CN104892509B

CN104892509B - 诺得司他的制备方法

Info

Publication number: CN104892509B
Application number: CN201510299804.0A
Authority: CN
Inventors: 许学农
Original assignee: Suzhou Miracpharma Technology Co Ltd
Current assignee: Nantong Huayu Chemical Technology Co.,Ltd.
Priority date: 2015-06-04
Filing date: 2015-06-04
Publication date: 2018-03-09
Anticipated expiration: 2035-06-04
Also published as: CN104892509A

Abstract

本发明揭示了一种诺得司他(Roxadustat)的制备方法，其制备步骤包括：以酪氨酸为原料，经酯化、醚化、环化、脱氢、氧化重排和酰化反应制得诺得司他。该制备方法原料易得，工艺简洁，经济环保，适合工业化生产。

Description

诺得司他的制备方法

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种可能用于治疗慢性贫血的药物诺得司他的制备方法。

背景技术

诺得司他(Roxadustat)是由美国菲布罗根公司(FibroGen)研发，安斯泰来和阿斯利康获得授权许可的一种低氧诱导因子(HIF)脯氨酰羟化酶的小分子抑制剂，代号为FG-4592。作为一种首创全新口服药物，FG-4592目前处于III期临床测试阶段，用于治疗慢性肾病和终末期肾病相关的贫血症。因为该药还不具有标准的中文译名，故本申请人在此将其音译为“诺得司他”。

诺得司他(Roxadustat，I)的化学名为：N-[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉)羰基]甘氨酸，其结构式为：

原研公司的国际专利WO2004108681提供了一种诺得司他中间体及其由该中间体制备诺得司他的合成路线：

浙江贝达公司的国际专利WO2013013609对核心中间体的制备方法以及酰化反应进行了进一步的优化，其合成路线为：

原研公司的国际专利WO2014014834和WO2014014835还提供了另一种诺得司他制备的合成路线：

分析上述合成路线，尽管不断对诺得司他的合成进行改进和优化，但其本质的合环方式，即异喹啉母环的形成基本相同。尤其是异喹啉换上甲基的引入方式要么通过贵金素催化下的铃木反应，要么通过胺的还原而实现。而且，上述反应路线的启示原料均不易获得，反应过程中多次需要进行保护与脱保护反应。显然，该制备过程相对繁琐，成本偏高，对工业化生产带来了一定的困难。

针对现存的工艺缺陷，开发出工艺简洁、经济环保且质量上乘的制备技术，尤其是寻求能够适应工业化生产的工艺技术，对该药品的经济和社会效益提高有着重要的现实意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种原料易得、工艺简洁、经济环保且适合工业化生产的诺得司他(Roxadustat)的制备方法。

为实现上述发明目的，本发明采用了如下主要技术方案：一种诺得司他(I)的制备方法，

其特征在于其制备包括如下步骤：酪氨酸与甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇在重量百分比65-98％的浓硫酸催化下发生酯化反应得到相应的酪氨酸酯(II)，所述酪氨酸酯(II)与氯苯或溴苯在催化剂作用下进行醚化反应制得2-氨基-3-(4-苯氧基苯基)丙酸酯(III)，所述2-氨基-3-(4-苯氧基苯基)丙酸酯(III)与乙醛在酸性条件下进行环化反应制得1-甲基-3-甲酸酯-7-苯氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(IV)，所述1-甲基-3-甲酸酯-7-苯氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(IV)在碱促进剂作用下发生脱氢反应制得1-甲基-3-甲酸酯-7-苯氧基异喹啉(V)，所述1-甲基-3-甲酸酯-7-苯氧基异喹啉(V)在氧化剂和对甲苯磺酰氯参与下发生氧化重排反应制得1-甲基-3-甲酸酯-4-羟基-7-苯氧基异喹啉(VI)，所述1-甲基-3-甲酸酯-4-羟基-7-苯氧基异喹啉(VI)与甘氨酸在缚酸剂作用下发生酰化反应制得诺得司他(I)。

此外，本发明还提出如下附属技术方案：

所述酯化反应时所用的醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇或苄醇，优选甲醇或乙醇。

所述醚化反应原料酪氨酸酯(II)与氯苯或溴苯的投料摩尔比为1∶0.5-1.5，优选1∶1。

所述醚化反应的碱促进剂为甲醇钠、乙醇钠或氢氧化钠，优选甲醇钠。

所述醚化反应的催化剂为铜粉、氧化铜、氧化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜或碘化亚铜，优选铜粉或溴化亚铜。

所述醚化反应的溶剂为二甲亚砜。

所述醚化反应的温度为130-180℃，优选170-175℃。

所述环化反应在强酸性条件下进行，因而通过加入重量百分比33-36％的浓盐酸来实现其酸性条件。

所述环化反应的温度为90-120℃，优选100-105℃。

所述脱氢反应是通过对甲苯磺酰基(Ts)作为离去基团的消去反应来实现的，所以1-甲基-3-甲酸甲酯-7-苯氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(IV)先与对甲苯磺酰氯在碳酸钾作用下形成中间态N-对甲苯磺酰基-1-甲基-3-甲酸甲酯-7-苯氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉，继而该中间态再在碱促进剂存在下消去对甲苯磺酸实现脱氢反应。

所述脱氢反应的碱促进剂为吡啶、N-甲基***啉、二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、碳酸钾、碳酸锂、叔丁醇钾、氢氧化钠或氢氧化钾。

所述脱氢反应的温度为100-160℃，优选120-130℃。

所述脱氢反应的溶剂为二氧六环、甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜，优选二甲亚砜。

所述氧化重排反应是通过异喹啉环的氮氧化，继而在对甲苯磺酰基的催化下发生重排反应，实现4-位羟基化反应。

所述氧化重排反应的氧化剂为过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸、次氯酸钠、臭氧或双氧水，优选双氧水。

所述氧化重排反应的溶剂为冰醋酸。

所述氧化重排反应的温度为25-60℃，优选35-45℃。

所述酰化反应的缚酸剂为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，优选甲醇钠。

相比于现有技术，本发明所涉及的诺得司他(I)的制备方法，具有原料易得、工艺简洁和经济环保等特点，故而利于该原料药的工业化生产，促进其经济技术的发展。

具体实施方式

以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。

实施例一：

于干燥反应瓶中加入酪氨酸(18.1g，0.1mmol)和甲醇250mL，冰浴降温至0-5℃，1小时内滴加重量百分比98％的浓硫酸10g。滴毕，升温至回流，。搅拌反应16-20小时，TLC检测反应完全。常压浓缩，残余物中加入纯水100mL，用重量百分比10％氢氧化钠调节pH至6.5-7.0，有固体析出，过滤，氯饼用甲醇和水(1∶1)洗涤，真空干燥得白色固体酪氨酸甲酯(II)15.3g，收率78.5％；EI-MS m/z：196[M+H]⁺。

实施例二：

氮气氛和冰浴中，于反应瓶中加入酪氨酸甲酯(II)(9.8g，50mmol)、甲醇钾(3.5g，50mmol)和甲醇50mL，待没有气体产生后，加热至回流，搅拌反应2小时。常压浓缩去除溶剂，残留物中加入二甲亚砜25mL、新制的铜粉(0.2g，3.1mmol)，搅拌下缓慢升温至150-155℃，约半小时后，滴加溴苯(7.9g，50mmol)，继续升温至170-175℃，搅拌反应3小时，TLC检测反应结束。冷却至60℃，加入甲醇并保持微沸，趁热过滤，滤饼再用热乙醇洗涤三次，合并有机相，冷却至0℃，过滤，真空干燥得到白色固体2-氨基-3-(4-苯氧基苯基)丙酸甲酯(III)11.5g，收率84.9％；EI-MS m/z：272[M+H]⁺。

实施例三：

于反应瓶中加入2-氨基-3-(4-苯氧基苯基)丙酸甲酯(III)(10.8g，40mmol)、重量百分比40％乙醛(20g，0.2mol)和重量百分比为35％的浓盐酸50mL，回流反应1小时。继续加入重量百分比40％乙醛(10g，0.1mol)和重量百分比为35％的浓盐酸25mL，再回流反应3-5小时。冷却至4-7℃，加入乙酸乙酯，萃取分层。水层用氢氧化钠溶液调节pH至11-12，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到白色固体1-甲基-3-甲酸甲酯-7-苯氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(IV)8.4g，收率70.7％；质谱(EI)：EI-MS m/z：298[M+H]⁺。

实施例四：

冰浴下，于反应瓶中加入1-甲基-3-甲酸甲酯-7-苯氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(IV)(5.9g，20mmol)和二氯甲烷100mL，0℃和搅拌下加入碳酸钾(13.8g，0.1mol)、对甲苯磺酰氯(11.4g，60mmol)，加毕，移去冰浴，室温搅拌3小时。加水30mL，搅拌后静置分层，有机相依次用稀盐酸、水和饱和食盐水洗涤，浓缩，所得产物中加入重量百分比30％氢氧化钠溶液(8.0g，60mmol)和二甲亚砜60mL，逐步升温至120-130℃，搅拌反应2-4小时，TLC检测反应结束。降至室温，加水100mL，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，所得油状物用乙酸乙酯和正己烷(1∶3)重结晶，真空干燥得类白色固体1-甲基-3-甲酸甲酯-7-苯氧基异喹啉(V)5.25g，收率89.6％；EI-MS m/z：294[M+H]⁺，¹HNMR(DMSO-d₆)δ2.85(s，3H)，3.97(s，3H)，7.16-7.24(m，3H)，7.49-7.60(m，4H)，8.35(d，J＝9.0，1H)，8.94(s，1H)。

实施例五：

于反应瓶中加入1-甲基-3-甲酸甲酯-7-苯氧基异喹啉(V)(2.93g，10mmol)和冰醋酸50mL，搅拌下滴加重量百分比30％的双氧水5mL，升温至60-70℃，在10小时内缓慢滴加重量百分比30％双氧水2mL和冰醋酸12mL的混合液，滴毕，继续反应20-24小时。减压浓缩，加入乙醇，继续蒸馏以便除尽剩余的冰醋酸。剩余物用二氯甲烷溶解，重量百分比5％的碳酸氢钠洗涤，分出有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，所得溶液中加入对甲苯磺酰氯(3.8g，20mmol)，升温至回流，搅拌反应3-4小时，TLC检测反应结束。减压蒸出溶剂，降至室温，加入甲醇，有固体析出，冷却至0℃，静置过夜。过滤，滤饼用冷甲醇洗涤两次，真空干燥得类白色固体1-甲基-3-甲酸甲酯-4-羟基-7-苯氧基异喹啉(VI)1.86g，收率60.2％；EI-MS m/z：310[M+H]⁺，¹H NMR(DMSO-d₆)δ2.90(s，3H)，4.05(s，3H)，7.17-7.26(m，3H)，7.49-7.61(m，4H)，8.38(d，J＝9.0，1H)，11.7(s，1H)。

实施例六：

于带有磁力搅拌和耐压的反应瓶中加入1-甲基-3-甲酸甲酯-4-羟基-7-苯氧基异喹啉(VI)(1.55g，5mmol)、甘氨酸(1.13g，15mmol)和甲醇钠(3.25g，6mmol)的甲醇溶液(30mL)。密封，缓慢加热至120℃，搅拌反应8-10小时，TLC检测反应结束。冷却至室温，有固体析出。抽滤，所得固体用甲醇重结晶，再用丙酮打浆，所得固体经真空干燥得白色固体诺得司他1.40g，收率79.5％；EI-MS m/z：353[M+H]⁺，¹H NMR(DMSO-d₆)δ2.72(s，3H)，3.99(d，J＝6.0，2H)，7.18-7.28(m，3H)，7.49-7.63(m，4H)，8.31(d，J＝8.8，1H)，9.08(s，1H)，13.41(brs，1H)。

需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种诺得司他(I)的制备方法，

其特征在于其制备包括如下步骤：酪氨酸与甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇在重量百分比65-98％的浓硫酸催化下发生酯化反应得到相应的酪氨酸酯，所述酪氨酸酯与氯苯或溴苯在铜粉、氧化铜、氧化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜或碘化亚铜的催化作用下和碱促进剂作用下进行醚化反应制得2-氨基-3-(4-苯氧基苯基)丙酸酯，所述2-氨基-3-(4-苯氧基苯基)丙酸酯与乙醛在酸性条件下进行环化反应制得1-甲基-3-甲酸酯-7-苯氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉，所述1-甲基-3-甲酸酯-7-苯氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉在碱促进剂作用下发生脱氢反应制得1-甲基-3-甲酸酯-7-苯氧基异喹啉，所述1-甲基-3-甲酸酯-7-苯氧基异喹啉在氧化剂和对甲苯磺酰氯参与下发生氧化重排反应制得1-甲基-3-甲酸酯-4-羟基-7-苯氧基异喹啉，所述1-甲基-3-甲酸酯-4-羟基-7-苯氧基异喹啉与甘氨酸在缚酸剂作用下发生酰化反应制得诺得司他(I)。

2.如权利要求1所述诺得司他的制备方法，其特征在于所述醚化反应的碱促进剂为甲醇钠、乙醇钠或氢氧化钠。

3.如权利要求1所述诺得司他的制备方法，其特征在于所述醚化反应的温度为130-180℃。

4.如权利要求1所述诺得司他的制备方法，其特征在于所述环化反应的温度为90-120℃。

5.如权利要求1所述诺得司他的制备方法，其特征在于所述脱氢反应的碱促进剂为吡啶、N-甲基***啉、二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、碳酸钾、碳酸锂、叔丁醇钾、氢氧化钠或氢氧化钾。

6.如权利要求1所述诺得司他的制备方法，其特征在于所述脱氢反应的温度为100-160℃。

7.如权利要求1所述诺得司他的制备方法，其特征在于所述脱氢反应的溶剂为二氧六环、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜。

8.如权利要求1所述诺得司他的制备方法，其特征在于所述氧化重排反应的氧化剂为过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸、次氯酸钠、臭氧、或双氧水。

9.如权利要求1所述诺得司他的制备方法，其特征在于所述酰化反应的缚酸剂为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。