소, 1-4C-알킬, 할로겐, 아미노, -SR2, 트리플루오로메틸, 시아노, 3-7C-시클로알킬, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노카르보닐, -C(NH)NH2, -C(O)NH2이고,
R2가 수소, 1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이고,
R3이 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이고,
R4가 R5에 의해 치환된 페닐, 비치환된 페닐, 티에닐, 피리디닐, 티아졸릴 또는 옥사졸릴이고,
R5가 1-4C-알킬, 할로겐 또는 1-4C-알콕시이고,
R6이 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R7이 -W-Y이고,
W가 1개의 질소 원자 및 임의로 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 모노시클릭 5원 헤테로아릴렌이고, 상기 헤테로아릴렌은 R8에 의해 임의로 치환되고,
R8이 1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이고,
Y가 1개의 질소 원자 및 임의로 산소, 질소, 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 모노시클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 R9에 의해 임의로 치환되고,
R9가 1-4C-알킬 또는 할로겐인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염뿐 아니라 입체이성질체, 및 상기 입체이성질체의 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 고리 B 및 그에 융합된 이미다졸이
Figure pct00006
로부터 선택된 고리계를 형성하고, 여기서
R1이 수소, 1-4C-알킬, 할로겐, 아미노, -SR2, 트리플루오로메틸, 시아노, 3-7C-시클로알킬, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노카르보닐, -C(NH)NH2 또는 -C(O)NH2이고,
R2가 수소, 1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이고,
R3이 수소이고,
R4가 R5에 의해 치환된 페닐, 비치환된 페닐, 티에닐, 피리디닐 또는 티아졸릴이고,
R5가 1-4C-알킬, 할로겐 또는 1-4C-알콕시이고,
R6이 수소 또는 메틸이고,
R7이 -W-Y이고,
W가 트리아졸릴렌, 피라졸릴렌, 옥사디아졸릴렌 또는 이미다졸릴렌이고, 이들 각각은 R8에 의해 임의로 치환되고,
R8이 1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이고,
Y가 티아졸릴, 옥사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐이고, 이들 각각은 R9에 의해 임의로 치환되고,
R9가 1-4C 알킬 또는 할로겐인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염뿐 아니라 입체이성질체, 및 상기 입체이성질체의 염에 관한 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 고리 B 및 그에 융합된 이미다졸이
Figure pct00007
로부터 선택된 고리계를 형성하고, 여기서
R1이 수소, 1-4C-알킬, 할로겐, 아미노, -SR2, 트리플루오로메틸, 시아노, 3-7C-시클로알킬, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노카르보닐, -C(NH)NH2 또는 -C(O)NH2이고,
R2가 수소, 1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이고,
R3이 수소이고,
R4가 R5에 의해 치환된 페닐, 비치환된 페닐, 티에닐, 피리디닐 또는 티아졸릴이고,
R5가 1-4C-알킬, 할로겐 또는 1-4C-알콕시이고,
R6이 수소 또는 메틸이고,
R7이 -W-Y이고,
W가 1,2,4-트리아졸릴렌, 피라졸릴렌, 1,2,4-옥사디아졸릴렌 또는 이미다졸릴렌이고,
Y가 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 피리딘-2-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피라진-2-일 또는 피리다진-3-일인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염뿐 아니라 입체이성질체, 및 상기 입체이성질체의 염에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 고리 B 및 그에 융합된 이미다졸이
Figure pct00008
로부터 선택된 고리계를 형성하고, 여기서
R1이 수소, 1-4C-알킬, 할로겐, 아미노, 트리플루오로메틸, 시아노, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 1-4C-알콕시, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노카르보닐, -C(NH)NH2 또는 -C(O)NH2이고,
R3이 수소이고,
R4가 비치환된 페닐 또는 티에닐이고,
R6이 수소이고,
R7이 -W-Y이고,
W가 1,2,4-트리아졸릴렌, 피라졸릴렌, 1,2,4-옥사디아졸릴렌 또는 이미다졸릴렌이고,
Y가 피리딘-2-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피라진-2-일 또는 피리다진-3-일인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 고리 B 및 그에 융합된 이미다졸이
Figure pct00009
로부터 선택된 고리계를 형성하고, 여기서
R1이 수소, 1-4C-알킬, 할로겐, 아미노, 트리플루오로메틸, 시아노, 1-4C-알콕시, -C(NH)NH2 또는 -C(O)NH2이고,
R3이 수소이고,
R4가 R5에 의해 치환된 페닐, 비치환된 페닐, 티에닐, 피리디닐 또는 티아졸릴이고,
R5가 1-4C-알킬, 할로겐 또는 1-4C-알콕시이고,
R6이 수소이고,
R7이 -W-Y이고,
W가 1,2,4-트리아졸릴렌, 1,2,4-옥사디아졸릴렌 또는 피라졸릴렌이고,
Y가 피리딘-2-일 또는 피라진-2-일인 화학식 I의 화합물, 및 그의 염뿐 아니라 입체이성질체, 및 상기 입체이성질체의 염에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 고리 B 및 그에 융합된 이미다졸이
Figure pct00010
로부터 선택된 고리계를 형성하고, 여기서
R1이 수소, 1-4C-알킬, 할로겐, 아미노, 트리플루오로메틸, 시아노, 1-4C-알콕시, -C(NH)NH2 또는 -C(O)NH2이고,
R3이 수소이고,
R4가 R5에 의해 치환된 페닐, 비치환된 페닐, 티에닐, 피리디닐 또는 티아졸릴이고,
R5가 1-4C-알킬, 할로겐 또는 1-4C-알콕시이고,
R6이 수소이고,
R7이 -W-Y이고,
W가 1,2,4-트리아졸릴렌, 1,2,4-옥사디아졸릴렌 또는 피라졸릴렌이고,
Y가 피리딘-2-일 또는 피라진-2-일인 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체, 또는 상기 호변이성질체 또는 상기 입체이성질체의 염, 특히 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 고리 B 및 그에 융합된 이미다졸이
Figure pct00011
로부터 선택된 고리계를 형성하고, 여기서
R1이 수소, 메틸, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 메톡시, -C(NH)NH2 또는 -C(O)NH2이고,
R3이 수소이고,
R4가 비치환된 페닐이고,
R6이 수소이고,
R7이 -W-Y이고,
W가 1,2,4-트리아졸릴렌이고,
Y가 피리딘-2-일인 화학식 I의 화합물, 및 그의 염뿐 아니라 입체이성질체, 및 상기 입체이성질체의 염에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 고리 B 및 그에 융합된 이미다졸이
Figure pct00012
로부터 선택된 고리계를 형성하고, 여기서
R1이 수소, 메틸, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 메톡시, -C(NH)NH2 또는 -C(O)NH2이고,
R3이 수소이고,
R4가 비치환된 페닐이고,
R6이 수소이고,
R7이 -W-Y이고,
W가 1,2,4-트리아졸릴렌이고,
Y가 피리딘-2-일인 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체, 또는 상기 호변이성질체 또는 상기 입체이성질체의 염, 특히 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 고리 B 및 그에 융합된 이미다졸이
Figure pct00013
로부터 선택된 고리계를 형성하고, 여기서
R1이 수소, 1-4C-알킬, 할로겐, 아미노, -SR2, 트리플루오로메틸, 시아노, 3-7C-시클로알킬, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노카르보닐, -C(NH)NH2, -C(O)NH2 또는 -C(O)OR10이고,
R2가 수소, 1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이고,
R3이 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이고,
R4가 R5에 의해 치환된 페닐, 비치환된 페닐, 티에닐, 피리디닐, 옥사졸릴 또는 티아졸릴이고,
R5가 1-4C-알킬, 할로겐 또는 1-4C-알콕시이고,
R6이 수소 또는 메틸이고,
R7이 -W-Y이고,
W가 트리아졸릴렌, 피라졸릴렌, 옥사디아졸릴렌 또는 이미다졸릴렌이고, 이들 각각은 R8에 의해 임의로 치환되고,
R8이 1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이고,
Y가 페닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐이고, 이들 각각은 R9에 의해 임의로 치환되고,
R9가 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시 또는 할로겐이고,
R10이 수소 또는 1-4C-알킬인 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체, 또는 상기 호변이성질체 또는 상기 입체이성질체의 염, 특히 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 고리 B 및 그에 융합된 이미다졸이
Figure pct00014
로부터 선택된 고리계를 형성하고, 여기서
R1이 수소, 1-4C-알킬, 할로겐, 아미노, -SR2, 트리플루오로메틸, 시아노, 3-7C-시클로알킬, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노카르보닐, -C(NH)NH2, -C(O)NH2 또는 -C(O)OR10이고,
R2가 수소, 1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이고,
R3이 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이고,
R4가 R5에 의해 치환된 페닐, 비치환된 페닐, 티에닐, 피리디닐, 옥사졸릴 또는 티아졸릴이고,
R5가 1-4C-알킬, 할로겐 또는 1-4C-알콕시이고,
R6이 수소 또는 메틸이고,
R7이 -W-Y이고,
W가 1,2,4-트리아졸릴렌, 피라졸릴렌, 1,2,4-옥사디아졸릴렌 또는 이미다졸릴렌이고,
Y가 페닐, 푸란-2-일, 티엔-2-일, 피롤-2-일, 피리딘-4-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 피리딘-2-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피라진-2-일 또는 피리다진-3-일이고, 이들 각각은 R9에 의해 임의로 치환되고,
R9가 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시 또는 할로겐이고,
R10이 수소 또는 1-4C-알킬인 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체, 또는 상기 호변이성질체 또는 상기 입체이성질체의 염, 특히 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 고리 B 및 그에 융합된 이미다졸이
Figure pct00015
로부터 선택된 고리계를 형성하고, 여기서
R1이 수소, 1-4C-알킬, 할로겐, -SR2, 아미노, 트리플루오로메틸, 시아노, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 1-4C-알콕시, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노카르보닐, -C(NH)NH2, -C(O)NH2 또는 -C(O)OR10이고,
R2가 1-4C-알킬이고,
R3이 수소 또는 할로겐이고,
R4가 R5에 의해 치환된 페닐, 비치환된 페닐, 티에닐, 피리디닐, 옥사졸릴 또는 티아졸릴이고,
R6이 수소이고,
R7이 -W-Y이고,
W가 1,2,4-트리아졸릴렌, 피라졸릴렌 또는 1,2,4-옥사디아졸릴렌이고,
Y가 페닐, 푸란-2-일, 티엔-2-일, 피롤-2-일, 피리딘-4-일, 티아졸-2-일, 피리딘-2-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피라진-2-일 또는 피리다진-3-일이고, 이들 각각은 R9에 의해 임의로 치환되고,
R10이 수소 또는 1-4C-알킬인 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체, 또는 상기 호변이성질체 또는 상기 입체이성질체의 염, 특히 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 고리 B 및 그에 융합된 이미다졸이
Figure pct00016
로부터 선택된 고리계를 형성하고, 여기서
R1이 수소, 1-4C-알킬, 할로겐, 아미노, -SR2, 트리플루오로메틸, 시아노, 3-7C-시클로알킬, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노카르보닐, -C(NH)NH2, -C(O)NH2 또는 -C(O)OR10이고,
R2가 수소, 1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이고,
R3이 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이고,
R4가 R5에 의해 치환된 페닐, 비치환된 페닐, 티에닐, 피리디닐, 옥사졸릴 또는 티아졸릴이고,
R5가 1-4C-알킬, 할로겐 또는 1-4C-알콕시이고,
R6이 수소 또는 메틸이고,
R7이 -W-Y이고,
W가 트리아졸릴렌, 피라졸릴렌, 옥사디아졸릴렌 또는 이미다졸릴렌이고, 이들 각각은 R8에 의해 임의로 치환되고,
R8이 1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이고,
Y가 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐이고, 이들 각각은 R9에 의해 임의로 치환되고,
R9가 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시 또는 할로겐이고,
R10이 수소 또는 1-4C-알킬인 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체, 또는 상기 호변이성질체 또는 상기 입체이성질체의 염, 특히 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
제2 측면의 추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 고리 B 및 그에 융합된 이미다졸이
Figure pct00017
로부터 선택된 고리계를 형성하고, 여기서
R1이 수소, 1-4C-알킬, 할로겐, 아미노, -SR2, 트리플루오로메틸, 시아노, 3-7C-시클로알킬, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노카르보닐, -C(NH)NH2, -C(O)NH2 또는 -C(O)OR10이고,
R2가 수소, 1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이고,
R3이 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이고,
R4가 R5에 의해 치환된 페닐, 비치환된 페닐, 티에닐, 피리디닐, 옥사졸릴 또는 티아졸릴이고,
R5가 1-4C-알킬, 할로겐 또는 1-4C-알콕시이고,
R6이 수소 또는 메틸이고,
R7이 -W-Y이고,
W가 1,2,4-트리아졸릴렌, 피라졸릴렌, 1,2,4-옥사디아졸릴렌 또는 이미다졸릴렌이고,
Y가 푸란-2-일, 티엔-2-일, 피롤-2-일, 피리딘-4-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 피리딘-2-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피라진-2-일 또는 피리다진-3-일이고, 이들 각각은 R9에 의해 임의로 치환되고,
R9가 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시 또는 할로겐이고,
R10이 수소 또는 1-4C-알킬인 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체, 또는 상기 호변이성질체 또는 상기 입체이성질체의 염, 특히 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
제2 측면의 추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 고리 B 및 그에 융합된 이미다졸이
Figure pct00018
로부터 선택된 고리계를 형성하고, 여기서
R1이 수소, 1-4C-알킬, 할로겐, -SR2, 아미노, 트리플루오로메틸, 시아노, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 1-4C-알콕시, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노카르보닐, -C(NH)NH2, -C(O)NH2 또는 -C(O)OR10이고,
R2가 1-4C-알킬이고,
R3이 수소 또는 할로겐이고,
R4가 R5에 의해 치환된 페닐, 비치환된 페닐, 티에닐, 피리디닐, 옥사졸릴 또는 티아졸릴이고,
R6이 수소이고,
R7이 -W-Y이고,
W가 1,2,4-트리아졸릴렌, 피라졸릴렌 또는 1,2,4-옥사디아졸릴렌이고,
Y가 푸란-2-일, 티엔-2-일, 피롤-2-일, 피리딘-4-일, 티아졸-2-일, 피리딘-2-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피라진-2-일 또는 피리다진-3-일이고, 이들 각각은 R9에 의해 임의로 치환되고,
R9가 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시 또는 할로겐이고,
R10이 수소 또는 1-4C-알킬인 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체, 또는 상기 호변이성질체 또는 상기 입체이성질체의 염, 특히 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 고리 B 및 그에 융합된 이미다졸이
Figure pct00019
로부터 선택된 고리계를 형성하고, 여기서
R1이 수소, 1-4C-알킬, 할로겐, -SR2, 아미노, 트리플루오로메틸, 시아노, 1-4C-알콕시, -C(NH)NH2, -C(O)NH2 또는 -C(O)OR10이고,
R2가 1-4C-알킬이고,
R3이 수소 또는 할로겐이고,
R4가 R5에 의해 치환된 페닐, 비치환된 페닐, 티에닐, 피리디닐 또는 티아졸릴이고,
R5가 1-4C-알킬, 할로겐 또는 1-4C-알콕시이고,
R6이 수소이고,
R7이 -W-Y이고,
W가 1,2,4-트리아졸릴렌, 1,2,4-옥사디아졸릴렌 또는 피라졸릴렌이고,
Y가 피리딘-2-일 또는 피라진-2-일이고, 이들 각각은 R9에 의해 임의로 치환되고,
R9가 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시 또는 할로겐이고,
R10이 수소 또는 1-4C-알킬인 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체, 또는 상기 호변이성질체 또는 상기 입체이성질체의 염, 특히 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 고리 B 및 그에 융합된 이미다졸이
Figure pct00020
로부터 선택된 고리계를 형성하고, 여기서
R1이 수소, 메틸, 할로겐, -SR2, 트리플루오로메틸, 시아노, 메톡시, -C(NH)NH2, -C(O)NH2 또는 -C(O)OR10이고,
R2가 1-4C-알킬이고,
R3이 수소 또는 할로겐이고,
R4가 비치환된 페닐이고,
R6이 수소이고,
R7이 -W-Y이고,
W가 1,2,4-트리아졸릴렌이고,
Y가 R9에 의해 임의로 치환된 피리딘-2-일이고,
R9가 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시 또는 할로겐이고,
R10이 수소 또는 1-4C-알킬인 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체, 또는 상기 호변이성질체 또는 상기 입체이성질체의 염, 특히 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
상기 언급한 제1 또는 제2 측면의 추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 고리 B 및 그에 융합된 이미다졸이
Figure pct00021
로부터 선택된 고리계를 형성하고, 여기서
R1이 수소, 메틸, 할로겐, -SR2, 트리플루오로메틸, 시아노, 메톡시, -C(NH)NH2, -C(O)NH2 또는 -C(O)OR10이고,
R2가 1-4C-알킬이고,
R3이 수소이고,
R4가 비치환된 페닐이고,
R6이 수소이고,
R7이 -W-Y이고,
W가 1,2,4-트리아졸릴렌이고,
Y가 피리딘-2-일이고,
R10이 수소 또는 1-4C-알킬인 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체, 또는 상기 호변이성질체 또는 상기 입체이성질체의 염, 특히 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
상기 언급한 제1 또는 제2 측면의 추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 고리 B 및 그에 융합된 이미다졸이 고리계
Figure pct00022
를 형성하고, R3이 수소이고, R6이 수소이고, R1, R2, R4, R5, R7, R8, R9, W 및 Y가 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체, 또는 상기 호변이성질체 또는 상기 입체이성질체의 염, 특히 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
상기 언급한 제1 또는 제2 측면의 추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 고리 B 및 그에 융합된 이미다졸이 고리계
Figure pct00023
를 형성하고, R3이 수소이고, R6이 수소이고, R1, R2, R4, R5, R7, R8, R9, W 및 Y가 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체, 또는 상기 호변이성질체 또는 상기 입체이성질체의 염, 특히 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
상기 언급한 제1 또는 제2 측면의 추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 고리 B 및 그에 융합된 이미다졸이 고리계
Figure pct00024
를 형성하고, R3이 수소이고, R6이 수소이고, R1, R2, R4, R5, R7, R8, R9, W 및 Y가 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체, 또는 상기 호변이성질체 또는 상기 입체이성질체의 염, 특히 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
상기 언급한 제1 또는 제2 측면의 추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 고리 B 및 그에 융합된 이미다졸이 고리계
Figure pct00025
를 형성하고, R3이 수소이고, R6이 수소이고, R1, R2, R4, R5, R7, R8, R9, W 및 Y가 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체, 또는 상기 호변이성질체 또는 상기 입체이성질체의 염, 특히 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
상기 언급한 제1 또는 제2 측면의 추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 고리 B 및 그에 융합된 이미다졸이 고리계
Figure pct00026
를 형성하고, R3이 수소이고, R6이 수소이고, R1, R2, R4, R5, R7, R8, R9, W 및 Y가 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체, 또는 상기 호변이성질체 또는 상기 입체이성질체의 염, 특히 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
상기 언급한 제1 또는 제2 측면의 추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 고리 B 및 그에 융합된 이미다졸이 고리계
Figure pct00027
를 형성하고, R6이 수소이고, R1, R2, R4, R5, R7, R8, R9, W 및 Y가 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체, 또는 상기 호변이성질체 또는 상기 입체이성질체의 염, 특히 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
상기 언급한 제1 또는 제2 측면의 추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 고리 B 및 그에 융합된 이미다졸이 고리계
Figure pct00028
를 형성하고, R3이 수소이고, R6이 수소이고, R4가 페닐이고, R1, R2, R7, R8, R9, W 및 Y가 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체, 또는 상기 호변이성질체 또는 상기 입체이성질체의 염, 특히 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
상기 언급한 제1 또는 제2 측면의 추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 고리 B 및 그에 융합된 이미다졸이 고리계
Figure pct00029
를 형성하고, R3이 수소이고, R6이 수소이고, R4가 페닐이고, R1, R2, R7, R8, R9, W 및 Y가 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체, 또는 상기 호변이성질체 또는 상기 입체이성질체의 염, 특히 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
상기 언급한 제1 또는 제2 측면의 추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 고리 B 및 그에 융합된 이미다졸이 고리계
Figure pct00030
를 형성하고, R3이 수소이고, R6이 수소이고, R4가 페닐이고, R1, R2, R7, R8, R9, W 및 Y가 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체, 또는 상기 호변이성질체 또는 상기 입체이성질체의 염, 특히 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
상기 언급한 제1 또는 제2 측면의 추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 고리 B 및 그에 융합된 이미다졸이 고리계
Figure pct00031
를 형성하고, R3이 수소이고, R6이 수소이고, R4가 페닐이고, R1, R2, R7, R8, R9, W 및 Y가 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체, 또는 상기 호변이성질체 또는 상기 입체이성질체의 염, 특히 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
상기 언급한 제1 또는 제2 측면의 추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 고리 B 및 그에 융합된 이미다졸이 고리계
Figure pct00032
를 형성하고, R3이 수소이고, R6이 수소이고, R4가 페닐이고, R1, R2, R7, R8, R9, W 및 Y가 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체, 또는 상기 호변이성질체 또는 상기 입체이성질체의 염, 특히 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
상기 언급한 제1 또는 제2 측면의 추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 고리 B 및 그에 융합된 이미다졸이 고리계
Figure pct00033
를 형성하고, R6이 수소이고, R4가 페닐이고, R1, R2, R7, R8, R9, W 및 Y가 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체, 또는 상기 호변이성질체 또는 상기 입체이성질체의 염, 특히 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
상기 언급한 제1 또는 제2 측면의 추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 고리 B 및 그에 융합된 이미다졸이
Figure pct00034
이고, R3이 수소이고, R6이 수소이고, R4가 페닐이고, R7이 -W-Y이고, W가 1,2,4-트리아졸릴렌이고, Y가 피리딘-2-일이고, R1 및 R2가 상기 기재된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체, 또는 상기 호변이성질체 또는 상기 입체이성질체의 염, 특히 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
상기 언급한 제1 또는 제2 측면의 추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 고리 B 및 그에 융합된 이미다졸이
Figure pct00035
이고, R3이 수소이고, R6이 수소이고, R4가 페닐이고, R7이 -W-Y이고, W가 1,2,4-트리아졸릴렌이고, Y가 피리딘-2-일이고, R1 및 R2가 상기 기재된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체, 또는 상기 호변이성질체 또는 상기 입체이성질체의 염, 특히 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
상기 언급한 제1 또는 제2 측면의 추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 고리 B 및 그에 융합된 이미다졸이
Figure pct00036
이고, R3이 수소이고, R6이 수소이고, R4가 페닐이고, R7이 -W-Y이고, W가 1,2,4-트리아졸릴렌이고, Y가 피리딘-2-일이고, R1 및 R2가 상기 기재된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체, 또는 상기 호변이성질체 또는 상기 입체이성질체의 염, 특히 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
상기 언급한 제1 또는 제2 측면의 추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 고리 B 및 그에 융합된 이미다졸이
Figure pct00037
이고, R3이 수소이고, R6이 수소이고, R4가 페닐이고, R7이 -W-Y이고, W가 1,2,4-트리아졸릴렌이고, Y가 피리딘-2-일이고, R1 및 R2가 상기 기재된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체, 또는 상기 호변이성질체 또는 상기 입체이성질체의 염, 특히 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
상기 언급한 제1 또는 제2 측면의 추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 고리 B 및 그에 융합된 이미다졸이
Figure pct00038
이고, R3이 수소이고, R6이 수소이고, R4가 페닐이고, R7이 -W-Y이고, W가 1,2,4-트리아졸릴렌이고, Y가 피리딘-2-일이고, R1 및 R2가 상기 기재된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체, 또는 상기 호변이성질체 또는 상기 입체이성질체의 염, 특히 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
상기 언급한 제1 또는 제2 측면의 추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 고리 B 및 그에 융합된 이미다졸이
Figure pct00039
이고, R6이 수소이고, R4가 페닐이고, R7이 -W-Y이고, W가 1,2,4-트리아졸릴렌이고, Y가 피리딘-2-일이고, R1 및 R2가 상기 기재된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체, 또는 상기 호변이성질체 또는 상기 입체이성질체의 염, 특히 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 염은 모든 무기 및 유기 산 부가염 및 염기와의 염, 특히 모든 제약상 허용되는 무기 및 유기 산 부가염 및 염기와의 염, 특히 약학에서 통상적으로 사용되는 모든 제약상 허용되는 무기 및 유기 산 부가염 및 염기와의 염을 포함한다.
산 부가염의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 포스페이트, 니트레이트, 술페이트, 술팜산의 염, 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 시트레이트, D-글루코네이트, 벤조에이트, 2-(4-히드록시벤조일)벤조에이트, 부티레이트, 살리실레이트, 술포살리실레이트, 락테이트, 말레에이트, 라우레이트, 말레이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 옥살레이트, 말로에이트, 피루베이트, 아세토아세테이트, 타르트레이트, 스테아레이트, 벤젠술포네이트, 톨루엔술포네이트, 메탄술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트, 3-히드록시-2-나프토에이트, 벤젠술포네이트, 나프탈린디술포네이트 및 트리플루오로아세테이트가 있다.
염기와의 염의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 마그네슘, 티타늄, 메글루민, 암모늄 염, 임의로 NH3 또는 1 내지 16개의 탄소를 갖는 유기 아민으로부터 유래된 염, 예를 들면 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 아르기닌, 라이신, 에틸렌디아민, N-메틸피페리딘 및 구아니디늄 염이 있다.
염은 수불용성 염, 및 특히 수가용성 염을 포함한다.
당업자에 따라, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 뿐만 아니라 그의 염이 예를 들어 결정 형태로 단리되는 경우, 이는 다양한 양의 용매를 함유할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 모든 용매화물 및 특히 모든 수화물 뿐만 아니라, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 염의 용매화물, 특히 모든 수화물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명에 따른 화합물 및 그의 염은 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 특히, 피라졸 잔기를 함유하는 이들 본 발명의 화합물은 예를 들면 1H 호변이성질체, 또는 2H 호변이성질체, 또는 심지어 임의의 양의 상기 두 호변이성질체의 혼합물로 존재할 수 있거나, 또는 트리아졸 잔기는 예를 들면 1H 호변이성질체, 2H 호변이성질체, 또는 4H 호변이성질체, 또는 심지어 임의의 양의 상기 1H, 2H 및 4H 호변이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다.
Figure pct00040
본 발명에 따른 화합물 및 그의 염은 입체이성질체를 포함한다. 상기 입체이성질체에 존재하는 각각의 입체생성 중심은 절대 형태 R 또는 절대 형태 S (칸, 인골드 및 프리로그(Cahn, Ingold and Prelog)의 규칙에 따라)를 가질 수 있다. 따라서, 하기 화학식 Ia*의 화합물 및 그의 염의 경우, 입체이성질체 (1S) 및 (1R)은 본 발명의 일부이다.
<화학식 Ia*>
Figure pct00041
추가로 본 발명은 비율과는 무관하게 상기 언급한 입체이성질체의 모든 혼합물, 예컨대 라세미체를 포함한다.
본 발명에 따른 화합물 및 염의 일부는 상이한 결정 형태 (다형체)로 존재할 수 있으며, 이는 본 발명의 범위 내에 있다.
게다가, 생물계에서 화학식 I의 화합물 또는 그의 염으로 전환되는 화학식 I의 화합물 및 그의 염의 유도체 (생전구체 또는 전구약물)은 본 발명에 포함된다. 상기 생물계는 예를 들면 포유동물 유기체, 특히 인간 대상체이다. 생전구체는 예를 들면 대사 과정에 의해 화학식 I의 화합물 또는 그의 염으로 전환된다.
하기 기재된 청구항 제1항 내지 제5항의 화합물의 합성에 사용된 중간체 뿐만 아니라, 청구항 제1항 내지 제5항의 화합물의 합성에서의 그들의 용도는 본 발명의 추가의 한 측면이다.
본 발명에 따른 화합물은 다음과 같이 제조할 수 있다.
반응식 1에 나타낸 바와 같이, 고리 B 및 그에 융합된 이미다졸, R4 및 R7이 상기 언급한 의미를 가지며, R6이 수소 또는 1-4C-알킬인 화학식 I의 화합물은 R이 -C(O)R6의 의미를 갖는 화학식 III의 상응하는 화합물과 R7이 상기 언급한 의미를 갖는 화학식 II의 피페리딘 유도체의 환원적 아미노화 반응으로 수득될 수 있다. 환원적 아미노화는 표준 절차에 따라, 예를 들어 적합한 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 (DMF) 또는 메탄올 또는 메탄올과 DMF의 혼합물 중에서 NaBH(OAc)3 또는 NaBH3CN을 사용하여 수행될 수 있다.
R7이 상기 언급한 의미를 갖는 화학식 II의 피페리딘 유도체는 공지되어 있거나, 또는 공지의 절차에 따라 제조될 수 있다 (일부 경우, 이것들은 예를 들어 NH 관능기를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다른 관능기를 보호하기 위해서 보호기(들)을 함유할 수 있음).
청구항 제1항 내지 제5항의 화합물의 합성에서의 화학식 II의 화합물의 용도는 본 발명의 한 측면이다.
R이 -C(O)H의 의미를 갖는 화학식 III의 화합물은 R이 -C(O)O(1-4C-알킬)의 의미를 갖는 화학식 III의 상응하는 화합물로부터 1 또는 2 단계의 절차로 수득될 수 있다. 에스테르기는 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어 DIBALH를 저온, 예를 들어 -80℃ 내지 -60℃에서 사용하여 1 단계 절차로서 알데히드기로 선택적으로 환원시킨다. 대안적으로, 에스테르기를 공지된 절차에 따라, 예를 들어 LiAlH4 또는 NaBH4를 사용하여 알코올기 (-CH2OH)로 환원시킨 후, 생성된 알코올을 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어 SO3-피리딘 복합체 또는 데스-마틴 퍼요오디난(Dess-Martin Periodinane)을 사용하여 2 단계 절차로서 -C(O)H기로 선택적으로 산화시킨다.
상기 기재한 반응 순서에 대한 대안으로, 고리 B 및 그에 융합된 이미다졸, R4 및 R7이 상기 언급한 의미를 갖고, R6이 수소 또는 1-4C-알킬인 화학식 I의 화합물은 X가 적합한 이탈기, 예를 들어 할로겐 원자 또는 술폰에스테르인 화학식 IIIa의 상응하는 화합물을 R7이 상기 언급한 의미를 갖는 화학식 II의 피페리딘 유도체와 반응시켜 수득될 수 있다. 상기 반응은 바람직하게는 불활성 용매, 예를 들어 DMF 중에서 60℃ 내지 100℃의 온도에서 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재하에 수행된다.
X가 적합한 이탈기, 예를 들어 할로겐 원자인 화학식 IIIa의 화합물은 R이 -CH(R6)OH이고, R6이 수소 또는 1-4C-알킬인 화학식 III의 상응하는 화합물로부터의 할로겐화 반응으로 수득될 수 있다. 이러한 할로겐화 반응은 예를 들어 디클로로메탄 중 PBr3의 사용으로 달성될 수 있다.
대안적으로, X가 적합한 이탈기, 예를 들어 할로겐 원자인 화학식 IIIa의 화합물은 R이 -CH2R6이고, R6이 수소 또는 1-4C-알킬인 화학식 III의 상응하는 화합물로부터 벤질계 할로겐화로 수득될 수 있다. 벤질계 할로겐화는 예를 들어 N-브로모숙신이미드 (NBS)를 사용하여 달성될 수 있다.
R이 -CH(R6)OH이고, R6이 수소 또는 1-4C-알킬인 화학식 III의 화합물은 예를 들어 R이 -C(O)R6인 화학식 III의 상응하는 화합물로부터 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어 NaBH4 또는 LiAlH4를 사용한 환원으로 수득될 수 있다.
대안적으로, R이 -CH(R6)OH이고, R6이 수소 또는 1-4C-알킬인 화학식 III의 화합물은 R이 -CH2R6인 화학식 III의 상응하는 화합물로부터 벤질계 산화를 통해 수득될 수 있고, 이러한 벤질계 산화는 예를 들어 촉매량 또는 등몰량의 SeO2를 사용하여 달성될 수 있다.
추가의 대안으로, R이 -CH(1-4C-알킬)OH인 화학식 III의 화합물은 R이 -C(O)H인 화학식 III의 상응하는 화합물로부터 예컨대 그리냐드(Gringnard) 또는 리튬 시약을 포함하지만 이에 제한되지 않는 적합한 금속 유기 시약의 첨가로 수득될 수 있다
고리 B 및 그에 융합된 이미다졸, 및 R4가 상기 언급한 의미를 갖고, R이 -C(O)R6 또는 -CH(R6)OH인 화학식 III의 화합물을 합성하는 경우, 반응식 1의 반응에서 필요한 경우에는 이들 기를 일부 또는 모든 전구체에서 당업자에게 공지된 적합한 보호기로 보호할 수 있다. 고리 B 및 그에 융합된 이미다졸, 및 R4가 상기 언급한 의미를 갖고, R이 보호된 케톤, 알데히드 또는 알코올의 기인 화학식 III의 화합물은 당업계 공지의 보호기 제거법으로 탈보호하여 상응하는 탈보호된 화합물을 생성할 수 있다.
R이 -C(O)O(1-4C-알킬), -C(O)R6, -CH(R6)OH 또는 -CH2R6의 의미를 갖고, R6이 수소 또는 1-4C-알킬인 화학식 III의 화합물은 하기 반응식 1에 도시된 바와 같이 화학식 IV의 화합물과 R4가 상기 주어진 의미를 갖고, R이 -C(O)O(1-4C-알킬), -C(O)R6, -CH(R6)OH 또는 -CH2R6의 의미를 갖고, R6이 수소 또는 1-4C-알킬이고, X1이 적합한 이탈기, 예를 들면 할로겐 또는 술포네이트인 화학식 V의 화합물의 축합환화에 의해 수득될 수 있다. 상기 반응은 예를 들면 DMF 중에서 80 내지 140℃의 온도에서 수행할 수 있다.
<반응식 1>
Figure pct00042
R1 또는 R3으로서 상기 기재된 고리 B 및 그에 융합된 이미다졸의 치환기가 할로겐, 바람직하게는 Cl, Br 또는 I인 경우, 이들 할로겐은 전체 합성 중 이 단계 또는 이후 단계에서 다른 관능기로 변환될 수 있다. 이러한 변환은 예를 들면 특정한 시약, 예를 들어 이들로 한정되지는 않지만 보론산, 주석 시약, 그리냐드 시약, 시아나이드 염, 알코올 또는 아민에 의한 할로겐의 촉매된 또는 촉매되지 않은 교체에 의해 달성될 수 있다. 이들 변환을 위해 사용될 수 있는 촉매의 예로 특정한 Cu 또는 Pd 복합체가 있다.
반응식 1에 추가로 도시된 바와 같이, R4가 상기 주어진 의미를 갖고, R이 -C(O)O(1-4C-알킬), -C(O)R6, -CH(R6)OH 또는 -CH2R6의 의미를 갖고, R6이 수소 또는 1-4C-알킬이고, X1가 적합한 이탈기, 예를 들면 할로겐 또는 술포네이트인 화학식 V의 화합물은 화학식 VI의 상응하는 화합물로부터 당업자에게 공지된 절차, 예를 들면 적합한 용매, 예컨대 클로로포름 및 에틸아세테이트의 혼합물 중에서 예를 들면 CuBr를 사용하는 케톤의 알파-할로겐화 반응에 의해 수득될 수 있다. 이는 또한 R의 일부인 특정한 보호기, 예를 들면 아세탈 보호기의 부수적인 분할을 유도할 수 있다.
R4가 상기 주어진 의미를 갖고, R이 -C(O)O(1-4C-알킬), -C(O)R6, -CH(R6)OH 또는 -CH2R6의 의미를 갖고, R6이 수소 또는 1-4C-알킬인 화학식 VI의 화합물은 예를 들면 R이 -C(O)O(1-4C-알킬), -C(O)R6, -CH(R6)OH 또는 -CH2R6의 의미를 갖고, R6이 수소 또는 1-4C-알킬인 화학식 VII의 니트릴로부터 출발하여, R4가 상기 언급된 의미를 갖는 화학식 VIII의 금속 유기 시약의 첨가에 의해 합성될 수 있다.
대안적으로, R4가 상기 주어진 의미를 갖고, R이 -C(O)O(1-4C-알킬), -C(O)R6, -CH(R6)OH 또는 -CH2R6의 의미를 갖고, R6이 수소 또는 1-4C-알킬인 화학식 VI의 화합물은 R4가 상기 언급된 의미를 갖는 화학식 Xa의 화합물로부터 출발하여, R이 -C(O)O(1-4C-알킬), -C(O)R6, -CH(R6)OH 또는 -CH2R6의 의미를 갖고, R6이 수소 또는 1-4C-알킬인 화학식 IX의 금속 유기 시약의 첨가에 의해 합성될 수 있다. 화학식 IX의 금속 유기 시약은 그리냐드 또는 리튬 시약일 수 있고, 필요에 따라 금속 유기 시약의 첨가 후 산화 반응을 수행한다.
산화 반응은 당업자에게 공지된 시약, 예를 들면 피리딘-SO3 복합체 또는 데스-마틴 퍼요오디난을 사용하여 수행할 수 있다.
화학식 VII, VIII, IX 및 Xa의 화합물은 시판되거나, 또는 당업자에게 공지된 방법을 통해 시판 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식 III의 화합물의 대안적인 합성 경로가 반응식 2에 기재되어 있다.
고리 B 및 그에 융합된 이미다졸 및 R4가 상기 언급된 의미를 갖고, R이 -C(O)O(1-4C-알킬), -C(O)R6, -CH(R6)OH 또는 -CH2R6이고, R6이 수소 또는 1-4C-알킬인 화학식 III의 화합물은 화학식 XI의 상응하는 화합물과 X3이 Cl, Br, I 또는 -OS(O2)CF3의 의미를 갖는 화학식 XIII의 화합물의 반응에 의해 수득될 수 있다. 이 반응은 예를 들면 디옥산 중 팔라듐 아세테이트, 트리페닐 포스핀 및 트리에틸아민을 사용하여 수행할 수 있다.
화학식 XIII의 화합물은 시판되거나, 또는 당업자에게 공지된 방법을 통해 시판 화합물로부터 제조될 수 있다.
대안적으로, 고리 B 및 그에 융합된 이미다졸 및 R4가 상기 언급된 의미를 갖고, R이 -C(O)O(1-4C-알킬), -C(O)R6, -CH(R6)OH 또는 -CH2R6이고, R6이 수소 또는 1-4C-알킬인 화학식 III의 화합물은 X2가 Cl, Br 또는 I인 화학식 XII의 상응하는 화합물과 R4-A가 R4-B(OH)2, R4-B(O-1-4C-알킬)2,
Figure pct00043
, R4ZnCl, R4ZnBr, R4ZnI 또는 (1-4C-알킬)3SnR4이고, R4가 상기 언급된 의미를 갖는 화학식 (XIV)의 상응하는 화합물의 전이 금속 촉매된 C-C 결합 형성에 의해 수득될 수 있다. 이 반응은 예를 들면 적합한 용매, 예컨대 디옥산 또는 물과 에탄올의 혼합물 중 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐을 사용하여 60 내지 100℃의 온도에서 수행할 수 있다.
화학식 XIV의 화합물은 시판되거나, 또는 당업자에게 공지된 방법을 통해 시판 화합물로부터 제조될 수 있다.
고리 B 및 그에 융합된 이미다졸이 상기 언급된 의미를 갖고, R이 -C(O)O(1-4C-알킬), -C(O)R6, -CH(R6)OH 또는 -CH2R6이고, R6이 수소 또는 1-4C-알킬이고, X2가 Cl, Br 또는 I인 화학식 XII의 화합물은 화학식 XI의 상응하는 화합물과 예를 들면 N-브로모숙신이미드 (NBS) 또는 N-요오도숙신이미드 (NIS)의 할로겐화 반응에 의해 수득될 수 있다.
고리 B 및 그에 융합된 이미다졸 및 R이 -C(O)O(1-4C-알킬), -C(O)R6, -CH(R6)OH 또는 -CH2R6이고, R6이 수소 또는 1-4C-알킬인 화학식 XI의 화합물은 화학식 IV의 상응하는 화합물과 X4가 할로겐 또는 토실레이트의 의미를 갖는 화학식 XV의 상응하는 화합물의 축합환화에 의해 수득될 수 있다. 이 반응은 예를 들면 DMF 중에서 80 내지 140℃의 온도에서 수행할 수 있다.
R이 -C(O)O(1-4C-알킬), -C(O)R6, -CH(R6)OH 또는 -CH2R6이고, R6이 수소 또는 1-4C-알킬이고, X4가 메실레이트 또는 토실레이트인 화학식 XV의 화합물은 화학식 XVII의 상응하는 화합물을 적합한 시약, 예컨대 이로 제한되지 않지만 술포닐클로라이드로 처리하여 제조될 수 있다.
R이 -C(O)O(1-4C-알킬), -C(O)R6, -CH(R6)OH 또는 -CH2R6이고, R6이 수소 또는 1-4C-알킬이고, X4가 할로겐인 화학식 XV의 화합물은 화학식 XVI의 상응하는 화합물과 예를 들면 할로겐이 Br인 경우 Br2 또는 NBS의 할로겐화 반응에 의해 제조될 수 있다.
화학식 XVI 또는 XVII의 화합물은 시판되거나, 또는 당업자에게 공지된 방법을 통해 시판 화합물로부터 제조될 수 있다.
반응식 2에서 고리 B 및 그에 융합된 이미다졸 및 R4가 상기 언급된 의미를 갖고, R이 -C(O)O(1-4C-알킬), -C(O)R6, -CH(R6)OH 또는 -CH2R6이고, R6이 수소 또는 1-4C-알킬인 화학식 III의 화합물은 상기 반응식 1에 기재된 바와 같이, 화학식 I의 화합물로 변환되거나 또는 화학식 IIIa의 화합물로 변환된 다음 화학식 I의 화합물로 변환될 수 있다.
고리 B 및 그에 융합된 이미다졸이 상기 언급된 의미를 갖고, R이 -C(O)R6 또는 -CH(R6)OH이고, R6이 수소 또는 1-4C-알킬인 화학식 III의 화합물을 합성하는 경우, 반응식 2에서 필요에 따라 이들 기를 일부 또는 모든 전구체에서 당업자에게 공지된 적합한 보호기로 보호할 수 있다. R이 보호된 케톤, 알데히드 또는 알코올의 기인 화학식 III의 화합물은 당업계 공지의 보호기 제거법으로 탈보호하여 상응하는 탈보호된 화합물을 생성할 수 있다.
<반응식 2>
Figure pct00044
본 발명의 한 바람직한 측면은, 실시예에 따라 청구항 제1항 내지 제5항의 화합물을 제조하는 방법이다.
임의로, 화학식 I의 화합물은 그의 염으로 전환될 수 있고, 또는 임의로는 화학식 I의 화합물의 염이 유리 화합물로 전환될 수 있다. 해당 방법은 당업자에게 통상적이다.
출발 또는 중간체 화합물에 반응 중심이 여러개 존재하는 경우에는 1개 이상의 반응 중심을 보호기로 일시적으로 차단하여, 반응이 원하는 반응 중심에서 특이적으로 진행되도록 할 필요가 있을 수 있다는 것이 당업자에게 공지되어 있다. 수많은 입증된 보호기의 사용에 관한 상세한 설명은 예를 들어 문헌 [T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley ＆ Sons, 1999, 3rd Ed.] 또는 문헌 [P. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Medical Publishers, 2000]에 기재되어 있다.
본 발명에 따른 화합물은, 예를 들어 용매를 진공하에 증류해 내고 수득된 잔류물을 적합한 용매로부터 재결정화하거나, 이것을 통상의 정제 방법 중 하나, 예컨대 적합한 지지체 물질 상의 컬럼 크로마토그래피에 적용하여 공지된 방식으로 단리 및 정제된다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 염은, 원하는 산 또는 염기를 함유하는 적합한 용매 (예를 들어 케톤, 예컨대 아세톤, 메틸에틸케톤 또는 메틸이소부틸케톤, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 염소화 탄화수소, 예컨대 염화메틸렌 또는 클로로포름, 또는 저분자량의 지방족 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올)에 유리 화합물을 용해하거나, 또는 상기 적합한 용매 중에 유리 화합물을 용해한 후에 여기에 원하는 산 또는 염기를 첨가하여 수득될 수 있다. 산 또는 염기는 일염기성 또는 다염기성 산 또는 염기가 관여하는 지의 여부에 따라, 그리고 어떤 염을 원하는 지에 따라 등몰량의 비율 또는 그와 상이한 비율로 염 제조에 사용될 수 있다. 염은 여과, 재침전, 염에 대한 비-용매를 사용한 침전, 또는 용매의 증발로 수득된다. 수득된 염은 유리 화합물로 전환될 수 있고, 이것은 다시 염으로 전환될 수 있다. 이러한 방식으로, 예를 들어 산업적 규모의 제조시 공정 생성물로서 제약상 허용가능하지 않은 염이 수득될 수 있는데, 이것은 당업자에게 공지된 방법을 통해 제약상 허용가능한 염으로 전환될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 및 염의 순수한 부분입체이성질체 및 순수한 거울상이성질체는 예를 들어 비대칭 합성, 합성시에 키랄 출발 화합물의 사용, 및 합성시에 수득된 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 혼합물의 분할로 수득될 수 있다.
거울상이성질체 및 부분입체이성질체 혼합물은 당업자에게 공지된 방법에 따라 순수한 거울상이성질체 및 순수한 부분입체이성질체로 분할될 수 있다. 바람직하게는, 부분입체이성질체 혼합물은 결정화, 특히 분별 결정화, 또는 크로마토그래피로 분리된다. 거울상이성질체 혼합물은, 예를 들어 키랄 보조제를 사용하여 부분입체이성질체를 형성하고, 수득된 부분입체이성질체를 분할하고, 키랄 보조제를 제거하여 분리될 수 있다. 키랄 보조제로서, 예를 들어 키랄 산, 예컨대 만델산은 거울상이성질체 염기를 분리하는데 사용될 수 있고, 키랄 염기는 거울상이성질체 산을 분리하는데 사용될 수 있다 (부분입체이성질체 염의 형성을 통해 분리됨). 추가로, 부분입체이성질체 유도체, 예컨대 부분입체이성질체 에스테르는 키랄 보조제로서 알코올의 거울상이성질체 혼합물 또는 산의 거울상이성질체 혼합물 각각으로부터 키랄 산 또는 키랄 알코올 각각을 사용하여 형성될 수 있다. 추가로, 부분입체이성질체 복합체 또는 부분입체이성질체 포접화합물이 거울상이성질체 혼합물을 분리하는데 사용될 수 있다. 대안적으로, 거울상이성질체 혼합물은 크로마토그래피에서 키랄 분리 컬럼을 사용하여 분할될 수 있다. 거울상이성질체를 단리하는데 적합한 또다른 방법은 효소적 분리이다.
당업자가 알고 있는 바와 같이, 본 발명은 본원에 기재한 특정 실시양태로 제한되는 것이 아니라 첨부된 특허청구범위에서 한정되는 본 발명의 사상 및 범위 내에서 상기 실시양태의 모든 변형을 포함한다.
하기 실시예는 본 발명을 보다 상세하게 예시하지만 본 발명은 이에 제한되지 않는다. 제조법이 명확하게 기재되지 않은 본 발명의 추가의 화합물은 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
실시예에서 언급된 화합물 및 그의 염은 본 발명의 바람직한 실시양태 뿐만 아니라 구체적인 예로 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 잔기들의 모든 하위조합물을 포함하는 특허청구범위를 대표한다.
실험 부분에서, "~에 따라"라는 용어는 해당 절차가 그와 "유사하게" 사용되었다는 의미로 사용된 것이다.
실시예
하기하는 약어가 사용된다: 실시예에서, m.p.는 융점을 의미하고, h 또는 hrs는 시를 의미하고, min은 분을 의미하고, conc.는 진하다는 것을 의미하고, calc.는 계산치를 의미하고, fnd.는 실측치를 의미하고, EF는 원자식을 의미하고, MS는 질량 분석법을 의미하고, M은 질량 분석법에서의 분자 이온을 의미하고, TLC는 박층 크로마토그래피를 의미하고, HPLC는 고성능 액체 크로마토그래피를 의미하고, 1H-NMR은 1H 핵 자기 공명 분광법 (화학적 이동은 내부 표준물로서의 테트라메틸실란에 대하여 ppm으로 보고하며, 커플링 상수 J는 Hz로 보고함)을 의미하고, w/w는 중량비를 의미하고, RT는 실온 (20℃ 내지 25℃)을 의미하고, DCM은 디클로로메탄을 의미하고, THF는 테트라히드로푸란을 의미하고, DMSO는 디메틸술폭시드를 의미하고, DBU는 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔을 의미하고, EtOAc는 에틸 아세테이트를 의미하고, DIBAL은 디이소부틸알루미늄하이드리드를 의미하고, DCM은 디클로로메탄을 의미하고, ACN은 아세토니트릴을 의미하며, 다른 약어는 당업자에게 통상적인 의미를 갖는다.
중간체 A: 2-[3-(피페리딘-4-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]피리딘 디히드로클로라이드 (US 4011218 또는 WO 2005100344에 기재된 절차)
단계-I: 피리딘-2-카르보히드라존아미드
에탄올 (50 ml) 중 피리딘-2-카르보니트릴 20 g (192 mM) 및 히드라진 수화물 (3 당량)의 용액을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 반응 물질을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 원하는 화합물을 수득하였다.
Figure pct00045
단계-II: tert-부틸 4-({(2Z)-2-[아미노(피리딘-2-일)메틸리덴]히드라지닐}카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트
디클로로메탄 (300 ml) 중 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복실산 37 g (167 mM)의 용액에 카르보닐 디이미다졸 (1 당량)을 30분에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. 이후, 피리딘-2-카르보히드라존아미드를 반응 혼합물에 첨가하고, 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 디클로로메탄을 증발시킨 후, 반응 물질을 물 중에서 30분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 건조시켜 원하는 화합물을 수득하였다.
Figure pct00046
단계-III: tert-부틸 4-[5-(피리딘-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-카르복실레이트
단계 II에서 수득한 tert-부틸 4-({(2Z)-2-[아미노(피리딘-2-일)메틸리덴]히드라지닐}카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트 45 g (129 mM)을 1시간 동안 220℃에서 질소 분위기하에 용융시켰다. 이후, 반응물을 150℃로 냉각시키고, 고체가 용해될 때까지 에탄올을 첨가하였다. 이후, 에탄올을 증발시켜 원하는 화합물을 수득하였다.
Figure pct00047
단계-IV: 2-[3-(피페리딘-4-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]피리딘 디히드로클로라이드
메탄올 50 중 tert-부틸 4-[5-(피리딘-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-카르복실레이트 39 g (111 mM)의 용액에 디옥산 중 HCl의 100 ml 용액을 첨가하고, 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 침전된 고체를 여과하고, 저온의 아세토니트릴로 세척하여 2-[3-(피페리딘-4-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]피리딘 디히드로클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00048
중간체 B: 4-[3-(피페리딘-4-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]피리딘
중간체 A에 따라 제조하였다.
중간체 C: 2-메틸-6-[3-(피페리딘-4-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]피리딘
중간체 A에 따라 제조하였다.
중간체 D: 5-메틸-2-[3-(피페리딘-4-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]피리딘
중간체 A에 따라 제조하였다.
중간체 E: 5-클로로-2-[3-(피페리딘-4-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]피리딘
중간체 A에 따라 제조하였다.
중간체 F: 2-[3-(피페리딘-4-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]피리미딘
중간체 A에 따라 제조하였다.
중간체 G: 4-[5-(1,3-티아졸-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘
중간체 A에 따라 제조하였다.
중간체 H: 4-[5-(푸란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘
중간체 A에 따라 제조하였다.
중간체 I: 4-[5-(티오펜-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘
중간체 A에 따라 제조하였다.
중간체 J: 4-[5-(1H-피롤-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘
단계-I: 1H-피롤-2-카르보히드라존아미드
에탄올 (20 ml) 중 1H-피롤-2-카르보니트릴 10 g (108 mM) 및 나트륨 메톡시드 (1 당량)의 용액을 10분 동안 교반하였다. 이후, 히드라진 수화물 (3 당량)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 반응 물질을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 원하는 화합물을 수득하였다.
단계 II, III 및 IV는 중간체 A와 유사하다.
중간체 K: 2-[3-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-일]피리딘
중간체 A에 따라 제조하였다.
중간체 L: 2-[3-(피페리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]피리딘
중간체 A에 따라 중간체 L을 제조하였다.
중간체 M : 4-(5-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘
중간체 J에 따라 중간체 M을 제조하였다.
실시예 1: 3-페닐-2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘
단계 1: 1-[4-(디메톡시메틸)페닐]-2-페닐에탄올
THF (10 ml) 중 Mg 터닝(turning) 2.4 g (0.1 mol) 및 1-브로모-4-(디메톡시메틸)벤젠 2 ml (0.012 mol)의 혼합물을, 반응이 개시될 때까지 질소 분위기하에 가열하였다. 이어서, 추가량의 1-브로모-4-(디메톡시메틸)벤젠 14.71 ml (0.088 mol) (30 ml THF 중에 용해됨)를 서서히 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 환류 혼합하여 그리냐드 시약의 형성을 완료하였다. THF 100 ml 중 페닐아세트알데히드 11.70 ml (0.1 mol)의 용액을 0℃에서 첨가하고, 첨가가 완료되었을 때 반응물을 2시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl에 붓고 에틸 아세테이트로 추출함으로써 후처리하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 흑갈색 오일상 생성물을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 1-[4-(디메톡시메틸)페닐]-2-페닐에타논
10℃에서 삼산화황-피리딘 복합체 29.16 g (0.183 mol)를 디클로로메탄 (540 ml), DMSO (140 ml) 및 트리에틸아민 (25.5 ml) 중 1-[4-(디메톡시메틸)페닐]-2-페닐에탄올 33 g의 용액에 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 유기 상을 분리하고, HCl 1 mol/l로 세척하고, 5％ w/w 나트륨 티오술페이트 용액 및 포화 NaCl로 3회 세척하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/EtOAc) 상에서 정제하였다.
Figure pct00049
단계 3: 4-[브로모(페닐)아세틸]벤즈알데히드
에틸 아세테이트 60 ml 및 클로로포름 60 ml 중 1-[4-(디메톡시메틸)페닐]-2-페닐에타논 3.0 g (0.011 mol)의 용액을 가열 환류시켰다. 구리(II) 브로마이드 분말 4.96 g (0.022 mol)을 2시간에 걸쳐 질소 분위기하에 소량씩 첨가하였다. 녹색의 진한 구리(II) 브로마이드가 사라질 때까지 환류를 1시간 동안 계속한 후, 반응물을 실온으로 혼합 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 (n-헥산/EtOAc) 상에서 정제하였다.
Figure pct00050
단계 4: 4-(3-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)벤즈알데히드
4-[브로모(페닐)아세틸]벤즈알데히드 4.6 g 및 피리미딘-2-아민 1.64 g을 DMF 140 ml 중에서 4시간 동안 90℃에서 교반하였다. DMF를 증발시키고, 잔류물을 밤새 에틸 아세테이트 중에 현탁시키고, 여과에 의해 수집하였다.
Figure pct00051
단계 5: 3-페닐-2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘
트리에틸아민 0.14 ml을 메탄올 10 ml 중 4-(3-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)벤즈알데히드 156 mg의 용액에 첨가하였다. 이 용액에 2-(5-피페리딘-1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘*2HCl 140 mg (US 4011218 또는 WO 2005100344에 기재된 절차에 따라 tert-부틸 4-(히드라지노카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트 및 피리딘-2-카르보니트릴로부터 제조된 중간체 A)의 용액을 첨가한 후에 빙초산 0.07 ml 및 NaBH(OAc)3 198 mg을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2, 4 및 20시간 후에 추가 3회 분량의 NaBH(OAc)3 198 mg을 첨가하였다. 24시간 후, 증발에 의해 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올)에 의해 정제하였다.
Figure pct00052
실시예 2: 3-페닐-2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 1에 따른 방식으로 실시예 2를 제조하되, 단계 4에서 피리딘-2-아민을 사용하였다.
Figure pct00053
실시예 3: 7-페닐-6-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진
실시예 1에 따른 방식으로 실시예 3을 제조하되, 단계 4에서 1,2,4-트리아진-3-아민을 사용하였다.
Figure pct00054
실시예 4: 3-페닐-2-(4-{[4-(3-피라진-2-일-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘
실시예 1과 유사한 방식으로 이 실시예를 제조하되, 마지막 단계에서 시판중인 2-(5-피페리딘-4-일-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피라진을 사용하였다.
분석 데이타
Figure pct00055
실시예 5: 3-페닐-2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴
실시예 12에 따른 방식으로 이 실시예를 제조하되, 첫번째 단계에서 2-아미노니코티노니트릴을 사용하였다.
Figure pct00056
실시예 6: 6-브로모-3-페닐-2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘
단계 1: 4-(6-브로모-3-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)벤즈알데히드
(2-브로모-2-페닐-에타노일)-벤즈알데히드 3.3 mmol 및 5-브로모-피리딘-2-일아민 1.2 당량을 DMF 10 ml에 용해시켰다. 반응 혼합물을 18시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물을 첨가하였다. 이후, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축하였다. 조물질을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다.
Figure pct00057
단계 2: [4-(6-브로모-3-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]메탄올
15 mL 메탄올 중 4-(6-브로모-3-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)벤즈알데히드 (0.795 mM)의 교반 용액에 NaBH4 (1.5 당량)를 0℃에서 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 농축하고, 물로 켄칭하였다. 침전된 고체를 여과하고, 건조시켜 원하는 생성물을 수득하였다.
Figure pct00058
단계 3: 6-브로모-3-페닐-2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘
15 mL 디클로로메탄 중 0.52 mM [4-(6-브로모-3-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]메탄올의 교반 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (1.1 당량)를 0℃에서 첨가한 후에 트리에틸아민 (1.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축하였다. 이후, 이를 추가의 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다. 조물질을 5 mL의 DMF에 용해시켰다. 이 용액에 2-(5-피페리딘-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘*2HCl (1 당량) 및 트리에틸아민 (4 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축하였다. 수득한 조물질을 펜탄에 의해 분쇄하여 원하는 화합물을 수득하였다.
Figure pct00059
실시예 7: 6-클로로-3-페닐-2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 6에 따라 이 화합물을 제조하되, 단계 1에서 5-클로로피리딘-2-아민을 사용하였다.
Figure pct00060
실시예 8: 8-메틸-3-페닐-2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 6에 따라 이 화합물을 제조하되, 단계 1에서 3-메틸피리딘-2-아민을 사용하였다.
Figure pct00061
실시예 9: 3-(4-플루오로페닐)-2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘
단계 1: 4-[3-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]벤즈알데히드
4-(3-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)벤즈알데히드 0.46 g (1.5 mM) (문헌 [Sundberg et al.; J. Heterocyclic Chem., 25, 129, 1988]에 기재된 바와 같이 제조됨)를 톨루엔 5 mL에 용해시켰다. 이 혼합물에 4-플루오로페닐 보론산 (1.5 당량)을 첨가한 후에 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐(0) 10 중량％, K2CO3 (3 당량) 및 에탄올-물 혼합물 (4 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 내지 6시간 동안 90℃에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 20 mL을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축하였다. 조물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다.
Figure pct00062
단계 2: 3-(4-플루오로페닐)-2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘
THF 5 mL 중 4-[3-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]벤즈알데히드 0.1 g (0.31 mM)의 용액에 트리에틸아민 (2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 이 용액에 2-(5-피페리딘-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘*2HCl (1.5 당량)을 첨가한 후에 아세트산 (2.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 NaBH(OAc)3 (6 당량)을 40분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 켄칭하고, 농축하였다. 수득한 잔류물을 클로로포름에 녹이고, 물로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 조물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 상에서 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다.
Figure pct00063
실시예 10: 5-페닐-6-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[2,1-b][1,3]티아졸
단계 1: 메틸 4-(페닐아세틸)벤조에이트
메틸-4-(1-히드록시-2-페닐에틸)벤조에이트 33 g (문헌 [Berk et al.; J. Org. Chem. 1988, 53, 5791]에 기재된 바와 같이 제조됨)를 디클로로메탄 200 mL에 용해시켰다. 용액을 0 내지 10℃로 냉각시켰다. 여기에 DMSO (10 당량) 및 트리에틸아민 (1.5 당량)을 첨가한 후에 피리딘-삼산화황 복합체 1.5 당량을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 200 mL을 첨가하였다. 이후, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 농축하여 조 화합물을 수득하였다. 이를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다.
Figure pct00064
단계 2: 메틸 4-[브로모(페닐)아세틸]벤조에이트
메틸 4-(페닐아세틸)벤조에이트 (3.8 g, 14.9 mM)를 에틸 아세테이트/클로로포름 혼합물 300 mL에 용해시켰다. 반응 혼합물을 환류시키고, 구리(II) 브로마이드 (2 당량)를 2시간에 걸쳐 조금씩 첨가하면서 질소로 계속 퍼징하였다. 반응 혼합물을 4시간 더 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
Figure pct00065
단계 3 : 메틸 4-(5-페닐이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-6-일)벤조에이트
메틸 4-[브로모(페닐)아세틸]벤조에이트 0.7 g (2.1 mM) 및 2-아미노티아졸 (2.5 당량)을 DMF 20 ml 중에서 6시간 동안 90℃에서 교반하였다. DMF를 증발시키고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
Figure pct00066
단계 4: [4-(5-페닐이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-6-일)페닐]메탄올
메틸 4-(5-페닐이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-6-일)벤조에이트 0.12 g (0.36 mM)를 건조 THF 8 mL에 용해시켰다. 여기에 리튬 알루미늄 하이드라이드 (5 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 만들고, 2시간 동안 교반하였다. 이후, 이를 황산나트륨 포화 용액으로 켄칭하고, 여과하였다. 여액을 증발시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축하여 원하는 화합물을 수득하였다.
Figure pct00067
단계 5: 5-페닐-6-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[2,1-b][1,3]티아졸
디클로로메탄 5 mL 중 [4-(5-페닐이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-6-일)페닐]메탄올 0.12 g (0.39 mM)의 교반 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (1.5 당량)를 0℃에서 첨가한 후에 트리에틸아민 (2.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축하였다. 이후, 이를 추가의 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다. 조 생성물을 DMF 4 mL에 용해시켰다. 여기에 2-(5-피페리딘-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘*2HCl (1.2 당량), NaHCO3 (4 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반한 후, 3시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축하였다. 수득한 조물질을 에테르성 HCl의 첨가에 의해 HCl 염으로 전환시켰다. 수득한 고체를 아세톤/메탄올로 세척하여 원하는 화합물을 수득하였다.
Figure pct00068
실시예 11: 5-페닐-6-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
단계 1 : 메틸 4-(5-페닐이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조에이트
메틸 4-[브로모(페닐)아세틸]벤조에이트 0.7 g (2.1 mM) (실시예 10에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 2-아미노티아디아졸 (2 당량)을 DMF 15 ml 중에서 6시간 동안 90℃에서 교반하였다. DMF를 증발시키고, 잔류물을 밤새 에틸 아세테이트 중에 현탁시켰다. 원하는 생성물을 여과에 의해 수집하였다.
Figure pct00069
단계 2: [4-(5-페닐이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)페닐]메탄올
메틸 4-(5-페닐이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조에이트 (0.25 g, 0.77 mM)를 DCM 25 mL에 용해시켰다. 여기에 DIBAL (5 당량)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 유기 층을 물로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축하여 원하는 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00070
단계 3: 5-페닐-6-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
디클로로메탄 15 mL 중 [4-(5-페닐이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)페닐]메탄올 0.21 g (0.684 mM)의 교반 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (1.5 당량)를 0℃에서 첨가한 후에 트리에틸아민 (2.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 농축하였다. 이후, 이를 추가의 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다. 조 생성물을 DMF 10 mL에 용해시켰다. 여기에 2-(5-피페리딘-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘*2HCl (2.5 당량) 및 트리에틸아민 (3 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 8시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다.
Figure pct00071
실시예 12: 6-브로모-3-페닐-2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘
단계 1: 4-(6-브로모-3-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)벤즈알데히드
4-[브로모(페닐)아세틸]벤즈알데히드 0.15 g (0.5 mM) 및 5-브로모피리미딘-2-아민 2.0 당량을 DMF 6 ml에 용해시켰다. 반응 혼합물을 밤새 90℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물을 첨가하였다. 이후, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다.
Figure pct00072
단계 2: 6-브로모-3-페닐-2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘
THF 3 mL 중 4-(6-브로모-3-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)벤즈알데히드 0.044 g (0.116 mM)의 용액에 트리에틸아민 (2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 이 용액에 2-(5-피페리딘-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘*2HCl (1.5 당량)을 첨가한 후에 아세트산 (2.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 NaBH(OAc)3 (6 당량)을 40분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 켄칭하고, 농축하였다. 수득한 잔류물을 클로로포름에 용해시키고, 물로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 조물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 상에서 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다.
Figure pct00073
실시예 13: 8-메톡시-3-페닐-2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 12에 따라 실시예 13을 제조하였다.
Figure pct00074
실시예 14: 3-(3-플루오로페닐)-2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 9에 따라 실시예 14를 제조하였다.
Figure pct00075
실시예 15: 3-(4-메톡시페닐)-2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 9에 따라 실시예 15를 제조하되, 단계 1에서 4-메톡시페닐 보론산을 사용하였다.
Figure pct00076
실시예 16: 3-피리딘-4-일-2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘
단계 1: 4-(3-피리딘-4-일이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)벤즈알데히드
4-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일벤즈알데히드 0.2 g (0.9 mM) (문헌 [Sundberg et al.; J. Heterocyclic Chem., 25, 129, 1988]에 기재된 바와 같이 제조됨)를 디옥산 5 mL에 용해시켰다. 여기에 CsCO3 (1.1 당량), 팔라듐 아세테이트 (8 mol％), 트리페닐 포스핀 (16 mol％), 트리에틸아민 (2 당량) 및 4-브로모-피리딘 (1.4 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 45분 동안 가열하였다 (극초단파). 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM으로 희석시켰다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다.
Figure pct00077
단계 2: 3-피리딘-4-일-2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘
THF 5 mL 중 4-(3-피리딘-4-일이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)벤즈알데히드 0.05 g (0.16 mM)의 용액에 트리에틸아민 (2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 이 용액에 2-(5-피페리딘-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘*2HCl (1.5 당량)을 첨가한 후에 아세트산 (2.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 NaBH(OAc)3 (6 당량)을 40분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 켄칭하고, 농축하였다. 수득한 잔류물을 클로로포름에 용해시키고, 물로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 조물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 상에서 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다.
Figure pct00078
실시예 17: 2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)-3-(2-티에닐)이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 9에 따라 실시예 17을 제조하되, 단계 1에서 2-티에닐보론산을 사용하였다.
Figure pct00079
실시예 18: 3-(4-플루오로페닐)-2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘
단계 1: 1-[4-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐]에타논
에테르 중 메틸 마그네슘 클로라이드의 교반 용액에 건조 에테르 중의 4-(1,3-디옥솔란-2-일)벤조니트릴 (15 g, 85.6 mM, 0.2 당량)을 15분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 염화암모늄 포화 용액으로 서서히 켄칭하였다. 에테르를 첨가하고, 분리된 유기 층을 건조시키고, 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00080
단계 2: 4-(브로모아세틸)벤즈알데히드
1-[4-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐]에타논 5.5 g (28.6 mM)을 아세톤-물 혼합물 (200 mL)에 용해시켰다. 촉매량의 4-메틸벤젠술폰산을 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 유기 용매를 증발시키고, 조물질을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축하여 수득한 조 생성물을 에틸 아세테이트 및 클로로포름의 혼합물 (100 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 환류시켰다. 여기에 구리(II) 브로마이드 (2 당량)를 나누어 첨가하면서 N2 기체로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 8시간 동안 환류시켰다. 이후, 이를 여과하고, 농축하고, 조물질을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다.
Figure pct00081
단계 3: 4-이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일벤즈알데히드
4-(브로모아세틸)벤즈알데히드를 아세톤에 용해시켰다. 여기에 피리미딘-2-아민 (1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 건조시켜 원하는 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00082
단계 4: 4-(3-브로모이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)벤즈알데히드
문헌 [Sundberg et al., J. Heterocyclic Chem., 25, 129, 1988]에 보고된 절차에 따라 화합물 13을 제조하였다.
단계 5: 4-[3-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일]벤즈알데히드
4-(3-브로모이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)벤즈알데히드 0.225 g (0.74 mM)를 톨루엔 5 mL에 용해시켰다. 이 혼합물에 4-플루오로페닐 보론산 (1.5 당량)을 첨가한 후에 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐(0) 10 중량％, K2CO3 (3 당량) 및 에탄올-물 혼합물 (4 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 내지 6시간 동안 90℃에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 20 mL을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축하였다. 조물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다.
Figure pct00083
단계 6: 3-(4-플루오로페닐)-2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘
THF 5 mL 중 4-[3-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일]벤즈알데히드 0.23 g (0.72 mM)의 용액에 트리에틸아민 (2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 이 용액에 2-(5-피페리딘-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘*2HCl (1.5 당량)을 첨가하고, 이어서 아세트산 (2.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 40분에 걸쳐 NaBH(OAc)3 (6 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 켄칭하고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 클로로포름에 녹이고, 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 조물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 상에서 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다.
Figure pct00084
실시예 19: 7-메틸-3-페닐-2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘
이 실시예는, 화합물 12에 따라 단계 1에서 4-메틸피리미딘-2-아민을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00085
실시예 20: 3-(4-메톡시페닐)-2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘
이 실시예는, 실시예 18에 따른 방식으로 단계 5에서 4-메톡시페닐 보론산을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00086
실시예 21: 6-클로로-3-페닐-2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘
이 실시예는, 실시예 12에 따른 방식으로 단계 1에서 5-클로로피리미딘-2-아민을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00087
실시예 22: 6-플루오로-3-페닐-2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘
이 실시예는, 실시예 12에 따른 방식으로 첫번째 단계에서 5-플루오로피리딘-2-아민을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00088
실시예 23: 6-요오도-3-페닐-2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘
이 실시예는, 실시예 12에 따른 방식으로 첫번째 단계에서 5-요오도피리미딘-2-아민을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00089
실시예 24: 7-메톡시-3-페닐-2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘
이 실시예는, 실시예 12에 따른 방식으로 첫번째 단계에서 4-메톡시-2-아민을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00090
실시예 25: 8-브로모-3-페닐-2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘
이 실시예는, 실시예 12에 따른 방식으로 첫번째 단계에서 3-브로모피리딘-2-아민을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00091
실시예 26: 8-클로로-3-페닐-2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피라진
이 실시예는, 실시예 12에 따른 방식으로 첫번째 단계에서 3-클로로피라진-2-아민을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00092
실시예 27: 8-메톡시-3-페닐-2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피라진
이 실시예는, 실시예 12에 따른 방식으로 첫번째 단계에서 3-메톡시피라진-2-아민을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00093
실시예 28: 3-페닐-2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘
이 실시예는, 실시예 12에 따른 방식으로 첫번째 단계에서 4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00094
실시예 29: 3-페닐-2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보니트릴
이 실시예는, 실시예 12에 따른 방식으로 첫번째 단계에서 2-아미노이소니코티노니트릴을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00095
3-페닐-2-[4-({4-[5-(피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보니트릴 (2E)-부트-2-엔디오에이트
아세톤 50 ml 중의 3-페닐-2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보니트릴 (실시예 29 하에 기재된 바와 같이 제조함) 3.0 g에 푸마르산 0.714 g의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3일 동안 교반하였다. 원하는 화합물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켰다.
Figure pct00096
실시예 30: 3-페닐-2-(4-{[4-(3-피리딘-2-일-피라졸-5-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘
이 실시예는, 실시예 1과 유사한 방식으로 마지막 단계에서 문헌 [Bioorg. Med. Chem. Lett.; EN; 12; 3; 2002; 383 - 386]에 기재된 바와 같이 제조한 2-(5-피페리딘-4-일-피라졸-3-일)피리딘을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00097
실시예 31: 6-클로로-3-페닐-2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-b]피리다진
이 실시예는, 실시예 12에 따른 방식으로 첫번째 단계에서 6-클로로피리다진-3-아민을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00098
실시예 32: 6-메톡시-3-페닐-2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-b]피리다진
메탄올 15 mL 중 실시예 31 (0.2 g, 0.366 mM)의 현탁액에 NaOCH3 (10 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 6시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물로 켄칭하였다. 생성된 고체를 여과하고, 건조시켜, 원하는 화합물을 수득하였다.
Figure pct00099
실시예 33: 3-페닐-2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르복스이미드아미드
무수 DMSO 5 mL 중 히드록실아민 히드로클로라이드 (10 당량)의 용액에 KtBuO (10 당량)를 5℃에서 여러번 나누어 첨가하였다. 여기에 실시예 5 (0.15 g, 0.28 mM)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 생성된 침전물을 여과하여, 조 히드록시아미딘 170 mg을 수득하였다. 이를 아세트산 3 mL에 용해시키고, 아세트산 무수물 (0.1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에테로로 분쇄하여, 아세틸화 히드록시아미딘을 수득하였다. 이 조물질을 메탄올에 용해시키고, 여기에 Pd/C 10％를 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 분위기하에 2시간 동안 교반하였다. 후처리 후, 조물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다.
Figure pct00100
실시예 34: 2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)-3-(3-티에닐)이미다조[1,2-a]피리미딘
이 실시예는, 실시예 18에 따라 단계 5에서 3-티에닐 보론산을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00101
실시예 35: 2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)-3-(2-티에닐)이미다조[1,2-a]피리미딘
이 실시예는, 실시예 18에 따라 단계 5에서 2-티에닐 보론산을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00102
실시예 36: 3-피리딘-4-일-2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘
이 실시예는, 실시예 18 (첫번째 세 단계)에 따른 방식으로 제조하였다. 최종 두 단계는 실시예 16의 단계 1 및 2에 따른 방식으로 수행하였다.
Figure pct00103
실시예 37: 3-페닐-2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피라진
메탄올 10 mL 중 실시예 26 (0.1 g, 0.18 mM)의 용액에 Pd/C (10％) 40 mg을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 수소 분위기하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 물로 세척하여, 원하는 화합물을 수득하였다.
Figure pct00104
실시예 38: 3-페닐-2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복스아미드
실시예 29 (0.1 g, 0.018 mM)를 진한 H2SO4 3 mL에 용해시켰다. 이를 밤새 교반하고, 물로 켄칭하고, 20％ w/w NaOH 용액으로 염기화하였다. 침전 석출된 고체를 여과하고, 건조시켰다. 이어서, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다.
Figure pct00105
실시예 39: 2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)-3-(1,3-티아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리미딘
이 실시예는, 실시예 18에 따른 방식으로 제조하되, 단계 5에서 스즈끼(Suzuki) 커플링 대신에 2-(트리부틸스타닐)-1,3-티아졸을 사용하는 스틸(Stille) 커플링을 수행하였다. 단계 6은 실시예 18에 따랐다.
단계 5: 4-[3-(1,3-티아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일]벤즈알데히드
4-(3-브로모이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)벤즈알데히드 0.5 g (1.65 mM)을 1,4-디옥산 15 mL에 용해시켰다. 이 용액에 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐 (200 mg) 40％를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 10분 동안 가열하고, 2-(트리부틸스타닐)-1,3-티아졸 (681 mg, 1.81 mM)을 첨가하였다. 반응물을 동일한 온도에서 5시간 동안 가열하였다 (오일조 또는 극초단파). 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 50 mL를 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 농축시켰다. 조물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다.
Figure pct00106
단계 6: 2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)-3-(1,3-티아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리미딘
Figure pct00107
실시예 40: 3-페닐-2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르복스아미드
이 실시예는, 실시예 38에 따른 방식으로 실시예 5로부터 제조하였다.
Figure pct00108
실시예 41: 3-(2-플루오로페닐)-2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘
이 실시예는, 실시예 9에 따라 단계 1에서 2-플루오로페닐 보론산을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00109
실시예 42: 6-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)-5-(1,3-티아졸-2-일)이미다조[2,1-b][1,3]티아졸
단계 1: 4-이미다조[2,1-b]티아졸-6-일-벤즈알데히드
4-(2-브로모-아세틸)-벤즈알데히드 0.7 g (2.1 mM) 및 2-아미노티아졸 (2 당량)을 6시간 동안 90℃에서 DMF 15 ml에서 교반하였다. DMF를 증발시키고, 잔류물을 밤새 에틸 아세테이트에 현탁시켰다. 원하는 생성물을 여과에 의해 수집하였다.
Figure pct00110
단계 2: 4-(5-브로모-이미다조[2,1-b]티아졸-6-일)-벤즈알데히드
4-이미다조[2,1-b]티아졸-6-일-벤즈알데히드 (3.8 g, 14.9 mM)를 아세트산 30 mL에 용해시켰다. 아세트산 (15 mL) 중 브롬 (1.1 당량)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 수득한 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (100 ml)에 재용해시키고, 용액을 수성 암모니아에 의해 중성화하였다. 수득한 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켰다.
Figure pct00111
단계 3: (5-티아졸-2-일-이미다조[2,1-b]티아졸-6-일)-벤즈알데히드
4-(5-브로모-이미다조[2,1-b]티아졸-6-일)-벤즈알데히드 0.09 g (0.37 mM)을 1,4-디옥산 5 mL에 용해시키고, Pd(PPh3)4 0.5 당량을 첨가한 후, 2-(트리부틸스타닐)-1,3-티아졸 (1.1 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 24시간 동안 환류로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 염화메틸렌 10 mL 및 물 15 mL로 희석하였다. 분리된 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조 반응 혼합물을 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00112
단계 4: 6-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)-5-(1,3-티아졸-2-일)이미다조[2,1-b][1,3]티아졸
THF 5 mL 중 4-(5-티아졸-2-일-이미다조[2,1-b]티아졸-6-일)-벤즈알데히드 0.1 g (0.31 mM)의 용액에 트리에틸아민 (2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 이 용액에 2-(5-피페리딘-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘*2HCl (1.5 당량)을 첨가하고, 이어서 아세트산 (2.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 40분에 걸쳐 NaBH(OAc)3 (6 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 켄칭하고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 클로로포름에 녹이고, 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 조물질을 플래쉬 컬럼 상에서 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다.
Figure pct00113
실시예 43: 5-(1,3-옥사졸-2-일)-6-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[2,1-b][1,3]티아졸
이 실시예는, 실시예 42에 따라 단계 3에서 2-(트리부틸스타닐)-1,3-옥사졸을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00114
실시예 44: 6,8-디플루오로-3-페닐-2-{4-[4-(5-피리딘-2-일-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 44는 실시예 12에 따라 제조하였다.
Figure pct00115
실시예 45: 2-메틸-5-페닐-6-[4-({4-[5-(피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
실시예 45는 실시예 12에 따라 제조하였다.
Figure pct00116
실시예 46: 2-메틸-5-페닐-6-[4-({4-[5-(피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]이미다조[2,1-b][1,3]티아졸
실시예 46은 실시예 12에 따라 제조하였다.
Figure pct00117
실시예 47: 2-(메틸술파닐)-5-페닐-6-[4-({4-[5-(피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
실시예 47은 실시예 12에 따라 제조하였다.
Figure pct00118
실시예 48: 5-페닐-6-[4-({4-[5-(피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]-2-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
실시예 48은 실시예 12에 따라 제조하였다.
Figure pct00119
실시예 49: 3-페닐-2-[4-({4-[5-(피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보니트릴 (2Z)-부트-2-엔디오에이트
아세톤 50 ml 중의 3-페닐-2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보니트릴 (실시예 29 하에 기재된 바와 같이 제조함) 3.0 g에 아세톤 10 ml 중 말론산 0.714 g의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 원하는 화합물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켰다.
Figure pct00120
실시예 50: 7-메틸-3-페닐-2-[4-({4-[5-(피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 50은 실시예 12에 따라 제조하였다.
Figure pct00121
실시예 51: 2-에틸-5-페닐-6-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
실시예 41은 실시예 12에 따라 제조하였다.
Figure pct00122
실시예 52: '6-브로모-3-페닐-2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보니트릴
실시예 52는 실시예 12에 따라 제조하였다.
Figure pct00123
실시예 53: '6-메틸-3-페닐-2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-b]피리다진
실시예 53은 실시예 12에 따라 제조하였다.
Figure pct00124
실시예 54: '7-클로로-3-페닐-2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 54는 실시예 12에 따라 제조하였다.
Figure pct00125
실시예 55: '3-페닐-2-(4-{[4-(5-피리딘-4-일-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘
THF 3 mL 중 4-(3-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)벤즈알데히드 0.094 g (0.314 mM)의 용액에 트리에틸아민 (2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 이 용액에 4-[3-(피페리딘-4-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]피리딘 2HCl (1.5 당량) (중간체 B)을 첨가하고, 이어서 아세트산 (2.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 40분에 걸쳐 NaBH(OAc)3 (6 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 켄칭하고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 클로로포름에 녹이고, 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 조물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 상에서 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다.
Figure pct00126
실시예 56: '5-페닐-6-(4-{[4-(5-피리딘-4-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[2,1-b][1,3]티아졸
실시예 56은 실시예 55에 따라 제조하였다.
Figure pct00127
실시예 57: '3-페닐-2-(4-{[4-(3-피리딘-4-일-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보니트릴
실시예 57은 실시예 55에 따라 제조하였다.
Figure pct00128
실시예 58: '3-페닐-2-(4-{[4-(5-피리딘-4-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 58은 실시예 55에 따라 제조하였다.
Figure pct00129
실시예 59: '3-페닐-2-(4-{[4-(5-피리딘-4-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴
실시예 59는 실시예 55에 따라 제조하였다.
Figure pct00130
실시예 60: '5-페닐-6-(4-{[4-(5-피리딘-4-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
실시예 60은 실시예 55에 따라 제조하였다.
Figure pct00131
실시예 61: 2-[4-({4-[5-(6-메틸피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]-3-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보니트릴
THF 3 mL 중 2-(4-포르밀페닐)-3-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보니트릴 0.150 g (0.464 mM)의 용액에 트리에틸아민 (2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 이 용액에 2-메틸-4-[3-(피페리딘-4-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]피리딘 디히드로클로라이드 (중간체 C) (1.5 당량)를 첨가하고, 이어서 아세트산 (2.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을을 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 40분에 걸쳐 NaBH(OAc)3 (6 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 켄칭하고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 클로로포름에 녹이고, 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 조물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 상에서 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다.
Figure pct00132
실시예 62: 2-[4-({4-[5-(6-메틸피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]-3-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴
실시예 62는 실시예 61에 따라 제조하였다.
Figure pct00133
실시예 63: 2-[4-({4-[5-(6-메틸피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]-3-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘
실시예 63은 실시예 61에 따라 제조하였다.
Figure pct00134
실시예 64: 2-[4-({4-[5-(6-메틸피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]-3-페닐이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 64는 실시예 61에 따라 제조하였다.
Figure pct00135
실시예 65: '8-메톡시-2-[4-({4-[5-(6-메틸피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]-3-페닐이미다조[1,2-a]피라진
실시예 65는 실시예 61에 따라 제조하였다.
Figure pct00136
실시예 66: '6-[4-({4-[5-(6-메틸피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]-5-페닐이미다조[2,1-b][1,3]티아졸
실시예 66은 실시예 61에 따라 제조하였다.
Figure pct00137
실시예 67: '6-[4-({4-[5-(6-메틸피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]-5-페닐이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
실시예 67은 실시예 61에 따라 제조하였다.
Figure pct00138
실시예 68: '7-메톡시-2-[4-({4-[5-(6-메틸피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]-3-페닐이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 68은 실시예 61에 따라 제조하였다.
Figure pct00139
실시예 69: 6-메틸-2-[4-({4-[5-(6-메틸피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]-3-페닐이미다조[1,2-b]피리다진 (467395)
실시예 69는 실시예 61에 따라 제조하였다.
Figure pct00140
실시예 70: '2-[4-({4-[5-(5-메틸피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]-3-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘
THF 3 mL 중 4-(3-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)벤즈알데히드 0.110 g (0.367 mM)의 용액에 트리에틸아민 (2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 이 용액에 5-메틸-2-[3-(피페리딘-4-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]피리딘 디히드로클로라이드 (중간체 D) (1.5 당량)를 첨가하고, 이어서 아세트산 (2.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 40분에 걸쳐 NaBH(OAc)3 (6 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 켄칭하고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 클로로포름에 녹이고, 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 조물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 상에서 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다.
Figure pct00141
실시예 71: '2-[4-({4-[5-(5-메틸피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]-3-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴
실시예 71은 실시예 70에 따라 제조하였다.
Figure pct00142
실시예 72: '2-[4-({4-[5-(5-메틸피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]-3-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보니트릴
실시예 72는 실시예 70에 따라 제조하였다.
Figure pct00143
실시예 73: '6-[4-({4-[5-(5-메틸피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]-5-페닐이미다조[2,1-b][1,3]티아졸
실시예 73은 실시예 70에 따라 제조하였다.
Figure pct00144
실시예 74: '6-[4-({4-[5-(5-메틸피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]-5-페닐이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
실시예 74는 실시예 70에 따라 제조하였다.
Figure pct00145
실시예 75: '2-[4-({4-[5-(5-클로로피리딘-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]-3-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴
THF 5 mL 중의 2-(4-포르밀페닐)-3-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴 0.230 g (0.712 mM)의 용액에 트리에틸아민 (2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 이 용액에 5-클로로-2-[3-(피페리딘-4-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]피리딘 디히드로클로라이드 (중간체 E) (1.5 당량)를 첨가하고, 이어서 아세트산 (2.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 40 분에 걸쳐 NaBH(OAc)3 (6 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 켄칭시키고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 클로로포름에 녹이고, 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 조물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 상에서 정제하여, 원하는 화합물을 수득하였다.
Figure pct00146
실시예 76: '2-[4-({4-[5-(5-클로로피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]-3-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘
실시예 76은 실시예 75에 따라 제조하였다.
Figure pct00147
실시예 77: 3-페닐-2-[4-({4-[5-(피리미딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴
THF 4 mL 중의 2-(4-포르밀페닐)-3-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴 0.130 g (0.582 mM)의 용액에 트리에틸아민 (2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 이 용액에 2-[3-(피페리딘-4-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]피리미딘디히드로클로라이드 (중간체 F) (1.5 당량)를 첨가하고, 이어서 아세트산 (2.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 40 분에 걸쳐 NaBH(OAc)3 (6 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 켄칭시키고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 클로로포름에 녹이고, 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 조물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 상에서 정제하여, 원하는 화합물을 수득하였다.
Figure pct00148
실시예 78: 3-페닐-2-[4-({4-[5-(피리미딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보니트릴
실시예 78은 실시예 77에 따라 제조하였다.
Figure pct00149
실시예 79: '3-페닐-2-(4-{[4-(5-피리미딘-2-일-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘
실시예 79는 실시예 77에 따라 제조하였다.
Figure pct00150
실시예 80: '3-페닐-2-(4-{[4-(5-피리미딘-2-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 80은 실시예 77에 따라 제조하였다.
Figure pct00151
실시예 81: '5-페닐-6-(4-{[4-(5-피리미딘-2-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[2,1-b][1,3]티아졸
실시예 81은 실시예 77에 따라 제조하였다.
Figure pct00152
실시예 82: '5-페닐-6-(4-{[4-(5-피리미딘-2-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
실시예 82는 실시예 77에 따라 제조하였다.
Figure pct00153
실시예 83: '6-메틸-3-페닐-2-(4-{[4-(5-피리미딘-2-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-b]피리다진
실시예 83은 실시예 77에 따라 제조하였다.
Figure pct00154
실시예 84: '3-페닐-2-[4-({4-[5-(1,3-티아졸-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피리미딘
THF 7 mL 중의 4-(3-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)벤즈알데히드 0.340 g (1.137 mM)의 용액에 트리에틸아민 (2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 이 용액에 4-[5-(1,3-티아졸-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘 디히드로클로라이드 (중간체 G) (1.5 당량)를 첨가하고, 이어서 아세트산 (2.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 60 분에 걸쳐 NaBH(OAc)3 (6 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 켄칭시키고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 클로로포름에 녹이고, 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 조물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 상에서 정제하여, 원하는 화합물을 수득하였다.
Figure pct00155
실시예 85: '3-페닐-2-[4-({4-[5-(1,3-티아졸-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 85는 실시예 84에 따라 제조하였다.
Figure pct00156
실시예 86: '3-페닐-2-[4-({4-[5-(1,3-티아졸-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴
실시예 86은 실시예 84에 따라 제조하였다.
Figure pct00157
실시예 87: '5-페닐-6-[4-({4-[5-(1,3-티아졸-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]이미다조[2,1-b][1,3]티아졸
실시예 87은 실시예 84에 따라 제조하였다.
Figure pct00158
실시예 88: '5-페닐-6-[4-({4-[5-(1,3-티아졸-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
실시예 88은 실시예 84에 따라 제조하였다.
Figure pct00159
실시예 89: '3-페닐-2-[4-({4-[5-(1,3-티아졸-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보니트릴
실시예 89는 실시예 84에 따라 제조하였다.
Figure pct00160
실시예 90: '2-[4-({4-[5-(2-푸릴)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]-3-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴
THF 5 mL 중의 2-(4-포르밀페닐)-3-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴 0.180 g (0.557 mM)의 용액에 트리에틸아민 (2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 이 용액에 4-[5-(푸란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘 디히드로클로라이드 (중간체 H) (1.5 당량)를 첨가하고, 이어서 아세트산 (2.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 60 분에 걸쳐 NaBH(OAc)3 (6 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 켄칭시키고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 클로로포름에 녹이고, 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 조물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 상에서 정제하여, 원하는 화합물을 수득하였다.
Figure pct00161
실시예 91: '2-[4-({4-[5-(2-푸릴)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]-3-페닐이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 91은 실시예 90에 따라 제조하였다.
Figure pct00162
실시예 92: '2-[4-({4-[5-(2-푸릴)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]-6-메틸-3-페닐이미다조[1,2-b]피리다진
실시예 92는 실시예 90에 따라 제조하였다.
Figure pct00163
실시예 93: '6-[4-({4-[5-(2-푸릴)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]-5-페닐이미다조[2,1-b][1,3]티아졸
실시예 93은 실시예 90에 따라 제조하였다.
Figure pct00164
실시예 94: '6-[4-({4-[5-(2-푸릴)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]-5-페닐이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
실시예 94는 실시예 90에 따라 제조하였다.
Figure pct00165
실시예 95: '2-[4-({4-[5-(2-푸릴)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]-3-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘
실시예 95는 실시예 90에 따라 제조하였다.
Figure pct00166
실시예 96: '2-[4-({4-[5-(2-푸릴)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]-3-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보니트릴
실시예 96은 실시예 90에 따라 제조하였다.
Figure pct00167
실시예 97: '3-페닐-2-[4-({4-[5-(2-티에닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘
THF 5 mL 중의 4-(3-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)벤즈알데히드 0.120 g (0.402 mM)의 용액에 트리에틸아민 (2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 이 용액에 4-[5-(티오펜-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘 디히드로클로라이드 (중간체 I) (1.5 당량)를 첨가하고, 이어서 아세트산 (2.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 40 분에 걸쳐 NaBH(OAc)3 (6 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 켄칭시키고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 클로로포름에 녹이고, 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 조물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 상에서 정제하여, 원하는 화합물을 수득하였다.
Figure pct00168
실시예 98: '3-페닐-2-[4-({4-[5-(2-티에닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴
실시예 98은 실시예 97에 따라 제조하였다.
Figure pct00169
실시예 99: '6-메틸-3-페닐-2-[4-({4-[5-(2-티에닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]이미다조[1,2-b]피리다진
실시예 99는 실시예 97에 따라 제조하였다.
Figure pct00170
실시예 100: '5-페닐-6-[4-({4-[5-(2-티에닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]이미다조[2,1-b][1,3]티아졸
실시예 100은 실시예 97에 따라 제조하였다.
Figure pct00171
실시예 101: '5-페닐-6-[4-({4-[5-(2-티에닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
실시예 101은 실시예 97에 따라 제조하였다.
Figure pct00172
실시예 102: '3-페닐-2-[4-({4-[5-(2-티에닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보니트릴
실시예 102는 실시예 97에 따라 제조하였다.
Figure pct00173
실시예 103: '7-클로로-3-페닐-2-[4-({4-[5-(2-티에닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 103은 실시예 97에 따라 제조하였다.
Figure pct00174
실시예 104: '6-메틸-3-페닐-2-[4-({4-[5-(1H-피롤-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]이미다조[1,2-b]피리다진
THF 6 mL 중의 4-(6-메틸-3-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)벤즈알데히드 0.150 g (0.479 mM)의 용액에 트리에틸아민 (2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 이 용액에 4-[5-(1H-피롤-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘 디히드로클로라이드 (중간체 J) (1.5 당량)를 첨가하고, 이어서 아세트산 (2.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 40 분에 걸쳐 NaBH(OAc)3 (6 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 켄칭시키고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 클로로포름에 녹이고, 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 조물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 상에서 정제하여, 원하는 화합물을 수득하였다.
Figure pct00175
실시예 105: '3-페닐-2-[4-({4-[5-(1H-피롤-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴
실시예 105는 실시예 104에 따라 제조하였다.
Figure pct00176
실시예 106: '3-페닐-2-[4-({4-[5-(1H-피롤-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피리미딘
실시예 106은 실시예 104에 따라 제조하였다.
Figure pct00177
실시예 107: '7-클로로-3-페닐-2-[4-({4-[5-(1H-피롤-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 107은 실시예 104에 따라 제조하였다.
Figure pct00178
실시예 108: '5-페닐-6-[4-({4-[5-(1H-피롤-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
실시예 108은 실시예 104에 따라 제조하였다.
Figure pct00179
실시예 109: '5-페닐-6-[4-({4-[5-(1H-피롤-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]이미다조[2,1-b][1,3]티아졸
실시예 109는 실시예 104에 따라 제조하였다.
Figure pct00180
실시예 110: '3-페닐-2-[4-({4-[5-(1H-피롤-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보니트릴
실시예 110은 실시예 104에 따라 제조하였다.
Figure pct00181
실시예 111: '3-페닐-2-(4-{[4-(3-피리딘-2-일-1H-피라졸-5-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘
THF 6 mL 중의 4-(3-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)벤즈알데히드 0.250 g (0.838 mM)의 용액에 트리에틸아민 (2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 이 용액에 2-[3-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-일]피리딘 디히드로클로라이드 (중간체 K) (1.5 당량)를 첨가하고, 이어서 아세트산 (2.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 40 분에 걸쳐 NaBH(OAc)3 (6 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 켄칭시키고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 클로로포름에 녹이고, 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 조물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 상에서 정제하여, 원하는 화합물을 수득하였다.
Figure pct00182
실시예 112: '5-페닐-6-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
실시예 112는 실시예 111에 따라 제조하였다.
Figure pct00183
실시예 113: '5-페닐-6-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[2,1-b][1,3]티아졸
실시예 113은 실시예 111에 따라 제조하였다.
Figure pct00184
실시예 114: '3-페닐-2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보니트릴
실시예 114는 실시예 111에 따라 제조하였다.
Figure pct00185
실시예 115: '3-페닐-2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보니트릴
THF 6 mL 중의 2-(4-포르밀페닐)-3-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보니트릴 0.250 g (0.838 mM)의 용액에 트리에틸아민 (2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 이 용액에 2-[3-(피페리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]피리딘 디히드로클로라이드 (중간체 L) (1.5 당량)를 첨가하고, 이어서 아세트산 (2.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 40 분에 걸쳐 NaBH(OAc)3 (6 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 켄칭시키고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 클로로포름에 녹이고, 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 조물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 상에서 정제하여, 원하는 화합물을 수득하였다.
Figure pct00186
실시예 116: '3-페닐-2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘
실시예 116은 실시예 115에 따라 제조하였다.
Figure pct00187
실시예 117: 3-페닐-2-(4-{[4-(5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴
THF 6 mL 중의 2-(4-포르밀페닐)-3-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴 0.250 g (0.838 mM)의 용액에 트리에틸아민 (2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 이 용액에 4-(5-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘 (중간체 M) (1.5 당량)을 첨가하고, 이어서 아세트산 (2.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 40 분에 걸쳐 NaBH(OAc)3 (6 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 켄칭시키고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 클로로포름에 녹이고, 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 조물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 상에서 정제하여, 원하는 화합물을 수득하였다.
Figure pct00188
실시예 118: 3-페닐-2-(4-{[4-(5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보니트릴
실시예 118은 실시예 117에 따라 제조하였다.
Figure pct00189
실시예 119: 6-메틸-3-페닐-2-(4-{[4-(5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-b]피리다진
실시예 119는 실시예 117에 따라 제조하였다.
Figure pct00190
실시예 120: 7-클로로-3-페닐-2-(4-{[4-(5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 120은 실시예 117에 따라 제조하였다.
Figure pct00191
실시예 121: 3-페닐-2-(4-{[4-(5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘
실시예 121은 실시예 117에 따라 제조하였다.
Figure pct00192
실시예 122: 5-페닐-6-(4-{[4-(5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[2,1-b][1,3]티아졸
실시예 122는 실시예 117에 따라 제조하였다.
Figure pct00193
실시예 123: 5-페닐-6-(4-{[4-(5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
실시예 123은 실시예 117에 따라 제조하였다.
Figure pct00194
실시예 124: 메틸 3-페닐-2-[4-({4-[5-(피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트
실시예 124는 실시예 12에 따라 제조하였다.
Figure pct00195
실시예 125: 3-페닐-2-[4-({4-[5-(피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산
메탄올 (3 ml) 중의 실시예 124 (0.100 gm, 0.175 mM)의 용액에 1 N NaOH 용액 (1 ml)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 물질을 농축시켜 메탄올을 제거하고, 물 4 mL로 희석시키고, 중화시켰다 (pH 약 7). 고체 침전물을 여과하고 건조시켜, 원하는 화합물을 수득하였다.
Figure pct00196
실시예 126 : 메톡시[5-페닐-6-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]메탄올
실시예 126은 실시예 12에 따라 제조하였다.
Figure pct00197
실시예 127 : '5-페닐-6-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복실산
메탄올 3 ml 및 물 2 ml 중의 실시예 126 (0.125 gm, 0.219 mM)의 용액에 탄산칼륨 (3 당량)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 물질을 농축시켜 메탄올을 제거하고, 물 4 mL로 희석시키고, 중화시켰다 (pH 약 7). 고체 침전물을 여과하고 건조시켜, 원하는 화합물을 수득하였다.
Figure pct00198
상업적 유용성
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물, 및 화학식 I의 화합물의 입체이성질체는 이후 본 발명의 화합물로서 지칭된다. 특히, 본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 그들을 상업적으로 유용하게 만드는 가치있는 제약 특성을 갖는다. 특히, 이들은 Pi3K/Akt 경로를 억제하고, 세포 활성을 나타낸다. 이들은 질환, 예를 들면 과활성화된 Pi3K/Akt에 의존성인 질환의 요법에서 상업적 용도를 갖는 것으로 예상된다.
본 발명에서 세포 활성 및 유사 용어는 당업자에게 공지되어 있는 바와 같이, 예를 들어 아팝토시스의 유도 또는 화학적 민감화로서 사용된다.
본 발명에서 화학적 민감화 및 유사 용어는 당업자에게 공지되어 있는 바와 같이 사용된다. 이들 자극에는 예를 들면 사멸 수용체 및 생존 경로의 이펙터 뿐만 아니라, 세포독성제/화학치료제 및 표적화제, 및 최종적으로 방사선 요법이 있다. 본 발명에 따라 아팝토시스의 유도 및 유사 용어는 소정 화합물 또는 요법에 일반적으로 사용되는 다른 화합물과의 조합물과 접촉한 세포에서 프로그래밍된 세포 사멸을 실행하는 상기 화합물을 확인하기 위해 사용된다. 본 발명에서 아팝토시스는 당업자에게 공지된 바와 같이 사용된다. 본 발명의 화합물과 접촉한 세포에서 아팝토시스의 유도는 반드시 세포 증식의 억제를 동반하지 않을 수 있다. 바람직하게는, 증식의 억제 및/또는 아팝토시스의 유도는 비정상적인 세포 성장을 가진 세포에 대해 특이적이다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 세포 및 조직에서 단백질 키나제 활성을 억제하여, 탈인산화 기질 단백질에 대한 변경, 및 기능적인 결과로서 예를 들어 아팝토시스의 유도, 세포 주기 정지, 및/또는 화학치료적 및 표적-특이적 항암제에 대한 민감화를 야기한다. 바람직한 실시양태에서, Pi3K/Akt 경로의 억제는 단독으로 또는 표준 세포독성 또는 표적화 항암제와 조합되어 본원에 언급된 세포 효과를 유도한다.
본 발명에 따른 화합물은 항증식 및/또는 프로아팝토시스 및/또는 화학적 민감화 특성을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 화합물은 과다증식성 장애, 특히 암의 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 암과 같은 과다증식성 장애로 고통받는 포유동물, 예컨대 인간에서 항증식 및/또는 프로아팝토시스 및/또는 화학적 민감화 효과를 생성하는데 사용된다.
본 발명에 따른 화합물은 불리한 성장 조건, 예컨대 글루코스 결핍, 저산소증 또는 다른 화학적 스트레스에도 불구하고 생존할 수 있는 암 세포의 대사 활성을 억제함으로써 포유동물, 예컨대 인간에서 항증식 및/또는 프로아팝토시스 특성을 나타낸다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 본원에 기재된 양성 또는 악성 거동의 질환의 치료, 개선 또는 예방, 예를 들어 세포 신생물의 억제를 위한 것이다.
본 발명에서 신생물은 당업자에게 공지되어 있는 바와 같이 사용된다. 양성 신생물은 생체내에서 공격적인 전이성 종양을 형성할 수 없는 세포 과다증식으로 기재된다. 대조적으로, 악성 신생물은 전신 질환을 형성할 수 있는, 예를 들면 떨어져 있는 기관에 종양을 전이시킬 수 있는, 다중 세포 및 생화학적 이상을 가진 세포로 기재된다.
본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 악성 신생물의 치료에 사용된다. 본 발명에 따른 화합물로 치료할 수 있는 악성 신생물의 예로는 고형 및 혈액학적 종양이 있다. 고형 종양으로는 유방, 방광, 골, 뇌, 중추 및 말초 신경계, 결장, 내분비선 (예를 들면, 갑상선 및 부신 피질), 식도, 자궁내막, 생식 세포, 두경부, 신장, 간, 폐, 후두 및 하인두, 중피종, 난소, 췌장, 전립선, 직장, 신장, 소장, 연질 조직, 고환, 위, 피부, 수뇨관, 질 및 음문의 종양을 예로 들 수 있다. 악성 신생물로는 유전성 암, 예컨대 망막아세포종 및 윌름스(Wilms) 종양이 있다. 또한, 악성 신생물로는 상기 기관에서의 원발성 종양 및 떨어져 있는 기관에서의 상응하는 속발성 종양 ("종양 전이")이 있다. 혈액학적 종양으로는 공격성 및 비활동성 형태의 백혈병 및 림프종, 즉 비-호지킨 질환, 만성 및 급성 골수성 백혈병 (CML / AML), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 호지킨 질환, 다발성 골수종 및 T-세포 림프종을 예로 들 수 있다. 또한, 골수이형성 증후군, 형질 세포 신생물, 부신생물성 증후군, 및 미지의 원발성 부위의 암 뿐만 아니라, AIDS 관련 악성 질환이 포함된다.
악성 신생물이 떨어져 있는 기관에서 반드시 전이를 형성하지는 않는다는 것을 유의해야 한다. 특정 종양은 그들의 공격적인 성장 특성을 통해 원발성 기관 자체에 대해 파괴적인 효과를 발휘한다. 이들은 조직 및 기관 구조를 파괴하여, 최종적으로 해당 기관 기능의 부전 및 사멸을 초래할 수 있다.
약물 내성은 표준 암 치료제의 빈번한 실패에 있어 특히 중요하다. 이 약물 내성은 다양한 세포 및 분자 메카니즘에 의해 유발된다. 약물 내성의 한 측면은 주요 신호전달 키나제로서 PKB/Akt를 이용하는 항아팝토시스 생존 신호의 구성적인 활성화에 의해 유발된다. Pi3K/Akt 경로의 억제는 화학치료적 또는 표적-특이적 암 치료제에 대한 재민감화를 유도한다. 그 결과, 본 발명에 따른 화합물의 상업적인 유용성은 암 환자의 제1선 치료에만 국한되지 않는다. 바람직한 실시양태에서, 암 화학치료제 또는 표적-특이적 항암제에 대해 내성을 가진 암 환자 또한 예를 들면 제2선 또는 제3선 치료 주기 동안 이들 화합물로 치료할 수 있다. 특히, 본 발명에 따른 화합물은 표준 화학치료적 또는 표적화 약물과 조합되어 이들 약제에 대해 종양을 재민감화시키는데 사용될 수 있다.
본원에 언급된 이러한 특성, 기능 및 유용성에 비추어 볼 때, 본 발명에 따른 화합물은 그와 관련된 예상치 못한 가치있고 바람직한 효과, 예를 들면 우수한 치료 범위, 우수한 생체이용률 (예를 들면, 양호한 경구 흡수율), 낮은 독성 및/또는 이들의 치료학적 및 제약적 질과 관련된 추가의 유익한 효과를 특징으로 한다.
본 발명에 따른 화합물은 상기 기재한 양성 및 악성 거동의 질환, 예를 들면 양성 또는 악성 신생물, 특히 암, 특히 Pi3K/Akt 경로의 억제에 대해 민감성인 암의 치료, 예방 또는 개선을 위한 것이다.
본 발명은 또한 상기 언급한 상태, 질병, 장애 또는 질환 중 하나로 고통받는 인간을 비롯한 포유동물을 치료, 예방 또는 개선시키는 방법을 포함한다. 상기 방법은 약리학적으로 활성이고 치료적으로 유효하며 허용되는 양의 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 이러한 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 특징으로 한다.
본 발명은 또한 약리학적으로 활성이고 치료적으로 유효하며 허용되는 양의 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 인간을 비롯한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 Pi3K/Akt 경로의 억제에 대해 반응성인 질환을 치료, 예방 또는 개선시키는 방법을 포함한다.
본 발명은 또한 약리학적으로 활성이고 치료적으로 유효하며 허용되는 양의 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 양성 또는 악성 거동의 과다증식성 질환 및/또는 아팝토시스의 유도에 대해 반응성인 장애, 예를 들면 암, 특히 상기 기재한 임의의 암 질환을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명은 또한 약리학적으로 활성이고 치료적으로 유효하며 허용되는 양의 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 세포 과다증식을 억제하거나 또는 비정상적인 세포 성장을 정지시키는 방법을 포함한다.
본 발명은 또한 약리학적으로 활성이고 치료적으로 유효하며 허용되는 양의 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 이러한 요법을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 양성 또는 악성 신생물, 특히 암의 요법에서 아팝토시스를 유도하는 방법을 포함한다.
본 발명은 또한 약리학적으로 활성이고 치료적으로 유효하며 허용되는 양의 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 이러한 요법을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 세포에서 단백질 키나제 활성을 억제하는 방법을 포함한다.
본 발명은 또한 약리학적으로 활성이고 치료적으로 유효하며 허용되는 양의 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 화학치료적 또는 표적-특이적 항암제에 대해 민감화시키는 방법을 포함한다.
본 발명은 또한 약리학적으로 활성이고 치료적으로 유효하며 허용되는 양의 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 인간을 비롯한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 양성 및/또는 악성 신생물, 특히 암을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명은 또한 상기 언급한 질병 중 하나 이상을 치료, 예방 및/또는 개선시키는데 사용되는 제약 조성물의 제조에서의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 과다증식성 질환 및/또는 아팝토시스의 유도에 대해 반응성인 장애, 예를 들면 양성 또는 악성 신생물, 특히 암의 치료, 예방 또는 개선을 위한 제약 조성물의 제조에서의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 양성 또는 악성 신생물, 특히 암, 예를 들면 상기 기재한 임의의 암 질환의 치료, 예방 또는 개선을 위한 제약 조성물의 제조에서의 본 발명에따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 (과다)증식성 질환 및/또는 아팝토시스의 유도에 대해 반응성인 장애, 예를 들면 양성 신생물 및 악성 신생물, 예컨대 암의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, (과다)증식성 질환 및/또는 아팝토시스의 유도에 대해 반응성인 장애, 예를 들면 양성 신생물 및 악성 신생물, 예컨대 암의 치료 및/또는 예방을 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학치료적 및/또는 표적-특이적 항암제에 대해 민감화시키기 위해 사용될 수 있는 제약 조성물의 제조에서의 본 발명에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 언급한 질환, 특히 암의 방사선 요법에 대해 민감화시키기 위해 사용될 수 있는 제약 조성물의 제조에서의 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 단백질 키나제 억제제 요법에 민감성이며 세포 신생물과는 상이한 질환의 치료에 사용될 수 있는 제약 조성물의 제조에서의 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다. 이들 비-악성 질환으로는, 이들로 한정되지는 않지만 양성 전립선 비대증, 신경섬유종, 피부병, 및 골수이형성 증후군이 있다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 및 제약상 허용되는 보조제 및/또는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 그 자체로 공지되어 있으며 당업자에게 친숙한 공정에 의해 제조된다. 제약 조성물로서, 본 발명의 화합물 (= 활성 화합물)은 그대로 또는 바람직하게는 적합한 제약 보조제 및/또는 부형제와 조합되어, 예를 들면 정제, 코팅된 정제, 당의정, 환제, 카쉐, 과립, 캡슐, 캐플릿, 좌제, 패치 (예를 들면, TTS), 에멀젼 (예를 들면, 미세에멀젼 또는 지질 에멀젼), 현탁액 (예를 들면, 나노 현탁액), 겔, 가용물 또는 용액 (예를 들면, 멸균 용액)의 형태로, 또는 리포좀 중에 캡슐화되어, 또는 베타-시클로덱스트린 또는 베타-시클로덱스트린 유도체 봉입 복합체 등으로서 사용되며, 활성 화합물 함량은 유리하게는 0.1 내지 95％이고, 보조제 및/또는 부형제의 적절한 선택에 따라, 활성 화합물 및/또는 작용의 원하는 개시에 꼭 맞게 적합화된 제약 투여 형태 (예를 들면, 지연 방출 형태 또는 장용성 형태)가 달성될 수 있다.
당업자는 그의 전문 지식을 고려하여 원하는 제약 제형, 제제 또는 조성물에 적합한 보조제, 비히클, 부형제, 희석제, 담체 또는 보조제를 잘 알고 있다. 용매 이외에도, 겔 형성제, 연고 기재 및 다른 활성 화합물 부형제, 예를 들면 항산화제, 분산제, 유화제, 보존제, 가용화제 (예를 들면, 폴리옥시에틸렌글리세롤트리리시놀리에이트 35, PEG 400, 트윈(Tween) 80, 캅티솔(Captisol), 솔루톨(Solutol) HS15 등), 착색제, 착화제, 투과 촉진제, 안정화제, 충전재, 결합제, 증점제, 붕해제, 완충제, pH 조절제 (예를 들면, 중성, 알칼리 또는 산성 제형을 얻기 위해), 중합체, 윤활제, 코팅제, 추진제, 강장성 조정제, 계면활성제, 향미제, 감미제 또는 염료가 사용될 수 있다.
특히, 원하는 제형 및 원하는 투여 방식에 적절한 유형의 보조제 및/또는 부형제가 사용된다.
본 발명에 따른 화합물, 제약 조성물 또는 조합물의 투여는 당업계에서 이용되는 일반적으로 허용되는 임의의 투여 방식으로 수행될 수 있다. 적합한 투여 방식의 예로는 정맥내, 경구, 비강, 비경구, 국소, 경피 및 직장 전달이 있다. 경구 및 정맥내 전달이 바람직하다.
일반적으로, 본 발명에 따른 제약 조성물은, 활성 화합물의 투여량이 Pi3K/Akt 경로 억제제에 대해 통상적인 범위이도록 투여될 수 있다. 특히, 0.01 내지 4000 mg의 1일 투여량의 활성 화합물은 체중 70 kg의 평균 성인 환자에게 바람직하다. 이와 관련하여, 상기 투여량은 예를 들면 사용된 구체적인 화합물, 치료할 종, 치료 대상체의 연령, 체중, 전반적인 건강, 성별 및 식이, 투여 방식 및 횟수, 배설률, 치료할 질환의 중증도, 및 약물 조합에 따라 좌우된다는 것을 유의해야 한다.
제약 조성물은 1일 단일 투여량으로 또는 다중 하위 투여량, 예를 들면 1일 2 내지 4회 투여량으로 투여될 수 있다. 제약 조성물의 단일 투여량 단위는 예를 들면 0.01 mg 내지 4000 mg, 바람직하게는 0.1 mg 내지 2000 mg, 보다 바람직하게는 0.5 내지 1000 mg, 가장 바람직하게는 1 내지 500 mg의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 게다가, 제약 조성물은 예를 들면 이식편, 예를 들어 피하 또는 근육내 이식편을 사용함으로써, 난용성 염 형태의 활성 화합물을 사용함으로써, 또는 중합체와 커플링된 활성 화합물을 사용함으써 매주, 매달 또는 훨씬 더 드물게 투여되도록 적합화될 수 있다.
최적 투여 섭생법 및 투약 기간, 특히 각각의 경우에 필요한 활성 화합물의 최적 투여량 및 투여 방식의 선택은 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물로부터 선택된 하나 이상의 제1 활성 성분, 및 화학치료적 항암제 및 표적-특이적 항암제로부터 선택된 하나 이상의 제2 활성 성분을 포함하는, 예를 들면 Pi3K/Akt 경로의 억제에 대해 반응성 또는 민감성인 질환, 예컨대 양성 또는 악성 거동의 과다증식성 질환 및/또는 아팝토시스의 유도에 대해 반응성인 장애, 특히 암, 예를 들면 상기 기재한 임의의 암 질환을 치료, 예방 또는 개선시키기 위한 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 언급한 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 제약 제품의 제조에서의, 단독 활성 성분(들)로서 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
치료 또는 예방하고자 하는 특정 질환에 따라, 그 질환의 치료 또는 예방을 위해 일반적으로 투여되는 추가의 치료 활성제를 임의로 본 발명에 따른 화합물과 함께 공동 투여할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 특정 질환의 치료 또는 예방을 위해 일반적으로 투여되는 추가의 치료제는 치료할 질환에 적절한 것으로 공지되어 있다.
상기 언급한 제2 활성 성분인 화학치료적 항암제로는, 이들로 한정되지는 않지만 (i) 알킬화제/카르바밀화제, 예컨대 시클로포스파미드 (엔독산(Endoxan®)), 이포스파미드 (홀록산(Holoxan®)), 티오테파 (티오테파 레들(Tiotepa Lederle®)), 멜팔란 (알케란(Alkeran®)), 또는 클로로에틸니트로소우레아 (BCNU); (ii) 백금 유도체, 예컨대 시스플라틴 (플라티넥스(Platinex®), BMS), 옥살리플라틴 (엘록사틴(Eloxatin®)), 사트라플라틴 또는 카르보플라틴 (카브로플라트(Cabroplat®), BMS); (iii) 항유사분열제 / 튜불린 억제제, 예컨대 빈카 알칼로이드 (빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈), 탁산, 예컨대 파클리탁셀 (탁솔(Taxol®)), 도세탁셀 (탁소테레(Taxotere®)) 및 그의 유사체 뿐만 아니라 신규한 제형 및 접합체 (예컨대, 알부민에 결합된 파클리탁셀을 갖는 나노입자 제형 아브락산(Abraxane®)), 에포틸론, 예컨대 에포틸론 B (파투필론(Patupilone®)), 아자에포틸론 (익사베필론(Ixabepilone®)) 또는 ZK-EPO, 전체 합성 에포틸론 B 유사체; (iv) 토포아이소머라제 억제제, 예컨대 안트라시클린 (예를 들어, 독소루비신 / 아드리블라스틴(Adriblastin®)), 에피포도필로톡신 (예를 들어, 에토포시드 / 에토포포스(Etopophos®)) 및 캄프토테신 및 캄프토테신 유사체 (예를 들어, 이리노테칸 / 캄프토사르(Camptosar®) 또는 토포테칸 / 히캄틴(Hycamtin®)); (v) 피리미딘 길항제, 예컨대 5-플루오로우라실 (5-FU), 카페시타빈 (크셀로다(Xeloda®)), 아라비노실시토신 / 시타라빈 (알렉산(Alexan®)) 또는 겜시타빈 (겜자르(Gemzar®)); (vi) 퓨린 길항제, 예컨대 6-머캅토퓨린 (퓨리-네톨(Puri-Nethol®)), 6-티오구아닌 또는 플루다라빈 (플루다라(Fludara®)) 및 (vii) 엽산 길항제, 예컨대 메토트렉세이트 (파미트렉세이트(Farmitrexat®)) 또는 프리메트렉세드 (알림타(Alimta®))가 있다.
상기 언급한 제2 활성 성분인 표적-특이적 항암제로는, 이들로 한정되지는 않지만 (i) 키나제 억제제, 예를 들면 이마티닙 (글리벡(Glivec®)), ZD-1839 / 게피티닙 (이레싸(Iressa®)), Bay43-9006 (소라페닙, 넥사바르(Nexavar®)), SU11248 / 수니티닙 (수텐트(Sutent®)), OSI-774 / 에를로티닙 (타르세바(Tarceva®)), 다사티닙 (스프리셀(Sprycel®)), 라파티닙 (티케르브(Tykerb®)), 또는 하기 또한 참조, 바탈라닙, 반데타닙 (자크티마(Zactima®)) 또는 파조파닙; (ii) 프로테아좀 억제제, 예컨대 PS-341 / 보르테주밉 (벨카데(Velcade®)); (iii) 히스톤 데아세틸라제 억제제, 예컨대 SAHA (졸린자(Zolinza®)), PXD101, MS275, MGCD0103, 뎁시펩티드 / FK228, NVP-LBH589, 발프로산 (VPA), CRA / PCI 24781, ITF2357, SB939 및 부티레이트; (iv) 열 쇼크 단백질 90 억제제, 예컨대 17-알릴아미노겔다나마이신 (17-AAG) 또는 17-디메틸아미노겔다나마이신 (17-DMAG); (v) 혈관 표적화제 (VTA), 예컨대 콤브레타스틴 A4 포스페이트 또는 AVE8062 / AC7700 및 항혈관신생 약물, 예컨대 VEGF 항체, 예컨대 베바시주맙 (아바스틴(Avastin®)), 또는 KDR 티로신 키나제 억제제, 예컨대 PTK787 / ZK222584 (바탈라닙(Vatalanib®)) 또는 반데타닙 (자크티마(Zactima®)) 또는 파조파닙; (vi) 모노클로날 항체, 예컨대 트라스투주맙 (헤르셉틴(Herceptin®)), 리툭시맙 (맙테라 / 리툭산(Rituxan®)), 알레투주맙 (캄파트(Campath®)), 토시투모맙 (벡사르(Bexxar®)), C225/ 세툭시맙 (에르비툭스(Erbitux®)), 아바스틴 (상기 참조) 또는 파니투무맙 (벡티빅스(Vectibix®)) 뿐만 아니라, 모노클로날 항체의 돌연변이체 및 접합체, 예를 들면 게투주맙 오조가마이신 (밀로타르그(Mylotarg®)) 또는 이브리투모맙 티욱세탄 (제발린(Zevalin®)), 및 항체 단편; (vii) 올리고뉴클레오타이드 기재의 치료제, 예컨대 G-3139 / 오블리메르센 (게나센스(Genasense®)) 또는 DNMT1 억제제 MG98; (viii) 톨(Toll)-유사 수용체 / TLR 9 효능제, 예컨대 프로문(Promune®), TLR 7 효능제, 예컨대 이미퀴모드 (알다라(Aldara®)) 또는 이사토리빈 및 그의 유사체, 또는 TLR 7/8 효능제, 예컨대 레시퀴모드 뿐만 아니라, TLR 7/8 효능제로서 면역자극성 RNA; (ix) 프로테아제 억제제; (x) 호르몬 치료제, 예컨대 항에스트로겐 (예를 들면, 타목시펜 또는 랄록시펜), 항안드로겐 (예를 들면, 플루타미드 또는 카소덱스), LHRH 유사체 (예를 들면, 류프롤리드, 고세렐린 또는 트립토렐린) 및 아로마타제 억제제 (예를 들면, 페마라, 아리메덱스 또는 아로마신)이 있다.
다른 표적-특이적 항암제로는 블레오마이신, 레티노이드, 예컨대 전체-트랜스 레티노산 (ATRA), DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제, 예컨대 5-아자-2'-데옥시시티딘 (데시타빈, 다코겐(Dacogen®)) 및 5-아자시티딘 (비다자(Vidaza®)), 알라노신, 사이토킨, 예컨대 인터류킨-2, 인터페론, 예컨대 인터페론 α2 또는 인터페론-γ, bcl2 길항제 (예를 들면, ABT-737 또는 유사체), 사멸 수용체 효능제, 예컨대 트레일, DR4/5 효능제 항체, FasL 및 TNF-R 효능제 (예를 들면, 트레일 수용체 효능제, 예컨대 마파투무맙 또는 렉사투무맙)이 있다.
제2 활성 성분의 구체적인 예로는, 이들로 한정되지 않지만 5 FU, 악티노마이신 D, 아바렐릭스(ABARELIX), 아브식시맙(ABCIXIMAB), 아클라루비신(ACLARUBICIN), 아다팔렌(ADAPALENE), 알렘투주맙(ALEMTUZUMAB), 알트레타민(ALTRETAMINE), 아미노글루테티미드(AMINOGLUTETHIMIDE), 아미프릴로스(AMIPRILOSE), 암루비신(AMRUBICIN), 아나스트로졸(ANASTROZOLE), 안시타빈(ANCITABINE), 아르테미시닌(ARTEMISININ), 아자티오프린(AZATHIOPRINE), 바실릭시맙(BASILIXIMAB), 벤다무스틴(BENDAMUSTINE), 베바시주맙(BEVACIZUMAB), 벡사르(BEXXAR), 비칼루타미드(BICALUTAMIDE), 블레오마이신(BLEOMYCIN), 보르테조밉(BORTEZOMIB), 브록수리딘(BROXURIDINE), 부술판(BUSULFAN), 캄파쓰(CAMPATH), 카페시타빈(CAPECITABINE), 카르보플라틴(CARBOPLATIN), 카르보쿠온(CARBOQUONE), 카르무스틴(CARMUSTINE), 세트로레릭스(CETRORELIX), 클로람부실(CHLORAMBUCIL), 클로르메틴(CHLORMETHINE), 시스플라틴(CISPLATIN), 클라드리빈(CLADRIBINE), 클로미펜(CLOMIFENE), 시클로포스파미드(CYCLOPHOSPHAMIDE), 다카르바진(DACARBAZINE), 다클리주맙(DACLIZUMAB), 닥티노마이신(DACTINOMYCIN), 다사티니브(DASATINIB), 다우노루비신(DAUNORUBICIN), 데시타빈(DECITABINE), 데슬로레린(DESLORELIN), 덱스라족산(DEXRAZOXANE), 도세탁셀(DOCETAXEL), 독시플루리딘(DOXIFLURIDINE), 독소루비신(DOXORUBICIN), 드롤록시펜(DROLOXIFENE), 드로스타놀론(DROSTANOLONE), 에델포신(EDELFOSINE), 에플로르니틴(EFLORNITHINE), 에미테푸르(EMITEFUR), 에피루비신(EPIRUBICIN), 에피티오스타놀(EPITIOSTANOL), 에타플라틴(EPTAPLATIN), 에르비툭스(ERBITUX), 에를로티닙(ERLOTINIB), 에스트라무스틴(ESTRAMUSTINE), 에토포시드(ETOPOSIDE), 엑세메스탄(EXEMESTANE), 파드로졸(FADROZOLE), 피나스테리드(FINASTERIDE), 플록수리딘(FLOXURIDINE), 플루시토신(FLUCYTOSINE), 플루다라빈(FLUDARABINE), 플루오로우라실(FLUOROURACIL), 플루타미드(FLUTAMIDE), 포르메스탄(FORMESTANE), 포스카르넷(FOSCARNET), 포스페스트롤(FOSFESTROL), 포테무스틴(FOTEMUSTINE), 풀베스트란트(FULVESTRANT), 게피티닙(GEFITINIB), 게나센스(GENASENSE), 겜시타빈(GEMCITABINE), 글리벡(GLIVEC), 고세렐린(GOSERELIN), 구스페리무스(GUSPERIMUS), 헤르셉틴(HERCEPTIN), 이다루비신(IDARUBICIN), 이독수리딘(IDOXURIDINE), 이포스파미드(IFOSFAMIDE), 이마티닙(IMATINIB), 임프로술판(IMPROSULFAN), 인플릭시맙(INFLIXIMAB), 이리노테칸(IRINOTECAN), 익사베필론(IXABEPILONE), 란레오티드(LANREOTIDE), 라파티닙(LAPATINIB), 레트로졸(LETROZOLE), 류프로렐린(LEUPRORELIN), 로바플라틴(LOBAPLATIN), 로무스틴(LOMUSTINE), 루프롤리드(LUPROLIDE), 멜팔란(MELPHALAN), 머캅토퓨린(MERCAPTOPURINE), 메토트렉세이트(METHOTREXATE), 메투레데파(METUREDEPA), 미보플라틴(MIBOPLATIN), 미페프리스톤(MIFEPRISTONE), 밀테포신(MILTEFOSINE), 미리모스팀(MIRIMOSTIM), 미토구아존(MITOGUAZONE), 미토락톨(MITOLACTOL), 미토마이신(MITOMYCIN), 미톡산트론(MITOXANTRONE), 미조리빈(MIZORIBINE), 모텍사핀(MOTEXAFIN), 미로타르그(MYLOTARG), 나르토그라스팀(NARTOGRASTIM), 네바주맙(NEBAZUMAB), 네다플라틴(NEDAPLATIN), 니루타미드(NILUTAMIDE), 니무스틴(NIMUSTINE), 옥트레오티드(OCTREOTIDE), 오르멜록시펜(ORMELOXIFENE), 옥살리플라틴(OXALIPLATIN), 파클리탁셀(PACLITAXEL), 팔리비주맙(PALIVIZUMAB), 파니투무맙(PANITUMUMAB), 파투필론(PATUPILONE), 파조파닙(PAZOPANIB), 페가스파르가스(PEGASPARGASE), 페그필그라스팀(PEGFILGRASTIM), 페메트렉세드(PEMETREXED), 펜테트레오티드(PENTETREOTIDE), 펜토스타틴(PENTOSTATIN), 페르포스파미드(PERFOSFAMIDE), 피포술판(PIPOSULFAN), 피라루비신(PIRARUBICIN), 플리카마이신(PLICAMYCIN), 프레드니무스틴(PREDNIMUSTINE), 프로카르바진(PROCARBAZINE), 프로파게르마늄(PROPAGERMANIUM), 프로스피듐 클로라이드(PROSPIDIUM CHLORIDE), 랄록시펜(RALOXIFEN), 랄티트렉세드(RALTITREXED), 라니무스틴(RANIMUSTINE), 란피르나스(RANPIRNASE), 라스부리카스(RASBURICASE), 라족산(RAZOXANE), 리툭시맙(RITUXIMAB), 리팜피신(RIFAMPICIN), 리트로술판(RITROSULFAN), 로무르티드(ROMURTIDE), 루복시스타우린(RUBOXISTAURIN), 사르그라모스팀(SARGRAMOSTIM), 사트라플라틴(SATRAPLATIN), 시롤리무스(SIROLIMUS), 소부족산(SOBUZOXANE), 소라페닙(SORAFENIB), 스피로무스틴(SPIROMUSTINE), 스트렙토조신(STREPTOZOCIN), 수니티닙(SUNITINIB), 타목시펜(TAMOXIFEN), 타소네르민(TASONERMIN), 테가푸르(TEGAFUR), 테모포르핀(TEMOPORFIN), 테모졸로미드(TEMOZOLOMIDE), 테니포시드(TENIPOSIDE), 테스토락톤(TESTOLACTONE), 티오테파(THIOTEPA), 티말파신(THYMALFASIN), 티아미프린(TIAMIPRINE), 토포테칸(TOPOTECAN), 토레미펜(TOREMIFENE), 트레일(TRAIL), 트라스투주맙(TRASTUZUMAB), 트레오술판(TREOSULFAN), 트리아지쿠온(TRIAZIQUONE), 트리메트렉세이트(TRIMETREXATE), 트립토렐린(TRIPTORELIN), 트로포스파미드(TROFOSFAMIDE), 우레데파(UREDEPA), 발루비신(VALRUBICIN), 바탈라닙(VATALANIB), 반데타닙(VANDETANIB), 베르테포르핀(VERTEPORFIN), 빈블라스틴(VINBLASTINE), 빈크리스틴(VINCRISTINE), 빈데신(VINDESINE), 비노렐빈(VINORELBINE), 보로졸(VOROZOLE), 제발린(ZEVALIN) 및 졸린자(ZOLINZA)가 있다.
본 발명에 따른 화합물의 조합 파트너로서 본원에 상기 언급된 항암제는 제약상 허용되는 그의 유도체, 예를 들면 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것을 의미한다.
당업자는 공동 투여되는 추가의 치료제(들)의 총 1일 투여량 및 투여 형태를 잘 알고 있다. 상기 총 1일 투여량은 넓은 범위내에서 달라질 수 있다.
본 발명의 실시에서, 본 발명에 따른 화합물은 하나 이상의 표준 치료제 (화학치료적 및/또는 표적-특이적 항암제), 특히 당업계에 공지된 항암제, 예컨대 상기 언급된 임의의 항암제와의 조합 요법으로 (예를 들면, 조합된 단위 투여 형태로서, 별도의 단위 투여 형태로서, 인접한 구별되는 단위 투여 형태로서, 고정된 또는 고정되지 않은 조합물로서, 부품 키트로서, 또는 혼합물로서) 별도로, 순차적으로, 동시에, 공동으로 또는 시차를 두고 투여될 수 있다.
이와 관련하여, 본 발명은 또한 요법, 예를 들면 상기 언급한 임의의 질환의 요법에서 별도로, 순차적으로, 동시에, 공동으로 또는 시차를 두고 사용하기 위한, 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물인 제1 활성 성분, 및 당업계에 공지된 하나 이상의 항암제, 예를 들면 본원에 상기 언급된 하나 이상의 항암제인 제2 활성 성분을 포함하는 조합물에 관한 것이다.
본 발명에서 용어 "조합물"은 당업자에게 공지된 바와 같이 사용되며, 고정된 조합물, 고정되지 않은 조합물 또는 부품 키트로서 존재할 수 있다.
본 발명에서 "고정된 조합물"은 당업자에게 공지된 바와 같이 사용되며, 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 하나의 단위 투여량으로 또는 단일 개체로 함께 존재하는 조합물로서 정의된다. "고정된 조합물"의 한 예는 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 동시 투여를 위한 혼합물, 예컨대 제형으로 존재하는 제약 조성물이다. "고정된 조합물"의 또다른 예는 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 혼합물이 아닌 하나의 단위로 존재하는 제약 조합물이다.
본 발명에서 고정되지 않은 조합물 또는 "부품 키트"는 당업자에게 공지된 바와 같이 사용되며, 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 하나가 넘는 단위로 존재하는 조합물로서 정의된다. 고정되지 않은 조합물 또는 부품 키트의 한 예는 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 별도로 존재하는 조합물이다. 고정되지 않은 조합물 또는 부품 키트의 성분은 별도로, 순차적으로, 동시에, 공동으로 또는 시차를 두고 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 요법에서 별도로, 순차적으로, 동시에, 공동으로 또는 시차를 두고 사용하기 위한, 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물인 제1 활성 성분, 및 당업계에 공지된 하나 이상의 항암제, 예를 들면 본원에 상기 언급된 하나 이상의 항암제인 제2 활성 성분, 및 임의로 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한
a.) 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 이용하여 제형화된 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물, 및
b.) 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 이용하여 제형화된 당업계에 공지된 하나 이상의 항암제, 예를 들면 본원에 상기 언급된 하나 이상의 항암제
를 포함하는 조합 제품에 관한 것이다.
본 발명은 또한 요법에서 동시에, 공동으로, 순차적으로, 별도로 또는 시차를 두고 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화합물인 제1 활성 성분 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제의 제제, 및 당업계에 공지된 항암제, 예를 들면 상기 언급된 것 중 하나인 제2 활성 성분 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제의 제제를 포함하는 부품 키트에 관한 것이다. 임의로, 상기 키트는 예를 들면 과다증식성 질환 및 Pi3K/Akt 경로의 억제에 대해 반응성 또는 민감성인 질환, 예를 들면 양성 또는 악성 신생물, 특히 암, 더욱 정확하게는 상기 기재된 임의의 암 질환을 치료하기 위해 요법에서 그를 사용하는 것에 대한 설명서를 포함한다.
본 발명은 또한 동시에, 공동으로, 순차적으로 또는 별도로 투여하기 위한 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 및 당업계에 공지된 하나 이상의 항암제를 포함하는 조합 제제에 관한 것이다.
본 발명은 또한 Pi3K/Akt 경로 억제 활성을 갖는 본 발명에 따른 조합물, 조성물, 제형, 제제 또는 키트에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 또한 본원에 기재된 조합물, 조성물, 제형, 제제 또는 키트를 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 과다증식성 질환 및/또는 아팝토시스의 유도에 대해 반응성인 장애, 예를 들면 암을 조합 요법으로 치료하는 방법에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약적으로 활성이고 치료적으로 유효하며 허용되는 양의 제약 조성물, 및 제약적으로 활성이고 치료적으로 유효하며 허용되는 양의 당업계에 공지된 하나 이상의 항암제, 예를 들면 본원에 언급된 하나 이상의 항암제를 치료가 필요한 환자에게 조합 요법으로 별도로, 동시에, 공동으로, 순차적으로 또는 시차를 두고 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 양성 또는 악성 거동의 과다증식성 질환 및/또는 아팝토시스의 유도에 대해 반응성인 장애, 예를 들면 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물인 소정량의 제1 활성 화합물, 및 표준 치료제, 특히 당업계에 공지된 하나 이상의 항암제, 예를 들면 본원에 언급된 하나 이상의 화학치료적 및 표적-특이적 항암제인 소정량의 하나 이상의 제2 활성 화합물을 치료가 필요한 환자에게 별도로, 동시에, 공동으로, 순차적으로 또는 시차를 두고 투여하는 것을 포함하며, 상기 제1 활성 화합물 및 상기 제2 활성 화합물의 양은 치료 효과를 생성하는 것인, 상기 환자에서 과다증식성 질환 및/또는 아팝토시스의 유도에 대해 반응성인 장애, 예를 들면 양성 또는 악성 신생물, 예를 들면 암, 특히 본원에 언급된 임의의 암 질환을 치료, 예방 또는 개선시키는 방법에 관한 것이다.
또한 추가로, 본 발명은 본 발명에 따른 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 과다증식성 질환 및/또는 아팝토시스의 유도에 대해 반응성인 장애, 예를 들면 양성 또는 악성 신생물, 예를 들면 암, 특히 본원에 언급된 임의의 암 질환을 치료, 예방 또는 개선시키는 방법에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 또한 과다증식성 질환, 예를 들면 암, 및/또는 아팝토시스에 대해 반응성인 장애, 특히 본원에 언급된 질환, 예를 들면 악성 또는 양성 신생물의 치료, 예방 또는 개선을 위한 제약 제품, 예를 들면 상업적인 팩키지 또는 의약의 제조에서의, 본 발명에 따른 조성물, 조합물, 제형, 제제 또는 키트의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하나 이상의 화학치료적 및/또는 표적-특이적 항암제, 예를 들면 본원에 언급된 임의의 항암제와의 동시, 공동, 순차 또는 별도 사용에 대한 설명서와 함께 하나 이상의 본 발명의 화합물을 포함하는 상업적인 팩키지에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하나 이상의 화학치료적 및/또는 표적-특이적 항암제, 예를 들면 본원에 언급된 임의의 항암제와의 동시, 공동, 순차 또는 별도 사용에 대한 설명서와 함께 단독 활성 성분으로서 하나 이상의 본 발명의 화합물로 본질적으로 이루어진 상업적인 팩키지에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물과의 동시, 공동, 순차 또는 별도 사용에 대한 설명서와 함께 하나 이상의 화학치료적 및/또는 표적-특이적 항암제, 예를 들면 본원에 언급된 임의의 항암제를 포함하는 상업적인 팩키지에 관한 것이다.
본 발명에 따른 조합 요법과 관련하여 언급된 조성물, 조합물, 제제, 제형, 키트 또는 팩키지는 또한 하나가 넘는 본 발명에 따른 화합물 및/또는 하나가 넘는 당업계에 공지된 본원에 언급된 항암제를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 조합물 또는 부품 키트의 제1 및 제2 활성 성분은 조합 요법으로 동시에, 공동으로, 순차적으로, 별도로 또는 시차를 두고 사용하기 위해 후속적으로 함께 제공되거나, 또는 조합 요법으로 동시에, 공동으로, 순차적으로, 별도로 또는 시차를 두고 사용하기 위해 조합 팩의 별도의 성분으로서 함께 포장되어 제시되는 별도의 제형 (즉, 서로 독립적임)으로서 제공될 수 있다.
본 발명에 따른 조합물 또는 부품 키트의 제1 및 제2 활성 성분의 제약 제형의 유형은 일치할 수 있거나 (즉, 두 성분 모두 별도의 정제 또는 캡슐로 제형화됨), 또는 상이할 수 있다 (즉, 상이한 투여 형태를 위해 적합화되며, 예를 들어 한 활성 성분은 정제 또는 캡슐로 제형화되고, 다른 성분은 예를 들면 정맥내 투여를 위해 제형화됨).
본 발명에 따른 조합물, 조성물 또는 키트의 제1 및 제2 활성 성분의 양은 함께 과다증식성 질환 및/또는 아팝토시스의 유도에 대해 반응성인 장애, 특히 본원에 언급된 질환 중 하나, 예를 들면 악성 또는 양성 신생물, 특히 암, 예컨대 본원에 언급된 임의의 암 질환의 치료, 예방 또는 개선을 위한 치료 유효량을 구성할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 암의 수술적 치료 전 또는 후에 사용될 수 있다.
추가로, 본 발명의 화합물은 방사선 요법과 조합되어 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 조합물은 본 발명에 따른 화합물(들) 및 다른 활성 항암제(들) 모두 고정된 조합물 (고정된 단위 투여 형태)로 포함하는 조성물, 또는 두 가지 또는 그 이상의 활성 성분을 구별되는 별도의 투여 형태로서 포함하는 의약 팩 (고정되지 않은 조합물)을 나타낼 수 있다. 두 가지 또는 그 이상의 활성 성분을 포함하는 의약 팩의 경우, 활성 성분은 바람직하게는 순응성을 개선시키도록 적합화된 블리스터 카드로 포장된다.
각각의 블리스터 카드는 바람직하게는 1일 치료를 위해 복용되는 의약을 함유한다. 의약을 하루 중 상이한 시간에 복용해야하는 경우에는, 의약이 복용되어야 하는 하루 중 상이한 시간 범위 (예를 들면, 아침 및 저녁 또는 아침, 점심 및 저녁)에 따라 블리스터 카드 상의 상이한 구획에 의약이 분배될 수 있다. 하루 중 특정한 시간에 함께 복용되는 의약을 위한 블리스터 공동은 하루 중 각 시간 범위로 수용된다. 물론, 하루 중 여러 시간은 또한 명확히 눈에 보이는 방식으로 블리스터에 놓인다. 물론, 예를 들면 의약을 복용해야 하는 기간을 나타내는 것, 예를 들면 시간을 명시하는 것 또한 가능하다.
1일 구획은 한 줄의 블리스터 카드를 제시할 수 있고, 이어서 하루 중 시간은 이 컬럼에서 시간 순서로 표식된다.
하루 중 특정한 시간에 함께 복용되어야 하는 의약은 블리스터 카드 상에 적절한 시간에서 함께, 바람직하게는 좁은 간격으로 떨어져서 놓이며, 이는 블리스터를 용이하게 밀어낼 수 있게하며, 투여 형태를 블리스터로부터 제거하는 것을 잊지 않게하는 효과를 갖는다.
생물학적 조사
세포 PI3K / Akt 경로 검정
본 발명에 따른 화합물의 세포 활성을 연구하기 위해, 효소 결합 면역흡수 검정 (ELISA)-기재의 검정에서 특이적인 포스포-AKT를 사용하였다. 상기 검정은 샌드위치(Sandwich) ELISA 키트 (패쓰스캔(PathScan™) 포스포-Akt1 (Ser473); 셀 시그널링(Cell Signaling), 미국; #7160)을 토대로 하였다.
ELISA 키트는 인산화 Akt 단백질의 내생 수준을 검출하였다. 포스포-Akt (Ser473) 항체 (셀 시그널링, 미국; #9271)를 마이크로웰 상에 코팅하였다. 세포 용해물과 함께 인큐베이션한 후, 코팅된 항체는 인산화 Akt 단백질을 포획하였다. 철저히 세척한 후, Akt1 모노클로날 항체 (셀 시그널링, 미국; #2967)를 첨가하여, 포획된 포스포-Akt1 단백질을 검출하였다. 이어서, HRP-결합된 항-마우스 항체 (HRP: 서양고추냉이 퍼옥시다제; 셀 시그널링, 미국; #7076)를 사용하여, 결합된 검출 항체를 인식하였다. HRP 기질 (= 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘 (TMB); 셀 시그널링, 미국; #7160)을 첨가하여 색을 발현시켰다. 발현된 이 색상에 대한 광학 밀도의 규모는 인산화 Akt 단백질의 양과 비례하였다.
MCF7 세포 (ATCC HTB-22)를 10000 세포/웰의 밀도로 96 웰 편평 바닥 플레이트에 시딩하였다. 시딩한 지 24 시간 후, 저-혈청 배지 (0.1％ 목탄 처리된 FCS (FCS: 태아 소 혈청)을 포함하는 IMEM 배지)를 사용하여 세포에서 혈청을 고갈시켰다. 24 시간 후, 1 ㎕의 각각의 화합물 희석액 (시험 화합물을 디메틸술폭사이드 (DMSO) 중 10 mM 용액으로서 용해시킨 후, 희석하였음)을 96 웰 플레이트의 각 웰에 첨가하고, 5％ CO2를 함유하는 습한 분위기하에 37℃에서 48 시간 동안 인큐베이션하였다. Akt 인산화를 자극하기 위해, β-헤레굴린 (20 ng/ml β-HRG)을 상기 화합물에 동시에 첨가하였다. 자극되지 않은 대조군 세포를 함유하는 웰 (β-헤레굴린 자극이 없음)을 상기 희석된 화합물의 존재 또는 부재하에 인큐베이션하였다. 처리되지 않은 대조군 세포를 함유하는 웰 (화합물이 없음)을 0.5％ v:v DMSO를 함유하는 배지로 충전시키고, β-헤레굴린으로 자극시키거나 자극시키지 않았다.
세포를 수확하고, 1x 세포 용해 완충액 (20 mM 트리스 (pH 7.5), 150 mM NaCl, 1 mM 에틸렌 디아민테트라아세테이트 (EDTA), 1 mM 에틸렌 글리콜비스(2-아미노에틸)-N,N,N',N'-테트라아세트산 (EGTA), 1 부피％ 트리톤 X-100, 2.5 mM 나트륨 피로포스페이트, 1 mM β-글리세롤포스페이트, 1 mM Na3VO4, 1 ㎍/ml 류펩틴) 중에서 간단히 초음파 처리하여 용해시켰다. 용해물을 4℃에서 10 분 동안 원심분리하고, 상청액을 새로운 시험관으로 옮겼다. 100 ㎕의 샘플 희석액 (포스페이트 완충된 식염수 (PBS) 중 0.1 부피％ 트윈-20, 0.1 부피％ 나트륨 아지드)을 미세원심분리관에 첨가하고, 100 ㎕의 세포 용해물을 상기 시험관으로 옮겨 볼텍싱하였다. 100 ㎕의 각각의 희석된 세포 용해물을 적절한 ELISA 웰에 첨가하고, 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 플레이트를 1x 세척 완충액 (PBS 중 1 부피％ 트윈-20, 0.33 부피％ 티몰)으로 4회 세척하였다. 그 다음, 100 ㎕의 검출 항체 (Akt1 (2H10) 모노클로날 검출 항체; 셀 시그널링, 미국; #2967)를 각 웰에 첨가하고, 37℃에서 1 시간 동안 계속 인큐베이션하였다. 각 단계 사이에 세척 과정을 반복하였다. 100 ㎕의 2차 항체 (항-마우스 IgG HRP-결합된 항체; 셀 시그널링, 미국; #7076)를 각 웰에 첨가하고, 37℃에서 30 분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 100 ㎕의 TMB 기질 (완충된 용액 중 0.05％ 3,3',5,5' 테트라메틸벤지딘, 0.1％ 과산화수소, 복합 폴리펩티드; 셀 시그널링, 미국; #7160)을 각 웰에 첨가하고, 25℃에서 30 분 동안 인큐베이션하였다. 최종적으로, 100 ㎕의 정지(STOP) 용액 (0.05 부피％ α 및 β 불포화 카르보닐 화합물)을 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 부드럽게 진탕시켰다. 정지 용액을 첨가한 지 30 분 내에 λ = 450 nm에서 흡광도를 측정하였다 (월락 빅터2(Wallac Victor2); 퍼킨 엘머(Perkin Elmer), 미국). 데이타 분석은 통계 프로그램 (엑셀(Excel); 마이크로소프트(Microsoft), 미국)을 이용하여 수행하였다. 바람직한 화합물은 Akt 인산화에 대해 10 μM 미만의 억제 활성을 나타내었다.
세포 pGSK3 검정:
본 발명에 따른 화합물의 세포 활성을 연구하기 위해, ELISA-기재의 검정을 인산화 단백질 글리코겐 신테타제 키나제 3 (GSK3)에 대해 수립하였다. 상기 검정은 포스포-GSK3 (Ser9) 특이적 항체 (바이오소스 인터내셔널, 인크.(BioSource International, Inc.); 카탈로그 #KHO0461)를 사용하여 인산화 GSK3의 내생 수준을 검출하는 고체 상 샌드위치 ELISA를 토대로 하였다. 세포 용해물과 함께 인큐베이션한 후, 코팅된 항체는 인산화 GSK3 단백질을 포획하였다. 철저히 세척한 후, GSK3 폴리클로날 항체를 첨가하여, 포획된 포스포-GSK3 단백질을 검출하였다. 이어서, 2차 항체 (항-래빗 IgG-HRP)를 사용하여, 결합된 검출 항체를 인식하였다. 2차 인큐베이션 및 세척에 의해 과량의 모든 항-래빗 IgG-HRP를 제거한 후, 기질 용액을 첨가하였고, 이는 결합된 효소에 의해 작용하여 색을 발현시켰다. 이 생성물의 색상 강도는 원래 시편에 존재하는 GSK-3β [pS9]의 농도에 정비례하였다.
MCF7 세포 (ATCC HTB-22)를 10000 세포/웰의 밀도로 96 웰 편평 바닥 플레이트에 시딩하였다. 24 시간 후, 1 ㎕의 각각의 화합물 희석액 (시험 화합물을 디메틸술폭사이드 (DMSO) 중 10 mM 용액으로서 용해시킨 후, 희석하였음)을 96 웰 플레이트의 각 웰에 첨가하고, 5％ CO2를 함유하는 습한 분위기하에 37℃에서 48 시간 동안 인큐베이션하였다.
세포를 수확하여, 세포 추출 완충액 (10 mM 트리스, pH 7.4, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 1 mM NaF, 20 mM Na4P2O7, 2 mM Na3VO4, 1％ 트리톤 X-100, 10 부피％ 글리세롤, 0.1 부피％ SDS, 0.5 부피％ 데옥시콜레이트, 1 mM 페닐메틸술포닐플루오라이드 (PMSF)) 중에서 용해시켰다. 용해물을 4℃에서 10 분 동안 원심분리하고, 상청액을 새로운 시험관으로 옮겼다. 50 ㎕의 샘플 희석액 (표준 희석 완충액, 바이오소스)을 첨가하고, 100 ㎕의 세포 용해물을 상기 시험관으로 옮겨 볼텍싱하였다. 100 ㎕의 각각의 희석된 세포 용해물을 적절한 ELISA 웰 플레이트에 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 1x 세척 완충액 (바이오소스)으로 4회 세척하였다. 50 ㎕의 검출 항체 (GSK3 (Ser9) 검출 항체; 바이오소스)를 각 웰에 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 인큐베이션하였다. 각 단계 사이에 세척 과정을 반복하였다. 100 ㎕의 HRP-결합된 2차 항체 (항-마우스 IgG HRP-결합된 항체)를 각 웰에 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 100 ㎕의 TMB 기질 (완충된 용액 중 0.05 부피％ 3,3',5,5' 테트라메틸벤지딘, 0.1 부피％ 과산화수소, 복합 폴리펩티드; 바이오소스)을 각 웰에 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 인큐베이션하였다. 최종적으로, 100 ㎕의 정지 용액 (0.05 부피％ α 및 β 불포화 카르보닐 화합물)을 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 부드럽게 수초 동안 진탕시켰다. 정지 용액을 첨가한 지 30 분 내에 λ = 450 nm에서 흡광도를 측정하였다 (월락 빅터2; 퍼킨 엘머, 미국).
데이타 분석은 통계 프로그램 (엑셀; 마이크로소프트, 미국)을 이용하여 수행하였으며, pGSK3 억제의 IC50을 측정하였다.
<표>
Figure pct00199
세포 증식 / 세포독성 검정:
본원에 기재된 화합물의 항증식 활성의 평가는 OvCAR3, HCT116 및 A549 세포주 및 알라마 블루(Alamar Blue, 레사주린(Resazurin)) 세포 생존율 검정을 이용하여 수행하였다 (문헌 [O´Brien et al. Eur J Biochem 267, 5421-5426, 2000]). 레사주린은 세포 데히드로게나제 활성에 의해 형광 레소루핀으로 환원되었고, 이는 생존하는 증식 세포와 상호관련이 있다. 시험 화합물을 DMSO 중 10 mM 용액으로서 용해시킨 후, 희석하였다. HCT116 또는 A549 세포와 같은 세포를 200 ㎕/웰의 부피 중에서 10000 세포/웰 (OvCAR3 세포), 1000 세포/웰 (HCT116 세포) 또는 2000 세포/웰 (A549 세포)의 밀도로 96 웰 편평 바닥 플레이트에 시딩하였다. 시딩한 지 24 시간 후, 1 ㎕의 각각의 화합물 희석액을 96 웰 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 각각의 화합물 희석액을 적어도 2벌식으로 시험하였다. 처리되지 않은 대조군 세포를 함유하는 웰은 0.5 부피％ v:v DMSO를 함유하는 200 ㎕ DMEM (둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle Medium))로 충전하였다. 이어서, 세포를 상기 물질과 함께 5 부피％ CO2를 함유하는 습한 분위기하에 37℃에서 72 시간 동안 인큐베이션하였다. 세포 생존율을 측정하기 위해, 20 ㎕의 레사주린 용액 (90 mg/l)을 첨가하였다. 37℃에서 4 시간 동안 인큐베이션한 후, λ = 544 nm의 여기 및 λ = 590 nm의 방출에 의해 형광도를 측정하였다 (월락 빅터2; 퍼킨 엘머, 미국). 세포 생존율을 계산하기 위해, 처리되지 않은 세포로부터의 방출 값을 100％ 생존율로 설정하고, 처리된 세포의 형광 강도를 처리되지 않은 세포의 상기 값과 비교하여 설정하였다. 생존율은 ％ 값으로 표현하였다. 세포독성 활성에 대한 화합물의 상응하는 IC50 값은 비선형 회귀법을 이용하여 농도-효과 곡선으로부터 측정하였다. 데이타 분석은 생물통계학 프로그램 (그래프패드 프리즘((GraphPad Prism), 미국)을 이용하여 수행하였다.
상기 검정에서 측정한 항증식성 / 세포독성 효능에 대한 대표적인 IC50 값을 하기 표에 나타내었으며, 화합물 번호는 실시예 번호에 상응한다.
<표>
Figure pct00200
화학적 민감화 검정
본원에 개시된 화합물을 아팝토시스 자극에 대하여 암 세포를 민감화시키는 능력에 대해 평가하였다. Akt 억제제를 단독으로 및 화학치료적 및 표적화 암 치료제와 조합하여 시험하여, 아팝토시스 유도에 대한 효과를 측정하였다.
암 세포를 그들 각각의 성장 배지 중에서 웰 당 2x103 내지 1x104 세포의 농도 범위에서 96 웰 플레이트에 시딩하였다. 48 내지 72 시간 후, 아팝토시스 검정을 다음과 같이 설정하였다:
화학요법제, 특히 바람직한 토포아이소머라제 억제제 (예컨대, 독소루비신, 에토포시드, 캄프토테신 또는 미톡산트론) 또는 항유사분열제 / 튜불린 억제제 (예컨대, 빈크리스틴)와의 조합 검정의 경우, 화합물을 지정된 각각의 농도로 첨가하고, 플레이트를 37℃에서 CO2 인큐베이터 중에서 18 시간 동안 인큐베이션하였다. 화학요법제에 의한 치료를 이용하는 표준 조합 검정의 경우, 지정된 각 농도로 동시에 첨가하였다.
표적화 프로아팝토시스 제제, 예컨대 사멸 수용체 리간드 트레일/Apo2L (리서치 다이아그노스틱스(Research Diagnostics))의 첨가와 관련된 조합 검정의 경우, 트레일을 첨가하기 1.5 시간 전에 화합물을 첨가하고, 트레일을 첨가한 후 플레이트를 3 내지 4 시간 더 인큐베이션하였다. 시간 경과의 경우, 검정을 종료하기 전에 플레이트를 트레일 리간드와 함께 2, 3, 4 및 6 시간 동안 인큐베이션하였다.
두 과정 모두, 전체 최종 부피는 250 ㎕를 넘지 않았다. 인큐베이션 시간의 종료시, 세포를 원심분리에 의해 펠렛화하고 (200 x g; 실온에서 10 분), 상청액을 폐기하였다. 세포를 용해 완충액을 이용하여 재현탁시키고, 실온에서 30 분 동안 인큐베이션하였다 (세포 사멸 검출 ELISAPLUS, 로쉐(Roche), 카탈로그 번호 11774425001). 원심분리를 반복한 후 (200 x g; 실온에서 10 분), 분취량의 상청액을 마이크로플레이트의 스트렙타비딘-코팅된 웰로 옮겼다. 그 후, 인큐베이션하고 (실온에서 2 시간), 상청액 중의 뉴클레오솜과 항-히스톤 항체 (바이오틴 표지됨) 및 항-DNA 항체 (퍼옥시다제 접합됨; 세포 사멸 검출 ELISAPLUS, 로쉐, 카탈로그 번호 11774425 001)가 결합되었다. 항체-뉴클레오솜 복합체가 마이크로플레이트에 결합되었다. 고정된 항체-히스톤 복합체를 실온에서 3회 세척하여, 면역반응성이 아닌 세포 성분들을 제거하였다. 기질 용액 (2,2'-아지노-비스[3-에틸벤지아졸린-6-술폰산 (ABTS); 세포 사멸 검출 ELISAPLUS, 로쉐, 카탈로그 번호 11 774 425 001)을 첨가하고, 샘플을 실온에서 15 분 동안 인큐베이션하였다. 착색된 생성물의 양을 분광광도법에 의해 측정하였다 (λ = 405 nm에서의 흡광도). 데이타는 양성 대조군으로서 사용된 시스플라틴을 이용하여 대조군의 ％ 활성으로서 표현하였다. 50 μM 시스플라틴에 의한 아팝토시스의 유도는 임의로 100 시스플라틴 단위 (100 CPU)로 정의하였다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체, 또는 상기 호변이성질체 또는 상기 입체이성질체의 염, 특히 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00201

    상기 식에서,
    고리 B 및 그에 융합된 이미다졸은
    Figure pct00202
    로부터 선택된 고리계를 형성하고, 여기서
    R1은 수소, 1-4C-알킬, 할로겐, 아미노, -SR2, 트리플루오로메틸, 시아노, 3-7C-시클로알킬, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노카르보닐, -C(NH)NH2, -C(O)NH2 또는 -C(O)OR10이고,
    R2는 수소, 1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이고,
    R3은 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이고,
    R4는 R5에 의해 치환된 페닐, 비치환된 페닐, 티에닐, 피리디닐, 티아졸릴 또는 옥사졸릴이고,
    R5는 1-4C-알킬, 할로겐 또는 1-4C-알콕시이고,
    R6은 수소 또는 1-4C-알킬이고,
    R7은 -W-Y이고,
    W는 1개의 질소 원자 및 임의로 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 모노시클릭 5원 헤테로아릴렌이고, 상기 헤테로아릴렌은 R8에 의해 임의로 치환되고,
    R8은 1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이고,
    Y는 페닐, 또는 1개의 질소 원자 및 임의로 산소, 질소, 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 모노시클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 R9에 의해 임의로 치환되고,
    R9는 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시 또는 할로겐이고,
    R10은 수소 또는 1-4C-알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, 고리 B 및 그에 융합된 이미다졸이
    Figure pct00203
    로부터 선택된 고리계를 형성하고, 여기서
    R1이 수소, 1-4C-알킬, 할로겐, 아미노, -SR2, 트리플루오로메틸, 시아노, 3-7C-시클로알킬, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노카르보닐, -C(NH)NH2, -C(O)NH2 또는 -C(O)OR10이고,
    R2가 수소, 1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이고,
    R3이 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이고,
    R4가 R5에 의해 치환된 페닐, 비치환된 페닐, 티에닐, 피리디닐, 옥사졸릴 또는 티아졸릴이고,
    R5가 1-4C-알킬, 할로겐 또는 1-4C-알콕시이고,
    R6이 수소 또는 메틸이고,
    R7이 -W-Y이고,
    W가 트리아졸릴렌, 피라졸릴렌, 옥사디아졸릴렌 또는 이미다졸릴렌이고, 이들 각각은 R8에 의해 임의로 치환되고,
    R8이 1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이고,
    Y가 페닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐이고, 이들 각각은 R9에 의해 임의로 치환되고,
    R9가 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시 또는 할로겐이고,
    R10이 수소 또는 1-4C-알킬인 화합물, 또는 상기 화합물의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체, 또는 상기 호변이성질체 또는 상기 입체이성질체의 염, 특히 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 고리 B 및 그에 융합된 이미다졸이
    Figure pct00204
    로부터 선택된 고리계를 형성하고, 여기서
    R1이 수소, 1-4C-알킬, 할로겐, 아미노, -SR2, 트리플루오로메틸, 시아노, 3-7C-시클로알킬, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노카르보닐, -C(NH)NH2, -C(O)NH2 또는 -C(O)OR10이고,
    R2가 수소, 1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이고,
    R3이 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이고,
    R4가 R5에 의해 치환된 페닐, 비치환된 페닐, 티에닐, 피리디닐, 옥사졸릴 또는 티아졸릴이고,
    R5가 1-4C-알킬, 할로겐 또는 1-4C-알콕시이고,
    R6이 수소 또는 메틸이고,
    R7이 -W-Y이고,
    W가 1,2,4-트리아졸릴렌, 피라졸릴렌, 1,2,4-옥사디아졸릴렌 또는 이미다졸릴렌이고,
    Y가 페닐, 푸란-2-일, 티엔-2-일, 피롤-2-일, 피리딘-4-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 피리딘-2-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피라진-2-일 또는 피리다진-3-일이고, 이들 각각은 R9에 의해 임의로 치환되고,
    R9가 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시 또는 할로겐이고,
    R10이 수소 또는 1-4C-알킬인 화합물, 또는 상기 화합물의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체, 또는 상기 호변이성질체 또는 상기 입체이성질체의 염, 특히 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B 및 그에 융합된 이미다졸이
    Figure pct00205
    로부터 선택된 고리계를 형성하고, 여기서
    R1이 수소, 1-4C-알킬, 할로겐, -SR2, 아미노, 트리플루오로메틸, 시아노, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 1-4C-알콕시, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노카르보닐, -C(NH)NH2, -C(O)NH2 또는 -C(O)OR10이고,
    R2가 1-4C-알킬이고,
    R3이 수소 또는 할로겐이고,
    R4가 R5에 의해 치환된 페닐, 비치환된 페닐, 티에닐, 피리디닐, 옥사졸릴 또는 티아졸릴이고,
    R6이 수소이고,
    R7이 -W-Y이고,
    W가 1,2,4-트리아졸릴렌, 피라졸릴렌 또는 1,2,4-옥사디아졸릴렌이고,
    Y가 페닐, 푸란-2-일, 티엔-2-일, 피롤-2-일, 피리딘-4-일, 티아졸-2-일, 피리딘-2-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피라진-2-일 또는 피리다진-3-일이고, 이들 각각은 R9에 의해 임의로 치환되고,
    R9가 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시 또는 할로겐이고,
    R10이 수소 또는 1-4C-알킬인 화합물, 또는 상기 화합물의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체, 또는 상기 호변이성질체 또는 상기 입체이성질체의 염, 특히 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    3-페닐-2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;
    3-페닐-2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘;
    7-페닐-6-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진;
    3-페닐-2-(4-{[4-(3-피라진-2-일-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;
    3-페닐-2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴;
    6-브로모-3-페닐-2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘;
    6-클로로-3-페닐-2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘;
    8-메틸-3-페닐-2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘;
    3-(4-플루오로페닐)-2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘;
    5-페닐-6-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[2,1-b][1,3]티아졸;
    5-페닐-6-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸;
    6-브로모-3-페닐-2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;
    8-메톡시-3-페닐-2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘;
    3-(3-플루오로페닐)-2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘;
    3-(4-메톡시페닐)-2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘;
    3-피리딘-4-일-2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘;
    2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)-3-(2-티에닐)이미다조[1,2-a]피리딘;
    3-(4-플루오로페닐)-2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;
    7-메틸-3-페닐-2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;
    3-(4-메톡시페닐)-2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;
    6-클로로-3-페닐-2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;
    6-플루오로-3-페닐-2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘;
    6-요오도-3-페닐-2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;
    7-메톡시-3-페닐-2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;
    8-브로모-3-페닐-2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘;
    8-클로로-3-페닐-2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피라진;
    8-메톡시-3-페닐-2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피라진;
    3-페닐-2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
    3-페닐-2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보니트릴;
    3-페닐-2-[4-({4-[5-(피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보니트릴 (2E)-부트-2-엔디오에이트;
    3-페닐-2-(4-{[4-(3-피리딘-2-일-피라졸-5-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;
    6-클로로-3-페닐-2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-b]피리다진;
    6-메톡시-3-페닐-2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-b]피리다진;
    3-페닐-2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르복스이미드아미드;
    2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)-3-(3-티에닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;
    2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)-3-(2-티에닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;
    3-피리딘-4-일-2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;
    3-페닐-2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피라진;
    3-페닐-2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복스아미드;
    2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)-3-(1,3-티아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리미딘;
    3-페닐-2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르복스아미드;
    3-(2-플루오로페닐)-2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘
    6-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)-5-(1,3-티아졸-2-일)이미다조[2,1-b][1,3]티아졸;
    5-(1,3-옥사졸-2-일)-6-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[2,1-b][1,3]티아졸;
    6,8-디플루오로-3-페닐-2-{4-[4-(5-피리딘-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-이미드[1,2-a]피리딘;
    2-메틸-5-페닐-6-[4-({4-[5-(피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸;
    2-메틸-5-페닐-6-[4-({4-[5-(피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]이미다조[2,1-b][1,3]티아졸;
    2-(메틸술파닐)-5-페닐-6-[4-({4-[5-(피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸;
    5-페닐-6-[4-({4-[5-(피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]-2-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸;
    3-페닐-2-[4-({4-[5-(피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보니트릴 (2Z)-부트-2-엔디오에이트;
    7-메틸-3-페닐-2-[4-({4-[5-(피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘;
    2-에틸-5-페닐-6-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸;
    6-브로모-3-페닐-2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보니트릴;
    6-메틸-3-페닐-2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-b]피리다진;
    7-클로로-3-페닐-2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘;
    3-페닐-2-(4-{[4-(5-피리딘-4-일-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;
    5-페닐-6-(4-{[4-(5-피리딘-4-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[2,1-b][1,3]티아졸;
    3-페닐-2-(4-{[4-(3-피리딘-4-일-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보니트릴;
    3-페닐-2-(4-{[4-(5-피리딘-4-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘;
    3-페닐-2-(4-{[4-(5-피리딘-4-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴;
    5-페닐-6-(4-{[4-(5-피리딘-4-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸;
    2-[4-({4-[5-(6-메틸피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]-3-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보니트릴;
    2-[4-({4-[5-(6-메틸피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]-3-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴;
    2-[4-({4-[5-(6-메틸피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]-3-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘;
    2-[4-({4-[5-(6-메틸피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]-3-페닐이미다조[1,2-a]피리딘;
    8-메톡시-2-[4-({4-[5-(6-메틸피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]-3-페닐이미다조[1,2-a]피라진;
    6-[4-({4-[5-(6-메틸피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]-5-페닐이미다조[2,1-b][1,3]티아졸;
    6-[4-({4-[5-(6-메틸피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]-5-페닐이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸;
    7-메톡시-2-[4-({4-[5-(6-메틸피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]-3-페닐이미다조[1,2-a]피리딘;
    6-메틸-2-[4-({4-[5-(6-메틸피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]-3-페닐이미다조[1,2-b]피리다진;
    2-[4-({4-[5-(5-메틸피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]-3-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘;
    2-[4-({4-[5-(5-메틸피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]-3-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴;
    2-[4-({4-[5-(5-메틸피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]-3-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보니트릴;
    6-[4-({4-[5-(5-메틸피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]-5-페닐이미다조[2,1-b][1,3]티아졸;
    6-[4-({4-[5-(5-메틸피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]-5-페닐이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸;
    2-[4-({4-[5-(5-클로로피리딘-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]-3-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴;
    2-[4-({4-[5-(5-클로로피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]-3-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘;
    3-페닐-2-[4-({4-[5-(피리미딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴;
    3-페닐-2-[4-({4-[5-(피리미딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보니트릴;
    3-페닐-2-(4-{[4-(5-피리미딘-2-일-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;
    3-페닐-2-(4-{[4-(5-피리미딘-2-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘;
    5-페닐-6-(4-{[4-(5-피리미딘-2-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[2,1-b][1,3]티아졸;
    5-페닐-6-(4-{[4-(5-피리미딘-2-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸;
    6-메틸-3-페닐-2-(4-{[4-(5-피리미딘-2-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-b]피리다진;
    3-페닐-2-[4-({4-[5-(1,3-티아졸-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피리미딘;
    3-페닐-2-[4-({4-[5-(1,3-티아졸-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘;
    3-페닐-2-[4-({4-[5-(1,3-티아졸-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴;
    5-페닐-6-[4-({4-[5-(1,3-티아졸-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]이미다조[2,1-b][1,3]티아졸;
    5-페닐-6-[4-({4-[5-(1,3-티아졸-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸;
    3-페닐-2-[4-({4-[5-(1,3-티아졸-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보니트릴;
    2-[4-({4-[5-(2-푸릴)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]-3-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴;
    2-[4-({4-[5-(2-푸릴)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]-3-페닐이미다조[1,2-a]피리딘;
    2-[4-({4-[5-(2-푸릴)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]-6-메틸-3-페닐이미다조[1,2-b]피리다진;
    6-[4-({4-[5-(2-푸릴)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]-5-페닐이미다조[2,1-b][1,3]티아졸;
    6-[4-({4-[5-(2-푸릴)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]-5-페닐이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸;
    2-[4-({4-[5-(2-푸릴)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]-3-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘;
    2-[4-({4-[5-(2-푸릴)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]-3-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보니트릴;
    3-페닐-2-[4-({4-[5-(2-티에닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘;
    3-페닐-2-[4-({4-[5-(2-티에닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴;
    6-메틸-3-페닐-2-[4-({4-[5-(2-티에닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]이미다조[1,2-b]피리다진;
    5-페닐-6-[4-({4-[5-(2-티에닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]이미다조[2,1-b][1,3]티아졸;
    5-페닐-6-[4-({4-[5-(2-티에닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸;
    3-페닐-2-[4-({4-[5-(2-티에닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보니트릴;
    7-클로로-3-페닐-2-[4-({4-[5-(2-티에닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘;
    6-메틸-3-페닐-2-[4-({4-[5-(1H-피롤-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]이미다조[1,2-b]피리다진;
    3-페닐-2-[4-({4-[5-(1H-피롤-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴;
    3-페닐-2-[4-({4-[5-(1H-피롤-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피리미딘;
    7-클로로-3-페닐-2-[4-({4-[5-(1H-피롤-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘;
    5-페닐-6-[4-({4-[5-(1H-피롤-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸;
    5-페닐-6-[4-({4-[5-(1H-피롤-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]이미다조[2,1-b][1,3]티아졸;
    3-페닐-2-[4-({4-[5-(1H-피롤-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보니트릴;
    3-페닐-2-(4-{[4-(3-피리딘-2-일-1H-피라졸-5-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘;
    5-페닐-6-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸;
    5-페닐-6-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[2,1-b][1,3]티아졸;
    3-페닐-2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보니트릴;
    3-페닐-2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보니트릴;
    3-페닐-2-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;
    3-페닐-2-(4-{[4-(5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴;
    3-페닐-2-(4-{[4-(5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보니트릴;
    6-메틸-3-페닐-2-(4-{[4-(5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-b]피리다진;
    7-클로로-3-페닐-2-(4-{[4-(5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘;
    3-페닐-2-(4-{[4-(5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;
    5-페닐-6-(4-{[4-(5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[2,1-b][1,3]티아졸;
    5-페닐-6-(4-{[4-(5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸;
    메틸 3-페닐-2-[4-({4-[5-(피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트;
    3-페닐-2-[4-({4-[5-(피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산;
    메톡시[5-페닐-6-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]메탄올; 및
    5-페닐-6-(4-{[4-(5-피리딘-2-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]메틸}페닐)이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복실산
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 상기 화합물의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체, 또는 상기 호변이성질체 또는 상기 입체이성질체의 염, 특히 제약상 허용되는 염.
  6. 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 그의 호변이성질체 또는 그의 입체이성질체, 또는 상기 화합물, 호변이성질체 또는 입체이성질체의 제약상 허용되는 염.
  7. 과다증식성 질환 및/또는 아팝토시스의 유도에 대해 반응성인 장애의 치료 및/또는 예방을 위한, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 그의 호변이성질체 또는 그의 입체이성질체, 또는 상기 화합물, 호변이성질체 또는 입체이성질체의 제약상 허용되는 염, 또는 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 상기 화합물의 호변이성질체 또는 상기 화합물의 입체이성질체, 또는 상기 화합물, 호변이성질체 또는 입체이성질체의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물.
  8. 암의 치료를 위한, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 그의 호변이성질체 또는 그의 입체이성질체, 또는 상기 화합물, 호변이성질체 또는 입체이성질체의 제약상 허용되는 염, 또는 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 상기 화합물의 호변이성질체 또는 상기 화합물의 입체이성질체, 또는 상기 화합물, 호변이성질체 또는 입체이성질체의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물, 상기 화합물의 호변이성질체 또는 상기 화합물의 입체이성질체, 또는 상기 화합물, 호변이성질체 또는 입체이성질체의 제약상 허용되는 염을 하나 이상의 제약상 허용되는 보조제와 함께 포함하는 제약 조성물.
  10. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 상기 화합물의 호변이성질체 또는 상기 화합물의 입체이성질체, 또는 상기 화합물, 호변이성질체 또는 입체이성질체의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 하나 이상의 제1 활성 성분, 및 화학치료적 항암제 및 표적-특이적 항암제로부터 선택된 하나 이상의 제2 활성 성분을 포함하는 조합물.
  11. 단일 단백질 키나제 또는 다중 단백질 키나제의 기능 조절 이상에 의해 매개되는 질환 및/또는 아팝토시스의 유도에 대해 반응성인 장애의 치료, 예방 또는 개선용 제약 조성물의 제조에서의, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 상기 화합물의 호변이성질체 또는 상기 화합물의 입체이성질체, 또는 상기 화합물, 호변이성질체 또는 입체이성질체의 제약상 허용되는 염의 용도.
  12. 양성 및/또는 악성 신생물 치료용 제약 조성물의 제조에서의, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 상기 화합물의 호변이성질체 또는 상기 화합물의 입체이성질체, 또는 상기 화합물, 호변이성질체 또는 입체이성질체의 제약상 허용되는 염의 용도.
  13. 암 치료용 제약 조성물의 제조에서의, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 상기 화합물의 호변이성질체 또는 상기 화합물의 입체이성질체, 또는 상기 화합물, 호변이성질체 또는 입체이성질체의 제약상 허용되는 염의 용도.
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