CN102643272B - 新的噻吩并[3,2-d]嘧啶类化合物 - Google Patents
新的噻吩并[3,2-d]嘧啶类化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102643272B CN102643272B CN201210111946.6A CN201210111946A CN102643272B CN 102643272 B CN102643272 B CN 102643272B CN 201210111946 A CN201210111946 A CN 201210111946A CN 102643272 B CN102643272 B CN 102643272B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- base
- pyrimidine
- thieno
- morpholine
- diazanyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Abstract
本发明涉及通式 Ⅰ 所示的噻吩并[3,2- d ]嘧啶类化合物、其几何异构体及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中取代基R1、R2具有在说明书中给出的含义。本发明还涉及通式 Ⅰ 的化合物在制备治疗和/或预防癌症和其它增生性疾病的药物中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及新的噻吩并[3,2-d]嘧啶类化合物，其几何异构体及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及噻吩并[3,2-d]嘧啶类化合物用于制备治疗和/或预防癌症和其它增生性疾病的药物中的用途。
背景技术
恶性肿瘤是一种严重危害人类生命健康的疾病，随着环境污染等外界因素的变化，全世界癌症发病人数正在逐年上升，据世界卫生组织(WHO)统计，目前全世界每年约诊断出1000万肿瘤患者，700万人死于由肿瘤引起的相关疾病，因此恶性肿瘤已成为仅次于心血管疾病的人类第二类大杀手。
癌症是由于控制细胞生长增殖机制失常而引起的疾病，细胞癌变的本质是细胞信号传导***的失调，从而导致了癌细胞的快速生长与无限增殖。由磷酯酰肌醇-3-激酶(phosphoinositide 3-kinase,PI3K)和其下游的蛋白激酶B(PKB/Akt)、雷帕霉素靶体蛋白(mTOR)组成的PI3K-Akt-mTOR通路简称为PI3K通路，在肿瘤的发生和发展中具有重要的作用，以PI3K/Akt信号通路中关键分子为靶点的小分子抑制剂已成为当前抗肿瘤药物研究的热点。
PI3K由脂类和丝/苏氨酸激酶组成的一个庞大家族，包括数个磷酯酰肌醇激酶和DNA依赖的蛋白激酶如ATM、ATR和DNA-PK等，它能使磷脂酰肌醇的第三位羟基磷酸化，产生具有第二信使作用的肌醇脂物质——磷脂酰肌醇-3-磷酸脂(PIP3)。第二信使PIP3可以使PI3K与下游的效应物(特别是Akt)配对结合，从而导致膜募集和磷酸化。研究表明:PI3K家族与细胞增殖、抗凋亡、细胞迁移、膜泡转运、细胞癌性转化等众多过程相关,这些生物效应主要是通过PI3K催化形成的“锚”分子3-磷酸肌醇脂(PIP, PIP2, PIP3)介导的。研究发现，在广泛人类肿瘤谱中PI3K通路普遍失调，该通路中某些基因突变所致的功能异常或缺失会引起正常细胞转化、促进肿瘤细胞增殖和存活并介导肿瘤细胞的侵袭和迁移，因此是小分子抑制剂的较佳作用靶位，为癌症的治疗提供了机会。
近几年涉及PI3K的抑制作用的专利(WO2009055730/WO2009036082)和相关报道(Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 51(18): 5522-5532, Drugs of the Future, 2007, 32(6): 537-547.)急剧增加，目前已经发现了该信号通路中多种激酶的小分子抑制剂，如天然产物渥曼青霉素(Wortmannin)及槲黄素类化合物LY294002是两种广泛应用的PI3K抑制剂，前者可与PI3K的多种亚型结合；Akt的抑制剂1L-6-hydroxymethyl-chiro-inositol 2-(R)-2-O-methyl-3-O- octadecylcarbonate，其选择性抑制Akt的IC50值大约是5 μM，明显小于其抑制PI3K的IC50值90 μM；p70S6K是PI3K-Akt信号通路的另一可行性靶点，免疫抑制剂Rapamycin(RPM)广泛应用于临床器官移植中，研究发现，RPM能够使p70S6K去磷酸化而抑制该激酶的活性，从而抑制肿瘤细胞的生长，目前已经在多种PTEN突变或PI3K-Akt通路活性上调的人类肿瘤细胞系中观察到RPM的选择性抗肿瘤活性。
在PI3K家族中，I型PI3K能被细胞外信号所激活，因此是众多PI3K亚型中迄今研究最为广泛的一类。目前，许多靶向I型PI3K的化合物已进入临床研究阶段，如：天然产物渥曼青霉素、PX-866、LY-294002、TGX-115、TGX-155、PI-103、GDC-0941等，其中大部分是PI3K-mTOR双重抑制剂。
文献报道的GDC-0941(Fig.1)属于噻吩并嘧啶类化合物，是由Genentech公司开发的口服PI3K抑制剂，目前已完成I期临床试验。GDC-0941对p110 α和δ的IC50值均达到3 nM，为p110 β、γ的10倍和25倍，具有良好的选择性。临床前研究表明，GDC-0941对多种人肿瘤细胞株(包括胶质母细胞瘤、乳腺癌细胞、***癌细胞等)表现出显著的抑制增殖作用，其IC50值达0.009ug/mL。在裸鼠体内抗癌活性研究中，当口服剂量为75 mg/kg，对肿瘤的增长抑制率达至80%以上。
本发明人在参考文献的基础上，设计合成了一系列新的噻吩并[3,2-d]嘧啶类衍生物，经体外对多种肿瘤细胞株进行抗肿瘤活性筛选，结果表明具有抗肿瘤活性。
发明内容：
本发明涉及通式Ⅰ所示的噻吩并[3,2-d]嘧啶类化合物、其几何异构体及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中：
R1选自H、
n为0、1或2；
R3、R4相同或不同，分别独立地选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基；或者R3和R4与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元饱和杂环基，所述饱和杂环基除了与R3和R4连接的氮原子外，任选含有1-3个选自O、N和S的杂原子，任选被1~3个相同或不同的R5取代；
R5为(C1-C4)烷基、甲基磺酰基；
R2的结构式选自：
M为CH或者N；
R7为氢、三氟甲基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基酰基、(C3-C6)环烷基、-CH2R8、-C(O)R8、-S(O)2R8；
R8为6-10元芳基、6-10元芳基(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基(C1-C4)烷基、5-10元饱和或部分饱和的杂环基、5-10元饱和或部分饱和的杂环基(C1-C4)烷基，所述杂芳基和杂环基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且R8任选1-3个R9取代；
R6、R9独立地为1~3个相同或不同的选自氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、叠氮基、硝基、氰基、巯基、(C1-C4)烷基、 (C3-C6)环烷基、(C1-C4)烯基、(C1-C4)炔基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、烯丙基、(2-甲基)烯丙基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C4)烷基酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基的取代基。
本发明优选涉及定义如下的通式Ⅰ的化合物、其几何异构体、及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中：
R1选自H、
n为1或2；
R5为(C1-C4)烷基、甲基磺酰基；
R2的结构式选自：
M为CH、N；
R7为氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷酰基、(C3-C6)环烷基、-CH2R8、-C(O)R8、-S(O)2R8；
R8为6-10元芳基、5-10元杂芳基、5-10元饱和或部分饱和的杂环基，所述杂芳基和杂环基任选含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且R8任选1-3个R9取代；
R6、R9独立地为1~3个相同或不同的选自氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、叠氮基、硝基、氰基、巯基、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烯基、(C1-C4)炔基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、烯丙基、(2-甲基)烯丙基、 (C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C4)烷基酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基的取代基。
本发明还优选涉及定义如下的通式Ⅰ的化合物、其几何异构体、及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中
R1选自H、
R2的结构式选自：
其中M为CH或者N；
R7为氢、-CH2R8；
R8为苯基，且R8任选1-3个R9取代；
R6、R9独立地为1~3个相同或不同的选自氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、叠氮基、硝基、氰基、巯基、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烯基、(C1-C4)炔基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、烯丙基、(2-甲基)烯丙基、 (C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C4)烷基酰基、 (C1-C3)亚烷基二氧基的取代基。
本发明特别优选涉及定义如下的通式Ⅰ的化合物、其几何异构体、及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中
R2的结构式选自：
R6、R9独立地为1~3个相同或不同的选自氢、氟、氯、溴、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、叠氮基、硝基、氰基、巯基、甲基、乙基、正丙基、环丙基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、2-甲基丙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、环丙氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、烯丙基、(2-甲基)烯丙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、异丙氧基甲基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、环丙酰基、丁酰基、2,3-亚甲基二氧基、2,3-亚乙基二氧基的取代基。
本发明还优选涉及定义如下的通式Ⅰ的化合物、其几何异构体、及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中：
R1为
R5为(C1-C4)烷基、甲基磺酰基；
R2的结构式选自：
M为CH或者N；
R7为氢、-CH2R8；
R8为苯基，且R8任选1-3个R9取代；
R6、R9独立地为1~3个相同或不同的选自氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、叠氮基、硝基、氰基、巯基、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烯基、(C1-C4)炔基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、烯丙基、(2-甲基)烯丙基、 (C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C4)烷基酰基、 (C1-C3)亚烷基二氧基的取代基。
本发明特别优选涉及定义如下的通式Ⅰ的化合物、其几何异构体、及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中：
R1为
R2的结构式选自：
R6、R9独立地为1~3个相同或不同的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、叠氮基、硝基、氰基、巯基、甲基、乙基、正丙基、环丙基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、2-甲基丙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、环丙氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、烯丙基、(2-甲基)烯丙基、 甲氧基甲基、乙氧基甲基、异丙氧基甲基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、环丙酰基、丁酰基、2,3-亚甲基二氧基、2,3-亚乙基二氧基的取代基。
本发明通式I化合物，其几何异构体、及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药优选以下化合物，但这些化合物并不意味着对本发明的任何限制：
(E)-4-[2-[2-[1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基]肼基]-6-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-4-[2-[2-[1-(4-叔丁基苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基]肼基]-6-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-4-[2-[2-[1-(3,4-二氯苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基]肼基]-6-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-4-[6-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]-2-[[2-[1-(4-三氟甲基苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基]肼基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-3-[3-[2-[6-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]-4-吗啉噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基亚肼基]甲基]-1H-吲哚-1-基甲基苯甲腈；
(E)-4-[2-[2-[1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基]肼基]-6-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-4-[2-[2-[1-(2,4-二氯苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基]肼基]-6-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-3-[3-[2-[6-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基-4-吗啉噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]亚甲基]-1H-吲哚-1-基]甲基苯甲腈；
(E)-4-[2-[2-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)甲叉基]肼基]-6-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-4-[2-[2-[1-(2,3-二氯苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基]肼基]-6-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-4-[2-[2-[1-(2,6-二氯苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基]肼基]-6-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-4-[2-[2-[1-(3,4-二氯苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]甲叉基]肼基]-6-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-4-[2-[2-[1-(3,4-二氯苄基)-1H-吡咯-2-基]甲叉基]肼基]-6-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-4-[2-[2-[1-(3-氟苄基)-1H-吡咯-2-基]甲叉基]肼基]-6-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-4-[2-[2-[1-(4-氯苄基)-1H-吡咯-2-基]甲叉基]肼基]-6-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-4-[2-[2-[1-(3-氯苄基)-1H-吡咯-2-基]甲叉基]肼基]-6-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-3-[3-[2-[6-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]肼基甲基]-1H-吲哚-1-基]甲基苯甲腈；
(E)-4-[2-[2-[1-(4-氟苄基)-1H-吡咯-2-基]甲叉基]肼基]-6-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-4-[2-[2-[1-(4-叔丁基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]甲叉基]肼基]-6-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-4-[2-[2-[1-(4-甲基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]甲叉基]肼基]-6-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-4-[2-[2-[1-(2,3-二氯苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]甲叉基]肼基]-6-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-4-[2-[2-[1-(2-氯苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]甲叉基]肼基]-6-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-4-[2-[2-(1-苄基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲叉基]肼基]-6-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-4-[2-[2-[1-(4-氯苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]甲叉基]肼基]-6-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-4-[2-[2-[1-(3-氯苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]甲叉基]肼基]-6-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-2,4-二叔丁基-6-[2-[6-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]-4-吗啉噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基苯酚；
(E)-5-氟-3-[2-[6-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]-4-吗啉噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]亚肼基]吲哚-2-酮；
(E)-4-[2-[2-(1H-吲唑-3-基)甲叉基]肼基]-6-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-3-[2-[6-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]-4-吗啉噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]亚肼基]吲哚-2-酮；
(E)-4-[2-[2-(1H-吲唑-3-基)甲叉基]肼基]-6-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-2-烯丙基-4-[2-[6-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]-4-吗啉噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基苯酚；
(E)-5-溴-3-[2-[6-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]-4-吗啉噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]亚肼基]吲哚-2-酮
(E)-4-[6-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]-2-[2-(3,4,5-三甲氧基苄叉基)肼基]噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-4-[6-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]-2-[2-(2,3,4-三甲氧基苄叉基)肼基]噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-2-烯丙基-4-叔丁基-6-[2-[6-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]-4-吗啉噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基苯酚；
(E)-2-(2-甲基烯丙基)-6-[2-[6-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]-4-吗啉噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基苯酚；
(E)-5-氯-2-[2-[6-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]-4-吗啉噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基苯酚；
(E)-2-烯丙基-4-甲基-6-[2-[6-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]-4-吗啉噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基苯酚；
(E)-4-[2-(2-苯并[d][1,3]二氧环戊烯-5-基甲叉基)肼基]-6-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-4-[6-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]-2-[2-[4-(三氟甲氧基)苄叉基]肼基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-2,6-二溴-4-[2-[6-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]-4-吗啉噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基苯酚；
(E)-4-[2-[2-(2-氯-4-氟苄)叉基]肼基]-6-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-4-[2-[6-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基苯甲腈；
(E)-1-[2-[6-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基-2-萘酚。
本发明通式I化合物，其几何异构体、及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药还优选以下化合物，但这些化合物并不意味着对本发明的任何限制：
(E)-4-[2-[2-[1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基]肼基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-4-[2-[2-[1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基]肼基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-4-[2-[2-[1-(2,4-二氯苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基]肼基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-4-[2-[2-[1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基]肼基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-4-[2-[2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基]肼基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-4-[2-[2-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)甲叉基]肼基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-4-[2-[2-[1-(3,4-二氯苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基]肼基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-4-[3-[2-(4-吗啉噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)亚肼基甲基]-1H-吲哚-1-基]甲基苯甲腈；
(E)-4-[2-[2-[1-(3-三氟甲基)苄基]-6,7-二氢-1H-吲哚-3-基]甲叉基肼基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-4-[2-[2-[1-(4-甲基苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基]肼基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-3-[3-[2-(4-吗啉噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)亚肼基甲基]-1H-吲哚-1-基]甲基苯甲腈；
(E)-4-[2-[2-[1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基]肼基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-4-[2-[2-[1-(3-氯苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基]肼基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-4-[2-[2-[1-(4-叔丁基苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基]肼基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-4-[2-[2-[1-(2,3-二氯苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基]肼基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-4-[2-[2-[1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基]肼基]-4-吗啉噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基-2-丙醇；
(E)-4-[2-[2-[1-(3-氯苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基]肼基]-4-吗啉噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基-2-丙醇；
(E)-4-[2-[2-[1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基]肼基]-4-吗啉噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基-2-丙醇；
(E)-4-[2-[2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基]肼基]-4-吗啉噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基-2-丙醇；
(E)-4-[3-[2-[6-(2-羟丙基)-2-基-4-吗啉噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]亚肼基]-1H-吲哚-1-基]甲基苯甲腈；
(E)-3-[3-[2-[6-(2-羟丙基)-2-基-4-吗啉噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]亚肼基]-1H-吲哚-1-基]甲基苯甲腈；
(E)-4-[2-[2-[1-(2,3-二氯苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基]肼基]-4-吗啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基-2-丙醇；
(E)-4-[2-[2-[1-(2,4-二氯苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基]肼基]-4-吗啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基-2-丙醇；
(E)-4-[2-[2-[1-(3,4-二氯苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基]肼基]-4-吗啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基-2-丙醇；
(E)-4-[2-[2-[1-(4-叔丁基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]亚甲基]肼基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-4-[2-[2-(1-苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]亚甲基肼基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-4-[2-[1-(2-氯苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]亚甲基肼基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-4-[2-[2-[1-(4-叔丁基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]亚甲基]肼基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-4-[2-[2-[1-(4-甲基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]亚甲基]肼基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-4-[2-[2-[1-(3-氯苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]亚甲基]肼基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-4-[2-[2-[1-(2,3-二氯苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]亚甲基]肼基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-4-[2-[2-[1-(4-氯苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]亚甲基]肼基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉。
而且，按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明中上式I的噻吩并[3,2-d]嘧啶类衍生物可以与酸生成药学上可接受的盐。可药用加成盐包括无机酸和有机酸加成盐，与下列酸加成的盐是特别优选的：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。
此外，本发明还包括本发明衍生物的前药。本发明衍生物的前药是通式I的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
本发明中“卤素”是指氟、氯、溴或碘代；“烷基”是指直链或支链的烷基；“亚烷基”是指直链或支链的亚烷基；“环烷基”是指取代或未取代的环烷基；“芳基” 是指无取代基或连有取代基的单环或多环的环状芳香体系；“杂芳基”是指含有一个或多个选自N、O、S杂原子的单环或多环的环状体系，环状体系是芳香性的，如咪唑基、吡啶基、吡唑基、(1,2,3)-和(1,2,4)-***基、呋喃基、噻吩基、吡咯基，噻唑基，苯并噻唑基，噁唑基，异噁唑基，萘基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并噁唑基等；“饱和或部分饱和的杂环基”是指含有一个或多个选自N、O、S的杂原子的单环或多环的环状体系，如吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡唑烷基、咪唑烷基和噻唑啉基等。
本发明可以含有上式Ⅰ的噻吩并[3,2-d]嘧啶类衍生物，及其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物作为活性成份，与药学上可接受的载体或赋型剂混合制备成组合物，并制备成临床上可接受的剂型，上述药学上可接受的赋型剂是指任何可用于药学领域的稀释剂、辅助剂和/或载体。本发明的衍生物可以与其他活性成份组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应。
本发明上式Ⅰ的噻吩并[3,2-d]嘧啶类衍生物用于患者的临床剂量可以根据：活性成分在体内的治疗功效和生物利用度、它们的代谢和***速率和患者的年龄、性别、疾病期来进行适当调整，不过成人的每日剂量一般应当为10-500mg，优选为50-300mg。因此，当本发明的药物组合物被制成单位剂型时，考虑到上述有效剂量，每单位制剂应当含有10-500mg上式Ⅰ的噻吩并[3,2-d]嘧啶类衍生物，优选为50-300mg。按照医生或药师的指导，这些制剂可以以一定间隔分若干次给药(优选为一至六次)。
本发明的药用组合物可配制成若干种剂型，其中含有药物领域中一些常用的赋形剂。如上所述的若干种剂型可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂、软膏剂等剂型药物。
用于本发明药物组合物的载体是药物领域中可得到的常见类型，包括：粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂、防腐剂、加溶剂和基质等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式（例如静脉内、皮下、腹膜内或局部）给药，如果某些药物在胃部条件下不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
本发明的活性化合物或其可药用盐及其溶剂化物可作为唯一的抗增生性药物单独使用，或者可以与现已上市的抗增生性药物联合使用，用于治疗和/或预防增生性疾病，如牛皮癣、良性***肥大、动脉粥样硬化和再狭窄。
我们已发现本发明化合物体外具有抑制肿瘤细胞生长活性，因此，它可以用作制备治疗和/或预防癌症的药物，如乳腺、肺、肝脏、肾脏、结肠、直肠、胃、***、膀胱、子宫、胰腺、骨髓、睾丸、卵巢、淋巴、软组织、头颈、甲状腺、食道的癌和白血病、成神经细胞瘤等。
通过体外抑制肺癌细胞H460、结肠癌细胞HT-29、人乳腺癌细胞MDA-MB-231、人恶性胶质母细胞瘤细胞U87MG、人肺癌细胞H1975和肝癌细胞株SMMC-7721活性试验，本发明化合物对肺癌细胞、结肠癌细胞以及肝癌细胞具有显著抑制作用，特别用于制备治疗和/或预防肺癌和肝癌的药物。
通过对PI3Kα酶活性测试发现，本发明化合物具有显著的抑制PI3Kα激酶活性，对PI3K高表达的肺癌细胞、胶质母细胞等有较强的抑制作用，特别用于制备治疗和/或预防肺癌的药物。
本发明的活性化合物或其可药用盐及其溶剂化物可作为唯一的抗肿瘤药物单独使用，或者可以与现已上市的抗肿瘤药物（如铂类药物顺铂、喜树碱类药物伊立替康、长春花碱类药物诺维本、脱氧胞昔类药物吉西他滨、足叶乙甙、紫杉醇等）联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时、顺序或隔开给药来实现。
下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方法。应当理解，下述实例和制备例的范围并不以任何方式限制本发明的范围。
下面的合成路线描述了本发明的式Ⅰ衍生物的制备，所有的原料都是通过这些示意图中描述的方式、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终衍生物都是通过这些示意图中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些示意图中应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。
按照本发明的式Ⅰ衍生物，可按照路线1方法由化合物V，VII，XII和取代的醛A、B、C、D、E、F缩合制备得到；其中A、B、C、D由相应的醛和不同取代的氯苄反应得到，式3-氨基噻吩-2-甲酸乙酯与尿素等经一系列反应得到化合物V，VII，XII；
其中式Ⅱ~式XII的取代基以及式A~式B的取代基R1、R2的定义同通式Ⅰ化合物。式E和式F所示化合物可以通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备或者可商购。
具体实施方式：
实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。衍生物的核磁共振氢谱用Bruker ARX-600测定，质谱用Agilent 1100 LC/MSD测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。
结构式
实施例1：(E)-4-[2-[2-[1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基]肼基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
步骤A 1H-噻吩[3,2-d]嘧啶-2, 4-二酮(II)的合成
将100g(0.64mol)3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯与191g(3.2mol)脲置于1L三颈瓶中，190℃反应5h。反应完毕，将反应物倒入20%的氢氧化钠溶液中，搅拌，抽滤，滤液用2N的盐酸调节pH 3，析出大量白色固体，抽滤，滤饼用500mL水洗涤，45℃下干燥24h，得白色固体103.4g，收率96.1%；纯度88%。
步骤 B 2, 4-二氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶(III)的合成
将50g(0.30mol)中间体Ⅱ置于87mL(0.60mol)三乙胺中，冰浴下降温至0℃，保持0℃缓慢滴加300mL(3.29mol)三氯氧磷，2h加毕，升温至回流反应6h。反应完后浓缩反应液至150mL，搅拌下将残留物倾入1000g冰水中，析出大量白色固体，抽滤，滤饼用大量水洗涤，45℃下干燥24h，得白色絮状结晶50.3g，收率81.7%；纯度99.7%；熔点142-144℃。
步骤 C 2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶(IV)的合成
将50g(0.24mol)中间体III置于200mL甲醇中，室温下缓慢滴加47mL(0.54mol吗啉，15min加完，滴加完后在室温下反应1h。反应完后抽滤，滤饼用200mL水洗涤，45℃下干燥24h，得白色固体粗品60.3g。总收率93.6%；纯度99.9%；熔点204-205℃。MS(ESI), m/z(%): 255.9(M++1), 277.6(M++23)。
步骤 D 4-(2-肼基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)吗啉(V)的合成
将58.4g中间体IV置于1000mL三颈瓶中，加入584mL 质量分数为80%的水合肼，90℃下反应5h，冷却至0℃，搅拌1h，抽滤，100mL冷水洗2次，干燥得白色固体39.0g。
步骤E N-苄基吲哚-3-甲醛的合成(B)
依次将吲哚-3-甲醛(14.5g,0.1mol),氯苄(15.1g,0.12mol),碳酸钾(16.6g,0.12mol)加入至200mLDMF溶液中回流约5h。反应液冷却至室温，倒入250mL冰水中搅拌0.5h，抽滤干燥得白色固体20.3g。
按照步骤E的方法用吲唑-3-甲醛、吡咯-2-甲醛代替吲哚-3-甲醛，分别制得不同取代的N-苄基-吲唑-3-甲醛和N-苄基-吡咯-2-甲醛。
步骤F (E)-4-[2-[2-[1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基]肼基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉(实施例1)
依次将0.1g(0.4mmol)中间体V，0.1g (0.44mmol)N-苄基吲哚-3-甲醛加入至15mL乙醇中，滴入1滴冰醋酸，回流反应6h，白色固体析出，抽滤，干燥得0.152g目标化合物(E)-4-[2-[2-[1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基]肼基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉。
ESI-MS [M+H] (m/z): 504.1; m.p.:221-223℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.51 (s, 1H), 8.48 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.06 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.19 (m, 6H), 5.44 (s, 2H), 3.97 (s, 4H), 3.80 (s, 4H)。
按照实施例1的方法，首先以不同取代的氯苄分别与吲哚-3-甲醛、吡咯-2-甲醛、吲唑-3-甲醛反应制得取代的N-苄基吲哚-3-甲醛、N-苄基-吲唑-3-甲醛和N-苄基-吡咯-2-甲醛衍生物；之后再与中间体V按照步骤F的方法进行缩合反应，分别制得实施例2-19化合物。
实施例2：(E)-4-[2-[2-[1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基]肼基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉
ESI-MS [M+H] (m/z): 504.1; m.p.:247-249℃；1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.58 (s, 1H), 8.53 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.06 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38-7.12 (m, 5H), 6.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.98 (s, 4H), 3.81 (d, J = 4.3 Hz, 4H)。
实施例3：(E)-4-[2-[2-[1-(2,4-二氯苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基]肼基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉
ESI-MS [M+H] (m/z): 537.46; m.p.:138-140℃；1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.54 (s, 1H), 8.53 (d,J=7.1Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.06 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.81-7.63 (m, 2H), 7.41 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.27-7.09 (m, 3H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.97 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 3.81 (d, J = 4.6 Hz, 4H)。
实施例4：(E)-4-[2-[2-[1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基]肼基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉
ESI-MS [M+H] (m/z): 487.56; m.p.:134-136℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.49 (s, 1H), 8.48 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.05 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.5, 5.6 Hz, 2H), 7.17 (dt, J = 15.1, 7.1 Hz, 5H), 5.42 (s, 2H), 3.96 (d, J = 4.7 Hz, 4H), 3.80(d, J = 4.6 Hz,4H)。
实施例5：(E)-4-[2-[2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基]肼基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉
ESI-MS [M+H] (m/z): 487.56; m.p.:134-135℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.51 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.05 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41-7.27 (m, 1H), 7.32-6.87 (m, 6H), 5.50 (s, 2H), 3.94 (d ,J = 4.5 Hz, 4H), 3.81 (d, J = 4.7 Hz, 4H)。
实施例6：(E)-4-[2-[2-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)甲叉基]肼基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉
ESI-MS [M+H] (m/z): 469.57; m.p.:256-258℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.51 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.04 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.07 (m, 8H), 5.43 (s, 2H), 3.97 (d, J = 4.5 Hz, 4H), 3.80 (d ,J=4.7Hz, 4H)。
实施例7：(E)-4-[2-[2-[1-(3,4-二氯苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基]肼基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉
ESI-MS [M+H] (m/z): 538.46; m.p.:208-210℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.54 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.06 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.66-7.54 (m, 2H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34-7.10 (m, 4H), 5.46 (s, 2H), 3.98 (s, 4H), 3.81 (s, 4H)。
实施例8：(E)-4-[3-[2-(4-吗啉噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)亚肼基]甲基-1H-吲哚-1-基]甲基苯甲腈
ESI-MS [M+H] (m/z): 494.58; m.p.:248-250℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.54 (s, 1H), 8.53 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.06 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.61 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 12.2, 7.5 Hz, 2H), 7.35-7.09 (m, 3H), 6.96 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 3.98 (s, 4H), 3.81 (s, 4H)。
实施例9：(E)-4-[2-[2-[1-(3-三氟甲基)苄基]-6,7-二氢-1H-吲哚-3-基]甲叉基]肼基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉
ESI-MS [M+H] (m/z): 539.59; m.p.:136-137℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.59 (s, 1H), 8.50 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.07 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.79-7.38 (m, 5H), 7.35-7.02 (m, 3H), 5.56 (s, 2H), 3.98 (s, 4H), 3.80 (s, 4H)。
实施例10：(E)-4-[2-[2-[1-(4-甲基苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基]肼基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉
ESI-MS [M+H] (m/z): 483.60; m.p.:224-226℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.50 (s, 1H), 8.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.05 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22-6.97 (m, 7H), 5.76 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.96 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 3.80 (d, J = 4.6 Hz, 4H), 2.24 (s, 3H)。
实施例11：(E)-3-[3-[2-(4-吗啉噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)亚肼基甲基]-1H-吲哚-1-基甲基]苯甲腈
ESI-MS [M+H] (m/z): 494.58; m.p.:227-229℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.53 (s, 1H), 8.50 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.05 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.82-7.65 (m, 2H), 7.62-7.42 (m, 3H), 7.31-7.01 (m, 3H), 5.50 (s, 2H), 3.98 (s, 4H), 3.81 (s, 4H)。
实施例12：(E)-4-[2-[2-[1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基]肼基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉
ESI-MS [M+H] (m/z): 487.56; m.p.:248-250℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.55 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.06 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.30-6.91 (m, 6H), 5.45 (s, 2H), 3.97 (s, 4H), 3.80 (s, 4H)。
实施例13：(E)-4-[2-[2-[1-(3-氯苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基]肼基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉
ESI-MS [M+H] (m/z): 504.02; m.p.:238-240℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.53 (s, 1H), 8.50 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.05 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 12.2, 6.1 Hz, 3H), 7.27-7.06 (m, 4H), 5.45 (s, 2H), 3.98 (s, 4H), 3.81 (d, J = 4.4 Hz, 4H)。
实施例14：(E)-4-[2-[2-[1-(4-叔丁基苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基]肼基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉
ESI-MS [M+H] (m/z): 525.68; m.p.:143-145℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.50 (s, 1H), 8.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.09 (d ,J = 5.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.28-7.03 (m, 5H), 5.41 (s, 2H), 4.00 (s, 4H), 3.81 (s, 4H), 1.22 (s, 9H)。
实施例15：(E)-4-[2-[2-[1-(2,3-二氯苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基]肼基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉
ESI-MS [M+H] (m/z): 538.46; m.p.:266-269℃。
实施例 16： (E)-4-[2-[2-(1-苄基-1H-吲唑-3-基)甲叉基]肼基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉
ESI-MS [M+H] (m/z): 468。
实施例 17： (E)-4-[2-[2-[1-(4-氯苄基)-1H-吲唑-3-基]甲叉基]肼基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉
ESI-MS [M+H] (m/z): 470。
实施例 18： (E)-4-[2-[2-[1-(3-甲基苄基)-1H-吲唑-3-基]甲叉基]肼基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉
ESI-MS [M+H] (m/z): 476。
实施例 19： (E)-4-[2-[2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)甲叉基]肼基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉
ESI-MS [M+H] (m/z): 470。
实施例 20： (E)-4-[2-[2-[1-(3-甲基苄基)-1H-吡咯-2-基]甲叉基]肼基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉
ESI-MS [M+H] (m/z): 470。
按照实施例1的方法，以不同取代苯甲醛、吲哚满酮替换N-苄基取代的吲哚-3-甲醛与中间体V进行缩合反应，制得实施例21-30化合。
实施例 21：(E)-4-[2-(2-苯亚甲叉基)肼基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉
ESI-MS [M+H] (m/z):340。
实施例 22：(E)-4-[2-[2-(苯并[d][1,3]二氧-l,5-基)甲叉基]肼基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉
ESI-MS [M+H] (m/z):384。
实施例 23：(E)-4-[2-[2-(4-甲基苯基)亚甲叉基]肼基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉
ESI-MS [M+H] (m/z):340。
实施例 24：(E)-4-[2-[2-(3,4-二氟苯基)亚甲叉基]肼基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉
ESI-MS [M+H] (m/z):376。
实施例 25：(E)-4-[2-[2-(2,4-二氟苯基)亚甲叉基]肼基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉
ESI-MS [M+H] (m/z):376。
实施例 26：(E)-4-[2-[2-(2-三氟甲基苯基)亚甲叉基]肼基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉
ESI-MS [M+H] (m/z):408。
实施例 27：(E)-5-氯-3-[2-(4-吗啉噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)肼基]吲哚啉-2-酮 ESI-MS [M+H] (m/z):415。
实施例 28：(E)-5,6-二氟-3-[2-(4-吗啉噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)肼基]吲哚啉-2-酮
ESI-MS [M+H] (m/z):417。
实施例 29：(E)-5-氟-3-[2-(4-吗啉噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)肼基]吲哚啉-2-酮
ESI-MS [M+H] (m/z):399。
实施例 30：(E)-5-甲氧基-3-[2-(4-吗啉噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)肼基]吲哚啉-2-酮
ESI-MS [M+H] (m/z):340。
实施例 31: (E)-4-[2-[2-(1-苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]亚甲基肼基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉
步骤G: N-苄基-(苯并)咪唑的合成
将无水碳酸钾(0.11 mol)、苯并咪唑(0.1 mol) 加入50mL的DMF中，室温搅拌20分钟，加入PhCH2Cl(0.11 mol)，升温至50℃反应2h。冷却至室温，将反应液倒入250mL水中，搅拌0.5h，抽滤，水洗多次，干燥得1-取代苄基苯并咪唑，可直接用于下一步反应。
将无水碳酸钾(0.11 mol)、咪唑(0.1 mol) 加入50mL的DMF中，室温搅拌20分钟，加入ArCH2Cl(0.11 mol)，升温至50℃反应2h。冷却至室温，将反应液倒入250mL水中，搅拌0.5h，二氯甲烷提取，水洗多次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得油状的1-取代苄基咪唑，可直接用于下一步反应。
步骤 H: N-苄基-(苯并)咪唑-2-甲醛的合成
将1-取代苄基苯并咪唑或1-取代苄基咪唑(0.03mol)溶于60mL重蒸的四氢呋喃中，氮气保护下，冷却至-78℃以下，缓慢滴加正丁基锂(0.04 mol)，保持反应温度不高于-78℃，滴毕，升至-60℃反应1h。再次降温至-78℃以下，滴加干燥的DMF(0.1mol)，保持反应温度不高于-78℃，滴毕，保温反应10分钟1h，升至室温反应2h。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液50mL，搅拌1h，***提取，依次用水、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，粗品用石油醚/乙酸乙酯柱层析分离，得1-取代苄基-苯并咪唑-2-甲醛或1-取代苄基-咪唑-2-甲醛。
步骤 I: (E )-4-[2-[2-(1-苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]亚甲基肼基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉(实施例31)的合成
参照实施例1 步骤F的方法，依次将0.1g(0.4mmol)中间体V ，0.1g (0.44mmol)N-苄基苯并咪唑-2-甲醛加入至15mL乙醇中，滴入1滴冰醋酸，回流反应6h，白色固体析出，抽滤，干燥得0.102g目标化合物(E)-4-[2-[2-(1-苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]亚甲基肼基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉。
ESI-MS [M+H] (m/z): 470.50; m.p.:268-270℃。
按照实施例31的方法，首先以不同取代的氯苄制得N-苄基-(苯并)咪唑-2-甲醛；之后再与中间体V按照步骤F的方法进行缩合反应，分别制得实施例32-37化合。
实施例 32: (E)-4-[2-[1-(2氯苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]亚甲基]肼基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉
ESI-MS [M+H] (m/z): 505.01; m.p.:280-283℃。
实施例 33: 4-[2-[2-[1-(4-叔丁基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]亚甲基]]肼基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉
ESI-MS [M+H] (m/z): 526.91; m.p.:257-260℃。
实施例 34: 4-[2-[1-(4-甲基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]亚甲基]肼基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉
ESI-MS [M+H] (m/z): 484.5.10; m.p.:268-270℃。
实施例 35: 4-[2-[1-(3-氯苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]亚甲基]肼基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉
ESI-MS [M+H] (m/z):505.0; m.p.:266-268℃。
实施例 36: 4-[2-[1-(2,3-二氯苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]亚甲基]肼基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉
ESI-MS [M+H] (m/z): 539.40; m.p.:296-298℃。
实施例 37: 4-[2-[1-(4-氯苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]亚甲基]肼基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉
ESI-MS [M+H] (m/z): 505.50; m.p.:265-267℃。
实施例 38:(E)-4-[2-[2-[1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基]肼基]-4-吗啉噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基-2-丙醇
步骤J：2-(2-氯-4-吗啉噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基) -2-丙醇(VI)的合成
将20g(0.078mol)中间体IV加入300mLTHF中，在冷肼中降温至低于-78℃。缓慢滴入2.5M正丁基锂的正己烷溶液56mL(0.14mol)，温度控制在低于-70℃。滴加完毕后降温至-78℃搅拌3h。缓慢滴加绝对无水丙酮17mL，并控制温度不高于-70℃。滴完后搅拌反应1h，放置至室温。一边搅拌一边倾入100mL1mol/l盐酸与600mL冰中。有大量白色固体析出。抽滤后用200mL水洗涤，45℃下干燥24 h，得到白色固体20g，收率83%；纯度96.03%；熔点173-177℃。MS(ESI), m/z(%): 313.9(M++1), 335.6(M++23).1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.22 (s, 1H,), 5.93 (s, 1H),3.89 (m, 4H), 3.75 (m, 4H), 1.56 (s, 6H)。
以三氟甲基丙酮为原料替换丙酮按照上述方法制得2-(2-氯-4-吗啉噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)-1,1,1-三氟丙基-2-醇(VI’)
参照实施例1的步骤D、F的方法，以2-(2-氯-4-吗啉噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-丙醇(VI)为原料，经肼解、与4-氯苄基吲哚-3-甲醛缩合反应得到白色固体，收率80%。
ESI-MS [M+H] (m/z): 562.10; m.p.:251-252℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.45 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.22-7.07 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.95 (s, 4H), 3.79 (s, 4H), 1.56 (s, 6H)。
参照实施例38 的方法，以2-(2-氯-4-吗啉噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-丙醇(VI)和2-(2-氯-4-吗啉噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)-1,1,1-三氟丙基-2-醇(VI’)为原料，经肼解，与不同取代的苄基吲哚-3-甲醛反应制得实施例39-49。
实施例39：(E)-4-[2-[2-[1-(3-氯苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基]肼基]-4-吗啉噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基-2-丙醇
ESI-MS [M+H] (m/z): 562.10; m.p.:233-234℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.47 (s, 1H), 8.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 13.2, 7.1 Hz, 3H), 7.27-7.09 (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.96 (s, 4H), 3.80 (d, J = 4.3 Hz, 4H), 1.91 (s, 3H), 1.56 (s, 6H)。
实施例40：(E)-4-[2-[2-[1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基]肼基]-4-吗啉噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基-2-丙醇
ESI-MS [M+H] (m/z): 545.64; m.p.:243-244℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.46 (s, 1H), 8.50 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 14.0, 8.1 Hz, 1H), 7.26-7.03 (m, 5H), 7.01 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.96 (s, 4H), 3.80 (s, 4H), 1.57 (s, 6H)。
实施例41：(E)-4-[2-[2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基]肼基]-4-吗啉噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基-2-丙醇
ESI-MS [M+H] (m/z): 545.64; m.p.:218-220℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.51 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.4 Hz ,1H), 8.28 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.53 (d, J = 21.6 Hz, 3H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 7.03 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.96 (s, 4H), 3.80 (s, 4H)。
实施例42：(E)-4-[3-[2-[6-(2-羟丙基)-2-基]-4-吗啉噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基亚肼基]-1H-吲哚-1-基]甲基苯甲腈
ESI-MS [M+H] (m/z): 552.66; m.p.:156-158℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.48 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.61 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 13.8, 7.3 Hz, 2H), 7.31-7.10 (m, 2H), 7.07-6.88 (m, 2H), 5.75 (s, 1H), 5.68 (s, 2H), 3.96 (s 4H), 3.81 (s, 4H), 1.57 (s, 6H)。
实施例43：(E)-3-[3-[2-[6-(2-羟丙基)-2-基]-4-吗啉噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]亚肼基]-1H-吲哚-1-基甲基苯甲腈
ESI-MS [M+H] (m/z): 552.66; m.p.:232-234℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.47 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.63-7.40 (m, 3H), 7.28-7.08 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.96 (s, 4H), 3.80 (s, 4H), 1.57 (s, 6H)。
实施例44：(E)-4-[2-[2-[1-(2,3-二氯苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基]肼基]-4-吗啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基-2-丙醇
ESI-MS [M+H] (m/z): 596.54; m.p.:243-245℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.48 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.28-7.15 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 6.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.58 (s, 2H), 3.96 (d, J = 4.2 Hz, 4H), 3.81 (d, J = 4.3 Hz, 4H), 1.57 (s, 6H)。
实施例45：(E)-4-[2-[2-[1-(2,4-二氯苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基]肼基]-4-吗啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基-2-丙醇
ESI-MS [M+H] (m/z): 596.54; m.p.:231-233℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.47 (s, 1H), 8.53 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.70 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.27-7.11 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.96 (s, 4H), 3.80 (s, 4H), 1.57 (s, 6H)。
实施例46：(E)-4-[2-[2-[1-(3,4-二氯苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基]肼基]-4-吗啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基-2-丙醇
ESI-MS [M+H] (m/z): 596.54; m.p.:225-227℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.45 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40-7.06 (m, 6H), 7.00 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.94 (s, 4H), 3.80 (s, 4H), 1.56 (s, 6H)。
实施例47：1,1,1-三氟-2-[2-[2-[1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基]肼基]-4-吗啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基-2-丙醇
ESI-MS [M+H] (m/z): 598.61;。
实施例48：3-[3-[2-[4-吗啉基-6-(1,1,1-三氟-2-羟丙基-2基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基]-1H-吲哚-1-基-甲基苯甲腈
ESI-MS [M+H] (m/z): 605.63。
实施例49：2-[2-[2-[1-(3-氯苯基)-1H-吲哚-3-基]亚甲基]肼基]-4-吗啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基-1,1,1-三氟-2-丙醇
ESI-MS [M+H] (m/z): 615.07。
实施例 50：(E)-2,4-二叔丁基-6-[2-[6-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]-4-吗啉噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基苯酚
步骤K：2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醛(VIII)的合成
将50g(0.20mol)中间体IV置于300mL四氢呋喃中，N2保护下降温至-78℃，保持温度在-60℃以下缓慢滴加94mL(0.23mol)正丁基锂的正己烷溶液，1.5h加完。滴加完后，降温至-78℃，搅拌0.5h后缓慢滴加22.7mL(0.29mol) N,N-二甲基甲酰胺，0.5h加完。滴加完后在-78℃继续搅拌反应1h，然后缓慢升温至0℃继续搅拌反应1h，再升温至25℃继续反应2h。反应完后，剧烈搅拌下，将反应液倾入到1000mL 0.25mol/L盐酸水溶液和400g冰中，析出大量黄色固体，抽滤，滤饼用大量水洗涤，45℃下干燥24h，得浅黄色粉末49.1g，收率88.5%；纯度97.5%；熔点235-243℃。 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.21(s, 1H), 8.29(s, 1H), 3.95(t, 4H), 3.77(t, 4H,)。
步骤L：2-氯-6-羟甲基-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶(IX)的合成
将25g(0.09mol)中间体VIII加入到200mL无水甲醇中，置于冰盐浴中降温至-10℃，保持温度分10批加入4g(0.1mol)硼氢化钠，加完后在-10℃下继续反应1h。反应完后，浓缩反应至50mL，搅拌下倒入500mL水中，析出大量白色固体，抽滤，滤饼用100mL水洗涤两次，45℃下干燥24h，得白色粉末23.2g，收率92.1%；纯度95.7%；熔点184-186℃。MS(ESI), m/z(%): 285.8(M++1), 307.9(M++23), 324.0(M++39)。
步骤M：2-氯-6-氯甲基-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶(X)的合成
室温下将33.2g(0.12mol)中间体IX加入至232mL氯化亚砜和1.66mLDMF的混和溶液中，升温至回流反应1h。反应完后，将反应液浓缩至60mL，搅拌下将残留物倾入500mL冰水中，析出大量黄色固体，抽滤，得淡黄色粉末34.4g，收率97.3%；纯度97.4%。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.48(s, 1H), 5.17(s, 2H,), 3.89(t, J=4.2Hz, J=5.4, 4H), 3.75(t, J=5.4Hz, J=4.2, 4H)。
步骤N: 2-氯-6-[(4-甲磺酰-哌嗪-1-基)甲基]-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶(XI)的合成
将29.1g(0.096mol)中间体X、38.4g(0.19mol)4-甲基磺酰基哌嗪和37.1g(0.29mol)DIPEA加入到200mL异丙醇中，升温至回流反应11h。反应完后，将反应液放冷，抽滤，滤饼用300mL水洗，然后用100mL乙醇洗，45℃下干燥24h，得乳白色粉末39.5g，收率95.6%；纯度92.1%。 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.31(s, 1H), 3.91-3.84(q, 6H), 3.75(t, J=4.5, J=3.9, 4H), 3.14(s, 4H,), 2.90(s, 3H,), 2.57(s, 4H)。
步骤O:4-[2-肼基-6-[(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]吗啉(XII)的合成
参照实施例1步骤 D的方法制得中间体XII为淡黄色固体。
步骤P:4-[2-肼基-6-[(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]吗啉(实施例50)的合成
参照实施例1步骤 F的方法，以中间体XII代替V与苯甲醛在乙醇溶液中回流反应制得淡黄色固体(实施例 50)
ESI-MS [M+H] (m/z): 644.8 ; m.p.: 248-250℃。
按照实施例1、实施例50的方法首先以不同取代的氯苄分别与吲哚-3-甲醛、吡咯-2-甲醛、吲唑-3-甲醛反应制得取代的N-苄基吲哚-3-甲醛、N-苄基-吲唑-3-甲醛和N-苄基-吡咯-2-甲醛衍生物、N-苄基-(苯并)咪唑-2-甲醛；之后再与中间体V按照步骤F的方法进行缩合反应，分别制得实施例51-84化合物。
实施例51：(E)-4-[2-[2-(1H-吲唑-3-基)甲叉基]肼基]-6-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉
ESI-MS [M+H] (m/z): 556.2 ; m.p.:249-251℃。
实施例52：(E)-4-[2-[2-(1H-吲哚-3-基)甲叉基]肼基]-6-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉
ESI-MS [M+H] (m/z): 555.0 ; m.p.: 256-257℃。
实施例53：(E)-2-烯丙基-4-[2-[6-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]-4-吗啉噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基苯酚
ESI-MS [M+H] (m/z): 572.54 ; m.p.:185-187℃。
实施例54：(E)-4-[6-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]-2-[2-(3,4,5-三甲氧基苄叉基)肼基]噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉
ESI-MS [M+H] (m/z]: 606.1 ; m.p.:265-266℃。
实施例55：(E]-4-[6-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]-2-[2-(2,3,4-三甲氧基苄叉基)肼基]噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉
ESI-MS [M+H] (m/z): 606.2 ; m.p.:184-185℃。
实施例56：(E)-2-烯丙基-4-叔丁基-6-[2-[6-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]-4-吗啉噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基苯酚
ESI-MS [M+H] (m/z): 628.3 ; m.p.:273-273℃。
实施例57：(E)-2-(2-甲基烯丙基)-6-[2-[6-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]-4-吗啉噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基苯酚
ESI-MS [M+H] (m/z): 586.54 ; m.p.:265-265℃。
实施例58：(E)-5-氯-2-[2-[6-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]-4-吗啉噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基苯酚
ESI-MS [M+H] (m/z): 567.1 ; m.p.:251-251℃。
实施例59： (E)-2-烯丙基-4-甲基-6-[2-[6-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]-4-吗啉噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基苯酚
ESI-MS [M+H] (m/z): 586.5; m.p.:195-196℃。
实施例60：(E)-4-[2-[2-(苯并[d][1,3]二氧环戊烯-5-基)甲叉基]肼基]-6-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉
ESI-MS [M+H] (m/z): 560.2 ; m.p.:200-202℃。
实施例61：(E)-4-[6-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]-2-[2-[4-(三氟甲氧基)苄叉基]肼基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉
ESI-MS [M+H] (m/z): 601 ; m.p.:240-241℃。
实施例62：(E)-2,6-二溴-4-[2-[6-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]-4-吗啉噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基苯酚
ESI-MS [M+H] (m/z): 690.0 ; m.p.:210-211℃。
实施例63：(E)-4-[2-[2-(2-氯-4-氟苄叉基)]肼基]-6-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉
ESI-MS [M+H] (m/z): 569.2 ; m.p.:237-238℃。
实施例64：(E)-4-[2-[6-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]-4-吗啉噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基苯甲腈
ESI-MS [M+H] (m/z): 541.1 ; m.p.:266-267℃。
实施例65：(E)-1-[2-[6-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]-4-吗啉噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基-2-萘酚
ESI-MS [M+H] (m/z): 582.7; m.p.:>300℃。
实施例 66：(E)-4-[2-[2-[1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基]肼基]-6-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉
ESI-MS [M+H] (m/z): 663.8; m.p.: 199-201℃。
实施例 67：(E)-4-[2-[2-[1-(4-叔丁基苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基]肼基]-6-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉
ESI-MS [M+H] (m/z): 702; m.p.: 253-255℃。
实施例 68：(E)-4-[2-[2-[1-(3,4-二氯苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基]肼基]-6-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉
ESI-MS [M+H] (m/z): 715; m.p.: 272-273℃。
实施例 69：(E)-4-[6-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]-2-[2-[1-(4-三氟甲基苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基]肼基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉
ESI-MS [M+H] (m/z): 714.8; m.p.:283-284℃。
实施例 70：(E)-3-[3-[2-[6-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]亚肼基甲基]-1H-吲哚-1-基]甲基苯甲腈
ESI-MS [M+H] (m/z): 671; m.p.: 266-268℃。
实施例 71：(E)-4-[2-[2-[1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基]肼基]-6-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉
ESI-MS [M+H] (m/z): 680.8; m.p.:279-281℃。
实施例 72：(E)-4-[2-[2-[1-(2,4-二氯苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基]肼基]-6-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉
ESI-MS [M+H] (m/z): 715.8; m.p.:245-246℃。
实施例 73：(E)-3-[3-[2-[6-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]亚肼基甲基]-1H-吲哚-1-基]甲基苯甲腈
ESI-MS [M+H] (m/z): 671.8; m.p.: 264-265℃。
实施例 74： (E)-4-[2-[2-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)甲叉基]肼基]-6-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉
ESI-MS [M+H] (m/z): 645.6; m.p.:267-268℃。
实施例 75：(E)-4-[2-[2-[1-(2,3-二氯苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基]肼基]-6-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉
ESI-MS [M+H] (m/z): 715.8; m.p.:287-288℃。
实施例 76： (E)-4-[2-[2-[1-(2,6-二氯苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基]肼基]-6-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉
ESI-MS [M+H] (m/z): 715.2; m.p.:275-276℃。
实施例 77：(E)-4-[2-[2-[1-(3,4-二氯苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]甲叉基]肼基]-6-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉
ESI-MS [M+H] (m/z): 715.8。
实施例 78：(E)-4-[2-[2-[1-(4-叔丁基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]甲叉基]肼基]-6-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉
ESI-MS [M+H] (m/z): 703.0; m.p.:252-254℃。
实施例 79：(E)-4-[2-[2-[1-(4-甲基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]甲叉基]肼基]-6-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉
ESI-MS [M+H] (m/z): 661.8; m.p.: 281-282℃。
实施例 80：(E)-4-[2-[2-[1-(2,3-二氯苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]甲叉基]肼基]-6-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉
ESI-MS [M+H] (m/z): 715.4; m.p.:279-281℃。
实施例 81：(E)-4-[2-[2-[1-(2-氯苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]甲叉基]肼基]-6-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉
ESI-MS [M+H] (m/z): 682.3; m.p.:255-257℃。
实施例 82： (E)-4-[2-[2-(1-苄基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲叉基]肼基]-6-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉
ESI-MS [M+H] (m/z): 646.6; m.p.:254-256℃。
实施例 83 (E)-4-[2-[2-[1-(4-氯苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]甲叉基]肼基]-6-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉
ESI-MS [M+H] (m/z): 681.9; m.p.:253-255℃。
实施例 84：(E)-4-[2-[2-[1-(3-氯苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]甲叉基]肼基]-6-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉
ESI-MS [M+H] (m/z): 681.7; m.p.:253-255℃。
本发明产物的药理研究
体外细胞毒活性
对按照本发明的上式Ⅰ的噻吩并[3,2-d]嘧啶类衍生物进行了体外抑制肺癌细胞H460、结肠癌细胞HT-29、人乳腺癌细胞MDA-MB-231、人恶性胶质母细胞瘤细胞U87MG、人肺癌细胞H1975和肝癌细胞株SMMC-7721活性筛选，对照品GDC-0941按照文献(J. Med. Chem., 2008, 51(18), pp 5522–5532)所述方法制备得到。
1)细胞复苏并传代2-3次稳定后，用胰蛋白酶溶液(0.25%)使其从培养瓶底部消化下来。将细胞消化液倒入离心管中后，之后加入培养液以终止消化。将离心管在800r/min下离心10min，弃去上清液后加入5 mL培养液，吹打混匀细胞，吸取10 μL细胞混悬液加入细胞计数板中计数，调整细胞浓度为104个/孔。96孔板中除A1孔为空白孔不加细胞外，其余皆加入100 μL细胞混悬液。将96孔板放入培养箱中培养24 h。
2)用50 μL二甲基亚砜溶解受试样品，然后加入适量培养液，使样品溶解成2 mg/mL药液，然后在24孔板中将样品稀释为20, 4, 0.8, 0.16, 0.032 μg/mL。
每个浓度加入3孔，其中周围两行两列细胞长势受环境影响较大，只和为空白细胞孔使用。将96孔板放入培养箱中培养72 h。
3)将96孔板中带药培养液弃去，用磷酸缓冲溶液(PBS)将细胞冲洗两遍，在每孔中加入MTT(四氮唑)(0.5 mg/mL)100 μL放入培养箱中4 h后，弃去MTT溶液，加入二甲基亚砜100 μL。在磁力振荡器上振荡使存活细胞与MTT反应产物甲充分溶解，放入酶标仪中测定结果。通过Bliss法可求出药物IC50值。
化合物的抑制肺癌细胞H460、结肠癌细胞HT-29、人乳腺癌细胞MDA-MB-231、人恶性胶质母细胞瘤细胞U87MG、人肺癌细胞H1975和肝癌细胞株SMMC-7721活性结果见表1。
α酶活性实验
1、 溶液配制
1）待测化合物加1mL DMSO，配成10mM储存溶液。阳性化合物GDC-0941储存液浓度为10mM（溶于DMSO），阳性化合物顺铂的储存液浓度为2mM（溶于DMSO）。
2）用DMSO稀释化合物储存液，配成2mM溶液(100X)。
3）取2μL 2mM溶液，加入18μL反应液稀释化合物至200 μM（10X）溶液。
4）在工作板中加入2μL上述溶液及18μL反应液，配成10X溶液。
5）取以上板中溶液1μL到检测板。
6）检测板的全抑制对照和零抑制对照孔中加入1μL激酶反应液，使得DMSO的浓度为10%。
2、实验步骤
1) 孔板的布局
根据实验需要把384孔板布置好，其中：
a）HPE（全抑制对照）：不加激酶和化合物，加ATP，底物和1%DMSO。
b）ZPE（零抑制对照）：不加化合物，加激酶，ATP，底物和1%DMSO。
c）阳性对照化合物孔：加激酶，ATP，底物和不同浓度阳性化合物。
d）待测化合物孔：加激酶，ATP，底物和待测化合物。
2) 所用试剂配制
4XATP：用反应液将ATP稀释至4X。
4X底物溶液：用反应液将底物稀释至4X。
2.5X激酶溶液：用反应液将激酶稀释至2.5X。
3) 激酶反应
a）按照布置每孔加入1μL10X化合物（待测化合物或各种激酶的阳性对照物）溶液，全抑制对照及零抑制对照孔加入1μL反应液。
b）按照布置每孔加入4μL2.5X激酶溶液。全抑制对照孔加入4μL反应液。
c）将检测板1000rpm离心以混匀。
d）将4XATP溶液与4X底物溶液等体积混合，得到2XATP-底物溶液。
e）按照布置每孔加入5μL上述2X ATP-底物溶液。
f）将检测板1000rpm离心以混匀。
g）将检测板置于30℃反应1小时。
h）每孔加入10μL Kinase glo plus或ADP-Glo反应试剂，27℃放置20分钟。
i）每孔加入20μL Kinase Detection 试剂，27℃放置30分钟。
j）Envision读取荧光数值。
注意:Kinase glo plus，ADP-Glo及Kinase Detection试剂使用之前需预置室温半小时。
4) 原始数据分析
Prism5.0分析原始数据。
按照Bliss法计算化合物的IC50
表 1 目标化合物体外抗肿瘤活性和酶活性
从上述试验结果可以清楚地看出，本发明所要保护的通式Ⅰ的化合物，具有良好的体外抗肿瘤活性，相当或优于已上市的抗肿瘤药物顺铂。
本发明中通式Ⅰ的化合物可单独施用，但通常是和药用载体混合物给予，所述药用载体的选择要根据所需用药途径和标准药物实践，下面分别用该类化合物的各种药物剂型，例如片剂、胶囊剂、注射剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂和软膏剂的制备方法，说明其在制药领域中的新应用。
实施例85：片剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例12化合物为例)10 g，按照药剂学一般压片法加辅料20 g混匀后，压制成100片，每片重300 mg。
实施例86：胶囊剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例76化合物为例)10 g，按照药剂学胶囊剂的要求将辅料20 g混匀后，装入空心胶囊，每个胶囊重300 mg。
实施例87：注射剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例1化合物为例)10 g，按照药剂学常规方法，进行活性炭吸附，经0.65 μm微孔滤膜过滤后，填入氮气罐制成水针制剂，每只装2 mL，共灌装100瓶。
实施例88：气雾剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例22化合物为例)10 g，用适量丙二醇溶解后，加入蒸馏水及其他辐料后，制成500 mL的澄清溶液即得。
实施例89：栓剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例19化合物为例)10 g，将之研细加入甘油适量，研匀后加入已熔化的甘油明胶，研磨均匀，倾入已涂润滑剂的模型中，制得栓剂50颗
实施例90：膜剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例58化合物为例)10 g，将聚乙烯醇、药用甘油、水等搅拌膨胀后加热溶解，80目筛网过滤，再将实施例18化合物加入到滤液中搅拌溶解，涂膜机制膜100片。
实施例91：滴丸剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例17化合物为例)10 g，与明胶等基质50 g加热熔化混匀后，滴入低温液体石蜡中，共制得滴丸1000丸。
实施例92：外用搽剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例31化合物为例)10 g，按照常规药剂学方法与乳化剂等辅料2.5 g混合研磨，再加蒸馏水至200 mL制得。
实施例93：软膏剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例47化合物为例)10 g，研细后与凡士林等油性基质500 g研匀制得。
尽管已经通过特定实施方案描述了本发明，但修改和等价变化对于精通此领域的技术人员而言是显见的，且它们都包含在本发明范围之内。
Claims (8)
1.通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐，
其中：
R1选自H、
R2的结构式选自：
R6、R9独立地为1～3个相同或不同的选自氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烯基、(C1-C4)烷氧基、烯丙基、(2-甲基)烯丙基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C3)亚烷基二氧基的取代基。
2.权利要求1的通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐，
其中
R1选自H、。
3.权利要求2的通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐，
R6、R9独立地为1～3个相同或不同的选自氢、氟、氯、溴、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、甲基、乙基、正丙基、环丙基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、2-甲基丙烯基、甲氧 基、乙氧基、环丙氧基、叔丁氧基、烯丙基、(2-甲基)烯丙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、异丙氧基甲基、2,3-亚甲基二氧基、2,3-亚乙基二氧基的取代基。
4.下列通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐，
(E)-4-[2-[2-[1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基]肼基]-6-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-4-[2-[2-[1-(4-叔丁基苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基]肼基]-6-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-4-[2-[2-[1-(3,4-二氯苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基]肼基]-6-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-4-[6-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]-2-[[2-[1-(4-三氟甲基苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基]肼基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-3-[3-[2-[6-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]-4-吗啉噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基亚肼基]甲基]-1H-吲哚-1-基甲基苯甲腈；
(E)-4-[2-[2-[1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基]肼基]-6-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-4-[2-[2-[1-(2,4-二氯苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基]肼基]-6-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-3-[3-[2-[6-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基-4-吗啉噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]亚甲基]-1H-吲哚-1-基]甲基苯甲腈；
(E)-4-[2-[2-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)甲叉基]肼基]-6-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-4-[2-[2-[1-(2,3-二氯苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基]肼基]-6-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-4-[2-[2-[1-(2,6-二氯苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基]肼基]-6-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-4-[2-[2-[1-(3,4-二氯苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]甲叉基]肼基]-6-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-4-[2-[2-[1-(3,4-二氯苄基)-1H-吡咯-2-基]甲叉基]肼基]-6-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-4-[2-[2-[1-(3-氟苄基)-1H-吡咯-2-基]甲叉基]肼基]-6-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]噻吩并 [3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-4-[2-[2-[1-(4-氯苄基)-1H-吡咯-2-基]甲叉基]肼基]-6-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-4-[2-[2-[1-(3-氯苄基)-1H-吡咯-2-基]甲叉基]肼基]-6-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-3-[3-[2-[6-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]肼基甲基]-1H-吲哚-1-基]甲基苯甲腈；
(E)-4-[2-[2-[1-(4-氟苄基)-1H-吡咯-2-基]甲叉基]肼基]-6-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-4-[2-[2-[1-(4-叔丁基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]甲叉基]肼基]-6-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-4-[2-[2-[1-(4-甲基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]甲叉基]肼基]-6-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-4-[2-[2-[1-(2,3-二氯苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]甲叉基]肼基]-6-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-4-[2-[2-[1-(2-氯苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]甲叉基]肼基]-6-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-4-[2-[2-(1-苄基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲叉基]肼基]-6-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-4-[2-[2-[1-(4-氯苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]甲叉基]肼基]-6-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-4-[2-[2-[1-(3-氯苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]甲叉基]肼基]-6-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-2,4-二叔丁基-6-[2-[6-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]-4-吗啉噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基苯酚；
(E)-5-氟-3-[2-[6-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]-4-吗啉噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]亚肼基]吲哚-2-酮；
(E)-4-[2-[2-(1H-吲唑-3-基)甲叉基]肼基]-6-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-3-[2-[6-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]-4-吗啉噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]亚肼基]吲哚-2-酮；
(E)-4-[2-[2-(1H-吲唑-3-基)甲叉基]肼基]-6-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-2-烯丙基-4-[2-[6-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]-4-吗啉噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基苯酚；
(E)-5-溴-3-[2-[6-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]-4-吗啉噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]亚肼基]吲哚-2-酮
(E)-4-[6-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]-2-[2-(3,4,5-三甲氧基苄叉基)肼基]噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-4-[6-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]-2-[2-(2,3,4-三甲氧基苄叉基)肼基]噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-2-烯丙基-4-叔丁基-6-[2-[6-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]-4-吗啉噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基苯酚；
(E)-2-(2-甲基烯丙基)-6-[2-[6-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]-4-吗啉噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基苯酚；
(E)-5-氯-2-[2-[6-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]-4-吗啉噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基苯酚；
(E)-2-烯丙基-4-甲基-6-[2-[6-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]-4-吗啉噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基苯酚；
(E)-4-[2-(2-苯并[d][1,3]二氧环戊烯-5-基甲叉基)肼基]-6-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-4-[6-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]-2-[2-[4-(三氟甲氧基)苄叉基]肼基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-2,6-二溴-4-[2-[6-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]-4-吗啉噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基苯酚；
(E)-4-[2-[2-(2-氯-4-氟苄)叉基]肼基]-6-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-4-[2-[6-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基苯甲腈；
(E)-1-[2-[6-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基-2-萘酚。
5.下列通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐，
(E)-4-[2-[2-[1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基]肼基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-4-[2-[2-[1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基]肼基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-4-[2-[2-[1-(2,4-二氯苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基]肼基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-4-[2-[2-[1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基]肼基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-4-[2-[2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基]肼基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-4-[2-[2-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)甲叉基]肼基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-4-[2-[2-[1-(3,4-二氯苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基]肼基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-4-[3-[2-(4-吗啉噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)亚肼基甲基]-1H-吲哚-1-基]甲基苯甲腈；
(E)-4-[2-[2-[1-(3-三氟甲基)苄基]-6,7-二氢-1H-吲哚-3-基]甲叉基肼基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-4-[2-[2-[1-(4-甲基苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基]肼基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-3-[3-[2-(4-吗啉噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)亚肼基甲基]-1H-吲哚-1-基]甲基苯甲腈；
(E)-4-[2-[2-[1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基]肼基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-4-[2-[2-[1-(3-氯苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基]肼基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-4-[2-[2-[1-(4-叔丁基苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基]肼基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-4-[2-[2-[1-(2,3-二氯苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基]肼基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-4-[2-[2-[1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基]肼基]-4-吗啉噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基-2-丙醇；
(E)-4-[2-[2-[1-(3-氯苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基]肼基]-4-吗啉噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基-2-丙醇；
(E)-4-[2-[2-[1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基]肼基]-4-吗啉噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基-2-丙醇；
(E)-4-[2-[2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基]肼基]-4-吗啉噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基-2-丙醇；
(E)-4-[3-[2-[6-(2-羟丙基)-2-基-4-吗啉噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]亚肼基]-1H-吲哚-1-基]甲基苯甲腈；
(E)-3-[3-[2-[6-(2-羟丙基)-2-基-4-吗啉噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]亚肼基]-1H-吲哚-1-基]甲基苯甲腈；
(E)-4-[2-[2-[1-(2,3-二氯苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基]肼基]-4-吗啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基-2-丙醇；
(E)-4-[2-[2-[1-(2,4-二氯苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基]肼基]-4-吗啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基-2-丙醇；
(E)-4-[2-[2-[1-(3,4-二氯苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基]肼基]-4-吗啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基-2-丙醇；
(E)-4-[2-[2-[1-(4-叔丁基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]亚甲基]肼基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗 啉；
(E)-4-[2-[2-(1-苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]亚甲基肼基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-4-[2-[1-(2-氯苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]亚甲基肼基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-4-[2-[2-[1-(4-叔丁基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]亚甲基]肼基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-4-[2-[2-[1-(4-甲基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]亚甲基]肼基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-4-[2-[2-[1-(3-氯苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]亚甲基]肼基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-4-[2-[2-[1-(2,3-二氯苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]亚甲基]肼基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉；
(E)-4-[2-[2-[1-(4-氯苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]亚甲基]肼基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吗啉。
6.一种药用组合物，包含权利要求1-5中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐作为活性成分以及药学上可接受的赋形剂。
7.权利要求1-5中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用。
8.权利要求1-5中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防肺癌、肝癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌的药物中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210111946.6A CN102643272B (zh) | 2011-12-30 | 2012-04-17 | 新的噻吩并[3,2-d]嘧啶类化合物 |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2011104535740 | 2011-12-30 | ||
| CN201110453574.0 | 2011-12-30 | ||
| CN201110453574 | 2011-12-30 | ||
| CN201210111946.6A CN102643272B (zh) | 2011-12-30 | 2012-04-17 | 新的噻吩并[3,2-d]嘧啶类化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102643272A CN102643272A (zh) | 2012-08-22 |
| CN102643272B true CN102643272B (zh) | 2015-03-11 |
Family
ID=46656378
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201210111946.6A Expired - Fee Related CN102643272B (zh) | 2011-12-30 | 2012-04-17 | 新的噻吩并[3,2-d]嘧啶类化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102643272B (zh) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103980287B (zh) * | 2014-05-21 | 2016-04-06 | 江西科技师范大学 | 含色酮腙结构的噻吩并嘧啶类化合物的制备及应用 |
| CN104086562B (zh) * | 2014-07-15 | 2016-09-07 | 江西科技师范大学 | 含芳腙结构的杂环并嘧啶类化合物的制备及应用 |
| CN104230952B (zh) * | 2014-08-16 | 2017-02-01 | 沈阳药科大学 | 含有嘧啶骨架的化合物及其制备方法和用途 |
| CN106831812B (zh) * | 2016-08-09 | 2019-09-20 | 江西科技师范大学 | 含联芳基酰胺结构的杂环并嘧啶或吡嗪类化合物及其应用 |
| CN109438438A (zh) * | 2018-12-30 | 2019-03-08 | 苏州大学 | 一种苯丙咪唑类化合物及其制备方法和应用 |
| CN109942562B (zh) * | 2019-02-27 | 2022-02-08 | 江西科技师范大学 | 含芳基结构的五元杂环联三嗪类化合物及其制备方法和应用 |
| CN109879887B (zh) * | 2019-04-16 | 2021-07-20 | 辽宁大学 | 含吲哚结构的噻吩并[3,2-d]嘧啶类衍生物及其应用 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007127175A2 (en) * | 2006-04-26 | 2007-11-08 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pharmaceutical compounds |
| CN101511840A (zh) * | 2006-04-26 | 2009-08-19 | 吉宁特有限公司 | 磷酸肌醇3-激酶抑制剂化合物及其使用方法 |
-
2012
- 2012-04-17 CN CN201210111946.6A patent/CN102643272B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007127175A2 (en) * | 2006-04-26 | 2007-11-08 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pharmaceutical compounds |
| CN101511840A (zh) * | 2006-04-26 | 2009-08-19 | 吉宁特有限公司 | 磷酸肌醇3-激酶抑制剂化合物及其使用方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Guo Gang Zhang,等.Synthesis and in vitro cytotoxic evaluation of 2-hydrazinylpyrido[2,3- b]pyrazin-3(4H )-one derivatives.《Chinese Chemical Letters》.2011,第22卷(第10期),第1223-1225页. * |
| Keith A. Menear,等.Identification and optimisation of novel and selective small molecular weight kinase inhibitors of mTOR.《Bioorganic & * |
| Medicinal Chemistry Letters》.2009,第19卷(第20期),第5898-5901页. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102643272A (zh) | 2012-08-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102659765B (zh) | 嘧啶及三嗪类化合物的制备方法和应用 | |
| CN102643272B (zh) | 新的噻吩并[3,2-d]嘧啶类化合物 | |
| CN103370314B (zh) | 作为用于治疗癌症疾病的fgfr激酶抑制剂的取代苯并吡嗪衍生物 | |
| CN102399233B (zh) | PI3K和mTOR双重抑制剂类化合物 | |
| CN105130986B (zh) | 嘧啶或吡啶并吡啶酮类化合物及其应用 | |
| CN102887895B (zh) | 吡啶并嘧啶类mTOR抑制剂 | |
| CN105461714B (zh) | 并环类pi3k抑制剂 | |
| BR112019012976A2 (pt) | inibidores de kras g12c e métodos de uso dos mesmos | |
| CN100516064C (zh) | 激酶抑制剂 | |
| CN104910137B (zh) | Cdk激酶抑制剂 | |
| CN103974948A (zh) | 在治疗过度增殖性疾病中用作bub1激酶抑制剂的取代的苄基吲唑 | |
| CN102209714A (zh) | 三嗪、嘧啶和吡啶类似物和它们作为治疗剂和诊断探针的应用 | |
| WO2005037825A2 (en) | Protein kinase inhibitors | |
| JP2016514718A (ja) | ３−ヘテロアリール置換インダゾール類 | |
| KR20100120680A (ko) | Ｐｉ３ｋ 저해제로서의 피롤로피리미딘 유도체 및 그의 용도 | |
| CN105732615B (zh) | Cdk激酶抑制剂 | |
| CN104837841A (zh) | 用于治疗过度增殖性疾病的取代的吲唑-吡咯并嘧啶 | |
| CN105143228A (zh) | [1,2,4]***并[4,3-a]吡啶类衍生物，其制备方法或其在医药上的应用 | |
| CN104781260A (zh) | 用于治疗过度增殖性障碍的取代的吲唑-吡咯并嘧啶 | |
| CN104837844A (zh) | 作为酪蛋白激酶1 d/e抑制剂的吡唑取代的咪唑并哌嗪 | |
| KR20210151859A (ko) | 카세인 키나아제 1ε 억제제 및 약학 조성물 및 그 응용 | |
| CN103980287B (zh) | 含色酮腙结构的噻吩并嘧啶类化合物的制备及应用 | |
| CN105153026A (zh) | 含联芳基酰胺结构的索拉非尼衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN104086562B (zh) | 含芳腙结构的杂环并嘧啶类化合物的制备及应用 | |
| CN105153190B (zh) | 含联芳基酰胺结构的杂环并嘧啶类化合物及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20150311 Termination date: 20200417 |