JP2009524694A - 低酸素症誘導因子(hif)を安定化するシアノイソキノリン化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、米国特許法§119(e)の下、2006年1月27日に出願された、米国仮特許出願第60/762,780号の優先権の利益を主張し、これによりこの全体を本明細書中で参考として援用する。
発明の分野
本発明は、低酸素症誘導因子(HIF)ヒドロキシラーゼ酵素の活性を低下させることができ、それにより、HIFの安定性および/または活性を増大させることができる方法および化合物に関連する。具体的には、本発明の化合物は内因性エリスロポエチンをエクスビボおよびインビボで増大させる。
低酸素症誘導因子(HIF)は、細胞の酸素濃度における変化に対する応答での遺伝子発現における変化を媒介する塩基性ヘリックス・ループ・ヘリックス(bHLH)PAS(Per/Arnt/Sim)転写活性化因子である。HIFは、酸素により調節されるαサブユニット(HIFα)と、構成的に発現するβサブユニット(HIFβ)(これはまた、アリール炭化水素受容体核輸送因子(ARNT)として知られている)とを含有するヘテロ二量体である。酸素化された(正常酸素圧の)細胞において、HIFαサブユニットは、von Hippel−Lindau腫瘍抑制因子(pVHL)E3リガーゼ複合体によるユビキチン化を伴う機構によって急速に分解される。低酸素状態のもとでは、HIFαは分解されず、活性なHIFα/β複合体が核に蓄積し、解糖酵素、グルコース輸送因子、エリスロポエチン(EPO)および血管内皮細胞増殖因子(VEGF)を含むいくつかの遺伝子の発現を活性化する(Jiangら(1996)の非特許文献1;Iliopoulusら(1996)の非特許文献2;Maxwellら(1999)の非特許文献3;Sutterら(2000)の非特許文献4;Cockmanら(2000)の非特許文献5;およびTanimotoら(2000)の非特許文献6)。
本発明は、HIFαのヒドロキシル化を調節するための、および/または、内因性エリスロポエチン(EPO)を増大させるための新規な化合物、ならびに、HIFαのヒドロキシル化を調節するために、および/または、内因性エリスロポエチン(EPO)を増大させるためにそのような化合物を使用する方法に関連する。具体的には、本発明は、シアノ基をC−1位に有するイソキノリン化合物であって、内因性EPOの産生を高めるそのような化合物に関連する(例えば、表1を参照のこと)。
Rは、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される;
R1、R2、R3およびR4は独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、−OR7、−SR7、−SOR7および−SO2R7からなる群から選択され、ただし、R7は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される;および
R5およびR6は独立して、水素またはC1〜3アルキルからなる群から選択される)
あるいは、その医薬的に許容され得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物および/またはプロドラッグ
を提供する。
qは0または1である:
R21、R22、R23およびR24は独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、アミノおよび置換アミノからなる群から選択され、ただし、R21、R22、R23およびR24の少なくとも2つが水素である;および
R25は水素またはメチルから選択される)
あるいは、その医薬的に許容され得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物および/またはプロドラッグ
に関連する。
R31、R32、R33およびR34は独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、−OR37、−SR37、−SOR37および−SO2R37からなる群から選択され、ただし、R37は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される;および
R35は水素またはメチルである)
あるいは、その医薬的に許容され得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物および/またはプロドラッグ
を提供する。
R31、R32、R33およびR34が独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、シクロアリールオキシ、置換シクロアリールオキシ、アミノおよび置換アミノからなる群から選択さる;および
R35が水素またはメチルである
式IIの化合物、
あるいは、その医薬的に許容され得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物および/またはプロドラッグ
に関連する。
本発明の組成物および方法が記載される前に、本発明は、記載される特定の方法論、プロトコル、細胞株、アッセイおよび試薬に限定されないことを理解しなければならない。記載される特定の方法論、プロトコル、細胞株、アッセイおよび試薬は変更することができるからである。本明細書中で使用される用語法は、本発明の特定の実施形態を記載するために意図され、添付された請求項において示されるような本発明の範囲を限定するためにいかなる点でも意図されないこともまた理解しなければならない。
本発明は、下記の式Iによって表される化合物:
Rは、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される;
R1、R2、R3およびR4は独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、−OR7、−SR7、−SOR7および−SO2R7からなる群から選択され、ただし、R7は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される;および
R5およびR6は独立して、水素またはC1〜3アルキルからなる群から選択される)
あるいは、その医薬的に許容され得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物および/またはプロドラッグ
を提供する。
R31、R32、R33およびR34は独立して、水素、シアノ、ヒドロキシル、ハロ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、−OR37、−SR37、−SOR37および−SO2R37からなる群から選択され、ただし、R37は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される;および
R35は水素またはメチルである)
あるいは、その医薬的に許容され得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物および/またはプロドラッグ
を提供する。
R31、R32、R33およびR34が独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、アミノおよび置換アミノからなる群から選択される;および
R35が水素またはメチルである
式IIの化合物、
あるいは、その医薬的に許容され得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物および/またはプロドラッグ
に関連する。
R31、R32、R33およびR34が独立して、水素、置換アルキル、アリール、アリールオキシおよび置換アリールオキシからなる群から選択される;および
R35が水素である
式IIの化合物、
あるいは、その医薬的に許容され得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物および/またはプロドラッグ
に関連する。
[(1−シアノ−4−ヒドロキシ−7−メトキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、[(1−シアノ−4−ヒドロキシ−7−イソプロポキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、[(1−シアノ−4−ヒドロキシ−6−イソプロポキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、[(1−シアノ−4−ヒドロキシ−5−フェニル−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、[(1−シアノ−4−ヒドロキシ−8−フェニル−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、[(7−ベンジルオキシ−1−シアノ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、および、[(1−シアノ−4,7−ジヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸。
本明細書中および添付された請求項において使用されるように、「a」、「an」および「the」の単数形態は、文脈が明らかにそうでないことを示さない限り、複数である参照物を包含することに留意しなければならない。
本発明は、本明細書中に記載されるような様々な状態または障害を処置する際に使用される医薬品を製造するための、式Iおよび/または式IIの化合物の使用を提供する。1つの実施形態において、医薬的に許容され得る賦形剤またはキャリアと、治療有効量の式Iおよび/または式IIの少なくとも1つの化合物とを含む医薬組成物が提供される。
本発明の化合物は、一般的な方法および手法を使用して、容易に入手可能な出発物質から調製することができる。典型的または好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など)が与えられる場合、別途言及されない限り、他のプロセス条件もまた使用され得ることが理解される。最適な反応条件は、使用される具体的な反応物または溶媒により変化する場合があり、しかし、そのような条件は日常的な最適化手法によって当業者により決定することができる。
本発明の化合物の生物学的活性を、任意の従来から知られている方法を使用して評価することができる。様々な好適なアッセイ方法がこの分野では広く知られている。下記のアッセイは例として示されるだけであり、限定であることが意図されない。本発明の化合物は下記のアッセイの少なくとも1つにおいて活性である。
様々な組織に由来するヒト細胞を35mm培養皿に別々に播種し、標準的な培養培地(例えば、DMEM、10%FBSなど)において37℃で、20%O2/5%CO2で成長させる。細胞層がコンフルエンスに達すると、培地をOPTI−MEM培地(Invitrogen Life Technologies、Carlsbad、CA)により取り替え、細胞層を37℃において20%O2/5%CO2で約24時間インキュベーションする。その後、化合物または0.013%のDMSOを存在する培地に加え、インキュベーションが一晩続けられる。
上記で記載されるような細胞培養物から集められた馴化培地を、適切なQUANTIKINE免疫アッセイ(R&D Systems,Inc.)を製造者の説明書に従って使用して血管内皮細胞増殖因子(VEGF)および/またはエリスロポエチン(EPO)の発現について分析する。
ケトグルタル酸α−[1−14C]−ナトリウム塩、ケトグルタル酸−[1−14C]−ナトリウム塩、α−ケトグルタル酸ナトリウム塩およびHPLC精製ペプチドを、商業的供給元から、例えば、Perkin−Elmer(Wellesley、MA)、Sigma−AldrichおよびSynPep Corp.(Dublin、CA)からそれぞれ得ることができる。アッセイで使用されるペプチドは、上記で記載されるような、または、国際特許出願公開WO2005/118836(これは参照として本明細書中に組み込まれる)に開示されるようなHIFαのフラグメントであり得る。HIF−PH、例えば、HIF−PH2(EGLN1)を、例えば、昆虫Hi5細胞において発現させ、例えば、SPイオン交換クロマトグラフィーカラムにより部分精製することができる。酵素活性が、KivirikkoおよびMyllyla(1982、Methods Enzymol、82:245−304)によって記載されるアッセイを使用して14CO2を捕捉することによって求められる。アッセイ反応液は、50μMのペプチド基質および本発明の化合物の様々な濃度を伴って、または伴うことなく、50mMのHEPES(pH7.4)、100μMのα−ケトグルタル酸ナトリウム塩、0.30μCi/mLのケトグルタル酸α−[1−14C]−ナトリウム塩;40μMのFeSO4、1mMのアスコルビン酸塩、1541.8ユニット/mLのカタラーゼを含有する。反応がHIF−PH酵素の添加によって開始される。
本発明の化合物は、この分野で広く知られているように、そのままで、あるいは、好適なキャリアまたは賦形剤と一緒での医薬組成物で送達することができる。本明細書中において具体化される様々な処置は、本発明の化合物の有効量を、必要としている対象に、例えば、貧血を、例えば、慢性腎不全、糖尿病、ガン、AIDS、放射線治療、化学療法、腎臓透析または手術のために有する対象に、あるいは、貧血の危険性が、例えば、慢性腎不全、糖尿病、ガン、AIDS、放射線治療、化学療法、腎臓透析または手術のためにある対象に投与することを含むことができる。好ましい実施形態において、対象は哺乳動物対象であり、最も好ましい実施形態において、対象はヒト対象である。
bs =広がった一重線
DMSO=ジメチルスルホキシド
d =二重線
dd =二重線の二重線
dppf=1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
DMF =ジメチルホルムアミド
DMEM=ダルベッコ改変イーグル培地
EtOAc=酢酸エチル
EDTA=エチレンジアミン四酢酸
FBS =ウシ胎児血清
g =グラム
h =時間
HPLC=高速液体クロマトグラフィー
Hz =ヘルツ
MS =質量分析法
MeONa=ナトリウムメトキシド
MeOH=メタノール
MHz =メガヘルツ
μM =マイクロモル濃度
μL =マイクロリットル
mg =ミリグラム
mL =ミリリットル
mM =ミリモル濃度
mm =ミリメートル
mmol=ミリモル
min =分
M =モル濃度
mol =モル
m =多重線
N =規定
NMR =核磁気共鳴
Pd/C=パラジウム担持炭素
Pd2(dba)3=トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
q =四重線
s =一重線
Ts =トルエン−4−スルホニル
t =三重線。
[(1−シアノ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸
a.1−シアノ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステル
1−ブロモ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステル(1.621g、5mmol;これは、米国特許出願公開第2004/0254215号A1に従ってスキーム2に示されるように調製される;
1H NMR(200 MHz,CD3OD)δ11.89(s,1H),8.41(m,1H),8.25(m,1H),7.84(m,2H),4.49(t,J=7.0Hz,2H),1.87(m,2H),1.47(m,2H),1.00(t,J=7.2Hz,3H))、CuCN(905mg、10mmol)およびジメチルホルムアミド(20mL)の混合物を窒素下において撹拌とともに5分間還流した。周囲温度に冷却した後、混合物を水(300mL)により希釈した。その後、酢酸エチル(150mL)を加え、混合物を5分間十分に振とうし、その後、混合物をセライトの詰め物でろ過した。ろ液の有機相を分離し、MgSO4で乾燥し、その後、シリカゲルを加えた。混合物を真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルで満たされた短いカラムの上部に加えた。ジクロロメタンによる溶出により、表題化合物を黄色がかった固体として得た(627mg);MS−(−)−イオン:M−1=269.2。
1−シアノ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステル(89mg、0.33mmol)、グリシン(375mg、5mmol)およびMeOHにおけるMeONaの0.5N溶液(8mL、4mmol)の混合物を撹拌とともに48時間還流し、その後、混合物を真空下で濃縮した。残渣を水(20mL)に溶解した。溶液をジエチルエーテルにより洗浄し、その後、そのpHを、6N HCl水溶液の添加によって2〜3に調節した。得られた懸濁物を酢酸エチルで抽出した(30mLで1回)。有機相をMgSO4で乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物を黄色がかった固体として得た(72mg);MS−(−)−イオン:M−1=270.2。
2−(S)−[(1−シアノ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸
1−シアノ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステル(135mg、0.5mmol、実施例1(a)を参照のこと)、(S)−アラニン(225mg、2.5mmol)およびメタノールにおけるMeONaの0.5N溶液(5mL、2.5mmol)の混合物を、電子レンジにおいて120℃で40分間、撹拌とともに加熱し、その後、混合物を真空下で濃縮した。残渣に水(10mL)に加え、混合物をジエチルエーテルにより洗浄した(40mLで4回)。精製された溶液のpHを、6N HCl水溶液の添加によって約2に調節した。得られた懸濁物を酢酸エチルで抽出した(40mLで1回)。有機相をMgSO4で乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物を黄色がかった固体として得た(101mg);MS−(−)−イオン:M−1=284.1。
[(1−シアノ−4−ヒドロキシ−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸
a.1−シアノ−4−ヒドロキシ−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステル
1−ブロモ−4−ヒドロキシ−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステル(624mg、1.5mmol;これは、スキーム2に示されるように、また、米国特許出願公開第2004/0254215号A1に従って調製される;1H NMR(CDCl3):δ=11.89(s,1H),8.35(d,1H),7.63(d,1H),7.08〜7.52(m,6H),4.47(t,2H),1.84(m,2H),1.48(m,2H),0.99(t,3H))、CuCN(271mg、3mmol)およびジメチルホルムアミド(6mL)の混合物を窒素下において撹拌とともに15分間還流した。周囲温度に冷却した後、混合物を酢酸エチル(100mL)により希釈した。得られた懸濁物をセライトの詰め物でろ過した。ろ液を水により洗浄し(250mLで2回)、MgSO4で乾燥し、その後、シリカゲルを加えた。続いて、混合物を真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルで満たされた短いカラムの上部に加えた。ジクロロメタンによる溶出により、表題化合物を白色の固体として得た(313mg);MS−(−)−イオン:M−1=361.2。
表題化合物を、実施例1(b)と同様にして、1−シアノ−4−ヒドロキシ−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから得た;MS−(−)−イオン:M−1=362.0。
2−(S)−[(1−シアノ−4−ヒドロキシ−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸
表題化合物を、実施例2と同様にして、1−シアノ−4−ヒドロキシ−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステル(実施例3aを参照のこと)および(S)−アラニンから得た;MS−(−)−イオン:M−1=376.0。
2−(R)−[(1−シアノ−4−ヒドロキシ−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸
表題化合物を、実施例2と同様にして、1−シアノ−4−ヒドロキシ−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステル(実施例3aを参照のこと)および(R)−アラニンから得た;MS−(−)−イオン:M−1=376.1。
{[1−シアノ−7−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸
a.1−シアノ−7−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステル
この化合物を、実施例(3a)と同様にして、1−ブロモ−7−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステル(これは、米国特許出願公開第2004/0254215号A1に従ってスキーム2に示されるように調製される;1H NMR(CDCl3)δ=11.89(s,1H),8.36(d,1H),7.57(d,1H),7.44〜7.50(m,1H),7.08〜7.16(m,4H),4.47(t,2H),1.78〜1.93(m,2H),1.38〜1.58(m,2H),0.99(t,3H))およびCuCNから合成した;MS−(−)−イオン:M−1=379.2。
表題化合物を、実施例1b)と同様にして、1−シアノ−7−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから得た;MS−(−)−イオン:M−1=380.0。
[(1−シアノ−4−ヒドロキシ−7−トリフルオロメチル−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸
a.1−シアノ−4−ヒドロキシ−7−トリフルオロメチル−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステル
この化合物を、実施例(1a)と同様にして、1−ブロモ−4−ヒドロキシ−7−トリフルオロメチル−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステル(これは、米国特許出願公開第2004/0254215号A1に従ってスキーム2に示されるように調製される;1H NMR(CDCl3):δ=11.96(s,1H),8.52〜8.56(m,2H),7.99(dd,1H),4.51(t,2H),1.86(m,2H),1.48(m,2H),1.00(t,3H))およびCuCNから合成した;MS−(−)−イオン:M−1=337.1。
表題化合物を、実施例1(b)と同様にして、1−シアノ−4−ヒドロキシ−7−トリフルオロメチル−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから得た;MS−(−)−イオン:M−1=338.0。
[(7−クロロ−1−シアノ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸
a.7−クロロ−1−シアノ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステル
この化合物を、実施例1(a)と同様にして、1−ブロモ−7−クロロ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステル(これは、米国特許出願公開第2004/0254215号A1に従ってスキーム2に示されるように調製される;1H NMR(CDCl3):δ=11.92(s,1H),8.34(d,1H),8.25(d,1H),7.75(dd,1H),4.49(t,2H),1.86(m,2H),1.48(m,2H),1.00(t,3H))およびCuCNから合成した;MS−(−)−イオン:M−1=303.2。
表題化合物を、実施例1(b)と同様にして、7−クロロ−1−シアノ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから得た;MS−(−)−イオン:M−1=303.9。
[(1−シアノ−4−ヒドロキシ−8−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸
a.3−ヨード−2−メチル−安息香酸エチルエステル
エタノール(425mL)における3−ヨード−2−メチル−安息香酸(30g、0.11mol)の撹拌された溶液にチオニルクロリド(42mL、057mol)を0℃で加えた。混合物を4.5時間還流し、その後、混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣をエチルエーテルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液の間で分配した。有機層をブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物を淡黄色のオイルとして得た(32.28g):1H NMR(CDCl3,200 MHz):δ=7.94(d,J=7.8Hz,1H),7.70(d,J=7.4Hz,1H),6.90(t,J=7.8Hz,1H),4.35(q,J=7.2Hz,2H),2.65(s,3H),1.38(t,J=7.0Hz,3H)。
3−ヨード−2−メチル−安息香酸エチルエステル(30.04g、0.10mol)、フェノール(14.62g、0.16mol)、炭酸セシウム(50.6g、0.16mol)、1−ナフトエ酸(26.7g、0.16mol)、モレキュラーシーブ(25.6g、4オングストローム、4〜8メッシュ)、酢酸エチル(505μL、5mmol)および無水トルエン(108mL)の混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸銅(I)−ベンゼン錯体(5.21g、0.01mol)を室温で加えた。混合物を窒素下において43時間還流し、その後、混合物を室温に冷却し、ろ過した。フィルター上のケークを酢酸エチル(250mL)に懸濁し、スラリーを0.5時間撹拌した。その後、固体成分をろ過によって分離し、捨てた。ろ液を一緒にし、水、0.5N水酸化ナトリウム水溶液(2回)およびブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサンのグラジエントによるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物および出発物質3−ヨード−2−メチル−安息香酸エチルエステルの両方を含有する分画物をプールし、真空下で濃縮して、黄色のオイルを得た(15.9g);表題化合物のみを含有する分画物をプールし、真空下で濃縮して、黄色のオイルを得た(5.25g);1H NMR(CDCl3,200 MHz):δ=7.63(m,1H),7.24(m,3H),7.05(m,2H),6.87(m,2H),4.37(q,J=7.0Hz,2H),2.45(s,3H),1.40(t,J=7.0Hz,3H)。
四塩化炭素(80mL)における2−メチル−3−フェノキシ−安息香酸エチルエステル(5.23g、0.02mol)、N−ブロモスクシンイミド(3.82g、0.02mmol)およびベンゾイルペルオキシド(247.5mg、1.1mmol)の混合物を4時間還流し、その後、混合物を室温に冷却し、ろ過した。ろ液を、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインにより洗浄し、その後、ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物を黄色のオイルとして得た(7.08g):1H NMR(CDCl3,200 MHz):δ=7.66(m,1H),7.24(m,3H),7.03(m,1H),6.98(m,3H),5.09(s,3H),4.42(q,J=7.2Hz,2H),1.44(t,J=7.2Hz,3H)。
2−ブロモメチル−3−フェノキシ−安息香酸エチルエステル(6.83g、0.02mol)、(トルエン−4−スルホニルアミノ)酢酸メチルエステル(4.97g、0.02mol)、ヨウ化ナトリウム(4.59g、0.03mol)、炭酸カリウム(4.24g、0.03mol)および無水ジメチルホルムアミド(50mL)の混合物を室温で4時間撹拌し、その後、混合物を水により希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水およびブラインにより洗浄した。その後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサンのグラジエントによるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得た(5.10g):MS:(+)m/z 497.8(M+1)。
無水メタノール(22mL)における2−{[メトキシカルボニルメチル−(トルエン−4−スルホニル)−アミノ]−メチル}−3−フェノキシ−安息香酸エチルエステル(5.07g、0.01mol)の撹拌された溶液に、ナトリウムメトキシド溶液(30%wt、5.6mL)および無水メタノール(4mL)の混合物を0℃で滴下して加えた。混合物を0℃で10分間撹拌し、次いで、室温でさらに3時間撹拌し、その後、混合物を真空下で濃縮した。水を加え、スラリーのpHを、1N HCl水溶液によりpH=10に調節した。形成された沈殿物をろ過によって分離し、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液および水により洗浄し、その後、沈殿物を真空下で乾燥して、表題化合物を白色の固体として得た(2.21g):1H NMR(CDCl3,200 MHz):δ=11.73(s,1H),9.21(s,1H),8.06(d,J=8.2Hz,1H),7.61(t,J=8.0Hz,1H),7.40(m,2H),7.13(m,4H),4.10(s,3H)。
4−ヒドロキシ−8−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボン酸メチルエステル(103mg、0.35mmol)、N−ブロモスクシンイミド(65mg、0.37mmol)、ベンゾイルペルオキシド(4.2mg、0.02mmol)および四塩化炭素(2.5mL)の混合物を4時間還流し、その後、混合物を室温に冷却し、ろ過した。ろ液を、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインにより洗浄し、その後、ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得た(128mg):MS:(+)m/z 374.0、376.0(M+1、79Br/81Br)、MS:(−)m/z 372.1、374.1(M−1、79Br/81Br)。
1−ブロモ−4−ヒドロキシ−8−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボン酸メチルエステル(1.22g、3.3mmol)、シアン化銅(I)(585mg、6.6mmol)および無水ジメチルホルムアミド(16mL)の混合物を10分間還流し、その後、混合物を室温に冷却し、水により希釈した。得られたスラリーにクロロホルム/イソプロパノール混合物(3:1、150mL)を加えた。10分間撹拌した後、固体成分をろ過によって除き、捨てた。ろ液の有機層を水およびブラインにより洗浄し、その後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をメタノールおよびジクロロメタンのグラジエントによるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体として得た(574mg):1H NMR(CDCl3,200 MHz):δ=12.26(s,1H),8.15(m,1H),7.71(t,J=8.2Hz,1H),7.38(m,2H),7.17(m,4H),4.12(s,3H)。
1−シアノ−4−ヒドロキシ−8−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボン酸メチルエステル(322mg、1.0mmol)、グリシン(1.51g、20.1mmol)およびメタノールにおける0.5Mナトリウムメトキシド溶液(38.2mL)の混合物を31時間還流し、その後、混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。水(75mL)を加え、黄色懸濁物のpHを、1N HCl水溶液により10に調節した。透明な黄色溶液が5分間の超音波処理の後で得られた。溶液をジクロロメタンにより洗浄した(50mLで2回)。残った水層を、1N HCl水溶液によりpH=3に酸性化した。形成された白色の沈殿物をろ過によって分離し、水により洗浄し、真空下で乾燥して、表題化合物を白色の固体として得た(354mg):1H NMR(DMSO−d6,200 MHz):δ=12.86(bs,1H),9.56(t,1H),8.09(m,1H),7.88(t,J=8.2Hz,1H),7.47(m,2H),7.21(m,4H),4.05(d,J=5.8Hz,2H)。
{[1−シアノ−8−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸
a.3−(4−フルオロ−フェノキシ)−2−メチル−安息香酸エチルエステル
無水N−メチル−2−ピロリドン(38mL)における3−ヨード−2−メチル−安息香酸エチルエステル(6.29g、0.02mol)、パラ−フルオロフェノール(4.86g、0.04mol)、炭酸セシウム(14.14g、0.04mol)、2,2,6,6,−テトラメチルヘプタン−3,5−ジオン(447μL、2mmol)および塩化銅(I)(1.07g、0.01mol)の混合物を130℃で3日間加熱し、その後、混合物を室温に冷却し、水により反応停止し、ろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を0.5N水酸化ナトリウムにより2回洗浄し、次いでブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサンのグラジエントによるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡緑色のオイルとして得た(2.99g):1H NMR(CDCl3,200 MHz):δ=7.63(m,1H),7.18(m,2H),6.98(m,2H),6.85(m,2H),4.37(q,J=7.0Hz,2H),2.45(s,3H),1.40(t,J=7.0Hz,3H)。
四塩化炭素(35mL)における3−(4−フルオロ−フェノキシ)−2−メチル−安息香酸エチルエステル(2.63g、9.60mmol)、N−ブロモスクシンイミド(1.79mg、10.08mmol)およびベンゾイルペルオキシド(116mg、0.48mmol)の混合物を4時間還流し、その後、混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンおよび水の間で分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物を黄色のオイルとして得た(3.44g):1H NMR(CDCl3,200 MHz):δ=7.67(m,1H),7.27(m,2H),7.01(m,4H),5.09(s,3H),4.42(q,J=7.2Hz,2H),1.44(t,J=7.2Hz,3H)。
無水ジメチルホルムアミド(22mL)における2−ブロモメチル−3−(4−フルオロ−フェノキシ)安息香酸エチルエステル(3.37g、9.57mmol)、(トルエン−4−スルホニルアミノ)−酢酸メチルエステル(2.33g、9.57mmol)、ヨウ化ナトリウム(2.15g、14.36mmol)および炭酸カリウム(1.98g、14.36mmol)の混合物を室温で24時間撹拌し、その後、混合物を水により反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサンのグラジエントによるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得た(2.67g):MS:(+)m/z 538.13(M+Na+)。
3−(4−フルオロ−フェノキシ)−2−{[メトキシカルボニルメチル−(トルエン−4−スルホニル)−アミノ]−メチル}−安息香酸エチルエステル(2.66g、5.17mmol)の無水メタノール(8mL)における撹拌された溶液に、ナトリウムメトキシド溶液(30%wt、2.8mL)およびメタノール(2mL)の溶液を0℃で滴下して加えた。混合物を0℃で10分間撹拌し、次いで、室温で3時間撹拌し、その後、混合物を真空下で濃縮した。水を加え、スラリーのpHを、1N HClによりpH=10に調節した。得られた沈殿物をろ過によって集め、水、飽和重炭酸ナトリウムおよび水により洗浄し、真空下で乾燥して、表題化合物を白色の固体として得た(1.51g):MS:(+)m/z 314.07(M+1)。
四塩化炭素(20mL)における8−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボン酸メチルエステル(1.21g、3.87mmol)、N−ブロモスクシンイミド(723mg、4.06mmol)およびベンゾイルペルオキシド(47mg、0.19mmol)の混合物を4時間還流し、その後、混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンおよび水の間で分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタンおよびヘキサンのグラジエントによるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色の固体として得た(843mg):MS:(+)m/z 392.00、393.93(M+1、79Br/81Br)。
無水ジメチルホルムアミド(4mL)における1−ブロモ−8−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボン酸メチルエステル(400mg、1.02mmol)およびシアン化銅(I)(183mg、2.04mmol)の混合物を10分間還流し、その後、混合物を室温に冷却し、水により反応停止した。スラリーをクロロホルム/イソプロパノール(3:1、70mL)および水とともに10分間撹拌し、ろ過した。有機層を水、ブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、メタノールおよびジクロロメタンのグラジエントによるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体として得た(158mg):MS:(+)m/z 339.07(M+1)。
1−シアノ−8−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボン酸メチルエステル(112mg、0.33mmol)、グリシン(496mg、6.6mmol)およびメタノールにおけるナトリウムメトキシドの0.5M溶液(12.5mL、6.25mmol)の混合物を39時間還流し、その後、混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。水(75mL)を加え、黄色懸濁物のpHを、1N HClによりpH=10に調節した。懸濁物を塩化メチレンにより洗浄した(50mLで2回)。残った水層を、1N HClによりpH=3に酸性化した。得られた白色の沈殿物をろ過によって集め、水により洗浄し、真空下で乾燥して、表題化合物を白色の固体として得た(109mg):1H NMR(DMSO−d6,200 MHz):δ=12.85(bs,1H),9.57(br s,1H),8.09(d,1H),7.83(t,1H),7.27(m,5H),4.05(d,J=5.8Hz,2H);MS:(+)m/z 382.00(M+1)。
[(1−シアノ−4−ヒドロキシ−6−メトキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸
a.1−ブロモ−4−ヒドロキシ−6−メトキシ−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステル
1,4−ジヒドロキシ−6−メトキシ−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステル(1.53g、5.26mmol;これは米国特許出願公開第2004/0254215号A1またはスキーム2に従って調製される)、オキシ臭化リン(6.04g、21.05mmol)およびアセトニトリル(40mL)の混合物を16時間還流し、その後、混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で20分間分配した。その後、混合物をろ過した。ろ液の有機層を分離し、水およびブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびジクロロメタンのグラジエントによるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た(290mg):1H NMR(CDCl3,200 MHz):δ=11.84(s,1H),8.14(d,J=9.4Hz,1H),7.62(d,J=2.3Hz,1H),7.83(dd,J=8.0Hz,2.7Hz,1H),4.48(t,J=7.0Hz,2H),1.86(m,1H),1.55(m,1H),0.99(t,J=7.4Hz)。
無水ジメチルホルムアミド(4mL)における1−ブロモ−4−ヒドロキシ−6−メトキシ−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステル(290mg、0.82mmol)およびシアン化銅(I)(147mg、1.64mmol)の混合物を10分間還流し、その後、混合物を室温に冷却し、水により反応停止した。得られたスラリーをクロロホルム/イソプロパノール(3:1、40mL)および水とともに10分間撹拌し、その後、ろ過した。ろ液の有機層を分離し、水およびブラインにより洗浄し、その後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をメタノールおよびジクロロメタンのグラジエントによるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体として得た(120mg):MS:(+)m/z 301.01(M+1)。
1−シアノ−4−ヒドロキシ−6−メトキシ−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステル(104mg、0.35mmol)、グリシン(523mg、6.97mmol)およびメタノールにおけるナトリウムメトキシドの0.5M溶液(13.2mL、6.6mmol)の混合物を3日間還流し、その後、混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を水(30mL)に溶解し、溶液をメチルtert−ブチルエーテルで抽出した(25mLで2回)。残った水層を、1N HCl(10mL)によりpH=3に酸性化した。得られた白色の沈殿物をろ過によって集め、水により洗浄し、真空下で乾燥して、表題化合物を白色の固体として得た(82mg):1H NMR(DMSO−d6,200 MHz):δ=9.53(t,1H),8.10(d,J=9.0Hz,1H),7.57(m,2H),4.02(d,J=6.2Hz,2H),3.98(s,3H);MS:(+)m/z 302.00(M+1)。
[(1−シアノ−4−ヒドロキシ−6−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸
a.1−シアノ−4−ヒドロキシ−6−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステル
実施例3aと同様にして、1−ブロモ−4−ヒドロキシ−6−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステル(これは米国特許出願公開第2004/0254215号A1またはスキーム2に従って調製される;1H NMR(CDCl3):δ=11.76(s,1H),8.22(d,1H),7.68(d,1H),7.10〜7.55(m,6H),4.46(t,2H),1.85(m,2H),1.48(m,2H),0.99(t,3H))およびCuCNから合成した:MS−(−)−イオン:M−1=361.3。
表題化合物を、実施例1bと同様にして、1−シアノ−4−ヒドロキシ−6−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから得た;MS−(−)−イオン:M−1=362.1。
{[1−シアノ−6−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸
a.1−ブロモ−6−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステル
6−(4−フルオロ−フェノキシ)−1,4−ジヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステル(7.43g、20mmol;これは米国特許出願公開第2004/0254215号A1またはスキームに従って調製される)、POBr3(17.38g、60mmol)および無水アセトニトリル(140mL)の混合物を撹拌とともに60分間還流し、その後、混合物を真空下で濃縮した。残渣に酢酸エチル(400mL)を加え、NaHCO3(60g)、次いで、水を少量ずつ(400mL)撹拌とともに加えた。室温で30分間撹拌した後、混合物をセライトの詰め物でろ過した。ろ液の有機相を分離し、MgSO4で乾燥した。その後、シリカゲルを加え、混合物を真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルで満たされた短いカラムの上部に加えた。CH2Cl2を溶媒として使用する溶出により、表題化合物を灰白色の固体として得た(930mg);1H NMR(CDCl3,200 MHz):δ=11.76(s,1H),8.22(d,J=9.4Hz,1H),7.61(d,J=2.3Hz,1H),7.50(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),7.10〜7.13(m,4H),4.46(t,J=7.0Hz,2H),1.85(m,2H),1.45(m,2H),0.99(t,J=7.4Hz,3H)。
実施例3aと同様にして、1−ブロモ−6−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステルおよびCuCNから合成した;MS−(−)−イオン:M−1=379.2。
表題化合物を、実施例1bと同様にして、1−シアノ−6−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから得た;MS−(−)−イオン:M−1=380.0。
{[1−シアノ−4−ヒドロキシ−6−(4−メトキシ−フェノキシ)−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸
a.1−ブロモ−4−ヒドロキシ−6−(4−メトキシ−フェノキシ)−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステル
4−ヒドロキシ−6−(4−メトキシ−フェノキシ)−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステル(1.837g、5mmol;調製については実施例28bを参照のこと)およびN−ブロモスクシンイミド(1.079g、6mmol)の混合物に撹拌とともに無水MeCNを加えた。約10分後、さらなる量のMeCN(3mL)を加え、撹拌を20分間続けた。その後、混合物を水(100mL)およびCCl4(100mL)の間で分配した。有機相を分離し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をEtOAcから再結晶して、表題化合物を白色の針状物として得た(1.345g);MS−(+)−イオン:M+1、79Br/81Br=445.8および447.8。
表題化合物を、実施例3aと同様にして、1−ブロモ−4−ヒドロキシ−6−(4−メトキシ−フェノキシ)−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステルおよびCuCNから合成した;MS−(+)−イオン:M+1=392.9。
表題化合物を、実施例1bと同様にして、1−シアノ−4−ヒドロキシ−6−(4−メトキシ−フェノキシ)−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから合成した;MS−(−)−イオン:M−1=391.9。
[(1−シアノ−4−ヒドロキシ−6−フェニルスルファニル−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸
a.1−シアノ−4−ヒドロキシ−6−フェニルスルファニル−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステル
表題化合物を、実施例3aと同様にして、1−ブロモ−4−ヒドロキシ−6−フェニルスルファニル−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステル(これは、米国特許出願公開第2004/0254215号A1に従ってスキーム2に示されるように調製される)およびCuCNから合成した;MS−(+)−イオン:M+1=378.9。
表題化合物を、実施例1bと同様にして、1−シアノ−4−ヒドロキシ−6−フェニルスルファニル−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから合成した;MS−(−)−イオン:M−1=377.9。
[(1−シアノ−4−ヒドロキシ−7−フェニルスルファニル−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸
a.1−シアノ−4−ヒドロキシ−7−フェニルスルファニル−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステル
表題化合物を、実施例3aと同様にして、1−ブロモ−4−ヒドロキシ−7−フェニルスルファニル−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステル(これは、米国特許出願公開第2004/0254215号A1に従ってスキーム2に示されるように調製される)およびCuCNから合成した;MS−(+)−イオン:M+1=378.9。
表題化合物を、実施例1bと同様にして、1−シアノ−4−ヒドロキシ−7−フェニルスルファニル−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから合成した;MS−(−)−イオン:M−1=378.0。
{[1−シアノ−6−(2,6−ジメチル−フェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸
a.4−(2,6−ジメチル−フェノキシ)−フタロニトリル
4−ニトロ−フタロニトリル(1当量)、2,6−ジメチルフェノール(1.2当量)、K2CO3(2当量)およびDMF(1mmolの4−ニトロ−フタロニトリルあたり1mL)の混合物を窒素下において撹拌とともに60℃で3時間加熱した。周囲温度に冷却した後、混合物を撹拌とともに水(1mLのDMFあたり6mL)に注いだ。混合物をEtOAcで2回抽出した。一緒にした有機相をMgSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をEtOHから再結晶して、表題化合物を黄褐色の固体として得た(収率:87%);1H NMR(CDCl3,200 MHz):δ=7.70(d,1H),7.05〜7.16(m,5H),2.08(s,6H)。
4−(2,6−ジメチル−フェノキシ)フタロニトリル、KOH水溶液(45wt%KOH;0.5mL/mmol)およびMeOH(0.5mL/mmol)の混合物を撹拌とともに4日間還流し、その後、混合物を水(5mL/mmol)により希釈し、濃塩酸の添加によって酸性化した。得られた混合物をEtOAcで抽出した。有機相をMgSO4で乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物を黄褐色の固体として得た(収率:99%);MS−(−)−イオン:M−1=285.5。
4−(2,6−ジメチル−フェノキシ)フタル酸および等モル量のグリシンを乳鉢において一緒に十分に粉砕した。その後、混合物を、水の形成が止むまで(約30分間)、油浴において真空下で220℃〜240℃に加熱して、表題化合物を暗いガラスとして得た(収率:99%);MS−(−)−イオン:M−1=324.5。
[5−(2,6−ジメチル−フェノキシ)−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]酢酸をMeOH(1mL/mmol)に溶解した溶液に濃硫酸(35μl/mmol)を加え、混合物を撹拌とともに16時間還流し、その後、混合物を水(6.5mL/mmol)により希釈し、EtOAcで2回抽出した。一緒にした有機相を飽和NaHCO3溶液により洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物を黄褐色の固体として得た(収率:96%);MS−(+)−イオン:M+1=340.5。
ナトリウム(1当量)を撹拌とともに70℃でn−ブタノール(1.6mL/mmol)に溶解した。続いて、温度を95℃に上げ、その後、[5−(2,6−ジメチル−フェノキシ)−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]酢酸メチルエステル(0.5当量)を熱n−ブタノール(2.3mL/mmol)に溶解した溶液を撹拌とともに一度に加えた。撹拌を95℃で3時間続け、その後、混合物を真空下で濃縮した。残渣に2N塩酸(1.3当量)およびEtOAc(約4倍体積)を加え、混合物を激しく45分間撹拌した。続いて、固体成分を吸引ろ過により除き、水により洗浄し、真空下で乾燥し、その後、固体をEtOAc(約20mL/g)に懸濁し、混合物を撹拌とともに2時間還流した。周囲温度に冷却した後、固体成分を吸引ろ過により除き、EtOAcにより洗浄し、真空下で乾燥して、表題化合物を灰白色の固体として得た(収率:43%);MS−(+)−イオン:M+1=382.5。
6−(2,6−ジメチル−フェノキシ)−1,4−ジヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステル(4mmol、1.53g)、POBr3(16mmol、4.63g)、MeCN(30mL)の混合物を撹拌とともに穏やかに還流し、その後、混合物を真空下で濃縮した。残渣をCH2Cl2(100mL)に溶解した。この溶液にNaHCO3(20g)を加え、次いで、水(100mL)を少量ずつ撹拌とともに加えた。混合物を周囲温度で1時間撹拌し、その後、有機相を分離し、MgSO4で乾燥した。濃縮し、残渣を、CH2Cl2を溶出液として使用するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色がかったオイルとして得た(640mg);MS−(+)−イオン:M+1、79Br/81Br=443.9および445.9。
表題化合物を、実施例3aと同様にして、1−ブロモ−6−(2,6−ジメチル−フェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステルおよびCuCNから合成した;MS−(+)−イオン:M+1=390.9。
表題化合物を、実施例1bと同様にして、1−シアノ−6−(2,6−ジメチル−フェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから合成した;MS−(−)−イオン:M−1=390.0。
[(1−シアノ−4−ヒドロキシ−5−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸
a.2−メチル−6−フェノキシ−安息香酸
2−クロロ−6−メチル−安息香酸(30mmol、5.22g)およびフェノール(40mmol、3.8g)をNaOMeのMeOH溶液(30wt%)(約66mmol、12mL)に溶解した。この溶液に銅青銅(3mmol、193mg)を加え、その後、混合物を真空下で濃縮した。その後、1,2−ジクロロベンゼン(24mL)を加え、混合物を窒素下において撹拌とともに2時間還流した。周囲温度に冷却した後、水(200mL)およびEt2O(150mL)を加え、混合物を激しく30分間撹拌し、その後、有機相を分離し、捨てた。水相をEt2O(150mL)により洗浄し、その後、水相を5N塩酸の添加によって酸性化した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した(100mLで1回)。有機相をMgSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をヘキサン/トルエンから再結晶して、表題化合物を黄褐色の固体として得た(4.55g);MS−(−)−イオン:M−1=226.8。
2−メチル−6−フェノキシ−安息香酸(19.9mmol、4.54g)、メタノール(20mL)および濃硫酸(1.5mL)の混合物を撹拌とともに18時間還流し、その後、混合物を真空下で濃縮した。残渣に水(50mL)を加え、混合物を、NaHCO3を少量ずつ撹拌とともに加えることによって中和した。続いて、混合物を酢酸エチルで抽出した(50mLで1回)。有機相をMgSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン:酢酸エチル=7:3を溶出液として使用するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色がかったオイルとして得た(2.16g);MS−(+)−イオン:M+1=242.8。
2−メチル−6−フェノキシ−安息香酸メチルエステル(8.9mmol、2.15g)、N−ブロモスクシンイミド(9.1mmol、1.64g)、ベンゾイルペルオキシド(0.44mmol、110mg)およびCCl4(35mL)の混合物を撹拌とともに6時間還流した。周囲温度に室温に冷却した後、混合物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮して、黄色がかったオイルを得た(3.01g)。このオイル(3.00g)を乾燥DMF(8mL)に溶解した。NaI(2.42g)、K2CO3(2.21g)および(トルエン−4−スルホニルアミノ)酢酸メチルエステル(2.04g)を加え、混合物を周囲温度で18時間撹拌し、その後、水を撹拌とともに加えた。その後、水相を、形成された油状の沈殿物からデカンテーションにより除いた。このオイルを酢酸エチル(70mL)に溶解し、溶液を濃NaHCO3水溶液により洗浄し、その後、溶液をMgSO4で乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物を暗いオイルとして得た(3.87g)。この粗生成物を、さらなる精製を行うことなく、次工程で使用した;MS−(+)−イオン:M+23=506.0。
粗2−{[メトキシカルボニルメチル−(トルエン−4−スルホニル)−アミノ]−メチル}−6−フェノキシ−安息香酸メチルエステル(3.87g)をメタノール(24mL)に溶解した溶液に、NaOMeのメタノール溶液(30wt%)(4mL)を撹拌とともに加えた。周囲温度で3日間撹拌した後、混合物を真空下で濃縮した。残渣に1N塩酸(20mL)を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した(100mLで1回)。その後、有機相を濃NaHCO3水溶液により洗浄し(100mLで3回)、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルから再結晶して、表題化合物を黄色がかった固体として得た(630mg);MS−(+)−イオン:M+1=295.8。
4−ヒドロキシ−5−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボン酸メチルエステル(1.55mmol、458mg)、N−ブロモスクシンイミド(1.7mmol、306mg)、ベンゾイルペルオキシド(0.08mmol、19mg)およびCCl4(10mL)の混合物を撹拌とともに2時間還流した。周囲温度に室温に冷却した後、混合物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン:酢酸エチル=9:1を溶出液として使用するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を灰白色の固体として得た(225mg)。MS−(+)−イオン:M+1、79Br/81Br=373.9および375.8。
表題化合物を、実施例3aと同様にして、1−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボン酸メチルエステルおよびCuCNから合成した;MS−(+)−イオン:M+1=320.8。
表題化合物を、実施例1bと同様にして、1−シアノ−4−ヒドロキシ−5−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボン酸メチルエステルおよびグリシンからから合成した;MS−(+)−イオン:M+1=363.9。
{[1−シアノ−4−ヒドロキシ−8−(4−メトキシ−フェノキシ)−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸
a.3−ヨード−2−メチル−安息香酸メチルエステル
3−ヨード−2−メチル−安息香酸(90mmol、23.6g)、メタノール(250mL)および濃硫酸(13mL)の混合物を撹拌とともに40時間還流し、その後、混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、混合物を、飽和NaHCO3水溶液を少量ずつ撹拌とともに加えることによって中和した。有機相をMgSO4で乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物を黄色がかったオイルとして得た(24.3g);
1H NMR(CDCl3,200 MHz):δ=7.96(d,1H),7.71(d,1H),6.91(t,1H),3.89(s,3H),2.66(s,3H)。
3−ヨード−2−メチル−安息香酸メチルエステル(75mmol、20.7g)、N−ブロモスクシンイミド(76.6mmol、13.8g)、ベンゾイルペルオキシド(890mg)およびCCl4(300mL)の混合物を撹拌とともに15時間還流した。周囲温度に冷却した後、混合物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮して、表題化合物を黄褐色のオイルとして得た。このオイル(26.3g)を乾燥DMF(75mL)に溶解した。NaI(22.4g)、K2CO3(20.5g)および(トルエン−4−スルホニルアミノ)−酢酸メチルエステル(19g)を加え、混合物を周囲温度で24時間撹拌し、その後、混合物を水(900mL)に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出した(250mLで2回)。一緒にした有機相を、メタ重亜硫酸ナトリウム(20g)を水に溶解した溶液(300mL)により洗浄し、次いで、水により洗浄し(300mLで2回)、その後、有機相をMgSO4で乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物を暗いガム状物として得た(38.1g)。この粗生成物を、さらなる精製を行うことなく、次工程で使用した;MS−(+)−イオン:M+23=539.9。
粗3−ヨード−2−{[メトキシカルボニルメチル−(トルエン−4−スルホニル)−アミノ]−メチル}−安息香酸メチルエステル(37.8g)をメタノール(220mL)に溶解した溶液に、NaOMeのメタノール溶液(30wt%)(40mL)を撹拌とともに加えた。周囲温度で18時間撹拌した後、混合物を真空下で濃縮した。残渣に1N塩酸(200mL)を加え、混合物を熱酢酸エチルで抽出した(300mLで1回)。その後、有機相を濃NaHCO3水溶液により洗浄し(200mLで3回)、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルから再結晶して、表題化合物を黄褐色の固体として得た(10.1g);MS−(+)−イオン:M+1=329.8。
4−ヒドロキシ−8−ヨード−イソキノリン−3−カルボン酸メチルエステル(7mmol、2.3g)、4−メトキシ−フェノール(35mmol、4.39g)、Cs2CO3(35mmol、11.42g)、2,2,6,6−テトラメチル−ヘプタン−3,5−ジオン(2.8mmol、0.59mL)、CuCl(7mmol、0.70g)および無水DMF(42mL)の混合物を窒素下において撹拌とともに15分間還流し、その後、混合物を酢酸エチル(700mL)に注いだ。水(700mL)および5N塩酸(5mL)を加え、混合物を15分間撹拌した。その後、有機相を分離し、水により洗浄し(700mLで2回)、その後、有機相をMgSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン:EtOAc=75:25を溶出液として使用するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄褐色の固体として得た(234mg);MS−(+)−イオン:M+1=326.4。
4−ヒドロキシ−8−(4−メトキシ−フェノキシ)−イソキノリン−3−カルボン酸メチルエステル(1.17mmol、381mg)、N−ブロモスクシンイミド(1.3mmol、234mg)、ベンゾイルペルオキシド(0.06mmol、15mg)およびCCl4(8mL)の混合物を撹拌とともに2.5時間還流した。周囲温度に冷却した後、シリカゲルを加え、混合物を真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルで満たされたクロマトグラフィーカラムの上部に加えた。CH2Cl2による溶出により、表題化合物を黄褐色の固体として得た(403mg);MS−(+)−イオン:M+1、79Br/81Br=404.3および406.3。
表題化合物を、実施例3aと同様にして、1−ブロモ−4−ヒドロキシ−8−(4−メトキシ−フェノキシ)−イソキノリン−3−カルボン酸メチルエステルおよびCuCNから合成した;MS−(+)−イオン:M+1=351.4。
表題化合物を、実施例1bと同様にして、1−シアノ−4−ヒドロキシ−8−(4−メトキシ−フェノキシ)−イソキノリン−3−カルボン酸メチルエステルおよびグリシンから合成した;MS−(−)−イオン:M−1=392.4。
{[1−シアノ−4−ヒドロキシ−8−(3−メトキシ−フェノキシ)−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸
a.4−ヒドロキシ−8−(3−メトキシ−フェノキシ)−イソキノリン−3−カルボン酸メチルエステル
表題化合物を、実施例19dと同様にして、4−ヒドロキシ−8−ヨード−イソキノリン−3−カルボン酸メチルエステルおよび3−メトキシ−フェノールから合成した;MS−(+)−イオン:M+1=326.4。
4−ヒドロキシ−8−(3−メトキシ−フェノキシ)イソキノリン−3−カルボン酸メチルエステル(1.75mmol、569mg)、N−ブロモスクシンイミド(2mmol、360mg)、ベンゾイルペルオキシド(0.09mmol、22mg)およびCCl4(12mL)の混合物を撹拌とともに4時間還流した。周囲温度に冷却した後、混合物をろ過し、シリカゲルをろ液に加え、混合物を真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルで満たされたクロマトグラフィーカラムの上部に加えた。CH2Cl2による溶出により、黄色がかった固体を得た(435mg)。この固体(283mg)、CuCN(127mg)および無水DMF(2.8mL)の混合物を窒素下において撹拌とともに15分間還流した。周囲温度に室温に冷却した後、混合物を酢酸エチル(200mL)により希釈した。得られた混合物を15分間撹拌し、その後、セライトの詰め物でろ過した。ろ液を0.1N塩酸により洗浄し(300mLで1回)、次いで、水により洗浄し(300mLで2回)、MgSO4で乾燥した。続いて、混合物を真空下で濃縮して、黄褐色の固体を得た(178mg)。この固体(175mg)、酢酸ナトリウム(49mg)、Pd/C(10wt%Pd、50wt%水;100mg)、メタノール(10mL)および酢酸エチル(20mL)の混合物を水素雰囲気(周囲圧力)下で18時間撹拌し、その後、混合物をセライトの詰め物でろ過した。ろ液を真空下で濃縮した。残渣に飽和NaHCO3水溶液(20mL)を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した(40mLで1回)。有機相をMgSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2:酢酸エチル=98:2を溶出液として使用するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を灰白色の固体として得た(101mg);MS−(−)−イオン:M−1=349.4。
表題化合物を、実施例1bと同様にして、1−シアノ−4−ヒドロキシ−8−(3−メトキシ−フェノキシ)−イソキノリン−3−カルボン酸メチルエステルおよびグリシンから合成した;MS−(−)−イオン:M−1=392.4。
{[1−シアノ−4−ヒドロキシ−8−(2−メトキシ−フェノキシ)−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸
a.4−ヒドロキシ−8−(2−メトキシ−フェノキシ)−イソキノリン−3−カルボン酸メチルエステル
表題化合物を、実施例19dと同様にして、4−ヒドロキシ−8−ヨード−イソキノリン−3−カルボン酸メチルエステルおよび2−メトキシ−フェノールから合成した;MS−(+)−イオン:M+1=326.4。
表題化合物を、実施例19eと同様にして、4−ヒドロキシ−8−(2−メトキシ−フェノキシ)−イソキノリン−3−カルボン酸メチルエステルおよびN−ブロモスクシンイミドから合成した;MS−(+)−イオン:M+1、79Br/81Br=404.3および406.3。
表題化合物を、実施例3aと同様にして、1−ブロモ−4−ヒドロキシ−8−(2−メトキシ−フェノキシ)−イソキノリン−3−カルボン酸メチルエステルおよびCuCNから合成した;MS−(+)−イオン:M+1=351.4。
表題化合物を、実施例1bと同様にして、1−シアノ−4−ヒドロキシ−8−(2−メトキシ−フェノキシ)−イソキノリン−3−カルボン酸メチルエステルおよびグリシンから合成した;MS−(−)−イオン:M−1=392.5。
[(7−ベンジル−1−シアノ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸
a.5−ベンジル−3H−イソベンゾフラン−1−オン
5−ブロモ−3H−イソベンゾフラン−1−オン(14mmol、3.04g)、臭化ベンジル亜鉛溶液(THFにおいて0.5M、28mmol、56mL)、CH2Cl2との[1,1’ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウム(II)の1:1錯体(0.07mmol、57mg)、および、無水1,4−ジオキサン(70mL)の混合物を窒素下において撹拌とともに40時間還流した。周囲温度に冷却した後、シリカゲルを加え、混合物を真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルで満たされたクロマトグラフィーカラムの上部に加えた。ヘキサン:酢酸エチル=9:1による溶出により、黄色の固体を得た。酢酸エチル/ヘキサンからの再結晶によるさらなる精製により、表題化合物(1.37g)を白色の針状物として得た;1H NMR(CDCl3,200 MHz):δ=7.83(d,1H),7.16〜7.39(m,7H),5.26(s,2H),4.11(s,2H)。
5−ベンジル−3H−イソベンゾフラン−1−オン(6mmol、1.35g)、ホウ酸(0.18mmol、11mg)、トリフェニルホスフィンオキシド(0.18mmol、51mg)およびチオニルクロリド(7.8mmol、0.59mL)の混合物を油浴(浴温度、130℃〜140℃)において撹拌とともに18時間還流した。続いて、メタノール(6mL)を加え、混合物を15分間撹拌し、その後、混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(40mL)に溶解した。溶液を飽和NaHCO3水溶液により洗浄し(20mLで2回)、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮して、黄色がかったオイルを得た(1.51g)。このオイル(906mg)を無水DMF(5mL)に溶解した。NaI(1.0g)、K2CO3(912mg)および(トルエン−4−スルホニルアミノ)−酢酸メチルエステル(803mg)を加え、混合物を周囲温度で15時間撹拌し、その後、混合物を水(50mL)に注いだ。微量のヨウ素を、少量のメタ重亜硫酸ナトリウムを加えることによって除き、その後、混合物を酢酸エチルで抽出した(50mLで1回)。その後、有機相を水により洗浄し(50mLで1回)、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮して、粗製の表題化合物を暗いガム状物として得た(1.58g)。この粗生成物を、さらなる精製を行うことなく、次工程で使用した;MS−(+)−イオン:M+1=481.8。
粗4−ベンジル−2−{[メトキシカルボニルメチル−(トルエン−4−スルホニル)−アミノ]−メチル}−安息香酸メチルエステル(1.54g)をメタノール(1.75mL)に溶解した溶液に、NaOMeのメタノール溶液(30wt%)(1.75mL)を撹拌とともに加えた。周囲温度で5時間撹拌した後、混合物を真空下で濃縮し、水(20mL)を加えた。混合物のpHを6N塩酸の添加によって7〜8に調節し、その後、混合物を酢酸エチルで抽出した(25mLで2回)。その後、一緒にした有機相をMgSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン:酢酸エチル=7:3を溶出液として使用するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を灰白色の固体として得た(451mg);MS−(+)−イオン:M+1=294.0。
7−ベンジル−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボン酸メチルエステル(1mmol、293mg)、N−ブロモスクシンイミド(1.2mmol、214mg)および無水MeCN(10mL)の混合物を周囲温度で4日間撹拌し、その後、シリカゲルを加え、混合物を真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルで満たされたクロマトグラフィーカラムの上部に加えた。ヘキサン:酢酸エチル=75:25による溶出により、表題化合物を灰白色の固体として得た(48mg);MS−(+)−イオン:M+1、79Br/81Br=372.4および374.4。
表題化合物を、実施例3aと同様にして、7−ベンジル−1−ブロモ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボン酸メチルエステルおよびCuCNから合成した;MS−(−)−イオン:M−1=317.4。
表題化合物を、実施例1bと同様にして、7−ベンジル−1−シアノ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボン酸メチルエステルおよびグリシンから合成した;MS−(−)−イオン:M−1=360.5。
{[1−シアノ−5−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸
a.2−(4−フルオロ−フェノキシ)−6−メチル−安息香酸
表題化合物を、実施例18aと同様にして、2−クロロ−6−メチル−安息香酸および4−フルオロフェノールから合成した;MS−(−)−イオン:M−1=245.5。
2−(4−フルオロ−フェノキシ)−6−メチル−安息香酸(21.6mmol、5.32g)、硫酸ジメチル(43.2mmol、4.2mL)、K2CO3(43.2mmol、6g)およびジエチルケトン(80mL)の混合物を撹拌とともに18時間還流し、その後、混合物を真空下で濃縮した。残渣に水(50mL)を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した(100mLで1回)。有機相をMgSO4で乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物を黄褐色のオイルとして得た(5.5g);1H NMR(CDCl3,200 MHz):δ=7.20(t,1H),6.92〜7.04(m,5H),6.66(d,1H),3.84(s,3H),2.35(s,3H)。
粗製の表題化合物を、実施例18cと同様にして、2−(4−フルオロ−フェノキシ)−6−メチル−安息香酸メチルエステル、N−ブロモスクシンイミドおよび(トルエン−4−スルホニルアミノ)−酢酸メチルエステルから合成し、さらなる精製を行うことなく、次工程で使用した;MS−(+)−イオン:M+23=524.4。
表題化合物を、実施例18dと同様にして、粗製の2−(4−フルオロ−フェノキシ)−6−{[メトキシカルボニルメチル−(トルエン−4−スルホニル)−アミノ]−メチル}−安息香酸メチルエステルから合成した;MS−(+)−イオン:M+1=314.4。
表題化合物を、実施例18eと同様にして、5−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボン酸メチルエステルおよびN−ブロモスクシンイミドから合成した;MS−(+)−イオン:M+1、79Br/81Br=392.4および394.3。
表題化合物を、実施例3aと同様にして、1−ブロモ−5−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボン酸メチルエステルおよびCuCNから合成した;MS−(−)−イオン:M−1=337.4。
表題化合物を、実施例1bと同様にして、1−シアノ−5−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボン酸メチルエステルおよびグリシンから合成した;MS−(−)−イオン:M−1=380.4。
{[1−シアノ−7−(2,6−ジメチル−フェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸
a.1−シアノ−7−(2,6−ジメチル−フェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステル
実施例3aと同様にして、1−ブロモ−7−(2,6−ジメチル−フェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステル(合成については米国特許出願公開第2004/0254215号A1を参照のこと)およびCuCNから合成した;MS−(−)−イオン:M−1=389.5。
表題化合物を、実施例1bと同様にして、1−シアノ−7−(2,6−ジメチル−フェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから合成した;MS−(−)−イオン:M−1=390.5。
{[1−シアノ−6−(2−エチル−6−メチル−フェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸
a.4−(2−エチル−6−メチル−フェノキシ)−フタロニトリル
表題化合物を、実施例17aと同様にして、4−ニトロ−フタロニトリルおよび2−エチル−6−メチル−フェノールから得た;MS−(+)−イオン:M+1=263.5。
表題化合物を、実施例17bと同様にして、4−(2−エチル−6−メチル−フェノキシ)−フタロニトリルから得た;MS−(−)−イオン:M−1=299.4。
表題化合物を、実施例17cと同様にして、4−(2−エチル−6−メチル−フェノキシ)−フタル酸およびグリシンから得た;MS−(−)−イオン:M−1=338.4。
表題化合物を、実施例17dと同様にして、[5−(2−エチル−6−メチル−フェノキシ)−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−酢酸およびメタノールから得た;MS−(+)−イオン:M+1=354.4。
[5−(2−エチル−6−メチル−フェノキシ)−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−酢酸メチルエステル(22mmol、7.77g)を無水n−ブタノール(150mL)に溶解した溶液に、n−ブタノールにおけるナトリウムの1N溶液(45mmol、45mL)を撹拌とともに95℃で一度に加えた。撹拌を95℃で3時間続け、その後、混合物を真空下で濃縮した。残渣に2N塩酸(60mmol、30mL)およびEtOAc(150mL)を加え、混合物を激しく45分間撹拌した。続いて、固体成分を吸引ろ過により除き、水により洗浄し、真空下で乾燥して、表題化合物を黄褐色の固体として得た(623mg);MS−(+)−イオン:M+1=396.5。
6−(2−エチル−6−メチル−フェノキシ)−1,4−ジヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステル(2.83mmol、1.12g)、POBr3(11mmol、3.19g)、MeCN(20mL)の混合物を撹拌とともに穏やかに1時間還流し、その後、混合物を真空下で濃縮した。残渣をCHCl3(50mL)に溶解した。水(10mL)、続いて、少量ずつのNaHCO3(6g)を撹拌とともに加えた。混合物を周囲温度で30分間撹拌し、その後、混合物をセライトの詰め物でろ過した。ろ液をMgSO4で乾燥した。濃縮し、残渣を、CH2Cl2を溶出液として使用するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄褐色のオイルとして得た(450mg);MS−(+)−イオン:M+1、79Br/81Br=458.4および460.6。
表題化合物を、実施例3aと同様にして、1−ブロモ−6−(2−エチル−6−メチル−フェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステルおよびCuCNから合成した;MS−(−)−イオン:M−1=403.5。
表題化合物を、実施例1bと同様にして、1−シアノ−6−(2−エチル−6−メチル−フェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから合成した;MS−(−)−イオン:M−1=404.4。
{[1−シアノ−4−ヒドロキシ−6−(2,4,6−トリメチル−フェノキシ)−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸
a.4−(2,4,6−トリメチル−フェノキシ)フタロニトリル
表題化合物を、実施例17aと同様にして、4−ニトロ−フタロニトリルおよび2,4,6−トリメチルフェノールから得た;MS−(−)−イオン:M−1=261.5。
表題化合物を、実施例17bと同様にして、4−(2,4,6−トリメチル−フェノキシ)−フタロニトリルから得た;MS−(−)−イオン:M−1=299.4。
表題化合物を、実施例17cと同様にして、4−(2,4,6−トリメチル−フェノキシ)フタル酸およびグリシンから得た;MS−(−)−イオン:M−1=338.4。
表題化合物を、実施例17dと同様にして、[1,3−ジオキソ−5−(2,4,6−トリメチル−フェノキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−酢酸およびメタノールから得た;MS−(+)−イオン:M+1=354.4。
表題化合物を、実施例25eと同様にして、[1,3−ジオキソ−5−(2,4,6−トリメチル−フェノキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−酢酸メチルエステルから得た;MS−(+)−イオン:M+1=396.4。
表題化合物を、実施例25fと同様にして、1,4−ジヒドロキシ−6−(2,4,6−トリメチル−フェノキシ)イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステルおよびPOBr3から得た;MS−(+)−イオン:M+1、79Br/81Br=458.4および460.4。
表題化合物を、実施例3aと同様にして、1−ブロモ−4−ヒドロキシ−6−(2,4,6−トリメチル−フェノキシ)−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステルおよびCuCNから合成した;MS−(−)−イオン:M−1=403.4。
表題化合物を、実施例1bと同様にして、1−シアノ−4−ヒドロキシ−6−(2,4,6−トリメチル−フェノキシ)−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから合成した;MS−(−)−イオン:M−1=404.4。
{[6−(4−クロロ−2,6−ジメチル−フェノキシ)−1−シアノ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸
a.4−(4−クロロ−2,6−ジメチル−フェノキシ)−フタロニトリル
表題化合物を、実施例17aと同様にして、4−ニトロ−フタロニトリルおよび4−クロロ−2,6−ジメチル−フェノールから得た;MS−(+)−イオン:M+1=283.4。
表題化合物を、実施例17bと同様にして、4−(4−クロロ−2,6−ジメチル−フェノキシ)−フタロニトリルから得た;MS−(−)−イオン:M−1=319.4。
表題化合物を、実施例17cと同様にして、4−(4−クロロ−2,6−ジメチル−フェノキシ)−フタル酸およびグリシンから得た;MS−(−)−イオン:M−1=358.4。
表題化合物を、実施例17dと同様にして、[5−(4−クロロ−2,6−ジメチル−フェノキシ)−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−酢酸およびメタノールから得た;MS−(−)−イオン:M−1=372.4。
表題化合物を、実施例25eと同様にして、[5−(4−クロロ−2,6−ジメチル−フェノキシ)−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−酢酸メチルエステルから得た;MS−(+)−イオン:M+1=416.4。
表題化合物を、実施例25fと同様にして、6−(4−クロロ−2,6−ジメチル−フェノキシ)−1,4−ジヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステルおよびPOBr3から得た;MS−(+)−イオン:M+1、79Br/81Br=478.3および480.3。
表題化合物を、実施例3aと同様にして、1−ブロモ−6−(4−クロロ−2,6−ジメチル−フェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステルおよびCuCNから合成した;MS−(−)−イオン:M−1=423.4。
表題化合物を、実施例1bと同様にして、6−(4−クロロ−2,6−ジメチル−フェノキシ)−1−シアノ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから合成した;MS−(−)−イオン:M−1=424.3。
{[1−シアノ−4−ヒドロキシ−7−(4−メトキシ−フェノキシ)−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸
a)6−および7−(4−メトキシ−フェノキシ)−1−クロロ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステル
POCl3(1.2g、7.8mmol)を、無水トルエン(40mL)における6−および7−(4−メトキシ−フェノキシ)−1,4−ジヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステル(米国特許出願公開第2004/0254215号を参照のこと)(3.0g、7.8mmol)の混合物に加えた。得られた混合物を130℃で15分間マイクロ波照射した(ランプ時間、20分)。反応混合物を濃縮し、飽和NaHCO3溶液(150mL)により注意深く反応停止した。室温で10分間撹拌した後、反応混合物をEtOAcで抽出した(200mLで2回)。一緒にした有機層を水およびブラインにより洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題化合物の混合物を得た(2.4g)。MS−(+)−イオン:M+1=402.25。
6−および7−(4−メトキシ−フェノキシ)−1−クロロ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステルの混合物(10g、24.9mmol)をEtOAc(160mL)に溶解した溶液に、10%Pd/C(50%wet)(3.7g)を加え、次いで、ギ酸アンモニウム(15.7g、249mmol)を加えた。得られた混合物を4時間還流した。冷却後、混合物をEtOAc(100mL)により希釈し、その後、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(20%〜80%酢酸エチル/ヘキサンにより溶出する)によって精製して、表題化合物を得た(3.2g);MS−(+)−イオン:M+1=368.16。加えて、6−(4−メトキシ−フェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステルもまた単離された(5.04g)。MS−(+)−イオン:M+1=368.17。
氷浴により冷却された7−(4−メトキシ−フェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステル(305mg、0.83mmol)およびN−ブロモスクシンイミド(162mg、0.91mmol)の固体混合物にアセトニトリル(6mL)を加えた。得られた混合物を0℃で1.5時間撹拌し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(10%〜40%酢酸エチル/ヘキサンにより溶出する)によって精製して、表題化合物を得た(217mg)。1H NMR(200 MHz,CDCl3)δ11.88(s,1H),8.32(d,J=9.0Hz,1H),7.54(d,J=2.4Hz,1H),7.46(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),7.08(d,J=9.4Hz,2H),6.95(d,J=9.8Hz,2H),4.46(t,J=7.0Hz,2H),3.85(s,3H),1.85(m,2H),1.47(m,2H),0.98(t,J=7.4Hz,3H)。
1−ブロモ−4−ヒドロキシ−7−(4−メトキシ−フェノキシ)−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステル(190mg、0.43mmol)、シアン化銅(I)(76.3mg、0.85mmol)およびN−メチル−ピロリジン(3mL)の混合物を130℃で1時間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層をブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(2%〜25%酢酸エチル/塩化メチレンにより溶出する)によって精製して、表題化合物を得た(129mg)。MS−(+)−イオン:M+1=392.80。
ナトリウムメトキシドの溶液(メタノールにおける0.5M;5.7mL)における1−シアノ−4−ヒドロキシ−7−(4−メトキシ−フェノキシ)−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステル(110mg、0.28mmol)およびグリシン(275mg、2.82mmol)の混合物を一晩還流した。反応混合物を濃縮し、水(50mL)に溶解した。この溶液を酢酸エチル(10mL)により洗浄した。水層を、1N HClによってpH=3〜4に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をメタノール(3mL)とともに粉砕し、固体を集め、乾燥して、表題化合物を得た(72mg)。MS−(+)−イオン:M+1=394.32。
[(1−シアノ−6−シクロヘキシルオキシ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸
a)1−シアノ−6−シクロヘキシルオキシ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステル
1−ブロモ−6−シクロヘキシルオキシ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステル(米国特許出願公開第2004/0254215号を参照のこと;350mg、0.83mmol)、CuCN(149mg、1.66mmol)およびN−メチル−ピロリジン(2.5mL)の混合物を130℃で2時間加熱した。冷却後、反応混合物を撹拌とともに水(50mL)に注いだ。沈殿物を集め、水により洗浄した。得られた固体を酢酸エチルおよび10%NH4OH水溶液(50mL)の間で分配し、激しく15分間撹拌した。混合物を、濃HCl水溶液、次いで、1N HCl溶液によってpH=4に酸性化した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層をブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題生成物を得た(234mg)。MS−(+)−イオン:M+1=369.43。
実施例28eと同様にして、1−シアノ−6−シクロヘキシルオキシ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから調製した(94%の収率)。MS−(+)−イオン:M+1=370.32。
[(6−ベンゼンスルホニル−1−シアノ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸
a)6−ベンゼンスルホニル−1−ブロモ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステル
6−ベンゼンスルホニル−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステル(100mg、0.26mmol;米国特許出願公開第2004/0254215号を参照のこと)およびベンゼン(4.5mL)の混合物にベンゾイルペルオキシド(6.3mg、0.026mmol)を加えた。得られた混合物を15分間還流し、その後、N−ブロモスクシンイミド(51mg、0.29mmol)を加えた。反応混合物を一晩還流した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(20%〜80%酢酸エチル/ヘキサンにより溶出する)によって精製して、表題化合物を得た(91mg)。MS−(+)−イオン:M+1=466.18、464.14。
実施例29aと同様にして、6−ベンゼンスルホニル−1−ブロモ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステルおよびCuCNから調製した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(2%〜20%酢酸エチル/塩化メチレン)によって精製して、表題化合物を得た(49%の収率)。MS−(+)−イオン:M+1=411.30。
実施例28eと同様にして、6−ベンゼンスルホニル−1−シアノ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから調製した(56%の収率)。MS−(+)−イオン:M+1=412.26。
{[1−シアノ−4−ヒドロキシ−6−(4−プロポキシ−フェノキシ)−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸
a)4−(4−ベンジルオキシ−フェノキシ)−フタロニトリル
4−ベンジルオキシフェノール(14.53g、72.6mmol)、4−ニトロフタロニトリル(10.47g、60.5mmol)、炭酸カリウム(16.69g、120.9mmol)およびアセトン(170mL)の混合物を一晩還流した。反応混合物を冷却し、固体をろ過により除き、EtOAcにより洗浄した。すべての液体を一緒にし、真空下で濃縮した。得られた残渣を500mLの分液漏斗においてEtOAcおよび2M NaOH溶液の間で分配した。続いて、有機相を、1M HCl、飽和NaCl溶液により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、粗製の表題化合物を得た(22.1g)。これを、さらなる精製を行うことなく、次工程で使用した。1H NMR(200 MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.7−6.6(m,12H),5.08(s,2H)。
4−(4−ベンジルオキシ−フェノキシ)−フタロニトリル(22.1g)、KOH(50mL、水における45wt%)およびMeOH(50mL)の混合物を3日間還流した。その後、水を加え、得られた溶液を、6M HClによりpH3〜4に酸性化した。形成された沈殿物をろ過によって集め、水により洗浄し、続いて、真空下で乾燥して、粗製の表題化合物を固体として得た(23.5g)。これを、さらなる精製を行うことなく、次工程で使用した。1H NMR(200 MHz,DMSO−d6):δ(ppm)=7.7−6.6(m,12H),5.10(s,2H)。
4−(4−ベンジルオキシ−フェノキシ)−フタル酸(23.5g、60.47mmol)およびエチルグリシンHCl塩(8.44g、60.47mmol)の混合物を加熱用マントルにより溶融し、30分間撹拌した。その後、混合物が熱い間に、ジクロロメタンを加えて、溶液を得た。冷却後、溶液をシリカゲルの詰め物に通した。溶出を、EtOAcおよびジクロロメタンの混合物(1:1、v/v)により続けた。一緒にした画分を真空下で濃縮して、褐色のオイルを得た。このオイルをカラムクロマトグラフィーによって精製して、2つの表題化合物、すなわち、[5−(4−ベンジルオキシ−フェノキシ)−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−酢酸エチルエステル(9.41g)および[5−(4−ヒドロキシ−フェノキシ)−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−酢酸エチルエステル(8.6g)を得た。[5−(4−ベンジルオキシ−フェノキシ)−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−酢酸エチルエステル:1H NMR(200 MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.9−7.2(m,12H),5.07(s,2H),4.38(s,2H),4.21(q,2H,J=7.2Hz),1.27(t,3H,J=7.2Hz);
[5−(4−ヒドロキシ−フェノキシ)−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]酢酸エチルエステル:1H NMR(200 MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.9−7.2(m,12H),4.40(s,2H),4.21(q,2H,J=7.2Hz),1.28(t,3H,J=7.2Hz)。
[5−(4−ヒドロキシ−フェノキシ)−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−酢酸エチルエステル(2.479g、7.26mmol)、1−ブロモプロパン(1.32mL、14.52mmol)、炭酸カリウム(2.01g、14.52mmol)およびアセトン(25mL)の混合物を一晩還流した。周囲温度に冷却した後、混合物を真空下で濃縮し、残渣をEtOAcおよび水の間で分配した。有機相を飽和NaClにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た(2.485g)。1H NMR(200 MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.77(q,1H,J=8.1Hz),7.3−6.8(m,6H),4.38(s,2H),4.20(q,2H,J=7.0Hz),3.93(t,2H,J=6.4Hz),1.82(q,2H,6.6Hz),1.28(t,3H,J=7.0Hz),1.06(t,3H,J=7.5Hz)。
[1,3−ジオキソ−5−(4−プロポキシ−フェノキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−酢酸エチルエステル(2.485g、6.48mmol)、ナトリウムブトキシドおよびブタノール(14.3mmol、27mLブタノール)の混合物を90℃〜100℃で2時間加熱した。その後、反応混合物を周囲温度に冷却し、2M HClによりpH3〜4に酸性化し、EtOAcで抽出した。その後、有機相を水および飽和NaCl溶液により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た(722mg)。ESI MS(m/z):412(M+H)+。
4−ヒドロキシ−1−オキソ−6−(4−プロポキシ−フェノキシ)−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステル(495mg、1.20mmol)、POBr3(379mg、1.32mmol)およびトルエンの混合物を110℃で25分間マイクロ波照射した。続いて、混合物をEtOAcにより希釈し、NaHCO3水溶液および飽和NaCl溶液により洗浄し、その後、混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、粗製の表題生成物を得た(509mg)。これを、さらなる精製を行うことなく、次工程で使用した。1H NMR(200 MHz,CDCl3):δ(ppm)=11.74(s,1H),8.19(d,1H,J=9.2Hz),7.60−7.46(m,2H),7.07−6.92(m,4H),4.46(t,2H,=7.1Hz),3.94(t,2H,J=6.6Hz),1.83(m,4H),1.45(m,2H),1.10−0.94(m,6H)。
1−ブロモ−4−ヒドロキシ−6−(4−プロポキシ−フェノキシ)−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステル(315mg、0.664mmol)、CuCN(66mg、0.730mmol)およびN−メチルピロリジノン(2mL)の混合物を120℃で4時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をEtOAc(20mL)に注ぎ、飽和水酸化アンモニウム溶液(約1mL)を加えた。混合物を素早く2分間撹拌した。その後、混合物を濃HClにより酸性化し、水および飽和NaCl溶液により洗浄し、その後、混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た(206mg)。ESI MS(m/z):421(M+H+)。
1−シアノ−4−ヒドロキシ−6−(4−プロポキシ−フェノキシ)−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステル(200mg、0.422mmol)、グリシン(633mg、8.43mmol)およびNaOMe/MeOH溶液(12.7mL、6.33mmol)の混合物を一晩還流した。その後、混合物を真空下で濃縮し、残渣を水に溶解した。溶液を、2M HClによりpH=3〜4に酸性化した。得られた沈殿物をろ過によって集め、水により洗浄し、凍結乾燥して、表題化合物を粉末として得た(209mg);ESI MS(m/z):422(M+H)+。
{[7−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルオキシ)−1−シアノ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸
a)4−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルオキシ)−フタロニトリル
実施例31aと同様にして、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−オールから調製した。1H NMR(200 MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.8−6.5(m,8H)。
実施例31bと同様にして、4−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルオキシ)−フタロニトリルから調製した。1H NMR(200 MHz,DMSO−d6):δ(ppm)=7.95(d,1H,8.7Hz),7.3−6.5(m,7Hz)。
実施例31cと同様にして、4−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルオキシ)−フタル酸から調製した。1H NMR(200 MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.78(d,1H,J=7.4Hz),7.29−7.21(m,2H),6.81(d,1H,J=6.4Hz),6.60−6.52(m,2H),4.39(s,2H),4.21(q,2H,J=6.8Hz),1.28(t,3H,J=6.8Hz)。
実施例31eと同様にして、[5−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルオキシ)−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−酢酸エチルエステルから調製した。7−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルオキシ)−4−ヒドロキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステル:1H NMR(200 MHz,CDCl3):δ(ppm)=10.56(br,s,1H),8.30(br,s,1H),8.2−6.5(m,6H),6.01(s,2H),4.39(t,2H),1.78(m,2H),1.50(m,2H),0.99(t,3H,J=7.3Hz);6−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルオキシ)−4−ヒドロキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステル:1H NMR(200 MHz,CDCl3):δ(ppm)=10.4(br,s,1H),8.4−6.5(m,7H),6.02(s,2H),4.40(t,2H,J=6.6Hz),1.85−1.40(m,4H),0.99(t,3H,J=7.3Hz)。
実施例31fと同様にして、7−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルオキシ)−4−ヒドロキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステルおよびPOCl3から調製した。1H NMR(200 MHz,CDCl3):δ(ppm)=11.89(s,1H),8.35(d,1H,J=9.2Hz),7.57(d,1H,J=1.9Hz),7.50(m,1H),6.83(d,1H,J=7.8Hz),6.65−6.56(m,2H),6.03(s,2H),4.47(t,2H,J=7.1Hz),1.9−1.4(m,4H),0.99(t,3H,J=7.3Hz)。
7−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルオキシ)−1−クロロ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステル(118mg、0.284mmol)、シアン化亜鉛(20mg、0.17mmol)、亜鉛(2.2mg)、Pd2(dba)3(13mg、0.0142mmol)、dppf(15.7mg、0.0284mmol)およびジメチルアセトアミド(1mL)の混合物を120℃で90分間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をEtOAcにより希釈し、水および飽和NaCl溶液により洗浄し、その後、反応混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た(50mg)。ESI MS(m/z):407(M+H)+。
実施例31hと同様にして、7−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルオキシ)−1−シアノ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから調製した。ESI MS(m/z):406(M−H)−。
{[6−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルオキシ)−1−シアノ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸
a)6−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルオキシ)−1−ブロモ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステル
実施例31fと同様にして、6−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルオキシ)−4−ヒドロキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステルおよびPOBr3から調製した。ESI MS(m/z):460(M+H)+。
実施例31gと同様にして、6−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルオキシ)−1−ブロモ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステルおよびCuCNから調製した。ESI MS(m/z):407(M+H)+。
実施例31hと同様にして、6−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルオキシ)−1−シアノ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから調製した。ESI MS(m/z):408(M+H)+。
{[1−シアノ−6−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルオキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸
a)4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルオキシ)−フタロニトリル
実施例31aと同様にして、2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−オールから調製した。1H NMR(200 MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.7−6.7(m,6H),4.65(t,2H,J=7.8Hz),3.25(t,2H,J=7.8Hz)。
実施例31bと同様にして、4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルオキシ)−フタロニトリルから調製した。1H NMR(200 MHz,DMSO−d6):δ(ppm)=14−13(br,2H),7.78−6.77(m,6H),4.55(m,2H),3.19(m,2H)。
実施例31cと同様にして、4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルオキシ)−フタル酸から調製した。1H NMR(200 MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.8−6.8(m,6H),4.63(m,2H),4.38(s,2H),4.20(m,2H),3.24(t,2H,J=4.4Hz),1.28(t,3H,J=7.1Hz)。
実施例31eと同様にして、[5−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルオキシ)−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−酢酸エチルエステルから調製した。7−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルオキシ)−4−ヒドロキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステル:ESI MS(m/z):396(M+H)+;6−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルオキシ)−4−ヒドロキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステル:ESI MS(m/z):396(M+H)+。
実施例31fと同様にして、6−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルオキシ)−4−ヒドロキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステルおよびPOBr3から調製した。ESI MS(m/z):458(M+H)+。
実施例31gと同様にして、1−ブロモ−6−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルオキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステルおよびCuCNから調製した。ESI MS(m/z):405(M+H)+。
実施例31hと同様にして、1−シアノ−6−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルオキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから調製した。ESI MS(m/z):404(M−H)−。
[(1−シアノ−4−メトキシ−8−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸メチルエステル
a)1−ブロモ−4−メトキシ−8−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボン酸メチルエステル
1−ブロモ−4−ヒドロキシ−8−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボン酸メチルエステル(1.89g、5.07mmol)、ヨードメタン(632μL、10.13mmol)、炭酸セシウム(3.3g、10.13mmol)およびジメチルホルムアミド(15mL)の混合物を45℃で16時間撹拌し、その後、混合物を水により反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルおよびヘキサンのグラジエントによるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た(1.03g):MS:(+)m/z 387.64、389.75(M+1、79Br/81Br)。
1−ブロモ−4−メトキシ−8−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボン酸メチルエステル(1.02g、2.63mmol)、シアン化銅(I)(470mg、5.25mmol)および無水ジメチルホルムアミド(8.8mL)の混合物を10分間還流し、その後、混合物を室温に冷却し、水および酢酸エチルにより反応停止した。スラリーをろ過した。有機層を水、ブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルおよびヘキサンのグラジエントによるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た(727mg):MS:(+)m/z 334.83(M+1)。
1−シアノ−4−メトキシ−8−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボン酸メチルエステル(727mg、2.18mmol)およびメタノール/テトラヒドロフラン(12.5mL、1:1.5)の混合物に2N水酸化ナトリウム(5.4mL、10.89mmol)を室温で加えた。黄色の溶液をその温度で70分間撹拌し、その後、溶液を濃縮した。水(20mL)を加え、混合物を、1N HCl(13mL)によりpH=2に調節した。その後、混合物をジクロロメタンおよび酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層をブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得た(647mg):MS:(+)m/z 320.80(M+1)。
1−シアノ−4−メトキシ−8−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボン酸(483mg、1.51mmol)、トリエチルアミン(466μL、3.32mmol)およびジクロロメタン(12mL)の混合物にクロロギ酸イソブチル(211μL、1.62mmol)を0℃で加えた。混合物を0℃で25分間撹拌し、その後、グリシンメチルエステル塩酸塩(208mg、1.66mmol)を加えた。混合物を0℃で25分間撹拌し、次いで、室温で5.5時間撹拌し、その後、混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび1N HClの間で分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム、ブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルおよびヘキサンのグラジエントによるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た(343mg):MS:(+)m/z 391.95(M+1)。
[(1−シアノ−4−メトキシ−8−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸
[(1−シアノ−4−メトキシ−8−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸メチルエステル(21mg、0.05mmol)およびメタノール/テトラヒドロフラン(0.9mL、1:3.5)の混合物に2N水酸化ナトリウム(29.2μL、0.06mmol)を室温で加えた。黄色の溶液をその温度で55分間撹拌し、その後、溶液を、1N HCl(69.1μL)によりpH=3に酸性化し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、残渣を、メタノール、ジクロロメタンおよび酢酸(0.1%)のグラジエントによるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡褐色の固体として得た(15mg):MS:(+)m/z 378.00(M+1)。
(S)−2−[(1−シアノ−4−ヒドロキシ−8−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸
0.5Mナトリウムメトキシド/メタノール(12mL)における1−シアノ−4−ヒドロキシ−8−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボン酸メチルエステル(101mg、0.31mmol)およびL−アラニン(561mg、6.29mmol)の混合物を4日間還流し、その後、混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を水(20mL)に溶解し、メチルt−ブチルエーテルで抽出した(30mLで2回)。残った水相を、1N HCl(8mL)によりpH=3に酸性化した。得られた白色の懸濁物を酢酸エチル(30mL)で抽出し、乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た(117mg):
1H NMR(DMSO−d6,200 MHz):δ=13.52(bs,1H),10.11(br s,1H),8.30(d,1H),8.07(m,1H),7.67(t,J=8Hz,1H),7.42(m,2H),7.17(m,3H),4.83(q,1H),1.68(d,J=7.4Hz);MS:(+)m/z 378.29(M+1)。
(R)−2−[(1−シアノ−4−ヒドロキシ−8−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸
0.5Mナトリウムメトキシド/メタノール(11.3mL)における1−シアノ−4−ヒドロキシ−8−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボン酸メチルエステル(95mg、0.30mmole)およびD−アラニン(529mg、5.94mmole)の混合物を3日間還流し、その後、混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を水(25mL)に溶解し、ジクロロメタンで抽出した(30mLで3回)。残った水相を、1N HCl(8mL)によりpH=3に酸性化した。白色の懸濁物を酢酸エチル(30mL)およびジクロロメタン(30mL)で抽出した。一緒にした有機層をブラインにより洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た(90mg):1H NMR(DMSO−d6,200 MHz):δ=13.52(bs,1H),9.15(br s,1H),8.30(d,1H),8.10(m,1H),7.67(t,J=8Hz,1H),7.42(m,2H),7.17(m,3H),4.83(q,1H),1.68(d,J=7.0Hz,3H));MS:(+)m/z 378.29(M+1)。
{[1−シアノ−4−ヒドロキシ−6−(2−メチル−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ)−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸
a)2−メチル−ベンゾチアゾール−6−オール
6−メトキシ−2−メチル−ベンゾチアゾール(19.71g、0.11mol)、テトラブチルホスホニウムブロミド(3.73g、0.01mol)および48%HBr(120mL)の混合物を105℃で28時間撹拌し、その後、混合物を室温に冷却し、10N NaOH(90mL)および1N NaOH(45mL)によりpH=4に中和した。得られた沈殿物をろ過し、水により洗浄し(100mLで3回)、真空下で乾燥して、表題化合物を淡褐色の固体として得た(14.81g):1H NMR(CDCl3,200 MHz):δ=7.77(m,1H),7.24(m,1H),6.94(m,1H),5.28(s,1H),2.79(s,3H)。
4−ニトロフタルイミド(82.54g、0.43mol)、ブロモ酢酸エチル(78.92g、0.47mol)および炭酸カリウム(130.6g、0.94mol)ならびにアセトン(1.5l)の混合物を18時間還流し、その後、混合物を室温に冷却し、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタンおよび水の間で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得た(107.39g):MS:(+)m/z 279.25(M+1)。
2−メチル−ベンゾチアゾール−6−オール(2.30g、13.92mmol)、5−ニトロ−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−酢酸エチルエステル(4.26g、15.31mmol)、炭酸カリウム(2.3g、16.64mmol)およびジメチルアセトアミド(30mL)の混合物を105℃で20時間撹拌し、その後、混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルおよびジクロロメタンのグラジエントによるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た(2.35g):MS:(+)m/z 397.19(M+1)。
ナトリウム(1.56g、0.07mol)を無水1−ブタノール(70mL)に溶解し、80℃で1時間撹拌した。得られた溶液を、[5−(2−メチル−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ)−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]酢酸エチルエステル(12.79g、0.03mol)を無水1−ブタノール(90mL)に溶解した溶液に加えた。混合物を105℃で2時間撹拌し、その後、混合物を室温に冷却し、5N HCl(13.5mL)によりpH=5に酸性化した。沈殿物をろ過し、水により洗浄し、真空下で乾燥して、表題化合物の6,7−異性体混合物を黄色の固体として得た(9.9g):MS:(+)m/z 425.33(M+1)。
上記で得られた1,4−ジヒドロキシ−6−(2−メチル−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ)イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステル/1,4−ジヒドロキシ−7−(2−メチル−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ)イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステルの位置異性体混合物(3g、7.08mmol)ならびにオキシ塩化リン(791μL、8.49mmol)をジクロロエタン(35mL)に溶解した溶液をCEMマイクロ波装置において120℃で30分間撹拌した。この手順を3回繰り返した。一緒にした反応混合物をろ過し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、混合物を1時間撹拌した。有機層をブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルおよびジクロロメタンのグラジエントによるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体を得た(7.05g)。これを酢酸エチル(230mL)から再結晶して、表題化合物を黄色の固体として得た(3.42g):MS:(+)m/z 443.24(M+1)。
1−クロロ−4−ヒドロキシ−6−(2−メチル−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ)−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステル(369mg、0.84mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(38mg、0.04mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(46mg、0.08mmol)、シアン化亜鉛(59mg、0.50mmol)、亜鉛(6mg、0.10mmol)およびジメチルアセトアミド(2mL)の混合物を120℃で2時間20分撹拌し、その後、混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配し、ろ過した。ろ液を水およびブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびジクロロメタンのグラジエントによるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体として得た(245mg):MS:(+)m/z 434.30(M+1)。
0.5Mナトリウムメトキシド/メタノール(9.9mL)における1−シアノ−4−ヒドロキシ−6−(2−メチル−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ)−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステル(113mg、0.26mmol)およびグリシン(390mg、5.20mmol)の混合物を45時間還流し、その後、混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を水(35mL)に溶解し、メチルtert−ブチルエーテルで抽出した(25mLで2回)。残った水層を、1N HCl(7.4mL)によりpH=3に酸性化した。白色の沈殿物をろ過し、水により洗浄し、真空下で乾燥して、表題化合物を白色の固体として得た(92mg):MS:(+)m/z 434.93(M+1)、(−)m/z 432.87(M−1)。
{[1−シアノ−6−(2−ジメチルアミノ−ベンゾオキサゾール−5−イルオキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸
a)2−アミノ−4−メトキシ−フェノール
4−メトキシ−2−ニトロフェノール(30.2g、0.18mol)、10%Pd/C、エタノール(200mL)および酢酸エチル(200mL)の混合物を周囲圧力および周囲温度で3日間水素化し、その後、混合物をろ過し、真空下で濃縮して、表題化合物を暗褐色の固体として得た(20.78g):1H NMR(CDCl3,200 MHz):δ=6.64(m,1H),6.32(m,1H),6.21(m,1H),3.71(s,3H)。
2−アミノ−4−メトキシ−フェノール(20.7g、0.15mol)、O−エチルキサントゲン酸カリウム(26.2g、0.16mol)および無水ピリジンの混合物を2時間還流し、その後、混合物を室温に冷却し、氷冷した1N HCl(600mL)を加えた。沈殿物をろ過し、水により洗浄し、真空下で乾燥して、表題化合物を淡赤色の固体として得た(22.36g):1H NMR(CDCl3,200 MHz):δ=7.20(m,1H),6.78(m,2H),3.82(s,3H)。
5−メトキシ−ベンゾオキサゾール−2−チオール(12.14g、0.07mol)およびチオニルクロリドの混合物に2滴のDMFを加えた。混合物を68℃で40分間撹拌した。ガスの形成が止まっていた。混合物をジクロロメタンにより希釈し、濃縮し、真空下で乾燥して、表題化合物を緑色の固体として得た(14.31g):1H NMR(CDCl3,200 MHz):δ=7.36(m,1H),7.13(m,1H),6.92(m,1H),3.84(s,3H)。
2−クロロ−5−メトキシ−ベンゾオキサゾール(1.52g、8.31mmol)およびジメチルアミンの40%水溶液(15mL)の混合物を2時間還流し、その後、混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物を黒色のオイルとして得た(1.14g):MS:(+)m/z 397.19(M+1)。
(5−メトキシ−ベンゾオキサゾール−2−イル)−ジメチル−アミン(6.41g、0.03mol)、テトラブチルホスホニウムブロミド(1.13g、3.34mmol)および48%HBr(40mL)の混合物を105℃で25時間撹拌し、その後、混合物を室温に冷却し、10N NaOH(30mL)によりpH=8に中和した。得られた沈殿物をろ過し、水により洗浄し、真空下で乾燥して、表題化合物を淡褐色の固体として得た(4.94g):1H NMR(CDCl3,200 MHz):δ=7.05(m,1H),6.86(m,1H),6.48(m,1H),3.19(s,6H)。
2−ジメチルアミノ−ベンゾオキサゾール−5−オール(4.82g、0.03mmol)、5−ニトロ−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−酢酸エチルエステル(8.66g、0.03mmol)、炭酸カリウム(4.49g、0.03mmol)およびジメチルアセトアミド(30mL)の混合物を105℃で22時間撹拌し、その後、混合物を室温に冷却し、クロロホルムおよび水の間で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、酢酸エチルおよびジクロロメタンのグラジエントによるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をオレンジ色の固体として得た(4.24g):MS:(+)m/z 410.2(M+1)。
ナトリウム(475mg、20.65mmol)を無水1−ブタノール(24mL)に85℃で溶解した。この得られた新たに調製された溶液を、[5−(2−ジメチルアミノ−ベンゾオキサゾール−5−イルオキシ)−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−酢酸エチルエステル(4.23g、0.01mol)を無水1−ブタノール(30mL)に溶解した溶液に加えた。混合物を105℃で1時間45分撹拌し、その後、混合物を室温に冷却し、2N HCl(10mL)によりpH=5に酸性化した。沈殿物をろ過し、水により洗浄し、真空下で乾燥して、表題化合物の位置異性体混合物を黄色の固体として得た(1.2g):MS:(+)m/z 438.2(M+1)。ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルおよびジクロロメタンのグラジエントによるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な7−位置異性体に対応する分画物を集め、濃縮して、黄色の固体を得た(452mg):MS:(+)m/z 438.2(M+1)。
上記で記載されるように得られた6−(2−ジメチルアミノ−ベンゾオキサゾール−5−イルオキシ)−1,4−ジヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステルおよび7−(2−ジメチルアミノ−ベンゾオキサゾール−5−イルオキシ)−1,4−ジヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステルの位置異性体混合物(1.05g、2.41mmol)ならびにオキシ塩化リン(286μL、3.13mmol)をジクロロエタン(18mL)に溶解した溶液をCEMマイクロ波装置において120℃で30分間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液とともに20分間撹拌した。有機層をブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。酢酸エチルおよびジクロロメタンのグラジエントを用いたシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、固体を得た(463mg)。酢酸エチル(190mL)からの再結晶により、表題化合物を黄色の固体として得た(219mg)。MS:(+)m/z 456.31(M+1)。
1−クロロ−6−(2−ジメチルアミノ−ベンゾオキサゾール−5−イルオキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステル(115mg、0.25mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(12mg、0.01mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(14mg、0.02mmol)、シアン化亜鉛(18mg、0.15mmol)、亜鉛(2mg、0.03mmol)およびジメチルアセトアミド(0.6mL)の混合物を120℃で2時間撹拌し、その後、混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配し、ろ過した。ろ液を水およびブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびジクロロメタンのグラジエントによるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体として得た(53mg):MS:(+)m/z 447.00(M+1);(−)m/z 445.20(M−1)。
1−シアノ−6−(2−ジメチルアミノ−ベンゾオキサゾール−5−イルオキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステル(55mg、0.12mmol)、グリシン(186mg、2.47mmol)および0.5Mナトリウムメトキシド/メタノール(4.7mL)の混合物を25時間還流し、その後、混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を水(35mL)に溶解し、ジクロロメタンで抽出した(25mLで2回)。残った水層を、1N HCl(3.5mL)によりpH=3に酸性化した。白色の沈殿物をろ過し、水により洗浄し、真空下で乾燥して、表題化合物を白色の固体として得た(44mg):MS:(+)m/z 448.27(M+1)。
{[1−シアノ−7−(2−ジメチルアミノ−ベンゾオキサゾール−5−イルオキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸
a)1−クロロ−7−(2−ジメチルアミノ−ベンゾオキサゾール−5−イルオキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステル
7−(2−ジメチルアミノ−ベンゾオキサゾール−5−イルオキシ)−1,4−ジヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステル(364mg、0.83mmol)、オキシ塩化リン(92μL、1.00mmol)およびジクロロエタン(4.5mL)の混合物をCEMマイクロ波装置において120℃で30分間撹拌した。その後、混合物を飽和重炭酸ナトリウムとともに周囲温度で15分間撹拌した。有機層をブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルおよびジクロロメタンのグラジエントによるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体を得た(220mg):MS:(+)m/z 456.32(M+1)。
1−クロロ−7−(2−ジメチルアミノ−ベンゾオキサゾール−5−イルオキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステル(92mg、0.20mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(9mg、0.01mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(11mg、0.02mmol)、シアン化亜鉛(14mg、0.12mmol)、亜鉛(2mg、0.02mmol)およびジメチルアセトアミド(0.5mL)の混合物を120℃で2時間撹拌し、その後、混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配し、ろ過した。ろ液を水およびブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびジクロロメタンのグラジエントによるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体として得た(32mg):MS:(+)m/z 447.00(M+1);(−)m/z 445.20(M−1)。
1−シアノ−7−(2−ジメチルアミノ−ベンゾオキサゾール−5−イルオキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステル(37mg、0.08mmol)、グリシン(126mg、1.68mmol)および0.5Mナトリウムメトキシド/メタノール(3.2mL)の混合物を25時間還流し、その後、混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を水(20mL)に溶解し、ジクロロメタンで抽出した(25mLで2回)。残った水層を、1N HCl(2.4mL)によりpH=3に酸性化した。白色の沈殿物をろ過し、水により洗浄し、真空下で乾燥して、表題化合物を白色の固体として得た(24mg):MS:(+)m/z 448.27(M+1)。
{[1−シアノ−4−ヒドロキシ−6−(2−モルホリン−4−イル−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ)−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸
a)2−クロロ−6−メトキシ−ベンゾチアゾール
亜硝酸イソアミル(17.55g、0.15mol)、塩化銅(II)(16.1g、0.12mol)および無水アセトニトリル(400mL)の混合物に、2−アミノ−6−メトキシベンゾチアゾール(18g、0.10mol)を室温で40分かけて加えた。混合物を65℃で3時間撹拌し、4N HCl(400mL)により反応停止し、ジエチルエーテルで抽出した(300mLで2回)。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルおよびヘキサンのグラジエントによるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た(9.97g):1H NMR(CDCl3,200 MHz):δ=7.80(m,1H),7.19(m,1H),7.06(m,1H),3.86(s,3H)。
エタノール(75mL)における2−クロロ−6−メトキシ−ベンゾチアゾール(9.96g、0.05mol)、モルホリン(10.86mL、0.12mol)およびトリエチルアミン(13.9mL、0.10mol)の混合物を21時間還流し、その後、混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタンおよび水の間で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物を明黄色の固体として得た(12.23g):MS:(+)m/z 251(M+1)。
6−メトキシ−2−モルホリン−4−イル−ベンゾチアゾール(12.20g、48.7mmol)、テトラブチルホスホニウムブロミド(1.65g、4.87mmol)および48%HBr(80mL)の混合物を100℃で20時間撹拌し、その後、混合物を室温に冷却し、10N NaOH(60mL)によりpH=5〜6に中和した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た(10.69g):1H NMR(CDCl3,200 MHz):δ=7.28(m,1H),7.15(m,1H),6.75(m,1H),3.70(m,4H),3.43(m,4H)。
2−モルホリン−4−イル−ベンゾチアゾール−6−オール(238mg、1.01mmol)、5−ニトロ−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)酢酸エチルエステル(294mg、1.06mmol)、炭酸カリウム(167mg、1.21mmol)およびジメチルアセトアミド(6mL)の混合物を105℃で22時間撹拌し、その後、混合物を室温に冷却し、クロロホルムおよび水の間で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルおよびジクロロメタンのグラジエントによるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た(259mg):MS:(+)m/z 468.21(M+1)。
ナトリウム(703mg、30.6mmol)を無水1−ブタノール(35mL)に85℃で溶解した。この得られた新たに調製された溶液を、[5−(2−モルホリン−4−イル−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ)−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−酢酸エチルエステル(7.14g、15.3mmol)を無水1−ブタノール(55mL)に溶解した溶液に加えた。混合物を110℃で90分間撹拌し、その後、混合物を室温に冷却し、4N HCl(8mL)によりpH=5に酸性化した。得られた沈殿物をろ過し、水により洗浄し、真空下で乾燥して、表題化合物の位置異性体混合物を黄色の固体として得た(6.13g):MS:(+)m/z 496.19(M+1)。
上記で記載されるように合成された1,4−ジヒドロキシ−6−(2−モルホリン−4−イル−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ)イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステルおよび1,4−ジヒドロキシ−7−(2−モルホリン−4−イル−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ)イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステルの位置異性体混合物(1.51g、3.04mmol)ならびにオキシ塩化リン(417μL、4.56mmol)をジクロロエタン(23mL)に溶解した溶液をCEMマイクロ波装置において120℃で30分間撹拌した。その後、混合物を周囲温度で飽和重炭酸ナトリウム溶液とともに1時間撹拌した。有機層をブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルおよびジクロロメタンのグラジエントによるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、固体を得た(1.05g)。この固体を酢酸エチルから再結晶して、表題化合物を白色の固体として得た(484mg)。MS:(+)m/z 514.17(M+1)。
1−クロロ−4−ヒドロキシ−6−(2−モルホリン−4−イル−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ)−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステル(200mg、0.39mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0)(18mg、0.02mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(22mg、0.04mmol)、シアン化亜鉛(27mg、0.23mmol)、亜鉛(3mg、0.05mmol)およびジメチルアセトアミド(0.93mL)の混合物を120℃で2時間撹拌し、その後、混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配し、ろ過した。ろ液を水およびブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびジクロロメタンのグラジエントによるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体として得た(137mg):MS:(+)m/z 505.31(M+1);(−)m/z 503.31(M−1)。
1−シアノ−4−ヒドロキシ−6−(2−モルホリン−4−イル−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ)−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステル(137mg、0.27mmol)、グリシン(408mg、5.43mmol)および0.5Mナトリウムメトキシド/メタノール(10.3mL)の混合物を26時間還流し、その後、混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を水(40mL)に溶解し、ジクロロメタンで抽出した(35mLで2回)。残った水層を、1N HCl(7.5mL)によりpH=3に酸性化した。白色の沈殿物をろ過し、水により洗浄し、真空下で乾燥して、表題化合物を白色の固体として得た(119mg):MS:(+)m/z 506.26(M+1);(−)m/z 504.24(M−1)。
{[1−シアノ−4−ヒドロキシ−6−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ)−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸
a)1−(2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−エタノンオキシム
2,4−ジヒドロキシアセトフェノン(25g、0.16mol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(14.8g、0.21mol)、酢酸ナトリウム(20g、0.24mol)および水/ジオキサン(300mL、1:1)の混合物を室温で3日間撹拌し、その後、混合物をクロロホルムおよび水の間で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルおよびジクロロメタンのグラジエントによるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体として得た(11.67g):
1H NMR(CD3OD,200 MHz):δ=7.26(m,1H),6.28(m,2H),4.88(s,2H),3.29(m,1H),2.24(s,3H)。
水浴(20℃〜25℃)によって冷却された1−(2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−エタノンオキシム(4.2g、25mmol)およびアセトニトリル/ジメチルアセトアミド(20mL、3:1)の混合物に、塩化リン(2.4mL、26.2mmol)を15分間かけて滴下して加えた。混合物をさらに30分間撹拌し、その後、混合物を、酢酸ナトリウム(6g)を含有する氷水に注いだ。混合物を10分間撹拌し、ろ過し、フィルター上のケークを水により洗浄し、真空下で乾燥して、表題化合物を黄色の固体として得た(3.15g):1H NMR(CDCl3,200 MHz):δ=7.45(m,1H),6.96(m,1H),6.80(m,1H),2.60(s,3H)。
2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−オール(8.41g、56mmol)、5−ニトロ−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−酢酸エチルエステル(17.23g、62mmol)、炭酸カリウム(9.36g、67.7mmol)およびジメチルアセトアミド(120mL)の混合物を105℃で20時間撹拌し、その後、混合物を室温に冷却し、クロロホルムおよび水の間で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルおよびジクロロメタンのグラジエントによるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た(9.18g):MS:(+)m/z 381.27(M+1)。
ナトリウム(1.11g、48.2mmol)を無水1−ブタノール(60mL)に90℃で溶解した。この得られた新たに調製された溶液を、[5−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ)−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−酢酸エチルエステル(9.16g、24.1mmol)を無水1−ブタノール(70mL)に溶解した溶液に加えた。混合物を110℃で2時間撹拌し、その後、混合物を室温に冷却し、2N HCl(24mL)によりpH=4に酸性化した。沈殿物をろ過し、水により洗浄し、真空下で乾燥して、表題化合物の6,7−異性体混合物を黄色の固体として得た(6.63g):MS:(+)m/z 409.34(M+1)。
上記で記載されるように合成された1,4−ジヒドロキシ−6−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ)−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステルおよび1,4−ジヒドロキシ−7−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ)−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステルの位置異性体混合物(2.5g、6.12mmol)ならびにオキシ塩化リン(685μL、7.35mmol)をジクロロエタン(30mL)に溶解した溶液をCEMマイクロ波装置において120℃で30分間撹拌した。混合物を周囲温度で飽和重炭酸ナトリウム溶液とともに30分間撹拌した。有機層をブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルおよびジクロロメタンのグラジエントによるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、固体を得た(1.72g)。この固体を酢酸エチル(130mL)から再結晶して、表題化合物を白色の固体として得た(844mg)。MS:(+)m/z 427.16(M+1)。
1−クロロ−4−ヒドロキシ−6−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ)−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステル(199mg、0.47mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(21mg、0.02mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(26mg、0.04mmol)、シアン化亜鉛(33mg、0.28mmol)、亜鉛(4mg、0.06mmol)およびジメチルアセトアミド(1.1mL)の混合物を120℃で2時間撹拌し、その後、混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配し、ろ過した。ろ液を水およびブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびジクロロメタンのグラジエントによるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体として得た(80mg):MS:(+)m/z 418.38(M+1)。
1−シアノ−4−ヒドロキシ−6−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ)−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステル(81mg、0.19mmol)、グリシン(292mg、3.89mmol)および0.5Mナトリウムメトキシド/メタノール(7.4mL)の混合物を26時間還流し、その後、混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を水(25mL)に溶解し、ジクロロメタンで抽出した(35mLで2回)。残った水層を、1N HCl(5.5mL)によりpH=3に酸性化した。沈殿物をろ過し、水により洗浄し、真空下で乾燥して、表題化合物を褐色の固体として得た(72mg):MS:(+)m/z 419.30(M+1);(−)m/z 417.28(M−1)。
[(6−クロロ−1−シアノ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸
a)6−クロロ−1−シアノ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステル
1−ブロモ−6−クロロ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステル(509mg、1.43mmol;これは米国特許出願公開第2004/0254215号A1に従って調製される)、シアン化銅(I)(255mg、2.85mmol)および無水ジメチルホルムアミド(6mL)の混合物を25分間還流し、その後、混合物を室温に冷却し、水により反応停止した。クロロホルム/2−プロパノール(75mL、3:1)を加え、混合物を10分間撹拌し、その後、混合物をろ過した。有機層を水、ブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルおよびジクロロメタンのグラジエントによるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た(280mg):MS:(−)m/z 303.20(M−1)。
0.5Mナトリウムメトキシド/メタノール(32.6mL)における6−クロロ−1−シアノ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボン酸ブチルエステル(99mg、0.33mmol)およびグリシン(1.84g、24.49mmol)を21時間還流し、その後、混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を水(40mL)に溶解し、溶液をジクロロメタンにより洗浄した(50mLで3回)。残った水層を、1N HClによりpH=3に酸性化した。懸濁物を酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た(84mg):MS:(+)m/z 306.27(M+1);(−)m/z 304.26(M−1)。
[(7−ブトキシ−1−シアノ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸
[(7−ブトキシ−1−シアノ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸を、135mg(0.383mmol)の[(7−ブトキシ−1−クロロ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸(これは米国特許第6093730号に従って調製される)、18mg(0.02mmol)のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、22.2mg(0.04mmol)の1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、3mg(0.04mmol)の亜鉛末および27mg(0.23mmol)のシアン化亜鉛を0.80mLのN,N−ジメチルアセトアミドに加えることによって調製した。得られた混合物を窒素雰囲気下において115℃で3時間加熱し、その後、室温に冷却した。混合物を酢酸エチルにより希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液で3回抽出した。水性抽出液を濃HClにより酸性化し、得られた白色の沈殿物を集めた:28mgの表題化合物;MS(ESI−):m/z 342.0(M−1)。
[(1−シアノ−4−ヒドロキシ−6,7−ジフェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸
[(1−シアノ−4−ヒドロキシ−6,7−ジフェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸を、76mg(0.164mmol)の[(1−クロロ−4−ヒドロキシ−6,7−ジフェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸(これは米国特許出願公開第2006/0217416号に従って調製される)、7.3mg(0.008mmol)のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、9.0mg(0.016mmol)の1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、1.3mg(0.020mmol)の亜鉛末および12mg(0.10mmol)のシアン化亜鉛を0.35mLのN,N−ジメチルアセトアミドに加えることによって調製した。得られた混合物を窒素雰囲気下において115℃で3時間加熱し、その後、室温に冷却した。混合物を酢酸エチルにより希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液で3回、1N NaOH溶液で2回抽出した。塩基性の水性抽出液を濃HClにより酸性化し、酢酸エチルで3回抽出した。有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、29mgの表題化合物を白色の固体として得た;MS(ESI−):m/z 454.0(M−1)。
[(1−シアノ−4−ヒドロキシ−7−メトキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸
[(1−シアノ−4−ヒドロキシ−7−メトキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸を、159mg(0.511mmol)の[(1−クロロ−4−ヒドロキシ−7−メトキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸(これは米国特許第6093730号に従って調製される)、24mg(0.025mmol)のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、28mg(0.051mmol)の1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、4mg(0.06mmol)の亜鉛末および36mg(0.306mmol)のシアン化亜鉛を1.0mLのN,N−ジメチルアセトアミドに加えることによって調製した。得られた混合物を窒素雰囲気下において115℃で3時間加熱し、その後、室温に冷却した。混合物を酢酸エチルおよび半飽和の重炭酸ナトリウム水溶液により希釈し、セライトの詰め物でろ過した。2相混合物を分離し、塩基性の水性抽出液を濃HClにより酸性化し、酢酸エチルで3回抽出した。有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、107mgの表題化合物を白色の固体として得た;MS(ESI+):m/z 302.3(M+1)。
[(1−シアノ−4−ヒドロキシ−7−イソプロポキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸
[(1−シアノ−4−ヒドロキシ−7−イソプロポキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸を、実施例47aと同様な条件のもと、[(1−クロロ−4−ヒドロキシ−7−イソプロポキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸(これは米国特許第6093730号に従って調製される)から調製した;MS(ESI+):m/z 330.3(M+1)。
[(1−シアノ−4−ヒドロキシ−6−イソプロポキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸
[(1−シアノ−4−ヒドロキシ−6−イソプロポキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸を、実施例47aと同様な条件のもと、[(1−クロロ−4−ヒドロキシ−6−イソプロポキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸(これは米国特許出願公開第2006/217416号に従って調製される)から調製した;MS(ESI+):m/z 330.3(M+1)。
[(1−シアノ−4−ヒドロキシ−5−フェニル−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸
[(1−シアノ−4−ヒドロキシ−5−フェニル−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸を、実施例47aと同様な条件のもと、[(1−クロロ−4−ヒドロキシ−5−フェニル−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸(これは米国特許出願公開第2006/217416号に従って調製される)から調製した;MS(ESI+):m/z 348.3(M+1)。
[(1−シアノ−4−ヒドロキシ−8−フェニル−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸
[(1−シアノ−4−ヒドロキシ−8−フェニル−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸を、実施例47aと同様な条件のもと、[(1−クロロ−4−ヒドロキシ−8−フェニル−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸(これは米国特許出願公開第2006/217416号に従って調製される)から調製した;MS(ESI+):m/z 348.3(M+1)。
[(7−ベンジルオキシ−1−シアノ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸
a)(2,4−ジメトキシ−ベンジルアミノ)−酢酸エチルエステル
ジクロロエタンにおける2,4−ジメトキシ−ベンズアルデヒド(50g、0.30モル)、グリシンエチルエステル塩酸塩(44g、0.32モル)およびトリエチルアミン(43.9mL、0.32モル)の混合物を1時間撹拌し、その後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(100g、0.47モル)を4回に分けて加えた。混合物を3日間撹拌し、その後、混合物を飽和重炭酸ナトリウムにより反応停止した。有機層を3N HClで抽出した(400mLで2回、2.4モル)。水層を一緒にし、固体の水酸化ナトリウム(97.68g、2.4モル)によりpH=8に調節し、酢酸エチル(500mL)で抽出した。酢酸エチル抽出液をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル(120g)におけるメタノールおよびジクロロメタンのグラジエントによるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得た(42.77g)。1H NMR(CDCl3,200 MHz):δ=7.11(m,1H),6.41(m,2H),4.15(q,J=7.2Hz,2H),3.81(s,3H),3.80(s,3H),3.74(s,2H),3.37(s,2H),1.27(t,J=7.2Hz,3H)。
110mLの無水DMFにおける18g(100mmol)の4−ヒドロキシ−2−メチル−安息香酸エチルエステル(これは、Senら(1987)、Indian J.Chem.Sec B、26:679−682に従って調製される)、10.2g(150mmol)のイミダゾールおよび17.2g(115mmol)のtert−ブチルジメチルシリルクロリドの混合物を室温で24時間撹拌した。反応液を水により希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機画分を、水、0.1N HClおよびブラインにより洗浄し、その後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、28.8gの表題化合物を得た;MS(ESI+):m/z 295.5(M+1)。
230mLの四塩化炭素における20g(68mmol)の4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−メチル−安息香酸エチルエステル、12.1g(68mmol)のN−ブロモスクシンイミド、1.5g(6.8mmol)のベンゾイルペルオキシドの混合物を還流温度で5時間加熱した。得られた混合物を冷却し、シリカゲルの詰め物でろ過し、減圧下で濃縮した。残渣(12.2g)に、8.0g(28.7mmol)のN−(2,4−ジメトキシベンジル)グリシンエチルエステル、3.96g(28.7mmol)の炭酸カリウムおよび65mLの無水DMFを加え、混合物を6.5時間撹拌した。その後、混合物を2相の水−酢酸エチル混合物に分配し、単離した有機層をブラインにより洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した(所望の生成物を10%〜90%酢酸エチル/ヘキサンのグラジエントによりシリカゲルから溶出する)。5.33gの表題化合物(黄色のオイル)を単離した;MS(ESI+):432.2(M+1)。
5.3g(12.3mmol)のN−(2,4−ジメトキシ−ベンジル),N−(2−エトキシカルボニル−5−ヒドロキシ−ベンジル)グリシンエチルエステル、1.8mL(15.4mmol)の臭化ベンジルおよび4.4g(13.5mmol)の炭酸セシウムを35mLの無水DMFに溶解した溶液を18時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルおよび水の間で分配し、有機画分を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルの詰め物でろ過し、減圧下で濃縮して、6.4gの表題化合物を得た。MS(ESI+):522.5 e/z(M+1)。
6.4g(12.3mmol)のN−(2,4−ジメトキシ−ベンジル),N−(5−ベンジルオキシ−2−エトキシカルボニル−ベンジル)グリシンエチルエステルを140mLの無水THFに溶解した溶液を氷浴で冷却した。THFにおける1Nカリウムtert−ブトキシドの24.6mLを、撹拌されている***液にゆっくり加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、その後、室温に加温し、4時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液の2相混合物に注いだ。有機画分をブラインにより2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、5.7gの表題化合物を得た;MS(ESI+):476.3 e/z(M+1)。
ジクロロメタン(100mL)を0℃に冷却し、5.7g(12mmol)の7−ベンジルオキシ−2−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−4−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−3−カルボン酸エチルエステルおよび1.31mL(18mmol)のチオニルクロリドを加えた。反応液を1時間撹拌し、その後、室温に加温し、さらに3時間撹拌した。60mLのヘキサンを得られたスラリーに加え、白色の固体を中程度の目のガラス融着フィルターでのろ過によって集めた。固体を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液の間で分配し、有機相をブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、表題化合物を得た(2.7g、白色の固体);MS(ESI+):324.3 e/z(M+1)。
2.48g(7.67mmol)の7−ベンジルオキシ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボン酸エチルエステルおよび1.43g(8.0mmol)のN−ブロモスクシンイミドを25mLのアセトニトリルに懸濁した懸濁物を70℃に10分間加熱した。反応液を冷却し、白色の固体が溶液から析出した。固体を中程度の目のガラス融着フィルターでのろ過によって集め、冷アセトニトリルにより洗浄して、2.3gの表題化合物を得た;MS(ESI+):402.2、404.2 e/z(M+1、79Br/81Br)。
7−ベンジルオキシ−1−シアノ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボン酸エチルエステルを、1.76g(4.4mmol)の7−ベンジルオキシ−1−ブロモ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボン酸エチルエステル、201mg(0.20mmol)のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、243mg(0.44mmol)の1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、34mg(0.53mmol)の亜鉛末、309mg(2.64mmol)のシアン化亜鉛および9.0mLのN,N−ジメチルアセトアミドの混合物を115℃で3時間加熱することによって調製した。得られた混合物を酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液により希釈し、セライトの詰め物でろ過した。有機画分を、飽和塩化アンモニウム、水、ブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサンにおける酢酸エチルの10%〜90%のグラジエントによりシリカゲルから溶出して、1.18gの表題化合物を得た;MS(ESI+):349.3 e/z(M+1)。
[(7−ベンジルオキシ−1−シアノ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸を、110mg(0.316mmol)の7−ベンジルオキシ−1−シアノ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボン酸エチルエステルおよび210mg(2.8mmol)のグリシンを5mLの0.5N NaOMe/メタノールに溶解した溶液を還流温度で28時間加熱することによって調製した。反応混合物を冷却し、3mLの1N HClにより酸性化した。白色の固体を中程度の目のガラス融着フィルターで集めて、115mgの表題化合物を得た;MS(ESI+):378.2 e/z(M+1)。
[(1−シアノ−4,7−ジヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸
a)1−シアノ−4,7−ジヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボン酸エチルエステル
1−シアノ−4,7−ジヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボン酸エチルエステルを、175mg(0.50mmol)の7−ベンジルオキシ−1−シアノ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボン酸エチルエステル(実施例52h)、630mg(10mmol)のギ酸アンモニウムおよび40mgの10%Pd/Cの混合物を3mLの1:1のEtOAcおよびEtOHにおいて還流温度で40分間加熱することによって調製した。得られた混合物を冷却し、セライトの詰め物でろ過して固体を除き、濃縮して、粗固体を得た。この固体を熱エタノールとともに粉砕して、56mgの灰白色の固体を、乾燥したときに得た;MS(ESI+):259.3 e/z(M+1)。
[(1−シアノ−4,7−ジヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸を、42mg(0.162mmol)の1−シアノ−4,7−ジヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボン酸エチルエステルおよび97mg(1.29mmol)のグリシンの混合物を2.25mLの0.5N NaOMe/メタノールにおいて還流温度で26時間加熱することによって調製した。反応混合物を冷却し、3mLの1N HClおよび水により酸性化した。白色の固体を中程度の目のガラス融着フィルターで集めて、40mgの表題化合物を得た;MS(ESI+):288.2 e/z(M+1)。
クロロ、ブロモ、水素またはメチルをC−1位においてシアノの代わりに有する化合物の比較アッセイ
化合物を、下記のアッセイを使用して活性について試験した。化合物を、モル量で化合物の2倍の水酸化ナトリウムと、等張化剤としてのデキストロースとを含有する水溶液に溶解した。オスのSwiss Websterマウスに尾静脈注射によって化合物を与え、血液サンプルをIV投薬後4時間でEDTAおよびヘパリンに集めた。サンプルを、マウスエリスロポエチンQUANTIKINE ELISAキット(R&D Systems Inc.、Minneapolis、MN)を製造者の説明書に従って使用して分析した。本発明の化合物は血漿エリスロポエチンレベルにおける測定可能な増大を示した。さらに、本発明により請求されるような、C−1におけるシアノ置換を含有する化合物は、驚くべきことに、与えられた用量において、水素、クロロ、ブロモまたはメチルをC−1位に含有する比較可能な化合物よりも高い血漿エリスロポエチンレベル、例えば、少なくとも2倍高い血漿エリスロポエチンレベルをもたらす。下記の表1には、同じ条件および同じ濃度で試験されたとき、C−1位におけるシアノ基が、下記に示されるように置換されることを除いて同じ構造を有する化合物によって達成されるエリスロポエチンレベルと比較される、本発明の化合物によって達成されるエリスロポエチンレベルとの間における倍数の違い(すなわち、改善のレベル)が例示される。
Claims (47)
- 下記の式Iによって表される化合物:
Rは、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される;
R1、R2、R3およびR4は独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、−OR7、−SR7、−SOR7および−SO2R7からなる群から選択され、ただし、R7は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される;
R5およびR6は独立して、水素またはC1〜3アルキルからなる群から選択される)
あるいは、その医薬的に許容され得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物および/またはプロドラッグ。 - R1、R2、R3およびR4の少なくとも2つが水素である、請求項1に記載の化合物。
- R1、R2、R3およびR4が独立して、水素、ヒドロキシル、ハロ、置換アルキル、アリール、−OR7、−SR7および−SO2R7からなる群から選択され、ただし、R7は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1、R2、R3およびR4が、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アリールオキシおよび置換アリールオキシからなる群から選択される、請求項3に記載の化合物。
- R1、R2、R3およびR4が独立して、水素、ヒドロキシル、フェニル、クロロ、トリフルオロメチル、ベンジル、ベンジルオキシ、メトキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、フェノキシ、4−フルオロフェノキシ、2−メトキシフェノキシ、3−メトキシフェノキシ、4−メトキシフェノキシ、2,6−ジメチルフェノキシ、2−エチル−6−メチルフェノキシ、2,4,6−トリメチルフェノキシ、4−クロロ−2,6−ジメチルフェノキシ、4−プロポキシフェノキシ、2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルオキシ、2−メチル−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ、2−ジメチルアミノ−ベンゾオキサゾール−5−イルオキシ、2−モルホリン−4−イル−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ、2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ、ベンゾ[1,3]ジオキソ−5−イルオキシ、フェニルスルファニル、フェニルスルホニルおよびシクロヘキシルオキシからなる群から選択される、請求項3に記載の化合物。
- R1、R2、R3およびR4が、水素、クロロ、メトキシ、トリフルオロメチル、フェノキシおよび4−フルオロフェノキシからなる群から選択される、請求項5に記載の化合物。
- R1およびR4が水素である、請求項5に記載の化合物。
- R1、R3およびR4が水素である、請求項5に記載の化合物。
- R1、R2およびR3が水素である、請求項5に記載の化合物。
- R1、R2およびR4が水素である、請求項5に記載の化合物。
- R2、R3およびR4が水素である、請求項5に記載の化合物。
- R1、R2、R3およびR4が水素である、請求項5に記載の化合物。
- R1が、フェニル、フェノキシおよび4−フルオロフェノキシからなる群から選択される、請求項11に記載の化合物。
- R2が、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、−OR7、−SR7、−SOR7および−SO2R7からなる群から選択され、ただし、R7は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R2が、ハロ、−OR7、−SR7、−SOR7および−SO2R7からなる群から選択され、ただし、R7は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項14に記載の化合物。
- R2が、クロロ、メトキシ、イソプロポキシ、フェノキシ、4−フルオロフェノキシ、4−メトキシフェノキシ、2,6−ジメチルフェノキシ、2−エチル−6−メチルフェノキシ、2,4,6−トリメチルフェノキシ、4−クロロ−2,6−ジメチルフェノキシ、4−プロポキシフェノキシ、2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルオキシ、2−メチル−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ、2−ジメチルアミノ−ベンゾオキサゾール−5−イルオキシ、2−モルホリン−4−イル−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ、2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ、ベンゾ[1,3]ジオキソ−5−イルオキシ、フェニルスルホニル、フェニルスルファニルおよびシクロヘキシルオキシからなる群から選択される、請求項14に記載の化合物。
- R2が、メトキシ、フェノキシまたは4−フルオロフェノキシである、請求項14に記載の化合物。
- R3が、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、置換アルキル、−OR7、−SR7、−SOR7および−SO2R7からなる群から選択され、ただし、R7は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R3が、トリフルオロメチル、クロロ、ヒドロキシル、ベンジル、メトキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、4−フルオロフェノキシ、2,6−ジメチルフェノキシ、4−メトキシフェノキシ、2−ジメチルアミノ−ベンゾオキサゾール−5−イルオキシ、ベンゾ[1,3]ジオキソ−5−イルオキシおよびフェニルスルファニルからなる群から選択される、請求項18に記載の化合物。
- R3が、フェノキシ、4−フルオロフェノキシ、トリフルオロメチルまたはクロロである、請求項18に記載の化合物。
- R4が、フェニル、フェノキシ、2−メトキシフェノキシ、3−メトキシフェノキシ、4−メトキシフェノキシおよび4−フルオロフェノキシからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R4がフェノキシまたは4−フルオロフェノキシである、請求項21に記載の化合物。
- R5が水素である、請求項1に記載の化合物。
- R5がメチルである、請求項1に記載の化合物。
- R6が水素である、請求項1に記載の化合物。
- R6がメチルである、請求項1に記載の化合物。
- Rが水素である、請求項1に記載の化合物。
- Rがメチルである、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物が、下記の式IIの化合物:
R31、R32、R33およびR34は独立して、水素、シアノ、ヒドロキシル、ハロ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、−OR37、−SR37、−SOR37および−SO2R37からなる群から選択され、ただし、R37は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される;
R35は水素またはメチルである)
あるいは、その医薬的に許容され得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物および/またはプロドラッグ
である、請求項1に記載の化合物。 - R31、R32、R33およびR34の少なくとも3つが水素である、請求項29に記載の化合物。
- R31、R32、R33およびR34が独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、アミノおよび置換アミノからなる群から選択され、
かつ
R35が水素またはメチルである
化合物、
あるいは、その医薬的に許容され得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物および/またはプロドラッグ
である、請求項29に記載の化合物。 - R31、R32、R33およびR34が独立して、水素、置換アルキル、アリール、アリールオキシおよび置換アリールオキシからなる群から選択され、
かつ
R35が水素またはメチルである
化合物、
あるいは、その医薬的に許容され得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物および/またはプロドラッグ
である、請求項29に記載の化合物。 - 下記の化合物からなる群から選択される化合物:
{[1−シアノ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、
2−(S)−[(1−シアノ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
{[1−シアノ−4−ヒドロキシ−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、
2−(S)−[(1−シアノ−4−ヒドロキシ−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
2−(R)−[(1−シアノ−4−ヒドロキシ−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
{[1−シアノ−7−(4−フルオロフェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、
{[1−シアノ−4−ヒドロキシ−7−(トリフルオロメチル)−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、
{[1−シアノ−4−ヒドロキシ−7−クロロ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、
{[1−シアノ−4−ヒドロキシ−8−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、
{[1−シアノ−8−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、
[(1−シアノ−4−ヒドロキシ−6−メトキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、
[(1−シアノ−4−ヒドロキシ−6−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)アミノ]酢酸、
{[1−シアノ−6−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、
{[1−シアノ−4−ヒドロキシ−6−(4−メトキシ−フェノキシ)−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、
[(1−シアノ−4−ヒドロキシ−6−フェニルスルファニル−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、
[(1−シアノ−4−ヒドロキシ−7−フェニルスルファニル−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、
{[1−シアノ−6−(2,6−ジメチル−フェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、
[(1−シアノ−4−ヒドロキシ−5−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、
{[1−シアノ−4−ヒドロキシ−8−(4−メトキシ−フェノキシ)−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、
{[1−シアノ−4−ヒドロキシ−8−(3−メトキシ−フェノキシ)−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、
{[1−シアノ−4−ヒドロキシ−8−(2−メトキシ−フェノキシ)−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、
[(7−ベンジル−1−シアノ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、
{[1−シアノ−5−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、
{[1−シアノ−7−(2,6−ジメチル−フェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、
{[1−シアノ−6−(2−エチル−6−メチル−フェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、
{[1−シアノ−4−ヒドロキシ−6−(2,4,6−トリメチル−フェノキシ)−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、
{[6−(4−クロロ−2,6−ジメチル−フェノキシ)−1−シアノ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、
{[1−シアノ−4−ヒドロキシ−7−(4−メトキシ−フェノキシ)−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、
[(1−シアノ−6−シクロヘキシルオキシ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、
[(6−ベンゼンスルホニル−1−シアノ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、
{[1−シアノ−4−ヒドロキシ−6−(4−プロポキシ−フェノキシ)−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、
{[7−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルオキシ)−1−シアノ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、
{[6−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルオキシ)−1−シアノ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、
{[1−シアノ−6−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルオキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、
[(1−シアノ−4−メトキシ−8−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸メチルエステル、
[(1−シアノ−4−メトキシ−8−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、
(S)−2−[(1−シアノ−4−ヒドロキシ−8−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(R)−2−[(1−シアノ−4−ヒドロキシ−8−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
{[1−シアノ−4−ヒドロキシ−6−(2−メチル−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ)−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、
{[1−シアノ−6−(2−ジメチルアミノ−ベンゾオキサゾール−5−イルオキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、
{[1−シアノ−7−(2−ジメチルアミノ−ベンゾオキサゾール−5−イルオキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、
{[1−シアノ−4−ヒドロキシ−6−(2−モルホリン−4−イル−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ)−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、
{[1−シアノ−4−ヒドロキシ−6−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ)−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、
[(6−クロロ−1−シアノ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、
[(7−ブトキシ−1−シアノ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、
[(1−シアノ−4−ヒドロキシ−6,7−ジフェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、
[(1−シアノ−4−ヒドロキシ−7−メトキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、
[(1−シアノ−4−ヒドロキシ−7−イソプロポキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、
[(1−シアノ−4−ヒドロキシ−6−イソプロポキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、
[(1−シアノ−4−ヒドロキシ−5−フェニル−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、
[(1−シアノ−4−ヒドロキシ−8−フェニル−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、
[(7−ベンジルオキシ−1−シアノ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、
および、[(1−シアノ−4,7−ジヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、
ならびに、これらの医薬的に許容され得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物および/またはプロドラッグ。 - 請求項1に記載される1つまたは複数の化合物と、医薬的に許容され得る賦形剤とを含む医薬組成物。
- 少なくとも1つのさらなる治療薬剤をさらに含む、請求項34に記載の組成物。
- 前記薬剤が、ビタミンB12、葉酸、硫酸鉄、ヒトエリスロポエチンおよび赤血球生成刺激タンパク質(ESP)からなる群から選択される、請求項35に記載の組成物。
- HIFヒドロキシラーゼ酵素と、阻害有効量の請求項1に記載される化合物とを接触させることを含む、HIFヒドロキシラーゼ酵素の活性を阻害する方法。
- 前記HIFヒドロキシラーゼ酵素がアスパラギニルヒドロキシラーゼである、請求項37に記載の方法。
- 前記アスパラギニルヒドロキシラーゼがHIF阻害因子である、請求項38に記載の方法。
- 前記HIFヒドロキシラーゼ酵素がプロリルヒドロキシラーゼである、請求項37に記載の方法。
- 前記プロリルヒドロキシラーゼが、ヒトEGLN1、ヒトEGLN2およびヒトEGLN3からなる群から選択される、請求項40に記載の方法。
- 治療有効量の請求項34に記載される組成物を患者に投与することを含む、低酸素症誘導因子(HIF)に関連する状態を処置するか、または、そのような状態を事前に処置するか、または、そのような状態の発症を遅らせる方法。
- HIFに関連する状態が、虚血または低酸素症に関連する組織損傷である、請求項42に記載の方法。
- 前記虚血が、心筋梗塞、肺塞栓症、腸梗塞、虚血性脳卒中および腎臓虚血再灌流傷害からなる群から選択される急性虚血性事象である、請求項43に記載の方法。
- 前記虚血が、心臓性肝硬変、黄斑変性、慢性腎不全およびうっ血性心不全からなる群から選択される慢性虚血性事象である、請求項43に記載の方法。
- 治療有効量の請求項34に記載される組成物を患者に投与することを含む、エリスロポエチン(EPO)に関連する状態を処置するか、または、そのような状態を事前に処置するか、または、そのような状態の発症を遅らせる方法。
- 治療有効量の請求項34に記載される組成物を患者に投与することを含む、貧血を処置するか、または事前に処置するか、またはその発症を遅らせる方法。
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