KR20080101938A - 저산소증 유발가능 인자(ｈｉｆ)를 안정시키는 시아노이소퀴놀린 화합물 - Google Patents

저산소증 유발가능 인자(ｈｉｆ)를 안정시키는 시아노이소퀴놀린 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 저산소증 유발가능 인자-매개 및/또는 에리스로포이에틴-연관 상태를 치료하는데 사용하기에 적합한 시아노이소퀴놀린 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 시아노이소퀴놀린 화합물은 하기 구조를 갖는다.
Figure 112008061032835-PCT00014
Ⅰ
시아노이소퀴놀린 화합물

Description

저산소증 유발가능 인자(ＨＩＦ)를 안정시키는 시아노이소퀴놀린 화합물{CYANOISOQUINOLINE COMPOUNDS THAT STABILIZE HYPOXIA INDUCIBLE FACTOR(ＨＩＦ)}
(관련 출원의 상호 참조)
본 출원은 본원에서 그대로 참고로서 조합되는 2006년 1월 27일에 출원된 미국의 가출원 일련번호 60/762,780호의 35 U.S.C.§119(e)에 의거하여 우선권의 이익을 주장한다.
본 발명은 저산소증 유발가능 인자(HIF) 히드록실라아제 효소 활성을 감소시킴으로써 HIF의 안정성 및/또는 활성을 증가시킬 수 있는 방법 및 화합물에 관한 것이다. 특히, 화합물은 생체 내 및 생체 외에서 내인성 에리스로포이에틴을 증가시킨다.
저산소증 유발가능 인자(HIF)는 세포 산소 농도의 변화에 반응하여 유전자 발현 변화를 매개하는 기본 나선-고리-나선(bHLH) PAS(Per/Arnt/Sim) 전사 활성화제이다. HIF는 산소-조정 α-서브유닛(HIFα), 및 구조적으로 발현된 β-서브유닛(HIFβ)을 포함하는 헤테로다이머이고, 또한 아릴 탄화수소 수용체 핵운반자(ARNT)로서 알려져 있다. 산소화(놈옥식: normoxic) 세포에서, HIFα 서브유닛은 폰 히펠-린다우(von Hippel-Lindau) 종양 억제제(pVHL) E3 리가아제 복합체에 의한 유비큐틴화를 포함하는 메커니즘에 의해 신속하게 분해된다. 저산소 상태하에서, HIFα는 붕괴되지 않고, 활성 HIFα/β 복합체가 핵에 축적되어 당분해 효소, 글루코스 운반자, 에리스로포이에틴(EPO), 및 혈관내피 성장인자(VEGF)를 포함하는 여러가지 유전자의 발현을 활성화시킨다. (Jiang, et al ., (1996) J. Biol. Chem., 271:17771-17778; Iliopoulus, et al ., (1996) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93:10595-10599; Maxwell, et al ., (1999), Nature, 399:271-275; Sutter, et al ., (2000) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97:4748-4753; Cockman, et al., (2000) J. Biol. Chem., 275:25733-25741; 및 Tanimoto, et al ., (2000) EMBO. J. 19:4298-4309.)
HIFα의 수준은 저산소증에 반응하여 대부분의 세포에서 상승하고, HIFα는 동물이 빈혈 또는 저산소증으로 될 때 생체 내에서 유도된다. HIFα 수준은 저산소증의 징후 후 몇 시간 내에 증가하고, 세포보호 효과, 적혈구 생성 향상, 및 국소 빈혈 또는 저산소 상태에 대한 생리적 적응을 포함하는 많은 이로운 세포 과정을 일으킨다. HIFα의 도입은 심근 급성 허혈 및 초기 경색, 폐고혈압, 염증 및 빈혈과 같은 상태에 잠재적으로 이롭다.
HIFα 수준은 데스페리옥사민(DFO)과 같은 철 킬레이트제 및 CoCl2와 같은 2가 금속염을 포함하는 유사 저산소증의 다수 인자에 의해 증가한다. 추가적으로, 본래 프로콜라겐 프롤릴 히드록실라아제 효소의 억제제로서 정의되는 화합물은 HIF α를 안정화시키는 것으로 발견되었다. 이러한 화합물의 예는, 예컨대 Majamaa et al. (1984) Eur J Biochem 138:239-245; Majamaa et al. (1985) Biochem J 229:127-133; Kivirikko 및 Myllyharju (1998) Matrix Biol 16:357-368; Bickel et al. (1998) Hepatology 28:404-411; Friedman et al . (2000) Proc Natl Acad Sci USA 97:4736-4741; Franklin (1991) Biochem Soc Trans 19:812-815; 및 Franklin et al . (2001) Biochem J 353:333-338에서 발견할 수 있다. 추가적으로, HIFα를 안정화시키는 화합물은, 예컨대 국제공보 WO 03/049686, WO 02/074981, WO 03/080566, WO 2004/108681, 및 WO 2006/094292에 기재되어 있다.
빈혈, 및 예컨대 아테롬성 동맥경화증, 당뇨병 및 폐색전과 같은 폐질환에 기인하여 발생하는 허혈에 의해 유발되는 조직 손상을 포함하는 HIF와 관련된 장애의 예방에 유효한 화합물에 대한 필요성이 존재한다. 따라서, 본원에서는 빈혈, 허혈 및 저산소증을 수반하는 상태를 포함하는 HIF-연관 장애를 치료 및 예방하는데 사용할 수 있는 HIF를 조절하는 화합물을 제공한다.
발명의 개요
본 발명은 HIFα의 수산화 조절 및/또는 내인성 에리스로포이에틴(EPO) 증가를 위한 신규의 화합물 및 이 화합물의 사용 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 C-1 위치에 시아노기가 있는 이소퀴놀린 화합물에 관한 것이며, 이 화합물은 내인성 EPO의 생산을 향상시킨다(예컨대, 표 1 참고).
한 형태에 있어서, 본 발명은 식 Ⅰ의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 호변체, 입체이성질체, 용매 화합물, 및/또는 프로드러그를 제공한다:
Figure 112008061032835-PCT00001
Ⅰ
여기서:
R은 수소, 알킬, 및 치환 알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R1, R2, R3 및 R4은 수소, 할로, 시아노, 히드록실, 알킬, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 아미노, 치환 아미노, -OR7, -SR7, -SOR7, 및 -SO2R7로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서 R7은 알킬, 치환 알킬, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 및 치환 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되고; 또한
R5 및 R6은 수소 또는 C1 -3 알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다.
한 실시형태에 있어서, 본 발명은 식 Ⅰa의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 호변체, 입체이성질체, 용매 화합물, 및/또는 프로드러그에 관한 것이다:
Figure 112008061032835-PCT00002
Ⅰa
여기서:
q는 0 또는 1이고;
R21, R22, R23 및 R24는 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 치환 알킬, 할로알킬, 알콕시, 치환 알콕시, 아릴, 치환 아릴, 아릴옥시, 치환 아릴옥시, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 치환 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 아미노, 및 치환 아미노로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서 R21, R22, R23 및 R24 중 적어도 2개는 수소이고; 또한
R25는 수소 또는 메틸에서 선택된다.
다른 형태에 있어서, 본 발명은 식 Ⅱ의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 호변체, 입체이성질체, 용매 화합물, 및/또는 프로드러그을 제공한다:
Figure 112008061032835-PCT00003
Ⅱ
여기서:
R31, R32, R33 및 R34은 수소, 할로, 히드록실, 알킬, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 아미노, 치환 아미노, -OR37, -SR37, -SOR37, 및 -SO2R37로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서 R37은 알킬, 치환 알킬, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 및 치환 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되고; 또한
R35은 수소 또는 메틸이다.
한 실시형태에 있어서, 본 발명은 식 Ⅱ의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 호변체, 입체이성질체, 용매 화합물, 및/또는 프로드러그에 관한 것이고, 여기서
R31, R32, R33 및 R34는 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 치환 알킬, 할로알킬, 알콕시, 치환 알콕시, 아릴, 치환 아릴, 아릴옥시, 치환 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환 헤테로아릴옥시, 시클로아릴옥시, 치환 시클로아릴옥시, 아미노 및 치환 아미노로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고; 또한
R35은 수소 또는 메틸이다.
일부 실시형태에 있어서, 본 발명은 식 Ⅱ의 화합물을 제공하고, 여기서 R31, R32, R33, 및 R34 중 적어도 3개는 수소이다.
또한 본 발명은 하나 이상의 식 Ⅰ 및/또는 Ⅱ의 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 일부 실시형태에 있어서, 조성물은 하나 이상의 추가적 치료제를 더 포함한다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 제제는 비타민 B12, 황산제1철, 엽산, 및/또는 에리스로포이에틴 또는 조혈 자극 단백질(ESP)로 이루어진 군에서 선택된다.
또한 본 발명은 하나 이상의 HIF 히드록실라아제 효소의 활성을 저해하는 방법에 관한 것이고, 이 방법은 HIF 히드록실라아제 효소와 본 발명의 화합물의 저해-유효량을 접촉시키는 것을 포함한다. 한 실시형태에 있어서, HIF 히드록실라아제 효소는 Factor Inhibiting HIF(FIH)와 같은 아스파라기닐 히드록실라아제이다. 다른 실시형태에 있어서, HIF 히드록실라아제 효소는 인간 EGLN1, EGLN2 또는 EGLN3, 또는 다른 종으로부터의 유사 효소로 이루어진 군에서 선택되는 HIF 프롤릴 히드록실라아제를 포함하는 프롤릴 히드록실라아제이지만, 여기에 제한되지 않는다.
또한 본 발명은 환자에게 치료학적 유효량의 식 Ⅰ 및/또는 Ⅱ의 화합물 또는 이것으로부터 생산된 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 저산소증 유발가능 인자(HIF)에 연관되거나 적어도 일부 매개된 상태의 징후를 치료, 전치료 또는 지연하는 방법에 관한 것이다. 한 실시형태에 있어서, HIF에 연관 또는 매개된 상태는 허혈 또는 저산소증과 연관된 조직 손상이다. 한 형태에 있어서, 허혈은 심근 경색, 폐색전증, 창자 경색, 허혈성 뇌졸중, 및 신장 허혈성 재관류 손상으로 이루어지는 군에서 선택된 급성 허혈 질환을 포함하는 급성 허혈 질환이지만, 여기에 제한되지 않는다. 다른 형태에 있어서, 허혈은 심장성 경화증, 황반변성, 만성 신부전증, 및 울혈성 심부전으로 이루어진 군에서 선택되는 만성 허혈 질환을 포함하는 만성 허혈 질환이지만, 여기에 제한되지 않는다.
또한 본 발명은 환자에게 치료학적 유효량의 식 Ⅰ 및/또는 Ⅱ의 화합물 또는 이것으로부터 생산된 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 에리스로포이에틴(EPO)에 연관되거나 적어도 일부 매개된 상태의 징후를 치료, 예방 또는 지연하는 방법에 관한 것이다.
또한 본 발명은 환자에게 치료학적 유효량의 식 Ⅰ 및/또는 Ⅱ의 화합물 또는 이것으로부터 생산된 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 빈혈의 징후의 치료, 전치료 또는 지연하는 방법에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
본 조성물 및 방법을 설명하기 전에, 본 발명이 설명하는 특정 방법론, 프로토콜, 세포계, 분석 및 시약은 변할 수 있으므로 이들에 제한되지 않는다는 것이 이해된다. 또한 본원에 사용된 용어는 본 발명의 특정 실시형태를 설명하려는 것이고 첨부한 청구항에 기술되어 있는 바와 같이 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니라는 것이 이해된다.
A. 본 발명의 화합물
본 발명은 식 Ⅰ로 표시되는 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 호변체, 입체이성질체, 용매 화합물, 및/또는 프로드러그를 제공한다:
Figure 112008061032835-PCT00004
Ⅰ
여기서:
R은 수소, 알킬, 및 치환 알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R1, R2, R3 및 R4은 수소, 할로, 시아노, 히드록실, 알킬, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 아미노, 치환 아미노, -OR7, -SR7, -SOR7, 및 -SO2R7로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서 R7은 알킬, 치환 알킬, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 및 치환 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되고; 또한
R5 및 R6은 수소 또는 C1 -3 알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다.
일부 실시형태에 있어서, 본 발명은 R1, R2, R3 및 R4 중 2개 이상은 수소인 식 I의 화합물을 제공한다.
일부 실시형태에 있어서, 본 발명은 이소퀴놀린 고리 내의 질소가 N-옥시드인 식 I의 화합물을 제공한다.
일부 실시형태에 있어서, R1, R2, R3, 및 R4은 수소, 히드록실, 할로, 할로알킬 및 트리플루오로메틸을 포함하는 치환 알킬, 아릴, -OR7, -SR7, 및 -SO2R7로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서 R7은 알킬, 치환 알킬, 시클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 및 치환 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시형태에 있어서, R1, R2, R3, 및 R4는 수소, 히드록실, 페닐, 클로로, 트리플루오로메틸, 벤질, 벤질옥시, 메톡시, 부톡시, 이소프로폭시, 페녹시, 4-플루오로페녹시, 2-메톡시페녹시, 3-메톡시페녹시, 4-메톡시페녹시, 2,6-디메틸페녹시, 2-에틸-6-메틸페녹시, 2,4,6-트리메틸페녹시, 4-클로로-2,6-디메틸페녹시, 4-프로폭시페녹시, 2,3-디히드로-벤조푸란-5-일옥시, 2-메틸-벤조티아졸-6-일옥시, 2-디메틸아미노-벤조옥사졸-5-일옥시, 2-모르폴린-4-일-벤조티아졸-6-일옥시, 2-메틸-벤조옥사졸-6-일옥시, 벤조[1,3]디옥소-5-일옥시, 페닐술파닐, 페닐술포닐, 및 시클로헥실옥시로 이루어진 군에서 선택된다.
일부 실시형태에 있어서, R1, R2, R3, 및 R4는 수소, 할로, 할로알킬, 알킬, 알콕시, 아릴옥시 및 치환 아릴옥시에서 선택된다. 특정 실시형태에 있어서, R1, R2, R3, 및 R4는 수소, 클로로, 메톡시, 트리플루오로메틸, 페녹시, 및 4-플루오로페녹시에서 선택된다.
일부 실시형태에 있어서, R1　및 R2는 수소이다. 다른 실시형태에 있어서, R3 및 R4는 수소이다. 다른 실시형태에 있어서, R2 및 R3는 수소이다. 다른 실시형태에 있어서, R1 및 R4는 수소이다. 다른 실시형태에 있어서, R1, R2, R3, 및 R4는 수소이다.
또 다른 실시형태에 있어서, R2, R3, 및 R4는 수소이다. 특정 실시형태에 있어서, R2, R3, 및 R4는 수소이고, R1은 페닐, 페녹시 또는 4-플루오로페녹시이다.
또 다른 실시형태에 있어서, R1, R2, 및 R4는 수소이다. 일부 실시형태에 있어서 R3은 히드록실, 할로, 할로알킬, 치환 알킬, -OR7, -SR7, -SOR7, 및 -SO2R7로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 R7은 알킬, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 및 치환 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시형태에 있어서, R3은 트리플루오로메틸, 클로로, 히드록실, 벤질, 메톡시, 이소프로폭시, 부톡시, 벤질옥시, 페녹시, 4-플루오로페녹시, 2,6-디메틸페녹시, 4-메톡시페녹시, 2-디메틸아미노-벤조옥사졸-5-일옥시, 벤조[1,3]디옥소-5-일옥시, 및 페닐술파닐로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시형태에 있어서, R1, R2, 및 R4는 수소이고, R3는 페녹시, 4-플루오로페녹시, 트리플루오로메틸, 또는 클로로이다.
또 다른 실시형태에 있어서, R1, R2, 및 R3는 수소이다. 일부 실시형태에 있어서, R4는 페닐, 페녹시, 2-메톡시페녹시, 3-메톡시페녹시, 4-메톡시페녹시, 및 4-플루오로페녹시로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시형태에 있어서, R1, R2, 및 R3는 수소이고, R4는 페녹시 또는 4-플루오로페녹시이다.
일부 실시형태에 있어서, R1, R3 및 R4는 수소이다. 일부 실시형태에 있어서, R2는 할로, 시아노, 히드록실, 알킬, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 아미노, 치환 아미노, -OR7, -SR7, -SOR7, 및 -SO2R7로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 R7는 알킬, 치환 알킬, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 및 치환 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시형태에 있어서, R2은 할로, -OR7, -SR7, -SOR7, 및 -SO2R7로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 R7은 알킬, 치환 알킬, 시클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 및 치환 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시형태에 있어서, R2는 클로로, 메톡시, 이소프로폭시, 페녹시, 4-플루오로페녹시, 4-메톡시페녹시, 2,6-디메틸페녹시, 2-에틸-6-메틸페녹시, 2,4,6-트리메틸페녹시, 4-클로로-2,6-디메틸페녹시, 4-프로폭시페녹시, 2,3-디히드로-벤조푸란-5-일옥시, 2-메틸-벤조티아졸-6-일옥시, 2-디메틸아미노-벤조옥사졸-5-일옥시, 2-모르폴린-4-일-벤조티아졸-6-일옥시, 2-메틸-벤조옥사졸-6-일옥시, 벤조[1,3]디옥소-5-일옥시, 페닐술포닐, 페닐술파닐, 및 시클로헥실옥시로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시형태에 있어서, R1, R3, 및 R4는 수소이고, R2는 메톡시, 페녹시, 또는 4-플루오로페녹시이다.
일부 실시형태에 있어서, R5는 수소이다. 다른 실시형태에 있어서, R5는 메틸이다.
일부 실시형태에 있어서, R6는 수소이다. 다른 실시형태에 있어서, R6는 메틸이다.
일부 실시형태에 있어서, R는 수소이다. 다른 실시형태에 있어서, R는 메틸이다.
한 형태에 있어서, 본 발명은 식 Ⅱ의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 호변체, 입체이성질체, 용매 화합물, 및/또는 프로드러그를 제공한다:
Figure 112008061032835-PCT00005
Ⅱ
여기서:
R31, R32, R33 및 R34은 수소, 시아노, 히드록실, 할로, 알킬, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 아미노, 치환 아미노, -OR37, -SR37, -SOR37, 및 -SO2R37로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서 R37은 알킬, 치환 알킬, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 및 치환 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되고; 또한
R35은 수소 또는 메틸이다.
일부 실시형태에 있어서, 본 발명은 R31, R32, R33, 및 R34 중 3개 이상은 수소인 식 Ⅱ의 화합물을 제공한다.
한 실시형태에 있어서, 본 발명은 식 Ⅱ의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 호변체, 입체이성질체, 용매 화합물, 및/또는 프로드러그에 관한 것이고, 여기서 R31, R32, R33 및 R34는 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 치환 알킬, 할로알킬, 알콕시, 치환 알콕시, 아릴, 치환 아릴, 아릴옥시, 치환 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환 헤테로아릴옥시, 시클로알콕시, 치환 시클로알콕시, 아미노, 및 치환 아미노로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고; 또한
R35는 수소 또는 메틸이다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 식 Ⅱ의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 호변체, 입체이성질체, 용매 화합물, 및/또는 프로드러그에 관한 것이고, 여기서 R31, R32, R33 및 R34는 수소, 치환 알킬, 아릴, 아릴옥시, 및 치환 아릴옥시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고; 또한
R35는 수소이다.
본 발명의 화합물은 하기 화합물을 포함하지만 여기에 제한되는 것은 아니다: {[1-시아노-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산, 2-(S)-[(1-시아노-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산, {[1-시아노-4-히드록시-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산, 2-(S)-[(1-시아노-4-히드록시-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산, 2-(R)-[(1-시아노-4-히드록시-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산, {[1-시아노-7-(4-플루오로페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[1-시아노-4-히드록시-7-(트리플루오로메틸)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[1-시아노-4-히드록시-7-클로로-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[1-시아노-4-히드록시 -8-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[1-시아노-8-(4-플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산, [(1-시아노-4-히드록시-6-메톡시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(1-시아노-4-히드록시-6-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산, {[1-시아노-6-(4-플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[1-시아노-4-히드록시-6-(4-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산, [(1-시아노-4-히드록시-6-페닐술파닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(1-시아노-4-히드록시-7-페닐술파닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산, {[1-시아노-6-(2,6-디메틸-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산, [(1-시아노-4-히드록시-5-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산, {[1-시아노-4-히드록시-8-(4-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[1-시아노-4-히드록시-8-(3-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[1-시아노-4-히드록시-8-(2-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산, [(7-벤질-1-시아노-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산, {[1-시아노-5-(4-플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[1-시아노-7-(2,6-디메틸-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[1-시아노-6-(2-에틸-6-메틸-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[1-시아노-4-히드록시-6-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[6-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-1-시아노-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[1-시아노-4-히드록시-7-(4-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산, [(1-시아노-6-시클로헥실옥시-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(6-벤젠술포닐-1-시아노-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산, {[1-시아노-4-히드록시-6-(4-프로폭시-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[7-(벤조[1,3]디옥솔-5-일옥시)-1-시아노-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[6-(벤조[1,3]디옥솔-5-일옥시)-1-시아노-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[1-시아노-6-(2,3-디히드로-벤조푸란-5-일옥시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산, [(1-시아노-4-메톡시-8-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산 메틸 에스테르, [(1-시아노-4-메톡시-8-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산, (S)-2-[(1-시아노-4-히드록시-8-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산, (R)-2-[(1-시아노-4-히드록시-8-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산, {[1-시아노-4-히드록시-6-(2-메틸-벤조티아졸-6-일옥시)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[1-시아노-6-(2-디메틸아미노-벤조옥사졸-5-일옥시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[1-시아노-7-(2-디메틸아미노-벤조옥사졸-5-일옥시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[1-시아노-4-히드록시-6-(2-모르폴린-4-일-벤조티아졸-6-일옥시)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산, {[1-시아노-4-히드록시-6-(2-메틸-벤조옥사졸-6-일옥시)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산, [(6-클로로-1-시아노-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(7-부톡시-1-시아노-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(1-시아노-4-히드록시-6,7-di페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(1-시아노-4-히드록시-7-메톡시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(1-시아노-4-히드록시-7-이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(1-시아노-4-히드록시-6-이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(1-시아노-4-히드록시-5-페닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(1-시아노-4-히드록시-8-페닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산, [(7-벤질옥시-1-시아노-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산, 및 [(1-시아노-4,7-디히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산.
상기 기술된 많은 실시형태는 상호 배타적이지 않고, 조합하여 본 발명의 다른 특정 실시형태를 제공할 수 있다는 것은 당업자에게 명백하다. 이러한 특정 실시형태는 본원에서 명백히 직면한다. 마찬가지로, 종속항은 선행항에 종속하여 이루어지고, 단 설명된 실시형태는 상호 배타적이지 않다.
B. 정의
본원 및 첨부한 청구항에서 사용하는 바와 같이, 단수 형태 "하나의" 및 "그"는 문맥이 명확하게 달리 표시하지 않으면 복수의 언급을 포함한다는 것을 주의해야 한다.
달리 정의하지 않으면, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해될 수 있는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 설명된 것과 유사 또는 동일한 방법 및 재료를 본 발명의 실행 또는 시험에서 사용할 수 있지만, 바람직한 방법, 장치 및 재료를 설명한다. 본원에 언급된 모든 공보는 본 발명과 연관하여 사용해도 좋은 공보에 보고된 방법론, 시약 및 수단을 설명 및 개시할 목적으로 그대로 참조하여 본원에 조합된다. 본원의 어떤 것도 선행 기술의 덕분으로 그러한 개시보다 선행하는 자격은 없다는 승인으로서 해석되어서는 안된다.
본 발명의 실행은 달리 표시되지 않으면 당업계 내의 종래의 화학, 생화학, 분자 생물학, 세포 생물학, 유전학, 면역학 및 약학의 방법을 사용할 것이다. 이러한 기술은 문헌에 상세히 설명되어 있다. (예컨대, Gennaro, A.R., ed. (1990) Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Co.; Colowick, S. et al ., eds., Methods In Enzymology, Academic Press, Inc.; D.M. Weir, and C.C. Blackwell, eds. (1986) Handbook of Experimental Immunology, Vols. I-IV (Blackwell Scientific Publications); Maniatis, T. et al ., eds. (1989) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd edition, Vols. I-III, Cold Spring Harbor Laboratory Press; Ausubel, F. M. et al ., eds. (1999) Short Protocols in Molecular Biology, 4th edition, John Wiley & Sons; Ream et al ., eds. (1998) Molecular Biology Techniques: An Intensive Laboratory Course, Academic Press; Newton & Graham eds., 1997 PCR (Introduction to Biotechniques Series), 2nd ed. (Springer Verlag) 참조).
본원에서 사용하는 용어 "빈혈"은 혈액에서 산소 수준 감소를 유발하는 헤모글로빈 또는 적혈구의 비정상을 의미한다. 빈혈은 적혈구 및/또는 헤모글로빈의 비정상 생성, 처리 또는 성능과 연관될 수 있다. 용어 빈혈은 정상 혈액 수준에 비교하여 혈액 내 적혈구 수 및/또는 헤모글로빈 수준의 감소를 의미한다.
빈혈은 급성 또는 만성 신장 질환, 감염, 염증, 암, 방사선 조사, 독소, 당뇨병 및 수술과 같은 상태에 기인하여 발생할 수 있다. 감염은 예컨대 바이러스, 박테리아 및/또는 기생충 등에 기인할 수 있다. 염증은 류머티즘성 관절염 등과 같은 감염 또는 자가면역 질환에 기인할 수 있다. 또한 빈혈은, 예컨대 위궤양, 십이지장 궤양, 치질, 위암 또는 대장암, 외상, 상해, 수술과정 등에 기인하는 혈액 손실과 연관될 수 있다. 또한 빈혈은 방사선 치료, 화학 요법 및 신장 투석과 연관된다. 또한 빈혈은 아지도티미딘(지도부딘) 또는 다른 역전사 효소 억제제로 치료하는 HIV-전염 환자와 연관되고, 예컨대 시클릭 시스플라틴- 또는 비-시스플라틴-함유 화학 요법의 화학 요법을 받는 암환자에게서 발현할 수 있다. 재생 불량성 빈혈 및 골수형성 이상 증후군은 적혈구 생성을 감소시키는 골수 결핍과 연관된 질병이다. 또한, 빈혈은 소적혈구 빈혈, 저색소성 빈혈 등을 포함하는 장애와 같은 결핍 또는 비정상 헤모글로빈 또는 적혈구로부터 유래할 수 있다. 빈혈은 예컨대 철아구성 빈혈 등과 같은 철 수송, 처리 및 사용의 장애로부터 유래할 수 있다.
용어 "장애", "질환" 및 "상태"는 포괄적으로 사용되고 정상으로부터 벗어난 상태를 의미한다.
용어 "빈혈 상태" 및 "빈혈 장애"는 빈혈과 관련된 상태, 질환 또는 장애를 의미한다. 이러한 장애는 상기 열거한 장애를 포함하지만 여기에 제한되지 않는다. 빈혈 장애는 재생 불량성 빈혈, 자가면역 용혈성 빈혈, 골수 이식, 척-스트라우스 증후군, 선천성 순적혈구 빈혈, 판코니 빈혈, 펠티 증후군, 이식편대 숙주질환, 조혈모 세포 이식, 용혈성 요독 증후군, 골수이형성 증후군, 발작성 야간 혈색뇨증, 뼈골수 섬유증, 범혈구 감소증, 순수 적혈구 무형성증, 헤노흐-쉔라인 자반증, 철적모구성 빈혈, 골수아구가 증가한 불응성 빈혈, 류머티즘성 관절염, 스와치맨 증후군, 겸상적혈구 질환, 중증성 지중해빈혈, 경증성 지중해빈혈, 혈소판 감소성 자반증 등을 포함하지만 여기에 제한되지 않는다.
용어 "에리스로포이에틴-연관 상태"는 포괄적으로 사용되고 에리스로포이에틴의 정상, 비정상 또는 부적절한 조절과 연관된 상태를 의미한다. 에리스로포이에틴-연관 상태는 EPO 수준 증가가 치료적 이점을 제공할 수 있는 상태를 포함한다. 이러한 상태와 관련된 에리스로포이에틴의 수준은 당업자에 의해 허용되고 사용되는 수단에 의해 결정할 수 있다. 에리스로포이에틴-연관 상태는 상술한 것과 같은 빈혈 상태를 포함한다.
에리스로포이에틴-관련 상태는 발작, 외상, 간질, 신경 변성 질환 등의 경우를 포함하는 신경 장애 및/또는 상해를 더 포함하고, 여기서 에리스로포이에틴은 신경 보호 효과를 제공할 수 있다. 본 발명에 의해 숙고되는 신경 변성 질환은 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 헌팅턴 질환 등을 포함한다.
용어 "에리스로포이에틴"은, 예컨대 인간 에리스로포이에틴(GenBank Accession No. AAA52400; Lin et al . (1985) Proc Nat'l Acad. Sci USA　82:7580-7584), EPOETIN 인간 재조합 에리스로포이에틴(Amgen, Inc., Thous및 Oaks CA), ARANESP 인간 재조합 에리스로포이에틴(Amgen), PROCRIT 인간 재조합 에리스로포이에틴(Ortho Biotech Products, L.P., Raritan NJ), 미국 특허 6,930,086호(참조로 조합됨)에 기재되어 있는 것과 같은 당화 에리스로포이에틴 등을 포함하는 재조합 또는 자연 발생 에리스로포이에틴 또는 ESP를 의미한다.
용어 "HIFα"는 저산소증 유발가능 인자 단백질의 알파 서브유닛을 의미한다. HIFα는 인간 HIF-1(Genbank Accession No. Q16665), HIF-2(Genbank Accession No. AAB41495), 및 HIF-3(Genbank Accession No. AAD22668); 뮤라인 HIF-1(Genbank Accession No. Q61221), HIF-2(Genbank Accession No. BAA20130 및 AAB41496), 및 HIF-3(Genbank Accession No. AAC72734); 래트 HIF-1(Genbank Accession No. CAA70701), HIF-2(Genbank Accession No.CAB96612), 및 HIF-3(Genbank Accession No. CAB96611); 및 소 HIF-1(Genbank Accession No. BAA78675)을 포함하는 인간 또는 다른 포유류의 단백질, 또는 그 단편이어도 좋다. 또한 HIFα는 개구리 HIF-1 (Genbank Accession No. CAB96628), 초파리 HIF-1(Genbank Accession No. JC4851), 및 닭 HIF-1(Genbank Accession No. BAA34234)을 포함하는 비포유류 단백질 또는 그 단편이어도 좋다. HIFα 유전자 서열은 통상의 복제 기술, 예컨대 다른 종에서 탐침으로서 상기 설명한 HIFα 유전자 서열의 전부 또는 일부를 사용하여 HIFα 유전자의 서열을 복원 및 결정함으로써 얻을 수 있다.
HIFα의 단편은 HIFα의 적어도 하나의 기능적 또는 구조적 특징을 보유하는 단편을 포함한다. HIFα의 단편은, 예컨대 아미노산 401 내지 603 (Huang et al ., supra), 아미노산 531 내지 575 (Jiang et al . (1997) J Biol. Chem 272:19253-19260), 아미노산 556 내지 575 (Tanimoto et al ., supra), 아미노산 557 내지 571 (Srinivas et al . (1999) Biochem Biophys Res. Commun 260:557-561), 및 아미노산 556 내지 575 (Ivan 및 Kaelin (2001) Science 292:464-468)로부터의 인간 HIF-1에 의해 한정되는 영역을 포함한다. 또한, HIFα 단편은 하나 이상의 모티프 LXXLAP의 발생을 포함하는 단편을 포함한다. (Genbank Accession No. Q16665 참조.)
용어 "단편"은 적어도 하나의 단백질의 구조적 또는 기능적 특징을 보유하는 서열의 일부를 의미할 수 있다. 단편은 어떠한 길이이지만 바람직하게는 약 5 내지 100 아미노산 길이, 특히 약 15 내지 50 아미노산 길이, 보다 바람직하게는 약 20 아미노산 길이이다. "아미노산 서열"이 자연 발생 단백질 분자의 폴리펩티드 서열을 의미하는데 사용되는 경우, "아미노산 서열" 등의 용어는 언급한 단백질 분자와 연관된 완전한 천연 서열을 위한 아미노산 서열로만 제한하는 의미는 아니다.
본원에 사용된 용어 "관련 단백질"은, 예컨대 HIFα 프롤릴 히드록실라아제에 관련된 단백질을 언급하기 위해서, 다른 2-옥소글루타레이트 디옥시게나아제 효소, 특히 히드록실라아제 활성을 유지하기 위해서 Fe2 +, 2-옥소글루타레이트, 및 산소를 마찬가지로 필요로 하는 과의 구성 요소를 포함한다. 이러한 효소는, 예컨대 프로콜라겐 리실 히드록실라아제, 프로콜라겐 프롤릴 4-히드록실라아제, 및 Factor Inhibiting HIF(FIH), HIFα의 전이활성을 조절을 담당하는 아스파라기닐 히드록실라아제를 포함하지만, 여기에 제한되지 않는다. (GenBank Accession No. AAL27308; Mahon et al . (2001) Genes Dev 15:2675-2686; Lando et al . (2002) Science 295:858-861; and Lando et al . (2002) Genes Dev 16:1466-1471. Elkins et al . (2002) J Biol Chem C200644200 등도 참조.).
용어 "HIF 히드록실라아제"는 하나 이상의 아미노산 잔기의 수산화에 의해 HIF의 알파 서브 유닛을 변성시키는 효소를 의미한다. HIF 히드록실라아제는 Factor Inhibiting HIF(FIH)을 포함하고, (GenBank Accession AAL27308; Mahon et al. (2001) Genes Dev 15:2675-2686; Lando et al. (2002) Science 295:858-861; 및 Lando et al. (2002) Genes Dev 16:1466-1471, 이들은 HIFα 내에서 발견되는 적어도 하나의 아스파라기닐 잔기를 변성시킨다. (또한, Elkins et al. (2002) J Biol Chem C200644200 참조.). HIF 히드록실라아제는 HIF 프롤릴 히드록실라아제(HIF PHs)도 포함하는데, 이것은 HIFα 내에서 발견되는 프롤린 잔기를 변성시킨다.
용어 "HIF 프롤릴 히드록실라아제" 및 "HIF PH"는 HIF 단백질에서 프롤린 잔기를 수산화시킬 수 있는 효소를 의미한다. 바람직하게는, HIF PH에 의해 수산화되는 프롤린 잔기는 모티프 LXXLAP 내에서 발견되는 프롤린을 포함한다. HIF PH는 Taylor (2001, Gene 275:125-132)에 설명되어 있고, Aravind 및 Koonin (2001, Genome Biol 2: RESEARCH 0007), Epstein et al . (2001, Cell 107:43-54), 및 Bruick 및 McKnight (2001, Science 294:1337-1340)에 의해 특징지어진 Egl-Nine (EGLN) 유전자과의 구성요소를 포함한다. HIF PH 효소의 예는 인간 SM-20 (EGLN1) (GenBank Accession No. AAG33965; Dupuy et al . (2000) Genomics 69:348-54), EGLN2 isoform 1 (GenBank Accession No. CAC42510; Taylor, supra), EGLN2 isoform 2 (GenBank Accession No. NP_060025), 및 EGLN3 (GenBank Accession No. CAC42511; Taylor, supra); 마우스 EGLN1 (GenBank Accession No. CAC42515), EGLN2 (GenBank Accession No. CAC42511), 및 EGLN3 (SM-20) (GenBank Accession No. CAC42517); 및 래트 SM-20 (GenBank Accession No. AAA19321)를 포함한다. 추가적으로, HIF PH는 Caenorhabditis elegans EGL-9 (GenBank Accession No. AAD56365) 및 Drosophila melanogaster CG1114 유전자 생성물 (GenBank Accession No. AAF52050)을 포함한다. HIF PH는 적어도 하나의 구조적 또는 기능적 특징으로 보유하는 상기 전장 단백질의 일부도 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "부형제"는 바인더, 붕괴제, 코팅, 압출/인캡슐레이션 보조제, 크림 또는 로션, 윤활제, 비경구제, 감미료 또는 향료, 현탁/겔화 제제, 또는 습식 과립화제로서 사용되는 물질을 제한 없이 포함하는, 제약품 또는 다른 정제품의 생산에 사용되는 불활성 물질을 의미한다. 바인더는, 예컨대 카르보폴, 포비돈, 크산탄 검 등을 포함하고; 코팅, 예컨대 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 에틸셀룰로오스, 젤란 검, 말토덱스트린 등을 포함하고; 압축/캡슐레이션 보조제는, 예컨대 칼슘 카르보네이트, 덱스트로스, 프룩토스 dc, 허니 dc, 락토오스(무수 또는 1수화물; 선택적으로 아스파라탐, 셀룰로오스 또는 결정성 셀룰로오스와 조합하여), 전분 dc, 수크로오스 등을 포함하고; 붕괴제는, 예컨대 크로스카멜로스 나트륨, 젤란 검, 전분 글리콜산 나트륨 등을 포함하고; 크림 및 로션은, 예컨대 말토덱스트린, 카라기닌 등을 포함하고; 윤활제는, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 스테아릴 푸마르산 나트륨 등을 포함하고; 저작성 정제용 재료는, 예컨대 덱스트로스, 프룩토스 dc, 락토오스(1수화물, 선택적으로 아스파라탐 또는 셀룰로오스와 조합하여) 등을 포함하고; 비경구제는, 예컨대 만니톨, 포비돈 등을 포함하고; 가소제는, 예컨대 디부틸 세바케이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트 등을 포함하고; 현탁/겔화 제제는, 예컨대 카라기닌, 전분 글리콜산 나트륨, 크산탄 검 등을 포함하고; 감미료는, 예컨대 아스파르탐, 덱스트로스, 프룩토스 dc, 소르비톨, 수크로스 dc 등을 포함하고; 또한 습식 과립제는, 예컨대 칼슘 카르보네이트, 말토덱스트린, 말토덱스트린, 비정질 셀룰로오스 등을 포함한다.
용어 "개체"는 본원에서 그 가장 넓은 의미로 사용된다. 개체는 원핵 또는 진핵 중 어느 하나의 분리 세포, 또는 배지에서 성장한 조직을 포함한다. 특정 실시형태에 있어서, 개체는 동물, 특히 래트, 토끼, 소, 양, 돼지, 개, 고양이, 뮤라인, 말 및 영장류를 포함하는 포유류에서 선택된 동물이고, 특히 인간이다.
용어 "알킬"은 탄소 원자가 1개 내지 10개, 보다 구체적으로는 탄소원자가 1개 내지 5개, 더욱 구체적으로는 탄소원자가 1개 내지 3개인 1가 탄화수소기를 의미한다. 이 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸 등과 같은 기로 예시된다.
용어 "치환 알킬"은 각 R40 가 수소 또는 알킬에서 독립적으로 선택된, 알킬, 알콕시, 치환 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환 아미노, 아미노아실, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아릴, 치환 아릴, 아릴옥시, 치환 아릴옥시, 시아노 (-CN), 할로겐, 히드록실 (-OH), 니트로 (-NO2), 옥소 (=O), 티옥소 (=S), 카르복실, 카르복실 에스테르, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 티올, 알킬티오, 치환 알킬티오, 아릴티오, 치환 아릴티오, 시클로알킬티오, 치환 시클로알킬티오, 헤테로아릴티오, 치환 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭티오, 치환 헤테로시클릭티오, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환 헤테로시클릭, 시클로알콕시, 치환 시클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환 헤테로시클릴옥시, 옥시카르보닐아미노, 옥시티오카르보닐아미노, -OS(O)2-알킬, -OS(O)2-치환 알킬, -OS(O)2-아릴, -OS(O)2-치환 아릴, OS(O)2-헤테로아릴, -OS(O)2-치환 헤테로아릴, -OS(O)2-헤테로시클릭, -OS(O)2-치환 헤테로시클릭, -NR40S(O)2-알킬, -NR40S(O)2-치환 알킬, -NR40S(O)2-아릴, -NR40S(O)2-치환 아릴, -NR40S(O)2-헤테로아릴, -NR40S(O)2-치환 헤테로아릴, -NR40S(O)2-헤테로시클릭, -NR40S(O)2-치환 헤테로시클릭, -OSO2-NR40R40, -NR40S(O)2-NR40-알킬, -NR40S(O)2-NR40-치환 알킬, -NR40S(O)2-NR40-아릴, -NR40S(O)2-NR40-치환 아릴, -NR40S(O)2-NR40-헤테로아릴, -NR40S(O)2-NR40-치환 헤테로아릴, -NR40S(O)2-NR40-헤테로시클릭, 및 -NR40S(O)2-NR40-치환 헤테로시클릭으로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기, 보다 구체적으로 1개 내지 3개의 치환기를 갖는 탄소 원자가 1개 내지 10개, 구체적으로 탄소 원자가 1개 내지 5개인 알킬기를 의미한다.
용어 "할로알킬"은 1개 내지 5개, 구체적으로 3개의 할로겐 원자로 치환된 알킬기를 의미한다. 바람직하게는, 할로겐 원자는 불소 또는 염소이다. 적합한 할로알킬 부분은 -CF3, -CH2CF3를 포함하지만 여기에 제한되지 않는다.
용어 "알콕시"는 예로서 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시 등을 포함하는 "알킬-O-"기를 의미한다.
용어 "치환 알콕시"는 "치환 알킬-O-"기를 의미한다.
용어 "아실"은 H-C(O)-, 알킬-C(O)-, 치환 알킬-C(O)-, 알케닐-C(O)-, 치환 알케닐-C(O)-, 알키닐-C(O)-, 치환 알키닐-C(O)-, 시클로알킬-C(O)-, 치환 시클로알킬-C(O)-, 아릴-C(O)-, 치환 아릴-C(O)-, 헤테로아릴-C(O)-, 치환 헤테로아릴-C(O), 헤테로시클릭-C(O)-, 및 치환 헤테로시클릭-C(O)- 기를 의미하고, 단 헤테로시클릭 또는 치환 헤테로시클릭의 질소 원자는 -C(O)-기에 결합되어 있지 않고, 여기서 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "아미노아실" 및 접두사 "카르바모일" 또는 "카르복사미드" 또는 "치환 카르바모일" 또는 "치환 카르복사미드"는 -C(O)NR42R42 기를 의미하고, 각 R42는 수소, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 아릴, 치환 아릴, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환 헤테로시클릭로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되거나; 또는 각 R42가 결합하여 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 또는 치환 헤테로시클릭을 형성하고, 여기서 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환 헤테로시클릭은 본원에서 정의된 바와 같다.
용어 "아실옥시"는 -O-아실 부분을 의미하고, 여기서 산소는 아실 부분의 카르보닐 (-C(O))에 부착된다.
용어 "알케닐"은 탄소 원자가 2개 내지 6개, 바람직하게는 탄소원자가 2개 내지 4개이고, 적어도 1개, 바람직하게는 1개 내지 2개의 비닐 (>C=C<) 불포화 부위를 갖는 비닐 불포화 1가 탄화수소기를 의미한다. 이러한 기는 비닐 (에텐-1-일), 알릴, 부트-3-에닐 등에 의해 예시된다.
용어 "치환 알케닐"은 알콕시, 치환 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환 아미노, 아미노아실, 아릴, 치환 아릴, 아릴옥시, 치환 아릴옥시, 시아노, 할로겐, 히드록실, 니트로, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환 헤테로시클릭로 이루어진 군에서 선택된 1개 내지 3개의 치환기, 바람직하게는 1개 내지 2개의 치환기를 갖는 알케닐기를 의미한다. 이 용어는 E (시스) 및 Z (트랜스) 이성질체 모두를 적절히 포함한다. 이것은 E와 Z 성분의 혼합물도 포함한다.
용어 "알키닐"은 탄소원자가 2개 내지 6개, 바람직하게는 탄소원자가 2개 내지 3개이고, 적어도 1개, 바람직하게는 1개 내지 2개의 아세틸렌 (-C≡C-) 불포화 부위를 갖는 아세틸렌 불포화 1가 탄화수소기를 의미한다. 이 기는 에틴-1-일, 프로핀-1-일, 프로핀-2-일 등으로 예시된다.
용어 "치환 알키닐"은 치환 알케닐에서 열거한 것에서 선택된 1개 내지 3개의 치환기, 바람직하게는 1개 내지 2개의 치환기를 갖는 알키닐기를 의미한다.
용어 "아미노"는 -NH2 기를 의미한다.
용어 "치환 아미노"는 -NR41R41 기를 의미하고, 이 때 각 R41는 수소, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환 헤테로시클릭, -SO2-알킬, -SO2-치환 알킬, -SO2-알케닐, -SO2-치환 알케닐, -SO2-시클로알킬, -SO2-치환 시클로알킬, -SO2-아릴, -SO2-치환 아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2-치환 헤테로아릴, -SO2-헤테로시클릭, -SO2-치환 헤테로시클릭로 이루어진 군에서 선택되고, 단 두개의 R41 기가 모두 수소가 아니거나; 또는 R41 기가 결합하여 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 또는 치환 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다.
용어 "아실아미노"는 -NR45C(O) 알킬, -NR45C(O) 치환 알킬, -NR45C(O) 시클로알킬, -NR45C(O) 치환 시클로알킬,-NR45C(O) 알케닐, -NR45C(O) 치환 알케닐, -NR45C(O) 알키닐, -NR45C(O) 치환 알키닐, -NR45C(O) 아릴, -NR45C(O) 치환 아릴, -NR45C(O) 헤테로아릴, -NR45C(O) 치환 헤테로아릴, -NR45C(O) 헤테로시클릭, 및 -NR45C(O) 치환 헤테로시클릭기를 의미하고, 이 때 R45는 수소 또는 알킬이고, 여기서 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환 헤테로시클릭은 본원에서 정의된다.
용어 "카르보닐옥시아미노"는 -NR46C(O)O-알킬, -NR46C(0)0- 치환 알킬, -NR46C(O)O-알케닐, -NR46C(O)O-치환 알케닐, -NR46C(0)0- 알키닐, -NR46C(O)O-치환 알키닐, -NR46C(O)O-시클로알킬, -NR46C(0)0- 치환 시클로알킬, -NR46C(O)O-아릴, -NR46C(O)0-치환 아릴, -NR46C(0)0- 헤테로아릴, -NR46C(O)0-치환 헤테로아릴, -NR46C(O)O-헤테로시클릭, 및 -NR46C(O)O-치환 헤테로시클릭을 의미하고, 이때 R46은 수소 또는 알킬이고, 여기서 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환 헤테로시클릭은 본원에서 정의된 바와 같다. "옥시카르보닐아미노"는 산소와 카르보닐 (-C(=O)-)기의 부착이 바뀌어진 것을 제외하고는 상술한 것과 동일한 기를 의미한다는 것을 이해해야 한다. 또한, 용어 "옥시티오카르보닐아미노"는 상술한 것과 동일하지만; 그러나 티오카르보닐(-C(=S)-)이 카르보닐 대신에 사용된다.
용어 "아미노카르보닐옥시" 또는 접두사로서 "카르바모일옥시" 또는 "치환 카르바모일옥시"는 -OC(O)nR47R47기를 의미하고, 이때 각 R47는 독립적으로 수소, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환 헤테로시클릭으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되거나; 또는 이때 각 R47은 질소원자와 함께 결합되어 헤테로시클릭 또는 치환 헤테로시클릭을 형성하고, 여기서 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환 헤테로시클릭은 본원에서 정의된 바와 같다.
용어 "아미노카르보닐아미노"는 -NR49C(O)NR49-기를 의미하고, 이 때 각 R49은 수소 및 알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다. 용어 "아미노티오카르보닐아미노"는 -NR49C(S)R49- 부분을 의미하고, 여기서 R49는 상기 정의한 바와 같다.
용어 "아릴" 또는 "Ar"은 단일 고리 (예를 들어, 페닐) 또는 다중 축합 고리 (예를 들어, 나프틸 또는 안트릴)를 갖는 탄소 원자가 6개 내지 14개인 1가 방향족 탄소환기를 의미하고, 이때 축합 고리는 방향족 (예를 들어, 2- 벤족사졸리논, 2H-1, 4-벤족사진-3(4H)-온-7-일, 등)이 될 수도 있고 되지 않을 수도 있고, 단 부착지점은 아릴기이다. 바람직한 아릴은 페닐 및 나프틸을 포함한다.
용어 "치환 아릴"은 본원에서 정의된 바와 같이, 치환기가 옥소 또는 티옥소를 포함하지 않는 것을 제외하고는 치환 알킬에서 열거한 것으로부터 선택된 1개 내지 4개, 바람직하게는 1개 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴기를 의미한다.
용어 "아릴옥시"는 예로서 페녹시, 나프톡시 등을 포함하는 아릴-O- 기를 의미한다.
용어 "치환 아릴옥시"는 치환 아릴-O-기를 의미한다.
용어 "아릴옥시아릴"는 -아릴-O-아릴 기를 의미한다.
용어 "치환 아릴옥시아릴"는 치환 아릴에 대해 상기 정의된 바와 같은 아릴 고리 중의 하나 또는 둘다에서 1개 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴옥시아릴기를 의미한다.
용어 "카르복실"는 -COOH 또는 그 염을 의미한다.
용어 "카르복실 에스테르" 또는 "알콕시카르보닐"은 -C(O)0-알킬, -C(O)O-치환 알킬, - C(0)0-아릴, 및 -C(O)0-치환 아릴기를 의미하고, 여기서 알킬, 치환 알킬, 아릴 및 치환 아릴은 본원에서 정의된 바와 같다.
용어 "시클로알킬"은 예로서 아다만틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로옥틸 등을 포함하는, 단일 또는 다중 환식 고리를 갖는 탄소 원자가 3개 내지 10개인 환식 알킬기를 의미한다.
용어 "치환 시클로알킬"는 상기 치환 알킬에서 열거한 것으로부터 선택된 1개 내지 5개의 치환기를 갖는 시클로알킬기를 의미한다.
용어 "시클로알콕시"는 -O-시클로알킬기를 의미한다.
용어 "치환 시클로알콕시"는 -O-치환 시클로알킬기를 의미한다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미하고, 바람직하게는 클로로 또는 플루오로이다.
용어 "헤테로아릴"은 1개 내지 15개의 탄소 원자, 바람직하게는 1개 내지 10개의 탄소 원자, 및 고리 내에서 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자의 방향족기를 의미한다. 이러한 헤테로아릴기는 단일 고리(예를 들어, 피리디닐 또는 푸릴) 또는 다중 축합 고리(예를 들어, 인돌리지닐, 벤조티에닐, 2-벤족사졸리논, 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온-7-일, 벤조푸란, 2,3-디히드로벤조푸란, 벤조티아졸, 벤조옥사졸, 벤조[1,3]디옥솔릴 등)를 가질 수 있다. 바람직한 헤테로아릴은 피리디닐, 피롤릴, 인돌릴, 티오페닐, 및 푸릴을 포함한다.
용어 "치환 헤테로아릴"은 치환 아릴에 대해 정의된 치환기의 동일한 기로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴기를 의미한다.
용어 "헤테로아릴옥시"는 -O-헤테로아릴기를 의미하고 "치환 헤테로아릴옥시"는 -O-치환 헤테로아릴기를 의미한다.
용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클릴"은 1개 내지 10개 탄소 원자 및 고리 내에서 질소, 황 또는 산소로 이루어진 군에서 선택된 1개 내지 4개의 헤테로 원자의, 단일 고리 또는 다중 축합 고리를 갖는 포화 또는 불포화기를 의미하고, 여기서 축합 고리 계에서, 하나 이상의 고리는 아릴 또는 헤테로아릴이 될 수 있고, 단 부착 지점은 헤테로사이클에서이다.
용어 "치환 헤테로시클릭" 또는 "치환 헤테로시클릴"은 치환 시클로알킬에 대해 정의된 바와 같이 1개 내지 3개의 동일한 치환기로 치환된 헤테로사이클기를 의미한다.
헤테로사이클 및 헤테로아릴의 예는 이것으로 제한되지는 않지만, 아제티딘, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 아이소인돌, 인돌, 다이히드로인돌, 인다졸, 푸린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 시놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 아이소티아졸, 페나진, 아이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌린, 프탈리미드, 1,2, 3,4-테트라히드로-이소퀴놀린, 4,5, 6,7- 테트라히드로벤조 [b] 티오펜, 티아졸, 티아졸리딘, 티오펜, 벤조 [b] 티오펜, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 (또한 티아모르폴리닐이라고 부름), 피페리디닐, 피롤리딘, 테트라히드로푸란일 등을 포함한다.
용어 "헤테로시클릴옥시"는 -O-헤테로시클릭기를 의미하고 "치환 헤테로시클릴옥시"는 -O-치환 헤테로시클릭기를 의미한다.
용어 "티올"은 -SH기를 의미한다.
용어 "알킬티오"는 -S-알킬기를 의미하고 이때 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "치환 알킬티오" 및 "치환 알킬술파닐"은 -S-치환 알킬기를 의미하고, 치환 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "시클로알킬티오" 또는 "시클로알킬술파닐"은 -S-시클로알킬기를 의미하고 이때 시클로알킬는 상기 정의된 바와 같다.
용어 "치환 시클로알킬티오"는 -S-치환 시클로알킬기를 의미하고 이때 치환 시클로알킬은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "아릴티오" 또는 "아릴술파닐"은 -S-아릴기를 의미하고 또한 "치환 아릴티오"는 -S-치환 아릴기를 의미하고 이때 아릴 및 치환 아릴은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "헤테로아릴티오"는 -S-헤테로아릴기를 의미하고 또한 "치환 헤테로아릴티오"는 -S-치환 헤테로아릴기를 의미하고 이때 헤테로아릴 및 치환 헤테로아릴은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "헤테로시클릭티오"는 -S-헤테로시클릭기를 의미하고 또한 "치환 헤테로시클릭티오"는 -S-치환 헤테로시클릭기를 의미하고 이때 헤테로시클릭 및 치환 헤테로시클릭은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 말하고, 이 염은 당업계에 잘 알려진 다양한 유기 및 무기 상대 이온으로부터 유도되고, 분자가 기본 기능성, 유기 또는 무기 산의 염, 이를테면 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 타르트레이트, 메실레이트, 아세테이트, 말레에이트, 옥살레이트 등을 함유할 때, 예로서 오로지, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 등을 포함한다.
용어 "프로드러그"는 생체 내에서 화합물의 아미노산 측쇄 상에서 카르복실레이트기로 변환될 수 있고 및/또는 아미드 카르보닐기로 변환될 수 있고 및/또는 아미드 N-원자로부터 제거될 수 있고 및/또는 아소퀴놀린의 4-O 원자로부터 제거될 수 있고 및/또는 1-시아노기로 변환될 수 있고 및/또는 이소퀴놀린 고리의 N-원자로부터 제거될 수 있어 활성 약물, 약학적으로 허용가능한 그것의 염 또는 생물학적으로 활성인 그것의 대사산물을 제공하는 화학기를 포함하는 본 발명의 식 Ⅰ 및/또는 식 Ⅱ의 화합물을 의미한다. 적합한 기는 당업계에 잘 알려져 있고, 특히 글리신 또는 알라닌 치환기 상의 카르복실산 부분에 대하여, 예컨대 여기에 제한되는 것은 아니지만 알킬 알콜, 치환 알킬 알콜, 히드록시 치환 아릴 및 헤테로아릴 등으로부터 유도된 것을 포함하는 에스테르; 아미드, 특히 R20 및 R21이 독립적으로 수소, 알킬, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴 등인 식 HNR20R21의 아민으로부터 유도된 아미드; 히드록시메틸, 알데히드 및 그 유도체; 및 이소퀴놀린 N 원자에 대하여, 예컨대 N-옥시드 및 N-알킬 유도체로부터 선택된 프로드러그를 포함한다.
용어 "용매화합물"는 용제 분자와 용질의 분자 또는 이온의 조합에 의해 형성된 복합체를 의미한다. 용제는 유기 화합물, 무기 화합물 또는 이 둘의 혼합물이 될 수 있다. 용제의 일부 예는 메탄올, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드 및 물을 포함하지만, 여기에 제한되는 것은 아니다.
용어 "호변체"는 케토-엔올 및 이민-엔아민 호변체와 같은 양성자의 위치가 다른 분자의 교차 형태, 또는 피라졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 트리아졸 및 테트라졸과 같은 고리 -NH- 부분과 고리 =N- 부분 모두에 부착된 고리 원자를 포함하는 헤테로아릴의 호변체 형태를 의미한다.
상기 정의된 모든 치환기에서, 더 나아간 치환기를 갖는 치환기를 그들 자신으로 한정함으로써(예를 들어, 그 자체가 치환 아릴기 등으로 치환된 치환기로서 치환 아릴기를 갖는 치환 아릴) 도달된 폴리머는 포함시키려는 의도가 아니라는 것이 이해된다. 그러한 경우에, 그러한 치환기의 최대 수는 3이다. 즉 상기 정의의 각각은, 예를 들어 치환 아릴기는 -치환 아릴-(치환 아릴)-치환 아릴로 제한된다는 제한에 의해 억제된다.
유사하게는, 상기 정의는 허용할 수 없는 치환 패턴 (예를 들어, 5 플루오로 기 또는 히드록실기 알파로 에테닐 또는 아세틸렌 불포화까지 치환된 메틸)을 포함하려는 의도는 아니라는 것이 이해된다. 그러한 허용할 수 없는 치환 패턴은 당업자들에게 잘 알려져 있다.
C. 본 발명의 조성물 및 방법
본 발명은 본원에 설명된 여러가지 상태 또는 장애를 치료하는데 사용하는 의약의 제조를 위한 식 Ⅰ 및/또는 Ⅱ의 화합물의 사용을 제공한다. 한 실시형태에 있어서, 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체, 및 치료적으로 유효한 양의 적어도 하나의 식 Ⅰ 및/또는 Ⅱ의 화합물을 포함한다.
의약 또는 조성물은 제한되는 것은 아니지만 비타민 B12, 황산제1철, 엽산, 및/또는 재조합 에리스로포이에틴 또는 조혈 촉진 단백질(ESP)을 포함하는 군에서 선택된 적어도 하나의 추가적 치료제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 의약 또는 조성물은, HIF의 안정성 및/또는 활성을 조절하여 HIF-조정 유전자 발현을 활성화하는데 사용할 수 있다. 화합물, 또는 그 조성물 또는 의약은, 제한되는 것은 아니지만 빈혈, 허혈 및 저산소 상태를 포함하는 HIF와 연관된 상태의 치료, 전치료, 또는 진행 또는 개시의 지연 방법에 사용할 수 있다. 여러가지 실시형태에 있어서, 화합물을 급성 허혈을 생기게 하는 하기 상태, 예컨대 심근 경색, 폐색전증, 창자 경색, 허혈성 뇌졸중, 및 신장 허혈성 재관류 손상에 즉시 투여한다. 다른 실시형태에 있어서, 화합물, 또는 그 조성물 또는 의약을 만성 허혈의 발현과 연관된 상태, 예컨대 심장성 경화증, 황반변성, 폐색전증, 급성호흡부전, 신생아 호흡 장애 증후군, 및 울형성 심부전으로 진단된 환자에게 투여한다. 또 다른 실시형태에 있어서, 화합물, 또는 그 조성물 또는 의약을 외상 또는 상해 후 특시 투여한다. 다른 실시형태에 있어서, 화합물, 또는 그 조성물 또는 의약을 병에 걸리기 쉬운 상태, 예컨대 고혈압, 당뇨, 개쇄성 동맥질환, 만성 정맥 부전, 레이노 질활, 만성 피부 궤양, 간경변, 울혈성 심부전 및 전신성 경화증에 근거한 개체에 투여할 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, 개체를 전치료하여 허혈 또는 저산소증과 연관된 조직 손상의 발현을 감소 또는 예방하기 위해 화합물을 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물, 또는 그 조성물 또는 의약은 내인성 에리스로포이에틴(EPO)을 증가시키기 위해서 사용할 수도 있다. 화합물, 또는 그 조성물 또는 의약은, 예컨대 빈혈 및 신경 장애와 연관된 상태를 포함하는 EPO-연관 상태를 예방, 전치료 또는 치료하기 위해 투여할 수 있다. 빈혈과 연관된 상태는 급성 또는 만성 신장 질환, 당뇨병, 암, 궤양, HIV, 박테리아 또는 기생충 등의 바이러스의 감염; 염증 등과 같은 장애를 포함한다. 빈혈 상태는, 예컨대 방사선 치료, 화학 치료, 투석 및 수술을 포함하는 절차 또는 치료와 연관된 것을 포함한다. 빈혈과 연관된 장애는 추가적으로 소적혈구 빈혈, 저색소성 빈혈, 재생 불량성 빈혈 등과 같은 장애에서 발견되는 것과 같은 비정상 헤모글로빈 및/또는 적혈구를 포함한다.
화합물은 예방적으로 또는 동시적으로 특정 치료 또는 과정을 받는 개체, 예컨대 아지도티미딘(지도부딘) 또는 다른 역전사 효소 억제제로 치료하는 HIV-감염 빈혈 환자, 시클릭 시스플라틴- 또는 비-시스플라틴- 함유 화학 요법을 받는 빈혈 암환자, 또는 수술을 받을 것으로 예정된 빈혈 또는 비-빈혈 환자에서 내인성 EPO,를 증가시키는데 사용할 수 있다. 추가적으로, 화합물은 수술을 받을 것으로 예정된 빈혈 또는 비-빈혈 환자에서 내인성 EPO 수준을 증가시켜서 동종 혈액 수혈의 요구를 감소시키거나 수술 전 혈액 은행을 용이하게 하는데 사용할 수 있다.
또한 본 발명은 화합물, 또는 그 조성물 또는 의약을 빈혈 장애; 뇌졸중, 외상, 간질 및 신경퇴행성 질환의 경우를 포함하는 신경 장애 및/또는 상해; 제한되지 않지만 심근 경색 및 울혈성 심부전을 포함하는 심허혈; 제한하는 것은 아니지만 심장 경화를 포함하는 간허혈; 급성 신부전 및 만성 신부전을 포함하는 신장 허혈; 말초 혈관 장애, 궤양, 화상 및 만성 창상; 폐색전; 및 허혈성 재관류 손상으로 이루어지는 군에서 선택된 장애와 연관된 상태를 치료, 사전 치료, 또는 개시의 지연에 사용하기 위한 것이다.
본 발명은 저산소증 유발가능 인자의 알파 서브유닛을 변성시키는 적어도 하나의 히드록실라아제 효소의 활성을 저해하는 방법에 관한 것이다. HIF 히드록실라아제 효소는 Factor Inhibiting HIF(FIH)와 같은 아스파라기닐 히드록실라아제 효소; 및/또는 제한하는 것은 아니지만 EGLN1, EGLN2 및 EGLN3로 이루어진 군을 포함하는 프롤릴 히드록실라아제이어도 좋다. 이 방법은 효소를 식 Ⅰ 및/또는 Ⅱ의 화합물을 포함하는 군에서 선택된 하나 이상의 화합물의 저해 유효량과 접촉시키는 것을 포함한다.
D. 본 발명의 화합물의 합성
본 발명의 화합물은 하기의 일반적인 방법 및 과정을 사용하여 쉽게 이용가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 전형적인 또는 바람직한 프로세스 조건 (즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용제, 압력, 등)이 주어지는 곳에서, 다른 공정 조건도 달리 언급되지 않으면 사용될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 최적 반응 상태는 사용된 특정 반응물 또는 용제에 따라 변할 수 있지만, 그러한 상태는 일상적인 최적화 과정에 의해 당업자들에 의해 결정될 수 있다.
추가적으로, 당업자들에게 명백할 것처럼, 종래의 보호기는 특정 기능적 기가 원하지 않는 반응을 겪지 않도록 방지하는데 필요할 수 있다. 특정한 기능적 기를 보호하고 탈보호하기 위해 적합한 조건은 물론이고 다양한 기능적 기에 대해 적합한 보호기는 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 수많은 보호기는 T. W. Greene 및 G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999, 및 여기에 인용된 참고문헌에서 기술된다.
또한, 본 발명의 화합물은 전형적으로 하나 이상의 키랄중심을 함유할 것이다. 따라서, 만일 원한다면, 그러한 화합물은 순수한 입체이성체, 즉 개별적인 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체로서, 또는 입체이성체-풍부 혼합물로서 제조되거나 분리될 수 있다. 모든 그러한 입체이성질체 (및 풍부 혼합물)는 만일 달리 지시되지 않으면 본 발명의 범위 내에 포함된다. 순수한 입체이성체 (또는 풍부한 혼합물)는 예를 들어, 당업계에 잘 공지된 광학적으로 활성 출발 물질 또는 입체선택성 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 대안으로서는, 그러한 화합물의 라세미 혼합물은 예를 들어, 키랄 칼럼 크로마토그래피, 키랄 분해제 등을 사용하여 분리될 수 있다.
하기 반응을 위한 출발 물질은 일반적으로 공지된 화합물이거나 공지된 과정 또는 그 명백한 변형에 의해 제조할 수 있다. 예컨대, Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA), Bachem (Torrance, California, USA), Emka-Chemce 또는 Sigma (St. Louis, Missouri, USA)와 같은 시중의 공급자로부터 많은 출발 물질이 이용가능하다. 다른 것들은 Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley, and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5, and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley, and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley, and Sons, 5th Edition, 2001), and Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)와 같은 표준 참조 문헌에 기재된 과정, 또는 그 명백한 변형에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 이소퀴놀린 300, 1000, 및 1100는 도식 1에 설명된 합성 프로토콜에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112008061032835-PCT00006
도식 1
R1, R2, R3, R4, 및 R5은 본원에 정의된 바와 같다. 화합물 100 (여기서 PG1는 메틸, 에틸, 부틸 등과 같은 적절한 보호기를 의미함)은 적어도 화학양론적 양, 바람직하게는 과잉의 적합한 알파-아미노산, 화합물 200(특히 글리신이지만 여기에 제한되지 않음)과 반응한다. 이 반응은 당업계에 잘 알려진 종래의 커플링 조건하에서 수행된다. 한 실시형태에 있어서, 반응은 승온된 반응 온도 및 구체적으로 환류에서 메톡시드 나트륨 또는 메탄올 또는 다른 적절한 용제 내의 다른 적절한 염기의 존재하에서 수행된다. 반응은 실질적으로 완료될 때까지 계속되는데 통상적으로 약 1 내지 72 시간 이내에 발생한다. 대안적으로, 반응은 마이크로파 오븐에서 승온된 온도에서 행할 수 있다. 반응 완료시, 화합물 300은 중화, 추출, 침전, 크로마토그래피, 여과 등의 종래의 기술에 의해 회수될 수 있다.
대안적으로, 화합물 100 (통상적으로 프리 산에 해당)과 화합물 200 (통상적으로 에스테르 유도체로서)의 커플링은 당업계에 잘 알려진 종래의 펩티드 커플링 과정을 통해 진행될 수 있다. 이 커플링 반응은 통상적으로 카르보디이미드, BOP 시약(벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스포네이트) 등과 같은 공지된 커플링 시약을 사용하여 행한다. 적합한 카르보디이미드는 예로서 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1-(3-디메틸아미노-프로필)-3-에틸카르보디이미드 (DECI) 등을 포함한다. 필요에 따라, 카르보디이미드 커플링 시약의 폴리머 지지 형태는, 예컨대 tetrahedron Letters, 34(48), 7685 (1993)에 기재된 것을 포함하여 사용할 수도 있다. 또한, N-히드록시숙신이미드, 1-히드록시벤조트리아졸 등과 같은 공지된 커플링 프로모터는 커플링 반응을 편리하게 하는데 사용할 수 있다. 이 커플링 반응은 통상적으로 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 등과 같은 불활성 희석제에서 화합물 100의 해당 프리 산을 약 1 내지 2 당량의 커플링 시약 및 적어도 1당량, 바람직하게는 약 1 내지 약 1.2 당량의 화합물 200의 에스테르와 접촉시킴으로써 행한다. 일반적으로, 이 반응은 약 0℃ 내지 약 37℃ 범위의 온도에서 약 12 내지 약 24시간 동안 행한다. 반응의 완료시, 중화, 추출, 침전, 크로마토그래피, 여과 등을 포함하는 종래의 방법으로 화합물 300의 해당 에스테르를 회수한 다음 가수분해에 의해 화합물 300으로 변형시킨다.
대안적으로, 화합물 100 (통상적으로 해당 프리 산으로서)은 산 할라이드 및 화합물 200의 에스테르로 커플링된 산 할라이드로 변환되어 화합물 300의 에스테르를 제공할 수 있다. 화합물 100의 산 할라이드는 화합물 100 (통상적으로 해당 프리 산으로서)을 티오닐 클로라이드, 포스포러스 트리클로라이드, 포스포러스 트리브로마이드, 또는 포스포러스 펜타클로라이드와 같은 무기 산 할라이드와, 또는 특히 옥살릴 클로라이드와 종래의 조건하에서 접촉시킴으로써 제조할 수 있다. 일반적으로, 이 반응은 순수하게 또는 디클로로메탄 또는 사염화탄소와 같은 불활성 용제에서 약 0℃ 내지 약 80℃의 범위 내의 온도에서 약 1 내지 약 48 시간 동안 약 1 내지 5 몰 당량의 무기산 할라이드 또는 옥살릴 클로라이드를 사용하여 행한다. DMF와 같은 촉매를 이 반응에서 사용해도 좋다.
그 다음 산 할라이드(도시하지 않음)를 적어도 1 당량, 바람직하게는 약 1.1 내지 약 1.5 당량의 화합물 200의 에스테르를 디클로로메탄과 같은 불활성 희석제에서 약 -70℃ 내지 약 40℃ 범위의 온도에서 약 1 내지 약 24 시간 동안 접촉시킨다. 바람직하게는, 이 반응은 적절한 염기의 존재하에서 행하여 반응시 발생한 산을 제거한다. 적합한 염기는, 예로서 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸-모르폴린 등과 같은 3차 아민을 포함한다. 대안적으로, 수산화나트륨 등과 같은 수성 알칼리를 사용하여 Schotten-Baumann-type 조건하에서 행할 수 있다. 반응의 완료시, 중화, 추출, 침전, 크로마토그래피, 여과 등을 포함하는 종래의 방법으로 화합물 300의 에스테르를 회수한 다음 가수분해에 의해 화합물 300으로 변형시킨다.
화합물 100은 예로서 CuCN, Zn(CN)2, 등과 같은 적합한 시안화물로 화합물 500 (여기서 X는 Cl, Br, 또는 I이고; PG1 는 메틸, 에틸, 부틸 등의 적합한 보호기를 의미함)의 시안화에 의해 얻을 수 있다. 시안화는, 예로서 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (예를 들어, Sundermeier et al. (2003) Eur. J. Inorg. Chem 2003(19):3513-3526 참조)과 같은 팔라듐 촉매와 같은 적합한 촉매 및/또는 예로서 DMF 또는 N,N-디메틸아세트아미드와 같은 적합한 용제를 사용하는 첨가제의 존재하에서 일어날 수 있다. 반응 종료시, 화합물 100은 중화, 추출, 침전, 크로마토그래피, 여과 등과 같은 종래의 기술에 의해 회수하거나; 또는 대안적으로 정제 및/또는 분리 없이 다음 단계에서 사용할 수 있다. 이 방법에 의해 얻어진 화합물 100 은 이것의 R1, R2, R3, 및/또는 R4 부분을 변성시킴으로써 더 변화시킬 수 있고, 예컨대 R3이 OCH2Ph이면, R3 부분은 종래의 환원 기술(특히 탄소 상의 팔라듐에 의해 촉매화되는 수소화 등에 의해)을 사용하여 OH로 변형될 수 있다.
대안적으로, 화합물 400 (여기서 X는 Cl, Br, 또는 I에서 선택됨)은 예로서 CuCN, Zn(CN)2, 등과 같은 적합한 시안화물원과 반응시켜서 화합물 300을 제공할 수 있다. 시안화는 상술한 바와 같이 행해도 좋다. 반응 종료시, 화합물 300은 중화, 추출, 침전, 크로마토그래피, 여과 등과 같은 종래의 기술에 의해 회수하거나; 또는 대안적으로 정제 및/또는 분리 없이 다음 단계에서 사용할 수 있다. 화합물 400은 화합물 100과 화합물 200 사이의 해당 반응과 유사하게 화합물 500 (여기서 X는 Cl, Br, 또는 I에서 선택되고; PG1는 메틸, 에틸, 부틸 등과 같은 적합한 보호기를 의미함)과 화합물 200 사이의 반응에 의해 얻을 수 있다(도식 1; 또한, 참조로 조합된 미국 특허 6,093,730호 및 미국 특허 출원 공보 2006/217416호 참조).
대안적으로, 화합물 500 의 4-히드록시기는 예로서 알킬 할라이드, 알킬 술페이트, 벤질 할라이드, 디아조 화합물 등과 같은 적합한 시약으로 알킬화할 수 있다. 알킬화는 Cs2CO3와 같은 적합한 염기 및/또는 예로서 DMF와 같은 적합한 용제를 사용하는 첨가제의 존재하에서 발생하여 화합물 600 (여기서 PG2는 메틸이 바람직하지만 여기에 제한되지 않음)을 제공할 수 있다. 반응 종료시, 화합물 600은 중화, 추출, 침전, 크로마토그래피, 여과 등과 같은 종래의 기술에 의해 회수하거나; 또는 대안적으로 정제 및/또는 분리 없이 다음 단계에서 사용할 수 있다.
화합물 600 (여기서 X는 Cl, Br, 또는 I에서 선택됨)은 예로서 CuCN, Zn(CN)2 등과 같은 적합한 시안화물원과 반응하여 화합물 700을 제공할 수 있다. 시안화는 상술한 바와 같이 행할 수 있다. 종래의 표준 방법을 사용하는 화합물 700 의 가수분해는 화합물 800을 제공한다. 반응 종료시, 화합물 800은 중화, 추출, 침전, 크로마토그래피, 여과 등과 같은 종래의 기술에 의해 회수하거나; 또는 대안적으로 정제 및/또는 분리 없이 다음 단계에서 사용할 수 있다.
화합물 900 (여기서 PG3는 메틸, 에틸, 부틸 등과 같은 적합한 보호기를 의미하고; 적합한 염기의 첨가에 의해 그 염으로부터 제자리 형성 또는 발생됨)와 화합물 800의 커플링은 상술한 바와 같이 당업계에서 잘 알려진 종래의 펩티드 커플링 과정을 통해 진행할 수 있다. 커플링 반응은 통상적으로 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 등과 같은 불활성 희석제에서, 필요에 따라 적합한 염기의 존재하에서 화합물 800을 약 1 내지 2 당량의 커플링 시약과 적어도 1당량, 바람직하게는 약 1 내지 약 1.2 당량의 화합물 900과 접촉시킴으로써 행한다. 일반적으로, 이 반응은 약 0℃ 내지 약 37℃ 범위의 온도에서 약 12 내지 약 24시간 동안 행한다. 반응의 완료시, 중화, 추출, 침전, 크로마토그래피, 여과 등을 포함하는 종래의 방법으로 화합물 1000을 회수한 다음 가수분해에 의해 화합물 1100으로 변형시킨다.
대안적으로, 화합물 800은 산 할라이드 및 화합물 900과 커플링된 산 할라이드로 변환되어 화합물 1000을 제공할 수 있다. 화합물 800의 산 할라이드는 상술한 바와 같이, 화합물 800을 무기산 할라이드와, 또는 옥살릴 클로라이드와 종래의 조건하에서 접촉시킴으로써 제조할 수 있다. 그 다음 산 할라이드(도시하지 않음)를 적어도 1 당량, 바람직하게는 약 1.1 내지 약 1.5 당량의 화합물 900를 디클로로메탄과 같은 불활성 희석제에서 약 -70℃ 내지 약 40℃ 범위의 온도에서 약 1 내지 약 24 시간 동안 접촉시킨다. 바람직하게는, 이 반응은 적절한 염기의 존재하에서 행하여 반응시 발생한 산을 제거한다. 적합한 염기는, 예로서 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸-모르폴린 등과 같은 3차 아민을 포함한다. 대안적으로, 반응은 수산화나트륨 등과 같은 수성 알칼리를 사용하여 Schotten-Baumann-type 조건하에서 행할 수 있다. 반응의 완료시, 중화, 추출, 침전, 크로마토그래피, 여과 등을 포함하는 종래의 방법으로 화합물 1000을 회수한 다음 가수분해에 의해 화합물 1100으로 변형시킬 수 있다(도식 1).
상기 반응에서 사용하기 위한 화합물 500은 도식 2에 나타낸 합성 경로에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112008061032835-PCT00007
도식 2
R1, R2, R3, 및 R4는 본원에 정의한 바와 같다. 아세토니트릴 또는 톨루엔과 같은 적합한 용제를 사용하는 특히 환류 온도에서의 포스포러스 옥시클로라이드 또는 포스포러스 옥시브로마이드로의 화합물 1200의 처리는 화합물 500을 제공하고, 여기서 X는 각각 Cl 또는 Br이다. 통상적으로 반응은 약 1 내지 72 시간 이내에 일어난다. 대안적으로, 반응은 마이크로파 오븐에서 승온된 온도에서 행할 수 있다. 반응 종료시, 화합물 500은 중화, 추출, 침전, 크로마토그래피, 여과 등과 같은 종래의 기술에 의해 회수하거나; 또는 대안적으로 정제 및/또는 분리 없이 다음 단계에서 사용할 수 있다.
대안적으로, 화합물 1300은 종래의 방법을 사용하여 할로겐화하여 X가 Cl, Br, 또는 I인 화합물 500을 제공할 수 있다. 화합물 1300의 할로겐화는 촉매적 양의 벤조일퍼옥시드, 아조비스이소부티로니트릴, 또는 CCl4, 벤젠 또는 당업계에 공지된 다른 적합한 용제에서 다른 적합한 자유 라디칼 개시제의 존재하에서 통상적으로 환류 온도 또는 마이크로파 오븐을 사용하여 보다 고온에서 화학양론적 양 또는 약간 과잉의 예컨대 N-브로모숙신이미드로 행할 수 있다. 반응 종료시, 화합물 500은 중화, 추출, 침전, 크로마토그래피, 여과 등과 같은 종래의 기술에 의해 회수하거나; 또는 대안적으로 정제 및/또는 분리 없이 다음 단계에서 사용할 수 있다. 대안적으로, 화합물 1300은 상술한 바와 같은 화합물 1200의 할로겐화 후 탄소 상의 팔라듐에 의한 촉매 할로겐화 등과 같은 종래의 방법을 사용하여 환원함으로써 얻을 수 있다.
치환 이소퀴놀린 카르복실산의 합성은 일반적으로 당업계에 알려져 있고, 예컨대 본원에 그대로 참조로서 조합된 Weidmann, et al., 미국 특허 6,093,730호에 설명되어 있다. 상기 반응에 사용하기 위한 화합물 1200은 도식 3에 요약된 방법을 사용하여 얻을 수 있다(참조로 조합된 US2006/217416 참조).
Figure 112008061032835-PCT00008
도식 3
R1, R2, R3, 및 R4은 본원에 정의된 바와 같다. 화합물 1200은 약 95-100℃의 승온된 온도에서 약 1 내지 4 시간 동안 부탄올과 같은 적절한 알콜에서 2당량의 나트륨의 용액으로 Gabriel-Colman 재배열에 의해 화합물 1500 (특히 R이 메틸, 에틸 또는 부틸임)으로부터 얻을 수 있다. 화합물 1500은 시중에서 입수가능하거나, 또는 프탈산, 화합물 1400 또는 그 염 (특히 해당 산 무수물)을 동일한 몰량의 글리신 또는 글리신 에스테르의 염(특히 글리신 메틸, 에틸 또는 부틸 에스테르의 염화수소 염)과 통상적으로 150 내지 250 ℃에서 15 내지 90분 동안 물이 방출되지 않을 때까지 반응시킴으로써 용이하게 얻어진다. 글리신을 사용하면, 생성물(R=H)이 종래의 방법을 사용하여, 예컨대 농축 황산 등의 존재하에서 메탄올 또는 에탄올과 같은 적합한 알콜에서 환류함으로써 에스테르화된다. 화합물 1400 및 그 유도체, 예컨대 해당 산 무수물은 시중에서 입수가능하거나 또는 화합물 1600을 예컨대 과잉의 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에서 DMF와 같은 적합한 용제에서 과잉의 페놀 ArOH와 반응시킴으로써 용이하게 입수가능하다. 얻어진 화합물 1700은 물/메탄올 내의 KOH 용액에서 환류함으로써(통상적으로 1 내지 3일) 용이하게 가수분해하여 화합물 1400을 제공한다.
대안적으로, 화합물 1400은 화합물 1800으로부터 유사한 방법에 의해 얻을 수 있다. 화합물 1800과 페놀 ArOH 사이의 반응은 화합물 1900을 제공하는데, 이것은 해당 프탈산, 화합물 1400으로 용이하게 가수분해될 수 있다. 비페닐-2,3-디카르복실산은 상전이 촉매의 존재하에서 화합물 2000을 과망간산 칼륨으로 산화시킴으로써 얻을 수 있다. 대안적으로, 화합물 1500은 화합물 2100을 통상적으로 DMF에서 가열에 의해, 예로서 페놀레이트 나트륨 ArONa과 같은 과잉의 페놀레이트와 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 얻어진 프탈이미드, 화합물 2200은 탄산칼륨과 같은 적합한 염기의 존재하에서 아세톤과 같은 적합한 용제에서 환류와 같은 종래의 방법을 사용하여, 예로서 브로모아세트산의 메틸 또는 에틸 에스테르와 같은 과잉의 할로아세트산 에스테르와 N-알킬화함으로써 화합물 1500로 변형될 수 있다. 화합물 1500은 시판의 프탈이미드, 화합물 2400의 N-알킬화에 의해 유사하게 얻을 수 있다. 대안적으로, 화합물 1500은 상술한 방법을 사용하여 화합물 2100의 알킬화에 의해 얻을 수 있다. 얻어진 화합물 2300은 탄산칼륨과 같은 적합한 염기의 존재하에서 105℃에서 디메틸아세트아미드와 같은 적합한 용제에서 페놀 ArOH와 반응에 의해 화합물 1500으로 변형될 수 있다. 대안적으로, 페놀 OH기가 있는 화합물 1500은 염기의 존재하에서 예로서 요오드화메틸(MeI), 요오드화이소프로필(iPrI), 요오드화부틸(BuI) 등과 같은 친전자체와의 환류와 같은 종래의 방법을 사용하여 O-알킬화에 의해, 또는 미츠노부 반응의 변형을 사용하여 시클로헥산올과 같은 알콜로 페놀 OH기를 알킬화함으로써 해당 페놀 에테르로 변형될 수 있다.
화합물 1300은, 상기 반응에서의 사용을 위해 도식 4를 사용하여 얻을 수 있다(US2006/217416도 참조).
Figure 112008061032835-PCT00009
도식 4
R1, R2, R3, 및 R4는 본원에 정의된 바와 같다. 화합물 2500(특히 여기서 R은 메틸 또는 에틸이고, X는 Cl, Br, 또는 I이고; 요오드화나트륨을 사용하는 음이온 교환에 의해 제자리 미리 형성 또는 발생됨)은 보호 글리신 에스테르, 화합물 2600과(특히 여기서 PG1은 메틸 또는 에틸이고 PG4는 톨루엔-4-술포닐 또는 2,4-디메톡시벤질임) 탄산칼륨과 같은 적합한 염기의 존재하에서, 선택적으로 요오드화나트륨의 존재하에서, DMF와 같은 적합한 용제에서 예컨대 실온에서 약 2 내지 24 시간 동안 반응한다. 반응 종료시, 화합물 2700은 중화, 추출, 침전, 크로마토그래피, 여과 등과 같은 종래의 기술에 의해 회수하거나; 또는 대안적으로 정제 및/또는 분리 없이 다음 단계에서 사용할 수 있다. 대안적으로, 페놀 OH기가 있는 화합물 2700은 예로서 염기의 존재하에서 벤질 브로마이드와 같은 친전자체와의 환류와 같은 종래의 방법을 사용하는 O-알킬화에 의해 해당 페놀 에테르로 변형될 수 있다.
PG4가 예컨대 2,4-디메톡시벤질인 화합물 2700은 THF에서 0℃에서 약 1시간 동안 그 다음 실온에서 약 3시간 동안 예로서 2당량의 tert-부톡시드 칼륨과 같은 적합한 염기로 처리함으로써 화합물 2800로 환형화될 수 있다. 반응 종료시, 화합물 2800은 중화, 추출, 침전, 크로마토그래피, 여과 등과 같은 종래의 기술에 의해 회수하거나; 또는 대안적으로 정제 및/또는 분리 없이 다음 단계에서 사용할 수 있다. 그 다음 화합물 2800은 디클로로메탄과 같은 적합한 용제에서 0℃에서 약 1시간 동안 그 다음 실온에서 약 3시간 동안 예컨대 약 1.5당량의 티오닐 클로라이드로 처리한다. 반응 종료시, 화합물 1300은 중화, 추출, 침전, 크로마토그래피, 여과 등과 같은 종래의 기술에 의해 회수하거나; 또는 대안적으로 정제 및/또는 분리 없이 다음 단계에서 사용할 수 있다. 대안적으로, PG4가 예컨대 톨루엔-4-술포닐인 화합물 2700은 실온에서 3시간 내지 3일 동안 메탄올에서 예로서 3 내지 4 당량의 메톡시드 나트륨과 같은 적합한 염기로 처리하여 환형화될 수 있다. 반응 종료시, 화합물 1300은 중화, 추출, 침전, 크로마토그래피, 여과 등과 같은 종래의 기술에 의해 회수하거나; 또는 대안적으로 정제 및/또는 분리 없이 다음 단계에서 사용할 수 있다.
화합물 1300은 그것의 R1, R2, R3, 및/또는 R4 부분을 변성시킴으로써 더 변화될 수 있다. 예컨대, R2는 SPh이고 그 다음 R2 부분은 예로서 실온에서 메틸렌클로라이드에서 m-클로로퍼옥시벤조산으로 처리하는 것과 같은 종래의 산화 기술을 사용하여 SO2Ph로 변형될 수 있다. 대안적으로, R4이 예컨대 요오드화물이면, 요오드-이소퀴논을 ArOH와 5당량의 탄산세슘과 같은 적합한 염기, 및 1당량의 CuCl 및 0.4당량의 2,2,6,6-테트라메틸헵탄-3,5-디온과 같은 적합한 촉매의 존재하에서 약 15분 동안 환류 온도에서 예컨대 5당량의 DMF와 같은 적합한 용제에서 반응시킴으로써, 요오드 원자는 오르소-, 메타- 및 파라-메톡시페놀과 같은 페놀 ArOH로 치환되어 해당 8-아릴옥시 이소퀴놀린을 제공할 수 있다. 반응 종료시, 화합물 1300은 중화, 추출, 침전, 크로마토그래피, 여과 등과 같은 종래의 기술에 의해 회수하거나; 또는 대안적으로 정제 및/또는 분리 없이 다음 단계에서 사용할 수 있다.
화합물 2500은 상술한 반응에 사용하기 위해서 도식 5에 요약된 방법을 사용하여 얻을 수 있다(US2006/217416도 참조).
Figure 112008061032835-PCT00010
도식 5
R1, R2, R3, 및 R4는 본원에 정의된 바와 같다. 화합물 2500, 특히 R이 예컨대 메틸 또는 에틸인 3100, 3300, 3400, 또는 3800와 같은 오르소-톨루산 에스테르는 촉매적 양의 벤조일퍼옥시드, 아조비스이소부티로니트릴, 또는 다른 적합한 프리 라디칼 개시제의 존재하에서 CCl4, 벤젠 또는 다른 적합한 용제에서 예컨대 환류 온도에서 화학양론적 양 또는 약간 과잉의 N-브로모숙신이미드를 첨가함으로써 할로겐화될 수 있다. 반응 종료시, 화합물 2500은 중화, 추출, 침전, 크로마토그래피, 여과 등과 같은 종래의 기술에 의해 회수하거나; 또는 대안적으로 정제 및/또는 분리 없이 다음 단계에서 사용할 수 있다.
화합물 3100은 화합물 2900의 나트륨염, 약간 과잉의 페놀레이트 나트륨 ArONa, 촉매적 양의 구리동, 및 1,2-디클로로벤젠의 혼합물을 예컨대 환류 온도에서 약 2시간 동안 반응시킴으로써 통상적으로 입수가능하다. 반응 종료시, 화합물 3000은 중화, 추출, 침전, 크로마토그래피, 여과 등과 같은 종래의 기술에 의해 회수하거나; 또는 대안적으로 정제 및/또는 분리 없이 다음 단계에서 사용할 수 있다. 화합물 3000 및 3200은 농축 황산의 존재하에서 메탄올 또는 에탄올과 같은 적합한 알콜에서 환류; 또는 디에틸케톤과 같은 적합한 용제에서 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에서 디메틸술페이트와 같은 알킬화제와 함께 환류하는 것과 같은 종래의 방법을 사용하여 각각 해당 에스테르, 화합물 3100 및 3300으로 용이하게 변환된다. 화합물 3400은 실온에서 촉매적 양의 구리(Ⅰ) 트리플루오로메탄술포네이트-벤젠 착체에 화합물 3300, 과잉의 페놀, 과잉의 탄산세슘, 및 과잉의 1-나프토산, 분자체, 촉매적 양의 에틸 아세테이트, 및 무수 톨루엔과 같은 적절한 용제를 첨가함으로써 얻을 수 있다. 혼합물은 이것을 실온으로 냉각하고 여과하기 전에 약 2일 동안 질소하에서 환류한다. 화합물 3400은 중화, 추출, 침전, 크로마토그래피, 여과 등과 같은 종래의 기술에 의해 회수하거나; 또는 대안적으로 정제 및/또는 분리 없이 다음 단계에서 사용할 수 있다. 대안적으로, N-메틸-2-피롤리돈 내의 화합물 3300, 과잉의 적절하게 치환된 페놀, 과잉의 탄산세슘, 과잉의 2,2,6,6-테트라메틸헵탄-3,5-디온, 및 염화구리(I)의 혼합물을 1-5일 동안 100 내지 150℃에서 가열하고, 실온으로 냉각하고 물로 켄치할 수 있다. 화합물 3400은 중화, 추출, 침전, 크로마토그래피, 여과 등과 같은 종래의 기술에 의해 회수하거나; 또는 대안적으로 정제 및/또는 분리 없이 다음 단계에서 사용할 수 있다. 화합물 3800은화합물 3700을 tert-부틸-디메틸실릴클로라이드로 처리함으로써 용이하게 입수가능하다.
대안적으로, 화합물 2500은 화합물 3600과 같은 적절히 치환된 프탈라이드를 붕산 및 트리페닐포스핀 옥사이드와 같은 적합한 촉매하에서 130 내지 140℃에서 약 18시간 동안 예컨대 1.3당량의 티오닐클로라이드와 같은 적합한 할로겐화 시약과 반응시킨 다음 메탄올과 같은 적절한 알콜로 처리함으로써 얻어진다. 화합물 2500은 중화, 추출, 침전, 크로마토그래피, 여과 등과 같은 종래의 기술에 의해 회수하거나; 또는 대안적으로 정제 및/또는 분리 없이 다음 단계에서 사용할 수 있다. 화합물 3600은 화합물 3500을 네기시 커플링의 변형을 사용하여 벤질아연 브로마이드와 반응시킴으로써 용이하게 얻어진다.
E. 화합물 시험
본 발명의 화합물의 생물학적 활성은 종래부터 공지된 어떤 방법을 사용하여 평가될 수 있다. 적합한 분석 방법은 당업계에 잘 공지되어 있다. 다음의 분석법은 오직 예로서 제시되고 제한하려는 의도가 아니다. 본 발명의 화합물은 하기 분석법 중 적어도 하나에서 활성이다.
이소퀴놀린 화합물의 C-1 위치에서의 시아노 치환에 기인하여, 본 발명의 화합물은 C-1 위치에 시아노를 보유하지 않는 비교 화합물을 능가하여 놀랍고 뜻밖의 개선된 효능을 나타내는 것으로 생각된다. 예컨대, 이소퀸놀린 고리의 C-1 위치에 시아노를 갖는 화합물은, C-1위치에 예컨대 할로겐, 메틸 또는 할로겐을 갖는 해당 화합물과 비교할 때 순환하는 에리스로포이에틴 수준 증가에 2배 이상, 보다 구체적으로 4배 이상, 더욱 구체적으로 10배 또는 50배 이상 효능이 있다. 이 실시예는 실시예 54에서 보다 완전하게 논의된다.
a. 세포-기반 HIF α 안정화 분석법
다양한 조직으로부터 유도된 사람 세포는 35 mm 배양 접시 안으로 따로따로 파종되었고 표준 배양 배지, 예를 들어, DMEM, 10% FBS에서 37℃, 20% O2, 5% C02 에서 성장되었다. 세포층이 군집합에 도달했을때, 배지는 OPTI-MEM 배지 (Invitrogen Life Technologies, Carlsbad CA)로 대체되었고 세포층은 37℃에서 20% 02, 5% C02에서 대략 24 시간 동안 배양되었다. 화합물 또는 0.013% DMSO은 그후 기존의 배지에 첨가되었고, 밤새 배양을 계속하였다.
배양 후에, 배지를 제거하고, 원심분리하고, 분석을 위해 저장하였다(하기 VEGF 및 EPO 분석법 참조). 세포를 차가운 포스페이트 완충 식염수(PBS)에서 두번 세척하였고 그후 1ml의 10mM 트리스(pH 7.4), 1mM EDTA, 150mM NaCI, 0.5% IGEPAL (Sigma-Aldrich, St. Louis MO), 및 프로테아제 저해제 믹스(Roche Molecular Biochemicals)에서 15분 동안 얼음에서 용해하였다. 세포 용해질은 3,000 xg에서 5 분동안 4℃에서 원심분리하였고, 시토졸 부분(상청액)을 수집하였다. 핵(펠릿)을 재현탁하고 100μl의 20 mM HEPES(pH 7.2), 400mM NaCl, 1mM EDTA, 1mM 디티오트레이톨, 및 프로테아제 믹스(Roche Molecular Biochemicals)에 용해하고, 13,000xg에서 5분 동안 4℃에서 원심분리하고, 핵 단백질 부분 (상청액)을 수집하였다.
핵 부분은 제조업체의 지시에 따라 QUANTIKINE 면역분석법 (R&D 시스템, Inc., Minneapolis MN)을 사용하여 HIF-1α에 대해 분석되었다.
b. 세포 기반 VEGF 및 EPO ELISA 분석법
상기 기술된 바와 같이 세포 배양으로부터 수집된 제어된 배지를 제조업체의 지시에 따라 적당한 QUANTIKINE 면역분석법 (R&D 시스템)을 사용하여 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 및/또는 에리스로포이에틴(EPO) 발현에 대해 분석하였다.
c. HIF - PH 분석법
케토글루타르산 α-[1-14C]-나트륨염, 케토글루타르산-[1-14C]-나트륨염, 알파-케토글루타르산 나트륨염, 및 HPLC 정제 펩티드는, 예컨대 각각 Perkin-Elmer (Wellesley MA), Sigma-Aldrich, 및 SynPep Corp. (Dublin CA)의 제조원으로부터 얻을 수 있다. 분석에 사용하기 위한 펩티드는 상술한 바와 같이 또는 본원에 참조로 조합된 국제 공보 WO 2005/118836에 개시되어 있듯이 HIFα의 단편이 될 수 있다. HIF-PH, 예컨대 HIF-PH2 (EGLN1)는 예컨대 곤충 Hi5 세포로부터 발현되었고, 예컨대 SP 이온 교환 크로마토그래피 칼럼을 통하여 부분적으로 정제되었다. 효소 활성은 Kivirikko 및 Myllyla (1982, Methods Enzymol 82: 245-304)에 의해 기술된 분석법을 사용하여 14C02을 포획함으로써 결정되었다. 분석법 반응은 50mM HEPES (pH 7.4), 100μM 알파- 케토글루타르산 나트륨염, 0.30μCi/ml 케토글루타르산 α-[1-14C]- 나트륨염; 40μM FeS04, ImM 아스코르브산염, 1541.8 유닛/ml Catalase, 50μM 펩티드 기질과 함께 또는 그것없이 그리고 다양한 농도의 본 발명의 화합물을 함유한다. 반응은 HIF-PH 효소를 첨가함으로써 개시되었다.
펩티드-의존성 퍼센트 회전율은 기질 펩티드의 존재하에서의 펩티드의 부재하에서 퍼센트 회전율로부터 퍼센트 회전율을 뺌으로써 계산되었다. 퍼센트 억제 및 IC50는 주어진 저해제 농도에서 펩티드-의존성 퍼센트 회전율을 사용하여 계산되었다. 각각의 저해제에 대한 IC50 값의 계산은 GraFit 소프트웨어 (Erithacus Software Ltd., Surrey UK)을 사용하여 수행되었다.
하기 표 1에 나타낸 바와 같이, 분석법에서 시험하였을 때 본 발명의 화합물은 비-시아노 화합물과 비교하여 개선된 활성을 나타내었다. 표 1은 실시예 54에서 발견할 수 있다.
F. 약학 제제 및 투여의 경로
본 발명의 화합물은 직접적으로 또는 당업계에 잘 알려진 적합한 담체 또는 부형제와 함께 약학 조성물로 송달될 수 있다. 치료의 본 방법은 예를 들어, 만성 신부전, 당뇨병, 암, AIDS, 방사선 요법, 화학요법, 신장 투석, 또는 수술로 인한 빈혈증이 있거나 위험에 있는 대상에게 효과적인 양의 본 발명의 화합물의 투여를 포함할 수 있다. 바람직한 구체예에서, 개체는 포유동물 개체이고, 가장 바람직한 구체예에서, 개체는 인간 개체이다.
효과적인 양의 화합물은 가장 효과적이고 편리한 경로 및 가장 적당한 제법이 될 수 있도록 일상적인 실험에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 다양한 제제와 약물 송달 시스템은 당업계에서 이용가능하다. 예를 들어, Gennaro, A. R., ed. (1995) Remington's Pharmaceutical Sciences, supra 참조.
적합한 투여의 경로는 경막내, 직접 심실내, 정맥내, 복막내, 코안, 또는 눈속 주사는 물론이고, 근육내, 피하, 골수내 주사를 포함하여, 예를 들어, 경구, 직장, 점막을 통해, 코, 또는 창자 투여 및 비경구 송달을 포함할 수 있다. 화합물 또는 그 조성물은 전신 방식보다는 국소로 투여될 수 있다. 예를 들어, 화합물 또는 그 조성물은 주사를 통해 또는 저장 또는 지속 방출 제제과 같은 표적화 약물 송달 시스템으로 송달될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 잘 알려진 방법 중 종래의 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 가루화, 유화, 캡슐화, 포착화, 또는 동결건조 프로세스와 같은 어떤 것에 의해 제조될 수 있다. 위에서 명시된 바와 같이, 본 발명의 조성물은 부형제 및 보조제와 같이, 활성 분자의 프로세싱을 약학 용도를 위한 제조로 촉진시키는 하나 이상의 생리적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다.
적절한 제제는 선택된 투여의 경로에 의존한다. 주사를 위해, 예를 들어, 조성물은 수성 용액에 바람직하게는 Hanks 용액, Ringer 용액, 또는 생리적 식염수 완충액과 같이 생리적으로 호환가능한 완충액으로 조제화될 수 있다. 점막을 통한 또는 코 투여를 위해, 장벽으로 침투하기에 적당한 침투제는 제제에 사용된다. 그러한 침투제는 일반적으로 당업계에 알려져있다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 경구 투여를 위한 제제로 제조된다. 경구 투여를 위해, 화합물은 활성 화합물은 당업계에 공지된 약학적으로 허용가능한 담체와 조합시킴으로써 쉽게 조제화될 수 있다. 그러한 담체는 본 발명의 화합물은 개체에 의한 경구 섭취를 위해정제, 알약, 당의정, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로 조제화되도록 한다. 화합물은 예를 들어, 코코아 버터 또는 다른 글리세리드와 같은 종래의 좌약 베이스를 함유하는 좌약 또는 정체 관장액과 같은 직장 조성물로 또한 조제될 수 있다.
경구 용도를 위한 약학 제제는 만일 원한다면, 정제 또는 당의정 코어를 얻기 위해 적합한 보조제를 첨가한 후에, 선택적으로 결과의 혼합물을 그라인딩하고, 미립의 혼합물을 가공하여, 고체 부형제로서 얻을 수 있다. 적합한 부형제는 특히, 유당, 수크로스, 만니톨, 또는 소르비톨을 포함하는 당과 같은 충전재, ; 셀룰로오스 제제 이를테면, 예를 들어, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트래거캔스 고무, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸- 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 및/또는 폴리비닐피롤리돈 (PVP)이다. 만일 원한다면, 이를테면 가교-결합된 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 나트륨 알기네이트와 같은 그것의 염과 같은 붕괴제가 첨가될 수 있다. 또한, 나트륨 도데실술페이트와 같은 습윤제가 포함될 수 있다.
당의정 코어는 적합한 코팅이 제공된다. 이러한 목적을 위해서, 농축 당 용액이 사용될 수 있고, 이것은 선택적으로 아라비아 고무, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 타이타늄 다이옥사이드, 래커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 염료 또는 안료는 동정을 위해 또는 다른 조합의 활성 화합물 복용량을 특징짓기 위해 정제 또는 당의정 코팅에 첨가될 수 있다.
경구 투여를 위한 약학 제제는 젤라틴으로 만들어진 부드러운, 밀봉의 캡슐 및 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제는 물론이고 젤라틴으로 만들어진 푸시-핏(밀어맞추기) 캡슐을 포함한다. 푸시-핏 캡슐은 유당과 같은 충전재, 전분과 같은 결합제, 및/또는 활석 또는 마그네슘 스테아레이트과 같은 윤활제 및, 선택적으로, 안정화제와 혼합하여 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 지방오일, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 액체에 용해되거나 또는 현탁될 수 있다. 게다가, 안정화제가 첨가될 수 있다. 경구 투여를 위한 모든 제제는 그러한 투여에 적합한 용량이 되어야 한다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 화합물은 피부 패치를 통해서와 같이 경피로, 또는 국소로 투여될 수 있다. 한가지 양태에서, 본 발명의 경피 또는 국소 제제는추가적으로 하나 또는 다중 침투 인핸서 또는 송달된 화합물의 이동을 강화하는 작용제를 포함하는 다른 작동체를 포함할 수 있다. 경피로 또는 국소 투여는 예를 들어, 위치 특이적 송달이 바람직한 상황에서 바람직할 수 있다.
흡입에 의한 투여를 위해, 본 발명에 따르는 용도를 위한 화합물은 적합한 분사제, 예를 들어, 디클로로다이플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 탄소 디옥사이드, 또는 어떠한 다른 적합한 가스의 사용과 함께, 가압 팩 또는 분무기로부터 에어로졸 스프레이 제시의 형태로 편리하게 전달된다. 가압 에어로졸의 경우에, 적당한 용량 유닛은 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 예를 들어, 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 젤라틴의 캡슐과 카트리지가 조제화될 수 있다. 이들은 전형적으로 화합물과 유당 또는 전분과 같은 적합한 분말 베이스의 분막 믹스를 함유한다.
주사에 의한 예를 들어, 약덩이주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여를 위해 조제된 조성물은, 첨가된 보존제와 함께 예를 들어, 앰풀 또는 다중-복용량 용기에 단위 용량 형태로 제시될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 매개체중의 현탁액, 용액, 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있고 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 화학제를 함유할 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제는 수성 용액 또는 수용성 형태의 다른 조성물을 포함한다.
활성 화합물의 현탁액은 또한 적당한 유성 주사 현탁액으로 제조될 수 있다. 적합한 친유성 용매 또는 매개체는 참깨 오일과 같은 지방 오일 및 에틸 올레에이트 또는 트라이글리세리드, 또는 리포솜와 같은 합성 지방 산 에스테르를 포함한다. 수성 주사 현탁액은 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨, 또는 덱스트란과 같은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 함유할 수 있다. 선택적으로, 현탁액은 또한 고 농축 용액의 제조를 가능하게 하기 위해 적합한 안정화제 또는 화합물의 용해도를 증가시키는 작용제를 함유할 수 있다. 대안으로서는, 활성 성분은 적합한 매개체, 예를 들어, 무균 발열원-없는 물과 함께 구성을 위해 분말 형태가 될 수 있다.
위에서 언급된 바와 같이, 본 발명의 조성물은 또한 저장 제제로서 조제될 수 있다. 그러한 장기 작용 제제는 이식 (예를 들어, 피하로 또는 근육내로)에 의해 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 본 발명 화합물은 적합한 폴리머 또는 소수성 물질 (예를 들어 허용가능한 오일 중의 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지로, 또는 아주 조금 가용성인 유도체로서, 예를 들어, 아주 조금 가용성인 염으로서 조제될 수 있다.
본 발명의 소수성 분자에 적합한 담체는 잘 알려져있고 예를 들어, 벤질 알코올, 비극성 계면활성제, 물-혼화성 유기 폴리머, 및 수성 상을 포함하는 공-용매 시스템을 포함한다. 공- 용매 시스템은 VPD 공-용매 시스템이 될 수 있다. VPD는 무수 에탄올에 부피로 만들어진 3% w/v 벤질 알콜, 8% w/v의 비극성 계면활성제 폴리소르베이트 80, 및 65% w/v 폴리에틸렌 글리콜 300의 용액이다. VPD 공-용매 시스템 (VPD: 5W)은 수용액중의 5% 덱스트로스로 VPD 희석 1: 1로 구성된다. 이 공- 용매 시스템은 소수성 화합물을 용해하는데 효과적이고 시스템 투여시 낮은 독성을 생산한다. 자연적으로, 공-용매 시스템의 비율은 상당히 그것의 용해도 및 독성 특징을 파괴하지 않고 변할 수 있다. 더 나아가, 공-용매 성분의 정체성은 변할 수 있다. 예를 들어, 다른 낮은-독성 비극성 계면활성제는 폴리소르베이트 80 대신에 사용될 수 있고, 폴리에틸렌 글리콜의 부분 크기는 변할 수 있고, 다른 생물친화성 폴리머는 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어, 폴리비닐 피롤리돈을 대신하고, 다른 당 또는 다당류가 덱스트로스를 대신할 수 있다.
대안으로서는, 소수성 분자에 대한 다른 송달 시스템이 채택될 수 있다. 리포솜과 에멀젼은 소수성 약물에 대해 송달 매개체 또는 담체의 잘 알려진 예이다. 리포솜 송달 시스템은 유전자-송달 시스템의 문맥에서 위에서 논의된다. 다이메틸술폭사이드와 같은 특정 유기 용매는 또한 비록 보통 더큰 독성의 대가이지만 채택될 수 있다. 추가적으로, 화합물은 투과될 효과적인 양의 조성물을 함유하는 고체 소수성 폴리머의 반-투과성 매트릭스와 같은 지속-방출 시스템을 사용하여 송달될 수 있다. 다양한 지속-방출 물질은 확립되어 있고 당업자들에게 이용가능하다. 지속-방출 캡슐은 그들의 화학 성질에 의존하여, 100일 이하에 걸쳐 몇주동안 화합물을 방출할 수 있다. 치료 시약의 화학 성질 및 생물학적 안정성에 의존하여, 단백질 안정화에 대한 추가의 전략이 채택될 수 있다.
본 발명의 치료 방법에 사용된 어떠한 조성물에 대해서, 치료에 효과적인 복용량은 초기에 당업계에 잘 알려진 다양한 기술을 사용하여 추정될 수 있다. 예를 들어, 세포 배양 분석법에서, 복용량은 동물 모델에서 세포 배양에서 결정된 바와 같은 IC50 를 포함하는 순환하는 농도 범위를 달성하기 위해서 공식화될 수 있다 . 사람 개체에 적당한 용량 범위는 예를 들어, 세포 배양 분석법 및 다른 동물 연구로부터 얻어진 데이타를 사용하여 결정될 수 있다.
화합물의 치료에 효과적인 복용량은 개체에서 증상의 완화 또는 생존의 연장을 가져오는 화합물의 양을 말한다. 그러한 분자의 독성 및 치료 효능은 세포 배양 또는 실험 동물에서, 예를 들어, LD50 (인구의 50% 까지 치사 복용) 및 ED50 (인구의 50% 에서 치료에 효과적인 복용량)을 결정함으로써 표준 약학 과정에 의해 결정될 수 있다. 치료에 대한 독성의 복용량 비는 치료 지수이고, 이것은 비 LD50/ED50로서 표현될 수 있다. 높은 치료 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다.
용량은 바람직하게는 거의 또는 전혀 독성이 없는 ED50을 포함하는 순환하는 농도의 범위내에 있다. 용량은 채택된 용량 형태와 이용된 투여의 경로에 따라 이 범위 내에서 변할 수 있다. 정확한 조제물, 투여의 경로, 및 용량은 개체의 상태의 특징의 관점에서, 당업계에 공지된 방법에 따라, 선택되어야 한다.
용량과 간격은 개별적으로, 원할때 내인성 적혈구생성소 혈장 수준을 조절하기에 충분한 활성 부분의 혈장 수준, 즉, 최소의 효과적인 농도 (MEC)을 제공하도록 조절될 수 있다. MEC은 각각의 화합물에 대해 변할 것이지만 예를 들어, 시험관내 데이타로부터 추정될 수 있다. MEC을 달성하는데 필요한 용량은 개별적인 특징과 투여의 경로에 의존할 것이다. 화합물 또는 그것의 조성물은 MEC 이상으로 혈장 수준을 유지하는 요법을 사용하여, 치료의 지속기간의 약 10-90% 동안, 바람직하게는 치료의 지속기간의 약 30-90%동안 및 가장 바람직하게는 50-90% 사이에서 투여되어야 한다. 국소 투여 또는 선택적인 흡수의 경우에, 약물의 효과적인 국소 농도는 혈장 농도에 관계되지 않을 수 있다. 대안으로서는, 내인성 에리스로포이에틴의 자극은 1) 로딩 복용량을 투여하고 이어서 유지 복용량을 투여하고, 2) 유도 복용량을 투여하여 표적 범위내에서 신속하게 에리스로포이에틴 수준을 달성하고, 이어서 원하는 표적 범위내에서 혈구용적율을 유지하기 위한 더낮은 유지 복용량 또는 3) 반복된 간헐적 복용에 의해 달성될 수 있다.
투여된 양의 약제 또는 조성물은, 물론, 치료되는 개체의 성별, 나이, 및 체중, 고통의 심각성, 투여의 방식, 및처방하는 의사의 판단을 포함하는, 다양한 인자에 의존한다.
본 발명의 조성물은 만일 원한다면, 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 용량 형태를 함유하는 팩 또는 디스펜서 디바이스 에 제시될 수 있다. 그러한 팩 또는 디바이스는 예를 들어, 발포 팩과 같은 금속 또는 플라스틱 호일을 포함할 수 있다. 팩 또는 디스펜서 디바이스는 투여를 위한 지시사항이 수반될 수 있다. 호환가능한 약학 담체로 조제된 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은 또한 제조되고, 적당한 용기에 넣고, 표시된 상태의 치료를 위해 라벨화될 수 있다. 라벨에 표시된 적합한 상태는 빈혈증이 주된 표시인 상태, 장애, 또는 질병의 치료를 포함할 수 있다.
본 발명의 이들 및 다른 구체예는 본원의 개시의 관점에서 당업자들에게 쉽게 일어날 수 있고, 명확하게 계획된다.
본 발명은 본 발명의 순수한 예증의 목적인 하기 실시예를 참고하여 더욱 이해된다. 본 발명은 본 발명의 단일 관점만의 예증으로서 의도되는 예증된 구체예에 의해 제한되지 않는다. 기능적으로 등가인 어떠한 방법도 본 발명의 범위내에 있다. 여기서 기술된 것들에 더하여 본 발명의 다양한 변형은 앞선 명세서와 수반된 도면으로부터 당업자들에게 명백할 것이다. 그러한 변형은 첨부된 청구항의 범위내에 있다.
달리 언급되지 않으면 모든 온도는 섭씨이다. 또한, 이들 실시예와 다른 곳에서, 약어는 다음과 같은 의미를 가진다:
bs = 넓은 단일선
DMSO = 디메틸 술폭시드
d = 이중선
dd = 이중선의 이중선
dppf = 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로세노
DMF = 디메틸 포름아미드
DMEM = Dulbecco's Modified Eagle's Medium
EtOAc = 에틸 아세테이트
EDTA = 에틸렌디아민테트라아세트산
FBS = 소혈청
g = 그램
h = 시간
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피
Hz = 헤르츠
MS = 질량 분광
MeONa = 메톡시드 나트륨
MeOH = 메탄올
MHz = 메가 헤르츠
μM = 마이크로몰
μL =마이크로리터
mg = 밀리그램
mL = 밀리리터
mM = 밀리몰
mm = 밀리미터
mmol = 밀리몰
min = 분
M = 몰
mol = 몰
m = 다중선
N = 노르말
NMR = 핵자기 공명
Pd/C = 탄소 분의 팔라듐
Pd2(dba)3 = 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)
q = 사중선
s = 단일선
Ts = 톨루엔-4-술포닐
t = 삼중선
실시예 1
[(1- 시아노 -4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
a. 1- 시아노 -4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸 에스테르
1-브로모-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르 (1.621 g, 5　mmol; US 2004/0254215 A1에 따라 도식 2에 나타낸 바와 같이 제조됨; 1H NMR (200 MHz, CD3OD) δ 11.89 (s,1H), 8.41 (m, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.84 (m, 2H), 4.49 (t, J=7.0 Hz, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.00 (t, J=7.2 Hz, 3H)), CuCN (905 mg, 10 mmol) 및 디메틸포름아미드 (20 mL)의 혼합물을 질소하에서 5 min동안 환류하였다. 주위 온도로 냉각한 후 혼합물을 물 (300 mL)로 희석하였다. 그 다음 에틸 아세테이트 (150　mL)를 첨가하고 혼합물을 셀라이트의 패드로 여과하기 전에 5 min 동안 완전히 쉐이크하였다. 실리카겔을 첨가하기 전에 여과액의 유기상을 분리하고, MgSO4 위에서 건조하였다. 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔로 채워진 쇼트 컬럼의 상부에 첨가하였다. 디클로로메탄이 있는 용리액은 황색을 띄는 고체로서 표제 화합물을 제공하였다(627 mg); MS-(-)-ion: M-1 = 269.2.
b. [(1- 시아노 -4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
MeOH (8 mL, 4 mmol) 내의 1-시아노-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르 (89 mg, 0.33 mmol), 글리신 (375 mg, 5 mmol), 및 MeONa 의 0.5 N 용액의 혼합물을 이것을 진공에서 농축하기 전에 48 h 동안 교반하였다. 잔류물을 물(20 mL)에 용해하였다. 수성 6 N HCl의 첨가에 의해 그것의 pH를 2 내지 3으로 조정하기 전에 용액을 디에틸 에테르로 세정하였다. 얻어진 현탁물을 에틸 아세테이트 (1 x 30 mL)로 추출하였다. 유기상을 MgSO4 위에서 건조하고 진공에서 농축하여 황색을 띄는 고체로서 표제 화합물을 얻었다(72 mg); MS-(-)-ion: M-1 = 270.2.
실시예 2
2-(S)-[(1-시아노-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르보닐 )-아미노]-프로피온산
메탄올 (5 mL, 2.5 mmol)내의 1-시아노-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르 (135 mg, 0.5 mmol, 실시예 1(a) 참조), (S)-알라닌 (225 mg, 2.5 mmol) 및 MeONa 의 0.5 N 용액의 혼합물을 진공에서 농축하기 전에 40 min 동안 120℃에서 교반하면서 마이크로파 오븐에서 가열하였다. 잔류물을 물 (10 mL)에 첨가하고 혼합물을 디에틸 에테르 (4 x 40 mL)로 세정하였다. 수성 6 N HCl를 첨가하여 정제된 용액의 pH를 약 2로 조정하였다. 얻어진 현탁액을 에틸 아세테이트 (1　x 40 mL)로 추출하였다. 유기상을 MgSO4 위에서 건조하고 진공에서 농축시켜서 황색을 띄는 고체로서 표제 화합물을 얻었다(101 mg) ; MS-(-)-ion: M-1 = 284.1.
실시예 3
[(1- 시아노 -4-히드록시-7- 페녹시 -이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
a. 1-시아노-4-히드록시-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르
1-브로모-4-히드록시-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르 (624 mg, 1.5 mmol; US 2004/0254215 A1에 따라 도식 2에 나타낸 바와 같이 제조됨, 1H NMR (CDCl3): δ = 11.89 (s, 1 H), 8.35 (d, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.08 to 7.52 (m, 6 H), 4.47 (t, 2 H), 1.84 (m, 2 H), 1.48 (m, 2 H), 0.99 (t, 3 H)), CuCN (271 mg, 3 mmol) 및 디메틸포름아미드 (6 mL)의 혼합물을 질소하에서 15min 동안 교반으로 환류하였다. 주위온도로 냉각한 후 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하였다. 얻어진 현탁물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 실리카겔을 첨가하기 전에 여과액을 물 (2 x 250 mL)로 세정하고 MgSO4 위에서 건조하였다. 이어 서, 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔이 채워진 쇼트 컬럼의 상부에 첨가하였다. 디클로로메탄이 있는 용리액은 백색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다(313 mg); MS-(-)-ion: M-1 = 361.2.
b. [(1- 시아노 -4-히드록시-7- 페녹시 -이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
실시예 1(b)와 유사하게 1-시아노-4-히드록시-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르 및 글리신으로부터 표제 화합물을 얻었다; MS-(-)-ion: M-1 = 362.0.
실시예 4
2-(S)-[(1-시아노-4-히드록시-7-페녹시-이소퀴놀린-3- 카르보닐 )-아미노]-프로피온산
실시예 2와 유사하게 1-시아노-4-히드록시-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르 (실시예 3a 참조) 및 (S)-알라닌으로부터 표제 화합물을 얻었다; MS-(-)-ion: M-1　=　376.0.
실시예 5
2-(R)-[(1- 시아노 -4-히드록시-7- 페녹시 -이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산
실시예 2와 유사하게 1-시아노-4-히드록시-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르 (실시예 3a 참조) 및 (R)-알라닌으로부터 표제 화합물을 얻었다; MS-(-)-ion: M-1　=　376.1.
실시예 6
{[1- 시아노 -7-(4- 플루오로 - 페녹시 )-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
a. 1-시아노-7-(4-플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르
이 화합물은 실시예 3(a)과 유사하게 1-브로모-7-(4-플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르 (US 2004/0254215 A1에 따라 도식 2에 나타낸 바와 같이 제조됨, 1H NMR (CDCl3) δ = 11.89 (s, 1 H), 8.36 (d, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.44 to 7.50 (m, 1 H), 7.08 to 7.16 (m, 4 H), 4.47 (t, 2 H), 1.78 to 1.93 (m, 2 H), 1.38 to 1.58 (m, 2 H), 0.99 (t, 3 H)) 및 CuCN으로부터 합성하였다; MS-(-)-ion: M-1 = 379.2.
b. {[1- 시아노 -7-(4- 플루오로 - 페녹시 )-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
실시예 1b와 유사하게 1-시아노-7-(4-플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르 및 글리신으로부터 표제 화합물을 얻었다; MS-(-)-ion: M-1 = 380.0.
실시예 7
[(1- 시아노 -4-히드록시-7- 트리플루오로메틸 -이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노] -아세트산
a. 1- 시아노 -4-히드록시-7- 트리플루오로메틸 -이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸 에스테르
이 화합물은 실시예 1(a)과 유사하게 1-브로모-4-히드록시-7-트리플루오로메틸-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르 (US 2004/0254215 A1에 따라 도식 2에 나타낸 바와 같이 제조됨, 1H NMR (CDCl3): δ = 11.96 (s, 1 H), 8.52 to 8.56 (m, 2 H), 7.99 (dd, 1 H), 4.51 (t, 2 H), 1.86 (m, 2 H), 1.48 (m, 2 H), 1.00 (t, 3 H)) 및 CuCN으로부터 합성하였다; MS-(-)-ion: M-1 = 337.1.
b. [(1- 시아노 -4-히드록시-7- 트리플루오로메틸 -이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
실시예 1(b)과 유사하게 1-시아노-4-히드록시-7-트리플루오로메틸-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르 및 글리신으로부터 표제 화합물을 얻었다; MS-(-)-ion: M-1 = 338.0.
실시예 8
[(7- 클로로 -1-시아노-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르보닐 )-아미노]-아세트산
a. 7- 클로로 -1- 시아노 -4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸 에스테르
이 화합물은 실시예　1(a)과 유사하게 1-브로모-7-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르 (도식 2에 나타낸 바와 같이 제조됨, US 2004/0254215 A1에 따라, 1H NMR (CDCl3): δ = 11.92 (s, 1 H), 8.34 (d, 1 H), 8.25 (d, 1 H), 7.75 (dd, 1 H), 4.49 (t, 2 H), 1.86 (m, 2 H), 1.48 (m, 2 H), 1.00 (t, 3 H)) 및 CuCN으로부터 합성하였다; MS-(-)-ion: M-1 = 303.2.
b. [(7- 클로로 -1- 시아노 -4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
실시예 1(b)과 유사하게 7-클로로-1-시아노-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르 및 글리신으로부터 표제 화합물을 얻었다; MS-(-)-ion: M-1 = 303.9
실시예 9
[(1-시아노-4-히드록시-8-페녹시-이소퀴놀린-3- 카르보닐 )-아미노]-아세트산
a. 3-요오드-2-메틸-벤조산 에틸 에스테르
에탄올 (425 mL) 내의 3-요오드-2-메틸-벤조산 (30 g, 0.11 mol)의 교반 용액에 티오닐 클로라이드 (42 mL, 0.57 mol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하기 전에 4.5 h 동안 환류하였다. 잔류물을 에틸 에테르와 포화 탄산수소나트륨 용액으로 분할하였다. 유기층을 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하여 희미한 황색 오일(32.28 g)로서 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
b. 2-메틸-3-페녹시-벤조산 에틸 에스테르
3-요오드-2-메틸-벤조산 에틸 에스테르 (30.04 g, 0.10 mol), 페놀 (14.62 g, 0.16 mol), 탄산세슘 (50.6 g, 0.16 mol), 1-나프토산 (26.7 g, 0.16 mol), 분자체 (25.6 g, 4 옹스트롬, 4-8 메쉬), 에틸 아세테이트 (505 μL, 5 mmol), 및 무수 톨루엔 (108 mL)의 혼합물에 구리(I) 트리플루오로메탄술포네이트-벤젠 착체 (5.21 g, 0.01 mol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하여 여과하기 전에 질소하에서 43 h 동안 환류하였다. 여과 케이크를 에틸 아세테이트 (250 mL)에 현탁하고 슬러리를 0.5 h 동안 교반하였다. 그 다음 고체 성분을 여과로 분리한 다음 폐기하였다. 여과액을 조합하고, 물, 수성 0.5 N 수산화나트륨 용액 (2 x), 및 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산의 구배로 실리카겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제 화합물과 출발물질 3-요오드-2-메틸-벤조산 에틸 에스테르를 모두 함유하는 분류물을 모아서 진공에서 농축시켜서 황색 오일 (15.9 g)을 얻고; 표제 화합물만을 함유하는 분류물을 모아서 진공에서 농축시켜서황색 오일 (5.25 g)을 얻었다: 1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 7.63 (m, 1H), 7.24 (m, 3H), 7.05 (m, 2H), 6.87 (m, 2H), 4.37 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
c. 2-브로모메틸-3-페녹시-벤조산 에틸 에스테르
사염화탄소 (80 mL) 내의 2-메틸-3-페녹시-벤조산 에틸 에스테르 (5.23 g, 0.02 mol), N-브로모숙신이미드 (3.82 g, 0.02 mol) 및 벤조일 퍼옥시드 (247.5 mg, 1.1 mmol)의 혼합물을 실온으로 냉각하여 여과하기 전에 4 h 동안 환류하였다. 여과액을 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축시키기 전에, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 브라인으로 세정하여 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (7.08 g): 1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 7.66 (m, 1H), 7.24 (m, 3H), 7.03 (m, 1H), 6.98 (m, 3H), 5.09 (s, 3H), 4.42 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
d. 2-{[메톡시카르보닐메틸-(톨루엔-4-술포닐)-아미노]-메틸}-3-페녹시-벤조산 에틸 에스테르
2-브로모메틸-3-페녹시-벤조산 에틸 에스테르 (6.83 g, 0.02 mol), (톨루엔-4-술포닐아미노)-아세트산 메틸 에스테르 (4.97 g, 0.02 mol), 요오드화나트륨 (4.59 g, 0.03 mol), 탄산칼륨 (4.24 g, 0.03 mol), 및 무수 디메틸포름아미드 (50 mL)의 혼합물을, 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하기 전에 실온에서 4 h 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고 물 및 브라인으로 세정하였다. 그 다음 이것을 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산의 구배로 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황 색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (5.10 g): MS: (+) m/z 497.8 (M+1).
e. 4-히드록시-8-페녹시-이소퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르
무수 메탄올 (22 mL) 내의 2-{[메톡시카르보닐메틸-(톨루엔-4-술포닐)-아미노]-메틸}-3-페녹시-벤조산 에틸 에스테르 (5.07 g, 0.01 mol)의 교반 용액에 메톡시드 나트륨 용액 (30% wt, 5.6　mL)과 무수 메탄올 (4 mL)의 혼합물을 0℃에서 적하첨가하였다. 혼합물을, 진공에서 농축하기 전에 0℃에서 10분 동안 그 다음 실온에서 추가적으로 3 h 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 슬러리의 pH를 수성 1 N HCl로 pH = 10으로 조정하였다. 형성된 침전물을, 진공에서 건조하기 전에 여과로 분리하고, 물, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 브라인으로 세정하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (2.21 g): 1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 11.73 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40(m, 2H), 7.13 (m, 4H), 4.10 (s, 3H).
f. 1- 브로모 -4-히드록시-8- 페녹시 -이소퀴놀린-3- 카르복실산 메틸 에스테르
4-히드록시-8-페녹시-이소퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르 (103 mg, 0.35　mmol), N-브로모숙신이미드 (65 mg, 0.37 mmol), 벤조일 퍼옥시드 (4.2 mg, 0.02 mmol), 및 사염화탄소 (2.5 mL)의 혼합물을, 실온으로 냉각하고 여과하기 전에 4 h 동안 환류하였다. 여과액을, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축시키기 전에 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 브라인으로 세정하여 황색 고체 로서 표제 화합물을 얻었다(128 mg): MS: (+) m/z 374.0, 376.0 (M+1, 79Br/ 81Br), MS: (-) m/z 372.1, 374.1 (M-1, 79Br/ 81Br).
g. 1- 시아노 -4-히드록시-8- 페녹시 -이소퀴놀린-3- 카르복실산 메틸 에스테르
1-브로모-4-히드록시-8-페녹시-이소퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르 (1.22　g, 3.3 mmol), 시안화구리(I) (585 mg, 6.6 mmol), 및 무수 디메틸포름아미드 (16 mL)의 혼합물을, 실온으로 냉각하고 물로 희석하기 전에 10분 동안 환류하였다. 얻어진 슬러리에 클로로포름/이소프로판올 혼합물 (3:1, 150 mL)을 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후 고체 성분을 여과에 의해 분리하고 폐기하였다. 여과액의 유기층을, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하기 전에 물 및 브라인으로 세정하였다. 잔류물을 메탄올 및 디클로로메탄의 구배로 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(574 mg): 1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 12.26 (s, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.71 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.17 (m, 4H), 4.12 (s, 3H).
h. [(1- 시아노 -4-히드록시-8- 페녹시 -이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
메탄올 (38.2 mL) 내의 1-시아노-4-히드록시-8-페녹시-이소퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르 (322 mg, 1.0 mmol), 글리신 (1.51 g, 20.1 mmol), 및 0.5　M 메톡시드 나트륨 용액의 혼합물을, 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하기 전에 환류하였다. 물 (75 mL)을 첨가하고 황색 현탁물의 pH를 수성 1 N HCl로 10으로 조정하였다. 5분의 초음파 처리 후 희미한 황색 용액을 얻었다. 용액을 디클로로메탄 (2 x 50 mL)으로 세정하였다. 잔존하는 수성층을 수성 1 N HCl로 pH = 3으로 산성화하였다. 형성된 백색 침전물을 여과로 분리하고 물로 세정하고 진공에서 건조하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (354 mg): 1H　NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 12.86 (bs, 1H), 9.56 (t, 1H), 8.09 (m, 1H), 7.88 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.21 (m, 4H), 4.05 (d, J = 5.8 Hz, 2H).
실시예 10
{[1-시아노-8-(4-플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르보닐 ]-아미노}-아세트산
a. 3-(4-플루오로-페녹시)-2-메틸-벤조산 에틸 에스테르
무수 N-메틸-2-피롤리돈 (38 mL) 내의 3-요오드-2-메틸-벤조산 에틸 에스테르 (6.29 g, 0.02 mol), 파라-플루오로페놀 (4.86 g, 0.04 mol), 탄산세슘 (14.14 g, 0.04 mol), 2,2,6,6-테트라메틸헵탄-3,5-디온 (447 μL, 2 mmol) 및 염화구리(I) (1.07 g, 0.01 mol)의 혼합물을, 실온으로 냉각하고, 물로 켄치하고 여과하기 전에 130℃에서 3일 동안 가열하였다. 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 0.5 N 수산화나트륨, 브라인으로 2회 세정하고 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산의 구배로 실리 카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 희미한 녹색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (2.99 g): 1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 7.63 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.98 (m, 2H), 6.85 (m, 2H), 4.37 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
b. 2-브로모메틸-3-(4-플루오로-페녹시)-벤조산 에틸 에스테르
사염화탄소 (35 mL) 내의 3-(4-플루오로-페녹시)-2-메틸-벤조산 에틸 에스테르 (2.63　g, 9.60　mmol), N-브로모숙신이미드 (1.79 g, 10.08 mmol) 및 벤조일 퍼옥시드 (116 mg, 0.48　mmol)의 혼합물을, 실온에서 냉각하고 디클로로메탄과 물을 분할하기 전에 4 h 동안 환류하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 브라인으로 세정하고 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축시켜서 황색 오일 로서 표제 화합물을 얻었다(3.44 g): 1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 7.67 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.01 (m, 4H), 5.09 (s, 3H), 4.42 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
c. 3-(4-플루오로-페녹시)-2-{[메톡시 카르보닐메틸 -(톨루엔-4-술포닐)-아미노]- 메틸 }-벤조산 에틸 에스테르
무수 디메틸포름아미드 (22 mL) 내의 2-브로모메틸-3-(4-플루오로-페녹시)-벤조산 에틸 에스테르 (3.37　g, 9.57 mmol), (톨루엔-4-술포닐아미노)-아세트산 메틸 에스테르 (2.33 g, 9.57　mmol), 요오드화나트륨 (2.15 g, 14.36 mmol) 및 탄산 칼륨 (1.98 g, 14.36 mmol)의 혼합물을 물로 켄치하고 에틸 아세테이트로 추출하기 전에 실온에서 24 h 동안 교반하였다. 유기층을 물, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸아세테이트 및 헥산의 구배로 실리카겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일 (2.67 g)로서 표제 화합물을 얻었다: MS: (+) m/z 538.13 (M+Na+).
d. 8-(4- 플루오로 - 페녹시 )-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 메틸 에스테르
무수 메탄올 (8 mL) 내의 3-(4-플루오로-페녹시)-2-{[메톡시카르보닐메틸-(톨루엔-4-술포닐)-아미노]-메틸}-벤조산 에틸 에스테르 (2.66 g, 5.17 mmol)의 교반 용액에 메톡시드 나트륨 (30% wt, 2.8 mL) 및 메탄올 (2　mL)의 용액을 0℃에서 적하첨가하였다. 혼합물을 진공에서 농축하기 전에 0℃에서 10분 동안 그 다음 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 슬러리의 pH를 1 N HCl으로 pH = 10으로 조정하였다. 얻어진 침전물을 여과하여 수집하고, 물, 포화 탄산수소나트륨 및 물로 세정하고, 진공에서 건조하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (1.51　g): MS: (+) m/z 314.07 (M+1).
e. 1-브로모-8-(4-플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르
사염화탄소 (20 mL) 내의 8-(4-플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르 (1.21 g, 3.87 mmol), N-브로모숙신이미드 (723 mg, 4.06　mmol) 및 벤조일 퍼옥시드 (47 mg, 0.19 mmol)의 혼합물을, 실온으로 냉각하여 디클로로메탄과 물 사이를 분할하기 전에 4 h 동안 환류하였다. 유기층을 포화 수성 탄산나트륨, 브라인으로 세정하고 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 및 헥산의 구배로 실리카겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 희미한 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (843 mg): MS: (+) m/z 392.00, 393.93 (M+1, 79Br/ 81Br).
f. 1-시아노-8-(4-플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르
무수 디메틸포름아미드 (4 mL) 내의 1-브로모-8-(4-플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르 (400 mg, 1.02 mmol) 및 시안화구리(I) (183　mg, 2.04 mmol)의 혼합물을, 실온으로 냉각하여 물로 켄치하기 전에 10분 동안 환류하였다. 슬러리를 클로로포름/이소프로판올 (3:1,　70 mL) 및 물로 10분 동안 환류하고 여과하였다. 유기층을 물, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고, 진공에서 농축하고, 메탄올 및 디클로로메탄의 구배로 실리카겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (158 mg): MS: (+) m/z 339.07 (M+1).
g. {[1-시아노-8-(4-플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르보닐 ]-아미노}-아세트산
메탄올 (12.5 mL, 6.25　mmol) 내의 1-시아노-8-(4-플루오로-페녹시)-4-히드 록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르 (112 mg, 0.33 mmol), 글리신 (496 mg, 6.6　mmol), 및 0.5 M 메톡시드 나트륨 용액의 혼합물을 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하기 전에 39 h 동안 환류하였다. 물 (75 mL)을 첨가하고 황색 현탁물의 pH를 1 N HCl로 pH = 10으로 산성화하였다. 현탁물을 메틸렌 클로라이드 (2 x 50 mL)로 세정하였다. 잔존하는 수성층을 1　N　HCl로 pH = 3으로 산성화하였다. 얻어진 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하고, 진공에서 건조하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (109 mg): 1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 12.85 (bs, 1H), 9.57 (br s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.27 (m, 5H), 4.05 (d, J　= 5.8 Hz, 2H); MS: (+) m/z 382.00 (M+1).
실시예 11
[(1-시아노-4-히드록시-6-메톡시-이소퀴놀린-3- 카르보닐 )-아미노]-아세트산
a. 1-브로모-4-히드록시-6-메톡시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르
1,4-디히드록시-6-메톡시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르 (1.53 g, 5.26 mmol, US 2004/0254215 A1 또는 도식 2에 따라 제조됨), 포스포러스 옥시브로마이드 (6.04 g, 21.05 mmol), 및 아세토니트릴(40 mL)의 혼합물을, 20분 동안 실온으로 냉각하고 디클로로메탄과 탄산수소나트륨 수용액 사이를 분할하기 전에 16 h 동안 환류하였다. 혼합물을 여과하였다. 여과액의 유기층을 물 및 브라인으로 세정하고 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아 세테이트 및 디클로로메탄의 구배로 실리카겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (290 mg): 1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 11.84 (s, 1H), 8.14(d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.83 (dd, J= 8.0 Hz, 2.7 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.86 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz).
b. 1- 시아노 -4-히드록시-6- 메톡시 -이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸 에스테르
무수 디메틸포름아미드 (4 mL) 내의 1-브로모-4-히드록시-6-메톡시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르 (290 mg, 0.82 mmol) 및 시안화구리(I) (147 mg, 1.64　mmol)의 혼합물을, 실온으로 냉각하고 물로 켄치하기 전에 10분 동안 환류하였다. 얻어진 슬러리를 클로로포름/이소프로판올 (3:1, 40 mL) 및 물로 10분 동안 교반한 다음 여과하였다. 여과액의 유기층을, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하기 전에 분리하고, 물 및 브라인으로 세정하였다. 잔류물을 메탄올 및 디클로로메탄의 구배로 실리카겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (120 mg): MS: (+) m/z 301.01 (M+1).
c. [(1-시아노-4-히드록시-6-메톡시-이소퀴놀린-3- 카르보닐 )-아미노]-아세트산
메탄올 (13.2 mL, 6.6 mmol) 내의 1-시아노-4-히드록시-6-메톡시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르 (104 mg, 0.35 mmol), 글리신 (523 mg, 6.97 mmol), 및 0.5　M 메톡시드 나트륨 용액의 혼합물을, 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하기전에 3일 동안 환류하였다. 잔류물을 물 (30 mL)에 용해하고 용액을 메틸 tert-부틸 에테르 (2 x 25　mL)로 추출하였다. 잔존하는 수성층을 pH = 3로 1N HCl (10　mL)으로 산성화하였다. 얻어진 침전물을 여과하여 회수하고, 물로 세정하고 진공에서 건조하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (82　mg): 1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 9.53 (t, 1H), 8.10 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.57 (m, 2H), 4.02 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H); MS: (+) m/z 302.00 (M+1).
실시예 12
[(1-시아노-4-히드록시-6-페녹시-이소퀴놀린-3- 카르보닐 )-아미노]-아세트산
a. 1-시아노-4-히드록시-6-페녹시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르
실시예 3a와 유사하게 1-브로모-4-히드록시-6-페녹시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르 (US 2004/0254215 A1 또는 도식 2에 따라 제조됨, 1H NMR (CDCl3): d = 11.76 (s, 1 H), 8.22 (d, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.10 to 7.55 (m, 6 H), 4.46 (t, 2 H), 1.85 (m, 2 H), 1.48 (m, 2 H), 0.99 (t, 3 H)) 및 CuCN으로부터 합성함.; MS-(-)-ion: M-1 = 361.3.
b. [(1-시아노-4-히드록시-6-페녹시-이소퀴놀린-3- 카르보닐 )-아미노]-아 세트산
실시예 1b와 유사하게 1-시아노-4-히드록시-6-페녹시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르 및 글리신으로부터 표제 화합물을 얻었다.; MS-(-)-ion: M-1 = 362.1.
실시예 13
{[1-시아노-6-(4-플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르보닐 ]-아미노}-아세트산
a. 1-브로모-6-(4-플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르
6-(4-플루오로-페녹시)-1,4-디히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르 (7.43 g, 20 mmol, US 2004/0254215 A1 또는 도식에 따라 제조됨), POBr3 (17.38 g, 60 mmol), 및 무수 아세토니트릴(140 mL)의 혼합물을, 진공에서 농축하기 전에 60분 동안 환류하였다. 잔류물에 에틸 아세테이트 (400 mL), NaHCO3 (60 g), 및 그 다음 물을 교반하면서 적은 부분(400 mL)으로 첨가하였다. 실온에서 30　min 동안 교반한 후 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과액의 유기층을 분리하고 MgSO4 위에서 건조하였다. 그 다음 실리카겔을 첨가하고 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔이 채워진 쇼트 컬럼의 상부에 첨가하였다. 용제로서 CH2Cl2 을 사용하는 용리액은 회색을 띄는 백색 고체로서 표제 화합물 을 얻었다 (930 mg); 1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 11.76 (s, 1 H), 8.22 (d, J =9.4 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1 H), 7.10 to 7.13 (m, 4 H), 4.46 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 1.85 (m, 2 H), 1.45 (m, 2 H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
b. 1- 시아노 -6-(4- 플루오로 - 페녹시 )-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸 에스테르
실시예 3a와 유사하게 1-브로모-6-(4-플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르 및 CuCN으로부터 합성.; MS-(-)-ion: M-1 = 379.2.
c. {[1-시아노-6-(4-플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르보닐 ]-아미노}-아세트산
실시예 1b와 유사하게 1-시아노-6-(4-플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르 및 글리신으로부터 표제 화합물을 얻었다.; MS-(-)-ion: M-1 = 380.0.
실시예 14
{[1- 시아노 -4-히드록시-6-(4- 메톡시 - 페녹시 )-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
a. 1-브로모-4-히드록시-6-(4-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르
4-히드록시-6-(4-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르 (1.837 g, 5 mmol; 제조를 위해 실시예 28b 참조) 및 N-브로모숙신이미드 (1.079 g, 6 mmol)의 혼합물을 교반하면서 무수 MeCN에 첨가하였다. ca. 10 min 후 MeCN (3 mL)의 일부를 첨가하고 20 min 동안 계속해서 교반하였다. 그 다음 혼합물을 물 (100 mL)과 CCl4 (100 mL) 사이를 분할하였다. 유기상을 분리하고 MgSO4 위에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc으로부터 재결정화하여 백색 바늘상 으로서 표제 화합물을 얻었다(1.345 g); MS-(+)-ion: M+1, 79Br/ 81Br = 445.8 및 447.8.
b. 1- 시아노 -4-히드록시-6-(4- 메톡시 - 페녹시 )-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸 에스테르
실시예 3a와 유사하게 1-브로모-4-히드록시-6-(4-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르 및 CuCN으로부터 표제 화합물을 합성하였다.; MS-(+)-ion: M+1 = 392.9.
c. {[1- 시아노 -4-히드록시-6-(4- 메톡시 - 페녹시 )-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
실시예 1b와 유사하게 1-시아노-4-히드록시-6-(4-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르 및 글리신으로부터 표제 화합물을 합성하였다.; MS-(-)-ion: M-1 = 391.9.
실시예 15
[(1- 시아노 -4-히드록시-6- 페닐술파닐 -이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세 트산
a. 1- 시아노 -4-히드록시-6- 페닐술파닐 -이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸 에스테르
실시예 3a와 유사하게 1-브로모-4-히드록시-6-페닐술파닐-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르 (도식 2에 나타낸 바와 같이 제조됨, US 2004/0254215 A1에 따라) 및 CuCN으로부터 표제 화합물을 합성하였다.; MS-(+)-ion: M+1 = 378.9.
b. [(1- 시아노 -4-히드록시-6- 페닐술파닐 -이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
실시예 1b와 유사하게 1-시아노-4-히드록시-6-페닐술파닐-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르 및 글리신으로부터 표제 화합물을 합성하였다.; MS-(-)-ion: M-1 = 377.9.
실시예 16
[(1- 시아노 -4-히드록시-7- 페닐술파닐 -이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
a. 1-시아노-4-히드록시-7-페닐술파닐-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르
실시예 3a와 유사하게 1-브로모-4-히드록시-7-페닐술파닐-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르 (도식 2에 나타낸 바와 같이 제조됨, US 2004/0254215 A1에 따라) 및 CuCN으로부터 표제 화합물을 합성하였다; MS-(+)-ion: M+1 = 378.9.
b. [(1-시아노-4-히드록시-7-페닐술파닐-이소퀴놀린-3- 카르보닐 )-아미 노]-아세트산
실시예 1b와 유사하게 1-시아노-4-히드록시-7-페닐술파닐-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르 및 글리신으로부터 표제 화합물을 합성하였다; MS-(-)-ion: M-1 = 378.0.
실시예 17
{[1- 시아노 -6-(2,6- 디메틸 - 페녹시 )-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
a. 4-(2,6- 디메틸 - 페녹시 )-프탈로니트릴
4-니트로-프탈로니트릴 (1 eq), 2,6-디메틸페놀 (1.2 eq), K2CO3 (2 eq), 및 DMF (1 mL/mmol 4-니트로-프탈로니트릴)의 혼합물을 질소하에서 60℃에서 3 h 동안 교반하면서 가열하였다. 주위온도로 냉각한 후 혼합물을 물 (6 mL/mL DMF)에 교반하면서 부었다. 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 조합된 유기상을 MgSO4 위에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOH로부터 재결정화하여 황갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(수율: 87%).; 1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 7.70 (d, 1 H), 7.05 to 7.16 (m, 5 H), 2.08 (s, 6 H).
b. 4-(2,6-디메틸- 페녹시 )-프탈산
4-(2,6-디메틸-페녹시)-프탈로니트릴, 수성 KOH (45 wt% KOH; 0.5　mL/mmol), 및 MeOH (0.5　mL/mmol)의 혼합물을, 물 (5 mL/mmol)로 희석하고 농축 염산의 첨가에 의해 산성화하기 전에 4일 동안 교반하면서 환류하였다. 얻어진 혼합물을 EtOAc 으로 추출하였다. 유기상을 MgSO4 위에서 건조하고 진공에서 농축시켜서 황갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(수율: 99%); MS-(-)-ion: M-1 = 285.5.
c. [5-(2,6- 디메틸 -페녹시)-1,3-디옥소-1,3-디히드로- 이소인돌 -2- 일 ]-아세트산
4-(2,6-디메틸-페녹시)-프탈산 및 동일 몰량의 글리신을 막자사발에서 함께 완전히 분쇄하였다. 혼합물을 물의 형성이 중단될 때 까지(ca. 30 min) 진공에서 오일 배스에서 220 내지 240 ℃에서 가열하여 어두운 유리로서 표제 화합물을 얻었다. (수율: 99%); MS-(-)-ion: M-1 = 324.5.
d. [5-(2,6-디메틸- 페녹시 )-1,3- 디옥소 -1,3- 디히드로 - 이소인돌 -2-일]-아세트산 메틸 에스테르
MeOH (1 mL/mmol) 내의 [5-(2,6-디메틸-페녹시)-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-아세트산의 용액에 농축 황산(35 μL/mmol)을 첨가하고, 혼합물을 물 (6.5 mL/mmol)로 희석하고 EtOAc으로 2회 추출하기 전에 교반과 함께 16h 동안 환류하였다. 조합된 유기상을 포화 NaHCO3 용액으로 세정하고 MgSO4 위에서 건조하고, 진공에서 농축시켜서 황갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(수율: 96%); MS-(+)-ion: M+1 = 340.5.
e. 6-(2,6- 디메틸 -페녹시)-1,4- 디히드록시 -이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르
나트륨 (1 eq)을 n-부탄올 (1.6 mL/mmol)에 교반하면서 70℃에서 용해하였 다. 이어서, 뜨거운 n-부탄올 (2.3 mL/mmol) 내의 [5-(2,6-디메틸-페녹시)-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-아세트산 메틸 에스테르 (0.5 eq)의 용액을 교반하면서 일부로 첨가하기 전에 온도를 95℃로 상승시켰다. 혼합물을 진공에서 농축하기 전에 95℃에서 3 h 동안 교반을 계속하였다. 잔류물에 2 N 염산 (1.3 eq) 및 EtOAc (ca. 4-배 체적)을 첨가하고 혼합물을 45 min동안 격렬히 교반하였다. 이어서, 고체 성분을 EtOAc (ca. 20 mL/g)에 현탁하기 전에 흡입하고, 물로 세정하고 진공에서 건조하고 혼합물을 교반과 함께 2h 동안 환류하였다. 주위 온도로 냉각한 후 고체 성분을 흡입하고 EtOAc으로 세정하고 진공에서 건조하여 회색을 띄는 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(수율: 43%); MS-(+)-ion: M+1 = 382.5.
f. 1-브로모-6-(2,6- 디메틸 -페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르
6-(2,6-디메틸-페녹시)-1,4-디히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르 (4 mmol, 1.53 g), POBr3 (16 mmol, 4.63 g), MeCN (30 mL)의 혼합물을 진공에서 농축하기 전에 환류하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (100 mL)에 용해하였다. 용액에 NaHCO3 (20 g) 및 그 다음 물 (100 mL)을 교반하면서 적은 부분으로 첨가하였다. 유기상을 분리하고 MgSO4 위에서 건조하기 전에 혼합물을 주위온도에서 1 h 동안 교반하였다. 용리액으로서 CH2Cl2을 사용하는 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의한 잔류물의 농축 및 정제는 황색을 띄는 오일로서 표제 화합물을 제공하였 다(640 mg); MS-(+)-ion: M+1, 79Br/ 81Br = 443.9 및 445.9.
g. 1-시아노-6-(2,6- 디메틸 -페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르
실시예 3a와 유사하게 1-브로모-6-(2,6-디메틸-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르 및 CuCN으로부터 표제 화합물을 합성하였다; MS-(+)-ion: M+1 = 390.9.
h. {[1- 시아노 -6-(2,6-디메틸- 페녹시 )-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
실시예 1b와 유사하게 1-시아노-6-(2,6-디메틸-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르 및 글리신으로부터 표제 화합물을 합성하였다; MS-(-)-ion: M-1 = 390.0.
실시예 18
[(1-시아노-4-히드록시-5-페녹시-이소퀴놀린-3- 카르보닐 )-아미노]-아세트산
a. 2- 메틸 -6- 페녹시 -벤조산
2-클로로-6-메틸-벤조산 (30 mmol, 5.22 g) 및 페놀 (40 mmol, 3.8 g)을 MeOH (ca. 66 mmol, 12 mL) 내의 NaOMe (30 wt%)의 용액에 용해하였다. 용액에 이것을 진공에서 농축하기 전에 구리동 (3 mmol, 193 mg)을 첨가하였다. 그 다음, 1,2-디클로로벤젠 (24 mL)을 첨가하고 혼합물을 질소하에서 2 h 동안 교반과 함께환류하였다. 주위 온도로 냉각한 후 물 (200 mL) 및 Et2O (150 mL)을 첨가하고 유기 상을 분리하여 폐기하기 전에 혼합물을 30 min 동안 격렬히 교반하였다. 5 N 염산을 첨가하여 산성화하기 전에 수성상을 Et2O (150 mL)으로 세정하였다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트 (1x100 mL)로 추출하였다. 유기상을 MgSO4 위에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 헥산/톨루엔으로 재결정화하여 황갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(4.55 g); MS-(-)-ion: M-1 = 226.8.
b. 2-메틸-6-페녹시-벤조산 메틸 에스테르
2-메틸-6-페녹시-벤조산 (19.9 mmol, 4.54 g), 메탄올 (20 mL), 및 농축 환산 (1.5 mL)의 혼합물을 진공에서 농축하기 전에 18 h 동안 교반과 함께 환류하였다. 잔류물에 물 (50 mL) 및 혼합물을 첨가하고 혼합물을 교반하면서 적은 부분의 NaHCO3을 첨가하여 중화하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트 (1x50 mL)로 추출하였다. 유기상을 MgSO4 위에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 용리액으로서 헥산:에틸 아세테이트 = 7:3를 사용하는 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의한 잔류물의 정제는 황색 오일로서 표제 화합물을 제공하였다(2.16 g); MS-(+)-ion: M+1 = 242.8.
c. 2-{[ 메톡시카르보닐메틸 -(톨루엔-4- 술포닐 )-아미노]- 메틸 }-6- 페녹시 -벤조산 메틸 에스테르
2-메틸-6-페녹시-벤조산 메틸 에스테르 (8.9 mmol, 2.15 g), N-브로모숙신이미드 (9.1 mmol, 1.64 g), 벤조일 퍼옥시드 (0.44 mmol, 110 mg), 및 CCl4 (35 mL) 의 혼합물을 교반과 함께 6 h 동안 환류하였다. 주위온도로 냉각한 후 혼합물을 여과하고 여과액을 진공에서 농축하여 황색 오일(3.01 g)을 얻었다. 오일 (3.00 g)을 건조 DMF (8 mL)에 용해하였다. NaI (2.42 g), K2CO3 (2.21 g), 및 (톨루엔-4-술포닐아미노)-아세트산 메틸 에스테르 (2.04 g)를 첨가하고 물을 교반하면서 첨가하기 전에 주위 온도에서 18h 동안 교반하였다. 그 다음 수성상을 형성된 오일 침전물로부터 디캔트하였다. 오일을 에틸 아세테이트 (70 mL)에 첨가하고 MgSO4 위에서 건조하고 진공에서 농축하기 전에 용액을 농축 NaHCO3 수용액으로 세정하여 어두운 오일로서 표제 화합물을 얻었다(3.87 g). 조 생성물은 더 이상의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.; MS-(+)-ion: M+23 = 506.0.
d. 4-히드록시-5-페녹시-이소퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르
메탄올 (24 mL) 내의 조 2-{[메톡시카르보닐메틸-(톨루엔-4-술포닐)-아미노]-메틸}-6-페녹시-벤조산 메틸 에스테르 (3.87 g)의 용액에 교반하면서 메탄올 (4 mL) 내의 NaOMe (30 wt%)의 용액을 첨가하였다. 주위 온도에서 3일 동안 교반한 후 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물에 1 N 염산 (20 mL)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트 (1x100 mL)로 추출하였다. 그 다음 유기상을 농축된 수성 NaHCO3 용액 (3x100 mL)으로 세정하고, MgSO4 위에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 재결정화하여 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(630 mg); MS-(+)-ion: M+1 = 295.8.
e. 1-브로모-4-히드록시-5-페녹시-이소퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테 르
4-히드록시-5-페녹시-이소퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르 (1.55 mmol, 458 mg), N-브로모숙신이미드 (1.7 mmol, 306 mg), 벤조일 퍼옥시드 (0.08 mmol, 19 mg), 및 CCl4 (10 mL)의 혼합물을 교반과 함께 2 h 동안 환류하였다. 주위온도로 냉각한 후 혼합물을 여과하고 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 용리액으로서 헥산:에틸 아세테이트 = 9 : 1를 사용하는 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 회색을 띄는 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.(225 mg); MS-(+)-ion: M+1, 79Br/ 81Br = 373.9 및 375.8.
f. 1- 시아노 -4-히드록시-5- 페녹시 -이소퀴놀린-3- 카르복실산 메틸 에스테르
실시예 3a와 유사하게 1-브로모-4-히드록시-5-페녹시-이소퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르 및 CuCN으로부터 표제 화합물을 합성하였다; MS-(+)-ion: M+1 = 320.8.
g. [(1-시아노-4-히드록시-5-페녹시-이소퀴놀린-3- 카르보닐 )-아미노]-아세트산
실시예 1b와 유사하게 1-시아노-4-히드록시-5-페녹시-이소퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르 및 글리신으로부터 표제 화합물을 합성하였다; MS-(+)-ion: M+1 = 363.9.
실시예 19
{[1- 시아노 -4-히드록시-8-(4- 메톡시 - 페녹시 )-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
a. 3-요오드-2- 메틸 -벤조산 메틸 에스테르
3-요오드-2-메틸-벤조산 (90 mmol, 23.6 g), 메탄올 (250 mL), 및 농축 황산(13 mL)의 혼합물을 진공에서 농축하기 전에 40 h 동안 교반과 함께 환류하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고 교반하면서 적은 부분의 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여 혼합물을 중화하였다. 유기상을 MgSO4 위에서 건조하고 진공에서 농축시켜서 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(24.3 g); 1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ= 7.96 (d, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 6.91 (t, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 2.66 (s, 3 H).
b. 3-요오드-2-{[메톡시 카르보닐메틸 -(톨루엔-4-술포닐)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스테르
3-요오드-2-메틸-벤조산 메틸 에스테르 (75 mmol, 20.7 g), N-브로모숙신이미드 (76.6 mmol, 13.8 g), 벤조일 퍼옥시드 (890 mg), 및 CCl4 (300 mL)의 혼합물을 교반과 함께 15 h 동안 환류하였다. 주위온도로 냉각한 후 혼합물을 여과하고 여과액을 진공에서 농축하여 황갈색 오일로서 표제 화합물을 얻었다. 오일 (26.3 g)을 건조 DMF (75 mL)에 용해하였다. NaI (22.4 g), K2CO3 (20.5 g), 및 (톨루엔-4-술포닐아미노)-아세트산 메틸 에스테르 (19 g)을 첨가하고 혼합물에 물 (900 mL)을 붓기 전에 주위 온도에서 24 h 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2x250 mL)로 추출하였다. MgSO4 위에서 건조하고 진공에서 농축시키기 전에 조합 유기상을 물 (300 mL) 및 물 (2x300 mL) 내의 메타-중아황산염 나트륨의 용액 (20 g)으로 세정하여 어두운 검으로서 표제 화합물을 얻었다(38.1 g). 조 생성물을 더 이상의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다; MS-(+)-ion: M+23 = 539.9.
c. 4-히드록시-8-요오드-이소퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르
메탄올 (220 mL) 내의 조 3-요오드-2-{[메톡시카르보닐메틸-(톨루엔-4-술포닐)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스테르 (37.8 g)의 용액에 교반하면서 메탄올 (40 mL) 내의 NaOMe (30 wt%)의 용액을 첨가하였다. 주위 온도에서 18 h 동안 교반한 후 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물에 1 N 염산 (200 mL)을 첨가하고 혼합물을 뜨거운 에틸 아세테이트 (1x300 mL)로 추출하였다. 그 다음 유기상을 농축 NaHCO3 수용액(3x200 mL)으로 세정하고, MgSO4 위에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 황갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (10.1 g); MS-(+)-ion: M+1 = 329.8.
d. 4-히드록시-8-(4- 메톡시 - 페녹시 )-이소퀴놀린-3- 카르복실산 메틸 에스테르
4-히드록시-8-요오드-이소퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르 (7 mmol, 2.3 g), 4-메톡시-페놀 (35 mmol, 4.39 g), Cs2CO3 (35 mmol, 11.42 g), 2,2,6,6-테트라메틸-헵탄-3,5-디온 (2.8 mmol, 0.59 mL), CuCl (7 mmol, 0.70 g), 및 무수 DMF (42 mL)의 혼합물을 에틸 아세테이트 (700 mL)에 붓기 전에 질소하에서 교반과 함 께 15 min 동안 환류하였다. 물 (700 mL) 및 5 N 염산 (5 mL)을 첨가하고 혼합물을 15 min 동안 교반하였다. 그 다음 MgSO4 위에서 건조하고 진공에서 농축하기 전에 유기상을 분리하고 물 (2x700 mL)로 세정하였다. 용리액으로서 헥산 : EtOAc = 75 : 25을 사용하는 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의한 잔류물의 정제는 황갈색 고체 (234 mg)로서 표제 화합물을 제공하였다; MS-(+)-ion: M+1 = 326.4.
e. 1-브로모-4-히드록시-8-(4-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르
4-히드록시-8-(4-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르 (1.17 mmol, 381 mg), N-브로모숙신이미드 (1.3 mmol, 234 mg), 벤조일 퍼옥시드 (0.06 mmol, 15 mg), 및 CCl4 (8 mL)의 혼합물을 교반과 함께 2.5 h 동안 환류하였다. 주위 온도로 냉각한 후 실리카겔을 첨가하고 혼합물을 진공에서 농축하였다.잔류물을 실리카겔로 채워진 크로마토그래피의 상부에 첨가하였다. CH2Cl2가 있는 용리액은 황갈색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다(403 mg); MS-(+)-ion: M+1, 79Br/ 81Br = 404.3 및 406.3.
f. 1- 시아노 -4-히드록시-8-(4- 메톡시 - 페녹시 )-이소퀴놀린-3- 카르복실산 메틸 에스테르
실시예 3a와 유사하게 1-브로모-4-히드록시-8-(4-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르 및 CuCN으로부터 표제 화합물을 합성하였다; MS-(+)- ion: M+1 = 351.4.
g. {[1- 시아노 -4-히드록시-8-(4- 메톡시 - 페녹시 )-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
실시예 1b와 유사하게 1-시아노-4-히드록시-8-(4-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르 및 글리신으로부터 표제 화합물을 합성하였다; MS(-)-ion: M-1 = 392.4.
실시예 20
{[1- 시아노 -4-히드록시-8-(3- 메톡시 - 페녹시 )-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
a. 4-히드록시-8-(3- 메톡시 - 페녹시 )-이소퀴놀린-3- 카르복실산 메틸 에스테르
실시예 19d와 유사하게 4-히드록시-8-요오드-이소퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르 및 3-메톡시-페놀로부터 표제 화합물을 합성하였다; MS-(+)-ion: M+1 = 326.4.
b. 1-브로모-4-히드록시-8-(3-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르
4-히드록시-8-(3-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르 (1.75 mmol, 569 mg), N-브로모숙신이미드 (2 mmol, 360 mg), 벤조일 퍼옥시드 (0.09 mmol, 22 mg), 및 CCl4 (12 mL)의 혼합물을 4 h 동안 교반하면서 환류하였다. 주위온도로 냉각한 후 혼합물을 여과하고, 여과액에 실리카겔을 첨가하고 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔로 채워진 크로마토그래피의 상부에 첨가하였다. CH2Cl2이 있는 용리액이 황색 고체를 제공하였다 (435 mg). 이 고체 (283 mg), CuCN (127 mg), 및 무수 DMF (2.8 mL)의 혼합물을 질소하에서 15 min 동안 교반하면서 환류하였다. 주위온도로 냉각한 후 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하였다. 얻어진 혼합물을 15 min 동안 교반한 다음 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 0.1N 염산 (1x300 mL) 및 물 (2x300 mL)로 세정하고, MgSO4 위에서 건조하였다. 이어서, 혼합물을 진공에서 농축하여 황갈색 고체를 얻었다 (178 mg). 이 고체 (175 mg), 아세트산나트륨 (49 mg), Pd/C (10 wt% Pd, 50 wt% 물; 100 mg), 메탄올 (10 mL), 및 에틸 아세테이트 (20 mL)의 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하기 전에 수소 분위기 (주위 압력) 하에서 18 h 동안 교반하였다. 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔류물에 포화 NaHCO3 수용액(20 mL)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트 (1x40 mL)로 추출하였다. 유기상을 MgSO4 위에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 용리액으로서 CH2Cl2 : 에틸 아세테이트 = 98 : 2 을 사용하는 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의한 잔류물의 정제는 회색을 띄는 백색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다 (101 mg); MS-(-)-ion: M-1 = 349.4.
c. {[1- 시아노 -4-히드록시-8-(3- 메톡시 - 페녹시 )-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
실시예 1b와 유사하게 1-시아노-4-히드록시-8-(3-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르 및 글리신으로부터 표제 화합물을 합성하였다; MS-(-)-ion: M-1 = 392.4.
실시예 21
{[1- 시아노 -4-히드록시-8-(2- 메톡시 - 페녹시 )-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
a. 4-히드록시-8-(2-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르
실시예 19d와 유사하게 4-히드록시-8-요오드-이소퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르 및 2-메톡시-페놀로부터 표제 화합물을 합성하였다; MS-(+)-ion: M+1 = 326.4.
b. 1- 브로모 -4-히드록시-8-(2- 메톡시 - 페녹시 )-이소퀴놀린-3- 카르복실산 메틸 에스테르
실시예 19e와 유사하게 4-히드록시-8-(2-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르 및 N-브로모숙신이미드로부터 표제 화합물을 합성하였다; MS-(+)-ion: M+1, 79Br/ 81Br = 404.3 및 406.3.
c. 1- 시아노 -4-히드록시-8-(2- 메톡시 - 페녹시 )-이소퀴놀린-3- 카르복실산 메틸 에스테르
실시예 3a와 유사하게 1-브로모-4-히드록시-8-(2-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르 및 CuCN으로부터 표제 화합물을 합성하였다; MS-(+)-ion: M+1 = 351.4.
d. {[1-시아노-4-히드록시-8-(2-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
실시예 1b와 유사하게 1-시아노-4-히드록시-8-(2-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르 및 글리신으로부터 표제 화합물을 합성하였다; MS- (-)-ion: M-1 = 392.5.
실시예 22
[(7-벤질-1- 시아노 -4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
a. 5-벤질-3H-이소벤조푸란-1-온
5-브로모-3H-이소벤조푸란-1-온 (14 mmol, 3.04 g), 벤질아연 브로마이드 용액 (0.5 M in THF, 28 mmol, 56 mL), CH2Cl2와의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(II) 1:1 착체 (0.07 mmol, 57 mg), 및 무수 1.4-디옥산 (70 mL)의 혼합물을 질소하에서 40 h 동안 교반하면서 환류하였다. 주위 온도로 냉각한 후 실리카겔을 첨가하고 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔로 채워진 크로마토그래피의 상부에 첨가하였다. 헥산 : 에틸 아세테이트 = 9 : 1가 있는 용리액은 황색 고체를 제공하였다. 또한 에틸 아세테이트/헥산으로부터의 재결정화에 의한 정제는 백색 바늘상으로서 표제 화합물을 제공하였다 (1.37 g); 1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 7.83 (d, 1 H), 7.16 to 7.39 (m, 7 H), 5.26 (s, 2 H), 4.11 (s, 2 H).
b. 4-벤질-2-{[메톡시 카르보닐메틸 -(톨루엔-4-술포닐)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스테르
5-벤질-3H-이소벤조푸란-1-온 (6 mmol, 1.35 g), 붕산 (0.18 mmol, 11 mg), 트리페닐포스핀 옥사이드 (0.18 mmol, 51 mg), 및 티오닐 클로라이드 (7.8 mmol, 0.59 mL)의 혼합물을 오일 배스(배스 온도 130 내지 140 ℃)에서 18 h 동안 교반하 면서 환류하였다. 이어서, 메탄올 (6 mL)을 첨가하고 혼합물을 진공에서 농축하기 전에 15 min 동안 교반하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (40 mL)에 용해하였다. 용액을 포화 NaHCO3 수용액 (2x20 mL)으로 세정하고, MgSO4 위에서 세정하고 진공에서 농축하여 황색 오일을 얻었다 (1.51 g). 오일 (906 mg)을 무수 DMF (5 mL)에 용해하였다. NaI (1.0 g), K2CO3 (912 mg), 및 (톨루엔-4-술포닐아미노)-아세트산 메틸 에스테르 (803 mg)를 첨가하고 혼합물을 물 (50 mL)에 붓기 전에 주위온도에서 15 h 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (1x50 mL)로 추출하기 전에 소량의 나트륨 메타-중아황산염을 첨가함으로써 미량의 요오드화물을 제거하였다. 유기상을 물 (1x50 mL)로 세정하고, MgSO4 위에서 건조하고 진공에서 농축시켜서 다음 단계에서 더 이상의 정제 없이 사용하는 어두운 검으로서 조 표제 화합물을 얻었다 (1.58 g); MS-(+)-ion: M+1 = 481.8.
c. 7-벤질-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르
메탄올 (1.75 mL) 내의 조 4-벤질-2-{[메톡시카르보닐메틸-(톨루엔-4-술포닐)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스테르 (1.54 g)의 용액에 메탄올 (1.75 mL) 내의 MaOMe (30 wt%)의 용액을 교반하면서 첨가하였다. 주위온도에서 5 h 동안 교반한 후 혼합물을 진공에서 농축하고 물 (20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2x25 mL)로 추출하기 전에 6N 염산을 첨가하여 혼합물의 pH를 7 내지 8로 조정하였다. 그 다음 조합 유기상을 MgSO4 위에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 용리액으로서 헥산 : 에틸 아세테이트 = 7 : 3을 사용하는 실리카겔 상 의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 회색을 띄는 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (451 mg); MS-(+)-ion: M+1 = 294.0.
d. 7-벤질-1-브로모-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르
7-벤질-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르 (1 mmol, 293 mg), N-브로모숙신이미드 (1.2 mmol, 214 mg) 및 무수 MeCN (10 mL)의 혼합물을, 실리카겔을 첨가하고 혼합물을 진공에서 농축하기 전에 주위 온도에서 4일 동안 교반하였다. 잔류물을 실리카겔로 채워진 크로마토그래피의 상부에 첨가하였다. 헥산 : 에틸 아세테이트 = 75 : 25이 있는 용리액은 회색을 띄는 백색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다 (48 mg); MS-(+)-ion: M+1, 79Br/ 81Br = 372.4 및 374.4.
e. 7-벤질-1-시아노-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르
실시예 3a와 유사하게 7-벤질-1-브로모-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르 및 CuCN으로부터 표제 화합물을 합성하였다 ; MS-(-)-ion: M-1 = 317.4.
f. [(7-벤질-1-시아노-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르보닐 )-아미노]-아세트산
실시예 1b와 유사하게 7-벤질-1-시아노-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르 및 글리신으로부터 표제 화합물을 합성하였다; MS-(-)-ion: M-1 = 360.5.
실시예 23
{[1- 시아노 -5-(4- 플루오로 - 페녹시 )-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
a. 2-(4- 플루오로 - 페녹시 )-6- 메틸 -벤조산
실시예 18a와 유사하게 2-클로로-6-메틸-벤조산 및 4-플루오로페놀로부터 표제 화합물을 합성하였다; MS-(-)-ion: M-1 = 245.5.
b. 2-(4-플루오로-페녹시)-6-메틸-벤조산 메틸 에스테르
2-(4-플루오로-페녹시)-6-메틸-벤조산 (21.6 mmol, 5.32 g), 디메틸술페이트 (43.2 mmol, 4.2 mL), K2CO3 (43.2 mmol, 6 g), 및 디에틸 케톤 (80 mL)의 혼합물을 진공에서 농축하기 전에 교반하면서 18 h 동안 교반하였다. 잔류물에 물 (50 mL)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트 (1x100 mL)로 추출하였다. 유기상을 MgSO4 위에서 건조하고 진공에서 농축시켜서 황갈색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (5.5 g); 1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 7.20 (t, 1 H), 6.92 to 7.04 (m, 5 H), 6.66 (d, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H).
c. 2-(4-플루오로-페녹시)-6-{[메톡시 카르보닐메틸 -(톨루엔-4-술포닐)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스테르
실시예 18c와 유사하게 2-(4-플루오로-페녹시)-6-메틸-벤조산 메틸 에스테르, N-브로모숙신이미드, 및 (톨루엔-4-술포닐아미노)-아세트산 메틸 에스테르로부터 조 표제 화합물을 합성하고 다음 단계에서 더 이상의 정제 없이 사용하였다; MS-(+)-ion: M+23 = 524.4.
d. 5-(4-플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르
실시예 18d와 유사하게 조 2-(4-플루오로-페녹시)-6-{[메톡시카르보닐메틸-(톨루엔-4-술포닐)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 합성하였다; MS-(+)-ion: M+1 = 314.4.
e. 1-브로모-5-(4-플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르
실시예 18e와 유사하게 5-(4-플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르 및 N-브로모숙신이미드로부터 표제 화합물을 합성하였다; MS-(+)-ion: M+1, 79Br/ 81Br = 392.4 및 394.3.
f. 1-시아노-5-(4-플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르
실시예 3a와 유사하게 1-브로모-5-(4-플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르 및 CuCN로부터 표제 화합물을 합성하였다; MS-(-)-ion: M-1 = 337.4.
g. {[1-시아노-5-(4-플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르보닐 ]-아미노}-아세트산
실시예 1b와 유사하게 1-시아노-5-(4-플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀 린-3-카르복실산 메틸 에스테르 및 글리신으로부터 표제 화합물을 합성하였다; MS-(-)-ion: M-1 = 380.4.
실시예 24
{[1-시아노-7-(2,6- 디메틸 -페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르보닐 ]-아미노}-아세트산
a. 1-시아노-7-(2,6- 디메틸 -페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르
실시예 3a와 유사하게 1-브로모-7-(2,6-디메틸-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르 (합성을 위해, US 2004/0254215 A1 참조) 및 CuCN으로부터 합성; MS-(-)-ion: M-1 = 389.5.
b. {[1-시아노-7-(2,6-디메틸-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
실시예 1b와 유사하게 1-시아노-7-(2,6-디메틸-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르 및 글리신으로부터 표제 화합물을 얻었다; MS-(-)-ion: M-1 = 390.5.
실시예 25
{[1-시아노-6-(2-에틸-6-메틸-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르보닐 ]-아미노}-아세트산
a. 4-(2-에틸-6-메틸-페녹시)-프탈로니트릴
실시예 17a와 유사하게 4-니트로-프탈로니트릴 및 2-에틸-6-메틸-페놀로부터 표제 화합물을 얻었다; MS-(+)-ion: M+1 = 263.5.
b. 4-(2-에틸-6-메틸-페녹시)-프탈산
실시예 17b와 유사하게 4-(2-에틸-6-메틸-페녹시)-프탈로니트릴로부터 표제 화합물을 얻었다; MS-(-)-ion: M-1 = 299.4.
c. [5-(2-에틸-6- 메틸 - 페녹시 )-1,3- 디옥소 -1,3- 디히드로 - 이소인돌 -2-일]-아세트산
실시예 17c와 유사하게 4-(2-에틸-6-메틸-페녹시)-프탈산 및 글리신으로부터 표제 화합물을 얻었다; MS-(-)-ion: M-1 = 338.4.
d. [5-(2-에틸-6- 메틸 - 페녹시 )-1,3-디옥소-1,3-디히드로- 이소인돌 -2- 일 ]-아세트산 메틸 에스테르
실시예 17d와 유사하게 [5-(2-에틸-6-메틸-페녹시)-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-아세트산 및 메탄올로부터 표제 화합물을 얻었다; MS-(+)-ion: M+1 = 354.4.
e. 6-(2-에틸-6-메틸-페녹시)-1,4- 디히드록시 -이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르
무수 n-부탄올 (150 mL) 내의 [5-(2-에틸-6-메틸-페녹시)-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-아세트산 메틸 에스테르 (22 mmol, 7.77 g)의 용액에 n-부탄올 (45 mmol, 45 mL) 내의 1 N 나트륨 용액을 95　℃에서 교반하면서 한 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 진공에서 농축하기 전에 95℃에서 3 h 동안 교반을 계속하였다. 잔류물에 2 N 염산 (60 mmol, 30 mL) 및 EtOAc (150 mL)을 첨가하고 혼합 물을 45 min 동안 격렬히 교반하였다. 이어서, 고체 성분을 흡입하고 물로 세정하고 진공에서 건조하여 황갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(623mg); MS-(+)-ion: M+1 = 396.5.
f. 1- 브로모 -6-(2-에틸-6- 메틸 - 페녹시 )-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸 에스테르
6-(2-에틸-6-메틸-페녹시)-1,4-디히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르 (2.83 mmol, 1.12 g), POBr3 (11 mmol, 3.19 g), MeCN (20 mL)의 혼합물을 진공에서 농축하기 전에 1 h 동안 교반하였다. 잔류물을 CHCl3 (50 mL)에 용해하였다. 이어서 물 (10 mL) 및 적은 부분의 NaHCO3 (6 g)를 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하기 전에 주위 온도에서 30 min 동안 교반하였다. 여과액을 MgSO4 위에서 건조하였다. 농축 및 용리액으로서 CH2Cl2를 사용하는 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의한 잔류물의 정제는 황갈색 오일로서 표제 화합물을 제공하였다(450 mg); MS-(+)-ion: M+1, 79Br/ 81Br = 458.4 및 460.6.
g. 1-시아노-6-(2-에틸-6-메틸-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르
실시예 3a와 유사하게 1-브로모-6-(2-에틸-6-메틸-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르 및 CuCN로부터 표제 화합물을 합성하였다; MS- (-)-ion: M-1 = 403.5.
h. {[1-시아노-6-(2-에틸-6-메틸-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
실시예 1b와 유사하게 1-시아노-6-(2-에틸-6-메틸-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르 및 글리신으로부터 표제 화합물을 얻었다; MS-(-)-ion: M-1 = 404.4.
실시예 26
{[1- 시아노 -4-히드록시-6-(2,4,6-트리메틸- 페녹시 )-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
a. 4-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-프탈로니트릴
실시예 17a와 유사하게 4-니트로-프탈로니트릴 및 2,4,6-트리메틸페놀로부터 표제 화합물을 얻었다; MS-(-)-ion: M-1 = 261.5.
b. 4-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-프탈산
실시예 17b와 유사하게 4-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-프탈로니트릴로부터 표제 화합물을 얻었다; MS-(-)-ion: M-1 = 299.4.
c. [1,3-디옥소-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-1,3-디히드로- 이소인돌 -2- 일 ]-아세트산
실시예 17c와 유사하게 4-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-프탈산 및 글리신으로부터 표제 화합물을 얻었다; MS-(-)-ion: M-1 = 338.4.
d. [1,3-디옥소-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-1,3-디히드로- 이소인돌 -2- 일 ]-아세트산 메틸 에스테르
실시예 17d와 유사하게 [1,3-디옥소-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-아세트산 및 메탄올로부터 표제 화합물을 얻었다; MS-(+)-ion: M+1 = 354.4.
e. 1,4- 디히드록시 -6-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르
실시예 25e와 유사하게 [1,3-디옥소-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-아세트산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 얻었다; MS-(+)-ion: M+1 = 396.4.
f. 1-브로모-4-히드록시-6-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르
실시예 25f와 유사하게 1,4-디히드록시-6-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르 및 POBr3 로부터 표제 화합물을 얻었다; MS-(+)-ion: M+1, 79Br/ 81Br = 458.4 및 460.4.
g. 1-시아노-4-히드록시-6-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르
실시예 3a와 유사하게 1-브로모-4-히드록시-6-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르 및 CuCN로부터 표제 화합물을 얻었다; MS-(-)- ion: M-1 = 403.4.
h. {[1-시아노-4-히드록시-6-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
실시예 1b와 유사하게 1-시아노-4-히드록시-6-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르 및 글리신으로부터 표제 화합물을 얻었다; MS-(-)-ion: M-1 = 404.4.
실시예 27
{[6-(4- 클로로 -2,6- 디메틸 -페녹시)-1-시아노-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르보닐 ]-아미노}-아세트산
a. 4-(4- 클로로 -2,6- 디메틸 -페녹시)-프탈로니트릴
실시예 17a와 유사하게 4-니트로-프탈로니트릴 및 4-클로로-2,6-디메틸-페놀로부터 표제 화합물을 얻었다; MS-(+)-ion: M+1 = 283.4.
b. 4-(4- 클로로 -2,6- 디메틸 -페녹시)-프탈산
실시예 17b와 유사하게 4-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-프탈로니트릴로부터 표제 화합물을 얻었다; MS-(-)-ion: M-1 = 319.4.
c. [5-(4- 클로로 -2,6-디메틸- 페녹시 )-1,3- 디옥소 -1,3- 디히드로 - 이소인돌 -2-일]-아세트산
실시예 17c와 유사하게 4-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-프탈산 및 글리신로부터 표제 화합물을 얻었다; MS-(-)-ion: M-1 = 358.4.
d. [5-(4- 클로로 -2,6-디메틸- 페녹시 )-1,3- 디옥소 -1,3- 디히드로 - 이소인돌 - 2-일]-아세트산 메틸 에스테르
실시예 17d와 유사하게 [5-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-아세트산 및 메탄올로부터 표제 화합물을 얻었다; MS-(-)-ion: M-1 = 372.4.
e. 6-(4- 클로로 -2,6- 디메틸 -페녹시)-1,4- 디히드록시 -이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르
실시예 25e와 유사하게 [5-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-아세트산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 얻었다; MS-(+)-ion: M+1 = 416.4.
f. 1-브로모-6-(4- 클로로 -2,6- 디메틸 -페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르
실시예 25f와 유사하게 6-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-1,4-디히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르 및 POBr3로부터 표제 화합물을 얻었다; MS-(+)-ion: M+1, 79Br/ 81Br = 478.3 및 480.3.
g. 6-(4- 클로로 -2,6- 디메틸 -페녹시)-1-시아노-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르
실시예 3a와 유사하게 1-브로모-6-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르 및 CuCN로부터 표제 화합물을 얻었다; MS-(-)-ion: M-1 = 423.4.
h. {[6-(4- 클로로 -2,6- 디메틸 -페녹시)-1-시아노-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르보닐 ]-아미노}-아세트산
실시예 1b와 유사하게 6-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-1-시아노-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르 및 글리신으로부터 표제 화합물을 얻었다; MS-(-)-ion: M-1 = 424.3.
실시예 28
{[1- 시아노 -4-히드록시-7-(4- 메톡시 - 페녹시 )-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 6- 및 7-(4- 메톡시 - 페녹시 )-1- 클로로 -4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸 에스테르
POCl3 (1.2 g, 7.8 mmol)을 무수 톨루엔 (40 mL) 내의 6- 및 7-(4-메톡시-페녹시)-1,4-디히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르 (미국특허출원 2004/0254215호 공보 참조) (3.0 g, 7.8 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 130℃에서 15 min 동안 마이크로파 처리하였다(램프 시간 20 min). 반응 혼합물을 농축하고 포화 NaHCO3 용액 (150 mL)으로 주의하여 켄치하였다. 실온에서 10 min 동안 교반한 후, EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하였다. 조합 유기층을 물 및 브라인으로 세정하고, MgSO4 위에서 건조하고 여과하고 농축하여 표제 화합물의 혼합물을 얻었다 (2.4 g). MS-(+)-ion: M+1 = 402.25.
b) 7-(4- 메톡시 - 페녹시 )-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸 에스테르
EtOAc (160 mL) 내의 6- 및 7-(4-메톡시-페녹시)-1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르 혼합물 (10 g, 24.9 mmol)의 용액에 10% Pd/C (50% wet) (3.7 g) 및 그 다음 암모늄 포르메이트 (15.7 g, 249 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 4 h 동안 환류하였다. 냉각 후, EtOAc (100 mL)로 추출하고 여과하였다. 여과액을 농축하고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 내의 20% - 80% 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다 (3.2 g); MS-(+)-ion: M+1 = 368.16. 또한, 6-(4-메톡시-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르를 분리하였다 (5.04 g). MS-(+)-ion: M+1 = 368.17.
c) 1- 브로모 -4-히드록시-7-(4- 메톡시 - 페녹시 )-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸 에스테르
아이스 배스로 냉각된 7-(4-메톡시-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르 (305 mg, 0.83 mmol) 및 N-브로모숙신이미드 (162 mg, 0.91 mmol)의 고체 혼합물에 아세토니트릴(6 mL)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 1.5 h 동안 교반하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 내의 10% - 40% 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다 (217 mg). 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 11.88 (s, 1 H), 8.32 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 9.4 Hz, 2 H), 6.95 (d, J = 9.8 Hz, 2 H), 4.46 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 1.85 (m, 2 H), 1.47 (m, 2 H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
d) 1- 시아노 -4-히드록시-7-(4- 메톡시 - 페녹시 )-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸 에스테르
1-브로모-4-히드록시-7-(4-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르 (190 mg, 0.43 mmol), 시안화구리(I) (76.3 mg, 0.85 mmol) 및 N-메틸-피롤리딘 (3 mL)의 혼합물을 130℃에서 1 h 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이를 분할하였다. 유기층을 브라인으로 세정하고, 황산마그네슘 위에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 내의 2% - 25% 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다 (129 mg). MS-(+)-ion: M+1 = 392.80.
e) {[1- 시아노 -4-히드록시-7-(4- 메톡시 - 페녹시 )-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
메톡시드 나트륨 (메탄올 내의 0.5 M; 5.7 mL) 용액 내의 1-시아노-4-히드록시-7-(4-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르 (110 mg, 0.28 mmol) 및 글리신 (275 mg, 2.82 mmol)의 혼합물을 밤새 환류하였다. 반응 혼합물을 농축하고 물 (50 mL)에 용해하였다. 에틸 아세테이트 (10 mL)로 세정하였다. 수성층을 1 N HCl로 pH = 3-4로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조하여, 여과하고 농축하였다. 조 생성물을 메탄올 (3 mL)로 처리하고 고체를 수집하고 건조하여 표제 화합물 (72 mg)을 제공하였다. MS-(+)-ion: M+1 = 394.32.
실시예 29
[(1- 시아노 -6-시클로헥실옥시-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 1- 시아노 -6- 시클로헥실옥시 -4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸 에스테르
1-브로모-6-시클로헥실옥시-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르 (미국특허출원 2004/0254215호 참조; 350 mg, 0.83 mmol), CuCN (149 mg, 1.66 mmol) 및 N-메틸-피롤리딘 (2.5 mL)의 혼합물을 130℃에서 2 h 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 교반하면서 물 (50 mL)에 부었다. 침전물을 수집하고 물로 린스하였다. 얻어진 고체를 에틸 아세테이트와 10% 수성 NH4OH (50 mL) 사이를분할하고 15 min 동안 격렬히 교반하였다. 혼합물을 수성 농축 HCl 및 그 다음 1 N HCl 용액으로 pH = 4로 산성화하였다. 유기상을 분리하고 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합 유기층을 브라인으로 세정하고, 황산 마그네슘 위에서 건조하고 여과하고 농축하여 표제 화합물을 제공하였다 (234 mg). MS-(+)-ion: M+1 = 369.43.
b) [(1- 시아노 -6- 시클로헥실옥시 -4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
실시예 28e와 유사하게 1-시아노-6-시클로헥실옥시-4-히드록시-이소퀴놀린- 3-카르복실산 부틸 에스테르 및 글리신으로부터 제조 (94% 수율). MS-(+)-ion: M+1 = 370.32.
실시예 30
[(6- 벤젠술포닐 -1- 시아노 -4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) 6- 벤젠술포닐 -1- 브로모 -4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸 에스테르
6-벤젠술포닐-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르 (100 mg, 0.26 mmol; 미국특허출원 2004/0254215호 공보 참조) 및 벤젠 (4.5 mL)의 혼합물을 벤조일 퍼옥시드 (6.3 mg, 0.026 mmol)에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 N-브로모숙신이미드 (51 mg, 0.29 mmol) 첨가 전에 15 min 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류하였다. 이것을 농축하고 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (20% - 80%으로 용리) 에틸 아세테이트 / 헥산으로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다 (91 mg). MS-(+)-ion: M+1 = 466.18, 464.14.
b) 6- 벤젠술포닐 -1- 시아노 -4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸 에스테르
실시예 29a와 유사하게 6-벤젠술포닐-1-브로모-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르 및 CuCN로부터 제조. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드 내의 2% - 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다 (49% 수율). MS-(+)-ion: M+1 = 411.30.
c) [(6- 벤젠술포닐 -1- 시아노 -4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
실시예 28e와 유사하게 6-벤젠술포닐-1-시아노-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르 및 글리신으로부터 제조 (56% 수율). MS-(+)-ion: M+1 = 412.26.
실시예 31
{[1- 시아노 -4-히드록시-6-(4-프로폭시- 페녹시 )-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 4-(4- 벤질옥시 - 페녹시 )- 프탈로니트릴
4-벤질옥시페놀 (14.53 g, 72.6 mmol), 4-니트로프탈로니트릴 (10.47 g, 60.5 mmol), 탄산칼륨 (16.69 g, 120.9 mmol), 및 아세톤 (170 mL)의 혼합물을 밤새 환류하고; 반응 혼합물을 냉각하고 고체를 여과하고 EtOAc로 린스하였다. 모든 액체를 조합하고 진공에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 500-mL 분리 깔때기에서 EtOAc과 2 M NaOH 용액 사이를 분할하였다. 이어서 유기상을 1 M HCl, 포화 NaCl 용액으로 세정하고, 황산나트륨 위에서 건조하고, 진공에서 농축시켜서 더 이상의 정제 없이 다음 단계에서 사용하는 조 표제 화합물을 얻었다 (22.1 g). 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.7-6.6 (m, 12 H), 5.08 (s, 2 H).
b) 4-(4-벤질옥시-페녹시)-프탈산
4-(4-벤질옥시-페녹시)-프탈로니트릴 (22.1 g), KOH (50 mL, 45wt% in 물), 및 MeOH (50 mL)의 혼합물을 3일 동안 환류하였다. 그 다음 물을 첨가하고 얻어진 용액을 6 M HCl으로 pH 3-4로 산성화하였다. 형성된 침전물을 여과하여 수집하고, 물로 세정하고 이어서 진공에서 건조하여 다음 단계에서 더 이상의 정제 없이 사용하는 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (23.5 g). 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 7.7-6.6 (m, 12 H), 5.10 (s, 2 H).
c) [5-(4-벤질옥시- 페녹시 )-1,3-디옥소-1,3-디히드로- 이소인돌 -2- 일 ]-아세트산 에틸 에스테르 및 [5-(4-히드록시- 페녹시 )-1,3- 디옥소 -1,3- 디히드로 - 이소인돌 -2-일]-아세트산 에틸 에스테르
4-(4-벤질옥시-페녹시)-프탈산 (23.5 g, 60.47 mmol) 및 에틸 글리신 HCl 염 (8.44 g, 60.47 mmol)의 혼합물을 가열 맨틀에서 용융하고 30 min 동안 교반하였다. 그 다음 혼합물을 뜨겁게 하면서 디클로로메탄을 첨가하여 용액을 얻었다. 냉각한 후 용액을 실리카겔의 플러그를 통과시켰다. EtOAc과 디클로로메탄 (1:1, v/v)의 혼합물로 용리를 계속하였다. 조합 분류물을 진공에서 농축하여 갈색 오일을 얻었고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2개의 표제 화합물을 얻었다: [5-(4-벤질옥시-페녹시)-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-아세트산 에틸 에스테르 (9.41 g) 및 [5-(4-히드록시-페녹시)-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-아세트산 에틸 에스테르 (8.6 g). [5-(4-벤질옥시-페녹시)-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-아세트산 에틸 에스테르: 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.9-7.2 (m, 12 H), 5.07 (s, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 4.21 (q, 2 H, J = 7.2 Hz), 1.27 (t, 3 H, J = 7.2 Hz); [5-(4-히드록시-페녹시)-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-아세트산 에틸 에스테르: 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.9-7.2 (m, 12 H), 4.40 (s, 2 H), 4.21 (q, 2 H, J = 7.2 Hz), 1.28 (t, 3 H, J = 7.2 Hz);
d) [1,3-디옥소-5-(4-프로폭시-페녹시)-1,3-디히드로- 이소인돌 -2- 일 ]-아세트산 에틸 에스테르
[5-(4-히드록시-페녹시)-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-아세트산 에틸 에스테르 (2.479 g, 7.26 mmol), 1-브로모프로판 (1.32 mL, 14.52 mmol), 탄산칼륨 (2.01 g, 14.52 mmol), 및 아세톤 (25 mL)의 혼합물을 밤새 환류하였다. 주위온도로 냉각한 후 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 EtOAc과 물로 분할하였다. 유기상을 포화 NaCl으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 얻었다 (2.485 g). 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.77 (q, 1 H, J = 8.1 Hz), 7.3-6.8 (m, 6 H), 4.38 (s, 2 H), 4.20 (q, 2 H, J = 7.0 Hz), 3.93 (t, 2 H, J = 6.4 Hz), 1.82 (q, 2 H, 6.6 Hz), 1.28 (t, 3 H, J = 7.0 Hz), 1.06 (t, 3 H, J = 7.5 Hz).
e) 4-히드록시-1-옥소-6-(4- 프로폭시 - 페녹시 )-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-3-카 르복실 산 부틸 에스테르
[1,3-디옥소-5-(4-프로폭시-페녹시)-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-아세트산 에틸 에스테르 (2.485 g, 6.48 mmol), 부톡시드 나트륨, 및 부탄올 (14.3 mmol, 27 mL 부탄올)의 혼합물을 90℃ 내지 100℃로 가열하고 2 h 동안 가열하였다. 그 다음 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 2 M HCl로 pH 3-4로 산성화하고, EtOAc로 추출하였다. 그 다음 유기상을 물 및 포화 NaCl 용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (722 mg). ESI MS (m/z): 412 (M+H)+.
f) 1-브로모-4-히드록시-6-(4-프로폭시-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르
4-히드록시-1-옥소-6-(4-프로폭시-페녹시)-1,2-디히드로-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르 (495 mg, 1.20 mmol), POBr3 (379 mg, 1.32 mmol), 및 톨루엔의 혼합물을 110℃에서 25 min 동안 마이크로파 처리하였다. 이어서, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하기 전에 혼합물을 EtOAc으로 희석하고, 수성 NaHCO3으로 세정하고 NaCl 용액으로 포화시켜서 다음 단계에서 더 이상의 정제 없이 사용하는 조 표제 생성물을 얻었다(509 mg). 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 11.74 (s, 1 H), 8.19 (d, 1 H, J = 9.2 Hz), 7.60-7.46 (m, 2 H), 7.07-6.92 (m, 4 H), 4.46 (t, 2 H, = 7.1 Hz), 3.94 (t, 2 H, J = 6.6 Hz), 1.83 (m, 4 H), 1.45 (m, 2 H), 1.10-0.94 (m, 6 H).
g) 1-시아노-4-히드록시-6-(4-프로폭시-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르
1-브로모-4-히드록시-6-(4-프로폭시-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르 (315 mg, 0.664 mmol), CuCN (66 mg, 0.730 mmol), 및 N-메틸 피롤리디논 (2 mL)의 혼합물을 120℃에서 4 h 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후 혼합물을 EtOAc (20 mL)에 붓고 포화 암모늄 히드록시드 용액 (~1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 2 min 동안 빠르게 교반하였다. 그 다음 이것을 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하기 전에, HCl로 산성화하고, 물로 세정하고, NaCl 용액으로 포화시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (206 mg). ESI MS (m/z): 421 (M+ H+).
h) {[1-시아노-4-히드록시-6-(4-프로폭시-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
1-시아노-4-히드록시-6-(4-프로폭시-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르 (200 mg, 0.422 mmol), 글리신 (633 mg, 8.43 mmol) 및 NaOMe/MeOH 용액 (12.7 mL, 6.33 mmol)의 혼합물을 밤새 환류하였다. 그 다음 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 물에 용해하였다. 용액을 2 M HCl로 pH = 3~4로 산성화하였다. 얻어진 침전물을 여과로 수집하고 물로 세정하고 동결 건조하여 분말로서 표제 화합 물을 얻었다 (209 mg); ESI MS (m/z): 422 (M+H)+.
실시예 32
{[7-(벤조[1,3]디옥솔-5-일옥시)-1- 시아노 -4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 4-(벤조[1,3]디옥솔-5- 일옥시 )-프탈로니트릴
실시예 31a과 유사하게 벤조[1,3]디옥솔-5-올로부터 제조. 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.8-6.5 (m, 8 H).
b) 4-(벤조[1,3]디옥솔-5- 일옥시 )-프탈산
실시예 31b과 유사하게 4-(벤조[1,3]디옥솔-5-일옥시)-프탈로니트릴로부터 제조. 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 7.95 (d, 1 H, 8.7 Hz), 7.3-6.5 (m, 7 Hz).
c) [5-(벤조[1,3]디옥솔-5-일옥시)-1,3- 디옥소 -1,3- 디히드로 - 이소인돌 -2-일]-아세트산 에틸 에스테르
실시예 31c과 유사하게 4-(벤조[1,3]디옥솔-5-일옥시)-프탈산으로부터 제조. 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.78 (d, 1 H, J = 7.4 Hz), 7.29-7.21 (m, 2 H), 6.81 (d, 1 H, J = 6.4 Hz), 6.60-6.52 (m, 2 H), 4.39 (s, 2 H), 4.21 (q, 2 H, J = 6.8 Hz), 1.28 (t, 3 H, J = 6.8 Hz).
d) 7-( 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일옥시 )-4-히드록시-1-옥소-1,2- 디히드로 -이소 퀴놀린-3- 카르복실산 부틸 에스테르 및 6-( 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일옥시 )-4-히드록시-1-옥소-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸 에스테르
실시예 31e와 유사하게 [5-(벤조[1,3]디옥솔-5-일옥시)-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-아세트산 에틸 에스테르로부터 제조. 7-(벤조[1,3]디옥솔-5-일옥시)-4-히드록시-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르: 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 10.56 (br, s, 1 H), 8.30 (br, s, 1 H), 8.2-6.5 (m, 6 H), 6.01 (s, 2 H), 4.39 (t, 2 H), 1.78 (m, 2 H), 1.50 (m, 2 H), 0.99 (t, 3 H, J = 7.3 Hz) ; 6-(벤조[1,3]디옥솔-5-일옥시)-4-히드록시-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르: 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 10.4 (br, s, 1 H), 8.4-6.5 (m, 7 H), 6.02 (s, 2 H), 4.40 (t, 2 H, J = 6.6 Hz), 1.85-1.40 (m, 4 H), 0.99 (t, 3 H, J = 7.3 Hz).
e) 7-( 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일옥시 )-1- 클로로 -4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸 에스테르
실시예 31f와 동일하게 7-(벤조[1,3]디옥솔-5-일옥시)-4-히드록시-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르 및 POCl3로부터 제조. 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 11.89 (s, 1 H), 8.35 (d, 1 H, J = 9.2 Hz), 7.57 (d, 1 H, J = 1.9 Hz), 7.50 (m, 1 H), 6.83 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 6.65-6.56 (m, 2 H), 6.03 (s, 2 H), 4.47 (t, 2 H, J = 7.1 Hz), 1.9-1.4 (m, 4 H), 0.99 (t, 3 H, J = 7.3 Hz).
f) 7-( 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일옥시 )-1- 시아노 -4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸 에스테르
7-(벤조[1,3]디옥솔-5-일옥시)-1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르 (118 mg, 0.284 mmol), 시안화아연 (20 mg, 0.17 mmol), 아연 (2.2 mg), Pd2(dba)3 (13 mg, 0.0142 mmol), dppf (15.7 mg, 0.0284 mmol), 및 디메틸아세트아미드 (1 mL)의 혼합물을 120℃에서 90 min 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각한 후 반응 혼합물을, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하기 전에, EtOAc으로 희석하고, 물로 세정하고 NaCl 용액으로 포화하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (50 mg). ESI MS (m/z): 407 (M+H) +.
g) {[7-(벤조[1,3]디옥솔-5-일옥시)-1-시아노-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
실시예 31h과 유사하게 7-(벤조[1,3]디옥솔-5-일옥시)-1-시아노-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르 및 글리신으로부터 제조. ESI MS (m/z): 406 (M-H)-.
실시예 33
{[6-( 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일옥시 )-1- 시아노 -4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보 닐]-아미노}-아세트산
a) 6-( 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일옥시 )-1- 브로모 -4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸 에스테르
실시예 31f과 유사하게 6-(벤조[1,3]디옥솔-5-일옥시)-4-히드록시-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르 및 POBr3로부터 제조. ESI MS (m/z): 460 (M+H) + .
b) 6-( 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일옥시 )-1- 시아노 -4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸 에스테르
실시예 31g와 유사하게 6-(벤조[1,3]디옥솔-5-일옥시)-1-브로모-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르 및 CuCN로부터 제조. ESI MS (m/z): 407 (M+H) +.
c) {[6-(벤조[1,3]디옥솔-5-일옥시)-1-시아노-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
실시예 31h과 유사하게 6-(벤조[1,3]디옥솔-5-일옥시)-1-시아노-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르 및 글리신으로부터 제조. ESI MS (m/z): 408 (M+H) +.
실시예 34
{[1- 시아노 -6-(2,3- 디히드로 - 벤조푸란 -5- 일옥시 )-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 4-(2,3-디히드로-벤조푸란-5- 일옥시 )-프탈로니트릴
실시예 31a와 유사하게 2,3-디히드로-벤조푸란-5-올로부터 제조. 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.7-6.7 (m, 6 H), 4.65 (t, 2 H, J = 7.8 Hz), 3.25 (t, 2 H, J = 7.8 Hz).
b) 4-(2,3-디히드로-벤조푸란-5- 일옥시 )-프탈산
실시예 31b와 유사하게 4-(2,3-디히드로-벤조푸란-5-일옥시)-프탈로니트릴로부터 제조. 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 14-13 (br, 2 H), 7.78-6.77 (m, 6 H), 4.55 (m, 2 H), 3.19 (m, 2 H).
c) [5-(2,3- 디히드로 - 벤조푸란 -5- 일옥시 )-1,3- 디옥소 -1,3- 디히드로 - 이소인돌 -2-일]-아세트산 에틸 에스테르
실시예 31c와 유사하게 4-(2,3-디히드로-벤조푸란-5-일옥시)-프탈산으로부터 제조. 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.8-6.8 (m, 6 H), 4.63 (m, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 4.20 (m, 2 H), 3.24 (t, 2 H, J = 4.4 Hz), 1.28 (t, 3 H, J = 7.1 Hz).
d) 7-(2,3- 디히드로 - 벤조푸란 -5- 일옥시 )-4-히드록시-1-옥소-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸 에스테르 및 6-(2,3- 디히드로 - 벤조푸란 -5- 일옥시 )-4-히드록시-1-옥소-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸 에스테르
실시예 31e와 유사하게 [5-(2,3-디히드로-벤조푸란-5-일옥시)-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-아세트산 에틸 에스테르로부터 제조. 7-(2,3-디히드로-벤조푸란-5-일옥시)-4-히드록시-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르: ESI MS (m/z) 396 (M+H)+ ; 6-(2,3-디히드로-벤조푸란-5-일옥시)-4-히드록시-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르: ESI MS (m/z): 396 (M+H) +.
e) 1- 브로모 -6-(2,3- 디히드로 - 벤조푸란 -5- 일옥시 )-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카 르복실 산 부틸 에스테르
실시예 31f와 유사하게 6-(2,3-디히드로-벤조푸란-5-일옥시)-4-히드록시-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르 및 POBr3로부터 제조. ESI MS (m/z): 458 (M+H) +.
f) 1- 시아노 -6-(2,3- 디히드로 - 벤조푸란 -5- 일옥시 )-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카 르복실 산 부틸 에스테르
실시예 31g과 유사하게 1-브로모-6-(2,3-디히드로-벤조푸란-5-일옥시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르 및 CuCN로부터 제조. ESI MS (m/z): 405 (M+H) +.
g) {[1- 시아노 -6-(2,3- 디히드로 - 벤조푸란 -5- 일옥시 )-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
실시예 31h와 유사하게 1-시아노-6-(2,3-디히드로-벤조푸란-5-일옥시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르 및 글리신으로부터 제조. ESI MS (m/z): 404 (M-H)-.
실시예 35
[(1- 시아노 -4- 메톡시 -8- 페녹시 -이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산 메틸 에스테르
a) 1-브로모-4-메톡시-8-페녹시-이소퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르
1-브로모-4-히드록시-8-페녹시-이소퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르 (1.89 g, 5.07 mmol), 요오드메탄 (632 μL, 10.13 mmol), 탄산세슘 (3.3 g, 10.13 mmol) 및 디메틸포름아미드 (15 mL)의 혼합물을, 물로 켄치하고 에틸 아세테이트로 추출하기 전에 45℃에서 16시간 동안 교반하였다. 유기층을 물, 브라인으로 세정하고, 황산나트륨 위에서 건조하고, 진공에서 농축하고 잔류물을 에틸아세테이트 및 헥산의 구배로 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.(1.03 g): MS: (+) m/z 387.64, 389.75 (M+1, 79Br/ 81Br).
b) 1-시아노-4-메톡시-8-페녹시-이소퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르
1-브로모-4-메톡시-8-페녹시-이소퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르 (1.02 g, 2.63 mmol), 시안화구리(I) (470 mg, 5.25 mmol) 및 무수 디메틸포름아미드 (8.8 mL)의 혼합물을 실온으로 냉각하고 물 및 에틸 아세테이트로 켄치하기 전에 10분 동안 환류하였다. 슬러리를 여과하였다. 유기층을 물, 브라인으로 세정하고, 황산나트륨 위에서 건조하고, 진공에서 농축하고 잔류물을 에틸아세테이트 및 헥산의 구배로 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (727 mg): MS: (+) m/z 334.83 (M+1).
c) 1-시아노-4-메톡시-8-페녹시-이소퀴놀린-3-카르복실산
1-시아노-4-메톡시-8-페녹시-이소퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르 (727 mg, 2.18 mmol) 및 메탄올/테트라히드로푸란 (12.5 mL, 1:1.5)의 혼합물에 2N 히드록시드 나트륨을 (5.4 mL, 10.89 mmol) 실온에서 첨가하였다. 황색 용액을 농축하기 전에 그 온도에서 70분 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고 혼합물을 1N HCl (13 mL)로 pH = 2로 조정하였다. 혼합물을 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합 유기층을 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고, 진공에서 농축하여 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (647 mg): MS: (+) m/z 320.80 (M+1).
d) [(1- 시아노 -4- 메톡시 -8- 페녹시 -이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산 메틸 에스테르
1-시아노-4-메톡시-8-페녹시-이소퀴놀린-3-카르복실산 (483 mg, 1.51 mmol), 트리에틸아민 (466 μL, 3.32 mmol), 및 디클로로메탄 (12 mL)의 혼합물에 이소부틸클로로포르메이트 (211 μL, 1.62 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드(208 mg, 1.66 mmol)를 첨가하기 전에 혼합물을 0℃에서 25분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하기 전에 0℃에서 25분 동안 및 실온에서 5.5시간 동안 교반하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 1N HCl 사이를 분할하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하고, 잔류물을 에틸아세테이트 및 헥산의 구배로 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(343 mg): MS: (+) m/z 391.95 (M+1).
실시예 36
[(1-시아노-4-메톡시-8-페녹시-이소퀴놀린-3- 카르보닐 )-아미노]-아세트산
[(1-시아노-4-메톡시-8-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산 메틸 에스테르 (21 mg, 0.05 mmol), 및 메탄올/테트라히드로푸란 (0.9 mL, 1:3.5)의 혼합물에 2N 히드록시드 나트륨 (29.2 μL, 0.06 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 황색 용액을 1N HCl (69.1 μL)으로 pH = 3로 산성화하고 진공에서 농축하기 전에, 그 온도에서 55분 동안 교반하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이를 분할하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하고 잔류물을 메탄올, 디클로로메탄 및 아세트산 (0.1%)의 구배로 실리카겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 희미한 갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (15 mg): MS: (+) m/z 378.00 (M+1).
실시예 37
(S)-2-[(1- 시아노 -4-히드록시-8- 페녹시 -이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산
0.5 M 메톡시드 나트륨/ 메탄올 (12 mL) 내의 1-시아노-4-히드록시-8-페녹시-이소퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르 (101 mg, 0.31 mmol) 및 L-알라닌 (561 mg, 6.29 mmol)의 혼합물을 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하기 전에 4일 동안 환류하였다. 잔류물을 물 (20 mL)에 용해하고 메틸 t-부틸 에테르 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 잔류하는 수성층을 1N HCl (8 mL)으로 pH = 3로 산성화하였다. 얻어진 백색 현탁물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 추출하고, 건조하고 진공에서 농축시켜서 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (117 mg): 1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 13.52 (bs, 1H), 10.11 (br s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.67 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.17 (m, 3H), 4.83 (q, 1H), 1.68 (d, J = 7.4 Hz); MS: (+) m/z 378.29 (M+1).
실시예 38
(R)-2-[(1- 시아노 -4-히드록시-8- 페녹시 -이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산
1-시아노-4-히드록시-8-페녹시-이소퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르 (95 mg, 0.30 mmole), D-알라닌 (529 mg, 5.94 mmole) 및 0.5 M 메톡시드 나트륨/ 메탄올 (11.3 mL)의 혼합물을 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하기 전에 3일 동안 환 류하였다. 잔류물을 물 (25 mL)에 용해하고 디클로로메탄 (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 잔존한 수성층을 1N HCl (8 mL)으로 pH = 3로 산성화하였다. 백색 현탁물을 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 디클로로메탄 (30 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 브라인으로 세정하고, MgSO4 위에서 건조하고 진공에서 농축시켜서 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (90 mg): 1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 13.52 (bs, 1H), 9.15 (br s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.67 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.17 (m, 3H), 4.83 (q, 1H), 1.68 (d, J = 7.0 Hz, 3H)); MS: (+) m/z 378.29 (M+1).
실시예 39
{[1- 시아노 -4-히드록시-6- (2- 메틸 - 벤조트리아졸 -6- 일옥시 )-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 2- 메틸 - 벤조트리아졸 -6-올
6-메톡시-2-메틸-벤조트리아졸 (19.71 g, 0.11 mol), 테트라부틸포스포늄 브로마이드 (3.73 g, 0.01 mol), 및 48% HBr (120 mL)의 혼합물을, 실온으로 냉각하고 10N NaOH (90 mL) 및 1N NaOH (45 mL)으로 pH = 4로 중성화하기 전에, 105℃에서 28시간 동안 교반하였다. 얻어진 침전물을 여과하고, 물 (3 x 100 mL)로 세정하고, 진공에서 건조하여 희미한 갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (14.81 g): 1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 7.77 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 5.28 (s, 1H), 2.79 (s, 3H).
b) 5-니트로-(1, 3- 디옥소 -1, 3- 디히드로 - 이소인돌 -2-일)-아세트산 에틸 에스테르
4-니트로프탈이미드 (82.54 g, 0.43 mol), 에틸 브로모아세테이트(78.92 g, 0.47 mol) 및 탄산칼륨 (130.6 g, 0.94 mol), 및 아세톤 (1.5 l)의 혼합물을, 실온으로 냉각하고 여과하고 진공에서 농축하기 전에 18시간 동안 환류하였다. 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이로 분할하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축시켜서 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (107.39 g): MS: (+) m/z 279.25 (M+1).
c) [5-(2-메틸-벤조트리아졸-6- 일옥시 )-1,3-디옥소-1, 3-디히드로- 이소인돌 -2- 일 ]-아세트산 에틸 에스테르
2-메틸-벤조트리아졸-6-올 (2.30 g, 13.92 mmol), 5-니트로-(1, 3-디옥소-1, 3-디히드로-이소인돌-2-일)-아세트산 에틸 에스테르 (4.26 g, 15.31 mmol), 탄산칼륨 (2.3 g, 16.64 mmol) 및 디메틸아세트아미드 (30 mL)의 혼합물을, 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트와 물 사이로 분할하기 전에, 105℃에서 12시간 동안 교반하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 위에서 건조하고, 진공에서 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트와 디클로로메탄의 구배로 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (2.35 g): MS: (+) m/z 397.19 (M+1).
d) 1,4-디히드록시-6-(2- 메틸 - 벤조트리아졸 -6- 일옥시 )-이소퀴놀린-3- 카르 복실산 부틸 에스테르 및 1,4-디히드록시-7-(2- 메틸 - 벤조트리아졸 -6- 일옥시 )-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸 에스테르
나트륨 (1.56 g, 0.07 mol)을 무수 1-부탄올 (70 mL)에 용해하고 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 무수 1-부탄올 (90 mL) 내의 [5-(2-메틸-벤조트리아졸-6-일옥시)-1,3-디옥소-1, 3-디히드로-이소인돌-2-일]-아세트산 에틸 에스테르 (12.79 g, 0.03 mol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 5N HCl (13.5 mL)으로 pH = 5로 산성화하기 전에, 105 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세정하고 진공에서 건조하여 황색 고체로서 표제 화합물의 6,7-이성체 혼합물을 얻었다 (9.9 g): MS: (+) m/z 425.33 (M+1).
e) 1- 클로로 -4-히드록시-6- (2- 메틸 - 벤조트리아졸 -6- 일옥시 )-이소퀴놀린-3-카 르복실 산 부틸 에스테르
상기 얻어진 1,4-디히드록시-6-(2-메틸-벤조트리아졸-6-일옥시)-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르 / 1,4-디히드록시-7-(2-메틸-벤조트리아졸-6-일옥시)-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르 (3 g, 7.08 mmol), 및 디클로로에탄 (35 mL) 내의 옥시클로라이드 (791 μL, 8.49 mmol)의 위치이성질체 혼합물의 용액을 120℃에서 CEM 마이크로파 장치에서 30분 동안 교반하였다. 과정을 3회 반복하였다. 조합 반응 혼합물을 여과하고, 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 유기층을 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고, 진공에서 농축하고, 에틸 아세테이트와 디클로로메탄의 구배로 실시카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체를 얻었다 (7.05 g). 이것을 에틸 아세테이트 (230 mL)로 재결정화하여 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (3.42 g): MS: (+) m/z 443.24 (M+1).
f) 1- 시아노 -4-히드록시-6- (2- 메틸 - 벤조트리아졸 -6- 일옥시 )-이소퀴놀린-3-카 르복실 산 부틸 에스테르
1-클로로-4-히드록시-6- (2-메틸-벤조트리아졸-6-일옥시)-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르 (369 mg, 0.84 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (38 mg, 0.04 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (46 mg, 0.08 mmol), 시안화아연 (59 mg, 0.50 mmol), 아연 (6 mg, 0.10 mmol) 및 디메틸아세트아미드 (2 mL)의 혼합물을, 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트와 물 사이로 분할하고 여과하기 전에, 120℃에서 2시간 동안 및 20분 동안 교반하였다. 여과액을 물 및 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 디클로로메탄의 구배로 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (245 mg): MS: (+) m/z 434.30 (M+1).
g) {[1- 시아노 -4-히드록시-6- (2- 메틸 - 벤조트리아졸 -6- 일옥시 )-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
0.5 M 메톡시드 나트륨/메탄올 (9.9 mL) 내의 1-시아노-4-히드록시-6- (2-메틸-벤조트리아졸-6-일옥시)-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르 (113 mg, 0.26 mmol) 및 글리신 (390 mg, 5.20 mmol)의 혼합물을, 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하기 전에, 45시간 동안 환류하였다. 잔류물을 물 (35 mL)에 용해하고 메틸 tert-부틸 에테르 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 잔존하는 수성층을 1N HCl (7.4 mL)으로 pH = 3로 산성화하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세정하고, 진공에서 건조하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (92 mg): MS: (+) m/z 434.93 (M+1), (-) m/z 432.87 (M-1).
실시예 40
{[1- 시아노 -6-(2-디메틸아미노- 벤조옥사졸 -5- 일옥시 )-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 2-아미노-4-메톡시-페놀
4-메톡시-2-니트로페놀 (30.2 g, 0.18 mol), 10% Pd/C, 에탄올 (200 mL), 및 에틸 아세테이트 (200 mL)의 혼합물을, 진공에서 농축하기 전에 주위 온도 및 압력에서 3일 동안 수소화하여 어두운 갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. (20.78 g): 1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 6.64 (m, 1H), 6.32 (m, 1H), 6.21 (m, 1H), 3.71 (s, 3H).
b) 5- 메톡시 - 벤조옥사졸 -2- 티올
2-아미노-4-메톡시-페놀 (20.7 g, 0.15 mol), 칼륨 O-에틸크산테이트 (26.2 g, 0.16 mol) 및 무수 피리딘의 혼합물을, 실온으로 냉각하고 얼음 냉각 1N HCl (600 mL)을 첨가하기 전에 2시간 동안 환류하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세정하고, 진공에서 건조하여 희미한 적색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (22.36 g): 1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 7.20 (m, 1H), 6.78 (m, 2H), 3.82 (s, 3H).
c) 2- 클로로 -5-메톡시-벤조옥사졸
5-메톡시-벤조옥사졸-2-티올 (12.14 g, 0.07 mol) 및 티오닐 클로라이드의 혼합물에 2적의 DMF를 첨가하였다. 혼합물을 68℃에서 40분 동안 교반하고 가스의 형성을 중지하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 농축하고, 진공에서 건조하여 녹색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (14.31 g): 1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 7.36 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 3.84 (s, 3H).
d) (5- 메톡시 - 벤조옥사졸 -2-일)-디메틸-아민
2-클로로-5-메톡시-벤조옥사졸 (1.52 g, 8.31 mmol) 및 물 (15 mL) 내의 디메틸 아민의 40% 용액의 혼합물을, 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트와 물 사이로 분할하기 전에, 2시간 동안 환류하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 위에서 건조하고, 진공에서 농축시켜서 흑색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (1.14 g): MS: (+) m/z 397.19 (M+1)
e) 2-디메틸아미노- 벤조옥사졸 -5-올
(5-메톡시-벤조옥사졸-2-일)-디메틸-아민 (6.41 g, 0.03 mol), 테트라부틸포스포늄 브로마이드 (1.13 g, 3.34 mmol), 및 48% HBr (40 mL)의 혼합물을, 실온으로 냉각하고 10N NaOH (30 mL)으로 pH = 8로 중성화하기 전에, 105℃에서 25분 동안 교반하였다. 얻어진 침전물을 여과하고, 물로 세정하고, 진공에서 건조하여 희 미한 갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (4.94 g): 1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 7.05 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.48 (m, 1H), 3.19 (s, 6H).
f) [5-(2- 디메틸아미노 -벤조 옥사졸 -5- 일옥시 )-1,3-디옥소-1, 3-디히드로-이소인돌-2-일]-아세트산 에틸 에스테르
2-디메틸아미노-벤조옥사졸-5-올 (4.82 g, 0.03 mmol), 5-니트로-1, 3-디옥소-1, 3-디히드로-이소인돌-2-일)-아세트산 에틸 에스테르 (8.66 g, 0.03 mmol), 탄산칼륨 (4.49 g, 0.03 mmol) 및 디메틸아세트아미드 (30 mL)의 혼합물을, 실온으로 냉각하고 클로로포름과 물 사이로 분할하기 전에 105℃에서 22시간 동안 교반하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 위에서 건조하고, 진공에서 농축하고, 에틸 아세테이트와 디클로로메탄의 구배로 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 오렌지색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (4.24 g): MS: (+) m/z 410.2 (M+1).
g) 6-(2-디메틸아미노- 벤조옥사졸 -5- 일옥시 )-1,4-디히드록시-이소퀴놀린-3-카 르복실 산 부틸 에스테르 및 7-(2-디메틸아미노- 벤조옥사졸 -5- 일옥시 )-1,4-디히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸 에스테르
나트륨 (475 mg, 20.65 mmol)을 무수 1-부탄올 (24 mL)에 85℃에서 용해하였다. 얻어진 새롭게 제조한 용액을 무수 1-부탄올 (30 mL) 내의 [5-(2-디메틸아미노-벤조옥사졸-5-일옥시)-1,3-디옥소-1, 3-디히드로-이소인돌-2-일]-아세트산 에틸 에스테르 (4.23 g, 0.01 mol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 2N HCl (10 mL)으로 pH = 5로 산성화하기 전에, 105℃에서 1시간 동안 및 45분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고 물로 세정하고, 진공에서 건조하여 황색 고체로서 표제 화합물의 위치이성질체 혼합물을 얻었다 (1.2 g): MS: (+) m/z 438.2 (M+1). 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 위에서 건조하고, 진공에서 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 디클로로메탄의 구배로 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 7-regioisomer에 해당하는 분류물을 수집하고 농축하여 황색 고체를 얻었다 (452 mg): MS: (+) m/z 438.2 (M+1).
h) 1- 클로로 -6- (2-디메틸아미노- 벤조옥사졸 -5- 일옥시 )-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸 에스테르
상술한 바와 같이 얻어진 6-(2-디메틸아미노-벤조옥사졸-5-일옥시)-1,4-디히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르 및 7-(2-디메틸아미노-벤조옥사졸-5-일옥시)-1,4-디히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르 (1.05 g, 2.41 mmol), 및 디클로로메탄 (18 mL) 내의 포스포러스 옥시클로라이드 (286 μL, 3.13 mmol)의 위치이성질체 혼합물의 용액을 120℃에서 CEM 마이크로파 장치에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 20분 동안 교반하였다. 유기층을 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 에틸 아세테이트와 디클로로메탄의 구배로 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 고체 (463 mg)를 제공하였다. 에틸 아세테이트 (190 mL)로부터의 재결정화는 황색 고체로서 표제 화합물을 산출하였다 (219 mg): MS: (+) m/z 456.31 (M+1).
i) 1- 시아노 -6- (2-디메틸아미노- 벤조옥사졸 -5- 일옥시 )-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸 에스테르
1-클로로-6- (2-디메틸아미노-벤조옥사졸-5-일옥시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르 (115 mg, 0.25 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (12 mg, 0.01 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (14 mg, 0.02 mmol), 시안화아연 (18 mg, 0.15 mmol), 아연 (2　mg, 0.03 mmol) 및 디메틸아세트아미드 (0.6 mL)의 혼합물을, 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트와 물 사이로 분할하고 여과하기 전에, 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 여과액을 물 및 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 및 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 디클로로메탄의 구배로 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (53 mg): MS: (+) m/z 447.00 (M+1); (-) m/z 445.20 (M-1).
j) {[1- 시아노 -6-(2-디메틸아미노- 벤조옥사졸 -5- 일옥시 )-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
1-시아노-6- (2-디메틸아미노-벤조옥사졸-5-일옥시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르 (55 mg, 0.12 mmol), 글리신 (186 mg, 2.47 mmol) 및 0.5 M 메톡시드 나트륨/메탄올 (4.7 mL)의 혼합물을, 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하기 전에, 25시간 동안 환류하였다. 잔류물을 물 (35 mL)에 용해하고, 디클로로메탄 (2 x 25 mL)으로 세정하였다. 잔존하는 수성층을 1N HCl (3.5 mL)로 pH = 3 로 산성화하였다. 백색 침전물을 여과하고, 물로 세정하고, 진공에서 건조하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (44 mg): MS: (+) m/z 448.27 (M+1).
실시예 41
{[1- 시아노 -7- (2-디메틸아미노- 벤조옥사졸 -5- 일옥시 )-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 1- 클로로 -7-(2-디메틸아미노- 벤조옥사졸 -5- 일옥시 )-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸 에스테르
7-(2-디메틸아미노-벤조옥사졸-5-일옥시)-1,4-디히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르 (364 mg, 0.83 mmol), 포스포러스 옥시클로라이드 (92 μL, 1.00 mmol) 및 디클로로에탄 (4.5 mL)의 혼합물을 120℃에서 CEM 마이크로파 장치에서 30분 동안 교반하였다. 그 다음 혼합물을 포화 탄산수소나트륨으로 15분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 유기층을 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고, 진공에서 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 디클로로메탄의 구배로 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (220 mg): MS: (+) m/z 456.32 (M+1).
b) 1- 시아노 -7- (2-디메틸아미노- 벤조옥사졸 -5- 일옥시 )-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸 에스테르
1-클로로-7- (2-디메틸아미노-벤조옥사졸-5-일옥시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르 (92 mg, 0.20 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (9 mg, 0.01 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (11 mg, 0.02 mmol), 시안화아연 (14 mg, 0.12 mmol), 아연 (2 mg, 0.02 mmol) 및 디메틸아세트아미드 (0.5 mL)의 혼합물을, 에틸 아세테이트와 물 사이로 분할하고 여과하기 전에, 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 여과액을 물 및 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 디클로로메탄의 구배로 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (32 mg): MS: (+) m/z 447.00 (M+1); (-) m/z 445.20 (M-1).
c) {[1- 시아노 -7- (2-디메틸아미노- 벤조옥사졸 -5- 일옥시 )-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
1-시아노-7- (2-디메틸아미노-벤조옥사졸-5-일옥시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르 (37 mg, 0.08 mmol), 글리신 (126 mg, 1.68 mmol) 및 0.5 M 메톡시드 나트륨/메탄올 (3.2 mL)의 혼합물을, 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하기 전에, 25시간 동안 환류하였다. 잔류물을 물 (20 mL)에 용해하고 디클로로메탄 (2 x 25 mL)으로 추출하였다. 잔존하는 수성층을 1N HCl (2.4 mL)으로 pH = 3로 산성화하였다. 백색 침전물을 여과하고, 물로 세정하고, 진공에서 건조하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (24 mg): MS: (+) m/z 448.27 (M+1).
실시예 42
{[1- 시아노 -4-히드록시-6- (2-모르폴린-4-일- 벤조트리아졸 -6- 일옥시 )-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 2- 클로로 -6- 메톡시 - 벤조트리아졸
이소아밀 니트레이트 (17.55 g, 0.15 mol), 염화구리 (II) (16.1 g, 0.12 mol) 및 무수 아세토니트릴(400 mL)의 혼합물에 2-아미노-6-메톡시벤조트리아졸 (18 g, 0.10 mol)을 40분의 시간을 초과하여 실온에서 교반하였다. 혼합물을 65℃에서 3시간 동안 교반하고, 4N HCl (400 mL)로 켄치하고 디에틸 에테르 (2 x 300 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 위에서 건조하고, 진공에서 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 구배로 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (9.97 g): 1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 7.80 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 3.86 (s, 3H).
b) 6- 메톡시 -2-모르폴린-4-일- 벤조트리아졸
에탄올 (75 mL) 내의 2-클로로-6-메톡시-벤조트리아졸 (9.96 g, 0.05 mol), 모르폴린 (10.86 mL, 0.12 mol) 및 트리에틸아민 (13.9 mL, 0.10 mol)의 혼합물을, 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하기 전에, 21시간 동안 환류하였다. 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이로 분할하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축시켜서 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (12.23 g): MS: (+) m/z 251 (M+1)
c) 2-모르폴린-4-일- 벤조트리아졸 -6-올
6-메톡시-2-모르폴린-4-일-벤조트리아졸 (12.20 g, 48.7 mmol), 테트라부틸포스포늄 브로마이드 (1.65 g, 4.87 mmol) 및 48% HBr (80 mL)의 혼합물을, 실온으로 냉각하고 10N NaOH (60 mL)으로 pH = 5-6로 중성화하기 전에, 100℃에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 위에서 건조하고, 진공에서 농축하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (10.69 g): 1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 7.28 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 3.70 (m, 4H), 3.43 (m, 4H).
d) [5-(2-모르폴린-4-일- 벤조트리아졸 -6- 일옥시 )-1,3- 디옥소 -1, 3- 디히드로 - 이소인돌 -2-일]-아세트산 에틸 에스테르
2-모르폴린-4-일-벤조트리아졸-6-올 (238 mg, 1.01 mmol), 5-니트로-1, 3-디옥소-1, 3-디히드로-이소인돌-2-일)-아세트산 에틸 에스테르 (294 mg, 1.06 mmol), 탄산칼륨 (167 mg, 1.21 mmol) 및 디메틸아세트아미드 (6 mL)의 혼합물을, 실온으로 냉각하고 클로로포름과 물 사이로 분할하기 전에, 105℃에서 22시간 동안 교반하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 위에서 건조하고, 진공에서 농축하고 및 잔류물을 에틸 아세테이트와 디클로로메탄의 구배로 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (259 mg): MS: (+) m/z 468.21 (M+1).
e) 1,4-디히드록시-6- (2-모르폴린-4-일- 벤조트리아졸 -6- 일옥시 )-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸 에스테르 및 1,4-디히드록시-7- (2-모르폴린-4-일- 벤조트리아졸 -6- 일옥시 )-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸 에스테르
나트륨 (703 mg, 30.6 mmol)을 무수 1-부탄올 (35 mL)에 85℃에서 용해하였다. 얻어진 새롭게 제조한 용액을 무수 1-부탄올 (55 mL) 내의 [5-(2-모르폴린-4- 일-벤조트리아졸-6-일옥시)-1,3-디옥소-1, 3-디히드로-이소인돌-2-일]-아세트산 에틸 에스테르 (7.14 g, 15.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 4N HCl (8 mL)으로 pH = 5로 산성화하기 전에, 110℃에서 90분 동안 교반하였다. 얻어진 침전물을 여과하고, 물로 세정하고, 진공에서 건조하여 황색 고체로서 표제 화합물의 위치이성질체 혼합물을 얻었다 (6.13 g): MS: (+) m/z 496.19 (M+1).
f) 1- 클로로 -4-히드록시-6-(2-모르폴린-4-일- 벤조트리아졸 -6- 일옥시 )-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸 에스테르
상술한 바와 같이 합성된 1,4-디히드록시-6- (2-모르폴린-4-일-벤조트리아졸-6-일옥시)-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르 및 1,4-디히드록시-7- (2-모르폴린-4-일-벤조트리아졸-6-일옥시)-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르 (1.51 g, 3.04 mmol), 및 디클로로에탄 (23 mL) 내의 옥시클로라이드 (417 μL, 4.56 mmol)의 위치이성질체 혼합물의 용액을 120℃에서 CEM 마이크로파 장치에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 주위온도에서 포화 탄산수소나트륨으로 1시간 동안 교반하였다. 유기층을 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고, 진공에서 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 디클로로메탄의 구배로 실리카겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체를 얻었다 (1.05 g). 이것을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (484 mg): MS: (+) m/z 514.17 (M+1).
g) 1- 시아노 -4-히드록시-6-(2-모르폴린-4-일- 벤조트리아졸 -6- 일옥시 )-이 소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸 에스테르
1-클로로-4-히드록시-6-(2-모르폴린-4-일-벤조트리아졸-6-일옥시)-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르 (200 mg, 0.39 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0) (18 mg, 0.02 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (22 mg, 0.04 mmol), 시안화아연 (27 mg, 0.23 mmol), 아연 (3 mg, 0.05 mmol) 및 디메틸아세트아미드 (0.93 mL)의 혼합물을, 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트와 물 사이로 분할하기 전에, 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 여과액을 물 및 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 디클로로메탄의 구배로 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (137 mg): MS: (+) m/z 505.31 (M+1); (-) m/z 503.31 (M-1).
h) {[1- 시아노 -4-히드록시-6- (2-모르폴린-4-일- 벤조트리아졸 -6- 일옥시 )-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
1-시아노-4-히드록시-6- (2-모르폴린-4-일-벤조트리아졸-6-일옥시)-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르 (137 mg, 0.27 mmol), 글리신 (408 mg, 5.43 mmol) 및 0.5 M 메톡시드 나트륨/메탄올 (10.3 mL)의 혼합물을, 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하기 전에, 26시간 동안 교반하였다. 잔류물을 물 (40 mL)에 용해하고, 디클로로메탄 (2 x 35 mL)으로 추출하였다. 잔존하는 수성층을 pH = 3로 1N HCl (7.5 mL)으로 산성화하였다. 백색 침전물을 여과하고, 물로 세정하고, 진공에서 건조하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (119 mg): MS: (+) m/z 506.26 (M+1); (-) m/z 504.24 (M-1).
실시예 43
{[1-시아노-4-히드록시-6- (2-메틸-벤조옥사졸-6-일옥시)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
a) 1-(2,4- 디히드록시 -페닐)-에타논 옥심
2,4-디히드록시아세토페논 (25 g, 0.16 mol), 히드록실아민 히드로클로라이드 (14.8 g, 0.21 mol), 나트륨 아세테이트 (20 g, 0.24 mol) 및 물/디옥산 (300 mL, 1:1)의 혼합물을, 클로로포름과 물 사이로 분할하기 전에 실온에서 3일 동안 교반하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 위에서 건조하고, 진공에서 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 디클로로메탄의 구배로 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (11.67 g): 1H NMR (CD3OD, 200 MHz): δ = 7.26 (m, 1H), 6.28 (m, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.29 (m, 1H), 2.24 (s, 3H).
b) 2- 메틸 - 벤조옥사졸 -6-올
워터 배스 (20-25℃)로 냉각된 1-(2,4-디히드록시-페닐)-에타논 옥심 (4.2 g, 25 mmol) 및 아세토니트릴/디메틸아세트아미드 (20 mL, 3:1)의 혼합물에 포스포러스 클로라이드 (2.4 mL, 26.2 mmol)를 15분의 시간을 초과하여 적하 첨가하였다. 혼합물을 아세트산나트륨 (6 g)을 함유하는 얼음물에 붓기 전에, 추가적으로 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 물로 세 정하고, 진공에서 건조하여 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (3.15 g): 1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 7.45 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 2.60 (s, 3H).
c) [5-(2- 메틸 - 벤조옥사졸 -6- 일옥시 )-1,3- 디옥소 -1, 3- 디히드로 - 이소인돌 -2-일]-아세트산 에틸 에스테르
2-메틸-벤조옥사졸-6-올 (8.41 g, 56 mmol), 5-니트로-1, 3-디옥소-1, 3-디히드로-이소인돌-2-일)-아세트산 에틸 에스테르 (17.23 g, 62 mmol), 탄산칼륨 (9.36g, 67.7 mmol), 및 디메틸아세트아미드 (120 mL)의 혼합물을, 실온으로 냉각하고 클로로포름과 물 사이를 분할하기 전에, 105℃에서 20시간 동안 교반하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 위에서 건조하고, 진공에서 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 디클로로메탄의 구배로 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (9.18 g): MS: (+) m/z 381.27 (M+1).
d) 1,4-디히드록시-6- (2- 메틸 - 벤조옥사졸 -6- 일옥시 )-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸 에스테르 및 1,4-디히드록시-7- (2- 메틸 - 벤조옥사졸 -6- 일옥시 )-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸 에스테르
나트륨 (1.11 g, 48.2 mmol)을 무수 1-부탄올 (60 mL)에 90℃에서 용해하였다. 얻어진 새롭게 제조한 용액을 무수 1-부탄올 (70 mL) 내의 [5-(2-메틸-벤조옥사졸-6-일옥시)-1,3-디옥소-1, 3-디히드로-이소인돌-2-일]-아세트산 에틸 에스테르 (9.16 g, 24.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 2N HCl (24 mL)으로 pH = 4로 산성화하기 전에, 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세정하고, 진공에서 건조하여 황색 고체로서 표제 화합물의 6,7-이성질체 혼합물을 얻었다 (6.63 g): MS: (+) m/z 409.34 (M+1).
e) 1- 클로로 -4-히드록시-6- (2- 메틸 - 벤조옥사졸 -6- 일옥시 )-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르
상술한 바와 같이 합성된 1,4-디히드록시-6- (2-메틸-벤조옥사졸-6-일옥시)-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르 및 1,4-디히드록시-7- (2-메틸-벤조옥사졸-6-일옥시)-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르 (2.5 g, 6.12 mmol), 및 디클로로에탄 (30 mL) 내의 옥시클로라이드 (685 μL, 7.35 mmol)의 위치이성질체 혼합물의 용액을, 120℃에서 CEM 마이크로파 장치에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 30분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 유기층을 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고, 진공에서 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 디클로로메탄의 구배로 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체를 얻었다 (1.72 g). 이것을 에틸 아세테이트 (130 mL)로부터 재결정화하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (844 mg): MS: (+) m/z 427.16 (M+1).
f) 1- 시아노 -4-히드록시-6- (2- 메틸 - 벤조옥사졸 -6- 일옥시 )-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르
1-클로로-4-히드록시-6- (2-메틸-벤조옥사졸-6-일옥시)-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르 (199 mg, 0.47 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (21 mg, 0.02 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (26 mg, 0.04 mmol), 시안화아연 (33 mg, 0.28 mmol), 아연 (4 mg, 0.06 mmol) 및 디메틸아세트아미드 (1.1 mL)의 혼합물을, 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트와 물 사이로 분할하고 여과하기 전에, 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 여과액을 물 및 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 디클로로메탄의 구배로 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (80 mg): MS: (+) m/z 418.38 (M+1).
g) {[1- 시아노 -4-히드록시-6- (2- 메틸 - 벤조옥사졸 -6- 일옥시 )-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산
1-시아노-4-히드록시-6- (2-메틸-벤조옥사졸-6-일옥시)-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르 (81 mg, 0.19 mmol), 글리신 (292 mg, 3.89 mmol), 및 0.5 M 메톡시드 나트륨/메탄올 (7.4 mL)의 혼합물을, 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하기 전에, 26시간 동안 환류하였다. 잔류물을 물 (25 mL)에 용해하고 디클로로메탄 (2 x 35 mL)으로 추출하였다. 잔존하는 수성층을 pH = 3로 1N HCl (5.5 mL)으로 산성화하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세정하고, 진공에서 건조하여 갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (72 mg): MS: (+) m/z 419.30 (M+1); (-) m/z 417.28 (M-1).
실시예 44
[(6- 클로로 -1-시아노-4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르보닐 )-아미노]-아세트산
a) 6- 클로로 -1- 시아노 -4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 부틸 에스테르
1-브로모-6-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르 (509 mg, 1.43 mmol; US 2004/0254215 A1에 따라 제조됨), 시안화구리 (I) (255 mg, 2.85 mmol) 및 무수 디메틸포름아미드 (6 mL)의 혼합물을, 실온으로 냉각하고 물로 켄치하기 전에, 25분 동안 환류하였다. 클로로포름/2-프로판올 (75 mL, 3:1)을 첨가하고 혼합물을 여과하기 전에 10분 동안 교반하였다. 유기층을 물, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고, 진공에서 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 디클로로메탄의 구배로 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (280 mg): MS: (-) m/z 303.20 (M-1).
b) [(6- 클로로 -1- 시아노 -4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
0.5 M 메톡시드 나트륨/메탄올 (32.6 mL) 내의 6-클로로-1-시아노-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 부틸 에스테르 (99 mg, 0.33 mmol) 및 글리신 (1.84 g, 24.49 mmol)의 혼합물을, 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하기 전에 21시간 동안 환류하였다. 잔류물을 물 (40 mL)에 용해하고 용액을 디클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 세정하였다. 잔존하는 수성층을 pH = 3로 1N HCl으로 산성화하였다. 현탁물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 진공에서 농축시켜서 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (84 mg): MS: (+) m/z 306.27 (M+1); (-) m/z 304.26 (M-1).
실시예 45
[(7- 부톡시 -1- 시아노 -4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
135 mg (0.383 mmol)의 [(7-부톡시-1-클로로-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산(US6093730에 따라 제조됨), 18 mg (0.02 mmol) 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 22.2 mg (0.04 mmol) 1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센, 3 mg (0.04 mmol) 아연 분말, 및 27 mg (0.23 mmol) 시안화아연을 0.80 mL의 N,N-디메틸아세트아미드에 첨가함으로써 [(7-부톡시-1-시아노-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산을 제조하였다. 얻어진 혼합물을 115℃에서 3시간 동안 질소 분위기하에서 가열한 다음, 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 탄산수소나트륨 수용액으로 3회 추출하였다. 수성 추출물을 농축 HCl로 산성화하고, 얻어진 백색 침전물을 수집하였다: 28 mg의 표제 화합물; MS (ESI -): m/z 342.0 (M-1)
실시예 46
[(1- 시아노 -4-히드록시-6,7- 디페녹시 -이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
76 mg (0.164 mmol)의 [(1-클로로-4-히드록시-6,7-디페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산 (US 2006/0217416에 따라 제조됨), 7.3 mg (0.008 mmol) 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 9.0 mg (0.016 mmol) 1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센, 1.3 mg (0.020 mmol) 아연 분말, 및 12 mg (0.10 mmol) 시안화아연을 0.35 mL의 N,N-디메틸아세트아미드에 첨가함으로써 [(1-시아노-4-히드록시-6,7- 디페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산을 제조하였다. 얻어진 혼합물을 115℃에서 3시간 동안 질소 분위기하에서 가열한 다음 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 탄산수소나트륨으로 3회 및 1 N NaOH 용액으로 2회 추출하였다. 기초 수성 추출물을 농축 HCl으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 위에서 건조하고 농축하여 백색 고체로서 29 mg의 표제 화합물을 얻었다; MS (ESI -): m/z 454.0 (M-1)
실시예 47
[(1-시아노-4-히드록시-7-메톡시-이소퀴놀린-3- 카르보닐 )-아미노]-아세트산
159 mg (0.511 mmol)의 [(1-클로로-4-히드록시-7-메톡시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산 (US6093730에 따라 제조됨), 24 mg (0.025 mmol) 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 28 mg (0.051 mmol) 1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센, 4 mg (0.06 mmol) 아연 분말, 및 36 mg (0.306 mmol) 시안화아연을 1.0 mL의 N,N-디메틸아세트아미드에 첨가함으로써 [(1-시아노-4-히드록시-7-메톡시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산을 얻었다. 얻어진 혼합물을 115℃에서 3시간 동안 질소 분위기하에서 가열한 다음 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 하프-포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 2상의 혼합물을 분리하고, 기초 수성 추출물을 농축 HCl으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 황산 나트륨 위에서 건조하고 농축하여 백색 고체로서 107 mg의 표제 화합물을 얻었다; MS (ESI +): m/z 302.3 (M+1).
실시예 48
[(1- 시아노 -4-히드록시-7- 이소프로폭시 -이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
실시예 47a와 유사한 조건하에서 [(1-시아노-4-히드록시-7-이소프로폭시 -이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산을 [(1-클로로-4-히드록시-7-이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산(US6093730에 따라 제조)으로부터 제조하였다; MS (ESI +): m/z 330.3 (M+1)
실시예 49
[(1- 시아노 -4-히드록시-6- 이소프로폭시 -이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
실시예 47a와 유사한 조건하에서 [(1-시아노-4-히드록시-6-이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산을 [(1-클로로-4-히드록시-6-이소프로폭시 -이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산(US2006/217416에 따라 제조됨)으로부터 제조하였다; MS (ESI +): m/z 330.3 (M+1).
실시예 50
[(1-시아노-4-히드록시-5-페닐-이소퀴놀린-3- 카르보닐 )-아미노]-아세트산
실시예 47a와 유사한 조건하에서 [(1-시아노-4-히드록시-5-페닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산을 [(1-클로로-4-히드록시-5-페닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산(US2006/217416에 따라 제조됨)으로부터 제조하였다; MS (ESI +): m/z 348.3 (M+1).
실시예 51
[(1-시아노-4-히드록시-8-페닐-이소퀴놀린-3- 카르보닐 )-아미노]-아세트산
실시예 47a와 유사한 조건하에서 [(1-시아노-4-히드록시-8-페닐 -이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산을 [(1-클로로-4-히드록시-8-페닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산(US2006/217416에 따라 제조됨)으로부터 제조하였다; MS (ESI +): m/z 348.3 (M+1).
실시예 52
[(7- 벤질옥시 -1- 시아노 -4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
a) (2,4- 디메톡시 - 벤질아미노 )-아세트산 에틸 에스테르
디클로로에탄 내의 2,4-디메톡시-벤즈알데히드 (50 g, 0.30 mole), 글리신 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (44 g, 0.32 mole) 및 트리에틸아민 (43.9 mL, 0.32 mole)의 혼합물을, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (100g, 0.47 mole) 를 4 부분으로 첨가하기 전에 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 탄산수소나트륨으로 켄치하기 전에 3일 동안 교반하였다. 유기층을 3N HCl (2 x 400 mL, 2.4 mole)으로 추출하였다. 수성층을 조합하고, 고체 수산화나트륨으로 (97.68 g, 2.4 mole) pH = 8으로 조정하고, 에틸 아세테이트 (500 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 브라인으로 세정하고, 황산 나트륨 위에서 건조하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 (120 g) 상의 메탄올과 디클로로메탄의 구배로 플래시 컬럼 크로 마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (42.77 g) 1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 7.11 (m, 1H), 6.41 (m, 2H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.37 (s, 2H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
b) 4-( tert -부틸-디메틸- 실란일옥시 )-2- 메틸 -벤조산 에틸 에스테르
110 mL의 무수 DMF 내의 18 g (100 mmol)의 4-히드록시-2-메틸-벤조산 에틸 에스테르 (Sen, et . al. (1987), Indian J. Chem. Sec B, 26: 679-682에 따라 제조됨), 10.2 g (150 mmol)의 이미다졸 및 17.2 g (115 mmol)의 tert -부틸디메틸실릴 클로라이드의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 분류물을 물, 0.1 N HCl, 및 브라인으로 세정한 다음, 무수 황산 마그네슘 위에서 건조하고 농축하여 28.8 g의 표제 화합물을 얻었다; MS (ESI +): m/z 295.5 (M+1)
c) N-(2,4- 디메톡시 -벤질),N-(2- 에톡시카르보닐 -5-히드록시-벤질)글리신 에틸 에스테르
230 mL의 사염화탄소 내의 20 g (68 mmol)의 4-(tert-부틸-디메틸-실란일옥시)-2-메틸-벤조산 에틸 에스테르, 12.1 g (68 mmol)의 N-브로모숙신이미드, 1.5 g (6.8 mmol)의 벤조일 퍼옥시드의 혼합물을 환류 온도에서 5시간 동안 가열하였다. 얻어진 혼합물을 냉각하고, 셀리카겔의 플러그를 통해 여과하고, 감소된 압력하에서 농축하였다. 잔류물 (12.2 g)에 8.0 g (28.7 mmol)의 N-(2,4-디메톡시-벤질)글 리신 에틸 에스테르, 3.96 g (28.7 mmol)의 탄산칼륨, 및 65 mL의 무수 DMF을 첨가하고 혼합물을 6.5시간 동안 교반하였다. 그 다음 혼합물을 2상의 물-에틸 아세테이트 혼합물로 분할하고 분리된 유기층을 브라인으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘 위에서 건조하고 농축하였다. 잔류물을 헥산 내의 10-90% 에틸 아세테이트의 구배로 실리카겔로부터 소망의 생성물을 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 5.33 g의 표제 화합물 (황색 오일)을 분리하였다; MS (ESI +): 432.2 (M+1)
d) N-(2,4- 디메톡시 -벤질),N-(5- 벤질옥시 -2- 에톡시카르보닐 -벤질)글리신 에틸 에스테르
35 mL의 무수 DMF 내의 5.3 g (12.3 mmol)의 N-(2,4-디메톡시-벤질),N-(2-에톡시카르보닐-5-히드록시-벤질)글리신 에틸 에스테르, 1.8 mL (15.4 mmol) 벤질브로마이드, 및 4.4 g (13.5 mmol) 탄산세슘의 용액을 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르와 물 사이로 분할하고, 유기 분류물을 포화 수성 탄산나트륨, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고, 실리카겔의 패드를 통해 여과하고, 감압하에서 농축하여 6.4 g의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI +) 522.5 e/z (M+1)
e) 7- 벤질옥시 -2-(2,4- 디메톡시 -벤질)-4-히드록시-1,2- 디히드로 -이소퀴놀린-3- 카르복실산 에틸 에스테르
140 mL의 무수 THF 내의 6.4 g (12.3 mmol)의 N-(2,4-디메톡시-벤질),N-(5-벤질옥시-2-에톡시카르보닐-벤질)글리신 에틸 에스테르의 용액을 아이스 배스에서 냉각하였다. THF 내의 24.6 mL의 1 N 칼륨 tert-부톡시드를 교반된 차가된 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음 실온으로 가온하고 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 암모늄 클로라이드의 2상 용액에 부었다. 유기 분류물을 브라인으로 2회 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고, 감압하에서 농축하여 5.7 g의 표제 화합물을 얻었다; MS (ESI +): 476.3 e/z (M+1)
f) 7-벤질옥시-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르
디클로로메탄 (100 mL)을 0℃로 냉각하고 5.7 g (12 mmol)의 7-벤질옥시-2-(2,4-디메톡시-벤질)-4-히드록시-1,2-디히드로-이소퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 및 1.31 mL (18 mmol)의 티오닐 클로라이드를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반한 다음 실온으로 가온하고 추가적으로 3시간 동안 교반하였다. 60 mL의 헥산을 얻어진 슬러리에 첨가하고 중간 프리트(fritted) 유리 필터를 통해 여과하여 백색 고체를 수집하였다. 고체를 에틸 아세테이트와 포화 탄산수소나트륨 사이로 분할하고, 유기상을 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고, 농축하여 표제 화합물을 얻었다(2.7 g, 백색 고체); MS (ESI +): 324.3 e/z (M+1)
g) 7- 벤질옥시 -1- 브로모 -4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 에틸 에스테르
25 mL의 아세토니트릴 내의 2.48 g (7.67 mmol)의 7-벤질옥시-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 및 1.43 g (8.0 mmol)의 N-브로모숙신이미드의 현탁물을 70℃로 10분 동안 가열하였다. 반응물을 냉각하고 백색 고체를 용액에 서 침전시켰다. 중간 프리트 유리 필터를 통해 여과하여 고체를 수집하고, 아세토니트릴로 세정하여 2.3 g의 표제 화합물을 얻었다; MS (ESI +): 402.2, 404.2 e/z (M+1, 79Br/81Br)
h) 7- 벤질옥시 -1- 시아노 -4-히드록시-이소퀴놀린-3- 카르복실산 에틸 에스테르
1.76 g (4.4 mmol)의 7-벤질옥시-1-브로모-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르, 201 mg (0.2.0 mmol) 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 243 mg (0.44 mmol) 1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센, 34 mg (0.53 mmol) 아연 분말, 309 mg (2.64 mmol) 시안화아연, 및 9.0 mL의 N,N-디메틸아세트아미드의 혼합물을 115℃에서 3시간 동안 가열함으로써 7-벤질옥시-1-시아노-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르를 제조하였다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트 및 포화 수성 암모늄 클로라이드로 희석하고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 유기 분류물을 포화 암모늄 클로라이드, 물, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 헥산 내의 에틸 아세테이트의 10 내지 90 퍼센트 구배로 실리카겔로부터 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.18 g의 표제 화합물을 얻었다; MS (ESI +): 349.3 e/z (M+1)
i) [(7- 벤질옥시 -1- 시아노 -4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
메탄올 내의 5 mL의 0.5 N NaOMe 내의 110 mg (0.316 mmol)의 7-벤질옥시-1- 시아노-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 및 210 mg (2.8 mmol)의 글리신의 용액을 환류 온도에서 28시간 동안 가열함으로써 [(7-벤질옥시-1-시아노-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산을 제조하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 3 mL의 1 N HCl으로 산성화하였다. 중간 프리트 유리 필터로부터 백색 고체를 수집하여 115 mg의 표제 화합물을 얻었다; MS (ESI +): 378.2 e/z (M+1)
실시예 53
[(1-시아노-4,7- 디히드록시 -이소퀴놀린-3- 카르보닐 )-아미노]-아세트산
a) 1-시아노-4,7- 디히드록시 -이소퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르
3 mL의 1:1 EtOAc과 EtOH 내의 175 mg (0.50 mmol)의 7-벤질옥시-1-시아노-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 52h), 630 mg (10 mmol)의 암모늄 포르메이트, 및 40 mg의 10% Pd/C의 혼합물을 환류 온도에서 40 min 동안 가열함으로써 1-시아노-4,7-디히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르를 제조하였다. 얻어진 혼합물을 냉각하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하여 고체를 제거하고 농축하여 조 고체를 얻었다. 이 고체를 뜨거운 에탄올로 처리하여 건조시 56 mg의 회색을 띄는 백색 고체를 얻었다; MS (ESI +): 259.3 e/z (M+1)
b) [(1-시아노-4,7- 디히드록시 -이소퀴놀린-3- 카르보닐 )-아미노]-아세트산
메탄올 내의 2.25 mL의 0.5 N NaOMe 내의 42 mg (0.162 mmol)의 1-시아노-4,7 디히드록시-이소퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 및 97 mg (1.29 mmol)의 글리신의 혼합물을 환류 온도에서 26시간 동안 가열함으로써 [(1-시아노-4,7-디히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산을 제조하였다. 얻어진 혼합물을 냉각하고 3 mL의 1 N HCl 및 물로 산성화하였다. 중간 프리트 유리 필터로 고체를 수집하여 40 mg의 표제 화합물을 얻었다; MS (ESI +): 288.2 e/z (M+1)
실시예 54
C-1 위치에 시아노 대신 염소, 브롬, 수소 또는 메틸이 있는 화합물의 비교 분석
하기 분석을 사용하여 활성에 대하여 화합물을 시험하였다. 화합물로서 2배 정도의 수산화나트륨 및 삼투제로서 덱스트로스를 함유하는 수용액에 화합물을 용해하였다. 화합물을 꼬리 정맥 주사에 의해 Male Swiss Webster 쥐에 투여하고, 혈액 샘플을 EDTA 및 헤파린으로 4시간 후 IV 복용량으로 수집하였다. 샘플을 제조자의 지침에 따라 마우스 에리스로포이에틴 QUANTIKINE ELISA kit (R&D Systems Inc., Minneapolis MN)을 사용하여 분석하였다. 본 발명의 화합물은 플라즈마 에리스로포이에틴 수준에서 상당한 증가를 나타내었다. 또한, 현재 주장한 바와 같이 C-1 위치에 시아노 치환기를 함유하는 화합물은, 주어진 복용량으로 C-1 위치에 수소, 염소, 브롬 또는 메틸을 포함하는 비교 화합물보다 예컨대 적어도 2배 높은 플라즈마 에리스로포이에틴 수준을 놀랍게 생성하였다. 하기 표 1은 C-1 위치를 하기 나타낸 바와 같이 대체하는 것을 제외하고는 동일한 조건 및 동일한 농도에서 시험한 동일한 구조를 갖는 화합물에 의해 얻어진 에리스로포이에틴 수준과 비교하여 본 발명의 화합물에 의해 얻어진 에리스로포이에틴 수준 사이의 배수의 차이(예컨대 개선의 수준)를 나타낸다.
Figure 112008061032835-PCT00011

Claims (47)

  1. 식 Ⅰ로 표시되는 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 호변체, 입체이성질체, 용매화합물 및/또는 프로드러그.
    Figure 112008061032835-PCT00012
    Ⅰ
    (여기서:
    R은 수소, 알킬, 및 치환 알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    R1, R2, R3 및 R4은 수소, 할로, 시아노, 히드록실, 알킬, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 아미노, 치환 아미노, -OR7, -SR7, -SOR7, 및 -SO2R7 로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서 R7은 알킬, 치환 알킬, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 및 치환 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되고;
    R5 및 R6은 수소 또는 C1 -3 알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다.)
  2. 제1항에 있어서, R1, R2, R3 및 R4 중 2개 이상은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1, R2, R3, 및 R4는 수소, 히드록실, 할로, 치환 알킬, 아릴, -OR7, -SR7, 및 -SO2R7로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서 R7은 알킬, 치환 알킬, 시클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 및 치환 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1, R2, R3, 및 R4는 수소, 할로, 할로알킬, 알킬, 알콕시, 아릴옥시 및 치환 아릴옥시로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제3항에 있어서, R1, R2, R3, 및 R4는 수소, 히드록실, 페닐, 클로로, 트리플루오로메틸, 벤질, 벤질옥시, 메톡시, 부톡시, 이소프로폭시, 페녹시, 4-플루오로페녹시, 2-메톡시페녹시, 3-메톡시페녹시, 4-메톡시페녹시, 2,6-디메틸페녹시, 2-에틸-6-메틸페녹시, 2,4,6-트리메틸페녹시, 4-클로로-2,6-디메틸페녹시, 4-프로폭시페녹시, 2,3-디히드로-벤조푸란-5-일옥시, 2-메틸-벤조티아졸-6-일옥시, 2-디메틸아미노-벤조옥사졸-5-일옥시, 2-모르폴린-4-일-벤조티아졸-6-일옥시, 2-메틸-벤조옥사졸-6-일옥시, 벤조[1,3]디옥소-5-일옥시, 페닐술파닐, 페닐술포닐, 및 시클 로헥실옥시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R1, R2, R3, 및 R4은 수소, 클로로, 메톡시, 트리플루오로메틸, 페녹시, 및 4-플루오로페녹시로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제5항에 있어서, R1　및 R4은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제5항에 있어서, R1, R3 및 R4은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제5항에 있어서, R1, R2 및 R3은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제5항에 있어서, R1, R2, 및 R4은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제5항에 있어서, R2, R3, 및 R4은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제5항에 있어서, R1, R2, R3, 및 R4은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제11항에 있어서, R1은 페닐, 페녹시 및 4-플루오로페녹시로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제1항에 있어서, R2은 할로, 시아노, 히드록실, 알킬, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 아미노, 치환 아미노, -OR7, -SR7, -SOR7, 및 -SO2R7 로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 R7은 알킬, 치환 알킬, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 및 치환 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제14항에 있어서, R2은 할로, -OR7, -SR7, -SOR7, 및 -SO2R7으로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 R7 은 알킬, 치환 알킬, 시클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 및 치환 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제14항에 있어서, R2은 클로로, 메톡시, 이소프로폭시, 페녹시, 4-플루오로페녹시, 4-메톡시페녹시, 2,6-디메틸페녹시, 2-에틸-6-메틸페녹시, 2,4,6-트리메틸 페녹시, 4-클로로-2,6-디메틸페녹시, 4-프로폭시페녹시, 2,3-디히드로-벤조푸란-5-일옥시, 2-메틸-벤조티아졸-6-일옥시, 2-디메틸아미노-벤조옥사졸-5-일옥시, 2-모르폴린-4-일-벤조티아졸-6-일옥시, 2-메틸-벤조옥사졸-6-일옥시, 벤조[1,3]디옥소-5-일옥시, 페닐술포닐, 페닐술파닐, 및 시클로헥실옥시로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제14항에 있어서, R2은 메톡시, 페녹시, 또는 4-플루오로페녹시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제1항에 있어서, R3은 히드록실, 할로, 할로알킬, 치환 알킬, -OR7, -SR7, -SOR7, 및 -SO2R7으로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 R7은 알킬, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 및 치환 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제18항에 있어서, R3은 트리플루오로메틸, 클로로, 히드록실, 벤질, 메톡시, 이소프로폭시, 부톡시, 벤질옥시, 페녹시, 4-플루오로페녹시, 2,6-디메틸페녹시, 4-메톡시페녹시, 2-디메틸아미노-벤조옥사졸-5-일옥시, 벤조[1,3]디옥소-5-일옥시, 및 페닐술파닐로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제18항에 있어서, R3은 페녹시, 4-플루오로페녹시, 트리플루오로메틸, 또는 클로로인 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제1항에 있어서, R4은 페닐, 페녹시, 2-메톡시페녹시, 3-메톡시페녹시, 4-메톡시페녹시, 및 4-플루오로페녹시로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제21항에 있어서, R4은 페녹시 또는 4-플루오로페녹시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제1항에 있어서, R5은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제1항에 있어서, R5은 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제1항에 있어서, R6은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  26. 제1항에 있어서, R6은 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  27. 제1항에 있어서, R은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  28. 제1항에 있어서, R은 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  29. 제1항에 있어서, 식 Ⅱ의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 호변체, 입체이성질체, 용매화합물, 및/또는 프로드러그인 것을 특징으로 하는 화합물.
    Figure 112008061032835-PCT00013
    Ⅱ
    (여기서:
    R31, R32, R33 및 R34은 수소, 시아노, 히드록실, 할로, 알킬, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 아미노, 치환 아미노, -OR37, -SR37, -SOR37, 및 -SO2R37로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서 R37은 알킬, 치환 알킬, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 및 치환 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되고;
    R35은 수소 또는 메틸이다.)
  30. 제29항에 있어서, R31, R32, R33, 및 R34 중 3개 이상은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  31. 제29항에 있어서, R31, R32, R33 및 R34은 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 치환 알킬, 할로알킬, 알콕시, 치환 알콕시, 아릴, 치환 아릴, 아릴옥시, 치환 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환 헤테로아릴옥시, 시클로알콕시, 치환 시클로알콕시, 아미노, 및 치환 아미노로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
    R35은 수소 또는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 호변체, 입체이성질체, 용매화합물, 및/또는 프로드러그.
  32. 제29항에 있어서, R31, R32, R33 및 R34은 수소, 치환 알킬, 아릴, 아릴옥시, 및 치환 아릴옥시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
    R35은 수소 또는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 호변체, 입체이성질체, 용매화합물, 및/또는 프로드러그.
  33. {[1-시아노-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산,
    2-(S)-[(1-시아노-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산,
    {[1-시아노-4-히드록시-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산,
    2-(S)-[(1-시아노-4-히드록시-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산,
    2-(R)-[(1-시아노-4-히드록시-7-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산,
    {[1-시아노-7-(4-플루오로페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산,
    {[1-시아노-4-히드록시-7-(트리플루오로메틸)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산,
    {[1-시아노-4-히드록시-7-클로로-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산,
    {[1-시아노-4-히드록시-8-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산,
    {[1-시아노-8-(4-플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산,
    [(1-시아노-4-히드록시-6-메톡시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산,
    [(1-시아노-4-히드록시-6-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산,
    {[1-시아노-6-(4-플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산,
    {[1-시아노-4-히드록시-6-(4-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미 노}-아세트산,
    [(1-시아노-4-히드록시-6-페닐술파닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산,
    [(1-시아노-4-히드록시-7-페닐술파닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산,
    {[1-시아노-6-(2,6-디메틸-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산,
    [(1-시아노-4-히드록시-5-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산,
    {[1-시아노-4-히드록시-8-(4-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산,
    {[1-시아노-4-히드록시-8-(3-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산,
    {[1-시아노-4-히드록시-8-(2-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산,
    [(7-벤질-1-시아노-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산,
    {[1-시아노-5-(4-플루오로-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산,
    {[1-시아노-7-(2,6-디메틸-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산,
    {[1-시아노-6-(2-에틸-6-메틸-페녹시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]- 아미노}-아세트산,
    {[1-시아노-4-히드록시-6-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산,
    {[6-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-1-시아노-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산,
    {[1-시아노-4-히드록시-7-(4-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산,
    [(1-시아노-6-시클로헥실옥시-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산,
    [(6-벤젠술포닐-1-시아노-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산,
    {[1-시아노-4-히드록시-6-(4-프로폭시-페녹시)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산,
    {[7-(벤조[1,3]디옥솔-5-일옥시)-1-시아노-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산,
    {[6-(벤조[1,3]디옥솔-5-일옥시)-1-시아노-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산,
    {[1-시아노-6-(2,3-디히드로-벤조푸란-5-일옥시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산,
    [(1-시아노-4-메톡시-8-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산 메 틸 에스테르,
    [(1-시아노-4-메톡시-8-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산,
    (S)-2-[(1-시아노-4-히드록시-8-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산,
    (R)-2-[(1-시아노-4-히드록시-8-페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산,
    {[1-시아노-4-히드록시-6-(2-메틸-벤조티아졸-6-일옥시)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산,
    {[1-시아노-6-(2-디메틸아미노-벤조옥사졸-5-일옥시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산,
    {[1-시아노-7-(2-디메틸아미노-벤조옥사졸-5-일옥시)-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산,
    {[1-시아노-4-히드록시-6-(2-모르폴린-4-일-벤조티아졸-6-일옥시)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산,
    {[1-시아노-4-히드록시-6-(2-메틸-벤조옥사졸-6-일옥시)-이소퀴놀린-3-카르보닐]-아미노}-아세트산,
    [(6-클로로-1-시아노-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산,
    [(7-부톡시-1-시아노-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산,
    [(1-시아노-4-히드록시-6,7-디페녹시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산,
    [(1-시아노-4-히드록시-7-메톡시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산,
    [(1-시아노-4-히드록시-7-이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산,
    [(1-시아노-4-히드록시-6-이소프로폭시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산,
    [(1-시아노-4-히드록시-5-페닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산,
    [(1-시아노-4-히드록시-8-페닐-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산,
    [(7-벤질옥시-1-시아노-4-히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산,
    및 [(1-시아노-4,7-디히드록시-이소퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-아세트산,
    및 그 약학적으로 허용가능한 염, 호변체, 입체이성질체, 용매화합물, 및/또는 프로드러그로 이루어진 군에서 선택된 화합물.
  34. 하나 이상의 제1항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  35. 제34항에 있어서, 하나 이상의 추가적 치료제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  36. 제35항에 있어서, 상기 치료제는 비타민 B12, 엽산, 황산제1철, 인간 에리스 로포이에틴 및 조혈 자극 단백질(ESP)로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 조성물.
  37. HIF 히드록실라아제 효소와 저해-유효량의 제1항의 화합물을 접촉시키는 것을 포함하는, HIF 히드록실라아제 효소의 활성 저해방법.
  38. 제37항에 있어서, HIF 히드록실라아제 효소는 아스파라기닐 히드록실라아제인 것을 특징으로 하는 방법.
  39. 제38항에 있어서, 아스파라기닐 히드록실라아제는 HIF 저해 인자인 것을 특징으로 하는 방법.
  40. 제37항에 있어서, HIF 히드록실라아제 효소는 프롤릴 히드록실라아제인 것을 특징으로 하는 방법.
  41. 제40항에 있어서, 프롤릴 히드록실라아제는 인간 EGLN1, EGLN2, 및 EGLN3로 이루어진 군에서 선택하는 것을 특징으로 하는 방법.
  42. 환자에게 치료적 유효량의 제34항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 저산소증 유발가능 인자(HIF)와 연관된 상태의 치료, 전치료, 또는 개시 지연 방법.
  43. 제42항에 있어서, HIF와 연관된 상태는 허혈 또는 저산소증과 연관된 조직 손상인 것을 특징으로 하는 방법.
  44. 제43항에 있어서, 허혈은 심근 경색, 폐색전증, 창자 경색, 허혈성 뇌졸중, 및 신장 허혈성 재관류 손상으로 이루어지는 군에서 선택된 급성 허혈 질환인 것을 특징으로 하는 방법.
  45. 제43항에 있어서, 허혈은 심장성 경화증, 황반변성, 만성 신부전증, 및 울혈성 심부전으로 이루어진 군에서 선택된 만성 허혈 질환인 것을 특징으로 하는 방법.
  46. 환자에게 치료적 유효량의 제34항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 에리스로포이에틴(EPO)과 연관된 상태의 치료, 전치료, 또는 개시 지연의 방법.
  47. 환자에게 치료적 유효량의 제34항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 빈혈의 치료, 전치료, 또는 개시 지연의 방법.
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