KR101084635B1 - Ｈｉｆ 조절제로서 피롤로- 및 티아졸로-피리딘 화합물 - Google Patents

Ｈｉｆ 조절제로서 피롤로- 및 티아졸로-피리딘 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 저산소증 유발가능 인자(HIF)의 안정성 및/또는 활성을 조절할 수 있는 신규의 일반식(Ｉ)의 화합물에 관한 것이다.
HIF 조절자, 피롤로 피리딘 화합물, 티아졸로 피리딘 화합물

Description

ＨＩＦ 조절제로서 피롤로- 및 티아졸로-피리딘 화합물{PYRROLO- AND THIAZOLO-PYRIDINE COMPOUNDS AS HIF MODULATORS}
(관련 출원의 상호 참조)
본 출원은 2006년 4월 4일에 출원된 미국의 가출원 일련번호 60/789,310호의 35 U.S.C.§119(e)에 의거하여 우선권의 이익을 주장하며, 이에 의하여 전체로 참고로서 조합된다.
본 발명은 저산소증 유발가능 인자(HIF)의 안정성 및/또는 활성을 조절할 수 있는 신규의 화합물에 관한 것이다.
저산소증 유발가능 인자(HIF)는 세포 산소 농도의 변화에 반응하여 유전자 발현 변화를 매개하는 기본 나선-고리-나선(bHLH) PAS(Per/Arnt/Sim) 전사 활성화제이다. HIF는 산소-조정 α-서브유닛(HIFα), 및 구조적으로 발현된 β-서브유닛(HIFβ)을 포함하는 헤테로다이머이고, 또한 아릴 탄화수소 수용체 핵운반자(ARNT)로서 알려져 있다. 산소화(놈옥식: normoxic) 세포에서, HIFα 서브유닛은 본 히펠-린다우(von Hippel-Lindau) 종양 억제제(pVHL) E3 리가아제 복합체에 의한 유비큐틴화를 포함하는 메커니즘에 의해 신속하게 분해된다. 저산소 상태하에서, HIFα는 분해되지 않고, 활성 HIFα/β 복합체가 핵에 축적되어 당분해 효소, 글루 코스 운반자, 에리스로포이에틴(EPO), 및 혈관내피 성장인자(VEGF)를 포함하는 여러가지 유전자의 발현을 활성화시킨다. (Jiang, et al., (1996) J. Biol. Chem., 271:17771-17778; Iliopoulus, et al., (1996) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93:10595-10599; Maxwell, et al., (1999), Nature, 399:271-275; Sutter, et al., (2000) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97:4748-4753; Cockman, et al., (2000) J. Biol. Chem., 275:25733-25741; 및 Tanimoto, et al., (2000) EMBO. J. 19:4298-4309.)
HIFα의 수준은 저산소증에 응답하여 대부분의 세포에서 상승하고, HIFα는 동물이 빈혈 또는 저산소증으로 될 때 생체 내에서 유도된다. HIFα 수준은 저산소증의 발병 후 몇 시간 내에 증가하고, 세포보호 효과, 적혈구 생성 향상, 및 허혈 또는 저산소 상태에 대한 생리적 적응을 포함하는 많은 이로운 세포 과정을 일으킨다. HIFα의 유발은 심근 급성 허혈 및 초기 경색, 폐고혈압, 염증 및 빈혈과 같은 상태에 잠재적으로 이롭다.
HIFα 수준은 데스페리옥사민(DFO)과 같은 철 킬레이트제 및 CoCl2와 같은 2가 금속염을 포함하는 유사 저산소증의 다수 인자에 의해 증가한다. 추가적으로, 본래 프로콜라겐 프롤릴 히드록실라아제 효소의 억제제로서 정의되는 화합물은 HIFα를 안정화시키는 것으로 발견되었다. 이러한 화합물의 예는, 예컨대 Majamaa et al. (1984) Eur J Biochem 138:239-245; Majamaa et al. (1985) Biochem J 229:127-133; Kivirikko and Myllyharju (1998) Matrix Biol 16:357-368; Bickel et al. (1998) Hepatology 28:404-411; Friedman et al. (2000) Proc Natl Acad Sci USA 97:4736-4741; Franklin (1991) Biochem Soc Trans 19:812-815; 및 Franklin et al. (2001) Biochem J 353:333-338에서 발견할 수 있다. 추가적으로, HIFα를 안정화시키는 화합물은, 예컨대 국제공보 WO 03/049686, WO 02/074981, WO 03/080566, 및 WO 2004/108681에 기재되어 있다.
빈혈, 및 예컨대 아테롬성 동맥경화증, 당뇨병 및 폐색전과 같은 폐질환에 기인하여 발생하는 허혈에 의해 유발되는 조직 손상을 포함하는 HIF와 관련된 장애의 예방에 유효한 화합물에 대한 필요성이 존재한다. 본원에서는 HIF를 조절하여 빈혈, 허혈 및 저산소증을 수반하는 상태를 포함하는 HIF-연관 장애를 치료 및 예방하는데 사용할 수 있는 화합물을 제공한다.
발명의 개요
본 발명은 신규의 화합물, 및 이 화합물을 사용하여 저산소증 유발가능 인자(HIF)의 안정성 및/또는 활성을 조절하는 방법에 관한 것이다.
한 형태에 있어서, 식 Ｉ으로 표시되는 화합물;
또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 단일 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 에스테르 또는 프로드러그를 제공한다:
Figure 112008075105785-pct00001
Ｉ
여기서:
q는 0 또는 1이고;
A 및 B는 하기 중 하나가 존재한다는 것을 조건으로 =C(R7)-, -N(R8)-, =N-, 및 -S-로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고:
·A는 =C(R7)-이고 B는 -N(R8)-이다;
·A는 -S-이고 B는 =N-이다;
·A는 =N-이고 B는 -S-이다; 또는
·A는 -N(R8)-이고 B는 =C(R7)-이다;
-A --- C(R6)- 또는 -B --- C(R6)- 중 하나는 이중결합이고 나머지는 단일결합이고;
R1은 히드록실, 알콕시, 치환 알콕시, 아실옥시, 시클로알콕시, 치환 시클로알콕시, 아릴옥시, 치환 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환 헤테로시클릴옥시, 메르캅토, 티오에테르, 치환 알킬티오, 아릴술파닐, 헤테로아릴술파닐, 아미노, 치환 아미노, 아실아미노 및 아미노아실로 이루어진 군에서 선택되고;
R2는 수소, 듀테륨, 및 메틸로 이루어진 군에서 선택되고;
R3는 수소, 듀테륨, 알킬, 및 치환 알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R4는 수소, 알킬, 및 치환 알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R5는 수소, 할로, 시아노, 히드록실, 알킬, 치환 알킬, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 알콕시, 치환 알콕시, 시클로알콕시, 치환 시클로알콕시, 아릴, 치환 아릴, 아릴옥시, 치환 아릴옥시, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 치환 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 치환 헤테로시클릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환 헤테로아릴옥시, 아실, 아미노아실, 니트로, 아미노, 치환 아미노, 아실아미노, 술파닐, 술포닐, 티오에테르, 아릴티오, 및 치환 아릴티오로 이루어진 군에서 선택되고;
R6 및 R7은 수소, 할로, 시아노, 히드록실, 알킬, 치환 알킬, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 알콕시, 치환 알콕시, 시클로알콕시, 치환 시클로알콕시, 아릴, 치환 아릴, 아릴옥시, 치환 아릴옥시, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 치환 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 치환 헤테로시클릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환 헤테로아릴옥시, 아실, 아미노아실, 니트로, 아미노, 치환 아미노, 아실아미노, 술파닐, 술포닐, 티오에테르, 아릴티오, 및 치환 아릴티오로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되고;
또는 A 또는 B가 =C(R7)-인 경우, R6　및 R7은 여기에 결합된 탄소 원자와 함께 결합하여 시클로알케닐, 치환 시클로알케닐, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환 헤테로아릴을 형성하고; 그리고
R8는 수소, 히드록실, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 및 치환 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된다.
또한 본 발명은 하나 이상의 식 Ｉ의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 일부 구체예에서, 조성물은 적어도 하나의 추가적 치료제를 더 포함한다. 일부 구체예에서, 이 제제는 비타민 B12, 엽산, 황산 제1철, 재조합 사람 에리스로포이에틴, 및 적혈구 생성 촉진제(ESA)로 이루어진 군에서 선택된다.
또한 본 발명은 식 Ｉ의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 저산소증 유발가능 인자(HIF) 및/또는 에리스로포이에틴(EPO)에 의해 적어도 일부 매개되는 상태의 치료, 전치료 또는 발병 지연의 방법에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
본 조성물 및 방법을 설명하기 전에, 설명하는 특정 방법론, 프로토콜, 세포계, 분석 및 시약은 변할 수 있으므로 본 발명은 여기에 제한되지 않는다는 것이 이해된다. 또한 본원에 사용된 용어는 본 발명의 특정 구체예를 설명하려는 것이고 첨부한 청구항에 기술되어 있는 바와 같이 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니라는 것이 이해된다.
1. 본 발명의 화합물
상술한 바와 같이, 본 발명은 식 Ｉ으로 표시되는 화합물;
또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 단일 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 에스테르 또는 프로드러그에 관한 것이다:
Figure 112008075105785-pct00002
Ｉ
여기서:
q는 0 또는 1이고;
A 및 B는 하기 중 하나가 존재한다는 것을 조건으로 =C(R7)-, -N(R8)-, =N-, 및 -S-로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고:
·A는 =C(R7)-이고 B는 -N(R8)-이다;
·A는 -S-이고 B는 =N-이다;
·A는 =N-이고 B는 -S-이다; 또는
·A는 -N(R8)-이고 B는 =C(R7)-이다;
-A --- C(R6)- 또는 -B --- C(R6)- 중 하나는 이중결합이고 나머지는 단일결합이고;
R1은 히드록실, 알콕시, 치환 알콕시, 아실옥시, 시클로알콕시, 치환 시클로알콕시, 아릴옥시, 치환 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환 헤테로시클릴옥시, 메르캅토, 티오에테르, 치환 알킬티오, 아릴술파닐, 헤테로아릴술파닐, 아미노, 치환 아미노, 아실아미노 및 아미노아실로 이루어진 군에서 선택되고;
R2는 수소, 듀테륨, 및 메틸로 이루어진 군에서 선택되고;
R3는 수소, 듀테륨, 알킬, 및 치환 알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R4는 수소, 알킬, 및 치환 알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R5는 수소, 할로, 시아노, 히드록실, 알킬, 치환 알킬, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 알콕시, 치환 알콕시, 시클로알콕시, 치환 시클로알콕시, 아릴, 치환 아릴, 아릴옥시, 치환 아릴옥시, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 치환 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 치환 헤테로시클릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환 헤테로아릴옥시, 아실, 아미노아실, 니트로, 아미노, 치환 아미노, 아실아미노, 술파닐, 술포닐, 티오에테르, 아릴티오, 및 치환 아릴티오로 이루어진 군에서 선택되고;
R6 및 R7은 수소, 할로, 시아노, 히드록실, 알킬, 치환 알킬, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 알콕시, 치환 알콕시, 시클로알콕시, 치환 시클로알콕시, 아릴, 치환 아릴, 아릴옥시, 치환 아릴옥시, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 치환 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 치환 헤테로시클릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환 헤테로아릴옥시, 아실, 아미노아실, 니트로, 아미노, 치환 아미노, 아실아미노, 술파닐, 술포닐, 티오에테르, 아릴티오, 및 치환 아릴티오로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되고;
또는 A 또는 B가 =C(R7)-인 경우, R6　및 R7은 여기에 결합된 탄소 원자와 함께 결합하여 시클로알케닐, 치환 시클로알케닐, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환 헤테로아릴을 형성하고; 그리고
R8는 수소, 히드록실, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 및 치환 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명에 의해 숙고되는 화합물은 하기 구조의 화합물을 포함한다:
Figure 112008075105785-pct00003
일부 구체예에서, q는 0이다.
일부 구체예에서, R1은 히드록실이다. R1이 히드록실인 특정 구체예에서, R2, R3, 및 R4은 모두 수소이다. R1이 히드록실인 다른 구체예에서, R2는 메틸이고 R3 및 R4는 수소이다.
일부 구체예에서, R5은 수소, 알킬, 시아노, 할로, 및 아릴로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 구체예에서, R5은 수소, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 클로로, 및 페닐에서 선택된다. 다른 특정 구체예에서, R5은 시아노이다.
일부 구체예에서, R5은 수소, 시아노, 알킬, 치환 알킬, 치환 알케닐, 알키닐, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 아실로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 구체예에서, R5은 수소, 시아노, 아세틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 벤질, 페네틸, 에티닐, 스티릴, 이소프로필-술포닐메틸, 페닐, 4-시아노페닐, 푸란-2-일, 티아졸-2-일, 및 피페리딘-1-일로 이루어진 군에서 선택된다.
일부 구체예에서, R6은 수소, 할로, 시아노, 알킬, 아릴, 치환 아릴, 아릴옥시, 치환 아미노, 헤테로아릴, 및 치환 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 구체예에서, R6은 수소, 클로로, 브로모, 시아노, 메틸, 프로필, t-부틸, 페닐, 4-클로로페닐, 및 4-플루오로페닐로 이루어진 군에서 선택된다. 다른 특정 구체예에서, R6은 메틸, tert-부틸, 페닐, 4-시아노페닐, 4-t-부틸-페닐, 트리플루오로메틸페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 비페닐-4-일, 4-페녹시페닐, 페녹시, 나프탈렌-2-일, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일, 2,3-디히드로-벤조푸란-5-일, 디벤조푸란-4-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 6-클로로-피리딘-3-일, 5-브로모-피리딘-3-일, 6-부톡시-피리딘-3-일, 퀴놀린-3-일, 6-페닐술파닐-피리딘-3-일, 피리미딘-5-일, 티오펜-2-일, 벤조[b]티오펜-2-일, 벤조[b]티오펜-3-일, 푸란-2-일, 벤조푸란-2-일, 1-벤질-1H-피라졸-4-일, 및 2-벤질-2H-피라졸-3-일로 이루어진 군에서 선택된다.
일부 구체예에서, A는 =C(R7)-이고, R7은 수소, 할로, 시아노, 알킬, 아릴, 및 치환 아릴로 이루어진 군에서 선택된다. A가 =C(R7)-인 특정 구체예에서, R7은 수소, 클로로, 브로모, 시아노, 메틸, 프로필, t-부틸, 및 페닐로 이루어진 군에서 선택된다.
일부 구체예에서, B는 -N(R8)-이고, R8은 알킬, 치환 알킬, 아릴, 및 치환 아릴로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 구체예에서, B는 -N(R8)-이고 R8는 수소, 메틸, n-프로필, t-부틸, 3-메틸부틸, 1-시클로헥실메틸, 페네틸, (R)-1-페닐에틸, (S)-1-페닐에틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 벤질, 2-플루오로벤질, 3-플루오로벤질, 4-플루오로벤질, 3,4-디플루오로벤질, 2-메톡시벤질, 3-메톡시벤질, 4-메톡시벤질, 및 벤조[1,3]-디옥솔-5-일메틸에서 선택된다.
A가 =C(R7)-인 일부 구체예에서, R6　및 R7은 여기에 결합된 탄소 원자와 함께 결합하여 아릴기를 형성한다. 일부 구체예에서, 아릴기는 페닐이다.
상기 여러가지 구체예 각각은 식 Ｉ의 화합물의 그 약학적으로 허용가능한 염, 단일 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 에스테르, 또는 프로드러그와도 관련된다.
한 구체예에서, 본 발명은 식 Ｉ의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 단일 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 에스테르, 또는 프로드러그과 관련되고,
여기서
A는 =C(R7)-이고;
B는 -N(R8)-이고;
R1은 히드록실이고;
R2, R3, 및 R4은 수소이고;
R5은 수소, 할로, 시아노, 알킬, 및 아릴로 이루어진 군에서 선택되고;
R6은 수소, 할로, 시아노, 알킬, 아릴, 치환 아릴, 아릴옥시, 치환 아미노, 헤테로아릴, 및 치환 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되고;
R7은 수소, 할로, 시아노, 알킬, 아릴, 및 치환 아릴로 이루어진 군에서 선택되고; 그리고
R8은 알킬, 치환 알킬, 아릴, 및 치환 아릴로 이루어진 군에서 선택된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 식 Ｉ의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 단일 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 에스테르, 또는 프로드러그과 관련되고, 여기서
A는 =C(R7)-이고;
B는 -N(R8)-이고;
R1은 히드록실이고;
R2, R3, 및 R4은 수소이고;
R5은 수소, 할로, 시아노, 알킬, 및 아릴로 이루어진 군에서 선택되고;
R8은 아릴 또는 치환 아릴에서 선택되고; 그리고
R6 및 R7은 부착된 탄소원자와 함께 아릴 또는 치환 아릴기를 형성한다.
특정 구체예에서, 본 발명은 식 Ｉ의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 단일 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 에스테르, 또는 프로드러그과 관련되고, 여기서
A는 =C(R7)-이고;
B는 -N(R8)-이고;
R1은 히드록실이고;
R2, R3, 및 R4은 수소이고;
R5는 수소, 시아노, 메틸, 또는 페닐이고;
R8는 메틸 또는 페닐에서 선택되고; 그리고
R6 및 R7은 부착된 탄소원자와 함께 아릴 또는 치환 아릴기를 형성한다.
특정 구체예에서, 본 발명은 식 Ｉ의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 단일 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 에스테르, 또는 프로드러그과 관련되고, 여기서
A는 =C(R7)-이고;
B는 -N(R8)-이고;
R1은 히드록실이고;
R2, R3, 및 R4은 수소이고;
R5는 수소, 클로로, 시아노, 메틸, 에틸, 및 페닐로 이루어진 군에서 선택되고;
R6은 수소, 클로로, 브로모, 시아노, 메틸, 프로필, t-부틸, 페닐, 4-클로로페닐, 및 4-플루오로페닐로 이루어진 군에서 선택되고;
R7은 수소, 클로로, 브로모, 시아노, 메틸, 프로필, t-부틸, 및 페닐로 이루어진 군에서 선택되고; 그리고
R8은 수소, 메틸, 3-메틸-부틸, 1-시클로헥실메틸, 페네틸, (R)-1-페닐에틸, (S)-1-페닐에틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 벤질, 2-플루오로벤질, 3-플루오로벤질, 4-플루오로벤질, 3,4-디플루오로벤질, 2-메톡시벤질, 3-메톡시벤질, 4-메톡시벤질, 및 벤조[1,3]-디옥솔-5-일메틸로 이루어진 군에서 선택된다.
특정 구체예에서, 본 발명은 식 Ｉ의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 단일 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 에스테르, 또는 프로드러그과 관련되고, 여기서
A는 =C(R7)-이고;
B는 -N(R8)-이고;
R1은 히드록실이고;
R2, R3, 및 R4은 수소이고;
R5은 시아노이고;
R6은 수소, 클로로, 또는 브로모에서 선택되고;
R7은 수소, 메틸, 클로로, 브로모, 및 페닐로 이루어진 군에서 선택되고; 그리고
R8은 페네틸, (R)-1-페닐에틸, (S)-1-페닐에틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 벤질, 2-플루오로벤질, 4-플루오로벤질, 2-메톡시벤질, 및 4-메톡시벤질로 이루어진 군에서 선택된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 식 Ｉ의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 단일 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 에스테르, 또는 프로드러그과 관련되고, 여기서
A는 -S-이고;
B는 =N-이고;
R1은 히드록실이고;
R2, R3, 및 R4는 수소이고;
R5는 수소, 시아노, 알킬, 치환 알킬, 치환 알케닐, 알키닐, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 아실로 이루어진 군에서 선택되고; 그리고
R6은 수소, 알킬, 아릴, 치환 아릴, 아릴옥시, 치환 아미노, 헤테로아릴, 및 치환 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된다.
특정 구체예에서, 본 발명은 식 Ｉ의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 단일 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 에스테르, 또는 프로드러그과 관련되고, 여기서
A는 -S-이고;
B는 =N-이고;
R1은 히드록실이고;
R2, R3, 및 R4는 수소 또는 메틸이고;
R5는 수소, 시아노, 아세틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 페네틸, 에티닐, 스티릴, 이소프로필-술포닐메틸, 페닐, 4-시아노페닐, 푸란-2-일, 티아졸-2-일, 및 피페리딘-1-일로 이루어진 군에서 선택되고; 그리고
R6은 메틸, tert-부틸, 페닐, 4-시아노페닐, 4-t-부틸페닐, 트리플루오로메틸페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 비페닐-4-일, 4-페녹시페닐, 페녹시, 나프탈렌-2-일, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일, 2,3-디히드로-벤조푸란-5-일, 디벤조푸란-4-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 6-클로로-피리딘-3-일, 5-브로모-피리딘-3-일, 6-부톡시-피리딘-3-일, 퀴놀린-3-일, 6-페닐술파닐-피리딘-3-일, 피리미딘-5-일, 티오펜-2-일, 벤조[b]티오펜-2-일, 벤조[b]티오펜-3-일, 푸란-2-일, 벤조푸란-2-일, 1-벤질-1H-피라졸-4-일, 및 2-벤질-2H-피라졸-3-일로 이루어진 군에서 선택된다.
일부 특정 구체예에서, 본 발명은 식 Ｉ의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 단일 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 에스테르, 또는 프로드러그과 관련되고, 여기서
A는 -S-이고;
B는 =N-이고;
R1은 히드록실이고;
R2, R3, 및 R4는 수소이고;
R5는 수소, 메틸, 에틸, 부틸, 및 페닐로 이루어진 군에서 선택되고; 그리고
R6은 페닐이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 식 Ｉ의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 단일 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 에스테르, 또는 프로드러그과 관련되고, 여기서
A는 =N-이고;
B는 -S-이고;
R1은 히드록실이고;
R2, R3, 및 R4는 수소이고;
R5는 수소, 알킬, 및 아릴로 이루어진 군에서 선택되고; 그리고
R6은 수소, 알킬, 아릴, 치환 아릴, 아릴옥시, 치환 아미노, 헤테로아릴, 및 치환 헤테로아릴에서 선택된다.
특정 구체예에서, 본 발명은 식 Ｉ의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 단일 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 에스테르, 또는 프로드러그과 관련되고, 여기서
A는 =N-이고;
B는 -S-이고;
R1은 히드록실이고;
R2, R3, 및 R4는 수소이고;
R5은 수소, 메틸, 벤질, 페닐, 및 4-모르폴린-4-일페닐로 이루어진 군에서 선택되고; 그리고
R6은 페닐이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 식 Ｉ의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 단일 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 에스테르, 또는 프로드러그과 관련되고, 여기서
A는 -N(R8)-이고;
B는 =C(R7)-이고;
R1은 히드록실이고;
R2, R3, 및 R4는 수소이고;
R5는 수소, 시아노, 및 알킬에서 선택되고;
R6 및 R7은 수소 또는 할로겐에서 선택되고;
또는 R6 및 R7은 부착된 탄소원자와 함께 아릴 또는 치환 아릴기를 형성하고; 그리고
R8는 수소, 알킬, 치환 알킬, 및 아릴로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명의 범위 내에 포함되는 화합물은, 예컨대 [(2-브로모-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(2,3-디브로모-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산, {[3-브로모-2-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, [(1-벤질-2,3,-디브로모-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[2-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, [(1-벤질-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산, {[3-브로모-1,2-비스-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[1,2-비스-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[3-클로로-1,2-비스-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[3-브로모-2-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1-(4-메톡시-페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[2-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1-(4-메톡시-페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[2-브로모-1-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-3-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[1-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-3-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[7-클로로-1-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-3-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[7-메틸-1-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-3-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[3-브로모-2-tert-부틸-1-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[2-tert-부틸-1-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, [(1-벤질-4-히드록시-2,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(2,3-디브로모-4-히드록시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(4-히드록시-1,2,3-트리메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산, {[2-브로모-3-tert-부틸-1-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[3-tert-부틸-1-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, [(1-벤질-4-히드록시-2,3-디프로필-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(1-벤질-3,7-디클로로-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(4-히드록시-9-페닐-9h-베타-카르볼린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(4-히드록시-1-메틸-9-페닐-9h-베타-카르볼린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(4-히드록시-1,9-디페닐-9h-베타-카르볼린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(1-벤질-3-클로로-4-히드록시-7-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(1-벤질-3-클로로-4-히드록시-7-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(1-벤질-3-클로로-7-에틸-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산, {[2-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1,3-디페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, [(3-클로로-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(3-클로로-4-히드록시-7-메틸-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산, {[1-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-3-브로모-2-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[3-브로모-2-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, [(1-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-4-히드록시-2-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산, {[1-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-2-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[1-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-2-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-3-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, [(4-히드록시-1,2-di페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산, {[2-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-3-메틸-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, [(7-히드록시-2-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(7-히드록시-2,4-디페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(7-히드록시-4-메틸-2-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산, (S)-2-[(7-히드록시-4-메틸-2-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-프로피온산, {[7-히드록시-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[2-(4-클로로-페닐)-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[7-히드록시-2-(4-메톡시-페닐)-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[2-(4-플루오로-페닐)-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산, [(4-에틸-7-히드록시-2-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(7-히드록시-2-페녹시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산, {[7-히드록시-2-(메틸-페닐-아미노)-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[7-히드록시-2-(페닐아미노)-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산, [(7-히드록시-2-페닐-티아졸로[5,4-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산, {[2-(5-브로모-피리딘-3-일)-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산, [(7-히드록시-2-피리딘-3-일-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(4-부틸-7-히드록시-2-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(7-히드록시-2-피리딘-2-일-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산, {[2-(4-플루오로-페닐)-7-히드록시-4-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산, [(7-히드록시-2-페닐-4-프로필-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산, {[7-히드록시-2- (4-페녹시-페닐)-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산, [(4-시아노-7-히드록시-2-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(7-히드록시-4-이소부틸-2-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산, {[7-히드록시-2-(3-메톡시-페닐)-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산, [(4-푸란-2-일-7-히드록시-2-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(7-히드록시-2-페닐-4-티아졸-2-일-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산, {[7-히드록시-2-(2-메톡시-페닐)-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산, [(7-히드록시-4-메틸-2-페닐-티아졸로[5,4-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산, {[2-(4-시아노-페닐)-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산, [(7-히드록시-2,4-디페닐-티아졸로[5,4-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산, {[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산, [(4-벤질-7-히드록시-2-페닐-티아졸로[5,4-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산, {[7-히드록시-4-(4-모르폴린-4-일-페닐)-2-페닐-티아졸로[5,4-c]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[4-(4-시아노-페닐)-7-히드록시-2-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[4-시아노-2-(4-플루오로-페닐)-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[4-시아노-7-히드록시-2-(3-메톡시-페닐)-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산, [(4-시아노-7-히드록시-2-페닐-티아졸로[5,4-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(4-에티닐-7-히드록시-2-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(4-아세틸-7-히드록시-2-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(7-히드록시-2-페닐-4-피페리딘-1-일-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산, {[2-(4-tert-부틸-페닐)-7-히드록시-티아졸로[4, 5-c]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[2-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산, [(2-벤조[b]티오펜-3-일-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(2-비페닐-4-일-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(2-벤조[b]티오펜-2-일-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(7-히드록시-2-퀴놀린-3-일-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(2-벤조푸란-2-일-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(2-디벤조푸란-4-일-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산, {[2-(2,3-디히드로-벤조푸란-5-일)-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산, [(7-히드록시-2-피리미딘-5-일-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산, {[2-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[2-(6-클로로-피리딘-3-일)-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[2-(6-부톡시-피리딘-3-일)-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[7-히드록시-2-(6-페닐술파닐-피리딘-3-일)-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[2-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)4-시아노-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[2,3-디클로로-7-시아노-4-히드록시-1-(3-메틸-부틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[7-시아노-4-히드록시-1-(3-메틸-부틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[3-클로로-7-시아노-4-히드록시-1-(3-메틸-부틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[2,3-디클로로-7-시아노-1-시클로헥실메틸-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[7-시아노-4-히드록시-1-시클로헥실메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, [(1-벤질-3-클로로-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(4-히드록시-9-메틸-9H-베타-카르볼린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(4-히드록시-1,9-디메틸-9H-베타-카르볼린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(4-히드록시-9-메틸-1-페닐-9H-베타-카르볼린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(1-시아노-4-히드록시-9-메틸-9H-베타-카르볼린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산, {[3-브로모-7-시아노-2-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[7-시아노-2-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, [(4-히드록시-5-페닐-5H-피리도[4,3-b]인돌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(1-시아노-4-히드록시-5-페닐-5H-피리도[4,3-b]인돌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(4-히드록시-1-메틸-5-페닐-5H-피리도[4,3-b]인돌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(1-벤질-3-클로로-7-시아노-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산, {[3-시아노-2-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[3-시아노-2-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-7-메틸-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[3,7-디시아노-2-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, [(7-시아노-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(3-클로로-7-시아노-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산, {[2,3-디브로모-1-(4-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, [(4-히드록시-1-페네틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산, {[2,3-디브로모-7-시아노-1-(4-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, [(3-브로모-7-시아노-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산, {[7-시아노-1-(4-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, [(3-클로로-7-시아노-4-히드록시-1-페네틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산, {[2,3-디브로모-4-히드록시-1-(1(S)-페닐-에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[3-클로로-7-시아노-1-(4-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, [(1-벤질-2,3-디클로로-7-시아노-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산, {[4-히드록시-1-(1S-페닐-에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, [(2,3-디클로로-7-시아노-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(2,3-디클로로-7-시아노-4-히드록시-1-페네틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산, {[2,3-디클로로-7-시아노-4-히드록시-1-(1S-페닐-에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, [(1-벤질-3-브로모-7-시아노-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산, {[4-히드록시-1-(1R-페닐-에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[4-히드록시-1-(4-메톡시-벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[7-시아노-4-히드록시-1-(4-메톡시-벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, [(1-벤질-7-시아노-4-히드록시-3-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산, {[2,3-디클로로-7-시아노-4-히드록시-1-(4-메톡시-벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[2,3-디클로로-7-시아노-4-히드록시-1-(1R-페닐-에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[3-클로로-7-시아노-4-히드록시-1-(4-메톡시-벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[7-시아노-4-히드록시-1-(4-메톡시-페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[2,3-디클로로-7-시아노-4-히드록시-1-(4-메톡시-페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[3-클로로-7-시아노-4-히드록시-1-(4-메톡시-페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[1-(4-플루오로-벤질)-4-히드록시-2,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[7-시아노-1-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[2,3-디클로로-7-시아노-4-히드록시-1-(4-플루오로-페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[3-클로로-7-시아노-4-히드록시-1-(4-플루오로-페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[1-(4-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, [(2-시아노-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산, {[1-(2-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[4-히드록시-1-(2-메톡시-벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[4-히드록시-1-(3-메톡시-벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[7-시아노-1-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-3-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[7-시아노-1-(2-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[7-시아노-1-(2-메톡시-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[7-시아노-1-(3-메톡시-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[2-시아노-1-(3-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[2,3-디클로로-7-시아노-1-(2-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[1-(3-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[3-클로로-7-시아노-1-(2-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[3-클로로-7-시아노-4-히드록시-1-(3-메톡시-벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[7-시아노-1-(3-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[7-시아노-1-(3,4-디플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[3-클로로-7-시아노-1-(3,4-디플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[2,3-디클로로-7-시아노-1-(3-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[3-클로로-7-시아노-1-(3-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[2,3-디클로로-7-시아노-1-(3,4-디플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, [(1-벤질-2,3-디클로로-7-히드록시-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(2-tert-부틸-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(2-tert-부틸-7-히드록시-4-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(2-tert-부틸-4-시아노-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(4-부틸-2-tert-부틸-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(2-tert-부틸-7-히드록시-4-((E)-스티릴)-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(2-tert-부틸-7-히드록시-4-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(2-tert-부틸-7-히드록시-4-페네틸-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(2-tert-부틸-7-히드록시-4-이소프로필술파닐메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(7-히드록시-2-메틸-4-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(7-히드록시-2-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(7-히드록시-2-나프탈렌-2-일-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(7-히드록시-2-티오펜-2-일-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산, 및 [(2-푸란-2-일-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산을 포함한다.
2. 본 발명의 조성물 및 방법
본 발명은 본원에 설명된 바와 같이 여러가지 상태 또는 장애를 치료하는데 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 식 Ⅰ의 화합물의 사용을 제공한다. 한 구체예에 있어서, 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체, 및 치료적으로 유효한 양의 적어도 하나의 식 Ⅰ의 화합물을 포함한다.
의약 또는 조성물은 비타민 B12, 황산 제1철, 엽산, 및/또는 재조합 에리스로포이에틴 또는 적혈구 생성 촉진제(ESA)를 포함하지만 여기에 한정되지 않는 군에서 선택된 적어도 하나의 추가적 치료제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 의약 또는 조성물은, HIF의 안정성 및/또는 활성을 조절하여 HIF-조정 유전자 발현을 활성화하는데 사용할 수 있다. 화합물, 또는 그것의 조성물 또는 의약은, 제한되는 것은 아니지만 빈혈, 허혈 및 저산소 상태를 포함하는 HIF와 연관된 상태의 치료, 전치료, 또는 진행 또는 발병의 지연 방법에 사용할 수 있다. 여러가지 구체예에 있어서, 화합물을 급성 허혈을 생기게 하는 하기 상태, 예컨대 심근 경색, 폐색전증, 장 경색, 허혈성 뇌졸중, 및 신장 허혈성 재관류 손상에 즉시 투여한다. 다른 구체예에 있어서, 화합물, 또는 그 조성물 또는 의약을 만성 허혈의 발현과 연관된 상태, 예컨대 심장성 경화증, 황반변성, 폐색전증, 급성호흡부전, 신생아 호흡 장애 증후군, 및 울형성 심부전으로 진단된 환자에게 투여한다. 또 다른 구체예에 있어서, 화합물, 또는 그것의 조성물 또는 의약을 외상 또는 상해 후 특시 투여한다. 다른 구체예에 있어서, 화합물, 또는 그 조성물 또는 의약을 병에 걸리기 쉬운 상태, 예컨대 고혈압, 당뇨, 개쇄성 동맥질환, 만성 정맥 부전, 레이노 질활, 만성 피부 궤양, 간경변, 울혈성 심부전 및 전신성 경화증에 근거한 개체에 투여할 수 있다. 다른 구체예에 있어서, 개체를 전치료하여 허혈 또는 저산소증과 연관된 조직 손상의 발현을 감소 또는 예방하기 위해 화합물을 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물, 또는 그 조성물 또는 의약은 내인성 에리스로포이에틴(EPO)을 증가시키기 위해서 사용할 수도 있다. 화합물, 또는 그 조성물 또는 의약은, 예컨대 빈혈 및 신경 장애와 연관된 상태를 포함하는 EPO-연관 상태를 예방, 전치료 또는 치료하기 위해 투여할 수 있다. 한 구체예에서, 본 발명의 화합물, 또는 그 조성물 또는 의약은 빈혈의 치료, 전치료 또는 발병 지연에 사용할 수 있다. 빈혈과 연관된 상태는 급성 또는 만성 신장 질환, 당뇨병, 암, 궤양, HIV, 박테리아 또는 기생충 등의 바이러스의 감염; 염증 등과 같은 장애를 포함한다. 빈혈 상태는, 예컨대 방사선 치료, 화학 치료, 투석 및 수술을 포함하는 절차 또는 치료와 연관된 것을 포함한다. 빈혈과 연관된 장애는 추가적으로 소적혈구 빈혈, 저색소성 빈혈, 재생 불량성 빈혈 등과 같은 장애에서 발견되는 것과 같은 비정상 헤모글로빈 및/또는 적혈구를 포함한다.
화합물은 예방적으로 또는 동시적으로 특정 치료 또는 과정을 받는 개체, 예컨대 아지도티미딘(지도부딘) 또는 다른 역전사 효소 억제제로 치료하는 HIV-감염 빈혈 환자, 시클릭 시스플라틴- 또는 비-시스플라틴- 함유 화학 요법을 받는 빈혈 암환자, 또는 수술을 받을 것으로 예정된 빈혈 또는 비-빈혈 환자에서 내인성 EPO,를 증가시키는데 사용할 수 있다. 추가적으로, 화합물은 수술을 받을 것으로 예정된 빈혈 또는 비-빈혈 환자에서 내인성 EPO 수준을 증가시켜서 동종 혈액 수혈의 요구를 감소시키거나 수술 전 혈액 은행을 용이하게 하는데 사용할 수 있다.
또한 본 발명은 화합물, 또는 그 조성물 또는 의약을 빈혈 장애; 뇌졸중, 외상, 간질 및 신경퇴행성 질환의 경우를 포함하는 신경 장애 및/또는 상해; 제한되지 않지만 심근 경색 및 울혈성 심부전을 포함하는 심허혈; 제한하는 것은 아니지만 심장 경화를 포함하는 간허혈; 급성 신부전 및 만성 신부전을 포함하는 신장 허혈; 말초 혈관 장애, 궤양, 화상 및 만성 창상; 폐색전; 및 허혈성 재관류 손상으로 이루어지는 군에서 선택된 장애와 연관된 상태의 치료, 전치료, 또는 발병 지연에 사용하기 위한 것이다.
본 발명은 저산소증 유발가능 인자의 알파 서브유닛을 변성시키는 적어도 하나의 히드록실라아제 효소의 활성을 저해하는 방법에 관한 것이다. HIF 히드록실라아제 효소는 Factor Inhibiting HIF(FIH)와 같은 아스파라기닐 히드록실라아제 효소; 및/또는 제한하는 것은 아니지만 EGLN1, EGLN2 및 EGLN3로 이루어진 군을 포함하는 프롤릴 히드록실라아제이어도 좋다. 이 방법은 효소를 식 Ⅰ의 화합물을 포함하는 군에서 선택된 하나 이상의 화합물의 저해 유효량과 접촉시키는 것을 포함한다.
3. 정의
본원 및 첨부한 청구항에서 사용하는 바와 같이, 단수 형태 "하나" 및 "그"는 문맥이 명확하게 달리 표시하지 않으면 복수의 언급을 포함한다는 것을 주의해야 한다.
달리 정의하지 않으면, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해될 수 있는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 설명된 것과 유사 또는 동일한 방법 및 재료를 본 발명의 실행 또는 시험에서 사용할 수 있지만, 바람직한 방법, 장치 및 재료를 설명한다. 본원에 언급된 모든 문헌은 본 발명과 연관하여 사용해도 좋은 문헌에 보고된 방법론, 시약 및 수단을 설명 및 개시할 목적으로 그대로 참조하여 본원에 조합된다. 본원의 어떤 것도 본 발명이 선행 발명에 의해 이러한 개시보다 선행하는 자격이 없다는 승인으로서 해석되어서는 안된다.
본 발명의 실행은 달리 표시되지 않으면 당업계 내의 종래의 화학, 생화학, 분자 생물학, 세포 생물학, 유전학, 면역학 및 약학의 방법을 사용할 것이다. 이러한 기술은 문헌에 상세히 설명되어 있다. (예컨대, Gennaro, A.R., ed. (1990) Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Co.; Colowick, S. et al., eds., Methods In Enzymology, Academic Press, Inc.; D.M. Weir, and C.C. Blackwell, eds. (1986) Handbook of Experimental Immunology, Vols. I-IV Blackwell Scientific Publications; Maniatis, T. et al., eds. (1989) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd edition, Vols. I-III, Cold Spring Harbor Laboratory Press; Ausubel, F. M. et al., eds. (1999) Short Protocols in Molecular Biology, 4th edition, John Wiley & Sons; Ream et al., eds. (1998) Molecular Biology Techniques: An Intensive Laboratory Course, Academic Press; Newton & Graham eds., 1997 PCR (Introduction to Biotechniques Series), 2nd ed. (Springer Verlag) 참조).
용어 "HIFα"는 저산소증 유발가능 인자 단백질의 알파 서브유닛을 의미한다. HIFα는 여기에 제한되는 것은 아니지만 사람 HIF-1α(Genbank Accession No. Q16665), HIF-2α(Genbank Accession No. AAB41495), 및 HIF-3α(Genbank Accession No. AAD22668); 뮤라인 HIF-1α(Genbank Accession No. Q61221), HIF-2α(Genbank Accession No. BAA20130 및 AAB41496), 및 HIF-3α(Genbank Accession No. AAC72734); 래트 HIF-1α(Genbank Accession No. CAA70701), HIF-2α(Genbank Accession No.CAB96612), 및 HIF-3α(Genbank Accession No. CAB96611); 및 소 HIF-1α(Genbank Accession No. BAA78675)을 포함하는 사람 또는 다른 포유류의 단백질, 또는 그 단편이어도 좋다. 또한 HIFα는 Xenopus laevis HIF-1α (Genbank Accession No. CAB96628), Drosophila melanogaster HIF-1α(Genbank Accession No. JC4851), 및 닭 HIF-1α(Genbank Accession No. BAA34234)을 포함하는 비포유류 단백질 또는 그 단편이어도 좋다.
HIFα의 단편은 HIFα의 적어도 하나의 기능적 또는 구조적 특징을 보유하는 단편을 포함한다. HIFα의 단편은, 예컨대 아미노산 401 내지 603 (Huang et al., supra), 아미노산 531 내지 575 (Jiang et al. (1997) J Biol. Chem 272:19253-19260), 아미노산 556 내지 575 (Tanimoto et al., supra), 아미노산 557 내지 571 (Srinivas et al. (1999) Biochem Biophys Res. Commun 260:557-561), 및 아미노산 556 내지 575 (Ivan and Kaelin (2001) Science 292:464-468)로부터의 사람 HIF-1α에 의해 한정되는 영역을 포함한다. 또한, HIFα 단편은, 예컨대 사람 HIF-1α 천연 서열 L397 내지 P402, 및 L559 내지 P564에서 발생하는 바와 같은, 하나 이상의 모티프 LXXLAP의 발생을 포함하는 단편을 포함한다.
용어 "HIF PH"는 HIF 단백질에서 프롤린 잔기를 수산화시킬 수 있는 효소를 의미한다. 바람직하게는, HIF PH에 의해 수산화되는 프롤린 잔기는 모티프 LXXLAP 내에서 발견되는 프롤린을 포함한다. HIF PH는 Taylor (2001, Gene 275:125-132)에 설명되어 있고, Aravind and Koonin (2001, Genome Biol 2: RESEARCH 0007), Epstein et al. (2001, Cell 107:43-54), 및 Bruick and McKnight (2001, Science 294:1337-1340)에 의해 특징지어진 Egl-Nine (EGLN) 유전자과의 구성요소를 포함한다. 본원에 설명된 분석에 사용된 바와 같이, HIF PH2는 사람 EGLN1 (hEGLN1, GenBank Accession No. AAG33965; Dupuy et al. (2000) Genomics 69:348-54), 마우스 EGLN1 (GenBank Accession No. CAC42515), 및 래트 EGLN1 (GenBank Accession No. P59722)에서 선택할 수 있다. 대안적으로, 다른 HIF PH를 분석에 사용할 수 있다. 이러한 HIF PH효소는 제한되는 것은 아니지만, 사람 EGLN2 아이소폼 1 (GenBank Accession No. CAC42510; Taylor, supra), 사람 EGLN2 아이소폼 3 (GenBank Accession No. NP_542770), 마우스 EGLN2 (GenBank Accession No. CAC42516), 및 래트 EGLN2 (GenBank Accession No. AAO46039); 사람 EGLN3 (GenBank Accession No. CAC42511; Taylor, supra), 마우스 EGLN3 (GenBank Accession No. CAC42517), 및 래트 EGLN3 (SM-20) (GenBank Accession No. AAA19321)를 포함한다. 본 발명의 다른 구체예에서, EGLN은 Caenorhabditis elegans EGL-9 (GenBank Accession No. AAD56365) 및 Drosophila melanogaster CG1114 유전자 생성물 (GenBank Accession No. AAF52050)을 포함할 수 있다. HIF PH는 적어도 하나의 구조적 또는 기능적 특징으로 보유하는 상기 전장 단백질의 단편도 포함한다.
본원에서 사용하는 용어 "빈혈"은 혈액에서 산소 수준 감소를 유발하는 헤모글로빈 또는 적혈구의 비정상을 의미한다. 빈혈은 적혈구 및/또는 헤모글로빈의 비정상 생성, 처리 또는 성능과 연관될 수 있다. 용어 빈혈은 정상 혈액 수준에 비교하여 혈액 내 적혈구 수 및/또는 헤모글로빈 수준의 감소를 의미한다.
빈혈은 급성 또는 만성 신장 질환, 감염, 염증, 암, 방사선 조사, 독소, 당뇨병 및 수술과 같은 상태에 기인하여 발생할 수 있다. 감염은 예컨대 바이러스, 박테리아 및/또는 기생충 등에 기인할 수 있다. 염증은 류머티즘성 관절염 등과 같은 감염 또는 자가면역 질환에 기인할 수 있다. 또한 빈혈은, 예컨대 위궤양, 십이지장 궤양, 치질, 위암 또는 대장암, 외상, 상해, 수술과정 등에 기인하는 혈액 손실과 연관될 수 있다. 또한 빈혈은 방사선 치료, 화학 요법 및 신장 투석과 연관된다. 또한 빈혈은 아지도티미딘(지도부딘) 또는 다른 역전사 효소 억제제로 치료하는 HIV-전염 환자와 연관되고, 예컨대 시클릭 시스플라틴- 또는 비-시스플라틴-함유 화학 요법의 화학 요법을 받는 암환자에게서 발현할 수 있다. 재생 불량성 빈혈 및 골수형성 이상 증후군은 적혈구 생성을 감소시키는 골수 결핍과 연관된 질병이다. 또한, 빈혈은 소적혈구 빈혈, 저색소성 빈혈 등을 포함하는 장애와 같은 결핍 또는 비정상 헤모글로빈 또는 적혈구로부터 유래할 수 있다. 빈혈은 예컨대 철아구성 빈혈 등과 같은 철 수송, 처리 및 사용의 장애로부터 유래할 수 있다.
용어 "장애", "질환" 및 "상태"는 포괄적으로 사용되고 정상으로부터 벗어난 상태를 의미한다.
용어 "빈혈 상태" 및 "빈혈 장애"는 빈혈과 관련된 상태, 질환 또는 장애를 의미한다. 이러한 장애는 상기 열거한 장애를 포함하지만 여기에 제한되지 않는다. 빈혈 장애는 재생 불량성 빈혈, 자가면역 용혈성 빈혈, 골수 이식, 척-스트라우스 증후군, 선천성 순적혈구 빈혈, 판코니 빈혈, 펠티 증후군, 이식편대 숙주질환, 조혈모 세포 이식, 용혈성 요독 증후군, 골수이형성 증후군, 발작성 야간 혈색뇨증, 뼈골수 섬유증, 범혈구 감소증, 순수 적혈구 무형성증, 헤노흐-쉔라인 자반증, 철적모구성 빈혈, 골수아구가 증가한 불응성 빈혈, 류머티즘성 관절염, 스와치맨 증후군, 겸상적혈구 질환, 중증성 지중해빈혈, 경증성 지중해빈혈, 혈소판 감소성 자반증 등을 포함하지만 여기에 제한되지 않는다.
용어 "에리스로포이에틴-연관 상태"는 포괄적으로 사용되고 하기 에리스로포이에틴의 정상, 비정상 또는 부적절한 조절과 연관된 상태를 의미한다. 에리스로포이에틴-연관 상태는 EPO 수준 증가가 치료적 이점을 제공할 수 있는 상태를 포함한다. 이러한 상태와 연관된 에리스로포이에틴의 수준은 당업자에 의해 허용되고 사용되는 수단에 의해 결정할 수 있다. 에리스로포이에틴-연관 상태는 상술한 것과 같은 빈혈 상태를 포함한다.
에리스로포이에틴-연관 상태는 발작, 외상, 간질, 신경 변성 질환 등의 경우를 포함하는 신경 장애 및/또는 상해를 더 포함하고, 여기서 에리스로포이에틴은 신경 보호 효과를 제공할 수 있다. 본 발명에 의해 숙고되는 신경 변성 질환은 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 헌팅턴 질환 등을 포함한다.
용어 "에리스로포이에틴"은, 예컨대 사람 에리스로포이에틴(GenBank Accession No. AAA52400; Lin et al. (1985) Proc Nat'l Acad. Sci USA　82:7580-7584), EPOETIN 사람 재조합 에리스로포이에틴(Amgen, Inc., Thousand Oaks CA), ARANESP 사람 재조합 에리스로포이에틴(Amgen), PROCRIT 사람 재조합 에리스로포이에틴(Ortho Biotech Products, L.P., Raritan NJ), 미국 특허 6,930,086호(참조로 조합됨)에 기재되어 있는 것과 같은 당화 에리스로포이에틴 등을 포함하는 재조합 또는 자연 발생 에리스로포이에틴 또는 ESP를 의미한다.
용어 "알킬"은 탄소 원자가 1개 내지 10개, 보다 구체적으로는 탄소원자가 1개 내지 5개, 더욱 구체적으로는 탄소원자가 1개 내지 3개인 포화 1가 직쇄 또는 분기쇄 탄화수소기를 의미한다. 이 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸 등과 같은 기로 예시된다.
용어 "치환 알킬"은 탄소 원자가 1개 내지 10개, 보다 구체적으로 탄소 원자가 1개 내지 5개이고, 알콕시, 치환 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환 아미노, 아미노아실, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아릴, 치환 아릴, 아릴옥시, 치환 아릴옥시, 이랄옥시아릴, 치환 아릴옥시아릴, 시아노, 할로겐, 히드록실, 니트로, 옥소, 티옥소, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 티올, 알킬티오, 치환 알킬티오, 아릴티오, 치환 아릴티오, 시클로알킬티오, 치환 시클로알킬티오, 헤테로아릴티오, 치환 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭티오, 치환 헤테로시클릭티오, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환 헤테로시클릭, 시클로알콕시, 치환 시클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환 헤테로시클릴옥시, 옥시카르보닐아미노, 옥시티오카르보닐아미노, SO3H, -S(O)n-알킬, -S(O)n-치환 알킬, -S(O)n-아릴, -S(O)n-치환 아릴, -S(O)n-헤테로아릴, -S(O)n-치환 헤테로아릴, -S(O)n-시클로알킬, -S(O)n-치환 시클로아킬, -S(O)n-헤테로시클릭, -S(O)n-치환 헤테로시클릭, 여기서 n은 0 내지 2이고, -OS(O)2-알킬, -OS(O)2-치환 알킬, -OS(O)2-아릴, -OS(O)2-치환 아릴, OS(O)2-헤테로아릴, -OS(O)2-치환 헤테로아릴, -OS(O)2-헤테로시클릭, -OS(O)2-치환 헤테로시클릭, 및 -OSO2-NR40R40, -NR40S(O)2-NR40-알킬, -NR40S(O)2-NR40-치환 알킬, -NR40S(O)2-NR40-아릴, -NR40S(O)2-NR40-치환 아릴, -NR40S(O)2-NR40-헤테로아릴, -NR40S(O)2-NR40-치환 헤테로아릴, -NR40S(O)2-NR40-헤테로시클릭, 및 -NR40S(O)2-NR40-치환 헤테로시클릭으로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기, 보다 구체적으로 1개 내지 3개의 치환기를 갖는 알킬기를 의미하고, 여기서 각 R40는 수소 또는 알킬에서 독립적으로 선택된다. 이 기는 벤질, 벤조[1,3]-디옥솔-5-일메틸 등과 같은 기로 예시된다.
용어 "알콕시"는 예로서 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시 등을 포함하는 "알킬-O-"기를 의미한다.
용어 "치환 알콕시"는 "치환 알킬-O-"기를 의미한다.
용어 "아실"은 H-C(O)-, 알킬-C(O)-, 치환 알킬-C(O)-, 알케닐-C(O)-, 치환 알케닐-C(O)-, 알키닐-C(O)-, 치환 알키닐-C(O)-, 시클로알킬-C(O)-, 치환 시클로알킬-C(O)-, 아릴-C(O)-, 치환 아릴-C(O)-, 헤테로아릴-C(O)-, 치환 헤테로아릴-C(O), 헤테로시클릭-C(O)-, 및 치환 헤테로시클릭-C(O)- 기를 의미하고, 단 헤테로시클릭 또는 치환 헤테로시클릭의 질소 원자는 -C(O)-기에 결합되어 있지 않고, 여기서 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "아미노아실" 및 접두사 "카르바모일" 또는 "카르복사미드" 또는 "치환 카르바모일" 또는 "치환 카르복사미드"는 -C(O)NR42R42 기를 의미하고, 각 R42는 수소, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 아릴, 치환 아릴, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환 헤테로시클릭으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되거나; 또는 각 R42가 결합하여 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 또는 치환 헤테로시클릭을 형성하고, 여기서 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환 헤테로시클릭은 본원에서 정의된 바와 같다.
용어 "아실옥시"는 알킬-C(O)O-, 치환 알킬-C(O)O-, 알케닐-C(O)O-, 치환 알케닐-C(O)O-, 알키닐-C(O)O-, 치환 알키닐-C(O)O-, 아릴-C(O)O-, 치환 아릴-C(O)O-, 시클로알킬-C(O)O-, 치환 시클로알킬-C(O)O-, 헤테로아릴-C(O)O-, 치환 헤테로아릴-C(O)O-, 헤테로시클릭-C(O)O-, 및 치환 헤테로시클릭-C(O)O-기를 의미하고, 여기서 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환 헤테로시클릭은 본원에서 정의된 바와 같다.
용어 "알케닐"은 탄소 원자가 2개 내지 6개, 바람직하게는 탄소원자가 2개 내지 4개이고, 적어도 1개, 바람직하게는 1개 내지 2개의 비닐 (>C=C<) 불포화 부위를 갖는 비닐 불포화 1가 탄화수소기를 의미한다. 이러한 기는 비닐 (에텐-1-일), 알릴, 부트-3-에닐 등에 의해 예시된다.
용어 "치환 알케닐"은 알콕시, 치환 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환 아미노, 아미노아실, 아릴, 치환 아릴, 아릴옥시, 치환 아릴옥시, 시아노, 할로겐, 히드록실, 니트로, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환 헤테로시클릭로 이루어진 군에서 선택된 1개 내지 3개의 치환기, 바람직하게는 1개 내지 2개의 치환기를 갖는 알케닐기를 의미한다. 이 용어는 E (시스) 및 Z (트랜스) 이성질체 모두를 적절히 포함한다. 이것은 E와 Z 성분의 혼합물도 포함한다. 히드록실 치환은 비닐 탄소 원자에 연결되지 않는다는 것이 이해된다.
용어 "알키닐"은 탄소원자가 2개 내지 6개, 바람직하게는 탄소원자가 2개 내지 3개이고, 적어도 1개, 바람직하게는 1개 내지 2개의 아세틸렌 (-C≡C-) 불포화 부위를 갖는 아세틸렌 불포화 1가 탄화수소기를 의미한다. 이 기는 에틴-1-일, 프로핀-1-일, 프로핀-2-일 등으로 예시된다.
용어 "치환 알키닐"은 알콕시, 치환 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환 아미노, 아미노아실, 아릴, 치환 아릴, 아릴옥시, 치환 아릴옥시, 시아노, 할로겐, 히드록실, 니트로, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환 헤테로시클릭으로 이루어진 군에서 선택된 치환기가 1개 내지 3개, 바람직하게는 1개 또는 2개인 알키닐기를 의미한다. 히드록실 치환은 비닐 탄소 원자에 연결되지 않는다는 것이 이해된다.
용어 "아미노"는 -NH2 기를 의미한다.
용어 "치환 아미노"는 -NR41R41 기를 의미하고, 이 때 각 R41는 수소, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환 헤테로시클릭, -SO2-알킬, -SO2-치환 알킬, -SO2-알케닐, -SO2-치환 알케닐, -SO2-시클로알킬, -SO2-치환 시클로알킬, -SO2-아릴, -SO2-치환 아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2-치환 헤테로아릴, -SO2-헤테로시클릭, -SO2-치환 헤테로시클릭으로 이루어진 군에서 선택되고, 단 두개의 R41 기가 모두 수소가 아니거나; 또는 R41 기가 질소 원자와 함께 결합하여 헤테로시클릭 또는 치환 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다. 이 기는 페닐아미노, 메틸페닐아미노 등으로 예시된다.
용어 "아실아미노"는 -NR45C(O) 알킬, -NR45C(O) 치환 알킬, -NR45C(O) 시클로알킬, -NR45C(O) 치환 시클로알킬, -NR45C(O) 알케닐, -NR45C(O) 치환 알케닐, -NR45C(O) 알키닐, -NR45C(O) 치환 알키닐, -NR45C(O) 아릴, -NR45C(O) 치환 아릴, -NR45C(O) 헤테로아릴, -NR45C(O) 치환 헤테로아릴, -NR45C(O) 헤테로시클릭, 및 -NR45C(O) 치환 헤테로시클릭기를 의미하고, 이 때 R45는 수소 또는 알킬이고, 여기서 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환 헤테로시클릭은 본원에서 정의된다.
용어 "옥시카르보닐아미노"는 -NR46C(O)O-알킬, -NR46C(0)0- 치환 알킬, -NR46C(O)O-알케닐, -NR46C(O)O-치환 알케닐, -NR46C(0)0- 알키닐, -NR46C(O)O-치환 알키닐, -NR46C(O)O-시클로알킬, -NR46C(0)0- 치환 시클로알킬, -NR46C(O)O-아릴, -NR46C(O)0-치환 아릴, -NR46C(0)0- 헤테로아릴, -NR46C(O)0-치환 헤테로아릴, -NR46C(O)O-헤테로시클릭, 및 -NR46C(O)O-치환 헤테로시클릭을 의미하고, 이때 R46은 수소 또는 알킬이고, 여기서 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환 헤테로시클릭은 본원에서 정의된 바와 같다.
용어 "옥시티오카르보닐아미노"는 -NR46C(S)O-알킬, -NR46C(S)O-치환 알킬, -NR46C(S)O-알케닐, -NR46C(S)O-치환 알케닐, -NR46C(S)O-알키닐, -NR46C(S)O-치환 알키닐, -NR46C(S)O-시클로알킬, -NR46C(S)O-치환 시클로알킬, -NR46C(S)O-아릴, -NR46C(S)O-치환아릴, -NR46C(S)O-헤테로아릴, -NR46C(S)O-치환헤테로아릴, -NR46C(S)O-헤테로시클릭, 및 -NR46C(S)O-치환 헤테로시클릭기를 의미하고, 이 때 R46은 수소 또는 알킬이고, 여기서 알킬, 치환알킬, 알케닐, 치환알케닐, 알키닐, 치환알키닐, 시클로알킬, 치환시클로알킬, 아릴, 치환아릴, 헤테로아릴, 치환헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "아미노카르보닐옥시" 또는 접두사로서 "카르바모일옥시" 또는 "치환 카르바모일옥시"는 -OC(O)NR47R47기를 의미하고, 이 때 각 R47는 수소, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환 헤테로시클릭으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되거나; 또는 이 때 각 R47은 질소원자와 함께 결합되어 헤테로시클릭 또는 치환 헤테로시클릭을 형성하고, 여기서 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환 헤테로시클릭은 본원에서 정의된 바와 같다.
용어 "아미노카르보닐아미노"는 -NR49C(O)NR49R49-기를 의미하고, 이 때 각 R49은 수소 및 알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다.
용어 "아미노티오카르보닐아미노"는 -NR49C(S)R49R49- 기를 의미하고, 이 때 각 R49은 수소 및 알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다.
"아미디노"는 -C(=NR52)NR50R51 기를 의미하고, 이 때 R50, R51, 및 R52는 수소, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 아릴, 치환 아릴, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환 헤테로시클릭으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 이 때 R50 및 R51는 여기에 결합된 질소와 함께 선택적으로 결합되어 헤테로시클릭 또는 치환 헤테로시클릭기를 형성하고, 여기서 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환 헤테로시클릭은 본원에서 정의된 바와 같다.
용어 "아릴" 또는 "Ar"은 단일 고리 (예를 들어, 페닐) 또는 다중 축합 고리 (예를 들어, 나프틸 또는 안트릴)를 갖는 탄소 원자가 6개 내지 14개인 1가 방향족 탄소환기를 의미하고, 이 때 축합 고리는 방향족 (예를 들어, 2- 벤족사졸리논, 2H-1, 4-벤족사진-3(4H)-온-7-일, 벤조[1,3]-디옥소-5-일, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일, 2,3-디히드로-벤조푸란, 디벤조푸란 등)이 될 수도 있고 되지 않을 수도 있고, 단 부착지점은 아릴기이다. 바람직한 아릴은 페닐 및 나프틸을 포함한다.
용어 "치환 아릴"은 본원에서 정의된 바와 같이, 히드록실, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 알킬, 치환 알킬, 알콕시, 치환 알콕시, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 아미디노, 아미노, 치환 아미노, 아미노아실, 아미노카르보닐옥시, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아릴, 치환 아릴, 아릴옥시, 치환 아릴옥시, 시클로알콕시, 치환 시클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환 헤테로시클릴옥시, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시아노, 티올, 알킬티오, 치환 알킬티오, 아릴티오, 치환 아릴티오, 헤테로아릴티오, 치환 헤테로아릴티오, 시클로알킬티오, 치환 시클로알킬티오, 헤테로시클릭티오, 치환 헤테로시클릭티오, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 구아니디노, 할로, 니트로, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환 헤테로시클릭, 옥시카르보닐아미노, 옥시티오카르보닐아미노, -S(O)2-알킬, -S(O)2-치환 알킬, -S(O)2-시클로알킬, -S(O)2-치환 시클로알킬, -S(O)2-알케닐, -S(O)2-치환 알케닐, -S(O)2-아릴, -S(O)2-치환 아릴, -S(O)2-헤테로아릴, -S(O)2-치환 헤테로아릴, -S(O)2-헤테로시클릭, -S(O)2-치환 헤테로시클릭, -OS(O)2-알킬, -OS(O)2-치환 알킬, -OS(O)2-아릴, -OS(O)2-치환 아릴, -OS(O)2-헤테로아릴, -OS(O)2-치환 헤테로아릴, -OS(O)2-헤테로시클릭, -OS(O)2-치환 헤테로시클릭, 및 -OSO2-NR51R51, -NR51S(O)2-NR51-알킬, -NR51S(O)2-NR51-치환 알킬, -NR51S(O)2-NR51-아릴, -NR51S(O)2-NR51-치환 아릴, -NR51S(O)2-NR51-헤테로아릴, -NR51S(O)2-NR51-치환 헤테로아릴, -NR51S(O)2-NR51-헤테로시클릭, -NR51S(O)2-NR51-치환 헤테로시클릭으로 이루어진 군에서 선택된 1개 내지 4개, 특히 1개 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴기를 의미하고, 이 때 각 R51는 수소 또는 알킬에서 독립적으로 선택되고, 여기서 각 용어는 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "아릴옥시"는 예로서 페녹시, 나프톡시 등을 포함하는 아릴-O- 기를 의미한다.
용어 "치환 아릴옥시"는 치환 아릴-O-기를 의미한다.
용어 "아릴옥시아릴"는 -아릴-O-아릴 기를 의미한다.
용어 "치환 아릴옥시아릴"는 치환 아릴에 대해 상기 정의된 바와 같은 아릴 고리 중의 하나 또는 둘다에서 1개 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴옥시아릴기를 의미한다.
용어 "카르복실"는 -COOH 또는 그 염을 의미한다.
용어 "카르복실 에스테르"는 -C(O)O-알킬, -C(O)O-치환 알킬, -C(O)O-알케닐, -C(O)O-치환 알케닐, -C(O)O-알키닐, -C(O)O-치환 알키닐, -C(O)O-아릴, -C(O)O-치환 아릴, -C(O)O-헤테로아릴, -C(O)O-치환 헤테로아릴, -C(O)O-헤테로시클릭, 및 -C(O)O-치환 헤테로시클릭기를 의미한다.
용어 "시클로알킬"은 예로서 아다만틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로옥틸 등을 포함하는, 단일 또는 다중 환식 고리를 갖는 탄소 원자가 3개 내지 10개인 환식 알킬기를 의미한다.
용어 "치환 시클로알킬"은 옥소 (=O), 티옥소 (=S), 알킬, 치환 알킬, 알콕시, 치환 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환 아미노, 아미노아실, 아릴, 치환 아릴, 아릴옥시, 치환 아릴옥시, 시아노, 할로겐, 히드록실, 니트로, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환 헤테로시클릭으로 이루어진 군에서 선택된 1개 내지 5개의 치환기를 갖는 시클로알킬기를 의미한다.
용어 "시클로알케닐"은 단일 또는 다중 환식 고리를 갖고 시클로 고리 내에 적어도 하나의 비닐 (>C=C<) 불포화 부위를 갖는 탄소원자가 5개 내지 10개인 환식 알케닐(방향족은 아님)기를 의미하고, 예로서 시클로펜테닐, 시클로옥테닐 등을 포함한다.
용어 "치환 시클로알케닐"은 옥소 (=O), 티옥소 (=S), 알킬, 치환 알킬, 알콕시, 치환 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환 아미노, 아미노아실, 아릴, 치환 아릴, 아릴옥시, 치환 아릴옥시, 시아노, 할로겐, 히드록실, 니트로, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환 헤테로시클릭으로 이루어진 군에서 선택된 1개 내지 5개의 치환기를 갖는 시클로알케닐기를 의미한다. 히드록실 치환은 비닐 탄소 원자에 연결되지 않는 것이 이해된다.
용어 "시클로알콕시"는 -O-시클로알킬기를 의미한다.
용어 "치환 시클로알콕시"는 -O-치환 시클로알킬기를 의미한다.
용어 "구아니디노"는 -NHC(=NH)NH2기를 의미한다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오드를 의미하고, 바람직하게는 플루오로, 클로로 또는 브로모이다.
용어 "헤테로아릴"은 1개 내지 15개의 탄소 원자, 바람직하게는 1개 내지 10개의 탄소 원자, 및 고리 내에서 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자의 방향족기를 의미한다. 이러한 헤테로아릴기는 단일 고리(예를 들어, 피리디닐, 푸릴 또는 티에닐) 또는 다중 축합 고리(예를 들어, 인돌리지닐 또는 벤조티에닐)를 가질 수 있다. 질소 및/또는 황 고리 원자는 선택적으로 산화되어 N-옥사이드 또는 술폭시드 및 술폰 유도체를 제공할 수 있다. 바람직한 헤테로아릴은 피리디닐, 피롤릴, 인돌릴, 티오페닐, 티에닐 및 푸릴을 포함한다.
용어 "치환 헤테로아릴"은 치환 아릴에 대해 정의된 치환기의 동일한 기로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴기를 의미한다.
용어 "헤테로아릴옥시"는 -O-헤테로아릴기를 의미하고 "치환 헤테로아릴옥시"는 -O-치환 헤테로아릴기를 의미한다.
용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭"은 1개 내지 10개 탄소 원자 및 고리 내에서 질소, 황 또는 산소로 이루어진 군에서 선택된 1개 내지 4개의 헤테로 원자의, 단일 고리 또는 다중 축합 고리를 갖는 포화 또는 불포화기(방향족은 아님)를 의미하고, 여기서 축합 고리계에서, 하나 이상의 고리는 아릴 또는 헤테로아릴이 될 수 있고, 단 부착 지점은 헤테로사이클에서이다. 질소 및/또는 황 고리 원자는 선택적으로 산화되어 N-옥사이드 또는 술폭시드 및 술폰 유도체를 제공할 수 있다.
용어 "치환 헤테로시클릴" 또는 "치환 헤테로시클릭"은 치환 시클로알킬에 대해 정의된 바와 같이 1개 내지 3개의 동일한 치환기로 치환된 헤테로사이클기를 의미한다.
헤테로사이클 및 헤테로아릴의 예는 제한되는 것은 아니지만, 아제티딘, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 다이히드로인돌, 인다졸, 푸린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 시놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 이소티아졸, 페나진, 이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌린, 프탈이미드, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 4,5,6,7- 테트라히드로벤조 [b] 티오펜, 티아졸, 티아졸리딘, 티오펜, 벤조 [b] 티오펜, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 (티아모르폴리닐이라도 함), 피페리디닐, 피롤리딘, 테트라히드로푸란일 등을 포함한다.
"헤테로시클릴옥시"는 -O-헤테로시클릭기를 의미하고 "치환 헤테로시클릴옥시"는 -O-치환 헤테로시클릭기를 의미한다.
"티올" 또는 "메르캅토"는 -SH기를 의미한다. 용어 "술포닐"은 -SO2H기를 의미한다.
"알킬술파닐", "알킬티오" 및 "티오에테르"는 -S-알킬기를 의미하고 이 때 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
"티옥소"는 원자(=S)를 의미한다.
"치환 알킬티오" 및 "치환 알킬술파닐"은 -S-치환 알킬기를 의미하고, 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
"시클로알킬티오" 또는 "시클로알킬술파닐"은 -S-시클로알킬기를 의미하고 이 때 시클로알킬은 상기 정의된 바와 같다.
"치환 시클로알킬티오"는 -S-치환 시클로알킬기를 의미하고 이 때 치환 시클로알킬은 상기 정의된 바와 같다.
"아릴티오" 또는 "아릴술파닐"은 -S-아릴기를 의미하고 또한 "치환 아릴티오"는 -S-치환 아릴기를 의미하고 이 때 아릴 및 치환 아릴은 상기 정의된 바와 같다.
"헤테로아릴티오" 또는 "헤테로아릴술파닐"은 -S-헤테로아릴기를 의미하고, "치환 헤테로아릴티오"는 -S-치환 헤테로아릴기를 의미하고 이 때 헤테로아릴 및 치환 헤테로아릴은 상기 정의된 바와 같다.
"헤테로시클릭티오"는 -S-헤테로시클릭기를 의미하고 또한 "치환 헤테로시클릭티오"는 -S-치환 헤테로시클릭기를 의미하고 이 때 헤테로시클릭 및 치환 헤테로시클릭은 상기 정의된 바와 같다.
"옥소"는 원자 (=O) 또는 (-O-)를 의미한다.
"술포닐"은 2가기 -S(O)2-를 의미한다.
용어 "아미노산"은 자연적으로 발생하는 아미노산과 합성 유사체(예컨대, D-트레오닌과 같은 자연적으로 발생하는 아미노산의 D-입체이성질체), 및 그 유도체를 의미한다. α-아미노산은 "측쇄"로서 언급되는 아미노기, 카르복실기, 수소 원자 및 특정기에 결합된 탄소 원자를 포함한다. 자연적으로 발생하는 아미노산의 측쇄는 당업계에 잘 알려져 있고, 예컨대 수소 (예컨대, 글리신에서와 같이), 알킬 (예컨대, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린에서와 같이), 치환 알킬 (예컨대, 트레오닌, 세린, 메티오닌, 시스테인, 아스파르트산, 아스파라긴, 글루타민산, 글루타민, 아르기닌 및 리신에서와 같이), 아릴알킬 (예컨대, 페닐알라닌 및 트립토판에서와 같이), 치환 아릴알킬 (예컨대, 티로신에서와 같이), 및 헤테로아릴알킬 (예컨대, 히스티딘에서와 같이)을 포함한다. 비자연적인 아미노산도, 예컨대 Williams, ed. (1989) Synthesis of Optically Active α-amino Acids, Pergamon Press; Evans et　al. (1990) J. Amer. Chem. Soc. 112:4011-4030; Pu et al. (1991) J. Amer. Chem. Soc. 56:1280-1283; Williams et al. (1991) J. Amer. Chem. Soc. 113:9276-9286에 설명되어 있는 바와 같이 당업계에 잘 알려져 있고; 모든 참조는 본원에 언급되었다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 의미하고, 이 염은 당업계에 잘 알려진 다양한 유기 및 무기 상대 이온으로부터 유도되고, 분자가 기본 기능성, 유기 또는 무기 산의 염, 이를테면 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 타르트레이트, 메실레이트, 아세테이트, 말레에이트, 옥살레이트 등을 함유할 때, 예로서 오로지, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 등을 포함한다.
본원에 사용되는 바와 같이 용어 "프로드러그"는 생체 내에서 화합물의 글리신 또는 알라닌 치환기 상에서 카르복실레이트기로 변환될 수 있고 및/또는 아미드 N-원자로부터 제거될 수 있고 및/또는 피롤로[2,3-c]피리딘의 4-O 원자, 또는 피롤로[3,2-c]피리딘, 티아졸로[4,5-c]피리딘, 또는 티아졸로[5,4-c]피리딘의 7-O 원자로부터 제거될 수 있고; 및/또는 피리딜 고리의 N-원자로부터 제거될 수 있어 활성 약물, 약학적으로 허용가능한 그것의 염 또는 생물학적으로 활성인 그것의 대사산물을 제공하는 화학기를 포함하는 식 Ⅰ의 화합물을 의미한다. 적합한 기는 당업계에 잘 알려져 있고, 특히 글리신 또는 알라닌 치환기 상의 카르복실산 부분에 대하여, 예컨대 여기에 제한되는 것은 아니지만 알킬 알콜, 치환 알킬 알콜, 히드록시 치환 아릴 및 헤테로아릴 등으로부터 유도된 것을 포함하는 에스테르; 아미드, 특히 R20 및 R21이 독립적으로 수소, 알킬, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴 등인 식 HNR20R21의 아민으로부터 유도된 아미드; 히드록시메틸, 알데히드 및 그 유도체; 및 피리딜 N 원자에 대하여, 예컨대 N-옥사이드 및 N-알킬 유도체로부터 선택된 프로드러그를 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "부형제"는 바인더, 붕괴제, 코팅, 압출/인캡슐레이션 보조제, 크림 또는 로션, 윤활제, 비경구제, 감미료 또는 향료, 현탁/겔화 제제, 또는 습식 과립화제로서 사용되는 물질을 제한 없이 포함하는, 제약품 또는 다른 정제품의 생산에 사용되는 불활성 물질을 의미한다. 바인더는, 예컨대 카르보폴, 포비돈, 크산탄 검 등을 포함하고; 코팅, 예컨대 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 에틸셀룰로오스, 젤란 검, 말토덱스트린 등을 포함하고; 압축/캡슐레이션 보조제는, 예컨대 칼슘 카르보네이트, 덱스트로스, 프룩토스 dc, 허니 dc, 락토오스(무수 또는 1수화물; 선택적으로 아스파라탐, 셀룰로오스 또는 결정성 셀룰로오스와 조합하여), 전분 dc, 수크로오스 등을 포함하고; 붕괴제는, 예컨대 크로스카멜로스 나트륨, 젤란 검, 전분 글리콜산 나트륨 등을 포함하고; 크림 및 로션은, 예컨대 말토덱스트린, 카라기닌 등을 포함하고; 윤활제는, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 스테아릴 푸마르산 나트륨 등을 포함하고; 저작성 정제용 재료는, 예컨대 덱스트로스, 프룩토스 dc, 락토오스(1수화물, 선택적으로 아스파라탐 또는 셀룰로오스와 조합하여) 등을 포함하고; 비경구제는, 예컨대 만니톨, 포비돈 등을 포함하고; 가소제는, 예컨대 디부틸 세바케이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트 등을 포함하고; 현탁/겔화 제제는, 예컨대 카라기닌, 전분 글리콜산 나트륨, 크산탄 검 등을 포함하고; 감미료는, 예컨대 아스파르탐, 덱스트로스, 프룩토스 dc, 소르비톨, 수크로스 dc 등을 포함하고; 또한 습식 과립제는, 예컨대 칼슘 카르보네이트, 말토덱스트린, 말토덱스트린, 비정질 셀룰로오스 등을 포함한다.
상기 정의된 모든 치환기에서, 그 이상의 치환기를 갖는 치환기를 그들 자신으로 한정함으로써(예를 들어, 그 자체가 치환 아릴기 등으로 치환된 치환기로서 치환 아릴기를 갖는 치환 아릴) 도달된 폴리머는 포함시키려는 의도가 아니라는 것이 이해된다. 그러한 경우에, 그러한 치환기의 최대 수는 3이다. 즉 상기 정의의 각각은, 예를 들어 치환 아릴기는 -치환 아릴-(치환 아릴)-치환 아릴로 제한된다는 제한에 의해 억제된다.
유사하게는, 상기 정의는 허용할 수 없는 치환 패턴 (예를 들어, 에테닐 또는 아세틸렌 탄소원자에 부착된 5 플루오로기 또는 히드록실기로 치환된 메틸)을 포함하려는 의도는 아니라는 것이 이해된다. 그러한 허용할 수 없는 치환 패턴은 당업자들에게 잘 알려져 있다.
4. 화합물 제조
본 발명의 화합물은 하기의 일반적인 방법 및 과정을 사용하여 쉽게 이용가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 전형적인 또는 바람직한 프로세스 조건 (즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용제, 압력, 등)이 주어지는 곳에서, 다른 공정 조건도 달리 언급되지 않으면 사용될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 최적 반응 상태는 사용된 특정 반응물 또는 용제에 따라 변할 수 있지만, 그러한 상태는 일상적인 최적화 과정에 의해 당업자들에 의해 결정될 수 있다.
추가적으로, 당업자들에게 명백할 것처럼, 종래의 보호기는 특정 기능적 기가 원하지 않는 반응을 겪지 않도록 방지하는데 필요할 수 있다. 특정한 기능적 기를 보호하고 탈보호하기 위해 적합한 조건은 물론이고 다양한 기능적 기에 대해 적합한 보호기는 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 수많은 보호기는 T. W. Greene and G. M. Wuts, (1999) Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999, 및 여기에 인용된 참고문헌에서 기술된다.
또한, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄중심을 함유할 수 있다. 따라서, 만일 원한다면, 그러한 화합물은 순수한 입체이성체, 즉 개별적인 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체로서, 또는 입체이성체-풍부 혼합물로서 제조되거나 분리될 수 있다. 모든 그러한 입체이성질체 (및 풍부 혼합물)는 만일 달리 지시되지 않으면 본 발명의 범위 내에 포함된다. 순수한 입체이성체 (또는 풍부한 혼합물)는 예를 들어, 당업계에 잘 공지된 광학적 활성 출발 물질 또는 입체선택성 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 대안으로서는, 그러한 화합물의 라세미 혼합물은 예를 들어, 키랄 칼럼 크로마토그래피, 키랄 분해제 등을 사용하여 분리될 수 있다.
하기 반응을 위한 출발 물질은 일반적으로 공지된 화합물이거나 공지된 과정 또는 그 명백한 변형에 의해 제조할 수 있다. 예컨대, Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA), Bachem (Torrance, California, USA), Emka-Chemce 또는 Sigma (St. Louis, Missouri, USA)와 같은 시중의 공급자로부터 많은 출발 물질이 이용가능하다. 다른 것들은 Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley, and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5, and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley, and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley, and Sons, 5th Edition, 2001), 및 Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)와 같은 표준 참조 문헌에 기재된 과정, 또는 그 명백한 변형에 의해 제조할 수 있다.
식 Ｉ의 화합물에 대한 일반 합성 도식
도식 1은 본 발명의 화합물의 바람직한 제조방법을 설명한다. 출발 물질(화합물 101)은 당업계에 공지되어 있거나 시중에서 입수가능하거나 도식 3-6에 설명되어 있는 바와 같이 제조된다. 도식에 사용되는 R은 여기에 제한되는 것은 아니지만 에틸이 될 수 있다. 합성 도식에 사용되는 R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8은 본원에 정의된 바와 같다. 관능기(R6, R7, 및/또는 R8)는 전체 반응 과정을 통틀어 반응 조건하에서 종래의 화학 변형을 일으키거나 또는 일으키지 않을 수 있고 종래의 조건하에서 다른 관능기로 유도될 수 있다.
Figure 112008075105785-pct00004
도식 1
통상적으로 화합물 101을 등량의 NBS로 브롬화화여 화합물 102을 제공한다. 그 다음 화합물 102을 제한되는 것은 아니지만 예컨대 수소화나트륨 또는 탄산칼륨으로 종래의 조건하에서 보호되는 글리신 에스테르(화합물 103)와 커플링하여 화합물 104을 제공한다. 이어지는 분자 내 고리화, 보호기의 제거, 및 화합물 105로의 산화/방향족화가 종래 조건의 순서하에서 진행하고; 예컨대 화합물 104은 칼륨 tert-부톡시드로 처리하여 고리화한 다음 TFA (P = Boc) 또는 티오닐 클로라이드(P = DMB)로 보호기를 제거하고 산화제의 존재 또는 부재하에서 방향족화하여 화합물 105을 제공한다.
화합물 105을 종래의 조건하에서 제한되는 것은 아니지만 예컨대 메톡시드 나트륨으로 식 R4NHCR2R3C(O)OH의 화합물로의 아미드화는 본 발명의 화합물(화합물 108a 이 때 R5 = H)을 발생시킨다. 또한, 화합물 105은 제한되는 것은 아니지만 예컨대 NBS 또는 NCS로 종래 조건하에서 할로겐화하여 화합물 106 (X = Cl 또는 Br)을 제공할 수 있다. 그 다음 화합물 106을 상기와 같이 아미드화하여 본 발명의 추가의 화합물 (화합물 108b 이 때 R5 = X)을 제공할 수 있다. 대안적으로, 유기보론산 또는 유기주석 시약의 존재하에서 화합물 106의 팔라듐-촉매 알킬화 또는 아릴화는 화합물 107을 제공하며, 이것은 상술한 바와 같은 아미드화 다음에 본 발명의 추가의 화합물(화합물 108c 이 때 R5는 본원에 설명한 바와 같음)을 제공한다.
대안적으로, 본 발명의 화합물은 도식 2에 설명된 방법에 의해 제조할 수 있다. 화합물 109은 당업계에 공지되었거나 또는 시중에서 입수가능하거나 또는 종래의 조건, 예컨대 제한되는 것은 아니지만 과망간산칼륨하에서 화합물 101을 산화시킨 다음 에스테르화함으로써 제조된다. 화합물 109의 모노-탈에스테르화는 단일 당량의 수산화나트륨을 사용하여 진행하여 화합물 110과 111의 혼합물을 제공한다. 화합물 110과 111의 유리산기는 종래의 방법을 통해 아미드화하여 화합물 112 및 113을 제공한다.
나트륨 tert-부톡시드와 같은 적합한 염기의 존재하의 화합물 112과 113의 축합은 화합물 114 및 115를 제공한다. 화합물 114 및 115의 피리디닐 고리의 질소 원자에 대한 히드록실기 알파는 POCl3와 같은 과잉의 인 옥시할라이드로 처리함으로써 할로겐으로 위치선택적으로 치환하여 화합물 116 및 117을 제공한다. 상술한 바와 같은 종래의 아미드화는 본 발명의 화합물(화합물 108b 및 120b 이 때 R5는 Cl 또는 Br과 같은 할로겐임)을 제공한다. 대안적으로, 팔라듐 촉매를 능가하는 수소로의 전체적 또는 부분적 탈할로겐화 후의 상술한 바와 같은 종래의 아미드화는 본 발명의 추가의 화합물(화합물 108a 및 120a 이 때 R5는 H)을 제공한다. 또한, 유기보론산 또는 유기주석 시약의 존재하의 화합물 116 및 117의 팔라듐 촉매 알킬화 또는 아릴화는 화합물 118 및 119을 제공하며, 상술한 바와 같은 아미드화 후 본 발명의 추가의 화합물(화합물 108c 및 120c 이 때 R4는 개요에서 설명한 바와 같다)을 제공한다.
Figure 112008075105785-pct00005
Figure 112008075105785-pct00006
도식 2
피롤로피리딘계를 위한 중간체의 합성
도식 3은 중간체, 즉 1,5-디-치환-1H-피롤-3-카르복실레이트 (화합물 204)의 제조를 위한 일반적인 프로토콜을 설명한다. 이들 중간체는 도식 1 및 2에 설명한 바와 같이 본 발명의 화합물의 합성에 유용하다.
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도식 3
화합물 201은 당업계에 공지되어 있거나 또는 시중에서 입수가능하다. 화합물 201은 요오드화나트륨의 존재에서 종래 조건하에서 에틸 아세토아세테이트 나트륨염과 커플링되어 화합물 203을 제공한다. 1차 아민(R8-NH2)과의 화합물 203의 축합은 중간체 화합물 204을 제공한다.
도식 4는 중간체, 즉 1,4-디-치환-1H-피롤-3-카르복실레이트 (화합물 207)의 제조를 위한 다른 일반적인 프로토콜을 설명한다. 이들 중간체는 도식 1 및 2에 설명된 바와 같이 본 발명의 화합물의 합성에 유용하다.
Figure 112008075105785-pct00008
도식 4
화합물 205은 당업계에 공지되어 있거나 또는 시중에서 입수가능하다. 화합물 205은 종래의 조건하에서 에틸 아세토아세테이트 나트륨염과 커플링되어 화합물 206을 제공한다. 화합물 206의 1차 아민 (R8NH2)과의 축합은 화합물 207을 제공한다.
티아졸로피리딘계를 위한 중간체의 합성
도식 5는 도식 1 및 2에 설명한 바와 같이 본 발명의 화합물의 합성을 위한 중간체, 2-치환-4-메틸-티아졸-5-카르복실레이트 (화합물 209)의 제조를 위한 일반적인 프로토콜을 설명한다.
Figure 112008075105785-pct00009
도식 5
화합물 208은 당업계에 알려져 있거나 또는 시중에서 입수가능하다. 화합물 208은 에틸 2-클로로아세토아세테이트와 축합하여 화합물 209을 제공한다.
도식 6은 도식 1 및 2에 설명한 바와 같은 본 발명의 화합물의 합성을 위한 중간체, 2-치환-5-메틸-티아졸-4-카르복실레이트 (화합물 212)의 제조를 위한 일반적인 프로토콜을 설명한다.
Figure 112008075105785-pct00010
도식 6
2-케토부티르산 (화합물 210a)은 에스테르화되어 화합물 210b을 제공하며, 차례로 종래의 조건, 제한되는 것은 아니지만 예컨대 브롬화구리(II)하에서 브롬화되면 화합물 211을 제공한다. 당업계에 알려져 있거나 또는 시중에서 입수가능한 화합물 208과 화합물 211의 축합은 중간체 화합물 212을 제공한다.
베타-카르볼린계를 위한 치환-1H-인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르의 합성
도식 7은 도식 1 및 2에 설명한 바와 같이 본 발명의 화합물의 합성을 위한 중간체, 치환-1H-인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르 (화합물 215)의 제조를 위한 일반적인 프로토콜을 설명한다. 이 합성은 본 발명의 구체예에 유용하고 여기서 A는 =C(R7)-이고 R7 및 R6과 여기에 결합된 탄소원자는 결합하여 아릴 또는 치환 아릴기를 형성한다. 하기 설명은 미치환 페닐만을 묘사하지만, 페닐기의 치환도 고려된다.
Figure 112008075105785-pct00011
도식 7
화합물 213은 당업계에서 공지되어 있거나 시중에서 입수가능하다. 치환 2-요오드-페닐아민 (화합물 213)은 요오드화구리(Ｉ)의 존재에서 종래 조건하에서 에틸 아세토아세테이트 나트륨과 커플링하여 화합물 214을 제공하며, 이것은 차례로 종래 조건, 예컨대 제한되는 것은 아니지만 톨루엔 내의 요오드화구리(I), TMEDA 및 인산 칼륨하에서 R8I (R8 = 아릴)과 반응하여 중간체 화합물 215을 제공한다. 화합물 214은 염기, 예컨대 제한되는 것은 아니지만 수소화나트륨(NaH) 또는 탄산칼륨의 존재에서 R8X (X = Cl, Br, 또는 I; R8 = 알킬)와 반응하여 중간체 215 (R8 = 알킬)를 제공할 수도 있다.
본 발명의 화합물에 도달하는 다른 변형이 당업계에 잘 알려져 있다. 예컨대, 5,6-원 이환 고리의 질소에 대하여 베타인 히드록실기의 변형은 에테르, 티올, 티오에테르, 아미노, 및 아미노아실에 상당하는 종래 수단에 의해 행해도 좋다.
5. 시험 및 투여
a. 생물학적 시험
본 발명의 화합물의 생물학적 활성은 종래부터 공지된 어떤 방법을 사용하여 평가될 수 있다. 적합한 분석 방법은 당업계에 잘 공지되어 있다. 다음의 분석법은 오직 예로서 제시되고 제한하려는 의도가 아니다. 본 발명의 화합물은 하기 분석법 중 적어도 하나에서 활성이다.
ⅰ. 세포-기반 HIFα 안정화 분석법
다양한 조직으로부터 유래한 사람 세포는 35 mm 배양 접시 안으로 분리하여 파종되어 표준 배양 배지, 예를 들어, DMEM(Dulbecco's modification of Eagle's medium), 10% FBS(fetal bovine serum)에서 37℃, 20% O2, 5% C02 에서 성장하였다. 세포층이 군집합에 도달할 때, 배지는 OPTI-MEM 배지 (Invitrogen Life Technologies, Carlsbad CA)로 대체되고 세포층은 37℃에서 20% 02, 5% C02에서 대략 24 시간 동안 배양된다. 화합물 또는 0.013% DMSO(디메틸 술폭시드)는 그후 기존의 배지에 첨가되어 밤새 배양을 계속한다.
배양 후에, 배지를 제거하고, 원심분리하고, 분석을 위해 저장한다(하기 VEGF 및 EPO 분석법 참조). 세포를 차가운 포스페이트 완충 식염수(PBS)에서 두번 세척하고 그후 1ml의 10mM 트리스(pH 7.4), 1mM EDTA, 150mM NaCI, 0.5% IGEPAL (Sigma-Aldrich, St. Louis MO), 및 프로테아제 저해제 믹스(Roche Molecular Biochemicals)에서 15분 동안 얼음에서 용해한다. 세포 용해질을 3,000 xg에서 5 분동안 4℃에서 원심분리하고, 시토졸 부분(상청액)을 수집한다. 핵(펠릿)을 재현탁하고 100μl의 20 mM HEPES(pH 7.2), 400mM NaCl, 1mM EDTA, 1mM 디티오트레이톨, 및 프로테아제 믹스(Roche Molecular Biochemicals)에 용해하고, 13,000xg에서 5분 동안 4℃에서 원심분리하고, 핵 단백질 분획물 (상청액)을 수집한다.
핵 부분은 제조업체의 지시에 따라 QUANTIKINE 면역분석법 (R&D Systems, Inc., Minneapolis MN)을 사용하여 HIF-1α에 대해 분석한다.
ⅱ. 세포 기반 VEGF 및 EPO ELISA 분석법
상기 기술된 바와 같이 세포 배양으로부터 수집된 조절된 배지를 제조업체의 지시에 따라 적당한 QUANTIKINE 면역분석법 (R&D Systems)을 사용하여 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 및/또는 에리스로포이에틴(EPO) 발현에 대해 분석하였다.
ⅲ. HIF-PH 분석법
케토글루타르산 α-[1-14C]-나트륨염, 알파-케토글루타르산 나트륨염, 및 HPLC 정제 펩티드는, 예컨대 각각 Perkin-Elmer (Wellesley MA), Sigma-Aldrich, 및 SynPep Corp. (Dublin CA)의 제조원으로부터 얻을 수 있다. 분석에 사용하기 위한 펩티드는 상술한 바와 같이 또는 본원에 참조로 조합된 국제 공보 WO 2005/118836에 개시되어 있듯이 HIFα의 단편이 될 수 있다. HIF-PH, 예컨대 HIF-PH2 (EGLN1)는 예컨대 곤충 Hi5 세포로부터 발현되어, 예컨대 SP 이온 교환 크로마토그래피 칼럼을 통하여 부분적으로 정제될 수 있다. 효소 활성은 Kivirikko 및 Myllyla (1982, Methods Enzymol 82: 245-304)에 의해 기술된 분석법을 사용하여 14C02을 포획함으로써 결정된다. 분석 반응은 50mM HEPES (pH 7.4), 100μM α-케토글루타르산 나트륨염, 0.30μCi/ml 케토글루타르산 α-[1-14C]- 나트륨염; 40μM FeS04, ImM 아스코르베이트, 1541.8 유닛/ml 카탈라아제, 50μM 펩티드 기질과 함께 또는 그것없이 그리고 다양한 농도의 본 발명의 화합물을 함유한다. 반응은 HIF-PH 효소를 첨가함으로써 개시된다.
펩티드-의존성 퍼센트 회전율은 기질 펩티드의 존재하에서의 퍼센트 회전율로부터 펩티드의 부재하에서 퍼센트 회전율을 뺌으로써 계산된다. 퍼센트 억제 및 IC50는 주어진 저해제 농도에서 펩티드-의존성 퍼센트 회전율을 사용하여 계산된다. 각각의 저해제에 대한 IC50 값의 계산은 GraFit 소프트웨어 (Erithacus Software Ltd., Surrey UK)을 사용하여 수행된다.
본 발명의 모든 화합물은 이들 분석법 중 적어도 하나에 활성이었다.
6. 약학적 제제 및 투여의 경로
본 발명의 조성물은 직접적으로 또는 당업계에 잘 알려진 적합한 담체 또는 부형제와 함께 약학적 조성물로 송달될 수 있다. 본 치료 방법은 예를 들어, 만성 신부전, 당뇨병, 암, AIDS, 방사선 요법, 화학요법, 신장 투석, 또는 수술로 인한 빈혈증이 있거나 그 위험에 있는 개체에게 효과적인 양의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 바람직한 구체예에서, 개체는 포유동물 개체이고, 가장 바람직한 구체예에서, 개체는 사람 개체이다.
이러한 제제의 효과적인 양은 가장 효과적이고 편리한 투여 경로 및 가장 적당한 제형이 될 수 있도록 일상적인 실험에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 다양한 제제와 약물 송달 시스템은 당업계에서 이용가능하다. 예를 들어, Gennaro, A. R., ed. (1995) Remington's Pharmaceutical Sciences, supra 참조.
적합한 투여의 경로는, 예컨대 경구, 직장, 국소, 비강, 폐, 눈, 장, 및 비경구 투여를 포함한다. 비경구 투여를 위한 1차 경로는 정맥 내, 근육 내 및 피하 투여를 포함한다. 2차 투여 경로는 복강 내, 동맥 내, 관절 내, 심장 내, 수조 내, 피 내, 병변 내, 안구 내, 흉막 내, 경막 내, 자궁 내, 뇌실 내 투여를 포함한다. 약물의 물리적, 화학적 및 생물학적 특성과 함께, 국소 또는 시스템 송달이 바람직할 수 있는지 여부에 더하여, 치료되는 징후는 사용되는 투여의 제형 및 경로의 종류를 지정한다.
본 발명의 화합물의 약학적 투약 형태는 즉시 방출, 제어 방출, 지속 방출 또는 타겟 약물-송달 시스템으로 제공될 수 있다. 흔히 사용되는 투약 형태는 예컨대 용액 및 현탁액, (마이크로-)에멀젼, 연고, 겔 및 패치, 리포좀, 정제, 당의정, 연질 또는 경질 쉘 캡슐, 좌약, 소란(ovules), 임플란트, 비정질 또는 결정 분말, 에어로졸 및 동결 제형을 포함한다. 사용되는 투여의 경로에 따라서, 약물의 적용 또는 투여에 예컨대 주사기 및 바늘, 흡입기, 펌프, 주입 펜, 어플리케이터 또는 특정 플라스크와 같은 특정 장치가 필요할 수 있다. 약학적 투약 형태는 약물, 부형제 및 용기/폐쇄 시스템으로 이루어지는 경우도 있다. 불활성 성분으로도 언급되는 하나 또는 다수의 부형제를 본 발명의 화합물에 첨가하여 제조, 안정성, 투여 및 약물의 안전성을 개선 및 용이하게 할 수 있고, 소망의 약물 방출 프로파일을 달성하기 위한 수단을 제공할 수 있다. 그러므로, 약물에 첨가되는 부형제의 종류는 예컨대 약물의 물리적 및 화학적 특성, 투여 경로 및 제조과정과 같은 여러가지 요인에 의존할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 부형제는 당업계에서 입수가능하고, 여러가지 약전에 열거되어 있는 것을 포함한다(예컨대, 미국 약전 (USP), 일본 약전 (JP), 유럽 약전 (EP), 및 영국 약전 (BP); U.S. Food and Drug Administration (www.fda.gov) Center for Drug Evaluation and Research (CEDR) publications, e.g., Inactive Ingredient Guide (1996); Ash and Ash, Eds. (2002) Handbook of Pharmaceutical Additives, Synapse Information Resources, Inc., Endicott NY; 등 참조).
본 발명의 화합물의 약학적 투약 형태는 예컨대 종래의 혼합, 분급, 용해, 용융, 과립화, 당의정 제조, 정제, 현탁, 압출, 분사 건조, 가루화, 에멀젼화, (나노/마이크로-) 캡슐화, 포착화 또는 동결건조 공정과 같은 당업계에 잘 알려진 방법에 의해 제조할 수 있다. 상술한 바와 같이, 본 발명의 조성물은 약학적 용도를 위한 제조에 활성 분자의 처리를 용이하게 하는 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 불활성 성분을 포함할 수 있다.
적절한 제형은 소망의 투여의 경로에 의존한다. 정맥 주사를 위해, 예를 들어, 조성물을 필요에 따라 예컨대 제형 pH의 조정을 위한 포스페이트, 히스티딘 또는 시트레이트를 포함하는 생리적으로 호환가능한 완충액, 및 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로스와 같은 삼투압제를 사용하여 수용액으로 제형화할 수 있다. 경점막 또는 비강 투여를 위해서, 반고체, 액체 제형 또는 패치가 바람직할 수 있고, 가능하면 침투 향상제를 함유한다. 이러한 침투제는 일반적으로 당업계에 공지되어 있다. 경구 투여를 위해서, 화합물은 액체 또는 고체 투약 형태, 및 즉시 또는 제어/지속 방출 제형으로서 제형화될 수 있다. 개체에 의한 경구 섭취를 위한 적합한 투약 형태는 정제, 알약, 당의정, 경질 및 연질 쉘 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 또한 화합물은, 예컨대 코코아 버터 또는 기타 글리세라이드와 같은 종래의 좌약 베이스를 함유하는 좌약 또는 체류 관장제와 같은 직장 투여 조성물로 제형화할 수 있다.
고체 경구 투약 형태는 부형제를 사용하여 얻을 수 있으며, 필러, 붕해제, 바인더(건조 및 습윤), 용해 지연제, 윤활제, 활제, 점착방지제, 양이온성 교환수지, 습윤제, 항산화제, 보존제, 착색제 및 착향제를 포함한다. 이들 부형제는 합성 또는 천연 원료가 될 수 있다. 이러한 부형제의 예는 셀룰로오스 유도체, 시트르산, 이인산칼슘, 젤라틴, 탄산마그네슘, 마그네슘/나트륨 라우릴 술페이트, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 실리케이트, 이산화규소, 벤조산나트륨, 소르비톨, 전분, 스테아르산 또는 그 염, 당(예컨대, 덱스트로스, 수크로스, 락토스 등), 탤크, 트래거캔스 고무, 식물성 유지(수소화) 및 왁스를 포함한다. 에탄올 및 물은 과립화 보조제로서 기능할 수 있다. 특정 예시에서, 예컨대 맛-은폐막, 위산 저항막 또는 방출 지연막으로 정제를 코팅하는 것이 바람직하다. 색소, 당 및 유기 용제 또는 물과 조합된 천연 및 합성 폴리머는 정제를 코팅하는데 사용하여 당의정을 얻을 수 있다. 캡슐이 정제보다 바람직한 경우, 약물 분말, 현탁액 또는 그 용액을 호환가능한 경질 또는 연질 쉘 캡슐로 송달할 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 피부 패치, 반고체, 또는 액체 제형, 예컨대 겔, (마이크로-) 에멀젼, 연고, 용액, (나노/마이크로)-현탁액 또는 기포를 통해서와 같이 국소적으로 투여할 수 있다. 피부 및 그 밑의 조직으로의 약물의 침투는, 예컨대 침투 향상제; 물, 유기 용제, 왁스, 오일, 합성 및 천연 폴리머, 계면활성제, 유화제를 포함하는 지방친화성, 친수성 및 양쪽 친매성 부형제의 적절한 선택 및 조합; pH 조정; 및 착화제의 사용을 사용하여 조정할 수 있다. 이온영동법과 같은 다른 기술을 사용하여 본 발명의 화합물의 피부 침투를 조정해도 좋다. 예컨대 최소 조직 노출로 국소 송달이 바람직한 상황에서는 경피 또는 국소 투여가 바람직하다.
흡입에 의한 투여, 또는 코에 투여하기 위해, 본 발명에 따른 용도를 위한 화합물은 보통 추진제, 예컨대 메탄 및 에탄으로부터 유도된 할로겐화 탄소, 이산화탄소 또는 다른 적절한 가스를 사용하여 가압 팩 또는 분무기로부터 용액, 현탁액, 에멀젼 또는 반고체 에어로졸의 형태로 편리하게 송달된다. 국소 에어로졸을 위해서, 부탄, 이소부텐, 및 펜탄과 같은 탄화수소가 유용하다. 가압 에어로졸의 경우에, 적당한 투약 유닛은 계량된 양을 송달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 예를 들어, 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 젤라틴의 캡슐과 카트리지가 제형화될 수 있다. 이들은 전형적으로 화합물과 락토오스 또는 전분과 같은 적합한 분말 베이스의 분막 믹스를 함유한다.
주사에 의한 비경구 투여를 위해 제형화된 조성물은 통상 무균이고, 예컨대 앰플, 주사기, 주입 펜 또는 다회용 용기에 단위 투약 형태로 존재할 수 있고 후자는 보통 보존제를 함유한다. 조성물은 유성 또는 수성 매체 중의 현탁액, 용액, 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있고, 완충제, 삼투압제, 점도 향상제, 계면활성제, 현탁 및 분산제, 항산화제, 생체적합성 폴리머, 킬레이트제 및 보존제와 같은 화학제를 함유할 수 있다. 주입 부위에 따라서, 매개는 물, 합성 또는 식물성 유지, 및/또는 유기 공용제를 함유해도 좋다. 본 발명의 화합물의 제어 또는 지속 방출을 제공하는 디포(depot) 제형은 나노/마이크로 입자 또는 나노/마이크로 또는 비마이크로화된 결정의 주입가능한 현탁물을 포함할 수 있다. 폴리(락트산), 폴리(글리콜산) 또는 그 코폴리머와 같은 폴리머는 당업계에서 잘 알려진 다른 것들에 더해서 제어/지속 방출 매트릭스들로서 기능할 수 있다. 다른 디포 송달 시스템은 임플란트 및 절개를 필요로 하는 펌프의 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 분자에 대하여 정맥 내 투여를 위한 적합한 담체는 당업계에 잘 알려져 있고 예컨대 수산화나트륨과 같은 염기를 함유하는 수계 용액을 포함하여 예컨대 이온화 화합물, 수크로스 또는 삼투제로서 염화나트륨을 형성하고, 예컨대 완충액은 포스페이트 또는 히스티딘을 함유한다. 예컨대 폴리에틸렌 글리콜과 같은 공용제를 첨가해도 좋다. 이들 수계 시스템은 본 발명의 화합물을 용해하는데 유효하고 조직 투여시 낮은 독성을 생성한다. 용액 시스템의 성분의 비율은 용해도 및 독성을 파괴하지 않고 상당히 변화할 수 있다. 또한, 성분들의 동일성이 변할 수 있다. 예컨대, 폴리소르베이트 또는 폴록사머와 같은 저독성 계면활성제를 사용할 수 있고, 폴리에틸렌 글리콜 또는 다른 공용제가 가능하고, 폴리비닐 피롤리돈과 같은 생체적합성 폴리머를 첨가해도 좋고, 또한 다른 당 및 폴리올은 덱스트로스를 대신할 수 있다.
치료적으로 유효한 복용량은 당업계에 잘 알려진 다양한 기술을 사용하여 초기에 측정할 수 있다. 동물 연구에서 사용되는 초기 복용량은 세포 배양 분석에서 측정된 효과적인 농도에 기초할 수 있다. 사람 개체에 적절한 투약 범위는 예컨대 동물 연구 및 세포 배양 분석으로부터 얻어지는 데이터를 사용하여 결정할 수 있다.
예컨대 본 발명의 제제의 유효한 양 또는 치료적으로 유효한 양 또는 복용량은 개체에서 증상의 완화 또는 생존의 연장을 가져오는 제제 또는 화합물의 양을 의미한다. 이러한 분자의 독성 및 치료 효능은 세포 배양 또는 실험 동물에서, 예를 들어, LD50 (인구의 50% 까지 치사 복용) 및 ED50 (인구의 50% 에서 치료에 효과적인 복용량)을 결정함으로써 표준 약학 과정에 의해 결정될 수 있다. 치료 효과에 대한 독성의 복용량 비는 치료 지수이고, 이것은 비 LD50/ED50로서 표현될 수 있다. 높은 치료 지수를 나타내는 제제가 바람직하다.
유효한 양 또는 치료적으로 유효한 양은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상학자에 의해 모색되는 조직, 기관, 동물 또는 사람의 생물학적 또는 의학적 응답을 도출할 것이다. 복용량은 바람직하게는 거의 또는 전혀 독성이 없는 ED50을 포함하는 순환하는 농도의 범위 내에 있다. 복용량은 채택된 복용량 형태와 이용된 투여의 경로에 따라 이 범위 내에서 변할 수 있다. 정확한 제형, 투여의 경로, 복용량 및 복용 간격은 개체의 상태의 특징의 관점에서, 당업계에 공지된 방법에 따라 선택되어야 한다.
복용량과 간격은 소망의 효과를 달성하기에 충분한 활성 부분의 플라즈마 수준; 즉, 최소의 효과적인 농도 (MEC)를 제공하기 위해 개별적으로 조정해도 좋다. MEC은 각각의 화합물에 대해 변할 것이지만 예를 들어, 시험관 내 데이터 및 동물 실험으로부터 추정될 수 있다. MEC을 달성하는데 필요한 복용량은 개별적인 특징과 투여의 경로에 의존할 것이다. 국소 투여 또는 선택적인 흡수의 경우에, 약물의 효과적인 국소 농도는 플라즈마 농도에 관계되지 않을 수 있다.
투여되는 제제 또는 조성물의 양은 치료되는 개체의 성별, 나이, 및 체중, 고통의 심각성, 투여의 방식, 및 처방하는 의사의 판단을 포함하는, 다양한 요인에 의존한다.
본 조성물은 필요에 따라 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 복용량 형태를 함유하는 팩 또는 디스펜서 디바이스에 존재할 수 있다. 이러한 팩 또는 디바이스는 예를 들어, 발포 팩과 같은 금속 또는 플라스틱 호일, 또는 금속 및 바이알에서와 같은 고무마개를 포함할 수 있다. 팩 또는 디스펜서 디바이스는 투여를 위한 지시사항이 수반될 수 있다. 호환가능한 약학적 담체로 제형화된 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물도 제조될 수 있고, 적당한 용기에 넣고, 표시된 상태의 치료를 위해 라벨화될 수 있다.
본 발명의 이들 및 다른 구체예는 본원의 개시의 관점에서 당업자들에게 쉽게 일어날 수 있고, 구체적으로 계획된다.
본 발명은 본 발명의 순수하게 예시가 되도록 의도되는 하기 실시예를 참고하여 더욱 이해된다. 본 발명은 본 발명의 단일 관점만의 예시로서 의도되는 예시된 구체예에 의해 그 범위 내에서 제한되지 않는다. 기능적으로 등가인 어떠한 방법도 본 발명의 범위내에 있다. 본원에 기술된 것들에 더하여 본 발명의 다양한 변형은 상기 명세서와 첨부된 도면으로부터 당업자들에게 명백할 것이다. 그러한 변형은 첨부된 청구항의 범위내에 있다.
달리 언급되지 않으면 모든 온도는 섭씨이다. 또한, 이들 실시예 및 다른 경우에서, 약어는 다음과 같은 의미를 가진다:
Atm = 기압
aq. = 수성
1-BuOH = 1-부탄올
Bn = 벤질
Boc = tert-부톡시카르보닐
Br s = 넓은 단일선
BzOOBz = 과산화벤조일
Ca. = 약
Conc. = 농축
CuCN = 시안화구리(I)
d = 이중선
dd = 이중 이중선
DIEA = 이이소프로필에틸아민
DMA = 디메틸아세트아미드
DMAP = 4-디메틸아미노피리딘
DMB = 2,4-디메톡시-벤질
DMB = 2,4-디메톡시벤질
DMF = 디메틸 포름아미드
DMSO = 디메틸 술폭시드
dppf = 1,1'-비스(디페닐포피노) 페로센
ESI MS = 전자분무 이온화 질량분석
EtOAc = 에틸 아세테이트
g = 그램
Gly = 글리신
GlyOEt = 글리신 에틸 에스테르
h = 시간
Hz = 헤르츠
K2CO3 = 탄산칼륨
KOtBu = 칼륨 tert-부톡시드
L = 리터
μL = 마이크로리터
M = 몰
m = 다중선
m/z = 질량 대 전하 비
MeCN = 아세토니트릴
MeOH = 메탄올
mg = 밀리그램
MHz = 메가 헤르츠
min = 분
mL = 밀리리터
mmol = 밀리몰
mol = 몰
MPLC = 중간 압력 액체 크로마토그래피
MsCl = 메탄술포닐 클로라이드
MTBE = 메틸 tert-부틸 에테르
N = 노르말
NaOBu = 부톡시드나트륨
NaOMe = 메톡시드나트륨
NBS = N-브로모숙신이미드
NCS = N-클로로숙신이미드
NMR = 핵자기 공명
Pd2(dba)3 = 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)
Pd(PPh3)2Cl2 = 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II)
PSI = 파운드 퍼 스퀘어 인치
q = 사중선
Rf = 체류 인자
s = 단일선
t = 삼중선
TEA = 트리에틸아민
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라히드로푸란
TLC = 박층 크로마토그래피
TMEDA = 테트라메틸에틸렌디아민
Ts = p-톨루엔술포닐
TSOH = p-톨루엔술폰산
Zn(CN)2 = 시안화아연
실시예 1
[(2-브로모-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 2-메틸-1-페닐-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르
건조 톨루엔 (2.5　mL) 내의 2-메틸-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르 (388 mg, 2.53 mmol), 요오드벤젠 (619 mg, 3.04 mmol), 요오드화구리(I) (24 mg, 0.127 mmol), N,N'-디메틸-에탄-1,2-디아민 (54 μL, 0.506 mmol), 인산칼륨 (1.128 g, 5.31 mmol)의 용액을 130℃에서 2 h 동안 마이크로파로 조사하고; 그 다음 고체를 여과하고, 여과액을 농축하고, 얻어진 잔류물을 컬럼에서 정제하여 표제 생성물을 제공하였다. (302 mg); 표제 화합물, 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.5-7.2 (m, 5H), 6.51 (s, 2H), 4.28 (q, 2H, J = 7.4 Hz), 2.44 (s, 3H), 1.36 (t, 3H, J = 7.4 Hz).
b) 5-브로모-2-브로모메틸-1-페닐-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르
테트라클로로메탄 (5 mL) 내의 2-메틸-1-페닐-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르 (216 mg, 0.942 mmol), NBS (343 mg, 1.93 mmol)의 혼합물을 40분 동안 환류한 다음 얼음에서 냉각하고, 고체를 여과하고, 여과액을 농축하여 미정제 표제 생성물 (407 mg)을 얻었으며, 이것을 더 이상의 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용하였다. 표제 화합물, 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.6-7.3 (m, 5H), 6.51 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.33 (q, 2H, J = 7.4 Hz), 1.38 (t, 3H, J = 7.4 Hz).
c) 5-브로모-2-[(tert-부톡시카르보닐-에톡시카르보닐메틸-아미노)-메틸]-1 페닐-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르
5-브로모-2-브로모메틸-1-페닐-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르 (400 mg, 0.94 mmol) 및 tert-부톡시카르보닐아미노-아세트산 에틸 에스테르 (182 mg, 0.897 mmol)를 0℃에서 건조 N,N-디메틸포름아미드 (7 mL)에 용해하였다. 그 다음 수소화나트륨 (44 mg, 1.08 mmol)을 한 부분으로 첨가하고; 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하고, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가함으로써 켄치(quench)하고, 그 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서 유기상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하여 오일을 제공하였으며, 이것을 컬럼으로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(392 mg); ESI MS (m/z): 531 (M+Na+).
d) 2-브로모-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
5-브로모-2-[(tert-부톡시카르보닐-에톡시카르보닐메틸-아미노)-메틸]-1-페닐-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르 (390 mg, 0.767 mmol)를 테트라히드로푸란 (5　mL)에 용해한 다음 아세톤-건조 얼음 배스에서 냉각하였다. 테트라히드로푸란 (0.92 mL, 0.92 mmol, 1 M 용액) 내의 칼륨 tert-부톡시드를 첨가하였고; 첨가 후 반응물을 10분 동안 -78℃에서 교반하였다. 냉각 배스를 제거하고 반응물을 또 다른 30분 동안 실온(RT)에서 교반한 후 포화 염화암모늄 수용액으로 켄치하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서 유기상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 농축하여 미정제 중간체 2-브로모-4-옥소-1-페닐-1,4,5,7-테트라히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-5,6-디카르복실산 6-tert-부틸 에스테르 5-에틸 에스테르를 함유하는 오일을 얻었으며, 그 다음 이것을 실온에서 디클로로메탄에 용해하였다. 트리플루오로아세트산 (5 mL)을 첨가하였고; 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 모든 용제를 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해하고 트리에틸아민으로 염기성화한 다음, 공기가 용액을 통해 5시간 동안 버블링되게 하였다. 그 다음 용제를 제거하고 잔류물을 컬럼으로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 11.52 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.65-7.28 (m, 5H), 7.02 (s, 1H), 4.52 (q, 2H, J = 7.4 Hz), 1.48 (t, 3H, J = 7.4Hz).
e) [(2-브로모-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산
메탄올 (7.5 mL, 3.74 mmol, 0.5 M) 내의 2-브로모-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 (90 mg, 0.25 mmol), 글리신 (374 mg, 4.98 mmol) 및 메톡시드나트륨 (NaOMe)의 용액의 혼합물을 밤새 환류하였다. 그 다음 용제를 제거하고 잔류물을 EtOAc과 물로 분리하였다. 수성상을 2 M HCl으로 pH 3~4로 산성화하고 EtOAc로 추출하였다. 그 다음 EtOAc상을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하고, 잔류물을 동결건조하여 분말 (90 mg), 소망하는 표제 생성물을 제공하였다. ESI MS (m/z): 390 (M+H+).
실시예 2
[(4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
EtOAc (2 ml) 내의 2-브로모-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 (34 mg, 0.094 mmol), 탄소 상의 10% 팔라듐 (10 mg), 포름산암모늄 (119　mg, 1.88 mmol)의 혼합물을 밤새 환류하고; 그 다음 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 고체를 여과하고, 여과액을 농축하고 얻어진 잔류물을 컬럼 상 에서 정제하여 투명한 오일로서 표제 생성물(22 mg)을 얻었다; ESI MS (m/z): 283 (M+H+).
b) [(4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산
4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르로부터 실시예 1(e)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 312 (M+H+).
실시예 3
[(2,3-디브로모-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 4,5-디브로모-2-브로모메틸-1-페닐-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르
벤젠 (20 mL) 내의 2-메틸-1-페닐-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르 (970 mg, 4.23 mmol), N-브로모숙신이미드 (NBS) (2.33 g, 13.1 mmol), 및 과산화벤조일 (BzOOBz) (103 mg, 0.423 mmol)의 혼합물을 2 h 동안 환류하고; 그 다음 용제를 제거하고 잔류물을 테트라클로로메탄에 재용해하고, 냉각하고, 고체를 여과하고 여과액을 농축하여 미정제 표제 생성물 (2.13 g)을 제공하였다; 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.6-7.3 (m, 5H), 4.60 (s, 2H), 4.39 (q, 2H, J = 7.4 Hz), 1.42 (t, 3H, J = 7.4 Hz).
b) 4,5-디브로모-2-[(tert-부톡시카르보닐-에톡시카르보닐메틸-아미노)-메틸]-1-페닐-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르
4,5-디브로모-2-브로모메틸-1-페닐-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르 및 tert-부톡시카르보닐아미노-아세트산 에틸 에스테르로부터 실시예 1(c)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 609 (M+Na+).
c) 2,3-디브로모-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
4,5-디브로모-2-[(tert-부톡시카르보닐-에톡시카르보닐메틸-아미노)-메틸]-1-페닐-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르로부터 실시예 1(d)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 439 (M+H+).
d) [(2,3-디브로모-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산
2,3-디브로모-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르로부터 실시예 1(e)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z, 네거티브): 466 (M-H-).
실시예 4
{[3-브로모-2-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 -5-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 2-[2-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-에틸]-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르
아세톤 (50 mL) 내의 2-클로로-1-(4-플루오로-페닐)-에타논 (4.83 g, 28.0 mmol), 에틸 아세토아세테이트 나트륨염 (4.26 g, 28.0 mmol) 및 요오드화나트륨 (420 mg, 2.80 mmol)의 혼합물을 1 h 동안 환류하고; 그 다음 용제를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc과 1 M HCl 수용액으로 분할하고, 유기상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하여 갈색 액체, 표제 생성물 (7.334 g)을 제공하였다; 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 8.1-7.9 (m, 2H), 7.2-7.1 (m, 2H), 4.22 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 4.2-4.0 (m, 1H), 3.8-3.4 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.30 (t, 3H, J = 6.8 Hz).
b) 5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-1-페닐-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르
톨루엔 (60 mL) 내의 2-[2-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-에틸]-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르 (6.979 g, 26.21 mmol)), 아닐린 (2.9 mL, 31.45 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 (TsOH) 일수화물 (249 mg, 1.31 mmol)의 혼합물을, 발생한 물을 Dean-Stark 증류 헤드로 분리하면서 밤새 환류하였다. 그 다음 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 각각 세정하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마 토그래피로 정제하여 표제 화합물 (6.768 g)을 제공하였다; 표제 화합물, ESI MS (m/z): 324 (M+H+).
c) 4-브로모-2-브로모메틸-5-(4-플루오로-페닐)-1-페닐-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르
사염화탄소 (100 mL) 내의 5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-1-페닐-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르 (6.425 g, 19.87 mmol), NBS (7.36 g, 41.33 mmol) 및 BzOOBz (241 mg, 0.99 mmol)의 혼합물을 1.5 h 동안 환류하고; 그 다음 반응물을 얼음물에서 냉각하고, 고체를 여과하고, 여과액을 농축하여 고체, 소망의 표제 생성물 (10.15 g)을 제공하였다; ESI MS (m/z): 400 (M-HBr+H+).
d) 4-브로모-2-[(tert-부톡시카르보닐-에톡시카르보닐메틸-아미노)-메틸]-5-(4-플루오로-페닐)-1-페닐-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르
4-브로모-2-브로모메틸-5-(4-플루오로-페닐)-1-페닐-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르 및 tert-부톡시카르보닐아미노-아세트산 에틸 에스테르로부터 실시예 1(c)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 625 (M+Na+).
e) 3-브로모-2-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
4-브로모-2-[(tert-부톡시카르보닐-에톡시카르보닐메틸-아미노)-메틸]-5-(4-플루오로-페닐)-1-페닐-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르로부터 실시예 1(d)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 454 (M+H+).
f) {[3-브로모-2-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
3-브로모-2-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르로부터 실시예 1(e)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 484 (M+H+).
실시예 5
[(1-벤질-2,3-디브로모-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 1-벤질-2-메틸-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르
DMF (50 mL) 내의 2-메틸-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르 (6.05 g, 39.24 mmol), 브롬화벤질 (5.14 mL, 43.17 mmol)의 혼합물을 얼음물 배스에서 냉각하고, 그 다음 NaH (1.89 g, 47.09 mmol)의 고체를 한 부분으로 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1.5 h 동안 교반한 다음 포화 염화암모늄 수용액으로 켄치하고, EtOAc로 희석하고, 유기상을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 각각 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제 하여 소망의 표제 생성물 (5.537 g)을 제공하였다; 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.30 (m, 3H), 6.95 (m, 2H), 6.57 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 6.53 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 5.03 (s, 2H), 4.25 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 2.44 (s, 3H), 1.34 (t, 3H, J = 7.0 Hz).
b) 1-벤질-4,5-디브로모-2-브로모메틸-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르
1-벤질-2-메틸-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르로부터 4,5-디브로모-2-브로모메틸-1-페닐-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 1(a))의 것과 유사하게 제조; 표제 생성물, 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.30 (m, 3H), 7.00 (m, 2H), 5.40 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.35 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 1.40 (t, 3H, J = 6.8 Hz).
c) 1-벤질-4,5-디브로모-2-[(tert-부톡시카르보닐-에톡시카르보닐메틸-아미노)-메틸]-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르
1-벤질-4,5-디브로모-2-브로모메틸-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르 및 tert-부톡시카르보닐아미노-아세트산 에틸 에스테르로부터 실시예 1(c)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 623 (M+Na+).
d) 1-벤질-2,3-디브로모-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
1-벤질-4,5-디브로모-2-[(tert-부톡시카르보닐-에톡시카르보닐메틸-아미노)- 메틸]-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르로부터 실시예 1(d)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 453 (M+H+).
e) [(1-벤질-2,3-디브로모-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산
1-벤질-2,3-디브로모-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르로부터 실시예 1(e)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 482 (M+H+).
실시예 6
{[2-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 2-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
EtOAc 내의 3-브로모-2-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 (515 mg, 1.13 mmol), 10% Pd/C (116 mg), 및 포름산암모늄 (1.43 g, 22.62 mmol)의 혼합물을 밤새 환류하고; 그 다음 여과하고 여과액을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 다음, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하여 순수 표제 생성물 (476 mg)을 제공하였 다; ESI MS (m/z): 377 (M+H+).
b) {[2-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
2-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르로부터 실시예 1(e)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 406 (M+H+).
실시예 7
[(1-벤질-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 1-벤질-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
1-벤질-2,3-디브로모-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르로부터 2-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 297 (M+H+).
b) [(1-벤질-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산
1-벤질-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르로부 터 실시예 1(e)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 326 (M+H+).
실시예 8
{[3-브로모-1,2-비스-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 1,5-비스-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르
2-[2-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-에틸]-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르 및 4-플루오로아닐린으로부터 5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-1-페닐-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 342 (M+H+).
b) 4-브로모-2-브로모메틸-1,5-비스-(4-플루오로-페닐)-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르
1,5-비스-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르로부터 4-브로모-2-브로모메틸-5-(4-플루오로-페닐)-1-페닐-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르의 것과 유사하게 제조 . 표제 화합물, ESI MS (m/z): 418 (M-HBr+H+).
c) 4-브로모-2-[(tert-부톡시카르보닐-에톡시카르보닐메틸-아미노)-메틸]-1,5-비스-(4-플루오로-페닐)-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르
4-브로모-2-브로모메틸-1,5-비스-(4-플루오로-페닐)-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르 및 tert-부톡시카르보닐아미노-아세트산 에틸 에스테르로부터 실시예 1(c)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 643 (M+Na+).
d) 3-브로모-1,2-비스-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
4-브로모-2-[(tert-부톡시카르보닐-에톡시카르보닐메틸-아미노)-메틸]-1,5-비스-(4-플루오로-페닐)-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르로부터 실시예 1(d)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 473 (M+H+).
e) {[3-브로모-1,2-비스-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
3-브로모-1,2-비스-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르로부터 실시예 1(e)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 502 (M+H+).
실시예 9
{[1,2-비스-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 1,2-비스-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르 복실산 에틸 에스테르
3-브로모-1,2-비스-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르로부터 2-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 395 (M+H+).
b) {[1,2-비스-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
1,2-비스-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르로부터 실시예 1(e)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 424 (M+H+).
실시예 10
{[3-클로로-1,2-비스-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 3-클로로-1,2-비스-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
테트라클로로메탄 (6 mL) 내의 1,2-비스-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 (80 mg, 0.203 mmol), N-클로로 숙신이미드 (NCS) (28 mg, 0.203 mmol) 및 BzOOBz (2.5 mg)의 혼합물을 밤새 환류하고, 그 다음 용제를 제거하고, 잔류물을 컬럼 상에서 정제하여 소망의 표제 화합물 (65 mg)을 제공하였다; ESI MS (m/z): 429 (M+H+).
b) {[3-클로로-1,2-비스-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
3-클로로-1,2-비스-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르로부터 실시예 1(e)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 458 (M+H+).
실시예 11
{[3-브로모-2-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1-(4-메톡시-페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 5-(4-플루오로-페닐)-1-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르
2-[2-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-에틸]-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르 및 4-메톡시아닐린으로부터 5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-1-페닐-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 354 (M+H+).
b) 4-브로모-2-브로모메틸-5-(4-플루오로-페닐)-1-(4-메톡시-페닐)-1H-피롤 -3-카르복실산 에틸 에스테르
5-(4-플루오로-페닐)-1-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르로부터 4-브로모-2-브로모메틸-5-(4-플루오로-페닐)-1-페닐-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 430 (M-HBr+H+).
c) 4-브로모-2-[(tert-부톡시카르보닐-에톡시카르보닐메틸-아미노)-메틸]-5-(4-플루오로-페닐)-1-(4-메톡시-페닐)-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르
4-브로모-2-브로모메틸-5-(4-플루오로-페닐)-1-(4-메톡시-페닐)-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르 및 tert-부톡시카르보닐아미노-아세트산 에틸 에스테르로부터 실시예 1(c)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 655 (M+Na+).
d) 3-브로모-2-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1-(4-메톡시-페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
4-브로모-2-[(tert-부톡시카르보닐-에톡시카르보닐메틸-아미노)-메틸]-5-(4-플루오로-페닐)-1-(4-메톡시-페닐)-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르로부터 실시예 1(d)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 485 (M+H+).
e) {[3-브로모-2-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1-(4-메톡시-페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
3-브로모-2-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1-(4-메톡시-페닐)-1H-피롤로[2,3 -c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르로부터 실시예 1(e)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 514 (M+H+).
실시예 12
{[2-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1-(4-메톡시-페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 2-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1-(4-메톡시-페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
3-브로모-2-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1-(4-메톡시-페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르로부터 2-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 407 (M+H+).
b) {[2-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1-(4-메톡시-페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
2-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1-(4-메톡시-페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르로부터 실시예 1(e)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합 물, ESI MS (m/z): 436 (M+H+).
실시예 13
{[2-브로모-1-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-3-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 2-아세틸-4-니트로-3-페닐-부티르산 에틸 에스테르
에테르 (30 mL) 내의 (2-니트로-비닐)-벤젠 (2.135 g, 14.3 mmol)의 용액에 0℃에서 에틸 아세토아세테이트 나트륨염 (2.29 g, 14.3 mmol)을 30초 동안 분할 첨가하였고; 첨가 후, 혼합물을 그 온도에서 1시간 동안 교반하고; 그 다음 이것을 EtOAc로 희석하고, 희석된 염산염 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 각각 세정하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하고, 건조상태로 오일-펌핑하여 갈색 오일, 미정제 표제 생성물 (4.266 g)을 제공하였다; 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.4-7.2 (m, 5H), 4.73 (d, 1H, J = 5.9 Hz), 4.2-3.9 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.01 (m, 3H).
b) 1-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-4-페닐-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르
톨루엔 (40 mL) 내의 2-아세틸-4-니트로-3-페닐-부티르산 에틸 에스테르 (4.26 g, 14.3 mmol), 4-플루오로아닐린 (1.75 g, 15.73 mmol), 및 TsOH 일수화물 (136 mg, 0.72 mmol)의 혼합물을, 발생한 물을 Dean-Stark 증류 헤드로 수집하면서 밤새 환류하고; 그 다음 반응물을 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 희석된 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 각각 세정하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하고, 잔류물을 컬럼 상에서 정제하여 소망의 표제 화합물(2.422 g)을 얻었다; ESI MS (m/z): 324 (M+H+).
c) 5-브로모-2-브로모메틸-1-(4-플루오로-페닐)-4-페닐-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르
테트라클로로메탄 (30 mL) 내의 1-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-4-페닐-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르 (2.42 g, 7.48 mmol), NBS (2.76 g, 15.34 mmol) 및 BzOOBz (54 mg, 0.22 mmol)의 혼합물을 1 h 동안 환류하고; 그 다음 혼합물을 얼음물 배스에서 냉각하고, 고체를 여과하고, 여과액을 농축하여 갈색 오일, 표제 생성물을 제공하였다; ESI MS (m/z): 400 (M-HBr+H+).
d) 5-브로모-2-[(tert-부톡시카르보닐-에톡시카르보닐메틸-아미노)-메틸]-1-(4-플루오로-페닐)-4-페닐-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르
5-브로모-2-브로모메틸-1-(4-플루오로-페닐)-4-페닐-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르 및 tert-부톡시카르보닐아미노-아세트산 에틸 에스테르로부터 실시예 1(c)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 625 (M+Na+).
e) 2-브로모-1-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-3-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리 딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
5-브로모-2-[(tert-부톡시카르보닐-에톡시카르보닐메틸-아미노)-메틸]-1-(4-플루오로-페닐)-4-페닐-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르로부터 실시예 1(d)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 11.66 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.6-7.2 (m, 9H), 4.50 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 1.46 (q, 3H, J = 6.8 Hz).
f) {[2-브로모-1-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-3-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
2-브로모-1-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-3-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르로부터 실시예 1(e)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 484 (M+H+).
실시예 14
{[1-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-3-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 1-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-3-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
EtOAc (15 mL) 내의 2-브로모-1-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-3-페닐-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 (514 mg, 1.13 mmol), 10% Pd-C (80 mg), 및 포름산암모늄 (1.42 g, 22.6 mmol)의 혼합물을 2일 동안 환류하고; 그 다음 촉매를 여과하고, 여과액을 농축하고, 남겨진 잔류물을 컬럼 상에서 정제하여 소망의 표제 생성물을 제공하였다. ESI MS (m/z): 377 (M+H+).
b) {[1-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-3-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
2-브로모-1-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-3-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르로부터 실시예 1(e)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 406 (M+H+).
실시예 15
{[7-클로로-1-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-3-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 7-클로로-1-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-3-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
1-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-3-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르로부터 3-클로로-1,2-비스-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 11.82 (s, 1H), 7.7-7.1 (m, 10H), 4.51 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 1.46 (t, 3H, J = 6.8 Hz).
b) {[7-클로로-1-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-3-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
7-클로로-1-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-3-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르로부터 실시예 1(e)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 440 (M+H+).
실시예 16
{[1-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-7-메틸-3-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 1-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-7-메틸-3-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
DMF (1 mL) 내의 7-클로로-1-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-3-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 (60 mg, 0.146 mmol), 테트라메틸주석 (104 mg, 0.584 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2의 혼합물을 135℃에서 2 h 동안 교반하고; 그 다음 반응물을 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 물 및 포화 염화나트륨 수용액 으로 각각 세정하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하고, 잔류물을 컬럼 상에서 정제하여 소망의 표제 생성물 (30 mg)을 제공하였다; ESI MS (m/z): 391 (M+H+).
b) {[1-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-7-메틸-3-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
1-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-7-메틸-3-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르로부터 실시예 1(e)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 420 (M+H+).
실시예 17
{[3-브로모-2-tert-부틸-1-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 2-아세틸-5,5-디메틸-4-옥소-헥산산 에틸 에스테르
1-클로로-3,3-디메틸-부탄-2-온으로부터 2-[2-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-에틸]-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 4.19 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 4.02 (m, 1H), 3.23 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 18.4 Hz), 3.00 (dd, J = 6.0 Hz, J = 18.4 Hz), 2.37 (s, 3H), 1.8 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.17 (s, 9H).
b) 5-tert-부틸-1-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르
2-아세틸-5,5-디메틸-4-옥소-헥산산 에틸 에스테르 및 4-플루오로아닐린으로부터 5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-1-페닐-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 304 (M+H+).
c) 4-브로모-2-브로모메틸-5-tert-부틸-1-(4-플루오로-페닐)-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르
5-tert-부틸-1-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르로부터 4-브로모-2-브로모메틸-5-(4-플루오로-페닐)-1-페닐-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.4-7.0 (m, 4H), 4.40-4.30 (m, 4H), 1.41 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.24 (s, 9H).
d) 4-브로모-2-[(tert-부톡시카르보닐-에톡시카르보닐메틸-아미노)-메틸]-5-tert-부틸-1-(4-플루오로-페닐)-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르
4-브로모-2-브로모메틸-5-tert-부틸-1-(4-플루오로-페닐)-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르 및 tert-부톡시카르보닐아미노-아세트산 에틸 에스테르로부터 실시예 1(c)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 605 (M+Na+).
e) 3-브로모-2-tert-부틸-1-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
4-브로모-2-[(tert-부톡시카르보닐-에톡시카르보닐메틸-아미노)-메틸]-5-tert-부틸-1-(4-플루오로-페닐)-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르로부터 실시예 1(d)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 435 (M+H+).
f) {[3-브로모-2-tert-부틸-1-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
3-브로모-2-tert-부틸-1-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르로부터 실시예 1(e)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 464 (M+H+).
실시예 18
{[2-tert-부틸-1-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 2-tert-부틸-1-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
3-브로모-2-tert-부틸-1-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피 리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르로부터 2-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 357 (M+H+).
b) {[2-tert-부틸-1-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
2-tert-부틸-1-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르로부터 실시예 1(e)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 386 (M+H+).
실시예 19
[(1-벤질-4-히드록시-2,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 1-벤질-2,3-디브로모-4-(2,2-디메틸-프로피오닐옥시)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
무수 디클로로메탄 (5 mL) 내의 1-벤질-2,3-디브로모-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 (492 mg, 1.08 mmol), 트리에틸아민 (300 μL, 2.16 mmol), 및 DMAP (13 mg, 0.11 mmol)의 교반 혼합물에 염화피발로일 (160 μL, 1.30 mmol)을 첨가하고; 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반한 후 EtOAc으 로 희석하고, 그 다음 희석된 HCl 수용액 및 포화 NaCl 수용액으로 각각 세정하고; EtOAc상을 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축하고, 잔류물을 컬럼으로 정제하여 거품상의 갈색 고체, 소망의 표제 화합물 (495 mg, 85%)을 제공하였다. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 537 (M+H+).
b) 1-벤질-4-(2,2-디메틸-프로피오닐옥시)-2,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
DMF (2 mL) 내의 1-벤질-2,3-디브로모-4-(2,2-디메틸-프로피오닐옥시)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 (124 mg, 0.23 mmol), 테트라메틸주석 (255 μL, 1.84 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (49 mg, 0.3 mmol)의 혼합물을 130℃ 로 2 h동안 가열하고; 그 다음 혼합물을 EtOAc으로 희석하고, 물 및 포화 NaCl 수용액으로 각각 세정하고; EtOAc상을 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축하고, 잔류물을 컬럼으로 정제하여 거품상의 갈색 고체, 소망의 표제 화합물 (74 mg, 79%)을 얻었다. 표제 화합물, 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 8.49 (s, 1H), 7.3-7.2 (m, 3H), 7.0-6.9 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.39 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 2.32 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.41 (t, 3H, J = 7.0 Hz).
c) [(1-벤질-4-히드록시-2,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산
1-벤질-4-(2,2-디메틸-프로피오닐옥시)-2,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘- 5-카르복실산 에틸 에스테르 (70 mg, 0.171 mmol), MeOH (1.02 mL, 0.51 mmol, 0.5 M) 내의 NaOMe, 및 메탄올 (3 mL)의 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하고; 그 다음 반응물을 실온으로 냉각하고 pH = 6로 2 M HCl 수용액으로 산성화하였다. 그 다음 용제를 제거하고, 잔류물을 건조상태로 오일 펌핑하였다. 그 다음 남겨진 잔류물을 글리신 (257 mg, 3.42 mmol), MeOH (5.13 mL, 2.57 mmol, 0.5 M) 내의 NaOMe으로 밤새 환류하고; 용제를 제거하고, 잔류물을 물에 용해한 다음 MTBE으로 한번 추출하고, 수성층을 HCl (2 M) 수용액으로 pH = 1-2로 산성화하고; 침전된 고체를 여과로 수집하고 물로 간단히 세정하고 동결건조하여 분말, 소망의 표제 화합물(53 mg, 88%)을 제공하였다; ESI MS (m/z): 354 (M+H+).
실시예 20
[(2,3-디브로모-4-히드록시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 1,2-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르
DMF (50 mL) 내의 2-메틸-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르 (7.1 g, 46.05 mmol), 요오드메탄 (5.73 mL, 92.1 mmol)의 혼합물에 0℃에서 수소화나트륨 (NaH) (2.39 g, 59.9 mmol, 광유 내에 60%)을 한 부분으로 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1 h 동안 교반한 다음 혼합물을 얼음물 (300 mL)에 붓고, EtOAc로 추출하고, 유기상을 희석된 HCl 수용액, 물 및 포화 NaCl 수용액으로 각각 세정하고; 그 다음 EtOAc층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 농축하고, 잔류물을 컬럼으로 정제하여 무색 오일, 소망의 표제 화합물 (3.25 g)을 제공하였다; 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 6.5-6.4 (m, 2H), 4.24 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.52 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.33 (t, 3H, J = 7.1 Hz).
b) 4,5-디브로모-2-브로모메틸-1-메틸-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르
1,2-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르로부터 4,5-디브로모-2-브로모메틸-1-페닐-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르의 것과 유사하게 제조; 표제 생성물, 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 4.93 (s, 2H), 4.34 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.69 (s, 3H), 1.40 (t, 3H, J = 7.1 Hz).
c) 4,5-디브로모-2-[(tert-부톡시카르보닐-에톡시카르보닐메틸-아미노)-메틸]-1-메틸-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르
4,5-디브로모-2-브로모메틸-1-메틸-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르 및 tert-부톡시카르보닐아미노-아세트산 에틸 에스테르로부터 실시예 1(c)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 549 (M+Na+).
d) 2,3-디브로모-4-히드록시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
4,5-디브로모-2-[(tert-부톡시카르보닐-에톡시카르보닐메틸-아미노)-메틸]- 1-메틸-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르로부터 2-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 377 (M+H+).
e) [(2,3-디브로모-4-히드록시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산
Prepared in analogy to that of from 2,3-디브로모-4-히드록시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르로부터 실시예 1(e)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 406 (M+H+).
실시예 21
[(4-히드록시-1,2,3-트리메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 2,3-디브로모-4-(2,2-디메틸-프로피오닐옥시)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
2,3-디브로모-4-히드록시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르로부터 1-벤질-4-(2,2-디메틸-프로피오닐옥시)-2,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르의 것과 유사하게 제조. 표제 생성물, 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 8.62 (s, 1H), 4.42 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.94 (s, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.42 (t, 3H, J = 7.0 Hz).
b) 4-(2,2-디메틸-프로피오닐옥시)-1,2,3-트리메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
2,3-디브로모-4-(2,2-디메틸-프로피오닐옥시)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르로부터 1-벤질-4-(2,2-디메틸-프로피오닐옥시)-2,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르의 것과 유사하게 제조. 표제 생성물, 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 8.53 (s, 3H), 4.42 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.76 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.41 (t, 3H, J = 7.0 Hz).
c) [(4-히드록시-1,2,3-트리메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산
4-(2,2-디메틸-프로피오닐옥시)-1,2,3-트리메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르로부터 실시예 19(c)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합 물, ESI MS (m/z): 278 (M+H+).
실시예 22
{[2-브로모-3-tert-부틸-1-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 3,3-디메틸-1-니트로-부탄-2-올
니트로메탄 (5.87 g, 68.1 mmol), 2,2-디메틸-프로피온알데히드 (5.4 g, 88.6 mmol), 및 트리에틸아민 (689 mg, 6.8 mmol)의 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하고; 그 다음 반응 혼합물을 EtOAc으로 희석하고, 희석된 HCl 수용액 및 포화 NaCl 수용액으로 각각 세정하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하여 투명 오일, 표제 생성물 (7.35 g)을 제공하였다; 표제 생성물, 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 4.52 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 12.6 Hz), 4.36 (dd, 1H, J = 10.0 Hz, 12.6 Hz), 4.01 (m, 1H), 2.42 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 0.98 (s, 9H).
b) 3,3-디메틸-1-니트로-부트-1-엔
-78℃에서 디클로로메탄 (70 mL) 내의 3,3-디메틸-1-니트로-부탄-2-올 (7.35 g, 50.0 mmol), 및 트리에틸아민 (17.4 mL, 125 mmol)의 냉각 혼합물에 MsCl (4.64 mL, 60 mmol)의 액적을 첨가하고; 혼합물을 2시간 동안 -78℃에서 실온으로 교반하였다. 그 다음 용제를 제거하고, 잔류물을 EtOAc과 희석된 HCl 수용액으로 분할하고, EtOAc상을 포화 NaCl 수용액으로 세정한 다음 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하여 오일, 표제 화합물 (6.2 g)을 제공하였다; 표제 생성물, 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.25 (d, 1H, J = 13.4 Hz), 6.88 (d, 1H, J = 13.4 Hz), 1.16 (s, 9H).
c) 4-tert-부틸-1-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르
에테르 (50 mL) 내의 3,3-디메틸-1-니트로-부트-1-엔 (6.2 g, 36 mmol) 및 에틸 아세토아세테이트, 나트륨염 (5.76 g, 36 mmol)의 혼합물을 0℃에서 30 min 동안 교반하고; 그 다음 반응물을 포화 염화암모늄 수용액으로 켄치하고, 에테르층을 포화 NaCl 수용액으로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하여 혼합물을 제공하였으며, 이것을 더 이상의 정제 및 특성화 없이 다음 반응 단계에서 사용하였다. 상기 혼합물을 4-플루오로아닐린 (4.09 mL, 43.2 mmol)으로 환류하고, 톨루엔 (100 mL) 내의 TsOH 일수화물 (343 mg, 1.8 mmol)을 밤새 환류하고, 발생한 물을 Dean-Stark 증류 장치로 수집하고; 그 다음 반응물을 실온으로 냉각하고, EtOAc으로 희석하고, 희석된 HCl 수용액, 포화 중탄산나트륨 수용액, 및 포화 NaCl 수용액으로 각각 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 농축하고, 잔류물을 컬럼으로 정제하여 엷은 갈색 오일, 표제 생성물 (1.904 g)을 제공하였다; 표제 화합물, ESI MS (m/z): 304 (M+H+).
c) 5-브로모-2-브로모메틸-4-tert-부틸-1-(4-플루오로-페닐)-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르
테트라클로로메탄 (40 mL) 내의 4-tert-부틸-1-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르 (1.90 g, 6.28 mmol), NBS (2.29 g, 12.87 mmol) 및 BzOOBz (31 mg, 0.12 mmol)의 혼합물을 1 h 동안 환류하고; 그 다음 혼합물을 얼음물 배스에서 냉각하고, 고체를 여과하고, 여과액을 농축하여 갈색 오일, 표제 생성물을 제공하였다; ESI MS (m/z): 380 (M-HBr+H+).
d) 5-브로모-2-[(tert-부톡시카르보닐-에톡시카르보닐메틸-아미노)-메틸]-4-tert-부틸-1-(4-플루오로-페닐)-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르
5-브로모-2-브로모메틸-4-tert-부틸-1-(4-플루오로-페닐)-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르 및 tert-부톡시카르보닐아미노-아세트산 에틸 에스테르로부터 실시예 1(c)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 605 (M+Na+).
e) 2-브로모-3-tert-부틸-1-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-1,4,5,7-테트라히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-5,6-디카르복실산 6-tert-부틸 에스테르 5-에틸 에스테르
-78℃에서 THF (15 mL) 내의 5-브로모-2-[(tert-부톡시카르보닐-에톡시카르보닐메틸-아미노)-메틸]-4-tert-부틸-1-(4-플루오로-페닐)-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르 (4.0 g, ~6.28 mmol)의 용액에 THF (9.42 mL, 9.42 mmol, 1 M) 내의 KOtBu의 용액을 첨가하고; 반응물을 -78℃에서 30 min 동안 실온에서 30 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 포화 염화암모늄 수용액으로 켄치하고, EtOAc으로 추출하고, 물 및 포화 NaCl 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하여 오일, 표제 생성물 (3.24 g, 미정제)을 제공하였으며, 이것을 더 이 상 정제하지 않았다. 표제 생성물, 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 4.4-7.0 (m, 4H), 4.5-4.1 (m, 5H), 1.6-1.2 (m, 21H).
f) 2-브로모-3-tert-부틸-1-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 및 3-tert-부틸-1-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
디클로로메탄 (15 mL) 내의 2-브로모-3-tert-부틸-1-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-1,4,5,7-테트라히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-5,6-디카르복실산 6-tert-부틸 에스테르 5-에틸 에스테르 (3.24 g, 6.02 mmol), SOCl2 (0.88 mL, 12.06 mmol)의 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반하고; 그 다음 반응물을 EtOAc으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 NaCl 수용액으로 세정하고, EtOAc 상을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하고, 잔류물을 컬럼으로 정제하여 2개의 순수한 분획물, 표제 생성물을 얻었다. 2-브로모-3-tert-부틸-1-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 (269 mg), ESI MS (m/z): 435 (M+H)+; 3-tert-부틸-1-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 (238 mg), ESI MS (m/z): 357 (M+H)+.
g) {[2-브로모-3-tert-부틸-1-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
2-브로모-3-tert-부틸-1-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피 리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르로부터 실시예 1(e)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 464 (M+H+).
실시예 23
{[3-tert-부틸-1-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) {[3-tert-부틸-1-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
3-tert-부틸-1-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르로부터 실시예 1(e)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 386 (M+H+).
실시예 24
[(1-벤질-4-히드록시-2,3-디프로필-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) [(1-벤질-4-히드록시-2,3-디프로필-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산 에틸 에스테르
DMF (7 mL) 내의 1-벤질-2,3-디브로모-4-(2,2-디메틸-프로피오닐옥시)-1H-피 롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 (990 mg, 1.84 mmol), 알릴트리부틸주석 (1.71 mL, 5.52 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (258 mg, 0.368 mmol)의 혼합물을 130℃로 1 h 동안 가열하고; 그 다음 혼합물을 EtOAc으로 희석하고, 물 및 포화 NaCl 수용액으로 각각 세정하고; EtOAc 상을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 잔류물을 컬럼으로 정제하여 백색 고체, 소망의 표제 화합물 (716 mg, 85%)을 제공하였다. 표제 화합물, 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 8.49 (s, 1H), 7.3-7.2 (m, 3H), 7.0-6.9 (m, 2H), 6.1-5.7 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 5.1-4.8 (m, 4H), 4.39 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 3.6-3.4 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.40 (t, 3H, J = 6.9 Hz).
b) 1-벤질-4-(2,2-디메틸-프로피오닐옥시)-2,3-디프로필-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
EtOAc (20 mL) 내의 2,3-디알릴-1-벤질-4-(2,2-디메틸-프로피오닐옥시)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 (710 mg, 1.54 mmol), 10% Pd-C (100 mg)의 혼합물을 1 atm 수소 분위기에서 2일 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음 촉매를 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 농축하여 오일, 미정제 생성물 (628 mg)을 제공하였으며, 이것은 순수하고 다음 단계에서 직접 사용된다. 표제 화합물: ESI MS (m/z): 465 (M+H+).
c) [(1-벤질-4-히드록시-2,3-디프로필-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보 닐)-아미노]-아세트산
실시예 19(c)의 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물: ESI MS (m/z): 410 (M+H+).
실시예 25
[(1-벤질-3,7-디클로로-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 1-벤질-3,7-디클로로-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
사염화탄소 내의 1-벤질-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 (60 mg, 0.202 mmol), NCS (57 mg, 0.424 mmol), 및 BzOOBz (2.4 mg, 0.01 mmol)의 혼합물을 1 시간 동안 환류하였다. 그 다음 반응물을 냉각하고 용제를 제거하고, 얻어진 잔류물을 컬럼 상에서 정제하여 표제 화합물 (48 mg)을 제공하였다. 표제 화합물: ESI MS (m/z): 410 (M+H+).
b) [(1-벤질-3,7-디클로로-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산
1-벤질-3,7-디클로로-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르로부터 실시예 1(e)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 394 (M+H+).
실시예 26
[(4-히드록시-9-페닐-9H-베타-카르볼린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르
DMF (200 mL) 내의 2-요오드-페닐아민 (44.30 g, 202 mmol), 에틸 아세토아세테이트의 나트륨염 (42.1 g, 263 mmol), 및 Cu(I)I (50.1 g, 263 mmol)의 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 다음, 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE) 및 물로 희석하고, 농축 암모니아를 첨가하여 고체를 용해하고, 2개의 층을 분리하고, 물층을 MTBE으로 역추출하고; 모든 MTBE를 순차적으로 조합하고 포화 NaCl 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 헥산/EtOAc에서 결정화하여 소망의 생성물(10.84 g)을 제공하고, 모액을 농축하고 컬럼 상에서 정제하여 추가분의 생성물(4.76 g)을 제공하였다. 표제 화합물, 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 8.32 (1 H), 8.09 (m, 1 H), 7.31-7.13 (m, 3 H), 4.39 (q, 2 H, J = 6.8 Hz), 2.74 (s, 3 H), 1.45 (t, 3 H, J = 6.8 Hz).
b) 2-메틸-1-페닐-1H-인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르
2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르로부터 2-메틸-1-페닐-1H-피롤- 3-카르복실산 에틸 에스테르의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 8.15 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.6-6.9 (m, 8 H), 4.43 (q, 2 H, J = 7.4 Hz), 2.59 (s, 3 H), 1.47 (t, 3 H, J = 7.4 Hz).
c) 2-브로모메틸-1-페닐-1H-인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르
2-메틸-1-페닐-1H-인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르로부터 4-브로모-2-브로모메틸-5-(4-플루오로-페닐)-1-페닐-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 8.21 (d, 1 H), 7.6-6.9 (m, 8 H), 4.89 (s, 2 H), 4.47 (q, 2 H, J = 7.4 Hz), 1.50 (q, 3 H, J = 7.4 Hz).
d) 2-[(tert-부톡시카르보닐-에톡시카르보닐메틸-아미노)-메틸]-1-페닐-1H-인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르
2-브로모메틸-1-페닐-1H-인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르 및 tert-부톡시카르보닐아미노-아세트산 에틸 에스테르로부터 실시예 1(c)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 503 (M+Na+).
e) 4-히드록시-9-페닐-9H-b-카르볼린-3-카르복실산 에틸 에스테르
2-[(tert-부톡시카르보닐-에톡시카르보닐메틸-아미노)-메틸]-1-페닐-1H-인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르로부터 실시예 1(d)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 333 (M+Na+).
f) [(4-히드록시-9-페닐-9H-베타-카르볼린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
4-히드록시-9-페닐-9H-b-카르볼린-3-카르복실산 에틸 에스테르로부터 실시예 1(e)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 362 (M+H+).
실시예 27
[(4-히드록시-1-메틸-9-페닐-9H-베타-카르볼린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 1-브로모-4-히드록시-9-페닐-9H-베타-카르볼린-3-카르복실산 에틸 에스테르
사염화탄소 (10 mL) 내의 4-히드록시-9-페닐-9H-b-카르볼린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (399 mg, 1.20 mmol), NBS (227 mg, 1.26 mmol) 및 BzOOBz (15 mg, 0.06 mmol)의 혼합물을 90 min 동안 환류하였다. 그 다음 반응물을 냉각하고, 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과한 후 여과액을 농축하여 소망의 생성물 (397 mg)을 제공하였다. 표제 화합물: ESI MS (m/z): 411 (M+H+).
b) 4-히드록시-1-메틸-9-페닐-9H-베타-카르볼린-3-카르복실산 에틸 에스테르
DMF (1 mL) 내의 1-브로모-4-히드록시-9-페닐-9H-b-카르볼린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (78 mg, 0.19 mmol), 테트라메틸주석 (37 mg, 0.21 mmol), 및 Pd(PPh3)2Cl2 (6.7 mg, 0.0095 mmol)의 혼합물을 120℃에서 50 min 동안 교반하였다. 그 다음 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 포화 NaCl 수용액으로 각각 세정하 고; EtOAc 상을 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축하고, 잔류물을 컬럼로 정제하여 백색 고체, 소망의 표제 화합물을 제공하였다. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 347 (M+H+).
c) [(4-히드록시-1-메틸-9-페닐-9H-베타-카르볼린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
4-히드록시-1-메틸-9-페닐-9H-b-카르볼린-3-카르복실산 에틸 에스테르로부터 실시예 1(e)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 376 (M+H+).
실시예 28
[(4-히드록시-1,9-디페닐-9H-베타-카르볼린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 4-히드록시-1,9-디페닐-9H-베타-카르볼린-3-카르복실산 에틸 에스테르
DMF (1 mL) 내의 1-브로모-4-히드록시-9-페닐-9H-베타-카르볼린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (91 mg, 0.221 mmol), 페닐트리부틸주석 (98 mg, 0.265 mmol), 및 Pd(PPh3)2Cl2 (8 mg, 0.011 mmol)의 혼합물을 130℃에서 40 min 동안 교반하였다. 그 다음 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 포화 NaCl 수용액으로 각각 세정하고; EtOAc 상을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 잔류물을 컬럼으로 정제하여 백색 고체, 소망의 표제 화합물을 제공하였다. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 409 (M+H+).
b) [(4-히드록시-1,9-디페닐-9H-베타-카르볼린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
4-히드록시-1,9-디페닐-9H-베타-카르볼린-3-카르복실산 에틸 에스테르로부터 실시예 1(e)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 438 (M+H+).
실시예 29
[(1-벤질-3-클로로-4-히드록시-7-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 1-벤질-3,7-디클로로-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
사염화탄소 (30 mL) 내의 1-벤질-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 (1.814 g, 6.12 mmol), NCS (1.72 g, 12.85 mmol) 및 BzOOBz (75 mg, 0.31 mmol)의 혼합물을 60 min 동안 환류하였다. 그 다음 반응물을 냉각하고 농축하고, 얻어진 혼합물을 컬럼으로 정제하여 표제 화합물 (1.469 mg) ESI MS (m/z) 365 (M+H)+; 및 부생성물, 부생성물로서 1-벤질-2,3,7-트리클로로-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 (90 mg) ESI MS (m/z): 399 (M+H)+를 제공하였다.
b) 1-벤질-3-클로로-4-히드록시-7-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
1-벤질-3,7-디클로로-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르로부터 실시예 27(b)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 345 (M+H+).
c) [(1-벤질-3-클로로-4-히드록시-7-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산
1-벤질-3-클로로-4-히드록시-7-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르로부터 실시예 1(e)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 374 (M+H+).
실시예 30
[(1-벤질-3-클로로-4-히드록시-7-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 1-벤질-3-클로로-4-히드록시-7-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
1-벤질-3,7-디클로로-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르로부터 실시예 28(a)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 407 (M+H+).
b) [(1-벤질-3-클로로-4-히드록시-7-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산
1-벤질-3-클로로-4-히드록시-7-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르로부터 실시예 1(e)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 436 (M+H+).
실시예 31
[(1-벤질-3-클로로-7-에틸-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 1-벤질-3-클로로-7-에틸-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
DMF (1 mL) 내의 1-벤질-3,7-디클로로-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 (126.1 mg, 0.19 mmol), 테트라에틸주석 (50 mg, 0.21 mmol), 및 Pd(PPh3)2Cl2 (6.7 mg, 0.0095 mmol)의 혼합물을 120 ℃에서 2.5 h 동안 교반하였다. 그 다음 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 포화 NaCl 수용액으로 각각 세정하고; EtOAc 상을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 잔류물을 컬럼으로 정제하여 백색 고체, 소망의 표제 화합물을 제공하였다. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 359 (M+H+).
b) [(1-벤질-3-클로로-7-에틸-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산
1-벤질-3-클로로-7-에틸-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르로부터 실시예 1(e)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 388 (M+H+).
실시예 32
{[2-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1,3-디페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 2-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1,3-디페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
DMF (2 mL) 내의 3-브로모-2-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 (180 mg, 0.395 mmol), 페닐트리부틸주석 (149 μL, 0.454 mmol), 및 Pd(PPh3)2Cl2 (14 mg, 0.020 mmol)의 혼합물을 130℃에서 밤새 교반하였다. 그 다음 혼합물을 EtOAc으로 희석하고, 물 및 포화 NaCl 수용액으로 각각 세정하고; EtOAc 상을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 잔류물을 컬럼 및 예비 TLC으로 정제하여 백색 고체, 소망의 표제 화합물(59 mg)을 제공하였다. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 453 (M+H+).
b) {[2-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1,3-디페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
2-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1,3-디페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르로부터 실시예 1(e)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 13.3 (s, 1 H), 12.7 (s, 1 H), 9.09 (t, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.4-6.9 (m, 14 H), 3.99 (d, 2 H, J = 6.0 Hz).
실시예 33
[(3-클로로-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 3-클로로-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
사염화탄소 (4 mL) 내의 4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 (223 mg, 0.789 mmol), NCS (117 mg, 0.869 mmol) 및 BzOOBz (10 mg, 0.039 mmol)의 혼합물을 30 min 동안 환류하였다. 그 다음 반응물을 냉각하고 농축하고, 얻어진 혼합물을 컬럼으로 정제하여 소망의 생성물 (100 mg)을 제 공하였다. 표제 화합물, 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 11.8 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 7.6-7.4 (m, 5 H), 7.35 (s, 1 H), 4.53 (q, 2 H, J = 7.4 Hz), 1.49 (t, 3 H, J = 7.4 Hz).
b) [(3-클로로-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산
3-클로로-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르로부터 실시예 1(e)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 13.3 (s, 1 H), 12.7 (s, 1 H), 9.09 (t, 1 H, J = 6.2 Hz), 8.36 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.8-7.4 (m, 5 H), 3.99 (d, 2 H, J = 6.2 Hz).
실시예 34
[(3-클로로-4-히드록시-7-메틸-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 3,7-디클로로-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
사염화탄소 (4 mL) 내의 4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 (270 mg, 0.956 mmol), NCS (269 mg, 2.01 mmol) 및 BzOOBz (12 mg, 0.048 mmol)의 혼합물을 30 min 동안 환류하였다. 그 다음 반응물을 냉각 하고 농축하고, 얻어진 혼합물을 컬럼으로 정제하여 소망의 생성물 (173 mg)을 제공하였다. 표제 화합물, 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 11.8 (s, 1 H), 7.6-7.3 (m, 6 H), 4.52 (q, 2 H, J = 6.8 Hz), 1.47 (t, 3 H, J = 6.8 Hz).
b) 3-클로로-4-히드록시-7-메틸-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
3,7-디클로로-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르로부터 실시예 27(b)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 11.67 (s, 1 H), 7.6-7.3 (m, 5 H), 7.17 (s, 1 H), 4.52 (q, 2 H, J = 6.8 Hz), 2.11 (s, 3 H), 1.48 (t, 3 H, J = 6.8 Hz).
c) [(3-클로로-4-히드록시-7-메틸-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산
3-클로로-4-히드록시-7-메틸-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르로부터 실시예 1(e)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 13.0 (s, 1 H), 12.7 (s, 1 H), 8.90 (t, 1 H, J = 6.4 Hz), 7.83 (1 H), 7.56 (s, 5 H), 4.99 (d, 2 H, J = 6.4 Hz), 2.01 (s, 3 H).
실시예 35
{[1-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-3-브로모-2-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-1H 피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 2-[2-(4-클로로-페닐)-2-옥소-에틸]-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르
아세톤 (100 mL) 내의 2-클로로-1-(4-클로로-페닐)-에타논 (10.0 g, 52.9 mmol), 에틸 아세토아세테이트 나트륨염 (8.85 g, 58.1 mmol) 및 요오드화나트륨 (794 mg, 5.29 mmol)의 혼합물을 환류로 3 h 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 농축하고 물과 염화메틸렌 (CH2Cl2)으로 분할하였다. 유기층을 물 및 브라인으로 세정하고, 황산나트륨 (Na2SO4)으로 건조하고, 여과하고 농축하여 14.78 g의 생성물을 제공하였다. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 4.27-4.16 (m, 3 H), 3.74-3.68 (dd, J = 18.4, 8.2 Hz, 1 H), 3.51-3.42 (dd, J = 14.8, 5.4 Hz, 1 H), 2.43 (s, 3 H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
b) 1-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-5-(4-클로로-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르
톨루엔 (17 mL) 내의 상기 에스테르 (2.0 g, 7.07 mmol), 피페로닐아민 (1.18 g, 7.78 mmol) 및 톨루엔술폰산 일수화물 (67 mg, 0.35 mmol)의 혼합물을 Dean-Stark 수용기를 통해 밤새 환류하였다 (18 h). 냉각 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 포화 중탄산나트륨 (NaHCO3) 용액, 0.5 N 염산 (HCl) 수용액 및 브라인으로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 (MgSO4), 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중의 10% - 40% EtOAc으로 용리)으로 정제하여 2.09 g의 생성물을 제공하였다. MS-(+)-ion: M+1 = 398.0.
c) 1-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-4-브로모-2-브로모메틸-5-(4-클로로-페닐)-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르
사염화탄소 (CCl4) 내의 상기 에스테르 (1.7 g, 4.28 mmol)의 혼합물에 N-브로모숙신이미드 (NBS) (1.67 g, 9.42 mmol) 및 과산화벤조일 (52 mg, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 2.5 h 동안 환류하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과액을 농축하여 2.60 g의 생성물을 제공하였다. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.18 (d = 8.6 Hz, 2 H), 6.70 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.30 (m, 2 H), 5.93 (s, 2 H), 5.06 (s, 2 H), 4.80 (s, 2 H), 4.37 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3 H).
d) 1-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-4-브로모-2-[(tert-부톡시카르보닐-에톡시카르보닐메틸-아미노)-메틸]-5-(4-클로로-페닐)-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (14 mL) 내의 상기 에스테르 (2.60 g, 4.68 mmol) 및 tert-부톡시카르보닐아미노-아세트산 에틸 에스테르 (0.95 g, 4.68 mmol)의 0℃ 냉각 혼합물에 수소화나트륨 (NaH) (60%, 281 mg, 7.02 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 1 h 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄 (NH4Cl) 수용액으로 켄치하고 에틸 아세테이트 (EtOAc)로 추출하였다. 유기층을 물 및 브라인으로 세정하고, Na2SO4으로 건조하고 여과하고, 농축하여 다음 반응에서 직접 사용되는 3.04 g의 생성물을 제공하였다. MS-(+)-ion: M+Na = 700.90, 698.94.
e) 1-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-3-브로모-2-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
테트라히드로푸란 (THF) 내의 상기 에스테르 (3.04 g, 4.49 mmol)의 혼합물에 -78℃에서 THF (1M, 6.55 mL, 6.55 mmol) 내의 칼륨 tert-부톡시드(KOtBu)의 용액을 적하 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 -78℃에서 10 min 동안, 그 다음 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 이것을 아세트산 (1 mL)으로 켄치하고 농축하였다. 잔류물을 (1/2) (트리플루오로아세트산 / CH2Cl2) (30 mL)으로 처리하고 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 진공에서 건조하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (150 mL)에 용해하고 트리에틸 아민 (NEt3) (3.9 mL)을 중화하였다. 이것을 2일 동안 공기로 버블링하고 농축하였다. 잔류물을 EtOAc과 물로 분할하였다. 유기층을 브라인으로 세정하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (30% - 90% EtOAc / 헥산으로 용리)로 정제하여 810 mg의 생성물을 제공하였다. MS-(+)-ion: M+1 = 530.92, 528.88.
f) {[1-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-3-브로모-2-(4-클로로-페닐)-4-히드록시- 1H피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
메톡시드나트륨 (NaOMe) (메탄올 내의 0.5 M) 내의 상기 에스테르 (72 mg, 0.14 mmol) 및 글리신 (152 mg, 2.04 mmol)의 혼합물을 마이크로파 반응기에서 120℃에서 30 min 동안 가열하였다. 이것을 농축하고 물 (80 mL)에 용해하고, (2/1) EtOAc / 헥산으로 추출하였다. 수성층을 1N HCl로 pH = 3-4까지 산성화하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세정하고, MgSO4로 건조하고 여과하고 농축하여 71 mg의 생성물을 제공하였다. MS-(+)-ion: M+1 = 560.97, 559.94, 557.91.
실시예 36
{[3-브로모-2-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 5-(4-클로로-페닐)-2-메틸-1-페닐-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르
2-[2-(4-클로로-페닐)-2-옥소-에틸]-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르 (실시예 35(a)로부터) 및 아닐린으로부터 실시예 35(b)와 유사한 조건하에서 표제 화합물을 제조하였다. MS-(+)-ion: M+1 = 340.0.
b) 4-브로모-2-브로모메틸-5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 35(c)와 유사한 조건하에서 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.05 (m, 9 H), 4.67 (s, 2 H), 4.42 (q, J = 7 Hz, 2 H), 1.45 (t, J = 7 Hz, 3 H).
c) 4-브로모-2-[(tert-부톡시카르보닐-에톡시카르보닐메틸-아미노)-메틸]-5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 35(d)와 유사한 조건하에서 표제 화합물을 제조하였다. MS-(+)-ion: M+Na = 642.88, 640.90.
d) 3-브로모-2-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 35(e)와 유사한 조건하에서 표제 화합물을 제조하였다. MS-(+)-ion: M+1 = 472.92, 470.93.
e) {[3-브로모-2-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
실시예 35(f)와 유사한 조건하에서 표제 화합물을 제조하였다. MS-(+)-ion: M+1 =501.95, 499.92.
실시예 37
[(1-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-4-히드록시-2-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 1-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-4-히드록시-2-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
EtOAc (4 mL) 내의 1-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-3-브로모-2-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 (200 mg, 0.38 mmol) (실시예 35(e)로부터)의 용액에 팔라듐/차콜 (Pd/C) (10% 습윤, 50% 물 함유) (95 mg) 및 포름산암모늄 (HCO2NH4) (495 mg, 7.86 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2 h 동안 환류하였다. 냉각 후, 이것을 EtOAc로 희석한 다음 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 농축하고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (30% - 60% EtOAc / 헥산으로 용리)로 정제하여 표제 화합물 125 mg을 제공하였다. MS-(+)-ion: M+1 = 417.13.
b) [(1-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-4-히드록시-2-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산
실시예 35(f)와 유사한 조건하에서 표제 화합물을 제조하였다. MS-(+)-ion: M+1 = 446.1.
실시예 38
{[1-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-2-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 1-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-3-브로모-2-(4-클로로-페닐)-4-(2,2-디메틸-프로피오닐옥시)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
CH2Cl2 (3 mL) 내의 1-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-3-브로모-2-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 (320 mg, 0.60 mmol) (실시예 35(e)로부터)의 현탁 혼합물에 0℃에서 2,2-디메틸-프로피오닐 클로라이드 (87.4 mg, 0.73 mmol) 및 트리에틸아민 (122 mg, 1.20 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1.5 h 동안 교반하였다. 이것을 CH2Cl2으로 희석하고 0.1 N HCl 수용액, 물 및 브라인으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4으로 건조하고 농축하였다. 미정제 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (CH2Cl2 중의 5% - 20% EtOAc으로 용리)로 정제하여 표제 화합물 361 mg을 제공하였다. MS-(+)-ion: M+1 = 614.98, 613.02.
b) 1-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-2-(4-클로로-페닐)-4-(2,2-디메틸-프로피오닐옥시)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
DMF (2.6 mL) 내의 상기 에스테르 (160 mg, 0.26 mmol)의 혼합물에 테트라부틸주석 (93%, 388 mg, 1.04 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (27 mg, 0.04 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 130℃에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 여과하였다. 여과액을 물 및 브라인으로 세정하고 MgSO4로 건조하고 여과하고, 농축하여 표제 생성물 125 mg을 제공하였다. MS-(+)-ion: M+1 = 535.13.
c) 1-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-2-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
MeOH (3 mL) 내의 상기 에스테르 (120 mg, 0.22 mmol)의 혼합물에 메톡시드 나트륨 (NaOMe) (MeOH 내의 0.5 N) (2.64 mL, 1.32 mmol)의 용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 2 h 동안 환류하고 농축하였다. 잔류물을 물에 재현탁하고 1N HCl 수용액을 사용하여 pH = 4-5로 산성화한 다음, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세정하고 MgSO4으로 건조하고 여과하고 농축하여 표제 화합물 91 mg을 제공하였다. MS-(+)-ion: M+1 = 437.04.
d) {[1-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-2-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
실시예 35(f)와 유사한 조건하에서 표제 화합물을 제조하였다. MS-(+)-ion: M+1 = 479.99.
실시예 39
{[1-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-2-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-3-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 1-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-2-(4-클로로-페닐)-4-(2,2-디메틸-프로피오닐옥시)-3-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
DMF (2.5 mL) 내의 1-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-3-브로모-2-(4-클로로-페닐)-4-(2,2-디메틸-프로피오닐옥시)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 38(a)로부터) (180 mg, 0.29 mmol)의 혼합물에 테트라메틸주석 (207 mg, 1.16 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(30 mg, 0.044 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 130℃에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 여과하였다. 여과액을 물 및 브라인으로 세정하고, MgSO4으로 건조하고 여과하고, 농축하여 표제 생성물 161 mg을 제공하였다. MS-(+)-ion: M+1 = 549.14.
b) 1-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-2-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-3-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 38(c)와 유사한 조건하에서 표제 화합물을 제조하였다. MS-(+)-ion: M+1 = 451.10.
c) {[1-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-2-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-3-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
실시예 35(f)와 유사한 조건하에서 표제 화합물을 제조하였다. MS-(+)-ion: M+1 = 494.0.
실시예 40
[(4-히드록시-1,2-디페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 4-히드록시-1,2-디페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
에탄올 (12 mL) 내의 3-브로모-2-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 (200 mg, 0.42 mmol) (실시예 36(d)로부터) 및 DMF (3 mL)의 혼합물에 Pd/C (10% 습윤, 50% 물 함유) (120 mg) 을 첨가하고 수소 분위기하에서 (벌룬 압력) 30 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 EtOAc로 린스하였다. 여과액을 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피 (25% - 50% EtOAc / 헥산으로 용리)로 여과하여 표제 화합물 42 mg을 제공하였다. MS-(+)-ion: M+1 = 359.04.
b) [(4-히드록시-1,2-디페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산
실시예 35(f)와 유사한 조건하에서 표제 화합물을 제조. MS-(+)-ion: M+1 = 388.11.
실시예 41
{[2-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-3-메틸-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 3-브로모-2-(4-클로로-페닐)-4-(2,2-디메틸-프로피오닐옥시)-1-페닐-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
3-브로모-2-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 36(d)로부터)로부터 실시예 38(a)와 유사한 조건하에서 표제 화합물을 제조하였다. MS-(+)-ion: M+1 = 557.01, 555.02.
b) 2-(4-클로로-페닐)-4-(2,2-디메틸-프로피오닐옥시)-3-메틸-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 39(a)와 유사한 조건하에서 표제 화합물을 제조하였다. MS-(+)-ion: M+1 = 491.07.
c) 2-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-3-메틸-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 38(c)과 유사한 조건하에서 표제 화합물을 제조하였다. MS-(+)-ion: M+1 = 393.3.
d) {[2-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-3-메틸-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
실시예 35(f)과 유사한 조건하에서 표제 화합물을 제조하였다. MS-(+)-ion: M+1 = 463.03.
실시예 42
[(7-히드록시-2-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 4-브로모메틸-2-페닐-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르
사염화탄소 (60 mL) 내의 4-메틸-2-페닐-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (5.04 g, 0.02 mol), N-브로모숙신이미드 (3.8 g, 0.02 mol) 및 과산화벤조일 (247 mg, 1 mmol)의 혼합물을 17 h 동안 환류한 후 실온으로 냉각하고 여과하였다. 여과액을 물, 포화 중탄산나트륨 수용액, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 진공에서 농축하여 황색 고체로서 표제 화합물 (6.55 g)을 제공하였다: 1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 7.94 (m, 2H), 7.44 (m, 3H), 7.03 (m, 1H), 4.98 (s, 3H), 4.41 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS: (+) m/z 326.0, 328.0 (M+1, 79Br/ 81Br).
b) 4-{[(2,4-디메톡시-벤질)-에톡시카르보닐메틸-아미노]-메틸}-2-페닐-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르
무수 디메틸포름아미드 (50 mL) 내의 4-브로모메틸-2-페닐-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (5.29 g, 16.3 mmol), (2,4-디메톡시-벤질아미노)-아세트산 에틸 에스테르 (4.12 g, 16.3 mmol) 및 탄산칼륨 (3.37 g, 24.4 mmol)의 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반한 후 물로 켄치하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸아세테이트와 헥산의 구배로 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 (5.72 g)을 제공하였다: MS: (+) m/z 499.0 (M+H+), 521.2 (M+Na+).
c) 7-히드록시-2-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
THF (45 mL) 내의 4-{[(2,4-디메톡시-벤질)-에톡시카르보닐메틸-아미노]-메틸}-2-페닐-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (5.60 g, 0.01 mol)의 황색 용액을 THF (24.7 mL, 0.02 mmol) 내의 1 M 칼륨 tert-부톡시드 (KOtBu)를 -78℃에서 첨가하고, 어두운 적색 현탁물이 빨리 나타났다. 혼합물을 -78℃에서 20 min 동안 교반하였고, 실온으로 가온하고 그 온도에서 2 h 동안 교반한 후 이것을 수성 염화암모늄으로 켄치하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 진공에서 농축하여 황색 오일로서 5-(2,4-디메톡시-벤질)-7-옥소-2-페닐-4,5,6,7-테트라히드로-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르 (4.63 g)를 제공하였다. 이것을 디클로로메탄 (40 mL)에 용해하고 염화티오닐 (1.12 mL, 0.02 mmol)을 적하 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3.5 h 동안 교반한 후 이것을 포화 중탄산나트륨으로 켄치하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물, 브라인으로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 디클로로메탄의 구배로 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 (2.74 g)을 제공하였다: 1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 11.52 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.13 (m, 2H), 7.55 (m, 3H), 4.58 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.53 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS: (+) m/z 301.0 (M+1).
d) [(7-히드록시-2-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산
0.5 M 메톡시드 나트륨/ 메탄올 (8 mL) 내의 7-히드록시-2-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르 (63 mg, 0.21 mmol) 및 글리신 (317 mg, 4.22 mmol)의 혼합물을 3일 동안 환류한 후 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고 현탁물을 1N HCl (3 mL)로 pH=10까지 조정하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 그리고 남아있는 수성층을 1N HCl (1.5 mL)로 pH = 3까지 산성화하였다. 백색 침전물을 여과하고, 물로 세정하고 진공에서 건조하여 백색 고체 (36 mg)로서 표제 화합물을 제공하였다: 1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 9.49 (br s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.18 (m, 2H), 7.63 (m, 2H), 4.03 (d, J = 5.8 Hz, 2H); MS: (+) m/z 329.9 (M+1)
실시예 43
[(7-히드록시-2,4-디페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 4-브로모-7-히드록시-2-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
사염화탄소 (2 mL) 내의 7-히드록시-2-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복 실산 에틸 에스테르 (81 mg, 0.27 mmol), N-브로모숙신이미드 (50 mg, 0.30 mmol) 및 과산화벤조일 (3.2 mg, 0.01 mmol)의 혼합물을 4 h 동안 환류한 후 실온으로 냉각하고 디클로로메탄과 물로 분할하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 디클로로메탄의 구배로 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (73 mg)을 제공하였다: MS: (+) m/z 376.9, 378.9 (M+1, 79Br/ 81Br), MS: (-) m/z 377.1, 379.1 (M-1, 79Br/ 81Br)
b) 7-히드록시-2,4-디페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
디옥산 (3 mL) 내의 4-브로모-7-히드록시-2-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르 (81 mg, 0.21 mmol), 페닐보론산 (34 mg, 0.28 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (25 mg, 0.02 mmol) 및 탄산칼륨 (89 mg, 0.64 mmol)의 혼합물과 물 (12 μL)을 22 h 동안 환류한 후 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트와 물로 분할하였다. 유기층을 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 디클로로메탄의 구배로 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (29 mg)을 제공하였다: 1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 11.46 (s, 1H), 8.49 (m, 2H), 8.14 (m, 2H), 7.53 (m, 6H), 4.56 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.54 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
c) [(7-히드록시-2,4-디페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산
0.5 M 메톡시드 나트륨/ 메탄올 (4.5 mL) 내의 7-히드록시-2,4-디페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르 (45 mg, 0.12 mmol) 및 글리신 (179 mg, 2.38 mmol)의 혼합물을 4일 동안 환류한 후 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 물 (20 mL)에 용해하고 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 남아있는 수성층을 1N HCl (3 mL)로 pH = 3 까지 산성화하였다. 현탁물을 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 진공에서 농축하여 황색 고체로서 표제 화합물 (47 mg)을 산출하였다: 1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 9.46 (t, 1H), 8.68 (m, 2H), 8.22 (m, 2H), 7.65 (m, 6H), 4.09 (m, 2H); MS: (+) m/z 406.0 (M+1)
실시예 44
[(7-히드록시-4-메틸-2-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 7-히드록시-4-메틸-2-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
디메틸포름아미드 (5 mL) 내의 4-브로모-7-히드록시-2-페닐-티아졸로[4,5-c] 피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르 (301 mg, 0.80 mmol), 테트라메틸주석 (442 μL, 3.18 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (56 mg, 0.08 mmol)의 혼합물을 130℃에서 30 min 동안 교반한 후 실온으로 냉각하고 물로 켄치하였다. 여과액을 에틸 아세테이트와 물로 분할하였다. 유기층을 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 구배로 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (218 mg)을 제공하였다: 1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 11.39 (s, 1H), 8.09 (m, 2H), 7.50 (m, 3H), 4.57 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 1.52 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
b) [(7-히드록시-4-메틸-2-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산
0.5 M 메톡시드 나트륨/ 메탄올 (19.2 mL) 내의 7-히드록시-4-메틸-2-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르 (159 mg, 0.51 mmol) 및 글리신 (760 mg, 1.01 mmol)의 혼합물을 3일 동안 환류한 후 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 물 (50 mL)에 용해하고 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 남아있는 수성층을 1N HCl (12 mL)로 pH = 3까지 산성화하였다. 고체 침전물을 여과하고, 물로 세정하고 진공에서 건조하여 백색 고체로서 표제 화합물 (127 mg)을 제공하였다: 1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 13.01 (br s, 1H), 9.24 (br s, 1H), 8.14 (m, 2H), 7.62 (m, 3H), 4.03 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H); MS: (+) m/z 344.0 (M+1)
실시예 45
2-(S)-[(7-히드록시-4-메틸-2-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-프로피온산
a) 2-[(7-히드록시-4-메틸-2-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-프로피온산
0.5 M 메톡시드 나트륨/ 메탄올 (2.6 mL) 내의 7-히드록시-4-메틸-2-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르 (50 mg, 0.16 mmol) 및 L-알라닌 (146 mg, 1.63 mmol)의 혼합물을 마이크로파 용기에서 120℃에서 3 h 동안 가열한 후 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 잔류물에 물을 첨가하고 디클로로메탄층 내에 UV 스팟이 없어질 때 까지 디클로로메탄으로 4회 추출하였다. 남아있는 수성층을 1N HCl (2 mL)로 pH = 3까지 산성화하였다. 현탁물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하여 백색 고체로서 표제 화합물 (22 mg)을 제공하였다: 1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 12.98 (br s, 1H), 9.06 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.15 (m, 2H), 7.61 (m, 3H), 4.54 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 1.49(d, J = 7.4 Hz, 3H); MS: (+) m/z 358.04 (M+1).
실시예 46
{[7-히드록시-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 4-브로모메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르
사염화탄소 (15 mL) 내의 4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (1.00 g, 3.18 mmol), N-브로모숙신이미드 (594 mg, 3.34 mol) 및 과산화벤조일 (77 mg, 0.32 mmol)의 혼합물을 16 h 동안 환류한 후 실온으로 냉각하고 디클로로메탄과 물로 분할하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하여 황색 오일로서 표제 화합물 (1.32 g, 생성물은 1H NMR에 의해 80% 순수하고, 불순물은 출발 물질과 디브롬화된 화합물임)을 제공하였다; MS: (+) m/z 393.9, 395.9 (M+1, 79Br/ 81Br).
b) 4-[(tert-부톡시카르보닐-에톡시카르보닐메틸-아미노)-메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르
무수 디메틸포름아미드 (10 mL) 내의 4-브로모메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (1.05 g, 2.67 mmol), tert-부톡시카르 보닐아미노-아세트산 에틸 에스테르 (540 mg, 2.66 mmol) 및 수소화나트륨 (광유 내에 60%, 128 mg, 3.2 mmol)의 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 실온에서 30분 동안 교반한 후 브라인으로 켄치하였다. 혼합물을 여과하고 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 구배로 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 (319 mg)을 제공하였다: MS: (+) m/z 538.9 (M+Na+).
c) 7-히드록시-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
THF (5 mL) 내의 4-[(tert-부톡시카르보닐-에톡시카르보닐메틸-아미노)-메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (302 mg, 0.58 mol)의 혼합물을 THF (702 μL, 0.70 mmol) 내의 1 M KOtBu의 용액에 -78℃에서 적하 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 15 min 동안 교반하고, 실온으로 가온하고 그 온도에서 1.5 h 동안 교반한 후 브라인으로 켄치하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 황색 거품 (469 mg)으로 농축하였다. 이것을 디클로로메탄 (10 mL)에 용해하고 TFA (2.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반한 후 진공에서 농축하였다. 이것을 디클로로메탄에 재용해하고, 트리에틸아민 (923 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 공기하에서 밤새 교반한 후 디클로로메탄과 물로 분할하고 무수 황 산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 디클로로메탄의 구배로 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (257 mg)을 제공하였다: MS: (+) m/z 330.0 (M+1).
d) {[7-히드록시-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산
0.5 M 메톡시드 나트륨/ 메탄올 (4.1 mL) 내의 7-히드록시-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르 (40 mg, 0.11 mmol) 및 글리신 (162 mg, 2.16 mmol)의 혼합물을 4일 동안 환류한 후 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 물 (20 mL) 및 1N HCl (1.5 mL)을 첨가하고 혼합물을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 남아있는 수성층을 1N HCl (1.5 mL)로 pH = 3까지 산성화하였다. 현탁물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하여 황색 고체로서 표제 화합물 (34 mg)을 제공하였다: 1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 9.48 (br s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.35 (d, 2H), 7.96 (d, 2H), 4.03 (d, J = 5.8 Hz, 2H); MS: (+) m/z 329.9 (M+1)
실시예 47
{[2-(4-클로로-페닐)-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 4-브로모메틸-2-(4-클로로-페닐)-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르
사염화탄소 (50 mL) 내의 2-(4-클로로-페닐)-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (2.50 g, 8.88 mmol), N-브로모숙신이미드 (2.13 g, 12.0 mmol) 및 과산화벤조일 (150 mg, 0.62 mmol)의 혼합물을 24 h 동안 환류한 후 실온으로 냉각하고 디클로로메탄과 물로 분할하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하여 황색 고체로서 표제 화합물 (3.23 g, 생성물은 1H NMR에 의해 69% 순수함, 불순물은 출발 물질 및 디브롬화된 화합물임)을 제공하였다: 1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 7.90 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 4.96 (s, 3H), 4.38 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
b) 4-[(tert-부톡시카르보닐-에톡시카르보닐메틸-아미노)-메틸]-2-(4-클로로-페닐)-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르
무수 디메틸포름아미드 (30 mL) 내의 4-브로모메틸-2-(4-클로로-페닐)-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (2.22 g, 6.18 mmol), tert-부톡시카르보닐아미노-아세트산 에틸 에스테르 (1.32 g, 6.48 mmol) 및 수소화나트륨 (광유 내 60%, 296 mg, 7.4 mmol)의 혼합물을 0℃에서 1시간 및 실온에서 4시간 동안 교반한 후 브라인으로 켄치하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물로 분할하였다. 유기층을 물, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 구배로 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그 래피로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 (964 mg)을 제공하였다: 1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 7.87 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 4.99 (m, 2H), 4.21 (m, 6H), 1.45 (s, 9H), 1.26 (t, 3H).
c) 2-(4-클로로-페닐)-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
THF (7.2 mL) 내의 4-[(tert-부톡시카르보닐-에톡시카르보닐메틸-아미노)-메틸]-2-(4-클로로-페닐)-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (964 mg, 2.00 mol)를 -78℃에서 THF (2.8 mL, 0.02 mmol) 내의 1 M KOtBu의 용액에 적하 첨가하였다. 적색 용액을 -78℃에서 20 min 동안 교반하고, 실온으로 가온하고 그 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 물로 켄치하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세정하고 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하여 황색 오일을 제공하였다. 이것을 디클로로메탄 (4 mL)에 용해하고 TFA (1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 진공에서 농축하기 전에 실온에서 교반하였다. 이것을 디클로로메탄에 재용해하고, 트리에틸아민 (1.4 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 공기하에서 밤새 교반한 후, 에틸 아세테이트와 물로 분할하고, 유기층을 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 디클로로메탄의 구배로 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (59 mg)을 제공하였다: MS: (+) m/z 335.0 M+1).
d) {[2-(4-클로로-페닐)-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐]-아 미노}-아세트산
0.5 M 메톡시드 나트륨/ 메탄올 (6.6 mL) 내의 2-(4-클로로-페닐)-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르 (58 mg, 0.17 mmol) 및 글리신 (259 mg, 3.45 mmol)의 혼합물을 3일 동안 환류한 후, 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 남아있는 수성층을 1N HCl로 pH = 2까지 산성화하였다. 현탁물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하여 황색 고체로서 표제 화합물 (11 mg)을 제공하였다: 1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 9.44 (br s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.02 (d, 2H); MS: (+) m/z 364.0 (M+1)
실시예 48
{[7-히드록시-2-(4-메톡시-페닐)-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 4-브로모메틸-2-(4-메톡시-페닐)-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르
사염화탄소 (20 mL) 내의 2-(4-메톡시-페닐)-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (1.41 g, 5.09 mmol), N-브로모숙신이미드 (951 mg, 5.34 mmol) 및 과산화벤조일 (62 mg, 0.25 mmol)의 혼합물을 15 h 동안 환류한 후, 실온으로 냉각하 고 디클로로메탄과 물로 분할하고, 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액, 브라인으로 세정하고 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하여 황색 고체로서 표제 화합물 (1.71 g)을 제공하였다: MS: (+) m/z 355.96, 357.96 (M+1, 79Br/ 81Br).
b) 4-{[(2,4-디메톡시-벤질)-에톡시카르보닐메틸-아미노]-메틸}-2-(4-메톡시-페닐)-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르
무수 디메틸포름아미드 (15 mL) 내의 4-브로모메틸-2-(4-메톡시-페닐)-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (1.70 g, 4.78 mmol), (2,4-디메톡시-벤질아미노)-아세트산 에틸 에스테르 (1.21 g, 4.78 mmol) 및 탄산칼륨 (992 mg, 7.18 mmol)의 혼합물을 실온에서 18 h 동안 교반한 후 물로 켄치하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 구배로 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물을 제공하였다 (5.72 g): MS: (+) m/z 529.10 (M+H+), 551.20 (M+Na+).
c) 7-히드록시-2-(4-메톡시-페닐)-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
THF (10 mL) 내의 4-{[(2,4-디메톡시-벤질)-에톡시카르보닐메틸-아미노]-메틸}-2-(4-메톡시-페닐)-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (1.35 g, 2.56 mmol)의 황색 용액을 -78℃에서 THF (5.6 mL, 5.63 mmol) 내의 1 M KOtBu에 첨가하였고, a 어두운 적색 현탁물이 급속히 나타났다. 혼합물을 -78℃에서 20 min 동안 교반하고, 실온으로 가온하고 그 온도에서 2 h 동안 교반한 후 수성 염화암모늄으로 켄치하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하여 황색 오일 (1.16 g)을 제공하였다. 이것을 디클로로메탄 (10 mL)에 용해하고 염화티오닐(348 μL)을 적하 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반한 후 이것을 포화 중탄산나트륨으로 켄치하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 디클로로메탄의 구배로 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 (479 mg)을 제공하였다: 1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 11.50 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.06 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 4.58 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.53 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS: (+) m/z 331.01 (M+1).
d) {[7-히드록시-2-(4-메톡시-페닐)-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산
0.5 M 메톡시드 나트륨/ 메탄올 (8.7 mL) 내의 7-히드록시-2-(4-메톡시-페닐)-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르 (76 mg, 0.23 mmol) 및 글리신 (345 mg, 4.59 mmol)의 혼합물을 3일 동안 환류한 후 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고 현탁물을 1N HCl (3 mL)로 pH=10 까지 조 정하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 그리고 남아있는 수성층을 1N HCl (5 mL)로 pH = 3 까지 산성화하였다. 현탁물을 2-이소프로판올 /클로로포름 (1:3, 50 mL)으로 추출하였다. 유기층을 농축하고 진공에서 건조하여 황색 고체로서 표제 화합물 (25 mg)을 제공하였다: 1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 12.28 (s, 1H), 9.42 (t, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.03 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H); MS: (+) m/z 359.94 (M+1), (-) m/z 357.92 (M-1).
실시예 49
{[2-(4-플루오로-페닐)-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 2-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르
에탄올 (18 mL) 내의 4-플루오로-티오벤즈아미드 (1.25 g, 8.04 mmol) 및 2-클로로-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르 (1.1 mL, 8.20 mmol)의 혼합물을 환류에서 16 h 동안 가열한 후 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 이것을 에틸 아세테이트와 포화 중탄산나트륨으로 분할하고, 유기층을 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하여 황색 고체로서 표제 화합물 (1.99 g)을 제공하였다: MS: (+) m/z 266.03 (M+1).
b) 4-브로모메틸-2-(4-플루오로-페닐)-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르
사염화탄소 (20 mL) 내의 2-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (1.95 g, 7.35 mmol), N-브로모숙신이미드 (1.37 g, 7.71 mol) 및 과산화벤조일 (89 mg, 0.37 mmol)의 혼합물을 16 h 동안 환류한 후, 실온으로 냉각하고 디클로로메탄과 물로 분할하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하여 황색 오일로서 표제 화합물 (2.38 g)을 제공하였다; MS: (+) m/z 343.93, 345.96 (M+1, 79Br/ 81Br).
c) 4-{[(2,4-디메톡시-벤질)-에톡시카르보닐메틸-아미노]-메틸}-2-(4-플루오로-페닐)-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르
무수 디메틸포름아미드 (15 mL) 내의 4-브로모메틸-2-(4-플루오로-페닐)-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (2.02 g, 5.89 mmol), (2,4-디메톡시-벤질아미노)-아세트산 에틸 에스테르 (1.49 g, 5.89 mmol) 및 탄산칼륨 (1.22 g, 8.83 mmol)의 혼합물을 실온에서 18 h 동안 교반한 후, 물로 켄치하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 구배로 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 (2.39 g)을 제공하였다: MS: (+) m/z 539.22 (M+Na+).
d) 2-(4-플루오로-페닐)-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
THF (16 mL) 내의 4-{[(2,4-디메톡시-벤질)-에톡시카르보닐메틸-아미노]-메틸}-2-(4-플루오로-페닐)-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (2.31 g, 4.47 mmol)의 용액을 -78℃에서 THF (9.8 mL, 9.84 mmol) 내의 1 M KOtBu에 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 20 min 동안 교반하고, 실온으로 가온하고 그 온도에서 2 h 동안 교반한 후, 이것을 수성 염화암모늄으로 켄치하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 진공에서 농축하여 황색 오일 (2.00 g)을 제공하였다. 이것을 디클로로메탄 (16 mL)에 용해하고 염화티오닐 (617 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반한 후 포화 중탄산나트륨으로 켄치하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 디클로로메탄의 구배로 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 (947 mg)을 제공하였다: MS: (+) m/z 318.99 (M+1).
e) {[2-(4-플루오로-페닐)-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산
0.5 M 메톡시드 나트륨/ 메탄올 (4.0 mL) 내의 2-(4-플루오로-페닐)-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르 (81 mg, 0.25 mmol) 및 글리신 (190 mg, 5.07 mmol)의 혼합물을 CEM 마이크로파 반응기를 사용하여 120℃에서 1H 동안 가열한 후 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 이것을 물 (50 mL)에 용해하고 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 남아있는 수성층을 1N HCl (3 mL)로 pH = 3까지 산성화하였다. 고체 침전물을 여과하고 물로 세정하고 진공에서 건조하여 갈색 고체로서 표제 화합물 (66 mg)을 제공하였다: 1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 13.28 (br s, 1H), 9.44 (br s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.21 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 4.03 (d, J = 6.2 Hz, 2H); MS: (+) m/z 348.00 (M+1).
실시예 50
[(4-에틸-7-히드록시-2-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 4-에틸-7-히드록시-2-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
디메틸포름아미드 (2.5 mL) 내의 4-브로모-7-히드록시-2-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르 (100 mg, 0.26 mmol), 테트라에틸주석 (106 μL, 0.52 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 디클로라이드 (19 mg, 0.03 mmol)의 혼합물을 130℃에서 1H 동안 교반한 후, 실온으로 냉각하고 물로 켄치하고 여과하였다. 여과액을 에틸 아세테이트와 물로 분할하였다. 유기층을 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 구배로 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하 여 백색 고체로서 표제 화합물 (57 mg)을 제공하였다: MS: (+) m/z 328.99 (M+1).
b) [(4-에틸-7-히드록시-2-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산
0.5 M 메톡시드 나트륨/ 메탄올 (6.5 mL) 내의 4-에틸-7-히드록시-2-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르 (57 mg, 0.17 mmol) 및 글리신 (259 mg, 3.45 mmol)의 혼합물을 21 h 동안 환류한 후, 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 물 (10 mL)에 용해하고 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 남아있는 수성층을 1N HCl (5 mL)로 pH = 3까지 산성화하였다. 고체 침전물을 여과하고 물로 세정하고 진공에서 건조하여 백색 고체로서 표제 화합물 (50 mg)을 제공하였다: 1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 13.04 (br s, 1H), 9.22 (br s, 1H), 8.17 (m, 2H), 7.64 (m, 3H), 4.05 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.28 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.8 Hz, 3H); MS: (+) m/z 357.97 (M+1), (-) m/z 355.95 (M-1).
실시예 51
[(7-히드록시-2-페녹시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 4-메틸-2-페녹시-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르
디메틸포름아미드 (18 mL) 내의 2-브로모-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (1.89 g, 7.57 mmol), 페놀 (855 mg, 9.09 mmol) 및 탄산칼륨 (1.36 g, 9.84 mmol)의 혼합물을 95℃에서 15 h 동안 가열한 후, 이것을 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트와 물로 분할하고, 유기층을 물, 수성 수산화나트륨 (2x), 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 구배로 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 (1.32 g)을 제공하였다: MS: (+) m/z 264.0 (M+1).
b) 4-브로모메틸-2-페녹시-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르
사염화탄소 (25 mL) 내의 4-메틸-2-페녹시-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (1.31 g, 4.99 mmol), N-브로모숙신이미드 (905 mg, 5.08 mmol) 및 과산화벤조일 (60 mg, 0.25 mmol)의 혼합물을 3 h 동안 환류한 후 이것을 실온으로 냉각하고 디클로로메탄과 물로 분할하고, 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하여 황색 고체로서 표제 화합물 (1.74 g)을 제공하였다: MS: (+) m/z 342.0, 344.0 (M+1, 79Br/ 81Br).
c) 4-{[(2,4-디메톡시-벤질)-에톡시카르보닐메틸-아미노]-메틸}-2-페녹시-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르
무수 디메틸포름아미드 (15 mL) 내의 4-브로모메틸-2-페녹시-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (1.71 g, 5.01 mmol), (2,4-디메톡시-벤질아미노)-아세트산 에틸 에스테르 (1.33 g, 5.24 mmol) 및 탄산칼륨 (1.04 g, 7.52 mmol)의 혼합물을 실온에서 17 h 동안 교반한 후, 물로 켄치하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 구배로 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피러 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물을 제공하였다 (1.60 g): MS: (+) m/z 514.93 (M+1).
d) 7-히드록시-2-페녹시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
THF (12 mL) 내의 4-{[(2,4-디메톡시-벤질)-에톡시카르보닐메틸-아미노]-메틸}-2-페녹시-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (1.58 g, 3.07 mmol)의 황색 용액을 THF (6.8 mL, 6.76 mmol) 내의 1 M KOtBu에 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 20 min 동안 교반하고, 실온으로 가온하고, 그 온도에서 2 h 동안 교반한 후 수성 염화암모늄으로 켄치하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하여 적색 오일 (1.18 g)을 제공하였다. 이것을 디클로로메탄 (8 mL)에 용해하고 염화 티오닐 (272 μL)을 적하첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3.5 h 동안 교반한 후 포화 중탄산나트륨으로 켄치하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 디클로로메탄의 구배로 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 (313.2 mg)을 제공하였다: MS: (+) m/z 317.00 (M+1).
e) [(7-히드록시-2-페녹시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산
0.5 M 메톡시드 나트륨/ 메탄올 (9.8 mL, 4.88 mmol) 내의 7-히드록시-2-페녹시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르 (81 mg, 0.26 mmol) 및 글리신 (386 mg, 5.14 mmol)의 혼합물을 3일 동안 환류한 후 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 물에 용해하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 남아있는 수성층을 1N HCl (7.3 mL)로 pH = 3까지 산성화하였다. 현탁물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하고, 물 내의 0.1% TFA과 아세토니트릴 내의 0.1% TFA의 구배로 C18 역상 컬럼 상에서 정제하여 갈색 고체로서 표제 화합물 (49 mg)을 제공하였다: 1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 13.16 (s, 1H), 9.39 (br s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.55 (m, 4H), 7.42 (m, 1H), 4.01 (d, J = 6.4 Hz, 2H); MS: (+) m/z 346.00 (M+1).
실시예 52
{[7-히드록시-2-(메틸-페닐-아미노)-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 4-메틸-2-(메틸-페닐-아미노)-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르
에탄올 (18 mL) 내의 1-메틸-1-페닐-티오우레아 (5.03 g, 30.3 mmol) 및 2-클로로-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르 (4.4 mL, 31.8 mmol)의 혼합물을 20 h 동안 환류한 후 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하기 전에 하였다. 이것을 에틸 아세테이트와 포화 중탄산나트륨으로 분할하고, 유기층을 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하여 갈색 고체로서 표제 화합물 (7.39 g)을 제공하였다: MS: (+) m/z 277.0 (M+1).
b) 4-브로모메틸-2-(메틸-페닐-아미노)-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르
사염화탄소 (45 mL) 내의 4-메틸-2-(메틸-페닐-아미노)-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (3.32 g, 12.0 mmol), N-브로모숙신이미드 (2.35 g, 13.2 mol) 및 과산화벤조일 (291 mg, 1.2 mmol)의 혼합물을 17 h 동안 환류한 후 실온으로 냉각하고 디클로로메탄과 물로 분할하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 구배로 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물을 제공하였다: MS: (+) m/z 354.9, 356.9 (M+1, 79Br/ 81Br).
c) 4-[(tert-부톡시카르보닐-에톡시카르보닐메틸-아미노)-메틸]-2-(메틸-페닐-아미노)-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르
무수 디메틸포름아미드 (10 mL) 내의 4-브로모메틸-2-(메틸-페닐-아미노)-티 아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (974 mg, 2.75 mmol), tert-부톡시카르보닐아미노-아세트산 에틸 에스테르 (559 mg, 2.75 mmol) 및 수소화나트륨 (광유 내 60%, 132 mg, 3.30 mmol)의 혼합물을 0℃에서 2시간 및 실온에서 18 h 동안 교반한 후, 브라인으로 켄치하였다. 이것을 에틸 아세테이트와 물로 분할하였다. 유기층을 물, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 구배로 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 (652 mg)을 제공하였다: MS: (+) m/z 500.0 (M+Na+).
d) 7-히드록시-2-(메틸-페닐-아미노)-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
THF (5 mL) 내의 4-[(tert-부톡시카르보닐-에톡시카르보닐메틸-아미노)-메틸]-2-(메틸-페닐-아미노)-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (632 mg, 1.32 mol)의 혼합물을 THF (1.85 mL, 1.85 mmol) 내의 1 M KOtBu의 용액에 -78℃에서 적하 첨가하였다. 적색 용액을 -78℃에서 10 min 동안 교반하고, 실온으로 가온하고 그 온도에서 50 min 동안 교반한 후, 물로 켄치하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하여 황색 오일로서 7-옥소-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-6,7-디히드로-4H-티아졸로[4,5-c]피리딘-5,6-디카르복실산 5-tert-부틸 에스테르 6-에틸 에스테르 (227 mg)를 제공하였다. 이것을 디클로로메탄 (40 mL)에 용해하고 TFA (1.5 mL)를 첨가 하였다. 혼합물을 진공에서 농축하기 전에 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 이것을 디클로로메탄에 재용해하고, 트리에틸아민 (336 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄과 물로 분할하기 전에 공기하에서 밤새 교반하고, 유기층을 브라인으로 세정하고 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 디클로로메탄의 구배로 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (31 mg)을 제공하였다: MS: (+) m/z 369.0 (M+1).
e) {[7-히드록시-2-(메틸-페닐-아미노)-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산
0.5 M 메톡시드 나트륨/ 메탄올 (10.1 mL) 내의 7-히드록시-2-(메틸-페닐-아미노)-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르 (87 mg, 0.26 mmol) 및 글리신 (399 mg, 5.31 mmol)의 혼합물을 3일 동안 환류한 후 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 이것을 물 (20 mL)에 용해하고 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 남아있는 수성층을 1N HCl (6.5 mL)로 pH = 3 까지 산성화하였다. 침전물을 여과하고 물로 세정하고 진공하에서 건조하여 백색 고체로서 표제 화합물 (77 mg)을 제공하였다: 1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 9.18 (br s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.57 (m, 5H), 3.95 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H); MS: (+) m/z 359.0 (M+1).
실시예 53
[(7-히드록시-2-페닐아미노-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 4-메틸-2-페닐아미노-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르
에탄올 (50 mL) 내의 페닐티오우레아 (5.04 g, 33.1 mmol) 및 2-클로로-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르 (4.8 mL, 34.8 mmol)의 혼합물을 19 h 동안 환류한 후 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 이것을 에틸 아세테이트와 포화 중탄산나트륨으로 분할하고, 유기층을 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하여 황색 고체로서 표제 화합물 (8.18 g)을 제공하였다: MS: (+) m/z 263.0 (M+1).
b) 2-(tert-부톡시카르보닐-페닐-아미노)-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르
디클로로메탄 (30 mL) 내의 4-메틸-2-페닐아미노-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (2.00 g, 7.65 mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.84 g, 8.41 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (47 mg, 0.38 mmol) 및 트리에틸아민 (1.6 mL, 11.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반한 후 디클로로메탄과 물로 분할하고, 유기층을 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 구배로 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다 (2.64 g): MS: (+) m/z 263.1 (M+1-B℃).
c) 4-브로모메틸-2-(tert-부톡시카르보닐-페닐-아미노)-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르
사염화탄소 (30 mL) 내의 2-(tert-부톡시카르보닐-페닐-아미노)-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (1.61 g, 4.45 mmol), N-브로모숙신이미드 (833 mg, 4.68 mol) 및 과산화벤조일 (54 mg, 0.22 mmol)의 혼합물을 16 h 동안 환류한 후 실온으로 냉각하고 디클로로메탄과 물로 분할하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 구배로 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물을 제공하였다 (1.61 g); MS: (+) m/z 341.0, 343.0 (M+1-Boc, 79Br/ 81Br).
d) 2-(tert-부톡시카르보닐-페닐-아미노)-4-{[(2,4-디메톡시-벤질)-에톡시카르보닐메틸-아미노]-메틸}-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르
무수 디메틸포름아미드 (4 mL) 내의 4-브로모메틸-2-(tert-부톡시카르보닐-페닐-아미노)-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (451 mg, 1.02 mmol), (2,4-디메톡시-벤질아미노)-아세트산 에틸 에스테르 (260 mg, 1.02 mmol) 및 탄산칼륨 (213 g, 1.54 mmol)의 혼합물을 실온에서 18 h 동안 교반한 후 물로 켄치하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 구배로 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (562 mg)을 제공하였다: MS: (+) m/z 614.13 (M+1).
e) 7-히드록시-2-페닐아미노-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
THF (4 mL) 내의 2-(tert-부톡시카르보닐-페닐-아미노)-4-{[(2,4-디메톡시-벤질)-에톡시카르보닐메틸-아미노]-메틸}-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (398 mg, 0.65 mmol)의 용액을 THF (1,4 mL, 1.43 mmol) 내의 1 M KOtBu에 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 20 min 동안 교반하고, 실온으로 가온하고 그 온도에서 2.5 h 동안 교반한 후 물로 켄치하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하여 황색 오일 (203 mg)을 제공하였다. 이것을 디클로로메탄 (3 mL)에 용해하고 디클로로메탄 (528 μL) 내의 2M 염화티오닐을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5 h 동안 교반한 후 포화 중탄산나트륨으로 켄치하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (8 mL)에 용해하고 트리플루오로아세트산 (0.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축하기 전에 실온에서 30분 동안 교반하였다. 잔류물을 디클로로메탄과 포화 중탄산나트륨으로 분할하고, 유기층을 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 디클로로메탄의 구배로 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정 제하여 황색 고체로서 표제 화합물 (48 mg)을 제공하였다: MS: (+) m/z 316.00 (M+1); MS: (-) m/z 314.00 (M-1).
f) [(7-히드록시-2-페닐아미노-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산
0.5 M 메톡시드 나트륨/ 메탄올 (4.7 mL) 내의 7-히드록시-2-페닐아미노-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르 (39 mg, 0.12 mmol) 및 글리신 (186 mg, 2.48 mmol)의 혼합물을 22 h 동안 환류한 후 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 이것을 물 (20 mL)에 용해하고 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 남아있는 수성층을 1N HCl (3.5 mL)로 pH = 3까지 산성화하였다. 현탁물을 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL) 및 클로로포름/이소프로판올 (3:1, 40 mL)로 추출하였다. 유기층을 조합하고 진공에서 건조하여 갈색 고체로서 표제 화합물 (35 mg)을 제공하였다: 1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 12.99 (br s, 1H), 11.00 (s, 1H), 9.25 (t, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.39 (t, 2H), 7.09 (t, 1H), 4.00 (d, J = 6.3 Hz, 2H); MS: (+) m/z 345.07 (M+1).
실시예 54
[(7-히드록시-2-페닐-티아졸로[5,4-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 5-메틸-2-페닐-티아졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
에탄올 내의 2-케토부티르산 (25g, 0.24 mol)의 용액을 염화티오닐 (89 mL, 1.22 mol)에 첨가하였다. 혼합물을 7.5 h 동안 환류한 후 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄과 물로 분할하고, 유기층을 포화 중탄산나트륨으로 세정하고, 유기층을 브라인으로 세정하고 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (80 mL)에 용해하고 클로로포름 (40 mL) 및 브롬화구리(II)(35 g)를 첨가하고, 혼합물을 18 h 동안 환류한 후 이것을 실온으로 냉각하고 여과하고 진공에서 농축하여 갈색 액체 (16.2 g)를 제공하였으며, 이것을 에탄올 (80 mL) 내의 티오벤즈아미드 (8.5 g, 0.06 mol)로 20h 동안 환류한 후 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 이것을 에틸 아세테이트와 포화 중탄산나트륨으로 분할하고, 유기층을 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 구배로 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 (7.8 g)을 제공하였다: MS: (+) m/z 247.9 (M+1)
b) 5-브로모메틸-2-페닐-티아졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
사염화탄소 (130 mL) 내의 5-메틸-2-페닐-티아졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (7.76 g, 0.03 mol), N-브로모숙신이미드 (5.87 g, 0.03 mol) 및 과산화벤조일 (761 mg, 3.30 mmol)의 혼합물을 16 h 동안 환류한 후, 실온으로 냉각하고 디클로로메탄과 물로 분할하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하여 황색 오일로서 표제 화 합물 (10.66 g)을 제공하였다; MS: (+) m/z 325.93, 328.00 (M+1, 79Br/ 81Br).
c) 5-{[(2,4-디메톡시-벤질)-에톡시카르보닐메틸-아미노]-메틸}-2-페닐-티아졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
무수 디메틸포름아미드 (7 mL) 내의 5-브로모메틸-2-페닐-티아졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (596 mg, 1.83 mmol), (2,4-디메톡시-벤질아미노)-아세트산 에틸 에스테르 (511 mg, 2.02 mmol) 및 탄산칼륨 (380 mg, 2.75 mmol)의 혼합물을 상온에서 교반한 후 물로 켄치하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 구배로 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (562 mg)을 제공하였다: MS: (+) m/z 521.1 (M+Na+).
d) 7-히드록시-2-페닐-티아졸로[5,4-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
THF (3 mL) 내의 5-{[(2,4-디메톡시-벤질)-에톡시카르보닐메틸-아미노]-메틸}-2-페닐-티아졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (200 mg, 0.40 mmol)의 용액을 THF (882 μL, 0.88 mmol) 내의 1 M KOtBu에 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 20 min 동안 교반하고, 실온으로 가온하고 그 온도에서 1.5 h 동안 교반한 후 수성 염화암모늄으로 켄치하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하여 황색 오일 (117　mg)을 제공하였다. 이것을 디클로로메탄 (1.5 mL)에 용해하고 염화티오닐(28 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 h 동안 교반하였다. 고체 침전물을 여과 하고 남아있는 고체를 에틸 아세테이트와 중탄산나트륨으로 분할하였다. 유기층을 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 디클로로메탄의 구배로 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (32 mg)을 제공하였다: MS: (+) m/z 300.96 (M+1).
e) [(7-히드록시-2-페닐-티아졸로[5,4-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산
0.5 M 메톡시드 나트륨/ 메탄올 (1.7 mL) 내의 7-히드록시-2-페닐-티아졸로[5,4-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르 (31 mg, 0.10 mmol) 및 글리신 (78 mg, 1.04 mmol)의 혼합물을 CEM 마이크로파 반응기를 사용하여 120℃에서 30 min 동안 가열한 후 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 물 (18 mL)에 용해하고 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 남아있는 수성층을 1N HCl (1.2 mL)로 pH = 3 까지 산성화하였다. 얻어진 침전물을 여과하고 물로 세정하고 진공에서 농축하여 황색 고체로서 표제 화합물 (25 mg)을 제공하였다: 1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 13.30 (br s, 1H), 9.42 (t, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.14 (m, 2H), 7.67 (m, 3H), 4.02 (d, J = 6.2 Hz, 2H); MS: (+) m/z 330.0 (M+1).
실시예 55
{[2-(5-브로모-피리딘-3-일)-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐] -아미노}-아세트산
a) 4-메틸-2-피리딘-3-일-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르
에탄올 (100 mL) 내의 티오니코틴아미드 (10 g, 0.07 mol) 및 2-클로로-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르 (10 mL, 0.07 mol)의 혼합물을 20 h 동안 환류에서 가열한 후 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 이것을 에틸 아세테이트와 포화 중탄산나트륨으로 분할하고, 유기층을 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 구배로 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 (12.2 g)을 제공하였다: MS: (+) m/z 249.0 (M+1).
b) 4-브로모메틸-2-(5-브로모-피리딘-3-일)-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르
사염화탄소 (30 mL) 내의 4-메틸-2-피리딘-3-일-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (1.5 g, 6.05 mmol), N-브로모숙신이미드 (2.2 g, 12.40 mol) 및 과산화벤조일 (73 mg, 0.30 mmol)의 혼합물을 16 h 동안 환류한 후 실온으로 냉각하고 디클로로메탄과 물로 분할하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 구배로 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였으며, 이것은 백색 고체로서 2-(5-브로모-피리딘-3-일)-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르가 함유되어 있었다 (330 mg); MS: (+) m/z 404.87, 406.93, 408.93 (M+1, 79Br/ 81Br).
c) 2-(5-브로모-피리딘-3-일)-4-{[(2,4-디메톡시-벤질)-에톡시카르보닐메틸-아미노]-메틸}-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르
무수 디메틸포름아미드 (8 mL) 내의 4-브로모메틸-2-(5-브로모-피리딘-3-일)-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (880 mg, 2.18 mmol), (2,4-디메톡시-벤질아미노)-아세트산 에틸 에스테르 (552 mg, 2.18 mmol) 및 탄산칼륨 (452 mg, 3.27 mmol)의 혼합물을 실온에서 24 h 동안 교반한 후 물로 켄치하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 구배로 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물을 제공하였다 (495 mg): MS: (+) m/z 600.40, 602.20 (M+Na+, 79Br/ 81Br).
d) 2-(5-브로모-피리딘-3-일)-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
THF (4 mL) 내의 2-(5-브로모-피리딘-3-일)-4-{[(2,4-디메톡시-벤질)-에톡시카르보닐메틸-아미노]-메틸}-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (476 mg, 0.82 mmol)의 용액을 -78℃에서 THF (1.8 mL, 1.81 mmol) 내의 1 M KOtBu에 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 20 min 동안 교반하고, 실온으로 가온하고 그 온도에서 2.5 h 동안 교반한 후 물로 켄치하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하여 오렌지색 오일 (335 mg)을 제공하였다. 이것을 디클로로메탄 (4 mL)에 용해하고 염화티오닐 (918　μL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반한 후 포화 중탄산나트륨으로 켄치하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 메탄올과 디클로로메탄의 구배로 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체를 제공하였다 (181 mg): MS: (+) m/z 379.93, 380.93 (M+1, 79Br/ 81Br); (-) m/z 378.13, 380.13 (M-1, 79Br/ 81Br).
e) {[2-(5-브로모-피리딘-3-일)-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산
0.5 M 메톡시드 나트륨/ 메탄올 (4.9 mL) 내의 2-(5-브로모-피리딘-3-일)-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르 (49 mg, 0.13 mmol)과 글리신 (193 mg, 2.57 mmol)의 혼합물을 36 h 동안 환류한 후 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 이것을 물 (15 mL)에 용해하고 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 남아있는 수성층을 1N HCl (2 mL)로 pH = 3 까지 산성화하였다. 고체 침전물을 여과하고 물로 세정하고 진공에서 농축하여 황색 고체로서 표제 화합물 (13 mg)을 제공하였다: 1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 13.34 (br s, 1H), 12.83 (br s, 1H), 9.46 (t, 1H), 9.30(d, 1H), 8.91 (m, 2H), 8.73 (m, 1H), 4.02 (d, J = 5.8 Hz, 2H); MS: (+) m/z 408.93, 410.87 (M+1, 79Br/ 81Br).
실시예 56
[(7-히드록시-2-피리딘-3-일-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 7-히드록시-2-피리딘-3-일-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
에틸 아세테이트 (7 mL) 내의 2-(5-브로모-피리딘-3-일)-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르 (88 mg, 0.23 mmol), 포름산암모늄 (296 mg, 4.63 mmol) 및 10% Pd/C (114 mg)의 혼합물을 21 h 동안 환류한 후 실온으로 냉각하고 여과하였다. 여과액을 포화 중탄산나트륨, 물로 세정하고, 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 진공에서 건조된 메탄올과 디클로로메탄의 구배로 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 (27 mg)을 제공하였다: MS: (+) m/z 302.07 (M+1); (-) m/z 300.27 (M-1).
b) [(7-히드록시-2-피리딘-3-일-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산
0.5 M 메톡시드 나트륨/ 메탄올 (4.5 mL) 내의 7-히드록시-2-피리딘-3-일-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르 (27 mg, 0.09 mmol) 및 글리신 (169 mg, 1.80 mmol)의 혼합물을 3일 동안 환류한 후 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 이것을 물 (15 mL)에 용해하고 메틸 t-부틸 에테르로 2회 추출하였다. 남아있는 수성층을 1N HCl (3.3 mL)로 pH = 3 까지 산성화하였다. 고체 침전물을 여과하고, 물로 세정하고 진공에서 건조하여 황색 고체로서 표제 화합물 (17 mg)을 제공하였다: 1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 9.56 (br s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.53 (m, 1H), 7.66(m, 1H), 4.03 (d, J = 5.8 Hz, 2H); MS: (+) m/z 331.00 (M+1).
실시예 57
[(4-부틸-7-히드록시-2-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 4-부틸-7-히드록시-2-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
디메틸포름아미드 (2 mL) 내의 4-브로모-7-히드록시-2-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르 (106 mg, 0.28 mmol), 테트라부틸주석 (198 μL, 0.56 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 디클로라이드 (20 mg, 0.03 mmol)의 혼합물을 130℃에서 1 h 동안 교반한 후 실온으로 냉각하고 물로 켄치하고 여과하였다. 여과액을 에틸 아세테이트와 물로 분할하였다. 유기층을 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 구배로 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하 여 백색 고체로서 표제 화합물 (39 mg)을 제공하였다: MS: (+) m/z 357.07 (M+1).
b) [(4-부틸-7-히드록시-2-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산
0.5 M 메톡시드 나트륨/메탄올 (4.4 mL) 내의 4-부틸-7-히드록시-2-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르 (41 mg, 0.12 mmol) 및 글리신 (175 mg, 2.32 mmol)의 혼합물을 48 h 동안 환류한 후 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 물 (20 mL)에 용해하고 메틸 t-부틸 에테르로 2회 추출하였다. 남아있는 수성층을 1N HCl (3.5 mL)으로 pH = 3 까지 산성화하였다. 고체 침전물을 여과하고 물로 세정하고 진공에서 건조하여 백색 고체로서 표제 화합물 (19 mg)을 제공하였다: 1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 9.19 (br s, 1H), 8.17 (m, 2H), 7.63 (m, 3H), 4.05 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.33 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.41 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS: (+) m/z 386.13 (M+1), (-) m/z 384.13 (M-1).
실시예 58
[(7-히드록시-2-피리딘-2-일-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 2-브로모-4-브로모메틸-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르
사염화탄소 (25 mL) 내의 2-브로모-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (5.67 g, 22.68 mmol), N-브로모숙신이미드 (4.44 g, 24.95 mmol) 및 과산화벤조일 (275 mg, 1.13 mmol)의 혼합물을 16 h 동안 환류한 후 실온으로 냉각하고 디클로로메탄과 물로 분할하고, 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하여 백색 고체로서 표제 화합물 (4.46 g)을 제공하였다: MS: (+) m/z 337.80, 329.93, 331.93 (M+1, 79Br/ 81Br).
b) 2-브로모-4-{[(2,4-디메톡시-벤질)-에톡시카르보닐메틸-아미노]-메틸}-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르
무수 디메틸포름아미드 (25 mL) 내의 2-브로모-4-브로모메틸-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (3.57 g, 10.91 mmol), (2,4-디메톡시-벤질아미노)-아세트산 에틸 에스테르 (2.76 g, 10.91 mmol) 및 탄산칼륨 (2.26 g, 16.36 mmol)의 혼합물을 실온에서 17 h 동안 교반한 후 물로 켄치하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 구배로 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 (5.27 g)을 제공하였다: MS: (+) m/z 523.11, 525.04 (M+Na+, 79Br/ 81Br).
c) 4-{[(2,4-디메톡시-벤질)-에톡시카르보닐메틸-아미노]-메틸}-2-피리딘- 2-일-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르
디메틸포름아미드 (6 mL) 내의 2-브로모-4-{[(2,4-디메톡시-벤질)-에톡시카르보닐메틸-아미노]-메틸}-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (747 mg, 1.49 mmol), 테트라부틸주석 (717 μL, 2.24 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (105 mg, 0.15 mmol)의 혼합물을 130℃에서 5h 동안 교반한 후 실온으로 냉각하고 물로 켄치하고 여과하였다. 여과액을 에틸 아세테이트와 물로 분할하였다. 유기층을 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 구배로 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (405 mg)을 제공하였다: MS: (+) m/z 522.27 (M+Na+).
d) 7-히드록시-2-피리딘-2-일-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
THF (6 mL) 내의 4-{[(2,4-디메톡시-벤질)-에톡시카르보닐메틸-아미노]-메틸}-2-피리딘-2-일-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (506 mg, 1.01 mmol)의 황색 용액을 -78℃에서 THF (2.2 mL, 2.22 mmol) 내의 1 M KOtBu에 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 20 min 동안 교반하고, 실온으로 가온하고 그 온도에서 2 h 동안 교반한 후 물로 켄치하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하여 황색 오일 (306.6 mg)을 제공하였다. 이것을 디클로로메탄 (4 mL)에 용해하고 디클로로메탄 (4 mL) 내의 2M 염화티오닐을 첨가하였다. 혼합물을 진공에서 농축하기 전에 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 중탄산나트륨으로 분할하였다. 유기층을 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 디클로로메탄의 구배로 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 (83 mg)을 제공하였다: MS: (-) m/z 300.20 (M-1).
e) [(7-히드록시-2-피리딘-2-일-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산
0.5 M 메톡시드 나트륨/ 메탄올 (5.4 mL, 1.29 mmol) 내의 7-히드록시-2-피리딘-2-일-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르 (43 mg, 0.14 mmol) 및 글리신 (214 mg, 2.86 mmol)의 혼합물을 2일 동안 환류한 후 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 물에 용해하고 메틸 tert-부틸 에테르 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 남아있는 수성층을 1N HCl (4 mL)로 pH = 3 까지 산성화하였다. 침전물을 여과하고 물로 세정하고 진공에서 건조하여 백색 고체로서 표제 화합물 (35 mg)을 제공하였다: 1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 13.16 (br s, 1H), 9.47 (br s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.75 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 7.8, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 4.03 (d, J = 6.3 Hz, 2H); MS: (+) m/z 331.00 (M+1); (-) m/z 329.00 (M-1).
실시예 59
{[2-(4-플루오로-페닐)-7-히드록시-4-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 4-브로모-2-(4-플루오로-페닐)-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
사염화탄소 (10 mL) 내의 2-(4-플루오로-페닐)-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르 (547 mg, 1.72 mmol), N-브로모숙신이미드 (321 mg, 1.80 mmol) 및 과산화벤조일 (21 mg, 0.08 mmol)의 혼합물을 5 h 동안 환류한 후 실온으로 냉각하고 디클로로메탄과 물로 분할하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 디클로로메탄의 구배로 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (300 mg)을 제공하였다: MS: (-) m/z 395.07, 396.93 (M-1, 79Br/ 81Br).
b) 2-(4-플루오로-페닐)-7-히드록시-4-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
디메틸포름아미드 (2.5 mL) 내의 4-브로모-2-(4-플루오로-페닐)-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르 (140 mg, 0.35 mmol), 테트라메틸주석 (98 μL, 0.70 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (25 mg, 0.03 mmol)의 혼합물을 130℃에서 45 min 동안 교반한 후, 실온으로 냉각하고 물로 켄치하고 여과하였다. 여과액을 에틸 아세테이트와 물로 분할하였다. 유기층을 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 구배로 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (66 mg)을 제공하였다: MS: (+) m/z 333.0 (M+1).
c) {[2-(4-플루오로-페닐)-7-히드록시-4-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산
0.5 M 메톡시드 나트륨/메탄올 (8 mL) 내의 2-(4-플루오로-페닐)-7-히드록시-4-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르(70 mg, 0.21 mmol) 및 글리신 (317 mg, 4.23 mmol)의 혼합물을 4일 동안 환류한 후, 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 물 (25 mL)에 용해하고 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 남아있는 수성층을 1N HCl (6 mL)로 pH = 3 까지 산성화하였다. 고체 침전물을 여과하고, 물로 세정하고 진공에서 건조하여 백색 고체로서 표제 화합물 (62 mg)을 제공하였다: 1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 13.01 (br s, 1H), 9.22 (br s, 1H), 8.20 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 4.03 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H); MS: (+) m/z 361.87 (M+1).
실시예 60
[(7-히드록시-2-페닐-4-프로필-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 7-히드록시-2-페닐-4-프로필-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
디메틸포름아미드 (2.5 mL) 내의 4-브로모-7-히드록시-2-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르 (152 mg, 0.40 mmol), 테트라-n-프로필주석 (211 μL, 0.80 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 디클로라이드 (28 mg, 0.04 mmol)의 혼합물을 130℃에서 1 h 동안 교반한 후 실온으로 냉각하고 물로 켄치하고 여과하였다. 여과액을 에틸 아세테이트와 물로 분할하였다. 유기층을 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 구배로 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (79 mg)을 제공하였다: MS: (+) m/z 343.00 (M+1), MS: (-) m/z 341.00 (M-1).
b) [(7-히드록시-2-페닐-4-프로필-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산
0.5 M 메톡시드 나트륨/ 메탄올 (8.6 mL) 내의 7-히드록시-2-페닐-4-프로필-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르 (78 mg, 0.23 mmol) 및 글리신 (343 mg, 4.57 mmol)의 혼합물을 3일 동안 환류한 후 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 물 (30 mL)에 용해하고 메틸 t-부틸 에테르로 3회 추출하였 다. 남아있는 수성층을 1N HCl (6 mL)로 pH = 3 까지 산성화하였다. 고체 침전물을 여과하고 물로 세정하고 진공에서 건조하여 백색 고체로서 표제 화합물 (70 mg)을 제공하였다: 1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 13.02 (br s, 1H), 9.21 (br s, 1H), 8.17 (m, 2H), 7.65 (m, 3H), 4.06 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.33 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.04 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS: (+) m/z 371.93 (M+1).
실시예 61
{[7-히드록시-2- (4-페녹시-페닐)-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 4-메틸-2-(4-페녹시-페닐)-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르
에탄올 (15 ml) 내의 4-페녹시-티오벤즈아미드 (1.02 g, 4.43 mmole) 및 2-클로로-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르 (625 μl, 4.52 mmole)의 혼합물을 18 h 동안 환류한 후 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 이것을 에틸 아세테이트와 포화 중탄산나트륨으로 분할하고, 유기층을 브라인으로 세정하고 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하여 황색 고체로서 표제 화합물 (1.41 g)을 제공하였다. MS: (+) m/z 340.07 (M+1).
b) 4-브로모메틸-2-(4-페녹시-페닐)-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르
사염화탄소 (18 ml) 내의 4-메틸-2-(4-페녹시-페닐)-티아졸-5-카르복실산 에 틸 에스테르 (1.40 g, 4.14 mmole), N-브로모숙신이미드 (760 mg, 4.27 mole) 및 과산화벤조일 (50 mg, 0.21 mmole)의 혼합물을 8 h 동안 환류한 후, 실온으로 냉각하고 디클로로메탄과 물로 분할하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하여 황색 고체로서 표제 화합물 (1.69 g)을 제공하였다. MS: (+) m/z 417.87, 419.87 (M+1, 79Br/ 81Br).
c) 4-{[(2,4-디메톡시-벤질)-에톡시카르보닐메틸-아미노]-메틸}-2-(4-페녹시-페닐)-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르
무수 디메틸포름아미드 (8 ml) 내의 4-브로모메틸-2-(4-페녹시-페닐)-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (1.12 g, 2.68mmole), (2,4-디메톡시-벤질아미노)-아세트산 에틸 에스테르 (737 mg, 2.90 mmole) 및 탄산칼륨 (555 mg, 4.03 mmole)의 혼합물을 실온에서 20 h 동안 교반한 후, 물로 켄치하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 구배로 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물을 제공하였다 (1.20 g). MS: (+) m/z 613.07 (M+Na+).
d) 7-히드록시-2-(4-페녹시-페닐)-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
THF (8 ml) 내의 4-{[(2,4-디메톡시-벤질)-에톡시카르보닐메틸-아미노]-메 틸}-2-(4-페녹시-페닐)-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (1.17 g, 1.99 mmole)의 용액을 -78℃에서 THF (4.4 ml, 4.38 mmole) 내의 1 M KOtBu에 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 20 min 동안 교반하고, 실온으로 가온하고 그 온도에서 2 h 동안 교반한 후 수성 염화암모늄으로 켄치하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하여 황색 오일 (953 mg)을 제공하였다. 이것을 디클로로메탄 (5 ml)에 용해하고 염화티오닐 (255 μl)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 h 동안 교반한 후 포화 중탄산나트륨으로 켄치하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄의 구배로 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 (207 mg)을 제공하였다. MS: (+) m/z 392.87 (M+1).
e) {[7-히드록시-2-(4-페녹시-페닐)-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산
0.5 M 메톡시드 나트륨/ 메탄올 (7.2 ml) 내의 7-히드록시-2-(4-페녹시-페닐)-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르 (75 mg, 0.19 mmole) 및 글리신 (286 mg, 3.81 mmole)의 혼합물을 3일 동안 환류한 후 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 물 (75 ml)을 첨가하고 1N HCl(2 ml)로 pH를 10으로 조정하였다. 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르 (2 x 30 ml)와 디클로로메탄 (30 ml)으로 추출하였다. 남아있는 수성층을 1N HCl (3 ml)으로 pH = 3로 산성화하였다. 고체 침전물을 여과하고, 물로 세정하고 진공에서 건조하여 백색 고체로서 표제 화합물 (55 mg)을 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 9.45 (br s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.17 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.17 (m, 5 H), 4.03 (d, J = 6.3 Hz, 2H); MS: (+) m/z 421.07 (M+1). (-) m/z 419.87 (M-1).
실시예 62
[(4-시아노-7-히드록시-2-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 4-시아노-7-히드록시-2-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
디메틸아세트아미드 (0.65 ml) 내의 4-브로모-7-히드록시-2-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르 (124 mg, 0.33 mmole), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (15 mg, 0.02 mmole), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (18 mg, 0.03 mmole), 시안화아연 (23 mg, 0.20 mmole) 및 아연 (3 mg, 0.04 mmole)의 혼합물을 120℃에서 4h 20분 동안 교반한 후 실온으로 냉각하고 물로 켄치하고 여과하였다. 여과액을 클로로포름 /이소프로판올 (3:1)과 물로 분할하였다. 유기층을 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하 였다. 잔류물을 메탄올 및 디클로로메탄의 구배로 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (41 mg)을 제공하였다. MS: (+) m/z 325.87 (M+1), MS: (-) m/z 324.00 (M-1),
b) [(4-시아노-7-히드록시-2-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산
0.5 M 메톡시드 나트륨/ 메탄올 (4.6 ml) 내의 4-시아노-7-히드록시-2-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르 (39 mg, 0.12 mmole) 및 글리신 (182 mg, 2.41 mmole)의 혼합물을 28 시간 동안 환류한 후 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 물 (15 ml)에 용해하고 메틸 tert-부틸 에테르로 2회 추출하였다. 남아있는 수성층을 1N HCl (3.5 ml)로 pH = 3로 산성화하였다. 고체 침전물을 여과하고 물로 세정하고 진공에서 건조하여 황색 고체로서 표제 화합물 (34 mg)을 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 9.73 (br s, 1H), 8.20 (m, 2H), 7.66 (m, 3H), 4.02 (d, J = 6.2 Hz, 2H); MS: (-) m/z 352.82 (M-1).
실시예 63
[(7-히드록시-4-이소부틸-2-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 7-히드록시-4-(2-메틸-알릴)-2-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
디메틸포름아미드 (4 ml) 내의 4-브로모-7-히드록시-2-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르 (301.5 mg, 0.80 mmole), 메탈릴트리-n-부틸주석 (529 μl, 1.60 mmole) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (56 mg, 0.08 mmole)의 혼합물을 130℃에서 45 min 동안 교반한 후 실온으로 냉각하고 물로 켄치하고 여과하였다. 여과액을 에틸 아세테이트와 물로 분할하였다. 유기층을 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 구배로 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (128 mg)을 제공하였다. MS: (+) m/z 355.02 (M+1).
b) 7-히드록시-4-이소부틸-2-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
에틸 아세테이트 (12 ml) 내의 7-히드록시-4-(2-메틸-알릴)-2-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르 (128 mg, 0.36 mmole) 및 10% Pd/C (100 mg), 에탄올 (3 ml) 및 포름산 (15 μl)의 혼합물을 1주일 동안 20 psi에서 수소화한 후, 여과하고 농축하고 에틸 아세테이트와 포화 수성 중탄산나트륨으로 분할하였다. 중탄산나트륨층을 디클로로메탄으로 세정하였다. 유기층을 브라인과 조합하고 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 구배로 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래 피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (35 mg)을 제공하였다. MS: (+) m/z 356.96 (M+1).
c) [(7-히드록시-4-이소부틸-2-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산
0.5 M 메톡시드 나트륨/메탄올 (3.7 ml) 내의 7-히드록시-4-이소부틸-2-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르 (35 mg, 0.10 mmole) 및 글리신 (146 mg, 1.95 mmole)의 혼합물을 4일 동안 환류한 후 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 물 (12 ml)에 용해하고 메틸 t-부틸 에테르로 3회 추출하였다. 남아있는 수성층을 1N HCl (2.5 ml)로 pH = 3로 산성화하였다. 고체 침전물을 여과하고, 물로 세정하고 진공에서 건조하여 백색 고체로서 표제 화합물 (30 mg)을 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 9.18 (br s, 1H), 8.15 (m, 2H), 7.62 (m, 3H), 4.02 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.12 (d, 2H, J = 7.4 Hz), 2.41 (m, 1H), 0.93 (d, 2H, J = 6.6 Hz); MS: (+) m/z 385.98 (M+1); (-) m/z 383.99 (M-1)
실시예 64
{[7-히드록시-2-(3-메톡시-페닐)-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 2-(3-메톡시-페닐)-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르
에탄올 (20 ml) 내의 3-메톡시-티오벤즈아미드 (1.99 g, 11.88 mmole) 및 2-클로로-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르 (1.7 ml, 12.11 mmole)의 혼합물을 18 h 동안 환류한 후 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 이것을 에틸 아세테이트와 포화 중탄산나트륨으로 분할하고, 유기층을 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하여 황색 고체로서 표제 화합물 (3.02 g)을 제공하였다. MS: (+) m/z 277.93 (M+1).
b) 4-브로모메틸-2-(3-메톡시-페닐)-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르
사염화탄소 (40 ml) 내의 2-(3-메톡시-페닐)-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (3.01 g, 10.88 mmole), N-브로모숙신이미드 (2.03 g, 11.42 mole) 및 과산화벤조일 (132 mg, 0.54 mmole)을의 혼합물을 16 h 동안 환류한 후, 실온으로 냉각하고 디클로로메탄과 물로 분할하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하여 황색 고체로서 표제 화합물을 (3.66 g)제공하였다. MS: (+) m/z 355.92, 357.92 (M+1, 79Br/ 81Br).
c) 4-{[(2,4-디메톡시-벤질)-에톡시카르보닐메틸-아미노]-메틸}-2-(3-메톡시-페닐)-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르
무수 디메틸포름아미드 (18 ml) 내의 4-브로모메틸-2-(3-메톡시-페닐)-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (2.03 g, 5.71 mmole), (2,4-디메톡시-벤질아미 노)-아세트산 에틸 에스테르 (1.45 g, 5.71 mmole) 및 탄산칼륨 (1.18 g, 8.56 mmole)의 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반한 후, 물로 켄치하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 구배로 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 (2.31 g)을 제공하였다. MS: (+) m/z 551.13 (M+Na+).
d) 7-히드록시-2-(3-메톡시-페닐)-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
THF (12.6 ml) 내의 4-{[(2,4-디메톡시-벤질)-에톡시카르보닐메틸-아미노]-메틸}-2-(3-메톡시-페닐)-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (2.23 g, 4.22 mmole)를 -78℃에서 THF (8.4 ml, 8.43 mmole) 내의 1 M KOtBu에 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 20 min 동안 교반하고, 실온으로 가온하고 그 온도에서 2 h 동안 교반한 후, 수성 염화암모늄으로 켄치하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하여 황색 오일 (1.85 g)을 제공하였다. 이것을 디클로로메탄 (8 ml)에 용해하고 염화티오닐 (421 μl)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반한 후, 침전물을 여과하고 차가운 디클로로메탄 (2 ml) 및 차가운 에틸 아세테이트/헥산 (1:1 , 20 ml)으로 세정하고 건조하여 황색 고체로서 표제 화합물 (1.16 mg)을 제공하였다. MS: (+) m/z 331.48 (M+1).
e) {[7-히드록시-2-(3-메톡시-페닐)-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산
0.5 M 메톡시드 나트륨/ 메탄올 (14.8 ml) 내의 7-히드록시-2-(3-메톡시-페닐)-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르 (129 mg, 0.39 mmole) 및 글리신 (588 mg, 7.83 mmole)의 혼합물을 3일 동안 환류한 후, 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 이것을 물 (50 ml)에 용해하고 메틸 t-부틸 에테르로 2회 추출하였다. 남아있는 수성층을 1N HCl (9 ml)로 pH = 3으로 산성화하였다. 고체 침전물을 여과하고 물로 세정하고 진공에서 건조하여 백색 고체로서 표제 화합물 (122 mg)을 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 9.48 (br s, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.22 (m, 1H). 4.02 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.86(s, 3H); MS: (+) m/z 359.90 (M+1); (-) m/z 357.92 (M-1).
실시예 65
[(4-푸란-2-일-7-히드록시-2-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 4-푸란-2-일-7-히드록시-2-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
디메틸포름아미드 (2.5 ml) 내의 4-브로모-7-히드록시-2-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르 (248 mg, 0.66 mmole), 2-(트리부틸스타닐)푸란 (414 μl, 1.31 mmole) 및 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 디클로라이드 (46 mg, 0.06 mmole)의 혼합물을 130℃에서 25 min 동안 교반한 후, 이것을 실온으로 냉각하고 물로 켄치하고 여과하였다. 여과액을 에틸 아세테이트와 물로 분할하였다. 유기층을 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 구배로 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (140 mg)을 제공하였다. MS: (+) m/z 367.00 (M+1).
b) [(4-푸란-2-일-7-히드록시-2-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산
0.5 M 메톡시드 나트륨/메탄올 (8.1 ml) 내의 4-푸란-2-일-7-히드록시-2-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르 (78 mg, 0.21 mmole) 및 글리신 (320 mg, 4.26 mmole)의 혼합물을 4일 동안 환류한 후, 이것을 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 물 (100 ml) 및 0.1 N HCl(2.5 ml)을 잔류물에 첨가하고 현탁물을 디클로로메탄 (3 x 50 ml) 및 메틸 tert-부틸 에테르 (1 x 50 ml)로 추출하였다. 얻어진 황색-녹색 수용액을 0.1 N HCl (3.5 ml)으로 pH = 2 까지 산성화하였다. 얻어진 현탁물을 디클로로메탄으로 추출하고, 브라인으로 세정하고, 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하여 황색 고체로서 표제 화합물 (44 mg) 을 산출하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 9.17 (t, 1H), 8.25(m, 2H), 7.94 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.64 (m, 3H), 6.76(m, 1H), 4.08 (d, J = 6.2 Hz, 2H); MS: (+) m/z 395.94 (M+1), (-) m/z 393.94 (M-1).
실시예 66
[(7-히드록시-2-페닐-4-티아졸-2-일-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 7-히드록시-2-페닐-4-티아졸-2-일-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
디메틸포름아미드 (3 ml) 내의 4-브로모-7-히드록시-2-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르 (246 mg, 0.65 mmole), 2-(트리부틸스타닐)티아졸 (410 μl, 1.30 mmole) 및 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 디클로라이드 (46 mg, 0.06 mmole)의 혼합물을 130℃에서 1시간 동안 교반한 후, 이것을 실온으로 냉각하고 물로 켄치하고 여과하였다. 여과액을 에틸 아세테이트와 물로 분할하였다. 유기층을 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 구배로 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 함유하는 분획물을 농축하고 메탄올, 디클로로메탄 및 아세트산의 구배로 예비 TLC로 재정제하여 황색 고체로서 표 제 화합물(29 mg)을 제공하였다. MS: (+) m/z 383.87 (M+1), m/z 406.00 (M+Na+).
b) [(7-히드록시-2-페닐-4-티아졸-2-일-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산
0.5 M 메톡시드 나트륨/메탄올 (2.4 ml) 내의 7-히드록시-2-페닐-4-티아졸-2-일-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르 (25 mg, 0.06 mmole) 및 글리신 (96 mg, 1.28 mmole)의 혼합물을 3일 동안 환류한 후, 이것을 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 이것을 물 (25 ml)에 용해하고 디클로로메탄 (2 x 50 ml)으로 추출하였다. 남아있는 수용액을 0.1 N HCl (1.8 ml)으로 pH = 2 까지 산성화하였다. 얻어진 현탁물을 이소프로판올/클로로포름 (50 ml, 1:3) 디클로로메탄으로 추출하고, 브라인으로 세정하고, 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하여 황색 고체를 얻었으며, 이것을 포름산, 아세토니트릴 및 물의 구배로 C18 컬럼 상의 MPLC로 더 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 (8 mg)을 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 8.21 (m, 2H), 8.01 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.63 (m, 3H), 6.51 (m, 1H), 4.10 (d, J = 5.4 Hz, 2H); MS: (+) m/z 413.22 (M+1).
실시예 67
{[7-히드록시-2-(2-메톡시-페닐)-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 2-브로모-4-브로모메틸-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르
사염화탄소 (25 ml) 내의 2-브로모-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (5.67 g, 22.68 mmole), N-브로모숙신이미드 (4.44 g, 24.95 mmole) 및 과산화벤조일 (275 mg, 1.13 mmole)의 혼합물을 16 h 동안 환류한 후, 이것을 실온으로 냉각하고 디클로로메탄과 물로 분할하고, 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하여 백색 고체로서 표제 화합물 (4.46 g)을 제공하였다: MS: (+) m/z 337.80, 329.93, 331.93 (M+1, 79Br/ 81Br).
b) 2-브로모-4-{[(2,4-디메톡시-벤질)-에톡시카르보닐메틸-아미노]-메틸}-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르
무수 디메틸포름아미드 (25 ml) 내의 2-브로모-4-브로모메틸-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (3.57 g, 10.91 mmole), (2,4-디메톡시-벤질아미노)-아세트산 에틸 에스테르 (2.76 g, 10.91 mmole) 및 탄산칼륨 (2.26 g, 16.36 mmole)의 혼합물을 실온에서 17 h 동안 교반한 후, 이것을 물로 켄치하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 구배로 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 (5.27 g)을 제공하였다: MS: (+) m/z 523.11, 525.04 (M+Na+, 79Br/ 81Br)
c) 4-{[(2,4-디메톡시-벤질)-에톡시카르보닐메틸-아미노]-메틸}-2-(2-메톡시 -페닐)-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르
디옥산 (7 ml) 내의 2-브로모-4-{[(2,4-디메톡시-벤질)-에톡시카르보닐메틸-아미노]-메틸}-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (747 mg, 1.49 mmole), 2-메톡시페닐보론산 (663.3 mg, 4.36 mmole), 탄산세슘 (2.13 g, 4.76 mmole) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (252 mg, 0.16 mmole)의 혼합물을 5 h 동안 환류한 후, 이것을 실온으로 냉각하고 물로 켄치하고 여과하였다. 여과액을 에틸 아세테이트와 물로 분할하였다. 유기층을 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 구배로 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 (1.07 g)을 제공하였다. MS: (+) m/z 551.20 (M+Na+)
d) 7-히드록시-2-(2-메톡시-페닐)-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
THF (6 ml) 내의 4-{[(2,4-디메톡시-벤질)-에톡시카르보닐메틸-아미노]-메틸}-2-(2-메톡시-페닐)-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (1.07 g, 2.02 mmole)의 황색 용액을 -78℃에서 THF (4 ml, 4.05 mmole) 내의 1 M KOtBu에 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 20 min 동안 교반하고, 실온으로 가온하고 그 온도에서 2 h 동안 교반한 후, 이것을 물로 켄치하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하여 황색 기포 (790 mg)를 제공하였다. 이것을 디클로로메탄 (4 ml) 에 용해하고 염화티오닐 (179 μl)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반한 후 이것을 여과하고, 디클로로메탄 (1 ml), 차가운 에틸 아세테이트/헥산 (1:1, 20 ml)으로 세정하고 건조하여 황색 고체로서 표제 화합물 (83 mg)을 제공하였다. MS: (+) m/z 331.26 (M+1).
e) {[7-히드록시-2-(2-메톡시-페닐)-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산
0.5 M 메톡시드 나트륨/ 메탄올 (13.8 ml, 6.91 mmole) 내의 7-히드록시-2-(2-메톡시-페닐)-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르 (120 mg, 0.36 mmole) 및 글리신 (546 mg, 7.27 mmole)의 혼합물을 3일 동안 환류한 후, 이것을 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 물 (25 ml)에 용해하고 메틸 tert-부틸 에테르 (2 x 25 ml)로 추출하였다. 남아있는 수성층을 1N HCl (9 ml)으로 pH = 3 까지 산성화하였다. 얻어진 젤리를 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 조합하고 브라인으로 세정하고 진공에서 건조하여 황색 고체로서 표제 화합물 (94 mg)을 제공하였다: 1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 9.39 (br s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 4.01 (s, 3H), 4.03 (d, 2H); MS: (+) m/z 360.25 (M+1).
실시예 68
[(7-히드록시-4-메틸-2-페닐-티아졸로[5,4-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 4-브로모-7-히드록시-2-페닐-티아졸로[5,4-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
사염화탄소 (40 ml) 내의 7-히드록시-2-페닐-티아졸로[5,4-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르 (2.10 g, 7.01 mmole), N-브로모숙신이미드 (1.31 g, 7.36 mmole) 및 과산화벤조일 (84.9 mg, 0.35 mmole)의 혼합물을 2 h 동안 환류한 후 이것을 실온으로 냉각하고 디클로로메탄과 물로 분할하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄의 구배로 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (1.89 g)을 제공하였다. MS: (+) m/z 379.18, 381.18 (M+1, 79Br/ 81Br).
b) 7-히드록시-4-메틸-2-페닐-티아졸로[5,4-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
디메틸포름아미드 (3 ml) 내의 4-브로모-7-히드록시-2-페닐-티아졸로[5,4-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르(217 mg, 0.80 mmole), 테트라메틸주석 (318 μl, 2.30 mmole) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (52 mg, 0.07 mmole)의 혼합물을 130℃에서 100 min 동안 교반한 후, 이것을 실온으로 냉각하고 물로 켄치하고 여과하였다. 여과액을 에틸 아세테이트와 물로 분할하였다. 유기층을 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 구배로 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 (105 mg)을 제공하였다. MS: (+) m/z 315.29 (M+1)
c) [(7-히드록시-4-메틸-2-페닐-티아졸로[5,4-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산
0.5 M 메톡시드 나트륨/ 메탄올 (12.6 ml) 내의 7-히드록시-4-메틸-2-페닐-티아졸로[5,4-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르 (105 mg, 0.33 mmole) 및 글리신 (500 mg, 6.65 mmole)의 혼합물을 3일 동안 환류한 후, 이것을 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 물 (30 ml)에 용해하고 메틸 t-부틸 에테르로 2회 추출하였다. 남아있는 수성층을 1N HCl (9 ml)로 pH = 3 까지 산성화하였다. 얻어진 침전물을 여과하고, 물로 세정하고 진공에서 건조하여 황색 고체로서 표제 화합물 (25 mg)을 제공하였다: 1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 13.08 (br s, 1H), 9.22 (t, 1H), 8.13 (m, 2H), 7.61 (m, 3H), 4.02 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H); MS: (+) m/z 344.26 (M+1).
실시예 69
{[2-(4-시아노-페닐)-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐]-아미 노}-아세트산
a) 2-(4-시아노-페닐)-4-{[(2,4-디메톡시-벤질)-에톡시카르보닐메틸-아미노]-메틸}-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르
디옥산 (8 ml) 내의 2-브로모-4-{[(2,4-디메톡시-벤질)-에톡시카르보닐메틸-아미노]-메틸}-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (1.19 g, 2.39 mmole), 4-시아노페닐보론산 (702 mg, 4.77 mmole), 탄산세슘 (2.33 g, 7.16 mmole) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (221 mg, 0.19 mmole)의 혼합물을 18 h 동안 환류한 후, 이것을 실온으로 냉각하고 물로 켄치하고 여과하였다. 여과액을 에틸 아세테이트와 물로 분할하였다. 유기층을 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 구배로 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 (448 mg)을 제공하였다. MS: (+) m/z 524.30 (M+H+)
b) 2-(4-시아노-페닐)-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
THF (2.6 ml)내의 2-(4-시아노-페닐)-4-{[(2,4-디메톡시-벤질)-에톡시카르보닐메틸-아미노]-메틸}-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (448 mg, 0.86 mmole)의 황색 용액을 -78℃에서 THF (1.7 ml, 1.71 mmole) 내의 1 M KOtBu에 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 20 min 동안 교반하고, 실온으로 가온하고 그 온도에서 80 min 동안 교반한 후, 이것을 물로 켄치하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하여 황색 기포 (326 mg)를 제공하였다. 이것을 디클로로메탄 (2 ml)에 용해하고 염화티오닐 (85 μl)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반한 후, 이것을 여과하고 에틸 아세테이트/헥산 (1:1, 15 ml)으로 세정하고 건조하여 황색 고체로서 표제 화합물 (200 mg)을 제공하였다. MS: (+) m/z 326.28 (M+1), MS: (-) m/z 324.24 (M-1),
c) {[2-(4-시아노-페닐)-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산
0.5 M 메톡시드 나트륨/ 메탄올 (13 ml, 6.48 mmole) 내의 2-(4-시아노-페닐)-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르 (111 mg, 0.34 mmole) 및 글리신 (512 mg, 6.82 mmole)의 혼합물을 45 h 동안 환류한 후, 이것을 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 물 (35 ml)에 용해하고 메틸 tert-부틸 에테르 (2 x 25 ml)로 추출하였다. 남아있는 수성층을 1N HCl (9 ml)로 pH = 3 까지 산성화하였다. 현탁물을 클로로포름/이소프로판올 (3:1, 35 ml)로 추출하였다. 유기 현탁물을 농축하고, 물로 세정하고 진공에서 건조하여 갈색 고체로서 표제 화합물 (52 mg)을 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 9.52 (t, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.30 (d, 1H, J= 8.2 Hz), 8.04 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 4.00 (d, 2H, J = 5.8 Hz); MS: (+) m/z 355.22 (M+1).
실시예 70
[(7-히드록시-2,4-디페닐-티아졸로[5,4-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 7-히드록시-2,4-디페닐-티아졸로[5,4-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
디옥산 (2.8 ml) 내의 4-브로모-7-히드록시-2-페닐-티아졸로[5,4-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르 (202 mg, 0.53 mmole), 페닐보론산 (130 mg, 1.07 mmole), 탄산세슘 (522 mg, 1.60 mmole) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (62 mg, 0.05 mmole)의 혼합물을 16 h 동안 환류한 후, 이것을 실온으로 냉각하고 물로 켄치하고 여과하였다. 여과액을 에틸 아세테이트와 물로 분할하였다. 유기층을 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 디클로로메탄의 구배로 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 (93 mg)을 제공하였다. MS: (+) m/z 377.27 (M+H+)
b) [(7-히드록시-2,4-디페닐-티아졸로[5,4-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산
0.5 M 메톡시드 나트륨/ 메탄올 (9.4 ml) 내의 7-히드록시-2,4-디페닐-티아 졸로[5,4-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르 (93 mg, 0.25 mmole) 및 글리신 (372 mg, 4.95 mmole)의 혼합물을 4일 동안 환류한 후, 이것을 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 물 (50 ml)에 용해하고 메틸 t-부틸 에테르로 2회 추출하였다. 남아있는 수성층을 1N HCl (7 ml)로 pH = 3 까지 산성화하였다. 얻어진 침전물을 여과하고 물로 세정하고 진공에서 건조하여 황색 고체로서 표제 화합물 (79 mg)을 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 13.28 (br s, 1H), 9.42 (t, 1H, J = 6.2 Hz), 8.16 (m, 4H), 7.62 (m, 6H), 4.07 (d, 2H, J = 5.8 Hz); MS: (+) m/z 406.27 (M+1).
실시예 71
{[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4-{[(2,4-디메톡시-벤질)-에톡시카르보닐메틸-아미노]-메틸}-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르
디옥산 (7 ml) 내의 2-브로모-4-{[(2,4-디메톡시-벤질)-에톡시카르보닐메틸-아미노]-메틸}-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (1.04 g, 2.08 mmole), 3-클로로4-플루오로페닐보론산 (726 mg, 4.16 mmole), 탄산세슘 (2.04 g, 6.25 mmole) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (241 mg, 0.21 mmole)의 혼합물을 16 h 동안 환 류한 후, 이것을 실온으로 냉각하고 물로 켄치하고 여과하였다. 여과액을 에틸 아세테이트와 물로 분할하였다. 유기층을 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 구배로 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 (649 mg)을 제공하였다. MS: (+) m/z 551.26 (M+H+)
b) 2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
THF (3.4 ml) 내의 2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4-{[(2,4-디메톡시-벤질)-에톡시카르보닐메틸-아미노]-메틸}-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (615 mg, 1.12 mmole)의 황색 용액을 -78℃에서 THF (2.2 ml, 2.24 mmole) 내의 1 M KOtBu에 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 20 min 동안 교반하고, 실온으로 가온하고 그 온도에서 2 h 동안 교반한 후, 이것을 물로 켄치하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하여 황색 오일 (523 mg)을 제공하였다. 이것을 디클로로메탄 (3 ml)에 용해하고 염화티오닐 (114 μl)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반한 후, 여과하고 디클로로메탄 (1 ml), 차가운 에틸 아세테이트/헥산 (1:1, 20 ml)으로 세정하고 건조하여 황색 고체로서 표제 화합물 (140 mg)을 제공하였다. MS: (+) m/z 353.24 (M+1).
c) {[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카 르보닐]-아미노}-아세트산
0.5 M 메톡시드 나트륨/ 메탄올 (10.9 ml, 5.43 mmole) 내의 2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르 (101 mg, 0.29 mmole) 및 글리신 (429 mg, 5.72 mmole)의 혼합물을 4일 동안 환류한 후, 이것을 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 물 (100 ml)에 용해하고 디클로로메탄 (3 x 50 ml)으로 추출하였다. 남아있는 수성층을 1N HCl (6.5 ml)으로 pH = 3 까지 산성화하였다. 얻어진 침전물을 여과하고 물로 세정하고 진공에서 건조하여 갈색 고체로서 표제 화합물 (58 mg)을 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 9.50 (br s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.36 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 7.65 (t, 1H), 4.03 (d, 2H, J = 5.8 Hz); MS: (+) m/z 382.19 (M+1).
실시예 72
[(4-벤질-7-히드록시-2-페닐-티아졸로[5,4-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 4-벤질-7-히드록시-2-페닐-티아졸로[5,4-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
디메틸포름아미드 (1 ml) 내의 4-브로모-7-히드록시-2-페닐-티아졸로[5,4-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르 (351 mg, 0.93 mmole), B-벤질-9-BBN (4.6 ml, 2.3 mmole, THF 내 0.5 M), 인산칼륨 (592 mg,2.79 mmole), (2-(디시클로헥실포스피노)-2',6'-디메톡시비페닐) ( 76 mg, 0.18 mmole) 및 팔라듐 아세테이트 (21 mg, 0.09 mmole)의 혼합물을 20 h 동안 환류한 후, 이것을 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트와 물로 분할하였다. 혼합물을 여과하고 유기층을 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 디클로로메탄의 구배로 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 (65 mg)을 제공하였다. MS: (+) m/z 391.29 (M+H+)
b) [(4-벤질-7-히드록시-2-페닐-티아졸로[5,4-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산
0.5 M 메톡시드 나트륨/ 메탄올 (4.7 ml) 내의 4-벤질-7-히드록시-2-페닐-티아졸로[5,4-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르 (48 mg, 0.12 mmole) 및 글리신 (185 mg, 2.46 mmole)의 혼합물을 45 h 동안 환류한 후, 이것을 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 물 (15 ml)에 용해하고 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 남아있는 수성층을 1N HCl (3.5 ml)로 pH = 3 까지 산성화하였다. 얻어진 침전물을 여과하고, 물로 세정하고 진공에서 건조하여 황색 고체로서 표제 화합물 (38 mg)을 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 13.13 (br s, 1H), 9.34 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.08 (m, 2H), 7.58 (m, 3H), 7.33 (m, 5H), 4.36 (s, 2H), 4.06 (d, 2H, J = 5.8 Hz); MS: (+) m/z 420.29 (M+1), MS: (-) m/z 418.29 (M-1).
실시예 73
{[7-히드록시-4-(4-모르폴린-4-일-페닐)-2-페닐-티아졸로[5,4-c]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 7-히드록시-4-(4-모르폴린-4-일-페닐)-2-페닐-티아졸로[5,4-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
디옥산 (3 ml) 내의 4-브로모-7-히드록시-2-페닐-티아졸로[5,4-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르 (230 mg, 0.61 mmole), 4-모르폴리노페닐보론산 (252 mg, 1.22 mmole), 탄산세슘 (596 mg, 1.83 mmole) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐 (70 mg, 0.06 mmole)의 혼합물을 18 h 동안 환류한 후, 이것을 실온으로 냉각하고 물로 켄치하고 여과하였다. 여과액을 에틸 아세테이트와 물로 분할하였다. 유기층을 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 디클로로메탄의 구배로 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (57 mg)을 제공하였다. MS: (+) m/z 462.35 (M+H+)
b) {[7-히드록시-4-(4-모르폴린-4-일-페닐)-2-페닐-티아졸로[5,4-c]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산
0.5 M 메톡시드 나트륨/ 메탄올 (4.4 ml) 내의 7-히드록시-4-(4-모르폴린-4-일-페닐)-2-페닐-티아졸로[5,4-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르 (56 mg, 0.12 mmole) 및 글리신 (182 mg, 2.43 mmole)의 혼합물을 5일 동안 환류한 후 이것을 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 물 (120 ml)에 용해하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 남아있는 수성층을 1N HCl (5 ml)로 pH = 3 까지 산성화하였다. 얻어진 현탁물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 브라인으로 세정하고 진공에서 건조하여 황색 고체로서 표제 화합물 (44 mg)을 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 13.1 (br s, 1H), 9.37 (t, 1H), 8.15 (m, 2H), 8.04 (m, 2H), 7.62 (m, 3H), 7.10 (m, 2H), 4.06 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 3.77(m, 4H); MS: (+) m/z 491.22 (M+1).
실시예 74
{[4-(4-시아노-페닐)-7-히드록시-2-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 4-(4-시아노-페닐)-7-히드록시-2-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
디옥산 (4 ml) 내의 4-브로모-7-히드록시-2-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르 (300 mg, 0.79 mmole), 파라-시아노페닐보론산 (233 mg, 1.59 mmole), 탄산세슘 (776 mg, 2.38 mmole) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (92 mg, 0.08 mmole)의 혼합물을 16 h 동안 환류한 후, 이것을 실온으로 냉각하 고 물로 켄치하고 여과하였다. 여과액을 디클로로메탄과 물로 분할하였다. 유기층을 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄과 헥산의 구배로 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (136 mg)을 제공하였다. MS: (+) m/z 402.32 (M+H+)
b) {[4-(4-시아노-페닐)-7-히드록시-2-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산
0.5 M 메톡시드 나트륨/메탄올 (49 ml) 내의 4-(4-시아노-페닐)-7-히드록시-2-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르 (132 mg, 0.33 mmole) 및 글리신 (2.46 g, 32.8 mmole)의 혼합물을 16 h 동안 환류한 후, 이것을 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 이것을 물 (100 ml)에 용해하고 디클로로메탄 (2 x 50 ml)으로 추출하였다. 남아있는 수용액을 0.1 N HCl (28 ml)으로 pH = 2 까지 산성화하였다. 얻어진 침전물을 여과하고, 물로 세정하고 건조하여 백색 고체로서 표제 화합물 (76 mg)을 산출하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 9.56 (t, 1H), 8.91 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.19 (m, 2H), 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.64 (m, 3H), 4.07 (d, J = 6.2 Hz, 2H); MS: (+) m/z 429.23 (M-1).
실시예 75
{[4-시아노-2-(4-플루오로-페닐)-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르 보닐]-아미노}-아세트산
a) 4-시아노-2-(4-플루오로-페닐)-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
디메틸아세트아미드 (0.8 ml) 내의 4-브로모-2-(4-플루오로-페닐)-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르 (157 mg, 0.40 mmole), 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0) (18 mg, 0.02 mmole), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (22 mg, , 0.04 mmole), 시안화아연 (28 mg, 0.24 mmole) 및 아연 (3 mg, 0.05 mmole)의 혼합물을 120℃에서 4.5 h 동안 교반한 후, 이것을 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트와 물로 분할하고 여과하였다. 여과액을 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 메탄올과 디클로로메탄의 구배로 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 (64 mg)을 제공하였다. MS: (+) m/z 344.26 (M+1), MS: (-) m/z 342.27 (M-1).
b) {[4-시아노-2-(4-플루오로-페닐)-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산
0.5 M 메톡시드 나트륨/ 메탄올 (9.7 ml) 내의 4-시아노-2-(4-플루오로-페닐)-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르 (67 mg, 0.19 mmole) 및 글리신 (875 mg, 11.66 mmole)의 혼합물을 22 h 동안 환류한 후, 이것을 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 물 (50 ml)에 용해하고 디클로 로메탄으로 2회 추출하였다. 남아있는 수성층을 1N HCl (12 ml)로 pH = 3 까지 산성화하였다. 현탁물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고 진공에서 건조하여 황색 고체로서 표제 화합물 (59 mg)을 산출하였다. MS: (+) m/z 373.24 (M+1).
실시예 76
{[4-시아노-7-히드록시-2-(3-메톡시-페닐)-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 4-브로모-7-히드록시-2-(3-메톡시-페닐)-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
사염화탄소 (9.5 ml) 내의 7-히드록시-2-(3-메톡시-페닐)-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르 (643 mg, 1.95 mmole), N-브로모숙신이미드 (364 mg, 2.04 mmole) 및 과산화벤조일 (23 mg, 9.74 mmole)의 혼합물을 5 h 동안 환류한 후, 이것을 실온으로 냉각하고 디클로로메탄과 물로 분할하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 디클로로메탄의 구배로 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (338 mg)을 제공하였다. MS: (+) m/z 409.11, 411.11(M+1, 79Br/ 81Br).
b) 4-시아노-7-히드록시-2-(3-메톡시-페닐)-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
디메틸아세트아미드 (968 μl) 내의 4-브로모-7-히드록시-2-(3-메톡시-페닐)-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르 (197 mg, 0.48 mmole), 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0) (22 mg, 0.02 mmole), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (27 mg, , 0.04 mmole), 시안화아연 (27 mg, 0.29 mmole) 및 아연 (4 mg, 0.06 mmole)의 혼합물을 120℃에서 4.5 h 동안 교반한 후, 이것을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트와 물로 분할하고 여과하였다. 여과액을 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 메탄올과 디클로로메탄의 구배로 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 (32 mg)을 제공하였다. MS: (+) m/z 356.24 (M+1), MS: (-) m/z 354.24 (M-1).
c) {[4-시아노-7-히드록시-2-(3-메톡시-페닐)-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산
0.5 M 메톡시드 나트륨/메탄올 (9.5 ml) 내의 4-시아노-7-히드록시-2-(3-메톡시-페닐)-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르 (34 mg, 0.10 mmole) 및 글리신 (538 mg, 7.16 mmole)의 혼합물을 21 h 동안 환류한 후, 이것을 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 물 (25 ml)에 용해하고 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 남아있는 수성층을 1N HCl (7 ml)로 pH = 3 까지 산성화하였다. 현탁물을 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 조합하고 물로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하여 황색 고체로서 표제 화합물 (34 mg)을 제공하였다. MS: (+) m/z 385.17 (M+1), MS: (-) m/z 383.13 (M-1).
실시예 77
[(4-시아노-7-히드록시-2-페닐-티아졸로[5,4-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) [(4-브로모-7-히드록시-2-페닐-티아졸로[5,4-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산
0.5 M 메톡시드 나트륨/ 메탄올 (25.3 ml) 내의 4-브로모-7-히드록시-2-페닐-티아졸로[5,4-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르 (191 mg, 0.50 mmole) 및 글리신 (1.33 g, 17.69 mmole)의 혼합물을 28 h 동안 환류한 후, 이것을 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 물 (120 ml)에 용해하고 디클로로메탄 (3 x 100 ml)으로 추출하였다. 남아있는 수성층을 1N HCl로 pH = 2 까지 산성화하였다. 얻어진 침전물을 여과하고, 물로 세정하고 진공에서 건조하여 황색 고체로서 표제 화합물 (137 mg)을 제공하였다. MS: (+) m/z 408.12, 410.09 (M+1, 79Br/ 81Br), (-) m/z 406.08, 408.05 (M-1, 79Br/ 81Br).
b) [(4-시아노-7-히드록시-2-페닐-티아졸로[5,4-c]피리딘-6-카르보닐)-아미 노]-아세트산
디메틸아세트아미드 (640 μl) 내의 [(4-브로모-7-히드록시-2-페닐-티아졸로[5,4-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산 (130 mg, 0.32 mmole), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (15 mg, 0.02 mmole), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (18 mg, 0.04 mmole), 시안화아연 (23 mg, 0.19 mmole) 및 아연 (3 mg, 0.04 mmole)의 혼합물을 120℃에서 3 h 동안 교반한 후, 이것을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트와 1N NaOH (50 ml)으로 분할하였다. 수성층을 5 N HCl (10 ml)으로 pH = 2 까지 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하고 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 포름산 내의 물과 아세토니트릴의 구배로 C18 컬럼 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 (46 mg)을 제공하였다. MS: (+) m/z 355.22 (M+1), MS: (-) m/z 353.18 (M-1).
실시예 78
[(4-에티닐-7-히드록시-2-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 7-히드록시-2-페닐-4-트리메틸실라닐에티닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6 카르복실산 에틸 에스테르
테트라히드로푸란 (3.4 ml) 내의 4-브로모-7-히드록시-2-페닐-티아졸로[4,5- c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르 (636 mg, 1.68 mmole), 트리메틸실릴아세틸렌 (309 μl, 2.19 mmole), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 클로라이드 (35 mg, 0.05 mmole), 요오드화구리(I) (19 mg, 0.10 mmole) 및 트리에틸아민 (352 μl, 2.52 mmole)의 혼합물을 실온에서 3.5 h 동안 교반한 후, 이것을 에틸 아세테이트와 물로 분할하고, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄과 헥산의 구배로 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 (448 mg)을 제공하였다. MS: (+) m/z 397.28 (M+1), MS: (-) m/z 395.18 (M-1).
b) [(4-에티닐-7-히드록시-2-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산
0.5 M 메톡시드 나트륨/ 메탄올 (20 ml) 내의 7-히드록시-2-페닐-4-트리메틸실라닐에티닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6 카르복실산 에틸 에스테르 (113 mg, 0.28 mmole) 및 글리신 (750 mg, 9.99 mmole)의 혼합물을 3일 동안 환류한 후, 이것을 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 물 (30 ml)에 용해하고 디클로로메탄 (2 x 40 ml)으로 추출하였다. 남아있는 수성층을 pH = 2 까지 1N HCl으로 산성화하였다. 현탁물을 에틸 아세테이트 (2 x 40 ml)로 추출하고, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하여 황색 고체로서 표제 화합물 (96 mg)을 제공하였다. MS: (+) m/z 354.20 (M+1), (-) m/z 352.16 (M-1).
실시예 79
[(4-아세틸-7-히드록시-2-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) [(4-아세틸-7-히드록시-2-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산
80% 수성 아세톤 (1.6 ml) 내의 [(4-에티닐-7-히드록시-2-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산 (52 mg, 0.15 mmole), 황산수은 (44 mg, 0.15 mmole), 농축 황산 (19 mg, 0.19 mmole)의 혼합물을 2 h 동안 환류한 후, 이것을 실온으로 냉각하고 농축하였다. 잔류물을 물로 세정하고 여과하였다. 남아있는 고체를 0.5 N NaOH (15 ml)에 용해하고 디클로로메탄 (2 x 20 ml)으로 추출하였다. 남아있는 수성층을 1N HCl (8 ml)으로 pH = 2 까지 산성화하였다. 현탁물을 에틸 아세테이트 (20 ml) 및 디클로로메탄 (20 ml)으로 추출하였다. 유기층을 조합하고 농축하고 포름산 내에 물과 아세토니트릴의 구배로 C18 컬럼 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 (24 mg)을 제공하였다: MS: (+) m/z 372.24 (M+1), MS: (-) m/z 370.27 (M-1).
실시예 80
[(7-히드록시-2-페닐-4-피페리딘-1-일-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 7-히드록시-4-요오드-2-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
디클로로메탄 (30 ml) 내의 7-히드록시-2-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르 (1.02 g, 3.39 mmole) 및 비스(2,4,6-트리메틸피리딘)요오드(I) 헥사플루오로포스페이트 (2.61 g, 5.08 mmole)를 실온에서 16 h 동안 교반한 후, 이것을 농축하고 디클로로메탄과 헥산의 구배로 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 (1.00 g)을 제공하였다. MS: (+) m/z 427.05(M+1), MS: (-) m/z 425.01(M-1).
b) 7-벤질옥시-4-요오드-2-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
디메틸포름아미드 (5 ml) 내의 7-히드록시-4-요오드-2-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르 (405 mg, 0.95 mmole), 브롬화벤질 (170 μl, 1.43 mmole), 탄산칼륨 (329 mg, , 2.38 mmole)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 이것을 에틸 아세테이트와 물로 분할하고, 브라인으로 세정하고 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 구배로 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (451 mg)을 제공하였다. MS: (+) m/z 517.04 (M+1).
c) 7-벤질옥시-2-페닐-4-피페리딘-1-일-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
에탄올 (1.6 ml) 내의 7-벤질옥시-4-요오드-2-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘- 6-카르복실산 에틸 에스테르 (165 mg, 0.32 mmole), 피페리딘 (95 μl, 0.96 mmole) 및 트리에틸아민 (89 μl, 0.64 mmole)의 혼합물을 130℃에서 CEM 마이크로파 합성기에서 30 min 분 동안 가열한 후, 이것을 실온으로 냉각하고 농축하고 에틸 아세테이트와 헥산의 구배로 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 녹색 오일로서 표제 화합물 (24 mg)을 제공하였다. MS: (+) m/z 474.55 (M+1).
d) 7-히드록시-2-페닐-4-피페리딘-1-일-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
에탄올과 에틸 아세테이트의 혼합물(3 ml, 1 : 5) 내의 7-벤질옥시-2-페닐-4-피페리딘-1-일-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르 (47 mg, 0.10 mmole) 및 10% Pd/C (20 mg)의 혼합물을 실온에서 7 h 동안 수소화한 후, 이것을 여과하고 에틸 아세테이트로 세정하고 진공에서 농축하여 황색 오일로서 표제 화합물 (39 mg)을 제공하였다. MS: (+) m/z 384.34 (M+1), MS: (-) m/z 382.37 (M-1).
e) [(7-히드록시-2-페닐-4-피페리딘-1-일-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산
0.5 M 메톡시드 나트륨/메탄올 (10.2 ml) 내의 7-히드록시-2-페닐-4-피페리딘-1-일-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르 (39 mg, 0.10 mmole) 및 글리신 (573 mg, 7.63 mmole)의 혼합물을 25 h 동안 환류한 후, 이것을 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 물 (40 ml)에 용해하고 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 남아있는 수성층을 pH = 3 까지 1N HCl (6 ml)로 산성화하였 다. 현탁물을 에틸 아세테이트 (2 x 40 ml)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하여 황색 고체로서 표제 화합물 (40 mg)을 제공하였다. MS: (+) m/z 413.30 (M+1), MS: (-) m/z 411.33 (M-1).
실시예 81
{[2-(4- tert -부틸-페닐)-7-히드록시-티아졸로[4, 5- c ]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 2-브로모-4-브로모메틸-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르
2-브로모-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (17 g, 68.0 mmol, Ryan Scientific로부터 구입), N-브로모숙신이미드 (12.7 g, 71.4 mmol), 및 과산화벤조일 (1.65 g, 6.8 mmol)을 222 mL의 벤젠에 현탁하고 환류 온도에서 16 h 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 에틸 아세테이트로 현탁하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액, 브라인, 포화 염화암모늄 용액, 및 브라인으로 순차 세정하였다. 유기 용제를 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 헥산 내의 0-20% 에틸 아세테이트의 구배로 실리카 겔로부터 용리하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 22.1 g의 밝은 황색 고체를 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 200 MHz): d = 4.88 (s, 2H), 4.37 (q, 2H, J = 7.0 Hz), and 1.39 (t, 3H, J = 7.0Hz).
b) 2-브로모-4-{[(2,4-디메톡시-벤질)-에톡시카르보닐메틸-아미노]-메틸}-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르
2-브로모-4-브로모메틸-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (22.1 g, 67.3 mmol)을 169 mL의 건조 N, N-디메틸포름아미드에 용해하였다. N-(2,4-디메톡시-벤질)글리신 에틸 에스테르 (17.1 g, 67.3 mmol) 및 탄산칼륨 (10.2 g, 74.0 mmol)을 첨가하고 반응물을 실온에서 18 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물과 브라인으로 세정하였다. 유기 분획물을 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 농축하였다. 헥산 내의 0-70% 에틸 아세테이트의 구배로 실리카 겔로부터 용리하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 19.5 g의 밝은 황색 고체를 생성하였다. MS: (+) m/z 501.1 (M+1).
c) 2-(4-tert-부틸-페닐)-4-{[(2,4-디메톡시-벤질)-에톡시카르보닐메틸-아미노]-메틸}-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르
질소 분위기하에서, 2-브로모-4-{[(2,4-디메톡시-벤질)-에톡시카르보닐메틸-아미노]-메틸}-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (1.0 g, 2.0 mmol), 4-tert-부틸페닐 보론산 (0.71 mg, 4.0 mmol), 탄산세슘 (1.43 g, 4.4 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (347 mg, 0.3 mmol)을 10 mL의 1,4-디옥산에 현탁하였다. 반응물을 환류 온도에서 밤새 가열하고, 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 혼합물을 포화 중탄산나트륨 및 브라인 용액으로 순차 세정하였다. 유기 분획물을 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 오일 잔류물로 농축하였으 며, 그 다음 이것을 헥산 내의 (0-70%) 에틸 아세테이트의 구배로 실리카 겔로부터 표제 화합물을 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1.11 g의 황색 오일을 산출하였다. MS: (+) m/z 577.2 (M+Na+).
d) 2-(4-tert-부틸-페닐)-5-(2,4-디메톡시-벤질)-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
2-(4-tert-부틸-페닐)-4-{[(2,4-디메톡시-벤질)-에톡시카르보닐메틸-아미노]-메틸}-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (1.11 g, 2.0 mmol)를 21 mL의 무수 THF에 용해하고 브라인 건조 얼음 배스에서 -15℃로 냉각하였다. THF 내의 4.4 mL 1.0 M 칼륨 tert-부톡시드 용액을 차라운 용액에 천천히 첨가하고, 반응물을 -15℃에서 30 min 동안 그 다음 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 반응물을 4.4 mL 1N HCl 및 150 mL 포화 염화암모늄 수용액으로 켄치하고, 150 mL 클로로포름으로 2회 추출하였다. 유기 분획물을 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 농축하였다. 헥산 내의 0-70% 에틸 아세테이트의 구배로 실리카 겔로부터 용리하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 0.5 g의 황색 거품을 생성하였다. MS: (+) m/z 508.9 (M+1).
e) 2-(4- tert- 부틸-페닐)-7-히드록시-티아졸로[4,5- c ]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
2-(4-tert-부틸-페닐)-5-(2,4-디메톡시-벤질)-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르 (0.5 g, 0.98 mmol)를 6.7 mL 의 무수 디클로로메탄에 용해하였다. 이 용액에 108μL의 염화티오닐을 첨가하고, 반응물을 5 h 동안 교반하였다. 이 용액을 화인 글래스 프릿 필터로 여과하여 백색 고체 침전물을 수집하였다. 고체를 차가운 디클로로메탄으로 2회 세정한 다음 포화 중탄산나트륨 용액과 에틸 아세테이트로 분할하였다. 유기 분획물을 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고, 농축하여 0.21 g의 황색 고체를 생성하였다. MS: (+) m/z 357.0 (M+1).
f) {[2-(4- tert- 부틸-페닐)-7-히드록시-티아졸로[4,5- c ]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산
2-(4-tert-부틸-페닐)-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르 (100 mg, 0.28 mmol) 및 글리신 (442 mg, 5.89 mmol)을 메탄올 내의 11.2 mL 0.5 N 메톡시드 나트륨에 현탁하였다. 반응물을 환류 온도에서 밤새 가열하고, 냉각하고 농축하였다. 잔류물을 물 (30 mL)에 용해하고, 이 용액을 pH 1~2 까지 2 N HCl로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기층을 건조하고 여과하고 농축하여 63 mg의 황색 고체를 생성하였다. MS: (+) m/z 386.0 (M+1).
실시예 82
{[2-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-7-히드록시-티아졸로[4,5- c ]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 2-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-4-{[(2,4-디메톡시-벤질)-에톡시 카르보닐-메틸-아미노]-메틸}-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르
실험 실시예 81(c)와 유사한 조건하에서 2-브로모-4-{[(2,4-디메톡시-벤질)-에톡시카르보닐메틸-아미노]-메틸}-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르, 실시예 81(b), 및 2-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일보론산으로부터 제조. MS: (+) m/z 557.49 (M+1).
b) 2-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-(2,4-디메톡시-벤질)-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-티아졸로[4,5- c ]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
실험 실시예 81(d)와 유사한 조건하에서 2-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-4-{[(2,4-디메톡시-벤질)-에톡시카르보닐메틸-아미노}-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르로부터 제조. MS: (+) m/z 533.1(M+Na+).
c) 2-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-7-히드록시-티아졸로[4,5- c ]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
실험 실시예 81(e)와 유사한 조건하에서 2-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-(2,4-디메톡시-벤질)-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르로부터 제조. MS: (+) m/z 359.2 (M+1).
d) {[2-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-7-히드록시-티아졸로[4,5- c ]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산
실험 실시예 81(f)와 유사한 조건하에서 2-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르로부터 제조. MS: (+) m/z 388.2 (M+1).
실시예 83
[(2-벤조[ b ]티오펜-3-일-7-히드록시-티아졸로[4,5- c ]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 2-벤조[ b ]티오펜-3-일-4-{[(2,4-디메톡시-벤질)-에톡시카르보닐메틸-아미노]-메틸}-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르
실험 실시예 81(c)와 유사한 조건하에서 2-브로모-4-{[(2,4-디메톡시-벤질)-에톡시카르보닐메틸-아미노]-메틸}-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르, 실시예 81(b), 및 1-벤조티오펜-3-일-보론산으로부터 제조. MS: (+) m/z 555.5 (M+1).
b) 2-벤조[ b ]티오펜-3-일-5-(2,4-디메톡시-벤질)-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-티아졸로[4,5- c ]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
실험 실시예 81(d)와 유사한 조건하에서 2-벤조[b]티오펜-3-일-4-{[(2,4-디메톡시-벤질)-에톡시카르보닐메틸-아미노]-메틸}-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르로부터 제조. MS: (+) m/z 508.7 (M+1).
c) 2-벤조[ b ]티오펜-3-일-7-히드록시-티아졸로[4,5- c ]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
실험 실시예 81(e)와 유사한 조건하에서 2-벤조[b]티오펜-3-일-5-(2,4-디메톡시-벤질)-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에 틸 에스테르로부터 제조. MS: (+) m/z 357.2 (M+1).
d) [(2-벤조[ b ]티오펜-3-일-7-히드록시-티아졸로[4,5- c ]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산
실험 실시예 81(f)와 유사한 조건하에서 2-벤조[b]티오펜-3-일-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르로부터 제조. MS: (+) m/z 385.9 (M+1).
실시예 84
[(2-비페닐-4-일-7-히드록시-티아졸로[4,5- c ]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 2-비페닐-4-일 -4-{[(2,4-디메톡시-벤질)-에톡시카르보닐메틸-아미노]-메틸}-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르
실험 실시예 81(c)와 유사한 조건하에서 2-브로모-4-{[(2,4-디메톡시-벤질)-에톡시카르보닐메틸-아미노]-메틸}-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르, 실시예 81(b), 및 1,1'-비페닐-4-일-보론산으로부터 제조. MS: (+) m/z 575.0 (M+1).
b) 2-비페닐-4-일 -5-(2,4-디메톡시-벤질)-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-티아졸로[4,5- c ]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
실험 실시예 81(d)와 유사한 조건하에서 2-비페닐-4-일 -4-{[(2,4-디메톡시-벤질)-에톡시카르보닐메틸-아미노]-메틸}-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르로부 터 제조. MS: (+) m/z 551.1 (M+Na+).
c) 2-비페닐-4-일-7-히드록시-티아졸로[4,5- c ]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
실험 실시예 81(e)와 유사한 조건하에서 2-비페닐-4-일 -5-(2,4-디메톡시-벤질)-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르로부터 제조. MS: (+) m/z 377.0 (M+1).
d) [(2-비페닐-4-일-7-히드록시-티아졸로[4,5- c ]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산
실험 실시예 81(f)와 유사한 조건하에서 2-비페닐-4-일-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르로부터 제조. MS: (+) m/z 406.3 (M+1).
실시예 85
[(2-벤조[ b ]티오펜-2-일-7-히드록시-티아졸로[4,5- c ]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 2-벤조[ b ]티오펜-2-일-4-{[(2,4-디메톡시-벤질)-에톡시카르보닐메틸-아미노]-메틸}-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르
실험 실시예 81(c)와 유사한 조건하에서 2-브로모-4-{[(2,4-디메톡시-벤질)- 에톡시카르보닐메틸-아미노]-메틸}-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르, 실시예 81(b), 및 1-벤조티오펜-2-일-보론산으로부터 제조. MS: (+) m/z 555.4 (M+1).
b) 2-벤조[ b ]티오펜-2-일-5-(2,4-디메톡시-벤질)-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-티아졸로[4,5- c ]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
실험 실시예 81(d)와 유사한 조건하에서 2-벤조[b]티오펜-2-일-4-{[(2,4-디메톡시-벤질)-에톡시카르보닐메틸-아미노]-메틸}-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르로부터 제조. MS: (+) m/z 508.7 (M+1).
c) 2-벤조[ b ]티오펜-2-일-7-히드록시-티아졸로[4,5- c ]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
실험 실시예 81(e)와 유사한 조건하에서 2-벤조[b]티오펜-2-일-5-(2,4-디메톡시-벤질)-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르로부터 제조. MS: (+) m/z 357.3 (M+1).
d) [(2-벤조[ b ]티오펜-2-일-7-히드록시-티아졸로[4,5- c ]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산
실험 실시예 81(f)와 유사한 조건하에서 2-벤조[b]티오펜-2-일-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르로부터 제조. MS: (-) m/z 384.2 (M-1).
실시예 86
[(7-히드록시-2-퀴놀린-3-일-티아졸로[4,5- c ]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아 세트산
a) 4-{[(2,4-디메톡시-벤질)-에톡시카르보닐메틸-아미노]-메틸}-2-퀴놀린-3-일-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르
실험 실시예 81(c)와 유사한 조건하에서 2-브로모-4-{[(2,4-디메톡시-벤질)-에톡시카르보닐메틸-아미노]-메틸}-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르, 실시예 81(b), 및 3-퀴놀리닐보론산으로부터 제조. MS: (+) m/z 550.4 (M+1).
b) 5-(2,4-디메톡시-벤질)-7-옥소-2-퀴놀린-3-일-4,5,6,7-테트라히드로-티아졸로[4,5- c ]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
실험 실시예 81(d)와 유사한 조건하에서 4-{[(2,4-디메톡시-벤질)-에톡시카르보닐메틸-아미노]-메틸}-2-퀴놀린-3-일-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르로부터 제조. MS: (+) m/z 504.3 (M+1).
c) 7-히드록시-2-퀴놀린-3-일-티아졸로[4,5- c ]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
실험 실시예 81(e)와 유사한 조건하에서 5-(2,4-디메톡시-벤질)-7-옥소-2-퀴놀린-3-일-4,5,6,7-테트라히드로-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르로부터 제조. MS: (+) m/z 352.3 (M+1).
d) [(7-히드록시-2-퀴놀린-3-일-티아졸로[4,5- c ]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산
실험 실시예 81(f)와 유사한 조건하에서 7-히드록시-2-퀴놀린-3-일-티아졸 로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르로부터 제조. MS: (-) m/z 379.3 (M-1).
실시예 87
[(2-벤조푸란-2-일-7-히드록시-티아졸로[4,5- c ]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 2-벤조푸란-2-일-4-{[(2,4-디메톡시-벤질)-에톡시카르보닐메틸-아미노]-메틸}-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르
실험 실시예 81(c)와 유사한 조건하에서 2-브로모-4-{[(2,4-디메톡시-벤질)-에톡시카르보닐메틸-아미노]-메틸}-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르, 실시예 81(b), 및 1-벤조푸란-2-일-보론산으로부터 제조. MS: (+) m/z 539.4 (M+1).
b) 2-벤조푸란-2-일-5-(2,4-디메톡시-벤질)-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-티아졸로[4,5- c ]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
실험 실시예 81(d)와 유사한 조건하에서 2-벤조푸란-2-일-4-{[(2,4-디메톡시-벤질)-에톡시카르보닐메틸-아미노]-메틸}-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르로부터 제조. MS: (+) m/z 493.3 (M+1).
c) 2-벤조푸란-2-일-7-히드록시-티아졸로[4,5- c ]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
실험 실시예 81(e)와 유사한 조건하에서 2-벤조푸란-2-일-5-(2,4-디메톡시- 벤질)-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르로부터 제조. MS: (+) m/z 341.3 (M+1).
d) [(2-벤조푸란-2-일-7-히드록시-티아졸로[4,5- c ]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산
실험 실시예 81(f)와 유사한 조건하에서 2-벤조푸란-2-일-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르로부터 제조. MS: (-) m/z 368.2 (M-1).
실시예 88
[(2-디벤조푸란-4-일-7-히드록시-티아졸로[4,5- c ]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 2-디벤조푸란-4-일-4-{[(2,4-디메톡시-벤질)-에톡시카르보닐메틸-아미노]-메틸}-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르
실험 실시예 81(c)와 유사한 조건하에서 2-브로모-4-{[(2,4-디메톡시-벤질)-에톡시카르보닐메틸-아미노]-메틸}-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르, 실시예 81(b), 및 디벤조[b,d]푸란-4-일-보론산으로부터 제조. MS: (+) m/z 589.4 (M+1).
b) 2-디벤조푸란-4-일-5-(2,4-디메톡시-벤질)-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-티아졸로[4,5- c ]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
실험 실시예 81(d)와 유사한 조건하에서 2-디벤조푸란-4-일-4-{[(2,4-디메톡 시-벤질)-에톡시카르보닐메틸-아미노]-메틸}-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르로부터 제조. MS: (+) m/z 543.3 (M+1).
c) 2-디벤조푸란-4-일-7-히드록시-티아졸로[4,5- c ]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
실험 실시예 81(e)와 유사한 조건하에서 2-디벤조푸란-4-일-5-(2,4-디메톡시-벤질)-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르로부터 제조. MS: (+) m/z 391.3 (M+1).
d) [(2-디벤조푸란-4-일-7-히드록시-티아졸로[4,5- c ]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산
실험 실시예 81(f)와 유사한 조건하에서 2-디벤조푸란-4-일-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르로부터 제조. MS: (-) m/z 323.4 (M-1).
실시예 89
{[2-(2,3-디히드로-벤조푸란-5-일)-7-히드록시-티아졸로[4,5- c ]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 2-(2,3-디히드로-벤조푸란-5-일)-4-{[(2,4-디메톡시-벤질)-에톡시카르보닐메틸-아미노]-메틸}-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르
실험 실시예 81(c)와 유사한 조건하에서 2-브로모-4-{[(2,4-디메톡시-벤질)- 에톡시카르보닐메틸-아미노]-메틸}-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르, 실시예 81(b), 및 2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일-보론산으로부터 제조. MS: (+) m/z 541.4 (M+1).
b) 2-(2,3-디히드로-벤조푸란-5-일)-5-(2,4-디메톡시-벤질)-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-티아졸로[4,5- c ]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
실험 실시예 81(d)와 유사한 조건하에서 2-(2,3-디히드로-벤조푸란-5-일)-4-{[(2,4-디메톡시-벤질)-에톡시카르보닐메틸-아미노]-메틸}-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르로부터 제조. MS: (+) m/z 495.3 (M+1).
c) 2-(2,3-디히드로-벤조푸란-5-일)-7-히드록시-티아졸로[4,5- c ]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
실험 실시예 81(e)와 유사한 조건하에서 2-(2,3-디히드로-벤조푸란-5-일)-5-(2,4-디메톡시-벤질)-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르로부터 제조. MS: (+) m/z 343.3 (M+1).
d) {[2-(2,3-디히드로-벤조푸란-5-일)-7-히드록시-티아졸로[4,5- c ]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산
실험 실시예 81(f)와 유사한 조건하에서 2-(2,3-디히드로-벤조푸란-5-일)-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르로부터 제조. MS: (-) m/z 370.3 (M-1).
실시예 90
[(7-히드록시-2-피리미딘-5-일-티아졸로[4,5- c ]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 4-{[(2,4-디메톡시-벤질)-에톡시카르보닐메틸-아미노]-메틸}-2-피리미딘-5-일-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르
실험 실시예 81(c)와 유사한 조건하에서 2-브로모-4-{[(2,4-디메톡시-벤질)-에톡시카르보닐메틸-아미노]-메틸}-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르, 실시예 81(b), 및 피리미딘-5-보론산으로부터 제조. MS: (+) m/z 501.4 (M+1).
b) 5-(2,4-디메톡시-벤질)-7-옥소-2-피리미딘-5-일-4,5,6,7-테트라히드로-티아졸로[4,5- c ]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
실험 실시예 81(d)와 유사한 조건하에서 4-{[(2,4-디메톡시-벤질)-에톡시카르보닐메틸-아미노]-메틸}-2-피리미딘-5-일-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르로부터 제조. MS: (+) m/z 455.3 (M+1).
c) 7-히드록시-2-피리미딘-5-일-티아졸로[4,5- c ]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
실험 실시예 81(e)와 유사한 조건하에서 5-(2,4-디메톡시-벤질)-7-옥소-2-피리미딘-5-일-4,5,6,7-테트라히드로-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르로부터 제조. MS: (+) m/z 303.3 (M+1).
d) [(7-히드록시-2-피리미딘-5-일-티아졸로[4,5- c ]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산
실험 실시예 81(f)와 유사한 조건하에서 7-히드록시-2-피리미딘-5-일-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르로부터 제조. MS: (-) m/z 330.2 (M-1).
실시예 91
{[2-(1-벤질-1 H -피라졸-4-일)-7-히드록시-티아졸로[4,5- c ]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 2-(1-벤질-1 H -피라졸-4-일)-4-{[(2,4-디메톡시-벤질)-에톡시카르보닐메틸-아미노]-메틸}-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르
실험 실시예 81(c)와 유사한 조건하에서 2-브로모-4-{[(2,4-디메톡시-벤질)-에톡시카르보닐메틸-아미노]-메틸}-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르, 실시예 81(b), 및 1-벤질-1H-피라졸-4-보론산으로부터 제조. MS: (+) m/z 579.4 (M+1).
b) 2-(1-벤질-1 H -피라졸-4-일)-5-(2,4-디메톡시-벤질)-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-티아졸로[4,5- c ]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
실험 실시예 81(d)와 유사한 조건하에서 2-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-4-{[(2,4-디메톡시-벤질)-에톡시카르보닐메틸-아미노]-메틸}-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르로부터 제조. MS: (+) m/z 533.4 (M+1).
c) 2-(1-벤질-1 H -피라졸-4-일)-7-히드록시-티아졸로[4,5- c ]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
실험 실시예 81(e)와 유사한 조건하에서 2-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-5-(2,4-디메톡시-벤질)-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르로부터 제조. MS: (+) m/z 381.3 (M+1).
d) {[2-(1-벤질-1 H -피라졸-4-일)-7-히드록시-티아졸로[4,5- c ]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산
실험 실시예 81(f)와 유사한 조건하에서 2-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르로부터 제조. MS: (-) m/z 408.3 (M-1).
실시예 92
{[2-(6-클로로-피리딘-3-일)-7-히드록시-티아졸로[4,5- c ]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 2-(6-클로로-피리딘-3-일)-4-{[(2,4-디메톡시-벤질)-에톡시카르보닐메틸-아미노]-메틸}-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르
실험 실시예 81(c)와 유사한 조건하에서 2-브로모-4-{[(2,4-디메톡시-벤질)-에톡시카르보닐메틸-아미노]-메틸}-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르, 실시예 81(b), 및 2-클로로피리딘-5-보론산으로부터 제조. MS: (+) m/z 534.3 (M+1).
b) 2-(6-클로로-피리딘-3-일)-5-(2,4-디메톡시-벤질)-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-티아졸로[4,5- c ]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
실험 실시예 81(d)와 유사한 조건하에서 2-(6-클로로-피리딘-3-일)-4-{[(2,4-디메톡시-벤질)-에톡시카르보닐메틸-아미노]-메틸}-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르로부터 제조. MS: (+) m/z 488.2 (M+1).
c) 2-(6-클로로-피리딘-3-일)-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
실험 실시예 81(e)와 유사한 조건하에서 2-(6-클로로-피리딘-3-일)-5-(2,4-디메톡시-벤질)-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르로부터 제조. MS: (+) m/z 336.3 (M+1).
d) {[2-(6-클로로-피리딘-3-일)-7-히드록시-티아졸로[4,5- c ]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산
실험 실시예 81(f)와 유사한 조건하에서 2-(6-클로로-피리딘-3-일)-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르로부터 제조. MS: (-) m/z 363.2 (M-1).
실시예 93
{[2-(6-부톡시-피리딘-3-일)-7-히드록시-티아졸로[4,5- c ]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) {[2-(6-부톡시-피리딘-3-일)-7-히드록시-티아졸로[4,5- c ]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산 메틸 에스테르
2-(6-클로로-피리딘-3-일)-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르, 실시예 92(c) (0.15 g, 0.45 mmol)를 주위 온도에서 1-부탄올 내의 1-부톡시드 나트륨의 용액 (나트륨 (45.2 mg, 1.96 mmol)을 10 mL 무수 1-부탄올에 용해하여 제조)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류한 후, 용제를 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 N, N-디메틸포름아미드 내의 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염 (94.3 mg, 0.49 mmol), 글리신 메틸 에스테르 염산염 (61.8 mg, 0.49 mmol), 염산 (10 N, 98.3 μL, 0.983 mmol), 및 4-디메틸아미노피리딘 (5.46 mg, 0.045 mmol)의 현탁물에 주위 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한 후 60 mL의 클로로포름을 첨가하였다. 유기 용액을 포화 염화암모늄 용액, 브라인, 포화 중탄산나트륨 용액, 및 브라인으로 세정하고, 건조하고 여과하고 농축하였다. 헥산 내의 0-100% 에틸 아세테이트의 구배로 실리카 겔로부터 용리하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 10.6 mg의 백색 고체를 생성하였다. MS: (+) m/z 417.3 (M+1).
b) {[2-(6-부톡시-피리딘-3-일)-7-히드록시-티아졸로[4,5- c ]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산
메탄올 (1 mL) 내의 {[2-(6-부톡시-피리딘-3-일)-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산 메틸 에스테르 (10.6 mg, 0.026 mmol)의 용액에 수산화리튬 수용액 (1N, 0.51 mL)을 주위 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1.5 h 동안 교반하였다. 용제를 증발시킨 후, 10 mL의 물을 첨가하였다. 1N 염산을 첨가하여 수용액을 pH 2-3로 조정하고 에틸 아세테이트로 2회 추 출하였다. 조합된 유기층을 건조하고 여과하고 농축하여 6.5 mg의 백색 고체를 산출하였다. MS: (+) m/z 403.3 (M+1).
실시예 94
{[7-히드록시-2-(6-페닐술파닐-피리딘-3-일)-티아졸로[4,5- c ]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 7-히드록시-2-(6-페닐술파닐-피리딘-3-일)-티아졸로[4,5- c ]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
티오페놀 내의 2-(6-클로로-피리딘-3-일)-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르, 실시예 92(c) (0.25 g, 0.75 mmol) 및 트리에틸아민 (0.21 mL, 1.49 mmol)의 현탁물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 100 mL의 클로로포름을 첨가하였다. 유기 용액을 포화 중탄산나트륨 용액 및 브라인으로 세정하고, 건조하고 여과하고, 농축하였다. 헥산 내의 0-100% 에틸 아세테이트의 구배로 실리카 겔로부터 용리하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 49.0 mg의 밝은 황색 고체를 생성하였다. MS: (+) m/z 410.3 (M+1).
b) {[7-히드록시-2-(6-페닐술파닐-피리딘-3-일)-티아졸로[4,5- c ]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산
실험 실시예 81(f)와 유사한 조건하에서 7-히드록시-2-(6-페닐술파닐-피리딘-3-일)-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르로부터 제조. MS: (-) m/z 437.2 (M-1).
실시예 95
{[2-(1-벤질- 1H -피라졸-4-일)4-시아노-7-히드록시-티아졸로[4,5- c ]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 2-(1-벤질-1 H -피라졸-4-일)-4-브로모-7-히드록시-티아졸로[4,5- c ]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
4.2 mL 벤젠 내의 2-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르, 실시예 91(c) (0.48 g, 1.26 mmol), N-브로모숙신이미드 (0.24 g, 1.32 mmol), 및 과산화벤조일 (30.5 mg, 0.126 mmol)의 현탁물을 환류 온도에서 5 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨, 브라인, 포화 염화암모늄 용액, 및 브라인으로 순차 세정하였다. 유기 용액을 건조하고 여과하고, 농축하였다. 헥산 내의 0-100% 에틸 아세테이트의 구배로 실리카 겔로부터 용리하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 0.44 g의 백색 고체를 생성하였다. MS: (+) m/z 459.2 (M+1).
b) 2-(1-벤질-1 H -피라졸-4-일)-4-시아노-7-히드록시-티아졸로[4,5- c ]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
N,N-디메틸아세트아미드 (1.1 mL) 내의 2-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-4-브로모-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르 (0.25 mg, 0.54 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (30.7 mg, 0.055 mmol), 아연 분말 (4.2 mg, 0.065 mmol), 및 시안화아연 (38.3 mg, 0.33 mmol)의 현탁물에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (24.9 mg, 0.027 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 5 h 동안 가열한 후 에틸 아세테이트 (70 mL)를 첨가하였다. 유기 용액을 포화 염화암모늄 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 농축하였다. 헥산 내에 0-100% 에틸 아세테이트의 구배로 실리카 겔로부터 용리하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 밝은 황색 고체로서 0.19 g의 표제 화합물을 생성하였다. MS: (+) m/z 406.3 (M+1).
c) {[2-(1-벤질- 1H -피라졸-4-일)4-시아노-7-히드록시-티아졸로[4,5- c ]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산
실험 실시예 81(f)와 유사한 조건하에서 2-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-4-시아노-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르로부터 제조. MS: (-) m/z 433.2 (M-1).
실시예 96
{[2,3-디클로로-7-시아노-4-히드록시-1-(3-메틸-부틸)-1 H -피롤로[2,3- c ]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 2-메틸-1 H -피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르
수산화암모늄 (28 내지 30% (HCl 적정 (NH3으로서)), 290 mL, 4.3 mol)을 클로로아세트알데히드 (50% wt 수용액, 182 mL, 1.43 mol)와 에틸 아세토아세테이트 (183 mL, 1.43 mol)의 혼합물에 0℃에서 적하 첨가하였다. 얼음 배스를 제거하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 조합된 유기층을 2N 염산 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 농축하였다. 헥산 내의 0-50% 에틸 아세테이트의 구배로 실리카 겔로부터 용리하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 황색 고체로서 73.1 g의 표제 화합물을 산출하였다. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 6.55 (2H, d, J = 2.4 Hz), 4.26 (2H, q, J = 7.4 Hz), 2.52 (3H, s), and 1.34 (3H, t, J = 7.4 Hz).
b) 2-메틸-1-(3-메틸-부틸)-1 H -피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르
124 mL의 N,N'-디메틸포름아미드 내의 2-메틸-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르 (15 g, 97.3 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (광유 내에 60% 분산물, 4.66 g, 2.80 mmol)을 첨가하였다. 그 다음 얼음 배스를 제거하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 10 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각한 후, 1-브로모-3-메틸부탄을 첨가하였다. 얼음 배스를 제거하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액 (200 mL) 및 에틸 아세테이트 (600 mL)를 첨가하여 반응물을 켄치하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조하고 여과하고 농축하였다. 헥산 내의 0-30% 에틸 아세테이트의 구 배로 실리카 겔로부터 용리하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 무색 오일로서 18.3 g의 표제 화합물을 산출하였다. MS: (+) m/z 224.4 (M+1).
c) 4, 5-디클로로-2-메틸-1-(3-메틸-부틸)-1 H -피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르
247 mL의 N,N'-디메틸포름아미드 내의 2-메틸-1-(3-메틸-부틸)-1H -피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르 (16.5 g, 73.7 mmol) 및 N-클로로숙신이미드 (20.7 g, 154.7 mmol)의 용액을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 에틸 아세테이트 (800 mL)를 첨가하였다. 유기 용액을 물로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 농축하였다. 헥산 내의 0-20% 에틸 아세테이트의 구배로 실리카 겔로부터 용리하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 무색 오일로서 12.9 g의 표제 화합물을 산출하였다. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 4.28 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.86 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.51 (s, 3H), 1.74-1.42 (m, 3H), 1.35 (3H, t, J = 7.0 Hz), and 0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz).
d) 2,3-디클로로-4-히드록시-1-(3-메틸-부틸)-1 H -피롤로[2,3- c ]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
4,5-디클로로-2-메틸-1-(3-메틸-부틸)-1H -피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르 (14.3 g, 48.9 mmol), N-브로모숙신이미드 (8.93 g, 50.2 mmol), 및 과산화벤조일 (1.18 g, 4.89 mmol)을 123 mL의 벤젠에 현탁시키고 환류 온도에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액, 브라인, 포화 염화암모늄 용액, 및 브라인으로 순차 세정하였다. 유기 용제를 건조하고, 여과하고 농축하여 갈색 오일로서 18.1 g의 미정제 4, 5-디클로로-2-브로모메틸-1-(3-메틸-부틸)-1H -피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르를 산출하였다.
90 mL의 N,N'-디메틸포름아미드 내의 tert-부톡시카르보닐아미노-아세트산 에틸 에스테르 (10.4 g, 51.3 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (광유 내의 60% 분산물, 2.35 g, 58.7 mmol)을 첨가하였다. 그 다음 얼음 배스를 제거하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 10 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각한 후, 20 mL의 N,N'-디메틸포름아미드 내의 미정제 4,5-디클로로-2-브로모메틸-1-(3-메틸-부틸)-1H -피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르 (18.1 g, 48.9 mmol)를 첨가하였다. 얼음 배스를 제거하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 염화 암모늄 수용액 (200 mL) 및 에틸 아세테이트 (350 mL)를 첨가하여 반응물을 켄치하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조하고 여과하고 농축하여 흑색 오일로서 24.1 g의 미정제 2-[(tert-부톡시카르보닐-에톡시카르보닐메틸-아미노)-메틸]-4, 5-디클로로-1-(3-메틸-부틸)-1H -피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르를 산출하였다.
미정제 2-[(tert-부톡시카르보닐-에톡시카르보닐메틸-아미노)-메틸]-4, 5-디클로로-1-(3-메틸-부틸)-1H -피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르 (24.1 g, 48.9 mmol)를 110 mL의 무수 THF에 용해하고 아세톤 건조 얼음 배스에서 -78℃로 냉각하였다. THF 내의 77.0 mL의 1.0 M 칼륨 tert-부톡시드의 용액을 차가운 용액에 서서 히 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 30 min 동안, 그 다음 실온에서 10 min 동안 교반하였다. 반응물을 9.2 mL의 아세트산으로 켄치하였다. 용제를 증발시키고, 잔류물을 염화 메틸렌 (184 mL)에 용해하였다. 트리플루오로아세트산 (184 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1 h 동안 교반하였다. 용제를 증발시키고, 잔류물을 100 mL의 염화메틸렌에 용해하였다. 트리에틸아민을 용액이 염기성이 될 때까지 첨가하였다. 반응 혼합물에 공기를 밤새 통과시킨 후, 용제를 증발시켰다. 잔류물을 350 mL의 에틸 아세테이트에 용해하고, 유기 용액을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세정하고, 건조하고 여과하고 농축하였다. 헥산 내의 0-100% 에틸 아세테이트의 구배로 실리카 겔로부터 용리하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 2.23 g의 갈색 거품을 생성하였다. MS: (+) m/z 345.2 (M+1).
e) 7-브로모-2,3-디클로로-4-히드록시-1-(3-메틸-부틸)-1 H -피롤로[2,3- c ]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
50 mL의 벤젠 내의 2,3-디클로로-4-히드록시-1-(3-메틸-부틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 (2.23 g, 6.46 mmol), N-브로모숙신이미드 (1.38 g, 7.75 mmol), 및 과산화벤조일 (156 mg, 0.646 mmol)의 현탁물을 환류 온도에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨, 브라인, 포화 염화암모늄 용액, 및 브라인으로 순차 세정하였다. 유기 용액을 건조하고, 여과하고 농축하였다. 헥산 내에 0-2% 에틸 아세테이트의 구배로 실리카 겔로부터 용리하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 1.36 g의 백색 고체를 생성하였다. MS: (+) m/z 423.1 (M+1).
f) 7-시아노-2,3-디클로로-4-히드록시-1-(3-메틸-부틸)-1 H -피롤로[2,3- c ]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
N,N-디메틸아세트아미드 (8.7 mL) 내의 7-브로모-2,3-디클로로-4-히드록시-1-(3-메틸-부틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 (1.16 g, 2.74 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (228 mg, 0.411 mmol), 아연 분말 (32.1 mg, 0.493 mmol), 및 시안화아연 (290 mg, 2.47 mmol)의 혼합물에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (188 mg, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 1.5 시간 동안 가열한 후, 에틸 아세테이트 (100 mL)를 첨가하였다. 유기 용액을 포화 염화암모늄 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 농축하였다. 헥산 내의 0-30% 에틸 아세테이트의 구배로 실리카 겔로부터 용리하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 밝은 황색 고체로서 0.65 g의 표제 화합물을 생성하였다. MS: (+) m/z 370.2 (M+1).
g) {[2,3-디클로로-7-시아노-4-히드록시-1-(3-메틸-부틸)-1 H -피롤로[2,3- c ]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
7-시아노-2,3-디클로로-4-히드록시-1-(3-메틸-부틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 (80 mg, 0.22 mmol) 및 글리신 (324 mg, 4.32 mmol)을 메탄올 내의 8.64 mL의 0.5 N 메톡시드 나트륨에 현탁하였다. 반응물을 환류 온도에서 밤새 가열하고, 냉각하고 농축하였다. 잔류물을 물 (15 mL)에 용해하고, 이 용액을 pH 1~2 까지 1 N 염산으로 산성화하였다. 밝은 황색 고체로서 표제 화합물 (60 mg)을 여과에 의해 수집하였다. MS: (+) m/z 399.2 (M+1).
실시예 97
{[7-시아노-4-히드록시-1-(3-메틸-부틸)-1 H -피롤로[2,3- c ]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 7-시아노-4-히드록시-1-(3-메틸-부틸)-1 H -피롤로[2,3- c ]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
62 mL의 에틸 아세테이트 내의 7-시아노-2,3-디클로로-4-히드록시-1-(3-메틸-부틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 (0.66 g, 1.78 mmol), 실시예 96(f), 및 포름산암모늄 (2.25 g, 35.7 mmol)의 현탁물에 탄소 상의 10 wt.% 팔라듐(312 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 h 동안 환류하였다. 촉매를 여과하고, 여과액을 농축하여 0.48 g의 백색 고체를 산출하였다. MS: (+) m/z 302.3 (M+1).
b) {[7-시아노-4-히드록시-1-(3-메틸-부틸)-1 H -피롤로[2,3- c ]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
실험 실시예 96(g)와 유사한 조건하에서 7-시아노-4-히드록시-1-(3-메틸-부틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르로부터 제조. MS: (+) m/z 331.3 (M+1).
실시예 98
{[3-클로로-7-시아노-4-히드록시-1-(3-메틸-부틸)-1 H -피롤로[2,3- c ]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 4-아세톡시-7-시아노-1-(3-메틸-부틸)-1 H -피롤로[2,3- c ]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
염화메틸렌 (8 mL) 내의 7-시아노-4-히드록시-1-(3-메틸-부틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 (0.4 g, 1.33 mmol), 실시예 97(a), 및 무수 아세트산 (0.25 mL, 2.65 mmol)의 용액에 주위 온도에서 트리에틸아민 (0.37 mL, 2.65 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2.5 h 동안 교반한 후 100 mL의 염화메틸렌을 첨가하였다. 유기 용액을 80 mL의 물로 세정하고, 건조하고 여과하고 농축하였다. 헥산 내의 0-50% 에틸 아세테이트의 구배로 실리카 겔로부터 용리하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 0.44 g의 무색 오일을 생성하였다. MS: (+) m/z 344.3 (M+1).
b) 4-아세톡시-3-클로로-7-시아노-1-(3-메틸-부틸)-1 H -피롤로[2,3- c ]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
8 mL의 N,N'-디메틸포름아미드 내의 4-아세톡시-7-시아노-1-(3-메틸-부틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 (0.44 g, 1.28 mmol) 및 N-클로로숙신이미드 (0.188 g, 1.41 mmol)를 100℃에서 1 h 동안 가열하였다. 에틸 아세테이트 (100 mL)를 첨가하였다. 유기 용액을 물로 세정하고, 무수 황산나트륨 위 에서 건조하고 농축하였다. 헥산 내의 0-40% 에틸 아세테이트의 구배로 실리카 겔로부터 용리하는 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 백색 고체로서 0.27 g의 표제 화합물을 산출하였다. MS: (+) m/z 378.3 (M+1).
c) {[3-클로로-7-시아노-4-히드록시-1-(3-메틸-부틸)-1 H -피롤로[2,3- c ]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
실험 실시예 96(g)와 유사한 조건하에서 4-아세톡시-3-클로로-7-시아노-1-(3-메틸-부틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르로부터 제조. MS: (-) m/z 363.3 (M-1).
실시예 99
{[2,3-디클로로-7-시아노-1-시클로헥실메틸-4-히드록시-1 H -피롤로[2,3- c ]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 2-메틸-1-시클로헥실메틸-1 H -피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르
실험 실시예 96(b)와 유사한 조건하에서 2-메틸-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르, 실시예 96(a), 및 (브로모메틸)시클로헥산으로부터 제조. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 6.50 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.43 (1H, d, J = 3.2 Hz), 4.23 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.62 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.50 (3H, s), 1.78-0.88 (11 H, m), and 1.33 (3H, t, J = 7.0 Hz).
b) 4, 5-디클로로-2-메틸-1-시클로헥실메틸-1 H -피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르
실험 실시예 96(c)와 유사한 조건하에서 2-메틸-1-시클로헥실메틸-1H -피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르로부터 제조. MS: (+) m/z 318.3 (M+1).
c) 2,3-디클로로-4-히드록시-1-시클로헥실메틸-1 H -피롤로[2,3- c ]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
실험 실시예 96(d)와 유사한 조건하에서 4, 5-디클로로-2-메틸-1-시클로헥실메틸-1H -피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르로부터 제조. MS: (+) m/z 371.3 (M+1).
d) 7-브로모-2,3-디클로로-4-히드록시-1-시클로헥실메틸-1 H -피롤로[2,3- c ]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
실험 실시예 96(e)와 유사한 조건하에서 2,3-디클로로-4-히드록시-1-시클로헥실메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르로부터 제조. MS: (+) m/z 449.0 (M+1).
e) 7-시아노-2,3-디클로로-4-히드록시-1-시클로헥실메틸-1 H -피롤로[2,3- c ]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
실험 실시예 96(f)와 유사한 조건하에서 7-브로모-2,3-디클로로-4-히드록시-1-시클로헥실메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르로부터 제조. MS: (+) m/z 396.1 (M+1).
f) {[2,3-디클로로-7-시아노-4-히드록시-1-시클로헥실메틸-1 H -피롤로[2,3- c ] 피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
실험 실시예 96(g)와 유사한 조건하에서 7-시아노-2,3-디클로로-4-히드록시-1-시클로헥실메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르로부터 제조. MS: (+) m/z 425.1 (M+1).
실시예 100
{[7-시아노-4-히드록시-1-시클로헥실메틸-1 H -피롤로[2,3- c ]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 7-시아노-4-히드록시-1-시클로헥실메틸-1 H -피롤로[2,3- c ]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
실험 실시예 97(a)와 유사한 조건하에서 7-시아노-2,3-디클로로-4-히드록시-1-시클로헥실메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, 실시예 99(e)로부터 제조. MS: (+) m/z 328.2 (M+1).
b) {[7-시아노-4-히드록시-1-시클로헥실메틸-1 H -피롤로[2,3- c ]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
실험 실시예 96(g)와 유사한 조건하에서 7-시아노-4-히드록시-1-시클로헥실메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르로부터 제조. MS: (+) m/z 357.2 (M+1).
실시예 101
[(1-벤질-3-클로로-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 1-벤질-4-(2,2-디메틸-프로피오닐옥시)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
디클로로메탄 (5 mL) 내의 1-벤질-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 (500 mg, 1.68 mmol), 피발로일 클로라이드 (0.250 mL, 2.02 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (21 mg, 0.168 mmol) 및 트리에틸 아민 (0.468 mL, 3.36 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하고; 그 다음 반응 혼합물을 EtOAc으로 희석하고, 포화 NaCl 용액으로 세정하고, 이어서 유기상을 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 여과하고 농축하고, 잔류물을 컬럼으로 정제하여 투명한 오일로서 소망의 생성물을 제공하였다 (599 mg, 93%). 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 8.62 (s, 1 H), 7.31-7.20 (m, 6H), 6.53-6.51 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.41 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 1.47 (s, 9H), 1.41 (t, 3H, J = 7.3 Hz).
b) 1-벤질-3-클로로-4-(2,2-디메틸-프로피오닐옥시)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
사염화탄소 (2 mL) 내의 1-벤질-4-(2,2-디메틸-프로피오닐옥시)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 (67 mg, 0.176 mmol), NCS (28 mg), BzOOBz (2.3 mg)의 혼합물을 1 h 동안 환류하고; 그 다음 냉각하고, 용제를 제거하고 잔류물을 컬럼으로 정제하여 소망의 생성물 (67 mg)을 제공하였다. 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 8.63 (s, 1H), 7.4-7.2 (m, 6H), 5.35 (s, 2H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz), 1.46 (s, 9H), 1.41 (t, 3H, J = 7.1 Hz).
c) [(1-벤질-3-클로로-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산
1-벤질-3-클로로-4-(2,2-디메틸-프로피오닐옥시)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 (65 mg) 및 NaOMe/HOMe (0.94 mL, 0.5 M)의 혼합물을 1 h 동안 환류하고; 그 다음 냉각하고 EtOAc와 희석된 HCl 용액으로 분할하고, 유기상을 sat. NaCl 용액으로 세정하고, 황산나트륨 위에서 건조한 다음 여과하고 농축하여 잔류물을 제공하였으며, 이것을 글리신 (236 mg) 및 NaOMe/HOMe (4.71 mL)으로 밤새 환류하고; 이어서 용제를 제거하고 잔류물을 MTBE (메틸 tert-부틸 에테르)와 물로 분할하고, 그 다음 수성상을 2 M HCl로 pH = 1-2까지 산성화하고, 얼음/물에서 냉각한 후 고체를 여과에 의해 수집하고, 그 다음 고체를 동결 건조하여 표제 화합물 (27 mg)을 제공하였다. ESI (m/z): 360 (M+H)+.
실시예 102
[(4-히드록시-9-메틸-9H-베타-카르볼린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 1,2-디메틸-1H-인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르
DMF (25 mL) 내의 2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르 (5.197 g, Suzuki et al. (1984) Synthesis (Stuttgart) 7:616-617에 따라 제조), MeI (2.07 mL)의 얼음-물 배스 냉각 용액에 질소 가스 기류하에서 NaH (1.33 g, 광유 내의 60% 순도)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 10 min 동안, 실온에서 20 min 동안 교반한 다음 희석된 HCl 용액으로 켄치하고, 얼음/물로 ~200 mL의 체적이 되도록 희석하고; 혼합물을 얼음/물 배스로 냉각하고, 고체를 여과에 의해 수집하고 물로 세정하고 고압하에서 건조하여 황색 고체로서 소망의 미정제 생성물 (5.87 g)을 제공하였다. 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 8.14-8.0 (m, 1H), 7.3-7.1 (m, 3H), 4.38 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.69 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 1.45 (t, 3H, J = 7.1 Hz).
b) 5,7-디브로모-2-브로모메틸-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르
1,2-디메틸-1H-인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르, NBS 및 BzOOBz으로부터 실시예 3 (a)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물: 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 8.35 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.41 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.75 (s, 3H), 1.46 (t, 3H, J = 7.0 Hz).
c) 5,7-디브로모-2-[(tert-부톡시카르보닐-에톡시카르보닐메틸-아미노)-메틸]-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르
5,7-디브로모-2-브로모메틸-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르 및 tert-부톡시카르보닐아미노-아세트산 에틸 에스테르로부터 실시예 1(c)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 8.36 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.4-3.79 (m, 8H), 1.6-1.0 (m, 15H).
d) 6,8-디브로모-4-히드록시-9-메틸-9H-베타-카르볼린-3-카르복실산 에틸 에스테르
5,7-디브로모-2-[(tert-부톡시카르보닐-에톡시카르보닐메틸-아미노)-메틸]-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르로부터 실시예 1(d)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물: 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 11.6 (br, s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 4.43 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.01 (s, 3H), 1.39 (t, 3H, J = 7.1 Hz).
e) 4-히드록시-9-메틸-9H-베타-카르볼린-3-카르복실산 에틸 에스테르
6,8-디브로모-4-히드록시-9-메틸-9H-베타-카르볼린-3-카르복실산 에틸 에스테르, 포름산암모늄 및 Pd/C으로부터 실시예 6 (a)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물: 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 11.71 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.41 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.64-7.24 (m, 3H), 4.56 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.97 (s, 3H), 1.52 (t, 3H, J = 7.1 Hz).
f) [(4-히드록시-9-메틸-9H-베타-카르볼린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
4-히드록시-9-메틸-9H-베타-카르볼린-3-카르복실산 에틸 에스테르로부터 실시예 1 (e)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 300 (M+H) +.
실시예 103
[(4-히드록시-1,9-디메틸-9H-베타-카르볼린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 1-브로모-4-히드록시-9-메틸-9H-베타-카르볼린-3-카르복실산 에틸 에스테르
사염화탄소 (20 mL) 내의 4-히드록시-9-메틸-9H-베타-카르볼린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (511 mg), NBS (354 mg), 및 BzOOBz (12.7 mg)의 혼합물을 25 min 동안 환류하고; 그 다음 냉각하고 용제를 제거하고, 잔류물을 컬럼으로 정제하여 표제 화합물 (773 mg)을 제공하였다. ESI MS (m/z): 349 (M+H) +.
b) 4-히드록시-1,9-디메틸-9H-베타-카르볼린-3-카르복실산 에틸 에스테르
DMF (2 mL) 내의 1-브로모-4-히드록시-9-메틸-9H-베타-카르볼린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (197 mg), 테트라메틸주석 (0.094 mL), 및 Pd(PPh3)2Cl2 (20 mg)의 혼합물을 120℃에서 45 min 동안 가열하였다. 그 다음 반응물을 EtOAc과 물로 분할하고, 이어서 유기상을 sat. NaCl 용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조한 다음 여과하고 농축하고; 잔류물을 컬럼으로 정제하여 표제 화합물 (118 mg)을 제공하였다. ESI MS (m/z): 285 (M+H) +.
c) [(4-히드록시-1,9-디메틸-9H-베타-카르볼린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
4-히드록시-1,9-디메틸-9H-베타-카르볼린-3-카르복실산 에틸 에스테르로부터 실시예 1(e)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 314 (M+H) +.
실시예 104
[(4-히드록시-9-메틸-1-페닐-9H-베타-카르볼린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 4-히드록시-9-메틸-1-페닐-9H-b-카르볼린-3-카르복실산 에틸 에스테르
DMF (1.5 mL) 내의 1-브로모-4-히드록시-9-메틸-9H-베타-카르볼린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (150 mg), 트리부틸 페닐 주석 (0.169 mL), 및 Pd(PPh3)2Cl2 (15 mg)의 혼합물을 120℃에서 41 min 동안 가열하였다. 그 다음 반응물을 EtOAc과 물로 분할하고, 이어서 유기상을 sat. NaCl 용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조한 다음 여과하고, 농축하고; 잔류물을 컬럼으로 정제하여 표제 화합물 (94 mg)을 제공하였다. ESI MS (m/z): 347 (M+H) +.
b) [(4-히드록시-9-메틸-1-페닐-9H-베타-카르볼린-3-카르보닐)-아미노]-아세 트산
4-히드록시-9-메틸-1-페닐-9H-b-카르볼린-3-카르복실산 에틸 에스테르로부터 실시예 1(e)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 376 (M+H) +.
실시예 105
[(1-시아노-4-히드록시-9-메틸-9H-베타-카르볼린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 1-시아노-4-히드록시-9-메틸-9H-베타-카르볼린-3-카르복실산 에틸 에스테르
NMP (N-메틸 2-피롤리디논, 2 mL) 내의 1-브로모-4-히드록시-9-메틸-9H-베타-카르볼린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (256 mg), CuCN (132 mg)의 혼합물을 120℃에서 67 min 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc와 희석된 수산화암모늄 용액의 교반 혼합물에 넣은 다음 conc. HCl으로 산성화하고; 그 후 유기상을 수성으로부터 분리하고 sat. NaCl 용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고, 여과하고 농축하고; 잔류물을 컬럼으로 정제하여 소망의 생성물 (84 mg)을 제공하였다. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 296 (M+H) +.
b) [(1-시아노-4-히드록시-9-메틸-9H-베타-카르볼린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
1-시아노-4-히드록시-9-메틸-9H-베타-카르볼린-3-카르복실산 에틸 에스테르로부터 실시예 1(e)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 325 (M+H) +.
실시예 106
{[3-브로모-7-시아노-2-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 3,7-디브로모-2-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
3-브로모-2-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르로부터 실시예 103(a)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 533 (M+H) +.
b) 3-브로모-7-시아노-2-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
3,7-디브로모-2-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르로부터 실시예 105(a)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 480 (M+H) +.
c) {[3-브로모-7-시아노-2-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤 로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
3-브로모-7-시아노-2-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르로부터 실시예 1(e)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 509 (M+H) +.
실시예 107
{[7-시아노-2-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 7-시아노-2-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
3-브로모-7-시아노-2-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, 포름산암모늄 및 Pd/C로부터 실시예 6(a)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 402 (M+H) +.
b) {[7-시아노-2-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
7-시아노-2-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르로부터 실시예 1(e)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 431 (M+H) +.
실시예 108
[(4-히드록시-5-페닐-5H-피리도[4,3-b]인돌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 3-메틸-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르)
EtOH (200 mL) 내의 페닐 히드라진 (8.92 g), 2-옥소-부티르산 (10.11 g), TsOH 일수화물 (47.1 g)의 혼합물을 밤새 환류한 다음 냉각하고, 고체를 여과하고 EtOH으로 간단히 세정하고, 모든 액체를 조합하고 농축하여 잔류물을 제공하였으며, 이어서 이것을 EtOAc와 물로 분할하고, 유기상을 sat. NaHCO3 용액 및 sat. NaCl 용액으로 각각 세정한 다음, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고, 여과하고 농축하고, 결정화하여 생성물 (15.6 g)을 제공하였다. 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 8.65 (br, s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.40-7.10 (m, 3H), 4.40 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 2.61 (s, 3H), 1.43 (t, 3H, J = 7.1 Hz).
b) 3-메틸-1-페닐-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르
3-메틸-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르, 요오드벤젠, CuI, N,N'-디메틸에틸렌디아민, 및 인산 칼륨으로부터 실시예 1(a)의 것과 유사하게 제조. 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.7-7.0 (m, 9H), 4.15 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 2.67 (s, 3H), 1.10 (t, 3H, J = 7.1 Hz).
c) 4-히드록시-5-페닐-5H-피리도[4,3-b]인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르
사염화탄소 (20 mL) 내의 3-메틸-1-페닐-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (1.708 g), NBS (2.17 g), 및 BzOOBz (60 mg)의 혼합물을 2 h 동안 환류하고; 그 다음 혼합물을 냉각하고, 고체를 여과하고, 여과액을 농축하여 중간체 브롬화물을 제공하였다(1.263 g).
상기 중간체 브롬화물 (1.263 g)을 실시예 1(c)에서의 반응과 유사하게 tert-부톡시카르보닐아미노-아세트산 에틸 에스테르 (586 mg) 및 NaH (150 mg, 광유 내 60% 순도)와 반응시켜서 중간체를 제공하였다 (1.291 g).
그 다음 실시예 1(d)의 것과 유사한 조건으로 이 중간체를 고리화 (KOtBu), Boc-제거 (TFA) 및 공기 매개 방향족화를 행하여 표제 생성물을 제공하였다. 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 11.37 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.60-7.20 (m, 8H), 4.54 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 1.50 (t, 3H, J = 7.0 Hz).
d) [(4-히드록시-5-페닐-5H-피리도[4,3-b]인돌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
4-히드록시-5-페닐-5H-피리도[4,3-b]인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르로부터 실시예 1(e)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 362 (M+H) +.
실시예 109
[(1-시아노-4-히드록시-5-페닐-5H-피리도[4,3-b]인돌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 1-브로모-4-히드록시-5-페닐-5H-피리도[4,3-b]인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르
4-히드록시-5-페닐-5H-피리도[4,3-b]인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르, NBS 및 BzOOBz로부터 실시예 103(a)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 411 (M+H) +.
b) 1-시아노-4-히드록시-5-페닐-5H-피리도[4,3-b]인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르
1-브로모-4-히드록시-5-페닐-5H-피리도[4,3-b]인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르 및 CuCN로부터 실시예 105(a)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 358 (M+H) +.
c) [(1-시아노-4-히드록시-5-페닐-5H-피리도[4,3-b]인돌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
1-시아노-4-히드록시-5-페닐-5H-피리도[4,3-b]인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르, 글리신 및 NaOMe/HOMe로부터 실시예 1(e)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 385 (M-1) -.
실시예 110
[(4-히드록시-1-메틸-5-페닐-5H-피리도[4,3-b]인돌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 4-히드록시-1-메틸-5-페닐-5H-피리도[4,3-b]인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르
1-브로모-4-히드록시-5-페닐-5H-피리도[4,3-b]인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르, 테트라메틸주석, 및 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 디클로라이드 (Pd(PPh3)2Cl2)로부터 실시예 103(b)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 347 (M+H) +.
b) [(4-히드록시-1-메틸-5-페닐-5H-피리도[4,3-b]인돌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
4-히드록시-1-메틸-5-페닐-5H-피리도[4,3-b]인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르, 글리신 및 NaOMe/HOMe로부터 실시예 1(e)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 376 (M+H) +.
실시예 111
[(1-벤질-3-클로로-7-시아노-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 1-벤질-3-클로로-7-시아노-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
DMA (1.5 mL) 내의 1-벤질-3,7-디클로로-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 (155 mg), Zn(CN)2 (30 mg), Zn 분말 (3.3 mg), Pd2(dba)3 (19.4 mg), dppf (23.5 mg)의 혼합물을 120℃에서 90 min 동안 가열하고; 그 다음 혼합물을 EtOAc과 물로 분할하고, 유기상을 sat. NaCl 용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고, 여과하고 농축하여 잔류물을 제공하였으며, 이것을 컬럼으로 정제하여 소망의 표제 화합물 (100 mg)을 제공하였다. 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 12.16 (s, 1H), 7.4-7.1 (m, 6H), 5.71 (s, 2H), 4.53 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 1.49 (t, 3H, J = 7.1 Hz).
b) [(1-벤질-3-클로로-7-시아노-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산
1-벤질-3-클로로-7-시아노-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, 글리신 및 NaOMe/HOMe로부터 실시예 1(e)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 385 (M+H) +.
실시예 112
{[3-시아노-2-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 3-시아노-2-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
DMA (1 mL) 내의 3-브로모-2-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 (200 mg), Zn(CN)2 (31 mg), Zn 분말 (3.5 mg), Pd2(dba)3 (20 mg), dppf (24.4 mg)의 혼합물을 120℃에서 145 min 동안 가열하고; 그 다음 혼합물을 EtOAc과 물로 분할하고, 유기상을 sat. NaCl 용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고, 여과하고 농축하여 잔류물을 제공하였으며, 이것을 컬럼으로 정제하여 소망의 표제 화합물 (83 mg)을 제공하였다. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 402 (M+H) +.
b) {[3-시아노-2-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
3-시아노-2-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, 글리신 및 NaOMe/HOMe로부터 실시예 1(e)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 431 (M+H) +.
실시예 113
{[3-시아노-2-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-7-메틸-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 7-브로모-3-시아노-2-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
3-시아노-2-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, NBS 및 BzOOBz로부터 실시예 103(a)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 480 (M+H) +.
b) 3-시아노-2-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-7-메틸-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
7-브로모-3-시아노-2-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, 테트라메틸 주석, 및 Pd(PPh3)2Cl2로부터 실시예 103(b)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 416 (M+H) +.
c) {[3-시아노-2-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-7-메틸-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
3-시아노-2-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-7-메틸-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, 글리신 및 NaOMe/HOMe로부터 실시예 1(e)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 445 (M+H) +.
실시예 114
{[3,7-디시아노-2-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 3,7-디시아노-2-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
7-브로모-3-시아노-2-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 및 CuCN로부터 실시예 105(a)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 427 (M+H) +.
b) {[3,7-디시아노-2-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
3,7-디시아노-2-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, 글리신 및 NaOMe/HOMe로부터 실시예 1(e)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 454 (M-1)-.
실시예 115
[(7-시아노-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노] -아세트산
a) 2,3,7-트리브로모-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
2,3-디브로모-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, NBS 및 BzOOBz로부터 실시예 103(a)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 517 (M+H) +.
b) 2,3-디브로모-7-시아노-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
2,3,7-트리브로모-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 및 CuCN로부터 실시예 105(a)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 464 (M+H) +.
c) 7-시아노-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
2,3-디브로모-7-시아노-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, 포름산암모늄 및 Pd/C로부터 실시예 6(a)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 308 (M+H) +.
d) [(7-시아노-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산
7-시아노-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, 글리신 및 NaOMe/HOMe로부터 실시예 1(e)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 337 (M+H) +.
실시예 116
[(3-클로로-7-시아노-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 3,7-디클로로-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, NCS 및 BzOOBz로부터 실시예 25(a)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 11.76 (s, 1H), 7.6-7.2 (m, 6HH0, 4.51 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 1.47 (t, 3H, J = 7.0 Hz).
b) 3-클로로-7-시아노-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
3,7-디클로로-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, Zn(CN)2, Zn dust, Pd2(dba)3, 및 dppf로부터 실시예 111(a)의 것과 유사 하게 제조. 표제 화합물, 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 12.22 (s, 1H), 7.59-7.40 (m, 5H), 7.33 (s, 1H), 4.54 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 1.49 (t, 3H, J = 7.1 Hz).
c) [(3-클로로-7-시아노-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산
3-클로로-7-시아노-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, 글리신 및 NaOMe/HOMe로부터 실시예 1(e)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 369 (M-1)-.
실시예 117
{[2,3-디브로모-1-(4-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 1-(4-플루오로-벤질)-2-메틸-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르
2-메틸-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르로부터 실시예 5(a)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 262 (M+H)+.
b) 4,5-디브로모-2-브로모메틸-1-(4-플루오로-벤질)-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르
CCl4 내의 1-(4-플루오로-벤질)-2-메틸-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르, NBS 및 BzOOBz로부터 실시예 5(b)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 416 (M-HBr+H)+.
c) 4,5-디브로모-2-[(tert-부톡시카르보닐-에톡시카르보닐메틸-아미노)-메틸]-1-(4-플루오로-벤질)-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르
1-4,5-디브로모-2-브로모메틸-1-(4-플루오로-벤질)-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르 및 tert-부톡시카르보닐아미노-아세트산 에틸 에스테르로부터 실시예 1(c)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 641 (M+Na+).
d) 2,3-디브로모-1-(4-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
4,5-디브로모-2-[(tert-부톡시카르보닐-에톡시카르보닐메틸-아미노)-메틸]-1-(4-플루오로-벤질)-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르로부터 실시예 1(d)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 573 (M+H+).
e) {[2,3-디브로모-1-(4-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
2,3-디브로모-1-(4-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, 글리신 및 NaOMe/HOMe로부터 실시예 1(e)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 500 (M+H).
실시예 118
[(4-히드록시-1-페네틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 2-메틸-1-페네틸-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르
DMF (100 mL) 내의 2-메틸-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르 (11.43 g) 및 (2-브로모-에틸)-벤젠 (20.20 mL)의 얼음/물 배스 냉각 용액 NaH (3.88 g, 광유 내 60% 현탁물)을 주의하여 첨가하였다. 이어서 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 얼음/물 배스로 다시 냉각하고, 또 다른 20.20 mL의 (2-브롬-에틸)-벤젠 및 3.88의 NaH을 반응물에 첨가하였으며, 이것을 다른 5 h 시간동안 교반하고; 그 다음 염화암모늄과 얼음/물의 혼합물에 넣음으로써 혼합물을 켄치하고, EtOAc으로 추출하고; EtOAc 상을 물로 2회, 포화 NaCl 용액 (1회)으로 세정한 다음, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고, 여과하고 농축하고; 잔류물을 실리카 컬럼으로 정제하여 재생된 출발 피롤 (6.31 g)을 갖는 소망의 표제 생성물 (3.30 g)을 제공하였다. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 258 (M+H) +.
b) 4-히드록시-1-페네틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
사염화탄소 (50 mL) 내의 2-메틸-1-페네틸-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스 테르 (3.30 g), NBS (6.99 g), 및 BzOOBz (157 mg)의 혼합물을 4 h 동안 환류하고; 그 다음 혼합물을 냉각하고, 고체를 여과하고, 여과액을 농축하고 컬럼으로 정제하여 중간체 브롬화물 (6.44 g)을 제공하였다.
상기 중간체 브롬화물 (1.263 g)을 tert-부톡시카르보닐아미노-아세트산 에틸 에스테르 (2.605 g) 및 NaH (667 mg, 광유 내 60% 순도)과 실시예 1(c)에서의 반응과 유사하게 반응시켜서 중간체 (7.51 g)를 제공하였다.
그 다음 실시예 1(d)에서의 것과 동일한 조건에서 이 중간체를 고리화 (KOtBu), Boc-제거 (TFA) 및 공기 매개 방향족화를 행하여 중간체 (2.93　g)를 제공하였다.
그 다음 상기 중간체 (2.93 g)를 EtOAc (50 mL) 내의 포름산암모늄 (7.89 g), 및 C 상의 Pd (666 mg, 10% Pd-C, 50% 물)로 밤새 환류하고; 그 다음 냉각하고 셀라이트의 쇼트 플러그를 통해 여과하고, 그 다음 여과액을 물로 한번 세정하고 무수 황산나트륨 위에서 건조하고, 여과하고 농축하고, 얻어진 잔류물을 컬럼으로 정제하여 표제 화합물 (1.625 g)을 제공하였다. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 311 (M+H) +.
c) [(4-히드록시-1-페네틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산
4-히드록시-1-페네틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, 글리신 및 NaOMe/HOMe로부터 실시예 1(e)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 340 (M+H) +.
실시예 119
{[2,3-디브로모-7-시아노-1-(4-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 2,3,7-트리브로모-1-(4-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
2,3-디브로모-1-(4-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, NBS 및 BzOOBz로부터 실시예 103(a)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 549 (M+H) +.
b) 2,3-디브로모-7-시아노-1-(4-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
2,3,7-트리브로모-1-(4-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 및 CuCN로부터 실시예 105(a)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 496 (M+H) +.
c) {[2,3-디브로모-7-시아노-1-(4-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
2,3-디브로모-7-시아노-1-(4-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피 리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, 글리신 및 NaOMe/HOMe로부터 실시예 1(e)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 525 (M+H) +.
실시예 120
[(3-브로모-7-시아노-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 4-아세톡시-7-시아노-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
디클로로메탄 (2 mL) 내의 7-시아노-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 (206 mg), 무수아세트산 (0.127 mL), 및 트리에틸 아민 (0.187 mL)의 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하고; 그 다음 혼합물을 농축하고, 잔류물을 컬럼으로 정제하여 표제 화합물 (201 mg)을 제공하였다. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 350 (M+H) +.
b) 4-아세톡시-3-브로모-7-시아노-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 (1317-67-A)
4-아세톡시-7-시아노-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, NBS 및 BzOOBz로부터 실시예 103(a)의 것에서 브롬화 과정과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 428 (M+H) +.
c) [(3-브로모-7-시아노-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산
4-아세톡시-3-브로모-7-시아노-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, 글리신 및 NaOMe/HOMe로부터 실시예 1(e)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 428 (M+H) +.
실시예 121
{[7-시아노-1-(4-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 7-시아노-1-(4-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
2,3-디브로모-7-시아노-1-(4-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, 포름산암모늄 및 Pd/C로부터 실시예 6(a)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 340 (M+H) +.
b) {[7-시아노-1-(4-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
7-시아노-1-(4-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, 글리신 및 NaOMe/HOMe으로부터 실시예 1(e)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 369 (M+H) +.
실시예 122
[(3-클로로-7-시아노-4-히드록시-1-페네틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 3,7-디클로로-4-히드록시-1-페네틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
4-히드록시-1-페네틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, NCS 및 BzOOBz로부터 실시예 25(a)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 379 (M+H) +.
b) 3-클로로-7-시아노-4-히드록시-1-페네틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
3,7-디클로로-4-히드록시-1-페네틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, Zn(CN)2, Zn 분말, Pd2(dba)3, 및 dppf로부터 실시예 111(a)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 370 (M+H) +.
c) [(3-클로로-7-시아노-4-히드록시-1-페네틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카 르보닐)-아미노]-아세트산
3-클로로-7-시아노-4-히드록시-1-페네틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, 글리신 및 NaOMe/HOMe로부터 실시예 1(e)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 399 (M+H) +.
실시예 123
{[2,3-디브로모-4-히드록시-1-(1(S)-페닐-에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 2-메틸-1-(1S-페닐-에틸)-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르
1S-페닐-에틸아민 (28.05 g)과 에틸 아세토아세테이트 (31 mL)의 깨끗한 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하고; 그 다음 트리에틸 아민 (64.4 mL)을 상기 혼합물에 첨가한 후, 얼음/물 배스로 냉각하고, 클로로아세트알데히드 (88.2 mL, 물 내 50wt% 용액 )을 천천히 첨가하여 내부 온도를 20℃ 이하로 유지하고; 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (50 mL)을 첨가하여 교반을 용이하게 하고; 혼합물을 다시 100℃에서 밤새 가열하였다. 어두운 혼합물을 냉각하고, EtOAc과 희석된 HCl 용액으로 분할하고, EtOAc 상을 포화 NaCl 용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 동일한 체적의 헥산을 첨가하고, 그 다음 혼합물을 실리카의 플러그를 통과시켜서 어두운 성분을 부분적으로 제거하고; 그 다음 농축하고, 잔류 물을 컬럼으로 정제하여 소망의 생성물 (7.725 g)을 제공하였다. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 258 (M+H) +.
b) 2,3-디브로모-4-히드록시-1-(1S-페닐-에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
사염화탄소 (80 mL) 내의 2-메틸-1-(1S-페닐-에틸)-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르 (7.72 g), NBS (16.02 g)와 BzOOBz (363 mg)의 혼합물을 1 h 동안 환류하고; 그 다음 혼합물을 냉각하고, 고체를 여과하고, 여과액을 농축하고 컬럼으로 정제하여 ESI MS (m/z): 493 (M+H) +인 중간체 브롬화물 (17.07 g)을 제공하였다.
상기 중간체 브롬화물 (17.07 g)을 실시예 1(c)에서의 반응과 유사하게 tert-부톡시카르보닐아미노-아세트산 에틸 에스테르 (6.10 g) 및 NaH (1.56 g, 광유 내 60% 순도)와 반응시켜서 ESI MS (m/z): 637 (M+Na) +인 중간체 (17.36 g)를 제공하였다.
그 다음 실시예 1(d)와 유사한 조건으로 이 중간체 (17.36 g)를 고리화 (KOtBu), Boc-제거 (TFA) 및 공기 매개 방향족화를 행하여 중간체 (7.375 g)를 제공하였다. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 467 (M+H) +.
c) {[2,3-디브로모-4-히드록시-1-(1(S)-페닐-에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘- 5-카르보닐]-아미노}-아세트산
2,3-디브로모-4-히드록시-1-(1S-페닐-에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, 글리신 및 NaOMe/HOMe로부터 실시예 1(e)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 496 (M+H) +.
실시예 124
{[3-클로로-7-시아노-1-(4-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 4-아세톡시-7-시아노-1-(4-플루오로-벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
7-시아노-1-(4-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, 무수 아세트산, 및 트리에틸 아민으로부터 실시예 120(a)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 382 (M+H) +.
b) 4-아세톡시-3-클로로-7-시아노-1-(4-플루오로-벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
폐쇄된 바이알 중의 MeCN (2 mL) 내의 4-아세톡시-7-시아노-1-(4-플루오로-벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 (103 mg), NCS (38 mg)의 혼합물을 90℃에서 1 h 동안 가열하였다. 그 다음 용제를 제거하고, 잔류물을 컬럼으로 정제하여 소망의 생성물 (67 mg)을 제공하였다. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 416 (M+H) +.
c) {[3-클로로-7-시아노-1-(4-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
4-아세톡시-3-클로로-7-시아노-1-(4-플루오로-벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, 글리신 및 NaOMe/HOMe으로부터 실시예 1(e)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 403 (M+H) +.
실시예 125
[(1-벤질-2,3-디클로로-7-시아노-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 1-벤질-2,3-디클로로-7-시아노-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
1-벤질-2,3,7-트리클로로-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, Zn(CN)2, Zn 분말, Pd2(dba)3, 및 dppf으로부터 실시예 111(a)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 390 (M+H) +.
b) [(1-벤질-2,3-디클로로-7-시아노-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5- 카르보닐)-아미노]-아세트산
1-벤질-2,3-디클로로-7-시아노-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, 글리신 및 NaOMe/HOMe로부터 실시예 1(e)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 419 (M+H) +.
실시예 126
{[4-히드록시-1-(1S-페닐-에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 4-히드록시-1-(1S-페닐-에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
2,3-디브로모-4-히드록시-1-(1S-페닐-에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, 포름산암모늄 및 Pd/C로부터 실시예 6(a)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 311 (M+H) +.
b) {[4-히드록시-1-(1S-페닐-에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
4-히드록시-1-(1S-페닐-에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, 글리신 및 NaOMe/HOMe로부터 실시예 1(e)의 것과 유사하게 제조. 표제 화 합물, ESI MS (m/z): 340 (M+H) +.
실시예 127
[(2,3-디클로로-7-시아노-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 2,3,7-트리클로로-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
폐쇄된 바이알 중의 MeCN (2 mL) 내의 4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 (112 mg), NCS (163 mg)의 혼합물을 ~95℃에서 밤새 가열하였다. 그 다음 용제를 제거하고, 잔류물을 컬럼으로 정제하여 소망의 생성물(101 mg)을 제공하였다. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 385 (M+H) +.
b) 2,3-디클로로-7-시아노-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
DMA (N,N-디메틸아세트아미드) 내의 2,3,7-트리클로로-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, Zn(CN)2, Zn 분말, Pd2(dba)3, 및 dppf로부터 실시예 111(a)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 376 (M+H) +.
c) [(2,3-디클로로-7-시아노-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산
2,3-디클로로-7-시아노-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, 글리신 및 NaOMe/HOMe로부터 실시예 1(e)의 것과 유사하게 제 조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 405 (M+H) +.
실시예 128
[(2,3-디클로로-7-시아노-4-히드록시-1-페네틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 2,3,7-트리클로로-4-히드록시-1-페네틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
MeCN 내의 4-히드록시-1-페네틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, 및 NCS로부터 실시예 127(a)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 413 (M+H) +.
b) 2,3-디클로로-7-시아노-4-히드록시-1-페네틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
DMA 내의 2,3,7-트리클로로-4-히드록시-1-페네틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, Zn(CN)2, Zn dust, Pd2(dba)3, 및 dppf로부터 실시예 111(a)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 404 (M+H) +.
c) [(2,3-디클로로-7-시아노-4-히드록시-1-페네틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산
2,3-디클로로-7-시아노-4-히드록시-1-페네틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, 글리신 및 NaOMe/HOMe로부터 실시예 1(e)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 433 (M+H) +.
실시예 129
{[2,3-디클로로-7-시아노-4-히드록시-1-(1S-페닐-에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 2,3,7-트리클로로-4-히드록시-1-(1S-페닐-에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
MeCN 내의 4-히드록시-1-(1S-페닐-에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, 및 NCS로부터 실시예 127(a)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 413 (M+H) +.
b) 2,3-디클로로-7-시아노-4-히드록시-1-(1S-페닐-에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
DMA 내의 2,3,7-트리클로로-4-히드록시-1-(1S-페닐-에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, Zn(CN)2, Zn 분말, Pd2(dba)3, 및 dppf로부터 실시예 111(a)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 404 (M+H) +.
c) {[2,3-디클로로-7-시아노-4-히드록시-1-(1S-페닐-에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
2,3-디클로로-7-시아노-4-히드록시-1-(1S-페닐-에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, 글리신 및 NaOMe/HOMe로부터 실시예 1(e)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 433 (M+H) +.
실시예 130
[(1-벤질-3-브로모-7-시아노-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 1-벤질-2,3,7-트리브로모-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
1-벤질-2,3-디브로모-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, NBS 및 BzOOBz로부터 실시예 103(a)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 531 (M+H) +.
b) 1-벤질-2,3-디브로모-7-시아노-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
1-벤질-2,3,7-트리브로모-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 및 CuCN로부터 실시예 105(a)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 478 (M+H) +.
c) 1-벤질-7-시아노-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
1-벤질-2,3-디브로모-7-시아노-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, 포름산암모늄 및 Pd/C로부터 실시예 6(a)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 322 (M+H) +.
d) 4-아세톡시-1-벤질-7-시아노-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
1-벤질-7-시아노-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, 무수 아세트산, 및 트리에틸아민으로부터 실시예 120(a)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 364 (M+H) +.
e) 4-아세톡시-1-벤질-3-브로모-7-시아노-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
폐쇄된 바이알 중의 MeCN (3 mL) 내의 4-아세톡시-1-벤질-7-시아노-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 (225 mg), NBS (116 mg)의 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 그 다음 용제를 제거하고, 잔류물을 컬럼으로 정제하여 소망의 생성물 (232 mg)을 제공하였다. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 442 (M+H) +.
f) [(1-벤질-3-브로모-7-시아노-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르 보닐)-아미노]-아세트산
4-아세톡시-1-벤질-3-브로모-7-시아노-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, 글리신 및 NaOMe/HOMe로부터 실시예 1(e)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 429 (M+H) +.
실시예 131
{[4-히드록시-1-(1R-페닐-에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 2,3-디브로모-4-히드록시-1-(1R-페닐-에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
1R-페닐-에틸아민, 에틸 아세토아세테이트, 클로로아세트알데히드, 및 트리에틸 아민으로부터 출발하여 2,3-디브로모-4-히드록시-1-(1S-페닐-에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르의 합성을 위해 실시예 123 단계 (a) 및 (b)에서의 반응 순서에 따라 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 467 (M+H) +.
b) 4-히드록시-1-(1R-페닐-에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
2,3-디브로모-4-히드록시-1-(1R-페닐-에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, 포름산암모늄 및 Pd/C로부터 실시예 6(a)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 311 (M+H) +.
c) {[4-히드록시-1-(1R-페닐-에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
4-히드록시-1-(1R-페닐-에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, 글리신 및 NaOMe/HOMe로부터 실시예 1(e)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 340 (M+H) +.
실시예 132
{[4-히드록시-1-(4-메톡시-벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 2,3-디브로모-4-히드록시-1-(4-메톡시-벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
2-메틸-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르, 4-메톡시벤질 브로마이드로부터 출발하여 2,3-디브로모-1-(4-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르의 합성을 위해 실시예 117 단계 (a), (b), (c) 및 (d)에서의 반응 순서에 따라 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 483 (M+H) +.
b) {[2,3-디브로모-4-히드록시-1-(4-메톡시-벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘- 5-카르보닐]-아미노}-아세트산
2,3-디브로모-4-히드록시-1-(4-메톡시-벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, 글리신 및 NaOMe/HOMe로부터 실시예 1(e)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 512 (M+H) +.
c) {[4-히드록시-1-(4-메톡시-벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
{[2,3-디브로모-4-히드록시-1-(4-메톡시-벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, 포름산암모늄 및 Pd/C로부터 실시예 6(a)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 356 (M+H) +.
실시예 133
{[7-시아노-4-히드록시-1-(4-메톡시-벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 2,3,7-트리브로모-4-히드록시-1-(4-메톡시-벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
MeCN (30 mL) 내의 2,3-디브로모-4-히드록시-1-(4-메톡시-벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 (4.05 g), 및 NBS (1.61 g)의 혼합물을 10 min 동안 환류하고, 그 다음 반응 혼합물을 얼음/물 배스로 냉각하고, 침전 물을 소망의 생성물 (1.418 g)로서 수집하였다. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 583 (M+H) +.
b) 2,3-디브로모-7-시아노-4-히드록시-1-(4-메톡시-벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
2,3,7-트리브로모-4-히드록시-1-(4-메톡시-벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 및 CuCN로부터 실시예 105(a)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 530 (M+H) +.
c) 7-시아노-4-히드록시-1-(4-메톡시-벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
2,3-디브로모-7-시아노-4-히드록시-1-(4-메톡시-벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, 포름산암모늄 및 Pd/C로부터 실시예 6(a)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 352 (M+H) +.
d) {[7-시아노-4-히드록시-1-(4-메톡시-벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
7-시아노-4-히드록시-1-(4-메톡시-벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, 글리신 및 NaOMe/HOMe로부터 실시예 1(e)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 381 (M+H) +.
실시예 134
[(1-벤질-7-시아노-4-히드록시-3-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 4-아세톡시-1-벤질-7-시아노-3-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
4-아세톡시-1-벤질-3-브로모-7-시아노-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, 테트라메틸 주석, 및 Pd(PPh3)2Cl2로부터 실시예 103(b)에서의 Stille 메틸화 단계와 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 378 (M+H) +.
b) [(1-벤질-7-시아노-4-히드록시-3-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산
4-아세톡시-1-벤질-7-시아노-3-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, 글리신 및 NaOMe/HOMe로부터 실시예 1(e)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 365 (M+H) +.
실시예 135
{[2,3-디클로로-7-시아노-4-히드록시-1-(4-메톡시-벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 2,3-디클로로-7-시아노-4-히드록시-1-(4-메톡시-벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
MeCN (3 mL) 내의 7-시아노-4-히드록시-1-(4-메톡시-벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 (123 mg), 및 NCS (98 mg)의 혼합물을 1 h 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 용제를 제거하고, 잔류물을 컬럼으로 정제하여 소망의 생성물 (105 mg)을 제조하였다. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 420 (M+H) +.
b) {[2,3-디클로로-7-시아노-4-히드록시-1-(4-메톡시-벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
2,3-디클로로-7-시아노-4-히드록시-1-(4-메톡시-벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, 글리신 및 NaOMe/HOMe로부터 실시예 1(e)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 449 (M+H) +.
실시예 136
{[2,3-디클로로-7-시아노-4-히드록시-1-(1R-페닐-에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
4-히드록시-1-(1R-페닐-에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르로부터 출발하여 광학 이성질체: {[2,3-디클로로-7-시아노-4-히드록시-1- (1S-페닐-에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산의 합성을 위해 실시예 129 단계 (a), (b), 및 (c)에서의 반응 순서에 따라 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 433 (M+H) +.
실시예 137
{[3-클로로-7-시아노-4-히드록시-1-(4-메톡시-벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 4-아세톡시-7-시아노-1-(4-메톡시-벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
7-시아노-4-히드록시-1-(4-메톡시-벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, 무수 아세트산, 및 트리에틸아민으로부터 실시예 120(a)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 394 (M+H) +.
b) 4-아세톡시-3-클로로-7-시아노-1-(4-메톡시-벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
MeCN 내의 4-아세톡시-7-시아노-1-(4-메톡시-벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 및 NCS로부터 실시예 124(b)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 428 (M+H) +.
c) {[3-클로로-7-시아노-4-히드록시-1-(4-메톡시-벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피 리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
4-아세톡시-3-클로로-7-시아노-1-(4-메톡시-벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, 글리신 및 NaOMe/HOMe로부터 실시예 1(e)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 415 (M+H) +.
실시예 138
{[7-시아노-4-히드록시-1-(4-메톡시-페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 1-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르
2-브로모아세트알데히드 (18.212 g의 2-브로모아세트알데히드 디에틸 아세탈과 25.63 g의 옥살산 2수화물을 가열하여 증류액으로부터 제조, 상세는 미국 특허 4,087,539 참조)를 에탄올 (100 mL) 내의 에틸 아세토아세테이트 나트륨염 (9.84 g)의 얼음/물 배스 냉각 혼합물에 주의하여 첨가하고; 첨가 후, 혼합물을 rt에서 1 h 동안 교반하고 파라-아니시딘 (9.56 g)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 오일 배스에서 1 h 동안 순차 교반하였다. 그 다음, 반응물을 냉각하고, 용제를 제거하고, 잔류물을 EtOAc과 1 M HCl 수용액으로 분할하고; 유기상을 물, sat. NaCl 용액으로 순차 세정하고 무수 황산나트륨 위에서 건조하고, 여과하고 농축하고; 얻어진 잔류물을 컬럼-정제하여 소망의 생성물 (8.08 g)을 제공하였다. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 260 (M+H) +.
b) 2,3-디브로모-4-히드록시-1-(4-메톡시-페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
1-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르로부터 출발하여 2,3-디브로모-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르의 합성을 위해 실시예 3 단계 (a), (b), 및 (c)에서의 반응 순서에 따라 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 469 (M+H) +.
c) 2,3,7-트리브로모-4-히드록시-1-(4-메톡시-페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
MeCN 내의 2,3-디브로모-4-히드록시-1-(4-메톡시-페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 및 NBS로부터 실시예 133(a)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 547 (M+H) +.
d) 2,3-디브로모-7-시아노-4-히드록시-1-(4-메톡시-페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
2,3,7-트리브로모-4-히드록시-1-(4-메톡시-페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 및 CuCN로부터 실시예 105(a)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 494 (M+H) +.
e) 7-시아노-4-히드록시-1-(4-메톡시-벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르 복실산 에틸 에스테르
2,3-디브로모-7-시아노-4-히드록시-1-(4-메톡시-페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, 포름산암모늄 및 Pd/C로부터 실시예 6(a)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 338 (M+H) +.
f) {[7-시아노-4-히드록시-1-(4-메톡시-페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
7-시아노-4-히드록시-1-(4-메톡시-벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, 글리신 및 NaOMe/HOMe로부터 실시예 1(e)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 367 (M+H) +.
실시예 139
{[2,3-디클로로-7-시아노-4-히드록시-1-(4-메톡시-페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 2,3-디클로로-7-시아노-4-히드록시-1-(4-메톡시-페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
MeCN 내의 7-시아노-4-히드록시-1-(4-메톡시-벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 및 NCS로부터 실시예 135(a)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 406 (M+H) +.
b) {[2,3-디클로로-7-시아노-4-히드록시-1-(4-메톡시-페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
2,3-디클로로-7-시아노-4-히드록시-1-(4-메톡시-페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, 글리신 및 NaOMe/HOMe로부터 실시예 1(e)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 435 (M+H) +.
실시예 140
{[3-클로로-7-시아노-4-히드록시-1-(4-메톡시-페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 4-아세톡시-7-시아노-1-(4-메톡시-페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
7-시아노-4-히드록시-1-(4-메톡시-벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, 무수 아세트산, 및 트리에틸 아민으로부터 실시예 120(a)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 380 (M+H) +.
b) 4-아세톡시-3-클로로-7-시아노-1-(4-메톡시-페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
MeCN 내의 4-아세톡시-7-시아노-1-(4-메톡시-페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 및 NCS로부터 실시예 124(b)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 414 (M+H) +.
c) {[3-클로로-7-시아노-4-히드록시-1-(4-메톡시-페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
4-아세톡시-3-클로로-7-시아노-1-(4-메톡시-페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, 글리신 및 NaOMe/HOMe로부터 실시예 1(e)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 401 (M+H) +.
실시예 141
{[1-(4-플루오로-벤질)-4-히드록시-2,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 4-아세톡시-2,3-디브로모-1-(4-플루오로-벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
2,3-디브로모-1-(4-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, 무수 아세트산, 및 트리에틸 아민으로부터 실시예 120(a)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 513 (M+H) +.
b) 4-아세톡시-1-(4-플루오로-벤질)-2,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
4-아세톡시-2,3-디브로모-1-(4-플루오로-벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카 르복실산 에틸 에스테르, 테트라메틸주석 및 Pd(PPh3)2Cl2로부터 실시예 19(b)의 것과 유사하게 제조 표제 화합물, ESI MS (m/z): 385 (M+H) +.
c) {[1-(4-플루오로-벤질)-4-히드록시-2,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
4-아세톡시-1-(4-플루오로-벤질)-2,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, 글리신 및 NaOMe/HOMe로부터 실시예 1(e)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 372 (M+H) +.
실시예 142
{[7-시아노-1-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 2,3-디브로모-1-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
4-플루오로아닐린으로부터 출발하여 2,3-디브로모-4-히드록시-1-(4-메톡시-페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르의 합성을 위해 실시예 138 단계 (a) 및 (b)에서의 반응 순서에 따라 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 457 (M+H) +.
b) 2,3,7-트리브로모-4-히드록시-1-(4-플루오로-페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
MeCN 내의 2,3-디브로모-1-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 및 NBS로부터 실시예 133(a)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 535 (M+H) +.
c) 2,3-디브로모-7-시아노-4-히드록시-1-(4-플루오로-페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
2,3,7-트리브로모-4-히드록시-1-(4-플루오로-페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 및 CuCN로부터 실시예 105(a)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 482 (M+H) +.
d) 7-시아노-1-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
2,3-디브로모-7-시아노-4-히드록시-1-(4-플루오로-페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, 포름산암모늄 및 Pd/C로부터 실시예 6(a)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 326 (M+H) +.
e) {[7-시아노-1-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
7-시아노-1-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, 글리신 및 NaOMe/HOMe로부터 실시예 1(e)의 것과 유사하게 제 조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 355 (M+H) +.
실시예 143
{[2,3-디클로로-7-시아노-4-히드록시-1-(4-플루오로-페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 2,3-디클로로-7-시아노-4-히드록시-1-(4-메톡시-페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
MeCN 내의 7-시아노-4-히드록시-1-(4-플루오로-벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 및 NCS로부터 실시예 135(a)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 394 (M+H) +.
b) {[2,3-디클로로-7-시아노-4-히드록시-1-(4-플루오로-페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
2,3-디클로로-7-시아노-4-히드록시-1-(4-플루오로-페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, 글리신 및 NaOMe/HOMe로부터 실시예 1(e)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 423 (M+H) +.
실시예 144
{[3-클로로-7-시아노-4-히드록시-1-(4-플루오로-페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리 딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 4-아세톡시-7-시아노-1-(4-플루오로-페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
7-시아노-4-히드록시-1-(4-플루오로-벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, 무수 아세트산, 및 트리에틸 아민로부터 실시예 120(a)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 368 (M+H) +.
b) 4-아세톡시-3-클로로-7-시아노-1-(4-플루오로-페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
MeCN 내의 4-아세톡시-7-시아노-1-(4-플루오로-페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 및 NCS로부터 실시예 124(b)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 402 (M+H) +.
c) {[3-클로로-7-시아노-4-히드록시-1-(4-플루오로-페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
4-아세톡시-3-클로로-7-시아노-1-(4-플루오로-페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, 글리신 및 NaOMe/HOMe로부터 실시예 1(e)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 389 (M+H) +.
실시예 145
{[1-(4-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 1-(4-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
2,3-디브로모-1-(4-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, 포름산암모늄 및 Pd/C로부터 실시예 6(a)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 315 (M+H) +.
b) {[1-(4-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
1-(4-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, 글리신 및 NaOMe/HOMe로부터 실시예 1(e)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 344 (M+H) +.
실시예 146
[(2-시아노-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) [(2-시아노-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미 노]-아세트산
DMA (1 mL) 내의 [(2-브로모-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산 (50 mg), Zn(CN)2 (9.0 mg), Zn 분말 (1.0 mg), Pd2(dba)3 (5.9 mg), dppf (7.1 mg)의 혼합물을 120℃에서 60 min 동안 가열하고; 그 다음 혼합물을 냉각하고, DMSO으로 희석하고, C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 소망의 표제 화합물 (33 mg)을 제공하였다. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 337 (M+H) +.
실시예 147
{[1-(2-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 2,3-디브로모-1-(2-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
2-메틸-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르, 2-플루오로벤질 브로마이드로부터 출발하여 2,3-디브로모-1-(4-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르의 합성을 위해 실시예 117 단계 (a), (b), (c) 및 (d)에서의 반응 순서에 따라 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 471 (M+H)　+.
b) 1-(2-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
2,3-디브로모-1-(2-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, 포름산암모늄 및 Pd/C로부터 실시예 6(a)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 315 (M+H) +.
c) {[1-(2-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
1-(2-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, 글리신 및 NaOMe/HOMe로부터 실시예 1(e)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 344 (M+H) +.
실시예 148
{[4-히드록시-1-(2-메톡시-벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 2,3-디브로모-1-(2-메톡시-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
2-메틸-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르, 2-메톡시벤질 클로라이드로부 터 출발하여 2,3-디브로모-1-(4-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르의 합성을 위해 실시예 117 단계 (a), (b), (c) 및 (d)에서의 반응 순서에 따라 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 483 (M+H) +.
b) 1-(2-메톡시-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
2,3-디브로모-1-(2-메톡시-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, 포름산암모늄 및 Pd/C로부터 실시예 6(a)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 327 (M+H) +.
c) {[4-히드록시-1-(2-메톡시-벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
1-(2-메톡시-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, 글리신 및 NaOMe/HOMe로부터 실시예 1(e)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 356 (M+H) +.
실시예 149
{[4-히드록시-1-(3-메톡시-벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 2,3-디브로모-1-(3-메톡시-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
2-메틸-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르, 3-메톡시벤질 클로라이드로부터 출발하여 2,3-디브로모-1-(4-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르의 합성을 위해 실시예 117 단계 (a), (b), (c) 및 (d)에서의 반응 순서에 따라 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 483 (M+H) +.
b) 1-(3-메톡시-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
2,3-디브로모-1-(3-메톡시-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, 포름산암모늄 및 Pd/C으로부터 실시예 6(a)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 327 (M+H) +.
c) {[4-히드록시-1-(3-메톡시-벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
1-(3-메톡시-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, 글리신 및 NaOMe/HOMe로부터 실시예 1(e)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 356 (M+H) +.
실시예 150
{[7-시아노-1-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-3-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) {[7-시아노-1-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-3-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
DMA (1 mL) 내의 {[7-클로로-1-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-3-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산 (30 mg), Zn(CN)2 (4.0 mg), Zn 분말 (0.5 mg), Pd2(dba)3 (3.2 mg), dppf (3.8 mg)의 혼합물을 120℃에서 90 min 동안 가열하고; 그 다음 혼합물을 냉각하고, DMSO으로 희석하고 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 소망의 표제 화합물 (11 mg)을 제공하였다. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 431 (M+H) +.
실시예 151
{[7-시아노-1-(2-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 2,3,7-트리브로모-1-(2-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
사염화탄소 내의 2,3-디브로모-1-(2-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤 로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, NBS 및 BzOOBz로부터 실시예 103(a)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 549 (M+H) +.
b) 2,3-디브로모-7-시아노-1-(2-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
2,3,7-트리브로모-1-(2-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 및 CuCN로부터 실시예 105(a)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 496 (M+H) +.
c) 7-시아노-1-(2-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
2,3-디브로모-7-시아노-1-(2-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, 포름산암모늄 및 Pd/C로부터 실시예 6(a)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 340 (M+H) +.
d) {[7-시아노-1-(2-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
7-시아노-1-(2-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, 글리신 및 NaOMe/HOMe로부터 실시예 1(e)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 369 (M+H) +.
실시예 152
{[7-시아노-1-(2-메톡시-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 2,3,7-트리브로모-1-(2-메톡시-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
사염화탄소 내의 2,3-디브로모-1-(2-메톡시-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, NBS 및 BzOOBz로부터 실시예 103(a)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 561 (M+H) +.
b) 2,3-디브로모-7-시아노-1-(2-메톡시-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
2,3,7-트리브로모-1-(2-메톡시-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 및 CuCN로부터 실시예 105(a)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 508 (M+H) +.
c) 7-시아노-1-(2-메톡시-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
2,3-디브로모-7-시아노-1-(2-메톡시-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, 포름산암모늄 및 Pd/C로부터 실시예 6(a)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 352 (M+H) +.
d) {[7-시아노-1-(2-메톡시-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
7-시아노-1-(2-메톡시-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, 글리신 및 NaOMe/HOMe로부터 실시예 1(e)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 381 (M+H) +.
실시예 153
{[7-시아노-1-(3-메톡시-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 2,3,7-트리브로모-1-(3-메톡시-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
사염화탄소 내의 2,3-디브로모-1-(3-메톡시-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, NBS 및 BzOOBz로부터 실시예 103(a)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 561 (M+H) +.
b) 2,3-디브로모-7-시아노-1-(3-메톡시-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
2,3,7-트리브로모-1-(3-메톡시-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 및 CuCN로부터 실시예 105(a)의 것과 유사하게 제조. 표 제 화합물, ESI MS (m/z): 508 (M+H) +.
c) 7-시아노-1-(3-메톡시-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
2,3-디브로모-7-시아노-1-(3-메톡시-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, 포름산암모늄 및 Pd/C로부터 실시예 6(a)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 352 (M+H) +.
d) {[7-시아노-1-(3-메톡시-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
7-시아노-1-(3-메톡시-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, 글리신 및 NaOMe/HOMe로부터 실시예 1(e)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 381 (M+H) +.
실시예 154
{[2-시아노-1-(3-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 1-(3-플루오로-벤질)-2-메틸-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르
2-메틸-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르 및 3-플루오로벤질 브로마이드로부터 실시예 5(a)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 262 (M+H)+.
b) 2,3-디브로모-1-(3-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 및 2-브로모-1-(3-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
사염화탄소 (150 mL) 내의 1-(3-플루오로-벤질)-2-메틸-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르 (9.75 g), NBS (20.33 g), 및 BzOOBz (452 mg)의 혼합물을 2 h 동안 환류하였고; 이것은 디- 및 트리-브롬화 생성물을 제공하였다. 혼합물을 냉각하고, 고체를 여과하고; 여과액을 농축하여 중간체 브롬화물을 제공하였다 (17.18 g).
상기 중간체 브롬화물 (17.18 g)을 THF (100 mL) 내의 tert-부톡시카르보닐아미노-아세트산 에틸 에스테르 (7.59 g)와 혼합한 다음, 얼음/물 배스에서 냉각한 후, KOBu-t (94 mL, THF 내의 1.0 M 용액)을 천천히 첨가하였다. 반응물을 차가운 배스에서 교반한 후, 이것을 포화 염화암모늄 용액으로 켄치하고; 그 다음 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기상을 물, sat. NaCl 용액으로 각각 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고, 여과하고 농축하여 고리화된 중간체 (19.77 g)를 제공하였다.
그 다음 실시예 1(d)의 것과 유사한 조건에서 이 중간체를 Boc-제거 (TFA) 및 공기 매개 방향족화를 행하여 컬럼 정제 후 표제 생성물을 제공하였다. ESI MS (m/z): 471 (M+H) +를 갖는 2,3-디브로모-1-(3-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 (3.019 g) 및 ESI MS (m/z): 393 (M+H) +를 갖는 2-브로모-1-(3-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 (5.263 g)를 제공하였다.
c) 2-시아노-1-(3-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
DMA (8 mL) 내의 2-브로모-1-(3-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 (1000 mg), Zn(CN)2 (150 mg), Zn 분말 (17 mg), Pd2(dba)3 (59 mg), dppf (71 mg)의 혼합물을 120℃로 90 min 동안 가열하고; 그 다음 혼합물을 EtOAc과 물로 분할하고, 그 후 유기상을 sat. NaCl 용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고, 여과하고 농축하여 잔류물을 제공하였으며, 이것을 컬럼으로 정제하여 소망의 표제 화합물 (270 mg)을 제공하였다. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 340 (M+H) +.
d) {[2-시아노-1-(3-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
2-시아노-1-(3-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, 글리신 및 NaOMe/HOMe로부터 실시예 1(e)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 369 (M+H) +.
실시예 155
{[2,3-디클로로-7-시아노-1-(2-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 2,3-디클로로-7-시아노-1-(2-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
MeCN 내의 7-시아노-1-(2-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 및 NCS로부터 실시예 135(a)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 408 (M+H) +.
b) {[2,3-디클로로-7-시아노-1-(2-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
2,3-디클로로-7-시아노-1-(2-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, 글리신 및 NaOMe/HOMe로부터 실시예 1(e)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 437 (M+H) +.
실시예 156
{[1-(3-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 1-(3-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
2,3-디브로모-1-(3-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, 포름산암모늄 및 Pd/C로부터 실시예 6(a)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 315 (M+H) +.
b) {[1-(3-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
1-(3-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, 글리신 및 NaOMe/HOMe로부터 실시예 1(e)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 344 (M+H) +.
실시예 157
{[3-클로로-7-시아노-1-(2-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 4-아세톡시-7-시아노-1-(2-플루오로-벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
7-시아노-1-(2-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복 실산 에틸 에스테르, 무수 아세트산, 및 트리에틸 아민으로부터 실시예 120(a)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 382 (M+H) +.
b) 4-아세톡시-3-클로로-7-시아노-1-(2-플루오로-벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
MeCN 내의 4-아세톡시-7-시아노-1-(2-플루오로-벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 및 NCS로부터 실시예 124(b)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 416 (M+H) +.
c) {[3-클로로-7-시아노-1-(2-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
4-아세톡시-3-클로로-7-시아노-1-(2-플루오로-벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, 글리신 및 NaOMe/HOMe로부터 실시예 1(e)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 403 (M+H) +.
실시예 158
{[3-클로로-7-시아노-4-히드록시-1-(3-메톡시-벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 4-아세톡시-7-시아노-1-(3-메톡시-벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
7-시아노-1-(3-메톡시-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, 무수 아세트산, 및 트리에틸 아민으로부터 실시예 120(a)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 394 (M+H) +.
b) 4-아세톡시-3-클로로-7-시아노-1-(3-메톡시-벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
MeCN 내의 4-아세톡시-7-시아노-1-(3-메톡시-벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 및 NCS로부터 실시예 124(b)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 428 (M+H) +.
c) {[3-클로로-7-시아노-4-히드록시-1-(3-메톡시-벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
4-아세톡시-3-클로로-7-시아노-1-(3-메톡시-벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, 글리신 및 NaOMe/HOMe로부터 실시예 1(e)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 415 (M+H) +.
실시예 159
{[7-시아노-1-(3-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 7-시아노-1-(3-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카 르복실산 에틸 에스테르
MeCN 내의 2,3-디브로모-1-(3-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 및 NBS로부터 실시예 133(a)의 것과 유사하게 제조하여 트리브로모 중간체를 제공; 이것을 실시예 105(a)의 것과 유사한 조건 CuCN/NMP에서 시안화를 행하여 C-7 CN 중간체를 제공; 이것을 실시예 6(a)과 유사한 조건(포름산암모늄, Pd/C in refluxing EtOAc)에서 환원 탈브롬화를 더 실시하여 소망의 표제 화합물을 제공하였다. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 340 (M+H) +.
b) {[7-시아노-1-(3-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
7-시아노-1-(3-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, 글리신 및 NaOMe/HOMe로부터 실시예 1(e)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 369 (M+H) +.
실시예 160
{[7-시아노-1-(3,4-디플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 1-(3,4-디플루오로-벤질)-2-메틸-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르
2-메틸-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르 및 3,4-디플루오로벤질 브로마 이드로부터 실시예 5(a)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 280 (M+H)+.
b) 4,5-디브로모-2-[(tert-부톡시카르보닐-에톡시카르보닐메틸-아미노)-메틸]-1-(4-플루오로-벤질)-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르
1-(3,4-디플루오로-벤질)-2-메틸-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르 (12.48 g)를 실시예 5(b)의 것과 유사한 조건(CCl4 내의 NBS 및 BzOOBz)에서 트리브롬화를 행하여 미정제 트리브로모 중간체 (24.57 g)를 제공; 이것을 실시예 1(c)의 것과 유사한 조건에서 응축을 행하여 표제 미정제 생성물 (29.59 g)을 제공. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 637 (M+H)+.
c) 2,3-디브로모-1-(3,4-디플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
~5 min의 경과 동안 톨루엔 (100 mL) 내의 얼음/물 배스 냉각 미정제 4,5-디브로모-2-[(tert-부톡시카르보닐-에톡시카르보닐메틸-아미노)-메틸]-1-(4-플루오로-벤질)-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르 (29.49 g)에 톨루엔 (67.04 mL) 내의 25% (중량) 농도의 칼륨 tert-펜톡시드를 첨가하고; 그 후, 반응물을 차가운 배스에서 1 h 동안 교반한 후 얼음/물과 염화암모늄의 교반 혼합물에 넣고, 유기상을 분리하고 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고, 여과하고 농축하여 고리화된 중간체를 제공하였다. 그 다음 중간체를 50 mL 톨루엔 및 50 mL TFA에 용해하고 실온에서 1 h 동안 교반한 다음 농축하고, 잔류물 을 톨루엔과 물로 분할하고; 유기상을 포화 탄산수소나트륨, 포화 염화나트륨으로 각각 한번 세정한 다음, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고, 여과하고, 여과액으로 공기를 밤새 버블링하였다. 침전물을 표제 생성물의 제1 수확물(8.161 g)로서 수집하였다. 여과액을 농축하고 컬럼으로 직접 정제하여 표제 생성물의 제2 수확물(4.98 g)을 제공하였다. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 489 (M+H)+.
d) 2,3-디브로모-7-시아노-1-(3,4-디플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
2,3-디브로모-1-(3,4-디플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 (4.98 g)를 실시예 103(a)의 합성과 유사하게 브롬화하여 미정제 트리브로모 생성물을 제공하였으며, 이것을 실시예 105(a)의 것과 유사하게 CuCN/NMP 조건에서 시안화를 행하여 C-7 CN 표제 생성물을 제공하였다. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 514 (M+H) +.
e) 7-시아노-1-(3,4-디플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
2,3-디브로모-7-시아노-1-(3,4-디플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, 포름산암모늄 및 Pd/C로부터 실시예 6(a)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 358 (M+H) +.
f) {[7-시아노-1-(3,4-디플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
7-시아노-1-(3,4-디플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, 글리신 및 NaOMe/HOMe로부터 실시예 1(e)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 387 (M+H) +.
실시예 161
{[3-클로로-7-시아노-1-(3,4-디플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 4-아세톡시-7-시아노-1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
7-시아노-1-(3,4-디플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, 무수 아세트산, 및 트리에틸 아민으로부터 실시예 120(a)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 400 (M+H) +.
b) 4-아세톡시-3-클로로-7-시아노-1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
MeCN 내의 4-아세톡시-7-시아노-1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 및 NCS로부터 실시예 124(b)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 434 (M+H) +.
c) {[3-클로로-7-시아노-1-(3,4-디플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤 로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
4-아세톡시-3-클로로-7-시아노-1-(3,4-디플루오로-벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, 글리신 및 NaOMe/HOMe로부터 실시예 1(e)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 421 (M+H) +.
실시예 162
{[2,3-디클로로-7-시아노-1-(3-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 2,3-디클로로-7-시아노-1-(3-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
MeCN 내의 7-시아노-1-(3-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 및 NCS로부터 실시예 135(a)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 408 (M+H) +.
b) {[2,3-디클로로-7-시아노-1-(3-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
2,3-디클로로-7-시아노-1-(3-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, 글리신 및 NaOMe/HOMe로부터 실시예 1(e)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 437 (M+H) +.
실시예 163
{[3-클로로-7-시아노-1-(3-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 4-아세톡시-7-시아노-1-(3-플루오로-벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 (1354-189-A)
7-시아노-1-(3,4-디플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, 무수 아세트산, 및 트리에틸아민으로부터 실시예 120(a)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 382 (M+H) +.
b) 4-아세톡시-3-클로로-7-시아노-1-(3-플루오로-벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
MeCN 내의 4-아세톡시-7-시아노-1-(3-플루오로-벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 및 NCS로부터 실시예 124(a)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 416 (M+H) +.
c) {[3-클로로-7-시아노-1-(3-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
4-아세톡시-3-클로로-7-시아노-1-(3-플루오로-벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, 글리신 및 NaOMe/HOMe로부터 실시예 1(e)의 것과 유 사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 403 (M+H) +.
실시예 164
{[2,3-디클로로-7-시아노-1-(3,4-디플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 2,3-디클로로-7-시아노-1-(3,4-디플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
MeCN 내의 7-시아노-1-(3,4-디플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 및 NCS로부터 실시예 135(a)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 426 (M+H) +.
b) {[2,3-디클로로-7-시아노-1-(3,4-디플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산
2,3-디클로로-7-시아노-1-(3,4-디플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, 글리신 및 NaOMe/HOMe로부터 실시예 1(e)의 것과 유사하게 제조. 표제 화합물, ESI MS (m/z): 455 (M+H) +.
실시예 165
[(1-벤질-2,3-디클로로-7-히드록시-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-카르보닐)-아 미노]-아세트산
a) 1-벤질-3-메틸-1H-피롤-2-카르복실산 메틸 에스테르
질소하에서 N,N-디메틸포름아미드 (17 mL) 내의 3-메틸-1H-피롤-2-카르복실산 메틸 에스테르 (1.196 g, 문헌: W. G. Terry, G. W. Kenner, and G. Kornis J. Chem. Soc. 1965, 4389-4393에 따라 제조) 및 브롬화벤질 (1.15 mL)의 얼음/물-배스 냉각 용액에 NaH (413 mg, 광유 내 60% 순도)을 주의하여 첨가하였다. 혼합물을 얼음 배스에서 25 min 동안 교반한 후 포화 염화암모늄 용액 (5 mL)으로 켄치하였다. 이것을 EtOAc으로 켄치하고, 유기상을 물 및 포화 NaCl 용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 미정제 잔류물을 컬럼-정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (1.536 g)을 제공하였다. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ = 7.32-6.98 (m, 5 H), 6.75 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 6.02 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 5.48 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
b) 1-벤질-4,5-디클로로-3-클로로메틸-1H-피롤-2-카르복실산 메틸 에스테르
얼음 배스 중의 DMF (2.8 mL) 내의 상기 에스테르 (200 mg, 0.87 mmol)의 혼합물에 트리클로로이소시아누르산 (TCIA) (135 mg, 0.67 mmol)을 5 min에 걸쳐서 분할하여 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였으며, 이 때 추가의 TCIA (45 mg, 0.29 mmol)을 첨가하고 반응물을 별도의 2 h 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 얼음/물에 넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물, 포화 염화나트륨 용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 ( 5% - 30% 에틸 아세테이트 / 헥산으로 용리)로 정제하여 표제 화합물 125 mg을 제공하였다. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ = 7.26 (m, 3 H), 7.05 (m, 2 H), 5.67 (s, 2 H), 4.81 (s, 2 H), 3.84 (s, 3 H).
c) 1-벤질-4,5-디클로로-3-{[(2,4-디메톡시-벤질)-에톡시카르보닐메틸-아미노]-메틸}-1H-피롤-2-카르복실산 메틸 에스테르
아세토니트릴 (4 mL) 내의 상기 에스테르 (120 mg, 0.36 mmol)와 (2,4-디메톡시-벤질아미노)-아세트산 에틸 에스테르 (109 mg, 0.43 mmol)의 혼합물에 요오드화칼륨 (89.6 mg, 0.54 mmol) 및 탄산칼륨 (149 mg, 1.08 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 불용성 고체를 여과하고, 여과액을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (15% - 70% 에틸 아세테이트 / 헥산으로 용리)로 정제하여 표제 화합물 179 mg을 제공하였다. MS: (+) m/z 551.13; 549.09 (M+1).
d) 1-벤질-2,3-디클로로-7-히드록시-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
THF (2.5 ml) 내의 상기 에스테르 (175 mg, 0.32 mmol)의 용액을 -78℃에서 THF (0.64 ml, 0.64 mmol) 내의 1 M KOtBu에 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30 min 동안 교반하고, 실온으로 가온하고 그 온도에서 1.5 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 염화암모늄으로 켄치하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 브라인으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 진공에서 농축하여 황색 오일 (149 mg)을 제공하였다. 이것을 디클로로메탄 (1 ml)에 용해하고 염화티오닐 (32 μl)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반한 다음 농축하였다. 잔류물을 포화 중탄산나트륨 용액과 에틸 아세테이트로 분할하였다. 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (10% - 60% 에틸 아세테이트 / 헥산으로 용리)로 정제하여 표제 화합물 51.3 mg을 제공하였다. MS: (+) m/z 367.07; 365.10 (M+1).
e) [(1-벤질-2,3-디클로로-7-히드록시-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산
상기 에스테르 (50 mg, 0.14 mmol)와 글리신 (210 mg, 2.80 mmol)의 혼합물에 메탄올 내의 메톡시드 나트륨 (0.5 M, 4.2 mL)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 20 h 동안 환류하고, 냉각 후 농축하였다. 잔류물을 물 (100 mL)에 용해하고 에틸 아세테이트로 추출하였다 (격렬히 흔들지 않음). 수성층을 1 N HCl 용액으로 pH = 3-4 까지 산성화하였다. 침전물을 수집하고, 물로 린스하고 진공에서 건조하여 회색 고체로서 표제 화합물 (30 mg)을 제공하였다. MS: (+) m/z 394.10; 396.07 (M+1).
실시예 166
[(2-tert-부틸-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 2- tert -부틸-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르
150 mL 에탄올 내의 2,2-디메틸-티오프로피온아미드 (7.7 g, 65.8 mmol) 및 에틸 2-클로로아세테이트 (9.26 mL, 67mmol)의 용액을 환류 온도에서 24 h 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 에틸 아세테이트에 현탁하고, 포화 수성 중탄산나트륨 및 브라인 용액으로 세정하였다. 유기 분획물을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 14.1 g의 오렌지색 점성 물질로 농축하였다. MS (ESI +): 229.4 (M+1).
b) 2- tert -부틸-4-{[(2,4-디메톡시-벤질)-에톡시카르보닐메틸-아미노]-메틸}-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르
160 mL 사염화탄소 내의 2-tert-부틸-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 ( 14.1 g, 62.1 mmol), N-브로모숙신아미드 (11.6g, 65.2 mmol), 및 과산화벤조일 (1.4 g, 6.2 mmol)의 용액을 환류 온도에서 16 h 동안 가열한 다음 냉각하고, 실리카 겔 플러그를 통해 여과하고 이것을 디클로로메탄으로 세정하였다. 용액을 19.6 g의 황색 액체로 농축하고 다음 단계에서 직접 사용하였다.
100 ml의 무수 DMF 내의 미정제 4-브로모메틸-2-tert-부틸-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 일부 (12.6 g, 41.0 mmol), N-(2,4-디메톡시-벤질)글리신 에틸 에스테르 (11.6 g, 41.0 mmol), 및 탄산칼륨 (6.2 g, 45 mmol)을 18 h 동안 교 반하였다. 혼합물을 2상의 물-에틸 아세테이트 혼합물로 분리하고, 분리된 유기층을 브라인으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘 위에서 건조하고, 잔류물로 농축하고, 플래시 크로마토그래피로 정제하고: 헥산 내에 10-35% 에틸 아세테이트의 구배로 실리카 겔로부터 소망의 생성물을 용리하였다. 13 g의 황색 오일이 분리되었다. MS (ESI +): 479.4 (M+1).
c) 2- tert -부틸-5-(2,4-디메톡시-벤질)-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
350 mL의 무수 THF 내의 2-tert-부틸-4-{[(2,4-디메톡시-벤질)-에톡시카르보닐메틸-아미노]-메틸}-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (12.8 g, 26.7 mmol)의 용액을 외부 얼음 배스로 0℃로 냉각하고 53 mL의 1 N 칼륨 tert-부톡시드를 천천히 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 2 h 동안 교반한 다음 실온으로 가온하고 2 h 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고 200 mL 포화 염화 암모늄 및 50 mL 1 N HCl의 용액으로 세정하였다. 유기 분획물을 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 11.5 g의 생성물로 농축하였다. MS (ESI +): m/z 433.4 (M+1).
d) 2- tert -부틸-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
23 mL의 디클로로메탄 내의 2-tert-부틸-5-(2,4-디메톡시-벤질)-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르 (1 g, 2.3 mmol)의 용액을 외부 얼음 배스로 0℃로 냉각하고 염화티오닐 (253 μL, 3.47 mmol)을 첨가하였다. 얼음 배스를 제거하고 반응물을 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 피리딘 (500 mL)을 첨가하고 혼합물을 5 min 동안 교반한 후 감압하에서 실리카 겔 상에서 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 소망의 생성물을 헥산 내에 10-50% 에틸 아세테이트의 구배로 실리카 겔로부터 용리하여 363 mg의 엷은 황색 고체를 제공하였다. MS (ESI -): m/z 279.3 (M-1).
e) [(2- tert -부틸-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산
메탄올 내의 5.9 mL 0.5 N NaOMe 내의 2-tert-부틸-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르 (103　mg, 0.37 mmol) 및 글리신 (247 mg, 3.3 mmol)의 현탁물을 120℃에서 15 min 동안 CEM Discovery 마이크로파 반응기를 사용하는 마이크로파 조사로 가열하였다. 얻어진 혼합물을 감압하에서 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트에 현탁하고 포화 중탄산나트륨 수용액으로 3회 추출하였다. 조합된 수성 분획물을 conc. HCl으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 분획물을 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 잔류물로 농축하였다. 미정제 생성물을 C-18 컬럼 상의 역상 크로마토그래피로 정제하고, 소망의 생성물을 물 내의 5-80 % 아세토니트릴 + 0.1% 포름산의 구배로 용리하였다. 동결건조한 물질 분획물은 10 mg의 백색 고체를 제공하였다. MS (ESI -): m/z 308.1 (M-1).
실시예 167
[(2- tert -부틸-7-히드록시-4-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 4-브로모-2- tert -부틸-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
46 mL 사염화탄소 내의 2-tert-부틸-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르 (3.87 g, 13.8 mmol, 실시예 166(d)), N-브로모숙신아미드 (2.67 g, 15 mmol), 및 과산화벤조일 (315　mg, 1.3 mmol)의 용액을 환류 온도에서 4 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 헥산 내의 0-30 % 에틸 아세테이트의 구배로 실리카 겔로부터 소망의 생성물을 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3.4 g의 표제 화합물을 제공하였다. MS (ESI -): 356.99, 358.98 e/z (M-1, 79Br/81Br).
b) 2- tert -부틸-7-히드록시-4-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
2.5 mL 무수 DMF 내의 4-브로모-2-tert-부틸-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르 (145 mg, 0.40 mmol), 테트라메틸 주석 (220 μL, 1.6 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐 II (30 mg, 0.04 mmol)의 용액을 130℃로 1 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 포화 중탄산나트륨, 및 브라인으로 순차 세정하였다. 유기 분획물을 무수 황산나트륨 위에서 건조하고, 미정제 잔류물로 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (헥산 내의 10-50% 에틸 아세테이트의 구배로 실리카 겔로부터 용리)로 정제하여 105 mg의 백색 고체를 제공하였다. MS (ESI -): m/z 293.4 (M-1).
c) [(2- tert -부틸-7-히드록시-4-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산
실시예 166(e)에서 발견되는 실험 과정과 유사한 조건하에서 2-tert-부틸-7-히드록시-4-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI +): m/z 266.9 (M+1).
실시예 168
[(2-tert-부틸-4-시아노-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 2- tert -부틸-4-시아노-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
0.56 mL 디메틸아세트아미드 내의 4-브로모-2-tert-부틸-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르 (100 mg, 0.28 mmol) , 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (13 mg, 0.014 mmol), 1,1'-비스(디페닐포피노) 페로센 (15mg, 0.028 mmol), 아연 분말 ( 2 mg, 0.033 mmol), 및 시안화아연 (20 mg, 0.168 mmol)의 용액을 115℃에서 5 h 동안 질소 분위기하에서 가열하였다. 혼합물 을 냉각하고, 에틸 아세테이트 및 포화 수성 염화암모늄으로 희석하고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 유기 분획물을 분리하고 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고, 미정제 잔류물로 농축하였다. 미정제 물질을 헥산 내의 10-60% 에틸 아세테이트의 구배로 실리카 겔로부터 소망의 생성물을 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 61 mg의 표제 화합물을 제공하였다. MS (ESI -): m/z 304.1 (M-1).
b) [(2- tert -부틸-4-시아노-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산
메탄올 내의 4.4 mL 0.5 N NaOMe 내의 2-tert-부틸-4-시아노-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르 ( 85 mg, 0.28 mmol) 및 글리신 (188 mg, 2.5 mmol)의 현탁물을 환류 온도에서 25 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 1 N HCl로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 분획물을 잔류물로 농축하고, 물 내의 10-90 % 아세토니트릴 + 0.1% 포름산의 구배로 소망의 생성물을 용리하는 C-18 컬럼 상의 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 동결건조된 물질 분획물은 50 mg의 백색 고체를 제공하였다. MS (ESI -): m/z 333.0 (M-1).
실시예 169
[(4-부틸-2- tert -부틸-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 4-부틸-2-tert-부틸-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
4.6 mL 무수 DMF 내의 4-브로모-2-tert-부틸-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르 (244 mg, 0.68 mmol), 테트라부틸 주석 (573 μL, 1.74 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐 II (49 mg, 0.07 mmol)의 용액을 130℃로 1 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 브라인으로 순차 세정하였다. 유기 분획물을 무수 황산나트륨 위에서 건조하고, 미정제 잔류물로 농축하여 184 mg의 백색 고체를 제공하였다. MS (ESI +): m/z 337.3 (M+1).
b) [(4-부틸-2-tert-부틸-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산
실시예 168(b)에서 발견되는 실험 과정과 유사한 조건하에서 4-부틸-2-tert-부틸-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI -): m/z 363.9 (M-1).
실시예 170
[(2- tert -부틸-7-히드록시-4-((E)-스티릴)-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 2-tert-부틸-7-히드록시-4-스티릴-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
질소 분위기 하에서 4-브로모-2-tert-부틸-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르 (300 mg, 0.835 mmol), 스티렌보론산 (185 mg, 1.25 mmol), 탄산세슘 (675 mg, 2.08 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (143 mg, 0.12 mmol)을 4 mL의 무수 1,4 디옥산에 현탁하였다. 반응물을 환류 온도에서 18 h 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 혼합물을 물, 포화 중탄산나트륨, 및 브라인 용액으로 순차 세정하였다. 유기 분획물을 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 미정제 고체 잔류물로 농축하였으며, 그 다음 헥산 내에 10-90% 에틸 아세테이트의 구배로 실리카 겔로부터 소망의 생성물을 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다: 180 mg의 황색 오일. MS: (+)m/z 382.9 (M+1).
b) [(2- tert -부틸-7-히드록시-4-스티릴-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산
더 이상의 정제없이 실시예 168(b)에서 발견되는 실험 과정과 유사한 조건하에서 2-tert-부틸-7-히드록시-4-스티릴 티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI +): m/z 412.0 (M+1).
실시예 171
[(2- tert -부틸-7-히드록시-4-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미 노]-아세트산
a) 2- tert -부틸-7-히드록시-4-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 169(a)에서 발견되는 실험 과정과 유사한 조건하에서 4-브로모-2-tert-부틸-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르 및 트리부틸페닐 주석으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI +): m/z 412.0 (M+1).
b) [(2- tert -부틸-7-히드록시-4-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산
실시예 168(b)에서 발견되는 실험 과정과 유사한 조건하에서 더 이상의 정제없이 2-tert-부틸-7-히드록시-4-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI +): m/z 412.0 (M+1).
실시예 172
[(2- tert -부틸-7-히드록시-4-페네틸-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 2-tert-부틸-7-히드록시-4-페네틸-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
6 mL의 1:10 에틸 아세테이트:에탄올 내의 2-tert-부틸-7-히드록시-4-페닐- 티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르 (120 mg, 0.31 mmol)와 탄소 상의 75 mg의 10% 팔라듐의 현탁물을 20 PSI에서 수소 분위기하에 놓고 4시간 동안 쉐이크하였다. 얻어진 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 감압하에서 농축하였다. 미정제 고체 잔류물을 헥산 내의 0-30 % 에틸 아세테이트의 구배로 실리카 겔로부터 소망의 생성물을 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다: 75 mg의 백색 고체. MS (ESI +): m/z 385.0(M+1).
b) [(2- tert -부틸-7-히드록시-4-페네틸-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산
실시예 168(b)에서 발견되는 실험 과정과 유사한 조건하에서 더 이상의 정제없이 2-tert-부틸-7-히드록시-4-페네틸-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI +): m/z 412.0 (M+1).
실시예 173
[(2- tert -부틸-7-히드록시-4-이소프로필술파닐메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 2- tert -부틸-7-(2,2-디메틸-프로피오닐옥시)-4-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
4.5 mL의 디클로로메탄 내의 2-tert-부틸-7-히드록시-4-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 (200 mg, 0.68 mmol), 트리메틸아세틸클로라이드 (100 μL, 0.816 mmol), DMAP (7.3 mg, 0.06 mmol), 및 트리에틸아민 (190 μL, 1.36 mmol)의 용액을 질소 분위기하에서 4 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 0.10 N HCl 및 브라인으로 세정하였다. 유기 분획물을 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 262 mg의 표제 화합물로 감압하에서 농축하였다. MS (ESI +): m/z 378.9(M+1).
b) 2- tert -부틸-7-(2,2-디메틸-프로피오닐옥시)-4-이소프로필술파닐메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
1.2 mL의 사염화탄소 내의 2-tert-부틸-7-(2,2-디메틸-프로피오닐옥시)-4-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르 (178 mg, 0.47 mmol), N-브로모숙신아미드 (92 mg, 0.52 mmol), 및 과산화벤조일 (12mg, 0.05 mmol)의 용액을 환류 온도에서 16 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 206 mg의 황색 오일로 감압하에서 농축하였으며, 이것을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
0.8 mL의 THF:에탄올 1:1 혼합물 내의 미정제 4-브로모메틸-2-tert-부틸-7-(2,2-디메틸-프로피오닐옥시)-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르 (상기), 2-프로판티올 (75 μL, 0.8 mmol), 및 탄산세슘 (130 mg, 0.4 mmol)의 현탁물을 22 h 동안 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 브라인으로 세정하였다. 유기 분획물을 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 감압하에서 160 mg 표제 화합물로 농축하였다. MS (ESI +): m/z 452.95 (M+1).
c) 2- tert -부틸-7-히드록시-4-이소프로필술파닐메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘- 6-카르복실산 에틸 에스테르
0.6 mL 에탄올 내의 2-tert-부틸-7-(2,2-디메틸-프로피오닐옥시)-4-이소프로필술파닐메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르 (150 mg, 0.33 mmol) 및 에톡시드 나트륨 (에탄올 내 215 mg의 21% 에톡시드 나트륨)의 용액을 90℃에서 2 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 1 N HCl 및 브라인으로 세정하였다. 유기 분획물을 황산나트륨 위에서 건조하고 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 헥산 내의 0-40% 에틸 아세테이트 구배로 실리카 겔로부터 소망의 생성물을 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 80 mg의 투명 오일을 제공하였다. MS (ESI +): m/z 368.9 (M+1).
d) [(2- tert -부틸-7-히드록시-4-이소프로필술파닐메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산
실시예 168(b)에서 발견되는 실험 과정과 유사한 조건하에서 더 이상의 정제없이 2-tert-부틸-7-히드록시-4-이소프로필술파닐메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI +): m/z 397.9 (M+1).
실시예 174
[(7-히드록시-2-메틸-4-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 4-{[(2,4-디메톡시-벤질)-에톡시카르보닐메틸-아미노]-메틸}-2-메틸-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르
50 mL 무수 DMF 내의 2-브로모-4-{[(2,4-디메톡시-벤질)-에톡시카르보닐메틸-아미노]-메틸}-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (4 g, 8 mmol, 실시예 81(b), 테트라메틸 주석 (3.3 mL, 24 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 II (460 mg, 0.66 mmol)의 용액을 130℃에서 1 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 포화 중탄산나트륨 및 브라인으로 순차 세정하였다. 유기 분획물을 무수 황산나트륨 위에서 건조하고, 미정제 잔류물로 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (헥산 내의 15-60% 에틸 아세테이트의 구배로 실리카 겔로부터 용리)로 정제하여 3.13 mg의 표제 화합물을 제공하였다. MS (ESI +): m/z 436.8 (M+1).
b) 7-히드록시-2-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 166(c)-(d)에서 발견되는 실험 과정과 유사한 조건하에서 4-{[(2,4-디메톡시-벤질)-에톡시카르보닐메틸-아미노]-메틸}-2-메틸-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI -): m/z 237.0 (M-1).
c) 4-브로모-7-히드록시-2-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 167(a)에서 발견되는 실험 과정과 유사한 조건하에서 7-히드록시-2-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제 조하였다. MS (ESI +): m/z 316.8, 318.8 (M+1, 79Br/81Br).
d) 7-히드록시-2-메틸-4-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 169(a)에서 발견되는 실험 과정과 유사한 조건하에서 4-브로모-7-히드록시-2-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르 및 트리부틸페닐 주석으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI +): m/z 315.1 (M+1).
e) [(7-히드록시-2-메틸-4-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산
실시예 168(b)에서 발견되는 실험 과정과 유사한 조건하에서 더 이상의 정제없이 7-히드록시-2-메틸-4-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI +): m/z 343.96 (M+1).
실시예 175
[(7-히드록시-2-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산
실시예 168(b)에서 발견되는 실험 과정과 유사한 조건하에서 더 이상의 정제없이 7-히드록시-2-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI +): m/z 267.9 (M+1).
실시예 176
[(7-히드록시-2-나프탈렌-2-일-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 4-{[(2,4-디메톡시-벤질)-에톡시카르보닐메틸-아미노]-메틸}-2-나프탈렌-2-일-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르
질소 분위기하에서 2-브로모-4-{[(2,4-디메톡시-벤질)-에톡시카르보닐메틸-아미노]-메틸}-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (1 g, 2 mmol, 실시예 96(b), 2-나프틸렌보론산 (688 mg, 4 mmol), 탄산세슘 (1.43 g, 4.4 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (347 mg, 0.3 mmol)을 10 mL의 무수 1,4 디옥산에 현탁하였다. 반응물을 환류 온도에서 18 h 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 혼합물을 물, 포화 중탄산나트륨, 및 브라인 용액으로 순차 세정하였다. 유기 분획물을 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 미정제 고체 잔류물로 농축하였으며, 그 다음 이것을 헥산 내의 5-40% 에틸 아세테이트의 구배로 실리카 겔로부터 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다: 876m g의 표제 화합물. MS: (+)m/z 548.9 (M+1)
b) 5-(2,4-디메톡시-벤질)-2-나프탈렌-2-일-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 166(c)에서 발견되는 실험 과정과 유사한 조건하에서 4-{[(2,4-디메톡시-벤질)-에톡시카르보닐메틸-아미노]-메틸}-2-나프탈렌-2-일-티아졸-5-카르복실 산 에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI +): m/z 525.1 (M+23)
c) 7-히드록시-2-나프탈렌-2-일-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 166(d)에서 발견되는 실험 과정과 동일한 조건하에서 5-(2,4-디메톡시-벤질)-2-나프탈렌-2-일-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI +): m/z 351.1(M+1)
d) [(7-히드록시-2-나프탈렌-2-일-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산
실시예 168(b)에서 발견되는 실험 과정과 동일한 조건하에서 더 이상의 정제 없이 7-히드록시-2-나프탈렌-2-일-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI +): m/z 379.9 (M+1)
실시예 177
[(7-히드록시-2-티오펜-2-일-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 3-(4-{[(2,4-디메톡시-벤질)-에톡시카르보닐메틸-아미노]-메틸}-2-티오펜-2-일-티아졸-5-일)-3-옥소-프로피온산 에틸 에스테르
13 mL 무수 DMF 내의 2-브로모-4-{[(2,4-디메톡시-벤질)-에톡시카르보닐메틸 -아미노]-메틸}-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (1 g, 2 mmol, 실시예 96(b), 2-(트리부틸스타닐)티오펜 (1.26 mL, 2 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 II (140 mg, 0.2 mmol)의 용액을 130℃에서 20 min 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 포화 중탄산나트륨 및 브라인으로 순차 세정하였다. 유기 분획물을 무수 황산나트륨 위에서 건조하고, 미정제 잔류물로 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (헥산 내의 15-70% 에틸 아세테이트의 구배로 실리카 겔로부터 용리)로 정제하여 867 mg의 황색 오일을 제공하였다. MS (ESI +): m/z 527.2 (M+23)
b) 5-(2,4-디메톡시-벤질)-7-옥소-2-티오펜-2-일-4,5,6,7-테트라히드로-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 166(c)에서 발견되는 실험 과정과 유사한 조건하에서 3-(4-{[(2,4-디메톡시-벤질)-에톡시카르보닐메틸-아미노]-메틸}-2-티오펜-2-일-티아졸-5-일)-3-옥소-프로피온산 에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI +): m/z 458.7 (M+1)
c) 7-히드록시-2-티오펜-2-일-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 166(d)에서 발견되는 실험 과정과 유사한 조건하에서 5-(2,4-디메톡시-벤질)-7-옥소-2-티오펜-2-일-4,5,6,7-테트라히드로-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI +): m/z 306.9 (M+1)
d) [(7-히드록시-2-티오펜-2-일-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산
실시예 168(b)에서 발견되는 실험 과정과 유사한 조건하에서 더 이상의 정제없이 7-히드록시-2-티오펜-2-일-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI +): m/z 335.9 (M+1)
실시예 178
[(2-푸란-2-일-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 3-(4-{[(2,4-디메톡시-벤질)-에톡시카르보닐메틸-아미노]-메틸}-2-푸란-2-일-티아졸-5-일)-3-옥소-프로피온산 에틸 에스테르
실시예 177(a)에서 발견되는 실험 과정과 유사한 조건하에서 2-브로모-4-{[(2,4-디메톡시-벤질)-에톡시카르보닐메틸-아미노]-메틸}-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI +):511.1 m/z (M+23)
b) 5-(2,4-디메톡시-벤질)-2-푸란-2-일-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 166(c)에서 발견되는 실험 과정과 유사한 조건하에서 3-(4-{[(2,4-디메톡시-벤질)-에톡시카르보닐메틸-아미노]-메틸}-2-푸란-2-일-티아졸-5-일)-3-옥소-프로피온산 에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI +): m/z 442.8 (M+1)
c) 2-푸란-2-일-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 166(d)에서 발견되는 실험 과정과 유사한 조건하에서 5-(2,4-디메톡시-벤질)-2-푸란-2-일-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI +): m/z 290.9 (M+1)
d) [(2-푸란-2-일-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산
실시예 168(b)에서 발견되는 실험 과정과 유사한 조건하에서 더 이상의 정제없이 2-푸란-2-일-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI +): m/z 319.9 (M+1)

Claims (43)

  1. 하기식 Ｉ의 화합물;
    또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 단일 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 글리신 또는 알라닌 치환기 상의 카르복실산 부분의 에스테르로서, C1-C10 알킬알콜, 히드록시 치환 C6-C14 아릴, 또는 1~4개의 질소, 황 또는 산소원자를 갖는 C1-C15 헤테로아릴로부터 유도된 에스테르.
    Figure 112011029989003-pct00012
    Ｉ
    여기서:
    q는 0이고;
    A 및 B는 하기 중 하나 이상이 존재한다는 것을 조건으로 =C(R7)-, -N(R8)-, =N-, 및 -S-로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고:
    ·A는 =C(R7)-이고 B는 -N(R8)-이다;
    ·A는 -S-이고 B는 =N-이다;
    ·A는 =N-이고 B는 -S-이다; 또는
    ·A는 -N(R8)-이고 B는 =C(R7)-이다;
    -A --- C(R6)- 또는 -B --- C(R6)- 중 하나는 이중결합이며 나머지 하나는 단일결합이고;
    R1은 히드록실이고;
    R2는 수소 및 메틸로 이루어진 군에서 선택되고;
    R3은 수소이고;
    R4는 수소이고;
    R5는 수소; 할로; 시아노; C1-C10 알킬; C6-C14 아릴 및 C1-C10 알킬티오로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 치환된 C1-C10 알킬; C6-C14 아릴로 치환된 C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; C6-C14 아릴; 시아노 및 1~4개의 질소, 황 또는 산소원자를 갖는 C1-C10의 헤테로시크릴로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 치환된 C6-C14 아릴; 1~4개의 질소, 황 또는 산소원자를 갖는 C1-C15 헤테로아릴; 1~4개의 질소, 황 또는 산소원자를 갖는 C1-C10 헤테로시클릴; 및 0~4개의 질소, 황 또는 산소원자를 갖는 C1-C15 아실로 이루어진 군에서 선택되고;
    R6 및 R7은 수소; 할로; 시아노; C1-C10 알킬; C6-C14 아릴; 할로, 시아노, C1-C10 알콕시, C6-C14 아릴옥시, C6-C14 아릴, C1-C10 알킬, 및 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C10 알킬로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 두개의 치환기로 치환된 C6-C14 아릴; C6-C14 아릴옥시; 1~4개의 질소, 황 또는 산소원자를 갖는 C1-C15의 헤테로아릴; 할로, C1-C10 알콕시, C6-C14 아릴티오 및 벤질로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 치환된, 1~4개의 질소, 황 또는 산소원자를 갖는 C1-C15의 헤테로아릴; 및 C1-C10 알킬 및 C6-C14 아릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 두개의 치환기로 치환된 아미노로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되거나;
    또는 A 또는 B가 =C(R7)-인 경우, R6　및 R7은 여기에 결합된 탄소 원자와 함께 결합하여 C6-C14 아릴을 형성하고; 그리고
    R8은 C1-C10 알킬; C3-C10 시클로알킬, C6-C14 아릴, 또는 하나 또는 두개의 할로 또는 C1-C10 알콕시로 치환된 C6-C14 아릴로 치환된 C1-C10 알킬; C6-C14 아릴로 치환된 C2-C6 알케닐; C6-C14 아릴; 및 할로 및 C1-C10 알콕시로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 치환된 C6-C14 아릴로 이루어진 군에서 선택된다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, R2는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R2는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R5는 수소, C1-C10 알킬, 시아노, 할로, 및 C6-C14 아릴로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R5는 수소, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 클로로, 및 페닐에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R5는 수소; 시아노; C1-C10 알킬; C6-C14 아릴 및 C1-C10 알킬티오로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 치환된 C1-C10 알킬; C6-C14 아릴로 치환된 C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; C6-C14 아릴; 시아노 및 1~4개의 질소, 황 또는 산소원자를 갖는 C1-C10의 헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 치환된 C6-C14 아릴; 1~4개의 질소, 황 또는 산소원자를 갖는 C1-C15의 헤테로아릴; 1~4개의 질소, 황 또는 산소원자를 갖는 C1-C10의 헤테로시클릴; 및 0~4개의 질소, 황 또는 산소원자를 갖는 C1-C15의 아실로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R5는 수소, 시아노, 아세틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 벤질, 페네틸, 에티닐, 스티릴, 이소프로필-술포닐메틸, 페닐, 4-시아노-페닐, 푸란-2-일, 티아졸-2-일, 및 피페리딘-1-일로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R6은 수소; 할로; 시아노; C1-C10 알킬; C6-C14 아릴; 할로, 시아노, C1-C10 알콕시, C6-C14 아릴옥시, C6-C14 아릴, C1-C10 알킬, 및 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C10 알킬로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 두개의 치환기로 치환된 C6-C14 아릴; C6-C14 아릴옥시; C1-C10 알킬 및 C6-C14 아릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 두개의 치환기로 치환된 아미노; 1~4개의 질소, 황 또는 산소원자를 갖는 C1-C15의 헤테로아릴; 및 할로, C1-C10 알콕시, C6-C14 아릴티오 및 벤질로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 치환된, 1~4개의 질소, 황 또는 산소원자를 갖는 C1-C15의 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R6은 수소, 클로로, 브로모, 시아노, 메틸, 프로필, t-부틸, 페닐, 4-클로로-페닐, 및 4-플루오로-페닐로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제1항에 있어서, R6은 메틸, tert-부틸, 페닐, 4-시아노-페닐, 4-t-부틸-페닐, 트리플루오로메틸-페닐, 3-클로로-4-플루오로-페닐, 4-클로로-페닐, 4-플루오로-페닐, 2-메톡시-페닐, 3-메톡시-페닐, 4-메톡시-페닐, 비페닐-4-일, 4-페녹시-페닐, 페녹시, 나프탈렌-2-일, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일, 2,3-디히드로-벤조푸란-5-일, 디벤조푸란-4-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 6-클로로-피리딘-3-일, 5-브로모-피리딘-3-일, 6-부톡시-피리딘-3-일, 퀴놀린-3-일, 6-페닐술파닐-피리딘-3-일, 피리미딘-5-일, 티오펜-2-일, 벤조[b]티오펜-2-일, 벤조[b]티오펜-3-일, 푸란-2-일, 벤조푸란-2-일, 1-벤질-1H-피라졸-4-일, 및 2-벤질-2H-피라졸-3-일로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제1항에 있어서, A는 =C(R7)-이고, R7은 수소, 할로, 시아노, C1-C10 알킬 및 C6-C14 아릴로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제1항에 있어서, A는 =C(R7)-이고, R7은 수소, 클로로, 브로모, 시아노, 메틸, 프로필, t-부틸, 및 페닐로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제1항에 있어서, B는 -N(R8)-이고, R8은 C1-C10 알킬; C3-C10 시클로알킬, C6-C14 아릴, 또는 하나 또는 두개의 할로 또는 C1-C10 알콕시로 치환된 C6-C14 아릴로 치환된 C1-C10 알킬; C6-C14 아릴로 치환된 C2-C6 알케닐; C6-C14 아릴; 및 할로 및 C1-C10 알콕시로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 치환된 C6-C14 아릴로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제1항에 있어서, B는 -N(R8)-이고, R8은 수소, 메틸, n-프로필, t-부틸, 3-메틸부틸, 1-시클로헥실메틸, 페네틸, (R)-1-페닐에틸, (S)-1-페닐에틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 벤질, 2-플루오로벤질, 3-플루오로벤질, 4-플루오로벤질, 3,4-디플루오로벤질, 2-메톡시벤질, 3-메톡시벤질, 4-메톡시벤질, 및 벤조[1,3]-디옥솔-5-일메틸로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제1항에 있어서, A는 =C(R7)-이고, R6　및 R7은 여기에 결합된 탄소 원자와 함께 결합하여 C6-C14 아릴기를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제17항에 있어서, C6-C14 아릴기는 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제1항에 있어서,
    A는 =C(R7)-이고;
    B는 -N(R8)-이고;
    R1은 히드록실이고;
    R2, R3, 및 R4는 수소이고;
    R5는 수소, 할로, 시아노, C1-C10 알킬, 및 C6-C14 아릴로 이루어진 군에서 선택되고;
    R6은 수소; 할로; 시아노; C1-C10 알킬; C6-C14 아릴; 할로, 시아노, C1-C10 알콕시, C6-C14 아릴옥시, C6-C14 아릴, C1-C10 알킬, 및 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C10 알킬로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 두개의 치환기로 치환된 C6-C14 아릴; C6-C14 아릴옥시; C1-C10 알킬 및 C6-C14 아릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 두개의 치환기로 치환된 아미노; 1~4개의 질소, 황 또는 산소원자를 갖는 C1-C15의 헤테로아릴; 및 할로, C1-C10 알콕시, C6-C14 아릴티오 및 벤질로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 치환된, 1~4개의 질소, 황 또는 산소원자를 갖는 C1-C15의 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되고;
    R7은 수소, 할로, 시아노, C1-C10 알킬 및 C6-C14 아릴로 이루어진 군에서 선택되고; 그리고
    R8은 C1-C10 알킬; C3-C10 시클로알킬, C6-C14 아릴, 또는 하나 또는 두개의 할로, 또는 C1-C10 알콕시로 치환된 C6-C14 아릴로 치환된 C1-C10 알킬; C6-C14 아릴로 치환된 C2-C6 알케닐; C6-C14 아릴; 및 할로 및 C1-C10 알콕시로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 치환된 C6-C14 아릴로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 단일 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 또는 글리신 또는 알라닌 치환기 상의 카르복실산 부분의 에스테르로서, C1-C10 알킬알콜, 히드록시 치환 C6-C14 아릴, 또는 1~4개의 질소, 황 또는 산소원자를 갖는 C1-C15 헤테로아릴로부터 유도된 에스테르.
  20. 제1항에 있어서,
    A는 =C(R7)-이고;
    B는 -N(R8)-이고;
    R1은 히드록실이고;
    R2, R3, 및 R4은 수소이고;
    R5은 수소, 할로, 시아노, C1-C10 알킬, 및 C6-C14 아릴로 이루어진 군에서 선택되고;
    R8은 C1-C10 알킬; C6-C14 아릴; 또는 할로 및 C1-C10 알콕시로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 치환된 C6-C14 아릴이고; 그리고
    R6 및 R7은 이들이 부착된 탄소와 함께 C6-C14 아릴기를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 단일 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 또는 글리신 또는 알라닌 치환기 상의 카르복실산 부분의 에스테르로서, C1-C10 알킬알콜, 히드록시 치환 C6-C14 아릴, 또는 1~4개의 질소, 황 또는 산소원자를 갖는 C1-C15 헤테로아릴로부터 유도된 에스테르.
  21. 제20항에 있어서, R5는 수소, 시아노, 메틸 또는 페닐이고, R8은 메틸 또는 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제1항에 있어서,
    A는 =C(R7)-이고;
    B는 -N(R8)-이고;
    R1은 히드록실이고;
    R2, R3, 및 R4은 수소이고;
    R5는 수소, 클로로, 시아노, 메틸, 에틸, 및 페닐로 이루어진 군에서 선택되고;
    R6은 수소, 클로로, 브로모, 시아노, 메틸, 프로필, t-부틸, 페닐, 4-클로로페닐, 및 4-플루오로페닐로 이루어진 군에서 선택되고;
    R7은 수소, 클로로, 브로모, 시아노, 메틸, 프로필, t-부틸, 및 페닐로 이루어진 군에서 선택되고; 그리고
    R8은 수소, 메틸, 3-메틸-부틸, 1-시클로헥실메틸, 페네틸, (R)-1-페닐에틸, (S)-1-페닐에틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 벤질, 2-플루오로벤질, 3-플루오로벤질, 4-플루오로벤질, 3,4-디플루오로벤질, 2-메톡시벤질, 3-메톡시벤질, 4-메톡시벤질, 및 벤조[1,3]-디옥솔-5-일메틸로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 단일 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 또는 글리신 또는 알라닌 치환기 상의 카르복실산 부분의 에스테르로서, C1-C10 알킬알콜, 히드록시 치환 C6-C14 아릴, 또는 1~4개의 질소, 황 또는 산소원자를 갖는 C1-C15 헤테로아릴로부터 유도된 에스테르.
  23. 제1항에 있어서,
    A는 =C(R7)-이고;
    B는 -N(R8)-이고;
    R1은 히드록실이고;
    R2, R3, 및 R4은 수소이고;
    R5은 시아노이고;
    R6은 수소, 클로로, 또는 브로모에서 선택되고;
    R7은 수소, 메틸, 클로로, 브로모, 및 페닐로 이루어진 군에서 선택되고; 그리고
    R8은 페네틸, (R)-1-페닐에틸, (S)-1-페닐에틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 벤질, 2-플루오로벤질, 4-플루오로벤질, 2-메톡시벤질, 및 4-메톡시벤질로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 단일 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 또는 글리신 또는 알라닌 치환기 상의 카르복실산 부분의 에스테르로서, C1-C10 알킬알콜, 히드록시 치환 C6-C14 아릴, 또는 1~4개의 질소, 황 또는 산소원자를 갖는 C1-C15 헤테로아릴로부터 유도된 에스테르.
  24. 제1항에 있어서,
    A는 -S-이고;
    B는 =N-이고;
    R1은 히드록실이고;
    R2, R3, 및 R4는 수소이고;
    R5는 수소; 시아노; C1-C10 알킬; C6-C14 아릴 및 C1-C10 알킬티오로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 치환된 C1-C10 알킬; C6-C14 아릴로 치환된 C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; C6-C14 아릴; 시아노, 및 1~4개의 질소, 황 또는 산소원자를 갖는 C1-C10 헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 치환된 C6-C14 아릴; 1~4개의 질소, 황 또는 산소원자를 갖는 C1-C15 헤테로아릴; 1~4개의 질소, 황 또는 산소원자를 갖는 C1-C10 헤테로시클릴; 및 0~4개의 질소, 황 또는 산소원자를 갖는 C1-C15 아실로 이루어진 군에서 선택되고; 그리고
    R6은 수소; C1-C10 알킬; C6-C14 아릴; 할로, 시아노, C1-C10 알콕시, C6-C14 아릴옥시, C6-C14 아릴, C1-C10 알킬, 및 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C10 알킬로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 두개의 치환기로 치환된 C6-C14 아릴; C6-C14 아릴옥시; C1-C10 알킬 및 C6-C14 아릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 두개의 치환기로 치환된 아미노; 1~4개의 질소, 황 또는 산소원자를 갖는 C1-C15 헤테로아릴; 및 할로, C1-C10 알콕시, C6-C14 아릴티오 및 벤질로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 치환된, 1~4개의 질소, 황 또는 산소원자를 갖는 C1-C15 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 단일 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 또는 글리신 또는 알라닌 치환기 상의 카르복실산 부분의 에스테르로서, C1-C10 알킬알콜, 히드록시 치환 C6-C14 아릴, 또는 1~4개의 질소, 황 또는 산소원자를 갖는 C1-C15 헤테로아릴로부터 유도된 에스테르.
  25. 제1항에 있어서,
    A는 -S-이고;
    B는 =N-이고;
    R1은 히드록실이고;
    R2, R3, 및 R4는 수소 또는 메틸이고;
    R5는 수소, 시아노, 아세틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 페네틸, 에티닐, 스티릴, 이소프로필-술포닐메틸, 페닐, 4-시아노페닐, 푸란-2-일, 티아졸-2-일, 및 피페리딘-1-일로 이루어진 군에서 선택되고; 그리고
    R6은 메틸, tert-부틸, 페닐, 4-시아노페닐, 4-t-부틸페닐, 트리플루오로메틸페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 비페닐-4-일, 4-페녹시페닐, 페녹시, 나프탈렌-2-일, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일, 2,3-디히드로-벤조푸란-5-일, 디벤조푸란-4-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 6-클로로-피리딘-3-일, 5-브로모-피리딘-3-일, 6-부톡시-피리딘-3-일, 퀴놀린-3-일, 6-페닐술파닐-피리딘-3-일, 피리미딘-5-일, 티오펜-2-일, 벤조[b]티오펜-2-일, 벤조[b]티오펜-3-일, 푸란-2-일, 벤조푸란-2-일, 1-벤질-1H-피라졸-4-일, 및 2-벤질-2H-피라졸-3-일로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 단일 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 또는 글리신 또는 알라닌 치환기 상의 카르복실산 부분의 에스테르로서, C1-C10 알킬알콜, 히드록시 치환 C6-C14 아릴, 또는 1~4개의 질소, 황 또는 산소원자를 갖는 C1-C15 헤테로아릴로부터 유도된 에스테르.
  26. 제1항에 있어서,
    A는 -S-이고;
    B는 =N-이고;
    R1은 히드록실이고;
    R2, R3, 및 R4는 수소이고;
    R5는 수소, 메틸, 에틸, 부틸, 및 페닐로 이루어진 군에서 선택되고; 그리고
    R6은 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 단일 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 또는 글리신 또는 알라닌 치환기 상의 카르복실산 부분의 에스테르로서, C1-C10 알킬알콜, 히드록시 치환 C6-C14 아릴, 또는 1~4개의 질소, 황 또는 산소원자를 갖는 C1-C15 헤테로아릴로부터 유도된 에스테르.
  27. 제1항에 있어서,
    A는 =N-이고;
    B는 -S-이고;
    R1은 히드록실이고;
    R2, R3, 및 R4는 수소이고;
    R5는 수소, C1-C10 알킬, 및 C6-C14 아릴로 이루어진 군에서 선택되고; 그리고
    R6은 수소; C1-C10 알킬; C6-C14 아릴; 할로, 시아노, C1-C10 알콕시, C6-C14 아릴옥시, C6-C14 아릴, C1-C10 알킬, 및 하나 이상의 할로로 치환된 C1-C10 알킬로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 두개의 치환기로 치환된 C6-C14 아릴; C6-C14 아릴옥시; C1-C10 알킬 및 C6-C14 아릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 두개의 치환기로 치환된 아미노; 1~4개의 질소, 황 또는 산소원자를 갖는 C1-C15 헤테로아릴; 및 할로, C1-C10 알콕시, C6-C14 아릴티오 및 벤질로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 치환된, 1~4개의 질소, 황 또는 산소원자를 갖는 C1-C15 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 단일 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 또는 글리신 또는 알라닌 치환기 상의 카르복실산 부분의 에스테르로서, C1-C10 알킬알콜, 히드록시 치환 C6-C14 아릴, 또는 1~4개의 질소, 황 또는 산소원자를 갖는 C1-C15 헤테로아릴로부터 유도된 에스테르.
  28. 제27항에 있어서, R5는 수소, 메틸, 벤질, 페닐 및 4-모르폴린-4-일페닐로 이루어진 군에서 선택되고, R6은 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  29. 제1항에 있어서,
    A는 -N(R8)-이고;
    B는 =C(R7)-이고;
    R1은 히드록실이고;
    R2, R3, 및 R4는 수소이고;
    R5는 수소, 시아노, 및 C1-C10 알킬에서 선택되고;
    R6 및 R7은 수소 또는 할로겐에서 선택되거나;
    또는 R6 및 R7은 이들이 부착된 탄소와 함께 C6-C14 아릴기를 형성하고; 그리고
    R8는 수소; C1-C10 알킬; C3-C10 시클로알킬, C6-C14 아릴, 또는 하나 또는 두개의 할로 또는 C1-C10 알콕시로 치환된 C6-C14 아릴로 치환된 C1-C10 알킬; C6-C14 아릴로 치환된 C2-C6 알케닐; 및 C6-C14 아릴로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 단일 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 또는 글리신 또는 알라닌 치환기 상의 카르복실산 부분의 에스테르로서, C1-C10 알킬알콜, 히드록시 치환 C6-C14 아릴, 또는 1~4개의 질소, 황 또는 산소원자를 갖는 C1-C15 헤테로아릴로부터 유도된 에스테르.
  30. [(2-브로모-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(2,3-디브로모-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산, {[3-브로모-2-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤 로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, [(1-벤질-2,3,-디브로모-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[2-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, [(1-벤질-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산, {[3-브로모-1,2-비스-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[1,2-비스-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[3-클로로-1,2-비스-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[3-브로모-2-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1-(4-메톡시-페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[2-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1-(4-메톡시-페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[2-브로모-1-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-3-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[1-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-3-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[7-클로로-1-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-3-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[7-메틸-1-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-3-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[3-브로모-2-tert-부틸-1-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[2-tert-부틸-1-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, [(1-벤질-4-히드록시-2,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(2,3-디브로모-4-히드록 시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(4-히드록시-1,2,3-트리메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산, {[2-브로모-3-tert-부틸-1-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[3-tert-부틸-1-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, [(1-벤질-4-히드록시-2,3-디프로필-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(1-벤질-3,7-디클로로-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(4-히드록시-9-페닐-9h-베타-카르볼린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(4-히드록시-1-메틸-9-페닐-9h-베타-카르볼린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(4-히드록시-1,9-디페닐-9h-베타-카르볼린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(1-벤질-3-클로로-4-히드록시-7-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(1-벤질-3-클로로-4-히드록시-7-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(1-벤질-3-클로로-7-에틸-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산, {[2-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1,3-디페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, [(3-클로로-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(3-클로로-4-히드록시-7-메틸-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산, {[1-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-3-브로모-2-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[3-브로모-2-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, [(1-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-4-히드록 시-2-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산, {[1-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-2-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[1-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-2-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-3-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, [(4-히드록시-1,2-디페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산, {[2-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-3-메틸-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, [(7-히드록시-2-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(7-히드록시-2,4-디페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(7-히드록시-4-메틸-2-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산, (S)-2-[(7-히드록시-4-메틸-2-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-프로피온산, {[7-히드록시-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[2-(4-클로로-페닐)-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[7-히드록시-2-(4-메톡시-페닐)-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[2-(4-플루오로-페닐)-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산, [(4-에틸-7-히드록시-2-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(7-히드록시-2-페녹시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산, {[7-히드록시-2-(메틸-페닐-아미노)-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[7-히드록시-2-(페닐아미노)-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산, [(7-히드록시-2-페닐-티아졸로[5,4-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산, {[2-(5-브로모 -피리딘-3-일)-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산, [(7-히드록시-2-피리딘-3-일-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(4-부틸-7-히드록시-2-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(7-히드록시-2-피리딘-2-일-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산, {[2-(4-플루오로-페닐)-7-히드록시-4-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산, [(7-히드록시-2-페닐-4-프로필-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산, {[7-히드록시-2- (4-페녹시-페닐)-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산, [(4-시아노-7-히드록시-2-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(7-히드록시-4-이소부틸-2-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산, {[7-히드록시-2-(3-메톡시-페닐)-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산, [(4-푸란-2-일-7-히드록시-2-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(7-히드록시-2-페닐-4-티아졸-2-일-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산, {[7-히드록시-2-(2-메톡시-페닐)-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산, [(7-히드록시-4-메틸-2-페닐-티아졸로[5,4-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산, {[2-(4-시아노-페닐)-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산, [(7-히드록시-2,4-디페닐-티아졸로[5,4-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산, {[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산, [(4-벤질-7-히드록시-2-페닐-티아졸로[5,4-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산, {[7-히드록시-4-(4-모르폴린-4-일-페닐)-2-페닐-티 아졸로[5,4-c]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[4-(4-시아노-페닐)-7-히드록시-2-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[4-시아노-2-(4-플루오로-페닐)-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[4-시아노-7-히드록시-2-(3-메톡시-페닐)-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산, [(4-시아노-7-히드록시-2-페닐-티아졸로[5,4-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(4-에티닐-7-히드록시-2-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(4-아세틸-7-히드록시-2-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(7-히드록시-2-페닐-4-피페리딘-1-일-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산, {[2-(4-tert-부틸-페닐)-7-히드록시-티아졸로[4, 5-c]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[2-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산, [(2-벤조[b]티오펜-3-일-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(2-비페닐-4-일-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(2-벤조[b]티오펜-2-일-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(7-히드록시-2-퀴놀린-3-일-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(2-벤조푸란-2-일-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(2-디벤조푸란-4-일-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산, {[2-(2,3-디히드로-벤조푸란-5-일)-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산, [(7-히드록시-2-피리미딘-5-일-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산, {[2- (1-벤질-1H-피라졸-4-일)-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[2-(6-클로로-피리딘-3-일)-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[2-(6-부톡시-피리딘-3-일)-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[7-히드록시-2-(6-페닐술파닐-피리딘-3-일)-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[2-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)4-시아노-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[2,3-디클로로-7-시아노-4-히드록시-1-(3-메틸-부틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[7-시아노-4-히드록시-1-(3-메틸-부틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[3-클로로-7-시아노-4-히드록시-1-(3-메틸-부틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[2,3-디클로로-7-시아노-1-시클로헥실메틸-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[7-시아노-4-히드록시-1-시클로헥실메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, [(1-벤질-3-클로로-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(4-히드록시-9-메틸-9H-베타-카르볼린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(4-히드록시-1,9-디메틸-9H-베타-카르볼린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(4-히드록시-9-메틸-1-페닐-9H-베타-카르볼린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(1-시아노-4-히드록시-9-메틸-9H-베타-카르볼린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산, {[3-브로모-7-시아노-2-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[7-시아노-2-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미 노}-아세트산, [(4-히드록시-5-페닐-5H-피리도[4,3-b]인돌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(1-시아노-4-히드록시-5-페닐-5H-피리도[4,3-b]인돌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(4-히드록시-1-메틸-5-페닐-5H-피리도[4,3-b]인돌-3-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(1-벤질-3-클로로-7-시아노-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산, {[3-시아노-2-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[3-시아노-2-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-7-메틸-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[3,7-디시아노-2-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, [(7-시아노-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(3-클로로-7-시아노-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산, {[2,3-디브로모-1-(4-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, [(4-히드록시-1-페네틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산, {[2,3-디브로모-7-시아노-1-(4-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, [(3-브로모-7-시아노-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산, {[7-시아노-1-(4-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, [(3-클로로-7-시아노-4-히드록시-1-페네틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산, {[2,3-디브로모-4-히드록시-1-(1(S)-페닐-에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[3-클로로-7-시아노-1-(4-플루오 로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, [(1-벤질-2,3-디클로로-7-시아노-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산, {[4-히드록시-1-(1S-페닐-에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, [(2,3-디클로로-7-시아노-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(2,3-디클로로-7-시아노-4-히드록시-1-페네틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산, {[2,3-디클로로-7-시아노-4-히드록시-1-(1S-페닐-에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, [(1-벤질-3-브로모-7-시아노-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산, {[4-히드록시-1-(1R-페닐-에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[4-히드록시-1-(4-메톡시-벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[7-시아노-4-히드록시-1-(4-메톡시-벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, [(1-벤질-7-시아노-4-히드록시-3-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산, {[2,3-디클로로-7-시아노-4-히드록시-1-(4-메톡시-벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[2,3-디클로로-7-시아노-4-히드록시-1-(1R-페닐-에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[3-클로로-7-시아노-4-히드록시-1-(4-메톡시-벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[7-시아노-4-히드록시-1-(4-메톡시-페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[2,3-디클로로-7-시아노-4-히드록시-1-(4-메톡시-페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[3-클로로-7-시아노-4-히 드록시-1-(4-메톡시-페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[1-(4-플루오로-벤질)-4-히드록시-2,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[7-시아노-1-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[2,3-디클로로-7-시아노-4-히드록시-1-(4-플루오로-페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[3-클로로-7-시아노-4-히드록시-1-(4-플루오로-페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[1-(4-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, [(2-시아노-4-히드록시-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐)-아미노]-아세트산, {[1-(2-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[4-히드록시-1-(2-메톡시-벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[4-히드록시-1-(3-메톡시-벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[7-시아노-1-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-3-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[7-시아노-1-(2-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[7-시아노-1-(2-메톡시-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[7-시아노-1-(3-메톡시-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[2-시아노-1-(3-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[2,3-디클로로-7-시아노-1-(2-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[1-(3-플루오로-벤질)-4-히드록 시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[3-클로로-7-시아노-1-(2-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[3-클로로-7-시아노-4-히드록시-1-(3-메톡시-벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[7-시아노-1-(3-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[7-시아노-1-(3,4-디플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[3-클로로-7-시아노-1-(3,4-디플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[2,3-디클로로-7-시아노-1-(3-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[3-클로로-7-시아노-1-(3-플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[2,3-디클로로-7-시아노-1-(3,4-디플루오로-벤질)-4-히드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르보닐]-아미노}-아세트산, [(1-벤질-2,3-디클로로-7-히드록시-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(2-tert-부틸-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(2-tert-부틸-7-히드록시-4-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(2-tert-부틸-4-시아노-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(4-부틸-2-tert-부틸-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(2-tert-부틸-7-히드록시-4-((E)-스티릴)-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(2-tert-부틸-7-히드록시-4-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(2-tert-부틸-7-히드록시-4-페네틸-티아졸 로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(2-tert-부틸-7-히드록시-4-이소프로필술파닐메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(7-히드록시-2-메틸-4-페닐-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(7-히드록시-2-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(7-히드록시-2-나프탈렌-2-일-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(7-히드록시-2-티오펜-2-일-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산, 및 [(2-푸란-2-일-7-히드록시-티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-아세트산으로 이루어진 군에서 선택된 화합물.
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  39. HIF 히드록실라아제 효소와 제1항의 화합물의 억제-유효량을 접촉시키는 것을 포함하는, 시험관내에서(in vitro) HIF 히드록실라아제 효소의 활성 억제 방법.
  40. 제39항에 있어서, HIF 히드록실라아제 효소는 아스파라기닐 히드록실라아제인 것을 특징으로 하는 방법.
  41. 제40항에 있어서, 아스파라기닐 히드록실라아제는 HIF를 억제하는 인자인 것을 특징으로 하는 방법.
  42. 제39항에 있어서, HIF 히드록실라아제 효소는 프롤릴 히드록실라아제인 것을 특징으로 하는 방법.
  43. 제42항에 있어서, 프롤릴 히드록실라아제는 사람 EGLN1, EGLN2 및 EGLN3로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
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