JP5824517B2 - 二環性化合物 - Google Patents

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Description

本発明は、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（本明細書中、ＡＣＣと略記することがある）阻害作用を有し、肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症、癌等の予防・治療に有用な二環性化合物に関する。
［発明の背景］
ＡＣＣは、アセチル−ＣｏＡをマロニル−ＣｏＡに変換する酵素であり、脂肪酸代謝での律速反応を触媒する。ＡＣＣ触媒反応の産物であるマロニル−ＣｏＡは、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ−１（CPT-1）のフィードバック阻害により、ミトコンドリアの脂肪酸酸化を阻害する。従って、ＡＣＣは肝臓と骨格筋での炭水化物と脂肪酸利用のバランスを制御する際、さらには肝臓、骨格筋、脂肪組織でのインスリン感受性を制御する際に鍵となる役割を演ずる。
ＡＣＣ阻害によるマロニル−ＣｏＡレベルの低下は、脂肪酸酸化の促進、肝臓におけるトリグリセライド（TG）豊富な（rich）リポ蛋白質（VLDL）の分泌低下、膵臓におけるインスリン分泌の制御、さらには肝臓、骨格筋、脂肪組織でのインスリン感受性の改善を促し得る。
また、脂肪酸酸化を促進し、脂肪酸のデノボ（de novo）合成を抑制することによって、ＡＣＣ阻害作用を有する化合物の長期投与は、低脂肪食事を摂取する肥満被験体において、肝臓と脂肪組織のＴＧ含量を大きく減少させ、体脂肪を選択的に減少させ得る。
従って、ＡＣＣ阻害作用を有する化合物は、メタボリックシンドローム、肥満症、高血圧症、糖尿病、アテローム性動脈硬化と関連する心臓血管系疾患等の予防および治療に極めて有用である。
一方、特許文献１（ＷＯ２０１０／０５０４４５）には以下の化合物が報告されている。
式：
［式中、
Ａは、アシル基または置換されていてもよい５ないし６員芳香環基を；
環Ｍは、さらに置換されていてもよく、縮合していてもよい５ないし７員環を；
環Ｐおよび環Ｑは、
（１）環Ｐはさらに置換されていてもよい５員複素環を示し、環Ｑはさらに置換されていてもよい６員環を示し、かつ、環Ｐと環Ｑとで縮合してさらに置換されていてもよい二環性芳香族複素環を形成するか、あるいは、
（２）環Ｐはさらに置換されていてもよい５員非芳香環を示し、環Ｑはさらに置換されていてもよい６員芳香環を示し、かつ、環Ｐと環Ｑとで縮合してさらに置換されていてもよい二環性非芳香環を形成し；
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基を；
Ｌ１およびＬ２は、
（１）独立して、置換されていてもよいメチレン、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２を示すか、あるいは、
（２）Ｌ１とＬ２とで、置換されていてもよいビニレン、またはエチニレンを形成する。但し、以下の化合物を除く：
（ａ）Ａが、α−アミノイソブチロイル基である化合物；および
（ｂ）Ａが、式：−ＣＯ−（ＣＨ２）３−ＣＯＯＲＡ１（式中、ＲＡ１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す）で表される基、または式：−ＣＯ−ＮＲＡ２−ＣＲＡ３ＲＡ４−ＣＲＡ５ＲＡ６−ＣＯＯＲＡ７（式中、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡ５およびＲＡ７は、独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し；ＲＡ６は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはヒドロキシ基を示す）で表される基で置換された５または６員芳香環基である化合物。］
で表される化合物またはその塩。
また、非特許文献１（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９４），１０（１），１７−２３頁）には以下の化合物が報告されている。
式：
式：
で表される化合物。
また、特許文献２（ＷＯ２０１１／１３６３８５）には以下の化合物が報告されている。
式：
［式中、
Ｒ１は、式：−ＣＯＲ２（Ｒ２は水素原子または置換基を示す）で表される基、置換されていてもよい５または６員の芳香族複素環基、または置換されていてもよいフェニル基を示し；
Ｒ３は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基を示し；
Ｒ４は、水素原子または置換基を示し；
Ｘは、Ｏ、ＣＯ、ＣＲ５ａＲ５ｂ（Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立してそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す）、ＮＲ５ｃ（Ｒ５ｃは、水素原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す）、Ｓ、ＳＯ、またはＳ（Ｏ）２を示し；
環Ａは、さらに置換されていてもよい４ないし７員の非芳香環（該環は架橋されていてもよい）を示し；
環Ｐは５員芳香族複素環を示し、かつ環Ｑはさらに置換されていてもよい６員環を示し、環Ｐと環Ｑとが縮合して、さらに置換されていてもよい二環性芳香族複素環を形成し；
Ｒ６は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基を示す］
で表される化合物またはその塩。
ＡＣＣ阻害作用を有し、肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症、癌等の予防・治療に有用であり、かつ優れた薬効を有する化合物の開発が望まれている。
本発明者らは、式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１は、式：−ＣＯＲ２（Ｒ２は水素原子または置換基を示す）で表される基、または置換されていてもよい５または６員芳香環基を示し；
Ｒ３は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基を示し；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、水素原子または置換基を示し；
Ｘは、Ｏ、ＣＯ、ＣＲ５ａＲ５ｂ（Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、水素原子または置換基を示す）、ＮＲ５ｃ（Ｒ５ｃは、水素原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す）、Ｓ、ＳＯ、またはＳ(Ｏ)２を示し；
環Ａは、さらに置換されていてもよい５または６員芳香環を示し；
環Ｐおよび環Ｑは、
(1)環Ｐはさらに置換されていてもよい５員芳香環を示し、環Ｑはさらに置換されていてもよい６員環を示し、かつ、環Ｐと環Ｑとが縮合してさらに置換されていてもよい二環性芳香環を形成するか、あるいは、
(2)環Ｐはさらに置換されていてもよい５員非芳香環を示し、環Ｑはさらに置換されていてもよい６員芳香環を示し、かつ、環Ｐと環Ｑとが縮合してさらに置換されていてもよい二環性非芳香環を形成し；および
Ｒ６は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基を示す］
で表される化合物またはその塩［以下、化合物（Ｉ）と称する場合がある］が、優れたＡＣＣ阻害作用を有し、肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症、癌等の予防・治療に有用であり、かつ優れた薬効を有することを初めて見いだした。この知見に基づいて、本発明者らは、鋭意研究を行い、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、
［１］化合物（Ｉ）；
［２］Ｒ１が、
式：−ＣＯＲ２
（式中、Ｒ２が、
(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
(b)Ｃ１−６アルコキシ基；または
(c)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
である。）
で表される基
である、上記［１］記載の化合物またはその塩；
［３］環Ｐと環Ｑとで縮合して形成する「さらに置換されていてもよい二環性芳香環」または「さらに置換されていてもよい二環性非芳香環」が、
(1)ハロゲン原子、
(2)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(3)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、および
(4)シアノ基
から選ばれる１ないし４個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、
である、上記［１］または［２］記載の化合物またはその塩；
［４］Ｒ３が、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、かつＲ４ａおよびＲ４ｂが、それぞれ水素原子である、上記［１］、［２］または［３］記載の化合物またはその塩；
［５］Ｘが、Ｏ、ＣＯまたはＣＨ２である、上記［１］、［２］、［３］または［４］記載の化合物またはその塩；
［６］Ｒ６が、
(a)ハロゲン原子、および
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
である、上記［１］、［２］、［３］、［４］または［５］記載の化合物またはその塩；
［７］環Ａが、
(1)ハロゲン原子、
(2)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(3)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(4)Ｃ７−１３アラルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン、酸化されていてもよいピリジン、ピリミジン、ピラゾールまたはイソオキサゾールである、上記［１］、［２］、［３］、［４］、［５］または［６］記載の化合物またはその塩；
［８］Ｒ１が、
式：−ＣＯＲ２
（式中、Ｒ２が、
(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
(b)Ｃ１−６アルコキシ基；または
(c)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
である。）
で表される基であり、
環Ｐと環Ｑとで縮合して形成する「さらに置換されていてもよい二環性芳香環」または「さらに置換されていてもよい二環性非芳香環」が、
(1)ハロゲン原子、
(2)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(3)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、および
(4)シアノ基
から選ばれる１ないし４個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、
であり、
Ｒ３が、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、それぞれ水素原子であり、
Ｘが、Ｏ、ＣＯまたはＣＨ２であり、
Ｒ６が、
(a)ハロゲン原子、および
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
であり、および
環Ａが、
(1) ハロゲン原子、
(2) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(3)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(4)Ｃ７−１３アラルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン、酸化されていてもよいピリジン、ピリミジン、ピラゾールまたはイソオキサゾールである、上記［１］記載の化合物またはその塩；
［９］N-[(1S)-2-({6-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミドまたはその塩；
［１０］N-[(1S)-2-({6-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-5-フルオロピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミドまたはその塩；
［１１］N-[(1S)-2-{[6-(6-エトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1-メチルエチル]アセトアミドまたはその塩；
［１１Ａ］上記［１］、［２］、［３］、［４］、［５］、［６］、［７］、［８］、［９］、［１０］または［１１］記載の化合物またはその塩のプロドラッグ；
［１２］上記［１］、［２］、［３］、［４］、［５］、［６］、［７］、［８］、［９］、［１０］または［１１］記載の化合物またはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる医薬；
［１３］アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤である、上記［１２］記載の医薬；
［１４］肥満症または糖尿病の予防または治療剤である、上記［１２］記載の医薬；
［１５］上記［１］、［２］、［３］、［４］、［５］、［６］、［７］、［８］、［９］、［１０］または［１１］記載の化合物またはその塩またはそのプロドラッグを哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼを阻害する方法；
［１６］上記［１］、［２］、［３］、［４］、［５］、［６］、［７］、［８］、［９］、［１０］または［１１］記載の化合物またはその塩またはそのプロドラッグを哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における肥満症または糖尿病の予防または治療方法；
［１７］肥満症または糖尿病の予防または治療剤を製造するための、上記［１］、［２］、［３］、［４］、［５］、［６］、［７］、［８］、［９］、［１０］または［１１］記載の化合物またはその塩またはそのプロドラッグの使用；
［１８］肥満症または糖尿病の予防または治療のための、上記［１］、［２］、［３］、［４］、［５］、［６］、［７］、［８］、［９］、［１０］または［１１］記載の化合物またはその塩またはそのプロドラッグ；等に関する。
化合物（Ｉ）は、ＡＣＣ阻害作用を有し、肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症、癌等の予防・治療に有用であり、かつ優れた薬効を有する。
［発明の詳細な説明］
以下、式（Ｉ）中の各記号の定義について詳述する。
本明細書中の「ハロゲン原子」は、特に断りのない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−３アルキレンジオキシ基」は、特に断りのない限り、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキル基」は、特に断りのない限り、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−６アルコキシ基」は、特に断りのない限り、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」は、特に断りのない限り、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」は、特に断りのない限り、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、ペンタノイル、イソペンタノイル、ヘキサノイル等を意味する。
Ｒ１は、式：−ＣＯＲ２（Ｒ２は水素原子または置換基を示す）で表される基、または置換されていてもよい５または６員の芳香環基を示す。
Ｒ２で示される「置換基」としては、「ハロゲン原子」、「ニトロ」、「シアノ」、「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」、「置換されていてもよいヒドロキシ基」、「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよいメルカプト基」、「アシル基」等が挙げられる。
前記「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、例えば、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基等が挙げられる。
Ｃ１−１０アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。なかでも、Ｃ１−６アルキル基が好ましい。
Ｃ２−１０アルケニル基としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニル等が挙げられる。なかでも、Ｃ２−６アルケニル基が好ましい。
Ｃ２−１０アルキニル基としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニル等が挙げられる。なかでも、Ｃ２−６アルキニル基が好ましい。
Ｃ３−１０シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。なかでも、Ｃ３−６シクロアルキル基が好ましい。
Ｃ３−１０シクロアルケニル基としては、例えば、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル等が挙げられる。なかでも、Ｃ３−６シクロアルケニル基が好ましい。
Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基としては、例えば、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル等が挙げられる。なかでも、Ｃ４−６シクロアルカジエニル基が好ましい。
上記のＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基およびＣ４−１０シクロアルカジエニル基は、それぞれベンゼン環と縮合して縮合環基を形成していてもよく、このような縮合環基としては、例えば、インダニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。
また、上記のＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基およびＣ４−１０シクロアルカジエニル基は、Ｃ７−１０橋かけ式炭化水素基であってもよい。Ｃ７−１０橋かけ式炭化水素基としては、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル（ノルボルニル）、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．３．１］デシル、アダマンチル等が挙げられる。
さらに、上記のＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基およびＣ４−１０シクロアルカジエニル基は、それぞれＣ３−１０シクロアルカン、Ｃ３−１０シクロアルケンまたはＣ４−１０シクロアルカジエンとスピロ環基を形成していてもよい。ここで、Ｃ３−１０シクロアルカン、Ｃ３−１０シクロアルケンおよびＣ４−１０シクロアルカジエンとしては、上記のＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基およびＣ４−１０シクロアルカジエニル基に対応する環が挙げられる。このようなスピロ環基としては、スピロ［４．５］デカン−８−イル等が挙げられる。
Ｃ６−１４アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリル等が挙げられる。なかでも、Ｃ６−１２アリール基が好ましい。
Ｃ７−１３アラルキル基としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、ビフェニリルメチル等が挙げられる。
Ｃ８−１３アリールアルケニル基としては、例えば、スチリル等が挙げられる。
前記「炭化水素基」として例示したＣ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基およびＣ２−１０アルキニル基は、置換可能な位置に１ないし７個（好ましくは、１ないし３個）の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、例えば、
（1）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）；
（2）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）；
（3）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）；
（4）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子、および
(e)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル）；
（5）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(d)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(e)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、および
(f)芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
（6）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基；
（7）(a)ハロゲン原子、
(b)Ｃ１−６アルコキシ基、
(c)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(d)複素環基（例、テトラヒドロフリル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基；
（8）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）；
（9）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
（10）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基；
（11）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基；
（12）カルボキシ基；
（13）ヒドロキシ基；
（14）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、
(d)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(e)Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(f)複素環基（例、テトラヒドロフリル）、および
(g)Ｃ３−１０シクロアルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（15）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基（例、エテニルオキシ）；
（16）Ｃ７−１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）；
（17）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ）；
（18）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ）；
（19）(a)ハロゲン原子、および
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）；
（20）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよい１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル基（例、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル）；
（21）メルカプト基；
（22）(a)ハロゲン原子、および
(b)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ）；
（23）Ｃ７−１３アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ）；
（24）Ｃ６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）；
（25）シアノ基；
（26）ニトロ基；
（27）ハロゲン原子；
（28）Ｃ１−３アルキレンジオキシ基；
（29）Ｃ１−３アルキレンオキシ基（例、メチレンオキシ、エチレンオキシ）；
（30）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル基（例、ピラゾリルカルボニル、ピラジニルカルボニル、イソキサゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、チアゾリルカルボニル）；
（31）(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルコキシ基（例、シクロプロポキシ、シクロペンチルオキシ）
等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
また、前記「炭化水素基」として例示した、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基およびＣ８−１３アリールアルケニル基は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、例えば、
（1）前記したＣ１−１０アルキル基等における置換基として例示した基；
（2）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(e)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(f)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（3）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(e)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(f)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基（例、エテニル、１−プロペニル）；
（4）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキル基（例、ベンジル）；
等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
前記「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としては、芳香族複素環基および非芳香族複素環基が挙げられる。
ここで、芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する４ないし７員（好ましくは５または６員）の単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基が挙げられる。該縮合芳香族複素環基としては、例えば、これら４ないし７員の単環式芳香族複素環基に対応する環と、１または２個の窒素原子を含む５または６員の芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン）、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族複素環（例、チオフェン）およびベンゼン環から選ばれる１または２個が縮合した環から誘導される基等が挙げられる。
芳香族複素環基の好適な例としては、
フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル（例、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（例、１，３，４−チアジアゾール−２−イル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）、トリアジニル（例、１，２，４−トリアジン−１−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル）等の単環式芳香族複素環基；
キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、６−キノリル）、イソキノリル（例、３−イソキノリル）、キナゾリル（例、２−キナゾリル、４−キナゾリル）、キノキサリル（例、２−キノキサリル、６−キノキサリル）、ベンゾフラニル（例、２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル）、ベンゾチエニル（例、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル）、ベンズオキサゾリル（例、２−ベンズオキサゾリル）、ベンズイソオキサゾリル（例、７−ベンズイソオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２−ベンゾチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−５−イル）、ベンゾトリアゾリル（例、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）、インドリル（例、インドール−１−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル）、インダゾリル（例、１Ｈ−インダゾール−３−イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）、イミダゾピリジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、２Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）、チエノピリジニル（例、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）、ピラゾロピリジニル（例、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）、ピラゾロチエニル（例、２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］チオフェン−２−イル）、ピラゾロトリアジニル（例、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）、ピリドピリジニル（例、ピリド［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）、チエノピリジル（例、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）等の縮合芳香族複素環基；
等が挙げられる。
非芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する４ないし７員（好ましくは５または６員）の単環式非芳香族複素環基および縮合非芳香族複素環基が挙げられる。該縮合非芳香族複素環基としては、例えば、これら４ないし７員の単環式非芳香族複素環基に対応する環と、１または２個の窒素原子を含む５または６員の芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン）、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族複素環（例、チオフェン）およびベンゼン環から選ばれる１または２個の環が縮合した環から誘導される基、ならびに該基の部分飽和により得られる基等が挙げられる。
非芳香族複素環基の好適な例としては、
アゼチジニル（例、１−アゼチジニル、２−アゼチジニル、３−アゼチジニル）、ピロリジニル（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル）、ピペリジル（例、ピペリジノ、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル）、モルホリニル（例、モルホリノ）、チオモルホリニル（例、チオモルホリノ）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、３−ピペラジニル）、ヘキサメチレンイミニル（例、ヘキサメチレンイミン−１−イル）、オキサゾリジニル（例、オキサゾリジン−２−イル）、チアゾリジニル（例、チアゾリジン−２−イル）、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−３−イル）、オキサゾリニル（例、オキサゾリン−２−イル）、チアゾリニル（例、チアゾリン−２−イル）、イミダゾリニル（例、イミダゾリン−２−イル、イミダゾリン−３−イル）、ジオキソリル（例、１，３−ジオキソール−４−イル）、ジオキソラニル（例、１，３−ジオキソラン−４−イル）、ジヒドロオキサジアゾリル（例、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、ピラニル（例、４−ピラニル）、テトラヒドロピラニル（例、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル）、チオピラニル（例、４−チオピラニル）、テトラヒドロチオピラニル（例、２−テトラヒドロチオピラニル、３−テトラヒドロチオピラニル、４−テトラヒドロチオピラニル）、テトラヒドロフリル（例、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル）、ピラゾリジニル（例、ピラゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−３−イル）、ピラゾリニル（例、ピラゾリン−１−イル）、テトラヒドロピリミジニル（例、テトラヒドロピリミジン−１−イル）、ジヒドロトリアゾリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）、テトラヒドロトリアゾリル（例、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）等の単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロインドリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）、ジヒドロイソインドリル（例、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）、ジヒドロベンゾフラニル（例、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）、ジヒドロベンゾジオキシニル（例、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）、ジヒドロベンゾジオキセピニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピニル）、テトラヒドロベンゾフラニル（例、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）、クロメニル（例、４Ｈ−クロメン−２−イル、２Ｈ−クロメン−３−イル）、ジヒドロクロメニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）、ジヒドロキノリニル（例、１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）、テトラヒドロキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）、ジヒドロイソキノリニル（例、１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）、テトラヒドロイソキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）、ジヒドロフタラジニル（例、１，４−ジヒドロフタラジン−４−イル）等の縮合非芳香族複素環基；
等が挙げられる。
前記「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。また該複素環基が「非芳香族複素環基」である場合、置換基としてオキソ基がさらに含まれる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
前記「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、複素環基等から選ばれる置換基で置換されていてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
ここで、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基およびＣ８−１３アリールアルケニル基としては、それぞれ前記「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したものが挙げられる。
複素環基としては、前記「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」として例示した「芳香族複素環基」および「非芳香族複素環基」と同様のものが挙げられる。
前記したＣ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基および複素環基は、それぞれ置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
ここで、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基およびＣ１−６アルキル−カルボニル基の置換基としては、前記「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したＣ１−１０アルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
また、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基およびＣ８−１３アリールアルケニル基の置換基としては、前記「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。複素環基の置換基としては、前記「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
前記「置換されていてもよいメルカプト基」としては、例えば、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、複素環基等から選ばれる置換基で置換されていてもよいメルカプト基が挙げられる。
該置換基としては、それぞれ、前記「置換されていてもよいヒドロキシ基」における置換基として例示したものが挙げられる。
前記「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基および複素環基；アシル基等から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。
ここで、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基およびＣ８−１３アリールアルケニル基としては、それぞれ前記「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したものが挙げられる。
複素環基としては、前記「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」として例示した「芳香族複素環基」および「非芳香族複素環基」が挙げられ、なかでも好ましくは、５または６員の単環式芳香族複素環基である。
これらＣ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基および複素環基は、それぞれ置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
ここで、Ｃ１−１０アルキル基およびＣ２−１０アルケニル基の置換基としては、前記「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したＣ１−１０アルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
また、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基およびＣ８−１３アリールアルケニル基の置換基としては、前記「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。複素環基の置換基としては、前記「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
「置換されていてもよいアミノ基」の置換基として例示した「アシル基」としては、次に示すＲ２で示される「置換基」として例示する「アシル基」と同様のものが挙げられる。
Ｒ２で示される「置換基」として例示した「アシル基」としては、例えば、式：−ＣＯＲＡ、−ＣＯ−ＯＲＡ、−ＳＯ３ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、−ＳＯＲＡ、−ＣＯ−ＮＲＡ’ＲＢ’、−ＣＳ−ＮＲＡ’ＲＢ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ’ＲＢ’［式中、ＲＡは、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示す。ＲＡ’およびＲＢ’は、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示すか、ＲＡ’およびＲＢ’は、隣接する窒素原子とともに、置換されていてもよい含窒素複素環を形成していてもよい］で表される基等が挙げられる。
ＲＡ、ＲＡ’またはＲＢ’で示される「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」としては、それぞれＲ２で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」と同様のものが挙げられる。
ＲＡ’およびＲＢ’が隣接する窒素原子とともに形成する「置換されていてもよい含窒素複素環」における「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし２個含有していてもよい５〜７員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン等が挙げられる。
該含窒素複素環は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、Ｒ２で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
「アシル基」の好適な例としては、
(1)ホルミル基；
(2)カルボキシ基；
(3)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）；
(4)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；
(5)Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）；
(6)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル）；
(7)(a)ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基およびカルボキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(b)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
(8)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）；
(9)Ｃ６−１４アリールスルホニル基（例、ベンゼンスルホニル）；
(10)スルファモイル基；
(11)チオカルバモイル基；
(12)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル基（例、フリルカルボニル、チエニルカルボニル）；
(13)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル基（例、テトラヒドロフリルカルボニル、ピロリジノカルボニル）；
等が挙げられる。
Ｒ２は、好ましくは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい芳香族複素環基、置換されていてもよい非芳香族複素環基等である。
具体的には、Ｒ２は、好ましくは、
(a)(i)アミノ基、
(ii)カルボキシ基、
(iii)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、
(iv)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(v)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(vi)ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、イソペンチル）；
(b)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、tert-ブトキシ）；
(c)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロペンチル）；
(d)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）；
(e)(i)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）、
(ii)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(iii)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）、
(iv)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、および
(v)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピリジル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
(f)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、フリル、ピラゾリル、ピリジル、イソオキサゾリル、チアゾリル）；
(g)非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）；
等である。
Ｒ２は、より好ましくは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基等である。
具体的には、Ｒ２は、より好ましくは、
(a)(i)アミノ基、
(ii)カルボキシ基、
(iii)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、
(iv)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(v)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(vi)ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、イソペンチル）；
(b)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、tert-ブトキシ）；
(c)(i)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）、
(ii)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(iii)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）、
(iv)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、および
(v)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピリジル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
等である。
Ｒ２は、さらに好ましくは、
(a)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、イソペンチル）；
(b)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、tert-ブトキシ）；
(c)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
等である。
Ｒ２は、特に好ましくは、
(a)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、イソペンチル）；
(b)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、tert-ブトキシ）；
(c)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
等である。
Ｒ１で示される「式：−ＣＯＲ２で表される基」は、好ましくは、式：−ＣＯＲ２（式中、Ｒ２が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい芳香族複素環基、置換されていてもよい非芳香族複素環基等である。）で表される基である。
具体的には、Ｒ１で示される「式：−ＣＯＲ２で表される基」は、好ましくは、式：−ＣＯＲ２
（式中、Ｒ２が、
(a)(i)アミノ基、
(ii)カルボキシ基、
(iii)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、
(iv)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(v)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(vi)ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、イソペンチル）；
(b)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、tert-ブトキシ）；
(c)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロペンチル）；
(d)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）；
(e)(i)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）、
(ii)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(iii)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）、
(iv)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、および
(v)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピリジル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
(f)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、フリル、ピラゾリル、ピリジル、イソオキサゾリル、チアゾリル）；
(g)非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）；
等である。）
で表される基である。
Ｒ１で示される「式：−ＣＯＲ２で表される基」は、より好ましくは、式：−ＣＯＲ２（式中、Ｒ２が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基等である。）で表される基である。
具体的には、Ｒ１で示される「式：−ＣＯＲ２で表される基」は、より好ましくは、式：−ＣＯＲ２
（式中、Ｒ２が、
(a)(i)アミノ基、
(ii)カルボキシ基、
(iii)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、
(iv)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(v)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(vi)ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、イソペンチル）；
(b)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、tert-ブトキシ）；
(c)(i)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）、
(ii)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(iii)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）、
(iv)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、および
(v)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピリジル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
等である。）
で表される基である。
Ｒ１で示される「式：−ＣＯＲ２で表される基」は、さらに好ましくは、式：−ＣＯＲ２
（式中、Ｒ２が、
(a)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、イソペンチル）；
(b)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、tert-ブトキシ）；
(c)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
等である。）
で表される基である。
Ｒ１で示される「式：−ＣＯＲ２で表される基」は、特に好ましくは、式：−ＣＯＲ２
（式中、Ｒ２が、
(a)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、イソペンチル）；
(b)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、tert-ブトキシ）；
(c)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
等である。）
で表される基である。
Ｒ１で示される「置換されていてもよい５または６員の芳香環基」における「５または６員の芳香環基」としては、例えば、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル（１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル）、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等が挙げられる。
当該「５または６員の芳香環基」は、好ましくは、５員芳香族複素環基、フェニル等であり、より好ましくは、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、フェニル等であり、特に好ましくはイソオキサゾリルである。
Ｒ１で示される「置換されていてもよい５または６員の芳香環基」における「５または６員の芳香環基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、Ｒ２で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
Ｒ１で示される「置換されていてもよい５または６員の芳香環基」は、好ましくは、
（1）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基；
（2）(a) ハロゲン原子、
(b) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(c) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基；
（3）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
（4）カルボキシ基；
（5）ヒドロキシ基；
（6）ハロゲン原子；および
（7）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(e)Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、５員芳香族複素環基（例、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、好ましくはイソオキサゾリル）またはフェニルである。
Ｒ１で示される「置換されていてもよい５または６員の芳香環基」は、より好ましくは、(i)ハロゲン原子および(ii)Ｃ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、５員芳香族複素環基（例、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、好ましくはイソオキサゾリル）またはフェニルである。
Ｒ１で示される「置換されていてもよい５または６員の芳香環基」は、さらに好ましくは、Ｃ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５員芳香族複素環基（例、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、好ましくはイソオキサゾリル）である。
Ｒ１は、好ましくは、
(1) 式：−ＣＯＲ２（式中、Ｒ２が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい芳香族複素環基、置換されていてもよい非芳香族複素環基等である。）で表される基；または
(2) 置換されていてもよい５または６員の芳香環基
である。
具体的には、Ｒ１は、好ましくは、
(1) 式：−ＣＯＲ２
（式中、Ｒ２が、
(a)(i)アミノ基、
(ii)カルボキシ基、
(iii)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、
(iv)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(v)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(vi)ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、イソペンチル）；
(b)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、tert-ブトキシ）；
(c)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロペンチル）；
(d)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）；
(e)(i)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）、
(ii)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(iii)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）、
(iv)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、および
(v)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピリジル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
(f)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、フリル、ピラゾリル、ピリジル、イソオキサゾリル、チアゾリル）；
(g)非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）；
等である。）
で表される基；または
(2)(i)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
(ii)(a)ハロゲン原子、
(b)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(c)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(iii)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(iv)カルボキシ基、
(v)ヒドロキシ基、
(vi)ハロゲン原子、および
(vii)(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(e)Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、５員芳香族複素環基（例、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、好ましくはイソオキサゾリル）またはフェニル；
である。
Ｒ１は、より好ましくは、
(1) 式：−ＣＯＲ２（式中、Ｒ２が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基等である。）で表される基；または
(2) 置換されていてもよい５または６員の芳香環基
である。
具体的には、Ｒ１は、より好ましくは、
(1) 式：−ＣＯＲ２
（式中、Ｒ２が、
(a)(i)アミノ基、
(ii)カルボキシ基、
(iii)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、
(iv)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(v)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(vi)ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、イソペンチル）；
(b)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、tert-ブトキシ）；
(c)(i)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）、
(ii)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(iii)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）、
(iv)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、および
(v)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピリジル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
等である。）
で表される基；または
(2)(i)ハロゲン原子および(ii)Ｃ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、５員芳香族複素環基（例、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、好ましくはイソオキサゾリル）またはフェニル；
である。
Ｒ１は、さらに好ましくは、
(1) 式：−ＣＯＲ２
（式中、Ｒ２が、
(a)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、イソペンチル）；
(b)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、tert-ブトキシ）；
(c)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
等である。）
で表される基；または
(2)Ｃ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５員芳香族複素環基（例、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、好ましくはイソオキサゾリル）；
である。
Ｒ１は、さらにより好ましくは、
(1) 式：−ＣＯＲ２
（式中、Ｒ２が、
(a)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、イソペンチル）；
(b)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、tert-ブトキシ）；
(c)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
等である。）
で表される基
である。
Ｒ１は、特に好ましくは、
(1) 式：−ＣＯＲ２
（式中、Ｒ２が、
(a)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、イソペンチル）；
(b)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、tert-ブトキシ）；
(c)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
等である。）
で表される基
である。
環Ｐおよび環Ｑは、
(1)環Ｐはさらに置換されていてもよい５員芳香環を示し、環Ｑはさらに置換されていてもよい６員環を示し、かつ、環Ｐと環Ｑとが縮合してさらに置換されていてもよい二環性芳香環を形成するか、あるいは、
(2)環Ｐはさらに置換されていてもよい５員非芳香環を示し、環Ｑはさらに置換されていてもよい６員芳香環を示し、かつ、環Ｐと環Ｑとが縮合してさらに置換されていてもよい二環性非芳香環を形成する。
環Ｐおよび環Ｑが、
「(1)環Ｐはさらに置換されていてもよい５員芳香環を示し、環Ｑはさらに置換されていてもよい６員環を示し、かつ、環Ｐと環Ｑとが縮合してさらに置換されていてもよい二環性芳香環を形成する」場合
環Ｐで示される「さらに置換されていてもよい５員芳香環」における「５員芳香環」としては、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール（１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，３，４−トリアゾール）、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、フラン、チオフェン等が挙げられ、中でも、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、１，２，３−トリアゾールが好ましく、ピラゾール、オキサゾールまたはチアゾールが特に好ましい。
環Ｐで示される「さらに置換されていてもよい５員芳香環」における「５員芳香環」は、環Ａに加えて、置換可能な位置に１ないし２個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、Ｒ２で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
環Ｐで示される「さらに置換されていてもよい５員芳香環」における「５員芳香環」のさらなる置換基としては、好ましくは、
(1)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(2)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(3)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(4)シアノ基
等が挙げられる。
環Ｑで示される「さらに置換されていてもよい６員環」における「６員環」としては、ベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、シクロヘキサ−１，３−ジエン、ジヒドロピリジン等が挙げられ、中でも、ベンゼン、１，２−ジヒドロピリジン、またはシクロヘキサ−１，３−ジエンが特に好ましい。
環Ｑで示される「さらに置換されていてもよい６員環」における「６員環」は、基−Ｏ−Ｒ６に加えて、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、Ｒ２で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
環Ｑで示される「さらに置換されていてもよい６員環」における「６員環」のさらなる置換基は、好ましくは、
(1)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(2)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(3)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(4)シアノ基
等である。
環Ｐと環Ｑとが縮合して形成する「さらに置換されていてもよい二環性芳香環」における「二環性芳香環」の具体例としては、
等が挙げられる。
環Ｐと環Ｑとが縮合して形成する「さらに置換されていてもよい二環性芳香環」における「二環性芳香環」は、基Ｒ６−Ｏ−に加えて、環Ｑ上の置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよく、また環Ａに加えて環Ｐ上の置換可能な位置に１または２個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、Ｒ２で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
環Ｐと環Ｑとで縮合して形成する「さらに置換されていてもよい二環性芳香環」における「二環性芳香環」のさらなる置換基としては、好ましくは、
(1)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(2)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(3)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(4)シアノ基
等である。
環Ｐと環Ｑとが縮合して形成する「さらに置換されていてもよい二環性芳香環」としては、好ましくは、
(1)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(2)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(3)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、および
(4)シアノ基
から選ばれる１ないし４個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
である。
環Ｐと環Ｑとが縮合して形成する「さらに置換されていてもよい二環性芳香族複素環」としては、より好ましくは、
(1)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(2)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(3)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、および
(4)シアノ基
から選ばれる１ないし４個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
である。
環Ｐと環Ｑとが縮合して形成する「さらに置換されていてもよい二環性芳香族複素環」としては、さらに好ましくは、
(1)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(2)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(3)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、および
(4)シアノ基
から選ばれる１ないし４個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
である。
環Ｐおよび環Ｑは、
「(2)環Ｐはさらに置換されていてもよい５員非芳香環を示し、環Ｑはさらに置換されていてもよい６員芳香環を示し、かつ、環Ｐと環Ｑとが縮合してさらに置換されていてもよい二環性非芳香環を形成する」場合
環Ｐで示される「さらに置換されていてもよい５員非芳香環」における「５員非芳香環」としては、シクロペンテン、ジヒドロフラン、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピロール、ジヒドロイミダゾール、ジヒドロピラゾール、ジヒドロトリアゾール、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロチアゾール、ジヒドロイソオキサゾール、ジヒドロイソチアゾールなどが挙げられる。
環Ｐで示される「さらに置換されていてもよい５員非芳香環」における「５員非芳香環」は、環Ａに加えて、置換可能な位置に１ないし５個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、Ｒ２で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
環Ｐで示される「さらに置換されていてもよい５員非芳香環」における「５員非芳香環」のさらなる置換基としては、好ましくは、
(1)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(2)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(3)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(4)シアノ基
等が挙げられる。
環Ｑで示される「さらに置換されていてもよい６員芳香環」における「６員芳香環」としては、ベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン等が挙げられる。
環Ｑで示される「さらに置換されていてもよい６員芳香環」における「６員芳香環」は、基Ｒ６−Ｏ−に加えて、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、Ｒ２で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
環Ｑで示される「さらに置換されていてもよい６員芳香環」における「６員芳香環」のさらなる置換基としては、好ましくは、
(1)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(2)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(3)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(4)シアノ基
等が挙げられる。
環Ｐと環Ｑとで縮合して形成する「さらに置換されていてもよい二環性非芳香環」における「二環性非芳香環」の具体例としては、
等が挙げられる。
環Ｐと環Ｑとが縮合して形成する「さらに置換されていてもよい二環性非芳香環」における「二環性非芳香環」は、環Ａに加えて、環Ｐ上の置換可能な位置に１ないし５個の置換基を有していてもよく、または、基Ｒ６−Ｏ−に加えて、環Ｑ上の置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、Ｒ２で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
環Ｐと環Ｑとで縮合して形成する「さらに置換されていてもよい二環性非芳香環」における「二環性非芳香環」のさらなる置換基としては、好ましくは、
(1)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(2)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(3)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(4)シアノ基
等である。
環Ｐと環Ｑとが縮合して形成する「さらに置換されていてもよい二環性非芳香環」としては、好ましくは、
(1)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(2)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(3)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、および
(4)シアノ基
から選ばれる１ないし４個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
である。
環Ｐと環Ｑとが縮合して形成する「さらに置換されていてもよい二環性非芳香環」としては、より好ましくは、
(1)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(2)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(3)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、および
(4)シアノ基
から選ばれる１ないし４個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
である。
環Ｐと環Ｑとが縮合して形成する「さらに置換されていてもよい二環性非芳香環」としては、さらに好ましくは、
(1)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(2)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(3)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、および
(4)シアノ基
から選ばれる１ないし４個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
である。
環Ｐと環Ｑとで縮合して形成する「さらに置換されていてもよい二環性芳香族複素環」または「さらに置換されていてもよい二環性非芳香環」としては、好ましくは、
(1)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(2)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(3)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、および
(4)シアノ基
から選ばれる１ないし４個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
である。
環Ｐと環Ｑとで縮合して形成する「さらに置換されていてもよい二環性芳香族複素環」または「さらに置換されていてもよい二環性非芳香環」としては、より好ましくは、
(1)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(2)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(3)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、および
(4)シアノ基
から選ばれる１ないし４個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、

である。
環Ｐと環Ｑとで縮合して形成する「さらに置換されていてもよい二環性芳香族複素環」または「さらに置換されていてもよい二環性非芳香環」としては、さらに好ましくは、
(1)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(2)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(3)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、および
(4)シアノ基
から選ばれる１ないし４個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
である。
Ｒ３は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基を示す。
Ｒ３で示される「ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」における「Ｃ１−６アルキル基」は置換可能な位置に好ましくは１ないし７個、より好ましくは１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよい。
Ｒ３で示される「置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基」における「Ｃ３−６シクロアルキル基」としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
Ｒ３で示される「置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基」における「Ｃ３−６シクロアルキル基」は置換可能な位置に１ないし７個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、Ｒ２で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
Ｒ３は、好ましくは、１ないし７個（好ましくは１ないし３個）のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、またはＣ３−６シクロアルキル基であり、より好ましくは、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、さらに好ましくはＣ１−６アルキル基であり、特に好ましくはメチルである。
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、水素原子または置換基を示す。
Ｒ４ａまたはＲ ４ｂで示される「置換基」としては、Ｒ２で示される「置換基」と同様のものが挙げられる。
Ｒ４ａは、好ましくは、水素原子またはフッ素原子であり、特に好ましくは水素原子である。
Ｒ４ｂは、好ましくは、水素原子またはフッ素原子であり、特に好ましくは水素原子である。
Ｘは、Ｏ、ＣＯ、ＣＲ５ａＲ５ｂ（Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、水素原子または置換基を示す）、ＮＲ５ｃ（Ｒ５ｃは、水素原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す）、Ｓ、ＳＯ、またはＳ（Ｏ）２を示す。
Ｒ５ａまたはＲ５ｂで示される「置換基」としては、Ｒ２で示される「置換基」と同様のものが挙げられる。
Ｒ５ｃで示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」における「Ｃ１−６アルキル基」は置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、Ｒ２で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したＣ１−１０アルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
Ｘは、好ましくは、Ｏ、ＣＯまたはＣＲ５ａＲ５ｂ（Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、前記と同意義である）であり、より好ましくは、Ｏ、ＣＯまたはＣＨ２であり、特に好ましくはＯである。
Ｒ６は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基を示す。
Ｒ６で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」における「Ｃ１−６アルキル基」は置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、Ｒ２で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したＣ１−１０アルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
Ｒ６で示される「置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基」としては、Ｒ３で示される「置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基」と同様のものが挙げられる。
Ｒ６は、好ましくは、
(1) (a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）；または
(2) Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）；
である。
Ｒ６は、より好ましくは、
(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）
である。
Ｒ６は、さらに好ましくは、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよい、１ないし３個のＣ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である。
Ｒ６の別の態様としては、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基が好ましい。
環Ａは、さらに置換されていてもよい５または６員芳香環を示す。
環Ａで示される「さらに置換されていてもよい５または６員芳香環」における「５または６員芳香環」としては、例えば、ベンゼン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール（１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，３，４−トリアゾール）、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール（１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール）、チアジアゾール（１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール）、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン等が挙げられる。
環Ａで示される「さらに置換されていてもよい５または６員芳香環」における「５または６員芳香環」は、好ましくは、ベンゼン、酸化されていてもよいピリジン、ピリミジン、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール等であり、より好ましくはベンゼン、酸化されていてもよいピリジン、ピリミジン、ピラゾール、イソオキサゾールまたはオキサジアゾールであり、さらに好ましくはベンゼン、酸化されていてもよいピリジン、ピリミジン、ピラゾールまたはイソオキサゾールである。
環Ａで示される「さらに置換されていてもよい５または６員の芳香環」における「５または６員の芳香環」は、基−Ｘ−ＣＨ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）−ＣＨ（Ｒ３）−ＮＨ−Ｒ１および環Ｐに加えて、置換可能な位置に１ないし４個の置換基（好ましくは１ないし３個の置換基）を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、Ｒ２で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
環Ａは、好ましくは、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(2) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(3) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(4) Ｃ７−１３アラルキル基（例、ベンジル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらにそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン、酸化されていてもよいピリジン、ピリミジン、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾールまたはチアジアゾールである。
環Ａは、より好ましくは、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(2) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(3) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(4) Ｃ７−１３アラルキル基（例、ベンジル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらにそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン、酸化されていてもよいピリジン、ピリミジン、ピラゾール、イソオキサゾールまたはオキサジアゾールである。
環Ａは、さらに好ましくは、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(2) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(3) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(4) Ｃ７−１３アラルキル基（例、ベンジル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらにそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン、酸化されていてもよいピリジン、ピリミジン、ピラゾールまたはイソオキサゾールである。
化合物（Ｉ）の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物Ａ−１］
Ｒ１が、
(1) 式：−ＣＯＲ２（式中、Ｒ２が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい芳香族複素環基、または置換されていてもよい非芳香族複素環基である。）で表される基；または
(2) 置換されていてもよい５または６員の芳香環基
であり；
Ｒ３が、１ないし７個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、またはＣ３−６シクロアルキル基であり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、独立して、水素原子またはフッ素原子であり；
Ｘが、Ｏ、ＣＯ、ＣＲ５ａＲ５ｂ（Ｒ５ａおよびＲ５ｂは前記と同意義である）、ＮＲ５ｃ（Ｒ５ｃは前記と同意義である）、Ｓ、ＳＯ、またはＳ（Ｏ）２であり；
環Ａが、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）；または
(2) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）
でさらにそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン、ピリジン、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾールまたはチアジアゾールであり；
環Ｐと環Ｑとが、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(2) ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、および
(3) ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし４個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
を形成し；および
Ｒ６が、
(1) ハロゲン原子およびＣ３−６シクロアルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；または
(2) Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）；
である、化合物（Ｉ）。
［化合物Ｂ−１］
Ｒ１が、
(1) 式：−ＣＯＲ２
（式中、Ｒ２が、
(a)(i)アミノ基、
(ii)カルボキシ基、
(iii)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、
(iv)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(v)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、イソペンチル）；
(b)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、tert-ブトキシ）；
(c)(i)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）、
(ii)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(iii)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）、
(iv)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、および
(v)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピリジル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
等である。）
で表される基；または
(2)(i)ハロゲン原子および(ii)Ｃ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、５員芳香族複素環基（例、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル）またはフェニル；
であり；
Ｒ３が、１ないし７個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、またはＣ３−６シクロアルキル基であり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、独立して、水素原子またはフッ素原子であり；
Ｘが、ＯまたはＣＨ2であり；
環Ａが、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）；または
(2) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）
でさらにそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン、ピリジン、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾールまたはチアジアゾールであり；
環Ｐと環Ｑとが、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(2) ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、および
(3) ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし４個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
を形成し；および
Ｒ６が、
(1) ハロゲン原子およびＣ３−６シクロアルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；または
(2) Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）；
である、化合物（Ｉ）。
［化合物Ｃ−１］
Ｒ１が、
(1) 式：−ＣＯＲ２
（式中、Ｒ２が、
(a)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、イソペンチル）；
(b)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、tert-ブトキシ）；
(c)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
等である。）
で表される基；または
(2) Ｃ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５員芳香族複素環基（例、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル）；
であり；
Ｒ３が、１ないし７個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、またはＣ３−６シクロアルキル基であり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、独立して、水素原子またはフッ素原子であり；
Ｘが、ＯまたはＣＨ2であり；
環Ａが、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）；または
(2) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）
でさらにそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン、ピリジン、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾールまたはチアジアゾールであり；
環Ｐと環Ｑとが、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(2) ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、および
(3) ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし４個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
を形成し；および
Ｒ６が、
(1) ハロゲン原子およびＣ３−６シクロアルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；または
(2) Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）；
である、化合物（Ｉ）。
［化合物Ａ−２］
Ｒ１が、
(1) 式：−ＣＯＲ２（式中、Ｒ２が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい芳香族複素環基、または置換されていてもよい非芳香族複素環基である。）で表される基；または
(2) 置換されていてもよい５または６員の芳香環基
であり；
Ｒ３が、１ないし７個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、またはＣ３−６シクロアルキル基であり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、独立して、水素原子またはフッ素原子であり；
Ｘが、Ｏ、ＣＯ、ＣＲ５ａＲ５ｂ（Ｒ５ａおよびＲ５ｂは前記と同意義である）、ＮＲ５ｃ（Ｒ５ｃは前記と同意義である）、Ｓ、ＳＯ、またはＳ（Ｏ）２であり；
環Ａが、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）；または
(2) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）
でさらにそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン、ピリジン、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾールまたはチアジアゾールであり；
環Ｐと環Ｑとが、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(2) ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、および
(3) ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし４個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
を形成し；および
Ｒ６が、
(1) (a)ハロゲン原子、および
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；または
(2) Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）；
である、化合物（Ｉ）。
［化合物Ｂ−２］
Ｒ１が、
(1) 式：−ＣＯＲ２
（式中、Ｒ２が、
(a)(i)アミノ基、
(ii)カルボキシ基、
(iii)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、
(iv)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(v)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、イソペンチル）；
(b)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、tert-ブトキシ）；
(c)(i)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）、
(ii)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(iii)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）、
(iv)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、および
(v)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピリジル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
等である。）
で表される基；または
(2)(i)ハロゲン原子および(ii)Ｃ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、５員芳香族複素環基（例、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル）またはフェニル；
であり；
Ｒ３が、１ないし７個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、またはＣ３−６シクロアルキル基であり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、独立して、水素原子またはフッ素原子であり；
Ｘが、ＯまたはＣＨ2であり；
環Ａが、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）；または
(2) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）
でさらにそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン、ピリジン、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾールまたはチアジアゾールであり；
環Ｐと環Ｑとが、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(2) ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、および
(3) ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし４個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
を形成し；および
Ｒ６が、
(1) (a)ハロゲン原子、および
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；または
(2) Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）；
である、化合物（Ｉ）。
［化合物Ｃ−２］
Ｒ１が、
(1) 式：−ＣＯＲ２
（式中、Ｒ２が、
(a)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、イソペンチル）；
(b)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、tert-ブトキシ）；
(c)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
等である。）
で表される基；または
(2) Ｃ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５員芳香族複素環基（例、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル）；
であり；
Ｒ３が、１ないし７個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、またはＣ３−６シクロアルキル基であり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、独立して、水素原子またはフッ素原子であり；
Ｘが、ＯまたはＣＨ2であり；
環Ａが、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）；または
(2) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）
でさらにそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン、ピリジン、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾールまたはチアジアゾールであり；
環Ｐと環Ｑとが、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(2) ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、および
(3) ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし４個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
を形成し；および
Ｒ６が、
(1) (a)ハロゲン原子、および
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；または
(2) Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）；
である、化合物（Ｉ）。
［化合物Ａ−３］
Ｒ１が、
(1) 式：−ＣＯＲ２（式中、Ｒ２が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい芳香族複素環基、または置換されていてもよい非芳香族複素環基である。）で表される基；または
(2) 置換されていてもよい５または６員の芳香環基
であり
（好ましくは、
(1) 式：−ＣＯＲ２
（式中、Ｒ２が、
(a)(i)アミノ基、
(ii)カルボキシ基、
(iii)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、
(iv)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(v)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(vi)ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、イソペンチル）；
(b)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、tert-ブトキシ）；
(c)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロペンチル）；
(d)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）；
(e)(i)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）、
(ii)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(iii)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）、
(iv)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、および
(v)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピリジル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
(f)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、フリル、ピラゾリル、ピリジル、イソオキサゾリル、チアゾリル）；
(g)非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）；
等である。）
で表される基；または
(2)(i)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
(ii)(a)ハロゲン原子、
(b)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(c)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(iii)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(iv)カルボキシ基、
(v)ヒドロキシ基、
(vi)ハロゲン原子、および
(vii)(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(e)Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、５員芳香族複素環基（例、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、好ましくはイソオキサゾリル）またはフェニル；
であり）；
Ｒ３が、１ないし７個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、またはＣ３−６シクロアルキル基であり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、独立して、水素原子またはフッ素原子であり；
Ｘが、Ｏ、ＣＯ、ＣＲ５ａＲ５ｂ（Ｒ５ａおよびＲ５ｂは前記と同意義である）、ＮＲ５ｃ（Ｒ５ｃは前記と同意義である）、Ｓ、ＳＯ、またはＳ（Ｏ）２であり；
環Ａが、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(2) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(3) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(4) Ｃ７−１３アラルキル基（例、ベンジル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらにそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン、酸化されていてもよいピリジン、ピリミジン、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾールまたはチアジアゾールであり；
環Ｐと環Ｑとが、
(1)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(2)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(3)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、および
(4)シアノ基
から選ばれる１ないし４個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
を形成し；および
Ｒ６が、
(1) (a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）；または
(2) Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）；
である、化合物（Ｉ）。
［化合物Ｂ−３］
Ｒ１が、
(1) 式：−ＣＯＲ２（式中、Ｒ２が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基または置換されていてもよいアミノ基である。）で表される基；または
(2) 置換されていてもよい５または６員の芳香環基
であり
（好ましくは、
(1) 式：−ＣＯＲ２
（式中、Ｒ２が、
(a)(i)アミノ基、
(ii)カルボキシ基、
(iii)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、
(iv)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(v)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(vi)ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、イソペンチル）；
(b)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、tert-ブトキシ）；
(c)(i)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）、
(ii)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(iii)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）、
(iv)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、および
(v)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピリジル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
等である。）
で表される基；または
(2)(i)ハロゲン原子および(ii)Ｃ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、５員芳香族複素環基（例、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、好ましくはイソオキサゾリル）またはフェニル；
であり）；
Ｒ３が、１ないし７個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、またはＣ３−６シクロアルキル基であり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、独立して、水素原子またはフッ素原子であり；
Ｘが、Ｏ、ＣＯまたはＣＨ2であり；
環Ａが、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(2) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(3) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(4) Ｃ７−１３アラルキル基（例、ベンジル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらにそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン、酸化されていてもよいピリジン、ピリミジン、ピラゾール、イソオキサゾールまたはオキサジアゾールであり；
環Ｐと環Ｑとが、
(1)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(2)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(3)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、および
(4)シアノ基
から選ばれる１ないし４個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
を形成し；および
Ｒ６が、
(1) (a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）；または
(2) Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）；
である、化合物（Ｉ）。
［化合物Ｃ−３］
Ｒ１が、
(1) 式：−ＣＯＲ２
（式中、Ｒ２が、
(a)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、イソペンチル）；
(b)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、tert-ブトキシ）；
(c)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
等である。）
で表される基であり；
Ｒ３が、１ないし７個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、水素原子であり；
Ｘが、Ｏ、ＣＯまたはＣＨ2であり；
環Ａが、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(2) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(3) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(4) Ｃ７−１３アラルキル基（例、ベンジル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらにそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン、酸化されていてもよいピリジン、ピリミジン、ピラゾールまたはイソオキサゾールであり；
環Ｐと環Ｑとが、
(1)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(2)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(3)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、および
(4)シアノ基
から選ばれる１ないし４個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
を形成し；および
Ｒ６が、
(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）；
である、化合物（Ｉ）。
［化合物Ｄ−３］
N-[(1S)-2-({6-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミドまたはその塩。
N-[(1S)-2-({6-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-5-フルオロピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミドまたはその塩。
N-[(1S)-2-{[6-(6-エトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1-メチルエチル]アセトアミドまたはその塩。
式（Ｉ）で表される化合物の塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アンモニウム塩等が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、tert−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物である。
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、
化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはtert−ブチル化された化合物）；
化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物）；
化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエステル化またはアミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物）
等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
本明細書において、プロドラッグは塩を形成していてもよく、かかる塩としては、前述の式（Ｉ）で示される化合物の塩として例示したものが挙げられる。
また、化合物（Ｉ）は、同位元素（例、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、1８Ｆ、35Ｓ、125Ｉ）等で標識されていてもよい。
さらに、化合物（Ｉ）は、水和物であっても、非水和物であっても、無溶媒和物であっても、溶媒和物であってもよい。
さらに、１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、化合物（Ｉ）に包含される。
さらに、化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグ（以下、単に本発明化合物と略記することがある）は、毒性が低く、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体等と混合して医薬組成物とすることにより、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル）に対して、後述する各種疾患の予防または治療剤として用いることができる。
ここにおいて、薬理学的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが挙げられる。
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカが挙げられる。
結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンが挙げられる。
崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油が挙げられる。
溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムが挙げられる。
懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。
等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖が挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液が挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールが挙げられる。
防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸が挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩等が挙げられる。
着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ）が挙げられる。
甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアが挙げられる。
本発明化合物を含有する医薬は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、本発明化合物を単独で、または薬理学的に許容される担体と混合して、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等として、経口的または非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位等への投与および直接的な病巣への投与）に安全に投与することができる。
医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。
なお、医薬組成物中の本発明化合物の含量は、剤形、本発明化合物の投与量等により異なるが、例えば、約０．１〜１００重量％である。
経口剤を製造する際には、必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性を目的として、コーティングを行ってもよい。
コーティングに用いられるコーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤が挙げられる。
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウ等から選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）〕、ポリビニルピロリドン等の合成高分子；プルラン等の多糖類が挙げられる。
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等のセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子；セラック等の天然物が挙げられる。
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロース等のセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）〕、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子が挙げられる。
上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いてもよい。
本発明化合物は、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、肺毒性、癌原性）が低く、副作用も少なく、哺乳動物（例えば、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット）に対し、各種疾患の予防または治療剤、または診断薬として用いることができる。
本発明化合物は、優れたＡＣＣ（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ）阻害作用を有する。ここで、ＡＣＣとしては、例えば、肝臓、脂肪組織、膵臓特異的アイソザイム（ACC1）；筋肉特異的アイソザイム（ACC2）が挙げられる。
本発明化合物はＡＣＣ２選択性を有し、特に本発明の実施例化合物はＡＣＣ２高選択性を有する。
また本発明化合物は、代謝安定性に優れ、例えば、化合物の半減期が長い、生体内で代謝され難い等の利点を有する。
さらに本発明化合物は、体内動態（例、経口吸収性、バイオアベイラビリティー）に優れている。
本発明化合物は、肥満症、糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満型糖尿病）、高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、低ＨＤＬコレステロール血症、食後高脂血症）、高血圧症、心不全、糖尿病性合併症［例、神経障害、腎症、網膜症、糖尿病性心筋症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、***症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害］、メタボリックシンドローム（高トリグリセライド（ＴＧ）血症、低ＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）血症、高血圧症、腹部肥満および耐糖能不全から選ばれる３つ以上を保有する病態）、筋肉減少症、または癌等の予防・治療剤として用いることができる。
糖尿病の判定基準については、１９９９年に日本糖尿病学会から判定基準が報告されている。
この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ未満または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態」（正常型）でない状態を、「境界型」と呼ぶ。
また、糖尿病の判定基準については、１９９７年にＡＤＡ（米国糖尿病学会）から、１９９８年にＷＨＯから、判定基準が報告されている。
これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上を示す状態である。
また、上記報告によれば、耐糖能不全とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ未満であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ以上２００ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態である。さらに、ＡＤＡの報告によれば、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態をＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）と呼ぶ。一方、ＷＨＯの報告によれば、該ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）のうち、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満である状態をＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）と呼ぶ。
本発明化合物は、上記した判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能不全、ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）およびＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）の予防・治療剤としても用いられる。さらに、本発明化合物は、境界型、耐糖能不全、ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）またはＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）から糖尿病への進展を防止することもできる。
本発明化合物は体重増加を抑制する作用を有していることから、哺乳動物に対し体重増加抑制剤として使用することができる。適用対象の哺乳動物は体重増加を回避したい哺乳動物であればよく、遺伝的に体重増加のリスクを有している哺乳動物であってもよいし、糖尿病、高血圧症および／または高脂血症等の生活習慣病を患っている哺乳動物であってもよい。体重増加は食事摂取の過多または栄養バランスを欠いた食生活に起因するものであってもよいし、併用薬剤（例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾン、エングリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン等のＰＰＡＲγアゴニスト様作用を有するインスリン抵抗性改善剤等）に由来する体重増加であってもよい。また、体重増加は肥満症に至る前の体重増加であってもよいし、肥満患者の体重増加であってもよい。ここで、肥満症とは、日本人ではＢＭＩ（ボディー・マス・インデックス：体重（ｋｇ）÷［身長（ｍ）］２）が２５以上（日本肥満学会の基準による）、欧米人ではＢＭＩが３０以上（WHOの基準による）と定義される。
本発明化合物は、代謝症候群（メタボリックシンドローム）の予防・治療剤としても有用である。代謝症候群の患者では、単一の生活習慣病を発症している患者に比べて心血管系疾患を発症する率が著しく高いことから、代謝症候群を予防・治療することは心血管系疾患を予防するために極めて重要である。
代謝症候群の判定基準が、1999年にWHOから、2001年にNCEPから発表されている。WHOの判定基準によれば、高インスリン血症または耐糖能異常を基本条件に、内臓肥満、異常脂質血症（高ＴＧまたは低ＨＤＬ）、高血圧のうち２つ以上を持つ場合に代謝症候群と診断される（World Health Organization: Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and Its Complications. Part I: Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, World Health Organization, Geneva, 1999)。米国の虚血性心疾患
の管理指標であるNational Cholesterol Education Program のAdult Treatment Panel IIIの判定基準によれば、内臓肥満、高中性脂肪血症、低HDLコレステロール血症、高血圧、耐糖能異常のうち３つ以上を持つ場合に代謝症候群と診断される（National Cholesterol Education Program: Executive Summary of the Third Report of National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adults Treatment Panel III). The Journal of the American Medical Association, Vol. 285, 2486-2497, 2001）。
本発明化合物は、例えば、骨粗鬆症、悪液質（例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質）、脂肪肝、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患（例、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患）、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害（例、脳梗塞、脳卒中）、アルツハイマー病、パーキンソン病、不安症、認知症、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、急性または慢性下痢、炎症性疾患（例、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術または外傷後の炎症、腫脹、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、肺炎、膵炎、腸炎、炎症性腸疾患（炎症性大腸疾患を含む）、潰瘍性大腸炎、胃粘膜損傷（アスピリンにより引き起こされた胃粘膜損傷を含む））、小腸粘膜損傷、吸収不良、精巣機能障害、内臓肥満症候群、筋肉減少症の予防・治療剤としても用いることができる。
更に、本発明化合物は、種々の癌（なかでも乳癌（例えば、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌等）、前立腺癌（例えば、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌等）、膵癌（例えば、膵管癌等）、胃癌（例えば、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌等）、肺癌（例えば、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫等）、結腸癌（例えば、消化管間質腫瘍等）、直腸癌（例えば、消化管間質腫瘍等）、大腸癌（例えば、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍等）、小腸癌（例えば、非ホジキンリンパ腫、消化管間質腫瘍等）、食道癌、十二指腸癌、舌癌、咽頭癌（例えば、上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌等）、唾液腺癌、脳腫瘍（例えば、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫等）、神経鞘腫、肝臓癌（例えば、原発性肝癌、肝外胆管癌等）、腎臓癌（例えば、腎細胞癌、腎盂と尿管の移行上皮癌等）、胆管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、卵巣癌（例えば、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍等）、膀胱癌、尿道癌、皮膚癌（例えば、眼内（眼）黒色腫、メルケル細胞癌等）、血管腫、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、甲状腺癌（例えば、甲状腺髄様癌等）、副甲状腺癌、鼻腔癌、副鼻腔癌、骨腫瘍（例えば、骨肉腫、ユーイング腫瘍、子宮肉腫、軟部組織肉腫等）、血管線維腫、網膜肉腫、陰茎癌、精巣腫瘍、小児固形癌（例えば、ウィルムス腫瘍、小児腎腫瘍等）、カポジ肉腫、ＡＩＤＳに起因するカポジ肉腫、上顎洞腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病等）等）の予防・治療剤としても用いることができる。
本発明化合物は、上記した各種疾患（例、心筋梗塞等の心血管イベント）の２次予防および進展抑制にも用いられる。
本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状等によっても異なるが、例えば、成人の肥満患者に経口投与する場合、通常１回量として約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０５〜３０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回〜３回投与するのが望ましい。
本発明化合物は、該化合物の作用の増強または該化合物の投与量の低減等を目的として、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、抗血栓剤等の薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。この際、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらの併用薬剤は低分子化合物であってもよく、また高分子のタンパク質、ポリペプチド、抗体、ワクチン等であってもよい。これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
糖尿病治療剤としては、例えば、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌またはイーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、INS-1）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくはマレイン酸塩）、メタグリダセン(Metaglidasen)、AMG-131、バラグリタゾン（Balaglitazone）、MBX-2044、リボグリタゾン（Rivoglitazone）、アレグリタザール（Aleglitazar）、チグリタザール（Chiglitazar）、ロベグリタゾン（Lobeglitazone）、PLX-204、PN-2034、GFT-505、THR-0921、WO2007/013694、WO2007/018314、WO2008/093639またはWO2008/099794記載の化合物）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン、ブホルミンまたはその塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物］、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、アログリプチン(Alogliptin)、ヴィルダグリプチン(Vildagliptin)、シタグリプチン(Sitagliptin)、サクサグリプチン(Saxagliptin)、BI1356、GRC8200、MP-513、PF-00734200、PHX1149、SK-0403、ALS2-0426、TA-6666、TS-021、KRP-104、2-[[6-[(3R)-3-アミノ-1-ピペリジニル]-3,4-ジヒドロ-3-メチル-2,4-ジオキソ-1(2H)-ピリミジニル]メチル]-4-フルオロベンゾニトリルまたはその塩）、β３アゴニスト（例、N-5984）、ＧＰＲ４０アゴニスト（例、WO2004/041266、WO2004/106276、WO2005/063729、WO2005/063725、WO2005/087710、WO2005/095338、WO2007/013689またはWO2008/001931記載の化合物）、ＧＰＲ１１９アゴニスト（例、MBX-2982、PSN821、GSK1292263A、APD597）、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト［例、GLP-1、GLP-1MR剤、リラグルチド（Liraglutide）、エキセナチド（Exenatide）、AVE-0010、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131、Albiglutide］、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤、FBPase阻害薬）、ＳＧＬＴ２（sodium-glucose cotransporter 2）阻害剤（例、Depagliflozin、AVE2268、TS-033、YM543、TA-7284、Remogliflozin、ASP1941）、ＳＧＬＴ１阻害薬、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498）、アジポネクチンまたはその作動薬、ＩＫＫ阻害薬（例、AS-2868）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬（例、N-(5-(2-メトキシエトキシ)-2-{5-[(1-オキシドチオモルホリノ)メチル]-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インドール-7-イル)-N-メチルピリジン-2-スルホンアミド、AZD1656、AZD6370、AZD6714、TPP355、PSN010、MK-0599、ARRY-403/AMG-151、PF-04937319、WO2006/112549、WO2007/028135、WO2008/047821、WO2008/050821、WO2008/136428またはWO2008/156757記載の化合物）、ＧＩＰ（Glucose-dependent insulinotropic peptide）等が挙げられる。
糖尿病性合併症治療剤としては、例えば、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット、ＣＴ−１１２、ラニレスタット（AS-3201）、リドレスタット）、神経栄養因子およびその増加薬（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ、WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例えば、４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾール）、WO2004/039365記載の化合物）、神経再生促進薬（例、Ｙ−１２８）、ＰＫＣ阻害剤（例、ルボキシスタウリン メシレート(ruboxistaurin mesylate)）、ＡＧＥ阻害剤（例、ALT946、ピラトキサチン、N-フェナシルチアゾリウム ブロマイド（ALT766）、ALT-711、EXO-226、ピリドリン（Pyridorin）、ピリドキサミン）、GABA受容体作動薬（例、ギャバペンチン、プレギャバリン）、セロトニン・ノルアドレナリン再取込み阻害薬（例、デュロキセチン）、ナトリウムチャンネル阻害薬（例、ラコサミド）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、BIM23190）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ-1（ASK-1）阻害薬等が挙げられる。
高脂血症治療剤としては、例えば、スタチン系化合物（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはその塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（例、WO97/10224に記載の化合物、例えば、Ｎ−［［(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル］アセチル］ピペリジン-4-酢酸）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール(nicomol)、ニセリトロール(niceritrol)、ナイアスパン（niaspan））、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール(soysterol)、ガンマオリザノール(γ−oryzanol)）、コレステロール吸収阻害剤 (例、ゼチア)、CETP阻害剤(例、ダルセトラピブ（dalcetrapib）、アナセトラピブ（anacetrapib））、ω-3脂肪酸製剤（例、ω-3-acid ethyl esters 90）等が挙げられる。
降圧剤としては、例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル等）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、カンデサルタン シレキセチル、カンデサルタン、ロサルタン、ロサルタン カリウム、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、オルメサルタン、オルメサルタン メドキソミル、アジルサルタン、アジルサルタン メドキソミル）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン、シニルジピン等）、βブロッカー（例、メトプロロール、アテノロール、プロプラノロール、カルベジロール、ピンドロール）、クロニジン等が挙げられる。
抗肥満剤としては、例えば、モノアミン取り込み阻害薬（例、フェンテルミン、シブトラミン、マジンドール、フロキセチン、テソフェンシン）、セロトニン２Ｃ受容体作動薬(例、ロルカセリン)、セロトニン６受容体拮抗薬、ヒスタミンＨ３受容体、GABA調節薬（例、トピラメイト）、MCH受容体拮抗薬（例、SB-568849；SNAP-7941；WO01/82925またはWO01/87834に記載の化合物）、ニューロペプチドY拮抗薬（例、ベルネペリット）、カンナビノイド受容体拮抗薬（例、リモナバン、タラナバン）、グレリン拮抗薬、グレリン受容体拮抗薬、グレリンアシル化酵素阻害薬、オピオイド受容体拮抗薬（例、GSK-1521498）、オレキシン受容体拮抗薬、メラノコルチン4受容体作動薬（例、Palatin、AP-1030）、、11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、AZD-4017）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、セティリスタット（cetilistat））、β３アゴニスト（例、N-5984）、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１（DGAT1）阻害薬、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ACC）阻害薬、ステアリン酸CoA脱飽和酵素阻害薬、ミクロソームトリグリセリド転送蛋白阻害薬（例、R-256918）、Na-グルコース共輸送担体阻害薬（例、JNJ-28431754、レモグリフロジン）、NFκ阻害薬（例、HE-3286）、PPARアゴニスト（例、GFT-505、DRF-11605）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム、トロダスケミン（Trodusquemin））、グルコキナーゼ活性化薬（例、AZD-1656）、レプチン、レプチン誘導体（例、メトレレプチン）、CNTF（毛様体神経栄養因子）、BDNF（脳由来神経栄養因子）、コレシストキニンアゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１（GLP-1）製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物GLP-1製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトGLP-1製剤；GLP-1のフラグメントまたは誘導体（例、エクセナチド、リラグルチド））、アミリン製剤（例、プラムリンタイド、AC-2307）、ニューロペプチドＹアゴニスト（例、PYY3-36、PYY3-36の誘導体、オビネプタイド、TM-30339、TM-30335）、オキシントモジュリン製剤：FGF21製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物FGF21製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトFGF21製剤；FGF21のフラグメントまたは誘導体））、摂食抑制薬（例、P-57）等が挙げられる。
利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチアジド、ポリチアジド、メチクロチアジド）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
抗血栓剤としては、例えば、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、エノキサパリンナトリウム(enoxaparin sodium)、ダルテパリンナトリウム(dalteparinsodium)）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(argatroban)、ダビガトラン（dabigatran））、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、クロピドグレル、E5555、SHC530348、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)、プラスグレル(prasugrel)、E5555、SHC530348）、FXa阻害薬（例、リバロキサバン（rivaroxaban）、アピキサバン（apixaban）、エドキサバン(edoxaban)、YM150、WO02/06234、WO2004/048363、WO2005/030740、WO2005/058823またはWO2005/113504記載の化合物）等が挙げられる。
前記した併用薬剤の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用薬剤とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
併用薬剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明化合物と併用薬剤とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、
１）本発明化合物と併用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、
２）本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、
３）本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、
４）本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、
５）本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物、併用薬剤の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）
等が挙げられる。
本発明化合物と併用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
以下、本発明化合物の製造法について説明する。
以下の反応式において、各原料化合物は反応を阻害するのであれば、塩を形成していてもよく、かかる塩としては、前述の式（Ｉ）で示される化合物の塩として例示したものが用いられる。
原料化合物は具体的製法を述べない場合、市販されているものを容易に入手できるか、または自体公知の方法、またはそれに準ずる方法に従って製造することができる。
以下の反応式における各反応において、生成物は反応混合物のまま、または粗生成物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー）により容易に精製することもできる。
以下の反応式において、アルキル化反応、加水分解反応、アミノ化反応、エステル化反応、アミド化反応、エステル化反応、エーテル化反応、酸化反応、還元反応等を行う場合、これらの反応は、自体公知の方法に従って行われる。このような方法としては、例えば、オーガニック ファンクショナル グループ プレパレーションズ（ＯＲＧＡＮＩＣ ＦＵＮＣＴＩＯＮＡＬ ＧＲＯＵＰ ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮＳ）第２版、アカデミックプレス社（ＡＣＡＤＥＭＩＣ ＰＲＥＳＳ， ＩＮＣ．）１９８９年刊；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．，１９８９年刊等に記載の方法等が挙げられる。
以下に反応で用いられる、総称で示される溶媒の説明を示す。
「ニトリル系溶媒」としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等が挙げられる。
「アミド系溶媒」としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等が挙げられる。
「ハロゲン化炭化水素系溶媒」としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等が挙げられる。
「エーテル系溶媒」としては、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等が挙げられる。
「芳香族系溶媒」としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、（トリフルオロメチル）ベンゼン、ピリジン等が挙げられる。
「脂肪族炭化水素系溶媒」としては、例えば、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等が挙げられる。
「スルホキシド系溶媒」としては、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等が挙げられる。
「アルコール系溶媒」としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等が挙げられる。
「エステル系溶媒」としては、例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。
「ケトン系溶媒」としては、例えば、アセトン、メチルエチルケトン等が挙げられる。
「有機酸系溶媒」としては、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等が挙げられる。
以下の反応で用いられる、総称で示される塩基の説明を示す。
「無機塩基類」としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム等が挙げられる。
「塩基性塩類」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸三カリウム等が挙げられる。
「芳香族アミン類」としては、例えば、ピリジン、イミダゾール、２，６−ルチジン等が挙げられる。
「第３級アミン類」としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン］、ＤＢＮ（１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン）等が挙げられる。
「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類」としては、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等が挙げられる。
「金属アミド類」としては、例えば、リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等が挙げられる。
「アルキル金属類」としては、例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、メチルマグネシウムブロミド等が挙げられる。
「アリール金属類」としては、例えば、フェニルリチウム、フェニルマグネシウムブロミド等が挙げられる。
「金属アルコキシド類」としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等が挙げられる。
以下の各反応において、原料化合物がアミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、カルボニルまたはスルファニル基を有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル）、９−フルオレニルメトキシカルボニル、トリチル基、フタロイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）、置換Ｃ７−１０アラルキル基（例、２，４−ジメトキシベンジル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
カルボキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ７−１0アラルキル基（例、ベンジル）、フェニル基、トリチル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例、ベンジル）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
保護されたカルボニル基としては、例えば、環状アセタール（例、１，３−ジオキサン）、非環状アセタール（例、ジ−Ｃ１−６アルキルアセタール）等が挙げられる。
スルファニル基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例、ベンジル）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル）、Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル）、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、２−テトラヒドロピラニル基、Ｃ１−６アルキルアミノ−カルボニル基（例、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル）、等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
保護基の除去方法は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。具体的には、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド)等を使用する方法、還元法等が挙げられる。
＜反応式１＞
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（Ｉ）は、例えば、化合物（１）のアルキル化反応によって製造することができる。
アルキル化反応としては、下記の「塩基と、Ｒ６に対応するアルキルハライドまたはスルホン酸エステルを用いる方法」と「光延反応による方法」等が挙げられる。
「塩基と、Ｒ６に対応するアルキルハライドまたはスルホン酸エステルを用いる方法」としては、自体公知の方法、例えば、ジャーナル オブ ザ ケミカル ソサイエティ（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）１５３０−１５３４頁、１９３７年等に記載の方法、またはこれに準ずる方法に従って行うことができる。
本反応は、化合物（１）とＲ６に対応するアルキルハライドまたはスルホン酸エステルを塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「Ｒ６に対応するアルキルハライド」としては、例えば、置換されていてもよいＣ１−６アルキルハライドおよび置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルハライドが挙げられる。「Ｒ６に対応するアルキルハライド」の使用量は化合物（１）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「Ｒ６に対応するスルホン酸エステル」としては、例えば、スルホン酸の置換されていてもよいＣ１−６アルキルエステルおよびスルホン酸の置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルエステルが挙げられる。「スルホン酸」としては、例えば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等が挙げられる。「Ｒ６に対応するスルホン酸エステル」の使用量は化合物（１）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「無機塩基類」、「塩基性塩類」、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」、「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類」、「アルキル金属類」、「アリール金属類」、「金属アルコキシド類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（１）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもＴＨＦ、ＤＭＦ等が好ましい。
反応温度は、通常−１００℃ないし１５０℃、好ましくは０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
「光延反応による方法」としては、自体公知の方法、例えば、テトラへドロン レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．）７６９−７７０頁、１９８０年等に記載の方法、またはこれに準ずる方法に従って行うことができる。
本反応は、化合物（１）と化合物Ｒ６ＯＨをヒドロキシ基活性化剤の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「化合物Ｒ６ＯＨ」の使用量は化合物（１）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「ヒドロキシ基活性化剤」としては、例えば、シアノメチレントリ−ｎ−ブチルホスホラン、アゾジカルボン酸ジイソプロピルとトリフェニルホスフィンの組み合わせ等が挙げられる。「ヒドロキシ基活性化剤」の使用量は化合物（１）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒、アミド系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−７０℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常０．１時間ないし１００時間、好ましくは０．１時間ないし４８時間である。
化合物（Ｉ）のＸが酸化された硫黄原子である化合物、すなわちスルホン誘導体またはスルホキシド誘導体は、Ｘが硫黄原子の化合物（Ｉ）の酸化反応によって製造することができる。
本反応は、第４版実験化学講座２０（日本化学会編）、２７６ないし２７８頁、５０３項記載の方法またはそれに準じる方法等に従って行われる。
＜反応式２＞
（式中、Ｍ１はアミノ基の保護基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。）
化合物（３）は、例えば、化合物（２）の脱保護反応によって製造することができる。
脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。
化合物（Ｉ−１）は、例えば、化合物（３）のアシル化反応によって製造することができる。
上記「アシル化反応」には、例えば、アミド誘導体、カルバマート誘導体またはウレア誘導体の合成反応等が含まれる。
「アミド誘導体」の製造は、下記の「Ｒ２ＣＯに対応するカルボン酸と脱水縮合剤を用いる方法」および「Ｒ２ＣＯに対応するカルボン酸の反応性誘導体を用いる方法」によって行われる。
ｉ）脱水縮合剤を用いる方法
化合物（３）とＲ２ＣＯに対応するカルボン酸を脱水縮合剤の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。必要に応じ、Ｒ２ＣＯに対応するカルボン酸に対して、触媒量ないし５当量の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、触媒量ないし５当量の塩基等の存在下に反応を行ってもよい。
上記「Ｒ２ＣＯに対応するカルボン酸」の使用量は化合物（３）に対して、通常０．５ないし５当量、好ましくは０．８ないし１．５当量である。
上記「脱水縮合剤」としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）等が挙げられる。なかでもＷＳＣが好ましい。「脱水縮合剤」の使用量は化合物（３）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもアミド系溶媒が好ましい。
上記「塩基」としては、例えば、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」等が挙げられる。
反応温度は、通常−７０℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常０．１時間ないし１００時間、好ましくは１時間ないし４８時間である。
ｉｉ）Ｒ２ＣＯに対応するカルボン酸の反応性誘導体を用いる方法
化合物（３）と０．５ないし５当量（好ましくは０．８ないし３当量）のＲ２ＣＯに対応するカルボン酸の反応性誘導体を不活性溶媒中で反応させる。必要に応じ、Ｒ２ＣＯに対応するカルボン酸の反応性誘導体に対して、１ないし１０当量、好ましくは１ないし３当量の塩基の存在下に反応を行ってもよい。
上記「Ｒ２ＣＯに対応するカルボン酸の反応性誘導体」としては、例えば、酸ハライド(例、酸クロリド、酸ブロミド)、混合酸無水物(例、Ｃ１−６アルキル−カルボン酸、Ｃ６−１０アリール−カルボン酸、Ｃ１−６アルキル炭酸等との酸無水物)、活性エステル(例、置換基を有していてもよいフェノール、ＨＯＢｔ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド等とのエステル)、活性アミド（例、イミダゾール、トリアゾール等のアミド）等が挙げられる。
上記「置換基を有していてもよいフェノール」としては、例えば、フェノール、ペンタクロロフェノール、ペンタフルオロフェノール、p−ニトロフェノール等のフェノールが挙げられる。
上記「Ｒ２ＣＯに対応するカルボン酸の反応性誘導体」は、好ましくは酸無水物である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、スルホキシド系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもピリジン、アセトニトリル、ＴＨＦ、ジクロロメタン、クロロホルム等が好ましい。
上記「塩基」としては、例えば、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」等が挙げられる。
反応温度は、通常−２０℃ないし１００℃、好ましくは−２０℃ないし５０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４０時間、好ましくは３０分間ないし１８時間である。
上記「カルバマート誘導体」の製造は、化合物（３）と０．５ないし５当量（好ましくは０．８ないし３当量）のＲ２ＣＯに対応する二炭酸エステルまたはクロロギ酸エステルを不活性溶媒中で反応させることによって行われる。必要に応じ、Ｒ２ＣＯに対応する二炭酸エステルまたはクロロギ酸エステルに対して、触媒量ないし５当量の塩基の存在下に反応を行ってもよい。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもピリジン、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジクロロメタン、クロロホルム等が好ましい。
上記「塩基」としては、例えば、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」等が挙げられる。
反応温度は、通常−２０℃ないし１００℃、好ましくは−２０℃ないし５０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４０時間、好ましくは３０分間ないし１８時間である。
上記「ウレア誘導体」の製造は、化合物（３）と０．５ないし５当量（好ましくは０．８ないし３当量）のＲ２ＣＯに対応するイソシアン酸エステルまたはカルバモイルクロリドを不活性溶媒中で反応させることによって行われる。必要に応じ、Ｒ２ＣＯに対応するイソシアン酸エステルまたはカルバモイルクロリドに対して、触媒量ないし５当量の塩基の存在下に反応を行ってもよい。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもピリジン、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジクロロメタン、クロロホルム等が好ましい。
上記「塩基」としては、例えば、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」等が挙げられる。
反応温度は、通常−２０℃ないし１００℃、好ましくは−２０℃ないし５０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４０時間、好ましくは３０分間ないし１８時間である。
＜反応式３＞
（式中、Ｌ１はハロゲン原子を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。）
化合物（２）は、例えば、化合物（４）および化合物（５）のカップリング反応によって製造することができる。
上記「カップリング反応」は、化合物（４）および化合物（５）を金属触媒、配位子および塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。本反応は、不活性ガス雰囲気下において行われるのが好ましい。
化合物（４）の使用量は化合物（５）に対して、通常０．５ないし５当量、好ましくは０．８ないし１．５当量である。
上記「金属触媒」としては、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ヨウ化銅（Ｉ）等が挙げられる。「金属触媒」の使用量は化合物（５）に対して、通常０．００１ないし１００当量、好ましくは０．０１ないし１０当量である。
上記「配位子」としては、例えば、ブチルジ-（1-アダマンチル）ホスフィン、(１Ｒ,２Ｒ)-Ｎ,Ｎ'-ジメチルシクロヘキサン-１,２-ジアミン等が挙げられる。「配位子」の使用量は化合物（５）に対して、通常０．００１ないし１００当量、好ましくは０．０１ないし１０当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「塩基性塩類」等が挙げられる。なかでも、リン酸三カリウム、炭酸セシウム等が好ましい。「塩基」の使用量は化合物（５）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、アミド系溶媒、芳香族系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。
上記「不活性ガス」としては、例えば、アルゴンガス、窒素ガス等が挙げられる。
反応温度は、通常−２０℃ないし２００℃、好ましくは０℃ないし１５０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４０時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
化合物（２）は、例えば、化合物（６）のアルキル化反応によっても製造することができる。
本反応は、反応式１の化合物（Ｉ）を製造する方法と同様にして行われる。
＜反応式４＞
（式中、Ｌ２は水酸基、スルホニルオキシ基またはハロゲン原子を、Ｍ２は水酸基、アミノ基またはスルファニル基の保護基を、Ｙ１は酸素原子、Ｒ５ｃで置換された窒素原子、または硫黄原子を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。）
化合物（８）は、例えば、化合物（５）および化合物（７）のカップリング反応によって製造することができる。
本反応は、反応式３の化合物（４）および化合物（５）から化合物（２）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（９）は、例えば、化合物（８）の脱保護反応によって製造することができる。
脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。
化合物（２−１）は、例えば、化合物（９）と化合物（１０）のカップリング反応によって製造することができる。
上記「カップリング反応」としては、化合物（１０）のＬ２が水酸基の場合、「光延反応による方法」等が挙げられ、化合物（１０）のＬ２がスルホニルオキシ基またはハロゲン原子の場合、「塩基を用いる方法」等が挙げられる。
「光延反応による方法」としては、自体公知の方法、例えば、テトラへドロン レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．）７６９−７７０頁、１９８０年等に記載の方法、またはこれに準ずる方法に従って行うことができる。
本反応は、化合物（９）とＬ２が水酸基である化合物（１０）をヒドロキシ基活性化剤の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
Ｌ２が水酸基である化合物（１０）の使用量は化合物（９）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「ヒドロキシ基活性化剤」としては、例えば、シアノメチレントリ−ｎ−ブチルホスホラン、アゾジカルボン酸ジイソプロピルとトリフェニルホスフィン等が挙げられる。「ヒドロキシ基活性化剤」の使用量は化合物（９）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒、アミド系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−７０℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常０．１時間ないし１００時間、好ましくは０．１時間ないし４８時間である。
「塩基を用いる方法」としては、自体公知の方法、例えば、ジャーナル オブ ザ ケミカル ソサイエティ（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）１５３０−１５３４頁、１９３７年等に記載の方法、またはこれに準ずる方法に従って行うことができる。
本反応は、化合物（９）とＬ２がスルホニルオキシ基またはハロゲン原子である化合物（１０）を塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「塩基」としては、例えば、「無機塩基類」、「塩基性塩類」、「芳香族アミン類」、「第３級アミン」、「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類」、「アルキル金属類」、「アリール金属類」、「金属アルコキシド類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（９）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもＴＨＦ、ＤＭＦ等が好ましい。
反応温度は、通常−１００℃ないし１５０℃、好ましくは０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
＜反応式５＞
（式中、Ｍ３はカルボキシ基の保護基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。）
化合物（１２）は、例えば、化合物（１１）の脱保護反応によって製造することができる。
脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。
化合物（１３）は、例えば、化合物（１２）のアシル化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式２の化合物（Ｉ−１）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（１４）は、例えば、化合物（１３）の加水分解反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（１３）と塩基を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「塩基」としては、例えば、「無機塩基類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（１３）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらは、水と適宜の割合で混合して用いるのが好ましい。なかでも含水のアルコール系溶媒が好ましい。
反応温度は、通常−７８℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし１００時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
その他、化合物（１３）のカルボキシ基の保護基の除去により化合物（１４）を製造する方法は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。
化合物（１６）は、例えば、化合物（１４）と化合物（１５）のアミド化反応によって製造することができる。
上記「アミド化反応」は、化合物（１４）と化合物（１５）を脱水縮合剤の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。必要に応じ、化合物（１４）に対して、触媒量ないし５当量の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、触媒量ないし５当量の塩基等の存在下に反応を行ってもよい。
化合物（１５）の使用量は化合物（１４）に対して、通常０．５ないし５当量、好ましくは０．８ないし１．５当量である。
上記「脱水縮合剤」としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）、Ｎ-[(ジメチルアミノ)(3Ｈ-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-ｂ]ピリジン-3-イルオキシ)メチリデン]-Ｎ-メチルメタンアミニウム ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）等が挙げられる。なかでもＨＡＴＵが好ましい。「脱水縮合剤」の使用量は化合物（１４）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもアミド系溶媒が好ましい。
上記「塩基」としては、例えば、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」等が挙げられる。
反応温度は、通常−７０℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常０．１時間ないし１００時間、好ましくは１時間ないし４８時間である。
化合物（１−１）は、例えば、化合物（１６）の閉環反応によって製造することができる。
上記「閉環反応」は、化合物（１６）を活性化剤の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「活性化剤」としては、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、アゾジカルボン酸ジエチルとトリフェニルホスフィンの組み合わせ、ヘキサクロロエタンとトリフェニルホスフィンと塩基の組み合わせ等が挙げられる。「活性化剤」の使用量は化合物（１６）に対して、通常０．００１ないし１０当量、好ましくは０．０１ないし８当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒、アミド系溶媒、ニトリル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
上記「塩基」としては、例えば、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」等が挙げられる。
反応温度は、通常−７０℃ないし２００℃、好ましくは−２０℃ないし１５０℃である。
反応時間は、通常０．１時間ないし１００時間、好ましくは０．１時間ないし４０時間である。
＜反応式６＞
（式中、Ｌ３はハロゲン原子またはスルホニルオキシ基を、Ｍ４は水酸基の保護基を、Ｒ７は置換基を示し、他の記号は前記と同意義を示す。）
化合物（１９）は、例えば、化合物（１７）および化合物（１８）のカップリング反応によって製造することができる。
上記「カップリング反応」は、化合物（１７）を不活性溶媒中で塩基によって水素原子を金属原子に変換した後に、化合物（１８）と反応させることによって行われる。
化合物（１８）の使用量は化合物（１７）に対して、通常０．５ないし５当量、好ましくは０．８ないし１．５当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「アルキル金属類」「金属アミド類」「無機塩基類」「塩基性塩類」「アリール金属類」「金属アルコキシド類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（１７）に対して、通常１ないし１０当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、脂肪族炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、エーテル系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−１００℃ないし２００℃、好ましくは−１００℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常１分間ないし４８時間、好ましくは５分間ないし２４時間である。
化合物（２０）は、例えば、化合物（１９）の閉環反応によって製造することができる。
上記「閉環反応」は、化合物（１９）を金属触媒、配位子および塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。本反応は、不活性ガス雰囲気下において行われるのが好ましい。
上記「金属触媒」としては、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）等が挙げられる。「金属触媒」の使用量は化合物（１９）に対して、通常０．００１ないし１００当量、好ましくは０．０１ないし１０当量である。
上記「配位子」としては、例えば、１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン等が挙げられる。「配位子」の使用量は化合物（１９）に対して、通常０．００１ないし１００当量、好ましくは０．０１ないし１０当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「金属アルコキシド類」等が挙げられる。なかでも、ナトリウム tert-ブトキシド等が好ましい。「塩基」の使用量は化合物（１９）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、芳香族系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。なかでも芳香族系溶媒が好ましい。
上記「不活性ガス」としては、例えば、アルゴンガス、窒素ガス等が挙げられる。
反応温度は、通常−２０℃ないし２００℃、好ましくは０℃ないし１５０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４０時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
化合物（２１）は、例えば、化合物（２０）の脱保護反応によって製造することができる。
脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。
化合物（２２）は、例えば、化合物（２１）および化合物（１０）のカップリング反応によって製造することができる。
本反応は、反応式４の化合物（２−１）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（２３）は、例えば、化合物（２２）の脱保護反応によって製造することができる。
脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。
化合物（２４）は、例えば、化合物（２３）のアシル化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式２の化合物（Ｉ−１）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（１−２）は、例えば、化合物（２４）の脱保護反応によって製造することができる。
脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。
＜反応式７＞
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（４−１）は、例えば、化合物（１０）および化合物（２８）のカップリング反応によって製造することができる。
本反応は、反応式４の化合物（２−１）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（１１−１）は、例えば、化合物（１０）および化合物（２５）のカップリング反応によって製造することができる。
本反応は、反応式４の化合物（２−１）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（１１−１）は、例えば、化合物（４−１）の一酸化炭素挿入反応によっても製造することができる。
上記「一酸化炭素挿入反応」は、化合物（４−１）とＭ３に対応する水酸化物を金属触媒および一酸化炭素源の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。必要に応じて、配位子および塩基を用いてもよい。
上記「Ｍ３に対応する水酸化物」としては、例えば、置換されていてもよいアルキルアルコール、置換されていてもよいシクロアルキルアルコールである。「Ｍ３に対応する水酸化物」の使用量は化合物（４−１）に対して、通常１当量ないし溶媒量である。
上記「金属触媒」としては、例えば、１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン コンプレックス等が挙げられる。「金属触媒」の使用量は化合物（４−１）に対して、通常０．００１ないし１００当量、好ましくは０．０１ないし１０当量である。
上記「配位子」としては、例えば、１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン等が挙げられる。「配位子」の使用量は化合物（４−１）に対して、通常０．００１ないし１００当量、好ましくは０．０１ないし１０当量である。
上記「一酸化炭素源」としては、例えば、一酸化炭素ガス等が挙げられる。
上記「塩基」としては、例えば、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（４−１）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶媒、アミド系溶媒、芳香族系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒等が挙げられる。なかでもＭ３に対応するアルコール系溶媒が好ましい。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−２０℃ないし２００℃、好ましくは０℃ないし１５０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４０時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
化合物（２６）は、例えば、化合物（１１−１）の加水分解反応によって製造することができる。
本反応は、反応式５の化合物（１４）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（２７）は、例えば、化合物（２６）と化合物（１５）のアミド化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式５の化合物（１６）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（６−１）は、例えば、化合物（２７）の閉環反応によって製造することができる。
本反応は、反応式５の化合物（１−１）を製造する方法と同様にして行われる。
＜反応式８＞
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（３０）は、例えば、化合物（２９）と化合物（１５）のアミド化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式５の化合物（１６）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（３１）は、例えば、化合物（３０）の閉環反応によって製造することができる。
本反応は、反応式５の化合物（１−１）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（３２）は、例えば、化合物（３１）のアルキル化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式１の化合物（Ｉ）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（３３）は、例えば、化合物（３２）のホウ素化反応によって製造することができる。
上記「ホウ素化反応」は、化合物（３２）を不活性溶媒中でアルキル金属類によってハロゲン原子を金属原子に変換した後に、有機ホウ素化合物と反応させることによって行われる。
上記「アルキル金属類」としては、例えば、アルキルリチウム、ハロゲン化アルキルマグネシウム等が挙げられる。「アルキル金属類」の使用量は化合物（３２）に対して、通常１当量ないし１０当量である。
上記「有機ホウ素化合物」としては、例えば、トリアルコキシボラン等が挙げられる。「有機ホウ素化合物」の使用量は化合物（３２）に対して、通常１当量ないし１０当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、脂肪族炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、エーテル系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−１００℃ないし２００℃、好ましくは−１００℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常１分間ないし４８時間、好ましくは５分間ないし２４時間である。
化合物（９−１）は、例えば、化合物（３３）の酸化反応によって製造することができる。
上記「酸化反応」は、化合物（３３）を酸化剤と不活性溶媒中で反応させることによって行われる。必要に応じて、塩基を用いてもよい。
上記「酸化剤」としては、例えば、酸素、過酸化水素、有機過酸化物（例えば、ｍ−クロロ過安息香酸）、無機過酸化物（例えば、過ホウ酸ナトリウム）等が挙げられる。「酸化剤」の使用量は化合物（３３）に対して、通常１当量ないし１０当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「無機塩基類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（３３）に対して、通常１ないし１００当量、好ましくは１ないし５０当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、水、脂肪族炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、エーテル系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−１００℃ないし２００℃、好ましくは−１００℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常１分間ないし４８時間、好ましくは５分間ないし２４時間である。
＜反応式９＞
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（１１−３）は、例えば、化合物（１１−２）の置換反応によって製造することができる。
本反応は、例えば、化合物（１１−２）とＲ７に対応するハロゲン化物を塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「Ｒ７に対応するハロゲン化物」としては、例えば、置換されていてもよいアルキルハライド、置換されていてもよいシクロアルキルハライド、置換されていてもよいシクロアルキルアルキルハライド、置換されていてもよいアラルキルハライドである。「Ｒ７に対応するハロゲン化物」の使用量は化合物（１１−２）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「無機塩基類」、「塩基性塩類」、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」、「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類」、「アルキル金属類」、「アリール金属類」、「金属アルコキシド類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（１１−２）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもＴＨＦ、ＤＭＦ等が好ましい。
反応温度は、通常−１００℃ないし１５０℃、好ましくは０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
＜反応式１０＞
（式中、Ｒ８は置換基を、Ｙ２は、Ｙ３が酸素原子のときは窒素原子を、Ｙ３が窒素原子のときは酸素原子または窒素原子を示し、窒素はＲ７で置換されていてもよい。また、Ｚ１はＭ１またはＲ１を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。）
化合物（３５）は、例えば、化合物（３４）の置換反応によって製造することができる。
上記「置換反応」は、化合物（３４）を不活性溶媒中でアルキル金属類によって水素原子を金属原子に変換した後に、例えば、ハロゲン化剤またはハロゲン化物と反応させることによって行われる。
上記「アルキル金属類」としては、例えば、アルキルリチウム、ハロゲン化アルキルマグネシウム等が挙げられる。「アルキル金属類」の使用量は化合物（３４）に対して、通常１当量ないし１０当量である。
上記「ハロゲン化剤」としては、例えば、Ｎ-フルオロ-Ｎ-(フェニルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド、臭素、ヨウ素等が挙げられる。「ハロゲン化剤」の使用量は化合物（３４）に対して、通常２当量ないし１０当量である。
上記「ハロゲン化物」としては、例えば、置換されていてもよいアルキルハライド、置換されていてもよいシクロアルキルハライド、置換されていてもよいシクロアルキルアルキルハライド、置換されていてもよいアラルキルハライドである。「ハロゲン化物」の使用量は化合物（３４）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、脂肪族炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、エーテル系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−１００℃ないし２００℃、好ましくは−１００℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常１分間ないし４８時間、好ましくは５分間ないし２４時間である。
上記「置換反応」は、化合物（３４）を不活性溶媒中でハロゲン化剤と反応させることによっても行われる。
上記「ハロゲン化剤」としては、例えば、１-(クロロメチル)-４-フルオロ-１,４-ジアゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン ジテトラフルオロボラート、臭素、ヨウ素等が挙げられる。「ハロゲン化剤」の使用量は化合物（３４）に対して、通常２当量ないし２０当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、ニトリル系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、エーテル系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−１００℃ないし２００℃、好ましくは−１００℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常１分間ないし４８時間、好ましくは５分間ないし２４時間である。
＜反応式１１＞
（式中、Ｍ５はアラルキル基、テトラヒドロピラニル基等の保護基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。）
化合物（Ｉ−３）は、例えば、化合物（Ｉ−２）の脱保護反応によって製造することができる。
上記「脱保護反応」は、化合物（Ｉ−２）を金属触媒および水素源の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。必要に応じ、触媒量ないし溶媒量の有機酸または化合物（Ｉ−２）に対して１当量ないし５０当量の塩化水素の存在下に反応を行ってもよい。
上記「金属触媒」としては、例えば、パラジウム−炭素、パラジウム黒、塩化パラジウム、水酸化パラジウム、ロジウム−炭素、酸化白金、白金黒、白金−パラジウム、ラネーニッケル、ラネーコバルト等が挙げられる。「金属触媒」の使用量は化合物（Ｉ−２）に対して、通常０．００１ないし１０００当量、好ましくは０．０１ないし１００当量である。
上記「水素源」としては、例えば、水素ガス等が挙げられる。
上記「有機酸」としては、例えば、酢酸等が挙げられる。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶媒、ニトリル系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−７０℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常０．１時間ないし１００時間、好ましくは０．１時間ないし４０時間である。
上記「脱保護反応」は、化合物（Ｉ−２）を酸の存在下、不活性溶媒中で反応させることによっても行われる。
上記「酸」としては、例えば、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。「酸」の使用量は触媒量ないし溶媒量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エステル系溶媒等が挙げられる。これらは、適宜の割合で水と混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−７０℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常０．１時間ないし１００時間、好ましくは０．１時間ないし４０時間である。
＜反応式１２＞
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（５）は、例えば、化合物（３６）のアルキル化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式１の化合物（Ｉ）を製造する方法と同様にして行われる。
＜反応式１３＞
（式中、Ｌ１aはハロゲン原子を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。）
化合物（３８）は、例えば、化合物（３７）のホウ素化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式８の化合物（３３）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（２８−１）は、例えば、化合物（３８）の酸化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式８の化合物（９−１）を製造する方法と同様にして行われる。
＜反応式１４＞
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（４０）は、例えば、化合物（３９）とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンのアミド化反応によって製造することができる。
上記「アミド化反応」は、反応式２の化合物（Ｉ−１）の製造方法のひとつとして記載した「アミド誘導体」の製造方法と同様にして行われる。
化合物（４−２）は、例えば、化合物（４０）と化合物（３７）のカップリング反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（３７）を不活性溶媒中でアルキル金属類によってハロゲン原子を金属原子に変換した後に、化合物（４０）と反応させることによって行われる。
上記「アルキル金属類」としては、例えば、アルキルリチウム、ハロゲン化アルキルマグネシウム等が挙げられる。「アルキル金属類」の使用量は化合物（３７）に対して、通常１当量ないし１０当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、脂肪族炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、エーテル系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−１００℃ないし２００℃、好ましくは−１００℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常１分間ないし４８時間、好ましくは５分間ないし２４時間である。
化合物（４−３）は、例えば、化合物（４−２）とＲ８に対応する有機金属試薬を不活性溶媒中で反応させることによって製造することができる。
上記「Ｒ８に対応する有機金属試薬」としては、例えば、有機グリニャール試薬（例、メチルマグネシウムブロミド、メチルマグネシウムクロリド）、有機リチウム試薬（例、メチルリチウム）等が挙げられる。「Ｒ８に対応する有機金属試薬」の使用量は化合物（４−２）に対して、通常１ないし２０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもＴＨＦ等が好ましい。
反応温度は、通常−７８℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
化合物（４−４）は、例えば、化合物（４−２）のフッ素化反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（４−２）を不活性溶媒中でフッ素化剤と反応させることによって行われる。
上記「フッ素化剤」としては、例えば、(ジエチルアミノ)サルファートリフルオリド等が挙げられる。「フッ素化剤」の使用量は化合物（４−２）に対して、通常２当量ないし１０当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、脂肪族炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、エーテル系溶媒、ニトリル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−１００℃ないし２００℃、好ましくは−１００℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常１分間ないし４８時間、好ましくは５分間ないし２４時間である。
＜反応式１５＞
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（４２）は、例えば、化合物（３２）と化合物（４１）の薗頭カップリング反応によって製造することができる
上記「薗頭カップリング反応」は、化合物（３２）および化合物（４１）を金属触媒および塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。本反応は、不活性ガス雰囲気下において行われるのが好ましい。
化合物（４１）の使用量は化合物（３２）に対して、通常０．５ないし５当量、好ましくは０．８ないし２当量である。
上記「金属触媒」としては、例えば、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)ジクロリドとヨウ化銅（Ｉ）の組み合わせ等が挙げられる。「金属触媒」の使用量は化合物（３２）に対して、通常０．００１ないし１００当量、好ましくは０．０１ないし１０当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（３２）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、アミド系溶媒、芳香族系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。
上記「不活性ガス」としては、例えば、アルゴンガス、窒素ガス等が挙げられる。
反応温度は、通常−２０℃ないし２００℃、好ましくは０℃ないし１５０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４０時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
化合物（２−２）は、例えば、化合物（４２）の還元反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（４２）を金属触媒および水素源の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。必要に応じ、触媒量ないし溶媒量の有機酸または化合物（４２）に対して１当量ないし５０当量の塩化水素の存在下に反応を行ってもよい。
上記「金属触媒」としては、例えば、パラジウム−炭素、パラジウム黒、塩化パラジウム、水酸化パラジウム、ロジウム−炭素、酸化白金、白金黒、白金−パラジウム、ラネーニッケル、ラネーコバルト等が挙げられる。「金属触媒」の使用量は化合物（４２）に対して、通常０．００１ないし１０００当量、好ましくは０．０１ないし１００当量である。
上記「水素源」としては、例えば、水素ガス等が挙げられる。
上記「有機酸」としては、例えば、酢酸等が挙げられる。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶媒、ニトリル系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−７０℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常０．１時間ないし１００時間、好ましくは０．１時間ないし４０時間である。
＜反応式１６＞
（式中、Ｒ１ａは、置換されていてもよい５または６員の芳香環を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。）
化合物（４３）は、例えば、化合物（９）とハロ酢酸エステルとのアルキル化反応、または化合物（９）とジアゾ酢酸エステルとの反応によって製造することができる。
上記「ハロ酢酸エステルとのアルキル化反応」は、化合物（９）とハロ酢酸エステルを塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。必要に応じ、相間移動触媒の存在下で反応を行ってもよい。
上記「ハロ酢酸エステル」としては、例えば、ブロモ酢酸エチル、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。「ハロ酢酸エステル」の使用量は化合物（９）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「無機塩基類」、「塩基性塩類」、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」、「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類」、「金属アルコキシド類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（９）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、芳香族系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒等が挙げられる。これらは、水または二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもＴＨＦ、ＤＭＦ等が好ましい。
上記「相間移動触媒」としては、例えば、四級アンモニウム塩（例、臭化テトラブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリオクチルアンモニウム、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩）等が挙げられる。「相間移動触媒」の使用量は化合物（９）に対して、通常０．００１ないし１０当量、好ましくは０．０１ないし１当量である。
反応温度は、通常−１００℃ないし１５０℃、好ましくは０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし１００時間、好ましくは３０分間ないし４８時間である。
上記「ジアゾ酢酸エステルとの反応」は、化合物（９）とジアゾ酢酸エステルを金属触媒存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「ジアゾ酢酸エステル」としては、例えば、ジアゾ酢酸エチル等が挙げられる。「ジアゾ酢酸エステル」の使用量は化合物（９）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「金属触媒」としては、例えば、ロジウムアセテートダイマー等が挙げられる。「金属触媒」の使用量は化合物（９）に対して、通常０．００１ないし１０当量、好ましくは０．０１ないし１当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもトルエン、ジクロロメタン等が好ましい。
反応温度は、通常−１００℃ないし１５０℃、好ましくは０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは５分間ないし２４時間である。
化合物（４４）は、例えば、化合物（４３）の置換反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（４３）を不活性溶媒中で塩基によって水素原子を金属原子に変換した後に、例えば、ハロゲン化剤、ハロゲン化物と反応させることによって行われる。
上記「塩基」としては、例えば、「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類」、「金属アミド類」、「金属アルコキシド類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（４３）に対して、通常１当量ないし１０当量である。
上記「ハロゲン化剤」としては、例えば、Ｎ-フルオロ-Ｎ-(フェニルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド等が挙げられる。「ハロゲン化剤」の使用量は化合物（４３）に対して、通常２当量ないし１０当量である。
上記「ハロゲン化物」としては、例えば、置換されていてもよいアルキルハライド、置換されていてもよいシクロアルキルハライド、置換されていてもよいシクロアルキルアルキルハライド、置換されていてもよいアラルキルハライド等が挙げられる。「ハロゲン化物」の使用量は化合物（４３）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、脂肪族炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、アルコール系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−１００℃ないし２００℃、好ましくは−１００℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常１分間ないし４８時間、好ましくは５分間ないし２４時間である。
化合物（４５）は、例えば、化合物（４４）の置換反応によって製造することができる。
本反応は、反応式１６の化合物（４４）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（４５）は、例えば、化合物（９）のアルキル化反応によっても製造することができる。
本反応は、例えば、化合物（９）と置換されていてもよいハロ酢酸エステルとのアルキル化反応によって製造することができる。
上記「アルキル化反応」は、化合物（９）と置換されていてもよいハロ酢酸エステルを塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。必要に応じ、相間移動触媒の存在下で反応を行ってもよい。
上記「置換されていてもよいハロ酢酸エステル」としては、例えば、ブロモ酢酸エチル、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。「置換されていてもよいハロ酢酸エステル」の使用量は化合物（９）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「無機塩基類」、「塩基性塩類」、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」、「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類」、「金属アルコキシド類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（９）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、芳香族系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒等が挙げられる。これらは、水または二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもＴＨＦ、ＤＭＦ等が好ましい。
上記「相間移動触媒」としては、例えば、四級アンモニウム塩（例、臭化テトラブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリオクチルアンモニウム、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩）等が挙げられる。「相間移動触媒」の使用量は化合物（９）に対して、、通常０．００１ないし１０当量、好ましくは０．０１ないし１当量である。
反応温度は、通常−１００℃ないし１５０℃、好ましくは０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし１００時間、好ましくは３０分間ないし４８時間である。
化合物（４６）は、例えば、化合物（４５）の加水分解反応によって製造することができる。
本反応は、反応式５の化合物（１４）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（４７）は、例えば、化合物（４６）とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンのアミド化反応によって製造することができる。
上記「アミド化反応」は、反応式１４の化合物（４０）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（４８）は、例えば、化合物（４７）と有機金属試薬を不活性溶媒中で反応させることによって製造することができる。
本反応は、反応式１４の化合物（４−２）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（４９）は、例えば、化合物（４８）の還元的アミノ化反応によって製造することができる。
還元的アミノ化反応は、自体公知の方法、例えば、テトラへドロン レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．）８３４５−８３４９頁、２００１年等に記載の方法、またはこれに準ずる方法に従って行うことができる。
本反応は、化合物(４８)と化合物Ｒ１ａＮＨ２を還元剤の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。必要に応じ、化合物（４８）に対して１当量ないし溶媒量の有機酸類の存在下で反応を行ってもよい。
上記「化合物Ｒ１ａＮＨ２」の使用量は化合物(４８)に対して、通常１ないし５当量、好ましくは１ないし４当量である。
上記「還元剤」としては、例えば、金属水素化合物（例、水素化ジイソブチルアルミニウム）、金属水素錯化合物（例、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム）、デカボラン等が挙げられる。「還元剤」の使用量は化合物(４８)に対して、通常０．１ないし２０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エステル系溶媒、エーテル系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもメタノール、ＴＨＦ、ジクロロエタン、ジクロロメタン等が好ましい。
上記「有機酸類」としては、例えば、酢酸等が挙げられる。
反応温度は、通常−７８℃ないし１００℃、好ましくは−２０℃ないし５０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
化合物（１−３）は、例えば、化合物（４９）の脱保護反応によって製造することができる。
脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。
＜反応式１７＞
（式中、Ｌ４は、スルホニルオキシ基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。）
化合物（５０）は、例えば、化合物（４８）の還元反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（４８）と還元剤を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「還元剤」としては、例えば、金属水素化合物（例、水素化ジイソブチルアルミニウム）、金属水素錯化合物（例、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム）等が挙げられる。「還元剤」の使用量は化合物（４８）に対して、通常０．１ないし２０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもＴＨＦ、エタノール、メタノール等が好ましい。
反応温度は、通常−７８℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
化合物（５１）は、例えば、化合物（５０）の水酸基のスルホニル化反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（５０）とスルホニル化剤を塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「スルホニル化剤」としては、例えば、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド等が挙げられる。「スルホニル化剤」の使用量は化合物（５０）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」等が好ましい。「塩基」の使用量は化合物（５０）に対して、通常１ないし２０当量、好ましくは１ないし１０当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒、アミド系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−７０℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常０．１時間ないし１００時間、好ましくは０．１時間ないし４８時間である。
化合物（５２）は、例えば、化合物（５１）のアジド化反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（５１）とアジド化剤を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「アジド化剤」としては、例えば、アジ化ナトリウム、アジ化リチウム、アジ化トリメチルシリル等が挙げられる。「アジド化剤」の使用量は化合物（５１）に対して、通常１ないし２０当量、好ましくは１ないし１０当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、スルホキシド系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−７０℃ないし２００℃、好ましくは０℃ないし１５０℃である。
反応時間は、通常０．１時間ないし１００時間、好ましくは０．１時間ないし４８時間である。
化合物（５３）は、例えば、化合物（５２）の還元反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（５２）を金属触媒および水素源の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「金属触媒」としては、例えば、パラジウム−炭素、パラジウム黒、塩化パラジウム、水酸化パラジウム、酸化白金、白金黒、ラネーニッケル、ラネーコバルト等が挙げられる。「金属触媒」の使用量は化合物（５２）に対して、通常０．００１ないし１００当量、好ましくは０．０１ないし１０当量である。
上記「水素源」としては、例えば、水素ガス、ギ酸、ギ酸アミン塩、ホスフィン酸塩、ヒドラジン等が挙げられる。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶媒、エステル系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらは、水と適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもアルコール系溶媒が好ましい。
反応温度は、通常−７０℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常０．１ないし１００時間、好ましくは０．１ないし４８時間である。
また、本反応は、化合物（５２）とトリフェニルホスフィンおよび水を不活性溶媒中で反応させることによっても行うことができる。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、スルホキシド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらは、水と適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもエーテル系溶媒が好ましい。
反応温度は、通常−７０℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常０．１ないし１００時間、好ましくは０．１ないし４０時間である。
化合物（５４）は、例えば、化合物（５３）のアシル化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式２の化合物（Ｉ−１）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（１−４）は、例えば、化合物（５４）の脱保護反応によって製造することができる。
脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。
＜反応式１８＞
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（５６）は、例えば、化合物（５５）の脱保護反応によって製造することができる。
脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。
化合物（５７）は、例えば、化合物（５６）のアルキル化反応によって製造することができる。
アルキル化反応としては、下記の「塩基と、Ｒ６に対応するアルキルハライドまたはスルホン酸エステルを用いる方法」等が挙げられる。
「塩基と、Ｒ６に対応するアルキルハライドまたはスルホン酸エステルを用いる方法」としては、自体公知の方法、例えば、ジャーナル オブ ザ ケミカル ソサイエティ（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）１５３０−１５３４頁、１９３７年等に記載の方法、またはこれに準ずる方法に従って行うことができる。
本反応は、化合物（５６）とＲ６に対応するアルキルハライドまたはスルホン酸エステルを塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「Ｒ６に対応するアルキルハライド」としては、例えば、置換されていてもよいＣ１−６アルキルハライドおよび置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルハライドが挙げられる。「Ｒ６に対応するアルキルハライド」の使用量は化合物（５６）に対して、通常２ないし１０当量、好ましくは２ないし５当量である。
上記「Ｒ６に対応するスルホン酸エステル」としては、例えば、スルホン酸の置換されていてもよいＣ１−６アルキルエステルおよびスルホン酸の置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルエステルが挙げられる。「スルホン酸」としては、例えば、メチルスルホン酸、ｐ−メチルフェニルスルホン酸、トリフルオロメチルスルホン酸等が挙げられる。「Ｒ６に対応するスルホン酸エステル」の使用量は化合物（５６）に対して、通常２ないし１０当量、好ましくは２ないし５当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「無機塩基類」、「塩基性塩類」、「芳香族アミン類」、「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類」、「アルキル金属類」、「アリール金属類」、「金属アルコキシド類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（５６）に対して、通常２ないし１０当量、好ましくは２ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもＴＨＦ、ＤＭＦ等が好ましい。
反応温度は、通常−１００℃ないし１５０℃、好ましくは０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
化合物（５８）は、例えば、化合物（５７）の加水分解反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（５７）と塩基を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「塩基」としては、例えば、「無機塩基類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（５７）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらは、水と適宜の割合で混合して用いるのが好ましい。なかでも含水のアルコール系溶媒が好ましい。
反応温度は、通常−７８℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし１００時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
化合物（５９）は、例えば、化合物（５８）とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンのアミド化反応によって製造することができる。
上記「アミド化反応」は、反応式１４の化合物（４０）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（６０）は、例えば、不活性溶媒中でアルキル金属類によって化合物（７）のハロゲン原子を金属原子に変換した後に、化合物（５９）と反応させることによって製造することができる。
上記「アルキル金属類」としては、例えば、アルキルリチウム、ハロゲン化アルキルマグネシウム等が挙げられる。「アルキル金属類」の使用量は化合物（７）に対して、通常１当量ないし１０当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、脂肪族炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、エーテル系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−１００℃ないし２００℃、好ましくは−１００℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常１分間ないし４８時間、好ましくは５分間ないし２４時間である。
化合物（６１）は、例えば、化合物（６０）の還元反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（６０）と還元剤を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「還元剤」としては、例えば、金属水素化合物（例、水素化ジイソブチルアルミニウム）、金属水素錯化合物（例、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム）等が挙げられる。「還元剤」の使用量は化合物（６０）に対して、通常０．１ないし２０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもＴＨＦ、エタノール、メタノール等が好ましい。
反応温度は、通常−７８℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
化合物（８−１）は、例えば、化合物（６１）の閉環反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（６１）を塩基および金属触媒存在下不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「塩基」としては、例えば、「無機塩基類」、「塩基性塩類」、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」、「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類」、「アルキル金属類」、「アリール金属類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（６１）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「金属触媒」としては、例えば、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、塩化銅（ＩＩ）等のハロゲン化銅等が挙げられる。「金属触媒」の使用量は化合物（６１）に対して、通常０．００１ないし１００当量、好ましくは０．０１ないし１０当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもＴＨＦ、トルエン等が好ましい。
反応温度は、通常−７８℃ないし２００℃、好ましくは−２０℃ないし１５０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
＜反応式１９＞
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（Ｉ）は、例えば、化合物（４−５）および化合物（５）のカップリング反応によって製造することができる。
本反応は、反応式３の化合物（４）と化合物（５）から化合物（２）を製造する方法と同様にして行われる。
＜反応式２０＞
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（２−３）は、例えば、化合物（６２）および化合物（６３）を用いた脱水縮合反応に続く閉環反応によって製造することができる。
上記「脱水縮合反応」は、化合物（６２）および化合物（６３）を脱水剤の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
化合物（６３）の使用量は化合物（６２）に対して、通常０．０１ないし５当量である。
上記「脱水剤」としては、例えば、硫酸マグネシウム等が挙げられる。「脱水剤」の使用量は化合物（６２）に対して、通常１ないし１０００当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもアルコール系溶媒が好ましい。
反応温度は、通常−７８℃ないし２００℃、好ましくは５０℃ないし１５０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
上記「閉環反応」は、上記した化合物（６２）および化合物（６３）の脱水縮合反応で得られた化合物を活性化剤の存在下で反応させることによって行われる。
上記「活性化剤」としては、例えば、トリメチルホスファイト、トリエチルホスファイト等が挙げられる。「活性化剤」の使用量は化合物（６２）に対して、通常５当量ないし過剰量である。
反応温度は、通常−７８℃ないし２００℃、好ましくは５０℃ないし１５０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
＜反応式２１＞
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（６５）は、例えば、化合物（６４）のアルキル化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式１の化合物（Ｉ）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（６６）は、例えば、化合物（６５）の臭素化反応によって製造することができる。
上記「臭素化反応」は、化合物（６５）を臭素化剤およびラジカル開始剤の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「臭素化剤」としては、臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド等が挙げられる。「臭素化剤」の使用量は化合物（６５）に対して、通常１ないし１０当量である。
上記「ラジカル開始剤」としては、２,２'-アゾビス(２-メチルプロピオニトリル)等が挙げられる。「ラジカル開始剤」の使用量は化合物（６５）に対して、通常０．０１ないし１０当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、ニトリル系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。なかでもニトリル系溶媒、芳香族系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒が好ましい。
反応温度は、通常−７８℃ないし２００℃、好ましくは５０℃ないし１５０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
化合物（６２）は、例えば、化合物（６６）の酸化反応によって製造することができる。
上記「酸化反応」は、化合物（６６）を酸化剤および脱水剤の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。本反応は、不活性ガス雰囲気下において行われるのが好ましい。
上記「酸化剤」としては、４−メチルモルホリン Ｎ−オキシド等が挙げられる。「酸化剤」の使用量は化合物（６６）に対して、通常１ないし１００当量、好ましくは１ないし１０当量である。
上記「脱水剤」としては、モレキュラーシーブス４Ａ等が挙げられる。「脱水剤」の使用量は化合物（６６）の重量に対して、通常０．１ないし１００倍、好ましくは０．５ないし１０倍である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、ニトリル系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。なかでもニトリル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒が好ましい。
上記「不活性ガス」としては、例えば、アルゴンガス、窒素ガス等が挙げられる。
反応温度は、通常−７８℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
＜反応式２２＞
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（６８）は、例えば、化合物（６７）および化合物（１０）のカップリング反応によって製造することができる。
本反応は、反応式４の化合物（２−１）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（６３−１）は、例えば、化合物（６８）の水素添加反応によって製造することができる。
上記「水素添加反応」は、化合物（６８）を金属触媒および水素源の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。必要に応じ、化合物（６８）に対して、触媒量ないし過剰量の有機酸または化合物（６８）に対して１当量ないし５０当量の塩化水素の存在下反応を行ってもよい。
上記「金属触媒」としては、例えば、パラジウム−炭素、パラジウム黒、塩化パラジウム、水酸化パラジウム、ロジウム−炭素、酸化白金、白金黒、白金−パラジウム、ラネーニッケル、ラネーコバルト等が挙げられる。「金属触媒」の使用量は化合物（６８）に対して、通常０．００１ないし１０００当量、好ましくは０．０１ないし１００当量である。
上記「水素源」としては、例えば、水素ガス等が挙げられる。
上記「有機酸」としては、例えば、酢酸等が挙げられる。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶媒、ニトリル系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−７０℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常０．１時間ないし１００時間、好ましくは０．１時間ないし４０時間である。
＜反応式２３＞
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（７０）は、例えば、化合物（６９）のアルキル化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式１の化合物（Ｉ）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（７２）は、例えば、化合物（７０）および化合物（７１）を用いたジアゾカップリング反応によって製造することができる。
上記「ジアゾカップリング反応」は、酸性条件下化合物（７０）およびジアゾ化剤の反応により製造することができるジアゾニウム塩と化合物（７１）を塩基性条件下で反応させることによって行われる。
上記「ジアゾニウム塩」を製造する反応は、塩酸、硫酸等の酸性水溶液中で化合物（７０）およびジアゾ化剤を反応させることによって行われる。
上記「ジアゾ化剤」しては、例えば、亜硝酸ナトリウム等が挙げられる。「ジアゾ化剤」の使用量は化合物（７０）に対して、通常１ないし１００当量、好ましくは１ないし１０当量である。
反応温度は、通常−７０℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし３０℃である。
反応時間は、通常０．１時間ないし１００時間、好ましくは０．１時間ないし４０時間である。
上記「ジアゾニウム塩」および化合物（７１）の反応は、水酸化ナトリウム水溶液等の塩基性水溶液中で「ジアゾニウム塩」および化合物（７１）を反応させることによって行われる。
化合物（７１）の使用量は化合物（７０）に対して、通常０．５ないし１０当量、好ましくは０．８ないし５当量である。
反応温度は、通常−７０℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし５０℃である。
反応時間は、通常０．１時間ないし１００時間、好ましくは０．１時間ないし４０時間である。
化合物（９−２）は、例えば、化合物（７２）の閉環反応によって製造することができる。
上記「閉環反応」は、化合物（７２）を活性化剤の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「活性化剤」としては、例えば、トリメチルホスファイト、トリエチルホスファイト等が挙げられる。「活性化剤」の使用量は化合物（７２）に対して１ないし１００当量（過剰量）である。
反応温度は、通常−７８℃ないし２００℃、好ましくは５０℃ないし１５０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
＜反応式２４＞
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（７４）は、例えば、化合物（６）と化合物（７３）のカップリング反応によって製造することができる。
本反応は、反応式４の化合物（２−１）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（２−４）は、例えば、化合物（７４）のフッ素化反応によって製造することができる。
上記「フッ素化反応」は、化合物（７４）をフッ素化剤の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「フッ素化剤」としては、例えば、ジエチルアミノサルファートリフルオリド、ビス(２−メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド等が挙げられる。「フッ素化剤」の使用量は化合物（７４）に対して、通常３ないし１００当量、好ましくは３ないし１０当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、ニトリル系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。なかでも、芳香族系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒が好ましい。
反応温度は、通常−７０℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常０．１時間ないし１００時間、好ましくは０．１時間ないし４０時間である。
＜反応式２５＞
（式中、Ｍ６およびＭ７はいずれも窒素原子の保護基、または、Ｍ６が水素原子の場合、Ｍ７は窒素原子の保護基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。）
化合物（７６）は、例えば、化合物（７５）と化合物（１０−１）のカップリング反応によって製造することができる。
本反応は、反応式４の化合物（２−１）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（７７）は、例えば、化合物（７６）の臭素化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式２１の化合物（６６）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（７８）は、例えば、化合物（７７）の置換反応によって製造することができる。
上記「置換反応」は、化合物（７７）を水および不活性溶媒の混合溶媒中で反応させることで行われる。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、アミド系溶媒等が挙げられる。なかでも、Ｎ−メチルピロリドンが好ましい。
反応温度は、通常−７０℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１２０℃である。
反応時間は、通常０．１時間ないし１００時間、好ましくは０．１時間ないし４０時間である。
化合物（７９）は、例えば、化合物（７８）の脱保護反応によって製造することができる。
脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。
化合物（８０）は、例えば、化合物（７９）の保護反応によって製造することができる。保護反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。
化合物（８１）は、例えば、化合物（８０）の酸化反応によって製造することができる。
上記「酸化反応」は、化合物（８０）と酸化剤を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「酸化剤」としては、例えば、二酸化マンガン、テトラプロピルアンモニウムペルルテナート、三酸化クロム、デスマーチン試薬等が挙げられる。「酸化剤」の使用量は化合物（８０）に対して、通常１ないし５当量、好ましくは１ないし２当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、芳香族系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもニトリル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等が好ましい。
反応温度は、通常−１００℃ないし５０℃、好ましくは−７８℃ないし３０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
上記「酸化反応」は、自体公知の方法、例えば、ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）５２８２−５２９０頁、２００６年等に記載の方法、あるいはこれに準ずる方法に従って行うこともできる。
化合物（２６）は、例えば、化合物（８１）の酸化反応によって製造することができる。
上記「酸化反応」は、化合物（８１）と酸化剤を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「酸化剤」としては、例えば、リン酸二水素ナトリウム、三酸化クロム等が挙げられる。必要に応じ、２−メチルブタ−２−エン等の添加物を加えてもよい。「酸化剤」の使用量は化合物（８１）に対して、通常１ないし５当量、好ましくは１ないし２当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶媒、ケトン系溶媒等が挙げられる。これらは、水と適宜の割合で混合して用いるのが好ましい。
反応温度は、通常−１００℃ないし１００℃、好ましくは−７８℃ないし５０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
＜反応式２６＞
（式中、Ｚ２はＲ６または水酸基の保護基を示し、他の記号は前記と同意義を示す。）
化合物（８４）は、例えば、化合物（８３）のアルキル化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式１の化合物（Ｉ）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（８４）は、例えば、化合物（８３）の保護反応によっても製造することができる。
保護反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。
化合物（８６）は、例えば、化合物（８４）と化合物（８５）の置換反応によって製造することができる。
本反応は、反応式４の化合物（２−１）を製造する方法のうち、「塩基を用いる方法」と同様にして行われる。
化合物（８７）は、例えば、化合物（８６）の水素添加反応によって製造することができる。
上記「水素添加反応」は、化合物（８６）を金属および水素源の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。必要に応じ、触媒量ないし溶媒量の有機酸または化合物（８６）に対して１当量ないし５０当量の塩化水素の存在下に反応を行ってもよい。
上記「金属」としては、例えば、パラジウム−炭素、パラジウム黒、塩化パラジウム、水酸化パラジウム、ロジウム−炭素、酸化白金、白金黒、白金−パラジウム、ラネーニッケル、ラネーコバルト等が挙げられる。「金属」の使用量は化合物（８６）に対して、通常０．００１ないし１０００当量、好ましくは０．０１ないし１００当量である。
上記「水素源」としては、例えば、水素ガス、ギ酸アンモニウム等が挙げられる。
上記「有機酸」としては、例えば、酢酸等が挙げられる。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−７０℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常０．１時間ないし１００時間、好ましくは０．１時間ないし４０時間である。
上記「水素添加反応」は、化合物（８６）を金属および塩酸源の存在下、不活性溶媒中で反応させることによっても行われる。
上記「金属」としては、例えば、鉄、亜鉛、スズ等が挙げられる。「金属」の使用量は化合物（８６）に対して、通常０．１ないし１０００当量、好ましくは１ないし１００当量である。
上記「塩酸源」としては、例えば、塩酸、塩化水素ガス、塩化アンモニウム等が挙げられる。「塩酸源」の使用量は化合物（８６）に対して、通常１当量ないし過剰量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらは、水と適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−７０℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常０．１時間ないし１００時間、好ましくは０．１時間ないし４０時間である。
化合物（８８）は、例えば、化合物（８７）と化合物（１４）のアミド化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式５の化合物（１６）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（８２）は、例えば、化合物（８８）の閉環反応によって製造することができる。
上記「閉環反応」は、化合物（８８）を不活性溶媒中で塩基と反応させた後、酸と反応させることによって製造することができる。
上記「塩基」としては、例えば、「金属アルコキシド類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（８８）に対して、通常２ないし１００当量、好ましくは２ないし１０当量である。
上記「酸」としては、例えば、「有機酸」等が挙げられる。「酸」の使用量は化合物（８８）に対して、通常３ないし１０００当量、好ましくは３ないし１００当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒等が挙げられる。
反応温度は、通常−１００℃ないし１５０℃、好ましくは０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
＜反応式２７＞
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（１１−５）は、例えば、化合物（１１−２）の置換反応によって製造することができる。
上記「置換反応」は、化合物（１１−２）を不活性溶媒中でハロゲン化剤と反応させることによって行われる。
上記「ハロゲン化剤」としては、例えば、１-(クロロメチル)-４-フルオロ-１,４-ジアゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン ジテトラフルオロボラート、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド等が挙げられる。「ハロゲン化剤」の使用量は化合物（１１−２）に対して、通常２当量ないし２０当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、ニトリル系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、エーテル系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−１００℃ないし２００℃、好ましくは−１００℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常１分間ないし４８時間、好ましくは５分間ないし２４時間である。
化合物（１１−６）は、例えば、化合物（１１−５）の置換反応によって製造することができる。
本反応は、反応式９の化合物（１１−３）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（１１−４）は、例えば、化合物（１１−６）のカップリング反応によって製造することができる。
上記「カップリング反応」は、例えば、化合物（１１−６）およびＲ８に対応するホウ素化合物を金属触媒、配位子および塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。本反応は、不活性ガス雰囲気下において行われるのが好ましい。
上記「Ｒ８に対応するホウ素化合物」としては、例えば、トリメチルボロキシン、フェニルボロン酸等が挙げられる。「Ｒ８に対応するホウ素化合物」の使用量は化合物（１１−６）に対して、通常０．５ないし５当量、好ましくは１ないし３当量である。
上記「金属触媒」としては、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド等が挙げられる。「金属触媒」の使用量は化合物（１１−６）に対して、通常０．００１ないし１００当量、好ましくは０．０１ないし１０当量である。
上記「配位子」としては、例えば、トリフェニルホスフィン、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン等が挙げられる。「配位子」の使用量は化合物（１１−６）に対して、通常０．０００１ないし１００当量、好ましくは０．００１ないし１０当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「塩基性塩類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（１１−６）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、アミド系溶媒、芳香族系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒等が挙げられる。
上記「不活性ガス」としては、例えば、アルゴンガス、窒素ガス等が挙げられる。
反応温度は、通常−２０℃ないし２００℃、好ましくは０℃ないし１５０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４０時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
＜反応式２８＞
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（９０）は、例えば、化合物（２５）と化合物（８９）の置換反応によって製造することができる。
本反応は、反応式１の化合物（Ｉ）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（９１）は、例えば、化合物（９０）の加水分解反応によって製造することができる。
本反応は、反応式５の化合物（１４）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（９２）は、例えば、化合物（９０）のスルホニル化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式１７の化合物（５１）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（９３）は、例えば、化合物（９１）のスルホニル化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式１７の化合物（５１）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（９３）は、例えば、化合物（９２）の加水分解反応によっても製造することができる。
本反応は、反応式５の化合物（１４）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（９４）は、例えば、化合物（９３）と化合物（１５）のアミド化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式５の化合物（１６）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（９５）は、例えば、化合物（９４）の閉環反応によって製造することができる。
本反応は、反応式５の化合物（１−１）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（５１−１）は、例えば、化合物（９５）のアルキル化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式１の化合物（Ｉ）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（５２−１）は、例えば、化合物（５１−１）のアジド化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式１７の化合物（５２）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（３−１）は、例えば、化合物（５２−１）の還元反応によって製造することができる。
本反応は、反応式１７の化合物（５３）を製造する方法と同様にして行われる。
＜反応式２９＞
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（９８）は、例えば、化合物（９７）の保護反応によって製造することができる。
保護反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。
化合物（９９）は、例えば、化合物（９８）の酸化開裂またはオゾン酸化によって製造することができる。
本反応は、化合物（９８）と酸化剤を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。必要に応じて、再酸化剤を用いてもよい。
上記「酸化剤」としては、例えば、四酸化オスミウム、過マンガン酸カリウム、オゾン等が挙げられる。「酸化剤」の使用量は化合物（９８）に対して、通常０．００１ないし１０当量、好ましくは０．０１ないし３当量である。
上記「再酸化剤」としては、例えば、過ヨウ素酸ナトリウム等が挙げられる。「再酸化剤」の使用量は「酸化剤」に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし３当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、ケトン系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、芳香族系溶媒等が挙げられる。これらは、水または二種以上の溶媒を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−１００℃ないし２００℃、好ましくは０℃ないし１５０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
化合物（１００）は、例えば、化合物（９９）のフッ素化反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（９９）とフッ素化剤を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「フッ素化剤」としては、例えば、（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド等が挙げられる。「フッ素化剤」の使用量は化合物（９９）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし３当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、芳香族系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもトルエン、ジクロロメタン等が好ましい。
反応温度は、通常−１００℃ないし２００℃、好ましくは０℃ないし１５０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
化合物（９６）は、例えば、化合物（１００）の脱保護反応によって製造することができる。
脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。
＜反応式３０＞
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（１０２）は、例えば、化合物（１０１）の脱保護反応によって製造することができる。
脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。
化合物（１０３）は、例えば、化合物（１０２）のアシル化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式２の化合物（Ｉ−１）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（１−５）は、例えば、化合物（１０３）の還元反応によって製造することができる。
本反応は、反応式１５の化合物（２−２）を製造する方法と同様にして行われる。
＜反応式３１＞
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（１０４）は、例えば、化合物（７４）の還元反応によって製造することができる。
本反応は、反応式１７の化合物（５０）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（２−５）は、例えば、化合物（１０４）のフッ素化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式２４の化合物（２−４）を製造する方法と同様にして行われる。
＜反応式３２＞
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（２−８）は、例えば、化合物（２−７）の酸化反応によって製造することができる。
上記「酸化反応」は、化合物（２−７）を酸化剤の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって製造することができる。必要に応じ、触媒量ないし過剰量の有機酸の存在下反応を行ってもよい。
上記「酸化剤」としては、例えば、メタクロロ過安息香酸、過酸化水素等が挙げられる。「酸化剤」の使用量は化合物（２−７）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「有機酸」としては、例えば、酢酸等が挙げられる。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、ニトリル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒等が挙げられる。なかでもトルエン、ジクロロメタン等が好ましい。
反応温度は、通常−１００℃ないし２００℃、好ましくは０℃ないし１５０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
化合物（２−９）は、例えば、化合物（２−８）の転位反応によって製造することができる。
上記「転位反応」は、例えば、化合物（２−８）および無水酢酸を不活性溶媒中で反応させることによって製造することができる。無水酢酸の使用量は化合物（２−８）に対して、通常１当量ないし過剰量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、ニトリル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒等が挙げられる。
反応温度は、通常−１００℃ないし２００℃、好ましくは０℃ないし１５０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
化合物（２−１０）は、例えば、化合物（２−９）の加水分解反応によって製造することができる。
本反応は、反応式５の化合物（１４）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（２−６）は、例えば、化合物（２−１０）のアルキル化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式１の化合物（Ｉ）を製造する方法と同様にして行われる。
＜反応式３３＞
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（８−１）は、例えば、化合物（１０５）および化合物（１０６）のカップリング反応によって製造することができる。
上記「カップリング反応」は、化合物（１０５）および化合物（１０６）を金属触媒、配位子および塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。本反応は、不活性ガス雰囲気下において行われるのが好ましい。
化合物（１０６）の使用量は化合物（１０５）に対して、通常０．５ないし１００当量、好ましくは０．８ないし２０当量である。
上記「金属触媒」としては、例えば、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（０)、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ヨウ化銅（Ｉ）等が挙げられる。「金属触媒」の使用量は化合物（１０５）に対して、通常０．００１ないし１００当量、好ましくは０．０１ないし１０当量である。
上記「配位子」としては、例えば、 (１Ｒ,２Ｒ)-Ｎ,Ｎ'-ジメチルシクロヘキサン-１,２-ジアミン、１，１０-フェナントロリン、トリフェニルホスフィン、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン等が挙げられる。「配位子」の使用量は化合物（１０５）に対して、通常０．００１ないし１００当量、好ましくは０．０１ないし１０当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「塩基性塩類」等が挙げられる。なかでも、リン酸三カリウム、炭酸セシウム等が好ましい。「塩基」の使用量は化合物（１０５）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、アミド系溶媒、芳香族系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。
上記「不活性ガス」としては、例えば、アルゴンガス、窒素ガス等が挙げられる。
反応温度は、通常−２０℃ないし２００℃、好ましくは０℃ないし１５０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４０時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
＜反応式３４＞
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（１０８）は、例えば、化合物（１０７）のアルキル化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式１の化合物（Ｉ）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（２−１１）は、例えば、化合物（１０８）および化合物（６３）を用いた脱水縮合反応に続く縮合ピラゾール環形成反応によって製造することができる。
上記「脱水縮合反応」は、化合物（１０８）および化合物（６３）を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。必要に応じて脱水剤を用いてもよい。化合物（６３）の使用量は化合物（１０８）に対して、通常１ないし５当量である。
上記「脱水剤」としては、例えば、硫酸マグネシウム等が挙げられる。「脱水剤」の使用量は化合物（１０８）に対して、通常１ないし１０００当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−７８℃ないし２００℃、好ましくは５０℃ないし１５０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
上記「縮合ピラゾール環形成反応」は、上記した化合物（１０８）および化合物（６３）の脱水縮合反応で得られた化合物およびアジド化剤を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「アジド化剤」としては、例えば、アジ化ナトリウム等が挙げられる。「アジド化剤」の使用量は化合物（１０８）に対して、通常１当量ないし過剰量である。
反応温度は、通常−７８℃ないし２００℃、好ましくは５０℃ないし１５０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
＜反応式３５＞
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（１１０）は、例えば、化合物（１０９）の保護反応によって製造することができる。
保護反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。
化合物（８−２）は、例えば、化合物（１１０）および化合物（６２）を用いた脱水縮合反応に続く閉環反応によって製造することができる。
本反応は、反応式２０の化合物（２−３）を製造する方法と同様にして行われる。
＜反応式３６＞
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（８−３）は、例えば、化合物（８）の置換反応によって製造することができる。
上記「置換反応」は、化合物（８）を不活性溶媒中でアルキル金属類、金属アミド類等によって水素原子を金属原子に変換した後に、例えば、ハロゲン化剤、Ｒ７に対応するハロゲン化物と反応させることによって行われる。
上記「アルキル金属類」としては、例えば、アルキルリチウム、ハロゲン化アルキルマグネシウム等が挙げられる。「アルキル金属類」の使用量は化合物（８）に対して、通常１当量ないし１０当量である。
上記「金属アミド類」としては、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等が挙げられる。「金属アミド類」の使用量は化合物（８）に対して、通常１当量ないし１０当量である
上記「ハロゲン化剤」としては、例えば、Ｎ-フルオロ-Ｎ-(フェニルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド、臭素、ヨウ素等が挙げられる。「ハロゲン化剤」の使用量は化合物（８）に対して、通常２当量ないし１０当量である。
上記「Ｒ７に対応するハロゲン化物」としては、例えば、置換されていてもよいアルキルハライド、置換されていてもよいシクロアルキルハライド、置換されていてもよいシクロアルキルアルキルハライド、置換されていてもよいアラルキルハライドである。「Ｒ７に対応するハロゲン化物」の使用量は化合物（８）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、脂肪族炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、エーテル系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−１００℃ないし２００℃、好ましくは−１００℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常１分間ないし４８時間、好ましくは５分間ないし２４時間である。
上記「置換反応」は、化合物（８）を不活性溶媒中でハロゲン化剤と反応させることによっても行われる。必要に応じ、ラジカル開始剤を用いてもよい。
上記「ハロゲン化剤」としては、例えば、１-(クロロメチル)-４-フルオロ-１,４-ジアゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン ジテトラフルオロボラート、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド、臭素、ヨウ素等が挙げられる。「ハロゲン化剤」の使用量は化合物（８）に対して、通常２当量ないし２０当量である。
上記「ラジカル開始剤」としては、２,２'-アゾビス(２-メチルプロピオニトリル)等が挙げられる。「ラジカル開始剤」の使用量は化合物（８）に対して、通常０．０１ないし１０当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、ニトリル系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、エーテル系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−１００℃ないし２００℃、好ましくは−１００℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常１分間ないし４８時間、好ましくは５分間ないし２４時間である。
＜反応式３７＞
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（８−４）は、例えば、化合物（８）の置換反応によって製造することができる。
本反応は、反応式３６の化合物（８−３）を製造する方法と同様にして行われる。
＜反応式３８＞
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（８−６）は、例えば、化合物（８−５）のトリフルオロメチル化反応によって製造することができる。
上記「トリフルオロメチル化反応」は、化合物（８−５）およびトリフルオロメチル化剤を金属触媒存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。本反応は、不活性ガス雰囲気下において行われるのが好ましい。
上記「トリフルオロメチル化剤」としては、メチル ジフルオロ(フルオロスルホニル)アセタート等が挙げられる。「トリフルオロメチル化剤」の使用量は化合物（８−５）に対して、通常０．５ないし１００当量、好ましくは１ないし２０当量である。
上記「金属触媒」としては、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）等が挙げられる。「金属触媒」の使用量は化合物（８−５）に対して、通常０．００１ないし１００当量、好ましくは０．０１ないし１０当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、アミド系溶媒、芳香族系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。
上記「不活性ガス」としては、例えば、アルゴンガス、窒素ガス等が挙げられる。
反応温度は、通常−２０℃ないし２００℃、好ましくは０℃ないし１５０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４０時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
＜反応式３９＞
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（８−７）は、例えば、化合物（８−８）のシアノ化反応によって製造することができる。
上記「シアノ化反応」は、化合物（８−８）およびシアノ化剤を金属触媒および配位子の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。必要に応じて、添加物として触媒量ないし過剰量の亜鉛を用いてもよい。本反応は、不活性ガス雰囲気下において行われるのが好ましい。
上記「シアノ化剤」としては、例えば、シアン化亜鉛等が挙げられる。「シアノ化剤」の使用量は化合物（８−８）に対して、通常０．５ないし１００当量、好ましくは１ないし２０当量である。
上記「金属触媒」としては、例えば、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（０)等が挙げられる。「金属触媒」の使用量は化合物（８−８）に対して、通常０．００１ないし１００当量、好ましくは０．０１ないし１０当量である。
上記「配位子」としては、トリフェニルホスフィン、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン等が挙げられる。「配位子」の使用量は化合物（８−８）に対して、通常０．０００１ないし１００当量、好ましくは０．００１ないし１０当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、アミド系溶媒、芳香族系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。
上記「不活性ガス」としては、例えば、アルゴンガス、窒素ガス等が挙げられる。
反応温度は、通常−２０℃ないし２００℃、好ましくは０℃ないし１５０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４０時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
＜反応式４０＞
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（１１１）は、例えば、化合物（１１２）の置換反応によって製造することができる。
本反応は、反応式３６の化合物（８−３）を製造する方法と同様にして行われる。
＜反応式４１＞
（式中、Ｑ１は上記反応式中に示した環等の６員環複素環を示し、他の記号は前記と同意義を示す。）
化合物（１１４）は、例えば、化合物（１１３）のアルキル化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式１の化合物（Ｉ）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（１１５）は、例えば、化合物（１１４）のアミノ化反応によって製造することができる。
上記「アミノ化反応」は、化合物（１１４）およびアミノ化剤を、金属触媒、配位子、および塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。本反応は、不活性ガス雰囲気下において行われるのが好ましい。
上記「アミノ化剤」としては、例えば、1,1-ジフェニルメタンイミン、アンモニア等が挙げられる。「アミノ化剤」の使用量は化合物（１１４）に対して、通常０．５ないし１００当量、好ましくは１ないし１０当量である。
上記「金属触媒」としては、例えば、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（０)、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ヨウ化銅（Ｉ）等が挙げられる。「金属触媒」の使用量は化合物（１１４）に対して、通常０．００１ないし１００当量、好ましくは０．０１ないし１０当量である。
上記「配位子」としては、例えば、２,２'-ビス（ジフェニルホスフィノ）-１,１'-ビナフチル、ブチルジ-（1-アダマンチル）ホスフィン、(１Ｒ,２Ｒ)-Ｎ,Ｎ'-ジメチルシクロヘキサン-１,２-ジアミン、１，１０-フェナントロリン、トリフェニルホスフィン、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン等が挙げられる。「配位子」の使用量は化合物（１１４）に対して、通常０．００１ないし１００当量、好ましくは０．０１ないし１０当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「塩基性塩類」、「金属アルコキシド類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（１１４）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、アミド系溶媒、芳香族系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。
上記「不活性ガス」としては、例えば、アルゴンガス、窒素ガス等が挙げられる。
反応温度は、通常−２０℃ないし２００℃、好ましくは０℃ないし１５０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４０時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
化合物（９−３）は、例えば、化合物（１１５）および化合物（１１６）を用いた縮合イミダゾール環形成反応によって製造することができる。
上記「縮合イミダゾール環形成反応」は、化合物（１１５）および化合物（１１６）を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
化合物（１１６）の使用量は化合物（１１５）に対して、通常０．５ないし１００当量、好ましくは０．８ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶媒、芳香族系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。
反応温度は、通常−２０℃ないし２００℃、好ましくは０℃ないし１５０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４０時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
＜反応式４２＞
（式中、Ｌ３ｂはハロゲン原子を示し、他の記号は前記と同意義を示す。）
化合物（１１８）は、例えば、化合物（１１４）と化合物（１１７）の薗頭カップリング反応によって製造することができる。
本反応は、反応式１５の化合物（４２）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（１１９）は、例えば、化合物（１１８）の脱シリル化反応によって製造することができる。
脱シリル化反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。
化合物（１２０）は、例えば、化合物（４−１）と化合物（１１７）の薗頭カップリング反応によって製造することができる。
本反応は、反応式１５の化合物（４２）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（１２１）は、例えば、化合物（１２０）の脱シリル化反応によって製造することができる。
脱シリル化反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。
化合物（１２２）は、例えば、化合物（１１９）と化合物（４−１）の薗頭カップリング反応によって製造することができる。
本反応は、反応式１５の化合物（４２）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（１２２）は、例えば、化合物（１２１）と化合物（１１４）の薗頭カップリング反応によっても製造することができる。
本反応は、反応式１５の化合物（４２）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（２−１２）は、例えば、化合物（１２２）のアミノ化反応に続く閉環反応によって製造することができる。
上記「アミノ化反応に続く閉環反応」は、化合物（１２２）およびアミノ化剤を、不活性溶媒中で反応させた後、塩基と反応させることによって行われる。
上記「アミノ化剤」としては、例えば、２-[(アミノオキシ)スルホニル]-１,３,５-トリメチルベンゼン、(アミノオキシ)(ヒドロキシ)スルファン ジオキシド等が挙げられる。「アミノ化剤」の使用量は化合物（１２２）に対して、通常０．５ないし１００当量、好ましくは１ないし１０当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「塩基性塩類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（１２２）に対して、通常１ないし１００当量、好ましくは１ないし１０当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、アルコール系溶媒、芳香族系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらは、水と適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−２０℃ないし２００℃、好ましくは０℃ないし１５０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４０時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
＜反応式４３＞
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（１１１−１）は、例えば、化合物（１１２）の置換反応によって製造することができる。
本反応は、反応式３６の化合物（８−３）を製造する方法と同様にして行われる。
＜反応式４４＞
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（８−９）は、例えば、化合物（１１５）のアミノ化反応、続く化合物（１２３）との脱水縮合反応および閉環反応によって製造することができる。
上記「アミノ化反応」は、化合物（１１５）およびアミノ化剤を、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「アミノ化剤」としては、例えば、２-[(アミノオキシ)スルホニル]-１,３,５-トリメチルベンゼン、(アミノオキシ)(ヒドロキシ)スルファン ジオキシド等が挙げられる。「アミノ化剤」の使用量は化合物（１１５）に対して、通常０．５ないし１００当量、好ましくは１ないし１０当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、アルコール系溶媒、芳香族系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらは、水と適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−２０℃ないし２００℃、好ましくは０℃ないし１５０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４０時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
上記「脱水縮合反応および閉環反応」は、例えば、上記「アミノ化反応」で得られた化合物および化合物（１２３）を塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
化合物（１２３）の使用量は化合物（１１５）に対して、通常０．５ないし１００当量、好ましくは１ないし１０当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「塩基性塩類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（１１５）に対して、通常１ないし１００当量、好ましくは１ないし１０当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、アルコール系溶媒、芳香族系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらは、水と適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−２０℃ないし２００℃、好ましくは０℃ないし１５０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４０時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
＜反応式４５＞
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（１２５）は、例えば、化合物（１１−１）の還元反応によって製造することができる。
本反応では、化合物（１１−１）を還元剤の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「還元剤」としては、例えば、金属水素化合物（例、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム）、金属水素錯化合物（例、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム）等が挙げられる。「還元剤」の使用量は化合物（１１−１）に対して、通常０．１ないし２０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒、アミド系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−７０〜１５０℃、好ましくは−２０〜１００℃である。
反応時間は、通常０．１〜１００時間、好ましくは０．１〜４０時間である。
化合物（１２４）は、例えば、化合物（１１−１）の還元反応によって製造することができる。
還元反応は、自体公知の方法、例えば、ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）３４３４−３４４２頁、２０００年等に記載の方法、あるいはこれに準ずる方法に従って行うことができる。
本反応は、化合物（１１−１）と還元剤を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「還元剤」としては、例えば、金属水素化合物（例、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム）、金属水素錯化合物（例、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム）等が挙げられる。「還元剤」の使用量は化合物（１１−１）に対して、通常０．１ないし２０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒、アミド系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−７０〜１５０℃、好ましくは−２０〜１００℃である。
反応時間は、通常０．１〜１００時間、好ましくは０．１〜４０時間である。
化合物（１２４）は、例えば、化合物（１２５）の酸化反応によっても製造することができる。
酸化反応は、自体公知の方法、例えば、ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）５２８２−５２９０頁、２００６年等に記載の方法、あるいはこれに準ずる方法に従って行うことができる。
本反応は、化合物（１２５）と酸化剤を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「酸化剤」としては、例えば、二酸化マンガン、テトラプロピルアンモニウムペルルテナート、三酸化クロム、デスマーチン試薬等が挙げられる。「酸化剤」の使用量は化合物（１２５）に対して、通常１ないし５当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、芳香族系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもハロゲン化炭化水素系溶媒等が好ましい。
反応温度は、通常−１００℃ないし５０℃、好ましくは−７８℃ないし３０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
＜反応式４６＞
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（１２６）は、例えば、化合物（１２７）のアミノ化反応、続く化合物（１２４）との脱水縮合反応および閉環反応によって製造することができる。
本反応は、反応式４５の化合物（８−９）を製造する方法と同様にして行われる。
＜反応式４７＞
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（８）は、例えば、化合物（９）の保護反応によって製造することができる。
保護反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。
＜反応式４８＞
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（６）は、例えば、化合物（１２８）の脱保護反応によって製造することができる。
脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。
＜反応式４９＞
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（１３０）は、例えば、化合物（１２９）のスルホニル化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式１７の化合物（５１）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（１３１）は、例えば、化合物（１３０）のシアノ化反応によって製造することができる。
上記「シアノ化反応」は、例えば、化合物（１３０）およびシアノ化剤を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。必要に応じて、触媒量ないし過剰量の塩基を用いて見もよい。
上記「シアノ化剤」としては、例えば、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム等が挙げられる。「シアノ化剤」の使用量は化合物（１３０）に対して、通常１ないし５当量、好ましくは１ないし３当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「塩基性アミン類」、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」等が挙げられる。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、芳香族系溶媒等が挙げられる。
反応温度は、通常−１００℃ないし１５０℃、好ましくは−７８℃ないし１２０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
化合物（１３２）は、例えば、化合物（１３１）の加水分解反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（１３１）と塩基を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「塩基」としては、例えば、「無機塩基類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（１３１）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらは、水と適宜の割合で混合して用いるのが好ましい。なかでも含水のアルコール系溶媒が好ましい。
反応温度は、通常−７８℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし１００時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
本反応は、化合物（１３１）と酸を不活性溶媒中で反応させることによっても行われる。
上記「酸」としては、例えば、塩酸、硫酸等が挙げられる。「酸」の使用量は化合物（１３１）に対して、通常１当量ないし過剰量、好ましくは１ないし１０当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらは、水と適宜の割合で混合して用いるのが好ましい。なかでも含水のアルコール系溶媒が好ましい。
反応温度は、通常−７８℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし１００時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
化合物（１３３）は、例えば、化合物（１３２）の還元反応によって製造することができる。
本反応は、反応式４５の化合物（１２５）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（１３４）は、例えば、化合物（１３３）のスルホニル化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式１７の化合物（５１）を製造する方法と同様にして行われる。
＜反応式５０＞
（式中、Ｒ９は置換基を示し、他の記号は前記と同意義を示す。）
化合物（１３５）は、例えば、化合物（５６）とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンのアミド化反応によって製造することができる。
上記「アミド化反応」は、反応式１４の化合物（４０）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（１３６）は、例えば、化合物（１３５）のアルキル化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式１の化合物（Ｉ）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（１３７）は、例えば、化合物（１３６）の還元反応によって製造することができる。
上記「還元反応」は、化合物（１３６）と還元剤を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「還元剤」としては、例えば、金属水素化合物（例、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム）、金属水素錯化合物（例、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム）等が挙げられる。「還元剤」の使用量は化合物（１３６）に対して、通常０．１ないし２０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒、アミド系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−７０〜１５０℃、好ましくは−２０〜１００℃である。
反応時間は、通常０．１〜１００時間、好ましくは０．１〜４０時間である。
化合物（１３８）は、例えば、不活性溶媒中でアルキル金属類によって化合物（７）のハロゲン原子を金属原子に変換した後に、化合物（１３７）と反応させることによって製造することができる。
本反応は、反応式１８の化合物（６０）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（１３９）は、例えば、化合物（１３８）の酸化反応によって製造することができる。
酸化反応は、自体公知の方法、例えば、ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）５２８２−５２９０頁、２００６年等に記載の方法、あるいはこれに準ずる方法に従って行うことができる。
本反応は、化合物（１３８）と酸化剤を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「酸化剤」としては、例えば、二酸化マンガン、テトラプロピルアンモニウムペルルテナート、三酸化クロム、デスマーチン試薬等が挙げられる。「酸化剤」の使用量は化合物（１３８）に対して、通常１ないし５当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、芳香族系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもハロゲン化炭化水素系溶媒等が好ましい。
反応温度は、通常−１００℃ないし５０℃、好ましくは−７８℃ないし３０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
化合物（１３９）は、例えば、不活性溶媒中でアルキル金属類によって化合物（７）のハロゲン原子を金属原子に変換した後に、化合物（１３６）と反応させることによっても製造することができる。
本反応は、反応式１８の化合物（６０）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（１４０）は、例えば、化合物（１３７）とＲ９に対応する有機金属試薬を不活性溶媒中で反応させることによって製造することができる。
上記「Ｒ９に対応する有機金属試薬」としては、例えば、有機グリニャール試薬（例、メチルマグネシウムブロミド、メチルマグネシウムクロリド）、有機リチウム試薬（例、メチルリチウム）等が挙げられる。「Ｒ９に対応する有機金属試薬」の使用量は化合物（１３７）に対して、通常１ないし２０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもＴＨＦ等が好ましい。
反応温度は、通常−７８℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
化合物（１４０）は、例えば、化合物（１３７）のペルフルオロアルキル化反応によっても製造することができる。
本反応は、化合物（１３７）とペルフルオロアルキル化剤を、フッ化物存在下不活性溶媒中で反応させることによって行われる。必要に応じて、上記反応終了後、脱シリル化反応が行われる。
上記「ペルフルオロアルキル化剤」としては、例えば、トリメチル（ペルフルオロアルキル）シラン（例、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン）等が挙げられる。「ペルフルオロアルキル化剤」の使用量は化合物（１３７）に対して、通常１ないし２０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「フッ化物」としては、例えば、フッ化テトラアルキルアンモニウム（例、フッ化テトラブチルアンモニウム）、金属フッ化物（例、フッ化カリウム）等が挙げられる。「フッ化物」の使用量は化合物（１３７）に対して、通常触媒量ないし２０当量、好ましくは０．１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもＴＨＦ等が好ましい。
反応温度は、通常−７８℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
上記「脱シリル化反応」は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。
化合物（１４１）は、例えば、化合物（１３６）とＲ９に対応する有機金属試薬を不活性溶媒中で反応させることによって製造することができる。
本反応は、反応式１４の化合物（４−３）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（１４１）は、例えば、化合物（１４０）の酸化反応によっても製造することができる。
本反応は、反応式５０の化合物（１３９）を製造する方法もうち、「酸化反応」による方法と同様にして行われる。
化合物（１４２）は、例えば、不活性溶媒中でアルキル金属類によって化合物（７）のハロゲン原子を金属原子に変換した後に、化合物（１４１）と反応させることによって製造することができる。
本反応は、反応式１８の化合物（６０）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（１４２）は、例えば、化合物（１３９）とＲ９に対応する有機金属試薬を不活性溶媒中で反応させることによっても製造することができる。
本反応は、反応式５０の化合物（１４０）を製造する方法のうち、「有機金属試薬」を用いる方法と同様にして行われる。
化合物（１４２）は、例えば、化合物（１３９）のペルフルオロアルキル化反応によっても製造することができる。
本反応は、反応式５０の化合物（１４０）を製造する方法のうち、「ペルフルオロアルキル化剤」を用いる方法と同様にして行われる。
化合物（８−１０）は、例えば、化合物（１４２）の閉環反応によって製造することができる。
本反応は、反応式１８の化合物（８−１）を製造する方法と同様にして行われる。
＜反応式５１＞
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（１３６−１）は、例えば、化合物（１３５）の保護反応によって製造することができる。
保護反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。
化合物（１３７−１）は、例えば、化合物（１３６−１）の還元反応によって製造することができる。
本反応は、反応式５０の化合物（１３７）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（１３８−１）は、例えば、不活性溶媒中でアルキル金属類によって化合物（７）のハロゲン原子を金属原子に変換した後に、化合物（１３７−１）と反応させることによって製造することができる。
本反応は、反応式１８の化合物（６０）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（１３９−１）は、例えば、化合物（１３８−１）の酸化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式５０の化合物（１３９）を製造する方法のうち、「酸化反応」による方法と同様にして行われる。
化合物（１３９−１）は、例えば、不活性溶媒中でアルキル金属類によって化合物（７）のハロゲン原子を金属原子に変換した後に、化合物（１３６−１）と反応させることによっても製造することができる。
本反応は、反応式１８の化合物（６０）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（１４０−１）は、例えば、化合物（１３７−１）とＲ９に対応する有機金属試薬を不活性溶媒中で反応させることによって製造することができる。
本反応は、反応式５０の化合物（１４０）を製造する方法のうち、「有機金属試薬」を用いる方法と同様にして行われる。
化合物（１４０−１）は、例えば、化合物（１３７−１）のペルフルオロアルキル化反応によっても製造することができる。
本反応は、反応式５０の化合物（１４０）を製造する方法のうち、「ペルフルオロアルキル化剤」を用いる方法と同様にして行われる。
化合物（１４１−１）は、例えば、化合物（１３６−１）とＲ９に対応する有機金属試薬を不活性溶媒中で反応させることによって製造することができる。
本反応は、反応式１４の化合物（４−３）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（１４１−１）は、例えば、化合物（１４０−１）の酸化反応によっても製造することができる。
本反応は、反応式５０の化合物（１３９）を製造する方法のうち、「酸化反応」による方法と同様にして行われる。
化合物（１４２−１）は、例えば、不活性溶媒中でアルキル金属類によって化合物（７）のハロゲン原子を金属原子に変換した後に、化合物（１４１−１）と反応させることによって製造することができる。
本反応は、反応式１８の化合物（６０）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（１４２−１）は、例えば、化合物（１３９−１）とＲ９に対応する有機金属試薬を不活性溶媒中で反応させることによっても製造することができる。
本反応は、反応式５０の化合物（１４０）を製造する方法のうち、「有機金属試薬」を用いる方法と同様にして行われる。
化合物（１４２−１）は、例えば、化合物（１３９−１）のペルフルオロアルキル化反応によっても製造することができる。
本反応は、反応式５０の化合物（１４０）を製造する方法のうち、「ペルフルオロアルキル化剤」を用いる方法と同様にして行われる。
化合物（１４３）は、例えば、化合物（１４２）の閉環反応によって製造することができる。
本反応は、反応式１８の化合物（８−１）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（１４４）は、例えば、化合物（１４３）の脱保護反応によって製造することができる。
脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。
化合物（１４５）は、例えば、化合物（１０）および化合物（１４４）の置換反応によって製造することができる。
本反応は、反応式４の化合物（２−１）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（１４６）は、例えば、化合物（１４５）の脱保護反応によって製造することができる。
脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。
化合物（１４７）は、例えば、化合物（１４６）のアシル化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式２の化合物（Ｉ−１）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（１４８）は、例えば、化合物（１４５）の脱保護反応によって製造することができる。
脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。
化合物（１４９）は、例えば、化合物（１４８）のアシル化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式２の化合物（Ｉ−１）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（１４９）は、例えば、化合物（１４７）の脱保護反応によっても製造することができる。
脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。
化合物（１５０）は、例えば、化合物（１４５）の脱保護反応によって製造することができる。
脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。
化合物（１５１）は、例えば、化合物（１５０）のアルキル化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式１の化合物（Ｉ）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（１５２）は、例えば、化合物（１５１）の脱保護反応によって製造することができる。
脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。
化合物（１５３）は、例えば、化合物（１５２）のアシル化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式２の化合物（Ｉ−１）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（１５３）は、例えば、化合物（１４９）のアルキル化反応によっても製造することができる。
本反応は、反応式１の化合物（Ｉ）を製造する方法と同様にして行われる。
＜反応式５２＞
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（１５４）は、例えば、化合物（５９）の還元反応によって製造することができる。
本反応は、反応式５０の化合物（１３７）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（６１）は、例えば、不活性溶媒中でアルキル金属類によって化合物（７）のハロゲン原子を金属原子に変換した後に、化合物（１５４）と反応させることによって製造することができる。
本反応は、反応式１８の化合物（６０）を製造する方法と同様にして行われる。
このようにして得られた化合物（Ｉ）において、分子内の官能基は、自体公知の化学反応を組み合わせることにより目的の官能基に変換することもできる。ここで、化学反応の例としては、酸化反応、還元反応、アルキル化反応、アシル化反応、ウレア化反応、加水分解反応、アミノ化反応、エステル化反応、アリールカップリング反応、脱保護反応等が挙げられる。
上記製造法により得られた化合物（Ｉ）は、公知の手段、例えば、溶媒抽出、液性変換、転溶、晶出、再結晶、クロマトグラフィー等によって単離精製することができる。
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
ここで、光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよい。
化合物（Ｉ）の結晶（以下、本発明の結晶と略記することがある）は、化合物（Ｉ）に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
本明細書中、融点は、例えば、微量融点測定器（ヤナコ、ＭＰ−５００Ｄ型またはＢｕｃｈｉ、Ｂ−５４５型）またはＤＳＣ（示差走査熱量分析）装置（ＳＥＩＫＯ、ＥＸＳＴＡＲ６０００）等を用いて測定される融点を意味する。
一般に、融点は、測定機器、測定条件等によって変動する場合がある。本明細書中の結晶は、通常の誤差範囲内であれば、本明細書に記載の融点と異なる値を示す結晶であってもよい。
本発明の結晶は、物理化学的性質（例、融点、溶解度、安定性）および生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、***）、薬効発現）に優れ、医薬として極めて有用である。
本発明は、更に以下の実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の実施例中の「室温」は通常約 10 ℃ないし約 35 ℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。％は、特に断らない限り重量％を示す。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、NHと記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。HPLC (高速液体クロマトグラフィー) において、C18と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
mp:融点
THF:テトラヒドロフラン
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
WSC:1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩
HOBt:1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物
HATU: N-[(ジメチルアミノ)(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルオキシ)メチリデン]-N-メチルメタンアミニウム ヘキサフルオロホスファート
1H NMR (プロトン核磁気共鳴スペクトル) はフーリエ変換型NMRで測定した。解析にはACD/SpecManager (商品名) などを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s ： シングレット（singlet）
d ： ダブレット（doublet）
t ： トリプレット（triplet）
q ： クァルテット（quartet）
m ： マルチプレット（multiplet）
br ： ブロード（broad）
J ： カップリング定数（coupling constant）
Hz ： ヘルツ（Hertz）
CDCl3 ： 重クロロホルム
DMSO-d6: d6-ジメチルスルホキシド
1H-NMR ： プロトン核磁気共鳴
TFA ： トリフルオロ酢酸
MS (マススペクトル) は、LC/MS (液体クロマトグラフ質量分析計) により測定した。イオン化法としては、ESI (ElectroSpray Ionization、エレクトロスプレーイオン化) 法、または、APCI (Atomospheric Pressure Chemical Ionization、大気圧化学イオン化) 法を用いた。データは実測値 (found) を記載した。通常、分子イオンピークが観測されるが、tert-ブトキシカルボニル基 (-Boc) を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル基あるいはtert-ブチル基が脱離したピークが観測されることもある。また、水酸基 (-OH) を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、H2Oが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
旋光度 ([α]D) における試料濃度 (c) の単位はg/100 mLである。
元素分析値 (Anal.) は、計算値(Calcd) と実測値 (Found) を記載した。
実施例1
N-[(1S)-2-({6-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
A) 6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール
1,3-ベンゾオキサゾール-6-オール(2.31 g)、(ブロモメチル)シクロプロパン(3.46 g)、炭酸カリウム(3.54 g)およびDMF(25 mL)の混合物を60℃で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(2.88 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.23-0.41 (2H, m), 0.51-0.66 (2H, m), 1.18-1.37 (1H, m), 3.88 (2H, d, J = 7.2 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.35 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.58 (1H, s).
B) tert-ブチル{(1S)-2-[(6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ]-1-メチルエチル}カルバマート
6-ブロモピリジン-3-オール(4.90 g)、tert-ブチル[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]カルバマート(4.93 g)およびトリフェニルホスフィン(11.06 g)のTHF(100 mL)溶液にアゾジカルボン酸ジイソプロピルのトルエン溶液(1.9 M、22 mL)を滴下して、室温で3時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(5.35 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.37 (9H, s), 3.73-4.00 (2H, m), 4.69-5.01 (1H, m), 6.90 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.7, 3.0 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.11 (1H, d, J = 3.0 Hz).
C) tert-ブチル[(1S)-2-({6-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマート
6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール(500 mg)、tert-ブチル{(1S)-2-[(6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ]-1-メチルエチル}カルバマート(1.31 g)、酢酸パラジウム(II)(29 mg)、ブチルジ(1-アダマンチル)ホスフィン(93 mg)、リン酸三カリウム(1.12 g)およびN-メチルピロリドン(12 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下125℃で15時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷した後、セライト濾過した。濾液を酢酸エチルおよび水で希釈して、有機層を分離した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(400 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.31-0.40 (2H, m), 0.53-0.67 (2H, m), 1.15 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.21-1.32 (1H, m), 1.38 (9H, s), 3.81-3.96 (3H, m), 3.96-4.13 (2H, m), 6.96 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.39 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.20 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.45 (1H, d, J = 2.7 Hz).
MS (ESI+): [M+H]+ 440.5.
D) N-[(1S)-2-({6-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
tert-ブチル[(1S)-2-({6-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマート(350 mg)の酢酸エチル(20 mL)溶液に4 M塩化水素/酢酸エチル(10 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後に、残渣をピリジン(15 mL)に溶解し、無水酢酸(163 mg)を加え室温で15時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製した後、再結晶(ヘキサン/酢酸エチル)を行い、標題化合物(201 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.29-0.43 (2H, m), 0.53-0.67 (2H, m), 1.18 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.21-1.38 (1H, m), 1.83 (3H, s), 3.91 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.98-4.06 (1H, m), 4.06-4.21 (2H, m), 7.02 (1H, dd, J = 8.8, 2.3 Hz), 7.39 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.99 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.47 (1H, d, J = 2.7 Hz).
mp 179-180 ℃
Anal. Calcd for C21H23N3O4: C, 66.13; H, 6.08; N, 11.02. Found: C, 66.09; H, 6.18; N, 11.02.
実施例2
N-[(1S)-2-({5-[5-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]イソオキサゾール-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
A) メチル 3-({(2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}オキシ)イソオキサゾール-5-カルボキシラート
メチル 3-ヒドロキシイソオキサゾール-5-カルボキシラート(20 g)、tert-ブチル[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]カルバマート(25 g)およびトリフェニルホスフィン(55.1 g)のTHF(800 mL)溶液にアゾジカルボン酸ジイソプロピルのトルエン溶液(1.9 M、110 mL)を滴下して、5時間還流した。反応混合物を室温に放冷した後に酢酸エチルを加え、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物 (25 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.37 (9H, s), 3.77-3.93 (4H, m), 4.11 (2H, d, J = 6.4 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.08 (1H, s).
B) 3-({(2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}オキシ)イソオキサゾール-5-カルボン酸
2 M水酸化ナトリウム水溶液(20 mL)をメチル3-({(2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}オキシ)イソオキサゾール-5-カルボキシラート(4.0 g)のTHF/メタノール(20 mL/20 mL)溶液に加え、室温で15時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後に、6 M塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して標題化合物 (3.5 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 287.2.
C) tert-ブチル[(1S)-2-({5-[(2,5-ジヒドロキシフェニル)カルバモイル]イソオキサゾール-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマート
3-({(2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}オキシ)イソオキサゾール-5-カルボン酸(1.5 g)、2-アミノベンゼン-1,4-ジオール塩酸塩(0.847 g)およびHATU(1.99 g)のDMF(20 mL)溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.80 mL)を加え、室温で5時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後に、0.1 M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(1.11 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.38 (9H, s), 3.81-3.93 (1H, m), 4.11 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.46 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 6.73 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.88-7.08 (2H, m), 7.27 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.90 (1H, s), 9.27 (1H, brs), 9.45 (1H, brs).
D) tert-ブチル[(1S)-2-{[5-(5-ヒドロキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)イソオキサゾール-3-イル]オキシ}-1-メチルエチル]カルバマート
トリエチルアミン(2.83 mL)をトリフェニルホスフィン(2.0 g)およびヘキサクロロエタン(1.5 g)のアセトニトリル(25 mL)溶液に加え、室温で20分間撹拌した。反応混合物にさらにtert-ブチル [(1S)-2-({5-[(2,5-ジヒドロキシフェニル)カルバモイル]イソオキサゾール-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマート(1.0 g)のアセトニトリル(5 mL)溶液を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(503 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.38 (9H, s), 3.76-3.99 (1H, m), 4.16 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.96 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.99 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.16 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.21 (1H, s), 7.66 (1H, d, J = 9.1 Hz), 9.76 (1H, s).
E) tert-ブチル[(1S)-2-({5-[5-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]イソオキサゾール-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマート
(ブロモメチル)シクロプロパン(0.388 mL)をtert-ブチル[(1S)-2-{[5-(5-ヒドロキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)イソオキサゾール-3-イル]オキシ}-1-メチルエチル]カルバマート(500 mg)、炭酸カリウム(552 mg)およびDMF(13 mL)の混合物に加え、60℃で5時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をヘキサン‐酢酸エチルで洗浄し標題化合物(510 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.30-0.39 (2H, m), 0.54-0.65 (2H, m), 1.12 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.21-1.30 (1H, m), 1.38 (9H, s), 3.84-3.97 (3H, m), 4.17 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz), 7.23 (1H, s), 7.40 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.76 (1H, d, J = 9.1 Hz).
F) N-[(1S)-2-({5-[5-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]イソオキサゾール-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
tert-ブチル[(1S)-2-({5-[5-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]イソオキサゾール-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマート(510 mg)の酢酸エチル(11 mL)溶液に4 M塩化水素/酢酸エチル(12 mL)を加え、室温で5時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後に、残渣をピリジン(1.5 mL)に溶解し、無水酢酸(1.5 mL)を加え室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル/メタノール)で精製した後、再結晶(ヘキサン/酢酸エチル)を行って、標題化合物(182 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.29-0.42 (2H, m), 0.54-0.66 (2H, m), 1.15 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.20-1.31 (1H, m), 1.82 (3H, s), 3.90 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.08-4.31 (3H, m), 7.14 (1H, dd, J = 9.1, 2.3 Hz), 7.25 (1H, s), 7.40 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.00 (1H, d, J = 6.4 Hz).
mp 156-157 ℃
Anal. Calcd for C19H22N3O5: C, 61.28; H, 5.95; N, 11.28. Found: C, 61.49; H, 5.76; N, 11.14.
実施例3
N-[(1S)-2-{4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]フェノキシ}-1-メチルエチル]アセトアミド
A) メチル 4-{[(2S)-2-(アセチルアミノ)プロピル]オキシ}ベンゾアート
メチル 4-ヒドロキシベンゾアート(4.77 g)、tert-ブチル[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]カルバマート(5.00 g)およびトリフェニルホスフィン(11.2 g)のTHF(70 mL)溶液にアゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液(2.2 M、20 mL)を滴下して、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後に、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製した。得られた残渣を用い、実施例1の工程Dと同様の方法により標題化合物(3.80 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.32 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.00 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.95-4.09 (2H, m), 4.32-4.49 (1H, m), 5.68 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.93 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.99 (2H, d, J = 9.1 Hz).
B) 4-{[(2S)-2-(アセチルアミノ)プロピル]オキシ}安息香酸
1 M水酸化ナトリウム水溶液(23 mL)をメチル4-{[(2S)-2-(アセチルアミノ)プロピル]オキシ}ベンゾアート(3.80 g)のメタノール溶液(7 mL)に加え、60℃で40分間撹拌した。反応混合物を6 M塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、析出した固体を濾取して、標題化合物(3.33 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.81 (3H, s), 3.78-4.20 (3H, m), 7.02 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.87 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.95 (1H, d, J = 7.6 Hz), 12.63 (1H, brs).
C) 4-{[(2S)-2-(アセチルアミノ)プロピル]オキシ}-N-(2,4-ジヒドロキシフェニル)ベンズアミド
4-{[(2S)-2-(アセチルアミノ)プロピル]オキシ}安息香酸および4-アミノベンゼン-1,3-ジオール塩酸塩を用いて、実施例2の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.82 (3H, s), 3.82-3.93 (1H, m), 3.96-4.05 (1H, m), 4.06-4.20 (1H, m), 6.23 (1H, dd, J = 8.3, 2.7 Hz), 6.35 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.05 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.82-8.02 (3H, m), 9.36 (1H, s).
D) N-{(1S)-2-[4-(6-ヒドロキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)フェノキシ]-1-メチルエチル}アセトアミド
4-{[(2S)-2-(アセチルアミノ)プロピル]オキシ}-N-(2,4-ジヒドロキシフェニル)ベンズアミド(628 mg)およびトリフェニルホスフィン(716 mg)のTHF(6.0 mL)溶液にアゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液(2.2 M、 1.24 mL)を滴下して、窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後に残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/メタノール)で精製して、標題化合物(326 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.82 (3H, s), 3.84-4.22 (3H, m), 6.82 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.06 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.96 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.04 (2H, d, J = 9.1 Hz), 9.79 (1H, s).
E) N-[(1S)-2-{4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]フェノキシ}-1-メチルエチル]アセトアミド
N-{(1S)-2-[4-(6-ヒドロキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)フェノキシ]-1-メチルエチル}アセトアミドを用い、実施例1の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例4
N-[(1S)-2-({6-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-5-メチルピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
A) tert-ブチル{(1S)-2-[(6-ブロモ-5-メチルピリジン-3-イル)オキシ]-1-メチルエチル}カルバマート
アルゴン雰囲気下、2,5-ジブロモ-3-メチルピリジン(12.4 g)のTHF(100 mL)溶液にn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.6 M、30.9 mL)を-78℃で滴下し、得られた混合物を-78℃で30分間撹拌した。反応混合物にトリメトキシボラン(5.52 mL)を加え、得られた混合物を-78℃で30分間、続いて0℃で1時間撹拌した。反応混合物に8 M水酸化ナトリウム水溶液(6.18 mL)および30％過酸化水素水 (100 mL)を加えた後、得られた混合物を0℃で30分間、続いて室温で30分間撹拌した。反応混合物に1 M塩酸を加え酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、得られた残渣をtert-ブチル [(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]カルバマート(4.43 g)、トリフェニルホスフィン(6.63 g)およびTHF(40 mL)と混合し、アゾジカルボン酸ジイソプロピルのトルエン溶液(1.9 M、13.3 mL)を滴下した後、得られた混合物を室温で1時間、続いて70℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)およびHPLC(C18、移動相：水/アセトニトリル(5 mM酢酸アンモニウム含有系))で精製して、標題化合物(0.739 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.11 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.37 (9H, s), 2.30 (3H, s), 3.72-4.00 (3H, m), 6.91 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.36-7.52 (1H, m), 7.94 (1H, d, J = 3.0 Hz).
B) tert-ブチル[(1S)-2-({6-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-5-メチルピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマート
tert-ブチル{(1S)-2-[(6-ブロモ-5-メチルピリジン-3-イル)オキシ]-1-メチルエチル}カルバマートを用い、実施例1の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 454.5.
C) N-[(1S)-2-({6-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-5-メチルピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
tert-ブチル[(1S)-2-({6-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-5-メチルピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマートを用い、実施例1の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例5
N-[(1S)-2-({5-クロロ-6-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
A) 5-ブロモ-3-クロロ-N-(2,4-ジヒドロキシフェニル)ピリジン-2-カルボキサミド
5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-カルボン酸および4-アミノベンゼン-1,3-ジオール塩酸塩を用い、実施例2の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.24 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 6.40 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.49 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.78 (1H, d, J = 1.9 Hz), 9.21 (1H, s), 9.82 (1H, s), 9.90 (1H, s).
B) 2-(5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)-6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール
5-ブロモ-3-クロロ-N-(2,4-ジヒドロキシフェニル)ピリジン-2-カルボキサミドを用い、実施例2の工程DからEと同様の方法により、標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.43 (2H, m), 0.54-0.70 (2H, m), 1.16-1.39 (1H, m), 3.93 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.8, 2.3 Hz), 7.44 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.62 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.90 (1H, d, J = 2.1 Hz).
C) N-[(1S)-2-({5-クロロ-6-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
アルゴン雰囲気下、2-(5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)-6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール(300 mg)およびトリメトキシボラン(0.177 mL)のTHF(5 mL)溶液にn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.6 M、1.23 mL)を0℃で滴下し、得られた混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物に1 M塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣を30％過酸化水素水(1 mL)およびTHF(5 mL)と混合し、得られた混合物を70℃で2時間撹拌した。反応混合物に水および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をtert-ブチル [(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]カルバマート(138 mg)、トリフェニルホスフィン(207 mg)およびTHF(5 mL)と混合し、アゾジカルボン酸ジイソプロピルのトルエン溶液(1.9 M、0.416 mL)を滴下して、室温で1時間、続いて70℃で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、得られた残渣を、酢酸エチル(2 mL)および4 M塩化水素/酢酸エチル(2 mL)と混合し、得られた混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後に、残渣をピリジン(2 mL)および無水酢酸(2 mL)と混合し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(22.2 mg)を得た。
実施例6
N-[(1S)-2-({6-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-5-フルオロピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
A) 6-クロロ-5-フルオロピリジン-3-オール
アルゴン雰囲気下、5-ブロモ-2-クロロ-3-フルオロピリジン(4.45 g)およびトルエン(50 mL)の混合物にn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.6 M、15.8 mL)を-78℃で滴下し、得られた混合物を-78℃で5分間撹拌した。反応混合物にトリメトキシボラン(2.84 mL)を加え、得られた混合物を-78℃で15分間、続いて室温で終夜撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、8 M水酸化ナトリウム水溶液(3.17 mL)および30％過酸化水素水(20 mL)を加えた後、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、1 M塩酸を用いて中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(2.20 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.32 (1H, dd, J = 10.2, 2.3 Hz), 7.85 (1H, d, J = 2.3 Hz), 10.77 (1H, s).
B) tert-ブチル{(1S)-2-[(6-クロロ-5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ]-1-メチルエチル}カルバマート
6-クロロ-5-フルオロピリジン-3-オール(2.43 g)、tert-ブチル [(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]カルバマート(3.46 g)、トリフェニルホスフィン(6.48 g)およびTHF(25 mL)の混合物にアゾジカルボン酸ジイソプロピルのトルエン溶液(1.9 M、13.0 mL)を室温で滴下して、得られた混合物を室温で3日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(2.88 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.37 (9H, s), 3.69-4.19 (3H, m), 6.92 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 10.5, 2.5 Hz), 8.04 (1H, d, J = 2.5 Hz).
C) エチル 5-({(2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}オキシ)-3-フルオロピリジン-2-カルボキシラート
一酸化炭素雰囲気下、tert-ブチル {(1S)-2-[(6-クロロ-5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ]-1-メチルエチル}カルバマート(500 mg)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) ジクロロメタン付加体(135 mg)、トリエチルアミン(0.229 mL)、エタノール(5 mL)およびDMF(5 mL)の混合物を80℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(402 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 343.3.
D) 5-({(2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}オキシ)-3-フルオロピリジン-2-カルボン酸
エチル5-({(2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}オキシ)-3-フルオロピリジン-2-カルボキシラート(402 mg)、THF(4 mL)、エタノール(4 mL)および1 M 水酸化リチウム水溶液(4 mL)の混合物を0℃で3時間撹拌した。反応混合物を1 M 塩酸を用いて0℃で中和した後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、標題化合物(357 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 315.2.
E) tert-ブチル[(1S)-2-({6-[(2,4-ジヒドロキシフェニル)カルバモイル]-5-フルオロピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマート
5-({(2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}オキシ)-3-フルオロピリジン-2-カルボン酸(357 mg)、4-アミノベンゼン-1,3-ジオール塩酸塩(184 mg)、HATU(432 mg)、 N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.391 mL)およびDMF(5 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(321 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 422.3.
F) tert-ブチル[(1S)-2-({6-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-5-フルオロピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマート
トリエチルアミン(0.849 mL)をトリフェニルホスフィン(599 mg)およびヘキサクロロエタン(451 mg)のアセトニトリル(5 mL)溶液に室温で加え、得られた混合物を室温で10分間撹拌した。反応混合物にさらにtert-ブチル [(1S)-2-({6-[(2,4-ジヒドロキシフェニル)カルバモイル]-5-フルオロピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマート(321 mg)およびアセトニトリル(5 mL)の混合物を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、得られた残渣(305 mg)を(ブロモメチル)シクロプロパン(204 mg)、炭酸カリウム(209 mg)およびDMF(5 mL)と室温で混合した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(101 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 458.2.
G) N-[(1S)-2-({6-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-5-フルオロピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
tert-ブチル[(1S)-2-({6-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-5-フルオロピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマート(101 mg)、4 M塩化水素/酢酸エチル(1 mL)および酢酸エチル(1 mL)の混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後に、残渣を無水酢酸(1 mL)およびピリジン(1 mL)と混合し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に1 M 塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル/メタノール)で精製した後、再結晶(ヘキサン/酢酸エチル)を行って、標題化合物(53.1 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.29-0.43 (2H, m), 0.53-0.68 (2H, m), 1.11-1.38 (4H, m), 1.83 (3H, s), 3.91 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.98-4.24 (3H, m), 7.03 (1H, dd, J = 8.9, 2.4 Hz), 7.41 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.66-7.81 (2H, m), 8.02 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.29-8.44 (1H, m).
mp 158-159 ℃
Anal. Calcd for C21H22N3O4F: C, 63.15; H, 5.55; N, 10.52. Found: C, 63.13; H, 5.65; N, 10.31.
実施例7
N-[(1S)-2-({5-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]イソオキサゾール-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
3-({(2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}オキシ)イソオキサゾール-5-カルボン酸および4-アミノベンゼン-1,3-ジオール塩酸塩を用い、実施例2の工程C〜Fと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例8
N-[(1S)-2-({5-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-1H-ピラゾール-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
A) メチル 3-({(2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}オキシ)-1H-ピラゾール-5-カルボキシラート
メチル 3-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-5-カルボキシラートを用い、実施例2の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 300.4.
B) メチル 1-ベンジル-3-({(2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}オキシ)-1H-ピラゾール-5-カルボキシラート
メチル 3-({(2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}オキシ)-1H-ピラゾール-5-カルボキシラートおよび(ブロモメチル)ベンゼンを用い、実施例1の工程Aと同様の方法(反応温度は室温)により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 390.4.
C) 1-ベンジル-3-({(2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}オキシ)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸
メチル 1-ベンジル-3-({(2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}オキシ)-1H-ピラゾール-5-カルボキシラートを用い、実施例2の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 376.4.
D) tert-ブチル[(1S)-2-({1-ベンジル-5-[(2,4-ジヒドロキシフェニル)カルバモイル]-1H-ピラゾール-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマート
1-ベンジル-3-({(2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}オキシ)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸を用い、実施例5の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 483.4.
E) tert-ブチル[(1S)-2-{[1-ベンジル-5-(6-ヒドロキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ}-1-メチルエチル]カルバマート
tert-ブチル[(1S)-2-({1-ベンジル-5-[(2,4-ジヒドロキシフェニル)カルバモイル]-1H-ピラゾール-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマートを用い、実施例2の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 465.4.
F) tert-ブチル[(1S)-2-({1-ベンジル-5-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-1H-ピラゾール-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマート
tert-ブチル[(1S)-2-{[1-ベンジル-5-(6-ヒドロキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ}-1-メチルエチル]カルバマートを用い、実施例2の工程Eと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 519.4.
G) N-[(1S)-2-({1-ベンジル-5-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-1H-ピラゾール-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
tert-ブチル[(1S)-2-({1-ベンジル-5-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-1H-ピラゾール-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマートを用い、実施例1の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 461.5.
H) N-[(1S)-2-({5-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-1H-ピラゾール-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
水素雰囲気下、N-[(1S)-2-({1-ベンジル-5-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-1H-ピラゾール-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド(120 mg)、20％水酸化パラジウム/炭素(50％含水、60 mg)、エタノール(5 mL)およびTHF(3 mL)の混合物を50℃で4時間撹拌した。濾過により触媒を除去した後、得られた濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(23.4 mg)を得た。
実施例9
N-[(1S)-2-({5-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-4-フルオロ-1H-ピラゾール-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
水素雰囲気下、N-[(1S)-2-({1-ベンジル-5-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-1H-ピラゾール-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド(200 mg)、20％水酸化パラジウム/炭素(50％含水、200 mg)、エタノール(7 mL)およびTHF(4 mL)の混合物を50℃で4時間撹拌した。濾過により触媒を除去した後、得られた濾液を減圧下濃縮した。残渣をアセトニトリル(10 mL)、THF(10 mL)および1-(クロロメチル)-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン ジテトラフルオロボラート(369 mg)と混合し、得られた混合物を70℃で3時間撹拌した。反応混合物にさらに1-(クロロメチル)-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン ジテトラフルオロボラート(369 mg)を加え、得られた混合物を70℃で2時間撹拌した。反応混合物にさらに1-(クロロメチル)-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン ジテトラフルオロボラート(369 mg)を加え、得られた混合物を70℃で2時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)およびHPLC(Ascentis RP-Amide、移動相：水/アセトニトリル(5 mM酢酸アンモニウム含有系))で精製して、標題化合物(6.2 mg)を得た。
実施例10
N-[(1S)-2-({5-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
A) メチル 3-({(2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}オキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシラート
メチル 3-({(2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}オキシ)-1H-ピラゾール-5-カルボキシラートおよびヨードメタンを用い、実施例8の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 314.5.
B) 3-({(2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}オキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸
メチル 3-({(2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}オキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシラートを用い、実施例2の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 300.4.
C) tert-ブチル[(1S)-2-({5-[(2,4-ジヒドロキシフェニル)カルバモイル]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマート
3-({(2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}オキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸を用い、実施例5の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 407.3.
D) tert-ブチル[(1S)-2-{[5-(6-ヒドロキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ}-1-メチルエチル]カルバマート
tert-ブチル[(1S)-2-({5-[(2,4-ジヒドロキシフェニル)カルバモイル]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマートを用い、実施例2の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 389.3.
E) tert-ブチル[(1S)-2-({5-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマート
tert-ブチル[(1S)-2-{[5-(6-ヒドロキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ}-1-メチルエチル]カルバマートを用い、実施例2の工程Eと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 443.5.
F) N-[(1S)-2-({5-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
tert-ブチル[(1S)-2-({5-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマートを用い、実施例1の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例11
N-[(1S)-2-({5-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-4-フルオロ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
N-[(1S)-2-({5-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド(193 mg)、1-(クロロメチル)-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン ジテトラフルオロボラート(427 mg)およびアセトニトリル(10 mL)の混合物を60℃で7時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(11.2 mg)を得た。
実施例12
N-[(1S)-2-{4-[5-(シクロプロピルメトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]フェノキシ}-1-メチルエチル]アセトアミド
A) 1-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-1-(2-ブロモ-5-メトキシベンジル)ヒドラジン
[4-(ベンジルオキシ)フェニル]ヒドラジン塩酸塩(2.0 g)のTHF(25 mL)溶液にナトリウムヘキサメチルジシラジドのTHF溶液（1.9 M、 8.4 mL）を氷冷下で滴下し、室温で１時間撹拌した。反応混合物に1-ブロモ-2-(ブロモメチル)-4-メトキシベンゼン(2.23 g)を氷冷下で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、減圧下溶媒を留去した。残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。分離した水層を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(1.56 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.63 (2H, s), 3.73 (3H, s), 4.52 (2H, s), 5.02 (2H, s), 6.71 (1H, dd, J = 8.7, 3.0 Hz), 6.85-6.97 (3H, m), 6.97-7.07 (2H, m), 7.27-7.54 (6H, m).
B) 2-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-5-メトキシ-2H-インダゾール
1-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-1-(2-ブロモ-5-メトキシベンジル)ヒドラジン(1.50 g)、酢酸パラジウム(II)(41 mg)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(151 mg)、ナトリウムtert-ブトキシド(436 mg)およびトルエン(18 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下90℃で終夜撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、得られた混合物を酢酸エチルおよび水で希釈して、有機層を分離した。分離した水層を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(163 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.80 (3H, s), 5.19 (2H, s), 6.97 (1H, dd, J = 9.1, 2.3 Hz), 7.01 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.13-7.26 (2H, m), 7.28-7.55 (5H, m), 7.61 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.83-8.03 (2H, m), 8.79 (1H, d, J = 1.1 Hz).
C) 4-(5-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)フェノール
水素雰囲気下、2-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-5-メトキシ-2H-インダゾール(160 mg)、10％パラジウム/炭素(50%含水、52 mg)、メタノール(10 mL)およびTHF(5 mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。濾過により触媒を除去した後、得られた濾液を減圧下濃縮して標題化合物(121 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.79 (3H, s), 6.86-6.93 (2H, m), 6.95 (1H, dd, J = 9.3, 2.5 Hz), 7.01 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.59 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.75-7.85 (2H, m), 8.71 (1H, d, J = 1.1 Hz), 9.88 (1H, brs).
D) tert-ブチル{(1S)-2-[4-(5-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)フェノキシ]-1-メチルエチル}カルバマート
4-(5-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)フェノールを用い、実施例1の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.46 (9H, s), 3.86 (3H, s), 3.99 (2H, d, J = 3.8 Hz), 4.02-4.16 (1H, m), 6.90 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.97-7.07 (3H, m), 7.67 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.77 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.18 (1H, s).
E) N-{(1S)-2-[4-(5-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)フェノキシ]-1-メチルエチル}アセトアミド
tert-ブチル{(1S)-2-[4-(5-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)フェノキシ]-1-メチルエチル}カルバマートを用い、実施例1の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.83 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.83-3.93 (1H, m), 3.94-4.05 (1H, m), 4.05-4.21 (1H, m), 6.91-7.05 (2H, m), 7.07-7.19 (2H, m), 7.60 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.89-8.02 (3H, m), 8.80 (1H, d, J = 0.8 Hz).
F) N-{(1S)-2-[4-(5-ヒドロキシ-2H-インダゾール-2-イル)フェノキシ]-1-メチルエチル}アセトアミド
N-{(1S)-2-[4-(5-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)フェノキシ]-1-メチルエチル}アセトアミド(70 mg)のジクロロメタン(3 mL)溶液に三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（1.0 M、 0.83 mL）を氷冷下で滴下し、室温で3時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を氷冷下で加え、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(48 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.17 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.83 (3H, s), 3.82-3.92 (1H, m), 3.95- 4.05 (1H, m), 4.05-4.22 (1H, m), 6.81-6.96 (2H, m), 7.07-7.19 (2H, m), 7.54 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.86-7.99 (3H, m), 8.68 (1H, d, J = 0.8 Hz), 9.25 (1H, s).
G) N-[(1S)-2-{4-[5-(シクロプロピルメトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]フェノキシ}-1-メチルエチル]アセトアミド
N-{(1S)-2-[4-(5-ヒドロキシ-2H-インダゾール-2-イル)フェノキシ]-1-メチルエチル}アセトアミドを用い、実施例2の工程Eと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例13
N-[(1S)-2-{4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]フェノキシ}-1-メチルエチル]アセトアミド
A) 6-(シクロプロピルメトキシ)-1H-インダゾール
6-ヒドロキシ-1H-インダゾールを用い、実施例1の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.33-0.44 (2H, m), 0.58-0.74 (2H, m), 1.19-1.42 (1H, m), 3.85 (2H, d, J = 7.2 Hz), 6.74-6.93 (2H, m), 7.60 (1H, dd, J = 8.7, 0.8 Hz), 7.96 (1H, d, J = 0.8 Hz), 9.92 (1H, brs).
B) 2-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-6-(シクロプロピルメトキシ)-2H-インダゾール
6-(シクロプロピルメトキシ)-1H-インダゾール(376 mg)、1-(ベンジルオキシ)-4-ブロモベンゼン(632 mg)、ヨウ化銅(I)(38.1 mg)、(1RS,2RS)-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(114 mg)、リン酸三カリウム(892 mg)およびトルエン(2 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下110℃で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈して、セライト濾過した。得られた濾液から分離した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物および1-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-6-(シクロプロピルメトキシ)-1H-インダゾールの混合物(741 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 371.2.
C) 4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]フェノール
2-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-6-(シクロプロピルメトキシ)-2H-インダゾールおよび1-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-6-(シクロプロピルメトキシ)-1H-インダゾールの混合物を用い、実施例12の工程Cと同様の方法により標題化合物および4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1H-インダゾール-1-イル]フェノールの混合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 281.2.
D) tert-ブチル [(1S)-2-{4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]フェノキシ}-1-メチルエチル]カルバマート
4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]フェノールおよび4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1H-インダゾール-1-イル]フェノールの混合物を用い、実施例1の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 438.4.
E) N-[(1S)-2-{4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]フェノキシ}-1-メチルエチル]アセトアミド
tert-ブチル[(1S)-2-{4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]フェノキシ}-1-メチルエチル]カルバマート(100 mg)を用い、実施例1の工程Dと同様の方法により標題化合物(50.1 mg)を得た。
実施例14
N-[(1S)-2-({6-[6-(シクロプロピルメトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]ピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
A) 2-[5-(ベンジルオキシ)ピリジン-2-イル]-6-(シクロプロピルメトキシ)-2H-インダゾール
6-(シクロプロピルメトキシ)-1H-インダゾールおよび5-(ベンジルオキシ)-2-クロロピリジンを用い、実施例13の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.29-0.44 (2H, m), 0.53-0.67 (2H, m), 1.22-1.30 (1H, m), 3.88 (2H, d, J = 6.8 Hz), 5.27 (2H, s), 6.78 (1H, dd, J = 9.1, 2.3 Hz), 6.94 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.30-7.47 (3H, m), 7.47-7.54 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 9.1, 3.0 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.32 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.99 (1H, d, J = 0.8 Hz).
B) 6-[6-(シクロプロピルメトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]ピリジン-3-オール
2-[5-(ベンジルオキシ)ピリジン-2-イル]-6-(シクロプロピルメトキシ)-2H-インダゾールを用い、実施例12の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.26-0.44 (2H, m), 0.51-0.68 (2H, m), 1.21-1.29 (1H, m), 3.87 (2H, d, J = 7.2 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 9.1, 2.3 Hz), 6.91-6.98 (1H, m), 7.41 (1H, dd, J = 8.9, 2.8 Hz), 7.64 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.05 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.94 (1H, d, J = 0.8 Hz), 10.41 (1H, brs).
C) tert-ブチル[(1S)-2-({6-[6-(シクロプロピルメトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]ピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマート
6-[6-(シクロプロピルメトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]ピリジン-3-オールを用い、実施例1の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 439.1.
D) N-[(1S)-2-({6-[6-(シクロプロピルメトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]ピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
tert-ブチル[(1S)-2-({6-[6-(シクロプロピルメトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]ピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマートを用い、実施例1の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例15
1-[(1S)-2-({6-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]尿素
tert-ブチル[(1S)-2-({6-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマート (84.7 mg)、酢酸エチル(2mL)および4 M塩化水素/酢酸エチル(2 mL)の混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後に、残渣をトリエチルアミン(1 mL)、THF(5 mL)およびトリクロロアセチル イソシアナート(0.034 mL)と0℃で混合し、得られた混合物を0℃で30分間撹拌した。反応混合物に8 Mアンモニア/メタノール(5 mL)を加え、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(6.3 mg)を得た。
実施例16
1-[(1S)-2-({6-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]-3-メチル尿素
tert-ブチル[(1S)-2-({6-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマート (86.8 mg)、酢酸エチル(2mL)および4 M塩化水素/酢酸エチル(2 mL)の混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後に、残渣をトリエチルアミン(0.5 mL)、THF(2 mL)およびメチルイソシアナート(0.014 mL)と0℃で混合し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル/メタノール)で精製して、標題化合物(20 mg)を得た。
実施例17
メチル [(1S)-2-({6-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマート
tert-ブチル[(1S)-2-({6-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマート (84.6 mg)、酢酸エチル(2mL)および4 M塩化水素/酢酸エチル(2 mL)の混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後に、残渣をトリエチルアミン(0.5 mL)、THF(2 mL)およびクロロギ酸メチル(0.044 mL)と0℃で混合し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(17.5 mg)を得た。
実施例18
1-[(1S)-2-({6-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-5-フルオロピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]尿素
tert-ブチル[(1S)-2-({6-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-5-フルオロピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマートを用い、実施例15の工程Aと同様の方法(トリエチルアミンの代わりにピリジンを用いた)により標題化合物を得た。
実施例19
1-[(1S)-2-({6-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-5-フルオロピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]-3-メチル尿素
tert-ブチル[(1S)-2-({6-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-5-フルオロピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマートを用い、実施例16の工程Aと同様の方法(トリエチルアミンの代わりにピリジンを用いた)により標題化合物を得た。
実施例20
1-[(1S)-2-({5-[5-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]イソオキサゾール-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]-3-メチル尿素
tert-ブチル[(1S)-2-({5-[5-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]イソオキサゾール-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマートを用い、実施例16の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例21
メチル [(1S)-2-({5-[5-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]イソオキサゾール-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマート
tert-ブチル[(1S)-2-({5-[5-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]イソオキサゾール-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマートを用い、実施例17の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例22
1-[(1S)-2-({5-[5-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]イソオキサゾール-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]尿素
tert-ブチル[(1S)-2-({5-[5-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]イソオキサゾール-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマート(430 mg)、酢酸エチル(8 mL)、メタノール(1 mL)および4 M塩化水素/酢酸エチル(5 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。析出した固体を濾取した後、ヘキサンで洗浄した。得られた固体を THF(10 mL)に懸濁させ、トリエチルアミン(4 mL)および(トリメチル)シリルイソシアナート(0.271 mL)を室温で加えた後、室温で4時間撹拌した。析出した固体を濾取した後、ジエチルエーテルで洗浄して標題化合物(43.9 mg)を得た。
実施例23
N-[(1S)-2-({5-[5-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-4-メチルイソオキサゾール-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
A) tert-ブチル[(1S)-2-({5-[5-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-4-メチルイソオキサゾール-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマート
アルゴン雰囲気下、tert-ブチル [(1S)-2-({5-[5-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]イソオキサゾール-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマート(644 mg)のTHF(15 mL)溶液にn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.6 M、2.156 mL)を-78℃で滴下し、混合物を-78℃で20分間撹拌した。反応混合物にヨードメタン(0.140 mL)を加え、-78℃で15分間、続いて0℃で1時間撹拌した。反応混合物を1 M塩酸を用いて中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水ならび飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(46.0 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.30-0.39 (2H, m), 0.54-0.63 (2H, m), 1.12 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.22-1.29 (1H, m), 1.38 (9H, s), 2.26 (3H, s), 3.86-4.02 (3H, m), 4.09-4.26 (2H, m), 6.90-7.00 (1H, m), 7.12 (1H, dd, J = 9.1, 2.3 Hz), 7.41 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.76 (1H, d, J = 9.1 Hz).
B) N-[(1S)-2-({5-[5-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-4-メチルイソオキサゾール-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
tert-ブチル[(1S)-2-({5-[5-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-4-メチルイソオキサゾール-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマートを用い、実施例1の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例24
N-[(1S)-2-({6-[6-(シクロプロピルメトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
A) (2-ブロモ-4-ヒドロキシフェニル)酢酸
三臭化ボランのジクロロメタン溶液(1.0 M、 150 mL)を(2-ブロモ-4-メトキシフェニル)酢酸（15.0 g）のジクロロメタン（160 mL）溶液に室温で滴下し、反応混合物を3時間還流した。反応混合物を室温に放冷した後に、氷水に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた黄色固体を濾取した後に、ヘキサン−ジエチルエーテルで洗浄して標題化合物(10.3 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.58 (2H, s), 6.73 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 6.98 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.3 Hz), 9.76 (1H, s), 12.31 (1H, brs).
B) シクロプロピルメチル [2-ブロモ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル]アセタート
（ブロモメチル）シクロプロパン(10.52 g)、(2-ブロモ-4-ヒドロキシフェニル)酢酸(6.0 g)および炭酸カリウム(7.18 g)のDMF（200 mL）溶液を80℃で8時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷した後に、減圧下溶媒を留去した。残渣をジエチルエーテルおよび水で希釈し、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(7.89 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.20-0.28 (2H, m), 0.28-0.35 (2H, m), 0.43-0.52 (2H, m), 0.52-0.63 (2H, m), 0.97-1.14 (1H, m), 1.14-1.29 (1H, m), 3.73 (2H, s), 3.82 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.89 (2H, d, J = 7.2 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 8.5, 2.7 Hz),7.16 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.5 Hz).
C) [2-ブロモ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル]酢酸
1 M 水酸化ナトリウム水溶液（30 mL）をシクロプロピルメチル[2-ブロモ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル]アセタート(6 g)のメタノール（50 mL）溶液に室温で加え、50℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し水を加えた後に、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。水層を1 M 塩酸で酸性にした後に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して標題化合物(4.48 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.16-0.44 (2H, m), 0.44-0.69 (2H, m), 0.99-1.33 (1H, m), 3.62 (2H, s), 3.82 (2H, d, J = 7.2 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 7.14 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.3 Hz), 12.37 (1H, brs).
D) 2-[2-ブロモ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル]-N-メトキシ-N-メチルアセトアミド
WSC（4.89 g）をN,O-ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（2.49 g）、[2-ブロモ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル]酢酸（4.85 g）、HOBt(3.91 g)およびトリエチルアミン（3.56 mL）のアセトニトリル（100 mL）溶液に加えて、室温で15時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後に、残渣を酢酸エチルで希釈した。混合物を1 M 塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、NHシリカゲルパッドに通した後に、減圧下溶媒を留去して標題化合物(4.78 g)を得た。MS (ESI+): [M+H]+ 328.0.
E) 2-[2-ブロモ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル]-1-(5-{[トリス(1-メチルエチル)シリル]オキシ}ピリジン-2-イル)エタノン
n-ブチルリチウムのヘキサン溶液（1.6 M、 11.43 mL）を2-ブロモ-5-{[トリス(1-メチルエチル)シリル]オキシ}ピリジン（4.03 g）のジエチルエーテル（60 mL）溶液に-78℃で滴下した。反応混合物を-78℃で15分間撹拌した後に、1時間かけて0℃に昇温した。反応混合物を-78℃に冷却した後に、2-[2-ブロモ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル]-N-メトキシ-N-メチルアセトアミド（4.0 g）のジエチルエーテル（30 mL）溶液を滴下した。反応混合物を室温まで昇温した後に、室温で15時間撹拌した。反応混合物を氷冷した飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(1.50 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.26-0.37 (2H, m), 0.49-0.64 (2H, m), 1.09 (18H, d, J = 7.2 Hz), 1.14-1.28 (4H, m), 3.81 (2H, dd, J = 4.7, 2.1 Hz), 4.58 (2H, s), 6.86-6.96 (1H, m), 7.11-7.33 (2H, m), 7.48 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.37 (1H, d, J = 2.6 Hz).
F) 2-[2-ブロモ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル]-1-(5-{[トリス(1-メチルエチル)シリル]オキシ}ピリジン-2-イル)エタノール
水素化ホウ素ナトリウム(0.109 g)を2-[2-ブロモ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル]-1-(5-{[トリス(1-メチルエチル)シリル]オキシ}ピリジン-2-イル)エタノン（1.50 g）のエタノール（10 mL）溶液に室温で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した後に、減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルおよび水で希釈して、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(1.210 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.35 (2H, m), 0.49-0.61 (2H, m), 1.06 (18H, d, J = 7.2 Hz), 1.13-1.22 (4H, m), 2.89 (1H, dd, J = 13.6, 7.9 Hz), 3.11 (1H, dd, J = 13.6, 5.7 Hz), 3.75-3.81 (2H, m), 4.65-4.85 (1H, m), 5.38 (1H, d, J = 5.3 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 8.3, 2.6 Hz), 6.98-7.14 (2H, m), 7.15-7.39 (1H, m), 8.09 (2H, d, J = 2.3 Hz).
G) 6-[6-(シクロプロピルメトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-オール
水素化ナトリウム（27.7 mg）を2-[2-ブロモ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル]-1-(5-{[トリス(1-メチルエチル)シリル]オキシ}ピリジン-2-イル)エタノール（600 mg）および塩化銅（Ｉ）（5.71 mg）のトルエン（10 mL）懸濁液に室温で加えた。反応混合物を120℃で3時間撹拌した後に、室温に放冷した。混合物に水を加えた後に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をTHF（10 mL）に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウムのTHF溶液（1.0 M、 5.76 mL）を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した後に、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(180 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 284.1.
H) tert-ブチル[(1S)-2-({6-[6-(シクロプロピルメトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマート
アゾジカルボン酸ジイソプロピルのトルエン溶液(1.9 M、 0.474 mL)をtert-ブチル[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]カルバマート（158 mg）、トリフェニルホスフィン（236 mg）および6-[6-(シクロプロピルメトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-オール（170 mg）のTHF（30 mL）溶液に室温で滴下した。反応混合物を室温で16時間撹拌した後に、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(80 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 441.2.
I) N-[(1S)-2-({6-[6-(シクロプロピルメトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
4 M 塩化水素/酢酸エチル（10 mL）をtert-ブチル[(1S)-2-({6-[6-(シクロプロピルメトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマート(80 mg)の酢酸エチル（5 mL）溶液に室温で滴下し、反応混合物を室温で6時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後に、残渣をピリジン（10 mL）に溶解し、無水酢酸（0.026 mL）を室温で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後に、減圧下溶媒を留去した。残渣を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製して、標題化合物(49.3 mg)を得た。
実施例25
N-{(1S)-2-[4-(6-エトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-3-フルオロフェノキシ]-1-メチルエチル}アセトアミド一水和物
A) 4-エトキシ-1-メチル-2-ニトロベンゼン
4-メチル-3-ニトロフェノール(10.0 g)をヨードエタン(10.5 mL)、炭酸カリウム(13.5 g)およびDMF(130 mL)と混合し、得られた混合物を60℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加えた後、ジエチルエーテルで2度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し標題化合物を黄色油状物(11.8 g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.43 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.52 (3H, s), 4.06 (2H, q, J = 6.8 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 8.5, 2.8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.49 (1H, d, J = 3.0 Hz).
B) 1-(ブロモメチル)-4-エトキシ-2-ニトロベンゼン
4-エトキシ-1-メチル-2-ニトロベンゼン(11.8 g)、N-ブロモコハク酸イミド(17.4 g)、2,2'-アゾビスイソブチロニトリル(1.07 g)および酢酸エチル(300 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下90℃で終夜撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、ジエチルエーテルで希釈し水で三度洗浄した。分離した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物を黄色油状物(11.3 g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.45 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.10 (2H, q, J = 6.8 Hz), 4.80 (2H, s), 7.11 (1H, dd, J = 8.5, 2.8 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.54 (1H, d, J = 2.6 Hz).
C) 4-エトキシ-2-ニトロベンズアルデヒド
1-(ブロモメチル)-4-エトキシ-2-ニトロベンゼン(11.3 g)、4-メチルモルホリンN-オキシド(10.1 g)、モレキュラーシーブス4A(11 g)およびアセトニトリル(220 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下室温で1時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過した後に減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルで希釈し水で二度洗浄した。分離した水層を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物を黄色固体(5.65 g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.49 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.19 (2H, q, J = 6.8 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.50 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.29 (1H, s).
D) tert-ブチル [(1S)-2-(3-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-1-メチルエチル]カルバマート
3-フルオロ-4-ニトロフェノール(2.02 g)、tert-ブチル[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]カルバマート(5.62 g)、トリフェニルホスフィン(8.41 g)およびTHF(60 mL)の混合物にアゾジカルボン酸ジイソプロピルのトルエン溶液(1.9 M、16.9 mL)を室温で滴下して、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し標題化合物を淡黄色固体(4.03 g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.30 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.45 (9H, s), 3.94-4.14 (3H, m), 4.62 (1H, brs), 6.68-6.87 (2H, m), 8.02-8.17 (1H, m).
E) tert-ブチル [(1S)-2-(4-アミノ-3-フルオロフェノキシ)-1-メチルエチル]カルバマート
水素雰囲気下、tert-ブチル [(1S)-2-(3-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-1-メチルエチル]カルバマート(10.2 g)、10%パラジウム/炭素(50%含水、500 mg)およびエタノール(150 mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。濾過により触媒を除去した後、得られた濾液を減圧下濃縮して標題化合物を褐色固体(8.64 g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.26 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.45 (9H, s), 3.44 (2H, brs), 3.79-3.89 (2H, m), 4.00 (1H, brs), 4.74 (1H, brs), 6.50-6.58 (1H, m), 6.62 (1H, dd, J = 12.5, 2.7 Hz), 6.71 (1H, dd, J = 9.8, 8.7 Hz).
MS (ESI+): [M+H]+ 185.2.
F) tert-ブチル {(1S)-2-[4-(6-エトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-3-フルオロフェノキシ]-1-メチルエチル}カルバマート
4-エトキシ-2-ニトロベンズアルデヒド(5.20 g)、tert-ブチル[(1S)-2-(4-アミノ-3-フルオロフェノキシ)-1-メチルエチル]カルバマート(7.58 g)、硫酸マグネシウム(3.21 g)およびエタノール(60 mL)の混合物を還流下で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後トリエチルホスファイト(13.7 mL)を加え、130℃で3時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し標題化合物を黄色固体(6.53 g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.31 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.44-1.51 (12H, m), 3.98 (2H, d, J = 3.8 Hz), 4.03-4.17 (3H, m), 4.71 (1H, brs), 6.76-6.88 (3H, m), 6.98 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.86-7.95 (1H, m), 8.28 (1H, d, J = 2.3 Hz).
MS (ESI+): [M+H]+ 430.3.
G) N-{(1S)-2-[4-(6-エトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-3-フルオロフェノキシ]-1-メチルエチル}アセトアミド一水和物
tert-ブチル{(1S)-2-[4-(6-エトキシ-2H-インダゾール-2-イル)-3-フルオロフェノキシ]-1-メチルエチル}カルバマート(6.53 g)、4 M塩化水素/酢酸エチル(20 mL)および酢酸エチル(40 mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣を無水酢酸(20 mL)およびピリジン(50 mL)と混合した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、THFおよび酢酸エチルで希釈し、1 M塩酸で三度洗浄した。分離した水層を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をエタノールに溶解させ、シリカゲルを用いて濾過した。濾液を濃縮した後、再結晶(エタノール/酢酸エチル)を行い標題化合物を無色結晶(2.36 g)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.83 (3H, s), 3.87-3.95 (1H, m), 3.99-4.20 (4H, m), 6.76 (1H, dd, J = 9.0, 2.3 Hz), 6.93-7.05 (2H, m), 7.19 (1H, dd, J = 13.6, 2.6 Hz), 7.64 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.81 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.96 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.59 (1H, d, J = 1.9 Hz).
Anal. Calcd for C20H22N3O3F・H2O:C,61.69;H,6.21;N,10.79 Found:C,61.45;H,6.31;N,10.65.
実施例26
N-{(1S)-2-[4-(6-エトキシ-2H-インダゾール-2-イル)フェノキシ]-1-メチルエチル}アセトアミド
A) tert-ブチル [(1S)-1-メチル-2-(4-ニトロフェノキシ)エチル]カルバマート
4-ニトロフェノール(5.29 g)を用い、実施例25の工程Dと同様の方法により標題化合物を淡黄色固体(11.23 g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.31 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.45 (9H, s), 3.95-4.16 (3H, m), 4.67 (1H, brs), 6.93-7.03 (2H, m), 8.12-8.29 (2H, m).
B) tert-ブチル [(1S)-2-(4-アミノフェノキシ)-1-メチルエチル]カルバマート
tert-ブチル[(1S)-1-メチル-2-(4-ニトロフェノキシ)エチル]カルバマート(444 mg)を用い、実施例25の工程Eと同様の方法により標題化合物を淡黄色固体(399 mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.27 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.45 (9H, s), 3.42 (2H, brs), 3.78-3.90 (2H, m), 4.00 (1H, brs), 4.79 (1H, brs), 6.59-6.67 (2H, m), 6.70-6.79 (2H, m).
MS (ESI+): [M+H-Boc]+ 167.3.
C) tert-ブチル {(1S)-2-[4-(6-エトキシ-2H-インダゾール-2-イル)フェノキシ]-1-メチルエチル}カルバマート
4-エトキシ-2-ニトロベンズアルデヒド(293 mg)、tert-ブチル[(1S)-2-(4-アミノフェノキシ)-1-メチルエチル]カルバマート(399 mg)を用い、実施例25の工程Fと同様の方法により標題化合物を淡褐色固体(459 mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.32 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.44-1.51 (12H, m), 3.98 (2H, d, J = 4.1 Hz), 4.03-4.18 (3H, m), 4.76 (1H, brs), 6.80 (1H, dd, J = 9.0, 2.3 Hz), 6.99-7.06 (3H, m), 7.55 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.69-7.81 (2H, m), 8.21 (1H, s).
MS (ESI+): [M+H]+ 412.3.
D) N-{(1S)-2-[4-(6-エトキシ-2H-インダゾール-2-イル)フェノキシ]-1-メチルエチル}アセトアミド
tert-ブチル{(1S)-2-[4-(6-エトキシ-2H-インダゾール-2-イル)フェノキシ]-1-メチルエチル}カルバマート(459 mg) を用い、実施例25の工程Gと同様の方法により標題化合物を無色結晶(139 mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.38 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.83 (3H, s), 3.82-3.92 (1H, m), 3.96-4.18 (4H, m), 6.74 (1H, dd, J = 9.1, 2.3 Hz), 6.98 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.07-7.17 (2H, m), 7.61 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.86-8.01 (3H, m), 8.86 (1H, d, J = 0.8 Hz).
Anal. Calcd for C20H23N3O3:C,67.97;H,6.56;N,11.89.Found:C,67.96;H,6.57;N,12.17.
実施例27
N-[(1S)-2-{4-[5-(シクロプロピルメトキシ)-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル]フェノキシ}-1-メチルエチル]アセトアミド
A) 4-(シクロプロピルメトキシ)-2-ニトロアニリン
4-アミノ-3-ニトロフェノール(1.54 g)を用いて、実施例2の工程Eと同様の方法により標題化合物を淡橙色固体(1.15 g)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.39 (2H, m), 0.48-0.64 (2H, m), 1.07-1.28 (1H, m), 3.76 (2H, d, J = 7.2 Hz), 6.99 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 9.1, 3.0 Hz), 7.25 (2H, s), 7.33 (1H, d, J = 3.0 Hz).
B) 4-{[4-(シクロプロピルメトキシ)-2-ニトロフェニル]ジアゼニル}フェノール
4-(シクロプロピルメトキシ)-2-ニトロアニリン(416 mg)およびエタノール(2 mL)の混合物に6 M塩酸(1.5 mL)を加え、減圧下エタノールを除去した。得られた懸濁液に亜硝酸ナトリウム(145 mg)および水(1 mL)の混合物を氷冷下で加え30分間撹拌した後、フェノール(245 mg)および8 M水酸化ナトリウム水溶液(1.2 mL)の混合物を加え、さらに1時間撹拌した。反応混合物に1 M塩酸を加え、酢酸エチルで二度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物を濃赤色固体(187 mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.34-0.44 (2H, m), 0.64-0.76 (2H, m), 1.24-1.39 (1H, m), 3.92 (2H, d, J = 6.8 Hz), 5.25 (1H, s), 6.87-6.98 (2H, m), 7.15 (1H, dd, J = 9.1, 2.7 Hz), 7.30 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.76 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.80-7.89 (2H, m).
MS (ESI+): [M+H]+ 314.2.
C) 4-[5-(シクロプロピルメトキシ)-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル]フェノール
4-{[4-(シクロプロピルメトキシ)-2-ニトロフェニル]ジアゼニル}フェノールおよびトリエチルホスファイト(4 mL)の混合物を140℃で終夜撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物を黄色固体(103 mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.35-0.45 (2H, m), 0.62-0.75 (2H, m), 1.27-1.41 (1H, m), 3.89 (2H, d, J = 6.8 Hz), 5.14 (1H, brs), 6.90-7.02 (2H, m), 7.07 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 9.4, 2.3 Hz), 7.77 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.09-8.21 (2H, m).
D) tert-ブチル [(1S)-2-{4-[5-(シクロプロピルメトキシ)-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル]フェノキシ}-1-メチルエチル]カルバマート
4-[5-(シクロプロピルメトキシ)-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル]フェノール(100 mg) を用いて、実施例1の工程Bと同様の方法により標題化合物を黄色固体(121 mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.35-0.47 (2H, m), 0.64-0.76 (2H, m), 1.30-1.39 (4H, m), 1.46 (9H, s), 3.89 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 4.2 Hz), 4.04-4.16 (1H, m), 4.76 (1H, brs), 7.00-7.09 (3H, m), 7.13 (1H, dd, J = 9.1, 2.3 Hz), 7.78 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.13-8.26 (2H, m).
MS (ESI+): [M+H-Boc]+ 339.2.
E) N-[(1S)-2-{4-[5-(シクロプロピルメトキシ)-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル]フェノキシ}-1-メチルエチル]アセトアミド
tert-ブチル[(1S)-2-{4-[5-(シクロプロピルメトキシ)-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル]フェノキシ}-1-メチルエチル]カルバマート(119 mg) を用いて、実施例25の工程Gと同様の方法により標題化合物を無色結晶(60.3 mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.31-0.42 (2H, m), 0.56-0.67 (2H, m), 1.18 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.22-1.37 (1H, m), 1.83 (3H, s), 3.86-3.97 (3H, m), 3.98-4.06 (1H, m), 4.06-4.20 (1H, m), 7.11-7.23 (3H, m), 7.25 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.88 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.96 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.09-8.21 (2H, m).
Anal. Calcd for C21H24N4O3:C,66.30;H,6.36;N,14.73.Found:C,66.21;H,6.36;N,14.68.
実施例28
N-[(1S)-2-{[6-(6-エトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1-メチルエチル]アセトアミド
A) tert-ブチル[(1S)-2-{[6-(6-エトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1-メチルエチル]カルバマート
メチル 5-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシラート(5.30 g)、tert-ブチル[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]カルバマート(6.67 g)、トリフェニルホスフィン(12.71 g)およびTHF(50 mL)の混合物にアゾジカルボン酸ジイソプロピルのトルエン溶液(1.9 M、25.5 mL)を室温で滴下して、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、メチル 5-({(2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}オキシ)ピリジン-2-カルボキシラートを不純物との混合物（7.52 g）として得た。得られたメチル 5-({(2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}オキシ)ピリジン-2-カルボキシラート（7.52 g、不純物との混合物）、THF(70 mL)、メタノール(70 mL)および1 M水酸化ナトリウム(70 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を6 M塩酸を用いて0℃で中和し、減圧下濃縮した後、酢酸エチル/2-プロパノールの混合溶媒(容量比3/1)で抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、5-({(2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}オキシ)ピリジン-2-カルボン酸を不純物との混合物（7.17 g）として得た。得られた5-({(2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}オキシ)ピリジン-2-カルボン酸（7.17 g、不純物との混合物）、4-アミノベンゼン-1,3-ジオール塩酸塩(3.91 g)、HATU(9.20 g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(8.34 mL)およびDMF(70 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、tert-ブチル [(1S)-2-({6-[(2,4-ジヒドロキシフェニル)カルバモイル]ピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマートを不純物との混合物（14.1 g）として得た。ヘキサクロロエタン(13.2 g)およびトリフェニルホスフィン(18.3 g)のアセトニトリル(100 mL)溶液にトリエチルアミン(24.4 mL)を室温で加え、得られた混合物を室温で10分間撹拌した後、上述した方法で得られたtert-ブチル [(1S)-2-({6-[(2,4-ジヒドロキシフェニル)カルバモイル]ピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマート（14.1 g、不純物との混合物）およびアセトニトリル(100 mL)の混合物を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、tert-ブチル [(1S)-2-{[6-(6-ヒドロキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1-メチルエチル]カルバマートを不純物との混合物（17.5 g）として得た。得られたtert-ブチル [(1S)-2-{[6-(6-ヒドロキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1-メチルエチル]カルバマート（17.5 g、不純物との混合物）、ヨードエタン(3.99 mL)、炭酸カリウム(6.90 g)およびDMF(150 mL)の混合物を60℃で5時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物を白色粉末(5.53 g)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.28-1.43 (12H, m), 3.78-4.19 (5H, m), 6.89-7.05 (2H, m), 7.40 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.9, 2.8 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.45 (1H, d, J = 2.6 Hz).
MS (ESI+): [M+H]+ 414.2.
B) N-[(1S)-2-{[6-(6-エトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1-メチルエチル]アセトアミド
tert-ブチル[(1S)-2-{[6-(6-エトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1-メチルエチル]カルバマート(5.53 g)、4 M塩化水素/酢酸エチル(100 mL)および酢酸エチル(100 mL)の混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣を無水酢酸(50 mL)およびピリジン(50 mL)と混合した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に1 M塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル/メタノール)で精製した後、再結晶(エタノール/ヘキサン)を行い標題化合物を白色結晶(3.48 g)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.82 (3H, s), 3.94-4.23 (5H, m), 7.00 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.40 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 8.7, 3.0 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.47 (1H, d, J = 2.6 Hz).
Anal. Calcd for C19H21N3O4:C,64.21;H,5.96;N,11.82.Found:C,64.04;H,6.00;N,11.72.
実施例29
N-{(1S)-2-[(6-{6-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}ピリジン-3-イル)オキシ]-1-メチルエチル}アセトアミド
A) tert-ブチル{(1S)-2-[(6-{6-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}ピリジン-3-イル)オキシ]-1-メチルエチル}カルバマート
tert-ブチル[(1S)-2-{[6-(6-ヒドロキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1-メチルエチル]カルバマートおよび(3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル メタンスルホナートを用いて、実施例2の工程Eと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 490.1.
B) N-{(1S)-2-[(6-{6-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}ピリジン-3-イル)オキシ]-1-メチルエチル}アセトアミド
tert-ブチル{(1S)-2-[(6-{6-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}ピリジン-3-イル)オキシ]-1-メチルエチル}カルバマートを用いて、実施例1の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例30
N-[(1S)-2-({6-[6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
A) tert-ブチル[(1S)-1-メチル-2-({6-[6-(2-オキソプロポキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピリジン-3-イル}オキシ)エチル]カルバマート
tert-ブチル[(1S)-2-{[6-(6-ヒドロキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1-メチルエチル]カルバマートおよび1-ブロモプロパン-2-オンを用いて、実施例2の工程Eと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 442.3.
B) tert-ブチル [(1S)-2-({6-[6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマート
tert-ブチル[(1S)-1-メチル-2-({6-[6-(2-オキソプロポキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピリジン-3-イル}オキシ)エチル]カルバマート(1.30 g)、ビス(2-メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド(1.63 mL)およびトルエン(20 mL)の混合物を室温で1時間、続いて80℃で3時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(180 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 464.2.
C) N-[(1S)-2-({6-[6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
tert-ブチル[(1S)-2-({6-[6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマートを用いて、実施例1の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例31
N-[(1S)-2-({6-[5-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
A) tert-ブチル[(1S)-2-({6-[5-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマート
メチル 5-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシラートを用いて、実施例2の工程Aから工程Eと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 440.5.
B) N-[(1S)-2-({6-[5-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
tert-ブチル[(1S)-2-({6-[5-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマートを用いて、実施例1の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例32
N-[(1S)-2-({6-[5-(2-シクロプロピルエトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
A) tert-ブチル[(1S)-2-({6-[5-(2-シクロプロピルエトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマート
tert-ブチル[(1S)-2-{[6-(5-ヒドロキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1-メチルエチル]カルバマートおよび2-シクロプロピルエチル メタンスルホナートを用いて、実施例2の工程Eと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 454.1.
B) N-[(1S)-2-({6-[5-(2-シクロプロピルエトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
tert-ブチル[(1S)-2-({6-[5-(2-シクロプロピルエトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマートを用いて、実施例1の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例33
N-[(1S)-1-メチル-2-({5-[5-(1-メチルエトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]イソオキサゾール-3-イル}オキシ)エチル]アセトアミド
A) tert-ブチル[(1S)-1-メチル-2-({5-[5-(1-メチルエトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]イソオキサゾール-3-イル}オキシ)エチル]カルバマート
tert-ブチル[(1S)-2-{[5-(5-ヒドロキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)イソオキサゾール-3-イル]オキシ}-1-メチルエチル]カルバマート(200 mg)および2-ヨードプロパン(0.106 mL)を用いて、実施例2の工程Eと同様の方法により標題化合物(246 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 418.2.
B) N-[(1S)-1-メチル-2-({5-[5-(1-メチルエトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]イソオキサゾール-3-イル}オキシ)エチル]アセトアミド
tert-ブチル[(1S)-1-メチル-2-({5-[5-(1-メチルエトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]イソオキサゾール-3-イル}オキシ)エチル]カルバマート(240 mg)を用いて、実施例1の工程Dと同様の方法により標題化合物(111 mg)を得た。
実施例34
N-[(1S)-2-({5-[5-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-4-フルオロイソオキサゾール-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
A) 2-{(1S)-2-[(4-フルオロ-5-メチルイソオキサゾール-3-イル)オキシ]-1-メチルエチル}-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
4-フルオロ-5-メチルイソオキサゾール-3-オールおよび2-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオンを用いて、実施例1の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.45 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.30 (3H, d, J = 2.3 Hz), 4.31-4.84 (3H, m), 7.68-7.99 (4H, m).
B) 2-[(1S)-2-{[4-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)イソオキサゾール-3-イル]オキシ}-1-メチルエチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
2-{(1S)-2-[(4-フルオロ-5-メチルイソオキサゾール-3-イル)オキシ]-1-メチルエチル}-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(383 mg)、N-ブロモスクシンイミド(269 mg)、2,2'-アゾビス(2-メチルプロピオニトリル)(20.7 mg)および(トリフルオロメチル)ベンゼン(5 mL)の混合物を100℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。得られた残渣を1-メチルピロリジン-2-オン(5 mL)および水(10 mL)と混合し、105℃で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した後、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物を無色油状化合物(118 mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.46 (3H, d, J = 6.4 Hz), 4.36-4.81 (5H, m), 5.66 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.66-8.00 (4H, m).
C) tert-ブチル[(1S)-2-{[4-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)イソオキサゾール-3-イル]オキシ}-1-メチルエチル]カルバマート
2-[(1S)-2-{[4-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)イソオキサゾール-3-イル]オキシ}-1-メチルエチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(118 mg)、ヒドラジン一水和物(92 mg)およびTHF(2 mL)の混合物を60℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、沈殿物をろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をジ-tert-ブチル ジカルボナート(201 mg)およびエタノール(2 ml)と混合した。得られた混合物を50℃で終夜撹拌した後、室温まで冷却し、1 M水酸化ナトリウム(2 mL)を加えた。得られた混合物を室温で3時間撹拌した後、1 M塩酸を用いて0℃で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物を無色油状化合物(60.8 mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.37 (9H, s), 3.78-4.21 (3H, m), 4.49 (2H, dd, J = 6.0, 1.7 Hz), 5.69 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.93 (1H, d, J = 7.9 Hz).
D) tert-ブチル{(1S)-2-[(4-フルオロ-5-ホルミルイソオキサゾール-3-イル)オキシ]-1-メチルエチル}カルバマート
tert-ブチル[(1S)-2-{[4-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)イソオキサゾール-3-イル]オキシ}-1-メチルエチル]カルバマート(164 mg)、デス-マーチンペルヨージナン(288 mg)およびアセトニトリル(3 mL)の混合物を0℃で1時間、続いて室温で30分間撹拌した。反応混合物にデス-マーチンペルヨージナン(288 mg)をさらに加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物を無色油状化合物(155 mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.37 (9H, s), 3.83-3.98 (1H, m), 4.12-4.39 (2H, m), 6.97 (1H, d, J = 8.0 Hz), 9.83 (1H, s).
E) 3-({(2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}オキシ)-4-フルオロイソオキサゾール-5-カルボン酸
tert-ブチル{(1S)-2-[(4-フルオロ-5-ホルミルイソオキサゾール-3-イル)オキシ]-1-メチルエチル}カルバマート(244 mg)、リン酸二水素ナトリウム(305 mg)、2-メチルブタ-2-エン(449 mL)、2-メチルプロパン-2-オール(5 mL)および水(1 mL)の混合物に亜塩素酸ナトリウム(115 mg)を室温で加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチル/2-プロパノール混合溶媒(容量比3/1)で抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して標題化合物を白色粉末(256 mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.37 (9H, s), 3.78-4.23 (3H, m), 6.94 (1H, d, J = 7.9 Hz).
F) tert-ブチル[(1S)-2-({5-[(2,5-ジヒドロキシフェニル)カルバモイル]-4-フルオロイソオキサゾール-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマート
3-({(2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}オキシ)-4-フルオロイソオキサゾール-5-カルボン酸を用いて実施例2の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI-): [M-H]- 410.3.
G) N-[(1S)-2-({5-[5-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-4-フルオロイソオキサゾール-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
tert-ブチル[(1S)-2-({5-[(2,5-ジヒドロキシフェニル)カルバモイル]-4-フルオロイソオキサゾール-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマートを用いて実施例2の工程D、実施例2の工程Eおよび実施例1の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例35
N-[(1S)-2-{4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]フェノキシ}-1-メチルエチル]アセトアミド
A) 2-エチルヘキシル 3-{[5-(ベンジルオキシ)-2-ニトロフェニル]スルファニル}プロパノアート
4-(ベンジルオキシ)-2-フルオロ-1-ニトロベンゼン(2.00 g)、炭酸カリウム(1.23 g)およびDMF(11 mL)の混合物に2-エチルヘキシル 3-スルファニルプロパノアート(2.02 mL)を滴下して、室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物を黄色液体(3.60 g)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.75-0.90 (6H, m), 1.15-1.35 (8H, m), 1.44-1.57 (1H, m), 2.68 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.26 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.96 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.32 (2H, s), 6.93-7.12 (2H, m), 7.31-7.53 (5H, m), 8.18-8.28 (1H, m).
B) 2-エチルヘキシル 3-{[2-アミノ-5-(ベンジルオキシ)フェニル]スルファニル}プロパノアート
2-エチルヘキシル3-{[5-(ベンジルオキシ)-2-ニトロフェニル]スルファニル}プロパノアート(3.60 g)と6 M塩酸(2.69 mL)のエタノール(46 mL)溶液に還元鉄(4.51 g)を加え、3時間加熱還流した。不溶物を濾別した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物を暗赤色液体(2.38 g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.80-0.95 (6H, m), 1.18-1.42 (9H, m), 2.54 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.99 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.00 (2H, dd, J = 5.8, 1.7 Hz), 4.04-4.13 (2H, m), 4.98 (2H, s), 6.68 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.79-6.86 (1H, m), 7.04 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.28-7.47 (5H, m).
C) 2-エチルヘキシル 3-{[2-{[(4-{[(2S)-2-(アセチルアミノ)プロピル]オキシ}フェニル)カルボニル]アミノ}-5-(ベンジルオキシ)フェニル]スルファニル}プロパノアート
2-エチルヘキシル3-{[2-アミノ-5-(ベンジルオキシ)フェニル]スルファニル}プロパノアート(1.00 g)および4-{[(2S)-2-(アセチルアミノ)プロピル]オキシ}安息香酸 (628 mg)を用いて、実施例2の工程Cと同様の方法により、標題化合物(1.02 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.80-0.95 (6H, m), 1.21-1.40 (11H, m), 1.48-1.60 (1H, m), 2.01 (3H, s), 2.52 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.91-4.13 (4H, m), 4.37-4.49 (1H, m), 5.06 (2H, s), 5.70 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.93-7.06 (3H, m), 7.16 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.23-7.44 (5H, m), 7.90 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.44 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.01 (1H, s).
D) N-[(1S)-2-{4-[6-(ベンジルオキシ)-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]フェノキシ}-1-メチルエチル]アセトアミド
2-エチルヘキシル3-{[2-{[(4-{[(2S)-2-(アセチルアミノ)プロピル]オキシ}フェニル)カルボニル]アミノ}-5-(ベンジルオキシ)フェニル]スルファニル}プロパノアート(1.00 g)のTHF(7.0 mL)溶液にナトリウムメトキシド(28% メタノール溶液、2.0 mL)を加え、窒素雰囲気下室温で1時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却してトリフルオロ酢酸(4.0 mL)を加えた後、80℃で3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルの1:1混合液で洗浄して、標題化合物(504 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.34 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.01 (3H, s), 4.02 (2H, td, J = 8.9, 3.9 Hz), 4.37-4.50 (1H, m), 5.14 (2H, s), 5.70 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 9.3, 2.6 Hz), 7.29-7.51 (6H, m), 7.91 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.97 (2H, d, J = 8.7 Hz).
E) N-[(1S)-2-{4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]フェノキシ}-1-メチルエチル]アセトアミド
N-[(1S)-2-{4-[6-(ベンジルオキシ)-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]フェノキシ}-1-メチルエチル]アセトアミド(46 mg)、トリフルオロ酢酸(1 mL)およびチオアニソール(0.1 mL)の混合物を55℃で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、ジイソプロピルエーテルで洗浄してN-{(1S)-2-[4-(6-ヒドロキシ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)フェノキシ]-1-メチルエチル}アセトアミド(38.6 mg)を粉末として得た。得られた粉末を用い、実施例1の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.35-0.41 (2H, m), 0.64-0.71 (2H, m), 1.30-1.36 (4H, m), 2.01 (3H, s), 3.87 (2H, d, J = 6.9 Hz), 4.02 (2H, td, J = 9.0, 3.6 Hz), 4.39-4.45 (1H, m), 5.65-5.75 (1H, m), 6.99 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.32 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.89 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.97 (2H, d, J = 9.0 Hz).
実施例36
N-[(1S)-2-({5-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]イソオキサゾール-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
A) 4-(シクロプロピルメトキシ)-2-フルオロ-1-ニトロベンゼン
3-フルオロ-4-ニトロフェノールを用いて実施例1の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.28-0.43 (2H, m), 0.50-0.66 (2H, m), 1.19-1.35 (1H, m), 3.99 (2H, d, J = 7.2 Hz), 6.97 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 13.6, 2.6 Hz), 8.13 (1H, t, J = 9.1 Hz).
B) 2-エチルヘキシル 3-{[5-(シクロプロピルメトキシ)-2-ニトロフェニル]スルファニル}プロパノアート
4-(シクロプロピルメトキシ)-2-フルオロ-1-ニトロベンゼンを用いて実施例35の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.32-0.41 (2H, m), 0.55-0.66 (2H, m), 0.81-0.91 (6H, m), 1.20-1.37 (9H, m), 1.47-1.59 (1H, m), 2.73 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.29 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.97 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.01 (2H, d, J = 3.0 Hz), 6.89-6.98 (2H, m), 8.22 (1H, d, J = 9.8 Hz).
C) 2-エチルヘキシル 3-{[2-アミノ-5-(シクロプロピルメトキシ)フェニル]スルファニル}プロパノアート
2-エチルヘキシル3-{[5-(シクロプロピルメトキシ)-2-ニトロフェニル]スルファニル}プロパノアートを用いて実施例35の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.22-0.32 (2H, m), 0.53 (2H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 0.80-0.91 (6H, m), 1.20-1.38 (9H, m), 1.46-1.60 (1H, m), 2.51-2.56 (2H, m), 2.92 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.67 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.95 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.86 (2H, s), 6.63-6.69 (1H, m), 6.70 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.80 (1H, d, J = 2.6 Hz).
D) メチル 3-{[(2S)-2-(アセチルアミノ)プロピル]オキシ}イソオキサゾール-5-カルボキシラート
メチル 3-({(2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}オキシ)イソオキサゾール-5-カルボキシラートを用いて実施例1の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 243.1.
E) 3-{[(2S)-2-(アセチルアミノ)プロピル]オキシ}イソオキサゾール-5-カルボン酸
メチル 3-{[(2S)-2-(アセチルアミノ)プロピル]オキシ}イソオキサゾール-5-カルボキシラートを用いて実施例2の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 229.1.
F) 2-エチルヘキシル 3-{[2-{[(3-{[(2S)-2-(アセチルアミノ)プロピル]オキシ}イソオキサゾール-5-イル)カルボニル]アミノ}-5-(シクロプロピルメトキシ)フェニル]スルファニル}プロパノアート
3-{[(2S)-2-(アセチルアミノ)プロピル]オキシ}イソオキサゾール-5-カルボン酸および2-エチルヘキシル3-{[2-アミノ-5-(シクロプロピルメトキシ)フェニル]スルファニル}プロパノアートを用いて実施例2の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 590.1.
G) N-[(1S)-2-({5-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]イソオキサゾール-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
2-エチルヘキシル3-{[2-{[(3-{[(2S)-2-(アセチルアミノ)プロピル]オキシ}イソオキサゾール-5-イル)カルボニル]アミノ}-5-(シクロプロピルメトキシ)フェニル]スルファニル}プロパノアート(935 mg)、ナトリウムエトキシド(20% エタノール溶液、1.08 g)およびTHF(10 mL)の混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物にトリフルオロ酢酸(0.611 mL)を0℃で加え、得られた混合物を70℃で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製した後、再結晶(酢酸エチル)を行い標題化合物を白色結晶(71.6 mg)として得た。
実施例37
N-[(1S)-2-({5-[5-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]イソオキサゾール-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
A) 4-(シクロプロピルメトキシ)-1-フルオロ-2-ニトロベンゼン
4-フルオロ-3-ニトロフェノールを用いて実施例1の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.29-0.41 (2H, m), 0.53-0.63 (2H, m), 1.20-1.30 (1H, m), 3.91 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.34-7.43 (1H, m), 7.47-7.56 (1H, m), 7.57-7.63 (1H, m).
B) 2-エチルヘキシル 3-{[4-(シクロプロピルメトキシ)-2-ニトロフェニル]スルファニル}プロパノアート
4-(シクロプロピルメトキシ)-1-フルオロ-2-ニトロベンゼンを用いて実施例35の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.29-0.42 (2H, m), 0.52-0.65 (2H, m), 0.75-0.93 (6H, m), 1.08-1.39 (9H, m), 1.43-1.60 (1H, m), 2.57-2.70 (2H, m), 3.21 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.86-4.00 (4H, m), 7.33 (1H, dd, J = 8.9, 2.8 Hz), 7.52-7.67 (2H, m).
C) 2-エチルヘキシル 3-{[2-アミノ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル]スルファニル}プロパノアート
2-エチルヘキシル3-{[4-(シクロプロピルメトキシ)-2-ニトロフェニル]スルファニル}プロパノアートを用いて実施例35の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.23-0.34 (2H, m), 0.48-0.61 (2H, m), 0.76-0.92 (6H, m), 1.21-1.38 (9H, m), 1.45-1.60 (1H, m), 2.41-2.49 (2H, m), 2.73-2.80 (2H, m), 3.71 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.93 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.37 (2H, s), 6.09 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 6.29 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.7 Hz).
D) 2-エチルヘキシル 3-{[2-{[(3-{[(2S)-2-(アセチルアミノ)プロピル]オキシ}イソオキサゾール-5-イル)カルボニル]アミノ}-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル]スルファニル}プロパノアート
3-{[(2S)-2-(アセチルアミノ)プロピル]オキシ}イソオキサゾール-5-カルボン酸および2-エチルヘキシル3-{[2-アミノ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル]スルファニル}プロパノアートを用いて実施例2の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 590.1.
E) N-[(1S)-2-({5-[5-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]イソオキサゾール-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
2-エチルヘキシル3-{[2-{[(3-{[(2S)-2-(アセチルアミノ)プロピル]オキシ}イソオキサゾール-5-イル)カルボニル]アミノ}-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル]スルファニル}プロパノアートを用いて実施例36の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例38
N-[(1S)-2-({5-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-4-メチル-1H-ピラゾール-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
A) メチル 4-ブロモ-3-({(2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}オキシ)-1H-ピラゾール-5-カルボキシラート
メチル 3-({(2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}オキシ)-1H-ピラゾール-5-カルボキシラート(2.00 g)、N-ブロモスクシンイミド(1.43 g)およびアセトニトリル(50 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物を白色粉末(2.20 g)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.37 (9H, s), 3.68-4.20 (6H, m), 6.84 (1H, d, J = 8.3 Hz), 13.53 (1H, s).
B) メチル 1-ベンジル-4-ブロモ-3-({(2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}オキシ)-1H-ピラゾール-5-カルボキシラート
メチル 4-ブロモ-3-({(2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}オキシ)-1H-ピラゾール-5-カルボキシラートおよびベンジルブロミドを用いて実施例1の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.37 (9H, s), 3.73-4.15 (6H, m), 5.54 (2H, s), 6.86 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.07-7.40 (5H, m).
C) メチル 1-ベンジル-3-({(2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}オキシ)-4-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシラート
アルゴン雰囲気下、メチル 1-ベンジル-4-ブロモ-3-({(2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}オキシ)-1H-ピラゾール-5-カルボキシラート(1.03 g)、トリメチルボロキシン(552 mg)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) ジクロロメタン付加体(181 mg)、炭酸カリウム(912 mg)およびDMF(20 mL)の混合物を155℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物を白色粉末(330 mg)として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 404.2.
D) 1-ベンジル-3-({(2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}オキシ)-4-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸
メチル 1-ベンジル-3-({(2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}オキシ)-4-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシラートを用いて実施例2の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 390.2.
E) tert-ブチル [(1S)-2-({1-ベンジル-5-[(2,4-ジヒドロキシフェニル)カルバモイル]-4-メチル-1H-ピラゾール-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマート
1-ベンジル-3-({(2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}オキシ)-4-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸および4-アミノベンゼン-1,3-ジオール塩酸塩を用いて実施例2の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 497.2.
F) tert-ブチル [(1S)-2-{[1-ベンジル-5-(6-ヒドロキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ}-1-メチルエチル]カルバマート
tert-ブチル[(1S)-2-({1-ベンジル-5-[(2,4-ジヒドロキシフェニル)カルバモイル]-4-メチル-1H-ピラゾール-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマートを用いて実施例2の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 479.2.
G) tert-ブチル [(1S)-2-({1-ベンジル-5-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-4-メチル-1H-ピラゾール-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマート
tert-ブチル[(1S)-2-{[1-ベンジル-5-(6-ヒドロキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ}-1-メチルエチル]カルバマートを用いて実施例1の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.28-0.38 (2H, m), 0.51-0.65 (2H, m), 1.10 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.24-1.31 (1H, m), 1.38 (9H, s), 2.22 (3H, s), 3.76-4.13 (5H, m), 5.75 (2H, s), 6.85 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.96-7.06 (1H, m), 7.09-7.35 (5H, m), 7.40 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.7 Hz).
H) N-[(1S)-2-({1-ベンジル-5-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-4-メチル-1H-ピラゾール-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
tert-ブチル[(1S)-2-({1-ベンジル-5-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-4-メチル-1H-ピラゾール-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマートを用いて実施例1の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 475.3.
I) N-[(1S)-2-({5-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-4-メチル-1H-ピラゾール-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
N-[(1S)-2-({1-ベンジル-5-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-4-メチル-1H-ピラゾール-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミドを用いて実施例8の工程Hと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例39
N-[(1S)-2-({1-ベンジル-5-[5-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-1H-ピラゾール-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
A) tert-ブチル [(1S)-2-({1-ベンジル-5-[(2,5-ジヒドロキシフェニル)カルバモイル]-1H-ピラゾール-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマート
1-ベンジル-3-({(2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}オキシ)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸を用いて実施例2の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 483.4.
B) tert-ブチル [(1S)-2-{[1-ベンジル-5-(5-ヒドロキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ}-1-メチルエチル]カルバマート
tert-ブチル [(1S)-2-({1-ベンジル-5-[(2,5-ジヒドロキシフェニル)カルバモイル]-1H-ピラゾール-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマートを用いて実施例2の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 465.4.
C) tert-ブチル [(1S)-2-({1-ベンジル-5-[5-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-1H-ピラゾール-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマート
tert-ブチル [(1S)-2-{[1-ベンジル-5-(5-ヒドロキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ}-1-メチルエチル]カルバマートを用いて実施例1の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 519.4.
D) N-[(1S)-2-({1-ベンジル-5-[5-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-1H-ピラゾール-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
tert-ブチル [(1S)-2-({1-ベンジル-5-[5-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-1H-ピラゾール-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマートを用いて実施例1の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例40
N-[(1S)-2-({5-[5-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-1H-ピラゾール-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
N-[(1S)-2-({1-ベンジル-5-[5-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-1H-ピラゾール-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミドを用いて実施例8の工程Hと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例41
N-[(1S)-2-({5-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-4-メチルイソオキサゾール-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
A) tert-ブチル [(1S)-2-({5-[(2,4-ジヒドロキシフェニル)カルバモイル]イソオキサゾール-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマート
3-({(2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}オキシ)イソオキサゾール-5-カルボン酸および4-アミノベンゼン-1,3-ジオール塩酸塩を用いて実施例2の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI-): [M-H]- 392.3.
B) tert-ブチル [(1S)-2-({5-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]イソオキサゾール-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマート
tert-ブチル[(1S)-2-({5-[(2,4-ジヒドロキシフェニル)カルバモイル]イソオキサゾール-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマートを用いて実施例2の工程Dおよび実施例1の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 430.1.
C) tert-ブチル [(1S)-2-({5-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-4-メチルイソオキサゾール-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマート
tert-ブチル[(1S)-2-({5-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]イソオキサゾール-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマートを用いて実施例23の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.27-0.43 (2H, m), 0.52-0.70 (2H, m), 1.12 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.19-1.32 (1H, m), 1.38 (9H, s), 2.25 (3H, s), 3.79-4.02 (3H, m), 4.05-4.25 (2H, m), 6.86-7.01 (1H, m), 7.08 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.47 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.8 Hz).
D) N-[(1S)-2-({5-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-4-メチルイソオキサゾール-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
tert-ブチル[(1S)-2-({5-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-4-メチルイソオキサゾール-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマートを用いて実施例1の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例42
N-[2-({5-[5-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]イソオキサゾール-3-イル}オキシ)-1-(フルオロメチル)エチル]アセトアミド
A) メチル 3-(3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ)イソオキサゾール-5-カルボキシラート
メチル 3-ヒドロキシイソオキサゾール-5-カルボキシラート(1.88 g)、2-(フルオロメチル)オキシラン(1.00 g)、炭酸カリウム(1.82 g)およびDMF(2 mL)の混合物を室温で2時間、続いて70℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物を白色粉末(585 mg)として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 220.1.
B) 3-(3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ)イソオキサゾール-5-カルボン酸
メチル 3-(3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ)イソオキサゾール-5-カルボキシラートを用いて実施例6の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI-): [M-H]- 204.1.
C) 2-({5-[5-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]イソオキサゾール-3-イル}オキシ)-1-(フルオロメチル)エチル メタンスルホナート
3-(3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ)イソオキサゾール-5-カルボン酸(457 mg)、メタンスルホニルクロリド(0.517 mL)、トリエチルアミン(0.668 mL)およびTHF(20 mL)の混合物を0℃で1時間、続いて室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣を2-アミノベンゼン-1,4-ジオール塩酸塩(360 mg)、HATU(848 mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.769 mL)およびDMF(10 mL)と混合し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、2-({5-[(2,5-ジヒドロキシフェニル)カルバモイル]イソオキサゾール-3-イル}オキシ)-1-(フルオロメチル)エチル メタンスルホナートを不純物との混合物(318 mg)として得た。ヘキサクロロエタン(482 mg)およびトリフェニルホスフィン(641 mg)のアセトニトリル(5 mL)溶液にトリエチルアミン(0.908 mL)を室温で加え、得られた混合物を室温で10分間撹拌した後、上述した方法で得られた2-({5-[(2,5-ジヒドロキシフェニル)カルバモイル]イソオキサゾール-3-イル}オキシ)-1-(フルオロメチル)エチル メタンスルホナート（318 mg、不純物との混合物）、アセトニトリル(5 mL)およびTHF(2 mL)の混合物を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、2-フルオロ-1-({[5-(5-ヒドロキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)イソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)エチル メタンスルホナートを不純物との混合物（321 mg）として得た。得られた2-フルオロ-1-({[5-(5-ヒドロキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)イソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)エチル メタンスルホナート（321 mg、不純物との混合物）、(ブロモメチル)シクロプロパン(128 mg)、炭酸カリウム(131 mg)およびDMF(5 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物を白色粉末(97.3 mg)として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 427.0.
D) N-[2-({5-[5-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]イソオキサゾール-3-イル}オキシ)-1-(フルオロメチル)エチル]アセトアミド
2-({5-[5-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]イソオキサゾール-3-イル}オキシ)-1-(フルオロメチル)エチル メタンスルホナート(97.3 mg)、アジ化ナトリウム(29.7 mg)およびジメチルスルホキシド(2 mL)の混合物を100℃で4時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をトリフェニルホスフィン(71.8 mg)、THF(3 mL)および水(1 mL)と混合し、得られた混合物を90℃で2時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣を無水酢酸(1 mL)、トリエチルアミン(1 mL)および酢酸エチル(3 mL)と混合し、得られた混合物を60℃で終夜撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。得られた残渣をHPLC(C18、移動相：水/アセトニトリル(0.1% TFA含有系))にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して標題化合物を白色結晶(52.3 mg)として得た。
実施例43
N-{1-[({5-[5-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]イソオキサゾール-3-イル}オキシ)メチル]-2,2-ジフルオロエチル}アセトアミド
A) メチル 3-[(2-ヒドロキシブタ-3-エン-1-イル)オキシ]イソオキサゾール-5-カルボキシラート
2-エテニルオキシランを用いて実施例42の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 214.0.
B) メチル 3-(3,3-ジフルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ)イソオキサゾール-5-カルボキシラート
メチル 3-[(2-ヒドロキシブタ-3-エン-1-イル)オキシ]イソオキサゾール-5-カルボキシラート(2.71 g)、トリフルオロメタンスルホン酸t-ブチルジメチルシリル(4.03 g)、2,6-ジメチルピリジン(1.64 g)およびTHF(30 mL)の混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に1 M塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣を四酸化オスミウム(7%固定化触媒、2.31 g)、過ヨウ素酸ナトリウム(13.6 g)、アセトニトリル(30 mL)、アセトン(30 mL)および水(20 mL)と混合し、得られた混合物を室温で3日間撹拌した。ろ過により沈殿物を除去した後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をトルエン(20 mL)と混合した後、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(5.04 mL)を室温でゆっくり滴下し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をTHF(20 mL)と混合した後、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1.0 M THF溶液、25.4 mL)を0℃でゆっくり滴下し、得られた混合物を0℃で30分間撹拌した。反応混合物に1 M塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物を白色粉末(370 mg)として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 238.1.
C) メチル 3-{3,3-ジフルオロ-2-[(メチルスルホニル)オキシ]プロポキシ}イソオキサゾール-5-カルボキシラート
メチル 3-(3,3-ジフルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ)イソオキサゾール-5-カルボキシラート(370 mg)、メタンスルホニルクロリド(0.362 mL)、トリエチルアミン(0.652 mL)およびTHF(10 mL)の混合物を0℃で1時間、続いて室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物を無色油状化合物(432 mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.33 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.37-4.78 (2H, m), 5.14-5.45 (1H, m), 6.13-6.66 (1H, m), 7.20 (1H, s).
D) 1-[({5-[5-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]イソオキサゾール-3-イル}オキシ)メチル]-2,2-ジフルオロエチル メタンスルホナート
メチル 3-{3,3-ジフルオロ-2-[(メチルスルホニル)オキシ]プロポキシ}イソオキサゾール-5-カルボキシラートを用いて実施例6の工程Dおよび実施例2の工程C、工程Dおよび工程Eと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 445.0.
E) N-{1-[({5-[5-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]イソオキサゾール-3-イル}オキシ)メチル]-2,2-ジフルオロエチル}アセトアミド
1-[({5-[5-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]イソオキサゾール-3-イル}オキシ)メチル]-2,2-ジフルオロエチル メタンスルホナートを用いて実施例42の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例44
1-[(1S)-2-({5-[5-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-4-メチルイソオキサゾール-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]-3-メチル尿素
tert-ブチル[(1S)-2-({5-[5-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-4-メチルイソオキサゾール-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマートを用い、実施例16と同様の方法(トリエチルアミンの代わりにピリジンを用いた)により標題化合物を得た。
実施例45
1-[(1S)-2-({5-[5-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-4-メチルイソオキサゾール-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]尿素
tert-ブチル[(1S)-2-({5-[5-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-4-メチルイソオキサゾール-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマートを用い、実施例22と同様の方法(トリエチルアミンの代わりにピリジンを用いた)により標題化合物を得た。
実施例46
N-[(1S)-2-{[5-(5-エトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)イソオキサゾール-3-イル]オキシ}-1-メチルエチル]アセトアミド
A) tert-ブチル [(1S)-2-{[5-(5-エトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)イソオキサゾール-3-イル]オキシ}-1-メチルエチル]カルバマート
tert-ブチル [(1S)-2-{[5-(5-ヒドロキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)イソオキサゾール-3-イル]オキシ}-1-メチルエチル]カルバマートおよびヨウ化エチルを用いて実施例2の工程Eと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 404.3.
B) N-[(1S)-2-{[5-(5-エトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)イソオキサゾール-3-イル]オキシ}-1-メチルエチル]アセトアミド
tert-ブチル [(1S)-2-{[5-(5-エトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)イソオキサゾール-3-イル]オキシ}-1-メチルエチル]カルバマートを用い、実施例2の工程Fと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例47
N-(3-{6-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピリジン-3-イル}-1-メチル-3-オキソプロピル)アセトアミド
A) tert-ブチル {3-[メトキシ(メチル)アミノ]-1-メチル-3-オキソプロピル}カルバマート
3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ブタン酸を用いて実施例24の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.03 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.37 (9H, s), 2.34-2.47 (1H, m), 2.52-2.61 (1H, m), 3.07 (3H, s), 3.64 (3H, s), 3.74-3.94 (1H, m), 6.71 (1H, d, J = 8.3 Hz).
B) tert-ブチル [3-(6-クロロピリジン-3-イル)-1-メチル-3-オキソプロピル]カルバマート
tert-ブチル{3-[メトキシ(メチル)アミノ]-1-メチル-3-オキソプロピル}カルバマートおよび5-ブロモ-2-クロロピリジンを用いて実施例24の工程Eと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.31 (9H, s), 2.90-3.09 (1H, m), 3.10-3.25 (1H, m), 3.85-4.08 (1H, m), 6.85 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 8.94 (1H, d, J = 2.3 Hz).
C) tert-ブチル (3-{6-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピリジン-3-イル}-1-メチル-3-オキソプロピル)カルバマート
tert-ブチル[3-(6-クロロピリジン-3-イル)-1-メチル-3-オキソプロピル]カルバマートを用いて実施例1の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 452.0.
D) N-(3-{6-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピリジン-3-イル}-1-メチル-3-オキソプロピル)アセトアミド
tert-ブチル(3-{6-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピリジン-3-イル}-1-メチル-3-オキソプロピル)カルバマートを用いて実施例1の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例48
メチル [(1S)-2-({6-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-5-フルオロピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマート
tert-ブチル[(1S)-2-({6-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-5-フルオロピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマートを用いて実施例17の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例49
N-[(1S)-3-{6-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピリジン-3-イル}-1-メチルプロピル]アセトアミド
A) 2-(5-ブロモピリジン-2-イル)-6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール
5-ブロモピリジン-2-カルボン酸および4-アミノベンゼン-1,3-ジオール塩酸塩を用いて実施例2の工程C、工程Dおよび実施例1の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.21-0.45 (2H, m), 0.53-0.76 (2H, m), 1.09-1.44 (1H, m), 3.92 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.43 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.11-8.21 (1H, m), 8.24-8.44 (1H, m), 8.91 (1H, d, J = 2.3 Hz).
B) tert-ブチル [(1S)-3-{6-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピリジン-3-イル}-1-メチルプロパ-2-イン-1-イル]カルバマート
アルゴン雰囲気下、2-(5-ブロモピリジン-2-イル)-6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール(200 mg)、tert-ブチル [(1S)-1-メチルプロパ-2-イン-1-イル]カルバマート(196 mg)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(20.3 mg)、ヨウ化銅(I)(11.0 mg)、トリエチルアミン(0.081 mL)およびDMF(5 mL)の混合物を80℃で8時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物を黄色粉末(150 mg)として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 434.5.
C) N-[(1S)-3-{6-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピリジン-3-イル}-1-メチルプロパ-2-イン-1-イル]アセトアミド
tert-ブチル[(1S)-3-{6-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピリジン-3-イル}-1-メチルプロパ-2-イン-1-イル]カルバマートを用いて実施例1の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 376.1.
D) N-[(1S)-3-{6-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピリジン-3-イル}-1-メチルプロピル]アセトアミド
水素雰囲気下、N-[(1S)-3-{6-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピリジン-3-イル}-1-メチルプロパ-2-イン-1-イル]アセトアミド(98.0 mg)、10％パラジウム/炭素(50％含水、19.6 mg)、メタノール(5 mL)およびTHF(1 mL)の混合物を50℃で4時間撹拌した。濾過により触媒を除去した後、得られた濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル/メタノール)で精製して、標題化合物を黄色結晶(37.0 mg)として得た。
実施例50
N-[(1S)-2-({6-[5-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-5-フルオロピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
A) tert-ブチル [(1S)-2-({6-[(2,5-ジヒドロキシフェニル)カルバモイル]-5-フルオロピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマート
5-({(2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}オキシ)-3-フルオロピリジン-2-カルボン酸を用いて実施例2の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 422.3.
B) tert-ブチル [(1S)-2-({6-[5-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-5-フルオロピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマート
tert-ブチル[(1S)-2-({6-[(2,5-ジヒドロキシフェニル)カルバモイル]-5-フルオロピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマートを用いて実施例2の工程Dおよび工程Eと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 458.2.
C) N-[(1S)-2-({6-[5-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-5-フルオロピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
tert-ブチル[(1S)-2-({6-[5-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-5-フルオロピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマートを用いて実施例1の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例51
N-[(1S)-2-{[6-(6-エトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-5-フルオロピリジン-3-イル]オキシ}-1-メチルエチル]アセトアミド
A) tert-ブチル [(1S)-2-{[6-(6-エトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-5-フルオロピリジン-3-イル]オキシ}-1-メチルエチル]カルバマート
tert-ブチル[(1S)-2-({6-[(2,4-ジヒドロキシフェニル)カルバモイル]-5-フルオロピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマートおよびヨウ化エチルを用いて実施例2の工程Dおよび工程Eと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 432.1.
B) N-[(1S)-2-{[6-(6-エトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-5-フルオロピリジン-3-イル]オキシ}-1-メチルエチル]アセトアミド
tert-ブチル[(1S)-2-{[6-(6-エトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-5-フルオロピリジン-3-イル]オキシ}-1-メチルエチル]カルバマートを用いて実施例1の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例52
N-[(1S)-2-({6-[6-(2-フルオロプロポキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
tert-ブチル[(1S)-2-{[6-(6-ヒドロキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1-メチルエチル]カルバマート(4.00 g)および1-ブロモプロパン-2-オン(1.56 g)を用いて実施例2の工程E、実施例24の工程Fと同様の方法により得たtert-ブチル [(1S)-2-({6-[6-(2-ヒドロキシプロポキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマート(1.02 g)、ビス(2-メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド(0.848 mL)およびトルエン(10 mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して得られたtert-ブチル [(1S)-2-({6-[6-(2-フルオロプロポキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマートを用い、実施例1の工程Dと同様の方法により標題化合物(61.3 mg)を得た。
実施例53
N-[(1S)-2-({6-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-2-メトキシピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
A) 3-({(2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}オキシ)-6-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピリジン-2-イル アセタート
tert-ブチル[(1S)-2-({6-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマート(2.34 g)、m-クロロ過安息香酸(2.66 g)およびアセトニトリル(30 mL)の混合物を50℃で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウムおよびチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、tert-ブチル [(1S)-2-({6-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-1-オキシドピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマートを不純物との混合物(200 mg)として得た。上述したtert-ブチル [(1S)-2-({6-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-1-オキシドピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマート（200 mg、不純物との混合物）、無水酢酸(224 mg)およびトルエン(5 mL)の混合物を110℃で終夜撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物を無色油状化合物(111 mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.26-0.42 (2H, m), 0.53-0.68 (2H, m), 1.11 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.21-1.33 (1H, m), 1.39 (9H, s), 2.37 (3H, s), 3.78-4.03 (5H, m), 6.92 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.39 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.68 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.3 Hz).
B) tert-ブチル [(1S)-2-({6-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-2-メトキシピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマート
3-({(2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}オキシ)-6-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピリジン-2-イル アセタート(111 mg)、THF(1 mL)、メタノール(1 mL)および1 M水酸化リチウム水溶液(1 mL)の混合物を0℃で2時間撹拌した。反応混合物を1 M塩酸により0℃で中和した後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をトルエン(2 mL)、ヨウ化メチル(0.021 mL)および炭酸銀(I)(92 mg)と混合し、得られた混合物を85℃で3日間撹拌した。反応混合物にヨウ化メチル(0.021 mL)およびおよび炭酸銀(I)(92 mg)をさらに加え、混合物を85℃で4時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物を白色粉末(70.0 mg)として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 470.3.
C) N-[(1S)-2-({6-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-2-メトキシピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
tert-ブチル[(1S)-2-({6-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-2-メトキシピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマートを用いて実施例1の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 376.1.
実施例54
N-[(1S)-2-{[6-(6-エトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1-メチルエチル]-2,2,2-トリフルオロアセトアミド
tert-ブチル[(1S)-2-{[6-(6-エトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1-メチルエチル]カルバマート(300 mg)、酢酸エチル(10 mL)および4 M塩化水素/酢酸エチル(10 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去した後に、残渣をピリジン(3 mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸無水物(0.150 mL)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物にトリフルオロ酢酸無水物(0.301 mL)をさらに加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に水および1 M塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製した後、再結晶(酢酸エチル)を行い標題化合物を白色結晶(205 mg)として得た。
実施例55
N-[(1S)-2-{[6-(6-エトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1-メチルエチル]-2,2-ジフルオロアセトアミド
tert-ブチル[(1S)-2-{[6-(6-エトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1-メチルエチル]カルバマート(300 mg)、酢酸エチル(5 mL)および4 M塩化水素/酢酸エチル(5 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去した後に、残渣をジフルオロ酢酸(105 mg)、WSC(209 mg)、HOBt(167 mg)、トリエチルアミン(0.506 mL)およびDMF(3 mL)と混合した。混合物を室温で3日間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製した後、再結晶(酢酸エチル)を行い標題化合物を白色結晶(164 mg)として得た。
実施例56
N-[(1S)-2-({6-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-1-オキシドピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
A) tert-ブチル [(1S)-2-({6-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-1-オキシドピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマート
tert-ブチル[(1S)-2-({6-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマート(529 mg)、m-クロロ過安息香酸(602 mg)およびアセトニトリル(10 mL)の混合物を室温で8時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウムおよびチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物を淡黄色固体(134 mg)として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 456.4.
B) N-[(1S)-2-({6-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-1-オキシドピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
tert-ブチル[(1S)-2-({6-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-1-オキシドピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマートを用いて実施例1の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例57
N-[(1S)-2-({6-[6-(シクロプロピルメトキシ)-2-メチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
A) 1-[2-ブロモ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル]プロパン-2-オン
2-[2-ブロモ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル]-N-メトキシ-N-メチルアセトアミド(3.00 g)のTHF溶液(50 mL)に、メチルマグネシウムブロミド (19.6 mL、1.4 M、トルエン−ジエチルエーテル(3/1)混合溶液)を、氷冷下で滴下した。混合物を室温で3時間撹拌した後に、飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物を無色油状物(1.29 g)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.20-0.40 (2H, m), 0.46-0.69 (2H, m), 0.99-1.39 (1H, m), 2.14 (3H, s), 3.77-3.87 (4H, m), 6.91 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.14 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.7 Hz).
B) N-[(1S)-2-({6-[6-(シクロプロピルメトキシ)-2-メチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
1-[2-ブロモ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル]プロパン-2-オンを用い、実施例24の工程Eおよび実施例24の工程G、工程Hおよび工程Iと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例58
N-[(1S)-2-({2-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピリミジン-5-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
A) 2-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール
5-ブロモピリミジン-2-カルボン酸および4-アミノベンゼン-1,3-ジオール塩酸塩を用いて実施例2の工程C、工程Dおよび工程Eと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.29-0.43 (2H, m), 0.51-0.72 (2H, m), 1.15-1.40 (1H, m), 3.93 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.45 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.8 Hz), 9.23 (2H, s).
B) 2-[5-(ベンジルオキシ)ピリミジン-2-イル]-6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール
アルゴン雰囲気下、2-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール(260 mg)、ベンジルアルコール(812 mg)、炭酸セシウム(368 mg)、ヨウ化銅(I)(14.3 mg)、1,10-フェナントロリン(27.0 mg)およびトルエン(5 mL)の混合物を110℃で3日間撹拌した。ろ過により沈殿物を除去した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物を淡黄色固体(205 mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.31-0.43 (2H, m), 0.52-0.68 (2H, m), 1.16-1.34 (1H, m), 3.92 (2H, d, J = 7.2 Hz), 5.40 (2H, s), 7.05 (1H, dd, J = 8.9, 2.4 Hz), 7.32-7.59 (6H, m), 7.74 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.83 (2H, s).
C) N-[(1S)-2-({2-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピリミジン-5-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
2-[5-(ベンジルオキシ)ピリミジン-2-イル]-6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾールを用いて実施例8の工程H、実施例2の工程Aおよび実施例1の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例59
N-{(1S)-2-[4-(5-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)フェノキシ]-1-メチルエチル}アセトアミド
N-{(1S)-2-[4-(5-メトキシ-2H-インダゾール-2-イル)フェノキシ]-1-メチルエチル}アセトアミド
[4-(ベンジルオキシ)フェニル]ヒドラジン 塩酸塩 (2.0 g)および1-ブロモ-2-(ブロモメチル)-4-メトキシベンゼン(2.23 g)を用い、実施例12の工程A、工程B、工程C、工程Dおよび工程Eと同様の方法により標題化合物を無色結晶(75.6 mg)として得た。
実施例60
N-[(1S)-2-({6-[6-(3,3-ジフルオロブトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-5-フルオロピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
A) 3,3-ジフルオロブチル メタンスルホナート
3,3-ジフルオロブタン-1-オール(2.60 g)およびトリエチルアミン(6.58 mL)のTHF(50 mL)溶液にメタンスルホニルクロリド(2.74 mL)を0℃で滴下し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物を淡黄色油状化合物(2.69 g)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.66 (3H, t, J = 19.3 Hz), 2.38 (2H, tt, J = 15.8, 6.4 Hz), 3.21 (3H, s), 4.34 (2H, t, J = 6.4 Hz).
B) tert-ブチル [(1S)-2-({6-[6-(3,3-ジフルオロブトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-5-フルオロピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマート
tert-ブチル [(1S)-2-({6-[(2,4-ジヒドロキシフェニル)カルバモイル]-5-フルオロピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマートおよび3,3-ジフルオロブチル メタンスルホナートを用いて実施例２の工程Cおよび工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 496.1.
C) N-[(1S)-2-({6-[6-(3,3-ジフルオロブトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-5-フルオロピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
tert-ブチル [(1S)-2-({6-[6-(3,3-ジフルオロブトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-5-フルオロピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマートを用いて実施例1の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例61
1-[(1S)-2-{4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]フェノキシ}-1-メチルエチル]尿素
tert-ブチル[(1S)-2-{4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]フェノキシ}-1-メチルエチル]カルバマート(310 mg)および4 M塩化水素/酢酸エチル(5 mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテルを加え、生じた沈殿物を濾過した後、酢酸エチルで洗浄して、(2S)-1-{4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]フェノキシ}プロパン-2-アミン 塩酸塩(255 mg)を得た。(2S)-1-{4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]フェノキシ}プロパン-2-アミン 塩酸塩(84 mg)、(トリメチル)シリルイソシアナート(78 mg)、トリエチルアミン(68 mg) およびTHF(1 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、酢酸エチルおよびTHFで希釈し水で洗浄した。分離した水層を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物を無色結晶(39.5 mg)として得た。
実施例62
1-[(1S)-2-{4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]フェノキシ}-1-メチルエチル]-3-メチル尿素
tert-ブチル[(1S)-2-{4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]フェノキシ}-1-メチルエチル]カルバマート(310 mg)および4 M塩化水素/酢酸エチル(5 mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテルを加え、生じた沈殿物を濾過した後、酢酸エチルで洗浄して、(2S)-1-{4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]フェノキシ}プロパン-2-アミン 塩酸塩(255 mg)を得た。(2S)-1-{4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]フェノキシ}プロパン-2-アミン 塩酸塩(84 mg)、メチルイソシアナート(38.5 mg)、トリエチルアミン(68 mg)およびTHF(1 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、酢酸エチルで希釈し水で洗浄した。分離した水層を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物を無色結晶(51.9 mg)として得た。
実施例63
3-[(1S)-2-{4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]フェノキシ}-1-メチルエチル]-1,1-ジメチル尿素
tert-ブチル[(1S)-2-{4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]フェノキシ}-1-メチルエチル]カルバマート(310 mg)および4 M塩化水素/酢酸エチル(5 mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテルを加え、生じた沈殿物を濾過した後、酢酸エチルで洗浄して、(2S)-1-{4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]フェノキシ}プロパン-2-アミン 塩酸塩(255 mg)を得た。(2S)-1-{4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]フェノキシ}プロパン-2-アミン 塩酸塩(84 mg)、ジメチルカルバミン酸 クロリド(72.5 mg)、トリエチルアミン(68 mg) およびTHF(1 mL)の混合物を50℃で終夜撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、酢酸エチルで希釈し水で洗浄した。分離した水層を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物を淡黄色粉末(42.8 mg)として得た。
実施例64
N-[(1S)-2-{4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-7-フルオロ-2H-インダゾール-2-イル]フェノキシ}-1-メチルエチル]アセトアミド
A) 4-(シクロプロピルメトキシ)-2,3-ジフルオロベンズアルデヒド
2,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド(316 mg)を用い、実施例2の工程Eと同様の方法により標題化合物を褐色油状物(397 mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.40 (2H, q), 0.66-0.75 (2H, m), 1.25-1.41 (1H, m), 3.98 (2H, d, J = 6.8 Hz), 6.82 (1H, ddd, J = 8.8, 6.9, 1.7 Hz), 7.54-7.65 (1H, m), 10.19 (1H, s).
B) tert-ブチル [(1S)-2-{4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-7-フルオロ-2H-インダゾール-2-イル]フェノキシ}-1-メチルエチル]カルバマート
4-(シクロプロピルメトキシ)-2,3-ジフルオロベンズアルデヒド(397 mg)、tert-ブチル [(1S)-2-(4-アミノフェノキシ)-1-メチルエチル]カルバマート(498 mg)およびエタノール(12 mL)の混合物を還流下で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、アジ化ナトリウム（507 mg）およびDMF(8 mL)を加え、140℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。分離した水層を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物を黄色固体 (74.5 mg) として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 456.0.
C) N-[(1S)-2-{4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-7-フルオロ-2H-インダゾール-2-イル]フェノキシ}-1-メチルエチル]アセトアミド
tert-ブチル[(1S)-2-{4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-7-フルオロ-2H-インダゾール-2-イル]フェノキシ}-1-メチルエチル]カルバマート(75.3 mg)を用い、実施例25の工程Gと同様の方法により標題化合物を無色結晶(49 mg)として得た。
実施例65
N-[(1S)-2-{4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-4-フルオロ-2H-インダゾール-2-イル]フェノキシ}-1-メチルエチル]アセトアミド
2,6-ジフルオロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド(316 mg)を用い、実施例2の工程E、実施例64の工程Bおよび実施例25の工程Gと同様の方法により標題化合物を無色結晶(167 mg)として得た。
実施例66
N-[(1S)-2-{4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-5-フルオロ-2H-インダゾール-2-イル]フェノキシ}-1-メチルエチル]アセトアミド
2,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド(316 mg)を用い、実施例2の工程E、実施例64の工程Bおよび実施例25の工程Gと同様の方法により標題化合物を無色結晶(33.6 mg)として得た。
実施例67
N-[(1S)-2-{4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]-3-フルオロフェノキシ}-1-メチルエチル]アセトアミド
A) 4-(シクロプロピルメトキシ)-2-ニトロベンズアルデヒド
4-メチル-3-ニトロフェノール(49.1 g)および(ブロモメチル)シクロプロパン(47.6 g)を用い、実施例25の工程A、工程Bおよび工程Cと同様の方法により標題化合物を黄色結晶(20.89 g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.37-0.45 (2H, m), 0.66-0.77 (2H, m), 1.22-1.39 (1H, m), 3.95 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.50 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.29 (1H, s).
B) tert-ブチル [(1S)-2-{4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]-3-フルオロフェノキシ}-1-メチルエチル]カルバマート
4-(シクロプロピルメトキシ)-2-ニトロベンズアルデヒド(547 mg)および tert-ブチル [(1S)-2-(4-アミノ-3-フルオロフェノキシ)-1-メチルエチル]カルバマート(703 mg)を用い、実施例25の工程Fと同様の方法により標題化合物を黄色固体(835 mg)として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 456.4.
C) (2S)-1-{4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]-3-フルオロフェノキシ}プロパン-2-アミン
tert-ブチル[(1S)-2-{4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]-3-フルオロフェノキシ}-1-メチルエチル]カルバマート(544 mg)および4 M塩化水素/酢酸エチル(5 mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して標題化合物を橙色油状物(424 mg)として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 356.2.
D) N-[(1S)-2-{4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]-3-フルオロフェノキシ}-1-メチルエチル]アセトアミド
(2S)-1-{4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]-3-フルオロフェノキシ}プロパン-2-アミン(211 mg)、アセチルクロリド(70 mg)、トリエチルアミン(90 mg) およびTHF(4 mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、酢酸エチルで希釈し水で洗浄した。分離した水層を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製した後、再結晶(ヘキサン/酢酸エチル)を行い標題化合物を無色結晶(94 mg)として得た。
実施例68
1-[(1S)-2-{4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]-3-フルオロフェノキシ}-1-メチルエチル]尿素
(2S)-1-{4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]-3-フルオロフェノキシ}プロパン-2-アミン(211 mg)、(トリメチル)シリルイソシアナート(137 mg)およびTHF (4 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、酢酸エチルで希釈し水で洗浄した。分離した水層を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製した後、再結晶(エタノール/酢酸エチル)を行い標題化合物を無色結晶(117 mg)として得た。
実施例69
N-[(1S)-2-{4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]-2-フルオロフェノキシ}-1-メチルエチル]アセトアミド
2-フルオロ-4-ニトロフェノール(471 mg)および4-(シクロプロピルメトキシ)-2-ニトロベンズアルデヒド(623 mg)を用い、実施例25の工程D、工程E、工程Fおよび工程Gと同様の方法により標題化合物を無色結晶(57 mg)として得た。
実施例70
N-[(1S)-2-{4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]-2,5-ジフルオロフェノキシ}-1-メチルエチル]アセトアミド
2,5-ジフルオロ-4-ニトロフェノール(525 mg)および4-(シクロプロピルメトキシ)-2-ニトロベンズアルデヒド(231 mg)を用い、実施例25の工程D、工程E、工程Fおよび工程Gと同様の方法により標題化合物を無色結晶(59.6 mg)として得た。
実施例71
N-[(1S)-2-{4-[7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]フェノキシ}-1-メチルエチル]アセトアミド
A) 6-(シクロプロピルメトキシ)-2-(4-{[トリス(1-メチルエチル)シリル]オキシ}フェニル)-2H-インダゾール
水素雰囲気下、トリス(1-メチルエチル)(4-ニトロフェノキシ)シラン(1.50 g)、10％パラジウム/炭素(50％含水、150 mg)および酢酸エチル(20 mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。濾過により触媒を除去した後、得られた濾液を減圧下濃縮した。得られた褐色油状物および4-(シクロプロピルメトキシ)-2-ニトロベンズアルデヒド(1.12 g)のエタノール(20 mL)溶液を70℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後トリエチルホスファイト(5 mL)を加え、130℃で4時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し標題化合物を黄色固体(6.53 g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.36-0.44 (2H, m), 0.61-0.73 (2H, m), 1.09-1.16 (18H, m), 1.24-1.39 (4H, m), 3.87 (2H, d, J = 6.8 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 9.0, 2.3 Hz), 6.93-7.02 (3H, m), 7.56 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.64-7.72 (2H, m), 8.20 (1H, s).
B) 7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-2-(4-{[トリス(1-メチルエチル)シリル]オキシ}フェニル)-2H-インダゾール
6-(シクロプロピルメトキシ)-2-(4-{[トリス(1-メチルエチル)シリル]オキシ}フェニル)-2H-インダゾール(1.23 g)、N-クロロコハク酸イミド(389 mg)および酢酸(10 mL)の混合物を100℃で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物を淡黄色油状物(1.20 g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.35-0.43 (2H, m), 0.58-0.69 (2H, m), 1.10-1.14 (18H, m), 1.25-1.39 (4H, m), 4.01 (2H, d, J = 7.2 Hz), 6.93-7.03 (3H, m), 7.56 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.68-7.77 (2H, m), 8.29 (1H, s).
C) 4-[7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]フェノール
7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-2-(4-{[トリス(1-メチルエチル)シリル]オキシ}フェニル)-2H-インダゾール(112 mg)のTHF(1 mL)溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリドのTHF溶液(1.0 M, 0.71 mL)を室温で加え1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。分離した水層を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物を無色結晶(44.6 mg)として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 315.1.
D) N-[(1S)-2-{4-[7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]フェノキシ}-1-メチルエチル]アセトアミド
4-[7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]フェノール(43 mg)を用い、実施例25の工程Dおよび工程Gと同様の方法により標題化合物を無色結晶(20.4 mg)として得た。
実施例72
N-[(1S)-2-{4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-3-メチル-2H-インダゾール-2-イル]フェノキシ}-1-メチルエチル]アセトアミド
A) 6-(シクロプロピルメトキシ)-3-メチル-2-(4-{[トリス(1-メチルエチル)シリル]オキシ}フェニル)-2H-インダゾール
6-(シクロプロピルメトキシ)-2-(4-{[トリス(1-メチルエチル)シリル]オキシ}フェニル)-2H-インダゾール(218 mg)のTHF(5 mL)溶液にリチウムジイソプロピルアミドのTHF溶液(1.11 M, 0.59 mL)をアルゴン雰囲気下-78℃で滴下し、30分間撹拌した。反応混合物にヨウ化メチル(142 mg)を-78℃で加え、1.5時間撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物を無色油状物(159 mg)として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 451.3.
B) N-[(1S)-2-{4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-3-メチル-2H-インダゾール-2-イル]フェノキシ}-1-メチルエチル]アセトアミド
6-(シクロプロピルメトキシ)-3-メチル-2-(4-{[トリス(1-メチルエチル)シリル]オキシ}フェニル)-2H-インダゾール(271 mg) を用い、実施例71の工程C、実施例25の工程Dおよび工程Gと同様の方法により標題化合物を無色結晶(156 mg)として得た。
実施例73
N-[(1S)-2-{4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロ-2H-インダゾール-2-イル]フェノキシ}-1-メチルエチル]アセトアミド
A) 6-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロ-2-(4-{[トリス(1-メチルエチル)シリル]オキシ}フェニル)-2H-インダゾール
6-(シクロプロピルメトキシ)-2-(4-{[トリス(1-メチルエチル)シリル]オキシ}フェニル)-2H-インダゾール(218 mg)のTHF(2.5 mL)溶液にリチウムジイソプロピルアミドのTHF溶液(1.11 M, 0.59 mL)をアルゴン雰囲気下-78℃で滴下し、30分間撹拌した。反応混合物にN-フルオロベンゼンスルホンイミド(236 mg)を-78℃で加えた後、0℃で1.5時間撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物を無色結晶(110 mg)として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 455.2.
B) N-[(1S)-2-{4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロ-2H-インダゾール-2-イル]フェノキシ}-1-メチルエチル]アセトアミド
6-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロ-2-(4-{[トリス(1-メチルエチル)シリル]オキシ}フェニル)-2H-インダゾール(165 mg)を用い、実施例71の工程C、実施例25の工程Dおよび工程Gと同様の方法により標題化合物を無色結晶(97 mg)として得た。
実施例74
N-[(1S)-2-{4-[7-ブロモ-6-(シクロプロピルメトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]フェノキシ}-1-メチルエチル]アセトアミド
A) 7-ブロモ-6-(シクロプロピルメトキシ)-2-(4-{[トリス(1-メチルエチル)シリル]オキシ}フェニル)-2H-インダゾール
6-(シクロプロピルメトキシ)-2-(4-{[トリス(1-メチルエチル)シリル]オキシ}フェニル)-2H-インダゾール(1.31 g)の酢酸エチル(15 mL)溶液にN-ブロモコハク酸イミド (0.56 g)およびアゾビスイソブチロニトリル(99 mg)を加え、80℃で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物を橙色油状物(1.41 g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.35-0.45 (2H, m), 0.59-0.69 (2H, m), 1.09-1.16 (18H, m), 1.21-1.41 (4H, m), 4.01 (2H, d, J = 6.8 Hz), 6.94 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.96-7.03 (2H, m), 7.59 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.70-7.78 (2H, m), 8.33 (1H, s).
B) N-[(1S)-2-{4-[7-ブロモ-6-(シクロプロピルメトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]フェノキシ}-1-メチルエチル]アセトアミド
7-ブロモ-6-(シクロプロピルメトキシ)-2-(4-{[トリス(1-メチルエチル)シリル]オキシ}フェニル)-2H-インダゾール(920 mg)を用い、実施例71の工程C、実施例25の工程Dおよび工程Gと同様の方法により標題化合物を無色結晶(585 mg)として得た。
実施例75
N-[(1S)-2-{4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-3-(トリフルオロメチル)-2H-インダゾール-2-イル]フェノキシ}-1-メチルエチル]アセトアミド
A) 6-(シクロプロピルメトキシ)-3-ヨード-2-(4-{[トリス(1-メチルエチル)シリル]オキシ}フェニル)-2H-インダゾール
6-(シクロプロピルメトキシ)-2-(4-{[トリス(1-メチルエチル)シリル]オキシ}フェニル)-2H-インダゾール(803 mg)のTHF(6 mL)溶液にリチウムジイソプロピルアミドのTHF溶液(1.11 M, 3.3 mL)をアルゴン雰囲気下-78℃で滴下し、0℃で2時間撹拌した。反応混合物にヨウ素(933 mg)のTHF(3 mL)溶液を加え、0℃で1時間撹拌した。反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた結晶をメタノールを用いて再結晶し、標題化合物を無色結晶(782 mg)として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 563.3.
B) メチル ({4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-3-(トリフルオロメチル)-2H-インダゾール-2-イル]フェノキシ}スルホニル)(ジフルオロ)アセタート
6-(シクロプロピルメトキシ)-3-ヨード-2-(4-{[トリス(1-メチルエチル)シリル]オキシ}フェニル)-2H-インダゾール(500 mg)、ヨウ化銅(I)(169 mg)、メチル ジフルオロ(フルオロスルホニル)アセタート(1.71 g)およびDMF(4 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、80℃で1時間撹拌した。反応混合物をセライトにてろ過した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物を無色結晶(365 mg)として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 521.0.
C) 4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-3-(トリフルオロメチル)-2H-インダゾール-2-イル]フェノール
メチル ({4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-3-(トリフルオロメチル)-2H-インダゾール-2-イル]フェノキシ}スルホニル)(ジフルオロ)アセタート(365 mg)のメタノール(4 mL)溶液に27％ナトリウムメトキシドメタノール溶液(1 mL)を室温で滴下し、3時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物を無色粉末(179 mg)として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 349.3.
D) N-[(1S)-2-{4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-3-(トリフルオロメチル)-2H-インダゾール-2-イル]フェノキシ}-1-メチルエチル]アセトアミド
4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-3-(トリフルオロメチル)-2H-インダゾール-2-イル]フェノール(179 mg)を用い、実施例25の工程Dおよび工程Gと同様の方法により標題化合物を無色結晶(117 mg)として得た。
実施例76
N-[(1S)-2-{4-[3-シアノ-6-(シクロプロピルメトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]フェノキシ}-1-メチルエチル]アセトアミド
A) 6-(シクロプロピルメトキシ)-2-(4-{[トリス(1-メチルエチル)シリル]オキシ}フェニル)-2H-インダゾール-3-カルボニトリル
6-(シクロプロピルメトキシ)-3-ヨード-2-(4-{[トリス(1-メチルエチル)シリル]オキシ}フェニル)-2H-インダゾール(281 mg)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(0)(92 mg)、1,1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン(111 mg)、シアン化亜鉛(88 mg)、亜鉛末(33 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、120℃で1.5時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルを用いてろ過した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で3回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物を無色結晶(189 mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.36-0.45 (2H, m), 0.64-0.75 (2H, m), 1.10-1.16 (18H, m), 1.23-1.38 (4H, m), 3.88 (2H, d, J = 6.8 Hz), 6.99-7.07 (3H, m), 7.07-7.12 (1H, m), 7.63-7.73 (3H, m).
B) N-[(1S)-2-{4-[3-シアノ-6-(シクロプロピルメトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]フェノキシ}-1-メチルエチル]アセトアミド
6-(シクロプロピルメトキシ)-2-(4-{[トリス(1-メチルエチル)シリル]オキシ}フェニル)-2H-インダゾール-3-カルボニトリル(187 mg)を用い、実施例71の工程C、実施例25の工程Dおよび工程Gと同様の方法により標題化合物を無色結晶(76.7 mg)として得た。
実施例77
N-[(1S)-2-{4-[7-シアノ-6-(シクロプロピルメトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]フェノキシ}-1-メチルエチル]アセトアミド
N-[(1S)-2-{4-[7-ブロモ-6-(シクロプロピルメトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]フェノキシ}-1-メチルエチル]アセトアミド(150 mg)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(0)(45 mg)、1,1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン(54.4 mg)、シアン化亜鉛(57.7 mg)、亜鉛末(10.7 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、120℃で1.5時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルを用いてろ過した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で3回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物を無色結晶(54.5 mg)として得た。
実施例78
N-[(1S)-2-{4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-7-メチル-2H-インダゾール-2-イル]フェノキシ}-1-メチルエチル]アセトアミド
N-[(1S)-2-{4-[7-ブロモ-6-(シクロプロピルメトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]フェノキシ}-1-メチルエチル]アセトアミド(200 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(101 mg)、メチルボロン酸(131 mg)、炭酸ナトリウム水溶液(2 M, 0.66 mL)およびトルエン(1 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、120℃で1時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製した後、HPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル(0.1% TFA含有系))にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、標題化合物を無色結晶(22.5 mg)として得た。
実施例79
N-[(1S)-2-{4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]-2-メチルフェノキシ}-1-メチルエチル]アセトアミド
2-メチル-4-ニトロフェノール(306 mg)を用い、実施例25の工程D、工程E、工程Fおよび工程Gと同様の方法により標題化合物を無色結晶(115 mg)として得た。
実施例80
N-[(1S)-2-{4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]-3-メチルフェノキシ}-1-メチルエチル]アセトアミド
3-メチル-4-ニトロフェノール(306 mg)を用い、実施例25の工程D、工程E、工程Fおよび工程Gと同様の方法により標題化合物を無色結晶(137 mg)として得た。
実施例81
N-[(1S)-2-{4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]-3,5-ジフルオロフェノキシ}-1-メチルエチル]アセトアミド
A) 2,6-ジフルオロ-4-{[トリス(1-メチルエチル)シリル]オキシ}アニリン
4-アミノ-3,5-ジフルオロフェノール(580 mg)、イミダゾール(354 mg)、塩化トリイソプロピルシラン(848 mg)およびDMF(12 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。分離した水層を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物を淡褐色油状物(1.0 g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.06-1.11 (18H, m), 1.14-1.32 (3H, m), 3.38 (2H, brs), 6.28-6.53 (2H, m).
B) N-[(1S)-2-{4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]-3,5-ジフルオロフェノキシ}-1-メチルエチル]アセトアミド
2,6-ジフルオロ-4-{[トリス(1-メチルエチル)シリル]オキシ}アニリン(1.0 g)および4-(シクロプロピルメトキシ)-2-ニトロベンズアルデヒド(734 mg)を用い、実施例25の工程F、実施例71の工程C、実施例25の工程Dおよび工程Gと同様の方法により標題化合物を無色結晶(27.6 mg)として得た。
実施例82
N-[(1S)-2-{3-クロロ-4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]フェノキシ}-1-メチルエチル]アセトアミド
4-アミノ-3-クロロフェノール 塩酸塩(580 mg) および4-(シクロプロピルメトキシ)-2-ニトロベンズアルデヒド(353 mg)を用い、実施例81の工程A、実施例25の工程F、実施例71の工程C、実施例25の工程Dおよび工程Gと同様の方法により標題化合物を無色結晶(263 mg)として得た。
実施例83
N-[(1S)-2-{4-[6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]フェノキシ}-1-メチルエチル]アセトアミド
A) 2-ブロモ-5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン
6-ブロモピリジン-3-オール(5.22 g)を用い、実施例2の工程Eと同様の方法により標題化合物を無色油状物(6.82 g)として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 228.1.
B) 5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-2-アミン
2-ブロモ-5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン(5.65 g)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(0)(454 mg)、1,1'-ビナフタレン-2,2'-ジイルビス(ジフェニルホスフィン)(925 mg)、1,1-ジフェニルメタンイミン(5.42 g)、ナトリウム t-ブトキシド(3.33 g)およびトルエン(50 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、80℃で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、THF(15 mL)で希釈し、1 M 塩酸(15 mL)を加え室温で30分間撹拌した。6 M 塩酸(6 mL)を加えた後、有機層と水層を分離した。分離した有機層を1 M 塩酸で抽出した。合わせた水層を8 M 水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製した後、再結晶(ヘキサン/ジエチルエーテル)することにより標題化合物を無色結晶(3.67 g)として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 165.1.
C) 4-[6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]フェノール
5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-2-アミン(328 mg)、2-ブロモ-1-(4-ヒドロキシフェニル)エタノン(430 mg)およびエタノール(10 mL)の混合物を80℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、生じた結晶をろ取した。得られた結晶を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびTHFに溶解させ、2回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して標題化合物を褐色固体(561 mg)として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 281.2.
D) N-[(1S)-2-{4-[6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]フェノキシ}-1-メチルエチル]アセトアミド
4-[6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]フェノール(561 mg)を用い、実施例25の工程Dおよび工程Gと同様の方法により標題化合物を無色結晶(39.8 mg)として得た。
実施例84
N-[(1S)-2-{4-[6-(シクロプロピルメトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]フェノキシ}-1-メチルエチル]アセトアミド
A) tert-ブチル [(1S)-2-(4-ヨードフェノキシ)-1-メチルエチル]カルバマート
4-ヨードフェノール(5.50 g)を用い、実施例1の工程Bと同様の方法により標題化合物を無色結晶(4.71 g)として得た。
MS (ESI+): [M+H-Boc]+ 278.0.
B) 5-(シクロプロピルメトキシ)-2-[(トリメチルシリル)エチニル]ピリジン
2-ブロモ-5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン(1.145 g)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(175 mg)、ヨウ化銅(I)(48 mg)、トリメチルシリルアセチレン(737 mg)、トリエチルアミン(759 mg)およびDMF(15 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、酢酸エチルおよび水で希釈し、セライトでろ過した後、有機層と水層に分離した。分離した水層を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し標題化合物を黄色油状物(774 mg)として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 246.1.
C) 5-(シクロプロピルメトキシ)-2-エチニルピリジン
5-(シクロプロピルメトキシ)-2-[(トリメチルシリル)エチニル]ピリジン(773 mg)の THF(15 mL)溶液にテトラブチルアンモニウム フルオリドのTHF溶液(1.0 M, 4.1 mL)を室温で加えた後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水で希釈し、有機層と水層に分離した。分離した水層を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し標題化合物を無色油状物(591 mg)として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 174.2.
D) tert-ブチル [(1S)-2-(4-{[5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-2-イル]エチニル}フェノキシ)-1-メチルエチル]カルバマート
5-(シクロプロピルメトキシ)-2-エチニルピリジン(591 mg)、tert-ブチル [(1S)-2-(4-ヨードフェノキシ)-1-メチルエチル]カルバマート(1.67 g)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(120 mg)、ヨウ化銅(I)(32.5 mg)、トリエチルアミン(518 mg)およびDMF(10 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、60℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、酢酸エチルおよび水で希釈し、セライトでろ過した後、有機層と水層に分離した。分離した水層を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し標題化合物を黄色固体(1.40 g)として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 423.2.
E) tert-ブチル [(1S)-2-{4-[6-(シクロプロピルメトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]フェノキシ}-1-メチルエチル]カルバマート
(アミノオキシ)(ヒドロキシ)スルファン ジオキシド(679 mg)を水(3 mL)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を0℃で滴下し中和した。得られた混合物にtert-ブチル [(1S)-2-(4-{[5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-2-イル]エチニル}フェノキシ)-1-メチルエチル]カルバマート(845 mg)の メタノール(5 mL)溶液を室温で加え60℃で終夜撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣にDMF(8 mL)および炭酸カリウム(829 mg)を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、酢酸エチルおよび水で希釈し有機層と水層に分離した。分離した水層を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し標題化合物を無色固体(134 mg)として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 438.2.
F) N-[(1S)-2-{4-[6-(シクロプロピルメトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]フェノキシ}-1-メチルエチル]アセトアミド
tert-ブチル[(1S)-2-{4-[6-(シクロプロピルメトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]フェノキシ}-1-メチルエチル]カルバマート(134 mg)を用い、実施例25の工程Gと同様の方法により標題化合物を無色結晶(89.8 mg)として得た。
実施例85
N-{(1S)-2-[4-(6-エトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-1-メチルエチル}アセトアミド
A) 5-エトキシ-2-[(トリメチルシリル)エチニル]ピリジン
6-ブロモピリジン-3-オール(3.48 g)を用い、実施例25の工程Aおよび実施例84の工程Bと同様の方法により標題化合物を黄色油状物(2.74 g)として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 220.1.
B) 5-エトキシ-2-エチニルピリジン
5-エトキシ-2-[(トリメチルシリル)エチニル]ピリジン(2.74 g)のメタノール(40 mL)溶液に8 M 水酸化ナトリウム水溶液(3.73 mL)を室温で加えた後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水で希釈し、有機層と水層に分離した。分離した水層を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し標題化合物を淡褐色粉末(1.72 g)として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 148.3.
C) tert-ブチル [(1S)-2-{4-[(5-エトキシピリジン-2-イル)エチニル]フェノキシ}-1-メチルエチル]カルバマート
5-エトキシ-2-エチニルピリジン(1.63 g)を用い、実施例84の工程Dと同様の方法により標題化合物を黄色粉末(2.22 g)として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 397.3.
D) tert-ブチル {(1S)-2-[4-(6-エトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-1-メチルエチル}カルバマート
tert-ブチル[(1S)-2-{4-[(5-エトキシピリジン-2-イル)エチニル]フェノキシ}-1-メチルエチル]カルバマート(2.25 g)のTHF(30 mL)溶液に2-[(アミノオキシ)スルホニル]-1,3,5-トリメチルベンゼン(1.75 g, 含水)を室温で加え1時間撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣にDMF(20 mL)および炭酸カリウム(1.18 g)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、酢酸エチルおよび水で希釈し有機層と水層に分離した。分離した水層を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し標題化合物を無色結晶(1.18 g)として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 412.3.
E) N-{(1S)-2-[4-(6-エトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-1-メチルエチル}アセトアミド
tert-ブチル{(1S)-2-[4-(6-エトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-1-メチルエチル}カルバマート(200 mg)を用い、実施例25の工程Gと同様の方法により標題化合物を無色結晶(75 mg)として得た。
実施例86
N-{(1S)-2-[4-(6-エトキシ-3-フルオロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-1-メチルエチル}アセトアミド
A) tert-ブチル {(1S)-2-[4-(6-エトキシ-3-フルオロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-1-メチルエチル}カルバマート
tert-ブチル{(1S)-2-[4-(6-エトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-1-メチルエチル}カルバマート(400 mg)、1,1’-ジフルオロ-2,2’-ビピリジニウム ビス(テトラフルオロボレート)(358 mg)およびアセトニトリル(3 mL)の混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し標題化合物を無色結晶(129 mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.31 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.41-1.51 (12H, m), 3.92-4.14 (5H, m), 4.78 (1H, brs), 6.88 (1H, dd, J = 9.6, 2.1 Hz), 6.95-7.03 (2H, m), 7.36 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.87 (1H, s), 7.88-7.95 (2H, m).
B) N-{(1S)-2-[4-(6-エトキシ-3-フルオロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-1-メチルエチル}アセトアミド
tert-ブチル{(1S)-2-[4-(6-エトキシ-3-フルオロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-1-メチルエチル}カルバマート(128 mg)を用い、実施例25の工程Gと同様の方法により標題化合物を無色結晶(66 mg)として得た。
実施例87
1-[(1S)-2-({6-[6-(3,3-ジフルオロブトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-5-フルオロピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]尿素
tert-ブチル[(1S)-2-({6-[6-(3,3-ジフルオロブトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-5-フルオロピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマートを用いて実施例22と同様の方法により標題化合物を得た。
実施例88
N-{(1S)-2-[4-(6-エトキシ-7-フルオロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-1-メチルエチル}アセトアミド
A) tert-ブチル {(1S)-2-[4-(6-エトキシ-7-フルオロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-1-メチルエチル}カルバマート
tert-ブチル{(1S)-2-[4-(6-エトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-1-メチルエチル}カルバマート(580 mg)のTHF(10 mL)溶液にn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.6 M, 2.2 mL)をアルゴン雰囲気下-78℃で滴下し、1.5時間撹拌した。反応混合物にN-フルオロベンゼンスルホンイミド(578 mg)を-78℃で加えた後、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物を淡黄色固体(187 mg)として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 430.3.
B) N-{(1S)-2-[4-(6-エトキシ-7-フルオロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-1-メチルエチル}アセトアミド
tert-ブチル{(1S)-2-[4-(6-エトキシ-7-フルオロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)フェノキシ]-1-メチルエチル}カルバマート(187 mg)を用い、実施例25の工程Gと同様の方法により標題化合物を無色結晶(108 mg)として得た。
実施例89
N-[(1S)-2-{4-[6-(シクロプロピルメトキシ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]フェノキシ}-1-メチルエチル]アセトアミド
A) 2-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-6-(シクロプロピルメトキシ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
(アミノオキシ)(ヒドロキシ)スルファン ジオキシド(3.39 g)を水(10 mL)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を0℃で滴下し中和した。得られた混合物に5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-2-アミン(1.64 g)のエタノール(25 mL)溶液を0℃で加え70℃で3日間撹拌した後、反応混合物に4-(ベンジルオキシ)ベンズアルデヒド(2.12 g)および炭酸カリウム(4.15 g)を加え、70℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、酢酸エチルおよび水で希釈し有機層と水層に分離した。分離した水層を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し標題化合物を黄色固体(134 mg)として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 372.2.
B) N-[(1S)-2-{4-[6-(シクロプロピルメトキシ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]フェノキシ}-1-メチルエチル]アセトアミド
2-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-6-(シクロプロピルメトキシ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(453 mg)を用い、実施例12の工程Cおよび実施例25の工程Dおよび工程Gと同様の方法により標題化合物を無色結晶(124 mg)として得た。
実施例90
N-[(1S)-2-({6-[6-(シクロプロピルメトキシ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]ピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
A) メチル 5-({(2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}オキシ)ピリジン-2-カルボキシラート
メチル 5-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシラート(2.60 g)を用い、実施例1の工程Bと同様の方法により標題化合物を白色固体(4.78 g)として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 311.2.
B) tert-ブチル {(1S)-2-[(6-ホルミルピリジン-3-イル)オキシ]-1-メチルエチル}カルバマート
メチル 5-({(2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}オキシ)ピリジン-2-カルボキシラート(4.78 g)のTHF(75 mL)溶液に、ジイソブチルアルミニウム ヒドリドのトルエン溶液(1.0 M, 30.8 mL)を-78℃で加え、アルゴン雰囲気下-20℃で2時間撹拌した。硫酸ナトリウム十水和物(22.7 g)を-78℃で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライトでろ過した後、減圧下溶媒を留去して標題化合物を淡黄色固体(4.30 g)として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 281.2.
C) tert-ブチル [(1S)-2-({6-[6-(シクロプロピルメトキシ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]ピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマート
5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-2-アミン(821 mg)のTHF(30 mL)溶液に2-[(アミノオキシ)スルホニル]-1,3,5-トリメチルベンゼン(800 mg、含水)を室温で加え終夜撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣にDMF(20 mL)、tert-ブチル{(1S)-2-[(6-ホルミルピリジン-3-イル)オキシ]-1-メチルエチル}カルバマート(1.40 g)および炭酸カリウム(1.04 g)を加え、60℃で3日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、酢酸エチルおよび水で希釈し有機層と水層に分離した。分離した水層を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し標題化合物を無色固体(700 mg)として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 440.2.
D) (2S)-1-({6-[6-(シクロプロピルメトキシ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]ピリジン-3-イル}オキシ)プロパン-2-アミン
tert-ブチル[(1S)-2-({6-[6-(シクロプロピルメトキシ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]ピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマート(700 mg)を用い、実施例67の工程Cと同様の方法により標題化合物を黄色ガム状物(491 mg)として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 340.1.
E) N-[(1S)-2-({6-[6-(シクロプロピルメトキシ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]ピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
(2S)-1-({6-[6-(シクロプロピルメトキシ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]ピリジン-3-イル}オキシ)プロパン-2-アミン(245 mg)を用い、実施例67の工程Dと同様の方法により標題化合物を無色結晶(224 mg)として得た。
実施例91
1-[(1S)-2-({6-[6-(シクロプロピルメトキシ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]ピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]尿素
(2S)-1-({6-[6-(シクロプロピルメトキシ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]ピリジン-3-イル}オキシ)プロパン-2-アミン(245 mg)を用い、実施例68と同様の方法により標題化合物を無色結晶(157 mg)として得た。
実施例92
N-[(1S)-2-{4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]フェノキシ}-1-メチルエチル]アセトアミド
A) 4-[6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]フェニル アセタート
4-[6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]フェノール(487 mg)を用い、実施例67の工程Dと同様の方法により標題化合物を淡褐色粉末(494 mg)として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 323.2.
B) 4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]フェノール
4-[6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]フェニル アセタート(425 mg)、2,6-ジクロロ-1-フルオロピリジニウム トリフルオロメタンスルホナート(1.25 g)およびアセトニトリル(6 mL)の混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルでニ度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、得られた化合物をメタノール(6 mL)に溶解し1 M 水酸化ナトリウム水溶液(0.66 mL)を室温で加え1時間撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水で希釈し1 M 塩酸で中和した後、有機層と水層に分離した。分離した水層を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し標題化合物を淡褐色粉末(54 mg)として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 299.2.
C) N-[(1S)-2-{4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]フェノキシ}-1-メチルエチル]アセトアミド
4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]フェノール(53.6 mg)を用い、実施例25の工程Dおよび工程Gと同様の方法により標題化合物を暗黄色固体(9.4 mg)として得た。
実施例93
N-{(1S)-2-[4-(6-エトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-3-フルオロフェノキシ]-1-メチルエチル}アセトアミド
4-ブロモ-3-フルオロフェノール(5.0 g)および2-ブロモ-5-エトキシピリジン(2.74 g)を用い、実施例1の工程B、実施例84の工程B、実施例85の工程B、実施例84の工程D、実施例85の工程D、実施例25の工程Gと同様の方法により標題化合物を淡桃色結晶(91.4 mg)として得た。
実施例94
N-[(1S)-2-({6-[7-(シクロプロピルメトキシ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]ピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
4-(ベンジルオキシ)ピリジン-2-アミン(360 mg)を用い、実施例90の工程C、実施例12の工程C、実施例2の工程E,および実施例25の工程Gと同様の方法により標題化合物を無色結晶(42.9 mg)として得た。
実施例95
N-[(1S)-2-{4-[7-(シクロプロピルメトキシ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]フェノキシ}-1-メチルエチル]アセトアミド
A) メチル 4-({(2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}オキシ)ベンゾアート
メチル 4-ヒドロキシベンゾアート(1.52 g)を用い、実施例1の工程Bと同様の方法により標題化合物を無色固体(2.36 g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.30 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.45 (9H, s), 3.89 (3H, s), 3.98 (2H, d, J = 4.2 Hz), 4.07 (1H, brs), 4.71 (1H, brs), 6.78-7.01 (2H, m), 7.84-8.14 (2H, m).
B) tert-ブチル [(1S)-2-(4-ホルミルフェノキシ)-1-メチルエチル]カルバマート
メチル 4-({(2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}オキシ)ベンゾアート(816 mg)のTHF(10 mL)溶液に、ジイソブチルアルミニウム ヒドリドのトルエン溶液(1.0 M, 5.28 mL)を-78℃で加え、アルゴン雰囲気下室温で30分間撹拌した。硫酸ナトリウム十水和物(22.7 g)を-78℃で加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過した後、減圧下溶媒を留去してtert-ブチル {(1S)-2-[4-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]-1-メチルエチル}カルバマートおよびメチル 4-({(2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}オキシ)ベンゾアートの混合物を淡黄色油状物(813 mg)として得た。上述したtert-ブチル {(1S)-2-[4-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]-1-メチルエチル}カルバマートおよびメチル 4-({(2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}オキシ)ベンゾアートの混合物(813 mg)、三酸化硫黄 ピリジン錯体(657 mg)、DMSO(7 mL)およびトリエチルアミン(3 mL)の混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し標題化合物を無色油状物(504 mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.31 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.45 (9H, s), 3.95-4.13 (3H, m), 4.70 (1H, brs), 6.97-7.08 (2H, m), 7.79-7.88 (2H, m), 9.89 (1H, s).
C) N-[(1S)-2-{4-[7-(シクロプロピルメトキシ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]フェノキシ}-1-メチルエチル]アセトアミド
tert-ブチル[(1S)-2-(4-ホルミルフェノキシ)-1-メチルエチル]カルバマート(502 mg)および4-(ベンジルオキシ)ピリジン-2-アミン(360 mg)を用い、実施例90の工程C、実施例12の工程C、実施例2の工程E,および実施例25の工程Gと同様の方法により標題化合物を無色結晶(53.6 mg)として得た。
実施例96
N-{(1S)-2-[(6-{6-[(2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ]-1-メチルエチル}アセトアミド
A) (2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル メタンスルホナート
メタンスルホニルクロリド(1.43 mL)を、(2,2-ジフルオロシクロプロピル)メタノール(1.00 g)及びトリエチルアミン(2.58 mL)のTHF(10 mL)溶液に0℃で滴下した。混合物を室温で終夜撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物を無色油状物(1.47 g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.24-1.43 (1H, m), 1.57-1.79 (1H, m), 1.96-2.24 (1H, m), 3.05 (3H, s), 4.16-4.45 (2H, m).
B) tert-ブチル{(1S)-2-[(6-{6-[(2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ]-1-メチルエチル}カルバメート
トリエチルアミン(14.1 mL)をヘキサクロロエタン(7.46 g)及びトリフェニルホスフィン(9.91 g)のアセトニトリル(50 mL)溶液に室温で加え、混合物を室温で10分間撹拌した。次いで、tert-ブチル[(1S)-2-({6-[(2,4-ジヒドロキシフェニル)カルバモイル]-5-フルオロピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバメート(5.31 g)及びアセトニトリル(50 mL)の混合物を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、tert-ブチル[(1S)-2-{[5-フルオロ-6-(6-ヒドロキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1-メチルエチル]カルバメートを不純物との混合物(10.7 g)として得た。[(1S)-2-{[5-フルオロ-6-(6-ヒドロキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1-メチルエチル]カルバメート(4.28 g, 不純物との混合物)、(2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチルメタンスルホナート(0.494 g)、炭酸カリウム(0.367 g)及びDMF(30 mL)の混合物を60℃で1時間撹拌した。次いで、追加の(2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル メタンスルホナート(0.494 g)及び炭酸カリウム(0.367 g)を加え、混合物を60℃で1時間撹拌した。次いで、追加の(2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル メタンスルホナート(0.494 g)及び炭酸カリウム(0.367 g)を加え、混合物を60℃で1時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物を淡黄色固体(1.39 g)として得た。
MS (ESI+): [M+H]+494.2.
C) N-{(1S)-2-[(6-{6-[(2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ]-1-メチルエチル}アセトアミド
tert-ブチル {(1S)-2-[(6-{6-[(2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ]-1-メチルエチル}カルバメート(690 mg)、4 M塩化水素/酢酸エチル(10 mL)及び酢酸エチル(10 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をピリジン(10 mL)及び無水酢酸(5 mL)と混合した。混合物を室温で終夜撹拌した。1 M塩酸を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)及び再結晶(酢酸エチル)して精製し、標題化合物を白色結晶(496 mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.18 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.40-1.60 (1H, m), 1.66-1.81 (1H, m), 1.82 (3H, s), 2.18-2.41 (1H, m), 3.95-4.33 (5H, m), 7.07 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.49 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.69-7.82 (2H, m), 8.00 (1H, d, J = 6.8 Hz), 8.34-8.43 (1H, m).
mp 163 - 164 ℃
実施例97
1-{(1S)-2-[(6-{6-[(2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ]-1-メチルエチル}尿素
tert-ブチル {(1S)-2-[(6-{6-[(2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ]-1-メチルエチル}カルバメート(690 mg)、4 M塩化水素/酢酸エチル(10 mL)及び酢酸エチル(10 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をTHF(10 mL)及びトリエチルアミン(1.559 mL)と混合し、次いで、トリメチルシリルイソシアネート(193 mg)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル/メタノール)及び再結晶(酢酸エチル)して精製し、標題化合物を淡黄色結晶(315 mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.10-1.19 (3H, m), 1.43-1.61 (1H, m), 1.65-1.87 (1H, m), 2.15-2.38 (1H, m), 3.76-4.43 (5H, m), 5.50 (2H, s), 6.12 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.49 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.67-7.87 (2H, m), 8.32-8.46 (1H, m).
実施例98
N-{(1S)-2-[(6-{6-[2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)エトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ]-1-メチルエチル}アセトアミド
A) 2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)エチル メタンスルホナート
メタンスルホニルクロリド (1.35 mL)を2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)エタノール(1.42 g)及びトリエチルアミン(3.24 mL)のTHF(20 mL)溶液に0℃で滴下した。混合物を室温で終夜撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物を淡黄色油状物(1.31 g)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.17-1.30 (1H, m), 1.44-1.98 (4H, m), 3.19 (3H, s), 4.16-4.36 (2H, m).
B) tert-ブチル {(1S)-2-[(6-{6-[2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)エトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ]-1-メチルエチル}カルバメート
トリエチルアミン(14.1 mL)をヘキサクロロエタン(7.46 g)及びトリフェニルホスフィン(9.91 g)のアセトニトリル(50 mL)溶液に室温で加え、混合物を室温で10分間撹拌した。次いで、tert-ブチル [(1S)-2-({6-[(2,4-ジヒドロキシフェニル)カルバモイル]-5-フルオロピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバメート(5.31 g)及びアセトニトリル(50 mL)の混合物を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、tert-ブチル [(1S)-2-{[5-フルオロ-6-(6-ヒドロキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1-メチルエチル]カルバメートを不純物との混合物(10.7 g)として得た。tert-ブチル [(1S)-2-{[5-フルオロ-6-(6-ヒドロキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1-メチルエチル]カルバメート(4.28 g, 不純物との混合物)、2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)エチルメタンスルホナート(0.531 g)、炭酸カリウム(0.367 g)及びDMF(30 mL)の混合物を60℃で1時間撹拌した。次いで、追加の2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)エチルメタンスルホナート(0.531 g)及び炭酸カリウム(0.367 g)を加え、混合物を60℃で1時間撹拌した。次いで、追加の2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)エチルメタンスルホナート(1.06 g)及び炭酸カリウム(0.733 g)を加え、混合物を60℃で1時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物を無色油状物(1.83 g)として得た。
MS (ESI+): [M+H]+508.1.
C) N-{(1S)-2-[(6-{6-[2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)エトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ]-1-メチルエチル}アセトアミド
tert-ブチル {(1S)-2-[(6-{6-[2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)エトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ]-1-メチルエチル}カルバメート(910 mg)、4 M塩化水素/酢酸エチル(10 mL)及び酢酸エチル(10 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をピリジン(10 mL)及び無水酢酸(5 mL)と混合した。混合物を室温で終夜撹拌した。1 M塩酸を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)及び再結晶(酢酸エチル/ヘキサン)して精製し、標題化合物を白色結晶(475 mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.13-1.39 (4H, m), 1.48-1.69 (1H, m), 1.73-2.10 (6H, m), 3.94-4.27 (5H, m), 7.05 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.46 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.67-7.86 (2H, m), 7.99 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.33-8.44 (1H, m).
実施例99
1-{(1S)-2-[(6-{6-[2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)エトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ]-1-メチルエチル}尿素
tert-ブチル {(1S)-2-[(6-{6-[2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)エトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ]-1-メチルエチル}カルバメート(910 mg)、4 M塩化水素/酢酸エチル(10 mL)及びEtOAc(10 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をTHF(10 mL)及びトリエチルアミン(1.999 mL)と混合し、次いで、トリメチルシリルイソシアネート(248 mg)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル/メタノール)及び再結晶(酢酸エチル)して精製し、標題化合物を淡黄色結晶(145 mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.07-2.01 (8H, m), 3.86-4.26 (5H, m), 5.51 (2H, s), 6.14 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.46 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.69-7.86 (2H, m), 8.30-8.48 (1H, m).
実施例100
N-{(1S)-2-[4-(6-エトキシ-3-フルオロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-3-フルオロフェノキシ]-1-メチルエチル}アセトアミド
A) tert-ブチル [(1S)-2-(4-ブロモ-3-フルオロフェノキシ)-1-メチルエチル]カルバメート
ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(1.9 Mトルエン溶液, 83 mL)を、4-ブロモ-3-フルオロフェノール(25.0 g)、tert-ブチル[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]カルバメート(25.2 g)、トリフェニルホスフィン(41.2 g)及びTHF(250 mL)の混合物に0℃で滴下した。混合物を0℃で30分間、次いで室温で3時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物を淡黄色固体(33.7 g)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.10 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.37 (9H, s), 3.64-3.99 (3H, m), 6.78 (1H, ddd, J = 8.9, 2.8, 0.9 Hz), 6.89 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 11.1, 2.8 Hz), 7.50-7.69 (1H, m).
B) 2-ブロモ-5-エトキシピリジン
6-ブロモピリジン-3-オール(7.58 g)、ヨードエタン(5.23 mL)、炭酸カリウム(9.03 g)及びDMF(80 mL)の混合物を60℃で3時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物を淡黄色固体(7.58 g)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.33 (3H, t, J = 6.9 Hz), 4.10 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.7, 3.2 Hz), 7.47-7.62 (1H, m), 8.10 (1H, d, J = 2.9 Hz).
C) tert-ブチル [(1S)-2-(4-エチニル-3-フルオロフェノキシ)-1-メチルエチル]カルバメート
窒素下にて、tert-ブチル [(1S)-2-(4-ブロモ-3-フルオロフェノキシ)-1-メチルエチル]カルバメート(23.3 g)、エチニル(トリメチル)シラン(13.1 g)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) ジクロリド(4.70 g)、ヨウ化第一銅(1.27 g)、トリエチルアミン(14.0 mL)及びトルエン(20 mL)の混合物を100℃で終夜撹拌した。析出物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をTHF(200 mL)に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム(1.0 M THF溶液, 201 mL)を室温で滴下した。混合物を室温で2時間撹拌した。1 M塩酸を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、ヘキサンで洗浄し、標題化合物を淡褐色固体(12.2 g)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.10 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.37 (9H, s), 3.72-4.00 (3H, m), 4.30 (1H, s), 6.79 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 6.83-7.00 (2H, m), 7.39-7.54 (1H, m).
D) tert-ブチル [(1S)-2-{4-[(5-エトキシピリジン-2-イル)エチニル]-3-フルオロフェノキシ}-1-メチルエチル]カルバメート
窒素下にて、tert-ブチル [(1S)-2-(4-エチニル-3-フルオロフェノキシ)-1-メチルエチル]カルバメート(9.36 g)、2-ブロモ-5-エトキシピリジン(5.86 g)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) ジクロリド(2.04 g)、ヨウ化第一銅(0.552 g)、トリエチルアミン(6.06 mL)及びトルエン(20 mL)の混合物を100℃で終夜撹拌した。析出物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物を黄色固体(7.00 g)として得た。
MS (ESI+): [M+H]+415.1.
E) tert-ブチル {(1S)-2-[4-(6-エトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-3-フルオロフェノキシ]-1-メチルエチル}カルバメート
過塩素酸(6.39 mL)を、エチル N-{[(2,4,6-トリメチルフェニル)スルホニル]オキシ}エタンイミダート(10.60 g)のTHF(10 mL)溶液に0℃で滴下した。混合物を0℃で20分間撹拌した。混合物を氷水に注いだ。析出物をろ過し、水で洗浄した。残渣をtert-ブチル [(1S)-2-{4-[(5-エトキシピリジン-2-イル)エチニル]-3-フルオロフェノキシ}-1-メチルエチル]カルバメート(7.00 g)のTHF(70 mL)溶液に室温で加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をDMF(70 mL)に溶解した。炭酸カリウム(4.67 g)を室温で加え、混合物を室温で終夜撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物を淡褐色油状物(4.12 g)として得た。
MS (ESI+): [M+H]+430.1.
F) tert-ブチル {(1S)-2-[4-(6-エトキシ-3-フルオロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-3-フルオロフェノキシ]-1-メチルエチル}カルバメート
1-フルオロ-4-ヒドロキシ-1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン ビス(テトラフルオロボレート)(0.975 g)を、tert-ブチル {(1S)-2-[4-(6-エトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-3-フルオロフェノキシ]-1-メチルエチル}カルバメート(1.37 g)のアセトニトリル(20 mL)溶液に室温で加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、追加の1-フルオロ-4-ヒドロキシ-1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン ビス(テトラフルオロボレート)(0.975 g)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物を無色油状物(0.105 g)として得た。
MS (ESI+): [M+H]+448.1.
G) N-{(1S)-2-[4-(6-エトキシ-3-フルオロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-3-フルオロフェノキシ]-1-メチルエチル}アセトアミド
tert-ブチル {(1S)-2-[4-(6-エトキシ-3-フルオロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-3-フルオロフェノキシ]-1-メチルエチル}カルバメート(52 mg)、4 M塩化水素/酢酸エチル(2 mL)及び酢酸エチル(1 mL)の混合物を室温で6時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をピリジン(1 mL)及び無水酢酸(1 mL)と混合した。混合物を室温で終夜撹拌した。1 M塩酸を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物を白色結晶(18.7 mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.16 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.36 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.82 (3H, s), 3.74-4.22 (5H, m), 6.88-7.16 (3H, m), 7.53-7.74 (2H, m), 7.96 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.34 (1H, s).
実施例101
1-{(1S)-2-[4-(6-エトキシ-3-フルオロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-3-フルオロフェノキシ]-1-メチルエチル}尿素
tert-ブチル {(1S)-2-[4-(6-エトキシ-3-フルオロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-3-フルオロフェノキシ]-1-メチルエチル}カルバメート(52 mg)、4 M塩化水素/酢酸エチル(2 mL)及び酢酸エチル(1 mL)の混合物を室温で6時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をTHF(1 mL)及びトリエチルアミン (0.130 mL)と混合し、次いで、トリメチルシリルイソシアネート(16.1 mg)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, ヘキサン/酢酸エチル/メタノール)及び分取HPLC(C18, 水/アセトニトリル(0.1% トリフルオロ酢酸含有))で精製した。目的のフラクションを飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、標題化合物を白色結晶(4.00 mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.15 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.36 (3H, t, J = 6.9 Hz), 3.76-4.17 (5H, m), 5.49 (2H, s), 5.93-6.17 (1H, m), 6.88-7.18 (3H, m), 7.56-7.70 (2H, m), 8.34 (1H, s).
実施例102
N-[(1S)-2-{4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]-3-フルオロフェノキシ}-1-メチルエチル]アセトアミド
A) 2-ブロモ-5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン
6-ブロモピリジン-3-オール(10.0 g)、(ブロモメチル)シクロプロパン(7.76 g)、炭酸カリウム(11.9 g)及びDMF(100 mL)の混合物を60℃で終夜撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物を無色油状物(12.0 g)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.25-0.40 (2H, m), 0.52-0.68 (2H, m), 1.02-1.40 (1H, m), 3.89 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.7, 3.2 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.10 (1H, d, J = 3.0 Hz).
B) tert-ブチル [(1S)-2-(4-{[5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-2-イル]エチニル}-3-フルオロフェノキシ)-1-メチルエチル]カルバメート
窒素下にて、2-ブロモ-5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン(3.11 g)、tert-ブチル[(1S)-2-(4-エチニル-3-フルオロフェノキシ)-1-メチルエチル]カルバメート(4.00 g)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.957 g)、ヨウ化第一銅(0.260 g)、トリエチルアミン(2.85 mL)及びトルエン(10 mL)の混合物を100℃で終夜撹拌した。析出物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物を淡褐色油状物(5.13 g)として得た。
MS (ESI+): [M+H]+441.2.
C) tert-ブチル [(1S)-2-{4-[6-(シクロプロピルメトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]-3-フルオロフェノキシ}-1-メチルエチル]カルバメート
過塩素酸(4.40 mL)を、エチル N-{[(2,4,6-トリメチルフェニル)スルホニル]オキシ}エタンイミダート(7.31 g)のTHF(7 mL)溶液に0℃で滴下した。混合物を0℃で20分間撹拌した。混合物を氷水に注いだ。析出物をろ過し、水で洗浄した。残渣をtert-ブチル [(1S)-2-(4-{[5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-2-イル]エチニル}-3-フルオロフェノキシ)-1-メチルエチル]カルバメート(5.13 g)のTHF(50 mL)溶液に室温で加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をDMF(50 mL)に溶解した。炭酸カリウム(3.22 g)を室温で加え、混合物を室温で終夜撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物を淡褐色固体(2.05 g)として得た。
MS (ESI+): [M+H]+456.2.
D) tert-ブチル [(1S)-2-{4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]-3-フルオロフェノキシ}-1-メチルエチル]カルバメート
1-フルオロ-4-ヒドロキシ-1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン ビス(テトラフルオロボレート)(0.919 g)を、tert-ブチル [(1S)-2-{4-[6-(シクロプロピルメトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]-3-フルオロフェノキシ}-1-メチルエチル]カルバメート(1.37 g)のアセトニトリル(20 mL)溶液に室温で加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、追加の1-フルオロ-4-ヒドロキシ-1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボレート)(0.919 g)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物を無色油状物(0.134 g)として得た。
MS (ESI+): [M+H]+474.2.
E) N-[(1S)-2-{4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]-3-フルオロフェノキシ}-1-メチルエチル]アセトアミド
tert-ブチル [(1S)-2-{4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]-3-フルオロフェノキシ}-1-メチルエチル]カルバメート(67 mg)、4 M塩化水素/酢酸エチル(2 mL)及び酢酸エチル(1 mL)の混合物を室温で6時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をピリジン(1 mL)及び無水酢酸(1 mL)と混合した。混合物を室温で終夜撹拌した。1 M塩酸を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物を白色結晶(33.4 mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.25-0.41 (2H, m), 0.52-0.70 (2H, m), 1.16 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.21-1.32 (1H, m), 1.82 (3H, s), 3.76-4.33 (5H, m), 6.89-7.15 (3H, m), 7.57-7.70 (2H, m), 7.96 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.29 (1H, s).
実施例103
1-[(1S)-2-{4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]-3-フルオロフェノキシ}-1-メチルエチル]尿素
tert-ブチル [(1S)-2-{4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]-3-フルオロフェノキシ}-1-メチルエチル]カルバメート(67 mg)、4 M塩化水素/酢酸エチル(2 mL)及び酢酸エチル(1 mL)の混合物を室温で6時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をTHF(1 mL)及びトリエチルアミン(0.158 mL)と混合し、次いで、トリメチルシリルイソシアネート(19.6 mg)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, ヘキサン/酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物を白色結晶(4.40 mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.28-0.39 (2H, m), 0.60 (2H, d, J = 7.9 Hz), 1.10-1.32 (4H, m), 3.77-4.09 (5H, m), 5.49 (2H, s), 6.00-6.16 (1H, m), 6.92-7.16 (3H, m), 7.56-7.72 (2H, m), 8.30 (1H, s).
実施例104
N-[(1S)-2-{4-[6-(シクロプロピルメトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]-3-フルオロフェノキシ}-1-メチルエチル]アセトアミド
tert-ブチル[(1S)-2-{4-[6-(シクロプロピルメトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]-3-フルオロフェノキシ}-1-メチルエチル]カルバメート(200 mg)、4 M塩化水素/酢酸エチル(2 mL)及び酢酸エチル(2 mL)の混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をピリジン(2 mL)及び無水酢酸(2 mL)と混合した。混合物を室温で終夜撹拌した。1 M塩酸を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)及び分取HPLC(C18, 水/アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸含有))で精製した。目的のフラクションを飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、標題化合物をオフ白色結晶(60.6 mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.24-0.40 (2H, m), 0.54-0.68 (2H, m), 1.16 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.19-1.35 (1H, m), 1.82 (3H, s), 3.79-4.22 (5H, m), 6.83 (1H, d, J = 3.8 Hz), 6.87-7.11 (3H, m), 7.62 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.87-8.03 (2H, m), 8.36 (1H, s).
実施例105
N-[(1S)-2-{4-[6-(シクロプロピルメトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]-3-フルオロフェノキシ}-1-メチルエチル]尿素
tert-ブチル[(1S)-2-{4-[6-(シクロプロピルメトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]-3-フルオロフェノキシ}-1-メチルエチル]カルバメート(200 mg)、4 M塩化水素/酢酸エチル(2 mL)及び酢酸エチル(2 mL)の混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をTHF(2 mL)及びトリエチルアミン(0.490 mL)と混合し、次いでトリメチルシリルイソシアネート(76 mg)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, ヘキサン/酢酸エチル/メタノール)及び分取HPLC(C18, 水/アセトニトリル(0.1% トリフルオロ酢酸含有))で精製した。目的のフラクションを、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を再結晶(酢酸エチル)し、標題化合物をオフ白色結晶(56.9 mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.27-0.41 (2H, m), 0.52-0.66 (2H, m), 1.15 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.19-1.33 (1H, m), 3.72-4.11 (5H, m), 5.48 (2H, s), 6.05 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.83 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.86-7.16 (3H, m), 7.62 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.85-8.03 (1H, m), 8.36 (1H, s).
実施例106
1-[(1S)-2-({6-[6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]尿素
A) tert-ブチル [(1S)-2-({6-[(2,4-ジヒドロキシフェニル)カルバモイル]ピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバメート
ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(1.9 Mトルエン溶液, 9.52 mL)をメチル 5-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシラート(5.00 g)、tert-ブチル[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]カルバメート(8.58 g)、トリフェニルホスフィン(12.9 g)及びTHF(50 mL)の混合物に0℃で滴下した。混合物を室温で3日間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、メチル5-({(2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}オキシ)ピリジン-2-カルボキシラートを不純物との混合物(810 mg)として得た。メチル 5-({(2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}オキシ)ピリジン-2-カルボキシラート(810 mg,不純物との混合物)、THF(8 mL)、メタノール(8 mL)及び1 M水酸化ナトリウム(8 mL)の混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を1 M塩酸にて0℃で中和し、食塩水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、5-({(2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}オキシ)ピリジン-2-カルボン酸を不純物との混合物(765 mg)として得た。5-({(2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}オキシ)ピリジン-2-カルボン酸(765 mg, 不純物との混合物)、4-アミノベンゼン-1,3-ジオール塩酸塩(417 mg)、HATU (982 mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.902 mL)及びDMF(7 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物を淡黄色油状物(442 mg)として得た。
MS (ESI+): [M+H]+404.2.
B) tert-ブチル [(1S)-2-({6-[6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバメート
トリエチルアミン(1.22 mL)をヘキサクロロエタン(648 mg)及びトリフェニルホスフィン(862 mg)のアセトニトリル(5 mL)溶液に室温で加えた。混合物を室温で10分間撹拌した。次いで、tert-ブチル [(1S)-2-({6-[(2,4-ジヒドロキシフェニル)カルバモイル]ピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバメート(442 mg)及びアセトニトリル(5 mL)の混合物を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、tert-ブチル [(1S)-2-{[6-(6-ヒドロキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1-メチルエチル]カルバメート及びtert-ブチル[(1S)-2-({6-[(2,4-ジヒドロキシフェニル)カルバモイル]ピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバメートの混合物を得た。トリエチルアミン(1.22 ml)を、ヘキサクロロエタン(648 mg)及びトリフェニルホスフィン(862 mg)のアセトニトリル(5 mL)溶液に室温で加えた。混合物を室温で10分間撹拌した。次いで、tert-ブチル [(1S)-2-{[6-(6-ヒドロキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1-メチルエチル]カルバメート及びtert-ブチル [(1S)-2-({6-[(2,4-ジヒドロキシフェニル)カルバモイル]ピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバメートの混合物、並びにアセトニトリル(5 mL)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、tert-ブチル [(1S)-2-{[6-(6-ヒドロキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1-メチルエチル]カルバメートを不純物との混合物(640 mg)として得た。tert-ブチル [(1S)-2-{[6-(6-ヒドロキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1-メチルエチル]カルバメート(640 mg, 不純物との混合物)、1-ブロモプロパン-2-オン(455 mg)、炭酸カリウム(459 mg)及びDMF(10 mL)の混合物を60℃で1時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、tert-ブチル [(1S)-1-メチル-2-({6-[6-(2-オキソプロポキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピリジン-3-イル}オキシ)エチル]カルバメートを不純物との混合物(630 mg)として得た。ビス(2-メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオリド(0.789 mL)を、tert-ブチル [(1S)-1-メチル-2-({6-[6-(2-オキソプロポキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピリジン-3-イル}オキシ)エチル]カルバメート(630 mg,不純物との混合物)及びトルエン(10 mL)の混合物に室温で加えた。混合物を80℃で2時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物を白色固体(111 mg)として得た。
MS (ESI+): [M+H]+464.2.
C) 1-[(1S)-2-({6-[6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]尿素
tert-ブチル [(1S)-2-({6-[6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバメート(111 mg)、4 M塩化水素/酢酸エチル(1 mL)及び酢酸エチル(2 mL)の混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をTHF(2 mL)及びトリエチルアミン(0.267 mL)と混合し、次いで、トリメチルシリルイソシアネート(27.6 mg)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル/メタノール)及び再結晶(酢酸エチル)して精製し、標題化合物を白色結晶(38.8 mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.17 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.78 (3H, t, J = 19.3 Hz), 3.86-4.23 (3H, m), 4.40 (2H, t, J = 12.7 Hz), 5.49 (2H, s), 6.10 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz), 7.54 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.22 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.7 Hz).
実施例107
N-{(1S)-2-[(6-{6-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ]-1-メチルエチル}アセトアミド
A) tert-ブチル [(1S)-2-{[5-フルオロ-6-(6-ヒドロキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1-メチルエチル]カルバメート
5-({(2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}オキシ)-3-フルオロピリジン-2-カルボン酸(5.00 g)、4-アミノベンゼン-1,3-ジオール塩酸塩(2.57 g)、HATU(6.05 g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(5.56 mL)及びDMF(50 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、tert-ブチル [(1S)-2-({6-[(2,4-ジヒドロキシフェニル)カルバモイル]-5-フルオロピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバメートを不純物との混合物(2.51 g)として得た。トリエチルアミン(6.64 mL)をヘキサクロロエタン(3.53 g)及びトリフェニルホスフィン(4.69 g)のアセトニトリル(25 mL)溶液に室温で加えた。混合物を室温で10分間撹拌した。次いで、tert-ブチル [(1S)-2-({6-[(2,4-ジヒドロキシフェニル)カルバモイル]-5-フルオロピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバメート(2.51 g, 不純物との混合物)及びアセトニトリル(25 mL)の混合物を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物を淡黄色固体(0.770 g)として得た。
MS (ESI+): [M+H]+404.2.
B) tert-ブチル {(1S)-2-[(6-{6-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ]-1-メチルエチル}カルバメート
tert-ブチル [(1S)-2-{[5-フルオロ-6-(6-ヒドロキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1-メチルエチル]カルバメート(770 mg)、(3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル メタンスルホナート(459 mg)、炭酸カリウム(317 mg)及びDMF (10 mL)の混合物を60℃で2時間撹拌した。次いで、追加の(3,3-ジフルオロシクロブチル)メチルメタンスルホナート(459 mg)及び炭酸カリウム(317 mg)を加え、混合物を60℃で終夜撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物を白色固体(780 mg)として得た。
MS (ESI+): [M+H]+508.1.
C) N-{(1S)-2-[(6-{6-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ]-1-メチルエチル}アセトアミド
tert-ブチル {(1S)-2-[(6-{6-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ]-1-メチルエチル}カルバメート(390 mg)、4 M塩化水素/酢酸エチル(3 mL)及び酢酸エチル(3 mL)の混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をピリジン(3 mL)及び無水酢酸(1 mL)と混合した。混合物を3日間室温で撹拌した。1 M塩酸を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル/メタノール)及び再結晶(酢酸エチル)して精製し、標題化合物を白色結晶(218 mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.18 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.82 (3H, s), 2.35-2.86 (5H, m), 3.94-4.24 (5H, m), 7.05 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.46 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.65-7.81 (2H, m), 8.01 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.34-8.44 (1H, m).
実施例108
1-{(1S)-2-[(6-{6-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ]-1-メチルエチル}尿素
tert-ブチル {(1S)-2-[(6-{6-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ]-1-メチルエチル}カルバメート(390 mg)、4 M塩化水素/酢酸エチル(3 mL)及び酢酸エチル(3 mL)の混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をTHF(3 mL)及びトリエチルアミン(0.857 mL)と混合し、次いで、トリメチルシリルイソシアネート(89 mg)を加えた。混合物を室温で3日間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル/メタノール)及び再結晶(酢酸エチル)して精製し、標題化合物を白色結晶(227 mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.13-1.20 (3H, m), 2.40-2.90 (5H, m), 3.80-4.23 (5H, m), 5.51 (2H, s), 6.13 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.46 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.69-7.86 (2H, m), 8.36-8.45 (1H, m).
実施例109
N-{(1S)-2-[(6-{6-[(2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ]-1-メチルエチル}アセトアミドのジアステレオマー(保持時間: 短)
実施例96で得られた標題化合物のジアステレオマー混合物(186 mg)を、分取HPLC(キラルPAK AD, 50 mmID × 500 mmL, 株式会社ダイセル製, 移動相: メタノール = 100%)で分割した。残渣を再結晶(酢酸エチル)し、標題化合物を白色結晶(47.4 mg, >99.9% de, 保持時間: 短)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.18 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.42-1.59 (1H, m), 1.65-1.89 (4H, m), 2.16-2.39 (1H, m), 3.96-4.33 (5H, m), 7.07 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.49 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.69-7.81 (2H, m), 8.01 (1H, d, J = 6.8 Hz), 8.34-8.42 (1H, m).
実施例110
N-{(1S)-2-[(6-{6-[(2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ]-1-メチルエチル}アセトアミドのジアステレオマー(保持時間: 長)
実施例96で得られた標題化合物のジアステレオマー混合物(186 mg)を、分取HPLC(キラルPAK AD, 50 mmID × 500 mmL, 株式会社ダイセル製, 移動相: メタノール = 100%)で分割した。残渣を再結晶(酢酸エチル)し、標題化合物を白色結晶(45.8 mg, 99.7% de, 保持時間: 長)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.18 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.42-1.59 (1H, m), 1.67-1.88 (4H, m), 2.16-2.39 (1H, m), 4.00-4.33 (5H, m), 7.07 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.49 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.70-7.82 (2H, m), 8.01 (1H, d, J = 7.0 Hz), 8.35-8.41 (1H, m).
実施例111
1-{(1S)-2-[(6-{6-[(2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ]-1-メチルエチル}尿素のジアステレオマー(保持時間: 短)
実施例97で得られた標題化合物のジアステレオマー混合物(200 mg)を、分取HPLC(キラルPAK AD, 50 mmID × 500 mmL, 株式会社ダイセル製, 移動相: エタノール/2-プロパノール = 500/500)で分割した。残渣を再結晶(酢酸エチル)し、標題化合物を黄色結晶(81.4 mg, >99.9% de, 保持時間: 短)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.17 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.38-1.61 (1H, m), 1.67-1.85 (1H, m), 2.11-2.40 (1H, m), 3.83-4.41 (5H, m), 5.50 (2H, s), 6.11 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.49 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.66-7.89 (2H, m), 8.32-8.47 (1H, m).
実施例112
1-{(1S)-2-[(6-{6-[(2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ]-1-メチルエチル}尿素のジアステレオマー(保持時間: 長)
実施例97で得られた標題化合物のジアステレオマー混合物(200 mg)を、分取HPLC(キラルPAK AD, 50 mmID × 500 mmL, 株式会社ダイセル製, 移動相: エタノール/2-プロパノール = 500/500)で分割した。残渣を再結晶(酢酸エチル)し、標題化合物を白色結晶(66.1 mg, >99.9% de, 保持時間: 長)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.17 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.40-1.58 (1H, m), 1.66-1.85 (1H, m), 2.15-2.42 (1H, m), 3.74-4.36 (5H, m), 5.50 (2H, s), 6.11 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.49 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.67-7.86 (2H, m), 8.34-8.46 (1H, m).
実施例113
N-{(1S)-2-[(6-{6-[2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)エトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ]-1-メチルエチル}アセトアミドのジアステレオマー(保持時間: 短)
実施例98で得られた標題化合物のジアステレオマー混合物(200 mg)を、分取HPLC(キラルPAK AD, 50 mmID × 500 mmL, 株式会社ダイセル製, 移動相: メタノール = 100%)で分割した。残渣を再結晶(酢酸エチル)し、標題化合物を白色結晶(57.2 mg, >99.9% de, 保持時間: 短)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.11-1.35 (4H, m), 1.45-2.11 (7H, m), 3.94-4.23 (5H, m), 7.05 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.46 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.67-7.82 (2H, m), 8.01 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.33-8.45 (1H, m).
実施例114
N-{(1S)-2-[(6-{6-[2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)エトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ]-1-メチルエチル}アセトアミドのジアステレオマー(保持時間: 長)
実施例98で得られた標題化合物のジアステレオマー混合物(200 mg)を、分取HPLC(キラルPAK AD, 50 mmID × 500 mmL, 株式会社ダイセル製, 移動相: メタノール = 100%)で分割した。残渣を再結晶(酢酸エチル)し、標題化合物を白色結晶(57.4 mg, >99.9% de, 保持時間: 長)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.11-1.35 (4H, m), 1.47-2.14 (7H, m), 3.96-4.27 (5H, m), 7.05 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.46 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.69-7.87 (2H, m), 8.01 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.31-8.45 (1H, m).
実施例115
1-{(1S)-2-[(6-{6-[2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)エトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ]-1-メチルエチル}尿素のジアステレオマー(保持時間: 短)
実施例99で得られた標題化合物のジアステレオマー混合物(100 mg)を、分取HPLC(キラルPAK AD, 50 mmID × 500 mmL, 株式会社ダイセル製, 移動相: エタノール = 100%)で分割した。残渣を再結晶(酢酸エチル)し、標題化合物を白色結晶(44.0 mg, >99.9% de, 保持時間: 短)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.10-2.03 (8H, m), 3.81-4.27 (5H, m), 5.52 (2H, s), 6.13 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.97-7.12 (1H, m), 7.46 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.63-7.84 (2H, m), 8.36-8.45 (1H, m).
実施例116
1-{(1S)-2-[(6-{6-[2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)エトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ]-1-メチルエチル}尿素のジアステレオマー(保持時間: 長)
実施例99で得られた標題化合物のジアステレオマー混合物(100 mg)を、分取HPLC(キラルPAK AD, 50 mmID × 500 mmL, 株式会社ダイセル製, 移動相: エタノール = 100%)で分割した。残渣を再結晶(酢酸エチル)し、標題化合物を白色結晶(24.5 mg, >99.9% de, 保持時間: 長)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.05-2.15 (8H, m), 3.87-4.23 (5H, m), 5.51 (2H, s), 6.13 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz), 7.46 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.66-7.83 (2H, m), 8.35-8.44 (1H, m).
実施例117
N-[(1S)-2-({6-[6-(シクロプロピルメトキシ)-2-メチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミドのジアステレオマー
A) 2-(2-ブロモ-4-ヒドロキシフェニル)酢酸
(2-ブロモ-4-メトキシフェニル)酢酸(0.49 g)のジクロロメタン(5 mL)溶液に、トリブロモボラン(5 mL)溶液を室温で滴下した。混合物を3時間還流した。室温に放冷した後、混合物を氷水に注いだ。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(30 mL ´3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、留去し、乾燥した。残渣をエーテルで洗浄し、標題化合物(0.45 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+230.9
B) 2-(2-ブロモ-4-ヒドロキシフェニル)-N-メトキシ-N-メチルアセトアミド
2-(2-ブロモ-4-ヒドロキシフェニル)酢酸(0.67 g)、HATU(1.33 g)、トリエチルアミン(0.35 g)及びN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.34 g)のジクロロメタン(30 mL)混合物を終夜撹拌し、そこに水(30 mL)を加えた。有機層を分離した。水層を酢酸エチル(20 mL ´3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、留去し、乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(773 mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): d 3.27 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.85 (2H, s), 6.56 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.77 (1H, s), 6.87 (1H, s), 7.01 (1H, d, J = 8.4 Hz).
C) 2-(2-ブロモ-4-(メトキシメトキシ)フェニル)-N-メトキシ-N-メチルアセトアミド
2-(2-ブロモ-4-ヒドロキシフェニル)-N-メトキシ-N-メチルアセトアミド(1.37 g)のTHF(5 mL)溶液を水素化ナトリウム(0.22 g)のTHF(30 mL)懸濁液に0℃でゆっくり加えた。10分間撹拌した後、ブロモ(メトキシ)メタン(1.25 g)を0℃で滴下した。混合物を0℃で2時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチル(30 mL ´ 3)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、留去し、乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(1.34 g)を得た。
1H NMR (DMSO, 400 MHz): d 3.12 (3H, s), 3.38 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.82 (2H, s), 5.20 (2H, s), 7.00 (1H, q), 7.26 (2H, q).
D) 1-(2-ブロモ-4-(メトキシメトキシ)フェニル)プロパン-2-オン
2-(2-ブロモ-4-(メトキシメトキシ)フェニル)-N-メトキシ-N-メチルアセトアミド(4.30 g)のエーテル(93 mL)混合物にメチルマグネシウムブロミド(エーテル中3 M, 63 mL)を0℃で滴下した。加えた後、溶液を0℃で1.5時間撹拌し、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチル(100 mL ´ 2)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(23 g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): d 2.13 (3H, s), 3.40 (3H, s), 3.73 (2H, s), 5.07 (2H, d, J = 3.6 Hz), 6.91 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.22 (1H, d, J = 2.4 Hz).
E) 1-(2-ブロモ-4-(メトキシメトキシ)フェニル)-2-(5-(トリイソプロピルシリルオキシ)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール
2-ブロモ-5-(トリイソプロピルシリルオキシ)ピリジン(26.6 g)のエーテル(80 mL)溶液に-78℃でn-ブチルリチウム(ヘキサン中2.5 M, 32.2 mL)を滴下した。同じ温度で10分間撹拌した後、1-(2-ブロモ-4-(メトキシメトキシ)フェニル)プロパン-2-オン(11 g)のジエチルエーテル(40 mL)溶液を滴下した。混合物を-78℃で5時間撹拌し、氷冷した飽和塩化アンモニウムに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(9.6 g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): d 1.07-1.10 (18H, d, J = 8.8 Hz), 1.23-1.31 (6H, m), 3.12-3.27 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.45 (3H, s), 4.89 (1H, s), 5.11 (2H, s), 6.83 (1H, dd, J = 8.4 Hz及び 2.4 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.16-7.22 (3H, m), 8.10-8.12 (1H, m).
F) 2-(6-(メトキシメトキシ)-2-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-2-イル)-5-(トリイソプロピルシリルオキシ)ピリジン
1-(2-ブロモ-4-(メトキシメトキシ)フェニル)-2-(5-(トリイソプロピルシリルオキシ)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(9.6 g)、ヨウ化銅(I)(3.5 g)、炭酸セシウム(5.1 g)のトルエン(60 mL, containing ca. 0.6 mL DMF)混合物を終夜加熱還流した。混合物をろ過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(8 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+444.2
G) 6-(6-(メトキシメトキシ)-2-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-2-イル)ピリジン-3-オール
2-(6-(メトキシメトキシ)-2-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-2-イル)-5-(トリイソプロピルシリルオキシ)ピリジン(8 g)及びフッ化テトラブチルアンモニウム(5.66 g)のTHF(30 mL)混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製し、標題化合物(4.66 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+288.0
H) 6-(6-(メトキシメトキシ)-2-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-2-イル)ピリジン-3-オールのジアステレオマー
6-(6-(メトキシメトキシ)-2-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-2-イル)ピリジン-3-オールのジアステレオマー混合物を、分取HPLC(カラム: キラルPAK AD-H, 4.6 ´250 mm,5 mm, 移動相: メタノール)で分割し、より高い極性の異性体(より短保持時間)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+288.0.
100%de
I) tert-ブチル [(1S)-2-({6-[6-(メトキシメトキシ)-2-メチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバメートのジアステレオマー
ジイソプロピル アゾジカルボキシラート(トルエン中1.9 M, 2.20 mL)溶液を、6-(6-(メトキシメトキシ)-2-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-2-イル)ピリジン-3-オールのジアステレオマー(より短い保持時間, 800 mg)、(S)-tert-ブチル (1-ヒドロキシプロパン-2-イル)カルバメート(976 mg)及びトリフェニルホスフィン(1100 mg)のトルエン(20 mL)溶液に室温で滴下した。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。分離した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(1100 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.98 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.37 (9H, s), 1.68 (3H, s), 3.07-3.22 (2H, m), 3.26-3.34 (2H, m), 3.36 (3H, s), 3.37-3.60 (2H, m), 5.12 (2H, s), 6.40-6.58 (2H, m), 7.03 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 8.6, 2.8 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.4 Hz).
J) 2-(5-{[(2S)-2-アミノプロピル]オキシ}ピリジン-2-イル)-2-メチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-6-オール二塩酸塩のジアステレオマー
4 M塩化水素/酢酸エチル(10 mL)溶液を、tert-ブチル [(1S)-2-({6-[6-(メトキシメトキシ)-2-メチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバメートのジアステレオマー(1000 mg)の酢酸エチル(20 mL)溶液に室温で滴下した。混合物を室温で3時間撹拌した。得られた析出物をろ取し、標題化合物(650 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.29 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.72 (3H, s), 3.20 (1H, d, J = 15.5 Hz), 3.47 (1H, d, J = 15.4 Hz), 3.53-3.71 (1H, m), 4.08-4.18 (1H, m), 4.20-4.30 (1H, m), 6.25 (1H, dd, J = 7.9, 2.2 Hz), 6.33 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.90 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.43-7.65 (2H, m), 8.24-8.48 (4H, m).
K) N-[(1S)-2-{[6-(6-ヒドロキシ-2-メチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1-メチルエチル]アセトアミドのジアステレオマー
無水酢酸(0.126 mL)溶液を、2-(5-{[(2S)-2-アミノプロピル]オキシ}ピリジン-2-イル)-2-メチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-6-オールのジアステレオマー(500 mg)のピリジン(15 mL)溶液に室温で滴下した。室温で2時間撹拌した後、混合物を、メタノール(15 mL)及び4 M水酸化ナトリウム(10 mL)で希釈した。混合物を室温で15時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で留去し、水溶液を4 M塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(350 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+343.1
L) N-[(1S)-2-({6-[6-(シクロプロピルメトキシ)-2-メチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミドのジアステレオマー
(ブロモメチル)シクロプロパン(177 mg)、N-[(1S)-2-{[6-(6-ヒドロキシ-2-メチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1-メチルエチル]アセトアミドのジアステレオマー(150 mg)及び炭酸カリウム(72.7 mg)のDMF(3 mL)混合物を80℃で3時間撹拌した。室温に放冷した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(150 mg)を得た。
実施例118
N-[(1S)-2-({6-[6-(シクロプロピルメトキシ)-2-メチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミドのジアステレオマー
A) 6-(6-(メトキシメトキシ)-2-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-2-イル)ピリジン-3-オールのジアステレオマー
6-(6-(メトキシメトキシ)-2-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-2-イル)ピリジン-3-オールのジアステレオマー混合物を、分取HPLC(カラム: キラルPAK AD-H, 4.6 ´250 mm, 5 mm, 移動相: メタノール)で分離し、より低い極性の異性体(より長い保持時間)を得た。MS (ESI+): [M+H]+288.0.
100%de
B) N-[(1S)-2-({6-[6-(シクロプロピルメトキシ)-2-メチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミドのジアステレオマー
6-(6-(メトキシメトキシ)-2-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-2-イル)ピリジン-3-オールのジアステレオマー(より長い保持時間)を用いて、実施例117の工程I、J、K及びLと同様の方法により、標題化合物を得た。
実施例119
N-[(1S)-2-({6-[6-(シクロプロピルメトキシ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミドのジアステレオマー
A) 1-(2-ブロモ-4-(メトキシメトキシ)フェニル)ブタン-2-オン
メチルマグネシウムブロミドの代わりにエチルマグネシウムブロミドを用いて、実施例117の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, 400 MHz): d 0.95 (3H, t), 2.38 (2H,m), 3.32 (3H, s), 3.84 (2H, s), 5.20 (2H, s), 6.99 (1H, s), 7.22 (2H, s).
B) 6-(2-エチル-6-(メトキシメトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)ピリジン-3-オール
1-(2-ブロモ-4-(メトキシメトキシ)フェニル)ブタン-2-オンを用いて、実施例117の工程EからGと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+302.1.
C) 6-(2-エチル-6-(メトキシメトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)ピリジン-3-オールのジアステレオマー
6-(2-エチル-6-(メトキシメトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)ピリジン-3-オールのジアステレオマー混合物を、分取HPLC(カラム: キラルPAK AD-H, 4.6 ´ 250 mm, 5 mm, 移動相: エタノール)で分割し、より高い極性の異性体(より短い保持時間)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+302.0.
100%de
D) N-[(1S)-2-({6-[6-(シクロプロピルメトキシ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミドのジアステレオマー
6-(2-エチル-6-(メトキシメトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)ピリジン-3-オールのジアステレオマー(より短い保持時間)を用いて、実施例117の工程I、J、K及びLと同様の方法により、標題化合物を得た。
実施例120
N-[(1S)-2-({6-[6-(シクロプロピルメトキシ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミドのジアステレオマー
A) 6-(2-エチル-6-(メトキシメトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)ピリジン-3-オールのジアステレオマー
6-(2-エチル-6-(メトキシメトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)ピリジン-3-オールのジアステレオマー混合物を、分取HPLC(カラム: キラルPAK AD-H, 4.6 ´ 250 mm, 5 mm, 移動相: エタノール)で分割し、より低い極性の異性体(より長い保持時間)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+302.0.
100%de
B) N-[(1S)-2-({6-[6-(シクロプロピルメトキシ)-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミドのジアステレオマー
6-(2-エチル-6-(メトキシメトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)ピリジン-3-オールのジアステレオマー(より長い保持時間)を用いて、実施例117の工程I、J、K及びLと同様の方法により、標題化合物を得た。
実施例121
N-[(1S)-2-({6-[2-シクロプロピル-6-(シクロプロピルメトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミドのジアステレオマー
A) 2-(2-ブロモ-4-(メトキシメトキシ)フェニル)-1-シクロプロピルエタノン
シクロプロピルメチルマグネシウムブロミドの代わりにエチルマグネシウムブロミドを用いて、実施例117の工程Dと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+298.9.
B) 6-(2-シクロプロピル-6-(メトキシメトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)ピリジン-3-オール
2-(2-ブロモ-4-(メトキシメトキシ)フェニル)-1-シクロプロピルエタノンを用いて、実施例117の工程EからGと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+314.1.
C) 6-(2-シクロプロピル-6-(メトキシメトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)ピリジン-3-オールのジアステレオマー
6-(2-シクロプロピル-6-(メトキシメトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)ピリジン-3-オールのジアステレオマー混合物を、分取HPLC (カラム: キラルPAK AD-H, 4.6 ´ 250 mm, 5 mm, 移動相: エタノール)で分割し、より高い極性の異性体(より短い保持時間)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+314.0.
100%de
D) N-[(1S)-2-({6-[2-シクロプロピル-6-(シクロプロピルメトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミドのジアステレオマー
6-(2-シクロプロピル-6-(メトキシメトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)ピリジン-3-オールのジアステレオマー(より短い保持時間)を用いて、実施例117の工程I、J、K及びLと同様の方法により、
標題化合物を得た。
実施例122
N-[(1S)-2-({6-[2-シクロプロピル-6-(シクロプロピルメトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミドのジアステレオマー
A) 6-(2-シクロプロピル-6-(メトキシメトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)ピリジン-3-オールのジアステレオマー
6-(2-シクロプロピル-6-(メトキシメトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)ピリジン-3-オールのジアステレオマー混合物を、分取HPLC(カラム: キラルPAK AD-H, 4.6 ´ 250 mm, 5 mm, 移動相: エタノール)で分割し、より低い極性の異性体(より長い保持時間)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+314.0.
100%de
B) N-[(1S)-2-({6-[2-シクロプロピル-6-(シクロプロピルメトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミドのジアステレオマー
6-(2-シクロプロピル-6-(メトキシメトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)ピリジン-3-オールのジアステレオマー(より長い保持時間)を用いて、実施例117の工程I、J、K及びLと同様の方法により、標題化合物を得た。
実施例123
N-[(1S)-2-{4-[6-(シクロプロピルメトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]-3,5-ジフルオロフェノキシ}-1-メチルエチル]アセトアミド
A) tert-ブチル [(1S)-2-(4-ブロモ-3,5-ジフルオロフェノキシ)-1-メチルエチル]カルバメート
4-ブロモ-3,5-ジフルオロフェノール(5.0 g)、tert-ブチル [(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]カルバメート(5 g)及びトリフェニルホスフィン(7.5 g)のTHF(50 mL)溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシラート(トルエン中1.9 M, 14 mL)を室温で滴下した。反応混合物を60℃で終夜撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(5.1 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.10 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.33-1.42 (9H, m), 3.71-3.99 (3H, m), 6.80-7.03 (3H, m).
MS (ESI+): [M+H]+266.9.
B) tert-ブチル [(1S)-2-(4-エチニル-3,5-ジフルオロフェノキシ)-1-メチルエチル]カルバメート
tert-ブチル [(1S)-2-(4-ブロモ-3,5-ジフルオロフェノキシ)-1-メチルエチル]カルバメート(5.1 g)、エチニル(トリメチル)シラン(3.9 mL)、ヨウ化銅(I)(0.26 g)、ジクロロパラジウム-トリフェニルホスフィン(1:2)(0.98 g)及びトリエチルアミン(3.9 mL)のトルエン(50 mL)混合物をAr雰囲気下100℃で終夜撹拌した。室温に放冷した後、混合物をセライトパッドでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をTHF(50 mL)に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム(THF中1.0 M, 28 mL)を混合物に加えた。室温で1時間撹拌した後、混合物を酢酸エチル及び水で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(2.5 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.10 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.37 (9H, s), 3.68-3.99 (3H, m), 4.59 (1H, s), 6.78-7.03 (3H, m).
C) tert-ブチル [(1S)-2-(4-{[5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-2-イル]エチニル}-3,5-ジフルオロフェノキシ)-1-メチルエチル]カルバメート
tert-ブチル [(1S)-2-(4-エチニル-3,5-ジフルオロフェノキシ)-1-メチルエチル]カルバメート(2.5 g)、2-ブロモ-5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン(1.8 g)、ヨウ化銅(I)(0.15 g)、ジクロロパラジウム-トリフェニルホスフィン(1:2)(0.56 g)及びトリエチルアミン(2.2 mL)のトルエン(20 mL)混合物をアルゴン雰囲気下100℃で終夜撹拌した。室温に放冷した後、混合物をセライトパッドでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(1.3 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.29-0.42 (2H, m), 0.53-0.66 (2H, m), 1.11 (3H, dd, J = 6.7, 1.7 Hz), 1.21-1.30 (1H, m), 1.37 (9H, d, J = 1.4 Hz), 3.77-3.99 (5H, m), 6.85-7.02 (3H, m), 7.35-7.48 (1H, m), 7.51-7.64 (1H, m), 8.22-8.38 (1H, m).
MS (ESI+): [M+H]+459.2.
D) tert-ブチル [(1S)-2-{4-[6-(シクロプロピルメトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]-3,5-ジフルオロフェノキシ}-1-メチルエチル]カルバメート
エチル N-((メシチルスルホニル)オキシ)エタンイミダート(1.794 g)のTHF(2 mL)の氷冷撹拌溶液に過塩素酸(0.759 ml)を滴下した。0℃で20分間撹拌した後、混合物を氷水に注いだ。析出固体をろ取し、水で洗浄した。固体を、tert-ブチル [(1S)-2-(4-{[5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-2-イル]エチニル}-3,5-ジフルオロフェノキシ)-1-メチルエチル]カルバメート(1.31 g)のTHF(13 mL)溶液に室温で加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をDMF(13 mL)に溶解した。炭酸カリウム(0.790 g)を混合物に室温で加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル及び水で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(130 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.24-0.41 (2H, m), 0.52-0.67 (2H, m), 1.12 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.19-1.31 (1H, m), 1.39 (9H, s), 3.76-4.06 (5H, m), 6.69-6.78 (1H, m), 6.80-6.99 (3H, m), 7.01-7.13 (1H, m), 7.58-7.70 (1H, m), 8.34-8.42 (1H, m).
MS (ESI+): [M+H]+474.2.
E) N-[(1S)-2-{4-[6-(シクロプロピルメトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]-3,5-ジフルオロフェノキシ}-1-メチルエチル]アセトアミド
tert-ブチル[(1S)-2-{4-[6-(シクロプロピルメトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]-3,5-ジフルオロフェノキシ}-1-メチルエチル]カルバメート(130 mg)及び4 M塩化水素-酢酸エチル(2 mL)の混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣にピリジン(2 mL)及び無水酢酸(0.26 mL)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(40 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.29-0.39 (2H, m), 0.53-0.64 (2H, m), 1.15 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.20-1.33 (1H, m), 1.82 (3H, s), 3.83-3.94 (3H, m), 3.96-4.16 (2H, m), 6.70-6.78 (1H, m), 6.89 (2H, d, J = 10.5 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 9.6, 2.1 Hz), 7.64 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.94 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.33-8.43 (1H, m).
Anal. Calcd for C22H23N3O3F2: C,63.60; H,5.58; N,10.11. Found: C,63.47; H,5.59; N,9.95.
表１−１ないし表１−１６に、実施例化合物の化合物名、構造式およびMSの実測値を示す。
MSの実測値は、通常、ポジティブモード(ESI+)における実測値を示し、ネガティブモード(ESI-)における実測値には、[M-H]-を併記した。また、ポジティブモード(ESI+)モードにおいて、分子イオンピークにナトリウムイオン(+Na)が付加したフラグメントピークが観測された場合、[M+Na]+を併記した。
試験例１
以下の方法により、本発明化合物のACC2阻害作用を評価した。
（１）ヒトACC2遺伝子のクローニングと組換えバキュロウイルスの調製
ヒトACC2遺伝子は、ヒト骨格筋cDNAライブラリー（Clontech社）を鋳型とし、以下に示すPrimer 1およびPrimer 2を用いたPCRによりクローニングした。Primer 1およびPrimer 2は、ヒトACC2遺伝子の塩基配列（Genbank Accession U89344）情報より、SalI、XbaI制限酵素認識配列を加えて作製した。
Primer 1: 5’-AAAAGTCGACCCACCATGGTCTTGCTTCTTTGTCTATCTTG-3’（配列番号：１）
Primer 2: 5’-TTTTTCTAGATCAGGTAGAGGCCGGGCTGTCCATG-3’（配列番号：２）
PCRはPyrobest DNA polymerase（タカラバイオ株式会社）を用いて実施した。得られたPCR産物をpT7 Blue vector(Novagen社)にクローニングし、塩基配列を確認後、制限酵素SalI、XbaIで消化した。得られたDNA断片を、制限酵素SalI、XbaIで消化したpFAST-BacHTa(インビトロジェン社)へ挿入し、発現プラスミドACC2/pFAST-BacHTaを作製した。
該発現プラスミドを鋳型とし、ヒトACC2遺伝子の塩基配列（Genbank Accession U89344）情報より作製したPrimer 3（SalI制限酵素認識配列を付加）およびPrimer 4を用いたPCRにより、ミトコンドリア移行配列を除去したACC2を発現させるためのプラスミドを作製した。
Primer 3: 5’-CCAGGTCGACCCGCCAACGGGACTGGGACACAAGG-3’（配列番号：３）
Primer 4: 5’-CGCACTCTCAGTTTCCCGGATTCCC-3’（配列番号：４）
PCRはPyrobest-DNA polymerase（タカラバイオ株式会社）を用いて実施した。得られたPCR産物をpT7 Blue vector(Novagen)にクローニングし、塩基配列を確認後、制限酵素SalI、AflIIで消化した。得られたDNA断片を、制限酵素SalI、AflIIで消化したACC2/pFAST-BacHTaへ挿入し、発現プラスミドACC2mito7/pFAST-BacHTaを作製した。
該発現プラスミドACC2mito7/pFAST-BacHTaおよびBAC-TO-BAC Baculovirus Expression System (インビトロジェン社)を用いて、組換えバキュロウイルスのウイルスストックBAC-ACC2（N terminal deletion(以下Nd)）を調製した。
（２）ACC2(Nd)タンパクの調製
SF-9細胞（インビトロジェン社）を昆虫細胞用培地（10％ウシ胎児血清（トレース社）、50mg/L Gentamicin（インビトロジェン社）、0.1% Pluronic F-68（インビトロジェン社）を含むSf-900IISFM培地（インビトロジェン社））2Ｌに0.5×106cells/mLとなるように播種し、Waveバイオリアクター（Wave社）を用いて27℃、20rpm、揺動角度6度、酸素濃度30%で振盪培養した。
培養4日目に3Lの昆虫細胞用培地を加え揺動角度を8度にし、さらに培養を行った。培養5日目に組換えバキュロウイルスBAC-ACC2（Nd）を100ｍＬ添加し、さらに昆虫細胞用培地5Lを加え、揺動角度を11度として3日間の培養を行った。培養液を1000×gで10分間遠心分離し、ウィルス感染細胞を得た。該細胞をリン酸生理緩衝液（インビトロジェン社）で洗浄して同条件で遠心分離後、得られた細胞を-80℃で凍結保存した。
凍結保存した細胞を氷中で融解後、Complete Protease Inhibitor（ベーリンガー社）を添加した10% Glycerol、0.13M NaCl、1mM EDTA、25mM Sodium β−Glycerophosphate、1mM Sodium Orthovanadate を含む25mM HEPES緩衝液 (pH7.5)900 mLに懸濁した。得られた懸濁液をポリトロンホモジナイザー（キネマティカ社）を用いて20,000 rpm, 30秒の条件で3回ホモジナイズした。得られた細胞破砕液を31000×g, 60分間の遠心分離により清澄化後、0.45μmフィルターを用いたろ過を行った。ろ過液をNi-NTA Super Flow Gel (キアゲン社) 60mLを詰めたカラムに流速約5 mL/minで通した。カラムを緩衝液A（0.3M NaClを含む50mM HEPES（pH7.5））で洗浄し、更に20mM Imidazoleを含む緩衝液Aで洗浄した後、100mM Imidazoleを含む緩衝液Aで溶出した。溶出液を分画分子量30Kのビバスピン20（ビバサイエンス社）で濃縮した。得られた濃縮液を10mM MgCl2、2mM Dithiothreitol、10mM Tripotassium Citrate、0.3M NaClを含む50mM HEPES(pH7.5)に対して透析した。透析内液を0.22μmフィルターでろ過し、ACC2（Nd）を得た。得られたACC2（Nd）は-80℃で凍結保存した。
（３）ACC2阻害活性の測定
上記（２）で得られたACC2（Nd）（1.1mg/ml）を酵素反応用緩衝液（50mM HEPES(pH7.5), 10mM MgCl2, 10mM Tripottasium Citrate, 2mM Dithiothreitol, 0.75mg/ml Fatty acid free BSA）で6.4μg/mlの濃度に希釈後、384 well assay plate(Nunc 265196)の各ウェルに10μlずつ添加した。ついで、各ウェルに、ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解した試験化合物を酵素反応用緩衝液で希釈した溶液5μlずつを添加し、30℃で20分間インキュベーションした。ついで、各ウェルに、基質溶液（50mM KHCO3, 200μM ATP, 200μM Acetyl-CoA）5μlずつを添加し、30℃で20分間反応させた（試験化合物添加群）。
また、試験化合物を添加しないことを除いて、上記と同様の反応を行った（試験化合物非添加群）。
さらに、試験化合物およびAcetyl-CoAを添加しないことを除いて、上記と同様の反応を行った（コントロール群）。
このようにして得られた各反応液にマラカイトグリーン液5μlずつを添加し攪拌することにより反応を停止させた。得られた反応液を室温で20分間放置した後、wallac1420(Perkin Elmer社)を用いて吸光度(620nm)を測定した。なお、前記マラカイトグリーン液は、A液（0.12%マラカイトグリーン溶液。5N H2SO4で調製、遮光し4℃で保存）、B液（7.5%アンモニウムモリブデート水溶液。用時調製）およびC液（11% Tween 20水溶液。室温保存）を、A液：B液：C液＝100：25：2の割合（容積比）で混合することにより調製した。
ACC2阻害率（％）は以下の計算式に従って求めた。
(1−(試験化合物添加群の吸光度−コントロール群の吸光度)÷（試験化合物非添加群の吸光度−コントロール群の吸光度）)×100
試験化合物１０μＭにおけるACC2に対する阻害率(％)を表２−１および表２−２に示す。
試験例２
5週齢で入荷した雄性F344/Jclラット(日本クレア、東京)を飼育環境に馴化してから10週齢でマロニルCoA含量測定の実験に用いた。マロニルCoA含量測定の実験では、試験化合物投与3日前の午前中(8:00-11:00)に体重を測定し、投与群間に体重差が無いように群分けした。試験化合物は強制経口投与前日の午後(12:00-17:00)に5 mL/kgの用量となるように0.5% Methyl Cellulose(和光)懸濁液として調製し、試験化合物投与当日の体重に基づき強制経口投与した。Vehicle群には溶媒(0.5% Methyl Cellulose)のみを強制経口投与した。試験化合物の投与2時間後に大腿筋を速やかに摘出し、80-150 mgの細片にしてエッペンドルフチューブに入れて液体窒素で速やかに凍結し、マロニルCoA含量の測定に供するまで組織のまま-80℃で保存した。
マロニルCoA測定用のサンプルホモジネートは、重量を測定した凍結組織をマルチビーズショッカー(MB400U, 安井機械)にかけて破砕し、内部標準物質である[13C3]-マロニルCoAリチウム塩(100 pmol/mL, シグマアルドリッチ)を含む抽出液(6%過塩素酸：酢酸ジ-n-ブチルアンモニウム水溶液(IPC-DBAA, 0.5 mol/L, 東京化成)=1000:1) 500μLを添加し、再度マルチビーズショッカーにかけて作成した。抽出液全量を遠心分離(13,000 rpm, 2 min)し、上清を固相抽出カートリッジ(OASIS HLB 1 cc/30 mg, WAT05882, Waters)に添加して固相抽出を行った。固相抽出カートリッジは、事前に500μLの溶液A (50％アセトニトリル)による活性化、さらに1 mLの溶液B (6%過塩素酸：IPC-DBAA=1000:1)による平衡化を2回行なったものを用いた。試料を固相カートリッジに添加後、超純水1 mLによる洗浄を2回行い、500μLの溶液Aにより溶出した。この溶出液を直接LC/MS/MS分析に使用した。検量線用の試料は、100μLの4%BSA(w/v)水溶液を組織100 mgと見なして既知濃度のマロニルCoAリチウム塩(シグマアルドリッチ)を添加し、組織サンプルと同様に内部標準物質を加えて固相抽出を行った。
LC/MS/MS分析のHPLCはProminence(島津製作所)を分離カラムはCAPCELL PAK C18 AQ (粒子径；3 μm、内径；2.0 mm，長さ；35 mm、資生堂株式会社)を用い、移動相(A) 10 mmol/L 酢酸アンモニウム/IPC-DBAA(100:1, v/v, pH 9.0)と、移動相(B)アセトニトリルのグラジエントモードで実施した。グラジエントプログラムは移動相(B)濃度を0分(分析開始時)5%から2分間で35%、その後2.1分までに100%まで直線的に上昇させ6分後まで100%で送液し、6.1分後に5%まで低下させ、分析終了時間(10分)まで同条件で送液した。スイッチングバルブを用い、分析時間2.0-6.0分の溶出液をMS/MSに導入した。カラム温度は40℃、サンプル注入量は10 μLで分析を実施した。質量分析計はAPI5000(AB Sciex社)を使用し、イオン化モードとしてターボイオンスプレーを用い、陰イオンモードでのselected reaction monitoring(SRM)によりイオンを検出した。イオンスプレーにはゼロエアーを用い、電圧は4.5 kVでイオン化を行った。イオンの衝突誘起分解には窒素を用いた。モニターイオンとしてプリカーサーイオン、フラグメントイオンをそれぞれマロニルCoA；m/z 852.0→m/z 808.0、[13C3]-マロニルCoA；m/z 855.0→m/z 810.0 Daに設定した。定量計算には、内部標準([13C3]-マロニルCoA)およびマロニルCoAのピーク面積比を用い、各濃度の標準検量線の回帰式(1/濃度の重み付け)から各試料のマロニルCoA濃度を算出した。すべての値は平均値±標準偏差で示し、統計解析にはSteel検定を用いた。結果を表３に示す。
製剤例１（カプセルの製造）
１）実施例１の化合物 ３０ ｍｇ
２）微粉末セルロース １０ ｍｇ
３）乳糖 １９ ｍｇ
４）ステアリン酸マグネシウム １ ｍｇ
計 ６０ ｍｇ
１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例２（錠剤の製造）
１）実施例１の化合物 ３０ ｇ
２）乳糖 ５０ ｇ
３）トウモロコシデンプン １５ ｇ
４）カルボキシメチルセルロースカルシウム ４４ ｇ
５）ステアリン酸マグネシウム １ ｇ
１０００錠 計 １４０ ｇ
１）、２）、３）の全量および３０ｇの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４ｇの４）および１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。
本発明化合物は、ＡＣＣ（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ）阻害作用を有し、肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症、癌等の予防・治療に有用である。
本出願は、日本で出願された特願2010-266097および特願2011-175330を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims (9)

  1. 式（Ｉ）
    ［式中、
    Ｒ １ は、式：−ＣＯＲ ２
    （式中、Ｒ ２ は、
    (a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ １−６ アルキル基；
    (b)Ｃ １−６ アルコキシ基；または
    (c)Ｃ １−６ アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
    である。）
    で表される基を示し；
    Ｒ ３ は、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ １−６ アルキル基を示し；
    Ｒ ４ａ およびＲ ４ｂ は、それぞれ水素原子を示し；
    Ｘは、Ｏ、ＣＯ、またはＣＨ ２ を示し；
    環Ａは、
    (1)ハロゲン原子、
    (2)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ １−６ アルキル基、
    (3)Ｃ １−６ アルコキシ基、および
    (4)Ｃ ７−１３ アラルキル基
    から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン、酸化されていてもよいピリジン、ピリミジン、ピラゾールまたはイソオキサゾールを示し；
    環Ｐと環Ｑで縮合して形成する縮合環は、
    (1)ハロゲン原子、
    (2)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ １−６ アルキル基、(3)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ ３−６ シクロアルキル基、および
    (4)シアノ基
    から選ばれる１ないし４個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、
    を示し；
    Ｒ ６ は、
    (a)ハロゲン原子、および
    (b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ ３−６ シクロアルキル基
    から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ １−６ アルキル基を示す。］
    で表される化合物またはその塩。
  2. N-[(1S)-2-({6-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミドまたはその塩。
  3. N-[(1S)-2-({6-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-5-フルオロピリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミドまたはその塩。
  4. N-[(1S)-2-{[6-(6-エトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)ピリジン-3-イル]オキシ}-1-メチルエチル]アセトアミドまたはその塩。
  5. 請求項１記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
  6. アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤である、請求項５記載の医薬。
  7. 肥満症または糖尿病の予防または治療剤である、請求項５記載の医薬。
  8. 肥満症または糖尿病の予防または治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはその塩の使用。
  9. 肥満症または糖尿病の予防または治療のための、請求項１記載の化合物またはその塩。
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Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG185759A1 (en) 2010-04-27 2012-12-28 Takeda Pharmaceutical Bicyclic compound derivatives and their use as acc inhibitors.
CN103998432A (zh) 2011-10-24 2014-08-20 武田药品工业株式会社 双环化合物
EP2928473B1 (en) * 2012-12-07 2017-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Regioselective n-2 arylation of indazoles
PL403149A1 (pl) * 2013-03-14 2014-09-15 Celon Pharma Spółka Akcyjna Nowe związki pochodne pirazolilobenzo[d]imidazolu
CA2911932A1 (en) * 2013-05-10 2014-11-13 Nimbus Apollo, Inc. Acc inhibitors and uses thereof
JP6417403B2 (ja) 2013-05-10 2018-11-07 ギリアド アポロ， エルエルシー Ａｃｃ阻害剤及びその使用
JP6417401B2 (ja) 2013-05-10 2018-11-07 ギリアド アポロ， エルエルシー Ａｃｃ阻害剤及びその使用
JP6417402B2 (ja) 2013-05-10 2018-11-07 ギリアド アポロ， エルエルシー Ａｃｃ阻害剤及びその使用
EP3043800A1 (en) 2013-09-12 2016-07-20 Pfizer Inc. Use of acetyl-coa carboxylase inhibitors for treating acne vulgaris
IN2013MU03577A (ja) 2013-11-14 2015-07-31 Cadila Healthcare Ltd
WO2016020288A1 (en) 2014-08-04 2016-02-11 Nuevolution A/S Optionally fused heterocyclyl-substituted derivatives of pyrimidine useful for the treatment of inflammatory, metabolic, oncologic and autoimmune diseases
CN104193731B (zh) * 2014-08-27 2017-03-15 广东东阳光药业有限公司 一种脲取代联苯类化合物及其组合物及用途
SG11201701600QA (en) 2014-08-29 2017-03-30 Chdi Foundation Inc Probes for imaging huntingtin protein
JP2016079168A (ja) * 2014-10-17 2016-05-16 塩野義製薬株式会社 ９員縮合環誘導体
CN104447725B (zh) * 2014-10-22 2018-02-02 浙江大学 一种手性含亚胺吡啶噁唑啉的化合物及其制备方法
WO2016130501A1 (en) 2015-02-09 2016-08-18 Incyte Corporation Aza-heteroaryl compounds as pi3k-gamma inhibitors
MX2018003903A (es) 2015-09-29 2018-09-21 Oncotherapy Science Inc Compuesto biciclico y uso del mismo para inhibicion de suv39h2.
CN105601626A (zh) * 2015-11-04 2016-05-25 浙江大学 一种含2-取代噁唑啉衍生物的制备方法
AR106595A1 (es) 2015-11-06 2018-01-31 Incyte Corp COMPUESTOS HETEROCÍCLICOS COMO INHIBIDORES DE PI3K-g
US20170190689A1 (en) 2016-01-05 2017-07-06 Incyte Corporation Pyridine and pyridimine compounds as pi3k-gamma inhibitors
TW201803871A (zh) 2016-06-24 2018-02-01 英塞特公司 作為ＰＩ３Ｋ-γ抑制劑之雜環化合物
SG11201909807TA (en) 2017-04-24 2019-11-28 Tesaro Inc Methods of manufacturing of niraparib
JP7244504B2 (ja) 2017-10-18 2023-03-22 インサイト・コーポレイション ＰＩ３Ｋ－γ阻害剤としての三級ヒドロキシ基で置換された縮合イミダゾール誘導体
PT3847175T (pt) 2018-09-05 2024-04-16 Incyte Corp Formas cristalinas de um inibidor da fosfoinositídeo 3-quinase (pi3k)
EP4076657A1 (en) 2019-12-20 2022-10-26 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
CA3174176A1 (en) 2020-03-31 2021-10-07 Sanne Schroder Glad Compounds active towards nuclear receptors
MX2022012260A (es) 2020-03-31 2022-11-30 Nuevolution As Compuestos activos frente a receptores nucleares.
WO2023090411A1 (ja) 2021-11-19 2023-05-25 塩野義製薬株式会社 心疾患または骨格筋の疾患の治療用医薬
WO2023217989A1 (en) 2022-05-12 2023-11-16 Syngenta Crop Protection Ag Alkoxy heteroaryl- carboxamide or thioamide compounds
WO2024033374A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 Syngenta Crop Protection Ag Novel arylcarboxamide or arylthioamide compounds
WO2024126650A1 (en) 2022-12-15 2024-06-20 Syngenta Crop Protection Ag Novel bicyclic-carboxamide compounds useful as pesticides

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0862562B1 (en) 1995-09-13 2001-07-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzoxazepine compounds, their production and use as lipid lowering agents
ATE286395T1 (de) * 1997-04-30 2005-01-15 Lilly Co Eli Antithrombotische mittel
AR035016A1 (es) 1999-08-25 2004-04-14 Takeda Chemical Industries Ltd Composicion de azol promotor de produccion/secrecion de neurotrofina, compuesto prodroga del mismo, composicion farmaceutica que lo comprende y uso del mismo para preparar esta ultima.
DE60142961D1 (de) 2000-04-28 2010-10-14 Takeda Pharmaceutical Antagonisten des melanin-konzentrierenden hormons
CA2408913A1 (en) 2000-05-16 2001-11-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Melanin-concentrating hormone antagonist
WO2002006234A1 (fr) 2000-07-17 2002-01-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Derives de sulfonate, procede de production et utilisation de ces derives
DK1542997T3 (da) * 2002-07-24 2012-06-25 Dermira Canada Inc Pyrazolylbenzothiazolderivater og deres anvendelse som terapeutiske midler
AU2003278600A1 (en) 2002-11-01 2004-05-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Agent for preventing or treating neuropathy
AU2003277576A1 (en) 2002-11-08 2004-06-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Receptor function controlling agent
AU2003284596A1 (en) 2002-11-22 2004-06-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Imidazole derivative, process for producing the same, and use
CA2527691C (en) 2003-05-30 2013-01-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Condensed ring compound
US7534887B2 (en) 2003-09-30 2009-05-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Thiazoline derivative and use of the same
US7820673B2 (en) 2003-12-17 2010-10-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Urea derivative, process for producing the same, and use
TW200523247A (en) 2003-12-25 2005-07-16 Takeda Pharmaceutical 3-(4-benzyloxyphenyl) propanoic acid derivatives
WO2005063725A1 (ja) 2003-12-26 2005-07-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited フェニルプロパン酸誘導体
US7786165B2 (en) 2004-03-15 2010-08-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Aminophenylpropanoic acid derivative
JP4859665B2 (ja) 2004-03-30 2012-01-25 武田薬品工業株式会社 アルコキシフェニルプロパン酸誘導体
TWI396686B (zh) 2004-05-21 2013-05-21 Takeda Pharmaceutical 環狀醯胺衍生物、以及其製品和用法
US8957070B2 (en) 2005-04-20 2015-02-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Glucokinase activator compounds, methods of activating glucokinase and methods of treating diabetes and obesity
EP1911738A4 (en) 2005-07-29 2009-12-16 Takeda Pharmaceutical PHENOXYALKANSÄUREVERBINDUNG
US8153694B2 (en) 2005-07-29 2012-04-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cyclopropanecarboxylic acid compound
US20080009530A1 (en) 2005-08-10 2008-01-10 Hidenori Abe Therapeutic Agent for Diabetes
JP2007063225A (ja) 2005-09-01 2007-03-15 Takeda Chem Ind Ltd イミダゾピリジン化合物
US20070219258A1 (en) * 2006-02-15 2007-09-20 Keyes Robert F Novel acetyl-coa carboxylase (acc) inhibitors and their use in diabetes, obesity and metabolic syndrome
EP2743268A3 (en) 2006-06-27 2014-10-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused cyclic compounds as GPR40 receptor modulators
EP2298772A1 (en) 2006-10-18 2011-03-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compounds
US7652133B2 (en) 2006-10-19 2010-01-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Indole compound
JPWO2008093639A1 (ja) 2007-01-29 2010-05-20 武田薬品工業株式会社 ピラゾール化合物
WO2008099794A1 (en) 2007-02-09 2008-08-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused ring compounds as partial agonists of ppar-gamma
EP2149550A4 (en) 2007-04-27 2010-08-11 Takeda Pharmaceutical HETEROCYCLIC COMPOUND WITH FIVE NITROGEN CHAINS
EP2157859A4 (en) 2007-06-19 2011-01-12 Takeda Pharmaceutical INDAZOL COMPOUNDS FOR THE ACTIVATION OF GLUCCOKINASE
JP5535931B2 (ja) 2008-10-27 2014-07-02 武田薬品工業株式会社 二環性化合物
US8927576B2 (en) * 2009-04-06 2015-01-06 PTC Therpeutics, Inc. HCV inhibitor and therapeutic agent combinations
SG185759A1 (en) 2010-04-27 2012-12-28 Takeda Pharmaceutical Bicyclic compound derivatives and their use as acc inhibitors.
WO2012108478A1 (ja) 2011-02-09 2012-08-16 武田薬品工業株式会社 単環化合物

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