JP2014524920A - プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤としての化合物の多形体、およびその使用 - Google Patents
プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤としての化合物の多形体、およびその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2014524920A JP2014524920A JP2014520521A JP2014520521A JP2014524920A JP 2014524920 A JP2014524920 A JP 2014524920A JP 2014520521 A JP2014520521 A JP 2014520521A JP 2014520521 A JP2014520521 A JP 2014520521A JP 2014524920 A JP2014524920 A JP 2014524920A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- polymorph
- compound
- powder diffraction
- ray powder
- diffraction pattern
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 119
- 102000004079 Prolyl Hydroxylases Human genes 0.000 title description 3
- 108010043005 Prolyl Hydroxylases Proteins 0.000 title description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 54
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 28
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 105
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 53
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 49
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 32
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 claims description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 18
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 18
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 17
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 12
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 11
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic acid anhydride Natural products CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 6
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 6
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 claims description 6
- -1 Synthesis of Compound 5 Compound Chemical class 0.000 claims description 5
- 208000002903 Thalassemia Diseases 0.000 claims description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 5
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 5
- 208000037905 systemic hypertension Diseases 0.000 claims description 5
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 claims description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 4
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 4
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims description 4
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims description 4
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 claims description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 4
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 3
- UVNPEUJXKZFWSJ-LMTQTHQJSA-N (R)-N-[(4S)-8-[6-amino-5-[(3,3-difluoro-2-oxo-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)sulfanyl]pyrazin-2-yl]-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-yl]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@@](=O)N[C@@H]1COCC11CCN(CC1)c1cnc(Sc2ccnc3NC(=O)C(F)(F)c23)c(N)n1 UVNPEUJXKZFWSJ-LMTQTHQJSA-N 0.000 claims description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoro-N-[3-[3-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1C1CC2CCC(C1)N2CCC(NC(=O)C1CCC(F)(F)CC1)C1=CC=CS1 BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N N-[3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]acetamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CCC(C=1SC=CC=1)NC(C)=O)C LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 claims description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 2
- COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 2-aminoacetate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)CN COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 claims description 2
- CRXFROMHHBMNAB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-isocyanoacetate Chemical compound COC(=O)C[N+]#[C-] CRXFROMHHBMNAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 claims description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 claims description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- WXRGABKACDFXMG-UHFFFAOYSA-N trimethylborane Chemical compound CB(C)C WXRGABKACDFXMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BXVSAYBZSGIURM-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxy-4h-1,3,2$l^{5}-benzodioxaphosphinine 2-oxide Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2OP1(=O)OC1=CC=CC=C1 BXVSAYBZSGIURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VSTXCZGEEVFJES-UHFFFAOYSA-N 1-cycloundecyl-1,5-diazacycloundec-5-ene Chemical compound C1CCCCCC(CCCC1)N1CCCCCC=NCCC1 VSTXCZGEEVFJES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012297 crystallization seed Substances 0.000 claims 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 4
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 4
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 4
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 4
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 101001046870 Homo sapiens Hypoxia-inducible factor 1-alpha Proteins 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102100022875 Hypoxia-inducible factor 1-alpha Human genes 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 2
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 102100035882 Catalase Human genes 0.000 description 1
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037249 Egl nine homolog 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710111663 Egl nine homolog 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108091005880 Hemoglobin F Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 108010061100 Nucleoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000011931 Nucleoproteins Human genes 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004245 Proteasome Endopeptidase Complex Human genes 0.000 description 1
- 108090000708 Proteasome Endopeptidase Complex Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 102000053200 Von Hippel-Lindau Tumor Suppressor Human genes 0.000 description 1
- 108700031765 Von Hippel-Lindau Tumor Suppressor Proteins 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010437 erythropoiesis Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000049131 human HIF1A Human genes 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910021421 monocrystalline silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000019039 oxygen homeostasis Effects 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 230000029279 positive regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000002877 time resolved fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014848 ubiquitin-dependent protein catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000001457 vasomotor Effects 0.000 description 1
- 102100035070 von Hippel-Lindau disease tumor suppressor Human genes 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
または、実施例1において調製された式Iの化合物のメタノール溶液に貧溶媒として水を添加するステップ、および生じる結晶多形を回収するステップを含む結晶多形を調製する方法を提供する。
または、実施例1において調製された式Iの化合物のメタノール/酢酸エチルの混合溶媒溶液に実施例5において調製された結晶多形を種晶として添加した後に自然沈降させるステップ、および生じる結晶多形を回収するステップを含む、結晶多形を調製する方法を提供する。
不活性ガス(N2)下において、4−ニトロ−o−フタロニトリル(9.2g)、フェノール(5.0g)、K2CO3(7.3g)およびDMSO(40mL)をフラスコに添加して室温で48時間撹拌し反応させ、次いで60℃に加熱して2時間反応させた。冷却後、反応混合物をろ過し、生じた黄色の固体を乾燥して化合物1を11.6g得た。
50%のNaOH溶液(25mL)を化合物1(11.3g)のメタノール溶液に添加した。反応が完了するまで溶液を加熱して48時間還流させた。次いで濃HClを添加してpH値を3に調整した。沈殿物をろ過して乾燥し、化合物2を10.5g得た。
化合物2(6.0g)を氷酢酸(60mL)と無水酢酸(60mL)に溶解させ、加熱して3時間還流させた。溶媒をロータリーエバポレーターで除去して化合物3を得た。
化合物3(6.0g)とイソシアノ酢酸メチル(2.65g)をTHF(60mL)に溶解させた。DBU(CAS番号6674−22−2)3.54gを室温で滴加し、室温で1時間撹拌した。アルカリ性条件下で酢酸エチルを用いて抽出して不純物を除去した後、水相のpH値を希HClで3に調整した。酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、得られた有機相をロータリーエバポレーターで蒸留して化合物4を9.0g得た。
CH3OH中の化合物4(9.0g)を濃HClに添加し、4時間60℃に加熱した。生じた沈殿をろ過し、粗生成物を5.8g得た。生成物をクロマトグラフィーで更に精製し、化合物5を1.85g得た。
POCl3(10mL)中の化合物5(1.77g)を約70℃に加熱して3時間反応させ、次いで冷却して氷中に注いだ。POCl3を完全に分解させた後、得られた沈殿物をろ過して水で洗浄し、化合物6を1.45g得た。
N2雰囲気下において、化合物6(1.41g)、ジオキサン(20mL)、Pd[P(C6H5)3]4(0.49g)、K2CO3(1.78g)およびトリメチルボラン(0.54g)を撹拌混合し、加熱して3時間還流させ、次いで室温で48時間撹拌した。濃縮後、得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、次いでロータリーエバポレーターで蒸留した後にクロマトグラフィーを通して更に精製し、化合物7を0.42g得た。
化合物7(1.02g)をエタノール(10mL)と2NのNaOH(10mL)の混合物に添加し、1.5時間還流させた。ろ過によって不純物を除去した後、得られた混合物をロータリーエバポレーターで蒸留してエタノールを除去した。次いで、得られた淡黄色の沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥して化合物8を0.5g得た。
化合物8(0.37g)、グリシンメチルエステル塩酸塩(0.44g)およびPyBOP(CAS番号128625−52−5)1.00gをジクロロメタン(15mL)に添加し、次いでトリエチルアミン(0.74mL)とビス(イソプロピル)エチルアミン(1.0mL)を添加し、室温で3時間、撹拌して反応させた。ろ過後、有機相を水で洗浄し、乾燥し、ろ過した後、回転蒸発させ、シリカゲルカラムによって更に精製し、化合物9を0.29g得た。
THF中の化合物9(0.28g)を1NのNaOH(5mL)に添加し、室温で1時間撹拌して反応させた。回転蒸発によってTHFを除去した後、残渣のpH値を希HClで約3に調整し、酢酸エチルで更に洗浄し、ろ過し、乾燥させ、化合物10、すなわち式Iの化合物を0.21g得た。
上記実施例1に開示した方法によって調製した式Iの化合物を、室温でメタノール/MTBE(メチルtert−ブチルエーテル)の混合溶媒に溶解させた後、自然沈降させて融点が174〜177℃の望ましい多形体Iを得た。
上記実施例1に開示した方法で調製した式Iの化合物の過剰量のスラリー懸濁液を、H2O/アセトニトリル(3:1)もしくはH2O/エタノールの混合溶媒中で室温もしくは50℃にて少なくとも48時間、またはメタノール/H2Oの混合溶媒中で室温にて48時間以上撹拌し、融点が209〜212℃の望ましい結晶形IIを得た。
上記実施例1に開示した方法で調製した式Iの化合物を、室温でメタノール/アセトニトリルの混合溶媒に溶解させた後、自然沈降させ、望ましい結晶形IIIを得た。
上記実施例1に開示した方法で調製した式Iの化合物の過剰量のスラリー懸濁液を、MTBE、またはMTBE/ヘプタン、IPAc/ヘプタン、酢酸エチル/ヘプタンもしくはH2O/アセトンの混合溶媒中で室温にて48時間以上撹拌し、望ましい結晶形IVを得た。
上記実施例1に開示した方法で調製した式Iの化合物の過剰量のスラリー懸濁液を、MTBE/ヘプタンの混合溶媒中で50℃にて48時間以上撹拌し、望ましい結晶形Vを得た。あるいは、水を貧溶媒として式Iの化合物のメタノール溶液に添加し、融点が190〜193℃の望ましい結晶形Vを得た。
上記実施例1に開示した方法で調製した式Iの化合物の過剰量のスラリー懸濁液を、アセトニトリル/H2O(1:1)またはTHF/H2Oの混合溶媒中で室温にて48時間以上撹拌し、望ましい結晶形VIを得た。
実施例6の方法で調製した結晶形Vを180℃に加熱し、望ましい結晶形VIIを得た。
均一TR−FRET技術(米国特許出願第2008/004817号;Dao JHら、Anal Biochem.2009、384:213〜23も参照)を用いてHIF−PHD2活性を測定した。1/2面積の96ウェルプレートの各ウェルに、試験化合物の2μL DMSO溶液と600nMの全長PHD2を含有するアッセイ緩衝液(50mMのTris PH7.4/0.01%のTween−20/0.1mg/mlのBSA/1mMのアスコルビン酸ナトリウム/20μg/mlのカタラーゼ/10μMのFeSO4)40μLとを添加した。30分の室温での前保温後、基質8μL(0.2μMの2−オキソグルタル酸および0.5μM HIF−1αペプチドビオチニル−DLDLEMLAPYIPMDDDFQLの各最終濃度)を添加することによって酵素反応を開始させた。室温で2時間経過後、1mMのオルトフェナントロリン最終濃度、0.1mM EDTA、0.5nM抗(His)6LANCE試薬、100nM AF647標識ストレプトアビジン、および30nM (His)6−VHL−エロンギンB−エロンギンC複合体に失活/検出混合液50μLを添加することによって反応を停止させ、シグナルを発生させた。665nmと620nmでの時間分解蛍光シグナルの比を決定し、並行して実施した非阻害対照サンプルに対して、阻害率(%)を計算した。上記実施例1に開示した方法で調製した式Iの化合物の場合、IC50は2μM前後であると判定した。
8週齢のオスのC57BL/6マウスに、化合物の一結晶形の0.5%CMC中懸濁液を、20、60および100mg/kgで経口投与した。投与6時間後、眼窩静脈叢から血液サンプルを得て、血清を採集した(Robinson Aら、Gastroenterology.2008、134:145〜55;Hsieh MMら、Blood.2007、110:2140〜7も参照)。製造元の指示書に従い、電気化学発光に基づく免疫測定(MSD)によってサンプルをEPOについて分析した。懸濁液に本発明における結晶形VIを使用した場合に誘導されたEPOは、6、297前後であって、誘導を行わなかった媒体群の300倍超であると判定した。
上記実施例1に開示した方法で調製した式Iの化合物8.3mgを酢酸イソプロピル1mLに添加し、撹拌し、ろ過した。次いで、本発明において開示された結晶形IV9.6mgと、結晶形VI1.97mgとをその溶液に添加し、室温で36時間撹拌した。遠心分離し、乾燥した後、生じた結晶形は、純粋に結晶形VIであると判定した。従って、結晶形VIは、本研究において熱力学的に最も安定な結晶形であると実証された。
Claims (103)
- 5.9°、11.0°および25.9°付近の回折角2θに特性ピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項1に記載の多形。
- 面間距離によって表した場合、14.9Å、8.0Åおよび3.4Åに特性ピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項2に記載の多形。
- 5.9°、11.0°、17.6°、22.6°、25.9°および26.9°付近の回折角2θに特性ピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項2に記載の多形。
- 面間距離によって表した場合、14.9Å、8.0Å、5.1Å、3.9Å、3.4Åおよび3.3Åに特性ピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項4に記載の多形。
- 5.9°、11.0°、14.8°、17.6°、22.6°、24.0°、25.9°および26.9°付近の回折角2θに特性ピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項2に記載の多形。
- 面間距離によって表した場合、14.9Å、8.0Å、6.0Å、5.1Å、3.9Å、3.7Å、3.4Åおよび3.3Åに特性ピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項6に記載の多形。
- 図1のように示されるX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項1に記載の式Iの化合物の多形。
- 174〜177℃の融点を特徴とする、請求項2から8のいずれか一項に記載の多形。
- 85%以上の純度を特徴とする、請求項2から9のいずれか一項に記載の多形。
- 95%以上の純度を特徴とする、請求項10に記載の多形。
- 99%以上の純度を特徴とする、請求項11に記載の多形。
- 8.2°、14.5°および26.6°付近の回折角2θに特性ピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項1に記載の式Iの化合物の多形。
- 面間距離によって表した場合、10.8Å、6.1Åおよび3.4Åに特性ピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項13に記載の多形。
- 8.2°、13.3°、14.5°、21.2°および26.6°付近の回折角2θに特性ピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項13に記載の多形。
- 面間距離によって表した場合、10.8Å、6.7Å、6.1Å、4.2Åおよび3.4Åに特性ピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項15に記載の多形。
- 8.2°、9.6°、13.3°、14.5°、21.2°、22.8°、25.4°および26.6°付近の回折角2θに特性ピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項13に記載の多形。
- 面間距離によって表した場合、10.8Å、9.3Å、6.7Å、6.1Å、4.2Å、3.9Å、3.5Åおよび3.4Åに特性ピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項17に記載の多形。
- 図2のように示されるX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項1に記載の式Iの化合物の多形。
- 209〜212℃の融点を特徴とする、請求項13から19のいずれか一項に記載の多形。
- 85%以上の純度を特徴とする、請求項13から20のいずれか一項に記載の多形。
- 95%以上の純度を特徴とする、請求項21に記載の多形。
- 99%以上の純度を特徴とする、請求項22に記載の多形。
- 6.2°、17.8°および26.2°付近の回折角2θに特性ピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項1に記載の式Iの化合物の多形。
- 面間距離によって表した場合、14.3Å、5.0Åおよび3.4Åに特性ピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項24に記載の多形。
- 6.2°、17.8°、22.0°、26.2°および26.9°付近の回折角2θに特性ピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項24に記載の多形。
- 面間距離によって表した場合、14.3Å、5.0Å、4.0Å、3.4Åおよび3.3Åに特性ピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項26に記載の多形。
- 6.2°、12.1°、15.6°、17.8°、22.0°、26.2°、26.9°および28.9°付近の回折角2θに特性ピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項24に記載の多形。
- 面間距離によって表した場合、14.3Å、7.3Å、5.7Å、5.0Å、4.0Å、3.4Å、3.3Åおよび3.1Åに特性ピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項28に記載の多形。
- 図3のように示されるX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項1に記載の式Iの化合物の多形。
- 198〜200℃の融点を特徴とする、請求項24から30のいずれか一項に記載の多形。
- 85%以上の純度を特徴とする、請求項24から31のいずれか一項に記載の多形。
- 95%以上の純度を特徴とする、請求項32に記載の多形。
- 99%以上の純度を特徴とする、請求項33に記載の多形。
- 12.4°、20.3°および26.6°付近の回折角2θに特性ピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項1に記載の式Iの化合物の多形。
- 面間距離によって表した場合、7.1Å、4.4Åおよび3.4Åに特性ピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項35に記載の多形。
- 11.3°、12.4°、20.3°、21.4°および26.6°付近の回折角2θに特性ピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項35に記載の多形。
- 面間距離によって表した場合、7.9Å、7.1Å、4.4Å、4.1Åおよび3.4Åに特性ピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項37に記載の多形。
- 11.3°、12.4°、15.0°、17.9°、20.3°、21.4°、24.8°および26.6°付近の回折角2θに特性ピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項35に記載の多形。
- 面間距離によって表した場合、7.9Å、7.1Å、5.9Å、5.0Å、4.4Å、4.1Å、3.6Åおよび3.4Åに特性ピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項39に記載の多形。
- 図4のように示されるX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項1に記載の式Iの化合物の多形。
- 204〜207℃の融点を特徴とする、請求項35から41のいずれか一項に記載の多形。
- 85%以上の純度を特徴とする、請求項35から42のいずれか一項に記載の多形。
- 95%以上の純度を特徴とする、請求項43に記載の多形。
- 99%以上の純度を特徴とする、請求項44に記載の多形。
- 6.0°、11.1°および24.1°付近の回折角2θに特性ピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項1に記載の式Iの化合物の多形。
- 面間距離によって表した場合、14.8Å、8.0Åおよび3.7Åに特性ピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項46に記載の多形。
- 6.0°、11.1°、17.7°、24.1°および26.9°付近の回折角2θに特性ピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項46に記載の多形。
- 面間距離によって表した場合、14.8Å、8.0Å、5.0Å、3.7Åおよび3.3Åに特性ピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項48に記載の多形。
- 6.0°、8.8°、11.1°、11.9°、14.9°、17.7°、24.1°および26.9°付近の回折角2θに特性ピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項46に記載の多形。
- 面間距離によって表した場合、14.8Å、10.0Å、8.0Å、7.4Å、6.0Å、5.0Å、3.7Åおよび3.3Åに特性ピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項50に記載の多形。
- 図5のように示されるX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項1に記載の式Iの化合物の多形。
- 190〜193℃の融点を特徴とする、請求項46から52のいずれか一項に記載の多形。
- 85%以上の純度を特徴とする、請求項46から53のいずれか一項に記載の多形。
- 95%以上の純度を特徴とする、請求項54に記載の多形。
- 99%以上の純度を特徴とする、請求項55に記載の多形。
- 7.1°、22.2°および26.9°付近の回折角2θに特性ピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項1に記載の式Iの化合物の多形。
- 面間距離によって表した場合、12.4Å、4.0Åおよび3.3Åに特性ピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項57に記載の多形。
- 7.1°、10.6°、18.8°、22.2°および26.9°付近の回折角2θに特性ピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項57に記載の多形。
- 面間距離によって表した場合、12.4Å、8.4Å、4.7Å、4.0Åおよび3.3Åに特性ピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項59に記載の多形。
- 7.1°、9.4°、10.6°、16.5°、18.8°、21.3°、22.2°および26.9°付近の回折角2θに特性ピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項57に記載の多形。
- 面間距離によって表した場合、12.4Å、9.4Å、8.4Å、5.4Å、4.7Å、4.2Å、4.0Åおよび3.3Åに特性ピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項61に記載の多形。
- 図6のように示されるX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項1に記載の式Iの化合物の多形。
- 200〜203℃の融点を特徴とする、請求項57から63のいずれか一項に記載の多形。
- 85%以上の純度を特徴とする、請求項57から64のいずれか一項に記載の多形。
- 95%以上の純度を特徴とする、請求項65に記載の多形。
- 99%以上の純度を特徴とする、請求項66に記載の多形。
- 6.9°、11.7°および21.1°付近の回折角2θに特性ピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項1に記載の式Iの化合物の多形。
- 面間距離によって表した場合、12.8Å、7.5Åおよび4.2Åに特性ピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項68に記載の多形。
- 6.9°、11.7°、15.1°、21.1°および25.8°付近の回折角2θに特性ピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項68に記載の多形。
- 面間距離によって表した場合、12.8Å、7.5Å、5.9Å、4.2Åおよび3.5Åに特性ピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項70に記載の多形。
- 6.9°、7.5°、11.7°、15.1°、19.3°、21.1°、22.6°および25.8°付近の回折角2θに特性ピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項68に記載の多形。
- 面間距離によって表した場合、12.8Å、11.8Å、7.5Å、5.9Å、4.6Å、4.2Å、3.9Åおよび3.5Åに特性ピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項72に記載の多形。
- 図7のように示されるX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項1に記載の式Iの化合物の多形。
- 85%以上の純度を特徴とする、請求項68から74のいずれか一項に記載の多形。
- 95%以上の純度を特徴とする、請求項75に記載の多形。
- 99%以上の純度を特徴とする、請求項76に記載の多形。
- 式Iの化合物を調製する方法であって、
(a)化合物1の合成
不活性ガス中で、4−ニトロ−o−フタロニトリル、フェノール、K2CO3およびDMSOをフラスコに添加して室温で45〜50時間撹拌し反応させ、次いで55℃〜65℃に加熱して1.5〜2.5時間反応させた。冷却後、沈殿させ、ろ過して化合物1を得た。
(b)化合物2の合成
CH3OHに溶解させた化合物1を40〜60%のNaOHに添加し、反応が完了するまで加熱して還流させた。次いで濃HClを添加してpH値を2.5〜3.5に調整した。沈殿物をろ過して乾燥し、化合物2を得た。
(c)化合物3の合成
化合物2を氷酢酸と無水酢酸に溶解させ、反応が完了するまで加熱して還流させた。溶媒をロータリーエバポレーターで除去して化合物3を得た。
(d)化合物4の合成
THFに溶解させた化合物3とイソシアノ酢酸メチルを、DBU(1、8−ジアザビシクロウンデカ−7−エン)に室温で滴加し、0.5〜1.5時間室温で撹拌した。アルカリ性条件下で酢酸エチルを用いて洗浄して不純物を除去した後、水相のpH値を希HClで2.5〜3.5に調整した。酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した後、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、得られた抽出物をロータリーエバポレーターで蒸留して化合物4を得た。
(e)化合物5の合成
CH3OH中の化合物4を濃HClに添加し、次いで55℃〜65℃に加熱して3.5〜4.5時間反応させた。生じた沈殿をろ過し、クロマトグラフィーで精製し、化合物5を得た。
(f)化合物6の合成
POCl3中で化合物5を65℃〜75℃に加熱して2.5〜3.5時間反応させ、次いで冷却して氷中に注いだ。POCl3を完全に分解させた後、得られた沈殿物をろ過して水で洗浄し、化合物6を得た。
(g)化合物7の合成
不活性ガス中で、化合物6、ジオキサン、Pd[P(C6H5)3]4、K2CO3およびトリメチルボランを混合し、2.5〜3.5時間加熱して還流および撹拌し、次いで室温で45〜50時間撹拌した。濃縮後、得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、次いでロータリーエバポレーターで蒸留した後にクロマトグラフィーを通して更に精製し、化合物7を得た。
(h)化合物8の合成
化合物7をエタノールと1.5〜2.5NのNaOHの混合物に添加し、1〜2時間還流させた。ろ過によって不純物を除去した後、得られた混合物をロータリーエバポレーターで蒸留してエタノールを除去した。次いで得られた淡黄色の沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥して化合物8を得た。
(i)化合物9の合成
化合物8、グリシンメチルエステル塩酸塩およびPyBOPをジクロロメタンに添加し、次いでトリエチルアミンとビス(イソプロピル)エチルアミンを添加し、室温で2.5〜3.5時間撹拌した。ろ過後、有機相を水で洗浄し、乾燥し、ろ過した後、回転蒸発させ、シリカゲルカラムによって更に精製し、化合物9を得た。
(j)化合物10、すなわち式Iの化合物の合成
THF中の化合物9を0.5〜1.5NのNaOHに添加し、室温で0.5〜1.5時間撹拌した。回転蒸発によってTHFを除去した後、残渣のpH値を希HClで約3に調整し、酢酸エチルで更に洗浄し、ろ過し、乾燥させ、化合物10、すなわち式Iの化合物を得た。
という各ステップを含む方法。 - 請求項1から12のいずれか一項に記載の結晶多形を調製する方法であって、請求項78に記載の方法で調製された式Iの化合物を、室温でメタノール/メチルtert−ブチルエーテルの混合溶媒に溶解させた後に自然沈降させるステップ、および生じる結晶多形を回収するステップを含む方法。
- 請求項1または13から23のいずれか一項に記載の結晶多形を調製する方法であって、請求項78に記載の方法で調製した式Iの化合物の過剰量を、H2O/アセトニトリル(3:1)もしくはH2O/エタノールの混合溶媒中で室温もしくは50℃にて、またはメタノール/H2Oの混合溶媒中で室温にて少なくとも48時間スラリー化するステップ、および生じる結晶多形を回収するステップを含む方法。
- 請求項1または24から34のいずれか一項に記載の結晶多形を調製する方法であって、請求項78に記載の方法で調製した式Iの化合物を、メタノール/アセトニトリルの混合溶媒に室温で溶解させた後、自然沈降させるステップ、および生じる結晶多形を回収するステップを含む方法。
- 請求項1または24から34のいずれか一項に記載の結晶多形を調製する方法であって、請求項78に記載の方法で調製した式Iの化合物の過剰量を、H2O、CH2Cl2、酢酸イソプロピル、EtOAc、または酢酸イソプロピル/ヘプタンの混合溶媒中で50℃にて少なくとも48時間スラリー化するステップ、および生じる結晶多形を回収するステップを含む方法。
- 請求項1または35から45のいずれか一項に記載の結晶多形を調製する方法であって、請求項78に記載の方法で調製した式Iの化合物の過剰量を、メチルtert−ブチルエーテル、酢酸イソプロピル/ヘプタンの混合溶媒または酢酸エチル/ヘプタンの混合溶媒中で室温にて少なくとも48時間スラリー化するステップ、および生じる結晶多形を回収するステップを含む方法。
- 請求項1または35から45のいずれか一項に記載の結晶多形を調製する方法であって、請求項78に記載の方法で調製した式Iの化合物の過剰量を、酢酸エチル/ヘプタンの混合溶媒中で50℃にて少なくとも48時間スラリー化するステップ、および生じる結晶多形を回収するステップを含む方法。
- 請求項1または46から56のいずれか一項に記載の結晶多形を調製する方法であって、請求項78に記載の方法で調製した式Iの化合物の過剰量を、メチルtert−ブチルエーテル/ヘプタンの混合溶媒中で50℃にて少なくとも48時間スラリー化するステップ;または、請求項78に記載の方法で調製した式Iの化合物のメタノール溶液に貧溶媒として水を添加するステップ、および生じる結晶多形を回収するステップを含む方法。
- 請求項1または57から67のいずれか一項に記載の結晶多形を調製する方法であって、請求項78に記載の方法で調製した式Iの化合物の過剰量を、アセトニトリル/H2O(1:1)またはTHF/H2Oの混合溶媒中で室温にて少なくとも48時間スラリー化するステップ、および生じる結晶多形を回収するステップを含む方法。
- 請求項1または57から67のいずれか一項に記載の結晶多形を調製する方法であって、請求項78に記載の方法で調製した式Iの化合物を室温でメタノール/酢酸エチルの混合溶媒に溶解させた後に、請求項83または84で調製される結晶形を結晶化種として用いて自然沈降させるステップ、および生じる結晶多形を回収するステップを含む方法。
- 請求項1または68から77のいずれか一項に記載の結晶多形を調製する方法であって、請求項85で調製される結晶多形を約180℃に加熱するステップ、および生じる結晶多形を回収するステップを含む方法。
- 請求項1から77のいずれか一項に記載の結晶多形の治療有効量、および薬学的に許容される添加物、補助薬または担体を含む、医薬組成物。
- 請求項1から77のいずれか一項に記載の結晶多形の治療有効量を少なくとも一種の追加の活性成分と組み合わせて含む、医薬組成物。
- 経口投与で使用される、請求項89または90のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 錠剤またはカプセルに入れて使用される、請求項91に記載の医薬組成物。
- 請求項1から77のいずれか一項に記載の結晶多形を1wt%〜99wt%含む、請求項89から92のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 請求項1から77のいずれか一項に記載の結晶多形を1wt%〜70wt%含む、請求項93に記載の医薬組成物。
- 請求項1から77のいずれか一項に記載の結晶多形を10wt%〜30wt%含む、請求項94に記載の医薬組成物。
- HIFレベルまたはHIF活性を調節するための薬剤の製造における、請求項1から77のいずれか一項に記載の結晶多形の使用。
- HIFレベルまたはHIF活性に関係する疾患、障害、または病状の治療のための薬剤の製造における、請求項1から77のいずれか一項に記載の結晶多形の使用。
- 虚血、貧血、または虚血もしくは貧血に伴う疾患、障害もしくは病状の治療のための薬剤の製造における請求項1から77のいずれか一項に記載の結晶多形の使用。
- 対象の虚血、貧血、創傷治癒、自己移植、同種移植、異種移植、全身性高血圧、サラセミア、糖尿病、がんもしくは炎症性障害、またはこれらの二種以上の組み合わせから選択される疾患、障害もしくは病状の治療のための薬剤の製造における請求項1から77のいずれか一項に記載の結晶多形の使用。
- 請求項1から77のいずれか一項に記載の結晶多形を対象に投与することによって、対象のHIFレベルまたは活性を調節する方法。
- 請求項1から77のいずれか一項に記載の結晶多形を対象に投与することによって、対象のHIFレベルまたはHIF活性に関係する疾患、障害、または病状を治療する方法。
- 請求項1から77のいずれか一項に記載の結晶多形を対象に投与することによって、対象の虚血、貧血、または虚血もしくは貧血に伴う疾患、障害または病状を治療する方法。
- 請求項1から77のいずれか一項に記載の結晶多形を対象に投与することによって、対象の虚血、貧血、創傷治癒、自己移植、同種移植、異種移植、全身性高血圧、サラセミア、糖尿病、がんもしくは炎症性障害、またはこれらの二種以上の組み合わせから選択される疾患、障害または病状を治療する方法。
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201110207175 | 2011-07-22 | ||
CN201110207175.6 | 2011-07-22 | ||
CN201110209657 | 2011-07-25 | ||
CN201110209657.5 | 2011-07-25 | ||
CN201110211297.2 | 2011-07-26 | ||
CN201110211297 | 2011-07-26 | ||
PCT/CN2012/079058 WO2013013609A1 (en) | 2011-07-22 | 2012-07-23 | Polymorphic forms of compounds as prolyl hydroxylase inhibitor, and uses thereof |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2014524920A true JP2014524920A (ja) | 2014-09-25 |
JP2014524920A5 JP2014524920A5 (ja) | 2015-09-10 |
JP6099644B2 JP6099644B2 (ja) | 2017-03-22 |
Family
ID=47600518
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014520521A Expired - Fee Related JP6099644B2 (ja) | 2011-07-22 | 2012-07-23 | プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤としての化合物の多形体、およびその使用 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9206134B2 (ja) |
EP (1) | EP2734504B1 (ja) |
JP (1) | JP6099644B2 (ja) |
KR (1) | KR102029951B1 (ja) |
CN (1) | CN104024227B (ja) |
AU (1) | AU2012289429B2 (ja) |
CA (1) | CA2842730C (ja) |
ES (1) | ES2606631T3 (ja) |
IL (1) | IL230580B (ja) |
WO (1) | WO2013013609A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201401310B (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015524409A (ja) * | 2012-07-16 | 2015-08-24 | フィブロジェン インコーポレイテッド | イソキノリン化合物を作製する方法 |
JP2020530473A (ja) * | 2017-08-11 | 2020-10-22 | ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド | ロキサデュスタットの多形および共結晶 |
JP2021504440A (ja) * | 2017-12-01 | 2021-02-15 | ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド | ロキサデュスタット及びその中間体の調製方法 |
JP2021511369A (ja) * | 2017-12-14 | 2021-05-06 | ナンジン カベンディッシュ バイオ−エンジニアリング テクノロジー カンパニー リミテッド | ロキサデュスタットの合成方法及びその中間体化合物 |
Families Citing this family (44)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102977015B (zh) | 2003-06-06 | 2015-05-06 | 菲布罗根有限公司 | 含氮杂芳基化合物及其在增加内源性***中的用途 |
NO2686520T3 (ja) | 2011-06-06 | 2018-03-17 | ||
US8883823B2 (en) | 2012-07-16 | 2014-11-11 | Fibrogen, Inc. | Crystalline forms of a prolyl hydroxylase inhibitor |
RS57795B1 (sr) | 2012-07-16 | 2018-12-31 | Fibrogen Inc | Kristalni oblici inhibitora prolil hidroksilaze |
CN111728952A (zh) | 2013-06-06 | 2020-10-02 | 菲布罗根有限公司 | Hif羟化酶抑制剂的药物制剂 |
RU2019134558A (ru) | 2013-06-13 | 2020-02-20 | Экебиа Терапьютикс, Инк. | Композиции и способы лечения анемии |
EP3578546A1 (en) * | 2013-11-15 | 2019-12-11 | Akebia Therapeutics Inc. | Solid forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino}acetic acid, compositions, and uses thereof |
CN103694172A (zh) * | 2013-12-26 | 2014-04-02 | 辽宁亿灵科创生物医药科技有限公司 | 含氮杂芳基化合物的衍生物 |
BR112017015852A2 (pt) | 2015-01-23 | 2018-03-27 | Akebia Therapeutics Inc | forma de cristal, sal hemicálcico, sal hemicálcico di-hidratado, sal monossódico hidratado, sal bissódico monoidratado, sal monossódico anidro e método para preparar o composto 1 |
CN106146490B (zh) * | 2015-03-27 | 2018-10-23 | 沈阳三生制药有限责任公司 | 被芳氧基或杂芳氧基取代的5-羟基-1,7-萘啶化合物、其制备方法及其制药用途 |
UA123308C2 (uk) | 2015-04-01 | 2021-03-17 | Екебіа Терапьютікс, Інк. | Композиції і способи для лікування анемії |
CN104910113B (zh) * | 2015-05-21 | 2017-05-10 | 中国科学院宁波材料技术与工程研究所 | 一种羟基苯酐的制备方法 |
CN104892509B (zh) * | 2015-06-04 | 2018-03-09 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 诺得司他的制备方法 |
EP3334436A4 (en) | 2015-08-13 | 2019-05-29 | SomaGenics Inc. | PROCESSES AND COMPOSITIONS OF SHORT-SMALL-HAIRPIN-RNAS AND MICRO-RNAS FOR WOUND HEALING |
CN105130888A (zh) * | 2015-10-09 | 2015-12-09 | 中国药科大学 | 炔基吡啶类脯氨酰羟化酶抑制剂、其制备方法和医药用途 |
CN106916105A (zh) * | 2015-12-28 | 2017-07-04 | 徐州万邦金桥制药有限公司 | 一种纯化可博美的方法 |
CN106187888A (zh) * | 2016-07-18 | 2016-12-07 | 江苏德源药业股份有限公司 | Fg‑4592单晶及其制备方法 |
CZ2016627A3 (cs) | 2016-10-07 | 2018-04-18 | Zentiva, K.S. | Způsob přípravy (7-fenoxy-4-hydroxy-1-methylisochinolin-3-karbonyl)glycinu (roxadustatu) a jeho intermediátů založený na souběžném otevírání oxazolového kruhu, štěpení etheru a tvorbě iminu |
CN107954931B (zh) * | 2016-10-17 | 2021-06-22 | 上海医药集团青岛国风药业股份有限公司 | 一种诺得司他的制备方法 |
CN108017583B (zh) * | 2016-11-01 | 2021-04-06 | 徐州万邦金桥制药有限公司 | 一种可博美的制备方法 |
EP3679017B1 (en) * | 2017-09-04 | 2021-08-25 | Sandoz AG | Co-crystal of an orally available hif prolyl hydroxylase inhibitor |
CN108059679B (zh) * | 2017-12-27 | 2020-03-24 | 吉林大学 | 一种人源单链抗体及其应用 |
CN110218184B (zh) * | 2018-03-01 | 2022-09-27 | 广东东阳光药业有限公司 | 诺德司他共晶及其制备方法 |
CN115246789B (zh) * | 2018-03-16 | 2023-10-17 | 上海医药集团青岛国风药业股份有限公司 | 一种诺得司他的制备方法 |
CN108424388B (zh) * | 2018-04-19 | 2020-08-21 | 杭州科巢生物科技有限公司 | 一种慢性贫血药物的制备方法 |
CA3097219A1 (en) | 2018-05-09 | 2019-11-14 | Akebia Therapeutics, Inc. | Process for preparing 2-[[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino]acetic acid |
CN110903242B (zh) * | 2018-09-14 | 2023-05-12 | 四川科伦药物研究院有限公司 | 罗沙司他中间体的制备方法 |
CN109369525A (zh) * | 2018-12-29 | 2019-02-22 | 安礼特(上海)医药科技有限公司 | 罗沙司它的新晶型及其制备方法 |
WO2020178847A1 (en) | 2019-03-01 | 2020-09-10 | Mylan Laboratories Limited | Cocrystal of roxadustat and d-proline |
CN109776415B (zh) * | 2019-03-07 | 2020-11-17 | 福建南方制药股份有限公司 | 一种Roxadustat中间体的制备方法 |
CN109956901B (zh) * | 2019-04-25 | 2022-09-06 | 南京正大天晴制药有限公司 | 异喹啉酮类化合物的制备方法 |
US20220340532A1 (en) | 2019-08-07 | 2022-10-27 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Processes for the preparation of roxadustat and intermediates thereof |
CN112679428A (zh) * | 2019-10-17 | 2021-04-20 | 罗欣药业(上海)有限公司 | 罗沙司他新晶型及其制备方法 |
WO2021073623A1 (zh) * | 2019-10-18 | 2021-04-22 | 上海迪赛诺化学制药有限公司 | 一种制备异喹啉酮类化合物的方法 |
CN112679430B (zh) * | 2019-10-18 | 2023-05-05 | 上海迪赛诺化学制药有限公司 | 一种制备异喹啉酮类化合物的方法 |
CN112679429B (zh) * | 2019-10-18 | 2023-05-05 | 上海迪赛诺化学制药有限公司 | 一种制备异喹啉酮类化合物的方法 |
CN112679431B (zh) * | 2019-10-18 | 2023-05-05 | 上海迪赛诺化学制药有限公司 | 一种制备异喹啉酮类化合物的方法 |
CN113015722B (zh) * | 2019-10-22 | 2022-02-11 | 苏州科睿思制药有限公司 | 一种低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂晶型 |
US11524939B2 (en) | 2019-11-13 | 2022-12-13 | Akebia Therapeutics, Inc. | Solid forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino} acetic acid |
CN111205224B (zh) * | 2020-04-22 | 2020-08-25 | 南京佰麦生物技术有限公司 | 一种罗沙司他水合物的晶型及其制备方法和应用 |
CN112500344B (zh) * | 2020-11-18 | 2022-07-01 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 罗沙司他晶型及其制备方法 |
CN112194624A (zh) * | 2020-11-18 | 2021-01-08 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 一种异喹啉类化合物的晶型及其制备方法 |
CN115144480B (zh) * | 2021-03-31 | 2023-11-28 | 成都倍特药业股份有限公司 | 一种从罗沙司他中间体中检测吗啉和/或四甲基甲烷二胺的方法 |
WO2023095162A1 (en) | 2021-11-26 | 2023-06-01 | Mylan Laboratories Limited | Cocrystal of roxadustat and nicotinamide |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5470285A (en) * | 1977-11-14 | 1979-06-05 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | Production of 4-hydroxyisocarbostyryl-3-carboxylic analog |
JPH11302257A (ja) * | 1997-10-20 | 1999-11-02 | Hoechst Marion Roussel Deutsche Gmbh | 置換イソキノリン−3−カルボキサミド、その製法および薬剤としてのその使用 |
JP2004532848A (ja) * | 2001-04-23 | 2004-10-28 | ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファウンデーション | 好血管形成剤としての新規なフタルイミドミミックスの合成および評価 |
JP2006527200A (ja) * | 2003-06-06 | 2006-11-30 | ファイブロゲン インコーポレイティッド | 窒素含有ヘテロアリール化合物および内因性エリトロポエチンを増加させる際のそれらの使用方法 |
JP2008546644A (ja) * | 2005-06-06 | 2008-12-25 | ファイブローゲン、インコーポレーテッド | 貧血の改良された治療方法 |
JP2009524694A (ja) * | 2006-01-27 | 2009-07-02 | フィブロジェン, インコーポレイテッド | 低酸素症誘導因子(hif)を安定化するシアノイソキノリン化合物 |
JP2009540004A (ja) * | 2006-06-15 | 2009-11-19 | ファイブローゲン、インコーポレーテッド | 癌の貧血の治療のためのhifヒドロキシラーゼ阻害剤 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7189697B2 (en) | 2004-04-13 | 2007-03-13 | Trustees Of Tufts College | Compositions and uses of a galectin for treatment of dry eye syndrome |
AU2006326662B2 (en) | 2005-12-09 | 2011-07-28 | Amgen Inc. | Quinolone based compounds exhibiting prolyl hydroxylase inhibitory activity, and compositions, and uses thereof |
JP4311416B2 (ja) | 2006-06-30 | 2009-08-12 | 株式会社日立製作所 | 渦電流探傷法による表面欠陥長さ評価方法 |
EP2454249B1 (en) | 2009-07-15 | 2018-09-19 | Beijing Betta Pharmaceuticals Co., Ltd | Compounds as hypoxia mimetics, and compositions, and uses thereof |
-
2012
- 2012-07-23 AU AU2012289429A patent/AU2012289429B2/en active Active
- 2012-07-23 CN CN201280036322.0A patent/CN104024227B/zh active Active
- 2012-07-23 EP EP12817360.6A patent/EP2734504B1/en active Active
- 2012-07-23 US US14/233,902 patent/US9206134B2/en active Active
- 2012-07-23 CA CA2842730A patent/CA2842730C/en active Active
- 2012-07-23 WO PCT/CN2012/079058 patent/WO2013013609A1/en active Application Filing
- 2012-07-23 KR KR1020147004452A patent/KR102029951B1/ko active IP Right Grant
- 2012-07-23 JP JP2014520521A patent/JP6099644B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2012-07-23 ES ES12817360.6T patent/ES2606631T3/es active Active
-
2014
- 2014-01-22 IL IL230580A patent/IL230580B/en active IP Right Grant
- 2014-02-20 ZA ZA2014/01310A patent/ZA201401310B/en unknown
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5470285A (en) * | 1977-11-14 | 1979-06-05 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | Production of 4-hydroxyisocarbostyryl-3-carboxylic analog |
JPH11302257A (ja) * | 1997-10-20 | 1999-11-02 | Hoechst Marion Roussel Deutsche Gmbh | 置換イソキノリン−3−カルボキサミド、その製法および薬剤としてのその使用 |
JP2004532848A (ja) * | 2001-04-23 | 2004-10-28 | ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファウンデーション | 好血管形成剤としての新規なフタルイミドミミックスの合成および評価 |
JP2006527200A (ja) * | 2003-06-06 | 2006-11-30 | ファイブロゲン インコーポレイティッド | 窒素含有ヘテロアリール化合物および内因性エリトロポエチンを増加させる際のそれらの使用方法 |
JP2008546644A (ja) * | 2005-06-06 | 2008-12-25 | ファイブローゲン、インコーポレーテッド | 貧血の改良された治療方法 |
JP2009524694A (ja) * | 2006-01-27 | 2009-07-02 | フィブロジェン, インコーポレイテッド | 低酸素症誘導因子(hif)を安定化するシアノイソキノリン化合物 |
JP2009540004A (ja) * | 2006-06-15 | 2009-11-19 | ファイブローゲン、インコーポレーテッド | 癌の貧血の治療のためのhifヒドロキシラーゼ阻害剤 |
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
SYNTHESIS, JPN6016006714, 1978, pages 461 - 462, ISSN: 0003480797 * |
小嶌隆史: "医薬品開発における結晶性選択の効率化を目指して", 薬剤学, vol. 68, no. 5, JPN6009053757, 1 September 2008 (2008-09-01), pages 344 - 349, ISSN: 0003262936 * |
平山令明, 有機化合物結晶作製ハンドブック, JPN6014022315, 2008, pages 10 - 11, ISSN: 0003262938 * |
日本化学会編, 実験化学講座19 有機化合物の合成I, JPN7016000402, 30 July 1957 (1957-07-30), pages 460 - 461, ISSN: 0003480798 * |
高田則幸: "創薬段階における原薬Formスクリーニングと選択", PHARM STAGE, vol. 6, no. 10, JPN6009053755, 15 January 2007 (2007-01-15), pages 20 - 25, ISSN: 0003262937 * |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015524409A (ja) * | 2012-07-16 | 2015-08-24 | フィブロジェン インコーポレイテッド | イソキノリン化合物を作製する方法 |
JP2020530473A (ja) * | 2017-08-11 | 2020-10-22 | ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド | ロキサデュスタットの多形および共結晶 |
JP2021504440A (ja) * | 2017-12-01 | 2021-02-15 | ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド | ロキサデュスタット及びその中間体の調製方法 |
JP2021511369A (ja) * | 2017-12-14 | 2021-05-06 | ナンジン カベンディッシュ バイオ−エンジニアリング テクノロジー カンパニー リミテッド | ロキサデュスタットの合成方法及びその中間体化合物 |
JP7087103B2 (ja) | 2017-12-14 | 2022-06-20 | ナンジン カベンディッシュ バイオ-エンジニアリング テクノロジー カンパニー リミテッド | ロキサデュスタットの合成方法及びその中間体化合物 |
US11465970B2 (en) | 2017-12-14 | 2022-10-11 | Nanjing Cavendish Bio-Engineering Tech. Co., LTD. | Method for synthesis of Roxadustat and intermediate compounds thereof |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP6099644B2 (ja) | 2017-03-22 |
US20150031721A1 (en) | 2015-01-29 |
WO2013013609A1 (en) | 2013-01-31 |
CA2842730C (en) | 2018-08-21 |
CN104024227A (zh) | 2014-09-03 |
CN104024227B (zh) | 2015-12-02 |
ZA201401310B (en) | 2015-04-29 |
IL230580A0 (en) | 2014-03-31 |
ES2606631T3 (es) | 2017-03-24 |
IL230580B (en) | 2019-07-31 |
KR20140049004A (ko) | 2014-04-24 |
EP2734504A1 (en) | 2014-05-28 |
CA2842730A1 (en) | 2013-01-31 |
EP2734504B1 (en) | 2016-09-14 |
EP2734504A4 (en) | 2014-12-31 |
US9206134B2 (en) | 2015-12-08 |
AU2012289429A1 (en) | 2014-03-20 |
KR102029951B1 (ko) | 2019-11-08 |
AU2012289429B2 (en) | 2016-07-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6099644B2 (ja) | プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤としての化合物の多形体、およびその使用 | |
RU2728829C1 (ru) | Новое изоиндолиновое производное, включающая его фармацевтическая композиция и его применение | |
CN116490508A (zh) | Kras g12d抑制剂 | |
CN113784963B (zh) | 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用 | |
JP2016145212A (ja) | Cddoエチルエステルの多形体及びその用途 | |
JP2014534208A5 (ja) | ||
CN102164905B (zh) | 作为体内缺氧模拟剂的化合物,组合物,及其应用 | |
WO2020173417A1 (zh) | 含丙烯酰基的核转运调节剂及其用途 | |
CN111349077B (zh) | 一种哒嗪衍生物及其制备方法和医药用途 | |
CN117043153A (zh) | 作为gls1抑制剂的杂环化合物 | |
JP2014523917A (ja) | 低酸素模倣剤としての化合物の安定な多形体、およびその使用 | |
TWI582078B (zh) | 抑制脯氨酸羥化酶活性的化合物的晶型及其應用 | |
WO2022122035A1 (zh) | 凝血因子XIa抑制剂及其制备方法和应用 | |
TWI424842B (zh) | 含取代基的雜環化合物、包括其的藥物組合物,以及該化合物的應用 | |
TW201321361A (zh) | 抑制脯氨酸羥化酶活性的化合物的穩定晶型及其應用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150717 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20150717 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20160218 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160301 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160601 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160809 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20161109 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20170124 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20170221 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6099644 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |