CN107098846B - N-酰基磺酰胺类FBPase抑制剂、其制备方法、药物组合物及用途 - Google Patents

N-酰基磺酰胺类FBPase抑制剂、其制备方法、药物组合物及用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了新结构的N‑酰基磺酰胺类FBPase抑制剂、及其制法和药物组合物与用途。具体而言，本发明涉及通式I所示的N‑酰基磺酰胺类FBPase抑制剂，其可药用盐，及其制备方法，含有一个或多个该类化合物的组合物，和该类化合物在制备FBPase抑制剂或治疗FBPase有关的疾病药物中的用途，及在制备预防和/或治疗糖尿病药物中的用途。

Description

N-酰基磺酰胺类FBPase抑制剂、其制备方法、药物组合物及 用途
技术领域
本发明涉及式I所示的新结构的N-酰基磺酰胺类FBPase抑制剂，其可药用盐，及其制备方法，含有一个或多个该类化合物的组合物，和该类化合物在抑制FBPase与治疗FBPase有关的疾病，及在制备、预防和/或治疗糖尿病药物中的用途。
背景技术
糖尿病是一种多基因调控的慢性代谢性疾病，主要表现为持续的高血糖及糖尿。持续的高血糖会导致许多并发症的产生，如视网膜、肾脏、神经***病变及血管并发症等。中国糖尿病发病率迅速增长，据预测中国糖尿病患者已超过了9200万，约有1.48亿人是糖尿病高风险人群(New.Engl.J.Med.,2010,362:1090-1101)。
糖尿病分为两种类型，胰岛素依赖型(I型)和非胰岛素依赖型(II型)，其中II型糖尿病患者占糖尿病患者总数的90％～95％。生物学研究表明，导致糖尿病的主要病理基础是胰岛素分泌不足、胰岛素抵抗和肝葡萄糖生成增加。目前临床上应用的药物主要有两类：一是针对胰岛素分泌不足，如：磺脲类和格列奈类促胰岛素分泌剂；二是改善胰岛素抵抗，如：噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂。到目前为止，还没有降低内源性葡萄糖生成的抗糖尿病药物应用于临床。二甲双胍可减少肝葡萄糖的输出，但作用的分子靶标还不清楚。
已有研究表明，内源性葡萄糖生成增加是造成糖尿病患者空腹血糖升高的主要原因。内源性葡萄糖主要来源于肝脏。肝脏产生葡萄糖有两种途径，一种是内源性合成葡萄糖，即糖异生作用(gluconeogenesis)；另一种是肝糖原分解(glycogenolysis)。因此，通过调控糖异生途径，减少内源性葡萄糖的生成，是潜在的开发新作用机制抗糖尿病药物的新策略。
糖异生作用是将乳酸、甘氨酸和丙三醇等三碳前体，在多种酶的催化作用下，转化为葡萄糖的过程。在糖异生过程中，果糖-1,6-二磷酸酶(Fructose-1,6-bisphosphatase，FBPase)催化果糖-1,6-二磷酸盐转化为果糖-6-磷酸盐，并释放出一分子磷酸。该催化反应是内源性葡萄糖生成的控速步骤之一，抑制FBPase的活性，可减少内源性葡萄糖的生成，降低血糖水平。因此，FBPase抑制剂有可能成为新作用机制的抗糖尿病药物，尤其是在降低空腹血糖水平方面，具有更为显著的意义。
到目前为止，许多研究者开展了FBPase抑制剂的研究，报道了多种结构类型的FBPase抑制剂。2003年，Pfizer制药公司通过高通量筛选，得到了吲哚羧酸类化合物，对FBPase抑制活性IC50值在微摩尔水平(Bioorg.Med.Chem.Lett.,2003,13:2055-2058)。2006年，von Geldern等人报道了苯并噁唑-2-苯磺酰胺类化合物，对FBPase的抑制活性IC50值在10-6-10-7摩尔水平(Bioorg.Med.Chem.Lett.,2006,16:1811-1815)。2010年，Roche制药公司报道了通过高通量筛选发现的噻唑取代的磺酰脲类FBPase抑制剂，其抑制活性IC50值在10-7-10-8摩尔水平(Bioorg.Med.Chem.Lett.,2010,20:594-599)。2007-2010年，Metbasis制药公司报道了采用基于结构的药物分子设计策略发现AMP类似物，寻找FBPase抑制剂，经过不断地结构优化，他们得到了苯并咪唑类FBPase抑制剂(J.Am.Chem.Soc.,2007,129:15480-15490；J.Med.Chem.,2010,53:441-451)和噻唑类FBPase抑制剂(J.Am.Chem.Soc.,2007,129:15491-15502；J.Med.Chem.,2011,54:153-165)，MB07803为噻唑类化合物的磷酸二酰胺前药，目前正处于II期临床研究(US,225259 A1[P].2007-09-27.)。
尽管有多种结构类型的FBPase抑制剂被报道，但是到目前为止，只有Metabasis制药公司研发的FBPase抑制剂CS-917和MB07803进入II期临床研究。但这两个侯选药物均含有膦酸基团，是以膦酸二酰胺前药形式进入临床研究，以克服其膦酸原药(MB05032)口服生物利用度低(4％)的问题。由于上述前药复杂的体内代谢过程，致使其临床研究前景更加难以预料。因此，寻找药代性质优良的FBPase抑制剂作为新机制的抗糖尿病药物具有非常重要的临床意义。
本发明设计合成了新结构的N-酰基磺酰胺类FBPase抑制剂，不含有膦酸或磷酸基团，为获得具有药代性质良好、可口服给药的FBPase抑制剂奠定了结构基础。本发明旨在寻找抗糖尿病活性强、药代性质较好、口服有效的新型抗糖尿病药物。
发明内容
本发明解决的技术问题在于提供式I所示的N-酰基磺酰胺类衍生物和生理上可接受的盐、其制备方法、药物组合物、及其在制备FBPase抑制剂及其潜在的药物用途、在制备抗糖尿病药物中的用途。
为解决本发明的技术问题，本发明提供了如下技术方案：
本发明技术方案的第一方面是提供了如通式I所示的N-酰基磺酰胺类衍生物及其生理上可接受的盐：
Figure BDA0000929904720000031
在式I中，
A选自NR1、O、S、Se、CR8R9、C＝O，其中R1、R8和R9独立地选自氢、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基、取代或非取代的C2-6直链或支链烯基或炔基，其中取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa1、SRa2、NRa3Rb1、COORa4、CONRa5Rb2、NRa6COORb3、SO2NRa7Rb4、NRa8CORb5、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基，其中所述的Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、Ra6、Rb3、Ra7、Rb4、Ra8、Rb5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；
B选自CR3、N，其中R3选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丙亚甲基、F、Cl、Br、取代的C1-3直链或支链烷基，其中取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa1、SRa2、NRa3Rb1、COORa4、CONRa5Rb2、NRa6COORb3、SO2NRa7Rb4、NRa8CORb5，其中所述的Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、Ra6、Rb3、Ra7、Rb4、Ra8、Rb5独立地选自H、甲基、乙基；
D选自CR4、N；E选自CR5、N；F选自CR6、N；G选自CR7、N；D、E、F、G可以单独为N、二个同时为N和/或三个同时为N；R4和R7不同时为氢；
R4和R7独立选自如下原子或基团或结构片断，包括
(1)H、F、Cl、Br、CN、NO2、CONRc1Rd1、COORc2、SO2Rc3、SO2NRc4Rd2、其中所述的Rc1、Rd1、Rc2、Rc3、Rc4、Rd2独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
(2)取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基或炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa1、SRa2、NRa3Rb1、COORa4、CONRa5Rb2、NRa6COORb3、SO2NRa7Rb4、NRa8CORb5，其中所述的Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、Ra6、Rb3、Ra7、Rb4、Ra8、Rb5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
(3)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa1、SRa2、NRa3Rb1、COORa4、CONRa5Rb2、NRa6COORb3、SO2NRa7Rb4、NRa8CORb5，其中所述的Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、Ra6、Rb3、Ra7、Rb4、Ra8、Rb5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
(4)取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、ORa′1、SRa′2、NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、(CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
(5)ORe1、NRe2Rf1、SRe3、NRe4CORf2、NRe5COORf3、NRe6SO2Rf4,其中所述的Re1、Re2、Rf1、Re3、Re4、Rf2、Re5、Rf3、Re6、Rf4独立地选自H、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa1、SRa2、NRa3Rb1、COORa4、CONRa5Rb2、NRa6COORb3、SO2NRa7Rb4、NRa8CORb5，其中所述的Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、Ra6、Rb3、Ra7、Rb4、Ra8、Rb5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
所述的Re1、Re2、Rf1、Re3、Re4、Rf2、Re5、Rf3、Re6、Rf4也可独立地选自取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa1、SRa2、NRa3Rb1、COORa4、CONRa5Rb2、NRa6COORb3、SO2NRa7Rb4、NRa8CORb5，其中所述的Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、Ra6、Rb3、Ra7、Rb4、Ra8、Rb5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
(6)OAra1、NRg1Ara2、SAra3、CH2Ara4、COAra5、NRg2COAra6、NRg3COOAra7、NRg4SO2Ara8,其中所述的Rg1、Rg2、Rg3、Rg4选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的Ara1、Ara2、Ara3、Ara4、Ara5、Ara6、Ara7、Ara8选自取代或非取代的苯基，取代或非取代的含氮六元芳杂环，取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、ORa′1、SRa′2、NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、(CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
(7)OCH2Ara9、NHCH2Ara10、SCH2Ara11、CH2CH2Ara12,所述的Ara9、Ara10、Ara11、Ara12选自取代或非取代的苯基，取代或非取代的含氮六元芳杂环，取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、ORa′1、SRa′2、NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、(CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
R5和R6独立选自如下原子或基团或结构片断，包括
(1)H、F、Cl、Br、CN、NO2、CONRh1Ri1、COORh2、SO2Rh3、SO2NRh4Ri2，其中所述的Rh1、Ri1、Rh2、Rh3、Rh4、Ri2独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；
(2)取代或非取代的C1-4直链或支链烷基、取代或非取代的C2-4直链或支链烯基、取代或非取代的C2-4炔基，其中取代基选自F、Cl、Br、CN、NO2、CONRh1Ri1、COORh2、SO2Rh3、SO2NRh4Ri2，其中所述的Rh1、Ri1、Rh2、Rh3、Rh4、Ri2独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；
(3)取代或非取代的C3-6环烷基、取代或非取代的3-6元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-6元环的氮杂环烷基，其中取代基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、CF3、CH2CF3、CHF2、F、Cl、Br、CN、CONRh1Ri1、COORh2、SO2Rh3、SO2NRh4Ri2、ORh5、SRh6、NRh7Ri3、NRh8CORi4、NRh9COORi5，其中所述的Rh1、Ri1、Rh2、Rh3、Rh4、Ri2、Rh5、Rh6、Rh7、Ri3、Rh8、Ri4、Rh9、Ri5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；3-6元环的氧杂环烷基或3-6元环的氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
(4)ORj1、NRj2Rk1、SRj3、NRj4CORk2、NRj5COORk3、NRj6SO2Rk4,其中所述的Rj1、Rj2、Rk1、Rj3、Rj4、Rk2、Rj5、Rk3、Rj6、Rk4独立地选自H,甲基，乙基，丙基，异丙基，环丙基，环丙亚甲基，环丁基，CF3，CH2CF3，CHF2；
R选自如下基团或结构片断：
(1)取代或非取代的C1-10直链或支链烷基、取代或非取代的C2-10直链或支链烯基、取代或非取代的C2-10直链或支链炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORx1、SRx2、NRx3Ry1、NRx4CORy2、COORx5、CONRx6Ry3、NRx7COORy4、SO2NRx8Ry5，所述的Rx1、Rx2、Rx3、Ry1、Rx4、Ry2、Rx5、Rx6、Ry3、Rx7、Ry4、Rx8、Ry5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基，环丙亚甲基，环丁基，环戊基；
(2)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORx1、SRx2、NRx3Ry1、NRx4CORy2、COORx5、CONRx6Ry3、NRx7COORy4、SO2NRx8Ry5，所述的Rx1、Rx2、Rx3、Ry1、Rx4、Ry2、Rx5、Rx6、Ry3、Rx7、Ry4、Rx8、Ry5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基，环丙亚甲基，环丁基，环戊基；3-8元环的氧杂环烷基和3-8元环的氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
(3)取代或非取代的苯基，取代或非取代的含氮六元芳杂环，取代或非取代的五元芳杂环，其中所述的取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN，亚甲二氧基、ORs1、SRs2、NRs3Rt1、NRs4CORt2、COORs5、CONRs6Rt3、NRs7COORt4、SO2NRs8Rt5、(CH2)nNRs9Rt6、(CH2)nORs10，其中所述的Rs1、Rs2、Rs3、Rt1、Rs4、Rt2、Rs5、Rs6、Rt3、Rs7、Rt4、Rs8、Rt5、Rs9、Rt6、Rs10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基，环丙亚甲基、环丁基、环戊基；苯环、含氮六元芳杂环和五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
(4)取代或非取代的芳香性的稠环或稠杂环、取代或非取代的非芳香性的稠环或稠杂环，包括取代或非取代的萘环、取代或非取代的苯并六元杂环、取代或非取代的苯并五元杂环，其中所述的取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN，亚甲二氧基、ORs1、SRs2、NRs3Rt1、NRs4CORt2、COORs5、CONRs6Rt3、NRs7COORt4、SO2NRs8Rt5、(CH2)nNRs9Rt6、(CH2)nORs10，其中所述的Rs1、Rs2、Rs3、Rt1、Rs4、Rt2、Rs5、Rs6、Rt3、Rs7、Rt4、Rs8、Rt5、Rs9、Rt6、Rs10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基，环丙亚甲基、环丁基、环戊基；其中所述的萘环、苯并六元杂环或苯并五元杂环上可以是单取代，也可以是多取代；苯并六元杂环或苯并五元杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br。
根据本发明通式I，本发明优选的化合物及和生理上可接受的盐，包括但不限于通式(IA)所示的化合物：
Figure BDA0000929904720000081
在式IA中，
A选自NR1、O、S、Se、CR8R9、C＝O，其中R1、R8和R9独立地选自氢、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基、取代或非取代的C2-6直链或支链烯基或炔基，其中取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa1、SRa2、NRa3Rb1、COORa4、CONRa5Rb2、NRa6COORb3、SO2NRa7Rb4、NRa8CORb5、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基，其中所述的Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、Ra6、Rb3、Ra7、Rb4、Ra8、Rb5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；
B选自CR3、N，其中R3选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丙亚甲基、F、Cl、Br、取代的C1-3直链或支链烷基，其中取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa1、SRa2、NRa3Rb1、COORa4、CONRa5Rb2、NRa6COORb3、SO2NRa7Rb4、NRa8CORb5，其中所述的Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、Ra6、Rb3、Ra7、Rb4、Ra8、Rb5独立地选自H、甲基、乙基；R4和R7不同时为氢；
R4和R7独立选自如下原子或基团或结构片断，包括
(1)H、F、Cl、Br、CN、NO2、CONRc1Rd1、COORc2、SO2Rc3、SO2NRc4Rd2、其中所述的Rc1、Rd1、Rc2、Rc3、Rc4、Rd2独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
(2)取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基或炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa1、SRa2、NRa3Rb1、COORa4、CONRa5Rb2、NRa6COORb3、SO2NRa7Rb4、NRa8CORb5，其中所述的Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、Ra6、Rb3、Ra7、Rb4、Ra8、Rb5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
(3)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa1、SRa2、NRa3Rb1、COORa4、CONRa5Rb2、NRa6COORb3、SO2NRa7Rb4、NRa8CORb5，其中所述的Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、Ra6、Rb3、Ra7、Rb4、Ra8、Rb5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基或氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
(4)取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、ORa′1、SRa′2、NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、(CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
(5)ORe1、NRe2Rf1、SRe3、NRe4CORf2、NRe5COORf3、NRe6SO2Rf4,其中所述的Re1、Re2、Rf1、Re3、Re4、Rf2、Re5、Rf3、Re6、Rf4独立地选自H、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa1、SRa2、NRa3Rb1、COORa4、CONRa5Rb2、NRa6COORb3、SO2NRa7Rb4、NRa8CORb5，其中所述的Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、Ra6、Rb3、Ra7、Rb4、Ra8、Rb5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
所述的Re1、Re2、Rf1、Re3、Re4、Rf2、Re5、Rf3、Re6、Rf4也可独立地选自取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa1、SRa2、NRa3Rb1、COORa4、CONRa5Rb2、NRa6COORb3、SO2NRa7Rb4、NRa8CORb5，其中所述的Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、Ra6、Rb3、Ra7、Rb4、Ra8、Rb5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基或氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
(6)OAra1、NRg1Ara2、SAra3、CH2Ara4、COAra5、NRg2COAra6、NRg3COOAra7、NRg4SO2Ara8,其中所述的Rg1、Rg2、Rg3、Rg4选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的Ara1、Ara2、Ara3、Ara4、Ara5、Ara6、Ara7、Ara8选自取代或非取代的苯基，取代或非取代的含氮六元芳杂环，取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、ORa′1、SRa′2、NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、(CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
(7)OCH2Ara9、NHCH2Ara10、SCH2Ara11、CH2CH2Ara12,所述的Ara9、Ara10、Ara11、Ara12选自取代或非取代的苯基，取代或非取代的含氮六元芳杂环，取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、ORa′1、SRa′2、NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、(CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
R5和R6独立选自如下原子或基团或结构片断，包括
(1)H、F、Cl、Br、CN、NO2、CONRh1Ri1、COORh2、SO2Rh3、SO2NRh4Ri2，其中所述的Rh1、Ri1、Rh2、Rh3、Rh4、Ri2独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；
(2)取代或非取代的C1-4直链或支链烷基、取代或非取代的C2-4直链或支链烯基、取代或非取代的C2-4直链或支链炔基，其中取代基选自F、Cl、Br、CN、NO2、CONRh1Ri1、COORh2、SO2Rh3、SO2NRh4Ri2，其中所述的Rh1、Ri1、Rh2、Rh3、Rh4、Ri2独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；
(3)取代或非取代的C3-6环烷基、取代或非取代的3-6元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-6元环的氮杂环烷基，其中取代基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、CF3、CH2CF3、CHF2、F、Cl、Br、CN、CONRh1Ri1、COORh2、SO2Rh3、SO2NRh4Ri2、ORh5、SRh6、NRh7Ri3、NRh8CORi4、NRh9COORi5，其中所述的Rh1、Ri1、Rh2、Rh3、Rh4、Ri2、Rh5、Rh6、Rh7、Ri3、Rh8、Ri4、Rh9、Ri5
独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；3-6元环的氧杂环烷基或3-6元环的氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
(4)ORj1、NRj2Rk1、SRj3、NRj4CORk2、NRj5COORk3、NRj6SO2Rk4,其中所述的Rj1、Rj2、Rk1、Rj3、Rj4、Rk2、Rj5、Rk3、Rj6、Rk4独立地选自H,甲基，乙基，丙基，异丙基，环丙基，环丙亚甲基，环丁基，CF3，CH2CF3，CHF2；R选自如下基团或结构片断：
(1)取代或非取代的C1-10直链或支链烷基、取代或非取代的C2-10直链或支链烯基、取代或非取代的C2-10直链或支链炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORx1、SRx2、NRx3Ry1、NRx4CORy2、COORx5、CONRx6Ry3、NRx7COORy4、SO2NRx8Ry5，所述的Rx1、Rx2、Rx3、Ry1、Rx4、Ry2、Rx5、Rx6、Ry3、Rx7、Ry4、Rx8、Ry5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基，环丙亚甲基，环丁基，环戊基；
(2)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORx1、SRx2、NRx3Ry1、NRx4CORy2、COORx5、CONRx6Ry3、NRx7COORy4、SO2NRx8Ry5，所述的Rx1、Rx2、Rx3、Ry1、Rx4、Ry2、Rx5、Rx6、Ry3、Rx7、Ry4、Rx8、Ry5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基，环丙亚甲基，环丁基，环戊基；3-8元环的氧杂环烷基或3-8元环的氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
(3)取代或非取代的苯基，取代或非取代的含氮六元芳杂环，取代或非取代的五元芳杂环，其中所述的取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN，亚甲二氧基、ORs1、SRs2、NRs3Rt1、NRs4CORt2、COORs5、CONRs6Rt3、NRs7COORt4、SO2NRs8Rt5、(CH2)nNRs9Rt6、(CH2)nORs10，其中所述的Rs1、Rs2、Rs3、Rt1、Rs4、Rt2、Rs5、Rs6、Rt3、Rs7、Rt4、Rs8、Rt5、Rs9、Rt6、Rs10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；苯环、含氮六元芳杂环或五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
(4)取代或非取代的芳香性的稠环或稠杂环、取代或非取代的非芳香性的稠环或稠杂环，包括取代或非取代的萘环、取代或非取代的苯并六元杂环、取代或非取代的苯并五元杂环，其中所述的取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、ORs1、SRs2、NRs3Rt1、NRs4CORt2、COORs5、CONRs6Rt3、NRs7COORt4、SO2NRs8Rt5、(CH2)nNRs9Rt6、(CH2)nORs10，其中所述的Rs1、Rs2、Rs3、Rt1、Rs4、Rt2、Rs5、Rs6、Rt3、Rs7、Rt4、Rs8、Rt5、Rs9、Rt6、Rs10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基，环丙亚甲基、环丁基、环戊基；其中所述的萘环、苯并六元杂环或苯并五元杂环上可以是单取代，也可以是多取代；苯并六元杂环或苯并五元杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br。
根据本发明通式IA，本发明优选的化合物和生理上可接受的盐，包括但不限于通式(IAa)所示的化合物：
Figure BDA0000929904720000131
在式IAa中，
A和取代基R，R4，R5，R6，R7定义同通式(IA)的定义；R4和R7不同时为氢；R3选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丙亚甲基、F、Cl、Br、取代的C1-3直链或支链烷基，其中取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa1、SRa2、NRa3Rb1、COORa4、CONRa5Rb2、NRa6COORb3、SO2NRa7Rb4、NRa8CORb5，其中所述的Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、Ra6、Rb3、Ra7、Rb4、Ra8、Rb5独立地选自H、甲基、乙基。
根据本发明通式IAa，本发明优选的化合物和生理上可接受的盐，包括但不限于通式(IAa-1)所示的化合物：
Figure BDA0000929904720000132
在式IAa-1中，
R1选自氢、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基、取代或非取代的C2-6直链或支链烯基或炔基，其中取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa1、SRa2、NRa3Rb1、COORa4、CONRa5Rb2、NRa6COORb3、SO2NRa7Rb4、NRa8CORb5、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基，其中所述的Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、Ra6、Rb3、Ra7、Rb4、Ra8、Rb5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；
R3选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丙亚甲基、F、Cl、Br、取代的C1-3直链或支链烷基，其中取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa1、SRa2、NRa3Rb1、COORa4、CONRa5Rb2、NRa6COORb3、SO2NRa7Rb4、NRa8CORb5，其中所述的Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、Ra6、Rb3、Ra7、Rb4、Ra8、Rb5独立地选自H、甲基、乙基；
取代基R，R4，R5，R6，R7定义同通式(IAa)的定义；R4和R7不同时为氢。
根据本发明通式IAa-1，本发明优选的化合物和生理上可接受的盐，包括但不限于通式(IAa-1a)所示的化合物：
Figure BDA0000929904720000141
在式IAa-1a中，
R1选自氢、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基、取代或非取代的C2-6直链或支链烯基或炔基，其中取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa1、SRa2、NRa3Rb1、COORa4、CONRa5Rb2、NRa6COORb3、SO2NRa7Rb4、NRa8CORb5、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基，其中所述的Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、Ra6、Rb3、Ra7、Rb4、Ra8、Rb5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；
R3选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丙亚甲基、F、Cl、Br、取代的C1-3直链或支链烷基，其中取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa1、SRa2、NRa3Rb1、COORa4、CONRa5Rb2、NRa6COORb3、SO2NRa7Rb4、NRa8CORb5，其中所述的Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、Ra6、Rb3、Ra7、Rb4、Ra8、Rb5独立地选自H、甲基、乙基；
取代基R，R5，R6，R7定义同通式IAa-1的定义；
Y选自O、S、NRp1、CH2、CO、NRp2CO、OCH2、NHCH2、SCH2、CH2CH2；其中所述的Rp1、Rp2选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
Ar1选自取代或非取代的苯基，取代或非取代的含氮六元芳杂环，取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、ORa′1、SRa′2、NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、(CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br。
根据本发明通式IAa-1a，本发明优选的化合物和生理上可接受的盐，包括但不限于通式(IAa-1a-1)所示的化合物：
Figure BDA0000929904720000151
在式IAa-1a-1中，
R'1选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、CHF2、CF3、CH2CF3、环丙基、环丙亚甲基、氧杂环丁基；
Y选自O、S、NH、CH2、CO、NHCO、OCH2、NHCH2、SCH2、CH2CH2；
Ar1选自取代或非取代的苯基，取代或非取代的含氮六元芳杂环，取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、ORa′1、SRa′2、NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、(CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
R'7选自如下原子或基团或结构片断，包括
H、F、Cl、Br、CN、NO2、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、SO2CH3、SO2NH2、SO2NHCH3、甲基、乙基、CF3、CHF2、CH2CF3、环丙基、OCH3、OCF3、OCF2CH3、OCH2CF3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHCOCH3、NHCOOCH3；
R'5和R'6独立选自如下原子或基团或结构片断，包括
H、F、Cl、Br、CN、NO2、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、SO2CH3、SO2NH2、SO2NHCH3、甲基、乙基、乙炔基、乙烯基、丙炔基、丙烯基、CF3、CHF2、CH2CF3、环丙基、亚甲基环丙基、OCH3、OCH2CH3、OCF3、OCF2CH3、OCH2CF3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHCOCH3、NHCOOCH3；
Ar'选自如下基团或结构片断：
(1)取代或非取代的苯基，取代或非取代的含氮六元芳杂环，取代或非取代的五元芳杂环，其中所述的取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN，亚甲二氧基、ORs1、SRs2、NRs3Rt1、NRs4CORt2、COORs5、CONRs6Rt3、NRs7COORt4、SO2NRs8Rt5、(CH2)nNRs9Rt6、(CH2)nORs10，其中所述的Rs1、Rs2、Rs3、Rt1、Rs4、Rt2、Rs5、Rs6、Rt3、Rs7、Rt4、Rs8、Rt5、Rs9、Rt6、Rs10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基，环丙亚甲基、环丁基、环戊基；苯环、含氮六元芳杂环和五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
(2)取代或非取代的芳香性的稠环或稠杂环、取代或非取代的非芳香性的稠环或稠杂环，包括取代或非取代的萘环、取代或非取代的苯并六元杂环、取代或非取代的苯并五元杂环，其中所述的取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN，亚甲二氧基、ORs1、SRs2、NRs3Rt1、NRs4CORt2、COORs5、CONRs6Rt3、NRs7COORt4、SO2NRs8Rt5、(CH2)nNRs9Rt6、(CH2)nORs10，其中所述的Rs1、Rs2、Rs3、Rt1、Rs4、Rt2、Rs5、Rs6、Rt3、Rs7、Rt4、Rs8、Rt5、Rs9、Rt6、Rs10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基，环丙亚甲基、环丁基、环戊基；其中所述的萘环、苯并六元杂环或苯并五元杂环上可以是单取代，也可以是多取代；苯并六元杂环或苯并五元杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br。
根据本发明通式IAa-1a-1，本发明优选的化合物和生理上可接受的盐，包括但不限于通式(IAa-1a-1a)所示的化合物：
Figure BDA0000929904720000171
在式IAa-1a-1a中，
R'1选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、CHF2、CF3、CH2CF3、环丙基、环丙亚甲基、氧杂环丁基；
Ar1选自取代或非取代的苯基，取代或非取代的含氮六元芳杂环，取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、ORa′1、SRa′2、NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、(CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
R'5和R'6独立选自如下原子或基团或结构片断，包括
H、F、Cl、Br、CN、NO2、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、SO2CH3、SO2NH2、SO2NHCH3、甲基、乙基、乙炔基、乙烯基、丙炔基、丙烯基、CF3、CHF2、CH2CF3、环丙基、亚甲基环丙基、OCH3、OCH2CH3、OCF3、OCF2CH3、OCH2CF3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHCOCH3、NHCOOCH3；
Ar'选自如下基团或结构片断：
(1)取代或非取代的苯基，取代或非取代的含氮六元芳杂环，取代或非取代的五元芳杂环，其中所述的取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN，亚甲二氧基、ORs1、SRs2、NRs3Rt1、NRs4CORt2、COORs5、CONRs6Rt3、NRs7COORt4、SO2NRs8Rt5、(CH2)nNRs9Rt6、(CH2)nORs10，其中所述的Rs1、Rs2、Rs3、Rt1、Rs4、Rt2、Rs5、Rs6、Rt3、Rs7、Rt4、Rs8、Rt5、Rs9、Rt6、Rs10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基，环丙亚甲基、环丁基、环戊基；苯环、含氮六元芳杂环和五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
(2)取代或非取代的芳香性的稠环或稠杂环、取代或非取代的非芳香性的稠环或稠杂环，包括取代或非取代的萘环、取代或非取代的苯并六元杂环、取代或非取代的苯并五元杂环，其中所述的取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN，亚甲二氧基、ORs1、SRs2、NRs3Rt1、NRs4CORt2、COORs5、CONRs6Rt3、NRs7COORt4、SO2NRs8Rt5、(CH2)nNRs9Rt6、(CH2)nORs10，其中所述的Rs1、Rs2、Rs3、Rt1、Rs4、Rt2、Rs5、Rs6、Rt3、Rs7、Rt4、Rs8、Rt5、Rs9、Rt6、Rs10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基，环丙亚甲基、环丁基、环戊基；其中所述的萘环、苯并六元杂环或苯并五元杂环上可以是单取代，也可以是多取代；苯并六元杂环或苯并五元杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br。
根据本发明通式IAa-1a-1，本发明优选的化合物及其生理上可接受的盐，包括但不限于通式(IAa-1a-1b)所示的化合物：
Figure BDA0000929904720000191
在式IAa-1a-1b中，
R'1选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、CHF2、CF3、CH2CF3、环丙基、环丙亚甲基、氧杂环丁基；
Ar1选自取代或非取代的苯基，取代或非取代的含氮六元芳杂环，取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、ORa′1、SRa′2、NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、(CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
R'5和R'6独立选自如下原子或基团或结构片断，包括
H、F、Cl、Br、CN、NO2、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、SO2CH3、SO2NH2、SO2NHCH3、甲基、乙基、乙炔基、乙烯基、丙炔基、丙烯基、CF3、CHF2、CH2CF3、环丙基、亚甲基环丙基、OCH3、OCH2CH3、OCF3、OCF2CH3、OCH2CF3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHCOCH3、NHCOOCH3；
Ar'选自如下基团或结构片断：
(1)取代或非取代的苯基，取代或非取代的含氮六元芳杂环，取代或非取代的五元芳杂环，其中所述的取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN，亚甲二氧基、ORs1、SRs2、NRs3Rt1、NRs4CORt2、COORs5、CONRs6Rt3、NRs7COORt4、SO2NRs8Rt5、(CH2)nNRs9Rt6、(CH2)nORs10，其中所述的Rs1、Rs2、Rs3、Rt1、Rs4、Rt2、Rs5、Rs6、Rt3、Rs7、Rt4、Rs8、Rt5、Rs9、Rt6、Rs10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基，环丙亚甲基、环丁基、环戊基；苯环、含氮六元芳杂环和五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
(2)取代或非取代的芳香性的稠环或稠杂环、取代或非取代的非芳香性的稠环或稠杂环，包括取代或非取代的萘环、取代或非取代的苯并六元杂环、取代或非取代的苯并五元杂环，其中所述的取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN，亚甲二氧基、ORs1、SRs2、NRs3Rt1、NRs4CORt2、COORs5、CONRs6Rt3、NRs7COORt4、SO2NRs8Rt5、(CH2)nNRs9Rt6、(CH2)nORs10，其中所述的Rs1、Rs2、Rs3、Rt1、Rs4、Rt2、Rs5、Rs6、Rt3、Rs7、Rt4、Rs8、Rt5、Rs9、Rt6、Rs10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基，环丙亚甲基、环丁基、环戊基；其中所述的萘环、苯并六元杂环或苯并五元杂环上可以是单取代，也可以是多取代；苯并六元杂环或苯并五元杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br。
根据本发明通式IAa-1，本发明优选的化合物及其生理上可接受的盐，包括但不限于通式(IAa-1b)所示的化合物：
Figure BDA0000929904720000201
在式IAa-1b中，
R1选自氢、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基、取代或非取代的C2-6直链或支链烯基或炔基，其中取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa1、SRa2、NRa3Rb1、COORa4、CONRa5Rb2、NRa6COORb3、SO2NRa7Rb4、NRa8CORb5、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基，其中所述的Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、Ra6、Rb3、Ra7、Rb4、Ra8、Rb5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；
R3选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丙亚甲基、F、Cl、Br、取代的C1-3直链或支链烷基，其中取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa1、SRa2、NRa3Rb1、COORa4、CONRa5Rb2、NRa6COORb3、SO2NRa7Rb4、NRa8CORb5，其中所述的Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、Ra6、Rb3、Ra7、Rb4、Ra8、Rb5独立地选自H、甲基、乙基；
取代基R，R5，R6，R7定义同通式IAa-1的定义；
Ar2选自取代或非取代的苯基，取代或非取代的含氮六元芳杂环，取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、ORa′1、SRa′2、NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、(CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br。
根据本发明通式IAa，本发明优选的化合物及其生理上可接受的盐，包括但不限于通式(IAa-2)所示的化合物：
Figure BDA0000929904720000211
在式IAa-2中，
X选自O、S、Se、C＝O；
R3选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丙亚甲基、F、Cl、Br、取代的C1-3直链或支链烷基，其中取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa1、SRa2、NRa3Rb1、COORa4、CONRa5Rb2、NRa6COORb3、SO2NRa7Rb4、NRa8CORb5，其中所述的Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、Ra6、Rb3、Ra7、Rb4、Ra8、Rb5独立地选自H、甲基、乙基；
取代基R，R4，R5，R6，R7定义同通式IAa的定义；R4和R7不同时为氢。
根据本发明通式IAa-2，本发明优选的化合物及其生理上可接受的盐，包括但不限于通式(IAa-2a)所示的化合物：
Figure BDA0000929904720000221
在式IAa-2a中，
X选自O、S、Se、C＝O；
R3选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丙亚甲基、F、Cl、Br、取代的C1-3直链或支链烷基，其中取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa1、SRa2、NRa3Rb1、COORa4、CONRa5Rb2、NRa6COORb3、SO2NRa7Rb4、NRa8CORb5，其中所述的Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、Ra6、Rb3、Ra7、Rb4、Ra8、Rb5独立地选自H、甲基、乙基；
Y选自O、S、NRp1、CH2、CO、NRp2CO、OCH2、NHCH2、SCH2、CH2CH2；其中所述的Rp1、Rp2选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
Ar3选自取代或非取代的苯基，取代或非取代的含氮六元芳杂环，取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、ORa′1、SRa′2、NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、(CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
取代基R，R4，R5，R6定义同通式IAa-2的定义。
根据本发明通式IAa-2a，本发明优选的化合物及其生理上可接受的盐，包括但不限于通式(IAa-2a-1)所示的化合物：
Figure BDA0000929904720000231
在式IAa-2a-1中，
X选自O、S、Se、C＝O；
R'3选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、CHF2、CF3、CH2CF3、环丙基、环丙亚甲基、氧杂环丁基；
Y选自O、S、NH、CH2、CO、NHCO、OCH2、NHCH2、SCH2、CH2CH2；
Ar3选自取代或非取代的苯基，取代或非取代的含氮六元芳杂环，取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、ORa′1、SRa′2、NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、(CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
R'4选自如下原子或基团或结构片断，包括
H、F、Cl、Br、CN、NO2、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、SO2CH3、SO2NH2、SO2NHCH3、甲基、乙基、CF3、CHF2、CH2CF3、环丙基、OCH3、OCF3、OCF2CH3、OCH2CF3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHCOCH3、NHCOOCH3；
R'5和R'6独立选自如下原子或基团或结构片断，包括
H、F、Cl、Br、CN、NO2、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、SO2CH3、SO2NH2、SO2NHCH3、甲基、乙基、乙炔基、乙烯基、丙炔基、丙烯基、CF3、CHF2、CH2CF3、环丙基、亚甲基环丙基、OCH3、OCH2CH3、OCF3、OCF2CH3、OCH2CF3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHCOCH3、NHCOOCH3；
Ar'选自如下基团或结构片断：
(1)取代或非取代的苯基，取代或非取代的含氮六元芳杂环，取代或非取代的五元芳杂环，其中所述的取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN，亚甲二氧基、ORs1、SRs2、NRs3Rt1、NRs4CORt2、COORs5、CONRs6Rt3、NRs7COORt4、SO2NRs8Rt5、(CH2)nNRs9Rt6、(CH2)nORs10，其中所述的Rs1、Rs2、Rs3、Rt1、Rs4、Rt2、Rs5、Rs6、Rt3、Rs7、Rt4、Rs8、Rt5、Rs9、Rt6、Rs10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基，环丙亚甲基、环丁基、环戊基；苯环、含氮六元芳杂环和五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
(2)取代或非取代的芳香性的稠环或稠杂环、取代或非取代的非芳香性的稠环或稠杂环，包括取代或非取代的萘环、取代或非取代的苯并六元杂环、取代或非取代的苯并五元杂环，其中所述的取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN，亚甲二氧基、ORs1、SRs2、NRs3Rt1、NRs4CORt2、COORs5、CONRs6Rt3、NRs7COORt4、SO2NRs8Rt5、(CH2)nNRs9Rt6、(CH2)nORs10，其中所述的Rs1、Rs2、Rs3、Rt1、Rs4、Rt2、Rs5、Rs6、Rt3、Rs7、Rt4、Rs8、Rt5、Rs9、Rt6、Rs10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基，环丙亚甲基、环丁基、环戊基；其中所述的萘环、苯并六元杂环或苯并五元杂环上可以是单取代，也可以是多取代；苯并六元杂环或苯并五元杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br。
根据本发明通式IAa-2a-1，本发明优选的化合物及其生理上可接受的盐，包括但不限于通式(IAa-2a-1a)所示的化合物：
Figure BDA0000929904720000241
在式IAa-2a-1a中，
X选自O、S、Se、C＝O；
R'3选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、CHF2、CF3、CH2CF3、环丙基、环丙亚甲基、氧杂环丁基；
Ar3选自取代或非取代的苯基，取代或非取代的含氮六元芳杂环，取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、ORa′1、SRa′2、NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、(CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
R'5和R'6独立选自如下原子或基团或结构片断，包括
H、F、Cl、Br、CN、NO2、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、SO2CH3、SO2NH2、SO2NHCH3、甲基、乙基、乙炔基、乙烯基、丙炔基、丙烯基、CF3、CHF2、CH2CF3、环丙基、亚甲基环丙基、OCH3、OCH2CH3、OCF3、OCF2CH3、OCH2CF3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHCOCH3、NHCOOCH3；
Ar'选自如下基团或结构片断：
(1)取代或非取代的苯基，取代或非取代的含氮六元芳杂环，取代或非取代的五元芳杂环，其中所述的取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN，亚甲二氧基、ORs1、SRs2、NRs3Rt1、NRs4CORt2、COORs5、CONRs6Rt3、NRs7COORt4、SO2NRs8Rt5、(CH2)nNRs9Rt6、(CH2)nORs10，其中所述的Rs1、Rs2、Rs3、Rt1、Rs4、Rt2、Rs5、Rs6、Rt3、Rs7、Rt4、Rs8、Rt5、Rs9、Rt6、Rs10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基，环丙亚甲基、环丁基、环戊基；苯环、含氮六元芳杂环和五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
(2)取代或非取代的芳香性的稠环或稠杂环、取代或非取代的非芳香性的稠环或稠杂环，包括取代或非取代的萘环、取代或非取代的苯并六元杂环、取代或非取代的苯并五元杂环，其中所述的取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN，亚甲二氧基、ORs1、SRs2、NRs3Rt1、NRs4CORt2、COORs5、CONRs6Rt3、NRs7COORt4、SO2NRs8Rt5、(CH2)nNRs9Rt6、(CH2)nORs10，其中所述的Rs1、Rs2、Rs3、Rt1、Rs4、Rt2、Rs5、Rs6、Rt3、Rs7、Rt4、Rs8、Rt5、Rs9、Rt6、Rs10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基，环丙亚甲基、环丁基、环戊基；其中所述的萘环、苯并六元杂环或苯并五元杂环上可以是单取代，也可以是多取代；苯并六元杂环或苯并五元杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br。
根据本发明通式IA，本发明优选的化合物及其生理上可接受的盐，包括但不限于通式(IAb)所示的化合物：
Figure BDA0000929904720000261
在式IAb中，
A和取代基R，R4，R5，R6，R7定义同通式IA的定义。
根据本发明通式IAb，本发明优选的化合物及其生理上可接受的盐，包括但不限于通式(IAb-1)所示的化合物：
Figure BDA0000929904720000262
在式IAb-1中，
R1选自氢、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基、取代或非取代的C2-6直链或支链烯基或炔基，其中取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa1、SRa2、NRa3Rb1、COORa4、CONRa5Rb2、NRa6COORb3、SO2NRa7Rb4、NRa8CORb5、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基，其中所述的Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、Ra6、Rb3、Ra7、Rb4、Ra8、Rb5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；
取代基R，R4，R5，R6，R7定义同通式IAb的定义；R4和R7不同时为氢。
根据本发明通式IAb-1，本发明优选的化合物及其生理上可接受的盐，包括但不限于通式(IAb-1a)所示的化合物：
Figure BDA0000929904720000271
在式IAb-1a中，
R1选自氢、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基、取代或非取代的C2-6直链或支链烯基或炔基，其中取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa1、SRa2、NRa3Rb1、COORa4、CONRa5Rb2、NRa6COORb3、SO2NRa7Rb4、NRa8CORb5、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基，其中所述的Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、Ra6、Rb3、Ra7、Rb4、Ra8、Rb5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；
取代基R，R5，R6，R7定义同通式IAb-1的定义；
Y选自O、S、NRp1、CH2、CO、NRp2CO、OCH2、NHCH2、SCH2、CH2CH2；其中所述的Rp1、Rp2选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
Ar4选自取代或非取代的苯基，取代或非取代的含氮六元芳杂环，取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、ORa′1、SRa′2、NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、(CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br。
根据本发明通式IAb-1a，本发明优选的化合物及其生理上可接受的盐，包括但不限于通式(IAb-1a-1)所示的化合物：
Figure BDA0000929904720000281
在式IAb-1a-1中，
R'1选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、CHF2、CF3、CH2CF3、环丙基、环丙亚甲基、氧杂环丁基；
Y选自O、S、NH、CH2、CO、NHCO、OCH2、NHCH2、SCH2、CH2CH2；
Ar4选自取代或非取代的苯基，取代或非取代的含氮六元芳杂环，取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、ORa′1、SRa′2、NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、(CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
R'7选自如下原子或基团或结构片断，包括
H、F、Cl、Br、CN、NO2、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、SO2CH3、SO2NH2、SO2NHCH3、甲基、乙基、CF3、CHF2、CH2CF3、环丙基、OCH3、OCF3、OCF2CH3、OCH2CF3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHCOCH3、NHCOOCH3；
R'5和R'6独立选自如下原子或基团或结构片断，包括
H、F、Cl、Br、CN、NO2、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、SO2CH3、SO2NH2、SO2NHCH3、甲基、乙基、乙炔基、乙烯基、丙炔基、丙烯基、CF3、CHF2、CH2CF3、环丙基、亚甲基环丙基、OCH3、OCH2CH3、OCF3、OCF2CH3、OCH2CF3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHCOCH3、NHCOOCH3；
Ar'选自如下基团或结构片断：
(1)取代或非取代的苯基，取代或非取代的含氮六元芳杂环，取代或非取代的五元芳杂环，其中所述的取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN，亚甲二氧基、ORs1、SRs2、NRs3Rt1、NRs4CORt2、COORs5、CONRs6Rt3、NRs7COORt4、SO2NRs8Rt5、(CH2)nNRs9Rt6、(CH2)nORs10，其中所述的Rs1、Rs2、Rs3、Rt1、Rs4、Rt2、Rs5、Rs6、Rt3、Rs7、Rt4、Rs8、Rt5、Rs9、Rt6、Rs10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基，环丙亚甲基、环丁基、环戊基；苯环、含氮六元芳杂环和五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
(2)取代或非取代的芳香性的稠环或稠杂环、取代或非取代的非芳香性的稠环或稠杂环，包括取代或非取代的萘环、取代或非取代的苯并六元杂环、取代或非取代的苯并五元杂环，其中所述的取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN，亚甲二氧基、ORs1、SRs2、NRs3Rt1、NRs4CORt2、COORs5、CONRs6Rt3、NRs7COORt4、SO2NRs8Rt5、(CH2)nNRs9Rt6、(CH2)nORs10，其中所述的Rs1、Rs2、Rs3、Rt1、Rs4、Rt2、Rs5、Rs6、Rt3、Rs7、Rt4、Rs8、Rt5、Rs9、Rt6、Rs10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基，环丙亚甲基、环丁基、环戊基；其中所述的萘环、苯并六元杂环或苯并五元杂环上可以是单取代，也可以是多取代；苯并六元杂环或苯并五元杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br。
根据本发明通式IAb-1a-1，本发明优选的化合物及其生理上可接受的盐，包括但不限于通式(IAb-1a-1a)所示的化合物：
Figure BDA0000929904720000301
在式IAb-1a-1a中，
R'1选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、CHF2、CF3、CH2CF3、环丙基、环丙亚甲基、氧杂环丁基；
Ar4选自取代或非取代的苯基，取代或非取代的含氮六元芳杂环，取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、ORa′1、SRa′2、NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、(CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
R'5和R'6独立选自如下原子或基团或结构片断，包括
H、F、Cl、Br、CN、NO2、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、SO2CH3、SO2NH2、SO2NHCH3、甲基、乙基、乙炔基、乙烯基、丙炔基、丙烯基、CF3、CHF2、CH2CF3、环丙基、亚甲基环丙基、OCH3、OCH2CH3、OCF3、OCF2CH3、OCH2CF3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHCOCH3、NHCOOCH3；
Ar'选自如下基团或结构片断：
(1)取代或非取代的苯基，取代或非取代的含氮六元芳杂环，取代或非取代的五元芳杂环，其中所述的取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN，亚甲二氧基、ORs1、SRs2、NRs3Rt1、NRs4CORt2、COORs5、CONRs6Rt3、NRs7COORt4、SO2NRs8Rt5、(CH2)nNRs9Rt6、(CH2)nORs10，其中所述的Rs1、Rs2、Rs3、Rt1、Rs4、Rt2、Rs5、Rs6、Rt3、Rs7、Rt4、Rs8、Rt5、Rs9、Rt6、Rs10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基，环丙亚甲基、环丁基、环戊基；苯环、含氮六元芳杂环和五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
(2)取代或非取代的芳香性的稠环或稠杂环、取代或非取代的非芳香性的稠环或稠杂环，包括取代或非取代的萘环、取代或非取代的苯并六元杂环、取代或非取代的苯并五元杂环，其中所述的取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN，亚甲二氧基、ORs1、SRs2、NRs3Rt1、NRs4CORt2、COORs5、CONRs6Rt3、NRs7COORt4、SO2NRs8Rt5、(CH2)nNRs9Rt6、(CH2)nORs10，其中所述的Rs1、Rs2、Rs3、Rt1、Rs4、Rt2、Rs5、Rs6、Rt3、Rs7、Rt4、Rs8、Rt5、Rs9、Rt6、Rs10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基，环丙亚甲基、环丁基、环戊基；其中所述的萘环、苯并六元杂环或苯并五元杂环上可以是单取代，也可以是多取代；苯并六元杂环或苯并五元杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br。
根据本发明通式IAb，本发明优选的化合物及其生理上可接受的盐，包括但不限于通式(IAb-2)所示的化合物：
Figure BDA0000929904720000311
在式IAb-2中，
X选自O、S、Se、C＝O；
取代基R，R4，R5，R6，R7定义同通式IAb的定义。
根据本发明通式I，本发明优选的化合物及其生理上可接受的盐，包括但不限于通式(IB)所示的化合物：
Figure BDA0000929904720000321
在式IB中，
A选自NR1、O、S、Se、CR8R9、C＝O，其中R1、R8和R9独立地选自氢、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基、取代或非取代的C2-6直链或支链烯基或炔基，其中取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa1、SRa2、NRa3Rb1、COORa4、CONRa5Rb2、NRa6COORb3、SO2NRa7Rb4、NRa8CORb5、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基，其中所述的Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、Ra6、Rb3、Ra7、Rb4、Ra8、Rb5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；
B选自CR3、N，其中R3选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丙亚甲基、F、Cl、Br、取代的C1-3直链或支链烷基，其中取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa1、SRa2、NRa3Rb1、COORa4、CONRa5Rb2、NRa6COORb3、SO2NRa7Rb4、NRa8CORb5，其中所述的Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、Ra6、Rb3、Ra7、Rb4、Ra8、Rb5独立地选自H、甲基、乙基；
R4选自如下原子或基团或结构片断，包括
(1)H、F、Cl、Br、CN、NO2、CONRc1Rd1、COORc2、SO2Rc3、SO2NRc4Rd2、其中所述的Rc1、Rd1、Rc2、Rc3、Rc4、Rd2独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
(2)取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基或炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa1、SRa2、NRa3Rb1、COORa4、CONRa5Rb2、NRa6COORb3、SO2NRa7Rb4、NRa8CORb5，其中所述的Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、Ra6、Rb3、Ra7、Rb4、Ra8、Rb5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
(3)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa1、SRa2、NRa3Rb1、COORa4、CONRa5Rb2、NRa6COORb3、SO2NRa7Rb4、NRa8CORb5，其中所述的Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、Ra6、Rb3、Ra7、Rb4、Ra8、Rb5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
(4)取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、ORa′1、SRa′2、NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、(CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
(5)ORe1、NRe2Rf1、SRe3、NRe4CORf2、NRe5COORf3、NRe6SO2Rf4,其中所述的Re1、Re2、Rf1、Re3、Re4、Rf2、Re5、Rf3、Re6、Rf4独立地选自H、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa1、SRa2、NRa3Rb1、COORa4、CONRa5Rb2、NRa6COORb3、SO2NRa7Rb4、NRa8CORb5，其中所述的Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、Ra6、Rb3、Ra7、Rb4、Ra8、Rb5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
所述的Re1、Re2、Rf1、Re3、Re4、Rf2、Re5、Rf3、Re6、Rf4也可独立地选自取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa1、SRa2、NRa3Rb1、COORa4、CONRa5Rb2、NRa6COORb3、SO2NRa7Rb4、NRa8CORb5，其中所述的Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、Ra6、Rb3、Ra7、Rb4、Ra8、Rb5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
(6)OAra1、NRg1Ara2、SAra3、CH2Ara4、COAra5、NRg2COAra6、NRg3COOAra7、NRg4SO2Ara8,其中所述的Rg1、Rg2、Rg3、Rg4选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的Ara1、Ara2、Ara3、Ara4、Ara5、Ara6、Ara7、Ara8选自取代或非取代的苯基，取代或非取代的含氮六元芳杂环，取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、ORa′1、SRa′2、NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、(CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
(7)OCH2Ara9、NHCH2Ara10、SCH2Ara11、CH2CH2Ara12,所述的Ara9、Ara10、Ara11、Ara12选自取代或非取代的苯基，取代或非取代的含氮六元芳杂环，取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、ORa′1、SRa′2、NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、(CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
R5和R6独立选自如下原子或基团或结构片断，包括
(1)H、F、Cl、Br、CN、NO2、CONRh1Ri1、COORh2、SO2Rh3、SO2NRh4Ri2，其中所述的Rh1、Ri1、Rh2、Rh3、Rh4、Ri2独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；
(2)取代或非取代的C1-4直链或支链烷基、取代或非取代的C2-4直链或支链烯基、取代或非取代的C2-4直链或支链炔基，其中取代基选自F、Cl、Br、CN、NO2、CONRh1Ri1、COORh2、SO2Rh3、SO2NRh4Ri2，其中所述的Rh1、Ri1、Rh2、Rh3、Rh4、Ri2独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；
(3)取代或非取代的C3-6环烷基、取代或非取代的3-6元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-6元环的氮杂环烷基，其中取代基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、CF3、CH2CF3、CHF2、F、Cl、Br、CN、CONRh1Ri1、COORh2、SO2Rh3、SO2NRh4Ri2、ORh5、SRh6、NRh7Ri3、NRh8CORi4、NRh9COORi5，其中所述的Rh1、Ri1、Rh2、Rh3、Rh4、Ri2、Rh5、Rh6、Rh7、Ri3、Rh8、Ri4、Rh9、Ri5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；3-6元环的氧杂环烷基和3-6元环的氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
(4)ORj1、NRj2Rk1、SRj3、NRj4CORk2、NRj5COORk3、NRj6SO2Rk4,其中所述的Rj1、Rj2、Rk1、Rj3、Rj4、Rk2、Rj5、Rk3、Rj6、Rk4独立地选自H,甲基，乙基，丙基，异丙基，环丙基，环丙亚甲基，环丁基，CF3，CH2CF3，CHF2；
R选自如下基团或结构片断：
(1)取代或非取代的C1-10直链或支链烷基、取代或非取代的C2-10直链或支链烯基、取代或非取代的C2-10直链或支链炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORx1、SRx2、NRx3Ry1、NRx4CORy2、COORx5、CONRx6Ry3、NRx7COORy4、SO2NRx8Ry5，所述的Rx1、Rx2、Rx3、Ry1、Rx4、Ry2、Rx5、Rx6、Ry3、Rx7、Ry4、Rx8、Ry5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基，环丙亚甲基，环丁基，环戊基；
(2)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORx1、SRx2、NRx3Ry1、NRx4CORy2、COORx5、CONRx6Ry3、NRx7COORy4、SO2NRx8Ry5，所述的Rx1、Rx2、Rx3、Ry1、Rx4、Ry2、Rx5、Rx6、Ry3、Rx7、Ry4、Rx8、Ry5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基，环丙亚甲基，环丁基，环戊基；3-8元环的氧杂环烷基和3-8元环的氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
(3)取代或非取代的苯基，取代或非取代的含氮六元芳杂环，取代或非取代的五元芳杂环，其中所述的取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN，亚甲二氧基、ORs1、SRs2、NRs3Rt1、NRs4CORt2、COORs5、CONRs6Rt3、NRs7COORt4、SO2NRs8Rt5、(CH2)nNRs9Rt6、(CH2)nORs10，其中所述的Rs1、Rs2、Rs3、Rt1、Rs4、Rt2、Rs5、Rs6、Rt3、Rs7、Rt4、Rs8、Rt5、Rs9、Rt6、Rs10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基，环丙亚甲基、环丁基、环戊基；苯环、含氮六元芳杂环和五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
(4)取代或非取代的芳香性的稠环或稠杂环、取代或非取代的非芳香性的稠环或稠杂环，包括取代或非取代的萘环、取代或非取代的苯并六元杂环、取代或非取代的苯并五元杂环，其中所述的取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN，亚甲二氧基、ORs1、SRs2、NRs3Rt1、NRs4CORt2、COORs5、CONRs6Rt3、NRs7COORt4、SO2NRs8Rt5、(CH2)nNRs9Rt6、(CH2)nORs10，其中所述的Rs1、Rs2、Rs3、Rt1、Rs4、Rt2、Rs5、Rs6、Rt3、Rs7、Rt4、Rs8、Rt5、Rs9、Rt6、Rs10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基，环丙亚甲基、环丁基、环戊基；其中所述的萘环、苯并六元杂环或苯并五元杂环上可以是单取代，也可以是多取代；苯并六元杂环或苯并五元杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br。
本发明优选的化合物及其生理上可接受的盐，包括但不限定于，所述的R1选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、乙炔基。
本发明优选的化合物及其生理上可接受的盐，包括但不限定于，所述的R'1选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、乙炔基。
本发明优选的化合物及其生理上可接受的盐，包括但不限定于，所述的R3选自H、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基。
本发明优选的化合物及其生理上可接受的盐，包括但不限定于，所述的R'3选自H、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基。
为完成本发明的目的，优选的化合物包括但不限定于：
Figure BDA0000929904720000371
Figure BDA0000929904720000381
Figure BDA0000929904720000391
Figure BDA0000929904720000401
Figure BDA0000929904720000411
Figure BDA0000929904720000421
Figure BDA0000929904720000431
Figure BDA0000929904720000441
Figure BDA0000929904720000451
Figure BDA0000929904720000461
本发明技术方案的第二方面是提供了第一方面所述化合物的制备方法，采用的技术方案包括以下步骤：
Figure BDA0000929904720000462
(1)化合物A经碱性条件下的水解反应，获得化合物B；
(2)化合物B与相应磺酰胺类化合物发生缩合反应，获得本发明第一方面所述的化合物；
其中A、B、D、E、F、G、R同本发明第一方面对化合物的定义。
另外，上述反应中的起始原料及中间体容易得到，各步反应可依据已报道的文献或对本领域熟练技术人员来说可以用有机合成中的常规方法很容易合成。通式I所述化合物可以溶剂化物或非溶剂化物的形式存在，利用不同的溶剂进行结晶可能得到不同的溶剂化物。通式I所述药学上可接受的盐包括不同酸的盐，如下列无机酸或有机酸的盐：盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，三氟乙酸，枸杞酸，马来酸，酒石酸，富马酸，柠檬酸，乳酸。通式I所述药学上可接受的盐还包括不同碱金属盐(锂，钠，钾盐)，碱土金属盐(钙，镁盐)及铵盐，和能提供生理上可接受的阳离子的有机碱的盐，如甲胺，二甲胺，三甲胺，哌啶，吗啉及三(2-羟乙基)胺的盐。在本发明范围内的所有这些盐都可采用常规方法制备。
本发明技术方案的第三方面是提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括作为本发明技术方案第一方面所述的化合物或其可药用盐和药学上的常用载体。
本发明还提供了以本发明化合物作为活性成份的药物组合物，该组合物包括本发明中至少一种化合物和在药学上可接受的载体。所述的药物组合物选自片剂、胶囊、丸剂、注射剂、缓释制剂、控释制剂或各种微粒给药***。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、***、直肠等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明化合物可以制成普通制剂、也可制成缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药***。
这些制剂是按照本领域的技术人员所熟知的方法制备的。为制造片剂、胶囊剂、包衣剂所用的辅料是常规用的助剂，例如淀粉，明胶，***胶，硅石，聚乙二醇，液体剂型所用的溶剂例如有水，乙醇，丙二醇，植物油类如玉米油，花生油，橄榄油等。含有本发明化合物的制剂中还可有其他助剂，例如表面活性剂，润滑剂，崩解剂，防腐剂，矫味剂，色素等。
为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、***胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。
为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本发明化合物的每天的合适剂量范围为0.01-500mg/Kg体重，优选为0.1-300mg/Kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。
本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
本发明技术方案的第四方面是提供了本发明第一方面所述的化合物及其药用盐在制备FBPase抑制剂以及在制备预防和\或治疗与FBPase有关的疾病和病症药物中的应用。所述的应用，其特征在于，与FBPase有关的疾病和病症选自糖尿病、糖尿病的慢性并发症以及肥胖。所述的糖尿病选自I型糖尿病和II型糖尿病；所述糖尿病的慢性并发症选自视网膜、肾脏、神经***病变及血管并发症、局部缺血性心脏病或动脉粥样硬化。
具体实施方式
以下将结合实施例对发明做进一步说明，但并不限制本发明的范围。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或高分辨质谱(HRMS)来确定的。NMR的测定是用Varian mercury 300或者Varian mercury 400，测定溶剂为CDCl3、DMSO-d6、acetone-d6、CD3OD，内标为TMS，化学位移是以ppm作为单位给出。Ms的测定用Thermo Exactive Plus型质谱仪。m.p.是以℃给出的熔点，温度未加校正。硅胶柱层析一般使用200～300目硅胶为载体。
实验所用试剂为化学纯或分析纯。所用溶剂均为分析纯，所用无水溶剂由美国INNOVATIVE TECHNOLOGY生产的溶剂纯化***而得，其它溶剂未特别指出则未经处理。
缩写列表：
TLC：薄层色谱 PPA：多聚磷酸
DMSO：二甲基亚砜 DMAP：4-二甲氨基吡啶
CDCl3：氘代氯仿 DMSO-d6：氘代二甲基亚砜
acetone-d6：氘代丙酮 CD3OD：氘代甲醇
HOBt：1-羟基苯并三氮唑 Pd(OAc)2：醋酸钯
DCM：二氯甲烷 NBS：N-溴代丁二酰亚胺
NCS：N-氯代丁二酰亚胺 TFA：三氟乙酸
DMF：N,N-二甲基甲酰胺 THF：四氢呋喃
DMAP：4-二甲氨基吡啶 Et3N：三乙胺
TBAB：四丁基溴化铵 TBAF：四丁基氟化铵
EA：乙酸乙酯
EDCI：1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐
HATU：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
XantPhos：4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽
DavePhos：2-二环己膦基-2'-(N,N-二甲胺)-联苯
PdCl2(dppf)：[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯
Pd3(dba)2：三(二亚苄基丙酮)二钯
(tBu)3P·HBF4：三叔丁基膦四氟硼酸盐
TBDMSCl：叔丁基二甲基氯硅烷
min：分钟；h：小时
P/E：石油醚/乙酸乙酯；D/M：二氯甲烷/甲醇
Josiphos：(R)-1-[(SP)-2-(二苯基膦)二茂铁]乙基二环己基膦
中间体的制备1：
7-硝基-4-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720000501
a)2-硝基-5-氯苯肼盐酸盐
Figure BDA0000929904720000502
将2-硝基-5-氯苯胺(5g，29.0mmol)溶于浓盐酸中(57.2g，580mmol)，40℃反应2h。然后冷却至-10℃，滴入亚硝酸钠(2.1g，30.45mmol)水溶液(20mL)，反应2h。冷却至-30℃，滴至预冷至-30℃的SnCl2(19.6g，87mmol)的浓盐酸(30mL)溶液中，-20℃反应1h，升至室温，过滤，干燥，得淡黄色固体7.0g，产率为100％，mp:178-180℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.39(brs,1H),8.15(d,J＝8.8Hz,1H),7.45(s,1H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),3.83(brs,3H)；HRMS(ESI):m/z,calcd for C6H7ClN3O2[M+H+]:188.0221,found 188.0220.
b)2-(2-(2-硝基-5-氯苯基)亚肼基)丙酸乙酯
Figure BDA0000929904720000511
将2-硝基-5-氯苯肼盐酸盐(1g，4.46mmol)溶于甲醇中(20mL)，滴入丙酮酸乙酯(544mg，4.69mmol)，室温搅拌5min，析出淡黄色固体，过滤得淡黄色固体469mg，产率为36.8％，mp:107-109℃。
1H NMR(acetone-d6)δ(ppm):10.82(br,1H),8.24(d,J＝8.8Hz,1H),7.95(s,1H),7.10(dd,J1＝9.2Hz,J2＝1.6Hz,1H),4.32(q,J＝7.2Hz,2H),2.26(s,3H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H)；HRMS(ESI):m/z,calcd for C11H13ClN3O4[M+H+]:286.0589,found 286.0582.
c)7-硝基-4-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720000512
将2-(2-(2-硝基-5-氯苯基)亚肼基)丙酸乙酯(2.84g，9.94mmol)加入到PPA(57g)中，80℃反应12h，原料消失。冷却至室温，冰水浴下，加入50mL冰水，搅拌，EA萃取(30mL×3)，柱层析(P/E＝50:1)得淡黄色固体810mg，产率为30％，mp:170-171℃。
1H NMR(acetone-d6)δ(ppm):11.01(brs,1H),8.31(d,J＝8.7Hz,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,1H),7.40(s,1H),4.45(q,J＝7.2Hz,2H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H)；HRMS(ESI):m/z,calcd for C11H10ClN2O4[M+H+]:269.0324,found 269.0318.
实施例1：7-硝基-4-氯-N-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000513
a)7-硝基-4-氯-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720000514
将7-硝基-4-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(350mg，1.3mmol)溶于溶于THF(8mL)和EtOH(4mL)中，加入NaOH溶液(260mg，6.5mmol，4mL H2O)，室温反应，过夜。蒸除溶剂，加入20mL水，EA洗(20mL×2)，水相用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得类白色粉末状固体310mg，产率为99％，mp:220-222℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.74(brs,1H),11.57(s,1H),8.26(d,J＝8.8Hz,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.32(s,1H).
b)7-硝基-4-氯-N-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000521
将7-硝基-4-氯-1H-吲哚-2-甲酸(80mg，0.33mmol)溶于DCM(10mL)中，依次加入EDCI(82mg，0.43mmol)，DMAP(21mg，0.17mmol)和Et3N(67mg，0.66mmol)，搅拌均匀后，加入苯磺酰胺(78mg，0.50mmol)，室温搅拌3d，原料消失。蒸除溶剂，EA(30mL)溶解残留物，1M稀盐酸洗(20mL×3)，水洗(20mL×2)，柱层析(D/M＝10:1)，得淡黄色粉末状固体80mg，EA重结晶得58mg，产率为46％，mp:>250℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):11.97(brs,1H),8.28(d,J＝8.8Hz,1H),8.05(d,J＝7.2Hz,2H),7.75(t,J＝7.2Hz,1H),7.67(t,J＝7.2Hz,2H),7.61(s,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H).
实施例2：7-硝基-4-氯-N-(甲磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000522
将7-硝基-4-氯-1H-吲哚-2-甲酸(80mg，0.33mmol)溶于DCM(10mL)中，依次加入HATU(188mg，0.50mmol)，DMAP(20mg，0.17mmol)和Et3N(67mg，0.66mmol)，搅拌均匀后，加入甲磺酰胺(63mg，0.66mmol)，室温搅拌，过夜，原料消失。蒸除溶剂，EA(30mL)溶解残留物，1M稀盐酸洗(20mL×3)，水洗(20mL×2)，EA重结晶，得类白色粉末状固体72mg，产率为69％，mp:>250℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.08(s,1H),8.31(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(s,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,1H),3.44(s,3H).
实施例3：4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-N-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000523
a)4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720000524
将7-硝基-4-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(220mg，0.82mmol)溶于toluene(12mL)中，依次加入Pd2(dba)3(75mg，0.082mmol)，XantPhos(95mg，0.16mmol)和Na2CO3(261mg，2.46mmol,2mL H2O)，搅拌均匀后，加入3-甲氧基苯胺(302mg，2.46mmol)，氩气保护下，回流反应5h，原料消失。冷却至室温，蒸除溶剂，EA(30mL)溶解残留物，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL×2)，柱层析(P/E＝20:1)，得淡黄色粉末状固体285mg，产率为98％，mp:188-190℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.94(s,1H),9.64(s,1H),8.13(d,J＝9.3Hz,1H),7.84(s,1H),7.35(t,J＝7.8Hz,1H),6.96(d,J＝7.8Hz,1H),6.92-6.93(m,1H),6.77-6.82(m,2H),4.37(q,J＝7.5Hz,2H),3.78(s,3H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H)；HRMS(ESI):m/z,calcdfor C18H18N3O5[M+H+]:356.1241,found 356.1231.
b)4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720000531
将4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(250mg，0.70mmol)溶于溶于THF(6mL)和EtOH(3mL)中，加入NaOH溶液(140mg，3.5mmol，3mL H2O)，室温反应，过夜。蒸除溶剂，加入15mL水，EA洗(10mL×2)，水相用1M盐酸调节pH约2-3，析出固体，过滤，干燥，得红褐色粉末状固体227mg，产率为99％。mp:217-219℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.73(s,1H),9.62(s,1H),8.12(d,J＝9.2Hz,1H),7.75(s,1H),7.35(t,J＝8.0Hz,1H),6.96(d,J＝8.0Hz,1H),6.92(s,1H),6.77-6.80(m,2H),3.77(s,3H)；HRMS(ESI):m/z,calcd for C16H14N3O5[M+H+]:328.0928,found 328.0921.
c)4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-N-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000532
将4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸(80mg，0.244mmol)溶于DCM(10mL)中，依次加入HATU(139mg，0.366mmol)，DMAP(15mg，0.122mmol)和Et3N(49mg，0.482mmol)，搅拌均匀后，将苯磺酰胺(58mg，0.366mmol)加入，室温搅拌，过夜，原料消失。蒸除溶剂，EA(30mL)溶解残留物，2M稀盐酸洗(20mL×3)，水洗(20mL×2)，EA重结晶，得黄色粉末状固体90mg，产率为79％，mp:>250℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.10(brs,1H),11.90(brs,1H),9.65(s,1H),8.15(d,J＝8.8Hz,1H),8.05(d,J＝7.6Hz,2H),7.86(s,1H),7.75(t,J＝7.2Hz,1H),7.67(t,J＝7.6Hz,2H),7.35(t,J＝8.4Hz,1H),6.95(d,J＝8.0Hz,1H),6.91(s,1H),6.78(d,J＝9.6Hz,2H),3.78(s,3H).
实施例4：4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氨基-N-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000541
将4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-N-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(80mg，0.17mmol)溶于水(2mL)中，加入Fe粉(35mg，0.62mmol)和氯化铵(10mg，0.17mmol)，微波反应(100w，100℃，40min，150psi)。将反应液溶于DCM和甲醇中，过滤，滤液浓缩，得类白色固体。加入EA(20mL)，水洗(10mL×2)，浓缩，固体依次加入少量EA和DCM搅拌，过滤，得灰绿色固体13mg，产率为18％，mp:>250℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):11.38(brs,1H),6.35-7.98(m,16H),3.63(s,3H).
实施例5：4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-N-(甲磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000542
将4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸(80mg，0.244mmol)溶于DCM(10mL)中，依次加入HATU(139mg，0.366mmol)，DMAP(15mg，0.122mmol)和Et3N(49mg，0.482mmol)，搅拌均匀后，将甲磺酰胺(35mg，0.366mmol)加入，室温搅拌，过夜，原料消失。蒸除溶剂，EA(30mL)溶解残留物，2M稀盐酸洗(20mL×3)，水洗(20mL×2)，EA重结晶，得黄色粉末状固体74mg，产率为75％，mp:>250℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.67(brs,1H),11.99(s,1H),9.69(s,1H),8.17(d,J＝9.3Hz,1H),7.98(s,1H),7.36(t,J＝8.1Hz,1H),6.98(d,J＝8.1Hz,1H),6.93(s,1H),6.81(d,J＝9.0Hz,2H),3.79(s,3H),3.43(s,3H).
实施例6：4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-N-(环丙基磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000543
以4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和环丙基磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得黄色固体44mg，产率为83％，mp:270-272℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.63(brs,1H),11.95(s,1H),9.69(s,1H),8.17(d,J＝9.2Hz,1H),7.98(s,1H),7.36(t,J＝8.0Hz,1H),6.98(d,J＝8.0Hz,1H),6.94(s,1H),6.81(d,J＝8.8Hz,2H),3.79(s,3H),3.18(m,1H),1.16-1.19(m,4H).
实施例7：4-(苯基氨基)-7-硝基-N-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺1928
Figure BDA0000929904720000551
a)4-(苯基氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720000552
以4-氯-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和苯胺为起始原料，制备过程同实施例3中a)所述方法，得黄色固体70mg，产率为76％，mp:237-240℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.37(brs,1H),10.72(s,1H),9.65(s,1H),8.11(d,J＝9.2Hz,1H),7.74(s,1H),7.46(t,J＝7.6Hz,2H),7.38(d,J＝7.6Hz,1H),7.22(t,J＝6.8Hz,1H),6.71(q,J＝9.2Hz,1H)；HRMS(ESI):m/z,calcd for C15H12N3O4[M+H+]:298.0822,found298.0811.
b)4-(苯基氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720000553
以4-(苯基氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯为起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得黄色固体70mg，产率为76％，mp:237-240℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.37(brs,1H),10.72(s,1H),9.65(s,1H),8.11(d,J＝9.2Hz,1H),7.74(s,1H),7.46(t,J＝7.6Hz,2H),7.38(d,J＝7.6Hz,1H),7.22(t,J＝6.8Hz,1H),6.71(q,J＝9.2Hz,1H)；HRMS(ESI):m/z,calcd for C15H12N3O4[M+H+]:298.0822,found298.0811.
c)4-(苯基氨基)-7-硝基-N-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000554
以4-(苯基氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得黄色固体122mg，产率为76％，mp:272-273℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.10(brs,1H),11.89(s,1H),9.70(s,1H),8.14(d,J＝9.2Hz,1H),8.05(d,J＝7.6Hz,2H),7.85(s,1H),7.75(t,J＝7.2Hz,1H),7.67(t,J＝7.6Hz,2H),7.45(t,J＝7.6Hz,2H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.23(t,J＝7.6Hz,1H),6.70(d,J＝9.2Hz,1H).
实施例8：4-((2-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-N-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000561
a)4-((2-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720000562
以4-氯-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和2-甲氧基苯胺为起始原料，制备过程同实施例3中a)所述方法，得黄色固体270mg，产率为82％，mp:137-139℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):10.46(brs,1H),8.20(d,J＝9.2Hz,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝1.2Hz,1H),7.16(t,J＝8.0Hz,2H),7.00-7.04(m,3H),6.92(d,J＝8.8Hz,1H),4.46(q,J＝7.2Hz,2H),3.92(s,3H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H)；HRMS(ESI):m/z,calcdfor C18H18N3O5[M+H+]:356.1241,found 356.1231.
b)4-((2-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720000563
以4-((2-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯为起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得黄色固体130mg，产率为78％，mp:245-246℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.65(s,1H),9.38(s,1H),8.05(d,J＝9.2Hz,1H),7.70(s,1H),7.33-7.37(m,2H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.06(t,J＝7.6Hz,1H),6.14(d,J＝9.2Hz,1H),3.78(s,3H)；HRMS(ESI):m/z,calcd for C16H14N3O5[M+H+]:328.0928,found328.0923.
c)4-((2-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-N-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000571
以4-((2-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得橙色粉末状固体80mg，产率为92％，mp:245-246℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.10(brs,1H),11.83(brs,1H),9.38(s,1H),8.07(d,J＝9.6Hz,1H),8.04(d,J＝8.0Hz,2H),7.79(s,1H),7.74(t,J＝7.2Hz,1H),7.66(t,J＝7.2Hz,2H),7.36-7.30(m,2H),7.19(d,J＝8.4Hz,1H),7.04(t,J＝7.6Hz,1H),6.12(d,J＝9.2Hz,1H),3.76(s,3H).
实施例9：4-((4-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-N-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000572
a)4-((4-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720000573
以4-氯-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和3-甲氧基苯胺为起始原料，制备过程同实施例3中a)所述方法，得黄色固体389mg，产率为84％，mp:209-211℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):10.47(brs,1H),8.14(d,J＝9.3Hz,1H),7.33(d,J＝2.4Hz,1H),7.25(d,J＝8.7Hz,2H),6.98(d,J＝9.0Hz,1H),6.72(brs,1H),6.50(d,J＝9.0Hz,1H),4.43(q,J＝7.2Hz,2H),3.86(s,1H),1.43(t,J＝7.5Hz,3H)；HRMS(ESI):m/z,calcd forC18H18N3O5[M+H+]:356.1231,found 356.1241.
b)4-((4-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720000574
以4-((4-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得黄色固体300mg，产率为99％，mp:254-255℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.59(s,1H),9.55(s,1H),8.05(d,J＝9.3Hz,1H),7.61(s,1H),7.31(d,J＝8.4Hz,2H),7.04(d,J＝8.4Hz,2H),6.48(d,J＝9.3Hz,1H),3.80(s,3H)；HRMS(ESI):m/z,calcd for C16H14N3O5[M+H+]:328.0928,found 328.0921.
c)4-((4-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-N-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000581
以4-((4-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)方法，得红棕色粉末状固体65mg，产率为45％，mp:258-260℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.10(brs,1H),11.86(brs,1H),9.61(s,1H),8.10(d,J＝9.0Hz,1H),8.04(d,J＝7.5Hz,2H),7.80(s,1H),7.75(t,J＝7.2Hz,1H),7.67(t,J＝7.5Hz,2H),7.28(d,J＝9.0Hz,2H),7.03(d,J＝9.0Hz,2H),6.46(d,J＝9.0Hz,1H),3.79(s,3H).
实施例10：4-((3,4-二甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-N-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000582
a)4-((3,4-二甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720000583
以4-氯-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和3,4-二甲氧基苯胺为起始原料，制备过程同实施例3中a)所述方法，得橙红色固体420mg，产率为98％，mp:205-206℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):10.46(brs,1H),8.15(d,J＝9.0Hz,1H),7.35(d,J＝1.8Hz,1H),6.78-6.95(m,4H),6.55(d,J＝8.7Hz,1H),4.43(q,J＝7.2Hz,2H),3.93(s,1H),3.88(s,3H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H)；HRMS(ESI):m/z,calcd for C19H20N3O6[M+H+]:386.1347,found 386.1333.
b)4-((3,4-二甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720000591
以4-((3,4-二甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯为起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得黄色固体291mg，产率为98％，mp:267-269℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.34(brs,1H),10.69(s,1H),9.61(s,1H),8.09(d,J＝9.3Hz,1H),7.72(d,J＝2.1Hz,1H),7.04(d,J＝8.7Hz,1H),6.91-6.97(m,2H),6.58(d,J＝9.3Hz,1H),3.79(s,3H),3.77(s,3H)；HRMS(ESI):m/z,calcd for C17H16N3O6[M+H+]:358.1034,found 358.1029.
c)4-((3,4-二甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-N-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000592
以4-((3,4-二甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得红棕色粉末状固体116mg，产率为83％，mp:198-199℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.10(brs,1H),11.60(brs,1H),9.59(s,1H),8.09(d,J＝9.3Hz,1H),8.02(d,J＝7.5Hz,2H),7.73-7.62(m,4H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H),6.95-6.88(m,2H),6.56(d,J＝9.3Hz,1H),3.79(s,3H),3.76(s,3H).
实施例11：4-((3,5-二甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-N-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000593
a)4-((3,5-二甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720000594
以4-氯-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和3,5-二甲氧基苯胺为起始原料，制备过程同实施例3中a)所述方法，得橙红色固体324mg，产率为99％，mp:171-172℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.95(s,1H),9.60(s,1H),8.15(d,J＝9.0Hz,1H),7.84(s,1H),6.88(d,J＝9.3Hz,1H),6.54(d,J＝1.8Hz,2H),6.37(t,J＝2.1Hz,1H),4.38(q,J＝7.5Hz,2H),3.77(s,6H),1.37(t,J＝7.5Hz,3H).
b)4-((3,5-二甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720000601
以4-((3,5-二甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯为起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得红棕色固体186mg，产率为91％，mp:242-243℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.76(s,1H),9.66(s,1H),8.14(d,J＝9.0Hz,1H),7.78(d,J＝1.8Hz,1H),6.86(d,J＝9.6Hz,1H),6.55(d,J＝1.5Hz,2H),6.37(s,1H),3.77(s,6H).
c)4-((3,5-二甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-N-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000602
以4-((3,5-二甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得橙红色粉末状固体95mg，产率为98％，mp:171-172℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.08(brs,1H),11.87(brs,1H),9.60(s,1H),8.16(d,J＝9.2Hz,1H),8.05(d,J＝8.0Hz,2H),7.85(s,1H),7.74(t,J＝7.6Hz,1H),7.67(d,J＝7.6Hz,2H),6.83(d,J＝9.2Hz,1H),6.51(s,2H),6.36(s,1H),3.75(s,6H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6):δ161.05,146.89,140.94,129.20,127.70,124.17,102.67,100.83,96.79,55.30.HRMS(ESI):m/z,calcd.for C23H21N4O7S[M+H]+:497.1126,found 497.1115.
实施例12：4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-N-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000611
a)4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720000612
以4-氯-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和3,4,5-三甲氧基苯胺为起始原料，制备过程同实施例3中a)所述方法，得橙红色固体292mg，产率为94％，mp:179-181℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):10.46(brs,1H),8.18(d,J＝9.2Hz,1H),7.35(d,J＝1.2Hz,1H),6.75(brs,1H),6.70(d,J＝9.2Hz,1H),6.56(s,2H),4.44(q,J＝7.2Hz,2H),3.89(s,1H),3.86(s,6H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)；HRMS(ESI):m/z,calcd for C20H22N3O7[M+H+]:416.1452,found 416.1439.
b)4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720000613
以4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯为起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得黄色固体145mg，产率为82％，mp:278-280℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.73(brs,1H),9.66(s,1H),8.12(d,J＝9.0Hz,1H),7.76(d,J＝2.1Hz,1H),6.78(d,J＝9.3Hz,1H),6.70(s,2H),3.80(s,6H),3.69(s,3H)；HRMS(ESI):m/z,calcd for C18H18N3O7[M+H+]:388.1139,found 388.1133.
c)4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-N-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000614
以4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得红棕色粉末状固体40mg，产率为35％，mp:212-214℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.51(brs,1H),8.06(d,J＝8.8Hz,1H),7.94(brs,2H),7.53(brs,4H),6.76(d,J＝9.2Hz,1H),6.67(s,2H),3.78(s,6H),3.68(s,3H)；HRMS(ESI):m/z,calcd.for C24H23N4O8S[M+H]+:527.1231,found 527.1224.
实施例13：4-((3-甲基苯基)氨基)-7-硝基-N-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000621
a)4-((3-甲基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720000622
以4-氯-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和3-甲基苯胺为起始原料，制备过程同实施例3中a)所述方法，得黄色固体260mg，产率为93％，mp:190-191℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.89(s,1H),9.62(s,1H),8.13(d,J＝9.2Hz,1H),7.83(s,1H),7.33(t,J＝8.0Hz,1H),7.16-7.19(m,2H),7.04(d,J＝7.6Hz,1H),6.72(d,J＝9.2Hz,1H),4.37(q,J＝7.2Hz,2H),2.34(s,3H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H)；HRMS(ESI):m/z,calcd for C18H18N3O4[M+H+]:340.1292,found 340.1289.
b)4-((3-甲基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720000623
以4-((3-甲基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯为起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得黄色固体90mg，产率为80％，mp:>250℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.43(s,1H),9.49(s,1H),8.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.47(s,1H),7.31(t,J＝8.0Hz,1H),7.16-7.19(m,2H),7.01(d,J＝7.6Hz,1H),6.69(d,J＝9.2Hz,1H),2.33(s,3H)；HRMS(ESI):m/z,calcd for C16H14N3O4[M+H+]:312.0979,found312.0976.
c)4-((3-甲基苯基)氨基)-7-硝基-N-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000631
以4-((3-甲基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得红棕色粉末状固体20mg，产率为23％，mp:216-218℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.52(s,1H),8.07(d,J＝8.8Hz,1H),7.95(m,2H),7.55(brs,4H),7.32(t,J＝7.6Hz,1H),7.18-7.15(m,2H),7.03(d,J＝7.6Hz,1H),6.69(d,J＝9.2Hz,1H),2.34(s,3H).
实施例14：4-((4-甲基苯基)氨基)-7-硝基-N-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000632
a)4-((4-甲基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720000633
以4-氯-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和4-甲基苯胺为起始原料，制备过程同实施例3中a)所述方法，得黄色固体256mg，产率为81％，mp:232-234℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):10.47(brs,1H),8.16(d,J＝9.2Hz,1H),7.33(s,1H),7.25(d,J＝7.2Hz,2H),7.21(d,J＝8.0Hz,2H),6.71(brs,1H),6.65(d,J＝8.8Hz,2H),4.44(q,J＝7.2Hz,2H),2.40(s,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)；HRMS(ESI):m/z,calcd for C18H18N3O4[M+H+]:340.1292,found 340.1281.
b)4-((4-甲基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720000634
以4-((4-甲基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯为起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得黄色固体160mg，产率为97％，mp:257-259℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.70(s,1H),9.61(s,1H),8.09(d,J＝9.2Hz,1H),7.74(s,1H),7.27(s,4H),6.62(d,J＝9.2Hz,1H),2.34(s,3H)；HRMS(ESI):m/z,calcd forC16H14N3O4[M+H+]:312.0979,found 312.0973.
c)4-((4-甲基苯基)氨基)-7-硝基-N-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000641
以4-((4-甲基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得红棕色粉末状固体102mg，产率为92％，mp:237-239℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.10(brs,1H),11.87(brs,1H),9.64(s,1H),8.12(d,J＝9.2Hz,1H),8.04(d,J＝7.6Hz,2H),7.83(s,1H),7.74(t,J＝7.2Hz,1H),7.67(t,J＝7.6Hz,2H),7.28-7.23(m,4H),6.60(d,J＝9.2Hz,1H),2.33(s,3H).
实施例15：4-((3-氰基苯基)氨基)-7-硝基-N-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000642
a)4-((3-氰基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720000643
以4-氯-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和3-氰基苯胺为起始原料，制备过程同实施例3中a)所述方法，得黄色固体259mg，产率为90％，mp:>250℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.97(s,1H),9.71(s,1H),8.13(d,J＝9.2Hz,1H),7.70-7.60(m,5H),6.86(d,J＝9.2Hz,1H),4.36(q,J＝7.2Hz,2H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H).
b)4-((3-氰基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720000644
以4-((3-氰基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯为起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得黄色固体117mg，产率为99％，mp:>250℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.41(brs,1H),10.83(s,1H),9.71(s,1H),8.14(d,J＝8.8Hz,1H),7.79(s,1H),7.71-7.61(m,4H),6.87(d,J＝9.2Hz,1H).
c)4-((3-氰基苯基)氨基)-7-硝基-N-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000651
以4-((3-氰基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得红棕色粉末状固体58mg，产率为81％，mp:>250℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.10(brs,1H),11.92(brs,1H),9.76(brs,1H),8.18(d,J＝8.8Hz,1H),8.05(d,J＝8.0Hz,2H),7.82-7.62(m,8H),6.85(d,J＝9.2Hz,1H).
实施例16：
4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-N-(3-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000652
以4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和3-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得黄色粉末状固体40mg，产率为88％，mp:153-154℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):11.84(brs,2H),9.63(s,1H),8.14(d,J＝9.2Hz,1H),7.84(s,1H),7.61-7.55(m,2H),7.51(s,1H),7.36-7.29(m,2H),6.94(d,J＝8.0Hz,1H),6.90(s,1H),6.78(t,J＝9.2Hz,2H),3.84(s,3H),3.76(s,3H)；HRMS(ESI):m/z,calcd.forC23H21N4O7S[M+H]+:497.1131,found 497.1117.
实施例17：
4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000653
以4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得黄色粉末状固体50mg，产率为55％，mp:>250℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.91(brs,1H),11.85(brs,1H),9.62(brs,1H),8.13(d,J＝9.2Hz,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,2H),7.82(s,1H),7.33(t,J＝8.0Hz,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,2H),6.94(d,J＝8.0Hz,2H),6.89(s,1H),6.77(t,J＝9.6Hz,2H),3.85(s,3H),3.76(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ163.22,160.10,157.24,147.05,140.34,131.96,130.68,130.25,130.17,128.61,127.17,124.10,116.71,114.98,114.29,110.48,110.39,108.47,102.26,55.78,55.16.HRMS(ESI):m/z,calcd.for C23H21N4O7S[M+H]+:497.1126,found 497.1117.
实施例18：
4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-N-(2-氟苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000661
以4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和2-氟苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例11中c)所述方法，得黄色粉末状固体70mg，产率为79％，mp:>250℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):11.93(brs,1H),9.65(s,1H),8.16(d,J＝9.3Hz,1H),8.04(t,J＝6.9Hz,1H),7.85-7.79(m,2H),7.48(t,J＝7.8Hz,2H),7.34(t,J＝8.1Hz,1H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H),6.90(s,1H),6.78(t,J＝6.3Hz,2H),3.77(s,3H).
实施例19：
4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-N-(3-氟苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000662
以4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和3-氟苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得黄色粉末状固体48mg，产率为54％，mp:>250℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):11.84(brs,1H),9.66(s,1H),8.15(d,J＝9.2Hz,1H),7.91-7.83(m,3H),7.74(dd,J1＝13.6Hz,J2＝8.0Hz,1H),7.63(t,J＝8.0Hz,1H),7.35(t,J＝8.0Hz,1H),6.95(d,J＝8.0Hz,1H),6.91(s,1H),6.79(t,J＝9.2Hz,2H),3.78(s,3H)；HRMS(ESI):m/z,calcd.for C22H18N4O6FS[M+H]+:485.0931,found 485.0918.
实施例20：
4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-氟苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000671
以4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和4-氟苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得黄色粉末状固体66mg，产率为74％，mp:>250℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):11.88(brs,1H),9.66(s,1H),8.16-8.11(m,3H),7.86(s,1H),7.51(t,J＝8.8Hz,2H),7.35(t,J＝8.0Hz,1H),6.95(d,J＝8.0Hz,1H),6.91(s,1H),6.79(t,J＝9.6Hz,2H),3.78(s,3H)；HRMS(ESI):m/z,calcd.for C22H18N4O6FS[M+H]+:485.0931,found 485.0919.
实施例21：
4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000672
以4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得橙黄色粉末状固体77mg，产率为75％，mp:240-242℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.98(brs,1H),11.89(brs,1H),9.67(s,1H),8.15(d,J＝9.2Hz,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,2H),7.85(s,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.35(t,J＝8.4Hz,1H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),6.91(s,1H),6.81-6.76(m,2H),3.77(s,3H),2.41(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6):δ160.12,157.31,147.11,144.48,140.35,136.40,132.02,130.31,129.65,128.54,127.83,127.30,124.10,167.73,115.02,110.53,108.49,102.28,55.19,21.13.HRMS(ESI):m/z,calcd.forC23H21N4O6S[M+H]+:481.1176,found 481.1167.
实施例22：
4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-三氟甲基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000681
以4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和4-三氟甲基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得橙色粉末状固体68mg，产率为69％，mp:259-260℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):11.74(brs,1H),9.64(s,1H),8.24(d,J＝8.4Hz,2H),8.15(d,J＝9.2Hz,1H),8.04(d,J＝8.0Hz,2H),7.82(s,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),6.95(d,J＝8.0Hz,1H),6.90(s,1H),6.79(d,J＝8.8Hz,1H),6.77(d,J＝9.2Hz,1H),3.77(s,3H).
实施例23：
4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-N-(3-硝基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000682
以4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和3-硝基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得橙色粉末状固体74mg，产率为79％，mp:255-256℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):11.74(brs,1H),9.64(s,1H),8.75(s,1H),8.56(d,J＝8.4Hz,1H),8.46(d,J＝8.0Hz,1H),8.15(d,J＝9.2Hz,1H),7.97(t,J＝8.0Hz,1H),7.85(s,1H),7.35(t,J＝8.4Hz,1H),6.50(d,J＝8.0Hz,1H),6.91(s,1H),6.79(d,J＝8.4Hz,1H),6.77(d,J＝9.2Hz,1H),3.78(s,3H).
实施例24：
4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-硝基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000683
以4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和4-硝基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得橙色粉末状固体70mg，产率为86％，mp:259-261℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):11.73(brs,1H),9.67(s,1H),8.45(d,J＝8.8Hz,2H),8.29(d,J＝8.8Hz,2H),8.15(d,J＝9.2Hz,1H),7.84(s,1H),7.35(t,J＝8.0Hz,1H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),6.91(s,1H),6.78(t,J＝9.2Hz,2H),3.78(s,3H).
实施例25：
4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-二氟甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000691
以4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和4-二氟甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得橙色粉末状固体68mg，产率为70％，mp:260-262℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.10(brs,1H),11.87(brs,1H),9.66(s,1H),8.15(d,J＝9.2Hz,1H),8.11(d,J＝8.4Hz,2H),7.85(s,1H),7.43(t,J＝73.6Hz,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,2H),7.35(t,J＝8.0Hz,1H),6.95(d,J＝8.0Hz,1H),6.91(s,1H),6.78(t,J＝9.2Hz,2H),3.79(s,3H).
实施例26：
4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-三氟甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000692
以4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和4-三氟甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得橙色粉末状固体75mg，产率为74％，mp:263-265℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):11.80(brs,1H),9.66(s,1H),8.19-8.14(m,3H),7.85(s,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,2H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),6.95(d,J＝8.0Hz,1H),6.91(s,1H),6.79(t,J＝9.2Hz,2H),3.78(s,3H).
实施例27：
4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-氰基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000693
以4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和4-氰基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得橙色粉末状固体70mg，产率为78％，mp:239-240℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):11.84(brs,1H),9.64(s,1H),8.18(d,J＝8.4Hz,2H),8.14(d,J＝8.8Hz,1H),8.12(d,J＝8.4Hz,2H),7.80(s,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),6.95(d,J＝8.0Hz,2H),6.91(s,1H),6.80(d,J＝8.4Hz,1H),6.77(d,J＝9.2Hz,1H),3.78(s,3H).
实施例28：
4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-N-((4,5-二氯噻吩-2-基)磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000701
以4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和4,5-二氯噻吩-2-磺酰基磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得橙色粉末状固体80mg，产率为80％，mp:246-248℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.28(brs,1H),9.50(s,1H),8.05(d,J＝9.3Hz,1H),7.50-7.48(m,2H),7.34(t,J＝8.1Hz,1H),8.47(d,J＝7.5Hz,1H),6.93(s,1H),6.80-6.76(m,2H),3.78(s,3H)；HRMS(ESI):m/z,calcd.for C20H15N4O6Cl2S2[M+H]+:540.9810,found540.9798.
实施例29：
4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-N-(噻吩-2-基磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000702
以4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和噻吩-2-磺酰基磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得橙色粉末状固体70mg，产率为81％，mp:249-251℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):11.84(brs,1H),9.67(s,1H),8.15(d,J＝9.2Hz,1H),8.08(d,J＝4.8Hz,1H),7.91(d,J＝4.8Hz,2H),7.35(t,J＝8.4Hz,1H),7.24(t,J＝4.4Hz,1H),6.96(d,J＝8.0Hz,1H),6.92(s,1H),6.80(d,J＝8.0Hz,1H),6.78(d,J＝9.2Hz,1H),3.78(s,3H).
实施例30：
4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-N-(萘-2-基磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000711
以4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和萘-2-磺酰基磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得橙红色粉末状固体80mg，产率为84％，mp:254-255℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.16(brs,1H),11.88(brs,1H),9.63(s,1H),8.73(s,1H),8.27(d,J＝8.0Hz,1H),8.18(d,J＝8.8Hz,1H),8.15(d,J＝9.2Hz,1H),8.08(d,J＝8.0Hz,1H),8.01(d,J＝8.8Hz,1H),7.82(s,1H),7.78-7.69(m,2H),7.34(t,J＝8.0Hz,1H),6.93(d,J＝8.0Hz,1H),6.89(s,1H),6.77(t,J＝9.2Hz,2H),3.76(s,3H)；HRMS(ESI):m/z,calcd.for C26H21N4O6S[M+H]+:517.1182,found 517.1193.
实施例31：
4-((3-甲基苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000712
以4-((3-甲基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例11中c)所述方法，得橙红色粉末状固体53mg，产率为88％，mp:265-267℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.91(brs,1H),11.88(brs,1H),9.63(s,1H),8.13(d,J＝8.8Hz,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,2H),7.84(s,1H),7.33(t,J＝8.0Hz,1H),7.18-7.15(m,4H),7.05(d,J＝7.2Hz,1H),6.69(d,J＝9.2Hz,1H),3.86(s,3H),2.34(s,3H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6):δ147.42,139.01,138.96,132.01,130.21,129.36,127.32,125.76,123.88,123.71,120.29,116.52,114.33,101.96,55.82,21.01.HRMS(ESI):m/z,calcd.forC23H21N4O6S[M+H]+:481.1182,found481.1171.
实施例32：4-((3-三氟甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000721
a)4-((3-三氟甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720000722
以4-氯-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和3-三氟甲氧基苯胺为起始原料，制备过程同实施例3中a)所述方法，得橙红色固体300mg，产率为89％，mp:220-221℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):10.48(brs,1H),8.22(d,J＝8.8Hz,1H),7.45(t,J＝8.0Hz,1H),7.34(s,1H),7.26(m,1H),7.18(s,1H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H),6.84(d,J＝9.2Hz,1H),6.72(s,1H),4.45(q,J＝7.2Hz,2H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H).
b)4-((3-三氟甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720000723
以4-((3-三氟甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯为起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得棕黄色固体200mg，产率为98％，mp:280-282℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.41(brs,1H),10.82(s,1H),9.81(s,1H),8.16(d,J＝9.0Hz,1H),7.76(d,J＝2.4Hz,1H),7.56(t,J＝8.12Hz,1H),7.45(d,J＝7.8Hz,1H),7.35(s,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),6.87(d,J＝9.0Hz,1H).
c)4-((3-三氟甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000724
以4-((3-三氟甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得橙红色粉末状固体68mg，产率为52％，mp:234-235℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.93(brs,1H),11.91(brs,1H),9.74(s,1H),8.18(d,J＝8.8Hz,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,2H),7.81(s,1H),7.55(t,J＝8.4Hz,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),7.31(s,1H),7.20-7.16(m,3H),6.85(d,J＝8.8Hz,1H),3.86(s,3H).
实施例33：
4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000731
以4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得红棕色粉末状固体33mg，产率为42％，mp:268-270℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.91(brs,1H),11.88(brs,1H),9.62(s,1H),8.13(d,J＝9.2Hz,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,2H),7.83(s,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),6.75(d,J＝9.2Hz,1H),6.66(s,2H),3.86(s,3H),3.78(s,6H),3.68(s,3H)；13CNMR(125MHz,DMSO-d6):δ163.26,157.26,153.35,147.60,134.83,134.80,132.03,130.24,127.45,123.75,116.36,114.34,110.45,102.24,101.12,60.16,55.93,55.82.HRMS(ESI):m/z,calcd.forC25H25N4O9S[M+H]+:557.1325,found557.1337.
实施例34：4-((3-乙氧基苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000732
a)4-((3-乙氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720000733
以4-氯-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和3-乙氧基苯胺为起始原料，制备过程同实施例3中a)所述方法，得橙红色固体258mg，产率为94％，mp:193-195℃。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.92(s,1H),9.63(s,1H),8.14(d,J＝9.2Hz,1H),7.84(s,1H),7.34(t,J＝8.0Hz,1H),6.96(d,J＝8.0Hz,1H),6.91(s,1H),6.80(d,J＝8.8Hz,1H),6.78(d,J＝6.4Hz,1H),4.38(q,J＝7.2Hz,2H),4.05(q,J＝7.2Hz,2H),1.39-1.33(m,6H).
b)4-((3-乙氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720000741
以4-((3-乙氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯为起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得棕黄色固体156mg，产率为98％，mp:231-233℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.73(s,1H),9.61(s,1H),8.13(d,J＝9.2Hz,1H),7.74(s,1H),7.35(t,J＝8.0Hz,1H),6.96(d J＝8.0Hz,1H),6.91(s,1H),6.79(d,J＝9.2Hz,2H),4.05(q,J＝7.2Hz,1H),1.34(t,J＝7.2Hz,1H).
c)4-((3-乙氧基苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000742
以4-((3-乙氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得黄色粉末状固体60mg，产率为57％，mp:225-227℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.98(brs,1H),11.88(brs,1H),9.65(s,1H),8.15(d,J＝9.2Hz,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.84(s,1H),7.33(t,J＝8.0Hz,1H),7.17(d,J＝8.8Hz,1H),6.93(d,J＝8.0Hz,1H),6.89(s,1H),6.78(d,J＝6.4Hz,1H),6.76(d,J＝8.8Hz,1H),4.04(q,J＝6.8Hz,2H),3.86(s,3H),1.33(t,J＝6.8Hz,3H)；HRMS(ESI):m/z,calcd.for C24H23N4O7S[M+H]+:511.1287,found511.1277.
实施例35：
4-((3,5-二甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000743
以4-((3,4-二甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得橙红色粉末状固体70mg，产率为80％，mp:180-182℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.90(brs,1H),11.89(brs,1H),9.60(s,1H),8.16(d,J＝8.8Hz,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,2H),7.85(s,1H),7.17(d,J＝8.8Hz,2H),6.83(d,J＝9.2Hz,1H),6.52(d,J＝1.6Hz,2H),6.36(s,1H),3.86(s,3H),3.76(s,6H).
实施例36：4-((3,4-亚甲二氧基苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000751
a)4-((3,4-亚甲二氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720000752
以4-氯-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和3,4-亚二甲氧基苯胺为起始原料，制备过程同实施例3中a)所述方法，得红棕色固体316mg，产率为92％，mp:169-170℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.88(s,1H),9.57(s,1H),8.10(d,J＝9.2Hz,1H),7.80(s,1H),7.00(d,J＝8.4Hz,1H),6.98(s,1H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),6.55(d,J＝8.8Hz,1H),6.09(s,2H),4.37(q,J＝7.2Hz,2H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H).
b)4-((3,4-亚甲二氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720000753
以4-((3,4-亚二甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯为起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得红褐色固体216mg，产率为100％，mp:240-242℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.40(brs,1H),10.70(s,1H),9.59(s,1H),8.09(d,J＝8.8Hz,1H),7.72(s,1H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),6.98(s,1H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),6.54(d,J＝9.2Hz,1H),6.09(s,2H).
c)4-((3,4-亚甲二氧基苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000761
以4-((3,4-亚甲二氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得红棕色粉末状固体75mg，产率为70％，mp:250-252℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.91(brs,1H),11.87(brs,1H),9.57(s,1H),8.11(d,J＝9.2Hz,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,2H),7.78(s,1H),7.17(d,J＝8.8Hz,2H),6.99(d,J＝8.0Hz,1H),6.95(s,1H),6.81(d,J＝9.2Hz,1H),6.51(d,J＝9.2Hz,1H),6.08(s,2H),3.86(s,3H).
实施例37：c)4-((3-甲氧基-4-氯苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000762
a)4-((3-甲氧基-4-氯苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720000763
以4-氯-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和3-甲氧基-4-氯苯胺为起始原料，制备过程同实施例3中a)所述方法，得红棕色固体296mg，产率为81％，mp:242-244℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.98(s,1H),9.69(s,1H),8.14(d,J＝9.2Hz,1H),7.83(s,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,1H),7.13(s,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),6.87(d,J＝9.2Hz,1H),4.38(q,J＝7.2Hz,2H),3.88(s,3H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H).
b)4-((3-甲氧基-4-氯苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720000771
以4-((3-甲氧基-4-氯苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯为起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得橙色固体185mg，产率为100％，mp:255-258℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.41(brs,1H),10.79(s,1H),9.69(s,1H),8.14(d,J＝9.2Hz,1H),7.75(s,1H),7.47(d,J＝8.8Hz,1H),7.14(s,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),6.85(d,J＝9.2Hz,1H),3.88(s,3H).
c)4-((3-甲氧基-4-氯苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000772
以4-((3-甲氧基-4-氯苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得橙色粉末状固体94mg，产率为91％，mp:275-277℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.92(brs,1H),11.90(brs,1H),9.70(s,1H),8.15(d,J＝9.2Hz,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,2H),7.83(s,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,2H),7.11(s,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),6.82(d,J＝9.2Hz,1H),3.86(s,6H)；13CNMR(125MHz,DMSO-d6):δ163.26,155.05,146.65,139.47,131.92,130.31,130.23,127.12,124.43,118.99,116.97,116.47,115.27,114.34,107.42,102.52,56.11,55.82.HRMS(ESI):m/z,calcd.for C23H20N4O7ClS[M+H]+:531.0741,found 531.0732.
实施例38：
4-((3-甲氧基-4-氯苯基)氨基)-7-硝基-N-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000773
以4-((3-甲氧基-4-氯苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得黄色粉末状固体47mg，产率为85％，mp:>280℃
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.05(brs,1H),11.88(brs,1H),9.70(s,1H),8.15(d,J＝9.2Hz,1H),8.05(d,J＝7.6Hz,2H),7.83(s,1H),7.74(t,J＝7.2Hz,1H),7.67(t,J＝7.6Hz,2H),7.46(d,J＝8.8Hz,1H),7.11(s,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),6.82(d,J＝9.2Hz,1H),3.86(s,3H).
实施例39：4-((3-甲氧基-4-氟苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000781
a)4-((3-甲氧基-4-氟苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720000782
以4-氯-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和3-甲氧基-4-氟苯胺为起始原料，制备过程同实施例3中a)所述方法，得黄色固体120mg，产率为58％，mp:224-225℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):10.48(brs,1H),8.18(d,J＝9.6Hz,1H),7.32(d,J＝2.1Hz,1H),7.15(d,J＝9.0Hz,1H),6.92(d,J＝7.2Hz,1H),6.86(d,J＝8.4Hz,1H),6.63(d,J＝8.7Hz,2H),4.45(q,J＝7.2Hz,2H),3.90(s,3H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H).
b)4-((3-甲氧基-4-氟苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720000783
以4-((3-甲氧基-4-氟苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯为起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得砖红色固体90mg，产率为88％，mp:268-270℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.41(brs,1H),10.74(s,1H),9.64(s,1H),8.11(d,J＝8.8Hz,1H),7.73(s,1H),7.30(dd,J1＝9.2Hz,J2＝10.8Hz,1H),7.16(d,J＝7.6Hz,1H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),6.70(d,J＝9.2Hz,1H),3.86(s,3H).
c)4-((3-甲氧基-4-氟苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000791
以4-((3-甲氧基-4-氟苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得黄色粉末状固体24mg，产率为65％，mp:>290℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.92(brs,1H),11.89(s,1H),9.65(s,1H),8.13(d,J＝9.2Hz,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,2H),7.81(s,1H),7.28(dd,J1＝11.2Hz,J1＝8.8Hz,1H),7.17(d,J＝8.8Hz,2H),7.13(d,J＝7.6Hz,1H),6.93-6.91(m,1H),6.67(d,J＝9.2Hz,1H),3.86(s,3H),3.84(s,3H)；HRMS(ESI):m/z,calcd.for C23H20N4O7FS[M+H]+:515.1037,found515.1025.
实施例40：4-((3-甲氧基-5-氯苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000792
a)4-((3-甲氧基-5-氯苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720000793
以4-氯-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和3-甲氧基-5-氯苯胺为起始原料，制备过程同实施例3中a)所述方法，得橙色固体285mg，产率为98％，mp:225-227℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):11.02(s,1H),9.63(s,1H),8.18(d,J＝8.8Hz,1H),7.81(s,1H),7.01(s,1H),6.91(s,2H),6.85(s,1H),4.38(q,J＝7.2Hz,2H),3.81(s,3H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H).
b)4-((3-甲氧基-5-氯苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720000794
以4-((3-甲氧基-5-氯苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯为起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得橙红色固体183mg，产率为96％，mp:269-272℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.41(brs,1H),10.81(s,1H),9.62(s,1H),8.17(d,J＝9.2Hz,1H),7.72(s,1H),7.01(s,1H),6.90(s,1H),6.89(d,J＝9.6Hz,1H),6.85(s,1H),3.80(s,3H).
c)4-((3-甲氧基-5-氯苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000801
以4-((3-甲氧基-5-氯苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得黄色粉末状固体91mg，产率为80％，mp:278-280℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.91(brs,1H),11.90(brs,1H),9.64(s,1H),8.19(d,J＝9.2Hz,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,2H),7.82(s,1H),7.17(d,J＝8.8Hz,2H),6.99(s,1H),6.88(s,1H),6.87(d,J＝9.6Hz,1H),6.84(s,1H),3.86(s,3H),3.79(s,3H)；HRMS(ESI):m/z,calcd.for C23H20N4O7ClS[M+H]+:531.0741,found531.0732.
实施例41. 4-((3-甲氧基-5-氯苯基)氨基)-7-硝基-N-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000802
以4-((3-甲氧基-5-氯苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得黄色粉末状固体44mg，产率为80％，mp:269-271℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.05(brs,1H),11.88(brs,1H),9.64(s,1H),8.19(d,J＝9.2Hz,1H),8.04(d,J＝7.6Hz,2H),7.81(s,1H),7.74(t,J＝7.2Hz,1H),7.66(t,J＝7.6Hz,2H),6.99(s,1H),6.88(s,1H),6.87(d,J＝9.2Hz,1H),6.84(s,1H),3.79(s,3H).
实施例42:4-((5-甲氧基-2-氯苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000811
a)4-((5-甲氧基-2-氯苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720000812
以4-氯-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和5-甲氧基-2-氯苯胺为起始原料，制备过程同实施例3中a)所述方法，得黄色固体180mg，产率为83％，mp:175-177℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):10.48(brs,1H),8.23(d,J＝8.8Hz,1H),7.39(d,J＝10.0Hz,2H),7.10(d,J＝2.4Hz,1H),6.91(d,J＝9.2Hz,1H),6.85(s,1H),6.69(dd,J1＝2.1Hz,J2＝9.2Hz,1H),4.46(q,J＝7.2Hz,2H),3.81(s,3H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H).
b)4-((5-甲氧基-2-氯苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720000813
以4-((5-甲氧基-2-氯苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯为起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得橙红色固体110mg，产率为97％，mp:220-222℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.71(s,1H),9.63(s,1H),8.07(d,J＝8.8Hz,1H),7.68(s,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),7.07(d,J＝2.4Hz,1H),7.16(d,J1＝2.1Hz,J2＝8.8Hz,1H),6.14(d,J＝9.2Hz,1H),3.76(s,3H).
c)4-((5-甲氧基-2-氯苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000814
以4-((5-甲氧基-2-氯苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和对甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得黄色粉末状固体55mg，产率为63％，mp:>290℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.92(brs,1H),11.85(brs,1H),9.58(s,1H),8.11(d,J＝9.2Hz,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,2H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,2H),7.07(d,J＝2.1Hz,1H),6.99(dd,J1＝2.1Hz,J2＝8.8Hz,1H),6.15(d,J＝8.8Hz,1H),3.86(s,3H),3.78(s,3H).
实施例43:4-((5-甲氧基-2,4-二氯苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000821
a)4-((5-甲氧基-2,4-二氯苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720000822
以4-氯-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和5-甲氧基-2,4-二氯苯胺为起始原料，制备过程同实施例3中a)所述方法，得橙黄色固体206mg，产率为81％，mp:215-217℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):10.48(s,1H),8.23(d,J＝8.8Hz,1H),7.51(s,1H),7.36(s,1H),7.10(s,1H),6.82(d,J＝8.8Hz,1H),6.76(s,1H),4.47(q,J＝7.2Hz,2H),3.87(s,3H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H).
b)4-((5-甲氧基-2,4-二氯苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720000823
以4-((5-甲氧基-2,4-二氯苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯为起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得橙红色固体86mg，产率为77％，mp:264-266℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.77(s,1H),9.64(s,1H),8.09(d,J＝8.8Hz,1H),7.80(s,1H),7.72(s,1H),7.32(s,1H),6.23(d,J＝8.8Hz,1H),3.87(s,3H).
c)4-((5-甲氧基-2,4-二氯苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000831
以4-((5-甲氧基-2,4-二氯苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得红褐色粉末状固体44mg，产率为78％，mp:289-291℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.92(brs,1H),11.88(brs,1H),9.63(s,1H),8.11(d,J＝8.8Hz,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,2H),7.79(s,1H),7.77(s,1H),7.29(s,1H),7.17(d,J＝8.8Hz,1H),6.21(d,J＝9.2Hz,1H),3.86(s,3H),3.85(s,3H).
实施例44 4-((3-氟苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000832
a)4-((3-氟苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720000833
以4-氯-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和3-氟苯胺为起始原料，制备过程同实施例3中a)所述方法，得黄色固体242mg，产率为95％，mp:215-216℃。
1H NMR(acetone-d6)δ(ppm):10.59(brs,1H),8.87(s,1H),8.20(d,J＝9.2Hz,1H),7.66(s,1H),7.51-7.45(m,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.22(d,J＝10.4Hz,1H),7.01-6.95(m,2H),4.41(q,J＝7.2Hz,2H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H).
b)4-((3-氟苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720000834
以4-((3-氟苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得黄色固体60mg，产率为48％，mp:>250℃。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.32(brs,1H),10.77(s,1H),9.66(s,1H),8.13(d,J＝9.2Hz,1H),7.73(s,1H),7.49-7.43(m,1H),7.23-7.19(m,2H),7.00(t,J＝8.0Hz,1H),6.85(d,J＝9.2Hz,1H).
c)4-((3-氟苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000841
以4-((3-氟苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得淡黄色粉末状固体29mg，产率为59％，mp:>290℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.87(brs,1H),11.92(s,1H),9.70(s,1H),8.18(d,J＝9.0Hz,1H),7.98(d,J＝9.0Hz,2H),7.83(d,J＝2.1Hz,1H),7.48-7.43(m,1H),7.23-7.20(m,2H),7.17(d,J＝8.7Hz,2H),7.02(t,J＝9.0Hz,2H),6.84(d,J＝9.0Hz,1H),3.86(s,3H).
实施例45. 4-((4-氟苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000842
a)4-((4-氟苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720000843
以4-氯-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和4-氟苯胺为起始原料，制备过程同实施例3中a)所述方法，得黄色固体250mg，产率为98％，mp:205-207℃。
1H NMR(acetone-d6)δ(ppm):10.59(brs,1H),8.82(s,1H),8.16(d,J＝9.2Hz,1H),7.67(s,1H),7.51-7.48(m,2H),7.25(t,J＝8.8Hz,1H),6.74(dd,J1＝4.0Hz,J2＝8.8Hz,1H),4.41(q,J＝7.2Hz,2H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H).
b)4-((4-氟苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720000844
以4-((4-氟苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得黄色固体113mg，产率为81％，mp:>250℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.72(s,1H),9.61(s,1H),8.09(d,J＝9.2Hz,1H),7.70(s,1H),7.42-7.39(m,2H),7.29(t,J＝8.8Hz,2H),6.59(d,J＝9.2Hz,1H).
c)4-((4-氟苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000851
以4-((4-氟苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得红褐色粉末状固体56mg，产率为73％，mp:>290℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.93(brs,1H),11.90(brs,1H),9.66(s,1H),8.13(d,J＝9.3Hz,1H),7.98(d,J＝8.7Hz,2H),7.81(d,J＝2.1Hz,1H),7.42-7.38(m,2H),7.30(t,J＝8.4Hz,2H),7.18(d,J＝8.7Hz,2H),6.58(d,J＝9.0Hz,1H),3.86(s,3H).
实施例46. 4-((2-氯苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000852
a)4-((2-氯苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720000853
以4-氯-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和2-氯苯胺为起始原料，制备过程同实施例3中a)所述方法，得橙红色固体130mg，产率为65％，mp:136-137℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):10.48(brs,1H),8.21(d,J＝8.8Hz,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(s,1H),7.34(t,J＝8.0Hz,1H),7.15(t,J＝8.0Hz,1H),6.87(s,1H),6.83(d,J＝9.2Hz,1H),4.46(q,J＝7.2Hz,2H),3.86(s,3H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H).
b)4-((2-氯苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720000854
以4-((2-氯苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得黄色固体118mg，产率为98％，mp:265-267℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.72(s,1H),9.62(s,1H),8.09(d,J＝8.8Hz,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.65(s,1H),7.54(d,J＝7.6Hz,1H),7.49(t,J＝7.2Hz,1H),7.42(t,J＝7.2Hz,1H),6.12(t,J＝9.2Hz,1H).
c)4-((2-氯苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000861
以4-((2-氯苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得黄色粉末状固体42mg，产率为70％，mp:285-287℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.92(brs,1H),11.88(brs,1H),9.60(s,1H),8.11(d,J＝9.2Hz,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,2H),7.72(s,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.52-7.45(m,2H),7.41(t,J＝6.8Hz,2H),7.17(d,J＝8.8Hz,2H),6.10(d,J＝8.8Hz,1H),3.86(s,3H).
实施例47. 4-((3-氯苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000862
以4-((3-氯苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得橙红色粉末状固体54mg，产率为72％，mp:275-277℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.93(brs,1H),11.90(brs,1H),9.68(s,1H),8.18(d,J＝9.2Hz,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,2H),7.81(s,1H),7.46(t,J＝8.4Hz,1H),7.41(s,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.24(d,J＝7.6Hz,1H),7.17(d,J＝8.8Hz,2H),6.81(d,J＝8.8Hz,1H),3.86(s,3H).
实施例48. 4-((4-氯苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000863
a).4-((4-氯苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720000871
以4-氯-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和4-氯苯胺为起始原料，制备过程同实施例3中a)所述方法，得黄色固体265mg，产率为99％，mp:244-245℃。
1H NMR(acetone-d6)δ(ppm):10.63(brs,1H),8.87(s,1H),8.19(d,J＝9.2Hz,1H),7.69(s,1H),7.48(m,4H),6.89-6.91(m,1H),4.41(q,J＝7.2Hz,2H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H)；HRMS(ESI):m/z,calcd for C17H15ClN3O4[M+H+]:360.0746,found360.0736.
b).4-((4-氯苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720000872
以4-((4-氯苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得黄色固体145mg，产率为82％，mp:>250℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.78(s,1H),10.77(s,1H),9.65(s,1H),8.12(d,J＝9.2Hz,1H),7.72(s,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,2H),7.40(d,J＝8.4Hz,2H),6.74(d,J＝9.2Hz,1H)；HRMS(ESI):m/z,calcd for C15H11ClN3O4[M+H+]:332.0432,found 332.0430.
c).4-((4-氯苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000873
以4-((4-氯苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得橙色粉末状固体44mg，产率为73％，mp:>290℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.93(brs,1H),11.89(brs,1H),9.68(s,1H),8.15(d,J＝9.0Hz,1H),7.98(d,J＝8.7Hz,2H),7.81(d,J＝1.5Hz,1H),7.49(d,J＝8.7Hz,2H),7.38(d,J＝8.7Hz,2H),7.17(d,J＝9.0Hz,2H),6.73(d,J＝9.3Hz,1H),3.86(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6):δ163.24,157.29,146.66,138.28,131.89,130.73,130.22,129.44,128.84,128.39,127.06,124.45,124.39,116.94,114.32,110.30,102.12,55.81.HRMS(ESI):m/z,calcd.for C22H18N4O6ClS[M+H]+:501.0636,found 501.0619.
实施例49：4-((3,4-二氯苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000881
a).4-((3,4-二氯苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720000882
以4-氯-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和3,4-二氯苯胺为起始原料，制备过程同实施例3中a)所述方法，得黄色固体152mg，产率为69％，mp:227-229℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):10.47(brs,1H),8.21(d,J＝8.8Hz,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,1H),7.43(d,J＝1.5Hz,1H),7.34(d,J＝1.2Hz,1H),7.17(d,J1＝1.2Hz,J2＝8.8Hz,1H),6.78(d,J＝8.8Hz,1H),6.66(s,1H),4.45(q,J＝7.2Hz,2H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H).
b).4-((3,4-二氯苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720000883
以4-((3,4-二氯苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得黄色固体78mg，产率为76％，mp:280-282℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.41(brs,1H),10.84(s,1H),9.69(s,1H),8.16(d,J＝8.8Hz,1H),7.72(d,J＝1.2Hz,1H),7.67(d,J＝8.8Hz,1H),7.62(d,J＝1.5Hz,1H),7.16(d,J1＝1.5Hz,J2＝8.8Hz,1H),6.87(d,J＝8.8Hz,1H).
c).4-((3,4-二氯苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000884
以4-((3,4-二氯苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得黄色粉末状固体43mg，产率为74％，mp:>290℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.93(brs,1H),11.92(brs,1H),9.71(s,1H),8.18(d,J＝9.2Hz,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,2H),7.80(s,1H),7.66(d,J＝8.8Hz,1H),7.60(s,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,2H),6.84(d,J＝8.8Hz,1H),3.86(s,3H).
实施例50：4-((3,4-二氟苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000891
a).4-((3,4-二氟苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
以4-氯-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和2-氯苯胺为起始原料，制备过程同实施例3中a)所述方法，得橙红色固体160mg，产率为79％，mp:240-242℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):10.47(s,1H),8.20(d,J＝8.8Hz,1H),7.32(s,1H),7.26-7.16(m,3H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H),6.68(d,J＝8.8Hz,1H),6.61(s,1H),4.45(q,J＝7.2Hz,2H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H).
b).4-((3,4-二氟苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720000892
以4-((3,4-二氟苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得红棕色固体100mg，产率为90％，mp:269-272℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.40(brs,1H),10.80(s,1H),9.66(s,1H),8.14(d,J＝9.2Hz,1H),7.72(s,1H),7.55-7.45(m,2H),7.23(d,J＝8.8Hz,1H),7.75(d,J＝9.2Hz,1H).
c).4-((3,4-二氟苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000901
以4-((3,4-二氟苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得黄色粉末状固体51mg，产率为85％，mp:>280℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.92(brs,1H),11.91(brs,1H),9.66(s,1H),8.15(d,J＝9.2Hz,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,2H),7.79(s,1H),7.54-7.43(m,2H),7.21-7.16(m,3H),6.73(d,J＝9.2Hz,1H),3.86(s,3H).
实施例51：4-((4-氟-3-氯苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000902
a).4-((4-氟-3-氯苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720000903
以4-氯-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和4-氟-3-氯苯胺为起始原料，制备过程同实施例3中a)所述方法，得橙色固体140mg，产率为67％，mp:230-232℃。
1H NMR(acetone-d6)δ(ppm):10.61(brs,1H),8.82(brs,1H),8.19(d,J＝9.0Hz,1H),7.66(d,J＝1.8Hz,1H),7.60(dd,J1＝2.7Hz,J2＝6.3Hz,1H),7.51-7.44(m,1H),7.41(t,J＝8.7Hz,1H),6.86(d,J＝8.7Hz,1H),4.41(q,J＝7.2Hz,2H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H).
b).4-((4-氟-3-氯苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
以4-((4-氟-3-氯苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得红棕色固体90mg，产率为97％，mp:242-244℃。
Figure BDA0000929904720000904
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.80(s,1H),9.71(s,1H),8.14(d,J＝9.2Hz,1H),7.74(s,1H),7.60(dd,J1＝1.8Hz,J2＝6.4Hz,1H),7.50(t,J＝8.8Hz,1H),7.43-7.40(m,1H),6.72(d,J＝9.2Hz,1H).
c).4-((4-氟-3-氯苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000911
以4-((4-氟-3-氯苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得黄色粉末状固体57mg，产率为78％，mp:>280℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.91(brs,1H),11.91(brs,1H),9.69(s,1H),8.16(d,J＝8.8Hz,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,2H),7.80(s,1H),7.57(d,J1＝1.5Hz,J2＝6.4Hz,1H),7.49(t,J＝9.6Hz,1H),7.39-7.37(m,1H),7.17(d,J＝8.8Hz,2H),6.69(d,J＝9.2Hz,1H),3.86(s,3H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6):δ163.28,156.24(JCF＝244.5Hz),153.32,146.73,136.59(JCF＝3.0Hz),131.85,130.62,130.25,128.85,127.12,124.86,124.58,123.65(JCF＝7.1Hz),120.07(JCF＝18.6Hz),117.67(JCF＝21.9Hz),116.86,114.35,110.19,101.97,55.82.HRMS(ESI):m/z,calcd.for C22H17N4O6FClS[M+H]+:519.0536,found 519.0532.
实施例52：4-((3-氟-4-氯苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000912
a).4-((3-氟-4-氯苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720000913
以4-氯-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和3-氟-4-氯苯胺为起始原料，制备过程同实施例3中a)所述方法，得橙色固体155mg，产率为74％，mp:230-232℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):10.47(brs,1H),8.21(d,J＝9.2Hz,1H),7.44(t,J＝8.4Hz,1H),7.34(s,1H),7.14(d,J＝10.0Hz,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H),6.82(d,J＝9.2Hz,1H),6.68(s,1H),4.45(q,J＝7.2Hz,2H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H).
b).4-((3-氟-4-氯苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720000921
以4-((3-氟-4-氯苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得黄色固体115mg，产率为96％，mp:255-258℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.41(brs,1H),10.84(s,1H),9.71(s,1H),8.16(d,J＝8.8Hz,1H),7.73(s,1H),7.62(t,J＝8.8Hz,1H),7.43(d,J＝10.8Hz,1H),7.26(d,J＝8.4Hz,1H),6.90(d,J＝9.2Hz,1H).
c).4-((3-氟-4-氯苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000922
以4-((3-氟-4-氯苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得黄色粉末状固体62mg，产率为84％，mp:>280℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.95(brs,1H),11.90(brs,1H),9.73(s,1H),8.17(d,J＝8.8Hz,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,2H),7.80(s,1H),7.61(t,J＝8.8Hz,1H),7.41(d,J＝11.2Hz,1H),7.23(d,J＝8.8Hz,1H),7.17(d,J＝8.8Hz,2H),6.88(d,J＝8.8Hz,1H),3.86(s,3H).
实施例53：4-((2-氟-5-氯苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000923
a).4-((2-氟-5-氯苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720000924
以4-氯-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和2-氟-5-氯苯胺为起始原料，制备过程同实施例3中a)所述方法，得黄色固体166mg，产率为79％，mp:199-200℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):10.48(brs,1H),8.25(d,J＝9.2Hz,1H),7.52-7.51(m,1H),7.37(d,J＝1.6Hz,1H),7.19-7.11(m,2H),6.85(d,J＝8.8Hz,1H),6.61(s,1H),4.46(q,J＝7.2Hz,2H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H).
b).4-((2-氟-5-氯苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720000931
以4-((2-氟-5-氯苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得黄色固体76mg，产率为72％，mp:234-236℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.41(brs,1H),10.82(s,1H),9.58(s,1H),8.14(d,J＝9.2Hz,1H),7.71(s,1H),7.60-7.58(m,1H),7.50-7.41(m,2H),6.36(d,J1＝1.5Hz,J2＝8.8Hz,1H).
c).4-((2-氟-5-氯苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000932
以4-((2-氟-5-氯苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得黄色粉末状固体43mg，产率为73％，mp:>280℃。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.94(brs,1H),11.90(brs,1H),9.58(s,1H),8.16(d,J＝9.2Hz,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,2H),7.77(s,1H),7.56(d,J＝6.8Hz,1H),7.49-7.42(m,2H),7.17(d,J＝8.4Hz,2H),6.35(d,J＝8.8Hz,1H),3.86(s,3H).
实施例54：4-((3-三氟甲基苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000933
a).4-((3-三氟甲基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720000941
以4-氯-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和3-三氟甲基苯胺为起始原料，制备过程同实施例3中a)所述方法，得黄色固体360mg，产率为98％，mp:>250℃。
1H NMR(acetone-d6)δ(ppm):10.62(s,1H),8.96(s,1H),8.21(d,J＝9.2Hz,1H),7.67-7.80(m,4H),7.52(d,J＝7.6Hz,1H),6.99-7.01(m,1H),4.41(q,J＝7.2Hz,2H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H)；HRMS(ESI):m/z,calcd for C18H15F3N3O4[M+H+]:394.1009,found394.0997.
b).4-((3-三氟甲基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720000942
以4-((3-三氟甲基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得黄色固体42mg，产率为37％，mp:>250℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.81(s,1H),9.75(s,1H),8.16(d,J＝9.2Hz,1H),7.64-7.71(m,4H),7.51(d,J＝7.2Hz,1H),6.85(d,J＝9.2Hz,1H)；HRMS(ESI):m/z,calcd forC16H11F3N3O4[M+H+]:366.0696,found 366.0694.
c).4-((3-三氟甲基苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000943
以4-((3-三氟甲基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得黄色粉末状固体34mg，产率为67％，mp:>280℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.93(brs,1H),11.92(brs,1H),9.78(s,1H),8.19(d,J＝9.2Hz,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,2H),7.82(s,1H),7.72-7.65(m,3H),7.52(d,J＝7.6Hz,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,2H),6.84(d,J＝8.8Hz,1H),3.86(s,3H).
实施例55：4-((4-三氟甲基苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000951
a).4-((4-三氟甲基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720000952
以4-氯-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和4-三氟甲基苯胺为起始原料，制备过程同实施例3中a)所述方法，得黄色固体250mg，产率为86％，mp:239-241℃。
1H NMR(acetone-d6)δ(ppm):10.67(brs,1H),9.05(s,1H),8.23(d,J＝8.8Hz,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,2H),7.69(s,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,2H),7.12-7.15(m,1H),4.41(q,J＝7.2Hz,2H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H)；HRMS(ESI):m/z,calcd forC18H15F3N3O4[M+H+]:394.1009,found 394.0997.
b).4-((4-三氟甲基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720000953
以4-((4-三氟甲基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得黄色固体90mg，产率为69％，mp:244-246℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.41(brs,1H),10.84(s,1H),9.79(s,1H),8.15(d,J＝8.8Hz,1H),7.74-7.76(m,3H),7.55(d,J＝8.0Hz,2H),6.98(d,J＝8.8Hz,1H)；HRMS(ESI):m/z,calcd for C16H11F3N3O4[M+H+]:366.0696,found 366.0694.
c).4-((4-三氟甲基苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000954
以4-((4-三氟甲基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得橙红色粉末状固体45mg，产率为76％，mp:278-280℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.88(brs,1H),11.92(brs,1H),9.83(s,1H),8.19(d,J＝8.8Hz,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,2H),7.84(s,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,2H),7.55(d,J＝8.0Hz,2H),7.17(d,J＝8.4Hz,2H),6.97(d,J＝8.8Hz,1H),3.86(s,3H).
实施例56：4-((4-氰基苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000961
a).4-((4-氰基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720000962
以4-氯-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和4-氰基苯胺为起始原料，制备过程同实施例3中a)所述方法，得黄色固体242mg，产率为84％，mp:>250℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):11.08(s,1H),9.83(s,1H),8.17(d,J＝8.8Hz,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,2H),7.78(s,1H),7.50(d,J＝8.8Hz,2H),7.04(d,J＝9.2Hz,1H),4.37(q,J＝7.2Hz,2H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H).
b).4-((4-氰基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720000963
以4-((4-氰基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得黄色固体107mg，产率为97％，mp:>250℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.44(brs,1H),10.90(s,1H),9.83(s,1H),8.17(d,J＝8.8Hz,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,2H),7.77(s,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,2H),7.04(d,J＝8.8Hz,1H).
c).4-((4-氰基苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000964
以4-((4-氰基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和-4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得橙色粉末状固体45mg，产率为74％，mp:>280℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.98(brs,1H),11.93(brs,1H),9.89(s,1H),8.22(d,J＝9.3Hz,1H),7.98(d,J＝9.0Hz,2H),7.83(d,J＝8.1Hz,3H),7.49(d,J＝8.7Hz,2H),7.17(d,J＝8.7Hz,2H),7.03(t,J＝9.3Hz,1H),3.86(s,3H).
实施例57：4-((3-硝基苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000971
a).4-((3-硝基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720000972
以4-氯-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和3-硝基苯胺为起始原料，制备过程同实施例3中a)所述方法，得黄色固体265mg，产率为87％，mp:>250℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):11.05(s,1H),9.84(s,1H),8.17(d,J＝9.2Hz,1H),8.14(s,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.79(s,1H),7.69(t,J＝8.0Hz,1H),6.96(d,J＝8.8Hz,1H),4.37(q,J＝7.2Hz,2H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H)；HRMS(ESI):m/z,calcd for C17H15N4O6[M+H+]:371.0986,found371.0981.
b).4-((3-硝基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720000973
以4-((3-硝基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得黄色固体105mg，产率为93％，mp:>250℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.42(brs,1H),10.86(s,1H),9.84(s,1H),8.15-8.17(m,2H),7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.72(s,1H),7.69(t,J＝8.0Hz,1H),6.95(d,J＝9.2Hz,1H)；HRMS(ESI):m/z,calcd forC15H10N4O6[M+H+]:343.0673,found343.0665.
c).4-((3-硝基苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000981
以4-((3-硝基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和-4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得橙色粉末状固体50mg，产率为83％，mp:>280℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.94(brs,1H),11.93(s,1H),9.89(s,1H),8.20(d,J＝9.0Hz,1H),8.15(t,J＝2.1Hz,1H),7.98(d,J＝8.7Hz,3H),7.84-7.82(m,2H),7.70(t,J＝7.8Hz,1H),6.17(d,J＝9.0Hz,2H),6.95(d,J＝9.3Hz,1H),3.86(s,3H).
实施例58：4-((4-硝基苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000982
a).4-((4-硝基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720000983
以4-氯-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和4-硝基苯胺为起始原料，制备过程同实施例3中a)所述方法，得黄色固体259mg，产率为90％，mp:>250℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):11.16(s,1H),10.00(s,1H),8.24(d,J＝8.8Hz,2H),8.21(d,J＝9.2Hz,1H),7.78(s,1H),7.53(d,J＝9.2Hz,2H),7.15(d,J＝8.8Hz,1H),4.37(q,J＝7.2Hz,2H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H)；HRMS(ESI):m/z,calcdfor C17H14N4O6[M+H+]:371.0986,found 371.0973.
b).4-((4-硝基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720000984
以4-((4-硝基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得黄色固体113mg，产率为88％，mp:>250℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.97(s,1H),10.03(s,1H),8.25(d,J＝8.8Hz,2H),8.21(d,J＝8.8Hz,1H),7.12(s,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,2H),7.15(d,J＝9.2Hz,1H)；HRMS(ESI):m/z,calcd for C15H11N4O6[M+H+]:343.0673,found343.0672.
c).4-((4-硝基苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000991
以4-((4-硝基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和-4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得橙色粉末状固体50mg，产率为83％，mp:>280℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.95(brs,1H),11.94(brs,1H),10.09(s,1H),8.25(d,J＝9.0Hz,3H),7.98(d,J＝9.0Hz,2H),7.82(d,J＝1.8Hz,1H),7.52(d,J＝9.0Hz,2H),7.16(t,J＝8.7Hz,3H),3.86(s,3H).
实施例59：4-((2,4-二甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720000992
a).4-((2,4-二甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720000993
以4-氯-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和2,4-二甲氧基苯胺为起始原料，制备过程同实施例3中a)所述方法，得黄色固体156mg，产率为73％，mp:219-220℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):10.45(brs,1H),8.15(d,J＝9.0Hz,1H),7.36-7.34(m,2H),6.73(s,1H),6.61(d,J＝9.6Hz,1H),6.59-6.53(m,2H),4.44(q,J＝7.2Hz,2H),3.86(s,3H),3.85(s,3H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H).
b).4-((2,4-二甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720000994
以4-((2,4-二甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得黄色固体87mg，产率为90％，mp:220-222℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.28(brs,1H),10.62(s,1H),9.31(s,1H),8.02(d,J＝9.0Hz,1H),7.67(d,J＝2.1Hz,1H),7.23(d,J＝8.4Hz,1H),6.76(d,J＝2.1Hz,1H),7.16(d,J1＝2.4Hz,J2＝8.4Hz,1H),6.04(d,J＝9.0Hz,1H),3.83(s,3H),3.76(s,3H).
c).4-((2,4-二甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001001
以4-((2,4-二甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得红褐色粉末状固体55mg，产率为89％，mp:254-255℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.89(brs,1H),11.82(brs,1H),9.30(s,1H),8.04(d,J＝9.2Hz,1H),7.97(d,J＝8.0Hz,2H),7.75(s,1H),7.22-7.16(m,3H),6.74(s,1H),6.61(d,J＝8.4Hz,1H),6.02(d,J＝9.2Hz,1H),3.86(s,3H),3.82(s,3H),3.73(s,3H).
实施例60：4-((2,3-二甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001002
a).4-((2,3-二甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001003
以4-氯-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和2,3-二甲氧基苯胺为起始原料，制备过程同实施例3中a)所述方法，得黄色固体176mg，产率为82％，mp:160-161℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):10.47(brs,1H),8.22(d,J＝9.3Hz,1H),7.39(d,J＝2.1Hz,1H),7.15-7.07(m,3H),6.97(d,J＝9.0Hz,1H),6.75(dd,J1＝1.8Hz,J2＝7.5Hz,1H),4.46(q,J＝7.2Hz,2H),3.93(s,3H),3.87(s,3H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H).
b).4-((2,3-二甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720001011
以4-((2,3-二甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得黄色固体95mg，产率为90％，mp:244-247℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.32(brs,1H),10.68(s,1H),9.40(s,1H),8.07(d,J＝9.2Hz,1H),7.74(s,1H),7.16(t,J＝8.4Hz,1H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),6.95(d,J＝8.0Hz,1H),6.23(d,J＝8.8Hz,1H),3.87(s,3H),3.64(s,3H).
c).4-((2,3-二甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001012
以4-((2,3-二甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得红褐色粉末状固体60mg，产率为95％，mp:220-222℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.90(brs,1H),11.85(s,1H),9.40(s,1H),8.09(d,J＝9.6Hz,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,2H),7.81(s,1H),7.17(d,J＝8.8Hz,2H),7.15(t,J＝8.0Hz,1H),7.04(d,J＝8.4Hz,1H),6.92(d,J＝8.0Hz,1H),6.21(d,J＝9.2Hz,1H),3.86(s,3H),3.85(s,3H),3.60(s,3H).
实施例61:4-((2,5-二甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001013
a).4-((2,5-二甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001014
以4-氯-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和2,5-二甲氧基苯胺为起始原料，制备过程同实施例3中a)所述方法，得橙黄色固体185mg，产率为86％，mp:167-169℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):10.46(brs,1H),8.21(d,J＝8.8Hz,1H),7.39(d,J＝1.6Hz,1H),7.11(d,J＝2.8Hz,1H),7.06(s,1H),7.00(d,J＝9.2Hz,1H),6.91(d,J＝9.2Hz,1H),6.65(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.8Hz,1H),4.46(q,J＝7.2Hz,2H),3.88(s,3H),3.80(s,3H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H).
b).4-((2,5-二甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720001021
以4-((2,5-二甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得橙红色粉末状固体94mg，产率为92％，mp:255-258℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.31(brs,1H),10.66(s,1H),9.38(s,1H),8.06(d,J＝9.2Hz,1H),7.71(s,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,1H),6.93-6.90(m,2H),6.20(d,J＝9.2Hz,1H),3.74(s,3H),3.72(s,3H).
c).4-((2,5-二甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001022
以4-((2,5-二甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得红褐色粉末状固体55mg，产率为83％，mp:274-276℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.90(brs,1H),11.83(s,1H),9.36(s,1H),8.08(d,J＝9.2Hz,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,2H),7.80(s,1H),7.17(d,J＝8.8Hz,2H),7.12-7.10(m,1H),6.90(s,2H),6.18(d,J＝8.8Hz,1H),3.86(s,3H),3.72(s,3H),3.69(s,3H).
实施例62:4-((4-甲基-3-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001023
a).4-((4-甲基-3-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001031
以4-氯-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和4-甲基-3-甲氧基苯胺为起始原料，制备过程同实施例3中a)所述方法，得黄色固体160mg，产率为78％，mp:186-188℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):10.47(brs,1H),8.16(d,J＝9.0Hz,1H),7.35(d,J＝2.1Hz,1H),7.18(d,J＝8.1Hz,1H),6.83(dd,J1＝2.1Hz,J2＝8.1Hz,1H),6.78(d,J＝1.8Hz,1H),6.69(d,J＝9.3Hz,1H),4.44(q,J＝7.2Hz,2H),3.83(s,3H),2.24(s,3H),1.43(t,J＝7.5Hz,3H).
b).4-((4-甲基-3-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720001032
以4-((4-甲基-3-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得橙红色粉末状固体101mg，产率为99％，mp:265-267℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.34(brs,1H),10.71(s,1H),9.65(s,1H),8.10(d,J＝9.0Hz,1H),7.75(d,J＝1.8Hz,1H),7.21(d,J＝8.1Hz,1H),6.93(s,1H),6.89(d,J＝7.8Hz,1H),6.72(d,J＝9.0Hz,1H),3.80(s,3H),2.17(s,3H).
c).4-((4-甲基-3-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001033
以4-((4-甲基-3-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得红褐色粉末状固体57mg，产率为89％，mp:268-270℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.91(brs,1H),11.88(s,1H),9.66(s,1H),8.12(d,J＝9.2Hz,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,2H),7.84(s,1H),7.18(t,J＝7.6Hz,3H),6.91(s,1H),6.86(d,J＝8.0Hz,1H),6.69(d,J＝9.2Hz,1H),3.86(s,3H),3.79(s,3H),2.16(s,3H).
实施例63:4-((2-甲基-5-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001041
a).4-((2-甲基-5-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001042
以4-氯-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和2-甲基-5-甲氧基苯胺为起始原料，制备过程同实施例3中a)所述方法，得黄色固体190mg，产率为92％，mp:185-187℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):10.47(brs,1H),8.15(d,J＝9.2Hz,1H),7.35(d,J＝1.6Hz,1H),7.24(d,J＝8.4Hz,1H),6.90(d,J＝2.0Hz,1H),6.81(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.4Hz,1H),6.57(s,1H),6.37(d,J＝7.2Hz,1H),4.44(q,J＝7.2Hz,2H),3.80(s,3H),2.20(s,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H).
b).4-((2-甲基-5-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720001043
以4-((2-甲基-5-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得棕色粉末状固体89mg，产率为80％，mp:250-252℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.32(brs,1H),10.69(s,1H),9.45(s,1H),8.07(d,J＝9.2Hz,1H),7.67(s,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),6.89(d,J＝7.6Hz,2H),6.10(d,J＝8.8Hz,1H),3.75(s,3H),2.11(s,3H).
c).4-((2-甲基-5-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001044
以4-((2-甲基-5-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得黄色粉末状固体30mg，产率为45％，mp:245-246℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.91(brs,1H),11.87(brs,1H),9.46(s,1H),8.09(d,J＝9.2Hz,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,2H),7.75(s,1H),7.29(d,J＝8.4Hz,1H),6.88(d,J＝8.8Hz,1H),6.85(s,1H),6.07(d,J＝9.2Hz,1H),3.86(s,3H),3.74(s,3H),2.07(s,3H).
实施例64:4-((3-甲氧基-5-三氟甲基苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001051
a).4-((3-甲氧基-5-三氟甲基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001052
以4-氯-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和3-甲氧基-5-三氟甲基苯胺为起始原料，制备过程同实施例3中a)所述方法，得橙红色固体190mg，产率为81％，mp:214-216℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):10.47(brs,1H),8.22(d,J＝8.8Hz,1H),7.38(d,J＝1.2Hz,1H),7.15(s,1H),7.03(s,1H),6.97(s,1H),6.85(d,J＝8.8Hz,1H),6.80(s,1H),4.45(q,J＝7.2Hz,2H),3.88(s,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H).
b).4-((3-甲氧基-5-三氟甲基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720001053
以4-((3-甲氧基-5-三氟甲基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得橙色粉末状固体117mg，产率为95％，mp:>280℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.41(brs,1H),10.85(s,1H),9.76(s,1H),8.19(d,J＝8.8Hz,1H),7.74(s,1H),7.25(s,1H),7.24(s,1H),7.04(s,1H),6.93(d,J＝8.8Hz,1H),3.87(s,3H).
c).4-((3-甲氧基-5-三氟甲基苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001061
以4-((3-甲氧基-5-三氟甲基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得橙色粉末状固体68mg，产率为96％，mp:275-277℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.92(brs,1H),11.93(s,1H),9.75(s,1H),8.20(d,J＝8.8Hz,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,2H),7.83(s,1H),7.22(s,1H),7.21(s,1H),7.17(d,J＝8.8Hz,2H),7.03(s,1H),6.90(d,J＝8.8Hz,1H),3.86(s,3H),3.85(s,3H).
实施例65:4-((3-氟-4-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001062
a).4-((3-氟-4-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001063
以4-氯-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和3-氟-4-甲氧基苯胺为起始原料，制备过程同实施例3中a)所述方法，得橙红色粉末固体170mg，产率为82％，mp:210-212℃。
1H NMR(acetone-d6)δ(ppm):10.59(brs,1H),8.77(s,1H),8.16(d,J＝9.2Hz,1H),7.66(s,1H),7.28-7.23(m,3H),6.76-6.73(m,1H),4.41(q,J＝7.2Hz,2H),3.94(s,3H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H).
b).4-((3-氟-4-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720001071
以4-((3-氟-4-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得黄色粉末状固体100mg，产率为103％，mp:258-260℃。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.73(s,1H),9.62(s,1H),8.11(d,J＝9.2Hz,1H),7.72(s,1H),7.30-7.24(m,2H),7.19-7.17(m,1H),6.60(d,J＝8.8Hz,1H),3.88(s,3H).
c).4-((3-氟-4-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001072
以4-((3-氟-4-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得橙色粉末状固体42mg，产率为56％，mp:>280℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.90(brs,1H),11.87(s,1H),9.59(s,1H),8.11(d,J＝9.2Hz,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,2H),7.78(s,1H),7.26-7.21(m,2H),7.17-7.13(m,3H),6.56(d,J＝9.2Hz,1H),3.85(s,6H)；HRMS(ESI):m/z,calcd.forC23H20N4O7FS[M+H]+:515.7037,found 515.1025.
实施例66:4-((3,5-二甲基-4-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001073
a).4-((3,5-二甲基-4-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001074
以4-氯-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和3,5-二甲基-4-甲氧基苯胺为起始原料，制备过程同实施例3中a)所述方法，得黄色粉末固体160mg，产率为75％，mp:188-189℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):10.46(brs,1H),8.16(d,J＝9.2Hz,1H),7.33(d,J＝1.6Hz,1H),6.98(s,2H),6.68(brs,1H),6.63(d,J＝9.2Hz,1H),4.43(q,J＝7.2Hz,2H),3.77(s,3H),2.32(s,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H).
b).4-((3,5-二甲基-4-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720001081
以4-((3,5-二甲基-4-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得砖红色粉末状固体136mg，产率为98％，mp:235-237℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.31(brs,1H),10.69(s,1H),9.52(s,1H),8.10(d,J＝8.8Hz,1H),7.74(s,1H),7.05(s,2H),6.61(d,J＝8.8Hz,1H),3.69(s,3H),2.26(s,6H).
c).4-((3,5-二甲基-4-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001082
以4-((3,5-二甲基-4-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得橙红色粉末状固体63mg，产率为86％，mp:260-263℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.91(brs,1H),11.87(s,1H),9.54(s,1H),8.12(d,J＝9.2Hz,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,2H),7.83(s,1H),7.17(d,J＝8.8Hz,2H),7.03(s,2H),6.58(d,J＝9.2Hz,1H),3.86(s,3H),3.68(s,3H),2.25(s,6H).
实施例67:4-((4-三氟甲氧基-3-氯苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001091
a).4-((4-三氟甲氧基-3-氯苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001092
以4-氯-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和4-三氟甲氧基-3-氯苯胺为起始原料，制备过程同实施例3中a)所述方法，得黄色粉末固体175mg，产率为71％，mp:260-263℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):10.46(brs,1H),8.22(d,J＝8.8Hz,1H),7.45(d,J＝2.0Hz,1H),7.38(d,J＝7.6Hz,2H),7.23-7.24(m,1H),6.81(d,J＝8.8Hz,1H),6.78(s,1H),4.44(q,J＝7.2Hz,2H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H).
b).4-((4-三氟甲氧基-3-氯苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720001093
以4-((4-三氟甲氧基-3-氯苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得橙红色粉末状固体110mg，产率为98％，mp:255-258℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.43(brs,1H),10.87(s,1H),9.72(s,1H),8.18(d,J＝9.2Hz,1H),7.21(d,J＝0.8Hz,1H),7.65(d,J＝2.0Hz,1H),7.62(d,J＝8.8Hz,1H),7.16(dd,J1＝2.4Hz,J2＝9.2Hz,1H),6.92(d,J＝8.8Hz,1H).
c).4-((4-三氟甲氧基-3-氯苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001094
以4-((4-三氟甲氧基-3-氯苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得橙红色粉末状固体69mg，产率为99％，mp:274-277℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.94(brs,1H),11.93(brs,1H),9.73(s,1H),8.19(d,J＝8.8Hz,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,2H),7.81(s,1H),7.63-7.60(m,2H),7.45(dd,J1＝2.0Hz,J2＝8.8Hz,1H),7.17(d,J＝8.8Hz,2H),6.89(d,J＝8.8Hz,1H),3.86(s,3H).
实施例68:4-((3-二氟甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001101
a).4-((3-二氟甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001102
以4-氯-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和3-二氟甲氧基苯胺为起始原料，制备过程同实施例3中a)所述方法，得橙红色粉末固体180mg，产率为83％，mp:226-228℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):10.48(brs,1H),8.21(d,J＝8.7Hz,1H),7.42(t,J＝8.1Hz,1H),7.34(d,J＝2.4Hz,1H),7.17(d,J＝7.8Hz,1H),7.10(s,1H),6.99(d,J＝8.7Hz,1H),6.84(d,J＝8.7Hz,1H),6.71(s,1H),6.56(d,J＝73.2Hz,1H),4.45(q,J＝7.2Hz,2H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H).
b).4-((3-二氟甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720001103
以4-((3-二氟甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得橙色粉末状固体109mg，产率为95％，mp:243-245℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.41(brs,1H),10.81(s,1H),9.71(s,1H),8.15(d,J＝8.8Hz,1H),7.76(d,J＝2.0Hz,1H),7.49(t,J＝8.4Hz,1H),7.30(s,1H),7.28(t,J＝81.2Hz,1H),7.18(s,1H),7.00(d,J＝6.8Hz,1H),6.86(d,J＝9.2Hz,1H).
c).4-((3-二氟甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001111
以4-((3-二氟甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得橙色粉末状固体49mg，产率为80％，mp:259-261℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.93(brs,1H),11.91(s,1H),9.71(s,1H),8.17(d,J＝9.2Hz,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,2H),7.83(s,1H),7.48(t,J＝8.0Hz,1H),7.28(t,J＝74.0Hz,1H),7.17(d,J＝8.8Hz,2H),7.15(s,1H),7.00(d,J＝8.4Hz,1H),6.83(d,J＝9.2Hz,1H),3.86(s,3H),.
实施例69:4-((3-乙酰氨基苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001112
a).4-((3-乙酰氨基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001113
以4-氯-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和3-乙酰氨基苯胺为起始原料，制备过程同实施例3中a)所述方法，得砖红色固体170mg，产率为54％，mp:>250℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.91(s,1H),10.05(s,1H),9.69(s,1H),8.12(d,J＝9.3Hz,1H),7.85-7.86(m,1H),7.79(s,1H),7.29-7.35(m,2H),7.04(d,J＝6.9Hz,1H),6.77(d,J＝9.3Hz,1H),4.37(q,J＝7.2Hz,2H),2.05(s,3H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H)；HRMS(ESI):m/z,calcd for C19H19N4O5[M+H+]:383.1350,found383.1336.
b).4-((3-乙酰氨基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720001121
以4-((3-乙酰氨基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得红褐色固体100mg，产率为98％，mp:>250℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.72(s,1H),10.08(s,1H),9.69(s,1H),8.11(d,J＝9.2Hz,1H),7.78(m,2H),7.33-7.36(m,2H),7.04(d,J＝5.6Hz,1H),6.75(d,J＝8.8Hz,1H),2.05(s,3H)；HRMS(ESI):m/z,calcd for C17H15N4O5[M+H+]:355.1037,found 355.1033.
c).4-((3-乙酰氨基苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001122
以4-((3-乙酰氨基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得黄色粉末状固体15mg，产率为42％，mp:235-237℃。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.92(brs,1H),10.04(s,1H),9.64(s,1H),8.09(s,1H),7.93(s,2H),7.75(s,2H),7.33(d,2H),7.11(s,2H),7.03(s,1H),6.73(d,J＝8.8Hz,1H),3.84(s,3H),2.05(s,3H).
实施例70:4-((3-氨甲酰基苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001123
a).4-((3-氨甲酰基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001131
以4-氯-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和3-氨甲酰基苯胺为起始原料，制备过程同实施例3中a)所述方法，得黄色固体265mg，产率为77％，mp:232-234℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):11.24(brs,1H),10.60(brs,1H),8.32(d,J＝8.8Hz,1H),8.02(d,J＝8.8Hz,1H),7.94(s,1H),7.19(t,J＝7.6Hz,1H),7.13-7.10(m,2H),6.80(t,J＝8.0Hz,1H),5.38(s,2H),4.38(q,J＝6.8Hz,2H),1.35(t,J＝6.8Hz,3H).
b).4-((3-氨甲酰基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720001132
以4-((3-氨甲酰基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得黄色固体33mg，产率为71％，mp:218-220℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):11.08(brs,1H),10.72(brs,1H),8.33(d,J＝9.2Hz,1H),8.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.86(s,1H),7.56(d,J＝6.8Hz,1H),7.50(s,1H),7.42(t,J＝7.6Hz,1H),7.17(d,J＝6.8Hz,1H).
c).4-((3-氨甲酰基苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001133
以4-((3-氨甲酰基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得黄色粉末状固体10mg，产率为16％，mp:270-272℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.59(brs,1H),8.13-8.01(m,2H),7.86(m,3H),7.67(m,2H),7.51-7.41(m,4H),6.98(m,2H),6.78-6.72(m,2H),3.80(s,3H).
实施例71:4-((3-乙基苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001141
a).4-((3-乙基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001142
以4-氯-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和3-乙基苯胺为起始原料，制备过程同实施例3中a)所述方法，得橙红色粉末固体116mg，产率为59％，mp:156-157℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.46(s,1H),8.17(d,J＝8.8Hz,1H),7.35(t,J＝7.6Hz,2H),7.15(s,2H),7.10(d,J＝7.6Hz,1H),6.81(s,1H),4.44(q,J＝7.2Hz,2H),2.69(q,J＝7.6Hz,2H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H).
b).4-((3-乙基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720001143
以4-((3-乙基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得黄色粉末状固体80mg，产率为96％，mp:258-260℃。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.28(s,1H),9.47(s,1H),8.01(d,J＝9.2Hz,1H),7.34(t,J＝7.6Hz,2H),7.21(d,J＝10.4Hz,2H),7.04(d,J＝7.2Hz,1H),6.70(d,J＝8.8Hz,1H),2.64(q,J＝7.2Hz,2H),1.21(t,J＝7.2Hz,3H).
c).4-((3-乙基苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001144
以4-((3-乙基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得黄色粉末状固体33mg，产率为54％，mp:231-233℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.91(brs,1H),11.88(brs,1H),9.65(s,1H),8.14(d,J＝9.2Hz,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,2H),7.83(s,1H),7.36(t,J＝7.6Hz,1H),7.22-7.13(m,4H),7.08(d,J＝7.6Hz,1H),6.69(d,J＝8.8Hz,1H),3.86(s,3H),2.63(q,J＝7.2Hz,2H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例72:4-((3-(甲氧基甲基)苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001151
a).4-((3-(甲氧基甲基)苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001152
以4-氯-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和3-(甲氧基甲基)苯胺为起始原料，制备过程同实施例3中a)所述方法，得黄色粉末固体159mg，产率为77％，mp:171-173℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):10.47(brs,1H),8.18(d,J＝9.3Hz,1H),7.42(t,J＝7.8Hz,1H),7.35(d,J＝1.8Hz,1H),7.32(s,1H),7.19-7.24(m,2H),6.82(s,1H),6.76(d,J＝9.0Hz,1H),4.49(s,2H),4.44(q,J＝7.2Hz,2H),3.44(s,3H),1.43(t,J＝6.9Hz,3H).
b).4-((3-(甲氧基甲基)苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720001153
以4-((3-(甲氧基甲基)苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得棕黄色粉末状固体97mg，产率为87％，mp:248-250℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.33(brs,1H),10.75(s,1H),9.67(s,1H),8.13(d,J＝9.2Hz,1H),7.76(d,J＝1.2Hz,1H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),7.32(d,J＝7.6Hz,2H),7.17(d,J＝7.6Hz,1H),6.74(d,J＝9.2Hz,1H),4.46(s,2H),3.32(s,3H).
c).4-((3-(甲氧基甲基)苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001161
以4-((3-(甲氧基甲基)苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得黄色粉末状固体42mg，产率为64％，mp:230-232℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.92(brs,1H),11.90(s,1H),9.69(s,1H),8.15(d,J＝8.8Hz,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,2H),7.84(s,1H),7.42(t,J＝7.6Hz,1H),7.30(d,J＝7.2Hz,2H),7.18-7.11(m,3H),6.71(d,J＝9.2Hz,1H),4.45(s,2H),3.86(s,3H),3.31(s,3H).
实施例73:4-((3-吗啉基苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001162
a).4-((3-吗啉基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001163
以4-氯-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和3-吗啉基苯胺为起始原料，制备过程同实施例3中a)所述方法，得黄色粉末固体182mg，产率为79％，mp:186-188℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):10.47(brs,1H),8.18(d,J＝9.0Hz,1H),7.35-7.31(m,2H),6.83-6.76(m,5H),4.45(q,J＝7.2Hz,2H),3.88(t,J＝4.2Hz,4H),3.20(t,J＝4.2Hz,4H),1.44(t,J＝6.9Hz,3H).
b).4-((3-吗啉基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720001171
以4-((3-吗啉基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得黄色粉末状固体110mg，产率为103％，mp:188-190℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.73(s,1H),9.72(s,1H),8.12(d,J＝9.0Hz,1H),7.78(d,J＝2.1Hz,1H),7.36(t,J＝8.1Hz,1H),7.10(s,1H),6.97(m,2H),6.77(d,J＝9.6Hz,1H),3.81(m,4H),3.23(m,4H).
c).4-((3-吗啉基苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001172
以4-((3-吗啉基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得橙色粉末状固体70mg，产率为97％，mp:188-189℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.91(brs,1H),11.90(s,1H),9.64(s,1H),8.14(d,J＝9.3Hz,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,2H),7.84(s,1H),7.31(t,J＝7.8Hz,1H),7.18(d,J＝8.7Hz,2H),6.92(s,1H),6.85(t,J＝7.8Hz,2H),6.72(d,J＝9.0Hz,1H),3.86(s,3H),3.75(m,4H),3.15(m,4H)；HRMS(ESI):m/z,calcd.forC26H26N5O7S[M+H]+:552.1553,found 552.1538.
实施例74:4-((4-吗啉基苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001173
a).4-((4-吗啉基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001181
以4-氯-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和4-吗啉基苯胺为起始原料，制备过程同实施例3中a)所述方法，得黄色粉末固体197mg，产率为86％，mp:262-265℃。
1H NMR(acetone-d6)δ(ppm):10.58(brs,1H),8.76(brs,1H),8.14(d,J＝9.0Hz,1H),7.68(d,J＝2.4Hz,1H),7.33(d,J＝8.7Hz,2H),7.09(d,J＝8.7Hz,2H),6.65(dd,J1＝2.7Hz,J2＝9.3Hz,1H),4.41(q,J＝7.2Hz,2H),3.81(t,J＝4.8Hz,4H),3.20(q,J＝4.8Hz,4H),1.40(t,J＝6.9Hz,3H).
b).4-((4-吗啉基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720001182
以4-((4-吗啉基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得黄色粉末状固体106mg，产率为99％，mp:196-198℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.70(brs,1H),9.67(s,1H),8.09(d,J＝9.2Hz,1H),7.75(s,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,2H),7.26(m,2H),6.58(d,J＝8.8Hz,1H),3.85(s,4H),3.26(s,4H).
c).4-((4-吗啉基苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001183
以4-((4-吗啉基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得橙色粉末状固体56mg，产率为78％，mp:180-182℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.92(brs,1H),11.89(s,1H),9.67(s,1H),8.11(d,J＝9.0Hz,1H),7.98(d,J＝9.0Hz,2H),7.83(d,J＝1.8Hz,1H),7.28(d,J＝9.0Hz,2H),7.18(d,J＝8.7Hz,4H),6.54(d,J＝9.0Hz,1H),3.86(s,3H),3.82(s,4H),3.22(s,4H).
实施例75:4-((3-((叔丁氧羰基)氨基)苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001191
a).4-((3-((叔丁氧羰基)氨基)苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001192
将4-氯-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(200mg，0.744mmol)溶于toluene(12mL)中，依次加入Pd2(dba)3(34mg，0.037mmol)，Davephos(29mg，0.074mmol)和K3PO4(474mg，2.23mmol，2.5mL H2O)，搅拌均匀后，加入N-Boc-间苯二胺(310mg，1.49mmol)，氩气保护下，回流反应1h，原料消失。冷却至室温，浓缩，加入EA(30mL)溶解残留物，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL×2)，柱层析(P/E＝10:1-D)，得黄色粉末状固体，P/E＝10:1混合溶液洗(2mL)，过滤，干燥，得黄色粉末状固体266mg，产率为81％；mp:205-207℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):10.46(brs,1H),8.18(d,J＝8.8Hz,1H),7.61(s,1H),7.34-7.30(m,2H),6.70(d,J＝8.0Hz,2H),6.82(d,J＝8.8Hz,1H),6.78(s,1H),6.56(s,1H),4.45(q,J＝7.2Hz,2H),1.52(s,9H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H).
b).4-((3-((叔丁氧羰基)氨基)苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720001193
以4-((3-((叔丁氧羰基)氨基)苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得黄色粉末状固体65mg，产率为98％，mp:210-212℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.38(s,1H),10.71(s,1H),9.64(s,1H),9.49(s,1H),8.11(d,J＝5.2Hz,1H),7.74(s,1H),7.61(s,1H),7.31(t,J＝8.0Hz,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),6.74(d,J＝9.2Hz,1H),1.48(s,9H).
c).4-((3-((叔丁氧羰基)氨基)苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001201
以4-((3-((叔丁氧羰基)氨基)苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得橙色粉末状固体67mg，产率为73％，mp:213-215℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.91(brs,1H),11.87(brs,1H),9.67(s,1H),9.48(s,1H),8.13(d,J＝9.2Hz,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,2H),7.85(s,1H),7.58(s,1H),7.30(t,J＝8.0Hz,1H),7.25(d,J＝7.6Hz,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,2H),6.96(d,J＝7.2Hz,1H),6.71(d,J＝9.2Hz,1H),3.86(s,3H),1.47(s,9H).
实施例76:4-((3-氨基苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001202
将4-((3-((叔丁氧羰基)氨基)苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(23mg，0.040mmol)溶于溶于DCM(2mL)中，加入TFA(1mL)室温反应2h。蒸除溶剂，加入3mL***，超声，过滤，干燥，得橙红色粉末状固体18mg，产率为95％，mp:235-237℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):11.90(s,1H),9.61(s,1H),8.14(d,J＝8.8Hz,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,2H),7.84(s,1H),7.23-7.16(m,3H),6.82(m,2H),6.73(d,J＝9.2Hz,1H),6.68(d,J＝6.8Hz,1H),3.86(s,3H).
实施例77:7-硝基-4-氯-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001203
以7-硝基-4-氯-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得黄色粉末状固体300mg，产率为98％，mp:246-248℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):11.94(s,1H),8.26(d,J＝8.4Hz,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,2H),7.58(s,1H),7.44(d,J＝8.4Hz,1H),7.15(d,J＝8.8Hz,2H),3.84(s,3H).
实施例78:4-((3-羟基苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001211
以7-硝基-4-氯-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺和3-乙酰氧基苯胺为起始原料，制备过程同实施例3中a)所述方法，得橙黄色粉末固体90mg，产率为85％，mp:185-187℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.90(s,1H),11.84(s,1H),9.62(s,1H),9.55(s,1H),8.12(d,J＝9.2Hz,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,2H),7.78(brs,1H),7.22(t,J＝8.0Hz,1H),7.14(d,J＝6.8Hz,2H),6.79(d,J＝8.0Hz,1H),6.75(s,1H),6.73(d,J＝9.2Hz,1H),6.62(d,J＝8.0Hz,1H),3.85(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6):δ158.31,147.23,140.19,130.22,130.04,123.90,116.71,114.11,113.57,112.08,109.81,102.26,55.74.HRMS(ESI):m/z,calcd for C22H19N4O7S[M+H+]:483.0974,found 483.0959.
实施例79:4-(吡啶-3-基氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001212
a).4-(吡啶-3-基氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001213
以4-氯-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和3-氨基吡啶为起始原料，制备过程同实施例3中a)所述方法，得黄色固体221mg，产率为73％，mp:201-203℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.98(s,1H),9.67(s,1H),8.63(s,1H),8.40(d,J＝4.4Hz,1H),8.13(d,J＝9.2Hz,1H),7.82(d,J＝9.2Hz,1H),7.81(s,1H),7.47(dd,J1＝4.8Hz,J2＝8.0Hz,1H),6.75(d,J＝9.2Hz,1H),4.37(q,J＝6.8Hz,2H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H).
b).4-(吡啶-3-基氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720001214
以4-(吡啶-3-基氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得黄色固体115mg，产率为100％，mp:>250℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.96(brs,1H),10.52(brs,1H),8.90(s,1H),8.54(d,J＝5.2Hz,1H),8.47(d,J＝8.4Hz,1H),8.18(d,J＝8.8Hz,1H),7.94(dd,J1＝5.8Hz,J2＝8.0Hz,1H),7.83(s,1H),7.08(t,J＝8.8Hz,1H).
c).4-(吡啶-3-基氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001221
以4-(吡啶-3-基氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得橙色粉末状固体51mg，产率为81％，mp:257-260℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):11.88(s,1H),9.96(s,1H),8.67(s,1H),8.43(s,1H),8.16(d,J＝8.8Hz,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,2H),7.88(s,2H),7.52(s,1H),7.17(d,J＝8.0Hz,2H),6.76(d,J＝8.8Hz,1H),3.86(s,3H).
实施例80:4-(吡啶-4-基氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001222
a).4-(吡啶-4-基氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001223
以4-氯-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和4-氨基吡啶为起始原料，制备过程同实施例3中a)所述方法，得黄色固体258mg，产率为85％，mp:227-229℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):11.16(s,1H),9.78(s,1H),8.46(m,2H),8.21(d,J＝8.8Hz,1H),7.80(s,1H),7.33(d,J＝5.2Hz,2H),7.17(d,J＝8.8Hz,1H),4.37(q,J＝6.8Hz,2H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H).
b).4-(吡啶-4-基氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720001224
以4-(吡啶-4-基氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得黄色固体115mg，产率为97％，mp:>250℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):11.35(s,1H),11.19(s,1H),8.47(d,J＝6.8Hz,2H),8.33(d,J＝8.8Hz,1H),7.56(s,1H),7.52(d,J＝6.4Hz,2H),7.39(d,J＝8.8Hz,1H).
c).4-(吡啶-4-基氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001231
以4-(吡啶-4-基氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得橙色粉末状固体35mg，产率为56％，mp:255-258℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.23(s,1H),9.64(s,1H),8.42(d,J＝6.0Hz,2H),8.10(d,J＝8.7Hz,2H),7.80(d,J＝9.0Hz,2H),7.35(s,1H),7.30(d,J＝5.7Hz,2H),7.11(d,J＝9.3Hz,1H),6.93(d,J＝8.7Hz,2H),3.78(s,3H).
实施例81:4-(3-甲氧基苯氧基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001232
a).4-(3-甲氧基苯氧基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001233
将4-氯-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(150mg，0.56mmol)溶于DME(2mL)中，依次加入碳酸钾(139mg，1.12mmol)和3-甲氧基苯酚(139mg，1.12mmol)，微波反应(60w，130℃，45min，150psi)。向反应液中加入水(30mL)，EA(20mL×2)萃取，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL×3)，柱层析(P/E＝20:1)，得黄色粉末状固体144mg，产率为73％，mp:73-75℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):10.39(brs,1H),8.20(d,J＝9.2Hz,1H),7.46(s,1H),7.35(t,J＝8.0Hz,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),6.72(s,1H),6.52(d,J＝8.8Hz,1H),4.46(q,J＝7.2Hz,2H),3.82(s,3H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H).
b).4-(3-甲氧基苯氧基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720001241
以4-(3-甲氧基苯氧基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得黄色粉末状固体171mg，产率为71％，mp:203-205℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.57(brs,1H),11.22(s,1H),8.26(d,J＝9.2Hz,1H),7.42(t,J＝8.4Hz,1H),7.25(s,1H),6.92(d,J＝8.0Hz,1H),6.88(s,1H),6.82(d,J＝8.0Hz,1H),6.58(d,J＝9.2Hz,1H),3.78(s,3H).
c).4-(3-甲氧基苯氧基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001242
以4-(3-甲氧基苯氧基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得淡黄色粉末状固体78mg，产率为86％，mp:242-244℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.90(brs,1H),11.79(s,1H),8.27(d,J＝9.2Hz,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,2H),7.52(s,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.17(d,J＝8.8Hz,2H),6.92(d,J＝8.4Hz,1H),6.85(s,1H),6.79(d,J＝8.0Hz,1H),6.56(d,J＝8.8Hz,1H),3.86(s,3H),3.77(s,3H)；HRMS(ESI):m/z,calcd.for C23H20N3O8S[M+H]+:498.0971,found498.0957.
实施例82:4-苯甲酰基-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001243
a).4-苄基-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001244
将4-氯-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(100mg，0.37mmol)、Pd(dppf)Cl2(27mg，0.037)、K3PO4(237mg，1.12mmol)、CsF(57mg，0.37mmol)和苄基硼酸频哪醇酯(243mg，1.12mmol)溶于1,4-dioxane(2mL)和水(0.5mL)中，氩气保护，微波反应(60w，100℃，120min，150psi)。浓缩，加入EA(30mL)溶解残留物，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL×2)，柱层析(P/E＝200:1-100:1)，得类白色固体88mg，产率为58％，mp:126-128℃。
1H NMR(acetone-d6)δ(ppm):10.74(brs,1H),8.27(d,J＝8.4Hz,1H),7.55(s,1H),7.36-7.29(m,4H),7.24-7.22(m,2H),4.47(s,2H),4.43(q,J＝7.2Hz,2H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H).
b).4-苯甲酰基-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720001251
以4-苄基-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得棕色粉末状固体40mg，产率为60％，mp:179-182℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):11.51(s,1H),8.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.80(d,J＝7.6Hz,2H),7.74(t,J＝7.6Hz,1H),7.59(t,J＝7.2Hz,2H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.21(s,1H)；HRMS(ESI):m/z,calcd for C16H11N2O5[M+H+]:311.0668,found311.0653.
c).4-苯甲酰基-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001252
以4-苯甲酰基-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得黄色粉末状固体15mg，产率为38％，mp:235-237℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.98(brs,1H),11.94(s,1H),8.39(d,J＝8.4Hz,1H),7.96(d,J＝8.8Hz,2H),7.79-7.73(m,3H),7.59(t,J＝7.6Hz,2H),7.55(t,J＝8.0Hz,2H),7.16(d,J＝8.8Hz,2H),3.85(s,3H)；HRMS(ESI):m/z,calcd forC23H27N3O7S[M+H+]:480.0865,found 480.0844.
实施例83:4-((3-甲氧基苯)硫基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001253
a).4-((3-甲氧基苯)硫基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001261
以4-氯-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和3-甲氧基苯硫酚为起始原料，制备过程同实施例81中a)所述方法，得黄色粉末固体188mg，产率为56％，mp:119-120℃。
1H NMR(acetone-d6)δ(ppm):10.48(brs,1H),8.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.47(t,J＝8.0Hz,1H),7.38(s,1H),7.20(d,J＝7.2Hz,2H),7.11(d,J＝9.2Hz,1H),6.85(d,J＝8.4Hz,1H),4.44(q,J＝7.2Hz,2H),3.85(s,3H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H).
b).4-((3-甲氧基苯)硫基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720001262
以4-((3-甲氧基苯)硫基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得淡黄色粉末状固体110mg，产率为99％，mp:188-190℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):11.19(s,1H),8.16(d,J＝8.4Hz,1H),7.45(t,J＝8.1Hz,1H),7.22(s,1H),7.17-7.09(m,3H),6.78(d,J＝8.4Hz,1H),3.78(s,3H).
c).4-((3-甲氧基苯)硫基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001263
以4-((3-甲氧基苯)硫基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得淡黄色粉末状固体50mg，产率为73％，mp:200-202℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.88(brs,1H),11.81(s,1H),8.48(d,J＝9.0Hz,1H),7.98(d,J＝9.0Hz,2H),7.59(s,1H),7.45(t,J＝7.2Hz,1H),7.19-7.10(m,5H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),3.86(s,1H),3.78(s,3H).
实施例84:4-((3-三氟甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001271
a).4-((3-甲氧基苯基)(甲基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001272
以4-氯-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和3-甲氧基-N-甲基苯胺为起始原料，制备过程同实施例75中a)所述方法，得橙黄色固体124mg，产率为53％，mp:101-103℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):10.44(brs,1H),8.22(d,J＝9.6Hz,1H),7.36(t,J＝8.4Hz,1H),6.90(dd,J1＝2.1Hz,J2＝8.7Hz,1H),6.83(dd,J1＝1.2Hz,J2＝8.1Hz,1H),6.77(t,J＝2.1Hz,1H),6.50(d,J＝9.0Hz,1H),6.26(d,J＝2.7Hz,1H),4.34(q,J＝7.2Hz,2H),3.81(s,3H),3.60(s,3H),1.35(t,J＝7.5Hz,3H).
b).4-((3-甲氧基苯基)(甲基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720001273
以4-((3-甲氧基苯基)(甲基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得黄色固体90mg，产率为98％，mp:213-215℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.61(s,1H),8.19(d,J＝9.0Hz,1H),7.40(t,J＝8.1Hz,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),6.94(s,1H),6.88(d,J＝6.9Hz,1H),6.69(d,J＝9.3Hz,1H),5.92(s,1H),3.76(s,3H),3.55(s,3H).
c).4-((3-三氟甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001274
以4-((3-甲氧基苯基)(甲基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得橙色粉末状固体73mg，产率为90％，mp:245-247℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.82(brs,1H),11.66(s,1H),8.19(d,J＝9.2Hz,1H),7.90(d,J＝8.8Hz,2H),7.37(t,J＝8.0Hz,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,2H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),6.90(s,1H),6.82(d,J＝7.6Hz,1H),6.61(d,J＝9.2Hz,1H),6.37(s,1H),3.85(s,3H),3.75(s,3H),3.55(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6):δ163.21,160.54,150.49,148.33,132.52,130.86,130.21,126.41,124.04,118.24,116.51,114.31,112.78,111.76,105.90,55.79,55.39,42.93.HRMS(ESI):m/z,calcd.for C24H23N4O7S[M+H]+:511.1287,found511.1277.
实施例85:4-((3-甲氧基苄基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001281
a).4-((3-甲氧基苄基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001282
以4-氯-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和3-甲氧基苄胺为起始原料，制备过程同实施例81中a)所述方法，得黄色粉末固体270mg，产率为98％，mp:162-163℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):10.44(brs,1H),8.19(d,J＝8.7Hz,1H),7.31(t,J＝8.1Hz,1H),7.28(d,J＝7.8Hz,1H),6.96(d,J＝7.5Hz,1H),6.91-6.87(m,2H),6.29(d,J＝9.0Hz,1H),5.46(brs,1H),4.59(s,2H),4.42(q,J＝7.2Hz,2H),3.81(s,3H),1.42(t,J＝6.9Hz,3H).
b).4-((3-甲氧基苄基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720001283
以4-((3-甲氧基苄基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得淡黄色粉末状固体140mg，产率为98％，mp:235-237℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.26(brs,1H),10.60(s,1H),8.60(t,J＝6.0Hz,1H),8.05(d,J＝8.8Hz,1H),7.73(s,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),6.94(d,J＝7.2Hz,1H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),6.33(d,J＝9.2Hz,1H),4.60(d,J＝6.0Hz,2H),3.73(s,3H).
c).4-((3-甲氧基苄基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001291
以4-((3-甲氧基苄基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得淡黄色粉末状固体55mg，产率为92％，mp:233-234℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.86(brs,1H),11.78(brs,1H),8.62(t,J＝5.6Hz,1H),8.06(d,J＝9.2Hz,1H),7.96(d,J＝8.8Hz,2H),7.81(brs,1H),7.24(t,J＝8.0Hz,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,2H),6.91(d,J＝7.2Hz,2H),6.82(d,J＝7.6Hz,1H),6.30(d,J＝9.2Hz,1H),4.58(d,J＝6.0Hz,2H),3.86(s,3H),3.71(s,3H).
实施例86:4-苯甲酰氨基-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001292
a).4-苯甲酰氨基-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001293
以4-氯-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和苯甲酰胺为起始原料，制备过程同实施例75中a)所述方法，得黄色粉末固体235mg，产率为89％，mp:220-222℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):10.48(s,1H),8.39-8.31(m,3H),7.97(d,J＝7.6Hz,2H),7.66(t,J＝7.2Hz,1H),7.58(t,J＝7.2Hz,2H),7.38(s,1H),4.48(q,J＝7.2Hz,2H),1.46(t,J＝7.2Hz,3H).
b).4-苯甲酰氨基-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720001301
以4-苯甲酰氨基-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得黄色粉末状固体72mg，产率为65％，mp:>280℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):11.03(s,1H),10.72(s,1H),8.33(d,J＝8.8Hz,1H),8.05-8.01(m,3H),7.86(s,1H),7.66(t,J＝7.2Hz,1H),7.58(t,J＝7.6Hz,2H).
c).4-苯甲酰氨基-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001302
以4-苯甲酰氨基-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得橙色粉末状固体46mg，产率为75％，mp:253-255℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.94(brs,1H),11.84(s,1H),10.75(s,1H),8.36(d,J＝8.8Hz,1H),8.02-7.94(m,6H),7.66(t,J＝7.2Hz,1H),7.58(t,J＝7.2Hz,2H),7.16(d,J＝8.8Hz,2H),3.85(s,3H).
实施例87:4-异丁基-7-硝基-N-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001303
a).4-异丁基-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001304
将4-氯-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(250mg，0.93mmol)溶于toluene(12mL)中，依次加入Pd(OAc)2(21mg，0.093mmol)，(tBu)3P·HBF4(54mg，0.19mmol)和K3PO4(987mg，4.65mmol,1mL H2O)，搅拌均匀后，加入异丁基硼酸(284mg，2.79mmol)，氩气保护下，90℃反应2h，原料消失。冷却至室温，浓缩，加入EA(40mL)溶解残留物，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL×2)，柱层析(P/E＝100:1)，得类白色固体216mg，产率为80％，mp:108-109℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):10.36(s,1H),8.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(s,1H),7.05(d,J＝8.0Hz,1H),4.47(q,J＝7.2Hz,2H),2.86(d,J＝7.2Hz,2H),2.04-2.15(m,1H),1.46(t,J＝7.2Hz,2H),0.97(d,J＝7.2Hz,6H)；HRMS(ESI):m/z,calcdfor C15H19N2O4[M+H+]:291.1339,found 291.1331.
b).4-异丁基-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720001311
以4-异丁基-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得类白色固体116mg，产率为82％，mp:195-197℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.53(s,1H),11.02(s,1H),8.21(d,J＝8.4Hz,1H),7.49(s,1H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),2.88(d,J＝7.2Hz,2H),1.96-2.06(m,1H),0.91(d,J＝6.4Hz,6H)；HRMS(ESI):m/z,calcd for C13H15N2O4[M+H+]:263.1026,found 263.1024.
c).4-异丁基-7-硝基-N-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001312
以4-异丁基-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得淡黄色粉末状固体60mg，产率为78％，mp:>250℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.10(brs,1H),11.64(brs,1H),8.23(d,J＝8.1Hz,1H),8.07(d,J＝7.2Hz,2H),7.76-7.68(m,4H),7.14(d,J＝7.8Hz,1H),2.84(d,J＝6.6Hz,2H),2.04-2.00(m,1H),0.90(d,J＝6.0Hz,6H).
实施例88:4-(丙基氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001313
a).4-(丙基氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001314
以4-氯-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和正丙胺为起始原料，制备过程同实施例81中a)所述方法，得黄色粉末固体193mg，产率为71％，mp:155-157℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):10.43(brs,1H),8.21(d,J＝8.8Hz,1H),6.26(d,J＝8.8Hz,1H),5.15(s,1H),4.43(q,J＝7.2Hz,2H),3.39(t,J＝7.2Hz,2H),1.78(sext,J＝7.2Hz,2H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H),1.07(t,J＝7.2Hz,3H).
b).4-(丙基氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720001321
以4-(丙基氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得黄色粉末状固体86mg，产率为96％，mp:234-236℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.23(brs,1H),10.56(s,1H),8.09(d,J＝9.2Hz,1H),8.02(t,J＝5.2Hz,1H),7.71(s,1H),6.38(d,J＝7.2Hz,1H),3.34(q,J＝6.4Hz,2H),1.67(sext,J＝7.2Hz,2H),0.97(t,J＝7.2Hz,3H).
c).4-(丙基氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001322
以4-(丙基氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得淡黄色粉末状固体50mg，产率为81％，mp:284-286℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.85(brs,1H),11.75(s,1H),8.10(d,J＝8.8Hz,2H),7.97(d,J＝8.8Hz,2H),7.81(s,1H),7.16(d,J＝8.8Hz,2H),6.36(d,J＝9.2Hz,1H),3.86(s,3H),3.32(q,J＝6.0Hz,2H),1.65(sext,2H),0.94(t,J＝7.2Hz,1H).
实施例89:4-((2-甲氧基乙基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001323
a).4-((2-甲氧基乙基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001324
以4-氯-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和2-甲氧乙胺为起始原料，制备过程同实施例81中a)所述方法，得黄色粉末固体178mg，产率为78％，mp:155-156℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):10.44(brs,1H),8.22(d,J＝9.0Hz,1H),7.28(d,J＝2.1Hz,1H),6.27(d,J＝9.0Hz,1H),5.45(s,1H),4.43(q,J＝7.2Hz,2H),3.71(t,J＝5.1Hz,2H),3.58(t,J＝5.1Hz,2H),3.45(s,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H).
b).4-((2-甲氧基乙基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720001331
以4-((2-甲氧基乙基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得黄色粉末状固体98mg，产率为92％，mp:226-228℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.24(brs,1H),10.57(s,1H),8.09(d,J＝8.8Hz,2H),7.72(s,1H),6.43(d,J＝9.2Hz,1H),3.58(s,4H),3.29(s,3H).
c).4-((2-甲氧基乙基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001332
以4-((2-甲氧基乙基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得淡黄色粉末状固体40mg，产率为58％，mp:208-210℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.83(brs,1H),11.74(s,1H),8.10(d,J＝9.2Hz,1H),8.05(s,1H),7.95(d,J＝8.4Hz,2H),7.77(s,1H),7.15(d,J＝7.6Hz,2H),6.40(d,J＝9.2Hz,1H),3.85(s,3H),3.56(s,4H),3.27(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6):δ163.11,150.65,131.76,130.07,127.81,122.08,114.85,114.20,70.05,58.14,55.75,42.46.HRMS(ESI):m/z,calcd.for C19H21N4O7S[M+H]+:449.1131,found 449.1115.
实施例90:4-((3-甲氧基丙基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001333
a).4-((3-甲氧基丙基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001341
以4-氯-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和3-甲氧基丙胺为起始原料，制备过程同实施例81中a)所述方法，得黄色粉末固体135mg，产率为56％，mp:125-127℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):10.43(brs,1H),8.21(d,J＝9.0Hz,1H),7.20(d,J＝2.1Hz,1H),6.24(d,J＝9.0Hz,1H),6.01(brs,1H),4.43(q,J＝7.2Hz,2H),3.62(t,J＝5.1Hz,2H),3.54(t,J＝6.0Hz,2H),3.44(s,3H),2.05-2.01(m,2H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H).
b).4-((3-甲氧基丙基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720001342
以4-((3-甲氧基丙基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得黄色粉末状固体49mg，产率为76％，mp:216-218℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.55(s,1H),8.08(d,J＝9.3Hz,1H),7.99(brs,1H),7.67(d,J＝2.1Hz,1H),6.36(d,J＝9.3Hz,1H),3.43-3.39(m,4H),3.24(s,3H),3.83(s,3H),1.88-1.84(m,2H).
c).4-((3-甲氧基丙基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001343
以4-((3-甲氧基丙基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得淡黄色粉末状固体38mg，产率为69％，mp:249-250℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.86(brs,1H),11.77(s,1H),8.12(d,J＝9.2Hz,1H),8.01(brs,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,2H),7.77(s,1H),7.16(d,J＝8.8Hz,2H),6.35(d,J＝9.2Hz,1H),3.86(s,3H),3.41(t,J＝5.6Hz,4H),3.24(s,3H),1.89-1.83(m,2H).
实施例91:4-吗啉基-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001351
a).4-吗啉基-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001352
以4-氯-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和吗啉为起始原料，制备过程同实施例3中a)所述方法，得黄色固体147mg，产率为50％，mp:167-168℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):10.51(s,1H),8.22(d,J＝9.2Hz,1H),7.32(d,J＝1.6Hz,1H),6.53(d,J＝8.8Hz,1H),4.46(q,J＝7.2Hz,2H),3.95(t,J＝4.4Hz,4H),3.60(t,J＝4.4Hz,4H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H).
b).4-吗啉基-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720001353
以4-吗啉基-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得黄色固体115mg，产率为99％，mp:247-248℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.44(brs,1H),10.81(s,1H),8.14(d,J＝9.0Hz,1H),7.46(d,J＝1.8Hz,1H),6.70(d,J＝9.6Hz,1H),3.81(t,J＝4.5Hz,4H),3.64(t,J＝4.2Hz,4H).
c).4-吗啉基-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001354
以4-吗啉基-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得淡黄色粉末状固体62mg，产率为67％，mp:258-259℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.99(brs,1H),8.11(d,J＝8.8Hz,1H),7.98(d,J＝7.2Hz,2H),7.64-7.56(m,3H),7.50(brs,1H),6.65(d,J＝9.2Hz,1H),3.81(t,J＝4.0Hz,4H),3.61(t,J＝4.0Hz,4H).
实施例92:4-(N-Boc-哌嗪-1-基)-7-硝基-N-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001361
a).4-(N-Boc-哌嗪-1-基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001362
以4-氯-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和N-Boc-哌嗪为起始原料，制备过程同实施例3中a)所述方法，得黄色固体140mg，产率为30％，mp:143-144℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):10.51(s,1H),8.21(d,J＝8.8Hz,1H),7.33(s,1H),6.49(d,J＝8.8Hz,1H),4.45(q,J＝7.2Hz,2H),3.710-3.70(m,4H),3.62(t,J＝4.0Hz,4H),1.51(s,9H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H).
b).4-(N-Boc-哌嗪-1-基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720001363
以4-(N-Boc-哌嗪-1-基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得黄色固体100mg，产率为98％，mp:208-210℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.50(brs,1H),10.79(s,1H),8.13(d,J＝8.8Hz,1H),7.45(s,1H),6.63(d,J＝9.2Hz,1H),3.72(s,4H),3.59(s,4H),1.44(s,9H).
c).4-(N-Boc-哌嗪-1-基)-7-硝基-N-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001364
以4-(N-Boc-哌嗪-1-基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得橙色粉末状固体80mg，产率为67％，mp:240-241℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.90(brs,1H),11.33(s,1H),8.13(d,J＝9.2Hz,1H),8.04(d,J＝7.6Hz,2H),7.77-7.73(m,2H),7.66(t,J＝7.6Hz,2H),6.60(d,J＝9.2Hz,1H),3.71(s,4H),3.59(s,4H),1.44(s,9H).
实施例93:4-(哌嗪-1-基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001371
将4-(N-Boc-哌嗪-1-基)-7-硝基-N-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(23mg，0.043mmol)溶于MeOH(1mL)中，加入2.77M HCl的1,4-dioxane(2mL)，室温反应30min，原料消失，搅拌过程中析出固体。过滤，干燥，得淡黄色粉末状固体19mg，产率为95％，mp:239-241℃。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.00(brs,1H),11.50(s,1H),9.27(s,1H),8.19(d,J＝8.8Hz,1H),8.04(d,J＝7.6Hz,2H),7.76-7.73(m,2H),7.66(t,J＝7.6Hz,2H),6.74(d,J＝9.2Hz,1H),3.79(s,4H),3.33(s,4H).
实施例94:4-(环己基氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001372
a).4-(环己基氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001373
以4-氯-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和环己胺为起始原料，制备过程同实施例3中a)所述方法，得黄色固体130mg，产率为53％，mp:175-178℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):10.44(s,1H),8.20(d,J＝8.8Hz,1H),7.24(s,1H),6.28(d,J＝9.2Hz,1H),5.01(d,J＝7.2Hz,1H),4.43(d,J＝7.2Hz,1H),3.62-3.60(m,1H),2.14(d,J＝11.6Hz,2H),1.84(d,J＝13.2Hz,2H),1.72(d,J＝15.5Hz,2H),1.51-1.28(m,8H).
b).4-(环己基氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720001374
以4-(环己基氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得黄色固体70mg，产率为73％，mp:205-208℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.21(s,1H),10.54(s,1H),8.06(m,1H),7.79(s,1H),7.72(m,1H),6.42(m,1H),3.62(m 1H),3.34(m,2H),1.97(m,2H),1.77(m,2H),1.66(m,1H),1.38(m,3H),1.23(m,2H).
c).4-(环己基氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001381
以4-(环己基氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得橙色粉末状固体45mg，产率为73％，mp:>280℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.81(s,1H),11.74(s,1H),8.09(d,J＝8.8Hz,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,2H),7.87(s,1H),7.73(d,J＝6.8Hz,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,2H),6.40(d,J＝9.2Hz,1H),3.85(s,3H),3.60(s,1H),1.99-1.95(m,2H),1.75(m,2H),1.64(d,J＝11.2Hz,1H),1.37-1.35(m,4H),1.18(m,1H).
中间体的制备2：
5-甲基-7-硝基-4-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001382
a).4-甲基-2-硝基-5-氯苯肼盐酸盐
Figure BDA0000929904720001383
以4-甲基-2-硝基-5-氯苯胺盐酸盐为起始原料，制备过程同中间体的制备1中a)所述的方法，得淡黄色固体6.24g，产率为98％。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.19(s,1H),8.15(s,1H),7.51(s,1H),2.31(s,3H).
b).2-(2-(4-甲基-2-硝基-5-氯苯基)亚肼基)丙酸乙酯
Figure BDA0000929904720001384
以4-甲基-2-硝基-5-氯苯肼盐酸盐和丙酮酸乙酯为起始原料，制备过程同中间体的制备1中b)所述的方法，得淡黄色固体6.73g，产率为84％。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):10.82(s,1H),8.08(s,1H),8.03(s,1H),4.37(q,J＝6.8Hz,2H),2.37-2.36(m,3H),2.26-2.23(m,3H),1.41(t,J＝6.8Hz,3H).
c).5-甲基-7-硝基-4-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001391
以2-(2-(4-甲基-2-硝基-5-氯苯基)亚肼基)丙酸乙酯为起始原料，制备过程同中间体的制备1中c)所述的方法，得淡黄色固体846mg，产率为13％，mp:179-180℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):10.28(brs,1H),8.18(s,1H),7.40(s,1H),4.47(q,J＝7.2Hz,2H),2.55(s,3H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例95:5-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001392
a).5-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001393
以5-甲基-7-硝基-4-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和3-甲氧基苯胺为起始原料，制备过程同实施例75中a)所述方法，得黄色粉末固体220mg，产率为84％，mp:190-192℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):10.32(brs,1H),8.18(s,1H),7.27(t,J＝8.0Hz,1H),6.77(d,J＝8.4Hz,1H),6.72(d,J＝8.0Hz,1H),6.66(d,J＝6.0Hz,2H),6.29(brs,1H),4.36(q,J＝7.2Hz,2H),3.79(s,3H),2.38(s,3H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H).
b).5-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720001394
以5-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得黄色粉末状固体80mg，产率为64％，mp:250-253℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.29(brs,1H),10.64(s,1H),8.80(s,1H),8.13(s,1H),7.27(t,J＝8.4Hz,1H),6.76(d,J＝8.4Hz,1H),6.68-6.70(m,2H),6.53(s,1H),3.73(s,3H),2.31(s,3H).
c).5-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001401
以5-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得黄色粉末状固体60mg，产率为91％，mp:215-217℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.83(brs,1H),11.64(brs,1H),8.76(s,1H),8.15(s,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,2H),7.24(t,J＝8.0Hz,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,2H),6.75-6.72(m,2H),6.65(s,1H),6.62(d,J＝8.0Hz,1H),3.84(s,3H),3.71(s,3H),2.30(s,3H).
中间体的制备3：7-硝基-4,5-二氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001402
a).2-硝基-4,5-二氯苯肼盐酸盐
Figure BDA0000929904720001403
以2-硝基-4,5-氯苯肼盐酸盐为起始原料，制备过程同中间体的制备1中a)所述的方法，得淡黄色固体2.8g，产率为45％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.36(s,1H),8.29(s,1H),7.72(s,1H).
b).2-(2-(2-硝基-4,5-二氯苯基)亚肼基)丙酸乙酯
Figure BDA0000929904720001404
以2-硝基-4,5-二氯苯肼盐酸盐和丙酮酸乙酯为起始原料，制备过程同中间体的制备1中b)所述的方法，得淡黄色固体2.0g，产率为58％。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):10.82(s,1H),8.32(s,1H),8.15(s,1H),4.37(q,J＝7.2Hz,2H),2.25(s,3H),1.41(t,J＝6.8Hz,3H).
c).7-硝基-4,5-二氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001411
以2-(2-(2-硝基-4,5-二氯苯基)亚肼基)丙酸乙酯为起始原料，制备过程同中间体的制备1中c)所述的方法，得淡黄色固体710mg，产率为38％，mp:168-169℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):10.37(brs,1H),8.37(s,1H),7.42(s,1H),4.48(q,J＝7.2Hz,2H),1.46(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例96:4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-5-氯-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001412
a).4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-5-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001413
以7-硝基-4,5-二氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和3-甲氧基苯胺为起始原料，制备过程同实施例75中a)所述方法，得黄色粉末固体177mg，产率为63％，mp:179-180℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):10.39(brs,1H),8.38(s,1H),7.34(t,J＝8.0Hz,1H),7.09(s,1H),6.89(d,J＝8.4Hz,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.79(s,1H),6.48(s,1H),4.35(q,J＝7.2Hz,2H),3.81(s,3H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H).
b).4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-5-氯-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720001414
以4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-5-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得黄色粉末状固体112mg，产率为99％，mp:249-250℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.41(s,1H),10.90(s,1H),9.19(s,1H),8.28(s,1H),7.32(t,J＝8.0Hz,1H),6.86(d,J＝8.4Hz,1H),6.82(s,1H),6.79(d,J＝8.0Hz,1H),6.35(s,1H),3.74(s,3H).
c).4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-5-氯-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001421
以4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-5-氯-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得黄色粉末状固体71mg，产率为93％，mp:216-218℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.90(brs,1H),11.82(brs,1H),9.15(s,1H),8.29(s,1H),7.89(d,J＝8.4Hz,2H),7.28(t,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.4Hz,2H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),6.78(s,1H),6.73(d,J＝8.0Hz,1H),6.56(brs,1H),3.84(s,3H),3.72(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6):δ163.25,159.90,143.29,141.51,131.19,130.24,129.91,125.46,124.40,117.21,115.86,114.31,111.01,110.88,109.39,55.80,55.21.HRMS(ESI):m/z,calcd.for C23H20N4O7ClS[M+H]+:531.0741,found 531.0729.
中间体的制备4：7-硝基-5-氟-4-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001422
a).2-硝基-4-氟-5-氯苯肼盐酸盐BJB-3048和b)2-(2-(2-硝基-4-氟-5-氯苯基)亚肼基)丙酸乙酯
Figure BDA0000929904720001423
以2-硝基-4-氟-5-氯苯胺盐酸盐为起始原料，制备过程同中间体的制备1中a)所述的方法，得淡黄色固体6.24g，产率为98％。
以2-硝基-4-氟-5-氯苯肼盐酸盐和丙酮酸乙酯为起始原料，制备过程同中间体的制备1中b)所述的方法，得淡黄色固体6.30g，产率为79％。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)10.81(s,1H),8.12(d,J＝6.8Hz,1H),8.01(d,J＝8.8Hz,1H),4.37(q,J＝7.2Hz,2H),2.24(s,3H),1.41(t,J＝6.8Hz,3H).
c).7-硝基-5-氟-4-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001431
以2-(2-(2-硝基-4-氟-5-氯苯基)亚肼基)丙酸乙酯为起始原料，制备过程同中间体的制备1中c)所述的方法，得淡黄色固体681mg，产率为14％，mp:166-168℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):10.35(brs,1H),8.14(d,J＝9.2Hz,1H),7.45(s,1H),4.48(q,J＝7.2Hz,2H),1.46(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例97:4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-5-氟-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001432
a).4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-5-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001433
以7-硝基-5-氟-4-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和3-甲氧基苯胺为起始原料，制备过程同实施例75中a)所述方法，得黄色粉末固体271mg，产率为83％，mp:165-167℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):10.39(brs,1H),8.14(d,J＝12.0Hz,1H),7.32(t,J＝8.0Hz,1H),6.84(t,J＝8.0Hz,2H),6.77(s,1H),6.73(brs,1H),6.68(s,1H),4.37(q,J＝7.2Hz,2H),3.81(s,3H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H).
b).4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-5-氟-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720001434
以4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-5-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得黄色粉末状固体120mg，产率为96％，mp:245-248℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.45(s,1H),10.87(s,1H),9.50(s,1H),8.16(d,J＝12.4Hz,1H),7.29(t,J＝8.0Hz,1H),6.95(s,1H),6.78-6.76(m,3H),3.74(s,3H).
c).4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-5-氟-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001441
以4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-5-氟-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得橙红色粉末状固体74mg，产率为82％，mp:128-130℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.92(brs,1H),11.80(brs,1H),9.49(s,1H),8.17(d,J＝12.8Hz,1H),7.93(d,J＝8.8Hz,1H),7.27(t,J＝8.0Hz,1H),7.14(d,J＝8.8Hz,2H),7.10(s,1H),6.77(d,J＝8.4Hz,1H),6.72(s,2H),3.84(s,3H),3.73(s,3H).
中间体的制备5：1-甲基-7-硝基-4-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001442
将4-氯-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(200mg，0.74mmol)溶于DMF(6mL)中，依次加入碳酸铯(723mg，2.23mmol)和碘甲烷(211mg，1.49mmol)，室温3h，原料消失。将反应液倒入水中(20mL)，EA(20mL×2)萃取，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL×3)，浓缩，EA重结晶，得淡黄色粉末状固体200mg，产率为95％，mp:118-120℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.52(s,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),4.42(q,J＝7.2Hz,2H),4.01(s,3H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例98:1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001443
a).1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001451
以1-甲基-7-硝基-4-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和3-甲氧基苯胺为起始原料，制备过程同实施例3中a)所述方法，得黄色固体197mg，产率为84％，mp:202-204℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.43(s,1H),7.31(t,J＝8.0Hz,1H),6.87(d,J＝8.4Hz,1H),6.83(s,1H),6.82(d,J＝8.8Hz,1H),6.74(d,J＝8.0Hz,1H),6.56(s,1H),4.40(q,J＝7.2Hz,2H),4.01(s,3H),3.83(s,3H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H).
b).1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720001452
以1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得黄色粉末状固体157mg，产率为98％，mp:236-238℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.16(brs,1H),9.32(s,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.90(s,1H),7.33(t,J＝8.0Hz,1H),6.95(d,J＝8.0Hz,1H),6.90(s,1H),6.80(d,J＝8.8Hz,1H),6.74(d,J＝8.0Hz,1H),3.86(s,3H),3.78(s,3H).
c).1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001453
以1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得黄色粉末状固体39mg，产率为50％，mp:252-254℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.65(brs,1H),9.39(s,1H),7.99(d,J＝10.0Hz,1H),7.96(d,J＝9.2Hz,2H),7.89(s,1H),7.33(t,J＝8.4Hz,1H),7.18(d,J＝8.8Hz,2H),6.94(d,J＝8.0Hz,1H),6.89(s,1H),6.82(d,J＝8.8Hz,1H),6.75(t,J＝8.0Hz,1H),3.87(s,3H),3.78(s,3H),3.62(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6):δ163.19,160.14,159.20,145.52,141.06,133.82,130.93,130.31,130.05,128.43,127.63,117.27,114.34,113.87,110.42,109.55,107.37,101.87,55.81,55.13,36.56.HRMS(ESI):m/z,calcd.forC24H23N4O7S[M+H]+:511.1282,found 511.1274.
实施例99:1-甲基-4-((4-氟-3-氯苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001461
a).1-甲基-4-((4-氟-3-氯苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001462
以1-甲基-7-硝基-4-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和4-氟-3-氯苯胺为起始原料，制备过程同实施例3中a)所述方法，得黄色固体152mg，产率为73％，mp:223-224℃。
1H NMR(acetone-d6)δ(ppm):8.58(s,1H),8.00(d,J＝8.8Hz,1H),7.77(s,1H),7.56(d,J＝6.4Hz,1H),7.43(m,1H),7.38(t,J＝8.8Hz,1H),6.84(d,J＝8.8Hz,1H),4.39(q,J＝7.2Hz,2H),3.98(s,3H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H).
b).1-甲基-4-((4-氟-3-氯苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720001463
以1-甲基-4-((4-氟-3-氯苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得橙色粉末状固体100mg，产率为98％，mp:>280℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.28(s,1H),7.90(d,J＝8.8Hz,1H),7.62(s,1H),7.52(d,J＝9.2Hz,1H),7.44(t,J＝8.8Hz,1H),7.37-7.35(m,1H),6.71(d,J＝9.2Hz,1H),3.89(s,3H).
c).1-甲基-4-((4-氟-3-氯苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001471
以1-甲基-4-((4-氟-3-氯苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得黄色粉末状固体46mg，产率为63％，mp:275-277℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.65(brs,1H),9.42(s,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.95(d,J＝8.8Hz,1H),7.82(s,1H),7.51(d,J＝6.8Hz,1H),7.47(d,J＝9.2Hz,1H),7.36-7.33(m,1H),7.17(d,J＝8.8Hz,2H),6.74(d,J＝8.8Hz,1H),3.86(s,3H),3.64(s,3H).
实施例100:1-甲基-4-((3,5-二甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001472
a).1-甲基-4-((3,5-二甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001473
以1-甲基-7-硝基-4-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和3,5-二甲氧基苯胺为起始原料，制备过程同实施例3中a)所述方法，得黄色固体264mg，产率为92％，mp:190-191℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.43(s,1H),6.86(d,J＝8.8Hz,1H),7.43(s,1H),6.44(s,2H),6.30(s,1H),4.40(q,J＝7.2Hz,2H),4.01(s,3H),3.80(s,6H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H).
b).1-甲基-4-((3,5-二甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720001474
以1-甲基-4-((3,5-二甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得橙色粉末状固体138mg，产率为75％，mp:243-244℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.17(brs,1H),9.27(s,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.88(s,1H),6.86(d,J＝8.8Hz,1H),6.52(s,2H),6.31(s,1H),3.86(s,3H),3.76(s,6H).
c).1-甲基-4-((3,5-二甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001481
以1-甲基-4-((3,5-二甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得黄色粉末状固体59mg，产率为91％，mp:255-257℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.63(brs,1H),9.34(s,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.95(d,J＝8.8Hz,2H),7.88(s,1H),7.18(d,J＝8.8Hz,2H),6.87(d,J＝8.8Hz,1H),6.50(s,2H),6.31(s,1H),3.86(s,3H),3.76(s,6H),3.62(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6):δ163.15,161.08,159.27,145.24,141.67,133.75,131.03,130.03,128.32,127.75,177.44,114.32,110.33,102.37,99.64,95,84,55.80,55.24,36.54.HRMS(ESI):m/z,calcd.forC25H25N4O8S[M+H]+:541.1393,found541.1379.
实施例101:1-甲基-4-((3,5-二甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-N-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001482
以1-甲基-4-((3,5-二甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得黄色粉末状固体58mg，产率为95％，mp:253-255℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.80(brs,1H),9.35(s,1H),8.03(d,J＝7.6Hz,2H),8.00(d,J＝9.2Hz,1H),7.92(s,1H),7.74(t,J＝7.2Hz,1H),7.67(t,J＝7.6Hz,2H),6.88(d,J＝8.8Hz,1H),6.50(s,2H),6.32(s,1H),3.76(s,6H),3.62(s,3H)；HRMS(ESI):m/z,calcd.for C24H23N4O7S[M+H]+:511.1287,found 511.1274.
实施例102:1-甲基-4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001491
a).1-甲基-4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001492
以1-甲基-7-硝基-4-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和3,4,5-二甲氧基苯胺为起始原料，制备过程同实施例3中a)所述方法，得橙色固体290mg，产率为95％，mp:203-204℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.42(s,1H),6.70(d,J＝8.8Hz,1H),6.52(s,2H),6.43(brs,1H),4.40(q,J＝7.2Hz,2H),4.02(s,3H),3.88(s,3H),3.85(s,6H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H).
b).1-甲基-4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720001493
以1-甲基-4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得橙色粉末状固体154mg，产率为82％，mp:257-259℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.13(brs,1H),9.29(s,1H),7.98(d,J＝9.2Hz,1H),7.89(s,1H),6.78(d,J＝9.2Hz,1H),6.66(s,2H),3.86(s,3H),3.78(s,6H),3.68(s,3H).
c).1-甲基-4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001494
以1-甲基-4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得黄色粉末状固体57mg，产率为73％，mp:268-272℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.64(brs,1H),9.36(s,1H),7.99-7.96(m,3H),7.88(s,1H),7.19(d,J＝8.8Hz,2H),7.80(d,J＝8.8Hz,1H),6.63(s,2H),3.87(s,3H),3.78(s,6H),3.68(s,3H),3.62(s,3H).
实施例103:1-甲基-4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-N-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001501
以1-甲基-4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得黄色粉末状固体60mg，产率为89％，mp:258-259℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.80(brs,1H),9.36(s,1H),8.03(d,J＝7.6Hz,2H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.90(s,1H),7.75(d,J＝7.2Hz,1H),7.68(t,J＝7.6Hz,2H),6.80(d,J＝8.8Hz,1H),6.64(s,2H),3.78(s,6H),3.68(s,3H),3.62(s,3H).
实施例104:1-甲基-4-((3-甲基苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001502
a).1-甲基-4-((3-甲基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001503
以1-甲基-7-硝基-4-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和3-甲基苯胺为起始原料，制备过程同实施例3中a)所述方法，得橙色固体150mg，产率为80％，mp:185-187℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.99(d,J＝8.8Hz,2H),7.43(s,1H),7.30(t,J＝8.4Hz,1H),7.09(d,J＝7.2Hz,2H),7.02(d,J＝7.6Hz,1H),6.74(d,J＝8.8Hz,1H),6.52(s,1H),4.40(q,J＝7.2Hz,2H),4.02(s,3H),2.38(s,3H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H).
b).1-甲基-4-((3-甲基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720001511
以1-甲基-4-((3-甲基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯为起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得橙色粉末状固体100mg，产率为99％，mp:245-247℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.14(s,1H),9.30(s,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.90(s,1H),7.31(t,J＝7.6Hz,1H),7.17-7.15(m,2H),7.00(d,J＝7.6Hz,1H),6.71(d,J＝8.8Hz,1H),3.86(s,3H),2.33(s,3H).
c).1-甲基-4-((3-甲基苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001512
以1-甲基-4-((3-甲基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料制备过程同实施例3中c)所述方法，得黄色粉末状固体69mg，产率为91％，mp:255-257℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.63(brs,1H),9.37(s,1H),7.99-7.95(m,3H),7.89(s,1H),7.32(t,J＝7.6Hz,1H),7.19-7.13(m,4H),7.00(d,J＝7.6Hz,1H),6.73(d,J＝8.8Hz,1H),3.87(s,3H),3.68(s,3H),2.34(s,3H)；HRMS(ESI):m/z,calcd.for C24H23N4O6S[M+H]+:495.1338,found 495.1323.
实施例105:1-甲基-4-((3-乙酰氨基苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001513
a).1-甲基-4-((3-乙酰氨基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001521
以1-甲基-7-硝基-4-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和3-乙酰氨基苯胺为起始原料，制备过程同实施例3中a)所述方法，得橙红色固体155mg，产率为74％，mp:257-260℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.02(s,1H),9.43(s,1H),8.01-7.98(m,1H),7.78(s,1H),7.35-7.26(m,2H),7.02(d,J＝7.2Hz,1H),6.76(d,J＝8.8Hz,1H),4.36(q,J＝6.8Hz,2H),3.85(s,3H),2.06(s,3H),1.36(t,J＝6.8Hz,3H).
b).1-甲基-4-((3-乙酰氨基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720001522
以1-甲基-4-((3-乙酰氨基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯为起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得橙色粉末状固体100mg，产率为100％，mp:210-212℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.05(s,1H),9.37(s,1H),7.96(d,J＝9.2Hz,1H),7.91(s,1H),7.76(s,1H),7.31-7.27(m,2H),7.01(d,J＝7.2Hz,1H),6.74(d,J＝8.8Hz,1H),3.84(s,3H),2.04(s,3H).
c).1-甲基-4-((3-乙酰氨基苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001523
以1-甲基-4-((3-乙酰氨基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得黄色粉末状固体60mg，产率为82％，mp:>260℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.62(brs,1H),10.02(s,1H),9.44(s,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,2H),7.91(s,1H),7.78(s,1H),7.33(t,J＝8.0Hz,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),7.19(d,J＝8.4Hz,2H),7.01(d,J＝7.6Hz,1H),6.77(d,J＝8.8Hz,1H),3.87(s,3H),3.62(s,3H),2.05(s,3H)；HRMS(ESI):m/z,calcd.for C25H24N5O7S[M+H]+:538.1396,found 538.1384.
实施例106:1-甲基-4-((3-甲氧基-4-氯苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001531
a).1-甲基-4-((3-甲氧基-4-氯苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001532
以N-甲基-7-硝基-4-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和3-甲氧基-4-氯苯胺为起始原料，制备过程同实施例3中a)所述方法，得橙红色固体173mg，产率为81％，mp:232-234℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.42(s,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),6.85-6.82(m,2H),6.75(d,J＝8.8Hz,1H),6.48(s,1H),4.41(q,J＝7.2Hz,2H),4.02(s,3H),3.90(s,3H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H).
b).1-甲基-4-((3-甲氧基-4-氯苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720001533
以1-甲基-4-((3-甲氧基-4-氯苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯为起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得橙红色粉末状固体103mg，产率为96％，mp:258-260℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.42(s,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.89(s,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),7.11(s,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),6.85(d,J＝8.8Hz,1H),3.86(s,6H).
c).1-甲基-4-((3-甲氧基-4-氯苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001541
以1-甲基-4-((3-甲氧基-4-氯苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得黄色粉末状固体56mg，产率为70％，mp:248-250℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.66(brs,1H),9.45(s,1H),8.00-7.95(m,3H),7.87(s,1H),7.44(d,J＝8.4Hz,1H),7.18(d,J＝8.8Hz,2H),7.08(s,1H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H),6.88(d,J＝8.8Hz,1H),3.86(s,6H),3.63(s,3H)；HRMS(ESI):m/z,calcd.for C24H22N4O7ClS[M+H]+:545.0898,found 545.0884.
实施例107:1-甲基-4-((3-氯苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001542
a).1-甲基-4-((3-氯苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001543
以1-甲基-7-硝基-4-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和3-氯苯胺为起始原料，制备过程同实施例3中a)所述方法，得橙红色固体162mg，产率为82％，mp:204-206℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.99(t,J＝8.8Hz,1H),7.42(s,1H),7.33(t,J＝8.0Hz,1H),7.28(s,1H),7.17-7.14(m,2H),6.80(d,J＝8.8Hz,1H),6.49(s,1H),4.41(q,J＝7.2Hz,2H),4.02(s,3H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H).
b).1-甲基-4-((3-氯苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720001544
以1-甲基-4-((3-氯苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得橙红色粉末状固体101mg，产率为99％，mp:237-239℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.21(s,1H),9.42(s,1H),8.00(d,J＝8.8Hz,1H),7.87(s,1H),7.43(t,J＝8.0Hz,1H),7.39(s,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),6.84(d,J＝8.8Hz,1H),3.87(s,3H).
c).1-甲基-4-((3-氯苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001551
以1-甲基-4-((3-氯苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得黄色粉末状固体55mg，产率为75％，mp:270-272℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.46(brs,1H),8.01(d,J＝8.8Hz,1H),7.96(d,J＝8.8Hz,2H),7.86(s,1H),7.44(t,J＝8.0Hz,1H),7.37(s,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,2H),7.18(d,J＝8.4Hz,3H),6.86(d,J＝8.8Hz,1H),3.87(s,3H),3.77(s,3H).
实施例108:1-甲基-4-((4-氯苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001552
a).1-甲基-4-((4-氯苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001553
以1-甲基-7-硝基-4-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和4-氯苯胺为起始原料，制备过程同实施例3中a)所述方法，得黄色固体170mg，产率为86％，mp:246-247℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.42(s,1H),7.38(d,J＝8.4Hz,2H),7.22(d,J＝8.4Hz,2H),6.70(d,J＝8.8Hz,1H),6.46(s,1H),4.40(q,J＝7.2Hz,2H),4.02(s,3H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H).
b).1-甲基-4-((4-氯苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720001554
以1-甲基-4-((4-氯苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得橙红色粉末状固体100mg，产率为98％，mp:>280℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.25(s,1H),7.88(d,J＝8.8Hz,1H),7.59(s,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,2H),7.36(d,J＝8.8Hz,2H),6.74(d,J＝8.8Hz,1H),3.89(s,3H).
c).1-甲基-4-((4-氯苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001561
以1-甲基-4-((4-氯苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得黄色粉末状固体55mg，产率为71％，mp:>280℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.65(brs,1H),9.44(s,1H),7.99-7.95(m,3H),7.86(s,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,2H),7.36(d,J＝8.4Hz,2H),7.18(d,J＝8.4Hz,2H),6.77(d,J＝8.8Hz,1H),3.87(s,3H),3.63(s,3H).
实施例109:1-甲基-4-((3-乙氧基苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001562
a).1-甲基-4-((3-乙氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001563
以1-甲基-7-硝基-4-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和3-乙氧基苯胺为起始原料，制备过程同实施例3中a)所述方法，得黄色固体177mg，产率为87％，mp:178-180℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.43(s,1H),7.30(t,J＝8.4Hz,1H),6.84(d,J＝10.0Hz,1H),6.83(s,1H),6.80(d,J＝8.8Hz,1H),6.73(d,J＝8.4Hz,1H),6.51(s,1H),4.40(q,J＝7.2Hz,2H),4.04(q,J＝8.0Hz,2H),4.02(s,3H),1.45-1.41(m,6H).
b).1-甲基-4-((3-乙氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720001571
以1-甲基-4-((3-乙氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得橙红色粉末状固体110mg，产率为99％，mp:238-241℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.16(s,1H),9.29(s,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.89(s,1H),7.31(t,J＝8.0Hz,1H),6.93(d,J＝8.0Hz,1H),6.88(s,1H),6.78(d,J＝8.8Hz,1H),6.73(d,J＝7.6Hz,1H),4.04(q,J＝6.8Hz,2H),3.86(s,3H),1.34(t,J＝6.8Hz,3H).
c).1-甲基-4-((3-乙氧基苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001572
以1-甲基-4-((3-乙氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得黄色粉末状固体67mg，产率为85％，mp:243-245℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.63(brs,1H),9.37(s,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.96(d,J＝8.8Hz,2H),7.88(s,1H),7.32(t,J＝8.0Hz,1H),7.18(d,J＝8.8Hz,2H),6.91(d,J＝7.6Hz,1H),6.86(s,1H),6.80(d,J＝8.8Hz,1H),6.73(d,J＝8.4Hz,1H),4.04(q,J＝7.2Hz,1H),3.87(s,3H),3.62(s,3H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H).
中间体的制备6：1-乙基-7-硝基-4-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001573
以4-氯-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和溴乙烷为起始原料，制备过程同中间体的制备5，得淡黄色固体140mg，产率为99％，mp:108-109℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.55(s,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),4.67(q,J＝7.2Hz,2H),4.42(q,J＝7.2Hz,2H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例110:1-乙基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001581
a).1-乙基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001582
以1-乙基-7-硝基-4-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和3-甲氧基苯胺为起始原料，制备过程同实施例3中a)所述方法，得黄色固体171mg，产率为78％，mp:165-167℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.96(d,J＝8.8Hz,1H),7.48(s,1H),7.31(t,J＝8.0Hz,1H),6.87(d,J＝8.0Hz,1H),6.83(s,1H),6.81(d,J＝9.2Hz,1H),6.74(d,J＝8.4Hz,1H),6.50(s,1H),4.79(q,J＝7.2Hz,2H),4.40(q,J＝7.2Hz,2H),3.83(s,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H).
b).1-乙基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720001583
以1-乙基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得黄色粉末状固体105mg，产率为98％，mp:221-224℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.07(brs,1H),9.32(s,1H),7.98(d,J＝6.8Hz,2H),7.33(t,J＝8.0Hz,1H),6.95(d,J＝8.0Hz,1H),6.91(s,1H),6.80(d,J＝8.8Hz,1H),6.74(d,J＝8.0Hz,1H),4.69(q,J＝6.8Hz,1H),3.77(s,3H),1.10(d,J＝6.8Hz,3H).
c).1-乙基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001591
以1-乙基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得黄色粉末状固体45mg，产率为51％，mp:241-242℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.70(brs,1H),9.40(s,1H),8.00-7.94(m,4H),7.34(t,J＝8.0Hz,1H),7.19(d,J＝8.4Hz,2H),6.95(d,J＝8.0Hz,1H),6.90(s,1H),6.82(d,J＝8.8Hz,1H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),4.39-4.38(m,2H),3.87(s,3H),3.78(s,3H),0.91(t,J＝6.8Hz,3H).
中间体的制备7：1-异丁基-7-硝基-4-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001592
以4-氯-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和溴代异丁烷为起始原料，制备过程同中间体的制备5，得淡黄色固体206mg，产率为85％，mp:80-81℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.55(s,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),4.60(s,2H),4.41(q,J＝7.2Hz,2H),1.69-1.62(m,1H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H),0.66(d,J＝6.4Hz,6H).
实施例111:1-异丁基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001593
a).1-异丁基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001594
以1-异丁基-7-硝基-4-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和3-甲氧基苯胺为起始原料，制备过程同实施例3中a)所述方法，得橙黄色固体207mg，产率为76％，mp:155-156℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.95(t,J＝8.8Hz,1H),7.47(s,1H),7.31(d,J＝8.4Hz,1H),6.88(d,J＝8.0Hz,1H),6.84(s,1H),6.82(d,J＝9.2Hz,1H),6.74(d,J＝8.4Hz,1H),6.52(brs,1H),4.71(s,2H),4.40(q,J＝7.2Hz,2H),3.83(s,3H),1.70-1.62(m,1H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H),0.64(d,J＝6.4Hz,6H).
b).1-异丁基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720001601
以1-异丁基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得黄色粉末状固体115mg，产率为98％，mp:219-222℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.19(s,1H),9.35(s,1H),7.97(d,J＝6.4Hz,2H),7.33(t,J＝8.0Hz,1H),6.97(d,J＝8.0Hz,1H),6.93(s,1H),6.81(d,J＝9.2Hz,1H),6.75(d,J＝8.0Hz,1H),4.61(s,2H),3.78(s,3H),1.55-1.49(m,1H),0.55(d,J＝6.4Hz,6H).
c).1-异丁基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001602
以1-异丁基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得黄色粉末状固体14mg，产率为16％，mp:195-196℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.68(brs,1H),9.38(s,1H),7.98-7.93(m,3H),7.88(s,1H),7.34(t,J＝8.0Hz,1H),7.18(t,J＝8.8Hz,2H),6.95(d,J＝8.0Hz,1H),6.90(s,1H),6.82(d,J＝8.8Hz,1H),6.76(d,J＝8.4Hz,1H),4.20(d,J＝6.4Hz,2H),3.86(s,3H),3.78(s,3H),1.24-1.29(m,1H),0.36(d,J＝6.4Hz,6H).
实施例112:4-((3-乙氧基苯基)氨基)-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001603
a).4-((3-甲氧基苯基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001611
以4-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和3-甲氧基苯胺为起始原料，制备过程同实施例75中a)所述方法，得白色固体120mg，产率为86％，mp:130-131℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):8.88(brs,1H),7.25-7.17(m,3H),7.03(d,J＝8.7Hz,1H),7.00(d,J＝8.1Hz,1H),6.75-6.73(m,2H),6.55-6.52(m,1H),4.40(q,J＝7.2Hz,2H),3.79(s,3H),1.41(t,J＝7.5Hz,3H).
b).4-((3-甲氧基苯基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720001612
以4-((3-甲氧基苯基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得铜绿色粉末状固体90mg，产率为90％，mp:169-170℃。
1H NMR(acetone-d6)δ(ppm):11.10(brs,1H),10.79(s,1H),7.57(s,1H),7.39(s,1H),7.20-7.15(m,2H),7.09(d,J＝8.4Hz,1H),6.98(d,J＝7.6Hz,1H),6.84(d,J＝7.6Hz,2H),6.48(d,J＝8.8Hz,1H),3.76(s,3H).
c).4-((3-乙氧基苯基)氨基)-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001613
以4-((3-甲氧基苯基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得棕色粉末状固体36mg，产率为56％，mp:159-160℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.35(brs,1H),11.64(s,1H),8.22(s,1H),7.94(d,J＝8.8Hz,2H),7.54(s,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,2H),7.13-7.10(m,2H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),6.83(d,J＝7.6Hz,1H),6.69(d,J＝8.4Hz,1H),6.65(s,1H),6.41(d,J＝8.0Hz,1H),3.85(s,3H),3.70(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6):δ163.10,160.10,159.23,145.19,138.93,137.21,131.12,130.06,129.75,126.79,126.09,119.87,114.21,109.42,106.79,106.64,105.20,105.04,102.49,55.79,54.79.HRMS(ESI):m/z,calcd.for C23H22N3O5S[M+H]+:452.1280,found 452.1264.
实施例113:4-((4-氟-3-氯苯基)氨基)-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001621
a).4-((4-氟-3-氯苯基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000929904720001622
以4-溴-1H-吲哚-2-甲酸甲酯和4-氟-3-氯苯胺为起始原料，制备过程同实施例75中a)所述方法，得白色固体155mg，产率为73％，mp:168-170℃。
1H NMR(acetone-d6)δ(ppm):10.93(brs,1H),7.68(s,1H),7.32-7.29(m,2H),7.23-7.19(m,3H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),6.92(d,J＝7.6Hz,1H),3.87(s,3H).
b).4-((4-氟-3-氯苯基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720001623
以4-((4-氟-3-氯苯基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得铜绿色粉末状固体90mg，产率为94％，mp:182-183℃。
1H NMR(acetone-d6)δ(ppm):10.87(brs,1H),7.34(s,1H),7.31(d,J＝5.6Hz,1H),7.24-7.14(m,4H),6.92(d,J＝7.2Hz,1H).
c).4-((4-氟-3-氯苯基)氨基)-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001624
以4-((4-氟-3-氯苯基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得棕色粉末状固体44mg，产率为63％，mp:245-247℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.35(brs,1H),11.71(d,J＝0.6Hz,1H),8.38(s,1H),7.94(d,J＝8.7Hz,1H),7.47(s,1H),7.27(t,J＝9.0Hz,1H),7.20-7.12(m,4H),7.00(d,J＝8.4Hz,2H),6.79(d,J＝7.5Hz,1H),3.84(s,3H).
实施例114:4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001631
a).4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000929904720001632
以4-溴-1H-吲哚-2-甲酸甲酯和3,4,5-三甲氧基苯胺为起始原料，制备过程同实施例75中a)所述方法，得白色固体210mg，产率为83％，mp:219-220℃。
1H NMR(acetone-d6)δ(ppm):10.85(brs,1H),7.42(s,1H),7.17(t,J＝8.0Hz,1H),7.04(d,J＝8.0Hz,1H),6.85(d,J＝7.6Hz,1H),6.69(s,1H),6.60(s,2H),3.87(s,3H),3.78(s,6H),3.70(s,3H).
b).4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720001633
以4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯为起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得铜绿色粉末状固体93mg，产率为81％，mp:223-225℃。
1H NMR(acetone-d6)δ(ppm):10.98(brs,1H),10.77(s,1H),7.46(s,1H),7.42(s,1H),7.16(t,J＝8.0Hz,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H),6.95(d,J＝7.6Hz,1H),6.59(s,2H),3.78(s,6H),3.70(s,3H).
c).4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001634
以4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得棕色粉末状固体56mg，产率为84％，mp:129-130℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.36(brs,1H),11.61(s,1H),8.12(s,1H),7.94(d,J＝8.7Hz,2H),7.56(s,1H),7.15(d,J＝9.0Hz,2H),7.10(t,J＝7.8Hz,1H),6.90(d,J＝8.4Hz,1H),6.81(d,J＝7.2Hz,1H),6.43(s,2H),3.85(s,3H),3.70(s,6H),3.62(s,3H).
中间体的制备8：6-氯-4-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001641
a).2-叠氮基-3-(4-氯-2-溴苯基)丙烯酸乙酯
Figure BDA0000929904720001642
将乙醇钠(272mg，4.00mmol)溶于无水乙醇(2mL)中，冷却至-5℃。将4-氯-2-溴苯甲醛(220mg，0.56mmol)和叠氮乙酸乙酯(527mg，4.00mmol)溶于无水乙醇(4mL)中，逐滴加入到以上溶液中，0℃反应12h，原料消失。将反应液倒入到NH4Cl水溶液(20mL)中，析出固体，过滤，干燥，得白色絮状固体50mg，产率为27％。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):8.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.62(s,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.18(s,1H),4.40(q,J＝7.2Hz,2H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H).
b).6-氯-4-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001643
将2-叠氮基-3-(4-氯-2-溴苯基)丙烯酸乙酯(100mg，0.30mmol)溶于Xylene(6mL)中，回流6h，原料少量剩余。柱层析(P/E＝20:1)，得白色固体75mg，产率为82％，mp:190-192℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):8.98(brs,1H),7.38(s,1H),7.35(s,1H),7.23(s,1H),4.43(q,J＝7.2Hz,2H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例115:4-((3-甲氧基苯基)氨基)-6-氯-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001644
a).4-((3-甲氧基苯基)氨基)-6-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001651
以6-氯-4-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和3-甲氧基苯胺为起始原料，制备过程同实施例75中a)所述方法，得白色固体190mg，产率为67％，mp:120-121℃。
1H NMR(acetone-d6)δ(ppm):10.97(brs,1H),7.80(s,1H),7.41(s,1H),7.25(t,J＝8.0Hz,1H),7.05(s,1H),6.92-6.87(m,3H),6.60(d,J＝8.4Hz,1H),4.35(q,J＝7.2Hz,2H),3.79(s,3H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H).
b).4-((3-甲氧基苯基)氨基)-6-氯-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720001652
以4-((3-甲氧基苯基)氨基)-6-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得白色粉末状固体144mg，产率为98％，mp:179-180℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.91(brs,1H),11.78(s,1H),8.45(s,1H),7.37(s,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),6.89(s,1H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),6.77(s,1H),6.72(s,1H),6.55(d,J＝8.0Hz,1H),3.74(s,3H).
c).4-((3-甲氧基苯基)氨基)-6-氯-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001653
以4-((3-甲氧基苯基)氨基)-6-氯-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得棕色粉末状固体48mg，产率为56％，mp:253-255℃。
1H NMR(acetone-d6)δ(ppm):10.94(brs,1H),10.88(s,1H),8.03(d,J＝9.0Hz,2H),7.70(s,1H),7.49(s,1H),7.22(t,J＝7.8Hz,1H),7.12(d,J＝9.0Hz,2H),7.06(s,1H),6.86(s,1H),6.80-6.76(m,2H),6.58(s,J1＝1.8Hz,J2＝8.4Hz,1H),3.91(s,3H),3.77(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6):δ163.12,160.12,159.06,143.75,138.98,138.72,131.06,130.53,130.07,130.00,127.43,117.62,114.22,110.89,106.84,106.55,105.05,104.25,103.70,55.80,54.91.HRMS(ESI):m/z,calcd.for C23H21N3O5ClS[M+H]+:486.0890,found486.0877.
实施例116:4-((4-氟-3-氯苯基)氨基)-6-氯-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001661
a).4-((4-氟-3-氯苯基)氨基)-6-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001662
以6-氯-4-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和4-氟-3-氯苯胺为起始原料，制备过程同实施例75中a)所述方法，得白色固体294mg，产率为81％，mp:212-213℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):8.87(brs,1H),7.21(d,J＝5.2Hz,1H),7.13-7.09(m,2H),7.05-7.01(m,2H),6.75(s,1H),5.89(s,1H),4.41(q,J＝7.2Hz,2H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H).
b).4-((4-氟-3-氯苯基)氨基)-6-氯-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720001663
以4-((4-氟-3-氯苯基)氨基)-6-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯为起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得白色粉末状固体130mg，产率为94％，mp:205-207℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):11.85(s,1H),8.60(brs,1H),7.41-7.32(m,4H),7.24-7.21(m,1H),6.94(s,1H),6.65(s,1H).
c).4-((4-氟-3-氯苯基)氨基)-6-氯-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001664
以4-((4-氟-3-氯苯基)氨基)-6-氯-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得姜黄色粉末状固体32mg，产率为38％，mp:276-278℃。
1H NMR(acetone-d6)δ(ppm):10.99(s,1H),10.85(brs,1H),8.02(d,J＝8.8Hz,2H),7.83(s,1H),7.43(s,1H),7.28-7.23(m,2H),7.17-7.11(m,4H),6.79(s,1H),3.91(s,3H).
实施例117:4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-6-氯-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001671
a).4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-6-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001672
以6-氯-4-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和3,4,5-三甲氧基苯胺为起始原料，制备过程同实施例75中a)所述方法，得白色固体247mg，产率为81％，mp:206-207℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):8.90(brs,1H),7.18(s,1H),6.96(s,1H),6.82(s,1H),6.45(s,2H),5.90(brs,1H),4.41(q,J＝7.2Hz,2H),3.86(s,3H),3.83(s,6H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H).
b).4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-6-氯-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720001673
以4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-6-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯为起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得白色粉末状固体110mg，产率为94％，mp:145-147℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.91(brs,1H),11.76(s,1H),8.37(s,1H),7.38(s,1H),6.85(s,1H),6.68(s,1H),6.55(s,2H),3.75(s,6H),3.64(s,3H).
c).4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-6-氯-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001674
以4-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-6-氯-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得姜黄色粉末状固体35mg，产率为44％，mp:155-157℃。
1H NMR(acetone-d6)δ(ppm):10.89(brs,1H),8.02(d,J＝8.8Hz,2H),7.60(s,1H),7.49(s,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),7.02(s,1H),6.79(s,1H),6.51(s,2H),3.90(s,3H),3.77(s,6H),3.71(s,3H).
中间体的制备9:6-氟-4-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001681
a).2-叠氮基-3-(4-氟-2-溴苯基)丙烯酸乙酯
Figure BDA0000929904720001682
以4-氟-2-溴苯甲醛为起始原料，制备过程同中间体的制备8中a)所述，得白色固体743mg，产率为16％。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):8.17(dd,J1＝8.8Hz,J2＝6.4Hz,1H),8.17(dd,J1＝8.4Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.20(s,1H),7.07(dt,J1＝8.8Hz,J2＝2.0Hz,1H),4.40(q,J＝7.2Hz,2H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H).
b).6-氟-4-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001683
以2-叠氮基-3-(4-氟-2-溴苯基)丙烯酸乙酯为起始原料，制备过程同中间体的制备8中b)所述，得白色固体636mg，产率为79％，mp:172-173℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):9.23(s,1H),7.24(s,1H),7.16(d,J＝8.8Hz,1H),7.07(d,J＝8.8Hz,1H),4.43(q,J＝7.2Hz,2H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例118:4-((3-甲氧基苯基)氨基)-6-氟-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001684
a).4-((3-甲氧基苯基)氨基)-6-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001685
以6-氟-4-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和3-甲氧基苯胺为起始原料，制备过程同实施例75中a)所述方法，得白色固体228mg，产率为79％，mp:121-122℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):8.93(brs,1H),7.24-7.21(m,2H),6.80-6.72(m,3H),6.64(d,J＝9.2Hz,1H),6.61(d,J＝8.8Hz,1H),6.10(brs,1H),4.40(q,J＝7.2Hz,2H),3.81(s,3H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H).
b).4-((3-甲氧基苯基)氨基)-6-氟-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720001691
以4-((3-甲氧基苯基)氨基)-6-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得白色粉末状固体146mg，产率为99％，mp:228-230℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.79(brs,1H),11.72(s,1H),8.47(s,1H),7.40(s,1H),7.22(t,J＝8.0Hz,1H),6.86(d,J＝8.0Hz,1H),6.79(s,1H),6.59(s,1H),6.56-6.53(m,2H),3.74(s,3H).
c).4-((3-甲氧基苯基)氨基)-6-氟-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001692
以4-((3-甲氧基苯基)氨基)-6-氟-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得棕色粉末状固体44mg，产率为47％，mp:235-237℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.35(s,1H),11.70(s,1H),8.49(s,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,2H),7.57(s,1H),7.20(t,J＝8.0Hz,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,2H),6.79(d,J＝8.0Hz,1H),6.74(s,1H),6.60(s,1H),6.57(d,J＝4.4Hz,1H),6.53(d,J＝8.0Hz,1H),3.85(s,3H),3.73(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6):δ163.08,161.84(JCF＝235.6Hz),160.13,158.99,143.69,139.17(JCF＝13.6Hz),138.38(JCF＝15.8Hz),131.17,130.04,129.98,127.14,115.59,114.20,110.87,107.07,106.61,104.21,93.73(JCF＝29.1Hz),89.54(JCF＝26.3Hz),55.79,54.92.HRMS(ESI):m/z,calcd.for C23H21N3O5FS[M+H]+:470.1186,found470.1170.
实施例119:4-((4-氟-3-氯苯基)氨基)-6-氟-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001701
a).4-((4-氟-3-氯苯基)氨基)-6-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001702
以6-氟-4-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和3-甲氧基苯胺为起始原料，制备过程同实施例75中a)所述方法，得白色固体250mg，产率为82％，mp:183-185℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):8.94(s,1H),7.24(s,1H),7.17(s,1H),7.12(t,J＝8.8Hz,1H),7.06-7.04(m,1H),6.67(d,J＝9.2Hz,1H),6.53(d,J＝11.6Hz,1H),5.94(brs,1H),4.40(q,J＝7.2Hz,2H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H)
b).4-((4-氟-3-氯苯基)氨基)-6-氟-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720001703
以4-((4-氟-3-氯苯基)氨基)-6-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯为起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得白色粉末状固体146mg，产率为93％，mp:226-229℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.83(s,1H),11.78(s,1H),8.59(s,1H),7.37-7.33(m,3H),7.25-7.23(m,1H),6.63(d,J＝9.2Hz,1H),6.53(d,J＝12.4Hz,1H)
c).4-((4-氟-3-氯苯基)氨基)-6-氟-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001704
以4-((4-氟-3-氯苯基)氨基)-6-氟-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得棕色粉末状固体42mg，产率为46％，mp:256-258℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.35(s,1H),11.76(s,1H),8.62(s,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,2H),7.50(s,1H),7.34(t,J＝8.8Hz,1H),7.27(dd,J1＝6.0Hz,J2＝1.6Hz,1H),7.15(d,J＝8.8Hz,3H),6.64(d,J＝9.2Hz,1H),6.54(d,J＝8.0Hz,1H),3.85(s,1H)
中间体的制备10：4-三氟甲基-6-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001711
a).2-叠氮基-3-(2-三氟甲基-4-氯苯基)丙烯酸乙酯
Figure BDA0000929904720001712
以2-三氟甲基-4-氯苯甲醛为起始原料，制备过程同中间体的制备8中a)所述，得白色固体912mg，产率为30％。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):8.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(s,1H),7.54(d,J＝8.4Hz,1H),7.14(s,1H),4.39(q,J＝7.2Hz,2H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H).
b).4-三氟甲基-6-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001713
以2-叠氮基-3-(2-三氟甲基-4-氯苯基)丙烯酸乙酯为起始原料，制备过程同中间体的制备8中b)所述，得白色固体147mg，产率为43％，mp:190-191℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):9.27(brs,1H),7.61(s,1H),7.46(s,1H),7.35(s,1H),4.45(q,J＝7.2Hz,2H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例120:4-三氟甲基-6-氯-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001714
a).4-三氟甲基-6-氯-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720001715
以4-三氟甲基-6-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯为起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得白色粉末状固体103mg，产率为103％，mp:>280℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.19(s,1H),7.71(s,1H),7.43(s,1H),6.93(s,1H).
b).4-三氟甲基-6-氯-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001721
以4-三氟甲基-6-氯-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得白色粉末状固体42mg，产率为51％，mp:235-237℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.59(brs,1H),12.43(s,1H),7.96(d,J＝8.8Hz,2H),7.76-7.72(m,1H),7.70(s,1H),7.52(s,1H),7.08(d,J＝8.4Hz,2H),3.85(s,3H).
中间体的制备11：4,6-二(三氟甲基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001722
a).2-叠氮基-3-(2,4-二(三氟甲基)苯基)丙烯酸乙酯
Figure BDA0000929904720001723
以2,4-二氟甲基苯甲醛为起始原料，制备过程同中间体的制备8中a)所述，得白色固体268mg，产率为18％。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):8.24(d,J＝8.4Hz,1H),7.93(s,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.17(s,1H),4.41(q,J＝7.2Hz,2H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H).
b).4,6-二(三氟甲基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001724
以2-叠氮基-3-(2,4-二(三氟甲基)苯基)丙烯酸乙酯为起始原料，制备过程同中间体的制备8中b)所述，得白色固体144mg，产率为42％，mp:190-191℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):9.48(brs,1H),7.93(s,1H),7.70(s,1H),7.43(s,1H),4.48(q,J＝7.2Hz,2H),1.46(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例121:4,6-二(三氟甲基)-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001725
a).4,6-二(三氟甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720001731
以4,6-二(三氟甲基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得白色粉末状固体89mg，产率为89％，mp:214-216℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.75(brs,1H),12.88(s,1H),8.05(s,1H),7.73(s,1H),7.19(s,1H).
b).4,6-二(三氟甲基)-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001732
以4,6-二(三氟甲基)-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得白色粉末状固体39mg，产率为42％，mp:262-264℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.78(s,1H),8.01(s,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,2H),7.81(brs,1H),7.72(s,1H),7.16(d,J＝8.8Hz,2H),3.85(s,3H)
中间体的制备12:7-氯-4-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001733
a).2-叠氮基-3-(5-氯-2-溴苯基)丙烯酸乙酯
Figure BDA0000929904720001734
以5-氯-2-溴苯甲醛为起始原料，制备过程同中间体的制备8中a)所述，得白色固体1.06g，产率为23％。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):8.13(s,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.15(s,2H),4.40(q,J＝7.2Hz,2H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H).
b).7-氯-4-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001735
以2-叠氮基-3-(5-氯-2-溴苯基)丙烯酸乙酯为起始原料，，制备过程同中间体的制备8中b)所述，得白色固体500mg，产率为44％，mp:154-155℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):9.11(brs,1H),7.27(d,J＝8.4Hz,2H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),4.44(q,J＝7.2Hz,2H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例122:7-氯-2-溴-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001741
a).7-氯-4-溴-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720001742
以7-氯-4-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯为起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得白色粉末状固体110mg，产率为93％，mp:>250℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.38(s,1H),12.48(s,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.07(d,J＝2.0Hz,1H).
b).7-氯-2-溴-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001743
以7-氯-4-溴-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得类白色粉末状固体30mg，产率为31％，mp:123-125℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.25(brs,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,2H),7.55(brs,1H),7.32-7.33(m,2H),7.16(d,J＝8.8Hz,2H),3.85(s,3H),3.75(s,3H).
实施例123:4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001744
a).4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001745
以7-氯-4-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和3-甲氧基苯胺为起始原料，制备过程同实施例75中a)所述方法，得白色固体160mg，产率为66％，mp:112-113℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):8.98(brs,1H),7.23(s,1H),7.19(d,J＝10.4Hz,2H),6.91(d,J＝8.0Hz,1H),6.70(d,J＝10.4Hz,2H),6.54(d,J＝8.0Hz,1H),5.96(brs,1H),4.42(q,J＝7.2Hz,2H),3.78(s,3H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H).HRMS(ESI):m/z,calcd forC18H18N2O3Cl[M+H]+:345.1006,found 345.0994.
b).4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720001751
以4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯为起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得白色粉末状固体105mg，产率为100％，mp:145-146℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.96(s,1H),11.78(s,1H),8.31(s,1H),7.46(s,1H),7.19-7.14(m,2H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.79(d,J＝8.0Hz,1H),6.74(s,1H),6.47(d,J＝8.0Hz,1H),3.72(s,1H).
c).4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001752
以4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得淡黄色粉末状固体21mg，产率为27％，mp:124-125℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.34(brs,1H),11.68(s,1H),8.35(s,1H),7.96(d,J＝8.8Hz,2H),7.59(s,1H),7.20-7.15(m,4H),6.83(d,J＝8.4Hz,1H),6.73(d,J＝8.0Hz,2H),6.69(s,1H),6.47(d,J＝8.0Hz,1H),3.85(s,3H),3.71(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6):δ163.21,160.10,158.21,144.23,136.67,135.39,130.82,130.19,129.88,128.04,125.51,120.38,114.28,110.27,108.82,107.19,106.00,105.97,103.51,55.82,54.86.HRMS(ESI):m/z,calcd.for C23H21N3O5ClS[M+H]+:486.0890,found 486.0877.
实施例124:4-((4-氟-3-氯苯基)氨基)-7-氯-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001753
a).4-((4-氟-3-氯苯基)氨基)-7-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001761
以7-氯-4-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和4-氟-3-氯苯胺为起始原料，制备过程同实施例75中a)所述方法，得白色固体210mg，产率为75％，mp:159-160℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):9.01(s,1H),7.19(d,J＝8.4Hz,1H),7.17(d,J＝1.6Hz,1H),7.15(dd,J1＝6.4Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.07(t,J＝8.4Hz,1H),6.94(dt,J1＝8.8Hz,J2＝3.2Hz,1H),6.77(d,J＝8.4Hz,1H),5.82(brs,1H),4.42(q,J＝7.2Hz,2H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H).
b).4-((4-氟-3-氯苯基)氨基)-7-氯-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720001762
以4-((4-氟-3-氯苯基)氨基)-7-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得棕色粉末状固体122mg，产率为98％，mp:237-239℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.02(brs,1H),11.87(s,1H),8.45(s,1H),7.41(s,1H),7.33-7.27(m,2H),7.18-7.14(m,2H),6.79(d,J＝8.4Hz,1H).
c).4-((4-氟-3-氯苯基)氨基)-7-氯-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001763
以4-((4-氟-3-氯苯基)氨基)-7-氯-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得淡黄色粉末状固体40mg，产率为44％，mp:210-212℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.35(s,1H),11.77(s,1H),8.48(s,1H),7.96(d,J＝8.8Hz,2H),7.53(s,1H),7.30(t,J＝8.8Hz,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,2H),7.16(d,J＝8.4Hz,2H),7.09-7.07(m,1H),6.78(d,J＝8.0Hz,1H),3.85(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ163.22,158.09,151.50(JCF＝238.0Hz),140.61,136.16,135.39,130.75,130.17,128.27,125.48,120.45,119.56(JCF＝18.2Hz),118.74,117.71(JCF＝6.1Hz),117.20(JCF＝21.4Hz),114.26,108.46,108.09,106.40,55.78.HRMS(ESI):m/z,calcd.forC22H17N3O4Cl2FS[M+H]+:508.0301,found508.0289.
中间体的制备13：7-氟-4-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001771
a).2-叠氮基-3-(5-氟-2-溴苯基)丙烯酸乙酯
Figure BDA0000929904720001772
以5-氟-2-溴苯甲醛为起始原料，制备过程同中间体的制备8中a)所述，得白色固体250mg，产率为23％。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.94(dd,J1＝10.0Hz,J2＝2.8Hz,1H),7.56(dd,J1＝8.8Hz,J2＝5.6Hz,1H),7.19(s,1H),6.92(dt,J1＝8.0Hz,J2＝2.8Hz,1H),4.40(q,J＝7.2Hz,2H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H).
b).7-氟-4-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001773
以2-叠氮基-3-(5-氟-2-溴苯基)丙烯酸乙酯为起始原料，制备过程同中间体的制备8中b)所述，得白色固体354mg，产率为32％，mp:184-186℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):9.16(s,1H),7.23(dd,J1＝8.0Hz,J2＝4.0Hz,1H),6.92(t,J＝9.2Hz,1H),4.44(q,J＝7.2Hz,2H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例125:4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氟-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001774
a).4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001775
以7-氟-4-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和3-甲氧基苯胺为起始原料，制备过程同实施例75中a)所述方法，得白色固体130mg，产率为51％，mp:150-151℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):9.08(s,1H),7.20-7.15(m,2H),6.94(t,J＝8.4Hz,1H),6.87-6.85(m,1H),6.61(d,J＝8.4Hz,1H),6.59(s,1H),6.48(d,J＝8.0Hz,1H),4.41(q,J＝7.2Hz,2H),3.77(s,1H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H).
b).4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720001781
以4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯为起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得白色粉末状固体100mg，产率为72％，mp:163-165℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.92(brs,1H),12.16(s,1H),8.12(s,1H),7.33(s,1H),7.12(t,J＝8.0Hz,1H),6.94(t,J＝10.4Hz,1H),6.75(dd,J1＝8.8Hz,J2＝3.2Hz,1H),6.69(d,J＝8.4Hz,1H),6.65(s,1H),6.40(d,J＝8.0Hz,1H),3.70(s,3H)
c).4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氟-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001782
以4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得淡黄色粉末状固体25mg，产率为27％，mp:151-152℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.39(s,1H),12.09(s,1H),8.14(s,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,2H),7.55(s,1H),7.16(d,J＝8.8Hz,2H),7.10(t,J＝8.0Hz,1H),6.98(t,J＝8.8Hz,1H),6.75(dd,J1＝8.0Hz,J2＝2.8Hz,1H),6.60(d,J＝8.0Hz,1H),6.56(s,1H),6.38(d,J＝8.4Hz,1H),3.85(s,3H),3.69(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6):δ163.17,160.15,158.74,145.75,144.40(JCF＝238.4Hz),133.16,130.94,130.13,129.79,128.42,126.28(JCF＝15.1Hz),123.37(JCF＝4.9Hz),114.26,110.01(JCF＝16.4Hz),108.72,107.76,107.41(JCF＝5.0Hz),104.69,101.81,55.81,54.78.HRMS(ESI):m/z,calcd.for C23H21N3O5FS[M+H]+:470.1186,found470.1175.
实施例126:4-((4-氟-3-氯苯基)氨基)-7-氟-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001791
a).4-((4-氟-3-氯苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001792
以7-氟-4-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和4-氟-3-氯苯胺为起始原料，制备过程同实施例75中a)所述方法，得白色固体200mg，产率为65％，mp:182-183℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):9.02(s,1H),7.13(t,J＝1.5Hz,1H),7.05-7.01(m,2H),6.95(t,J＝8.8Hz,1H),6.85-6.81(m,1H),6.75(dd,J1＝8.0Hz,J2＝3.2Hz,1H),5.65(brs,1H),4.41(q,J＝7.2Hz,2H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H).
b).4-((4-氟-3-氯苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720001793
以4-((4-氟-3-氯苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯为起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得白色粉末状固体120mg，产率为100％，mp:135-137℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.02(brs,1H),12.24(s,1H),8.27(s,1H),7.27-7.24(m,2H),7.17-7.15(m,1H),7.05-7.03(m,1H),6.97(t,J＝8.8Hz,1H),6.73(dd,J1＝8.0Hz,J2＝2.8Hz,1H).
c).4-((4-氟-3-氯苯基)氨基)-7-氟-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001794
以4-((4-氟-3-氯苯基)氨基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得淡黄色粉末状固体40mg，产率为44％，mp:259-261℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.39(s,1H),12.16(s,1H),8.29(s,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,2H),7.47(s,1H),7.24(t,J＝9.2Hz,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,2H),7.04(d,J＝5.6Hz,1H),7.00(t,J＝9.6Hz,1H),6.92-6.90(m,1H),6.73(d,J＝5.6Hz,1H),3.85(s,3H).
中间体的制备14：4,7-二溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001801
a).2-叠氮基-3-(2,5-二溴苯基)丙烯酸乙酯
Figure BDA0000929904720001802
以2,5-二溴苯甲醛为起始原料，制备过程同中间体的制备8中a)所述，得白色固体1.6g，产率为23％。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):8.27(d,J＝2.0Hz,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.29(dd,J1＝1.6Hz,J2＝8.4Hz,1H),7.13(s,1H),4.40(q,J＝7.2Hz,2H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H).
b).4,7-二溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001803
以2-叠氮基-3-(2,5-二溴苯基)丙烯酸乙酯为起始原料，邻二氯苯为溶剂，制备过程同中间体的制备8中b)所述，得白色固体880mg，产率为59％，mp:129-130℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):9.06(brs,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,2H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),4.45(q,J＝7.2Hz,2H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例127:4,7-二溴-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001804
a).4,7-二溴-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720001805
以4,7-二溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得白色粉末状固体130mg，产率为95％，mp:180-182℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.27(brs,1H),12.20(brs,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),7.07(s,1H).
b).4,7-二溴-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001811
以4,7-二溴-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得类白色粉末状固体50mg，产率为51％，mp:214-215℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.52(brs,1H),12.11(brs,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,2H),7.54(s,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.19(d,J＝8.8Hz,2H),3.87(s,3H).
中间体的制备15：6-甲基-4-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001812
a).2-叠氮基-3-(4-甲基-2-溴苯基)丙烯酸乙酯
Figure BDA0000929904720001813
以4-甲基-2-溴苯甲醛为起始原料，制备过程同中间体的制备8中a)所述，得白色固体2.13g，产率为27％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.03(d,J＝8.4Hz,1H),7.44(s,1H),7.25(s,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),4.39(q,J＝7.2Hz,2H),2.34(s,3H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H).
b).6-甲基-4-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001814
以2-叠氮基-3-(4-甲基-2-溴苯基)丙烯酸乙酯为起始原料，制备过程同中间体的制备8中b)所述，得白色固体1.70g，产率为93％，mp:152-153℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):8.93(brs,1H),7.21-7.20(m,2H),7.19(s,1H),7.14(s,1H),4.41(q,J＝7.2Hz,2H),2.44(s,3H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例128:6-甲基-4-溴-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001815
a).6-甲基-4-溴-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720001821
以6-甲基-4-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得白色粉末状固体134mg，产率为100％，mp:241-243℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.09(s,1H),12.01(s,1H),7.22(s,1H),7.17(s,1H),6.92(s,1H),2.40(s,3H).
b).6-甲基-4-溴-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001822
以6-甲基-4-溴-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得淡黄色粉末状固体44mg，产率为44％，mp:>280℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.49(brs,1H),11.96(s,1H),7.96(d,J＝9.0Hz,2H),7.50(s,1H),7.14-7.10(m,4H),3.85(s,3H),2.37(s,3H).
实施例129:6-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001823
a).6-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001824
以6-甲基-4-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和3-甲氧基苯胺为起始原料，制备过程同实施例75中a)所述方法，得白色固体236mg，产率为82％，mp:132-133℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):8.72(s,1H),7.20(t,J＝8.4Hz,1H),7.16(s,1H),6.83(s,2H),6.73(d,J＝9.2Hz,2H),6.53(d,J＝8.4Hz,1H),4.38(q,J＝7.2Hz,2H),3.79(s,3H),2.40(s,3H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H).
b).6-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720001825
以6-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯为起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得白色粉末状固体120mg，产率为97％，mp:91-93℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.65(brs,1H),11.49(s,1H),8.14(s,1H),7.25(s,1H),7.15(t,J＝7.2Hz,1H),6.77(d,J＝11.2Hz,1H),6.74(s,2H),6.69(s,1H),6.43(dd,J1＝6.8Hz,J2＝2.4Hz,1H),3.71(s,3H),2.31(s,3H).
c).6-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001831
以6-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得淡黄色粉末状固体36mg，产率为33％，mp:223-225℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.27(s,1H),11.48(s,1H),8.16(s,1H),7.93(d,J＝8.8Hz,2H),7.47(s,1H),7.13(t,J＝9.2Hz,3H),6.74(s,1H),6.67(d,J＝8.0Hz,3H),6.41(d,J＝8.0Hz,1H),3.84(s,3H),3.70(s,3H),2.31(s,3H)；HRMS(ESI):m/z,calcd.forC24H24N3O5S[M+H]+:466.1437,found 466.1425.
实施例130:6-甲基-4-((4-氟-3-氯苯基)氨基)-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001832
a).6-甲基-4-((4-氟-3-氯苯基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001833
以6-甲基-4-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和4-氟-3-氯苯胺为起始原料，制备过程同实施例75中a)所述方法，得白色固体245mg，产率为80％，mp:166-167℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):8.73(s,1H),7.15(dd,J1＝6.0Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.09(s,1H),7.05(t,J＝8.8Hz,1H),6.98-6.95(m,1H),6.85(s,1H),6.67(s,1H),5.75(brs,1H),4.39(q,J＝7.2Hz,2H),2.41(s,3H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H).
b).6-甲基-4-((4-氟-3-氯苯基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720001841
以6-甲基-4-((4-氟-3-氯苯基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯为起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得棕色粉末状固体120mg，产率为94％，mp:155-157℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):11.57(s,1H),8.28(brs,1H),7.29(t,J＝12Hz,1H),7.23(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.8Hz,1H),7.19(s,1H),7.16-7.12(m,1H),6.79(s,1H),6.63(s,1H),2.33(s,3H).
c).6-甲基-4-((4-氟-3-氯苯基)氨基)-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001842
以6-甲基-4-((4-氟-3-氯苯基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得淡黄色粉末状固体61mg，产率为57％，mp:264-266℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.27(s,1H),11.55(s,1H),8.31(s,1H),7.93(d,J＝8.8Hz,2H),7.39(s,1H),7.27(t,J＝8.8Hz,1H),7.15-7.11(m,3H),7.00-6.98(m,1H),6.80(s,1H),6.62(s,1H),3.84(s,3H),2.32(s,3H).
中间体的制备16：7-甲基-4-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001843
a).2-叠氮基-3-(5-甲基-2-溴苯基)丙烯酸乙酯
Figure BDA0000929904720001844
以5-甲基-2-溴苯甲醛为起始原料，制备过程同中间体的制备8中a)所述，得白色固体1.0g，产率为32％。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.90(s,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,1H),7.23(s,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),4.39(q,J＝7.2Hz,2H),2.35(s,3H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H).
b).7-甲基-4-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001851
以2-叠氮基-3-(5-甲基-2-溴苯基)丙烯酸乙酯为起始原料，制备过程同中间体的制备8中b)所述，得白色固体450mg，产率为92％，mp:120-122℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):8.91(brs,1H),7.26(s,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),6.97(d,J＝7.6Hz,1H),4.43(q,J＝7.2Hz,2H),2.48(s,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例131:7-甲基-4-溴-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001852
a).7-甲基-4-溴-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720001853
以7-甲基-4-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得白色粉末状固体80mg，产率为84％，mp:>280℃。
1H NMR(acetone-d6)δ(ppm):11.41(s,1H),10.95(s,1H),7.25(d,J＝7.6Hz,1H),7.17(s,1H),7.04(d,J＝7.2Hz,1H),2.57(s,3H).
b).7-甲基-4-溴-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001854
以7-甲基-4-溴-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得类白色粉末状固体52mg，产率为63％，mp:>280℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.52(brs,1H),11.91(s,1H),7.96(d,J＝9.0Hz,2H),7.46(s,1H),7.20(d,J＝7.5Hz,1H),6.14(d,J＝8.4Hz,2H),6.96(d,J＝7.2Hz,1H),3.84(s,3H),2.43(s,3H).
实施例132:7-甲基-4-((4-氟-3-氯苯基)氨基)-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001861
a).7-甲基-4-((4-氟-3-氯苯基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001862
以7-甲基-4-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和4-氟-3-氯苯胺为起始原料，制备过程同实施例75中a)所述方法，得白色固体156mg，产率为58％，mp:173-174℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):8.80(s,1H),7.15(s,1H),7.09(d,J＝4.0Hz,1H),7.05-7.01(m,2H),6.90(s,1H),6.82(d,J＝6.8Hz,1H),4.41(q,J＝7.2Hz,2H),2.48(s,3H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H).
b).7-甲基-4-((4-氟-3-氯苯基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720001863
以7-甲基-4-((4-氟-3-氯苯基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯为起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得白色粉末状固体87mg，产率为95％，mp:224-226℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.82(s,1H),11.58(s,1H),8.21(s,1H),7.24(t,J＝8.8Hz,2H),7.15(dd,J1＝6.0Hz,J2＝1.6Hz,1H),7.03-7.01(m,1H),6.92(d,J＝7.2Hz,1H),6.75(d,J＝7.6Hz,1H),2.44(s,3H).
c).7-甲基-4-((4-氟-3-氯苯基)氨基)-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001864
以7-甲基-4-((4-氟-3-氯苯基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得微黄色粉末状固体40mg，产率为52％，mp:191-193℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.30(s,1H),11.50(s,1H),8.24(s,1H),7.95(d,J＝8.4Hz,2H),7.44(s,1H),7.23(t,J＝9.2Hz,1H),7.15(t,J＝8.8Hz,2H),7.05(d,J＝6.4Hz,1H),6.96-6.91(m,2H),6.74(d,J＝7.6Hz,1H),3.85(s,3H),2.41(s,3H)；HRMS(ESI):m/z,calcd.for C23H20N3O4FClS[M+H]+:488.0847,found 488.0835.
中间体的制备17：7-甲氧基-4-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001871
a).2-叠氮基-3-(5-甲氧基-2-溴苯基)丙烯酸乙酯
Figure BDA0000929904720001872
以5-甲氧基-2-溴苯甲醛为起始原料，制备过程同中间体的制备8中a)所述，得白色固体2.5g，产率为40％。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.72(d,J＝3.0Hz,1H),7.49(d,J＝8.7Hz,1H),7.22(s,1H),6.76(dd,J1＝3.0Hz,J2＝8.7Hz,1H),4.39(q,J＝7.2Hz,2H),3.83(s,3H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H).
b).7-甲氧基-4-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001873
以2-叠氮基-3-(5-甲氧基-2-溴苯基)丙烯酸乙酯为起始原料，制备过程同中间体的制备8中b)所述，得白色固体1.32g，产率为58％，mp:140-141℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)9.14(s,1H),7.20(d,J＝7.6Hz,2H),6.59(d,J＝8.0Hz,1H),4.42(q,J＝7.2Hz,2H),3.96(s,3H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例133:7-甲氧基-4-((4-氟-3-氯苯基)氨基)-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001874
a).7-甲氧基-4-((4-氟-3-氯苯基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001881
以7-甲氧基-4-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和4-氟-3-氯苯胺为起始原料，制备过程同实施例75中a)所述方法，得白色固体176mg，产率为72％，mp:160-162℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):9.10(s,1H),7.08(s,1H),7.00-6.96(m,2H),6.84-6.78(m,2H),6.65(d,J＝8.4Hz,1H),4.39(q,J＝7.2Hz,2H),3.97(s,3H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H).
b).7-甲氧基-4-((4-氟-3-氯苯基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720001882
以7-甲氧基-4-((4-氟-3-氯苯基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯为起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得棕绿色粉末状固体55mg，产率为100％，mp:193-195℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.76(brs,1H),11.70(s,1H),8.04(s,1H),7.19(t,J＝8.8Hz,1H),7.09(s,1H),7.00(d,J＝5.2Hz,1H),6.91-6.88(m,1H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),6.70(d,J＝8.0Hz,1H),3.87(s,3H).
c).7-甲氧基-4-((4-氟-3-氯苯基)氨基)-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001883
以7-甲氧基-4-((4-氟-3-氯苯基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得微黄色粉末状固体26mg，产率为43％，mp:125-126℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.19(s,1H),11.68(s,1H),8.06(s,1H),7.20-7.13(m,3H),6.92(d,J＝4.8Hz,1H),6.81-6.71(m,3H),3.87(s,3H),3.83(s,3H)；HRMS(ESI):m/z,calcd.for C23H20N3O5FClS[M+H]+:504.0796,found504.0782.
中间体的制备18：7-氰基-4-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001891
a).3-(二溴甲基)-4-溴苯腈
Figure BDA0000929904720001892
将3-甲基-4-溴苯腈(10g，51mmol)溶于四氯化碳(100mL)中，加入NBS(22.6g，127.5mmol)和过氧化苯甲酰(272mg，2.5mmol)，回流14h，原料基本消失。冷却至室温，加入水(400mL)，EA萃取(200mL×2)，柱层析(P/E＝20:1)，得白色固体15g，产率为83％。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):8.31(s,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.00(s,1H).
b).3-甲醛基-4-溴苯腈
Figure BDA0000929904720001893
将乙酸钠(14.96g，182.3mmol)，碳酸钙(9.34g，93.28mmol)和TBAB(3.14g，9.75mmol)加入到水中(700mL)，搅拌均匀后，加入3-(二溴甲基)-4-溴苯腈(15g，42.4mmol)，回流29h，原料部分剩余。DCM萃取(200mL×3)，柱层析(P/E＝20:1-D)，得白色固体6.17g，产率为69％。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):10.35(s,1H),8.18(s,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.00(s,1H).
c).2-叠氮基-3-(5-氰基-2-溴苯基)丙烯酸乙酯
Figure BDA0000929904720001894
以3-甲醛基-4-溴苯腈为起始原料，制备过程同中间体的制备8中a)所述，得白色固体1.12g，产率为12％。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):8.44(s,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.13(s,1H),4.42(q,J＝7.2Hz,2H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H).
d).7-氰基-4-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001895
以2-叠氮基-3-(5-氰基-2-溴苯基)丙烯酸乙酯为起始原料，制备过程同中间体的制备8中b)所述，得白色固体300mg，产率为30％，mp:193-194℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)9.55(s,1H),7.50(d,J＝7.6Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.34(s,1H),4.48(q,J＝7.2Hz,2H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例134:7-氰基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001901
a).7-氰基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001902
以7-氰基-4-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和3-甲氧基苯胺为起始原料，制备过程同实施例75中a)所述方法，得白色固体164mg，产率为89％，mp:189-191℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):9.29(s,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,2H),7.31-7.27(m,2H),6.89-6.82(m,3H),6.71(d,J＝8.0Hz,1H),6.42(s,1H),4.44(q,J＝7.2Hz,2H),3.82(s,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H).
b).7-氰基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720001903
以7-氰基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯为起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得白色粉末状固体120mg，产率为95％，mp:265-267℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):11.70(brs,1H),8.78(s,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.35(s,1H),7.24(t,J＝8.0Hz,1H),6.89(d,J＝8.0Hz,1H),6.84(s,1H),6.80(d,J＝8.4Hz,1H),6.61(d,J＝8.4Hz,1H),3.74(s,3H).
c).7-氰基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001904
以7-氰基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得微黄色粉末状固体16mg，产率为34％，mp:236-238℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.28(brs,1H),12.16(s,1H),8.99(s,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,2H),7.69(s,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.28(t,J＝8.0Hz,2H),7.17(d,J＝8.4Hz,2H),6.88(d,J＝8.0Hz,1H),6.83(s,1H),6.81(d,J＝8.8Hz,1H),6.67(d,J＝8.0Hz,1H),3.86(s,3H),3.75(s,3H).
中间体的制备19：7-三氟甲基-4-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001911
a).2-叠氮基-3-(5-三氟甲基-2-溴苯基)丙烯酸乙酯
Figure BDA0000929904720001912
以5-三氟甲基-2-溴苯甲醛为起始原料，制备过程同中间体的制备8中a)所述，得白色固体1.23g，产率为17％。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):8.38(s,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.20(s,1H),4.42(q,J＝7.2Hz,2H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H).
b).7-三氟甲基-4-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001913
以2-叠氮基-3-(5-三氟甲基-2-溴苯基)丙烯酸乙酯为起始原料，邻二氯苯为溶剂，制备过程同中间体的制备8中b)所述，得白色固体624mg，产率为60％，mp:123-124℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):9.21(brs,1H),7.46-7.43(m,2H),7.34(s,1H),4.46(q,J＝7.2Hz,2H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例135:7-三氟甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001914
a).7-三氟甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001921
以7-三氟甲基-4-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和3-甲氧基苯胺为起始原料，制备过程同实施例75中a)所述方法，得白色固体181mg，产率为80％，mp:129-130℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):9.07(brs,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.28-7.25(m,2H),6.94(d,J＝8.0Hz,1H),6.83-6.80(m,2H),6.65(d,J＝8.4Hz,1H),6.20(brs,1H),4.43(q,J＝7.2Hz,2H),3.81(s,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H).
b).7-三氟甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720001922
以7-三氟甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯为起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得棕色粉末状固体95mg，产率为95％，mp:162-164℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):11.51(s,1H),8.69(s,1H),7.64(s,1H),7.42(m,J＝8.4Hz,1H),7.25(t,J＝8.0Hz,1H),6.94-6.86(m,3H),6.60(d,J＝8.0Hz,1H),3.75(s,3H).
c).7-三氟甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001923
以7-三氟甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得微黄色粉末状固体28mg，产率为34％，mp:119-120℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.46(brs,1H),11.47(s,1H),8.75(s,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,2H),7.72(s,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.25(t,J＝8.0Hz,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,2H),6.87(d,J＝8.0Hz,2H),6.83(s,1H),6.61(d,J＝8.0Hz,1H),3.86(s,3H),3.74(s,3H).
中间体的制备20：4-氯-7-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001931
a).2-叠氮基-3-(2-氯-5-溴苯基)丙烯酸乙酯
Figure BDA0000929904720001932
以2-氯-5-溴苯甲醛为起始原料，制备过程同中间体的制备8中a)所述，得白色固体1.49g，产率为20％。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):8.33(d,J＝1.6Hz,1H),6.88(d,J1＝1.6Hz,J2＝8.8Hz,1H),7.27(d,J＝8.8Hz,1H),7.18(s,1H),4.40(q,J＝7.2Hz,2H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H).
b).4-氯-7-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001933
以2-叠氮基-3-(2-氯-5-溴苯基)丙烯酸乙酯为起始原料，邻二氯苯为溶剂，制备过程同中间体的制备8中b)所述，得白色固体825mg，产率为66％，mp:130-131℃。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm):9.03(brs,1H),7.39(d,J＝8.4Hz,2H),7.06(d,J＝8.0Hz,1H),4.45(q,J＝7.2Hz,2H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例136:4-氯-7-((3-甲氧基苯基)氨基)-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001934
a).4-氯-7-((3-甲氧基苯基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001935
以4-氯-7-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和3-甲氧基苯胺为起始原料，制备过程同实施例75中a)所述方法，得白色固体42mg，产率为18％，mp:102-103℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):8.96(brs,1H),7.32-7.31(m,2H),7.14-7.09(m,3H),6.40-6.36(m,3H),4.38(q,J＝7.2Hz,2H),3.74(s,3H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H).
b).4-氯-7-((3-甲氧基苯基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720001941
以4-氯-7-((3-甲氧基苯基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯为起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得灰色粉末状固体32mg，产率为97％，mp:84-86℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.27(brs,1H),11.89(s,1H),8.09(s,1H),7.19(t,J＝8.0Hz,2H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.03-7.02(m,2H),6.76(d,J＝8.0Hz,2H),6.70(s,1H),6.49(d,J＝8.0Hz,1H),3.73(s,3H).
c).4-氯-7-((3-甲氧基苯基)氨基)-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001942
以4-氯-7-((3-甲氧基苯基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得微黄色粉末状固体10mg，产率为10％，mp:169-170℃。
1H NMR(acetone-d6)δ(ppm):11.01(brs,1H),10.89(brs,1H),8.06(d,J＝8.8Hz,2H),7.55(s,1H),7.46(s,1H),7.20-7.06(m,5H),6.71-6.68(m,2H),6.49(d,J＝8.4Hz,1H),3.91(s,3H),3.75(s,3H).
中间体的制备21：1-甲基-4-氯-7-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001943
以4-氯-7-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和碘甲烷为起始原料，制备过程同中间体的制备5所述，得白色固体309mg，产率为99％，mp:92-93℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(s,1H),6.98(d,J＝8.0Hz,1H),4.47(s,3H),4.39(q,J＝7.2Hz,2H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例137:1-甲基-7-((3-甲氧基苯基)氨基)-4-氯-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001951
a).1-甲基-7-((3-甲氧基苯基)氨基)-4-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001952
以1-甲基-4-氯-7-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和3-甲氧基苯胺为起始原料，制备过程同实施例3中a)所述方法，得淡黄色固体80mg，产率为28％，mp:40-41℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.40(s,1H),7.10-7.08(m,2H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),6.39(d,J＝7.2Hz,1H),6.23(d,J＝8.0Hz,1H),6.15(s,1H),5.40(brs,1H),4.37(q,J＝7.2Hz,2H),4.20(s,3H),3.72(s,3H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H).
b).1-甲基-7-((3-甲氧基苯基)氨基)-4-氯-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720001953
以1-甲基-7-((3-甲氧基苯基)氨基)-4-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯为起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得灰色粉末状固体83mg，产率为94％，mp:219-221℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.17(brs,1H),7.89(s,1H),7.19(s,1H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),7.07-7.02(m,2H),6.32-6.29(m,1H),6.20-6.18(m,2H),4.09(s,3H),3.65(s,3H).
c).1-甲基-7-((3-甲氧基苯基)氨基)-4-氯-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001954
以1-甲基-7-((3-甲氧基苯基)氨基)-4-氯-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得黄色粉末状固体45mg，产率为60％，mp:180-182℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.50(brs,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,2H),7.86(s,1H),7.57(brs,1H),7.18-7.14(m,3H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.00(d,J＝8.4Hz,1H),6.30(m,1H),6.14(m,2H),3.91(s,3H),3.84(s,3H),3.63(s,3H).
实施例138:4-((3-甲氧基苯基)氨基)-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-7-氮杂吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001961
a).4-((3-甲氧基苯基)氨基)-1H-7-氮杂吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001962
以4-氯-1H-7-氮杂吲哚-2-甲酸乙酯和3-甲氧基苯胺为起始原料，制备过程同实施例75中a)所述方法，得白色固体194mg，产率为64％，mp:215-217℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.16(brs,1H),8.93(s,1H),8.05(d,J＝5.6Hz,1H),7.50(s,1H),7.28(t,J＝8.4Hz,1H),6.93(d,J＝8.0Hz,1H),6.87(s,1H),6.76(d,J＝5.6Hz,1H),6.66(d,J＝8.4Hz,1H),4.32(q,J＝7.2Hz,2H),3.77(s,3H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H).
b).4-((3-甲氧基苯基)氨基)-1H-7-氮杂吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720001963
以4-((3-甲氧基苯基)氨基)-1H-7-氮杂吲哚-2-甲酸乙酯为起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得灰色粉末状固体103mg，产率为100％，mp:>280℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.20(brs,1H),12.68(brs,1H),9.80(s,1H),8.02(d,J＝6.4Hz,1H),7.49(s,1H),7.35(t,J＝8.0Hz,1H),6.95(d,J＝8.0Hz,1H),6.92(s,1H),6.80(d,J＝8.0Hz,1H),6.73(d,J＝6.4Hz,1H),3.77(s,3H).
c).4-((3-甲氧基苯基)氨基)-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-7-氮杂吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001971
以4-((3-甲氧基苯基)氨基)-1H-7-氮杂吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得微黄色粉末状固体30mg，产率为19％，mp:>280℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.32(brs,1H),7.97-7.87(m,2H),7.33(m,2H),7.04-6.73(m,7H),3.81(s,3H),3.77(s,3H).
中间体的制备22:1-甲基-7-氯-4-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001972
以7-氯-4-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和碘甲烷为起始原料，制备过程同中间体的制备5，得白色固体436mg，产率为93％，mp:75-76℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.32(s,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H),4.46(s,3H),4.39(q,J＝7.2Hz,2H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例139:1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001973
a).1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720001974
以1-甲基-7-氯-4-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和3-甲氧基苯胺为起始原料，制备过程同实施例75中a)所述方法，得白色固体146mg，产率为86％，mp:119-120℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.30(s,1H),7.20(t,J＝8.4Hz,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),6.88(d,J＝7.2Hz,1H),6.69(m,2H),6.53(d,J＝6.8Hz,1H),4.47(s,3H),4.37(q,J＝7.2Hz,2H),3.79(s,3H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H).
b).1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720001981
以1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯为起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得类白色粉末状固体90mg，产率为98％，mp:184-185℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.00(s,1H),8.34(s,1H),7.61(s,1H),7.17(t,J＝8.0Hz,2H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),6.79(d,J＝8.0Hz,1H),6.75(s,1H),6.49(d,J＝8.0Hz,1H),4.35(s,3H),3.72(s,3H).
c).1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001982
以1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得淡黄色粉末状固体40mg，产率为53％，mp:182-183℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.48(brs,1H),8.35(s,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,2H),7.66(s,1H),7.19-7.15(m,4H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),6.75(d,J＝8.0Hz,1H),6.71(s,1H),6.48(d,J＝8.4Hz,1H),4.11(s,3H),3.85(s,3H),3.71(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ163.09,160.09,159.63,144.06,136.99,135.29,131.01,130.00,129.88,128.79,127.87,120.31,116.27,114.25,110.23,109.41,106.70,106.06,103.54,55.75,54.85,33.89.HRMS(ESI):m/z,calcd.for C24H23N3O5ClS[M+H]+:500.1047,found 500.1036.
实施例140:1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-N-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001983
以1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-1H-吲哚-2-甲酸和苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得淡黄色粉末状固体89mg，产率为89％，mp:172-173℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.66(brs,1H),8.38(s,4H),8.02(d,J＝7.4Hz,1H),7.76-7.720(m,2H),7.67(t,J＝7.6Hz,1H),7.20-7.16(m,2H),6.86(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),6.73(s,1H),6.50(d,J＝8.0Hz,1H),4.11(s,3H),3.73(s,3H).
实施例141:1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-N-(3-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001991
以1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-1H-吲哚-2-甲酸和3-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得淡黄色粉末状固体75mg，产率为71％，mp:145-146℃。
1H NMR(acetone-d6)δ(ppm):7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.64(s,1H),7.59(s,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,1H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H),7.19(t,J＝8.4Hz,1H),6.93(d,J＝8.0Hz,1H),6.78-6.75(m,2H),6.53(d,J＝8.4Hz,1H),4.25(s,3H),3.91(s,3H),3.76(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ160.09,159.67,159.14,144.02,140.87,137.03,135.37,130.43,129.88,128.66,127.99,120.27,119.45,119.23,112.63,110.28,109.66,106.67,106.11,105.87,103.58,55.65,54.85,33.91.
实施例142:1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-N-(4-羟基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720001992
a).4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)苯磺酰胺
Figure BDA0000929904720001993
将4-羟基苯磺酰胺(200mg，1.15mmol)溶于溶于DMF(5mL)中，加入TBDMSCl(260mg，1.73mmol)和imidazole(118mg，1.73mmol)，室温反应，过夜，原料消失。将反应液倒入冰水中，析出白色固体，过滤，干燥，得白色晶体260mg，产率为79％，mp:114-115℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.81(d,J＝8.4Hz,2H),6.92(d,J＝8.4Hz,2H),4.74(s,2H),0.99(s,9H),0.24(s,6H).
b).1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-N-((4-TBDMSO)苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720002001
以1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-1H-吲哚-2-甲酸和4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得淡黄色粉末状固体90mg，产率为55％，mp:204-206℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.51(s,1H),8.37(s,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,2H),7.68(s,1H),7.20-7.16(m,2H),7.10(d,J＝8.4Hz,2H),6.86(d,J＝8.4Hz,1H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),6.72(s,1H),6.49(d,J＝8.4Hz,1H),4.12(s,3H),3.72(s,3H),0.96(s,9H),0.25(s,6H).
c).1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-N-(4-羟基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720002002
将1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-N-((4-TBDMSO)苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(60mg，0.10mmol)溶于无水THF(2mL)中，加入TBAF(48mg，0.15mmol)的THF溶液(2mL)，室温反应30min，原料消失。蒸除溶剂，加入EA(20mL)，稀盐酸洗，柱层析(D/M＝40:1)，得黄绿色固体35mg，产率为73％，mp:135-137℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.40(s,1H),10.62(s,1H),8.36(s,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,2H),7.66(s,1H),7.20-7.16(m,2H),6.96(d,J＝8.8Hz,2H),6.85(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),6.72(s,1H),6.49(d,J＝8.0Hz,1H),4.12(s,3H),3.72(s,3H).
实施例143:1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-N-(4-(2-甲氧乙氧基)苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720002003
a).4-(2-甲氧乙氧基)苯磺酰胺
Figure BDA0000929904720002011
将4-羟基苯磺酰胺(100mg，0.58mmol)溶于溶于DMF(6mL)中，加入2-溴乙基甲基醚(88mg，0.64mmol)和CS2CO3(373mg，1.15mmol)，50℃反应6h，原料消失。将反应液倒入水(20mL)中，EA萃取(20mL×3)，柱层析(D/M＝50:1)，得白色晶体140mg，产率为52％，mp:155-157℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):7.73(d,J＝8.8Hz,2H),7.20(s,2H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),4.17(t,J＝4.4Hz,2H),3.67(t,J＝4.4Hz,2H),3.31(s,3H).
b).1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-N-(4-(2-甲氧乙氧基)苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720002012
以1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-1H-吲哚-2-甲酸和4-(2-甲氧乙氧基)苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得淡黄色粉末状固体58mg，产率为51％，mp:179-180℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.49(s,1H),8.35(s,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,1H),7.67(s,1H),7.18-7.15(m,4H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),6.75(d,J＝8.0Hz,1H),6.71(s,1H),6.48(d,J＝8.4Hz,1H),4.20(t,J＝4.0Hz,2H),4.11(s,3H),3.71(s,3H),3.67(t,J＝4.0Hz,2H),3.30(s,3H).
实施例144:1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-N-(4-(2-羟基乙氧基)苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720002013
a).4-(2-(TBDMSO)乙氧基)苯磺酰胺
Figure BDA0000929904720002014
以4-羟基苯磺酰胺和2-(TBDMSO)溴乙烷为起始原料，制备过程同实施例143中a)所述方法，得白色晶体134mg，产率为35％，mp:103-105℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):7.73(d,J＝8.4Hz,2H),7.19(s,2H),7.07(d,J＝8.4Hz,2H),4.10(t,J＝4.4Hz,2H),3.93(t,J＝4.4Hz,1H),0.87(s,9H),0.07(s,6H).
b).1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-N-(4-(2-(TBDMSO)乙氧基)苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺和1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-N-(4-(2-羟基乙氧基)苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720002021
以1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-1H-吲哚-2-甲酸和4-(2-(TBDMSO)乙氧基)苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，柱层析(D/M＝500:1)，得1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-N-(4-(2-(TBDMSO)乙氧基)苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺：淡黄色固体4mg，mp:166-168℃；1H NMR(acetone-d6)δ(ppm):8.05(d,J＝8.8Hz,2H),7.56(s,1H),7.21-7.16(m,3H),6.93(d,J＝8.0Hz,1H),6.78-6.75(m,2H),6.52(d,J＝8.8Hz,1H),4.25(s,3H),4.23(t,J＝4.4Hz,1H),4.04(t,J＝4.4Hz,1H),3.76(m,3H),0.89(s,9H),0.10(s,6H).
柱层析(D/M＝20:1)，得1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-N-(4-(2-羟基乙氧基)苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺，微黄色固体78mg，mp:177-179℃；
1H NMR(acetone-d6)δ(ppm):8.05(d,J＝8.8Hz,2H),7.56(s,1H),7.21-7.15(m,4H),6.93(d,J＝8.4Hz,1H),6.78-6.75(m,2H),6.53(d,J＝8.0Hz,1H),4.25(s,3H),4.21(t,J＝4.4Hz,2H),3.90(t,J＝4.8Hz,2H),3.76(s,3H).
实施例145:1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-N-(4-(3-甲氧基丙氧基)苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720002022
a).4-(3-甲氧基丙氧基)苯磺酰胺
Figure BDA0000929904720002031
以4-羟基苯磺酰胺和1-溴-3-甲氧基丙烷为起始原料，制备过程同实施例143中a)所述方法，得白色晶体120mg，产率为47％，mp:94-96℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.85(d,J＝8.4Hz,2H),6.98(d,J＝8.8Hz,2H),4.74(s,2H),4.12(t,J＝6.0Hz,2H),3.55(t,J＝6.4Hz,2H),3.56(s,3H),2.07(t,J＝6.0Hz,2H).
b).1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-N-(4-(3-甲氧基丙氧基)苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720002032
以1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-1H-吲哚-2-甲酸和4-(3-甲氧基丙氧基)苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得淡黄色粉末状固体82mg，产率为69％，mp:189-190℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.36(s,1H),7.93(d,J＝8.8Hz,2H),7.68(s,1H),7.20-7.16(m,4H),6.86(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),6.72(s,1H),6.49(d,J＝8.4Hz,1H),4.14-4.12(m,5H),3.72(s,3H),3.47(t,J＝6.0Hz,2H),3.25(s,3H),1.97(quint,J＝6.4Hz,2H).
实施例146:1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-N-(4-(3-羟基丙氧基)苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720002033
a).4-(3-(TBDMSO)丙氧基)苯磺酰胺
Figure BDA0000929904720002034
以4-羟基苯磺酰胺和3-(TBDMSO)溴丙烷为起始原料，制备过程同实施例143中a)所述方法，得白色晶体447mg，产率为56％，mp:91-92℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.85(d,J＝8.4Hz,2H),6.98(d,J＝8.8Hz,21H),4.66(s,2H),4.13(t,J＝6.4Hz,2H),3.80(t,J＝5.6Hz,2H),2.00(t,J＝6.0Hz,2H),0.88(s,9H),0.04(s,6H).
b).1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-N-(4-(3-(TBDMSO)丙氧基)苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720002041
以1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-1H-吲哚-2-甲酸和4-(3-(TBDMSO)丙氧基)苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得微黄色固体100mg，产率为68％，mp:209-210℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.47(s,1H),8.35(s,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,2H),7.67(s,1H),7.16-7.14(m,4H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),6.75(d,J＝7.6Hz,1H),6.71(s,1H),6.48(d,J＝7.6Hz,1H),4.15-4.10(m,5H),3.75-3.71(m,5H),1.91(quint,J＝6.0Hz,2H),0.82(s,9H),0.00(s,6H).
c).1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-N-(4-(3-羟基丙氧基)苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720002042
以1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-N-(4-(3-(TBDMSO)丙氧基)苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺为起始原料，制备过程同实施例142中c)所述，得黄色固体41mg，产率为82％，mp:170-172℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.47(s,1H),8.36(s,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,1H),7.67(s,1H),7.19-7.15(m,4H),6.85(d,J＝8.4Hz,1H),6.75(d,J＝7.6Hz,1H),6.72(m,1H),6.48(d,J＝8.0Hz,1H),4.14(t,J＝6.4Hz,2H),4.11(s,3H),3.72(s,3H),3.55(t,J＝6.4Hz,2H),1.88(quint,J＝6.4Hz,2H)；HRMS(ESI):m/z,calcd.for C26H27N3O6ClS[M+H]+:544.1309,found 544.1298.
实施例147:1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-N-(3-异丁基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺和实施例148：1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-N-(3-溴苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720002051
a).3-异丁基苯磺酰胺
Figure BDA0000929904720002052
将3-溴苯磺酰胺(500mg，2.12mmol)溶于甲苯(30mL)中，依次加入Pd(dppf)Cl2(78mg，0.11mmol)和Cs2CO3(2.06g，6.36mmol，6mL H2O)，搅拌均匀后，加入异丁基硼酸(648mg，6.36mmol)，氩气保护下，回流反应4h。冷却至室温，浓缩，加入EA(30mL)溶解残留物，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL×2)，柱层析(D/M＝100:1)，得白色粉末状固体400mg(不纯)，取60mg制备TLC分离，得白色粉末状固体20mg，为目标产物，mp:95-97℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.75(d,J＝7.6Hz,1H),7.72(s,1H),7.43(t,J＝7.6Hz,1H),7.36(d,J＝7.6Hz,1H),4.72(s,2H),2.55(d,J＝7.2Hz,2H),1.90(quint,J＝6.8Hz,1H),0.92(d,J＝6.8Hz,6H).
b)1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-N-(3-异丁基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺BJB-3418-1和1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-N-(3-溴苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720002053
以1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-1H-吲哚-2-甲酸和3-异丁基苯磺酰胺和3-溴苯磺酰胺的混合物为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，制备TLC分离，得1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-N-(3-异丁基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺:55mg，mp:178-179℃；
1H NMR(acetone-d6)δ(ppm):7.94-7.93(m,2H),7.57-7.56(m,3H),7.21-7.16(m,2H),6.93(d,J＝8.0Hz,1H),6.78-6.76(m,2H),6.53(d,J＝8.0Hz,1H),4.23(s,3H),3.76(s,3H),2.63(d,J＝7.2Hz,2H),1.98-1.89(m,1H),0.92(d,J＝6.4Hz,6H)；HRMS(ESI):m/z,calcd for C27H29N3O4ClS[M+H+]:526.1567,found526.1553.
得1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-N-(3-溴苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺:45mg，mp:230-233℃。
1H NMR(acetone-d6)δ(ppm):8.13(s,1H),7.96(d,J＝7.6Hz,1H),7.60(t,J＝8.0Hz,1H),7.38(t,J＝8.0Hz,1H),7.31(s,1H),7.14(t,J＝8.4Hz,1H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H),6.89-6.84(m,3H),6.46(d,J＝8.0Hz,1H),4.37(s,3H),3.75(s,3H)；HRMS(ESI):m/z,calcd for C23H20N3O4BrClS[M+H+]:550.0026,found 550.0004.
实施例149：1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-N-(4-((1-Boc-哌啶-4-基)氧基)苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720002061
a).4-((1-Boc-哌啶-4-基)氧基)苯磺酰胺
Figure BDA0000929904720002062
将4-羟基苯磺酰胺(100mg，0.58mmol)溶于acetone(2mL)中，加入N-Boc-4-溴哌啶(304mg，1.15mmol)和K2CO3(160mg，1.15mmol)，微波反应(100w，120℃，12h，150psi)，原料部分剩余。将反应液倒入水(20mL)中，EA萃取(20mL×3)，柱层析(D/M＝50:1)，得无色油状物，***固化，过滤，得白色晶体60mg，产率为24％，mp:185-186℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.86(d,J＝8.8Hz,2H),6.98(d,J＝8.8Hz,2H),4.72(s,2H),4.57(m,1H),3.71-3.67(m,2H),3.40-3.34(m,2H),1.94(m,2H),1.78(m,2H),1.47(s,9H).
b).1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-N-(4-((1-Boc-哌啶-4-基)氧基)苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720002063
以1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-1H-吲哚-2-甲酸和4-((1-Boc-哌啶-4-基)氧基)苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得淡黄色粉末状固体61mg，产率为60％，mp:143-144℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.49(s,2H),8.37(s,1H),7.93(d,J＝8.8Hz,2H),7.68(s,1H),7.22-7.16(m,4H),6.86(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(d,J＝8.4Hz,1H),6.72(s,1H),6.49(d,J＝8.4Hz,1H),4.72(s,1H),4.13(s,3H),3.72(s,3H),3.69-3.62(m,2H),3.19-3.13(m,2H),1.95-1.93(d,J＝11.2Hz,2H),1.56-1.51(m,2H),1.40(s,9H)；HRMS(ESI):m/z,calcd for C33H38N4O7ClS[M+H+]:669.2150,found 669.2065.
实施例150：1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-N-(4-((哌啶-4-基)氧基)苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720002071
将1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-N-(4-((1-Boc-哌啶-4-基)氧基)苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(33mg，0.049mmol)溶于4N HCl 1,4-dioxane(2mL)，室温反应2h，原料消失。浓缩，加入乙醇(1mL)，过滤，得淡黄色固体30mg，产率为100％，mp:230-233℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.52(brs,1H),8.71(s,2H),8.37(s,1H),7.95(d,J＝8.4Hz,2H),7.69(s,1H),7.23(d,J＝8.8Hz,2H),7.20-7.15(m,2H),6.86(d,J＝8.8Hz,1H),6.76(d,J＝8.4Hz,1H),6.72(s,1H),6.49(d,J＝8.0Hz,1H),4.81(s,1H),4.13(s,3H),3.72(s,3H),3.24(brs,2H),3.09(brs,2H),2.13(m,2H),1.85-1.83(m,2H).
实施例151：1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-N-(4-(2-吗啉乙氧基)苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720002072
a).4-(2-吗啉乙氧基)苯磺酰胺
Figure BDA0000929904720002073
以4-羟基苯磺酰胺和4-(2-溴乙基)吗啉为起始原料，制备过程同实施例143中a)所述方法，得白色晶体244mg，产率为74％，mp:168-169℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.86(d,J＝8.8Hz,2H),6.99(d,J＝8.4Hz,2H),4.74(s,2H),4.20(s,2H),3.76(s,4H),2.86(s,2H),2.61(s,4H).
b).1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-N-(4-(2-吗啉乙氧基)苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720002081
以1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-1H-吲哚-2-甲酸和4-(2-吗啉乙氧基)苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得微黄色固体87mg，产率为69％，mp:137-139℃。
1H NMR(acetone-d6)δ(ppm):8.03(d,J＝7.6Hz,2H),7.55(s,1H),7.18-7.11(m,4H),6.93(d,J＝7.6Hz,1H),6.80-6.77(m,2H),6.52(d,J＝6.8Hz,1H),4.29-4.25(m,5H),3.76(s,3H),3.66(m,4H),2.91(s,2H),2.67(s,4H)；HRMS(ESI):m/z,calcd forC29H32N4O6ClS[M+H+]:599.1731,found 599.1700.
中间体的制备23：1-乙基-7-氯-4-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720002082
以7-氯-4-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和溴乙烷为起始原料，制备过程同中间体的制备5，得白色固体207mg，产率为95％，mp:93-95℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.35(s,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.14(d,J＝8.0Hz,1H),5.05(q,J＝7.2Hz,1H),4.40(q,J＝7.2Hz,1H),1.44(q,J＝7.6Hz,1H).
实施例152：1-乙基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720002083
a).1-乙基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720002084
以1-乙基-7-氯-4-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和3-甲氧基苯胺为起始原料，制备过程同实施例75中a)所述方法，得白色固体100mg，产率为54％，mp:120-122℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.62(m,1H),7.42(m,1H),7.32(m,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.16(d,J＝8.8Hz,1H),6.88(d,J＝8.0Hz,1H),6.71(d,J＝8.4Hz,1H),6.53(d,J＝8.0Hz,1H),5.05(q,J＝6.8Hz,2H),4.37(q,J＝6.8Hz,2H),3.79(s,3H),1.47(t,J＝7.2Hz,3H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H).
b).1-乙基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720002091
以1-乙基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得类白色粉末状固体80mg，产率为96％，mp:189-191℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.00(s,1H),8.33(s,1H),7.63(s,1H),7.19-7.16(m,2H),6.85(d,J＝8.4Hz,1H),6.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.56(s,1H),6.49(d,J＝8.0Hz,1H),4.97(q,J＝6.8Hz,2H),3.72(s,3H),1.35(t,J＝6.8Hz,3H).
c).1-乙基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720002092
以1-乙基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得淡黄色粉末状固体53mg，产率为60％，mp:197-199℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.46(s,1H),8.37(s,1H),7.96(m,2H),7.71(s,1H),7.18(m,4H),6.87(m,1H),6.74(m,3H),6.50(m,1H),4.69(m,2H),3.86(s,3H),3.73(s,3H),1.22(m,3H).
实施例153：1-甲基-4-((3-甲氧基-4-氯苯基)氨基)-7-氯-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720002101
a).1-甲基-4-((3-甲氧基-4-氯苯基)氨基)-7-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720002102
以1-甲基-7-氯-4-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和3-甲氧基-4-氯苯胺为起始原料，制备过程同实施例75中a)所述方法，得白色固体130mg，产率为52％，mp:120-122℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.26-7.16(m,3H),7.16(m,2H),6.83(m,1H),6.70(m,1H),6.64(m,1H),5.77(m,1H),4.47(s,3H),4.36(q,J＝7.2Hz,2H),3.84(s,3H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H).
b).1-甲基-4-((3-甲氧基-4-氯苯基)氨基)-7-氯-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720002103
以1-甲基-4-((3-甲氧基-4-氯苯基)氨基)-7-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯为起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得淡黄色粉末状固体92mg，产率为99％，mp:230-232℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.04(s,1H),8.48(s,1H),7.58(s,1H),7.26(d,J＝8.4Hz,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),6.94(s,1H),6.88(d,J＝8.4Hz,1H),6.78(d,J＝8.4Hz,1H),4.36(s,3H),3.81(s,3H).
c).1-甲基-4-((3-甲氧基-4-氯苯基)氨基)-7-氯-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720002104
以1-甲基-4-((3-甲氧基-4-氯苯基)氨基)-7-氯-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得淡黄色粉末状固体70mg，产率为97％，mp:188-189℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.51(s,1H),7.95(d,J＝8.8Hz,2H),7.66(s,1H),7.26(d,J＝8.8Hz,1H),7.21-7.16(m,3H),6.91-6.88(m,2H),6.74(d,J＝8.4Hz,1H),4.13(s,3H),3.86(s,3H),3.80(s,3H).
实施例154：1-甲基-4-((4-氟-3-氯苯基)氨基)-7-氯-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720002111
a).1-甲基-4-((4-氟-3-氯苯基)氨基)-7-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720002112
以1-甲基-7-氯-4-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和4-氟-3-氯苯胺为起始原料，制备过程同实施例75中a)所述方法，得白色固体160mg，产率为74％，mp:129-131℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.64-7.62(m,1H),7.43-7.42(m,1H),7.24(s,1H),7.17-7.04(m,2H),6.94(m,1H),6.73(m,1H),4.47(s,3H),4.37(q,J＝7.2Hz,2H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H).
b).1-甲基-4-((4-氟-3-氯苯基)氨基)-7-氯-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720002113
以1-甲基-4-((4-氟-3-氯苯基)氨基)-7-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得淡黄色粉末状固体87mg，产率为92％，mp:235-236℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.05(s,1H),8.46(s,1H),7.55(s,1H),7.34-7.28(m,2H),7.20-7.15(m,2H),6.79(d,J＝8.0Hz,1H),4.36(s,3H).
c).1-甲基-4-((4-氟-3-氯苯基)氨基)-7-氯-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720002121
以1-甲基-4-((4-氟-3-氯苯基)氨基)-7-氯-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得淡黄色粉末状固体46mg，产率为78％，mp:241-242℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.49(brs,1H),8.48(s,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,2H),7.60(s,1H),7.31(t,J＝9.2Hz,1H),7.23(d,J＝6.4Hz,1H),7.19(d,J＝8.4Hz,1H),7.16(d,J＝8.8Hz,2H),7.11-7.09(m,1H),6.79(d,J＝8.4Hz,1H),4.12(s,3H),3.85(s,3H)；HRMS(ESI):m/z,calcd.for C23H19N3O4FClS[M+H]+:522.0457,found 522.0448.
实施例155：4,6-二氯-N-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720002122
a).4,6-二氯-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720002123
以4,6-二氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯为起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得类白色粉末状固体160mg，产率为100％，mp:226-228℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.31(s,1H),7.44(m,1H),7.27(d,J＝1.8Hz,1H),7.07-7.06(m,1H),6.86(t,J＝7.6Hz,1H),3.24(t,J＝7.6Hz,2H),2.56(t,J＝7.2Hz,2H).
b).4,6-二氯-N-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720002124
以4,6-二氯-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得白色粉末状固体52mg，产率为36％，mp:294-295℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.62(brs,1H),12.25(s,1H),7.96(d,J＝8.8Hz,2H),7.63(s,1H),7.39(s,1H),7.28(s,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),3.85(s,3H).
中间体的制备24：4-硝基-1H-苯并咪唑-2-甲酸
Figure BDA0000929904720002131
a).2-三氯甲基-4-硝基-1H-苯并咪唑
Figure BDA0000929904720002132
将3-硝基邻苯二胺(500mg，3.27mmol)溶于***(12mL)和DCM(8mL)中，加入三氯乙酰亚胺甲酯(720mg，4.08mmol)，搅拌均匀后，加入三氟乙酸(1.79g，15.67mmol)，室温反应1h，原料基本消失。蒸除溶剂，加入EA(20mL)，水洗(20mL×2)，柱层析(P/E＝20:1)，得淡黄色粉末状固体834mg，产率为91％，mp:128-129℃。
1H NMR(acetone-d6)δ(ppm):12.97(brs,1H),8.35(d,J＝8.1Hz,1H),8.26(d,J＝7.8Hz,1H),7.61(t,J＝8.1Hz,2H).
b).4-硝基-1H-苯并咪唑-2-甲酸
Figure BDA0000929904720002133
冰水浴下，将2N NaOH溶液(975mg，24.4mmol，12mL H2O)滴入2-三氯甲基-4-硝基-1H-苯并咪唑(1.37g，4.87mmol)中，搅拌，室温反应2h，反应物呈糊状。用1N稀盐酸调节PH2-3，由黄色变为类白色，过滤，干燥，得类白色粉末状固体988mg，产率为98％，mp:227-228℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.46(s,1H),8.15(d,J＝7.8Hz,2H),7.42(t,J＝7.8Hz,1H).
实施例156：4-硝基-(N-磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720002134
以4-硝基-1H-苯并咪唑-2-甲酸和苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得白色粉末状固体135mg，产率为81％，mp:227-229℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.27(d,J＝8.0Hz,1H),8.18(d,J＝8.4Hz,1H),8.06(d,J＝7.6Hz,2H),7.73(t,J＝7.2Hz,1H),7.66(t,J＝7.6Hz,2H),7.56(d,J＝8.0Hz,2H).
实施例157：4-氨基-(N-磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-甲酸胺
Figure BDA0000929904720002135
将4-硝基-(N-磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺(190mg，0.55mmol)溶于ethanol(25mL)中，加入10％Pd/C(55mg)，常压氢化，过夜，原料消失。过滤，浓缩，EA重结晶，得棕色粉末状固体147mg，产率85％，mp:235-237℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):7.94(d,J＝7.2Hz,2H),7.52-7.47(m,3H),7.20(t,J＝8.0Hz,1H),6.78(d,J＝8.0Hz,1H),6.62(d,J＝8.0Hz,1H).
中间体的制备25：1-甲基-4-氨基-7-氯-1H-苯并咪唑-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720002141
a).4-硝基-1H-苯并咪唑-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720002142
2-三氯甲基-4-硝基-1H-苯并咪唑(4.0g，14.26mmol)溶于ethanol(40mL)中，加入碳酸钠(3.02g，28.5mmol)，回流48h，原料消失。加入DCM(50mL)和methanol(10mL)，滤除不溶物。浓缩，EA重结晶，得棕色固体3.05g，产率为91％，mp:146-147℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):11.19(brs,1H),8.35(d,J＝8.4Hz,1H),8.29(d,J＝8.1Hz,1H),7.55-7.49(m,1H),4.63-4.56(m,2H),1.56-1.50(m,3H).
b).1-甲基-4-硝基-1H-苯并咪唑-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720002143
4-硝基-1H-苯并咪唑-2-甲酸乙酯(1.5g，6.38mmol)溶于DMF(20mL)中，加入碳酸铯(4.13g，12.76mmol)和碘甲烷(1.36g，9.57mmol)，室温反应48h，原料少量剩余。将反应液倒入冰水中，过滤，得黄色固体，EA重结晶，得微黄色固体1.29g，产率为81％，mp:125-126℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):8.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.55(t,J＝8.0Hz,1H),4.56(q,J＝7.2Hz,2H),4.25(s,3H),1.51(t,J＝7.2Hz,3H).
c).1-甲基-4-氨基-1H-苯并咪唑-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720002144
将1-甲基-4-硝基-1H-苯并咪唑-2-甲酸乙酯(2.60g，10.43mmol)溶于ethanol(40mL)中，加入10％Pd/C(260mg)，常压氢化，过夜，原料消失。过滤，浓缩，柱层析(P/E＝4:1-D/M＝40:1)，得类白色粉末状固体2.10g，产率92％，mp:114-116℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.22(t,J＝8.0Hz,1H),6.77(d,J＝8.4Hz,1H),6.55(d,J＝7.6Hz,1H),4.53(q,J＝7.2Hz,2H),4.18(s,3H),1.49(t,J＝7.2Hz,3H).
d).1-甲基-4-氨基-7-氯-1H-苯并咪唑-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720002151
1-甲基-4-氨基-1H-苯并咪唑-2-甲酸乙酯(600mg，2.74mmol)溶于DMF(20mL)中，加入NCS(402mg，3.01mmol)的DMF溶液(10mL)，室温反应1.5h，原料消失。柱层析(P/E＝2:1)，得：点1，微黄色固体73mg；点2，淡黄色固体215mg；点3，橘色固体353mg，为目标产物，产率为51％，mp:141-143℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.23(s,1H),4.84(s,2H),4.53(q,J＝7.2Hz,2H),4.45(s,3H),1.48(t,J＝7.2Hz,3H).(点1)
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.28(d,J＝8.8Hz,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,1H),4.89(s,2H),4.54(q,J＝7.2Hz,2H),4.09(s,3H),1.49(t,J＝7.2Hz,3H).(点2)
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.11(d,J＝8.0Hz,1H),6.44(d,J＝8.4Hz,1H),4.78(brs,2H),4.53(q,J＝7.2Hz,2H),4.47(s,3H),1.49(t,J＝7.2Hz,3H).(点3)
实施例158：1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720002152
a).1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-1H-苯并咪唑-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720002153
以1-甲基-4-氨基-7-氯-1H-苯并咪唑-2-甲酸乙酯和3-甲氧基-1-溴苯为起始原料，制备过程同实施例75中a)所述方法，得黄色固体146mg，产率为46％，mp:89-91℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.26-7.21(m,1H),7.18(d,J＝8.8Hz,1H),7.08(s,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H),6.86(d,J＝8.4Hz,1H),6.84(s,1H),6.58(d,J＝8.4Hz,1H),4.55(q,J＝7.2Hz,2H),4.50(s,3H),3.81(s,3H),1.50(t,J＝7.2Hz,3H).
b).1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-1H-苯并咪唑-2-甲酸和1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-1H-苯并咪唑混合物
Figure BDA0000929904720002161
以1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-1H-苯并咪唑-2-甲酸乙酯起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得淡黄色粉末状固体70mg，产率为81％，氢谱和高分辨质谱显示为混合物，比例约为9:1，mp:125-126℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.15(s,1H),7.15(t,J＝8.0Hz,1H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H),7.00(d,J＝8.0Hz,1H),6.90-6.84(m,2H),6.46(d,J＝7.2Hz,1H),4.07(s,3H),3.71(s,3H).
c).1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720002162
以1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-1H-苯并咪唑-2-甲酸和1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-1H-苯并咪唑混合物和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得淡黄色粉末状固体48mg，产率为64％，mp:206-207℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.31(s,1H),7.99(d,J＝7.5Hz,2H),7.24(d,J＝8.5Hz,1H),7.22(d,J＝7.5Hz,1H),7.18(d,J＝7.5Hz,2H),7.06(d,J＝7.5Hz,1H),6.90(d,J＝7.5Hz,1H),6.87(s,1H),6.56(d,J＝7.0Hz,1H),4.24(s,3H),3.86(s,3H),3.75(s,3H)；HRMS(ESI):m/z,calcd.for C23H22N4O5ClS[M+H]+:501.0999,found 501.0985.
实施例159:4-氯-7-((3-甲氧基苯基)氨基)-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720002171
a)2-(2-溴-5-氯-苯氧基)-3-氧代丁酸乙酯
Figure BDA0000929904720002172
在2-溴-5-氯苯酚(1.495g，7.2mmol)的乙醇(13mL)溶液中，缓慢加入碳酸铯(2.58g，7.92mmol)的乙醇(33mL)溶液，混合物室温搅拌半小时，加入2-氯乙酰乙酸乙酯(1.4g，8.43mmol)，50℃下搅拌。混合物冷至室温，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝60:1)，得到无色油1.4g，收率54％；1H NMR(CDCl3)δ(ppm):11.35(s,0.45H),7.51(d,J＝8.0Hz,0.45H),7.48(d,J＝8.0Hz,0.55H),6.94(d,J＝8.0Hz,0.45H),6.89(d,J＝8.0Hz,0.55H),6,78(s,0.55H),6,74(s,0.45H),5.02(s，0.55H),4.33(q,J＝7.2Hz,0.45H),4.22(q,J＝7.2Hz,0.55H),2.05(s,0.45H),1.53(s,0.55H),1.31(t,J＝6.8Hz,0.45H),1.19(t,J＝7.2Hz,0.55H)。
b)7-溴-4-氯-3-甲基苯并呋喃-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720002173
2-(2-溴-5-氯-苯氧基)-3-氧代丁酸乙酯(168mg，0.5mmol)溶于无水二氯甲烷(8mL)，降至0℃，缓慢向其中加入CF3SO3H(1.2mL)，0℃搅拌50min后，移至室温继续反应，直到原料消失。反应液重新降至0℃，加入饱和碳酸氢钠水溶液(7mL)淬灭反应，分出有机层，水层用二氯甲烷萃取三次，用(石油醚/乙酸乙酯＝10：1)重结晶后，得到白色固体135mg，收率85％；m.p.68-69℃；1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.48(d,J＝8.4Hz,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),4.46(q,J＝7.2Hz,2H),2.80(s,3H),1.41(t,J＝8Hz,3H)。
c)4-氯-7-(3-甲氧基苯氨基)-3-甲基苯并呋喃-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720002174
将7-溴-4-氯-3-甲基苯并呋喃-2-甲酸乙酯(25mg,0.08mmol)溶于二甲苯(0.6mL)中，依次加入Pd2(dba)3(7mg,0.008mmol),三叔丁基膦四氟硼酸盐(4.6mg,0.016mmol)和K3PO4(51mg,0.242mmol)，搅拌均匀后，加入间甲氧基苯胺(29mg,0.24mmol)，氩气保护下，微波140℃反应45min，原料消失，柱层析(P/E＝20:1)得到棕色固体30mg，收率46％；m.p.98-100℃；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.39(s,1H),7.25(q,J＝8.0Hz,2H),7.15(t，J＝8.0Hz,1H),6.70～6.67(m，2H),6.46(d，J＝8.0Hz，1H),4.37(q,J＝6.8Hz,2H),3.70(s,3H),2.77(s,3H),1.34(t,J＝6.8Hz,3H)；HRMS(ESI):m/z,calcd for C19H18ClNO4[M+H]+:360.0997,found 360.0983。
d)4-氯-7-(3-甲氧基苯氨基)-3-甲基苯并呋喃-2-甲酸
Figure BDA0000929904720002181
将4-氯-7-(3-甲氧基苯氨基)-3-甲基苯并呋喃-2-甲酸乙酯(120mg，0.33mmol)溶于THF(2.4mL)和乙醇(4.8mL)的混合溶剂中，逐滴滴加NaOH(67mg，1.67mmol)的水(2.4mL)溶液，反应混合物室温搅拌5.5h，原料消失。蒸除THF和乙醇，加入6mL水，用1M的稀盐酸调至pH为2，有黄色固体析出，抽滤，干燥，得到黄绿色固体103mg，收率93％；m.p.192-193℃；1HNMR(CDCl3)δ(ppm):8.39(s,1H),7.25(m,2H),7.15(t，J＝8.0Hz,1H),6.70～6.67(m，2H),6.46(d，J＝8.0Hz，1H),3.70(s,3H),2.77(s,3H)；HRMS(ESI),[M-H]-:m/z,330.0304。
e)4-氯-7-((3-甲氧基苯基)氨基)-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720002182
冰浴下，将4-氯-7-(3-甲氧基苯氨基)-3-甲基苯并呋喃-2-甲酸(57mg，0.17mmol)溶于DCM(10mL)，加入三乙胺(34mg，0.34mmol)，搅拌0.5h后，加入HATU(99mg，0.26mmol)和DMAP(10mg，0.085mmol)以及对甲氧基苯磺酰胺(48mg，0.26mmol)，搅拌至原料消失。柱层析(DCM/甲醇＝40:1)得到黄色固体38mg，收率45％；m.p.176-178℃；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):11.96(s,1H),8.11(s,1H),7.97(d,J＝8.0Hz,2H),7.24(m,2H),7.18(d,J＝8.0Hz,3H),6.85(d,J＝8.0Hz,1H),6.80(s,1H),6.60(d,J＝8.0Hz,1H),3.86(s,3H),3.76(s,3H),2.64(s,3H)；HRMS(ESI):m/z,calcd for C24H21ClN2O6S[M+H]+:501.0882,found 501.0872。
实施例160:4-氯-7-((3-甲氧基苯基)氨基)-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-甲基-苯并噻吩-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720002191
a)4-氯-3-甲基苯并噻吩-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720002192
0℃下，在2-氟-6-氯苯乙酮(2.5g，14.5mmol)的无水甲苯(14.5mL)溶液中加入巯基乙酸乙酯(2mL,21.8mmol)和DBU(4.35mL,29mmol)，缓慢升至室温，继续搅拌5h，加水(70mL)淬灭反应，EA萃取(2x 100mL)，酸洗，水洗，重结晶得到白色固体4.83g，收率65％，m.p.96-97℃。1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(t,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),4.39(q,J＝7.2Hz,2H),3.12(s,3H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H)。
b)4-氯-3-甲基-7-硝基苯并噻吩-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720002193
4-氯-3-甲基苯并噻吩-2-甲酸乙酯(893mg，3.5mmol)溶于CF3COOH(13mL)，冷至-5℃，加入NaNO3(894mg，10.5mmol)，混合物保持0℃反应7h，倾入34mL水中，饱和碳酸氢钠调pH至8，抽滤，滤饼柱层析(P/E＝10:1)得类白色固体520mg，收率50％；m.p.153-154℃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm):8.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),4.44(q,J＝7.2Hz，2H),3.14(s,3H),1.47(t,J＝6.8Hz,3H)。
c)7-氨基-4-氯-3-甲基苯并噻吩-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720002194
将4-氯-3-甲基-7-硝基苯并噻吩-2-甲酸乙酯(100mg,0.33mmol)溶于乙酸乙酯(10mL),加入10％Pd/C(30mg)，常温常压氢化12h，过滤，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝8:1)，得到类白色固体56mg，收率60％。1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.20(d,J＝8.0Hz,1H),6.65(d,J＝8.0Hz,1H),4.39(q,J＝7.2Hz，2H),3.85(brs,2H),3.10(s,3H),1.42(t,J＝6.8Hz,3H)。
d)4-氯-7-(3-甲氧基苯氨基)-3-甲基苯并噻吩-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720002201
将7-氨基-4-氯-3-甲基苯并噻吩-2-甲酸乙酯(227mg,0.84mmol)溶于二甲苯(9mL)中，依次加入Pd2(dba)3(77mg,0.084mmol),三叔丁基膦四氟硼酸盐(49mg,0.168mmol)和K3PO4(535mg,2.52mmol)，搅拌均匀后，加入间甲氧基溴苯(472mg,2.52mmol)，氩气保护下，110℃反应12h，原料消失，柱层析(PE/EA＝20:1)得到红色固体39.5mg，收率13％,m.p.164-165℃。1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.32～7.17(m,3H),6.61(m,1H),6.55(m,2H),4.38(q,J＝7.2Hz，2H),3.77(s,3H),3.12(s,3H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H)；HRMS(ESI):m/z,calcdfor C19H18ClNO3S[M+H]+:376.0769,found 376.0754。
e)4-氯-7-(3-甲氧基苯氨基)-3-甲基苯并噻吩-2-甲酸
Figure BDA0000929904720002202
将4-氯-7-(3-甲氧基苯氨基)-3-甲基苯并噻吩-2-甲酸乙酯(60mg，0.16mmol)溶于THF(1.2mL)和乙醇(2.4mL)的混合溶剂中，逐滴滴加NaOH(32mg，0.8mmol)的水(1.2mL)溶液，反应混合物室温搅拌4h，原料消失。蒸除THF和乙醇，加入5mL水，用1M的稀盐酸调至pH为2，有黄绿色固体析出，抽滤，干燥，得到黄绿色固体49mg，收率88％，m.p.200-202℃。1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.35～7.15(m,3H),6.65～6.52(m,3H),4.39(q,J＝7.2Hz，2H),3.79(s,3H),3.11(s,3H)。HRMS(ESI),[M-H]-:m/z,346.0056。
f)4-氯-7-((3-甲氧基苯基)氨基)-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-甲基-苯并噻吩-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720002211
将4-氯-7-(3-甲氧基苯氨基)-3-甲基苯并噻吩-2-甲酸(50mg，0.14mmol)，HATU(98mg，0.26mmol),DMAP(9mg，0.07mmol),三乙胺(73mg，0.72mmol)溶于DCM(5mL),搅拌2h后，加入对甲氧基苯磺酰胺(48mg,0.26mmol),室温反应过夜，柱层析(EA:甲醇＝20:1)得灰白色粉末30mg，收率48％，m.p.284-285℃。1H NMR(CDCl3)δ(ppm):8.00(s,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,2H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(m,J＝8.0Hz,2H),6.90(d,J＝8.0Hz,2H),6.56(d,J＝8.0Hz,2H),6.40(d,J＝8.0Hz,1H),3.78(s,3H),3.69(s,3H),2.98(s,3H)。HRMS(ESI),[M-H]-:m/z,516.06。
实施例161:7-氯-4-[(3-甲氧基苯基)-氨基]-1-甲基-N-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720002212
a)3-吡啶磺酰胺
Ar保护下，3-吡啶磺酰氯(1.457g)中加入过量氨水(4.5mL,氨含量：25-28％)，升温40℃反应，30min后停止反应，旋蒸除去未反应氨水，加入10mL水析出黄色固体，过滤后乙醇热重结晶(1.1g，85％)，mp:244-245℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.98(s,1H),8.79(d,J＝4.7Hz,1H),8.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.67–7.57(m,3H)；HRMS(ESI):m/z,159.1836[M+H]+.
b)7-氯-4-[(3-甲氧基苯基)-氨基]-1-甲基-N-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720002221
Ar保护下，将1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-1H-吲哚-2-甲酸(65mg,0.197mmol)溶于干燥DCM中，依次加入HATU(113mg，0.295mmol)，DMAP(12mg，0.10mmol)和TEA(40mg,0.40mmol)，搅拌均匀后加入吡啶-3-磺酰胺(47mg,0.295mmol)，室温过夜，停反应后蒸除溶剂，依次用稀盐酸，水洗，合并EA层，柱分离得浅黄绿色固体(50mg，55％)；mp:218-220℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：8.99(s,1H),8.64(s,1H),8.23(d,J＝17.2Hz,2H),7.50(s,1H),7.39(s,1H),7.13(d,J＝7.8Hz,1H),7.03(d,J＝7.8Hz,1H),6.77(dd,J＝21.1,8.4Hz,3H),6.43(d,J＝8.0Hz,1H),4.25(s,3H),3.71(s,3H).HRMS(ESI):m/z,471.1045[M+H]+
实施例162：7-氯-N-[(5-异丁基噻吩-2-)-磺酰基]-4-[(3-甲氧基苯基)-氨基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720002222
a)噻吩-2-异丙基酮
将噻吩(505mg,6.02mmol)，异丁酸(441mg,5.01mmol)中加入PPA(3g，过量)，此时反应液为浅棕色粘稠物，升温至80℃反应4h，停止反应冷却，加水充分搅拌，DCM萃取，再依次用水，盐水洗，合并有机层，干燥得深棕黄色粘油(618mg，80％)。HRMS(ESI):m/z,155.1610[M+H]+
b)2-异丁基噻吩
将噻吩-2-异丙基酮(840mg，5.45mmol)，KOH(1.23g，21.92mmol)和水合肼(1.64g，32.76mmol)溶于二乙二醇中，加热至210度，反应3h后，冷却至室温，加水稀释，***萃取，有机层再依次用水，盐水洗，合并有机层，柱分离得浅黄色油状物(635mg，83％)；HRMS(ESI):m/z,139.1294[M-H]-
c)5-异丁基噻吩-2-磺酰氯
氩气保护下，冰盐浴下，磺酰氯(780mg，5.78mmol)中加无水DMF(40mL)，10min后加入2-异丁基噻吩(660mg，4.71mmol)，升温至100℃(油浴温度)反应，此时反应体系为棕黄色溶液，1h后停止反应，加入过量碎冰搅拌，溶化后EA快速萃取，EA/PE＝1/10柱分得浅黄色油状物(506mg，45％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.72(d,J＝3.9Hz,1H),6.84(d,J＝3.9Hz,1H),2.76(d,J＝7.1Hz,2H),1.95(m,J＝13.6,6.8Hz,1H),0.99(d,J＝6.6Hz,6H)；HRMS(ESI):m/z,239.2363[M+H]+。
d)5-异丁基噻吩-2-磺酰胺
Ar保护下，5-异丁基噻吩-2-磺酰氯(238mg，1.00mmol)中加入过量氨水(4.0mL)，升温40℃反应，1h后停止反应，旋蒸除去未反应氨水，加入10mL水洗，EA萃取三次，柱分离得浅黄色粘油状物(165mg，75％)，直接进行下一步。HRMS(ESI):m/z,220.0390[M+H]+。
e)7-氯-N-[(5-异丁基噻吩-2-)-磺酰基]-4-[(3-甲氧基苯基)-氨基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720002231
Ar保护下，将1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-1H-吲哚-2-甲酸(115mg，0.35mmol)溶于干燥DCM中，依次加入HATU(190mg，0.50mmol)，DMAP(22mg，0.175mmol)和TEA(72mg，0.7mmol)，搅拌均匀后加入5-异丁基噻吩-2-磺酰胺(110mg，0.5mmol)，室温过夜，停反应后蒸除溶剂，依次用稀盐酸，水洗，合并EA层，柱分离得浅黄色固体110mg，收率58.8％；mp:212-215℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：12.76(s,1H),8.35(s,1H),7.67(d,J＝14.9Hz,2H),7.16(t,J＝7.7Hz,2H),6.95(s,1H),6.84(d,J＝8.3Hz,1H),6.79–6.65(m,2H),6.47(d,J＝8.1Hz,1H),4.16(s,3H),3.70(s,3H),2.73(d,J＝6.8Hz,2H),1.92–1.78(m,1H),0.89(d,J＝6.5Hz,6H)；HRMS(ESI):m/z,532.1165[M+H]+。
实施例163：7-氯-4-[(3-甲氧基苯基)-氨基]-1-甲基-N-[(1-甲基吲哚啉-5-)-磺酰基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720002241
a)1-甲基吲哚啉
Ar气保护下，冰浴条件，NaH(2.46g，102.5mmol)加入无水THF中，加入吲哚啉(8.21g，68.9mmol)，缓慢加入碘甲烷(14.55g，102.5mmol)，反应冰浴至室温过夜反应。停止反应后浓缩，加水稀释，DCM萃取干燥，柱分离得浅黄色油状物(4.77g，52％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.14–7.06(m,2H),6.69(t,J＝7.3Hz,1H),6.51(d,J＝8.1Hz,1H),3.30(t,J＝8.1Hz,2H),2.96(t,J＝8.1Hz,2H),2.77(s,3H)；HRMS(ESI):m/z,134.0989[M+H]+。
b)1-甲基吲哚啉-5-磺酸
冰浴条件，1-甲基吲哚啉(2.66g，20mmol)溶于无水***中，缓慢加入硫酸(2.0g，20.4mmol)的***溶液，搅拌后旋除***，升温反应4h。停止反应后加甲醇稀释，有微黄色固体析出，过滤，EA/PE重结晶，得白色固体产物(2.1g，49％)。HRMS(ESI):m/z,212.0441[M-H]-
c)1-甲基吲哚啉-5-磺酰氯
氩气保护下，冰浴条件，1-甲基吲哚啉-5-磺酸(450mg，2.12mmol)溶于无水DCM中，缓慢加入草酰氯(1.35g，10.60mmol)的DCM溶液，滴入DMF(0.2mL)后冰浴至室温反应2.5h。停止反应后，水洗，旋除DCM，EA/PE重结晶，得淡黄色固体产物，干燥后直接进行下一步(260mg，53％)；HRMS(ESI):m/z,232.0196[M-H]-
d)1-甲基吲哚啉-5-磺酰胺的合成
Ar保护下，1-甲基吲哚啉-5-磺酰氯(377mg，2.12mmol)中加入过量氨甲醇溶液(5mL，35mmol)，冰浴至室温反应，1h后停止反应，旋蒸溶液，加入10mL冰水，DCM萃取，合并有机相，柱分离得浅黄色固体(140mg，41％)；mp:172-174℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.47(d,J＝8.2Hz,1H),7.41(s,1H),6.92(s,2H),6.50(d,J＝8.3Hz,1H),3.40(t,J＝8.4Hz,2H),2.94(t,J＝8.4Hz,2H),2.77(s,3H)；HRMS(ESI):m/z,213.0703[M+H]+。
e)7-氯-4-[(3-甲氧基苯基)-氨基]-1-甲基-N-[(1-甲基吲哚啉-5-)-磺酰基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
Ar保护下，将1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-1H-吲哚-2-甲酸(105mg，0.32mmol)溶于干燥DCM中，依次加入HATU(182mg，0.48mmol)，DMAP(20mg，0.16mmol)和TEA(66mg，0.66mmol)，搅拌均匀后加入1-甲基吲哚啉-5-磺酰胺(101mg，0.48mmol)，室温过夜，停反应后，蒸除溶剂，依次用稀盐酸，水洗，合并EA层，柱分离得浅黄色固体(60mg，36％)；mp:210-212℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.22(s,1H),8.34(s,1H),7.71–7.59(m,2H),7.52(s,1H),7.17(t,J＝7.9Hz,2H),6.85(d,J＝8.3Hz,1H),6.78–6.69(m,2H),6.50(dd,J＝23.4,8.3Hz,2H),4.14(s,3H),3.72(s,3H),3.48(t,J＝8.2Hz,2H),2.99(t,J＝8.4Hz,2H),2.81(s,3H)；HRMS(ESI):m/z,525.1279[M+H]+。
实施例164：7-氯-4-[(3-甲氧基苯基)-氨基]-1-甲基-N-[(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-)-磺酰基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720002251
a)1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉
Ar气保护下，冰浴条件，NaH(2.4g，99.1mmol)加入无水THF中，加入1,2,3,4-四氢喹啉(8.8g，66.1mmol)，缓慢加入MeI(16.9g，66.1mmol)，反应冰浴至室温过夜反应。停止反应后浓缩，加水稀释，DCM萃取，干燥，柱分离得浅棕色油状物(5.5g，56％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.08(t,J＝7.8Hz,1H),6.96(d,J＝7.0Hz,1H),6.61(t,J＝7.0Hz,2H),3.26–3.19(m,2H),2.89(s,3H),2.77(t,J＝6.5Hz,2H),2.03–1.94(m,2H)；HRMS(ESI):m/z,148.1177[M+H]+。
b)1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-磺酸
冰浴条件，1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉(2.94g，20mmol)溶于无水***中，缓慢加入硫酸(2.35g，24mmol)的***溶液，搅拌后旋除***，升温反应5.5h。停止反应后加甲醇稀释，有近白色固体析出，过滤，EA/PE重结晶，得白色固体产物(1.62g，36％)，真空干燥并氩气保护进行下一步。HRMS(ESI):m/z,228.0700[M+H]+。
c)1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-磺酰氯的合成
Ar保护下，冰浴条件下，将1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-磺酸(455mg，2.0mmol)溶于无水DCM中，缓慢加入草酰氯(1.27g，10.0mmol)的DCM溶液，滴入DMF(0.1mL)后冰浴至室温反应2.5h。停止反应后水洗，旋除DCM后，EA/PE重结晶，得淡黄色固体产物，干燥后直接进行下一步(152mg，31％)。
d)1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-磺酰胺的合成
Ar保护下，1-甲基吲哚啉-6-磺酰氯(245mg，1.0mmol)中加入过量氨甲醇溶液(4mL，28mmol)，冰浴至室温反应，1h后停止反应，旋蒸溶液，加入10mL冰水，DCM萃取，合并有机相，柱分离得浅黄色固体(110mg，45％)；mp:202-204℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.39(d,J＝7.1Hz,1H),7.28(s,1H),6.86(s,2H),6.57(d,J＝8.7Hz,1H),3.29–3.22(m,2H),2.88(s,3H),2.69(t,J＝6.2Hz,2H),1.92–1.80(m,2H)；HRMS(ESI):m/z,227.0872[M+H]+。
e)7-氯-4-[(3-甲氧基苯基)-氨基]-1-甲基-N-[(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-)-磺酰基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
Ar保护下，将1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-1H-吲哚-2-甲酸(85mg，0.26mmol)溶于干燥DCM中，依次加入HATU(147mg，0.39mmol)，DMAP(16mg，0.13mmol)和TEA(52mg，0.52mmol)，搅拌均匀后加入1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-磺酰胺(88mg，0.39mmol)，室温过夜，停反应后蒸除溶剂，依次用稀盐酸，水洗，合并EA层，柱分离得浅黄色固体(55mg，40％)；mp:222-224℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.19(s,1H),8.34(s,1H),7.62(s,2H),7.44(s,1H),7.16(d,J＝8.0Hz,2H),6.85(d,J＝8.5Hz,1H),6.79–6.61(m,3H),6.48(d,J＝7.9Hz,1H),4.14(s,3H),3.72(s,3H),3.31–3.24(m,2H),2.94(s,3H),2.73(s,2H),1.87(s,2H)；HRMS(ESI):m/z,539.1378[M+H]+。
实施例165：7-氯-4-[(3-甲氧基苯基)-氨基]-1-甲基-N-[(1-甲基吲哚啉-6-)-磺酰基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720002271
(a)1-甲基吲哚啉-6-磺酰氯的合成
Ar保护下，冰盐浴下，1-甲基吲哚啉(7.7g，57.8mmol)溶于无水DCM中，加入氯磺酸(45mL)，搅拌反应16h，停止反应后向体系中缓慢加入1L冰水中，剧烈搅拌，4h后反应完全淬灭，DCM萃取，有机相干燥，干燥后直接进行下一步。HRMS(ESI):m/z,232.0192[M+H]+。
(b)1-甲基吲哚啉-6-磺酰胺的合成
Ar保护下，1-甲基吲哚啉-6-磺酰氯(345mg，1.49mmol)中加入过量氨甲醇溶液(3.5mL，24.5mmol)，冰浴至室温反应，0.5h后停止反应，旋蒸溶液，加入10mL冰水，DCM萃取，合并有机相，柱分离得浅黄色固体(92mg，29％)；mp:116-117℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.14(d,J＝10.0Hz,3H),7.04(d,J＝7.5Hz,1H),6.84(s,1H),3.35(d,J＝8.4Hz,2H),2.92(t,J＝8.2Hz,2H),2.74(s,3H)；HRMS(ESI):m/z,213.0699[M+H]+。
(c)7-氯-4-[(3-甲氧基苯基)-氨基]-1-甲基-N-[(1-甲基吲哚啉-6-)-磺酰基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
Ar保护下，将1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-1H-吲哚-2-甲酸(75mg，0.23mmol)溶于干燥DCM中，依次加入HATU(130mg，0.34mmol)，DMAP(14mg，0.12mmol)和TEA(51mg，0.50mmol)，搅拌均匀后加入1-甲基吲哚啉-6-磺酰胺(72mg，0.34mmol)，室温过夜，停反应后蒸除溶剂，依次用稀盐酸，水洗，合并EA层，柱分离得浅黄色固体(40mg，34％)；mp:239-241℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.35(s,1H),7.67(s,2H),7.15(d,J＝7.4Hz,2H),6.84(d,J＝7.8Hz,1H),6.78–6.67(m,2H),6.47(d,J＝7.8Hz,1H),4.09(d,J＝18.9Hz,4H),3.87(d,J＝19.0Hz,2H),3.70(s,3H),2.95(t,J＝8.1Hz,2H),2.74(s,3H)；HRMS(ESI):m/z,525.1265[M+H]+。
实施例166：7-氯-4-[(3-甲氧基苯基)-氨基]-1-甲基-N-[(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-7-)-磺酰基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720002281
(a)1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-7-磺酰氯的合成
Ar保护下，冰盐浴下，1-甲基四氢喹啉(6.5g，44.2mmol)溶于无水DCM中，加入氯磺酸(30mL)，搅拌反应20h，停止反应后向体系中缓慢加入冰水，DCM萃取，有机相干燥后，直接进行下一步反应。
(b)1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-7-磺酰胺的合成
Ar保护下，1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-7-磺酰氯(995mg，4.1mmol)中加入过量氨甲醇溶液(3.0mL，21mmol)，冰浴至室温反应，0.5h后停止反应，旋蒸溶液，加入10mL冰水，DCM萃取，合并有机相，柱分离得浅黄色固体(172mg，19％)；；mp:136-138℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.65(d,J＝8.1Hz,1H),7.12–6.99(m,3H),5.11(s,2H),3.20–3.11(m,2H),2.91(s,3H),2.86(t,J＝6.6Hz,2H),1.92–1.84(m,2H)；HRMS(ESI):m/z,227.1000[M+H]+。
(c)7-氯-4-[(3-甲氧基苯基)-氨基]-1-甲基-N-[(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-7-)-磺酰基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
Ar保护下，将1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-1H-吲哚-2-甲酸(85mg，0.26mmol)溶于干燥DCM中，依次加入HATU(147mg，0.39mmol)，DMAP(16mg，0.13mmol)和TEA(78mg，0.77mmol)，搅拌均匀后加入1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-7-磺酰胺(88mg，0.39mmol)，室温过夜，停反应后蒸除溶剂，依次用稀盐酸，水洗，合并EA层，柱分离得浅黄色固体(45mg，33％)；mp:209-211℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.38(s,1H),7.91(d,J＝8.1Hz,1H),7.31(s,1H),7.17(dt,J＝21.0,7.1Hz,3H),6.86(d,J＝8.1Hz,1H),6.68(d,J＝9.3Hz,2H),6.55(d,J＝8.1Hz,1H),6.06(s,1H),4.28(s,3H),3.80(s,3H),3.11(s,2H),2.84(s,5H),1.85(s,2H)；HRMS(ESI):m/z,537.1207[M-H]-。
实施例167：7-氯-4-[(3-甲氧基苯基)-氨基]-1-甲基-N-[(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]恶唑-6-)-磺酰基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720002291
(a)3-甲基苯并恶唑酮的合成
Ar气保护下，冰浴条件，NaH(910mg，47.9mmol)加入无水THF中，加入苯并恶唑酮(3.6g，26.6mmol)溶于无水THF中，缓慢加入碘甲烷(5.7g，40mmol)，反应冰浴至室温过夜反应。停止反应后浓缩，加水稀释，DCM萃取，干燥，柱分离得浅红棕色固体(2.8g，71％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.19(t,J＝7.2Hz,2H),7.12(t,J＝7.7Hz,1H),6.96(d,J＝7.6Hz,1H),3.41(s,3H)；HRMS(ESI):m/z,150.1635[M+H]+。
(b)3-甲基苯并恶唑酮-6-磺酰氯的合成
Ar保护下，冰盐浴下，3-甲基苯并恶唑酮(2.2g，14.8mmol)溶于无水DCM中，加入氯磺酸(38mL)，搅拌反应10h，停止反应后向体系中缓慢加入冰水，DCM萃取，有机相干燥旋蒸，置于真空干燥箱，直接用于下一步反应。HRMS(ESI):m/z,248.0232[M+H]+。
(c)3-甲基苯并恶唑酮-6-磺酰胺的合成
Ar保护下，3-甲基苯并恶唑酮-6-磺酰氯(915mg，3.7mmol)中加入过量氨甲醇溶液(4.0mL，28mmol)，冰浴至室温反应，1.5h后停止反应，旋除溶剂后柱分离得棕黄色固体(140mg，17％)；mp:179-181℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.84(s,1H),7.77(s,1H),7.07(d,J＝8.4Hz,1H),4.77(s,2H),3.47(s,3H)；HRMS(ESI):m/z,229.0888[M+H]+。
(d)7-氯-4-[(3-甲氧基苯基)-氨基]-1-甲基-N-[(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]恶唑-6-)-磺酰基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
Ar保护下，将1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-1H-吲哚-2-甲酸(105mg，0.32mmol)溶于干燥DCM中，依次加入HATU(183mg，0.48mmol)，DMAP(20mg，0.15mmol)和TEA(97mg，0.96mmol)，搅拌均匀后加入1.5mL DMF溶解的磺酰胺(110mg，0.48mmol)，室温过夜，停反应后蒸除溶剂，依次用稀盐酸，水洗，合并EA层，柱分离得浅黄色固体(65mg，38％)；mp:229-231℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.31(s,1H),7.92–7.77(m,2H),7.53(s,1H),7.40(d,J＝8.1Hz,1H),7.24–7.06(m,2H),6.89–6.69(m,3H),6.46(d,J＝7.6Hz,1H),4.19(s,3H),3.72(s,3H),2.84(s,3H)；HRMS(ESI):m/z,539.0864[M-H]-。
实施例168：1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-N-(4-氟苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720002301
Ar保护下，将1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-1H-吲哚-2-甲酸(100mg,0.30mmol)溶于干燥DCM中，依次加入HATU(172mg，0.45mmol)，DMAP(18mg，0.15mmol)和TEA(92mg,0.90mmol)，搅拌均匀后加入4-氟苯磺酰胺(80mg,0.45mmol)，室温过夜，停反应后蒸除溶剂，依次用稀盐酸，水洗，合并EA层，柱分离得浅黄绿色固体(75mg，51.4％)。mp:115-117℃；MS(ESI)m/z(％):486.0633[M-H]-。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.20(s,1H),7.86(s,2H),7.35–7.03(m,4H),6.97(s,1H),6.74(d,J＝16.7Hz,3H),6.40(s,1H),4.27(s,3H),3.69(s,3H)。
实施例169：1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-N-(3-三氟甲基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720002311
Ar保护下，将1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-1H-吲哚-2-甲酸(80mg,0.24mmol)溶于干燥DCM中，依次加入HATU(140mg，0.36mmol)，DMAP(15mg，0.12mmol)和TEA(73mg,0.72mmol)，搅拌均匀后加入3-三氟甲基苯磺酰胺(82mg,0.36mmol)，室温过夜，停止反应后蒸除溶剂，依次用稀盐酸，水洗，合并EA层，柱分离得浅黄绿色固体(65mg，50.4％)。mp:69-70℃；MS(ESI)m/z(％):536.0545[M-H]-。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.31(m,3H),8.13(d,J＝6.8Hz,1H),7.93(d,J＝6.7Hz,1H),7.72(s,1H),7.16(s,2H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.79–6.65(m,2H),6.48(d,J＝7.5Hz,1H),4.10(s,3H),3.71(s,3H).。
实施例170：1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-N-(4-三氟甲基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720002312
Ar保护下，将1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-1H-吲哚-2-甲酸(80mg,0.24mmol)溶于干燥DCM中，依次加入HATU(140mg，0.36mmol)，DMAP(15mg，0.12mmol)和TEA(73mg,0.72mmol)，搅拌均匀后加入4-三氟甲基苯磺酰胺(82mg,0.36mmol)，室温过夜，停止反应后蒸除溶剂，依次用稀盐酸，水洗，合并EA层，柱分离得浅黄绿色固体(70mg，54.3％)。。mp:80-81℃；MS(ESI)m/z(％):536.0569[M-H]-。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.21(s,1H),8.00(m,2H),7.77(m,2H),7.31(s,1H),7.11(s,1H),6.98(s,1H),6.76(m,3H),6.40(s,1H),4.25(s,3H),3.69(s,3H)。
实施例171：1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-N-(3-氟苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720002321
Ar保护下，将1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-1H-吲哚-2-甲酸(100mg,0.30mmol)溶于干燥DCM中，依次加入HATU(172mg，0.45mmol)，DMAP(18mg，0.15mmol)和TEA(92mg,0.90mmol)，搅拌均匀后加入3-氟苯磺酰胺(79mg,0.45mmol)，室温过夜，停反应后蒸除溶剂，依次用稀盐酸，水洗，合并EA层，柱分离得浅黄绿色固体(82mg，56.2％)。mp:108-110℃；MS(ESI)m/z(％):486.0622[M-H]-。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.21(s,1H),7.60(d,J＝18.7Hz,2H),7.45(s,1H),7.29(s,2H),7.11(s,1H),6.98(s,1H),6.74(d,J＝17.1Hz,3H),6.41(s,1H),4.27(s,3H),3.69(s,3H)。
实施例172：1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-N-(2-氟苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720002322
Ar保护下，将1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-1H-吲哚-2-甲酸(100mg,0.30mmol)溶于干燥DCM中，依次加入HATU(172mg，0.45mmol)，DMAP(18mg，0.15mmol)和TEA(92mg,0.90mmol)，搅拌均匀后加入2-氟苯磺酰胺(79mg,0.45mmol)，室温过夜，停反应后蒸除溶剂，依次用稀盐酸，水洗，合并EA层，柱分离得浅黄绿色固体(72mg，50.0％)。mp:105-107℃；MS(ESI)m/z(％):486.0624[M-H]-。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(s,1H),7.86(s,2H),7.35–7.03(m,4H),6.97(s,1H),6.74(d,J＝16.7Hz,3H),6.40(s,1H),4.27(s,3H),3.69(s,3H)。
实施例173：1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-N-(4-氰基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720002331
Ar保护下，将1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-1H-吲哚-2-甲酸(80mg,0.24mmol)溶于干燥DCM中，依次加入HATU(140mg，0.36mmol)，DMAP(15mg，0.12mmol)和TEA(73mg,0.72mmol)，搅拌均匀后加入4-氰基苯磺酰胺(66mg,0.36mmol)，室温过夜，停反应后蒸除溶剂，依次用稀盐酸，水洗，合并EA层，柱分离得浅黄绿色固体(85mg，71.4％)。mp:60-62℃；MS(ESI)m/z(％):495.6751[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.33(s,1H),8.08(m,4H),7.62(s,1H),7.13(m,2H),6.77(m,3H),6.46(s,1H),4.14(s,3H),3.70(s,3H).
实施例174：1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-N-(2-三氟甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720002332
Ar保护下，将1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-1H-吲哚-2-甲酸(80mg,0.24mmol)溶于干燥DCM中，依次加入HATU(140mg，0.36mmol)，DMAP(15mg，0.12mmol)和TEA(73mg,0.72mmol)，搅拌均匀后加入2-三氟甲氧基苯磺酰胺(87mg,0.36mmol)，室温过夜，停反应后蒸除溶剂，依次用稀盐酸，水洗，合并EA层，柱分离得浅黄绿色固体(67mg，50.8％)。mp:136-138℃；MS(ESI)m/z(％):552.0520[M-H]-.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.26(s,1H),8.02(s,1H),7.44(m,4H),7.12(s,1H),7.03(s,1H),6.88–6.67(m,3H),6.42(s,1H),4.21(s,3H),3.69(s,3H).
实施例175：1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-N-(3-氯苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720002341
Ar保护下，将1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-1H-吲哚-2-甲酸(80mg,0.24mmol)溶于干燥DCM中，依次加入HATU(140mg，0.36mmol)，DMAP(15mg，0.12mmol)和TEA(73mg,0.72mmol)，搅拌均匀后加入3-氯苯磺酰胺(69mg,0.36mmol)，室温过夜，停止反应后蒸除溶剂，依次用稀盐酸，水洗，合并EA层，柱分离得浅黄绿色固体(55mg，45.8％)。mp:71-73℃；MS(ESI)m/z(％):502.0302[M-H]-.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.37(s,1H),7.95(d,J＝9.1Hz,2H),7.81(d,J＝7.9Hz,1H),7.74–7.64(m,2H),7.22–7.11(m,2H),6.84(d,J＝8.3Hz,1H),6.79–6.68(m,2H),6.47(d,J＝8.0Hz,1H),4.12(s,3H),3.71(s,3H).
实施例176：1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-N-(3-氰基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720002342
a)3-氰基苯磺酰胺的合成
Ar保护下，3-氰基苯磺酰氯(400mg，2.0mmol)中加入过量氨甲醇溶液(3.5mL，17.5mmol)，冰浴至室温反应，0.5h后停止反应，旋蒸溶液，加入10mL冰水，DCM萃取四次，合并有机相，重结晶得浅黄色固体(206mg，56.6％)。MS(ESI)m/z(％):183.0320[M+H]+.
b)1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-N-(3-氰基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720002351
Ar保护下，将1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-1H-吲哚-2-甲酸(80mg,0.24mmol)溶于干燥DCM中，依次加入HATU(140mg，0.36mmol)，DMAP(15mg，0.12mmol)和TEA(73mg,0.72mmol)，搅拌均匀后加入3-氰基苯磺酰胺(66mg,0.36mmol)，室温过夜，停止反应后蒸除溶剂，依次用稀盐酸，水洗，合并EA层，柱分离得浅黄绿色固体(65mg，55.1％)。mp:80-82℃；MS(ESI)m/z(％):493.0905[M-H]-.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.49–8.07(m,4H),7.85(s,1H),7.68(s,1H),7.15(d,J＝7.7Hz,2H),6.79(dd,J＝37.0,13.4Hz,3H),6.47(s,1H),4.12(s,3H),3.70(s,3H).
实施例177：1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-N-(3-甲基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720002352
a)3-甲基苯磺酰胺的合成
Ar保护下，3-甲基苯磺酰氯(380mg，2.0mmol)中加入过量氨甲醇溶液(3.5mL，24.5mmol)，冰浴至室温反应，0.5h后停止反应，旋蒸溶液，加入10mL冰水，DCM萃取四次，合并有机相，重结晶得白色固体(275mg，79.0％)。MS(ESI)m/z(％):172.2120[M+H]+.
b)1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-N-(3-甲基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Ar保护下，将1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-1H-吲哚-2-甲酸(80mg,0.24mmol)溶于干燥DCM中，依次加入HATU(140mg，0.36mmol)，DMAP(15mg，0.12mmol)和TEA(73mg,0.72mmol)，搅拌均匀后加入3-甲基苯磺酰胺(70mg,0.41mmol)，室温过夜，停止反应后蒸除溶剂，依次用稀盐酸，水洗，合并EA层，柱分离得浅黄绿色固体(70mg，59.8％)。mp:72-73℃；MS(ESI)m/z(％):483.10[M-H]-.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.58(s,1H),8.36(s,1H),7.79(s,2H),7.68(s,1H),7.52(d,J＝5.1Hz,2H),7.16(dt,J1＝8.0Hz,J2＝3.9Hz,2H),6.84(d,J＝8.3Hz,1H),6.77–6.70(m,2H),6.47(d,J＝8.2Hz,1H),4.10(s,3H),3.71(s,3H),2.41(s,3H).
实施例178：1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-N-(4-氯苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720002361
Ar保护下，将1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-1H-吲哚-2-甲酸(80mg,0.24mmol)溶于干燥DCM中，依次加入HATU(140mg，0.36mmol)，DMAP(15mg，0.12mmol)和TEA(73mg,0.72mmol)，搅拌均匀后加入4-氯苯磺酰胺(70mg,0.36mmol)，室温过夜，停止反应后蒸除溶剂，依次用稀盐酸，水洗，合并EA层，柱分离得浅黄绿色固体(56mg，46.3％)。mp:59-61℃；MS(ESI)m/z(％):502.0553[M-H]-.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.71(s,1H),8.36(s,1H),7.99(d,J＝8.3Hz,2H),7.79–7.66(m,3H),7.17(d,J＝5.2Hz,2H),6.84(d,J＝8.2Hz,1H),6.78–6.69(m,2H),6.47(d,J＝8.1Hz,1H),4.10(s,3H),3.71(s,3H).
实施例179：1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-N-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720002371
a)4-甲基苯磺酰胺的合成
Ar保护下，4-甲基苯磺酰氯(380mg，2.0mmol)中加入过量氨甲醇溶液(3.5mL，24.5mmol)，冰浴至室温反应，1.0h后停止反应，旋蒸溶液，加入10mL冰水，DCM萃取四次，合并有机相，重结晶得白色固体(238mg，68.0％)。
b)1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-N-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Ar保护下，将1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-1H-吲哚-2-甲酸(80mg,0.24mmol)溶于干燥DCM中，依次加入HATU(140mg，0.36mmol)，DMAP(15mg，0.12mmol)和TEA(73mg,0.72mmol)，搅拌均匀后加入对甲苯磺酰胺(70mg,0.41mmol)，室温过夜，停止反应后蒸除溶剂，依次用稀盐酸，水洗，合并EA层，柱分离得浅黄绿色固体(75mg，64.1％)。mp:75-76℃；MS(ESI)m/z(％):482.1079[M-H]-.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.50(s,1H),8.34(s,1H),7.86(d,J＝8.1Hz,2H),7.64(s,1H),7.42(d,J＝7.9Hz,2H),7.16(t,J＝8.4Hz,2H),6.83(d,J＝8.3Hz,1H),6.79–6.69(m,2H),6.47(d,J＝8.1Hz,1H),4.11(s,3H),3.70(s,3H),2.39(s,3H).
实施例180：1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-N-(4-三氟甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720002372
a)4-三氟甲氧基苯磺酰胺的合成
Ar保护下，4-三氟甲氧基苯磺酰氯(520mg，2.0mmol)中加入过量氨甲醇溶液(5mL，35mmol)，冰浴至室温反应，40min后停止反应，旋蒸溶液，加入20mL冰水，DCM萃取四次，合并有机相，重结晶得白色固体(425mg，88.5％)。
b)1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-N-(4-三氟甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Ar保护下，将1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-1H-吲哚-2-甲酸(80mg,0.24mmol)溶于干燥DCM中，依次加入HATU(140mg，0.36mmol)，DMAP(15mg，0.12mmol)和TEA(73mg,0.72mmol)，搅拌均匀后加入2-三氟甲氧基苯磺酰胺(88mg,0.36mmol)，室温过夜，停反应后蒸除溶剂，依次用稀盐酸，水洗，合并EA层，柱分离得浅黄绿色固体(70mg，52.0％)。mp:96-98℃；MS(ESI)m/z(％):552.0772[M-H]-.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.78(s,1H),8.36(s,1H),8.11(d,J＝8.5Hz,2H),7.73–7.59(m,3H),7.16(m,2H),6.84(d,J＝8.3Hz,1H),6.79–6.69(m,2H),6.47(d,J＝8.2Hz,1H),4.12(s,3H),3.71(s,3H).
实施例181：1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-N-[(5-甲基吡啶-2-)磺酰基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720002381
Ar保护下，将1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-1H-吲哚-2-甲酸(80mg,0.24mmol)溶于干燥DCM中，依次加入HATU(140mg，0.36mmol)，DMAP(15mg，0.12mmol)和TEA(73mg,0.72mmol)，搅拌均匀后加入5-甲基吡啶-2-磺酰胺(63mg,0.36mmol)，室温过夜，停止反应后蒸除溶剂，依次用稀盐酸，水洗，合并EA层，柱分离得浅黄绿色固体(65mg，55.6％)。mp:58-60℃；MS(ESI)m/z(％):483.1021[M-H]-.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.83(s,1H),8.53(s,1H),8.36(s,1H),8.02(d,J＝8.0Hz,1H),7.93(s,1H),7.68(s,1H),7.16(t,J＝8.1Hz,2H),6.84(d,J＝8.2Hz,1H),6.79–6.69(m,2H),6.46(d,J＝8.3Hz,1H),4.09(s,3H),3.71(s,3H),2.39(s,3H).
实施例182：1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-N-(3-三氟甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720002391
a)3-三氟甲氧基苯磺酰胺的合成
Ar保护下，3-三氟甲氧基苯磺酰氯(200mg，0.77mmol)中加入过量氨甲醇溶液(4mL，28mmol)，冰浴至室温反应，40min后停止反应，旋蒸溶液，加入20mL冰水，DCM萃取四次，合并有机相，重结晶得白色固体(115mg，62.2％)。
b)1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-N-(3-三氟甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Ar保护下，将1-甲基-4-((3-甲氧基苯基)氨基)-7-氯-1H-吲哚-2-甲酸(80mg,0.24mmol)溶于干燥DCM中，依次加入HATU(140mg，0.36mmol)，DMAP(15mg，0.12mmol)和TEA(73mg,0.72mmol)，搅拌均匀后加入3-三氟甲氧基苯磺酰胺(88mg,0.36mmol)，室温过夜，停反应后蒸除溶剂，依次用稀盐酸，水洗，合并EA层，柱分离得浅黄绿色固体(68mg，50.7％)。mp:75-77℃；MS(ESI)m/z(％):552.0750[M-H]-.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.37(s,1H),8.02(d,J＝7.4Hz,1H),7.91(s,1H),7.85–7.68(m,3H),7.16(m,2H),6.84(d,J＝8.3Hz,1H),6.79–6.69(m,2H),6.48(d,J＝7.7Hz,1H),4.11(s,3H),3.71(s,3H).
实施例183:4-((3-乙酰氨基苯基)-7-硝基-N-(三氟甲磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720002392
a).4-(3-乙酰氨基苯基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720002401
以7-硝基-4-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和3-乙酰氨基苯硼酸为起始原料，制备过程同实施例3中a)所述方法，得淡黄色固体248mg，产率为60％，mp:183-184℃；
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):10.45(s,1H),8.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.84(s,1H),7.63(d,J＝7.6Hz,1H),7.47-7.51(m,3H),7.39(d,J＝7.6Hz,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,1H),4.45(q,J＝7.2Hz,2H),2.23(s,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)；HRMS(ESI):m/z,calcd for C19H18N3O5[M+H+]:368.1241,found 368.1228.
b).4-(3-乙酰氨基苯基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720002402
以4-(3-乙酰氨基苯基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯为起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得淡黄色固体65mg，产率为78％，mp>250℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.60(brs,1H),11.27(s,1H),10.17(s,1H),8.35(d,J＝8.4Hz,1H),8.02(s,1H),7.70(d,J＝8.1Hz,1H),7.50(t,J＝7.8Hz,1H),7.36-7.42(m,3H),2.08(s,3H)；HRMS(ESI):m/z,calcd for C17H14N3O5[M+H+]:340.0928,found 340.0921.
c).4-((3-乙酰氨基苯基)-7-硝基-N-(三氟甲磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720002403
以4-(3-乙酰氨基苯基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和三氟甲磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得黄色粉末状固体60mg，产率为72％，mp:190-192℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.53(s,1H),10.20(s,1H),8.29(d,J＝9.6Hz,1H),7.95(s,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(t,J＝8.0Hz,1H),7.37(t,J＝8.0Hz,1H),7.14(s,1H),2.08(s,3H).
实施例184:4-((3-乙酰氨基苯基)-7-硝基-N-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720002411
以4-(3-乙酰氨基苯基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得黄色粉末状固体45mg，产率为80％，mp:>250℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):11.75(brs,1H),10.18(s,1H),8.38(d,J＝8.4Hz,1H),8.04(d,J＝8.0Hz,2H),7.94(s,1H),7.77-7.64(m,5H),7.52(t,J＝8.0Hz,2H),7.41-7.36(m,2H),2.09(s,3H).
实施例185:4-((3-乙酰氨基苯基)-7-氨基-N-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720002412
将4-((3-乙酰氨基苯基)-7-硝基-N-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(120mg，0.25mmol)溶于methanol(10mL)中，加入Pd/C(20mg)，催化氢化5h，原料消失。过滤，滤液浓缩，EA(20mL)溶解，水洗，柱层析(D/M＝50:1)，得类白色粉末状固体33mg，mp:>250℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.87(brs,1H),10.22(brs,2H),10.02(s,1H),7.88-7.86(m,2H),7.70(s,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,1H),7.40-7.38(m,3H),7.31(t,J＝7.8Hz,1H),7.19(d,J＝7.2Hz,1H),6.86(brs,1H),6.80(d,J＝7.5Hz,1H),6.36(d,J＝7.8Hz,1H),5.48(brs,1H),2.06(s,3H).
实施例186:4-((3-乙酰氨基苯基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720002413
以4-(3-乙酰氨基苯基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得黄色粉末状固体69mg，产率为92％，mp:>290℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.98(brs,1H),11.75(brs,1H),10.18(s,1H),8.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,2H),7.95(s,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(s,1H),7.52(t,J＝8.0Hz,1H),7.41-7.36(m,2H),7.17(d,J＝8.8Hz,2H),3.85(s,3H),1.99(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6):δ168.63,163.35,157.66,143.56,139.92,138.13,132.31,131.87,130.48,130.33,130.01,129.59,127.91,123.41,123.10,119.98,119.47,119.13,114.36,109.63,55.84,24.10.HRMS(ESI):m/z,calcd.for C24H21N4O7S[M+H]+:509.1126,found 509.1119.
实施例187:4-((3-氰基苯基)-7-硝基-N-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720002421
a).4-(3-氰基苯基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720002422
以7-硝基-4-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和3-氰基苯硼酸为起始原料，制备过程同实施例3中a)所述方法，得淡黄色固体178mg，产率为57％，mp:195-197℃；
1H NMR(acetone-d6)δ(ppm):10.95(brs,1H),8.44(d,J＝8.4Hz,1H),8.17(s,1H),8.12(d,J＝8.0Hz,1H),7.96(d,J＝7.6Hz,1H),7.85(t,J＝8.0Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.48(s,1H),4.44(q,J＝7.2Hz,2H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H)；HRMS(ESI):m/z,calcdfor C18H14N3O4[M+H+]:336.0979,found 336.0968.
b).4-(3-氰基苯基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720002423
以4-(3-氰基苯基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得淡黄色固体96mg，产率为95％，mp:>250℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):11.32(s,1H),8.33(d,J＝8.4Hz,1H),8.17(s,1H),8.05(d,J＝7.6Hz,1H),7.98(d,J＝7.2Hz,1H),7.78(t,J＝7.6Hz,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,1H),7.32(s,1H)；HRMS(ESI):m/z,calcd for C16H10N3O4[M+H+]:308.0666,found 308.0652.
c).4-((3-氰基苯基)-7-硝基-N-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720002424
以4-(3-氰基苯基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得淡黄色粉末状固体50mg，产率为86％，mp:>290℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):11.74(brs,1H),8.38(d,J＝8.4Hz,1H),8.19(s,1H),8.07-8.01(m,4H),7.81(t,J＝8.0Hz,1H),7.74(t,J＝7.2Hz,1H),7.68-7.64(m,3H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H).
实施例188:4-((3-甲氧基苯基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720002431
a).4-(3-甲氧基苯基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720002432
以7-硝基-4-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和3-甲氧基苯硼酸为起始原料，制备过程同实施例3中a)所述方法，得淡黄色固体268mg，产率为85％，mp:182-183℃；
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):10.47(s,1H),8.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.45-7.47(m,2H),7.31(d,J＝8.4Hz,1H),7.25(d,J＝9.2Hz,1H),7.18(s,1H),7.04(d,J＝8.4Hz,1H),4.46(q,J＝7.2Hz,2H),3.89(s,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)；HRMS(ESI):m/z,calcd forC18H17N2O5[M+H+]:341.1132,found 341.1119.
b).4-(3-甲氧基苯基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720002433
以4-(3-甲氧基苯基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得淡黄色固体106mg，产率为91％，mp:248-249℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.59(brs,1H),11.27(s,1H),8.33(d,J＝8.4Hz,1H),7.51(t,J＝8.0Hz,1H),7.44(d,J＝8.4Hz,1H),7.31(s,1H),7.30(d,J＝7.6Hz,1H),7.22(s,1H),7.11(d,J＝8.4Hz,1H),3.80(s,3H)；HRMS(ESI):m/z,calcdfor C16H13N2O5[M+H+]:313.0819,found 313.0817.
c).4-((3-甲氧基苯基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720002441
以4-(3-甲氧基苯基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得淡黄色粉末状固体51mg，产率为82％，mp:244-246℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.98(brs,1H),11.63(brs,1H),8.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,2H),7.72(s,1H),7.52(t,J＝8.0Hz,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.28(d,J＝7.6Hz,1H),7.23(s,1H),7.17(d,J＝8.8Hz,2H),7.13(d,J＝8.8Hz,4H),3.86(s,3H),3.85(s,3H).
实施例189:4-((4-甲氧基苯基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720002442
a).4-(4-甲氧基苯基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720002443
以7-硝基-4-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和4-甲氧基苯硼酸为起始原料，制备过程同实施例3中a)所述方法，得淡黄色固体260mg，产率为93％，mp:144-145℃；
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):10.47(brs,1H),8.34(d,J＝8.4Hz,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.48(s,1H),7.27(d,J＝10.4Hz,1H),7.08(d,J＝8.4Hz,2H),4.46(q,J＝7.2Hz,2H),3.91(s,3H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H).
b).4-(4-甲氧基苯基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720002444
以4-(4-甲氧基苯基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得淡黄色固体152mg，产率为89％，mp:235-237℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.59(brs,1H),11.22(s,1H),8.33(d,J＝8.4Hz,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,2H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.35(s,1H),7.17(d,J＝8.8Hz,2H),3.86(s,3H).
c).4-((4-甲氧基苯基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720002451
以4-(4-甲氧基苯基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得淡黄色粉末状固体85mg，产率为85％，mp:253-255℃。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.98(brs,1H),11.59(brs,1H),8.33(d,J＝8.4Hz,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,2H),7.69(d,J＝8.4Hz,3H),7.38(d,J＝8.4Hz,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,4H),3.86(s,3H),3.85(s,3H)；HRMS(ESI):m/z,calcd.forC23H20N3O7S[M+H]+:482.1022,found 482.1009.
实施例190:1-甲基-4-(4-甲氧基苯基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720002452
a).1-甲基-4-(4-甲氧基苯基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720002453
以1-甲基-7-硝基-4-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和4-甲氧基苯硼酸为起始原料，制备过程同实施例3中a)所述方法，得淡黄色固体155mg，产率为82％，mp:156-157℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.96(d,J＝8.4Hz,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,2H),7.50(s,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.07(d,J＝8.4Hz,2H),4.39(q,J＝7.2Hz,2H),4.01(s,3H),3.90(s,3H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H).
b).1-甲基-4-(4-甲氧基苯基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720002461
以1-甲基-4-(4-甲氧基苯基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得淡黄色粉末状固体120mg，产率为93％，mp:257-259℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,2H),7.39(s,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,2H),3.90(s,3H),3.85(s,3H).
c).1-甲基-4-(4-甲氧基苯基)-7-硝基-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720002462
以1-甲基-4-(4-甲氧基苯基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得黄色粉末状固体46mg，产率为75％，mp:145-247℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.62(brs,1H),8.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.95(d,J＝8.8Hz,2H),7.79(s,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,2H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.19-7.15(m,4H),3.87(s,3H),3.85(s,3H),3.69(s,3H)；HRMS(ESI):m/z,calcd.for C24H22N3O7S[M+H]+:496.1179,found 496.1166.
实施例191:1-甲基-4-(3-乙酰氨基苯基)-N-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720002463
a).1-甲基-4-(3-乙酰氨基苯基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000929904720002464
以1-甲基-7-硝基-4-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和3-乙酰氨基苯硼酸为起始原料，制备过程同实施例75中a)所述方法，得淡黄色粉末状固体105mg，产率为79％，mp:165-166℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.75(s,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(s,1H),7.49(t,J＝8.0Hz,1H),7.36(d,J＝7.2Hz,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),4.40(q,J＝7.2Hz,2H),4.01(s,3H),2.23(s,3H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H).
b).1-甲基-4-(3-乙酰氨基苯基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720002471
以1-甲基-4-(3-乙酰氨基苯基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得橙色粉末状固体143mg，产率为99％，mp:199-201℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.48(brs,1H),10.17(s,1H),8.08(d,J＝8.0Hz,1H),7.97(s,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.50(t,J＝8.0Hz,1H),7.44(s,1H),7.35-7.32(m,2H),3.91(s,3H),2.08(s,3H).
c).1-甲基-4-(3-乙酰氨基苯基)-N-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720002472
以1-甲基-4-(3-乙酰氨基苯基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得棕色粉末状固体49mg，产率为78％，mp:>280℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.22(brs,1H),8.10(d,J＝8.0Hz,1H),8.02(d,J＝8.0Hz,2H),7.89(s,1H),7.81(s,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.74(t,J＝7.6Hz,1H),7.66(t,J＝7.6Hz,2H),7.55(t,J＝8.0Hz,1H),7.38(d,J＝7.6Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),3.68(s,3H),2.10(s,3H).
实施例192:1-甲基-4-(3-乙酰氨基苯基)-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720002473
以1-甲基-4-(3-乙酰氨基苯基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和4-甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得棕色粉末状固体46mg，产率为70％，mp:240-242℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.63(brs,1H),10.22(s,1H),8.10(d,J＝8.0Hz,1H),7.95(d,J＝8.8Hz,2H),7.89(s,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,2H),7.54(t,J＝8.0Hz,1H),7.37(d,J＝7.6Hz,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.17(d,J＝8.8Hz,2H),3.85(s,3H),3.68(s,3H),2.10(s,3H)；HRMS(ESI):m/z,calcd.for C25H23N4O7S[M+H]+:523.1287,found523.1276.
实施例193:4-(3-乙酰氨基苯基)-N-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720002481
a).4-(3-乙酰氨基苯基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720002482
将4-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(150mg，0.56mmol)溶于1,4-dioxane(15mL)中，依次加入Pd2(dppf)Cl2(41mg，0.056mmol)和Na2CO3(178mg，1.68mmol,2mL H2O)，搅拌均匀后，加入3-乙酰氨基苯硼酸(300mg，1.68mmol)，氩气保护下，100℃反应2h，原料消失。冷却至室温，蒸除溶剂，EA(30mL)溶解残留物，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL×3)，柱层析(P/E＝10:1-D/M＝200:1)，得白色粉末状固体190mg，产率为88％，mp:229-230℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.08(s,1H),10.08(s,1H),7.91(s,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.49-7.29(m,4H),7.23(d,J＝1.2Hz,1H),7.15(d,J＝7.2Hz,1H),4.35(q,J＝6.9Hz,2H),2.08(s,3H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H).
b).4-(3-乙酰氨基苯基)-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720002483
以4-(3-乙酰氨基苯基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得类白色粉末状固体100mg，产率为78％，mp:256-257℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.99(brs,1H),11.95(s,1H),10.08(s,1H),7.94(s,1H),7.63(d,J＝7.6Hz,1H),7.47-7.41(m,2H),7.36-7.30(m,2H),7.21(s,1H),7.15(d,J＝7.2Hz,1H),2.08(s,3H).
c).4-(3-乙酰氨基苯基)-N-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720002491
以4-(3-乙酰氨基苯基)-1H-吲哚-2-甲酸和苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得白色粉末状固体71mg，产率为96％，mp:255-257℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.59(brs,1H),11.90(s,1H),10.09(s,1H),8.01(d,J＝8.0Hz,1H),7.83(s,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,3H),7.64(t,J＝7.6Hz,2H),7.46(t,J＝8.0Hz,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.34(t,J＝8.0Hz,2H),7.11(d,J＝7.2Hz,1H),2.09(s,3H).
中间体的制备26：
7-硝基-3-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720002492
a)2-(2-(2-硝基苯基)亚肼基)丙酸乙酯
Figure BDA0000929904720002493
将邻硝基苯肼盐酸盐(5.0g，26.4mmol)溶于乙醇(30mL)中，滴入丙酮酸乙酯(3.7g，32mmol)，室温反应10min。将反应液倒入冰水中，过滤，得黄色粉末状固体5.56g，产率为82％，mp:106-107℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):10.96(brs,1H),8.21(q,J＝8.4Hz,1H),8.04(d,J＝8.4Hz,1H),7.62(t,J＝8.0Hz,1H),7.00(t,J＝8.0Hz,1H),4.36(q,J＝7.2Hz,2H),2.25(s,3H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H)；HRMS(ESI):m/z,calcd for C11H14N3O4[M+H+]:252.0979,found252.0986.
b)7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720002494
将2-(2-(2-硝基苯基)亚肼基)丙酸乙酯(5.3g，21mmol)加入到PPA中(26.5g)，90-100℃反应2h，原料消失。冷却至室温，冰水浴下，加入30mL冰水，，EA萃取(40mL×2)，浓缩，EA重结晶，得淡黄色固体2.02g，产率为41％，mp:94-95℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):10.34(brs,1H),8.30(d,J＝8.0Hz,1H),8.05(d,J＝7.6Hz,1H),7.36(s,1H),7.28(t,J＝7.6Hz,1H),4.47(q,J＝7.2Hz,2H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H)；HRMS(ESI):m/z,calcd for C11H11N2O4[M+H+]:235.0713,found235.0722.
c)7-硝基-3-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720002501
将7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(100mg，0.43mmol)溶于DMF(2mL)中，冰水浴下，缓慢滴入NBS(84mg，0.473mmol)的DMF(2mL)溶液，室温反应1.5h，原料消失。将反应液倒入冰水中析出固体，过滤，干燥，得类白色粉末状固体115mg，产率为85％，mp:135-137℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):10.41(brs,1H),8.37(d,J＝8.1Hz,1H),8.07(d,J＝7.8Hz,1H),7.37(t,J＝7.8Hz,1H),4.52(q,J＝7.2Hz,2H),1.49(t,J＝7.2Hz,3H)；HRMS(ESI):m/z,calcd for C11H10BrN2O4[M+H+]:312.9819,found 312.9815.
实施例194：3-乙基-7-硝基-N-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720002502
a)3-乙基-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720002503
将7-硝基-3-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(200mg，0.64mmol)溶于toluene(15mL)中，依次加入Pd(OAc)2(7mg，0.032mmol)，Josiphos(20mg，0.032mmol)和K3PO4(679mg，3.2mmol,1mL H2O)，搅拌均匀后，加入乙基硼酸(142mg，1.92mmol)，氩气保护下，80℃反应4h，原料消失。冷却至室温，浓缩，加入EA(40mL)溶解残留物，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL×2)，柱层析(P/E＝100:1)，得类白色粉末状固体165mg，产率为99％，mp:94-96℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):10.13(brs,1H),8.29(d,J＝8.0Hz,1H),8.05(d,J＝8.0Hz,1H),7.25(t,J＝8.0Hz,1H),4.47(q,J＝7.2Hz,2H),3.16(q,J＝7.2Hz,2H),1.46(t,J＝6.8Hz,3H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H)；HRMS(ESI):m/z,calcd for C13H15N2O4[M+H+]:263.1026,found 263.1024.
b)3-乙基-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720002511
以3-乙基-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得淡黄色固体60mg，产率为67％，mp:231-233℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.58(brs,1H),10.58(s,1H),8.28(d,J＝8.0Hz,2H),7.34(t,J＝8.0Hz,1H),3.12(q,J＝7.2Hz,2H),1.22(t,J＝7.6Hz,3H)；HRMS(ESI):m/z,calcd for C11H11N2O4[M+H+]:235.0713,found 235.0710.
c)3-乙基-7-硝基-N-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720002512
以3-乙基-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得淡黄色固体38mg，产率为80％，mp:228-230℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):11.84(brs,1H),8.32(d,J＝8.0Hz,1H),8.25(d,J＝8.0Hz,1H),8.06(d,J＝7.6Hz,2H),7.75(t,J＝7.2Hz,1H),7.67(t,J＝7.6Hz,2H),7.34(t,J＝8.0Hz,1H),3.03(q,J＝7.2Hz,2H),1.07(t,J＝7.2Hz,3H)；HRMS(ESI):m/z,calcd.forC17H16N3O5S[M+H]+:374.0811,found 374.0797.
实施例195：3-异丁基-7-硝基-N-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720002513
a)3-异丁基-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720002514
以7-硝基-3-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和异丁基硼酸为起始原料，制备过程同实施例194中a)所述方法，得淡黄色固体177mg，产率为85％，mp:95-96℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):10.19(brs,1H),8.29(d,J＝8.1Hz,1H),8.03(d,J＝7.8Hz,1H),7.24(t,J＝8.1Hz,1H),4.46(q,J＝7.2Hz,2H),3.01(d,J＝7.5Hz,2H),1.98-2.07(m,1H),1.46(t,J＝7.2Hz,3H),0.96(d,J＝6.6Hz,3H)；HRMS(ESI):m/z,calcd for C15H19N2O4[M+H+]:291.1339,found 291.1335.
b)3-乙基-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720002521
以3-异丁基-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯为起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得淡黄色固体60mg，产率为56％，mp:185-187℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.54(s,1H),10.60(s,1H),8.27(d,J＝8.8Hz,1H),8.24(d,J＝8.4Hz,1H),7.33(t,J＝8.0Hz,1H),2.99(d,J＝6.8Hz,2H),1.93-1.99(m,1H),0.89(d,J＝6.4Hz,3H)；HRMS(ESI):m/z,calcd for C13H15N2O4[M+H+]:263.1026,found263.1023.
c)3-异丁基-7-硝基-N-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720002522
以3-异丁基-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得淡黄色固体60mg，产率为78％，mp:194-196℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):10.29(brs,1H),8.62(brs,1H),8.29(d,J＝8.0Hz,1H),8.19(d,J＝7.6Hz,2H),8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(t,J＝7.6Hz,1H),7.60(t,J＝7.6Hz,2H),7.27(t,J＝8.4Hz,1H),2.94(d,J＝7.2Hz,2H),2.00-1.97(m,1H),1.03(d,J＝6.4Hz,6H).
中间体的制备27：
7-硝基-5-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720002523
a)2-(2-(2-硝基-4-溴苯基)亚肼基)丙酸乙酯
Figure BDA0000929904720002524
将2-硝基-4-溴苯胺(20g,92mmol)溶于浓盐酸中(100mL)，40℃反应2h。然后冷却至-10℃，滴入亚硝酸钠(6.98g，101.2mmol)水溶液(50mL)，反应2h。冷却至-30℃，滴至预冷至-30℃的SnCl2(62g，276mmol)的浓盐酸(30mL)溶液中，-20℃反应1h，升至室温，过滤，干燥，得淡黄色固体24g，产率为97％。
将上述所得固体(24g，89.33mmol)溶于乙醇中(100mL)，滴入丙酮酸乙酯(11.4g，98.26mmol)，室温搅拌10min，析出淡黄色固体，过滤，得淡黄色固体27g，产率为94％，mp:124-125℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):13.91(brs,1H),8.34(s,1H),7.92(d,J＝9.2Hz,1H),7.62(d,J＝9.2Hz,1H),4.39(q,J＝7.2Hz,2H),2.25(s,3H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H)；HRMS(ESI):m/z,calcd for C11H13BrN3O4[M+H+]:330.0084,found 330.0074.
b)7-硝基-5-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720002531
以2-(2-(2-硝基-4-溴苯基)亚肼基)丙酸乙酯为起始原料，制备过程同中间体的制备26中b)所述的方法，得淡黄色固体11.7g，产率为44％，mp:135-137℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):10.31(brs,1H),8.40(s,1H),8.17(s,1H),7.30(s,1H),4.47(q,J＝7.2Hz,2H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H)；HRMS(ESI):m/z,calcd forC11H10BrN2O4[M+H+]:312.9818,found 312.9807.
实施例196:7-硝基-5-溴-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720002532
a)7-硝基-5-溴-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720002533
以7-硝基-5-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯为起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得黄色固体180mg，产率为99％，mp:192-194℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.48(brs,1H),8.31(s,1H),8.18(s,1H),6.90(s,1H).
b)7-硝基-5-溴-N-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720002534
以7-硝基-5-溴-1H-吲哚-2-甲酸和对甲氧基苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得淡黄色固体68mg，产率为55％，mp:262-264℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):11.93(brs,2H),8.47(s,1H),8.34(s,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,2H),7.53(s,1H),7.17(d,J＝8.8Hz,2H),3.86(s,3H).
实施例197：5-异丁基-7-硝基-N-(4-氟苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720002535
a)5-异丁基-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720002536
将7-硝基-5-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(291mg，0.93mmol)溶于toluene(12mL)中，依次加入Pd(OAc)2(21mg，0.093mmol)，(tBu)3P·HBF4(54mg，0.19mmol)和K3PO4(987mg，4.65mmol,1mL H2O)，搅拌均匀后，加入异丁基硼酸(284mg，2.79mmol)，氩气保护下，90℃反应2h，原料消失。冷却至室温，浓缩，加入EA(40mL)溶解残留物，饱和食盐水洗(20mL×3)，水洗(20mL×2)，柱层析(P/E＝100:1)，得类白色固体238mg，产率为88％，mp:99-100℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):10.23(brs,1H),8.11(s,1H),7.81(s,1H),7.29(s,1H),4.46(q,J＝7.2Hz,2H),2.65(d,J＝7.2Hz,2H),1.91-1.98(m,1H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H),0.94(d,J＝6.8Hz,6H)；HRMS(ESI):m/z,calcd for C15H19N2O4[M+H+]:291.1339,found291.1330.
b)5-异丁基-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720002541
以5-异丁基-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得黄色固体155mg，产率为100％，mp:>300℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.25(brs,1H),7.93(s,1H),7.89(s,1H),6.86(s,1H),2.63(d,J＝7.2Hz,2H),1.86-1.94(m,1H),0.89(d,J＝6.9Hz,6H)；HRMS(ESI):m/z,calcdfor C13H15N2O4[M+H+]:263.1026,found 263.1026.
c)5-异丁基-7-硝基-N-(4-氟苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720002542
以5-异丁基-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和4-氟苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得红褐色固体65mg，产率为54％，mp:156-158℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):10.32(brs,1H),9.22(s,1H),8.26-8.22(m,2H),8.12(d,J＝1.2Hz,1H),7.80(s,1H),7.31-7.21(m,3H),2.63(d,J＝7.5Hz,2H),1.95-1.90(m,1H),0.92(d,J＝6.9Hz,6H).
实施例198：3-乙基-5-异丁基-7-硝基-N-(4-氟苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720002543
a)5-异丁基-3-溴-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720002544
将5-异丁基-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(250mg，0.86mmol)溶于DMF(4mL)中，冰水浴下，逐滴加入NBS(168mg，0.95mmol)的DMF溶液，冰水浴下，反应2h，原料消失。将反应液倒入冰水中，析出淡黄色固体，过滤，干燥，得淡黄色粉末状固体295mg，产率为93％，mp:84-86℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):10.29(brs,1H),8.17(s,1H),7.80(s,1H),4.50(q,J＝7.2Hz,2H),2.69(d,J＝7.2Hz,2H),1.96-2.01(m,1H),1.48(t,J＝7.2Hz,3H),0.96(d,J＝6.8Hz,6H)；HRMS(ESI):m/z,calcd for C15H18BrN2O4[M+H+]:369.0445,found 369.0441.
b)3-乙基-5-异丁基-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0000929904720002551
以5-异丁基-3-溴-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和乙基硼酸为起始原料，制备过程同实施例194中a)所述方法，得淡黄色固体171mg，产率为80％，mp:72-73℃。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):10.03(brs,1H),8.11(s,1H),7.79(s,1H),4.46(q,J＝7.2Hz,2H),3.14(q,J＝7.2Hz,2H),2.66(d,J＝7.2Hz,2H),1.91-1.98(m,1H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H),0.95(d,J＝6.4Hz,6H)；HRMS(ESI):m/z,calcd forC17H23N2O4[M+H+]:319.1652,found 319.16510.
c)3-乙基-5-异丁基-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0000929904720002552
以3-乙基-5-异丁基-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯为起始原料，制备过程同实施例3中b)所述方法，得淡黄色固体97mg，产率为89％，mp:168-170℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.47(s,1H),8.08(s,1H),8.05(s,1H),3.10(q,J＝6.9Hz,2H),2.68(d,J＝6.9Hz,2H),1.90-1.94(m,1H),1.21(t,J＝7.2Hz,3H),0.90(d,J＝6.6Hz,6H)；HRMS(ESI):m/z,calcd for C15H19N2O4[M+H+]:291.1339,found 291.1337.
d)3-乙基-5-异丁基-7-硝基-N-(4-氟苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0000929904720002553
以3-乙基-5-异丁基-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸和4-氟苯磺酰胺为起始原料，制备过程同实施例3中c)所述方法，得红褐色固体20mg，产率为54％，mp:>250℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.00(brs,1H),7.95-7.89(m,4H),7.23(t,J＝9.3Hz,2H),3.09(q,J＝7.5Hz,2H),2.64(d,J＝6.3Hz,2H),1.90(m,1H),1.13(t,J＝7.5Hz,3H),0.89(d,J＝6.6Hz,6H).
药理实验：
实验例1：化合物对FBP酶抑制活性评价
实验方法和结果：
1.人肝FBP酶(FBPase)的重组表达
将已构建的人肝FBPase基因质粒PETα8a-FBP转化感受态菌BL21(DE3)Rosettacells(Novagen,Inc.)，取100ul含质粒的感受态菌涂于含卡那霉素(30ug/mL)的LB固体培养板上，于培养箱中37℃培养12-14h至生长出明显的单个菌落。从固体培养基上挑取单个菌落，接种至含卡那霉素(30ug/ml)的LB液体培养基中，37℃、200rpm扩大培养12h。扩大培养后的菌液加入IPTG(使其在菌液中的终浓度为0.1mM)，在摇床中16℃、200rpm培养24h，诱导蛋白表达。然后将菌液在4℃、5500rpm离心5min后，弃上清，沉淀(菌体)加入FBPaseTris-Buffer使菌体重悬。超声破碎菌体，然后4℃、12,000rpm离心1min。收集上清，测定酶活性，分装后于-80℃保存备用。
2.FBP酶活性的测定
FBPase活性测定原理：利用FBPase与磷酸葡萄糖异构酶和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的偶联反应，采用分光光度计，检测反应产物的浓度以反映酶的活性。反应消耗NADP+生成NADPH，在340nm处的吸光度变化直接反映酶的活性。首先反应孔中加入FBPase Tris-Buffer(100mM Tris、2mM MgCl2、0.1mM EDTA,pH7.5)、抑制剂(终浓度0.08uM、0.4uM、2uM或10uM，全反应孔以FBPaseTris-Buffer代替)和FBPase(终浓度0.72unit)。在37℃孵育10min后，加入反应底物混合物(终浓度0.2mM NADP+、0.01units磷酸葡萄糖异构酶、0.01units葡萄糖-6-磷酸脱氢酶和0.2mM FBP)，反应即开始。动态监测反应产物(NADPH)的吸光度值。以全反应孔的吸光度值作为100％，计算抑制剂反应孔的抑制率，即对酶活性的抑制强度。通过抑制剂的浓度和酶的活性得到抑制曲线。
表1.本发明部分化合物对FBP酶抑制活性。
Figure BDA0000929904720002561
Figure BDA0000929904720002571
Figure BDA0000929904720002581
实验例2：动物体内药效学实验
实验方法和结果：
1.实验方法
自发性2型糖尿病KKAy小鼠模型，12周龄，雌性，体重37–42g。由中国医学科学院实验动物研究所提供，饲养于标准环境(7:00am-7:00pm昼夜循环，温度22±1℃)，喂以KKAY小鼠专用饲料，自由摄食饮水。实验前参照空腹血糖(＞200mg/dL)、甘油三酯(＞200mg/dL)、总胆固醇(＞150mg/dL)水平和体重(45–55g)，以及胰岛素耐量40min血糖变化等多个指标，将KKAy小鼠随机分为2组(每组10只)，一组灌胃水作为模型对照组、一组灌胃化合物实施例139(200mg/kg b.w.)混悬液作为给药组。每天灌胃一次，连续35天。实验期间动态监测小鼠空腹血糖水平。于第11天测定随机血糖，第27天测定糖化血红蛋白水平，第35天进行丙酮酸钠耐量实验(PTT)。
2.实验结果
与模型对照组相比，化合物实施例139能够明显降低自发性2型糖尿病KKAy小鼠的空腹血糖水平(表1)，于给药第5天，血糖降低幅度为29％(P>0.05),之后血糖降低均具有统计学差异(P<0.001)；也能显著降低KKAy小鼠的随机血糖水平(P<0.001，表2)；并使KKAy小鼠血糖化血红蛋白水平明显降低(P<0.001，表3)。给药35天后，化合物实施例139能明显改善给予丙酮酸钠负荷后的血糖上升水平以及血糖-时间曲线下面积(AUC)(表4)。
表1：实施例139长期给药对自发性2型糖尿病KKAy小鼠空腹血糖的影响
Figure BDA0000929904720002582
Figure BDA0000929904720002591
与模型组相比，***P＜0.005。
表2：化合物实施例139对KKAy小鼠随机血糖的影响(第11天)
Figure BDA0000929904720002592
与模型组相比***P＜0.005。
表3：化合物实施例139给药对KKAy小鼠糖化血红蛋白水平的影响(第27天)
Figure BDA0000929904720002593
与模型组相比***P＜0.005。
表4：化合物实施例139对KKAy小鼠丙酮酸钠耐量的影响(第35天)
Figure BDA0000929904720002594
与模型对照组相比，*P＜0.05，***P＜0.005。

Claims (21)

1.如通式IAa-1所示的化合物及其药用盐，其特征在于，
Figure FDA0002573495830000011
在式IAa-1中，
R1选自氢、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基，其中取代基选自F、ORa1，其中所述的Ra1独立地选自H、C1烷基；
R3选自氢、甲基、乙基、F、取代的C1烷基，其中取代基选自F；
R4选自如下基团或结构片段：
取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、COORa4、CONRa5Rb2、NRa6COORb3、NRa8CORb5，其中所述的Ra4、Ra5、Rb2、Ra6、Rb3、Ra8、Rb5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基；3-8元环的氧杂环烷基或氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
R7选自如下基团或结构片段：
(1)F、Cl、Br、CN、NO2、CONRc1Rd1、COORc2，其中所述的Rc1、Rd1、Rc2独立地选自H、C1烷基；
(2)取代或非取代的C1烷基，其中所述的取代基选自F、Cl、ORa1、NRa3Rb1，其中所述的Ra1、Ra3、Rb1独立地选自H、C1烷基；
(3)ORe1、NRe2Rf1、NRe4CORf2、NRe5COORf3,其中所述的Re1、Re2、Rf1、Re4、Rf2、Re5、Rf3独立地选自H、取代或非取代的C1烷基，其中所述的取代基选自F；
R5和R6独立选自如下基团或结构片段：
(1)H、F、Cl、Br、CN、CONRh1Ri1、COORh2，其中所述的Rh1、Ri1、Rh2独立地选自H、甲基、乙基；
(2)取代或非取代的C1烷基，其中取代基选自F、Cl；
(3)ORj1、NRj2Rk1、NRj4CORk2、NRj5COORk3,其中所述的Rj1、Rj2、Rk1、Rj4、Rk2、Rj5、Rk3独立地选自H、甲基、乙基、CF3、CHF2；
R选自如下基团或结构片段：
(1)取代或非取代的苯基，取代或非取代的含氮六元芳杂环，取代或非取代的五元芳杂环，其中所述的取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN，亚甲二氧基、ORs1、NRs3Rt1、NRs4CORt2、COORs5、CONRs6Rt3、NRs7COORt4、(CH2)nNRs9Rt6、(CH2)nORs10，其中所述的Rs1、Rs3、Rt1、Rs4、Rt2、Rs5、Rs6、Rt3、Rs7、Rt4、Rs9、Rt6、Rs10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基；苯环、含氮六元芳杂环和五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素选自F、Cl、Br；
(2)取代或非取代的萘环、取代或非取代的苯并六元杂环、取代或非取代的苯并五元杂环，其中所述的取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN，亚甲二氧基、ORs1、NRs3Rt1、NRs4CORt2、COORs5、CONRs6Rt3、NRs7COORt4、(CH2)nNRs9Rt6、(CH2)nORs10，其中所述的Rs1、Rs3、Rt1、Rs4、Rt2、Rs5、Rs6、Rt3、Rs7、Rt4、Rs9、Rt6、Rs10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基；其中所述的萘环、苯并六元杂环或苯并五元杂环上可以是单取代，也可以是多取代；苯并六元杂环或苯并五元杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素选自F、Cl、Br。
2.如通式IAa-1a所示的化合物及其药用盐，其特征在于，
Figure FDA0002573495830000031
在式IAa-1a中，
R1选自氢、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基，其中取代基选自F、ORa1，其中所述的Ra1独立地选自H、C1烷基；
R3选自氢、甲基、乙基、F、取代的C1烷基，其中取代基选自F；
R7独立选自如下基团或结构片段：
(1)F、Cl、Br、CN、NO2、CONRc1Rd1、COORc2，其中所述的Rc1、Rd1、Rc2独立地选自H、C1烷基；
(2)取代或非取代的C1烷基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa1、NRa3Rb1、COORa4、CONRa5Rb2、NRa6COORb3、NRa8CORb5，其中所述的Ra1、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、Ra6、Rb3、Ra8、Rb5独立地选自H、C1烷基；
(3)ORe1、NRe2Rf1、NRe4CORf2、NRe5COORf3,其中所述的Re1、Re2、Rf1、Re4、Rf2、Re5、Rf3独立地选自H、取代或非取代的C1烷基，其中所述的取代基选自F；
R5和R6独立选自如下基团或结构片段：
(1)H、F、Cl、Br、CN、CONRh1Ri1、COORh2，其中所述的Rh1、Ri1、Rh2独立地选自H、甲基、乙基；
(2)取代或非取代的C1烷基，其中取代基选自F、Cl；
(3)ORj1、NRj2Rk1、NRj4CORk2、NRj5COORk3，其中所述的Rj1、Rj2、Rk1、Rj4、Rk2、Rj5、Rk3独立地选自H、甲基、乙基、CF3、CHF2；
R选自如下基团或结构片段：
(1)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、ORx1、NRx3Ry1、NRx4CORy2、COORx5、CONRx6Ry3、NRx7COORy4，所述的Rx1、Rx3、Ry1、Rx4、Ry2、Rx5、Rx6、Ry3、Rx7、Ry4独立地选自H、C1-4直链或支链烷基；3-8元环的氧杂环烷基和3-8元环的氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
(2)取代或非取代的苯基，取代或非取代的含氮六元芳杂环，取代或非取代的五元芳杂环，其中所述的取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN，亚甲二氧基、ORs1、NRs3Rt1、NRs4CORt2、COORs5、CONRs6Rt3、NRs7COORt4、(CH2)nNRs9Rt6、(CH2)nORs10，其中所述的Rs1、Rs3、Rt1、Rs4、Rt2、Rs5、Rs6、Rt3、Rs7、Rt4、Rs9、Rt6、Rs10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基；苯环、含氮六元芳杂环和五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素选自F、Cl、Br；
(3)取代或非取代的萘环、取代或非取代的苯并六元杂环、取代或非取代的苯并五元杂环，其中所述的取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN，亚甲二氧基、ORs1、NRs3Rt1、NRs4CORt2、COORs5、CONRs6Rt3、NRs7COORt4、(CH2)nNRs9Rt6、(CH2)nORs10，其中所述的Rs1、Rs3、Rt1、Rs4、Rt2、Rs5、Rs6、Rt3、Rs7、Rt4、Rs9、Rt6、Rs10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基；其中所述的萘环、苯并六元杂环或苯并五元杂环上可以是单取代，也可以是多取代；苯并六元杂环或苯并五元杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素选自F、Cl、Br；
Y选自O、S、NRp1、CH2、CO、NRp2CO、OCH2、NHCH2、SCH2、CH2CH2；其中所述的Rp1、Rp2选自H；
Ar1选自取代或非取代的苯基，取代或非取代的含氮六元芳杂环，取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、ORa′1、NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、NRa′8CORb′5、(CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素选自F、Cl、Br。
3.如通式IAa-1a-1所示化合物及其药用盐，其特征在于，
Figure FDA0002573495830000051
在式IAa-1a-1中，
R'1选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、CHF2、CF3、CH2CF3；
Y选自O、S、NH、CH2、CO、NHCO、OCH2、NHCH2、SCH2、CH2CH2；
Ar1选自取代或非取代的苯基，取代或非取代的含氮六元芳杂环，取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、ORa′1、NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、NRa′8CORb′5、(CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素选自F、Cl、Br；
R'7选自如下原子或基团或结构片段：F、Cl、Br、CN、NO2、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、甲基、乙基、CF3、CHF2、CH2CF3、OCH3、OCF3、OCF2CH3、OCH2CF3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHCOCH3、NHCOOCH3；
R'5和R'6独立选自如下基团或结构片段：
H、F、Cl、Br、CN、NO2、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、甲基、乙基、CF3、CHF2、CH2CF3、OCH3、OCH2CH3、OCF3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHCOCH3、NHCOOCH3；
Ar'选自如下基团或结构片段：
(1)取代或非取代的苯基，取代或非取代的含氮六元芳杂环，取代或非取代的五元芳杂环，其中所述的取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN，亚甲二氧基、ORs1、NRs3Rt1、NRs4CORt2、COORs5、CONRs6Rt3、NRs7COORt4、(CH2)nNRs9Rt6、(CH2)nORs10，其中所述的Rs1、Rs3、Rt1、Rs4、Rt2、Rs5、Rs6、Rt3、Rs7、Rt4、Rs9、Rt6、Rs10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基；苯环、含氮六元芳杂环和五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素选自F、Cl、Br；
(2)取代或非取代的萘环、取代或非取代的苯并六元杂环、取代或非取代的苯并五元杂环，其中所述的取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN，亚甲二氧基、ORs1、NRs3Rt1、NRs4CORt2、COORs5、CONRs6Rt3、NRs7COORt4、(CH2)nNRs9Rt6、(CH2)nORs10，其中所述的Rs1、Rs3、Rt1、Rs4、Rt2、Rs5、Rs6、Rt3、Rs7、Rt4、Rs9、Rt6、Rs10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基；其中所述的萘环、苯并六元杂环或苯并五元杂环上可以是单取代，也可以是多取代；苯并六元杂环或苯并五元杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素选自F、Cl、Br。
4.根据权利要求3的化合物及其药用盐，其特征在于，所述的化合物如通式IAa-1a-1a所示
Figure FDA0002573495830000071
在式IAa-1a-1a中，
R'1选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、CHF2、CF3、CH2CF3；
Ar1选自取代或非取代的苯基，取代或非取代的含氮六元芳杂环，取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、ORa′1、NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、NRa′8CORb′5、(CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素选自F、Cl、Br；
R'5和R'6独立选自如下基团或结构片段：
H、F、Cl、Br、CN、NO2、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、甲基、乙基、CF3、CHF2、CH2CF3、OCH3、OCH2CH3、OCF3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHCOCH3、NHCOOCH3；
Ar'选自如下基团或结构片段：
(1)取代或非取代的苯基，取代或非取代的含氮六元芳杂环，取代或非取代的五元芳杂环，其中所述的取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN，亚甲二氧基、ORs1、NRs3Rt1、NRs4CORt2、COORs5、CONRs6Rt3、NRs7COORt4、(CH2)nNRs9Rt6、(CH2)nORs10，其中所述的Rs1、Rs3、Rt1、Rs4、Rt2、Rs5、Rs6、Rt3、Rs7、Rt4、Rs9、Rt6、Rs10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基；苯环、含氮六元芳杂环和五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素选自F、Cl、Br；
(2)取代或非取代的萘环、取代或非取代的苯并六元杂环、取代或非取代的苯并五元杂环，其中所述的取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN，亚甲二氧基、ORs1、NRs3Rt1、NRs4CORt2、COORs5、CONRs6Rt3、NRs7COORt4、(CH2)nNRs9Rt6、(CH2)nORs10，其中所述的Rs1、Rs3、Rt1、Rs4、Rt2、Rs5、Rs6、Rt3、Rs7、Rt4、Rs9、Rt6、Rs10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基；其中所述的萘环、苯并六元杂环或苯并五元杂环上可以是单取代，也可以是多取代；苯并六元杂环或苯并五元杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素选自F、Cl、Br。
5.根据权利要求3的化合物及其药用盐，其特征在于，所述的化合物如通式IAa-1a-1b所示
Figure FDA0002573495830000081
在式IAa-1a-1b中，
R'1选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、CHF2、CF3、CH2CF3；
Ar1选自取代或非取代的苯基，取代或非取代的含氮六元芳杂环，取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、ORa′1、NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、NRa′8CORb′5、(CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素选自F、Cl、Br；
R'5和R'6独立选自如下基团或结构片段：
H、F、Cl、Br、CN、NO2、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、甲基、乙基、CF3、CHF2、CH2CF3、OCH3、OCH2CH3、OCF3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHCOCH3、NHCOOCH3；
Ar'选自如下基团或结构片段：
(1)取代或非取代的苯基，取代或非取代的含氮六元芳杂环，取代或非取代的五元芳杂环，其中所述的取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN，亚甲二氧基、ORs1、NRs3Rt1、NRs4CORt2、COORs5、CONRs6Rt3、NRs7COORt4、(CH2)nNRs9Rt6、(CH2)nORs10，其中所述的Rs1、Rs3、Rt1、Rs4、Rt2、Rs5、Rs6、Rt3、Rs7、Rt4、Rs9、Rt6、Rs10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基；苯环、含氮六元芳杂环和五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素选自F、Cl、Br；
(2)取代或非取代的萘环、取代或非取代的苯并六元杂环、取代或非取代的苯并五元杂环，其中所述的取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN，亚甲二氧基、ORs1、NRs3Rt1、NRs4CORt2、COORs5、CONRs6Rt3、NRs7COORt4、(CH2)nNRs9Rt6、(CH2)nORs10，其中所述的Rs1、Rs3、Rt1、Rs4、Rt2、Rs5、Rs6、Rt3、Rs7、Rt4、Rs9、Rt6、Rs10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基；其中所述的萘环、苯并六元杂环或苯并五元杂环上可以是单取代，也可以是多取代；苯并六元杂环或苯并五元杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素选自F、Cl、Br。
6.如通式IAa-1b所示的化合物及其药用盐，其特征在于，
Figure FDA0002573495830000101
在式IAa-1b中，
R1选自氢、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基，其中取代基选自F；
R3选自氢、甲基、乙基、F、取代的C1烷基，其中取代基选自F；
R7独立选自如下基团或结构片段：
(1)F、Cl、Br、CN、NO2、CONRc1Rd1、COORc2，其中所述的Rc1、Rd1、Rc2独立地选自H、C1烷基；
(2)ORe1、NRe2Rf1、NRe4CORf2、NRe5COORf3,其中所述的Re1、Re2、Rf1、Re4、Rf2、Re5、Rf3独立地选自H、取代或非取代的C1烷基，其中所述的取代基选自F；
R5和R6独立选自如下基团或结构片段，
(1)H、F、Cl、Br、CN、CONRh1Ri1、COORh2，其中所述的Rh1、Ri1、Rh2独立地选自H、甲基、乙基；
(2)取代或非取代的C1烷基，其中取代基选自F、Cl；
(3)ORj1、NRj2Rk1、NRj4CORk2、NRj5COORk3,其中所述的Rj1、Rj2、Rk1、Rj4、Rk2、Rj5、Rk3独立地选自H、甲基、乙基、CF3、CHF2；
R选自如下基团或结构片段：
(1)取代或非取代的苯基，取代或非取代的含氮六元芳杂环，取代或非取代的五元芳杂环，其中所述的取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN，亚甲二氧基、ORs1、NRs3Rt1、NRs4CORt2、COORs5、CONRs6Rt3、NRs7COORt4、(CH2)nNRs9Rt6、(CH2)nORs10，其中所述的Rs1、Rs3、Rt1、Rs4、Rt2、Rs5、Rs6、Rt3、Rs7、Rt4、Rs9、Rt6、Rs10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基；苯环、含氮六元芳杂环和五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素选自F、Cl、Br；
(2)取代或非取代的萘环、取代或非取代的苯并六元杂环、取代或非取代的苯并五元杂环，其中所述的取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN，亚甲二氧基、ORs1、NRs3Rt1、NRs4CORt2、COORs5、CONRs6Rt3、NRs7COORt4、(CH2)nNRs9Rt6、(CH2)nORs10，其中所述的Rs1、Rs3、Rt1、Rs4、Rt2、Rs5、Rs6、Rt3、Rs7、Rt4、Rs9、Rt6、Rs10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基；其中所述的萘环、苯并六元杂环或苯并五元杂环上可以是单取代，也可以是多取代；苯并六元杂环或苯并五元杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素选自F、Cl、Br；
Ar2选自取代或非取代的苯基，取代或非取代的含氮六元芳杂环，取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、ORa′1、NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、NRa′8CORb′5、(CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素选自F、Cl、Br。
7.如通式IAa-2a-1a所示的化合物及其药用盐，其特征在于，
Figure FDA0002573495830000121
在式IAa-2a-1a中，
X选自O、S；
R'3选自氢、甲基、乙基、丙基、CHF2、CF3、CH2CF3；
Ar3选自取代或非取代的苯基，取代或非取代的含氮六元芳杂环，取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、ORa′1、NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、NRa′8CORb′5、(CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素选自F、Cl、Br；
R'5和R'6独立选自如下基团或结构片段：
H、F、Cl、Br、CN、NO2、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、甲基、乙基、CF3、CHF2、CH2CF3、OCH3、OCH2CH3、OCF3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHCOCH3、NHCOOCH3；
Ar'选自如下基团或结构片段：
(1)取代或非取代的苯基，取代或非取代的含氮六元芳杂环，取代或非取代的五元芳杂环，其中所述的取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN，亚甲二氧基、ORs1、NRs3Rt1、NRs4CORt2、COORs5、CONRs6Rt3、NRs7COORt4、(CH2)nNRs9Rt6、(CH2)nORs10，其中所述的Rs1、Rs3、Rt1、Rs4、Rt2、Rs5、Rs6、Rt3、Rs7、Rt4、Rs9、Rt6、Rs10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基；苯环、含氮六元芳杂环和五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素选自F、Cl、Br；
(2)取代或非取代的萘环、取代或非取代的苯并六元杂环、取代或非取代的苯并五元杂环，其中所述的取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN，亚甲二氧基、ORs1、NRs3Rt1、NRs4CORt2、COORs5、CONRs6Rt3、NRs7COORt4、(CH2)nNRs9Rt6、(CH2)nORs10，其中所述的Rs1、Rs3、Rt1、Rs4、Rt2、Rs5、Rs6、Rt3、Rs7、Rt4、Rs9、Rt6、Rs10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基；其中所述的萘环、苯并六元杂环或苯并五元杂环上可以是单取代，也可以是多取代；苯并六元杂环或苯并五元杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素选自F、Cl、Br。
8.如通式IAb-1a-1a所示的化合物及其药用盐，其特征在于，
Figure FDA0002573495830000131
在式IAb-1a-1a中，
R'1选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、CHF2、CF3、CH2CF3；
Ar4选自取代或非取代的苯基，取代或非取代的含氮六元芳杂环，取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、ORa′1、NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、NRa′8CORb′5、(CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素选自F、Cl、Br；
R'5和R'6独立选自如下基团或结构片段：
H、F、Cl、Br、CN、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、甲基、乙基、CF3、CHF2、CH2CF3、OCH3、OCH2CH3、OCF3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHCOCH3、NHCOOCH3；
Ar'选自如下基团或结构片段：
(1)取代或非取代的苯基，取代或非取代的含氮六元芳杂环，取代或非取代的五元芳杂环，其中所述的取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN，亚甲二氧基、ORs1、NRs3Rt1、NRs4CORt2、COORs5、CONRs6Rt3、NRs7COORt4、(CH2)nNRs9Rt6、(CH2)nORs10，其中所述的Rs1、Rs3、Rt1、Rs4、Rt2、Rs5、Rs6、Rt3、Rs7、Rt4、Rs9、Rt6、Rs10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基；苯环、含氮六元芳杂环和五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素选自F、Cl、Br；
(2)取代或非取代的萘环、取代或非取代的苯并六元杂环、取代或非取代的苯并五元杂环，其中所述的取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN，亚甲二氧基、ORs1、NRs3Rt1、NRs4CORt2、COORs5、CONRs6Rt3、NRs7COORt4、(CH2)nNRs9Rt6、(CH2)nORs10，其中所述的Rs1、Rs3、Rt1、Rs4、Rt2、Rs5、Rs6、Rt3、Rs7、Rt4、Rs9、Rt6、Rs10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基；其中所述的萘环、苯并六元杂环或苯并五元杂环上可以是单取代，也可以是多取代；苯并六元杂环或苯并五元杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素选自F、Cl、Br。
9.如通式IB所示的化合物及其药用盐，其特征在于，
Figure FDA0002573495830000151
在式IB中，
A选自NR1，其中R1选自氢、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基，其中取代基选自F、Cl；
B选自CR3，其中R3选自氢、甲基、乙基、F、取代的C1烷基，其中取代基选自F；
R4选自如下基团或结构片段：
OAra1、NRg1Ara2，其中所述的Rg1选自H；所述的Ara1、Ara2选自取代或非取代的苯基，取代或非取代的含氮六元芳杂环，取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、ORa′1、NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、NRa′8CORb′5、(CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素选自F、Cl、Br；
R5和R6独立选自如下基团或结构片段：
(1)H、F、Cl、Br、CN；
(2)取代或非取代的C1烷基，其中取代基选自F、Cl；
R选自如下基团或结构片段：
(1)取代或非取代的苯基，取代或非取代的含氮六元芳杂环，取代或非取代的五元芳杂环，其中所述的取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN，亚甲二氧基、ORs1、NRs3Rt1、NRs4CORt2、COORs5、CONRs6Rt3、NRs7COORt4、(CH2)nNRs9Rt6、(CH2)nORs10，其中所述的Rs1、Rs3、Rt1、Rs4、Rt2、Rs5、Rs6、Rt3、Rs7、Rt4、Rs9、Rt6、Rs10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基；苯环、含氮六元芳杂环和五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素选自F、Cl、Br；
(2)取代或非取代的萘环、取代或非取代的苯并六元杂环、取代或非取代的苯并五元杂环，其中所述的取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN，亚甲二氧基、ORs1、NRs3Rt1、NRs4CORt2、COORs5、CONRs6Rt3、NRs7COORt4、(CH2)nNRs9Rt6、(CH2)nORs10，其中所述的Rs1、Rs3、Rt1、Rs4、Rt2、Rs5、Rs6、Rt3、Rs7、Rt4、Rs9、Rt6、Rs10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基；其中所述的萘环、苯并六元杂环或苯并五元杂环上可以是单取代，也可以是多取代；苯并六元杂环或苯并五元杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素选自F、Cl、Br。
10.根据权利要求1、2、6中任一项的化合物及药用盐，其特征在于，其中所述的R1选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基。
11.根据权利要求3、4、5、8中任一项的化合物及药用盐，其特征在于，其中所述的R’1选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基。
12.根据权利要求1、2、6中任一项的化合物及药用盐，其特征在于，其中所述的R3选自H、甲基、乙基。
13.根据权利要求7中的化合物及药用盐，其特征在于，其中所述的R'3选自H、甲基、乙基。
14.一类化合物及其药用盐，其特征在于，所述的化合物选自：
Figure FDA0002573495830000171
Figure FDA0002573495830000181
Figure FDA0002573495830000191
Figure FDA0002573495830000201
Figure FDA0002573495830000211
Figure FDA0002573495830000221
Figure FDA0002573495830000231
Figure FDA0002573495830000241
Figure FDA0002573495830000251
15.根据权利要求1-9和14中任一项的化合物，其特征在于，所述化合物的药用盐选自与无机酸、有机酸、碱金属离子、碱土金属离子或能提供生理上可接受的阳离子的有机碱结合形成的盐以及铵盐。
16.根据权利要求15的化合物，其特征在于，所述的无机酸选自盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸；所述的有机酸选自甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、马来酸、酒石酸、富马酸、柠檬酸或乳酸；所述的碱金属离子选自锂离子，钠离子，钾离子；所述的碱土金属离子选自钙离子，镁离子；所述的能提供生理上可接受的阳离子的有机碱选自甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三(2-羟乙基)胺。
17.一种药物组合物，其特征在于，包括有效剂量的权利要求1-14中任一项的化合物和药效学上可接受的载体。
18.权利要求1-14中任一项的化合物及其药用盐在制备FBPase抑制剂中的应用。
19.权利要求1-14中任一项的化合物及其药用盐在制备预防和\或治疗与FBPase有关的疾病的药物中的应用。
20.根据权利要求19中的应用，其特征在于，与FBPase有关的疾病选自糖尿病、糖尿病并发症以及肥胖。
21.根据权利要求20的应用，其特征在于，所述的糖尿病选自I型糖尿病和II型糖尿病；所述糖尿病并发症选自视网膜、肾脏、神经***病变及血管并发症，局部缺血性心脏病或动脉粥样硬化。
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