KR20090024682A - 포스포이노시티드 3-키나제 억제제 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

포스포이노시티드 3-키나제 억제제 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 PI3K를 포함한 지질 키나제를 억제하는데 그리고, 지질 키나제에 의하여 매개되는 암과 같은 질환을 치료하는데 유용한 하기 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물, 이의 입체이성체, 기하 이성체, 호변이성체, 용매화물, 대사물 및 약학적 허용 가능한 염에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 포유동물 세포 또는 관련된 병적 상태에서의 상기 질환의 시험관내, 현장내 및 생체내 진단, 예방 또는 치료를 위한 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물의 사용 방법에 관한 것이다.
화학식 Ia 화학식 Ib
Figure 112008081491027-PCT00165
Figure 112008081491027-PCT00166
상기 화학식에서, 부호의 정의는 본 명세서에서 정의한 바와 같다.
지질 키나제, 암, 포스포이노시티드 3 키나제

Description

포스포이노시티드 3-키나제 억제제 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물{PHOSPHOINOSITIDE 3-KINASE INHIBITOR COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM}
본 발명의 우선권주장
본 출원은 2006년 4월 26일자로 출원된 미국 가출원 제60/795,047호를 우선군 주장으로 한다. 상기 가출원의 전체 내용을 본 명세서에서 참고로 인용하고자 한다.
본 발명은 일반적으로 항암 활성을 갖는 화합물, 보다 구체적으로는 PI3 키나제 활성을 억제하는 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 포유동물 세포 또는 관련 병적 상태의 시험관내, 현장내 및 생체내 진단 또는 치료를 위한 화합물의 사용 방법에 관한 것이다.
포스파티딜이노시톨(이하, "PI"로 축약함)은 세포막에 존재하는 여러 가지 인지질중의 하나이다. 최근 수년간, PI는 세포내 신호 전달에서 중요한 역할을 하는 것이 명백하다. 3'-인산화된 포스포이노시티드를 통한 세포 신호는 다양한 세포성 과정, 예를 들면 악성 변환, 성장 인자 신호, 염증 및 면역에 관련되어 있다. 문헌[Rameh et al., (1999) J. Biol Chem, 274:8347-8350]. 인산화된 신호 생성물, 포스파티딜이노시톨 3-키나제(또한 PI 3-키나제 또는 PI3K로 지칭함)를 생성하는데 기인하는 효소는 초기에 이노시톨 고리의 3'-히드록실에서 포스파티딜이노시톨(PI) 및 이의 인산화된 유도체를 인산화하는 바이러스 종양단백질 및 성장 인자 수용체 티로신 키나제와 관련된 활성으로서 확인되었다. 문헌[Panayotou et al., (1992) Trends Cell Biol 2:358-60].
포스포이노시티드 3-키나제(PI3K)는 이노시톨 고리의 3-히드록실 잔기에서의 지질을 인산화하는 지질 키나제이다. 문헌[Whitman et al., (1988) Nature, 332:664]. PI3-키나제에 의하여 생성된 3-인산화된 인지질(PIP3)은 도메인(플렉스트린 상동성(PH) 영역 포함)을 결합시키는 지질을 갖는 키나제, 예컨대 Akt 및 포스포이노시티드-의존성 키나제-1(PDK1)를 모집하는 제2의 메신저로서 작용한다. Akt를 막 PIP3에 결합시키는 것은 Akt를 형질막으로 전위시켜 Akt가, Akt를 활성화시키는데 기인하는 PDK1과 접촉하도록 한다. 종양-억제제 포스파타제, PTEN은 PIP3를 탈인산화시키며, 그리하여 Akt 활성화의 음성 조절체로서 작용한다. PI3-키나제 Akt 및 PDK1은 세포 주기 조절, 증식, 생존, 세포소멸 및 운동성을 비롯한 다수의 세포성 과정의 조절에 중요한 역할을 하며, 질환, 예컨대 암, 당뇨병 및 면역 염증의 분자 기전의 상당한 성분이 된다. 문헌[Vivanco et al., (2002) Nature Rev. Cancer 2:489; Phillips et al., (1998) Cancer 83:41].
PI3 키나제 계통은 구조적 상동성으로 세분되는 15 가지 이상의 상이한 효소를 포함하며, 효소 촉매작용에 의하여 형성되는 생성물 및 서열 상동성에 기초하여 3 개의 유형으로 나뉜다. 유형 I PI3 키나제는 110 kd 촉매 서브유니트 및 85 kd 조절 서브유니트인 2 개의 서브유니트로 이루어진다. 조절 서브유니트는 SH2 도메인을 포함하며, 티로신 키나제 활성을 갖는 성장 인자 수용체 또는 종양유전자 산물에 의하여 인산화된 티로신 잔기에 결합되어 이의 지질 기질을 인산화시키는 p110 촉매 서브유니트의 PI3K 활성을 유발한다. 유형 I PI3 키나제는 시토킨, 인테그린, 성장 인자 및 면역수용체의 하류인 중요한 신호 전달 이벤트에 관련되는데, 이는 이와 같은 경로의 조절이 세포 증식 및 발암을 조절하는 것과 같은 중요한 치료적 효과를 초래할 수 있다는 것을 시사한다. 유형 I PI3K는 포스파티딜이노시톨(PI), 포스파티딜이노시톨-4-포스페이트 및 포스파티딜이노시톨-4,5-바이포스페이트(PIP2)를 인산화시켜 포스파티딜이노시톨-3-포스페이트(PIP), 포스파티딜이노시톨-3,4-바이포스페이트 및 포스파티딜이노시톨-3,4,5-트리포스페이트를 각각 생성할 수 있다. 유형 II PI3K는 PI 및 포스파티딜이노시톨-4-포스페이트를 인산화시킨다. 유형 III PI3K는 PI만을 인산화시킬 수 있다.
암에서의 주요 PI3-키나제 이소형(isoform)은 유형 I PI3-키나제, p110α이다. (미국 특허 제5,824,492호, 미국 특허 제5,846,824호, 미국 특허 제6,274,327호). 기타의 이소형은 심혈관 및 면역-염증 질환과 관련이 있다. 문헌[Workman P (2004) "Inhibiting the phosphoinositide 3-kinase pathway for cancer treatment" Biochem Soc Trans 32:393-396; Patel et al., (2004) "Identification of potent selective inhibitors of PI3K as candidate anticancer drugs" Proceedings of the American Association of Cancer Research (Abstract LB-247) 95th Annual Meeting, March 27-31, Orlando, Fla., USA; Ahmadi K and Waterfield M D (2004) "Phosphoinositide 3-Kinase: Function and Mechanisms" Encyclopedia of Biological Chemistry (Lennarz W J, Lane M D eds) Elsevier/Academic Press].
PI3-키나제/Akt/PTEN 경로의 여러 성분은 종양발생과 관련되어 있다. 성장 인자 수용체 티로신 키나제 이외에, 인테그린 의존성 세포 유착 및 G-단백질 결합된 수용체는 유도관 분자를 통하여 직접적으로 그리고 간접적으로 모두 PI3-키나제를 활성화시킨다. PTEN(p53 이후 암에서 가장 흔하게 변이되는 종양-억제제 유전자임)의 기능 손실, PI3 키나제에서의 종양유전자 변이[Samuels et al., (2004) Science 304:554], PI3-키나제의 증폭 및 Akt의 과발현은 다수의 암에서 이루어져 왔다. 또한, 인슐린-유사 성장 인자 수용체의 자극에 의하여 PI3-키나제/Akt 경로를 통한 지속 신호는 표피 성장 인자 수용체 억제제, 예컨대 AG1478 및 트라스투주마브에 대한 내성 기전이다. p110α의 발암성 변이는 결장, 유방, 뇌, 간, 난소, 위, 폐 및 두경부 고형 종양에서 상당한 빈도로 발견된다. PTEN 이상은 아교모세포종, 흑색종, 전립선, 자궁내막, 난소, 유방, 폐, 두경부, 간세포성 및 갑상선 암에서 발견된다.
PI3-키나제 활성화의 주요 생성물인 포스파티딜이노시톨-3,4,5-트리포스페이트(PIP3)의 레벨은 각종 작용물질을 사용한 세포의 치료시 증가된다. 그러므로, PI3-키나제 활성화는 세포 성장, 분화 및 세포소멸을 비롯한 다양한 세포 반응에 관련된 것으로 밝혀졌다. 문헌[Parker et al., (1995) Current Biology, 5:577-99; Yao et al., (1995) Science, 267:2003-05]. PI3 키나제 활성화 이후에 생성된 인산화된 지질의 하류 표적이 잘 특성화되지는 않을지라도, 새로운 증거는 플렉스트 린-상동성 도메인- 및 FYVE-핑거 도메인-함유 단백질이 각종 포스파티딜이노시톨 지질에 결합될 경우 활성화된다는 것을 시사한다. 문헌[Sternmark et al., (1999) J Cell Sci, 112:4175-83; Lemmon et al., (1997) Trends Cell Biol, 7:237-42]. 시험관내에서, 단백질 키나제 C(PKC)의 일부 이소형은 PIP3에 의하여 직접 활성화되며, PKC-관련된 단백질 키나제, PKB는 PI3 키나제에 의하여 활성화되는 것으로 밝혀졌다. 문헌[Burgering et al., (1995) Nature, 376:599-602].
PI3 키나제의 초기 정제 및 분자 클로닝은 p85 및 p110 서브유니트로 이루어진 이질이합체인 것으로 밝혀졌다. 문헌[Otsu et al., (1991) Cell 65:91-104; Hiles et al., (1992) Cell 70:419-29]. 그후, 4 가지의 특징적인 유형 I PI3K는 PI3K α(알파), β(베타), δ(델타) 및 γ(감마)로 확인, 표시되며, 이들 각각은 뚜렷한 110 kDa 촉매 서브유니트 및 조절 서브유니트로 이루어진다. 보다 구체적으로, 촉매 서브유니트중 3 가지, 즉 p110α, p110β 및 p110δ는 각각 동일한 조절 서브유니트, p85와 상호작용하는 반면; p110γ는 뚜렷한 조절 서브유니트, p101과 상호작용한다. 하기에 기재한 바와 같이, 사람 세포 및 조직에서의 이들 PI3K 각각의 발현 패턴은 뚜렷하다.
PI3 키나제의 개개의 이소형의 세포 기능은 완전하게 규명되지는 않았다. 소 p110 알파는 사카로마이세스 세레비시아에(Saccharomyces cerevisiae) 단백질: 공포 단백질 과정에 관련된 단백질인 Vps34p과 관련된 것으로 클로닝후 기재되어 있다. 재조합 p110 알파 생성물은 또한 전달감염된 COS-1 세포에서의 PI3K 활성을 생성하기 위하여 p85 알파와 관련된 것으로 밝혀졌다. 문헌[Hiles et al. (1992), Cell, 70:419-29]. 제2의 사람 p110 이소형을 클로닝하고, 이를 p110 베타로 표시하였다. 문헌[Hu et al., (1993) Mol Cell Biol 13:7677-88]. 이러한 이소형은 세포에서 p85와 관련이 있으며, p110 베타 mRNA가 다양한 사람 및 마우스 조직뿐 아니라, 사람 제정맥 내피 세포, Jurkat 사람 백혈병 T 세포, 293 사람 배아 신장 세포, 마우스 3T3 섬유모세포, HeLa 세포 및 NBT2 래트 방광 암종 세포에서 발견되므로 편재하여 발현되는 것으로 알려졌다. PI3 키나제의 p110 델타 이소형의 확인은 문헌[Chantry et al., J Biol Chem, 272:19236-41 (1997)]에 기재되어 있다. 사람 p110 델타 이소형은 조직-제한된 방식으로 발현되는 것으로 관찰되었다. 림프구 및 림프구 조직에서 높은 레벨로 발현되며, 이는 단백질이 면역계에서 PI3 키나제-매개된 신호에서 역할을 한다는 것을 시사한다. (미국 특허 제5,858,753호, 미국 특허 제5,822,910호, 미국 특허 제5,985,589호, WO97/46688 및 문헌[Vanhaesebroeck et al., (1997) Proc Natl Acad Sci USA, 94:4330-5]).
PI3K 알파, 베타 및 델타 아형 각각에서, p85 서브유니트는 표적 단백질에서 (적절한 서열 콘텍스트에 존재하는) 인산화된 티로신 잔기와 SH2 도메인의 상호작용에 의하여 형질막에 PI3 키나제를 편재시키는 작용을 한다. 문헌[Rameh et al., (1995) Cell, 83:821-30]. p85의 2 가지 이소형은 편재 발현된 p85α 및, 뇌 및 림프구 조직에 주로 존재하는 p85β로 확인되었다. 문헌[Volinia et al., (1992) Oncogene, 7:789-93]. PI3 키나제 p110 α, β 또는 δ 촉매 서브유니트로의 p85 서브유니트의 결합은 이들 효소의 촉매 활성 및 안정성을 필요로 하는 것으로 밝혀졌다. 또한, Ras 단백질의 결합은 PI3 키나제 활성을 상향조절한다. p110 γ의 클 로닝은 효소의 PI3K 계통내에서 추가의 복잡성이 밝혀졌다. 문헌[Stoyanov et al., (1995) Science, 269:690-93]. p110 γ 이소형은 p110 α 및 p110 β와 밀접하게 관련되어 있으나(촉매 도메인에서의 45-48% 동일성), 표적 서브유니트로서 p85를 사용하지는 않는다. 그 대신, PI3K는 이의 아미노 잔기 부근에서의 "플렉스트린 상동성 도메인"으로 지칭되는 추가의 도메인을 포함한다. 이러한 도메인은 이질삼합체 G 단백질의 β, γ 서브유니트와 p110 γ가 상호작용하며, 이러한 상호작용은 이의 활성을 조절하는 것으로 보인다. PI3Kγ에 대한 p101 조절 서브유니트는 본래 돼지에서 클로닝되며, 차후에 사람 오르토로그로 확인되었다. 문헌[Krugmann et al., (1999) J Biol Chem, 274:17152-8).
그래서, PI3 키나제는 이의 아미노산 동일성 또는 이의 활성에 의하여 정의될 수 있다. 이와 같은 성장중인 유전자 계통의 추가의 구성원은 사카로마이세스 세레비시아에(Saccharomyces cerevisiae)(및 이의 포유동물 동종, 예컨대 FRAP 및 mTOR)의 Vps34 TOR1 및 TOR2를 비롯한 더 멀리 관련된 지질 및 단백질 키나제, 혈관확장성 운동실조증 유전자 생성물(ATR) 및 DNA-의존성 단백질 키나제(DNA-PK)의 촉매 서브유니트를 포함한다. 일반적으로, 문헌[Hunter (1995) Cell, 83:1-4]을 참조한다.
또한, PI3 키나제는 백혈구 활성화에 관여하는 것으로 보인다. p85-관련된 PI3 키나제 활성은 항원에 대한 반응에서의 T-세포의 활성화에 대하여 중요한 동시자극성 분자인 CD28의 세포질 도메인과 물리적으로 관련된 것으로 밝혀졌다. 문헌[Pages et al., (1994) Nature, 369:327-29; Rudd, (1996) Immunity 4:527-34]. CD28을 통한 T 세포의 활성화는 항원에 의한 활성화를 위한 역치를 낮추며, 증식 반응의 크기 및 기간을 증가시킨다. 이러한 효과는 중요한 T 세포 성장 인자인 인터류킨-2(IL2)를 포함한 다수의 유전자의 전사에서 증가되는 것과 관련되어 있다. 문헌[Fraser et al., (1991) Science, 251:313-16]. PI3 키나제와 더 이상 상호작용할 수 없도록 하는 CD28의 변이는 IL2 생성을 개시하지 못하게 되는데, 이는 T 세포 활성화에서의 PI3 키나제에 대한 임계적 역할을 시사한다.
유형 I PI3 키나제의 억제는 세포소멸을 유발하며, 생체내 종양 유발된 혈관형성을 방해하며, 특정의 종양의 방사선민감성을 증가시킨다. 2 이상의 화합물인 LY294002 및 워트만닌은 PI3 키나제 억제제로서 널리 사용되어 왔다. 그러나, 이들 화합물은 비특이성 PI3K 억제제인데, 이들은 유형 I PI3 키나제의 4 가지 구성원중에서 식별되지 않기 때문이다. 예를 들면, 다양한 유형 I PI3 키나제 각각에 대한 워트만닌(미국 특허 제6,703,414호)의 IC50 값은 1 내지 10 나노몰(nM) 범위내가 된다. LY294002(2-(4-모르폴리닐)-8-페닐-4H-1-벤조피란-4-온)는 유형 I PI3 키나제의 공지된 특이성 억제제이며, 항암 성질을 갖는다. 문헌[Chiosis et al., (2001) Bio Organic & Med. Chem. Lett. 11:909-913; Vlahos et al., (1994) J. Biol. Chem. 269(7):5241-5248; Walker et al., (2000) Mol. Cell 6:909-919; Fruman et al., (1998) Ann Rev Biochem, 67:481-507]. 그러나, LY294002의 항암 적용예는 수용해도의 결여 및 이의 불량한 약동학으로 인하여 크게 제한된다. 또한, LY294002는 조직 특이성 성질을 갖지 않으며, 동물에서 신속하게 대사되는 것으로 입증되었 다. 이러한 요인으로 인하여, LY294002는 잦은 간격으로 투여되어야만 하며, 그리하여 정상 세포에서 PI3 키나제를 억제하여 바람직하지 못한 부작용을 초래할 가능성이 있다.
개선된 약동학 및 약력학 성질을 갖는 유형 I PI3 키나제 억제제에 대한 수요가 존재하고 있다. 그래서, PI3 키나제/Akt/PTEN 경로는 이들 제제가 증식을 억제하고, 세포소멸의 억제를 역전시키며, 암 세포에서의 세포독성제에 대한 내성을 극복할 것으로 예상되기 때문이다. PI3 키나제 억제제는 문헌[Yaguchi et al., (2006) Jour. of the Nat. Cancer Inst. 98(8):545-556; 미국 특허 제6,608,056호; 미국 특허 제6,608,053호; 미국 특허 제6,838,457호; 미국 특허 제6,770,641호; 미국 특허 제6,653,320호; 미국 특허 제6,403,588호; WO 2004017950; US 2004092561; WO 2004007491; WO 2004006916; WO 2003037886; US 2003149074; WO 2003035618; WO 2003034997; US 2003158212; EP 1417976; US 2004053946; JP 2001247477; JP 08175990; JP 08176070]에 보고되어 있다. 워트만닌 유사체는 포유동물에서 PI3 키나제 활성을 갖는다(미국 특허 제6,703,414호; WO 97/15658).
발명의 개요
본 발명은 일반적으로 항암 활성, 보다 구체적으로는 PI3 키나제 억제 활성을 갖는 융합된 바이시클릭 티에노피리미딘 및 푸라노피리미딘 화합물에 관한 것이다. 특정의 과다증식 질환은 PI3 키나제 기능의 조정, 예를 들면 단백질의 변이 또는 과발현을 특징으로 한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 암과 같은 과다증식 질환의 치료에 유용할 수 있다. 화합물은 포유동물에서의 종양 성장을 억제할 수 있으 며, 사람 암 환자를 치료하는데 유용할 수 있다.
또한, 본 발명은 포유동물 세포, 유기체 또는 관련 병적 상태의 시험관내, 현장내 및 생체내 진단 또는 치료를 위한 화합물의 사용 방법에 관한 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명의 하나의 구체예는 하기 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 4-모르폴리노 티에노피리미딘 및 푸라노피리미딘 화합물, 이의 입체이성체, 기하 이성체, 호변이성체, 용매화물, 대사물 및 약학적 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure 112008081491027-PCT00001
Figure 112008081491027-PCT00002
상기 화학식에서, X는 O 또는 S이다. 기 R1, R2 및 R3은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 또다른 구체예는 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 티에노피리미딘 또는 푸라노피리미딘 화합물 및 약학적 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물 을 제공한다. 약학적 조성물은 항증식제, 항염증제, 면역조절제, 향신경성 요인, 심혈관 질환의 치료제, 간 질환의 치료제, 항-바이러스제, 혈액 질환의 치료제, 당뇨병의 치료제 및 면역결핍 질환의 치료제로부터 선택된 1 이상의 추가의 치료제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 추가의 구체예는 PI3 키나제를 유효 억제량의 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 입체이성체, 기하 이성체, 호변이성체, 용매화물, 대사물 또는 약학적 허용 가능한 염 또는 전구약물과 접촉시키는 것을 포함하는 PI3 키나제 활성의 억제 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 구체예는 치료를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 입체이성체, 기하 이성체, 호변이성체, 용매화물, 대사물 또는 약학적 허용 가능한 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는 PI3 키나제에 의하여 조정되는 질환 또는 질병의 예방 또는 치료 방법을 제공한다. 이와 같은 질환, 상태 및 질병의 예로는 과다증식 질환(예, 흑색종 및 피부의 기타의 암을 비롯한 암), 신경변성, 심장 비후, 통증, 편두통, 신경외상 질환, 뇌졸중, 당뇨병, 간비대, 심혈관 질환, 알츠하이머 질환, 낭성 섬유증, 바이러스 질환, 자가면역 질환, 죽상동맥경화증, 재협착, 건선, 알러지 질환, 염증, 신경계 질환, 호르몬-관련 질환, 장기 이식과 관련된 상태, 면역결핍 질환, 파괴성 골 질환, 증식 질환, 감염 질환, 세포 사멸과 관련된 상태, 트롬빈-유발 혈소판 응집, 만성 골수성 백혈병(CML), 간 질환, T 세포 활성화를 포함한 병적 면역 상태 및 CNS 질환 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 또다른 구체예는 치료를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 입체이성체, 기하 이성체, 호변이성체, 용매화물, 대사물 또는 약학적 허용 가능한 염 또는 전구약물을 단독으로 또는, 항-과다증식 성질을 갖는 1 이상의 추가의 화합물과 병행하여 투여하는 것을 포함하는 과다증식 질병의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 포유동물에서 PI3 키나제에 의하여 조정되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 본 발명의 화합물의 사용 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 구체예는 포유동물에서의 PI3 키나제에 의하여 조정되는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 구체예는 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 입체이성체, 기하 이성체, 호변이성체, 용매화물, 대사물 또는 약학적 허용 가능한 염 또는 전구약물, 용기 및 임의로 치료를 지시하는 포장 삽입물 또는 라벨을 포함하는 키트를 포함한다.
본 발명의 또다른 구체예는 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물의 제조 방법, 분리 방법 및 정제 방법을 포함한다.
본 발명의 추가의 잇점 및 신규한 특징은 하기의 상세한 설명에서 부분적으로 설명할 것이며, 부분적으로 하기의 명세서의 조사에서 당업자에게 자명하거나 또는, 본 발명의 실시예에 의하여 숙지하게 될 것이다. 본 발명의 잇점은 첨부한 청구의 범위에서 구체적으로 지적한 수단, 조합, 조성 및 방법에 의하여 인지 및 달성될 수 있다.
이제, 본 발명의 특정의 실시태양을 상세하게 참조할 것이며, 이의 예는 첨부한 구조 및 화학식으로 예시된다. 본 발명은 실시예에 번호를 매겨서 설명하기는 하나, 본 발명은 이들 실시태양으로 한정하고자 하는 의도가 아닌 것으로 이해한다. 반대로, 본 발명은 청구의 범위에 의하여 정의되는 바와 같이 본 발명의 범위내에서 포함될 수 있는 모든 대체예, 변형예 및 균등예를 포괄하고자 한다. 당업자는 본 발명의 실시에 사용될 수 있는 본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 또는 등가인 다수의 방법 및 물질을 인지할 것이다. 본 발명은 어떠한 방법으로도 기재한 방법 및 물질로 한정되지 않는다. 본 명세서에서 인용한 문헌, 특허 및 유사 자료 중 1 이상이 정의된 용어, 용어 사용, 기재된 기법 등을 비롯한(이에 한정되지 않음) 본 출원과는 상이하거나 또는 본 발명과 상반될 수 있는 경우, 본 발명이 우선한다.
정의
본 명세서에서 사용한 바와 같은 용어 "알킬"은 1 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 포화 직쇄형 또는 분지쇄형 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 여기서 알킬 라디칼은 하기에 기재한 1 이상의 치환체로 독립적으로 임의로 치환될 수 있다. 알킬 기의 비제한적인 예로는 메틸(Me, -CH3), 에틸(Et, -CH2CH3), 1-프로필(n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필(i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸(n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필(1-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸(s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필(t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸(n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸(-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸(-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸(-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸(-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸(-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸(-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-디메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-디메틸-2-부틸(-CH(CH3)C(CH3)3, 1-헵틸, 1-옥틸 등이 있다.
용어 "알케닐"은 1 이상의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소 sp2 이중 결합을 갖는 2 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 여기서 알케닐 라디칼은 본 명세서에 기재된 1 이상의 치환체로 독립적으로 임의로 치환될 수 있으며, 이의 예로는 "cis" 및 "trans" 배향 또는 대안으로 "E" 및 "Z" 배향을 갖는 라디칼을 포함한다. 이의 비제한적인 예로는 에틸레닐 또는 비닐(-CH=CH2), 알릴(-CH2CH=CH2) 등이 있다.
용어 "알키닐"은 1 이상의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소 sp 삼중 결합을 갖는 2 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 직선형 또는 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 여기서 알키닐 라디칼은 본 명세서에 기재된 1 이상의 치환체로 독립적으로 임의로 치환될 수 있다. 이의 비제한적인 예로는 에티닐(-C≡CH), 프로피닐(프로파르길, -CH2C≡CH) 등이 있다.
용어 "카르보사이클", "카르보시클릴", "카르보시클릭 고리" 및 "시클로알킬"은 모노시클릭 고리로서 3 내지 12 개의 탄소 원자 또는, 바이시클릭 고리로서 7 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 1가 비-방향족, 포화 또는 부분 불포화 고리를 지칭한다. 7 내지 12 개의 원자를 갖는 바이시클릭 카르보사이클은 예를 들면, 비시클로[4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 계로서 정렬될 수 있으며, 9 또는 10 개의 고리 원자를 갖는 바이시클릭 카르보사이클은 비시클로[5,6] 또는 [6,6] 계로서 또는 가교된 계, 예컨대 비시클로[2.2.1]헵탄, 비시클로[2.2.2]옥탄 및 비시클로[3.2.2]노난으로서 정렬될 수 있다. 모노시클릭 카르보사이클의 비제한적인 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 1-시클로펜트-1-에닐, 1-시클로펜트-2-에닐, 1-시클로펜트-3-에닐, 시클로헥실, 1-시클로헥스-1-에닐, 1-시클로헥스-2-에닐, 1-시클로헥스-3-에닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실, 시클로운데실, 시클로도데실 등이 있다.
"아릴"이라는 것은 모 방향족 고리계의 단일의 탄소 원자로부터 1 개의 수소 원자를 제거하여 유도된 6 내지 20 개의 탄소 원자를 갖는 1가 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 일부 아릴 기는 "Ar"로서 예시의 구조에서 나타낸다. 아릴은 포화, 부분 불포화 고리 또는 방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리에 융합된 방향족 고리를 포함하는 바이시클릭 라디칼을 포함한다. 통상의 아릴 기의 비제한적인 예로는 벤젠(페닐), 치환된 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 비페닐, 인데닐, 인다닐, 1,2-디히드로나프탈렌, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸 등으로부터 유도된 라디칼이다. 아릴 기는 본 명세서에 기재된 1 이상의 치환체로 독립적으로 임의로 치환된다.
용어 "헤테로사이클","헤테로시클릴" 및 "헤테로시클릭 고리"는 본 명세서에서 번갈아 사용하였으며, 3 내지 20 개의 고리 원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화(즉, 고리에서 1 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 가짐) 카르보시클릭 라디칼을 지칭하며, 여기서 1 이상의 고리 원자는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 이중원자이고, 나머지 고리 원자는 C이고, 여기서 1 이상의 고리 원자는 하기에 기재된 1 이상의 치환체로 독립적으로 임의로 치환된다. 헤테로사이클은 3 내지 7 고리 원(2 내지 6 개의 탄소 원자 및, N, O, P 및 S로부터 선택된 1 내지 4 개의 이종원자)을 갖는 모노사이클 또는, 7 내지 10 고리 원(4 내지 9 개의 탄소 원자 및, N, O, P 및 S로부터 선택된 1 내지 6 개의 이종원자)을 갖는 바이사이클, 예를 들면 바이시클로[4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 계가 될 수 있다. 헤테로사이클은 문헌[Paquette, Leo A.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W. A. Benjamin, New York, 1968, 특히 Chapters 1, 3, 4, 6, 7 및 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present), 특히 Volumes 13, 14, 16, 19 및 28; 및 J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566]에 기재되어 있다. 헤테로시클릴은 탄소 라디칼 또는 이종원자 라디칼이 될 수 있다. 용어 "헤테로사이클"은 헤테로시클로알콕시를 포함한다. 또한, "헤테로시클릴"은 헤테로사이클 라디칼이 포화, 부분 불포화 고리 또는 방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리와 융합된 라디칼을 포함한다. 헤테로시클릭 고리의 비제한적인 예로는 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티옥사닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디히드로푸라닐, 피라졸리디닐이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐, 아자비시클로[2.2.2]헥사닐, 3H-인돌릴 퀴놀리지닐 및 N-피리딜 우레아 등이 있다. 또한, 스피로 부분은 상기 정의의 범위내에 포함된다. 2 개의 고리 탄소 원자가 옥소(=O) 부분으로 치환된 헤테로시클릭 기의 예로는 피리미디노닐 및 1,1-디옥소티오모르폴리닐 등이다. 본 명세서에서 헤테로사이클 기는 본 명세서에 기재된 1 이상의 치환체로 독립적으로 임의로 치환된다.
용어 "헤테로아릴"은 5-, 6- 또는 7-원 고리를 갖는 1가 방향족 라디칼을 지칭하며, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 이종원자를 포함하는 5 내지 20 개의 원자를 포함하는 융합된 고리계(이중 1 이상은 방향족임)를 포함한다. 헤테로아릴 기의 예로는 피리디닐(예를 들면, 2-히드록시피리디닐 포함), 이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 피리미디닐(예를 들면, 4-히드록시피리미디닐 포함), 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 푸리닐, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐 및 푸로피리디닐 등이 있다. 헤테로아릴 기는 본 명세서에 기재된 1 이상의 치환체로 독립적으로 임의로 치환된다.
헤테로사이클 또는 헤테로아릴 기는 이들이 가능한 경우 결합된 탄소(탄소-결합된), 질소(질소-결합된) 또는 산소(산소-결합된)가 될 수 있다. 비제한적인 예로서, 탄소 결합된 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 피리딘의 위치 2, 3, 4, 5 또는 6에서, 피리다진의 위치 3, 4, 5 또는 6에서, 피리미딘의 위치 2, 4, 5 또는 6에서, 피라진의 위치 2, 3, 5 또는 6에서, 푸란, 테트라히드로푸란, 티오푸란, 티오펜, 피롤 또는 테트라히드로피롤의 위치 2, 3, 4 또는 5에서, 옥사졸, 이미다졸 또는 티아졸의 위치 2, 4 또는 5에서, 이속사졸, 피라졸 또는 이소티아졸의 위치 3, 4 또는 5에서, 아지리딘의 위치 2 또는 3에서, 아제티딘의 위치 2, 3 또는 4에서, 퀴놀린의 위치 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8에서 또는 이소퀴놀린의 위치 1, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8에서 결합된다.
비제한적인 예로서, 질소 결합된 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 2-피롤린, 3-피롤린, 이미다졸, 이미다졸리딘, 2-이미다졸린, 3-이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 2-피라졸린, 3-피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌, 인돌린, 1H-인다졸의 위치 1에서, 이소인돌 또는 이소인돌린의 위치 2에서, 모르폴린의 위치 4에서 및 카르바졸 또는 β-카르볼린의 위치 9에서 결합된다.
질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 이종원자를 포함하는 "융합된 바이시클릭 C4-C20 헤테로시클릴" 및 "융합된 바이시클릭 C1-C20 헤테로아릴"은 이의 방향족 성질만이 상이하며, 2 개의 고리가 함께 융합되며, 즉 공통의 결합을 공유한다. 융합된 바이시클릭 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 라디칼은 융합된 바이시클릭 C4-C20 헤테로시클릴 또는 융합된 바이시클릭 C1-C20 헤테로아릴 기 R3 기의 임의의 탄소(탄소-결합된) 또는 질소(질소-결합된) 원자에서 화학식 Ia 및 화학식 Ib에 의한 피리미딘 고리의 C-2 위치에 결합될 수 있다. 융합된 바이시클릭 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 라디칼의 비제한적인 예로는 1H-인다졸, 1H-인돌, 인돌린-2-온, 1-(인돌린-1-일)에타논, 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸, 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘, 1H-벤조[d]이미다졸, 1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온, 1H-피라졸로[3,4-c]피리딘, 1H-피롤로[2,3-c]피리딘, 3H-이미다조[4,5-c]피리딘, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 7H-푸린, 1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘, 5H-피롤로[3,2-d]피리미딘, 2-아미노-1H-푸린-6(9H)-온, 퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 이소퀴놀린, 이소퀴놀린-1(2H)-온, 3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온, 3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온, 퀴나졸린-2(1H)-온, 퀴녹살린-2(1H)-온, 1,8-나프티리딘, 피리도[3,4-d]피리미딘 및 피리도[3,2-b]피라진 등이 있다. 융합된 바이시클릭 헤테로사이클 및 융합된 바이시클릭 헤테로아릴은 본 명세서에 기재된 1 이상의 치환체로 독립적으로 임의로 치환된다.
알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 융합된 바이시클릭 C4-C20 헤테로시클릴 및 융합된 바이시클릭 C1-C20 헤테로아릴이 임의로 치환된 치환체 기의 예로는 F, Cl, Br, I, CN, CF3, -NO2, 옥소, R10, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -(CR14R15)nNR10R11, -(CR14R15)nOR10, -NR10R11, -NR12C(=Y)R10, -NR12C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12SO2R10, =NR12, OR10, -OC(=Y)R10, -OC(=Y)OR10, -OC(=Y)NR10R11, -OS(O)2(OR10), -OP(=Y)(OR10)(OR11), -OP(OR10)(OR11), SR10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -S(O)(OR10), -S(O)2(OR10), -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, -SC(=Y)NR10R11, C1-C12 임의로 치환된 알킬, C2-C8 임의로 치환된 알케닐, C2-C8 임의로 치환된 알키닐, C3-C12 임의로 치환된 카르보시클릴, C2-C20 임의로 치환된 헤테로시클릴, C6-C20 임의로 치환된 아릴, C1-C20 임의로 치환된 헤테로아릴, -(CR14R15)t-NR12C(=O)(CR14R15)NR10R11 및 (CR14R15)t-NR10R11 등이 있다.
용어 "치료하다" 및 "치료"는 치료적 치료 및 예방적 또는 방지의 수단 모두를 지칭하며, 여기서 개체는 원치 않는 생리적 변화 또는 질병, 예컨대 암의 진행 또는 확산을 예방 또는 지연(경감)시키고자 한다. 본 발명에 대하여, 이로운 또는 목적하는 임상적 결과의 비제한적인 예로는 검출 가능하거나 또는 불가하든간에 증상의 완화, 질환 정도의 축소, 질환의 안정화된(예, 악화되지 않은) 상태, 질환 진행의 지체 또는 지연, 질환 상태의 향상 또는 완화 및 진정(부분적으로 또는 완전하게) 등이 있다. 또한, "치료"는 치료를 받지 않은 경우 예상되는 생존에 비하여 연장된 생존을 의미한다. 치료를 필요로 하는 것으로는 상태 또는 질병을 갖고 있는 것뿐 아니라, 상태 또는 질병을 가질 경향이 있는 것 또는 상태 또는 질병을 예방하고자 하는 것 등이 있다.
어구 "치료적 유효량"은 (i) 특정의 질환, 상태 또는 질병을 치료 또는 예방하고, (ii) 특정의 질환, 상태 또는 질병중 1 이상의 증상을 약화, 향상 또는 제거하며 또는 (iii) 본 명세서에 기재된 특정의 질환, 상태 또는 질병중 1 이상의 증상의 개시를 예방 또는 지연시키는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 암의 경우에서, 약물의 치료적 유효량은 암 세포의 수를 감소시킬 수 있으며; 종양의 크기를 감소시키고; 주변 기관으로의 암 세포 침윤을 억제시키고(즉 어느 정도로 지연시키고, 바람직하게는 중단시키며); 종양 전이를 억제시키고(즉 어느 정도로 지연시키고, 바람직하게는 중단시키며; 어느 정도로 종양 성장을 억제시키고; 및/또는 암과 관련된 증상중 1 이상을 어느 정도로 경감시킬 수 있다. 약물이 존재하는 암 세포의 성장을 예방하거나 및/또는 이를 사멸시킬 수 있는 한, 세포증식억제 및/또는 세포독성일 수 있다. 암 치료의 경우, 효능은 예를 들면 질환 진행의 시간(TTP)을 평가하고 및/또는 반응 속도(RR)를 측정하여 결정할 수 있다.
용어 "암" 및 "암성"은 통상적으로 조절되지 않은 세포 성장을 특징으로 하는 포유동물에서의 생리적 상태를 지칭하거나 또는 이를 설명한다. "종양"은 1 이상의 암성 세포를 포함한다. 암의 비제한적인 예로는 암종, 림프종, 모세포종, 육종 및 백혈병 또는 림프구 암 등이 있다. 이와 같은 암의 보다 구체적인 예는 편평 세포 암(예, 상피 편평 세포 암), 소세포 폐암, 비-소세포 폐암("NSCLC")을 비롯한 폐암, 폐의 선암종 및 폐의 편평 암종, 복막의 암, 간세포성 암, 위장관 암을 비롯한 위 또는 위 암, 췌장암, 아교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간암, 유방암, 결장암, 직장암, 직장결장암, 자궁내막 또는 자궁 암종, 타액선 암종, 신장 또는 신장 암, 전립선 암, 음문 암, 갑상선 암, 간 암종, 항문 암종, 음경 암종뿐 아니라, 두경부 암 등이 있다.
"화학요법제"는 암의 치료에 유용한 화학적 화합물이다. 화학요법제의 예로는 이를로티닙(TARCEVA®, 지네테크/OSI 팜), 보르테조밉(VELCADE®, 밀레니엄 팜), 풀베스트란트(FASLODEX®, 아스트라제네카), 수텐트(SU11248, 화이자), 레트로졸(FEMARA®, 노바티스), 이마티닙 메실레이트(GLEEVEC®, 노바티스), PTK787/ZK 222584(노바티스), 옥살리플라틴(Eloxatin®, 사노피), 5-FU(5-플루오로우라실), 류코보린, 라파마이신(시롤리무스, RAPAMUNE®, 와이어쓰), 라파티닙(TYKBRB®, GSK572016, 글락소 스미스 클라인), 로나파밉(SCH 66336), 소라페닙(BAY43-9006, 바이엘 랩스) 및 게피티닙(IRESSA®, 아스트라제네카), AG1478, AG1571(SU 5271; 수겐), 알킬화제, 예컨대 티오테파 및 CYTOXAN® 시클로스포스파미드; 알킬 설포네이트, 예컨대 부설판, 임프로설판 및 피포설판; 아지리딘, 예컨대 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파 및 우레도파; 에틸렌이민 및, 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸로멜라민을 비롯한 메틸라멜라민; 아세토제닌(특히 불라타신 및 불라타시논); 캄토테신(합성 유사 토포테칸 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065(이의 아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 크립토피신(특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴; 두오카르마이신(합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 엘류테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕티인; 스폰지스타틴; 질소 머스타드, 예컨대 클로람부실, 클로르나파진, 클로로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥시드 염산염, 멜팔란, 노벰비친, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로소우레아, 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴 및 라님누스틴; 항생제, 예컨대 에네디인 항생제(예, 칼리케아미신, 특히 칼리케아미신 γ1I 및 칼리케아미신 오메가I1 (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186); 디네미신 A를 비롯한 디네미신; 비스포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트; 에스페라미신; 뿐 아니라, 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련 크로모프로테인 에네디인 항생제 발색단), 아클라시노미신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이시니스, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, ADRIA마이신® (독소루비신), 모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 예컨대 미토마이신 C, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 펩플로마이신, 포르피로마이신, 푸로마이신, 구엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항-대사물, 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실(5-FU); 엽산 유사체, 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 푸린 유사체, 예컨대 플루다라빈, 6-머캅토푸린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘; 안드로겐, 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항-아드레날, 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 엽산 보충물, 예컨대 프롤린산; 아세글락톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트렉세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지퀴온; 엘포르니틴; 엘리프티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 질산갈륨; 히드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 메이탄시노이드, 예컨대 메이탄신 및 암사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로속산트론; 포도필린산; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; PSK® 다당류 착체(JHS 내츄럴 프로덕츠, 미국 오레건주 유진 소재); 라족산; 리조신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센(특히 T-2 톡신, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드("Ara-C"); 시클로포스파미드; 티오테파; 탁소이드, 예컨대 TAXOL®(팍리탁셀; 브리스톨-마이어 스큅 온콜로지, 미국 뉴저지주 프린스턴 소재), ABRAXANE™(크레모포르 없음), 팍리탁셀의 알부민 가공된 나노입자 제제(어메리칸 파마슈티칼 파트너즈, 미국 일리노이주 슘버그 소재) 및 TAXOTERE®(독세탁셀; 롱-쁠랑 로레, 프랑스 안또니 소재); 클로람부실; GEMZAR®(겜시타빈); 6-티오구아닌; 머캅토푸린; 메토트렉세이트; 백금 유사체, 예컨대 시스플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴; 에토포시드(VP-16); 이포스파미드; 미톡산트론; 빈크리스틴; NAVELBINE®(비노렐빈); 노반트론; 테니포시드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 카페시타빈(XELODA®); 이반드로네이트; CPT-11; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸로르니틴(DMFO); 레티노이드, 예컨대 레티노산; 및 상기중 임의의 것의 약학적 허용 가능한 염, 산 및 유도체 등이 있다.
또한, "화학요법제"의 정의에 포함되는 것은 (i) 예를 들면 타목시펜(NOLVADEX® 포함; 타목시펜 니트레이트), 랄록시펜, 드롤록시펜, 4-히드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤 및 FARESTON®(토레미펜 시트레이트)를 비롯한, 종양에 대한 호르몬 작용을 조절 또는 억제하는 작용을 하는 항-호르몬제, 예컨대 항-에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조정제(SERM); (ii) 부신에서의 에스트로겐 생성을 조절하는 효소 아로마타제를 억제하는 아로마타제 억제제, 예를 들면, 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, MEGASE®(메게스트롤 아세테이트), AROMASIN®(엑세메스탄; 화이자), 포르메스타니, 파드로졸, RIVISOR®(보로졸), FEMARA®(레트로졸; 노바티스) 및 ARIMIDEX®(아나스트로졸; 아스트라제네카); (iii) 항-안드로겐, 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드 및 고세렐린; 트록사시타빈(1,3-디옥솔란 뉴클레오시드 시토신 유사체); (iv) 단백질 키나제 억제제; (v) 지질 키나제 억제제; (vi) 안티센스 올리고뉴클레오티드, 특히 비정상적 세포 증식과 관련된 신호 경로에서의 유전자의 발현을 억제하는 것, 예를 들면, PKC-α, Ralf 및 H-Ras; (vii) 리보자임, 예컨대 VEGF 발현 억제제(예, ANGIOZYME®) 및 HER2 발현 억제제; (viii) 백신, 예컨대 유전자 치료 백신, 예를 들면, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN® 및 VAXID®; PROLEUKIN® rIL-2; 토포이소머라제 1 억제제, 예컨대 LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH; (ix) 항-혈관형성제, 예컨대 베바시주맙(AVASTIN®, 지네테크); 및 (x) 상기 중 임의의 것의 약학적 허용 가능한 염, 산 및 유도체 등을 들 수 있다.
본 출원에 사용된 바와 같은 용어 "전구약물"은 모 화합물 또는 약물에 비하여 세포에 대한 세포독성이 적은 본 발명의 화합물의 전구체 또는 유도체 형태를 지칭하며, 활성이 더 큰 모 형태로 전환되거나 또는 효소 또는 가수분해 활성화될 수 있다. 예를 들면 문헌[Wilman, "Prodrugs in Cancer Chemotherapy" Biochemical Society Transactions, 14, pp. 375-382, 615th Meeting Belfast (1986) 및 Stella et al., "Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery," Directed Drug Delivery, Borchardt et al., (ed.), pp. 247-267, Humana Press (1985)]. 본 발명의 전구약물의 비제한적인 예로는 포스페이트-함유 전구약물, 티오포스페이트-함유 전구약물, 설페이트-함유 전구약물, 펩티드-함유 전구약물, D-아미노산-개질된 전구약물, 글리코실화 전구약물, β-락탐-함유 전구약물, 임의로 치환된 펜옥시아세트아미드-함유 전구약물, 임의로 치환된 페닐아세트아미드-함유 전구약물, 5-플루오로시토신 및, 활성이 더 큰 세포독성 유리 약물로 전환될 수 있는 기타의 5-플루오로우리딘 전구약물 등이 있다. 본 발명에 사용하기 위한 전구약물 형태로 유도체화될 수 있는 세포독성 약물의 비제한적인 예로는 본 발명의 화합물 및 화학요법제, 예컨대 상기에 기재된 것을 들 수 있다.
"대사물"은 특정의 화합물 또는 이의 염의 체내 대사를 통하여 생성된 산물이다. 화합물의 대사물은 당업계에 공지된 통상의 기법을 사용하여 확인할 수 있으며, 이들의 활성은 테스트, 예컨대 본 명세서에 기재된 테스트를 사용하여 측정된다. 이와 같은 생성물은 예를 들면 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 탈아미드화, 에스테르화, 탈에스테르화, 효소 분해 등으로부터 생성될 수 있다. 따라서, 본 발명은 대사 산물을 산출하기에 충분한 시간 동안 본 발명의 화합물을 포유동물과 접촉시키는 것을 포함하는 방법에 의하여 생성된 화합물을 비롯한 본 발명의 화합물의 대사물을 포함한다.
"리포좀"은 포유동물에게 약물(예컨대 본 명세서에 개시된 PI3 키나제 억제제 및, 임의로 화학요법제)의 투여에 유용한 다양한 유형의 지질, 인지질 및/또는 계면활성제로 이루어진 작은 소포이다. 리포좀의 성분은 통상적으로 생물학적 막의 지질 배열과 유사한 이중층 형성으로 통상적으로 정렬된다.
용어 "포장 삽입물"은 상기 치료적 생성물의 사용에 관한 지시 사항, 사용, 투약량, 투여, 투약금기 및/또는 경고문에 대한 정보를 포함하는 치료적 생성물의 통상적인 포장에 포함된 통상적인 지시 사항을 지칭하는데 사용된다.
용어 "키랄"은 거울 화상 파트너의 비-중첩성의 성질을 갖는 분자를 지칭하며, 용어 "아키랄"은 이들의 거울 화상 파트너에 중첩 가능한 분자를 지칭한다.
용어 "입체이성체"는 동일한 화학적 조성을 갖지만, 공간에서의 원자 또는 기의 배열에 관하여서는 상이한 화합물을 지칭한다.
"부분입체이성체"는 서로 거울상이 아닌 분자를 갖고 2 이상의 키랄 중심을 갖는 입체이성체를 지칭한다. 부분입체이성체는 물리적 성질, 예를 들면 융점, 비점, 스텍트럼 성질 및 반응성이 상이하다. 부분입체이성체의 혼합물은 고 해상 분석 절차, 예컨대 전기영동 및 크로마토그래피로 분리될 수 있다.
"거울상이성체"는 서로의 거울 화상이 비-중첩성인 화합물의 2 개의 입체이성체를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 입체화학 정의 및 규약은 일반적으로 문헌[S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York]; 및 문헌[Eliel, E. 및 Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994]에 따른다. 본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 포함할 수 있으며, 그리하여 상이한 입체이성체 형태로 존재한다. 부분입체이성체, 거울상이성체 및 회전장애 이성체뿐 아니라, 이의 혼합물, 예컨대 라세미 혼합물을 비롯한(이에 한정되지 않음) 본 발명의 화합물의 모든 입체이성체 형태는 본 발명의 일부를 형성하고자 한다. 다수의 유기 화합물은 광학 활성 형태로 존재하며, 즉 이들은 편광면 광의 평면을 회전시키는 능력을 갖는다. 광학 활성 화합물을 설명하는데 있어서, 접두어 D 및 L 또는 R 및 S는 이의 키랄 중심(들)에 대한 분자의 절대 구조를 나타내는데 사용된다. 접두어 d 및 l 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 편광면의 회전 부호를 나타내는데 사용되며, (-) 또는 l은 화합물이 좌선성이라는 것을 의미한다. 접두어 (+) 또는 d로 표시한 화합물은 우선성이다. 해당 화학 구조에 대하여, 이들 입체이성체는 서로 거울 화상인 것을 제외하고는 동일하다. 또한, 특정의 입체이성체는 거울상이성체로서 지칭할 수 있으며, 이들 이성체의 혼합물은 종종 거울상이성체 혼합물로 지칭한다. 거울상이성체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세메이트로 지칭하며, 이들은 화학 반응 또는 공정에서 입체선택 또는 입체특이성이 없는 경우 발생할 수 있다. 용어 "라세미 혼합물" 및 "라세메이트"는 광학 활성이 없는 2 개의 거울상이성체 종의 등몰 혼합물을 지칭한다.
용어 "호변이성체" 또는 "호변이성체 형태"는 저 에너지 차단체에 의하여 상호전환가능한 각종 에너지를 갖는 구조적 이성체를 지칭한다. 예를 들면, 양성자 호변이성체(또는 양성자성 호변이성체로 공지됨)는 양성자의 이동에 의한 상호전환, 예컨대 케토-에놀 및 이민-에나민 이성화를 포함한다. 원자가 호변이성체는 일부 결합 전자의 재편성에 의한 상호전환을 포함한다.
본 명세서에서 사용한 바와 같이 어구 "약학적 허용 가능한 염"은 본 발명의 화합물의 약학적 허용 가능한 유기 또는 무기 염을 지칭한다. 염의 비제한적인 예로는 설페이트, 시트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 니트레이트, 비설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트 "메실레이트", 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)) 염 등이 있다. 약학적 허용 가능한 염은 또다른 분자, 예컨대 아세테이트 이온, 숙시네이트 이온 또는 기타의 반대이온의 포함을 포함할 수 있다. 반대이온은 모 화합물에서의 하전을 안정화시키는 임의의 유기 또는 무기 부분이 될 수 있다. 게다가, 약학적 허용 가능한 염은 이의 구조에서 1 초과의 하전된 원자를 포함할 수 있다. 복수의 하전된 원자가 약학적 허용 가능한 염의 일부가 되는 경우, 이는 복수의 반대이온을 가질 수 있다. 그래서, 약학적 허용 가능한 염은 1 이상의 하전된 원자 및/또는 1 이상의 반대이온을 가질 수 있다.
본 발명의 화합물이 염기인 경우, 목적하는 약학적 허용 가능한 염은 당업계에서 이용 가능한 임의의 적절한 방법, 예를 들면, 유리 염기를 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 메탄설폰산, 인산 등 또는, 유기 산, 예컨대 아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, α 히드록시 산, 예컨대 구연산 또는 타르타르산, 아미노 산, 예컨대 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족 산, 예컨대 벤조산 또는 신남산, 설폰산, 예컨대 p-톨루엔설폰산 또는 에탄설폰산 등으로의 처리로 생성할 수 있다.
본 발명의 화합물이 산인 경우, 목적하는 약학적 허용 가능한 염은 임의의 적절한 방법, 예를 들면 유리 산을 무기 또는 유기 염기, 예컨대 아민(1차, 2차 또는 3차), 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 등을 사용한 처리에 의하여 생성될 수 있다. 적절한 염의 예로는 아미노산, 예컨대 글리신 및 아르기닌, 암모니아, 1차, 2차 및 3차 아민 및 고리형 아민, 예컨대 피페리딘, 모르폴린 및 피페라진으로부터 유도된 유기 염 및, 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유도된 무기 염 등이 있으나, 이에 한정되지 않는다.
어구 "약학적 허용 가능한"은 물질 또는 조성물이 배합물을 포함하는 기타의성분과 화학적으로 및/또는 독물학적으로 친화성이 있어야만 하며 및/또는 포유동물을 이로써 치료한다는 것을 의미한다.
"용매화물"은 1 이상의 용매 분자 및 본 발명의 화합물의 결합 또는 착체를 지칭한다. 용매화물을 형성하는 용매의 비제한적인 예로는 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산 및 에탄올아민 등이 있다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 경우의 착체를 지칭한다.
용어 "보호기"는 화합물의 다른 작용 기는 반응하면서, 특정의 작용기를 차단 또는 보호하는데 통상적으로 사용되는 치환체를 지칭한다. 예를 들면, "아미노-보호기"는 화합물에서의 아미노 작용기를 차단 또는 보호하는 아미노 기에 결합된 치환체이다. 아미노-보호기의 적절한 예로는 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시카르보닐(BOC), 벤질옥시카르보닐(CBZ) 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카르보닐(Fmoc) 등이 있다. 유사하게, "히드록시-보호기"는 히드록시 작용기를 차단 또는 보호하는 히드록시 기의 치환체를 지칭한다. 보호기의 적절한 예로는 아세틸 및 실릴 등이 있다. "카르복시-보호기"는 카르복시 작용기를 차단 또는 보호하는 카르복시 기의 치환체를 지칭한다. 통상의 카르복시-보호기의 예로는 페닐설포닐에틸, 시아노에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 2-(p-톨루엔설포닐)에틸, 2-(p-니트로페닐설페닐)에틸, 2-(디페닐포스피노)-에틸, 니트로에틸 등이 있다. 보호기 및 이의 사용에 대한 일반적인 설명은 문헌[T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991]을 참고한다.
용어 "본 발명의 화합물" 및 "이 발명의 화합물" 및 "화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물"은 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물, 이의 입체이성체, 기하 이성체, 호변이성체, 용매화물, 대사물 및 약학적 허용 가능한 염 및 전구약물을 포함한다.
용어 "포유동물"의 비제한적인 예로는 사람, 마우스, 래트, 기니 피그, 원숭이, 개, 고양이, 말, 소, 돼지 및 양 및 가금류 등이 있다.
PI3 키나제 억제제 화합물
본 발명은 PI3 키나제에 의하여 조정되는 질환, 상태 및/또는 질환의 치료에 잠재적으로 유용한 4-모르폴리노 티에노피리미딘 및 푸라노피리미딘 화합물 및 이의 약학적 배합물을 제공한다. 이러한 화합물은 팬(pan) 억제제로서 α, β, γ 및 δ를 비롯한 p110 이소형을 억제할 수 있다. 화합물은 p110 이소형중 하나의 선택적 억제에 의하여 p110 이소형 선택적 억제제가 될 수 있다.
보다 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물, 이의 입체이성체, 기하 이성체, 호변이성체, 용매화물, 대사물 및 약학적 허용 가능한 염을 제공한다:
화학식 Ia
Figure 112008081491027-PCT00003
화학식 Ib
Figure 112008081491027-PCT00004
상기 화학식에서,
X는 O 또는 S이고;
R1은 H, F, Cl, Br, I, CN, -CR14R15-NR16R17, -CR14R15-NHR10, -(CR14R15)tNR10R11, -C(R14R15)nNR12C(=Y)R10, -(CR14R15)nNR12S(O)2R10, -(CR14R15)mOR10, -(CR14R15)nS(O)2R10, -(CR14R15)nS(O)2NR10R11, -C(OR10)R11R14, -C(R14)=CR18R19, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -C(=Y)NR12OR10, -C(=O)NR12S(O)2R10, -C(=O)NR12(CR14R15)mNR10R11, -NO2, -NHR12, -NR12C(=Y)R11, -NR12C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12S(O)2R10, -NR12SO2NR10R11, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, C2-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카르보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 또는 C1-C20 헤테로아릴로부터 선택되며;
R2는 H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, -NO2, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -(CR14R15)mNR10R11, -(CR14R15)nOR10, -(CR14R15)t-NR12C(=O)(CR14R15)NR10R11, -NR12C(=Y)R10, -NR12C(=Y)OR10, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12SO2R10, OR10, -OC(=Y)R10, -OC(=Y)OR10, -OC(=Y)NR10R11, -OS(O)2(OR10), -OP(=Y)(OR10)(OR11), -OP(OR10)(OR11), SR10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -S(O)(OR10), -S(O)2(OR10), -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, -SC(=Y)NR10R11, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카르보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 및 C1-C20 헤테로아릴로부터 선택되며;
R3은 융합된 바이시클릭 C4-C20 헤테로시클릴 또는 융합된 바이시클릭 C1-C20 헤테로아릴이고;
R10, R11 및 R12는 독립적으로 H, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카르보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 또는 C1-C20 헤테로아릴이며; 또는
R10 및 R11은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1 이상의 추가의 고리 원자를 임의로 포함하는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 C3-C20 헤테로시클릭 고리를 임의로 형성하며, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 옥소, (CH2)mOR10, NR10R11, CF3, F, Cl, Br, I, SO2R10, C(=O)R10, NR12C(=Y)R11, NR12S(O)2R11, C(=Y)NR10R11, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카르보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 및 C1-C20 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 기로 임의로 치환되며;
R14 및 R15는 H, C1-C12 알킬 또는 -(CH2)n-아릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
R14 및 R15는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 포화 또는 부분 불포화 C3-C12 카르보시클릭 고리를 형성하며;
R16 및 R17은 독립적으로 H, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카르보시클릴 또는 C6-C20 아릴이며,
R18 및 R19는 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 C3-C20 헤테로시클릭 고리를 형성하며,
여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, CN, CF3, -NO2, 옥소, R10, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -(CR14R15)nNR10R11, -(CR14R15)nOR10, -NR10R11, -NR12C(=Y)R10, -NR12C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12SO2R10, =NR12, OR10, -OC(=Y)R10, -OC(=Y)OR10, -OC(=Y)NR10R11, -OS(O)2(OR10), -OP(=Y)(OR10)(OR11), -OP(OR10)(OR11), SR10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -S(O)(OR10), -S(O)2(OR10), -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, -SC(=Y)NR10R11, C1-C12 임의로 치환된 알킬, C2-C8 임의로 치환된 알케닐, C2-C8 임의로 치환된 알키닐, C3-C12 임의로 치환된 카르보시클릴, C2-C20 임의로 치환된 헤테로시클릴, C6-C20 임의로 치환된 아릴, C1-C20 임의로 치환된 헤테로아릴, -(CR14R15)t-NR12C(=O)(CR14R15)NR10R11 및 (CR4R5)t-NR10R11로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 기로 임의로 치환되며;
Y는 O, S 또는 NR12이고;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며;
n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; 및
t는 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
또다른 실시태양에서, 본 발명은
X는 O 또는 S이고;
R1은 H, -CR14R15-NR10R11, -(CR14R15)tNR10R11, -C(R14R15)nNR12C(=Y)R10, -(CR14R15)nNR12S(O)2R10, -(CR14R15)nOR10, -(CR14R15)nS(O)2R10, -(CR14R15)nS(O)2NR10R11, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -C(=Y)NR12OR10, -C(=O)NR12S(O)2R10, -C(=O)NR12(CR14R15)mNR10R11, -NO2, -NHR12, -NR12C(=Y)R11, -NR12C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12S(O)2R10, -NR12SO2NR10R11, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, C2-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카르보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 또는 C1-C20 헤테로아릴로부터 선택되며;
R2는 H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, -NO2, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -(CR14R15)mNR10R11, -(CR14R15)nOR10, -(CR14R15)t-NR12C(=O)(CR14R15)NR10R11, -NR12C(=Y)R10, -NR12C(=Y)OR10, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12SO2R10, OR10, -OC(=Y)R10, -OC(=Y)OR10, -OC(=Y)NR10R11, -OS(O)2(OR10), -OP(=Y)(OR10)(OR11), -OP(OR10)(OR11), SR10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -S(O)(OR10), -S(O)2(OR10), -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, -SC(=Y)NR10R11, C2-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카르보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴 C6-C20 아릴 및 C1-C20 헤테로아릴로부터 선택되며;
R3은 융합된 바이시클릭 C2-C20 헤테로시클릴 또는 융합된 바이시클릭 C1-C20 헤테로아릴이고;
R10, R11 및 R12는 독립적으로 H, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카르보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 또는 C1-C20 헤테로아릴이거나 또는
R10 및 R11은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1 이상의 추가의 고리 원자를 임의로 포함하는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 C3-C20 헤테로시클릭 고리를 임의로 형성하며, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 옥소, (CH2)nOR10, NR10R11, CF3, F, Cl, Br, I, SO2R10, C(=O)R10, NR12C(=Y)R11, C(=Y)NR10R11, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카르보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 및 C1-C20 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 기로 임의로 치환되며;
R14 및 R15는 H, C1-C12 알킬 또는 -(CH2)n-아릴로부터 독립적으로 선택되거나 또는,
R14 및 R15는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 포화 또는 부분 불포화 C3-C12 카르보시클릭 고리를 형성하며,
여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, CN, CF3, -NO2, 옥소, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -(CR14R15)nNR10R11, -(CR14R15)nOR10, -NR10R11, -NR12C(=Y)R10, -NR12C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12SO2R10, =NR12, OR10, -OC(=Y)R10, -OC(=Y)OR10, -OC(=Y)NR10R11, -OS(O)2(OR10), -OP(=Y)(OR10)(OR11), -OP(OR10)(OR11), SR10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -S(O)(OR10), -S(O)2(OR10), -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, -SC(=Y)NR10R11, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카르보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴, C1-C20 헤테로아릴, -(CR14R15)t-NR12C(=O)(CR14R15)NR10R11 및 (CR4R5)t-NR10R11로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 기로 임의로 치환되며;
Y는 O, S 또는 NR12이고;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며;
n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; 및
t는 2, 3, 4, 5 또는 6인 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물을 제공한다.
화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물은 위치이성체이며, 즉 티에노피리미딘(X=황) 또는 푸라노피리미딘(X=산소) 고리계에서 원자 X의 위치가 상이하다. 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물의 모 분자는 하기와 같다:
Figure 112008081491027-PCT00005
Figure 112008081491027-PCT00006
티에노[3,2-d]피리미딘 티에노[2,3-d]피리미딘
Figure 112008081491027-PCT00007
Figure 112008081491027-PCT00008
푸로[3,2-d]피리미딘 푸로[2,3-d]피리미딘
그래서, 본 발명의 화합물은 4-모르폴리노 티에노피리미딘 및 4-모르폴리노 푸라노피리미딘 화합물 각각의 위치이성체 모두 및 R1, R2 및 R3로 기재된 바와 같은 치환된 형태를 포함한다:
화학식 Ia-S
Figure 112008081491027-PCT00009
화학식 Ib-S
Figure 112008081491027-PCT00010
화학식 Ia-O
Figure 112008081491027-PCT00011
화학식 Ib-O
Figure 112008081491027-PCT00012
특정의 실시태양에서, R1은 -(CR14R15)tNR10R11이고, 여기서 t는 2 또는 3이며, R10 및 R11은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 C3-C20 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
특정의 실시태양에서, R1은 -(CR14R15)nNR12S(O)2R10이고, 여기서 n은 1 또는 2이며; R12, R14 및 R15는 H 및 C1-C12 알킬로부터 독립적으로 선택되며; R10은 C1-C12 알킬 또는 C6-C20 아릴이다.
특정의 실시태양에서, R1은 -(CR14R15)nOR10이고, 여기서 n은 1 또는 2이고, R10, R14 및 R15는 H 및 C1-C12 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
특정의 실시태양에서, R1은 -(CR14R15)nS(O)2R10이고, 여기서 n은 1 또는 2이고, R14 및 R15는 H이다. R10은 C1-C12 알킬 또는 C6-C20 아릴이 될 수 있다.
특정의 실시태양에서, R1은 -(CR14R15)nS(O)2NR10R11이고, 여기서 n은 1 또는 2이고, R14 및 R15는 H이다.
특정의 실시태양에서, R1은 -C(=Y)NR10R11이고, 여기서 Y는 O이고, R10 및 R11은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 C2-C20 헤테로시클릭 고리를 형성한다. R10 및 R11은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 피롤리디닐로부터 선택된 C2-C20 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다.
특정의 실시태양에서, R1은 -C(=Y)NR10R11이고, 여기서 Y는 O이고, R10 및 R11은 H 및 C1-C12 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
특정의 실시태양에서, R1은 -C(=Y)NR10R11이고, 여기서 Y는 O이고, R10 및 R11은 H, C3-C12 카르보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 및 C1-C20 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
특정의 실시태양에서, R1은 -NHR12이고, 여기서 R12는 C3-C12 카르보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 또는 C1-C20 헤테로아릴이다. R12는 페닐 또는 4-피리딜이 될 수 있다.
특정의 실시태양에서, R1은 -NR12C(=Y)R11이고, 여기서 Y는 O이고, R12는 H 또는 C1-C12 알킬이고, R11은 C1-C12 알킬, C3-C12 카르보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 또는 C1-C20 헤테로아릴이다. R11의 비제한적인 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 2,2-디메틸프로필 및 t-부틸이다. 또한, R11의 비제한적인 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이다.
특정의 실시태양에서, R1은 -NR12S(O)2R10이며, 여기서 R12는 H 또는 C1-C12 알킬이며, R10은 C1-C12 알킬, C3-C12 카르보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 또는 C1-C20 헤테로아릴이다.
특정의 실시태양에서, R1은 S(O)2NR10R11이고, 여기서 R10 및 R11은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 피롤리디닐로부터 선택된 C2-C20 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
특정의 실시태양에서, R1은 S(O)2NR10R11이고, 여기서 R10 및 R11은 H 및 C1-C12 알킬로부터 독립적으로 선택된다. R10 및 R11은 H, 치환된 에틸 및 치환된 프로필로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
특정의 실시태양에서, R1은 C2-C12 알킬이다.
특정의 실시태양에서, R1은 C2-C8 알케닐이다.
특정의 실시태양에서, R1은 C2-C8 알키닐이다. C2-C8 알키닐은 C2-C20 헤테로시클릴로 치환될 수 있으며, 이의 비제한적인 예로는 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 피롤리디닐 등이 있다.
특정의 실시태양에서, R1은
Figure 112008081491027-PCT00013
의 군으로부터 선택된다.
특정의 실시태양에서, R1은 C6-C20 아릴, 예컨대 페닐이다.
특정의 실시태양에서, R1은 C3-C12 카르보시클릴이다.
특정의 실시태양에서, R1은 C2-C20 헤테로시클릴이다.
특정의 실시태양에서, R1은 C1-C20 헤테로아릴, 예컨대 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜 또는 5-피리미디닐이다.
특정의 실시태양에서, R2는 H이다.
특정의 실시태양에서, R2는 메틸(CH3)이다.
R3의 예시의 실시태양의 비제한적인 예로는 1H-인다졸, 1H-인돌, 인돌린-2-온, 1-(인돌린-1-일)에타논, 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸, 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘, 1H-벤조[d]이미다졸, 1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온, 1H-피라졸로[3,4-c]피리딘, 1H-피롤로[2,3-c]피리딘, 3H-이미다조[4,5-c]피리딘, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 7H-푸린, 1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘, 5H-피롤로[3,2-d]피리미딘, 2-아미노-1H-푸린-6(9H)-온, 퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 이소퀴놀린, 이소퀴놀린-1(2H)-온, 3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온, 3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온, 퀴나졸린-2(1H)-온, 퀴녹살린-2(1H)-온, 1,8-나프티리딘, 피리도[3,4-d]피리미딘 및 피리도[3,2-b]피라진 등이 있다.
화학식 Ia 및 화학식 Ib에 의한 피리미딘 고리의 C-2 위치에 대한 R3 기의 결합 부위는 융합된 바이시클릭 C4-C20 헤테로시클릴 또는 융합된 바이시클릭 C1-C20 헤테로아릴 기 R3 기의 임의의 탄소(탄소-결합된), 질소(질소-결합된) 또는 산소(산소-결합된) 원자에서 이루어질 수 있다.
R3의 예시의 실시태양은
Figure 112008081491027-PCT00014
Figure 112008081491027-PCT00015
Figure 112008081491027-PCT00016
의 기를 포함하며, 여기서 파상선은 피리미딘 고리에 대한 결합 부위를 나타낸다.
R3의 예시의 실시태양으로는 F, Cl, Br, I, CN, CF3, -NO2, 옥소, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -(CR14R15)nNR10R11, -(CR14R15)nOR10, -NR10R11, -NR12C(=Y)R10, -NR12C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12SO2R10, =NR12, OR10, -OC(=Y)R10, -OC(=Y)OR10, -OC(=Y)NR10R11, -OS(O)2(OR10), -OP(=Y)(OR10)(OR11), -OP(OR10)(OR11), SR10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -S(O)(OR10), -S(O)2(OR10), -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, -SC(=Y)NR10R11, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카르보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴, C1-C20 헤테로아릴, -(CR14R15)t-NR12C(=O)(CR14R15)NR10R11 및 (CR4R5)t-NR10R11로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 기로 치환된 상기 예시된 것을 비롯한 융합된 바이시클릭 C4-C20 헤테로시클릴 및 융합된 바이시클릭 C1-C20 헤테로아릴이 있다.
본 발명의 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 포함할 수 있으며, 그러므로 상이한 입체이성체 형태로 존재한다. 부분입체이성체, 거울상이성체 및 회전장애 이성체뿐 아니라, 이의 혼합물, 예컨대 라세미 혼합물을 포함한(이에 한정되지 않음) 본 발명의 화합물의 모든 입체이성체 형태는 본 발명의 일부를 형성하고자 한다.
또한, 본 발명은 모든 기하 및 위치 이성체를 포괄한다. 예를 들면, 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물이 이중 결합 또는 융합된 고리를 포함할 경우, cis- 및 trans-형태뿐 아니라, 이의 혼합물을 본 발명의 범위에 포함시키고자 한다. 단일의 위치 이성체 및, 위치 이성체의 혼합물도 본 발명의 범위에 포함된다.
본 명세서에서 제시한 화학식에서, 임의의 특정의 키랄 원자의 입체화학이 명시되어 있지 아니할 경우, 모든 입체이성체를 본 발명의 화합물로서 고려하며, 이를 포함시킨다. 입체화학이 특정의 구조를 나타내는 실선 쐐기 또는 파선 쐐기로 명시할 경우, 입체이성체는 그와 같이 명시 및 정의된다.
본 발명의 화합물은 약학적 허용 가능한 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과의 용매화물뿐 아니라 비용매화물 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 용매화물 형태 및 비용매화물 형태 모두를 포괄하고자 한다.
또한, 본 발명의 화합물은 각종 호변이성체 형태로 존재할 수 있으며, 이와 같은 모든 형태는 본 발명에 포함시키고자 한다. 용어 "호변이성체" 또는 "호변이성체 형태"는 낮은 에너지 차단체에 의하여 상호전환 가능한 각종 에너지를 갖는 구조적 이성체를 지칭한다. 예를 들면, 양성자 호변이성체(또한 양성자성 호변이성체로서 공지됨)는 양성자의 이동에 의한 상호 전환, 예컨대 케토-에놀 및 이민-에나민 이성화를 포함한다. 원자가 호변이성체는 일부 결합 전자의 재편성에 의한 상호전환을 포함한다.
본 발명은 1 이상의 원자가, 일반적으로 자연에서 발견되는 원자 중량 또는 질량수와는 상이한 원자 중량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된다는 사실로 인하여 본 명세서에서 인용된 것과 동일한 동위원소 표지된 본 발명의 화합물을 포함한다. 명시된 바와 같은 임의의 특정의 원자 또는 원소의 모든 동위원소는 본 발명의 화합물 및 이의 용도의 범위내인 것으로 간주한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 예시의 동위원소로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I 및 125I의 동위원소가 있다. 특정의 동위원소 표지된 본 발명의 화합물(예, 3H 및 14C로 표지된 것)은 화합물 및/또는 기질 조직 분배 분석에 유용하다. 삼중수소화(3H) 및 탄소-14(14C) 동위원소는 제조의 용이성 및 검출 가능성에 유용하다. 추가로, 더 중질의 동위원소, 예컨대 중수소(즉, 2H)로의 치환은 더 큰 대사 안정성(예, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투약 요건)으로 인한 특정의 치료 잇점을 제공할 수 있으며, 그리하여 특정의 상황에서 바람직할 수 있다. 양전자 방출 동위원소, 예컨대 15O, 13N, 11C 및 18F는 기질 수용체 점유를 조사하기 위한 양전자 방사 단층 촬영(PET) 실험에 유용하다. 동위원소 표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 비-동위원소 표지된 제제 대신에 동위원소 표지된 제제를 치환하여 하기의 반응식 및/또는 실시예에 개시된 것과 유사한 하기의 절차에 의하여 생성될 수 있다.
화학식 Ia 및 화학식 Ib 화합물의 제조
화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물의 티에노피리미딘 및 푸라노피리미딘은 특히 본 명세서에 포함된 설명에 비추어 화학 분야에서 공지된 것과 유사한 방법을 포함하는 합성 경로에 의하여 합성될 수 있다. 출발 물질은 일반적으로 이용 가능한 공급처, 예컨대 알드리치 케미칼즈(미국 위스컨신주 밀워키 소재)로부터 입수 가능하거나 또는 당업자에게 공지된 방법(예, 문헌[Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, N.Y. (1967-1999 ed.)] 또는 문헌[Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, 보충 포함(또한 Beilstein 온라인 데이타베이스를 통하여 입수 가능)]에 기재된 방법)을 사용하여 용이하게 생성될 수 있다.
특정의 실시태양에서, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물은 티오펜, 푸란, 피리미딘(미국 특허 제6,608,053호, 미국 특허 제6,492,383호, 미국 특허 제6,232,320호, 미국 특허 제6,187,777호, 미국 특허 제3,763,156호, 미국 특허 제3,661,908호, 미국 특허 제3,475,429호, 미국 특허 제5,075,305호, US 2003/220365; GB 1393161; WO 93/13664;); 및 문헌[Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Editors Katritzky and Rees, Pergamon Press, 1984]에 기재되어 있는 기타의 헤테로사이클을 생성하기 위하여 공지된 기법을 사용하여 용이하게 생성될 수 있다.
화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물은 2 개 이상, 예를 들면 5 내지 1,000 개의 화합물 또는 10 내지 100 개의 화합물을 포함하는 화합물 라이브러리로서 또는 단독으로 생성될 수 있다. 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물의 라이브러리는 조합 "분할 및 혼합" 접근법에 의하여 또는, 용해상 또는 고형상을 사용한 복수의 평행 합성에 의하여, 당업자에게 공지된 절차로 생성될 수 있다. 그래서, 본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 2 이상의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염을 포함하는 화합물 라이브러리가 제공된다.
예시를 위하여, 하기 반응식 1 내지 7은 본 발명의 화합물뿐 아니라, 핵심 중간체를 제조하기 위한 일반적인 방법을 제시한다. 각각의 반응 단계의 보다 상세한 설명을 위하여, 하기의 실시예 부분을 참고한다. 당업자는 기타의 합성 경로가 본 발명을 합성하는데 사용될 수 있다는 것을 숙지할 것이다. 특정의 출발 물질 및 제제가 하기의 반응식에 도시되고, 하기에서 논의하기는 하였으나, 기타의 출발 물질 및 제제는 각종 유도체 및/또는 반응 조건을 제공하기 위하여 용이하게 변형될 수 있다. 또한, 하기 기재된 방법에 의하여 생성된 다수의 화합물은 당업자에게 공지된 통상의 화학을 사용하여 본 개시에 맞추어 추가로 변경될 수 있다.
화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물의 제조에서, 중간체의 원위의 작용기(예, 1차 또는 2차 아민)의 보호가 필요할 수 있다. 이와 같은 보호의 필요성은 제조 방법의 원위의 작용기 및 상태의 성질에 따라 변경될 것이다. 적절한 아미노-보호기로는 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시카르보닐(BOC), 벤질옥시카르보닐(CBz) 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카르보닐(Fmoc) 등이 있다. 이와 같은 보호의 필요성은 당업자에 의하여 용이하게 결정될 것이다. 보호기 및 이의 사용에 대한 일반적인 설명의 경우 문헌[T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991]를 참조한다.
Figure 112008081491027-PCT00017
반응식 1은 2-카르복시에스테르, 3-아미노 티오펜(X=S) 및 푸란(X=O) 및 2-아미노, 3-카르복시 에스테르 티오펜(X=S) 및 푸란(X=O) 제제, 각각 51 및 52로부터 티에노피리미딘 및 푸라노피리미딘 중간체 55 및 56(여기서 X는 O 또는 S이고; Hal은 Cl, Br 또는 I이며; R1, R2 및 R10은 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물 또는 전구체 또는 전구약물에 대하여 정의된 바와 같음)의 제조에 대한 일반적인 방법을 도시한다.
Figure 112008081491027-PCT00018
반응식 2는 염기성 조건하에서 유기 용매중에서 비스-할로 티에노피리미딘 및 4-모르폴리노 푸라노피리미딘 중간체 57 및 58로부터의 4-할로겐화물을 모르폴린으로 선택적으로 치환시켜 2-할로, 4-모르폴리노 티에노피리미딘 및 4-모르폴리노 푸라노피리미딘 화합물 59 및 60(여기서 X는 O 또는 S이고; Hal은 Cl, Br 또는 I이고; 및 R1 및 R2는 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물 또는 전구체 또는 전구약물에 대하여 정의된 바와 같음) 각각을 형성하는 일반적인 방법을 도시한다.
Figure 112008081491027-PCT00019
반응식 3은 2-할로, 4-모르폴리노, 6-수소 티에노피리미딘 및 4-모르폴리노 푸라노피리미딘 화합물 61 및 62(여기서 R11은 H임)의 6-위치를 유도체화하는 일반적인 방법을 도시한다. 화합물 61 또는 62를 리튬화제로 처리하여 6 위치 양성자를 제거한 후, 아실화제 R10C(O)Z(여기서 Z는 이탈기, 예컨대 할로겐화물, NHS 에스테르, 카르복실레이트 또는 디알킬아미노임)를 첨가하여 2-할로, 4-모르폴리노, 6-아실 티에노피리미딘 및 4-모르폴리노 푸라노피리미딘 화합물 63 및 64(여기서 X는 O 또는 S이고; Hal은 Cl, Br 또는 I이고; R2 및 R10은 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물 또는 전구체 또는 전구약물에 대하여 정의한 바와 같음)를 생성한다. 6-포르밀 화합물(R10=H)을 생성하기 위한 R10C(O)Z의 예로는 N,N'-디메틸포름아미드(DMF)가 있다.
Figure 112008081491027-PCT00020
반응식 4는 2-할로 피리미딘 중간체(65 및 66)를 융합된 바이시클릭 헤테로사이클 또는 헤테로아릴 보로네이트 산(R15=H) 또는 에스테르(R15=알킬) 제제 67로 Suzuki-형 커플링시켜 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 2-융합된 바이시클릭 헤테로사이클 또는 헤테로아릴(FBHy), 4-모르폴리노 티에노피리미딘 및 4-모르폴리노 푸라노피리미딘 화합물(68 및 69)(여기서 X는 O 또는 S이고; Hal은 Cl, Br 또는 I이고; 및 R1 및 R2는 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물 또는 전구체 또는 전구약물에 대하여 정의된 바와 같음)을 생성하는 일반적인 방법을 도시한다. Suzuki 반응에 대한 보고의 경우, 문헌[Miyaura et al. (1995) Chem. Rev. 95:2457-2483; Suzuki, A. (1999) J. Organomet. Chem. 576:147-168; Suzuki, A. Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, Diederich, F., Stang, P. J., Eds., VCH, Weinheim, DE (1998), pp 49-97]을 참조한다. 팔라듐 촉매는 통상적으로 Suzuki-형 교차 커플링 에 사용되는 임의의 것, 예컨대 PdCl2(PPh3)2, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, PdCl2(dppf)-DCM, Pd2(dba)3/Pt-Bu)3이 될 수 있다. 문헌[Owens et al., (2003) Bioorganic & Med. Chem. Letters 13:4143-4145; Molander et al., (2002) Organic Letters 4(11):1867-1870; 미국 특허 제6,448,433호].
Figure 112008081491027-PCT00021
반응식 5는 화합물 72 및 73의 알키닐화 유도체를 생성하는데 사용될 수 있는, 알킨 71의 합성에 대한 일반적인 방법을 도시한다. 프로파르길 아민 71은 적절한 염기(Cs2CO3 등)의 존재하에서 브롬화프로파르길 70을 화학식 R10R11NH의 아민(여기서 R10 및 R11은 H, 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나 또는 R10 및 R11은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성함)과 반 응시켜 생성될 수 있다. 알키닐 아민 및 관련 합성에 대한 보고는 문헌[Booker-Milburn, K. I., Comprehensive Organic Functional Group Transformations (1995), 2:1039-1074; 및 Viehe, H. G., (1967) Angew. Chem., Int. Ed. Eng., 6(9):767-778]을 참조한다. 알킨 71은 차후에 중간체 72(X2=브로모 또는 요오도) 또는 73(Sonogashira 커플링에 의하여)과 반응하여 화합물 74 및 75 각각(여기서 X는 O 또는 S이고, R2 및 R3은 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물 또는 전구체 또는 전구약물에 대하여 정의된 바와 같음)을 제공할 수 있다.
Figure 112008081491027-PCT00022
반응식 6은 화합물 72 및 73의 알키닐화 유도체를 생성하는데 사용될 수 있는 알킨 77의 합성의 일반적인 방법을 도시한다. Gem-디알킬 프로파르길 아민 77은 문헌[Zaragoza, F., et al. (2004) J. Med. Chem., 47:2833]에 기재된 방법을 사용 하여 생성될 수 있다. 반응식 10에 의하면, gem-디알킬 염화물 76(R14 및 R15는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 기타의 알킬 기)을 CuCl 및 적절한 염기(예, TEA 등)의 존재하에서 화학식 R10R11NH(여기서 R10 및 R11은 H, 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나 또는 R10 및 R11은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성함)의 아민과 반응시켜 알킨 77을 제공할 수 있다. 알킨 77은 중간체 72 또는 73(Sonogashira 커플링을 통하여)과 반응하여 화합물 78 및 79 각각(여기서 X는 O 또는 S이고, R2 및 R3은 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물 또는 전구체 또는 전구약물에 대하여 정의된 바와 같음)을 제공할 수 있다.
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반응식 7은 화합물 72 및 73의 알키닐화 유도체를 생성하는데 사용될 수 있는 알킨 81의 합성을 위한 일반적인 반응식을 도시한다. 부트-3-인-1-아민 81(여기서 R14 및 R15는 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴이거나 또는 R14 및 R15는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성함)은 문헌[Olomucki M. et al., (1960) Ann. Chim. 5:845]에 기재된 프로토콜을 사용하여 알킨 80(LG=토실레이트 또는 기타의 이탈기)을 화학식 R10R11NH(여기서 R10 및 R11은 H, 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나 또는 R10 및 R11은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성함)의 아민과 반응시켜 생성될 수 있다. 알킨 81은 차후에 반응식 5 및 반응식 7에 제공된 설명에 의하여 중간체 72 또는 73과 반응하여(Sonogashira 커플링을 통하여) 화합물 82 및 83 각각(여기서 X는 O 또는 S이고, R2 및 R3은 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물 또는 전구체 또는 전구약물에 대하여 정의된 바와 같음)을 제공할 수 있다.
분리 방법
본 발명의 화합물의 제조 방법에서, 서로로부터 및/또는 출발 물질로부터 반응 생성물을 분리하는 것이 이롭다. 각각의 단계 또는 일련의 단계의 목적하는 생성물을 당업계의 통상의 기법에 의하여 목적하는 균질성 정도로 분리 및/또는 정제(이하에서는 분리)한다. 통상적으로, 이와 같은 분리는 다중상 추출, 용매 또는 용매 혼합물로부터의 결정화, 증류, 승화 또는 크로마토그래피를 포함한다. 크로마 토그래피로는 임의의 수의 방법, 예를 들면 역상 및 정상; 크기 배제; 이온 교환; 고압, 중압 및 저압 액체 크로마토그래피 방법 및 장치; 작은 규모의 분석; 모의실험한 이동상(SMB) 및 정제용 박층 또는 후막 크로마토그래피뿐 아니라, 소규모 박층 및 플래쉬 크로마토그래피 기법 등이 있다.
또다른 유형의 분리 방법은 목적하는 생성물, 미반응 출발 물질, 반응 부산물 등에 결합시키거나 또는 분리 가능하도록 선택된 제제로 혼합물을 처리하는 것을 포함한다. 이러한 제제로는 흡착제 또는 흡수제, 예컨대 활성탄, 분자체, 이온 교환 매체 등이 있다. 또는, 제제는 염기성 물질의 경우에는 산, 산성 물질의 경우에는 염기, 결합 제제, 예컨대 항체, 결합 단백질, 선택적 킬레이트제, 예컨대 크라운 에테르, 액체/액체 이온 추출 제제(LIX) 등을 들 수 있다.
적절한 분리 방법의 선택은 관련 물질의 성질에 의존한다. 예를 들면, 증류 및 승화에서의 비점 및 분자량, 크로마토그래피에서의 극성 작용 기의 존재 또는 부재, 다중상 추출에서의 산성 및 염기성 매체에서의 물질의 안정도 등이 있다. 당업자라면 목적하는 분리를 달성하기 위하여 가장 가능한 기법을 적용할 수 있을 것이다.
부분입체이성체 혼합물은 당업자에게 공지된 방법, 예컨대 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의하여 물리적 화학적 차이에 기초하여 각각의 부분입체이성체로 분리될 수 있다. 거울상이성체는 적절한 광학 활성 화합물(예, 키랄 보조제, 예컨대 키랄 알콜 또는 Mosher 산 염화물)과의 반응에 의하여 거울상이성체 혼합물을 부분입체이성체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성체를 분리하고, 각각의 부분입체이성체를 해당 순수한 거울상이성체로 전환(예, 가수분해)시켜 분리할 수 있다. 또한, 일부 본 발명의 화합물은 회전장애 이성체(예, 치환된 비아릴)가 될 수 있으며, 본 발명의 일부로서 간주한다. 또한, 거울상이성체는 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여 분리할 수 있다.
단일의 입체이성체, 예를 들면 이의 입체이성체가 실질적으로 없는 거울상이성체는 방법, 예컨대 광학 활성 분해제를 사용한 부분입체이성체의 형성을 사용하여 라세미 혼합물의 분해에 의하여 얻을 수 있다. 문헌[Eliel, E. 및 Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds," John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994; Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113(3):283-302]. 본 발명의 키랄 화합물의 라세미 혼합물은 (1) 키랄 화합물을 사용한 이온, 부분입체이성체 염의 형성 및 분별 결정화 또는 기타의 방법에 의한 분리, (2) 키랄 유도화제를 사용한 부분입체이성체 화합물의 분리, 부분입체이성체의 분리 및 순수한 입체이성체로의 전환 및 (3) 키랄 조건하에서 직접 실질적으로 순수하거나 또는 농축된 입체이성체의 분리를 비롯한 임의의 적절한 방법에 의하여 분리할 수 있다. 문헌["Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology," Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., New York (1993)].
방법 (1)에서, 부분입체이성체 염은 거울상이성체 순수한 키랄 염기, 예컨대 브루신, 퀴닌, 에페드린, 스트리크닌, α-메틸-β-페닐에틸아민(암페타민) 등과 산성 작용기, 예컨대 카르복실산 및 설폰산을 갖는 비대칭 화합물의 반응에 의하여 형성될 수 있다. 부분입체이성체 염은 분별 결정화 또는 이온 크로마토그래피에 의 하여 분리될 수 있도록 유도될 수 있다. 아미노 화합물의 광학 이성체의 분리의 경우, 키랄 카르복실산 또는 설폰산, 예컨대 캠퍼설폰산, 타르타르산, 만델산 또는 락트산의 첨가에 의하여 부분입체이성체 염을 형성할 수 있다.
대안으로, 방법 (2)에 의하여, 분해시키고자 하는 기질을 키랄 화합물의 하나의 거울상이성체와 반응시켜 부분입체이성체 쌍을 형성한다. 문헌[E. and Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., 1994, p. 322]. 부분입체이성체 화합물은 비대칭 화합물을 거울상이성체 순수한 키랄 유도화제, 예컨대 멘틸 유도체와 반응시킨 후 부분입체이성체를 분리하고, 가수분해시켜 순수하거나 또는 농축된 거울상이성체를 생성하여 형성될 수 있다. 광학 순도의 측정 방법은 키랄 에스테르, 멘틸 에스테르, 예를 들면 염기의 존재하에서의 (-) 멘틸 클로로포르메이트, 또는 Mosher 에스테르, 라세미 혼합물의 α-메톡시-α-(트리플루오로메틸)페닐 아세테이트[Jacob III. J. Org. Chem., (1982) 47:4165]를 생성하고, 2 개의 회전장애 거울상이성체 또는 부분입체이성체의 존재에 대하여 1H NMR 스펙트럼을 분석하는 것을 포함한다. 회전장애 이성체 화합물의 안정한 부분입체이성체는 회전장애 이성체 나프틸-이소퀴놀린(WO96/15111)의 분리 방법에 이어서 정상 및 역상 크로마토그래피에 의하여 분리할 수 있다. 방법 (3)에 의하여, 2 개의 거울상이성체의 라세미 혼합물은 키랄 정지상을 사용한 크로마토그래피에 의하여 분리할 수 있다. 문헌["Chiral Liquid Chromatography" (1989) W. J. Lough, Ed., Chapman and Hall, New York; Okamoto, J. Chromatogr., (1990) 513:375-378]. 농 축 또는 정제된 거울상이성체는 비대칭 탄소 원자를 갖는 기타의 키랄 분자를 구별하기 위하여 사용한 방법, 예컨대 광학 회전 및 원편광 이색성에 의하여 구별될 수 있다.
생물학적 평가
화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물의 PI3 키나제 활성의 측정은 다수의 직접적인 그리고 간접적인 검출 방법에 의하여 가능하다. 본 명세서에 기재된 특정의 예시의 화합물을 생성하고, 종양 세포에 대한 PI3K 결합 활성(실시예 364 및 365) 및 시험관내 활성(실시예 366)에 대하여 특성화 및 분석하였다. PI3K 결합 활성의 범위는 1 nM(나노몰) 미만 내지 약 10 μM(마이크로몰)이다. 본 발명의 특정의 예시의 화합물은 PI3K 결합 활성 IC50 값은 10 nM 미만이다. 본 발명의 특정의 화합물은 종양 세포계 활성 IC50 값은 100 nM 미만이다.
화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물은 팬 억제제로서 α, β, γ 및 δ를 비롯한 p110 촉매 서브유니트 이소형을 억제할 수 있다. 특정의 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물은 p110 이소형 α, β, γ 또는 δ 중 하나를 선택적으로 억제하여 p110 이소형 선택적 억제제가 될 수 있다. 본 발명의 한 실시태양은 p110α 선택적 억제제인 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물이다. p110 선택적 억제제는 기타의 p110 이소형을 억제하는 것과 관련된 잠재적 독성으로 인한 독성 위험성을 경감시킬 수 있다. 특정의 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물은 p110 이소형 중 2 이상에 상당한 결합을 갖는 p110 이소형 팬 억제제가 될 수 있다. 본 발명의 하나의 실시 태양은 PI3K의 팬 억제제인 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물에 관한 것이다.
p110 이소형 α, β, δ 및 γ의 정제된 제제에 하기 표 1a 및 표 1b로부터의 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물의 결합은 α에 대한 β, δ 및 γ 이소형의 결합의 선택율 및 결합 활성(IC50 μMol)을 측정하기 위한 섬광 근접 측정법(SPA)에 의하여 측정한다(실시예 365). 이들 값을 하기 표 2에 기재한다.
화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 예시의 화합물의 세포독성 또는 세포증식억제 활성은 증식중인 포유동물 종양 세포주를 세포 배양 배지에서 형성하고, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물을 첨가하고, 세포를 약 6 시간 내지 약 5 일 동안 배양하고, 세포 생육성을 측정하여 측정한다(실시예 366). 세포계 시험관내 분석을 사용하여 생육성, 즉 증식(IC50), 세포독성(EC50) 및 세포소멸의 유도(카스파제 활성화)를 측정하였다.
화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 예시의 화합물의 시험관내 효능은 미국 위스컨신주 매디슨에 소재하는 프로메가 코포레이션으로부터 입수 가능한 세포 증식 분석, CellTiter-Glo® 발광 세포 생육성 분석에 의하여 측정하였다(실시예 366). 이와 같은 균질성 분석 방법은 콜레오프테라 루시페라제(Coleoptera luciferase)의 재조합 발현에 기초하며(미국 특허 제5,583,024호, 미국 특허 제5,674,713호, 미국 특허 제5,700,670호), 대사 활성 세포의 지시제인 존재하는 ATP의 정량화에 기초한 배양액중의 생육성 세포의 수를 측정한다. 문헌[Crouch et al., (1993) J. Immunol. Meth. 160:81-88; 미국 특허 제6,602,677호). CellTiter-Glo® 분석은 96 또는 384 웰 포맷에서 실시하여 자동화된 고 처리량 스크리닝(HTS)으로 처리한다. 문헌[Cree et al., (1995) Anticancer Drugs 6:398-404]. 균질성 분석 절차는 혈청 보충 배지중에서 배양된 세포에 직접 단일의 제제(CellTiter-Glo® Reagent)를 첨가하는 것을 포함한다. 세포 세정, 배지의 제거 및 복수의 피펫 처리 단계는 필요하지 않다. 시스템은 제제의 첨가 및 혼합후 10 분 동안 384-웰 포맷에서 15 세포/웰 정도로 검출될 수 있다.
균질성 "첨가-혼합-측정" 포맷은 존재하는 ATP의 양에 비례하는 발광 신호의 세포 용해 및 생성을 산출한다. ATP의 양은 배양액중에 존재하는 세포의 수에 직접 비례한다. CellTiter-Glo® 분석은 사용한 세포 유형 및 배지에 의존하여 반감기가 일반적으로 5 시간 초과인, 루시페라제 반응에 의하여 생성되는 "백열형" 발광 신호를 생성한다. 생육성 세포는 상대적 발광 단위(RLU)로 반사된다. 기질, 딱정벌레 루시페린은 ATP의 AMP로의 부수적인 전환 및 광자의 생성과 함께 재조합 개똥벌레 루시페라제에 의하여 산화 탈카르복실화된다. 연장된 반감기는 제제 주입기를 사용할 필요성을 배제하며, 복수의 평판의 연속 또는 회분식 처리를 위한 융통성을 제공한다. 이와 같은 세포 증식 분석은 다양한 복수의 웰 포맷, 예를 들면 96 또는 384 웰 포맷과 함께 사용할 수 있다. 휘도계 또는 CCD 카메라 화상 장치로 데이타를 기록할 수 있다. 발광 출력은 시간 경과에 따른 상대적 광 단위(RLU)로서 나타낸다.
화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 예시의 화합물의 항-증식 효과는 PC3, Detroit 562 및 MDAMB361.1을 비롯한 여러 가지 종양 세포주에 대한 CellTiter-Glo® 분석에 의하여 측정하였다(실시예 366). EC50 값은 테스트한 화합물에 대하여 설정하였다. 시험관내 세포 효능 활성의 범위는 약 100 nM 내지 약 10 μM이다.
특정의 ADME 성질은 Caco-2 투과성(실시예 367), 간세포 제거율(실시예 368), 시토크롬 P450 억제(실시예 369), 시토크롬 P450 유도(실시예 370), 혈장 단백질 결합(실시예 371) 및 hERG 채널 폐색(실시예 372)을 비롯한 분석에 의하여 특정의 예시의 화합물에 대하여 측정한다.
본 발명의 방법에 의하여 생성된 예시의 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물 번호 101 내지 446은 하기 표 1a 및 표 1b에서 하기의 화학식 및 이의 해당 명칭(ChemDraw Ultra, 미국 매사추세츠주 케임브리지에 소재하는 케임브리지소프트 코포레이션)을 포함한다.
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화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물의 투여
본 발명의 화합물은 치료하고자 하는 상태에 적절한 임의의 경로에 의하여 투여될 수 있다. 적절한 경로는 경구, 비경구(피하, 근육내, 정맥내, 동맥내, 피내, 경막내 및 경막외 포함), 경피, 직장, 비강, 국소(협측 및 설하 포함), 질내, 복강내, 폐내 및 비강내를 들 수 있다. 국소 면역억제 치료의 경우, 화합물을 이식 이전에 관류 또는 그래프트를 억제제와 접촉시키는 것을 비롯한 병변내 투여에 의하여 투여될 수 있다. 바람직한 경로는 예를 들면 수용자의 상태에 따라 변경될 수 있는 것으로 이해한다. 화합물을 경구 투여할 경우, 약학적 허용 가능한 담체 또는 부형제와 함께 알약, 캡슐, 정제 등으로서 제제화될 수 있다. 화합물을 비경구 투여할 경우, 하기에 상세하게 설명한 바와 같이 약학적 허용 가능한 비경구 비이클과 함께 그리고 단위 투약 주사 제형으로 제제화될 수 있다.
사람 환자를 치료하기 위한 투약량은 약 10 ㎎ 내지 약 1,000 ㎎의 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 범위가 될 수 있다. 통상의 투약량은 약 100 ㎎ 내지 약 300 ㎎의 화합물이 될 수 있다. 투약량은 특정의 화합물의 흡수, 분배, 대사 및 배출을 비롯한 약동학 및 약력학 성질에 의존하여 1일 1회(QID), 1일 2회(BID) 또는 더 자주 투여될 수 있다. 또한, 독성 인자는 투약량 및 투여 요법에 영향을 미칠 수 있다. 경구 투여될 경우, 알약, 캡슐 또는 정제는 소정 시간 동안 매일 또는 덜 자주 섭취될 수 있다. 요법은 다수의 치료 주기에 대하여 반복될 수 있다.
화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물을 사용한 치료 방법
본 발명의 화합물은 지질 키나제, 예를 들면 PI3 키나제의 과발현을 특징으로 하는 것을 비롯한 질환, 상태 및/또는 질환을 치료하는데 유용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 따라서, 본 발명의 또다른 구체예는 PI3을 비롯한 지질 키나 제를 억제하여 치료 또는 예방될 수 있는 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 하나의 실시태양에서, 이러한 방법은 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료적 유효량의 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 이의 입체이성체, 기하 이성체, 호변이성체, 용매화물, 대사물 또는 약학적 허용 가능한 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 방법에 의하여 치료 가능한 질환 및 상태의 예로는 환자에게서의 암, 뇌졸중, 당뇨병, 간비대, 심혈관 질환, 알츠하이머 질환, 낭성 섬유증, 바이러스 질환, 자가면역 질환, 죽상동맥경화증, 재협착, 건선, 알러지 질환, 염증, 신경계 질환, 호르몬-관련 질환, 장기 이식과 관련된 상태, 면역결핍 질환, 파괴성 골 질환, 증식 질환, 감염 질환, 세포 사멸과 관련된 상태, 트롬빈-유발 혈소판 응집, 만성 골수성 백혈병(CML), 간 질환, T 세포 활성화를 포함한 병적 면역 상태 및 CNS 질환 등이 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 하나의 실시태양에서, 사람 환자는 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 및 약학적 허용 가능한 담체, 아쥬번트 또는 비이클을 사용하여 치료되며, 여기서 상기 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물은 PI3 키나제 활성을 검출 가능하게 억제하는 양으로 존재한다.
본 발명의 방법에 의하여 치료될 수 있는 암으로는 유방, 난소, 자궁경부, 전립선, 고환, 비뇨생식관, 식도, 후두, 아교모세포종, 신경모세포종, 위, 피부, 각질가시세포종, 폐, 표피양 암종, 대세포 암종, 비-소세포 폐 암종(NSCLC), 소세포 암종, 폐 선암종, 골, 결장, 선종, 췌장, 선암종, 갑상선, 소포 암종, 미분화 암종, 유두 암종, 정상피종, 흑색종, 육종, 방광 암종, 간 암종 및 담즙 통과, 신 장 암종, 골수양 질환, 림프구 질환, 모발상 세포, 협면 와동 및 인두(구강), 입술, 혀, 입, 인두, 소장, 결장-직장, 대장, 직장, 뇌 및 중추신경계, 호지킨 및 백혈병 등이 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 방법에 의하여 치료될 수 있는 심혈관 질환의 예로는 재협착, 심장비대, 죽상동맥경화증, 심근 경색 및 울혈성 심부전 등이 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 방법에 의하여 치료될 수 있는 신경변성 질환은 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅톤 질환 및, 외상 손상, 글루타메이트 신경독성 및 저산소증에 의하여 야기되는 대뇌 허혈 및 신경변성 질환 등이 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의방법에 의하여 치료될 수 있는 염증 질환으로는 류마티스 관절염, 건선, 접촉성 피부염 및 지연형 과민성 반응 등이 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 또다른 구체예는 본 명세서에 기재된 질환 또는 상태를 앓고 있는 포유동물, 예를 들면 사람에서 본 명세서에 기재된 질환 또는 상태의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. 또한, 본 명세서에 기재된 질환을 앓고 있는 온혈 동물, 예컨대 포유동물, 예를 들면 사람에서 본 명세서에 기재된 질환 및 상태의 치료를 위한 약제의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
약학적 제형
사람을 비롯한 포유동물의 치료적 치료(예방적 치료 포함)를 위하여 본 발명의 화합물을 사용하기 위하여, 약학적 조성물로서 표준의 약학적 실시에 의하여 통상적으로 제제화하였다. 이와 같은 본 발명의 구체예에 의하면, 본 발명의 화합물을 약학적 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
통상의 제제는 본 발명의 화합물 및 담체, 희석제 또는 부형제를 혼합하여 생성된다. 적절한 담체, 희석제 및 부형제는 당업자에게 공지되어 있으며, 이는 물질, 예컨대 탄수화물, 왁스, 수용성 및/또는 팽윤성 중합체, 친수성 또는 소수성 물질, 젤라틴, 오일, 용매, 물 등이 있다. 사용된 특정의 담체, 희석제 또는 부형제는 본 발명의 화합물을 적용하기 위한 수단 및 목적에 따라 달라진다. 용매는 일반적으로 포유동물에게 투여하기에 안전한(GRAS) 것으로 당업자에게 인지된 용매에 기초하여 선택한다. 일반적으로, 안전한 용매는 물에 가용성 또는 혼화성인 비-독성 수성 용매, 예컨대 물 및 기타 비-독성 용매이다. 적절한 수성 용매의 예로는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜(예, PEG 400, PEG 300) 등 및 이의 혼합물 등이 있다. 또한, 제제는 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적 조성물)의 우아한 외형 또는, 약학적 제품(즉, 약제)의 제조에서의 보조를 제공하기 위하여 1 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁제, 방부제, 산화방지제, 불투명제, 활제, 가공 조제, 착색제, 감미제, 향료, 착향제 및 기타 공지의 첨가제를 포함할 수 있다.
제제는 통상의 용해 및 혼합 절차를 사용하여 생성될 수 있다. 예를 들면, 벌크 약물 물질(즉, 본 발명의 화합물) 또는 화합물의 안정화된 제형(예, 시클로덱스트린 유도체 또는 기타 공지된 착화제와의 착체)을 상기 기재된 부형제 중 1 이상의 존재하에 적절한 용매에 용해시킨다. 본 발명의 화합물은 통상적으로 약물의 용이한 조절 가능한 투여를 제공하고 그리고 처방된 요법으로 환자의 컴플라이언스를 가능케 하기 위한 약학적 투여 제형으로 제제화한다.
투여를 위한 약학적 조성물(또는 제제)은 약물의 투여를 위하여 사용된 방법에 의존하는 다수의 방법으로 포장될 수 있다. 일반적으로, 분배를 위한 물품은 적절한 제형으로 약학적 제제를 수용하는 용기를 포함한다. 적절한 용기는 당업자에게 공지되어 있으며, 이의 예로는 물질, 예컨대 병(플라스틱 및 유리), 향낭, 앰풀, 플라스틱 백, 금속 실린더 등을 포함한다. 또한, 용기는 포장의 내용물에 대한 무분별한 접근을 방지하기 위하여 개봉 방지 조립체를 포함할 수 있다. 또한, 용기는 용기의 내용물을 설명하는 라벨이 부착되어 있다. 또한, 라벨은 적절한 경고문을 포함한다.
본 발명의 화합물의 약학적 제제는 투여의 다양한 경로 및 유형을 위하여 생성될 수 있다. 예를 들면, 목적하는 순도를 갖는 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물은 동결건조된 제제, 제분된 분말 또는 수성 액제의 형태로 약학적 허용 가능한 희석제, 담체, 부형제 또는 안정화제와 임의로 혼합될 수 있다. 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences (1980) 16th edition, Osol, A. Ed.]. 제제는 상온에서 적절한 pH에서 목적하는 정도의 순도로 생리적 허용 가능한 담체, 즉 사용한 투약 량 및 농도에서 수용자에게 비독성인 담체와 혼합하여 실시될 수 있다. 제제의 pH는 주로 화합물의 특정의 용도 및 농도에 의존하지만, 약 3 내지 약 8이 될 수 있다. pH 5에서의 아세테이트 완충제중의 제제는 적절한 실시태양이 된다.
본 명세서에서 사용한 본 발명의 화합물은 무균인 것이 바람직하다. 특히, 생체내 투여에 사용하고자 하는 제제는 무균이어야만 한다. 이와 같은 멸균은 여과막을 통한 여과에 의하여 용이하게 달성된다.
화합물은 통상적으로 고형 조성물로서, 동결건조된 제제로서 또는 수용액으로서 보관될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 소정의 방식, 즉 우수한 의료 실시와 일치하는 함량, 농도, 스케쥴, 과정, 비이클 및 투여 경로로 제제화, 투약 및 투여된다. 본 명세서에서의 고려 요인으로는 치료하고자 하는 특정의 질병, 치료하고자 하는 특정의 포유동물, 각 환자의 임상적 상태, 질병의 원인, 제제의 전달 부위, 투여 방법, 투여의 스케쥴 및 임상의에게 공지된 기타의 요인 등이 있다. 투여하고자 하는 화합물의 "치료적 유효량"은 이와 같은 고려 사항에 의하여 결정되며, 질병 매개된 응고 요인을 예방, 개선 또는 치료하는데 필요한 최소량이 된다. 이와 같은 함량은 숙주에게 독성이 있거나 또는 숙주가 출혈될 가능성이 훨씬 더 큰 함량보다 낮은 것이 바람직하다.
일반적인 제안으로서, 투약량당 비경구 투여되는 초기의 약학적 유효량의 억제제는 환자 체중 1 ㎏당 1일당 약 0.01 내지 100 ㎎, 이른바 약 0.1 내지 20 ㎎이며, 사용한 화합물의 통상의 초기 범위는 0.3 내지 15 ㎎/㎏/일이다.
허용 가능한 희석제, 담체, 부형제 및 안정화제는 사용한 투약량 및 농도에서 수용자에게 비독성이며, 이의 예로는 완충제, 예컨대 포스페이트, 시트레이트 및 기타의 유기 산; 아스코르브산 및 메티오닌을 비롯한 산화방지제; 방부제(예컨대 옥타데실디메틸벤질 염화암모늄; 염화헥사메토늄; 염화벤즈알코늄, 염화벤제토늄; 페놀, 부틸 또는 벤질 알콜; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레소르시놀; 시클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저 분자량(약 10 미만의 잔기) 폴리펩티드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 리신; 글루코스, 만노스 또는 덱스트린을 비롯한 단당류, 이당류 및 기타의 탄수화물; 킬레이트화제, 예컨대 EDTA; 당, 예컨대 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염-형성 반대이온, 예컨대 나트륨; 금속 착체(예, Zn-단백질 착체); 및/또는 비-이온 계면활성제, 예컨대 TWEEN™, PLURONICS™ 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 등이 있다. 또한, 활성 약학적 성분은 예를 들면 액적형성 기법에 의하여 또는 계면 중합에 의하여 생성된 마이크로캡슐, 예를 들면 콜로이드 약물 전달계(예를 들면, 리포좀, 알부민 미소구체, 마이크로에멀젼, 나노입자 및 나노캡슐) 또는 거대에멀젼으로 히드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타실레이트) 마이크로캡슐 각각에 포획될 수 있다. 이와 같은 기법은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)]에 개시되어 있다.
화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물의 지효성 제제를 생성할 수 있다. 지효성 제제의 적절한 예로는 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물을 포함하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 포함하며, 여기서 매트릭스는 성형품, 예를 들면 필름 또는 마이크로캡슐의 형태가 된다. 지효성 매트릭스의 예로는 폴리에스테르, 하이드로겔(예를 들면, 폴리(2-히드록시에틸메타크릴레이트) 또는 폴리(비닐 알콜)), 폴리락티드(미국 특허 제3,773,919호), L-글루탐산 및 γ-에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 비-분해성 에틸렌-비닐 아세테이트, 분해성 락트산-글리콜산 공중합체, 예컨대 LUPRON DEPOT™(락트산-글리콜산 공중합체 및 류프롤리드 아세테이트) 및 폴리-D-(-)-3-히드록시부티르산으로 이루어진 주사 가능한 미소구체를 들 수 있다.
제제는 본 명세서에서 상세하게 설명된 투여 경로에 적절한 것을 들 수 있다. 제제는 단위 투여 제형으로 간편하게 제시될 수 있으며, 약학 분야에서 공지된 임의의 방법에 의하여 생성될 수 있다. 기법 및 배합은 일반적으로 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa.]을 참조한다. 이와 같은 방법은 1 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 활성 성분이 결합되도록 하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 활성 성분을 액체 담체 또는 미분 고체 담체 또는 모두와 함께 균일하게 그리고 치밀하게 결합되도록 한 후, 필요할 경우 생성물을 성형하여 생성된다.
경구 투여에 적절한 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물의 제제는 별개의 단위, 예컨대 소정량의 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물을 각각 포함하는 알약, 캡슐, 카세제 또는 정제로서 생성될 수 있다.
압축 정제는 적절한 기기내에서 자유 유동 형태, 예컨대 분말 또는 과립으로 활성 성분을 압축시키고, 임의로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 방부제, 계면활성제 또는 분산제와 혼합하여 생성될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말 활성 성분의 혼합물을 적절한 기기내에서 성형하여 생성될 수 있다. 정제는 임의로 코팅 또는 스코어 처리하고, 임의로 제제화하여 활성 성분의 지효성 또는 조절 방출을 제공할 수 있다.
정제, 구내정, 로젠지, 수성 또는 오일 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 예를 들면 젤라틴 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르를 경구 용도로 제조할 수 있다. 경구 용도로 사용하고자 하는 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물의 제제는 약학적 조성물의 제조를 위하여 당업계에 공지된 임의의 방법에 의하여 생성될 수 있으며, 이와 같은 조성물은 감미제, 착향제, 착색제 및 방부제를 비롯한 1 이상의 제제를 포함하여 맛좋은 제제를 제공할 수 있다. 정제의 제조에 적절한 비-독성 약학적 허용 가능한 부형제와 혼합되어 활성 성분을 포함하는 정제가 허용 가능하다. 이러한 부형제는 예를 들면, 불활성 희석제, 예컨대 칼슘 또는 나트륨 탄산염, 락토스, 칼슘 또는 나트륨 포스페이트; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 탈크가 될 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나 또는, 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키기 위한 마이크로캡슐화를 비롯한 공지의 기법으로 코팅되어 장시간에 걸친 지효성을 제공할 수 있다. 예를 들면, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 단독으로 또는 왁스와 함께 사용할 수 있다.
눈 또는 기타의 외부 조직, 예를 들면 입 및 피부의 치료를 위하여, 제제는 예를 들면 0.075 내지 20% w/w의 함량으로 활성 성분(들)을 포함하는 국소 연고 또는 크림로서 적용되는 것이 바람직하다. 연고로 제제화할 경우, 활성 성분은 파라핀 또는 수혼화성 연고 베이스와 함께 사용할 수 있다. 대안으로, 활성 성분은 수중유 크림 베이스와 함께 크림중에 제제화될 수 있다.
필요할 경우, 크림 베이스의 수성상은 다가 알콜, 즉 2 이상의 히드록실 기를 갖는 알콜, 예컨대 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG 400 포함) 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 국소 제제는 피부 또는 감염된 부위를 통한 활성 성분의 흡수 또는 투과를 향상시키는 화합물을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 이와 같은 피부 투과의 예로는 디메틸 설폭시드 및 관련 유사체를 들 수 있다.
본 발명의 에멀젼의 오일상은 공지의 방법으로 공지의 성분으로부터 구성될 수 있다. 이와 같은 상이 유화제를 단지 포함하기는 하나, 1 이상의 유화제와, 지방 또는 오일 또는, 지방과 오일 모두의 혼합물을 포함하는 것이 바람직하다. 친수성 유화제는 안정화제로서 작용하는 친지질성 유화제와 함께 포함되는 것이 바람직하다. 오일 및 지방을 모두 포함하는 것이 바람직하다. 함께, 안정화제(들)를 포함하거나 또는 포함하지 않는 유화제(들)는 소위 유화 왁스를 형성하며, 오일 및 지방과 함께 왁스는 소위 크림 제제의 오일 분산 상을 형성하는 유화 연고 베이스를 형성한다. 본 발명의 제제에 사용하기에 적절한 유화제 및 에멀젼 안정화제로는 Tween® 60, Span® 80, 세토스테아릴 알콜, 벤질 알콜, 미리스틸 알콜, 글리세릴 모노-스테아레이트 및 나트륨 라우릴 설페이트를 들 수 있다.
화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물의 수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적절한 부형제와 혼합된 활성 물질을 포함한다. 이와 같은 부형제는 현탁제, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 크로스카르멜로스, 포비딘, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 껌 트라가칸트 및 껌 아카시아 및 분산제 또는 습윤제, 예컨대 천연 발생 포스파티드(예, 레시틴), 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물(예, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물(예, 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 에틸렌 옥시드와, 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래하는 부분 에스테르의 축합 생성물(예, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)를 포함한다. 또한, 수성 현탁액은 1 이상의 방부제, 예컨대 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트, 1 이상의 착색제, 1 이상의 착향제 및 1 이상의 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 포함할 수 있다.
화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물의 약학적 조성물은 무균 주사 제제, 예컨대 무균 주사 수성 또는 유성 현탁액의 형태가 될 수 있다. 이와 같은 현탁액은 상기에서 언급한 바와 같이 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당업자에 의하여 배합될 수 있다. 또한, 무균 주사 제제는 비-독성 비경구 허용 가능한 희석제 또는 용매중의 무균 주사 가능한 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-부탄디올중 의 용액이 될 수 있거나 또는, 동결건조 분말로서 제조될 수 있다. 사용 가능한 허용 가능한 비이클 및 용매 중에서는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 무균 고정유는 용매 또는 현탁 매체로서 통상적으로 사용될 수 있다. 이를 위하여, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 비롯한 임의의 무자극성 고정유를 사용할 수 있다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산은 마찬가지로 주사제의 제조에 사용될 수 있다.
단일의 투여 제형을 생성하기 위하여 담체 물질과 혼합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정의 투여 방식에 따라 변경된다. 예를 들면, 사람에게 경구 투여하고자 하는 시간-방출 제제는 총 조성물의 약 5 내지 약 95%(중량:중량) 범위내가 될 수 있는 적절하고 간편한 양의 담체 물질과 함께 배합된 약 1 내지 1,000 ㎎의 활성 물질을 포함할 수 있다. 약학적 조성물은 투여에 대하여 측정이 용이한 양을 제공하도록 생성될 수 있다. 예를 들면, 정맥내 주입을 위한 수용액은 약 30 ㎖/hr의 속도로 적절한 부피의 주입이 발생할 수 있도록 용액 1 ㎖당 활성 성분 약 3 내지 500 ㎍을 포함할 수 있다.
비경구 투여에 적절한 제제는 제제가 의도하는 수용체의 혈액과 등장성이 되도록 하는 항산화제, 완충제, 정균제 및 용질을 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 무균 주사액; 현탁제 및 비후제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 무균 현탁액을 포함한다.
또한, 눈에 대한 국소 투여에 적절한 제제로는 점안약이 있으며, 여기서 활성 성분은 특히 활성 성분을 위한 수성 용매인 적절한 담체에 용해 또는 현탁된다. 활성 성분은 약 0.5 내지 20% w/w, 예를 들면 약 0.5 내지 10% w/w, 예를 들면 약 1.5% w/w의 농도로 상기 제제에 존재하는 것이 바람직하다.
입에서 국소 투여하기에 적절한 제제로는 풍미제 기준으로 활성 성분을 포함하는 로젠지, 일반적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트; 불활성 기준으로 활성 성분을 포함하는 향정, 예컨대 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아; 및 적절한 액체 담체중에 활성 성분을 포함하는 구강 세정제 등이 있다.
직장 투여를 위한 제제는 예를 들면 코코아 버터 또는 살리실레이트를 포함하는 적절한 베이스를 갖는 좌제로서 제시될 수 있다.
폐내 또는 비강 투여에 적절한 제제는 비강 통과를 통한 신속한 흡입에 의하여 또는, 폐포 낭에 도달하도록 입을 통한 흡입에 의하여 투여되는, 예를 들면 0.1 내지 500 미크론 범위내(증분 미크론, 예컨대 0.5, 1, 30 미크론, 35 미크론 등으로 0.1 내지 500 미크론 범위내의 입자 크기를 포함함)가 될 수 있다. 적절한 제제로는 활성 성분의 수성 또는 유성 용액을 포함한다. 에어로졸 또는 건조 분말 투여에 적절한 제제는 통상의 방법에 의하여 생성될 수 있으며, 기타의 치료제, 예컨대 하기에 기재된 바와 같은 질환의 치료 또는 예방에 사용되는 화합물과 함께 전달될 수 있다.
질 투여에 적절한 제제는 활성 성분 이외에, 당업계에서 공지된 바와 같이 적절한 담체를 포함하는 페사리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포물 또는 분무 제제로서 제시될 수 있다.
제제는 단일 투여 또는 복수 투여 용기, 예를 들면 밀폐된 앰풀 및 바이알로 포장될 수 있으며, 사용 직전에 무균 액체 담체, 예를 들면 주사용수만을 첨가하는 것을 필요로 하는 냉동 건조(동결건조) 상태로 저장될 수 있다. 임시 주사 액제 및 현탁액은 이전에 기재된 유형의 무균 분말, 과립 및 정제로부터 생성된다. 바람직한 단위 투여 제제는 상기에서 인용하거나 또는 이의 적절한 비율로 활성 성분의 1 일 투약량 또는 1일 단위 분할 투여량을 포함하는 것이 있다.
본 발명은 수의학적 담체와 함께 상기에서 정의된 바와 같은 1 이상의 활성 성분을 포함하는 수의학적 조성물을 추가로 제공한다. 수의학적 담체는 조성물을 투여하는데 유용한 물질이며, 이는 수의학 분야에서 불활성 또는 허용 가능한 고체, 액체 또는 기체 물질이 될 수 있으며, 활성 성분과 친화성을 갖는다. 이러한 수의학적 조성물은 비경구, 경구 또는 임의의 기타 적절한 경로로 투여할 수 있다.
병행 요법
화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물은 단독으로 또는, 본 명세서에 기재된 질환 또는 질병, 예컨대 과다증식 질병(예, 암)의 치료를 위한 기타의 치료제와 병행하여 사용될 수 있다. 특정의 실시태양에서, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물을 약학적 병행 제제 또는 병행 요법으로서의 투여 요법으로 항-과다증식 성질을 갖거나 또는 과다증식 질병(예, 암)을 치료하기에 적절한 제2의 화합물과 병행한다. 약학적 병행 제제 또는 투여 요법의 제2의 화합물은 서로에 대하여 불리한 영향을 미치지 않도록 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물에 대한 보충 활성을 갖는 것이 바람직하다. 이러한 화합물은 의도하는 목적에 효과적인 함량으로 병행하여 존재하는 것이 적절하다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 조성물은 화학요법제, 예컨대 본 명세서에 기재된 것과 병행하여 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 이의 입체이성체, 기하 이성체, 호변이성체, 용매화물, 대사물 또는 약학적 허용 가능한 염 또는 전구약물을 포함한다.
병행 요법은 동시 또는 순차적인 요법으로서 투여될 수 있다. 순차적으로 투여할 경우, 병행은 2 이상의 투여로 투여될 수 있다. 병행 투여는 별도의 제제 또는 단일의 약학적 제제 및 연속 투여를 임의의 순서로 사용한 동시 투여를 포함하며, 여기서 활성제 모두 (또는 전부)는 이의 생물학적 활성을 동시에 나타내는 소정의 시간이 존재하는 것이 바람직하다.
상기 동시 투여된 제제중 임의의 것의 적절한 투약량은 현재 사용되는 것이며, 새로이 확인된 제제 및 기타의 화학요법제 또는 치료의 합한 작용(상승작용)으로 인하여 감소될 수 있다.
병행 요법은 "상승작용"을 제공할 수 있으며, "상승작용", 즉 활성 성분을 함께 사용한 경우에 달성되는 효과가 화합물을 별도로 사용하여 생성된 효과의 합보다 더 큰 경우를 입증한다. 상승작용 효과는 활성 성분이 (1) 병행된 단위 투여 제형으로 동시-제제화되고 투여되거나 또는 동시에 전달되며; (2) 별도의 제제로서 동시에 또는 교대하여 전달되거나; 또는 (3) 특정의 기타 요법에 의하여 투여되는 경우 달성될 수 있다. 교대 요법으로 전달될 경우, 상승작용 효과는 화합물을 순차적으로, 예를 들면 별도의 주사기로 상이한 주사에 의하여 투여 또는 전달되는 경우 달성될 수 있다. 일반적으로, 교대 요법중에, 각각의 활성 성분의 유효 투여는 순차적으로, 즉 연속하여 투여되는 반면, 병행 요법에서는 2 이상의 활성 성분의 유효 투여는 함께 투여된다.
항암 요법의 특정의 실시태양에서, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 입체이성체, 기하 이성체, 호변이성체, 용매화물, 대사물 또는 약학적 허용 가능한 염 또는 전구약물은 화학요법, 호르몬 또는 항체 제제, 예컨대 본 명세서에 기재된 것과 병행할 뿐 아니라, 수술 요법 및 방사선요법과의 병행할 수 있다. 그리하여, 본 발명에 의한 병행 요법은 1 이상의 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 이의 입체이성체, 기하 이성체, 호변이성체, 용매화물, 대사물 또는 약학적 허용 가능한 염 또는 전구약물의 투여 및, 1 이상의 기타의 암 치료 방법의 사용을 포함한다. 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물(들) 및 기타의 약학적 활성 화학요법제(들)의 함량 및 투여의 상대적인 시간은 목적하는 병행된 치료 효과를 달성하기 위하여 선택될 것이다.
화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물의 대사물
또한, 본 명세서에 기재된 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 생체내 대사 생성물도 또한 본 발명의 범위에 포함된다. 이와 같은 생성물은 예를 들면 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 탈아미드화, 에스테르화, 탈에스테르화, 효소 분해 등으로부터 초래될 수 있다. 따라서, 본 발명은 대사 생성물을 생성하기에 충분한 시간 동안 본 발명의 화합물을 포유동물과 접촉시키는 것을 포함하는 방법에 의하여 생성된 화합물을 비롯한 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물의 대사물을 포함한다.
대사물 생성물은 통상적으로 본 발명의 화합물의 방사선표지된 (예, 14C 또는 3H) 동위원소를 생성하고, 동물, 예컨대 래트, 마우스, 기니 피그, 원숭이 또는 사람에게 검출 가능한 투여량(예, 약 0.5 ㎎/㎏ 초과)으로 비경구 투여하고, 대사에 충분한 시간 동안 발생하도록 하고(통상적으로 약 30 초 내지 30 시간), 이의 전환 생성물을 소변, 혈액 또는 기타의 생물학적 샘플로부터 분리하여 확인한다. 이와 같은 생성물은 이들이 표지되어 있으므로(나머지는 대사물중에 생존하는 에피토프를 결합할 수 있는 항체의 사용에 의하여 분리됨) 용이하게 분리된다. 대사물 구조는 통상적인 방법, 예를 들면 MS, LC/MS 또는 NMR 분석에 의하여 결정된다. 일반적으로, 대사물의 분석은 당업자에게 공지된 통상의 약물 대사 실험과 동일한 방식으로 실시된다. 대사물 생성물은 생체내에서 발견되지 않는 한 본 발명의 화합물의 치료적 투여를 위한 진단 분석에 유용하다.
화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물의 전구약물
화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물 이외에, 본 발명은 또한 상기 화합물의 약학적 허용 가능한 전구약물을 포함하며, 여기서 2 이상(예, 2, 3 또는 4)의 아미노산 잔기를 갖는 아미노산 잔기 또는 폴리펩티드 쇄는 본 발명의 화합물의 유리 아미노, 히드록시 또는 카르복실산 기로의 아미드 또는 에스테르 결합을 통하여 공유 결합된다. 아미노산 잔기의 비제한적인 예로는 3 개의 문자 기호로 통상적으로 표시한 20 개의 천연 아미노산이 있으며, 또한 포스포세린, 포스포트레오닌, 포스포티로신, 4-히드록시프롤린, 히드록시리신, 데모신, 이소데모신, γ-카르복시글루타 메이트, 히푸르산 , 옥타히드로인돌-2-카르복실산, 스타틴, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실산, 페니실라민, 오르니틴, 3-메틸히스티딘, 노르발린, β-알라닌, γ-아미노부티르산, 시트룰린, 호모시스테인, 호모세린, 메틸-알라닌, 파라-벤조일페닐알라닌, 페닐글리신, 프로파르길글리신, 사르코신, 메티오닌 설폰 및 t-부틸글리신 등이 있다.
또한, 추가의 유형의 전구약물도 포함한다. 예를 들면, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물의 유리 카르복실 기는 아미드 또는 알킬 에스테르로서 유도체화할 수 있다. 또다른 예로서, 유리 히드록시 기를 포함하는 본 발명의 화합물은 문헌[Advanced Drug Delivery Reviews, (1996) 19:115]에 기재된 바와 같이 히드록시 기를 포스페이트 에스테르, 헤미숙시네이트, 디메틸아미노아세테이트 또는 포스포릴옥시메틸옥시카르보닐 기(이에 한정되지 않음)와 같은 기로 전환시켜 전구약물로서 유도체화될 수 있다. 또한, 히드록시 및 아미노 기의 카르바메이트 전구약물은 카보네이트 전구약물, 설포네이트 에스테르 및 히드록시 기의 설페이트 에스테르로서 포함된다. 아실 기가 에테르, 아민 및 카르복실산 작용기(이에 한정되지 않음)를 비롯한 기로 임의로 치환된 알킬 에스테르가 될 수 있거나 또는, 아실 기가 상기 기재된 바와 같은 아미노산 에스테르인 (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에테르로서 히드록시 기의 유도체화도 포함된다. 이와 같은 유형의 전구약물은 문헌[J. Med. Chem., (1996), 39:10]에 기재되어 있다. 보다 구체적인 예는 알콜 기의 수소 원자를 (C1-C6)알카노일옥시메틸, 1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-C6)알 카노일옥시)에틸, (C1-C6)알콕시카르보닐옥시메틸, N-(C1-C6)알콕시카르보닐아미노메틸, 숙시노일, (C1-C6)알카노일, α-아미노(C1-C4)알카노일, 아릴아실 및 α-아미노아실 또는 α-아미노아실-α-아미노아실을 비롯한 기로 치환하는 것을 포함하며, 여기서 각각의 α-아미노아실 기는 천연 L-아미노산, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)알킬)2 또는 글리코실(탄수화물의 헤미아세탈 형태의 히드록실 기를 제거하여 생성된 라디칼)로부터 독립적으로 선택된다.
또한, 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물의 유리 아민 기는 아미드, 설폰아미드 또는 포스폰아미드로서 유도체화될 수 있다. 이들 부분 모두는 에테르, 아민 및 카르복실산 작용기를 비롯한(이에 한정되지 않음) 기를 혼입시킬 수 있다. 예를 들면, 전구약물은 아민 기에서의 수소 원자를 R-카르보닐, RO-카르보닐, NRR'-카르보닐(여기서 R 및 R'은 각각 독립적으로 (C1-C10)알킬, (C3-C7)시클로알킬 또는 벤질이거나 또는 R-카르보닐은 천연 α-아미노아실 또는 천연 α-아미노아실-천연 α-아미노아실, -C(OH)C(O)OY(여기서 Y는 H, (C1-C6)알킬 또는 벤질임), -C(OY0)Y1[여기서 Y0는 (C1-C4) 알킬이고, Y1은 (C1-C6)알킬, 카르복시(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C4)알킬 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노알킬임] 또는 -C(Y2)Y3[여기서 Y2는 H 또는 메틸이고, Y3는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노, 모르폴리노, 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일임]와 같은 기로 치환시켜 형성될 수 있다.
전구약물 유도체의 추가의 예의 경우, 예를 들면 a) 문헌[Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985)] 및 문헌[Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985)]; b) 문헌[A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen] 및 문헌[H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs," by H. Bundgaard p. 113-191 (1991)]; c) 문헌[H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992)]; d) 문헌[H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988)]; 및 e) 문헌[N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984)]을 참고하며, 이들 각각은 본 명세서에서 참고로 인용하고자 한다.
제조 물품
본 발명의 또다른 실시태양에서, 상기 기재된 질환 및 질병의 치료에 유용한 물질을 포함하는 제조 물품 또는 "키트"를 제공한다. 하나의 실시태양에서, 키트는 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 이의 입체이성체, 기하 이성체, 호변이성체, 용매화물, 대사물 또는 약학적 허용 가능한 염 또는 전구약물을 포함하는 용기를 포함한다. 키트는 용기상에 또는 용기와 관련한 라벨 또는 포장 삽입물을 더 포함할 수 있다. 용어 "포장 삽입물"은 상기 치료 생성물의 사용에 관한 지시 사항, 사용, 투약, 투여, 투약금기 및/또는 경고문에 대한 정보를 포함하는 치료 생성물의 상업적 포장에 통상적으로 포함된 지시 사항을 지칭하는데 사용한다. 적절한 용기로는 예를 들면 병, 바이알, 주사기, 블리스터 팩 등이 있다. 용기는 각종 물질, 예컨대 유리 또는 플라스틱으로부터 형성될 수 있다. 용기는 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는, 상태를 치료하기에 효과적인 이의 제제를 보유할 수 있으며, 무균 접근 포트를 가질 수 있다(예를 들면, 용기는 피하 주사 바늘에 의하여 천공 가능한 스토퍼를 갖는 정맥내 용액 백 또는 바이알이 될 수 있다). 조성물중의 1 이상의 활성제는 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물이다. 라벨 또는 포장 삽입물은 조성물이 해당 상태, 예컨대 암의 치료에 사용된다는 것을 나타낸다. 또한, 라벨 또는 포장 삽입물은 치료하고자 하는 환자가 질병, 예컨대 과다증식 질병, 신경변성, 심장 비후, 통증, 편두통 또는 신경외상 질환 또는 사례를 갖는 환자라는 것을 나타낼 수 있다. 하나의 실시태양에서, 라벨 또는 포장 삽입물은 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물을 포함하는 조성물이 비정상 세포 성장으로부터 초래하는 질병을 치료하는데 사용될 수 있다는 것을 나타낸다. 또한, 라벨 또는 포장 삽입물은 조성물이 기타의 질환을 치료하는데 사용될 수 있다는 것을 나타낼 수 있다. 대안으로 또는 추가로, 제조 물품은 약학적 허용 가능한 완충제, 예컨대 정균 주사용수(BWFI), 포스페이트-완충 염수, 링거액 및 덱스트로스 용액을 포함하는 제2의 용기를 더 포함할 수 있다. 이는 기타의 완충제, 희석제, 충전제, 바늘 및 주사기를 비롯한 상업적 그리고 사용자의 관점으로부터 바람직한 기타의 물질을 더 포함할 수 있다.
키트는 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 및, 존재할 경우, 제2의 약학적 제제의 투여를 위한 지시 사항을 더 포함할 수 있다. 예를 들면, 키트가 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물을 포함하는 제1의 조성물 및 제2의 약학적 제제를 포함할 경우, 키트는 치료를 필요로 하는 환자에게 제1의 그리고 제2의 약학적 조성물의 동시, 순차 또는 별도의 투여를 위한 지시 사항을 더 포함할 수 있다.
또다른 실시태양에서, 키트는 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물의 고체 경구 제형, 예컨대 정제 또는 캡슐의 전달에 적절하다. 이와 같은 키트는 여러 가지 단위 투여를 포함하는 것이 바람직하다. 이와 같은 키트는 의도하는 용도를 위하여 정해진 투여를 포함하는 카드를 포함할 수 있다. 이와 같은 키트의 예로는 "블리스터 팩"이 있다. 블리스터 팩은 포장 산업에서 널리 알려져 있으며, 약학적 단위 투여 제형을 포장하는데 널리 사용된다. 필요할 경우, 예를 들면 번호, 문자 또는 기타의 표시의 형태로 또는, 투여량을 투여할 수 있는 치료 스케쥴로 일수를 표시하는 달력 삽입물과 함께 기억 보조구가 제공될 수 있다.
하나의 실시태양에 의하면, 키트는 (a) 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물가 수용된 제1의 용기; 및 임의로 (b) 제2의 약학적 제제가 수용된 제2의 용기를 포함할 수 있으며, 여기서 제2의 약학적 제제는 항-과다증식 활성을 갖는 제2의 화합물을 포함한다. 대안으로 또는 추가로, 키트는 약학적-허용 가능한 완충제, 예컨대 정균 주사용수(BWFI), 포스페이트-완충 염수, 링거액 및 덱스트로스 용액을 포함하는 제3의 용기를 더 포함할 수 있다. 이는 기타의 완충제, 희석제, 충전제, 바늘 및 주사기를 비롯한 상업적 그리고 사용자의 관점으로부터 바람직한 기타의 물질을 더 포함할 수 있다.
키트가 화학식 Ia 또는 화학식 Ib 및 제2의 치료제의 조성물을 포함하는 특정의 기타 실시태양에서, 키트는 별도의 조성물을 포함하는 용기, 예컨대 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷을 포함할 수 있으나, 별도의 조성물은 단일의 분할되지 않은 용기내에 수용될 수도 있다. 통상적으로, 키트는 별도의 성분의 투여를 위한 지시 사항을 포함한다. 키트 형태는 별도의 성분이 상이한 투여 제형(예, 경구 및 비경구)으로 투여되고, 상이한 투약 간격으로 투여되는 것이 바람직한 경우 또는, 병행의 각 성분의 역가 측정이 주치의에 의하여 요구될 경우 특히 이롭다.
일반적인 제조 절차
일반적인 절차 A
Suzuki 커플링:
Figure 112008081491027-PCT00097
Suzuki-형 커플링 반응은 피리미딘 고리의 2-위치에서 융합된 바이시클릭 헤테로사이클 또는 융합된 바이시클릭 헤테로아릴을 결합시키는데 유용하다(반응식 4 참조). 일반적으로, 치환된 2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 5 또는 2-클로로-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘 6은 1.5 당량의 4-(4,4,5,5-테트라메 틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)1H-인다졸 7과 혼합하고, 물중의 1 몰 용액으로서 3 당량의 탄산나트륨 및 동일 부피의 아세토니트릴에 용해시킬 수 있다. 촉매량 또는 그 이상의 낮은 원자가의 팔라듐 제제, 예컨대 이염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)을 첨가한다. 각종 보론산 또는 보론산 에스테르는 표시한 인다졸 보론산 에스테르 대신에 사용할 수 있다. 또한, 대안으로, 인다졸의 질소는 예를 들면 테트라히드로피라닐 기를 사용하여 보호할 수 있다; 화합물 40 참조. 특정의 경우에서, 아세트산칼륨을 탄산나트륨 대신에 사용하여 수성층의 pH를 조절한다. 그후, 반응을 약 140℃ 내지 150℃로 감압하에 Biotage Optimizer 극초단파 반응기(바이오테이지, 인코포레이티드)에서 10 내지 30 분 동안 가열하였다. 내용물을 에틸 아세테이트 또는 또다른 유기 용매로 추출하였다. 유기 층을 증발시키고, 생성물 8 또는 9를 실리카상에서 또는 역상 HPLC로 정제할 수 있다.
일반적인 절차 B
아미드 커플링:
Figure 112008081491027-PCT00098
2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산 13 또는 2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 14를 DMF중의 1.5 당량의 HATU, 3 당량의 알킬아민 및 3 당량의 DIPEA로 약 0.1 M 농도로 처리하였다. 반응이 완료될 때까지 교반하고, 에틸아세테이트중에서 포화 중탄산염 용액으로 1회 추출하였다. 유기 층을 건조, 여과 및 농축시켜 미정제 중간체를 얻었다. 이와 같은 중간체를 역상 HPLC로 정제하여 생성물 15 또는 16을 얻었다.
일반적인 절차 C
설폰아미드 형성:
Figure 112008081491027-PCT00099
염화2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-설포닐 17을 1 ㎖의 DCM에 현탁시킨 후, 2 당량의 아민 및 3 당량의 DIPEA를 첨가하였다. 반응을 완료될 때까지 LCMS로 모니터하였다. 미정제 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 염화암모늄으로 추출하고, 에틸 아세테이트로 1회 역추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 상태로 농축시켰다. 미정제 설폰아미드 중간체 18을 그 다음의 Suzuki 커플링에 직접 사용하였다.
일반적인 절차 D
알콜 합성:
Figure 112008081491027-PCT00100
2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 4를 THF중의 0.2 몰 농도로 현탁시키고, 드라이 아이스/아세토니트릴 배쓰중에서 -50℃로 냉각시킨 후, 헥산중의 2 당량의 2.5 M nBuLi를 첨가하였다. 15 분후, 3.0 몰 당량의 고리형 또는 비고리형 케톤을 용액에 첨가하였다. 반응을 -50℃에서 1 시간 동안 교반을 지속한 후, 대부분의 경우에서, 0℃가 되도록 하였다. TLC 또는 질량 스펙트럼에 의하여 반응이 완료된 경우, 포화 염화암모늄 용액으로 종결시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 농축시키고, 미정제 혼합물로서 사용하고, 실리카상에서 정제하거나 또는 생성물 12을 최소량의 아세토니트릴에 용해시키고, 여과하여 잔류 출발 물질 4를 제거할 수 있다.
일반적인 절차 F
원 포트에서의 Suzuki 커플링 반응:
Figure 112008081491027-PCT00101
1 M Na2CO3 수용액(3 당량) 및 아세토니트릴(3 당량)중의 2-클로로-6-요오도-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 19(1 당량), 페닐보론산 또는 헤테로사이클보론산(R1-B(OH)2, 1.1 당량) 및 이염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.1 당량)을 100℃로 밀폐된 극초단파 반응기내에서 10 내지 40 분 동안 가열하여 화합물 20을 얻었다. 완료하자마자, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 7(1.3 당량) 및 이염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.1 당량)을 동일한 포트내에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 150℃로 밀폐된 극초단파 반응기내에서 10 내지 15 분 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3×5 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시켜 미정제 화합물 21을 얻었다.
일반적인 절차 G
아미드 커플링 반응:
Figure 112008081491027-PCT00102
디클로로메탄중의 2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-아민 22(1 당량), 산 염화물(1.5 약 2 당량) 및 트리에틸아민(2 당량)을 교반하였다. 반응이 완료될 때까지 LC/MS로 모니터하였다. 혼합물을 증발시켜 미정제 아미드 23을 얻고, 이를 정제하지 않고 그 다음 단계의 반응에 직접 사용하였다.
일반적인 절차 H
아세트아미드, 벤즈아미딘 및 설폰아미드의 제조:
Figure 112008081491027-PCT00103
0℃로 냉각된 DCM중의 1-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)-N-메틸메탄아민의 0.25 내지 0.40 M 용액에 1.5 당량의 TEA를 첨가한 후, DCM중에 희석된 1.0 내지 1.5 당량의 알킬 또는 아릴-산 염화물 또는 염화설포닐을 적가하였다. 반응을 상온에서 교반하고, LCMS로 완료에 대하여 모니터하였다. 완료후, 반응 부피를 DCM로 증가시키고, 묽은 수성 중탄산나트륨을 용액에 첨가하였다. 유기 및 수성 층을 분리하였다. 마지막으로, 유기 층을 염수로 세정하고, 건 조(MgSO4)시켰다. 건조된 유기 용액을 진공하에 농축시키고, 필요할 경우 실리카 크로마토그래피로 정제하였다.
일반적인 절차 I
벤젠아민에 대한 아미드 커플링 반응:
Figure 112008081491027-PCT00104
DMF중의 3-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)벤젠아민 24(1 당량), 카르복실산(RCO2H, 1.5 당량), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(0.2 당량), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-(N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(HATU, 1.5 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(2.5 당량)을 실온에서 교반하였다. 반응이 완료될 때까지 LC/MS로 모니터하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켜 아미드 생성물 25를 얻었다.
일반적인 절차 J
6-요오도 치환 및 2-Suzuki 커플링:
Figure 112008081491027-PCT00105
DMF(1.00 ㎖)중의 2-클로로-6-요오도-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 19(0.05 g, 0.13 mmol)의 용액에 적절한 아닐린(200 몰%), Cs2CO3(50 몰%), Pd2(dba)3(5 몰%) 및 XANTPHOS(10 몰%)를 첨가하였다. 반응을 110℃로 감압하에 Biotage Optimizer 극초단파 반응기에서 30 분 동안 가열하였다. 일반적인 절차 A를 수행한 후, 생성된 용액을 진공하에서 농축시켜 화합물 26을 얻었다.
일반적인 절차 K
6-아미노알킬 아실화 및 2-Suzuki 커플링:
Figure 112008081491027-PCT00106
CH2Cl2(4 ㎖)중의 (2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메탄아민 27(50 ㎎, 0.2 mmol)의 용액에 Et3N(84 ㎕, 0.6 mmol) 및 적절한 산 염화물 또는 이의 HCl 염(0.3 mmol)을 첨가하였다. 반응을 18 내지 48 시간 동안 실온에서 교반한 후, 물로 종결시켰다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 2-클로로 미정제 생성물을 일반적인 절차 A에 의하여 보로네이트 제제 7 및 팔라듐 촉매로 커플링시켜 화합물 28을 얻고, 이를 역상 HPLC 정제로 정제하였다.
대안으로, DMF(5 ㎖)중의 (2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메탄아민 27(111 ㎎, 0.39 mmol)의 용액에 2,6-루티딘(48.2 ㎕, 0.41 mmol) 및 적절한 산 염화물 또는 이의 HCl 염(0.39 mmol)을 첨가하였다. 반응을 18 내지 72 시간 동안 실온에서 교반한 후, 물로 종결시켰다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 2-클로로 미정제 생성물을 일반적인 절차 A에 의하여 보로네이트 제제 7 및 팔라듐 촉매로 커플링시켜 20 ㎎의 화합물 28을 얻고, 이를 역상 HPLC 정제로 정제하였다.
일반적인 절차 L
플루오로피리딘에서의 아민 치환:
Figure 112008081491027-PCT00107
N-메틸피롤리딘(약 0.1M)중의 2-클로로-6-(6-플루오로피리딘-3-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 또는 2-클로로-6-(6-플루오로피리딘-3-일)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘 화합물, 약 4 당량의 1차 또는 2차 아민(R=H, C1-C12 알 킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카르보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 또는 C1-C20 헤테로아릴) 및 약 2 당량의 디이소프로필에틸아민의 혼합물을 약 130℃ 내지 140℃로 밀폐된 극초단파 반응기내에서 10 내지 40 분 동안 가열한 후, 고 진공하에서 휘발물을 제거하였다. 미정제 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 중간체 2-클로로-6-(6-아미노피리딘-3-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 또는 2-클로로-6-(6-아미노피리딘-3-일)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘 화합물을 얻고, 이를 일반적인 절차 A에 이어서 융합된 바이시클릭 헤테로사이클 또는 헤테로아릴 보로네이트 제제로 Suzuki 커플링시킬 수 있다.
본 발명을 예시하기 위하여, 하기의 실시예를 제시한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 한정하는 것이 아니며, 단지 본 발명을 실시하는 방법을 제안하는 것을 의미하고자 한다. 당업자는 기재된 화학 반응이 본 발명의 기타의 다수의 PI3K 억제제를 생성하도록 용이하게 변형될 수 있으며, 본 발명의 화합물을 제조하는 또다른 방법도 본 발명에 포함되는 것으로 이해한다. 예를 들면, 본 발명에 의한 예시되지 않은 화합물의 합성은 당업자에게 자명한 변형에 의하여, 예를 들면 간섭하는 기를 적절하게 보호하고, 기재된 것 이외의 당업자에게 공지된 기타의 적절한 제제를 사용하여 및/또는 반응 조건을 통상적으로 변형시켜 성공적으로 실시될 수 있다. 대안으로, 본 명세서에 개시된 또는 당업계에 공지된 기타의 반응은 본 발명의 기타의 화합물을 생성하기 위한 적용 가능성을 갖는 것으로 인지한다.
하기 설명한 실시예에서, 특별한 언급이 없는 한, 모든 온도는 섭씨 온드로 기재한다. 제제는 통상의 공급업자, 예컨대 알드리치 케미칼 컴파니, 랭카스터, TCI 또는 메이브릿지로부터 구입하였으며, 특별하게 명시하지 않는 한, 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
하기에 설명한 반응은 일반적으로 질소 또는 아르곤의 양의 압력하에서 또는 무수 용매중의 건조 시험관(특별하게 설명하지 않은 경우)을 사용하여 실시하며, 반응 플라스크는 통상적으로 주사기에 의하여 기질 및 제제의 투입을 위하여 고무 격막을 장착하였다. 유리 그릇은 오븐 건조 및/또는 열 건조시켰다.
컬럼 크로마토그래피는 실리카 겔 컬럼을 갖는 Biotage 시스템(제조업자: 다이액스 코포레이션)상에서 또는 실리카 SEP PAK® 카트리지(워터스)상에서 실시하였다. 1H NMR 스펙트럼은 400 ㎒에서 작동하는 Varian 기기상에서 기록하였다. 1H NMR 스펙트럼은 표준 물질로서 클로로포름(7.25 ppm)을 사용하여 중수소화 CDCl3, d6-DMSO, CH3OD 또는 d6-아세톤 용액(ppm 단위로 보고함)중에서 얻었다. 피이크 다중도를 보고할 경우, 하기와 같은 약어를 사용하였다: s (단일선), d (이중선), t (삼중선), m (다중선), br (넓음), dd (이중선의 이중선), dt (삼중선의 이중선). 커플링 상수를 제시할 경우, 헤르츠(㎐) 단위로 보고하였다.
실시예 1
2,4-디클로로-티에노[3,2-d]피리미딘 3
Figure 112008081491027-PCT00108
메틸 3-아미노-2-티오펜카르복실레이트 1(13.48 g, 85.85 mmol) 및 우레아(29.75 g, 5 당량)의 혼합물을 190℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 고온의 반응 혼합물을 수산화나트륨 용액에 붓고, 임의의 불용성 물질을 여과로 제거하였다. 혼합물을 산성화(HCl, 2N)하여 1H-티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-디온 2를 백색 침전물로서 얻고, 이를 여과로 수집하고, 공기 건조시켰다(9.49 g, 66%).
1H NMR 400 ㎒, d6-DMSO) 6.90 (1H, d, J=5.2 ㎐), 8.10 (1H, d, J=5.2 ㎐), 11.60-11.10 (2H, br s).
1H-티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-디온 2(9.49 g, 56.49 mmol) 및 옥시염화인(150 ㎖)의 혼합물을 6 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 격렬히 교반하면서 얼음/물에 부어 침전물을 얻었다. 그후, 혼합물을 2,4-디클로로-티에노[3,2-d]피리미딘 3을 백색 고체로서 얻었다(8.68 g, 75%).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) 7.56 (1H, d, J=5.5 ㎐), 8.13 (1H, d, J=5.5 ㎐).
실시예 2
2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘 4
Figure 112008081491027-PCT00109
2,4-디클로로-티에노[3,2-d]피리미딘 3(8.68 g, 42.34 mmol), 모르폴린(8.11 ㎖, 2.2 당량) 및 MeOH(150 ㎖)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 물 및 MeOH로 세정하여 2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘 4를 백색 고체로서 얻었다(11.04 g, 100%).
1H NMR (400 ㎒, d6-DMSO) 3.74 (4H, t, J=4.9 ㎐), 3.90 (4H, t, J=4.9 ㎐), 7.40 (1H, d, J=5.6 ㎐), 8.30 (1H, d, J=5.6 ㎐).
실시예 3
2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 10
Figure 112008081491027-PCT00110
무수 THF(40 ㎖)중의 2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘 4(1.75 g, 6.85 mmol)의 현탁액에 -78℃에서 헥산중의 n-부틸리튬(nBuLi)의 2.5M 용액(3.3 ㎖, 1.2 당량)을 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 무수 DMF(796 ㎕, 1.5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 -78℃에서 교반한 후, 실온으로 서서히 가온시켰다. 실온에서 추가의 2 시간 후, 반응 혼합물을 얼음/물에 부어 황색 침전물을 얻었다. 이를 여과로 수집하고, 공기 건조시켜 2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 10(1.50 g, 77%)을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, d6-DMSO) 3.76 (4H, t, J=4.9), 3.95 (4H, t, J=4.9), 8.28 (1H, s), 10.20 (1H, s).
Figure 112008081491027-PCT00111
또한, 무수 THF중의 4-(2-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)모르폴린(1.75 g, 6.85 mmol)의 현탁액에 -78℃에서 헥산중의 n-부틸리튬(nBuLi)의 2.5M 용액(3.3 ㎖, 1.2 당량)을 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 무수 DMF(796 ㎕ 1.5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 -78℃에서 교반한 후, 실온으로 서서히 가온시켰다. 실온에서 추가의 2 시간 후, 반응 혼합물을을 얼음/물에 부어 황색 침전물을 얻었다. 이를 여과로 수집하고, 공기 건조시켜 2-클로로-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드(1.5 g, 77% 수율)를 얻었다.
MS (Q1) 284 (M)+.
실시예 4
4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 7 - 경로 1
Figure 112008081491027-PCT00112
클로로포름(50 ㎖)중의 3-브로모-2-메틸 아닐린(5.0 g, 26.9 mmol)의 용액에 아세트산칼륨(1.05 당량, 28.2 mmol, 2.77 g)을 첨가하였다. 아세트산 무수물(2.0 당량, 53.7 mmol, 5.07 ㎖)을 얼음-물에 동시에 냉각시키면서 첨가하였다. 그후, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후, 백색 젤라틴 고체가 형성되었다. 그후, 18-크라운-6(0.2 당량, 5.37 mmol, 1.42 g)를 첨가한 후, 이소아밀 니트라이트(2.2 당량, 59.1 mmol, 7.94 ㎖)를 첨가하고, 18 시간 동안 혼합물을 환류 가열하였다. 반응 혼합물이 냉각되도록 하고, 클로로포름(3×100 ㎖) 및 포화 수성 탄산수소나트륨(100 ㎖) 사이에 분배되도록 하였다. 합한 유기 추출물을 염수(100 ㎖)로 세정하고, 분리 및 건조(MgSO4)시켰다.
미정제 생성물을 실리카상에서 증발시키고, 20%→40% EtOAc-가솔린으로 용출시키는 크로마토그래피로 정제하여 1-(4-브로모-인다졸-1-일)-에타논 A(3.14 g, 49%)를 오렌지색 고체로서 및 4-브로모-1H-인다졸 B(2.13 g, 40%)를 옅은 오렌지색 고체로서 얻었다.
A: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) 2.80 (3H, s), 7.41 (1H, t, J=7.8 ㎐), 7.50 (1H, d, J=7.8 ㎐), 8.15 (1H, s), 8.40 (1H, d, J=7.8 ㎐).
B: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) 7.25 (1H, t, J=7.3 ㎐), 7.33 (1H, d, J=7.3 ㎐), 7.46 (1H, d, J=7.3 ㎐), 8.11 (1H, s), 10.20 (1H, br s).
MeOH(50 ㎖)중의 1-(4-브로모-인다졸-1-일)-에타논 A(3.09 g, 12.9 mmol)의 용액에 6N 수성 HCl(30 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 7 시간 동안 교반하였다. MeOH를 증발시키고, 혼합물을 EtOAc(2×50 ㎖) 및 물(50 ㎖) 사이에 분배시켰다. 합한 유기 층을 염수(50 ㎖)로 세정하고, 분리하고, 건조(MgSO4)시켰다. 용매를 감압하에서 증발로 제거하여 4-브로모-1H-인다졸 B(2.36 g, 93%)를 얻었다.
DMSO(20 ㎖)중의 4-브로모-1H-인다졸 B(500 ㎎, 2.54 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론(1.5 당량, 3.81 mmol)의 용액에 아세트산칼륨(3.0 당량, 7.61 mmol, 747 ㎎; 건조중인 피스톨내에서 건조시킴) 및 PdCl2(dppf)2(3 몰%, 0.076 mmol, 62 ㎎)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 80℃에서 40 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각되도록 하고, 물(50 ㎖) 및 에테르(3×50 ㎖) 사이에 분배시켰다. 합한 유기 층을 염수(50 ㎖)로 세정하고, 분리하고, 건조(MgSO4)시켰다. 미정제 물질을 30%→40% EtOAc-가솔린으로 용출시키는 크로마토그래피로 정제하여 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 7(369 ㎎, 60%) 및 인다졸(60 ㎎, 20%)의 분리 불가한 3:1 혼합물을 얻고, 황색 껌으로서 분리하고, 정치시켜 고화시킴으로써 회백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, d6-DMSO) 1.41 (12H, s), 7.40 (1H, dd, J=8.4 ㎐, 6.9 ㎐), 7.59 (1H, d, J=8.4 ㎐), 7.67 (1H, d, J=6.9 ㎐), 10.00 (1H, br s), 8.45 (1H, s) 및 인다졸: 7.40 (1H, t), 7.18 (1H, t, J=7.9 ㎐), 7.50 (1H, d, J=9.1 ㎐), 7.77 (1H, d, J=7.9 ㎐), 8.09 (1H, s). 1.25에서 불순물.
실시예 5
4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 7 - 경로 2
Figure 112008081491027-PCT00113
아세트산(60 ㎖)중의 2-메틸-3-니트로아닐린(2.27 g, 14.91 mmol)의 용액에 물(5 ㎖)중의 아질산나트륨(1.13 g, 1.1 당량)의 용액을 첨가하였다. 2 시간 후, 짙은 적색 용액을 얼음/물에 붓고, 생성된 침전물을 여과로 수집하여 4-니트로-1H-인다졸 C를 얻었다(1.98 g, 81%).
4-니트로-1H-인다졸 C(760 ㎎, 4.68 mmol), 탄소상 팔라듐(10%, 촉매량) 및 에탄올(30 ㎖)의 혼합물을 수소 풍선하에서 4 시간 동안 교반하였다. 그후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 진공하에서 제거하여 1H-인다졸-4-일아민 D(631 ㎎, 100%)를 얻었다.
물(2 ㎖)중의 아질산나트륨(337 ㎎, 4.89 mmol)의 수용액을 6M 염산(7.2 ㎖)중의 1H-인다졸-4-일아민 D(631 ㎎, 4.74 mmol)의 현탁액에 0℃ 이하에서 적가하였다. 30 분 동안 교반한 후, 나트륨 테트라플루오로보레이트(724 ㎎)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 점성 용액이 생성되었으며, 이를 여과하고, 물로 간단히 세정하여 1H-인다졸-4-디아조늄 테트라플루오로보레이트 염 E(69)(218 ㎎, 20%)를 짙은 적색 고체로서 얻었다.
건조 메탄올(4 ㎖)을 아르곤으로 5 분 동안 세정하였다. 이에 1H-인다졸-4-디아조늄 테트라플루오로보레이트 염(218 ㎎, 0.94 mmol), 비스-피나콜라토 디보론(239 ㎎, 1.0 당량) 및 염화[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)(20 ㎎)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 교반하고, 셀라이트로 여과하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 7(117 ㎎)을 얻었다.
실시예 6
6-플루오로인다졸-4-보로네이트 에스테르 7a
Figure 112008081491027-PCT00114
트리플루오로아세트산(13 ㎖)중의 4-플루오로-2-니트로톨루엔(3.44 g)의 용액에 진한 황산(4 ㎖)을 첨가한 후, N-브로모숙신이미드(5.92 g)를 첨가하였다. 반 응 혼합물을 16 시간 동안 교반한 후, 염수로 종결시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조(MgSO4)시켰다. 용매를 진공하에서 제거하여 미정제 1-브로모-5-플루오로-2-메틸-3-니트로벤젠(5.96 g)을 얻었다.
MeOH(90 ㎖)중의 미정제 1-브로모-5-플루오로-2-메틸-3-니트로벤젠(5.96 g)의 용액에 진한 염산(11.7 ㎖) 및 철(6.1 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 가열하였다. 16 시간 후, 혼합물을 냉각시키고, DCM로 희석하고, 탄산나트륨 용액으로 세정하고, 건조(MgSO4)시키고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 3-브로모-5-플루오로-2-메틸-페닐아민(1.46 g)을 얻었다.
디옥산(6 ㎖)중의 3-브로모-5-플루오로-2-메틸-페닐아민(470 ㎎)의 용액에 트리에틸아민(1.28 ㎖), 아세트산팔라듐(25 ㎎), 2-디시클로헥실포스피노 비페닐(161 ㎎) 및 피나콜 보란(1.001 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 80℃로 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 클로로포름으로 희석하고, 염수로 세정하고, 건조(MgSO4)시키고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물 7a(466 ㎎)을 얻었다.
실시예 6a
6-(트리부틸스태닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]- 피리딘 50
3.07 g의 5-브로모-2,3-디아미노피리딘에 20 ㎖ 포름산을 N2하에 첨가하고, 반응을 1 시간 동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응을 밤새 실 온에서 교반하고, 반응 완료는 LCMS로 확인하였다. 용액을 진공하에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH)로 정제하여 1.64 g의 화합물 47(51% 수율)을 얻었다. 40 ㎖ THF중의 화합물 47(1.64 g)을 10 ㎖ THF중의 0.22 g(1.1 당량) NaH에 N2하에 -78℃에서 첨가하였다. 반응을 -78℃에서 30 분 동안 교반한 후, 1.45 g의 SEM-Cl(1.05 당량)을 첨가하고, 가온되도록 하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하고, 반응 완료는 LCMS로 확인하였다. 반응을 물로 종결시키고, NaCl(포화되지 않음)을 첨가하고, 2 개의 생성물을 EtOAc로 추출하고, 진공하에서 농축시켰다. 2 개의 위치이성체를 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/헥산)로 분리하여 1.68 g의 화합물 48 및 0.5 g의 화합물 49(80% 총 수율)를 얻었다. 화합물 49(0.5 g)을 50 ㎖ 디옥산에 용해시킨 후, 1.76 g(2.0 당량)의 비스(트리부틸주석), 88 ㎎(0.05 당량)의 Pd(PPh3)4 및 0.19 g(3.0 당량)의 LiCl을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2하에 1.5 시간 동안 환류 가열하고, 반응 완료는 LCMS로 확인하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트로 여과하고(셀라이트는 EtOAc로 세정함), 회전 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/헥산)로 정제하여 501 ㎎의 6-(트리부틸스태닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 50(61% 수율)을 얻었다. MS (Q1) 539.2 (M)+.
Figure 112008081491027-PCT00115
실시예 6b
2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-디옥솔란-2-일)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 54
5.06 g의 5-브로모-2,3-디아미노피리딘에 50 ㎖ 아세트산을 N2하에 첨가하고, 반응을 밤새 환류 가열하였다. 반응 완료는 LCMS로 확인하였다. 용액을 진공하에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH)로 정제하여 4.68 g의 화합물 51(82% 수율)을 얻었다. 150 ㎖ THF중의 화합물 51(4.68 g)을 10 ㎖ THF중의 0.63 g(1.1 당량) NaH에 N2하에 -78℃에서 첨가하였다. 반응을 -78℃에서 30 분 동안 교반한 후, 3.86 g의 SEM-Cl(1.05 당량)을 첨가하고, 실온으로 가온되도록 하였다. 반응을 실온에서 4.5 시간 동안 교반하고, 반응 완료는 LCMS로 확인하였다. 반응을 물로 종결시킨 후, NaCl(포화되지 않음)을 첨가하고, 2 개의 생성물을 EtOAc로 추출하고, 진공하에서 농축시켰다. 2 개의 위치이성체를 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/헥산)로 분리하여 2.84 g의 화합물 52 및 1.94 g의 화합물 53(63% 총 수율)을 얻었다. 화합물 52(2.08 g)를 50 ㎖ 톨루엔에 용해시킨 후, 2.32 g(1.5 당 량)의 비스(피나콜라토)디보론, 0.24 g(0.05 당량)의 PdCl2(dppf) 및 1.79 g(3.0 당량)의 KOAc를 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃로 N2하에 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 완료는 LCMS로 확인하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 회전 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/헥산)로 정제하여 1.83 g의 2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-디옥솔란-2-일)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 54(77% 수율)를 얻었다. MS (Q1) 390.2 (M)+.
Figure 112008081491027-PCT00116
실시예 7
2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 11
Figure 112008081491027-PCT00117
2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 10(100 ㎎, 0.35 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(70)(95 ㎎, 0.39 mmol) 및 탄산나트륨(112 ㎎)의 혼합물을 톨루엔(2.5 ㎖), 에탄올(1.5 ㎖) 및 물(0.7 ㎖)에 현탁시켰다. 이에 염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(13.5 ㎎)을 첨가하고, 반응 용기를 아르곤으로 세정하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 1 시간 동안 극초단파로 처리한 후, DCM 및 물 사이에 분배시키고, 유기 층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 및 진공하에서 증발시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 11(97 ㎎)을 얻었다.
실시예 8
(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메탄올 29
Figure 112008081491027-PCT00118
MeOH(30 ㎖)중의 2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 10(1.0 g, 3.5 mmol)의 용액을 0℃에서 NaBH4(0.1 g, 3.5 mmol)로 처리하였다. 용액을 실온으로 가온되도록 하고, 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 및 물(1:1, v/v)의 포화 용액의 혼합물로 종결시켰다. 수용액을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정 제 물질 29는 추가로 정제할 필요가 없다(0.9 g, 90%). MS (Q1) 286 (M)+.
실시예 9
6-(브로모메틸)-2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 30
Figure 112008081491027-PCT00119
벤젠(3.0 ㎖)중의 (2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메탄올 29(100 ㎎, 0.4 mmol)의 용액에 0℃에서 PBr3(30 ㎕, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 반응을 1 시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응은 물을 첨가하여 종결시켰다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물 30을 추가의 정제를 필요로 하지 않는다(115 ㎎, 94%). MS (Q1) 350 (M)+.
실시예 10
2-((2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온 31
Figure 112008081491027-PCT00120
DMF(10 ㎖)중의 6-(브로모메틸)-2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 30(0.3 g, 0.9 mmol)의 용액에 K2CO3(0.2 g, 1.3 mmol) 및 프탈이미드(0.1 g, 0.9 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액 20 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 진공하에 농축시키고, 물(10 ㎖)로 희석하였다. 불균질 혼합물을 여과하여 2-((2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온 31(0.3 g, 75%)을 얻었다. MS (Q1) 415 (M)+.
실시예 11
(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메탄아민 27
Figure 112008081491027-PCT00121
MeOH(7 ㎖)중의 2-((2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온 31(100 ㎎, 0.24 mmol)의 용액에 H2NNH2-H2O(24 ㎕, 0.48 mmol)를 첨가하였다. 반응을 1 시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응을 물(10 ㎖)로 종결시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 (2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메탄아민 27(0.05 g, 73%)을 얻었다. MS (Q1) 285 (M)+.
실시예 11a
1-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-N-메틸메탄아민 55
Figure 112008081491027-PCT00122
50 ㎖ 톨루엔 및 50 ㎖ THF중의 3.0 g의 2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드에 30 ㎖의 NH2ME(물중의 40%)을 첨가하고, 혼합물 N2하에 2 일간 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 50 ㎖ THF 및 50 ㎖ MeOH에 용해시킨 후, 1.6 g(4.0 당량) NaBH4를 일부분씩 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 완료는 LCMS로 확인하고, 혼합물을 진공하에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(95/5% EtOAc/EtOH 20 분에 이어서 30 분 이상 동안 100% 이하의 EtOH 구배)로 정제하여 2.45 g의 1-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-N-메틸메탄아민 55(77.5% 수율)을 얻었다. MS (Q1) 300 (M)+.
Figure 112008081491027-PCT00123
또한, 50 ㎖ THF중의 2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드(2.0 g)의 용액에 20 ㎖의 물중의 40% 메틸아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 N2하에 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 50 ㎖ MeOH 및 50 ㎖ THF에 용해시키고, NaBH4를 일부분씩 첨가하였다. 이러한 반응 혼합물을 실온에서 N2하에 24 시간 동안 교반하고, 반응 완료는 LCMS로 확인하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 미정제 생성물 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/EtOH)로 정제하여 1.12 g의 1-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)-N-메틸메탄아민(53% 수율)을 얻었다. MS (Q1) 300 (M)+.
실시예 11b
1-(2-클로로-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-N-메틸메탄아민 56
20 ㎖ 톨루엔 및 20 ㎖ THF중의 3.46 g의 2-클로로-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드에 이어서 15 ㎖의 NH2ME(물중의 40%)를 첨가하고, 혼합물을 N2하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 30 ㎖ MeOH 및 20 ㎖ THF에 다시 용해시킨 후, 1.76 g(4.0 당량) NaBH4를 일부분씩 첨가하고, 반응 혼합물을 4 일 동안 실온에서 교반하였다. 반응 완료는 LCMS로 확인하고, 혼합물을 진공하에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(97/3% EtOAc/EtOH)로 20 분에 이어서 100% 이하의 EtOH의 구배로 30 분 이상 동안 정제하여 2.53 g의 1-(2-클로로-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-N-메틸메탄아민 56(70% 수율)을 얻었다. MS (Q1) 313.8 (M)+.
실시예 12
2-클로로-6-요오도-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 19
Figure 112008081491027-PCT00124
-78℃ 내지 -40℃
-78℃ 내지 실온
미국 특허 제6,492,383호의 절차에 의하여 헥산 용액중의 2.5 M의 n-부틸리튬(9.4 ㎖, 22.48 mmol)을 60 ㎖의 THF중의 2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 4(3.0 g, 11.74 mmol)의 혼합물에 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -40℃로 가온되도록 하고, 30 분 동안 교반하였다. 10 ㎖의 THF중의 요오드(6.0 g, 23.48 mmol)용액을 적가하였다. 적가를 완료하였다. 반응 혼합물을 실온이 되도록 하고, 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, H2O(2×100 ㎖)로 추출하여 종결시켰다. 유기 층을 Na2S2O3(2×100 ㎖), H2O(2×100 ㎖)로 세정하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켜 2-클로로-6-요오도-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 19(3.4 g, 75%)를 얻었다.
Figure 112008081491027-PCT00125
또한, THF(60 ㎖)중의 2-클로로-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘(3.0 g, 11.1 mmol; 2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘의 합성에 대한 절차에 의하여 생성하였으나, 단 3-아미노-4-메틸-티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르를 출발 물질로 함)의 용액에 -78℃에서 n-BuLi(8.9 ㎖, Et2O중의 2.5 M)를 첨가하였다. 생성된 슬러리를 -40℃로 가온시키고, 50 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, THF(30 ㎖)중의 I2(5.6 g, 22.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온시키고, 5 시간 동안 교반하였다. 반응은 물을 첨가하여 종결시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기물을 포화 수성 Na2S2O3로 세정하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과 및 진공하에서 농축시켜 2-클로로-6-요오도-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘을 얻었다(3.8 g, 84% 수율).
실시예 13
t-부틸 푸란-3-일카르바메이트 32
Figure 112008081491027-PCT00126
3-푸로산(5.60 g, 1.0 당량)을 t-부탄올(200 ㎖)에 용해시키고, 트리에틸아민(10 ㎖, 1.4 당량) 및 디페닐 포스포릴 아지드(12 ㎖, 1.1 당량)로 처리하였다. 혼합물을 18 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 50 ㎖로 농축시키고, 포화 수성 NaHCO3에 부었다. 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과로 수집하고, 고 진공하에서 건조시켰다. 미정제 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 t-부틸 푸란-3-일카르바메이트 32(6.95 g, 76%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 7.71 (bs, 1H), 7.27 (m, 1H), 6.27 (bs, 1H), 6.20 (bs, 1H), 1.50 (s, 9H); MS (Q1) 184 (M)+.
실시예 14
t-부틸 2-(메톡시카르보닐)푸란-3-일카르바메이트 33
Figure 112008081491027-PCT00127
THF(50 ㎖)중의 t-부틸 푸란-3-일카르바메이트 32(1.7 g, 1.0 당량)의 용액에 -30℃에서 TMEDA(1.75 ㎖, 1.3 당량)를 첨가한 후, n-부틸리튬(8.4 ㎖, 2.25 당량, 헥산중의 1.6M)의 1.6M 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 이하로 가온되도록 하고, 1 시간 동안 교반한 후, -30℃로 다시 냉각시키고, 디메틸 카보네이트(2.4 ㎖, 3.0 당량)를 신속하게 첨가한 후, 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 2M HCl로 종결시킨 후, 포화 수성 NaCl을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 t-부틸 2-(메톡시카르보닐)푸란-3-일카르바메이트 33(1.14 g, 51%)를 얻었다. MS (Q1) 242 (M)+.
실시예 15
메틸 3-아미노푸란-2-카르복실레이트 34
Figure 112008081491027-PCT00128
t-부틸 2-(메톡시카르보닐)푸란-3-일카르바메이트 33(1.14 g, 1.0 당량)을 디클로로메탄(8 ㎖)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(5 ㎖)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3로 세정하였다. 유기 층을 건조(Na2SO4)시키고, 농축시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 메틸 3-아미노푸란-2-카르복실레이트 34(574 ㎎, 86%)를 얻었다. MS (Q1) 142 (M)+.
실시예 16
에틸 3-우레이도푸란-2-카르복실레이트 35
Figure 112008081491027-PCT00129
35
디클로로메탄(3 ㎖)중의 메틸 3-아미노푸란-2-카르복실레이트 34(100 ㎎, 1.0 당량)의 용액에 -78℃에서 클로로설포닐 이소시아네이트(0.09 ㎖, 1.4 당량)를 적가하였다. 반응을 서서히 실온으로 가온시키고, 40 분 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켰다. 잔류물에 6N HCl(3.5 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 100℃로 20 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 포화 수성 NaHCO3로 중화시켰다. 고체를 여과로 수집하여 에틸 3-우레이도푸란-2-카르복실레이트 35(120 ㎎, 92%)를 베이지색 고체로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다.
실시예 17
푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디올 36
Figure 112008081491027-PCT00130
36
에틸 3-우레이도푸란-2-카르복실레이트 35(120 ㎎, 1.0 당량)를 메탄올(6 ㎖)에 현탁시키고, 1.5 M NaOH(1.5 ㎖)로 처리하였다. 반응 혼합물을 90 분 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 6N HCl로 pH 3 이하로 산성화시켰다. 혼합물을 농축시켰다. 메탄올을 잔류물에 첨가하고, 고체를 여과하고, 95℃에서 고 진공하에서 24 시간 동안 건조시켜 푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디올 36(90 ㎎, 91%)을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다.
실시예 18
2,4-디클로로푸로[3,2-d]피리미딘 37
Figure 112008081491027-PCT00131
37
푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디올 36(39 ㎎, 1.0 당량)을 POCl3(1.8 ㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 -40℃로 냉각하고, N,N-디이소프로필에틸아민(0.45 ㎖)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 48 시간 동안 환류 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 반응 혼합물을 얼음/물에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3로 세정하고, 건조(Na2SO4)시키고, 농축시켜 2,4-디클로로푸로[3,2-d]피리미딘 37(23 ㎎, 48%)을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다.
실시예 19
2-클로로-4-모르폴리노푸로[3,2-d]피리미딘 38
Figure 112008081491027-PCT00132
38
2,4-디클로로푸로[3,2-d]피리미딘 37(23 ㎎, 1.0 당량)을 메탄올(1.7 ㎖)에 현탁시키고, 모르폴린(0.09 ㎖, 4.0 당량)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 포화 수성 NaHCO3로 종결시켰다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(Na2SO4)시키고, 농축시켜 2-클로로-4-모르폴리노푸로[3,2-d]피리미딘 38(14 ㎎, 48%)을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다.
실시예 20
2-클로로-4-모르폴리노푸로[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 39
Figure 112008081491027-PCT00133
39
THF(1.7 ㎖)에 용해된 2-클로로-4-모르폴리노푸로[3,2-d]피리미딘 38(40 ㎎, 1.0 당량)의 용액에 -78℃에서 n-부틸리튬의 1.6M 용액(0.14 ㎖, 1.3 당량, 헥산중의 1.6M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30 분 동안 교반하였다. DMF(0.05 ㎖, 4.0 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온 이하로 서서히 가온되도록 하고, 90 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 종결시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 미정제 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-4-모르폴리노푸로[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 39(22 ㎎, 50%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 9.92 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 4.12 (m, 4H), 3.86 (dd, 4H); MS (Q1) 268 (M)+.
실시예 21
1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 40(경로 A)
Figure 112008081491027-PCT00134
40
단계 A: 4-클로로-1H-인다졸의 제조
교반 바아가 있는 250 ㎖ 플라스크에 2-메틸-3-클로로아닐린(8.4 ㎖, 9.95 g, 70.6 mmol), 아세트산칼륨(8.3 g, 84.7 mmol) 및 클로로포름(120 ㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 교반하면서 0℃로 냉각시켰다. 냉각된 혼합물에 아세트산 무수물(20.0 ㎖, 212 mmol)을 2 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃로 가온시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 이때, 반응을 60℃로 가열하고, 이소아밀 니트라이트(18.9 ㎖, 141 mmol)를 첨가하고, 반응을 밤새 60℃에서 교반하였다. 반응이 완료되면, 물(75 ㎖) 및 THF(150 ㎖)를 첨가하고, 반응을 0℃로 냉각시켰다. LiOH(20.7 g, 494 mmol)를 첨가하고, 반응을 0℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 물(200 ㎖)을 첨가하고, 생성물을 EtOAc(300 ㎖, 100 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 11.07 g(100%)을 오렌지색 고체로 서 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.18 (d, J=1 ㎐, 1H), 7.33 (d, J=8 ㎐ 1H), 7.31 (t, J=7 ㎐, 1H), 7.17 (dd, J=7 ㎐, 1 ㎐ 1H). LCMS (ESI pos) m/e 153 (M+1).
단계 B: 4-클로로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸의 제조
기계적 교반기가 있는 1 ℓ 플라스크에 4-클로로-1H-인다졸(75.0 g, 0.492 mol), 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(1.24 g, 4.92 mmol), CH2Cl2(500 ㎖) 및 3,4-디히드로-2H-피란(98.6 ㎖, 1.08 mol)을 첨가하였다. 교반하면서 상기 혼합물을 45℃로 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물의 분석은 생성물의 이성체 모두가 생성된 것을 나타낸다. 반응을 25℃로 냉각시키고, CH2Cl2(200 ㎖)를 첨가하였다. 용액을 물(300 ㎖) 및 포화 NaHCO3(250 ㎖)로 세정하였다. 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 무수 상태로 농축시켰다. 미정제 생성물을 EtOAc/헥산(4:6, 1 ℓ)에 용해시키고, SiO2(1.2 ℓ)를 첨가하여 정제하였다. 혼합물을 여과하고, 케이크를 EtOAc/헥산(4:6, 2 ℓ)로 세정하였다. 유기물을 진공하에 농축시켜 110.2 g(95%)을 오렌지색 고체로서 얻었다.
이성체 1: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.10 (d, J=1 ㎐, 1H), 7.50 (dd, J=9 ㎐, 1 ㎐ 1H), 7.29 (dd, J=9 ㎐, 8 ㎐ 1H), 7.15 (dd, J=8 ㎐, 1 ㎐ 1H) 5.71 (dd, J=9 ㎐, 3 ㎐ 1H) 4.02 (m, 1H) 3.55 (m, 1H) 2.51 (m, 1H) 2.02 (m, 2H) 1.55 (m, 3H). LCMS (ESI pos) m/e 237 (M+1);
이성체 2: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.25 (d, J=1 ㎐, 1H), 7.62 (dd, J=9 ㎐, 1 ㎐ 1H), 7.20 (dd, J=9 ㎐, 8 ㎐ 1H), 7.06 (dd, J=8 ㎐, 1 ㎐ 1H) 5.69 (dd, J=9 ㎐, 3 ㎐ 1H) 4.15 (m, 1H) 3.80 (m, 1H) 2.22 (m, 2H) 2.05 (m, 1H) 1.75 (m, 3H). LCMS (ESI pos) m/e 237 (M+1).
단계 C: 1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸의 제조
기계적 교반기가 있는 500 ㎖ 플라스크에 4-클로로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸(10.0 g, 42.2 mmol), DMSO(176 ㎖), PdCl2(PPh3)2(6.2 g, 8.86 mmol), 트리시클로헥실포스핀 (0.47 g, 1.69 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(16.1 g, 63.4 mmol) 및 아세트산칼륨(12.4 g, 0.127 mol)을 첨가하였다. 교반하면서 혼합물을 130℃로 16 시간 동안 가열하였다. 반응을 25℃로 냉각시키고, EtOAc(600 ㎖)을 첨가하고, 물(2×250 ㎖)로 세정하였다. 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 진공하에 무수 상태로 농축시켰다. 미정제 생성물을 10% EtOAc/헥산(1 ℓ) 및 30% EtOAc/헥산(1 ℓ)으로 용출시키는 SiO2 플러그(120 g)로 정제하였다. 여과액을 진공하에 농축시켜 13.9 g(100%)의 생성물 40을 에틸 아세테이트중의 20%(wt/wt) 용액으로 얻었다. 1H NMR은 20% (wt/wt) 비스(피나콜라토)디보론의 존재를 나타낸다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 7.62 (dd, J=14 ㎐, 2 ㎐ 1H), 7.60 (dd, J=7 ㎐, 1 ㎐ 1H), 7.31 (dd, J=8 ㎐, 7 ㎐ 1H) 5.65 (dd, J=9 ㎐, 3 ㎐ 1H) 4.05 (m, 1H) 3.75 (m, 1H) 2.59 (m, 1H) 2.15 (m, 1H) 2.05 (m, 1H) 1.75 (m, 3H) 1.34 (s, 12H). LCMS (ESI pos) m/e 245 (M+1).
실시예 22
1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 40(경로 B)
Figure 112008081491027-PCT00135
40
단계 A: 4-니트로-1H-인다졸의 제조
2-메틸-3-니트로아닐린(200 g, 1.315 몰), 아세트산(8,000 ㎖)의 혼합물을 15℃ 내지 20℃로 냉각시키고, 물(200 ㎖)중의 아질산나트륨(90.6 g, 1.315 몰)의 용액을 30 분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 첨가후, 반응 온도는 25℃ 내지 30℃로 증가되었으며, 반응을 상기 온도에서 2 내지 3 시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터하고, 반응이 완료된 후, 생성물을 여과하고, 잔류물을 아세트산(1000 ㎖)으로 세정하였다. 아세트산을 진공(550 mmHg)하에서 80℃ 이하에서 증류시키고, 물(8,000 ㎖)을 첨가하고, 25℃ 내지 30℃로 냉각시키고, 30 분 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 물(1,000 ㎖)로 세정하였다. 미정제 생성물을 70℃ 내지 80℃에서 가열하에 2 시간 동안 건조시킨 후, 5% 에틸 아세테이트/n-헥산(100:2,000 ㎖) 용액중에 취하고, 1 내지 1.5 시간 동안 상온에서 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 5% 에틸 아세테이트/n-헥산 혼합물(25:475 ㎖)로 세정하였다. 얻은 생성물을 진공하에서 80℃ 이하에서 10 내지 12 시간 동안 건조시켜 갈색 고체(150 g, 70%)를 얻었다. m.p: 200-203℃.
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 13.4 (br, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.2-7.95 (dd, 2H), 7.4 (m, 1H). ESMS m/z 164 (M+1). 순도: 95% (HPLC)
단계 B: 4-아미노-1H-인다졸의 제조
EtOH(3,000 ㎖)중의 4-니트로-1H-인다졸(200 g, 1.22 몰) 및 10% 탄소상 팔라듐(20.0 g)의 혼합물을 상온에서 수소화하였다. (반응은 발열이었으며, 온도는 50℃로 증가되었다). 반응이 완료된 후, 촉매를 여과로 제거하였다. 용매를 진공하에서 80℃ 이하에서 증발시키고, 실온으로 냉각시키고, n-헥산(1,000 ㎖)을 잔류물에 첨가하고, 30 분 동안 교반하였다. 분리된 고체를 여과하고, n-헥산(200 ㎖)로 세정하였다. 생성물을 진공하에서 70℃ 내지 80℃에서 10 내지 12 시간 동안 건조시켜 갈색 고체(114 g, 70%)를 얻었다. m.p.: 136-143℃.
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 12 (br, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.1-7.0 (dd, 2H), 6.5 (d, 1H), 3.9 (m, 2H). ESMS m/z 134 (M+1). 순도: 90-95% (HPLC)
단계 C: 4-요오도-1H-인다졸의 제조
물(100 ㎖) 및 진한 염산(182 ㎖)중의 4-아미노-1H-인다졸(50.0 g, 0.375 몰)의 혼합물을 -10℃로 냉각시켰다. 물(75 ㎖)중의 아질산나트륨(51.7 g, 0.75 몰)의 용액에 -10℃에서 약 30 내지 60 분 동안 적가하였다(첨가중에 거품이 관찰됨). 또다른 플라스크에 물(3,000 ㎖)중의 요오드화칼륨(311 g, 1.87 몰)의 혼합물을 실온에서 생성하고, 30℃ 내지 40℃에서 냉각된 디아조늄 염에 약 30 내지 40 분 동안 첨가하였다. 반응을 30℃에서 1 시간 동안 유지하고, 반응이 완료된 후, 에틸 아세테이트(500 ㎖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(2×500 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 5% 하이퍼 용액(2×500 ㎖), 염수(500 ㎖)로 세정하고, 건조(Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산, 15-20% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 생성물을 오렌지색 고체로서 얻었다(23.0 g, 25%). m.p: 151-177 C:
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 12.4 (br, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.6 (dd, 2H), 7.1 (d, 1H). ESMS m/z 245 (M+1). 순도: 95-98% (HPLC).
단계 D: 4-요오도-1-(2-테트라히드로피라닐) 인다졸의 제조
CH2Cl2(1,250 ㎖)중의 4-아미노-1H-인다졸(250.0 g, 1.024 몰), 3,4-디히드로-2H-피란(126.0 g, 1.5 몰) 및 PPTS(2.57 g, 0.01 몰)의 혼합물을 50℃로 2 시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 물(625 ㎖)에 붓고, 층을 분리하 고, 수성층을 CH2Cl2(250 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(625 ㎖)로 세정하고, 건조(Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 미정제 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산, 5-10% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 생성물을 오일로서 얻었다(807.0 g, 60%).
1H NMR (200 ㎒, CDCl3) δ 8.5 (s, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.25 (m, 1H), 5.7 (dd, 1H), 4.2-3.8 (dd, 1H), 2.2-2.0 (m, 4H) 2.0-1.8 (m, 4H). ESMS m/z 329 (M+1).
단계 E: 1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸의 제조
DMSO(500 ㎖)중의 4-요오도-1-(2-테트라히드로피라닐) 인다졸(100 g, 0.304 몰), 비스피나칼로토디보란(96.4 g, 0.381 몰), PdCl2(dppf)(8.91 g, 0.012 몰) 및 아세트산칼륨(85.97 g, 0.905 몰)의 혼합물을 80℃로 2 내지 3 시간 동안 가열하였다. 완료후, 반응을 실온으로 냉각시키고, 물(1,500 ㎖)을 첨가하였다. 반응 물질을 에틸 아세테이트(3×200 ㎖)로 추출하고, 유기 층을 합하여 증발시키고, 건조(Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산, 5-10% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 생성물 40을 점성 갈색 오일(70.0 g, 70%)로서 얻었다.
5: 1H NMR (CDCl3) δ 8.5 (s, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.25 (m, 1H), 5.7 (dd, 1H), 4.2-3.8 (dd, 1H), 2.2-2.0 (m, 4H) 2.0-1.8 (m, 4H) 1.4-1.2 (s, 12H). ESMS m/z 329 (M+1).
실시예 23
에틸 5-페닐-3-우레이도푸란-2-카르복실레이트 41
Figure 112008081491027-PCT00136
41
디클로로메탄(3 ㎖)중의 3-아미노-5-페닐-푸란-2-카르복실레이트 에스테르(116 ㎎, 1.0 당량)의 용액에 -78℃에서 클로로설포닐 이소시아네이트(0.06 ㎖, 1.3 당량)을 적가하였다(Redman, A. Me.; Dumas, J.; Scott, W. J. Org. Lett. (2000) 2:2061-2063). 반응을 서서히 실온으로 가온시키고, 40 분 동안 교반하였다. 반응을 농축시켰다. 잔류물에 6N HCl(2.5 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 100℃로 20 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 포화 수성 NaHCO3로 중화시켰다. 고체를 여과로 수집하여 5-페닐-3-우레이도푸란-2-카르복실레이트 41(130 ㎎, 95%) 베이지색 고체로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다.
실시예 24
6-페닐푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디올 42
Figure 112008081491027-PCT00137
42
5-페닐-3-우레이도푸란-2-카르복실레이트 41(125 ㎎, 1.0 당량)를 메탄올(5 ㎖)에 현탁시키고, 1.5 M NaOH(1 ㎖)로 처리하였다. 반응 혼합물을 90 분 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 6N HCl을 사용하여 pH 3 이하로 산성화하였다. 고체를 여과하고, 95℃에서 고 진공하에서 24 시간 동안 건조시켜 6-페닐푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디올(79 ㎎, 76%)을 베이지색 고체로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다.
실시예 25
2,4-디클로로-6-페닐푸로[3,2-d]피리미딘 43
Figure 112008081491027-PCT00138
6-페닐푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디올 42(80 ㎎, 1.0 당량)를 POCl3(2.4 ㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 -40℃로 냉각시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(0.6 ㎖)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 48 시간 동안 환류 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 얼음/물에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였 다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3로 세정하고, 건조(Na2SO4)시키고, 농축시켜 2,4-디클로로-6-페닐푸로[3,2-d]피리미딘 43(76 ㎎, 82%)을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다.
실시예 26
2-클로로-4-모르폴리노-6-페닐푸로[3,2-d]피리미딘 44
Figure 112008081491027-PCT00139
2,4-디클로로-6-페닐푸로[3,2-d]피리미딘 43(165 ㎎, 1.0 당량)을 메탄올(4.2 ㎖)에 현탁시키고, 모르폴린(0.22 ㎖, 4.0 당량)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반시켰다. 고체를 여과하여 순수한 2-클로로-4-모르폴리노-6-페닐푸로[3,2-d]피리미딘 44(163 ㎎, 83% 수율)를 베이지색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 7.80 (m, 2H), 7.51 (m, 3H), 6.99 (m, 1H), 4.10 (m, 4H), 3.89 (m, 1H); MS (Q1) 316 (M)+.
실시예 27
2-클로로-6-요오도-4-모르폴리노푸로[3,2-d]피리미딘 45
Figure 112008081491027-PCT00140
THF(2.1 ㎖)에 용해된 2-클로로-4-모르폴리노푸로[3,2-d]피리미딘 38(50 ㎎, 1.0 당량)의 용액에 -78℃에서 n-부틸리튬의 1.6M 용액(0.17 ㎖, 1.3 당량, 헥산중의 1.6M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30 분 동안 교반하였다. THF(0.6 ㎖)중의 요오드(159 ㎎, 3.0 당량)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온 이하로 서서히 가온되도록 하고, 45 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 Na2S2O3 로 종결시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 미정제 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-6-요오도-4-모르폴리노푸로[3,2-d]피리미딘 45(63 ㎎, 83%)를 얻었다. MS (Q1) 366 (M)+.
실시예 28
2-(2-클로로-4-모르폴리노푸로[3,2-d]피리미딘-6-일)프로판-2-올 46
Figure 112008081491027-PCT00141
THF(2.5 ㎖)에 용해된 2-클로로-4-모르폴리노푸로[3,2-d]피리미딘 38(60 ㎎, 1.0 당량)의 용액에 -78℃에서 n-부틸리튬(0.20 ㎖, 1.3 당량, 헥산중의 1.6M)의 1.6M 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30 분 동안 교반하였다. 아세톤(0.07 ㎖, 4.0 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 -40℃로 가온되도록 하고, 1 시간 동안 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 농축시키고, 역상 HPLC로 정제하여 2-(2-클로로-4-모르폴리노푸로[3,2-d]피리미딘-6-일)프로판-2-올 46을 얻었다. MS (Q1) 298 (M)+.
실시예 29
3-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-N-메틸벤즈아미드 101
0.6 ㎖의 1M Na2CO3 수용액 및 0.6 ㎖의 아세토니트릴중의 120 ㎎의 2-클로로-6-요오도-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 19, 62 ㎎의 3-(N-메틸아미노카르보닐페닐)보론산 및 22 ㎎의 이염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)을 100℃로 밀 폐된 극초단파 반응기내에서 15 분 동안 가열하였다. 혼합물을 H2O로 희석한 후, 에틸 아세테이트(3×20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시켰다. 미정제 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 75 ㎎의 3-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]-6-일)-N-메틸벤즈아미드를 얻었다.
3-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]-6-일)-N-메틸벤즈아미드(50 ㎎)를 일반적인 절차 A에 의하여 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 7에 커플링시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 13.3 ㎎의 101을 얻었다. MS (Q1) 471 (M)+.
실시예 30
2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노-6-(3-이소프로필설포닐아미노페닐)티에노[3,2-d]피리미딘 102
Figure 112008081491027-PCT00142
1 ㎖의 피리딘중의 120 ㎎의 2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)벤젠아민, 43 ㎕의 염화이소프로필설포닐을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켰다. 미정제 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 47 ㎎의 클로로 중간 체를 얻었다.
클로로 중간체(21 ㎎)를 일반적인 절차 A에 의하여 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 7에 커플링시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 10 ㎎의 102를 얻었다. MS (Q1) 535 (M)+.
실시예 31
(S)-1-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)에탄올 103 및 (R)-1-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)에탄올 104
100 ㎎의 2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 4에 일반적인 절차 D에 의하여 아세트알데히드를 첨가하였다. 미정제 염화물을 절차 A로 처리하여 분리 가능한 103 및 104의 혼합물을 얻었다. MS (Q1) 382.2 (M)+.
실시예 32
2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노-6-(프로필설포닐)티에노[2,3-d]피리미딘 105
500 ㎎의 2-클로로-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘을 -78℃로 50 ㎖의 THF중에서 냉각시킨 후, 헥산중의 nBuLi의 1.3 당량의 2.5M 용액을 첨가한다. 반응을 -78℃에서 30 분 동안 교반한 후, -40℃로 수 분 동안 가온시켜 리튬 음이온이 완전히 형성되도록 하였다. 반응을 -78℃로 다시 냉각시키고, 이산화황을 카뉼라를 통하여 반응 용액으로 2 분 동안 버블 처리하였다. 반응을 0℃로 냉각시키고, 물로 종결시켰다. 수성물을 에틸 아세테이트로 추출하여 임의의 2-클로로-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘을 제거하였다. 그후, 수성층을 동결건조시키고, 역상 HPLC로 정제하여 180 ㎎의 순수한 2-클로로-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-설핀산을 얻었다.
1.5 ㎖의 DMF중의 90 ㎎의 2-클로로-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-설핀산에 1.05 당량의 NaH(60% 오일 분산액)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 1.05 당량의 요오도프로판을 첨가하고, 이때 온도를 50℃로 상승시켰으며, 반응은 30 분 이내에 완료되었다. 반응을 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트를 포화 중탄산염 용액으로 2회 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 무수 상태로 농축시켰다. 미정제 염화물을 절차 A로 처리하여 27.6 ㎎의 105를 얻었다. MS (Q1) 444.1 (M)+.
실시예 33
2-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-1-메톡시프로판-2-올 106
일반적인 절차 D를 실시한 후 200 ㎎의 2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 4를 메톡시아세톤과 함께 사용하여 해당 3차 알콜을 얻었다. 일반적인 절차 A를 수행하여 60 ㎎의 미정제 물질을 팔라듐 촉매화 교차 커플링 반응에 사용하고, 역상 HPLC 정제후 23 ㎎의 106을 얻었다. MS (Q1) 426 (M)+.
실시예 34
2-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노푸로[3,2-d]피리미딘-6-일)프로판-2-올 107
2-(2-클로로-4-모르폴리노푸로[3,2-d]피리미딘-6-일)프로판-2-올(60 ㎎, 1.0 당량)을 아세토니트릴(2.0 ㎖)에 용해시키고, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 7(123 ㎎, 2.5 당량), PdCl2(PPh3)2(14.1 ㎎, 0.10 당량) 및 1M 아세트산칼륨(0.6 ㎖)으로 처리하였다. 바이알을 밀봉시키고, 전자레인지에서 교반하면서 140℃로 30 분 동안 가열하였다. 미정제 반응 혼합물을 농축시키고, 역상 HPLC로 정제하여 2-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노푸로[3,2-d]피리미딘-6-일)프로판-2-올 107을 얻었다. MS (Q1) 380 (M)+.
2-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-1,3-디메톡시프로판-2-올 108
일반적인 절차 D를 실시한 후 200 ㎎의 2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 4를 1,3-디메톡시아세톤과 함께 사용하여 해당 3차 알콜을 얻었다. 일반적인 절차 A를 수행하여 60 ㎎의 미정제 물질을 팔라듐 촉매화 교차 커플링 반응에 사용하고, 역상 HPLC 정제후 15 ㎎의 화합물 108을 얻었다. MS (Q1) 456 (M)+.
실시예 35
2-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-1-(디에틸-아미노)프로판-2-올 109
일반적인 절차 D를 실시한 후 200 ㎎의 2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 4를 (N,N-디에틸아미노)아세톤과 함께 사용하여 해당 3차 알콜을 얻었다. 일반적인 절차 A를 수행하여 60 ㎎의 미정제 물질을 팔라듐 촉매화 교차 커플링 반응에 사용하고, 역상 HPLC 정제후 12 ㎎의 화합물 109를 얻었다. MS (Q1) 467 (M)+.
실시예 36
1-(4-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-4-히드록시피페리딘-1-일)에타논 110
일반적인 절차 D를 실시한 후 200 ㎎의 2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 4를 1-아세틸-4-피페리돈과 함께 사용하여 해당 3차 알콜을 얻었다. 미정제 반응 혼합물을 아세토니트릴로 분쇄하고, 일반적인 절차 A를 수행하여 60 ㎎의 3차 알콜을 팔라듐 촉매화 교차 커플링 반응에 사용하고, 역상 HPLC 정제후 25 ㎎의 화합물 110을 얻었다. MS (Q1) 479 (M)+.
실시예 37
2-(1H-인다졸-4-일)-6-(3-(메틸설포닐)페닐)-4-모르폴리노푸로[3,2-d]피리미딘 111
2-클로로-6-요오도-4-모르폴리노푸로[3,2-d]피리미딘(40 ㎎, 1.0 당량)을 아 세토니트릴(0.4 ㎖)에 용해시키고, 3-(메틸설포닐)페닐보론산(23 ㎎, 1.05 당량), PdCl2(PPh3)2(7.7 ㎎, 0.10 당량) 및 1M Na2CO3(0.33 ㎖)로 처리하였다. 바이알을 밀봉시키고, 전자레인지에서 100℃로 30 분 동안 교반하면서 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 종결시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴(0.4 ㎖)에 용해시키고, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 7(53 ㎎, 2.0 당량), PdCl2(PPh3)2(7.7 ㎎, 0.10 당량) 및 1M Na2CO3(0.33 ㎖)로 처리하였다. 바이알을 밀봉시키고, 전자레인지에서 150℃로 15 분 동안 교반하면서 가열하였다. 미정제 반응 혼합물을 농축시키고, 역상 HPLC로 정제하여 2-(1H-인다졸-4-일)-6-(3-(메틸설포닐)페닐)-4-모르폴리노푸로[3,2-d]피리미딘 111을 얻었다. MS (Q1) 476 (M)+.
실시예 38
N-(3-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 112
0.6 ㎖의 1M Na2CO3 수용액 및 0.6 ㎖의 아세토니트릴중의 2-클로로-6-요오도-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 19(300 ㎎), 3-아미노페닐보론산(134 ㎎) 및 이염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(55 ㎎)을 100℃로 밀폐된 극초단파 반응기내에서 15 분 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(80 ㎖)로 희석하고, H2O(50 ㎖)로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과 및 증발시 켜 270 ㎎의 3-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)벤젠아민을 얻었다.
일반적인 절차 I에 의하여 3-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)벤젠아민(50 ㎎)을 2-히드록시이소부티르산과 반응시켜 N-(3-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐)-2-히드록시-2-메틸프로판아민을 얻었다. 일반적인 절차 A에 의하여 62 ㎎의 미정제 N-(3-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐)-2-히드록시-2-메틸프로판아민을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 7에 커플링시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 16.2 ㎎의 화합물 112를 얻었다. MS (Q1) 515 (M)+.
실시예 39
(2S)-N-(3-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐)-2-히드록시프로판아미드 113
일반적인 절차 I에 의하여 3-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)벤젠아민(50 ㎎)을 L-락트산과 반응시켜 (2S)-N-3-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐)-2-히드록시프로판아미드를 얻었다. 일반적인 절차 A에 의하여 60 ㎎의 미정제 (2S)-N-3-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐)-2-히드록시프로판아미드를 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)-1H-인다졸 7에 커플링시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 3 ㎎의 화합물 113을 얻었다. MS (Q1) 501 (M)+.
실시예 40
(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메탄올 114
이 화합물은 일반적인 절차 A를 사용하여 (2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메탄올로부터 생성하고, 역상 HPLC 정제후 화합물 114(54%)를 얻었다. MS (Q1) 368 (M)+.
실시예 41
(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메탄아민 115
이 화합물은 실시예 11로부터 그리고 일반적인 절차 A를 사용하여 (2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메탄아민 27로부터 생성하고, 역상 HPLC 정제후 화합물 115(35%)을 얻었다. MS (Q1) 367 (M)+.
실시예 42
(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메탄(메틸설포닐)아민 116
CH2Cl2(4 ㎖)중의 (2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메탄아민(50 ㎎, 0.2 mmol)의 용액에 Et3N(84 ㎕, 0.6 mmol) 및 MeSO2Cl(26 ㎕, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 18 시간 동안 실온에서 교반한 후, 물(2 ㎖)로 종결시켰다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 일반적인 절차 A에 의하여 미정제 설폰아미드를 사용하고, 역상 HPLC 정제후 화합물 116을 얻었다(2 단계에 걸쳐 13%). MS (Q1) 445 (M)+.
실시예 43
2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노-N-(피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-아민 117
일반적인 절차 J에 의하여 생성되어 화합물 117을 얻었다(2 단계에 걸쳐 6%). MS (Q1) 430 (M)+.
실시예 44
2-(4-(2-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)에틸)피페라진-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드 118
실시예 67의 절차를 실시하여 화합물 144를 생성하고, N,N-디메틸-2-피페라진-1-일-아세트아미드를 사용하여 화합물 118을 생성하였다.
NMR: CDCl3: 2.49-2.62 (8H, m, CH2), 2.68-2.84 (2H, m, CH2), 2.91 (3H, s, Me), 3.02 (3H, s, Me), 3.08 (2H, t, J 7.22, CH2), 3.13 (2H, s, CH2), 3.79-3.84 (4H, m, CH2), 3.98-4.02 (4H, m, CH2), 7.20 (1H, s, Ar), 7.44 (1H, t, J 8.0, Ar), 7.52 (1H, d, J 8.15, Ar), 8.22 (1H, d, J 7.35, Ar) 및 8.95 (1H, s, Ar). MS: (ESI+): MH+ 535.36.
실시예 45
N-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-메톡시아세트아미드 119
일반적인 절차 G에 의하여 55 ㎎의 2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-아민을 26 ㎎의 염화메톡시아세틸과 반응시켜 N-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-메톡시아세트아미드를 얻었다.
일반적인 절차 A에 의하여 70 ㎎의 미정제 N-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-메톡시아세트아미드를 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 7로 커플링시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 28.1 ㎎의 화합물 119를 얻었다. MS (Q1) 425 (M)+.
실시예 46
N-(3-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐)-2-메톡시아세트아미드 120
디클로로메탄중의 3-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)벤젠아민(60 ㎎), 염화메톡시아세틸(23 ㎎) 및 36 ㎕의 트리에틸아민을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 N-(3-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐)-2-메톡시아세트아미드를 얻었다. 일반적인 절차 A에 의하여 70 ㎎의 미정제 N-(3-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐)-2-메톡시아세트아미드를 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 7 에 커플링시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 17.3 ㎎의 화합물 120을 얻었다. MS (Q1) 501 (M)+.
실시예 47
2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노-N-(피리딘-2-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-아민 121
일반적인 절차 J에 의하여 생성하여 화합물 121을 얻었다(2 단계에 걸쳐 12%). MS (Q1) 430 (M)+.
실시예 48
(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)(4-메틸피페라진-1-일)메타논 122
일반적인 절차 B에 의하여 45 ㎎의 2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 14를 1-메틸피페라진에 커플링시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 34.5 ㎎의 화합물 122를 얻었다. MS (Q1) 464.2 (M)+.
실시예 49
(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)(4-히드록시피페리딘-1-일)메타논 123
일반적인 절차 B에 의하여 45 ㎎의 2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 14를 피페리딘-4-올에 커플링시켰다. 생성물을 역 상 HPLC로 정제하여 46.6 ㎎의 화합물 123을 얻었다. MS (Q1) 465.1 (M)+.
실시예 50
(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)(4-아세틸피페라진-1-일)메타논 124
일반적인 절차 B에 의하여 45 ㎎의 2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 14를 1-아세틸피페라진에 커플링시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 52.5 ㎎의 화합물 124를 얻었다. MS (Q1) 492.2 (M)+.
실시예 51
(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)(4-메틸설포닐피페라진-1-일)메타논 125
일반적인 절차 B에 의하여 45 ㎎의 2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 14를 1-메탄설포닐피페라진에 커플링시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 55 ㎎의 화합물 125를 얻었다. MS (Q1) 528.1 (M)+.
실시예 52
2-(1H-인다졸-4-일)-N-이소프로필-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드 126
일반적인 절차 B에 의하여 45 ㎎의 2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 14를 프로판-2-아민에 커플링시켰다. 생성물을 역 상 HPLC로 정제하여 28.1 ㎎의 화합물 126을 얻었다. MS (Q1) 423.2 (M)+.
실시예 53
N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드 127
일반적인 절차 B에 의하여 45 ㎎의 2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 14를 2,2,2-트리플루오로에탄아민에 커플링시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 15 ㎎의 화합물 127을 얻었다. MS (Q1) 463.1 (M)+.
실시예 54
N-(2-히드록시에틸)-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드 128
일반적인 절차 B에 의하여 45 ㎎의 2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 14를 에탄올아민에 커플링시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 10.2 ㎎의 화합물 128을 얻었다. MS (Q1) 425.1 (M)+.
실시예 55
N-에틸-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드 129
일반적인 절차 B에 의하여 45 ㎎의 2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 14를 에틸아민 HCl에 커플링시켰다. 생성물을 역 상 HPLC로 정제하여 31.8 ㎎의 화합물 129를 얻었다. MS (Q1) 409.2 (M)+.
실시예 56
2-(1H-인다졸-4-일)-N,N-디메틸-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드 130
일반적인 절차 B에 의하여 45 ㎎의 2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 14를 디메틸아민 HCl에 커플링시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 33 ㎎의 화합물 130을 얻었다. MS (Q1) 409.2 (M)+.
실시예 57
2-(1H-인다졸-4-일)-N-메틸-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드 131
일반적인 절차 B에 의하여 45 ㎎의 2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 14를 메틸아민 HCl에 커플링시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 36.4 ㎎의 화합물 131을 얻었다. MS (Q1) 395.2 (M)+.
실시예 58
4-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-테트라히드로-2H-티오피란-4-올 132
일반적인 절차 D를 실시한 후 250 ㎎의 2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 4를 테트라히드로티오피란-4-온과 함께 사용하여 해당 3차 알콜을 얻었다. 미정제 반응 혼합물을 아세토니트릴로 분쇄하고, 일반적인 절차 A를 수행하여 팔라듐 촉매화 교차 커플링 반응에 사용된 60 ㎎의 3차 알콜을 분리하고, 역상 HPLC 정제후 35 ㎎의 화합물 132를 얻었다. MS (Q1) 454 (M)+.
실시예 59
1-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)시클로부탄올 133
일반적인 절차 D를 실시한 후 250 ㎎의 2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 4를 시클로부타논과 함께 사용하여 해당 3차 알콜을 얻었다. 일반적인 절차 A를 수행하여 팔라듐 촉매화 교차 커플링 반응에 100 ㎎의 미정제 물질을 사용하고, 역상 HPLC 정제후 35 ㎎의 화합물 133을 얻었다. MS (Q1) 408 (M)+.
실시예 60
6-클로로-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 134
Figure 112008081491027-PCT00143
2.5 M 헥산 용액중의 n-부틸리튬(1.6 ㎖, 3.914 mmol)을 10 ㎖의 THF중의 2- 클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 4(500 ㎎, 1.957 mmol)의 혼합물에 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -40℃로 가온되도록 하고, 40 분 동안 교반하였다. 8 ㎖의 THF중의 N-클로로숙신이미드(523 ㎎, 3.914 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가를 완료하였다. 반응 혼합물을 실온이 되게 한 후, 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 LC/MS로 모니터하였다. 혼합물을 에테르로 희석하고, 1N HCl(2×60 ㎖)로 추출하였다. 수성층을 염기성으로 만들고, 에틸 아세테이트(2×100 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 H2O(60 ㎖)로 세정하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 ISCO Combiflash(5-50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 2,6-디클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘(284 ㎎, 50%)을 얻었다.
일반적인 절차 A에 의하여 40 ㎎의 2,6-디클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 7에 커플링시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 4.4 ㎎의 화합물 134를 얻었다. MS (Q1) 372 (M)+.
실시예 61
(R)-1-(3-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐설포닐)프로판-2-올 135
607 ㎕의 R-(+) 프로필렌 옥시드를 디에틸 에테르중의 2 g의 3-머캅토페닐보론산 및 산화알루미늄(약 30 당량, 중성, 활성화된 약 150 메쉬)의 혼합물에 실온에서 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 LC/MS로 모니터하였다. 혼합물을 증발시킨 후, 1N HCl을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3×150 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켜 3-((R)-2-히드록시프로필티오)페닐보론산(1.3, 70%)을 얻었다. 미정제 생성물을 정제하지 않고 그 다음 단계의 반응에 직접 사용하였다.
일반적인 절차 I에 의하여 100 ㎎의 2-클로로-6-요오도-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 19를 3-((R)-2-히드록시프로필티오)페닐보론산에 커플링시켜 (R)-1-(3-(2-(H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐티오)프로판-2-올을 얻었다.
4 ㎖ H2O중의 322 ㎎의 옥손의 용액을 8 ㎖의 메탄올중의 132 ㎎의 (R)-1-(3-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐티오)프로판-2-올의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 3.8 ㎎의 화합물 135를 얻었다. MS (Q1) 536 (M)+.
실시예 62
N-(3-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐)-2-아미노-2-메틸프로판아미드 136
일반적인 절차 I에 의하여 3-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)벤젠아민(50 ㎎)을 Boc-2-아미노이소부티르산과 반응시켜 t-부틸(3-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐카르바모일)프로판-2-일카르바메이 트를 얻었다. 일반적인 절차 A에 의하여 75 ㎎의 미정제 t-부틸(3-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐카르바모일)프로판-2-일카르바메이트를 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 7에 커플링시켜 t-부틸(3-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐카르바모일)프로판-2-일카르바메이트를 얻었다.
t-부틸(3-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐카르바모일)프로판-2-일카르바메이트(86 ㎎)를 2 ㎖의 트리플루오로아세트산/디클로로메탄(1:1)으로 처리하였다. 완료시, 반응 혼합물을 증발시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 18.8 ㎎의 화합물 136을 얻었다. MS (Q1) 514 (M)+.
실시예 63
N-(3-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐)-2-아미노아세트아미드 137
일반적인 절차 I에 의하여 3-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)벤젠아민(50 ㎎)을 Boc-글리신과 반응시켜 t-부틸(3-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐카르바모일)메틸카르바메이트를 얻었다. 일반적인 절차 A에 의하여 70 ㎎의 미정제 t-부틸(3-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐카르바모일)메틸카르바메이트를 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 7에 커플링시켜 t-부틸(3-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐카르바모일)메틸카르바메이트를 얻었다.
t-부틸(3-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐카르바모일)메틸카르바메이트(82 ㎎)를 2 ㎖의 트리플루오로아세트산/디클로로메탄(1:1)으로 처리하였다. 완료시, 반응 혼합물을 증발시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 13.9 ㎎의 화합물 137을 얻었다. MS (Q1) 486 (M)+.
실시예 64
(S)-1-(3-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐설포닐)프로판-2-올 138
S-(-) 프로필렌 옥시드(152 ㎕)를 디에틸 에테르중의 500 ㎎의 3-머캅토페닐보론산 및 산화알루미늄(약 30 당량, 중성, 활성화됨, 약 150 메쉬)의 혼합물에 실온에서 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 LC/MS로 모니터하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 1N HCl을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켜 3-((S)-2-히드록시프로필티오)페닐보론산(414 ㎎, 90%)을 얻었다. 미정제 생성물을 정제하지 않고 그 다음 단계의 반응에 직접 사용하였다.
일반적인 절차 I에 의하여 50 ㎎의 2-클로로-6-요오도-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 19를 3-((S)-2-히드록시프로필티오)페닐보론산에 커플링시켜 (S)-1-(3-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-g]피리미딘-6-일)페닐티오)프로판-2-올을 얻었다.
2 ㎖ H2O중의 161 ㎎의 옥손의 용액을 4 ㎖의 메탄올중의 66 ㎎의 (S)-1-(3- (2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐티오)프로판-2-올의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 3 ㎎의 화합물 138을 얻었다. MS (Q1) 536 (M)+.
실시예 65
N-(3-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐)-2-히드록시아세트아미드 139
일반적인 절차 I에 의하여 3-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)벤젠아민(40 ㎎)을 글리콜산과 반응시켜 N-(3-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐)-2-히드록시아세트아민을 얻었다. 일반적인 절차 A에 의하여 47 ㎎의 미정제 N-(3-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐)-2-히드록시아세트아민을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 7에 커플링시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 3 ㎎의 화합물 139를 얻었다. MS (Q1) 487 (M)+.
실시예 66
2-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)프로판-2-올 140
2 ㎖의 THF중의 100 ㎎의 2-클로로-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘을 -78℃로 냉각시킨 후, 헥산 용액중의 1.3 당량의 2.5 M nBuLi를 첨가하였다. 용액 을 -78℃에서 30 분 동안 교반한 후, -40℃로 가온시키고, 10 당량의 아세톤을 첨가하였다. 반응을 -40℃에서 30 분 동안 교반한 후, 0℃로 서서히 가온시킨 후, 물로 종결시켰다. THF를 증발시키고, 물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 미정제 염화물을 절차 A로 처리하여 76 ㎎의 화합물 140을 얻었다. MS (Q1) 396.2 (M)+.
실시예 67
2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 141 (14)
2-클로로-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘(500 ㎎)을 50 ㎖의 THF중에서 -78℃로 냉각시킨 후, 헥산중의 nBuLi의 1.3 당량의 2.5M 용액을 첨가하였다. 반응을 -78℃에서 30 분 동안 교반한 후, -40℃로 수분 동안 가온되도록 하여 리튬 음이온이 완전히 생성되도록 하였다. 그후, 반응을 다시 -78℃로 냉각시키고, 드라이아이스로부터 발생한 이산화탄소 기체를 캐뉼라를 통하여 반응 용액으로 1 시간 동안 버블링시켰다. 그후, 반응을 0℃로 30 분에 걸쳐 서서히 가온되도록 하고, THF를 회전증발에 의하여 농축시켰다. 그후, 반응을 물로 종결시키고, 에틸 아세테이트로 추출하여 임의의 2-클로로-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘을 제거하였다. 수성층에 진한 HCl을 첨가하여 2-3의 pH가 되게 하였다. 수성층으로부터의 생성된 고체를 뷰흐너 깔때기로 수집하고, 물로 헹구고, 밤새 진공하에서 건조시켜 494 ㎎의 2-클로로-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산을 얻었다.
일반적인 절차 A에 의하여 2-클로로-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산(444 ㎎)을 화합물 7과 반응시켰다. 에틸 아세테이트로 추출시, 생성물은 수성층에 잔존하였으며, 20 당량의 Amberlite IR-120 이온 교환 수지로 2 시간 동안 또는 용액이 뿌옇게 될 때까지 처리하였다. 용액을 우선 거친 필터 플라스크로 여과하여 수지를 제거한 후, 뷰흐너 깔때기로 여과하여 476 ㎎의 2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산을 담갈색 고체로서 얻었다. 25 ㎎의 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 12.8 ㎎의 화합물 141(14)를 얻었다. MS (Q1) 382.1 (M)+.
실시예 68
2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드 142
일반적인 절차 B에 의하여 2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산(100 ㎎)을 염화암모늄에 커플링시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 염화암모늄 용액으로 추출하였다. 유기 층을 무수 상태로 농축시키고, 절차 A로 처리하여 16 ㎎의 화합물 142를 얻었다. MS (Q1) 381.1 (M)+.
실시예 69
6-((3-메톡시프로필설포닐)메틸)-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노 [3,2-d]피리미딘 143
디클로로메탄(20 ㎖)중의 (2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘 -6-일)메탄올(500 ㎎) 및 트리에틸아민(0.5 ㎖)의 혼합물에 0℃에서 염화메탄설포닐(0.27 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 물(20 ㎖)로 종결시키고, 디클로로메탄(2×20 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기물을 수성 염수 용액(2×20 ㎖)으로 세정하고, 건조(MgSO4)시키고, 농축시켜 메탄설폰산 2-메틸-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸 에스테르를 황색 고체로서 얻었다(523 ㎎).
DMF(8 ㎖)중의 메탄설폰산 2-메틸-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸 에스테르(300 ㎎)의 용액에 칼륨 티오아세테이트(113 ㎎)를 첨가하였다. 반응을 60℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응 혼합물을 물(20 ㎖)로 종결시키고, 에틸 아세테이트(2×20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 수성 염수 용액(3×20 ㎖)로 세정하고, 건조(MgSO4)시키고, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 티오아세트산 S-(2-메틸-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)을 에스테르 회백색 고체로서 얻었다(210 ㎎).
메탄올(10 ㎖)중의 티오아세트산 S-(2-메틸-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)에스테르(200 ㎎)의 용액에 0℃에서 메탄올(2 ㎖)중의 나트륨 메톡시드(35 ㎎) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반한 후, 메탄올(3 ㎖)중의 톨루엔-4-설폰산 3-메톡시프로필 에스테르(156 ㎎)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 물(20 ㎖)로 종결시키고, 에틸 아세테이트(2×20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 수성 염수 용액(2 ×20 ㎖)으로 세정하고, 건조(MgSO4)시키고, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 6-(3-메톡시-프로필설파닐메틸)-2-메틸-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘을 백색 고체로서 얻었다(170 ㎎).
디클로로메탄(10 ㎖)중의 6-(3-메톡시-프로필설파닐메틸)-2-메틸-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘(170 ㎎)의 용액에 0℃에서 m-클로로퍼옥시벤조산(224 ㎎)을 일부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 수성 나트륨 티오설페이트 용액(20 ㎖)으로 종결시키고, 디클로로메탄(2×20 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기물을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액(2×20 ㎖) 및 수성 염수 용액(2×20 ㎖)으로 세정하고, 건조(MgSO4)시키고, 농축시켜 6-(3-메톡시-프로판-1-설포닐메틸)-2-메틸-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘을 백색 고체로서 얻었다(190 ㎎).
6-(3-메톡시-프로판-1-설포닐메틸)-2-메틸-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘(190 ㎎)을 사용한 Suzuki 커플링은 표준의 방법을 사용하여 실시하였다. 컬럼 크로마토그래피를 사용한 정제로 화합물 143을 백색 고체로서 얻었다(54 ㎎).
NMR: DMSO: 1.92-2.00 (2H, m, CH2), 2.18-2.24 (2H, m, CH2), 3.22 (3H, s, Me), 3.42 (2H, t, J 7.22, CH2), 3.79-3.84 (4H, m, CH2), 3.98-4.02 (4H, m, CH2), 5.05 (2H, s, CH2), 7.44 (1H, t, J 8.0, Ar), 7.60 (1H, s, Ar), 7.62 (1H, d, J 8.15, Ar), 8.21 (1H, d, J 7.35, Ar), 8.85 (1H, s, Ar) 및 13.15 (1H, s, NH). MS: (ESI+): MH+ 488.14
실시예 70
2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노-6-(2-(4-메틸설포닐피페라진-1-일)에틸)티에노[3,2-d]피리미딘 144
THF(100 ㎖)중의 염화메톡시메틸트리페닐포스포늄(7.24 g)의 현탁액에 0℃에서 n-부틸리튬(헥산중의 2.M 용액 6.76 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후, THF(30 ㎖)중의 2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 10(2 g)의 현탁액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 물(80 ㎖)로 종결시키고, 에틸 아세테이트(2×80 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 수성 염수 용액(2×80 ㎖)로 세정하고, 건조(MgSO4)시키고, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 2-클로로-6-(2-메톡시-비닐)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘(cis/trans 이성체의 혼합물)을 황색 고체로서 얻었다(2.24 g).
THF(30 ㎖)중의 2-클로로-6-(2-메톡시-비닐)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘(1.05 g)의 용액에 4 N 수성 염화수소 용액(15 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응 혼합물을 물(30 ㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3×30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조(MgSO4)시키고, 농축시켜 (2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)아세트알데히드를 포함하는 미정제 혼합물을 얻었다.
1,2-디클로로에탄(10 ㎖)중의 미정제 (2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-아세트알데히드(300 ㎎) 및 1-메탄설포닐피페라진(243 ㎎)의 용액에 실온에서 트리메틸오르토포르메이트(0.33 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 트리아세톡시붕수소화나트륨(534 ㎎)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 포화 수성 탄산나트륨 용액(20 ㎖)으로 종결시키고, 디클로로메탄(2×20 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기물을 수성 염수 용액(2×20 ㎖)으로 세정하고, 건조(MgSO4)시키고, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 2-클로로-6-[2-(4-메탄설포닐피페라진-1-일)-에틸]-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘을 백색 고체로서 얻었다(100 ㎎).
표준의 방법을 사용하여 2-클로로-6-[2-(4-메탄설포닐피페라진-1-일)-에틸]-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘(100 ㎎)을 사용한 Suzuki 커플링을 실시하였다. 컬럼 크로마토그래피를 사용한 정제에 의하여 화합물 144를 백색 고체로서 얻었다(24 ㎎).
NMR: CDCl3: 2.54-2.62 (4H, m, CH2), 2.71 (3H, s, Me), 2.72-2.80 (2H, m, CH2), 3.02-3.11 (2H, m, CH2), 3.20-3.28 (4H, m, CH2), 3.79-3.84 (4H, m, CH2), 3.98-4.02 (4H, m, CH2), 7.40 (1H, s, Ar), 7.44 (1H, t, J 8.0, Ar), 7.62 (1H, d, J 8.15, Ar), 8.21 (1H, d, J 7.35, Ar) 및 8.90 (1H, s, Ar). MS: (ESI+): MH+ 528.24
실시예 71
3-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-N-메틸프로판아미드 145
실시예 67b의 절차를 실시하고 메틸아민을 사용하여 화합물 145를 생성하였다.
NMR: DMSO: 2.52-2.60 (2H, m, CH2), 2.61 (3H, s, Me), 3.18 (2H, t, J 7.22, CH2), 3.79-3.84 (4H, m, CH2), 3.98-4.02 (4H, m, CH2), 7.30 (1H, s, Ar), 7.41 (1H, t, J 8.0, Ar), 7.62 (1H, d, J 8.15, Ar), 7.81-7.84 (1H, m, NH), 8.21 (1H, d, J 7.35, Ar), 8.85 (1H, s, Ar) 및 13.15 (1H, s, NH). MS: (ESI+): MH+ 423.18.
실시예 72
2-(1H-인다졸-4-일)-6-((메틸설포닐)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 146
실시예 67aa의 절차를 실시하고 요오드화메틸을 사용하여 화합물 146을 생성하였다.
NMR: DMSO: 3.06 (3H, s, Me), 3.79-3.84 (4H, m, CH2), 3.98-4.02 (4H, m, CH2), 5.02 (2H, s, Me), 7.40 (1H, s, Ar), 7.44 (1H, t, J 8.0, Ar), 7.62 (1H, d, J 8.15, Ar), 8.21 (1H, d, J 7.35, Ar), 8.85 (1H, s, Ar) 및 13.15 (1H, s, NH). MS: (ESI+): MH+ 430.10.
실시예 73
3-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)프로판아미드 147
실시예 67b의 절차를 실시하고 아세트산암모늄을 사용하여 화합물 147을 생성하였다.
NMR: DMSO: 2.54 (2H, t, J 7.27, CH2), 3.16 (2H, t, J 7.22, CH2), 3.79-3.84 (4H, m, CH2), 3.98-4.02 (4H, m, CH2), 7.40 (1H, s, Ar), 7.44 (1H, t, J 8.0, Ar), 7.62 (1H, d, J 8.15, Ar), 8.21 (H, d, J 7.35, Ar), 8.85 (1H, s, Ar) 및 13.15 (1H, s, NH). MS: (ESI+): MH+ 409.15
실시예 74
3-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-N,N-디메틸프로판아미드 148
THF(50 ㎖)중의 트리에틸포스포노아세테이트(2.1 ㎖)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨(254 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 10(1.5 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응을 물(50 ㎖)을 첨가하여 종결시킨 후, 여과하여 3-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-아크릴산 에틸 에스테르를 황색 고체로서 얻었다(1.64 g).
에틸 아세테이트(100 ㎖)중의 3-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-아크릴산 에틸 에스테르(2 g)의 용액에 에탄올(10 ㎖)중의 Pd/C (200 ㎎)의 현탁액을 첨가하였다. 플라스크를 질소로 세정한 후, 수소 풍선을 장착하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여과액 농축시켜 3-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)프로피온산 에틸 에스테르를 황색 고체로서 얻었다(1.83 g).
메탄올(30 ㎖)중의 3-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)프로피온산 에틸 에스테르(1 g)의 혼합물에 1 N 수성 수산화나트륨 용액(10 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 2 M 수성 염산을 사용하여 pH 6으로 산성화하였다. 그후, 생성물을 여과시키고, 물로 세정하여 3-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-프로피온산을 녹황색 고체로서 얻었다(612 ㎎).
아세토니트릴(3 ㎖)중의 3-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-프로피온산(200 ㎎), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(209 ㎎), 1 M 수성 탄산나트륨 용액(1.83 ㎖) 및 PdCl2(PPh3)2(22 ㎎)의 혼합물을 전자레인지에서 140℃에서 15 분 동안 반응시켰다. 그후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20 ㎖) 및 물(20 ㎖)의 혼합물에 부었다. 수성층을 수집하고, 2 M 수성 염산을 사용하여 pH 6으로 조심스럽게 산성화시켰다. 생성물을 여과시키고, 물로 세정하여 3-[2-(1H-인다졸-4-일-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6- 일]-프로피온산을 회색 고체로서 얻었다(145 ㎎).
DMF(5 ㎖)중의 3-[2-(1H-인다졸-4-일-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-프로피온산(145 ㎎)의 용액에 실온에서 카르보닐디이미다졸(115 ㎎)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그후, 트리에틸아민(0.15 ㎖) 및 디메틸아민 염산염(58 ㎎)을 첨가하고, 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 물(20 ㎖)로 종결시키고, 에틸 아세테이트(2×20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 수성 염수 용액(3×20 ㎖)로 세정하고, 건조(MgSO4)시키고, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 화합물 148을 백색 고체로서 얻었다(96 ㎎).
NMR: DMSO: 2.68-2.84 (2H, m, CH2), 2.86 (3H, s, Me), 3.02 (3H, s, Me), 3.18 (2H, t, J 7.22, CH2), 3.79-3.84 (4H, m, CH2), 3.98-4.02 (4H, m, CH2), 7.40 (1H, s, Ar), 7.44 (1H, t, J 8.0, Ar), 7.62 (1H, d, J 8.15, Ar), 8.21 (1H, d, J 7.35, Ar), 8.85 (1H, s, Ar) 및 13.15 (1H, s, NH). MS: (ESI+): MH+ 437.22
실시예 75
3-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)-1-(4-메틸설포닐피페라진-1-일)프로파논 149
실시예 67b의 절차를 실시하고 1-메탄설포닐피페라진을 사용하여 화합물 149를 생성하였다.
NMR: DMSO: 2.86 (3H, s, Me), 2.88-2.92 (2H, m, CH2), 3.05-3.15 (4H, m, CH2), 3.20 (2H, t, J 7.22, CH2), 3.58-3.63 (4H, m, CH2), 3.79-3.84 (4H, m, CH2), 3.98-4.02 (4H, m, CH2), 7.40 (1H, s, Ar), 7.44 (1H, t, J 8.0, Ar), 7.62 (1H, d, J 8.15, Ar), 8.21 (1H, d, J 7.35, Ar), 8.85 (1H, s, Ar) 및 13.15 (1H, s, NH). MS: (ESI+): MH+ 556.26
실시예 76
2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노-N-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-6-아민 150
일반적인 절차 J에 의하여 생성되어 화합물 150을 얻었다(2 단계에 걸쳐 10%). MS (Q1) 429 (M)+.
실시예 77
3-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)벤젠메틸설폰아미드 151
일반적인 절차 I에 의하여 50 ㎎의 2-클로로-6-요오도-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 19를 3-메틸설포닐아미노페닐보론산에 커플링시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 37.4 ㎎의 화합물 151을 얻었다. MS (Q1) 507 (M)+.
실시예 78
N-(3-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐)-2-(디메틸아미노)아세트아미드 152
일반적인 절차 I에 의하여 55 ㎎의 3-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)벤젠아민을 N,N-디메틸글리신과 반응시켜 N-(3-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐)-2-(디메틸아미노)아세트아미드를 얻었다. 일반적인 절차 A에 의하여 70 ㎎의 미정제 N-(3-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐)-2-(디메틸아미노)아세트아미드를 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 7에 커플링시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 3 ㎎의 화합물 152를 얻었다. MS (Q1) 514 (M)+.
실시예 79
2-(1H-인다졸-4-일)-6-(3-메톡시피리딘-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 153
일반적인 절차 I에 의하여 50 ㎎의 2-클로로-6-요오도-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 19를 2-메톡시피리딘-3-보론산에 커플링시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 7.2 ㎎의 화합물 153을 얻었다. MS (Q1) 445 (M)+.
실시예 80
3-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)펜탄-3-올 154
일반적인 절차 D를 실시한 후 225 ㎎의 2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 4를 3-프로파논과 함께 사용하여 해당 3차 알콜을 얻었다. 일반적인 절차 A를 수행하여 100 ㎎의 미정제 물질을 팔라듐 촉매화 교차 커플링 반응에 사용하고, 역상 HPLC 정제후 45 ㎎의 화합물 154를 얻었다. MS (Q1) 424 (M)+.
실시예 81
6-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 155
일반적인 절차 I에 의하여 50 ㎎의 2-클로로-6-요오도-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 19를 2-플루오로피리딘-5-보론산에 커플링시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 4.7 ㎎의 화합물 155를 얻었다. MS (Q1) 433 (M)+.
실시예 82
6-(2-플루오로피리딘-3-일)-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 156
일반적인 절차 I에 의하여 50 ㎎의 2-클로로-6-요오도-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 19를 2-플루오로피리딘-3-보론산에 커플링시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 7.3 ㎎의 화합물 156을 얻었다. MS (Q1) 433 (M)+.
실시예 83
2-(1H-인다졸-4-일)-6-(4-메톡시피리딘-3-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 157
일반적인 절차 I에 의하여 50 ㎎의 2-클로로-6-요오도-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 19를 4-메톡시피리딘-3-보론산에 커플링시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 19.1 ㎎의 화합물 157을 얻었다. MS (Q1) 445 (M)+.
실시예 84
3-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)벤젠아민 158
일반적인 절차 I에 의하여 2-클로로-6-요오도-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 19(50 ㎎)를 3-아미노페닐보론산에 커플링시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 14.9 ㎎의 화합물 158을 얻었다. MS (Q1) 429 (M)+.
실시예 85
2-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)벤즈아미드 159
일반적인 절차 I에 의하여 2-클로로-6-요오도-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 19(50 ㎎)를 2-(아미노카르보닐페닐)보론산에 커플링시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 9.2 ㎎의 화합물 159를 얻었다. MS (Q1) 457 (M)+.
실시예 86
N-(2-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐)아세트아미드 160
일반적인 절차 I에 의하여 2-클로로-6-요오도-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 19(50 ㎎)를 2-(아세틸아미노페닐)보론산에 커플링시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 22.9 ㎎의 화합물 160을 얻었다. MS (Q1) 471 (M)+.
실시예 87
3-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)벤즈아미드 161
일반적인 절차 I에 의하여 2-클로로-6-요오도-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 19(50 ㎎)를 3-아미노카르보닐페닐보론산에 커플링시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 3.9 ㎎의 화합물 161을 얻었다. MS (Q1) 457 (M)+.
실시예 88
N-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)프로피온아미드 162
t-부틸 2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일카르바메이트(800 ㎎)를 5 ㎖의 트리플루오로아세트산/디클로로메탄(1:1)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 완료될 때까지 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨(50 ㎖) 및 염수(50 ㎖)로 세정하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(2×60 ㎖)로 역추출한 후, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세정하였다. 합한 유기 층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켜 580 ㎎의 2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-아민을 얻었다.
일반적인 절차 G에 의하여 2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-아민(35 ㎎)을 23 ㎕의 염화프로피오닐과 반응시켜 N-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)프로피온아미드를 얻었다.
일반적인 절차 A에 의하여 미정제 N-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)프로피온아미드(42 ㎎)를 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 7에 커플링시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 19.8 ㎎의 화합물 162를 얻었다. MS (Q1) 409 (M)+.
실시예 89
N-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)아세트아미드 163
일반적인 절차 G에 의하여 2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-아민(40 ㎎)을 21 ㎕의 염화아세틸과 반응시켜 N-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)아세트아미드를 얻었다.
일반적인 절차 A에 의하여 미정제 N-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)아세트아미드(46 ㎎)를 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 7에 커플링시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 24.2 ㎎의 화합 물 163을 얻었다. MS (Q1) 395 (M)+.
실시예 90
N-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)이소부티르아미드 164
일반적인 절차 G에 의하여 2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-아민(35 ㎎)을 27 ㎕의 염화이소부티릴과 반응시켜 N-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)이소부티르아미드를 얻었다.
일반적인 절차 A에 의하여 미정제 N-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)이소부티르아미드(45 ㎎)를 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 7에 커플링시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 1.9 ㎎의 화합물 164를 얻었다. MS (Q1) 423 (M)+.
실시예 91
N-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)벤즈아미드 165
일반적인 절차 G에 의하여 2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-아민(35 ㎎)을 30 ㎕의 염화벤조일과 반응시켜 N-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)벤즈아미드를 얻었다.
일반적인 절차 A에 의하여 미정제 N-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)벤즈아미드(49 ㎎)를 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2- 일)-1H-인다졸 7에 커플링시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 8.2 ㎎의 화합물 165를 얻었다. MS (Q1) 457 (M)+.
실시예 92
3-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노-6-(2-(4-메틸설포닐피페라진-1-일)프로필)티에노[3,2-d]피리미딘 166
2-(1H-인다졸-4-일)-6-[3-(4-메탄설포닐피페라진-1-일)-프로프-1-이닐]-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘 및 10% Pd/C의 혼합물을 밤새 수소 대기하에서 메탄올 및 디클로로메탄중에서 교반하였다. 플래쉬 크로마토그래피를 사용한 정제에 의하여 화합물 166을 얻었다.
(CDCl3): 2.78-2.82 (4H, m), 2.82 (3H, s), 3.34-3.39 (4H, m), 3.70 (2H, s), 3.92-3.96 (4H, m), 4.07-4.11 (4H, m), 7.52 (1H, dd), 7.61-7.65 (2H, m), 8.30 (1H, d, J=7.2), 9.02 (1H, s), 10.10 (1H, br). ESI+: MH+ 538
실시예 93
(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)(4-(메틸아세트아미도)피페리딘-1-일)메타논 167
일반적인 절차 B에 의하여 2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산 13(45 ㎎)을 N-메틸피페리딘-4-카르복스아미드에 커플링시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 26.3 ㎎의 167을 얻었다. MS (Q1) 506.2 (M)+.
실시예 94
(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)(3-(메틸설포닐)피롤리딘-1-일)메타논 168
일반적인 절차 B에 의하여 2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산 13(45 ㎎)을 3-(메틸설포닐)피롤리딘에 커플링시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 26.1 ㎎의 화합물 168을 얻었다. MS (Q1) 513.1 (M)+.
실시예 95
2-(1H-인다졸-4-일)-N-(2-(메틸설포닐)에틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드 169
일반적인 절차 B에 의하여 2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산 13(45 ㎎)을 2-(메틸설포닐)에탄아민에 커플링시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 26.8 ㎎의 화합물 169를 얻었다. MS (Q1) 487.1 (M)+.
실시예 96
N-에틸-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드 170
일반적인 절차 B에 의하여 2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산 13(45 ㎎)을 에틸아민 HCl에 커플링시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 10.6 ㎎의 화합물 170을 얻었다. MS (Q1) 409.2 (M)+.
실시예 97
2-(1H-인다졸-4-일)-N-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드 171
일반적인 절차 B에 의하여 2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산 13(75 ㎎)을 메틸아민 HCl에 커플링시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 38.8 ㎎의 화합물 171을 얻었다. MS (Q1) 395.1 (M)+.
실시예 98
N-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드 172
일반적인 절차 G에 의하여 2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-아민(40 ㎎)을 27 ㎕의 염화시클로프로판카르보닐과 반응시켜 N-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드를 얻었다.
일반적인 절차 A에 의하여 미정제 N-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드(50 ㎎)를 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 7에 커플링시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 12.1 ㎎의 화합물 172를 얻었다. MS (Q1) 421 (M)+.
실시예 99
N-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-3,3-디메틸부탄아미드 173
일반적인 절차 G에 의하여 2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-아민(40 ㎎)을 41 ㎕의 t-부틸염화아세틸과 반응시켜 N-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-3,3-디메틸부탄아미드를 얻었다.
일반적인 절차 A에 의하여 미정제 N-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-3,3-디메틸부탄아미드(55 ㎎)를 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 7에 커플링시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 16.9 ㎎의 173을 얻었다. MS (Q1) 451 (M)+.
실시예 100
2-(2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 174
2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘 4(155 ㎎) 및 2-메틸벤즈이미다졸(161 ㎎)의 혼합물을 함께 135℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 이어서 분쇄하여 화합물 174를 얻었다(28%).
NMR: (CDCl3): 2.95 (s, 3H, CH3), 3.89-3.91 (m, 4H, 2×CH2), 4.07-4.09 (m, 4H, 2×CH2), 7.25-7.28 (m, 2H, 2×ArH), 7.50 (d, H, ArH, J=5.47 ㎐), 7.71 (m, H, ArH), 7.85 (d, H, ArH, J=5.48 ㎐), 8.09 (m, H, ArH). MS: (ESI+): MH+=352.13
실시예 101
2-(1H-인다졸-4-일)-6-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로프-1-이닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 175
실시예 12에 의하여 생성한 2-클로로-6-요오도-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘 19(1.57 g), 프로파르길 알콜(288 ㎕), 요오드화구리(39 ㎎), 염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(146 ㎎), 트리에틸아민(25 ㎖) 및 테트라히드로푸란(30 ㎖)의 혼합물을 질소하에서 10 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름 및 염수 사이에 분배시키고, 합한 유기물을 건조(MgSO4)시켰다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 3-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-프로프-2-인-1-올을 얻었다(1.2 g).
클로로포름(10 ㎖)중의 3-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-프로프-2-인-1-올(142 ㎎)에 트리에틸아민(77 ㎕) 및 염화메탄설포닐(49 ㎕)을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 클로로포름 및 염수 사이에 분배시키고, 합한 유기물을 건조(MgSO4)시켰다. 용매를 진공하에서 제거하여 메탄설폰산 3-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-프로프-2-이닐 에스테르를 얻었다(150 ㎎).
메탄설폰산 3-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-프로프-2-이닐 에스테르(150 ㎎), 탄산칼륨(64 ㎎), N-메틸피페라진(45 ㎕) 및 아세토니트릴(5 ㎖)의 혼합물을 50℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 염수로 세정하고, 건조(MgSO4)시키고, 용매를 진공하에 감소시켜 2-클로로-6-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로프-1-이닐]-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘을 얻었다(101 ㎎).
2-클로로-6-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로프-1-이닐]-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘 및 인다졸 4-보로네이트 에스테르를 사용한 Suzuki 커플링은 표준 조건을 사용하여 실시하여 화합물 175를 얻고, 이를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
NMR (DMSO): 2.18 (3H, s), 2.30-2.42 (4H, br), 2.50-2.63 (4H, br), 3.68 (2H, s), 3.83-3.88 (4H, m), 4.00-4.05 (4H, m), 7.46-7.51 (1H, m), 7.70 (1H, d, J=8.3), 7.78 (1H, s), 8.22 (1H, d, J=5.2), 8.88 (1H, s), 13.18 (1H, br). ESI+: MH+ 474 (14%)
실시예 102
2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노-6-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-이닐)티에노[3,2-d]피리미딘 176
2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴린-4-일-6-(3-피롤리딘-1-일-프로프-1-인-일)-티에노[3,2-d]피리미딘 176은 실시예 93의 절차에 의하여 피롤리딘을 사용하여 생 성되었다.
NMR: (CDCl): 1.88-1.96 (4H, m), 2.72-2.83 (4H, m), 3.70 (2H, s), 3.92-3.96 (4H, m), 4.07-4.11 (4H, m), 7.52 (1H, dd), 7.61-7.65 (2H, m), 8.30 (1H, d, J=7.2), 9.02 (1H, s), 10.10 (1H, br). ESI+: MH+ 445
실시예 103
2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노-6-(3-모르폴리노프로프-1-이닐)티에노[3,2-d]피리미딘 177
2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴린-4-일-6-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-이닐)-티에노[3,2-d]피리미딘 177은 실시예 93의 절차에 의하여 모르폴린을 사용하여 생성되었다.
NMR: (CDCl3): 2.65-2.72 (4H, m), 3.62 (2H, s), 3.78-3.82 (4H, m), 3.92-3.96 (4H, m), 4.07-4.11 (4H, m), 7.52 (1H, dd), 7.61-7.65 (2H, m), 8.30 (1H, d, J=7.2), 9.02 (1H, s), 10.10 (1H, br). ESI+): MH+ 461
실시예 104
2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노-6-(3-(4-메틸설포닐피페라진-1-일)티에노[3,2-d]피리미딘 178
2-(1H-인다졸-4-일)-6-[3-(4-메탄설포닐피페라진-1-일)-프로프-1-이닐]-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘 178은 1-메탄설포닐피페라진을 사용하여 실시예 93의 절차에 의하여 생성하였다.
(CDCl3): 2.78-2.82 (4H, m), 2.82 (3H, s), 3.34-3.39 (4H, m), 3.70 (2H, s), 3.92-3.96 (4H, m), 4.07-4.11 (4H, m), 7.52 (1H, dd), 7.61-7.65 (2H, m), 8.30 (1H, d, J=7.2), 9.02 (1H, s), 10.10 (1H, br)
실시예 105
(2-(1H-인돌-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메탄올 179
실험 106으로부터의 2-(1H-인돌-4-일)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드를 환원시켜 화합물 179를 얻었다.
NMR: (400 ㎒, CDCl3): 8.26 (1H, b, s), 8.18 (1H, d, J 7.36), 7.54 (1H, m), 7.50 (1H, d, J 5.02), 7.40 (2H, m), 7.30 (1H, d, J 7.82), 4.99 (2H, d, J 4.75), 4.09 (4H, t, J 4.83), 3.91 (4H, t, J 4.82), 2.16 (1H, b, t) MS: (M+H)+ 367.11.
실시예 106
2-(1H-인다졸-4-일)-6-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 180
Pd/C를 사용하여 메탄올-디클로로메탄 및 수소중에서 화합물 181을 환원시켰다.
180. NMR: d4-MeOH: 1.69 (2H, m); 2.2 (3H, m); 2.87 (3H, s); 3.00 (2H, t); 3.12 (2H, d, J=6.7 ㎐); 3.50 (2H, br d); 4.00 (4H, t, J=4.8 ㎐); 4.20 (4H, t, J=4.8 ㎐); 7.42 (1H, s); 7.60 (1H, t, J=7.7 ㎐); 7.77 (1H, d, J=7.4 ㎐); 8.92 (1H, s). MS: (ESI+): MH+ 449
실시예 107
2-(1H-인다졸-4-일)-6-((1-메틸피페리딘-4-일리덴)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 181
실시예 9로부터의 6-브로모메틸-2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘 30(1.0 g) 및 트리메틸 포스페이트(5 ㎖)의 혼합물을 3 시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물(20 ㎖)을 첨가하고, 생성물을 여과하고, 물로 세정하고, 진공하에 건조시켜 (2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)포스폰산 디메틸 에스테르를 황색 고체로서 얻었다(0.54 g).
THF(10 ㎖)중의 (2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-포스폰산 디메틸 에스테르(0.80 gm)의 현탁액에 -78℃에서 리튬 디이소프로필아미드(THF/헵탄/에틸벤젠중의 2.0 M 용액 1.17 ㎖)를 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, THF(10 ㎖)중의 4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르(0.48 g)의 용액을 카뉼라로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 염수(20 ㎖)로 종결시키고, 디클로로메탄(2×20 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기물을 건조(MgSO4)시키고, 진공하에 감소시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸렌)-피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르를 황색 오일로서 얻었다((0.862 g).
디클로로메탄(10 ㎖)중의 4-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미 딘-6-일메틸렌)-피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르(0.85 g)의 현탁액에 실온에서 염화수소(디에틸 에테르중의 2.0 M 용액 2 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 진공하에서 감소시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(10 ㎖)에 다시 용해시키고, 포화 탄산나트륨 용액(2×10 ㎖) 및 염수(10 ㎖)로 세정하고, 건조(MgSO4)시키고, 진공하에서 감소시켜 2-클로로-4-모르폴린-4-일-6-피페리딘-4-일리덴메틸-티에노[3,2-d]피리미딘을 얻었다(0.53 g).
2-클로로-4-모르폴린-4-일-6-피페리딘-4-일리덴메틸-티에노[3,2-d]피리미딘(500 ㎎) 및 포름산(2.5 ㎖)의 혼합물에 실온에서 포름알데히드(물중의 37 중량% 용액 0.5 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄(2 ㎖)로 희석하고, 2 M 수성 수산화나트륨 용액(20 ㎖) 및 염수(20 ㎖)로 세정하고, 건조(MgSO4)시키고, 진공하에서 감소시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-6-(1-메틸-피페리딘-4-일리덴메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘을 황색 고체로서 얻었다(0.15 g).
일반적인 절차 A에서 2-클로로-6-(1-메틸-피페리딘-4-일리덴메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸과 반응시켰다. 실리카상에서 정제하여 화합물 181을 얻었다.
NMR: (CDCl3) 2.37 (3H, s); 2.55 (6H, m); 2.82 (2H, t, J=5.5 ㎐); 3.93 (4H, t, J=4.8 ㎐); 4.10 (4H, t, J=4.8 ㎐); 6.44 (1H, s); 7.33 (1H, s); 7.51 (1H, s); 7.60 (1H, d, J=8.2 ㎐); 8.28 (1H, d, J=7.1 ㎐); 9.03 (1H, s); 10.25 (br s). M+H (447)
실시예 108
2-(1H-인다졸-4-일)-6-(4-메톡시-1-메틸피페리딘-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 182
DMF(3 ㎖)중의 4-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-4-히드록시-피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르(335 ㎎)의 용액에 수소화나트륨(광유중의 60% w/w 현탁액, 41 ㎎)을 0℃에서 첨가하였다. 30 분후, 요오도메탄(56 ㎕)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 밤새 서서히 가온시켰다. 에틸 아세테이트/염수 추출 및 실리카상에서의 정제로 4-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-4-메톡시-피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르(219 ㎎)를 얻었다.
그후, 에테르중의 HCl을 사용하여 표준의 절차를 사용하여 BOC 기를 제거하여 2-클로로-6-(4-메톡시-피페리딘-4-일)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘을 얻었다.
메탄올(3 ㎖)중의 2-클로로-6-(4-메톡시-피페리딘-4-일)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘(175 ㎎)에 포름알데히드(물중의 37% 용액, 0.11 ㎖) 및 붕수소화나트륨(54 ㎎)을 얻었다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 클로로포름/염수 추출 및 실리카상에서의 정제에 의하여 2-클로로-4-일)-6-(4-메톡시-1-메틸-피페리딘-4-일)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘을 얻었다.
2-클로로-4-일)-6-(4-메톡시-1-메틸-피페리딘-4-일)-4-모르폴린-4-일-티에 노[3,2-d]피리미딘 및 인다졸 보로네이트 에스테르를 사용한 Suzuki 커플링을 표준 조건을 사용하여 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
NMR: (CDCl3/MeOD): 2.20-2.38 (4H, m), 2.46 (3H, s), 2.55-2.69 (2H, m), 2.80-2.92 (2H, m), 3.22 (3H, s), 3.95-4.02 (4H, m), 4.12-4.20 (4H, m), 7.44 (1H, s), 7.56 (1H, m), 7.68 (1H, d), 8.20 (1H, d), 8.90 (1H, s) MS: (ESI+): MH+ 465 (10%)
실시예 109
4-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-1-메틸피페리딘-4-올 183
무수 테트라히드로푸란(10 ㎖)중의 2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘 4(288 ㎎)의 용액에 교반하면서 -78℃에서 헥산(541 ㎕)중의 2.5M n-부틸리튬을 첨가하였다. 반응 혼합물을 점진적으로 -40℃로 1 시간에 걸쳐 가온시킨 후, -78℃로 냉각시키고, 1-메틸-4-피페리돈(138 ㎕)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 점진적으로 실온으로 가온시키고, 3 일 동안 교반하였다. 그후, 반응 혼합물을 물로 종결시키고, 형성된 침전물을 여과하였다. 이러한 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-메틸-피페리딘-4-올을 얻었다(135 ㎎).
1-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-메틸-피페리딘-4-올(135 ㎎) 및 인다졸 보로네이트 에스테르를 사용한 Suzuki 커플링을 표준 조건 을 사용하여 실시하여 화합물 183을 얻었다.
NMR (MeOD) 9.00 (1H, s), 8.25 (2H, d), 7.72 (1H, d), 7.60 (1H, t), 7.51 (1H, s), 4.22-4.18 (4H, m), 4.01-3.99 (4H, m), 3.27-3.05 (4H, m), 2.82 (3H, s), 2.55-2.48 (2H, m), 2.28-2.20 (2H, m) MH+ 451
실시예 110
(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-N-설포닐메틸-N-(2-모르폴리노에틸)메탄아민 184
디클로로메탄(5 ㎖)중의 4-(2-아미노에틸)모르폴린(0.5 g)의 용액에 0℃에서 메탄 염화설포닐(0.33 ㎖) 및 트리에틸아민(0.59 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 합한 유기물을 염수로 세정하고, 건조(MgSO4)시키고, 용매를 진공하에서 제거하여 미정제 잔류물을 얻고, 이를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 N-(2-모르폴린-4-일-에틸)메탄설폰아미드를 얻었다(596 ㎎).
테트라히드로푸란중의 N-(2-모르폴린-4-일-에틸)메탄설폰아미드의 용액에 질소하에서 수소화나트륨, 광유중의 60% 분산물(16 ㎎)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 40 분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란(5 ㎖)중의 6-브로모메틸-2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘(125 ㎎)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3.5 시간 동안 교반한 후, 50℃ 3.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하여 미정제 생성물을 얻고, 이를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하 여 N-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)메탄설폰아미드를 얻었다(138 ㎎).
일반적인 절차 A로 N-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-N-(-2-모르폴린-4-일-에틸)메탄설폰아미드를 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸과 반응시켰다. 실리카상에서의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물 184를 얻었다.
NMR: 400 ㎒; CDCl3: 2.49 (4H, m); 2.60 (2H, t, J=5.9 ㎐); 3.09 (3H, s); 3.48 (2H, m); 3.70 (4H, m); 3.92 (4H, m); 4.08 (4H, m); 4.82 (2H, s); 7.47 (1H, s); 7.52 (1H, t, J=7.7 ㎐); 7.60 (1H, d, J=8.1 ㎐); 8.28 (1H, d, J=7.1 ㎐); 9.00 (1H, s); 10.15 (1H, br s). MS: (ESI+): 558
실시예 111
(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-N-메틸설포닐-N-(2-N,N-디메틸아미노에틸)메탄아민 185
디클로로메탄(10 ㎖)중의 N,N-디메틸에틸렌디아민(0.5 g)의 용액에 0℃에서 트리에틸아민(0.87 ㎖) 및 메탄 염화설포닐을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 포화 중탄산나트륨 용액 사이에 분배시키고, 합한 유기물을 건조(MgSO4)시키고, 용매를 진공하에서 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 N-(2-디메틸아미노에틸)메탄설폰아미드를 얻었다(0.46 g).
테트라히드로푸란중의 N-(2-디메틸아미노에틸)메탄설폰아미드(50 ㎎)의 용액에 질소하에서 수소화나트륨, 광유중 60% 분산물(13 ㎎)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 테트라히드로푸란(5 ㎖)중의 6-브로모메틸-2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘을 적가하였다. 반응 혼합물을 5 일 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하여 미정제 생성물을 얻고, 이를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 N-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-N-(2-디메틸아미노에틸)메탄설폰아미드를 얻었다(35 ㎎).
N-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-N-(-2-디메틸아미노에틸)메탄설폰아미드를 일반적인 절차 A로 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸과 반응시켰다. 실리카상에서의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물 185를 얻었다.
NMR: 400 ㎒; CDCl3: 2.30 (6H, s); 2.55 (2H, m); 3.05 (3H, s); 3.45 (2H, m); 3.94 (4H, t, J=4.8 ㎐); 4.10 (4H, t, J=4.8 ㎐); 4.82 (2H, s); 7.48 (1H, s); 7.52 (1H, t, J=7.8 ㎐); 7.60 (1H, d, J=8.3 ㎐); 8.28 (1H, d, J=7.3 ㎐); 9.02 (1H, s); 10.15 (1H, br s). MS: (ESI+): 516
실시예 112
(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-N-메틸,N-(3-모르폴리노프로필설포닐)메탄아민 186
3-클로로-프로판-1-설폰산(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘 -6-일메틸)-메틸아미드를 일반적인 절차 A로 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸과 반응시켰다. 실리카상에서의 정제로 3-클로로-프로판-1-설폰산 [2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸]-메틸-아미드를 얻었다.
아세토니트릴(2 ㎖)중의 3-클로로-프로판-1-설폰산 [2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸]메틸아미드(45 ㎎)의 용액에 모르폴린(38 ㎕), 탄산칼륨(18 ㎎) 및 요오드화칼륨(2 ㎎)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 72 시간동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후, 물(30 ㎖)로 종결시키고, 디클로로메탄(2×30 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(30 ㎖)로 세정하고, 건조(MgSO4)시키고, 진공하에서 감소시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 186을 회백색 고체로서 얻었다(27 ㎎).
NMR: CDCl3: 1.97 (m, 2H), 2.36-2.43 (m, 6H), 2.87 (s, 3H), 3.07 (m, 2H), 3.63 (t, J=4.6, 4H), 3.84 (t, J=4.8, 4H), 4.01 (t, J=4.8, 4H), 4.61 (s, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.43 (t, J=8.2, 1H), 7.51 (d, J=8.3, 1H), 8.20 (d, J=6.8, 1H), 8.94 (s, 1H), 10.30 (brs, 1H). MS: ESI+: MH+ 572.09
실시예 113
(2-(1H-인돌-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-N-메틸-N-(3-모르폴리노프로필설포닐)메탄아민 187
3-클로로-프로판-1-설폰산(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘 -6-일메틸)-메틸아미드를 일반적인 절차 A로 인돌 보론산과 반응시켰다. 실리카상에서의 정제로 3-클로로-프로판-1-설폰산 [2-(1H-인돌-4-일)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸]-메틸-아미드를 얻었다.
아세토니트릴(1 ㎖)중의 3-클로로-프로판-1-설폰산 [2-(1H-인돌-4-일)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸]-메틸-아미드(18 ㎎)의 용액에 실온에서 모르폴린(15 ㎕), 탄산칼륨(7 ㎎) 및 요오드화칼륨(2 ㎎)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 72 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각되도록 한 후, 물(30 ㎖)로 종결시키고, 디클로로메탄(2×30 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(30 ㎖)로 세정하고, 건조(MgSO4)시키고, 진공하에서 감소시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물을 회백색 고체로서 얻었다(7 ㎎).
NMR: CDCl3: 1.96 (m, 2H), 2.43-2.37 (m, 6H), 2.87 (s, 3H), 3.05 (m, 2H), 3.84 (t, J=4.8, 4H), 4.01 (t, J=4.8, 4H), 4.60 (s, 2H), 7.21-7.27 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.42-7.47 (m, 2H), 8.11 (d, J=7.2, 1H), 8.25 (s, 1H). MS: (ESI+): MH+ 571
실시예 114
2-(1H-인다졸-4-일)-N-(2-메톡시에틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드 188
일반적인 절차 B에 의하여 45 ㎎의 2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산 13을 2-메톡시메탄아민에 커플링시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 18.8 ㎎의 화합물 188을 얻었다. MS (Q1) 439.1 (M)+.
실시예 115
2-(1H-인돌-4-일)-N-(2-메톡시에틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드 189
디클로로메탄(2 ㎖)중의 2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 10에 디클로로메탄(0.75 ㎖)중의 2M 염화옥살릴 용액을 첨가한 후, 2 마이크로드롭의 디메틸포름아미드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이러한 미정제 생성물을 디클로로메탄(5 ㎖)중에서 교반하고, 이에 2-메톡시에틸아민(34.8 ㎕) 및 트리에틸아민(61.5 ㎕)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그후, 디클로로메탄 및 포화 중탄산나트륨 용액 사이에 분배시키고, 합한 유기물을 건조(MgSO4MgSO4)시키고, 용매를 진공하에서 제거하여 미정제 잔류물을 얻었다. 이를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 2-메틸-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산(2-메톡시-에틸)-아미드(30 ㎎)를 얻었다.
2-메틸-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산(2-메톡시에틸)-아미드를 일반적인 절차 A로 인돌 보론산과 반응시켰다. 실리카상에서의 정제에 의하여 화합물 189을 얻었다.
NMR: 400 ㎒; CDCl3 3.44 (3H, s); 3.60 (2H, m); 3.70 (2H, m); 3.92 (4H, t, J=4.8 ㎐); 4.15 (4H, t, J=4.8 ㎐); 6.74 (1H, br t); 7.30 (1H, d, J=7.8 ㎐ ); 7.35 (1H, m); 7.52 (1H, d, J=8.0 ㎐); 7.57 (1H, s); 7.82 (1H, s); 8.20 (1H, d, J=7.4 ㎐); 8.30 (1H, br s). MS: (ESI+) M+H (438)
실시예 116
(2-(1H-인돌-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-N-메틸-N-(2-N,N-디메틸아미노설포닐)메탄아민 190
디클로로메탄(7 ㎖)중의 (2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-메틸아민(220 ㎎)의 용액에 실온에서 트리에틸아민(0.174 ㎖)을 첨가한 후, 염화3-클로로프로판 설포닐(0.134 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 물(25 ㎖)로 종결시키고, 디클로로메탄(3×25 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(30 ㎖)로 세정하고, 건조(MgSO4)시키고, 진공하에서 감소시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-클로로-프로판-1-설폰산(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-메틸아미드를 얻었다(301 ㎎).
3-클로로-프로판-1-설폰산(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-메틸아미드를 일반적인 절차 A로 인돌 보론산과 반응시켰다. 실리카상에서의 정제에 의하여 3-클로로-프로판-1-설폰산 [2-(1H-인돌-4-일)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸]-메틸아미드를 얻었다.
아세토니트릴(1.0 ㎖) 및 DMF(1 ㎖)중의 3-클로로-프로판-1-설폰산 [2-(1H-인돌-4-일)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸]-메틸-아미드(59 ㎎)의 용액에 아세토니트릴(0.5 ㎖)중의 탄산칼륨(19 ㎎), 요오드화칼륨(19 ㎎) 및 메 틸 아민(26 ㎎)의 용액을 첨가하였다 반응 혼합물을 60℃에서 12 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응 혼합물을 실리카상에서 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 얻었다(45 ㎎).
NMR: DMSO-d6: 11.2 (1H, s); 8.11 (1H, d, J=7.2 ㎐); 7.51 (2H, m); 7.43 (2H, m); 7.19 (H, t, J=7.7 ㎐); 4.69 (2H, s); 3.99 (4H, m); 3.82 (4H, m); 3.19 (2H, m) 2.85 (3H, s); 2.32 (2H, m); 2.13 (6H, s); 1.86 (2H, m). MS: (ESI+): MH+ 529.2
실시예 117
2-(1H-인돌-4-일)-6-(2-(메틸설포닐)에틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 191
톨루엔 (1.5 ㎖), 에탄올(0.75 ㎖) 및 물(0.4 ㎖)중의 2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 10(200 ㎎), 4-인돌-보론산(125 ㎎), 탄산수소나트륨(178 ㎎) 및 PdCl2(PPh3)2(4 ㎎)를 전자레인지내에서 120℃에서 45 분 동안 가열하였다. 클로로포름/물 추출 및 실리카상에서의 정제로 2-(1H-인돌-4-일)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드를 얻었다(257 ㎎).
무수 메탄올(8 ㎖)중의 2-(1H-인돌-4-일)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드(54 ㎎)의 현탁액에 인 설폰(34 ㎎)에 이어서 나트륨 메톡시드(148 ㎕)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4.5 시간 동안 교반한 후, 실 리카상에서 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 2-(1H-인돌-4-일)-6-((E)-2-메탄설포닐-비닐))-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘을 얻었다(30 ㎎).
2-(1H-인돌-4-일)-6-((E)-2-메탄설포닐-비닐))-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘(25 ㎎)을 대기압하에 MeOH중의 10% 탄소상 팔라듐 및 수소 풍선을 사용하여 수소화하였다. 실리카상에서의 정제하여 화합물 191을 얻었다.
NMR: 400 ㎒ CDCl3 8.27 (1H, s): 8.19 (1H, d, J=7.4); 7.52 (2H, m); 7.33 (3H, m); 4.08 (4H, m); 3.91 (4H, m); 3.49 (4H, m); 2.94 (3H, s). MS: MH+=443.02
실시예 118
N-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-N-메틸아세트아미드 192
화합물 193을 생성하기 위하여 실시예 106의 절차를 실시한 후, N-[2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸]-N-메틸-아세트아미드를 일반적인 절차 A로 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸과 반응시켰다. 실리카상에서의 정제하여 화합물 192를 얻었다.
NMR: 400 ㎒; CDCl3 2.20, 2.27 (3H, s, 2 회전이성체); 3.07 (3H, s); 3.90 (4H, m); 4.05 (4H, m); 4.82, 4.86 (2H, s, 2 회전이성체); 7.40 (1H, s); 7.50 (1H, t, J=7.8 ㎐); 7.60 (1H, d, J=8.2 ㎐); 8.28 (1H, d, J=7.2 ㎐); 9.00 (1H, s); 10.15 (1H, br s). MS: (ESI+): M+H (423).
실시예 119
N-((2-(1H-인돌-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-N-메틸아세트아미드 193
메탄올중의 2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 10(1.0 g)에 질소하에서 메틸아민 용액(50 ㎖ 메탄올중의 11.79 g 메틸아민)(1.39 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하여 [1-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-메트-(E)-일리덴]-메틸아민을 얻었다.
메탄올(25 ㎖) 및 테트라히드로푸란(10 ㎖)중의 [1-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-메트-(E)-일리덴]-메틸아민(0.9 g)에 질소하에서 붕수소화나트륨(0.17 g) 및 분자체를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 염수로 종결시키고, 디클로로메탄으로 추출하고, 건조(MgSO4)시키고, 용매를 진공하에서 제거하여 미정제 생성물을 얻고, 이를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-메틸아민(342 ㎎)을 얻었다.
디클로로메탄(2 ㎖)중의 (2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-메틸아민(120 ㎎)의 용액에 염화아세틸(31.4 ㎕) 및 트리에틸아민(61.6 ㎕)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3.5 시간 동안 교반한 후, 디클로로메 탄으로 희석하고, 염수로 세정하고, 건조(MgSO4)시키고, 용매를 진공하에서 제거하여 미정제 잔류물을 얻었다. 이를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 N-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-N-메틸아세트아미드(110 ㎎)를 얻었다.
N-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-N-메틸아세트아미드를 일반적인 절차 A로 인돌 보론산과 반응시켰다. 실리카상에서의 정제에 의하여 화합물 193을 얻었다.
NMR: 400 ㎒; CDCl3 2.10, 2.18 (3H, s, 2 회전이성체); 3.00 (3H, s); 3.84 (4H, m); 4.00 (4H, m); 4.73, 4.77 (2H, s, 2 회전이성체); 7.26 (2H, m); 7.33 (1H, s); 7.42 (1H, m); 7.48 (1H, s); 8.13 (1H, m); 8.21 (1H, br s). MS: (ESI+): M+H (422)
실시예 120
N-((2-(1H-인돌-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-N-(메틸)메틸설폰아미드 194
메탄올(4 ㎖) 및 디클로로메탄(4 ㎖)중의 [1-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-메트-(E)-일리덴]-메틸아민(0.76 mmol)의 용액에 붕수소화나트륨(114 ㎎)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 디클로로메탄 및 물 사이에 분배시켰다. 합한 유기물을 염수로 세정하고, 건조(MgSO4)시키고, 용매를 진공하에서 제거하여 미정제 잔류물을 얻었다. 이를 플래쉬 크로마토 그래피로 정제하여 N-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-N-메틸메탄설폰아미드를 얻었다(85 ㎎).
N-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-N-메틸-메탄설폰아미드를 일반적인 절차 A로 인돌 보론산과 반응시켰다 . 실리카상에서의 정제로 화합물 194를 얻었다.
NMR: (400 ㎒, DMSO) 2.83 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.85 (t, J=4.7, 4H), 3.99 (t, J=4.7, 4H), 4.64 (s, 2H), 7.19 (t, J=7.7, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.51 (m, 2H), 8.12 (d, J=7.3, 1H), 11.20 (s br, 1H) MS: (ESI+)[M+H]+ 458.01
실시예 121
N-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-N-메틸설포닐-1-메틸피롤리딘-3-아민 195
MeCN(10 ㎖)중의 (+/-)-3-아미노-1N-BOC-피롤리딘(0.5 g)의 용액에 트리에틸아민(0.41 ㎖)에 이어서 염화메탄설포닐(0.22 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 2.5 시간 동안 교반하였다. 수성 워크업 처리에 이어서 실리카상에서의 정제에 의하여 3-메탄설포닐아미노-피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르를 얻었다(0.49 g).
DMF(5 ㎖)중의 3-메탄설포닐아미노-피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르(0.47 g)의 용액에 NaH(63 ㎎)를 첨가하였다. 혼합물을 40 분 동안 교반한 후, DMF(5 ㎖)중의 6-브로모메틸-2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘(0.52 g)의 용액을 캐뉼라를 통하여 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 수성 워크업 처리에 이어서 실리카상에서의 정제에 의하여 3- [(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)메탄설포닐-아미노]-피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르를 얻었다(384 ㎎).
CH2Cl2(10 ㎖)중의 3-[(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)메탄설포닐-아미노]-피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르(380 ㎎)를 에테르(2 ㎖)중의 2M HCl로 처리하였다. 18 시간 후, 혼합물을 농축시켜 HCl 염을 얻었다. 이를 포화 중탄산나트륨 용액으로 희석한 후, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 건조(MgSO4)시키고, 여과시키고, 농축시켜 유리염기를 얻었다(204 ㎎).
N-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-N-피롤리딘-3-일-메탄설폰아미드(200 ㎎), 포름산(2.5 ㎖) 및 포름알데히드(37% 용액, 0.37 ㎖)의 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 2M NaOH로 희석한 후, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 건조(MgSO4)시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 실리카상에서의 정제에 의하여 N-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-N-(1-메틸-피롤리딘-3-일)메탄설폰아미드를 얻었다(38 ㎎).
N-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-N-(1-메틸-피롤리딘-3-일)메탄설폰아미드를 일반적인 절차 A로 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸과 반응시켜 화합물 195를 얻었다.
NMR: (CDCl3): 1.96 (1H, m); 2.19 (2H, m); 2.33 (4H, m); 2.48 (1H, m); 2.90 (5H, m); 3.94 (4H, m); 4.10 (4H, m); 4.57 (1H, m); 4.90 (2H, s); 7.50 (1H, s); 7.53 (1H, d, J=7.4 ㎐); 7.10 (1H, d, J=8.2 ㎐); 8.30 (1H, d, J=7.1 ㎐); 9.03 (1H, s); 10.14 (1H, br s). MS: (ESI+): MH+=528
실시예 122
2-(1H-인다졸-4-일)-6-(3-((4-메틸설포닐피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 196
0.6 ㎖의 1M Na2CO3 및 0.6 ㎖의 아세토니트릴중의 2-클로로-6-요오도-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 19(300 ㎎), 130 ㎎의 3-포르밀벤젠보론산 및 55 ㎎의 이염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)을 100℃로 극초단파 반응기내에서 15 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(60 ㎖)로 희석하고, H2O(40 ㎖)로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔류물을 ISCO CombiFlash (0-40% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 99 ㎎의 3-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)벤즈알데히드를 얻었다.
1,2-디클로로에탄(1 ㎖) 및 아세트산(10 ㎕)중의 40 ㎎의 3-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)벤즈알데히드, 25 ㎎의 1-메탄설포닐피페라진, 35 ㎎의 트리아세톡시붕수소화나트륨을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(20 ㎖)으로 희석한 후, 포화 중탄산나트륨(10 ㎖) 및 염수(10 ㎖)로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켜 2-클로로-6-(3-((4-메틸설포닐피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘을 얻었다.
50 ㎎의 미정제 2-클로로-6-(3-((4-메틸설포닐피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘을 일반적인 절차 A에 의하여 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 7에 커플링시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 14.2 ㎎의 화합물 196을 얻었다. MS (Q1) 519 (M)+.
실시예 123
2-(1H-인다졸-4-일)-6-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 197
1,2-디클로로에탄(1 ㎖) 및 아세트산(10 ㎕)중의 40 ㎎의 3-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)벤즈알데히드, 12 ㎎의 1-메틸피페라진, 28 ㎎의 트리아세톡시붕수소화나트륨을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(20 ㎖)으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨(10 ㎖) 및 염수(10 ㎖)로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켜 2-클로로-6-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘을 얻었다.
50 ㎎의 미정제 2-클로로-6-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘을 일반적인 절차 A에 의하여 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 7에 커플링시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 8.5 ㎎의 화합물 197을 얻었다. MS (Q1) 526 (M)+.
실시예 124
4-(4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)인돌린-2-온 198
아세트산(2 ㎖) 및 물(1 ㎖)중의 2-(1H-인돌-4-일)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘 199(90 ㎎)의 용액에 피리디늄 브롬화물 과브롬화물(103 ㎎)을 아세트산(4 ㎖)중의 용액으로서 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃로 4 시간 동안 가열하였다. 그후, 혼합물을 염기화하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 건조(Mg2SO4)시키고, 여과시키고, 휘발물을 진공하에서 제거하였다. 실리카상에서의 정제에 의하여 화합물 198을 얻었다(23 ㎎).
NMR: (CDCl3): 3.39-3.43 (4H, m), 4.03-4.08 (4H, m), 4.10 (2H, s), 6.95 (1H, d, J=7.4), 7.36 (1H, t, J=7.9), 7.49 (2H, m), 7.79 (1H, d, J=5.6), 8.10 (1H, d, J=7.9) MS: (ESI+): MH+ 353 (100%)
실시예 125
2-(1H-인돌-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 199
DME (3 ㎖) 및 물(1 ㎖)중의 2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노-[3.2-d]피리미딘 4(120 ㎎), 4-인돌-보론산(110 ㎎), 탄산수소나트륨(120 ㎎) 및 PdCl2(PPh3)2(30 ㎎)를 전자레인지내에서 90 분 동안 130℃에서 가열하였다. 디클로로메탄/물 추출 및 실리카상에서의 정제에 의하여 화합물 199를 얻었다(40 ㎎).
NMR: (400 ㎒, CDCl3): 3.95 (4H, t, J=4.5), 4.13 (4H, t, J=4.5), 7.30-7.38 (2H, m), 7.52 (1H, d, J=8.1), 7.55-7.59 (2H, m), 7.75 (1H, d, J=5.5), 8.22 (1H, d, J=7.4), 8.30 (1H, br) MS: (ESI+): MH+ 337
실시예 126
2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노-6-(피리미딘-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘 200
2-클로로-6-요오도-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 19(50 ㎎)를 일반적인 절차 I에 의하여 피리미딘-5-보론산에 커플링시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 19.2 ㎎의 화합물 200을 얻었다. MS (Q1) 416 (M)+.
실시예 127
2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노-6-페닐푸로[3,2-d]피리미딘 201
2-클로로-4-모르폴리노-6-페닐푸로[3,2-d]피리미딘 44(50 ㎎, 1.0 당량)를 톨루엔/에탄올/물(4:2:1, 2.8 ㎖)에 용해시키고, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 7(97 ㎎, 2.5 당량), PdCl2(PPh3)2(13.3 ㎎, 0.12 당량) 및 탄산나트륨(59 ㎎, 3.5 당량)으로 처리하였다. 바이알을 밀봉시키고, 전자레인지에서 150℃로 25 분 동안 교반하면서 가열하였다. 미정제 반응 혼합물을 농축시키고, 역상 HPLC로 정제하여 화합물 201을 얻었다. MS (Q1) 398 (M)+.
실시예 128
N-(시클로프로필메톡시)-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드 202
50 ㎎의 2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산에 THF중 의 1 당량의 시클로프로필 메톡실아민 및 4.5 당량의 N-메틸모르폴린을 0℃에서 첨가하였다. 1.2 당량의 디페닐포스핀을 0℃에서 적가후, 반응을 10 분후 실온으로 가온시켰다. 반응을 완료될 때까지 수시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가한 후, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 상태로 농축시켜 절차 A로 처리하여 22.4 ㎎의 화합물 202를 얻었다. MS (Q1) 451.2 (M)+.
실시예 129
2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노-6-(1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘 203
2-클로로-6-요오도-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 19(50 ㎎)를 일반적인 절차 I에 의하여 4,4,5,5-테트라메틸-2-(1H-피라졸-4-일)-1,3,2-디옥사보롤란에 커플링시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 18.1 ㎎의 화합물 203을 얻었다. MS (Q1) 404 (M)+.
실시예 130
2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노-6-페닐티에노[3,2-d]피리미딘 204
2-클로로-6-요오도-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 19(50 ㎎)를 일반적인 절차 I에 의하여 페닐보론산에 커플링시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 17.3 ㎎의 화합물 204를 얻었다. MS (Q1) 414 (M)+.
실시예 131
(S)-1-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸- 아미노)프로판-2-올 205
Figure 112008081491027-PCT00144
2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 10(50 ㎎)을 1 ㎖의 디클로로에탄에 용해시켰다. 이 용액에 2.0 당량의 (s)-1-아미노-2-프로판올, 0.2 ㎖의 트리메틸오르토포르메이트 및 10 ㎕의 아세트산을 첨가하였다. 혼합물을 6 시간 동안 교반한 후, 1.5 당량의 트리아세톡시붕수소화나트륨을 첨가하였다. 16 시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 중탄산나트륨에 붓고, 에틸아세테이트로 여러번 추출하였다. 일반적인 절차 A를 수행하여 이와 같은 중간체를 미정제 상태로 사용하여 화합물 205를 얻었다. MS (Q1) 425 (M)+.
실시예 132
2-(1H-인다졸-4-일)-N-(메틸설포닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드 206
1 ㎖의 DMF중의 50 ㎎의 2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산에 2 당량의 카르보닐디이미다졸을 첨가하였다. 반응을 1 시간 동안 실온에서 교반한 후, DMF중의 2.5 당량의 DBU 및 2 당량의 메탄설폰아미드를 포함하는 1 ㎖ 용액을 첨가하였다. 반응을 밤새 상온에서 교반하고, 무수 상태로 농축시켰다. 미정제 염화물을 절차 A로 처리하여 13.8 ㎎의 화합물 206을 얻었다. MS (Q1) 459.1 (M)+.
실시예 133
6-(이소부틸아미노설포닐)-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 207
40 ㎎의 염화2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-설포닐 17에 일반적인 절차 C에 의하여 2-메틸프로판-1-아민을 첨가하였다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 14 ㎎의 화합물 207을 얻었다. MS (Q1) 473.1 (M)+.
실시예 134
6-(3-히드록시페닐아미노설포닐)-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 208
40 ㎎의 염화2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-설포닐 17에 일 반적인 절차 C에 의하여 3-히드록시아닐린을 첨가하였다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 10.7 ㎎의 화합물 208을 얻었다. MS (Q1) 509.1 (M)+.
실시예 135
6-((4-피페라진-2-온)설포닐)-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 209
40 ㎎의 염화2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-설포닐 17에 일반적인 절차 C에 의하여 피페라진-2-온을 첨가하였다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 4.3 ㎎의 화합물 209를 얻었다. MS (Q1) 500.1 (M)+.
실시예 136
6-(4-메틸피페라진설포닐)-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 210
40 ㎎의 염화2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-설포닐 17에 일반적인 절차 C에 의하여 1-메틸피페라진을 첨가하였다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 6.5 ㎎의 화합물 210을 얻었다. MS (Q1) 500.1 (M)+.
실시예 137
6-(2-히드록시메틸피페리딘설포닐)-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 211
40 ㎎의 염화2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-설포닐 17에 일반적인 절차 C에 의하여 (피페리딘-2-일)메탄올을 첨가하였다. 생성물을 역상 HPLC 로 정제하여 4.4 ㎎의 화합물 211을 얻었다. MS (Q1) 515.1 (M)+.
실시예 138
6-(3-히드록시메틸피페리딘설포닐)-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 212
40 ㎎의 염화2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-설포닐 17에 일반적인 절차 C에 의하여 (피페리딘-3-일)메탄올을 첨가하였다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 12.1 ㎎의 화합물 212를 얻었다. MS (Q1) 515.1 (M)+.
실시예 139
6-(4-히드록시메틸피페리딘설포닐)-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 213
40 ㎎의 염화2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-설포닐 17에 일반적인 절차 C에 의하여 (피페리딘-4-일)메탄올을 첨가하였다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 7.1 ㎎의 화합물 213을 얻었다. MS (Q1) 515.1 (M)+.
실시예 140
6-(4-(2-히드록시에틸)피페리딘설포닐)-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 214
40 ㎎의 염화2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-설포닐 17에 일반적인 절차 C에 의하여 2-(피페라진-1-일)에탄올을 첨가하였다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 12.2 ㎎의 화합물 214를 얻었다. MS (Q1) 529.1 (M)+.
실시예 141
6-(4-(2-히드록시에틸)피페라진설포닐)-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 215
40 ㎎의 염화2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-설포닐 17에 일반적인 절차 C에 의하여 2-(피페라진-1-일)에탄올 첨가하였다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 화합물 215를 얻었다. MS (Q1) 530.2 (M)+.
실시예 142
6-(4-히드록시피페리딘설포닐)-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 216
40 ㎎의 염화2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-설포닐 17에 일반적인 절차 C에 의하여 피페리딘-4-올을 첨가하였다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 6.4 ㎎의 화합물 216을 얻었다. MS (Q1) 501.1 (M)+.
실시예 143
6-(3-히드록시피롤리딘설포닐)-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 217
40 ㎎의 염화2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-설포닐 17에 일반적인 절차 C에 의하여 피롤리딘-3-올을 첨가하였다. 생성물을 역상 HPLC로 정제 하여 3.3 ㎎의 화합물 217을 얻었다. MS (Q1) 487.1 (M)+.
실시예 144
6-(2-피페리디닐에틸아미노설포닐)-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 218
40 ㎎의 염화2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-설포닐 17에 일반적인 절차 C에 의하여 2-(피페리딘-1-일)에탄아민 첨가하였다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 13.6 ㎎의 화합물 218을 얻었다. MS (Q1) 528.2 (M)+.
실시예 145
6-(2-N-모르폴리노에틸아미노설포닐)-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 219
40 ㎎의 염화2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-설포닐 17에 일반적인 절차 C에 의하여 2-모르폴리노에탄아민을 첨가하였다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 7.4 ㎎의 화합물 219를 얻었다. MS (Q1) 530.1 (M)+.
실시예 146
6-(3-메톡시프로필아미노설포닐)-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 220
40 ㎎의 염화2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-설포닐 17에 일반적인 절차 C에 의하여 3-메톡시프로판-1-아민을 첨가하였다. 생성물을 역상 HPLC 로 정제하여 8.5 ㎎의 화합물 220을 얻었다. MS (Q1) 489.1 (M)+.
실시예 147
6-(N,N-비스-2-히드록시에틸아미노설포닐)-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 221
40 ㎎의 염화2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-설포닐 17에 일반적인 절차 C에 의하여 디에탄올아민을 첨가하였다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 6.9 ㎎의 화합물 221를 얻었다. MS (Q1) 505.1 (M)+.
실시예 148
6-(2-히드록시에틸아미노설포닐)-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 222
40 ㎎의 염화2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-설포닐 17에 일반적인 절차 C에 의하여 에탄올아민을 첨가하였다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 3.6 ㎎의 화합물 222를 얻었다. MS (Q1) 461.1 (M)+.
실시예 149
6-(디메틸아미노설포닐)-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 223
40 ㎎의 염화2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-설포닐 17에 일반적인 절차 C에 의하여 N,N-디메틸아민 HCl을 첨가하였다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 4.9 ㎎의 화합물 223을 얻었다. MS (Q1) 445.1 (M)+.
실시예 150
6-(메틸아미노설포닐)-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 224
40 ㎎의 염화2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-설포닐 17에 일반적인 절차 C에 의하여 메틸아민 HCl을 첨가하였다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 9.6 ㎎의 화합물 224를 얻었다. MS (Q1) 431.1 (M)+.
실시예 151
2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-아민 225
Figure 112008081491027-PCT00145
t-BuOH중의 2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산(1 g), 791 ㎕의 디페닐포릴아지드, 511 ㎕의 트리페닐아민을 4 시간 동안 환류하였다. 완료시, 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(150 ㎖)에 용해시킨 후, 포화 중탄산나트륨(50 ㎖), 5% 구연산(50 ㎖) 및 염수(60 ㎖)로 세정하였 다. 유기 층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔류물을 ISCO CombiFlash(0-50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 t-부틸 2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일카르바메이트를 얻었다(890 ㎎, 72%).
t-부틸 2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일카르바메이트(50 ㎎)를 일반적인 절차 A에 의하여 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 7에 커플링시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 8.8 ㎎의 화합물 225를 얻었다. MS (Q1) 353 (M)+.
실시예 152
2-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일아미노)에탄올 226
2 ㎖의 1,4-디옥산중의 2-클로로-6-요오도-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 19(150 ㎎), 2-옥사졸리디논(103 ㎎), 인산칼륨 3염기성(250 ㎎), 요오드화구리(7 ㎎), 4 ㎕의 N,N-디메틸에틸렌디아민을 100℃로 15 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 희석하고, 염수로 세정하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 2-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일아미노)에탄올을 부산물로서 얻었다.
2-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일아미노)에탄올(28 ㎎)을 일반적인 절차 A에 의하여 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)- 1H-인다졸 7에 커플링시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 21 ㎎의 화합물 226을 얻었다. MS (Q1) 397 (M)+.
실시예 153
(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-N-설포닐메틸-N-(2-메톡시에틸)메탄아민 227
디클로로메탄(10 ㎖)중의 2-메톡시에틸아민(0.58 ㎖)의 교반중인 용액에 트리에틸아민(1.0 ㎖) 및 염화메탄설포닐(0.51 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하여 미정제 생성물을 얻고, 이를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 N-(2-메톡시-에틸)메탄설폰아미드를 얻었다(0.74 g).
테트라히드로푸란(1.5 ㎖)중의 N-(2-메톡시-에틸)메탄설폰아미드(61 ㎎)의 용액에 질소하에서 수소화나트륨, 광유중 60% 분산물(18 ㎎)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 6-브로모메틸-2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘(140 ㎎)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 50℃ 5 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 N-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-N-(2-메톡시-에틸)메탄설폰아미드를 얻었다(124 ㎎).
N-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-N-(-2-메톡시-에틸)메탄설폰아미드를 일반적인 절차 A로 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥 사보롤란-2-일)-1H-인다졸과 반응시켰다. 실리카상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물 227을 얻었다.
NMR: 400 ㎒; CDCl3: 3.00 (3H, s); 3.40 (3H, s); 3.56 (2H.m); 3.60 (2H, m); 3.93 (4H, t, J=4.8 ㎐); 3.98 (4H, t, J=4.82 Hs); 7.50 (1H, s); 7.54 (1H, d, J=4.2 ㎐); 7.51 (1H, d, J=8.2 ㎐); 9.3 (1H, s); 10.15 (1H, s) MS: (ESI+): 503.
실시예 154
1-(4-(4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)인돌린-1-일)에타논 228
아세트산(2 ㎖)중의 2-(1H-인돌-4-일)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘 199(100 ㎎)의 용액에 시아노붕수소화나트륨(76 ㎎)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 그후, 혼합물을 염기화하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 건조(Mg2SO4)시키고, 여과시키고, 휘발물을 진공하에서 제거하였다. 플래쉬 크로마토그래피 및, 고온의 디클로로메탄/헥산으로부터 재결정화하여 화합물 228을 얻었다(11 ㎎).
NMR: (DMSO-d6): 2.21 (3H, s), 3.70 (2H, t, J=8.6), 3.80-3.86 (4H, m), 3.98-4.04 (4H, m), 4.17 (2H, t, J=8.5), 7.30 (1H, t, J=7.9), 7.55 (1H, d, J=5.6), 8.00 (1H, d, J=8.4), 8.25 (1H, d, J=7.8), 8.30 (1H, d, J=5.6) MS: (ESI+): MH+ 381.
실시예 155
2-(1H-인다졸-6-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 229
2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘 4(772 ㎎), 3-아미노-4-메틸벤젠보론산(502 ㎎), DME (10 ㎖), 물(5 ㎖), 탄산나트륨(640 ㎎) 및 PdCl2(PPh3)2(100 ㎎)의 혼합물을 환류 가열하였다 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 진공하에서 감소시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 2-메틸-5-(4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-페닐아민을 얻었다(930 ㎎).
클로로포름(10 ㎖) 및 아세트산(2 ㎖)중의 2-메틸-5-(4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-페닐아민(99 ㎎)의 용액에 이소아밀 니트라이트(44 ㎕)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 일 동안 실온에서 교반하였다. 그후, 혼합물을 중탄산나트륨 용액으로 종결시키고, 클로로포름으로 추출하고, 진공하에서 감소시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물 229를 얻었다. MS: ESI MH+ 338.
실시예 156
4-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-1-((티아졸-2-일)메틸)피페리딘-4-올 230
4-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)피페리딘-4-올 이염산염(250 ㎎) 및 2-티아졸-카르복스알데히드(0.08 ㎖)를, 트리아세톡시붕수소화나트륨(187 ㎎)을 갖는 1,2-디클로로에탄(3 ㎖) 및 트리에틸아민(0.18 ㎖)중에서 실온 에서 밤새 교반하였다. 디클로로메탄/염수 추출 및 실리카상에서의 정제에 의하여 4-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-1-티아졸-2-일메틸-피페리딘-4-올을 얻었다(119 ㎎).
4-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-1-티아졸-피페리딘-4-올 및 인다졸 보로네이트 에스테르를 사용한 Suzuki 커플링을 표준 조건을 사용하여 실시하여 화합물 230을 얻었다.
NMR: (DMSO): 1.86-1.94 (2H, m), 2.10-2.18 (2H, m), 2.60-2.68 (2H, m), 2.75-2.82 (2H, m), 3.84-3.87 (4H, m), 3.90 (2H, s), 4.03-4.06 (4H, m), 7.44-7.46 (1H, m), 7.62-7.69 (2H, m), 7.73 (1H, d), 8.23 (1H, d), 8.90 (1H, s), 13.15 (1H, br) MS: (ESI+): MH+ 534 (44%)
실시예 157
4-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-올 231
-78℃에서 교반중인 무수 테트라히드로푸란(20 ㎖)중의 2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘 4(1.22 g)의 용액에 헥산(2.3 ㎖)중의 2.5M n-부틸리튬을 첨가하였다. 반응 혼합물을 점진적으로 -40℃로 1 시간에 걸쳐 가온시키고, -78℃로 냉각시키고, 1-BOC-4-피페리돈(950 ㎎)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 점진적으로 실온으로 가온시키고, 2 시간 동안 교반시키고, 얼음/물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 통상의 건조 및 용매의 증발후, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 4-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-4-히 드록시-피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르를 얻었다.
그후, BOC 기를 에테르중의 HCl을 사용하여 표준 절차로 제거하여 4-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-4-올 이염산염을 얻었다. 이를 DMF 및 트리에틸아민중의 메탄설폰산 벤조트리아졸-1-일 에스테르와 반응시켜 4-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-1-메탄설포닐피페리딘-4-올을 얻었다. 메탄설폰산 벤조트리아졸-1-일 에스테르를 문헌[Tetrahedron Letters, 40(1), pp 117-120, 1999]에 기재된 조건을 사용하여 생성하였다.
4-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-1-메탄설포닐피페리딘-4-올 및 인다졸 보로네이트 에스테르를 사용한 Suzuki 커플링을 표준 조건을 사용하여 실시하여 화합물 231을 얻었다.
NMR: (CDCl3/MeOD): 1.95-2.02 (2H, m), 2.08-2.16 (2H, m), 2.73 (3H, s), 3.08-3.14 (2H, m), 3.55-3.60 (2H, m), 3.75-3.78 (4H, m), 3.98-4.02 (4H, m), 7.28 (1H, s), 7.33-7.38 (1H, m), 7.49-7.52 (1H, d), 7.97-8.02 (1H, d), 8.68 (1H, s) MS: (ESI+): MH+ 515 (100%).
실시예 158
4-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-1-((피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-올 232
4-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)피페리딘-4-올 이염산염(250 ㎎) 및 2-피리딜카르복스알데히드(0.084 ㎖)를, 트리아세톡시붕수소화나트 륨(187 ㎎)을 갖는 1,2-디클로로에탄(3 ㎖) 및 트리에틸아민(0.18 중에서 실온에서 밤새 교반하였다. 디클로로메탄/염수 추출 및 실리카상에서의 정제에 의하여 4-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-1-피리딜-2-일메틸-피페리딘-4-올을 얻었다(204 ㎎).
4-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-1-피리딜-피페리딘-4-올 및 인다졸 보로네이트 에스테르를 사용하는 Suzuki 커플링을 표준 조건을 사용하여 실시하여 화합물 232를 얻었다.
NMR: (CDCl3): 2.05-2.11 (2H, m), 2.29-2.38 (2H, m), 2.70-2.78 (2H, m), 2.84-2.89 (2H, m), 3.80 (2H, s), 3.95-4.02 (4H, m), 4.15-4.19 (4H, m), 7.29-7.32 (1H, m), 7.42 (1H, s), 7.53-7.58 (1H, m), 7.60 (1H, d), 7.68 (1 h, d), 7.82 (1H, t), 8.20 (1H, d), 8.53 (1H, d), 8.90 (1H, s) MS: (ESI+): MH+ 528 (18%)
실시예 159
2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노-6-페닐푸로[3,2-d]피리미딘 233
2-클로로-4-모르폴리노-6-페닐푸로[3,2-d]피리미딘(50 ㎎, 1.0 당량)을 톨루엔/에탄올/물(4:2:1, 2.8 ㎖)에 용해시키고, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 7(97 ㎎, 2.5 당량), PdCl2(PPh3)2(13.3 ㎎, 0.12 당량) 및 탄산나트륨(59 ㎎, 3.5 당량)으로 처리하였다. 바이알을 밀봉시키고, 전자레인지에서 150℃로 25 분 동안 교반하면서 가열하였다. 미정제 반응 혼합물을 농축시키고, 역상 HPLC로 정제하여 화합물 233을 얻었다. MS (Q1) 398 (M)+.
실시예 160
2-(1H-인다졸-4-일)-6-(메틸설포닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 234
2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 4(2 gm)을 -78℃로 50 ㎖의 THF중에서 냉각시킨 후, 헥산중의 nBuLi의 1.3 당량의 2.5M 용액을 첨가하였다. 반응을 -78℃에서 30 분 동안 교반한 후, -40℃로 수 분 동안 가온시켜 리튬 음이온이 완전히 형성되도록 하였다. 반응을 -78℃로 다시 냉각시키고, 이산화황 기체를 캐뉼라를 통하여 반응 용액에 2 분 동안 버블링시켰다. 5 ㎖의 반응 혼합물을 주사기로 제거하고, 포화 염화암모늄 용액으로 종결시켰다. 이 중간체는 수용성이 크며, 역상 HPLC로 정제하여 130 ㎎의 순수한 2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-설핀산을 얻었다.
1.5 ㎖의 DMF중의 40 ㎎의 2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-설핀산에 1.05 당량의 NaH(60% 오일 분산액)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 1.05 당량의 요오도메탄을 첨가하고, 이때, 온도를 70℃로 증가시키고, 반응은 30 분 이내에 완료되었다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 포화 중탄산염 용액을 포함하는 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 에틸 아세테이트로 1회 역추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 무수 상태로 농축시켰다. 미정제 염화물을 절차 A로 처리하여 22 ㎎의 화합물 234를 얻었다. MS (Q1) 416.1 (M)+.
실시예 161
2-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)프로판-2-올 235
일반적인 절차 D를 실시한 후 2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 4(200 ㎎)을 아세톤과 반응시켜 해당 3차 알콜을 얻었다. 일반적인 절차 A를 수행하여 120 ㎎의 상기 미정제 물질을 팔라듐 촉매화 교차 커플링 반응에 사용하고, 역상 HPLC 정제후 68 ㎎의 화합물 235를 얻었다. MS (Q1) 396 (M)+.
실시예 162
2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-(N-페닐설포닐)카르복스아미드 236
1 ㎖의 THF중의 50 ㎎의 2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산에 1.1 당량의 카르보닐디이미다졸을 첨가하였다. 반응을 15 분 동안 실온에서 교반한 후, THF중의 2 당량의 DBU 및 2 당량의 벤젠설폰아미드를 포함하는 1 ㎖ 용액을 첨가하였다. 반응을 밤새 상온에서 교반하고, 0.1N HCl 및 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 농축시키고, 절차 A로 처리하여 11.6 ㎎의 화합물 236을 얻었다. MS (Q1) 520.7 (M)+.
실시예 163
(3-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐)메탄올 237
2-클로로-6-요오도-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 19(50 ㎎)를 일반적인 절차 I에 의하여 3-히드록시메틸페닐보론산에 커플링시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 14.3 ㎎의 화합물 237을 얻었다. MS (Q1) 444 (M)+.
실시예 164
N-(3-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐)아세트아미드 238
2-클로로-6-요오도-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 19(50 ㎎)를 일반적인 절차 I에 의하여 3-아세틸아미노페닐보론산에 커플링시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 24.1 ㎎의 화합물 238을 얻었다. MS (Q1) 471 (M)+.
실시예 165
2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노-6-(피리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘 239
2-클로로-6-요오도-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 19(50 ㎎)를 일반적인 절차 I에 의하여 4-피리딘보론산에 커플링시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 8.6 ㎎의 화합물 239를 얻었다. MS (Q1) 415 (M)+.
실시예 166
2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노-6-(피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘 240
2-클로로-6-요오도-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 19(50 ㎎)를 일반적 인 절차 I에 의하여 3-피리딘보론산에 커플링시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 19.7 ㎎의 화합물 240을 얻었다. MS (Q1) 415 (M)+.
실시예 167
2-(1H-인다졸-4-일)-6-(3,4-디메톡시페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 241
2-클로로-6-요오도-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 19(50 ㎎)를 일반적인 절차 I에 의하여 3,4-디메톡시페닐보론산에 커플링시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 35.3 ㎎의 화합물 241을 얻었다. MS (Q1) 474 (M)+.
실시예 168
2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노-6-(4-아세틸피페라지노설포닐)티에노[3,2-d]피리미딘 242
40 ㎎의 염화2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-설포닐 17에 일반적인 절차 C에 의하여 1-아세틸피페라진을 첨가하였다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 32.9 ㎎의 화합물 242를 얻었다. MS (Q1) 527.7 (M)+.
실시예 169
2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노-6-(4-메틸설포닐피페라지노설포닐)티에노[3,2-d]피리미딘 243
2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘(2 gm) 4를 -78℃로 50 ㎖의 THF중에서 냉각시킨 후, 헥산중의 nBuLi의 1.3 당량의 2.5M 용액을 첨가하였다. 반 응을 -78℃에서 30 분 동안 교반한 후, -40℃로 수 분 동안 가온시켜 리튬 음이온이 완전히 형성되도록 하였다. 반응을 -78℃로 다시 냉각시키고, 이산화황 기체를 캐뉼라를 통하여 반응 용액에 2 분 동안 버블링시켰다. 반응을 서서히 0℃로 냉각시키고, 5 당량의 n-클로로숙신이미드를 첨가하고, 반응을 실온에서 완료될 때까지 교반하였다. THF를 회전증발로 증발시킨 후, 반응을 물로 종결시켰다. 수성층으로부터의 생성된 고체를 뷰흐너 깔때기로 수집하고, 물로 헹구고, 밤새 진공하에서 건조시켜 2.4 g의 염화2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-설포닐 17을 갈색 고체로서 얻었다.
40 ㎎의 염화2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-설포닐 17에 일반적인 절차 C에 의하여 1-메탄설포닐피페라진을 첨가하였다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 10.7 ㎎의 화합물 243을 얻었다. MS (Q1) 563.6 (M)+.
실시예 170
(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)(4-(2-히드록시- 에틸)피페라진-1-일)메타논 244
2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산 13(30 ㎎)을 일반적인 절차 B에 의하여 2-(피페라진-1-일)에탄올에 커플링시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 20.7 ㎎의 화합물 244를 얻었다. MS (Q1) 493.8 (M)+.
실시예 171
N-벤질-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스 아미드 245
2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산 13(30 ㎎)을 일반적인 절차 B에 의하여 벤질아민에 커플링시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 8.9 ㎎의 화합물 245를 얻었다. MS (Q1) 470.8 (M)+.
실시예 172
N-(3-히드록시페닐)-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드 246
2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산 13(30 ㎎)을 일반적인 절차 B에 의하여 3-히드록시아닐린에 커플링시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 7.7 ㎎의 화합물 246을 얻었다. MS (Q1) 472.7 (M)+.
실시예 173
2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노-N-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드 247
2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산 13(30 ㎎)을 일반적인 절차 B에 의하여 아닐린에 커플링시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 6.4 ㎎의 화합물 247을 얻었다. MS (Q1) 456.8 (M)+.
실시예 174
N-((디메틸카르바모일)메틸)-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드 248
N-Cbz 글리신(9.6 mmol)을 DMF(30 ㎖)에 용해시켰다. 디이소프로필에틸아민(40 mmol), EDC HCl(10 mmol), HOAt(10 mmol) 및 디메틸아민 염산염(10 mmol)을 상기 요액에 첨가하였다. 반응을 밤새 교반시켰다. 에틸 아세테이트(100 ㎖)를 용액에 첨가하고, 유기물을 1 N HCl로 세정한 후, 포화 중탄산나트륨의 수용액으로 세정하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜 1.02 g의 2-(벤질아미노)-N,N-디메틸아세트아미드를 얻었다. 2-(벤질아미노)-N,N-디메틸아세트아미드(4.3 mmol)를 메탄올(20 ㎖)에 용해시키고, 5% 가한 Pd/C(0.21 mmol)와 합하였다. 용액을 수소가 채워진 풍선하에서 1 시간 동안 교반한 후, 셀라이트로 여과하고, 농축시켜 402 ㎎의 2-아미노-N,N-디메틸아세트아미드를 황색 오일로서 얻었다.
30 ㎎의 2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산 13을 일반적인 절차 B에 의하여 2-아미노-N,N-디메틸아세트아미드에 커플링시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 6.5 ㎎의 화합물 248을 얻었다. MS (Q1) 465.8 (M)+.
실시예 175
(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)메타논 249
2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산 13(30 ㎎)을 일반적인 절차 B에 의하여 4-(피롤리딘-1-일)피페리딘에 커플링시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 13.2 ㎎의 화합물 249를 얻었다. MS (Q1) 517.8 (M)+.
실시예 176
(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)(피페라진-2-온)메타논 250
2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산 13(30 ㎎)을 일반적인 절차 B에 의하여 피페라진-2-온에 커플링시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 16.4 ㎎의 화합물 250을 얻었다. MS (Q1) 463.7 (M)+.
실시예 177
(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)(4-히드록시피페리딘-1-일)메타논 251
2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산 13(30 ㎎)을 일반적인 절차 B에 의하여 피페리딘-4-올에 커플링시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 12.9 ㎎의 화합물 251을 얻었다. MS (Q1) 464.8 (M)+.
실시예 178
(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)(모르폴리노)메타논 252
2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산 13(30 ㎎)을 일반적인 절차 B에 의하여 모르폴린에 커플링시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 8.7 ㎎의 252를 얻었다. MS (Q1) 450.8 (M)+.
실시예 179
(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)메타논 253
2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산 13(30 ㎎)을 일반적인 절차 B에 의하여 N-메틸피롤리딘-3-아민에 커플링시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 16.7 ㎎의 화합물 253을 얻었다. MS (Q1) 463.8 (M)+.
실시예 180
N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드 254
2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산 13(30 ㎎)을 일반적인 절차 B에 의하여 2,2,2-트리플루오로에탄아민에 커플링시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 10.4 ㎎의 화합물 254를 얻었다. MS (Q1) 462.7 (M)+.
실시예 181
2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노-N-(2-모르폴리노에틸)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드 255
2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산 13(30 ㎎)을 일반적인 절차 B에 의하여 2-모르폴리노에탄아민에 커플링시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 22 ㎎의 화합물 255를 얻었다. MS (Q1) 493.8 (M)+.
실시예 182
2-(1H-인다졸-4-일)-N-이소부틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르 복스아미드 256
2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산 13(30 ㎎)을 일반적인 절차 B에 의하여 2-메틸프로판-1-아민에 커플링시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 13.2 ㎎의 화합물 256을 얻었다. MS (Q1) 436.8 (M)+.
실시예 183
2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드 257
2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산 13(30 ㎎)을 일반적인 절차 B에 의하여 2-(피페리딘-1-일)에탄아민에 커플링시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 20.4 ㎎의 화합물 257을 얻었다. MS (Q1) 491.8 (M)+.
실시예 184
N,N-비스(2-히드록시에틸)-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드 258
2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산 13(30 ㎎)을 일반적인 절차 B에 의하여 디에탄올아민에 커플링시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 15.8 ㎎의 화합물 258을 얻었다. MS (Q1) 468.8 (M)+.
실시예 185
2-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)에탄올 259
Figure 112008081491027-PCT00146
2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 4(1 gm)를 15 ㎖의 THF에 용해시키고, -78℃로 드라이 아이스 아세톤 배쓰내에서 냉각시킨 후, 2.0 ㎖의 2.5 M nBuLi를 첨가하였다. 반응을 30 분 동안 교반한 후, -40℃로 가온시켰다. 에틸렌 옥시드를 약 10 분 동안 상기 용액에 버블링시키고, 반응을 2 시간 동안 -40℃에서 교반하였다. 그후, 이를 포화 염화암모늄에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 증발시킨 후, 미정제 반응을 헥산중의 0 내지 100% 에틸 아세테이트 구배를 사용하는 40 g의 실리카상에서 크로마토그래피하여 333 ㎎의 알콜을 얻었다. 45 ㎎의 상기 중간체를 36 ㎎의 보론산 에스테르, 0.5 ㎖의 아세토니트릴, 0.5 ㎖의 1.0 M 탄산나트륨 및 5 내지 10 ㎎의 PdCl2(PPh3)2 와 합하고, 이를 140℃로 10 분 동안 극초단파 반응기내에서 가열한 후, 추가의 20 분 동안 145℃에서 가열하였다. 반응을 에틸 아세테이트로 추출하고, 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 18 ㎎의 화합물 259를 얻었다. MS (Q1) 382 (M)+.
실시예 186
N-(1-히드록시프로판-2-일)-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d] 피리미딘-6-카르복스아미드 260
2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산 13(30 ㎎)을 일반적인 절차 B에 의하여 2-아미노프로판-1-올에 커플링시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 22.3 ㎎의 화합물 260을 얻었다. MS (Q1) 438.8 (M)+.
실시예 187
(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)(4-메틸피페라진-1-일)메타논 261
2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산 13(30 ㎎)을 일반적인 절차 B에 의하여 1-메틸피페라진에 커플링시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 17.6 ㎎의 화합물 261을 얻었다. MS (Q1) 561.8 (M)+.
실시예 188
(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)(4-메틸설포닐피페라진-1-일)메타논 262
2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산 13(30 ㎎)을 일반적인 절차 B에 의하여 1-메탄설포닐피페라진에 커플링시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 19.2 ㎎의 262를 얻었다. MS (Q1) 527.7 (M)+.
실시예 189
2-(1H-인다졸-4-일)-N,N-디메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드 263
2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산 13(30 ㎎)을 일반적인 절차 B에 의하여 N,N-디메틸아민 HCl에 커플링시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 19.7 ㎎의 화합물 263을 얻었다. MS (Q1) 408.8 (M)+.
실시예 190
2-(1H-인다졸-4-일)-6-(4-(메틸설포닐)페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 264
2-클로로-6-요오도-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 19(50 ㎎)을 일반적인 절차 I에 의하여 4-메틸설포닐페닐보론산에 커플링시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 10.1 ㎎의 화합물 264를 얻었다. MS (Q1) 492 (M)+.
실시예 191
2-(1H-인다졸-4-일)-6-(3-(메틸설포닐)페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 265
2-클로로-6-요오도-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 19(50 ㎎)을 일반적인 절차 I에 의하여 3-메틸설포닐페닐보론산에 커플링시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 26.5 ㎎의 화합물 265를 얻었다. MS (Q1) 492 (M)+.
실시예 192
N-(2-히드록시에틸)-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드 266
일반적인 절차 B에 의하여 2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피 리미딘-6-카르복실산 13(30 ㎎)을 에탄올아민 HCl에 커플링시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 6.3 ㎎의 화합물 266을 얻었다. MS (Q1) 424.8 (M)+.
실시예 193
(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)(4-아세틸피페라진-1-일)메타논 267
2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 4(2.5 g)를 -78℃로 50 ㎖의 THF에서 냉각시킨 후, 헥산중의 nBuLi의 1.3 당량의 2.5M 용액을 첨가하였다. 반응을 -78℃에서 30 분 동안 교반한 후, -40℃로 수 분 동안 가온시키고, 리튬 음이온이 완전히 형성되도록 하였다. 반응을 다시 -78℃로 냉각시키고, 드라이아이스로부터 발생한 이산화탄소 기체를 캐뉼라를 통하여 반응 용액에 1 시간 동안 버블링시켰다. 반응을 0℃로 30 분에 걸쳐 서서히 가온시키고, THF를 회전증발로 농축시켰다. 반응을 물로 종결시키고, 에틸 아세테이트로 추출하여 임의의 2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘을 제거하였다. 그후, 진한 HCl을 첨가하여 수성층이 2-3의 pH가 되게 하였다. 수성층으로부터의 생성된 고체를 뷰흐너 깔때기로 수집하고, 물로 헹구고, 밤새 진공하에서 건조시켜 2.65 g의 2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산을 얻었다. 500 ㎎의 상기 중간체를 절차 A로 처리하였다. 에틸 아세테이트로 추출후, 생성물은 수성층에 잔존하며, 이를 20 당량의 Amberlite IR-120 이온 교환 수지로 2 시간 동안 또는 용액이 뿌옇게 될 때까지 처리하였다. 이 용액을 우선 거친 필터 플라스크로 여과하여 수지를 제거한 후, 이를 뷰흐너 깔때기로 여과하여 637 ㎎의 2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산 13을 담갈색 고체로서 얻었다.
30 ㎎의 2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산 13을 일반적인 절차 B에 의하여 1-아세틸피페라진에 커플링시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 16.8 ㎎의 화합물 267을 얻었다. MS (Q1) 491.8 (M)+.
실시예 194
(4-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐)메탄올 268
2-클로로-6-요오도-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 19(50 ㎎)를 일반적인 절차 I에 의하여 4-히드록시메틸페닐보론산에 커플링시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 20.7 ㎎의 화합물 268을 얻었다. MS (Q1) 444 (M)+.
실시예 195
1-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-메틸프로판-2-올 269
Figure 112008081491027-PCT00147
2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 4(200 ㎎)를 3 ㎖의 THF에 용 해시키고, -78℃로 드라이 아이스 아세톤 배쓰중에서 냉각시킨 후, 0.33 ㎖의 2.5 M nBuLi를 첨가하였다. 반응을 30 분 동안 교반한 후, -40℃로 20 분 동안 가온시킨 후, 다시 -78℃로 냉각시켰다. 0.08 ㎖의 1,2-에폭시-2-메틸프로판을 용액에 첨가하고, 이를 반응이 갈색으로 변할 때까지 1 시간에 걸쳐 0℃로 서서히 가온시켰다. 이를 포화 염화암모늄에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층의 증발후, 미정제 반응을 헥산중의 0 내지 100% 에틸 아세테이트 구배를 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피로 처리하여 35 ㎎의 알콜을 얻었다. 이러한 중간체를 40 ㎎의 보론산 에스테르, 0.5 ㎖의 아세토니트릴, 0.5 ㎖의 1.0 M 탄산나트륨 및 5 내지 10 ㎎의 PdCl2(PPh3)2과 합하고, 140℃로 10 분 동안 극초단파 반응기내에서 가열하였다. 반응을 에틸 아세테이트로 추출하고, 역상 HPLC로 정제하여 27 ㎎의 화합물 269를 얻었다. MS (Q1) 410 (M)+.
실시예 196
2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 270
디옥산(15 ㎖)중의 3-브로모-2-메틸아닐린(1.00 g)의 용액에 트리에틸아민(3.0 ㎖), Pd(OAc)2(60 ㎎), 2-디시클로헥실포스피노비페닐(377 ㎎) 및 피나콜 보란(2.34 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃로 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 진공하에서 감소시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐아민을 얻었다(1.07 g).
Suzuki 조건하에서 2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐아민을 2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘과 반응시켜 2-메틸-3-(4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-페닐아민을 얻었다. 클로로포름(8 ㎖) 및 아세트산(4 ㎖)중의 2-메틸-3-(4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-페닐아민(80 ㎎)의 용액에 이소아밀 니트라이트(36 ㎕)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 일 동안 실온에서 교반하였다. 그후, 혼합물을 중탄산나트륨 용액으로 종결시키고, 클로로포름으로 추출하고, 진공하에서 감소시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물 270을 얻었다. MS: ESI MH+ 338.
실시예 197
2-(1H-인돌-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 271
2-클로로-4-모르폴리노티에노[3.2-d]피리미딘 4를 일반적인 절차 A로 23.5 mmol 등급으로 5-인돌 보론산과 반응시키고, RP-HPLC 정제후 25.7 ㎎의 화합물 271을 얻었다. MS (Q1) 337.1 (M)+.
실시예 198
2-(1H-인돌-6-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 272
2-클로로-4-모르폴리노티에노[3.2-d]피리미딘 4를 일반적인 절차 A로 23.5 mmol 등급으로 6-인돌 보론산과 반응시키고, RP-HPLC 정제후 30 ㎎의 화합물 272를 얻었다. MS (Q1) 337.1 (M)+.
실시예 199
N-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-N-(메틸)메틸설폰아미드 273
N-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-N-메틸-메탄설폰아미드를 일반적인 절차 A로 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸과 반응시켰다. 실리카상에서의 정제에 의하여 화합물 273을 얻었다.
NMR: (400 ㎒, CDCl3) 10.20 (br s, 1H), 9.02 (br s, 1H), 8.28 (d, J=7.4, 1H), 7.60 (d, J=8.3, 1H), 7.51 (t, J=7.7, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.09 (t, J=4.8, 4H), 3.92 (t, J=4.8, 4H), 2.95 (s, 3H), 2.93 (s, 3H). MS: (ESI+)[M+H]+ 459.06
실시예 200
N-[2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸]-아세트아미드 274
일반적인 절차 K에 의하여 제조하여 화합물 274를 얻었다. MS (Q1) 409 (M)+.
실시예 201
N-[2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸]-벤즈아미드 275
일반적인 절차 K에 의하여 제조하여 화합물 275를 얻었다. MS (Q1) 471 (M)+.
실시예 202
피리딘-2-카르복실산 [2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸]아미드 276
일반적인 절차 K에 의하여 제조하여 화합물 276을 얻었다. MS (Q1) 472 (M)+.
실시예 203
N-[2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸]-니코틴아미드 277
일반적인 절차 K에 의하여 제조하여 화합물 277을 얻었다. MS (Q1) 472 (M)+.
실시예 204
N-[2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸]-이소니코틴아미드 278
일반적인 절차 K에 의하여 제조하여 화합물 278을 얻었다. MS (Q1) 472 (M)+.
실시예 205
3-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-1-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온 279
화합물 148을 제조하는 절차를 실시하고, 그리고 N-메틸 피페라진을 사용하 여 279를 생성하였다.
NMR: DMSO: 2.16 (3H, s, Me), 2.20-2.28 (4H, m, CH2), 2.80-2.86 (2H, m, CH2), 3.19 (2H, t, J 7.24, CH2), 3.48-3.50 (4H, m, CH2), 3.79-3.84 (4H, m, CH2), 3.98-4.02 (4H, m, CH2), 7.40 (1H, s, Ar), 7.44 (1H, t, J 8.0, Ar), 7.62 (1H, d, J 8.15, Ar), 8.21 (1H, d, J 7.35, Ar), 8.85 (1H, s, Ar) 및 13.15 (1H, s, NH). MS: (ESI+): MH+ 492.21
실시예 206
2-(1H-인다졸-4-일)-6-(메톡시메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 280
메탄올(20 ㎖)중의 2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드(500 ㎎)의 현탁액에 0℃에서 붕수소화나트륨(66 ㎎)을 얻었다. 반응을 2 시간 동안 교반한 후, 1:1 포화 수성 탄산수소나트륨 용액-물(20 ㎖)로 종결시켰다. 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 여과하고, 물로 세정하고, 공기 건조시켜 (2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메탄올을 백색 고체로서 얻었다(489 ㎎).
DMF(10 ㎖)중의 (2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메탄올(300 ㎎)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨(46 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 0℃에서 교반한 후, 요오드화메틸(0.07 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 물(20 ㎖)로 종결시키고, 에틸 아세테이트(2×20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 수성 염수 용액(2×20 ㎖)으로 세정하고, 건 조(MgSO4)시키고, 농축시켜 2-클로로-6-메톡시메틸-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘을 황색 고체로서 얻었다(92 ㎎).
2-클로로-6-메톡시메틸-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘(85 ㎎)을 사용하는 Suzuki 커플링을 표준의 방법으로 실시하였다. 컬럼 크로마토그래피를 사용하는 정제로 화합물 280을 백색 고체로서 얻었다(24 ㎎).
NMR: CDCl3: 3.41 (3H, s, Me), 3.81-3.89 (4H, m, CH2), 4.01-4.08 (4H, m, CH2), 4.70 (2H, s, CH2), 7.31 (1H, s, Ar), 7.42 (1H, t, J 8.25, Ar), 7.50 (1H, d, J 8.24, Ar), 8.21 (1H, d, J 7.21, Ar), 8.96 (1H, s, Ar) 및 10.03 (1H, s, NH). MS: (ESI+): MH+ 382.17
실시예 207
6-((벤질옥시)메틸)-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 281
화합물 280을 생성하는 절차를 실시하고, 벤질 브롬화물을 사용하여 화합물 281를 생성하였다.
NMR: CDCl3: 3.88-3.94 (4H, m, CH2), 4.09-4.14 (4H, m, CH2), 4.69 (2H, s, CH2), 4.86 (2H, s, CH2), 7.31-7.46 (6H, m, Ar), 7.53 (1H, t, J 8.22, Ar), 7.56 (1H, t, J 8.24, Ar), 8.30 (1H, d, J 6.94, Ar), 9.03 (1H, s, Ar) 및 10.11 (1H, s, NH). MS: (ESI+): MH+ 458.16
실시예 208
6-(((피리딘-2-일)메톡시)메틸)-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 282
화합물 280을 생성하는 절차를 실시하고, 염화2-피콜릴을 사용하여 화합물 282를 생성하였다.
NMR: CDCl3: 3.80-3.90 (4H, m, CH2), 4.01-4.08 (4H, m, CH2), 4.72 (2H, s, CH2), 4.88 (2H, s, CH2), 7.10-7.14 (1H, m, Ar), 7.38 (1H, s, Ar), 7.40-7.48 (2H, m, Ar), 7.51 (1H, d, J 8.23, Ar), 7.65 (1H, t, J 8.22, Ar), 8.18 (1H, d, J 7.20, Ar), 8.52 (1H, d, J 4.60, Ar), 8.96 (1H, s, Ar) 및 10.06 (1H, s, NH). MS: (ESI+): MH+ 459.17
실시예 209
6-(((피리딘-3-일)메톡시)메틸)-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 283
화합물 280을 생성하는 절차를 실시하고, 염화2-피콜릴을 사용하여 화합물 283를 생성하였다.
NMR: CDCl3: 3.90-3.94 (4H, m, CH2), 4.08-4.13 (4H, m, CH2), 4.68 (2H, s, CH2), 4.88 (2H, s, CH2), 7.30 (1H, dd, J 7.79 및 4.87, Ar), 7.44 (1H, s, Ar), 7.51 (1H, t, J 8.14, Ar), 7.57 (1H, d, J 8.20, Ar), 7.71 (1H, d, J 7.79, Ar), 8.28 (1H, d, J 7.35, Ar), 8.58 (1H, dd, J 4.80 및 1.47, Ar), 8.63 (1H, d, J 1.86, Ar) 및 9.02 (1H, s, Ar). MS: (ESI+): MH+ 459.16
실시예 210
6-(((피리딘-4-일)메톡시)메틸)-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 284
화합물 280을 생성하는 절차를 실시하고, 염화4-피콜릴을 사용하여 화합물284를 생성하였다.
NMR: CDCl3: 3.90-3.94 (4H, m, CH2), 4.08-4.13 (4H, m, CH2), 4.68 (2H, s, CH2), 4.92 (2H, s, CH2), 7.30 (2H, d, J 5.81, Ar), 7.46 (1H, s, Ar), 7.51 (1H, t, J 8.14, Ar), 7.60 (1H, d, J 8.20, Ar), 8.28 (1H, d, J 7.32, Ar), 8.61 (2H, d, J 5.27, Ar), 9.01 (1H, s, Ar) 및 10.14 (1H, s, NH). MS: (ESI+): MH+ 459.17
실시예 211
2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노-6-(펜옥시메틸)티에노[3,2-d]피리미딘 285
DMF(8 ㎖)중의 페놀(142 ㎎)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨(64 ㎎)을 일부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 6-브로모메틸-2-클로로-4-모르폴린-4-일-티엔[3,2-d]피리미딘(240 ㎎)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 물(20 ㎖)로 종결시키고, 에틸 아세테이트(2×20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 2 M 수성 수산화나트륨 용액(2×20 ㎖) 및 수성 염수 용액(2×20 ㎖)으로 세정하고, 건조(MgSO4)시키고, 농축시켜 2-클로로-4-모르폴린-4-일-6-펜옥시메틸-티에노[3,2-d]피리미딘을 백색 고체로서 얻었다(123 ㎎).
2-클로로-4-모르폴린-4-일-6-펜옥시메틸-티에노[3,2-d]피리미딘(112 ㎎)을 사용하는 Suzuki 커플링을 표준의 방법을 사용하여 실시하였다. 컬럼 크로마토그래피를 사용하는 정제로 화합물 285를 백색 고체로서 얻었다(34 ㎎).
NMR: CDCl3: 3.90-3.98 (4H, m, CH2), 4.08-4.13 (4H, m, CH2), 5.41 (2H, s, CH2), 6.98-7.06 (3H, m, Ar), 7.40-7.46 (2H, m, Ar), 7.49-7.55 (2H, m, Ar), 7.60 (1H, d, J 8.22, Ar), 8.30 (1H, d, J 7.24, Ar), 9.01 (1H, s, Ar), 10.14 (1H, s, NH). MS: (ESI+): MH+ 444.17
실시예 212
N-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)벤즈아미드 286
(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메탄아민 27을 일반적인 절차 K를 수행하여 염화벤조일로 아실화한 후, 일반적인 절차 K를 수행하여 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 7(34 ㎎)와 반응시켜 화합물 286을 얻었다. MS (Q1) 471 (M)+.
실시예 213
N-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피콜린아미드 287
(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메탄아민 27을 일반적인 절차 K로 실시하여 염화피콜리노일로 아실화시키고, 일반적인 절차 K를 수행하여 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 7(34 ㎎)과 반응시켜 화합물 287을 얻었다. MS (Q1) 472 (M)+.
실시예 214
N-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)니코틴아미드 288
(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메탄아민 27을 일반적인 절차 K를 수행하여 염화니코티노일로 아실화시킨 후, 일반적인 절차 A를 수행하여 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 7(34 ㎎)과 반응시켜 화합물 288을 얻었다. MS (Q1) 472 (M)+.
실시예 215
N-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)아세트아미드 289
(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메탄아민 27을 일반적인 절차 K를 수행하여 염화아세틸로 아실화한 후, 일반적인 절차 A를 수행하여 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 7(34 ㎎)로 반응시켜 화합물 289를 얻었다. MS (Q1) 409 (M)+.
실시예 216
N-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)이소 니코틴아미드 290
(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메탄아민 27을 일반적인 절차 K를 수행하여 염화이소니코티노일로 아실화시킨 후, 일반적인 절차 A를 수행하여 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 7(34 ㎎)과 반응시켜 화합물 290을 얻었다. MS (Q1) 472 (M)+.
실시예 217
2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노푸로[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드 291
2-클로로-4-모르폴리노푸로[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드를 일반적인 절차 A에 의하여 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 7과 반응시키고, 역상 HPLC로 정제한 후 화합물 291를 얻었다. MS (Q1) 365 (M+)
실시예 218
(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노푸로[3,2-d]피리미딘-6-일)(4-N-메틸설포닐피페라진-1-일)메타논 292
DMF중의 2-클로로-4-모르폴리노푸로[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산(1.0 당량), HATU (1.5 당량), 1-메탄설포닐피페라진의 염산염(1.5 당량), 디이소프로필에틸아민(3.0 당량)의 용액을 30 분 동안 교반시켰다. 반응으로부터 침전된 고체를 여과하여 2-클로로-4-모르폴리노푸로[3,2-d]피리미딘-6-일(4-메틸설포닐피페라진-1-일)메타논을 얻었다. MS (Q1) 430 (M)+.
2-클로로-4-모르폴리노푸로[3,2-d]피리미딘-6-일(4-메틸설포닐피페라진-1- 일)메타논을 일반적인 절차 A에 의하여 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 7과 반응시켜 역상 HPLC로 정제한 후 화합물 292를 얻었다. MS (Q1) 352 (M+).
실시예 219
2-(1H-인다졸-4-일)-N-메틸-4-모르폴리노푸로[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드 293
THF에 용해된 실시예 27로부터의 2-클로로-4-모르폴리노푸로[3,2-d]피리미딘 45(1.0 당량)의 용액에 -78℃에서 헥산중의 n-부틸리튬(1.3 당량)의 1.6M 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30 분 동안 교반하였다. 약한 흐름의 CO2 기체를 반응 플라스크에 1 시간 동안 -78℃에서 버블링시킨 후, 0℃에서 40 분 동안 버블링시켰다. 반응 혼합물을 농축한 후, 물로 종결시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하여 잔존하는 임의의 출발 물질을 제거하였다. 그후, 수성층을 HCl 6M로 pH 3 이하로 산성화시켰다. 생성된 고체를 여과하여 2-클로로-4-모르폴리노푸로[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산을 얻었다. MS (Q1) 284 (M)+.
DMF중의 2-클로로-4-모르폴리노푸로[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산(1.0 당량), HATU (1.5 당량), 메틸아민의 염산염(1.5 당량), 디이소프로필에틸아민(3.0 당량)의 용액을 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 종결시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(Na2SO4)시키고, 농축시켰 다. 미정제 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-N-메틸-4-모르폴리노푸로[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드를 얻었다. MS (Q1) 297 (M)+.
2-클로로-N-메틸-4-모르폴리노푸로[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드를 일반적인 절차 A에 의하여 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 7과 반응시켜 역상 HPLC로 정제한 후 화합물 293을 얻었다. MS (Q1) 379 (M+)
실시예 220
(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노푸로[3,2-d]피리미딘-6-일)메탄올 296
2-클로로-4-모르폴리노푸로[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드(1.0 당량)을 1,2-디클로로에탄에 용해시키고, 1-메탄설포닐피페라진의 염산염(1.4 당량), 나트륨 아세테이트(1.4 당량) 및 트리메틸 오르토포르메이트(10 당량)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 트리아세톡시붕수소화나트륨(1.2 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 종결시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 미정제 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-4-모르폴리노푸로[3,2-d]피리미딘-6-일)메탄올을 얻었다. MS (Q1) 270 (M)+.
2-클로로-4-모르폴리노푸로[3,2-d]피리미딘-6-일)메탄올을 일반적인 절차 A에 의하여 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 7과 반응시 키고, 역상 HPLC로 정제한 후 화합물 296을 얻었다. MS (Q1) 352 (M+).
실시예 221
2-(1H-인다졸-4-일)-6-(4-메톡시피리딘-3-일)-4-모르폴리노푸로[3,2-d]피리미딘 297
실시예 27로부터의 2-클로로-6-요오도-4-모르폴리노푸로[3,2-d]피리미딘 45를 일반적인 절차 A에 의하여 4-메톡시피리딘-3-일-3-보론산과 반응시켜 해당 중간체를 얻고, 이를 플래쉬 크로마토그래피로 정제한 후, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 7과 반응시키고, 역상 HPLC로 정제하여 화합물 297을 얻었다. MS (Q1) 429 (M+).
실시예 222
2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드 298
실시예 67로부터의 2-클로로-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산(100 ㎎)을 일반적인 절차 B에 의하여 90 ㎎의 염화암모늄으로 처리하여 2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드를 얻었다. 미정제 중간체 2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드를 일반적인 절차 A에 의하여 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)1H-인다졸 7과 반응시키고, 역상 HPLC 정제후 17.4 ㎎의 화합물 298을 얻었다. MS (Q1) 381.1 (M)+.
실시예 223
2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노-6-(3-(모르폴리노메틸)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘 299
2-클로로-6-요오도-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 19(50 ㎎)을 4-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)]벤질모르폴린에 커플링시킨 후, 일반적인 절차 F에 의하여 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 7과 반응시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 2.6 ㎎의 화합물 299를 얻었다. MS. (Q1) 513.2 (M)+.
실시예 224
메틸 3-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-5-아미노벤조에이트 300
2-클로로-6-요오도-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 19(50 ㎎)을 3-아미노-5-메톡시카르보닐페닐 보론산에 커플링시킨 후, 일반적인 절차 F에 의하여 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸과 반응시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 5.2 ㎎의 화합물 300을 얻었다. MS. (Q1) 487.1 (M)+.
실시예 225
N-(3-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸아미노)페닐)아세트아미드 301
DMF(3 ㎖)중의 실시예 9로부터의 6-(브로모메틸)-2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 30(90 ㎎, 0.3 mmol)의 용액에 3-아미노아세트아닐리드(39 ㎎, 0.3 mmol) 및 K2CO3(50 ㎎, 0.4 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반한 후, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석하고, 여과하였다. 미정제 생성물을, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 7을 일반적인 절차 A를 사용하는 Suzuki 커플링에 사용하고, 역상 HPLC 정제후 화합물 301을 얻었다(39 ㎎). MS (Q1) 500 (M)+.
실시예 226
N-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)벤젠아민 302
DMF(3 ㎖)중의 실시예 9로부터의 6-(브로모메틸)-2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 30(90 ㎎, 0.3 mmol)의 용액에 아닐린(24 ㎕, 0.3 mmol) 및 K2CO3(50 ㎎, 0.4 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반한 후, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석하고, 여과하였다. 미정제 생성물을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 7을 사용하는 일반적인 절차 A를 사용하여 Suzuki 커플링에 사용하고, 역상 HPLC 정제후 화합물 302를 얻었다(49 ㎎). MS (Q1) 443 (M)+.
실시예 227
3-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸아미노)벤즈아미드 303
DMF(3 ㎖)중의 실시예 9로부터의 6-(브로모메틸)-2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 30(90 ㎎, 0.3 의 용액에 3-아미노벤즈아미드(35 ㎎, 0.3 mmol) 및 K2CO3(50 ㎎, 0.4 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액 실온에서 밤새 교반한 후, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 물을 희석하고, 여과하였다. 미정제 생성물을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 7을 사용하는 일반적인 절차 A를 사용하여 Suzuki 커플링에 사용하고, 역상 HPLC 정제후 화합물 303을 얻었다(28 ㎎). MS (Q1) 486 (M)+.
실시예 228
(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-N,N-디메틸메탄아민 304
DMF(3 ㎖)중의 실시예 9로부터의 6-(브로모메틸)-2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 30(90 ㎎, 0.3 mmol)의 용액에 디메틸아민 염산염(21 ㎎, 0.3 mmol) 및 K2CO3(90 ㎎, 0.6 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액 실온에서 밤새 교반한 후, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 물을 희석하고, 여과하였다. 미정제 생성물을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 7을 사용한 일반적인 절차 A를 사용하여 Suzuki 커플링에 사용하고, 역상 HPLC 정제후 화합물 304를 얻었다(34 ㎎). MS (Q1) 395 (M)+.
실시예 229
N-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)모르폴린-4-카르복스아미드 305
CH2Cl2(4 ㎖)중의 실시예 11로부터의 (2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메탄아민 27(50 ㎎, 0.2 mmol)의 용액에 Et3N(84 ㎕, 0.6 mmol) 및 염화4-모르폴리닐카르보닐(40 ㎕, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 반응을 18 시간 동안 실온에서 교반한 후, 물로 종결시켰다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 7을 사용한 일반적인 절차 A를 사용여 Suzuki 커플링에 사용하고, 역상 HPLC 정제후 화합물 305를 얻었다(24 ㎎). MS (Q1) 480 (M)+.
실시예 230
(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-N-페닐설포닐메탄아민 306
CH2Cl2(4 ㎖)중의 실시예 11로부터의 (2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메탄아민 27(50 ㎎, 0.2 mmol)의 용액에 Et3N(84 ㎕, 0.6 mmol) 및 염화벤젠설포닐(44 ㎕, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 반응을 18 시간 동안 실온에서 교반한 후, 물로 종결시켰다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 4-(4,4,5,5-테트라메틸 -1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 7을 사용한 일반적인 절차 A를 사용하여 Suzuki 커플링에 사용하고, 역상 HPLC 정제후 화합물 306을 얻었다(3 ㎎). MS (Q1) 507 (M)+.
실시예 231
3-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-1,1-디메틸우레아 307
CH2Cl2(4 ㎖)중의 실시예 11로부터의 (2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메탄아민 27(50 ㎎, 0.2 mmol)에 Et3N(84 ㎕, 0.6 mmol) 및 염화디메틸카르바밀(0.3 mmol)을 첨가하였다. 반응을 18 시간 동안 실온에서 교반한 후, 물로 종결시켰다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 7을 사용한 일반적인 절차 A를 사용하는 Suzuki 커플링에 사용하고, 역상 HPLC 정제후 화합물 307을 얻었다(12 ㎎). MS (Q1) 438 (M)+.
실시예 232
1-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)에탄올 308
2-클로로-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘(300 ㎎)을 일반적인 절차 D에 의하여 아세트알데히드와 반응시켜 1-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)에탄올을 얻었다. 이러한 미정제 중간체를 일반적인 절차 A에 의하여 4- (4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)1H-인다졸 7과 반응시키고, 역상 HPLC 정제를 실시하여 100.2 ㎎의 화합물 308을 얻었다. MS (Q1) 382.1 (M)+.
실시예 233
2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)설폰아미드 309
염화2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-설포닐 17을 일반적인 절차 C에 의하여 염화암모늄과 반응시켰다. 미정제 중간체를 일반적인 절차 A에 의하여 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)1H-인다졸 7과 반응시키고, 역상 HPLC 정제를 실시하여 36.3 ㎎의 화합물 309를 얻었다. MS (Q1) 417.1 (M)+.
실시예 234
2-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)프로판-2-아민 310
염화지르코늄(IV)(320 ㎎)을 THF중의 410 ㎎의 2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드의 혼합물에 -10℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 -10℃에서 교반하고, 메틸 브롬화마그네슘(2.7 ㎖, 디에틸 에테르중의 3.0 M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 증발시켜 2-(2-클로로-6-요오도-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)프로판-2-아민을 얻었다(380 ㎎).
2-(2-클로로-6-요오도-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)프로판-2-아민(30 ㎎)을 일반적인 절차 A에 의하여 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 7에 커플링시켜 11.5 ㎎의 화합물 310을 얻었다. MS (Q1) 395.0 (M)+.
실시예 235
3-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)옥사졸리딘-2-온 311
DMF(2 ㎖)중의 2-옥사졸리디논(50 ㎎, 0.6 mmol)의 용액에 0℃에서 NaH(광유중의 60%; 0.7 mmol)를 첨가하였다. 15 분후, DMF(0.5 ㎖)중의 실시예 9로부터의 6-(브로모메틸)-2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 30(200 ㎎, 0.6 mmol)을 첨가하고, 반응을 15 분 동안 교반하였다. 포화 수성 염화암모늄을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과 및 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 7을 사용한 일반적인 절차 A를 사용하는 Suzuki 커플링에 사용하고, 역상 HPLC 정제후 화합물 311을 얻었다(6 ㎎). MS (Q1) 437 (M)+.
실시예 236
6-((1H-이미다졸-1-일)메틸)-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 312
DMF(3 ㎖)중의 실시예 9로부터의 6-(브로모메틸)-2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 30(90 ㎎, 0.3 mmol)의 용액에 이미다졸(18 ㎎, 0.3 mmol) 및 K2CO3(50 ㎎, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액 실온에서 밤새 교반한 후, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 물을 희석하고, 여과하였다. 미정제 생성물을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 7을 사용한 일반적인 절차 A를 사용하여 Suzuki 커플링에 사용하고, 역상 HPLC 정제후 화합물 312를 얻었다(32 ㎎). MS (Q1) 418 (M)+.
실시예 237
6-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 313
DMF(3 ㎖)중의 실시예 9로부터의 6-(브로모메틸)-2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 30(90 ㎎, 0.3 mmol)의 용액에 1,2,4-트리아졸(18 ㎎, 0.3 mmol) 및 K2CO3(50 ㎎, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액 실온에서 밤새 교반한 후, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 물을 희석하고, 여과하였다. 미정제 생성물을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 7을 사용한 일반적인 절차 A를 사용하여 Suzuki 커플링에 사용하고, 역상 HPLC 정제후 화합물 313을 얻었다(16 ㎎). MS (Q1) 419 (M)+.
실시예 238
2-(1H-인다졸-4-일)-6-(메톡시메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 314
메탄올(20 ㎖)중의 실시예 3으로부터의 2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 10(500 ㎎)의 현탁액에 0℃에서 붕수소화나트륨(66 ㎎)을 첨가하였다. 반응을 2 시간 동안 교반한 후, 1:1 포화 수성 탄산수소나트륨 용액:물(20 ㎖)로 종결시켰다. 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 여과하고, 물로 세정하고, 공기 건조시켜 (2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메탄올을 백색 고체로서 얻었다(489 ㎎).
DMF(10 ㎖)중의 (2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메탄올(300 ㎎)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨(46 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 0℃에서 교반한 후, 요오드화메틸(0.07 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 물(20 ㎖)로 종결시키고, 에틸 아세테이트(2×20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 수성 염수 용액(2×20 ㎖)으로 세정하고, 건조(MgSO4)시키고, 농축시켜 2-클로로-6-메톡시메틸-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘을 황색 고체로서 얻었다(92 ㎎). 2-클로로-6-메톡시메틸-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘(85 ㎎)을 사용하는 Suzuki 커플링을 일반적인 절차 A에 의하여 실시하였다. 컬럼 크로마토그래피를 사용하는 정제로 화합물 314를 백색 고체로서 얻었다(24 ㎎).
NMR: CDCl3: 3.41 (3H, s, Me), 3.81-3.89 (4H, m, CH2), 4.01-4.08 (4H, m, CH2), 4.70 (2H, s, CH2), 7.31 (1H, s, Ar), 7.42 (1H, t, J 8.25, Ar), 7.50 (1H, d, J 8.24, Ar), 8.21 (1H, d, J 7.21, Ar), 8.96 (1H, s, Ar) 및 10.03 (1H, s, NH). MS: (ESI+): MH+ 382.17
실시예 239
6-((벤질옥시)메틸)-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 315
화합물 314에 대한 절차를 사용하여 DMF 및 수소화나트륨중의 (2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메탄올을 벤질 브롬화물로 알킬화하여 2-클로로-6-벤질옥시메틸-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘을 얻었다. 2-클로로-6-벤질옥시메틸-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘 및 화합물 7의 Suzuki 커플링을 일반적인 절차 A에 의하여 실시하였다. 컬럼 크로마토그래피를 사용하는 정제로 화합물 315를 얻었다.
NMR: CDCl3: 3.88-3.94 (4H, m, CH2), 4.09-4.14 (4H, m, CH2), 4.69 (2H, s, CH2), 4.86 (2H, s, CH2), 7.31-7.46 (6H, m, Ar), 7.53 (1H, t, J 8.22, Ar), 7.56 (1H, t, J 8.24, Ar), 8.30 (1H, d, J 6.94, Ar), 9.03 (1H, s, Ar) 및 10.1 (1H, s, NH). MS: (ESI+): MH+ 458.16
실시예 240
2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노-6-(펜옥시메틸)티에노[3,2-d]피리미딘 316
DMF(8 ㎖)중의 페놀(142 ㎎)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨(64 ㎎)을 일부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 6-브로모메틸-2- 클로로-4-모르폴린-4-일-티엔[3,2-d]피리미딘(240 ㎎)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 물(20 ㎖)로 종결시키고, 에틸 아세테이트(2×20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 2 M 수성 수산화나트륨 용액(2×20 ㎖) 및 수성 염수 용액(2×20 ㎖)으로 세정하고, 건조(MgSO4)시키고, 농축시켜 2-클로로-4-모르폴린-4-일-6-펜옥시메틸-티에노[3,2-d]피리미딘을 백색 고체로서 얻었다(123 ㎎).
2-클로로-4-모르폴린-4-일-6-펜옥시메틸-티에노[3,2-d]피리미딘(112 ㎎) 및 화합물 7의 Suzuki 커플링을 표준의 방법을 사용하여 실시하였다. 컬럼 크로마토그래피를 사용하는 정제로 화합물 316을 백색 고체로서 얻었다(34 ㎎).
NMR: CDCl3: 3.90-3.98 (4H, m, CH2), 4.08-4.13 (4H, m, CH2), 5.41 (2H, s, CH2), 6.98-7.06 (3H, m, Ar), 7.40-7.46 (2H, m, Ar), 7.49-7.55 (2H, m, Ar), 7.60 (1H, d, J 8.22, Ar), 8.30 (1H, d, J 7.24, Ar), 9.01 (1H, s, Ar), 10.14 (1H, s, NH). MS: (ESI+): MH+ 444.17
실시예 241
6-(((피리딘-2-일)메톡시)메틸)-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 317
화합물 314에 대한 절차를 사용하여 DMF 및 수소화나트륨중의 (2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메탄올을 염화2-피콜릴로 알킬화시켜 4-(2-클로로-6-((피리딘-2-일메톡시)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)모르폴린을 얻었다. 4-(2-클로로-6-((피리딘-2-일메톡시)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)모르폴린 및 화합물 7의 Suzuki 커플링을 일반적인 절차 A에 의하여 실시하였다. 컬럼 크로마토그래피를 사용하는 정제로 화합물 317을 얻었다.
NMR: CDCl3: 3.80-3.90 (4H, m, CH2), 4.01-4.08 (4H, m, CH2), 4.72 (2H, s, CH2), 4.88 (2H, s, CH2), 7.10-7.14 (1H, m, Ar), 7.38 (1H, s, Ar), 7.40-7.48 (2H, m, Ar), 7.51 (1H, d, J 8.23, Ar), 7.65 (1H, t, J 8.22, Ar), 8.18 (1H, d, J 7.20, Ar), 8.52 (1H, d, J 4.60, Ar), 8.96 (1H, s, Ar) 및 10.06 (1H, s, NH). MS: (ESI+): MH+ 459.17
실시예 242
4-모르폴리노-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-7-(티아졸-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘 318
2-클로로-4-모르폴린-4-일-7-티아졸-5-일-티에노[3,2-d]피리미딘 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1.3.2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 일반적인 절차 A에 의하여 반응시켜 화합물 318을 얻었다.
NMR (DMSO, 400 ㎒), 3.86 (4H, t, J=4.4), 4.09 (4H, t, J=5.2), 6.61-6.63 (1H, m), 7.54-7.57 (1H, m), 8.78 (2H, s), 9.03 (1H, s), 9.20 (1H, s), 9.44-9.46 (1H, m), 11.88 (1H, s). MS: (ESI+): MH+=421
실시예 243
6-(((피리딘-3-일)메톡시)메틸)-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2 -d]피리미딘 319
화합물 314에 대한 절차를 사용하여 DMF 및 수소화나트륨중의 (2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메탄올을 염화3-피콜릴로 알킬화시켜 4-(2-클로로-6-((피리딘-3-일메톡시)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)모르폴린을 얻었다. 4-(2-클로로-6-((피리딘-3-일메톡시)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)모르폴린 및 화합물 7의 Suzuki 커플링을 일반적인 절차 A에 의하여 실시하였다. 컬럼 크로마토그래피를 사용하는 정제로 화합물 319를 얻었다.
NMR: CDCl3: 3.90-3.94 (4H, m, CH2), 4.08-4.13 (4H, m, CH2), 4.68 (2H, s, CH2), 4.88 (2H, s, CH2), 7.30 (1H, dd, J 7.79 및 4.87, Ar), 7.44 (1H, s, Ar), 7.51 (1H, t, J 8.14, Ar), 7.57 (1H, d, J 8.20, Ar), 7.71 (1H, d, J 7.79, Ar), 8.28 (1H, d, J 7.35, Ar), 8.58 (1H, dd, J 4.80 및 1.47, Ar), 8.63 (1H, d, J 1.86, Ar) 및 9.02 (1H, s, Ar). MS: (ESI+): MH+ 459.16
실시예 244
6-(((피리딘-4-일)메톡시)메틸)-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 320
화합물 314에 대한 절차를 사용하여 DMF 및 수소화나트륨중의 (2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메탄올을 염화4-피콜릴로 알킬화시켜 4-(2-클로로-6-((피리딘-4-일메톡시)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)모르폴린을 얻었다. 4-(2-클로로-6-((피리딘-4-일메톡시)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)모 르폴린 및 화합물 7의 Suzuki 커플링 일반적인 절차 A에 의하여 실시하였다. 컬럼 크로마토그래피를 사용하는 정제로 화합물 320을 얻었다.
NMR: CDCl3: 3.90-3.94 (4H, m, CH2), 4.08-4.13 (4H, m, CH2), 4.68 (2H, s, CH2), 4.92 (2H, s, CH2), 7.30 (2H, d, J 5.81, Ar), 7.46 (1H, s, Ar), 7.51 (1H, t, J 8.14, Ar), 7.60 (1H, d, J 8.20, Ar), 8.28 (1H, d, J 7.32, Ar), 8.61 (2H, d, J 5.27, Ar), 9.01 (1H, s, Ar) 및 10.14 (1H, s, NH). MS: (ESI+): MH+ 459.17
실시예 245
N-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 321
일반적인 절차 D를 실시한 후 2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 4(4 g)를 아세톤과 반응시켜 해당 3차 알콜을 얻었다. 75 ㎎의 상기 미정제 물질을 일반적인 절차 A를 수행하여 팔라듐 촉매화 교차 커플링 반응에 사용하고, 역상 HPLC 정제후 69 ㎎의 화합물 321을 얻었다. MS (Q1) 395 (M)+.
실시예 246
2-(2-(1H-인돌-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)프로판-2-올 322
DMF(1.5 ㎖)중의 실시예 11로부터의 (2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메탄아민 27(50 ㎎, 0.2 mmol)의 용액에 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-(N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(134 ㎎, 0.4 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(190 ㎕, 1.1 mmol)에 이어서 2-히드록시이소부티르산(53 ㎎, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 과량의 히드록실아민 염산염을 첨가한 후, 반응을 포화 수성 NaHCO3로 종결시켰다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과 및 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 7을 사용한 일반적인 절차 A를 사용하여 Suzuki 커플링에 사용하고, 역상 HPLC 정제후 화합물 322를 얻었다(2 ㎎). MS (Q1) 453 (M)+.
실시예 247
N-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-2-히드록시아세트아미드 323
DMF(1.5 ㎖)중의 실시예 11로부터의 (2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메탄아민 27(50 ㎎, 0.2 mmol)의 용액에 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-(N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(134 ㎎, 0.4 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(190 ㎕, 1.1 mmol)에 이어서 글리콜산(38 ㎎, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 과잉의 히드록실아민 염산염을 첨가한 후, 반응을 포화 수성 NaHCO3로 종결시켰다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과 및 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)1H-인다 졸 7을 사용한 일반적인 절차 A를 사용하는 Suzuki 커플링에 사용하고, 역상 HPLC 정제후 화합물 323를 얻었다(26 ㎎). MS (Q1) 425 (M)+.
실시예 248
2-(2-(1H-인돌-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)프로판-2-올 324
DMF(1.5 ㎖)중의 실시예 11로부터의 (2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메탄아민 27(50 ㎎, 0.2 mmol)의 용액에 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(134 ㎎, 0.4 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(190 ㎕, 1.1 mmol)에 이어서 3-(메틸설포닐)벤조산(102 ㎎, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 과잉의 히드록실아민 염산염을 첨가한 후, 반응을 포화 수성 NaHCO3로 종결시켰다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과 및 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 7을 사용한 일반적인 절차 A를 사용하는 Suzuki 커플링에 사용하고, 역상 HPLC 정제후 화합물 324를 얻었다(28 ㎎). MS (Q1) 549 (M)+.
실시예 249
6-((1H-피라졸-1-일)메틸)-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 325
DMF(3 ㎖)중의 실시예 9로부터의 6-(브로모메틸)-2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 30(90 ㎎, 0.3 mmol)의 용액에 피라졸(18 ㎎, 0.3 mmol) 및 K2CO3(50 ㎎, 0.4 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액 실온에서 밤새 교반한 후, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 물을 희석하고, 여과하였다. 미정제 생성물을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 7을 사용한 일반적인 절차 A를 사용하여 Suzuki 커플링에 사용하고, 역상 HPLC 정제후 화합물 325를 얻었다(13 ㎎). MS (Q1) 418 (M)+.
실시예 250
1-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 326
DMF(3 ㎖)중의 실시예 9로부터의 6-(브로모메틸)-2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 30(90 ㎎, 0.3 mmol)의 용액에 2-히드록시벤즈이미다졸(35 ㎎, 0.3 mmol) 및 K2CO3(50 ㎎, 0.4 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액 실온에서 밤새 교반한 후, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 물을 희석하고, 여과하였다. 미정제 생성물을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 7을 사용하는 일반적인 절차 A를 사용하는 Suzuki 커플링에 사용하고, 역상 HPLC 정제후 화합물 326을 얻었다(3 ㎎). MS (Q1) 484 (M)+.
실시예 251
3-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노푸로[3,2-d]피리미딘-6-일)-N-메틸설포닐벤젠아민 327
일반적인 절차 A에 의하여 실시예 27로부터의 2-클로로-6-요오도-4-모르폴리노푸로[3,2-d]피리미딘 45를 3-(메틸설포닐아미노)페닐보론산와 반응시켜 해당 중간체를 얻고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제한 후, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 7과 반응시키고, 역상 HPLC로 정제하여 화합물 327을 얻었다. MS (Q1) 491 (M+)
실시예 252
2-(1H-인다졸-4-일)-6-(이속사졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 328
0.7 ㎖의 1M Na2CO3 수용액 및 0.7 ㎖의 아세토니트릴중의 2-클로로-6-요오도-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 19(150 ㎎), 84 ㎎의 4-이속사졸보론산 피나콜 에스테르 및 14 ㎎의 이염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)을 100℃로 밀폐된 극초단파 반응기내에서 10 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시켰다. 미정제 생성물을 0-20% MeOH/DCM으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-6-(이속사졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘을 얻었다(85 ㎎, 67%).
일반적인 절차 A에 의하여 2-클로로-6-(이속사졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘(85 ㎎)을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H- 인다졸 7에 커플링시켜 4.3 ㎎의 화합물 328을 얻었다. MS (Q1) 405.1 (M)+.
실시예 253
3-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-N-에틸벤즈아미드 329
일반적인 절차 B에 의하여 3-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)벤조산(55 ㎎)을 에틸아민과 반응시켜 3-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-N-에틸벤즈아미드를 얻었다. 일반적인 절차 A에 의하여 미정제 3-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-N-에틸벤즈아미드(59 ㎎)을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 7에 커플링시켜 14.5 ㎎의 화합물 329를 얻었다. MS (Q1) 485.1 (M)+.
실시예 254
N-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-2-(N-메틸설포닐아미노)아세트아미드 330
DMF(4.5 ㎖)중의 실시예 11로부터의 (2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메탄아민 27(150 ㎎, 0.5 mmol)의 용액에 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-(N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(400 ㎎, 1 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(550 ㎕, 3.2 mmol)에 이어서 N-Boc 글리신(270 ㎎, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 과잉의 히드록실아민 염산염을 첨가한 후, 반응을 포화 수성 NaHCO3로 종결시켰다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과 및 진공하에서 농축시켰다. 일부 미정제 생성물(0.5 mmol)을 CH2Cl2(15 ㎖)에 용해시키고, MeOH(15 ㎖), Et2O(6 ㎖) 및 디옥산(6 ㎖)중의 4 M HCl을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 일부 미정제 물질 (0.3 mmol)을 CH2Cl2(8 ㎖) 및 Et3N(4 ㎖)에 용해시키고, 염화메탄설포닐(450 ㎕, 6 mmol)을 첨가하였다. 반응을 혼합물 실온에서 밤새 교반하였다. 반응은 물을 첨가하여 종결시킨 후, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과 및 진공하에서 농축시켰다. 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 7을 사용하는 일반적인 절차 A에 의하여 Suzuki 커플링에 미정제 물질을 사용하고, 역상 HPLC 정제후 화합물 330을 얻었다(36 ㎎). MS (Q1) 502 (M)+.
실시예 255
N-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-2-아미노아세트아미드 331
DMF(4.5 ㎖)중의 실시예 11로부터의 (2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메탄아민 27(150 ㎎, 0.5 mmol)의 용액에 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-(N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(400 ㎎, 1 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(550 ㎕, 3.2 mmol)에 이어서 N-Boc 글리신(270 ㎎, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 그후, 과잉 의 히드록실아민 염산염을 첨가하고, 반응을 포화 수성 NaHCO3로 종결시켰다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과 및 진공하에서 농축시켰다. 일부 미정제 생성물(0.5 mmol)을 CH2Cl2(15 ㎖)에 용해시키고, MeOH(15 ㎖), Et2O(6 ㎖) 및 디옥산(6 ㎖)중의 4 M HCl을 첨가하였다. 생성된 혼합물 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 일부 미정제 물질(0.2 mmol)은 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 7을 사용한 일반적인 절차 A에 의하여 Suzuki 커플링에 사용하고, 역상 HPLC 정제후 화합물 331을 얻었다(2 ㎎). MS (Q1) 424 (M)+.
실시예 256
2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노-6-(1-(4-N-메틸설포닐피페라진-1-일)에틸)티에노[3,2-d]피리미딘 332
THF(20 ㎖)중의 2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘(500 ㎎)의 용액에 -78℃에서 n-부틸리튬(헥산중의 2.5 M 용액 0.94 ㎖)을 첨가하고, 반응을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그후, 아세트알데히드(0.33 ㎖)을 첨가하고, 반응을 실온으로 16 시간에 걸쳐 가온시켰다. 반응을 물(20 ㎖)로 종결시키고, 디클로로메탄(2×20 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기물을 건조(MgSO4)시키고, 진공하에서 감소시켜 1-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-에탄올을 크림 고체로서 얻었다.
디클로로메탄(20 ㎖)중의 1-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-에탄올(500 ㎎)의 용액에 0℃에서 트리에틸아민(0.28 ㎖)에 이어서 염화메탄설포닐(0.14 ㎖)을 첨가하고, 반응을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 물(20 ㎖)로 종결시키고, 디클로로메탄(2×20 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 수성 염수 용액(2×20 ㎖)으로 세정하고, 건조(MgSO4)시키고, 진공하에서 감소시켜 메탄설폰산 1-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-에틸 에스테르를 황색 고체로서 얻었다.
아세토니트릴(20 ㎖)중의 메탄설폰산 1-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-에틸 에스테르(300 ㎎)의 용액에 N-설포닐피페라진 아미드(239 ㎎) 및 탄산칼륨(548 ㎎)을 첨가하고, 반응을 16 시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공하에서 감소시키고, 잔류물을 디클로로메탄(20 ㎖)에 용해시키고, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액(2×20 ㎖), 수성 염수 용액(2×20 ㎖)로 세정하고, 건조(MgSO4)시키고, 진공하에서 감소시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-6-[1-(4-메탄설포닐피페라진-1-일)-에틸]-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘을 회백색 고체로서 얻었다.
2-클로로-6-[1-(4-메탄설포닐피페라진-1-일)-에틸]-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘을 일반적인 절차 A로 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸과 반응시켰다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 332를 얻었다.
NMR: CDCl3: 1.56 (3H, d, J 7.1, Me), 2.62-2.80 (4H, m, CH2), 2.81 (3H, s, Me), 3.26-3.31 (4H, m, CH2), 3.95-3.99 (4H, m, CH2), 4.02-4.11 (5H, m), 7.45 (1H, s, Ar), 7.50 (1H, 뚜렷한 삼중선, J 8.2, Ar), 7.61 (1H, d, J 8.2, Ar), 8.28 (1H, d, J 7.5, Ar) 및 9.03 (1H, s, Ar). MS: (ESI+): MH+ 528.31.
실시예 257
2-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메톡시)-N,N-디메틸아세트아미드 333
메탄올(20 ㎖)중의 2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드(500 ㎎)의 현탁액에 0℃에서 붕수소화나트륨(66 ㎎)을 첨가하였다. 반응을 2 시간 동안 교반한 후, 1:1 포화 수성 탄산수소나트륨 용액-물(20 ㎖)로 종결시켰다. 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 여과하고, 물로 세정하고, 공기 건조시켜 (2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메탄올을 백색 고체로서 얻었다(489 ㎎).
THF(20 ㎖)중의 (2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메탄올(180 ㎎)의 용액에 수소화나트륨(2 당량, 50 ㎎)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그후, 2-클로로-N,N-디메틸 아세트아미드(2 당량, 0.13 ㎖)를 첨가하고, 반응을 16 시간 동안 환류 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응을 물(20 ㎖)로 종결시키고, 에틸 아세테이트(2×20 ㎖)에 추출하였다. 합한 유기물을 수성 염수 용액(2×20 ㎖)으로 세정하고, 건조(MgSO4)시키고, 진공하에 서 감소시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메톡시)-N,N-디메틸-아세트아미드를 황색 고체로서 얻었다.
2-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메톡시)-N,N-디메틸-아세트아미드를 일반적인 절차 A로 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸과 반응시켰다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 333을 얻었다.
NMR: CDCl3: 3.02 (6H, s, Me), 3.96-3.99 (4H, m, CH2), 4.09-4.13 (4H, m, CH2), 4.31 (2H, s, CH2), 4.95 (2H, s, CH2), 7.45 (1H, s, Ar), 7.50 (1H, 뚜렷한 삼중선, J 8.2, Ar), 7.61 (1H, d, J 8.2, Ar), 8.28 (1H, d, J 7.5, Ar), 9.03 (1H, s, Ar) 및 10.30 (1H, s, NH). MS: (ESI+): MH+ 453.20
실시예 258
2-(1H-인다졸-4-일)-6-((E)-3-메톡시프로프-1-에닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 334
1 ㎖의 1M Na2CO3 수용액 및 1 ㎖의 아세토니트릴중의 2-클로로-6-요오도-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 19(150 ㎎), 85 ㎎의 (E)-2-(3-메톡시-1-프로펜-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 및 14 ㎎의 이염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)을 100℃로 밀폐된 극초단파 반응기내에서 10 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시켰다. 미정제 생성물을 5-50% EtOAc/헥산으로 용출시키는 플 래쉬 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-6-((E)-3-메톡시프로프-1-에닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘(87 ㎎, 68%)을 얻었다. 2-클로로-6-((E)-3-메톡시프로프-1-에닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘(40 ㎎)을 일반적인 절차 A에 의하여 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 7에 커플링시켜 29.1 ㎎의 화합물 334를 얻었다. MS (Q1) 408.1 (M)+.
실시예 259
2-(1H-인다졸-4-일)-6-(3-메톡시페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 335
1 ㎖의 1M Na2CO3 수용액 및 1 ㎖의 아세토니트릴중의 2-클로로-6-요오도-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 19(150 ㎎), 66 ㎎의 3-메톡시페닐보론산 및 14 ㎎의 이염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)을 100℃로 밀폐된 극초단파 반응기내에서 20 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시켰다. 미정제 생성물을 0-50% EtOAc/헥산으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-6-(3-메톡시페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘을 얻었다(94 ㎎, 66%).
2-클로로-6-(3-메톡시페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘(94 ㎎)을 일반적인 절차 A에 의하여 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 7에 커플링시켜 8.1 ㎎의 화합물 335를 얻었다. MS (Q1) 444.2 (M)+.
실시예 260
3-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-N-((S)-2- 히드록시프로필)벤즈아미드 336
3-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)벤조산(49 ㎎)을 일반적인 절차 B에 의하여 (S)-(+)-1-아미노-2-프로판올과 반응시켜 3-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-N-((S)-2-히드록시프로필)벤즈아미드를 얻었다. 3-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-N-((S)-2-히드록시프로필)벤즈아미드(56 ㎎)을 일반적인 절차 A에 의하여 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 7에 커플링시켜 24.8 ㎎의 화합물 336을 얻었다. MS (Q1) 515.2 (M)+.
실시예 261
(3-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐)(모르폴리노)메타논 337
3-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)벤조산(49 ㎎)을 일반적인 절차 B에 의하여 모르폴린과 반응시켜 3-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐(모르폴리노)메타논을 얻었다. 미정제 3-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐(모르폴리노)메타논(58 ㎎)을 일반적인 절차 A에 의하여 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 7에 커플링시켜 23.7 ㎎의 화합물 337을 얻었다. MS (Q1) 527.2 (M)+.
실시예 262
3-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)벤조산 338
3-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)벤조산을 일반적인 절차 A에 의하여 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 7(100 ㎎)에 커플링시켜 7.6 ㎎의 화합물 338을 얻었다. MS (Q1) 458.1 (M)+.
실시예 263
(3-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논 339
3-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)벤조산(60 ㎎)을 일반적인 절차 B에 의하여 1-메틸피페리진과 반응시켜 3-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논을 얻었다. 미정제 3-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논 (71 ㎎)을 일반적인 절차 A에 의하여 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 7에 커플링시켜 22.4 ㎎의 화합물 339를 얻었다. MS (Q1) 540.1 (M)+.
실시예 264
3-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)벤즈아미드 340
3-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)벤조산(60 ㎎)을 일반적인 절차 B에 의하여 N,N-디메틸에틸렌디아민과 반응시켜 3-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-N-(2-디메틸아미노)에틸)벤즈아미드를 얻었다. 미 정제 3-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-N-(2-디메틸아미노)에틸)벤즈아미드(73 ㎎)을 일반적인 절차 A에 의하여 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 7에 커플링시켜 16 ㎎의 화합물 340을 얻었다. MS (Q1) 528.0 (M)+.
실시예 265
N-(3-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노푸로[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐)아세트아미드 341
실시예 27로부터의 2-클로로-6-요오도-4-모르폴리노푸로[3,2-d]피리미딘 45를 일반적인 절차 A에 의하여 3-아세트아미도페닐보론산과 반응시켜 해당 중간체를 얻고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제한 후, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 7과 반응시키고, 역상 HPLC로 정제하여 화합물 341을 얻었다. MS (Q1) 455 (M+)
실시예 266
5-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-N-((S)-2-히드록시프로필)피리딘-3-카르복스아미드 342
5-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-카르복실산(40 ㎎)을 일반적인 절차 B에 의하여 (S)-(+)-1-아미노-2-프로판올과 반응시켜 5-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-N-((S)-2-히드록시프로필)피리딘-3-카르복스아미드를 얻었다. 미정제 5-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d] 피리미딘-6-일)-N-((S)-2-히드록시프로필)피리딘-3-카르복스아미드(46 ㎎)을 일반적인 절차 A에 의하여 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 7에 커플링시켜 7.6 ㎎의 화합물 342를 얻었다. MS (Q1) 516.5. (M)+.
실시예 267
5-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)피리딘-3-카르복스아미드 343
5-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-카르복실산(40 ㎎)을 일반적인 절차 B에 의하여 N,N-디메틸에틸렌디아민과 반응시켜 5-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-N-(2-디메틸아미노)에틸)피리딘-3-카르복스아미드를 얻었다. 미정제 5-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-N-(2-디메틸아미노)에틸)피리딘-3-카르복스아미드(46 ㎎)을 일반적인 절차 A에 의하여 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 7에 커플링시켜 22.3 ㎎의 화합물 343을 얻었다. MS (Q1) 529.0 (M)+.
실시예 268
5-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-N-메틸피리딘-3-카르복스아미드 344
5-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-카르복실산(40 ㎎)을 일반적인 절차 B에 의하여 메틸아민 염산염과 반응시켜 5-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-N-메틸피리딘-3-카르복스아미드를 얻었다. 미정제 5-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-N-메틸피리딘-3-카르복스아미드(41 ㎎)을 일반적인 절차 A에 의하여 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 7에 커플링시켜 10.6 ㎎의 화합물 344를 얻었다. MS (Q1) 472.0 (M)+.
실시예 269
2-(2-(1H-인돌-6-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)프로판-2-올 345
일반적인 절차 D를 실시하여 2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 4(4 g)를 아세톤과 반응시켜 해당 3차 알콜을 얻었다. 75 ㎎의 상기 미정제 물질을 일반적인 절차 A를 수행하여 팔라듐 촉매화 교차 커플링 반응에 사용하고, 역상 HPLC 정제후 18 ㎎의 화합물 345를 얻었다. MS (Q1) 395 (M)+.
실시예 270
2-(4-모르폴리노-2-(퀴놀린-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)프로판-2-올 346
일반적인 절차 D를 실시하여 2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 4(2 g)을 아세톤과 함께 사용하여 해당 3차 알콜을 얻었다. 75 ㎎의 상기 미정제 물질을 일반적인 절차 A를 수행하여 팔라듐 촉매화 교차 커플링 반응에 사용하고, 역상 HPLC 정제후 8 ㎎의 화합물 346을 얻었다. MS (Q1) 407 (M)+.
실시예 271
(5-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)(모르폴리노)메타논 347
5-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-카르복실산(40 ㎎)을 일반적인 절차 B에 의하여 모르폴린과 반응시켜 5-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)(모르폴린)메타논을 얻었다. 미정제 5-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)(모르폴린)메타논 (47 ㎎)을 일반적인 절차 A에 의하여 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 7에 커플링시켜 10.6 ㎎의 화합물 347을 얻었다. MS (Q1) 528.1 (M)+.
실시예 272
(5-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)(4-메틸피페라진-1-일)메타논 348
5-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-카르복실산(40 ㎎)을 일반적인 절차 B에 의하여 1-메틸피페리진과 반응시켜 5-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)(4-메틸피페라진-1-일)메타논을 얻었다. 미정제 5-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)(4-메틸피페라진-1-일)메타논 (48 ㎎)을 일반적인 절차 A에 의하여 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 7에 커플링시켜 14.6 ㎎의 화합물 348을 얻었다. MS (Q1) 541.1 (M)+.
실시예 273
5-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-카르복실산 349
1.5 ㎖의 1M Na2CO3 수용액 및 1.5 ㎖의 아세토니트릴중의 2-클로로-6-요오도-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 19, 200 ㎎의 3-에톡시카르보닐피리딘-5-보론산 피나콜 에스테르(250 ㎎) 및 23 ㎎의 이염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)을 100℃로 밀폐된 극초단파 반응기내에서 10 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시켰다. 미정제 생성물을 10-100% EtOAc/헥산으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 에틸 5-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-카르복실레이트를 얻었다(240 ㎎, 75%).
에틸 5-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-카르복실레이트(240 ㎎) 및 27 ㎎의 수산화리튬 일수화물을 4 ㎖의 THF 및 4 ㎖의 H2O에 용해시켰다. 반응을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 증발시킨 후, H2O을 첨가하였다. 혼합물을 1N HCl로 pH=2 내지 3으로 산성화하였다. 생성된 고체를 여과하고, H2O로 세정하여 5-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-카르복실산을 얻었다(250 ㎎).
5-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-카르복실산(40 ㎎)을 일반적인 절차 A에 의하여 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2- 일)-1H-인다졸 7에 커플링시켜 5 ㎎의 화합물 349를 얻었다. MS (Q1) 459.1 (M)+.
실시예 274
N-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-2-(디메틸아미노)아세트아미드 350
CH2Cl2(4 ㎖)중의 실시예 11로부터의 (2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메탄아민 27(50 ㎎, 0.2 mmol)의 용액에 Et3N(84 ㎕, 0.6 mmol) 및 디메틸글리신 에틸 에스테르(0.3 mmol)를 첨가하였다. 반응을 18-48 시간 동안 실온에서 교반한 후, 물로 종결시켰다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 N-((2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-2-(디메틸아미노)아세트아미드를 얻고, 이를 일반적인 절차 A에 의한 Suzuki 커플링에 사용하였다. 미정제 물질을 역상 HPLC로 정제하여 화합물 350을 얻었다(10 ㎎). MS (Q1) 452 (M)+.
실시예 275
2-(4-모르폴리노-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)프로판-2-올 351
2-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)프로판-2-올(100 ㎎)을 일반적인 절차 A에 의하여 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘과 반응시키고, 역상 HPLC 정제를 실시하여 120 ㎎의 화합 물 351을 얻었다. MS (Q1) 396.2 (M)+.
실시예 276
N-(3-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐)-N-메틸아세트아미드 352
1.5 ㎖의 1M Na2CO3 수용액 및 1.5 ㎖의 아세토니트릴중의 2-클로로-6-요오도-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 19, 129 ㎎의 3-아세트아미도페닐보론산(250 ㎎) 및 23 ㎎의 이염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)을 100℃로 밀폐된 극초단파 반응기내에서 15 분 동안 가열하였다. 완료시, 반응 혼합물을 증발시켰다. 미정제 생성물을 20 내지 100% EtOAc/헥산으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 N-(3-(2-클로로-6-요오도-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐)아세트아미드를 얻었다(530 ㎎, 53%).
DMF중의 60 ㎎의 N-(3-(2-클로로-6-요오도-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐)아세트아미드 및 78 ㎎의 탄산세슘의 용액에 12 ㎕의 요오도메탄을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, H2O로 세정하였다. 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 증발시켜 N-(3-(2-클로로-6-요오도-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐)-N-메틸아세트아미드를 얻었다.
N-(3-(2-클로로-6-요오도-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐)-N-메틸아세트아미드(62 ㎎)을 일반적인 절차 A에 의하여 4-(4,4,5,5-테트라메틸- 1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 7에 커플링시켜 화합물 352를 얻었다. MS (Q1) 485.2 (M)+.
실시예 277
(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)(4-N-메틸설포닐피페리딘-4-일)메탄올 353
20 ㎖의 디클로로메탄중의 t-부틸 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(1 g)를 2 g의 Dess-Martin 페리오디난과 혼합하고, 2 시간 동안 교반하고, 셀라이트로 여과하고, 포화 중탄산나트륨으로 추출하고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 컬럼에 놓고, 325 ㎎의 알데히드, t-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트를 분리하였다. 일반적인 절차 D를 실시한 후 260 ㎎의 2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 4를 325 ㎎의 t-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트과 반응시켜 100 ㎎의 t-부틸 4-((2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)(히드록시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 얻었다. 0.5 ㎖의 메탄올을 갖는 10 ㎖의 DCM중의 디옥산중의 4.0 M HCl 용액 0.125 ㎖를 사용하여 Boc 기를 100 ㎎의 알콜로부터 제거하였다. 수시간후, DCM, 메탄올 및 HCl을 증발시켰다. 미정제 아민, (2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)(피페리딘-4-일)메탄올을 3 ㎖의 DCM 및 0.04 ㎖의 트리에틸아민중에서 0.03 ㎖의 염화메탄설포닐로 메실화하였다. 일반적인 절차 A를 수행하여 4-N-메틸설포닐피페리디닐 화합물을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)1H-인다졸 7에 커플링시키고, 역상 HPLC 정제후 70 ㎎의 화합물 353을 얻었다. MS (Q1) 530 (M)+.
실시예 278
1-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노푸로[3,2-d]피리미딘-6-일)에탄올 354; 및 거울상이성체: (S)-1-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노푸로[3,2-d]피리미딘-6-일)에탄올 294 및 (R)-1-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노푸로[3,2-d]피리미딘-6-일)에탄올 295
THF(3 ㎖)에 용해된 실시예 19로부터의 2-클로로-4-모르폴리노푸로[3,2-d]피리미딘 38(0.3 mmol)의 용액에 -78℃에서 n-부틸리튬(0.39 mmol)의 1.6M 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 이때 아세트알데히드(1.2 mmol)를 첨가하였다. 반응을 1 시간 동안 교반하고, 얼음으로 종결시키고, 실온으로 가온되도록 하였다. 수성층을 염화메틸렌으로 추출하고, 유기 층을 황산나트륨을 통해 여과하였다. 유기 상을 농축시켜 1-(2-클로로-4-모르폴리노푸로[3,2-d]피리미딘-6-일)에탄올을 얻었다(72 ㎎).
1-(2-클로로-4-모르폴리노푸로[3,2-d]피리미딘-6-일)에탄올(0.25 mmol)을 아세토니트릴(1.5 ㎖)에 용해시키고, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)1H-인다졸(0.62 mmol), PdCl2(PPh3)2(0.025 mmol) 및 수성 1M 아세트산칼륨(0.75 mmol)으로 처리하였다. 바이알을 밀봉시키고, 전자레인지내에서 150℃로 14 분 동안 교반하면서 가열하였다. 미정제 반응 혼합물을 여과시키고, 농축시켰다. 라세미 생성물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 라세미 화합물 354를 얻었다. 라세미 354의 키랄 크로마토그래피를 거울상이성체 294 및 295로 분리하였다.
실시예 279
2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노-6-((피리딘-3-일옥시)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘 355
톨루엔 (20 ㎖)중의 2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드(900 ㎎)의 현탁액에 40℃에서 삼브롬화인(0.10 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응을 디클로로메탄(40 ㎖)으로 희석하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액(2×40 ㎖)으로 세정하였다. 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 진공하에서 감소시켜 6-브로모메틸-2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘을 황색 고체로서 얻었다.
THF(10 ㎖)중의 3-히드록시피리딘(102 ㎎)의 용액에 수소화나트륨(43 ㎎)을 첨가하고, 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그후, 6-브로모메틸-2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘(150 ㎎)을 첨가하고, 반응을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 물(20 ㎖)로 종결시키고, 에틸 아세테이트(2×20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 수성 염수 용액(2×20 ㎖)으로 세정하고, 건조(MgSO4)시키고, 진공하에서 감소시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-4-모르폴린-4-일-6-펜옥시메틸-티에노[3,2-d]피리미딘을 백색 고체로서 얻었다.
2-클로로-4-모르폴린-4-일-6-펜옥시메틸-티에노[3,2-d]피리미딘을 일반적인 절차 A로 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸과 반응시켰 다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 355를 얻었다.
NMR: CDCl3: 3.81-3.84 (4H, m, CH2), 4.02-4.05 (4H, m, CH2), 5.41 (2H, s, CH2), 7.12-7.15 (1H, m, Ar), 7.21-7.23 (1H, m, Ar), 7.42-7.43 (1H, m, Ar), 7.45 (1H, s, Ar), 7.50 (1H, d, J 8.2, Ar), 8.28 (1H, d, J 7.5, Ar), 8.40-8.42 (1H, m, Ar) 및 9.03 (1H, s, Ar). MS: (ESI+): MH+ 445.18
실시예 280
7-메틸-6-(5-(메틸설포닐)피리딘-3-일)-4-모르폴리노-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘 356
2-클로로-6-요오도-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘(150 ㎎)을 에 커플링시켰다. 일반적인 절차 F에 의하여 3-메탄설포닐아미노 메틸 벤젠보론산에 이어서 7-아자인돌-5-보론산 피나콜 에스테르와 반응시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 79 ㎎의 화합물 356을 얻었다. MS. (Q1) 507.1 (M)+.
실시예 281
6-((헥사히드로-2-메틸설포닐피롤로[3,4-c]피롤-5(1H)-일)메틸)-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 357
1,2-디클로로에탄(2 ㎖)중의 실시예 3으로부터의 중간체 2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 10(100 ㎎, 0.35 mmol)에 아세트산(20 ㎕, 0.35 mmol) 및 2-BOC-헥사히드로-피롤로[3,4-c]피롤(98 ㎎, 0.5 mmol)에 이어서 Na(OAc)3BH(90 ㎎, 0.42 mmol)를 첨가하였다. 반응을 밤새 실온에서 교반하 였다. 반응을 물로 종결시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과 및 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 CH2Cl2(10 ㎖)에 용해시키고, MeOH(10 ㎖), Et2O(2 ㎖) 및 디옥산(7 ㎖)중의 4 M HCl을 첨가하였다. 생성된 혼합물 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 CH2Cl2(5 ㎖)에 용해시키고, Et3N(4 ㎖) 및 염화메탄설포닐(54 ㎕, 0.7 mmol)을 첨가하였다. 반응을 혼합물 실온에서 밤새 교반하였다. 반응은 물을 첨가하여 종결시킨 후, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과 및 진공하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 7을 사용한 일반적인 절차 A에 의하여 Suzuki 커플링에 사용하고, 역상 HPLC 정제후 화합물 357을 얻었다(21 ㎎). MS (Q1) 540 (M)+.
실시예 282
3-(2-(1H-인다졸-4-일)-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-N-메틸벤즈아미드 358
1 M 수성 Na2CO3(0.5 ㎖) 및 아세토니트릴(0.5 ㎖)중의 실시예 12로부터의 2-클로로-6-요오도-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘(0.1 g, 0.3 mmol), 3-(N-메틸아미노카르보닐)벤젠보론산(50 ㎎, 0.3 mmol) 및 이염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(9 ㎎, 13 μmol)을 100℃로 밀폐된 극초단파 반응기내에서 10 분 동안 가열하였다. 완료시, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인 다졸 7(122 ㎎, 0.5 mmol), 이염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(9 ㎎, 13 μmol), 1 M 수성 Na2CO3(1 ㎖) 및 아세토니트릴(1 ㎖)을 동일한 포트에 첨가하였다. 반응 혼합물을 150℃로 밀폐된 극초단파 반응기내에서 20 분 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc 및 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기물을 농축시키고, 역상 HPLC 정제후 화합물 358을 얻었다(2 ㎎). MS (Q1) 485 (M)+.
실시예 283
N-(3-(2-(1H-인다졸-4-일)-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐)아세트아미드 359
1 M 수성 Na2CO3(0.5 ㎖) 및 아세토니트릴(0.5 ㎖)중의 실시예 12로부터의 2-클로로-6-요오도-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘(0.1 g, 0.3 mmol), 3-아세트아미도벤젠보론산(50 ㎎, 0.3 mmol) 및 이염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(9 ㎎, 13 μmol)을 100℃로 밀폐된 극초단파 반응기내에서 10 분 동안 가열하였다. 완료시, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 7(122 ㎎, 0.5 mmol), 이염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(9 ㎎, 13 μmol), 1 M 수성 Na2CO3(1 ㎖) 및 아세토니트릴(1 ㎖)을 동일한 포트에 첨가하였다. 반응 혼합물을 150℃로 밀폐된 극초단파 반응기내에서 20 분 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc 및 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기물을 농축시키고, 역상 HPLC 정제후 화합물 359를 얻었다(10 ㎎). MS (Q1) 485 (M)+.
실시예 284
2-(1H-인다졸-4-일)-7-메틸-6-(3-(메틸설포닐)페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 360
1 M 수성 Na2CO3(3 ㎖) 및 아세토니트릴(3 ㎖)중의 실시예 12로부터의 2-클로로-6-요오도-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘(0.6 g, 1.5 mmol), 3-(메틸설포닐)페닐보론산(0.3 g, 1.5 mmol) 및 이염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(53 ㎎, 80 μmol)을 100℃로 밀폐된 극초단파 반응기내에서 10 분 동안 가열하였다. 완료시, 유기 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물의 일부(0.38 mmol)를 1 M Na2CO3(1.5 ㎖) 및 CH3CN(1.5 ㎖)에 용해시키고, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)1H-인다졸 7(0.2 g, 0.8 mmol) 및 이염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(13 ㎎, 20 μmol)을 동일한 포트에 첨가하였다. 반응 혼합물을 150℃로 밀폐된 극초단파 반응기내에서 30 분 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc 및 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기물을 농축시키고, 역상 HPLC 정제후 360을 얻었다(90 ㎎). MS (Q1) 506 (M)+.
실시예 285
2-(1H-인다졸-4-일)-6-(4-메톡시피리딘-3-일)-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 361
1 M 수성 Na2CO3(0.5 ㎖) 및 아세토니트릴(0.5 ㎖)중의 실시예 12로부터의 2-클로로-6-요오도-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘(0.1 g, 0.3 mmol), 4-메톡시-3-피리딘보론산(42 ㎎, 0.3 mmol) 및 이염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(9 ㎎, 13 μmol)을 100℃로 밀폐된 극초단파 반응기내에서 10 분 동안 가열하였다. 완료시, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 7(122 ㎎, 0.5 mmol), 이염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(9 ㎎, 13 μmol), 1 M 수성 Na2CO3(1 ㎖) 및 아세토니트릴(1 ㎖)을 동일한 포트에 첨가하였다. 반응 혼합물을 150℃로 밀폐된 극초단파 반응기내에서 20 분 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc 및 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기물을 농축시키고, 역상 HPLC 정제후 화합물 361을 얻었다(28 ㎎). MS (Q1) 459 (M)+.
실시예 286
N-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-3-메톡시벤즈아미드 362
실시예 11로부터의 (2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메탄아민 27(50.0 ㎎, 0.17 mM)을 1.5 ㎖ DMF에 용해시켰다. 이에 77.6 ㎎(3.0 당량)의 p-아니스산, 129.3 ㎎(2.0 당량) HATU 및 0.18 ㎕((6.0 당량) DIPEA를 첨가하고, 반응을 40℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응 완료는 HPLC로 확인하고, 2.0 당량의 NH2OH-H2O를 냉각된 반응에 첨가하고, 반응을 10 분 동안 교반하였다. 분. 반응을 포화 NaHCO3로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세정하고, MgSO4상에서 건 조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 이러한 중간체를 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/헥산)로 정제한 후, 일반적인 절차 A에 의하여 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)1H-인다졸 7의 Suzuki 커플링을 실시하였다. 반응 완료는 LCMS로 확인하고, 반응을 진공하에 농축시키고, RP-HPLC 정제후 18.9 ㎎의 최종 생성물을 얻었다(38% 수율). MS (Q1) 501.3 (M)+.
실시예 287
N-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-4-메톡시벤즈아미드 363
실시예 11로부터의 (2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메탄아민 27(50.0 ㎎, 0.17 mM)을 1.5 ㎖ DMF에 용해시켰다. 이에 77.6 ㎎(3.0 당량)의 p-아니스산, 129.3 ㎎(2.0 당량) HATU 및 0.18 ㎕(6.0 당량) DIPEA를 첨가하고, 반응을 40℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응 완료는 HPLC로 확인하고, 2.0 당량의 NH2OH-H2O를 냉각된 반응에 첨가하고, 반응을 10 분 동안 교반하였다. 반응을 포화 NaHCO3로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세정하고, MgSO4상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 이러한 중간체를 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/헥산)로 정제한 후, 일반적인 절차 A에 의하여 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)1H-인다졸 7의 Suzuki 커플링을 실시하였다. 반응 완료는 LCMS로 확인하고, 반응을 진공하에 농축시키고, RP-HPLC 정제후 18.9 ㎎의 화합물 363을 얻었 다(38% 수율). MS (Q1) 501.3 (M)+.
실시예 288
N-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-4-메톡시벤젠아민 364
3 ㎖ DMF에 용해된 실시예 9로부터의 6-(브로모메틸)-2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 30(54.8 ㎎, 0.16 mM)을 포함하는 20 ㎖ 바이알에 19.7 ㎎(1.0 당량) p-아니시딘 및 30.4 ㎎(1.4 당량) K2CO3를 첨가하였다. 바이알에 덮개를 씌우고, 반응을 밤새 실온에서 교반시켰다. 반응 완료는 LCMS로 확인하고, 생성된 중간체를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 42.6 ㎎의 생성물(68% 수율)을 얻었다. 이러한 중간체를 일반적인 절차 A에 의하여 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)1H-인다졸 7과 반응시켰다. 반응 완료는 LCMS로 확인하고, 반응을 진공하에 농축시키고, RP-HPLC 정제후 24.7 ㎎의 화합물 364를 얻었다(47% 수율). MS (Q1) 473.3 (M)+.
실시예 289
2-(1H-인다졸-4-일)-6-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 365
3 ㎖ DMF에 용해된 실시예 9로부터의 6-(브로모메틸)-2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 30(54.8 ㎎, 0.16 mM)을 포함하는 20 ㎖ 바이알에 13.14 ㎎(1.0 당량) 2-메틸이미다졸 및 30.4 ㎎(1.4 당량) K2CO3를 첨가하였다. 바이알에 마개를 씌우고, 반응을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 완료는 LCMS로 확인하고, 생성된 중간체를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 40 ㎎의 생성물을 얻었다(71% 수율). 이러한 중간체를 일반적인 절차 A에 의하여 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)1H-인다졸 7과 반응시켰다. 반응 완료는 LCMS로 확인하고, 반응을 진공하에 농축시키고, RP-HPLC 정제후 24.3 ㎎의 화합물 365를 얻었다(51% 수율). MS (Q1) 432.2 (M)+.
실시예 290
N-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-2-메톡시벤젠아민 366
3 ㎖ DMF에 용해된 실시예 9로부터의 6-(브로모메틸)-2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 30(54.8 ㎎, 0.16 mM)을 포함하는 20 ㎖ 바이알에 19.7 ㎎(1.0 당량) o-아니시딘 및 30.4 ㎎(1.4 당량) K2CO3를 첨가하였다. 바이알에 마개를 씌우고, 반응을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 완료는 LCMS로 확인하고, 생성된 중간체를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 40 ㎎의 생성물을 얻었다(64% 수율). 이러한 중간체를 일반적인 절차 A에 의하여 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)1H-인다졸 7과 반응시켰다. 반응 완료는 LCMS로 확인하고, 반응을 진공하에 농축시켜 RP-HPLC 정제후 23.0 ㎎의 화합물 366을 얻었다(49% 수율). MS (Q1) 473.3 (M)+.
실시예 291
3-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸아미노)-N-메틸벤즈아미드 367
3 ㎖ DMF에 용해된 실시예 9로부터의 6-(브로모메틸)-2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 30(54.8 ㎎, 0.16 mM)을 포함하는 20 ㎖ 바이알에 24.0 ㎎(1.0 당량) 3-아미노벤조일메틸아미드 및 30.4 ㎎(1.4 당량) K2CO3를 첨가하였다. 바이알에 마개를 씌우고, 반응을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 완료는 LCMS로 확인하고, 생성된 중간체를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 50.1 ㎎의 생성물을 얻었다(75% 수율). 이러한 중간체를 일반적인 절차 A에 의하여 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)1H-인다졸 7와 반응시켰다. 반응 완료는 LCMS로 확인하고, 반응을 진공하에 농축시키고, RP-HPLC 정제후 33.3 ㎎의 화합물 367을 얻었다(56% 수율). MS (Q1) 500.3 (M)+.
실시예 292
N-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-6-메톡시피리딘-3-아민 368
3 ㎖ DMF에 용해된 실시예 9로부터의 6-(브로모메틸)-2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 30(54.8 ㎎, 0.16 mM)을 포함하는 20 ㎖ 바이알에 19.9 ㎎(1.0 당량)의 5-아미노-2-메톡시피리딘 및 30.4 ㎎(1.4 당량) K2CO3를 첨가하였다. 바이알에 마개를 씌우고, 반응을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 완료는 LCMS로 확인하고, 생성된 중간체를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 56.0 ㎎의 생성물을 얻었다(89% 수율). 이러한 중간체를 일반적인 절차 A에 의하여 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)1H-인다졸 7과 반응시켰다. 반응 완료는 LCMS로 확인하고, 반응을 진공하에 농축시키고, RP-HPLC 정제후 8.8 ㎎의 화합물 368을 얻었다(12% 수율). MS (Q1) 474.2 (M)+.
실시예 293
N-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피리딘-3-아민 369
3 ㎖ DMF에 용해된 실시예 9로부터의 6-(브로모메틸)-2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 30(54.8 ㎎, 0.16 mM)을 포함하는 20 ㎖ 바이알에 15.06 ㎎(1.0 당량)의 3-아미노피리딘 및 30.4 ㎎(1.4 당량) K2CO3를 첨가하였다. 바이알에 마개를 씌우고, 반응을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 완료는 LCMS로 확인하고, 생성된 중간체를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 55.0 ㎎의 생성물을 얻었다(95% 수율). 이러한 중간체를 일반적인 절차 A에 의하여 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)1H-인다졸 7과 반응시켰다. 반응 완료는 LCMS로 확인하고, 반응을 진공하에 농축시키고, RP-HPLC 정제후 1.5 ㎎의 화합물 369를 얻었 다(2% 수율). MS (Q1) 444.2 (M)+.
실시예 294
N-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-4-모르폴리노벤젠아민 370
3 ㎖ DMF에 용해된 실시예 9로부터의 6-(브로모메틸)-2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 30(54.8 ㎎, 0.16 mM)을 포함하는 20 ㎖ 바이알에 28.5 ㎎(1.0 당량)의 4-모르폴리노아닐린 및 30.4 ㎎(1.4 당량) K2CO3을 첨가하였다. 바이알에 마개를 씌우고, 반응을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 완료는 LCMS로 확인하고, 생성된 중간체를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 60.0 ㎎의 생성물을 얻었다(84% 수율). 이러한 중간체를 일반적인 절차 A에 의하여 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)1H-인다졸 7과 반응시켰다. 반응 완료는 LCMS로 확인하고, 반응을 진공하에 농축시키고, RP-HPLC 정제후 11.2 ㎎의 370을 얻었다(16% 수율). MS (Q1) 528.3 (M)+.
실시예 295
N-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-1H-피라졸-5-아민 371
3 ㎖ DMF에 용해된 실시예 9로부터의 6-(브로모메틸)-2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 30(54.8 ㎎, 0.16 mM)을 포함하는 20 ㎖ 바이알에 13.3 ㎎(1.0 당량)의 3-아미노피라졸 및 30.4 ㎎(1.4 당량) K2CO3을 첨가하였다. 바이알에 마개를 씌우고, 반응을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 완료는 LCMS로 확인하고, 생성된 중간체를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 46 ㎎의 생성물을 얻었다(82% 수율). 이러한 중간체를 일반적인 절차 A에 의하여 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)1H-인다졸 7과 반응시켰다. 반응 완료는 LCMS로 확인하고, 반응을 진공하에 농축시키고, RP-HPLC 정제후 15.3 ㎎의 화합물 371을 얻었다(27% 수율). MS (Q1) 433.2 (M)+.
실시예 296
N-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-1,-3-디히드로벤조[c]티오펜-1,1-디옥시드-5-아민 372
3 ㎖ DMF에 용해된 실시예 9로부터의 6-(브로모메틸)-2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 30(54.8 ㎎, 0.16 mM)을 포함하는 20 ㎖ 바이알에 29.3 ㎎(1.0 당량)의 5-아미노-2,3-디히드로-1H-2λ-6-벤조[c]티오펜-2,2-디온 및 30.4 ㎎(1.4 당량) K2CO3을 첨가하였다. 바이알에 마개를 씌우고, 반응을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 완료는 LCMS로 확인하고, 생성된 중간체를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 57.5 ㎎의 생성물을 얻었다(80% 수율). 이러한 중간체를 일반적인 절차 A에 의하여 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)1H-인다졸 7과 반응시켰다. 반응 완료는 LCMS로 확인하고, 반응을 진공하에 농축시키고, RP-HPLC 정제후 17.4 ㎎의 화합물 372를 얻었다(25% 수율). MS (Q1) 533.2 (M)+.
실시예 297
N-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-6-모르폴리노피리딘-3-아민 373
3 ㎖ DMF에 용해된 실시예 9로부터의 6-(브로모메틸)-2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 30(54.8 ㎎, 0.16 mM)을 포함하는 20 ㎖ 바이알에 28.7 ㎎(1.0 당량)의 3-아미노-6-모르폴리노-피리딘 및 30.4 ㎎(1.4 당량) K2CO3을 첨가하였다. 바이알에 마개를 씌우고, 반응을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 완료는 LCMS로 확인하고, 생성된 중간체를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 58.0 ㎎의 생성물을 얻었다(81% 수율). 이러한 중간체를 일반적인 절차 A에 의하여 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)1H-인다졸 7과 반응시켰다. 반응 완료는 LCMS로 확인하고, 반응을 진공하에 농축시키고, RP-HPLC 정제후 34.8 ㎎의 화합물 373을 얻었다(51% 수율). MS (Q1) 529.3 (M)+.
실시예 298
N1-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-3-메틸설포닐아미노벤젠-1-아민 374
3 ㎖ DMF에 용해된 실시예 9로부터의 6-(브로모메틸)-2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 30(54.8 ㎎, 0.16 mM)을 포함하는 20 ㎖ 바이알에 29.8 ㎎(1.0 당량)의 N-(3-아미노페닐)메탄 설폰아미드 및 30.4 ㎎(1.4 당량) K2CO3을 첨가하였다. 바이알에 마개를 씌우고, 반응을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 완료는 LCMS로 확인하고, 생성된 중간체를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 20 ㎎의 생성물(28% 수율)을 얻었다. 이러한 중간체를 일반적인 절차 A에 의하여 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)1H-인다졸 7과 반응시켰다. 반응 완료는 LCMS로 확인하고, 반응을 진공하에 농축시키고, RP-HPLC 정제후 14.3 ㎎의 374를 얻었다(53% 수율). MS (Q1) 536.2 (M)+.
실시예 299
N-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-3-(메틸설포닐)벤젠아민 375
3 ㎖ DMF에 용해된 실시예 9로부터의 6-(브로모메틸)-2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 30(54.8 ㎎, 0.16 mM)을 포함하는 20 ㎖ 바이알에 24.5 ㎎(1.0 당량)의 3-(메틸설포닐)아닐린 및 30.4 ㎎(1.4 당량) K2CO3을 첨가하였다. 바이알에 마개를 씌우고, 반응을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 완료는 LCMS로 확인하고, 생성된 중간체를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 25.6 ㎎의 생성물을 얻었다(36% 수율). 이러한 중간체를 일반적인 절차 A에 의하여 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)1H-인다졸 7과 반응시켰다. 반응 완료는 LCMS로 확인하고, 반응을 진공하에 농축시키고, RP-HPLC 정제후 11.8 ㎎의 화합물 375를 얻 었다(38% 수율). MS (Q1) 521.2 (M)+.
실시예 300
(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-N-시클로프로필설포닐메탄아민 376
실시예 11로부터의 (2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메탄아민 27(53.2 ㎎, 0.19 mM)을 시클로프로판 염화설포닐(2.2 당량)과 반응시킨 후, 일반적인 절차 K에 의하여 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)1H-인다졸 7의 Suzuki 커플링을 실시하였다. 반응 완료는 LCMS로 확인하고, 반응을 진공하에 농축시키고, RP-HPLC 정제후 16.7 ㎎의 화합물 376을 얻었다(40% 수율). MS (Q1) 471.3 (M)+.
실시예 301
N-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-2-(3-메톡시페닐)아세트아미드 377
실시예 11로부터의 (2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메탄아민 27(53.2 ㎎, 0.19 mM)을 3-메톡시페닐염화아세틸(2.2 당량)과 반응시킨 후, 일반적인 절차 K에 의하여 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)1H-인다졸 7의 Suzuki 커플링을 실시하였다. 반응 완료는 LCMS로 확인하고, 반응을 진공하에 농축시키고, RP-HPLC 정제후 16.0 ㎎의 화합물 377을 얻었다(33% 수율). MS (Q1) 515.3 (M)+.
실시예 302
N-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-2-(4-메톡시페닐)아세트아미드 378
실시예 11로부터의 (2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메탄아민 27(53.2 ㎎, 0.19 mM)을 4-메톡시페닐염화아세틸(2.2 당량)과 반응시킨 후, 일반적인 절차 K에 의하여 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)1H-인다졸 7의 Suzuki 커플링을 실시하였다. 반응 완료는 LCMS로 확인하고, 반응을 진공하에 농축시키고, RP-HPLC 정제후 18.8 ㎎의 화합물 378을 얻었다(42% 수율). MS (Q1) 515.3 (M)+.
실시예 303
(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-N-메틸설포닐메탄아민 379
실시예 11로부터의 (2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메탄아민 27(53.2 ㎎, 0.19 mM)을 염화이소프로필설포닐(2.2 당량)과 반응시킨 후, 일반적인 절차 K에 의하여 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)1H-인다졸 7의 Suzuki 커플링을 실시하였다. 반응 완료는 LCMS로 확인하고, 반응을 진공하에 농축시키고, RP-HPLC 정제후 2.8 ㎎의 화합물 379를 얻었다(17% 수율). MS (Q1) 473.2 (M)+.
실시예 304
2-(N-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-N,N-비스-(N-시클로프로필아세트아미드)메탄아민 380
5 ㎖ DMF중의 실시예 11로부터의 (2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메탄아민 27(110 ㎎, 0.39 mM)에 48.2 ㎕(1.06 당량) 2,6-루티딘 및 N1-시클로프로필-2-클로로아세트아미드(1.2 당량)을 첨가한 후, 일반적인 절차 K에 의하여 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)1H-인다졸 7의 Suzuki 커플링을 실시하였다. 반응 완료는 LCMS로 확인하고, 반응을 진공하에 농축시키고, RP-HPLC 정제후 10.0 ㎎의 화합물 380을 얻었다(22% 수율). MS (Q1) 561.3 (M)+.
실시예 305
1-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-N-메틸설포닐아제티딘-3-아민 381
1,2-디클로로에탄(2 ㎖)중의 실시예 3으로부터의 2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 10(100 ㎎, 0.35 mmol)에 아세트산(20 ㎕, 0.35 mmol) 및 3-N-BOC-아미노아제티딘(78 ㎎, 0.5 mmol)에 이어서 Na(OAc)3BH(90 ㎎, 0.42 mmol)를 첨가하였다. 반응을 밤새 실온에서 교반한 후, 물로 종결시키고, DCM로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과 및 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 CH2Cl2(10 ㎖)에 용해시키고, MeOH(10 ㎖) 및 디옥산(10 ㎖)중의 4 M HCl을 첨가하였다. 생성된 혼합물 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 CH2Cl2(5 ㎖) 및 Et3N(4 ㎖)에 용해시키고, 염화메탄설포닐(110 ㎕, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 반응을 혼합물 실온에서 밤새 교반한 후, 물을 첨가하여 종결시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과 및 진공하에서 농축시켜 N-(1-((2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)아제티딘-3-일)메탄설폰아미드를 얻고, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 7을 사용한 일반적인 절차 A에 의하여 Suzuki 커플링에 사용하고, 역상 HPLC 정제후 화합물 381을 얻었다(2 ㎎). MS (Q1) 500 (M)+.
실시예 306
2-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸아미노)-N-시클로프로필아세트아미드 382
5 ㎖ DMF중의 실시예 11로부터의 (2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메탄아민 27(110 ㎎, 0.39 mM)에 48.2 ㎕(1.06 당량) 2,6-루티딘 및 N1-시클로프로필-2-클로로아세트아미드(1.2 당량)을 첨가한 후, 일반적인 절차 K에 의하여 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)1H-인다졸 7의 Suzuki 커플링을 실시하였다. 반응 완료는 LCMS로 확인하고, 반응을 진공하에 농축시키고, RP-HPLC 정제후 6.5 ㎎의 화합물 382를 얻었다(40% 수율). MS (Q1) 464.3 (M)+.
실시예 307
N-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-2-(메틸설포닐)에탄아민 383
DMSO(8 ㎖)중의 N-(2-브로모에틸)프탈이미드(500 ㎎)의 혼합물에 나트륨 티오메톡시드(152 ㎎)를 첨가하고, 반응을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 그후, 물(2 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 반응을 물(20 ㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2×20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 수성 염수 용액(2×20 ㎖)으로 세정하고, 건조(MgSO4)시키고, 진공하에서 감소시켜 2-(2-메틸설파닐-에틸)-이소인돌-1,3-디온을 백색 고체로서 얻었다
메탄올(10 ㎖)중의 2-(2-메틸설파닐-에틸)-이소인돌-1,3-디온(400 ㎎)의 용액에 물(10 ㎖)중의 옥손 (1.67 g)의 용액을 첨가하고, 반응을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 그후, 반응을 물(20 ㎖)로 희석하고, 디클로로메탄(2×20 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기물을 수성 염수 용액(2×20 ㎖)으로 세정하고, 건조(MgSO4)시키고, 진공하에서 감소시켜 2-(2-메탄설포닐-에틸)-이소인돌-1,3-디온을 백색 고체로서 얻었다.
에탄올(10 ㎖)중의 2-(2-메탄설포닐-에틸)-이소인돌-1,3-디온(387 ㎎)의 용액에 히드라진 일수화물(0.60 ㎖)을 첨가하고, 반응을 3 시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 여과액 진공하에서 감소시켜 2-메탄설포닐-에틸아민을 백색 고체로서 얻었다.
메탄올(10 ㎖)중의 2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르 브알데히드(277 ㎎)의 용액에 2-메탄설포닐-에틸아민(234 ㎎)을 첨가하고, 반응을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 감소시키고, 잔류물을 에탄올(50 ㎖)에 다시 용해시켰다. 탄소상 팔라듐(20 ㎎)을 첨가하고, 반응을 실온에서 수소 풍선하에 48 시간 동안 교반하였다. 반응을 셀라이트로 여과하고, 여과액 진공하에서 감소시켜 (2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-(2-메탄설포닐-에틸)아민을 백색 고체로서 얻었다.
(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-(2-메탄설포닐-에틸)아민을 일반적인 절차 A로 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸과 반응시켰다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 383을 얻었다.
NMR: CDCl3: 2.95 (3H, s, Me), 3.18-3.21 (4H, m, CH2), 3.82-3.85 (4H, m, CH2), 4.01-4.04 (4H, m, CH2), 4.12 (2H, s, CH2), 7.45 (1H, s, Ar), 7.50 (1H, 뚜렷한 삼중선, J 8.2, Ar), 7.61 (1H, d, J 8.2, Ar), 8.28 (1H, d, J 7.5, Ar) 및 9.03 (1H, s, Ar). MS: (ESI+): MH+ 473.22
실시예 308
N-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-3-(메틸설포닐)프로판-1-아민 384
DMSO(8 ㎖)중의 N-(3-브로모프로필)프탈이미드(500 ㎎)의 혼합물에 나트륨 티오메톡시드(144 ㎎)을 첨가하고, 반응을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 그 후, 물(2 ㎖)을 첨가하고, 혼합물 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 반응을 물(20 ㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2×20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 수성 염수 용액(2×20 ㎖)으로 세정하고, 건조(MgSO4)시키고, 진공하에서 감소시켜 2-(3-메틸설파닐-프로필)-이소인돌-1,3-디온을 백색 고체로서 얻었다.
메탄올(10 ㎖)중의 2-(3-메틸설파닐프로필)-이소인돌-1,3-디온(440 ㎎)의 용액에 물(10 ㎖)중의 옥손(1.73 g)의 용액을 첨가하고, 반응을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 그후, 반응을 물(20 ㎖)로 희석하고, 디클로로메탄(2×20 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기물을 수성 염수 용액(2×20 ㎖)으로 세정하고, 건조(MgSO4)시키고, 진공하에서 감소시켜 2-(3-메탄설포닐-프로필)-이소인돌-1,3-디온을 백색 고체로서 얻었다.
에탄올(10 ㎖)중의 2-(3-메탄설포닐-프로필)-이소인돌-1,3-디온(407 ㎎)의 용액에 히드라진 일수화물(0.80 ㎖)을 첨가하고, 반응을 3 시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 여과액 진공하에서 감소시켜 3-메탄설포닐-프로필아민을 백색 고체로서 얻었다.
아세토니트릴(10 ㎖)중의 6-브로모메틸-2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘(200 ㎎)의 용액에 3-메탄설포닐-프로필아민(86 ㎎) 및 탄산칼륨(317 ㎎)을 첨가하고, 반응을 80℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공하에서 감소시키고, 잔류물을 디클로로메탄(20 ㎖)에 다시 용해시켰다. 용액을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액(20 ㎖), 수성 염수 용액(2×20 ㎖)으로 세정하고, 건조(MgSO4)시키고, 진공하에서 감소시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-(3-메탄설포닐-프로필)아민을 황색 고체로서 얻었다.
(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-(3-메탄설포닐-프로필)-아민을 일반적인 절차 A로 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸과 반응시켰다. 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 화합물 384를 얻었다.
NMR: CDCl3: 1.99-2.05 (2H, m, CH2), 2.80 (2H, t, J 7.2, CH2), 2.81 (3H, s, Me), 3.10-3.13 (2H, m, CH2), 3.85-3.88 (4H, m, CH2), 4.01-4.06 (6H, m), 7.45 (1H, s, Ar), 7.50 (1H, 뚜렷한 삼중선, J 8.2, Ar), 7.61 (1H, d, J 8.2, Ar), 8.28 (1H, d, J 7.5, Ar) 및 9.03 (1H, s, Ar). MS: (ESI+): MH+ 487.20
실시예 309
N-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-3-(디메틸아미노설포닐)프로판-1-아민 385
디클로로메탄(20 ㎖)중의 디메틸아민 염산염(1.38 g)의 현탁액에 트리에틸아민(2.52 ㎖)에 이어서 염화3-클로로프로판설포닐(0.69 ㎖)을 첨가하고, 반응을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 물(20 ㎖)로 종결시키고, 디클로로메탄(2×30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 1 M 수성 염산 용액(40 ㎖)에 이어서 포화 수성 탄산수소나트륨 용액으로 종결시키고, 건조(MgSO4)시키고, 진공하에서 감소시 켜 3-클로로-프로판-1-설폰산 디메틸아미드를 황색 고체로서 얻었다.
2-부타논(20 ㎖)중의 3-클로로-프로판-1-설폰산 디메틸아미드(1.06 g) 및 요오드화나트륨(2.57 g)의 혼합물 80℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공하에서 감소시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(20 ㎖) 및 물(20 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 진공하에서 감소시켜 3-요오도-프로판-1-설폰산 디메틸아미드를 황색 고체로서 얻었다.
DMF(10 ㎖)중의 3-요오도-프로판-1-설폰산 디메틸아미드(600 ㎎)의 용액에 칼륨 프탈이미드(590 ㎎)를 첨가하고, 반응을 100℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응을 디클로로메탄(30 ㎖) 및 물(30 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 수성 염수 용액(3×30 ㎖)으로 세정하고, 건조(MgSO4)시키고, 진공하에서 감소시켜 3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-설폰산 디메틸아미드를 백색 고체로서 얻었다.
에탄올(10 ㎖)중의 3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-설폰산 디메틸아미드(530 ㎎)의 용액에 히드라진 일수화물(0.80 ㎖)을 첨가하고, 반응을 3 시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 여과액 진공하에서 감소시켜 3-아미노-프로판-1-설폰산 디메틸아미드를 백색 고체로서 얻었다.
메탄올(10 ㎖)중의 2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드(280 ㎎)의 용액에 3-아미노-프로판-1-설폰산 디메틸아미드(284 ㎎)를 첨가하고, 반응을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 감소시키고, 잔류물을 에탄올(50 ㎖)에 다시 용해시켰다. 탄소상 팔라듐(20 ㎎)을 첨가하고, 반응을 실온에서 수소 풍선하에 48 시간 동안 교반하였다. 그후, 반응을 셀라이트로 여과하고, 여과액 진공하에서 감소시켜 3-[(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-아미노]프로판-1-설폰산 디메틸아미드를 황색 고체로서 얻었다.
3-[(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-아미노]-프로판-1-설폰산 디메틸아미드를 일반적인 절차 A로 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸과 반응시켰다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화385를 얻었다.
NMR: CDCl3: 1.99-2.01 (2H, m, CH2), 2.78-2.81 (2H, m, CH2), 2.82 (6H, s, Me), 2.98-3.01 (2H, m, CH2), 3.84-3.88 (4H, m, CH2), 4.02-4.05 (4H, m, CH2), 4.07 (2H, s, CH2), 7.45 (1H, s, Ar), 7.50 (1H, 뚜렷한 삼중선, J 8.2, Ar), 7.61 (1H, d, J 8.2, Ar), 8.28 (1H, d, J 7.5, Ar) 및 9.03 (1H, s, Ar). MS: (ESI+): MH+ 516.34
실시예 310
N-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-N-메틸(페닐)메탄아민 386
실시예 3으로부터의 2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카 르브알데히드 10(101 ㎎)를 1,2-DCE 및 1 당량의 AcOH에 용해시키고, 분자체(4 Å)를 작은 주걱 분량을 첨가하였다. 이에, 57 ㎎(1.3 당량)의 N-벤질메틸아민을 첨가하였다. 반응을 25 분 동안 교반하고, 0.5 ㎖ MeOH를 첨가하였다. 이를 추가의 5 분 동안 교반한 후, 91.1 ㎎ Na(OAc)3BH를 첨가하고, 실온에서 48 시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 완료는 LCMS로 확인하였다. 반응을 여과시키고, 진공하에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 58.6 ㎎의 중간체(42% 수율)를 얻은 후, 이를 일반적인 절차 A에 의하여 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)1H-인다졸 7의 Suzuki 커플링을 실시하였다. 반응 완료는 LCMS로 확인하고, 반응을 진공하에 농축시키고, RP-HPLC 정제후 12.9 ㎎의 화합물 386을 얻었다(18% 수율). MS (Q1) 471.3 (M)+.
실시예 311
N-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(3-메톡시페닐)-N-메틸메탄아민 387
실시예 3으로부터의 2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 10(101 ㎎)을 1,2-DCE에 용해시키고, 1 당량의 AcOH 및 작은 주걱 분량의 분자체(4 Å)를 첨가하였다. 이에 71.1 ㎎(1.3 당량)의 3-메톡시-N-메틸벤질아민을 첨가하였다. 반응을 25 분 동안 교반하고, 0.5 ㎖ MeOH를 첨가하였다. 이를 추가의 5 분 동안 교반한 후, 91.1 ㎎ Na(OAc)3BH를 첨가하고, 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응 완료는 LCMS로 확인하였다. 반응을 여과시키고, 진공하에 농 축시키고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 54.6 ㎎의 중간체(36% 수율)를 얻은 후, 일반적인 절차 A에 의하여 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)1H-인다졸 7의 Suzuki 커플링을 실시하였다. 반응 완료는 LCMS로 확인하고, 반응을 진공하에 농축시키고, RP-HPLC 정제후 31.5 ㎎의 화합물 387을 얻었다(42% 수율). MS (Q1) 501z.3 (M)+.
실시예 312
N-(2-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)프로판-2-일)벤즈아미드 388
Figure 112008081491027-PCT00148
DMF(3 ㎖)중의 4-모르폴리노-2-(피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산(610 ㎎, 2.04 mmol), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(56 ㎎, 0.4 mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-(N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU; 1.2 g, 3.1 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.4 ㎖, 8.1 mmol)의 혼합물에 염화암모늄(330 ㎎, 6.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세정하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 포화 NaHCO3 및 염수로 세정한 후, MgSO4상에서 건조시키고, 여과 및 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2중의 0-20% MeOH)로 정제하여 2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드를 얻었다(490 ㎎, 81% 수율).
염화지르코늄(IV)(780 ㎎, 3.3 mmol)을 THF(8 ㎖)중의 2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드(400 ㎎, 1.3 mmol)의 혼합물에 -10℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 -10℃에서 교반하였다. 메틸 브롬화마그네슘의 용액(2.7 ㎖, Et2O중의 3 M)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응은 물을 첨가하여 종결시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 수용액을 포화 NaHCO3로 염기화하고, 다시 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과 및 진공하에서 농축시켰다. 미정제 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2중의 0-15% MeOH)로 정제하여 2-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)프로판-2-아민을 얻었다(220 ㎎, 53% 수율).
CH2Cl2(50 ㎖)중의 2-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)프로판-2-아민(1.1 g, 3.5 mmol)의 용액에 Et3N(0.6 ㎖, 4.9 mmol) 및 염화벤조일 (0.6 ㎖, 4.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 1 M HCl로 희석하고, DCM으로 추출하고, MgSO4상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산중의 0-50% EtOAc)로 정제하였다. 미정제 물질의 일부분(0.65 mmol)은 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 7을 사용한 일반적인 절차 A를 사용하여 Suzuki 커플링에 사용하고, 역상 HPLC 정제후 화합물 388을 얻었다(133 ㎎). MS (Q1) 499 (M)+.
실시예 313
(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-N-메틸메탄아민 389
실시예 11a로부터의 1-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-N-메틸메탄아민 55를 일반적인 절차 A에 의하여 0.18 g(1.3 당량)의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)1H-인다졸 7과 반응시키고, RP-HPLC 정제후 18 ㎎의 화합물 389를 얻었다(28% 수율). MS (Q1) 381.2 (M)+.
실시예 314
N-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-N-메틸벤즈아미드 390
실시예 11a로부터의 1-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-N-메틸메탄아민 55을 염화벤조일(1.2 당량)과 반응시킨 후, 일반적인 절차 K에 의하여 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)1H-인다졸 7의 Suzuki 커플링을 실시하였다. 반응 완료는 LCMS로 확인하고, 반응을 진공하에 농축시키고, RP-HPLC 정제후 59.5 ㎎의 화합물 390을 얻었다(72% 수율). MS (Q1) 485.3 (M)+.
실시예 315
N-((2-(1H-인다졸-4-일)-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-N-메틸설포닐메탄아민 391
실시예 11b로부터의 1-(2-클로로-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-N-메틸메탄아민 56을 메탄염화설포닐(1.2 당량)과 반응시킨 후, 일반적인 절차 K에 의하여 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)1H-인다졸 7의 Suzuki 커플링을 실시하였다. 반응 완료는 LCMS로 확인하고, 반응을 진공하에 농축시키고, RP-HPLC 정제후 31.0 ㎎의 화합물 391를 얻었다(29% 수율). MS (Q1) 473.2 (M)+.
실시예 316
N-((2-(1H-인돌-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-N-메틸아세트아미드 392
실시예 11a로부터의 1-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-N-메틸메탄아민 55를 염화아세틸(1.2 당량)과 반응시킨 후, 일반적인 절차 K에 의하여 인돌-5-보론산의 Suzuki 커플링을 실시하였다. 반응 완료는 LCMS로 확인하고, 반응을 진공하에 농축시키고, RP-HPLC 정제후 33.1 ㎎의 화합물 392를 얻었다(44% 수율). MS (Q1) 422.2 (M)+.
실시예 317
N-(3-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)아 세트아미드 393
2-클로로-6-요오도-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 19를 일반적인 절차 C에 의하여 3-아세트아미도페닐보론산과 반응시켜 해당 중간체를 얻고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제한 후, 일반적인 절차 A에 의하여 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 7과 반응시킨 후, 다시 역상 HPLC로 정제하여 화합물 393을 얻었다. MS (Q1) 471 (M+)
실시예 318
2-(1H-인다졸-4-일)-6-(3-(메틸설포닐)페닐)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]-피리미딘 394
2-클로로-6-요오도-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 19를 일반적인 절차 A에 의하여 3-메틸설포닐페닐보론산과 반응시켜 해당 중간체를 얻고, 플래쉬 크로마토그래피의 정제후, 일반적인 절차 A에 의하여 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 7과 반응시키고, 다시 역상 HPLC로 정제한 후 화합물 394를 얻었다. MS (Q1) 507 (M+)
실시예 319
7-메틸-6-(3-(메틸설포닐)페닐)-4-모르폴리노-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘 395
1 M 수성 Na2CO3(1.5 ㎖) 및 아세토니트릴(1.5 ㎖)중의 실시예 12로부터의 2-클로로-6-요오도-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘(0.3 g, 0.8 mmol), 3-(메틸설포닐)페닐보론산(0.3 g, 1.5 mmol) 및 이염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(30 ㎎, 40 μmol)을 100℃로 밀폐된 극초단파 반응기내에서 10 분 동안 가열하였다. 완료시, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(0.4 g, 1.7 mmol) 및 이염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(30 ㎎, 40 μmol)을 동일한 포트에 첨가하였다. 반응 혼합물을 150℃로 밀폐된 극초단파 반응기내에서 20 분 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc 및 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기물을 농축시켜 역상 HPLC 정제후 화합물 395를 얻었다(82 ㎎). MS (Q1) 506 (M)+.
실시예 320
2-(1H-인다졸-4-일)-6-(4-메톡시피리딘-3-일)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘 396
2-클로로-6-요오도-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 19를 일반적인 절차 C에 의하여 4-메톡시피리딘-3-일-3-보론산과 반응시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제한 후 해당 중간체를 얻고, 이를 일반적인 절차 A에 의하여 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 7과 반응시키고, 다시 역상 HPLC로 정제하여 화합물 396을 얻었다. MS (Q1) 445 (M+)
실시예 321
2-(1H-인다졸-4-일)-6-(1H-인돌-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 397
2-클로로-6-요오도-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 19를 일반적인 절차 A에 의하여 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌과 반응시켜 해당 중간체를 얻고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제한 후, 일반적인 절차 A에 의하여 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 7과 반응시킨 후, 다시 역상 HPLC로 정제하여 화합물 397을 얻었다. MS (Q1) 453 (M+)
실시예 322
2-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-N-메틸설포닐프로판-2-아민 398
CH2Cl2(20 ㎖)중의 2-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)프로판-2-아민(400 ㎎, 1.3 mmol)의 용액에 Et3N(630 ㎕, 4.5 mmol) 및 염화메탄설포닐(200 ㎕, 2.6 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물 실온에서 밤새 교반하였다. 반응은 포화 수성 NaHCO3를 첨가하여 종결시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과 및 진공하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산중의 0-100% EtOAc)로 정제하였다. 생성된 순수한 생성물의 일부(0.1 mmol)는 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 7을 사용한 일반적인 절차 A를 사용하여 Suzuki 커플링에 사용하고, 역상 HPLC 정제후 화합물 398을 얻었다(8 ㎎). MS (Q1) 473 (M)+.
실시예 323
N-(2-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)프로판-2-일)아세트아미드 399
CH2Cl2(20 ㎖)중의 2-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)프로판-2-아민(400 ㎎, 1.3 mmol)의 용액에 Et3N(630 ㎕, 4.5 mmol) 및 염화아세틸 (180 ㎕, 2.6 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 포화 수성 NaHCO3를 첨가하여 종결시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과 및 진공하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산중의 0-100% EtOAc)로 정제하였다. 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 7을 사용한 일반적인 절차 A를 사용하여 생성된 순수한 생성물의 일부(0.2 mmol)를 Suzuki 커플링에 사용하고, 역상 HPLC 정제후 화합물 399를 얻었다(36 ㎎). MS (Q1) 437 (M)+.
실시예 324
2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노-6-(6-모르폴리노피리딘-3-일)티에노[3,2-d]-피리미딘 400
2-클로로-6-요오도-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 19를 일반적인 절차 A에 의하여 4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)모르 폴린과 반응시켜 해당 중간체를 얻고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제한 후, 일반적인 절차 A에 의하여 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 7과 반응시키고, 다시 역상 HPLC로 정제하여 화합물 400을 얻었다. MS (Q1) 500 (M+)
실시예 325
2-(1H-인다졸-4-일)-6-(2-(4-N-메틸설포닐피페라진-1-일)프로판-2-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 401
THF(300 ㎖)중의 2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘(6 g ㎎)의 용액에 -78℃에서 n-부틸리튬(헥산중의 2.5 M 용액 11.3 ㎖)을 첨가하고, 반응을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이산화탄소 기체를 서서히 반응 혼합물에 수분 동안 버블링시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시켰다. THF를 진공하에서 감소시키고, 잔류물을 중탄산나트륨 용액에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 세정하고, 염기성 상을 조심스럽게 pH 3으로 산성화시켜 옅은 침전물을 얻고, 이를 여과로 수집하였다. 공기 건조시켜 2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산(5.5 g)을 얻었다.
DMF(50 ㎖)중의 2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산(2.0 g)의 용액에 1,1-카르보닐디이미다졸(2.16 g)을 첨가하였다. 1 시간 후, 트리에틸아민(2.8 ㎖) 및 1-메탄설포닐피페라진 염산염 염(2.7 g)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 물을 첨가하고, (2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-(4-메탄설포닐피페라진-1-일)메타논을 여과로 백색 고체로서 수집하였다.
(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-(4-메탄설포닐피페라진-1-일)-메타논(1.8 g)을 THF(40 ㎖)에 -10℃에서 용해시키고, 염화지르코늄(4.7 g)을 첨가하고, 1 시간 동안 교반한 후, 메틸 브롬화마그네슘(에테르중의 3M 용액, 8.1 ㎖)을 적가하였다. 24 시간 후, 반응 혼합물을 물로 종결시키고, EtOAc로 추출하고, 건조(MgSO4)시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-6-[1-(4-메탄설포닐피페라진-1-일)-1-메틸-에틸]-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘을 얻었다(100 ㎎).
2-클로로-6-[1-(4-메탄설포닐피페라진-1-일)-1-메틸-에틸]-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘을 일반적인 절차 A로 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸과 반응시켰다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 401을 얻었다.
(400 ㎒ CDCl3): 1.48 (6H, s, CH3), 2.66-2.68 (4H, m, CH2), 2.75 (3H, s, CH3), 3.21 (4H, m, CH2), 3.86-3.88 (4H, m, CH2), 4.01-4.04 (4H, m, CH2), 7.29 (1H, s, ar), 7.42-7.46 (1H, m, ar), 7.53 (1 h, d (J=8.33), ar), 8.21 (1 h, d (J=7.09), ar), 8.95 (1H, s, ar), 10.04 (1H, b, NH). MH+=542.46
실시예 326
2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르보니트릴 402
피리딘(1 ㎖)중의 실시예 12로부터 2-클로로-6-요오도-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 19(0.2 g, 0.5 mmol) 및 CuCN(50 ㎎, 0.6 mmol)의 용액을 115℃ 에서 2 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하고, 18 시간 동안 교반하였다. 반응을 1 M HCl 및 물에 붓고, 수성층을 CH2Cl2로 추출하였다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제(헥산중의 0-75% EtOAc)하여 2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르보니트릴을 얻었다(35 ㎎).
2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르보니트릴(35 ㎎)을 일반적인 절차 A에 의하여 Suzuki 커플링으로 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 7(6 ㎎)과 반응시켜 화합물 402를 얻었다. MS (Q1) 363 (M)+.
실시예 327
N-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-2-메톡시-N-메틸아세트아미드 403
실시예 11a로부터의 1-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-N-메틸메탄아민 55(0.22 g)을 염화메톡시아세틸(1.2 당량)과 반응시킨 후, 일반적인 절차 K에 의하여 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)1H-인다졸 7의 Suzuki 커플링을 실시하였다. 반응 완료는 LCMS로 확인하고, 반응을 진공하에 농축시키고, RP-HPLC 정제후 52.7 ㎎의 화합물 403을 얻었다(52% 수율). MS (Q1) 453.2 (M)+.
실시예 328
(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)(4-(메틸티오)페닐)메탄올 404
THF(40 ㎖)중의 2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘(2.74 g)의 용액에 -78℃에서 n-부틸리튬(헥산중의 2.5 M 용액 5.15 ㎖)을 첨가하고, 반응을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그후, 4-메틸머캅토벤즈알데히드(1.43 ㎖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온시켰다. 물을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과로 수집하였다. EtOAc/헥산으로부터의 재결정으로 (2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-(4-메틸설파닐-페닐)메탄올을 얻었다(2.53 g).
(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-(4-메틸설파닐페닐)메탄올을 일반적인 절차 A로 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸과 반응시켰다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 404를 얻었다.
(400 ㎒, CDCl3): 2.52 (3H, s, CH3), 2.60 (1H, m, CH), 3.91-3.93 (4H, m, CH2), 4.09-4.11 (4H, m, CH2), 6.15 (1H, b, OH), 7.30 (1H, m, ar), 7.33 (1H, m, ar), 7.35 (1H, m, ar), 7.43 (1H, m, ar), 7.46 (1H, m, ar), 7.51 (1H, m, ar), 7.59 (1H, m, ar), 8.38 (1H, d, ar), 9.02 (1H, s, ar), 10.10 (1H, b, NH). (M+H)+ 490.27
실시예 329
(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)-N-메틸설포닐-N-메틸메탄아민 405
일반적인 절차 H를 실시하여 생성된 (2-클로로-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)-n-메틸-N-(메틸설포닐)메탄아민(56% 수율; MS (Q1) 377 (M)+.) 및 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 보론산 피나콜 에스테르를 일반적인 절차 A를 수행하여 반응시켜 화합물 405를 3.6% 수율로 얻었다. MS (Q1) 459.1 (M)+.
실시예 330
N-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸)-N-메틸아세트아미드 406
일반적인 절차 H를 실시하여 생성된 N-((2-클로로-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)-N-메틸아세트아미드(68% 수율; MS (Q1) 341.1 (M)+) 및 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 보론산 피나콜 에스테르를 일반적인 절차 A를 수행하여 반응시켜 화합물 406을 35.5% 수율로 얻었다. MS (Q1) 384.5 (M)+.
실시예 331
N-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-2-히드록시-N,2-디메틸프로판아미드 407
실시예 11a로부터의 1-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-N-메틸메탄아민 55(0.22 g)를 2-아세톡시염화이소부티릴 (1.2 당량)과 반응시킨 후, 일반적인 절차 K에 의하여 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)1H-인다졸 7의 Suzuki 커플링을 실시하였다. 생성된 화합물을 2 ㎖ THF 및 2 ㎖ MeOH에 용해시킨 후, 2 ㎖ 1M LiOH를 첨가하고, 생성된 용액을 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 완료는 LCMS로 확인하고, 반응을 진공하에 농축시키고, RP-HPLC 정제후 80.2 ㎎의 화합물 407을 얻었다(52% 수율). MS (Q1) 467.2 (M)+.
실시예 332
N-((2-(1H-인다졸-4-일)-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-N-메틸아세트아미드 408
실시예 11b로부터의 1-(2-클로로-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-N-메틸메탄아민 56을 염화아세틸(1.2 당량)과 반응시킨 후, 일반적인 절차 K에 의하여 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)1H-인다졸 7의 Suzuki 커플링을 실시하였다. 반응 완료는 LCMS로 확인하고, 반응을 진공하에 농축시키고, RP-HPLC 정제후 101.9 ㎎의 화합물 408을 얻었다(40% 수율). MS (Q1) 437.2 (M)+.
실시예 333
N-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-2-히드록시-N-메틸아세트아미드 409
실시예 11a로부터의 1-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-N-메틸메탄아민 55(0.22 g)를 아세톡시염화아세틸(1.2 당량)과 반응시킨 후, 일반적인 절차 K에 의하여 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)1H-인다졸 7의 Suzuki 커플링을 실시하였다. 생성된 화합물을 2 ㎖ THF 및 2 ㎖ MeOH에 용해시킨 후, 2 ㎖ 1M LiOH를 첨가하고, 생성된 용액 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 완료는 LCMS로 확인하고, 반응을 진공하에 농축시키고, RP-HPLC 정제후 31.1 ㎎의 화합물 409를 얻었다(24% 수율). MS (Q1) 439.2 (M)+.
실시예 334
N-(2-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)프로판-2-일)니코틴아미드 410
CH2Cl2(10 ㎖)중의 2-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)프로판-2-아민(150 ㎎, 0.5 mmol)의 용액에 Et3N(450 ㎕, 3.2 mmol) 및 염화니코티노일 염산(160 ㎎, 0.9 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 포화 수성 NaHCO3를 첨가하여 종결시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과 및 진공하에서 농축시켰다. 생성된 미정제 생성물의 일부(0.2 mmol)를 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)1H-인다졸 7을 사용하는 일반적인 절차 A를 사용하여 Suzuki 커플링을 실시하고, 역상 HPLC 정제후 화합물 410을 얻었다(22 ㎎). MS (Q1) 500 (M)+.
실시예 335
N-(2-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)프로판-2-일)-3-메톡시벤즈아미드 411
CH2Cl2(10 ㎖)중의 2-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)프 로판-2-아민(150 ㎎, 0.5 mmol)의 용액에 Et3N(230 ㎕, 1.6 mmol) 및 염화m-아니소일(160 ㎎, 0.9 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 포화 수성 NaHCO3를 첨가하여 종결시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과 및 진공하에서 농축시켰다. 생성된 미정제 생성물의 일부(0.2 mmol)를 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 7을 사용하는 일반적인 절차 A를 사용하여 Suzuki 커플링을 실시하고, 역상 HPLC 정제후 화합물 411을 얻었다(13 ㎎). MS (Q1) 529 (M)+.
실시예 336
N-(2-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)프로판-2-일)-4-메톡시벤즈아미드 412
CH2Cl2(10 ㎖)중의 2-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)프로판-2-아민(150 ㎎, 0.5 mmol)의 용액에 Et3N(230 ㎕, 1.6 mmol) 및 염화p-아니소일의 HCl 염(160 ㎎, 0.9 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 포화 수성 NaHCO3를 첨가하여 종결시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과 및 진공하에서 농축시켰다. 생성된 미정제 물질의 일부(0.2 mmol)를 4-(4,4,5,5-테트라 메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 7을 사용하는 일반적인 절차 A를 사용하여 Suzuki 커플링에 사용하고, 역상 HPLC 정제후 화합물 412를 얻었다(30 ㎎). MS (Q1) 529 (M)+.
실시예 337
(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)(4-(메틸설포닐)페닐)메탄올 413
DCM(50 ㎖)중의 (2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-(4-메틸설파닐-페닐)메탄올(712 ㎎)에 메타-클로로퍼벤조산(820 ㎎)을 0℃에서 첨가하였다. 4 시간 후, 반응 혼합물을 티오황산나트륨 용액으로 종결시키고, DCM으로 추출하고, 건조(MgSO4)시키고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-(4-메탄설포닐-페닐)메탄올을 얻었다.
(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-(4-메탄설포닐-페닐)메탄올을 일반적인 절차 A로 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸과 반응시켰다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 413을 얻었다.
(400 ㎒, CDCl3): 3.00 (3H, s, CH3), 3.82-3.84 (4H, m, CH2), 3.99-4.01 (4H, m, CH2), 6.21 (1H, b, NH), 7.29 (1H, d (J=0.80), ar), 7.43 (1H, t (J=7.80), ar), 7.53 (1H, d (J=8.30), ar), 7.66 (2H, d (J=8.26), ar), 7.91 (2H, d (J=8.46), ar), 8.18 (1H, d (J=6.56), ar), 8.91 (1H, s, ar). (M+H)+ 522.21
실시예 338
2-(2-(2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)프로판-2-올 414
2-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)프로판-2-올(100 ㎎)을 실시예 6b 및 일반적인 절차 A에 의하여 161 ㎎의 3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,-2-디옥사보롤란-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 54와 반응시켰다. 미정제 2-(2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)프로판-2-올을 밤새 THF중의 2 당량의 불화테트라부틸암모늄과 함께 환류하여 SEM 보호기를 제거하였다. 미정제 물질을 물 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 상태로 농축시키고, 역상 HPLC로 정제하여 5.1 ㎎의 화합물 414를 얻었다. MS (Q1) 411.2 (M)+.
실시예 339
(S)-1-(3-(7-메틸-4-모르폴리노-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐설포닐)프로판-2-올 415
(S)-1-(3-(2-클로로-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐설포닐)프로판-2-올(10 ㎎)을 일반적인 절차 A에 의하여 7-아자인돌-5-보론산 피나콜 에스테르에 커플링시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 38 ㎎의 화합물 415를 얻었다. MS (Q1) 550.0 (M)+.
실시예 340
7-메틸-6-(3-(N-모르폴리노)설포닐)페닐)-4-모르폴리노-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘 416
2-클로로-6-요오도-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘(70 ㎎)을 N-모르폴리닐-3-보로노벤젠 설폰아미드에 커플링시킨 후, 일반적인 절차 F에 의하여 7-아자인돌-5-보론산 피나콜 에스테르과 반응시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 39 ㎎의 화합물 416을 얻었다. MS (Q1) 577.0 (M)+.
실시예 341
N-메틸,N-메틸설포닐(4-모르폴리노-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메탄아민 417
(2-클로로-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-일-n-메틸-N-(메틸설포닐)메탄아민 및 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일-5-보론산을 일반적인 절차 A를 수행하여 반응시켜 화합물 417을 6.0% 수율로 얻었다. MS (Q1) 459.2 (M)+.
실시예 342
6-(3-(메틸설포닐)페닐)-4-모르폴리노-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘 418
1M 수성 Na2CO3(1 ㎖) 및 아세토니트릴(1 ㎖)중의 실시예 12로부터의 2-클로로-6-요오도-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 19(0.2 g, 0.6 mmol), 3-(메틸설포닐)페닐보론산(120 ㎎, 0.6 mmol) 및 이염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(20 ㎎, 30 μmol)을 100℃로 밀폐된 극초단파 반응기내에서 10 분 동안 가열하였다. 완료시, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(210 ㎎, 0.87 mmol) 및 이염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(20 ㎎, 30 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 150℃로 밀폐된 극초단파 반응기내에서 20 분 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc 및 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기물을 농축시키고, 역상 HPLC 정제후 화합물 418을 얻었다(40 ㎎). MS (Q1) 492 (M)+.
실시예 343
4-모르폴리노-6-페닐-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘 419
1 M 수성 Na2CO3(1 ㎖) 및 아세토니트릴(1 ㎖)중의 실시예 12로부터의 2-클로로-6-요오도-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 19(0.2 g, 0.6 mmol), 페닐보론산(70 ㎎, 0.6 mmol) 및 이염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(20 ㎎, 30 μmol)을 100℃로 밀폐된 극초단파 반응기내에서 10 분 동안 가열하였다. 완료시, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(210 ㎎, 0.87 mmol) 및 이염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(20 ㎎, 30 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 150℃로 밀폐된 극초단파 반응기내에서 20 분 동안 가열하였다. 혼합 물을 EtOAc 및 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기물을 농축시키고, 역상 HPLC 정제후 화합물 419를 얻었다(45 ㎎). MS (Q1) 414 (M)+.
실시예 344
7-메틸-4-모르폴리노-6-페닐-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘 420
1 M 수성 Na2CO3(1 ㎖) 및 아세토니트릴(1 ㎖)중의 실시예 12로부터의 2-클로로-6-요오도-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘(0.2 g, 0.5 mmol), 페닐보론산(60 ㎎, 0.5 mmol) 및 이염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(18 ㎎, 25 μmol)을 100℃로 밀폐된 극초단파 반응기내에서 10 분 동안 가열하였다. 완료시, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(180 ㎎ 0.75 mmol) 및 이염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(13 ㎎, 20 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 150℃로 밀폐된 극초단파 반응기내에서 20 분 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc 및 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기물을 농축시키고, 역상 HPLC 정제후 화합물 420을 얻었다(57 ㎎). MS (Q1) 428 (M)+.
실시예 345
(2S)-2-히드록시-N-((3-(7-메틸-4-모르폴리노-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐)메틸)프로판아미드 421
미정제 (2S)-N-(3-(2-클로로-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6- 일)페닐)메틸-2-히드록시프로판아미드(65 ㎎)을 일반적인 절차 A에 의하여 7-아자인돌-5-보론산 피나콜 에스테르에 커플링시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 48.4 ㎎의 화합물 421를 얻었다. MS (Q1) 529.2 (M)+.
실시예 346
2-(4-모르폴리노-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)프로판-2-올 422
2 ㎖ 1M KOAc 및 2 ㎖ 아세토니트릴중의 209 ㎎의 화합물 12에 일반적인 절차 A에 의하여 195.2 ㎎(1.2 당량)의 7-아자인돌-5-보론산 피나콜 에스테르 및 77.4 ㎎(0.1 당량)의 Pd(PPh3)4를 첨가하고, RP-HPLC 정제하여 99.2 ㎎의 화합물 422를 얻었다(75% 수율). MS (Q1) 396.2 (M)+.
실시예 347
7-메틸-6-(3-(2-히드록시에틸아미노설포닐)페닐)-4-모르폴리노-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘 423
2-클로로-6-요오도-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘(50 ㎎)을 N-(2-히드록시에틸)-3-보로노벤젠 설폰아미드에 커플링시킨 후, 일반적인 절차 F에 의하여 7-아자인돌-5-보론산 피나콜 에스테르과 반응시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 17.7 ㎎의 화합물 423을 얻었다. MS (Q1) 551.1 (M)+.
실시예 348
N-메틸설포닐(3-(7-메틸-4-모르폴리노-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐)메탄아민 424
2-클로로-6-요오도-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘(50 ㎎)을 3-메탄설포닐아미노 메틸 벤젠보론산에 커플링시킨 후, 일반적인 절차 F에 의하여 7-아자인돌-5-보론산 피나콜 에스테르과 반응시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 34.5 ㎎의 화합물 424를 얻었다. MS (Q1) 535.2 (M)+.
실시예 349
(4-히드록시피페리딘-1-일)(3-(7-메틸-4-모르폴리노-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐)메타논 425
3-(2-클로로-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)벤조산(60 ㎎)을 일반적인 절차 B에 의하여 4-히드록시피페리딘과 반응시켜 3-(2-클로로-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐(4-히드록시피페리딘-1-일)메타논을 얻었다. 미정제 3-(2-클로로-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐(4-히드록시피페리딘-1-일)메타논(72 ㎎)을 일반적인 절차 A에 의하여 7-아자인돌-5-보론산 피나콜 에스테르에 커플링시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 29.5 ㎎의 화합물 425를 얻었다. MS (Q1) 555.2 (M)+.
실시예 350
N-(2-히드록시에틸)-3-(7-메틸-4-모르폴리노-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)벤즈아미드 426
3-(2-클로로-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)벤조산(60 ㎎)을 일반적인 절차 B에 의하여 에탄올아민과 반응시켜 3-(2-클로로-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-N-(2-히드록시에틸)벤즈아미드를 얻었다. 미정제 3-(2-클로로-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-N-(2-히드록시에틸)벤즈아미드(74 ㎎)을 일반적인 절차 A에 의하여 7-아자인돌-5-보론산 피나콜 에스테르에 커플링시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 2.6 ㎎의 화합물 426을 얻었다. MS (Q1) 515.2 (M)+.
실시예 351
(3-(7-메틸-4-모르폴리노-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논 427
3-(2-클로로-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)벤조산(60 ㎎)을 일반적인 절차 B에 의하여 1-메틸피페리진과 반응시켜 3-(2-클로로-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐(4-메틸피페라진-1-일)메타논을 얻었다. 미정제 3-(2-클로로-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐(4-메틸피페라진-1-일)메타논(67 ㎎)을 7-아자인돌-5-보론산 피나콜 에스테르에 일반적인 절차 A에 의하여 커플링시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 19.8 ㎎의 화합물 427을 얻었다. MS (Q1) 554.0 (M)+.
실시예 352
4-모르폴리노-6-(6-모르폴리노피리딘-3-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5- 일)티에노[3,2-d]피리미딘 428
2-클로로-6-요오도-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 19을 일반적인 절차 A에 의하여 4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)모르폴린과 반응시켜 해당 중간체를 얻고, 이를 플래쉬 크로마토그래피로 정제한 후, 일반적인 절차 A에 의하여 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘과 반응시키고, 다시 역상 HPLC로 정제한 후 22 ㎎의 화합물 428을 얻었다. MS (Q1) 500 (M+)
실시예 353
4-(4-모르폴리노-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)티아졸-2-아민 429
Figure 112008081491027-PCT00149
일반적인 절차 D를 실시한 후 THF(0.1M)에 용해된 2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 4, 실시예 2)(1.0 당량)의 용액에 -78℃에서 n-부틸리튬(1.3 당량, 헥산중의 1.6M)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -40℃에서 30 분 동안 교반하였다. N,N-디메틸아세트아미드(4.0 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃ 이하로 서서히 가온시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0.25M HCl의 저 온 용액에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 미정제 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)에타논을 얻었다.
Figure 112008081491027-PCT00150
CHCl3, 33 중량% HBr 및 아세트산(1:1:1)의 혼합물에 용해된 1-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)에타논(1.0 당량)의 용액에 -0℃에서 CHCl3중의 Br2(1.05 당량)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -0℃에서 완료될 때까지 교반하고, 포화 중탄산염 용액을 갖는 디클로로메탄에서 1회 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 미정제 중간체를 얻었다. 이러한 중간체를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 2-브로모-1-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)에타논을 얻었다.
Figure 112008081491027-PCT00151
EtOH에 용해된 2-브로모-1-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6- 일)에타논(1.0 당량)의 용액에 티오우레아를 첨가하였다. 반응 혼합물을 완료될 때까지 70℃에서 가열한 후, 포화 중탄산염 용액을 갖는 디클로로메탄중에서 1회 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 미정제 중간체를 얻었다. 이러한 중간체를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 4-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)티아졸-2-아민을 얻었다. MS (Q1) 413 (M+)
4-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)티아졸-2-아민을 일반적인 절차 B에 의하여 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘과 반응시켜 역상 HPLC로 정제한 후 41 ㎎의 화합물 429를 얻었다. MS (Q1) 436 (M+)
실시예 354
6-(7-메틸-6-(3-(메틸설포닐)페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 430
5 ㎖ DMF중의 215 ㎎의 4-(2-클로로-7-메틸-6-(3-(메틸설포닐)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)모르폴린에 전자레인지 바이알내에서 0.41 g(1.5 당량)의 화합물 50 및 36 ㎎(0.1 당량)의 Pd(PPh3)2Cl2를 첨가하고, 바이알을 Biotage 극초단파 반응기내에서 30 분 동안 150℃에서 두고, 반응 완료는 LCMS로 확인하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1 M HCl를 사용하여 분배하고, EtOAc 층을 MgSO4상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 고체를 플래쉬 크로마토그래 피(EtOAc/헥산)로 정제하여 0.22 g(69% 수율)의 보호된 생성물을 얻고, 이를 20 ㎖ THF 및 0.55 g TBAF(6.0 당량)에 용해시키고, 80℃로 72 시간 동안 가열하여 보호기를 제거하였다. 완전한 탈보호는 LCMS로 확인하고, 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 진공하에 농축시키고, RP-HPLC 정제후 38.5 ㎎(22% 수율)의 화합물 430을 얻었다. MS (Q1) 507.1 (M)+.
실시예 355
2-(2-(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)프로판-2-올 431
5 ㎖ DMF중의 100 ㎎의 화합물 12에 전자레인지 바이알내에서 0.26 g(1.5 당량)의 화합물 50 및 22 ㎎(0.1 당량)의 Pd(PPh3)2Cl2을 첨가하고, 바아일을 Biotage 극초단파 반응기에 20 분 동안 150℃에서 두었다. 반응은 완료되지 않았으며, 0.1 당량의 이상의 Pd(PPh3)2Cl2를 첨가하고, 이를 다시 전자레인지에서 150℃에서 30 분 동안 두었다. 반응 완료는 LCMS로 확인하였다. 반응 혼합물을 물 및 염수로 희석하고, 생성물을 EtOAc로 추출하고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 고체를 RP-HPLC로 정제하여 화합물 431을 얻었다. MS (Q1) 397.2 (M)+.
실시예 356
2-메틸-6-(7-메틸-6-(3-(메틸설포닐)페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 432
2 ㎖ 1M KOAc 및 2 ㎖ 아세토니트릴중의 120 ㎎의 4-(2-클로로-7-메틸-6-(3-(메틸설포닐)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)모르폴리노에 일반적인 절차 A에 의하여 0.16 g(1.5 당량)의 54 및 32 ㎎(0.1 당량)의 Pd(PPh3)4을 첨가하고, 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/헥산)하여 180 ㎎(99% 수율)의 보호된 생성물을 얻었다. MS (Q1) 652 (M)+. 이 화합물을 10 ㎖ THF에 용해시키고, 0.45 g TBAF(6.0 당량)를 첨가하고, 반응을 90℃로 밤새 가열하여 SEM 보호기를 제거하였다. 완전한 탈보호는 LCMS로 확인하고, 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, MgSO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축시키고, RP-HPLC 정제후 44.8 ㎎의 화합물 432를 얻었다(46% 수율). MS (Q1) 521 (M)+.
실시예 357
2-(2-(2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)프로판-2-올 433
2 ㎖ 1M KOAc 및 2 ㎖ 아세토니트릴중의 236 ㎎의 화합물 12에 일반적인 절차 A에 의하여 0.44 g(1.5 당량)의 화합물 54 및 87 ㎎(0.1 당량)의 Pd(PPh3)4을 첨가하고, RP-HPLC 정제후 330 ㎎의 SEM 부가물을 얻었다(81% 수율). MS (Q1) 396.2 (M)+. 이 화합물은 10 ㎖ THF에 용해시키고, 0.96 g TBAF을 첨가하고, 반응을 90℃로 밤새 가열하여 SEM 보호기를 제거하였다. 완전한 탈보호는 LCMS로 확인하며, 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc 및 소량의 MeOH로 추출하고, 염수로 세정하고, 진공하에 농축시키고, RP-HPLC 정제후 113.8 ㎎의 화합물 433을 얻었다(46% 수율). MS (Q1) 411.2 (M)+.
실시예 358
5-(7-메틸-4-모르폴리노-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-N-(2-모르폴리노에틸)피리딘-2-아민 434
1M Na2CO3 수용액(3 당량) 및 동일한 부피의 아세토니트릴중의 2-클로로-6-요오도-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘(1 당량), 2-플루오로-5-피리딘보론산(1.1 당량) 및 이염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.1 당량)을 100℃로 밀폐된 극초단파 반응기내에서 30 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 4-(2-클로로-6-(6-플루오로피리딘-3-일)-7-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)모르폴린을 얻었다. MS (Q1) 365 (M+)
4-(2-클로로-6-(6-플루오로피리딘-3-일)-7-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)모르폴린을 일반적인 절차 L에 의하여 2-모르폴리노에틸아미노과 반응시키고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제한 후, 해당 중간체를 얻고, 이를 일반적인 절차 A에 의하여 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘과 반응시키고, 역상 HPLC로 정제한 후 40 ㎎의 화합물 434를 얻었다. MS (Q1) 557 (M+).
실시예 359
3-(5-(7-메틸-4-모르폴리노-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)티에노[3,2-d]- 피리미딘-6-일)피리딘-2-일아미노)프로판-1,2-디올 435
4-(2-클로로-6-(6-플루오로피리딘-3-일)-7-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)모르폴린을 일반적인 절차 L에 의하여 3-아미노-1,2-프로판디올과 반응시키고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제한 후, 해당 중간체를 얻고, 이를 일반적인 절차 A에 의하여 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘과 반응시키고, 역상 HPLC로 정제한 후 50 ㎎의 화합물 435를 얻었다. MS (Q1) 518 (M+).
실시예 360
2-(2-(5-(7-메틸-4-모르폴리노-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-2-일아미노)에톡시)에탄올 436
4-(2-클로로-6-(6-플루오로피리딘-3-일)-7-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)모르폴린을 일반적인 절차 L에 의하여 2-(2-아미노에톡시)에탄올과 반응시키고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제한 후, 해당 중간체를 얻고, 이를 일반적인 절차 A에 의하여 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘과 반응시키고, 역상 HPLC로 정제한 후 52 ㎎의 화합물 436을 얻었다. MS (Q1) 532 (M+).
실시예 361
N-메틸(4-모르폴리노-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메탄아민 437
(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-메틸아민 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1.3.2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 일반적인 절차 A에 의하여 반응시켜 화합물 437을 얻었다.
NMR (DMSO, 400 ㎒), 2.35 (3H, s), 3.78-3.82 (4H, m), 3.99-4.06 (6H, m), 6.54 (1H, s) 7.36 (1H, s), 7.48-7.51 (1H, m), 8.97 (1H, s), 9.28 (1H, s). MS: (ESI+): MH+=381
실시예 362
1-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)피롤리딘-2-온 438
2 ㎖의 1,4-디옥산중의 2-클로로-6-요오도-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘(150 ㎎), 90 ㎕의 2-피롤리디논, 인산칼륨 3염기성(250 ㎎), 요오드화구리(7 ㎎), 4 ㎕의 N,N-디메틸에틸렌디아민을 100℃로 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(60 ㎖)로 희석하고, 염수(30 ㎖)로 세정하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 53 ㎎의 1-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)피롤리딘-2-온을 얻었다.
1-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)피롤리딘-2-온(35 ㎎) 을 절차 A에 의하여 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸에 커플링시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 19.5 ㎎의 화합물 438을 얻었다. MS (Q1) 421 (M)+.
실시예 363
3-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)옥사졸리딘-2-온 439
N-부틸리튬(9.4 ㎖, 22.48 mmol, 헥산 용액중의 2.5 M)을 60 ㎖의 THF중의 2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘(3.0 g, 11.74 mmol)의 혼합물에 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -40℃로 가온되도록 하고, 30 분 동안 교반하였다. 10 ㎖의 THF중의 요오드(6.0 g, 23.48 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가를 완료하였다. 반응 혼합물이 실온이 되게 하고, 2 시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄(300 ㎖)로 희석하고, H2O(2×100 ㎖)로 추출하여 혼합물을 종결시켰다. 유기 층을 Na2S2O3(2×100 ㎖), H2O(2×100 ㎖)로 세정하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켜 2-클로로-6-요오도-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘을 얻었다(3.4 g, 75%).
2 ㎖의 1,4-디옥산중의 2-클로로-6-요오도-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘(150 ㎎), 2-옥사졸리디논 (103 ㎎), 인산칼륨 3염기성 (250 ㎎), 요오드화구리(7 ㎎), 4 ㎕의 N,N-디메틸에틸렌디아민을 100℃로 15 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 희석하고, 염수(30 ㎖)로 세정하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 46 ㎎의 3-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일) 옥사졸리딘-2-온을 얻었다.
3-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)옥사졸리딘-2-온(46 ㎎)을 절차 A에 의하여 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸에 커플링시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 8.6 ㎎의 화합물 439를 얻었다. MS (Q1) 423 (M)+.
실시예 364
p110α(알파) PI3K 결합 분석
결합 분석: 초기 분극 실험은 Analyst HT 96-384(몰레큘라 디바이시스 코포레이션, 미국 캘리포니아주 써니베일 소재)상에서 실시하였다. 형광 분극 친화도 측정을 위한 샘플은 분극 완충제(10 mM Tris pH 7.5, 50 mM NaCl, 4 mM MgCl2, 0.05% Chaps 및 1 mM DTT)중의 20 ㎍/㎖의 최종 농도에서 출발하여 10 mM PIP2(이킬런-인코포레이티드, 미국 유타주 솔트 레이트 시티 소재)의 최종 농도로 p110α PI3K (업스테이트 셀 시그날링 솔류션즈, 미국 버지니아주 샬롯빌 소재)의 1:3 계열 희석의 추가에 의하여 생성된다. 실온에서 30 분의 배양 시간후, GRP-1 및 PIP3-TAMRA 프로브(이킬런-인코포레이티드, 미국 유타주 솔트 레이트 시티 소재) 100 nM 및 5 nM 최종 농도 각각을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 384-웰 블랙 저 부피 Proxiplates(퍼킨엘머, 미국 매사츄세츠주 웰즐리 소재) 형광 분극 값에서의 로 다민 형광단에 대한 표준 차단 필터(λex=530 nm; λem=590 nm)를 사용한 판독을 단백질 농도에 대하여 도시하고, KaleidaGraph 소프트웨어(시너지 소프트웨어, 미국 펜실베이니아주 레딩 소재)를 사용하여 4-변수 방정식에 데이타를 대입하여 EC50 값을 얻었다. 또한, 이 실험은 억제제를 사용한 후속 경쟁 실험에 사용하기에 적절한 단백질 농도를 설정한다.
억제제 IC50 값은 분극 완충제중의 25 mM ATP(셀 시그날링 테크놀로지, 인코포레이티드, 미국 매사츄세츠주 덴버 소재)의 최종 농도에서의 길항 물질의 1:3 계열 희석을 포함하는 웰에 PIP2(10 mM 최종 농도)와 혼합된 0.04 ㎎/㎖ p110α PI3K(최종 농도)를 첨가하여 측정하였다. 실온에서 30 분의 배양 시간후, GRP-1 및 PIP3-TAMRA 프로브(이킬런-인코포레이티드, 미국 유타주 솔트 레이트 시티 소재) 100 nM 및 5 nM 최종 농도 각각을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 384-웰 블랙 저 부피 Proxiplates(퍼킨엘머, 미국 매사츄세츠주 웰즐리 소재) 형광 분극 값에서의 로다민 형광단에 대한 표준 차단 필터(λex=530 nm; λem=590 nm)를 사용한 판독을 길항물질 농도에 대하여 도시하고, IC50 값은 데이타를 Assay Explorer 소프트웨어(MDL, 미국 캘리포니아주 샌 레이먼 소재)로 4-변수 방정식에 대입하여 얻었다.
대안으로, PI3K의 억제는 1 μM의 농도에서 정제된 재조합 효소 및 ATP를 사용한 방사선 분석으로 측정하였다. 화합물을 100% DMSO중에서 계열 희석하였다. 키나제 반응을 1 시간 동안 실온에서 배양하고, PBS를 첨가하여 반응을 종결시켰다. IC50 값은 차후에 S자형 투여량 반응 곡선 대입(가변 경사)을 사용하여 결정하였다.
실시예 365
p110 이소형 선택도 섬광 근접 결합 분석
표 1a 및 표 1b로부터의 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물이 사람 PI3K 이소형 α, β, δ 및 γ의 정제된 제제의 지질 키나제 활성을 억제하는 능력은 방사선 섬광 근접 분석(SPA, GE 헬쓰케어, 애머샴 바이오사시언시즈)으로 측정하였다. 50%에서의 농도 의존성 억제율(IC50 μMol)은 4 개 모두의 이소형(알파)에 대하여 측정하고, 알파에 대한 베타, 델타 및 감마 폴드(fold) 효능은 하기 표 2의 화합물의 선택에 대하여 계산하였다. 각각의 화합물은 p110 α IC50이 <1 μMol이다.
Figure 112008081491027-PCT00152
실시예 366
시험관내 세포 증식 분석
화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물의 효능은 하기의 프로토콜을 사용한 세포 증식 분석에 의하여 측정하였다. 문헌[Promega Corp. Technical Bulletin TB288; Mendoza et al., (2002) Cancer Res. 62:5485-5488):
1. 배지중의 약 104 세포(PC3, Detroit562 또는 MDAMB361.1)를 포함하는 100 ㎕의 세포 배양액의 분액을 384-웰, 불투명 벽이 있는 평판의 각각의 웰에 부착시켰다.
2. 배지를 포함하며 세포를 포함하지 않는 대조용 웰을 생성하였다.
3. 화합물을 실험 웰에 첨가하고, 3 내지 5 일 동안 배양하였다.
4. 평판을 실온으로 약 30 분 동안 평형화시켰다.
5. 각각의 웰에 존재하는 세포 배양 배지의 부피에 해당하는 부피의 CellTiter-Glo 제제를 첨가하였다.
6. 내용물을 궤도 교반기상에서 2 분 동안 혼합하여 세포 용해를 유발하였다.
7. 평판을 실온에서 10 분 동안 배양하여 발광 신호를 안정화시켰다.
8. 발광을 기록하고, RLU=상대적 발광 단위로서 그래프에 보고하였다.
대안으로, 세포를 96 웰 평판에 최적의 밀도로 파종하고, 4 일 동안 테스트 화합물의 존재하에 배양하였다. Alamar Blue™을 차후에 분석 배지에 첨가하고, 세포를 6 시간 동안 배양한 후, 544 nm 여기, 590 nm 방출에서 판독하였다. EC50 값을 S자형 투여량 반응 곡선 대입을 사용하여 계산하였다.
실시예 367
Caco-2 투과성
Caco-2 세포를 1×105 세포/㎠으로 Millipore Multiscreen 평판에 파종하고, 20 일 동안 배양하였다. 차후에 화합물 투과성의 평가를 실시하였다. 화합물을 세포 단층의 정점 표면(A)에 가하고, 기저측(B) 구획으로의 화합물 투과를 측정하였다. 이는 활성 수송을 조사하기 위하여 역방향(B-A)으로 실시하였다. 막을 통한 화합물의 투과율의 측정치인, 각각의 화합물에 대한 투과 계수값, Papp을 계산하였다. 화합물을 설정된 사람 흡수를 갖는 대조용 화합물을 기준으로 한 낮은(Papp</=1.0×106 ㎝/s) 또는 높은(Papp>/=1.0×106 ㎝/s) 흡수 가능성으로 나누었다.
활성 유출되는 화합물의 능력을 평가하기 위하여, 기저측(B)에 대하여 정점(A)를 비교한 A에 대한 B의 비를 결정하였다. B-A/A-B>/=1.0의 값은 활성 세포 유출의 발생을 나타낸다. Papp 값은 >/=1.0×106 ㎝/s이다.
실시예 368
간세포 제거율
냉동 보존된 사람 간세포의 현탁액을 사용하였다. 배양은 0.5×106 생육 세포/㎖의 세포 밀도에서 1 mM 또는 3 μM의 화합물 농도로 실시하였다. 배양에서의 최종 DMSO 농도는 0.25%이다. 또한, 대조용 배양은 세포의 부재하에서 실시하여 임의의 비-효소 분해를 밝혀냈다. 2중 샘플(50 ㎕)을 0, 5, 10, 20, 40 및 60 분(60 분 단독에서의 대조용 샘플)에서 배양 혼합물로부터 제거하고, 메탄올-함유 내부 표준(100 ㎕)에 첨가하여 반응을 종결시켰다. 톨부타미드, 7-히드록시쿠마린 및 테스토스테론을 대조용 화합물로서 사용하였다. 샘플을 원심분리하고, 각각의 시점에서의 상청액을 LC-MSMS에 의한 분석에 대하여 푸울링시켰다. 시간에 대한 ln 피이크 면적비(모 화합물 피이크 면적/내부 표준 피이크 면적)의 플롯으로부터 고유 제거율(CLint)을 하기와 같이 계산하였다: CLint (㎕/분/백만 세포)=V×k, 여기서 k는 제거 속도 상수이며, 이는 시간에 대하여 플롯한 ln 농도의 구배로부터 얻었으며; V는 배양 부피로부터 유도된 부피 단위이며, ㎕ 106 세포-1로 나타낸다.
표 1a 및 표 1b로부터의 화합물은 낮은(CL</=4.6 ㎕/분/106 세포), 중간(CL>/=4.6; </=25.2 ㎕/분/106 세포) 및 높은(>/=25.2 ㎕/분/106 세포) 간세포 제거율을 기준으로 하여 특성화하였다.
실시예 369
시토크롬 P450 억제
본 발명의 특정의 화합물은 가장 높은 농도가 100 μM인 2중의 10개의 농도에서 5 개의 CYP450 표적(1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4)에 대하여 스크리닝하였다. 표준 억제제(푸라필린, 설파페나졸, 트라닐시프로민, 퀴니딘, 케토코나졸)을 대조용으로 사용하였다. BMG LabTechnologies PolarStar를 형광 모드로 사용하여 평판을 판독하였다.
실시예 370
시토크롬 P450 유도
단일의 공여체로부터의 새로 분리한 사람 간세포를 48 시간 동안 배양한 후, 3 가지 농도에서 테스트 화합물을 첨가하고, 이를 72 시간 동안 배양하였다. CYP3A4 및 CYP1A2에 대한 프로브 기질을 배양 종료 30 분 및 1 시간 동안 첨가하였다. 72 시간에서, 세포 및 배지를 제거하고, 각각의 프로브 기질의 대사 정도를 LC-MS/MS로 정량화하였다. 실험은 시토크롬 P450 효소의 유도 정도를 측정하기 위하여 3중의 하나의 농도에서 배양한 각각의 P450s의 유발인자를 사용하여 조절하였다.
실시예 371
혈장 단백질 결합
테스트 화합물의 용액(5 ㎛, 0.5% 최종 DMSO 농도)을 완충제 및 10% 형질(완충제중의 v/v)중에서 생성하였다. 96 웰 HT 투석 평판은 각각의 웰이 반투막 셀룰로스 막에 의하여 2 개로 분할되도록 조립하였다. 완충제 용액을 막의 한면에 첨가하고, 형질 용액을 다른면에 첨가하며; 그후, 배양을 37℃에서 2 시간에 걸쳐 3중으로 실시하였다. 세포를 비우고, 화합물의 각각의 회분에 대한 용액을 2 개의 군(무-형질 및 플라즈마 함유)으로 합한 후, 무-형질(6점) 및 형질-함유 용액(7점)에 대한 2 세트의 검정 표준물을 사용하여 LC-MSMS로 분석하였다. 표 1a 및 표 1b의 화합물에 대한 비결합 분획의 값은 높은 단백질 결합된 화합물(>/=90% 결합됨)의 Fu가 </=0.1인 것으로 계산하였다.
실시예 372
hERG 채널 폐색
표 1a 및 표 1b의 화합물을 기존의 유출 방법을 사용하여 hERG 칼륨 채널을 안정하게 발현시키는 HEK-294 세포로부터 루비듐 유출의 변형에 대하여 평가하였다. 세포는 RbCl을 포함하는 배지내에서 생성하고, 이를 96-웰 평판에 파종하고, 밤새 성장시켜 단층을 형성하였다. 유출 실험은 배지를 흡기시키고, 각각의 웰을 3×100 ㎕의 예비배양 완충제(낮은 [K+] 함유)를 사용하여 실온에서 세정하여 개시하였다. 최종 흡기후, 50 ㎕의 작업 스톡(2×) 화합물을 각각의 웰에 첨가하고, 실온에서 10 분 동안 배양하였다. 50 ㎕의 자극 완충제(높은 [K+] 함유)를 각각의 웰에 첨가하여 최종 테스트 화합물 농도를 얻었다. 세포 평판을 실온에서 추가의 10 분 동안 배양하였다. 각각의 웰로부터의 80 ㎕의 상청액을 96-웰 평판의 동등한 웰에 옮기고, 원자 방출 분광학으로 분석하였다. 화합물을 100 μM의 최고 농도로부터 10pt 2중 IC50 곡선, n=2로서 스크리닝하였다.
상기의 설명은 본 발명의 원리를 예시하기 위한 것으로 간주한다. 추가로, 수치 변경 및 수정은 당업자에게 자명할 것이므로, 본 발명을 상기에 제시한 바와 같은 정확한 구성 및 방법으로 한정하는 것은 바람직하지 않다. 따라서, 모든 적절한 변경 및 등가는 하기의 청구의 범위에 의하여 정의되는 바와 같은 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 간주한다.
용어 "포함하다", "포함하는"("comprise," "comprising," "include," "including" 및 "includes")을 본 명세서 및 하기의 청구범위에서 사용할 경우, 언급한 특징, 정수, 성분 또는 단계의 존재를 명시하고자 하나, 이들은 1 이상의 기타의 특징, 정수, 성분, 단계 또는 이의 군의 존재 또는 추가를 배제하지는 않는다.

Claims (66)

  1. 하기 화학식 Ia 및 화학식 Ib로부터 선택된 화합물, 이의 입체이성체, 기하 이성체, 호변이성체, 용매화물, 대사물 및 약학적 허용 가능한 염:
    화학식 Ia
    Figure 112008081491027-PCT00153
    화학식 Ib
    Figure 112008081491027-PCT00154
    상기 화학식에서,
    X는 O 또는 S이고;
    R1은 H, F, Cl, Br, I, CN, -CR14R15-NR16R17, -CR14R15-NHR10, -(CR14R15)tNR10R11, -C(R14R15)nNR12C(=Y)R10, -(CR14R15)nNR12S(O)2R10, -(CR14R15)mOR10, -(CR14R15)nS(O)2R10, -(CR14R15)nS(O)2NR10R11, -C(OR10)R11R14, -C(R14)=CR18R19, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -C(=Y)NR12OR10, -C(=O)NR12S(O)2R10, -C(=O)NR12(CR14R15)mNR10R11, -NO2, -NHR12, -NR12C(=Y)R11, -NR12C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12S(O)2R10, -NR12SO2NR10R11, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, C2-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카르보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 또는 C1-C20 헤테로아릴로부터 선택되며;
    R2는 H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, -NO2, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -(CR14R15)mNR10R11, -(CR14R15)nOR10, -(CR14R15)t-NR12C(=O)(CR14R15)NR10R11, -NR12C(=Y)R10, -NR12C(=Y)OR10, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12SO2R10, OR10, -OC(=Y)R10, -OC(=Y)OR10, -OC(=Y)NR10R11, -OS(O)2(OR10), -OP(=Y)(OR10)(OR11), -OP(OR10)(OR11), SR10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -S(O)(OR10), -S(O)2(OR10), -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, -SC(=Y)NR10R11, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카르보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 및 C1-C20 헤테로아릴로부터 선택되며;
    R3은 융합된 바이시클릭 C4-C20 헤테로시클릴 또는 융합된 바이시클릭 C1-C20 헤테로아릴이고;
    R10, R11 및 R12는 독립적으로 H, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카르보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 또는 C1-C20 헤테로아릴이거나 또는
    R10 및 R11은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1 이상의 추가의 고리 원자를 임의로 포함하는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 C3-C20 헤테로시클릭 고리를 임의로 형성하며, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 옥소, (CH2)mOR10, NR10R11, CF3, F, Cl, Br, I, SO2R10, C(=O)R10, NR12C(=Y)R11, NR12S(O)2R11, C(=Y)NR10R11, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카르보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 및 C1-C20 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 기로 임의로 치환되며;
    R14 및 R15는 H, C1-C12 알킬 또는 -(CH2)n-아릴로부터 독립적으로 선택되거나 또는,
    R14 및 R15는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 포화 또는 부분 불포화 C3- C12 카르보시클릭 고리를 형성하며,
    R16 및 R17은 독립적으로 H, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카르보시클릴 또는 C6-C20 아릴이고,
    R18 및 R19는 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 C3-C20 헤테로시클릭 고리를 형성하며,
    여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 융합된 바이시클릭 C4-C20 헤테로시클릴 및 융합된 바이시클릭 C1-C20 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, CN, CF3, -NO2, 옥소, R10, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -(CR14R15)nNR10R11, -(CR14R15)nOR10, -NR10R11, -NR12C(=Y)R10, -NR12C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12SO2R10, =NR12, OR10, -OC(=Y)R10, -OC(=Y)OR10, -OC(=Y)NR10R11, -OS(O)2(OR10), -OP(=Y)(OR10)(OR11), -OP(OR10)(OR11), SR10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -S(O)(OR10), -S(O)2(OR10), -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, -SC(=Y)NR10R11, C1-C12 임의로 치환된 알킬, C2-C8 임의로 치환된 알케닐, C2-C8 임의 로 치환된 알키닐, C3-C12 임의로 치환된 카르보시클릴, C2-C20 임의로 치환된 헤테로시클릴, C6-C20 임의로 치환된 아릴, C1-C20 임의로 치환된 헤테로아릴, -(CR14R15)t-NR12C(=O)(CR14R15)NR10R11 및 (CR4R5)t-NR10R11로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 기로 임의로 치환되며;
    Y는 O, S 또는 NR12이고;
    m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며;
    n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; 및
    t는 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
  2. 제1항에 있어서, X는 S이고, 하기 화학식 Ia-S를 갖는 화학식 Ia인 것인 화합물:
    화학식 Ia-S
    Figure 112008081491027-PCT00155
  3. 제1항에 있어서, X는 S이고, 하기 화학식 Ib-S를 갖는 화학식 Ib인 것인 화 합물:
    화학식 Ib-S
    Figure 112008081491027-PCT00156
  4. 제1항에 있어서, X는 O이고, 하기 화학식 Ia-O를 갖는 화학식 Ia인 것인 화합물:
    화학식 Ia-O
    Figure 112008081491027-PCT00157
  5. 제1항에 있어서, X는 O이고, 하기 화학식 Ib-O를 갖는 화학식 Ib인 것인 화합물:
    화학식 Ib-O
    Figure 112008081491027-PCT00158
  6. 제1항에 있어서, R1은 H인 것인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R1은 -(CR14R15)tNR10R11이고, 여기서 t는 2 또는 3이고, R10 및 R11은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 C3-C20 헤테로시클릭 고리를 형성하는 것인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R1은 -(CR14R15)nNR12S(O)2R10이고, 여기서 n은 1 또는 2이며; R12, R14 및 R15는 H 및 C1-C12 알킬로부터 독립적으로 선택되며; R10은 C1-C12 알킬 또는 C6-C20 아릴인 것인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R1은 -(CR14R15)nOR10이고, 여기서 n은 1 또는 2이며, R10, R14 및 R15는 H 및 C1-C12 알킬로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R1은 -(CR14R15)nS(O)2R10이고, 여기서 n은 1 또는 2이고, R14 및 R15는 H인 것인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, R10은 C1-C12 알킬 또는 C6-C20 아릴인 것인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, R1은 -(CR14R15)nS(O)2NR10R11이고, 여기서 n은 1 또는 2이고, R14 및 R15는 H인 것인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, R1은 -C(=Y)NR10R11이고, 여기서 Y는 O이고, R10 및 R11은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 C2-C20 헤테로시클릭 고리를 형성하는 것인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, R10 및 R11은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 피롤리디닐로부터 선택된 C2-C20 헤테로시클릭 고리를 형성하는 것인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, R1은 -C(=Y)NR10R11이고, 여기서 Y는 O이며, R10 및 R11은 H 및 C1-C12 알킬로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, R1은 -C(=Y)NR10R11이고, 여기서 Y는 O이고, R10 및 R11은 H, C3-C12 카르보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 및 C1-C20 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, R1은 -NHR12이고, 여기서 R12는 C3-C12 카르보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 또는 C1-C20 헤테로아릴인 것인 화합물.
  18. 제17항에 있어서, R12는 페닐 또는 4-피리딜인 것인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, R1은 -NR12C(=Y)R11이고, 여기서 Y는 O이고, R12는 H 또는 C1-C12 알킬이고, R11은 C1-C12 알킬, C3-C12 카르보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 또는 C1-C20 헤테로아릴인 것인 화합물.
  20. 제19항에 있어서, R11은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 2,2-디메틸프로필 및 t-부틸로부터 선택되는 것인 화합물.
  21. 제19항에 있어서, R11은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실로부터 선택되는 것인 화합물.
  22. 제1항에 있어서, R1은 -NR12S(O)2R10이고, 여기서 R12는 H 또는 C1-C12 알킬이고, R10은 C1-C12 알킬, C3-C12 카르보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 또는 C1-C20 헤테로아릴인 것인 화합물.
  23. 제1항에 있어서, R1은 S(O)2NR10R11이고, 여기서 R10 및 R11은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 피롤리디닐로부터 선택된 C2-C20 헤테로시클릭 고리를 형성하는 것인 화합물.
  24. 제1항에 있어서, R1은 S(O)2NR10R11이며, 여기서 R10 및 R11은 H 및 C1-C12 알킬로부터 독립적으로 선택된 것인 화합물.
  25. 제24항에 있어서, R10 및 R11은 H, 치환된 에틸 및 치환된 프로필로부터 독립적으로 선택된 것인 화합물.
  26. 제1항에 있어서, R1은 C2-C12 알킬인 것인 화합물.
  27. 제1항에 있어서, R1은 C2-C8 알케닐인 것인 화합물.
  28. 제1항에 있어서, R1은 C2-C8 알키닐인 것인 화합물.
  29. 제28항에 있어서, C2-C8 알키닐은 C2-C20 헤테로시클릴로 치환된 것인 화합물.
  30. 제29항에 있어서, C2-C20 헤테로시클릴은 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 피롤리디닐로부터 선택된 것인 화합물.
  31. 제30항에 있어서, R1은 기
    Figure 112008081491027-PCT00159
    로부터 선택된 것인 화합물.
  32. 제1항에 있어서, R1은 C6-C20 아릴인 것인 화합물.
  33. 제32항에 있어서, R1은 임의로 치환된 페닐인 것인 화합물.
  34. 제33항에 있어서, 페닐은 N-메틸카르복스아미드, 이소프로필설포닐아미노, 메틸설포닐, 2-히드록시-2-메틸프로판아미드, 2-히드록시프로판아미드, 2-메톡시아세트아미드, (프로판-2-올)설포닐, 2-아미노-2-메틸프로판아미드, 2-아미노아세트아미드, 2-히드록시아세트아미드, 메틸설포닐아미노, 2-(디메틸아미노)아세트아미드, 아미노, 아세틸아미노, 카르복스아미드, (4-메틸설포닐피페라지노)-1-메틸, (4-메틸피페라지노)-1-메틸, 히드록시메틸 및 메톡시로부터 선택된 1 이상의 기로 치환된 것인 화합물.
  35. 제1항에 있어서, R1은 C3-C12 카르보시클릴인 것인 화합물.
  36. 제1항에 있어서, R1은 C2-C20 헤테로시클릴인 것인 화합물.
  37. 제1항에 있어서, R1은 C1-C20 헤테로아릴인 것인 화합물.
  38. 제37항에 있어서, R1은 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜 또는 5-피리미디닐인 것인 화합물.
  39. 제1항에 있어서, R2는 H인 것인 화합물.
  40. 제1항에 있어서, R3은
    Figure 112008081491027-PCT00160
    Figure 112008081491027-PCT00161
    Figure 112008081491027-PCT00162
    로부터 선택되며, 여기서 파상선은 결합 부위를 나타내는 것인 화합물.
  41. 제1항에 있어서, R3은
    Figure 112008081491027-PCT00163
    Figure 112008081491027-PCT00164
    로부터 선택되며, 여기서 파상선은 결합 부위를 나타내는 것인 화합물.
  42. 제40항에 있어서, R3은 1H-인다졸-4-일인 것인 화합물.
  43. 제40항에 있어서, R3은 1H-인돌-4-일인 것인 화합물.
  44. 제1항에 있어서,
    3-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-N-메틸벤즈아미드;
    2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노-6-(3-이소프로필설포닐아미노페닐)티에노[3,2-d]피리미딘;
    (S)-1-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)에탄올;
    (R)-1-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)에탄올;
    2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노-6-(프로필설포닐)티에노[2,3-d]피리미딘;
    2-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-1-메톡시프로판-2-올;
    2-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노푸로[3,2-d]피리미딘-6-일)프로판-2-올;
    2-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-1,3-디메톡시프로판-2-올;
    2-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-1-(디에틸 아미노)프로판-2-올;
    1-(4-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-4-히드록시피페리딘-1-일)에타논;
    2-(1H-인다졸-4-일)-6-(3-(메틸설포닐)페닐)-4-모르폴리노푸로[3,2-d]피리미딘;
    N-(3-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드;
    (2S)-N-(3-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐)-2-히드록시프로판아미드;
    (2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메탄올;
    (2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메탄아민;
    (2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메탄(메틸설포닐)아민;
    2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노-N-(피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-아민;
    2-(4-(2-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)에틸)피페라진-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드;
    N-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-메톡시- 아세트아미드;
    N-(3-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐)- 2-메톡시아세트아미드;
    2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노-N-(피리딘-2-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-아민;
    (2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)(4-메틸피페라진-1-일)메타논;
    (2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)(4-히드록시피페리딘-1-일)메타논;
    (2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)(4-아세틸피페라진-1-일)메타논;
    (2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)(4-메틸설포닐피페라진-1-일)메타논;
    2-(1H-인다졸-4-일)-N-이소프로필-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    N-(2-히드록시에틸)-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    N-에틸-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    2-(1H-인다졸-4-일)-N,N-디메틸-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르 복스아미드;
    2-(1H-인다졸-4-일)-N-메틸-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    4-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-테트라히드로-2H-티오피란-4-올;
    1-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)시클로부탄올;
    6-클로로-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘;
    (R)-1-(3-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐설포닐)프로판-2-올;
    N-(3-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐)-2-아미노-2-메틸프로판아미드;
    N-(3-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐)-2-아미노아세트아미드;
    (S)-1-(3-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐설포닐)프로판-2-올;
    N-(3-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐)-2-히드록시아세트아미드;
    2-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)프로판-2-올;
    2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산;
    2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    6-((3-메톡시프로필설포닐)메틸)-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘;
    2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노-6-(2-(4-메틸설포닐피페라진-1-일)에틸)티에노[3,2-d]피리미딘;
    3-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-N-메틸프로판아미드;
    2-(1H-인다졸-4-일)-6-((메틸설포닐)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘;
    3-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-프로판아미드;
    3-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-N,N-디메틸프로판아미드;
    3-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)-1-(4-메틸설포닐피페라진-1-일)프로파논;
    2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노-N-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-6-아민;
    3-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)벤젠메틸설폰아미드;
    N-(3-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐)- 2-(디메틸아미노)아세트아미드;
    2-(1H-인다졸-4-일)-6-(3-메톡시피리딘-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘;
    3-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)펜탄-3-올;
    6-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘;
    6-(2-플루오로피리딘-3-일)-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘;
    2-(1H-인다졸-4-일)-6-(4-메톡시피리딘-3-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘;
    3-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)벤젠아민;
    2-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)벤즈아미드;
    N-(2-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐)- 아세트아미드;
    3-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)벤즈아미드;
    N-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)프로피온아미드;
    N-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)아세트아미 드;
    N-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)이소부티르아미드;
    N-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)벤즈아미드;
    3-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노-6-(2-(4-메틸설포닐피페라진-1-일)프로필)티에노[3,2-d]피리미딘;
    (2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)(4-(메틸아세트아미도)피페리딘-1-일)메타논;
    (2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)(3-(메틸설포닐)피롤리딘-1-일)메타논;
    2-(1H-인다졸-4-일)-N-(2-(메틸설포닐)에틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    N-에틸-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    2-(1H-인다졸-4-일)-N-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    N-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)시클로프로판카르복스아미드;
    N-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-3,3-디메 틸부탄아미드;
    2-(2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘;
    2-(1H-인다졸-4-일)-6-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로프-1-이닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘;
    2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노-6-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-이닐)티에노[3,2-d]피리미딘;
    2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노-6-(3-모르폴리노프로프-1-이닐)티에노[3,2-d]피리미딘;
    2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노-6-(3-(4-메틸설포닐피페라진-1-일)티에노[3,2-d]피리미딘;
    (2-(1H-인돌-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메탄올;
    2-(1H-인다졸-4-일)-6-((1-메틸피페리딘-4-일리덴)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘;
    2-(1H-인다졸-4-일)-6-(4-메톡시-1-메틸피페리딘-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘;
    4-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-1-메틸피페리딘-4-올;
    (2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-N-설포닐메틸-N-(2-모르폴리노에틸)메탄아민;
    (2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-N-메틸설포 닐-N-(2-N,N-디메틸아미노에틸)메탄아민;
    (2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-N-메틸,N-(3-모르폴리노프로필설포닐)메탄아민;
    (2-(1H-인돌-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-N-메틸,N-(3-모르폴리노프로필설포닐)메탄아민;
    2-(1H-인다졸-4-일)-N-(2-메톡시에틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    2-(1H-인돌-4-일)-N-(2-메톡시에틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    (2-(1H-인돌-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-N-메틸-N-(2-N,N-디메틸아미노설포닐)메탄아민;
    2-(1H-인돌-4-일)-6-(2-(메틸설포닐)에틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘;
    N-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-메틸)-N-메틸아세트아미드;
    N-((2-(1H-인돌-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-N-메틸아세트아미드;
    N-((2-(1H-인돌-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-N-(메틸)메틸설폰아미드;
    N-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-N- 메틸설포닐-1-메틸피롤리딘-3-아민;
    2-(1H-인다졸-4-일)-6-(3-((4-메틸설포닐피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘;
    2-(1H-인다졸-4-일)-6-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘;
    4-(4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)인돌린-2-온;
    2-(1H-인돌-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘;
    2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노-6-(피리미딘-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘;
    2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노-6-페닐푸로[3,2-d]피리미딘;
    N-(시클로프로필메톡시)-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노-6-(1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘;
    2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노-6-페닐티에노[3,2-d]피리미딘;
    (S)-1-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸아미노)프로판-2-올;
    2-(1H-인다졸-4-일)-N-(메틸설포닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    6-(이소부틸아미노설포닐)-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘;
    6-(3-히드록시페닐아미노설포닐)-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘;
    6-((4-피페라진-2-온)설포닐)-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘;
    6-(4-메틸피페라진설포닐)-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘;
    6-(2-히드록시메틸피페리딘설포닐)-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘;
    6-(3-히드록시메틸피페리딘설포닐)-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘;
    6-(4-히드록시메틸피페리딘설포닐)-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘;
    6-(4-(2-히드록시에틸)피페리딘설포닐)-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘;
    6-(4-(2-히드록시에틸)피페라진설포닐)-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘;
    6-(4-히드록시피페리딘설포닐)-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘;
    6-(3-히드록시피롤리딘설포닐)-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘;
    6-(2-피페리디닐에틸아미노설포닐)-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘;
    6-(2-N-모르폴리노에틸아미노설포닐)-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘;
    6-(3-메톡시프로필아미노설포닐)-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘;
    6-(N,N-비스-2-히드록시에틸아미노설포닐)-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘;
    6-(2-히드록시에틸아미노설포닐)-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘;
    6-(디메틸아미노설포닐)-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘;
    6-(메틸아미노설포닐)-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘;
    2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-아민;
    2-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일아미노)에탄올;
    (2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-N-설포닐메틸-N-(2-메톡시에틸)메탄아민;
    1-(4-(4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)인돌린-1-일)에타논;
    2-(1H-인다졸-6-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘;
    4-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-1-((티아졸-2-일)메틸)피페리딘-4-올;
    4-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-1-(메틸- 설포닐)피페리딘-4-올;
    4-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-1-((피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-올;
    2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노-6-페닐푸로[3,2-d]피리미딘;
    2-(1H-인다졸-4-일)-6-(메틸설포닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘;
    2-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)프로판-2-올;
    2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-(N-페닐설포닐)카르복스아미드;
    (3-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐)메탄올;
    N-(3-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐)아세트아미드;
    2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노-6-(피리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘;
    2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노-6-(피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘;
    2-(1H-인다졸-4-일)-6-(3,4-디메톡시페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미 딘;
    2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노-6-(4-아세틸피페라지노설포닐)티에노[3,2-d]피리미딘;
    2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노-6-(4-메틸설포닐피페라지노설포닐)티에노[3,2-d]피리미딘;
    (2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)메타논;
    N-벤질-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    N-(3-히드록시페닐)-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노-N-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    N-((디메틸카르바모일)메틸)-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    (2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)메타논;
    (2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)(피페라진-2-온)메타논;
    (2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)(4-히드록시 피페리딘-1-일)메타논;
    (2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)(모르폴리노)메타논;
    (2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)메타논;
    N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노-N-(2-모르폴리노에틸)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    2-(1H-인다졸-4-일)-N-이소부틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    N,N-비스(2-히드록시에틸)-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    2-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)에탄올;
    N-(1-히드록시프로판-2-일)-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    (2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)(4-메틸피페라진-1-일)메타논;
    (2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)(4-메틸설포닐피페라진-1-일)메타논;
    2-(1H-인다졸-4-일)-N,N-디메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    2-(1H-인다졸-4-일)-6-(4-(메틸설포닐)페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘;
    2-(1H-인다졸-4-일)-6-(3-(메틸설포닐)페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘;
    N-(2-히드록시에틸)-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    (2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)(4-아세틸피페라진-1-일)메타논;
    (4-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐)메탄올;
    1-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-메틸프로판-2-올;
    2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘;
    2-(1H-인돌-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘;
    2-(1H-인돌-6-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘;
    N-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-N- (메틸)메틸설폰아미드;
    N-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)아세트아미드;
    N-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)벤즈아미드;
    N-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피콜린아미드;
    N-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)니코틴아미드;
    N-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)이소니코틴아미드;
    3-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-1-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온;
    2-(1H-인다졸-4-일)-6-(메톡시메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘;
    6-((벤질옥시)메틸)-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘;
    6-(((피리딘-2-일)메톡시)메틸)-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘;
    6-(((피리딘-3-일)메톡시)메틸)-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘;
    6-(((피리딘-4-일)메톡시)메틸)-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘; 및
    2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노-6-(펜옥시메틸)티에노[3,2-d]피리미딘으로부터 선택되는 것인 화합물.
  45. 제1항에 있어서,
    N-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)벤즈아미드;
    N-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피콜린아미드;
    N-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)니코틴아미드;
    N-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)아세트아미드;
    N-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)이소니코틴아미드;
    2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노푸로[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    (2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노푸로[3,2-d]피리미딘-6-일)(4-N-메틸설포닐피페라진-1-일)메타논;
    2-(1H-인다졸-4-일)-N-메틸-4-모르폴리노푸로[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아 미드;
    (S)-1-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노푸로[3,2-d]피리미딘-6-일)에탄올;
    (R)-1-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노푸로[3,2-d]피리미딘-6-일)에탄올;
    (2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노푸로[3,2-d]피리미딘-6-일)메탄올;
    2-(1H-인다졸-4-일)-6-(4-메톡시피리딘-3-일)-4-모르폴리노푸로[3,2-d]피리미딘;
    2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노-6-(3-(모르폴리노메틸)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘;
    메틸 3-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-5-아미노벤조에이트;
    N-(3-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸아미노)페닐)아세트아미드;
    N-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)벤젠아민;
    3-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸아미노)벤즈아미드;
    (2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-N,N-디메틸메탄아민;
    N-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)모르 폴린-4-카르복스아미드;
    (2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-N-페닐설포닐메탄아민;
    3-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-1,1-디메틸우레아;
    1-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)에탄올;
    2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)설폰아미드;
    2-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)프로판-2-아민;
    3-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)옥사졸리딘-2-온;
    6-((1H-이미다졸-1-일)메틸)-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘;
    6-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘;
    2-(1H-인다졸-4-일)-6-(메톡시메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘;
    6-((벤질옥시)메틸)-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘;
    2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노-6-(펜옥시메틸)티에노[3,2-d]피리미딘;
    6-(((피리딘-2-일)메톡시)메틸)-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2 -d]피리미딘;
    4-모르폴리노-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-7-(티아졸-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘;
    6-(((피리딘-3-일)메톡시)메틸)-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘;
    6-(((피리딘-4-일)메톡시)메틸)-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘;
    2-(2-(1H-인돌-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)프로판-2-올;
    N-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드;
    N-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-2-히드록시아세트아미드;
    N-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-3-(메틸설포닐)벤즈아미드;
    6-((1H-피라졸-1-일)메틸)-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘;
    1-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온;
    3-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노푸로[3,2-d]피리미딘-6-일)-N-메틸설포닐벤젠아민;
    2-(1H-인다졸-4-일)-6-(이속사졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘;
    3-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-N-에틸벤즈아미드;
    N-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-2-(N-메틸설포닐아미노)아세트아미드;
    N-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-2-아미노아세트아미드;
    2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노-6-(1-(4-N-메틸설포닐피페라진-1-일)에틸)티에노[3,2-d]피리미딘;
    2-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메톡시)-N,N-디메틸아세트아미드;
    2-(1H-인다졸-4-일)-6-((E)-3-메톡시프로프-1-에닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘;
    2-(1H-인다졸-4-일)-6-(3-메톡시페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘;
    3-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-N-((S)-2-히드록시프로필)벤즈아미드;
    (3-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐)(모르폴리노)메타논;
    3-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)벤조산;
    (3-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐)(4- 메틸피페라진-1-일)메타논;
    3-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)벤즈아미드;
    N-(3-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노푸로[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐)아세트아미드;
    5-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-N-((S)-2-히드록시프로필)피리딘-3-카르복스아미드;
    5-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)피리딘-3-카르복스아미드;
    5-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-N-메틸피리딘-3-카르복스아미드;
    2-(2-(1H-인돌-6-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)프로판-2-올;
    2-(4-모르폴리노-2-(퀴놀린-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)프로판-2-올;
    (5-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)(모르폴리노)메타논;
    (5-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)(4-메틸피페라진-1-일)메타논;
    5-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-카르복실산;
    N-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-2- (디메틸아미노)아세트아미드;
    2-(4-모르폴리노-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)프로판-2-올;
    N-(3-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐)-N-메틸아세트아미드;
    (2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)(4-N-메틸설포닐피페리딘-4-일)메탄올;
    1-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노푸로[3,2-d]피리미딘-6-일)에탄올;
    2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노-6-((피리딘-3-일옥시)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘;
    7-메틸-6-(5-(메틸설포닐)피리딘-3-일)-4-모르폴리노-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘;
    6-((헥사히드로-2-메틸설포닐피롤로[3,4-c]피롤-5(1H)-일)메틸)-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘;
    3-(2-(1H-인다졸-4-일)-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-N-메틸벤즈아미드;
    N-(3-(2-(1H-인다졸-4-일)-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐)아세트아미드;
    2-(1H-인다졸-4-일)-7-메틸-6-(3-(메틸설포닐)페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘;
    2-(1H-인다졸-4-일)-6-(4-메톡시피리딘-3-일)-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘;
    N-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-3-메톡시벤즈아미드;
    N-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-4-메톡시벤즈아미드;
    N-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-4-메톡시벤젠아민;
    2-(1H-인다졸-4-일)-6-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘;
    N-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-2-메톡시벤젠아민;
    3-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸아미노)-N-메틸벤즈아미드;
    N-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-6-메톡시피리딘-3-아민;
    N-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피리딘-3-아민;
    N-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-4-모르폴리노벤젠아민;
    N-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-1H-피라졸-5-아민;
    N-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-1,3-디히드로벤조[c]티오펜-1,1-디옥시드-5-아민;
    N-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-6-모르폴리노피리딘-3-아민;
    N1-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-3-메틸설포닐아미노벤젠-1-아민;
    N-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-3 -(메틸설포닐)벤젠아민;
    (2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-N-시클로프로필설포닐메탄아민;
    N-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-2-(3-메톡시페닐)아세트아미드;
    N-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-2-(4-메톡시페닐)아세트아미드;
    (2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-N-메틸설포닐메탄아민;
    2-(N-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-N,N-비스-(N-시클로프로필아세트아미드)메탄아민;
    2-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸아미노)-N-시클로프로필아세트아미드;
    N-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-2-(메틸설포닐)에탄아민;
    N-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-3-(메틸설포닐)프로판-1-아민;
    N-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-3-(디메틸아미노설포닐)프로판-1-아민;
    N-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-N-메틸(페닐)메탄아민;
    N-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(3-메톡시페닐)-N-메틸메탄아민;
    N-(2-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)프로판-2-일)벤즈아미드;
    (2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-N-메틸메탄아민;
    N-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-N-메틸벤즈아미드;
    N-((2-(1H-인다졸-4-일)-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-N-메틸설포닐메탄아민;
    N-((2-(1H-인돌-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-N-메틸아세트아미드;
    N-(3-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)아세트아미드;
    2-(1H-인다졸-4-일)-6-(3-(메틸설포닐)페닐)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘;
    7-메틸-6-(3-(메틸설포닐)페닐)-4-모르폴리노-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘;
    2-(1H-인다졸-4-일)-6-(4-메톡시피리딘-3-일)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘;
    2-(1H-인다졸-4-일)-6-(1H-인돌-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘;
    2-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-N-메틸설포닐프로판-2-아민;
    N-(2-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)프로판-2-일)아세트아미드;
    2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노-6-(6-모르폴리노피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘;
    2-(1H-인다졸-4-일)-6-(2-(4-N-메틸설포닐피페라진-1-일)프로판-2-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘;
    2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르보니트릴;
    N-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-2-메톡시-N-메틸아세트아미드;
    (2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)(4-(메틸티오)페닐)메탄올;
    (2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)-N-메틸설포닐,N-메틸메탄아민;
    N-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸)-N-메틸아세트아미드;
    N-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-2-히드록시-N,2-디메틸프로판아미드;
    N-((2-(1H-인다졸-4-일)-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-N-메틸아세트아미드;
    N-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-2-히드록시-N-메틸아세트아미드;
    N-(2-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)프로판-2-일)니코틴아미드;
    N-(2-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)프로판-2-일)-3-메톡시벤즈아미드;
    N-(2-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)프로판-2-일)-4-메톡시벤즈아미드;
    (2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)(4-(메틸설포닐)페닐)메탄올;
    2-(2-(2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)프로판-2-올;
    (S)-1-(3-(7-메틸-4-모르폴리노-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐설포닐)프로판-2-올;
    7-메틸-6-(3-(N-모르폴리노)설포닐)페닐)-4-모르폴리노-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘;
    N-메틸,N-메틸설포닐(4-모르폴리노-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메탄아민;
    6-(3-(메틸설포닐)페닐)-4-모르폴리노-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘;
    4-모르폴리노-6-페닐-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘;
    7-메틸-4-모르폴리노-6-페닐-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘;
    (2S)-2-히드록시-N-((3-(7-메틸-4-모르폴리노-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐)메틸)프로판아미드;
    2-(4-모르폴리노-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)프로판-2-올;
    7-메틸-6-(3-(2-히드록시에틸아미노설포닐)페닐)-4-모르폴리노-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘;
    N-메틸설포닐(3-(7-메틸-4-모르폴리노-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐)메탄아민;
    (4-히드록시피페리딘-1-일)(3-(7-메틸-4-모르폴리노-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐)메타논;
    N-(2-히드록시에틸)-3-(7-메틸-4-모르폴리노-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)벤즈아미드;
    (3-(7-메틸-4-모르폴리노-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논;
    4-모르폴리노-6-(6-모르폴리노피리딘-3-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘;
    4-(4-모르폴리노-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)티아졸-2-아민;
    6-(7-메틸-6-(3-(메틸설포닐)페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    2-(2-(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)프로판-2-올;
    2-메틸-6-(7-메틸-6-(3-(메틸설포닐)페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    2-(2-(2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)프로판-2-올;
    5-(7-메틸-4-모르폴리노-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-N-(2-모르폴리노에틸)피리딘-2-아민;
    3-(5-(7-메틸-4-모르폴리노-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-2-일아미노)프로판-1,2-디올;
    2-(2-(5-(7-메틸-4-모르폴리노-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-2-일아미노)에톡시)에탄올;
    N-메틸(4-모르폴리노-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메탄아민;
    1-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)피롤리딘-2-온;
    3-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)옥사졸리딘-2-온;
    2-(4-모르폴리노-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)프로판-2-올;
    (4-메틸피페라진-1-일)(3-(4-모르폴리노-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)메타논;
    2-(2-(2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-4-모르폴리노티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)프로판-2-올;
    N-(3-(4-모르폴리노-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)벤질)메탄설폰아미드;
    N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-((4-모르폴리노-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸)메탄설폰아미드;
    2-(4-모르폴리노-2-(퀴놀린-3-일)티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)프로판-2-올; 및
    4-(6-(3-(메틸설포닐)페닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)모르폴린으로부터 선택되는 것인 화합물.
  46. 제1항의 화합물 및 약학적 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  47. 제46항에 있어서, 화학요법제, 항염증제, 면역조절제, 향신경성 요인, 심혈관 질환 치료제, 간 질환 치료제, 항-바이러스 제, 혈액 질환 치료제, 당뇨병 치료제 또는 면역결핍 질환 치료제로부터 선택된 추가의 치료제를 더 포함하는 것인 조성물.
  48. PI3 키나제 활성을 검출 가능하게 억제하는 양의 제1항의 화합물 및 약학적 허용 가능한 담체, 아쥬번트 또는 비이클을 포함하는 조성물.
  49. 제1항의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 암, 뇌졸중, 당뇨병, 간비대, 심혈관 질환, 알츠하이머 질환, 낭성 섬유증, 바이러스 질환, 자가면역 질환, 죽상동맥경화증, 재협착, 건선, 알러지 질환, 염증, 신경계 질환, 호르몬-관련 질환, 장기 이식과 관련된 상태, 면역결핍 질환, 파괴성 골 질환, 증식 질환, 감염 질환, 세포 사멸과 관련된 상태, 트롬빈-유발 혈소판 응집, 만성 골수성 백혈병(CML), 간 질환, T 세포 활성화를 포함한 병적 면역 상태 및 CNS 질환으로 구성된 군으로부터 선택된 질환 또는 상태의 경중도를 치료 또는 경감시키는 방법.
  50. 치료적 유효량의 제1항의 화합물을, 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 암의 치료 방법.
  51. 제50항에 있어서, 암은 결장, 유방, 뇌, 간, 난소, 위, 폐 및 두경부의 고형 종양으로부터 선택되는 것인 방법.
  52. 제50항에 있어서, 암은 아교모세포종, 흑색종, 전립선, 자궁내막, 난소, 유방, 폐, 두경부, 간세포성 및 갑상선 암으로부터 선택되는 것인 방법.
  53. 제50항에 있어서, 암은 유방, 난소, 자궁경부, 전립선, 고환, 비뇨생식관, 식도, 후두, 아교모세포종, 신경모세포종, 위, 피부, 각질가시세포종, 폐, 표피양 암종, 대세포 암종, 비-소세포 폐 암종 (NSCLC), 소세포 암종, 폐 선암종, 골, 결 장, 선종, 췌장, 선암종, 갑상선, 소포 암종, 미분화 암종, 유두 암종, 정상피종, 흑색종, 육종, 방광 암종, 간 암종 및 담즙 통과, 신장 암종, 골수양 질환, 림프구 질환, 모발상 세포, 협면 와동 및 인두(구강), 입술, 혀, 입, 인두, 소장, 결장-직장, 대장, 직장, 뇌 및 중추신경계, 호지킨 및 백혈병으로부터 선택되는 것인 방법.
  54. 제1항의 화합물을 약학적 허용 가능한 담체와 혼합하는 것을 포함하는 약학적 조성물의 제조 방법.
  55. 암의 예방적 또는 치료적 치료를 위한 약제의 제조에서의 제1항에 의한 화합물의 용도.
  56. 암의 치료를 위한 제1항에 의한 화합물의 용도.
  57. 지질 키나제를 유효 억제량의 제1항의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 지질 키나제 활성의 억제 또는 조정 방법.
  58. 제57항에 있어서, 지질 키나제는 PI3K인 것인 방법.
  59. 제58항에 있어서, PI3K는 p110α 서브유니트인 것인 방법.
  60. 치료적 유효량의 제1항의 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 지질 키나제 활성의 억제 또는 조정 방법.
  61. 제60항에 있어서, 지질 키나제는 PI3K인 것인 방법.
  62. a) 제1항의 화합물을 포함하는 제1의 약학적 조성물; 및
    b) 사용을 위한 지시 사항을 포함하는, PI3K-매개 상태의 치료를 위한 키트.
  63. 제62항에 있어서, (c) 제2의 약학적 조성물을 더 포함하며, 상기 제2의 약학적 조성물은 항-과다증식 활성을 갖는 제2의 화합물을 포함하는 것인 키트.
  64. 제63항에 있어서, 치료를 필요로 하는 환자에게 상기 제1의 및 제2의 약학적 조성물의 동시, 순차 또는 별도의 투여를 위한 지시 사항을 더 포함하는 것인 키트.
  65. 제63항에 있어서, 상기 제1의 및 제2의 약학적 조성물은 분리된 용기내에 수용되는 것인 키트.
  66. 제63항에 있어서, 상기 제1의 및 제2의 약학적 조성물은 동일한 용기내에 수 용되는 것인 키트.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101255939B1 (ko) * 2011-05-31 2013-04-23 동화약품주식회사 4-(1ｈ-인다졸-6-일아미노)-ｎ-아이소프로필-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복스아미드 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 조성물

Families Citing this family (111)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2264819C (en) * 1996-09-04 2010-03-23 Intertrust Technologies Corp. Trusted infrastructure support systems, methods and techniques for secure electronic commerce, electronic transactions, commerce process control and automation, distributed computing, and rights management
KR101422301B1 (ko) * 2006-04-26 2014-07-30 에프. 호프만-라 로슈 아게 약학적 화합물
KR101402474B1 (ko) 2006-04-26 2014-06-19 제넨테크, 인크. 포스포이노시티드 3-키나제 억제제 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물
US7888352B2 (en) 2006-12-07 2011-02-15 Piramed Limited Phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and methods of use
ZA200904531B (en) * 2006-12-07 2010-09-29 Hoffmann La Roche Phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and methods of use
CN101616672A (zh) * 2007-02-20 2009-12-30 诺瓦提斯公司 作为脂质激酶和mTOR双重抑制剂的咪唑并喹啉类
ATE510841T1 (de) * 2007-06-12 2011-06-15 Hoffmann La Roche Thiazoliopyrimidine und ihre verwendung als hemmer der phosphatidylinositol-3 kinase
MX338504B (es) * 2007-09-12 2016-04-20 Genentech Inc Combinaciones de compuestos inhibidores de fosfoinosituro 3-cinasa y agentes quimioterapeuticos, y metodos de uso.
US7893059B2 (en) 2007-09-24 2011-02-22 Genentech, Inc. Thiazolopyrimidine PI3K inhibitor compounds and methods of use
CA2701292C (en) * 2007-10-25 2015-03-24 Genentech, Inc. Process for making thienopyrimidine compounds
CN101835779B (zh) * 2007-10-26 2014-01-29 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为pi3激酶抑制剂的嘌呤衍生物
GB0721095D0 (en) * 2007-10-26 2007-12-05 Piramed Ltd Pharmaceutical compounds
EP2303311B1 (en) 2008-05-14 2018-08-01 Agriculture Victoria Services Pty Ltd Angiogenin for use in treating skeletal muscle disorders
KR20110042153A (ko) * 2008-05-30 2011-04-25 제넨테크, 인크. 퓨린 ｐｉ３ｋ 억제 화합물 및 사용 방법
BRPI0911688A2 (pt) * 2008-07-31 2015-07-28 Genentech Inc "compostos de pirimidina, composições e métodos de uso"
TWI378933B (en) 2008-10-14 2012-12-11 Daiichi Sankyo Co Ltd Morpholinopurine derivatives
AU2009304598B2 (en) 2008-10-17 2015-01-29 Akaal Pharma Pty Ltd S1P receptors modulators and their use thereof
AU2009304596A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Akaal Pharma Pty Ltd S1P receptors modulators
BRPI0921156A2 (pt) * 2008-11-11 2016-02-23 Xcovery Holding Co Llc inibidores de pi3k/mtor quinase
EP2356117B1 (en) 2008-11-20 2012-09-26 Genentech, Inc. Pyrazolopyridine pi3k inhibitor compounds and methods of use
SG10201504735QA (en) 2009-01-08 2015-07-30 Merck Patent Gmbh Novel polymorphic forms of 3-(1-{3-[5-(1-methyl-piperidin-4ylmethoxy)-pyrimidin-2-yl]-benzyl}-6-oxo-1,6-dihydro-pyridazin-3-yl)-benzonitrile hydrochloride salt and processes of manufacturing thereof
JP5452617B2 (ja) 2009-01-08 2014-03-26 キュリス，インコーポレイテッド 亜鉛結合部分を有するホスホイノシチド３−キナーゼインヒビター
BRPI1006189A2 (pt) 2009-03-12 2020-08-18 Genentech Inc uso de uma combinação terapêutica, formulação farmacêutica, artigo de manufatura, produto, método para determinar compostos a serem utilizados em combinação para o tratamento de uma malignidade hematopoiética e método para selecionar compostos a serem utilizados em combinação para o tratamento de câncer
ES2665277T3 (es) * 2009-03-13 2018-04-25 Katholieke Universiteit Leuven K.U. Leuven R&D Análogos de purina y su uso como agentes inmunosupresores
JP5462932B2 (ja) 2009-03-24 2014-04-02 住友化学株式会社 ボロン酸エステル化合物の製造方法
NZ595372A (en) 2009-03-27 2013-11-29 Vetdc Inc Pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazole sulfonamides and their use in cancer therapy
CA2772371A1 (en) 2009-05-27 2010-12-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic indole-pyrimidine pi3k inhibitor compounds selective for p110 delta, and methods of use
SG175708A1 (en) 2009-05-27 2011-12-29 Genentech Inc Bicyclic pyrimidine pi3k inhibitor compounds selective for p110 delta, and methods of use
EP2445346A4 (en) * 2009-06-24 2012-12-05 Genentech Inc OXOHETEROCYCLIC FUSIONED PYRIMIDINE COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AND METHOD FOR THEIR USE
EP2451802A1 (en) 2009-07-07 2012-05-16 Pathway Therapeutics, Inc. Pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles and their use in cancer therapy
AU2010279384A1 (en) * 2009-08-05 2012-03-01 Wake Forest University Compositions and methods for inducing apoptosis in prostate cancer cells
JP5819831B2 (ja) 2009-08-17 2015-11-24 インテリカイン， エルエルシー 複素環式化合物およびそれらの使用
NZ597983A (en) * 2009-08-20 2014-05-30 Karus Therapeutics Ltd Tricyclic heterocyclic compounds as phosphoinositide 3-kinase inhibitors
CA2773848A1 (en) * 2009-09-09 2011-03-17 Avila Therapeutics, Inc. Pi3 kinase inhibitors and uses thereof
US20130012709A1 (en) * 2009-09-10 2013-01-10 Centre National De La Recherche Scientifique NOVEL INHIBITORS OF STEAROYL-CoA-DESATURASE-1 AND THEIR USES
ES2558742T3 (es) 2009-09-28 2016-02-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Compuestos inhibidores de PI3K de benzoxepina y métodos de uso
WO2011049625A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Mansour Samadpour Method for aflatoxin screening of products
MX352661B (es) 2009-11-05 2017-12-04 Rhizen Pharmaceuticals S A Star Moduladores novedosos de benzopiran cinasa.
EP2498780B1 (en) * 2009-11-12 2016-09-07 F.Hoffmann-La Roche Ag N-9-substituted purine compounds, compositions and methods of use
RU2515541C2 (ru) * 2009-11-12 2014-05-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг N-7 замещенные пурины и пиразолопиримидины, их композиции и способы применения
US8633183B2 (en) * 2010-01-26 2014-01-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh 5-alkynyl-pyrimidines
US8440651B2 (en) 2010-02-22 2013-05-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrido[3,2-d]pyrimidine PI3K delta inhibitor compounds and methods of use
UY33304A (es) * 2010-04-02 2011-10-31 Amgen Inc Compuestos heterocíclicos y sus usos
RU2013104038A (ru) 2010-07-14 2014-08-20 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг СЕЛЕКТИВНЫЕ В ОТНОШЕНИИ PI3K p110 ДЕЛЬТА ПУРИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
AR084312A1 (es) * 2010-12-16 2013-05-08 Genentech Inc Compuestos triciclicos inhibidores de la pi3k y composiciones farmaceuticas
US20140206678A1 (en) * 2011-01-27 2014-07-24 Kadmon Corporation, Llc Inhibitors of mtor kinase as anti -viral agent
BR112013020329A2 (pt) * 2011-02-09 2016-08-02 Hoffmann La Roche compostos heterocíclicos como inibidores da pi3-quinase
US9090628B2 (en) 2011-03-21 2015-07-28 Genentech, Inc. Benzoxazepin compounds selective for PI3K P110 delta and methods of use
WO2012135160A1 (en) 2011-03-28 2012-10-04 Pathway Therapeutics Inc. (alpha- substituted aralkylamino and heteroarylalkylamino) pyrimidinyl and 1,3,5 -triazinyl benzimidazoles, pharmaceutical compositions containing them, and these compounds for use in treating proliferative diseases
ES2733128T3 (es) 2011-04-01 2019-11-27 Curis Inc Inhibidor de fosfoinosítido 3-quinasa con un resto de unión a cinc
CA2833935C (en) 2011-05-04 2020-09-15 Dhanapalan Nagarathnam Novel compounds as modulators of protein kinases
EP2524918A1 (en) 2011-05-19 2012-11-21 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Imidazopyrazines derivates as kinase inhibitors
JP6062442B2 (ja) * 2011-10-13 2017-01-18 ジェネンテック， インコーポレイテッド 薬剤誘発性低酸症の治療
EP2776837A4 (en) * 2011-11-11 2015-05-20 Intellikine Llc COMBINATION OF KINASEINHIBITORS AND THEIR USE
CN102643272B (zh) * 2011-12-30 2015-03-11 沈阳药科大学 新的噻吩并[3,2-d]嘧啶类化合物
GB201204125D0 (en) 2012-03-08 2012-04-25 Karus Therapeutics Ltd Compounds
FR2988722B1 (fr) 2012-04-03 2014-05-09 Sanofi Sa Nouveaux derives de thienopyrimidines, leurs procedes de preparation et leurs utilisations therapeutiques
JP6077642B2 (ja) 2012-04-10 2017-02-08 シャンハイ インリ ファーマシューティカル カンパニー リミティド 縮合ピリミジン化合物、その調製法、中間体、組成物、及び使用
WO2015065716A1 (en) 2013-10-15 2015-05-07 Case Western Reserve University Compositions and methods of modulating short-chain dehydrogenase activity
US9801863B2 (en) 2012-04-16 2017-10-31 Case Western Reserve University Inhibitors of short-chain dehydrogenase activity for modulating hematopoietic stem cells and hematopoiesis
ES2647850T3 (es) 2012-04-16 2017-12-26 Board Of Regents Of The University Of Texas System Composiciones y métodos de modulación de la actividad de 15-PGDH
AU2013258566B2 (en) * 2012-05-07 2017-03-16 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivative and use thereof for medical purposes
AU2013204740C1 (en) 2012-05-10 2015-10-01 Agriculture Victoria Services Pty Ltd Methods of treating cancer using angiogenin or an angiogenin agonist
KR20160027219A (ko) 2012-05-23 2016-03-09 에프. 호프만-라 로슈 아게 내배엽 및 간세포를 수득하고 사용하는 조성물 및 방법
MX2014014831A (es) 2012-06-08 2015-02-12 Hoffmann La Roche Selectividad de mutante y combinaciones de un compuesto inhibidor de fosfoinositida 3 cinasa y agentes quimioterapeuticos para el tratamiento de cancer.
EP2870157B1 (en) 2012-07-04 2017-08-30 Rhizen Pharmaceuticals S.A. Selective pi3k delta inhibitors
KR101697444B1 (ko) 2012-08-30 2017-01-17 에프. 호프만-라 로슈 아게 다이옥시노- 및 옥사진-[2,3-d]피리미딘 pi3k 억제제 화합물 및 사용 방법
EP2914260A1 (en) 2012-10-31 2015-09-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for preventing antiphospholipid syndrome (aps)
IN2015DN03235A (ko) 2012-11-07 2015-10-02 Karus Therapeutics Ltd
RU2015148359A (ru) * 2013-04-12 2017-05-15 Асана Биосайенсис, Ллк Хиназолины и азахиназолины - двойные ингибиторы путей ras/raf/mek/erk и pi3k/akt/pten/mtor
PT2994465T (pt) 2013-05-10 2018-10-25 Karus Therapeutics Ltd Novos inibidores de histona desacetilase
DE102013008118A1 (de) * 2013-05-11 2014-11-13 Merck Patent Gmbh Arylchinazoline
WO2014203129A1 (en) 2013-06-19 2014-12-24 Olema Pharmaceuticals, Inc. Combinations of benzopyran compounds, compositions and uses thereof
JP6441910B2 (ja) 2013-09-30 2018-12-19 シャンハイ インリ ファーマシューティカル カンパニー リミティド 縮合ピリミジン化合物、中間体、その調製方法、組成物及び使用
JP6139789B2 (ja) 2013-10-16 2017-05-31 シャンハイ インリ ファーマシューティカル カンパニー リミティド 縮合複素環化合物、その調製方法、医薬組成物及びその使用
MX2016010056A (es) 2014-02-06 2016-11-15 Abbvie Inc 6-heteroariloxi o 6-ariloxi-quinolina-2-carboxamidas y metodos de uso.
GB201402431D0 (en) 2014-02-12 2014-03-26 Karus Therapeutics Ltd Compounds
GB201419228D0 (en) 2014-10-29 2014-12-10 Karus Therapeutics Ltd Compounds
GB201419264D0 (en) 2014-10-29 2014-12-10 Karus Therapeutics Ltd Compounds
CN107921025A (zh) 2015-03-08 2018-04-17 卡斯西部储备大学 用于治疗纤维症的短链脱氢酶活性的抑制剂
WO2016154075A1 (en) * 2015-03-20 2016-09-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic heteroaryl compounds useful as inhibitors of the par-2 signaling pathway
AR104068A1 (es) 2015-03-26 2017-06-21 Hoffmann La Roche Combinaciones de un compuesto inhibidor de fosfoinosítido 3-cinasa y un compuesto inhibidor de cdk4/6 para el tratamiento del cáncer
JP6669417B2 (ja) * 2015-03-30 2020-03-18 第一三共株式会社 ６−モルホリニル−２−ピラゾリル−９ｈ−プリン誘導体およびｐｉ３ｋ阻害剤としてのそれらの使用
JP2018511616A (ja) * 2015-04-14 2018-04-26 ケース ウエスタン リザーブ ユニバーシティ 短鎖デヒドロゲナーゼ活性を調節する組成物および方法
CA2981159A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods of treatment with taselisib
GB201514758D0 (en) 2015-08-19 2015-09-30 Karus Therapeutics Ltd Formulation
GB201514754D0 (en) 2015-08-19 2015-09-30 Karus Therapeutics Ltd Compounds
GB201514751D0 (en) 2015-08-19 2015-09-30 Karus Therapeutics Ltd Compounds
GB201514760D0 (en) 2015-08-19 2015-09-30 Karus Therapeutics Ltd Compounds and method of use
SG11201804901WA (en) 2015-12-22 2018-07-30 SHY Therapeutics LLC Compounds for the treatment of cancer and inflammatory disease
CN107098846B (zh) * 2016-02-26 2020-10-09 中国医学科学院药物研究所 N-酰基磺酰胺类FBPase抑制剂、其制备方法、药物组合物及用途
US10947225B2 (en) 2016-05-11 2021-03-16 Emory University Phosphotidylinositol 3-kinase inhibitors
WO2018057588A1 (en) * 2016-09-21 2018-03-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Furo[3,2-b]pyridine compounds useful as inhibitors of the par-2 signaling pathway
TW201815787A (zh) 2016-09-23 2018-05-01 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201825465A (zh) 2016-09-23 2018-07-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201813963A (zh) 2016-09-23 2018-04-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
EP3548035A4 (en) 2016-11-30 2020-07-22 Case Western Reserve University COMBINATIONS OF 15 PGDH INHIBITORS WITH CORTICOSTEROIDS AND / OR TNF INHIBITORS AND USES THEREOF
US11718589B2 (en) 2017-02-06 2023-08-08 Case Western Reserve University Compositions and methods of modulating short-chain dehydrogenase
MX2019013862A (es) 2017-05-23 2020-01-20 Mei Pharma Inc Terapia de combinacion.
EA201992780A1 (ru) 2017-06-21 2020-06-02 ШАЙ ТЕРАПЬЮТИКС ЭлЭлСи Соединения, которые взаимодействуют с суперсемейством ras, для лечения рака, воспалительных заболеваний, ras-опатий и фиброзного заболевания
MX2020001727A (es) 2017-08-14 2020-03-20 Mei Pharma Inc Terapia de combinacion.
CN109796465B (zh) * 2017-11-16 2020-07-14 华中科技大学同济医学院附属协和医院 靶向pet显像化合物、包含该化合物的显象剂及其制备方法和用途
BR112021004371A2 (pt) 2018-09-11 2021-05-25 Curis Inc. terapia em combinação com um inibidor de fosfoinositídeo 3-quinase com uma porção de ligação a zinco
WO2020077174A1 (en) * 2018-10-12 2020-04-16 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Phosphodiesterase inhibitors
WO2022103899A1 (en) * 2020-11-10 2022-05-19 Foghorn Therapeutics Inc. Compounds and uses thereof
WO2022184152A1 (zh) * 2021-03-03 2022-09-09 劲方医药科技(上海)有限公司 稠环取代的六元杂环化合物及其制法和用途
WO2022266251A1 (en) * 2021-06-16 2022-12-22 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Compositions for treatment of psoriasis
WO2022268025A1 (zh) * 2021-06-22 2022-12-29 成都苑东生物制药股份有限公司 Atr抑制剂及其用途
KR20230047047A (ko) * 2021-09-30 2023-04-06 한미약품 주식회사 PIKfyve 키나아제 억제제
CN114539293B (zh) * 2022-02-24 2023-09-22 广东晨康生物科技有限公司 一种噻吩并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用
CN117164590A (zh) * 2022-05-25 2023-12-05 沈阳药科大学 稠合嘧啶类衍生物及其应用

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1470356A1 (de) 1964-01-15 1970-04-30 Thomae Gmbh Dr K Neue Thieno[3,2-d]pyrimidine und Verfahren zu ihrer Herstellung
BE754606A (fr) 1969-08-08 1971-02-08 Thomae Gmbh Dr K Nouvelles 2-aminoalcoylamino-thieno(3,2-d)pyrimidines et leurs procedesde fabrication
BE759493A (fr) 1969-11-26 1971-05-25 Thomae Gmbh Dr K Nouvelles 2-(5-nitro-2-furyl)-thieno(3,2-d) pyrimidines et procedes pour les fabriquer
US3763156A (en) 1970-01-28 1973-10-02 Boehringer Sohn Ingelheim 2-heterocyclic amino-4-morpholinothieno(3,2-d)pyrimidines
RO62428A (fr) 1971-05-04 1978-01-15 Thomae Gmbh Dr K Procede pour la preparation des thyeno-(3,2-d)-pyrimidines
CH592668A5 (ko) 1973-10-02 1977-10-31 Delalande Sa
GB1570494A (en) 1975-11-28 1980-07-02 Ici Ltd Thienopyrimidine derivatives and their use as pesticides
US4196207A (en) 1977-05-23 1980-04-01 Ici Australia Limited Process for controlling eradicating or preventing infestations of animals by Ixodid ticks
US6608053B2 (en) 2000-04-27 2003-08-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Fused heteroaryl derivatives
CN100345830C (zh) * 2000-04-27 2007-10-31 安斯泰来制药有限公司 稠合杂芳基衍生物
ES2236481T3 (es) * 2001-01-16 2005-07-16 Glaxo Group Limited Combinacion farmaceutica que contiene una 4-quinazolinamina y paclitaxel, carboplatino o vinorelbina para el tratamiento de cancer.
AU2002349912A1 (en) * 2001-10-24 2003-05-06 Iconix Pharmaceuticals, Inc. Modulators of phosphoinositide 3-kinase
US6894055B2 (en) * 2001-10-24 2005-05-17 Iconix Pharmaceuticals Inc. Thieno-2′,3′ -5,6pyrimido[3,4-A]-1,2,4-triazole derivatives as modulators of phoshoinositide 3-kinase
WO2004017950A2 (en) * 2002-08-22 2004-03-04 Piramed Limited Phosphadidylinositol 3,5-biphosphate inhibitors as anti-viral agents
ES2217956B1 (es) * 2003-01-23 2006-04-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de 4-aminotieno(2,3-d)pirimidin-6-carbonitrilo.
GB0423653D0 (en) 2004-10-25 2004-11-24 Piramed Ltd Pharmaceutical compounds
KR101402474B1 (ko) 2006-04-26 2014-06-19 제넨테크, 인크. 포스포이노시티드 3-키나제 억제제 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물
CA2773848A1 (en) * 2009-09-09 2011-03-17 Avila Therapeutics, Inc. Pi3 kinase inhibitors and uses thereof

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101255939B1 (ko) * 2011-05-31 2013-04-23 동화약품주식회사 4-(1ｈ-인다졸-6-일아미노)-ｎ-아이소프로필-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복스아미드 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
US20110105464A1 (en) 2011-05-05
EP2046799A1 (en) 2009-04-15
TW200801012A (en) 2008-01-01
RU2008145662A (ru) 2010-06-10
CA2650295C (en) 2015-12-29
JP2009535335A (ja) 2009-10-01
CL2007001166A1 (es) 2008-01-25
BRPI0710908A2 (pt) 2012-06-26
CN101511840A (zh) 2009-08-19
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AR060632A1 (es) 2008-07-02
JP5291616B2 (ja) 2013-09-18
US8450315B2 (en) 2013-05-28
MX2008013583A (es) 2008-10-31
EP2046799B1 (en) 2017-07-19
ZA200810023B (en) 2009-08-26
US7846929B2 (en) 2010-12-07
AU2007243466A1 (en) 2007-11-08
CA2650295A1 (en) 2007-11-08
KR101402474B1 (ko) 2014-06-19
IL194761A0 (en) 2009-08-03
WO2007127183A1 (en) 2007-11-08
RU2437888C2 (ru) 2011-12-27
AU2007243466B2 (en) 2012-01-19
US20080039459A1 (en) 2008-02-14

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