JP2009535335A - ホスホイノシチド３−キナーゼ抑制剤化合物およびその使用方法 - Google Patents

ホスホイノシチド３−キナーゼ抑制剤化合物およびその使用方法 Download PDF

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Abstract

式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物、ならびに立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物およびその薬学的に許容可能な塩を含む化合物は、ＰＩ３Ｋを含む脂質キナーゼの抑制に有用であり、脂質キナーゼによってメディエートされる癌などの障害の治療に有用である。哺乳類細胞、または関連する病理学的状態における、生体外、ｉｎ ｓｉｔｕ、生体内の診断、予防または治療に対する式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物の使用方法が開示される。
【化８１】

【選択図】 なし

Description

本発明の優先権
本出願は、２００６年４月２６日に出願された米国仮出願６０／７９５，０４７に基づく優先権を主張する。その仮出願の全内容は本明細書によって参照により組み入れられる。
本発明の分野
本発明は、一般的に抗癌活性を有する化合物、より詳細にはＰＩ３キナーゼ活性を阻害する化合物に関する。本発明はまた、哺乳類細胞のｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｉｎ ｓｉｔｕ、およびｉｎ ｖｉｖｏの診断や治療、または関連する病理学的状態に用いられる該化合物の方法に関する。
本発明の背景
ホスファチジルイノシトール（以下「ＰＩ」と略す）は、細胞膜に見られるリン脂質類の１つである。近年、ＰＩが細胞内シグナル伝達変換において重要な役割を担っていることが明らかになっている。ホスホイノシチドの３’−リン酸化による細胞のシグナル伝達が、種々の細胞プロセス、すなわち、悪性転化、成長因子シグナル伝達、炎症、および免疫に関わっている（Ｒａｍｅｈら、（１９９９）、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７４：８３４７−８３５０）。これらのリン酸化されたシグナル伝達生成物、を生成することに関与する酵素、すなわち、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３キナーゼまたはＰＩ３Ｋと言う）は、当初は、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）とそのリン酸化誘導体とをイノシトール環の３’−水酸基でリン酸化するウィルス性腫瘍タンパクおよび成長因子受容体チロシンキナーゼに関連する活性として同定された（Ｐａｎａｙｏｔｏｕら、（１９９２）、Ｔｒｅｎｄｓ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．、２：３５８−６０）。
イノシトールリン脂質３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）はイノシトール環の３−ヒドロキシル残基で脂質をリン酸化する脂質キナーゼである（Ｗｈｉｔｍａｎら（１９８８）Ｎａｔｕｒｅ、３３２：６６４）。ＰＩ３−キナーゼにより生じる３−リン酸化リン脂質（ＰＩＰ３）は、Ａｋｔやイノシトールリン脂質−依存性キナーゼ−１（ＰＤＫｌ）のような脂質結合ドメイン（プレクストリン相同（ＰＨ）部位を含む）を有するキナーゼをリクルートするセカンドメッセンジャーとして働く。膜ＰＩＰ３へのＡｋｔの結合は、Ａｋｔの原形質膜への転移をひきおこし、ＰＤＫｌとの接触にＡｋｔを導き、Ａｋｔを活性化するのに関与する。腫瘍抑制ホスファターゼ、ＰＴＥＮはＰＩＰ３を脱リン酸化し、Ａｋｔ活性化の負のレギュレーターとして働く。ＰＩ３キナーゼであるＡｋｔおよびＰＤＫｌは、細胞周期の調節、増殖、生存、アポトーシスおよび運動性を含む多くの細胞プロセスの調節において重要であり、癌、糖尿病や免疫炎症などの疾患の分子メカニズムの重要な構成要素である（Ｖｉｖａｎｃｏら、（２００２）Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ ２：４８９；Ｐｈｉｌｌｉｐｓら（１９９８）Ｃａｎｃｅｒ、８３：４１）。
ＰＩ３キナーゼファミリーには、構造相同性によりサブクラスに分けられた少なくとも１５の異なる酵素があり、配列相同性と酵素触媒作用により形成される生成物に基づき３つのクラスに分けられる。クラスＩのＰＩ３キナーゼは、１１０ｋｄの触媒性のサブユニットと８５ｋｄの制御サブユニットの２つのサブユニットから構成される。制御サブユニットは、ＳＨ２ドメインを含み、チロシンキナーゼ活性を有する成長因子受容体または腫瘍遺伝子生成物によりリン酸化されるチロシン残基に結合し、脂質基質をリン酸化するｐ１１０触媒性のサブユニットのＰＩ３Ｋ活性を誘導する。クラスＩのＰＩ３キナーゼは、サイトカイン、インテグリン、成長因子および免疫レセプターの下流の重要なシグナル変換イベントに関連し、この経路のコントロールが細胞増殖や発癌を調節することなどの重要な治療的効果を導くことを示唆する。クラスＩのＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジルイノシトール−４−リン酸、およびホスファチジルイノシトール−４，５−ビスホスフェート（ＰＩＰ２）をリン酸化し、それぞれホスファチジルイノシトール−３−リン酸（ＰＩＰ）、ホスファチジルイノシトール−３，４−ビスホスフェート、およびホスファチジルイノシトール−３，４，５−トリホスフェートを生成する。クラスＩＩのＰＩ３ＫはＰＩとホスファチジルイノシトール−４−リン酸をリン酸化する。クラスＩＩＩのＰＩ３ＫはＰＩだけをリン酸化することができる。
癌において主要なＰＩ３−キナーゼアイソフォームはクラスＩのＰＩ３−キナーゼである、ｐ１１０αである。（ＵＳ５８２４４９２；ＵＳ５８４６８２４；ＵＳ６２７４３２７）。他のアイソフォームは、心血管系や免疫−炎症性疾患に関与する。（ＷｏｒｋｍａｎＰ（２００４）「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ｔｈｅ ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ ３−ｋｉｎａｓｅ ｐａｔｈｗａｙ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ（癌治療におけるホスホイノシチド３−キナーゼ経路の阻害）」Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．３２：３９３−３９６；Ｐａｔｅｌら（２００４）「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｏｔｅｎｔ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ＰＩ３Ｋ ａｓ ｃａｎｄｉｄａｔｅ ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ｄｒｕｇｓ（抗癌剤候補としてのＰＩ３Ｋの有効な選択的阻害剤の同定）」Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ａｂｓｔｒａｃｔ ＬＢ−２４７）９５ｔｈ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ、３月２７−３１日、オーランド、フロリダ、ＵＳＡ；Ａｈｍａｄｉ ＫおよびＷａｔｅｒｆｉｅｌｄ Ｍ Ｄ（２００４）「Ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ ３−Ｋｉｎａｓｅ ： Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ（ホスホイノシチド３−キナーゼ：機能とメカニズム）」Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｌｅｎｎａｒｚ Ｗ Ｊ，Ｌａｎｅ Ｍ Ｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ／Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ）。
ＰＩ３−キナーゼ／Ａｋｔ／ＰＴＥＮ経路のいくつかのコンポーネントは発癌に関与している。成長因子受容体チロシンキナーゼに加えて、インテグリン−依存性細胞接着およびＧ−タンパク質共役受容体はＰＩ３−キナーゼを、アダプター分子を通して直接的または間接的に活性化する。ＰＴＥＮ（癌における通常変異したｐ５３に次ぐ腫瘍抑制遺伝子）の機能喪失、ＰＩ３キナーゼにおける腫瘍遺伝子変異（Ｓａｍｕｅｌｓら（２００４）Ｓｃｉｅｎｃｅ、３０４：５５４）、ＰＩ３−キナーゼの増幅およびＡｋｔの過剰発現は多くの悪性腫瘍で認められている。さらに、インスリン様成長因子受容体の刺激によるＰＩ３キナーゼ／Ａｋｔ経路を通じた持続性のシグナル伝達は、ＡＧ１４７８やトラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）などの表皮性の成長因子受容体抑制剤の耐性のメカニズムである。ｐ１１０アルファの発癌性の突然変異は、大腸、***、脳、肝、子宮、胃、肺、および頭頸部固形腫瘍において非常に頻繁に認められている。ＰＴＥＮ異常は、神経膠芽腫、メラノーマ、前立腺癌、子宮内膜癌、子宮癌、乳癌、肺癌、頭頸部癌、肝細胞癌、ならびに甲状腺癌で認められる。
ホスファチジルイノシトール−３，４，５−トリホスフェート（ＰＩＰ３）、すなわち、ＰＩ３−キナーゼ活性化の主要な生成物のレベルは、種々のアゴニストでの細胞の治療時に増加する。従って、ＰＩ３−キナーゼ活性化は、細胞成長、分化、およびアポトーシスを含む細胞応答のある範囲に関連すると思われる（Ｐａｒｋｅｒら（１９９５） Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｙ、５：５７７−９９；Ｙａｏら（１９９５）Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６７：２００３−０５）。ＰＩ３キナーゼ活性化に続き生成されるリン酸化された脂質の下流の標的は充分に特定されていないが、新たな証拠は、種々のホスファチジルイノシトール脂質と結合すると、プレクストリン−ホモロジードメイン−およびＦＹＶＥ−フィンガードメイン含有タンパク質が、活性化されることを示唆する。（Ｓｔｅｒｎｍａｒｋら（１９９９）Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．、１１２：４１７５−８３；Ｌｅｍｍｏｎら（１９９７）Ｔｒｅｎｄｓ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．、７：２３７−４２）。ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）のいくつかのアイソフォームは、ＰＩＰ３により直接活性化され、ＰＫＣ関連プロテインキナーゼである、ＰＫＢはＰＩ３キナーゼにより活性かされることが示されている（Ｂｕｒｇｅｒｉｎｇら（１９９５）Ｎａｔｕｒｅ、３７６：５９９−６０２）。
ＰＩ３キナーゼの初期の精製および分子クローニングは、それが、ｐ８５およびｐ１１０サブユニットを構成するヘテロダイマーであることを明らかにした（Ｏｔｓｕら（１９９１）Ｃｅｌｌ、６５：９１−１０４；Ｈｉｌｅｓら（１９９２）Ｃｅｌｌ、７０：４１９−２９）。それ以降、４つの異なるクラスのＩのＰＩ３Ｋが同定され、ＰＩ３Ｋα（アルファ）、β（ベータ）、δ（デルタ）、およびω（ガンマ）と命名され、それぞれ異なる１１０ｋＤａ触媒性サブユニットおよび制御サブユニットから構成される。より詳細には、３つの触媒サブユニット、すなわち、ｐ１１０ アルファ、ｐ１１０ベータおよびｐ１１０デルタは、それぞれ同じ制御サブユニットであるｐ８５と相互作用する；一方、ｐ１１０ガンマは、異なる制御サブユニット、ｐ１０１と相互作用する。以下に記載するように、これらのＰＩ３Ｋのヒト細胞や組織における各発現パターンも、異なる。
ＰＩ３キナーゼの個々のアイソフォームの細胞機能は完全には説明されていない。牛ｐ１１０アルファは、サッカロマイセス・セレヴィシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）タンパク質、Ｖｐｓ３４ｐ（液胞タンパク質プロセッシングに関与する）、に関連したクローニング後に開示された。組み換え型ｐ１１０アルファ生成物は、ｐ８５アルファとの関連性を示し、形質転換されたＣＯＳ−Ｉ細胞においてＰＩ３Ｋ活性を示した（Ｈｉｌｅｓら（１９９２）、Ｃｅｌｌ、７０：４１９−２９）。二番目のヒトｐ１１０アイソフォームはクローニングされ、ｐ１１０ベータと命名された（Ｈｕら（１９９３）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．、１３：７６７７−８８）。このアイソフォームは、細胞においてｐ８５と関連し、遍在的に発現し、ｐ１１０ベータｍＲＮＡが数多くのヒトおよびマウス組織ならびにヒト臍帯静脈内皮細胞、Ｊｕｒｋａｔヒト白血球Ｔ細胞、２９３ヒト胚性腎臓細胞、マウス３Ｔ３線維芽細胞、ＨｅＬａ細胞、およびＮＢＴ２ラット膀胱癌細胞で見出されている。ＰＩ３キナーゼのｐ１１０デルタアイソフォームの同定はＣｈａｎｔｒｙら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７２：１９２３６−４１（１９９７）に記載されている。ヒトｐ１１０デルタアイソフォームは、組織限定的に発現することが確認された。リンパ球とリンパ組織に高いレベルで発現し、該タンパクが、免疫系において、ＰＩ３キナーゼ調節シグナル伝達における役割をになっていることを示唆する。（ＵＳ５８５８７５３；ＵＳ５８２２９１０；ＵＳ５９８５５８９；ＷＯ９７／４６６８８；およびＶａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋら（１９９７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、ＵＳＡ、９４：４３３０−５）。
ＰＩ３Ｋアルファ、ベータ、およびデルタサブタイプのそれぞれにおいて、ｐ８５サブユニットは、リン酸化チロシン残基とＳＨ２ドメインの相互作用により、標的タンパクで原形質膜にＰＩ３キナーゼを局在化（適切な配列関係で存在）するように働く。（Ｒａｍｅｈら（１９９５）Ｃｅｌｌ、８３：８２１−３０）。ｐ８５の２つのアイソフォーム、すなわち、遍在的に発現するｐ８５アルファ、および脳とリンパ組織に主に見出されるｐ８５ベータが同定されている。（Ｖｏｌｉｎｉａら（１９９２）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、７：７８９−９３）。ｐ８５サブユニットのＰＩ３キナーゼｐ１１０アルファ、ベータ、またはデルタ触媒性サブユニットへの結合には、触媒活性とこれらの酵素の安定化が必要とされるようである。また、Ｒａｓタンパク質の結合もＰＩ３キナーゼ活性を上方調節する。ｐ１１０ガンマのクローニングで、ＰＩ３Ｋファミリー酵素内の複雑性が明らかになった。（Ｓｔｏｙａｎｏｖら（１９９５）Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６９：６９０−９３）。ｐ１１０ガンマアイソフォームは、ｐ１１０アルファとｐ１１０ベータに密接に関連するが（触媒ドメインにおいて、４５−４８％の同一性）、標的とするサブユニットとしてｐ８５を使用しない。その代わり、ＰＩ３Ｋは、そのアミノ末端の近位に「プレクストリン相同ドメイン」と呼ばれるさらなるドメインを含む。このドメインは、ｐ１１０ガンマとヘテロ三量体Ｇタンパク質タンパク質のベータ、ガンマサブユニットと相互作用し、この相互作用がその活性を調節するようである。ＰＩ３Ｋガンマのｐ１０１制御サブユニットは、当初は豚でクローニングされ、続いてヒトオーソログも同定された。（Ｋｒｕｇｍａｎｎら（１９９９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７４：１７１５２−８）。
このように、ＰＩ３キナーゼは、アミノ酸の同一性や活性により定義される。成長遺伝子ファミリーのさらなるメンバーには、サッカロマイセス・セレヴィシエ（およびＦＲＡＰやｍＴＯＲなどのそれらの哺乳類相同体）のＶｐｓ３４ ＴＯＲＩおよびＴＯＲ２、毛細血管拡張性運動失調遺伝子生成物（ＡＴＲ）およびＤＮＡ−依存性プロテインキナーゼ（ＤＮＡ−ＰＫ）の触媒性サブユニットを含むより遠い関連性の脂質およびプロテインキナーゼが含まれる。一般に、Ｈｕｎｔｅｒ（１９９５）Ｃｅｌｌ、８３：１−４を参照のこと。
ＰＩ３キナーゼは、白血球活性化にも関与するようである。ｐ８５−結合ＰＩ３キナーゼ活性は、抗原に対し応答するＴ−細胞の活性化に対する重要な副刺激分子であることが示されているＣＤ２８の細胞質のドメインと物理的に結合する（Ｐａｇｅｓら（１９９４）Ｎａｔｕｒｅ、３６９：３２７−２９；Ｒｕｄｄ、（１９９６）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、４：５２７−３４）。ＣＤ２８によるＴ細胞の活性化は、抗原の活性化に対する閾値を低め、増殖性反応の規模と持続時間を増加する。これらの作用は、インターロイキン−２（ＩＬ２）を含む、重要なＴ細胞成長因子の多数の遺伝子の転写の増強につながる（Ｆｒａｓｅｒら（１９９１）Ｓｃｉｅｎｃｅ、２５１：３１３−１６）。ＰＩ３キナーゼとはもはや相互作用ができないようなＣＤ２８の突然変異は、ＩＬ２生成物をイニシエートすることができなくさせ、Ｔ細胞活性化におけるＰＩ３キナーゼの重要な役割を示唆する。
クラスＩのＰＩ３キナーゼの抑制は、アポトーシスを誘導し、ｉｎ ｖｉｖｏにおける腫瘍誘導血管形成をブロックし、ある種の腫瘍の放射線感受性を増強する。少なくとも、ＬＹ２９４００２およびワートマニンの２つの化合物が、ＰＩ３キナーゼ抑制剤として広く用いられている。しかしながらこれらの化合物は、４つのクラスＩのＰＩ３キナーゼを区別しない非特異的ＰＩ３Ｋ抑制剤である。例えば、種々の各クラスＩのＰＩ３キナーゼに対するワートマニン（ＵＳ６７０３４１４）のＩＣ５０値は、１−１０ナノモル（ｎＭ）の範囲である。ＬＹ２９４００２（２−（４−モルホリニル）−８−フェニル−４Ｈ−ｌ−ベンゾピラン−４−オン）はクラスＩのＰＩ３キナーゼの選択的抑制剤として周知であり、抗癌作用を有する（Ｃｈｉｏｓｉｓら（２００１）Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１１：９０９−９１３；Ｖｌａｈｏｓら（１９９４）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６９（７）：５２４１−５２４８；Ｗａｌｋｅｒら（２０００）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ６：９０９−９１９；Ｆｒｕｍａｎら（１９９８）Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、６７：４８１−５０７）。しかしながら、ＬＹ２９４００２の抗癌適用は、水溶性の欠如と薬物動態の悪さで非常に限られている。加えてＬＹ２９４００２は、組織選択性がなく、動物において素早く代謝されることが明らかにされている。これらの要因のため、ＬＹ２９４００２は頻繁に投与する必要があり、それゆえに、正常細胞においてもＰＩ３キナーゼを抑制し、それにより望ましくない副作用を引き起こす可能性がある。
薬物動態学的および薬力学的性質を改善したクラスＩのＰＩ３キナーゼ抑制剤の必要性が続いている。そのような物質は癌細胞における増殖を抑制し、アポトーシスの抑制を逆転させ、細胞毒性物質に対する抵抗性を克服することが予想されるので、そのためＰＩ３キナーゼ／Ａｋｔ／ＰＴＥＮ経路は、抗癌剤開発に対する魅力的なターゲットである。ＰＩ３キナーゼ抑制剤は、これまでに報告されている（Ｙａｇｕｃｈｉら非特許文献１；特許文献１；特許文献２；特許文献３；特許文献４；特許文献５；特許文献６；特許文献７；特許文献８；特許文献９；特許文献１０；特許文献１１；特許文献１２；特許文献１３；特許文献１４；特許文献１５；特許文献１６；特許文献１７；特許文献１８；特許文献１９；特許文献２０）。ワートマニン類縁体は、哺乳動物においてＰＩ３キナーゼ活性を有する（特許文献２１；特許文献２２）。
Ｊｏｕｒ． ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．９８（８）：５４５−５５６（２００６） 米国特許第６，６０８，０５６号明細書 米国特許第６，６０８，０５３号明細書 米国特許第６，８３８，４５７号明細書 米国特許第６，７７０，６４１号明細書 米国特許第６，６５３，３２０号明細書 米国特許第６，４０３，５８８号明細書 国際公開第２００４／０１７９５０号パンフレット 米国特許出願公開第２００４／０９２５６１号明細書 国際公開第２００４／００７４９１号パンフレット 国際公開第２００４／００６９１６号パンフレット 国際公開第２００３／０３７８８６号パンフレット 米国特許出願公開第２００３／１４９０７４号明細書 国際公開第２００３／０３５６１８号パンフレット 国際公開第２００３／０３４９９７号パンフレット 米国特許出願公開第２００３／１５８２１２号明細書 ＥＰ１４１７９７６ 米国特許出願公開第２００４／０５３９４６号明細書 特開２００１−２４７４７７号公報 特開平８−１７５９９０号公報 特開平８−１７６０７０号公報 米国特許第６７０３４１４号明細書 国際公開第９７／１５６５８号パンフレット
本発明の概要
本発明は一般に、抗癌活性、より詳細にはＰＩ３キナーゼ抑制活性を有する縮合二環系チエノピリミジンおよびフラノピリミジン化合物に関する。ある種の過剰増殖の疾患は、例えば、タンパク質の突然変異や過剰発現による、ＰＩ３キナーゼ機能の調節によって特徴づけられる。従って、本発明の化合物は、癌などの過剰増殖の障害の治療において有用である。該化合物は、哺乳動物における腫瘍成長を抑制し、ヒト癌患者の治療に有用である。
本発明は、哺乳類細胞、生物、または関連する病理学的状態のｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｉｎ ｓｉｔｕ、およびｉｎ ｖｉｖｏ診断または治療に対し該化合物を使用する方法にも関する。
より詳細には、本発明の１つの局面は、式ＩａおよびＩｂ：
の４−モルホリノチエノピリミジン化合物およびフラノピリミジン化合物（ここで、ＸはＯまたはＳであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は本明細書中に定義されたとおりである）、および立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、ならびにその薬学的に許容可能な塩を提供する。
本発明の他の局面は、式ＩａまたはＩｂのチエノピリミジン化合物またはフラノピリミジン化合物および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を提供する。該医薬組成物は、さらに、抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤、神経因子、心血管系疾患の治療用物質、肝疾患治療用物質、抗ウィルス剤、血液障害の治療用物質、糖尿病治療用物質、および免疫不全障害治療用物質から選択される１以上の追加の治療用物質を含んでもよい。
本発明の他の局面は、式ＩａまたはＩｂの化合物、または立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを有効な抑制量でＰＩ３キナーゼに接触させることを含むＰＩ３キナーゼ活性を抑制する方法を提供する。
本発明の他の局面は、そのような治療の必要がある哺乳動物に式ＩａまたはＩｂの化合物、または立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含む、ＰＩ３キナーゼにより調節される疾患もしくは障害の予防または治療する方法を提供する。そのような疾患、状態および障害の例には、これらに限定されないが、過剰増殖の障害（すなわちメラノーマや他の皮膚の癌を含む癌）、神経変性、心臓肥大、疼痛、偏頭痛、神経外傷性疾患、卒中、糖尿病、肝腫大、心血管系疾患、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウィルス性障害、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、アレルギー性障害、炎症、神経系障害、ホルモン関連疾患、臓器移植に関連する状態、免疫不全障害、骨破壊性障害、増殖性障害、感染性疾患、細胞死に関連する状態、トロンビン誘導血小板凝集、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肝疾患、Ｔ細胞活性化を含む免疫異常状態、およびＣＮＳ障害が含まれる。
本発明の他の局面は、そのような治療の必要のある哺乳動物に、式ＩａまたはＩｂの化合物、または立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグの有効量を、単独で、または１以上の付加的な抗過剰増殖作用を有する化合物と組み合わせて投与することを含む過剰増殖の障害の予防または治療する方法を提供する。
本発明のさらなる局面において、哺乳動物においてＰＩ３キナーゼにより調節される疾患または状態を治療するための本発明の化合物の使用方法が提供される。
本発明のさらなる局面は、哺乳動物においてＰＩ３キナーゼにより調節される疾患または状態を治療または予防するための医薬の製造における本発明化合物の使用である。
本発明の他の局面には、式ＩａまたはＩｂの化合物、または立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ、容器、場合により治療を指示する添付文書またはラベルを含むキットが含まれる。
本発明の他の局面には、式ＩａおよびＩｂの化合物を製造する方法、分離する方法および精製する方法が含まれる。
本発明のさらなる有利で新規な特徴は、以下の本明細書中にある程度述べられ、以下の詳細の検討により当業者にとってある程度明らかとなり、または本発明の実施により習得されうる。本発明の有利な点は、添付の特許請求の範囲において特に指摘される手段、組み合わせ、構成、および方法により認識され、達成されうる。
代表的な態様の詳細な説明
ここに、本発明のある種の態様、構造や式を伴い説明される具体例についての詳細に言及する。本発明は列挙される態様と関連して記載されるが、それらは本発明をこれらの態様に限定されることを意図しないことは理解されよう。一方、本発明は、本特許請求の範囲により定義される範囲に含まれうる全ての代替物、改変体、および均等物を包含することを意図する。当業者は、本発明の実施において用いられうるここに記載されたものに対する類似または均等の多くの方法や物質を認識する。本発明は、記載された方法および物質に決して限定しない。定義された用語、用語の使用、記載された技術などを含む（これらに限定されない）１以上の包含された文献、特許、またはそれに類するものが本出願とは異なるまたは矛盾する場合には、本出願に従う。
定義
本明細書中で使用される、「アルキル」という語は、１〜１２個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖の１価の炭化水素ラジカルであり、アルキルラジカルは、１つまたは複数の下記の置換基で任意に独立して置換されてもよい。アルキル基の例には、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−ｌ−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−ｌ−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−ｌ−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ヘプチル、１−オクチル等が含まれるがこれに限定されない。
「アルケニル」という語は、「シス」および「トランス」方向または「Ｅ」および「Ｚ」方向のラジカルを含む、少なくとも１つの不飽和部位（すなわち、炭素−炭素のｓｐ２二重結合）を有する２〜１２個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖の１価の炭化水素ラジカルをいい、アルケニルラジカルは、１つまたは複数の下記の置換基で任意に独立して置換されてもよい。例には、エチレニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）等が含まれるが、これらに限定されない。
「アルキニル」という語は、２〜１２個の炭素原子の不飽和、すなわち炭素−炭素、ｓｐ三重結合を少なくとも１つ有する１価の直鎖または分枝の炭化水素基をいい、該アルキニルラジカルは独立して１以上のここに記載される置換基で任意に置換されても良い。例にはエチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロピニル（プロパルギル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）などが含まれるがこれに限定されない。
「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボサイクリック環」および「シクロアルキル」は、単環として３〜１２個の炭素原子を有する、または二環として７〜１２個の炭素原子を有する一価の非芳香族、飽和または部分不飽和環を意味する。
７〜１２個の環原子を有する二環式炭素環は、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］、または［６，６］系として配置され、また９または１０個の環原子を有する二環式炭素環は、例えばビシクロ［５，６］または［６，６］系、もしくはビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、およびビシクロ［３．２．２］ノナンなどの架橋系として配置される。単環式炭素環の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペント−１−エニル、１−シクロペント−２−エニル、１−シクロペント−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキシ−１−エニル、ｌ−シクロヘキシ−２−エニル、１−シクロヘキシ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル等が含まれるがこれに限定されない。
「アリール」は、親芳香環系の１つの炭素原子からの１つの水素原子の除去に由来する６〜２０個の炭素原子の１価の芳香族炭化水素ラジカルを意味する。いくつかのアリール基を、例示的構造中で「Ａｒ」として示す。アリールには、飽和環、部分不飽和環または芳香族炭素環もしくはヘテロ環リングと縮合した芳香族環を含む二環式ラジカルが含まれる。典型的なアリール基には、ベンゼン（フェニル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル、インデニル、インダニル、１，２−ジヒドロナフタレン、および１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなどに由来するラジカルが含まれるが、これらに限定されない。アリール基は、本明細書中に記載の１つまたは複数の置換基で任意に独立して置換される。
ここに用いられる「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、および「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ）」という語は、ここでは交換可能に用いられ、３〜２０個の環原子を有する、飽和、部分不飽和（すなわち、環内に１つまたは複数の二重結合および／または三重結合を有する）炭素環ラジカルであって、環中の少なくとも１つの環原子が、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択され、残りの環原子がＣであり、１つまたは複数の環原子が下記の１つまたは複数の置換基で任意に独立し置換されるものをいう。ヘテロ環は、３〜７員環（２〜６個の炭素原子およびＮ、Ｏ、Ｐ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子）の単環または７〜１０員環（４〜９個の炭素原子およびＮ、Ｏ、Ｐ、およびＳから選択される１〜６個のヘテロ原子）の二環（例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］、または［６，６］系）であってもよい。ヘテロ環は、Ｐａｑｕｅｔｔｅ、ＬｅｏＡ．；「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ、ニューヨーク、１９６８）、特に１、３、４、６、７および９章；「Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ａ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ニューヨーク、１９５０〜）、特に１３、１４、１６、１９、および２８章；およびＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、（１９６０）８２：５５６６に記載されている。ヘテロシクリルは、炭素ラジカルまたはヘテロ原子ラジカルであってもよい。「複素環」という語には、ヘテロシクロアルコキシが含まれる。「ヘテロシクリル」には、複素環ラジカルが飽和、部分不飽和環、または芳香族炭素環、複素環と縮合したラジカルも含まれる。複素環の例には、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３-ジオキサニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、３Ｈ−インドリルキノリジニル、およびＮ−ピリジルウレア類が含まれるが、これらに限定されない。スピロ部分も本定義の範囲内に含まれる。２つの環炭素原子がオキソ（＝Ｏ）部分で置換された複素環基の例は、ピリミジノニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。本明細書中の複素環基は、本明細書中に記載の１つまたは複数の置換基で任意に独立して置換される。
「ヘテロアリール」という語は５、６、および７員の１価の芳香族ラディカルであり、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む、５〜２０個の原子の縮合環系（少なくとも１つは芳香族）を含む。
ヘテロアリール基の例は、ピリジニル（例えば、２−ヒドロキシピリジニルが含まれる）、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル（例えば、４−ヒドロキシピリミジニルが含まれる）、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルである。ヘテロアリール基は、本明細書中に記載の１つまたは複数の置換基で任意に独立して置換される。
ヘテロ環またはヘテロアリール基は、可能な場合、炭素（炭素−結合）、窒素（窒素−結合）または酸素（酸素−結合）に結合してもよい。限定されない例として、炭素結合へテロ環またはヘテロアリールは、ピリジンの２、３、４、５、または６位、ピリダジンの３、４、５、または６位、ピリミジンの２、４、５、または６位、ピラジンの２、３、５、または６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロールの２、３、４、または５位、オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールの２、４、または５位、イソキサゾール、ピラゾール、またはイソチアゾールの３、４、または５位、アジリジンの２または３位、アゼチジンの２、３、または４位、キノリンの２、３、４、５、６、７、または８位、またはイソキノリンの１、３、４、５、６、７、または８位で結合する。
制限されない例として、窒素結合ヘテロ環またはヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドールまたはイソインドリンの２位、モルホリンの４位、およびカルバゾール、またはβ−カルボリンの９位で結合する。
窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１以上のヘテロ原子を含む「縮合二環系Ｃ４−Ｃ２０ヘテロシクリル」および「縮合二環系Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール」は、それらの芳香族性のみで異なり、２つの環が一緒に縮合、すなわち、共通の結合を共有する。縮合二環系ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、縮合二環系Ｃ４−Ｃ２０ヘテロシクリルまたは縮合二環系Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール基Ｒ３基の炭素（炭素−結合）、窒素（窒素−結合）または酸素（酸素−結合）原子のいずれかで、式ＩａおよびＩｂによるピリミジン環のＣ−２位へ結合して良い。縮合二環系ヘテロシクリルおよびヘテロアリールラジカルには、１Ｈ−インダゾール、１Ｈ−インドール、インドリン−２−オン、１−（インドリン−１−イル）エタノン、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、７Ｈ−プリン、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン、２−アミノ−１Ｈ−プリン−６（９Ｈ）−オン、キノリン、キナゾリン、キノキサリン、イソキノリン、イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、キナゾリン−２（１Ｈ）−オン、キノキサリン−２（１Ｈ）−オン、１，８−ナフチリジン、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン、およびピリド［３，２−ｂ］ピラジンが含まれるがこれらに限定されない。縮合二環系ヘテロ環および縮合二環系ヘテロアリールは、ここに記載される１以上の置換基により任意に独立して置換される。
アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、縮合二環系Ｃ４−Ｃ２０ヘテロシクリル、および縮合二環系Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリールの置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲＩ０Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０、＝ＮＲ１２、ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−ＯＰ（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１０）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１２カルボシクリル、任意に置換されたＣ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６−Ｃ２０アリール、任意に置換されたＣ１−Ｃ２０ヘテロアリール、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔ−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１４Ｒ１５）ＮＲ１０Ｒ１１、および（ＣＲ４Ｒ５）ｔ−ＮＲ１０Ｒ１１を含む基で任意に置換される。
「治療する」および「治療」という語は、治療上の処置および予防的もしくは防止的手段の両者をいい、その目的は、癌の進行や拡散などの好ましくない生理的変化や障害を予防するまたは遅らせる（減らす）ことである。本発明の目的に関し、有利なまたは所望の臨床結果には、検出可能か検出不能かに関わらず、症状の緩和、疾患の範囲の縮小、疾患状態の安定（すなわち、悪化しない）、疾患進行の遅延や緩徐化、疾患状態の改善または軽減、および寛解（部分的または全体的のどちらか）が含まれるが、これらに限定されない。「治療」は、もし治療を受けない場合に予想される生存期間との比較で、生存期間を延長することも意味する。治療の必要があるものには、既にその状態や障害を有するもの、ならびにその状態や障害の傾向を有するものまたは、その状態や障害を予防すべきものが含まれる。
「治療学的有効量」という語は、ここに記載された（ｉ）特定の疾患、状態または障害を治療または予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態または障害の１以上の症状を弱め、改善し、または除去する、または（ｉｉｉ）特定の疾患、状態または障害の１以上の症状の発現を予防するまたは遅らせる本発明の化合物の量を意味する。癌の場合には、薬剤の治療学的有効量は、癌細胞の数を減少する；腫瘍のサイズを縮小する；癌細胞が周囲の臓器に浸潤するのを抑制する（すなわち、ある程度遅くし、好ましくは停止する）；腫瘍の転移を抑制する（すなわち、ある程度遅くし、好ましくは停止する）；腫瘍の成長をある程度抑制する；および／または癌に関連する１以上の症状をある程度軽減する。存在する癌細胞の成長を薬剤が予防し、および／または癌細胞を薬剤が殺す程度まで、細胞増殖抑制性のおよび／または細胞毒性でありうる。癌療法に関する有効性は、例えば、疾患進行の時間（ＴＴＰ）を分析すること、および／または反応率（ＲＲ）を求めることにより測定することができる。
「癌」および「癌性の」という語は、一般的に哺乳動物における、調節不能な細胞成長によって典型的に特徴づけられる生理的な状態をいい、あるいは示す。「腫瘍」は、１以上の癌性の細胞を含む。癌の例には、上皮性悪性腫瘍、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病またはリンパの悪性腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。そのような癌のより特定な例には、扁平上皮癌（すなわち、上皮性扁平上皮癌）、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬ」）を含む肺癌、肺の腺癌および肺の扁平上皮癌、腹膜の癌、肝細胞癌、消化管の癌を含む胃部または胃の癌、膵臓の癌、神経膠芽腫、頸部の癌、子宮癌、肝癌、膀胱癌、肝細胞癌、乳癌、大腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜または子宮癌、唾液腺癌、腎臓または腎臓癌、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、胆管癌、肛門癌、陰茎癌、ならびに頭頸部の癌が含まれる。
「化学療法剤」は、ガンの処置に有用な化学化合物である。化学療法剤の例には、次のものが含まれる。エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ．）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍ．）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、スーテント（ＳＵｌ１２４８、Ｐｆｉｚｅｒ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）、ロナファミブ（Ｌｏｎａｆａｒｎｉｂ：ＳＣＨ６６３３６））、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６、Ｂａｙｅｒ Ｌａｂｓ）、およびゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、ＡＧｌ５７１（ＳＵ５２７１；Ｓｕｇｅｎ）、チオテパおよびＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロホスファミドなどのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン、およびピポスルファンなどのアルキルスルホネート；ベンゾドーパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、およびウレドーパ（ｕｒｅｄｏｐａ）などのアジリジン類；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、およびトリメチロメラミンを含めたエチレンイミン類およびメチルアメラミン類（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）；アセトゲニン類（特に、ブラタシンおよびブラタシノン（ｂｕｌｌａｔａｃｉｎｏｎｅ））；カンプトセシン（合成アナログであるトポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン、およびビゼレシン合成アナログを含む）；クリプトフィシン類（特に、クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；ズオカルマイシン（合成アナログＫＷ−２１８９およびＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エロイテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；クロラムブシル、クロルナファジン、シクロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノベムビチン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチンなどのニトロソウレア類；エンジイン抗生物質などの抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特に、カリケアマイシンガンマ１ＩおよびカリケアマイシンオメガＩ１（Ａｇｎｅｗ、Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．、（１９９４）３３：１８３−１８６）；ジネマイシンＡを含めたジネマイシン；クロドロネートなどのビスホスホネート類；エスペラマイシン；ならびに、ネオカルチノスタチン発色団および関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン類、アクチノマイシン、アスラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン、カルチノフィリン、クロモマイシン（ｃｈｒｏｍｏｍｙｃｉｎｉｓ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（商標（ドキソルビシン）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン（ｐｏｒｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン、クエラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサート、および５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）などの代謝拮抗物質；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸アナログ；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリンアナログ；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジンなどのピリミジンアナログ；カルステロン（ｃａｌｕｓｔｅｒｏｎｅ）、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン（ｔｅｓｔｏｌａｃｔｏｎｅ）などのアンドロゲン類；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤（ａｎｔｉ−ａｄｒｅｎａｌｓ）；フロリニン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）などの葉酸補給剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デホファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルシン；ジアジクオン；エルホルニチン（ｅｌｆｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシンおよびアンサミトシンなどのメイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット（ｐｈｅｎａｍｅｔ）；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、ユージーン，ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ−２トキシン、ベラクリン（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ）Ａ、ロリジンＡおよびアングイジン（ａｎｇｕｉｄｉｎｅ））；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、ＴＡＸＯＬ（登録商標）（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ．プリンストン、ＮＪ．）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（クレモホール不使用）、パクリタキセルのアルブミン加工ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ、シャンバーグ、イリノイ）、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ｄｏｘｅｔａｘｅｌ；Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ、アントニー、フランス）；クロランブシル、ＧＥＭＺＡＲ(登録商標：ゲンシタビン)；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチンおよびカルボプラチンなどのプラチナ製剤；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド；および薬学的に許容可能な塩、酸ならびに上記のいずれかの誘導体。
また、「化学療法剤」の定義に含まれるものは、次のものもある。（ｉ）腫瘍でホルモン作用を調節又は阻害するように働く抗ホルモン剤、例えば抗エストロゲンおよび選択的エストロゲン受容体調節物質（ＳＥＲＭ）であり、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；クエン酸タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストーン（ｏｎａｐｒｉｓｔｏｎｅ）、およびＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミフェン）；（ｉｉ）副腎のエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン；ファイザー）、フォルメスタン、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、およびＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；（ｉｉｉ）抗アンドロゲン、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリン；並びにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類縁体）；（ｉｖ）プロテインキナーゼ抑制剤；（ｖ）脂質キナーゼ抑制剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に異常細胞の増殖に結びつくシグナル伝達経路における遺伝子（例えばＰＫＣ−アルファ、Ｒａｌｆ、およびＨ−Ｒａｓ）の発現を阻害するもの；（ｖｉｉ）リボザイム、例えばＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＺＩＯＺＹＭＥ（登録商標））およびＨＥＲ２発現阻害剤；（ｖｉｉｉ）遺伝子治療ワクチン等のワクチン、例えばＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、およびＶＡＸＩＤ（登録商標）；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）などのトポイソメラーゼＩ阻害剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）べバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）などの抗血管新生剤；および（ｘ）上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸類および誘導体。
この出願で用いられる「プロドラッグ」という語は、親化合物または薬剤に比較して細胞に対する細胞毒性が低く、より活性な親形態に酵素的または加水分解で活性化され又は変換される本発明化合物の前駆体又は誘導体形態を意味する。例えば、Ｗｉｌｍａｎ、「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ」、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ、１４：３７５−３８２頁、６１５ｔｈ Ｍｅｅｔｉｎｇ、Ｂｅｌｆａｓｔ（１９８６）、およびＳｔｅｌｌａら、「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」、Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ、Ｂｏｒｃｈａｒｄｔら（編）、２４７−２６７頁、Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ（１９８５）参照。本発明のプロドラッグは、限定するものではないが、より細胞毒性活性のある遊離の薬剤に転換可能なホスフェート含有プロドラッグ、チオホスフェート含有プロドラッグ、スルフェート含有プロドラッグ、ペプチド含有プロドラッグ、Ｄ−アミノ酸修飾プロドラッグ、グリコシル化プロドラッグ、βラクタム含有プロドラッグ、任意に置換されたフェノキシアセトアミド含有プロドラッグ、任意に置換されたフェニルアセトアミド含有プロドラッグ、５−フルオロシトシンおよび他の５−フルオロウリジンプロドラッグを含む。本発明で使用されるプロドラッグ形態に誘導体化することができる細胞障害性薬剤の例には、本発明の化合物および上記に記載された化学療法剤が含まれるが、これに限定されない。
「代謝物」は、特定の化合物またはその塩の生体内における代謝により生成される生成物である。化合物の代謝物は、当該技術において公知の慣用技術を用いて同定され、その活性は、ここに記載されたような試験法を用いて求められる。そのような生成物は、例えば、投与される化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミノ化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断などで生じる。従って、本発明は、本発明の化合物の代謝物を含み、本発明の化合物を、それらの代謝生成物を得るのに充分な時間哺乳動物に接触させることを含む方法により得られた化合物を含む。
「リポソーム」は、種々の型の脂質、リン脂質および／又は界面活性剤からなる小型の小胞であり、哺乳動物への薬物（ここで記載されるＰＩ３キナーゼ抑制剤、場合により化学療法剤）の送達に有用である。リポソームの成分は、通常は生体膜の脂質配列に類似する二層形式に配列させる。
「添付文書」という語は、適応、用途、服用量、投与、禁忌および／又はその治療薬の用途に関する警告についての情報を含む、治療薬の商業的包装中に慣習的に含められた指示書を指す。
「キラル」という語は、鏡像パートナーの重ね合わせ不可能な性質を有する分子をいい、一方、用語「アキラル」は、鏡像パートナーを重ね合わせることができる分子をいう。
「立体異性体」という語は、同一の化学的組成を有するが、原子または基の空間的配置が異なる化合物をいう。
「ジアステレオマー」は、２つまたはそれを超えるキラリティの中心を有し、その分子が互いに鏡像ではない立体異性体をいう。ジアステレオマーは、異なる物理的性質（例えば、融点、沸点、スペクトルの特性、および反応性）を有する。ジアステレオマーの混合物を、電気泳動およびクロマトグラフィなどの高分解能分析手順下で分離することができる。
「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせ不可能な鏡像である化合物の２つの立体異性体をいう。
本明細書中で使用される立体化学的定義および慣習は、一般に、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ編、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ、ニューヨーク；および、Ｅｌｉｅｌ、Ｅ．およびＷｉｌｅｎ、Ｓ．、「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」 Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、ニューヨーク、１９９４に従う。本発明の化合物は、非対象またはキラル中心を含み、それにより異なる立体異性体の形態が存在する。本発明の化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマーおよびアトロプ異性体、ならびに、ラセミの混合物などのそれらの混合物を含む（これに限定されない）。全ての立体異性体は、本発明の一部を形成することを意図する。多数の有機化合物は、光学的に活性な形態で存在する（すなわち、これらは、平面偏光面を回転する能力を有する）。光学的に活性な化合物の説明では、接頭辞ＤおよびＬまたはＲおよびＳを使用して、そのキラル中心についての分子の絶対配置を示す。接頭辞ｄおよびｌまたは（＋）および（−）を使用して、化合物による平面偏光の回転の表示を示し、（−）またはｌは、化合物が左旋性を示すことを意味する。（＋）またはｄの接頭辞を有する化合物は、右旋性を示す。特定の化学構造について、これらの立体異性体は、これらが互いに鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体を、エナンチオマーということもでき、このような異性体の混合物を、しばしば、エナンチオマー混合物と呼ぶ。エナンチオマーの５０：５０混合物を、ラセミ混合物またはラセミ体といい、化学反応または化学的過程で立体選択または立体特異性がない場合に起こり得る。「ラセミ混合物」および「ラセミ体」という語は、光学活性を欠く２つのエナンチオマー種の等モル混合物をいう。
「互変異性体」または「互変異性形態」という語は、低エネルギー障壁を介して相互転換可能な異なるエネルギーの構造異性体をいう。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても公知）には、プロトンの移動による相互変換（ケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化など）が含まれる。原子価互変異性体には、いくつかの結合電子の再編成による相互変換が含まれる。
本明細書中で使用される、「薬学的に許容可能な塩」という語句は、本発明の化合物の薬学的に許容可能な有機塩または無機塩をいう。典型的な塩には、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩「メシル酸塩」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、１，１’メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））が含まれるが、これらに限定されない。薬学的に許容可能な塩は、酢酸イオン、コハク酸イオン、または他のカウンターイオンなどの別の分子の含有を含み得る。カウンターイオンは、親化合物の電荷を安定化する任意の有機部分または無機部分であり得る。さらに、薬学的に許容可能な塩は、その構造中に１を超える荷電原子を有し得る。複数の荷電原子が薬学的に許容可能な塩の一部である例は、複数のカウンターイオンを有し得る。したがって、薬学的に許容可能な塩は、１または複数の荷電原子および／または１つまたは複数のカウンターイオンを有し得る。
本発明の化合物が塩基の場合、薬学的に許容可能な望ましい塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸などの無機酸、または酢酸、マレイン酸、琥珀酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（グルクロン酸またはガラクツロン酸など）、αヒドロキシ酸（クエン酸または酒石酸など）、アミノ酸（アスパラギン酸またはグルタミン酸など）、芳香族酸（安息香酸または桂皮酸など）、またはスルホン酸（ｐ−トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸など）などの有機酸などで遊離塩基を処理することにより、当該技術分野において利用可能な適当な任意の方法により製造され得る。
本発明の化合物が酸の場合、薬学的に許容可能な望ましい塩は、例えば、遊離の酸を、アミン（１級、２級または３級）、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物などの無機または有機の塩基で処理することにより、適当な任意の方法により製造され得る。適する塩の実例には、グリシンおよびアルギニンなどのアミノ酸、アンモニア、１級、２級、および３級アミン、ならびにピペリジン、モルホリンおよびピペラジンなどの環状アミンから誘導される有機塩、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムから誘導される無機塩が含まれるが、これらに限定されない。
「薬学的に許容可能な」という語句は、物質または組成物が、製剤に含まれる他の成分および／またはそれにより治療される哺乳動物と化学的および／または毒性学的に適合しなければならないことを示す。
「溶媒和物」は、１以上の溶媒分子と本発明の化合物の会合または複合体を意味する。溶媒和物を形成する溶媒の例には、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、およびエタノールアミンが含まれるが、これらに限定されない。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を言う。
「保護基」という語は、一般的には、化合物上の他の官能基と反応する間、特定の官能性を遮断または保護するために使用される置換基をいう。例えば、「アミノ保護基」は、アミノ基と結合して化合物中のアミノ官能性を遮断または保護する置換基である。適切なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）、および９−フルロレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が含まれる。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能性を遮断または保護するヒドロキシル基の置換基をいう。適切な保護基にはアセチルとシリルが含まれる。「カルボキシル保護基」は、カルボキシル官能性を遮断または保護するカルボキシル基の置換基をいう。一般的なカルボキシル保護基には、フェニルスルホニルエチル、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、およびニトロエチルなどが含まれる。保護基およびその使用の一般的説明については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ニューヨーク、１９９１を参照のこと。
「本発明の化合物」、および「本発明の複数の化合物」および「式ＩａおよびＩｂの化合物」という語は、式ＩａおよびＩｂの化合物および立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、ならびにその薬学的に許容可能な塩およびプロドラッグを含む。
「哺乳類」という語は、ヒト、マウス、ラット、モルモット、猿、犬、猫、馬、牛、豚、羊、および鶏を含むが、これらに限定されない。
ＰＩ３キナーゼ抑制化合物
本発明は、ＰＩ３キナーゼにより調節される疾患、状態および／または障害の治療に潜在的に有用な４−モルホリノチエノピリミジンおよびフラノピリミジン、ならびにそれらの医薬製剤を提供する。本化合物は、汎抑制剤として、アルファ、ベータ、ガンマ、およびデルタを含むｐ１１０アイソフォームを抑制しうる。本化合物は、ｐ１１０アイソフォームの１つを選択的に抑制することにより、ｐ１１０アイソフォーム選択的な抑制剤となりうる。
より詳細には、本発明は、下記式ＩａおよびＩｂ
の化合物および立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、ならびにその薬学的に許容可能な塩を提供する：
[式中、
ＸはまたはＳ；
Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−ＣＲ１４Ｒ１５−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＣＲ１４Ｒ１５−ＮＨＲ１０、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｒ１４Ｒｌ５）ｎＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍＯＲ１０、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１０、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（ＯＲ１０）Ｒ１１Ｒ１４、−Ｃ（Ｒ１４）＝ＣＲ１８Ｒ１９、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１２ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＩ２（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、−ＮＨＲ１２、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、Ｃ２−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、またはＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールから選択される；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＲ１０、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔ−ＮＲＩ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１４Ｒ１５）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０、ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ１０ＸＯＲ１１）、−ＯＰ（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１０）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、?−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、およびＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールから選択される；
Ｒ３は縮合二環系Ｃ４−Ｃ２０ヘテロシクリルまたは縮合二環系Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール；
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、またはＣ１−Ｃ２０ヘテロアリール、
またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合する窒素と一体となり、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１以上のさらなる環原子を任意に含む、飽和、一部不飽和、完全不飽和Ｃ３−Ｃ２０複素環を任意に形成し、ここで前記複素環は、オキソ、（ＣＨ２）ｍＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ２Ｒ１０、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１１、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ２０カルボシクリル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ２０アリールおよびＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択される１以上の基で任意に置換される；
Ｒ１４およびＲ１５はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、または−（ＣＨ２）ｎアリールから独立して選択され、
またはＲ１４およびＲ１５はそれらが結合する原子と一体となり飽和、一部不飽和のＣ３−Ｃ１２カルボサイクリック環を形成し、
Ｒ１６およびＲ１７は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、またはＣ６−Ｃ２０アリールであり、
Ｒ１８およびＲ１９は、それらが結合する炭素と一体となりＣ３−Ｃ２０複素環を形成し、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０、＝ＮＲ１２、ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−ＯＰ（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１０）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲＩ０Ｒ１１、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１２カルボシクリル、任意に置換されたＣ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６−Ｃ２０アリール、任意に置換されたＣ１−Ｃ２０ヘテロアリール、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔ−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１４Ｒ１５）ＮＲ１０Ｒ１１ 、および（ＣＲ４Ｒ５）ｔ−ＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される１以上の基で任意に置換され；
ＹはＯ、Ｓ、またはＮＲ１２であり；
ｍは０、１、２、３、４、５または６であり；
ｎは１、２、３、４、５または６であり；および
ｔは２、３、４、５または６である]。
本発明の別の態様では、本発明は式ＩａおよびＩｂの化合物を提供する。
[式中、
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ１はＨ、−ＣＲ１４Ｒ１５−ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｒ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＲ１０、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１０、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１２ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、−ＮＨＲ１２、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−ＮＲ１２（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、Ｃ２−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、またはＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールから選択され；
Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＲ１０、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔ−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１４Ｒ１５）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲＩ２Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０、ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−ＯＰ（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１０）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ２−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、およびＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は縮合二環系Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリルまたは縮合二環系Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリールであり；
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、またはＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールであり、
またはＲ１０およびＲ１１はそれらが結合する窒素原子と一体となり、任意にＮ、ＯまたはＳから選択されるさらなる１以上の環原子を含む飽和、部分不飽和または完全な不飽和のＣ３−Ｃ２０複素環を任意に形成し、ここで前記複素環は、オキソ、（ＣＨ２）ｎＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ２Ｒ１０、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１１、Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ２０アリールおよびＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択される１以上の基で任意に置換され；
Ｒ１４およびＲ１５は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、または−（ＣＨ２）ｎ−アリールから独立して選択され、
または１４およびＲ１５はそれらが結合する原子と一体となって飽和または部分不飽和のＣ３−Ｃ１２カルボサイクリック環を形成し、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＲＩ４Ｒ１５）ｎＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０、＝ＮＲ１２、ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ１０）ＣＯＲ１１）、−ＯＰ（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１０）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔ−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１４Ｒ１５）ＮＲ１０Ｒ１１、および（ＣＲ４Ｒ５）ｔ−ＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される１以上の基で任意に置換され；
ＹはＯ、Ｓ、またはＮＲ１２であり；
ｍは０、１、２、３、４、５または６であり；
ｎは１、２、３、４、５または６であり；および
ｔは２、３、４、５または６である］。
式ＩａおよびＩｂの化合物は位置異性体である。すなわちチエノピリミジン（Ｘ＝硫黄）またはフラノピリミジン（Ｘ＝酸素）環系における原子Ｘの配置が異なる。親分子の式ＩａおよびＩｂの化合物は以下の通りである。
本発明化合物には、それゆえに、４−モルホリノチエノピリミジンおよび４−モルホリノフラノピリミジン化合物の両方の位置異性体が含まれ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３により表される置換された形態を以下に示す。
ある種の態様において、Ｒ１は−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＮＲ１０Ｒ１１（ｔは２または３であり、Ｒ１０およびＲ１１はそれらが結合している窒素と一体となってＣ３−Ｃ２０ヘテロサイクリック環を形成する）である。
ある種の態様において、Ｒ１は−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０（ｎは１または２であり；Ｒ１２、Ｒ１４、およびＲ１５は、独立してＨおよびＣ１−Ｃ１２アルキルから選択され；Ｒ１０はＣ１−Ｃ１２アルキルまたはＣ６−Ｃ２０アリールである）である。
ある種の態様において、Ｒ１は−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＲ１０（ｎは１または２であり、Ｒ１０、Ｒ１４、およびＲ１５は、独立してＨおよびＣ１−Ｃ１２アルキルから選択される）である。
ある種の態様において、Ｒ１は−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１０（ｎは１または２であり、Ｒ１４およびＲ１５はＨである）である。Ｒ１０はＣ１−Ｃ１２アルキルまたはＣ６−Ｃ２０アリールであり得る。
ある種の態様において、Ｒ１は−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１（ｎは１または２であり、Ｒ１４およびＲ１５はＨである）である。
ある種の態様において、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１（ＹはＯであり、Ｒ１０およびＲ１１はそれらが結合する窒素と一体となってＣ２−Ｃ２０ヘテロサイクリック環を形成する）である。Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合する窒素と一体となってモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびピロリジニルから選択されるＣ２−Ｃ２０ヘテロサイクリック環を形成する。
ある種の態様において、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１（ＹはＯであり、Ｒ１０およびＲ１１は独立してＨおよびＣ１−Ｃ１２アルキルから選択される）である。
ある種の態様において、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１（ＹはＯであり、Ｒ１０およびＲ１１は独立してＨ，Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、およびＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールから選択される。）である。
ある種の態様において、Ｒ１は−ＮＨＲ１２（Ｒ１２はＣ３−Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、またはＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールである）である。Ｒ１２はフェニルまたは４−ピリジルであってもよい。
ある種の態様において、Ｒ１は−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１１（ＹはＯであり、Ｒ１２はＨまたはＣ１−Ｃ１２アルキルであり、およびＲ１１はＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、またはＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールである）である。Ｒ１１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、２、２−ジメチルプロピル、およびｔｅｒｔ−ブチルを含むが、これに限定されない。Ｒ１１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルも含むがこれに限定されない。
ある種の態様において、Ｒ１は−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０（Ｒ１２はＨまたはＣ１−Ｃ１２アルキル、およびＲ１０はＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、またはＣ１−Ｃ２０ヘテロアリール）である。
ある種の態様において、Ｒ１はＳ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合する窒素と一体となってモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびピロリジニルから選択されるＣ２−Ｃ２０ヘテロサイクリック環を形成する。）である。
ある種の態様において、Ｒ１はＳ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０およびＲ１ｉは独立してＨおよびＣ１−Ｃ１２アルキルから選択される）である。Ｒ１０およびＲ１１は、独立してＨ、置換されたエチル、および置換されたプロピルから選択されてよい。
ある種の態様において、Ｒ１はＣ２−Ｃ１２アルキルである。
ある種の態様において、Ｒ１はＣ２−Ｃｓアルケニルである。
ある種の態様において、Ｒ１はＣ２−Ｃ８アルキニルである。Ｃ２−Ｃ８アルキニルは、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびピロリジニルを含むがそれに限定されないＣ２−Ｃ２０ヘテロシクリルで置換されてもよい。
ある種の態様において、Ｒ１は下記群より選択される：
ある種の態様において、Ｒ１はフェニルなどのＣ６−Ｃ２０アリールである。
ある種の態様において、Ｒ１はＣ３−Ｃ１２カルボシクリルである。
ある種の態様において、Ｒ１はＣ２−Ｃ２０ヘテロシクリルである。
ある種の態様において、Ｒ１は２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、または５−ピリミジニルなどのＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールである。
ある種の態様において、Ｒ２はＨである。
ある種の態様において、Ｒ２はメチル（ＣＨ３）である。
Ｒ３の代表的な態様には、１Ｈ−インダゾール、１Ｈ−インドール、インドリン−２−オン、１−（インドリン−１−イル）エタノン、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、７Ｈ−プリン、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン、２−アミノ−１Ｈ−プリン−６（９Ｈ）−オン、キノリン、キナゾリン、キノキサリン、イソキノリン、イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、キナゾリン−２（１Ｈ）−オン、キノキサリン−２（１Ｈ）−オン、１，８−ナフチリジン、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン、およびピリド［３，２−ｂ］ピラジンが含まれるがこれらに限定されない。
式ＩａおよびＩｂによるピリミジン環のＣ−２位へのＲ３基の結合サイトは、縮合二環系Ｃ４−Ｃ２０ヘテロシクリルまたは縮合二環系Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール基Ｒ３基の炭素（炭素−結合）、窒素（窒素−結合）または酸素（酸素−結合）原子のいずれにおいてでもよい。
Ｒ３の代表的な態様には、以下の群が含まれる。ただし、波線は、ピリミジン環に結合するサイトを示す。：
ただし、波線は、結合するサイトを示す。
Ｒ３の代表的な態様には、上記に具体的に挙げられたものを含む縮合二環系Ｃ４−Ｃ２０ヘテロシクリルおよび縮合二環系Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリールであり、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０、＝ＮＲ１２、ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−ＯＰ（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１０）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲＩ０Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔ−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲＩ４ＲＩ５）ＮＲ１０Ｒ１１、および（ＣＲ４Ｒ５）ｔ−ＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される１以上の基で置換されたものが含まれる。
本発明の式Ｉａおよび式Ｉｂの化合物は、非対称中心またはキラル中心を含み得、したがって、異なる立体異性体形態で存在する。本発明の化合物の全ての立体異性体形態（ジアステレオマー、エナンチオマー、およびアトロプ異性体ならびにラセミ混合物などのそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない）が本発明の一部を形成することが意図される。
さらに、本発明は、全ての幾何異性体および位置異性体を含む。例えば、式ＩａおよびＩｂの化合物が二重結合または縮合環を組み込む場合、シス型およびトランス型ならびにそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。単一の位置異性体および位置異性体の混合物も本発明の範囲内に含まれる。
本明細書中に示した構造では、任意の特定のキラル原子の立体化学が特定されていない場合、全ての立体異性体が意図され、本発明の化合物として含まれる。立体化学が特定の配置を示す黒塗りのＶ字形（ｓｏｌｉｄ ｗｅｄｇｅ）または破線で特定されている場合、立体異性体を記載のように特定し、定義している。
本発明の化合物は、非溶媒和形態ならびに水およびエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒との溶媒和形態で存在してもよく、本発明は溶媒和形態および非溶媒和形態の両方を含むことが意図される。
本発明の化合物は、異なる互変異性体形態で存在することも可能であり、全てのこのような形態が本発明の範囲内に含まれる。「互変異性体」または「互変異性体形態」という語は、低エネルギー障壁を介して相互転換可能な異なるエネルギーの構造異性体をいう。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体として知られる）には、プロトンの移動による相互変換（ケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化など）が含まれる。原子価互変異性体には、いくつかの結合電子の再編成による相互変換が含まれる。
本発明はまた、１つまたは複数の原子が自然界で通常見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子と置換されているという事実のほかは、本明細書中に引用した化合物と同一である本発明の同位体標識化合物をも含む。任意の特定の原子または元素の全ての同位体は、本発明の化合物およびその使用の範囲内であることが意図される。本発明の化合物に組み込むことができる例示的同位体には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、ヨウ素の同位体（２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５０、１７０、１８０、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉなど）が含まれる。本発明の特定の同位体標識化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は化合物および／または基質の組織分布アッセイに有用である。
トリチウム化（３Ｈ）および炭素−１４（１４Ｃ）同位体は、その調製の容易さや検出可能性で有用である。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体との置換が、優れた代謝安定性（例えば、インビボでの半減期の増加または必要な投薬量の減少）をもたらし、何らかの治療上の利点を得ることができ、したがって、ある環境においては好ましい場合がある。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、および１８Ｆなどの陽電子放出同位体は、基質受容体の占有を試験するための陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）に有用である。本発明の同位体標識化合物を、一般に、下記の方法および／または実施例に記載された手順と類似の手順に従い、同位体標識試薬と非同位体標識試薬とを置換することによって調製することができる。
式ＩａおよびＩｂ化合物の調製
式ＩａおよびＩｂのチエノピリミジンおよびフラノピリミジン化合物は、特に本明細書を考慮し、化学技術分野において周知の類似の方法を含む合成ルートにより合成され得る。出発物質は、一般的にＡｌｄｒｉｃｈ化学（ミルウォーキー、ＷＩ）などのコマーシャルソースから入手でき、または当業者に周知の方法（例えば、一般的にＬｏｕｉｓＦ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭａｒｙ Ｆｉｅｓｅｒ、Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｖ．１−１９，Ｗｉｌｅｙ，Ｎ．Ｙ．（１９６７−１９９９編）に、あるいはＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ Ｈａｎｄｂｕｃｈ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ，４，Ａｕｆｌ．編、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ、別冊を含む（また、Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースによっても入手可能である）に記載された方法による調製）を用いて用意に調製できる。
ある種の態様において、式ＩａまたはＩｂの化合物は、チオフェン、フラン、ピリミジン（ＵＳ６６０８０５３；ＵＳ６４９２３８３；ＵＳ６２３２３２０；ＵＳ６１８７７７７；ＵＳ３７６３１５６；ＵＳ３６６１９０８；ＵＳ３４７５４２９；ＵＳ５０７５３０５；ＵＳ２００３／２２０３６５；ＧＢ１３９３１６１；ＷＯ９３／１３６６４；）や、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＫａｔｒｉｔｚｋｙおよびＲｅｅｓ編，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８４に記載された他のヘテロ環化合物を調製するための周知の手順を用いて容易に調製され得る。
式ＩａおよびＩｂの化合物は、単独に、または、少なくとも２、例えば５〜１，０００化合物、または１０〜１００化合物を含む化合物ライブラリーとして調製され得る。式ＩａまたはＩｂの化合物のライブラリーは、当業者に公知の手順で「切断および混合」の組み合わせ手法（ａ ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ ‘ｓｐｌｉｔ ａｎｄ ｍｉｘ’ ａｐｐｒｏａｃｈ）または、液相または固相化学を用いた多重平行合成（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｐａｒａｌｌｅｌ ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ）により調製される。本発明のさらなる局面によると、少なくとも２化合物を含む化合物ライブラリー、またはそれらの薬学的に許容可能な塩が提供される。
具体的な趣旨に関し、方法１−７は、本発明の化合物と主要な中間体を調製するための一般的な方法を示す。個々の反応工程のより詳細な記述に関しては、以下の実施例の項を参照のこと。当業者は、本発明化合物の合成に他の合成ルートが用いられてよいことを理解する。以下に述べる本方法において特定の出発物質や試薬を示しているが、別の出発物質や試薬も、種々の誘導体および／または反応条件を提供するために容易に置換することができる。さらに、以下に記載された本方法により調製される化合物の多数は、当業者に公知の化学技術常識を用い本明細書を考慮しさらに修飾することができる。
式ＩａおよびＩｂの化合物の調製において、中間体の反応と関係のない官能性（例えば、１級または２級アミン）の保護が必要となり得る。そのような保護の必要性は反応と関係のない官能性の性質や調製方法の条件によって異なる。適するアミノ保護基にはアセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が含まれる。そのような保護の必要性は、当業者によって容易に判断できる。保護基またはその使用の一般的な詳細に関しては、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ニューヨーク、１９９１を参照のこと。
方法１は、２−カルボキシエステル、３−アミノチオフェン（Ｘ＝Ｓ）およびフラン（Ｘ＝Ｏ）試薬、ならびに２−アミノ、３−カルボキシエステルチオフェン（Ｘ＝Ｓ）およびフラン（Ｘ＝Ｏ）試薬（それぞれ５１および５２）（ＸはＯまたはＳ；ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、またはＩ；およびＲ１、Ｒ２、およびＲ１０は式ＩａおよびＩｂ化合物で定義した通り。）から、あるいはそれらの前駆物質またはプロドラッグから、チエノピリミジンおよびフラノピリミジン中間体５５および５６を調製するための一般的方法を示す。
方法２は、ビス−ハロチエノピリミジンおよび４−モルホリノフラノピリミジン中間体５７および５８からの４−ハライドを、塩基性条件下で有機溶媒中モルホリンと選択的に置換し、２−ハロ，４−モルホリノチエノピリミジンおよび４−モルホリノフラノピリミジン化合物（それぞれ５９および６０）（ＸはＯまたはＳであり；ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、またはＩであり；Ｒ１およびＲ２は、式ＩａおよびＩｂ化合物で定義した通り。）、あるいはそれらの前駆物質またはプロドラッグを調製するための一般的方法を示す。
方法３は２−ハロ，４−モルホリノ，６−ヒドロゲンチエノピリミジンおよび４−モルホリノフラノピリミジン化合物６１および６２（Ｒ１はＨである）の６位を誘導体化する一般的方法を示す。６１または６２をリチウム化試薬で処理し、６位のプロトンを除去し、続いてアシル化試薬Ｒ１０Ｃ（Ｏ）Ｚ（Ｚは、ハライド、ＮＨＳエステル、カルボキシレート、またはジアルキルアミノなどの脱離基である。）を加え、２−ハロ，４−モルホリノ６−アシルチエノピリミジンおよび４−モルホリノフラノピリミジン化合物６３および６４（ＸはＯまたはＳであり；ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、またはＩであり；Ｒ２およびＲ１０は、式ＩａおよびＩｂ化合物で定義した通り。）、あるいはそれらの前駆物質またはプロドラッグを得る。６−ホルミル化合物（Ｒ１０＝Ｈ）を調製するＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｚの例はＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である。
方法４は２−ハロピリミジン中間体（６５および６６）と縮合二環系ヘテロ環またはヘテロアリールボロン酸（Ｒ１５＝Ｈ）またはエステル（Ｒ１５＝アルキル）試薬６７とのスズキ型カップリングにより、式ＩａおよびＩｂの２−縮合二環系ヘテロ環またはヘテロアリール（ＦＢＨｙ）、４−モルホリノチエノピリミジンおよび４−モルホリノフラノピリミジン化合物（６８および６９）（ＸはＯまたはＳであり；ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、またはＩであり；Ｒ１およびＲ２は式ＩａおよびＩｂ化合物で定義した通り。）、あるいはそれらの前駆物質またはプロドラッグを調製するための一般的方法を示す。スズキ反応の論説については、Ｍｉｙａｕｒａら、（１９９５）Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９５：２４５７−２４８３；Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ．（１９９９）Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．５７６：１４７−１６８；Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ． ｉｎ Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｃｒｏｓｓ− Ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ，Ｆ．，Ｓｔａｎｇ，Ｐ．Ｊ．，編，ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，ＤＥ（１９９８），ｐｐ４９−９７を参照のこと。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／Ｐｔ−Ｂｕ）３（Ｏｗｅｎｓら、（２００３）Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ、１３：４１４３−４１４５；Ｍｏｌａｎｄｅｒら、（２００２） Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ、４（１１）：１８６７−１８７０；ＵＳ６４４８４３３）などの任意のパラジウム触媒が、スズキ型クロスカップリングに主として用いられる。
方法５は、化合物７２および７３のアルキニル化誘導体の調製に用いられるアルキン７１の合成の一般的方法を示す。プロパルギルアミン７１は、臭化プロパルギル７０と、式Ｒ１０Ｒ１１ＮＨ（Ｒ１０およびＲ１１は独立してＨ、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ１０およびＲ１１はそれらが結合する窒素と一体となりヘテロサイクリック環を形成する。）のアミンとの適当な塩基（ＣＳ２ＣＯ３等）の存在下での反応により調製される。アルキニルアミン類および関連する合成法の論説に関しては、Ｂｏｏｋｅｒ−Ｍｉｌｂｕｒｎ，Ｋ．Ｉ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（１９９５），２：１０３９−１０７４；およびＶｉｅｈｅ，Ｈ．Ｇ．，（１９６７） Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇ．，６（９）：７６７−７７８を参照のこと。アルキン７１は続いて中間体７２（Ｘ２＝臭素またはヨウ素）または７３（ソノガシラカップリングにより）と反応させ、それぞれ化合物７４および７５（ＸはＯまたはＳであり、Ｒ２およびＲ３は式ＩａおよびＩｂ化合物で定義した通り。）、あるいはそれらの前駆物質またはプロドラッグを得ても良い。
方法６
方法６は化合物７２および７３のアルキニル化誘導体の調製に用いられるアルキン７７の合成の一般的方法を示す。Ｇｅｍ−ジアルキルプロパルギルアミン７７は、Ｚａｒａｇｏｚａ，Ｆ．ら、（２００４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４７：２８３３に記載された方法を用いて調製される。方法１０に従い、ｇｅｍ−ジアルキルクロライド７６（Ｒ１４およびＲ１５は独立してメチル、エチルまたは他のアルキル基である。）を式Ｒ１０Ｒ１１ＮＨのアミン（Ｒ１０およびＲ１１は独立してＨ、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ１０およびＲ１１はそれらが結合する窒素と一体となってヘテロサイクリック環を形成する。）と、ＣｕＣｌおよび適当な塩基（例えばＴＥＡなど）の存在下で反応させ、アルキン７７を調製する。アルキン７７は中間体７２または７３と反応させ（ソノガシラカップリングにより）、それぞれ化合物７８および７９（ＸはＯまたはＳであり、Ｒ２およびＲ３は式ＩａおよびＩｂ化合物で定義した通り。）、あるいはそれらの前駆物質またはプロドラッグを得る。
方法７
方法７は、化合物７２および７３のアルキニル化誘導体の調製に用いられるアルキン８１の合成の一般的方法を示す。Ｂｕｔ−３−イン−１−アミン８１（Ｒ１４およびＲ１５は独立してＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、または１４およびＲ１５はそれらが結合する炭素原子と一体となって炭素環またはヘテロサイクリック環を形成する。）は、アルキン８０（ＬＧ＝トシラートまたは他の脱離基）と式Ｒ１０Ｒ１１ＮＨ（Ｒ１０およびＲ１１は独立してＨ、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ１０およびＲ１１はそれらが結合する窒素と一体となりヘテロサイクリック環を形成する。）のアミンとから、Ｏｌｏｍｕｃｋｉ Ｍ．ら、（１９６０）Ａｎｎ．Ｃｈｉｍ．５：８４５に記載された手順を用いて調製される。アルキン８１は続いて本明細書に示された方法５および７に従い、中間体７２または７３（ソノガシラカップリングにより）と反応させ、それぞれ化合物８２および８３（ＸはＯまたはＳであり、Ｒ２およびＲ３は式ＩａおよびＩｂ化合物で定義した通り。）、あるいはそれらの前駆物質またはプロドラッグが得られる。
分離方法
本発明の化合物の調製方法において、他方からおよび／または出発物質から反応生成物を分離するのは好都合である。各工程または一連の工程の所望の生成物を当該分野の技術常識により、分離および／または精製し（以下、分離とする）所望の均質度を得る。通常、そのような分離には、多相抽出、溶媒や混合溶媒からの結晶化、蒸留、昇華、またはクロマトグラフィが含まれる。クロマトグラフィには、例えば逆相および正相；サイズ排除；イオン交換；高、中および低圧液体クロマトグラフィ法および機器；少量分析；擬似移動床法（ＳＭＢ）および分取薄相または厚相クロマトグラフィ、ならびに少量薄相およびフラッシュクロマトグラフィの技術の種々の方法が含まれうる。
別種の分離方法には、所望の生成物、未反応出発物質、反応副産物などに結合し、あるいは分離可能とすべく選択された試薬で、混合物を処理することが含まれる。そのような試薬には活性炭、モレキュラシーブ、イオン交換媒体などの吸着剤や吸収剤が含まれる。また、該試薬は、塩基性物質の場合は、酸類、酸性物質の場合には塩基類とすることもでき、抗体、結合タンパク質などの結合試薬、クラウンエーテル類などの選択的なキレート剤、液体／液体イオン抽出試薬（ＬＩＸ）などが含まれる。
物質が有する性質に応じ、適切な分離方法の選択がなされる。例えば、蒸留や昇華における沸点や分子量、クロマトグラフィにおける極性官能基の存在・不存在、多相抽出における酸または塩基性媒体中の物質の安定性などである。当業者は所望の分離を達成するのに最も可能性の高い技術を適用する。
ジアステレオ混合物は、クロマトグラフィおよび／または分別結晶などの当業者に周知の方法により、それらの物理化学的相違に基づき個々のジアステレオマーに分離される。エナンチオマーは、エナンチオマー混合物を適当な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールやＭｏｓｈｅｒ’ｓ酸クロライドなどのキラル助剤）で反応させジアステレオマー混合物に変換することによりジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオ異性体に変換（例えば、加水分解）し、対応する純粋なエナンチオマーを得ることができる。また、本発明の化合物のいくつかはアトロプ異性体（例えば、ビアリールで置換されたもの）を有し、それらも本発明の一部とみなされる。エナンチオマーもキラルＨＰＬＣカラムの使用により分離可能である。
例えば、エナンチオマーなどの、実質的にその立体異性体を含まない単一の立体異性体は、光学活性分割剤（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，」Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ニューヨーク、１９９４；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，Ｃ．Ｈ．，（１９７５）Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，１１３（３）：２８３−３０２）を用いたジアステレオマーの形成などの方法を用いてラセミ混合物の分割により得られる。本発明のキラル化合物のラセミの混合物は、（１）キラル化合物とのイオン性ジアステレオマー塩の形成、および分別結晶または他の方法による分離、（２）キラル誘導化試薬とのジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、純粋な立体異性体への変換、および（３）直接的なキラル条件下での実質的に純粋なまたは濃縮立体異性体の分離（参照：「Ｄｒｕｇ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」，Ｉｒｖｉｎｇ Ｗ．Ｗａｉｎｅｒ，編 Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，ニューヨーク（１９９３）を含む適当な方法により分離または精製できる。
方法（１）のもとでは、ジアステレオ塩マーは、ブルシン、キニン、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）などの鏡像異性的に純粋なキラル塩基と、カルボン酸やスルホン酸などの酸性官能性を有する非対称化合物との反応によって形成できる。ジアステレオマー塩は、分別結晶やイオン性クロマトグラフィによる分離に導かれる。アミノ化合物の光学異性体の分離のために、カンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸や乳酸などのキラルカルボン酸やスルホン酸の添加によりジアステレオマー塩を形成し得る。
また、（２）方法により、分割される基質は、キラル化合物の１つのエナンチオマーと反応し、一対のジアステレオマーを形成する（Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、１９９４、ｐ．３２２）。ジアステレオマー化合物は、非対称化合物をメチル誘導体などのエナンチオマー的にピュアなキラル誘導体化試薬と反応させることにより形成され、続いてジアステレオマーの分離と加水分解により純粋なまたは濃縮したエナンチオマーが得られる。光学純度の測定方法にはメチルエステルなどのキラルエステル類、例えば、塩基存在下における（−）クロロギ酸メチル、またはＭｏｓｈｅｒエステル、α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニルアセテート（Ｊａｃｏｂ ＩＩＩ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（１９８２）４７：４１６５）、のラセミの混合物を製造し、２種のアトロプ異性体のエナンチオマーやジアステレオマーの存在については１ＨＮＭＲスペクトルを解析することが含まれる。アトロプ異性化合物の安定なジアステレオマーは、アトロプ異性ナフチル−イソキノリン（ＷＯ９６／１５１１１）の分離方法に従い、正相および逆相クロマトグラフィにより、分離し、単離することができる。方法（３）により、２種のエナンチオマーのラセミの混合物は、キラル固定相（「Ｃｈｉｒａｌ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ」（１９８９）Ｗ．Ｊ．Ｌｏｕｇｈ，Ｅｄ．，Ｃｈａｐｍａｎ ａｎｄ Ｈａｌｌ，ニューヨーク；Ｏｋａｍｏｔｏ，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，（１９９０）５１３：３７５−３７８）を用いたクロマトグラフィにより分離できる。富化あるいは精製されたエナンチオマーは、旋光や円偏光二色性など、非対称炭素原子を有する他のキラル分子を識別する方法により区別される。
生物学的評価
式ＩａまたはＩｂの化合物のＰＩ３キナーゼ活性の活性測定法は、多数の直接的および間接的な測定方法によりなされる。ここに示されたある種の代表的な化合物を調製し、特性を決定し、それらのＰＩ３Ｋ結合活性（実施例３６４および３６５）、腫瘍細胞に対するｉｎ ｖｉｔｒｏ活性（実施例３６６）をアッセイした。ＰＩ３Ｋ結合活性の範囲は、１ｎＭ（ナノモル）未満から約１０μＭ（マイクロモル）であった。本発明のある種の具体的化合物はＰＩ３Ｋ結合活性のＩＣ５０値が１０ｎＭ未満であった。本発明のある化合物は、腫瘍細胞に基づく活性のＩＣ５０値が１００ｎＭ未満であった。
式ＩａおよびＩｂの化合物は、汎抑制剤としてアルファ、ベータ、ガンマ、およびデルタを含むｐ１１０触媒サブユニットアイソフォームを抑制する。式ＩａおよびＩｂのある種の化合物は、ｐ１１０アイソフォーム；アルファ、ベータ、ガンマ、またはデルタのうちの１つを選択的に抑制するｐ１１０アイソフォーム選択的抑制剤である。本発明の一態様はｐ１１０アルファ選択的な抑制剤である式ＩａまたはＩｂの化合物である。ｐ１１０選択的な抑制剤は他のｐ１１０アイソフォームの抑制に関連した可能性のある毒性による毒性のリスクを軽減できる。式ＩａおよびＩｂのある種の化合物は２または３以上のｐ１１０アイソフォームに主要に結合能を有することによりｐ１１０アイソフォーム汎抑制剤となりうる。本発明の一態様は、ＰＩ３Ｋ汎抑制剤である式ＩａまたはＩｂの化合物である。
ｐ１１０アイソフォーム アルファ、ベータ、デルタ、およびガンマの精製された調製物に対する表１ａおよび１ｂの式ＩａおよびＩｂの化合物の結合性をＳｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ アッセイ（ＳＰＡ）により測定し、結合活性（ＩＣ５０μＭｏｌ）およびアルファに対するベータ、デルタ、およびガンマアイソフォーム結合の選択性を求めた（実施例３６５）。この値を表２に示す。
式ＩａおよびＩｂの代表的な化合物の細胞毒性または細胞増殖抑制活性を以下のように測定した：細胞培養培地において哺乳動物腫瘍細胞株の増殖を確立し、式ＩａまたはＩｂの化合物を加え、約６時間から約５日の間細胞を培養し；細胞生存度を測定した（実施例３６６）。細胞を用いたｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイは生存度、すなわち、増殖（ＩＣ５０）、細胞毒性（ＥＣ５０）、およびアポトーシス誘導（カスパーゼ活性化）の測定を使用した。
式ＩａおよびＩｂの代表的な化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ活性を、Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐ．，マディソン、ＷＩから商業的に利用可能な細胞増殖アッセイ、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）細胞生存度発光アッセイにより測定した（実施例３６６）。この均一アッセイ法はＣｏｌｅｏｐｔｅｒｏｎのルシフェラーゼ（ＵＳ５５８３０２４；ＵＳ５６７４７１３；ＵＳ５７００６７０）の組み換え型発現に基づいており、ＡＴＰ存在の定量化、代謝的に活性な細胞の指標に基づいて、培養中の生存細胞の数を求める（Ｃｒｏｕｃｈら、（１９９３）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．１６０：８１−８８；ＵＳ６６０２６７７）。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）アッセイを９６または３８４ウェル方式で、自動ハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）（Ｃｒｅｅら、（１９９５） Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇｓ、６：３９８−４０４）に適用できるようにして実施した。均一アッセイ手順には１種類の試薬（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬）を血清添加培地で培養された細胞に直接添加することが含まれる。細胞洗浄、培地の除去および幾度ものピペット分注工程は必要ない。この系は、試薬添加および混合後１０分後に３８４ウェル方式において、１５細胞／ウェル程度検知できる。
均一な「添加−混合−測定」フォーマットは、細胞溶解とＡＴＰ存在量に比例した発光シグナルの発生をもたらす。ＡＴＰ量は培養中に存在する細胞数に直接比例する。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）アッセイは、ルシフェラーゼ反応により「グロー型（ｇｌｏｗ−ｔｙｐｅ）」発光シグナルを生成し、使用する細胞型と培地により、一般的に５時間より長い半減期を有する。生存細胞は、相対発光単位（ＲＬＵ）と相関がある。基質、すなわち甲虫のルシフェリンは、組み換え型ホタルルシフェラーゼによりＡＴＰからＡＭＰへの変換と光子の発生を伴う酸化的脱カルボキシル化を受ける。延長された半減期は、試薬注入器の使用の必要性を省き、複数のプレートの連続的なあるいはバッチ処理モードに対する適応性を与える。この細胞増殖アッセイは例えば９６または３８４ウェル方式の種々の複数ウェル方式で使用できる。データはルミノメーターやＣＣＤカメラ撮像デバイスにより記録できる。発光生成量は時間に対して測定された相対的な光単位（ＲＬＵ）として表される。
式ＩａおよびＩｂの代表的な化合物の抗増殖効果は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）アッセイ（実施例３６６）によりＰＣ３、Ｄｅｔｒｏｉｔ５６２、およびＭＤＡＭＢ３６１．１を含む数種の腫瘍細胞株に対して測定された。ＥＣ５０値は試験化合物について立証された。ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞活性の範囲は約１００ｎＭ〜約１０μＭであった。
ある種のＡＤＭＥ作用を、Ｃａｃｏ−２透過性（実施例３６７）、肝細胞クリアランス（実施例３６８）、チトクロームＰ４５０抑制（実施例３６９）、チトクロームＰ４５０誘導（実施例３７０）、血漿タンパク質結合（実施例３７１）、およびｈＥＲＧチャネル遮断（実施例３７２）を含むアッセイによりある種の代表的な化合物について測定した。
本発明の方法に従って製造された代表的な式ＩａおよびＩｂの化合物Ｎｏ．１０１−４４６には、表１ａおよび１ｂ中の以下の構造およびそれらの対応する名称（ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ Ｃｏｒｐ．、ケンブリッジＭＡ）が含まれる。
式ＩａおよびＩｂの化合物の投与
本発明の化合物は、治療すべき状態に対し適切な経路で投与される。適する経路には、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、内皮内、クモ膜下腔内および硬膜外を含む）、経皮、直腸、経鼻、局所（バッカルおよび舌下を含む）、膣内、腹膜内、肺内および鼻腔内が含まれる。局所免疫抑制治療に対し、化合物は、潅流やそうでなければ移植前に抑制剤で移植片に接触することを含む病巣内投与により投与されうる。好ましい経路は、例えば、服用者の状態により異なることは認められる。本化合物は、経口で投与される場合、薬学的に許容可能な担体または添加剤とともに丸剤、カプセル、錠剤等として製剤化される。本化合物が非経口的に投与される場合、以下に詳述するように、薬学的に許容可能な非経口的担体とともに単位用量の注射可能形態で製剤化される。
患者の治療用量は、式ＩａまたはＩｂの化合物の約１０ｍｇから約１０００ｍｇの範囲であってよい。標準的な用量は、化合物の約１００ｍｇ〜約３００ｍｇであってよい。用量は、特定化合物の吸収、分布、代謝、および***を含む薬物動態学的および薬力学的作用に応じて、１日１回（ＱＩＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、あるいはより頻繁に投与されうる。さらに、毒性因子は、投与量や投与計画に影響を及ぼしうる。経口で投与される場合、丸剤、カプセル、あるいは錠剤は、特定期間に毎日あるいは低頻度で経口摂取される。投薬計画は、療法周期の数に対し反復されてよい。
式ＩａおよびＩｂ化合物を用いた治療方法
本発明の化合物は、脂質キナーゼ、例えばＰＩ３キナーゼの過剰発現により特徴付けられるものを含むがこれらに限定されない疾患、状態および／または疾患の治療に有用である。従って、本発明の他の局面には、ＰＩ３を含む脂質キナーゼを抑制することにより治療または予防され得る疾患あるいは状態の治療または予防方法が含まれる。一態様において、該方法は、式ＩａまたはＩｂの化合物、または立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグの治療学的有効量をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む。
本発明の方法により治療可能な疾患または状態には、患者における癌、卒中、糖尿病、肝腫大、心血管系疾患、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウィルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、アレルギー性障害、炎症、神経系障害、ホルモン関連疾患、臓器移植に関連する状態、免疫不全障害、骨破壊性障害、増殖性障害、感染性疾患、細胞死に関連する状態、トロンビン誘導血小板凝集、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肝疾患、Ｔ細胞活性化を含む免疫異常状態、ＣＮＳ障害が含まれるが、これらに限定されない。一態様において、ヒト患者は式ＩａまたはＩｂの化合物および薬学的に許容可能な担体、助剤、または賦形剤により治療され、前記式ＩａまたはＩｂの化合物は、ＰＩ３キナーゼ活性を検出可能に阻害する量で存在する。
本発明の方法により治療されうる癌には、***、卵巣、頚部、前立腺、精巣、尿生殖路、食道、喉頭、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃、皮膚、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞癌、肺腺癌、骨、大腸、腺腫、膵臓、腺癌、甲状腺、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭状癌、精上皮腫、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝癌および胆汁道、腎臓癌、骨髄疾患、リンパ系疾患、毛様細胞、口腔前庭および咽頭（口腔）、唇、舌、口、咽頭、小腸、結腸直腸、大腸、直腸、脳と中枢神経系、ホジキン病および白血病が含まれるが、これらに限定されない．
本発明の方法により治療されうる心血管系疾患には、再狭窄、心肥大、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、およびうっ血性心不全が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の方法により治療されうる神経変性疾患には、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、脳虚血、および外傷性傷害により引き起こされる神経変性疾患、グルタミン酸神経毒性および低酸素症が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の方法により治療されうる炎症性疾患には、関節リウマチ、乾癬、接触皮膚炎、および遅延型過敏反応が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の他の局面は、そのような疾患または状態を患っている哺乳動物、例えばヒト、におけるここに記載された疾患または状態の治療に用いる本発明化合物を提供する。また、そのような障害を患っている温血動物、例えばヒトなどの哺乳動物における、ここに記載された疾患および状態の治療のための医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
医薬製剤
ヒトを含む哺乳動物の治療的処置（予防的処置を含む）に対する本発明の化合物の使用のために、通常、標準的な医薬的手法により医薬組成物として製剤化される。本発明の局面によれば、本発明の化合物を薬学的に許容可能な希釈剤または添加剤とともに含む医薬組成物が提供される。
標準的な製剤は、本発明の化合物と担体、希釈剤または添加剤とを混合することにより製造される。適する担体、希釈剤および添加剤は当業者に周知であり、炭水化物、ワックス類、水溶性および／または膨潤性ポリマー、親水性または疎水性物質、ゼラチン、油、溶媒、水などの物質が含まれる。本発明の化合物を適用する手段と目的に応じて、特定の担体、希釈剤または添加剤が用いられる。溶媒は、一般的に哺乳動物への投与に安全（ＧＲＡＳ）であるとして当業者に認識されている溶媒に基づいて選択される。一般的に、安全な溶媒は、水などの非毒性水溶性溶媒や水に溶解性あるいは相溶性の他の非毒性溶媒である。適する水溶性溶媒には、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール類（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）等およびそれらの混合物が含まれる。製剤には、１以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、保存料、抗酸化剤、遮光剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、着香剤、嬌味嬌臭剤および他の公知の添加物も含まれてよく、薬剤（すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物）の見栄えのよい外観をもたらし、あるいは医薬製品（すなわち、医薬）の製造において補助となりうる。
本製剤は、従来の溶解法および混合手順を用いて製造される。例えば、バルク薬剤物質（すなわち、本発明の化合物または該化合物の安定化された形態（例えば、サイクロデキストリン誘導体または他の公知の錯体化剤との複合体））を、上記に記載された１以上の添加剤の存在下、適する溶媒に溶解する。容易に調整可能な薬剤投与量を提供し、かつ処方された投薬計画で患者の薬剤服用順守を可能にする医薬投与量形態に、一般的に本発明の化合物は製剤化される。
投与のための医薬組成物（製剤）は、薬剤の投与に用いられる方法に応じて種々の方法で包装されてよい。一般的に、流通用の品には、適当な形状でその中に医薬製剤を収める容器が含まれる。適する容器は当業者に周知であり、ボトル（プラスチックおよびガラス製）、小袋、アンプル、プラスチックバッグ、金属円筒などの物を含む。容器には、包装商品の内容物への無分別なアクセスを防止するための不正開封防止集合体が含まれる。さらに、容器は、容器の内容物を記載するラベルでその上を被覆している。ラベルは、適切な注意書きを含んでいても良い。
本発明の化合物の医薬製剤は、種々の投与経路および投与形式用に製造されてよい。例えば、所望の純度を有する式ＩａまたはＩｂの化合物は、凍結乾燥製剤、破砕粉体、または水溶液の形態において、場合により薬学的に許容可能な希釈剤、担体、添加剤または安定剤（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （１９８０）第１６版、Ｏｓｏｌ，Ａ．編）とともに混合されうる。調剤は、周囲温度で適当なｐＨ、および所望の純度で、生理的に許容可能な担体、すなわち、その投与量および濃度で使用する際、服用者に対し非毒性である担体、とともに混合することにより行われる。調剤のｐＨは、特定の使用や化合物の濃度に依存するが、約３から約８の範囲であってよい。ｐＨ５での緩衝酢酸溶液における調剤が適する態様である。
ここに使用される本発明化合物は、好ましくは無菌である。特に、ｉｎ ｖｉｖｏ投与に使用する製剤は無菌でなければならない。そのような滅菌は、除菌膜を通じた濾過により容易に達成される。
本化合物は、固体組成物として、凍結乾燥製剤として、または水溶液として貯蔵される。
本発明の医薬組成物は、適正な医療行為と一致する方法、すなわち、量、濃度、計画、過程、担体、及び投与経路で、製剤化され、服用され、投与される。本状況において考慮すべき因子には、治療中の特定の障害、治療中の特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与の方法、投与計画、および医師に知られている他の因子が含まれる。投与される化合物の「治療学的有効量」は、そのような考慮すべき事柄に影響され、凝固因子が影響を与える障害の予防、改善、または治療に必要な最小量である。そのような量は、好ましくは、ホスト(host)への毒性量あるいはホストがより著しく出血しやすくなる量より少ない。
一般的事項として、非経口的に投与される抑制剤の用量当たりの初期の薬学的有効量は、約０．０１−１００ｍｇ／ｋｇの範囲、すなわち１日当たり約０．１〜２０ｍｇ／患者体重ｋｇであり、使用される化合物の初期の標準的な範囲は０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日である。
許容可能な希釈剤、担体、添加剤および安定剤は、使用される投与量および濃度で服用者に対し非毒性であり、リン酸、クエン酸および他の有機酸などの緩衝剤；アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤；保存料（オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロライド；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール；メチルまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン類；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；およびｍ−クレゾールなど）；低分子（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性重合体；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、またはリジンなどのアミノ酸；グルコース、マンノース、またはデキストリン類を含む単糖類、二糖類および他の糖類；ＥＤＴＡなどのキレート化剤；スクロース、マンニトール、トレハロースまたはソルビトールなどの砂糖類；ナトリウムなどの塩形成カウンターイオン；金属複合体（例えば、Ｚｎ−タンパク質複合体）；および／またはＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤が含まれる。活性な医薬成分は、例えば、コアセルベーション技術や界面重合により製造したマイクロカプセル（それぞれ、例えば、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチン−マイクロカプセルと、ポリ−（メチルメタクリル酸）マイクロカプセル）に、コロイド薬剤送達システム（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフィア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子およびナノカプセル）に、またはマクロエマルジョンに封入されうる。そのような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１６版、Ｏｓｏｌ，Ａ．編（１９８０）に記載されている。
式ＩａおよびＩｂの化合物の徐放性製剤も製造できる。徐放性製剤の好適な具体例には、そのマトリックスが、例えば、フィルム、やマイクロカプセルなどの造形品の形状である、式ＩａまたはＩｂの化合物を含む固形の疎水性ポリマーの半透膜マトリックスが含まれる。持続的放出マトリックスの具体例には、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリル酸）、またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許番号第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸およびガンマ−エチル−Ｌ−グルタメートの共重合体、非分解性エチレン−ビニルアセテート、ＬＵＰＲＯＮＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸−グリコール酸コポリマーおよび酢酸ロイプロリドからなる注射可能なマイクロスフィア）などの分解可能な乳酸−グリコール酸共重合体およびポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が含まれる。
本製剤は、ここに詳述した投与経路に適するものを含む。本製剤は、単位用量形態であるのが好都合であり、当該薬剤学技術において周知の方法により製造できる。技術および製剤は一般的にＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、イーストン、ＰＡ）に見出せる。そのような方法には、有効成分と１以上の副成分を構成する担体とを組み合わせる状態にする工程が含まれる。一般的に、本製剤は、有効成分と液体担体若しくは細かく分割された固体担体または両者とを均一に密接に組み合わせる状態にし、所望により生成物を成形することにより製造される。
経口投与に適する式ＩａまたはＩｂの化合物の製剤は、式ＩａまたはＩｂの化合物の所定量をそれぞれ含有する丸剤、カプセル、カシェ剤、または錠剤などの別個の単位として製造される。
圧縮錠剤は、粉末または顆粒などの自由流動形態の有効成分を、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、保存料、表面活性化剤または分散剤と場合により混合し、適する機器で圧縮することにより製造されうる。成形された錠剤は、粉末化された有効成分の混合物を不活性液体希釈剤で湿潤し、適する機器で成形することにより作られる。錠剤は、場合によりコーティングまたは割線入れをしてもよく、場合により錠剤から有効成分の放出を遅くあるいは調節できるように製剤化されてもよい。
錠剤、トローチ、ロゼンジ、水溶液または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、例えば、ゼラチンカプセルなどの硬または軟カプセル、シロップ剤またはエリキシル剤が、経口的使用のために製造されてよい。経口的使用を意図する式ＩａまたはＩｂの化合物の製剤は、医薬組成物の製造技術の分野で公知の任意の方法に従い製造され、そのような組成物は口当たりのよい製剤とするために、甘味物質、嬌味嬌臭剤、着色物質および保存料を含む１以上の物質が含まれていてもよい。混合剤中に錠剤の製造に適する非毒性薬学的に許容可能な添加剤とともに有効成分を含む錠剤が許容可能である。これらの添加剤は、例えば、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；コーンスターチ、またはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；スターチ、ゼラチンまたはアカシアなどの結合剤；およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの潤滑剤である。錠剤はコーティングされていなくてもよく、あるいは崩壊を遅らせ、消化管での吸収を遅らせ、長時間にわたる持続作用を付加するマイクロカプセル化などの公知技術によりコーティングされてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質が単独で、あるいはワックスとともに使用されてよい。
目または、例えば、口や皮膚の他の表面組織の治療のために、本製剤は、好ましくは、例えば、０．０７５〜２０％ｗ／ｗの量で活性成分を含む局所軟膏またはクリームとして適用される。軟膏に製剤化される場合、活性成分は、パラフィン系または水−相溶性軟膏基材のどちらかとともに使用できる。あるいは、活性成分は、水中油型クリーム基材とともにクリームに製剤化されうる。
必要であれば、クリーム基材の水相には、多価アルコール、すなわち、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）およびそれらの混合物などの、ヒドロキシル基を２つ以上有するアルコールが含まれる。局所製剤は、皮膚やそれらが影響する領域を通しての有効成分の吸収や浸透高める化合物を含むことが望ましい。経皮浸透増強剤の具体例には、ジメチルスルホキシドや関連する類縁体が含まれる。
本発明のエマルジョンの油相は、公知の方法で公知成分から構成されてよい。油相は単に乳化剤を含んでよいが、少なくとも１つの乳化剤と脂肪または油あるいは脂肪と油の両方との混合物を含むのが望ましい。好ましくは、親水性乳化剤は、親油性乳化剤とともに安定剤として作用するものを含む。また油と脂肪の両方を含むことが好ましい。安定剤とともにあるいは安定剤なしに乳化剤は、いわゆる乳化ワックスを構成し、ワックスは油と脂肪と一緒にクリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基材を構成する。本発明の製剤における使用に適する乳化剤とエマルジョン安定剤には、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリンおよびラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。
式ＩａまたはＩｂの化合物の水溶性懸濁液は活性物質と水溶性懸濁液の製造に適する添加剤を混合剤中に含む。そのような添加剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ゴムトラガントおよびアラビアゴムなどの懸濁化剤、ならびに、天然由来のリン脂質（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸の凝縮生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアリン酸）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの凝縮生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの凝縮生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）などの分散剤または湿潤物質が含まれる。水溶性懸濁液には、エチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸などの１以上の保存料、１以上の着色物質、１以上の嬌味嬌臭剤、およびスクロースまたはサッカリンなどの１以上の甘味物質も含まれる。
式ＩａまたはＩｂの化合物の医薬組成物は、無菌の注射可能水溶液または油性の懸濁液などの無菌の注射可能配合物の形態であってよい。この懸濁液は、上記に述べた適する分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて公知技術により製剤化されうる。無菌の注射可能配合物は、非毒性で非経口的に許容可能な希釈剤や溶媒（例えば、１，３−ブタンジオールの溶液など）の無菌の注射可能溶液または懸濁液であって良く、あるいは凍結乾燥粉末として製造されうる。使用可能で許容可能な担体および溶媒は、水、リンゲル溶液、および等張塩化ナトリウム溶液であり得る。さらに、無菌の固定油は、溶媒または懸濁媒体として通常使用可能である。本目的のために任意の無菌の固定油が用いられ、合成モノまたはジグリセリドが含まれてよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は注射可能物質の製造に同様に用いられる。
担体物質と組み合わせて単回投与形態を製造し得る有効成分の量は、処置されるホストや特定の投与方法に応じ変動する。例えば、ヒトへの経口投与を意図する徐放性製剤は、全組成物の約５から約９５％（重量：重量）で変動する適当な利便性のある量の担体物質を混ぜ合わせる約１〜１０００ｍｇの活性物質を含む。医薬組成物は、容易に計量可能な量を、投与のために提供するように調製されうる。例えば、静脈内注入を意図する水溶液は、約３０ｍＬ／ｈ程度で適する量を注入するために、溶液１ミリリットルあたり約３から５００μｇの有効成分を含んでもよい。
非経口的投与に適する製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、および意図される服用者の血液と製剤を等張にする溶質を含んでもよい、水溶性および非水溶性の無菌の注入液；ならびに、懸濁化剤や増粘剤を含む水溶性および非水溶性の無菌の懸濁液を含む。
目に対する局所投与に適する製剤には、有効成分を活性成分に適する担体、特に水溶液溶媒中に溶解しまたは懸濁する点眼薬も含まれる。有効成分は、好ましくは、そのような製剤中、約０．５〜２０％ｗ／ｗ、例えば約０．５〜１０％ｗ／ｗ、例えば約１．５％ｗ／ｗの濃度で存在する。
口内における局所投与に適する製剤には、風味基材、通常スクロースおよびアカシア、またはトラガカント中に有効成分を含むロゼンジ；ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなどの不活性基材中に有効成分を含むパステル剤；および、適する液体担体中に有効成分を含む口洗浄液が含まれる。
直腸投与用の製剤は、例えばカカオ脂またはサリチル酸塩などの適する基材で坐薬として製造する。
肺内または経鼻投与に適する製剤は、例えば０．１〜５００ミクロンの範囲の粒径（０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロンなどのミクロンきざみでの０．１〜５００の間の範囲内の粒径を含む。）を有し、鼻腔を通じた急速吸入により、または口を通した吸入により、肺胞嚢に到達するように投与される。適する製剤には、活性成分の水溶液や油性溶液が含まれる。エアロゾールやドライパウダーに適する製剤は、従来の方法に従い製造され、以下に示す疾患の治療や予防に用いられる従来化合物などの他の治療用物質物質とともに送達されうる。
膣内投与に適する製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡またはスプレーのような製剤であり、さらに有効成分に加え当該技術において公知の担体などを含むものとして提供されて良い。
製剤は単回用量または複数回投与量容器、例えば密閉したアンプルやバイアルで包装され、注射に使用する直前に、無菌の液体担体、例えば水の添加のみ必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵される。即席の注入溶液や懸濁液が、これまでに示したような無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製される。好ましい単位用量製剤は、上記に述べたように、活性成分の１日量や単位１日分割用量、またはそれらの適当な分割を含む。
本発明は、さらに前述のような少なくとも１つの有効成分を動物用担体とともに含む動物用組成物を提供する。動物用担体は、組成物の投与目的に関し有用な物質であり、不活性または獣医学的技術分野において許容可能で活性成分と適合可能な固体、液体または気体物質であり得る。これらの動物用組成物は非経口的に、経口でまたは他の所望の経路により投与され得る。
組み合わせ療法
式ＩａおよびＩｂの化合物は単独であるいは他の治療用物質と組み合わせて、ここに記載された、過剰増殖の障害（例えば、癌）などの疾患または障害の治療に使用することができる。特定の態様において、式ＩａまたはＩｂの化合物は、医薬組み合わせ製剤において、または組み合わせ療法としての投薬計画投与において、抗過剰増殖作用を有する、または過剰増殖の障害（例えば、癌）の治療に有用な第二化合物と組み合わせられる。医薬組み合わせ製剤の、または投薬計画投与の第二化合物は、好ましくは、式ＩａまたはＩｂの化合物に対する相補的な活性を有し相互に悪影響を与えないような化合物である。そのような化合物は、意図する目的に対し有効な量で組み合わせ中に存在するのが好ましい。一態様において、本発明の組成物は、ここに記載されたような化学療法剤との組み合わせにおいて、式ＩａまたはＩｂの化合物、または立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを含む。
組み合わせ療法は、同時にまたは逐次投薬計画として投与される。連続投与の場合、組み合わせは２回以上の投与で投与される。組み合わせ投与は、別々のまたは単一の医薬製剤を用いた同時投与、およびどちらかの順序での連続投与を含み、ここで、好ましくは両者（あるいは全て）の活性物質が生物学的活性を同時に発揮する間に一定時間がある。
上記の任意の同時投与剤に適する投与量は、現在用いられている量であり、新規に見出された物質および他の化学療法剤または治療の付加された作用（相乗効果）により少なくすることができうる。
組み合わせ療法は、「相乗作用」を提供し得、そして、「相乗作用的」であると判明し得る。すなわち、活性成分を一緒に使用した場合に達成される効果は、これらの化合物を別個の使用した場合に得られる効果の合計よりも大きい。相乗作用は、活性成分が、（１）組み合わせられた単位投薬製剤において、同時に処方されて投与されるか、または、同時に送達される；（２）別個の製剤として交互にもしくは平行して送達される；あるいは、（３）いくつかの他の投薬計画によって投与される場合に達成され得る。交互の治療において送達される場合、相乗作用は、例えば、別個のシリンジ内の異なる注射剤によって、連続的に投与もしくは送達される場合に達成され得る。一般に、交互療法の間に、各活性成分の有効投薬量は、連続して（すなわち、段階的に）投与されるが、組み合わせ療法においては、２以上の活性成分の有効投与量が、一緒に投与される。
抗癌療法の特定の態様において、式ＩａまたはＩｂの化合物、または立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグは、ここに記載されたような、他の化学療法剤、ホルモン剤または抗体剤、ならびに外科的療法や放射線療法と組み合わせることもできる。本発明による組み合わせ療法は、少なくとも１つの式ＩａまたはＩｂの化合物、または立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグの投与、および少なくとも１以上の他の癌治療方法の使用を含む。式ＩａまたはＩｂの化合物および他の薬学的に活性な化学療法剤の量、および相対的投与間隔は、所望の組み合わせ治療の効果を達成するために選択される。
式ＩａおよびＩｂの化合物の代謝物
本明細書中に記載される式ＩａおよびＩｂのインビボ代謝生成物もまた、本発明の範囲内に入る。このような生成物は、投与される化合物の、例えば、酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド、エステル化、脱エステル化、酵素的切断などから生じ得る。従って、本発明は、式ＩａおよびＩｂの化合物の代謝物、例えば、この化合物の代謝産物を得るために十分な時間にわたりこの化合物を哺乳動物に接触させることを含むプロセスによって生成される化合物を包含する。
代謝物は、放射標識（例えば、１４Ｃまたは３Ｈ）した本発明の化合物のアイソトープを調製し、これを検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇより多い用量）で、ラット、マウス、モルモット、サルのような動物またはヒトに対して非経口的に投与し、代謝が生じるのに十分な時間（代表的には、約３０秒〜３０時間）を経過させ、そして、尿、血液もしくは他の生物学的サンプルからその変換生成物を単離することによって典型的には同定され得る。これらの生成物は、標識されているため容易に単離される。（代謝産物中に残るエピトープに結合し得る抗体を用いることによって単離されるものもある）。代謝物の構造は、従来の様式で（例えば、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳまたはＮＭＲ分析によって）決定される。一般に、代謝生成物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同じ方法で行われる。代謝生成物は、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて他の形で見られない限り、本発明の化合物の治療用投与についての診断アッセイにおいて有用である。
式ＩａおよびＩｂの化合物のプロドラッグ
式ＩａおよびＩｂの化合物に加え、本発明には、そのような化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグが含まれる。プロドラッグは、アミノ酸残基、または２以上（例えば、２、３または４）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、本発明の化合物の遊離のアミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基にアミドまたはエステル結合によって共有結合した化合物が含まれる。アミノ酸残基には、通常３文字の記号で表される２０の天然に存在するアミノ酸、およびホスホセリン、ホスホトレオニン、ホスホチロシン、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、ガンマ−カルボキシグルタミン酸、馬尿酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、スタチン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、メチルアラニン、パラ−ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プリパルギルグリシン、サルコシン、メチオニンスルホンおよびｔｅｒｔ−ブチルグリシンが含まれるが、これらに限定されない。
付加型のプロドラッグも包含される。例えば、式ＩａまたはＩｂの化合物の遊離のカルボキシル基は、アミドやアルキルエステルとして誘導体化できる。別の例として、遊離のヒドロキシ基を含む本発明の化合物は、ヒドロキシ基を、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ、（１９９６）１９：１１５に要約されているように、リン酸エステル、ヘミコハク酸、ジメチルアミノアセテート、またはホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基などの基（これらに限定されない）に変換することによりプロドラッグとして誘導体化されうる。カーボネートプロドラッグ、スルホン酸エステル類およびヒドロキシ基の硫酸エステル類のような、ヒドロキシおよびアミノ基のカルバメートプロドラッグも含まれる。（アシルオキシ）メチルエステルや（アシルオキシ）エチルエステルのようなヒドロキシ基の誘導体化も含まれ、ここで、前記アシル基は、エーテル、アミン、およびカルボン酸官能基を含む基（これらに限定されない）で任意に置換されたアルキルエステルであり得るか、または前記アシル基は上記のようなアミノ酸エステルであり得る。このタイプのプロドラッグはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、（１９９６）、３９：１０に記載されている。より特定な具体例には、アルコール基の水素原子を（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル、（ここで各α−アミノアシル基は天然に存在するＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（糖のヘミアセタール形のヒドロキシル基の除去により得られるラジカル）から独立して選択される）などの基での置換が含まれる。
式ＩａおよびＩｂの化合物の遊離のアミン基は、アミド類、スルホンアミド類やホスホナミド類として誘導体化されてもよい。これらの部分の全てには、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含む基（これらに限定されない）が組み込まれてよい。例えば、プロドラッグは、アミン基中の水素原子を、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル（ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、またはベンジルであり、またはＲ−カルボニルは天然α−アミノアシルまたは天然α−アミノアシル−天然α−アミノアシルである）、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ（ＹはＨ、（Ｃ１―Ｃ６）アルキルまたはベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ０）Ｙ１（Ｙ０は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびＹ１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキルである）、または−Ｃ（Ｙ２）Ｙ３（Ｙ２はＨまたはメチルであり、Ｙ３はモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである）などの基で置換することにより形成されうる。
プロドラッグ誘導体の追加の具体例については、例えば、ａ）Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）およびＭｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９−３９６，Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒら編、（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；ｂ）Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−ＬａｒｓｅｎおよびＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，第５章「Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，」Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ著、ｐ．１１３−１９１（１９９１）；ｃ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，８：１−３８（１９９２）；ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７：２８５（１９８８）；およびｅ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３２：６９２（１９８４）を、参照のこと。各文献は参照により具体的に本明細書に組み込まれる。
製造物品
本発明の他の実施態様では、上述した疾患または障害の治療に有用な物質を含有する製造物品又はキットを提供する。一態様において、キットは、式ＩａまたはＩｂの化合物、または立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを含む容器を含む。さらにこのキットは容器上にあるいは容器と関連したラベルまたは添付文書を含む。「添付文書」とは、治療用生成物の適応症、使用法、投与量、投与、禁忌および／または使用上の注意についての情報を含む通例商業パッケージの中に含められる指示に関して用いられる。好適な容器は、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、ブリスターパック等を含む。容器は、ガラス又はプラスチックなどの多様な材料から形成されてよい。容器は、前記状態を治療するのに有効な式ＩａまたはＩｂの化合物やその製剤を収容し、無菌のアクセスポートを有し得る（例えば、容器は皮下注射針で貫通可能なストッパーを有する静脈内溶液バッグ又はバイアルであってよい）。組成物中において少なくとも１つの活性物質が式ＩａまたはＩｂの化合物である。ラベルまたは添付文書は、選択される状況、例えば癌の治療のために、本組成物が利用されることを示す。さらに、ラベルまたは添付文書は、治療される患者が、過剰増殖の障害、神経変性、心臓肥大、疼痛、偏頭痛または神経外傷性疾患もしくは事象などの障害を有するものであることを示してよい。一態様において、ラベルまたは添付文書は式ＩａまたはＩｂの化合物を含む組成物が異常な細胞成長により生じる障害に用いられうることを示す。またラベルまたは添付文書は組成物が他の疾患の治療に用いられうることを示してよい。また、別に又は加えて、製造品はさらに、製薬的に許容可能な希釈バッファ、例えば注射用の静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝塩水、リンガー液およびデキストロース溶液などを含む第二の容器を具備してもよい
キットはさらに式ＩａまたはＩｂの化合物、および、もしあれば、第二の医薬製剤の投与指示を含んでもよい。例えば、キットは式ＩａまたはＩｂの化合物を含む第一の組成物と第二の医薬製剤を含むとき、キットはさらに、それを必要とする患者に第一と第二の医薬組成物を同時に、逐次または別に投与するための指示を含んでもよい。
別の態様において、キットは錠剤やカプセルなどの式ＩａまたはＩｂの化合物の固体経口形態の送達に適する。そのようなキットは、好ましくは、多数の単位用量を含む。そのようなキットは意図される用途のための投与を指導するカードを含んでいてもよい。そのようなキットの具体例は「ブリスターパック」である。ブリスターパックは、包装産業において周知であり、医薬単位用量形態の包装に広く用いられている。所望なら、記憶の支援、例えば数字、文字、または他の印や、あるいは製剤が投与される治療スケジュールの日程を示すカレンダーを提供することもできる。
一態様により、キットは、（ａ）式ＩａまたはＩｂの化合物を含む第一の容器、そして任意に（ｂ）第二の医薬製剤を含む第二の容器を含むことができ、第二の医薬製剤は、抗過剰増殖活性を有する第二の化合物を含む。別に、または加えて、キットは、薬学的に許容可能な緩衝液（注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝化生理食塩水、リンゲル液、およびデキストロース溶液など）を含む第三の容器をさらに含み得る。商業的および使用者の立場から望まれる他の物質（他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、およびシリンジが含まれる）をさらに含むことができる。
キットが、式ＩａまたはＩｂの組成物および第二の治療用物質を含む別の態様において、キットは、例えば分割ボトル又は分割ホイルパケットなどの別個の組成物を入れるための容器を含むが、各組成物は単一のまたは分割されていない容器に収容することもできる。通常、キットには別個の成分の投与についての使用説明書が含まれる。キットの形態が特に好都合であるのは、別個の成分を異なる投与形態（例えば経口および非経口）で投与するのが好ましい場合、異なる投与間隔で投与する場合、又は処方医師が組合せの各成分の力価測定を望む場合である。
一般製法手順
一般製法Ａ スズキカップリング：
スズキ型カップリング反応は、縮合二環系ヘテロ環または縮合二環系ヘテロアリールをピリミジン環の２−位に結合するのに有用である（方法４参照）。一般的に、置換された２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ５または２−クロロ−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン ６は、１．５当量の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）１Ｈ−インダゾール ７と結合させ、水及び等容量のアセトニトリルにおける１モル溶液としての３当量の炭酸ナトリウムに溶解されてよい。触媒量、またはそれ以上のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライドなどの低原子価のパラジウム試薬を加える。種々のボロン酸類またはボロン酸エステル類が、表示のインダゾールボロン酸エステルの代わりに用いられうる。また別に、インダゾールの窒素は、例えばテトラヒドロピラニル基（化合物４０参照）で保護されてもよい。ある場合においては、水層のｐＨの調節に炭酸ナトリウムの代わりに酢酸カリウムが用いられた。その後、反応物は、約１４０−１５０°Ｃで、陽圧下Ｂｉｏｔａｇｅ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応機（Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｉｎｃ．）で１０〜３０分間加熱した。内容物を酢酸エチルや他の有機溶媒で抽出する。有機層のエバポレート後、生成物、８または９が、シリカ又は逆相ＨＰＬＣにより精製されてよい。
一般製法Ｂ アミドカップリング：
２−（ｌＨ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸 １３または２−（ｌＨ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸 １４を、ＤＭＦ中の、１．５当量のΗＡＴＵ、３当量のアルキルアミン、および３当量のＤＩＰＥＡで約０．１Ｍ濃度になるまで処理する。反応物を完了するまで攪拌し、酢酸エチル中で、飽和炭酸水素溶液で１度抽出した。有機層を乾燥し、濾過、濃縮して粗中間体を得る。この中間体を逆相ＨＰＬＣで精製し、生成物 １５または１６を得る。
一般製法Ｃ スルホンアミド形成：
２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−スルホニルクロライド １７を１ｍＬのＤＣＭ中に懸濁し、２当量のアミンおよび３当量のＤＩＰＥＡを加えた。反応をＬＣＭＳで完了するまでモニターした。粗反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウムで抽出し、１度、酢酸エチルで逆抽出した。有機層を合わせ乾固するまで濃縮した。粗スルホンアミド中間体１８を続くスズキカップリングに直接使用した。
一般製法Ｄ アルコール合成
２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ４を０．２モル濃度になるようにＴＨＦ中に懸濁し、ドライアイス／アセトニトリル浴で−５０℃に冷却し、ヘキサン中２当量の２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉを加えた。１５分後３．０モル当量の環式または非環式ケトンを該溶液に加えた。反応物を−５０℃で１時間攪拌し続け、次いでたいていの場合０℃になるようにした。ＴＬＣまたはマススペクトルで反応が完了した時、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を濃縮し、そして、粗混合物として用いるか、シリカで精製するか、または生成物１２を最少量のアセトニトリル中に溶解して濾過し、出発物質 ４を除くかした。
一般製法Ｆ 同一容器中でのスズキカップリング反応
１ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（３当量）およびアセトニトリル（３当量）中の、２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン１９（１当量）、フェニルボロン酸またはヘテロ環ボロン酸（Ｒ１−Ｂ（ＯＨ）２，１．１当量）、およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（０．１当量）を、密封したマイクロ波反応機で１０〜４０分間１００℃に加熱し、２０を得た。完了後、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ｌＨ−インダゾール７（１．３当量）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（０．１当量）を同一容器に加えた。反応混合物を、密封されたマイクロ波反応機で１０〜１５分間１５０℃に加熱した。混合物を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し粗２１を得た。
一般製法Ｇ アミドカップリング反応
２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン２２（１当量）、酸クロライド（１．５−２当量）およびトリエチルアミン（２当量）をジクロロメタン中で攪拌した。反応をＬＣ／ＭＳで完了するまでモニターした。混合物をエバポレートし粗アミド ２３を得、精製することなく次の反応工程に直接使用した。
一般製法Ｈ アセタミド、ベンズアミド類、およびスルホンアミド類の調製
０℃に冷却した０．２５〜０．４０Ｍの１−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンのＤＣＭ溶液に１．５当量のＴＥＡを加え、続いて１．０〜１．５当量のアルキルまたはアリール酸クロライドまたはスルホニルクロライドを滴下し、ＤＣＭで希釈した。反応物を周囲温度で攪拌し、ＬＣＭＳで完了をモニターする。完了後、ＤＣＭで反応物量を増やし、希炭酸水素ナトリウム水溶液を該溶液に加える。有機および水層を分離した。最後に、有機層を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。乾燥した有機溶液を減圧下濃縮し、所望によりシリカクロマトグラフィで精製した。
一般製法Ｉ ベンゼンアミンのアミドカップリング反応
３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゼンアミン ２４（１当量）、カルボン酸（ＲＣＯ２Ｈ、１．５当量）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．２当量）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−ｌ−イル）−（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ，１．５当量）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．５当量）をＤＭＦ中室温で攪拌した。反応を完了までＬＣ／ＭＳでモニターした。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムおよび塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しエバポレートし、アミド生成物２５を得た。
一般製法Ｊ ６−ヨード置換と２−スズキカップリング
２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン １９（０．０５ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．００ｍＬ）溶液に適切なアニリン（２００ｍｏｌ％）、Ｃｓ２ＣＯ３（５０ｍｏｌ％）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５ｍｏｌ％），およびＸＡＮＴＰＨＯＳ（１０ｍｏｌ％）を加えた。反応物をＢｉｏｔａｇｅオプチマイザーマイクロ波反応機で３０分間陽圧下１１０℃に加熱した。得られた溶液を減圧下濃縮し、一般製法Ａの後、２６を得た。
一般製法Ｋ ６−アミノアルキルのアシル化と２−スズキカップリング
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］−ピリミジン−６−イル）メタンアミン２７（５０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（８４μＬ，０．６ｍｍｏｌ）および適当な酸クロライドまたはそのＨＣｌ塩（０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１８−４８時間室温で攪拌し水でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機をＮａ２ＳＯ４で乾燥し減圧下濃縮した。２−クロロ体の粗生成物を一般製法Ａに従い、ボロン酸試薬 ７およびパラジウム触媒でカップリングさせ、逆相ＨＰＬＣ精製により精製し２８を得た。
また、ＤＭＦ（５ｍＬ）中（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタンアミド２７（１１１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に２，６−ルチジン（４８．２μＬ，０．４１ｍｍｏｌ）および適当な酸クロライドまたはそのＨＣｌ塩（０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１８−７２時間室温で攪拌し、水でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮した。２−クロロ体の粗生成物を一般製法Ａに従いボロン酸試薬 ７およびパラジウム触媒でカップリングさせ逆相ＨＰＬＣ精製により精製し、２０ｍｇの２８を得た。
一般製法Ｌ フルオロピリジンにおけるアミン置換
Ｎ−メチルピロリジン（〜０．１Ｍ）中の、２−クロロ−６−（６−フルオロピリジン−３−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンまたは２−クロロ−６−（６−フルオロピリジン−３−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物、約４当量の１級または２級アミン（Ｒ＝Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ２０アリール、またはＣ１−Ｃ２０ヘテロアリール）、および約２当量のジイソプロピルエチルアミンの混合物を密封したマイクロ波反応機で１０−４０分間約１３０−１４０℃に加熱し、続いて揮発物を高減圧下で除去した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、中間体の２−クロロ−６−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンまたは２−クロロ−６−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物を得るが、これは一般製法Ａに従い縮合二環系ヘテロ環またはヘテロアリールボロン酸試薬とカップリングさせてもよい。
実施例
本発明を説明するために、以下の実施例が含まれる。しかし、当然のことながら、これらの実施例は本発明を限定するものではなく、単に本発明を実施する一つの方法を示唆することを意味する。当業者は、本発明の他の多くのＰＩ３Ｋ抑制剤の製造に、記載された化学反応を容易に採用でき、本発明の化合物の製造の別の方法は、本発明の範囲に含まれるものとみなされる。例えば、具体的に示されていない本発明化合物の合成は、当業者に自明な改変、例えば、適切な保護干渉基の使用することや、ここに記載された以外の当該技術において公知の好ましい試薬を用いることや、および／または反応条件の所定の改変をすることにより、首尾よく実行できる。さらに、ここに開示された、あるいは当該技術において公知の他の反応は、本発明の他の化合物を製造するのに適用可能であると認められる。
以下の実施例において、特に別途示さない限り、全ての温度は摂氏で示される。試薬は、アルドリッチケミカル社（ランカスター）、ＴＣＩまたはＭａｙｂｒｉｄｇｅなどのコマーシャルサプライヤーから購入し、特に別途示さない限り、さらなる精製を行わず用いた。
反応は、以下に示す通り、一般的に窒素またはアルゴンの陽圧下、または乾燥管を用いて無水溶媒中（特に言及しない限り）で行い、反応フラスコは、注入器から基質や試薬を導入するためのゴム隔膜を通常備えた。ガラス器具はオーブン乾燥しおよび／または熱乾燥した。
カラムクロマトグラフィは、シリカゲルカラムを備えるバイオテージ システム（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｙｓｔｅｍ）（製造者：Ｄｙａｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）またはシリカＳＥＰ ＰＡＫ（登録商標）カートリッジ（ウォーターズ）で行った。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚで測定しバリアン（Ｖａｒｉａｎ）の機器で記録した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、重水素化されたＣＤＣｌ３、ｄ６−ＤＭＳＯ、ＣＨ３ＯＤまたはｄ６−アセトン溶液中、標準基準（７．２５ｐｐｍ）としてクロロホルムを使用して得た（ｐｐｍで記録）。多重ピークが得られた場合は、以下の略語を用いる：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｍ（多重項）、ｂｒ（ブロード）、ｄｄ（二重項の二重項(doublet of doublet)）、ｄｔ（三重項の二重項(doublet of triplets)）。結合定数が得られた場合はヘルツ（Ｈｚ）で示す。
実施例１ ２，４−ジクロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ３
メチル ３−アミノ−２−チオフェンカルボキシレート １（１３．４８ｇ，８５．８５ｍｍｏｌ）と尿素（２９．７５ｇ，５当量）の混合物を１９０℃で２時間加熱した。熱い反応混合物を水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、不溶性物質を濾過して除去した。次いで混合物を酸性（ＨＣｌ，２Ｎ）にし白色沈殿として１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン ２を得、これを濾過して集め、空気乾燥した（９．４９ｇ，６６％）。１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），１１．６０−１１．１０（２Ｈ，ｂｒｓ）．
１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン ２（９．４９ｇ，５６．４９ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（１５０ｍＬ）の混合物を６時間加熱還流した。次いで反応混合物を冷却し、氷／水へ注ぎ、激しく攪拌し沈殿を得た。次いで混合物を濾過し２，４−ジクロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ３を白色固体として得た（８．６８ｇ，７５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）．
実施例２ ２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ４
２，４−ジクロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ３（８．６８ｇ，４２．３４ｍｍｏｌ）、モルホリン（８．１１ｍＬ，２．２当量）およびＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）の混合物を室温で１時間攪拌した。次いで反応混合物を濾過し、水とＭｅＯＨで洗浄し２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ４を白色固体として得た（１１．０４ｇ，１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）３．７４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．９０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
実施例３ ２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド １０
乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中、２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ４（１．７５ｇ，６．８５ｍｍｏｌ）の懸濁液に−７８℃でヘキサン（３．３ｍＬ，１．２当量）中２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム（ｎＢｕＬｉ）溶液を加えた。１時間撹拌した後、乾燥ＤＭＦ（７９６μＬ，１．５当量）を加えた。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、ついで室温まで徐々に加温した。さらに室温で２時間後、反応混合物を氷／水に注ぎ、黄色沈殿を得た。これを濾過して集め、空気乾燥し、２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド １０（１．５０ｇ，７７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）３．７６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９），３．９５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９），８．２８（１Ｈ，ｓ），１０．２０（１Ｈ，ｓ）．
また、乾燥ＴＨＦ中、４−（２−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン（１．７５ｇ，６．８５ｍｍｏｌ）の懸濁液に−７８℃でヘキサン（３．３ｍＬ，１．２当量）中２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム（ｎＢｕＬｉ）溶液を加えた。１時間撹拌した後、乾燥ＤＭＦ（７９６μＬ，１．５当量）を加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで室温まで徐々に加温した。さらに室温で２時間撹拌した後、反応混合物を氷／水に注ぎ黄色沈殿を得た。これを濾過して集め、空気乾燥し２−クロロ−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒドを得た（１．５ｇ，７７％収率）。ＭＳ（Ｑ１）２８４（Ｍ）＋
実施例４ ４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ７−ルート１
クロロホルム（５０ｍＬ）中３−ブロモ−２−メチルアニリン（５．０ｇ，２６．９ｍｍｏｌ）溶液に酢酸カリウム（１．０５当量，２８．２ｍｍｏｌ，２．７７ｇ）を加えた。無水酢酸（２．０当量，５３．７ｍｍｏｌ，５．０７ｍＬ）を氷水中で冷却しながら加えた。次いで混合物を室温で１０分間撹拌した後、白色ゼラチン状固体となった。次いで、１８−クラウン−６（０．２当量，５．３７ｍｍｏｌ，１．４２ｇ）を加え、続いて亜硝酸イソアミル（２．２当量，５９．１ｍｍｏｌ，７．９４ｍＬ）を加え、混合物を還流下１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、クロロホルム（３ｘ１００ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で分離した。有機抽出液を合わせ塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、分離し乾燥（ＭｇＳＯ４）した。
粗生成物をシリカで脱水し、２０％→４０％ ＥｔＯＡｃ−石油エーテルで溶出してクロマトグラフィで精製し、１−（４−ブロモ−インダゾール−１−イル）−エタノン Ａ（３．１４ｇ，４９％）を橙色固体として、４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール Ｂ（２．１３ｇ，４０％）を淡橙色固体として得た。
Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２．８０（３Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｓ），１０．２０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中１−（４−ブロモ−インダゾール−１−イル）−エタノン Ａ（３．０９ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）溶液に６ＮのＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）を加え、混合物を室温で７時間攪拌した。ＭｅＯＨをエバポレートし、混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で分離した。有機層を合わせ、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、分離し乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を減圧下でエバポレートし除去し、４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール Ｂ（２．３６ｇ，９３％）を得た。
４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール Ｂ（５００ｍｇ，２．５４ｍｍｏｌ）とＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中ビス（ピナコラート）ジボロン（１．５当量，３．８１ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸カリウム（３．０当量，７．６１ｍｍｏｌ，７４７ｍｇ；乾燥ピストルで乾燥）とＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（３ｍｏｌ％，０．０７６ｍｍｏｌ，６２ｍｇ）を加えた。混合物をアルゴンで脱気し、８０℃で４０時間加熱した。反応混合物を放冷し、水（５０ｍＬ）とエーテル（３ｘ５０ｍＬ）間で分離した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。粗物質をクロマトグラフィで３０％→４０％ ＥｔＯＡｃ−石油エーテルで溶出して、精製し、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ７（３６９ｍｇ，６０％）とインダゾール（６０ｍｇ，２０％）の分離不能な３：１混合物を黄色粘性物質として得、それを固化して灰白色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）１．４１（１２Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，６．９Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１０．００（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．４５（１Ｈ，ｓ），インダゾール：７．４０（１Ｈ，ｔ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｓ）．不純物 １．２５．
実施例５ ４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ７−ルート２
酢酸（６０ｍＬ）中２−メチル−３−ニトロアニリン（２．２７ｇ，１４．９１ｍｍｏｌ）溶液に、水（５ｍＬ）中亜硝酸ナトリウム（１．１３ｇ，１．１当量）溶液を加えた。２時間後、深紅色の溶液を氷／水に注ぎ、得られた沈殿を濾過して集め４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール Ｃ（１．９８ｇ，８１％）を得た。
４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール Ｃ（７６０ｍｇ，４．６８ｍｍｏｌ）、パラジウム炭素（１０％，ｃａｔ．）とエタノール（３０ｍＬ）の混合物を水素バルーン下４時間攪拌した。次いで反応混合物をセライトで濾過し、減圧下溶媒を除去し、１Ｈ−インダゾール−４−イルアミン Ｄ（６３１ｍｇ，１００％）を得た。
６Ｍ塩酸（７．２ｍＬ）中１Ｈ−インダゾール−４−イルアミン Ｄ（６３１ｍｇ，４．７４ｍｍｏｌ）懸濁液に、水（２ｍＬ）中亜硝酸ナトリウム（３３７ｍｇ，４．８９ｍｍｏｌ）水溶液を０℃以下で滴下した。３０分間撹拌後、テトラフルオロほう酸ナトリウム（７２４ｍｇ）を反応混合物に加えた。得られた粘性溶液を濾過し水で簡単に洗浄し１Ｈ−インダゾール−４−ジアゾニウムテトラフルオロホウ酸塩 Ｅ（６９）（２１８ｍｇ，２０％）を深紅色固体として得た。
乾燥メタノール（４ｍＬ）をアルゴンで５分間パージした。これに１Ｈ−インダゾール−４−ジアゾニウムテトラフルオロホウ酸塩（２１８ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）、ビス−ピナコラートジボロン（２３９ｍｇ，１．０当量）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）塩化物（２０ｍｇ）を加えた。反応混合物を５時間攪拌し次いでセライトで濾過した。残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製し４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ７（１１７ｍｇ）を得た。
実施例６ ６−フルオロインダゾール−４−ボロン酸エステル ７ａ
トリフルオロ酢酸（１３ｍＬ）中４−フルオロ−２−ニトロトルエン（３．４４ｇ）溶液に濃硫酸（４ｍＬ）、続いてＮ−ブロモスクシンイミド（５．９２ｇ）を加えた。反応混合物を１６時間攪拌し、次いで塩水でクエンチし、酢酸エチルに抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。減圧下で溶媒を除去し粗１−ブロモ−５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロ−ベンゼン（５．９６ｇ）を得た。
ＭｅＯＨ（９０ｍＬ）中粗１−ブロモ−５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロ−ベンゼン（５．９６ｇ）溶液に濃塩酸（１１．７ｍＬ）と鉄（６．１ｇ）を加え、反応混合物を加熱還流した。１６時間後、混合物を冷却し、ＤＣＭで希釈し、炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下溶媒を除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製し３−ブロモ−５−フルオロ−２−メチル−フェニルアミン（１．４６ｇ）を得た。
ジオキサン（６ｍＬ）中３−ブロモ−５−フルオロ−２−メチル−フェニルアミン（４７０ｍｇ）の溶液にトリエチルアミン（１．２８ｍＬ）、パラジウム酢酸（２５ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノビフェニル（１６１ｍｇ）およびピナコールボラン（１．００１ｍＬ）を加え、混合物を８０℃で４時間加熱した。反応混合物を冷却し、クロロホルムで希釈し、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下溶媒を除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製し７ａ（４６６ｍｇ）を得た。
実施例６ａ ６−（トリブチルスタニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン ５０
３．０７ｇの５−ブロモ−２，３−ジアミノピリジンに２０ｍＬのギ酸をＮ２下で加え、反応物を４時間加熱還流し、室温に冷ました。反応物を一晩室温で攪拌し、反応完了はＬＣＭＳで確認した。溶液を減圧下濃縮しフラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製し、１．６４ｇの化合物４７（５１％収率）を得た。４０ｍＬのＴＨＦ中化合物４７（１．６４ｇ）に１０ｍＬ ＴＨＦ中０．２２ｇ（１．１当量）ＮａＨをＮ２下−７８℃で加えた。反応を−７８℃で３０分攪拌し、続いて１．４５ｇのＳＥＭ−Ｃｌ（１．０５当量）を添加し、室温に温まった。反応物を室温で一晩攪拌し、反応完了はＬＣＭＳで確認した。反応を水でクエンチし、続いてＮａＣｌ（非飽和）を添加し、２つの生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、減圧下濃縮した。２つの位置異性体をフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で分離し１．６８ｇの４８と０．５ｇの４９（８０％全収量）を得た。化合物４９（０．５ｇ）を５０ｍＬのジオキサンに溶解し、続いて１．７６ｇ（２．０当量）のビス（トリブチルチン）、８８ｍｇ（０．０５当量）のＰｄ（ＰＰｈ３）４、および０．１９ｇ（３．０当量）のＬｉＣｌを添加した。反応混合物をＮ２下１．５時間加熱還流し、反応完了をＬＣＭＳで確認した。混合物を室温に冷却し、セライトで濾過し（セライトをＥｔＯＡｃで洗浄）、ロータリーエバポレーターにかけ、フラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、５０１ｍｇの６−（トリブチルスタニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン ５０（６１％収率）を得た。ＭＳ（Ｑ１）５３９．２（Ｍ）＋
実施例６ｂ ２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン ５４
５．０６ｇの５−ブロモ−２，３−ジアミノピリジンに５０ｍＬ酢酸をＮ２下加え、反応物を一晩加熱還流した。反応完了はＬＣＭＳで確認した。溶液を減圧下濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製し化合物５１を４．６８ｇ（８２％収率）得た。ＴＨＦ１５０ｍＬ中化合物５１（４．６８ｇ）をＮ２下−７８℃でＴＨＦ１０ｍＬ中ＮａＨ０．６３ｇ（１．１当量）に加えた。反応物を−７８℃で３０分間攪拌し、続いてＳＥＭ−Ｃｌ（１．０５当量）３．８６ｇを加え、室温に温まった。反応物を室温で４．５時間攪拌し、反応完了をＬＣＭＳで確認した。反応を水でクエンチし、続いてＮａＣｌ（非飽和）を加え２つの生成物をＥｔＯＡｃで抽出し減圧下濃縮した。２つの位置異性体をフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で分離し２．８４ｇの５２および１．９４ｇの５３（６３％全収量）を得た。化合物５２（２．０８ｇ）をトルエン５０ｍＬに溶解し続いてビス（ピナコラート）ジボロン２．３２ｇ（１．５当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）０．２４ｇ（０．０５当量）、およびＫＯＡｃ １．７９ｇ（３．０当量）を加えた。反応混合物をＮ２下９５℃で加熱し一晩撹拌した。反応完了をＬＣＭＳで確認した。混合物を室温に冷却し、ロータリーエバポレーターにかけフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン ５４を１．８３ｇ（７７％収率）を得た。ＭＳ（Ｑ１）３９０．２（Ｍ）＋
実施例７ ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド １１
２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド １０（１００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（７０）（９５ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１１２ｍｇ）の混合物をトルエン（２．５ｍＬ）、エタノール（１．５ｍＬ）および水（０．７ｍＬ）中に懸濁した。これにビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）塩化物（１３．５ｍｇ）を加え、反応容器をアルゴンでフラッシュした。反応混合物を１２０℃で１時間マイクロ波照射し、次いでＤＣＭおよび水間で分離し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し減圧下でエバポレートした。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製し２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド １１（９７ｍｇ）を得た。
実施例８ （２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノール ２９
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド １０（１．０ｇ，３．５ｍｍｏｌ）溶液を０℃でＮａＢＨ４（０．１ｇ，３．５ｍｍｏｌ）で処理した。溶液が室温に温まり１５分撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液と水（１：１，ｖ／ｖ）の混合物でクエンチした。水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し減圧下濃縮した。粗物質２９はさらなる精製を要しなかった（０．９ｇ，９０％）。ＭＳ（Ｑ１）２８６（Ｍ）＋
実施例９ ６−（ブロモメチル）−２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ３０
ベンゼン（３．０ｍＬ）中（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノール ２９（１００ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）の溶液にＰＢｒ３（３０μＬ，０．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を１時間加熱還流した。室温に冷却後、反応を水の添加でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し減圧下濃縮した。粗生成物３０はさらなる精製を要しなかった（１１５ｍｇ，９４％）。ＭＳ（Ｑ１）３５０（Ｍ）＋
実施例１０ ２−（（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン ３１
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中６−（ブロモメチル）−２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ３０（０．３ｇ，０．９ｍｍｏｌ）溶液にＫ２ＣＯ３（０．２ｇ，１．３ｍｍｏｌ）とフタルイミド（０．１ｇ，０．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を２０時間室温で撹拌した。反応物を減圧下濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈した。不均質な混合物を濾過し２−（（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン ３１（０．３ｇ，７５％）を得た。ＭＳ（Ｑ１）４１５（Ｍ）＋
実施例１１ （２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタンアミン ２７
ＭｅＯＨ（７ｍＬ）中２−（（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン ３１（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）溶液にＨ２ＮＮＨ２・Η２Ｏ（２４μＬ，０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１時間加熱還流した。室温に冷却後、反応を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮し（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタンアミン ２７（０．０５ｇ，７３％）を得た。ＭＳ（Ｑ１）２８５（Ｍ）＋
実施例１１ａ １−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン ５５
トルエン５０ｍＬおよびＴＨＦ５０ｍＬ中３．０ｇの２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド １０にＮＨ２ＭＥ（水中４０％）３０ｍＬを加え混合物をＮ２下で２日間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し５０ｍＬのＴＨＦと５０ｍＬのＭｅＯＨに再溶解し、続いて１．６ｇ（４．０当量）ＮａＢＨ４をポーションワイズ添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応完了はＬＣＭＳで確認し、混合物を減圧下濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（９５／５％ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨで２０分続いて３０分以上１００％ ＥｔＯＨ勾配）で精製し２．４５ｇの１−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン ５５（７７．５％収率）を得た。ＭＳ（Ｑ１）３００（Ｍ）＋
ＴＨＦ５０ｍＬ中２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（２．０ｇ）溶液にも、２０ｍＬの水中４０％メチルアミンを加えた。反応混合物を室温でＮ２下２４時間攪拌した。溶媒を減圧下除去し、残渣をＭｅＯＨ５０ｍＬおよびＴＨＦ５０ｍＬに溶解し、ＮａＢＨ４をポーションワイズに加えた。この反応混合物を室温でＮ２下２４時間攪拌し、反応完了はＬＣＭＳで確認した。溶媒を減圧下除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ）で精製し、１．１２ｇの１−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン（５３％収率）を得た。ＭＳ（Ｑ１）３００（Ｍ）＋
実施例１１ｂ １−（２−クロロ−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン ５６
トルエン２０ｍＬおよびＴＨＦ２０ｍＬ中３．４６ｇの２−クロロ−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒドに１５ｍＬのＮＨ２ＭＥ（水中４０％）の添加に続き、混合物をＮ２下一晩撹拌した。混合物を減圧下濃縮し３０ｍＬのＭｅＯＨおよび２０ｍＬのＴＨＦに再溶解し、続いて１．７６ｇ（４．０当量）のＮａＢＨ４をポーションワイズに添加し、反応混合物を室温で４日間撹拌した。反応完了はＬＣＭＳで確認し、混合物を減圧下濃縮しフラッシュクロマトグラフィ（９７／３％ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ２０分、続いて３０分以上１００％ ＥｔＯＨ勾配）で精製し、２．５３ｇの１−（２−クロロ−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン ５６（７０％収率）を得た。ＭＳ（Ｑ１）３１３．８（Ｍ）＋
実施例１２ ２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン １９
ＵＳ６４９２３８３の手順に従い、ヘキサン溶液中２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム（９．４ｍＬ，２２．４８ｍｍｏｌ）を６０ｍＬのＴＨＦ中２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ４（３．０ｇ，１１．７４ｍｍｏｌ）混合物に−７８℃で加えた。反応混合物が−４０℃に温まり３０分間撹拌した。ＴＨＦ１０ｍＬ中のヨウ素（６．０ｇ，２３．４８ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。添加後完了した。反応混合物を室温にし２時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈してクエンチしＨ２Ｏ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ３（２ｘ１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しエバポレートして、２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン １９（３．４ｇ，７５％）を得た。
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中２−クロロ−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン溶液（３．０ｇ，１１．１ｍｍｏｌ；３−アミノ−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステルから２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン合成手順に従い製造）に−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（８．９ｍＬ，２．５Ｍ、Ｅｔ２Ｏ中）を加えた。得られたスラリーを−４０℃に温め５０分撹拌した。反応混合物を−７８℃に冷却しＴＨＦ（３０ｍＬ）中Ｉ２溶液（５．６ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温に温め５時間撹拌した。反応を水を添加してクエンチした。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物を洗浄し飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮し２−クロロ−６−ヨード−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（３．８ｇ，８４％収率）を得た。
実施例１３ Ｔｅｒｔ−ブチルフラン−３−イルカルバメート ３２
３−フロ酸(3-Froic acid)（５．６０ｇ，１．０当量）をｔｅｒｔ−ブタノール（２００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１０ｍＬ，１．４当量）とジフェニルホスホニルアジド（１２ｍＬ，１．１当量）で処理した。混合物を１８時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、次いで５０ｍＬに濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注いだ。混合物を０℃で２時間攪拌した。固体を濾過して集め、高減圧下で乾燥した。粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィで精製しｔｅｒｔ−ブチル フラン−３−イルカルバメート ３２（６．９５ｇ，７６％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３．４００ＭＨｚ）δ：７．７１（ｂｓ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｂｓ，１Ｈ），６．２０（ｂｓ，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（Ｑ１）１８４（Ｍ）＋．
実施例１４ Ｔｅｒｔ−ブチル ２−（メトキシカルボニル）フラン−３−イルカルバメート ３３
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチルフラン−３−イルカルバメート ３２（１．７ｇ，１．０当量）溶液に−３０℃でＴＭＥＤＡ（１．７５ｍＬ，１．３当量）、続いて１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム（８．４ｍＬ，２．２５当量，１．６Ｍヘキサン中）溶液を加えた。反応混合物が０℃に温まり、−３０℃に冷える前に１時間撹拌した。ジメチルカーボネート（２．４ｍＬ，３．０当量）をすばやく添加し、反応混合物が室温に温まった。反応混合物を２ＭのＨＣｌでクエンチし、続いて飽和ＮａＣｌ水溶液を添加した。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し濃縮した。粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィで精製しｔｅｒｔ−ブチル ２−（メトキシカルボニル）フラン−３−イルカルバメート ３３（１．１４ｇ，５１％）を得た：ＭＳ（Ｑ１）２４２（Ｍ）＋．
実施例１５ メチル ３−アミノフラン−２−カルボキシレート ３４
Ｔｅｒｔ−ブチル ２−（メトキシカルボニル）フラン−３−イルカルバメート ３３（１．１４ｇ，１．０当量）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解しトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し濃縮された混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィで精製しメチル ３−アミノフラン−２−カルボキシレート ３４（５７４ｍｇ，８６％）を得た：ＭＳ（Ｑ１）１４２（Ｍ）＋．
実施例１６ エチル ３−ウレイドフラン−２−カルボキシレート ３５
ジクロロメタン（３ｍＬ）中メチル ３−アミノフラン−２−カルボキシレート ３４（１００ｍｇ，１．０当量）溶液に−７８℃でクロロスルホニルイソシアネート（０．０９ｍＬ，１．４当量）を滴下した。反応物を室温にゆっくり温め４０分間撹拌した。反応物を濃縮した。残渣に６ＮのＨＣｌ（３．５ｍＬ）を加え混合物を１００℃で２０分間加熱した。反応混合物が室温に冷め、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。固体を濾過して集め、エチル ３−ウレイドフラン−２−カルボキシレート ３５（１２０ｍｇ，９２％）をベージュ色固体として得、さらに精製することなく次の反応に用いた。
実施例１７ フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール ３６
エチル ３−ウレイドフラン−２−カルボキシレート ３５（１２０ｍｇ,１．０当量）をメタノール（６ｍＬ）に懸濁し１．５Ｍ ＮａＯＨ（１．５ｍＬ）で処理した。反応混合物を９０分間加熱還流した。反応混合物が室温に冷め、６Ｎ ＨＣｌでｐＨ３まで酸性化した。混合物を濃縮した。メタノールを残渣に加え固体を濾過し、９５℃で高減圧下２４時間乾燥し、フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール ３６（９０ｍｇ，９１％）を得、さらに精製することなく次の反応に用いた。
実施例１８ ２，４−ジクロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン ３７
フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール ３６（３９ｍｇ，１．０当量）をＰＯＣｌ３（１．８ｍＬ）に溶解した。混合物を−４０℃に冷却しＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４５ｍＬ）をゆっくり加えた。次いで反応混合物を４８時間加熱還流し、そして室温に冷却し反応混合物を氷／水に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して２，４−ジクロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン ３７（２３ｍｇ，４８％）を得、さらに精製することなく次の反応に用いた。
実施例１９ ２−クロロ−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン ３８
２，４−ジクロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン ３７（２３ｍｇ，１．０当量）をメタノール（１．７ｍＬ）に懸濁し、モルホリン（０．０９ｍＬ，４．０当量）で処理した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して２−クロロ−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン ３８（１４ｍｇ，４８％）を得、さらに精製することなく次の反応に用いた。
実施例２０ ２−クロロ−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド ３９
ＴＨＦ（１．７ｍＬ）に溶解した２−クロロ−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン ３８（４０ｍｇ，１．０当量）溶液に−７８℃で１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液（０．１４ｍＬ，１．３当量，１．６Ｍヘキサン中）を加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。ＤＭＦ（０．０５ｍＬ，４．０当量）を加え反応混合物を室温にゆっくり温め、９０分間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィで精製し２−クロロ−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド ３９（２２ｍｇ，５０％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３,４００ＭＨｚ）δ９．９２（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｍ，４Ｈ），３．８６（ｄｄ，４Ｈ）；ＭＳ（Ｑ１）２６８（Ｍ）＋．
実施例２１ １−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ４０（ルートＡ）
工程Ａ：４−クロロ−１Ｈ−インダゾールの調製：撹拌子付きの２５０ｍＬフラスコに２−メチル−３−クロロアニリン（８．４ｍＬ，９．９５ｇ，７０．６ｍｍｏｌ），酢酸カリウム（８．３ｇ，８４．７ｍｍｏｌ）およびクロロホルム（１２０ｍＬ）を入れた。この混合物を撹拌しながら０℃に冷却した。冷却した混合物に無水酢酸（２０．０ｍＬ，２１２ｍｍｏｌ）を２分かけて滴下した。反応混合物を２５℃に温め１時間撹拌した。この時点で、反応物を６０℃に温めた。硝酸イソアミル（１８．９ｍＬ，１４１ｍｍｏｌ）を加え反応物を６０℃で一晩攪拌した。完了後、水（７５ｍＬ）およびＴＨＦ（１５０ｍＬ）を加え、反応物を０℃に冷却した。ＬｉＯＨ（２０．７ｇ，４９４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で３時間攪拌した。水（２００ｍＬ）を加え、生成物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ，１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮し、橙色固体１１．０７ｇ（１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１８（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ １Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ １Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈｚ １Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）ｍ／ｅ１５３（Ｍ＋１）．
工程Ｂ：４−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの調製：機械撹拌機付き１Ｌフラスコに４−クロロ−１Ｈ−インダゾール（７５．０ｇ，０．４９２ｍｏｌ）、ピリジニウム ｐ−トルエンスルホン酸（１．２４ｇ，４．９２ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（９８．６ｍＬ，１．０８ｍｏｌ）を加えた。撹拌しながら、この混合物を４５℃で１６時間加熱した。反応混合物の分析により生成物の両方の異性体の生成が示される。反応物を２５℃に冷却しＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）を加えた。溶液を水（３００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（２５０ｍＬ）で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し乾固するまで濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４：６，１Ｌ）に溶解しＳｉＯ２（１．２Ｌ）を加えて粗生成物を精製した。混合物を濾過し固形物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４：６，２Ｌ）で洗浄した。有機物を減圧下濃縮し橙色固体を１１０．２ｇ（９５％）得た。異性体１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１０（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈｚ １Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，８Ｈｚ １Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈｚ １Ｈ），５．７１（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈｚ １Ｈ）４．０２（ｍ，１Ｈ）３．５５（ｍ，１Ｈ）２．５１（ｍ，１Ｈ）２．０２（ｍ．２Ｈ）１．５５（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）ｍ／ｅ２３７（Ｍ＋１）；異性体２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２５（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈｚ １Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，８Ｈｚ １Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈｚ １Ｈ），５．６９（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈｚ １Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）ｍ／ｅ２３７（Ｍ＋１）．
工程Ｃ：１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの調製：撹拌子付き５００ｍＬフラスコに４−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−１Ｈ−インダゾール（１０．０ｇ，４２．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（１７６ｍＬ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（６．２ｇ，８．８６ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．４７ｇ，１．６９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１６．１ｇ，６３．４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１２．４ｇ，０．１２７ｍｏｌ）を加えた。撹拌しながら、混合物を１３０℃で１６時間加熱した。反応物を２５℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）を加え、水（２ｘ２５０ｍＬ）で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、乾固するまで減圧下濃縮した。粗生成物を、１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１Ｌ）および３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１Ｌ）で溶出してＳｉＯ２プラグ（１２０ｇ）で精製した。濾液を減圧下濃縮し１３．９ｇ（１００％）の生成物４０を酢酸エチル中２０％（ｗｔ／ｗｔ）溶液として得た。１Ｈ ＮＭＲは、〜２０％（ｗｔ／ｗｔ）のビス（ピナコラート）ジボロンの存在を示す。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，２Ｈｚ １Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈｚ １Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，７Ｈｚ １Ｈ），５．６５（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈｚ １Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，３Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）ｍ／ｅ２４５（Ｍ＋１）．
実施例２２ １−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ４０（ルートＢ）
工程Ａ：４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製：２−メチル−３−ニトロアニリン（２００ｇ，１．３１５モル）、酢酸（８０００ｍＬ）の混合物を１５〜２０℃に冷却し、水（２００ｍＬ）中亜硝酸ナトリウム（９０．６ｇ，１．３１５モル）溶液を３０分以上かけてゆっくり加えた。添加後、反応温度は２５〜３０℃に上昇し、反応物を２〜３時間この温度で攪拌した。反応の進行をＴＬＣでモニターし、反応完了後生成物を濾過し、残渣を酢酸（１０００ｍＬ）で洗浄した。酢酸を減圧下（５５０ｍｍのＨｇ）８０℃以下で蒸留し、水（８０００ｍＬ）を加え、２５〜３０℃に冷却し３０分間撹拌した。スラリーを濾過し水（１０００ｍＬ）で洗浄した。粗生成物を７０〜８０℃で２時間加熱下で乾燥し、次いで５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１００：２０００ｍＬ）溶液にとり、１〜１．５時間周囲温度で撹拌した。懸濁液を濾過し、５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン混合物（２５：４７５ ｍＬ）で洗浄した。得られた生成物を８０℃以下で１０〜１２時間減圧下で乾燥し、褐色固体（１５０ｇ，７０％）を得た。ｍ．ｐ：２００−２０３℃；１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１３．４（ｂｒ，１Ｈ），８．６（ｓ，１Ｈ），８．２−７．９５（ｄｄ，２Ｈ），７．４（ｍ，１Ｈ）．ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１６４（Ｍ＋１）．純度９５％（ＨＰＬＣ）
工程Ｂ：４−アミノ−１Ｈ−インダゾールの調製：ＥｔＯＨ（３０００ｍＬ）中４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（２００ｇ，１．２２モル）と１０％パラジウム炭素（２０．０ｇ）の混合物を周囲温度で水素化（反応は発熱性で温度は５０℃に上昇）した。反応完了後、触媒を濾過して除去した。溶媒を減圧下で８０℃以下でエバポレートし、室温に冷却し、残渣にｎ−ヘキサン（１０００ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。単離した固体を濾過し、ｎ−ヘキサン（２００ｍＬ）で洗浄した。生成物を７０〜８０℃で１０〜１２時間減圧下乾燥し、褐色固体（１１４ｇ，７０％）を得た，ｍ．ｐ．：１３６〜１４３℃．１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２（ｂｒ，１Ｈ），８．０（ｓ，１Ｈ），７．１−７．０（ｄｄ，２Ｈ），６．５（ｄ．１Ｈ），３．９（ｍ，２Ｈ）．ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１３４（Ｍ＋１）．純度９０〜９５％（ＨＰＬＣ）
工程Ｃ：４−ヨード−１Ｈ−インダゾールの調製：水（１００ｍＬ）と濃塩酸（１８２ｍＬ）中４−アミノ−１Ｈ−インダゾール（５０．０ｇ，０．３７５モル）の混合物を−１０℃に冷却した。これに水（７５ｍＬ）中亜硝酸ナトリウム（５１．７ｇ，０．７５モル）の溶液を−１０℃で約３０〜６０分で滴下した。（添加中、発泡が見られた）。別のフラスコに、水（３０００ｍＬ）中ヨウ化カリウム（３１１ｇ，１．８７モル）混合物を室温で調製し、これに上記の冷却したジアゾニウム塩を３０〜４０℃で約３０〜４０分で加えた。反応を３０℃で１時間維持し、反応完了後、酢酸エチル（５００ｍＬ）を加え、反応混合物をセライトで濾過した。層を分離し水層を酢酸エチル（２ｘ５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を５％低張液（２ｘ５００ｍＬ）、塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィ（シリカゲル，ヘキサン，１５〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、橙色固体（２３．０ｇ，２５％）の生成物を得た。ｍ．ｐ：１５１〜１７７℃：１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．４（ｂｒ，１Ｈ），８．０（ｓ，１Ｈ），７．６（ｄｄ，２Ｈ），７．１（ｄ，１Ｈ）．ＥＳＭＳ ｍ／ｚ２４５（Ｍ＋１）．純度９５〜９８％（ＨＰＬＣ）．
工程Ｄ：４−ヨード−１−（２−テトラヒドロピラニル）インダゾールの調製：ＣＨ２Ｃｌ２（１２５０ｍＬ）中４−アミノ−１Ｈ−インダゾール（２５０．０ｇ，１．０２４モル）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１２６．０ｇ，１．５モル）とＰＰＴＳ（２．５７ｇ，０．０１モル）の混合物を５０℃に２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水（６２５ｍＬ）に注ぎ、層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（６２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン，５〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製しオイル状の生成物（８０７．０ｇ，６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５（ｓ，１Ｈ），７．８（ｍ，１Ｈ），７．６（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），５．７（ｄｄ，１Ｈ），４．２−３．８（ｄｄ，１Ｈ），２．２−２．０（ｍ，４Ｈ）２．０−１．８（ｍ，４Ｈ）．ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３２９（Ｍ＋１）．
工程Ｅ：１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの調製：ＤＭＳＯ（５００ｍＬ）中４−ヨード−１−（２−テトラヒドロピラニル）インダゾール（１００ｇ，０．３０４モル）、ビスピナコラトジボラン（９６．４ｇ，０．３８１モル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８．９１ｇ，０．０１２モル）および酢酸カリウム（８５．９７ｇ，０．９０５モル）の混合物を８０℃で２〜３時間加熱した。完了後、反応物を室温に冷却し、水（１５００ｍＬ）を加えた。反応塊を酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）に抽出し、有機層をエバポレートし、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル，ヘキサン，５〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、粘性褐色オイル（７０．０ｇ，７０％）として生成物４０を得た。５：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５（ｓ，１Ｈ），７．８（ｍ，１Ｈ），７．６（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），５．７（ｄｄ，１Ｈ），４．２−３．８（ｄｄ，１Ｈ），２．２−２．０（ｍ，４Ｈ）２．０−１．８（ｍ，４Ｈ）１．４−１．２（ｓ，１２Ｈ）．ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３２９（Ｍ＋１）．
実施例２３ エチル ５−フェニル−３−ウレイドフラン−２−カルボキシレート ４１
ジクロロメタン（３ｍＬ）中３−アミノ−５−フェニル−フラン−２−カルボキシレートエステル（１１６ｍｇ，１．０当量）の溶液に−７８℃でクロロスルホニルイソシアネート（０．０６ｍＬ，１．３当量）を滴下した（Ｒｅｄｍａｎ，Ａ．Ｍ．；Ｄｕｍａｓ，Ｊ．；Ｓｃｏｔｔ，Ｗ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．（２０００）２：２０６１−２０６３）。反応物をゆっくりと室温に温め、４０分間撹拌した。反応物を濃縮した。残渣に６Ｎ ＨＣｌ（２．５ｍＬ）を加え、混合物を１００℃で２０分間加熱した。反応混合物が室温に冷め、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。固体を濾過して集め、５−フェニル−３−ウレイドフラン−２−カルボキシレート ４１（１３０ｍｇ，９５％）をベージュ色固体として得、さらに精製することなく次の反応に用いた。
実施例２４ ６−フェニルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール ４２
５−フェニル−３−ウレイドフラン−２−カルボキシレート ４１（１２５ｍｇ，１．０当量）をメタノール（５ｍＬ）に懸濁し、１．５Ｍ ＮａＯＨ（１ｍＬ）で処理した。反応混合物を９０分間加熱還流した。反応混合物が室温に冷め、６Ｎ ＨＣｌでｐＨ３まで酸性にした。固体を濾過し、９５℃で高減圧下２４時間乾燥し、６−フェニルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール（７９ｍｇ，７６％）をベージュ色固体として得、さらに精製することなく次の反応に用いた。
実施例２５ ２，４−ジクロロ−６−フェニルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン ４３
６−フェニルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール ４２（８０ｍｇ．１．０当量）をＰＯＣｌ３（２．４ｍＬ）に溶解した。混合物を−４０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６ｍＬ）をゆっくり加えた。そして反応混合物を４８時間加熱還流し、室温に冷却した。反応混合物を氷／水に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し２，４−ジクロロ−６−フェニルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン ４３（７６ｍｇ，８２％）を得、さらに精製することなく次の反応に用いた。
実施例２６ ２−クロロ−４−モルホリノ−６−フェニルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン ４４
２，４−ジクロロ−６−フェニルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン ４３（１６５ｍｇ，１．０当量）をメタノール（４．２ｍＬ）に懸濁し、モルホリン（０．２２ｍＬ，４．０当量）で処理した。反応混合物を室温で４時間攪拌した。固体を濾過し、純粋な２−クロロ−４−モルホリノ−６−フェニルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン ４４（１６３ｍｇ，８３％収率）をベージュ色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８０（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｑ１）３１６（Ｍ）＋．
実施例２７ ２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン ４５
ＴＨＦ（２．１ｍＬ）に溶解した２−クロロ−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン ３８（５０ｍｇ，１．０当量）溶液に、−７８℃で１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液（０．１７ｍＬ，１．３当量，１．６Ｍヘキサン中）を加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。ＴＨＦ（０．６ｍＬ）中ヨウ素（１５９ｍｇ，３．０当量）溶液を加え、反応混合物が室温までゆっくり温まり、４５分間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン ４５（６３ｍｇ，８３％）を得た：ＭＳ（Ｑ１）３６６（Ｍ）＋．
実施例２８ ２−（２−クロロ−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−オール ４６
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）に溶解した２−クロロ−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン ３８（６０ｍｇ，１．０当量）溶液に−７８℃で１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム（０．２０ｍＬ，１．３当量，１．６Ｍヘキサン中）溶液を加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。アセトン（０．０７ｍＬ，４．０当量）を加え、反応混合物が−４０℃まで温まり、１時間撹拌した。粗反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ精製し２−（２−クロロ−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−オール ４６を得た。ＭＳ（Ｑ１）２９８（Ｍ）＋．
実施例２９ ３−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド １０１
０．６ｍＬの１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液および０．６ｍＬのアセトニトリル中、１２０ｍｇの２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン １９、６２ｍｇの３−（Ｎ−メチルアミノカルボニルフェニル）ボロン酸および２２ｍｇのビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライドを、密閉されたマイクロ波反応機で１００℃で１５分間加熱した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、次いで酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ精製し、７５ｍｇの３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］−６−イル）−Ｎ−メチルベンズアミドを得た。
３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］−６−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド（５０ｍｇ）を一般製法Ａにより４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ７にカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、１３．３ｍｇの１０１を得た。ＭＳ（Ｑ１）４７１（Ｍ）＋．
実施例３０ ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノ−６−（３−イソプロピルスルホニルアミノフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン １０２
１ｍＬのピリジン中１２０ｍｇの２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゼンアミン、４３μＬのイソプロピルスルホニルクロライドを一晩室温で攪拌した。反応混合物をエバポレートした。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ精製し４７ｍｇのクロロ中間体を得た。
クロロ中間体（２１ｍｇ）を一般製法Ａにより４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ７にカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、１０ｍｇの１０２を得た。ＭＳ（Ｑ１）５３５（Ｍ）＋
実施例３１ （Ｓ）−１−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）エタノール １０３および（Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）エタノール １０４
一般製法Ｄにより、１００ｍｇの２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ４にアセトアルデヒドを加えた。粗塩化物を製法Ａに付し、分離可能な混合物１０３および１０４を得た。ＭＳ（Ｑ１）３８２．２（Ｍ）＋
実施例３２ ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノ−６−（プロピルスルホニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン １０５
５００ｍｇの２−クロロ−４−モルホリノチエノ［２．３−ｄ］ピリミジンを５０ｍＬのＴＨＦ中−７８℃に冷却し、１．３当量の２．５Ｍヘキサン中ｎＢｕＬｉのヘキサン溶液を加えた。反応物を−７８℃で３０分間攪拌し、−４０℃で数分間温め、リチウムアニオンの形成を完了させた。そして、反応物を−７８℃に再冷却し、亜硫酸ガスを反応溶液にカニューレで通流し２分間泡立たせた。反応物を０℃に冷却し、水でクエンチした。水溶液を酢酸エチルで抽出し２−クロロ−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを除去した。次いで水層を凍結乾燥し、逆相ＨＰＬＣで精製し、１８０ｍｇの純粋な２−クロロ−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−スルフィン酸を得た。
１．５ｍＬのＤＭＦ中９０ｍｇの２−クロロ−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−スルフィン酸に１．０５当量のＮａＨ（６０％油分散）を加えた。反応物を室温で３０分間攪拌し、１．０５当量のヨードプロパンの添加し、温度が５０℃に上昇すると、反応が３０分後に完了した。反応物を室温に冷却し、次いで飽和炭酸水素溶液で２回酢酸エチルに抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し乾固するまで濃縮した。粗塩化物を製法Ａに付し、２７．６ｍｇの１０５を得た。ＭＳ（Ｑ１）４４４．１（Ｍ）＋．
実施例３３ ２−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−１−メトキシプロパン−２−オール １０６
２００ｍｇの２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ４をメトキシアセトンとともに用い一般製法Ｄに従い、対応する三級アルコールを得た。６０ｍｇの粗物質を一般製法Ａに従いパラジウムで触媒されたクロスカップリング反応に用い、逆相ＨＰＬＣ精製後、２３ｍｇの１０６を得た。ＭＳ（Ｑ１）４２６（Ｍ）＋
実施例３４ ２−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−オール １０７
２−（２−クロロ−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−オール（６０ｍｇ，１．０当量）をアセトニトリル（２．０ｍＬ）に溶解し、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ７（１２３ｍｇ，２．５当量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１４．１ｍｇ，０．１０当量）および１Ｍ酢酸カリウム（０．６ｍＬ）で処理した。バイアルは密閉し、撹拌しながらマイクロ波で１４０℃に３０分間加熱した。粗反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製し、２−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−オール １０７を得た。ＭＳ（Ｑ１）３８０（Ｍ）＋．
２−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−１，３−ジメトキシプロパン−２−オール １０８
２００ｍｇの２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ４と１，３−ジメトキシアセトンを用い一般製法Ｄに従い、対応する三級アルコールを得た。６０ｍｇの粗物質を一般製法Ａに従いパラジウムで触媒されたクロスカップリング反応に用い、逆相ＨＰＬＣ精製後、１５ｍｇの１０８を得た。ＭＳ（Ｑ１）４５６（Ｍ）＋
実施例３５ ２−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−１−（ジエチルアミノ）プロパン−２−オール １０９
２００ｍｇの２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ４と（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）アセトンを用い、一般製法Ｄに従い、対応する三級アルコールを得た。６０ｍｇの粗物質を、一般製法Ａに従いパラジウムで触媒されたクロスカップリング反応に用い、逆相ＨＰＬＣ精製後、１２ｍｇの１０９を得た。ＭＳ（Ｑ１）４６７（Ｍ）＋
実施例３６ １−（４−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ヒドロキシ−１−イル）エタノン １１０
２００ｍｇの２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ４と１−アセチル−４−ピペリドンを用い、一般製法Ｄに従い、対応する三級アルコールを得た。粗反応混合物をアセトニトリルで粉砕して、一般製法Ａに従い６０ｍｇの三級アルコールをパラジウムで触媒されたクロスカップリング反応に用い、逆相ＨＰＬＣ精製後、２５ｍｇの１１０を得た。ＭＳ（Ｑ１）４７９（Ｍ）＋
実施例３７ ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン １１１
２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン（４０ｍｇ，１．０当量）をアセトニトリル（０．４ｍＬ）に溶解し３−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸（２３ｍｇ，１．０５当量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（７．７ｍｇ，０．１０当量）および１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（０．３３ｍＬ）で処理した。バイアルは密閉し、撹拌しながらマイクロ波で１００℃に３０分間加熱した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をアセトニトリル（０．４ｍＬ）に溶解し、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ７（５３ｍｇ，２．０当量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（７．７ｍｇ，０．１０当量）および１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（０．３３ｍＬ）で処理した。バイアルは密閉し、撹拌しながらマイクロ波で１５０℃に１５分間加熱した。粗反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ精製し２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン １１１を得た。ＭＳ（Ｑ１）４７６（Ｍ）＋．
実施例３８ Ｎ−（３−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド １１２
２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン １９（３００ｍｇ）、３−アミノフェニルボロン酸（１３４ｍｇ）、およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（５５ｍｇ）を０．６ｍＬの１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液および０．６ＭＬのアセトニトリル中で密閉されたマイクロ波反応機で１５分間１００℃に加熱した。反応混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレートし２７０ｍｇの３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゼンアミンを得た。
３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゼンアミン（５０ｍｇ）を２−ヒドロキシイソブチル酸と一般製法Ｉにより反応させ、Ｎ−（３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミンを得た。６２ｍｇの粗Ｎ−（３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミンを一般製法Ａにより、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ７にカップリングさせた。生成物を逆相ΗＰＬＣで精製し、１６．２ｍｇの１１２を得た。ＭＳ（Ｑ１）５１５（Ｍ）＋．
実施例３９ （２Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−２−ヒドロキシプロパンアミド １１３
３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゼンアミン（５０ｍｇ）を一般製法ＩによりＬ−乳酸と反応させ、（２Ｓ）−Ｎ−３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−２−ヒドロキシプロパンアミドを得た。６０ｍｇの粗（２Ｓ）−Ｎ−３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−２−ヒドロキシプロパンアミドを一般製法Ａにより４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ７にカップリングさせた。生成物を逆相ΗＰＬＣで精製し３ｍｇの１１３を得た。ＭＳ（Ｑ１）５０１（Ｍ）＋．
実施例４０ （２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノール １１４
本化合物は（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノールから一般製法Ａを用い調製し、逆相ＨＰＬＣ精製後、１１４（５４％）を得た。ＭＳ（Ｑ１）３６８（Ｍ）＋
実施例４１ （２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタンアミン １１５
本化合物は実施例１１から（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタンアミン ２７から、一般製法Ａを用いて調製され，逆相ＨＰＬＣ精製後、１１５を得た（３５％）。ＭＳ（Ｑ１）３６７（Ｍ）＋
実施例４２ （２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタン（メチルスルホニル）アミン １１６
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタンアミン溶液（５０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）にＥｔ３Ｎ（８４μＬ，０．６ｍｍｏｌ）およびＭｅＳＯ２Ｃｌ（２６μＬ，０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１８時間室温で撹拌し、水（２ｍＬ）でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮した。一般製法Ａに従い粗スルホンアミドを用い逆相ＨＰＬＣ精製後、１１６を得た（１３％全２工程）。ＭＳ（Ｑ１）４４５（Ｍ）＋
実施例４３ ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン １１７
一般製法Ｊに従い調製し１１７（６％全２工程）を得た。ＭＳ（Ｑ１）４３０（Ｍ）＋
実施例４４ ２−（４−（２−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド １１８
実施例６７の１４４の手順に従い、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ピペラジン−１−イル−アセトアミドを用い、１１８を調製した。ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３：２．４９−２．６２（８Ｈ，ｍ，ＣＨ２），２．６８−２．８４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），２．９１（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ）．３．０２（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７．２２，ＣＨ２），３．１３（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），３．７９−３．８４（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２），３．９８−４．０２（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２），７．２０（１Ｈ，ｓ，Ａｒ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ ８．０，Ａｒ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１５，Ａｒ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．３５，Ａｒ），８．９５（１Ｈ，ｓ，Ａｒ）．ＭＳ：（ＥＳＩ＋）：ＭＨ＋ ５３５．３６
実施例４５ Ｎ−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メトキシアセトアミド １１９
５５ｍｇの２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミンを一般製法Ｇにより２６ｍｇのメトキシアセチルクロライドと反応させ、Ｎ−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メトキシアセトアミドを得た。
７０ｍｇの粗Ｎ−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メトキシアセトアミドを一般製法Ａにより４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ７にカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、２８．１ｍｇの１１９を得た。ＭＳ（Ｑ１）４２５（Ｍ）＋
実施例４６ Ｎ−（３−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−２−メトキシアセトアミド １２０
ジクロロメタン中、３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゼンアミン（６０ｍｇ）、メトキシアセチルクロライド（２３ｍｇ）、および３６μＬのトリエチルアミンを１時間攪拌した。反応混合物をエバポレートし、Ｎ−（３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−２−メトキシアセトアミドを得た。７０ｍｇの粗Ｎ−（３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−２−メトキシアセトアミドを一般製法Ａにより、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ７にカップリングさせた。生成物を逆相ΗＰＬＣで精製し、１７．３ｍｇの１２０を得た。ＭＳ（Ｑ１）５０１（Ｍ）＋．
実施例４７ ２−（１Η−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン １２１
一般製法Ｊに従い調製し、１２１を得た（１２％全２工程）。ＭＳ（Ｑ１）４３０（Ｍ）＋
実施例４８ （２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン １２２
４５ｍｇの２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸 １４を一般製法Ｂにより、１−メチルピペラジンにカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、３４．５ｍｇの１２２を得た。ＭＳ（Ｑ１）４６４．２（Ｍ）＋．
実施例４９ （２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン １２３
４５ｍｇの２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸 １４を一般製法Ｂによりピペリジン−４−オールにカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、４６．６ｍｇの１２３を得た。ＭＳ（Ｑ１）４６５．１（Ｍ）＋．
実施例５０ （２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−−イル）（４−アセチルピペラジン−１−イル）メタノン １２４
４５ｍｇの２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸 １４を一般製法Ｂにより１−アセチルピペラジンにカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、５２．５ｍｇの１２４を得た。ＭＳ（Ｑ１）４９２．２（Ｍ）＋．
実施例５１ （２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メタノン １２５
４５ｍｇの２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸 １４を一般製法Ｂにより１−メタンスルホニルピペラジンにカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、５５ｍｇの１２５を得た。ＭＳ（Ｑ１）５２８．１ （Ｍ）＋．
実施例５２ ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−イソプロピル−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド １２６
４５ｍｇの２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸 １４を一般製法Ｂによりプロパン−２−アミンにカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、２８．１ｍｇの１２６を得た。ＭＳ（Ｑ１）４２３．２（Ｍ）＋．
実施例５３ Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド １２７
４５ｍｇの２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸 １４を一般製法Ｂにより２，２，２−トリフルオロエタンアミンにカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、１５ｍｇの１２７を得た。ＭＳ（Ｑ１）４６３．１（Ｍ）＋．
実施例５４ Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド １２８
４５ｍｇの２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸 １４を一般製法Ｂによりエタノールアミンにカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、１０．２ｍｇの１２８を得た。ＭＳ（Ｑ１）４２５．１（Ｍ）＋．
実施例５５ Ｎ−エチル−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド １２９
４５ｍｇの２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸 １４を一般製法ＢによりエチルアミンＨＣｌにカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、３１．８ｍｇの１２９を得た。ＭＳ（Ｑ１）４０９．２（Ｍ）＋．
実施例５６ ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド １３０
４５ｍｇの２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸 １４を一般製法ＢによりジメチルアミンＨＣｌにカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、３３ｍｇの１３０を得た。ＭＳ（Ｑ１）４０９．２（Ｍ）＋．
実施例５７ ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド １３１
４５ｍｇの２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸 １４を一般製法ＢによりメチルアミンＨＣｌにカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、３６．４ｍｇの１３１を得た。ＭＳ（Ｑ１）３９５．２（Ｍ）＋．
実施例５８ ４−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−オール １３２
２５０ｍｇの２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ４をテトラヒドロチオピラン−４−オンとともに用い、一般製法Ｄに従い、対応する三級アルコールを得た。粗反応混合物をアセトニトリルで粉砕し、６０ｍｇの三級アルコールを単離し、一般製法Ａに従いパラジウム触媒されたクロスカップリング反応に用い、逆相ＨＰＬＣ精製後、３５ｍｇの１３２を得た。ＭＳ（Ｑ１）４５４（Ｍ）＋
実施例５９ １−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）シクロブタノール １３３
２５０ｍｇの２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ４をシクロブタノンとともに用い、一般製法Ｄに従い対応する三級アルコールを得た。１００ｍｇの粗物質を一般製法Ａに従いパラジウム触媒されたクロスカップリング反応に用い、逆相ＨＰＬＣ精製後、３５ｍｇの１３３を得た。 ＭＳ（Ｑ１）４０８（Ｍ）＋
実施例６０ ６−クロロ−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン １３４
２．５Ｍヘキサン溶液中ｎ−ブチルリチウム（１．６ｍＬ，３．９１４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＴＨＦ中２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ４（５００ｍｇ，１．９５７ｍｍｏｌ）混合物に−７８℃で加えた。反応混合物が−４０℃に温まり、４０分間撹拌した。８ｍＬのＴＨＦ中Ｎ−クロロスクシンイミド（５２３ｍｇ，３．９１４ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。添加後完了した。反応混合物を室温にし、２時間撹拌した。反応をＬＣ／ＭＳでモニターした。混合物をエーテルで希釈し１Ｎ ＨＣｌ（２ｘ６０ｍＬ）で抽出した。次いで、水層を塩基性化し、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しエバポレートした。粗生成物をＩＳＣＯコンビフラッシュ（５〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、２，６−ジクロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（２８４ｍｇ，５０％）を得た。
４０ｍｇの２，６−ジクロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを一般製法Ａにより４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ７とカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、４．４ｍｇの１３４を得た。ＭＳ（Ｑ１）３７２（Ｍ）＋
実施例６１ （Ｒ）−１−（３−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニルスルホニル）プロパン−２−オール １３５
６０７μＬのＲ−（＋）プロピレンオキシドをジエチルエーテル中、２ｇの３−メルカプトフェニルボロン酸および酸化アルミニウム（〜３０当量，中性，活性化，〜１５０メッシュ）混合物に室温で加えた。反応を完了するまでＬＣ／ＭＳでモニターした。混合物をエバポレートし、次いで１Ｎ ＨＣｌを加えた。得られた混液を酢酸エチル（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しエバポレートし、３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピルチオ）フェニルボロン酸（１．３，７０％）を得た。粗生成物を精製せずに次の工程反応に直接用いた。
１００ｍｇの２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン １９を一般製法Ｉにより３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピルチオ）フェニルボロン酸にカップリングさせ、（Ｒ）−１−（３−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニルチオ）プロパン−２−オールを得た。
４ｍＬ Ｈ２Ｏ中３２２ｍｇのオキサン溶液を８ｍＬのメタノール中１３２ｍｇの（Ｒ）−１−（３−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニルチオ）プロパン−２−オール混合物に加えた。反応混合物を２時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液をエバポレートした。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、３．８ｍｇの１３５を得た。ＭＳ（Ｑ１）５３６（Ｍ）＋
実施例６２ Ｎ−（３−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド １３６
３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゼンアミン（５０ｍｇ）を一般製法ＩによりＢｏｃ−２−アミノイソブチル酸と反応させ、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニルカルバモイルプロパン−２−イルカルバメートを得た。７５ｍｇの粗ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニルカルバモイル）プロパン−２−イルカルバメートを一般製法Ａにより４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ７にカップリングさせ、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニルカルバモイル）プロパン−２−イルカルバメートを得た。
Ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニルカルバモイル）プロパン−２−イルカルバメート（８６ｍｇ）を２ｍＬのトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１：１）で処理した。完了後、反応混合物をエバポレートした。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、１８．８ｍｇの１３６を得た。ＭＳ（Ｑ１）５１４（Ｍ）＋
実施例６３ Ｎ−（３−（２−（１Η−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−２−アミノアセトアミド １３７
３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゼンアミン（５０ｍｇ）を一般製法ＩによりＢｏｃ−グリシンと反応させｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニルカルバモイル）メチルカルバメートを得た。７０ｍｇの粗ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニルカルバモイル）メチルカルバメートを一般製法Ａにより４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ７にカップリングさせ、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニルカルバモイル）メチルカルバメートを得た。
Ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニルカルバモイル）メチルカルバメート（８２ｍｇ）を２ｍＬのトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１：１）で処理した。完了後、反応混合物をエバポレートした。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、１３．９ｍｇの１３７を得た。ＭＳ（Ｑ１）４８６（Ｍ）＋．
実施例６４ （Ｓ）−１−（３−（２−（１Η−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニルスルホニル）プロパン−２−オール １３８
Ｓ−（−）プロピレンオキシド（１５２μＬ）をジエチルエーテル中、５００ｍｇの３−メルカプトフェニルボロン酸および酸化アルミニウム（〜３０当量，中性，活性化，〜１５０メッシュ）混合物に室温で加えた。反応をＬＣ／ＭＳで完了するまでモニターした。反応混合物をエバポレートし、次いで１Ｎ ＨＣｌを加えた。得られた混液を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しエバポレートし、３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピルチオ）フェニルボロン酸（４１４ｍｇ，９０％）を得た。粗生成物は精製せずに次の工程反応に直接用いた。
５０ｍｇの２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン １９を一般製法Ｉにより３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピルチオ）フェニルボロン酸にカップリングさせ、（Ｓ）−１−（３−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニルチオ）プロパン−２−オールを得た。
２ｍＬのＨ２Ｏ中１６１ｍｇのオキサン溶液を４ｍＬのメタノール中６６ｍｇの（Ｓ）−１−（３−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニルチオ）プロパン−２−オール混合物に加えた。反応混合物を１時間攪拌した。混合物を濾過し濾液をエバポレートした。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、３ｍｇの１３８を得た。ＭＳ（Ｑ１）５３６（Ｍ）＋
実施例６５ Ｎ−（３−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド １３９
３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゼンアミン（４０ｍｇ）を一般製法Ｉによりグリコール酸と反応させ、Ｎ−（３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−２−ヒドロキシアセトアミンを得た。４７ｍｇの粗Ｎ−（３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−２−ヒドロキシアセトアミンを一般製法Ａにより４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ７にカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、３ｍｇの１３９を得た。ＭＳ（Ｑ１）４８７（Ｍ）＋．
実施例６６ ２−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−オール １４０
２ｍＬのＴＨＦ中１００ｍｇの２−クロロ−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを−７８℃に冷却し、ヘキサン溶液中１．３当量の２．５Ｍ ｎＢｕＬｉを加えた。溶液を−７８℃で３０分間攪拌し、−４０℃に温め、１０当量のアセトンを加えた。反応物を−４０℃で３０分間攪拌し、次いで０℃にゆっくりと温め、水でクエンチした。ＴＨＦをエバポレートし、水を酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し留去した。粗塩化物を製法Ａに付し７６ｍｇの１４０を得た。ＭＳ（Ｑ１）３９６．２（Ｍ）＋．
実施例６７ ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸 １４１（１４）
２−クロロ−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（５００ｍｇ）を５０ｍＬのＴＨＦ中で−７８℃に冷却し、ヘキサン中１．３当量の２．５ＭのｎＢｕＬｉ溶液を加えた。反応物を−７８℃で３０分間攪拌し、数分間−４０℃に温め、リチウムアニオンを完全に形成させた。そして反応物を−７８℃に再冷却し、ドライアイスから発生する二酸化炭素ガスをカニューレで反応溶液に１時間通流し泡立てた。反応物を３０分かけて０℃にゆっくりと温め、ＴＨＦをロータリーエバポレーターで濃縮した。そして反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、２−クロロ−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを除いた。水層に濃ＨＣｌを加え、ｐＨ２〜３にした。水層から得られた固体を砕き、ブフナー漏斗で集め、水ですすぎ、一晩減圧下で乾燥し、４９４ｍｇの２−クロロ−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸を得た。
２−クロロ−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（４４４ｍｇ）を一般製法Ａにより７と反応させた。酢酸エチルに抽出後、生成物は水層に残り、それを２０当量のアンバーライトＩＲ−１２０イオン交換樹脂で２時間、あるいは溶液が濁るまで処理した。溶液をまず粗いフィルターフラスコで濾過し樹脂を除き、次いでブフナー漏斗で濾過し、４７６ｍｇの２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸を淡褐色固体として集めた。２５ｍｇのこの生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、１２．８ｍｇの１４１（１４）を得た。ＭＳ（Ｑ１）３８２．１（Ｍ）＋．
実施例６８ ２−（１Η−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド １４２
２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（１００ｍｇ）を一般製法Ｂにより塩化アンモニウムにカップリングさせた。反応混合物を酢酸エチルに溶解し、飽和塩化アンモニウム溶液で抽出した。有機層を乾固するまで濃縮し製法Ａに付し、１６ｍｇの１４２を得た。ＭＳ（Ｑ１）３８１．１（Ｍ）＋．
実施例６９ ６−（（３−メトキシプロピルスルホニル）メチル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン １４３
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中、（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−メタノール（５００ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ）の混合物に０℃でメタンスルホニルクロライド（０．２７ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２ｘ２０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機物を塩水（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、メタンスルホン酸 ２−メチル−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチルエステルを黄色固体（５２３ｍｇ）として得た。
ＤＭＦ（８ｍＬ）中メタンスルホン酸２−メチル−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルエチルエステル（３００ｍｇ）溶液にチオ酢酸カリウム（１１３ｍｇ）を加えた。反応物を６０℃で１６時間攪拌し、そして室温に冷めた。次いで反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機物を塩水溶液（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製し、チオ酢酸Ｓ−（２−メチル−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）エステルを灰白色固体（２１０ｍｇ）として得た。
メタノール（１０ｍＬ）中のチオ酢酸Ｓ−（２−メチル−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）エステル（２００ｍｇ）溶液に、０℃でメタノール（２ｍＬ）中ナトリウムメトキシド（３５ｍｇ）溶液を加えた。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、メタノール（３ｍＬ）中のトルエン−４−スルホン酸３−メトキシ−プロピルエステル（１５６ｍｇ）溶液を滴下した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで、水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機物を塩水溶液（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮しカラムクロマトグラフィで精製し、６−（３−メトキシ−プロピルスルファニルメチル）−２−メチル−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを白色固体（１７０ｍｇ）として得た。
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の６−（３−メトキシ−プロピルスルファニルメチル）−２−メチル−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（１７０ｍｇ）溶液に、０℃でｍ−クロロペルオキシ安息香酸（２２４ｍｇ）をポーションワイズに加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次いでチオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２ｘ２０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｘ２０ｍＬ）、塩水溶液（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）濃縮し、６−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニルメチル）−２−メチル−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを白色固体（１９０ｍｇ）として得た。
標準方法を用い６−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニルメチル）−２−メチル−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（１９０ｍｇ）とともにスズキカップリングを行った。カラムクロマトグラフィ精製で、１４３を白色固体（５４ｍｇ）として得た。ＮＭＲ：ＤＭＳＯ：１．９２−２．００（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），２．１８−２．２４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），３．２２（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），３．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７．２２，ＣＨ２），３．７９−３．８４（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２），３．９８−４．０２（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２），５．０５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ ８．０，Ａｒ），７．６０（１Ｈ，ｓ，Ａｒ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１５，Ａｒ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．３５，Ａｒ），８．８５（１Ｈ，ｓ，Ａｒ），１３．１５（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）．ＭＳ：（ＥＳＩ＋）：ＭＨ＋４８８．１４
実施例７０ ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノ−６−（２−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）エチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン １４４
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロライド（７．２４ｇ）の懸濁液に０℃でｎ−ブチルリチウム（６．７６ｍＬの２Ｍ溶液 ヘキサン中）を加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、次いでＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド １０（２ｇ）の懸濁液を滴下した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで水（８０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２ｘ８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を塩水溶液（２ｘ８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮しカラムクロマトグラフィで精製し、２−クロロ−６−（２−メトキシ−ビニル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（シス／トランス異性体の混合物）を黄色固体（２．２４ｇ）として得た。
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２−クロロ−６−（２−メトキシ−ビニル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（１．０５ｇ）の溶液に４Ｎ塩酸水溶液（１５ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃で１６時間攪拌し、次いで室温に冷めた。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−アセトアルデヒドを含む粗混合物を得た。
１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の粗（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−アセトアルデヒド（３００ｍｇ）および１−メタンスルホニル−ピペラジン（２４３ｍｇ）の溶液に室温でトリメチルオルトギ酸エステル（０．３３ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドライド（５３４ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで飽和炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２ｘ２０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機物を塩水溶液（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮しカラムクロマトグラフィで精製し、２−クロロ−６−［２−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを白色固体（１００ｍｇ）として得た。
標準方法を用いて２−クロロ−６−［２−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ）とスズキカップリングを行った。カラムクロマトグラフィ精製で、１４４を白色固体（２４ｍｇ）として得た。ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３：２．５４−２．６２（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２），２．７１（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），２．７２−２．８０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），３．０２−３．１１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），３．２０−３．２８（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２），３．７９−３．８４（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２），３．９８−４．０２（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２），７．４０（１Ｈ，ｓ，Ａｒ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ ８．０，Ａｒ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１５，Ａｒ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．３５，Ａｒ），８．９０（１Ｈ，ｓ，Ａｒ）．ＭＳ：（ＥＳＩ＋）：ＭＨ＋５２８．２４
実施例７１ ３−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド １４５
実施例６７ｂの手順に従い、メチルアミンを用い、１４５を調製した。ＮＭＲ：ＤＭＳＯ：２．５２−２．６０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），２．６１（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），３．１８（２Ｈ．ｔ，Ｊ ７．２２，ＣＨ２），３．７９−３．８４（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２），３．９８−４．０２（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２），７．３０（１Ｈ，ｓ，Ａｒ），７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ ８．０，Ａｒ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１５，Ａｒ），７．８１−７．８４（１Ｈ，ｍ，ＮＨ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．３５，Ａｒ），８．８５（１Ｈ，ｓ，Ａｒ），１３．１５（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）．ＭＳ：（ＥＳＩ＋）：ＭＨ＋４２３．１８
実施例７２ ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（（メチルスルホニル）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン １４６
実施例６７ａａの手順に従い、メチルヨウ化物を用い、１４６を調製した。ＮＭＲ：ＤＭＳＯ：３．０６（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），３．７９−３．８４（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２），３．９８−４．０２（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２），５．０２（２Ｈ，ｓ，Ｍｅ），７．４０（１Ｈ，ｓ，Ａｒ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ ８．０，Ａｒ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１５，Ａｒ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．３５，Ａｒ），８．８５（１Ｈ，ｓ，Ａｒ），１３．１５（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）．ＭＳ：（ＥＳＩ＋）：ＭＨ＋４３０．１０
実施例７３ ３−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパンアミド １４７
実施例６７ｂの手順に従い、酢酸アンモニウムを用い、１４７を調製した。ＮＭＲ：ＤＭＳＯ：２．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２７，ＣＨ２），３．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７．２２，ＣＨ２），３．７９−３．８４（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２），３．９８−４．０２（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２），７．４０（１Ｈ，ｓ，Ａｒ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ ８．０，Ａｒ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１５，Ａｒ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．３５，Ａｒ），８．８５（１Ｈ，ｓ，Ａｒ），１３．１５（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）．ＭＳ：（ＥＳＩ＋）：ＭＨ＋４０９．１５
実施例７４ ３−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド １４８
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のトリエチルホスホノ酢酸（２．１ｍＬ）の溶液に０℃で水素化ナトリウム（２５４ｍｇ）を加えた。混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド １０（１．５ｇ）を加えた。反応混合物を５０℃で１６時間攪拌し、次いで室温に冷ました。反応を水（５０ｍＬ）を加えてクエンチし、濾過し３−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−アクリル酸エチルエステルを黄色固体（１．６４ｇ）として得た。
酢酸エチル（１００ｍＬ）中の３−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−アクリル酸エチルエステル（２ｇ）の溶液に、エタノール（１０ｍＬ）中Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）の懸濁液を加えた。フラスコを窒素でフラッシュし、次いで水素バルーンを取り付けた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。次いで混合物をセライトで濾過し濾液を濃縮し、３−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロピオン酸エチルエステルを黄色固体（１．８３ｇ）として得た。
メタノール（３０ｍＬ）中の３−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロピオン酸エチルエステル（１ｇ）の混合物に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し次いで、２Ｍ塩酸水溶液を用いてｐＨ６の酸性にした。次いで生成物を濾過し水で洗浄し、３−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピオン酸を緑黄色固体（６１２ｍｇ）として得た。
アセトニトリル（３ｍＬ）中３−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピオン酸（２００ｍｇ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（２０９ｍｇ）、１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．８３ｍＬ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２２ｍｇ）の混合物を１４０℃で１５分間マイクロ波で反応させた。次いで反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の混合物に注いだ。水層を集め、２Ｍ塩酸水溶液を用いて注意深くｐＨ６の酸性にした。次いで、生成物を濾過し水で洗浄し３−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−プロピオン酸を灰色固体（１４５ｍｇ）として得た。
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−プロピオン酸（１４５ｍｇ）の溶液に室温でカルボニルイミダゾール（１１５ｍｇ）を加えた。次いで反応混合物を室温で１時間撹拌した。そして、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ）および塩酸ジメチルアミン（５８ｍｇ）を加え、溶液を室温で１６時間攪拌した。反応を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機物を塩水溶液（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮しカラムクロマトグラフィで精製し、１４８を白色固体（９６ｍｇ）として得た。ＮＭＲ：ＤＭＳＯ：２．６８−２．８４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），２．８６（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），３．０２（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），３．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７．２２，ＣＨ２），３．７９−３．８４（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２），３．９８−４．０２（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２），７．４０（１Ｈ，ｓ，Ａｒ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ ８．０，Ａｒ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１５，Ａｒ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．３５，Ａｒ），８．８５（１Ｈ，ｓ，Ａｒ）および１３．１５（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）．ＭＳ：（ＥＳＩ＋）：ＭＨ＋４３７．２２
実施例７５ ３−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−１−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）プロパノン １４９
実施例６７ｂの手順に従い、１−メタンスルホニル−ピペラジンを用い、１４９を調製した。ＮＭＲ：ＤＭＳＯ：２．８６（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），２．８８−２．９２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），３．０５−３．１５（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２），３．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７．２２，ＣＨ２），３．５８−３．６３（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２），３．７９−３．８４（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２），３．９８−４．０２（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２），７．４０（１Ｈ，ｓ，Ａｒ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ ８．０，Ａｒ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１５，Ａｒ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．３５，Ａｒ），８．８５（１Ｈ，ｓ，Ａｒ），１３．１５（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）．ＭＳ：（ＥＳＩ＋）：ＭＨ＋５５６．２６
実施例７６ ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノ−Ｎ−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン １５０
一般製法Ｊに従い調製し、１５０を得た（１０％全２工程）。ＭＳ（Ｑ１）４２９（Ｍ）＋
実施例７７ ３−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゼンメチルスルホンアミド １５１
５０ｍｇの２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン １９を一般製法Ｉにより３−メチルスルホニルアミノフェニルボロン酸にカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、３７．４ｍｇの１５１を得た。ＭＳ（Ｑ１）５０７（Ｍ）＋．
実施例７８ Ｎ−（３−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド １５２
５５ｍｇの３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゼンアミンを一般製法ＩによりＮ，Ｎ−ジメチルグリシンと反応させ、Ｎ−（３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミドを得た。７０ｍｇの粗Ｎ−（３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミドを一般製法Ａにより４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ７にカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、３ｍｇの１５２を得た。ＭＳ（Ｑ１）５１４（Ｍ）＋．
実施例７９ ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（３−メトキシピリジン−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン １５３
５０ｍｇの２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン １９を一般製法Ｉにより２−メトキシピリジン−３−ボロン酸にカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、７．２ｍｇの１５３を得た。ＭＳ（Ｑ１）４４５（Ｍ）＋．
実施例８０ ３−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ペンタン−３−オール １５４
一般製法Ｄに従い、２２５ｍｇの２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ４を３−プロパノンとともに用い、対応する三級アルコールを得た。一般製法Ａに従い１００ｍｇの粗物質をパラジウム触媒されたクロスカップリング反応に用い、逆相ＨＰＬＣ精製後、４５ｍｇの１５４を得た。ＭＳ（Ｑ１）４２４（Ｍ）＋
実施例８１ ６−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン １５５
５０ｍｇの２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン １９を一般製法Ｉにより２−フルオロピリジン−５−ボロン酸にカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、４．７ｍｇの１５５を得た。ＭＳ（Ｑ１）４３３（Ｍ）＋．
実施例８２ ６−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン １５６
５０ｍｇの２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン １９を一般製法Ｉにより２−フルオロピリジン−３−ボロン酸にカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、７．３ｍｇの１５６を得た。ＭＳ（Ｑ１）４３３（Ｍ）＋．
実施例８３ ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（４−メトキシピリジン−３−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン １５７
５０ｍｇの２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン １９を一般製法Ｉにより４−メトキシピリジン−３−ボロン酸にカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、１９．１ｍｇの１５７を得た。ＭＳ（Ｑ１）４４５（Ｍ）＋．
実施例８４ ３−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゼンアミン １５８
２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン １９（５０ｍｇ）を一般製法Ｉにより３−アミノフェニルボロン酸にカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、１４．９ｍｇの１５８を得た。ＭＳ（Ｑ１）４２９（Ｍ）＋．
実施例８５ ２−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンズアミド １５９
２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン １９（５０ｍｇ）を一般製法Ｉにより２−（アミノカルボニルフェニル）ボロン酸にカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、９．２ｍｇの１５９を得た。ＭＳ（Ｑ１）４５７（Ｍ）＋．
実施例８６ Ｎ−（２−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）アセトアミド １６０
２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン １９（５０ｍｇ）を一般製法Ｉにより２−（アセチルアミノフェニル）ボロン酸にカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、２２．９ｍｇの１６０を得た。ＭＳ（Ｑ１）４７１（Ｍ）＋．
実施例８７ ３−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンズアミド １６１
２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン １９（５０ｍｇ）を一般製法Ｉにより３−アミノカルボニルフェニルボロン酸にカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、３．９ｍｇの１６１を得た。ＭＳ（Ｑ１）４５７（Ｍ）＋．
実施例８８ Ｎ−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロピオンアミド １６２
Ｔｅｒｔ−ブチル ２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルカルバメート（８００ｍｇ）を５ｍＬのトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１：１）で処理した。反応混合物を室温で完了するまで攪拌した。反応混合物をエバポレートした。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）と塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（２ｘ６０ｍＬ）で逆抽出し、次いで飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄した。合わされた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しエバポレートし、５８０ｍｇの２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミンを得た。
２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン（３５ｍｇ）を一般製法Ｇにより２３μＬのプロピオン酸クロライドと反応させ、Ｎ−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロピオンアミドを得た。
粗Ｎ−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロピオンアミド（４２ｍｇ）を一般製法Ａにより４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ７にカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、１９．８ｍｇの１６２を得た。ＭＳ（Ｑ１）４０９（Ｍ）＋
実施例８９ Ｎ−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）アセトアミド １６３
２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン（４０ｍｇ）を一般製法Ｇにより２１μＬの塩化アセチルと反応させ、Ｎ−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）アセトアミドを得た。
粗Ｎ−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）アセトアミド（４６ｍｇ）を一般製法Ａにより４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ７にカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、２４．２ｍｇの１６３を得た。ＭＳ（Ｑ１）３９５（Ｍ）＋
実施例９０ Ｎ−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）イソブチルアミド １６４
２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン（３５ｍｇ）を一般製法Ｇにより２７μＬの塩化イソブチリルと反応させ、Ｎ−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）イソブチルアミドを得た。
粗Ｎ−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）イソブチルアミド（４５ｍｇ）を一般製法Ａにより４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ７にカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、１．９ｍｇの１６４を得た。ＭＳ（Ｑ１）４２３（Ｍ）＋
実施例９１ Ｎ−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンズアミド １６５
２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン（３５ｍｇ）を一般製法Ｇにより３０μＬの塩化ベンゾイルと反応させ、Ｎ−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンズアミドを得た。
粗Ｎ−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンズアミド（４９ｍｇ）を一般製法Ａにより４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ７にカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、８．２ｍｇの１６５を得た。ＭＳ（Ｑ１）４５７（Ｍ）＋
実施例９２ ３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノ−６−（２−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）プロピル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン １６６
２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−［３−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−プロプ−１−イニル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンと１０％Ｐｄ／Ｃの混合物を水素雰囲気下でメタノールおよびジクロロメタン中で一晩攪拌した。フラッシュクロマトグラフィを用いて精製し、１６６を得た。（ＣＤＣｌ３）：２．７８−２．８２（４Ｈ，ｍ），２．８２（３Ｈ，ｓ），３．３４−３．３９（４Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｓ），３．９２−３．９６（４Ｈ，ｍ），４．０７−４．１１（４Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ），７．６１−７．６５（２Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），９．０２（１Ｈ，ｓ），１０．１０（１Ｈ，ｂｒ）．ＥＳＩ＋：ＭＨ＋５３８
実施例９３ （２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）（４−（メチルアセトアミド）ピペリジン−１−イル）メタノン １６７
２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸 １３（４５ｍｇ）を一般製法ＢによりＮ−メチルピペリジン−４−カルボキサミドにカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、２６．３ｍｇの１６７を得た。ＭＳ（Ｑ１）５０６．２（Ｍ）＋。
実施例９４ （２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）（３−（メチルスルホニル）ピロリジン−１−イル）メタノン １６８
２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸 １３（４５ｍｇ）を一般製法Ｂにより３−（メチルスルホニル）ピロリジンにカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、２６．１ｍｇの１６８を得た。ＭＳ（Ｑ１）５１３．１（Ｍ）＋．
実施例９５ ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド １６９
２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸 １３（４５ｍｇ）を一般製法Ｂにより２−（メチルスルホニル）エタンアミンにカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、２６．８ｍｇの１６９を得た。ＭＳ（Ｑ１）４８７．１（Ｍ）＋．
実施例９６ Ｎ−エチル−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド １７０
２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸 １３（４５ｍｇ）を一般製法Ｂにより塩酸エチルアミンにカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、１０．６ｍｇの１７０を得た。ＭＳ（Ｑ１）４０９．２（Ｍ）＋．
実施例９７ ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド １７１
２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸 １３（７５ｍｇ）を一般製法Ｂにより塩酸メチルアミンにカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、３８．８ｍｇの１７１を得た。ＭＳ（Ｑ１）３９５．１（Ｍ）＋．
実施例９８ Ｎ−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド １７２
２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン（４０ｍｇ）を一般製法Ｇにより２７μＬのシクロプロパンカルボニルクロライドと反応させ、Ｎ−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。
粗Ｎ−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド（５０ｍｇ）を一般製法Ａにより４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ７にカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、１２．１ｍｇの１７２を得た。ＭＳ（Ｑ１）４２１（Ｍ）＋
実施例９９ Ｎ−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド １７３
２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン（４０ｍｇ）を一般製法Ｇにより４１μＬのｔｅｒｔ−ブチルアセチルクロライドと反応させ、Ｎ−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，３−ジメチルブタンアミドを得た。
粗Ｎ−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド（５５ｍｇ）を一般製法Ａにより４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ７にカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、１６．９ｍｇの１７３を得た。ＭＳ（Ｑ１）４５１（Ｍ）＋
実施例１００ ２−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン １７４
２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ４（１５５ｍｇ）および２−メチルベンズイミダゾール（１６１ｍｇ）の混合物を１３５℃で一晩共に加熱した。次いで混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し濃縮した。フラッシュクロマトグラフィに続いて粉砕し、１７４（２８％）を得た。ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）：２．９５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．８９−３．９１（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２），４．０７−４．０９（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２），７．２５−７．２８（ｍ，２Ｈ，２ｘＡｒＨ），７．５０（ｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝５．４７Ｈｚ），７．７１（ｍ，Ｈ，ＡｒＨ），７．８５（ｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ），８．０９（ｍ，Ｈ，ＡｒＨ）．ＭＳ：（ＥＳＩ＋）：ＭＨ＋＝３５２．１３
実施例１０１ ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−１−イニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン １７５
実施例１２に従い調整した２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン １９（１．５７ｇ）、プロパルギルアルコール（２８８μＬ）、ヨウ化銅（３９ｍｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（１４６ｍｇ）、トリエチルアミン（２５ｍＬ）、およびテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）の混合物を窒素下１０日間撹拌した。次いで反応混合物をクロロホルムと塩水間で分配し、次いで合わされた有機物を乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去した。次いで、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィを用いて精製し、３−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロプ−２−イン−１−オール（１．２ｇ）を得た。
クロロホルム（１０ｍＬ）中の３−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロプ−２−イン−１−オール（１４２ｍｇ）にトリエチルアミン（７７μＬ）およびメタンスルホニルクロライド（４９μＬ）を加えた。室温で２時間撹拌し、次いでクロロホルムと塩水間で分配し、合わせられた有機物を乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去しメタンスルホン酸 ３−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロプ−２−イニル エステル（１５０ｍｇ）を得た。
メタンスルホン酸 ３−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロプ−２−イニル エステル（１５０ｍｇ）、炭酸カリウム（６４ｍｇ）、Ｎ−メチルピペラジン（４５μＬ）およびアセトニトリル（５ｍＬ）の混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下濃縮し、２−クロロ−６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロプ−１−イニル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（１０１ｍｇ）を得た。
２−クロロ−６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロプ−１−イニル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンおよびインダゾール ４−ボロン酸エステルとを伴って、標準条件を用いてスズキカップリングを行い、１７５を取得し、フラッシュクロマトグラフィで精製した。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：２．１８（３Ｈ，ｓ），２．３０−２．４２（４Ｈ，ｂｒ），２．５０−２．６３（４Ｈ，ｂｒ），３．６８（２Ｈ，ｓ），３．８３−３．８８（４Ｈ，ｍ），４．００−４．０５（４Ｈ，ｍ），７．４６−７．５１（１Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３），７．７８（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２），８．８８（１Ｈ，ｓ），１３．１８（１Ｈ，ｂｒ）．ＥＳＩ＋：ＭＨ＋４７４（１４％）
実施例１０２ ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノ−６−（３−（ピロリジン−１−イル）プロプ−１−イニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン １７６
実施例９３の手順によりピロリジンを用いて、２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−６−（３−ピロリジン−１−イル−プロプ−１−イニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン １７６を調製した。ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ）：１．８８−１．９６（４Ｈ，ｍ），２．７２−２．８３（４Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｓ），３．９２−３．９６（４Ｈ，ｍ），４．０７−４．１１（４Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ），７．６１−７．６５（２Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），９．０２（１Ｈ，ｓ），１０．１０（１Ｈ，ｂｒ）．ＥＳＩ＋：ＭＨ＋４４５
実施例１０３ ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノ−６−（３−モルホリノプロプ−１−イニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン １７７
実施例９３の手順によりモルホリンを用いて２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−６−（３−モルホリン−４−イル−プロプ−１−イニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン １７７を調製した。ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）：２．６５−２．７２（４Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｓ），３．７８−３．８２（４Ｈ，ｍ），３．９２−３．９６（４Ｈ，ｍ），４．０７−４．１１（４Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ），７．６１−７．６５（２Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），９．０２（１Ｈ，ｓ）．１０．１０（１Ｈ，ｂｒ）．ＥＳＩ＋）：ＭＨ＋４６１
実施例１０４ ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノ−６−（３−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン １７８
実施例９３の手順により１−メタンスルホニル−ピペラジンを用いて、２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−［３−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−プロプ−１−イニル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン １７８を調製した。（ＣＤＣｌ３）：２．７８−２．８２（４Ｈ，ｍ），２．８２（３Ｈ，ｓ），３．３４−３．３９（４Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｓ），３．９２−３．９６（４Ｈ，ｍ），４．０７−４．１１（４Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ），７．６１−７．６５（２Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），９．０２（１Ｈ，ｓ），１０．１０（１Ｈ，ｂｒ）
実施例１０５ （２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノール １７９
実施例１０６から２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒドを還元し、１７９を得た。ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．２６（１Ｈ，ｂ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．３６），７．５４（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．０２），７．４０（２Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．８２），４．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ ４．７５），４．０９（４Ｈ，ｔ，Ｊ ４．８３），３．９１（４Ｈ，ｔ，Ｊ ４．８２），２．１６（１Ｈ，ｂ，ｔ）ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋３６７．１１
実施例１０６ ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン １８０
１８１をメタノール−ジクロロメタンおよび水素中、Ｐｄ／Ｃで還元した。１８０。ＮＭＲ：ｄ４−ＭｅＯＨ：１．６９（２Ｈ，ｍ）；２．２（３Ｈ，ｍ）；２．８７（３Ｈ，ｓ）；３．００（２Ｈ，ｔ）；３．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）；３．５０（２Ｈ，ｂｒ ｄ）；４．００（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；４．２０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；７．４２（１Ｈ，ｓ）；７．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；８．９２（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ：（ＥＳＩ＋）：ＭＨ＋４４９
実施例１０７ ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（（１−メチルピペリジン−４−イリデン）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン １８１
実施例９から６−ブロモメチル−２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ３０（１．０ｇ）およびトリメチルリン酸（５ｍＬ）の混合物を３時間加熱還流した。室温に冷却した後、水（２０ｍＬ）を加え、生成物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ホスホン酸ジメチルエステルを黄色固体（０．５４ｇ）として得た。
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ホスホン酸 ジメチルエステル（０．８０ｇｍ）の懸濁液に−７８℃でリチウムジイソプロピルアミド（２．０Ｍ溶液 ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン１．１７ｍＬ中）を滴下した。混合物を室温に温め、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４８ｇ）の溶液をカニューレを通して加えた。次いで混合物を室温で２時間撹拌し、塩水（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２ｘ２０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製し、４−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチレン）−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色オイル（０．８６２ｇ）として得た。
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチレン）−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８５ｇ）の懸濁液に室温で塩酸（２ｍＬの２．０Ｍ溶液ジエチルエーテル中）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、減圧下濃縮した。残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）に再溶解し、飽和炭酸ナトリウム溶液（２ｘ１０ｍＬ）と塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下濃縮し、２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−６−ピペリジン−４−イリデンメチル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（０．５３ｇ）を得た。
２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−６−ピペリジン−４−イリデンメチル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（５００ｍｇ）とギ酸（２．５ｍＬ）の混合物に、室温でホルムアルデヒド（０．５ｍＬの水中３７重量％溶液）を加えた。反応混合物を６０℃で１６時間攪拌した。次いで混合物をジクロロメタン（２ｍＬ）希釈し、２Ｍ水溶性水酸化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）と塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製し、２−クロロ−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イリデンメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを黄色固体（０．１５ｇ）として得た。
一般製法Ａにおいて２−クロロ−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イリデンメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールと反応させた。シリカで精製し、１８１を得た。ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）２．３７（３Ｈ，ｓ）；２．５５（６Ｈ，ｍ）；２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）；３．９３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；４．１０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；６．４４（１Ｈ，ｓ）；７．３３（１Ｈ，ｓ）；７．５１（１Ｈ，ｓ）；７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；９．０３（１Ｈ，ｓ）；１０．２５（ｂｒｓ）．Ｍ＋Ｈ（４４７）
実施例１０８ ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（４−メトキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン １８２
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３３５ｍｇ）の溶液に水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ鉱物油中懸濁液、４１ｍｇ）を０℃で加えた。３０分後、ヨウ化メチル（５６μｌ）を加え、反応混合物を一晩徐々に室温に加温した。酢酸エチル／塩水で抽出し、シリカで精製し、４−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−メトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１９ｍｇ）を得た。
次いでＢＯＣ基を標準手順でエーテル中のＨＣｌを用いて除去し、２−クロロ−６−（４−メトキシ−ピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを得た。
メタノール（３ｍＬ）中、２−クロロ−６−（４−メトキシ−ピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（１７５ｍｇ）にホルムアルデヒド（水中３７％溶液、０．１１ｍＬ）と水素化ホウ素ナトリウム（５４ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。クロロホルム／塩水で抽出し、シリカで精製し、（２−クロロ−４−イル）−６−（４−メトキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを得た。
（２−クロロ−４−イル）−６−（４−メトキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンとインダゾールボロン酸エステルとを、標準条件を用いてスズキカップリングを行い、標題化合物を得た。ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３／ＭｅＯＤ）：２．２０−２．３８（４Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ），２．５５−２．６９（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．９２（２Ｈ，ｍ），３．２２（３Ｈ，ｓ），３．９５−４．０２（４Ｈ，ｍ），４．１２−４．２０（４Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ），８．２０（１Ｈ，ｄ），８．９０（１Ｈ，ｓ）ＭＳ：（ＥＳＩ＋）：ＭＨ＋４６５（１０％）
実施例１０９ ４−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−１−メチルピペリジン−４−オール １８３
無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ４（２８８ｍｇ）の溶液に−７８℃で撹拌しながら、ヘキサン（５４１μＬ）中の２．５Ｍのｎ−ブチルリチウムを加えた。反応混合物を１時間かけて徐々に−４０℃に温め、次いで−７８℃に冷却した。次いで１−メチル−４−ピペリドン（１３８μＬ）を加えた。反応混合物を徐々に室温に温め、次いで３日間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし形成された沈殿を濾過した。次いで、この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、１−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−メチル−ピペリジン−４−オール（１３５ｍｇ）を得た。
１−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−メチル−ピペリジン−４−オール（１３５ｍｇ）とインダゾールボロン酸エステルとを標準条件を用いてスズキカップリングを行い、１８３を得た。ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）９．００（１Ｈ，ｓ），８．２５（２Ｈ，ｄ），７．７２（１Ｈ．ｄ），７．６０（１Ｈ，ｔ），７．５１（１Ｈ，ｓ），４．２２−４．１８（４Ｈ，ｍ），４．０１−３．９９（４Ｈ，ｍ），３．２７−３．０５（４Ｈ，ｍ），２．８２（３Ｈ，ｓ），２．５５−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．２８−２．２０（２Ｈ，ｍ）ＭＨ＋４５１
実施例１１０ （２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−スルホニルメチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）メタンアミン １８４
ジクロロメタン（５ｍＬ）中、４−（２−アミノエチル）モルホリン（０．５ｇ）の溶液に０℃でメタンスルホニルクロライド（０．３３ｍＬ）とトリエチルアミン（０．５９ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去し、粗残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製し、Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−メタンスルホンアミド（５９６ｍｇ）を得た。
テトラヒドロフラン中、Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−メタンスルホンアミドの溶液に窒素下で鉱物中に６０％分散した水素化ナトリウム（１６ｍｇ）を加えた。混合物を室温で４０分攪拌した。テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中、６−ブロモメチル−２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（１２５ｍｇ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で３．５時間、次いで５０℃で３．５時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、Ｎ−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−メタンスルホンアミド（１３８ｍｇ）を得た。
一般製法ＡにおいてＮ−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−メタンスルホンアミドを４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールと反応させた。シリカのフラッシュクロマトグラフィでの精製により、１８４を得た。ＮＭＲ：４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３：２．４９（４Ｈ，ｍ）；２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）；３．０９（３Ｈ，ｓ）；３．４８（２Ｈ，ｍ）；３．７０（４Ｈ，ｍ）；３．９２（４Ｈ，ｍ）；４．０８（４Ｈ，ｍ）；４．８２（２Ｈ，ｓ）；７．４７（１Ｈ，ｓ）；７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；９．００（１Ｈ，Ｓ）；１０．１５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．ＭＳ：（ＥＳＩ＋）：５５８
実施例１１１ （２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−メチルスルホニル−Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）メタンアミン １８５
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．５ｇ）の溶液に０℃でトリエチルアミン（０．８７ｍＬ）とメタンスルホニルクロライドを加えた。反応混合物を室温に温め、１時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液間で分配し、合わせられた有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィで精製し、Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−メタンスルホンアミド（０．４６ｇ）を得た。
テトラヒドロフラン中、Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−メタンスルホンアミド（５０ｍｇ）の溶液に、窒素下で、鉱物油中に６０％分散した水素化ナトリウム（１３ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で３０分攪拌し、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の６−ブロモメチル−２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを滴下した。反応混合物を５日間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、Ｎ−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−メタンスルホンアミド（３５ｍｇ）を得た。
一般製法Ａにおいて、Ｎ−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−メタンスルホンアミドを４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールと反応させた。シリカのフラッシュクロマトグラフィでの精製により、１８５を得た。ＮＭＲ：４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３：２．３０（６Ｈ，ｓ）；２．５５（２Ｈ，ｍ）；３．０５（３Ｈ，ｓ）；３．４５（２Ｈ，ｍ）；３．９４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；４．１０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；４．８２（２Ｈ，ｓ）；７．４８（１Ｈ，ｓ）；７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；９．０２（１Ｈ，ｓ）；１０．１５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．ＭＳ：（ＥＳＩ＋）：５１６
実施例１１２ （２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−メチル，Ｎ−（３−モルホリノプロピルスルホニル）メタンアミン １８６
一般製法Ａにおいて３−クロロ−プロパン−１−スルホン酸 （２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−メチルアミドを４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールと反応させた。シリカで精製し、３−クロロ−プロパン−１−スルホン酸 ［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−メチル−アミドを得た。
アセトニトリル（２ｍＬ）中の３−クロロ−プロパン−１−スルホン酸［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−メチルアミド（４５ｍｇ）の溶液にモルホリン（３８μＬ）、炭酸カリウム（１８ｍｇ）およびヨウ化カリウム（２ｍｇ）を加えた。反応混合物を８０℃で７２時間加熱し、室温に冷まし、水（３０ｍＬ）でクエンチして、ジクロロメタン（２ｘ３０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し（３０ｍＬ）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製し、１８６を灰白色固体（２７ｍｇ）として得た。ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３：１．９７（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．４３（ｍ，６Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝４．６，４Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝４．８，４Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝４．８，４Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝６．８，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），１０．３０（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ：ＥＳＩ＋：ＭＨ＋５７２．０９
実施例１１３ （２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−メチル，Ｎ−（３−モルホリノプロピルスルホニル）メタンアミン １８７
一般製法Ａにおいて、３−クロロ−プロパン−１−スルホン酸（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−メチル−アミドをインドールボロン酸と反応させた。シリカで精製し、３−クロロ−プロパン−１−スルホン酸［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−メチル−アミドを得た。
アセトニトリル（１ｍＬ）中、３−クロロ−プロパン−１−スルホン酸［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−メチル−アミド（１８ｍｇ）の溶液に、室温でモルホリン（１５μＬ）、炭酸カリウム（７ｍｇ）およびヨウ化カリウム（２ｍｇ）を加えた。反応混合物を８０℃で７２時間攪拌し、室温に冷まし水（３０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２ｘ３０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し（３０ｍＬ）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製し、標題化合物を灰白色固体（７ｍｇ）として得た。ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３：１．９６（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．３７（ｍ，６Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝４．８，４Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝４．８，４Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），７．２１−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．４７（ｍ，２Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．２，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ：（ＥＳＩ＋）：ＭＨ＋５７１
実施例１１４ ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド １８８
一般製法Ｂにより４５ｍｇの２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸 １３を２−メトキシエタンアミンにカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、１８．８ｍｇの１８８を得た。ＭＳ（Ｑ１）４３９．１（Ｍ）＋．
実施例１１５ ２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド １８９
ジクロロメタン（２ｍＬ）中、２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド １０にジクロロメタン（０．７５ｍＬ）中の２Ｍ塩化オキサリル溶液，続いて２微滴のジメチルホルムアミドを加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た。この粗生成物をジクロロメタン（５ｍＬ）中で攪拌し、これに２−メトキシエチルアミン（３４．８μＬ）およびトリエチルアミン（６１．５μＬ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、ジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム溶液間で分配し、合わせられた有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去し、粗残渣を得た。これをフラッシュクロマトグラフィで精製し、２−メチル−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド（３０ｍｇ）を得た。
一般製法Ａにおいて、２−メチル−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−メトキシエチル）−アミドをインドールボロン酸と反応させた。シリカで精製し、１８９を得た。ＮＭＲ：４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３：３．４４（３Ｈ，ｓ）；３．６０（２Ｈ，ｍ）；３．７０（２Ｈ，ｍ）；３．９２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；４．１５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；６．７４（１Ｈ，ｂｒｔ）；７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．３５（１Ｈ．ｍ）；７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；７．５７（１Ｈ，ｓ）；７．８２（１Ｈ，ｓ）；８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；８．３０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．ＭＳ：（ＥＳＩ＋）Ｍ＋Ｈ（４３８）
実施例１１６ （２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）メタンアミン １９０
ジクロロメタン（７ｍＬ）中、（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−メチル−アミン（２２０ｍｇ）の溶液に室温でトリエチルアミン（０．１７４ｍＬ）、次いで３−クロロプロパンスルホニルクロライド（０．１３４ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで水（２５ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３ｘ２５ｍＬ）に抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し（３０ｍＬ）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製し、３−クロロ−プロパン−１−スルホン酸（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−メチル−アミド（３０１ｍｇ）を得た。
一般製法Ａにおいて、３−クロロ−プロパン−１−スルホン酸（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−メチル−アミドをインドールボロン酸と反応させた。シリカで精製し、３−クロロ−プロパン−１−スルホン酸［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−メチル−アミドを得た。
アセトニトリル（１．０ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中、３−クロロ−プロパン−１−スルホン酸［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−メチル−アミド（５９ｍｇ）の溶液に、、炭酸カリウム（１９ｍｇ）、ヨウ化カリウム（１９ｍｇ）およびアセトニトリル（０．５ｍＬ）中メチルアミン（２６ｍｇ）の溶液を加えた。反応混合物を６０℃で１２時間加熱し、次いで室温に冷ました。反応混合物をシリカで精製し、標題化合物を灰白色固体（４５ｍｇ）として得た。ＮＭＲ：ＤＭＳＯ ｄ６：１１．２（１Ｈ，ｓ）；８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．５１（２Ｈ，ｍ）；７．４３（２Ｈ，ｍ）；７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；４．６９（２Ｈ，ｓ）；３．９９（４Ｈ，ｍ）；３．８２（４Ｈ，ｍ）；３．１９（２Ｈ，ｍ）２．８５（３Ｈ，ｓ）；２．３２（２Ｈ，ｍ）；２．１３（６Ｈ，ｓ）；１．８６（２Ｈ，ｍ）．ＭＳ：（ＥＳＩ＋）：ＭＨ＋５２９．２
実施例１１７ ２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（２−（メチルスルホニル）エチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン １９１
２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド １０（２００ｍｇ）、４−インドール−ボロン酸（１２５ｍｇ）、炭酸水素ナトリウム（１７８ｍｇ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４ｍｇ）を、トルエン（１．５ｍＬ）、エタノール（０．７５ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）中で、１２０℃で４５分間マイクロ波で加熱した。クロロホルム／水で抽出し、シリカで精製し、２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（２５７ｍｇ）を得た。
無水メタノール（８ｍＬ）中の２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（５４ｍｇ）の懸濁液にリンスルホン（３４ｍｇ）、続いてナトリウムメトキシド（１４８μｌ）を加えた。反応混合物を室温で４．５時間攪拌し、次いでシリカで脱水し、フラッシュクロマトグラフィで精製し、２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（（Ｅ）−２−メタンスルホニル−ビニル））−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（３０ｍｇ）を得た。
２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（（Ｅ）−２−メタンスルホニル−ビニル））−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（２５ｍｇ）を大気圧下で、ＭｅＯＨ中１０％パラジウム炭素と水素バルーンを用い、水素化した。シリカで精製し１９１を得た。ＮＭＲ：４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３：８．２７（１Ｈ，ｓ）：８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４）；７．５２（２Ｈ，ｍ）；７．３３（３Ｈ，ｍ）；４．０８（４Ｈ，ｍ）；３．９１（４Ｈ，ｍ）；３．４９（４Ｈ，ｍ）；２．９４（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ：ＭＨ＋＝４４３．０２
実施例１１８ Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−Ｎ−メチルアセトアミド １９２
１９３を調製するために、実施例１０６の手順に従い、一般製法Ａにおいて、Ｎ−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−Ｎ−メチル−アセトアミドを、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールと反応させた。シリカで精製し、１９２を得た。ＮＭＲ：４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３：２．２０，２．２７（３Ｈ，ｓ，２つの回転異性体）；３．０７（３Ｈ，ｓ）；３．９０（４Ｈ，ｍ）；４．０５（４Ｈ，ｍ）；４．８２，４．８６（２Ｈ，ｓ，２つの回転異性体）；７．４０（１Ｈ，ｓ）；７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；９．００（１Ｈ，ｓ）；１０．１５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．ＭＳ：（ＥＳＩ＋）：Ｍ＋Ｈ（４２３）
実施例１１９ Ｎ−（（２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−Ｎ−メチルアセトアミド １９３
２−クロロ−４−ホルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド １０（１．０ｇ）に、メタノール中、窒素下でメチルアミン溶液（１１．７９ｇのメチルアミン／メタノール５０ｍＬ）（１．３９ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、［１−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−メチ−（Ｅ）−イリデン］−メチル−アミンを得た。
［１−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−メチ−（Ｅ）−イリデン］−メチル−アミン（０．９ｇ）に、メタノール（２５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中、窒素下で水素化ホウ素ナトリウム（０．１７ｇ）とモレキュラシーブ(molecular sieve)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、塩水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で溶媒を除去し、粗得られた生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−メチル−アミン（３４２ｍｇ）を得た。
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−メチルアミン（１２０ｍｇ）の溶液に塩化アセチル（３１．４μＬ）およびトリエチルアミン（６１．６μＬ）を加えた。反応混合物を室温で３．５時間攪拌し、次いでジクロロメタンで希釈し、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去し、粗残渣を得た。これをフラッシュクロマトグラフィで精製し、Ｎ−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−Ｎ−メチル−アセトアミド（１１０ｍｇ）を得た。
一般製法Ａにおいて、Ｎ−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−Ｎ−メチル−アセトアミドをインドールボロン酸と反応させた。シリカで精製し、１９３を得た。ＮＭＲ：４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３：２．１０，２．１８（３Ｈ，ｓ，２つの回転異性体）；３．００（３Ｈ，ｓ）；３．８４（４Ｈ，ｍ）；４．００（４Ｈ，ｍ）；４．７３，４．７７（２Ｈ，ｓ，２回転異性体）；７．２６（２Ｈ，ｍ）；７．３３（１Ｈ，ｓ）；７．４２（１Ｈ，ｍ）；７．４８（１Ｈ，ｓ）；８．１３（１Ｈ，ｍ）；８．２１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．ＭＳ：（ＥＳＩ＋）：Ｍ＋Ｈ（４２２）
実施例１２０ Ｎ−（（２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−Ｎ−（メチル）メチルスルホンアミド １９４
メタノール（４ｍＬ）とジクロロメタン（４ｍＬ）中の［１−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−メチ−（Ｅ）−イリデン］−メチル−アミン（０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１１４ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。ジクロロメタンおよび水間で分配した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去し、粗残渣を得た。これをフラッシュクロマトグラフィで精製し、Ｎ−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（８５ｍｇ）を得た。
一般製法Ａにおいて、Ｎ−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドをインドールボロン酸と反応させた。シリカで精製し、１９４を得た。ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）２．８３（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝４．７，４Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝４．７，４Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．７，１Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），１１．２０（ｓ ｂｒ，１Ｈ）ＭＳ：（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋４５８．０１
実施例１２１ Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−Ｎ−メチルスルホニル−１−メチルピロリジン−３−アミン １９５
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中、（＋／−）−３−アミノ−１Ｎ−ＢＯＣ−ピロリジン（０．５ｇ）の溶液に、トリエチルアミン（０．４１ｍＬ）、次いでメタンスルホニルクロライド（０．２２ｍＬ）を加えた。混合物を２．５時間攪拌した。水系後処理に続いてシリカで精製し、３−メタンスルホニルアミノ−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４９ｇ）を得た。
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−メタンスルホニルアミノ−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４７ｇ）の溶液にＮａＨ（６３ｍｇ）を加えた。混合物を４０分間攪拌した。ついで、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６−ブロモメチル−２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（０．５２ｇ）をカニューレを通して加えた。得られた混液を室温(R.T.)で５時間攪拌した。水系後処理に続いてシリカで精製し、３−［（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル−メタンスルホニル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３８４ｍｇ）を得た。
３−［（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−メタンスルホニル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３８０ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中、エーテル（２ｍＬ）中、２ＭのＨＣｌで処理した。１８時間後、混合物を濃縮し、ＨＣｌ塩を得た。これを飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせられた抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、遊離体(freebase)（２０４ｍｇ）を得た。
Ｎ−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−Ｎ−ピロリジン−３−イル−メタンスルホンアミド（２００ｍｇ）、ギ酸（２．５ｍＬ）およびホルムアルデヒド（３７％溶液，０．３７ｍＬ）の混合物を６０℃で一晩を加熱した。混合物を２ＭのＮａＯＨで希釈し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせられた抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し濃縮した。シリカで精製し、Ｎ−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−Ｎ−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−メタンスルホンアミド（３８ｍｇ）を得た。
一般製法Ａにおいて、Ｎ−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−Ｎ−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−メタンスルホンアミドを４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールと反応させ、１９５を得た。ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）：１．９６（１Ｈ，ｍ）；２．１９（２Ｈ，ｍ）；２．３３（４Ｈ，ｍ）；２．４８（１Ｈ，ｍ）；２．９０（５Ｈ，ｍ）；３．９４（４Ｈ，ｍ）；４．１０（４Ｈ，ｍ）；４．５７（１Ｈ，ｍ）；４．９０（２Ｈ．ｓ）；７．５０（１Ｈ，ｓ）；７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；９．０３（１Ｈ，ｓ）；１０．１４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．ＭＳ：（ＥＳＩ＋）：ＭＨ＋＝５２８
実施例１２２ ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（３−（（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン １９６
２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン １９（３００ｍｇ）、１３０ｍｇの３−ホルミルベンゼン１ボロン酸および５５ｍｇのビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライドを１ＭのＮａ２ＣＯ３ ０．６ｍＬと０．６ｍＬのアセトニトリル中、マイクロ波反応器で１００℃に１５分間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、次いで、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し留去した。残渣をＩＳＣＯコンビフラッシュ（０−４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、９９ｍｇの３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンズアルデヒドを得た。
４０ｍｇの３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンズアルデヒド，２５ｍｇの１−メタンスルホニルピペラジン，３５ｍｇのナトリウムトリアセトキシボロヒドライドを１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）および酢酸（１０μＬ）中、室温で一晩攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）と塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、留去し２−クロロ−６−（３−（（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを得た。
一般製法Ａにより、５０ｍｇの粗２−クロロ−６−（３−（（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−４−モルホリノチエノ［３，２ｄ］ピリミジンを４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ７にカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、１４．２ｍｇの１９６を得た。ＭＳ（Ｑ１）５１９（Ｍ）＋．
実施例１２３ ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン １９７
４０ｍｇの３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンズアルデヒド，１２ｍｇの１−メチルピペラジン，２８ｍｇのナトリウムトリアセトキシボロヒドライドを、１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）および酢酸（１０μＬ）中、室温で一晩攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）と塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、留去し、２−クロロ−６−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを得た。
一般製法Ａにより、５０ｍｇの粗２−クロロ−６−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ７にカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、８．５ｍｇの１９７を得た。ＭＳ（Ｑ１）５２６（Ｍ）＋．
実施例１２４ ４−（４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）インドリン−２−オン １９８
酢酸（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中、２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン １９９（９０ｍｇ）の溶液に、酢酸（４ｍＬ）中、ピリジニウムブロミドペルブロミド（１０３ｍｇ）溶液を加え、反応混合物を８０℃に４時間加熱した。次いで混合物を塩基性化し、ジクロロメタンに抽出し、有機層を乾燥し（Ｍｇ２ＳＯ４）、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。シリカで精製し、１９８（２３ｍｇ）を得た。ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）：３．３９−３．４３（４Ｈ，ｍ），４．０３−４．０８（４Ｈ，ｍ），４．１０（２Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４），７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９），７．４９（２Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９）ＭＳ：（ＥＳＩ＋）：ＭＨ＋３５３（１００％）
実施例１２５ ２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン １９９
２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ−［３，２−ｄ］ピリミジン ４（１２０ｍｇ）、４−インドール−ボロン酸（１１０ｍｇ）、炭酸水素ナトリウム（１２０ｍｇ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３０ｍｇ）をＤＭＥ（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中、９０分間１３０℃でマイクロ波で加熱した。ジクロロメタン／水で抽出し、シリカで精製し、１９９（４０ｍｇ）を得た。ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．９５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５），４．１３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５），７．３０−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１），７．５５−７．５９（２Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４），８．３０（１Ｈ，ｂｒ）ＭＳ：（ＥＳｌ＋）：ＭＨ＋３３７
実施例１２６ ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノ−６−（ピリミジン−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ２００
一般製法Ｉにより、２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン １９（５０ｍｇ）をピリミジン−５−ボロン酸にカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、１９．２ｍｇの２００を得た。ＭＳ（Ｑ１）４１６（Ｍ）＋
実施例１２７ ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノ−６−フェニルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン ２０１
２−クロロ−４−モルホリノ−６−フェニルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン ４４（５０ｍｇ，１．０当量）をトルエン／エタノール／水（４：２：１，２．８ｍＬ）に溶解し、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ７（９７ｍｇ，２．５当量），ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１３．３ｍｇ，０．１２当量）および炭酸ナトリウム（５９ｍｇ，３．５当量）で処理した。バイアルは密閉し、撹拌しながらマイクロ波で１５０℃に２５分加熱した。粗反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ精製し、２０１を得たＭＳ（Ｑ１）３９８（Ｍ）＋．
実施例１２８ Ｎ−（シクロプロピルメトキシ）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド ２０２
５０ｍｇの２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸に１当量のシクロプロピルメトキシルアミンおよび４．５当量のＮ−メチルモルホリンをＴＨＦ中、０℃で加えた。１．２当量のジフェニルホスフィンを０℃で滴下後、１０分後に反応物を室温に温めた。反応物を完了するまで数時間時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾固するまで濃縮し、製法Ａに付し、２２．４ｍｇの２０２を得た。ＭＳ（Ｑ１）４５１．２（Ｍ）＋．
実施例１２９ ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ２０３
一般製法Ｉにより、２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン １９（５０ｍｇ）を４，４，５，５−テトラメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３，２−ジオキソボランにカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、１８．１ｍｇの２０３を得た。ＭＳ（Ｑ１）４０４（Ｍ）＋．
実施例１３０ ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノ−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ２０４
一般製法Ｉにより２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン １９（５０ｍｇ）をフェニルボロン酸にカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、１７．３ｍｇの２０４を得た。ＭＳ（Ｑ１）４１４（Ｍ）＋
実施例１３１ （Ｓ）−１−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチルアミノ）プロパン−２−オール ２０５
２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド １０（５０ｍｇ）を１ｍＬのジクロロエタンに溶解した。この溶液に、２．０当量の（ｓ）−１−アミノ−２−プロパノール，０．２ｍＬのオルトギ酸トリメチル，および１０μＬの酢酸を加えた。混合物を６時間撹拌し、１．５当量のナトリウムトリアセトキシボロヒドライドを加えた。１６時間の撹拌後、反応物を飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ、酢酸エチルで数回抽出した。この中間体を粗のまま次の一般製法Ａに用い、２０５を得た。ＭＳ（Ｑ１）４２５（Ｍ）＋
実施例１３２ ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド ２０６
５０ｍｇの２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸に１ｍＬのＤＭＦ中、２当量のカルボニルジイミダゾールを加えた。反応物を１時間室温で攪拌し、ＤＭＦ中、２．５当量のＤＢＵおよび２当量のメタンスルホンアミドを含む溶液１ｍＬを加えた。反応物を一晩周囲温度で攪拌し濃縮乾固した。粗塩化物を製法Ａに付し、１３．８ｍｇの２０６を得た。ＭＳ（Ｑ１）４５９．１（Ｍ）＋．
実施例１３３ ６−（イソブチルアミノスルホニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ２０７
一般製法Ｃにより、４０ｍｇの２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−スルホニルクロライド １７に２−メチルプロパン−１−アミンを加えた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、１４ｍｇの２０７を得た。ＭＳ（Ｑ１）４７３．１（Ｍ）＋．
実施例１３４ ６−（３−ヒドロキシフェニルアミノスルホニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ２０８
一般製法Ｃにより、４０ｍｇの２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−スルホニルクロライド １７に３−ヒドロキシアニリンを加えた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、１０．７ｍｇの２０８を得た。ＭＳ（Ｑ１）５０９．１（Ｍ）＋．
実施例１３５ ６−（（４−ピペラジン−２−オン）スルホニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ２０９
一般製法Ｃにより、４０ｍｇの２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−スルホニルクロライド １７にピペラジン−２−オンを加えた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、４．３ｍｇの２０９を得た。ＭＳ（Ｑ１）５００．１（Ｍ）＋．
実施例１３６ ６−（４−メチルピペラジンスルホニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ２１０
一般製法Ｃにより、４０ｍｇの２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−スルホニルクロライド １７に１−メチルピペラジンを加えた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、６．５ｍｇの２１０を得た。ＭＳ（Ｑ１）５００．１（Ｍ）＋．
実施例１３７ ６−（２−ヒドロキシメチルピペリジンスルホニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ２１１
一般製法Ｃにより、４０ｍｇの２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−スルホニルクロライド １７に（ピペリジン−２−イル）メタノールを加えた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、４．４ｍｇの２１１を得た。ＭＳ（Ｑ１）５１５．１（Ｍ）＋．
実施例１３８ ６−（３−ヒドロキシメチルピペリジンスルホニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ２１２
一般製法Ｃにより、４０ｍｇの２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−スルホニルクロライド １７に（ピペリジン−３−イル）メタノールを加えた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、１２．１ｍｇの２１２を得た。ＭＳ（Ｑ１）５１５．１（Ｍ）＋．
実施例１３９ ６−（４−ヒドロキシメチルピペリジンスルホニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ２１３
一般製法Ｃにより、４０ｍｇの２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−スルホニルクロライド １７に（ピペリジン−４−イル）メタノールを加えた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、７．１ｍｇの２１３を得た。ＭＳ（Ｑ１）５１５．１（Ｍ）＋．
実施例１４０ ６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジンスルホニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ２１４
一般製法Ｃにより、４０ｍｇの２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−スルホニルクロライド １７に２−（ピペラジン−１−イル）エタノールを加えた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、１２．２ｍｇの２１４を得た。ＭＳ（Ｑ１）５２９．１（Ｍ）＋．
実施例１４１ ６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンスルホニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ２１５
一般製法Ｃにより、４０ｍｇの２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−スルホニルクロライド １７に２−（ピペラジン−１−イル）エタノールを加えた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、２１５を得た。ＭＳ（Ｑ１）５３０．２（Ｍ）＋．
実施例１４２ ６−（４−ヒドロキシピペリジンスルホニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ２１６
一般製法Ｃにより、４０ｍｇの２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−スルホニルクロライド １７に、ピペリジン−４−オールを加えた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、６．４ｍｇの２１６を得た。ＭＳ（Ｑ１）５０１．１（Ｍ）＋．
実施例１４３ ６−（３−ヒドロキシピロリジンスルホニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ２１７
一般製法Ｃにより、４０ｍｇの２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−スルホニルクロライド １７にピロリジン−３−オールを加えた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、３．３ｍｇの２１７を得た。ＭＳ（Ｑ１）４８７．１（Ｍ）＋．
実施例１４４ ６−（２−ピペリジニルエチルアミノスルホニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ２１８
一般製法Ｃにより、４０ｍｇの２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−スルホニルクロライド １７に２−（ピペリジン−１−イル）エタンアミンを加えた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、１３．６ｍｇの２１８を得た。ＭＳ（Ｑ１）５２８．２（Ｍ）＋．
実施例１４５ ６−（２−Ｎ−モルホリノエチルアミノスルホニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ２１９
一般製法Ｃにより、４０ｍｇの２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−スルホニルクロライド １７に２−モルホリノエタンアミンを加えた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、７．４ｍｇの２１９を得た。ＭＳ（Ｑ１）５３０．１（Ｍ）＋．
実施例１４６ ６−（３−メトキシプロピルアミノスルホニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ２２０
一般製法Ｃにより、４０ｍｇの２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−スルホニルクロライド １７に３−メトキシプロパン−１−アミンを加えた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、８．５ｍｇの２２０を得た。ＭＳ（Ｑ１）４８９．１（Ｍ）＋．
実施例１４７ ６−（Ｎ，Ｎ−ビス−２−ヒドロキシエチルアミノスルホニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ２２１
一般製法Ｃにより、４０ｍｇの２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−スルホニルクロライド １７にジエタノールアミンを加えた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、６．９ｍｇの２２１を得た。ＭＳ（Ｑ１）５０５．１（Ｍ）＋．
実施例１４８ ６−（２−ヒドロキシエチルアミノスルホニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ２２２
一般製法Ｃにより、４０ｍｇの２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−スルホニルクロライド １７にエタノールアミンを加えた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、３．６ｍｇの２２２を得た。ＭＳ（Ｑ１）４６１．１（Ｍ）＋．
実施例１４９ ６−（ジメチルアミノスルホニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ２２３
一般製法Ｃにより、４０ｍｇの２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−スルホニルクロライド １７にＮ，Ｎ−ジメチルアミンＨＣｌを加えた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、４．９ｍｇの２２３を得た。ＭＳ（Ｑ１）４４５．１（Ｍ）＋．
実施例１５０ ６−（メチルアミノスルホニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ２２４
一般製法Ｃにより、４０ｍｇの２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−スルホニルクロライド １７にメチルアミンＨＣｌを加えた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、９．６ｍｇの２２４を得た。ＭＳ（Ｑ１）４３１．１（Ｍ）＋．
実施例１５１ ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン ２２５
２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（１ｇ）、７９１μＬのジフェニルリン酸アジド、５１１μＬのトリフェニルアミンをｔ−ＢｕＯＨ中４時間還流した。完了後、反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解し、次いで飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）、５％クエン酸（５０ｍＬ）および塩水（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレートした。残渣をＩＳＣＯコンビフラッシュ（０−５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルカルバメート（８９０ｍｇ，７２％）を得た。
一般製法Ａにより、ｔｅｒｔ−ブチル ２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルカルバメート（５０ｍｇ）を４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ７にカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、８．８ｍｇの２２５を得た。ＭＳ（Ｑ１）３５３（Ｍ）＋
実施例１５２ ２−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ）エタノール ２２６
２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン １９（１５０ｍｇ）、２−オキサゾリジノン（１０３ｍｇ）、三塩基性リン酸カリウム（２５０ｍｇ）、ヨウ化銅（７ｍｇ）、４μＬのＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを，２ｍＬの１，４−ジオキサン中、１５時間１００℃に加熱した。反応混合物をエバポレートし、残渣を酢酸エチルで希釈し（５０ｍＬ）、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレートした。粗生成物逆相ＨＰＬＣで精製し副生成物として２−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ）エタノールを得た。
一般製法Ａにより、２−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ）エタノール（２８ｍｇ）を４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ７にカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、２１ｍｇの２２６を得た。ＭＳ（Ｑ１）３９７（Ｍ）＋
実施例１５３ （２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−スルホニルメチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）メタンアミン ２２７
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中、２−メトキシエチルアミン（０．５８ｍＬ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１．０ｍＬ）とメタンスルホニルクロライド（０．５１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−メタンスルホンアミド（０．７４ｇ）を得た。
テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中のＮ−（２−メトキシ−エチル）−メタンスルホンアミド（６１ｍｇ）の溶液に、窒素下で鉱物油中に６０％分散した水素化ナトリウム（１８ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で３０分攪拌した。６−ブロモメチル−２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（１４０ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で２時間、次いで、５０℃で５時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィで精製し、Ｎ−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−メタンスルホンアミド（１２４ｍｇ）を得た。
一般製法Ａにおいて、Ｎ−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−メタンスルホンアミドを４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールと反応させた。シリカのフラッシュクロマトグラフィによる精製で、２２７を得た。ＮＭＲ：４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３：３．００（３Ｈ，ｓ）；３．４０（３Ｈ，ｓ）；３．５６（２Ｈ，ｍ）；３．６０（２Ｈ，ｍ）；３．９３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；３．９８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８２Ｈｚ）；７．５０（１Ｈ，ｓ）；７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）；７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；９．３（１Ｈ，ｓ）；１０．１５（１Ｈ，ｓ）ＭＳ：（ＥＳＩ＋）：５０３
実施例１５４ １−（４−（４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）インドリン−１−イル）エタノン ２２８
酢酸（２ｍＬ）中２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン １９９（１００ｍｇ）の溶液にナトリウムシアノボロヒドライド（７６ｍｇ）を加え、反応混合物を６０℃で一晩加熱した。次いで混合物を塩基性化し、ジクロロメタンに抽出し、有機層を乾燥し（Ｍｇ２ＳＯ４）、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィおよび熱ジクロロメタン／ヘキサンからの再結晶により、２２８（１１ｍｇ）を得た。ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ ｄ６）：２．２１（３Ｈ，ｓ），３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６），３．８０−３．８６（４Ｈ，ｍ），３．９８−４．０４（４Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６）ＭＳ：（ＥＳＩ＋）：ＭＨ＋ ３８１
実施例１５５ ２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ２２９
２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ４（７７２ｍｇ）、３−アミノ−４−メチルベンゼンボロン酸（５０２ｍｇ）、ＤＭＥ（１０ｍＬ）、水（５ｍＬ）、炭酸ナトリウム（６４０ｍｇ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１００ｍｇ）の混合物を１６時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製し、２−メチル−５−（４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェニルアミン（９３０ｍｇ）を得た。
クロロホルム（１０ｍＬ）および酢酸（２ｍＬ）中、２−メチル−５−（４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェニルアミン（９９ｍｇ）の溶液に、亜硝酸イソアミル（４４μＬ）を加えた。反応混合物を２日間室温で攪拌した。次いで、混合物を重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、クロロホルムに抽出し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製し、２２９を得た。ＭＳ：ＥＳＩＭＨ＋ ３３８
実施例１５６ ４−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−１−（（チアゾール−２−イル）メチル）ピペリジン−４−オール ２３０
４−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピペリジン−４−オール二塩酸塩（２５０ｍｇ）と２−チアゾール−カルボキシアルデヒド（０．０８ｍＬ）を１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．１８ｍＬ）中、ナトリウムトリアセトキシボロヒドライド（１８７ｍｇ）とともに室温で一晩撹拌した。ジクロロメタン／塩水で抽出し、シリカで精製し、４−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−１−チアゾール−２−イルメチル−ピペリジン−４−オール（１１９ｍｇ）を得た。
４−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−１−チアゾール−ピペリジン−４−オールとインダゾールボロン酸エステルとともに、標準条件を用いて、スズキカップリングを行い、２３０を得た。ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ）：１．８６−１．９４（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．６８（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．８２（２Ｈ，ｍ），３．８４−３．８７（４Ｈ，ｍ），３．９０（２Ｈ，ｓ），４．０３−４．０６（４Ｈ，ｍ），７．４４−７．４６（１Ｈ，ｍ），７．６２−７．６９（２Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄ），８．２３（１Ｈ，ｄ），８．９０（１Ｈ，ｓ），１３．１５（１Ｈ，ｂｒ）ＭＳ：（ＥＳＩ＋）：ＭＨ＋５３４（４４％）
実施例１５７ ４−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−オール ２３１
無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中、２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ４（１．２２ｇ）の溶液に−７８℃で撹拌しながらヘキサン（２．３ｍＬ）中２．５Ｍのｎ−ブチルリチウムを加えた。反応混合物を１時間かけて−４０℃に徐々に温め、−７８℃に冷却し、１−ＢＯＣ−４−ピペリドン（９５０ｍｇ）を加えた。反応混合物を徐々に室温に温め、次いで２時間撹拌し、氷／水に注いだ。酢酸エチルに抽出した。通常の乾燥と溶媒のエバポレート後、残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製し、４−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
次いでＢＯＣ基を、エーテル中のＨＣｌを用い標準手順のもと除去し、４−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オール 二塩酸塩を得た。これをメタンスルホン酸 ベンゾトリアゾール−１−イルエステルとＤＭＦおよびトリエチルアミン中で反応させ、４−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−オールを得た。メタンスルホン酸ベンゾトリアゾール−１−イルエステルをＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，４０（１），ｐｐ１１７−１２０，１９９９に記載された条件で調製した。
標準条件を用いて、４−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−オールとインダゾールボロン酸エステルとでスズキカップリングを行い、２３１を得た。ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３／ＭｅＯＤ）：１．９５−２．０２（２Ｈ，ｍ），２．０８−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．７３（３Ｈ，ｓ），３．０８−３．１４（２Ｈ，ｍ），３．５５−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．７５−３．７８（４Ｈ，ｍ），３．９８−４．０２（４Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．３３−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．４９−７．５２（１Ｈ，ｄ），７．９７−８．０２（１Ｈ，ｄ），８．６８（１Ｈ，ｓ）ＭＳ：（ＥＳＩ＋）：ＭＨ＋５１５（１００％）
実施例１５８ ４−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−１−（（ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−オール ２３２
４−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピペリジン−４−オール 二塩酸塩（２５０ｍｇ）と２−ピリジルカルボキシアルデヒド（０．０８４ｍＬ）を１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）とトリエチルアミン（０．１８ｍＬ）中ナトリウムトリアセトキシボロヒドライド （１８７ｍｇ）とともに室温で一晩撹拌した。ジクロロメタン／塩水で抽出し、シリカで精製し、４−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−１−ピリジル−２−イルメチル−ピペリジン−４−オール（２０４ｍｇ）を得た。
４−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−１−ピリジル−ピペリジン−４−オールとインダゾールボロン酸エステルとともに標準条件を用いてスズキカップリングを行い、２３２を得た。ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）：２．０５−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．２９−２．３８（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．７８（２Ｈ，ｍ），２．８４−２．８９（２Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｓ），３．９５−４．０２（４Ｈ，ｍ），４．１５−４．１９（４Ｈ，ｍ），７．２９−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｓ），７．５３−７．５８（１Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ），７．６８（１Ｈ，ｄ），７．８２（１Ｈ，ｔ），８．２０（１Ｈ，ｄ），８．５３（１Ｈ，ｄ），８．９０（１Ｈ，ｓ）ＭＳ：（ＥＳＩ＋）：ＭＨ＋５２８（１８％）
実施例１５９ ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノ−６−フェニルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン ２３３
２−クロロ−４−モルホリノ−６−フェニルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ，１．０当量）をトルエン／エタノール／水（４：２：１，２．８ｍＬ）に溶解し、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ７（９７ｍｇ，２．５当量），ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１３．３ｍｇ，０．１２当量）および炭酸ナトリウム（５９ｍｇ，３．５当量）で処理した。バイアルは密閉し、撹拌しながらマイクロ波で１５０℃で２５分加熱した。粗反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ精製し、２３３を得たＭＳ（Ｑ１）３９８（Ｍ）＋
実施例１６０ ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（メチルスルホニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ２３４
２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ４（２ｇｍ）を５０ｍＬのＴＨＦ中で−７８℃に冷却し、ヘキサン中、１．３当量の２．５ＭｎのＢｕＬｉの溶液を加えた。反応物を−７８℃で３０分間攪拌し、−４０℃に数分間温め、リチウムアニオンの形成を完了した。次いで反応物を−７８℃に再冷却し、亜硫酸ガスをカニューレで反応溶液に２分間通流し泡立たせた。５ｍＬの反応混合物を注射器で除き、飽和塩化アンモニウム溶液中にクエンチした。この中間体は非常に水溶性が高く、逆相ＨＰＬＣで精製を要し、１３０ｍｇの純粋な２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−スルフィン酸を得た。
４０ｍｇの２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−スルフィン酸に、１．５ｍＬのＤＭＦ中、１．０５当量のＮａＨ（６０％油分散）を加えた。反応物を室温で３０分攪拌し、１．０５当量のヨウ化メチルを加え、温度が７０℃に上昇した後、３０分で反応が完了した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルに飽和重炭酸溶液で抽出し、酢酸エチルで１度逆抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し濃縮乾固した。粗塩化物を製法Ａに付し、２２ｍｇの２３４を得た。ＭＳ（Ｑ１）４１６．１（Ｍ）＋．
実施例１６１ ２−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−オール ２３５
２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ４（２００ｍｇ）を一般製法Ｄに従いアセトンと反応させ、対応する三級アルコールを得た。１２０ｍｇのこの粗物質を一般製法Ａに従い、パラジウム触媒されたクロスカップリング反応に用い、逆相ＨＰＬＣ精製後、６８ｍｇの２３５を得た。ＭＳ（Ｑ１）３９６（Ｍ）＋
実施例１６２ ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−（Ｎ−フェニルスルホニル）カルボキサミド ２３６
５０ｍｇの２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸に１ｍＬのＴＨＦ中、１．１当量のカルボニルジイミダゾールを加えた。反応物を１５分間室温で攪拌し、ＴＨＦ中に２当量のＤＢＵと２当量のベンゼンスルホンアミドを含む溶液の１ｍＬを添加した。反応物を一晩周囲温度で攪拌し、０．１ＮのＨＣｌおよびＤＣＭに抽出した。有機層を濃縮し、製法Ａに付し、１１．６ｍｇの２３６を得た。ＭＳ（Ｑ１）５２０．７（Ｍ）＋．
実施例１６３ （３−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）メタノール ２３７
一般製法Ｉにより、２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン １９（５０ｍｇ）を３−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸にカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、１４．３ｍｇの２３７を得た。ＭＳ（Ｑ１）４４４（Ｍ）＋．
実施例１６４ Ｎ−（３−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）アセトアミド ２３８
一般製法Ｉにより２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン １９（５０ｍｇ）を３−アセチルアミノフェニルボロン酸にカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、２４．１ｍｇの２３８を得た。ＭＳ（Ｑ１）４７１（Ｍ）＋
実施例１６５ ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノ−６−（ピリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ２３９
一般製法Ｉにより２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン １９（５０ｍｇ）を４−ピリジンボロン酸にカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、８．６ｍｇの２３９を得た。ＭＳ（Ｑ１）４１５（Ｍ）＋
実施例１６６ ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノ−６−（ピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ２４０
一般製法Ｉにより２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン １９（５０ｍｇ）を３−ピリジンボロン酸にカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、１９．７ｍｇの２４０を得た。ＭＳ（Ｑ１）４１５（Ｍ）＋
実施例１６７ ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ２４１
一般製法Ｉにより２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン １９（５０ｍｇ）を３，４−ジメトキシフェニルボロン酸にカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、３５．３ｍｇの２４１を得た。ＭＳ（Ｑ１）４７４（Ｍ）＋
実施例１６８ ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノ−６−（４−アセチル−ピペラジノスルホニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ２４２
一般製法Ｃにより、４０ｍｇの２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−スルホニルクロライド １７に１−アセチルピペラジンを加えた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、３２．９ｍｇの２４２を得た。ＭＳ（Ｑ１）５２７．７（Ｍ）＋
実施例１６９ ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノ−６−（４−メチルスルホニル−ピペラジノスルホニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ２４３
２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（２ｇｍ）４を５０ｍＬのＴＨＦ中−７８℃に冷却し、ヘキサン中１．３当量の２．５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ溶液を加えた。反応物を−７８℃で３０分間攪拌し、数分間−４０℃に温め、リチウムアニオンの形成を完了させた。次いで反応物を−７８℃に再冷却し、亜硫酸ガスをカニューレで反応溶液に２分間通流し泡立たせた。反応物を０℃にゆっくりと温め、５当量のｎ−クロロスクシンイミドを加え、完了するまで反応物を室温で攪拌した。ＴＨＦをロータリーエバポレーター（rotovap）でエバポレートし、次いで反応を水でクエンチした。得られた固体を水層から出して粉砕し、ブフナー漏斗で集め、水ですすいで一晩減圧下で乾燥し、２．４ｇの２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−スルホニルクロライド １７を褐色固体として得た。
一般製法Ｃにより、４０ｍｇの２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−スルホニルクロライド １７に１−メタンスルホニルピペラジンを加えた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、１０．７ｍｇの２４３を得た。ＭＳ（Ｑ１）５６３．６（Ｍ）＋
実施例１７０ （２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）メタノン ２４４
一般製法Ｂにより、２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸 １３（３０ｍｇ）を２−（ピペラジン−１−イル）エタノールにカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、２０．７ｍｇの２４４を得た。ＭＳ（Ｑ１）４９３．８（Ｍ）＋
実施例１７１ Ｎ−ベンジル−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド ２４５
一般製法Ｂにより、２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸 １３（３０ｍｇ）をベンジルアミンにカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、８．９ｍｇの２４５を得た。ＭＳ（Ｑ１）４７０．８（Ｍ）＋
実施例１７２ Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド ２４６
一般製法Ｂにより、２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸 １３（３０ｍｇ）を３−ヒドロキシアニリンにカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、７．７ｍｇの２４６を得た。ＭＳ（Ｑ１）４７２．７（Ｍ）＋
実施例１７３ ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノ−Ｎ−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド ２４７
一般製法Ｂにより、２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリジン−６−カルボン酸 １３（３０ｍｇ）をアニリンにカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、６．４ｍｇの２４７を得た。ＭＳ（Ｑ１）４５６．８（Ｍ）＋．
実施例１７４ Ｎ−（（ジメチルカルバモイル）メチル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド ２４８
Ｎ−Ｃｂｚグリシン（９．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（４０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ ＨＣｌ（１０ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１０ｍｍｏｌ）および塩酸ジメチルアミン（１０ｍｍｏｌ）を、続けて該溶液に加えた。反応物を一晩撹拌した。該溶液に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、有機物を１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、１．０２ｇの２−（ベンジルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを得た。２−（ベンジルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４．３ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、５％含有（loaded）Ｐｄ／Ｃ（０．２１ｍｍｏｌ）と合わせた。該溶液を水素充填バルーン下で４時間攪拌し、次いでセライトで濾過し、濃縮し、４０２ｍｇの２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを黄色オイルとして得た。
一般製法Ｂにより３０ｍｇの２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸 １３を２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドにカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、６．５ｍｇの２４８を得た。ＭＳ（Ｑ１）４６５．８（Ｍ）＋．
実施例１７５ （２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）メタノン ２４９
一般製法Ｂにより、２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸 １３（３０ｍｇ）を４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジンにカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、１３．２ｍｇの２４９を得た。ＭＳ（Ｑ１）５１７．８（Ｍ）＋．
実施例１７６ （２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）（ピペラジン−２−オン）メタノン ２５０
一般製法Ｂにより、２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸 １３（３０ｍｇ）をピペラジン−２−オンにカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、１６．４ｍｇの２５０を得た。ＭＳ（Ｑ１）４６３．７（Ｍ）＋．
実施例１７７ （２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン ２５１
一般製法Ｂにより、２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸 １３（３０ｍｇ）をピペリジン−４−オールにカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、１２．９ｍｇの２５１を得た。ＭＳ（Ｑ１）４６４．８（Ｍ）＋．
実施例１７８ （２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）（モルホリノ）メタノン ２５２
一般製法Ｂにより、２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸 １３（３０ｍｇ）をモルホリンにカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、８．７ｍｇの２５２を得た。ＭＳ（Ｑ１）４５０．８（Ｍ）＋．
実施例１７９ （２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メタノン ２５３
一般製法Ｂにより、２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸 １３（３０ｍｇ）をＮ−メチルピロリジン−３−アミンにカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、１６．７ｍｇの２５３を得た。ＭＳ（Ｑ１）４６３．８（Ｍ）＋．
実施例１８０ Ｎ−（２，２，２−トリフルオルエチル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド ２５４
一般製法Ｂにより、２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸 １３（３０ｍｇ）を２，２，２−トリフルオルエタンアミンにカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、１０．４ｍｇの２５４を得た。ＭＳ（Ｑ１）４６２．７（Ｍ）＋．
実施例１８１ ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド ２５５
一般製法Ｂにより２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸 １３（３０ｍｇ）を２−モルホリノエタンアミンにカップリングさせた。生成物生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、２２ｍｇの２５５を得た。ＭＳ（Ｑ１）４９３．８（Ｍ）＋．
実施例１８２ ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−イソブチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド ２５６
一般製法Ｂにより、２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸 １３（３０ｍｇ）を２−メチルプロパン−１−アミンにカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、１３．２ｍｇの２５６を得た。ＭＳ（Ｑ１）４３６．８（Ｍ）＋．
実施例１８３ ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノ−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド ２５７
一般製法Ｂにより２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸 １３（３０ｍｇ）を２−（ピペリジン−１−イル）エタンアミンにカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、２０．４ｍｇの２５７を得た。ＭＳ（Ｑ１）４９１．８（Ｍ）＋．
実施例１８４ Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド ２５８
一般製法Ｂにより２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸 １３（３０ｍｇ）をジエタノールアミンにカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、１５．８ｍｇの２５８を得た。ＭＳ（Ｑ１）４６８．８（Ｍ）＋．
実施例１８５ ２−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）エタノール ２５９
２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ４（１ｇｍ）を１５ｍＬのＴＨＦに溶解し、ドライアイスアセトン浴で−７８℃に冷却し、２．０ｍＬの２．５Ｍ ｎＢｕＬｉを加えた。反応物を３０分間攪拌し、次いで−４０℃に温めた。エチレンオキシドを溶液中で約１０分間泡立たせた。反応を２時間−４０℃で撹拌した。次いで飽和塩化アンモニウムに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をエバポレートした後、粗反応物を４０ｇのシリカでヘキサン中０−１００％の酢酸エチル勾配を使用してクロマトグラフィーにかけ，３３３ｍｇのアルコールを得た。４５ｍｇのこの中間体を３６ｍｇのボロン酸エステル，０．５ｍＬのアセトニトリル，０．５ｍＬの１．０Ｍ炭酸ナトリウムおよび５−１０ｍｇのＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２と合わせ、マイクロ波反応器で１４０℃で１０分間、次いでさらに２０分間１４５℃で加熱した。反応物を酢酸エチルで抽出し、生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、１８ｍｇの２５９を得た。ＭＳ（Ｑ１）３８２（Ｍ）＋
実施例１８６ Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド ２６０
一般製法Ｂにより、２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸 １３（３０ｍｇ）を２−アミノプロパン−１−オールにカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、２２．３ｍｇの２６０を得た。ＭＳ（Ｑ１）４３８．８（Ｍ）＋．
実施例１８７ （２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン ２６１
一般製法Ｂにより、２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸 １３（３０ｍｇ）を１−メチルピペラジンに結合させた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、１７．６ｍｇの２６１を得た。ＭＳ（Ｑ１）５６１．８（Ｍ）＋．
実施例１８８ （２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メタノン ２６２
一般製法Ｂにより、２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸 １３（３０ｍｇ）を１−メタンスルホニルピペラジンにカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、１９．２ｍｇの２６２を得た。ＭＳ（Ｑ１）５２７．７（Ｍ）＋．
実施例１８９ ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド ２６３
一般製法Ｂにより２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸 １３（３０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルアミンＨＣｌにカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、１９．７ｍｇの２６３を得た。ＭＳ（Ｑ１）４０８．８（Ｍ）＋．
実施例１９０ ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ２６４
一般製法Ｉにより２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン １９（５０ｍｇ）を４−メチルスルホニルフェニルボロン酸にカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、１０．１ｍｇの２６４を得た。ＭＳ（Ｑ１）４９２（Ｍ）＋．
実施例１９１ ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ２６５
一般製法Ｉにより、２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン １９（５０ｍｇ）を３−メチルスルホニルフェニルボロン酸にカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、２６．５ｍｇの２６５を得た。ＭＳ（Ｑ１）４９２（Ｍ）＋．
実施例１９２ Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド ２６６
一般製法Ｂにより２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸 １３（３０ｍｇ）をエタノールアミンＨＣｌにカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、６．３ｍｇの２６６を得た。ＭＳ（Ｑ１）４２４．８（Ｍ）＋．
実施例１９３ （２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）（４−アセチルピペラジン−１−イル）メタノン ２６７
２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ４（２．５ｇ）を５０ｍＬのＴＨＦ中−７８℃に冷却し、ヘキサン中２．５ＭのｎＢｕＬｉ溶液１．３当量を加えた。反応物を−７８℃で３０分間攪拌し、数分間−４０℃に温め、リチウムアニオン形成を完了させた。反応物を−７８℃に再冷却し、ドライアイスから発生する炭酸ガスをカニューレで反応溶液に１時間通流し泡立たせた。反応物を３０分かけてゆっくりと０℃に温め、ロータリーエバポレーターでＴＨＦを濃縮した。次いで反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを除いた。水層を濃ＨＣｌを加えてｐＨ２−３にした。得られた固体を水層から出して粉砕し、ブフナー漏斗で集め、水ですすぎ、一晩減圧下で乾燥し、２．６５ｇの２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸を得た。５００ｍｇのこの中間体を、次に製法Ａに付した。酢酸エチルに抽出すると、生成物が水層中に残り、２０当量のアンバーライト（Amberlite）ＩＲ−１２０イオン交換樹脂樹脂で、２時間、あるいは溶液が濁るまで処理する。まず溶液を粗いフィルターフラスコを通して濾過して樹脂を除き、次いでブフナー漏斗で濾過し、６３７ｍｇの２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸 １３を淡褐色固体として集める。
一般製法Ｂにより、３０ｍｇの２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸 １３を１−アセチルピペラジンにカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、１６．８ｍｇの２６７を得た。ＭＳ（Ｑ１）４９１．８（Ｍ）＋．
実施例１９４ （４−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）メタノール ２６８
一般製法Ｉにより、２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン １９（５０ｍｇ）を４−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸にカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、２０．７ｍｇの２６８を得た。ＭＳ（Ｑ１）４４４（Ｍ）＋．
実施例１９５ １−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メチルプロパン−２−オール ２６９
２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ４（２００ｍｇ）を３ｍＬのＴＨＦに溶解し、ドライアイスアセトン浴中で−７８℃に冷却し、０．３３ｍＬの２．５Ｍ ｎＢｕＬｉを加えた。反応物を３０分間攪拌し、次いで、２０分間−４０℃に温め、次いで−７８℃に再冷却した。該溶液に０．０８ｍＬの１，２−エポキシ−２−メチルプロパンを加え、１時間かけて、ゆっくりと０℃に温め、その時点で、反応物が茶色に変化した。次いで、飽和塩化アンモニウムに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をエバポレーションした後、粗反応物をヘキサン中０−１００％酢酸エチル勾配を使用してシリカのクロマトグラフにかけ、３５ｍｇのアルコールを得た。この中間体を４０ｍｇのボロン酸エステル，０．５ｍＬのアセトニトリル，０．５ｍＬの１．０Ｍ炭酸ナトリウムおよび５−１０ｍｇのＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２と合わせ、１４０℃で１０分間、マイクロ波反応器で加熱した。反応物を酢酸エチルで抽出し、逆相ＨＰＬＣで精製し、２７ｍｇの２６９を得た。ＭＳ（Ｑ１）４１０（Ｍ）＋
実施例１９６ ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ２７０
ジオキサン（１５ｍＬ）中３−ブロモ−２−メチルアニリン（１．００ｇ）の溶液にトリエチルアミン（３．０ｍＬ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６０ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノビフェニル（３７７ｍｇ）およびピナコールボラン（２．３４ｍＬ）を加え、反応混合物を８０℃に１時間加熱した。次いで反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製し、２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン（１．０７ｇ）を得た。
２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミンと２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンとをスズキ条件下で反応させ、２−メチル−３−（４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェニルアミンを得た。クロロホルム（８ｍＬ）および酢酸（４ｍＬ）中、２−メチル−３−（４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェニルアミン（８０ｍｇ）の溶液に亜硝酸イソアミル（３６μＬ）を加えた。反応混合物を１日間室温で攪拌した。次いで、混合物を炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、クロロホルムに抽出し、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製し２７０を得た。ＭＳ：ＥＳＩ ＭＨ＋３３８
実施例１９７ ２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ２７１
一般製法Ａにおいて、２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ４を２３．５ｍｍｏｌのスケールで５−インドールボロン酸と反応させ、ＲＰ−ＨＰＬＣ精製の後、２５．７ｍｇの２７１を得た。ＭＳ（Ｑ１）３３７．１（Ｍ）＋
実施例１９８ ２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ２７２
一般製法Ａにおいて、２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ４を２３．５ｍｍｏｌスケールで６−インドールボロン酸と反応させ、ＲＰ−ＨＰＬＣ精製の後、３０ｍｇの２７２を得た。ＭＳ（Ｑ１）３３７．１（Ｍ）＋．
実施例１９９ Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−Ｎ−（メチル）メチルスルホンアミド ２７３
一般製法Ａにおいて、Ｎ−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドを４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールと反応させた。シリカで精製し、２７３を得た。ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１０．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝７．４，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．７，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝４．８，４Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝４．８，４Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋４５９．０６
実施例２００ Ｎ−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−アセトアミド ２７４
一般製法Ｋに従い調製し、２７４を得た。ＭＳ（Ｑ１）４０９ （Ｍ）＋
実施例２０１ Ｎ−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ベンズアミド ２７５
一般製法Ｋに従い調製し、２７５を得た。ＭＳ（Ｑ１）４７１（Ｍ）＋
実施例２０２ ピリジン−２−カルボン酸 ［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−アミド ２７６
一般製法Ｋに従い調製し、２７６を得た。ＭＳ（Ｑ１）４７２ （Ｍ）＋
実施例２０３ Ｎ−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ニコチンアミド ２７７
一般製法Ｋに従い調製し、２７７を得た。ＭＳ（Ｑ１）４７２（Ｍ）＋
実施例２０４ Ｎ−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−イソニコチンアミド ２７８
一般製法Ｋに従い調製し、２７８を得た。ＭＳ（Ｑ１）４７２ （Ｍ）＋
実施例２０５ ３−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン ２７９
１４８を調製するための手順に従い、Ｎ−メチルピペラジンを用い、２７９を調製した。ＮＭＲ：ＤＭＳＯ：２．１６（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），２．２０−２．２８（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２），２．８０−２．８６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），３．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７．２４，ＣＨ２），３．４８−３．５０（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２），３．７９−３．８４（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２），３．９８−４．０２（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２），７．４０（１Ｈ，ｓ，Ａｒ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ ８．０，Ａｒ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１５，Ａｒ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．３５，Ａｒ），８．８５（１Ｈ，ｓ，Ａｒ），１３．１５（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）．ＭＳ：（ＥＳＩ＋）：ＭＨ＋ ４９２．２１
実施例２０６ ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（メトキシメチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ２８０
０℃のメタノール（２０ｍＬ）中２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（５００ｍｇ）の懸濁液に水素化ホウ素ナトリウム（６６ｍｇ）を加えた。反応物を２時間攪拌し次いで、１：１の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液-水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物を１０分間攪拌し、次いで濾過し、水で洗浄し空気乾燥し（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−メタノールを白色固体（４８９ｍｇ）として得た。
０℃のＤＭＦ（１０ｍＬ）中（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−メタノール（３００ｍｇ）の溶液に水素化ナトリウム（４６ｍｇ）を加えた。混合物を１時間０℃で撹拌し、次にヨウ化メチル（０．０７ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機物を塩水溶液（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、２−クロロ−６−メトキシメチル−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを黄色固体（９２ｍｇ）として得た。
標準方法を用いて、２−クロロ−６−メトキシメチル−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（８５ｍｇ）とスズキカップリングを行った。カラムクロマトグラフィを用いた精製で、２８０を白色固体（２４ｍｇ）として得た。ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３：３．４１（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），３．８１−３．８９（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２），４．０１−４．０８（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２），４．７０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），７．３１（１Ｈ，ｓ，Ａｒ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ ８．２５，Ａｒ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２４，Ａｒ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．２１，Ａｒ），８．９６（１Ｈ，ｓ，Ａｒ），１０．０３（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）．ＭＳ：（ＥＳＩ＋）：ＭＨ＋３８２．１７
実施例２０７ ６−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ２８１
２８０を調製するための手順に従い、臭化ベンジルを用い、２８１を調製した。ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３：３．８８−３．９４（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２），４．０９−４．１４（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２），４．６９（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），４．８６（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），７．３１−７．４６（６Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ ８．２２，Ａｒ），７．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ ８．２４，Ａｒ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ６．９４，Ａｒ），９．０３（１Ｈ，ｓ，Ａｒ），１０．１１（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）．ＭＳ：（ＥＳＩ＋）：ＭＨ＋４５８．１６
実施例２０８ ６−（（（ピリジン−２−イル）メトキシ）メチル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ２８２
２８０を調製するための手順に従い、２−ピコリルクロライドを用い，２８２を調製した。ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３：３．８０−３．９０（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２），４．０１−４．０８（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２），４．７２（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），４．８８（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），７．１０−７．１４（１Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．３８（１Ｈ，ｓ，Ａｒ），７．４０−７．４８（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２３，Ａｒ），７．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ ８．２２，Ａｒ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．２０，Ａｒ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ４．６０，Ａｒ），８．９６（１Ｈ，ｓ，Ａｒ），１０．０６（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）．ＭＳ：（ＥＳＩ＋）：ＭＨ＋ ４５９．１７
実施例２０９ ６−（（（ピリジン−３−イル）メトキシ）メチル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ２８３
２８０を調製するための手順に従い、３−ピコリルクロライドを用い、２８３を調製した。ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３：３．９０−３．９４（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２），４．０８−４．１３（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２），４．６８（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），４．８８（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ７．７９および４．８７，Ａｒ），７．４４（１Ｈ，ｓ，Ａｒ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ ８．１４，Ａｒ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２０，Ａｒ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．７９，Ａｒ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．３５，Ａｒ），８．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ４．８０および１．４７，Ａｒ），８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ １．８６，Ａｒ），９．０２（１Ｈ，ｓ，Ａｒ）．ＭＳ：（ＥＳＩ＋）：ＭＨ＋４５９．１６
実施例２１０ ６−（（（ピリジン−４−イル）メトキシ）メチル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ２８４
２８０を調製するための手順に従い、４−ピコリルクロライドを用い、２８４を調製した。ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３：３．９０−３．９４（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２），４．０８−４．１３（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２），４．６８（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），４．９２（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ ５．８１，Ａｒ），７．４６（１Ｈ，ｓ，Ａｒ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ ８．１４，Ａｒ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２０，Ａｒ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．３２，Ａｒ），８．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ ５．２７，Ａｒ），９．０１（１Ｈ，ｓ，Ａｒ），１０．１４（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）．ＭＳ：（ＥＳＩ＋）：ＭＨ＋４５９．１７
実施例２１１ ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノ−６−（フェノキシメチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ２８５
０℃のＤＭＦ（８ｍＬ）中フェノール（１４２ｍｇ）の溶液に、水素化ナトリウム（６４ｍｇ）を少量ずつ（portionwise）加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで６−ブロモメチル−２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエン［３，２−ｄ］ピリミジン（２４０ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機物を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２ｘ２０ｍＬ）と塩水溶液（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−６−フェノキシメチル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを白色固体（１２３ｍｇ）として得た。
標準方法を用いて２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−６−フェノキシメチル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（１１２ｍｇ）とスズキカップリングを行った。カラムクロマトグラフィを用いた精製で、２８５を白色固体（３４ｍｇ）として得た。ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３：３．９０−３．９８（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２），４．０８−４．１３（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２），５．４１（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），６．９８−７．０６（３Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．４０−７．４６（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．４９−７．５５（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２２，Ａｒ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．２４，Ａｒ），９．０１（１Ｈ，ｓ，Ａｒ），１０．１４（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）．ＭＳ：（ＥＳＩ＋）：ＭＨ＋４４４．１７
実施例２１２ Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ベンズアミド ２８６
（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタンアミン ２７を一般製法Ｋに従い塩化ベンゾイルでアシル化し、次いで、一般製法Ａに従い４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ７（３４ｍｇ）と反応させ、２８６を得た。ＭＳ（Ｑ１）４７１（Ｍ）＋
実施例２１３ Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピコリンアミド ２８７
（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタンアミン２７を、一般製法Ｋに従い、ピコリノイルクロライドでアシル化し次いで、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ７（３４ｍｇ）と反応させ一般製法Ａに従い、２８７を得た。ＭＳ（Ｑ１）４７２（Ｍ）＋
実施例２１４ Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ニコチンアミド ２８８
（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタンアミン ２７を、一般製法Ｋに従い、ニコチノイルクロライドでアシル化し次いで一般製法Ａに従い、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ７（３４ｍｇ）と反応させ、２８８を得た。ＭＳ（Ｑ１）４７２（Ｍ）＋
実施例２１５ Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）アセトアミド ２８９
（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタンアミン ２７を、一般製法Ｋに従い、アセチルクロライドでアシル化し、次いで一般製法Ａに従い、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ７（３４ｍｇ）と反応させ、２８９を得た。ＭＳ（Ｑ１）４０９（Ｍ）＋
実施例２１６ Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド ２９０
（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタンアミン ２７を、一般製法Ｋに従いイソニコチリルクロライドでアシル化し、次いで一般製法Ａに従い、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ７（３４ｍｇ）と反応させ、２９０を得た。ＭＳ（Ｑ１）４７２（Ｍ）＋
実施例２１７ ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド ２９１
２−クロロ−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミドを一般製法Ａにより４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ７と反応させ、逆相ＨＰＬＣで精製後、２９１を得た。ＭＳ（Ｑ１）３６５（Ｍ＋）
実施例２１８ （２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）（４−Ｎ−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メタノン ２９２
ＤＭＦ中２−クロロ−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（１．０当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）、１−メタンスルホニルピペラジンの塩酸塩（１．５当量）、ジイソプロピルエチルアミン（３．０当量）の溶液を３０分攪拌した。反応で沈殿した固体を濾過し、２−クロロ−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メタノンを得た。ＭＳ（Ｑ１）４３０（Ｍ）＋
２−クロロ−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メタノンを一般製法Ａにより４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ７と反応させ、逆相ＨＰＬＣで精製後、２９２を得た。ＭＳ（Ｑ１）３５２（Ｍ＋）
実施例２１９ ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド ２９３
ＴＨＦに実施例２７の２−クロロ−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン ４５（１．０当量）を溶解した溶液（−７８℃）に、ヘキサン中１．６Ｍのｎ−ブチルリチウムの溶液（１．３当量）を加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。そして、緩やかなＣＯ２ガス流で、−７８℃で１時間、次いで０℃で４０分間反応フラスコ中で泡立たせた。反応混合物を濃縮し、次いで水でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、残った出発物質を全て除いた。そして、水層を６ＭのＨＣｌでｐＨ３まで酸性化した。得られた固体を濾過し、２−クロロ−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸を得た。ＭＳ（Ｑ１）２８４（Ｍ）＋
ＤＭＦ中２−クロロ−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（１．０当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）、メチルアミン塩酸塩（１．５当量）、ジイソプロピルエチルアミン（３．０当量）の溶液を３０分間攪拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、２−クロロ−Ｎ−メチル−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）２９７（Ｍ）＋
２−クロロ−Ｎ−メチル−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミドを一般製法Ａにより、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ７と反応させ逆相ＨＰＬＣで精製後、２９３を得た。ＭＳ（Ｑ１）３７９（Ｍ＋）
実施例２２０ （２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノール ２９６
２−クロロ−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（１．０当量）を１，２−ジクロロエタンに溶解し、１−メタンスルホニルピペラジン塩酸塩（１．４当量）、酢酸ナトリウム（１．４当量）およびオルトギ酸トリメチル（１０当量）で処理した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドライド（１．２当量）を加え、反応混合物を室温で８時間攪拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、２−クロロ−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノールを得た。ＭＳ（Ｑ１）２７０（Ｍ）＋
２−クロロ−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノールを一般製法Ａにより、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ７と反応させ逆相ＨＰＬＣで精製後、２９６を得た。ＭＳ（Ｑ１）３５２（Ｍ＋）
実施例２２１ ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（４−メトキシピリジン−３−イル）−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン ２９７
実施例２７の２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン ４５を一般製法Ａにより、４−メトキシピリジン−３−イル−３−ボロン酸と反応させて対応する中間体を得、フラッシュクロマトグラフィで精製後、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ７と反応させ、逆相ＨＰＬＣで精製後、２９７を得た。ＭＳ（Ｑ１）４２９（Ｍ＋）
実施例２２２ ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド ２９８
実施例６７の２−クロロ−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（１００ｍｇ）を一般製法Ｂにより９０ｍｇの塩化アンモニウムで処理し、２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミドを得た。粗中間体２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミドを、次いで一般製法Ａにより、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）１Ｈ−インダゾール ７と反応させ、逆相ＨＰＬＣ精製後、１７．４ｍｇの２９８を得た。ＭＳ（Ｑ１）３８１．１（Ｍ）＋
実施例２２３ ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノ−６−（３−（モルホリノメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ２９９
２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン １９（５０ｍｇ）を４−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）］ベンジルモルホリンにカップリングさせ、次いで一般製法Ｆにより、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ７と反応させた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、２．６ｍｇの２９９を得た。ＭＳ．（Ｑ１）５１３．２（Ｍ）＋
実施例２２４ メチル ３−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−５−アミノベンゾエート ３００
２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン １９（５０ｍｇ）を３−アミノ−５−メトキシカルボニルフェニルボロン酸にカップリングさせ、次いで、一般製法Ｆにより、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールと反応させた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、５．２ｍｇの３００を得た。ＭＳ．（Ｑ１）４８７．１（Ｍ）＋
実施例２２５ Ｎ−（３−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチルアミノ）フェニル）アセトアミド ３０１
ＤＭＦ（３ｍＬ）中実施例９の６−（ブロモメチル）−２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ３０（９０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）の溶液に３−アミノアセトアニリド（３９ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下濃縮した。残渣を水で希釈し、濾過した。粗生成物を、一般製法Ａを用いて、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ７とのスズキカップリングにおいて利用し、逆相ＨＰＬＣ精製後３０１を得た（３９ｍｇ）。ＭＳ（Ｑ１）５００（Ｍ）＋
実施例２２６ Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ベンゼンアミン ３０２
ＤＭＦ（３ｍＬ）中実施例９の６−（ブロモメチル）−２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ３０（９０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）の溶液にアニリン（２４μＬ，０．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下濃縮した。残渣を水で希釈し、濾過した。粗生成物を、一般製法Ａを用い、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ７とのスズキカップリングにおいて利用し、逆相ＨＰＬＣ精製後３０２を得た（４９ｍｇ）。ＭＳ（Ｑ１）４４３（Ｍ）＋
実施例２２７ ３−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチルアミノ）ベンズアミド ３０３
ＤＭＦ（３ｍＬ）中実施例９の６−（ブロモメチル）−２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ３０（９０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、３−アミノベンズアミド（３５ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下濃縮した。残渣を水で希釈し、濾過した。粗生成物を、一般製法Ａを用い、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ７とのスズキカップリングにおいて利用し、逆相ＨＰＬＣ精製後３０３を得た（２８ｍｇ）。ＭＳ（Ｑ１）４８６（Ｍ）＋
実施例２２８ （２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン ３０４
ＤＭＦ（３ｍＬ）中実施例９の６−（ブロモメチル）−２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ３０（９０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）の溶液にジメチルアミンヒドロクロライド（２１ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（９０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下濃縮した。残渣を水で希釈し、濾過した。粗生成物を、一般製法Ａを用い、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ７とのスズキカップリングにおいて利用し、逆相ＨＰＬＣ精製後３０４を得た（３４ｍｇ）。ＭＳ（Ｑ１）３９５（Ｍ）＋
実施例２２９ Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）モルホリン−４−カルボキサミド ３０５
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中実施例１１の（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタンアミン ２７（５０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（８４μＬ，０．６ｍｍｏｌ）と４−モルホリニルカルボニルクロライド（４０μＬ，０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１８時間室温で撹拌し、水でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮した。粗生成物を、一般製法Ａを用い、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ７とのスズキカップリングにおいて利用し、逆相ＨＰＬＣ精製後３０５を得た（２４ｍｇ）。ＭＳ（Ｑ１）４８０（Ｍ）＋
実施例２３０ （２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）Ｎ−フェニルスルホニルメタンアミン ３０６
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中実施例１１の（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタンアミン ２７（５０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（８４μＬ，０．６ｍｍｏｌ）およびベンゼンスルホニルクロライド（４４μＬ，０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１８時間室温で撹拌し、水でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮した。粗生成物を、一般製法Ａを用い、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ７とのスズキカップリングにおいて利用し、逆相ＨＰＬＣ精製後３０６を得た（３ｍｇ）。ＭＳ（Ｑ１）５０７（Ｍ）＋
実施例２３１ ３−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−１，１−ジメチルウレア ３０７
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中実施例１１の（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタンアミン ２７（５０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（８４μＬ，０．６ｍｍｏｌ）およびジメチルカルバミルクロライド（０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１８時間室温で撹拌し、水でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮した。粗生成物を一般製法Ａを用い、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ７とのスズキカップリングにおいて利用し、逆相ＨＰＬＣ精製後３０７を得た（１２ｍｇ）。ＭＳ（Ｑ１）４３８（Ｍ）＋
実施例２３２ １−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エタノール ３０８
２−クロロ−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（３００ｍｇ）を一般製法Ｄによりアセトアルデヒドと反応させ１−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エタノールを得た。この粗中間体を一般製法Ａにより、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）１Ｈ−インダゾール ７と反応させ、逆相ＨＰＬＣ精製後、１００．２ｍｇの３０８を得た。ＭＳ（Ｑ１）３８２．１（Ｍ）＋
実施例２３３ ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）スルホンアミド ３０９
２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−スルホニルクロライド １７を一般製法Ｃにより、塩化アンモニウムと反応させた。粗中間体を次いで一般製法Ａにより、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）１Ｈ−インダゾール ７と反応させ逆相ＨＰＬＣ精製後、３６．３ｍｇの３０９を得た。ＭＳ（Ｑ１）４１７．１（Ｍ）＋
実施例２３４ ２−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−アミン ３１０
ＴＨＦ中４１０ｍｇの２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミドの混合物に、ジルコニウム（ＩＶ）クロライド（３２０ｍｇ）を加えた（−１０℃）。反応混合物を３０分間−１０℃で撹拌した。メチルマグネシウムブロマイド（２．７ｍＬ，３．０Ｍ／ジエチルエーテル中）を加えた。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、エバポレートし、２−（２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−アミン（３８０ｍｇ）を得た。
２−（２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−アミン（３０ｍｇ）を一般製法Ａにより、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ７にカップリングさせ、１１．５ｍｇの３１０を得た。ＭＳ（Ｑ１）３９５．０（Ｍ）＋
実施例２３５ ３−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）オキサゾリジン−２−オン ３１１
ＤＭＦ（２ｍＬ）中２−オキサゾリジノン（５０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）の溶液（０℃）にＮａＨ（鉱物油中６０％；０．７ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中、実施例９の６−（ブロモメチル）−２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ３０（２００ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１５分間撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。粗生成物を、一般製法Ａを用い、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ７とのスズキカップリングにおいて利用し、逆相ＨＰＬＣ精製後３１１を得た（６ｍｇ）。ＭＳ（Ｑ１）４３７（Ｍ）＋
実施例２３６ ６−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ３１２
ＤＭＦ（３ｍＬ）中実施例９の６−（ブロモメチル）−２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ３０（９０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）の溶液にイミダゾール（１８ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下濃縮した。残渣を水で希釈し、濾過した。粗生成物を、一般製法Ａを用い、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ７とのスズキカップリングにおいて利用し、逆相ＨＰＬＣ精製後３１２を得た（３２ｍｇ）。ＭＳ（Ｑ１）４１８（Ｍ）＋
実施例２３７ ６−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ３１３
ＤＭＦ（３ｍＬ）中実施例９の６−（ブロモメチル）−２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ３０（９０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、１，２，４−トリアゾール（１８ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下濃縮した。残渣を水で希釈し、濾過した。粗生成物を、一般製法Ａを用い、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ７とのスズキカップリングにおいて利用し、逆相ＨＰＬＣ精製後３１３を得た（１６ｍｇ）。ＭＳ（Ｑ１）４１９（Ｍ）＋
実施例２３８ ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（メトキシメチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ３１４
メタノール（２０ｍＬ）中実施例３の２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド １０（５００ｍｇ）の懸濁液（０℃）に水素化ホウ素ナトリウム（６６ｍｇ）を加えた。反応物を２時間撹拌し、１：１の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液：水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物を１０分間攪拌し、濾過し、水で洗浄し、空気乾燥し、（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−メタノールを白色固体（４８９ｍｇ）として得た。
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−メタノール（３００ｍｇ）の溶液（０℃）に水素化ナトリウム（４６ｍｇ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、ヨウ化メチル（methyliodide）（０．０７ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機物を塩水溶液（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、２−クロロ−６−メトキシメチル−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを黄色固体（９２ｍｇ）として得た。一般製法Ａにより２−クロロ−６−メトキシメチル−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（８５ｍｇ）とスズキカップリングを行った。カラムクロマトグラフィ精製で、３１４を白色固体（２４ｍｇ）として得た。ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３：３．４１（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），３．８１−３．８９（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２），４．０１−４．０８（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２），４．７０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），７．３１（１Ｈ，ｓ，Ａｒ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ ８．２５，Ａｒ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２４，Ａｒ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．２１，Ａｒ），８．９６（１Ｈ，ｓ、Ａｒ），１０．０３（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）．ＭＳ：（ＥＳＩ＋）：ＭＨ＋３８２．１７
実施例２３９ ６−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ３１５
化合物３１４の手順に従い、ＤＭＦ中、（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−メタノールと水素化ナトリウムを臭化ベンジルでアルキル化し、２−クロロ−６−ベンジルオキシメチル−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを得た。一般製法Ａにより、２−クロロ−６−ベンジルオキシメチル−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンと７とのスズキカップリングを行った。カラムクロマトグラフィ精製で、３１５を得た。ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３：３．８８−３．９４（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２），４．０９−４．１４（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２），４．６９（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），４．８６（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），７．３１−７．４６（６Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ ８．２２，Ａｒ），７．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ ８．２４，Ａｒ），８．３０（１Ｈ．ｄ，Ｊ ６．９４，Ａｒ），９．０３（１Ｈ，ｓ，Ａｒ），１０．１１（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）．ＭＳ：（ＥＳＩ＋）：ＭＨ＋４５８．１６
実施例２４０ ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノ−６−（フェノキシメチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ３１６
ＤＭＦ（８ｍＬ）中フェノール（１４２ｍｇ）の溶液（０℃）に、水素化ナトリウム（６４ｍｇ）を少量ずつ加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで６−ブロモメチル−２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエン［３，２−ｄ］ピリミジン（２４０ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機物を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２ｘ２０ｍＬ）と塩水溶液（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−６−フェノキシメチル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを白色固体（１２３ｍｇ）として得た。
標準方法を用いて、２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−６−フェノキシメチル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（１１２ｍｇ）と７とのスズキカップリングを行った。カラムクロマトグラフィ精製で、３１６を白色固体（３４ｍｇ）として得た。ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３：３．９０−３．９８（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２），４．０８−４．１３（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２），５．４１（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），６．９８−７．０６（３Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．４０−７．４６（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．４９−７．５５（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２２，Ａｒ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．２４，Ａｒ），９．０１（１Ｈ，ｓ，Ａｒ），１０．１４（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）．ＭＳ：（ＥＳＩ＋）：ＭＨ＋４４４．１７
実施例２４１ ６−（（（ピリジン−２−イル）メトキシ）メチル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ３１７
化合物３１４の手順に従い、ＤＭＦ中（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−メタノールおよび水素化ナトリウムを２−ピコリルクロライドでアルキル化し、４−（２−クロロ−６−（（ピリジン−２−イルメトキシ）メチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリンを得た。一般製法Ａにより、４−（２−クロロ−６−（（ピリジン−２−イルメトキシ）メチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリンと７とのスズキカップリングを行った。カラムクロマトグラフィ精製で、３１７を得た。ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３：３．８０−３．９０（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、４．０１−４．０８（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２），４．７２（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），４．８８（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），７．１０−７．１４（１Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．３８（１Ｈ，ｓ，Ａｒ），７．４０−７．４８（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２３，Ａｒ），７．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ ８．２２，Ａｒ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．２０，Ａｒ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６０，Ａｒ），８．９６（１Ｈ，ｓ，Ａｒ），１０．０６（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）．ＭＳ：（ＥＳＩ＋）：ＭＨ＋４５９．１７
実施例２４２ ４−モルホリノ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−７−（チアゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ３１８
２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−７−チアゾール−５−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンおよび５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを一般製法Ａに従い反応させ、３１８を得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ），３．８６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４），４．０９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２），６．６１−６．６３（１Ｈ，ｍ），７．５４−７．５７（１Ｈ，ｍ），８．７８（２Ｈ，ｓ），９．０３（１Ｈ，ｓ），９．２０（１Ｈ，ｓ），９．４４−９．４６（１Ｈ，ｍ），１１．８８（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ：（ＥＳＩ＋）：ＭＨ＋＝４２１
実施例２４３ ６−（（（ピリジン−３−イル）メトキシ）メチル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ３１９
化合物３１４の手順に従い、ＤＭＦ中（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−メタノールおよび水素化ナトリウムを３−ピコリルクロライドでアルキル化し、４−（２−クロロ−６−（（ピリジン−３−イルメトキシ）メチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリンを得た。一般製法Ａにより、４−（２−クロロ−６−（（ピリジン−３−イルメトキシ）メチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリンと７とのスズキカップリングを行った。カラムクロマトグラフィ精製で、３１９を得た。ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３：３．９０−３．９４（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２），４．０８−４．１３（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２），４．６８（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），４．８８（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ７．７９，４．８７，Ａｒ），７．４４（１Ｈ，ｓ，Ａｒ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ ８．１４，Ａｒ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２０，Ａｒ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．７９，Ａｒ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．３５，Ａｒ），８．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ４．８０および１．４７，Ａｒ），８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ １．８６，Ａｒ），９．０２（１Ｈ，ｓ，Ａｒ）．ＭＳ：（ＥＳＩ＋）：ＭＨ＋４５９．１６
実施例２４４ ６−（（（ピリジン−４−イル）メトキシ）メチル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ３２０
化合物３１４の手順に従い、ＤＭＦ中（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−メタノールと水素化ナトリウムを４−ピコリルクロライドでアルキル化し、４−（２−クロロ−６−（（ピリジン−４−イルメトキシ）メチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリンを得た。一般製法Ａにより４−（２−クロロ−６−（（ピリジン−４−イルメトキシ）メチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリンと７とのスズキカップリングを行った。カラムクロマトグラフィ精製で、３２０を得た。ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３：３．９０−３．９４（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２），４．０８−４．１３（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２），４．６８（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），４．９２（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ ５．８１，Ａｒ），７．４６（１Ｈ，ｓ，Ａｒ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ ８．１４，Ａｒ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２０，Ａｒ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．３２，Ａｒ），８．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ ５．２７，Ａｒ），９．０１（１Ｈ，ｓ，Ａｒ），１０．１４（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）．ＭＳ：（ＥＳＩ＋）：ＭＨ＋４５９．１７
実施例２４５ Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド ３２１
２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ４（４ｇ）を一般製法Ｄに従い、アセトンと反応させて対応する三級アルコールを得た。７５ｍｇのこの粗物質を一般製法Ａに従い、パラジウム触媒されたクロスカップリング反応に用い、逆相ＨＰＬＣ精製後、６９ｍｇの３２１を得た。ＭＳ（Ｑ１）３９５（Ｍ）＋
実施例２４６ ２−（２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−オール ３２２
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中実施例１１の（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタンアミン ２７（５０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の溶液にＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１３４ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９０μＬ，１．１ｍｍｏｌ）、次いで２−ヒドロキシイソ酪酸（５３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を３０分室温で撹拌した。過量の塩酸ヒドロキシルアミンを加え、反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。粗生成物を一般製法Ａを用い、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ７とのスズキカップリングにおいて利用し、逆相ＨＰＬＣ精製後、３２２を得た（２ｍｇ）。ＭＳ（Ｑ１）４５３（Ｍ）＋
実施例２４７ Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−２−ヒドロキシアセトアミド ３２３
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中実施例１１の（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタンアミン ２７（５０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の溶液にＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１３４ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９０μＬ，１．１ｍｍｏｌ）、次いでグリコール酸（３８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を３０分間室温で撹拌した。過量の塩酸ヒドロキシルアミンを加え、反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。粗生成物を、一般製法Ａを用い、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）１Ｈ−インダゾール ７とのスズキカップリングにおいて利用し、逆相ＨＰＬＣ精製後３２３を得た（２６ｍｇ）。ＭＳ（Ｑ１）４２５（Ｍ）＋
実施例２４８ ２−（２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−オール ３２４
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中実施例１１の（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタンアミン ２７（５０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の溶液にＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１３４ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９０μＬ，１．１ｍｍｏｌ）、次いで３−（メチルスルホニル）安息香酸（１０２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を３０分室温で撹拌した。過量の塩酸ヒドロキシルアミンを加え、反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。粗生成物を、一般製法Ａを用い、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ７とのスズキカップリングにおいて使用し、逆相ＨＰＬＣ精製後３２４を得た（２８ｍｇ）。ＭＳ（Ｑ１）５４９（Ｍ）＋
実施例２４９ ６−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ３２５
ＤＭＦ（３ｍＬ）中実施例９の６−（ブロモメチル）−２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ３０（９０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）の溶液にピラゾール（１８ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下濃縮した。残渣を水で希釈し、濾過した。粗生成物を、一般製法Ａを用い、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ７とのスズキカップリングにおいて利用し、逆相ＨＰＬＣ精製後３２５を得た（１３ｍｇ）。ＭＳ（Ｑ１）４１８（Ｍ）＋
実施例２５０ １−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン ３２６
ＤＭＦ（３ｍＬ）中実施例９の６−（ブロモメチル）−２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ３０（９０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）の溶液に２−ヒドロキシベンズイミダゾール（３５ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下濃縮した。残渣を水で希釈し、濾過した。粗生成物を、一般製法Ａを用い、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ７とのスズキカップリングにおいて利用し、逆相ＨＰＬＣ精製後３２６（３ｍｇ）を得た。ＭＳ（Ｑ１）４８４（Ｍ）＋
実施例２５１ ３−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−メチルスルホニルベンゼンアミン ３２７
実施例２７の２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン ４５を一般製法Ａにより、３−（メチルスルホニルアミノ）フェニルボロン酸と反応させ、フラッシュクロマトグラフィで精製後、対応する中間体を得、次いでこれを４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ７と反応させ、逆相ＨＰＬＣで精製後、３２７を得た。ＭＳ（Ｑ１）４９１（Ｍ＋）
実施例２５２ ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（イソキサゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ３２８
２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン １９（１５０ｍｇ）、８４ｍｇの４−イソキサゾールボロン酸ピナコールエステルと１４ｍｇのビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライドを、０．７ｍＬの１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液および０．７ｍＬのアセトニトリル中、密閉されたマイクロ波反応機で１０分間１００℃まで加熱した。反応混合物をエバポレートした。粗生成物を０−２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出してフラッシュクロマトグラフィで精製し、２−クロロ−６−（イソキサゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（８５ｍｇ，６７％）を得た。
２−クロロ−６−（イソキサゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（８５ｍｇ）を一般製法Ａにより、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ７にカップリングさせ４．３ｍｇの３２８を得た。ＭＳ（Ｑ１）４０５．１（Ｍ）＋
実施例２５３ ３−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−エチルベンズアミド ３２９
３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）安息香酸（５５ｍｇ）を一般製法Ｂにより、エチルアミンと反応させ、３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−エチルベンズアミドを得た。粗３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−エチルベンズアミド（５９ｍｇ）を一般製法Ａにより、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ７にカップリングさせ、１４．５ｍｇの３２９を得た。ＭＳ（Ｑ１）４８５．１（Ｍ）＋
実施例２５４ Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−２−（Ｎ−メチルスルホニルアミノ）アセトアミド ３３０
ＤＭＦ（４．５ｍＬ）中実施例１１の（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタンアミン ２７（１５０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の溶液にＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（４００ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５５０μＬ，３．２ｍｍｏｌ）、次いでＮ−Ｂｏｃグリシン（２７０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を３０分間室温で撹拌した。過量の塩酸ヒドロキシルアミンを加え、反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。粗生成物（０．５ｍｍｏｌ）の一部をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）、Ｅｔ２Ｏ（６ｍＬ）に溶解し、ジオキサン（６ｍＬ）中４Ｍ ＨＣｌを加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。粗物質（０．３ｍｍｏｌ）の一部をＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（４ｍＬ）に溶解し、メタンスルホニルクロライド（４５０μＬ，６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応を水の添加でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。粗物質を一般製法Ａに従い、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ７を用いたスズキカップリングにおいて利用し、逆相ＨＰＬＣ精製後３３０を得た（３６ｍｇ）。ＭＳ（Ｑ１）５０２（Ｍ）＋
実施例２５５ Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−２−アミノアセトアミド ３３１
ＤＭＦ（４．５ｍＬ）中実施例１１の（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタンアミン ２７（１５０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（４００ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５５０μＬ，３．２ｍｍｏｌ）、次いでＮ−Ｂｏｃグリシン（２７０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を３０分間室温で撹拌した。過量の塩酸ヒドロキシルアミンを加え、反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。粗生成物の一部（０．５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）、Ｅｔ２Ｏ（６ｍＬ）に溶解し、ジオキサン（６ｍＬ）中４ＭのＨＣｌを加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。粗物質の一部（０．２ｍｍｏｌ）を一般製法Ａに従い、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ７を用いたスズキカップリングにおいて利用し、逆相ＨＰＬＣ精製後３３１を得た（２ｍｇ）．ＭＳ（Ｑ１）４２４（Ｍ）＋
実施例２５６ ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノ−６−（１−（４−Ｎ−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）エチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ３３２
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（５００ｍｇ）の溶液（−７８℃）に、ｎ−ブチルリチウム（０．９４ｍＬの２．５Ｍ溶液（ヘキサン中））を加え、反応物を−７８℃で１時間撹拌した。次いで、アセトアルデヒド（０．３３ｍＬ）を加え、反応物は１６時間かけて室温に温まった。反応を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２ｘ２０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下濃縮し、１−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エタノールをクリーム色固体として得た。
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中１−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エタノール（５００ｍｇ）の溶液（０℃）に、トリエチルアミン（０．２８ｍＬ）、次いでメタンスルホニルクロライド（０．１４ｍＬ）を加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２ｘ２０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を塩水溶液（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下濃縮し、メタンスルホン酸 １−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エチルエステルを黄色固体として得た。
アセトニトリル（２０ｍＬ）中メタンスルホン酸 １−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エチルエステル（３００ｍｇ）の溶液に、Ｎ−スルホニルピペラジンアミド（２３９ｍｇ）および炭酸カリウム（５４８ｍｇ）を加え、反応物を１６時間加熱還流した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下濃縮し、残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）に再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｘ２０ｍＬ）、塩水溶液（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製し、２−クロロ−６−［１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを灰白色固体として得た。
２−クロロ−６−［１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを一般製法Ａにおいて、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールと反応させた。カラムクロマトグラフィで精製し、３３２を得た。ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３：１．５６（３Ｈ，ｄ，Ｊ ７．１，Ｍｅ），２．６２−２．８０（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２），２．８１（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），３．２６−３．３１（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２），３．９５−３．９９（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２），４．０２−４．１１（５Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｓ，Ａｒ），７．５０（１Ｈ，アパレント三重項（apparent triplet），Ｊ ８．２，Ａｒ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２，Ａｒ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．５，Ａｒ），９．０３（１Ｈ，ｓ，Ａｒ）．ＭＳ：（ＥＳＩ＋）：ＭＨ＋５２８．３１
実施例２５７ ２−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メトキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド ３３３
メタノール（２０ｍＬ）中２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（５００ｍｇ）の懸濁液（０℃）に水素化ホウ素ナトリウム（６６ｍｇ）を加えた。反応物を２時間撹拌し、１：１の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液-水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物を１０分間攪拌し、濾過し、水で洗浄し、空気乾燥し、（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−メタノールを白色固体（４８９ｍｇ）として得た。
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−メタノール（１８０ｍｇ）の溶液に水素化ナトリウム（２当量，５０ｍｇ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。次いで２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２当量，０．１３ｍＬ）を加え、反応物を１６時間還流し撹拌した。室温に冷却した後、反応を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機物を塩水溶液（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製し、２−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメトキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドを黄色固体として得た。
２−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメトキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドを一般製法Ａにおいて、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールと反応させた。カラムクロマトグラフィで精製し、３３３を得た。ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３：３．０２（６Ｈ，ｓ，Ｍｅ），３．９６−３．９９（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２），４．０９−４．１３（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２），４．３１（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），４．９５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），７．４５（１Ｈ，ｓ，Ａｒ），７．５０（１Ｈ，アパレント三重項，Ｊ ８．２，Ａｒ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２，Ａｒ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．５，Ａｒ），９．０３（１Ｈ，ｓ，Ａｒ），１０．３０（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）．ＭＳ：（ＥＳＩ＋）：ＭＨ＋４５３．２０
実施例２５８ ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（（Ｅ）−３−メトキシプロプ−１−エニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ３３４
２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン １９（１５０ｍｇ）、８５ｍｇの（Ｅ）−２−（３−メトキシ−１−プロペン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランおよび１４ｍｇのビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライドを、１ｍＬの１Ｍ Ｎａ２ＣＯ２水溶液および１ｍＬのアセトニトリル中、密閉されたマイクロ波反応機で１０分間１００℃に加熱した。反応混合物をエバポレートした。粗生成物を５−５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出してフラッシュクロマトグラフィで精製し、２−クロロ−６−（（Ｅ）−３−メトキシプロプ−１−エニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（８７ｍｇ，６８％）を得た。２−クロロ−６−（（Ｅ）−３−メトキシプロプ−１−エニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（４０ｍｇ）を一般製法Ａにより、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ７にカップリングさせ２９．１ｍｇの３３４を得た。ＭＳ（Ｑ１）４０８．１（Ｍ）＋
実施例２５９ ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（３−メトキシフェニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ３３５
２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン １９（１５０ｍｇ）、６６ｍｇの３−メトキシフェニルボロン酸および１４ｍｇのビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライドを、１ｍＬの１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液および１ｍＬのアセトニトリル中、密閉されたマイクロ波反応機で２０分間１００℃に加熱した。反応混合物をエバポレートした。粗生成物を０−５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出してフラッシュクロマトグラフィで精製し、２−クロロ−６−（３−メトキシフェニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（９４ｍｇ，６６％）を得た。
２−クロロ−６−（３−メトキシフェニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（９４ｍｇ）を一般製法Ａにより、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ７にカップリングさせ、８．１ｍｇの３３５を得た。ＭＳ（Ｑ１）４４４．２（Ｍ）＋
実施例２６０ ３−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド ３３６
３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）安息香酸（４９ｍｇ）を一般製法Ｂにより、（Ｓ）−（＋）−１−アミノ−２−プロパノールと反応させ、３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）ベンズアミドを得た。３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド（５６ｍｇ）を一般製法Ａにより、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ７にカップリングさせ２４．８ｍｇの３３６を得た。ＭＳ（Ｑ１）５１５．２（Ｍ）＋
実施例２６１ （３−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）（モルホリノ）メタノン ３３７
３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）安息香酸（４９ｍｇ）を一般製法Ｂにより、モルホリンと反応させ、３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル（モルホリノ）メタノンを得た。粗３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル（モルホリノ）メタノン（５８ｍｇ）を一般製法Ａにより、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ７にカップリングさせ２３．７ｍｇの３３７を得た。ＭＳ（Ｑ１）５２７．２（Ｍ）＋
実施例２６２ ３−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）安息香酸 ３３８
３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）安息香酸を一般製法Ａにより、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ７（１００ｍｇ）にカップリングさせ７．６ｍｇの３３８を得た。ＭＳ（Ｑ１）４５８．１（Ｍ）＋
実施例２６３ （３−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン ３３９
３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）安息香酸（６０ｍｇ）を一般製法Ｂにより、１−メチルピペリジンと反応させ、３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノンを得た。粗３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（７１ｍｇ）を一般製法Ａにより、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ７にカップリングさせ２２．４ｍｇの３３９を得た。ＭＳ（Ｑ１）５４０．１（Ｍ）＋
実施例２６４ ３−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ベンズアミド ３４０
３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）安息香酸（６０ｍｇ）を一般製法Ｂにより、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンと反応させ、３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ）エチル）ベンズアミドを得た。粗３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ）エチル）ベンズアミド（７３ｍｇ）を一般製法Ａにより、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ７にカップリングさせ、１６ｍｇの３４０を得た。ＭＳ（Ｑ１）５２８．０（Ｍ）＋
実施例２６５ Ｎ−（３−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）アセトアミド ３４１
実施例２７の２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン ４５を一般製法Ａにより、３−アセトアミドフェニルボロン酸と反応させ、対応する中間体を得、フラッシュクロマトグラフィで精製後、次いで４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ７と反応させ、逆相ＨＰＬＣで精製後、３４１を得た。ＭＳ（Ｑ１）４５５（Ｍ＋）
実施例２６６ ５−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−３−カルボキサミド ３４２
５−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−３−カルボン酸（４０ｍｇ）を一般製法Ｂにより（Ｓ）−（＋）−１−アミノ−２−プロパノールと反応させ、５−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−３−カルボキサミドを得た。粗５−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−３−カルボキサミド（４６ｍｇ）を一般製法Ａにより、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ７にカップリングさせ、７．６ｍｇの３４２を得た。ＭＳ（Ｑ１）５１６．５．（Ｍ）＋．
実施例２６７ ５−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ピリジン−３−カルボキサミド ３４３
５−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−３−カルボン酸（４０ｍｇ）を一般製法Ｂにより、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンと反応させ、５−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ）エチル）ピリジン−３−カルボキサミドを得た。粗５−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ）エチル）ピリジン−３−カルボキサミド（４６ｍｇ）を一般製法Ａにより、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ７にカップリングさせ、２２．３ｍｇの３４３を得た。ＭＳ（Ｑ１）５２９．０（Ｍ）＋
実施例２６８ ５−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−メチルピリジン−３−カルボキサミド ３４４
５−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−３−カルボン酸（４０ｍｇ）を一般製法Ｂにより塩酸メチルアミンと反応させ、５−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−メチルピリジン−３−カルボキサミドを得た。粗５−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−メチルピリジン−３−カルボキサミド（４１ｍｇ）を一般製法Ａにより、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル−１Ｈ−インダゾール ７にカップリングさせ、１０．６ｍｇの３４４を得た。ＭＳ（Ｑ１）４７２．０（Ｍ）＋
実施例２６９ ２−（２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−オール ３４５
２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ４（４ｇ）を一般製法Ｄに従い、アセトンと反応させて対応する三級アルコールを得た。７５ｍｇのこの粗物質を一般製法Ａに従い、パラジウム触媒されたクロスカップリング反応に用い、逆相ＨＰＬＣ精製後、１８ｍｇの３４５を得た。ＭＳ（Ｑ１）３９５（Ｍ）＋
実施例２７０ ２−（４−モルホリノ−２−（キノリン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−オール ３４６
２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ４（２ｇ）とアセトンを用い、一般製法Ｄに従い、対応する三級アルコールを得た。７５ｍｇのこの粗物質を一般製法Ａに従い、パラジウム触媒されたクロスカップリング反応に用いて逆相ＨＰＬＣ精製後、８ｍｇの３４６を得た。ＭＳ（Ｑ１）４０７（Ｍ）＋
実施例２７１ （５−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−３−イル）（モルホリノ）メタノン ３４７
５−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−３−カルボン酸（４０ｍｇ）を一般製法Ｂによりモルホリンと反応させ、５−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−３−イル）（モルホリン）メタノンを得た。粗５−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−３−イル）（モルホリン）メタノン（４７ｍｇ）を一般製法Ａにより、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ７にカップリングさせ、１０．６ｍｇの３４７を得たＭＳ（Ｑ１）５２８．１（Ｍ）＋
実施例２７２ （５−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−３−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン ３４８
５−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−３−カルボン酸（４０ｍｇ）を一般製法Ｂにより１−メチルピペリジンと反応させ、５−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−３−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノンを得た。粗５−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−３−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（４８ｍｇ）を一般製法Ａにより、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ７にカップリングさせ１４．６ｍｇの３４８を得た。ＭＳ（Ｑ１）５４１．１（Ｍ）＋
実施例２７３ ５−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−３−カルボン酸 ３４９
２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン １９，２００ｍｇの３−エトキシカルボニルピリジン−５−ボロン酸 ピナコールエステル（２５０ｍｇ）および２３ｍｇのビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライドを、１．５ｍＬの１ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液および１．５ｍＬのアセトニトリル中、密閉されたマイクロ波反応機で１０分間１００℃に加熱した。反応混合物をエバポレートした。粗生成物を１０−１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出してフラッシュクロマトグラフィで精製し、エチル ５−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−３−カルボキシレート（２４０ｍｇ，７５％）を得た。
エチル ５−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−３−カルボキシレート（２４０ｍｇ）および２７ｍｇの水酸化リチウム一水和物を、４ｍＬのＴＨＦおよび４ｍＬのＨ２Ｏ中に溶解した。反応物を２時間室温で撹拌した。混合物をエバポレートし、次いでＨ２Ｏを加えた。混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２−３に酸性化した。得られた固体を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、５−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−３−カルボン酸（２５０ｍｇ）を得た。
５−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−３−カルボン酸（４０ｍｇ）を一般製法Ａにより、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ７にカップリングさせ、５ｍｇの３４９を得た。ＭＳ（Ｑ１）４５９．１（Ｍ）＋
実施例２７４ Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド ３５０
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中実施例１１の（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタンアミン ２７（５０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（８４μＬ，０．６ｍｍｏｌ）およびジメチルグリシンエチルエステル（０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１８−４８時間室温で撹拌し、水でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮し、Ｎ−（（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミドを得て、一般製法Ａに従い、これをスズキカップリングにおいて利用した。粗物質を逆相ＨＰＬＣで精製し、３５０（１０ｍｇ）を得た。ＭＳ（Ｑ１）４５２（Ｍ）＋
実施例２７５ ２−（４−モルホリノ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−オール ３５１
２−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−オール（１００）ｍｇを一般製法Ａにより、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンと反応させて逆相ＨＰＬＣ精製後、１２０ｍｇの３５１を得た。ＭＳ（Ｑ１）３９６．２（Ｍ）＋
実施例２７６ Ｎ−（３−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド ３５２
２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］］ピリミジン １９，１２９ｍｇの３−アセトアミドフェニルボロン酸（２５０ｍｇ）および２３ｍｇのビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライドを、１．５ｍＬの１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液および１．５ｍＬのアセトニトリル中、密閉されたマイクロ波反応機で１５分間１００℃に加熱した。完了後、反応混合物をエバポレートした。粗生成物を２０−１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出してフラッシュクロマトグラフィで精製し、Ｎ−（３−（２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）アセトアミド（５３０ｍｇ，５３％）を得た。
ＤＭＦ中６０ｍｇのＮ−（３−（２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）アセトアミドおよび７８ｍｇの炭酸セシウムの溶液に、１２μＬのヨードメタンを加えた。反応混合物を２時間室温で攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、エバポレートし、Ｎ−（３−（２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミドを得た。
Ｎ−（３−（２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（６２ｍｇ）を一般製法Ａにより、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ７にカップリングさせ３５２を得た。ＭＳ（Ｑ１）４８５．２（Ｍ）＋
実施例２７７ （２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）（４−Ｎ−メチルスルホニルピペリジン−４−イル）メタノール ３５３
Ｔｅｒｔ−ブチル ４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１ｇ）を２０ｍＬのジクロロメタン中、２ｇのデス・マーチン・ペルヨージナンと合わせ、２時間撹拌し、セライトで濾過し、飽和炭酸水素ナトリウムで抽出し、エバポレートした。粗生成物をカラムに入れ、３２５ｍｇの前記アルデヒド、ｔｅｒｔ−ブチル ４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレートを分離した。２６０ｍｇの２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ４を一般製法Ｄに従い、３２５ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル ４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレートと反応させ、１００ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル ４−（（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。１００ｍｇの前記アルコールからＢｏｃ基を、０．５ｍＬのメタノールを含む１０ｍＬのＤＣＭ中０．１２５ｍＬの４．０Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液を用いて除去した。数時間後、ＤＣＭ、メタノール，およびＨＣｌをエバポレートした。粗アミン、（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）（ピペリジン−４−イル）メタノールを、３ｍＬのＤＣＭおよび０．０４ｍＬのトリエチルアミン中、０．０３ｍＬのメタンスルホニルクロライドでメシル化した。前記４−Ｎ−メチルスルホニルピペリジニル化合物を、次いで一般製法Ａに従い、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）１Ｈ−インダゾール ７とカップリングさせ、逆相ＨＰＬＣ精製後、７０ｍｇの３５３を得た。ＭＳ（Ｑ１）５３０（Ｍ）＋
実施例２７８ １−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）エタノール ３５４；およびエナンチオマー：（Ｓ）−１−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）エタノール ２９４および（Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）エタノール ２９５
ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解した実施例１９の２−クロロ−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン ３８（０．３ｍｍｏｌ）の溶液（−７８℃）に１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム（０．３９ｍｍｏｌ）溶液を加えた。反応混合物を３０分間攪拌した時点で、アセトアルデヒド（１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１時間撹拌し、氷でクエンチし、室温まで温めた。水層を塩化メチレンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで濾過した。有機相を濃縮し１−（２−クロロ−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）エタノール（７２ｍｇ）を得た。
１−（２−クロロ−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）エタノール（０．２５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．５ｍＬ）に溶解し、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（０．６２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣ１２（ＰＰｈ３）２（０．０２５ｍｍｏｌ）および１Ｍ酢酸カリウム水溶液（０．７５ｍｍｏｌ）で処理した。バイアルは密閉し、撹拌しながらマイクロ波で１５０℃に１４分間加熱した。粗反応混合物を濾過して濃縮した。ラセミの生成物を逆相クロマトグラフィで精製し、ラセミの３５４を得た。ラセミの３５４のキラルクロマトグラフィにより、２つのエナンチオマー２９４と２９５を分離した。
実施例２７９ ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノ−６−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ３５５
トルエン（２０ｍＬ）中２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（９００ｍｇ）の懸濁液（４０℃）に三臭化リン（０．１０ｍＬ）を加え、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、反応物をジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｘ４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下濃縮し、６−ブロモメチル−２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを黄色固体として得た。
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中３−ヒドロキシピリジン（１０２ｍｇ）の溶液に水素化ナトリウム（４３ｍｇ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、６−ブロモメチル−２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（１５０ｍｇ）を加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機物を塩水溶液（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製し、２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−６−フェノキシメチル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを白色固体として得た。
２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−６−フェノキシメチル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを一般製法Ａにおいて４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールと反応させた。カラムクロマトグラフィで精製し、３５５を得た。ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３：３．８１−３．８４（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２），４．０２−４．０５（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２），５．４１（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），７．１２−７．１５（１Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．２１−７．２３（１Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．４２−７．４３（１Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．４５（１Ｈ，ｓ，Ａｒ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２，Ａｒ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．５，Ａｒ），８．４０−８．４２（１Ｈ，ｍ，Ａｒ），９．０３（１Ｈ，ｓ，Ａｒ）．ＭＳ：（ＥＳＩ＋）：ＭＨ＋４４５．１８
実施例２８０ ７−メチル−６−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）−４−モルホリノ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ３５６
２−クロロ−６−ヨード−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（１５０ｍｇ）を３−メタンスルホニルアミノメチルベンゼンボロン酸にカップリングさせ、次いで一般製法Ｆにより、７−アザインドール−５−ボロン酸ピナコールエステルと反応させた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、７９ｍｇの３５６を得た。ＭＳ．（Ｑ１）５０７．１（Ｍ）＋
実施例２８１ ６−（（ヘキサヒドロ−２−メチルスルホニルピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）メチル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ３５７
実施例３の中間体２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド １０（１００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）に１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中、酢酸（２０μＬ，０．３５ｍｍｏｌ）、および２−ＢＯＣ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール（９８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、次いでＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（９０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩室温で撹拌した。反応を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）に溶解し、ジオキサン（７ｍＬ）中４Ｍ ＨＣｌを加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。粗物質をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（４ｍＬ）に溶解し、メタンスルホニルクロライド（５４μＬ，０．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応を水の添加でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。粗物質を一般製法Ａに従い、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ７を用いたスズキカップリングにおいて利用し、逆相ＨＰＬＣ精製後３５７（２１ｍｇ）を得た。ＭＳ（Ｑ１）５４０（Ｍ）＋
実施例２８２ ３−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド ３５８
実施例１２の２−クロロ−６−ヨード−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（０．１ｇ，０．３ｍｍｏｌ）、３−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）ベンゼンボロン酸（５０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（９ｍｇ，１３μｍｏｌ）を１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．５ｍＬ）およびアセトニトリル（０．５ｍＬ）中、密閉されたマイクロ波反応機で１０分間１００℃に加熱した。完了後、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ７（１２２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（９ｍｇ，１３μｍｏｌ）、１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１ｍＬ）、およびアセトニトリル（１ｍＬ）を同じ容器（pot）に加えた。反応混合物を密閉されたマイクロ波反応機で２０分間１５０℃に加熱した。混合物をＥｔＯＡｃおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ精製後、３５８を得た（２ｍｇ）。ＭＳ（Ｑ１）４８５（Ｍ）＋
実施例２８３ Ｎ−（３−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）アセトアミド ３５９
実施例１２の２−クロロ−６−ヨード−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（０．１ｇ，０．３ｍｍｏｌ）、３−アセトアミドベンゼンボロン酸（５０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（９ｍｇ，１３μｍｏｌ）を、１ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（０．５ｍＬ）およびアセトニトリル（０．５ｍＬ）中、密閉されたマイクロ波反応機で１０分間１００℃に加熱した。完了後、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ７（１２２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（９ｍｇ，１３μｍｏｌ）、１ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（１ｍＬ）、およびアセトニトリル（１ｍＬ）を同じ容器に加えた。反応混合物を密閉されたマイクロ波反応機で２０分間１５０℃に加熱した。混合物をＥｔＯＡｃおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物を濃縮し逆相ＨＰＬＣ精製後、３５９を得た（１０ｍｇ）。ＭＳ（Ｑ１）４８５（Ｍ）＋
実施例２８４ ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−メチル−６−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ３６０
実施例１２の２−クロロ−６−ヨード−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（０．６ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、３−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸（０．３ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（５３ｍｇ，８０μｍｏｌ）を、１ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（３ｍＬ）およびアセトニトリル（３ｍＬ）中、密閉されたマイクロ波反応機で１０分間１００℃に加熱した。完了後、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を減圧下濃縮した。残渣の一部（０．３８ｍｍｏｌ）を１ＭのＮａ２ＣＯ３（１．５ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（１．５ｍＬ）に溶解し、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）１Ｈ−インダゾール ７（０．２ｇ，０．８ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（１３ｍｇ，２０μｍｏｌ）を同じ容器に加えた。反応混合物を密閉されたマイクロ波反応機で３０分間１５０℃に加熱した。混合物をＥｔＯＡｃとＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物を濃縮し逆相ＨＰＬＣ精製後、３６０を得た（９０ｍｇ）。ＭＳ（Ｑ１）５０６（Ｍ）＋
実施例２８５ ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（４−メトキシピリジン−３−イル）−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ３６１
実施例１２の２−クロロ−６−ヨード−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（０．１ｇ，０．３ｍｍｏｌ）、４−メトキシ−３−ピリジンボロン酸（４２ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（９ｍｇ，１３μｍｏｌ）を、１ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（０．５ｍＬ）およびアセトニトリル（０．５ｍＬ）中、密閉されたマイクロ波反応機で１０分間１００℃に加熱した。完了後、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ７（１２２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（９ｍｇ，１３μｍｏｌ）、１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１ｍＬ）、およびアセトニトリル（１ｍＬ）を同じ容器に加えた。反応混合物を密閉されたマイクロ波反応機で２０分間１５０℃に加熱した。混合物をＥｔＯＡｃとＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物を濃縮し逆相ＨＰＬＣ精製後、３６１を得た（２８ｍｇ）。ＭＳ（Ｑ１）４５９（Ｍ）＋
実施例２８６ Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−３−メトキシベンズアミド ３６２
実施例１１の（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタンアミン ２７（５０．０ｍｇ，０．１７ｍＭ）を１．５ｍＬのＤＭＦに溶解した。これに７７．６ｍｇ（３．０当量）のｐ−アニス酸、１２９．３ｍｇ（２．０当量）ＨＡＴＵおよび０．１８μＬ（６．０当量）のＤＩＰＥＡを加え、反応物を４０℃で１８時間加熱した。反応完了はＨＰＬＣで確認し、２．０当量のＮＨ２ＯＨ−Ｈ２Ｏを冷やした反応物に加え、反応物を１０分間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮した。この中間体をフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、続いて一般製法Ａにより、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）１Ｈ−インダゾール ７のスズキカップリングを行った。反応完了はＬＣＭＳで確認し、反応物を減圧下濃縮しＲＰ−ＨＰＬＣ精製後、１８．９ｍｇの最終生成物（３８％収率）を得た。ＭＳ（Ｑ１）５０１．３（Ｍ）＋
実施例２８７ Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−４−メトキシベンズアミド ３６３
実施例１１の（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタンアミン ２７（５０．０ｍｇ，０．１７ｍＭ）を１．５ｍＬのＤＭＦに溶解した。これに７７．６ｍｇ（３．０当量）のｐ−アニス酸、１２９．３ｍｇ（２．０当量）のＨＡＴＵおよび０．１８μＬ（６．０当量）のＤＩＰＥＡを加え、反応物を４０℃に１８時間加熱した。反応完了はＨＰＬＣで確認し、２．０当量のＮＨ２ＯＨ−Ｈ２Ｏを冷やした反応物に加え、反応物を１０分間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮した。この中間体をフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、続いて一般製法Ａにより、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）１Ｈ−インダゾール ７のスズキカップリングを行った。反応完了はＬＣＭＳで確認し、反応物を減圧下濃縮しＲＰ−ＨＰＬＣ精製後、１８．９ｍｇの３６３を得た（３８％収率）。ＭＳ（Ｑ１）５０１．３（Ｍ）＋
実施例２８８ Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−４−メトキシベンゼンアミン ３６４
３ｍＬのＤＭＦ中に溶解した実施例９の６−（ブロモメチル）−２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ３０（５４．８ｍｇ，０．１６ｍＭ）を入れた２０ｍＬバイアルに、１９．７ｍｇ（１．０当量）ｐ−アニシジンおよび３０．４ｍｇ（１．４当量）Ｋ２ＣＯ３を加えた。バイアルに蓋をし、反応物を一晩室温で攪拌した。反応完了をＬＣＭＳで確認し、得られた中間体をフラッシュクロマトグラフィで精製し４２．６ｍｇの生成物（６８％収率）を得た。この中間体を一般製法Ａにより、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）１Ｈ−インダゾール ７と反応させた。反応完了はＬＣＭＳで確認し、反応物を減圧下濃縮しＲＰ−ＨＰＬＣ精製後、２４．７ｍｇの３６４を得た（４７％収率）。ＭＳ（Ｑ１）４７３．３（Ｍ）＋
実施例２８９ ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ３６５
３ｍＬのＤＭＦに溶解した実施例９の６−（ブロモメチル）−２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ３０（５４．８ｍｇ，０．１６ｍＭ）を入れた２０ｍＬバイアルに、１３．１４ｍｇ（１．０当量）２−メチルイミダゾールおよび３０．４ｍｇ（１．４当量）Ｋ２ＣＯ３を加えた。バイアルに蓋をし、反応物を一晩室温で攪拌した。反応完了はＬＣＭＳで確認し、得られた中間体をフラッシュクロマトグラフィで精製して４０ｍｇの生成物（７１％収率）を得た。この中間体を一般製法Ａにより、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）１Ｈ−インダゾール ７と反応させた。反応完了はＬＣＭＳで確認し、反応物を減圧下濃縮しＲＰ−ＨＰＬＣ精製後、２４．３ｍｇの３６５を得た（５１％収率）。ＭＳ（Ｑ１）４３２．２（Ｍ）＋
実施例２９０ Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−２−メトキシベンゼンアミン ３６６
３ｍＬのＤＭＦ中に溶解した実施例９の６−（ブロモメチル）−２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ３０（５４．８ｍｇ，０．１６ｍＭ）を入れた２０ｍＬバイアルに、１９．７ｍｇ（１．０当量）ｏ−アニシジンおよび３０．４ｍｇ（１．４当量）Ｋ２ＣＯ３を加えた。バイアルに蓋をし、反応物を一晩室温で撹拌した。反応完了をＬＣＭＳで確認し、得られた中間体をフラッシュクロマトグラフィで精製して４０ｍｇの生成物（６４％収率）を得た。この中間体を、一般製法Ａにより、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）１Ｈ−インダゾール ７と反応させた。反応完了はＬＣＭＳで確認し、反応物を減圧下濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ精製後、２３．０ｍｇの３６６を得た（４９％収率）。ＭＳ（Ｑ１）４７３．３（Ｍ）＋
実施例２９１ ３−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド ３６７
３ｍＬのＤＭＦ中に溶解した実施例９の６−（ブロモメチル）−２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ３０（５４．８ｍｇ，０．１６ｍＭ）を入れた２０ｍＬバイアルに、２４．０ｍｇ（１．０当量）３−アミノベンゾイルメチルアミドおよび３０．４ｍｇ（１．４当量）Ｋ２ＣＯ３を加えた。バイアルに蓋をし、反応物を一晩室温で撹拌した。反応完了はＬＣＭＳで確認し、得られた中間体をフラッシュクロマトグラフィで精製して５０．１ｍｇの生成物（７５％収率）を得た。この中間体を、一般製法Ａにより、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）１Ｈ−インダゾール ７と反応させた。反応完了はＬＣＭＳで確認し、反応物を減圧下濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ精製後、３３．３ｍｇの３６７を得た（５６％収率）。ＭＳ（Ｑ１）５００．３（Ｍ）＋
実施例２９２ Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−６−メトキシピリジン−３−アミン ３６８
３ｍＬのＤＭＦ中に溶解した実施例９の６−（ブロモメチル）−２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ３０（５４．８ｍｇ，０．１６ｍＭ）を入れた２０ｍＬバイアルに、１９．９ｍｇ（１．０当量）の５−アミノ−２−メトキシピリジンおよび３０．４ｍｇ（１．４当量）Ｋ２ＣＯ３を加えた。バイアルに蓋をし、反応物を一晩室温で撹拌した。反応完了はＬＣＭＳで確認し、得られた中間体をフラッシュクロマトグラフィで精製して５６．０ｍｇの生成物（８９％収率）を得た。この中間体を、一般製法Ａにより、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）１Ｈ−インダゾール ７と反応させた。反応完了はＬＣＭＳで確認し、反応物を減圧下濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ精製後、８．８ｍｇの３６８を得た（１２％収率）。ＭＳ（Ｑ１）４７４．２（Ｍ）＋
実施例２９３ Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピリジン−３−アミン ３６９
３ｍＬのＤＭＦ中に溶解した実施例９の６−（ブロモメチル）−２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ３０（５４．８ｍｇ，０．１６ｍＭ）を入れた２０ｍＬバイアルに、１５．０６ｍｇ（１．０当量）の３−アミノピリジンおよび３０．４ｍｇ（１．４当量）Ｋ２ＣＯ３を加えた。バイアルに蓋をし、反応物を一晩室温で撹拌した。反応完了はＬＣＭＳで確認し、得られた中間体をフラッシュクロマトグラフィで精製して５５．０ｍｇの生成物（９５％収率）を得た。この中間体を、一般製法Ａにより、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）１Ｈ−インダゾール ７と反応させた。反応完了はＬＣＭＳで確認し、反応物を減圧下濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ精製後、１．５ｍｇの３６９を得た（２％収率）。ＭＳ（Ｑ１）４４４．２（Ｍ）＋
実施例２９４ Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−４−モルホリノベンゼンアミン ３７０
３ｍＬのＤＭＦ中に溶解した実施例９の６−（ブロモメチル）−２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ３０（５４．８ｍｇ，０．１６ｍＭ）を入れた２０ｍＬバイアルに、２８．５ｍｇ（１．０当量）の４−モルホリノアニリンおよび３０．４ｍｇ（１．４当量）Ｋ２ＣＯ３を加えた。バイアルに蓋をし、反応物を一晩室温で撹拌した。反応完了はＬＣＭＳで確認した。得られた中間体をフラッシュクロマトグラフィで精製し、６０．０ｍｇの生成物（８４％収率）を得た。この中間体を、一般製法Ａにより、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）１Ｈ−インダゾール ７と反応させた。反応完了はＬＣＭＳで確認し、反応物を減圧下濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ精製後、１１．２ｍｇの３７０を得た（１６％収率）。ＭＳ（Ｑ１）５２８．３（Ｍ）＋
実施例２９５ Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン ３７１
３ｍＬのＤＭＦ中に溶解した実施例９の６−（ブロモメチル）−２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ３０（５４．８ｍｇ，０．１６ｍＭ）を入れた２０ｍＬバイアルに、１３．３ｍｇ（１．０当量）の３−アミノピラゾールおよび３０．４ｍｇ（１．４当量）Ｋ２ＣＯ３を加えた。バイアルに蓋をし、反応物を一晩室温で撹拌した。反応完了はＬＣＭＳで確認し、得られた中間体をフラッシュクロマトグラフィで精製して４６ｍｇの生成物（８２％収率）を得た。この中間体を、一般製法Ａにより、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）１Ｈ−インダゾール ７と反応させた。反応完了はＬＣＭＳで確認し、反応物を減圧下濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ精製後、１５．３ｍｇの３７１を得た（２７％収率）。ＭＳ（Ｑ１）４３３．２（Ｍ）＋
実施例２９６ Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１，１−ジオキシド−５−アミン ３７２
３ｍＬのＤＭＦ中に溶解した実施例９の６−（ブロモメチル）−２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ３０（５４．８ｍｇ，０．１６ｍＭ）を入れた２０ｍＬバイアルに、２９．３ｍｇ（１．０当量）の５−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２ラムダ−６−ベンゾ［ｃ］チオフェン−２，２−ジオンおよび３０．４ｍｇ（１．４当量）Ｋ２ＣＯ３を加えた。バイアルに蓋をし、反応物を一晩室温で撹拌した。反応完了はＬＣＭＳで確認し、得られた中間体をフラッシュクロマトグラフィで精製して５７．５ｍｇの生成物（８０％収率）を得た。この中間体を、一般製法Ａにより、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）１Ｈ−インダゾール ７と反応させた。反応完了はＬＣＭＳで確認し、反応物を減圧下濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ精製後、１７．４ｍｇの３７２を得た（２５％収率）。ＭＳ（Ｑ１）５３３．２（Ｍ）＋
実施例２９７ Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−６−モルホリノピリジン−３−アミン ３７３
３ｍＬのＤＭＦ中に溶解した実施例９の６−（ブロモメチル）−２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ３０（５４．８ｍｇ，０．１６ｍＭ）を入れた２０ｍＬバイアルに、２８．７ｍｇ（１．０当量）の３−アミノ−６−モルホリノ−ピリジンおよび３０．４ｍｇ（１．４当量）Ｋ２ＣＯ３を加えた。バイアルに蓋をし、反応物を一晩室温で撹拌した。反応完了はＬＣＭＳで確認し、得られた中間体をフラッシュクロマトグラフィで精製して５８．０ｍｇの生成物（８１％収率）を得た。この中間体を、一般製法Ａにより、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）１Ｈ−インダゾール ７と反応させた。反応完了はＬＣＭＳで確認し、反応物を減圧下濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ精製後、３４．８ｍｇの３７３を得た（５１％収率）。ＭＳ（Ｑ１）５２９．３（Ｍ）＋
実施例２９８ Ｎ１−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−３−メチルスルホニルアミノベンゼン−１−アミン ３７４
３ｍＬのＤＭＦ中に溶解した実施例９の６−（ブロモメチル）−２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ３０（５４．８ｍｇ，０．１６ｍＭ）を入れた２０ｍＬバイアルに、２９．８ｍｇ（１．０当量）のＮ−（３−アミノフェニル）メタンスルホンアミドおよび３０．４ｍｇ（１．４当量）Ｋ２ＣＯ３を加えた。バイアルに蓋をし、反応物を一晩室温で撹拌した。反応完了はＬＣＭＳで確認し、得られた中間体をフラッシュクロマトグラフィで精製して２０ｍｇの生成物（２８％収率）を得た。この中間体を、一般製法Ａにより、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）１Ｈ−インダゾール ７と反応させた。反応完了はＬＣＭＳで確認し、反応物を減圧下濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ精製後、１４．３ｍｇの３７４を得た（５３％収率）。ＭＳ（Ｑ１）５３６．２（Ｍ）＋
実施例２９９ Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−３−（メチルスルホニル）ベンゼンアミン ３７５
３ｍＬのＤＭＦ中に溶解した実施例９の６−（ブロモメチル）−２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ３０（５４．８ｍｇ，０．１６ｍＭ）を入れた２０ｍＬバイアルに、２４．５ｍｇ（１．０当量）の３−（メチルスルホニル）アニリンおよび３０．４ｍｇ（１．４当量）Ｋ２ＣＯ３を加えた。バイアルに蓋をし、反応物を一晩室温で撹拌した。反応完了はＬＣＭＳで確認し、得られた中間体をフラッシュクロマトグラフィで精製して２５．６ｍｇの生成物（３６％収率）を得た。この中間体を、一般製法Ａにより、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）１Ｈ−インダゾール ７と反応させた。反応完了はＬＣＭＳで確認し、反応物を減圧下濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ精製後、１１．８ｍｇの３７５を得た（３８％収率）。ＭＳ（Ｑ１）５２１．２（Ｍ）＋
実施例３００ （２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピルスルホニルメタンアミン ３７６
実施例１１の（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタンアミン ２７（５３．２ｍｇ，０．１９ｍＭ）をシクロプロパンスルホニルクロライド（sufonylchloride）（２．２当量）と反応させ、続いて一般製法Ｋにより、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）１Ｈ−インダゾール ７のスズキカップリングを行った。反応完了はＬＣＭＳで確認し、反応物を減圧下濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ精製後、１６．７ｍｇの３７６を得た（４０％収率）。ＭＳ（Ｑ１）４７１．３（Ｍ）＋
実施例３０１ Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−２−（３−メトキシフェニル）アセトアミド ３７７
実施例１１の（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタンアミン ２７（５３．２ｍｇ，０．１９ｍＭ）を３−メトキシフェニルアセチルクロライド（２．２当量）と反応させ、続いて一般製法Ｋにより、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）１Ｈ−インダゾール ７のスズキカップリングを行った。反応完了はＬＣＭＳで確認し、反応物を減圧下濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ精製後、１６．０ｍｇの３７７を得た（３３％収率）。ＭＳ（Ｑ１）５１５．３（Ｍ）＋
実施例３０２ Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド ３７８
実施例１１の（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタンアミン ２７（５３．２ｍｇ，０．１９ｍＭ）を４−メトキシフェニルアセチルクロライド（２．２当量）と反応させ、続いて一般製法Ｋにより、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）１Ｈ−インダゾール ７のスズキカップリングを行った。反応完了はＬＣＭＳで確認し、反応物を減圧下濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ精製後、１８．８ｍｇの３７８を得た（４２％収率）。ＭＳ（Ｑ１）５１５．３（Ｍ）＋
実施例３０３ （２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−メチルスルホニルメタンアミン ３７９
実施例１１の（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタンアミン ２７（５３．２ｍｇ，０．１９ｍＭ）をイソプロピルスルホニルクロライド（２．２当量）と反応させ、続いて一般製法Ｋにより、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）１Ｈ−インダゾール ７のスズキカップリングを行った。反応完了はＬＣＭＳで確認し、反応物を減圧下濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ精製後、２．８ｍｇの３７９を得た（１７％収率）。ＭＳ（Ｑ１）４７３．２（Ｍ）＋
実施例３０４ ２−（Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ビス−（Ｎ−シクロプロピルアセトアミド）−メタンアミン ３８０
実施例１１の（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタンアミン ２７（１１０ｍｇ，０．３９ｍＭ）に５ｍＬのＤＭＦ中４８．２μＬ（１．０６当量）２，６−ルチジンおよびＮ１−シクロプロピル−２−クロロアセトアミド（１．２当量）を加え、続いて一般製法Ｋにより、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）１Ｈ−インダゾール ７のスズキカップリングを行った。反応完了はＬＣＭＳで確認し、反応物を減圧下濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ精製後、１０．０ｍｇの３８０（２２％収率）を得た。ＭＳ（Ｑ１）５６１．３（Ｍ）＋
実施例３０５ １−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−Ｎ−メチルスルホニルアゼチジン−３−アミン ３８１
実施例３の２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド １０（１００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）に１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中、酢酸（２０μＬ，０．３５ｍｍｏｌ）、および３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノアゼチジン（７８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、次いでＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（９０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応を一晩室温で攪拌し、次いで水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解し、ジオキサン（１０ｍＬ）中４Ｍ ＨＣｌを加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、減圧下濃縮した。粗物質をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（４ｍＬ）に溶解し、メタンスルホニルクロライド（１１０μＬ，１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで水の添加でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮し、Ｎ−（１−（（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）メタンスルホンアミドを得、一般製法Ａに従い、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ７を用いたスズキカップリングにおいて利用し、逆相ＨＰＬＣ精製後、３８１（２ｍｇ）を得た。ＭＳ（Ｑ１）５００（Ｍ）＋
実施例３０６ ２−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド ３８２
実施例１１の（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタンアミン ２７（１１０ｍｇ，０．３９ｍＭ）に５ｍＬのＤＭＦ中４８．２μＬ（１．０６ｅｑ）の２，６−ルチジンおよびＮ１−シクロプロピル−２−クロロアセトアミド（１．２ｅｑ）を加え、続いて一般製法Ｋにより、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）１Ｈ−インダゾール ７のスズキカップリングを行った。反応完了はＬＣＭＳで確認し、反応物を減圧下濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ精製後、６．５ｍｇの３８２を得た。（４０％収率）．ＭＳ（Ｑ１）４６４．３（Ｍ）＋
実施例３０７ Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−２−（メチルスルホニル）エタンアミン ３８３
ＤＭＳＯ（８ｍＬ）中Ｎ−（２−ブロモエチル）フタルイミド（５００ｍｇ）の混合物にナトリウムチオメトキシド（１５２ｍｇ）を加え、反応を室温で１６時間攪拌した。次いで水（２ｍＬ）を加え、混合物を室温１０分間攪拌した。反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機物を塩水溶液（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下濃縮し、２−（２−メチルスルファニル−エチル）−イソインドール−１，３−ジオンを白色固体として得た。
メタノール（１０ｍＬ）中２−（２−メチルスルファニル−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン（４００ｍｇ）の溶液に、水（１０ｍＬ）中オキソン（１．６７ｇ）の溶液を加え、反応物を室温で１６時間攪拌した。次いで反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２ｘ２０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機物を塩水溶液（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下濃縮し、２−（２−メタンスルホニル−エチル）−イソインドール−１，３−ジオンを白色固体として得た。
エタノール（１０ｍＬ）中２−（２−メタンスルホニル−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン（３８７ｍｇ）の溶液に、ヒドラジン一水和物（０．６０ｍＬ）を加え、反応物を３時間加熱還流した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮し、２−メタンスルホニル−エチルアミンを白色固体として得た。
メタノール（１０ｍＬ）中２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（２７７ｍｇ）の溶液に、２−メタンスルホニル−エチルアミン（２３４ｍｇ）を加え、反応を室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下濃縮し、残渣をエタノール（５０ｍＬ）に再溶解した。パラジウム炭素（２０ｍｇ）を加え、反応物を室温で水素バルーンを用い４８時間攪拌した。次いで反応物をセライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮し、（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−（２−メタンスルホニル−エチル）−アミンを白色固体として得た。
（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−（２−メタンスルホニル−エチル）−アミンを一般製法Ａにおいて４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールと反応させた。カラムクロマトグラフィで精製し、３８３を得た。ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３：２．９５（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），３．１８−３．２１（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２），３．８２−３．８５（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２），４．０１−４．０４（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２），４．１２（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），７．４５（１Ｈ，ｓ，Ａｒ），７．５０（１Ｈ，アパレント三重項，Ｊ ８．２，Ａｒ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２，Ａｒ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．５５，Ａｒ），９．０３（１Ｈ，ｓ，Ａｒ）．ＭＳ：（ＥＳＩ＋）：ＭＨ＋４７３．２２
実施例３０８ Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−３−（メチルスルホニル）プロパン−１−アミン ３８４
ＤＭＳＯ（８ｍＬ）中Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド（５００ｍｇ）の混合物に、ナトリウムチオメトキシド（１４４ｍｇ）を加え、反応物を室温で１６時間攪拌した。次いで水（２ｍＬ）を加え、混合物を室温で１０分間を攪拌した。反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機物を塩水溶液（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下濃縮し、２−（３−メチルスルファニル−プロピル）−イソインドール−１，３−ジオンを白色固体として得た。
メタノール（１０ｍＬ）中２−（３−メチルスルファニル−プロピル）−イソインドール−１，３−ジオン（４４０ｍｇ）の溶液に、水（１０ｍＬ）中オキソン（１．７３ｇ）の溶液を加え、反応物を室温で１６時間攪拌した。反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２ｘ２０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機物を塩水溶液（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下濃縮し、２−（３−メタンスルホニル−プロピル）−イソインドール−１，３−ジオンを白色固体として得た。
エタノール（１０ｍＬ）中２−（３−メタンスルホニル−プロピル）−イソインドール−１，３−ジオン（４０７ｍｇ）の溶液に、ヒドラジン一水和物（０．８０ｍＬ）を加え、反応物を３時間加熱還流した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮し、３−メタンスルホニル−プロピルアミンを白色固体として得た。
アセトニトリル（１０ｍＬ）中６−ブロモメチル−２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ）の溶液に、３−メタンスルホニル−プロピルアミン（８６ｍｇ）および炭酸カリウム（３１７ｍｇ）を加え、反応物を８０℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下濃縮し、残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）に再溶解した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、塩水溶液（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製し、（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−（３−メタンスルホニル−プロピル）−アミンを黄色固体として得た。
（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−（３−メタンスルホニル−プロピル）−アミンを一般製法Ａにおいて、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールと反応させた。カラムクロマトグラフィで精製し、３８４を得た。ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３：１．９９−２．０５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７．２，ＣＨ２），２．８１（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），３．１０−３．１３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），３．８５−３．８８（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２），４．０１−４．０６（６Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｓ，Ａｒ），７．５０（１Ｈ，アパレント三重項，Ｊ ８．２，Ａｒ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２，Ａｒ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．５，Ａｒ），９．０３（１Ｈ，ｓ，Ａｒ）．ＭＳ：（ＥＳＩ＋）：ＭＨ＋４８７．２０
実施例３０９ Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−３−（ジメチルアミノスルホニル）プロパン−１−アミン ３８５
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中ジメチルアミン塩酸塩（１．３８ｇ）の懸濁液に、トリエチルアミン（２．５２ｍＬ）、次いで３−クロロプロパンスルホニルクロライド（０．６９ｍＬ）を加え、反応物を室温で１６時間攪拌した。反応を水でクエンチし（２０ｍＬ）、ジクロロメタン（２ｘ３０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機物を１Ｍ塩酸水溶液（４０ｍＬ）、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下濃縮し、３−クロロ−プロパン−１−スルホン酸ジメチルアミドを黄色固体として得た。
３−クロロ−プロパン−１−スルホン酸ジメチルアミド（１．０６ｇ）およびヨウ化ナトリウム（２．５７ｇ）の混合物を２−ブタノン（２０ｍＬ）中で８０℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の間で分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下濃縮し、３−ヨード−プロパン−１−スルホン酸ジメチルアミドを黄色固体として得た。
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中３−ヨード−プロパン−１−スルホン酸ジメチルアミド（６００ｍｇ）の溶液に、カリウムフタルイミド（５９０ｍｇ）を加え、反応物を１００℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、反応物をジクロロメタン（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。有機層を塩水溶液（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下濃縮し、３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロパン−１−スルホン酸ジメチルアミドを白色固体として得た。
エタノール（１０ｍＬ）中３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロパン−１−スルホン酸ジメチルアミド（５３０ｍｇ）の溶液に、ヒドラジン一水和物（０．８０ｍＬ）を加え、反応物を３時間加熱還流した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮し、３−アミノ−プロパン−１−スルホン酸ジメチルアミドを白色固体として得た。
メタノール（１０ｍＬ）中２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（２８０ｍｇ）の溶液に、３−アミノ−プロパン−１−スルホン酸ジメチルアミド（２８４ｍｇ）を加え、反応物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下濃縮し、残渣をエタノール（５０ｍＬ）に再溶解した。パラジウム炭素（２０ｍｇ）を加え、反応物を室温で水素バルーンを用い４８時間攪拌した。次いで反応物をセライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮し、３−［（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−アミノ］−プロパン−１−スルホン酸ジメチルアミドを黄色固体として得た。
３−［（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−アミノ］−プロパン−１−スルホン酸ジメチルアミドを一般製法Ａにおいて、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールと反応させた。カラムクロマトグラフィで精製し、３８５を得た。ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３：１．９９−２．０１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），２．７８−２．８１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），２．８２（６Ｈ，ｓ，Ｍｅ），２．９８−３．０１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），３．８４−３．８８（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２），４．０２−４．０５（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２），４．０７（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），７．４５（１Ｈ，ｓ，Ａｒ），７．５０（１Ｈ，アパレント三重項，Ｊ ８．２，Ａｒ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２，Ａｒ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．５，Ａｒ），９．０３（１Ｈ，ｓ，Ａｒ）．ＭＳ：（ＥＳＩ＋）：ＭＨ＋５１６．３４
実施例３１０ Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−Ｎ−メチル（フェニル）メタンアミン ３８６
実施例３の２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド １０（１０１ｍｇ）を１，２−ＤＣＥおよび１当量のＡｃＯＨに溶解し、少量のモレキュラシーブ（４Ａ）を加えた。これに５７ｍｇ（１．３ｅｑ）のＮ−ベンジルメチルアミンを加えた。反応物を２５分間撹拌し、０．５ｍＬ ＭｅＯＨを加えた。これをさらに５分攪拌し、９１．１ｍｇのＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨを加え、室温で４８時間攪拌した。反応完了はＬＣＭＳで確認した。反応物を濾過し、減圧下濃縮し、フラッシュクロマトグラフィで精製し、５８．６ｍｇの中間体（４２％収率）を得、続いて一般製法Ａにより、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）１Ｈ−インダゾール ７のスズキカップリングを行った。反応完了はＬＣＭＳで確認し、反応物を減圧下濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ精製後、１２．９ｍｇ（１８％収率）の３８６を得た。ＭＳ（Ｑ１）４７１．３（Ｍ）＋．
実施例３１１ Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミン ３８７
実施例３の２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド １０（１０１ｍｇ）を１，２−ＤＣＥおよび１当量のＡｃＯＨに溶解し、少量のモレキュラシーブ（４Ａ）を加えた。これに７１．１ｍｇの（１．３当量）の３−メトキシ−Ｎ−メチルベンジルアミンを加えた。反応物を２５分間撹拌し、０．５ｍｌのＭｅＯＨを加えた。これをさらに５分間攪拌し、９１．１ｍｇのＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨを加え、室温で４８時間攪拌した。反応完了はＬＣＭＳで確認した。反応物を濾過し、減圧下濃縮し、フラッシュクロマトグラフィで精製し、５４．６ｍｇの中間体（３６％収率）を得、続いて一般製法Ａにより、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）１Ｈ−インダゾール ７のスズキカップリングを行った。反応完了はＬＣＭＳで確認し、反応物を減圧下濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ精製後、３１．５ｍｇの３８７を得た。（４２％収率）．ＭＳ（Ｑ１）５０１ｚ．３（Ｍ）＋
実施例３１２ Ｎ−（２−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−イル）ベンズアミド ３８８
４−モルホリノ−２−（ピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（６１０ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（５６ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ；１．２ｇ，３．１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４ｍＬ，８．１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（３ｍＬ）中、塩化アンモニウム（３３０ｍｇ，６．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩室温で攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（０−２０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中）で精製し、２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（４９０ｍｇ，８１％収率）を得た。
塩化ジルコニウム（ＩＶ）（７８０ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）中２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（４００ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）の混合物に−１０℃で加えた。反応混合物を−１０℃で１時間撹拌した。メチルマグネシウムブロマイド（２．７ｍＬ，３Ｍ／Ｅｔ２Ｏ中）の溶液を滴下して加えた。得られた混合物を室温に温め、一晩攪拌した。反応を水の添加でクエンチした。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで該水溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、再びＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（０−１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中）で精製し、２−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−アミン（２２０ｍｇ，５３％収率）を得た。
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中２−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−アミン（１．１ｇ，３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．６ｍＬ，４．９ｍｍｏｌ）および塩化ベンゾイル（０．６ｍＬ，４．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応物を１Ｍ ＨＣｌで希釈し、ＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィ（０−５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中）で精製した。粗物質の一部（０．６５ｍｍｏｌ）を、一般製法Ａを用い、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ７とのスズキカップリングにおいて利用し、逆相ＨＰＬＣ精製後、３８８（１３３ｍｇ）を得た。ＭＳ（Ｑ１）４９９（Ｍ）＋
実施例３１３ （２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン ３８９
実施例１１ａの１−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン ５５を一般製法Ａにより、０．１８ｇ（１．３当量）の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）１Ｈ−インダゾール ７と反応させ、ＲＰ−ＨＰＬＣ精製後、１８ｍｇ（２８％収率）の３８９を得た。ＭＳ（Ｑ１）３８１．２（Ｍ）＋
実施例３１４ Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−Ｎ−メチルベンズアミド ３９０
実施例１１ａの１−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン ５５を塩化ベンゾイル（１．２当量）と反応させ、続いて一般製法Ｋにより、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）１Ｈ−インダゾール ７のスズキカップリングを行った。反応完了はＬＣＭＳで確認し、反応物を減圧下濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ精製後、５９．５ｍｇ（７２％収率）の３９０を得た。ＭＳ（Ｑ１）４８５．３（Ｍ）＋
実施例３１５ Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−Ｎ−メチルスルホニル−メタンアミン ３９１
実施例１１ｂの１−（２−クロロ−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン ５６をメタンスルホニルクロライド（１．２当量）と反応させ、続いて一般製法Ｋにより、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）１Ｈ−インダゾール ７のスズキカップリングを行った。反応完了はＬＣＭＳで確認し、反応物を減圧下濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ精製後、３１．０ｍｇ（２９％収率）の３９１を得た。ＭＳ（Ｑ１）４７３．２（Ｍ）＋
実施例３１６ Ｎ−（（２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−Ｎ−メチルアセトアミド ３９２
実施例１１ａの１−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン ５５を塩化アセチル（１．２当量）と反応させ、続いて一般製法Ｋにより、インドール−５−ボロン酸のスズキカップリングを行った。反応完了はＬＣＭＳで確認し、反応物を減圧下濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ精製後、３３．１ｍｇ（４４％収率）の３９２を得た。ＭＳ（Ｑ１）４２２．２（Ｍ）＋
実施例３１７ Ｎ−（３−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）アセトアミド ３９３
２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン １９を一般製法Ｃにより、３−アセトアミドフェニルボロン酸と反応させ、フラッシュクロマトグラフィで精製後、対応する中間体を得、次いでこれを再び一般製法Ａにより、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ７と反応させ、逆相ＨＰＬＣで精製後、３９３を得た。ＭＳ（Ｑ１）４７１（Ｍ＋）
実施例３１８ ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン ３９４
２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン １９を一般製法Ａにより、３−メチルスルホニルフェニルボロン酸と反応させ、フラッシュクロマトグラフィで精製後、対応する中間体を得、次いでこれを再び一般製法Ａにより、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ７と反応させ、逆相ＨＰＬＣで精製後、３９４を得た。ＭＳ（Ｑ１）５０７（Ｍ＋）
実施例３１９ ７−メチル−６−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−４−モルホリノ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ３９５
実施例１２の２−クロロ−６−ヨード−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（０．３ｇ，０．８ｍｍｏｌ）、３−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸（０．３ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（３０ｍｇ，４０μｍｏｌ）を１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．５ｍＬ）およびアセトニトリル（１．５ｍＬ）中、密閉されたマイクロ波反応機で１０分間１００℃に加熱した。完了後、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．４ｇ，１．７ｍｍｏｌ）、およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（３０ｍｇ，４０μｍｏｌ）を同じ容器に加えた。反応混合物を、密閉されたマイクロ波反応機で２０分間１５０℃に加熱した。混合物をＥｔＯＡｃおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ精製後、３９５（８２ｍｇ）を得た。ＭＳ（Ｑ１）５０６（Ｍ）＋
実施例３２０ ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（４−メトキシピリジン−３−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン ３９６
２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン １９を一般製法Ｃにより、４−メトキシピリジン−３−イル−３−ボロン酸と反応させ、フラッシュクロマトグラフィで精製後、対応する中間体を得、次いでこれを再び一般製法Ａにより、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ７と反応させ、逆相ＨＰＬＣで精製後、３９６を得た。ＭＳ（Ｑ１）４４５（Ｍ＋）
実施例３２１ ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ３９７
２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン １９を一般製法Ａにより、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールと反応させ、フラッシュクロマトグラフィで精製後、対応する中間体を得、次いでこれを再び一般製法Ａにより、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ７と反応させ、逆相ＨＰＬＣで精製後、３９７を得た。ＭＳ（Ｑ１）４５３（Ｍ＋）
実施例３２２ ２−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−メチルスルホニルプロパン−２−アミン ３９８
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中２−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−アミン（４００ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（６３０μＬ，４．５ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（２００μＬ，２．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混液物を室温で一晩攪拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクエンチした。有機層を分離し水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィ（０−１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中）で精製した。得られた純粋な生成物の一部（０．１ｍｍｏｌ）を一般製法Ａを用い、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ７とのスズキカップリングにおいて利用し、逆相ＨＰＬＣ精製後、３９８（８ｍｇ）を得た。ＭＳ（Ｑ１）４７３（Ｍ）＋
実施例３２３ Ｎ−（２−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−イル）アセトアミド ３９９
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中２−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−アミン（４００ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（６３０μＬ，４．５ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（１８０μＬ，２．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクエンチした。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィ（０−１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中）で精製した。得られた純粋な生成物の一部（０．２ｍｍｏｌ）を一般製法Ａを用い、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ７とのスズキカップリングにおいて利用し、逆相ＨＰＬＣ精製後３９９（３６ｍｇ）を得た。ＭＳ（Ｑ１）４３７（Ｍ）＋
実施例３２４ ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノ−６−（６−モルホリノピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ４００
２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン １９を一般製法Ａにより、４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）モルホリンと反応させ、フラッシュクロマトグラフィで精製後、対応する中間体を得、次いでこれを再び一般製法Ａにより、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ７と反応させ、逆相ＨＰＬＣで精製後、４００を得た。ＭＳ（Ｑ１）５００（Ｍ＋）
実施例３２５ ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（２−（４−Ｎ−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ４０１
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（６ｇｍｇ）の溶液（−７８℃）に、ｎ−ブチルリチウム（１１．３ｍＬ ２．５Ｍ溶液／ヘキサン中）を加え反応物を−７８℃で１時間撹拌した。次いで炭酸ガスを数分間反応混合物にゆっくり通し泡立たせた。反応混合物を室温に徐々に加温した。ＴＨＦを減圧下濃縮し、残渣を炭酸水素ナトリウム溶液に溶解し、酢酸エチルで洗浄し、塩基相を注意深くｐＨ３の酸性にし、青白色沈殿を得、これを濾過して集めた。空気乾燥し、２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（５．５ｇ）を得た。
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２．０ｇ）の溶液に、１，１−カルボニルジイミダゾール（２．１６ｇ）を加えた。１時間後、トリエチルアミン（２．８ｍＬ）および１−メタンスルホニル−ピペラジン塩酸塩（２．７ｇ）を加えた。一晩撹拌後、水を加え、（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノンを白色固体として濾過して集めた。
（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（１．８ｇ）を−１０℃でＴＨＦ（４０ｍＬ）中に溶解し、塩化ジルコニウム（４．７ｇ）を加えた。１時間撹拌後、臭化メチルマグネシウム（３Ｍ溶液／エーテル中、８．１ｍＬ）を滴下した。２４時間後、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製し、２−クロロ−６−［１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−１−メチル−エチル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ）を得た。
２−クロロ−６−［１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−１−メチル−エチル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを一般製法Ａにおいて、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールと反応させた。カラムクロマトグラフィで精製し、４０１を得た。（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３）：１．４８（６Ｈ，ｓ，ＣＨ３），２．６６−２．６８（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２），２．７５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），３．２１（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２），３．８６−３．８８（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２），４．０１−４．０４（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２），７．２９（１Ｈ，ｓ，ａｒ），７．４２−７．４６（１Ｈ，ｍ，ａｒ），７．５３（１Ｈ，ｄ（Ｊ＝８．３３），ａｒ），８．２１（１Ｈ，ｄ（Ｊ＝７．０９），ａｒ），８．９５（１Ｈ，ｓ，ａｒ），１０．０４（１Ｈ，ｂ，ＮＨ）．ＭＨ＋＝５４２．４６
実施例３２６ ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル ４０２
実施例１２の２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン １９（０．２ｇ，０．５ｍｍｏｌ）の溶液およびＣｕＣＮ（５０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）をピリジン（１ｍＬ）中１１５℃で２時間加熱し、次いで室温に冷却し、１８時間攪拌した。反応物を１Ｍ ＨＣｌおよび氷に注ぎ、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（０−７５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中）で精製し、２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル（３５ｍｇ）を得た。
２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル（３５ｍｇ）を一般製法Ａに従いスズキカップリングにより、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ７（６ｍｇ）と反応させて４０２を得た。ＭＳ（Ｑ１）３６３（Ｍ）＋
実施例３２７ Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド ４０３
実施例１１ａの１−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン ５５（０．２２ｇ）をメトキシアセチルクロライド（１．２ｅｑ）と反応させ、続いて一般製法Ｋにより、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）１Ｈ−インダゾール ７のスズキカップリングを行った。反応完了はＬＣＭＳで確認し、反応物を減圧下濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ精製後、５２．７ｍｇの４０３（５２％収率）を得た。ＭＳ（Ｑ１）４５３．２（Ｍ）＋
実施例３２８ （２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）（４−（メチルチオ）フェニル）メタノール ４０４
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（２．７４ｇ）の溶液（−７８℃）にｎ−ブチルリチウム（５．１５ｍＬの２．５Ｍ溶液ヘキサン中）を加え、反応物を−７８℃で１時間撹拌した。次いで４−メチルメルカプトベンズアルデヒド（１．４３ｍＬ）を加え、反応混合物を室温にゆっくり温めた。水を加え、得られた沈殿を濾過して集めた。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶し、（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−（４−メチルスルファニル−フェニル）−メタノール（２．５３ｇ）を得た。
（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−（４−メチルスルファニル−フェニル）−メタノールを一般製法Ａにおいて、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールと反応させた。カラムクロマトグラフィで精製し、４０４を得た。（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２．５２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），２．６０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．９１−３．９３（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２），４．０９−４．１１（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２），６．１５（１Ｈ，ｂ，ＯＨ），７．３０（１Ｈ，ｍ，ａｒ），７．３３（１Ｈ，ｍ，ａｒ），７．３５（１Ｈ，ｍ，ａｒ），７．４３（１Ｈ，ｍ，ａｒ），７．４６（１Ｈ，ｍ，ａｒ），７．５１（１Ｈ，ｍ，ａｒ），７．５９（１Ｈ，ｍ，ａｒ），８．３８（１Ｈ，ｄ，ａｒ），９．０２（１Ｈ，ｓ，ａｒ），１０．１０（１Ｈ，ｂ，ＮＨ）．（Ｍ＋Ｈ）＋４９０．２７
実施例３２９ （２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−メチルスルホニル，Ｎ−メチルメタンアミン ４０５
（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンアミン（５６％収量；ＭＳ（Ｑ１）３７７（Ｍ）＋）を一般製法Ｈによって調製し、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンボロン酸ピナコールエステルを一般製法Ｋに従い反応させ、４０５を３．６％の収率で得た。ＭＳ（Ｑ１）４５９．１（Ｍ）＋
実施例３３０ Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−Ｎ−メチルアセトアミド ４０６
Ｎ−（（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（６８％収率；ＭＳ（Ｑ１）３４１．１（Ｍ）＋）を一般製法Ｈによって調製し、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンボロン酸ピナコールエステルを一般製法Ａに従い反応させ、４０６を３５．５％の収率で得た。ＭＳ（Ｑ１）３８４．５（Ｍ）＋
実施例３３１ Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−２−ヒドロキシ−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド ４０７
実施例１１ａの１−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン ５５（０．２２ｇ）を２−アセトキシイソブチリルクロライド（１．２当量）と反応させ、続いて一般製法Ｋにより、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）１Ｈ−インダゾール ７のスズキカップリングを行った。得られた化合物を２ｍＬのＴＨＦおよび２ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、続いて２ｍＬの１Ｍ ＬｉＯＨを添加し、得られた溶液を２．５時間撹拌した。反応完了はＬＣＭＳで確認し、反応物を減圧下濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ精製後、８０．２ｍｇの４０７（５２％収率）を得た。ＭＳ（Ｑ１）４６７．２（Ｍ）＋
実施例３３２ Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−Ｎ−メチルアセトアミド ４０８
実施例１１ｂの１−（２−クロロ−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン ５６を塩化アセチル（１．２当量）と反応させ、続いて一般製法Ｋにより、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）１Ｈ−インダゾール ７のスズキカップリングを行った。反応完了はＬＣＭＳで確認し、反応物を減圧下濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ精製後、１０１．９ｍｇの４０８（４０％収率）を得た。ＭＳ（Ｑ１）４３７．２（Ｍ）＋．
実施例３３３ Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド ４０９
実施例１１ａの１−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン ５５（０．２２ｇ）を塩化アセトキシアセチル（１．２当量）と反応させ、続いて一般製法Ｋにより、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）１Ｈ−インダゾール ７のスズキカップリングを行った。得られた化合物を２ｍＬのＴＨＦおよび２ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、続いて２ｍＬの１Ｍ ＬｉＯＨを添加し、得られた溶液を２．５時間撹拌した。反応完了はＬＣＭＳで確認し、反応物を減圧下濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ精製後、３１．１ｍｇの４０９（２４％収率）を得た。ＭＳ（Ｑ１）４３９．２（Ｍ）＋．
実施例３３４ Ｎ−（２−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−イル）ニコチンアミド ４１０
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中２−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−アミン（１５０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（４５０μＬ，３．２ｍｍｏｌ）およびニコチノイルクロリド塩酸塩（１６０ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混液物を室温で一晩攪拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクエンチした。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物の一部（０．２ｍｍｏｌ）を一般製法Ａを用い、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）１Ｈ−インダゾール ７とのスズキカップリングにおいて利用し、逆相ＨＰＬＣ精製後、４１０（２２ｍｇ）を得た。ＭＳ（Ｑ１）５００（Ｍ）＋
実施例３３５ Ｎ−（２−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−イル）−３−メトキシベンズアミド ４１１
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中２−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−アミン（１５０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（２３０μＬ，１．６ｍｍｏｌ）およびｍ−アニソイルクロライド（１６０ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混液物を室温で一晩攪拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクエンチした。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物の一部（０．２ｍｍｏｌ）を一般製法Ａを用い、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ７とのスズキカップリングにおいて利用し、逆相ＨＰＬＣ精製後、４１１（１３ｍｇ）を得た。ＭＳ（Ｑ１）５２９（Ｍ）＋
実施例３３６ Ｎ−（２−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−イル）−４−メトキシベンズアミド ４１２
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中２−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−アミン（１５０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（２３０μＬ，１．６ｍｍｏｌ）およびｐ−アニソイルクロライドのＨＣｌ塩（１６０ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクエンチした。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。得られた粗物質の一部（０．２ｍｍｏｌ）を一般製法Ａを用い、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ７とのスズキカップリングにおいて利用し、逆相ＨＰＬＣ精製後、４１２（３０ｍｇ）を得た。ＭＳ（Ｑ１）５２９（Ｍ）＋
実施例３３７ （２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）（４−（メチルスルホニル）フェニル）メタノール ４１３
（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−（４−メチルスルファニル−フェニル）−メタノール（７１２ｍｇ）にＤＣＭ（５０ｍＬ）中メタクロロ過安息香酸（８２０ｍｇ）を０℃で加えた。４時間後、反応混合物をチオ硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下溶媒を除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製し、（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−メタノールを得た。
（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−メタノールを一般製法Ａにおいて、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールと反応させた。カラムクロマトグラフィで精製し、４１３を得た。（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．００（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），３．８２−３．８４（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２），３．９９−４．０１（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２），６．２１（１Ｈ，ｂ，ＮＨ），７．２９（１Ｈ，ｄ（Ｊ＝０．８０），ａｒ），７．４３（１Ｈ，ｔ，（Ｊ＝７．８０），ａｒ），７．５３（１Ｈ，ｄ（Ｊ＝８．３０），ａｒ），７．６６（２Ｈ，ｄ（Ｊ＝８．２６），ａｒ），７．９１（２Ｈ，ｄ（Ｊ＝８．４６），ａｒ），８．１８（１Ｈ，ｄ（Ｊ＝６．５６），ａｒ），８．９１（１Ｈ，ｓ，ａｒ）．（Ｍ＋Ｈ）＋５２２．２１
実施例３３８ ２−（２−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−オール ４１４
２−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−オール（１００ｍｇ）を実施例６ｂおよび一般製法Ａにより、１６１ｍｇの３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン ５４と反応させた。次いで粗２−（２−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−オールをＴＨＦ中２当量のテトラブチルアンモニウムフロリドとともに一晩還流し、ＳＥＭ保護基を除去した。次いで粗物質を水および酸エチルで抽出した。有機層を乾固するまで濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製し、５．１ｍｇの４１４を得た。ＭＳ（Ｑ１）４１１．２（Ｍ）＋
実施例３３９ （Ｓ）−１−（３−（７−メチル−４−モルホリノ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニルスルホニル）プロパン−２−オール ４１５
（Ｓ）−１−（３−（２−クロロ−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニルスルホニル）プロパン−２−オール（１０ｍｇ）を一般製法Ａにより、７−アザインドール−５−ボロン酸ピナコールエステルにカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、３８ｍｇの４１５を得た。ＭＳ（Ｑ１）５５０．０（Ｍ）＋
実施例３４０ ７−メチル−６−（３−（Ｎ−モルホリノ）スルホニル）フェニル）−４−モルホリノ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ４１６
２−クロロ−６−ヨード−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（７０ｍｇ）をＮ−モルホリニル−３−ブロモベンゼンスルホンアミドにカップリングさせ、次いで一般製法Ｆにより、７−アザインドール−５−ボロン酸ピナコールエステルと反応させた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、３９ｍｇの４１６を得た。ＭＳ（Ｑ１）５７７．０（Ｍ）＋
実施例３４１ Ｎ−メチル，Ｎ−メチルスルホニル（４−モルホリノ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタンアミン ４１７
（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル−ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンアミンおよび１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル−５−ボロン酸を一般製法Ａに従い反応させ、４１７を６．０％の収率で得た。ＭＳ（Ｑ１）４５９．２（Ｍ）＋
実施例３４２ ６−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−４−モルホリノ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ４１８
実施例１２の２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン １９（０．２ｇ，０．６ｍｍｏｌ）、３−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸（１２０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（２０ｍｇ，３０μｍｏｌ）を１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１ｍＬ）およびアセトニトリル（１ｍＬ）中、密閉されたマイクロ波反応機で１０分間１００℃に加熱した。完了後、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２１０ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（２０ｍｇ，３０μｍｏｌ）を加え、混合物を密閉されたマイクロ波反応機で２０分１５０℃に加熱した。混合物をＥｔＯＡｃおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ精製後、４１８（４０ｍｇ）を得た。ＭＳ（Ｑ１）４９２（Ｍ）＋
実施例３４３ ４−モルホリノ−６−フェニル−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ４１９
実施例１２の２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン １９（０．２ｇ，０．６ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（７０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（２０ｍｇ，３０μｍｏｌ）を１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１ｍＬ）およびアセトニトリル（１ｍＬ）中密閉されたマイクロ波反応機で１０分間１００℃に加熱した。完了後、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２１０ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（２０ｍｇ，３０μｍｏｌ）を加え、混合物を密閉されたマイクロ波反応機で２０分間１５０℃に加熱した。混合物をＥｔＯＡｃおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ精製後、４１９（４５ｍｇ）を得た。ＭＳ（Ｑ１）４１４（Ｍ）＋
実施例３４４ ７−メチル−４−モルホリノ−６−フェニル−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ４２０
実施例１２の２−クロロ−６−ヨード−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（０．２ｇ，０．５ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（６０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（１８ｍｇ，２５μｍｏｌ）を１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１ｍＬ）およびアセトニトリル（１ｍＬ）中密閉されたマイクロ波反応機で１０分間１００℃に加熱した。完了後、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１８０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（１３ｍｇ，２０μｍｏｌ）を加え、混合物を密閉されたマイクロ波反応機で２０分間１５０℃に加熱した。混合物をＥｔＯＡｃおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ精製後、４２０（５７ｍｇ）を得た。ＭＳ（Ｑ１）４２８（Ｍ）＋
実施例３４５ （２Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（３−（７−メチル−４−モルホリノ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）メチル）プロパンアミド ４２１
粗（２Ｓ）−Ｎ−（３−（２−クロロ−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）メチル−２−ヒドロキシプロパンアミド（６５ｍｇ）を一般製法Ａにより、７−アザインドール−５−ボロン酸ピナコールエステルにカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、４８．４ｍｇの４２１を得た。ＭＳ（Ｑ１）５２９．２（Ｍ）＋
実施例３４６ ２−（４−モルホリノ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−オール ４２２
２ｍＬの１Ｍ ＫＯＡｃおよび２ｍＬのアセトニトリル中２０９ｍｇの１２に、一般製法Ａにより、１９５．２ｍｇ（１．２当量）の７−アザインドール−５−ボロン酸ピナコールエステルおよび７７．４ｍｇ（０．１当量）のＰｄ（ＰＰｈ３）４を加え、ＲＰ−ＨＰＬＣ精製後、９９．２ｍｇの４２２（７５％収率）を得た。ＭＳ（Ｑ１）３９６．２（Ｍ）＋
実施例３４７ ７−メチル−６−（３−（２−ヒドロキシエチルアミノスルホニル）フェニル）−４−モルホリノ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ４２３
２−クロロ−６−ヨード−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ）をＮ−（２−ヒドロキシエチル）−３−ブロモベンゼンスルホンアミドにカップリングさせ、次いで一般製法Ｆにより、７−アザインドール−５−ボロン酸ピナコールエステルと反応させた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、１７．７ｍｇの４２３を得た。ＭＳ（Ｑ１）５５１．１（Ｍ）＋
実施例３４８ Ｎ−メチルスルホニル（３−（７−メチル−４−モルホリノ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）メタンアミン ４２４
２−クロロ−６−ヨード−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ）を３−メタンスルホニルアミノメチルベンゼンボロン酸にカップリングさせ、次いで一般製法Ｆにより、７−アザインドール−５−ボロン酸ピナコールエステルと反応させた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、３４．５ｍｇの４２４を得た。ＭＳ（Ｑ１）５３５．２（Ｍ）＋
実施例３４９ （４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（３−（７−メチル−４−モルホリノ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）メタノン ４２５
３−（２−クロロ−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）安息香酸（６０ｍｇ）を一般製法Ｂにより、４−ヒドロキシピペリジンと反応させ、３−（２−クロロ−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル（４−ヒドロキシピペラジン−１−イル）メタノンを得た。粗３−（２−クロロ−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル（４−ヒドロキシピペラジン−１−イル）メタンノン（７２ｍｇ）を一般製法Ａにより、７−アザインドール−５−ボロン酸ピナコールエステルにカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、２９．５ｍｇの４２５を得た。ＭＳ（Ｑ１）５５５．２（Ｍ）＋
実施例３５０ Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（７−メチル−４−モルホリノ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンズアミド ４２６
３−（２−クロロ−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）安息香酸（６０ｍｇ）を一般製法Ｂにより、エタノールアミンと反応させ、３−（２−クロロ−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミドを得た。粗３−（２−クロロ−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド（７４ｍｇ）を一般製法Ａにより７−アザインドール−５−ボロン酸ピナコールエステルにカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、２．６ｍｇの４２６を得た。ＭＳ（Ｑ１）５１５．２（Ｍ）＋
実施例３５１ （３−（７−メチル−４−モルホリノ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン ４２７
３−（２−クロロ−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）安息香酸（６０ｍｇ）を一般製法Ｂにより、１−メチルピペリジンと反応させ、３−（２−クロロ−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノンを得た。粗３−（２−クロロ−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（６７ｍｇ）を一般製法Ａにより、７−アザインドール−５−ボロン酸ピナコールエステルにカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、１９．８ｍｇの４２７を得た。ＭＳ（Ｑ１）５５４．０（Ｍ）＋
実施例３５２ ４−モルホリノ−６−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ４２８
２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン １９を一般製法Ａにより、４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）モルホリンと反応させ、フラッシュクロマトグラフィで精製後、対応する中間体を得、次いでこれを再び一般製法Ａにより、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２．３−ｂ］ピリジンと反応させ、逆相ＨＰＬＣで精製後、２２ｍｇの４２８を得た。ＭＳ（Ｑ１）５００（Ｍ＋）
実施例３５３ ４−（４−モルホリノ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）チアゾール−２−アミン ４２９
ＴＨＦ（０．１Ｍ）に溶解した実施例２の２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ４（１．０当量）の溶液（−７８℃）に、一般製法Ｄに従い、ｎ−ブチルリチウム（１．３当量，１．６Ｍ／ヘキサン中）の溶液を加えた。反応混合物を−４０℃で３０分間攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４．０当量）を加え、反応混合物を０℃にゆっくりと温め、２時間撹拌した。反応混合物を０．２５Ｍ ＨＣｌの***液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、１−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）エタノンを得た。
ＣＨＣｌ３，３３％ｗｔ ＨＢｒおよび酢酸（１：１：１）の混合物に溶解した１−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）エタノン（１．０当量）の溶液（−０℃）に、ＣＨＣｌ３（１．０５ｅｑ）中のＢｒ２の溶液を加えた。反応混合物を−０℃で完了するまで攪拌し、次いでジクロロメタンと飽和炭酸水素溶液で１度抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮し、粗中間体を得た。この中間体をフラッシュクロマトグラフィで精製し、２−ブロモ−１−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）エタノンを得る。
ＥｔＯＨ中に溶解した２−ブロモ−１−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）エタノン（１．０当量）の溶液に、チオ尿素を加えた。反応混合物を完了するまで７０℃で加熱し、ジクロロメタンと飽和炭酸水素溶液で１度抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮し、粗中間体を得る。この中間体をフラッシュクロマトグラフィで精製し、４−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）チアゾール−２−アミンを得る。ＭＳ（Ｑ１）４１３（Ｍ＋）
４−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）チアゾール−２−アミンを一般製法Ｂにより、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンと反応させ、逆相ＨＰＬＣで精製後、４１ｍｇの４２９を得た。ＭＳ（Ｑ１）４３６（Ｍ＋）
実施例３５４ ６−（７−メチル−６−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン ４３０
マイクロ波バイアル中の５ｍＬのＤＭＦ中２１５ｍｇの４−（２−クロロ−７−メチル−６−（３−（メチルスルホニル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリンに、０．４１ｇ（１．５当量）の５０および３６ｍｇ（０．１当量）のＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２を加え、バイアルを１５０℃で３０分間バイオタージマイクロ波反応機にかけた。反応完了はＬＣＭＳで確認した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ ＨＣｌで分配し、ＥｔＯＡｃ層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮した。粗固体をフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、０．２２ｇ（６９％収率）の保護された生成物を得、これを２０ｍＬ ＴＨＦおよび０．５５ｇのＴＢＡＦ（６．０当量）に溶解し、８０℃で７２時間加熱し、保護基を除去した。脱保護完了はＬＣＭＳで確認し、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、減圧下濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ精製後、３８．５ｍｇ（２２％収率）の４３０を得た。ＭＳ（Ｑ１）５０７．１（Ｍ）＋
実施例３５５ ２−（２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−オール ４３１
マイクロ波バイアル中の５ｍＬのＤＭＦ中１００ｍｇの１２に、０．２６ｇ（１．５当量）の５０および２２ｍｇ（０．１当量）のＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２を加え、バイアルを１５０℃で２０分間バイオタージマイクロ波反応機にかけた。反応は未完了で、０．１当量以上のＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２を加え、混合物を再び１５０℃で３０分間マイクロウェイブにかけた。反応完了はＬＣＭＳで確認した。反応混合物を水，塩水で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、減圧下濃縮した。粗固体をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、４３１を得た。ＭＳ（Ｑ１）３９７．２（Ｍ）＋
実施例３５６ ２−メチル−６−（７−メチル−６−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン ４３２
１２０ｍｇの４−（２−クロロ−７−メチル−６−（３−（メチルスルホニル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリノに、２ｍＬの１Ｍ ＫＯＡｃおよび２ｍＬのアセトニトリル中一般製法Ａにより、０．１６ｇ（１．５当量）の５４および３２ｍｇ（０．１当量）のＰｄ（ＰＰｈ３）４を加え、１８０ｍｇ（９９％収率）の保護された生成物を、フラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）後に得た。ＭＳ（Ｑ１）６５２（Ｍ）＋．この化合物を１０ｍＬ ＴＨＦに溶解し、０．４５ｇのＴＢＡＦ（６．０当量）を加え、反応物を一晩９０℃に加熱し、ＳＥＭ保護基を除去した。脱保護完了はＬＣＭＳで確認し、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ精製後、４４．８ｍｇの４３２を得た。（４６％収率）．ＭＳ（Ｑ１）５２１（Ｍ）＋
実施例３５７ ２−（２−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−オール ４３３
２ｍＬの１Ｍ ＫＯＡｃおよび２ｍＬアセトニトリル中２３６ｍｇの化合物１２に一般製法Ａにより、０．４４ｇ（１．５当量）の５４および８７ｍｇ（０．１当量）のＰｄ（ＰＰｈ３）４を加え、ＲＰ−ＨＰＬＣ精製後、３３０ｍｇのＳＥＭ付加生成物を得た。（８１％収率）．ＭＳ（Ｑ１）３９６．２（Ｍ）＋．この化合物を１０ｍＬ ＴＨＦに溶解し、０．９６ｇのＴＢＡＦを加え、反応物を一晩９０℃に加熱し、ＳＥＭ保護基を除去した。脱保護完了はＬＣＭＳで確認し、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃと少量のＭｅＯＨで抽出し、塩水で洗浄し、減圧下濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ精製後、１１３．８ｍｇ（４６％収率）の４３３を得た。ＭＳ（Ｑ１）４１１．２（Ｍ）＋
実施例３５８ ５−（７−メチル−４−モルホリノ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ピリジン−２−アミン ４３４
２−クロロ−６−ヨード−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（１当量）、２−フルオロ−５−ピリジンボロン酸（１．１当量）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（０．１当量）を１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３当量）および当量のアセトニトリル中、密閉されたマイクロ波反応機で３０分間１００℃に加熱した。反応混合物を濃縮し、次いで、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、４−（２−クロロ−６−（６−フルオロピリジン−３−イル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリンを得た。ＭＳ（Ｑ１）３６５（Ｍ＋）
４−（２−クロロ−６−（６−フルオロピリジン−３−イル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリンを一般製法Ｌにより、２−モルホリノエチルアミンと反応させ、フラッシュクロマトグラフィで精製後、対応する中間体を得、次いでこれを一般製法Ａにより、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンと反応させ、逆相ＨＰＬＣで精製後、４０ｍｇの４３４を得た。ＭＳ（Ｑ１）５５７（Ｍ＋）
実施例３５９ ３−（５−（７−メチル−４−モルホリノ−２−（−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）プロパン−１，２−ジオール ４３５
４−（２−クロロ−６−（６−フルオロピリジン−３−イル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリンを一般製法Ｌにより、３−アミノ−１，２−プロパンジオールと反応させ、フラッシュクロマトグラフィで精製後、対応する中間体を得、次いでこれを一般製法Ａにより、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンと反応させ、逆相ＨＰＬＣで精製後、５０ｍｇの４３５を得た。ＭＳ（Ｑ１）５１８（Ｍ＋）
実施例３６０ ２−（２−（５−（７−メチル−４−モルホリノ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）エトキシ）エタノール ４３６
４−（２−クロロ−６−（６−フルオロピリジン−３−イル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリンを一般製法Ｌにより、２−（２−アミノエトキシ）エタノールと反応させ、フラッシュクロマトグラフィで精製後、対応する中間体を得、次いでこれを一般製法Ａにより、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンと反応させ、逆相ＨＰＬＣで精製後、５２ｍｇの４３６を得た。ＭＳ（Ｑ１）５３２（Ｍ＋）
実施例３６１ Ｎ−メチル（４−モルホリノ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタンアミン ４３７
（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−メチルアミンおよび５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを一般製法Ａに従って反応させ、４３７を得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ），２．３５（３Ｈ，ｓ），３．７８−３．８２（４Ｈ，ｍ），３．９９−４．０６（６Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｓ）７．３６（１Ｈ，ｓ），７．４８−７．５１（１Ｈ，ｍ），８．９７（１Ｈ，ｓ），９．２８（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ：（ＥＳＩ＋）：ＭＨ＋＝３８１
実施例３６２ １−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピロリジン−２−オン ４３８
２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（１５０ｍｇ）、９０μＬの２−ピロリジノン、三塩基性リン酸カリウム（２５０ｍｇ）、ヨウ化銅（７ｍｇ）、４μＬのＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを２ｍＬの１，４−ジオキサン中１６時間１００℃に加熱した。反応混合物をエバポレートし、残渣を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレートした。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、５３ｍｇの１−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピロリジン−２−オンを得た。
１−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピロリジン−２−オン（３５ｍｇ）を製法Ａにより、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールとカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、１９．５ｍｇの４３８を得た。ＭＳ（Ｑ１）４２１（Ｍ）＋
実施例３６３ ３−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）オキサゾリジン−２−オン ４３９
Ｎ−ブチルリチウム（９．４ｍＬ，２２．４８ｍｍｏｌ，２．５Ｍ／ヘキサン溶液中）を６０ｍＬのＴＨＦ中２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（３．０ｇ，１１．７４ｍｍｏｌ）の混合物に−７８℃で加えた。反応混合物が-４０℃に温まり、３０分間撹拌した。１０ｍＬのＴＨＦ中ヨウ素（６．０ｇ，２３．４８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。添加後完了した。反応混合物を室温にし、２時間撹拌した。混合物を、ジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈することによりクエンチし、Ｈ２Ｏ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ３（２ｘ１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレートし、２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（３．４ｇ，７５％）を得た。
２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（１５０ｍｇ）、２−オキサゾリジノン（１０３ｍｇ）、三塩基性リン酸カリウム（２５０ｍｇ）、ヨウ化銅（７ｍｇ）、４μＬのＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを２ｍＬの１，４−ジオキサン中、１５時間１００℃に加熱した。反応混合物をエバポレートし、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレートした。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、４６ｍｇの３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）オキサゾリジン−２−オンを得た。
３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）オキサゾリジン−２−オン（４６ｍｇ）を製法Ａにより、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールにカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、８．６ｍｇの４３９を得た。ＭＳ（Ｑ１）４２３（Ｍ）＋
実施例３６４
ｐ１１０α（アルファ）ＰＩ３Ｋ結合アッセイ
結合アッセイ：初期偏光実験（initial polarization experiment）をアナリストＨＴ ９６−３８４（モレキュラデバイス社、サニービル、ＣＡ）で行った。蛍光偏光親和性測定のための試料を、ｐ１１０アルファＰＩ３Ｋの１：３連続希釈（Ｕｐｓｔａｔｅ Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、シャーロッツビル、ＶＡ）の添加で、極性バッファ（１０ｍＭトリス ｐＨ ７．５、５０ｍＭのＮａＣｌ、４ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０５％ Ｃｈａｐｓ、および１ｍＭ ＤＴＴ）中、２０μｇ／ｍＬから始め１０ｍＭ ＰＩＰ２（Ｅｃｈｅｌｏｎ−Ｉｎｃ、ソルトレイクシティ、ＵＴ）の最終濃度に調製した。室温で３０分のインキュベーション時間の後、それぞれ最終濃度１００ｎＭおよび５ｎＭのＧＲＰ−ＩおよびＰＩＰ３−ＴＡＭＲＡプローブ（Ｅｃｈｅｌｏｎ−Ｉｎｃ、ソルトレイクシティ、ＵＴ）を添加し、反応を停止した。３８４ウェル黒色低用量近接プレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ウェルズリー、ＭＡ）で、ローダミンフルオロフォアの標準カットオフフィルター（λｅｘ＝５３０ｎｍ；λｅｍ＝５９０ｎｍ）を用いて読まれた蛍光偏光値をタンパク質濃度の関数としてプロットし、カレイダグラフソフトウェア（シナジーソフトウェア、リーディング、ＰＡ）を用いて４次係数方程式にデータを適合させることによってＥＣ５０値を得た。この実験は、続く抑制剤を用いた競合実験に用いる適切なタンパク質濃度ともなる。
抑制剤のＩＣ５０値は、極性バッファ中最終濃度２５ｍＭのＡＴＰ（セルシグナリングテクノロジー社、ダンバース、ＭＡ）におけるアンタゴニストの１：３連続希釈を含むウェルに対し、ＰＩＰ２（最終濃度１０ｍＭ）と結合する０．０４ｍｇ／ｍＬ ｐ１１０アルファＰＩ３Ｋ（最終濃度）の添加により求められる。室温で３０分のインキュベーション時間の後、反応をそれぞれ最終濃度１００ｎＭおよび５ｎＭのＧＲＰ−１およびＰＩＰ３−ＴＡＭＲＡプローブ（Ｅｃｈｅｌｏｎ−Ｉｎｃ、ソルトレイクシティ、ＵＴ）の添加により停止した。３８４ウェル黒色低用量近接プレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ウェルズリー、ＭＡ）で、ローダミンフルオロフォアの標準カットオフフィルター（λｅｘ＝５３０ｎｍ；λｅｍ＝５９０ｎｍ）を用いて読まれた蛍光偏光値をアンタゴニスト濃度の関数としてプロットし、アッセイエクスプローラソフトウェア（ＭＤＬ、サンラモン、ＣＡ）で４次係数方程式にデータを適合させることによって、ＩＣ５０値を得た。
また、ＰＩ３Ｋ抑制を、精製した組み換え型酵素および濃度１μＭのＡＴＰを用いて放射測定アッセイで求めた。化合物を１００％ＤＭＳＯで連続的に希釈した。キナーゼ反応を１時間室温でインキュベートし、反応をＰＢＳを添加して終了した。続いてＩＣ５０値をＳ字型用量反応曲線適合（可変勾配）を用いて求めた。
実施例３６５
ｐ１１０アイソフォーム選択性シンチレーション近接結合アッセイ
表１ａおよび１ｂの式ＩａおよびＩｂの化合物の、ヒトＰＩ３Ｋアイソフォームアルファ、ベータ、デルタ、およびガンマの精製試料の脂質キナーゼ活性の阻害能を、放射測定シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ、ＧＥヘルスケア、アマシャムバイオサイエンシス）により求めた。５０％（ＩＣ５０μＭｏｌ）濃度依存性抑制を全４アイソフォーム（アルファ）について求め、ベータ、デルタ、およびガンマのアルファに対する効力の倍率（fold potency）を、表２の選択した化合物について計算した。各化合物はＰ１１０アルファＩＣ５０＜１μＭｏｌのｐ１１０である。
実施例３６６
生体外細胞増殖アッセイ
式ＩａおよびＩｂの化合物の効力を以下のプロトコール（プロメガ社Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ＴＢ２８８；Ｍｅｎｄｏｚａ等（２００２）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６２：５４８５−５４８８）を用いて細胞増殖アッセイで測定した。
１．培地に約１０４細胞（ＰＣ３、Ｄｅｔｒｏｉｔ５６２またはＭＤＡＭＢ３６１．１）を含む１００μｌの細胞培養の分割量を３８４ウェル遮光プレート（opaque-walled）の各ウェルに乗せた。
２．培地を含み細胞を含まない対照ウェルを調製した。
３．化合物を試験ウェルに加え、３−５日間インキュベートした。
４．プレートを室温で約３０分間平衡化した。
５．各ウェルに存在する細胞培養培地と同量のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ Ｒｅａｇｅｎｔを加えた。
６．細胞溶解を起こさせるためにオービタルシェイカー（orbital shaker）で２分間内容物を撹拌した。
７．プレートを室温で１０分インキュベートし、ルミネッセンスシグナルを安定化した。
８．ルミネッセンスを記録し、ＲＬＵ（相対ルミネッセンス単位）としてグラフに記録した。
また、９６ウェルプレートに最適密度で細胞を播種し、試験化合物の存在下４日間インキュベートした。続いてＡｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ（商標）をアッセイ培地に加え、細胞を６時間インキュベートし、５４４ｎｍ励起、５９０ｎｍ発光を読み取った。ＥＣ５０値をＳ字型用量反応曲線適合を用い計算した。
実施例３６７ Ｃａｃｏ−２透過率
Ｃａｃｏ−２細胞を、ミリポアマルチスクリーンプレート上に１ｘ１０５細胞／ｃｍ２で播種し、２０日間培養した。続いて化合物透過率の評価を行った。化合物を細胞単層の表層側（Ａ）に加え、基底側（Ｂ）コンパートメントへの化合物透過を測定した。能動輸送の確認のためこれを逆方向（Ｂ−Ａ）に行った。各化合物について、透過率係数値、Ｐａｐｐ、膜を通過する化合物の透過率の程度、を計算した。ヒト吸収で確立された対照化合物との比較に基づき、化合物を吸収効力の低群（Ｐａｐｐ＜／＝１．０ｘ１０６ｃｍ／ｓ）または高群（Ｐａｐｐ＞／＝１．０ｘ１０６ｃｍ／ｓ）にグループ分けした。
能動流出する化合物の効力の評価について、ＡとＢを比較して基底側（Ｂ）から表層（Ａ）への輸送の比を求めた。Ｂ−Ａ／Ａ−Ｂ値＞／＝１．０は、能動敵な細胞流出が生じていることを示した。Ｐａｐｐ値は＞／＝１．０ｘ１０６ｃｍ／ｓであった。
実施例３６８ 肝細胞クリアランス
冷凍保存されたヒト肝細胞の懸濁液を使用した。インキュベーションを０．５ｘ１０６生育可能な細胞／ｍＬの細胞密度で１ｍＭまたは３μＭの化合物濃度で行った。インキュベーションにおける最終ＤＭＳＯ濃度は０．２５％であった。対照インキュベーションを任意の非酵素的な分解を明らかにするために細胞の不存在下でも行った。０、５、１０、２０、４０および６０分（対照試料は６０分のみ）でインキュベーション混合物から二重の試料（５０μＬ）を除去し、反応を終了するためにメタノール含有内部標準（１００μＬ）を加えた。トルブタミド、７−ヒドロキシクマリン、およびテストステロンを対照化合物として用いた。試料を遠心分離し、各時間ポイントでＬＣ−ＭＳＭＳ分析用に上澄みを採取した。時間に対するｌｎピーク領域比（親化合物ピーク領域／内部標準ピーク領域）のプロットから、固有のクリアランス（ＣＬｉｎｔ）を以下の様に算出した。
ＣＬｉｎｔ（μｌ／分／細胞百万個）＝Ｖｘｋ
ｋは放出速度定数であり、時間に対してプロットされたｌｎ濃度勾配から得られる。；Ｖはインキュベーション量から得られる量項であり、μＬ１０６細胞−１として表される。
表１ａおよび１ｂの化合物は、低（ＣＬ＜／＝４．６μＬ／分／１０６細胞）、培地（ＣＬ＞／＝４．６；＜／＝２５．２μｌ／分／１０６細胞）および高（＞／＝２５．２μｌ／分／１０６細胞）肝細胞クリアランスに基づいて特徴付けられる。
実施例３６９ チトクロムＰ４５０抑制
本発明のある化合物は５種のＣＹＰ４５０標的（１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、３Ａ４）に対し最大濃度１００μＭが使用され、二重の１０濃度でスクリーンニングされた。標準抑制剤（フラフィリン、スルファフェナゾール、トラニルシプロミン、キニジン、ケトコナゾール）を対照として用いた。蛍光モードとしてＢＭＧラボテクノロジーズポーラスターを用いてプレートを読み取った。
実施例３７０ チトクロムＰ４５０誘導
シグナル供与体から新たに単離したヒト肝細胞を４８時間培養し、試験化合物を三濃度で添加し７２時間インキュベートした。ＣＹＰ３Ａ４およびＣＹＰ１Ａ２のプローブ基質をインキュベーション終了前に３０分間および１時間加えた。７２時間で、細胞と培地を除去し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳで各プローブ基質の代謝の程度を定量した。実験は１濃度で三回インキュベートした個々のＰ４５０のインデューサーを用いることにより調整し、チトクロムＰ４５０酵素誘導の程度を求めた。
実施例３７１ 血漿タンパク質結合
試験化合物溶液（５μｍ、０．５％最終ＤＭＳＯ濃度）をバッファと１０％血漿（ｖ／ｖバッファ中）で調製した。９６ウェルＨＴ透析プレートを各ウェルが半透過性のセルロース膜で２つに分割されるように取り付けた。バッファ溶液を膜の一方に、血漿溶液を他方に加えた。次いでインキュベーションを３７℃で２時間かけて三度行った。続いて細胞を取り出し、化合物の各バッチの溶液を２つの群（血漿非含有および血漿含有）に合わせ、血漿非含有（６ポイント）および血漿含有溶液（７ポイント）の２組の測定標準を用いＬＣ−ＭＳＭＳで分析した。表１ａおよび１ｂの化合物の非結合分率を、タンパク質高結合化合物（＞／＝９０％結合）は、Ｆｕ≦０．１として計算した。
実施例３７２ ｈＥＲＧチャネル遮断
ｈＥＲＧカリウムチャネルを安定に発現するＨＥＫ−２９４細胞からのルビジウム流出調節について、確立されたフラックス手法（flux methodology）を用いて表１ａおよび１ｂの化合物を評価した。ＲｂＣｌを含む培地に細胞を調製し、９６ウェルプレートにのせ、単層を形成するまで一晩細胞を育成した。培地の吸引、および室温で各ウェルをプレインキュベーションバッファ（低［Ｋ＋］含有）３ｘ１００μＬで洗浄することにより、流出実験を開始した。最終吸引に続いて、５０μＬの作業用ストック（２ｘ）化合物を各ウェルに加え、室温で１０分インキュベートした。次いで５０μＬの刺激バッファ（高［Ｋ＋］含有）を各ウェルに加え、最終試験化合物濃度とした。次いで細胞プレートを室温でさらに１０分インキュベートした。次いで各ウェルから上澄み８０μＬを９６ウェルプレートの対応するウェルに移し、原子放出スペクトルにより分析した。化合物をｎ＝２、最高濃度１００μＭで１０ｐｔの二重ＩＣ５０曲線（ｄｕｐｌｉｃａｔｉｏｎ ＩＣ５０ ｃｕｒｖｅ）としてスクリーニングした。
前記の説明は、本発明の原理の単なる実例として考慮される。さらに、多数の修正や変更は当業者にとって明白であるので、上記に記載されたとおりに示される正確な構成および方法に本発明を限定することは所望されていない。従って、全ての好適な修正および均等物は、以下の特許請求の範囲により定義された本発明の範囲内に含まれるものとみなされ得る。
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という語は、本明細書および以下の特許請求の範囲において使用される場合、記載された性質、整数、構成要素または工程の存在を特定することを意図し、１以上の他の性質、整数、構成要素、工程もしくはそれらの群の存在または付加を排除するものではない。

Claims (66)

  1. 下記式Ｉａおよび式Ｉｂ：
    [式中、ＸはＯまたはＳ；
    Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−ＣＲ１４Ｒ１５−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＣＲ１４Ｒ１５−ＮＨＲ１０、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｒ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍＯＲ１０、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１０、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（ＯＲ１０）Ｒ１１Ｒ１４、−Ｃ（Ｒ１４）＝ＣＲ１８Ｒ１９、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１２ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、−ＮＨＲ１２、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、Ｃ２−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、またはＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールから選択される；
    Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＲ１０、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔ−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１４Ｒ１５）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０、ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−ＯＰ（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１０）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、およびＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールから選択される；
    Ｒ３は縮合二環系Ｃ４−Ｃ２０ヘテロシクリルまたは縮合二環系Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリールである；
    Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、もしくはＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールであるか、またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合する窒素と一体となり、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１以上のさらなる環原子を任意に含む飽和、部分不飽和または完全不飽和Ｃ３−Ｃ２０複素環を形成する（ここで、前記複素環は、オキソ、（ＣＨ２）ｍＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ２Ｒ１０、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１１、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ２０アリールおよびＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択される１以上の基で任意に置換される）；
    Ｒ１４およびＲ１５は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、または−（ＣＨ２）ｎ−アリールであるか、またはＲ１４およびＲ１５は、それらが結合する原子と一体となり、飽和または部分不飽和Ｃ３−Ｃ１２カルボサイクリック環を形成する；
    Ｒ１６およびＲ１７は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、またはＣ６−Ｃ２０アリールである、
    Ｒ１８およびＲ１９は、それらが結合する炭素と一体となり、Ｃ３−Ｃ２０複素環形成する
    （ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、縮合二環系Ｃ４−Ｃ２０ヘテロシクリル、および縮合二環系Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリールはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０、＝ＮＲ１２、ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−ＯＰ（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１０）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１２、カルボシクリル、任意に置換されたＣ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６−Ｃ２０アリール、任意に置換されたＣ１−Ｃ２０ヘテロアリール、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔ−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１４Ｒ１５）ＮＲ１０Ｒ１１、および（ＣＲ４Ｒ５）ｔ−ＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される１以上の基で任意に置換される）；
    ＹはＯ、Ｓ、またはＮＲ１２である；
    ｍは０、１、２、３、４、５または６である；
    ｎは１、２、３、４、５または６である；および
    ｔは２、３、４、５または６である]
    から選択される化合物および立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、ならびにその薬学的に許容可能な塩。
  2. 式Ｉａの化合物であって、ＸがＳである下記式：
    を有する請求項１の化合物。
  3. 式Ｉｂの化合物であって、ＸがＳである下記式：
    を有する請求項１の化合物。
  4. 式Ｉａの化合物であって、ＸがＯである下記式：
    を有する請求項１の化合物。
  5. 式Ｉｂの化合物であって、ＸがＯである下記式：
    を有する請求項１の化合物。
  6. Ｒ１がＨである請求項１の化合物。
  7. Ｒ１が−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＮＲ１０Ｒ１１（ｔが２または３)であり、Ｒ１０およびＲ１１が、それらが結合する窒素と一体となり、Ｃ３−Ｃ２０複素環を形成する請求項１の化合物。
  8. Ｒ１が−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０（ｎが１または２）；Ｒ１２、Ｒ１４、およびＲ１５が、ＨおよびＣ１−Ｃ１２アルキルから独立して選択され；およびＲ１０がＣ１−Ｃ１２アルキルまたはＣ６−Ｃ２０アリールである請求項１の化合物。
  9. Ｒ１が−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＲ１０（ｎが１または２）であり、Ｒ１０、Ｒ１４、およびＲ１５が、ＨおよびＣ１−Ｃ１２アルキルから独立して選択される請求項１の化合物。
  10. Ｒ１が−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１０（ｎが１または２）であり、Ｒ１４およびＲ１５がＨである請求項１の化合物。
  11. Ｒ１０がＣ１−Ｃ１２アルキルまたはＣ６−Ｃ２０アリールである請求項１０の化合物。
  12. Ｒ１が−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１（ｎが１または２）であり、Ｒ１４およびＲ１５がＨである請求項１の化合物。
  13. Ｒ１が−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１（ＹがＯ）であり、Ｒ１０およびＲ１１が、それらが結合する窒素と一体となり、Ｃ２−Ｃ２０複素環を形成する請求項１の化合物。
  14. Ｒ１０およびＲ１１が、それらが結合する窒素と一体となり、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびピロリジニルから選択されるＣ２−Ｃ２０複素環を形成する請求項１３の化合物。
  15. Ｒ１が−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１（ＹがＯ）であり、Ｒ１０およびＲ１１が、ＨおよびＣ１−Ｃ１２アルキルから独立して選択される請求項１の化合物。
  16. Ｒ１が−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１（ＹがＯ）、ならびにＲ１０およびＲ１１は、Ｈ、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、およびＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択される請求項１の化合物。
  17. Ｒ１が−ＮＨＲ１２であり、Ｒ１２はＣ３−Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、またはＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールである請求項１の化合物。
  18. Ｒ１２がフェニルまたは４−ピリジルである請求項１７の化合物。
  19. Ｒ１が−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１１であり、ＹはＯ、Ｒ１２はＨまたはＣ１−Ｃ１２アルキル、およびＲ１１がＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、またはＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールである請求項１の化合物。
  20. Ｒ１１が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、２、２−ジメチルプロピル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択される請求項１９の化合物。
  21. Ｒ１１が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルから選択される請求項１９の化合物。
  22. Ｒ１が−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０であり、Ｒ１２はＨまたはＣ１−Ｃ１２アルキル、およびＲ１０がＣ、−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、またはＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールである請求項１の化合物。
  23. Ｒ１がＳ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合する窒素と一体となり、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびピロリジニルから選択されるＣ２−Ｃ２０複素環を形成する請求項１の化合物。
  24. Ｒ１がＳ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０およびＲ１１は、ＨおよびＣ１−Ｃ１２アルキルから独立して選択される請求項１の化合物。
  25. Ｒ１０およびＲ１１が、Ｈ、置換されたエチル、および置換されたプロピルから独立して選択される請求項２４の化合物。
  26. Ｒ１がＣ２−Ｃ１２アルキルである請求項１の化合物。
  27. Ｒ１がＣ２−Ｃ８アルケニルである請求項１の化合物。
  28. Ｒ１がＣ２−Ｃ８アルキニルである請求項１の化合物。
  29. Ｃ２−Ｃ８アルキニルが置換されたＣ２−Ｃ２０ヘテロシクリルである請求項２８の化合物。
  30. Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリルが、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびピロリジニルから選択される請求項２９の化合物。
  31. Ｒ１が、下記群から選択される請求項３０の化合物：
  32. Ｒ１がＣ６−Ｃ２０アリールである請求項１の化合物。
  33. Ｒ１が任意に置換されたフェニルである請求項３２の化合物。
  34. フェニルがＮ−メチルカルボキサミド、イソプロピルスルホニルアミノ、メチルスルホニル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド、２−ヒドロキシプロパンアミド、２−メトキシアセトアミド、（プロパン−２−オール）スルホニル、２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、２−アミノアセトアミド、２−ヒドロキシアセトアミド、メチルスルホニルアミノ、２−９ジメチルアミノ）アセトアミド、アミノ、アセチルアミノ、カルボキサミド、（４−メチルスルホニルピペラジノ）−１−メチル、（４−メチルピペラジノ）−１−メチル、ヒドロキメチル、およびメトキシから選択される１以上の基で置換された請求項３３の化合物。
  35. Ｒ１がＣ３−Ｃ１２カルボシクリルである請求項１の化合物。
  36. Ｒ１がＣ２−Ｃ２０ヘテロシクリルである請求項１の化合物。
  37. Ｒ１がＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールである請求項１の化合物。
  38. Ｒ１が２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、または５−ピリミジニルである請求項３７の化合物。
  39. Ｒ２がＨである請求項１の化合物。
  40. Ｒ３が下記：
    （波線は結合サイトを示す。）
    から選択される請求項１の化合物。
  41. Ｒ３が、下記：
    （波線は結合サイトを示す。）
    から選択される請求項１の化合物。
  42. Ｒ３が１Ｈ−インダゾール−４−イルである請求項４０の化合物。
  43. Ｒ３が１Ｈ−インドール−４−イルである請求項４０の化合物
  44. ３−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノ−６−（３−イソプロピルスルホニルアミノフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    （Ｓ）−１−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）エタノール；
    （Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）エタノール；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノ−６−（プロピルスルホニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
    ２−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−１−メトキシプロパン−２−オール；
    ２−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−オール；
    ２−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−１，３−ジメトキシプロパン−２−オール；
    ２−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−１−（ジエチルアミノ）プロパン−２−オール；
    １−（４−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エタノン；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    Ｎ−（３−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド；
    （２Ｓ）−Ｎ−（３（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−２−ヒドロキシプロパンアミド；
    （２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノール；
    （２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタンアミン；
    （２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタン（メチルスルホニル）アミン；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノ−Ｎ−ピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ２−（４−（２−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
    Ｎ−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メトキシアセトアミド；
    Ｎ−（３−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−２−メトキシアセトアミド；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノ−Ｎ−ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    （２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン；
    （２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン；
    （２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）（４−アセチルピペラジン−１−イル）メタノン；
    （２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メタノン；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−イソプロピル−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    Ｎ−エチル−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ４−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−オール
    １−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）シクロブタノール；
    ６−クロロ−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    （Ｒ）−１−（３−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニルスルホニル）プロパン−２−オール；
    Ｎ−（３−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド；
    Ｎ−（３−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−２−アミノアセトアミド；
    （Ｓ）−１−（３−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニルスルホニル）プロパン−２−オール；
    Ｎ−（３−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
    ２−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−オール；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ６−（（３−メトキシプロピルスルホニル）メチル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノ−６−（２−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）エチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ３−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（（メチルスルホニル）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ３−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパンアミド；
    ３−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド；
    ３−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−１−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）プロパノン；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノ−Ｎ−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ３−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゼンメチルスルホンアミド；
    Ｎ−（３−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（３−メトキシピリジン−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ３−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ペンタン−３−オール；
    ６−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ６−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（４−メトキシピリジン−３−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ３−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゼンアミン；
    ２−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−（２−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）アセトアミド；
    ３−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロピオンアミド；
    Ｎ−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）アセトアミド；
    Ｎ−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）イソブチルアミド；
    Ｎ−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンズアミド；
    ３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノ−６−（２−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）プロピル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    （２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）（４−（メチルアセトアミド）ピペリジン−１−イル）メタノン；
    （２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）（３−（メチルスルホニル）ピロリジン−１−イル）メタノン；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    Ｎ−エチル−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
    Ｎ−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド；
    ２−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−１−イニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノ−６−（３−（ピロリジン−１−イル）プロプ−１−イニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノ−６−（３−モルホリノプロプ−１−イニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノ−６−（３−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    （２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノール；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（（１−メチルピペリジン−４−イリデン）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（４−メトキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ４−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−１−メチルピペリジン−４−オール；
    （２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−スルホニルメチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）メタンアミン；
    （２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−メチルスルホニル−Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）メタンアミン；
    （２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−メチル，Ｎ−（３−モルホリノプロピルスルホニル）メタンアミン；
    （２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−メチル，Ｎ−（３−モルホリノプロピルスルホニル）メタンアミン；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    （２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）メタンアミン；
    ２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（２−（メチルスルホニル）エチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
    Ｎ−（（２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
    Ｎ−（（２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−Ｎ−（メチル）メチルスルホンアミド；
    Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−Ｎ−メチルスルホニル−１−メチルピロリジン−３−アミン；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（３−（（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ４−（４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）インドリン−２−オン；
    ２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノ−６−（ピリミジ−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノ−６−フェニルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    Ｎ−（シクロプロピルメトキシ）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノ−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    （Ｓ）−１−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチルアミノ）プロパン−２−オール；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ６−（イソブチルアミノスルホニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ６−（３−ヒドロキシフェニルアミノスルホニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ６−（（４−ピペラジン−２−オン）スルホニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ６−（４−メチルピペラジンスルホニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ６−（２−ヒドロキシメチルピペリジンスルホニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ６−（３−ヒドロキメチルピペリジンスルホニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ６−（４−ヒドロキシメチルピペリジンスルホニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジンスルホニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンスルホニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ６−（４−ヒドロキシピペリジンスルホニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ６−（３−ヒドロキシピロリジンスルホニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ６−（２−ピペリジニルエチルアミノスルホニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ６−（２−Ｎ−モルホリノエチルアミノスルホニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ６−（３−メトキシプロピルアミノスルホニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ６−（Ｎ，Ｎ−ビス−２−ヒドロキシエチルアミノスルホニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ６−（２−ヒドロキシエチルアミノスルホニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ６−（ジメチルアミノスルホニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ６−（メチルアミノスルホニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ２−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルアミ）エタノール；
    （２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−スルホニルメチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）メタンアミン；
    １−（４−（４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）インドリン−１−イル）エタノン；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ４−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−１−（（チアゾール−２−イル）メチル）ピペリジン−４−オール；
    ４−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−オール；
    ４−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−１−（（ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−オール；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノ−６−フェニルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（メチルスルホニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ２−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−オール；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−（Ｎ−フェニルスルホニル）カルボキサミド；
    （３−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）メタノール；
    Ｎ−（３−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）アセトアミド；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノ−６−（ピリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノ−６−（ピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノ−６−（４−アセチル−ピペラジノスルホニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノ−６−（４−メチルスルホニル−ピペラジノスルホニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    （２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
    Ｎ−ベンジル−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノ−Ｎ−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    Ｎ−（（ジメチルカルバモイル）メチル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    （２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）メタノン；
    （２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）（ピペラジン−２−オン）メタノン；
    （２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン；
    （２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）（モルホリノ）メタノン；
    （２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メタノン；
    Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−イソブチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノ−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）エタノール；
    Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    （２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン；
    （２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メタノン；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    （２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）（４−アセチルピペラジン−１−イル）メタノン；
    （４−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）メタノール；
    １−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−Ｎ−（メチル）メチルスルホンアミド；
    Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）アセトアミド；
    Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ベンズアミド；
    Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピコリンアミド；
    Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ニコチンアミド；
    Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    ３−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−１−（４−メチルピペラジン−１イル）プロパン−１−オン；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（メトキシメチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ６−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ６−（（（ピリジン−２−イル）メトキシ）メチル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ６−（（（ピリジン−３−イル）メトキシ）メチル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ６−（（（ピリジン−４−イル）メトキシ）メチル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；および
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノ−６−（フェノキシメチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
    から選択される請求項１の化合物。
  45. Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ベンズアミド；
    Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピコリンアミド；
    Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ニコチンアミド；
    Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）アセトアミド；
    Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    （２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）（４−Ｎ−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メタノン；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    （Ｓ）−１−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）エタノール；
    （Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）エタノール；
    （２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノール；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（４−メトキシピリジン−３−イル）−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノ−６−（３−（モルホリノメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    メチル３−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−５−アミノベンゾエート；
    Ｎ−（３−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチルアミノ）フェニル）アセトアミド；
    Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ベンゼンアミン；
    ３−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチルアミノ）ベンズアミド；
    （２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン；
    Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）モルホリン−４−カルボキサミド；
    （２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）Ｎ−フェニルスルホニルメタンアミン；
    ３−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−１，１−ジメチルウレア
    １−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エタノール；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）スルホンアミド；
    ２−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−アミン；
    ３−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）オキサゾリジン−２−オン；
    ６−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ６−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（メトキシメチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ６−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノ−６−（フェノキシメチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ６−（（（ピリジン−２−イル）メトキシ）メチル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ４−モルホリノ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−７−（チアゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ６−（（（ピリジン−３−イル）メトキシ）メチル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ６−（（（ピリジン−４−イル）メトキシ）メチル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ２−（２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−オール；
    Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド；
    Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
    Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−３−（メチルスルホニル）ベンズアミド；
    ６−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    １−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
    ３−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−メチルスルホニルベンゼンアミン；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（イソキサゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ３−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−エチルベンズアミド；
    Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−２−（Ｎ−メチルスルホニルアミノ）アセトアミド；
    Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−２−アミノアセトアミド；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノ−６−（１−（４−Ｎ−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）エチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ２−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メトキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（（Ｅ）−３−メトキシプロプ−１−エニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（３−メトキシフェニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ３−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド；
    （３−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）（モルホリノ）メタノン；
    ３−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）安息香酸；
    （３−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン；
    ３−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ベンズアミド；
    Ｎ−（３−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）アセトアミド；
    ５−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−３−カルボキサミド；
    ５−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ピリジン−３−カルボキサミド；
    ５−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−メチルピリジン−３−カルボキサミド；
    ２−（２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−オール；
    ２−（４−モルホリノ−２−（キノリン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−オール；
    （５−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−３−イル）（モルホリノ）メタノン；
    （５−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−３−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン；
    ５−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−３−カルボン酸；
    Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド；
    ２−（４−モルホリノ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イ）プロパン−２−オール；
    Ｎ−（３−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
    （２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）（４−Ｎ−メチルスルホニルピペリジン−４−イル）メタノール；
    １−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）エタノール；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノ−６−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ７−メチル−６−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）−４−モルホリノ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ６−（（ヘキサヒドロ−２−メチルスルホニルピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）メチル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ３−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
    Ｎ−（３−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）アセトアミド；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−メチル−６−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（４−メトキシピリジン−３−イル）−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−３−メトキシベンズアミド；
    Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−４−メトキシベンゼンアミド；
    Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−４−メトキシベンゼンアミン；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−２−メトキシベンゼンアミン；
    ３−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
    Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−６−メトキシピリジン−３−アミン；
    Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピリジン−３−アミン；
    Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−４−モルホリノベンゼンアミン；
    Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン；
    Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−１，１−ジオキシド−５−アミン；
    Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−６−モルホリノピリジン−３−アミン；
    Ｎ１−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−３−メチルスルホニルアミノベンゼン−１−アミン；
    Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−３−（メチルスルホニル）ベンゼンアミン；
    （２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピルスルホニルメタンアミン；
    Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−２−（３−メトキシフェニル）アセトアミド；
    Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド；
    （２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−メチルスルホニルメタンアミン；
    ２−（Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ビス−（Ｎ−シクロプロピルアセトアミド）−メタンアミン；
    ２−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド；
    Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−２−（メチルスルホニル）エタンアミン；
    Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−３−（メチルスルホニル）プロパン−１−アミン；
    Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−３−（ジメチルアミノスルホニル）プロパン−１−アミン；
    Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−Ｎ−メチル（フェニル）メタンアミン；
    Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミン；
    Ｎ−（２−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−イル）ベンズアミド；
    （２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；
    Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
    Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−Ｎ−メチルスルホニル−メタンアミン；
    Ｎ−（（２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
    Ｎ−（３−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）アセトアミド；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
    ７−メチル−６−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−４−モルホリノ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（４−メトキシピリジン−３−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ２−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−メチルスルホニルプロパン−２−アミン；
    Ｎ−（２−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−イル）アセトアミド；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノ−６−（６−モルホリノピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（２−（４−Ｎ−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル；
    Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド；
    （２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）（４−（メチルチオ）フェニル）メタノール；
    （２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−メチルスルホニル，Ｎ−メチルメタンアミン；
    Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
    Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−２−ヒドロキシ−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド；
    Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
    Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド；
    Ｎ−（２−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−イル）ニコチンアミド；
    Ｎ−（２−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−イル）−３−メトキシベンズアミド；
    Ｎ−（２−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−イル）−４−メトキシベンズアミド；
    （２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）（４−（メチルスルホニル）フェニル）メタノール；
    ２−（２−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−オール；
    （Ｓ）−１−（３−（７−メチル−４−モルホリノ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニルスルホニル）プロパン−２−オール；
    ７−メチル−６−（３−（Ｎ−モルホリノ）スルホニル）フェニル）−４−モルホリノ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    Ｎ−メチル，Ｎ−メチルスルホニル（４−モルホリノ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタンアミン；
    ６−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−４−モルホリノ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ４−モルホリノ−６−フェニル−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ７−メチル−４−モルホリノ−６−フェニル−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    （２Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（３−（７−メチル−４−モルホリノ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）メチル）プロパンアミド；
    ２−（４−モルホリノ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−オール；
    ７−メチル−６−（３−（２−ヒドロキシエチルアミノスルホニル）フェニル）−４−モルホリノ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    Ｎ−メチルスルホニル（３−（７−メチル−４−モルホリノ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）メタンアミン；
    （４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（３−（７−メチル−４−モルホリノ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）メタノン；
    Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（７−メチル−４−モルホリノ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンズアミド；
    （３−（７−メチル−４−モルホリノ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン；
    ４−モルホリノ−６−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ４−（４−モルホリノ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）チアゾール−２−アミン；
    ６−（７−メチル−６−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
    ２−（２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−オール；
    ２−メチル−６−（７−メチル−６−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
    ２−（２−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−オール；
    ５−（７−メチル−４−モルホリノ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ピリジン−２−アミン；
    ３−（５−（７−メチル−４−モルホリノ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）プロパン−１，２−ジオール；
    ２−（２−（５−（７−メチル−４−モルホリノ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）エトキシ）エタノール；
    Ｎ−メチル（４−モルホリノ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタンアミン；
    １−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピロリジン−２−オン；
    ３−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）オキサゾリジン−２−オン；
    ２−（４−モルホリノ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−オール；
    （４−メチルピペラジン−１−イル）（３−（４−モルホリノ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）メタノン；
    ２−（２−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−オール；
    Ｎ−（３−（４−モルホリノ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンジル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−（（４−モルホリノ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）メタンスルホンアミド；
    ２−（４−モルホリノ−２−（キノリン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−オール；および；
    ４−（６−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン
    から選択される請求項１の化合物。
  46. 請求項１の化合物および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
  47. 化学療法剤、抗炎症性物質、免疫調節物質、神経因子、心血管系疾患を治療するための物質、肝疾患を治療するための物質、抗ウィルス性物質、血液障害を治療する物質、糖尿病を治療する物質、免疫不全障害を治療する物質、から選択されるさらなる治療の物質を含む請求項４６に記載の組成物。
  48. ＰＩ３キナーゼ活性の抑制が検出可能な量の請求項１の化合物および薬学的に許容可能な担体、助剤、または賦形剤を含む組成物。
  49. 癌、卒中、糖尿病、肝腫大、心血管系疾患、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウィルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、アレルギー性障害、炎症、神経系障害、ホルモン関連疾患、臓器移植に関連する状態、免疫不全障害、骨破壊性障害、増殖性障害、感染性疾患、細胞死に関連する状態、トロンビン誘導血小板凝集、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肝疾患、Ｔ細胞活性化を含む免疫異常状態、およびＣＮＳ障害からなる群から選択される患者における疾患または状態の治療、または重篤度を低減する方法であって、前記患者に請求項１の化合物を投与する工程を含む方法。
  50. 請求項１の化合物の治療学的有効量を、癌の治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む哺乳動物における癌の治療方法。
  51. 癌が、大腸、***、脳、肝、子宮、胃部、肺、および頭頸の固形腫瘍から選択される請求項５０の方法。
  52. 癌が、神経膠芽腫、メラノーマ、前立腺癌、子宮内膜癌、子宮癌、乳癌、肺癌、頭頸部癌、肝細胞癌、および甲状腺癌から選択される請求項５０の方法。
  53. 癌が、乳癌、卵巣癌、頚部癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖路癌、食道癌、喉頭癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞癌、肺腺癌、骨肉腫、大腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭状癌、精上皮腫、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝癌および胆道癌、腎臓癌、骨髄疾患、リンパ系疾患、毛様細胞の癌、口腔前庭および咽頭（口腔）の癌、唇癌、舌癌、口腔癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳と中枢神経系の癌、ホジキン病および白血病から選択される請求項５０の方法。
  54. 請求項１の化合物を薬学的に許容可能な担体と組み合わせることを含む医薬組成物の製造方法。
  55. 癌の予防的または治療的処置の医薬の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
  56. 癌の治療のための請求項１に記載の化合物の使用。
  57. 請求項１の化合物を有効抑制量で脂質キナーゼに接触させることを含む脂質キナーゼ活性を抑制または調節する方法。
  58. 脂質キナーゼがＰＩ３Ｋである請求項５７の方法。
  59. ＰＩ３Ｋがｐ１１０アルファサブユニットである請求項５８の方法。
  60. 請求項１の化合物の治療学的有効量を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物における脂質キナーゼ活性を抑制または調節する方法。
  61. 脂質キナーゼがＰＩ３Ｋである請求項６０に記載の方法。
  62. ａ）請求項１の化合物を含む第一の医薬組成物；および
    ｂ）使用説明書
    を含むＰＩ３Ｋに媒介される状態を治療するキット。
  63. （ｃ）抗過剰増殖の活性を有する第二化合物を含む第二の医薬組成物
    をさらに含む請求項６２のキット。
  64. 前記第一および第二の医薬組成物を、それを必要とする患者に同時に、連続してまたは分けて投与するための指示をさらに含む請求項６３のキット。
  65. 前記第一および第二の医薬組成物が別容器に収容されている請求項６３のキット。
  66. 前記第一および第二の医薬組成物が同一容器に収容されている請求項６３のキット。
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