CN101420980A - 治疗中风的化合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及有用于治疗中风，包括缺血性中风和出血性中风的方法和药剂。特别地，本发明提供在对象中用于治疗中风的方法与药剂，其中所述药剂在诊断中风为缺血性中风或出血性中风之前施用。

Description

治疗中风的化合物和方法
本申请要求2006年2月16日提交的系列序号为US60/744,950的美国临时申请的优先权。该申请全文引入本申请作为参考
技术领域
本发明涉及有用于治疗缺血性失调的方法和药剂。特别地，本发明的方法和药剂可以使用于治疗中风，包括缺血性中风和出血性中风。
背景技术
中风
每年，全世界大概有一千五百万人患有中风，导致死亡或感官运动神经及其它缺憾。中风是在工业化国家中仅次于心脏病和癌症的第三大死因。中风可分为两类：因为血栓阻塞或防止血液流动的缺血性中风，和因为脑部或脑部附近大量出血的出血性中风。缺血性中风估计占全部中风例子的大概80-86％。现行用于缺血性中风的药物治疗不多。
溶栓剂，可分解血栓而恢复血液回流到受影响区域，例如组织纤溶原激物(tPA)，有使用上的限制。特别地，施用tPA只是中风发作的三小时内有效。这三小时的治疗时期必须包括诊断时间，因为使用TPA治疗中风是只限于缺血性中风，而不能施予出血性中风的病人。使用tPA以治疗缺血性中风亦有其它限制，包括非所有临床医护人员有足够训练去施予tPA，而tPA也与血管外的有害影响有关，包括脑梗死出血转换，微血管机能障碍，和兴奋性毒性神经元损伤。
而且，使用溶栓剂，例如tPA和其它现行的中风治疗，只能针对一些特定的与中风有关联或由中风引起的有害症状，因此不能提供一个完整的治疗途径以应付中风后立即的和长时间的后遗症。此外，这样的治疗方式通常是非常昂贵而且其施用方式有限制。
因此，一个有效治疗所有类型中风的治疗方案是有需要的，例如包括治疗缺血性中风和出血性中风。而一个对于已经超出现行治疗方式的治疗时期而依然有效的中风治疗方案亦是有需要的。一个可以以协调形式保护因素向上调整而对应因中风所产生的全系列症状的治疗方法也是有需要的。更可选地，该治疗方法将会比现有治疗方法便宜和允许及时和方便的施用。
局部缺血
局部缺血，即血液流量减少，可以因动脉封闭或栓塞，或静脉因血栓(thrombus)或外来的栓塞物(embolus)栓塞，或因血管失调例如动脉粥样硬化所引发。血液流量减少可以是突然发作和短期内发作(急性局部缺血)，或可以是长时间缓慢地发作或频密的复发(慢性局部缺血)。急性局部缺血通常是与局部的，不可逆转的组织坏死(梗塞)有关，而慢性局部缺血通常是与短暂的低氧性组织损害有关。如果血液长时间或严重地不能流向患处，此慢性局部缺血也可能与梗塞有关。梗塞区通常发生在脾，肾，肺，脑，和心脏，产生例如肠脏梗死，肺部梗死，缺血性中风，和心肌梗死等疾病。
缺血性失调是发病率和死亡率的主要原因。例如，每年有一千五百万宗与心血管疾病有关的死亡，占世界上的死亡例30％。在各种的心血管疾病中，缺血性心脏病和脑血管疾病引起大概17％的死亡。
现时，缺血性失调的治疗主要集中在舒缓症状和处理病理成因的失调。例如，治疗心肌梗死可用包括***油和止痛剂以控制疼痛和减轻心脏的工作量。其它药物包括地高辛，利尿药，阿门利酮，β受体阻滞药，降血脂剂和ACE酶抑制剂，可以用于稳定情况，但没有一种治疗可以直接對应因局部缺血所产生的组织损伤。
因为现行疗法的不足，现在有需要一个有效于治疗缺血性失调的方法，例如，脑血管局部缺血(包括缺血性中风)，心血管局部缺血，体表血管局部缺血，和肾局部缺血。
发明内容
本发明为有需要的对象，提供了治疗中风的方法。在各实施方案中，本方法包括给所述对象施用一个有效剂量可抑制低氧诱导因子(HIF)羟化酶活性的药剂，所述药剂在诊断中风为缺血性中风或出血性中风之前已可以给予所述对象。
本发明的方法优于现行治疗中风方法，是本发明可以在诊断中风为缺血性中风或出血性中风之前，应用于一个已中风或怀疑中风的对象。本发明免除诊断中风性质为缺血性中风或出血性中风的需要，降低由中风发作到有适当之治疗之间的时间延误。
本发明方法可应用于中风发作后超过三小时，相对现行治疗方法是可延长治疗时期。同样地，在各实施方案中，本发明的方法可应用于中风发作后多于3小时，更多于3 1/2小时，更多于4小时，更多于4 1/2小时，更多于5小时，更多于5 1/2小时，更多于6小时，更多于7小时，或更多于8小时。
本发明另外还提供用于在对象中治疗或改善与中风有关的脑部组织损伤的方法与药剂，所述方法包含施用给所述对象施用一个有剂效量的药剂，所述药剂抑制低氧诱导因子(HIF)羟化酶活性。在各实施方案中，脑部组织损伤可以是梗死体积，水肿，损伤，神经元退化，或脑部组织损失。
在其它实施方案中，本发明提供了用于在对象中治疗或改善与中风有关的脑部组织损伤的方法与药剂，所述方法包含给所述对象施用一个有效剂量的药剂，所述药剂抑制低氧诱导因子(HIF)羟化酶活性，其中所述化合物于中风发作后多于3小时施予。同样地，本发明所提供可治疗或改善脑部组织损伤的方法与化合物，可应用于中风发作后多于3小时，更多于3 1/2小时，更多于4小时，更多于4 1/2小时，更多于5小时，更多于5 1/2小时，更多于6小时，更多于7小时，或更多于8小时。
在某些实施方案中，本发明提供在曾经患有中风的对象中有用于改善或恢复感官运动神经功能的方法与药剂，所述方法包含给所述对象施用一个有效剂量的药剂，所述药剂抑制低氧诱导因子(HIF)羟化酶活性。在其它实施方案中，本发明提供在曾经患有中风的对象中有用于改善或恢复神经肌功能的方法与药剂，所述方法包含给所述对象施用一个有效剂量的药剂，所述药剂抑制低氧诱导因子(HIF)羟化酶活性。
在本发明的目的中，适合以本发明的方法与化合物治疗的对象是一个曾经患有中风或怀疑患有中风的对象。在不同的方面里，所述对象是有糖尿病的对象。
一种适合用于本发明方法的药剂是一个2-酮戊二酸类似物。
在某些实施方案中，用于本发明的方法的药剂选自化学式I，化学式II，化学式III，化学式IV，和化学式V的化合物。化学式I包括，但不限制于，化学式Ia，Ib，Ic，和Id的化合物。化学式III包括，但不限制于，化学式IIIa的化合物。化学式IV的化合物包括，但不限制于，化学式IVA，IVB，IVC，和IVD的化合物。化学式V包括，但不限制于，化学式VA，VB，VC，和VD的化合物。
在特定实施方案中，用于本发明的方法的药剂选自包括喹啉2-氨甲酰，异喹啉-3-氨甲酰，噌啉-3-氨甲酰，beta-咔啉-3-氨甲酰，噻恩并吡啶，和N-取代的芳基磺酰基氨基羟肟酸。
在特定实施方案中，本发明的方法所用的药剂选自以下群组：[(1-氯-4-羟基异-喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物A)；[(7-氯-3-羟基-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酸(化合物B)；[(3-羟基-6-苯氧基-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酸(化合物C)；[(1-氯-4-羟基-5-甲基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物D)；[(4-羟基-7-苯基硫基-异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物E)；{[4-羟基-7-(4-甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物F)；{[7-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物G)；{[1-氯-4-羟基-6-(4-甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物H)；2-[(4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸(化合物I)；[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物J)；[(4-苄氧基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物K)；[(4-氯-7-羟基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸(化合物L)；[(7-乙炔基-4-羟基-噻吩[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸(化合物M)；{[4-羟基-7-(2-甲基-苯并恶唑-6-基氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物N)；{[7-(苯[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物O)；{[2-(4-氟-苯基)-4-羟基-7-甲基-噻吩[2，3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸(化合物P)；{[2-(4-氯-苯基)-6-羟基-噻吩[3，2-b]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸(化合物Q)；{[1-氰基-7-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物R)；[(7-氯-1-氰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物S)；[(7-氯-3-羟基-4-碘-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酸(化合物T)；{[1-(4-氯-苯基硫基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物U)；[(7-环己基巯基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物V)；[(1-氰基-4-羟基-8-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物W)；{[7-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物X)；2-[(4-羟基-7-苯基硫基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸(化合物Y)；{[1-(2-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物Z)；[(4-羟基-1-甲基-6-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AA)；{[4-羟基-6-(吡啶-2-基巯基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物AB)；[(4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AC)；[(2，4-二溴-7-羟基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AD)；[(4-溴代-7-羟基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AE)；{[4-羟基-1-甲基-7-(2-甲基-苯并恶唑-6-基氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物AF)；[(7-羟基-2-苯氧基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AG)；[(4-氰基-7-羟基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AH)；[(4-呋喃-3-基-7-羟基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AI)；{[2，3-Bis-(4-氟-苯基)-7-羟基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸(化合物AJ)；[(1-甲酰基-4-羟基-6-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AK)；{[1-氰基-6-(2，6-二甲基-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物AL)；[(1-氰基-4-羟基-5-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AM)；{[6-(苯[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基)-1-氰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物AN)；{[1-氰基-6-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物AO)；{[1-氰基-4-羟基-8-(3-甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物AP)；{[1-氰基-4-羟基-6-(2-甲基-苯并恶唑-6-基氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物AQ)；[(7-苄基-1-氰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AR)；{[1-氰基-5-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物AS)；[(7-氯-4-乙基-3-羟基-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AT)；{[7-氯-3-羟基-4-(3-三氟甲基-苯基)-喹啉-2-羰基]-氨基}-乙酸(化合物AU)；[(6，7-二氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AV)；[(4-羟基-8-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AW)；[(4-羟基-6，7-二苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AX)；{[7-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-1-甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物AY)；[(1-氰基-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AZ)；{[8-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-1-甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物BA)；{[1-氰基-8-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物BB)；[(1-氰基-4-羟基-6-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物BC)；和{[1-氰基-6-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物BD)。
本发明提供了使用于任何一个本发明的方法的有效的药物组合物或药物。在各实施方案中，所述组合物包括一个有效份量，可抑制低氧诱导因子羟化酶(HIF-Hydrolase)活性的药剂和一药物载体。
在本发明的各实施方案中，所述药剂是经口服，全身性经注射和静脉注射施予。
在各实施方案中，本发明更进一步预期本发明的方法可结合一种或以上其它治疗药剂使用。本发明方法中的其它治疗药剂(如随后使用的或整合施用的)包括溶栓剂，纤维蛋白溶解剂，抗血小板集结剂，抗凝血剂，抗高血压剂，ACE抑制剂，ARB，β受体阻滞药，联级通道阻滞剂，神经元保护剂，利尿剂，抑制素，凝血酶抑制剂，或组织纤溶原激物。
附图简述
图1以数据阐明本发明的方法和化合物，可减少动物模型中短暂的大脑中动脉栓塞中风所引起的脑部损伤面积。
图2以数据阐明本发明的方法和化合物，可减少动物模型中短暂的大脑中动脉栓塞中风所引起的脑部神经元退化。
图3以数据阐明本发明的方法和化合物，可减少动物模型中短暂的大脑中动脉栓塞中风所引起的脑部组织损失。
图4以数据阐明本发明的方法和化合物，可改善动物模型中短暂的大脑中动脉栓塞中风后感官运动功能。
图5以数据阐明本发明的方法和化合物，可改善动物模型中短暂的大脑中动脉栓塞中风的神经肌功能。
具体实施方式
在介绍本发明的组合物和方法之前，应当理解本发明不受具体方法，原则，细胞系，化验和试剂的限制，因为这些都是可以变化的。还应当理解，这里所用术语也只是为了说明本发明的特定实施方式，决不是为了限制权利要求中所设定的范围。
必须指出，说明书和权利要求中所用的单数形式“一”包括复数情况，除非文中明确指出。因此，举例来说，“一个低氧诱导因子-特异性2-酮戊二酸双加氧酶”可能包括一系列这样的酶；“PHI”可以指一个或更多PHIs，等等。
除非另有说明，这里所用技术和科学术语的含义与本领域的技术人员通常理解的含义相同。尽管类似于或等价于这里所描述的任何方法和材料都可用于本发明实践或实验中，下面仍给出优选方法，装置和材料。这里引用的所有文献都以其整体形式作为参考，目的是介绍这些文献中与本发明相关的方法，试剂和工具。这决不可误解为我们承认本发明无权在先前的发明中作类似的介绍。
除非另有说明，本发明在实践中将采用本技术领域中的常规化学，生物化学，份子生物学，细胞生物学，基因学，免疫学和药理学方法。这些技术在文献中有充分解释。
方法
本发明提供治疗中风的替代或改进的方法。特别地，本发明提供了方法，用于治疗一已被诊断为或被怀疑为中风的对象，所述方法包括给予所述对象施用一个有效份量可稳定低氧诱导因子α(HIF-α)的药剂。本发明还提供了以稳定HIF-α的药剂来制造治疗中风的药剂。更可选地，所述药剂是一个可抑制低氧诱导因子脯氨酰基羟化酶(HIF prolyl hydroxylase)活性的化合物。
本发明提供的方法，可有效治疗中风，更特别地是有效治疗缺血性中风和出血性中风。本发明消除要先诊断中风为缺血性或出血性中风的需要后，减少在中风发作后到治疗之间的时间延迟，增加治疗成功的机会。因此，在一些实施方案中，本发明有用于治疗已被诊断为或被怀疑为缺血性中风的对象。在其它实施方案中，本发明有用于治疗已被诊断为或被怀疑为出血性中风的对象。
本发明提供了替代的或改良的方法，用于治疗缺血性失调，或用于治疗或减少缺血损伤。特别地，现行的缺血性失调治疗，例如，使用利尿药，只针对部分可发生的症状。这样的治疗是被定向为稳定潜在的原因或情况，例如，停止溢血，溶解血栓，但并不针对组织损伤，梗死位置大小，或与生理情况有关，可导致缺血性刺激的情况如水肿。相对地，本发明的方法提供以整合上调保护因子以相应与缺血性损伤有联系的全部症状。因此，本发明提供了用于治疗一已被诊断为或被怀疑为缺血性失调，或相信曾经暴露于或已经暴露于一缺血性事件风险的对象，所述方法包括施用所述对象有效剂量的可稳定HIF-α的药剂。本发明还提供了以稳定HIF-α的药剂来制造治疗缺血性失调的药剂。更可选地，所述药剂是一化合物以抑制HIF脯氨酰羟化酶(HIF prolyl hydroxylase)。在某些方面，所述缺血性失调是脑血管局部缺血(例如，缺血性中风和短暂的缺血疾病发作)，心血管局部缺血(例如，心肌梗死)，体表血管局部缺血，和肾局部缺血。因此，在某些方面，神经保护因子和胞质保因子局部性表达(例如在毗连的缺血地区，梗死，或缺血半影区)。
在某些实施方案中，本发明提供了在对象中减轻官能性损伤的方法(包括和中风有关的伤残，包括说话，运动，记忆；改善/治疗瘫痪；改善认知官能/减轻认知损害，等等)，或修补如此的损伤，包括修复所述对象回正常状况。和中风有关的伤残或官能性损伤和任何官能性的改进或修复，是可以使用任何本技术领域的技术人员所熟悉的官能评估方法评估。官能评估方法的例子包括伯格氏平衡量表(Berg Balance Scale)，改良兰金量表(Modified Rankin Scale)，中风冲击量表(Stroke Impact Scale)，和中风专属生活质量量表(Stroke-Specific Quality of Life Scale)。
本发明可进一步包括随后或整合施用的附加中风治疗(例如，EPO，tPA等)或一附加缺血性失调治疗(例如，地高辛，利尿药等)。
本发明的治疗中风的方法可以使用于任何有效的治疗时间窗之内。例如，所述方法可能于中风后1分钟，5分钟，10分钟，15分钟，20分钟，30分钟，1小时，2小时，3小时，4小时，5小时，6小时，7小时，8小时，9小时，10小时，11小时，12小时，15小时，20小时，或24小时使用。特别地，所述方法可以在中风后超过1小时，超过1 1/2小时，超过2小时，超过2 1/2小时，超过3小时，超过3 1/2小时，超过4小时，超过4 1/2小时，超过5小时，超过5 1/2小时，超过6小时，超过7小时，超过8小时，超过9小时，超过10小时，超过11小时，超过12小时，超过15小时，超过20小时，超过24小时使用。更可选地，所述方法是在中风后越早使用越好。
在特定的实施方案中，本发明还提供了在现行治疗方法中尽管超过治疗时间窗的有效治疗中风方法和化合物。例如，一现行缺血性中风的治疗是tPA，但只限制于治疗缺血性中风。tPA是有效的，但只可以在中风发作后三小时的治疗时间窗之内使用。本发明可以在中风发作后超过三小时后使用，因而延长现行治疗方法的治疗时间窗。
同样地，所述方法可能于缺血性事件后或相信曾经暴露于或已经暴露于一缺血性事件风险的对象之后1分钟，5分钟，10分钟，15分钟，20分钟，30分钟，1小时，2小时，3小时，4小时，5小时，6小时，7小时，8小时，9小时，10小时，11小时，12小时，15小时，20小时，或24小时使用。特别地，所述方法在有事件引发缺血性失调后超过1小时，超过1 1/2小时，超过2小时，超过2 1/2小时，超过3小时，超过3 1/2小时，超过4小时，超过4 1/2小时，超过5小时，超过5 1/2小时，超过6小时，超过7小时，超过8小时，超过9小时，超过10小时，超过11小时，超过12小时，超过15小时，超过20小时，和超过24小时使用。更可选地，所述方法是在有事件引发缺血性失调后越早使用越好。所述方法可以在所述对象再灌注后使用，例如在所述对象在缺血性伤害后经历再灌注之后。
本发明可以结合一个或多个其它治疗药剂施用。特别地，本发明可以结合一个或多个对治疗或预防中风或由中风、缺血性失调或缺血性创伤所引发的破坏有疗效的治疗药剂施用。所述治疗药剂包括溶栓剂(例如链激酶，tPA，复合纤溶酶链激酶，瑞替普酶，尿激酶和替奈普酶)；纤维蛋白溶解剂(
Figure A200780013671D0014103316QIETU
)；抗血小板剂或抗血小板聚集剂(例如阿士匹灵，噻氯匹定，氯吡格雷和双嘧达莫)；抗凝血剂(例如华法令，肝素，希美加群)；抗高血压剂，包括利尿药例如丁苯氧酸，***，氯肽酮，腹安酸，二氢氯噻，美托拉宗，和安体舒通；抑制剂(例如HMG-CoA还原酶抑制剂)；β受体阻滞药(例如阿替洛尔，比索洛尔，卡维地洛，美托普尔，和***)；ACE抑制剂(例如苯那普利，甲硫丙氨酰脯氨酸，依拉普利，福辛普利，赖诺普利，莫西普利，喹那普利，雷米普利，和群多普利)；血管紧张素II受体拮抗剂(例如坎地沙坦，尼贝沙坦，洛沙坦，钾，和缬沙坦)；钙通道阻滞药(例如氨氯地平，苄丙洛，地尔硫卓，非洛地平，伊拉地平，尼卡地平，尼莫地平，尼索地平，和维拉帕米)；血管紧张素受体阻滞药(ARBs)；凝血酶抑制剂(例如华法令，希美加群)；和其它可以降低血压的药品(例如可乐定，胍法新，肼苯达嗪，甲基多巴，米诺地尔，和哌唑嗪)；和神经元保护剂(例如NXY-059)。所述治疗药剂可同时地，分开地，或连续地(例如给药前或后)与本发明的药剂施用。
本发明的方法包括在对象中施用有效剂量可稳定HIF a的化合物。所述稳定可通过例如抑制HIF羟化酶的活性。本发明优选的化合物是一个可以抑制HIF脯氨酰羟化酶活性的化合物。所述抑制可以直接的或间接的，也可以是竞争性的或非竞争性的，诸如此类。在各实施方案中，本发明的化合物是一个2-酮戊二酸类似物。在一方面，2-酮戊二酸类似物是一杂环氨甲酰。在其它方面，所述杂环氨甲酰是喹啉氨甲酰，异喹啉氨甲酰，吡啶氨甲酰，噌啉氨甲酰，或beta-咔啉氨甲酰。
本发明的示例性化合物包括：[(1-氯-4-羟基异-喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物A)；[(7-氯-3-羟基-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酸(化合物B)；[(3-羟基-6-苯氧基-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酸(化合物C)；[(1-氯-4-羟基-5-甲基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物D)；[(4-羟基-7-苯基硫基-异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物E)；{[4-羟基-7-(4-甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物F)；{[7-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物G)；{[1-氯-4-羟基-6-(4-甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物H)；2-[(4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸(化合物I)；[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物J)；[(4-苄氧基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物K)；[(4-氯-7-羟基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸(化合物L)；[(7-乙炔基-4-羟基-噻吩[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸(化合物M)；{[4-羟基-7-(2-甲基-苯并恶唑-6-基氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物N)；{[7-(苯[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物O)；{[2-(4-氟-苯基)-4-羟基-7-甲基-噻吩[2，3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸(化合物P)；{[2-(4-氯-苯基)-6-羟基-噻吩[3，2-b]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸(化合物Q)；{[1-氰基-7-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物R)；[(7-氯-1-氰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物S)；[(7-氯-3-羟基-4-碘-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酸(化合物T)；{[1-(4-氯-苯基硫基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物U)；[(7-环己基巯基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物V)；[(1-氰基-4-羟基-8-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物W)；{[7-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物X)；2-[(4-羟基-7-苯基硫基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸(化合物Y)；{[1-(2-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物Z)；[(4-羟基-1-甲基-6-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AA)；{[4-羟基-6-(吡啶-2-基巯基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物AB)。
本发明其它的示例性化合物包括：[(4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AC)；[(2，4-二溴-7-羟基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AD)；[(4-溴代-7-羟基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AE)；{[4-羟基-1-甲基-7-(2-甲基-苯并恶唑-6-基氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物AF)；[(7-羟基-2-苯氧基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AG)；[(4-氰基-7-羟基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AH)；[(4-呋喃-3-基-7-羟基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AI)；{[2，3-Bis-(4-氟-苯基)-7-羟基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸(化合物AJ)；[(1-甲酰基-4-羟基-6-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AK)；{[1-氰基-6-(2，6-二甲基-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物AL)；[(1-氰基-4-羟基-5-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AM)；{[6-(苯[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基)-1-氰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物AN)；{[1-氰基-6-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物AO)；{[1-氰基-4-羟基-8-(3-甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物AP)；{[1-氰基-4-羟基-6-(2-甲基-苯并恶唑-6-基氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物AQ)；[(7-苄基-1-氰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AR)；{[1-氰基-5-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物AS)；[(7-氯-4-乙基-3-羟基-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AT)；{[7-氯-3-羟基-4-(3-三氟甲基-苯基)-喹啉-2-羰基]-氨基}-乙酸(化合物AU)；[(6，7-二氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AV)；[(4-羟基-8-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AW)；[(4-羟基-6，7-二苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AX)；{[7-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-1-甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物AY)；[(1-氰基-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AZ)；{[8-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-1-甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物BA)；{[1-氰基-8-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物BB)；[(1-氰基-4-羟基-6-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物BC)；和{[1-氰基-6-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物BD)。
本发明提供根据本发明的附加化合物以及用作所鉴定根据本发明的附加化合物的方法，如下。
对象
在以上所有描述的优选实施方案中，所述对象是人。
在某些实施方案中，所述对象是已被诊断为或被怀疑为曾经中风。在其它实施方案中，所述患者是已被诊断为或被怀疑为患有缺血性失调，或相信曾经暴露于或已经暴露于一缺血性事件风险。
在特定实施方案中，所述对象是已被诊断为或被怀疑为曾经中风，而所述中风并未诊断为缺血性或出血性中风。相应地，本发明的方法特别地适合于急性时期使用。对象呈现中风，特别地是没有诊断为缺血性中风或出血性中风的对象，经常需要依靠维持生命措施支持。所述维持生命措施包括施用低流量吸氧(例如每分钟1-2公升)，除所述对象有呼吸窘迫或呼吸***功能不良外；放置静脉导管和12-lead心电图追踪；和治疗低血压(要与潜在低血压病因一致)。
在一些实施方案中，所述对象在患有本发明所涉及的中风之前已经有过中风。所述对象经常需要继发性的预防措施以减低进一步中风的风险或发生缺血性事件后大损伤的感病性。本发明特别地预期所述药剂是可同时地，分开地，或连续地施用。
糖尿病是中风的一个已确立的风险因数，与非糖尿病人相比下，在缺血性刺激后有比较大的组织损伤。此外，比较非糖尿病人中风个案下，糖尿病人中风有较高的死亡率，较差的神经学上后果，和更多严重的长期伤残。在某些实施方案中，所述中风的对象患有糖尿病。本发明亦特别地提供用于在糖尿病对象中治疗中风的方法。
施药方式
本发明的药剂，如本技术领域广为熟悉，可以直接地或经包含赋形剂的药物组合物传送。本发明的方法牵涉施用有效剂量的药剂予一对象。
化合物和药品的有效份量，如剂量，可以轻易地由常规实验中决定，而有效的和方便的给药途径和适当的配方也可同样决定。各种方剂和药物传递***是可由现有技术得到。(参见，如Gennaro ed.(2000)Remington’sPharmaceutical Sciences；和Hardman，Limbird，and Gilman，eds.(2001)ThePharmacological Basis of Therapeutics)。
对于本发明有用的组合物在药学上有效剂量最初可以从多种本技术领域所熟知的技术估计。最初使用在动物研究的剂量可以基于细胞培养实验中建立的有效浓度所制定。给予人体对象的适当剂量可以从例如动物实验和细胞培养实验的数据中确定。
化合物，药剂或药物的药学上有效剂量是指所述化合物，药剂或药物的份量或剂量能够在对象中改善症状或延长存活率。所述份子的毒性和疗效可以在细胞培养或实验动物中，由标准的药学规程确定，如以半数致死量LD50(令样本总数一半至死的致命剂量)和半数效应量ED50(样本总数一半的药学上有效的剂量)。毒性和疗效的剂量比例是治疗学指数，可以LD50/ED50来表达。能高度展现治疗学指数的药剂是优选的。
有效剂量或有疗效份量是指，所述化合物或药物组合物可以引发一研究人员，兽医，医生，或其它临床医护人员所需要的组织上，***上，动物或人类在生物学上或医学上的反应。
最可取的剂量是在体内循环浓度的范围之内，包括有很少或无毒性的ED50。在这剂量范围之内，剂量可随剂量形式和/或所选用的施用途径而改变。准确的配方，给药途径，剂量，和相对给药间隔可以根据对像的情况，以本技术领域熟知方法选择。
剂量和给药距离可以独立地调节，以提供足够达到所需效果的血浆水平内的活跃份额血浆水平，如最小的有效浓度血浆水平(MEC)。每一化合物的MEC可以不同但能够从例如体外数据和动物实验中估计。要达到MEC的剂量取决于个别的给药途径和特性。如要使用于局部给药或选择性摄取，该药物的局部有效浓度可能与血浆浓度无关。
适合的施药方式，例如包括口服的，直肠的，表皮的，鼻的，肺部的，眼睛的，肠道的和非肠道的施用。主要的非肠道的施药方式包括静脉内的，肌肉的，和皮下的施用。次要的施药方式包括腹膜内的，动脉内的，关节内的，心脏内的，脑池内的，真皮下，伤口内的，眼内的，胸膜内的，鞘内的，子宫内的，和心室内的施用。需要治疗的表征与药物在物理上的，化学上的，和生物学上的性质可主宰配方类型和给药途径，和是否选择局部或者全身性施药。例如，在某些情况下，化合物经口服不是生物有效的，静脉注射可能是更优选的给药途径。在某些优选实施例中，本发明的化合物是口服的。在其它优选实施例中，本发明的化合物是经静脉注射的。
本发明的化合物的药物剂形设计可以是立即释放，控制释放，持续释放，或靶向释药***。常用的剂形设计包括，例如溶液和悬浮液，(微-)乳化液，药膏，凝胶和胶布，脂质体，锭片，糖衣丸，软或硬壳胶囊，栓剂，胚珠，植入物，非结晶的或结晶的粉剂，雾剂和冻干方剂。根据所用的给药途径，可能需要特别的装置以供运用或施用药物，例如针筒和针，吸入器，泵，注射笔，涂药器，或特别的烧瓶。剂形设计通常包括该药物，赋形剂，和容器/集束***。本发明的化合物可添加一个或多个赋形剂，或称为非活性成分，以改善或促进药物的制造，稳定，施用，和安全，并能提供一方法以实现所需的药物释放概要。因此，添加进药物的赋形剂的种类倚靠各种因素，例如药物的物理上和化学上的性质，给药途径，和制造工序。药学上可接受的赋形剂是现有技术可得的，包括各种的药典中所记载的。(参照如，USP，JP，EP，和BP，FDA网页(www.fda.gov http://www.fda.gov)，Inactive Ingredient Guide1996，和Handbook ofPharmaceutical Additives，ed.Ash；Synapse Information Resources，Inc.2002.)
本发明的化合物的药物剂形设计可以由任何现有技术熟知的方法制造，例如由传统的混合，筛分，溶解，融化，做粒，糖衣制造，锭片制造，悬浮，模压，喷雾干燥，磨粉，乳化，(纳米/微)胶囊，包裹，或冻干法加工。如上所述，本发明的组合物可包括一个或更多生理上可接受的非活性成分，以促进加工活性份子成药用制备。
适当的配方倚靠所需的给药途径。组合物可制备成水溶液以作静脉注射，有需要的时候可使用生理缓冲液，包括磷，组胺酸，或柠檬酸盐以调节配方的酸碱度，和张性剂如钠，氯化物或右旋糖。可优选地以半固体，液体方剂或胶布的形式，也可能包括穿透增强剂，以供跨黏膜或鼻腔之用。所述穿透剂一般来说是现有技术可知的。所述化合物也可以制备成液体或固体的剂形设计，和制备成实时或控制/持续释放方剂，以供口服。适当的剂形设计以供对象作口服之用包括锭片，药丸，糖衣丸，硬和软壳胶囊，液体，凝胶，糖浆，浆液，悬浮液和乳化液。所述化合物也可制备成直肠用组合物，例如栓剂或保留灌肠剂，包含传统栓剂基础如可可油或其它甘油。
固体口服剂形设计可以使用赋形剂制作，可能包括填充剂，分解剂，黏合剂(干和湿的)，分解延缓剂，润滑剂，导入剂，抗黏合剂，阳离子交换树脂，湿润剂，抗氧化剂，防腐剂，颜料和香味剂。这些赋形剂可以是合成的或天然的。所述赋形剂的例子包括纤维素衍生物，柠檬酸，磷酸二钙，胶质，碳酸镁，镁/烷基硫酸钠，甘露醇，聚乙烯二醇，聚乙烯吡咯烷酮，硅酸盐，二氧化硅，苯甲酸钠，山梨醇，淀粉，硬酯酸或前述的任一个盐，糖(如右旋糖，蔗糖，乳糖等)，滑石粉，黄芪胶黏液，菜油(氢化)，和蜡。乙醇和水可作为做粒辅助剂。在某些例子中，锭片有需要时可包裹如味道遮盖膜，抗胃酸膜，或延迟释放膜。天然和合成的聚合体，与颜料，糖和有机溶剂或水结合，可用作包裹锭片，产生糖衣丸。当胶囊是优选于药片，药粉，悬液或溶液时，可以配合硬或软壳胶囊传送。
在一实施方案中，本发明的化合物可于局部施用，例如经胶布，半固体的或液体配方，又例如凝胶，(微-)乳化液，药膏，溶液，(纳米/微)-悬液，或泡沫。药物如需穿透表皮和下面的组织，可以使用如穿透增强剂来调控；适当选择和结合亲脂的，亲水的和两性分子的赋形剂，包括水，有机溶剂，蜡，油，合成和天然聚合物，表面活性剂，乳化剂；以酸碱度调节；和使用配位剂以作操控。其它技术，例如离子电渗疗法，可用调控本发明的化合物的皮肤穿透。又例如，在局部传递以减少全身接触的情况下，经皮肤或局部施用是最优选的。
以吸入或经鼻施药时，本发明的化合物可以是溶液，悬液，乳化液，或由使用了推进剂，通常地是卤化碳衍生出的甲烷和乙烷，二氧化碳或其它适当的气体的加压罐或雾化器所出的半固体喷雾以供方便地使用。对局部喷雾剂，碳氢化合物如丁烷，异丁烯，和戊烷是有用的。在使用加压喷雾的情况下，适当剂量可由一可释放已计定份量的阀所确定。如以吸入器或吹药器施用，可以制备成胶囊和例如明胶包裹。这些通常包括一化合物的混合粉剂和一适当粉末基底如乳糖或淀粉。
组合物制备成非肠道注射用通常是无菌的，而且可以制成单位剂形设计，如一次用量的针剂，针筒，注射笔，或在多次剂量储存器中，后者通常包括防腐剂。组合物可以以悬浮液，溶液，或在油或水为载体的乳化液，并可能包括药剂制备剂如缓冲液，张性剂，黏度增加剂，表面活性剂，悬浮和分散剂，抗氧化剂，生物兼容聚合物，螯合剂，和防腐剂。视乎注射部位所需，载体可以是水，合成油或菜油，和/或有机共溶剂。在某些例子中，例如一冻干产品或一浓缩物，非肠道配方将需要在使用之前再造或稀释。本发明提供可将化合物控制或持续释放的贮藏式方剂，可以包括可注射的纳米/微粒子或纳米/微或非微粒化结晶的悬浮液。在其它广为熟悉的现有技术之外，聚合体如聚乳酸，聚乙二醇酸，或其它有关的异量分子聚合物，可作为控制/持续释放的基质。其它贮藏式送药***可制备为植入物和需要泵浦的切口的方式。
用于静脉注射本发明的分子的合适的载体，在本技术领域中已为人熟知，其包括水基溶液例如含有磷酸盐或组氨酸的缓冲液，该水基溶液含有基质(例如氢氧化钠)以形成电离化合物、用作张度剂的蔗糖或氯化钠。可加入共溶剂，例如聚乙二醇。这些水基***可有效地溶解本发明的化合物，并在全身用药时产生低的毒性。可以相当大地改变溶液***中各成分的比例，而不会对溶解度和毒性特征造成破坏。此外，成分的特性也可改变。例如，可以用低毒性的表面活性剂，如聚山梨醇酯或泊洛沙姆，也可以用聚乙二醇或其它共溶剂，可加入生物兼容性聚合物如聚乙烯吡咯烷酮，而且其它糖和多元醇可代替葡萄糖。
施用的药剂或组合物的量可取决于多种因素，包括治疗对象的性别、年龄和体重、疾病的严重性、给药方式及处方医师的判断。
如果需要，本发明的组合物可在含有活性成分的一或多个单位剂型的包装或配药装置中提供。所述包装或装置可包含例如金属箔片或塑料箔片(例如水泡眼包装)，或玻璃和橡胶塞(例如用于小瓶中)。所述包装或配药装置可附带给药的说明书。也可以将包含本发明化合物的组合物的配制在一个兼容性的药物载体内，放置在适当的容器中，并贴上治疗适应症标签。
化合物
本发明的方法包含施用一药剂以稳定HIFα。更可选地，所述药剂是一化合物可抑制HIF脯氨酰羟化酶。
本方法合适的化合物可以在国际公开WO2005/118836或WO2003/049686的实施例10所记述的实验来识别和描绘，上述两项专利申请的全部内容均在此引为参考。所述实验可识别的化合物特别地拟议在本发明中使用。
本发明方法有用的示例性化合物在例如国际公开WO2004/108121和国际公开WO2004/108681中有描述，此两项专利申请全文均引入本文作为参考。
机能上，本发明方法中所述脯氨酰羟化酶抑制剂(PHIs)是由它们可抑制2-酮戊二酸双加氧酶的活性来定义的，其中所述酶有趋向HIF的比活性。所述化合物在此定义为PHIs。更可选地，本发明所述PHIs是小分子化合物。
几种2-酮戊二酸双加氧酶曾经被普遍地描述过，而各种的2-酮戊二酸双加氧酶家族抑制剂的成员包括，例如HIF-PH，曾被特别地描述过。(见，Majamaa et al.(1984)Eur J Biochem 138：239-245；Majamaa et.al.(1985)Biochem J 229：127-133；Kivirikko and Myllyharju(1998)Matrix Biol16：357-368；Bickel et.al.(1998)Hepatology 28：404-411；Friedman et al.(2000)Proc Natl Acad Sci USA 97：4736-4741；Franklin et al.(2001)Biochem J353：333-338；Franklin(1991)Biochem Soc Trans 19：812-815；Welford et al.(2003)J Biol Chem 278：10157-10161；和国际公开WO 03/049686，所有文件的全部内容均在此引入参考)。如此处所用，“2-酮戊二酸双加氧酶”包括任何需要Fe2+，2-酮戊二酸和氧以产生酶活性，如用羟化方式修饰底物的蛋白质或其活性片段(参見如，Majamaa et al.(1985)J 229：127-133；Myllyharjuand Kivirikko(1997)EMBO J 16：1173-1180；Thomburg et al.(1993)Biochemistry 32：14023-14033；和Jia et al.(1994)Proc Natl Acad Sci USA91：7227-7231.)这些酶包括，但不限於，原胶原赖氨酰羟化酶；原胶原脯氨酰3-羟化酶；原胶原脯氨酰4-羟化酶α(I)，α(II)和α(III)；胸腺嘧啶7-羟化酶，天冬氨酰(天冬酰胺酰)β羟化酶；过氧化物酶植烷酸辅酶Aα-羟化酶(GenBankAccession AAB81834)；ε-N-三甲基赖氨酸羟化酶(如GenBank AccessionAAL01871)和γ-丁内铵盐羟化酶(如GenBank Accession XP_053891)；低氧诱导因子脯氨酰羟化酶(HIF PH)和HIF抑制因子(FIH；如GenBankAccession AAL27308；Mahon et al.(2001)Genes Dev 15：2675-2686；Lando etal.(2002)Science 295：858-861；和Lando et al.(2002)Genes Dev16：1466-1471.也参见Elkins et al.(2002)J Biol Chem C200644200)。此外，2-酮戊二酸双加氧酶包括AlkB，一种催化底物去甲基化的酶，如脱氧核糖核酸。(参见如，Duncan(2002)Proc Natl Acad Sci USA 99：16660-16665)
特别感兴趣的化合物是可抑制一或多种HIF羟化酶。“HIF羟化酶”这个名称涉及任何以羟基化一个或更多氨基酸残基来修饰HIF的alpha亚单位的酶。HIF羟化酶包括抑制HIF的因子(FIH)-1，所述因子修饰最少一个在HIFα找到的天冬酰残基(GenBank Accession AAL27308；Mahon et al.(2001)Genes Dev 15：2675-2686；Lando et al.(2002)Science 295：858-861；Lando et al.(2002)Genes Dev 16：1466-1471.也参见Elkins et al.(2002)J Biol ChemC200644200。)HIF羟化酶也包括HIF脯氨酰基羟化酶，其修饰HIFα内找到的脯氨酸残基。
在特别的实施例中，本发明提供2-酮戊二酸类似物的使用。所述化合物，对于2-酮戊二酸是竞争性地和对于铁是非竞争性地抑制标靶2-酮戊二酸加双氧酶家族成员。(Majamaa et al.(1984)Eur J Biochem 138：239-245；andMajamaa et al.(1985)Biochem J 229：127-133)。在不同的实施例中，本发明的一个化合物是2-酮戊二酸类似物。在一方面，一2-酮戊二酸类似物是一杂环甲酰胺。在另一方面，所述杂环甲酰胺是一喹啉甲酰胺，一异喹啉甲酰胺，一吡啶甲酰胺，一噌啉酰胺或一beta-咔啉甲酰胺。2-酮戊二酸结构类似物有效地稳定HIFα。这种稳定可以通过如抑制脯氨酰羟化酶和，在优选的实施例中，抑制HIF脯氨酰羟化酶活性。在优选方面，本发明的一个化合物是一抑制脯氨酰羟化酶活性的化合物(如一脯氨酰羟化酶抑制剂)。在更优选的方面，本发明的一个化合物是一抑制HIF脯氨酰羟化酶活性的化合物。在本发明特别地使用的脯氨酰羟化酶抑制剂(PHIs)在如Majamaa et al.，如上述；Kivirikko and Myllyharju(1998)Matrix Biol 16：357-368；Bickel etal.(1998)Hepatology 28：404-411；Friedman et al.(2000)Proc Natl Acad SciUSA 97：4736-4741；Franklin(1991)Biochem Soc Trans 19)：812 815；Franklinet al.(2001)Biochem J 353：333-338；和国际公开号WO 03/053977和WO03/049686，通过引用将上述每一文献以其全文并入本申请。
在各实施方案中，本发明的方法所使用的药剂是一2-酮戊二酸类似物。在某些实施方案中，本发明方法使用的所述化合物选自于式I，式II，式III，式IV，和式V的化合物。式I包括，但不限制于，化学式Ia，Ib，Ic，和Id的化合物。式III包括，但不限制于，化学式IIIa的化合物。式IV包括，但不限制于，化学式IVA，IVB，IVC，和IVD的化合物。式V包括，但不限制于，化学式VA，VB，VC，和VD的化合物。
示例型的PHIs，包括[(1-氯-4-羟基异-喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物A)；[(7-氯-3-羟基-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酸(化合物B)；[(3-羟基-6-苯氧基-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酸(化合物C)；[(1-氯-4-羟基-5-甲基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物D)；[(4-羟基-7-苯基硫基-异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物E)；{[4-羟基-7-(4-甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物F)；{[7-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物G)；{[1-氯-4-羟基-6-(4-甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物H)；2-[(4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸(化合物I)；[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物J)；[(4-苄氧基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物K)；[(4-氯-7-羟基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸(化合物L)；[(7-乙炔基-4-羟基-噻吩[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸(化合物M)；{[4-羟基-7-(2-甲基-苯并恶唑-6-基氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物N)；{[7-(苯[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物O)；{[2-(4-氟-苯基)-4-羟基-7-甲基-噻吩[2，3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸(化合物P)；{[2-(4-氯-苯基)-6-羟基-噻吩[3，2-b]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸(化合物Q)；{[1-氰基-7-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物R)；[(7-氯-1-氰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物S)；[(7-氯-3-羟基-4-碘-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酸(化合物T)；{[1-(4-氯-苯基硫基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物U)；[(7-环己基巯基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物V)；[(1-氰基-4-羟基-8-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物W)；{[7-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物X)；2-[(4-羟基-7-苯基硫基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸(化合物Y)；{[1-(2-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物Z)；[(4-羟基-1-甲基-6-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AA)；{[4-羟基-6-(吡啶-2-基巯基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物AB)在本发明各实施例中，以示范本发明在此描述的方法。
其他在本发明各实施例中以示范本发明在此描述的方法的示例性PHIs包括：[(4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AC)；[(2，4-二溴-7-羟基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AD)；[(4-溴代-7-羟基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AE)；{[4-羟基-1-甲基-7-(2-甲基-苯并恶唑-6-基氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物AF)；[(7-羟基-2-苯氧基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AG)；[(4-氰基-7-羟基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AH)；[(4-呋喃-3-基-7-羟基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AI)；{[2，3-Bis-(4-氟-苯基)-7-羟基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸(化合物AJ)；[(1-甲酰基-4-羟基-6-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AK)；{[1-氰基-6-(2，6-二甲基-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物AL)；[(1-氰基-4-羟基-5-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AM)；{[6-(苯[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基)-1-氰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物AN)；{[1-氰基-6-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物AO)；{[1-氰基-4-羟基-8-(3-甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物AP)；{[1-氰基-4-羟基-6-(2-甲基-苯并恶唑-6-基氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物AQ)；[(7-苄基-1-氰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AR)；{[1-氰基-5-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物AS)；[(7-氯-4-乙基-3-羟基-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AT)；{[7-氯-3-羟基-4-(3-三氟甲基-苯基)-喹啉-2-羰基]-氨基}-乙酸(化合物AU)；[(6，7-二氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AV)；[(4-羟基-8-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AW)；[(4-羟基-6，7-二苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AX)；{[7-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-1-甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物AY)；[(1-氰基-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AZ)；{[8-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-1-甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物BA)；{[1-氰基-8-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物BB)；[(1-氰基-4-羟基-6-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物BC)；和{[1-氰基-6-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物BD)。
在此使用的所述“HIF脯氨酰羟化酶”和“HIF PH”，是指任何有能力羟基化一在HIF alpha亚单位或与之有联系的脯氨酸残基的酶。在特定实施方案中，所述脯氨酸残基是在LXXLAP模体中找到，例如在人HIF-1α天然序列的L397TLLAP与L559EMLAP出现的。HIF PH包含EGL-9(EGLN)基因家族的成员，如Taylor(2001)Gene 275：125-132所描述；和Aravind and Koonin(2001)Genome Biol 2：RESEARCH0007所形容的；Epstein et al.(2001)Cell107：43-54；和Bruick and McKnight(2001)Science 294：1337-1340。HIF PH酶的例子包括人SM-20(EGLN1)(GenBank Accession AAG33965；Dupuy etal.(2000)Genomics 69：348-54)，EGLN2同工型1(GenBank AccessionCAC42510；Taylor，如前述)，EGLN2同工型2(GenBank AccessionNP_060025)，和EGLN3(GenBank Accession CAC42511；Taylor，如前述)；鼠EGLN1(GenBank Accession No.CAC42515)，EGLN2(GenBank AccessionCAC42511)，和EGLN3(SM-20)(GenBank Accession CAC42517)；和鼠SM-20(GenBank Accession AAA19321)。此外，HIF PH可包括线虫(Caenorhabditis elegans)EGL-9(GenBank Accession AAD56365)和黑腹果蝇(Drosophila melanogaster)CG1114基因产物(GenBank AccessionAAF52050)。
如在此使用的所述“HIF脯氨酰羟化酶”和“HIF PH”，是指任何有能力还原或在另一方面调整一HIF PH活性，如在此定义，的化合物。PHI可同时地显示出抑制一个或更多其它的2-酮戊二酸双加氧酶的活性，如FIH，原胶原P4H等。虽然PHIs可包括例如铁的螯合剂，2-酮戊二酸类似物，和改良的氨基酸(如脯氨酸，类似物)，如2-酮戊二酸类似物般运作的化合物是优选的。
因此，在特定实施方案中，本发明提供了2-酮戊二酸结构类似物的应用。所述化合物，对于2-酮戊二酸是竞争性地和对于铁是非竞争性地抑制标靶2-酮戊二酸加双氧酶家族成员。(Majamaa et al.(1984)Eur J Biochem138：239-245；Majamaa et al.(1985)Biochem J 229：127-133)。本发明方法特别地应用的PHIs是如Majamaa et al.，如上述；Kivirikko and Myllyharju(1998)Matrix Biol 16：357-368；Bickel et al.(1998)Hepatology 28：404-411；Friedman et al.(2000)Proc Natl Acad Sci USA 97：4736-4741；Franklin(1991)Biochem Soc Trans 19：812-815；Franklin et al.(2001)Biochem J 353：333-338；和国际公开WO2003/049686，通过引用将所有上述文献以其全文并入本申请。
在一方面，本发明的一化合物是一种稳定HIFα的化合物。更可选地，所述化合物通过抑制HIF羟化酶活性来稳定一HIFα。本发明方法所用的示例性化合物在如WO2004/108121和WO2004/108681中公开的，上述两项专利申请的全部内容均在此引为参考。在各种实施例中，所述活性是因一HIF脯氨酰羟化酶，如EGLN1，EGLN2或EGLN3等。在其他的实施例中，所述活性是因一HIF天冬酰胺酰羟化酶，如FIH。本发明的一优选化合物是抑制HIF脯氨酰羟化酶活性的化合物。所述抑制可以是直接或间接的；可以是竞争性的或非竞争性的，等。
在一方面，本发明的一化合物是抑制或修饰2-酮戊二酸加双氧酶活性的任何化合物。2-酮戊二酸加双氧酶包括，但不限于，羟化酶。羟化酶羟基化靶底物残基和包括例如脯氨酰基，赖氨酰，天冬酰胺酰(asparaginyl)(门冬酰，天冬氨酰)羟化酶等等。羟化酶有时以靶底物形容，如HIF羟化酶，原胶原羟化酶等，和/或以底物里的目标残基形容，如脯氨酰基羟化酶，赖氨酰羟化酶等，或以全部方式，如HIF脯氨酰基羟化酶，原胶原脯氨酰基羟化酶等。具代表性的2-酮戊二酸双加氧酶包括，但不限制于，HIF羟化酶，包括HIF脯氨酰基羟化酶，(如EGLN1，EGLN2，和EGLN3)，HIF天冬酰胺酰羟化酶，(如可抑制HIF因子(FIH)等)；原胶原羟化酶，(如原胶原赖氨酰羟化酶，原胶原脯氨酰基羟化酶，如原胶原脯氨酰基3-羟化酶，原胶原脯氨酰基4-羟化酶α(I)与α(II)等)；胸腺嘧啶7-羟化酶；天冬氨酰(天冬酰胺酰)β-羟化酶；ε-N-三甲基赖氨酸羟化酶；γ-丁内铵盐羟化酶等。虽然酶活性可包括任何与任何2-酮戊二酸双加氧酶有关连的活性，但在底物内的氨基酸残基的羟基化反应是特别被注意的。虽然在底物内的脯氨酸和/或天冬酰残基的羟基化反应是特别被包括的，其它氨基酸的羟基化反应也被注意的。
在一方面，本发明的化合物显示对一或更多2-酮戊二酸双加氧酶有抑制活性，也可显示对一或更多附加的2-酮戊二酸双加氧酶有抑制活性，如一化合物可抑制一HIF羟化酶也可附加地抑制一胶原脯氨酰基羟化酶的活性，一化合物可抑制一HIF脯氨酰基羟化酶可附加地抑制一HIF天冬酰胺酰羟化酶的活性等。
在某些实施方案中，本发明方法的化合物选自于化学式(I)的化合物
Figure A200780013671D00281
在其中
A是1，2-亚芳基，1，3-亚芳基，1，4-亚芳基；或(C1-C4)-亚烃基(任选为一或二个卤素，氰基，硝基，三氟甲基取代)，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-羟烷基，(C1-C6)-烷氧基，-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)卤素g，(C1-C6)-氟烷氧基，(C1-C8)-氟烯氧基，(C1-C8)-氟炔氧基，-OCF2Cl，-O-CF2-CHFCl；(C1-C6)-烃基巯基，(C1-C6)-烃基亚磺酰基，(C1-C6)-烃基磺酰基，(C1-C6)-烃基羰基，(C1-C6)-烷氧基羰基，氨基甲酰，N-(C1-C4)-烷基氨基甲酰基，N，N-二-(C1-C4)-烷基氨基甲酰基，(C1-C6)-烷基羰基氧基，(C3-C8)-环烷基，苯基，苯甲基，苯氧基，苄氧基，苯胺基，N-甲基苯胺基，苯氢硫基，苯磺酰基，苯亚硫酰基，氨磺酰基，N-(C1-C4)-烷基氨磺酰基，N，N-二-(C1-C4)-烷基氨磺酰基；或以一(C6-C12)-芳氧基代替，(C7-C11)-芳烷氧基，(C6-C12)-芳香基，(C7-C11)-芳烷基自由基(在芳基部分中具有1-5个相同的或不同的取代基，所述取代基选自卤素，氰基，硝基，三氟甲基)，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基，-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)卤素g，-OCF2Cl，-O-CF2-CHFCl，(C1-C6)-烃基巯基，(C1-C6)-烃基亚磺酰基，(C1-C6)-烃基磺酰基，(C1-C6)-烃基羰基，(C1-C6)-烷氧基羰基，氨基甲酰，N-(C1-C4)-烷基氨基甲酰基，N，N-二-(C1-C4)-烷基氨基甲酰基，(C1-C6)-烷基羰基氧基，(C3-C8)-环烷基，氨磺酰基，N-(C1-C4)-烷基氨磺酰基，N，N-二-(C1-C4)-烷基氨磺酰基；或者A为-CR5R6，R5和R6各自独立地选自氢，(C1-C6)-烷基，(C3-C7)-环烷基，芳基，或者α氨基酸的α-碳原子的取代基，其中氨基酸是天然L-氨基酸或其D型异构体。
B是-CO2H，-NH2，NHSO2CF3，四唑基，咪唑基，3-羟异唑基，-CONHCOR”’，-CONHSOR”’，CONHSO2R”’，其中R”’是芳香基，杂芳基，(C3-C7)-环烷基，或(C1-C4)-烷基，任选的被(C6-C12)-芳香基单替代，杂芳基，OH，SH，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，(C1-C4)-硫代烷基，(C1-C4)-亚磺酰基，(C1-C4)-磺酰基，CF3，Cl，Br，F，I，NO2，-COOH，(C2-C5)-烷氧基羰基，NH2，单-(C1-C4-烷基)-氨基，二-(C1-C4-烷基)-氨基，或(C1-C4)-全氟代烷基；或其中B为一CO2-G羧基，其中G是一酒精G-OH的自由基，而其中G选自(C1-C20)-烷基，(C3-C8)环烷基，(C2-C20)-烯基，(C3-C8)-环烯基，视黄基，(C2-C20)-炔基，(C4-C20)-链多烯基，其中所述烯基，环烯基，炔基，和链多烯基包含一个或更多的多键；(C6-C16)-碳环芳基，(C7-C16)-碳环芳烷基，杂芳基，或杂芳烷基，其中一杂芳基或一杂芳烷基的杂芳基部分包含5或6环原子；和其中G的自由基定义是可以替代自一或更多羟基，卤素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基，(C1-C12)-烷基，(C3-C8)-环烷基，(C5-C8)-环烯基，(C1-C12)-芳香基，(C7-C16)-芳烷基，(C2-C12)-烯基，(C2-C12)-炔基，(C1-C12)-烷氧基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C12)-烷基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C12)-烷氧基，(C6-C12)-芳氧基，(C7-C16)-芳烷氧基，(C1-C8)-羟烷基，-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)-Fg，-OCF2Cl，-OCF2-CHFCl，(C1-C12)-烃基羰基，(C3-C8)-环烃基羰基，(C6-C12)-芳基羰基，(C7-C16)-芳烷基羰基，肉桂酰，(C2-C12)-烯基羰基，(C2-C12)-炔基羰基，(C1-C12)-烷氧基羰基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C12)-烷氧基羰基，(C6-C12)-芳氧基羰基，(C7-C16)-芳烷氧基羰基，(C3-C8)-环烷氧基羰基，(C2-C12)-烯氧基羰基，(C2-C12)-炔氧基羰基，酰氧基，(C1-C12)-烷氧基羰基氧基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C12)-烷氧基羰基氧基，(C6-C12)-芳氧基羰基氧基，(C7-C16)芳烷氧基羰基氧基，(C3-C8)-环烷氧基羰基氧基，(C2-C12)-烯氧基羰基氧基，(C2-C12)-炔氧基羰基氧基，氨基甲酰，N-(C1-C12)-烷基氨基甲酰基，N。N-二(C1-C12)-烷基氨基甲酰基，N-(C3-C8)-环烷基-氨基甲酰，N-(C6-C16)-芳基氨基甲酰，N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C16)-芳基氨基甲酰，N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰，N-((C1-C10)-烷氧基(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰，N-((C6-C12)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰，N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰，N-(C1-C10)-烷基-N-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰，N-(C1-C10)-烷基-N-((C6-C16)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰，N-(C1-C10)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰，氨基甲酰氧基，N-(C1-C12)-烷基氨基甲酰氧基，N.N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲酰氧基，N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰氧基，N-(C6-C12)-芳基氨基甲酰氧基，N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C12)-芳基氨基甲酰氧基，N(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰氧基，N-((C1-C10)-烷基)-氨基甲酰氧基，N-((C6-C12)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰氧基，N-((C7-C16)-芳烷氧基(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-((C6-C12)-芳氧基(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰氧基，氨基，(C1-C12)-烷氨基，二-(C1-C12)-烷氨基，(C3-C8)-环烷氨基，(C2-C12)-烯氨基，(C2-C12)-炔氨基，N-(C6-C12)-芳氨基，N-(C-C11)-芳烷氨基，N-烷基-芳烷氨基，N-烷基-芳氨基，(C1-C12)-烷氧氨基，(C1-C12)-烷氧基-N-(C1-C10)-烷氨基，(C1-C12)-烷基羰基氨基，(C3-C8)-环烷基羰基氨基，(C6-C12)芳基羰基氨基，(C7-C16)-芳烷基羰基氨基，(C1-C12)-烃基羰基-N-(C1-C10)-烷氨基，(C3-C8)-环烃基羰基-N-(C1-C10)-烷氨基，(C6-C12)-芳基羰基-N-(C1-C10)烷氨基，(C7-C11)-芳烷基羰基-N-(C1-C10)-烷氨基，(C1-C12)-烷基羰基氨基(C1-C8)-烷基，(C3-C8)-环烷基羰基氨基(C1-C8)烷基，(C6-C12)-芳基羰基氨基(C1-C8)-烷基，(C7-C12)-芳烷基羰基氨基(C1-C8)-烷基，氨基-(C1-C10)-烷基，N-(C1-C10)烷基氨基-(C1-C10)-烷基，N.N-二-(C1-C10)-烷基氨基-(C1-C10)-烷基，(C3-C8)-环烷基氨基(C1-C10)-烷基，(C1-C12)-烃基巯基，(C1-C12)-烃基亚磺酰基，(C1-C12)-烃基磺酰基，(C6-C16)-芳基巯基，(C6-C16)-芳基亚磺酰基，(C6-C12)-芳基磺酰基，(C7-C16)-芳烷基巯基，(C7-C16)-芳烷基亚磺酰基，(C7-C16)-芳烷基磺酰基，氨磺酰基，N-(C1-C10)-烷基氨磺酰基，N.N-二(C1-C10)-烷基氨磺酰基，(C3-C8)-环烷基氨磺酰基，N-(C6-C12)-烷基氨磺酰基，N-(C7-C16)-芳烷基氨磺酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C12)-芳基氨磺酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨磺酰基，(C1-C10)-烷基磺酰氨基，N-((C1-C10)-烷基)-(C1-C10)-烷基磺酰氨基，(C7-C16)-芳烷基磺酰氨基，或N-((C1-C10)-烷基-(C7-C16)-芳烷基磺酰氨基；其中芳基或包含一芳基部份的自由基，可自芳基上替代自以1-5个相同的或不同的羟基，卤素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基，(C1-C12)-烷基，(C3-C8)-环烷基，(C6-C12)-芳基，(C7-C16)-芳烷基，(C1-C12)-烷氧基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C12)烷基，(C1-C12)-烷氧基(C1C12)烷氧基，(C6-C12)-芳氧基，(C7-C16)-芳烷氧基，(C1-C8)-羟烷基，(C1-C12)-烃基羰基，(C3-C8)-环烷基-羰基，(C6-C12)-芳基羰基，(C7-C16)芳烷基羰基，(C1-C12)-烷氧基羰基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C12)-烷氧基羰基，(C6-C12)-芳氧基羰基，(C7-C16)-芳烷氧基羰基，(C3-C8)-环烷氧基羰基，(C2-C12)-烯氧基羰基，(C2-C12)-炔氧基羰基，(C1-C12)-烷基羰基氧基，(C3-C8)-环烷基羰基氧基，(C6-C12)-芳基羰基氧基，(C7-C16)-芳烷基羰基氧基，肉桂酰氧基，(C2-C12)-烯基羰基氧基，(C2-C12)-炔基羰基氧基，(C1-C12)-烷氧基羰基氧基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C12)-烷氧基羰基氧基，(C6-C12)-芳氧基羰基氧基，(C7-C16)-芳烷氧基羰基氧基，(C3-C8)-环烷氧基羰基氧基，(C2-C12)-烯氧基羰基氧基，(C2-C12)-炔氧基羰基氧基，氨基甲酰，N-(C1-C12)-烷基氨基甲酰基，N.N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲酰基，N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰基，N-(C6-C12)-芳基氨基甲酰，N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C12)-芳基氨基甲酰，N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰，N-((C1-C10)-烷氧基(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰，N-((C6-C12)-芳氧基(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰，N-((C7-C16)-芳烷氧基(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰，N-(C1-C10)-烷基-N-((C1-C10)-烷氧基(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰，N-(C1-C10)-烷基-N-((C6-C12)-芳氧基(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰，N-(C1-C10)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰，氨基甲酰氧基，N-(C1-C12)-烷基氨基甲酰氧基，N.N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲酰氧基，N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰氧基，N-(C6-C12)-芳基氨基甲酰氧基，N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C12)-芳基氨基甲酰氧基，N(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰氧基，N-((C1-C10)-烷基)-氨基甲酰氧基，N-((C6-C12)-芳氧基(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰氧基，N-((C7-C16)-芳烷氧基(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-((C1-C10)-烷氧基(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-((C6-C12)-芳氧基(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰氧基，氨基，(C1-C12)-烷氨基，二-(C1-C12)-烷氨基，(C3-C8)-环烷氨基，(C3-C12)-烯氨基，(C3-C12)-炔氨基，N-(C6-C12)-芳氨基，N-(C7-C11)-芳烷氨基，N-烷基芳烷基氨基，N-烷基芳氨基，(C1-C12)-烷氧氨基，(C1-C12)-烷氧基-N-(C1-C10)-烷基氨基，(C1-C12)-烷基羰基氨基，(C3-C8)-环烷基羰基氨基，(C6-C12)-芳基羰基氨基，(C7-C16)-烷基羰基氨基，(C1-C12)-烃基羰基-N-(C1-C10)-烷基氨基，(C3-C8)-环烃基羰基-N-(C1-C10)-烷基氨基，(C6-C12)-芳基羰基-N-(C1-C10)-烷基氨基，(C7-C11)-芳烷基羰基-N-(C1-C10)-烷基氨基，(C1-C12)-烷基羰基氨基(C1-C8)-烷基，(C3-C8)-环烷基羰基氨基(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳基羰基氨基(C1-C8)-烷基，(C7-C16)-芳烷基羰基氨基(C1-C8)-烷基，氨基-(C1-C10)-烷基，N-(C1-C10)-烷基氨基(C1-C10)烷基，N.N-二-(C1-C10)-烷基氨基(C1-C10)-烷基，(C3-C8)-环烷基氨基(C1-C10)-烷基，(C1-C12)-烃基巯基，(C1-C12)-烃基亚磺酰基，(C1-C12)-烃基磺酰基，(C6-C12)-芳基巯基，(C6-C12)-芳基亚磺酰基，(C6-C12)-芳基磺酰基，(C7-C16)-芳烷基巯基，(C7-C16)-芳烷基亚磺酰基，或(C7-C16)-芳烷基磺酰基；
X是O或S；
Q是O，S，NR′，或一化学键；
其中，如果Q是化学键，则R4是卤素，腈，或三氟甲基；
或者，如果Q是O，S，或NR′，则R4是氢，(C1-C10)-烷基，(C2-C10)-烯基，(C2-C10)-炔基，其中烯基或炔基自由基包含一个或二个C-C多键；具有化学式-[CH2]x-CfH(2f+1-g)-Fg的未取代氟烷基，(C1-C8)-烷氧基(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基-(C1-C4)-烷氧基(C1-C4)-烷基，芳基，杂芳基，(C7-C11)-芳烷基，或具有化学式的基团Z
-[CH2]v-[O]w-[CH2]t-E          (Z)
其中，E是杂芳基，(C3-C8)-环烷基或具有式F所示化学式的苯基F
Figure A200780013671D00331
v是0-6，
w是0或1，
t是0-3，而且
R7，R8，R9，R10和R11可以相同或不同，可以是氢，卤素，氰基，硝基，三氟甲基，(C1-C6)-烷基，(C3-C8)-环烷基，(C1-C6)-烷氧基，-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)-Fg，-OCF2-Cl，-O-CF2-CHFCl，(C1-C6)-烃基巯基，(C1-C6)-羟烷基，(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷氧基，(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烃基亚磺酰基，(C1-C6)-烃基磺酰基，(C1-C6)-烃基羰基，(C1-C8)-烷氧基羰基，氨基甲酰，N-(C1-C8)-烷基氨基甲酰基，N，N-二-(C1-C8)-烷基氨基甲酰基，或(C7-C11)-芳烷基氨基甲酰，任选为以下基团所取代，即氟，氯，溴，三氟甲基，(C1-C6)-烷氧基，N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰基，N-(C3-C8)-环烷基(C1-C4)-烷基氨基甲酰基，(C1-C6)-烷基羰基氧基，苯基，苯甲基，苯氧基，苄氧基，NRYRZ，其中Ry和Rz独立选自氢，(C1-C12)-烷基，(C1-C8)-烷氧基(C1-C8)-烷基，(C7-C12)-芳烷氧基(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳氧基(C1-C8)-烷基，(C3-C10)-环烷基，(C3-C12)-烯基，(C3-C12)-炔基，(C6-C12)-芳基，(C7-C11)-芳烷基，(C1-C12)-烷氧基，(C7-C12)芳烷氧基，(C1-C12)-烃基羰基，(C3-C8)-环烃基羰基，(C6-C12)芳基羰基，(C7-C16)-芳烷基羰基；或者Ry和Rz都是-[CH2]h，其中CH2可为O，S，N-(C1-C4)-烷基羰基亚氨基或N-(C1-C4)-烷氧基羰基亚氨基；苯氢硫基，苯磺酰基，苯亚硫酰基，氨磺酰基，N-(C1-C8)-烷基氨磺酰基，或N，N-二-(C1-C8)-烷基氨基磺酰基；或者R7和R8，R8和R9，R9和R10，或R10和R11均选自-[CH2]n-或-CH＝CH-CH＝CH-，其中CH2任选为O，S，SO，SO2，或NRY取代；n是3，4或5；如果E是杂芳基，则所述基团可含1-3个为R7-R11所定义的取代基，或者如果E是环烷基，则所述基团可含一个为R7-R11所定义的取代基；
或者当Q是NR′，R4是R＂，其中R′和R＂可以相同或不同，具体可以是氢，(C6-C12)-芳基，(C7-C11)-芳烷基，(C1-C8)-烷基，(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷基，(C7-C12)-芳烷氧基(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳氧基-(C1-C8)-烷基，(C1-C10)-烃基羰基，任选取代的(C7-C16)-芳烷基羰基或任选取代的(C6-C12)-芳基羰基；或者R′和R＂均为-[CH2]h，其中CH2为O，S，N-酰亚氨基或N-(C1-C10)-烷氧基羰基亚氨基，h是3-7。
Y是N或CR3；
R1，R2和R3可以相同或不同，具体为氢，羟基，卤素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基，(C1-C20)-烷基，(C3-C8)-环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C12)-烷基，(C3-C8)-环烷氧基，(C3-C8)-环烷基(C1-C12)-烷氧基，(C3-C8)-环烷氧基(C1-C12)-烷基，(C3-C8)-环烷氧基(C1-C12)-烷氧基，(C3-C8)-环烷基(C1-C8)-烷基(C1-C6)-烷氧基，(C3-C8)-环烷基(C1-C8)-烷氧基(C1-C6)-烷基，(C3-C8)-环烷氧基(C1-C8)-烷氧基(C1-C6)-烷基，(C3-C8)-环烷氧基(C1-C8)-烷氧基(C1-C8)-烷氧基，(C6-C12)-芳基，(C7-C16)-芳烷基，(C7-C16)-芳烯基，(C7-C16)-芳炔基，(C2-C20)-烯基，(C2-C20)-炔基，(C1-C20)-烷氧基，(C2-C20)-烯氧基，(C2-C20)-炔氧基，视黄氧基，(C1-C20)-烷氧基(C1-C12)-烷基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C12)-烷氧基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C8)-烷氧基(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳氧基，(C7-C16)-芳烷氧基，(C6-C12)-芳氧基(C1-C6)-烷氧基，(C7-C16)-芳烷氧基(C1-C6)-烷氧基，(C1-C16)-羟烷基，(C6-C16)-芳氧基(C1-C8)-烷基，(C7-C16)-芳烷氧基(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳氧基(C1-C8)-烷氧基(C1-C6)-烷基，(C7-C12)-芳烷氧基(C1-C8)-烷氧基(C1-C6)-烷基，(C2-C20)-烯氧基(C1-C6)-烷基，(C2-C20)-炔氧基(C1-C6)-烷基，视黄氧基(C1-C6)-烷基，-O-[CH2]xCfH(2f+1-g)Fg，-OCF2Cl，-OCF2-CHFCl，(C1-C20)-烃基羰基，(C3-C8)-环烃基羰基，(C6-C12)-芳基羰基，(C7-C16)-芳烷基羰基，肉桂酰，(C2-C20)-烯基羰基，(C2-C20)-炔基羰基，(C1-C20)-烷氧基羰基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C12)-烷氧基羰基，(C6-C12)-芳氧基羰基，(C7-C16)-芳烷氧基羰基，(C3-C8)-环烷氧基羰基，(C2-C20)-烯氧基羰基，视黄氧基羰基，(C2-C20)-炔氧基羰基，(C6-C12)-芳氧基-(C1-C6)-烷氧基羰基，(C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C6)-烷氧基羰基，(C3-C8)-环烷基-(C1-C6)-烷氧基羰基，(C3-C8)-环烷氧基-(C1-C6)-烷氧基羰基，(C1-C12)-烷基羰基氧基，(C3-C8)-环烷基羰基氧基，(C6-C12)-芳基羰基氧基，(C7-C16)-芳烷基羰基氧基，肉桂酰氧基，(C2-C12)-烯基羰基氧基，(C2-C12)-炔基羰基氧基，(C1-C12)-烷氧基羰基氧基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基羰基氧基，(C6-C12)-芳氧基羰基氧基，(C7-C16)-芳烷氧基羰基氧基，(C3-C8)-环烷氧基羰基氧基，(C2-C12)-烯氧基羰基氧基，(C2-C12)-炔氧基羰基氧基，氨基甲酰，N-(C1-C12)-烷基氨基甲酰基，N，N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲酰基，N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰基，N，N-双环-(C3-C8)-烷基氨基甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰基，N-((C3-C8)-环烷基(C1-C6)-烷基)-氨基甲酰，N-(C1-C6)-烷基-N-((C3-C8)-环烷基(C1-C6)-烷基)-氨基甲酰，N-(+)-去氢枞酸基氨基甲酰，N-(C1-C6)-烷基-N-(+)-去氢枞酸基氨基甲酰，N-(C6-C12)-芳基氨基甲酰，N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C16)-芳基氨基甲酰，N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰，N-((C1-C18)-烷氧基(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰，N-((C6-C16)-芳氧基(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰，N-((C7-C16)-芳烷氧基(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰，N-(C1-C10)-烷基-N-((C1-C10)-烷氧基(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰，N-(C1-C10)-烷基-N-((C6-C12)-芳氧基(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰，N-(C1-C10)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰；CON(CH2)h，其中CH2可为O，S，N-(C1-C8)-烷基亚氨基，N-(C3-C8)-环烷基亚氨基，N-(C3-C8)-环烷基(C1-C4)-烷基亚氨基，N-(C6-C12)-芳基亚氨基，N-(C7-C16)-芳烷基亚氨基，N-(C1-C4)-烷氧基(C1-C6)-烷基亚氨基，h是3-7；具有化学式R的氨基甲酰氧基
Figure A200780013671D00351
其中
Rx和Rv各自独立地选自氢，(C1-C6)-烷基，(C3-C7)-环烷基，芳基或α-氨基酸的α碳原子的取代基，其中氨基酸是属于天然L-氨基酸或其D-型异构体，
s是1-5，
T是OH，或NR*R**，R*，R**和R***可以相同或不同，选自氢，(C6-C12)-芳基，(C7-C11)-芳烷基，(C1-C8)-烷基，(C3-C8)-环烷基，(+)-去氢枞酸基，(C1-C8)-烷氧基(C1-C8)-烷基，(C7-C12)-芳烷氧基(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳氧基(C1-C8)-烷基，(C1-C10)-烷酰基，任选取代(C7-C16)-芳烷酰基，任选取代(C6-C12)-芳酰基；或者R*和R**均为-[CH2]h，其中CH2可为O，S，SO，SO2，N-丙酰胺，N-(C1-C10)-烷氧基羰基亚氨基，N-(C1-C8)-烷基亚氨基，N-(C3-C8)-环烷基亚氨基，N-(C3-C8)-环烷基-(C1-C4)-烷基亚氨基，N-(C6-C12)-芳基亚氨基，N-(C7-C16)-芳烷基亚氨基，N-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C6)-烷基亚氨基，h是3-7；氨基甲酰氧基，N-(C1-C12)-烷基氨基甲酰氧基，N，N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲酰氧基，N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰氧基，N-(C6-C12)-芳基氨基甲酰氧基，N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C12)-芳基氨基甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰氧基，N-((C1-C10)-烷基)-氨基甲酰氧基，N-((C6-C12)-芳氧基(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰氧基，N-((C7-C16)-芳烷氧基(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-((C6-C12)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)-氨基酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)-氨甲酰氧基，(C1-C12)-烷基氨基，二-(C1-C12)-烷基氨基，(C3-C8)-环烷氨基，(C3-C12)-烯氨基，(C3-C12)-炔氨基，N-(C6-C12)-芳氨基，N-(C7-C11)-芳烷基氨基，N-烷基芳基氨基，N-烷基-芳氨基，(C1-C12)-烷氧氨基，(C1-C12)-烷氧基-N-(C1-C10)-烷基氨基，(C1-C12)-烷酰氨基，(C3-C8)-环烷酰氨基，(C6-C12)-芳酰氨基，(C7-C16)-芳烷酰氨基，(C1-C12)-烷酰基-N-(C1-C10)-烷基氨基，(C3-C8)-环烷基-N-(C1-C10)-烷基氨基，(C6-C12)-芳酰基-N-(C1-C10)-烷基氨基，(C7-C11)-芳烷酰基-N-(C1-C10)-烷基氨基，(C1-C12)-烷酰氨基-(C1-C8)-烷基，(C3-C8)-环烷酰氨基-(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳酰氨基-(C1-C8)-烷基，(C7-C16)-芳烷酰基氨基-(C1-C8)-烷基，氨基-(C1-C10)-烷基，N-(C1-C10)-烷基氨基-(C1-C10)-烷基，N，N-二(C1-C10)-烷基氨基(C1-C10)-烷基，(C3-C8)-环烷氨基(C1-C10)-烷基，(C1-C20)-烃基巯基，(C1-C20)-烃基亚磺酰基，(C1-C20)-烃基磺酰基，(C6-C12)-芳基巯基，(C6-C12)-芳基亚硫酰基，(C6-C12)-芳基硫酰基，(C7-C16)-芳烷基巯基，(C7-C16)-芳烷基亚磺酰基，(C7-C16)-芳烷基磺酰基，(C1-C12)-烷基巯基(C1-C6)-烷基，(C1-C12)-烷基亚磺酰基-(C1-C6)-烷基，(C1-C12)-烷基磺酰基(C1-C6)-烷基，(C6-C12)-芳基巯基-(C1-C6)-烷基，(C6-C12)-芳基亚磺酰基(C1-C6)-烷基，(C6-C12)-芳基磺酰基(C1-C6)-烷基，(C7-C16)-芳烷基巯基(C1-C6)-烷基，(C7-C16)-芳烷基亚磺酰基(-C1-C6)-烷基，(C7-C16)-芳烷基磺酰基-(C1-C6)-烷基，氨磺酰基，N-(C1-C10)-烷基氨磺酰基，N，N-二-(C1-C10)-烷基氨磺酰基，(C3-C8)-环烷基氨磺酰基，N-(C6-C12)-芳基氨磺酰基，N-(C7-C16)-芳烷基氨磺酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C12)-芳基氨磺酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨磺酰基，(C1-C10)-烷基磺酰氨基，N-((C1-C10)-烷基)-(C1-C10)-烷基磺酰氨基，(C7-C16)-芳烷基磺酰氨基，和N-((C1-C10)-烷基-(C7-C16)-芳烷基磺酰氨基；其中芳基自由基可为1-5可代分子选自于羟基，卤素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基，(C2-C16)-烷基，(C3-C8)-环烷基，(C3-C8)-环烷基-(C1-C12)-烷基，(C3-C8)-环烷氧基，(C3-C8)-环烷基-(C1-C12)-烷氧基，(C3-C8)-环烷氧基-(C1-C12)-烷基，(C3-C8)-环烷氧基(C1-C12)-烷氧基，(C3-C8)-环烷基-(C1-C8)-烷基-(C1-C6)-烷氧基，(C3-C8)-环烷基(C1-C8)-烷氧基(C1-C6)-烷基，(C3-C8)-环烷氧基(C1-C8)-烷氧基(C1-C6)-烷基，(C3-C8)-环烷氧基(C1-C8)-烷氧基(C1-C8)-烷氧基，(C6-C12)-芳基，(C7-C16)-芳烷基，(C2-C16)-烯基，(C2-C12)-炔基，(C1-C16)-烷氧基，(C1-C16)-烯氧基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C12)-烷氧基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C8)-烷氧基(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳氧基，(C7-C16)-芳烷氧基，(C6-C12)-芳氧基(C1-C6)-烷氧基，(C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C6)-烷氧基，(C1-C8)-羟烷基，(C6-C16)-芳氧基-(C1-C8)-烷基，(C7-C16)-芳烷氧基(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳氧基-(C1-C8)-烷氧基(C1-C6)-烷基，(C7-C12)-芳烷氧基(C1-C8)-烷氧基-(C1-C6)-烷基，-O-[CH2]xCfH(2f+1-g)Fg，-OCF2Cl，-OCF2-CHFCl，(C1-C12)-烷基羰基，(C3-C8)-环烃基羰基，(C6-C12)-芳基羰基，(C7-C16)-芳烷基羰基，(C1-C12)-烷氧基羰基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C12)-烷氧基羰基，(C6-C12)-芳氧基羰基，(C7-C16)-芳烷氧基羰基，(C3-C8)-环烷氧基羰基，(C2-C12)-烯氧基羰基，(C2-C12)-炔氧基羰基，(C6-C12)-芳氧基(C1-C6)-烷氧基羰基，(C7-C16)-芳烷氧基(C1-C6)-烷氧基羰基，(C3-C8)-环烷基(C1-C6)-烷氧基羰基，(C3-C8)-环烷氧基(C1-C6)-烷氧基羰基，(C1-C12)-烷基羰基氧基，(C3-C8)-环烷基羰基氧基，(C6-C12)-芳基羰基氧基，(C7-C16)-芳烷基羰基氧基，肉桂酰氧基，(C2-C12)-烯基羰基氧基，(C2-C12)-炔基羰基氧基，(C1-C12)-烷氧基羰基氧基，(C1-C12)-烷氧基(C1-C12)-烷氧基羰基氧基，(C6-C12)-芳氧基羰基氧基，(C7-C16)-芳烷氧基羰基氧基，(C3-C8)-环烷氧基羰基氧基，(C2-C12)-烯氧基羰基氧基，(C2-C12)-炔氧基羰基氧基，氨基甲酰，N-(C1-C12)-烷基氨基甲酰基，N，N-二(C1-C12)-烷基氨基甲酰基，N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰基，N，N-双环(C3-C8)-烷基氨基甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰基，N-((C3-C8)-环烷基(C1-C6)-烷基)氨基甲酰，N-(C1-C6)-烷基-N-((C3-C8)-环烷基(C1-C6)-烷基)氨基甲酰，N-(+)-去氢枞酸基氨基甲酰，N-(C1-C6)-烷基-N-(+)-去氢枞酸基氨基甲酰，N-(C6-C12)-芳基氨基甲酰，N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C16)-芳基氨基甲酰，N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰，N-((C1-C16)-烷氧基(C1-C10)-烷基)氨基甲酰，N-((C6-C16)-芳氧基(C1-C10)-烷基)氨基甲酰，N-((C7-C16)-芳烷氧基(C1-C10)-烷基)氨基甲酰，N-(C1-C10)-烷基-N-((C1-C10)-烷氧基(C1-C10)-烷基)氨基甲酰，N-(C1-C10)-烷基-N-((C6-C12)-芳氧基(C1-C10)-烷基)氨基甲酰，N-(C1-C10)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰，CON(CH2)h，其中CH2可取代自O，S，N-(C1-C8)-烷基亚氨基，N-(C3-C8)-环烷基亚氨基，N-(C3-C8)-环烷基(C1-C4)-烷基亚氨基，N-(C6-C12)-芳基亚氨基，N-(C7-C16)-芳烷基亚氨基，N-(C1-C4)-烷氧基(C1-C6)-烷基亚氨基，h是3-7；氨基甲酰氧基，N-(C1-C12)-烷基氨基甲酰氧基，N，N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲酰氧基，N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰氧基，N-(C6-C16)-芳基氨基甲酰氧基，N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C12)-芳基氨基甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰氧基，N-((C1-C10)-烷基)氨基甲酰氧基，N-((C6-C12)-芳氧基(C1-C10)-烷基)氨基甲酰氧基，N-((C7-C16)-芳烷氧基(C1-C10)-烷基)氨基甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-((C1-C10)-烷氧基(C1-C10)-烷基)氨基甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-((C6-C12)-芳氧基(C1-C10)-烷基)氨基甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基(C1-C10)-烷基)氨基甲酰基氧基，氨基，(C1-C12)-烷基氨基，二-(C1-C12)-烷基氨基，(C3-C8)-环烷氨基，(C3-C12)-烯氨基，(C3-C12)-炔氨基，N-(C6-C12)-芳氨基，N-(C7-C11)-芳烷基氨基，N-烷基-芳烷基氨基，N-烷基-芳氨基，(C1-C12)-烷氧氨基，(C1-C12)-烷氧基-N-(C1-C10)-烷基氨基，(C1-C12)-烷酰氨基，(C3-C8)-环烷酰氨基，(C6-C12)-芳酰氨基，(C7-C16)-芳烷酰氨基，(C1-C12)-醛基-N-(C1-C10)-烷基氨基，(C3-C8)-环醛基-N-(C1-C10)-烷基氨基，(C6-C12)-芳酰基-N-(C1-C10)-烷基氨基，(C7-C11)-芳烷酰基-N-(C1-C10)-烷基氨基，(C1-C12)-烷酰氨基(C1-C8)-烷基，(C3-C8)-环烷酰氨基(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳酰氨基(C1-C8)-烷基，(C7-C16)-芳烷酰基氨基(C1-C8)-烷基，氨基-(C1-C10)-烷基，N-(C1-C10)-烷基氨基(C1-C10)-烷基，N，N-二-(C1-C10)-烷基氨基(C1-C10)-烷基，(C3-C8)-环烷基氨基(C1-C10)-烷基，(C1-C12)-烃基巯基，(C1-C12)-烃基亚磺酰基，(C1-C12)-烃基磺酰基，(C6-C16)-芳基巯基，(C6-C16)-芳基亚磺酰基，(C6-C16)-芳基磺酰基，(C7-C16)-芳烷基巯基，(C7-C16)-芳烷基亚磺酰基，或(C7-C16)-芳烷基磺酰基；
或者R1与R2，或R2与R3形成链[CH2]o，可以是饱和链，也可以是含C＝C双键的不饱和链，其中1或2個CH2任选为O，S，SO，SO2或NR′取代，其中R′是氢，(C6-C12)-芳基，(C1-C8)-烷基，(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷基，(C7-C12)-芳烷氧基(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳氧基(C1-C8)-烷基，(C1-C10)-烷酰基，任选取代(C7-C16)-芳烷酰基，或任选取代(C6-C12)-芳酰基；o是3，4或5；
或者R1与R2，或R2与R3同包含它们的吡啶或哒嗪，形成5，6，7，8-四氢异喹啉环，5，6，7，8-四氢喹啉环或5，6，7，8-四氢噌啉环；
或者R1与R2，或R2与R3形成5元或6元碳环或芳杂环；
或者R1与R2，或R2与R3同包含它们的吡啶或哒嗪形成任选取代的杂环体系，所述体系可选自噻吩并吡啶，呋喃并吡啶，吡啶并吡啶，嘧啶并吡啶，咪唑并吡啶，噻唑并吡啶，恶唑并吡啶，喹啉，异喹啉和噌啉；其中，喹啉，异喹啉或噌啉而符合式Ia，Ib和Ic：
Figure A200780013671D00391
其中R12至R23各自独立，定义同R1，R2和R3；
或者基团R1与R2同包含它们的吡啶形成式Id所示化合物：
Figure A200780013671D00401
其中V是S，O或NRk，其中Rk选自氢，(C1-C6)-烷基，芳基或苄基；其中芳基可如上所述为1-5个取代基取代；而且
R24，R25，R26和R27各自独立，定义同R1，R2和R3；
f是1-8；
g是0或1到(2f+1)；
x是0-3；和
h是3-7；
包括上述化合物的生理活性盐和前药。
根据式(I)的示例性化合物在欧洲专利号EP0650960与EP0650961有描述。所有在EP0650960和EP0650961的化合物，特别地是那些在化合物权利要求和在实施例子中的最后成果，均在此引为参考。式(I)的示例性化合物包括但不限于[(3-羟基-吡啶-2-羰基)-氨基]-乙酸和[(3-甲氧基吡啶-2-羰基)-氨基]-乙酸。
此外，根据式(I)的示例性化合物在美国专利号.5,658,933有所描述。所有在美国专利号.5,658,933中公开的化合物，特别地是那些在化合物权利要求和在实施例子中的最后成果，均在此引为参考。式(I)的示例性化合物包括，但不限制于，3-甲氧基吡啶-2-甲酸N-(((十六烷基氧代)-羰基)-甲基)-酰胺盐酸，3-甲氧基吡啶-2-甲酸N-(((1-辛氧基)-羰基)-甲基)-酰胺，3-甲氧基吡啶-2-甲酸N-(((己氧基)-羰基)-甲基)-酰胺，3-甲氧基吡啶-2-甲酸N-(((丁氧基)-羰基)-甲基)-酰胺，3-甲氧基吡啶-2-甲酸N-(((2-壬氧基)-羰基)-甲基)-酰胺外消旋物，3-甲氧基吡啶-2-甲酸N-(((庚氧基)-羰基)-甲基)-酰胺，3-苯甲氧基吡啶-2-甲酸N-(((辛氧基)-羰基)-甲基)-酰胺，3-苯甲氧基吡啶-2-甲酸N-(((丁氧基)-羰基)-甲基)-酰胺，5-(((3-(1-丁氧基)-丙基)-氨基)-羰基)-3-甲氧基吡啶-2-甲酸N-((苯甲氧基羰基)-甲基)-酰胺，5-(((3-(1-丁氧基)-丙基)-氨基)-羰基)-3-甲氧基吡啶-2-甲酸N-(((1-丁氧基)-羰基)-甲基)-酰胺，和5-(((3-十二氧基)-丙基)氨基)-羰基)-3-甲氧基吡啶-2-甲酸N-(((苄氧基)-羰基)-甲基)-酰胺。
根据式(I)替代杂环羧基酰胺的附加化合物在美国专利号.5,620,995有描述；3-羟基吡啶-2-羧酰胺基酯在美国号.6,020,350有描述；磺酰氨基羰基吡啶2-羧酰胺类在美国专利号.5,607,954有描述；和磺酰氨基羰基-吡啶-2-羧酰胺类与酰胺羰基-吡啶-2-氨甲酰酯在美国专利号.5,610,172和5,620,996有描述。所有在上述专利明列的化合物，特别是那些在化合物权利要求和在实施例子中最后成果所列明的化合物，均在此引为参考。
根据式(Ia)的示例式化合物在美国专利号.5,719,164和5,726,305中有描述。所有在前述专利中列明的化合物，特别是那些在化合物权利要求和在实施例子中最后成果所列明的化合物，均在此引为参考。式(Ia)的示例性化合物包括，但不限于，N-((3-羟基-6-异丙氧基-喹啉-2-羰基)-氨基)-乙酸，N-((6-(1-丁氧基)-3-羟基喹啉2-基)-羰基)-甘氨酸，[(3-羟基-6-三氟甲氧基喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酸，N-((6-氯-3-羟基喹啉-2-基)-羰基)-甘氨酸，N-((7-氯-3-羟基喹啉-2-基)-羰基)-甘氨酸，和[(6-氯3-羟基-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酸。
在某些实施方案中，本发明所使用的化合物是喹啉-2-羧酰胺类。在一实施方案中，本发明方法所用化合物选自化学式Ia所示化合物，其中
A是-CR5R6-，和R5与R6各自独立选自氢，(C1-C6)-烷基，(C3-C7)-环烷基，芳基，或者α-氨基酸的α-碳原子的取代基，其中氨基酸是天然L-氨基酸或其D型异构体；
B是-CO2H或CO2-G羧基，其中G是醇G-OH中的自由基基团，G选自(C1-C20)-烷基，(C3-C8)环烷基，(C2-C20)-烯基，(C3-C8)-环烯基，视黄基，(C2-C20)-炔基，(C4-C20)-链多烯基；
X是O；
Q是O；
R4选自氢，(C1-C10)-烷基，(C2-C10)-烯基，(C2-C10)-炔基，其中烯基或炔基包含一或两个C-C多键；具有化学式-[CH2]x-CfH(2f+1-g)-Fg的未取代氟烷基，芳基，杂芳基和(C7-C11)-芳烷基；
R1，R12，R13，R14和R15可以相同或不同，可以是氢，羟基，卤素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基；(C1-C20)-烷基，(C3-C8)-环烷基，(C3-C8)-环烷氧基，(C6-C12)-芳基，(C7-C16)-芳烷基，(C7-C16)-芳烯基，(C7-C16)-芳炔基，(C2-C20)-烯基，(C2-C20)-炔基，(C1-C20)-烷氧基，(C2-C20)-烯氧基，(C2-C20)-炔氧基，视黄氧基，(C6-C12)-芳氧基，(C7-C16)-芳烷氧基，(C1-C16)-羟烷基，-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)-Fg，-OCF2Cl，-OCF2-CHFCl，(C1-C20)-烷基羰基，(C3-C8)-环烃基羰基，(C6-C12)-芳基羰基，(C7-C16)-芳烷基羰基，肉桂酰，(C2-C20)-烯基羰基，(C2-C20)-炔基羰基，(C1-C20)-烷氧基羰基，(C6-C12)-芳氧基羰基，(C7-C16)-芳烷氧基羰基，(C3-C8)-环烷氧基羰基，(C2-C20)-烯氧基羰基，视黄氧基羰基，(C2-C20)-炔氧基羰基，(C1-C12)-烷基羰基氧基，(C3-C8)-环烷基羰基氧基，(C6-C12)-芳基羰基氧基，(C7-C16)-芳烷基羰基氧基，肉桂酰氧基，(C2-C12)-烯基羰基氧基，(C2-C12)-炔基羰基氧基，(C1-C12)-烷氧基羰基氧基，(C6-C12)-芳氧基羰基氧基，(C7-C16)-芳烷氧基羰基氧基，(C3-C8)-环烷氧基羰基氧基，(C2-C12)-烯氧基羰基氧基，(C2-C12)-炔氧基羰基氧基，氨基甲酰，N-(C1-C12)-烷基氨基甲酰基，N，N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲酰基，N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰基，N，N-双环(C3-C8)-烷基氨基甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰基，N-((C3-C8)-环烷基(C1-C6)-烷基)-氨基甲酰，N-(+)-去氢枞酸基氨基甲酰，N-(C1-C6)-烷基-N-(+)-去氢枞酸基氨基甲酰，N-(C6-C12)-芳基氨基甲酰，N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C16)-芳基氨基甲酰，N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰，氨基甲酰氧基，N-(C1-C12)-烷基氨基甲酰氧基，N，N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲酰氧基，N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰氧基，N-(C6-C12)-芳基氨基甲酰氧基，N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C12)-芳基氨基甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰氧基，N-((C1-C10)-烷基)-氨基甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基(C1-C10)-烷基)-氨甲酰氧氨基，(C1-C12)-烷基氨基，二-(C1-C12)-烷基氨基，(C3-C8)-环烷氨基，(C3-C12)-烯氨基，(C3-C12)-炔氨基，N-(C6-C12)-芳氨基，N-(C7-C11)-芳烷基氨基，N-烷基-芳烷基氨基，N-烷基-芳氨基，(C1-C12)-烷氧氨基，(C1-C12)-烷氧基-N-(C1-C10)-烷基氨基，(C1-C12)-烷酰氨基，(C3-C8)-环烷酰氨基，(C6-C12)-芳酰氨基，(C7-C16)-芳烷酰氨基，(C1-C12)-醛基-N-(C1-C10)-烷基氨基，(C3-C8)-环醛基-N-(C1-C10)-烷基氨基，(C6-C12)-芳酰基-N-(C1-C10)-烷基氨基，(C7-C11)-芳醛基-N-(C1-C10)-烷基氨基，氨基-(C1-C10)-烷基，(C1-C20)-烃基巯基，(C1-C20)-烃基亚磺酰基，(C1-C20)-烃基磺酰基，(C6-C12)-芳基巯基，(C6-C12)-芳基亚磺酰基，(C6-C12)-芳基磺酰基，(C7-C16)-芳烷基巯基，(C7-C16)-芳烷基亚磺酰基，(C7-C16)-芳烷基磺酰基，氨磺酰基，N-(C1-C10)-烷基氨磺酰基，N，N-二-(C1-C10)-烷基氨磺酰基，(C3-C8)-环烷基氨磺酰基，N-(C6-C12)-芳基氨磺酰基，N-(C7-C16)-芳烷基氨磺酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C12)-芳基氨磺酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨磺酰基，(C1-C10)-烷基磺酰氨基，(C7-C16)-芳烷基磺酰氨基，和N-((C1-C10)-烷基-(C7-C16)-芳烷基磺酰氨基；其中一芳基可以1-5个可代分子替代，所述可代分子选自羟基，卤素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基，(C2-C16)-烷基，(C3-C8)-环烷基，(C3-C8)-环烷氧基，(C6-C12)-芳基，(C7-C16)-芳烷基，(C2-C16)-烯基，(C2-C12)-炔基，(C1-C16)-烷氧基，(C1-C16)-烯氧基，(C6-C12)-芳氧基，(C7-C16)-芳烷氧基，(C1-C8)-羟烷基，-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)-Fg，-OCF2Cl，和-OCF2-CHFCl；
x是0-3；
f是1-8；和
g是0或1到(2f+1)；
包括上述化合物的生理活性盐，酯，和前药。
在某些实施方案中，所述喹啉-2-氨甲酰选自一式(Ia)的化合物，其中
A是-CHR5和R5是氢或甲基；
B是-CO2H；
X是O；
Q是O；
R4是氢；
R1，R12，R13，R14和R15可以相同或不同，选自氢，氯，芳基，芳氧基和芳氧基替代，
包括上述化合物的生理活性盐，酯，和前药。
式Ia的喹啉-2-羧酰胺类进一步包括，但不限于，[(7-氯3-羟基-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酸]，[(3-羟基-6-苯氧基喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酸，[(7-氯3-羟基-4-碘-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酸，[(7-氯4-乙基-3-羟基-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酸和{[7-氯3-羟基-4-(3-三氟甲基-苯基)-喹啉-2-羰基]-氨基}-乙酸。
式(Ib)的示例性化合物在美国专利号.6,093,730中有描述。所有记载在美国专利号.6,093,730，的化合物，特别是那些在化合物权利要求和在实施例子中最后成果所列明的化合物，均在此引为参考。式(Ib)的示例性化合物包括，但不限于，N-((1-氯-4-羟基-7-(2-丙氧基)异喹啉-3-基)-羰基)-甘氨酸，N-((1-氯-4-羟基-6-(2-丙氧基)异喹啉-3-基)-羰基)-甘氨酸，N-((1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基)-乙酸(化合物A)，N-((1-氯-4-羟基-7-甲氧基异喹啉-3-基)-羰基)-甘氨酸，N-((1-氯-4-羟基-6-甲氧基异喹啉-3-基)-羰基)-甘氨酸，N-((7-丁氧基)-1-氯-4-羟基异喹啉-3-基)-羰基)-甘氨酸，N-((6-苄氧基1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基)-乙酸，((7-苄氧基-1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基)-乙酸甲基酯，N-((7-苄氧基-1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基)-乙酸，N-((8-氯-4-羟基异喹啉-3-基)-羰基)-甘氨酸，N-((7-丁氧基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基)-乙酸。
在某些实施方案中，本发明所使用的化合物是异喹啉-3-羧酰胺类。在一实施方案中，所述异喹啉-3-氨甲酰选自式(Ib)所示的化合物，其中
A为-CR5R6-，R5和R6各自独立选自氢，(C1-C6)-烷基，(C3-C7)-环烷基，芳基，或者α-氨基酸的α碳原子的取代基，其中氨基酸是天然L-氨基酸或其D型异构体；
B是-CO2H或CO2-G羧基，其中G是醇G-OH中的基团，G选自(C1-C20)-烷基，(C3-C8)环烷基，(C2-C20)-烯基，(C3-C8)-环烯基，视黄基，(C2-C20)-炔基，(C4-C20)-链多烯基；
X是O；
Q是O；
R4选自氢，(C1-C10)-烷基，(C2-C10)-烯基，(C2-C10)-炔基，其中烯基或炔基包含一或两个C-C多键；具有化学式-[CH2]x-CfH(2f+1-g)-Fg的未取代氟烷基，芳基，杂芳基和(C7-C11)-芳烷基；
R3，R16，R17，R18和R19可以相同或不同，可以是氢，羟基，卤素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基；(C1-C20)-烷基，(C3-C8)-环烷基，(C3-C8)-环烷氧基，(C6-C12)-芳基，(C7-C16)-芳烷基，(C7-C16)-芳烯基，(C7-C16)-芳炔基，(C2-C20)-烯基，(C2-C20)-炔基，(C1-C20)-烷氧基，(C2-C20)-烯氧基，(C2-C20)-炔氧基，视黄氧基，(C6-C12)-芳氧基，(C7-C16)-芳烷氧基，(C1-C16)-羟烷基，-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)-Fg，-OCF2Cl，-OCF2-CHFCl，(C1-C20)-烷基羰基，(C3-C8)-环烃基羰基，(C6-C12)-芳基羰基，(C7-C16)-芳烷基羰基，肉桂酰，(C2-C20)-烯基羰基，(C2-C20)-炔基羰基，(C1-C20)-烷氧基羰基，(C6-C12)-芳氧基羰基，(C7-C16)-芳烷氧基羰基，(C3-C8)-环烷氧基羰基，(C2-C20)-烯氧基羰基，视黄氧基羰基，(C2-C20)-炔氧基羰基，(C1-C12)-烷基羰基氧基，(C3-C8)-环烷基羰基氧基，(C6-C12)-芳基羰基氧基，(C7-C16)-芳烷基羰基氧基，肉桂酰氧基，(C2-C12)-烯基羰基氧基，(C2-C12)-炔基羰基氧基，(C1-C12)-烷氧基羰基氧基，(C6-C12)-芳氧基羰基氧基，(C7-C16)-芳烷氧基羰基氧基，(C3-C8)-环烷氧基羰基氧基，(C2-C12)-烯氧基羰基氧基，(C2-C12)-炔氧基羰基氧基，氨基甲酰，N-(C1-C12)-烷基氨基甲酰基，N，N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲酰基，N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰基，N，N-双环(C3-C8)-烷基氨基甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰基，N-((C3-C8)-环烷基(C1-C6)-烷基)-氨基甲酰，N-(+)-去氢枞酸基氨基甲酰，N-(C1-C6)-烷基-N-(+)-去氢枞酸基氨基甲酰，N-(C6-C12)-芳基氨基甲酰，N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C16)-芳基氨基甲酰，N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰，氨基甲酰氧基，N-(C1-C12)-烷基氨基甲酰氧基，N，N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲酰氧基，N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰氧基，N-(C6-C12)-芳基氨基甲酰氧基，N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C12)-芳基氨基甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰氧基，N-((C1-C10)-烷基)-氨基甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基(C1-C10)-烷基)-氨甲酰氧氨基，(C1-C12)-烷基氨基，二-(C1-C12)-烷基氨基，(C3-C8)-环烷氨基，(C3-C12)-烯氨基，(C3-C12)-炔氨基，N-(C6-C12)-芳氨基，N-(C7-C11)-芳烷基氨基，N-烷基-芳烷基氨基，N-烷基-芳氨基，(C1-C12)-烷氧氨基，(C1-C12)-烷氧基-N-(C1-C10)-烷基氨基，(C1-C12)-烷酰氨基，(C3-C8)-环烷酰氨基，(C6-C12)-芳酰氨基，(C7-C16)-芳烷酰氨基，(C1-C12)-醛基-N-(C1-C10)-烷基氨基，(C3-C8)-环醛基-N-(C1-C10)-烷基氨基，(C6-C12)-芳酰基-N-(C1-C10)-烷基氨基，(C7-C11)-芳醛基-N-(C1-C10)-烷基氨基，氨基-(C1-C10)-烷基，(C1-C20)-烃基巯基，(C1-C20)-烃基亚磺酰基，(C1-C20)-烃基磺酰基，(C6-C12)-芳基巯基，(C6-C12)-芳基亚磺酰基，(C6-C12)-芳基磺酰基，(C7-C16)-芳烷基巯基，(C7-C16)-芳烷基亚磺酰基，(C7-C16)-芳烷基磺酰基，氨磺酰基，N-(C1-C10)-烷基氨磺酰基，N，N-二-(C1-C10)-烷基氨磺酰基，(C3-C8)-环烷基氨磺酰基，N-(C6-C12)-芳基氨磺酰基，N-(C7-C16)-芳烷基氨磺酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C12)-芳基氨磺酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨磺酰基，(C1-C10)-烷基磺酰氨基，(C7-C16)-芳烷基磺酰氨基，和N-((C1-C10)-烷基-(C7-C16)-芳烷基磺酰氨基；其中一芳基可以1-5个可代分子替代，所述可代分子选自羟基，卤素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基，(C2-C16)-烷基，(C3-C8)-环烷基，(C3-C8)-环烷氧基，(C6-C12)-芳基，(C7-C16)-芳烷基，(C2-C16)-烯基，(C2-C12)-炔基，(C1-C16)-烷氧基，(C1-C16)-烯氧基，(C6-C12)-芳氧基，(C7-C16)-芳烷氧基，(C1-C8)-羟烷基，-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)-Fg，-OCF2Cl，和-OCF2-CHFCl；
x是0-3；
f是1-8；和
g是0或1到(2f+1)；包括上述化合物的生理活性盐，酯，和前药。
在一实施方案中，所述异喹啉-3-氨甲酰选自式(Ib)所示的化合物，其中
A是-CHR5其中R5是选自氢或甲基；
B是-CO2H；
X是O；
Q是O；
R4是氢，(C1-C3)-烷基，或(C1-C3)-烷基替代；
R3是氢，氯，或氰基；和
R16，R17，R18和R19各自独立选自氢，卤素，烷基，烷基替代，芳基，杂芳基，杂芳基替代，-OR70，-S R70，-SO R70和-SO2R70，其中R70选自烷基，烷基替代，环烷基，环烷基替代，芳基，芳基替代，杂芳基和杂芳基替代；
包括上述化合物的生理活性盐，酯，和前药。
在其它实施方案中，本发明所使用那些异喹啉-3-羧酰胺类包括在国际公开WO2004/108681中公开和如式IV，IVA，IVB，IVC，IVD，VA，VB，VC和VD在以下所示的。本发明式I(b)，IV，IVA，IVB，IVC，IVD，VA，VB，VC或VD，和在本说明书提供各实施例提供的示例性异喹啉-3-羧酰胺类包括，但不限于，[(1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-氯-4-羟基-5-甲基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(6，7-二氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-羟基-8-苯基异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；{[1-氯-4-羟基-6-(4-甲氧基苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；[(4-羟基-7-苯基硫基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；{[4-羟基-7-(4-甲氧基苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[7-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；(S)-2-[(4-羟基-7-苯氧基-异喹啉3-羰基)-氨基]-丙酸；{[4-羟基-7-(2-甲基-苄基恶唑-6-基氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[7-(苄基[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[7-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；[(7-环己基巯基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；{[4-羟基-6-(吡啶-2-基巯基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；2-[(4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸；{[1-(2-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[1-(4-氯-苯基硫基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；[(1-氰基-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；{[1-氰基-7-(4-氟苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；[(7-氯-1-氰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；{[1-氰基-8-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；[(1-氰基-4-羟基-6-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；{[1-氰基-6-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[1-氰基-6-(2，6-二甲基-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；[(1-氰基-4-羟基-5-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；{[6-(苄基[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基)-1-氰基4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[1-氰基-6-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[1-氰基-4-羟基-8-(3-甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[1-氰基-4-羟基-6-(2-甲基-苄基恶唑-6-基氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；[(7-苄基-1-氰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；{[1-氰基-5-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；[(1-氰基-4-羟基-8-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-甲酰基-4-羟基-6-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；2-[(4-羟基-7-苯基硫基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸；[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-苄氧基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；{[7-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-1-甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-羟基-1-甲基-7-(2-甲基-苄基恶唑-6-基氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[8-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-1-甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；[(4-羟基-1-甲基-6-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸和[(4-羟基-6，7-二苯氧基异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸。
此外，可以使用于本发明方法与式(I)有关的化合物包括，但不限于，6-环己基-1-羟基-4-甲基-1H-吡啶-2-酮，7-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-5-苯基巯基甲基-喹啉-8-醇，4-硝基-喹啉-8-醇，5-丁氧基甲基-喹啉-8-醇，[(4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物B)和[(4-羟基-7-苯基巯基异-喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物C)。此外，本发明提供附加的示例性化合物，其中如位置A和B可以一起是，例如己酸，氰基甲基，2-氨乙基，苯酸，1H-苯基咪唑-2-基甲基等。
在另一实施方案中，本发明所使用的化合物在国际公开WO2006/094292以式II公开
Figure A200780013671D00481
其中
R30选自氢，(C1-C6)-烷基，(C3-C7)-环烷基，芳基或者α-氨基酸的α-碳原子的取代基，其中氨基酸是天然L-氨基酸或其D型异构体；
B是-CO2H或CO2-G羧基，其中G是醇G-OH中的基团，G选自(C1-C20)-烷基，(C3-C8)-环烷基，(C2-C20)-烯基，(C3-C8)-环烯基，视黄基，(C2-C20)-炔基，(C4-C20)-链多烯基；
R31选自氢，(C1-C10)-烷基，(C2-C10)-烯基，(C2-C10)-炔基，其中烯基或炔基包含一或两个C-C多键；具有化学式-[CH2]x-CfH(2f+1-g)-Fg的未取代氟烷基，芳基，杂芳基和(C7-C11)-芳烷基；
其中D或M任一个是-S-，而其它是＝C(R34)-；
R32，R33和R34可以相同或不同，可以是氢，羟基，卤素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基；(C1-C20)-烷基，(C3-C8)-环烷基，(C3-C8)-环烷氧基，(C6-C12)-芳基，(C7-C16)-芳烷基，(C7-C16)-芳烯基，(C7-C16)-芳炔基，(C2-C20)-烯基，(C2-C20)-炔基，(C1-C20)-烷氧基，(C2-C20)-烯氧基，(C2-C20)-炔氧基，视黄氧基，(C6-C12)-芳氧基，(C7-C16)-芳烷氧基，(C1-C16)-羟烷基，-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)-Fg，-OCF2Cl，-OCF2-CHFCl，(C1-C20)-烷基羰基，(C3-C8)-环烃基羰基，(C6-C12)-芳基羰基，(C7-C16)-芳烷基羰基，肉桂酰，(C2-C20)-烯基羰基，(C2-C20)-炔基羰基，(C1-C20)-烷氧基羰基，(C6-C12)-芳氧基羰基，(C7-C16)-芳烷氧基羰基，(C3-C8)-环烷氧基羰基，(C2-C20)-烯氧基羰基，视黄氧基羰基，(C2-C20)-炔氧基羰基，(C1-C12)-烷基羰基氧基，(C3-C8)-环烷基羰基氧基，(C6-C12)-芳基羰基氧基，(C7-C16)-芳烷基羰基氧基，肉桂酰氧基，(C2-C12)-烯基羰基氧基，(C2-C12)-炔基羰基氧基，(C1-C12)-烷氧基羰基氧基，(C6-C12)-芳氧基羰基氧基，(C7-C16)-芳烷氧基羰基氧基，(C3-C8)-环烷氧基羰基氧基，(C2-C12)-烯氧基羰基氧基，(C2-C12)-炔氧基羰基氧基，氨基甲酰，N-(C1-C12)-烷基氨基甲酰基，N，N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲酰基，N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰基，N，N-双环(C3-C8)-烷基氨基甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰基，N-((C3-C8)-环烷基(C1-C6)-烷基)-氨基甲酰，N-(+)-去氢枞酸基氨基甲酰，N-(C1-C6)-烷基-N-(+)-去氢枞酸基氨基甲酰，N-(C6-C12)-芳基氨基甲酰，N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C16)-芳基氨基甲酰，N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰，氨基甲酰氧基，N-(C1-C12)-烷基氨基甲酰氧基，N，N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲酰氧基，N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰氧基，N-(C6-C12)-芳基氨基甲酰氧基，N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C12)-芳基氨基甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰氧基，N-((C1-C10)-烷基)-氨基甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基(C1-C10)-烷基)-氨甲酰氧氨基，(C1-C12)-烷基氨基，二-(C1-C12)-烷基氨基，(C3-C8)-环烷氨基，(C3-C12)-烯氨基，(C3-C12)-炔氨基，N-(C6-C12)-芳氨基，N-(C7-C11)-芳烷基氨基，N-烷基-芳烷基氨基，N-烷基-芳氨基，(C1-C12)-烷氧氨基，(C1-C12)-烷氧基-N-(C1-C10)-烷基氨基，(C1-C12)-烷酰氨基，(C3-C8)-环烷酰氨基，(C6-C12)-芳酰氨基，(C7-C16)-芳烷酰氨基，(C1-C12)-醛基-N-(C1-C10)-烷基氨基，(C3-C8)-环醛基-N-(C1-C10)-烷基氨基，(C6-C12)-芳酰基-N-(C1-C10)-烷基氨基，(C7-C11)-芳醛基-N-(C1-C10)-烷基氨基，氨基-(C1-C10)-烷基，(C1-C20)-烃基巯基，(C1-C20)-烃基亚磺酰基，(C1-C20)-烃基磺酰基，(C6-C12)-芳基巯基，(C6-C12)-芳基亚磺酰基，(C6-C12)-芳基磺酰基，(C7-C16)-芳烷基巯基，(C7-C16)-芳烷基亚磺酰基，(C7-C16)-芳烷基磺酰基，氨磺酰基，N-(C1-C10)-烷基氨磺酰基，N，N-二-(C1-C10)-烷基氨磺酰基，(C3-C8)-环烷基氨磺酰基，N-(C6-C12)-芳基氨磺酰基，N-(C7-C16)-芳烷基氨磺酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C12)-芳基氨磺酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨磺酰基，(C1-C10)-烷基磺酰氨基，(C7-C16)-芳烷基磺酰氨基，和N-((C1-C10)-烷基-(C7-C16)-芳烷基磺酰氨基；其中一芳基可以1-5个可代分子替代，所述可代分子选自羟基，卤素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基，(C2-C16)-烷基，(C3-C8)-环烷基，(C3-C8)-环烷氧基，(C6-C12)-芳基，(C7-C16)-ar烷基，(C2-C16)-烯基，(C2-C12)-炔基，(C1-C16)-烷氧基，(C1-C16)-烯氧基，(C6-C12)-芳氧基，(C7-C16)-芳烷氧基，(C1-C8)-羟烷基，-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)-Fg，-OCF2Cl，和-OCF2-CHFCl；
x是0-3；
f是1-8；和
g是0或1到(2f+1)；
包括上述化合物的生理活性盐，酯，和前药。
在某些实施方案中，本发明方法的化合物选自于化学式(II)的化合物，其中
B是CO2H；
R30和R31是氢；
R32选自氢，卤素，芳基，芳基替代，芳氧基和芳氧基替代；
R33选自氢，卤素，氰基，烷基，炔基和杂芳基；
其中D和M任一个是-S-，而其它是＝C(R34)-；和
R34是氢，芳基或芳基替代；
包括上述化合物的生理活性盐，酯，和前药。
式II的化合物包括但不限于[(2-溴代-4-羟基-噻吩[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸，[(2-溴代-7-羟基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸，{[4-羟基-2-(4-甲氧基-苯基)-噻吩[2，3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸，{[7-羟基-2-(4-甲氧基-苯基)-噻吩[3，2-c]-吡啶6-羰基]-氨基}-乙酸，[(4-羟基-2，7-二甲基-噻吩[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸，[(7-羟基-2，4-二甲基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸，{[7-羟基-4-甲基-2-(4-苯氧基-苯基)-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸，{[4-羟基-2-(4-苯氧基-苯基)-7-甲基-噻吩[2，3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸，{[4-羟基-2-(4-苯氧基-苯基)-噻吩[2，3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸，{[7-羟基-2-(4-苯氧基-苯基)-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸，[(2，7-二溴-4-羟基-噻吩[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸，[(2-溴代-7-氯-4-羟基-噻吩[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸，[(7-羟基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-羟基-噻吩[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸，[(2-溴代-4-氯-7-羟基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸，[(2，4-二溴-7-羟基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸，[(7-羟基-2-苯基巯基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-羟基-2-苯基巯基-噻吩[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-羟基-2，7-联苯-噻吩[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸，[(7-羟基-2，4-联苯-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸，[(7-羟基-2-苯乙烯-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸，[(7-羟基-2-苯氧基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸，[(7-羟基-2-苯乙基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸，{[7-羟基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸，{[4-溴代-7-羟基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸，{[4-氰基7-羟基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸，[(2-氰基-7-羟基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸，{[7-羟基-2-(4-三氟甲基苯基)-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸，{[7-羟基-2-(2-三氟甲基苯基)-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸，{[4-溴代-3-(4-氟-苯)-7-羟基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸，{[3-(4-氟-苯)-7-羟基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸，{[2-(4-氯-苯)-6-羟基-噻吩[3，2-b]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸，{[3-(4-氟-苯)-7-羟基-4-甲基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸，{[4-氰基-3-(4-氟-苯)-7-羟基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸，{[2-(4-氟-苯)-7-羟基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸，{[2-(4-氟-苯)-7-羟基-4-甲基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸，[(4-氰基-7-羟基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸，{[2，3-bis-(4-氟-苯)-7-羟基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸，{[7-溴代-3-(4-氟-苯)-4-羟基-噻吩[2，3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸，{[3-(4-氟-苯)-4-羟基-噻吩[2，3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸，{[2-(4-氟-苯)-4-羟基-噻吩[2，3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸，{[2-(4-氟-苯)-4-羟基-7-甲基-噻吩[2，3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸，[(7-氯-4-羟基-噻吩[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-氯-7-羟基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸，[(7-溴代-4-羟基-噻吩[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-溴代7-羟基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-羟基-7-苯基-噻吩[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸，[(7-羟基-4-苯基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸，{[7-(4-氟-苯)-4-羟基-噻吩[2，3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸，{[4-(4-氟-苯)-7-羟基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸，2-(7-(呋喃-2-基)-4-羟基噻吩[2，3-c]吡啶-5-羰基酰胺基)乙酸，[(4-呋喃-2-基-7-羟基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸，[(7-呋喃-3-基-4-羟基-噻吩[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-呋喃-3-基-7-羟基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸，2-(4-羟基-7-(噻吩2-基)噻吩[2，3-c]吡啶-5-羰基酰胺基)乙酸，[(7-羟基-4-噻吩-2-基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-羟基-7-噻吩-3-基-噻吩[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸，[(7-羟基-4-噻吩-3-基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-羟基-7-甲基-噻吩[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸，[(7-羟基-4-甲基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸，[(7-乙炔基-4-羟基-噻吩[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-乙炔基-7-羟基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸，[(7-氰基-4-羟基-噻吩[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸和[(4-氰基-7-羟基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸。
在其它实施方案中，本发明方法所使用的化合物选自式(III)的化合物
Figure A200780013671D00521
或其药学上可以接受的盐，其中：
a是1-4的整数；
b是0-4的整数；
c是0-4的整数；
Z选自(C3-C10)环烷基，由一或更多Y1独立替代的(C3-C10)环烷基，3-10元杂环烷基和由一或更多Y1独立替代的3-10元杂环烷基；(C5-C20)芳基，由一或更多Y1独立替代的(C5-C20)芳基，5-20元杂芳基和由一或更多Y1独立替代的5-20元杂芳基；
Ar1选自(C5-C20)芳基，由一或更多Y2独立替代的(C5-C20)芳基，5-20元杂芳基和由一或更多Y2独立替代的5-20元杂芳基；
每一Y1是独立地选自一亲脂的官能团，(C5-C20)芳基，(C6-C26)烷芳基，5-20元杂芳基和6-26元烷杂芳基；
每一Y2是独立地选自-R′，-OR′，-OR＂，-SR′，-SR＂，-NR′R′，-NO2，-CN，-卤素，-三卤甲基，三卤甲氧基，-C(O)R′，-C(O)OR′，-C(O)NR′R′，-C(O)NR′OR′，-C(NR′R′)＝NOR′，-NR′-C(O)R′，-SO2R′，-SO2R＂，-NR′-SO2-R′，-NR′-C(O)-NR′R′，四唑基-5-基，-NR′-C(O)-OR′，-C(NR′R′)＝NR′，-S(O)-R′，-S(O)-R＂和-NR′-C(S)-NR′R′；和
每一R′是独立地选自-H，(C1-C8)烷基，(C2-C8)烯基和(C2-C8)炔基；和
每一R＂是独立地选自(C5-C20)芳基和由一或更多-OR′，-SR′，-NR′R′，-NO2，-CN，卤素或三卤甲基独立替代的(C5-C20)芳基，
或其中c是0和Ar1是一N′替代尿素-芳基，所述化合物有式(IIIa)：
Figure A200780013671D00531
或其药学上可接受的盐，其中：
a，b和Z定义如上；和
R35和R36是独立选自氢，(C1-C8)烷基，(C2-C8)烯基，(C2-C8)炔基，(C3-C10)环烷基，(C5-C20)芳基，(C5-C20)芳基替代，(C6-C26)烷芳基，(C6-C26)烷芳基替代，5-20元杂芳基，5-20元杂芳基替代，6-26元烷杂芳基和6-26元烷杂芳基替代；和
R37是独立选自氢，(C1-C8)烷基，(C2-C8)烯基和(C2-C8)炔基。
式(III)的示例性化合物在国际公开.WO 00/50390有描述。所有在WO00/50390列明的化合物，特别是那些在化合物权利要求和在实施例子中最后成果所列明的化合物，均在此引为参考。式(III)的示例性化合物包括3-{[4-(3，3-二苄基-脲基)-苯磺酰基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-氨基}-N-羟基-丙酰胺(化合物D)，3-{{4-[3-(4-氯-苯基)-脲基]-苯磺酰基}-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-氨基}-N-羟基-丙酰胺和3-{{4-[3-(1，2-二苄基-乙基)-脲基]-苯磺酰基}-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-氨基}-N-羟基-丙酰胺。
本发明亦提供识别本发明的化合物的方法。在某些方面，本发明的化合物是可以稳定HIFα。一化合物的HIFα稳定或激活能力是可测量的，例如直接地在样本中量度HIFa，间接的量度HIFa如测量与von Hippel Lindau蛋白有关联的HIFa的下降(参见如，国际公开.WO 2000/69908)，或激活HIF反应靶基因或报告构建体(参见如，美国专利号.5,942,434)。在所述化合物的缺乏和存在时测量与比较HIF和/或HIF-反应靶基因蛋白的水平可以识别可以稳定HIFα和/或激活HIF的化合物。
在其它方面，本发明的化合物可抑制HIF羟化酶活性。在现有技术中，测量羟化酶活性的实验是标准的。所述实验可直接地或间接地测量羟化酶的活性。例如，一实验可以测量在酶底物中，如靶蛋白，被羟基化的残基，如脯氨酸，天冬酰等，一合成肽类似物，或一与其有关的片段。(参见如，Palmerini et al.(1985)J Chromatogr 339：285-292。)在一化合物中被羟基化的残基如脯氨酸或天冬酰的减少，代表该化合物表示是可抑制羟化酶活性。此外，实验可以测量其它羟基化反应的结果，如由2-酮戊二酸形成琥珀酸盐。(参见如，Cunliffe et al.(1986)Biochem J 240：617-619)Kaule and Gunzler(1990；Anal Biochem 184：291-297)描述一可以测量由2-酮戊二酸形成琥珀酸盐的示例性程序。
如上述程序所示，所述程序可以应用于识别调整HIF羟化酶活性的化合物。靶蛋白可包括HIFα或一与其有关的片段，如HIF(556-575)。酶可包括，如HIF脯氨酰羟化酶(参见如，GenBank Accession No.AAG33965，etc.)或HIF天冬酰胺酰羟化酶(参见如，GenBank Accession No.AAL27308，etc.)，由任何来源得到。酶也可以天然细胞溶解物或部分纯化的型态呈现。例如，Ivan etal.描述的测量HIF羟化酶活性的程序。(2001，Science 292：464-468；和2002，Proc Natl Acad Sci USA 99：13459-13464)和Hirsila et al.(2003，J BiolChem 278：30772-30780)；额外方法在国际公开.WO03/049686描述。在所述化合物的缺乏和存在时测量与比较HIF和/或HIF-反应靶基因蛋白的水平可以识别抑制HIFα羟化反应。
在某些实施方案中，本发明所应用的化合物如在国际公开.WO2004/108681，以式(IV)公开：
Figure A200780013671D00551
在其中：
q是0或1；
p是0或1；
Ra为-COOH或-WR8；前提是当Ra是-COOH而p是0和当Ra是-WR8而p是1；W选自氧，-S(O)n-和-NR9-其中n是0，1或2，R9选自氢，烷基，烷基替代，酰基，芳基，芳基替代，杂芳基，杂芳基替代，杂环和杂环替代和R8选自氢，烷基，烷基替代，酰基，芳基，芳基替代，杂芳基，杂芳基替代，杂环和杂环替代，或当W是-NR9-而R8和R9，与氮原子结合，可形成一杂环或一替代杂环群组，前提是当W是-S(O)n-和n是1或2，而R8不是氢；
R1选自氢，烷基，替代烷基，烷氧基，替代烷氧基，氨基，替代氨基，氨酰基，芳基，替代芳基，卤素，杂芳基，替代杂芳基，杂环，替代杂环，和-XR6其中X是氧，-S(O)n-或-NR7-其中n是0，1或2，R6选自烷基，替代烷基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，杂环和替代杂环，和R7是氢，烷基或芳基，或当X是-NR7-，而R7和R8，与氮原子结合，可形成一杂环或一替代杂环群组；
R2和R3是独立地选自于氢，烷基，替代烷基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，卤素，羟基，氰基，-S(O)n-N(R6)-R6其中n是0，1，或2，-NR6C(O)NR6R6，-XR6其中X是氧，-S(O)n-或-NR7-其中n是0，1或2，每个R6是独立选自氢，烷基，替代烷基，芳基，替代芳基，环烷基，替代环烷基，杂芳基，替代杂芳基，杂环和替代杂环，前提是当X是-SO-或-SO2-，而R6不是氢，和R7选自氢，烷基，芳基，或R2，R3与侧接于其上的碳原子组合，并连接形成芳基，替代芳基，杂芳基，或替代杂芳基；
R4和R5独立选自氢，卤素，烷基，替代烷基，烷氧基，替代烷氧基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基和-XR6其中X是氧，-S(O)n-或-NR7-其中n是0，1，或2，R6选自烷基，替代烷基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，杂环和替代杂环，和R7是氢，烷基或芳基，或当X是-NR7-，而R7和R8，与氮原子结合，可形成一杂环或一替代杂环群组；
R选自氢，氘和甲基；
R′选自氢，氘，烷基和替代烷基；或可选择地，R和R’与侧接于其上的碳原子组合，并连接形成环烷基，替代环烷基，杂环或替代杂环群组；
R＂选自氢和烷基或R＂与侧接于其上的氮原子组合，并连接形成杂环或替代杂环群组；
R′″选自羟基，烷氧基，替代烷氧基，酰氧基，环烷氧基，替代环烷氧基，芳氧基，替代芳氧基，杂芳氧基，替代杂芳氧基，芳基，-S(O)n-R10其中R10选自烷基，替代烷基，环烷基，替代环烷基，芳基，替代芳基，杂芳基和替代杂芳基而n是0，1或2；
和其药学上可接受的盐，酯和前药；
条件是当R，R′和R＂是氢和q是0，和Ra是-COOH(p是0)或-WR8(p是1)任一种和W是氧和R8是氢，而最少以下一个情况发生：
1)R1是氟，溴，碘，烷基，替代烷基，烷氧基，氨酰基，替代烷氧基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，杂环，替代杂环，和-XR6其中X是氧，-S(O)n-或-NR7-其中n是0，1或2，R6选自烷基，替代烷基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，杂环和替代杂环，和R7是氢，烷基或芳基；或
2)R2是替代烷基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，氟，溴，碘，氰基，-XR6其中X是氧，-S(O)n-或-NR7-其中n是0，1或2，R6选自烷基，替代烷基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，杂环和替代杂环，和R7是氢，烷基或芳基，前提是：
a)其中R2是替代烷基，而这样的可替代分子并不包括三氟甲基；
b)-XR6不是烷氧基；和
c)当-XR6是替代烷氧基，而这样的可代分子并不包括苯甲基或苯甲基以可替代分子替代，所述可替代份子选自(C1-C5)烷基和(C1-C5)烷氧基或并不包括式-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)-Fg的一个氟烷氧基可替代份子，
其中x是0或1；f是一由1到5的整数；和g是一到(2f+1)的整数；或
3)R3是替代烷基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，溴，碘，-XR6其中X是氧，-S(O)n-或-NR7-其中n是0，1或2，R6选自烷基，替代烷基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，杂环和替代杂环，和R7是氢，烷基或芳基，前提是：
a)当R3是替代烷基，而这样的可替代分子并不包括三氟甲基；
b)-XR6不是烷氧基；和
c)当-XR6是替代烷氧基，而这样的可代分子并不包括苯甲基或苯甲基以可替代分子替代，所述可替代份子选自(C1-C5)烷基和(C1-C5)烷氧基或并不包括式-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)-Fg的一个氟烷氧基可替代份子，
其中x是0或1；f是一由1到5的整数；和g是一到(2f+1)的整数；或
4)R4是碘，替代烷基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，-XR6其中X是氧，-S(O)n-或-NR7-其中n是0，1或2，R6选自烷基，替代烷基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，杂环和替代杂环，和R7是氢，烷基或芳基，前提是：
a)当R4是替代烷基，而这样的可替代分子并不包括三氟甲基；
b)-XR6不是烷氧基；和
c)当-XR6是替代烷氧基，而这样的可代分子并不包括式-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)-Fg的一个氟烷氧基可替代份子，
其中x是0或1；f是一由1到5的整数；和g是一到(2f+1)的整数；或
5)R5是碘，替代烷基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，-XR6其中X是氧，-S(O)n-或-NR7-其中n是0，1或2，R6选自烷基，替代烷基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，杂环和替代杂环，和R7是氢，烷基或芳基，前提是：
a)当R5是替代烷基，而这样的可替代分子并不包括三氟甲基；
b)-XR6不是烷氧基；和
c)当-XR6是替代烷氧基，而这样的可代分子并不包括式-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)-Fg的一个氟烷氧基可替代份子，其中x是0或1；f是一由1到5的整数；和g是一到(2f+1)的整数；
和进一步的条件：
是当R1，R3，R4，和R5是氢，而R2不是溴。
在另一实施例，所述式(IV)的化合物是以式(IVA)表达：
Figure A200780013671D00581
其中R1，R2，R3，R4，R5，R，R’，R”，R”’和如上述定义的q；和其药学上可以接受的盐，酯，和前药。
在另一实施例，所述式(IV)的化合物是以式(IVB)表达：
Figure A200780013671D00582
其中R1，R2，R3，R4，R55，R＂，R＂′　，WR8和如上述定义的q；和
其药学上可以接受的盐，酯，和前药。
在另一实施例，所述式(IV)的化合物是以式(IVC)表达：
Figure A200780013671D00583
其中R1，R2，R3，R4，R5，R，R′，R＂，R＂′，WR8和如上述定义的q；和其药学上可以接受的盐，酯，和前药。
在另一实施例，所述式(IV)的化合物是以式(IVD)表达：
Figure A200780013671D00584
其中R1，R2，R3，R4，R5，R，R′，R＂，R＂′和如上述定义的q；和
其药学上可以接受的盐，酯，和前药。
在其它实施方案中，所述发明是指化学式(VA)，(VB)，(VC)，(V)所示的化合物，其中所述化学式定义如下。
式VA：
其中：
q是0或1；
R1选自氢，烷基，替代烷基，烷氧基，替代烷氧基，芳基，替代芳基，卤素，杂芳基，替代杂芳基，杂环，替代杂环，和-XR6其中X是氧，-S(O)n-或-NR7-其中n是0，1或2，R6选自烷基，替代烷基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，杂环和替代杂环，和R7是氢，烷基或芳基；
R2和R3独立选自氢，烷基，替代烷基，烷氧基，替代烷氧基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，卤素，羟基，氰基，-XR6其中X是氧，-S(O)n-或-NR7-其中n是0，1或2，R6选自烷基，替代烷基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，杂环和替代杂环，和R7是氢，烷基或芳基；
R4和R5独立选自氢，卤素，烷基，替代烷基，烷氧基，替代烷氧基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基和-XR6其中X是氧，-S(O)n-或-NR7-其中n是0，1或2，R6选自烷基，替代烷基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，杂环和替代杂环，和R7是氢，烷基或芳基；
R选自氢和甲基；
R′选自烷基和替代烷基；或R和R’可连接形成一环烷基，替代环烷基，杂环或替代杂环；
R＂选自氢和烷基或R＂和R′与侧接于其上的氮原子组合，并连接形成杂环或替代杂环群组；
或其药学上可以接受的盐和/或前药。
式VB：
Figure A200780013671D00601
在其中：
其中：
q是0或1；
W选自氧，-S(O)n-和-NR9-其中n是0，1或2，R9选自氢，烷基，替代烷基，酰基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，杂环和替代杂环，和R8选自氢，烷基，替代烷基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，杂环和替代杂环；
R＂选自氢和烷基；
R1选自氢，烷基，替代烷基，烷氧基，替代烷氧基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，卤素，羟基，氰基，-XR6其中X是氧，-S(O)n-或-NR7-其中n是0，1或2，R6选自烷基，替代烷基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，杂环和替代杂环，和R7是氢，烷基或芳基；
R2和R3独立选自氢，烷基，替代烷基，烷氧基，替代烷氧基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，卤素，羟基，氰基，-XR6其中X是氧，-S(O)n-或-NR7-其中n是0，1或2，R6选自烷基，替代烷基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，杂环和替代杂环，和R7是氢，烷基或芳基；
R4和R5独立选自氢，卤素，烷基，替代烷基，烷氧基，替代烷氧基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基和-XR6其中X是氧，-S(O)n-或-NR7-其中n是0，1或2，R6选自烷基，替代烷基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，杂环和替代杂环，和R7是氢，烷基或芳基；
或其药学上可以接受的盐和/或前药。
式VC：
其中：
q是0或1；
R1选自氢，烷基，替代烷基，烷氧基，替代烷氧基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，卤素，羟基，氰基，-XR6其中X是氧，-S(O)n-或-NR7-其中n是0，1或2，R6选自烷基，替代烷基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，杂环和替代杂环，和R7是氢，烷基或芳基；
R2和R3独立选自氢，烷基，替代烷基，烷氧基，替代烷氧基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，卤素，羟基，氰基，-XR6其中X是氧，-S(O)n-或-NR7-其中n是0，1或2，R6选自烷基，替代烷基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，杂环和替代杂环，和R7是氢，烷基或芳基；
R4和R5独立选自氢，卤素，烷基，替代烷基，烷氧基，替代烷氧基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基和-XR6其中X是氧，-S(O)n-或-NR7-其中n是0，1或2，R6选自烷基，替代烷基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，杂环和替代杂环，和R7是氢，烷基或芳基；
R选自氢和甲基；
R′选自烷基和替代烷基；或R和R’可连接形成一环烷基，替代环烷基，杂环或替代杂环；
R＂选自氢和烷基或R＂和R′与侧接于其上的氮原子组合，并连接形成杂环或替代杂环群组；
W选自氧，-S(O)n-和-NR9-其中n是0，1或2，R9选自氢，烷基，替代烷基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，杂环和替代杂环，和R8选自氢，烷基，替代烷基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，杂环和替代杂环；或其药学上可以接受盐和/或前药。
式VD：
其中：
q是0或1；
R＂选自氢和烷基；
R1选自烷基，替代烷基，烷氧基，替代烷氧基，芳基，替代芳基，卤素，杂芳基，替代杂芳基，杂环，替代杂环，和-XR6其中X是氧，-S(O)n-或-NR7-其中n是0，1或2，R6选自烷基，替代烷基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，杂环和替代杂环，和R7是氢，烷基或芳基；
R2和R3独立选自氢，烷基，替代烷基，烷氧基，替代烷氧基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，卤素，羟基，氰基，-XR6其中X是氧，-S(O)n-或-NR7-其中n是0，1或2，R6选自烷基，替代烷基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，杂环和替代杂环，和R7是氢，烷基或芳基；
R4和R5独立选自氢，卤素，烷基，替代烷基，烷氧基，替代烷氧基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基和-XR6其中X是氧，-S(O)n-或-NR7-其中n是0，1或2，R6选自烷基，替代烷基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，杂环和替代杂环，和R7是氢，烷基或芳基；
或其药学上可以接受的盐和/或前药。
在化学式(IV)，(IVA)，(IVB)，(IVC)，和(IVD)的化合物中，R1优选地选自氢，烷基，替代烷基，卤素，烷氧基，芳氧基，替代芳氧基，替代芳基，烷基硫代，氨酰基，芳基，替代氨基，杂芳基，杂芳氧基，-S(O)n-芳基，-S(O)n-替代芳基，-S(O)n-杂芳基，和-S(O)n-替代杂芳基，其中n是0，1或2。。
更优选地，R1选自：
(3-甲氧基苯基)巯基；
(4-氯苯基)巯基；
(4-甲基苯基)巯基；
2-氟苯氧基；
2-甲氧基苯氧基；
(2-甲氧基苯基)巯基
3-氟苯氧基；
3-甲氧基苯氧基；
4-(甲基羰基氨基)苯氧基；
4-(甲基磺酰基氨基)苯氧基；
4-氟苯氧基；
4-甲氧基苯氧基；
4-甲氧基苯基巯基；
4-甲基苯基；
溴；
氯；
二甲基氨基甲基；
乙氧基；
乙基硫基；
氢；
异丙基；
甲氧基；
甲氧基甲基；
甲基；
N，N-二甲基氨基羰基；
奈-2-基氧基；
奈基巯基；
苯氧基；
苯基；
苯基氨基；
苯亚硫酰基；
苯基巯基；
吡啶-2-基氧基；
吡啶-2-基；和
吡啶-2-基巯基。
在化学式(IV)，(IVA)，(IVB)，(IVC)，和(IVD)的化合物中，R2优选地选自替代氨基，芳氧基，替代芳氧基，烷氧基，替代烷氧基，卤素，氢，烷基，替代烷基，芳基，-S(O)n-芳基，-S(O)n-替代芳基，-S(O)n-环烷基，其中n是0，1或2，氨基羰基氨基，杂芳氧基和环烃氧基。
更优选地，R2选自：
(4-甲氧基)苯基磺酰基氨基；
2，6-二甲基苯氧基；
3，4-二氟苯氧基；
3，5-二氟苯氧基；
3-氯-4-氟苯氧基；
3-甲氧基-4-氟苯氧基；
3-甲氧基-5-氟苯氧基；
4-(甲基亚磺酰氨基)苯氧基；
4-(苯基磺酰基氨基)苯氧基；
4-CF3-O-苯氧基；
4-CF3-苯氧基；
4-氯苯氧基；
4-氟苯氧基；
4-(4-氟苯氧基)苯氧基；
4-甲氧基苯氧基；
4-硝基苯氧基；
苄氧基；
溴；
丙氧基；
CF3；
氯；
环己氧基；
环己硫基；
环己磺酰基；
氟；
氢；
碘；
异丙氧基；
甲基；
苯氧基；
苯基；
苯基巯基；
苯亚硫酰基；
苯磺酰基；
苯尿基；
吡啶-1-基巯基；
吡啶-3-基氧基；和
吡啶-4-基巯基。
在化学式(IV)，(IVA)，(IVB)，(IVC)，和(IVD)的化合物中，R3优选地选自替代芳氧基，替代烷氧基，烷氧基，替代烷基，烷基，氨基，环烃氧基，氢，卤素，芳基，-S(O)n-芳基，-S(O)n-替代芳基，-S(O)n-杂芳基，和-S(O)n-替代杂芳基，其中n是0，1或2，氨基羰基氨基和杂芳氧基。
更优选地，R3选自：
氨基；
(4-甲基)苯基磺酰基氨基苯氧基；
3，4-二氟苯氧基；
3，5-二氟苯氧基；
3-氟-5-甲氧基-苯氧基；
3-氯-4-氟苯氧基；
4-CF3-O-苯氧基；
4-CF3-苯氧基；
4-氯苯氧基；
4-氟苯氧基；
4-(4-氟苯氧基)苯氧基；
4-甲氧基苯氧基；
苄氧基；
溴；
丙氧基；
CF3；
氯；
环己氧基；
氢；
碘；
异丙氧基；
苯氧基；
苯基；
苯基巯基；
苯磺酰基；
苯亚硫酰基；
苯尿基；
吡啶-1-基巯基；
吡啶-3-基氧基；和
吡啶-4-基巯基。
可选择地，R2和R3与侧接于其上的碳原子组合，并连接形成芳基。优选地，所述芳基组是苯基。
在化学式(IV)，(IVA)，(IVB)，(IVC)，和(IVD)中的化合物，R4优选地选自于替代芳基硫代，卤素，氢，替代烷基和芳基。
更优选地，R4选自：
4-氯苯基巯基；
氯；
氢；
甲氧基甲基；和
苯基。
在化学式(IV)，(IVA)，(IVB)，(IVC)，和(IVD)中的化合物，R5优选地选自氢或芳基。更优选地，R5是氢或苯基。
在化学式(IV)，(IVA)和(IVC)中的化合物，R优选地选自氢，氘，芳基和烷基。更优选地，R选自苯基，氢，氘和甲基。
在化学式(IV)，(IVA)和(IVC)中的化合物，R’优选地选自氢，氘，烷基，替代烷基和替代氨基。更优选地，R’选自：
4-氨丁基；
4-羟苯基；
苯甲基；
羧甲基；
氘；
羟甲基；
咪唑-4-基甲基；
异丙基；
甲基；和
丙基。
可选择地，R和R’与侧接于其上的碳原子组合，并连接形成环烷基和更优选的环丙基。
在化学式(IV)，(IVA)和(IVC)的化合物中，R”优选地是氢，烷基或替代烷基。更优选地，R”是氢，甲基或羧甲基(-CH2C(O)OH)。可选择地，R和R’与侧接于其上的氮原子组合，并连接形成杂环组和更优选的吡咯基。
在化学式(IV)，(IVA)，(IVB)，(IVC)和(IVD)中的化合物，R”’优选地选自氢，羟基，烷氧基，替代烷氧基，环烷氧基，替代环烷氧基，硫醇，酰氧基和芳基。优选地，R”’选自：
羟基；
苄氧基；
乙氧基；
硫醇；
甲氧基；
甲基羰基氧基；和
苯基。
在化学式(IV)，(IVB)和(IVC)中的化合物，WR8优选地选自氨基，替代氨基，氨酰基，羟基和烷氧基。更优选地，WR8选自：
氨基；
二甲氨基；
羟基；
甲氧基；和
甲基羰基氨基。
本发明申请具代表性的化合物在表A-D表示，其中所述表用字母相对于化学式的字母(如具代表性的化合物IVA在表A)。
表A
Figure A200780013671D00681
 
No. R1 R2 R3 R R’ R”
1 Cl H 苯甲基氧基 H 甲基 H
2 Cl H H H 羟基甲基 H
3 Cl H H H 羟基甲基 H
4 Cl H 异丙氧基 H 羟基甲基 H
5 Cl H 异丙氧基 H 羟基甲基 H
6 Cl 异丙氧基 H H 羟基甲基 H
7 Cl 异丙氧基 H H 羟基甲基 H
8 Cl H H 甲基 甲基 H
9 Cl H 异丙氧基 甲基 甲基 H
10 Cl H H H 咪唑-4-基甲基 H
11 Cl H H H 咪唑-4-基甲基 H
12 Cl H H H 异丙基 H
 
13 Cl H H H 异丙基 H
14 Cl H 异丙氧基 H 异丙基 H
15 Cl H 异丙氧基 H 异丙基 H
16 Cl 异丙氧基 H H 异丙基 H
17 Cl 异丙氧基 H H 异丙基 H
18 Cl H 苯甲基氧基 H 异丙基 H
19 Cl H H H 苯甲基 H
20 Cl H H H 苯甲基 H
21 Cl H 异丙氧基 H 苯甲基 H
22 Cl H 异丙氧基 H 苯甲基 H
23 Cl 异丙氧基 H H 苯甲基 H
24 Cl 异丙氧基 H H 苯甲基 H
25 Cl H H H 4-羟基苯基 H
26 Cl H H H 4-羟基苯基 H
27 Cl H 异丙氧基 H 4-羟基苯基 H
28 Cl H 异丙氧基 H 4-羟基苯基 H
29 Cl 异丙氧基 H H 4-羟基苯基 H
30 Cl 异丙氧基 H H 4-羟基苯基 H
31 Cl H 异丙氧基 H 丙基 H
32 Cl H 异丙氧基 H 丙基 H
33 Cl H H H R′和R″和与侧接于其上的碳原子和氮原字组合并连接，使R″依附以形成一吡咯烷基
34 Cl H H H R′和R″和与侧接于其上的碳原子和氮原字组合并连接，使R″依附以形成一吡咯烷基
 
35 Cl H 异丙氧基 H R′和R″和与侧接于其上的碳原子和氮原字组合并连接，使R″依附以形成一吡咯烷基 --
36 Cl H 异丙氧基 H R′和R″和与侧接于其上的碳原子和氮原字组合并连接，使R″依附以形成一吡咯烷基 --
37 Cl H H H 4-氨丁基 H
38 Cl H H H 4-氨丁基 H
39 Cl H 异丙氧基 H 4-氨丁基 H
40 Cl H 异丙氧基 H 4-氨丁基 H
41 Cl 异丙氧基 H H 4-氨丁基 H
42 Cl 异丙氧基 H H 4-氨丁基 H
43 Cl H H H 羰基甲基 H
44 Cl H H H 羰基甲基 H
45 Cl H 异丙氧基 H 羰基甲基 H
46 Cl H 异丙氧基 H 羰基甲基 H
47 Cl 异丙氧基 H H 羰基甲基 H
48 Cl H H -- R和R’一起与碳依附连接并形成环丙基 H
49 Cl H 异丙氧基 -- R和R’一起与碳依附连接并形成环丙基 H
50 Cl H H D D H
 
51 Cl H 苯甲基氧基 H 甲基 H
52 Cl 苯甲基氧基 H H 甲基 H
53 Cl 苯甲基氧基 H H 甲基 H
54 Cl H H H 甲基 H
55 Cl H H H 甲基 H
56 Cl H 异丙氧基 H 甲基 H
57 Cl H 异丙氧基 H 甲基 H
58 Cl 异丙氧基 H H 甲基 H
59 Cl 异丙氧基 H H 甲基 H
60 H 4-氯苯氧基 H H 甲基 H
61 H H 4-氯苯氧基 H 甲基 H
62 H 3，4-二氟苯氧基 H H 甲基 H
63 H 苯基巯基 H H 甲基 H
64 H 苯基巯基 H H 甲基 H
65 H 苯氧基 H H 甲基 H
66 H 4-甲氧基苯氧基 H H 甲基 H
67 H 苯基磺酰基 H H 甲基 H
68 甲氧基甲基 苯氧基 H H 甲基 H
69 甲氧基甲基 苯氧基 H H 甲基 H
70 H 苯氧基 H H 甲基 H
71 4-氯苯基巯基 H H H 甲基 H
72 4-氯苯基巯基 H H H 甲基 H
73 H 3-甲氧基-4- H H 甲基 H
 
氟苯基巯基
74 H 环己氧基 H H 甲基 H
75 甲基 4-氟苯基巯基 H H 甲基 H
76 H 4-氟苯基巯基 H H 甲基 H
77 甲基 苯氧基 H H 甲基 H
78 甲基 苯基巯基 H H 甲基 H
79 H 4-三氟甲基-苯氧基 H H 甲基 H
表B
 
No. R2 R3 WR8
1 H H 甲氧基
2 异丙氧基 H 氨基
3 H 异丙氧基 甲氧基
4 H H 氨基
5 H H 羟基
6 H 异丙氧基 羟基
7 H H 二甲氨基
8 H H 甲基羰基氨基
9 H 异丙氧基 氨基
10 H 异丙氧基 二甲氨基
11 异丙氧基 H 甲氧基
12 异丙氧基 H 二甲氨基
13 异丙氧基 H 羟基
表C
Figure A200780013671D00731
 
No. R2 R3
1 异丙氧基 H
2 H 异丙氧基
3 H H
表D
Figure A200780013671D00732
 
No. R1 R2 R3 R4 R5 R” R”’
1 Br 2，6-二(CH3)苯基氧基 H H H H OH
2 Br 丙氧基 H H H H OH
3 Br 苯氧基 H H H H OH
4 Cl Br H H H H OH
5 Br Cl H H H H OH
6 Cl I H H H H OH
7 Cl H I H H H OH
8 Cl 苯氧基 H H H H OH
9 Cl 苯基巯基 H H H H OH
10 Br -CF3 H H H H OH
11 Br H 苯氧基 H H H OH
12 Cl H H 苯基 H H OH
 
No. R1 R2 R3 R4 R5 R” R”’
13 Cl 2，6-二(CH3)苯基氧基 H H H H OH
14 Br H CF3 H H H OH
15 Br Br H H H H OH
16 Br 苯基巯基 H H H H OH
17 Cl H 苯基巯基 H H H OH
18 4-甲氧基苯基巯基 H H H H H OH
19 Br H H 苯基 H H OH
20 Cl 苯基 H H H H OH
21 Br H H H H H OH
22 Br 甲基 H H H H OH
23 Br H 丁氧基 H H H OH
24 Br H Cl H H H OH
25 Cl H 苯氧基 H H H OH
26 Br H 苯氧基 H H H OH
27 H I H H H H OH
28 Br 苯基 H H H H OH
29 Br H 苯基 H H H OH
30 乙基巯基 H H H H H OH
31 苯氧基 H H H H H OH
32 H H 苯基 H H H OH
33 Br H H H phenyl H OH
34 Br F H H H H OH
 
No. R1 R2 R3 R4 R5 R” R”’
35 H 2，6-二(CH3)苯基氧基 H H H H OH
36 Cl H 苯基 H H H OH
37 H 苯氧基 H H H H OH
38 H 苯基巯基 H H H H OH
39 H 苯基 H H H H OH
40 H H 苯氧基 H H H OH
41 H H 苯基巯基 H H H OH
42 H H H 苯基 H H OH
43 Cl H H H 苯基 H OH
44 H H H H 苯基 H OH
45 Cl F H H H H OH
46 H F H H H H OH
47 H H Br H H H OH
48 H R2/R3＝苯基 -- H H H OH
49 Br H 苄氧基 H H 甲基 OH
50 Cl H H H H 甲基 OH
51 Cl H 异丙氧基 H H 甲基 OH
52 Cl 异丙氧基 H H H 甲基 OH
53 Cl H H H H CH2COOH OH
54 Cl H 异丙氧基 H H CH2COOH OH
55 奈-2-基氧基 H H H H H OH
 
No. R1 R2 R3 R4 R5 R” R”’
56 吡啶-3-基氧基 H H H H H OH
57 4-甲氧基苯氧基 H H H H H OH
58 3-甲氧基苯氧基 H H H H H OH
59 3-氟苯氧基 H H H H H OH
60 4-氟苯氧基 H H H H H OH
61 2-氟苯氧基 H H H H H OH
62 2-甲氧基苯氧基 H H H H H OH
63 4-(甲基羰基氨基)苯氧基 H H H H H OH
 
No. R1 R2 R3 R4 R5 R” R”’
64 4-(甲基磺酰氨基)苯氧基 H H H H H OH
65 苯基氨基 H H H H H OH
66 H H 吡啶-3-基氧基 H H H OH
67 H 吡啶-3-基氧基 H H H H OH
68 Cl H H H H H 甲氧基
69 Cl H H H H H 乙氧基
70 甲氧基 H H H H H OH
71 乙氧基 H H H H H OH
72 苯基 H H H H H 甲基-羰基氧基
73 苯基 H H H H H OH
74 乙氧基 H H H H H 苯基
75 Cl H H H H H 苯基
76 H H H H H H 苯基
77 甲基 H H H H H OH
78 甲氧基甲基 H H H H H OH
 
No. R1 R2 R3 R4 R5 R” R”’
79 N，N-二甲基氨基羰基 H H H H H OH
80 甲基 H 苯氧基 H H H OH
81 甲基 苯氧基 H H H H OH
82 甲基 苯氧基 H H H H 苯氧基
83 甲基 苯氧基 H H H H 乙氧基
84 N，N-二甲基氨基羰基 苯氧基 H H H H OH
85 甲氧基甲基 苯氧基 H H H H OH
86 4-甲基苯基 H H H H H OH
87 甲基 4-氟苯氧基 H H H H OH
88 Cl 4-甲氧基-苯氧基 H H H H OH
89 H 4-甲氧基-苯氧基 H H H H OH
90 Cl H 4-甲氧基-苯氧基 H H H OH
91 H H 4-甲氧基-苯氧基 H H H OH
 
No. R1 R2 R3 R4 R5 R” R”’
92 Cl 4-CF3-苯氧基 H H H H OH
93 H 4-CF3-苯氧基 H H H H OH
94 Cl H 4-CF3-苯氧基 H H H OH
95 H H 4-CF3-苯氧基 H H H OH
96 Cl 4-氟苯氧基 H H H H OH
97 H 4-氟苯氧基 H H H H OH
98 Cl H 4-氟苯氧基 H H H OH
99 H H 4-氟苯氧基 H H H OH
100 H 吡啶-2-基巯基 H H H H OH
101 H H 吡啶-2-基巯基 H H H OH
102 H 苯基亚磺酰基 H H H H OH
103 H 苯基磺酰基 H H H H OH
104 H H 苯基亚磺酰基 H H H OH
105 H H 苯基磺酰基 H H H OH
106 H H 氨基 H H H OH
107 H (4-甲氧基)苯基磺酰基氨基 H H H H OH
108 H 苯尿基 H H H H OH
109 H H 苯尿基 H H H OH
110 苯基巯基 H H H H H OH
 
No. R1 R2 R3 R4 R5 R” R”’
111 (4-氯苯基)巯基 H H H H H OH
112 (4-甲基苯基)巯基 H H H H H OH
113 吡啶-2-基巯基 H H H H H OH
114 (3-甲氧基苯基)巯基 H H H H H OH
115 2-甲氧基苯基巯基 H H H H H OH
116 奈-1-巯基 H H H H H OH
117 苯基巯基 H H H H H OH
118 苯基磺酰基 H H H H H OH
119 H 吡啶-2-基巯基 H H H H OH
 
No. R1 R2 R3 R4 R5 R” R”’
120 H H 吡啶-2-基巯基 H H H OH
121 Cl 苯氧基 苯氧基 H H H OH
122 H 苯氧基 苯氧基 H H H OH
123 H H (4-甲基)苯基-SO2-NH-苯氧基 H H H OH
124 H 4-硝基苯氧基 H H H H OH
125 H 苯氧基 H H H H thiol
126 H CF3 H H H H thiol
127 H 4-(苯基磺酰氨基)苯氧基 H H H H OH
128 H 4-(甲基磺酰氨基)苯氧基 H H H H OH
129 H 4-氯苯氧基 H H H H OH
130 H H 4-氯苯氧基 H H H OH
131 H H 3-氯-5-苯氧基甲氧基-苯氧基 H H H OH
132 H 3-甲氧基-5-氟苯氧基 H H H H OH
133 H 3，4-二氟苯氧基 H H H H OH
134 H H 3，4-二氟苯氧基 H H H OH
135 H 4-CF3-O-苯氧基 H H H H OH
 
N0．     R1        R2               R3                  R4   R5      R” R”’
136     H         H               4-CF3-O-苯氧基   H      H       H     OH     
137 H 3，5-二氟苯氧基             H H H H OH
138     H         H               3，5-二氟苯氧基    H      H       H    OH      
139 H 4-(4-氟苯氧基)苯氧基        H H H H OH
140 H H 4-(4-氟苯氧基)苯氧基               H H H OH
141 H 3-氯-4-氟苯氧基             H H H H OH
142 H H 3-氯-4-氟苯氧基                   H H H OH
143     甲基       4-氯苯氧基     H                    H     H        H     OH      
144     甲基       H                4-氯苯氧基          H     H        H     OH      
145 甲基 3，5-二氟苯氧基             H H H H OH
146 甲基 4-甲氧基苯氧基             H H H H OH
147     甲基       H                4-甲氧基苯氧基     H     H       H     OH      
148      H H 环己氧基 H H H OH
149      H 环己氧基 H H H H OH
150      甲基 环己氧基 H H H H OH
151     H         环己硫基         H                    H      H        H     OH      
152     H         环己硫基         H                    H     H       H     OH     
153 异丙基         H H H H H OH
 
No. R1 R2 R3 R4 R5 R” R”’
154 吡啶-2-基 H H H H H OH
155 乙基 苯氧基 H H H H OH
156 二甲基氨基甲基 苯基硫基 H H H H OH
157 甲基 苯基硫基 H H H H OH
158 甲基 4-三氯甲基苯氧基 H H H H OH
在本发明范围内的化合物包括，例如下所述：
{[4-羟基-1-(萘磺酸+2-基氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；
{[4-羟基-1-(吡啶-3-基氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；
{[4-羟基-1-(4-甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；
{[4-羟基-1-(3-甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；
{[1-(3-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；
{[1-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；
{[1-(2-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；
{[4-羟基-1-(2-甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；
{[1-(4-乙酰基氨基-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；
{[4-羟基-1-(4-甲烷磺酰基氨基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；
[(4-羟基-1-苯基氨基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
{[4-羟基-6-(吡啶-3-基氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；
{[4-羟基-7-(吡啶-3-基氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；
[(1-氯-4-甲氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
[(1-氯-4-乙氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
[(4-羟基-1-甲氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
[(1-乙氧基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
[(4-乙酰氧基-1-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
[(4-羟基-1-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
[(1-乙氧基-4-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
[(1-氯-4-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
[(4-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
[(4-羟基-1-甲基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
[(4-羟基-1-甲氧基甲基异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
[(1-二甲基氨甲酰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
[(4-羟基-1-甲基-6-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
[(4-苄氧基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
[(4-乙氧基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
[(1-二甲基氨甲酰基4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
[(4-羟基-1-甲氧基甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
[(4-羟基-1-p-甲苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
{[7-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-1-甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；
{[1-氯-4-羟基-7-(4-甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；
{[4-羟基-7-(4-甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；
{[1-氯-4-羟基-6-(4-甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；
{[4-羟基-6-(4-甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；
{[1-氯-4-羟基-7-(4-三氟甲基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；
{[4-羟基-7-(4-三氟甲基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；
{[1-氯-4-羟基-6-(4-三氟甲基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；
{[4-羟基-6-(4-三氟甲基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；
{[1-氯-7-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；
{[7-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；
{[1-氯-6-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；
{[6-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；
{[4-羟基-7-(吡啶4-基巯基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；
{[4-羟基-6-(吡啶4-基巯基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；
[(7-苯亚磺酰基4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
[(7-苯磺酰基4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
[(6-苯亚磺酰基4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
[(6-苯磺酰基4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
[(6-氨基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
{[4-羟基-7-(4-甲氧基-苯磺酰氨基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；
{[4-羟基-7-(3-苯基-脲基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；
{[4-羟基-6-(3-苯基-脲基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；
[(4-羟基-1-苯基巯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
{[1-(4-氯-苯基巯基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；
[(4-羟基-1-p-甲苯基巯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
{[4-羟基-1-(吡啶2-基巯基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；
{[4-羟基-1-(3-甲氧基-苯基巯基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；
{[4-羟基-1-(2-甲氧基-苯基巯基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；
{[4-羟基-1-(萘磺酸2-基巯基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；
[(1-苯亚磺酰-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
[(1-苯磺酰基4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
{[4-羟基-7-(吡啶-2-基巯基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；
{[4-羟基-6-(吡啶-2-基巯基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；
[(1-氯-4-羟基-6，7-二苯氧基异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
[(4-羟基-6，7-二苯氧基异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
({4-羟基-7-[4-(甲苯4-磺酰基氨基)-苯氧基]-异喹啉-3-羰基}-氨基)-乙酸；
{[4-羟基-7-(4-硝基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；
[(4-硫醇7-苯氧基异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
[(4-硫醇7-三氟甲基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
{[7-(4-苯磺酰基氨基-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；
{[4-羟基-7-(4-甲烷磺酰基氨基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；
{[7-(4-氯-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；
{[6-(4-氯-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；
{[6-(3-氟-5-甲氧基-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；
{[7-(3-氟-5-甲氧基-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；
{[7-(3，4-二氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；
{[6-(3，4-二氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；
{[4-羟基-7-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；
{[4-羟基-6-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；
2-(S)-{[7-(4-氯-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸；
2-(S)-{[6-(4-氯-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸；
2-{[7-(3，4-二氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸；
2-(S)-[(4-羟基-7-苯基巯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸；
2-(R)-[(4-羟基-7-苯基巯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸；
2-(R)-[(4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸；
2-(S)-{[4-羟基-7-(4-甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸；
2-(S)-[(7-苯磺酰基4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸；
(R)-2-[(4-羟基-1-甲氧基甲基7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸；
(S)-2-[(4-羟基-1-甲氧基甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸；
(S)-2-[(4-硫醇7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸；
(S)-2-{[1-(4-氯-苯基巯基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸；
(R)-2-{[1-(4-氯-苯基巯基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸；
[(4-羟基-7-苯基巯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
[(4-羟基-6-苯基巯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
[(1-氯-4-羟基-7-苯基巯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
[(1-氯-4-羟基-6-苯基巯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
[(1-溴代4-羟基-7-苯基巯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
[(1-溴代4-羟基-6-苯基巯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
[(4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
[(4-羟基-6-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
[(1-氯-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
[(1-氯-4-羟基-6-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
[(1-溴代-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
[(1-溴代-4-羟基-6-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
{[7-(2，6-二甲基-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；
{[1-氯-7-(2，6-二甲基-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；
{[1-溴代-7-(2，6-二甲基-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；
[(1-溴代-7-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
[(1-溴代-6-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
[(1-溴代-4-羟基-7-三氟甲基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
[(1-溴代-4-羟基-6-三氟甲基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
[(4-羟基-1-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
[(1，7-二溴4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
[(7-溴代-1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
[(6-溴代-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
[(1-溴代-7-氟-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
[(7-氟-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
[(1-氯-7-氟-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
[(1-氯-4-羟基-苯并[g]异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
[(1-溴代-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
[(4-羟基-6-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
[(4-羟基-7-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
[(1-氯-4-羟基-6-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
[(1-氯-4-羟基-7-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
[(1-溴代-4-羟基-6-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
[(1-溴代4-羟基-7-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
[(4-羟基-5-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
[(4-羟基-8-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
[(1-氯-4-羟基-5-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
[(1-氯-4-羟基-8-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
[(1-溴代-4-羟基-5-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
[(1-溴代-4-羟基-8-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
[(1-乙基巯基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
{[4-羟基-1-(4-甲氧基-苯基巯基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；
[(1-氯-4-羟基-7-碘异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
[(1-氯-4-羟基-6-碘异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
[(4-羟基-7-碘异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
[(1-溴代-4-羟基-7-甲基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
[(1-溴代-7-丁氧基4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
[(1-溴代-6-丁氧基4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
[(6-苄氧基-1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-甲基-氨基]-乙酸；
[(1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-甲基-氨基]-乙酸；
[(1-氯-4-羟基-6-异丙氧基异喹啉-3-羰基)-甲基-氨基]-乙酸；
[(1-氯-4-羟基-7-异丙氧基异喹啉-3-羰基)-甲基-氨基]-乙酸；
[羧甲基-(1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
[羧甲基-(1-氯-4-羟基-6-异丙氧基异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
1-氯-4-羟基-异喹啉-3-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺
(三氟乙酸盐)；
1-氯-4-羟基-异喹啉-3-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺；
1-氯-4-羟基-异喹啉-3-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺；
1-氯-4-羟基-异喹啉-3-甲酸(2-di甲基氨基-乙基)-酰胺；
1-氯-4-羟基-异喹啉-3-甲酸(2-乙酰基氨基-乙基)-酰胺；
1-氯-4-羟基-6-异丙氧基异喹啉-3-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺；
1-氯-4-羟基-6-异丙氧基异喹啉-3-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺；
1-氯-4-羟基-6-异丙氧基异喹啉-3-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺(三氟乙酸盐)；
1-氯-4-羟基-6-异丙氧基异喹啉-3-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺；
1-氯-4-羟基-7-异丙氧基异喹啉-3-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺(三氟乙酸盐)；
1-氯-4-羟基-7-异丙氧基异喹啉-3-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺；
1-氯-4-羟基-7-异丙氧基异喹啉-3-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺；
1-氯-4-羟基-7-异丙氧基异喹啉-3-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺；
(S)-2-[(6-苄氧基1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸；
(R)-2-[(1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-羟基-丙酸；
(S)-2-[(1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-羟基-丙酸；
(R)-2-[(1-氯-4-羟基-6-异丙氧基异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-羟基-丙酸；
(S)-2-[(1-氯-4-羟基-6-异丙氧基异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-羟基-丙酸；
(R)-2-[(1-氯-4-羟基-7-异丙氧基异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-羟基-丙酸；
(S)-2-[(1-氯-4-羟基-7-异丙氧基异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-羟基-丙酸；
2-[(1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸；
2-[(1-氯-4-羟基-6-异丙氧基异喹啉-3-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸；
(R)-2-[(1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-(1H-咪唑-4-基)-丙酸(三氟乙酸盐)；
(S)-2-[(1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-(1H-咪唑-4-基)-丙酸(三氟乙酸盐)；
(R)-2-[(1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-甲基-丁酸；
(S)-2-[(1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-甲基-丁酸；
(R)-2-[(1-氯-4-羟基-6-异丙氧基异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-甲基-丁酸；
(S)-2-[(1-氯-4-羟基-6-异丙氧基异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-甲基-丁酸；
(R)-2-[(1-氯-4-羟基-7-异丙氧基异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-甲基-丁酸；
(S)-2-[(1-氯-4-羟基-7-异丙氧基异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-甲基-丁酸；
(S)-2-[(6-苄氧基1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-甲基-丁酸；
(R)-2-[(1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-苯基-丙酸；
(S)-2-[(1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-苯基-丙酸；
(R)-2-[(1-氯-4-羟基-6-异丙氧基异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-苯基-丙酸；
(S)-2-[(1-氯-4-羟基-6-异丙氧基异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-苯基-丙酸；
(R)-2-[(1-氯-4-羟基-7-异丙氧基异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-苯基-丙酸；
(S)-2-[(1-氯-4-羟基-7-异丙氧基异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-苯基-丙酸；
(R)-2-[(1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-(4-羟基-苯基)-丙酸；
(S)-2-[(1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-(4-羟基-苯基)-丙酸；
(R)-2-[(1-氯-4-羟基-6-异丙氧基异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-(4-羟基-苯基)-丙酸；
(S)-2-[(1-氯-4-羟基-6-异丙氧基异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-(4-羟基-苯基)-丙酸；
(R)-2-[(1-氯-4-羟基-7-异丙氧基异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-(4-羟基-苯基)-丙酸；
(S)-2-[(1-氯-4-羟基-7-异丙氧基异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-(4-羟基-苯基)-丙酸；
(R)-2-[(1-氯-4-羟基-6-异丙氧基异喹啉-3-羰基)-氨基]-戊酸；
(S)-2-[(1-氯-4-羟基-6-异丙氧基异喹啉-3-羰基)-氨基]-戊酸；
(R)-1-(1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-吡咯-2-甲酸；
(S)-1-(1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-吡咯-2-甲酸；
(R)-1-(1-氯-4-羟基-6-异丙氧基异喹啉-3-羰基)-吡咯-2-甲酸；
(S)-1-(1-氯-4-羟基-6-异丙氧基异喹啉-3-羰基)-吡咯-2-甲酸；
(R)-6-氨基-2-[(1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-己酸(三氟乙酸盐)；
(S)-6-氨基-2-[(1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-己酸(三氟乙酸盐)；
(R)-6-氨基-2-[(1-氯-4-羟基-6-异丙氧基异喹啉-3-羰基)-氨基]-己酸；三氟乙酸盐；
(S)-6-氨基-2-[(1-氯-4-羟基-6-异丙氧基异喹啉-3-羰基)-氨基]-己酸(三氟乙酸盐)；
(R)-6-氨基-2-[(1-氯-4-羟基-7-异丙氧基异喹啉-3-羰基)-氨基]-己酸；三氟乙酸盐；
(S)-6-氨基-2-[(1-氯-4-羟基-7-异丙氧基异喹啉-3-羰基)-氨基]-己酸；(三氟乙酸盐)；
(R)-2-[(1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-琥珀酸；
(S)-2-[(1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-琥珀酸；
(R)-2-[(1-氯-4-羟基-6-异丙氧基异喹啉-3-羰基)-氨基]-琥珀酸；
(S)-2-[(1-氯-4-羟基-6-异丙氧基异喹啉-3-羰基)-氨基]-琥珀酸；
(R)-2-[(1-氯-4-羟基-7-异丙氧基异喹啉-3-羰基)-氨基]-琥珀酸；
1-[(1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-环丙甲酸；
1-[(1-氯-4-羟基-6-异丙氧基异喹啉-3-羰基)-氨基]-环丙甲酸；
二氘-[(1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
(R)-2-[(6-苄氧基1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸；
(S)-2-[(7-苄氧基1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸；
(R)-2-[(7-苄氧基1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸；
(S)-2-[(1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸；
(R)-2-[(1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸；
(S)-2-[(6-异丙氧基1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸；
(R)-2-[6-异丙氧基1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸；
(S)-2-[(7-异丙氧基1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基-丙酸；
(R)-2-[(7-异丙氧基1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]丙酸；
1-氯-4-羟基-6-异丙氧基异喹啉-3-甲酸(2-羟基-1-羟基甲基-乙基)-酰胺；
1-氯-4-羟基-7-异丙氧基-异喹啉-3-甲酸(2-羟基-1-羟基甲基-乙基)-酰胺；
1-氯-4-羟基-异喹啉-3-甲酸(2-羟基-1-羟基甲基-乙基)-酰胺；
{[7-(3，5-Di氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；
{[6-(3，5-Di氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；
({7-[4-(4-氟-苯氧基)-苯氧基]-4-羟基-异喹啉-3-羰基}-氨基)-乙酸；
({6-[4-(4-氟-苯氧基)-苯氧基]-4-羟基-异喹啉-3-羰基}-氨基)-乙酸；
{[7-(3-氯-4-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；
{[6-(3-氯-4-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；
(S)-2-{[7-(3-氟-5-甲氧基-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸；
2-(S)-[(7-环己氧基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸；
2-(S)-{[7-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-1-甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸；
2-(S)-{[7-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸；
2-(S)-[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸；
2-(S)-[(4-羟基-1-甲基-7-苯基巯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸；
2-(S)-{[4-羟基-7-(4-三氟甲基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸；
{[7-(4-氯-苯氧基)-4-羟基-1-甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；
{[6-(4-氯-苯氧基)-4-羟基-1-甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；
{[7-(3，5-二氟-苯氧基)-4-羟基-1-甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；
{[4-羟基-7-(4-甲氧基-苯氧基)-1-甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；
{[4-羟基-6-(4-甲氧基-苯氧基)-1-甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；
[(6-环己氧基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
[(7-环己氧基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
[(7-环己氧基-4-羟基-1-甲基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
[(7-环己基巯基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
[(7-环己基磺酰基4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
[(4-羟基-1-异丁基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
[(4-羟基-1-吡啶-2-基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
[(1-乙基-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
[(1-二甲基氨基甲基-4-羟基-7-苯基巯基-异喹啉--3-羰基)-氨基]-乙酸；
[(4-羟基-1-甲基-7-苯基巯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
{[4-羟基-1-甲基-7-(4-三氟甲基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；
[(1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
[(7-氯-3-羟基-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酸；
[(3-羟基-6-苯氧基-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酸；
[(1-氯-4-羟基-5-甲基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
[(4-羟基-7-苯基巯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
2-[(4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸；
[(4-氯-7-羟基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；
[(7-乙炔基-4-羟基-噻吩[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸；
{[4-羟基-7-(2-甲基-苯并恶唑-6-基氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；
{[7-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯5-基氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；
{[2-(4-氟-苯基)-4-羟基-7-甲基-噻吩[2，3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸；
{[2-(4-氯-苯基)-6-羟基-噻吩[3，2-b]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸；
{[1-氰基-7-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；
[(7-氯-1-氰基4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
[(7-氯-3-羟基-4-碘喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酸；
[(1-氰基-4-羟基-8-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
{[7-(2，3-二氢苯并呋喃5-基氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；
2-[(4-羟基-7-苯基巯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸；
[(2，4-二溴7-羟基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；
[(4-溴代7-羟基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；
{[4-羟基-1-甲基-7-(2-甲基-苯并恶唑-6-基氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；
[(7-羟基-2-苯氧基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；
[(4-氰基-7-羟基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；
[(4-呋喃-3-基-7-羟基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；
{[2，3-Bis-(4-氟-苯基)-7-羟基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸；
[(1-甲酰基-4-羟基-6-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
{[1-氰基-6-(2，6-二甲基-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；
[(1-氰基-4-羟基-5-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
{[6-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基)-1-氰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；
{[1-氰基-6-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；
{[1-氰基-4-羟基-8-(3-甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；
{[1-氰基4-羟基-6-(2-甲基-苯并恶唑-6-基氧基)-异喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸；
[(7-苯甲基-1-氰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
{[1-氰基-5-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；
[(7-氯-4-乙基-3-羟基-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酸；
{[7-氯-3-羟基-4-(3-三氟甲基-苯基)-喹啉-2-羰基]-氨基}-乙酸；
[(6，7-二氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
[(1-氰基-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
{[8-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-1-甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；
{[1-氰基-8-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；
[(1-氰基-4-羟基-6-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；
{[1-氰基-6-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；
及其药学上可以接受的盐，酯和前药。
在特定实施方案中，本发明的药剂选自喹啉-2-氨甲酰，异喹啉-3-氨甲酰，噌啉-3-氨甲酰，beta-咔啉-3-氨甲酰，噻吩并吡啶，或N-替代芳基磺酰基氨基异羟肟盐。在某些实施方案中，所述喹啉-2-氨甲酰是式Ia的一化合物。在某些实施方案中，所述异喹啉-3-氨甲酰是式Ib，式IV，式IVA，式IVB，式IVC，式IVD，式V，式VA，式VB，式VC，或式VD的一化合物。在某些实施方案中，所述噌啉-3-氨甲酰是式Ic的一化合物。在某些实施方案中，所述beta-咔啉-3-氨甲酰是式1d的一化合物。在某些实施方案中，所述噻吩并吡啶是式II的一化合物。在某些实施方案中，所述N-替代芳基磺酰基氨基异羟肟盐是式III或式IIIa的一化合物。
在特定实施方案中，本发明方法所用的药剂选自：[(1-氯-4-羟基异-喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物A)；[(7-氯-3-羟基-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酸(化合物B)；[(3-羟基-6-苯氧基-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酸(化合物C)；[(1-氯-4-羟基-5-甲基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物D)；[(4-羟基-7-苯基硫基-异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物E)；{[4-羟基-7-(4-甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物F)；{[7-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物G)；{[1-氯-4-羟基-6-(4-甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物H)；2-[(4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸(化合物I)；[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物J)；[(4-苄氧基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物K)；[(4-氯-7-羟基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸(化合物L)；[(7-乙炔基-4-羟基-噻吩[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸(化合物M)；{[4-羟基-7-(2-甲基-苯并恶唑-6-基氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物N)；{[7-(苯[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物O)；{[2-(4-氟-苯基)-4-羟基-7-甲基-噻吩[2，3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸(化合物P)；{[2-(4-氯-苯基)-6-羟基-噻吩[3，2-b]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸(化合物Q)；{[1-氰基-7-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物R)；[(7-氯-1-氰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物S)；[(7-氯-3-羟基-4-碘-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酸(化合物T)；{[1-(4-氯-苯基硫基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物U)；[(7-环己基巯基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物V)；[(1-氰基-4-羟基-8-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物W)；{[7-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物X)；2-[(4-羟基-7-苯基硫基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸(化合物Y)；{[1-(2-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物Z)；[(4-羟基-1-甲基-6-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AA)；{[4-羟基-6-(吡啶-2-基巯基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物AB)。
其他本发明的示例性化合物包括：[(4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AC)；[(2，4-二溴-7-羟基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AD)；[(4-溴代-7-羟基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AE)；{[4-羟基-1-甲基-7-(2-甲基-苯并恶唑-6-基氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物AF)；[(7-羟基-2-苯氧基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AG)；[(4-氰基-7-羟基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AH)；[(4-呋喃-3-基-7-羟基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AI)；{[2，3-Bis-(4-氟-苯基)-7-羟基-噻吩[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸(化合物AJ)；[(1-甲酰基-4-羟基-6-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AK)；{[1-氰基-6-(2，6-二甲基-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物AL)；[(1-氰基-4-羟基-5-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AM)；{[6-(苯[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基)-1-氰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物AN)；{[1-氰基-6-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物AO)；{[1-氰基-4-羟基-8-(3-甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物AP)；{[1-氰基-4-羟基-6-(2-甲基-苯并恶唑-6-基氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物AQ)；[(7-苄基-1-氰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AR)；{[1-氰基-5-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物AS)；[(7-氯-4-乙基-3-羟基-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AT)；{[7-氯-3-羟基-4-(3-三氟甲基-苯基)-喹啉-2-羰基]-氨基}-乙酸(化合物AU)；[(6，7-二氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AV)；[(4-羟基-8-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AW)；[(4-羟基-6，7-二苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AX)；{[7-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-1-甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物AY)；[(1-氰基-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物AZ)；{[8-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-1-甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物BA)；{[1-氰基-8-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物BB)；[(1-氰基-4-羟基-6-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物BC)；和{[1-氰基-6-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物BD)。
如在此处使用，＂烷基＂是指有1至10个碳原子的单价烷基官能团，可取的是有1至5个碳原子的，而更可取的是有1至3个碳原子的。所述名词是由如甲基，乙基，n-丙基，异丙基，n-丁基，t-丁基，n-戊基和类似的官能团所例示。
“替代烷基”是指一由1至10个碳原子，更可取的是有1至5个碳原子，所组成的烷基官能团，拥有1至5个可代分子，更可取的是1至3个可代分子，独立选自烷氧基，替代烷氧基，酰基，丙酰胺，酰氧基，氨基，替代氨基，氨酰基，氨基羰基氨基，氨基硫羰基氨基，氨基羰氧基，芳基，替代芳基，芳氧基，替代芳氧基，芳氧基芳基，替代芳氧基芳基，氰基，卤素，羟基，硝基，氧代，巯基，羰基，羰基酯，环烷基，替代环烷基，硫醇，烷基硫代，替代烷基硫代，芳基硫代，替代芳基硫代，环烷基硫代，替代环烷基硫代，杂芳基硫代，替代杂芳基硫代，杂环硫代，替代杂环硫代，杂芳基，替代杂芳基，杂环，替代杂环，环烷氧基，替代环烷氧基，杂芳氧基，替代杂芳氧基，杂环氧基，替代杂环氧基，氧羰基氨基，氧噻吩羰基氨基，-OS(O)2-烷基，-OS(O)2-替代烷基，-OS(O)2-芳基，-OS(O)2-替代芳基，OS(O)2-杂芳基，-OS(O)2-替代杂芳基，-OS(O)2-杂环，-OS(O)2-替代杂环，-OS(O)2-NR40R40，其中每一个R40是氢或烷基，-NR400S(O)2-烷基，-NR400S(O)2-替代烷基，-NR40S(O)2-芳基，-NR400S(O)2-替代芳基，-NR40S(O)2-杂芳基，-NR400S(O)2-替代杂芳基，-NR400S(O)2-杂环，-NR400S(O)2-替代杂环，-NR400S(O)2-NR40-烷基，-NR400S(O)2-NR40-替代烷基，-NR40S(O)2-NR40-芳基，-NR400S(O)2-NR40-替代芳基，-NR400S(O)2-NR40-杂芳基，-NR400S(O)2-NR40-替代杂芳基，-NR400S(O)2-NR40-杂环和-NR40S(O)2-NR40-替代杂环，其中每一个R40是氢或烷基。
“烷氧基是指”烷基-O-＂官能团，其中包括，例如，甲氧基，乙氧基，n-丙氧基，异丙氧基，n-丁氧基，t-丁氧基，sec-丁氧基，n-戊氧基和类似的官能团。
“替代烷氧基”是指＂替代烷基-O-＂官能团。
“酰基”是指H-C(O)-，烷基-C(O)-，替代烷基-C(O)-，烯基-C(O)-，替代烯基-C(O)-，炔基-C(O)-，替代炔基-C(O)-，环烷基-C(O)-，替代环烷基-C(O)-，芳基-C(O)-，替代芳基-C(O)-，杂芳基-C(O)-，替代杂芳基-C(O)，杂环-C(O)-和替代杂环-C(O)-前提是一所述杂环或替代杂环的氮原子不是与所述-C(O)-基团结合，在其中烷基，替代烷基，烯基，替代烯基，炔基，替代炔基，环烷基，替代环烷基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，杂环和替代杂环在此定义。
所述“氨酰基”或前缀“氨基甲酰”或“氨甲酰”或“替代氨基甲酰”或“替代氨甲酰”是指-C(O)NR42R42其中每一个R42是独立选自氢，烷基，替代烷基，烯基，替代烯基，炔基，替代炔基，芳基，替代芳基，环烷基，替代环烷基，杂芳基，替代杂芳基，杂环，替代杂环，和其中每一个R42是与杂环或替代杂环中的氮原子结合而成，其中烷基，替代烷基，烯基，替代烯基，炔基，替代炔基，环烷基，替代环烷基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，杂环和替代杂环在此定义。
“酰氧基”是指烷基-C(O)O-，替代烷基-C(O)O-，烯基-C(O)O-，替代烯基-C(O)O-，炔基-C(O)O-，替代炔基-C(O)O-，芳基-C(O)O-，替代芳基-C(O)O-，环烷基-C(O)O-，替代环烷基-C(O)O-，杂芳基-C(O)O-，替代杂芳基-C(O)O-，杂环-C(O)O-，和替代杂环-C(O)O-，其中烷基，替代烷基，烯基，替代烯基，炔基，替代炔基，环烷基，替代环烷基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，杂环和替代杂环在此定义。
“烯基”是指有2至6个碳原子和更可取地有2至4个碳原子的烯基基团，和有最少1和更可取地有1至2个烯基不饱和位点。
“替代烯基”是指有1至3个可代分子，和更可取地有1至2个可代分子，的烯基，所述可代分子选自烷氧基，替代烷氧基，酰基，丙酰胺，酰氧基，氨基，替代氨基，氨酰基，芳基，替代芳基，芳氧基，替代芳氧基，氰基，卤素，羟基，硝基，羰基，羰基酯，环烷基，替代环烷基，杂芳基，替代杂芳基，杂环和替代杂环。
“炔基”是指有2至6个碳原子和更可取地有2至3个碳原子的炔基基团，和有最少1和更可取地有1至2个炔基不饱和位点。
“替代炔基”是指有1至3个可代分子，和更可取地有1至2个可代分子，的炔基，所述可代分子选自烷氧基，替代烷氧基，酰基，丙酰胺，酰氧基，氨基，替代氨基，氨酰基，芳基，替代芳基，芳氧基，替代芳氧基，氰基，卤素，羟基，硝基，羰基，羰基酯，环烷基，替代环烷基，杂芳基，替代杂芳基，杂环和替代杂环。
“氨基”是指-NH2基团。
“替代氨基”是指-NR41R41，其中每一个R41基团是独立选自氢，烷基，替代烷基，烯基，替代烯基，炔基，替代炔基，环烷基，替代环烷基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，杂环，替代杂环，-SO2-烷基，-SO2-替代烷基，-SO2-烯基，-SO2-替代烯基，-SO2-环烷基，-SO2-替代环烷基，-SO2-芳基，-SO2-替代芳基，-SO2-杂芳基，-SO2-替代杂芳基，-SO2-杂环，-SO2-替代杂环，前提是两者的R41基团不是氢；或R41基团可与氮原子连结而成杂环或替代杂环。
“丙酰胺”是指-NR45C(O)烷基，-NR45C(O)替代烷基，-NR45C(O)环烷基，-NR45C(O)替代环烷基，-NR45C(O)烯基，-NR45C(O)替代烯基，-NR45C(O)炔基，-NR45C(O)替代炔基，-NR45C(O)芳基，-NR45C(O)替代芳基，-NR45C(O)杂芳基，-NR45C(O)替代杂芳基，-NR45C(O)杂环和-NR45C(O)替代杂环，其中R45是氢或烷基和其中烷基，替代烷基，烯基，替代烯基，炔基，替代炔基，环烷基，替代环烷基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，杂环和替代杂环在此定义。
“羰氧基氨基”是指-NR46C(O)O-烷基，-NR46C(O)O-替代烷基，-NR46C(O)O-烯基，-NR46C(O)O-替代烯基，-NR46C(O)O-炔基，-NR46C(O)O-替代炔基，-NR46C(O)O-环烷基，-NR46C(O)O-替代环烷基，-NR46C(O)O-芳基，-NR46C(O)O-替代芳基，-NR46C(O)O-杂芳基，-NR46C(O)O-替代杂芳基，-NR46C(O)O-杂环和-NR46C(O)O-替代杂环，其中烷基，替代烷基，烯基，替代烯基，炔基，替代炔基，环烷基，替代环烷基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，杂环和替代杂环在此定义。
“氨基羰氧基”或前缀“氨基甲酰”或“氨甲酰”或“替代氨基甲酰”或替代氨甲酰”是指-OC(O)NR47R47，其中每一个R47是独立选自氢，烷基，替代烷基，烯基，替代烯基，炔基，替代炔基，环烷基，替代环烷基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，杂环和替代杂环或其中每一个R47是与氮原子结合而成杂环或替代杂环，而其中烷基，替代烷基，烯基，替代烯基，炔基，替代炔基，环烷基，替代环烷基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，杂环和替代杂环在此定义。
“氨基羰基氨基”是指-NR49C(O)NR49-，其中R49选自氢和烷基。
“芳基”或＂Ar＂是指一6至14个碳原子组成的单价芳香碳环基团，有一单环如苯基，或浓缩多环如萘基或蒽基，其中所述浓缩环可以是或不是芳香族的，如2-苯并恶唑酮，2H-1。4-苯并恶嗪-3(4H)-酮-7-基和类似的，前提是连接点是芳基。优选的芳基包括苯基和萘基。
“替代芳基”是指芳基，如此定义，其中1至4位点是被替代的，更可取地是1至3，可代分子选自羟基，酰基，丙酰胺，羰基氨基硫代，酰氧基，烷基，替代烷基，烷氧基，替代烷氧基，烯基，替代烯基，炔基，替代炔基，脒，氨基，替代氨基，氨酰基，氨基羰氧基，氨基羰基氨基，氨基硫羰基氨基，芳基，替代芳基，芳氧基，替代芳氧基，环烷氧基，替代环烷氧基，杂芳氧基，替代杂芳氧基，杂环氧基，替代杂环氧基，羰基，羰基酯氰基，硫醇，烷基硫代，替代烷基硫代，芳基硫代，替代芳基硫代，杂芳基硫代，替代杂芳基硫代，环烷基硫代，替代环烷基硫代，杂环硫代，替代杂环硫代，环烷基，替代环烷基，胍基，卤素，硝基，杂芳基，替代杂芳基，杂环，替代杂环，氧羰基氨基，氧噻吩羰基氨基，-S(O)2-烷基，-S(O)2-替代烷基，-S(O)2-环烷基，-S(O)2-替代环烷基，-S(O)2-烯基，-S(O)2-替代烯基，-S(O)2-芳基，-S(O)2-替代芳基，-S(O)2-杂芳基，-S(O)2-替代杂芳基，-S(O)2-杂环，-S(O)2-替代杂环，-OS(O)2-烷基，-OS(O)2-替代烷基，-OS(O)2-芳基，-OS(O)2-替代芳基，-OS(O)2-杂芳基，-OS(O)2-替代杂芳基，-OS(O)2-杂环，-OS(O)2-替代杂环，-OS(O)2-NR51R51，其中每一个R51是氢或烷基，-NR51S(O)2-烷基，-NR51S(O)2-替代烷基，-NR51S(O)2-芳基，-NR51S(O)2-替代芳基，-NR51S(O)2-杂芳基，-NR51S(O)2-替代杂芳基，-NR51S(O)2-杂环，-NR51S(O)2-替代杂环，-NR51S(O)2-NR51-烷基，-NR51S(O)2-NR51-替代烷基，-NR51S(O)2-NR51-芳基，-NR51S(O)2-NR51-替代芳基，-NR51S(O)2-NR51-杂芳基，-NR51S(O)2-NR51-替代杂芳基，-NR51S(O)2-NR51-杂环，-NR51S(O)2-NR51-替代杂环，其中每一个R51是氢或烷基，其中每一名称在此定义。
“芳氧基”是指芳基-O-，包括，例如，苯氧基，萘氧基和类似基团。
“替代芳氧基”是指替代芳基-O-基团。
“芳氧基芳基”是指-芳基-O-芳基基团。
“替代芳氧基芳基”是指由1至3个可代分子在一个或两个芳香环替代的芳氧基芳基，所述可代分子如上定义。
“羰基”是指-COOH或其盐。
“羰基酯”是指-C(O)O-烷基，-C(O)O-替代烷基，-C(O)O-芳基和-C(O)O-替代芳基，其中烷基，替代烷基，芳基和替代芳基如此定义。
“环烷基”是指有3至10个碳原子的环烷基并有单环或多环，包括，例如金刚烷基，环丙基，环丁基，环戊基，环辛基和类似的。
“替代环烷基”是指一环烷基基团，所述基团有1至5个可代分子选自氧代(＝O)，巯基(＝S)，烷氧基，替代烷氧基，酰基，丙酰胺，酰氧基，氨基，替代氨基，氨酰基，芳基，替代芳基，芳氧基，替代芳氧基，氰基，卤素，羟基，硝基，羰基，羰基酯，环烷基，替代环烷基，杂芳基，替代杂芳基，杂环和替代杂环。
“环烷氧基”是指-O-环烷基基团。
“替代环烷氧基”是指-O-替代环烷基基团。
“卤素”是指氟，氯，溴和碘，更可取地是氟或氯。
“杂芳基”是指一由1至15个碳原子组成的芳香基团，更可取地是由1至10个碳原子组成，和1至4个不同的原子选自氧，氮和硫在环内组成。所述杂芳基基团可以是单环如吡啶基或呋喃基，或浓缩多环如氮茚基或苯并噻蒽基。优选的杂芳基包括吡啶基，吡咯基，吲哚，苯硫基和呋喃基。
“替代杂芳基”是指由1至3个可代分子替代的杂芳基基团，所述可代分子选自如上述替代芳基所定义的可代分子。
“杂芳氧基”是指-O-杂芳基和替代杂芳氧基是指-O-替代杂芳基。
“杂环”是指一饱和或不饱和基团，所述基团有单环或浓缩多环，由1至10个碳原子和1至4个不同的原子选自氮，硫或氧在环中组成，在封闭环***中，一或更多的环可以是芳基或杂芳基，前提是连接位点是在杂环。
“替代杂环”是指由1至3个可代分子替代的杂环基团，所述可代分子如上述替代环烷基所定义的可代分子。
杂环和杂芳基的例子包括但不限制于氮杂环丁烷，吡咯，咪唑，吡唑，吡啶，吡嗪，嘧啶，哒嗪，吲嗪，异吲哚，吲哚，吲哚啉，吲唑，嘌呤，喹嗪，异喹啉，喹啉，二氮杂萘，萘基吡啶，喹喔啉，喹唑啉，噌啉，蝶啶，咔唑，咔啉，菲啶，丫啶橙，邻二氮杂菲，异噻唑，吩嗪，异恶唑，吩恶嗪，酚噻嗪，咪唑烷，咪唑啉，哌啶，哌嗪，吲哚啉，酞酰亚胺，1，2，3，4-四氢异喹啉，4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩，噻唑，噻唑烷，噻吩，苯并[b]噻吩，吗啉基，硫代吗啉基(亦称为thiamorpholinyl)，哌啶基，吡咯，四氢呋喃基和类似的。
“杂环氧基”是指-O-杂环和替代杂环氧基是指-O-替代杂环。
“硫醇”或“巯基”是指-SH。
“烷基巯基”和“烷基硫代”是指-S-烷基基团，其中烷基定义如上。
“替代烷基硫代”和“替代烷基巯基”是指-S-替代烷基基团，其定义入上。
“环烷基硫代”或“环烷基巯基”是指-S-环烷基基团，其中环烷基定义如上。
“替代环烷基硫代”是指-S-替代环烷基基团，其中替代环烷基定义如上。
“芳基硫代”是指-S-芳基基团和替代芳基硫代是指-S-替代芳基基团，其中芳基和替代芳基定义如上。
“杂芳基硫代”是指-S-杂芳基基团和替代杂芳基硫代是指-S-替代杂芳基基团，其中杂芳基和替代杂芳基定义如上。
“杂环硫代”是指-S-杂环基团和替代杂环硫代是指-S-替代杂环基团，其中杂环和替代杂环定义如上。
“氨基酸”是指任何自然产生的氨基酸，以及类似化合物如自然产生的氨基酸的D-异构体如D-苏氨酸，和其衍生物。α-氨基酸包含一与氨基，羰基，氢原子和称为侧链的特别基团连接的碳原子。所述自然产生的氨基酸的侧链广为现有技术熟悉，包括例如氢(如在甘氨酸内)，烷基(如在丙氨酸，缬氨酸，白氨酸，异白氨酸，脯氨酸内)，替代烷基(如在苏氨酸，丝氨酸，甲硫氨酸，半胱氨酸，天冬氨酸，天冬酰，谷氨酸，谷氨酰胺，精氨酸和赖氨酸内)，芳基烷基(如在苯丙氨酸和色氨酸内)，替代芳基烷基(如在酪氨酸内)和杂芳基烷基(如在组胺酸内)。非自然的氨基酸也广为现有技术所熟知，如Williams(ed.)，Synthesis of Optically Active alpha-amino acids，PergamonPress(1989)；Evans et al.，J.Amer.Chem.Soc.，112：4011-4030(1990)；Pu etal.，J.Amer.Chem.Soc.，56：1280-1283(1991)；Williams et al.，J.Amer.Chem.Soc.，113：9276-9286(1991)；和所有在此引为参考。本发明包括非自然的氨基酸的侧链。
“药学上可以接受的盐”是指一化合物药学上可以接受的盐，所述盐衍生自多种广为现有技术所熟知的有机和无机反荷离子，而且包括，如只从实例所示的钠，钾，钙，镁，铵，四烷铵和类似的；和当所述分子包含一基本官能团，有机或无机酸的盐，如盐酸，氢溴酸盐，酒石酸盐，甲磺酸，醋酯，马来酸盐，草酸盐和类似的。
前药是指本发明的化合物，该化合物经改良后包括一生理上和生物适合的可分离的官能团，所述官能团可在体内消除以提供所述活跃的药剂，其一药学上可以接受的盐或其一生物活跃的代谢物。适合的可分离的官能团广为现有技术熟悉，和特别地优选的可分离的官能团包括在甘氨酸可代分子上甲酸部分的酯。更可取是包括那些衍生自烷基醇，替代烷基醇，羟基替代芳基和杂芳基和类似的酯。另一优选的可分离的官能团是包括在甘氨酸可代分子上甲酸部分的酰氨。适合的酰胺衍生自式HNR20R21的氨，其中R20和R21独立选自氢，烷基，替代烷基，芳基，替代芳基和类似的。
所有如上定义的替代基团，以额外可代分子来定义可代分子以达成的聚合体(如一以替代芳基基团替代的替代芳基，其中的替代芳基基团本身已经由替代芳基替代过的，等等)并不打算包含在内。在这种情况下，所述最多的可代分子是3。这是由于上述的每个定义是由一限制因素所约束，例如替代芳基基团是限制于-替代芳基-(替代芳基)-替代芳基。
同样地，上述定义并不打算包括不容许的替代形态(如以5-氟代替代甲基或以一羟基alpha替代不饱和的乙烯或乙炔)。所述不容许的替代形态广为本领域的技术人员所熟悉。
根据本文教导，本领域技术人员易于实现本发明的这些及其它实施方案。
实施例
参考如下实施例可进一步理解本发明，所述实施例纯粹是本发明的示例。这些实施例仅是举例示出本发明。本发明非限于举例说明的实施方案的范围，它们仅是举例说明本发明的各个方面。功能等价的任何方法均在本发明的范围内。除了本文所述之外，本领域技术人员根据前述描述和附图可以对本发明进行各种修改。这种修改包含在所附权利要求书的范围内。
实例1：在Hep3B细胞内增加胞质保护和神经保护因子的表达
本发明的化合物在细胞内胞质保护和神经保护因子的表达的影响评估如下。将由人类细胞衍生出的肝癌(Hep3B)组织(参见如American TypeCulture Collection，Manassas VA)种植在35mm培养皿，并以最少的必要介质(MEM)，Earle′s平衡盐溶液(Mediatech Inc.，Herndon VA)，2mM L-谷氨酰胺，0.1mM非必要的氨基酸，1mM丙酮酸钠和10％FBS使之生长于37℃，20％O2，5％CO2。当细胞层到达汇合点，更换培养液为OPTI-MEM培养液(InvitrogenLife Technologies，Carlsbad CA)而所述细胞层再培养于37℃，20％O2，5％CO2大概24小时。然后将本发明各种的化合物或1％DMSO(负控制)加进原来的培养液并继续培养过夜。
紧随培育之后，从细胞培养中收集已经过调整的培养液使用QUANTIKINE免疫分析(R&D Systems，Inc.，Minneapolis，MN)并根据厂方指示进行红细胞生成素(EPO)表达分析。如下表1所示，在添加本发明的化合物进Hep3B细胞之后，红细胞生成素(EPO)表达有所增加。这些结果显示，本发明的方法和化合物对细胞内增加胞质保护和神经保护因子的表达有用。
表1
 
化合物 EPO(mIU/ml) 对比控制的折迭增大
A 18.3 13.6
B 14.2 9.8
C 241.4 2.2
D 205.7 2.7
E 127.6 17.0
AC 160.1 10.8
F 369.4 3.0
G 73.4 5.1
 
H 84.0 5.4
I 41.0 ND
J 120.0 ND
K 57.4 1.8
AD 34.9 6.5
L 11.1 4.2
AE 12.6 3.0
M 64.1 11.6
N 89.9 13.5
AF 101.6 15.3
O 97.4 14.7
X 126.2 19.0
P 54.9 7.2
Q 37.1 4.8
AG 27.3 8.5
AH 13.4 7.1
R 49.1 25.3
S 12.5 10.1
AI 7.9 6.1
T 100.7 49.3
AJ 62.9 42.8
AK 35.3 14.9
AL 74.8 13.9
AM 44.3 8.2
AN 42.8 16.2
AO 83.4 83.4
AP 53.4 17.2
AQ 32.9 16.5
AR 82.7 21.8
AS 40.5 10.7
 
AT 81.0 30.0
AU 19.2 7.1
ND-没有判定
实例2：在神经母细胞瘤细胞中增加胞质保护和神经保护因子的表达
本发明的化合物在神经母细胞瘤细胞内胞质保护和神经保护因子的表达的影响评估如下。Kelly神经母细胞瘤细胞(参见，如DSMZ，cat#ACC-355，Braunschweig，Germany)被本发明的各种化合物或1％DMSO(负控制)处理。过夜培育后，从细胞培养中收集已经过调整的培养液使用QUANTIKINE免疫分析(R&D Systems，Inc。Minneapolis，MN)并根据厂方指示进行红细胞生成素(EPO)和血管内皮生长因子(VEGF)表达分析。如下表2所示，在添加本发明的化合物进Kelly神经母细胞瘤细胞之后，红细胞生成素(EPO)和血管内皮生长因子(VEGF)表达有所增加。这些结果显示，本发明的方法和化合物对神经细胞内增加胞质保护和神经保护因子的表达有用。
表2
 
化合物 EPO(mIU/ml) EPO折迭增大 VEGF(pg/ml) VEGF折迭增大
C 21.8 3.5 1445.7 9.1
E 55.8 9.0 2495.8 15.8
AC 73.8 11.9 2503.8 15.8
F 65 10.5 2564.9 16.2
G 34.4 5.5 2271.5 14.4
I 14.8 3.4 2370.0 7.2
AD 138.2 7.3 5123.0 3.5
L 98.2 5.2 4750.0 3.3
U 8.9 1.4 1526.0 9.7
V 24.2 3.9 2132.0 13.5
AE 95.5 3.6 3710.0 2.7
M 57 285 1436 2.0
N 380.5 14.52 6316 4.6
 
AF 231.3 12.24 5124 3.5
O 149.8 7.93 5235 3.6
X 260.1 13.76 5751 3.9
P 262.8 13.90 7453 5.1
Q 52.9 2.80 6369 4.4
AG 273 14.44 8670 5.9
AH 225.8 11.95 6590 4.5
R 372.6 19.71 2735 7.4
W 214.6 11.35 1846 5.0
S 40.4 2.89 725 1.9
AI 321.6 17.02 7003 4.8
T 299.1 15.83 8159 5.6
AJ ND ND 4102 3.0
AK 42.2 2.23 5698 3.9
AL 213.8 11.31 5499 3.8
AM 118.07 6.25 5825 4.0
AN 251 13.28 7252 5.3
AO 369.5 19.55 6653 4.6
AP 27.2 1.44 3266 2.2
AQ 82 4.34 3795 2.6
AR 842.9 32.17 14745 10.8
AS 221.5 11.72 8197 5.6
AT 587.5 31.08 11350 8.3
AU 109.1 4.16 6877 5.1
实例3：动物的剂量
以下是对本实验的动物施予本发明化合物的指引。有用于测量本发明化合物的体内影响的动物包括由Simonsen，Inc.(Gilroy CA)，CharlesRiver(Hollister CA)，或Harlan获得的Swiss Webster雄鼠(30-32g)，C57BL/6雄鼠(25-35g)，db/db雄鼠(45-55g)，Sprague Dawley雄鼠(200-350g)，Wistar雄鼠(300-350g)和Lewis雌鼠。所述动物使用标准的程序维持，并且可以随意得到食物和水。在治疗期间，所述动物会被监控体重的变化和明显的毒性和死亡率表征。
一般来说，化合物是经口部以灌胃(p.o.)或静脉注射(i.v.)施用。经口服以灌胃形式治疗的动物接受4-10ml/kg容积的含或不含0.1％聚山梨醇酯80的0.5％羧甲基纤维素(CMC；Spectrum，Gardena CA)，或含或不含0.1％聚山梨醇酯80(JT Baker，Phillipsburg NJ)的0.5％CMC内放有不同剂量(6-60mg/kg)的本发明的化合物。经静脉注射形式治疗的动物接受2-6ml/kg容量的含当量克分子份量NaOH(JT Baker，Philipsburg NJ)或葡甲胺(Spectrum，Gardena CA)的5％右旋糖(Spectrum，Gardena CA)，或含当量克分子份量NaOH或葡甲胺的5％右旋糖内放有不同剂量(6-60mg/kg)的本发明的化合物。在治疗时期，血液样本会在适当的时间间隔从例如鼠尾部静脉，腹部静脉或以心脏穿刺术收集。一般来说，动物是以异氟烷麻醉并以MicrotainerTM血清分离管(Becton-Dickinson，Franklin Lakes NJ)收集血液样本。
在研究结束后，动物会被进行安乐死，例如再普通麻醉后放血或二氧化碳窒息，然后收集器官和组织样本。组织以中性缓冲后的甲醛溶液定或以-70℃冷藏。用以染色体组分析的组织以RNAlater solution(Ambion，AustinTX)储存。
实例4：增加体内胞质保护和神经保护因子表达
本发明的化合物对体内胞质保护和神经保护因子的表达的影响评估如下。在其中一系列的实验中，Swiss Webster雄鼠(29-34g)经静脉注射由近尾部的尾静脉施予本发明不同的化合物。经静脉注射治疗的动物接受6ml/kg容积的含当量克分子份量NaOH或葡甲胺(载体对照)的5％右旋糖或含当量克分子份量NaOH的各种的5％右旋糖内放有不同剂量(6-60mg/kg)的本发明的化合物或葡甲胺的5％右旋糖内放有20mg/kg本发明化合物。注射后四小时，将动物麻醉并放血。血浆样本以EDTA和涂上肝素的MicrotainerTM管收集。血浆样本以市面有售的ELISA kits(购自R&D systems，Minneapolis MN)化验红细胞生成素和VEGF。
如下表3所示，以静脉注射施予各种本发明化合物的鼠，整体EPO和VEGF水平有所增加。这些结果显示，本发明的方法和化合物对体内增加胞质保护和神经保护因子的表达有用。此外，这些结果显示，以静脉注射施予各种本发明化合物后，胞质保护和神经保护因子的整体表达有所增加。
表3
 
化合物 EPO(mIU/ml) EPO折迭增大 VEGF(pg/ml) VEGF折迭增大
E* 122 ND 66.5 1.58
AC* 294 2940 70 2.15
F** 2283 254 64 2.21
G* 162 270 86.5 2.46
I* 62.1 155.25 77.8 2.13
AD** 1997 27.4 66 2.54
L** 400.3 14.56 13 0.43
AE** 3825 ND 29 1.45
M** 161.6 179.56 38 1.31
N** 63.2 70.22 66 2.28
AF** 192 21.33 82 2.83
O** 157 174.44 64 2.21
X** 183 ND 48 2.40
P** 62.3 5.88 45 1.15
Q** 17.1 1.61 50 1.28
AG** 303 1.91 51 1.76
AH** 1242 11.61 44 1.76
R** 555.5 52.41 54 1.38
W** 725.4 45.62 40 1.38
S** 460.6 40.76 15 0.68
AI** 221 1.96 20 0.91
T** 498 4.65 31 1.24
AJ** 271 2.53 29 1.16
AK** 2763 62.80 47 1.12
AL** 22514 187.62 130 2.06
AM** 28206 235.05 24 0.38
 
AN** 14964 26.16 39 1.05
AO** 12719 92.84 38 0.97
AP** 3595 20.08 27 0.43
AQ** 11464 23.78 59 1.69
AR** 11000 22.82 29 0.83
AS** 49305 102.29 20 0.57
AT** 169 3.84 43 1.02
*表示测量鼠EPO水平[mIU/ml]是以人EPO ELISA kit所完成
**表示测量鼠EPO水平[pg/ml]是以鼠EPO ELISA kit所完成
ND-没有判定
在另一系列的实验中，Swiss Webster雄鼠(29-34g)以球顶灌胃针经口部灌胃方式施予本发明不同的化合物。经口部灌胃治疗的动物接受4-10ml/kgvolume含或不含0.1％聚山梨醇酯80(载体对照)的0.5％羧甲基纤维素或含，含或不含0.1％聚山梨醇酯80的0.5％羧甲基纤维素内放有不同剂量(6-60mg/kg)的本发明的化合物。收集得来的血液样本和组织以上述方式处理。注射后六小时，将动物麻醉并放血。血浆样本以EDTA和涂上肝素的MicrotainerTM管收集。血浆样本以市面有售的ELISA kits(购自R&D systems，MinneapolisMN)化验红细胞生成素和VEGF。
如下表4所示，以口服灌胃施予各种本发明化合物的鼠，整体EPO和VEGF水平有所增加。这些结果显示，本发明的方法和化合物对体内增加胞质保护和神经保护因子的表达有用。此外，这些结果显示，以口服灌胃施予各种本发明化合物后，胞质保护和神经保护因子的整体表达有所增加。
表4
 
化合物 EPO(mIU/ml) EPO折迭增大 VEGF(pg/ml) VEGF折迭增大
E* 17.4 ND 65.4 1.63
G* 173 123.57 110.8 2.58
I* 21.4 16.46 62.7 2.71
Y* 11.5 8.85 52.7 2.28
L** 82.7 11.81 41 1.32
 
M** 8.8 1.26 38 1.23
O** 83.1 11.87 46 1.48
X** 41 5.86 36 1.16
*表示测量鼠EPO水平[mIU/ml]是以人EPO ELISA kit所完成
**表示测量鼠EPO水平[pg/ml]是以鼠EPO ELISA kit所完成
ND-没有判定
实例5：增加脑内胞质保护和神经保护因子的表达
本发明的化合物对脑内胞质保护和神经保护因子的表达的影响评估如下。在其中一系列的实验中，Swiss Webster雄鼠以静脉注射施予本发明不同的化合物。经静脉注射形式治疗的动物接受6ml/kg容积的含当量克分子份量葡甲胺(载体对照)的5％右旋糖或含当量克分子份量葡甲胺的5％右旋糖内放有20mg/kg的本发明的化合物。四小时后将动物进行安乐死，并将其脑部储存于RNAlater(Ambion，Austin TX)作后来的分析。将组织放进研磨器(Qiagen，Valencia CA)，加入Trizol(Invitrogen，Carlsbad CA)并使用5mm的钢珠作均浆。从Trizol溶液中分离出RNA，然后进一步使用RNeasy kit(Qiagen)纯化。使用Omniscript逆转录酶(Qiagen)和随机引物(Random Hexamers)将1mg总RNA制备成cDNA。在7900HT(Applied Biosystems，Foster City CA)中使用TaqMan Assays-on-Demand(Applied Biosystems)进行实时定量PCR。基因表达水平以18s RNA标准化。
如下表5所示，本发明化合物有效地增加脑内胞质保护和神经保护因子，肾上腺髓质素(ADM)，血管内皮生长因子(VEGF)和红细胞生成素(EPO)的基因表达。这些结果显示，本发明的方法和化合物有效地增加脑内胞质保护和神经保护因子的表达有用。此外，这些结果显示，以静脉注射施予各种本发明化合物后，脑内胞质保护和神经保护因子的表达有所增加。
表5
 
化合物 ADM VEGF EPO
E 1.7 ND 2.0
Z 3.7 2.1 1.3
AA 3.4 2.1 21.9
AB 2.5 2.1 6.8
 
F 2.1 1.5 3.1
J 2.7 ND 2.0
AB 1.9 ND 1.8
AW 4.9 ND 4.0
G 2.8 ND 3.8
AA 1.8 ND 0.9
AV 1.5 ND 1.9
Z 3.8 2.2 1.5
AC 1.3 ND 1.3
AY 1.0 ND 1.8
ND-没有判定
在另一系列的实验中，Swiss Webster雄鼠以球顶灌胃针经口部灌胃方式施予本发明不同的化合物。经口部灌胃治疗的动物接受4-10ml/kg容积的含或不含0.1％聚山梨醇酯80(载体对照)的0.5％羧甲基纤维素，或含或不含0.1％聚山梨醇酯80的的0.5％CMC内放有不同剂量(20-60mg/kg)的本发明的化合物。六小时后将动物进行安乐死，并将其脑部储存于RNAlater(Ambion，Austin TX)作后来的分析。将组织放进研磨器(Qiagen，Valencia CA)，加入Trizol(Invitrogen，Carlsbad CA)并使用5mm的钢珠作均浆。从Trizol溶液中分离出RNA，然后进一步使用RNeasy kit(Qiagen)纯化。使用Omniscript逆转录酶(Qiagen)和随机引物(Random Hexamers)将1mg总RNA制备成cDNA。在7900HT(Applied Biosystems，Foster City CA)中使用TaqManAssays-on-Demand(Applied Biosystems)进行实时定量PCR。基因表达水平以18s RNA标准化。
如下表6所示，本发明化合物有效地对脑内ADM，VEGF和EPO的基因表达有所增加。这些结果显示，本发明的方法和化合物有效地增加脑内胞质保护和神经保护因子的表达有用。此外，这些结果显示，以口服施予各种本发明化合物后，脑内胞质保护和神经保护因子的表达有所增加。
表6
 
化合物 ADM VEGF EPO
R 1.7 1.3 ND
W 1.8 1.8 ND
AZ 1.1 1.1 1.1
A 0.7 0.7 1.6
BC 1.1 1.0 2.3
BB 1.3 0.9 2.1
S 1.7 1.1 1.5
BD 1.6 1.0 1.6
BA 1.6 1.1 1.9
AL 1.6 1.2 2.0
AM 1.3 0.9 3.2
F 2.0 1.3 5.2
AX 2.0 1.9 1.0
ND-没有判定
实例6：减少永久大脑中动脉栓塞(pMCAO)鼠模型中的梗塞体积和水肿
本实施例测试本发明化合物对在一缺血性中风动物模型中，因中风引起的梗塞体积和水肿的效用。在这些实验中，小鼠是患有永久大脑中动脉栓塞。在腹腔内使用0.5mg/g的阿佛丁来麻醉小鼠。以一啮齿动物立体定位框(Kopf Instruments，Tujunga CA)固定小鼠并在有需要时维持施用阿佛丁。以70％乙醇擦净小鼠头部手术部位，并在右边眼窝至右边耳之间开一个侧面切口。腮腺上侧向下折回，部分头盖切除后颞肌如同折回。大脑中动脉(大脑中动脉栓塞)的末梢可以透过半透明的颅骨看到。以一微型钻(Fine ScienceTools，Foster City CA)进行小骨窗开颅手术。移除脑膜/脑硬膜并以双极电凝止血使大脑中动脉凝结。取代肌肉和软组织并以VetBondTM黏合剂(3M，St.Paul MN)封闭切口。如下述，这些研究在两个不同的pMCAO小鼠模型中进行。
pC57BL/6鼠中的pMCAO
在其中一系列的实验中，如上描述，使C57BL/6雄鼠(25-35g)大脑中动脉永久栓塞。以静脉注射在大脑中动脉栓塞前或后不同的时候施予本发明的化合物(见表7)。经静脉注射治疗的动物接受6ml/kg容积的含当量克分子份量葡甲胺(载体对照)的5％右旋糖，或含当量克分子份量葡甲胺的5％右旋糖内含20-60mg/kg本发明化合物。在手术期间和之后以热垫保持动物的体温。大脑中动脉栓塞的24小时后将动物以二氧化碳进行安乐死，并移除其脑部。移除脑部后，将所述脑部切成7块冠状断层，每块1mm厚。将所述断层以喙面向下放置在培养皿，并以1％三苯基氯化四唑在37℃下染色20分钟以判定梗塞体积。数码拍照脑部断层并分析梗塞体积和水肿程度的变化。梗塞体积以量度每块脑部断层的梗死面积(如未染色部分)并再乘以所述断层的厚度得出。水肿程度以量度所述脑部断层同侧皮层容积的净增加量，再比较对侧皮层得出。
如下表7所示，在比较没有治疗的动物控制和永久大脑中动脉栓塞动物模型后，本发明的化合物减少梗死体积和水肿程度。这些结果显示，本发明的方法和化合物有用于治疗缺血性中风。此外，这些结果显示，在大脑中动脉栓塞时或栓塞后四小时施用本发明化合物，有效减轻梗死体积和水肿程度。两者合计，这些结果显示本发明的化合物，在直至中风病发最少四小时后，能有效地减轻与中风有关联的脑部组织损伤(如梗死体积和水肿)。
表7
 
化合物 梗死体积减少的百分比 水肿减少的百分比 化合物施用的时间
E 51 54 -6hr
P 37 ND 0hr
F 68 47 0hr
AC 17 ND 0hr
N 46 ND 0hr
AF 21 ND 0hr
O 31 ND 0hr
X 36 ND 0hr
R 32 ND 0hr
 
AK 13 -12* 0hr
AS 50 54 0hr
AL 43 73 0hr
AM 71 ND 4hr
AN 46 ND 4hr
AO 55 ND 4hr
AE 63 ND 4hr
E 9 ND 4hr
G 48 ND 4hr
L 48 ND 4hr
*表示水肿程度的增加在统计学上并不重要
ND＝没有判定。
本实施例测试本发明化合物在中风发作后不同时间施予的效果如下。在这些研究中，使用中风动物模型在永久大脑中动脉栓塞的0到8小时后施予本发明的化合物，并量度梗死体积的变化。在其中一系列的实验中，雄性C57BL/6鼠(25-35g)受到永久大脑中动脉栓塞如上述。直至在大脑中动脉栓塞后五小时，以单一静脉内注射给予化合物F予所述动物(见下表8)。经静脉注射形式治疗的动物接受6ml/kg容积的含当量克分子份量NaOH(载体对照)的5％右旋糖，或含当量克分子份量NaOH的5％右旋糖内放有60mg/kg的化合物F。在手术期间和之后以热垫保持动物的体温。梗死体积变化的判定如上。
如下表8，与没有治疗的动物控制对比，在永久大脑中动脉栓塞动物模型的大脑中动脉栓塞后不同时间施予化合物F后，梗死体积减少。特别地，在比较没接受治疗的动物控制下，大脑中动脉栓塞后的0，1，3和5小时施予化合物F可分别减少50％，62％，53％和55％的梗死体积。这些结果显示，本发明的方法和化合物有用于治疗缺血性中风。此外，这些结果显示，在中风发作后0，1，3和5小时施用本发明的化合物，有效减轻与中风有关的梗死体积。两者合计，这些结果显示本发明的化合物，在直至中风病发最少5小时后，能有效地减轻梗死体积，因此是有效的中风治疗。
表8
 
大脑中动脉栓塞栓塞后化合物F施用的时间 梗死体积减少的百分比
0 hr 50
1 hr 62
3 hr 53
5 hr 55
在其它系列的实验中，如上描述，使C57BL/6雄鼠(25-35g)大脑中动脉永久栓塞。在大脑中动脉栓塞后8小时，以单一静脉注射施予化合物F(见下表9)。经静脉注射治疗的动物接受6ml/kg容积含当量克分子份量葡甲胺(载体对照)的5％右旋糖，或含当量克分子份量葡甲胺的5％右旋糖内含60mg/kg化合物F。在手术期间和之后以热垫保持动物的体温。梗死体积变化的判定如上。
如下表9，与没有治疗的动物控制对比，在永久大脑中动脉栓塞动物模型的大脑中动脉栓塞后不同时间施予化合物F后，梗死体积减少。特别地，在比较没接受治疗的动物控制下，大脑中动脉栓塞后的0，4，6和8小时施予化合物F可分别减少43％，36％，15％和8％的梗死体积。这些结果显示，本发明的方法和化合物有用于治疗缺血性中风。此外，这些结果显示，在中风发作后0，4，6和8小时施用本发明的化合物，有效减轻与中风有关的梗死体积。两者合计，这些结果显示本发明的化合物，在直至中风病发最少8小时后，能有效地减轻梗死体积，因此是有效的中风治疗。
表9
 
大脑中动脉栓塞栓塞后化合物F施用的时间 梗死体积减少的百分比
0 hr 43
4 hr 36
6 hr 15
8 hr 8
db/db鼠内的pMCAO
糖尿病是已确认的中风风险因子，与非糖尿病个体比较，在缺血性刺激后有比较大程度的组织损伤有关。此外，比较非糖尿病人中风个案下，糖尿病人中风有较高的死亡率，较差的神经学上后果，和更多严重的长期伤残。因此，本实施例在db/db小鼠(一种已确认为非胰岛素依赖(Type2)糖尿病的动物模型)确认中测试本发明化合物对与中风有关的梗死体积和水肿的效用。(参见Kaarisalo et al.，(2005)Diabetes Res and Clin Pract，69：293-298；参见Vannucci et al.，(2001)J Cereb Blood Flow Metab，21：52-60。)
要评估本发明化合物在糖尿病动物模型内对梗死体积的效用，需要使db/db鼠患有缺血性中风。如上述，使八星期大的雄性db/db鼠永久大脑中动脉栓塞。在大脑中动脉栓塞后立刻以静脉注射方式施予化合物F(20mg/公斤)或载体对照。在手术期间和之后以热垫保持动物的体温。大脑中动脉栓塞的24小时后将动物以二氧化碳进行安乐死，并移除其脑部。梗死体积变化的判定如上。
与没接受治疗的糖尿病动物控制比较，对患有永久大脑中动脉栓塞的糖尿病动物施予化合物F显示梗死体积有52％的减少。这些结果显示，本发明的方法和化合物有用于在糖尿病个体中减轻梗死体积和治疗中风。
实例7：永久大脑中动脉栓塞(pMCAO)的鼠模型
本研究使用雄性Wistar鼠(250-320g)。以异氟烷(3％导入，1-2％维护)麻醉动物。麻醉过程以脚趾钳(toe pinch)监控。本研究的所有过程是使用无菌技术。手术位置以酒精和外科用擦清洗。将动物放置在暖水热垫保持体温。在颈动脉上的颈部开一个正中旁切口。粗略切除组织并以暴露颈动脉和其分歧。在颈总动脉和颈外动脉或最接近的部位缝线。这些线材结扎。在颈总动脉里，结扎位的末梢部开一切口。将一股预先准备的细丝(4-0单股线材或类似的物质)放进颈动脉并推进到颈内动脉之内。当细丝推进约～20mm，通过颈动脉的分歧，直至当细丝楔入大脑中动脉就会感到轻微的阻力。在导入细丝时，小心不要弄破动脉。将细丝在适当的位置结扎，并将皮肤的切口合上。按Bederson Scale如前述以评估成功做成栓塞并苏醒的动物。(参见Bederson et al.，(1986)Stroke，17：1304-1308。)每十五分钟量度体温以保持正常体温。经历大脑中动脉栓塞程序的动物，可能在手术数小时后会难以调节体温。根据它们的体温，将动物放置进降温或保暖箱。维持体温在37.5℃。在进行大脑中动脉栓塞程序的六小时后，将动物放置在笼中过夜并监察。在大脑中动脉栓塞程序后24小时，将动物以二氧化碳进行安乐死并移除其脑部。移除脑部后，将所述脑部切成7块冠状断层，每块2mm厚，并将所述断层以喙面向下放置在培养皿。以1％三苯基氯化四唑在37℃下将所述断层染色20分钟以判定梗塞体积。将脑部切片拍照并分析梗死面积，梗死体积，缺血阴影区和水肿。
实例8：短暂大脑中动脉栓塞(tMCAO)的鼠模型
本研究使用雄性C57B16鼠(25-30g)。以异氟烷(3％导入，1-2％维护)麻醉动物。手术位置以酒精和外科用擦清洗。手术位置以酒精和外科用擦清洗。在颈中在线的颈动脉部开一个切口，并将所述动脉切口开至其分歧位。将一单股线材引入颈内动脉并推进直至大脑中动脉。将线材在适当的位置结扎，并将皮肤的切口合上。在进行大脑中动脉栓塞程序的两小时后，将动物再麻醉并移除栓塞。在手术过程中及之后，用热垫保持体温。在进行大脑中动脉栓塞程序的四小时后，监控动物。在大脑中动脉栓塞程序后24小时，将动物进行安乐死并移除其脑部。将所述脑部切成1mm厚的冠状断层并以三苯基氯化四唑染色以判定梗塞体积和水肿程度。
实例9：在小鼠中补充祖细胞
本研究使用雄性C57B16鼠(25-30g)。以异氟烷(3％导入，1-2％维护)麻醉动物。手术位置以酒精和外科用擦清洗。在颈中在线的颈动脉部开一个切口，并将所述动脉切口开至其分歧位。将一单股线材引入颈内动脉并推进直至大脑中动脉。将线材在适当的位置结扎，并将皮肤的切口合上。在进行大脑中动脉栓塞程序的两小时后，将动物再麻醉并移除栓塞。在手术过程中及之后，用热垫保持体温。在短暂大脑中动脉栓塞后24小时开始至杀死小鼠前一日(day14)，每日由腹膜内施予(50mg/kg)细胞增殖-特异性标记，BrdU(Sigma-Aldrich，St。Louis MO)，以侦查增殖中的细胞。14天后，将动物进行安乐死并移除其脑部。预备脑部切片并以免疫组织化学的技术染色为BrdU之用。与梗死区域和缺血半阴影区相邻或有关连的细胞增殖区域以带BrdU的细胞的存在肯定。预备脑部切片并染色为BrdU和具有神经，神经胶质，内皮和小胶质类型细胞特异性的标记结合使用。
实例10：短暂大脑中动脉栓塞(tMCAO)的鼠模型
本实施例测试本发明的化合物对在缺血性中风的动物模型内的梗死体积和水肿的效用。在这些研究中，雄性Wistar鼠(320g)受到短暂大脑中动脉栓塞。用3％异氟烷在氧中麻醉小鼠。本研究的所有过程是使用无菌技术。手术位置以酒精和外科用擦清洗。将每一动物放置在暖水热垫以保持体温。在颈动脉上的颈部开一个正中旁切口。粗略切除组织并以暴露颈动脉和其分歧。在最接近颈总动脉和颈外动脉的部位缝线并结扎。在颈总动脉里，结扎位的末梢部开一切口，再将一股预先准备的细丝(3-0单股线材或类似的物质)放进颈动脉并推进到颈内动脉之内当细丝推进约～20mm，通过颈动脉的分歧，直至当细丝楔入大脑中动脉就会感到轻微的阻力。在导入细丝时，小心不要弄破动脉。将细丝在适当的位置结扎，并将皮肤的切口合上。在此时，截断异氟烷并容许动物苏醒。
手术后一小时，大脑中动脉栓塞的成功率以Bederson scale如前述评估。(参见Bederson et al.，(1986)Stroke，17：1304-1308。)栓塞完成后六十分钟，将动物重新麻醉以便重新灌注。将皮肤切口再打开，并将细丝小心地由所述大脑中动脉栓塞中取出但不完全移除。在研究过程中，每十五分钟量度体温以保持正常体温。经历大脑中动脉栓塞程序的动物，可能在手术数小时后会难以调节体温。根据它们的体温，将动物放置进降温或保暖箱。维持体温在37.5℃。
本发明的各种化合物的各种剂量中(见下表10)，在重新灌注时以口服灌胃(p.o.)，在重新灌注或在重新灌注，和在以0.5％CMC和0.1％聚山梨醇酯80重新灌注后24小时施予。在大脑中动脉栓塞程序后48小时，将动物以二氧化碳进行安乐死并移除其脑部。移除脑部后，将所述脑部切成7块冠状断层，每块2mm厚。将所述断层以喙面向下放置在培养皿，并以1％三苯基氯化四唑在37℃下将所述断层染色20分钟以判定梗塞体积。将脑部切片数码拍照并分析梗死体积和水肿。梗塞体积以量度每块脑部断层的梗死面积(如未染色部分)并再乘以所述断层的厚度得出。水肿程度以量度所述脑部断层同侧皮层容积的净增加量，再比较对侧皮层得出。
如下表10所示，与没有治疗的动物控制对比，在短暂大脑中动脉栓塞动物模型的重新灌注时施予本发明的化合物后，梗死体积和水肿减少。
表10
 
化合物 剂量(mg/kg) 梗死体积减少的百分比 水肿减少的百分比
F 60 70 39
AS 6 58 32
AL 6 51 12
如下表11所示，与在重新灌注时只接受单一剂化合物的动物比较，动物接受两剂化合物F(60mg/kg)(第一剂在重新灌注时施予，第二剂在24小时后施予)后显示出有比较大的梗死体积减少和比较大的水肿程度减退。
表11
 
化合物的施用 梗死体积减少的百分比 水肿减少的百分比
单一剂 42 28
两剂 70 39
这些结果显示出，本发明的方法和化合物对于治疗中风有用。此外，这些结果显示出，在缺血性刺激后施用本发明的化合物，可有效地限制与中风有关的脑部组织损伤，因此有用于治疗中风。
在其它系列的实验测试了施用本发明化合物对中风和与中风有联系的脑部组织损伤的长期效果。这些研究测试了本发明化合物在短暂大脑中动脉栓塞28天后对中风后的损伤部位，神经元退化和脑部组织损失的效果。如上述，Wistar鼠(320g)受到短暂大脑中动脉栓塞。化合物F(60mg/kg)以口服灌胃方式在重新灌注后1.5小时和24小时施予，以后每隔一日施予为期28日(使用30mk/kg的剂量p.o.)。在短暂大脑中动脉栓塞后28日，以含3％异氟烷的氧麻醉动物，并以100ml的0.9％生理盐水溶液(Hospira Inc，Lake Forest IL)作跨心脏灌注(transcardially perfused)。移除脑部并切成6块冠状断层，2mm厚，并使用O.C.T.以cryomold standard(Sakura Finetek，Ca)包埋。20微米厚的断层自每一冠状断层切出并以Fluoro-Jade B(根据生产商指引)染色，以突显垂死的或衰退中的神经元范围。在荧光或如下述的光视野光下将已染色的断层数码拍照，以判定损伤范围，神经元退化的程度和组织损失的范围。(SeeSchmued et al.，(1997)Brain Res，751：37-46。)
测量损伤范围的改变如下。将Fluoro-Jade B染色的断层在光视野光之下所拍的数码照片用作量度损伤范围。损伤范围以量度每一脑部断层的梗死范围(即非-Fluoro-Jade B染色)作判定。数值以如下的算式计算百分率损伤范围：[梗死(损伤)面积/缺血性半球(同侧)面积] x 100。
测量神经元退化的改变如下。将Fluoro-Jade B染色的断层在荧光之下所拍的数码照片用作量度神经元退化范围的测量。在数码照片中观察到的Fluoro-Jade B阳性细胞使用Image Pro-Plus影像分析软件(MediaCybernetics，Silver Spring MD)定量。神经元退化程度以比较接受治疗组和相应的载体对照组同一区域的每平方毫米的Fluoro-Jade B阳性细胞数目来判定。每一前囱冠状断层的距离已确定。
测量脑部组织损失范围的改变如下。将Fluoro-Jade B染色的断层在光视野光之下所拍的数码照片用作量度损失范围。
使用影像分析软件得出对侧(即非缺血性)和同侧(即缺血性)半球。与缺血性刺激有关的脑部组织损失范围，以从同侧半球面积减去对侧半球面积所测定。将对侧半球总面积除以和中风有关连的脑部组织损失面积，得出一百分率数值。[非缺血性半球(对侧)面积-缺血性半球(同侧)面积/非缺血性半球(对侧)面积] X 100。)
如图1，图2和图3所示，与没接受治疗的控制动物在缺血性刺激28天后比较，动物在短暂大脑中动脉栓塞后接受化合物F会显示损伤面积，神经元退化和脑部组织损失分别地减少。没接受治疗的载体对照动物和曾施予化合物F的动物的损伤面积，神经元退化和脑部组织损失范围的量度亦有显示。图1显示的损伤范围，以由前囱不同距离起的同侧脑部半球阳性染色的百分比面积测定所呈现。图2所显示的神经元退化，以每平方毫米Fluoro-JadeB阳性细胞的数目呈现。图3所显示的脑部组织损失以对侧半球百分率所呈现。没接受治疗的控制动物和接受化合物F的动物的损伤面积，神经元退化和脑部组织损失的测定如图1，图2和图3显示。
这些结果显示本发明的方法和化合物，有效地提供对与中风有关的脑部组织损伤的长期益处。两者合计，这些结果显示本发明的化合物，有减轻在与中风有关的中和长期脑部组织损伤的效用。
实施例11：在短暂大脑中动脉栓塞(tMCAO)的鼠模型的行为测试
在短暂大脑中动脉栓塞后患有脑部局部缺血的小鼠，感官运动和神经肌功能均有不足，这可以使用各种不同的行为测试来评估。(参见如，Aronowski et al.J Cereb Blood Flow Metab(1996)16：705-713；和Colbourne etal.J Cereb Blood Flow Metab(2000)20：1702-1708。)本发明的化合物对各种与中风有关连的功能性损害的效果，是使用一缺血性中风的动物模型来细查的。在这系列的实验，雄性Wistar鼠(300g)在短暂大脑中动脉栓塞后经历行为测试。在大脑中动脉栓塞手术前一天，使用握牢力仪表(grip strength meter)和触觉黏合测试训练所述小鼠。训练后，小鼠如上述实施例10相同的方法所示受到短暂大脑中动脉栓塞。化合物F(60mg/kg，p。o。)以口服灌胃方式于重新灌注后的1.5小时和24小时施予，以后每隔一日施予为期28日(使用30mk/kg的剂量p.o.)。
在短暂大脑中动脉栓塞后的28天，使用两个行为测试评估中风后的功能性损害-触觉粘合测试和握牢力测试。在小鼠短暂大脑中动脉栓塞后的1，3，7，14和28天后完成两个行为测试(如下述)。
触觉粘合测试
使用触觉粘合测试量度感官运动的不足和功能。在每一动物的前臂的背部应用黏合刺激(1平方厘米的“黏带”)。同侧(右面)和对侧(左面)前臂的潜伏时间分别记录下来(即动物有前臂移除每一个刺激的所需时间)。每一小鼠做三次试验，每次分隔5分钟，平均潜伏时间数值以秒作记录。
握牢力
使用握牢力评估神经肌功能。使用标准啮齿动物握牢力仪表(ColumbusInstruments，Columbus OH)确定鼠的握牢力。简单地说，研究员手持小鼠，并允许小鼠伸缩前爪和抓住连接电子感应器的吊架横杠。握牢力是在近尾部的方向以一温和并一致的拉动所评估。纪录仪表上的数码读数和报告三次实验的平均值。对侧(左面)和同侧(右面)前臂的握牢力被测试。
如图4所示，与没接受治疗的pMCAO动物控制的潜伏时间比较，在pMCAO动物的第七日施用化合物F显着地改良触觉粘合测试的潜伏时间。(图4所示的数据，在没接受治疗的动物控制(图4的三角形)和已施予化合物F的动物(图4的方形)的触觉粘合测试，是以秒计的潜伏时间表示。图4比较没接受治疗的动物控制和接受化合物治疗的动物，*表示在潜伏时间的一重要差别。)这些结果显示本发明的方法和化合物对减轻与中风有关和中风之后的感官运动不足有用。
如图5所示，与没接受治疗的pMCAO动物控制比较，在pMCAO动物的第7，14，21和28日施用化合物F显着地改良握牢力。(图5表示没接受治疗的动物控制(三角形)和已施予化合物F的动物(方形)的数据。图5比较没接受治疗的动物控制和接受化合物治疗的动物，*表示握牢力的一重要差别。)这些结果论证本发明的方法和化合物对减轻与中风有关和中风之后的神经肌不足有效。两者合计，这些结果显示本发明的方法和化合物对治疗中风有用。此外，这些结果显示在一缺血性刺激后施用本发明的化合物，可改良功能性复康和运动机能的复康，因此有用于治疗中风。
本领域技术人员从前面的介绍中不难理解，除了这里所描述的实施方式外，可以对本发明作各种修改。这些修改包含在本发明权利要求书范围之内。
这里引用的所有文献都以其整体内容作为参考。

Claims (48)

1.一种用于在对象中治疗中风的方法，其特征在于所述方法包含给于所述对象施用一有效剂量的药剂，所述药剂抑制低氧诱导因子(HIF)羟化酶的活性，其中所述药剂可在中风诊断为缺血性中风或出血性中风之前施用。
2.如权利要求1的方法，其中所述对象有糖尿病。
3.如权利要求1的方法，其中所述药剂是2-酮戊二酸类似物。
4.一种用于在对象中治疗或改善与中风有关连的脑部组织损伤的方法，其特征在于所述方法包含给于所述对象施用一有效剂量的药剂，所述药剂抑制HIF羟化酶的活性。
5.如权利要求4的方法，其中所述脑部组织损伤是梗死体积。
6.如权利要求4的方法，其中所述脑部组织损伤是水肿。
7.如权利要求4的方法，其中所述脑部组织损伤是一损伤。
8.如权利要求4的方法，其中所述脑部组织损伤是神经元退化。
9.如权利要求4的方法，其中所述脑部组织损伤是脑部组织损失。
10.如权利要求4的方法，其中所述对象有糖尿病。
11.如权利要求4的方法，其中所述药剂是2-酮戊二酸类似物。
12.一种用于在对象中治疗或改善与中风有关连的脑部组织损伤的方法，其特征在于所述方法包含给于所述对象施用一有效剂量的药剂，所述药剂抑制HIF羟化酶的活性，其中所述药剂在中风发作后多于三小时内给予。
13.一种在曾经中风的对象中改善或恢复感官运动功能的方法，其特征在于所述方法包含给于所述对象施用一有效剂量的药剂，所述药剂抑制HIF羟化酶活性。
14.一种在曾经中风的对象中改善或恢复神经肌功能的方法，其特征在于所述方法包含给于所述对象施用一有效剂量的药剂，所述药剂抑制HIF羟化酶活性。
15.一种用于治疗被诊断为或被怀疑为患有中风的对象的方法，其特征在于所述方法包含给于所述对象施用一有效剂量的药剂，所述药剂稳定HIFα。
16.如权利要求15的方法，其中所述对象被诊断为或被怀疑为患有缺血性中风。
17.如权利要求15的方法，其中所述对象被诊断为或被怀疑为患有出血性中风。
18.如任一项前述的权利要求的方法，其中所述施用步骤是中风发作后多于三小时施用。
19.如任一项前述的权利要求的方法，其中所述施用步骤是中风发作后最少五个小时施用
20.如任一项前述的权利要求的方法，其中所述方法进一步包含施用一种或更多的其它治疗剂。
21.如权利要求20的方法，其中所述一种或更多的其它治疗剂选自溶栓剂，纤维蛋白溶解剂，抗血小板集结剂，抗凝血剂，抗高血压剂，ACE抑制剂，ARB，β受体阻滞药，联级通道阻滞剂，神经元保护剂，利尿剂，抑制素，凝血酶抑制剂，或组织纤溶原激物。
22.如权利要求21的方法，其中所述一种或更多的治疗剂是tPA。
23.如权利要求20的方法，其中所述进一步施用步骤是与所述施用一药剂以稳定HIFalpha的步骤连续的。
24.如前述任一项权利要求的方法，其中所述对象是人。
25.如前述任一项权利要求的方法，其中所述中风是缺血性中风。
26.如前述任一项的权利要求的方法，其中所述中风是出血性中风。
27.一种用于治疗被诊断为或被怀疑为患有缺血性失调的对象的方法，其特征在于所述方法包含给于所述对象施用一有效剂量的药剂，所述药剂稳定HIFα。
28.一种用于在对象中治疗现有和/或预防进一步的缺血性损伤的方法，其特征在于所述方法包含给于所述对象施用一有效剂量的药剂，所述药剂稳定HIFα。
29.一种在对象中减低缺血性损伤的方法，其特征在于所述方法包含给于所述对象施用一有效剂量的药剂，所述药剂稳定HIFα。
30.如权利要求28或29的方法，其中所述缺血性损伤是神经元损伤。
31.一种在治疗缺血性失调时增加治疗效力窗户期的方法，其特征在于所述方法包含给予所述对象施用一有效剂量的药剂，所述药剂稳定HIFα。
32.如权利要求书27至31任一项的方法，其中所述缺血性失调是中风.
33.如权利要求书27至31任一项的方法，其中所述缺血性失调是产生自非中风事件的损伤.
34.如权利要求书27至31任一项的方法，其中所述缺血性失调选自心脏局部缺血，脑血管局部缺血，体表血管局部缺血，和肾局部缺血.
35.一种在对象中减少梗死体积的方法，其特征在于所述方法包含给予所述对象施用一有效剂量的药剂，所述药剂稳定HIFα。
36.如权利要求29的方法，其中所述缺血性损伤是因为脑部栓塞.
37.如权利要求36的方法，其中所述栓塞是由中风引起.
38.如权利要求36的方法，其中所述栓塞由非中风缺血性事件引起.
39.一种在对象中减少功能性损伤的方法，其特征在于所述方法包含给予所述对象施用一有效剂量的药剂，所述药剂稳定HIFα。
40.一种在对象中恢复功能性能力的方法，其特征在于所述方法包含给于所述对象施用一有效剂量的药剂，所述药剂稳定HIFα。
41.一种在对象中引发对脑部有特异性的神经保护因子的方法，其特征在于所述方法包含给予所述对象施用一有效剂量的药剂，所述药剂稳定HIFα。
42.一种在对象中减轻与中风有关的脑水肿的方法，其特征在于所述方法包含给予所述对象施用一有效剂量的药剂，所述药剂稳定HIFα。
43.一种在对象中上调溶栓因子的内源性表达的方法，其特征在于所述方法包含给予所述对象施用一有效剂量的药剂，所述药剂稳定HIFα。
44.一种在对象中上调纤溶因子的内源性表达的方法，其特征在于所述方法包含给予所述对象施用一有效剂量的药剂，所述药剂稳定HIFα。
45.一种在对象中局部刺激祖细胞的方法，其特征在于所述方法包含给予所述对象施用一有效剂量的药剂，所述药剂稳定HIFα。
46.如权利要求45的方法，其中所述祖细胞分化成不同类型细胞，所述细胞选自：星细胞，内皮，神经元，神经胶质，小胶质等。
47.一种在对象中增强感官运动恢复的方法，其特征在于所述方法包含给予所述对象施用一有效剂量的药剂，所述药剂稳定HIFα。
48.如前述任一项权利要求的方法，其中所述药剂是一可抑制HIF脯氨酰羟化酶的化合物。
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015043364A1 (zh) * 2013-09-29 2015-04-02 华北制药集团新药研究开发有限责任公司 作为凝血因子Xa抑制剂的苯并恶唑并恶嗪酮类化合物
WO2016155359A1 (zh) * 2015-03-27 2016-10-06 沈阳三生制药有限责任公司 3-羟基吡啶化合物、其制备方法及其制药用途
CN108451954A (zh) * 2018-02-02 2018-08-28 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 Fg-4592或其盐的新用途以及药品和保健品
WO2019148471A1 (zh) * 2018-02-02 2019-08-08 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 Fg-4592或其盐的新用途以及药品和保健品
CN110305143A (zh) * 2019-07-19 2019-10-08 济南新科医药科技有限公司 一种呋喃[2，3-c]并吡啶衍生物及其制备方法和用途
CN113813260A (zh) * 2021-11-10 2021-12-21 武汉科技大学 罗沙司他用于缓解缺血性脑卒中介导的突触损伤的用途

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102977016B (zh) 2003-06-06 2015-01-14 菲布罗根有限公司 含氮杂芳基化合物及其在增加内源性***中的用途
WO2008076425A1 (en) 2006-12-18 2008-06-26 Amgen Inc. Azaquinolone based compounds exhibiting prolyl hydroxylase inhibitory activity, compositions, and uses thereof
CA2672656C (en) 2006-12-18 2012-03-20 Amgen Inc. Naphthalenone compounds exhibiting prolyl hydroxylase inhibitory activity, compositions, and uses thereof
US8048894B2 (en) 2007-04-18 2011-11-01 Amgen Inc. Quinolones and azaquinolones that inhibit prolyl hydroxylase
EP2155680B1 (en) 2007-04-18 2013-12-04 Amgen, Inc Indanone derivatives that inhibit prolyl hydroxylase
US8097620B2 (en) 2007-05-04 2012-01-17 Amgen Inc. Diazaquinolones that inhibit prolyl hydroxylase activity
US8030346B2 (en) 2007-05-04 2011-10-04 Amgen Inc. Heterocyclic quinolone derivatives that inhibit prolyl hydroxylase activity
JP2011505367A (ja) * 2007-11-30 2011-02-24 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤
CN101983384A (zh) * 2007-11-30 2011-03-02 葛兰素史密斯克莱有限责任公司 脯氨酰羟化酶抑制剂
US8660651B2 (en) * 2008-06-30 2014-02-25 Accelerated Care Plus Corp. Electrical stimulation method for treatment of peripheral neuropathy
US20110263642A1 (en) * 2008-08-26 2011-10-27 Fibrogen, Inc. Methods for treatment of multiple sclerosis
WO2010024911A1 (en) * 2008-08-26 2010-03-04 Fibrogen, Inc. Methods for increasing neurogenesis
GB201102659D0 (en) 2011-02-15 2011-03-30 Isis Innovation Assay
WO2013003315A2 (en) * 2011-06-26 2013-01-03 President And Fellows Of Harvard College Methods for preparing isoquinolines
GB201113101D0 (en) 2011-07-28 2011-09-14 Isis Innovation Assay
WO2013070908A1 (en) * 2011-11-09 2013-05-16 Fibrogen, Inc. Therapeutic method
DK2872488T3 (en) 2012-07-16 2018-10-29 Fibrogen Inc CRYSTALLINIC FORMS OF A PROLYL HYDROXYLASE INHIBITOR
US8883823B2 (en) 2012-07-16 2014-11-11 Fibrogen, Inc. Crystalline forms of a prolyl hydroxylase inhibitor
JP6196671B2 (ja) 2012-07-16 2017-09-13 フィブロジェン インコーポレイテッド イソキノリン化合物を作製する方法
CA2899024C (en) * 2013-01-24 2022-01-04 Fibrogen, Inc. Crystalline forms of {[1-cyano-5-(4-chlorophenoxy)-4-hydroxy-isoquinoline-3-carbonyl]-amino}-acetic acid
US20160058743A1 (en) * 2013-04-15 2016-03-03 Acorda Therapeutics, Inc. Methods for treating sensorimotor impairments associated with certain types of stroke using aminopyridines
JP6604941B2 (ja) 2013-06-06 2019-11-13 フィブロジェン インコーポレイテッド Ｈｉｆプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤の医薬製剤
CN113302175A (zh) 2018-11-09 2021-08-24 维瓦斯治疗公司 双环化合物
US20220340532A1 (en) * 2019-08-07 2022-10-27 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Processes for the preparation of roxadustat and intermediates thereof

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9402857D0 (en) * 1994-02-15 1994-04-06 Isis Innovation Targeting gene therapy
AU4799700A (en) * 1999-04-27 2000-11-10 Board Of Regents, The University Of Texas System A composition and method for treatment of cerebral ischemia
GB9911047D0 (en) 1999-05-12 1999-07-14 Isis Innovation Assay method and means
US6855510B2 (en) * 2001-03-20 2005-02-15 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Pharmaceuticals and methods for treating hypoxia and screening methods therefor
JP4590157B2 (ja) 2001-03-21 2010-12-01 アイシス イノヴェイション リミテッド アッセイ、方法および手段
DK2298301T3 (en) * 2001-12-06 2018-10-01 Fibrogen Inc MEDICINALS FOR TREATMENT OF ANEMIA ASSOCIATED WITH Kidney Disease
CN102977016B (zh) * 2003-06-06 2015-01-14 菲布罗根有限公司 含氮杂芳基化合物及其在增加内源性***中的用途
US8614204B2 (en) * 2003-06-06 2013-12-24 Fibrogen, Inc. Enhanced erythropoiesis and iron metabolism
WO2005094236A2 (en) * 2003-11-07 2005-10-13 Henry M. Jackson Foundation Activation of hypoxia-inducible gene expression
US7618615B2 (en) 2004-08-13 2009-11-17 Healthpartners Research Foundation Methods for providing neuroprotection for the animal central nervous system against neurodegeneration caused by ischemia
US7776312B2 (en) * 2004-08-13 2010-08-17 Healthpartners Research Foundation Method of treating Alzheimer's disease comprising administering deferoxamine (DFO) to the upper one-third of the nasal cavity
CN101083998A (zh) * 2004-11-22 2007-12-05 王者制药研究发展有限公司 用腺苷a3受体激动剂强化治疗hif－1介导的病症
JP4792048B2 (ja) 2005-03-02 2011-10-12 ファイブロゲン インコーポレイティッド チエノピリジン化合物およびその使用方法
KR20080028918A (ko) 2005-06-15 2008-04-02 피브로겐, 인크. 암의 치료를 위한 화합물과 방법
ZA200806752B (en) * 2006-01-27 2009-10-28 Fibrogen Inc Cyanoisoquinoline compounds that stabilize hypoxia inducible factor (HIF)

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015043364A1 (zh) * 2013-09-29 2015-04-02 华北制药集团新药研究开发有限责任公司 作为凝血因子Xa抑制剂的苯并恶唑并恶嗪酮类化合物
CN105593232A (zh) * 2013-09-29 2016-05-18 华北制药集团新药研究开发有限责任公司 作为凝血因子Xa抑制剂的苯并恶唑并恶嗪酮类化合物
CN105593232B (zh) * 2013-09-29 2018-06-26 华北制药集团新药研究开发有限责任公司 作为凝血因子Xa抑制剂的苯并恶唑并恶嗪酮类化合物
WO2016155359A1 (zh) * 2015-03-27 2016-10-06 沈阳三生制药有限责任公司 3-羟基吡啶化合物、其制备方法及其制药用途
CN106146395A (zh) * 2015-03-27 2016-11-23 沈阳三生制药有限责任公司 3-羟基吡啶化合物、其制备方法及其制药用途
CN106146395B (zh) * 2015-03-27 2019-01-01 沈阳三生制药有限责任公司 3-羟基吡啶化合物、其制备方法及其制药用途
CN108451954A (zh) * 2018-02-02 2018-08-28 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 Fg-4592或其盐的新用途以及药品和保健品
WO2019148471A1 (zh) * 2018-02-02 2019-08-08 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 Fg-4592或其盐的新用途以及药品和保健品
CN110305143A (zh) * 2019-07-19 2019-10-08 济南新科医药科技有限公司 一种呋喃[2，3-c]并吡啶衍生物及其制备方法和用途
CN110305143B (zh) * 2019-07-19 2021-03-09 济南新科医药科技有限公司 一种呋喃[2，3-c]并吡啶衍生物及其制备方法和用途
CN113813260A (zh) * 2021-11-10 2021-12-21 武汉科技大学 罗沙司他用于缓解缺血性脑卒中介导的突触损伤的用途

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