JP2016522190A - アリールキナゾリン - Google Patents
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Abstract
Description
Xは、CH、CF、SまたはNであり;
Yは、CH、SまたはNであり;
Zは、CまたはNであり;
Z=Nである場合、存在せず;
nは、1または2であり、ここで、
n=1である場合、X=Sであり、
および、n=2である場合、両X=CHであるか、または、ピリミジン環に繋がられているXがCFであって、かつピリミジン環に繋がられていないXがCHであるか、または、一方のXがCHであって、かつ他方のXがNであり;
mは、1または2であり、ここで、
m=1である場合、Y=Sであり、
および、m=2である場合、両Y=CHであるか、または、一方のYがCHであって、かつ他方のYがNであり;
R5は、H、Hal、CNまたはC≡CHであり;
Cyc は、非置換であるか、または、R6で一置換もしくは、互いに独立して二置換されていてもよいフェニルであるか、あるいは、Het1であり;
Het1は、非置換であるか、または、R6で一置換もしくは、互いに独立して二もしくは三置換されていてもよいし、あるいは、Het2で一置換されていてもよい、1〜3個のN、Oおよび/またはS原子、または、1〜4個のN原子を有する、単環式または二環式の、5〜10員の複素環であり;
LAは、飽和であるか、または、部分的に不飽和であってもよい、1〜5個のC原子を有する非分枝または分枝のアルキルであり、ここで、1〜3個のH原子がHalで置き換えられていてもよいし、および/または、1個のH原子がCNまたはHet2で置き換えられていてもよいし、および/または、1個または2個のCH2基がO、NH、NH2、N(CH3)またはCOで置き換えられていてもよく;
Het2は、0個、1個、2個または3個のN、Oおよび/またはS原子を有し、非置換である3〜5員の脂肪族の同素環または複素環であり;
Hal は、F、Cl、BrまたはIである;
で表される化合物、および/または、その生理学的に許容し得る塩、互変異性体および/または立体異性体、または、あらゆる比率でのそれらの混合物に関する。
X、Yは、互いに独立して、CH、SまたはNであり;
Zは、CまたはNであり;
----は、Z=Cである場合、単結合とともに二重結合を形成し、
Z=Nである場合、存在せず;
nは、1または2であり、ここで、
n=1である場合、X=Sであり、
および、n=2である場合、両X=CHであるか、または、ピリミジン環に繋がられているXがCHであって、かつピリミジン環に繋がられていないXがNであり;
mは、1または2であり、ここで、
m=1である場合、Y=Sであり、
および、m=2である場合、両Y=CHであるか、または、一方のYがCHであって、かつ他方のYがNであり;
R5は、H、Hal、CNまたはC≡CHであり;
Cyc は、非置換であるか、または、R6で一置換もしくは、互いに独立して二置換されていてもよいフェニルであるか、あるいは、Het1であり;
Het1は、非置換であるか、または、R6で一置換もしくは、互いに独立して二置換されていてもよい、1〜3個のN、Oおよび/またはS原子を有する、単環式または二環式の、5〜10員の複素環であり;
R6は、Hal、LA、オキソ、CN、NH2またはHet2であり;
LAは、飽和であるか、または、部分的に不飽和であってもよい、1〜5個のC原子を有する非分枝または分枝のアルキルであり、ここで、1〜3個のH原子がHalで置き換えられていてもよいし、および/または、1個のH原子がCNまたはHet2で置き換えられていてもよいし、および/または、1個または2個のCH2基がO、NH、NH2、N(CH3)またはCOで置き換えられていてもよく;
Het2は、0個、1個、2個または3個のN、Oおよび/またはS原子を有し、非置換である3〜5員の脂肪族の同素環または複素環であり;
Hal は、F、Cl、BrまたはIである;
で表されるアリールキナゾリン誘導体、
に従う、
および/または、その生理学的に許容し得る塩、互変異性体および/または立体異性体、
または、あらゆる比率でのそれらの混合物
が提供される。
R3は、Hal、CN、OH、CONH2、CONH(LA)またはLAであり;
R6‘、R6‘‘は、互いに独立して、H、Hal、LA、オキソ、CN、NH2またはHet2であり;
Q1、Q2は、互いに独立して、CH、NまたはNHであって、かついずれの場合も非置換であり;
----は、Cycにおける二重結合の有無を示し;
および、他の置換基は、式(I)において示された意味を有する、
で表されるアリールキナゾリン誘導体、
および/または、その生理学的に許容し得る塩、互変異性体および/または立体異性体、
または、あらゆる比率でのそれらの混合物
が提供される。
R3は、Hal、CN、OH、CONH2、CONH(LA)またはLAであり;
R6は、Hal、LA、オキソ、CN、NH2またはHet2であり;
R6‘‘は、H、Hal、LA、オキソ、CN、NH2またはHet2であり;
----は、Cycにおける二重結合の有無を示し;
および、他の置換基は、式(I)において示された意味を有する、
で表されるアリールキナゾリン誘導体、
および/または、その生理学的に許容し得る塩、互変異性体および/または立体異性体、
または、あらゆる比率でのそれらの混合物
が提供される。
R2、R3は、互いに独立して、Hal、CN、OH、CONH2、CON(LA)またはLAであり;
R6‘、R6‘‘は、互いに独立して、H、Hal、LA、オキソ、CN、NH2またはHet2であり;
Q1、Q2は、互いに独立して、CH、NまたはNHであって、かついずれの場合も非置換であり;
X1は、CH、CFまたはNであり;
X2は、CHまたはNであり、
ここで、X1、X2は、同時にNではなく;
Yは、CHまたはNであり;
----は、Cycにおける二重結合の有無を示し;
および、他の置換基は、式(I)において示された意味を有する、
および/または、その生理学的に許容し得る塩、互変異性体および/または立体異性体、
または、あらゆる比率でのそれらの混合物;
R2、R3は、互いに独立して、Hal、CN、OH、CONH2、CON(LA)またはLAであり;
R6‘、R6‘‘は、互いに独立して、H、Hal、LA、オキソ、CN、NH2またはHet2であり;
Q1、Q2は、互いに独立して、CH、NまたはNHであって、かついずれの場合も非置換であり;
Yは、 CHまたはNであり;
----は、Cycにおける二重結合の有無を示し;
および、他の置換基は、式(I)において示された意味を有する、
および/または、その生理学的に許容し得る塩、互変異性体および/または立体異性体、
または、あらゆる比率でのそれらの混合物;
R3は、Hal、CN、OH、CONH2、CON(LA)またはLAであり;
R6は、Hal、LA、オキソ、CN、NH2またはHet2であり;
R6‘‘は、H、Hal、LA、オキソ、CN、NH2またはHet2であり;
X1は、CH、CFまたはNであり;
X2は、CHまたはNであり、
ここで、X1、X2は、同時にNではなく;
Yは、CHまたはNであり;
----は、Cycにおける二重結合の有無を示し;
および、他の置換基は、式(I)において示された意味を有する、
および/または、その生理学的に許容し得る塩、互変異性体および/または立体異性体、
または、あらゆる比率でのそれらの混合物;
R3は、Hal、CN、OH、CONH2、CON(LA)またはLAであり;
R6は、Hal、LA、オキソ、CN、NH2またはHet2であり;
R6‘‘は、H、Hal、LA、オキソ、CN、NH2またはHet2であり;
Yは、CHまたはNであり;
----は、Cycにおける二重結合の有無を示し;
および、他の置換基は、式(I)において示された意味を有する、
および/または、その生理学的に許容し得る塩、互変異性体および/または立体異性体、
または、あらゆる比率でのそれらの混合物、
である。
X1が、CHであり、
R1が、FまたはClであり、
R2が、FまたはClであり、
R1が、Fであり、
R2が、FまたはClであり、
X1、X2が、CHであり、
X1が、CHであり、
R5が、Hであり、
R3が、H、OHであり、
X1が、CHであり、
R3が、OHであり、
X1が、CHであり、
Yが、CHであり、
X1が、CHであり、
Cycが、ピリジン、ピラジンまたはピリダジン、あるいは、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジニルまたはイミダゾ[1,2−b]ピリダジニルであり、
Cyc は、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジニル、イミダゾ[1,2−b]ピリダジニル、フロ[2,3−c]ピリジニル、フロ[2,3−d]ピリダジニル、チエノ[2,3−d]ピリダジニル、チエノ[2,3−d]ピリミジニルまたはイミダゾ[4,5−c]ピリジニルであり、それらの各々が、非置換であるか、または、メトキシ、メチル、オキソ、ClまたはCHF2Oで一または二置換されていてもよく、
R1が、FまたはClであり、
R2が、FまたはClであり、
R3が、OHであり、
R5が、Hであり、
X1、X2が、CHであり、
R1が、Fであり、
R2が、FまたはClであり、
R3が、HまたはOHであり、
R5が、Hであり、
R1が、FまたはClであり、
R2が、FまたはClであり、
R3が、OHであり、
R5が、Hであり、
X1、X2が、CHであり、
Cyc が、ピリジン、ピラジンまたはピリダジン、あるいは、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジニルまたはイミダゾ[1,2−b]ピリダジニルであり、
R1が、Fであり、
R2が、FまたはClであり、
R3が、HまたはOHであり、
R5が、Hであり、
Cyc が、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジニル、イミダゾ[1,2−b]ピリダジニル、フロ[2,3−c]ピリジニル、フロ[2,3−d]ピリダジニル、チエノ[2,3−d]ピリダジニル、チエノ[2,3−d]ピリミジニルまたはイミダゾ[4,5−c]ピリジニルであり、それらの各々が、非置換であるか、または、メトキシ、メチル、オキソ、ClまたはCHF2Oで一または二置換されていてもよく、
R1が、Fであり、
R2が、FまたはClであり、
R3が、HまたはOHであり、
R5が、Hであり、
Cyc が、5−メトキシピリダジン−3−イル、イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル、3−クロロ−6−メトキシピラジン−2−イル、3−クロロピラジン−2−イル、ピリダジン−4−イル、3−メトキシピラジン−2−イル、6−メトキシピリダジン−3−イル、3−ジフルオロメトキシピリジン−2−イル、3−メチルピラジン−2−イル、チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル、1−メチル−1H−ピリジン−2−オン−6−イル、1H−ピリダジン−6−オン−3−イル、フロ[2,3−d]ピリダジン−7−イル、チエノ[2,3−d]ピリダジン−7−イル、3,5−ジメチルピラジン−2−イル、フロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルまたは3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イルである、
および/または、その生理学的に許容し得る塩、互変異性体および/または立体異性体、
または、あらゆる比率でのそれらの混合物。
R1が、Fであり、
X1、X2が、CHであり、
X1が、CHであり、
R5が、Hであり、
R3が、H、OHであり、
X1が、CHであり、
R3が、OHであり、
X1が、CHであり、
Yが、CHであり、
X1が、CHであり、
Cycが、ピリジン、ピラジンまたはピリダジン、あるいは、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジニルまたはイミダゾ[1,2−b]ピリダジニルであり、
Cycが、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジニル、イミダゾ[1,2−b]ピリダジニル、フロ[2,3−c]ピリジニル、フロ[2,3−d]ピリダジニル、チエノ[2,3−d]ピリダジニル、チエノ[2,3−d]ピリミジニルまたはイミダゾ[4,5−c]ピリジニルであり、それらの各々が、非置換であるか、または、メトキシ、メチル、オキソ、ClまたはCHF2Oで一または二置換されていてもよく、
R1が、FまたはClであり、
R3が、OHであり、
R5が、Hであり、
X1、X2が、CHであり、
R1が、Fであり、
R3が、HまたはOHであり、
R5が、Hであり、
R1が、FまたはClであり、
R3が、OHであり、
R5が、Hであり、
X1、X2が、CHであり、
Cyc が、ピリジン、ピラジンまたはピリダジン、あるいは、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジニルまたはイミダゾ[1,2−b]ピリダジニルであり、
R1が、Fであり、
R3が、HまたはOHであり、
R5が、Hであり、
Cycが、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジニル、イミダゾ[1,2−b]ピリダジニル、フロ[2,3−c]ピリジニル、フロ[2,3−d]ピリダジニル、チエノ[2,3−d]ピリダジニル、チエノ[2,3−d]ピリミジニルまたはイミダゾ[4,5−c]ピリジニルであり、それらの各々が、非置換であるか、または、メトキシ、メチル、オキソ、ClまたはCHF2Oで一または二置換されていてもよく、
R1が、Fであり、
R3が、HまたはOHであり、
R5が、Hであり、
Cycが、5−メトキシピリダジン−3−イル、イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル、3−クロロ−6−メトキシピラジン−2−イル、3−クロロピラジン−2−イル、ピリダジン−4−イル、3−メトキシピラジン−2−イル、6−メトキシピリダジン−3−イル、3−ジフルオロメトキシピリジン−2−イル、3−メチルピラジン−2−イル、チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル、1−メチル−1H−ピリジン−2−オン−6−イル、1H−ピリダジン−6−オン−3−イル、フロ[2,3−d]ピリダジン−7−イル、チエノ[2,3−d]ピリダジン−7−イル、3,5−ジメチルピラジン−2−イル、フロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルまたは3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イルである、
または、あらゆる比率でのそれらの混合物。
R1が、FまたはClであり、
R2が、FまたはClであり、
R3が、OHであり、
R5が、Hであり、
Yが、CHであり、
R1が、Fであり、
R2が、FまたはClであり、
R3が、OHであり、
R5が、Hであり、
Yが、CHであり、
Cycが、ピリジン、ピラジンまたはピリダジンであり、
R1が、FまたはClであり、
R2が、FまたはClであり、
R3が、OHであり、
R5が、Hであり、
Cycが、ピリジン、ピラジンまたはピリダジンであり、
R1が、Fであり、
R2が、FまたはClであり、
R3が、OHであり、
R5が、Hであり、
Cycが、ピリジン、ピラジン、ピリダジンまたは3−メチルピラジン−2−イルである、
または、あらゆる比率でのそれらの混合物。
R1が、FまたはClであり、
R3が、OHであり、
R5が、Hであり、
Yが、CHであり、
R1が、Fであり、
R3が、OHであり、
R5が、Hであり、
Yが、CHであり、
Cycが、ピリジン、ピラジンまたはピリダジンであり、
R1が、FまたはClであり、
R3が、OHであり、
R5が、Hであり、
Cyc が、ピリジン、ピラジンまたはピリダジンであり、
R1が、Fであり、
R3が、OHであり、
R5が、Hであり、
Cycが、ピリジン、ピラジン、ピリダジンまたは3−メチルピラジン−2−イルである、
または、あらゆる比率でのそれらの混合物。
(a) 式(V)
で表される化合物と、式(IV)
で表される化合物との反応によって、式(I)で表される化合物が得られること、および任意に、
(b)式(I)で表される化合物の塩基または酸の、それらの塩の1つへの変換
を有する。
特に好ましくは、本発明に従い、水素(1H)の代わりにD(重水素、2H)を使用することである。
− エトポシド、イリノテカン、ラゾキサン、ソブゾキサンなどのトポイソメラーゼインヒビター;
− アムルビシン、ビサントレン、デシタビン、ミトキサントロン、プロカルバジン、トラベクテジン、クロファラビン、アムサクリン、ブロスタリシン、ピキサントロン、ラロムスチンなどDNA修飾剤;
− アルファラディン(223Raジクロリド、Xofgio)、211At、213Bi、225Ac、227Thなどのアルファ放射体;
特に好ましくは、ブレオマイシンおよびアルファラディンである。
実施例の概観を表1〜7に与える。
以下の範囲を、そこで再現された生物学的データに適用する:
A: IC50 < 3nM
B: 3nM ≦ IC50 < 7nM
C: 7nM ≦ IC50 < 30nM
D: 30 nM ≦ IC50
A: IC50 < 0.5μM
B: 0.5μM ≦ IC50 < 5μM
C: 5μM ≦ IC50 < 10μM
D: 10μM ≦ IC50 < 30μM
A: Ki > 25μM
B: 25μM ≧ Ki > 15μM
C: 15μM ≧ Ki > 10μM
D: 10μM ≧ Ki
NMR(1H)を以下のパラメータにより行った。
機器:Bruker Avance DRX 500、Bruker Avance 400、Bruker DPX 300
基準:TMS
TD(時間領域=データポイント数またはデジタル分解数):65536
溶媒:DMSO−d6
NS(スキャン数=スキャニングの頻度):32
SF(分光計の周波数=伝送周波数):400または500MHz
TE(温度):303K、363Kまたは393K
結合定数(J)を、ヘルツ(Hz)で示す
LC−MS:UVおよびMS検出器を備える高性能クロマトグラフィー
SFC:UV検出器を備える超臨界流体クロマトグラフィー
LC−MS方法A:
カラム:Chromolith SpeedROD RP-18e 50-4.6 mm、流速:2.4ml/min.、波長:220nm、
溶離液A:水+0.05体積%のギ酸、
溶離液B:アセトニトリル+0.4体積%のギ酸、
勾配:2.8minで4体積%〜100体積%の溶離液B、次いで0.5minの間、100%の溶離液B。
カラム:Chromolith SpeedROD RP-18e 50-4.6 mm、流速:2.4ml/min.、波長:220nm、
溶離液A:水+0.1体積%のトリフルオロ酢酸、
溶離液B:アセトニトリル+0.1体積%のトリフルオロ酢酸、
勾配:2.8minで4体積%〜100体積%の溶離液B、次いで0.5minの間、100体積%の溶離液B。
HPLC:まず、カラムスクリーニングを、以下のカラム:Chiralpak AD-H、Chiralpak AS-H、Chiralpak IA、Chiralpak IB、Chiralpak IC、Chiralcel OD-H、Chiralcel OJ-H、Lux Cellulose-2、Lux-Amylose-2(全カラム:250〜4.6mm)を用い、各立体異性体の混合物について行う。最も好適なカラムをさらなる測定(例えば鏡像異性体比の測定)に使用する。流速:0.8ml/min、波長:可変、を対応する消光最大値および使用される溶離液に適応させる。
溶離液:以下の溶媒または溶媒混合物を溶離液用に使用する:n−ヘプタン、n−ヘキサン、エタノール、メタノール、2−プロパノール、アセトニトリル、酢酸エチル、ジクロロメタン;以下を溶離液添加物として使用することができる:0.01〜0.5体積%のギ酸、0.01〜0.5体積%のジエチルアミン;勾配または定組成測定条件は、必要に応じて使用する。
SFC:まず、カラムスクリーニングを、以下のカラム:Chiralpak AD-H、Chiralpak AS-H、Chiralpak IA、Chiralpak IB、Chiralpak IC、Chiralcel OD-H、Chiralcel OJ-H、Lux Cellulose-2、Lux-Amylose-2(全カラム:250〜4.6mm)を用い、各立体異性体の混合物について行う。最も好適なカラムをさらなる測定(例えば鏡像異性体比の測定)に使用する。流速:5ml/min、波長:可変、を対応する消光最大値および使用される溶離液に適応させる。溶離液:液体二酸化炭素(>70bar)、共溶離液:以下の溶媒または溶媒混合物を共溶離液用に使用する:エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、酢酸エチル、ジクロロメタン。以下を溶離液添加物として使用することができる:0.01〜0.5体積%のギ酸、0.01〜0.5体積%のジエチルアミン。勾配または定組成測定条件は、必要に応じて使用する。
A) DNA−PKアッセイ(生化学)
キナーゼアッセイを、ストレプトアビジンでコートされた348ウェルのマイクロタイターフラッシュプレートにおいて、行った。この目的を達成するために、1.5μgのDNA−PK/タンパク質複合体、および、例えばPESQEAFADLWKK−ビオチン−NH2(「ビオチン−DNA−PKペプチド」)などの、100ngのビオチン化基質を、試験化合物の有無で、1ウェルあたり、500ngの仔ウシ胸腺由来DNA、0.1μCiの33P−ATPおよび1.8%のDMSOを有する36.5μlの総体積(34.25mM HEPES/KOH;7.85mM Tris HCl;68.5mM KCl;5μM ATP;6.85mM MgCl2;0.5mM EDTA;0.14mM EGTA;0.69mM DTT;pH7.4)で、室温で90分間インキュベートした。反応を、50μl/ウェルの200mM EDTAを使用して停止させた。室温でさらなる30分間のインキュベーション後、液体を除去した。各ウェルを、100μlの0.9%食塩溶液で3回洗浄した。非特異的反応(ブランク値)を、10μMの生来のキナーゼインヒビターを使用して決定した。放射能測定を、TopCountを使用して行った。IC50値をRS1において算出した。
文献: Kashishian et al. (2003) Molecular がん Therapeutics 1257。
HCT116細胞を、10%ウシ胎仔血清および2mMグルタミンを有するMEMアルファ培地中、37℃および10%CO2で、培養した。細胞を、トリプシン/EDTAの助けを借りて培養容器の底から引き離し、遠心分離管中、遠心分離して別け、新鮮な培地中に取り込ませ、細胞密度を決定した。100,000細胞を、24ウェルの細胞培養プレートの1くぼみあたり1mlの培養培地に播種し、終夜培養した。翌日、新鮮な培養培地中の10μMブレオマイシン(DNAインターカレーターおよびDNA二本鎖破損の誘導原)および試験物質を細胞に加え、これらをさらに6時間培養した。その後、細胞溶解が生じ、細胞溶解物を、DNA−PKに特異的な抗体(Sigma-Aldrich WH0005591M2:総DNA−PK;Abcam ab18192またはEpitomics EM09912:ホスホ−セリン2056 DNA−PK)で被覆されブロッキングされた96ウェルELISAプレートに加え、4℃で終夜インキュベートした。その後、96ウェルELISAプレートを、検出抗体(Abcam ab79444:総DNA−PK)およびストレプトアビジン−HRPコンジュゲートで処置した。酵素反応の発色を、化学発光試薬の助けを借りて行い、化学発光を、Mithras LB940の助けを借りて測定した。ホスホ−DNA−PKに特異的な抗体によるシグナルを、総タンパク質DNA−PKcに対する抗体によるシグナルに対して標準化した。IC50値またはパーセンテージ値の決定を、ブレオマイシンで処置されたビヒクル対照群のシグナルレベル(100%の対照)を参照することによって、行った。DMSO対照をブランクとして使用した。
Kv11.1(hERG)チャネル:Kv11.1(hERG、human ether a-go-go related gene)に干渉する試験物質の検出および特徴付けのための方法は、心室の心筋細胞における細胞の再分極にとって中心的な役割を果たすカリウムチャネルである。パッチクランプ測定を、ホールセル記録(whole-cell configuration)で、安定したやり方でhERG遺伝子がトランスフェクトされたヒト胎児腎臓細胞(HEK293)に対し、室温で行った。
使用された基準物質は、Kv11.1(hERG)イオンチャネルブロッカーであるキニジンであった。試験物質およびキニジンの効果を、関連するビヒクル対照に対して標準化した。Kv11.1(hERG)チャネル活性に対する効果を、−40mVでのカリウム電流から査定した。算出において、電流を、夫々の最終痕跡について評価した。試験物質によって誘導されるKv11.1(hERG)チャネルの阻害を、ビヒクル対照(0.1%のDMSO)に対して標準化した。
10μMの初期濃度での試験物質の測定結果が(−)50%効果(閾値)より大きいか、またはそれと等しい場合(例えば(−)30%効果、すなわち10μMで30%の阻害)、Kiを、以下の式:Ki=1.0E−5×(100+%効果)/(−%効果)、[M]に従い算出する。
10μMの試験物質濃度での(−)30%効果の測定結果によって、23μMのKiが得られる。
Kv11.1(hERG=human ether a go-go related enzyme)は、可能ならば試験物質と相互作用すべきではない心臓のK+チャネルである。この相互作用を、Life TechnologiesからのPredictor(登録商標)hERG Fluorescence Polarizations (FP) Assaysの助けを借りて、定量的に決定する。このアッセイ原理の場合、Kv11.1チャネルをある割合で有する心筋細胞の細胞膜を単離する。染料で標識されたKv11.1結合パートナーによって、Kv11.1との相互作用による高い蛍光分極シグナルが与えられる。染料が置換された場合、蛍光分極シグナルの低下が生じる。
以上以下、全ての温度を℃で示す。
鏡像異性体の例27、72、82、83、135、136、185、234、251、455および456の立体化学的配置の割当てを、X線構造分析によって確認した。例234および251では、同定を、前駆体の結晶化およびX線構造分析によって行った。
表中キラル(非対称性C原子上のアスタリスク)として示された他の化合物は、キラル固相上のクロマトグラフィーによって得られた。夫々の条件下で1番目に溶離された鏡像異性体に「Ena1」という名称を与え、2番目に溶離された鏡像異性体に「Ena2」という名称を与えた。
(3,5−ジフルオロピリジン−4−イル)−[4−フルオロ−3−(7−モルホリン−4−イルキナゾリン−4−イル)フェニル]メタノール (1)
(4−クロロ−5−フルオロピリジン−3−イル)−[4−フルオロ−3−(7−モルホリン−4−イルキナゾリン−4−イル)フェニル]メタノール (2)
(3−クロロピラジン−2−イル)−[4−フルオロ−3−(6−モルホリン−4−イルチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)フェニル]メタノール (37)
3−[[2−クロロ−4−フルオロ−5−(7−モルホリニルキナゾリン−4−イル)フェニル]ヒドロキシメチル]−1H−ピリダジン−6−オン (92)
6−{[2−クロロ−4−フルオロ−5−(7−モルホリン−4−イルキナゾリン−4−イル)フェニル]ヒドロキシメチル}−2−エチル−2H−ピリダジン−3−オン (93)
[2−クロロ−4−フルオロ−5−(7−モルホリニルキナゾリン−4−イル)フェニル]−(6−クロロピリダジン−3−イル)メタノン(2.0g、4.13mmol)を、アルゴン雰囲気下1,4−ジオキサン(80ml、最大0.005%の水)に溶解した。その後、3−ヒドロキシプロピオニトリル(570μl ml、8.27mmol)および水素化ナトリウム(パラフィン油中60%懸濁液)(215mg;5.37mmol)を加えた(ガスの発生)。反応混合物を室温で2h撹拌した。反応終了後、混合物を水(100ml)で慎重に希釈し、塩酸(1.0M)を使用して中和した。その後、水相を酢酸エチルで2回抽出した(その都度200ml)。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ濾過し、ロータリーエバポレーター中で蒸発乾固させた。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/0〜10体積%のエタノール、CombiFlash Rf 200)を用いて精製し、3−[2−クロロ−4−フルオロ−5−(7−モルホリニルキナゾリン−4−イル)ベンゾイル]−1H−ピリダジン−6−オン(695mg、1.47mmol、MS:466.1/468.1[M+H+])、36%収率)が固体として得られた。
3−[[2−クロロ−4−フルオロ−5−(7−モルホリニルキナゾリン−4−イル)フェニル]ヒドロキシメチル]−1H−ピリダジン−6−オン(150mg;0.316mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(5.0ml)に溶解した。その後ヨードエタン(52μl、0.632mmol)および炭酸カリウム(132mg、0.947mmol)を加えた。反応混合物を室温で6h撹拌した。反応終了後、混合物を水(100ml)上へデカントし切った。その後、水相を酢酸エチルで2回抽出した(その都度100ml)。合わせた有機相を水(40ml)でリンスした後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ濾過し、真空下で蒸発乾固させた。残渣をアセトンに懸濁し、吸引しながら濾別した。濾過ケーキを高真空中、室温で乾燥させて、6−{[2−クロロ−4−フルオロ−5−(7−モルホリン−4−イルキナゾリン−4−イル)フェニル]ヒドロキシメチル}−2−エチル−2H−ピリダジン−3−オン(例93、157mg、0.31mmol、MS:496.1/498.1[M+H+]、97%収率)が固体として得られた。
[2−クロロ−4−フルオロ−5−(7−モルホリン−4−イルキナゾリン−4−イル)フェニル]−[6−(オキセタン−3−イルオキシ)ピリダジン−3−イル]メタノール (100)
[2,4−ジフルオロ−5−(7−モルホリン−4−イルキナゾリン−4−イル)フェニル]−(4−メトキシフェニル)メタノール (例120)
1−[5−(7−モルホリン−4−イルキナゾリン−4−イル)ピリジン−3−イル]−1−チアゾール−2−イルエタノール (例138)
{3−[7−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−4−イル]−4−フルオロフェニル}チアゾール−2−イルメタノール (139)
[4−フルオロ−3−(7−モルホリン−4−イルピリド[4,3−d}ピリミジン−4−イル)フェニル]チアゾール−2−イルメタノール (140)
[2−クロロ−4−フルオロ−5−(7−モルホリン−4−イルピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)フェニル]−(4−ヒドロキシメチルチアゾール−2−イル)メタノール (141)
2−クロロ−4−フルオロ−5−(7−モルホリン−4−イルキナゾリン−4−イル)フェニル]−(4−ヒドロキシメチルチアゾール−2−イル)メタノール (142)
[2−クロロ−4−フルオロ−5−(7−モルホリン−4−イルキナゾリン−4−イル)フェニル]−(4−メチルアミノメチルチアゾール−2−イル)メタノール (143)
[4−フルオロ−2−メチル−5−(7−モルホリニルキナゾリン−4−イル)フェニル]チアゾール−2−イルメタノール (例207)
[3−(2−エチニル−7−モルホリニルキナゾリン−4−イル)−4−フルオロフェニル]チアゾール−2−イルメタノール (例208)
[2,4−ジフルオロ−5−(7−モルホリン−4−イルキナゾリン−4−イル)フェニル]ピリジン−3−イルメタノール (217)
[2−クロロ−5−(5,6−ジジューテリオ−7−モルホリニルキナゾリン−4−イル)−4−フルオロフェニル]−(6−メトキシピリダジン−3−イル)メタノール (225)
[4−フルオロ−3−(7−モルホリン−4−イルピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)フェニル]−(3−メチルピラジン−2−イル)メタノール (237)
[2−クロロ−4−フルオロ−5−[7−(2,2,3,3,5,5,6,6−オクタジューテリオモルホリン−4−イル)キナゾリン−4−イル]フェニル]−(3−メトキシピラジン−2−イル)メタノール (258)
[4−フルオロ−3−(5−フルオロ−7−モルホリン−4−イルキナゾリン−4−イル)フェニル]−(3−メチルピラジン−2−イル)メタノール (268)、[2−クロロ−4−フルオロ−5−(5−フルオロ−7−モルホリン−4−イルキナゾリン−4−イル)フェニル]−(6−メトキシピリダジン−3−イル)メタノール (278)
2−[2,4−ジフルオロ−5−(7−モルホリン−4−イルキナゾリン−4−イル)フェニル]−2−(3−メトキシピラジン−2−イル)アセトアミド (319)
Claims (20)
- 式(I)
Xは、CH、CF、SまたはNであり;
Yは、CH、SまたはNであり;
Zは、CまたはNであり;
----は、Z=Cである場合、単結合とともに二重結合を形成し、
Z=Nである場合、存在せず;
nは、1または2であり、ここで、
n=1である場合、X=Sであり、
および、n=2である場合、両X=CHであるか、または、ピリミジン環に繋がられているXがCFであって、かつピリミジン環に繋がられていないXがCHであるか、または、一方のXがCHであって、かつ他方のXがNであり;
mは、1または2であり、ここで、
m=1である場合、Y=Sであり、
および、m=2である場合、両Y=CHであるか、または、一方のYがCHであって、かつ他方のYがNであり;
R1、R2、R3、R4は、互いに独立して、H、Hal、CN、OH、CONH2、CONH(LA)またはLAであり;
R5は、H、Hal、CNまたはC≡CHであり;
Cyc は、非置換であるか、または、R6で一置換もしくは、互いに独立して二置換されていてもよいフェニルであるか、あるいは、Het1であり;
Het1は、非置換であるか、または、R6で一置換もしくは、互いに独立して二もしくは三置換されていてもよいし、あるいは、Het2で一置換されていてもよい、1〜3個のN、Oおよび/またはS原子、または、1〜4個のN原子を有する、単環式または二環式の、5〜10員の複素環であり;
R6は、Hal、LA、オキソ、CNまたはNH2であり;
LAは、飽和であるか、または、部分的に不飽和であってもよい、1〜5個のC原子を有する非分枝または分枝のアルキルであり、ここで、1〜3個のH原子がHalで置き換えられていてもよいし、および/または、1個のH原子がCNまたはHet2で置き換えられていてもよいし、および/または、1個または2個のCH2基がO、NH、NH2、N(CH3)またはCOで置き換えられていてもよく;
Het2は、0個、1個、2個または3個のN、Oおよび/またはS原子を有し、非置換である3〜5員の脂肪族の同素環または複素環であり;
Hal は、F、Cl、BrまたはIである;
で表される化合物、または、その生理学的に許容し得る塩、互変異性体または立体異性体、または、あらゆる比率でのそれらの混合物。 - 式(Ib)
に従う、請求項1に記載の化合物、または、その生理学的に許容し得る塩、互変異性体または立体異性体、または、あらゆる比率でのそれらの混合物。 - 式(II)
R3は、Hal、CN、OH、CONH2、CONH(LA)またはLAであり;
R6‘、R6‘‘は、互いに独立して、H、Hal、LA、オキソ、CN、NH2またはHet2であり;
Q1、Q2は、互いに独立して、CH、NまたはNHであって、かついずれの場合も非置換であり;
----は、Cycにおける二重結合の有無を示し;
および、他の置換基は、式(I)において示された意味を有する、
に従う、請求項1または2に記載の化合物、または、その生理学的に許容し得る塩、互変異性体または立体異性体、または、あらゆる比率でのそれらの混合物。 - 式(III)
R3は、Hal、CN、OH、CONH2、CONH(LA)またはLAであり;
R6は、Hal、LA、オキソ、CN、NH2またはHet2であり;
R6‘‘は、H、Hal、LA、オキソ、CN、NH2またはHet2であり;
----は、Cycにおける二重結合の有無を示し;
および、他の置換基は、式(I)において示された意味を有する、
に従う、請求項1または2に記載の化合物、または、その生理学的に許容し得る塩、互変異性体または立体異性体、または、あらゆる比率でのそれらの混合物。 - 式(IIa)
R2、R3は、互いに独立して、Hal、CN、OH、CONH2、CON(LA)またはLAであり;
R6‘、R6‘‘は、互いに独立して、H、Hal、LA、オキソ、CN、NH2またはHet2であり;
Q1、Q2は、互いに独立して、CH、NまたはNHであって、かついずれの場合も非置換であり;
X1は、CH、CFまたはNであり;
X2は、CHまたはNであり、
ここで、X1、X2は、同時にNではなく;
Yは、CHまたはNであり;
----は、Cycにおける二重結合の有無を示し;
および、他の置換基は、式(I)において示された意味を有する、
に従う、請求項3に記載の化合物、または、その生理学的に許容し得る塩、互変異性体または立体異性体、または、あらゆる比率でのそれらの混合物。 - 式(IIb)
R2、R3は、互いに独立して、Hal、CN、OH、CONH2、CON(LA)またはLAであり;
R6‘、R6‘‘は、互いに独立して、H、Hal、LA、オキソ、CN、NH2またはHet2であり;
Q1、Q2は、互いに独立して、CH、NまたはNHであって、かついずれの場合も非置換であり;
Yは、 CHまたはNであり;
----は、Cycにおける二重結合の有無を示し;
および、他の置換基は、式(I)において示された意味を有する、
に従う、請求項3に記載の化合物、または、その生理学的に許容し得る塩、互変異性体または立体異性体、または、あらゆる比率でのそれらの混合物。 - 式(IIIa)
R3は、Hal、CN、OH、CONH2、CON(LA)またはLAであり;
R6は、Hal、LA、オキソ、CN、NH2またはHet2であり;
R6‘‘は、H、Hal、LA、オキソ、CN、NH2またはHet2であり;
X1は、CH、CFまたはNであり;
X2は、CHまたはNであり、
ここで、X1、X2は、同時にNではなく;
Yは、CHまたはNであり;
----は、Cycにおける二重結合の有無を示し;
および、他の置換基は、式(I)において示された意味を有する、
に従う、請求項4に記載の化合物、または、その生理学的に許容し得る塩、互変異性体または立体異性体、または、あらゆる比率でのそれらの混合物。 - 式(IIIb)
R3は、Hal、CN、OH、CONH2、CON(LA)またはLAであり;
R6は、Hal、LA、オキソ、CN、NH2またはHet2であり;
R6‘‘は、H、Hal、LA、オキソ、CN、NH2またはHet2であり;
Yは、CHまたはNであり;
----は、Cycにおける二重結合の有無を示し;
および、他の置換基は、式(I)において示された意味を有する、
に従う、請求項4に記載の化合物、または、その生理学的に許容し得る塩、互変異性体または立体異性体、または、あらゆる比率でのそれらの混合物。 - より詳細に指定されていないラジカルは、式(IIa)において示された意味を有するが、式中、
下位式(IIa−A)の場合、
X1が、CHであり、
R1が、FまたはClであり、
R2が、FまたはClであり、
下位式(IIa−B)の場合、
R1が、Fであり、
R2が、FまたはClであり、
下位式(IIa−C)の場合、
X1、X2が、CHであり、
下位式(IIa−D)の場合、
X1が、CHであり、
R5が、Hであり、
下位式(IIa−E)の場合、
R3が、H、OHであり、
下位式(IIa−F)の場合、
X1が、CHであり、
R3が、OHであり、
下位式(IIa−G)の場合、
X1が、CHであり、
Yが、CHであり、
下位式(IIa−H)の場合、
X1が、CHであり、
Cycが、ピリジン、ピラジンまたはピリダジン、あるいは、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジニルまたはイミダゾ[1,2−b]ピリダジニルであり、
下位式(IIa−J)の場合、
Cyc は、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジニル、イミダゾ[1,2−b]ピリダジニル、フロ[2,3−c]ピリジニル、フロ[2,3−d]ピリダジニル、チエノ[2,3−d]ピリダジニル、チエノ[2,3−d]ピリミジニルまたはイミダゾ[4,5−c]ピリジニルであり、それらの各々が、非置換であるか、または、メトキシ、メチル、オキソ、ClまたはCHF2Oで一または二置換されていてもよく、
下位式(IIa−K)の場合、
R1が、FまたはClであり、
R2が、FまたはClであり、
R3が、OHであり、
R5が、Hであり、
X1、X2が、CHであり、
下位式(IIa−L)の場合、
R1が、Fであり、
R2が、FまたはClであり、
R3が、HまたはOHであり、
R5が、Hであり、
下位式(IIa−M)の場合、
R1が、FまたはClであり、
R2が、FまたはClであり、
R3が、OHであり、
R5が、Hであり、
X1、X2が、CHであり、
Cyc が、ピリジン、ピラジンまたはピリダジン、あるいは、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジニルまたはイミダゾ[1,2−b]ピリダジニルであり、
下位式(IIa−N)の場合、
R1が、Fであり、
R2が、FまたはClであり、
R3が、HまたはOHであり、
R5が、Hであり、
Cyc が、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジニル、イミダゾ[1,2−b]ピリダジニル、フロ[2,3−c]ピリジニル、フロ[2,3−d]ピリダジニル、チエノ[2,3−d]ピリダジニル、チエノ[2,3−d]ピリミジニルまたはイミダゾ[4,5−c]ピリジニルであり、それらの各々が、非置換であるか、または、メトキシ、メチル、オキソ、ClまたはCHF2Oで一または二置換されていてもよく、
下位式(IIa−O)の場合、
R1が、Fであり、
R2が、FまたはClであり、
R3が、HまたはOHであり、
R5が、Hであり、
Cyc が、5−メトキシピリダジン−3−イル、イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル、3−クロロ−6−メトキシピラジン−2−イル、3−クロロピラジン−2−イル、ピリダジン−4−イル、3−メトキシピラジン−2−イル、6−メトキシピリダジン−3−イル、3−ジフルオロメトキシピリジン−2−イル、3−メチルピラジン−2−イル、チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル、1−メチル−1H−ピリジン−2−オン−6−イル、1H−ピリダジン−6−オン−3−イル、フロ[2,3−d]ピリダジン−7−イル、チエノ[2,3−d]ピリダジン−7−イル、3,5−ジメチルピラジン−2−イル、フロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルまたは3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イルである、
請求項5に記載の化合物、または、その生理学的に許容し得る塩、互変異性体または立体異性体、または、あらゆる比率でのそれらの混合物。 - より詳細に指定されていないラジカルは、式(IIIa)において示された意味を有するが、式中、
下位式(IIIa−B)の場合、
R1が、Fであり、
下位式(IIIa−C)の場合、
X1、X2が、CHであり、
下位式(IIIa−D)の場合、
X1が、CHであり、
R5が、Hであり、
下位式(IIIa−E)の場合、
R3が、H、OHであり、
下位式(IIIa−F)の場合、
X1が、CHであり、
R3が、OHであり、
下位式(IIIa−G)の場合、
X1が、CHであり、
Yが、CHであり、
下位式(IIIa−H)の場合、
X1が、CHであり、
Cycが、ピリジン、ピラジンまたはピリダジン、あるいは、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジニルまたはイミダゾ[1,2−b]ピリダジニルであり、
下位式(IIIa−J)の場合、
Cycが、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジニル、イミダゾ[1,2−b]ピリダジニル、フロ[2,3−c]ピリジニル、フロ[2,3−d]ピリダジニル、チエノ[2,3−d]ピリダジニル、チエノ[2,3−d]ピリミジニルまたはイミダゾ[4,5−c]ピリジニルであり、それらの各々が、非置換であるか、または、メトキシ、メチル、オキソ、ClまたはCHF2Oで一または二置換されていてもよく、
下位式(IIIa−K)の場合、
R1が、FまたはClであり、
R3が、OHであり、
R5が、Hであり、
X1、X2が、CHであり、
下位式(IIIa−L)の場合、
R1が、Fであり、
R3が、HまたはOHであり、
R5が、Hであり、
下位式(IIIa−M)の場合、
R1が、FまたはClであり、
R3が、OHであり、
R5が、Hであり、
X1、X2が、CHであり、
Cyc が、ピリジン、ピラジンまたはピリダジン、あるいは、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジニルまたはイミダゾ[1,2−b]ピリダジニルであり、
下位式(IIIa−N)の場合、
R1が、Fであり、
R3が、HまたはOHであり、
R5が、Hであり、
Cycが、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジニル、イミダゾ[1,2−b]ピリダジニル、フロ[2,3−c]ピリジニル、フロ[2,3−d]ピリダジニル、チエノ[2,3−d]ピリダジニル、チエノ[2,3−d]ピリミジニルまたはイミダゾ[4,5−c]ピリジニルであり、それらの各々が、非置換であるか、または、メトキシ、メチル、オキソ、ClまたはCHF2Oで一または二置換されていてもよく、
下位式(IIIa−O)の場合、
R1が、Fであり、
R3が、HまたはOHであり、
R5が、Hであり、
Cycが、5−メトキシピリダジン−3−イル、イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル、3−クロロ−6−メトキシピラジン−2−イル、3−クロロピラジン−2−イル、ピリダジン−4−イル、3−メトキシピラジン−2−イル、6−メトキシピリダジン−3−イル、3−ジフルオロメトキシピリジン−2−イル、3−メチルピラジン−2−イル、チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル、1−メチル−1H−ピリジン−2−オン−6−イル、1H−ピリダジン−6−オン−3−イル、フロ[2,3−d]ピリダジン−7−イル、チエノ[2,3−d]ピリダジン−7−イル、3,5−ジメチルピラジン−2−イル、フロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルまたは3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イルである、
請求項7に記載の化合物、または、その生理学的に許容し得る塩、互変異性体または立体異性体、または、あらゆる比率でのそれらの混合物。 - より詳細に指定されていないラジカルは、式(IIb)において示された意味を有するが、式中、
下位式(IIb−Q)の場合、
R1が、FまたはClであり、
R2が、FまたはClであり、
R3が、OHであり、
R5が、Hであり、
Yが、CHであり、
下位式(IIb−R)の場合、
R1が、Fであり、
R2が、FまたはClであり、
R3が、OHであり、
R5が、Hであり、
Yが、CHであり、
下位式(IIb−S)の場合、
Cycが、ピリジン、ピラジンまたはピリダジンであり、
下位式(IIb−T)の場合、
R1が、FまたはClであり、
R2が、FまたはClであり、
R3が、OHであり、
R5が、Hであり、
Cycが、ピリジン、ピラジンまたはピリダジンであり、
下位式(IIb−U)の場合、
R1が、Fであり、
R2が、FまたはClであり、
R3が、OHであり、
R5が、Hであり、
Cycが、ピリジン、ピラジン、ピリダジンまたは3−メチルピラジン−2−イルである、
請求項6に記載の化合物、または、その生理学的に許容し得る塩、互変異性体または立体異性体、または、あらゆる比率でのそれらの混合物。 - より詳細に指定されていないラジカルは、式(IIIb)において示された意味を有するが、式中、
下位式(IIIb−Q)の場合、
R1が、FまたはClであり、
R3が、OHであり、
R5が、Hであり、
Yが、CHであり、
下位式(IIIb−R)の場合、
R1が、Fであり、
R3が、OHであり、
R5が、Hであり、
Yが、CHであり、
下位式(IIIb−S)の場合、
Cycが、ピリジン、ピラジンまたはピリダジンであり、
下位式(IIIb−T)の場合、
R1が、FまたはClであり、
R3が、OHであり、
R5が、Hであり、
Cyc が、ピリジン、ピラジンまたはピリダジンであり、
下位式(IIIb−U)の場合、
R1が、Fであり、
R3が、OHであり、
R5が、Hであり、
Cycが、ピリジン、ピラジン、ピリダジンまたは3−メチルピラジン−2−イルである、
請求項8に記載の化合物、または、その生理学的に許容し得る塩、互変異性体または立体異性体、または、あらゆる比率でのそれらの混合物。 - 以下の群:
[2−クロロ−4−フルオロ−5−(7−モルホリン−4−イルキナゾリン−4−イル)フェニル]−(5−メトキシピリダジン−3−イル)メタノール、
[4−フルオロ−3−(7−モルホリン−4−イルキナゾリン−4−イル)フェニル]−(5−メトキシピリダジン−3−イル)メタノール、
[2,4−ジフルオロ−5−(7−モルホリン−4−イルキナゾリン−4−イル)フェニル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イルメタノール、
(3−クロロ−6−メトキシピラジン−2−イル)−[4−フルオロ−3−(7−モルホリン−4−イルキナゾリン−4−イル)フェニル]メタノール、
(R)−(3−クロロピラジン−2−イル)−[4−フルオロ−3−(7−モルホリン−4−イルキナゾリン−4−イル)フェニル]メタノール、
[2−クロロ−4−フルオロ−5−(7−モルホリン−4−イルキナゾリン−4−イル)フェニル]ピリダジン−4−イルメタノール、
[4−フルオロ−3−(7−モルホリン−4−イルキナゾリン−4−イル)フェニル]−(3−メトキシピラジン−2−イル)メタノール、
[4−フルオロ−3−(7−モルホリン−4−イルキナゾリン−4−イル)フェニル]−(6−メトキシピリダジン−3−イル)メタノール、
(3−ジフルオロメトキシピリジン−2−イル)−[4−フルオロ−3−(7−モルホリン−4−イルキナゾリン−4−イル)フェニル]メタノール、
(R)−[4−フルオロ−3−(7−モルホリン−4−イルキナゾリン−4−イル)フェニル]−(3−メチルピラジン−2−イル)メタノール、
[2,4−ジフルオロ−5−(7−モルホリン−4−イルキナゾリン−4−イル)フェニル]−(3−メチルピラジン−2−イル)メタノール、
[2,4−ジフルオロ−5−(7−モルホリン−4−イルキナゾリン−4−イル)フェニル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イルメタノール、
6−{[4−フルオロ−3−(7−モルホリン−4−イルキナゾリン−4−イル)フェニル]ヒドロキシメチル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、
3−[[2−クロロ−4−フルオロ−5−(7−モルホリノキナゾリン−4−イル)フェニル]ヒドロキシメチル]−1H−ピリダジン−6−オン、
(S)−[2−クロロ−4−フルオロ−5−(7−モルホリン−4−イルキナゾリン−4−イル)フェニル]−(6−メトキシピリダジン−3−イル)メタノール、
(R)−[4−フルオロ−3−(7−モルホリン−4−イルピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)フェニル]−(3−メチルピラジン−2−イル)メタノール、
4−(4−クロロ−2−フルオロ−5−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イルメチルフェニル)−7−モルホリン−4−イルキナゾリン、
[4−フルオロ−3−(6−モルホリン−4−イルチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)フェニル]−(3−メチルピラジン−2−イル)メタノール、
(R)−[4−フルオロ−3−(5−フルオロ−7−モルホリン−4−イルキナゾリン−4−イル)フェニル]−(3−メチルピラジン−2−イル)メタノール、
[2−クロロ−4−フルオロ−5−(5−フルオロ−7−モルホリン−4−イルキナゾリン−4−イル)フェニル]−(3−メトキシピラジン−2−イル)メタノール、
[4−フルオロ−3−(5−フルオロ−7−モルホリン−4−イルキナゾリン−4−イル)フェニル]−(3−メトキシピラジン−2−イル)メタノール、
[4−フルオロ−3−(5−フルオロ−7−モルホリン−4−イルキナゾリン−4−イル)フェニル]−(6−メトキシピリダジン−3−イル)メタノール、
[4−フルオロ−3−[7−(2,2,3,3,5,5,6,6−オクタジューテリオモルホリン−4−イル)キナゾリン−4−イル]フェニル]−(3−メチルピラジン−2−イル)メタノール、
[4−フルオロ−3−(5−フルオロ−7−モルホリン−4−イルキナゾリン−4−イル)フェニル]−(6−メトキシピリダジン−3−イル)メタノール、
[2−クロロ−4−フルオロ−5−[7−(2,2,3,3,5,5,6,6−オクタジューテリオモルホリン−4−イル)キナゾリン−4−イル]フェニル]−(6−メトキシピリダジン−3−イル)メタノール、
[2−クロロ−4−フルオロ−5−(6−モルホリン−4−イルチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)フェニル]−(3−メチルピラジン−2−イル)メタノール、
[4−フルオロ−3−(6−モルホリン−4−イルチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)フェニル]−(3−メチルピラジン−2−イル)メタノール、
[2−クロロ−4−フルオロ−5−(5−フルオロ−7−モルホリン−4−イルキナゾリン−4−イル)フェニル]−(3−メトキシピラジン−2−イル)メタノール、
[4−フルオロ−3−(5−フルオロ−7−モルホリン−4−イルキナゾリン−4−イル)フェニル]−(3−メトキシピラジン−2−イル)メタノール、
[4−フルオロ−3−(5−フルオロ−7−モルホリン−4−イルキナゾリン−4−イル)フェニル]−(3−メチルピラジン−2−イル)メタノール、
[2−クロロ−4−フルオロ−5−(5−フルオロ−7−モルホリン−4−イルキナゾリン−4−イル)フェニル]−(6−メトキシピリダジン−3−イル)メタノール、
[4−フルオロ−3−(7−モルホリン−4−イルキナゾリン−4−イル)フェニル]フロ[2,3−d]ピリダジン−7−イルメタノール、
[2,4−ジフルオロ−5−(7−モルホリン−4−イルキナゾリン−4−イル)フェニル]フロ[2,3−d]ピリダジン−7−イルメタノール、
[2,4−ジフルオロ−5−(7−モルホリン−4−イルキナゾリン−4−イル)フェニル]チエノ[2,3−d]ピリダジン−7−イルメタノール、
(3,5−ジメチルピラジン−2−イル)−[4−フルオロ−3−(7−モルホリン−4−イルキナゾリン−4−イル)フェニル]メタノール、
6−{[2−クロロ−5−(7−モルホリン−4−イルキナゾリン−4−イル)フェニル]ヒドロキシメチル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、
6−{[4−フルオロ−3−(7−モルホリン−4−イルキナゾリン−4−イル)フェニル]ヒドロキシメチル}−2H−ピリダジン−3−オン、
6−{[4−フルオロ−3−(7−モルホリン−4−イルキナゾリン−4−イル)フェニル]ヒドロキシメチル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、
6−{[2−クロロ−4−フルオロ−5−(7−モルホリン−4−イルキナゾリン−4−イル)フェニル]ヒドロキシメチル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン、
[4−フルオロ−3−(7−モルホリン−4−イルキナゾリン−4−イル)フェニル]フロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルメタノール、
[4−フルオロ−3−(7−モルホリン−4−イルキナゾリン−4−イル)フェニル]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−イルメタノール、
[2,4−ジフルオロ−5−(7−モルホリン−4−イルキナゾリン−4−イル)フェニル]−(3−メトキシピラジン−2−イル)メタノール、
4−フルオロ−3−(7−モルホリン−4−イルキナゾリン−4−イル)フェニル]−(3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)メタノール、
[4−フルオロ−3−(7−モルホリン−4−イルキナゾリン−4−イル)フェニル]フロ[3,2−d]ピリミジン−4−イルメタノール
から選択される、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物、または、その生理学的に許容し得る塩、互変異性体または立体異性体、または、あらゆる比率でのそれらの混合物。 - 請求項1に記載の式(I)で表される化合物、および/または、その生理学的に許容し得る塩、互変異性体および/または立体異性体の製造のための方法であって、以下のステップ:
(a) 式(V)
で表される化合物と、式(IV)
で表される化合物との反応により、式(I)で表される化合物が得られること、および任意に、
(b)式(I)で表される化合物の塩基または酸の、その塩の1つへ変換すること
を有する、前記方法。 - 抗がん剤および/または電離放射線に対するがん細胞の増感のための医薬の製造のための、請求項1〜13のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物、および/または、その生理学的に許容し得る塩、互変異性体および/または立体異性体、または、あらゆる比率でのそれらの混合物の使用。
- 放射線治療および/または少なくとも1種の抗がん剤と組み合わせた、がん、腫瘍または転移の予防および/または治療のための医薬の製造のための、請求項1〜13のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物、および/または、その生理学的に許容し得る塩、互変異性体および/または立体異性体、または、あらゆる比率でのそれらの混合物の使用。
- 請求項1〜13のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物、および/または、その生理学的に許容し得る塩、互変異性体および/または立体異性体、または、あらゆる比率でのそれらの混合物を含む医薬。
- 活性化合物としての、請求項1〜13のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物、および/または、その生理学的に許容し得る塩、互変異性体および/または立体異性体、または、あらゆる比率でのそれらの混合物の有効量を、薬学的に容認されたアジュバントとともに含む、医薬組成物。
- 請求項1〜13のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物、および/または、その生理学的に許容し得る塩、互変異性体および/または立体異性体、または、あらゆる比率でのそれらの混合物の有効量を、少なくとも1種の抗がん剤の有効量と組み合わせて、薬学的に容認されたアジュバントとともに含む、医薬組成物。
- (a)請求項1〜13のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物、および/または、その生理学的に許容し得る塩、互変異性体および/または立体異性体、または、あらゆる比率でのそれらの混合物の有効量、ならびに、(b)少なくとも1種の抗がん剤の有効量の別個のパックからなる、キット。
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