JP2008542301A - 脂肪性肝疾患の処置のための甲状腺ホルモン様薬剤 - Google Patents

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Abstract

本発明は、甲状腺ホルモン受容体リガンドである甲状腺ホルモン様化合物、その薬学的に許容できる塩、およびこれらの化合物のプロドラッグの、脂肪症、非アルコール性脂肪性肝疾患、および非アルコール性脂肪性肝炎などの脂肪性肝疾患を予防、治療、または改善するための使用を対象とする。

Description

関連出願の説明
本願は、米国特許法第１１９条(e)に基づき、先の米国仮特許出願第60/684,572号（2005年5月26日出願）の出願日の利益を主張し、図面を含むその全ての内容をここに引用し、本明細書に組み入れる。
本発明の対象は、甲状腺ホルモン受容体リガンドである甲状腺ホルモン様化合物、その薬学的に許容できる塩、およびこれらの化合物のプロドラッグの、脂肪症、非アルコール性脂肪性肝疾患、および非アルコール性脂肪性肝炎などの脂肪性肝疾患を予防、治療、または改善するための使用である。
背景に関する以下の説明は理解を助けるために記載するものであるが、これらが先行技術であるとか、これらが先行技術の説明であると、認めるわけではない。全ての出版物およびそれらに記載される引例は、それらの全ての開示内容を参照してここに引用される。
甲状腺ホルモン（ＴＨ）は、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）に応答して甲状腺において合成され、その甲状腺刺激ホルモンは、さまざまな刺激物質（例えば視床下部からの甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ））に応答して下垂体によって分泌される。甲状腺ホルモンは、主に３,３',５,５'-テトラヨードチロニン（Ｔ４）として循環に放出されるヨウ素化Ｏ-アリールチロシン類似体である。Ｔ４は、局部組織において、チロキシン５'-脱ヨード酵素により、最も強力なＴＨである３,３',５'-トリヨードチロニン（Ｔ３）へと、迅速に脱ヨウ素化される。Ｔ３は、脱ヨウ素化、グルクロン酸抱合、硫酸化、脱アミノ化、および脱炭酸を伴う経路など、さまざまな経路で、不活性代謝産物に代謝される。循環Ｔ４およびＴ３の大半は肝臓によって排除される。
ＴＨは動物およびヒトに重大な生理作用を持つ。甲状腺機能亢進には、体温上昇、全般性神経過敏、食欲の増加にもかかわらず起こる体重減少、筋脱力および疲労、骨吸収の増加および石灰化の強化、ならびに心拍数の増加、一回拍出量の増加、心係数の増加、心肥大、末梢血管抵抗の低下、および脈圧の増加を含むさまざまな心血管変化が付随する。甲状腺機能低下には一般に反対の作用が付随する。
ＴＨの生物活性は、大部分が甲状腺ホルモン受容体（ＴＲ）によって媒介される。ＴＲは核内受容体スーパーファミリーに属し、その一般的パートナーであるレチノイドＸ受容体と共に、リガンド誘導性転写因子として作用するヘテロ二量体を形成する。他の核内受容体と同様に、ＴＲはリガンド結合ドメインとＤＮＡ結合ドメインとを持ち、ＤＮＡ応答エレメント（甲状腺ホルモン応答エレメント、ＴＲＥ）とのリガンド依存的相互作用により、遺伝子発現を調節する。現在、ＴＲは、選択的スプライシングによっていくつかのアイソフォームを産生する二つの異なる遺伝子（ＴＲαおよびＴＲβ）によってコードされることが、文献によって示されている（Williams, Mol. Cell Biol. 20(22):8329-42 (2000)；Nagayaら, Biochem. Biophys. Res. Commun. 226(2):426-30 (1996)）。今までに同定された主要アイソフォームは、ＴＲα-１、ＴＲα-２、ＴＲβ-１およびＴＲβ-２である。ＴＲα-１はラットでは遍在的に発現され、骨格筋および褐色脂肪における発現量が最も多い。ＴＲβ-１も遍在的に発現され、肝臓、脳および腎臓における発現量が最も多い。ＴＲβ-２は、下垂体前葉、視床下部の特異的領域、ならびに発生中の脳および内耳で発現される。ラット肝およびマウス肝では、ＴＲβ-１が優勢なアイソフォーム（８０％）である。ヒトおよびラットに見出されるＴＲアイソフォームは、そのアミノ酸配列に関して高度に相同であることから、それぞれが専門化した機能を果たすことが示唆される。
ＴＳＨは、甲状腺ホルモンの産生を調節する下垂体前葉ホルモンである。そしてそのＴＳＨの形成および分泌は、視床下部のＴＲＨによって調節される。ＴＳＨは、甲状腺によるヨウ化物の取り込みと、それに続くチログロブリンからのヨウ素化チロニン（例えばＴ３、Ｔ４）の放出とを制御すると共に、おそらく循環Ｔ４のＴ３への下垂体内変換も制御する。Ｔ３およびＴ４を模倣する化合物は、ＴＳＨ分泌とＴＲＨ分泌の両方を負に調節し、その結果として、ＴＳＨレベルの抑制ならびにＴ３および他のヨウ素化チロニンのレベルの低下をもたらすことができる。ＴＳＨの負の調節は、同時トランスフェクションおよびノックアウト研究（Abelら, J. Clin. Invest. 104:291-300 (1999)）に基づいて、甲状腺ホルモン受容体ＴＲβ（おそらく、下垂体で大量に発現されるアイソフォームＴＲβ-２）の活性化によって起こると、推論されている。
最も広く認識されているＴＨの作用は、代謝率、酸素消費量および熱産生量の増加である。Ｔ３処置は、単離潅流肝臓および単離肝実質細胞における酸素消費量を増加させる（Ohら, J. Nutr. 125(1):112-24 (1995)；Ohら, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 207(3): 260-7 (1994)）。甲状腺機能亢進ラットから得られる肝ミトコンドリアは、酸素消費量の増加（Carrerasら, Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 281(6):H2282-8 (2001)）および酸化経路に含まれる酵素の活性の上昇（Dummlerら, Biochem. J. 317(3):913-8 (1996)、Schmehlら, FEBS Lett. 375(3):206-10 (1995)、Harperら, Can. J. Physiol. Pharmacol. 72(8):899-908 (1994)）を示す。逆に、甲状腺機能低下ラットから得られるミトコンドリアは酸素消費量の減少を示す。代謝率の増加には、ミトコンドリアバイオジェネシスの増加と、それに伴うミトコンドリアｍＲＮＡレベルの２〜８倍の増加とが付随する。増加した代謝率によって生み出されるエネルギーの一部はＡＴＰ（アデノシン５'-三リン酸）として捕捉され、それは貯蔵されるか、生合成経路（例えば糖新生、脂質生成、リポタンパク質合成）を駆動するために使用される。しかしそのエネルギーの多くは熱の形で失われる（熱発生）。これは、ミトコンドリアプロトン漏出の増加に関係し、それはおそらく、ミトコンドリア膜、脱共役タンパク質、非効率的なｓｎ-グリセロール３-リン酸シャトルに関与する酵素、例えばミトコンドリアｓｎ-グリセロール３-リン酸デヒドロゲナーゼ（ｍＧＰＤＨ）、および/またはプロトン漏出に関係する酵素、例えばアデニンヌクレオチド輸送体（ＡＮＴ）、Ｎａ＋/Ｋ＋-ＡＴＰアーゼ、Ｃａ２＋-ＡＴＰアーゼおよびＡＴＰシンターゼに対してＴＨが媒介する作用に起因するのだろう。
ＴＨは、コレステロールから胆汁酸への代謝も刺激する。甲状腺機能亢進は血漿コレステロールレベルの低下をもたらすが、それは肝ＬＤＬ受容体発現量の増加によるものと思われる。甲状腺機能低下は、高コレステロール血症および血清ＬＤＬ上昇の確立された原因である。Ｌ-Ｔ３は血漿コレステロールレベルを低下させることが知られている。ＴＲβ欠損マウスは、Ｔ３が誘発するコレステロールレベルの低下に対して抵抗性であるので、Ｔ３の作用は、ＴＲβに起因すると考えられる。コレステロールレベルに対する作用は、ＬＤＬ受容体発現、コレステロールから胆汁酸への変換に関与する酵素、例えば律速酵素コレステロール７α-ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ７Ａ）および/またはおそらくはコレステロール合成に関与する酵素、例えばＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼなどに対する直接的作用に起因すると推論される。さらにＴＨは、アテローム性動脈硬化に関連づけられる他のリポタンパク質のレベルにも影響を及ぼすことが知られている。ＴＨは、アポＡＩおよびＨＤＬ中のアポＡＩの分泌を刺激すると同時に、アポＢ１００を低下させる。したがって、Ｔ３およびＴ３様剤は、コレステロール給餌動物におけるアテローム性動脈硬化プロセスを阻害することが期待されるだろう。
ＴＨは、ＡＣＣ、ＦＡＳ、およびｓｐｏｔ-１４などの酵素に対する作用により、新規脂肪酸合成および酸化を同時に増加させる。ＴＨは、循環遊離脂肪酸（ＦＦＡ）レベルを、一つには、ＴＨ誘発性脂肪分解によって脂肪組織からのＦＦＡ産生量を増加させることによって、増加させる。さらにＴＨは、ＦＦＡ酸化に関与するミトコンドリア酵素、例えばカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ１（ＣＰＴ-１）、ならびにエネルギー貯蔵およびエネルギー消費に関与する酵素のレベルを上昇させる。
肝臓はＴＨの主要標的器官である。甲状腺機能低下マウスおよびＴ３処置マウスの肝臓からの肝臓遺伝子発現のマイクロアレイ解析では、５５遺伝子のｍＲＮＡレベルに変化が認められた（１４遺伝子は正に調節され、４１遺伝子は負に調節された）（Fengら, Mol. Endocrinol. 14(7): 947-55 (2000)）。別の研究では、肝臓遺伝子の約８％がＴ３によって調節されると見積られた。これらの遺伝子の多くは、脂肪酸およびコレステロールの合成および代謝にとって重要である。Ｔ３は、肝臓において、グリコーゲン分解および糖新生の増加ならびにインスリン作用の減少による糖質への作用などといった、他の作用を持つことも知られている。
心臓もＴＨの主要標的器官である。ＴＨは、体血管抵抗を低下させ、血液量を増加させ、変力作用および変時作用をもたらす。全体としてＴＨは心拍出量の増加をもたらす。このことは、心機能が損なわれている患者（例えば冠動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）を受けた患者または心停止を起こした患者）の処置に、Ｔ３またはＴ３様剤が役立つかもしれないことを示唆しているのだろう（米国特許第5,158,978号）。心機能の変化は心臓遺伝子発現の変化の結果である。タンパク質合成の増加および心臓器官重量の増加は、Ｔ３処置動物ではすぐに観察され、これらは治療的使用を制限するＴ３の副作用になる。ＴＲβノックアウトマウスは、高いＴＳＨおよびＴ４レベルと、心拍数の上昇とを示すことから、それらは心感受性を保っていること、そしてそれゆえに、心臓作用はＴＲαによるものであることが示唆される。ＴＲαノックアウト動物は心拍数の低下を示す。
ＴＨは褐色および白色脂肪組織の発生および機能にも役割を果たす。ＴＲαおよびＴＲβはどちらも褐色脂肪組織（ＢＡＴ）で発現される。ＴＨは、白色脂肪組織（ＷＡＴ）の分化、ならびにＡＣＣ、ＦＡＳ、グルコース-６-リン酸デヒドロゲナーゼおよびｓｐｏｔ-１４を含むさまざまな脂質生成遺伝子を誘導する。全体としてＴＨは、基礎酸素消費、脂肪蓄積、脂質生成および脂肪分解の調節に、重要な役割を果たす（Oppenheimerら, J. Clin. Invest. 87(1):125-32 (1991)）。
ＴＨは５０年以上にわたって抗肥満薬として用いられてきた。１９４０年代にはＴＨが単独で使用されたが、１９５０年代には利尿剤と併用され、１９６０年代にはアンフェタミン類と併用された。甲状腺機能亢進は食物摂取量の増加を伴うが、基礎代謝率（ＢＭＲ）の全体的増加も伴う。甲状腺機能亢進が体重減少（約１５％）も伴うのに対して、甲状腺機能低下は２５〜３０％の体重増加を伴う。甲状腺機能低下症患者をＴ３で処置すると、体重の減少が大半の患者で起こるが、全ての患者で起こるわけではない（患者の１７％は体重を維持する）。
ＴＨ処置の効力は、超生理学的用量のＴ３が必要であることや、付随する副作用、例えば心臓問題、筋脱力および体重低下などによって複雑になる。長期治療には骨量減少も関連づけられている。これらの副作用があるため、医学界では、チロキシンを食餌療法の補助として低用量で使用する傾向があった。これらの用量では、ＴＨは、体重またはＢＭＲにほとんど影響しない。
体重減少を誘発するというＴ３の効力は、ＴＨ作用の欠陥によって減弱されうる。正常な動物と比較して、ｏｂ/ｏｂマウスでは、酸素消費に影響を及ぼすのに要求されるＴ３用量が高く、それは筋でのみ観察され、肝臓およびＢＡＴでは変化がなかった（Ohら, J. Nutr. 125(1):112-24 (1995)；Ohら, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 207(3):260-7 (1994)）。これらの作用は、少なくとも部分的には、肝臓によるＴ３の取り込み量の減少に起因すると考えられた。
Ｔ３類似体が報告されている。多くはコレステロール低下剤として使用するために設計されたものである。有害な心臓作用を伴わずにコレステロールおよび種々のリポタンパク質（例えばＬＤＬコレステロールおよびＬｐ(ａ)）を低下させる類似体が報告されている（例えばUnderwoodら, Nature 324:425-9 (1986)）。一部の例では、その改善された治療プロファイルが、ＴＲ-βに対する特異性の増加に起因すると考えられ、別の例では、それが、おそらく肝臓分布の強化によるのだろう（Stantonら, Bioorg. Med. Chem. Lett. 10(15):1661-3 (2000)；Dowら, Bioorg. Med. Chem. Lett. 13(3):379-82 (2003)）。
Ｔ３およびＴ３様剤は、アテローム性動脈硬化の独立リスク因子または潜在的リスク因子であることが知られている一定のリポタンパク質、例えば低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）-コレステロール、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）-コレステロール、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）粒子の主要アポタンパク質構成要素であるアポＡＩ、およびリポタンパク質(ａ)、すなわちＬｐ(ａ)などのレベルを調整することによって、アテローム性動脈硬化を阻害すると考えられる。
Ｌｐ(ａ)は、早発アテローム性動脈硬化を持つ患者の多くで上昇している重要なリスク因子である。Ｌｐ(ａ)は高度にアテローム形成性であると考えられる（de Bruinら, J. Clin. Endocrinol. Metab. 76:121-126 (1993)）。人間の場合、Ｌｐ(ａ)は、ＬＤＬ受容体とは独立して細胞表面へのＬＤＬの結合を促進する肝臓急性期タンパク質である。したがってＬｐ(ａ)は、一定の細胞、例えば炎症または修復に関与する細胞に、補充コレステロールを提供すると考えられる。Ｌｐ(ａ)は、早発アテローム性動脈硬化の独立リスク因子である。Ｌｐ(ａ)は肝臓で合成される。
アポリポタンパク質ＡＩ、すなわちアポＡＩは、アテローム性動脈硬化の独立リスク因子であるＨＤＬの主要成分である。アポＡＩは末梢組織からのコレステロールの流出を促進すると考えられ、ＨＤＬ（またはアポＡＩ）レベルの上昇はアテローム性動脈硬化のリスクの低下をもたらす。
甲状腺機能亢進は２型糖尿病における血糖管理を悪化させる。ＴＨ療法は肝糖新生を刺激すると報告されている。糖新生に特異的であり、グルコース産生の経路およびその生理学的役割の制御にとって重要である酵素は、ＴＨ療法の影響を受けることが知られている。ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）はＴＨによってアップレギュレートされ（Parkら, J. Biol. Chem. 274:211 (1999)）、一方、別の研究者は、グルコース６-ホスファターゼがアップレギュレートされることを見出している（Fengら, Mol. Endocrinol. 14:947 (2000)）。ＴＨ療法にはグリコーゲンレベルの低下も付随する。
ＴＨ療法は、ｏｂ/ｏｂマウスの筋肉における非インスリン刺激によるグルコース利用およびインスリン刺激によるグルコース利用の改善ならびにインスリン抵抗性の低下をもたらす（Ohら, J. Nutr. 125:125 (1995)）。
コレステロールレベルを調整し、肥満および他の代謝障害を処置するために使用することのできる新規甲状腺ホルモン様薬剤、とりわけ、望ましくない作用の少ないものが、依然として必要とされている。
発明の概要
脂肪酸は、末端カルボキシル基を有するアルキル鎖からなる。不飽和脂肪酸は、一般にヒト内に存在し、鎖ごとに６つまでの二重結合を含む。ヒトのほとんどの脂肪酸の長さは、Ｃ１６、Ｃ１８またはＣ２０である。脂肪酸は、主にグリセロールのエステルとして貯蔵される。トリグリセリド（ＴＧ）は、トリアシルグリセロール、すなわち、３つの全てのヒドロキシル基は、脂肪酸でエステル化される。ＴＧに加えて、１つの脂肪酸（モノアシルグリセロール）または２つの脂肪酸（ジアシルグリセロール、ＤＡＧ）のみでエステル化されたグリセロールが、認められる。グリセロールのエステル化部位の分布は、多くの因子に影響され、重要な生物学的機能を持ちうる。脂肪酸は、また、他の分子、例えば、コレステロールのエステル（エステラーゼにより、また該親分子へ分解されうる）、およびリゾホスファチジン酸およびホスファチジン酸を含む各種のリン脂質（それらはリン酸化アシル化グリセロールからなる）の合成に使用される。これらの生成物の多くは、それらの値を調節することで有益なまたは有害な効果が生じうることを示唆する、生物活性を有する。
脂肪酸は循環から肝臓により取り込まれる。食事に由来する脂肪酸は摂取されリンパ系を通過した後循環に入る。循環に入ると、該脂肪酸は組織により取り込まれ、直ちにまたは将来的にエネルギー源として使用される。直ちに使用されない場合は、該脂肪酸は、通常ＴＧに変換される。その後、ＴＧは加水分解され、遊離脂肪酸およびグリセロールとなる。両者はしばしば多量のＴＧを貯蔵する脂肪細胞などの細胞から肝臓へ運ばれる。ＴＧの脂肪分解は、リパーゼの作用により生じる。例えば、リポタンパク質リパーゼは、血漿リポタンパク質のトリアシルグリセロールを加水分解する。別の例は、ホルモン感受性リパーゼ（ＨＳＬ）で、これは、脂肪細胞に貯蔵されるＴＧを加水分解する。ＨＳＬは、酵素、グルカゴン、エピネフリン、およびＡＣＴＨを不活性化するインスリンなどの特定のホルモンに対して、大変敏感である。
肝臓内の脂肪酸はまた糖、アミノ酸および他の脂肪酸の代謝的分解に由来する小分子中間体からのデノボ合成により供給される。従って、過剰な食事性タンパク質および炭水化物は、直ちに脂肪酸に変換され、ＴＧとして貯蔵される。脂肪酸合成の重要な酵素は、アセチル-ＣｏＡカルボキシラーゼであり、それはアセチルＣｏＡからのマロニルＣｏＡの合成を調節することで、脂肪酸の全合成を調節する。その後、脂肪酸シンターゼは、成長鎖の活性化カルボキシル末端への２つの炭素ユニットの付加を触媒する。結果物は、脂肪酸パルミチン酸である。パルミチン酸は、他のほとんど全ての脂肪酸の前駆体脂肪酸である。酵素は、不飽和脂肪酸または伸長された脂肪酸をもたらすのに使用される。
脂肪酸は、主にミトコンドリアでの酸化によるエネルギー生産のために使用される。最初の工程は、アシル-ＣｏＡシンテターゼによる、脂肪酸の脂肪酸アシルＣｏＡへの変換を伴う。酸化酵素は、ミトコンドリアの内膜の内部に存在し、該膜をＣｏＡおよびその誘導体は透過できないため、アシル-ＣｏＡをミトコンドリアに運ぶために、カルニチンが、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ（ＣＰＴ）と共に使用される。この工程は、脂肪酸の酸化における律速である。２つの炭素ユニットは、４つの酵素-触媒反応を用いて、カルボキシ末端から取り除かれる。該生成物はアシル-ＣｏＡであり、これは、その後、脂肪酸（無益サイクル）、ケトン体の合成で使用され、または、ＴＣＡサイクルに入り、ＣＯ２とＡＴＰに変換される。脂肪酸の酸化により生じたエネルギーの一部は、ＡＴＰとして貯蔵され、一部は他の分子の生合成に使用されるが、一部は、熱の形で失われる。熱産生を増加する薬剤は、正味のエネルギーの消費を可能とすることができる。
エネルギー消費に対して、正味のエネルギー摂取がある場合、脂肪蓄積が起こる。エネルギーは、しばしば、脂肪として、より具体的にはＴＧとして貯蔵される。理想的には、脂肪は、当然の貯蔵場所である脂肪細胞に貯蔵される。しかし、過剰なときは、脂肪は、他の組織に貯蔵され、その一部は、悪影響を及ぼしうる。肝臓の脂肪蓄積は、循環から運ばれた脂肪酸、肝臓での脂肪生成（すなわち、デノボ脂質合成）、および遊離脂肪酸の酸化を含む、多数の因子に依存する。
ＴＨは、脂肪細胞での脂肪分解のカテコールアミン刺激を増大することが知られている。アドレナリン反応は甲状腺状態による影響を受け、甲状腺機能低下状態では甲状腺機能亢進状態と比較して明らかな違いが認められる(Bilezikian et al., Endocr. Rev. 4:378-388 (1983); Fisher et al., Biochemistry 6:637-647 (1967); Debons et al., J. Lipid Res. 2:86 (1961); Malbon et al., TIPS 9:33-36 (1988))。吸収後の状態では、血漿脂肪酸の大部分は脂肪組織でのＴＧの脂肪分解に由来する。甲状腺機能亢進は、このプロセスを増進することが知られている。Ｔ４は、乳腺および脂肪組織でのリポタンパク質リパーゼ活性の低下を引き起こすことが報告されている(Del Prado et al., Biochem. J. 301:495-501 (1994))。末梢組織のリポタンパク質リパーゼ活性の低下は、慢性甲状腺機能亢進ラットの血清に見られる高ＴＧの一因であると推論された。
甲状腺機能亢進患者では脂肪酸の内蔵での取り込みが増加する。これは、脂肪酸の血中濃度ならびに内臓血流が増加するため生じると考えられる。後者は、増大した甲状腺機能亢進状態の肝臓の代謝要求を相殺する手段と思われる(Heimberg et al., Endocrine Rev. 6:590 (1985))。
ＴＨは、脂質合成酵素および肝Ｓ１４などの脂肪生成に密に関与するタンパク質をコードする遺伝子の発現を増加すると知られる。Ｓ１４タンパク質は、脂質合成遺伝子の転写を制御すると知られる。肝脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳ）は、脂肪生成に重要なもう１つの遺伝子である。ＴＲＥはＦＡＳ遺伝子に関連があり、ＴＨはＦＡＳの転写を正に制御することが知られる。アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）はまた、ＴＨにより増加される。脂肪酸生成は齧歯動物においてＴＨ値上昇により増加される(Roncari et al., J. Biol. Chem. 250:4134-4138 (1975))。
ＴＨは脂肪酸の酸化を増加する。甲状腺機能亢進は、基礎代謝率の増加およびそれに対応するエネルギー需要の高まりに関与する。甲状腺機能低下は、代謝率の低下に関与する。グリコーゲンとして炭水化物を保存する能力は限られているため、甲状腺機能亢進状態において、甲状腺機能亢進哺乳動物の主な燃料は脂肪酸と考えられる。甲状腺機能亢進状態において、脂肪酸の酸化の増加は、脂肪酸の酸化の生成物、すなわち、ＣＯ２およびケトン体の生成の増加をもたらす。脂肪酸の酸化の律速酵素はＣＰＴ-１である。ＣＰＴ-１プロモータ領域のＴＲＥの発見に基づき、ＣＰＴ-１発現は、ＴＨにより制御されるようである(Barrero et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 279:81-88 (2000))。さらに、甲状腺機能低下はＣＰＴ-１発現を減少し、甲状腺機能亢進は増加する。
ＴＨは、ミトコンドリアの酵素活性を増加すると考えられる。これは、ミトコンドリアの特定の遺伝子の発現の増加により、またはミトコンドリアの増加によりもたらされる。ミトコンドリアおよび／または熱発生に関与するグリセロール-３-リン酸デヒドロゲナーゼ、シトクロムＣオキシダーゼ、ＡＴＰア-ゼおよびおそらく脱共役タンパク質（例えば、ＵＣＰ２）などのミトコンドリア酵素の増加は、脂肪酸の酸化および正味のエネルギー消費を増加しうる。肝臓はエネルギー消費および熱発生に対するＴＨの効果の文献に最も一般に記載される器官ではない（通常は、脂肪および筋肉）が、遊離脂肪酸を酸化する能力を有する高代謝器官である。さらに、肝臓のＡＴＰの形でＦＦＡ酸化から生成されたエネルギーを捕獲する能力は、比較的高くない。従って、肝臓は、相対的な熱発生器官である。ＴＨは、肝ＣＰＴ-１およびミトコンドリアＧＰＤＨ活性を増加することが知られている。
脂肪分解の増進の結果として、ＴＨは、肝脂肪生成の増加および末梢から肝臓への脂肪酸の送達の増加をもたらす。同時にＴＨは脂肪酸の酸化を増加する。肝臓における脂肪蓄積は、各要素の寄与に依存しうる。甲状腺毒性患者は、肝臓へのある程度の脂肪浸潤、ならびに肝実質細胞における細胞質空胞変性、核の不規則性、および高色収差（hyperchromatism）を特徴とすることが知られている(Donner et al., Arch. Intern. Med., 120:25-32 (1967); Klion et al., Am. J. Med. 50:317-324 (1971))。肝臓の脂肪蓄積は、直接的または間接的なＴＨの影響から生じる肝毒性に関与しうる。例えば、脂肪の蓄積は、肝毒性に関与する。
重度の甲状腺機能亢進症、甲状腺中毒症は、ミトコンドリアの機能障害に関与すると思われる、肝機能の様々な異常に関与する。広範なＤＮＡ断片化ならびにカスパーゼ-３活性およびカスパーゼ-９活性の増加が、数またはクリステの減少とともに認められた(Upadhyay et al., Hepatology, 39:1120-1130 (2004))。いくつかのケースにおいて、肝機能は、４５％〜９０％を損なわれることが報告されている。甲状腺機能亢進患者の肝臓において、拡大、質量増加、および巨大ミトコンドリアの形成などのミトコンドリア内の超微細な機能変化が報告されている。
ＴＨは、カロリーの消費の増加をもたらす過食を誘発することが知られている。エネルギー消費の増加が等しいかまたはより多いことで相殺されない場合は、脂肪ならびに炭水化物およびタンパク質の両方の消費の増加は、脂肪酸への変換および脂肪貯蔵量の増加をもたらす。
ＴＨは全脂肪貯蔵の減少および体重減少に関与する。該貯蔵の減少は、脂肪組織のホルモン感受性リパーゼの活性の増加のためと考えられる。該貯蔵は減少し末梢の脂肪量は減少しうるが、増加した脂肪分解から生成されたＦＦＡは、肝臓での脂肪の蓄積を生じうる。１つの研究において、チロキシン処理は、肝臓のＴＧを１週間後に５倍の減少をするが、５週間の処置の終わりまでに４倍のリバウンドをすることが報告される(Varas et al., Horm. Metab. Res. 31:514-518 (1999))。
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、臨床病理学的用語であり、肝実質細胞での単純ＴＧ蓄積から、炎症を有する肝脂肪症（非アルコール性脂肪性肝炎、ＮＡＳＨ）、線維症および肝硬変に及ぶ疾患スペクトラムを含む。ＮＡＦＬＤは、最も良く見られる肝酵素上昇の原因である。ＮＡＦＬＤの有病率は、人口の１４-２８％と推定される。肝インスリン抵抗性は、肝脂肪症に関与する。
ＴＧ代謝の生成物、例えば、ＤＡＧおよび長鎖アシルＣｏＡ（ＬＣＡＣｏＡ）は、インスリン受容体リン酸化反応に対する影響により、インスリン応答に負に作用すると考えられる。長鎖ＣｏＡおよびＤＡＧは、インスリン受容体基質（ＩＲＳ１-３）のＳｅｒ／Ｔｈｒリン酸化反応を増加し、その結果、インスリン受容体によるこれらの基質のＴｙｒリン酸化反応を中断する。生じた肝インスリン抵抗性は、さらにＳＲＥＢＰ１により脂肪蓄積を促進する代償性の高インスリン血症の発生の一因となる。ＴＧの減少は、ＤＡＧおよびＬＣＡＣｏＡの値を減らし、その結果、インスリンへの応答を改善しうる。改善したインスリンへの応答は、また、さらに脂肪蓄積を減少させる。
酸化的ストレスは、酸化促進化学種と抗酸化化学種との間の不均衡から生じ、酸化的損傷をもたらす。脂肪酸の酸化は、活性酸素種（ＲＯＳ）の重要な原因である。増加したＲＯＳの一部の影響は、ＡＴＰを枯渇し、脂質の過酸化による膜の破壊、および炎症性サイトカインの放出である。肝臓トリグリセリドの増加は、肝実質細胞での酸化的ストレスの増加、および肝脂肪症のＮＡＳＨへの進行をもたらしうる。ＮＡＳＨのヒト肝臓は、脂質の過酸化が増加し、ミトコンドリアの機能は損なわれる。これは、細胞死、肝星細胞の活性化、線維症および炎症をもたらしうる。これらの活性の全てが、ＮＡＦＬＤを有する患者が、肝硬変および肝細胞癌のリスクのより高いより重大な疾患であるＮＡＳＨとなる危険性を有する原因となりうる。ＴＨは、ＲＯＳおよび肝臓傷害を増加しうる、脂肪酸の酸化およびミトコンドリア酵素活性を増加することが知られている。Ｐ４５０により活性化されるプロドラッグはまた、ＲＯＳの増加の原因でありうる。
従って、甲状腺ホルモン様薬剤の投与は、肝臓傷害および脂肪量の増加をもたらすかどうかは、知られていなかった。また、非肝臓毒性甲状腺ホルモン様薬剤が、肝臓脂肪を減少させるかかどうか、またはそれが肝臓脂肪を持続的に減少させるかかどうか、またはそれが心血管系に対する副作用、甲状腺系、ミトコンドリアの機能に対する副作用、全体脂肪の減少、血清遊離脂肪酸の減少無しに、または、筋肉の消耗もしくは骨量減少が無しに肝臓脂肪を減少させるかどうか、知られていなかった。本発明の発見に先立って、甲状腺ホルモンアゴニストの脂肪ホメオスタシスへの効果は、全体重の調節に焦点が合わされてきた。肝臓脂肪量への甲状腺ホルモンの影響を報告する研究は無いが、多くの研究が、天然または合成の甲状腺ホルモンアゴニストでの処置後の体重の減少を報告する。最後に、脂肪の減少が生じ、究極には、肝硬変、肝臓癌、および糖尿病などの肝インスリン抵抗性を伴う疾患を含む、ＮＡＦＬＤを伴う肝疾患の予防または治療に対し有益であるかは不明であった。
本発明の発見に先立って、合成甲状腺ホルモンが肝臓へ影響を及ぼすこと、例えば、化学的にまたは組織学的に測定した肝脂肪量の減少は予期されておらず、それは天然のリガンド、Ｔ３では生じない。
１． Ｔ３は、肝臓脂肪を持続的に減少し（化学的または組織学的方法による測定）、心臓または甲状腺系への負の効果は無いことは報告されていなかった。； しかし、Ｔ３は、代謝率を増加し、体重を減少することは知られている。
２． 合成甲状腺アゴニストは、肝脂肪症を減少することは報告されていなかったが、いくつかの甲状腺ホルモン様薬剤は、代謝率を増加し体重を減少することが、示されていた。
したがって、本発明者達が発見した際、合成甲状腺ホルモンアゴニスト、ＴＲＩＡＣ、化合物１７、化合物７、および化合物６の全てが、該化合物の全身投与の後に、肝トリグリセリド量を有意に減少することを示すが、Ｔ３は、肝トリグリセリド量の減少を示さないことは、予期されていなかった。しかし、ＴＲＩＡＣ、化合物１７およびＴ３は、体重を減少したが、化合物７および化合物６は、体重を減少しなかった。
さらに、驚くべきことに、本発明者達は、ｏｂ／ｏｂマウスにおいて、化合物ｃｉｓ-１３-１の経口投与により、化学的および組織学的の両方で測定した肝脂肪症が減少したが、Ｔ３は、ｏｂ／ｏｂマウスの肝脂肪症に対して有意な影響はないことを発見した。化合物ｃｉｓ-１３-１は、副睾丸脂肪体重量に対して影響しなかったが、Ｔ３は、有意に副睾丸脂肪体重量を減らし、Ｔ３の投与後の脂肪分解の誘導に一致した。
さらに、驚くべきことに、本発明者達は、化合物ｃｉｓ-１３-１および１８の経口投与により、ＺＤＦラットにおいて組織学的に測定した肝脂肪症が減少することを発見した。
さらに驚くべきことに、本発明者達は、化合物ｃｉｓ-１３-１の経口投与により、ＤＩＯマウスにおいて組織学的に測定した肝脂肪症が減少することを発見した。
さらに、驚くべきことに、肝臓トリグリセリド値は、本発明の甲状腺ホルモン様薬剤での、ＤＩＯマウスにおいては１０週間、ｏｂ／ｏｂマウスに置いては９週間の後、正常なSprague-Dawleyラットにおいては１週間の処置後に、減少した。甲状腺ホルモン様薬剤の投与により、ｏｂ／ｏｂマウス、ＤＩＯマウスおよびＺＤＦラットにおいて、肝組織像の改善がもたらされ、ＤＩＯマウスにおいて、処置の１０週間後に、ミトコンドリアの形態の改善がもたらされた。いくつかのモデルにおいて、肝臓脂肪の減少が、肝臓酵素の減少をもたらした（例えば、９週間の処置をしたｏｂ／ｏｂマウス）。
従って、驚くべきことに、本発明者達は、ＴＲＩＡＣならびに化合物７、１８、６、１７、およびｃｉｓ-１３-１などの合成甲状腺アゴニストは、肝脂肪症を減少し（組織学的または化学的に測定）、一方、Ｔ３は、肝脂肪症を減少しない（組織学的または化学的に測定）ことを発見した。しかし、該試験モデルにおいて、Ｔ３および該報告された合成甲状腺アゴニスト化合物１８、化合物１７およびＴＲＩＡＣは、既報のとおり、体重および／または末梢の脂肪量を減少した。天然のリガンドＴ３は、肝脂肪症を減少しなかった（組織学的または化学的に測定）が、肝臓外の重量減少または末梢の脂肪量の減少への影響は保持し、合成甲状腺アゴニストが肝脂肪量を減少することは、全く予期されない。肝脂肪の減少がこれまでに調査された合成甲状腺アゴニスト、または甲状腺アゴニストを含む新規なホスホン酸で認められた。
本発明は、治療有効量の甲状腺ホルモン様化合物、その薬学的に許容できる塩、またはそのプロドラッグもしくは前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩を、該動物に投与することを含む、動物の肝臓の脂肪量を減少する方法における甲状腺ホルモン様化合物の使用に関する。本発明は、さらに、治療有効量の甲状腺ホルモン様化合物、その薬学的に許容できる塩、またはそのプロドラッグもしくは前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩を、該動物に投与することを含む、動物の脂肪性肝疾患を予防、治療、または改善する方法に関する。該甲状腺ホルモン様化合物は、肝臓の甲状腺ホルモン受容体に結合する。これらの受容体活性化により、甲状腺ホルモンにより制御される遺伝子の遺伝子発現が調節される。一態様として、本発明の方法に使用される甲状腺ホルモン様化合物は、有効性を改善するため、治療係数を改善するため、例えば非肝臓関連毒性および副作用を減少させるため、または肝選択性を改善するため、すなわち肝臓外の組織と比較して肝臓への活性薬の分布を増加させるため、より具体的には肝臓外組織細胞（心臓、腎臓および下垂体を含む）の核と比較して肝臓細胞の核への活性薬の分布を増加させるために有用である。該化合物のプロドラッグは、甲状腺ホルモン様薬剤の経口バイオアベイラビリティの向上、および持続送達に有用である。
もう一つの態様として、本発明は、式Ｉ〜ＩＸの化合物の使用に関する。式Ｉ〜ＩＸの化合物は、活性型またはそのプロドラッグであることができる。さらに本発明には、前記式Ｉ〜ＩＸの化合物の薬学的に許容できる塩（酸付加塩および生理学的塩を含むが、それらに限るわけではない）および共結晶の使用も包含される。さらに本発明には、活性型である式Ｉ〜ＩＸの化合物のプロドラッグ、ならびにその薬学的に許容できる塩（酸付加塩および生理学的塩を含むが、それらに限るわけではない）および共結晶の使用も包含される。
Figure 2008542301
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式Ｉ〜ＩＸの化合物の一部は不斉中心を持つ。したがって本発明には、式Ｉ〜ＩＸの化合物ならびにそのプロドラッグの、ラセミ混合物、エナンチオマー濃縮混合物、ジアステレオマー混合物（ジアステレオマー濃縮混合物を含む）、および個々の立体異性体の使用が包含される。
定義
本明細書で使用する以下の用語は、別段の明記がない限り、以下の意味を持つと定義される。
２個以上の原子を持つＴ基は左から右に読み取られ、Ｔ基の左原子は、Ｒ１基およびＲ２基を持つフェニル基につながれ、Ｔ基の右原子はＸまたはＥ中の、炭素、リン原子または他の原子に連結される。例えば、Ｔが-Ｏ-ＣＨ２-または-Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)-である場合、それは、-フェニル-Ｏ-ＣＨ２-Ｘおよび-フェニル-Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)-Ｘを意味する。
「アルキル」という用語は、炭素-炭素単結合だけを持つ直鎖もしくは分枝鎖または環状鎖炭化水素基を指す。代表例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、およびシクロヘキシルが挙げられ、これらはいずれも、適宜置換されていてよい。アルキル基はＣ１-Ｃ２０である。
「アリール」という用語は、５〜１４個の環原子および共役π電子系を持つ少なくとも一つの環を有する芳香族基を指し、炭素環式アリール、複素環式アリールおよびビアリール基（これらはいずれも適宜置換されていてよい）を包含する。
炭素環式アリール基は、６〜１４個の環原子を持ち、芳香環上の環原子が炭素原子であるような基である。炭素環式アリール基は、単環式炭素環式アリール基、および適宜置換されたナフチル基などの多環式または縮合化合物を包含する。
複素環式アリール基、すなわちヘテロアリール基は、５〜１４個の環原子を持ち、１〜４個のヘテロ原子が芳香環中の環原子であって、環原子の残りが炭素原子であるような基である。好適なヘテロ原子として、酸素、硫黄、窒素、およびセレンが挙げられる。好適なヘテロアリール基として、いずれも適宜置換された、フラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｎ-低級アルキルピロリル、ピリジル-Ｎ-オキシド、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリルなどが挙げられる。
「ビアリール」という用語は、２個以上の芳香環を含有する５〜１４個の原子を持つアリール基を表し、縮合環系と、他のアリール基で置換されたアリール基とを、どちらも包含する。そのような基は適宜置換されていてよい。好適なビアリール基としてナフチルおよびビフェニルが挙げられる。
「適宜置換された」または「置換された」という用語は、低級アルキル、低級アリール、低級アラルキル、低級環状アルキル、低級ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、ペルハロアルコキシ、アラルコキシ、低級ヘテロアリール、低級ヘテロアリールオキシ、低級ヘテロアリールアルキル、低級ヘテロアラルコキシ、アジド、アミノ、ハロ、低級アルキルチオ、オキソ、低級アシルアルキル、低級カルボキシエステル、カルボキシル、-カルボキサミド、ニトロ、低級アシルオキシ、低級アミノアルキル、低級アルキルアミノアリール、低級アルキルアリール、低級アルキルアミノアルキル、低級アルコキシアリール、低級アリールアミノ、低級アラルキルアミノ、スルホニル、低級-カルボキサミドアルキルアリール、低級-カルボキサミドアリール、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級アルキルアミノアルキルカルボキシ-、低級アミノカルボキサミドアルキル-、シアノ、低級アルコキシアルキル、低級ペルハロアルキル、および低級アリールアルキルオキシアルキルから選択される１個、２個、３個、４個、５個、または６個の置換基で置換された基を包含する。
「置換アリール」および「置換ヘテロアリール」とは、１〜３個の置換基で置換されたアリール基およびヘテロアリール基を指す。これらの置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ペルハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、およびアミノからなる群より選択される。
「-アラルキル」という用語は、アリール基で置換されたアルキレン基を指す。好適なアラルキル基としてベンジル、ピコリルなどが挙げられ、これらは適宜置換されていてよい。「ヘテロアリールアルキル」とは、ヘテロアリール基で置換されたアルキレン基を指す。
「アルキルアリール-」という用語は、アルキル基で置換されたアリール基を指す。「低級アルキルアリール-」とは、アルキルが低級アルキルである、そのような基を指す。
本明細書において有機基または有機化合物に関連して使用する用語「低級」は、それぞれ６炭素原子以下を指す。そのような基は、直鎖、分枝状または環状であることができる。
本明細書において有機基または有機化合物に関連して使用する用語「高級」は、それぞれ７炭素原子以上を指す。そのような基は、直鎖、分枝状または環状であることができる。
「環状アルキル」または「シクロアルキル」という用語は、炭素原子数が３〜１０（一態様として３〜６個の炭素原子）である環状のアルキル基を指す。好適な環状基として、ノルボルニルおよびシクロプロピルが挙げられる。そのような基は置換されていてよい。
「複素環式」「複素環式アルキル」または「ヘテロシクロアルキル」という用語は、原子数３〜１０（一態様として３〜６個の原子）の環状基であって、少なくとも一つのヘテロ原子（さらなる態様では１〜３個のヘテロ原子）を含有するものを指す。好適なヘテロ原子として、酸素、硫黄、および窒素が挙げられる。複素環式基は、環内の窒素または炭素原子を介して結合されうる。複素環式アルキル基には、不飽和環式基、縮合環式基、およびスピロ環式基が含まれる。好適な複素環式基として、ピロリジニル、モルホリノ、モルホリノエチル、およびピリジルが挙げられる。
「アリールアミノ」（ａ）および「アラルキルアミノ」（ｂ）という用語は、それぞれ基-ＮＲＲ'を指し、この場合、それぞれ（ａ）Ｒはアリール、かつＲ'は水素、アルキル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、またはアリールであり、（ｂ）Ｒはアラルキル、かつＲ'は水素、アラルキル、アリール、アルキルまたはヘテロシクロアルキルである。
「アシル」という用語は、-Ｃ(Ｏ)Ｒを指し、この場合、Ｒはアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはアリールである。
「カルボキシエステル」という用語は、-Ｃ(Ｏ)ＯＲを指し、この場合、Ｒは、いずれも適宜置換されたアルキル、アリール、アラルキル、環状アルキル、またはヘテロシクロアルキルである。
「カルボキシル」という用語は、-Ｃ(Ｏ)ＯＨを指す。
「オキソ」という用語は、アルキル基またはヘテロシクロアルキル基中の＝Ｏを指す。
「アミノ」という用語は、-ＮＲＲ'を指し、この場合、ＲおよびＲ'は、水素、アルキル、アリール、アラルキルおよびヘテロシクロアルキル（水素以外は適宜置換されたもの）から独立して選択され、ＲおよびＲ'は環系を形成することができる。
「-カルボキシルアミド」という用語は、-ＣＯＮＲ２を指し、この場合、各Ｒは独立して水素またはアルキルである。
「-スルフォニルアミド」または「-スルホニルアミド」という用語は、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲ２を指し、この場合、各Ｒは独立して水素またはアルキルである。
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、-Ｆ、-Ｃｌ、-Ｂｒおよび-Ｉを指す。
「アルキルアミノアルキルカルボキシ」という用語は、基：アルキル-ＮＲ-ａｌｋ-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-を指し、この場合、「ａｌｋ」はアルキレン基であり、ＲはＨまたは低級アルキルである。
「スルフォニル」または「スルホニル」という用語は、-ＳＯ２Ｒを指し、この場合、ＲはＨ、アルキル、アリール、アラルキル、またはヘテロシクロアルキルである。
「スルフォネート」または「スルホネート」という用語は、-ＳＯ２ＯＲを指し、この場合、Ｒは-Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、またはヘテロシクロアルキルである。
「アルケニル」という用語は、２〜１２個の原子を持ち、かつ少なくとも一つの炭素-炭素二重結合を含有する不飽和基を指し、直鎖基、分枝鎖基、および環式基を包含する。アルケニル基は適宜置換されていてよい。好適なアルケニル基としてアリルが挙げられる。「１-アルケニル」とは、二重結合が第１炭素原子と第２炭素原子の間にあるアルケニル基を指す。１-アルケニル基がもう一つの基に結合される場合、例えば環状ホスホネートに結合されたＷ置換基である場合、それは第１炭素で結合される。
「アルキニル」という用語は、２〜１２個の原子を持ち、かつ少なくとも一つの炭素-炭素三重結合を含有する不飽和基を指し、直鎖基、炭素鎖基、および環式基を包含する。アルキニル基は適宜置換されていてよい。好適なアルキニル基としてエチニルが挙げられる。「１-アルキニル」とは、三重結合が第１炭素原子と第２炭素原子の間にあるアルキニル基を指す。１-アルキニル基がもう一つの基に結合される場合、例えば環状ホスホネートに結合されたＷ置換基である場合、それは第１炭素で結合される。
「アルキレン」という用語は、二価の直鎖、分枝鎖、または環状飽和脂肪族基を指す。一態様として、アルキレン基は１０個まで（１０個を含む）の原子を含有する。もう一つの態様として、アルキレン基は６個まで（６個を含む）の原子を含有する。さらにもう一つの態様として、アルキレン基は４個まで（４個を含む）の原子を含有する。アルキレン基は直鎖、分岐状または環状であることができる。
「アシルオキシ」という用語は、エステル基-Ｏ-Ｃ(Ｏ)Ｒを指し、この場合、ＲはＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、またはヘテロシクロアルキルである。
「アミノアルキル-」という用語は、基：ＮＲ２-ａｌｋ-を指し、この場合、「ａｌｋ」はアルキレン基であり、Ｒは-Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択される。
「アルキルアミノアルキル-」という用語は、基：アルキル-ＮＲ-ａｌｋ-を指し、この場合、各「ａｌｋ」は、独立して選択されたアルキレンであり、ＲはＨまたは低級アルキルである。「低級アルキルアミノアルキル-」とは、アルキル基およびアルキレン基がそれぞれ低級アルキルおよび低級アルキレンであるような基を指す。
「アリールアミノアルキル-」という用語は、基：アリール-ＮＲ-ａｌｋ-を指し、この場合、「ａｌｋ」はアルキレン基であり、Ｒは-Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、またはヘテロシクロアルキルである。「低級アリールアミノアルキル-」では、アルキレン基が低級アルキレンである。
「アルキルアミノアリール-」という用語は、基：アルキル-ＮＲ-アリール-を指し、この場合、「アリール」は二価の基であり、Ｒは-Ｈ、アルキル、アラルキル、またはヘテロシクロアルキルである。「低級アルキルアミノアリール-」では、アルキル基が低級アルキルである。
「アルコキシアリール-」という用語は、アルキルオキシ基で置換されたアリール基を指す。「低級アルキルオキシアリール-」では、アルキル基が低級アルキルである。
「アリールオキシアルキル-」という用語は、アリールオキシ基で置換されたアルキル基である。
「アラルキルオキシアルキル-」という用語は、基：アリール-ａｌｋ-Ｏ-ａｌｋ-を指し、この場合、「ａｌｋ」はアルキレン基である。「低級アラルキルオキシアルキル-」とは、アルキレン基が低級アルキレンである、そのような基を指す。
「アルコキシ」または「アルキルオキシ-」という用語は、基：アルキル-Ｏ-を指す。
「アルコキシアルキル-」または「アルキルオキシアルキル-」という用語は、基：アルキル-Ｏ-ａｌｋ-を指し、この場合、「ａｌｋ」はアルキレン基である。「低級アルコキシアルキル-」では、各アルキルおよびアルキレンがそれぞれ低級アルキルおよび低級アルキレンである。
「アルキルチオ-」という用語は、基：アルキル-Ｓ-を指す。
「アルキルチオアルキル-」という用語は、基：アルキル-Ｓ-ａｌｋ-を指し、この場合、「ａｌｋ」はアルキレン基である。「低級アルキルチオアルキル-」では、各アルキルおよびアルキレンがそれぞれ低級アルキルおよび低級アルキレンである。
「アルコキシカルボニルオキシ-」という用語は、アルキル-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-を指す。
「アリールオキシカルボニルオキシ-」という用語は、アリール-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-を指す。
「アルキルチオカルボニルオキシ-」という用語は、アルキル-Ｓ-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-を指す。
「アミド」という用語は、ＮＲ２-Ｃ(Ｏ)-、ＲＣ(Ｏ)-ＮＲ１-、ＮＲ２-Ｓ(＝Ｏ)２-およびＲＳ(＝Ｏ)２-ＮＲ１-に見られるように、アシル基またはスルホニル基に続くＮＲ２基を指し、この場合、ＲおよびＲ１としては、-Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、およびヘテロシクロアルキルが挙げられる。
「カルボキサミド」という用語は、ＮＲ２-Ｃ(Ｏ)-およびＲＣ(Ｏ)-ＮＲ１-を指し、この場合、ＲおよびＲ１としては、-Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、およびヘテロシクロアルキルが挙げられる。この用語は、尿素、-ＮＲ-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ-を包含しない。
「スルフォンアミド」または「スルホンアミド」という用語は、ＮＲ２-Ｓ(＝Ｏ)２-およびＲＳ(＝Ｏ)２-ＮＲ１-を指し、この場合、ＲおよびＲ１としては、-Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、およびヘテロシクロアルキルが挙げられる。この用語は、スルホニル尿素、-ＮＲ-Ｓ(＝Ｏ)２-ＮＲ-を包含しない。
「カルボキサミドアルキルアリール」および「カルボキサミドアリール」という用語は、それぞれアリール-ａｌｋ-ＮＲ１-Ｃ(Ｏ)およびａｒ-ＮＲ１-Ｃ(Ｏ)-ａｌｋ-を指し、この場合、「ａｒ」はアリール、「ａｌｋ」はアルキレンを表し、Ｒ１およびＲとしては、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、およびヘテロシクロアルキルが挙げられる。
「スルホンアミドアルキルアリール」および「スルホンアミドアリール」という用語は、それぞれアリール-ａｌｋ-ＮＲ１-Ｓ(＝Ｏ)２-およびａｒ-ＮＲ１-Ｓ(＝Ｏ)２-を指し、この場合、「ａｒ」はアリール、「ａｌｋ」はアルキレンであり、Ｒ１およびＲとしては、-Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、およびヘテロシクロアルキルが挙げられる。
「ヒドロキシアルキル」という用語は、一つの-ＯＨで置換されたアルキル基を指す。
「ハロアルキル」という用語は、ハロで置換されたアルキル基を指す。
「シアノ」という用語は、-Ｃ≡Ｎを指す。
「ニトロ」という用語は、-ＮＯ２を指す。
「アシルアルキル」という用語は、アルキル-Ｃ(Ｏ)-ａｌｋ-を指し、この場合、「ａｌｋ」はアルキレンである。
「アミノカルボキサミドアルキル-」という用語は、基：ＮＲ２-Ｃ(Ｏ)-Ｎ(Ｒ)-ａｌｋ-を指し、この場合、Ｒはアルキル基またはＨであり、「ａｌｋ」はアルキレン基である。「低級アミノカルボキサミドアルキル」とは、「ａｌｋ」が低級アルキレンである、そのような基を指す。
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、ヘテロアリール基で置換されたアルキレン基を指す。
「ペルハロ」という用語は、脂肪族基またはアリール基上の全てのＣ-Ｈ結合がＣ-ハロ結合で置き換えられている基を指す。好適なペルハロアルキル基として-ＣＦ３および-ＣＦＣｌ２が挙げられる。
本明細書で使用する「共結晶」という用語は、それぞれが特有の物理的特徴、例えば構造、融点および融解熱などを持つ二つ以上のユニークな固体（室温で固体）から構成される結晶性物質を意味する。本発明の共結晶は、本発明の化合物に水素結合した共結晶形成物質を含む。共結晶形成物質は、本発明の化合物に直接水素結合してもよいし、本発明の化合物に結合する追加分子に水素結合してもよい。追加分子は本発明の化合物に水素結合するか、本発明の化合物にイオン結合することができる。追加分子は第２のＡＰＩであってもよいだろう。本発明の化合物の溶媒和物であって共結晶形成物質をさらに含まないものは、本発明にいう「共結晶」ではない。しかし共結晶は、その結晶格子中に、一つ以上の溶媒分子を含むことができる。すなわち、共結晶の溶媒和物、または溶媒もしくは室温で液体である化合物をさらに含む共結晶は、共結晶として、本発明に包含される。
共結晶は、共結晶形成物質と、本発明の化合物の塩との間に形成される共結晶であってもよいが、本発明の化合物と、共結晶形成物質とは、水素結合によって一つに構築または結合される。πスタッキング、ゲスト-ホスト複合体形成およびファンデルワールス相互作用などといった他の分子認識様式が存在してもよい。上に列挙した相互作用のうち、水素結合は、共結晶の形成における主要相互作用（そして本発明においては必須の相互作用）であり、これにより、当該部分の一方の水素結合ドナーと他方の水素結合アクセプターとの間に、非共有結合が形成される。
本発明の固体化合物と一つ以上の液体溶媒（室温における状態）とから構成される結晶性物質は、「溶媒和物」として本発明に包含される。「水和物」は、溶媒が水である場合である。本発明の他の形態として、無水型および脱溶媒和溶媒和物（de-solvated solvates）が挙げられるが、これらに限るわけではない。
本発明の化合物と共結晶形成物質または溶媒との比は、化学量論的または非化学量論的に指定することができる。１：１、１.５：１、１：１.５、２：１、１：２、および１：３というＡＰＩ：共結晶形成物質/溶媒の比は、化学量論比の例である。
「結合」という用語は、甲状腺ホルモン受容体に対する関心対象化合物の特異的会合を意味する。本発明において結合を測定する方法の一つは、異種アッセイにおいて核抽出物または精製もしくは部分精製甲状腺ホルモン受容体（例えばαまたはβ）を使用する、１２５Ｉ-Ｔ３と甲状腺ホルモン受容体混合物との会合を阻害する化合物の能力である。
「エネルギー支出」という用語は、Schoellerら, J Appl Physiol. 53(4):955-9 (1982)によって定義される基礎または安静代謝率を意味する。安静代謝率の増加は、Ｏ２消費量および/またはＣＯ２流出量の増加および/または器官温度もしくは体温の上昇を使って測定することもできる。
「治療有効量」という表現は、その疾患または状態の症状の一つ以上を改善、減弱または排除するか、その疾患または状態の症状の一つ以上の発症を予防、変更、または遅延するような、化合物または化合物の組み合わせの量を意味する。
「薬学的に許容できる塩」という用語は、本発明の化合物と有機または無機の酸または塩基との組み合わせから誘導される、式Ｉの化合物およびそのプロドラッグの塩を包含する。好適な酸として、酢酸、アジピン酸、ベンゼンスルホン酸、(+)-７,７-ジメチル-２-オキソビシクロ[２.２.１]ヘプタン-１-メタンスルホン酸、クエン酸、１,２-エタンジスルホン酸、ドデシルスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、馬尿酸、ハイドロクロライドヘミエタノール酸（hydrochloride hemiethanolic acid）、ＨＢｒ、ＨＣｌ、ＨＩ、２-ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、臭化メチル酸（methylbromide acid）、メチル硫酸、２-ナフタレンスルホン酸、硝酸、オレイン酸、４,４'-メチレンビス[３-ヒドロキシ-２-ナフタレンカルボン酸]、リン酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、スルホサリチル酸、タンニン酸、酒石酸、テレフタル酸、およびｐ-トルエンスルホン酸が挙げられる。
「患者」という用語は動物を意味する。
「動物」という用語は、鳥および哺乳動物を包含する。ある実施形態では、哺乳動物が、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、ブタまたはヒトを包含する。ある実施形態では、動物がヒトである。もう一つの実施形態では、動物が雄である。もう一つの実施形態では、動物が雌である。
本明細書で使用する「プロドラッグ」という用語は、生体系に投与された時に、自発的化学反応、酵素触媒化学反応、および/または代謝的化学反応、またはそれぞれの組み合わせの結果として、生物活性化合物を生じる任意の化合物を指す。標準的なプロドラッグは、薬物に付随する官能基、例えばＨＯ-、ＨＳ-、ＨＯＯＣ-、Ｒ２Ｎ-などに結合される基であって、インビボで開裂するものを使って形成される。標準的なプロドラッグとして、前記の基がアルキル、アリール、アラルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルであるカルボン酸エステル、ならびに結合される基がアシル基、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ホスフェートまたはサルフェートであるヒドロキシル、チオールおよびアミンのエステルが挙げられるが、これらに限るわけではない。例示した基は典型例であって、網羅的ではなく、当業者は他のさまざまな公知プロドラッグを製造することができるだろう。本発明の化合物のそのようなプロドラッグは、この範囲に包含される。プロドラッグは、生物活性を持つ化合物または生物活性化合物の前駆体である化合物を生成するために、何らかの形態の化学変換を受けなければならない。いくつかの例では、プロドラッグが薬物そのものよりは低い生物活性を持ち、経口バイオアベイラビリティおよび/または薬力学的半減期などの改善により、薬物の有効性または安全性を改善するのに役立つ。プロドラッグ型の化合物は、例えば、バイオアベイラビリティを改善するために、または不快な特徴、例えば苦みもしくは胃腸過敏性などを遮蔽もしくは低減することなどによって被投与者の認容性を改善するために、または静脈内使用などに備えて溶解度を変化させるために、または長期的もしくは持続的な放出もしくは送達に備えるために、または製剤の容易さを改善するために、または化合物の部位特異的送達をもたらすために、利用することができる。プロドラッグは、Richard B. Silverman著「The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action」（Academic Press, サンディエゴ, 1992）のChapter 8:「Prodrugs and Drug delivery Systems」352-401頁；H. Bundgaard編「Design of Prodrugs」（Elsevier Science, アムステルダム, 1985）；E. B. Roche編「Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs」（American Pharmaceutical Association, ワシントン, 1977）；およびR. L. Juliano編「Drug Delivery Systems」（Oxford Univ. Press, オックスフォード, 1980）に記述されている。
カルボン酸含有甲状腺ホルモン様薬剤のプロドラッグは、加溶媒分解によりまたは生理的条件下で、遊離カルボン酸に変換可能である。プロドラッグの例には、カルボン酸エステルが挙げられ、好ましくは、低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、ベンジルエステル、アリールエステル、モノ-またはジ-置換低級アルキルエステル、例えば、ω-（アミノ、モノ-またはジ-低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル）-低級アルキルエステル、およびα-（低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたはジ-低級アルキルアミノカルボニル）-低級アルキルエステル、例えばピバロイルオキシ-メチルエステルがある。
リン含有甲状腺ホルモン様薬剤のプロドラッグは、インビボで化学的または酵素的にホスホン酸基もしくはホスフィン酸基またはそのモノエステルに分解される。本明細書で使用する場合、この用語は、以下に挙げる基およびそれらの基の組み合わせを包含するが、それらに限るわけではない：
文献（Farquharら, J. Pharm. Sci. 72:324-325 (1983)）に詳述されているアシルオキシアルキルエステル。
環状のアルキル環が形成される他のアシルオキシアルキルエステルも考えられる。これらのエステルは、脱エステル化で始まり一連の脱離反応がそれに続くと推測される一連の反応によって、細胞内部でリン含有ヌクレオチドを生成することが示されている（例えばFreedら, Biochem. Pharm, 38:3193-3198 (1989)）。
式Ａ（式中、Ｒはアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルアミノ、およびアリールアミノであり；Ｒ'およびＲ''は、独立して、-Ｈ、アルキル、アリール、アルキルアリール、およびヘテロシクロアルキルである）に示すような、アルキルオキシカルボニルオキシメチルエステルと呼ばれる、これらの二重エステルのもう一つのクラスが、β-ラクタム抗生物質の分野で研究されている（Nishimuraら, J. Antibiotics 40(1):81-90 (1987)；概要についてはFerres, H., Drugs of Today, 19:499 (1983)を参照されたい）。さらに最近になって、Cathy, M.S.ら（AAPS Western Regional Meeting（1997年4月）の要旨）は、(９-[(Ｒ)-２-ホスホノメトキシ)プロピル]アデニン（ＰＭＰＡ）について、これらのアルキルオキシカルボニルオキシメチルエステルプロドラッグが、イヌにおいて最高３０％までバイオアベイラブルであることを示した。
Figure 2008542301
 ［式中、Ｒ、Ｒ'、およびＲ''は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アルキルアリール、および脂環式基である］（WO 90/08155：WO 90/10636参照）。
環状のアルキル環が形成される、式Ｂに示されるような、他のアシルオキシアルキルエステルも考えられる。これらのエステルは、脱エステル化で始まり一連の脱離反応がそれに続くと推測される一連の反応によって、細胞内部でリン含有ヌクレオチドを生成することが示されている（例えばFreedら, Biochem. Pharm, 38:3193-3198(1989)）。
Figure 2008542301
 ［式中、Ｒは、-Ｈ、アルキル、アリール、アルキルアリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルアミノ、アリールアミノ、またはシクロアルキル］。
アリールエステルもホスホネートプロドラッグとして使用されてきた（例えばDeLambertら, J. Med. Chem. 37(7):498-511 (1994)；Serafinowskaら, J. Med. Chem. 38(8):1372-9 (1995)）。動物および人間で行われた研究では、フェニルならびにモノおよびポリ-置換フェニルプロエステルが親ホスフィン酸を生成した（式Ｃ）。Ｙがホスフェートに対してオルトのカルボン酸エステルであるもう一つのアプローチも記述されている（Khamneiら, J. Med. Chem. 39:4109-15 (1996)）。
Figure 2008542301
 ［式中、Ｙは、-Ｈ、アルキル、アリール、アルキルアリール、アルコキシ、アシルオキシ、ハロゲン、アミノ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、シアノ、およびヘテロシクロアルキルである］。
ベンジルエステルも、親ホスホン酸を生成すると報告されている。場合によっては、パラ位の置換基を使用して、加水分解を加速することができる。４-アシルオキシ基または４-アルキルオキシ基を持つベンジル類似体［式Ｄ、Ｘ＝-Ｈ、ＯＲまたはＯ(ＣＯ)ＲもしくはＯ(ＣＯ)ＯＲ］は、酵素（例えばオキシダーゼ、エステラーゼなど）の作用によって、より容易に４-ヒドロキシ化合物を生成することができる。このクラスのプロドラッグの例は、Mitchellら, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 2345 (1992)；WO 91/19721に記述されている。
Figure 2008542301
 ［式中、ＸおよびＹは、独立して、-Ｈ、アルキル、アリール、アルキルアリール、アルコキシ、アシルオキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ペルハロアルキル、ハロ、またはアルキルオキシカルボニルであり；Ｒ'およびＲ''は、独立して、-Ｈ、アルキル、アリール、アルキルアリール、ハロゲン、および環状アルキルである］。
チオ含有ホスフィネートプロエステルも、肝実質細胞への薬物の送達に役立ちうる。これらのプロエステルは、式Ｅに示すように、保護されたチオエチル部分を含有する。該ホスホネートの１以上の酸素は、エステル化されうる。脱エステル化をもたらす機序は遊離チオレートの生成を必要とするので、さまざまなチオール保護基が考えられる。例えばジスルフィドは、レダクターゼが媒介するプロセスによって還元される（Puechら、Antiviral Res. 22:155-174 (1993)）。チオエステルも、エステラーゼが媒介する加水分解後に、遊離チオレートを生成するだろう（Ｂｅｎｚａｒｉａら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ３９（２５）：４９５８-６５（１９９６））。環状類似体もまた考えられ、単離ラット肝実質細胞において、ホスホネートを遊離させることが認められた。以下に示される環状ジスルフィドは、これまでに記載されたことなく新規である。
Figure 2008542301
 ［式中、Ｚは、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、またはアルキルチオである］。
好適なプロドラッグの他の例として、BillerおよびMagnin（米国特許第5,157,027号）；Serafinowskaら, J. Med. Chem. 38(8):1372-9 (1995)；Starrettら, J. Med. Chem. 37:1857 (1994)；Martinら J. Pharm. Sci. 76:180 (1987)；Alexanderら, Collect. Czech. Chem. Commun. 59:1853 (1994)；およびEP 0 632 048 A1によって例示されるプロエステルクラスが挙げられる。記載された構造クラスの一部は、例えば、
Figure 2008542301
 ［式中、Ｒは、-Ｈ、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；Ｙは、-Ｈ、アルキル、アリール、アルキルアリール、シアノ、アルコキシ、アシルオキシ、ハロゲン、アミノ、ヘテロシクロアルキル、およびアルコキシカルボニルである］
のように、オメガ位で結合している縮合ラクトン（式Ｅ-１およびＥ-２）や、リン酸素にメチレンを介して結合している適宜置換された２-オキソ-１,３-ジオキソレン（式Ｅ-３）など、適宜置換される。
式Ｅ-３のプロドラッグは「環式部分がカーボネートまたはチオカーボネートを含有する適宜置換されたヘテロシクロアルキル」の一例である。
プロピルホスフィネートプロエステルも、肝実質細胞中に薬物を送達するために使用することができる。これらのプロエステルは、式Ｆに示すように、プロピル基の３位にヒドロキシルおよびヒドロキシル基誘導体を含有しうる。Ｒ基およびＸ基は、式Ｆに示すように、環系を形成することができる。該ホスホネートの１以上の酸素は、エステル化されうる。
Figure 2008542301
 ［式中、Ｒは、アルキル、アリール、ヘテロアリールであり；
Ｘは、水素、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシであり；そして
Ｙは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロゲン、水素、ヒドロキシ、アシルオキシ、アミノである］。
式Ｇおよび式Ｈに示すように、ホスホルアミデート誘導体がホスフェートプロドラッグとして探究されている（例えばMcGuiganら, J. Med. Chem. 42:393 (1999)およびその引用文献）。
Figure 2008542301
環状ホスホルアミデートは非環状ホスホルアミデートと比較して安定性が高いと推測されるので、環状ホスホルアミデートもホスホネートプロドラッグとして研究されている（例えばStarrettら, J. Med. Chem. 37:1857 (1994)）。
もう一つのタイプのホスホルアミデートプロドラッグが、式Ｊに示すように、Ｓ-アシル-２-チオエチルエステルとホスホルアミデートとの組み合わせとして報告された（Egronら, Nucleosides Nucleotides 18:981 (1999)）。
Figure 2008542301
他のプロドラッグ、例えば、McGuiganら, Bioorg Med. Chem. Lett. 3:1207-1210 (1993)に開示されているビス(トリクロロエチル)エステルや、Meier, C.ら, Bioorg. Med. Chem. Lett. 7:99-104 (1997)が報告したフェニルおよびベンジル混合ヌクレオチドエステルなどの置換エチルも、文献報告に基づいて、考えることができる。
構造
Figure 2008542301
 は、Ｒ６=Ｒ６、Ｖ=Ｗであるリン-酸素二重結合を通る対称面を有し、ならびにＶおよびＷは両方とも上向きかまたは両方とも下向きである。各-ＮＲ６がＯで置換されている構造も同様である。
用語「１,３-プロパンジオールの環状ホスホネートエステル」、「１,３-プロパンジオールの環状ホスホネートジエステル」、「２ オキソ ２λ５ [１,３,２] ジオキサホスホナン(2 oxo 2λ５ [1,3,2] dioxaphosphonane)」、「２ オキソ [１,３,２] ジオキサホスホナン」、「ジオキサホスホナン」とは、以下のものをいう：
Figure 2008542301
用語「ＶおよびＺは一緒になって、３〜５個の別の原子を通して連結して、１個のヘテロ原子を適宜含み、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニルオキシで置換され、リンに結合した両方のＹ基からの３つの原子である炭素原子に結合した５〜７個の原子を含む環状基を形成する」には、以下のものが含まれる：
Figure 2008542301
上記（左）に示される構造は、５員環基を形成する３個の別の炭素原子を有する。このような環状基は、酸化されるべき列挙した置換を有していなければならない。
用語「ＶおよびＺは一緒になって、３〜５個の別の原子を通して連結して、１個のヘテロ原子を適宜含み、リンに結合したＹに対してベータ位およびガンマ位で結合したアリール基に縮合する環状基を形成する」には、以下のものが含まれる：
Figure 2008542301
用語「ＶおよびＷは一緒になって、３個の別の炭素原子を通して連結して、６個の炭素原子を含み、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、およびアリールオキシカルボニルオキシからなる群より選択される一つの置換基で置換され、リンに結合したＹからの３つの原子である前記炭素原子の一つに結合する適宜置換された環状基を形成する」には、以下のものが含まれる：
Figure 2008542301
上記の構造は、Ｙからの３つの炭素原子であるアシルオキシ置換基を有し、新たな６員環上に適宜置換基、-ＣＨ３を有する。以下の位置：
Ｚに結合した炭素；
「３」にラベル付けした炭素に対してアルファ位の両方の炭素；ならびに、
上記の「ＯＣ(Ｏ)ＣＨ３」に結合した炭素
の各々に少なくとも一つの水素がなければならない。
用語「ＷおよびＷ'は一緒になって、２〜５個の別の原子を通して連結して、０〜２個のヘテロ原子を適宜含む環状基を形成し、Ｖは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールでなければならない」には、以下のものが含まれる：
Figure 2008542301
 上記の構造はＶ＝アリールを有し、ＷおよびＷ'についてはスピロ縮合シクロプロピル基を有する。
上記構造は、Ｖ＝アリール、およびＷおよびＷ’にスピロ結合したシクロプロピル基を有する。
用語「環状ホスホネート/環状ホスホンアミデート」とは、
Figure 2008542301
 ［式中、Ｙは独立して、-Ｏ-または-ＮＲＶ-である］
をいう。Ｖに結合した炭素は、Ｃ-Ｈ結合を有していなければならない。Ｚに結合した炭素もまた、Ｃ-Ｈ結合を有していなければならない。
化合物の命名は、基：Ｒ５およびＲ３を保有する環を、Ｒ１基およびＲ２基を保有する環上の置換基であるとすることによって行われる。プロドラッグの命名は、リンカーＴ（式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩ、もしくはＶＩＩＩ）またはＤ（式ＩＶ）を持つジアリール系を、Ｘに含まれるリン原子上の置換基とすることによって行われる。例えば、[３-Ｒ１-５-Ｒ２-４-(４'-Ｒ５-３'-Ｒ３-ベンジル)フェノキシ]メチルホスホン酸は、式：
Figure 2008542301
 を表し、[３-Ｒ１-５-Ｒ２-４-(４'-Ｒ５-３'-Ｒ３-フェノキシ)フェノキシ]メチルホスホン酸は、式：
Figure 2008542301
 を表し、Ｎ-[３-Ｒ１-５-Ｒ２-４-(４'-Ｒ５-３'-Ｒ３-フェノキシ)フェニル]カルバモイルホスホン酸は、式：
Figure 2008542301
 を表し、２-[(３-Ｒ１-５-Ｒ２-４-(４'-Ｒ５-３'-Ｒ３-ベンジル)フェノキシ)メチル]-４-アリール-２-オキソ-２λ５-[１,３,２]-ジオキサホスホナンは、式：
Figure 2008542301
 を表し、２-[(３-Ｒ１-５-Ｒ２-４-(４'-Ｒ５-３'-Ｒ３-フェノキシ)フェノキシ)メチル]-４-アリール-２-オキソ-２λ５-[１,３,２]-ジオキサホスホナンは、式：
Figure 2008542301
 を表す。
用語「シス」立体化学とは、Ｖ基と、６員環上のリン原子に結合した炭素との空間的関係をいう。以下の式はシス立体化学を示す。
Figure 2008542301
用語「トランス」立体化学とは、Ｖ基と、６員環上の、リン原子に結合した、炭素との空間的関係をいう。以下の式はトランス-立体化学を示す。
Figure 2008542301
以下の式は、別のトランス-立体化学を示す。
Figure 2008542301
用語「Ｓ-配置」、「Ｓ-異性体」および「Ｓ-プロドラッグ」とは、炭素Ｃ'の絶対配置Ｓをいう。以下の式はＳ-立体化学を示す。
Figure 2008542301
用語「Ｒ-配置」、「Ｒ-異性体」および「Ｒ-プロドラッグ」とは、炭素Ｃ'の絶対配置Ｒをいう。以下の式はＲ-立体化学を示す。
Figure 2008542301
「エナンチオマー過剰率（％ｅｅ）」という用語は光学純度を指す。これは以下の式を使って得られる：
Figure 2008542301
［式中、[Ｒ]はＲ異性体の量であり、[Ｓ]はＳ異性体の量である］。
この式はＲが主要異性体である場合の％ｅｅを与える。
「エナンチオ濃縮」または「エナンチオマー濃縮」という用語は、一方のエナンチオマーを他方のエナンチオマーより多く含むキラル化合物の試料を指す。ある試料のエナンチオマー濃縮の程度は、エナンチオマー比またはエナンチオマー過剰率によって定量化される。
「肝臓」という用語は肝臓器官を指す。
「強化する」という用語は、特定の性質を増大させることまたは改善することを指す。
「肝特異性」という用語は、薬物またはプロドラッグで処置された動物において測定される比：
[肝組織中の薬物または薬物代謝産物]/[血中または他の組織中の薬物または薬物代謝産物]
を指す。この比は、特定時刻における組織レベルを測定することによって決定することができ、あるいは３点以上の時点で測定した値に基づくＡＵＣを表してもよい。
「リン含有化合物」という用語は、ＰＯ３Ｈ２、ＰＯ３ -２、ＰＯ２ＨＲ、ＰＯ２Ｒ-１、およびそのモノエステルを含有する化合物を指す。
「カルボン酸の代用物」という用語は、カルボン酸とほぼ等しい分子形状を有し、類似する物理的性質および生物学的性質を示す基を指す。カルボン酸の代用物の例として、テトラゾール、６-アザウラシル、アシルスルフォンアミド、スルホン酸、チアゾリジンジオン、ヒドロキサム酸、オキサミド酸、マロンアミド酸、およびカルボン酸アミドが挙げられるが、これらに限るわけではない。リン含有甲状腺ホルモン様薬剤（例えばホスホン酸-、ホスホン酸モノエステル-、およびホスフィン酸-含有化合物）は、カルボン酸含有甲状腺ホルモン様薬剤と比較すると著しく異なる生物活性を持つので、ホスホン酸、ホスホン酸モノエステル、およびホスフィン酸は、これらの化合物において、カルボン酸の代用物であるとはみなされない。
「フルクトース-１,６-ビホスファターゼの阻害剤」または「ＦＢＰアーゼ阻害剤」という用語は、ＦＢＰアーゼ酵素活性を阻害し、その結果として、この酵素の基質であるフルクトース１,６-二リン酸の、フルクトース６-リン酸への変換を阻止する化合物を指す。これらの化合物は、US6,489,476に記載の手法に従って測定した場合に、ヒト肝ＦＢＰアーゼに対して５０μＭ以下のＩＣ５０を持つ。
「肝特異性の増加または強化」という用語は、本発明の化合物および対照化合物で処置した動物における肝特異性比の増加を指す。ある実施形態では、試験化合物がリン含有化合物であり、もう一つの実施形態では、試験化合物がそのプロドラッグである。ある実施形態では、対照化合物が本発明のリン含有化合物である。もう一つの実施形態では、対照化合物が、リン含有試験化合物の対応するカルボン酸誘導体である。
「経口バイオアベイラビリティの強化」という用語は、別段の指定がない限り、親薬物の投与量の吸収の少なくとも５０％の増加を指す。さらなる一態様では、（親薬物と比較して）プロドラッグの経口バイオアベイラビリティの増加は、少なくとも１００％、すなわち吸収の倍増である。通常、経口バイオアベイラビリティの測定とは、経口投与される化合物の全身投与後の測定値と比較した、経口投与後の血液、血漿、組織、または尿中のプロドラッグ、薬物、または薬物代謝産物の測定を指す。
ある疾患を「治療する」またはある疾患の「治療」という用語は、疾患の進行または発達を発症後に遅らせること、または疾患の影響の一部または全部を打ち消すことを包含する。治療には姑息的治療も含まれる。
「予防する」という用語は、疾患の進行または発達を発症前に遅らせること、または疾患の発症を妨げることを包含する。
「甲状腺ホルモン受容体」（ＴＲ）という用語は、細胞核内に位置する分子内タンパク質であって、甲状腺ホルモンの結合後に、甲状腺ホルモン応答エレメント（ＴＲＥ）と呼ばれるＤＮＡ配列への結合によって、特異的遺伝子の転写を刺激するものを指す。このようにしてＴＲは、肝臓、筋および心臓を含む多くの組織において代謝プロセス（例えばコレステロールホメオスタシスおよび脂肪酸酸化）ならびに成長および発生に関与する多種多様な遺伝子の発現を調節する。ＴＲには、少なくとも二つの形態、ＴＲα(１７番染色体上）およびＴＲβ（３番染色体上）が存在する。これらのアイソフォームもそれぞれに二つの主要アイソフォームを持っている。すなわちそれぞれ、ＴＲα-１とＴＲα-２、およびＴＲβ-１とＴＲβ-２である。ＴＲは、甲状腺ホルモン（とりわけトリヨードチロニン）に対する高親和性受容体である。
「ＡＣＣ」という用語は、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼを指す。
「ＦＡＳ」という用語は、脂肪酸シンターゼを指す。
「ｓｐｏｔ-１４」という用語は、脂質生成組織で発現される１７キロダルトンタンパク質を指し、これは脂質生成の甲状腺ホルモン刺激に役割を果たすと推測される（Campbell, MCら, Endocrinology 10:1210 (2003)）。
「ＣＰＴ-１」は、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ-１を指す。
「ＣＹＰ７Ａ」という用語は、コレステロール７α-ヒドロキシラーゼを指し、これは、分子状酸素およびＮＡＤＰＨ-フェリヘモプロテインレダクターゼの存在下でコレステロールの７α-ヒドロキシル化を触媒する膜結合型シトクロムＰ４５０酵素である。ＣＹＰ７によってコードされるこの酵素はコレステロールを７α-ヒドロキシコレステロールに変換するが、これは胆汁酸合成の第１段階かつ律速段階である。
「アポＡＩ」という用語は、ＨＤＬおよびカイロミクロン中に見出されるアポリポタンパク質ＡＩを指す。これは、ＬＣＡＴの活性化因子であり、ＨＤＬ受容体のリガンドである。
「ｍＧＰＤＨ」という用語は、ミトコンドリアのグリセロール-３-リン酸デヒドロゲナーゼを指す。
「高コレステロール血症」という用語は、循環血の細胞中および血漿中に異常に多量のコレステロールが存在することを指す。
「高脂質血症」または「脂肪血症」という用語は、循環血中に異常に多量の脂質が存在することを指す。
「アテローム性動脈硬化」という用語は、大動脈および中動脈の内膜に分布した不規則な脂質沈着を特徴とし、その沈着が線維形成および石灰化を引き起こす状態を指す。アテローム性動脈硬化は、アンギナ、脳卒中、心臓発作、または他の心臓状態もしくは心血管状態のリスクを上昇させる。
「肥満」という用語は、太りすぎである状態を指す。太りすぎであるとは、３０.０以上のボディマス指数（ＢＭＩ）と定義され、極度の肥満とは４０以上のＢＭＩと定義される。「過体重」は２５.０〜２９.９のボディマス指数と定義される（これは一般に理想的な体重より約１０％多い）。
「冠動脈心疾患」または「冠動脈疾患」という用語は、心筋の機能的要求と、冠状血管の十分な血流を供給するという能力との不均衡を指す。これは、冠状血管の能力の低下によって引き起こされる心筋虚血（心筋への血液供給不足）の一形態である。
「糖尿病」という用語は、グルコース不耐性を共通要素とする雑多な障害群を指す。これは、糖質利用が減少し、脂質およびタンパク質の利用が強化される疾患を指し、高血糖、糖尿、ケトアシドーシス、ニューロパシー、またはネフロパシーを特徴としうる。
「インスリン非依存性真性糖尿病」（ＮＩＤＤＭまたは２型糖尿病）という用語は、膵臓によるインスリン分泌の障害ならびに肝臓、筋および脂肪組織などの組織におけるインスリン抵抗性を特徴とする雑多な障害を指す。この疾患の症状発現には以下の一つ以上が含まれる：耐糖能異常、空腹時高血糖、糖尿、肝糖産生量の増加、肝糖取り込み量およびグリコーゲン貯蔵量の減少、全身糖取り込みおよび糖利用の減少、異常脂質血症、脂肪肝、ケトアシドーシス、微小血管疾患、例えば網膜症、ネフロパシーおよびニューロパシー、ならびに大血管疾患、例えば冠動脈心疾患。
「耐糖能異常（ＩＧＴ）」という用語は、顕性２型糖尿病の発生に先だって起こることが知られている状態を指す。これは、食後の異常な血中グルコース高騰を特徴とする。ＩＧＴの診断に関する現在の基準は、７５ｇの経口ブドウ糖負荷試験後の２時間血漿グルコースレベル（１４４〜１９９ｍｇ/ｄＬ）に基づいている。被験集団によるばらつきはあるものの、ＩＧＴは毎年１.５〜７.３％（平均は毎年３〜４％）の割合で、本格的なＮＩＤＤＭに進行する。ＩＧＴを持つ個体はＮＩＤＤＭを発生させるリスクが６〜１０倍高いと考えられる。ＩＧＴは心血管疾患の発生に関する独立リスク因子である。
「脂肪肝」または「肝脂肪症」という用語は可換であり、肝臓の肝実質細胞（実質細胞）における著しい脂質沈着を特徴とする疾患または障害を指す。単純脂肪肝または単純肝脂肪症は、瘢痕化または炎症などといった他の肝臓異常を伴わない。脂肪肝または肝脂肪症は、過体重が著しい患者または糖尿病を持つ患者にはよく見られる。
「非アルコール性脂肪性肝炎」（NonAlcoholic SteatoHepatitis：ＮＡＳＨ）という用語は、脂肪肝と組み合わされた肝臓の炎症を特徴とする疾患または障害を指す。ＮＡＳＨは、肝臓の炎症の他の原因、例えばＢ型およびＣ型肝炎ウイルス、自己免疫障害、アルコール、薬物毒性、および銅（ウィルソン病）または鉄（ヘモクロマトーシス）の蓄積などの疑いがない場合に、考えうる診断である。
「非アルコール性脂肪性肝疾患」（NonAlcoholic Fatty Liver Disease：ＮＡＦＬＤ）とう用語は、単純脂肪肝（脂肪症）から非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝硬変（肝臓の進行した瘢痕化）に至る（前記疾患を含む）、広範な肝臓疾患を指す。ＮＡＦＬＤは全ての段階が共通して脂肪肝を持つ。ＮＡＳＨでは、脂肪蓄積が、肝臓の瘢痕化（線維形成）につながりうるさまざまな度合いの炎症（肝炎）を伴う。
脂肪症は、例えば超音波、磁気共鳴映像法、もしくはコンピュータ断層撮影法などの非侵襲的画像診断法によって、または経皮的生検の結果として、最も容易に診断することができる。非侵襲的画像診断ツールの一例として超音波を使用する場合、びまん性脂肪変化の超音波検査所見としては、びまん性高エコーエコーテクスチャ（高輝度肝）、腎臓と比較した肝エコーテクスチャの増加、血管の不鮮明化、および深部減衰が挙げられる（Yajimaら, Tohoku J Exp Med 139(1):43-50 (1983)）。経皮的生検を用いる場合、ＮＡＦＬＤの組織学的特徴は、アルコール誘発性肝疾患の組織学的特徴と識別不可能であり、そのなかから、３３％を越える肝実質細胞における優勢な大滴性脂肪化のみが、定義として用いられるだろう。他の組織学的特徴、例えばさまざまな量の細胞の風船様腫大および斑状壊死、散在性混合好中球性-リンパ球性炎症、グリコーゲン核、マロリーヒアリン、および類洞周囲線維形成なども存在しうるが、ＮＡＦＬＤの診断にとって必須ではない。
「インスリン抵抗性」という用語は、臨床的に、全身糖取り込みおよび糖利用を増加させるという既知量の外因性または内在性インスリンの能力の減損と定義される。インスリンはグルコースホメオスタシスに加えて多種多様な代謝プロセス（例えば脂質代謝およびタンパク質代謝）を調節するので、インスリン抵抗性の症状発現は多様であり、以下の一つ以上が含まれる：グルコース不耐性、高インスリン血症、特徴的な異常脂質血症（高いトリグリセリド；低い高密度リポタンパク質コレステロールおよび小型高密度低密度リポタンパク質コレステロール）、肥満、上半身脂肪分布、肝臓における脂肪蓄積（非アルコール性脂肪性肝疾患）、ＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）、肝糖産生量の増加、肝糖取り込み量およびグリコーゲンへの貯蔵量の減少、高血圧、ならびに血栓形成促進因子および抗線維素溶解因子の増加。この一群の心血管-代謝異常は、一般に、「インスリン抵抗性症候群」または「代謝症候群」と呼ばれており、２型糖尿病の発生、アテローム性動脈硬化、高血圧または多嚢胞性卵巣症候群の加速につながりうる。
「代謝症候群」または「代謝症候群Ｘ」は、一人の人間における一群の代謝リスク因子を特徴とする。それらには、以下に挙げるものが含まれる：
・中心性肥満（腹部および腹部周辺の過剰な脂肪組織）
・アテローム形成性異常脂質血症（動脈壁におけるプラーク蓄積を助長する血中脂肪障害−主として高トリグリセリドおよび低ＨＤＬコレステロール）
・血圧上昇（１３０/８５ｍｍＨｇ以上）
・インスリン抵抗性またはグルコース不耐性（身体がインスリンまたは血糖を適正に使用できない）
・易血栓形成状態（例えば、高濃度の血中フィブリノゲンまたは血中プラスミノゲン活性化因子インヒビター［-１]）
・炎症促進状態（例えば血中の高感度Ｃ反応性タンパク質の上昇）。
本発明では、これらの構成成分の三つ以上の存在によって、「代謝症候群」または「代謝症候群Ｘ」が同定される：
・胴囲によって測定される中心性肥満：
男性：４０インチ超
女性：３５インチ超
・１５０ｍｇ/ｄＬ以上の空腹時血中トリグリセリド
・血中ＨＤＬコレステロール：
男性：４０ｍｇ/ｄＬ未満
女性：５０ｍｇ/ｄＬ未満
・１３０/８５ｍｍＨｇ以上の血圧
・１１０ｍｇ/ｄＬ以上の空腹時グルコース。
「甲状腺ホルモン応答エレメント」または「ＴＲＥ」という用語は、通常は、コンセンサス配列ＡＧＧＴＣＡを持つダイレクトリピートのハーフサイトからなるエレメントを指す（Harbersら, Nucleic Acids Res. 24(12):2252-2259 (1996)）。ＴＲＥは、ダイレクトリピート、インバーテッドリピート、またはエバーテッド（everted）リピートとして配置されうるＡＧＧＴＣＡモチーフのハーフサイトを二つ含有する。
「甲状腺ホルモン応答性遺伝子」という用語は、その発現がトリヨードチロニンの影響を受ける遺伝子を指す（Menjoら, Thyroid 9(9):959-67 (1999)；Helbingら, Mol. Endocrinol. 17(7):1395-409 (2003)）。
「ＴＳＨ」または「チロトロピン」という用語は、甲状腺刺激ホルモンを指す。
「アテローム形成性タンパク質」という用語は、アテローム性動脈硬化およびアテローム性動脈硬化に関係する疾患（冠動脈心疾患を含むが、これに限るわけではない）を誘発、刺激、強化、または延長するタンパク質を指す。アテローム形成性タンパク質として、アポＡＩおよびＬｐ(ａ)が挙げられる。
「甲状腺ホルモンまたはＴＨ」という用語は、例えばチログロブリンに由来する天然のヨウ素化チロニン（例えばＴ３、Ｔ４）、ならびにＴ４の左旋性異性体のナトリウム塩であって甲状腺機能低下症に補充療法としてよく使用される薬物であるレボチロキシン（Levothyroxine）ナトリウムなどを包含する。他の用途として、単純非地方性甲状腺腫、慢性リンパ球性甲状腺炎およびチロトロピン依存性甲状腺癌の処置が挙げられる。リオチロニン（Liothyronine）ナトリウムは、Ｔ３の左旋性異性体のナトリウム塩である。リオトリックス（Liotrix）はレボチロキシンとリオチロニンの４：１混合物である。チロイド（Thyroid）は、動物の乾燥脱脂甲状腺から得られる製剤である。
本明細書で使用する「甲状腺ホルモン様薬剤」（thyromimetic）または「Ｔ３様剤」（T3 mimetic）という用語は、甲状腺ホルモン受容体に結合し、Ｔ３のアゴニスト、アンタゴニスト、部分アゴニスト/アンタゴニストまたはインバースアゴニストとして作用する任意の部分を包含するものとする。甲状腺ホルモン様薬剤は、さらに、アゴニスト、アンタゴニスト、部分アゴニスト、または部分アンタゴニストとして指定することができる。本発明の甲状腺ホルモン様薬剤は、おそらくＴ３結合部位に結合すると考えられ、異種置換反応を利用して甲状腺ホルモン受容体へのＴ３結合を阻害することができる。標的組織または標的細胞において天然のＬ-トリヨードチロニンによって媒介される作用の一つ以上を生じさせることができる本発明の甲状腺ホルモン様薬剤は、アゴニストまたは部分アゴニストであるとみなされるだろう。標的組織または標的細胞において天然のＴ３によって媒介される作用の一つ以上を阻害することができる本発明の甲状腺ホルモン様薬剤は、アンタゴニスト、部分アンタゴニスト、またはインバースアゴニストとみなされるだろう。甲状腺ホルモン様薬剤には、Ｔ３、Ｔ４、または他の天然の甲状腺ホルモンは、含まれない。
「代謝性疾患」という用語は、肥満、糖尿病および脂質障害（例えば高コレステロール血症、高脂質血症、高トリグリセリド血症）などの疾患および状態、ならびにリポタンパク質レベル、脂質レベル、糖質レベルおよびインスリンレベルの異常を伴う障害、例えば代謝症候群Ｘ、糖尿病、耐糖能異常、アテローム性動脈硬化、冠動脈心疾患、心血管疾患などを包含する。
「ミトコンドリアバイオジェネシス」または「ミトコンドリアジェネシス」という用語は、新生ミトコンドリアが合成される速度を指す。細胞複製時に起こるミトコンドリアバイオジェネシスは、親細胞と娘細胞の両方に十分な新しいミトコンドリアを提供する。細胞複製の不在下で起こるミトコンドリアバイオジェネシスは、細胞内のミトコンドリア数の増加をもたらす。
本明細書で使用する「有意」または「統計的に有意」という用語は、その実験計画に適した当技術分野で容認されている統計的有意性の尺度によって決定されるｐ値が≦０.０５である（すなわち第一種の過誤の可能性が５％未満である）ような結果（すなわち実験的アッセイ結果）を意味する。
本明細書で引用する参考文献は全て、参照により、その全体が本明細書に組み入れられる。
本発明は、甲状腺ホルモン様化合物、その薬学的に許容できる塩およびプロドラッグ、ならびにそのプロドラッグの薬学的に許容できる塩（該化合物は、甲状腺ホルモン受容体に結合する）を投与することを含む、動物の肝臓の脂肪量を減らす方法に関する。
本発明は、さらに、甲状腺ホルモン様化合物、その薬学的に許容できる塩およびプロドラッグ、ならびにそのプロドラッグの薬学的に許容できる塩（該化合物は、甲状腺ホルモン受容体に結合する）を投与することを含む、動物の脂肪性肝疾患を予防、治療、または改善する方法に関する。
甲状腺ホルモンおよび甲状腺ホルモン様薬剤は、細胞の核内で甲状腺ホルモン受容体に結合し、代謝性疾患に重要な役割を果たすタンパク質をコードする遺伝子の発現レベルを変化させることができる。肝臓の甲状腺ホルモン応答性遺伝子の発現を変えることにより、甲状腺ホルモン様化合物は、肝臓の脂肪量を減少することができる。甲状腺ホルモン様薬剤で予防、治療、または改善することができる脂肪性肝疾患には、脂肪症、非アルコール性脂肪性肝疾患、および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）が挙げられる。
一態様として、これらの方法で使用される甲状腺ホルモン様化合物、その薬学的に許容できる塩およびプロドラッグ、ならびにそのプロドラッグの薬学的に許容できる塩は、少なくとも一つの甲状腺ホルモン受容体に、Ｔ３に対して≦１００ｎＭ、または≦９０ｎＭ、≦８０ｎＭ、≦、７０ｎＭ、≦６０ｎＭ、≦５０ｎＭ、≦４０ｎＭ、≦３０ｎＭ、≦２０ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦５０ｎＭ、≦１ｎＭ、≦０.５ｎＭのＫｉで結合する。甲状腺ホルモン受容体結合は、文献記載のアッセイを使って容易に決定される。例えば、Yokoyamaらが記述した方法（J. Med. Chem. 38:695-707 (1995)）に従って、動物の肝臓から核抽出物を調製することができる。結合アッセイは、精製甲状腺ホルモン受容体を使って行うこともできる。例えば、Chielliniらが用いた方法（Bioorg. Med. Chem. 10:333-346 (2002)）を使用し、１２５Ｉ-Ｔ３ならびにヒト甲状腺ホルモン受容体ＴＲα１およびＴＲβ１を使って、競合リガンド結合親和性を決定する。後者の方法は甲状腺ホルモン受容体選択性の決定が可能になる点で有利である。
もう一つの態様として、これらの方法で使用される甲状腺ホルモン様化合物、その薬学的に許容できる塩およびプロドラッグ、ならびにそのプロドラッグの薬学的に許容できる塩は、一つ以上の甲状腺ホルモン応答性遺伝子の発現を、少なくとも５０％、２倍、３倍、４倍、６倍または８倍増加または減少させる。遺伝子発現の変化は、細胞内またはインビボで検出することができる。甲状腺ホルモン様薬剤のプロドラッグは細胞取り込みを増加させることができるが、変換に必要な酵素のレベルが低いために、活性化合物に変換されにくい場合もある。インビボでの遺伝子発現の変化には、本発明の化合物が投与後に組織によって取り込まれること、またはプロドラッグが、投与後、標的器官および標的細胞に分布するのに十分な時間、無傷のままであることが要求される。細胞への分布に続いて、プロドラッグの切断を担う酵素または他の条件がプロドラッグに作用して、それを活性化合物に変換しなければならない。次に、その化合物は、核に輸送されることが可能でなければならない。化合物の一部が細胞から排出される場合、それは、元の方向へ細胞膜および核膜を横切って再輸送されなければならない。肝臓で活性化され肝臓によって活性化合物として排出される本発明のプロドラッグは、元の方向へ細胞膜および核膜を横切って核内に再輸送される。
肝臓は甲状腺ホルモンの主要標的器官であり、肝臓遺伝子の８％は甲状腺ホルモンによって調節されると見積られている。定量的蛍光標識ｃＤＮＡマイクロアレイハイブリダイゼーションを使って、下記表１に示すように、肝臓における甲状腺ホルモン応答性遺伝子が同定された（Fengら, Mol. Endocrinol. 14:947-955 (2000)）。この研究にはＴ３処理甲状腺機能低下マウスから得られる肝ＲＮＡが使用された。甲状腺ホルモン処置は、サンプリングした２２２５種類のマウス遺伝子のうち５５遺伝子の発現に影響を及ぼし、１４遺伝子は＞２倍増加し、４１遺伝子は＞６０％減少した。
Figure 2008542301
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甲状腺ホルモンの影響を受けると報告される遺伝子は、マイクロアレイ解析を含むさまざまな技法を使って同定される。代謝性疾患において重要なＴ３およびＴ３様剤の影響を受ける遺伝子が、研究によって同定されている。
肝臓中のＴ３応答性遺伝子として、脂質生成に影響を及ぼす遺伝子、例えばｓｐｏｔ１４、脂肪酸輸送タンパク質、リンゴ酸酵素、脂肪酸シンターゼ（Blennemannら, Mol. Cell. Endocrinol. 110(1-2):1-8 (1995)）およびＣＹＰ４Ａが挙げられる。ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ遺伝子およびＬＤＬ受容体遺伝子は、コレステロール合成に影響を及ぼし、Ｔ３に応答することが確認されている。ＣＰＴ-１は脂肪酸酸化に関与するＴ３応答性遺伝子である。エネルギー支出に影響を及ぼす遺伝子、例えばミトコンドリアｓｎ-グリセロール３-リン酸デヒドロゲナーゼ（ｍＧＰＤＨ）などのミトコンドリア遺伝子、および/またはプロトン漏出に関係する遺伝子、例えばアデニンヌクレオチド輸送体（ＡＮＴ）、Ｎａ＋/Ｋ＋-ＡＴＰアーゼ、Ｃａ２＋-ＡＴＰアーゼおよびＡＴＰシンターゼなども、Ｔ３応答性遺伝子である。グリコーゲン分解および糖新生に影響を及ぼすＴ３応答性遺伝子として、グルコース６-ホスファターゼおよびＰＥＰＣＫが挙げられる。
本方法で使用される化合物は、甲状腺ホルモン受容体に結合し、何らかの肝臓遺伝子発現の変化をもたらす。アゴニスト活性を示す証拠は、文献記載の標準的なアッセイを使って得られる。よく使用されるアッセイの一つでは、レポーター細胞アッセイを使用する。このアッセイでは、ＨｅＬａ細胞、Ｈｅｋ２９３細胞、またはチャイニーズハムスター卵巣細胞などの細胞に、ヒトＴＲα１またはＴＲβ１の発現ベクターをトランスフェクトし、次に、分泌型アルカリホスファターゼ（その発現が甲状腺ホルモン応答エレメントの制御下にあるもの）をコードするレポーター遺伝子をトランスフェクトする。アゴニスト活性は、その細胞を化合物（とりわけ、細胞ホモジネートによって活性化合物に切断される、化合物のプロドラッグ）に曝露した後、細胞培養培地中のアルカリホスファターゼ活性を化学発光アッセイを使って決定することによって測定される（Groverら, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 100(17):10067-72 (2003)）。
これらの方法においてとりわけ有用なＴ３様剤では、甲状腺機能、Ｔ３およびＴ４などの循環ヨウ素化チロニンの甲状腺産生、そして/またはＴ３対Ｔ４の比に対する作用が、最小限に抑えられるだろう。いくつかのＴ３様剤は、より容易に肝臓に分布し、甲状腺機能、Ｔ３およびＴ４などの循環ヨウ素化チロニンの甲状腺産生、そして/またはＴ３対Ｔ４の比に悪影響を及ぼさない用量で、薬理作用をもたらす。ある実施形態において、本発明の化合物は、本明細書に開示する用途（例えば肝臓の脂肪量を減少させること）に関して有意な作用が観察される用量と、Ｔ３の有意な減少もしくはＴ４の有意な減少、またはＴ３対Ｔ４の比の有意な変化が観察される用量との間の差と定義される治療係数が、少なくとも５０倍、１００倍、２００倍、３００倍、４００倍、５００倍、６００倍、７００倍、８００倍、９００倍、１０００倍、２０００倍、３０００倍、４０００倍、５０００倍、６０００倍、７０００倍、８０００倍、９０００倍または少なくとも１００００倍である。ある実施形態では、Ｔ３またはＴ４の変化量が有意な量ではなく、循環レベルの少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％または少なくとも３０％から選択される減少である。
上述のように、代謝性疾患の処置を目的とするＴ３およびＴ３様剤の使用は、以前は、心臓に対する有害副作用によって制限されてきた。この制限を克服するためになされた試みは、ＴＲαと比較してＴＲβを選択的に結合するＴ３様剤を使って、心臓と比較して肝臓を選択的に標的とすることに焦点が合わされてきた。心臓は主にＴＲαを発現させるので、以前の研究者らは、肝臓で発現されるＴＲβに対する化合物の選択性を増加させることによって、Ｔ３様剤の治療係数を増加させようと試みてきた。他の研究により、心臓と比較して肝臓に選択的に分布する、プロドラッグを含むリン含有化合物が発見された。これらの化合物は、肝臓を選択的に標的とすることができ、その結果として、Ｔ３およびカルボン酸を含有するＴ３様剤と比較して、治療係数を増加させることができる。したがって、例えば肝選択的分布またはＴＲ選択性によって、肝選択性が増加した化合物は、肝臓が薬物標的であるような代謝障害および他の障害の処置において、心機能に有意な負の影響を及ぼさずに、有効なレベルで投与することができる。
治療係数の変化は、文献に詳述されたアッセイおよび方法を使って容易に決定される。肝臓外組織の遺伝子は、当業者によく理解されている方法を使って監視することができる。アッセイには、処置した動物から単離された組織のｃＤＮＡマイクロアレイ解析を使用することが含まれる。Ｔ３に対する心臓の感受性により、心臓中のＴ３応答性遺伝子の解析およびこれらの変化が心臓の性質にもたらす機能的帰結は、本発明化合物の治療係数を評価するためのさらにもう一つの戦略になる。測定される心臓遺伝子として、ｍＧＰＤＨならびにミオシン重鎖および軽鎖が挙げられる。心臓に対するＴ３様剤の作用を測定する方法の一つは、Ｔ３が媒介する心臓でのミオシン重鎖遺伝子転写を測定するアッセイを用いる方法である。
Ｔ３心臓作用の機能的帰結を評価するための手段になる方法は、Ｔｒｏｓｔらが記述した方法（Endocrinology 141:3057-64(2000)）を用いる心肥大（心臓重量対体重比）、心拍数、およびさまざまな血行動態パラメータ（収縮期および拡張期動脈圧、収縮末期左心室圧ならびに収縮および弛緩の最大速度など）の測定を含めて、種々記述されている。
治療係数の評価には、筋消耗および骨密度に及ぼす作用など、他の方法も利用することができる。
治療係数は、広い範囲にわたる用量を動物に投与し、肝臓における応答を誘発することができる最小用量を、心臓における応答を誘発することができる用量と比較して決定することによって決定される。
いくつかの甲状腺ホルモン様化合物は培養細胞内には輸送されにくいことが多い。したがって細胞レポーターアッセイは、アゴニスト活性の確認にはしばしば役立つが、効能の適切な指標にはならない場合もありうる。したがって、アゴニスト活性の証拠をインビボで得ることの方が、しばしば容易になる。インビボアッセイには、甲状腺ホルモン様薬剤またはプロドラッグで動物を処置し、肝臓におけるＴ３応答性遺伝子の発現またはＴ３応答性遺伝子の変化の機能的帰結を監視することが含まれるが、これに限るわけではない。
一態様として、本発明の方法に有用な化合物は、甲状腺ホルモン受容体に結合して、二つ以上の肝臓遺伝子の発現に変化をもたらす。これらの方法に有用な化合物の試験に用いられる動物として、正常ラットおよび正常マウス、文献で周知の方法を使って甲状腺機能低下症にした動物、例えば甲状腺ホルモン受容体ノックアウトマウス（例：Ｇｒｏｖｅｒら， ２００３で使用されているようなＴＲα-／-）、または高コレステロール（例：高コレステロール給餌ラットまたはハムスター）、肥満および／または糖尿病を示す動物（例：ｆａ／ｆａラット、ズッカー糖尿病肥満ラット、ｏｂ／ｏｂマウス、ｄｂ／ｄｂマウス、高脂肪給餌齧歯類）が挙げられる（Liureauら, Biochem. Pharmacol. 35(10):1691-6(1986);Trostら, Endocrinology 141(9):3057-64(2000);およびGrover, PNAS 2003）。薬物またはプロドラッグは、ボーラス注射、経口、および持続注入による投与を含め、さまざまな経路で投与される。動物を１〜２８日間処置し、肝臓、心臓、および血液を単離する。ビヒクル処置動物およびＴ３処置動物と比較した遺伝子転写の変化を、ノーザンブロット解析、ＲＮＡアーゼ保護または逆転写とそれに続くＰＣＲを使って決定する。何千もの肝臓遺伝子の変化を監視するための方法を利用することができるが、本発明において化合物の生物学的作用を実証するために監視する必要があるのは少数に過ぎない。典型的には、ｓｐｏｔ-１４、ＦＡＳ、ｍＧＰＤＨ、ＣＰＴ-１、およびＬＤＬ受容体などの遺伝子を監視する。二つ以上の遺伝子で＞１．５倍の変化があれば、それは、その化合物がインビボでＴ３応答性遺伝子を調整することの証拠であるとみなされる。遺伝子転写の変化を測定するための代替方法として、その遺伝子によってコードされるタンパク質の活性または発現レベルを監視することが挙げられる。例えば、遺伝子が酵素活性（例えばＦＡＳ、ｍＧＰＤＨ）をコードする場合は、適当に摘出した肝組織における酵素活性の直接測定を、標準的な酵素学的技法を使って行うことができる。遺伝子が受容体機能（例えばＬＤＬ受容体）をコードする場合は、発現される受容体の数を定量するために、リガンド結合試験または抗体に基づくアッセイ（例えばウェスタンブロット）を行うことができる。遺伝子に依存して、ＴＲアゴニストは酵素活性を増減させるか、受容体結合または受容体数を増減させるだろう。
Ｔ３に応答する肝臓遺伝子の発現レベルを変化させることの機能的帰結は多岐にわたり、文献に詳述されているアッセイを使って容易に実証される。ＴＲに結合する甲状腺ホルモン様化合物を動物に投与すると、肝および／または血漿コレステロールレベルなどの脂質の変化；ＬＤＬ-コレステロール、リポタンパク質ａ（Ｌｐ（ａ））などのリポタンパク質レベルの変化；肝グリコーゲンレベルの変化；ならびに酸素消費量の変化および場合によっては体重の変化によって測定されるエネルギー支出の変化が起こりうる。例えば、コレステロールに対する作用は、コレステロール給餌動物、例えば正常ラットおよび正常ハムサー、またはＴＲα-／-ノックアウトマウスを使って決定される。コレステロールは標準的な試験を使って測定される。肝グリコーゲンレベルは、処置動物より単離した肝臓から決定される。エネルギー支出の変化は、酸素消費量（ＭＶＯ２）の変化を測定することによって監視される。文献にはさまざまな方法が詳述されており、例えばＯｘｙｍａｘチャンバーを使った動物丸ごとでの測定が挙げられる（米国特許第６，４４１，０１５号）。処置ラットから得られる肝臓（Fernandezら, Toxicol. Lett. 69(2):205-10(1993)）ならびに肝臓から単離したミトコンドリア（Carrerasら, Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 281(6):H2282-8 (2001)）を評価することもできる。処置ラットから得られる肝実質細胞を評価することもできる（Ismail-Beigiら, J. Gen. Physiol. 73(3):369-83 (1979)）。
動物における肝臓の脂肪含量を低下させる方法または脂肪性肝疾患（例えば、脂肪症、ＮＡＳＨもしくはＮＡＦＬＤ）を予防、治療もしくは改善する方法であって、ある量の甲状腺ホルモン様化合物、そのプロドラッグ、またはその薬学的に許容できる塩もしくは共結晶を患者に投与するステップを含む方法を提供する。ある実施形態では、前記化合物が活性型である。もう一つの実施形態では、前記化合物がプロドラッグである。もう一つの実施形態では、前記化合物またはそのプロドラッグが立体中心を含む。もう一つの実施形態では、前記化合物がラセミ混合物として投与される。もう一つの実施形態では、前記化合物がエナンチオマー濃縮混合物として投与される。もう一つの実施形態では、前記化合物がジアステレオマー混合物として投与される。さらにもう一つの実施形態では、前記化合物が個々の立体異性体として投与される。
Ｔ３の投与は肝臓の脂肪量に対していくらかの影響を及ぼしうるが、このような影響は、Ｔ３の投与量の高い場合、すなわちＴ３-関連毒性が生じる投与量でのみ生じるであろう。さらに、Ｔ３の投与により、肝臓の脂肪量が減少しても、該活性は時間とともに、例えば４から５週間の内に減少する。したがって、本発明の１つの実施形態において、甲状腺ホルモン様化合物を肝臓の脂肪量を有意に減少するが、Ｔ３で効果が認められる投与量より低い投与量で投与する。更なる実施形態において、甲状腺ホルモン様化合物を投与し、有効性を喪失することなく、長期にわたって、例えば、１、２、３、４、６、８、１２週間またはそれ以上、脂肪減少活性を維持する。更なる実施形態おいて、甲状腺ホルモン様化合物を投与し、長期にわたって、例えば、１、２、３、４、６、８、１２週間またはそれ以上、脂肪減少活性を維持し、該化合物の有効性は、時間とともに減少するが、Ｔ３で認められる有効性の減少よりも遅い速度となる。例えば、該有効性の減少は、Ｔ３で認められる有効性の減少よりも、約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、または４００％またはそれ以上遅い。
本発明の別の実施形態において、該甲状腺ホルモン様化合物は、末梢の脂肪、内臓脂肪、または副睾丸脂肪に有意に影響することなく、肝臓の脂肪量を減少する。１つの実施形態として、該甲状腺ホルモン様化合物は、体の他の組織または部分、例えば、皮膚、腹部、心臓、脈管構造、副睾丸の脂肪量の減少よりも速い速度で、肝臓の脂肪量を減少する。別の実施形態として、該甲状腺ホルモン様化合物は、肝臓の遊離脂肪酸の酸化の増加をもたらす。更なる実施形態として、該甲状腺ホルモン様化合物は、肝臓のトリグリセリド、コレステロールエステル、および／または長鎖アセチル-ＣｏＡエステルの酸化を増加する。いくつかの実施形態において、酸化は、約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、または４００％またはそれ以上、増加する。
本発明の一態様として、該甲状腺ホルモン様化合物は、心臓に対する負の効果は無しに、肝臓の脂肪量を減少する。負の効果には、１以上の心拍数の有意な増加、血圧の有意な上昇、心拍数の有意な増加、左心室収縮能の有意な増加、収縮期血圧の有意な増加、および拡張期血圧の有意な増加が含まれる。
本発明の別の態様として、該甲状腺ホルモン様化合物は、全体重の有意な変化、ＴＳＨレベルもしくはＴＲＨレベルの有意な変化、肝臓酵素の有意な変化、血清遊離脂肪酸レベルの有意な変化、または有意な肝ミトコンドリア損傷無しに、肝臓の脂肪量を減少する。
本発明に有用な化合物を含む医薬組成物を提供する。少なくとも２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％または少なくとも８０％の経口バイオアベイラビリティを持つ本発明の医薬組成物も提供する。
本発明に有用な第１化合物と、肝臓の脂肪量を減少させるのに役立ち、脂肪症、ＮＡＳＨ、またはＮＡＦＬＤなどの脂肪性肝疾患の予防、治療、または改善に役立ち、または脂肪性肝疾患に関与しまたはこれをもたらす疾患または障害の予防、治療、または改善に役立つ第２化合物とを含む医薬組成物も提供する。ある実施形態では、前記第１化合物および第２化合物を含む組成物が単一の投薬単位（single unit dose）である。もう一つの実施形態では、前記投薬単位が、錠剤、ハードカプセル剤またはソフトゲルカプセル剤の形態である。
肝臓の脂肪量を減少させ、または脂肪症、ＮＡＳＨ、またはＮＡＦＬＤなどの脂肪性肝疾患を予防、治療、または改善するためのキットであって、
ａ）甲状腺ホルモン様化合物またはそのプロドラッグを含む第１医薬組成物；
ｂ）肝臓の脂肪量を減少させ、脂肪症、ＮＡＳＨ、またはＮＡＦＬＤなどの脂肪性肝疾患の予防、治療、または改善に有用で、または脂肪性肝疾患に関係しまたはこれをもたらす疾患または障害を予防、治療、または改善するのに有用な追加化合物を含む第２医薬組成物；および
ｃ）前記第１医薬組成物もしくは前記第２医薬組成物または前記第１医薬組成物と前記第２医薬組成物の両方を保持するための少なくとも一つの容器
を含むキットも提供する。
肝臓の脂肪量を減少させるための、または脂肪症、ＮＡＳＨ、およびＮＡＦＬＤなどの脂肪性肝疾患を予防、治療または改善するための医薬の製造のための本発明の化合物の使用も提供する。
ある実施形態では、本発明の方法に使用する化合物は、肝臓に選択的に分布する化合物である。ある実施形態では、該化合物が、少なくとも１０倍、２５倍、５０倍、７５倍、１００倍、２００倍、３００倍、４００倍、５００倍、６００倍、７００倍、８００倍、９００倍、１０００倍、２０００倍、３０００倍、４０００倍、５０００倍、６０００倍、７０００倍、８０００倍、９０００倍、１０，０００倍、２０，０００倍、３０，０００倍、４０，０００倍または５０，０００倍高い肝選択性を持つ。ある実施形態では、肝選択性が心臓と比較される。別の実施形態では、肝選択性が下垂体と比較される。別の実施形態では、肝選択性は腎臓と比較される。
更なる実施形態では、本発明の方法に使用される化合物が、Ｔ３に対して≦１００ｎＭ、≦９０ｎＭ、≦８０ｎＭ、≦７０ｎＭ、≦６０ｎＭ、≦５０ｎＭ、≦４０ｎＭ、≦３０ｎＭ、≦２０ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦５０ｎＭ、≦１ｎＭ、または≦０.５ｎＭのＫｉで、少なくとも一つの甲状腺ホルモン受容体を結合する本発明の化合物である。ある実施形態では、前記甲状腺ホルモン受容体がＴＲαである。ある実施形態では、前記甲状腺ホルモン受容体がＴＲβである。Ｔ３に対して≧１００ｎＭ、≧９０ｎＭ、≧８０ｎＭ、≧７０ｎＭ、≧６０ｎＭ、≧５０ｎＭ、≧４０ｎＭ、≧３０ｎＭ、≧２０ｎＭ、≧１０ｎＭ、≧５０ｎＭ、≧１ｎＭ、または≧０.５ｎＭであるが、いずれの場合も≦１５０ｎＭであるようなＫｉで、少なくとも一つの甲状腺ホルモン受容体を結合する化合物も提供する。ある実施形態では、前記甲状腺ホルモン受容体がＴＲαである。ある実施形態では、前記甲状腺ホルモン受容体がＴＲβである。ある実施形態では、前記甲状腺ホルモン受容体がＴＲα１である。ある実施形態では、前記甲状腺ホルモン受容体がＴＲβ１である。ある実施形態では、前記甲状腺ホルモン受容体がＴＲα２である。ある実施形態では、前記甲状腺ホルモン受容体がＴＲβ２である。
本明細書に記載する新規方法は、ＴＲに結合する甲状腺ホルモン様化合物の使用を記述している。一態様として、以下に述べる新規化合物には、式Ｉ〜ＩＸの化合物が含まれる。本発明の化合物は本明細書に記載する方法に使用することができる。
本発明における有用な化合物
本発明に有用な化合物は、肝臓中の甲状腺ホルモン受容体に結合してそれを活性化する甲状腺ホルモン様化合物である。本発明は、式Ｉ〜ＩＸの化合物（その立体立体異性体および立体異性体の混合物を含む）、その薬学的に許容できる塩、その共結晶、ならびにそのプロドラッグ（その立体異性体および立体異性体の混合物を含む）、ならびにそのプロドラッグの薬学的に許容できる塩および共結晶に関する。
本発明の化合物は結晶性、無定形またはその混合物でありうる。結晶型の本発明化合物を含む組成物は、結晶型の前記化合物を一つだけ含有するか、二つ以上の結晶型を含有することができる。例えば組成物は二つ以上の異なる多形を含有しうる。多形は、遊離型の二つの異なる多形、異なる共結晶型の二つ以上の多形、異なる塩型の二つ以上の多形、一つ以上の共結晶型の一つ以上の多形と遊離型の一つ以上の多形との組み合わせ、一つ以上の塩型の一つ以上の多形と遊離型の一つ以上の多形との組み合わせ、または一つ以上の共結晶型の一つ以上の多形と一つ以上の塩型の一つ以上の多形との組み合わせであることができる。
本明細書に記載する化合物の薬学的に許容できる塩基付加塩は、本発明に包含される。薬学的に許容できる塩基付加塩とは、遊離酸の生物学的効力および性質を保っていて、生物学的にも他の面でも望ましくない点がないものを指す。これらの塩は、遊離酸への無機塩基または有機塩基の付加によって製造される。無機塩から誘導される塩として、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウム塩などが挙げられるが、これらに限るわけではない。好ましい無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩である。有機塩基から誘導される塩として、１級、２級、および３級アミン、置換アミン（天然置換アミンを含む）、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２-ジメチルアミノエタノール、２-ジエチルアミノエタノール、トリメタミン（trimethamine）、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン類、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ-エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられるが、これらに限るわけではない。
塩基官能基を持つ本明細書記載の化合物の薬学的に許容できる酸付加塩（例えば、カルボン酸またはその代用物が塩基官能基を含む基で保護されているプロドラッグ）も、本発明に包含される。薬学的に許容できる酸付加塩とは、遊離塩基の生物学的効力および性質を保っていて、生物学的にも他の面でも望ましくない点がないものを指す。これらの塩は、遊離塩基への無機酸または有機酸の付加によって製造される。無機酸から誘導される塩として、アシストレート（acistrate）、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、ベシル酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシレート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチレート（naphthylate）、メシレート、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、臭化物、フマル酸塩、パモ酸塩、グルコウロネート（glucouronate）、ヨウ化水素酸塩、ヨウ化物、硫酸塩、キシノホエート（xinofoate）および塩化物塩が挙げられるが、これらに限るわけではない。
本発明の化合物は、純粋であるか、実質的に純粋であるか、少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％の純度または少なくとも９９.５％の純度を持つことができる。本化合物は、薬学的に許容できる組成物の一部であってもよい。本化合物は生物学的材料または試料の一部であってもよい。したがって本発明の化合物を含む細胞および組織は本発明に包含される。それらの細胞または組織はインビボ、エクスビボ、またはインビトロであることができる。例として、肝臓または肝臓細胞（例えば肝実質細胞）、血液、胃液（擬似胃液または実際の胃液）、腸液（擬似腸液または実際の腸液）、および尿が挙げられる。
一態様として、本発明は、式Ｉ：
（Ａｒ１）-Ｇ-（Ａｒ２）-Ｔ-Ｅ
［式中、
Ａｒ１およびＡｒ２は置換アリール基であり；
Ｇは、単一のＣ、Ｓ、Ｓｅ、Ｏ、もしくはＮ原子またはＣ、Ｓ、Ｓｅ、Ｏ、もしくはＮに連結されたＣＨ２を介してＡＲ１とＡＲ２とを連結する原子または原子団であって、この場合、ＣまたはＮは置換され；
Ｔは、１〜４個の連続する原子を介してＡＲ２をＥに連結する原子または原子団であるか、または存在せず； および
Ｅは、ｐＫａ≦７．４の官能基もしくは部分、カルボン酸もしくはそのエステル、スルホン酸、テトラゾール、ヒドロキサム酸、６-アザウラシル、チアゾリジンジオン、アシルスルホンアミド、当技術分野で知られる他のカルボン酸代用物、ホスホン酸、ホスホン酸モノエステル、ホスフィン酸、または、ＴＲαもしくはＴＲβの甲状腺ホルモン結合ポケットを結合するＯまたはＮを含有する原子もしくは原子団である］
の化合物の使用に関する。
もう一つの態様として、本発明は、式ＩＩ：
Figure 2008542301
 ［式中、
Ｇは、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓｅ-、-Ｓ(＝Ｏ)-、-Ｓ(＝Ｏ)２-、-Ｓｅ-、-ＣＨ２-、-ＣＦ２-、-ＣＨＦ-、-Ｃ(Ｏ)-、-ＣＨ(ＯＨ)-、-ＣＨ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-、-ＣＨ(Ｃ１-Ｃ４アルコキシ)-、-Ｃ(＝ＣＨ２)-、-ＮＨ-、および-Ｎ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-、または上記の基のいずれかに連結されたＣＨ２からなる群より選択されるか、；
または、Ｇは、Ｒ５０-Ｒ５１であり、その場合、；
Ｒ５０-Ｒ５１は全体として-Ｃ(Ｒ５２)＝Ｃ(Ｒ５２)-であるか、あるいはＲ５０およびＲ５１はＯ、Ｓ、および-ＣＨ(Ｒ５３)-から独立して選択される(ただし、少なくとも一つのＲ５０およびＲ５１は-ＣＨ(Ｒ５３)-であり、またＲ５０およびＲ５１の一方がＯまたはＳである場合、Ｒ５３はＲ５４である)；
Ｒ５４は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
Ｒ５３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
Ｒ５２は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
Ｔは、-(ＣＲａ ２)ｋ-、-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-(ＣＲａ ２)ｎ-、-(ＣＲａ ２)ｎ-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-、-(ＣＲａ ２)-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-(ＣＲａ ２)-、-Ｏ(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｎ-、-Ｓ(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｎ-、-Ｎ(Ｒｃ)(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｎ-、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｎ-、-(ＣＲａ ２)ｍＣ(Ｒｂ)(ＮＲｂＲｃ)-、-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｍ-、-(ＣＲａ ２)ｍＣ(Ｏ)-、-(ＣＲｂ ２)-Ｏ-(ＣＲｂ ２)-(ＣＲａ ２)ｐ-、-(ＣＲｂ ２)-Ｓ-(ＣＲｂ ２)-(ＣＲａ ２)ｐ-、-(ＣＲｂ ２)-Ｎ(Ｒｃ)-(ＣＲｂ ２)-(ＣＲａ ２)ｐ-、-(ＣＲａ ２)ｐ-(ＣＲｂ ２)-Ｏ-(ＣＲｂ ２)-、-(ＣＲａ ２)ｐ-(ＣＲｂ ２)-Ｓ-(ＣＲｂ ２)-、-(ＣＲａ ２)ｐ-(ＣＲｂ ２)-Ｎ(Ｒｃ)-(ＣＲｂ ２)-、および-(ＣＨ２)ｐＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｒａ ２)-からなる群より選択される；
ｋは、０〜４の整数である；
ｍは、０〜３の整数である；
ｎは、０〜２の整数である；
ｐは、０〜１の整数である；
各Ｒａは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、-ＯＨ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＮＲｂＲｃ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、および適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニルからなる群より、独立して選択される(ただし、一方のＲａがＯ、ＳまたはＮ原子を介してＣに結合する場合、同じＣに結合する他方のＲａは水素であるか、または炭素原子を介して結合する)；
各Ｒｂは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より、独立して選択される；
各Ｒｃは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ４アルキル、および-Ｃ(Ｏ)Ｈからなる群より独立して選択される；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、およびＲ７は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、ヒドロキシおよびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される；または
Ｒ６およびＴは一緒になって、それらが結合している炭素と共に、Ｒ６およびＴが結合する環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｉ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、５〜６員環を形成し(ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる)、そして Ｘは、この環に、環炭素への直接結合によって結合するか、または環炭素もしくは環窒素に結合された-(ＣＲａ ２)-もしくは-Ｃ(Ｏ)-を介して結合する；
Ｒｉは、水素、-Ｃ(Ｏ)Ｃ１-Ｃ４アルキルおよび-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より選択される； あるいは
Ｒ１およびＲ７は一緒になって、それらが結合している炭素と共に、Ｒ１およびＲ７が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、適宜置換された５〜６員環を形成する(ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる)；
Ｒ８およびＲ９は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、-(ＣＲａ ２)アリール、-(ＣＲａ ２)シクロアルキル、-(ＣＲａ ２)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アリール、-Ｃ(Ｏ)シクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アルキルおよびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される；
Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、シアノ、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍアリール、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-アリール、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-シクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-ヘテロシクロアルキル、-Ｃ≡Ｃ(アリール)、-Ｃ≡Ｃ(シクロアルキル)、-Ｃ≡Ｃ(ヘテロシクロアルキル)、-(ＣＲａ ２)ｎ(ＣＲｂ ２)ＮＲｆＲｇ、-ＯＲｄ、-ＳＲｄ、-Ｓ(＝Ｏ)Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈ、-Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、および-ＮＲｆＲｇからなる群より、それぞれ独立して選択される；
各Ｒｄは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキル、および-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇからなる群より選択される；
各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは一緒になって、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳからなる群より選択される第２ヘテロ基を環内に含有してもよい、０〜４個の不飽和を含有する適宜置換された３〜８員複素環式環を形成してもよく、その場合、該適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｂ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される； または
Ｒ３およびＲ８は一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、Ｒ３およびＲ８が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、適宜置換された５〜６員環を形成する(ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる)；あるいは
Ｒ８およびＧは一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、式-ＣＨ＝ＣＨ-ＣＨ＝、-Ｎ＝ＣＨ-ＣＨ＝、-ＣＨ＝Ｎ-ＣＨ＝または-ＣＨ＝ＣＨ-Ｎ＝の適宜置換された環を形成する；
Ｒ５は、-ＯＨ、適宜置換された-ＯＣ１-Ｃ６アルキル、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)、-Ｆ、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨ(Ｒｈ)、および-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)からなる群より選択される；あるいは
Ｒ３およびＲ５は一緒になって、それらが結合している炭素と共に、Ｒ３およびＲ５が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、適宜置換された５〜６員環を形成し(ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる)； および
Ｘは、カルボン酸もしくはそのエステル、カルボン酸アミド、スルホン酸、テトラゾール、ヒドロキサム酸、オキサミド酸、マロンアミド酸、６-アザウラシル、チアゾリジンジオン、アシルスルホンアミド、当技術分野で知られる他のカルボン酸代用物、ホスホン酸、ホスホン酸モノエステル、ホスフィン酸、またはそのプロドラッグである］
の化合物の使用に関する。
もう一つの態様として、本発明は、式ＩＩＩ：
Figure 2008542301
 ［式中、
Ｇは、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓｅ-、-Ｓ(＝Ｏ)-、-Ｓ(＝Ｏ)２-、-Ｓｅ-、-ＣＨ２-、-ＣＦ２-、-ＣＨＦ-、-Ｃ(Ｏ)-、-ＣＨ(ＯＨ)-、-ＣＨ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-、-ＣＨ(Ｃ１-Ｃ４アルコキシ)-、-Ｃ(＝ＣＨ２)-、-ＮＨ-、および-Ｎ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-、または上記の基のいずれかに連結されたＣＨ２からなる群より選択されるか；
または、Ｇは、Ｒ５０-Ｒ５１であり、その場合、；
Ｒ５０-Ｒ５１は全体として-Ｃ(Ｒ５２)＝Ｃ(Ｒ５２)-であるか、あるいはＲ５０およびＲ５１はＯ、Ｓ、および-ＣＨ(Ｒ５３)-から独立して選択される(ただし、少なくとも一つのＲ５０およびＲ５１は-ＣＨ(Ｒ５３)-であり、Ｒ５０およびＲ５１の一方がＯまたはＳである場合、Ｒ５３はＲ５４である)；
Ｒ５４は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
Ｒ５３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
Ｒ５２は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
Ｔは、-(ＣＲａ ２)ｋ-、-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-(ＣＲａ ２)ｎ-、-(ＣＲａ ２)ｎ-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-、-(ＣＲａ ２)-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-(ＣＲａ ２)-、-Ｏ(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｎ-、-Ｓ(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｎ-、-Ｎ(Ｒｃ)(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｎ-、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｎ-、-(ＣＲａ ２)ｍＣ(Ｒｂ)(ＮＲｂＲｃ)-、-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｍ-、-(ＣＲａ ２)ｍＣ(Ｏ)-、-(ＣＲｂ ２)-Ｏ-(ＣＲｂ ２)-(ＣＲａ ２)ｐ-、-(ＣＲｂ ２)-Ｓ-(ＣＲｂ ２)-(ＣＲａ ２)ｐ-、-(ＣＲｂ ２)-Ｎ(Ｒｃ)-(ＣＲｂ ２)-(ＣＲａ ２)ｐ-、-(ＣＲａ ２)ｐ-(ＣＲｂ ２)-Ｏ-(ＣＲｂ ２)-、-(ＣＲａ ２)ｐ-(ＣＲｂ ２)-Ｓ-(ＣＲｂ ２)-、-(ＣＲａ ２)ｐ-(ＣＲｂ ２)-Ｎ(Ｒｃ)-(ＣＲｂ ２)-、および-(ＣＨ２)ｐＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｒａ ２)-からなる群より選択される；
ｋは、０〜４の整数である；
ｍは、０〜３の整数である；
ｎは、０〜２の整数である；
ｐは、０〜１の整数である；
各Ｒａは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、-ＯＨ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＮＲｂＲｃ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、および適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニルからなる群より、独立して選択される(ただし、一方のＲａがＯ、ＳまたはＮ原子を介してＣに結合する場合、同じＣに結合する他方のＲａは水素であるか、または炭素原子を介して結合する)；
各Ｒｂは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より、独立して選択される；
各Ｒｃは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ４アルキル、および-Ｃ(Ｏ)Ｈからなる群より、独立して選択される；
Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される(ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は水素でない)；
Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、シアノ、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍアリール、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-アリール、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-シクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-ヘテロシクロアルキル、-Ｃ≡Ｃ(アリール)、-Ｃ≡Ｃ(シクロアルキル)、-Ｃ≡Ｃ(ヘテロシクロアルキル)、-(ＣＲａ ２)ｎ(ＣＲｂ ２)ＮＲｆＲｇ、-ＯＲｄ、-ＳＲｄ、-Ｓ(＝Ｏ)Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈ、-Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、および-ＮＲｆＲｇからなる群より、それぞれ独立して選択される；
各Ｒｄは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキル、および-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇからなる群より選択される；
各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは一緒になって、０〜４個の不飽和を含有する適宜置換された３〜８員複素環式環を形成してもよく、該複素環式環は、環内に、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳの群から選択される第２ヘテロ基を含有してもよく、その場合、該適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｂ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
Ｒ５は、-ＯＨ、適宜置換された-ＯＣ１-Ｃ６アルキル、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)、-Ｆ、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨ(Ｒｈ)、および-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ) からなる群より選択される； あるいは
Ｒ３およびＲ５は一緒になって、それらが結合している炭素と共に、Ｒ３およびＲ５が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、適宜置換された５〜６員環を形成する(ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる)；および
Ｘは、カルボン酸もしくはそのエステル、カルボン酸アミド、スルホン酸、テトラゾール、ヒドロキサム酸、オキサミド酸、マロンアミド酸、６-アザウラシル、チアゾリジンジオン、アシルスルホンアミド、当技術分野で知られる他のカルボン酸代用物、ホスホン酸、ホスホン酸モノエステル、ホスフィン酸、またはそのプロドラッグである］
の化合物の使用に関する。
式ＩＩＩの化合物の一実施形態として、：
Ｇは、-Ｏ-、-Ｓ、および-ＣＨ２からなる群より選択される；
Ｔは、-(ＣＲａ ２)ｎ-、-Ｏ(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｐ-、-Ｓ(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｐ-、-Ｎ(Ｒｃ)(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｐ-、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｐ-、-(ＣＲａ ２)ＣＨ(ＮＲｂＲｃ)-、および-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＲｂ ２)-からなる群より選択される；
ｎは、０〜２の整数である；
ｐは、０〜１の整数である；
各Ｒａは、水素、-ＣＨ３、ハロゲン、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＦ３、および-ＮＲｂＲｃからなる群より、独立して選択される(ただし、一方のＲａがＯ、ＳまたはＮ原子を介してＣに結合する場合、同じＣに結合する他方のＲａは水素であるか、または炭素原子を介して結合する)；
各Ｒｂは、水素および-ＣＨ３からなる群より、独立して選択される；
各Ｒｃは、水素および-ＣＨ３、-Ｃ(Ｏ)-ＣＨ３、および-Ｃ(Ｏ)Ｈからなる群より、独立して選択される；
Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロゲン、-ＣＨ３、-ＣＦ３、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される(ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は水素でない)；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍアリール、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍヘテロシクロアルキル、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、および-Ｃ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択される；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキルからなる群より選択される；
各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは一緒になって、適宜置換された複素環式環を形成してもよく、該複素環式環は、環内に、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳの群から選択される第２ヘテロ基を含有してもよく、その場合、該適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｂ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
Ｒ５は、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｅ、および-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択される； あるいは
Ｒ３およびＲ５は一緒になって、それらが結合している炭素と共に、Ｒ３およびＲ５が結合している環上の不飽和を含まずに１個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、適宜置換された５員環を形成する(ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる)； および
Ｘは、カルボン酸もしくはそのエステル、カルボン酸アミド、スルホン酸、テトラゾール、ヒドロキサム酸、オキサミド酸、マロンアミド酸、６-アザウラシル、チアゾリジンジオン、アシルスルホンアミド、当技術分野で知られる他のカルボン酸代用物、ホスホン酸、ホスホン酸モノエステル、ホスフィン酸、またはそのプロドラッグである。
式ＩＩＩの化合物の別の実施形態として、：
Ｇは、-Ｏ-、-Ｓ、および-ＣＨ２からなる群より選択される；
Ｔは、結合、-(ＣＨ２)ｎ-、-ＯＣＨ２-、-ＳＣＨ２-、-ＮＨＣＨ２-、-ＮＨＣ(Ｏ)(ＣＨ２)ｐ-、および-(ＣＨ２)ＣＨ(ＮＨ２)-、および-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)-からなる群より選択される；
ｎは、０〜２の整数である；
ｐは、０〜１の整数である；
Ｒ１およびＲ２は、水素、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＦ３、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される(ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は水素でない)；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＨ２)アリール、適宜置換された-ＣＨ(ＯＨ)アリール、適宜置換された-(ＣＨ２)シクロアルキル、適宜置換された-ＣＨ(ＯＨ)シクロアルキル、適宜置換された-(ＣＨ２)ヘテロシクロアルキル、適宜置換された-ＣＨ(ＯＨ)ヘテロシクロアルキル、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、および-Ｃ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択される；
Ｒ４は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ヨード、およびＣＨ３からなる群より選択される；
各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＨ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＨ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは一緒になって、適宜置換された複素環式環を形成してもよく、該複素環式環は、環内に、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳの群から選択される第２ヘテロ基を含有してもよく、その場合、該適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｅ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＨ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
Ｒ５は、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｅ、および-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択される； あるいは
Ｒ３およびＲ５は一緒になって、それらが結合している炭素と共に、Ｒ３およびＲ５が結合している環上の不飽和を含まずに１個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、適宜置換された５員環を形成する(ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる)； および
Ｘは、カルボン酸もしくはそのエステル、カルボン酸アミド、スルホン酸、テトラゾール、ヒドロキサム酸、オキサミド酸、マロンアミド酸、６-アザウラシル、チアゾリジンジオン、アシルスルホンアミド、当技術分野で知られる他のカルボン酸代用物、ホスホン酸、ホスホン酸モノエステル、ホスフィン酸、またはそのプロドラッグである。
もう一つの態様として、本発明は、式ＩＶ：
Figure 2008542301
 ［式中、
Ａは、-ＮＲｉ-、-Ｏ-、および-Ｓ-からなる群より選択される；
Ｂは、-ＣＲｂ-、および-Ｎ-からなる群より選択される；
Ｒｉは、水素、-Ｃ(Ｏ)Ｃ１-Ｃ４アルキルおよび-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より選択される；
Ｒｂは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より選択される；
Ｇは、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓｅ-、-Ｓ(＝Ｏ)-、-Ｓ(＝Ｏ)２-、-ＣＨ２-、-ＣＦ２-、-ＣＨＦ-、-Ｃ(Ｏ)-、-ＣＨ(ＯＨ)-、-ＮＨ-、および-Ｎ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-、または上記の基のいずれかに連結されたＣＨ２からなる群より選択される；
または、Ｇは、Ｒ５０-Ｒ５１であり、その場合、；
Ｒ５０-Ｒ５１は全体として-Ｃ(Ｒ５２)＝Ｃ(Ｒ５２)-であるか、あるいはＲ５０およびＲ５１はＯ、Ｓ、および-ＣＨ(Ｒ５３)-から独立して選択される(ただし、少なくとも一つのＲ５０およびＲ５１は-ＣＨ(Ｒ５３)-であり、Ｒ５０およびＲ５１の一方がＯまたはＳである場合、Ｒ５３はＲ５４である)；
Ｒ５４は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
Ｒ５３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
Ｒ５２は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
Ｄは、結合、-(ＣＲａ ２)-、および-Ｃ(Ｏ)-からなる群より選択される；
ｎは、０〜２の整数である；
各Ｒａは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、-ＯＨ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＮＲｂＲｃ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、および適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニルからなる群より、独立して選択される(ただし、一方のＲａがＯ、ＳまたはＮ原子を介してＣに結合する場合、同じＣに結合する他方のＲａは水素であるか、または炭素原子を介して結合する)；
Ｒ１およびＲ２は、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される；
Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、シアノ、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍアリール、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-アリール、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-シクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-ヘテロシクロアルキル、-Ｃ≡Ｃ(アリール)、-Ｃ≡Ｃ(シクロアルキル)、-Ｃ≡Ｃ(ヘテロシクロアルキル)、-(ＣＲａ ２)ｎ(ＣＲｂ ２)ＮＲｆＲｇ、-ＯＲｄ、-ＳＲｄ、-Ｓ(＝Ｏ)Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈ、-Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、および-ＮＲｆＲｇからなる群より、それぞれ独立して選択される；
各Ｒｄは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキル、および-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇからなる群より選択される；
各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは一緒になって、０〜４個の不飽和を含有する適宜置換された３〜８員複素環式環を形成してもよく、それは、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳの群から選択される第２ヘテロ基含有してもよく、その場合、該適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｂ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
Ｒ５は、-ＯＨ、適宜置換された-ＯＣ１-Ｃ６アルキル、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)、-Ｆ、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨ(Ｒｈ)、および-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)からなる群より選択される； および
Ｘは、カルボン酸もしくはそのエステル、カルボン酸アミド、スルホン酸、テトラゾール、ヒドロキサム酸、オキサミド酸、マロンアミド酸、６-アザウラシル、チアゾリジンジオン、アシルスルホンアミド、当技術分野で知られる他のカルボン酸代用物、ホスホン酸、ホスホン酸モノエステル、ホスフィン酸、またはそのプロドラッグである］
の化合物の使用に関する。
式ＩＶの化合物の一実施形態として、：
Ａは、-ＮＲｉ-、-Ｏ-、および-Ｓ-からなる群より選択される；
Ｂは、-ＣＲｂ-、および-Ｎ-からなる群より選択される；
Ｒｉは、水素、-Ｃ(Ｏ)Ｃ１-Ｃ４アルキルおよび-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より選択される；
Ｒｂは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より選択される；
Ｇは、-Ｏ-、-Ｓ-、および-ＣＨ２-からなる群より選択される；
Ｄは、結合、-(ＣＲａ ２)-、および-Ｃ(Ｏ)-からなる群より選択される；
ｎは、０〜２の整数である；
各Ｒａは、水素、-ＣＨ３、ハロゲン、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＦ３、および-ＮＲｂＲｃからなる群より、独立して選択される(ただし、一方のＲａがＯ、ＳまたはＮ原子を介してＣに結合する場合、同じＣに結合する他方のＲａは水素であるか、または炭素原子を介して結合する)；
各Ｒｂは、水素および-ＣＨ３からなる群より、独立して選択される；
各Ｒｃは、水素、-ＣＨ３、-Ｃ(Ｏ)-ＣＨ３、および-Ｃ(Ｏ)Ｈからなる群より、独立して選択される；
Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロゲン、-ＣＨ３、-ＣＦ３、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される(ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は水素でない)；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍアリール、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍヘテロシクロアルキル、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、および-Ｃ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択される、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキルからなる群より選択される；
各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは一緒になって、適宜置換された複素環式環を形成してもよく、該複素環式環は、環内に、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳの群から選択される第２ヘテロ基を含有してもよく、その場合、該適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｂ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
Ｒ５は、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｅ、および-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択される； および
Ｘは、カルボン酸もしくはそのエステル、カルボン酸アミド、スルホン酸、テトラゾール、ヒドロキサム酸、オキサミド酸、マロンアミド酸、６-アザウラシル、チアゾリジンジオン、アシルスルホンアミド、当技術分野で知られる他のカルボン酸代用物、ホスホン酸、ホスホン酸モノエステル、ホスフィン酸、またはそのプロドラッグである。
式ＩＶの化合物の別の実施形態として、：
Ａは、-ＮＲｉ-、-Ｏ-、および-Ｓ-からなる群より選択される；
Ｂは、-ＣＲｂ-、および-Ｎ-からなる群より選択される；
Ｒｉは、水素、-Ｃ(Ｏ)Ｃ１-Ｃ４アルキルおよび-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より選択される；
Ｒｂは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より選択される；
Ｇは、-Ｏ-、-Ｓ-、および-ＣＨ２-からなる群より選択される；
Ｄは、結合、-(ＣＨ２)-、および-Ｃ(Ｏ)-からなる群より選択される；
ｎは、０〜２の整数である；
Ｒ１およびＲ２は、水素、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＦ３、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される(ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は水素でない)；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＨ２)アリール、適宜置換された-ＣＨ(ＯＨ)アリール、適宜置換された-(ＣＨ２)シクロアルキル、適宜置換された-ＣＨ(ＯＨ)シクロアルキル、適宜置換された-(ＣＨ２)ヘテロシクロアルキル、適宜置換された-ＣＨ(ＯＨ)ヘテロシクロアルキル、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、および-Ｃ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択される；
Ｒ４は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ヨード、およびＣＨ３からなる群より選択される；
各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＨ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＨ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは一緒になって、適宜置換された複素環式環を形成してもよく、該複素環式環は、環内に、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳの群から選択される第２ヘテロ基を含有してもよく、その場合、該適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｅ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＨ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
Ｒ５は、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｅ、および-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択される； および
Ｘは、カルボン酸もしくはそのエステル、カルボン酸アミド、スルホン酸、テトラゾール、ヒドロキサム酸、オキサミド酸、マロンアミド酸、６-アザウラシル、チアゾリジンジオン、アシルスルホンアミド、当技術分野で知られる他のカルボン酸代用物、ホスホン酸、ホスホン酸モノエステル、ホスフィン酸、またはそのプロドラッグである。
さらなる態様として、本発明は、式Ｖ：
Figure 2008542301
 ［式中、
Ｇは、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓｅ-、-Ｓ(＝Ｏ)-、-Ｓ(＝Ｏ)２-、-ＣＨ２-、-ＣＦ２-、-ＣＨＦ-、-Ｃ(Ｏ)-、-ＣＨ(ＯＨ)-、-ＮＨ-、および-Ｎ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-、または上記の基のいずれかに連結されたＣＨ２からなる群より選択されるか；
または、Ｇは、Ｒ５０-Ｒ５１であり、その場合、；
Ｒ５０-Ｒ５１は全体として-Ｃ(Ｒ５２)＝Ｃ(Ｒ５２)-であるか、あるいはＲ５０およびＲ５１はＯ、Ｓ、および-ＣＨ(Ｒ５３)-から独立して選択される(ただし、少なくとも一つのＲ５０およびＲ５１は-ＣＨ(Ｒ５３)-であり、Ｒ５０およびＲ５１の一方がＯまたはＳである場合、Ｒ５３はＲ５４である)；
Ｒ５４は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
Ｒ５３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
Ｒ５２は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
Ｔは、-(ＣＲａ ２)ｋ-、-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-(ＣＲａ ２)ｎ-、-(ＣＲａ ２)ｎ-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-、-(ＣＲａ ２)-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-(ＣＲａ ２)-、-Ｏ(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｎ-、-Ｓ(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｎ-、-Ｎ(Ｒｃ)(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｎ-、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｎ-、-(ＣＲａ ２)ｍＣ(Ｒｂ)(ＮＲｂＲｃ)-、-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｍ-、-(ＣＲａ ２)ｍＣ(Ｏ)-、-(ＣＲｂ ２)-Ｏ-(ＣＲｂ ２)-(ＣＲａ ２)ｐ-、-(ＣＲｂ ２)-Ｓ-(ＣＲｂ ２)-(ＣＲａ ２)ｐ-、-(ＣＲｂ ２)-Ｎ(Ｒｃ)-(ＣＲｂ ２)-(ＣＲａ ２)ｐ-、-(ＣＲａ ２)ｐ-(ＣＲｂ ２)-Ｏ-(ＣＲｂ ２)-、-(ＣＲａ ２)ｐ-(ＣＲｂ ２)-Ｓ-(ＣＲｂ ２)-、-(ＣＲａ ２)ｐ-(ＣＲｂ ２)-Ｎ(Ｒｃ)-(ＣＲｂ ２)-、および-(ＣＨ２)ｐＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｒａ ２)-からなる群より選択される；
ｋは、０〜４の整数である；
ｍは、０〜３の整数である；
ｎは、０〜２の整数である；
ｐは、０〜１の整数である；
各Ｒａは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、-ＯＨ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＮＲｂＲｃ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、および適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニルからなる群より、独立して選択される(ただし、一方のＲａがＯ、ＳまたはＮ原子を介してＣに結合する場合、同じＣに結合する他方のＲａは水素であるか、または炭素原子を介して結合する)；
各Ｒｂは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より、独立して選択される；
各Ｒｃは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ４アルキル、および-Ｃ(Ｏ)Ｈからなる群より、独立して選択される；
Ｒ１およびＲ２は、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、-(ＣＲａ ２)アリール、-(ＣＲａ ２)シクロアルキル、-(ＣＲａ ２)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アリール、-Ｃ(Ｏ)シクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アルキルおよびシアノからなる群より選択される；
Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、シアノ、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍアリール、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-アリール、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-シクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-ヘテロシクロアルキル、-Ｃ≡Ｃ(アリール)、-Ｃ≡Ｃ(シクロアルキル)、-Ｃ≡Ｃ(ヘテロシクロアルキル)、-(ＣＲａ ２)ｎ(ＣＲｂ ２)ＮＲｆＲｇ、-ＯＲｄ、-ＳＲｄ、-Ｓ(＝Ｏ)Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈ、-Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、および-ＮＲｆＲｇからなる群より、それぞれ独立して選択される；
各Ｒｄは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキル、および-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇからなる群より選択される；
各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは一緒になって、０〜４個の不飽和を含有する適宜置換された３〜８員複素環式環を形成してもよく、それは、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳの群から選択される第２ヘテロ基含有してもよく、その場合、該適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｂ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される； あるいは
Ｒ３およびＲ８は一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、Ｒ３およびＲ８が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、適宜置換された５〜６員環を形成する(ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる)； あるいは
Ｒ８およびＧは一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、-ＣＨ＝ＣＨ-ＣＨ＝、-Ｎ＝ＣＨ-ＣＨ＝、-ＣＨ＝Ｎ-ＣＨ＝、または-ＣＨ＝ＣＨ-Ｎ＝を含む、適宜置換された環を形成する；
Ｒ５は、-ＯＨ、適宜置換された-ＯＣ１-Ｃ６アルキル、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)、-Ｆ、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨ(Ｒｈ)、および-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)からなる群より選択される； あるいは
Ｒ３およびＲ５は一緒になって、それらが結合している炭素と共に、Ｒ３およびＲ５が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、５〜６員環を形成する(ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる)；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、-Ｏ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＳＨおよび-Ｓ-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より選択される； および
Ｘは、カルボン酸もしくはそのエステル、カルボン酸アミド、スルホン酸、テトラゾール、ヒドロキサム酸、オキサミド酸、マロンアミド酸、６-アザウラシル、チアゾリジンジオン、アシルスルホンアミド、当技術分野で知られる他のカルボン酸代用物、ホスホン酸、ホスホン酸モノエステル、ホスフィン酸、またはそのプロドラッグである］
の化合物の使用に関する
式Ｖの化合物の一実施形態として、：
Ｇは、-Ｏ-、-Ｓ-、および-ＣＨ２-からなる群より選択される；
Ｔは、-(ＣＲａ ２)ｎ-、-Ｏ(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｐ-、-Ｓ(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｐ-、-Ｎ(Ｒｃ)(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｐ-、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｐ-、-(ＣＲａ ２)ＣＨ(ＮＲｂＲｃ)-、および-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＲｂ ２)-からなる群より選択される；
ｎは、０〜２の整数である；
ｐは、０〜１の整数である；
各Ｒａは、水素、-ＣＨ３、ハロゲン、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＦ３、および-ＮＲｂＲｃからなる群より、独立して選択される(ただし、一方のＲａがＯ、ＳまたはＮ原子を介してＣに結合する場合、同じＣに結合する他方のＲａは水素であるか、または炭素原子を介して結合する)；
各Ｒｂは、水素および-ＣＨ３からなる群より、独立して選択される；
各Ｒｃは、水素、-ＣＨ３、-Ｃ(Ｏ)-ＣＨ３、および-Ｃ(Ｏ)Ｈからなる群より、独立して選択される；
Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロゲン、-ＣＨ３、-ＣＦ３、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される(ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は水素でない)；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、-ＣＨ３、-ＣＦ３、およびシアノからなる群より選択される；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍアリール、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍヘテロシクロアルキル、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、および-Ｃ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択される、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキルからなる群より選択される；
各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは一緒になって、適宜置換された複素環式環を形成してもよく、該複素環式環は、環内に、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳの群から選択される第２ヘテロ基を含有してもよく、その場合、該適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｂ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
Ｒ５は、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｅ、および-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択される； あるいは
Ｒ３およびＲ５は一緒になって、それらが結合している炭素と共に、Ｒ３およびＲ５が結合している環上の不飽和を含まずに１個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、適宜置換された５員環を形成する(ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる)；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、-Ｏ-ＣＨ３、-ＳＨおよび-Ｓ-ＣＨ３からなる群より選択される； および、
Ｘは、カルボン酸もしくはそのエステル、カルボン酸アミド、スルホン酸、テトラゾール、ヒドロキサム酸、オキサミド酸、マロンアミド酸、６-アザウラシル、チアゾリジンジオン、アシルスルホンアミド、当技術分野で知られる他のカルボン酸代用物、ホスホン酸、ホスホン酸モノエステル、ホスフィン酸、またはそのプロドラッグである。
式Ｖの化合物の別の実施形態として、：
Ｇは、-Ｏ-、-Ｓ、および-ＣＨ２からなる群より選択される；
Ｔは、結合、-(ＣＨ２)ｎ-、-ＯＣＨ２-、-ＳＣＨ２-、-ＮＨＣＨ２-、-ＮＨＣ(Ｏ)(ＣＨ２)ｐ-、-(ＣＨ２)ＣＨ(ＮＨ２)-、および-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)-からなる群より選択される；
ｎは、０〜２の整数である；
ｐは、０〜１の整数である；
Ｒ１およびＲ２は、水素、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＦ３、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される(ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は水素でない)；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、-ＣＨ３、-ＣＦ３、およびシアノからなる群より選択される；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＨ２)アリール、適宜置換された-ＣＨ(ＯＨ)アリール、適宜置換された-(ＣＨ２)シクロアルキル、適宜置換された-ＣＨ(ＯＨ)シクロアルキル、適宜置換された-(ＣＨ２)ヘテロシクロアルキル、適宜置換された-ＣＨ(ＯＨ)ヘテロシクロアルキル、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、および-Ｃ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択される；
Ｒ４は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ヨード、およびＣＨ３からなる群より選択される；
各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＨ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＨ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは一緒になって、適宜置換された複素環式環を形成してもよく、該複素環式環は、環内に、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳの群から選択される第２ヘテロ基を含有してもよく、その場合、該適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｅ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＨ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
Ｒ５は、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｅ、および-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択される； あるいは
Ｒ３およびＲ５は一緒になって、それらが結合している炭素と共に、Ｒ３およびＲ５が結合している環上の不飽和を含まずに１個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、適宜置換された５員環を形成する(ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる)；
Ｒ７は、水素、Ｆ、Ｃｌ、アミノ、ヒドロキシル、および-Ｏ-ＣＨ３からなる群より選択される； および
Ｘは、カルボン酸もしくはそのエステル、カルボン酸アミド、スルホン酸、テトラゾール、ヒドロキサム酸、オキサミド酸、マロンアミド酸、６-アザウラシル、チアゾリジンジオン、アシルスルホンアミド、当技術分野で知られる他のカルボン酸代用物、ホスホン酸、ホスホン酸モノエステル、ホスフィン酸、またはそのプロドラッグである。
もう一つの態様として、本発明は、式ＶＩ：
Figure 2008542301
 ［式中、
Ｔは、-(ＣＲａ ２)ｋ-、-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-(ＣＲａ ２)ｎ-、-(ＣＲａ ２)ｎ-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-、-(ＣＲａ ２)-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-(ＣＲａ ２)-、-Ｏ(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｎ-、-Ｓ(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｎ-、-Ｎ(Ｒｃ)(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｎ-、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｎ-、-(ＣＲａ ２)ｍＣ(Ｒｂ)(ＮＲｂＲｃ)-、-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｍ-、-(ＣＲａ ２)ｍＣ(Ｏ)-、-(ＣＲｂ ２)-Ｏ-(ＣＲｂ ２)-(ＣＲａ ２)ｐ-、-(ＣＲｂ ２)-Ｓ-(ＣＲｂ ２)-(ＣＲａ ２)ｐ-、-(ＣＲｂ ２)-Ｎ(Ｒｃ)-(ＣＲｂ ２)-(ＣＲａ ２)ｐ-、-(ＣＲａ ２)ｐ-(ＣＲｂ ２)-Ｏ-(ＣＲｂ ２)-、-(ＣＲａ ２)ｐ-(ＣＲｂ ２)-Ｓ-(ＣＲｂ ２)-、-(ＣＲａ ２)ｐ-(ＣＲｂ ２)-Ｎ(Ｒｃ)-(ＣＲｂ ２)-、および-(ＣＨ２)ｐＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｒａ ２)-からなる群より選択される；
ｋは、０〜４の整数である；
ｍは、０〜３の整数である；
ｎは、０〜２の整数である；
ｐは、０〜１の整数である；
各Ｒａは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、-ＯＨ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＮＲｂＲｃ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、および適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニルからなる群より、独立して選択される(ただし、一方のＲａがＯ、ＳまたはＮ原子を介してＣに結合する場合、同じＣに結合する他方のＲａは水素であるか、または炭素原子を介して結合する)；
各Ｒｂは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より、独立して選択される；
各Ｒｃは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ４アルキル、および-Ｃ(Ｏ)Ｈからなる群より、独立して選択される；
Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される(ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は水素でない)；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、シアノ、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍアリール、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-アリール、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-シクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-ヘテロシクロアルキル、-Ｃ≡Ｃ(アリール)、-Ｃ≡Ｃ(シクロアルキル)、-Ｃ≡Ｃ(ヘテロシクロアルキル)、-(ＣＲａ ２)ｎ(ＣＲｂ ２)ＮＲｆＲｇ、-ＯＲｄ、-ＳＲｄ、-Ｓ(＝Ｏ)Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈ、-Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、および-ＮＲｆＲｇからなる群より選択される；
各Ｒｄは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキル、および-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇからなる群より選択される；
各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは一緒になって、０〜４個の不飽和を含有する適宜置換された３〜８員複素環式環を形成してもよく、該複素環式環は、環内に、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳの群から選択される第２ヘテロ基を含有してもよく、その場合、該適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｂ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
Ｒ５は、-ＯＨ、適宜置換された-ＯＣ１-Ｃ６アルキル、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)、-Ｆ、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨ(Ｒｈ)、および-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)からなる群より選択される； および
Ｘは、カルボン酸もしくはそのエステル、カルボン酸アミド、スルホン酸、テトラゾール、ヒドロキサム酸、オキサミド酸、マロンアミド酸、６-アザウラシル、チアゾリジンジオン、アシルスルホンアミド、当技術分野で知られる他のカルボン酸代用物、ホスホン酸、ホスホン酸モノエステル、ホスフィン酸、またはそのプロドラッグである］
の化合物の使用に関する。
式ＶＩの化合物の一実施形態として、
Ｔは、-(ＣＲａ ２)ｎ-、-Ｏ(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｐ-、-Ｓ(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｐ-、-Ｎ(Ｒｃ)(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｐ-、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｐ-、-(ＣＲａ ２)Ｃ(Ｒｂ)(ＮＲｂＲｃ)-、および-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)(ＣＲｂ ２)-からなる群より選択される；
ｎは、０〜２の整数である；
ｐは、０〜１の整数である；
各Ｒａは、水素、-ＣＨ３、ハロゲン、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＦ３、および-ＮＲｂＲｃからなる群より、独立して選択される(ただし、一方のＲａがＯ、ＳまたはＮ原子を介してＣに結合する場合、同じＣに結合する他方のＲａは水素であるか、または炭素原子を介して結合する)；
各Ｒｂは、水素および-ＣＨ３からなる群より、独立して選択される；
各Ｒｃは、水素および-ＣＨ３、-Ｃ(Ｏ)-ＣＨ３、および-Ｃ(Ｏ)Ｈからなる群より、独立して選択される；
Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロゲン、-ＣＨ３、-ＣＦ３、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される(ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は水素でない)；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍアリール、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍヘテロシクロアルキル、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、および-Ｃ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択される；
各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは一緒になって、適宜置換された複素環式環を形成してもよく、該複素環式環は、環内に、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳの群から選択される第２ヘテロ基を含有してもよく、その場合、該適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｂ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
Ｒ５は、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｅ、および-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択される； および
Ｘは、カルボン酸もしくはそのエステル、カルボン酸アミド、スルホン酸、テトラゾール、ヒドロキサム酸、オキサミド酸、マロンアミド酸、６-アザウラシル、チアゾリジンジオン、アシルスルホンアミド、当技術分野で知られる他のカルボン酸代用物、ホスホン酸、ホスホン酸モノエステル、ホスフィン酸、またはそのプロドラッグである。
式ＶＩの化合物の別の実施形態として、：
Ｔは、結合、-(ＣＨ２)ｎ-、-ＯＣＨ２-、-ＳＣＨ２-、-ＮＨＣＨ２-、-ＮＨＣ(Ｏ)(ＣＨ２)ｐ-、-(ＣＨ２)ＣＨ(ＮＨ２)-、および-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)-からなる群より選択される；
ｎは、０〜２の整数である；
ｐは、０〜１の整数である；
Ｒ１およびＲ２は、水素、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＦ３、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される(ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は水素でない)；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＨ２)アリール、適宜置換された-ＣＨ(ＯＨ)アリール、適宜置換された-(ＣＨ２)シクロアルキル、適宜置換された-ＣＨ(ＯＨ)シクロアルキル、適宜置換された-(ＣＨ２)ヘテロシクロアルキル、適宜置換された-ＣＨ(ＯＨ)ヘテロシクロアルキル、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、および-Ｃ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択される；
各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＨ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＨ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは一緒になって、適宜置換された複素環式環を形成してもよく、該複素環式環は、環内に、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳの群から選択される第２ヘテロ基を含有してもよく、その場合、該適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｅ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＨ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
Ｒ５は、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｅ、および-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択される； および
Ｘは、カルボン酸もしくはそのエステル、カルボン酸アミド、スルホン酸、テトラゾール、ヒドロキサム酸、オキサミド酸、マロンアミド酸、６-アザウラシル、チアゾリジンジオン、アシルスルホンアミド、当技術分野で知られる他のカルボン酸代用物、ホスホン酸、ホスホン酸モノエステル、ホスフィン酸、またはそのプロドラッグである。
さらなる態様として、本発明は、式ＶＩＩ：
Figure 2008542301
 ［式中、
Ｇは、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓｅ-、-Ｓ(＝Ｏ)-、-Ｓ(＝Ｏ)２-、-ＣＨ２-、-ＣＦ２-、-ＣＨＦ-、-Ｃ(Ｏ)-、-ＣＨ(ＯＨ)-、-ＮＨ-、および-Ｎ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-、または上記の基のいずれかに連結されたＣＨ２からなる群より選択される；
または、Ｇは、Ｒ５０-Ｒ５１であり、その場合、；
Ｒ５０-Ｒ５１は全体として-Ｃ(Ｒ５２)＝Ｃ(Ｒ５２)-であるか、あるいはＲ５０およびＲ５１はＯ、Ｓ、および-ＣＨ(Ｒ５３)-から独立して選択される(ただし、少なくとも一つのＲ５０およびＲ５１は-ＣＨ(Ｒ５３)-であり、Ｒ５０およびＲ５１の一方がＯまたはＳである場合、Ｒ５３はＲ５４である)；
Ｒ５４は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
Ｒ５３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
Ｒ５２は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
Ｔは、-(ＣＲａ ２)ｋ-、-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-(ＣＲａ ２)ｎ-、-(ＣＲａ ２)ｎ-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-、-(ＣＲａ ２)-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-(ＣＲａ ２)-、-Ｏ(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｎ-、-Ｓ(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｎ-、-Ｎ(Ｒｃ)(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｎ-、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｎ-、-(ＣＲａ ２)ｎＣ(Ｒｂ)(ＮＲｂＲｃ)-、-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｍ-、-(ＣＲａ ２)ｍＣ(Ｏ)-、-(ＣＲｂ ２)-Ｏ-(ＣＲｂ ２)-(ＣＲａ ２)ｐ-、-(ＣＲｂ ２)-Ｓ-(ＣＲｂ ２)-(ＣＲａ ２)ｐ-、-(ＣＲｂ ２)-Ｎ(Ｒｃ)-(ＣＲｂ ２)-(ＣＲａ ２)ｐ-、-(ＣＲａ ２)ｐ-(ＣＲｂ ２)-Ｏ-(ＣＲｂ ２)-、-(ＣＲａ ２)ｐ-(ＣＲｂ ２)-Ｓ-(ＣＲｂ ２)-、-(ＣＲａ ２)ｐ-(ＣＲｂ ２)-Ｎ(Ｒｃ)-(ＣＲｂ ２)-、および-(ＣＨ２)ｐＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｒａ ２)-からなる群より選択される；
ｋは、０〜４の整数である；
ｍは、０〜３の整数である；
ｎは、０〜２の整数である；
ｐは、０〜１の整数である；
各Ｒａは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、-ＯＨ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＮＲｂＲｃ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、および適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニルからなる群より、独立して選択される(ただし、一方のＲａがＯ、ＳまたはＮ原子を介してＣに結合する場合、同じＣに結合する他方のＲａは水素であるか、または炭素原子を介して結合する)；
各Ｒｂは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より、独立して選択される；
各Ｒｃは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ４アルキル、および-Ｃ(Ｏ)Ｈからなる群より、独立して選択される；
Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される(ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は水素でない)；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、シアノ、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍアリール、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-アリール、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-シクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-ヘテロシクロアルキル、-Ｃ≡Ｃ(アリール)、-Ｃ≡Ｃ(シクロアルキル)、-Ｃ≡Ｃ(ヘテロシクロアルキル)、-(ＣＲａ ２)ｎ(ＣＲｂ ２)ＮＲｆＲｇ、-ＯＲｄ、-ＳＲｄ、-Ｓ(＝Ｏ)Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈ、-Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、および-ＮＲｆＲｇからなる群より選択される；
各Ｒｄは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキル、および-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇからなる群より選択される；
各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは一緒になって、０〜４個の不飽和を含有する適宜置換された３〜８員複素環式環を形成してもよく、該複素環式環は、環内に、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳの群から選択される第２ヘテロ基を含有してもよく、その場合、該適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｂ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
Ｒ５は、-ＯＨ、適宜置換された-ＯＣ１-Ｃ６アルキル、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)、-Ｆ、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨ(Ｒｈ)、および-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)からなる群より選択される； あるいは
Ｒ３およびＲ５は一緒になって、それらが結合している炭素と共に、Ｒ３およびＲ５が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、適宜置換された５〜６員環を形成する(ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる)；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、-(ＣＲａ ２)アリール、-(ＣＲａ ２)シクロアルキル、-(ＣＲａ ２)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アリール、-Ｃ(Ｏ)シクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アルキルおよびシアノからなる群より選択される； および
Ｘは、カルボン酸もしくはそのエステル、カルボン酸アミド、スルホン酸、テトラゾール、ヒドロキサム酸、オキサミド酸、マロンアミド酸、６-アザウラシル、チアゾリジンジオン、アシルスルホンアミド、当技術分野で知られる他のカルボン酸代用物、ホスホン酸、ホスホン酸モノエステル、ホスフィン酸、またはそのプロドラッグである］
の化合物の使用に関する。
式ＶＩＩの化合物の一実施形態として、：
Ｇは、-Ｏ-、-Ｓ-、および-ＣＨ２-からなる群より選択される；
Ｔは、-(ＣＲａ ２)ｎ-、-Ｏ(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｐ-、-Ｓ(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｐ-、-Ｎ(Ｒｃ)(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｐ-、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｐ-、-(ＣＲａ ２)Ｃ(Ｒｂ)(ＮＲｂＲｃ)-、および-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)(ＣＲｂ ２)-からなる群より選択される；
ｎは、０〜２の整数である；
ｐは、０〜１の整数である；
各Ｒａは、水素、-ＣＨ３、ハロゲン、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＦ３、および-ＮＲｂＲｃからなる群より、独立して選択される(ただし、一方のＲａがＯ、ＳまたはＮ原子を介してＣに結合する場合、同じＣに結合する他方のＲａは水素であるか、または炭素原子を介して結合する)；
各Ｒｂは、水素および-ＣＨ３からなる群より、独立して選択される；
各Ｒｃは、水素、-ＣＨ３、-Ｃ(Ｏ)-ＣＨ３、および-Ｃ(Ｏ)Ｈからなる群より、独立して選択される；
Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロゲン、-ＣＨ３、-ＣＦ３、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される (ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は水素でない)；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍアリール、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍヘテロシクロアルキル、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、および-Ｃ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択される；
各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは一緒になって、適宜置換された複素環式環を形成してもよく、該複素環式環は、環内に、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳの群から選択される第２ヘテロ基を含有してもよく、その場合、該適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｂ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
Ｒ５は、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｅ、および-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択される； あるいは
Ｒ３およびＲ５は一緒になって、それらが結合している炭素と共に、Ｒ３およびＲ５が結合している環上の不飽和を含まずに１個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、適宜置換された５員環を形成する(ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる)；
Ｒ９は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-(ＣＲａ ２)アリール、Ｃ(Ｏ)アリールおよびＣ(Ｏ)アルキルからなる群より選択される； および
Ｘは、カルボン酸もしくはそのエステル、カルボン酸アミド、スルホン酸、テトラゾール、ヒドロキサム酸、オキサミド酸、マロンアミド酸、６-アザウラシル、チアゾリジンジオン、アシルスルホンアミド、当技術分野で知られる他のカルボン酸代用物、ホスホン酸、ホスホン酸モノエステル、ホスフィン酸、またはそのプロドラッグである。
式ＶＩＩの化合物の別の実施形態として、：
Ｇは、-Ｏ-、-Ｓ-、および-ＣＨ２-からなる群より選択される；
Ｔは、結合、-(ＣＨ２)ｎ-、-ＯＣＨ２-、-ＳＣＨ２-、-ＮＨＣＨ２-、-ＮＨＣ(Ｏ)(ＣＨ２)ｐ-、-(ＣＨ２)ＣＨ(ＮＨ２)-、および-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)-からなる群より選択される；
ｎは、０〜２の整数である；
ｐは、０〜１の整数である；
Ｒ１およびＲ２は、水素、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＦ３、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される(ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は水素でない)；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＨ２)アリール、適宜置換された-ＣＨ(ＯＨ)アリール、適宜置換された-(ＣＨ２)シクロアルキル、適宜置換された-ＣＨ(ＯＨ)シクロアルキル、適宜置換された-(ＣＨ２)ヘテロシクロアルキル、適宜置換された-ＣＨ(ＯＨ)ヘテロシクロアルキル、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、および-Ｃ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択される；
各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＨ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＨ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは一緒になって、適宜置換された複素環式環を形成してもよく、該複素環式環は、環内に、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳの群から選択される第２ヘテロ基を含有してもよく、その場合、該適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｅ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＨ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
Ｒ５は、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｅ、および-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択される； あるいは
Ｒ３およびＲ５は一緒になって、それらが結合している炭素と共に、Ｒ３およびＲ５が結合している環上の不飽和を含まずに１個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、適宜置換された５員環を形成する(ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる)；
Ｒ９は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＣＨ２-アリール、Ｃ(Ｏ)アリールおよびＣ(Ｏ)アルキルからなる群より選択される；
Ｘは、カルボン酸もしくはそのエステル、カルボン酸アミド、スルホン酸、テトラゾール、ヒドロキサム酸、オキサミド酸、マロンアミド酸、６-アザウラシル、チアゾリジンジオン、アシルスルホンアミド、当技術分野で知られる他のカルボン酸代用物、ホスホン酸、ホスホン酸モノエステル、ホスフィン酸、またはそのプロドラッグである。
さらなる態様として、本発明は、式ＶＩＩＩ：
Figure 2008542301
 ［式中、
Ｇは、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓｅ-、-Ｓ(＝Ｏ)-、-Ｓ(＝Ｏ)２-、-Ｓｅ-、-ＣＨ２-、-ＣＦ２-、-ＣＨＦ-、-Ｃ(Ｏ)-、-ＣＨ(ＯＨ)-、-ＣＨ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-、-ＣＨ(Ｃ１-Ｃ４アルコキシ)-、-Ｃ(＝ＣＨ２)-、-ＮＨ-、および-Ｎ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-、または上記の基のいずれかに連結されたＣＨ２からなる群より選択されるか；
または、Ｇは、Ｒ５０-Ｒ５１であり、その場合、；
Ｒ５０-Ｒ５１は全体として-Ｃ(Ｒ５２)＝Ｃ(Ｒ５２)-であるか、あるいはＲ５０およびＲ５１はＯ、Ｓ、および-ＣＨ(Ｒ５３)-から独立して選択される(ただし、少なくとも一つのＲ５０およびＲ５１は-ＣＨ(Ｒ５３)-であり、Ｒ５０およびＲ５１の一方がＯまたはＳである場合、Ｒ５３はＲ５４である)；
Ｒ５４は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
Ｒ５３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
Ｒ５２は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
ＡおよびＴは、-(ＣＲａ ２)-、-(ＣＲａ ２)２-、-Ｏ(ＣＲｂ ２)-、-Ｓ(ＣＲｂ ２)-、-Ｎ(Ｒｃ)(ＣＲｂ ２)-、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)-、-(ＣＲａ ２)Ｃ(Ｏ)-、-(ＣＲｂ ２)Ｏ-、-(ＣＲｂ ２)Ｓ-、および-(ＣＲｂ ２)Ｎ(Ｒｃ)-からなる群より、それぞれ独立して選択される；
各Ｒａは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、-ＯＨ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＮＲｂＲｃ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、および適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニルからなる群より、独立して選択される(ただし、一方のＲａがＯ、ＳまたはＮ原子を介してＣに結合する場合、同じＣに結合する他方のＲａは水素であるか、または炭素原子を介して結合する)；
各Ｒｂは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より、独立して選択される；
各Ｒｃは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ４アルキル、および-Ｃ(Ｏ)Ｈからなる群より、独立して選択される；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ７は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される(ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は水素でない)；
Ｒ８およびＲ９は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、-(ＣＲａ ２)アリール、-(ＣＲａ ２)シクロアルキル、-(ＣＲａ ２)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アリール、-Ｃ(Ｏ)シクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アルキルおよびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される；
Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、シアノ、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍアリール、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-アリール、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-シクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-ヘテロシクロアルキル、-Ｃ≡Ｃ(アリール)、-Ｃ≡Ｃ(シクロアルキル)、-Ｃ≡Ｃ(ヘテロシクロアルキル)、-(ＣＲａ ２)ｎ(ＣＲｂ ２)ＮＲｆＲｇ、-ＯＲｄ、-ＳＲｄ、-Ｓ(＝Ｏ)Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈ、-Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、および-ＮＲｆＲｇからなる群より、それぞれ独立して選択される；
各Ｒｄは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキル、および-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇからなる群より選択される；
各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは一緒になって、０〜４個の不飽和を含有する適宜置換された３〜８員複素環式環を形成してもよく、該複素環式環は、環内に、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳの群から選択される第２ヘテロ基を含有してもよく、その場合、該適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｂ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される； あるいは
Ｒ３およびＲ８は一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、Ｒ３およびＲ８が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、適宜置換された５〜６員環を形成し(ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる)； あるいは
Ｒ８およびＧは一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、式-ＣＨ＝ＣＨ-ＣＨ＝、-Ｎ＝ＣＨ-ＣＨ＝、-ＣＨ＝Ｎ-ＣＨ＝または-ＣＨ＝ＣＨ-Ｎ＝の適宜置換された環を形成する；
Ｒ５は、-ＯＨ、適宜置換された-ＯＣ１-Ｃ６アルキル、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)、-Ｆ、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨ(Ｒｈ)、および-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)からなる群より選択される； あるいは
Ｒ３およびＲ５は一緒になって、それらが結合している炭素と共に、Ｒ３およびＲ５が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、適宜置換された５〜６員環を形成し(ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる)；
Ｙは、-Ｏ-、および-ＮＲｖ-からなる群より選択される；
Ｙが-Ｏ-である場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、Ｈ、アルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロシクロアルキル、適宜置換されたＣＨ２-ヘテロシクロアルキル(この場合、環式部分はカーボネートまたはチオカーボネートを含有する)、適宜置換された-アルキルアリール、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＮＲｚ ２、-ＮＲｚ-Ｃ(Ｏ)-Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-アルキル-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙ、-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシ、および-アルキル-Ｓ-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシからなる群より、独立して選択される；
Ｙが、-ＮＲｖ-である場合、-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、-［Ｃ(Ｒｚ)２］ｑ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｘ)２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-［Ｃ(Ｒｚ)２］ｑ-Ｃ(Ｏ)ＳＲｙ、および-シクロアルキレン-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙからなる群より、独立して選択される；
ｍは、０〜３の整数である；
ｎは、０〜２の整数である；
ｑは、０〜２の整数である；
各Ｒｚは、Ｒｙおよび-Ｈからなる群より選択される；
各Ｒｙは、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびアラルキルからなる群より選択される；
各Ｒｘは、-Ｈ、およびアルキルからなる群より、独立して選択されるか、またはＲｘとＲｘが一緒になって、シクロアルキル基を形成する；
各Ｒｖは、-Ｈ、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、および低級アシルからなる群より選択される］
の化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩およびプロドラッグ、ならびに前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩の使用に関する。
式ＶＩＩＩの化合物の一実施形態として、：
Ｇは、-Ｏ-、-Ｓ-、および-ＣＨ２-からなる群より選択される；
ＡおよびＴは、-(ＣＲａ ２)-、-(ＣＲａ ２)２-、-Ｏ(ＣＲｂ ２)-、-Ｓ(ＣＲｂ ２)-、-Ｎ(Ｒｃ)(ＣＲｂ ２)-、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)-、-(ＣＲａ ２)Ｃ(Ｏ)-、-(ＣＲｂ ２)Ｏ-、-(ＣＲｂ ２)Ｓ-、および-(ＣＲｂ ２)Ｎ(Ｒｃ)-からなる群より、それぞれ独立して選択される；
各Ｒａは、水素、-ＣＨ３、ハロゲン、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＦ３、および-ＮＲｂＲｃからなる群より、独立して選択される(ただし、一方のＲａがＯ、ＳまたはＮ原子を介してＣに結合する場合、同じＣに結合する他方のＲａは水素であるか、または炭素原子を介して結合する)；
各Ｒｂは、水素および-ＣＨ３からなる群より、独立して選択される；
各Ｒｃは、水素および-ＣＨ３、-Ｃ(Ｏ)-ＣＨ３、および-Ｃ(Ｏ)Ｈからなる群より、独立して選択される；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ７は、水素、ハロゲン、-ＣＨ３、-ＣＦ３、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される(ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は水素でない)；
Ｒ８およびＲ９は、水素、ハロゲン、-ＣＨ３、-ＣＦ３、(ＣＲａ ２)アリール、Ｃ(Ｏ)アリール、Ｃ(Ｏ)アルキルおよびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍアリール、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍヘテロシクロアルキル、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、および-Ｃ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択される；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキルからなる群より選択される；
各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは一緒になって、適宜置換された複素環式環を形成してもよく、該複素環式環は、環内に、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳの群から選択される第２ヘテロ基を含有してもよく、その場合、該適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｂ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される； あるいは
Ｒ３およびＲ８は一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、Ｒ３およびＲ８が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、適宜置換された６員環を形成する(ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる)； あるいは
Ｒ８およびＧは一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、式-ＣＨ＝ＣＨ-ＣＨ＝の適宜置換された環を形成する；
Ｒ５は、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｅ、および-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択される； あるいは
Ｒ３およびＲ５は一緒になって、それらが結合している炭素と共に、Ｒ３およびＲ５が結合している環上の不飽和を含まずに１個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、適宜置換された５員環を形成する(ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる)；
Ｙは、-Ｏ-、および-ＮＲｖ-からなる群より選択される；
Ｙが-Ｏ-である場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、アルキル、-Ｃ(Ｒｚ)２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、および-アルキル-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙからなる群より、独立して選択される；
Ｙが、-ＮＲｖ-である場合、-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、-Ｃ(Ｒｚ)２-ＣＯＯＲｙ、および-Ｃ(Ｒｘ)２ＣＯＯＲｙからなる群より、独立して選択される；
各Ｒｚは、Ｒｙおよび-Ｈからなる群より選択される；
各Ｒｙは、アルキルおよびアリールからなる群より選択される；
各Ｒｘは、-Ｈおよびアルキルからなる群より、独立して選択される；
各Ｒｖは、-Ｈおよび低級アルキルからなる群より選択される；
の化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩およびプロドラッグ、ならびに前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩である。
式ＶＩＩＩの化合物の一実施形態として、：
Ｇは、-Ｏ-、-Ｓ-、および-ＣＨ２-からなる群より選択される；
ＡおよびＴは、-ＣＨ２-、-(ＣＨ２)２-、-ＯＣＨ２-、-ＳＣＨ２-、-ＮＨ(ＣＨ２)-、-ＮＨＣ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)ＣＨ２-、-ＣＨ２Ｃ(Ｏ)-、-ＣＨ２Ｏ-、-ＣＨ２Ｓ-、および-ＣＨ２)ＮＨ-からなる群より、それぞれ独立して選択される；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ７は、水素、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＦ３、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される(ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は水素でない)；
Ｒ８およびＲ９は、水素、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＦ３、(ＣＨ２)アリール、Ｃ(Ｏ)アリール、Ｃ(Ｏ)アルキルからなる群より、それぞれ独立して選択される；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＨ２)アリール、適宜置換された-ＣＨ(ＯＨ)アリール、適宜置換された-(ＣＨ２)シクロアルキル、適宜置換された-ＣＨ(ＯＨ)シクロアルキル、適宜置換された-(ＣＨ２)ヘテロシクロアルキル、適宜置換された-ＣＨ(ＯＨ)ヘテロシクロアルキル、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、および-Ｃ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択される；
Ｒ４は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ヨード、およびＣＨ３からなる群より選択される；
各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＨ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＨ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは一緒になって、適宜置換された複素環式環を形成してもよく、該複素環式環は、環内に、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳの群から選択される第２ヘテロ基を含有してもよく、その場合、該適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｅ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
各Ｒｈは適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＨ２)ｎヘテロシクロアルキル、からなる群より選択される； あるいは
Ｒ３およびＲ８は一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、Ｒ３およびＲ８が結合している環上の不飽和を含まずに２個の不飽和を持ち、０〜１個の-Ｎ-を含む、適宜置換された６員環を形成する； あるいは
Ｒ８およびＧは一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、式-ＣＨ＝ＣＨ-ＣＨ＝の適宜置換された環を形成する；
Ｒ５は、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｅ、および-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択される； あるいは
Ｒ３およびＲ５は一緒になって、それらが結合している炭素と共に、Ｒ３およびＲ５が結合している環上の不飽和を含まずに１個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、適宜置換された５員環を形成する(ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる)；
Ｙは、-Ｏ-、および-ＮＲｖ-からなる群より選択される；
Ｙが-Ｏ-である場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、アルキル、-ＣＨ２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-ＣＨ(ＣＨ３)-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-ＣＨ２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-ＣＨ(ＣＨ３)-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、および-(ＣＨ２)２-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙからなる群より、独立して選択される；
Ｙが、-ＮＲｖ-である場合、-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈおよび-Ｃ(Ｒｘ)２ＣＯＯＲｙからなる群より、独立して選択される；
各Ｒｙは、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびアラルキルからなる群より選択される；
の化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩およびプロドラッグ、ならびに前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩である。
さらなる態様として、本発明は、式ＩＸ：
Figure 2008542301
 ［式中、
Ｇは、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓｅ-、-Ｓ(＝Ｏ)-、-Ｓ(＝Ｏ)２-、-Ｓｅ-、-ＣＨ２-、-ＣＦ２-、-ＣＨＦ-、-Ｃ(Ｏ)-、-ＣＨ(ＯＨ)-、-ＣＨ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-、-ＣＨ(Ｃ１-Ｃ４アルコキシ)-、-Ｃ(＝ＣＨ２)-、-ＮＨ-、および-Ｎ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-、または上記の基のいずれかに連結されたＣＨ２からなる群より選択されるか；
または、Ｇは、Ｒ５０-Ｒ５１であり、その場合、；
Ｒ５０-Ｒ５１は全体として-Ｃ(Ｒ５２)＝Ｃ(Ｒ５２)-であるか、あるいはＲ５０およびＲ５１はＯ、Ｓ、および-ＣＨ(Ｒ５３)-から独立して選択される(ただし、少なくとも一つのＲ５０およびＲ５１は-ＣＨ(Ｒ５３)-であり、Ｒ５０およびＲ５１の一方がＯまたはＳである場合、Ｒ５３はＲ５４である)；
Ｒ５４は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
Ｒ５３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
Ｒ５２は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
Ｔは、-(ＣＲａ ２)ｎＣ(Ｒｂ ２)Ｏ-、-(ＣＲａ ２)ｎＣ(Ｒｂ ２)Ｎ(Ｒｂ)-、-(ＣＲａ ２)ｎＣ(Ｒｂ ２)Ｓ-、-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｐＣ(Ｒｂ ２)Ｏ-、-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｐＣ(Ｒｂ ２)Ｎ(Ｒｂ)-、-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｐＣ(Ｒｂ ２)Ｓ-、-(ＣＲａ ２)ｐＣ(Ｏ)Ｃ(Ｒｂ ２)Ｏ-、-(ＣＲａ ２)ｐＣ(Ｏ)Ｃ(Ｒｂ ２)Ｎ(Ｒｂ)-、および-(ＣＲａ ２)ｐＣ(Ｏ)Ｃ(Ｒｂ ２)Ｓ-からなる群より選択される、
ｋは、０〜４の整数である；
ｍは、０〜３の整数である；
ｎは、０〜２の整数である；
ｐは、０〜１の整数である；
各Ｒａは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、-ＯＨ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＮＲｂＲｃ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、および適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニルからなる群より、独立して選択される(ただし、一方のＲａがＯ、ＳまたはＮ原子を介してＣに結合する場合、同じＣに結合する他方のＲａは水素であるか、または炭素原子を介して結合する)；
各Ｒｂは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より、独立して選択される；
各Ｒｃは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ４アルキル、および-Ｃ(Ｏ)Ｈからなる群より、独立して選択される；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、およびＲ７は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される (ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は水素でない)；
Ｒ８およびＲ９は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、-(ＣＲａ ２)アリール、-(ＣＲａ ２)シクロアルキル、-(ＣＲａ ２)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アリール、-Ｃ(Ｏ)シクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アルキルおよびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される； あるいは
Ｒ１およびＲ７は一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、Ｒ１およびＲ７が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、適宜置換された５〜６員環を形成する(ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる)；
Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、シアノ、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍアリール、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-アリール、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-シクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-ヘテロシクロアルキル、-Ｃ≡Ｃ(アリール)、-Ｃ≡Ｃ(シクロアルキル)、-Ｃ≡Ｃ(ヘテロシクロアルキル)、-(ＣＲａ ２)ｎ(ＣＲｂ ２)ＮＲｆＲｇ、-ＯＲｄ、-ＳＲｄ、-Ｓ(＝Ｏ)Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈ、-Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、および-ＮＲｆＲｇからなる群より、それぞれ独立して選択される；
各Ｒｄは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキル、および-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇからなる群より選択される；
各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは一緒になって、０〜４個の不飽和を含有する適宜置換された３〜８員複素環式環を形成してもよく、該複素環式環は、環内に、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳの群から選択される第２ヘテロ基を含有してもよく、その場合、該適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｂ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される； あるいは
Ｒ３およびＲ８は一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、Ｒ３およびＲ８が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、適宜置換された５〜６員環を形成する(ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる)； あるいは
Ｒ８およびＧは一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、式-ＣＨ＝ＣＨ-ＣＨ＝、-Ｎ＝ＣＨ-ＣＨ＝、-ＣＨ＝Ｎ-ＣＨ＝または-ＣＨ＝ＣＨ-Ｎ＝の適宜置換された環を形成する；
Ｒ５は、-ＯＨ、適宜置換された-ＯＣ１-Ｃ６アルキル、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)、-Ｆ、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨ(Ｒｈ)、および-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)からなる群より選択される； あるいは
Ｒ３およびＲ５は一緒になって、それらが結合している炭素と共に、Ｒ３およびＲ５が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、適宜置換された５〜６員環を形成する(ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる)；
Ｘは、Ｐ(Ｏ)(ＹＲ１１)Ｙ”である；
Ｙ”は、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６-アルキル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨ２ＯＨ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ６アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ６アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された(ＣＲａ ２)ｎヘテロシクロアルキル、-(ＣＲａ ２)ｋＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-(ＣＲａ ２)ｋＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-(ＣＲａ ２)ｋＳ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-(ＣＲａ ２)ｋＣ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、および-(ＣＲａ ２)ｋＣ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択される；
Ｙは、-Ｏ-、および-ＮＲｖ-からなる群より選択される；
Ｙが-Ｏ-である場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、アルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロシクロアルキル、適宜置換されたＣＨ２-ヘテロシクロアルキル(この場合、環式部分はカーボネートまたはチオカーボネートを含有する)、適宜置換された-アルキルアリール、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＮＲｚ ２、-ＮＲｚ-Ｃ(Ｏ)-Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-アルキル-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙ、-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシ、および-アルキル-Ｓ-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシからなる群より、独立して選択される；
Ｙが、-ＮＲｖ-である場合、-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、-［Ｃ(Ｒｚ)２］ｑ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｘ)２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-［Ｃ(Ｒｚ)２］ｑ-Ｃ(Ｏ)ＳＲｙ、および-シクロアルキレン-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙからなる群より、独立して選択される；
ｑは、０〜２の整数である；
各Ｒｚは、Ｒｙおよび-Ｈからなる群より選択される；
各Ｒｙは、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびアラルキルからなる群より選択される；
各Ｒｘは、-Ｈ、およびアルキルからなる群より、独立して選択されるか、またはＲｘとＲｘが一緒になって、シクロアルキル基を形成する；
各Ｒｖは、-Ｈ、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、および低級アシルからなる群より選択される］
の化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩およびプロドラッグ、ならびに前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩の使用に関する。
式ＩＸの化合物の一実施形態として、：
Ｇは、-Ｏ-、-Ｓ-、および-ＣＨ２-からなる群より選択される；
Ｔは、-(ＣＲａ ２)ｎＣ(Ｒｂ ２)Ｏ-、-(ＣＲａ ２)ｎＣ(Ｒｂ ２)Ｎ(Ｒｂ)-、および-(ＣＲａ ２)ｎＣ(Ｒｂ ２)Ｓ-からなる群より選択される；
ｋは、０〜４の整数である；
ｍは、０〜３の整数である；
ｎは、０〜２の整数である；
ｐは、０〜１の整数である；
各Ｒａは、水素、-ＣＨ３、ハロゲン、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＦ３、および-ＮＲｂＲｃからなる群より、独立して選択される(ただし、一方のＲａがＯ、ＳまたはＮ原子を介してＣに結合する場合、同じＣに結合する他方のＲａは水素であるか、または炭素原子を介して結合する)；
各Ｒｂは、水素および-ＣＨ３からなる群より、独立して選択される；
各Ｒｃは、水素および-ＣＨ３、-Ｃ(Ｏ)-ＣＨ３、および-Ｃ(Ｏ)Ｈからなる群より、独立して選択される；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、およびＲ７は、水素、ハロゲン、-ＣＨ３、-ＣＦ３、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される(ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は水素でない)；
Ｒ８およびＲ９は、水素、ハロゲン、-ＣＨ３、-ＣＦ３、(ＣＲａ ２)アリール、Ｃ(Ｏ)アリール、Ｃ(Ｏ)アルキルおよびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される； あるいは
Ｒ１およびＲ７は一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、Ｒ１およびＲ７が結合している環上の不飽和を含まずに０〜１個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、適宜置換された５員環を形成する(ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる)；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍアリール、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍヘテロシクロアルキル、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、および-Ｃ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択される；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキルからなる群より選択される；
各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは一緒になって、適宜置換された複素環式環を形成してもよく、該複素環式環は、環内に、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳの群から選択される第２ヘテロ基を含有してもよく、その場合、該適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｂ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される； あるいは
Ｒ３およびＲ８は一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、Ｒ３およびＲ８が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、適宜置換された６員環を形成する(ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる)； あるいは
Ｒ８およびＧは一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、式-ＣＨ＝ＣＨ-ＣＨ＝の適宜置換された環を形成する；
Ｒ５は、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｅ、および-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択される； あるいは
Ｒ３およびＲ５は一緒になって、それらが結合している炭素と共に、Ｒ３およびＲ５が結合している環上の不飽和を含まずに１個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、適宜置換された５員環を形成する(ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる)；
Ｘは、Ｐ(Ｏ)(ＹＲ１１)Ｙ”である；
Ｙ”は、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６-アルキル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨ２ＯＨ、-(ＣＲａ ２)ｋＳ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、または-(ＣＲａ ２)ｋＣ(Ｏ)ＮＲｆＲｇである。；
Ｙは、-Ｏ-、および-ＮＲｖ-からなる群より選択される；
Ｙが-Ｏ-である場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、アルキル、-Ｃ(Ｒｚ)２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、および-アルキル-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙからなる群より、独立して選択される；
Ｙが、-ＮＲｖ-である場合、-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、および-Ｃ(Ｒｘ)２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙからなる群より、独立して選択される；
各Ｒｚは、Ｒｙおよび-Ｈからなる群より選択される；
各Ｒｙは、アルキルおよびアリールからなる群より選択される；
各Ｒｘは、-Ｈおよびアルキルからなる群より、独立して選択される；
各Ｒｖは、-Ｈおよび低級アルキルからなる群より選択される；
の化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩およびプロドラッグ、ならびに前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩である。
式ＩＸの化合物の一実施形態として、：
Ｇは、-Ｏ-、-Ｓ-、および-ＣＨ２-からなる群より選択される；
Ｔは、-ＣＨ２ＣＨ２Ｏ-、-ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ-、および-ＣＨ２ＣＨ２Ｓ-からなる群より選択される；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、およびＲ７は、水素、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＦ３、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される(ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は水素でない)；
Ｒ８およびＲ９は、水素、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＦ３、(ＣＨ２)アリール、Ｃ(Ｏ)アリール、Ｃ(Ｏ)アルキルからなる群より、それぞれ独立して選択される； あるいは
Ｒ１およびＲ７は一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、Ｒ１およびＲ７が結合している環上の不飽和を含まずに０個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、適宜置換された５員環を形成する(ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる)；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＨ２)アリール、適宜置換された-ＣＨ(ＯＨ)アリール、適宜置換された-(ＣＨ２)シクロアルキル、適宜置換された-ＣＨ(ＯＨ)シクロアルキル、適宜置換された-(ＣＨ２)ヘテロシクロアルキル、適宜置換された-ＣＨ(ＯＨ)ヘテロシクロアルキル、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、および-Ｃ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択される；
Ｒ４は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ヨード、およびＣＨ３からなる群より選択される；
各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＨ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＨ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは一緒になって、適宜置換された複素環式環を形成してもよく、該複素環式環は、環内に、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳの群から選択される第２ヘテロ基を含有してもよく、その場合、該適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｅ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＨ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される； あるいは
Ｒ３およびＲ８は一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、Ｒ３およびＲ８が結合している環上の不飽和を含まずに２個の不飽和を持ち、０〜１個の-Ｎ-を含む、適宜置換された６員環を形成する； あるいは
Ｒ８およびＧは一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、式-ＣＨ＝ＣＨ-ＣＨ＝の適宜置換された環を形成する；
Ｒ５は、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｅ、および-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択される； あるいは
Ｒ３およびＲ５は一緒になって、それらが結合している炭素と共に、Ｒ３およびＲ５が結合している環上の不飽和を含まずに１個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、適宜置換された５員環を形成する(ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる)；
Ｘは、Ｐ(Ｏ)(ＹＲ１１)Ｙ”である；
Ｙ”は、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ３-アルキル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨ２ＯＨ、-(ＣＨ２)ｐＳ(＝Ｏ)２ＮＨ２、-(ＣＨ２)ｐＣ(Ｏ)ＮＨ２、-(ＣＨ２)ｋＣ(Ｏ)ＯＨ、および(ＣＨ２)ｋＣ(Ｏ)ＯＣＨ３からなる群より選択される；
Ｙは、-Ｏ-、および-ＮＲｖ-からなる群より選択される；
Ｙが-Ｏ-である場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、アルキル、-ＣＨ２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-ＣＨ(ＣＨ３)-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-ＣＨ２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-ＣＨ(ＣＨ３)-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、および-(ＣＨ２)２-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙからなる群より、独立して選択される；
Ｙが-ＮＲｖ-である場合、-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈおよび-Ｃ(Ｒｘ)２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙからなる群より、独立して選択される；
各Ｒｙは、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびアラルキルからなる群より選択される；
の化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩およびそのプロドラッグ、ならびに前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩である。
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、またはＩＸの化合物の一実施形態として、：
Ｘは、Ｐ(Ｏ)(ＹＲ１１)(Ｙ’Ｒ１１)またはＰ(Ｏ)(ＹＲ１１)Ｙ”であり；
Ｙ”は、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６-アルキル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨ２ＯＨ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ６アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ６アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎヘテロシクロアルキル、-(ＣＲａ ２)ｋＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-(ＣＲａ ２)ｋＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-(ＣＲａ ２)ｋＳ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-(ＣＲａ ２)ｋＣ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、および-(ＣＲａ ２)ｋＣ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択される；
ＹおよびＹ’は、-Ｏ-、およびＮＲｖからなる群より、それぞれ独立して選択される；
Ｙが-Ｏ-であり、Ｙ”が水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６-アルキル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨ２ＯＨ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ６アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ６アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎヘテロシクロアルキル、-(ＣＲａ ２)ｋＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-(ＣＲａ ２)ｋＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-(ＣＲａ ２)ｋＳ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-(ＣＲａ ２)ｋＣ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-(ＣＲａ ２)ｋＣ(Ｏ)ＯＲｈ、または-(ＣＲａ ２)ｋＣ(Ｏ)Ｒｅである場合、またはＹとＹ’が共に-Ｏ-である場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、アルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロシクロアルキル、適宜置換されたＣＨ２-ヘテロシクロアルキル(この場合、環式部分はカーボネートまたはチオカーボネートを含有する)、適宜置換された-アルキルアリール、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＮＲｚ ２、-ＮＲｚ-Ｃ(Ｏ)-Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-アルキル-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙ、-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシ、および-アルキル-Ｓ-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシからなる群より、独立して選択される；
Ｙが-ＮＲｖ-であり、Ｙ”が、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６-アルキル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨ２ＯＨ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ６アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ６アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎヘテロシクロアルキル、-(ＣＲａ ２)ｋＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-(ＣＲａ ２)ｋＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-(ＣＲａ ２)ｋＳ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-(ＣＲａ ２)ｋＣ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-(ＣＲａ ２)ｋＣ(Ｏ)ＯＲｈ、または-(ＣＲａ ２)ｋＣ(Ｏ)Ｒｅである場合、、またはＹおよびＹ’が共に-ＮＲｖ-である場合、-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、-［Ｃ(Ｒｚ)２］ｑ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｘ)２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-［Ｃ(Ｒｚ)２］ｑ-Ｃ(Ｏ)ＳＲｙ、および-シクロアルキレン-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙからなる群より、独立して選択される；
Ｙが-Ｏ-であり、Ｙ’がＮＲｖである場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、アルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロシクロアルキル、適宜置換されたＣＨ２-ヘテロシクロアルキル(この場合、環式部分はカーボネートまたはチオカーボネートを含有する)、適宜置換された-アルキルアリール、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＮＲｚ ２、-ＮＲｚ-Ｃ(Ｏ)-Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-アルキル-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙ、-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシ、および-アルキル-Ｓ-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシからなる群より、独立して選択される；および-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、-［Ｃ(Ｒｚ)２］ｑ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｘ)２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-［Ｃ(Ｒｚ)２］ｑ-Ｃ(Ｏ)ＳＲｙ、および-シクロアルキレン-ＣＯＯＲｙからなる群より、独立して選択される；
または、ＹおよびＹ’が-Ｏ-および-ＮＲｖ-から独立して選択される場合、Ｒ１１とＲ１１が一緒になって、-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキル-を含む環状基を形成するか、またはＲ１１とＲ１１が一緒になって下記基：
Figure 2008542301
 ［式中：
Ｖ、Ｗ、およびＷ'は、水素、適宜置換されたアルキル、適宜置換されたアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、適宜置換された１-アルケニル、および適宜置換された１-アルキニルからなる群より独立して選択される；あるいは、
ＶおよびＺは一緒になって、３〜５個の別の原子を通して連結して、５〜７個の原子を含む環状基を形成し、その中で０〜１個の原子はヘテロ原子であって、残りの原子は水素、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニルオキシで置換され、リンに結合した両方のＹ基からの３つの原子である炭素原子に結合した炭素である；あるいは
ＶおよびＺは一緒になって、３〜５個の別の原子を通して連結して環状基を形成し、その中で０〜１個の原子はヘテロ原子であって、残りの原子は炭素または水素で置換された炭素であり、それはリンに結合したＹに対してベータ位およびガンマ位でアリール基に縮合する；あるいは、
ＶおよびＷは一緒になって、３個の別の炭素原子を通して連結して、６個の炭素原子を含むか、あるいは水素で置換された炭素、およびヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、およびアリールオキシカルボニルオキシからなる群より選択される一つの置換基で置換された炭素（該置換基は、リンに結合したＹから３原子にある炭素原子の一つに結合している）を含む、適宜置換された環状基を形成し；あるいは、
ＺおよびＷは一緒になって、３〜５個の別の原子を通して連結して環状基を形成し、その中で０〜１個の原子はヘテロ原子であって、残りの原子は炭素であるかまたは水素で置換された炭素であり、Ｖは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり；あるいは、
ＷおよびＷ'は一緒になって、２〜５個の別の原子を通して連結して環状基を形成し、その中で０〜２個の原子はヘテロ原子であって、残りの原子は炭素であるかまたは水素で置換された炭素であり、Ｖは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり；
Ｚは、-ＣＨＲｚＯＨ、-ＣＨＲｚＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-ＣＨＲｚＯＣ(Ｓ)Ｒｙ、-ＣＨＲｚＯＣ(Ｓ)ＯＲｙ、-ＣＨＲｚＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-ＣＨＲｚＯＣＯ２Ｒｙ、-ＯＲｚ、-ＳＲｚ、-ＣＨＲｚＮ３、-ＣＨ２アリール、-ＣＨ(アリール)ＯＨ、-ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲｚ ２)ＯＨ、-ＣＨ(Ｃ≡ＣＲｚ)ＯＨ、-Ｒｚ、-ＮＲｚ ２、-ＯＣＯＲｙ、-ＯＣＯ２Ｒｙ、-ＳＣＯＲｙ、-ＳＣＯ２Ｒｙ、-ＮＨＣＯＲｚ、-ＮＨＣＯ２Ｒｙ、-ＣＨ２ＮＨアリール、-(ＣＨ２)ｑ-ＯＲｚ、および-(ＣＨ２)ｑ-ＳＲｚからなる群より選択される；
ｑは、整数２または３である；
各Ｒｚは、Ｒｙおよび-Ｈからなる群より選択される；
各Ｒｙは、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびアラルキルからなる群より選択される；
各Ｒｘは、-Ｈおよびアルキルからなる群より、独立して選択されるか、またはＲｘとＲｘが一緒になって、シクロアルキル基を形成する；
各Ｒｖは、-Ｈ、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、および低級アシルからなる群より選択される；
ただし：
ａ)Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ’は、全て-Ｈでなく；および
ｂ)Ｚが-Ｒｚの場合、Ｖ、Ｗ、およびＷ’の少なくとも１つは、-Ｈ、アルキル、アラルキル、またはヘテロシクロアルキルではない；である］
の化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩およびプロドラッグ、ならびに前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩である。
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、またはＩＸの化合物の別の実施形態として、：
Ｘは、Ｐ(Ｏ)(ＹＲ１１)(Ｙ’Ｒ１１)またはＰ(Ｏ)(ＹＲ１１)Ｙ”である；
Ｙ”は、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６-アルキル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨ２ＯＨ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ６アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ６アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎヘテロシクロアルキル、-(ＣＲａ ２)ｋＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-(ＣＲａ ２)ｋＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-(ＣＲａ ２)ｋＳ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-(ＣＲａ ２)ｋＣ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、および-(ＣＲａ ２)ｋＣ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択される；
ＹおよびＹ’は、-Ｏ-、およびＮＲｖからなる群より、それぞれ独立して選択される；
Ｙが-Ｏ-であり、Ｙ”が、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６-アルキル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨ２ＯＨ、-(ＣＲａ ２)ｋＳ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、または-(ＣＲａ ２)ｋＣ(Ｏ)ＮＲｆＲｇである場合、またはＹとＹ’が共に-Ｏ-である場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、アルキル、-Ｃ(Ｒｚ)２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、および-アルキル-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙからなる群より、独立して選択される；
Ｙが-ＮＲｖ-であり、Ｙ”が、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６-アルキル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨ２ＯＨ、-(ＣＲａ ２)ｋＳ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、または-(ＣＲａ ２)ｋＣ(Ｏ)ＮＲｆＲｇである場合、またはＹおよびＹ’が共に-ＮＲｖ-である場合、-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、および-Ｃ(Ｒｘ)２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙからなる群より、独立して選択される；
Ｙが-Ｏ-であり、Ｙ’がＮＲｖである場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、アルキル、適宜置換されたアリール、-Ｃ(Ｒｚ)２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、および-アルキル-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙからなる群より、独立して選択される；および-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、および-Ｃ(Ｒｘ)２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙからなる群より、独立して選択される；
または、ＹおよびＹ’が、-Ｏ-および-ＮＲｖ-から独立して選択される場合、Ｒ１１およびＲ１１が一緒になって、下記基：
Figure 2008542301
 ［式中、
Ｖ、Ｗ、およびＷ’は、水素、適宜にアリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より、独立して選択される；
Ｚは、水素である
各Ｒｚは、Ｒｙおよび-Ｈからなる群より選択される；
各Ｒｙは、アルキルおよびアリールからなる群より選択される；
各Ｒｘは、-Ｈおよびアルキルからなる群より、独立して選択される；
各Ｒｖは、-Ｈおよび低級アルキルからなる群より選択される；
ただし：
ａ)Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ’は、全て-Ｈでない； および
ｂ)Ｚが-Ｒｚの場合、Ｖ、Ｗ、およびＷ’の少なくとも１つは、-Ｈ、アルキル、アラルキル、またはヘテロシクロアルキルでない；である］
の化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩およびそのプロドラッグ、ならびに前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩である。
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、またはＶＩＩＩの化合物の別の実施形態として、：
Ｘは、Ｐ(Ｏ)(ＹＲ１１)(Ｙ’Ｒ１１)またはＰ(Ｏ)(ＹＲ１１)Ｙ”；
Ｙ”は、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６-アルキル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨ２ＯＨ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ６アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ６アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎヘテロシクロアルキル、-(ＣＲａ ２)ｋＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-(ＣＲａ ２)ｋＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-(ＣＲａ ２)ｋＳ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-(ＣＲａ ２)ｋＣ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、および-(ＣＲａ ２)ｋＣ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択される；
ＹおよびＹ’は、-Ｏ-、およびＮＲｖからなる群より、それぞれ独立して選択される；
Ｙが-Ｏ-であり、Ｙ”が、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ-アルキル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨ２ＯＨ、-(ＣＨ２)ｐＳ(＝Ｏ)２ＮＨ２、-(ＣＨ２)ｐＣ(Ｏ)ＮＨ２、または-(ＣＲａ ２)ｋＣ(Ｏ)ＯＣＨ３である場合、またはＹとＹ’が共に-Ｏ-である場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、アルキル、-ＣＨ２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-ＣＨ(ＣＨ３)-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-ＣＨ２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-ＣＨ(ＣＨ３)-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、および-(ＣＨ２)２-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙからなる群より、独立して選択される；
Ｙが-ＮＲｖ-であり、Ｙ”が、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ-アルキル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨ２ＯＨ、-(ＣＨ２)ｐＳ(＝Ｏ)２ＮＨ２、-(ＣＨ２)ｐＣ(Ｏ)ＮＨ２、または-(ＣＲａ ２)ｋＣ(Ｏ)ＯＣＨ３である場合、またはＹおよびＹ’が共に-ＮＲｖ-である場合、-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈおよび-Ｃ(Ｒｘ)２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙからなる群より、独立して選択される；
Ｙが-Ｏ-であり、Ｙ’がＮＲｖである場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、アルキル、および適宜置換されたアリールからなる群より、独立して選択される、および-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈおよび-Ｃ(Ｒｘ)２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙからなる群より、独立して選択される；
または、ＹおよびＹ’が-Ｏ-および-ＮＲｖ-から独立して選択される場合、Ｒ１１とＲ１１が一緒になって下記基：
Figure 2008542301
 ［式中、
Ｖは、アリールである；
Ｗ、Ｗ’およびＺは、水素である；
各Ｒｙは、ｔ-ブチル、イソプロピル、エチル、およびメチルからなる群より選択される；
各Ｒｘは、-Ｈおよび-ＣＨ３からなる群より、独立して選択される；
各Ｒｖは-Ｈである；である］
、ならびにその薬学的に許容できる塩およびそのプロドラッグ、ならびに前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩。
一態様として、式Ｉ〜ＩＸの化合物は、：
Figure 2008542301
Figure 2008542301
Figure 2008542301
Figure 2008542301
Figure 2008542301
Figure 2008542301
Figure 2008542301
Figure 2008542301
 、およびそのモノエステル、および該化合物または該化合物のモノエステルのプロドラッグ、ならびにその薬学的に許容できる塩からなる群より選択される。一実施形態として、該プロドラッグは、該化合物のｂｉｓ-ＰＯＭ、カーボネート、ビスアミデート、もしくは４-アリール-２-オキソ-２-λ５-１,３,２-ジオキサホスホナンプロドラッグ、または該化合物のモノエステルのｂｉｓ-ＰＯＭ、カーボネート、またはビスアミデートプロドラッグである。
もう一つの態様として、式Ｉ〜ＩＸの化合物は、：
Figure 2008542301
Figure 2008542301
Figure 2008542301
Figure 2008542301
Figure 2008542301
Figure 2008542301
Figure 2008542301
Figure 2008542301
Figure 2008542301
Figure 2008542301
Figure 2008542301
 からなる群、およびその薬学的に許容できる塩より選択される。
さらなる態様として、式Ｉ〜ＩＸの化合物は、：
Figure 2008542301
Figure 2008542301
Figure 2008542301
Figure 2008542301
Figure 2008542301
Figure 2008542301
Figure 2008542301
 からなる群、ならびにその薬学的に許容できる塩およびプロドラッグより選択される。一実施形態として、上記化合物のプロドラッグは、ＰＯＭエステル、カーボネート、またはアミデートプロドラッグである。
本明細書に図示するどの化学構造についても、もう一つの原子への単結合しか持たない酸素が描かれている場合は、その酸素に結合した水素が存在すると考えるべきである。１個または２個の他の原子への二つの結合しか持たない窒素が描かれている場合は、その窒素に結合した水素が存在すると考えるべきである。
さらに、本発明の化合物は、肝臓の脂肪量を低下させるために使用される他の医薬剤、または肝臓の脂肪量の増加に関与またはこれをもたらす疾患を治療または予防するために使用される医薬剤と組み合わせて投与することができる。
さらにまた本発明の化合物は、血清コレステロールを低下させるために使用される他の医薬剤、例えばコレステロール生合成阻害剤またはコレステロール吸収阻害剤、特にＨＭＧ-ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、またはＨＭＧ-ＣｏＡシンターゼ阻害剤、またはＨＭＧ-ＣｏＡレダクターゼもしくはシンターゼ遺伝子発現阻害剤、コレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤（例：トルセトラピブ）、胆汁酸吸着剤（例：コレスチラミン（Ｑｕｅｓｔｒａｎ（登録商標））、コレセベラムおよびコレスチポール（Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（登録商標）））、または胆汁酸再吸収阻害剤（例えば米国特許第6,245,744号、米国特許第6,221,897号、米国特許第6,277,831号、EP0683773、EP0683774参照）、記載されているコレステロール吸収阻害剤（例：エゼチマイブ、チクエシド（tiqueside）、パマクエシド、または例えばWO 0250027参照）、ＰＰＡＲαアゴニスト、混合型ＰＰＡＲα/γアゴニスト、例えばＡＺ２４２（Ｔｅｓａｇｌｉｔａｚａｒ、(Ｓ)-３-(４-[２-(４-メタンスルホニルオキシフェニル)エトキシ]フェニル)-２-エトキシプロピオン酸）、ＢＭＳ２９８５８５（Ｎ-[(４-メトキシフェノキシ)カルボニル]-Ｎ-[[４-[２-(５-メチル-２-フェニル-４-オキサゾリル)エトキシ]フェニル]メチル]グリシン）、またはWO 99/62872、WO 99/62871、WO 01/40171、WO 01/40169、WO 96/38428、WO 01/81327、WO 01/21602、WO 03/020269、WO 00/64888もしくはWO 00/64876に記載されているもの、ＭＴＰ阻害剤、例えばインプリタピド、フィブラート、ＡＣＡＴ阻害剤（例：アバシマイブ（avasimibe））、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、スクアレンシンテターゼ阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、スクアレンシクラーゼ阻害剤、混合型スクアレンエポキシダーゼ/スクアレンシクラーゼ阻害剤、リポタンパク質リパーゼ阻害剤、ＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤、リポタンパク質(ａ)アンタゴニスト、酸化防止剤またはナイアシン（例：徐放性ナイアシン）などと組み合わせて投与することができる。本発明の化合物は、血漿コレステロールレベルを低下させるように作用する天然化合物と組み合わせて投与することもできる。そのような天然化合物は一般に機能性食品と呼ばれ、例えばニンニクおよびナイアシンなどが挙げられる。
一態様として、ＨＭＧ-ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、一般にスタチン類と呼ばれる治療薬のクラスに属するものである。使用することができるＨＭＧ-ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例として、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ；米国特許第4,231,938号；同第4,294,926号；同第4,319,039号参照）、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ；米国特許第4,444,784；同第4,450,171号、同第4,820,850号；同第4,916,239号参照）、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ；米国特許第4,346,227号；同第4,537,859号；同第4,410,629号；同第5,030,447号および同第5,180,589号参照）、プラバスタチンのラクトン類（米国特許第4,448,979号参照）、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ；米国特許第5,354,772号；同第4,911,165号；同第4,739,073号；同第4,929,437号；同第5,189,164号；同第5,118,853号；同第5,290,946号；同第5,356,896号参照）、フルバスタチンのラクトン類、アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ；米国特許第5,273,995号；同第4,681,893号；同第5,489,691号；同第5,342,952号参照）、アトルバスタチンのラクトン類、セリバスタチン（リバスタチン（rivastatin）およびＢＡＹＣＨＯＬとも呼ばれている；米国特許第5,177,080号、および欧州出願EP-491226A参照）、セリバスタチンのラクトン類、ロスバスタチン（ＣＲＥＳＴＯＲ；米国特許第5,260,440号および同第RE37314号、および欧州特許EP521471参照）、ロスバスタチンのラクトン類、イタバスタチン、ニスバスタチン、ビサスタチン（visastatin）、アタバスタチン（atavastatin）、ベルバスタチン（bervastatin）、コンパクチン、ジヒドロコンパクチン、ダルバスタチン、フルインドスタチン（fluindostatin）、ピチバスタチン（pitivastatin）、メバスタチン（米国特許第3,983,140号参照）、およびベロスタチン（velostatin）（シンビノリンともいう）が挙げられるが、これらに限るわけではない。ＨＭＧ-ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の他の例は、米国特許第5,217,992号；同第5,196,440号；同第5,189,180号；同第5,166,364号；同第5,157,134号；同第5,110,940号；同第5,106,992号；同第5,099,035号；同第5,081,136号；同第5,049,696号；同第5,049,577号；同第5,025,017号；同第5,011,947号；同第5,010,105号；同第4,970,221号；同第4,940,800号；同第4,866,058号；同第4,686,237号；同第4,647,576号；欧州出願第0142146号A2および同第0221025号A1；およびPCT出願WO 86/03488および同WO 86/07054に記載されている。薬学的に許容できる形態の上記医薬剤も包含される。上記の参考文献は全て、参照により、本明細書に組み入れられる。
好適な胆汁酸吸着剤の限定でない例として、コレスチラミン（胆汁酸結合能力を持つ４級アンモニウム陽イオン基を含有するスチレン-ジビニルベンゼンコポリマー、例えばＢｒｉｓｔｏｌ-Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂから入手することができるＱＵＥＳＴＥＲＡＮまたはＱＵＥＳＴＲＡＮ ＬＩＧＨＴコレスチラミン）、コレスチポール（ジエチレントリアミンと１-クロロ-２,３-エポキシプロパンのコポリマー、例えばＰｈａｒｍａｃｉａから入手することができるＣＯＬＥＳＴＩＤ錠）、塩酸コレセベラム（例えば三共から入手することができるＷｅｌＣｈｏｌ錠（エピクロロヒドリンで架橋され、１-ブロモデカンおよび(６-ブロモヘキシル)-トリメチルアンモニウムブロミドでアルキル化されたポリ(アリルアミン塩酸塩)）、例えば３,３-イオエン（3,3-ioene）、Ｎ-(シクロアルキル)アルキルアミンおよびポリグルサムなどの水溶性誘導体、不溶性４級化ポリスチレン、サポニンならびにその混合物が挙げられる。他の有用な胆汁酸吸着剤は、PCT特許出願WO 97/11345および同WO 98/57652、ならびに米国特許第3,692,895号および同第5,703,188号に開示されており、これらの文献は参照により本明細書に組み入れられる。好適な無機コレステロール吸着剤として、サリチル酸ビスマス＋モンモリロナイト粘土、水酸化アルミニウムおよび炭酸カルシウム制酸薬が挙げられる。
上記の説明において、フィブラートベース化合物は、肝臓におけるトリグリセリドの合成および分泌を阻害し、リポタンパク質リパーゼを活性化することによって、血中のトリグリセリドレベルを低下させるための医薬品である。例として、ベザフィブラート、ベクロブラート、ビニフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、クロフィブリン酸、エトフィブラート（ethofibrate）、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ニコフィブラート、ピリフィブラート、ロニフィブラート、シンフィブラートおよびテオフィブラートが挙げられる。ＡＣＡＴ阻害剤としては、例えばWO 92/09561に開示されている一般式（Ｉ）を持つ化合物［好ましくはＦＲ-１２９１６９、化学名Ｎ-(１,２-ジフェニルエチル)-２-(２-オクチルオキシフェニル)アセトアミド］；特表平8-510256（WO 94/26702、米国特許第5,491,172号）に開示されている一般式（Ｉ）を持つ化合物（その薬理学的に許容できる塩/共結晶、エステルまたはプロドラッグを含む）｛好ましくはＣＩ-１０１１、化学名２,６-ジイソプロピルフェニル-Ｎ-[(２,４,６-トリイソプロピルフェニル)アセチル]スルファメート、本発明においてＣＩ-１０１１は、その薬理学的に許容できる塩/共結晶、エステルまたはプロドラッグを含む｝、EP 421441（米国特許第5,120,738号）に開示されている一般式（Ｉ）を持つ化合物（その薬理学的に許容できる塩/共結晶、エステルまたはプロドラッグを含む）｛好ましくはＦ-１３９４、化学名(１Ｓ,２Ｓ)-２-[３-(２,２-ジメチルプロピル)-３-ノニルウレイド]シクロヘキサン-１-イル３-[(４Ｒ)-Ｎ-(２,２,５,５-テトラメチル-１,３-ジオキサン-４-カルボニル)アミノ]プロピオネート｝、本発明においては、その薬理学的に許容できる塩/共結晶、エステルまたはプロドラッグを含むＦ-１３９４｝；特表2000-500711（WO 97/19918、米国特許第5,990,173号）に開示されている化合物（その薬理学的に許容できる塩/共結晶、エステルまたはプロドラッグを含む）［好ましくはＦ-１２５１１、化学名(Ｓ)-２',３',５'-トリメチル-４'-ヒドロキシ-α-ドデシルチオ-α-フェニルアセトアニリド、本発明においてＦ-１２５１１は、その薬理学的に許容できる塩/共結晶、エステルまたはプロドラッグを含む］；特開平10-195037（EP 790240、米国特許第5,849,732号）に開示されている一般式（Ｉ）を持つ化合物（その薬理学的に許容できる塩/共結晶、エステルまたはプロドラッグを含む）［好ましくはＴ-２５９１、化学名１-(３-ｔ-ブチル-２-ヒドロキシ-５-メトキシフェニル)-３-(２-シクロヘキシルエチル)-３-(４-ジメチルアミノフェニル)尿素、本発明においてＴ-２５９１は、その薬理学的に許容できる塩/共結晶、エステルまたはプロドラッグを含む］；WO 96/26948に開示されている一般式（Ｉ）を持つ化合物（その薬理学的に許容できる塩/共結晶、エステルまたはプロドラッグを含む）｛好ましくは、ＦＣＥ-２８６５４、化学名１-(２,６-ジイソプロピルフェニル)-３-[(４Ｒ,５Ｒ)-４,５-ジメチル-２-(４-ホスホノフェニル)-１,３-ジオキソラン-２-イルメチル]尿素（その薬理学的に許容できる塩/共結晶、エステルまたはプロドラッグを含む）｝；WO 98/54153（EP 987254）の明細書に開示されている一般式（Ｉ）を持つ化合物またはその薬理学的に許容できる塩｛好ましくはＫ-１００８５、化学名Ｎ-[２,４-ビス(メチルチオ)-６-メチル-３-ピリジル]-２-[４-[２-(オキサゾロ[４,５-ｂ]ピリジン-２-イルチオ)エチル]ピペラジン-１-イル]アセトアミド（その薬理学的に許容できる塩/共結晶、エステルまたはプロドラッグを含む）｝；WO 92/09572（EP 559898、米国特許第5,475,130号）に開示されている一般式（Ｉ）を持つ化合物［好ましくはＨＬ-００４、化学名Ｎ-(２,６-ジイソプロピルフェニル)-２-テトラデシルチオアセトアミド］；特開平7-82232（EP 718281）に開示されている一般式（Ｉ）を持つ化合物（その薬理学的に許容できる塩/共結晶、エステルまたはプロドラッグを含む）｛好ましくはＮＴＥ-１２２、化学名ｔｒａｎｓ-１,４-ビス[１-シクロヘキシル-３-(４-ジメチルアミノフェニル)ウレイドメチル]シクロヘキサン、本発明においてＮＴＥ-１２２は、ＮＴＥ-１２２の薬理学的に許容できる塩を含む｝；特表平10-510512（WO 96/10559）に開示されている化合物（その薬理学的に許容できる塩/共結晶、エステルまたはプロドラッグを含む）｛好ましくはＦＲ-１８６０５４、化学名１-ベンジル-１-[３-(ピラゾール３-イル)ベンジル]-３-[２,４-ビス(メチルチオ)-６-メチルピリジン-３-イル]尿素、本発明においてＦＲ-１８６０５４は、その薬理学的に許容できる塩/共結晶、エステルまたはプロドラッグを含む｝；WO 96/09287（EP 0782986、米国特許第5,990,150号）に開示されている一般式（Ｉ）を持つ化合物（その薬理学的に許容できる塩/共結晶、エステルまたはプロドラッグを含む）［好ましくはＮ-(１-ペンチル-４,６-ジメチルインドリン-７-イル)-２,２-ジメチルプロパンアミド、本発明においては、その薬理学的に許容できる塩/共結晶、エステルまたはプロドラッグを含む］；ならびにWO 97/12860（EP 0866059、米国特許第6,063,806号）に開示されている一般式（Ｉ）を持つ化合物（その薬理学的に許容できる塩/共結晶、エステルまたはプロドラッグを含む）［例えばＮ-(１-オクチル-５-カルボキシメチル-４,６-ジメチルインドリン-７-イル)-２,２-ジメチルプロパンアミド（その薬理学的に許容できる塩/共結晶、エステルまたはプロドラッグを含む）］が挙げられる。ＡＣＡＴ阻害剤は、好ましくは、ＦＲ-１２９１６９、ＣＩ-１０１１、Ｆ-１３９４、Ｆ-１２５１１、Ｔ-２５９１、ＦＣＥ-２８６５４、Ｋ-１００８５、ＨＬ-００４、ＮＴＥ-１２２、ＦＲ-１８６０５４、Ｎ-(１-オクチル-５-カルボキシメチル-４,６-ジメチルインドリン-７-イル)-２,２-ジメチルプロパンアミド（以下、化合物Ａという）、およびＮ-(１-ペンチル-４,６-ジメチルインドリン-７-イル)-２,２-ジメチルプロパンアミド（以下、化合物Ｂという）からなる群より選択される化合物（その薬理学的に許容できる塩/共結晶、エステルまたはプロドラッグを含む）である。ＡＣＡＴ阻害剤は、より好ましくは、ＣＩ-１０１１、Ｆ-１２５１１、Ｎ-(１-オクチル-５-カルボキシメチル-４,６-ジメチルインドリン-７-イル)-２,２-ジメチルプロパンアミド（化合物Ａ）、およびＮ-(１-ペンチル-４,６-ジメチルインドリン-７-イル)-２,２-ジメチルプロパンアミド（化合物Ｂ）からなる群より選択される化合物（その薬理学的に許容できる塩/共結晶、エステルまたはプロドラッグを含む）であり；最も好ましくは、Ｎ-(１-オクチル-５-カルボキシメチル-４,６-ジメチルインドリン-７-イル)-２,２-ジメチルプロパンアミド（化合物Ａ）である。
アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストとしては、ビフェニルテトラゾール化合物またはビフェニルカルボン酸誘導体、例えば：特開昭63-23868（米国特許第5,138,069号）に開示されている一般式（Ｉ）を持つ化合物（その薬理学的に許容できる塩/共結晶、エステルまたはプロドラッグを含む）｛例えばロサルタン、化学名２-ブチル-４-クロロ-１-[２'-(１Ｈ-テトラゾール-５-イル)ビフェニル-４-イルメチル]-１Ｈ-イミダゾール-５-メタノール、本発明においてロサルタンは、その薬理学的に許容できる塩/共結晶、エステルまたはプロドラッグを含む｝；特表平4-506222（WO 91/14679）に開示されている一般式（Ｉ）を持つ化合物（その薬理学的に許容できる塩/共結晶、エステルまたはプロドラッグを含む）｛例えばイルベサルタン、化学名２-Ｎ-ブチル-４-スピロシクロペンタン-１-[２'-(１Ｈ-テトラゾール-５-イル)ビフェニル-４-イルメチル]-２-イミダゾリン-５-オン、本発明においてイルベサルタンは、その薬理学的に許容できる塩/共結晶、エステルまたはプロドラッグを含む｝；特開平4-235149（EP 433983）に開示されている一般式（Ｉ）を持つ化合物、そのエステル（その薬理学的に許容できる塩/共結晶、エステルまたはプロドラッグを含む）｛例えばバルサルタン、化学名(Ｓ)-Ｎ-バレリル-Ｎ-[２'-(１Ｈ-テトラゾール-５-イル)ビフェニル-４-イルメチル]バリン、本発明においてバルサルタンは、その薬理学的に許容できる塩/共結晶、エステルまたはプロドラッグを含む｝；特開平4-364171（米国特許第5,196,444号）に開示されている一般式（Ｉ）を持つカルボン酸誘導体（その薬理学的に許容できる塩/共結晶、エステルまたはプロドラッグを含む）｛例えばカンデサルタン、化学名１-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル２-エトキシ-１-[２'-(１Ｈ-テトラゾール-５-イル)ビフェニル-４-イルメチル]-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-７-カルボキシレート、本発明においてカンデサルタンは、その薬理学的に許容できる塩/共結晶、エステルまたはプロドラッグ（ＴＣＶ-１１６など）、その薬理学的に許容できる塩/共結晶、エステルまたはプロドラッグを含む｝；特開平5-78328（米国特許第5,616,599号）に開示されている一般式（Ｉ）を持つカルボン酸誘導体（その薬理学的に許容できる塩/共結晶、エステルまたはプロドラッグを含む）｛好ましくはオルメサルタン、化学名(５-メチル-２-オキソ-１,３-ジオキソレン-４-イル)メチル４-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)-２-プロピル-１-[２'-(１Ｈ-テトラゾール-５-イル)ビフェニル-４-イルメチル]イミダゾール-５-カルボキシレート、本発明においてオルメサルタンは、そのカルボン酸誘導体、カルボン酸誘導体の薬理学的に許容できるエステル（ＣＳ-８６６など）、その薬理学的に許容できる塩/共結晶、エステルまたはプロドラッグを含む｝；ならびに特開平4-346978（米国特許第5,591,762号、EP 502,314）に開示されている一般式（Ｉ）を持つ化合物（その薬理学的に許容できる塩/共結晶、エステルまたはプロドラッグを含む）｛例えばテルミサルタン、化学名４'-[[２-ｎ-プロピル-４-メチル-６-(１-メチルベンゾイミダゾール-２-イル)-ベンゾイミダゾール-１-イル]-メチル]ビフェニル-２-カルボキシレート（その薬理学的に許容できる塩/共結晶、エステルまたはプロドラッグを含む）｝などが挙げられる。アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストは、好ましくは、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、オルメサルタン、またはテルミサルタンであり；より好ましくは、ロサルタンまたはオルメサルタンであり；最も好ましくはオルメサルタンである。
本発明の化合物を使った併用療法は、一定の疾患および障害を治療または予防するのに役立つだけでなく、第二薬または第二剤（例えばアトルバスタチン）の投薬量を減らすのにも役立ちうる。
また、本発明の化合物は、アポリポタンパク質Ｂ分泌阻害剤および/またはミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）阻害剤と併用することもできる。いくつかのアポリポタンパク質Ｂ分泌阻害剤および/またはＭＴＰ阻害剤が米国特許第5,919,795号に開示されている。
本発明の併用療法態様では、任意のＨＭＧ-ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を、追加化合物として使用することができる。ＨＭＧ-ＣｏＡレダクターゼ阻害剤という用語は、酵素ＨＭＧ-ＣｏＡレダクターゼによって触媒されるヒドロキシメチルグルタリル-補酵素Ａからメバロン酸へのインビボ変換を阻害する化合物を指す。そのような阻害は、当業者であれば、標準的アッセイ（例えばMethods of Enzymology, 71: 455-509 (1981)；およびその引用文献）に従って容易に決定することができる。さまざまなこれら化合物について、以下に説明し、参考文献を挙げる。米国特許第4,231,938号には、アスペルギルス属に属する微生物の培養後に単離されるいくつかの化合物、例えばロバスタチンが開示されている。米国特許第4,444,784号にも、上述した化合物の合成誘導体、例えばシンバスタチンが開示されている。また、米国特許第4,739,073号には、いくつかの置換インドール類、例えばフルバスタチンが開示されている。さらに米国特許第4,346,227号には、ＭＬ-２３６Ｂ誘導体、たとえばプラバスタチンが開示されている。また、EP 491,226はいくつかのピリジルジヒドロキシヘプテン酸、例えばリバスタチンを教示している。また、米国特許第4,647,576号には、いくつかの６-[２-(置換ピロール-１-イル)-アルキル]-ピラン-２-オン、例えばアトルバスタチンが開示されている。当業者には他のＨＭＧ-ＣｏＡレダクターゼ阻害剤もわかるだろう。現在市販されているまたは過去に市販されていたＨＭＧ-ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を含有する製品として、セリバスタチンＮａ、ロスバスタチンＣａ、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチンＮａおよびシンバスタチンが挙げられる。
本発明の併用療法態様では、任意のＨＭＧ-ＣｏＡシンターゼ阻害剤を、追加化合物として使用することができる。ＨＭＧ-ＣｏＡシンターゼ阻害剤という用語は、酵素ＨＭＧ-ＣｏＡシンターゼによって触媒されるアセチル-補酵素Ａおよびアセトアセチル-補酵素Ａからのヒドロキシメチルグルタリル-補酵素Ａの生合成を阻害する化合物を指す。そのような阻害は、当業者であれば、標準的アッセイ（例えばMethods of Enzymology 35: 155-160 (1975)；およびMethods of Enzymology, 110: 19-26 (1985)；ならびにそれらの引用文献）に従って容易に決定することができる。さまざまなこれらの化合物について、以下に説明し、参考文献を挙げる。米国特許第5,120,729号には、いくつかのβ-ラクタム誘導体が開示されている。米国特許第5,064,856号には、微生物ＭＦ５２５３を培養することによって製造されるいくつかのスピロ-ラクトン誘導体が開示されている。米国特許第4,847,271号には、いくつかのオキセタン化合物、例えば１１-(３-ヒドロキシメチル-４-オキソ-２-オキセタニル)-３,５,７-トリメチル-２,４-ウンデカジエン酸誘導体が開示されている。本発明の方法、組成物およびキットに有用な他のＨＭＧ-ＣｏＡシンターゼ阻害剤は、当業者にはわかるだろう。
本発明の併用療法態様では、ＨＭＧ-ＣｏＡレダクターゼ遺伝子発現を減少させる任意の化合物を、追加化合物として使用することができる。これらの薬剤は、ＤＮＡの転写を阻止するＨＭＧ-ＣｏＡレダクターゼ転写阻害剤であってもよいし、ＨＭＧ-ＣｏＡレダクターゼをコードするｍＲＮＡからタンパク質への翻訳を妨げる翻訳阻害剤であってもよい。そのような阻害剤は、転写または翻訳に直接影響を及ぼしてもよいし、コレステロール生合成カスケード中の一つ以上の酵素によって上述の属性を持つ化合物に生体内変換されてもよいし、上述の活性を持つイソプレン代謝産物の蓄積をもたらすものであってもよい。そのような調節は、標準的なアッセイ（Methods of Enzymology, 110: 9-19 (1985)）に従って、当業者により、容易に決定される。いくつかのそのような化合物について、以下に説明し、参考文献を挙げるが、当業者には、他のＨＭＧ-ＣｏＡレダクターゼ遺伝子発現阻害剤もわかるだろう。例えば米国特許第5,041,432号には、ＨＭＧ-ＣｏＡレダクターゼ遺伝子発現の阻害剤である１５-置換ラノステロール誘導体がいくつか開示されている。ＨＭＧ-ＣｏＡレダクターゼの生合成を抑制する他の酸素化ステロールが、E.I.Mercer（Prog. Lip. Res., 32:357-416 (1993)）によって議論されている。
本発明の併用療法態様では、ＣＥＴＰ阻害剤としての活性を持つ任意の化合物が、第二化合物として役立ちうる。ＣＥＴＰ阻害剤という用語は、コレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）が媒介するさまざまなコレステリルエステルおよびトリグリセリドのＨＤＬからＬＤＬおよびＶＬＤＬへの輸送を阻害する化合物を指す。さまざまなこれらの化合物について、以下に説明し、参考文献を挙げるが、当業者には他のＣＥＴＰ阻害剤もわかるだろう。米国特許第5,512,548号にはＣＥＴＰ阻害剤としての活性を持つポリペプチド誘導体がいくつか開示されており、一方、J. Antibiot., 49(8): 815-816 (1996)、およびBioorg. Med. Chem. Lett., 6:1951-1954 (1996)には、それぞれＣＥＴＰ阻害性ロゼノノラクトン（rosenonolactone）誘導体およびコレステリルエステルのホスフェート含有類似体が開示されている。
本発明の併用療法態様では、任意のＡＣＡＴ阻害剤が、追加化合物として役立ちうる。ＡＣＡＴ阻害剤という用語は、酵素アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼによる食餌性コレステロールの細胞内エステル化を阻害する化合物を指す。そのような阻害は、当業者であれば、標準的アッセイ、例えばJournal of Lipid Research, 24:1127 (1983)に記載されているHeiderらの方法などに従って、容易に決定することができる。さまざまなこれらの化合物について、以下に説明し、参考文献を挙げるが、当業者には、他のＡＣＡＴ阻害剤もわかるだろう。米国特許第5,510,379号にはいくつかのカルボキシスルホネートが開示されており、一方、WO 96/26948およびWO 96/10559は、どちらも、ＡＣＡＴ阻害活性を持つ尿素誘導体を開示している。
本発明の併用療法態様では、スクアレンシンテターゼ阻害剤としての活性を持つ任意の化合物が、追加化合物として役立ちうる。スクアレンシンテターゼ阻害剤という用語は、２分子のファルネシルピロリン酸の縮合によるスクアレンの形成（酵素スクアレンシンテターゼによって触媒される反応）を阻害する化合物を指す。そのような阻害は、標準的な方法論（Methods of Enzymology 15:393-454 (1969)；およびMethods of Enzymology 110: 359-373 (1985)；ならびにそれらの引用文献）に従って、当業者により、容易に決定される。スクアレンシンテターゼ阻害剤の概要は、Curr. Op. Ther Patents, 861-4, (1993)にまとめられている。EP 0 567 026 A1には、スクアレンシンテターゼ阻害剤として、いくつかの４,１-ベンゾオキサゼピン誘導体が、高コレステロール血症の処置におけるそれらの使用および殺真菌剤としてのそれらの使用と共に開示されている。EP 0 645 378 A1には、スクアレンシンテターゼ阻害剤として、いくつかの７員または８員複素環が、高コレステロール血症および真菌感染症の治療および予防におけるそれらの使用と共に開示されている。 EP 0 645 377 A1には、高コレステロール血症または冠硬化症の処置に役立つスクアレンシンテターゼ阻害剤として、いくつかのベンゾオキサゼピン誘導体が開示されている。EP 0 611 749 A1には、動脈硬化の処置に有用ないくつかの置換アミド酸誘導体が開示されている。EP 0 705 607 A2には、抗高トリグリセリド血症剤として有用ないくつかの縮合７員または８員複素環式化合物が開示されている。WO 96/09827には、ベンゾオキサゼピン誘導体およびベンゾチアゼピン誘導体を含むコレステロール吸収阻害剤とコレステロール生合成阻害剤との組み合わせが、いくつか開示されている。EP 0 701 725 A1には、血漿コレステロールおよびトリグリセリド低下活性を持ついくつかの光学活性化合物（ベンゾオキサゼピン誘導体を含む）を製造する方法が開示されている。
現在市販されているまたは過去に市販されていた高コレステロール血症を含む高脂血症用の他の化合物であって、アテローム性動脈硬化の予防または治療に役立つことを意図した化合物として、胆汁酸吸着剤、例えばコレスチポールＨＣｌおよびコレスチラミン；フィブリン酸誘導体、例えばクロフィブラート、フェノフィブラート、およびゲムフィブロジルが挙げられる。これらの化合物も、本発明の化合物と組み合わせ使用することができる。
本発明の化合物を、過剰なトリグリセリド、遊離脂肪酸、コレステロール、コレステロールエステルまたはグルコースの存在に起因する状態、とりわけ肥満、高脂質血症、高リポタンパク質血症、症候群Ｘなどの処置に通例使用されるリパーゼ阻害剤および/またはグルコシダーゼ阻害剤と共に投与することも考えられる。
任意のリパーゼ阻害剤またはグルコシダーゼ阻害剤を、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる。一態様として、リパーゼ阻害剤は胃または膵リパーゼ阻害剤を含む。さらにもう一つの態様として、グルコシダーゼ阻害剤はアミラーゼ阻害剤を含む。グルコシダーゼ阻害剤の例は、アカルボース、アジポシン（adiposine）、ボグリボーズ、ミグリトール、エミグリテート、カミグリボース、テンダミステート（tendamistate）、トレスタチン（trestatin）、プラジミシン-Ｑおよびサルボスタチンからなる群より選択される阻害剤である。アミラーゼ阻害剤の例として、米国特許第4,451,455号に開示されているテンダミステートおよびそれに関連する種々の環状ペプチド、米国特許第4,623,714号に開示されているＡＩ-３６８８およびそれに関連する種々の環状ポリペプチド、そして米国特許第4,273,765号に開示されているトレスタチンＡ、トレスタチンＢおよびトレスタチンＣの混合物からなるトレスタチンならびにそれに関連する種々のトレハロース含有アミノ糖が挙げられる。
リパーゼ阻害剤は、食餌性トリグリセリドの遊離脂肪酸およびモノグリセリドへの代謝的切断を阻害する化合物である。通常の生理的条件下で、脂肪分解は、リパーゼ酵素の活性化セリン部分のアシル化を伴う２段階過程で起こる。これは、脂肪酸-リパーゼヘミアセタール中間体の生成をもたらし、それが次に切断されてジグリセリドを放出する。さらなる脱アシル化後に、リパーゼ-脂肪酸中間体が切断されて、遊離リパーゼ、モノグリセリドおよび脂肪酸がもたらされる。結果として生じた遊離脂肪酸およびモノグリセリドは胆汁酸リン脂質ミセルに組み込まれ、次にそれが小腸の刷子縁のレベルで吸収される。ミセルは最終的にカイロミクロンとして末梢循環に入る。したがって、摂取された脂肪前駆体の吸収を選択的に制限または阻害するリパーゼ阻害剤などの化合物は、肥満、高脂質血症、高リポタンパク質血症、症候群Ｘなどを含む状態の処置に役立つ。
膵リパーゼは、１-および３-炭素位におけるトリグリセリドからの脂肪酸の代謝的切断を媒介する。摂取された脂肪の主要代謝部位は、膵リパーゼにより十二指腸および近位空腸にあって、この膵リパーゼは、通常、上部小腸における脂肪の分解に必要な量をはるかに上回る量で分泌される。膵リパーゼは食餌性トリグリセリドの吸収に要求される主要酵素であるため、阻害剤は肥満および他の関連状態の処置に有用である。
胃リパーゼは、食餌性脂肪の消化の約１０〜４０％を担う免疫学的に異なるリパーゼである。胃リパーゼは、機械的刺激、食物の摂取、高脂肪食の存在、または交感神経作用剤に応答して分泌される。摂取された脂肪の胃脂肪分解は、腸における膵リパーゼ活性を誘発するために必要な脂肪酸の供給に生理学的に重要であり、膵機能不全に関連する種々の生理学的および病理学的状態における脂肪吸収にとっても重要である。例えばC.K.Abramsら, Gastroenterology 92: 125 (1987)を参照されたい。
当業者にはさまざまなリパーゼ阻害剤が知られている。しかし、本発明の方法、医薬組成物およびキットの実施においては、一般にリパーゼ阻害剤は、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン（オルリスタット）、ＦＬ-３８６、ＷＡＹ-１２１８９８、Ｂａｙ-Ｎ-３１７６、バリラクトン（valilactone）、エステラスチン、エベラクトンＡ、エベラクトンＢおよびＲＨＣ８０２６７からなる群より選択される阻害剤である。
膵リパーゼ阻害剤リプスタチン、２Ｓ,３Ｓ,ＳＳ,７Ｚ,１ＯＺ)-５-[(Ｓ)-２-ホルムアミド-４-メチル-バレリルオキシ]-２-ヘキシル-３-ヒドロキシ-７,１(ｔ-ヘキサデカン酸ラクトン、およびテトラヒドロリポスタチン（オルリスタット）、２Ｓ、３Ｓ、５５)-５-[(Ｓ)-２-ホルムアミド-４-メチル-バレリルオキシ]-２-ヘキシル-３-ヒドロキシ-ヘキサデカン酸ラクトン、ならびにさまざまに置換されたＮ-ホルミルロイシン誘導体およびその立体異性体が、米国特許第4,598,089号に開示されている。
膵リパーゼ阻害剤ＦＬ-３８６、１-[４-(２-メチルプロピル)シクロヘキシル]-２-[(フェニルスルホニル)オキシ]-エタノン、およびそれに関連するさまざまに置換されたスルホネート誘導体が、米国特許第4,452,813号に開示されている。
膵リパーゼ阻害剤ＷＡＹ-１２１８９８、４-フェノキシフェニル-４-メチルピペリジン-１-イル-カルボキシレート、およびそれに関連する種々のカルバメートエステルおよび薬学的に許容できる塩が、米国特許第5,512,565号；同第5,391,571号および同第5,602,151号に開示されている。
リパーゼ阻害剤Ｂａｙ-Ｎ-３１７６、Ｎ-３-トリフルオロメチルフェニル-Ｎ'-３-クロロ-４-トリフルオロメチルフェニル尿素、およびそれに関連する種々の尿素誘導体が、米国特許第4,405,644号に開示されている。
膵リパーゼ阻害剤バリラクトン、および放線菌類ＭＧ１４７-ＣＦ２株の微生物培養によるその製造方法が、Kitaharaら、J. Antibiotics, 40(11): 1647-50 (1987)に開示されている。
リパーゼ阻害剤エステラシン（esteracin）およびストレプトミセスＡＴＣＣ３１３３６株の微生物培養によるそのいくつかの製造方法が、米国特許第4,189,438号および同第4,242,453号に開示されている。
膵リパーゼ阻害剤エベラクトンＡおよびエベラクトンＢならびに放線菌類ＭＧ７-Ｇ１株の微生物培養によるその製造方法が、Umezawaら, J. Antibiotics, 33, 1594-1596 (1980)に開示されている。モノグリセリド形成の抑制を目的とするエベラクトンＡおよびＢの使用は、特開平08-143457（1996年1月4日公開）に開示されている。
リパーゼ阻害剤ＲＨＣ８０２６７、シクロ-Ｏ,Ｏ'-[(１,６-ヘキサンジイル)-ビス-(イミノカルボニル)]ジオキシム、およびそれに関連する種々のビス(イミノカルボニル)ジオキシム類は、Petersenら, Liebig's Annalen, 562: 205-29 (1949)に記述されているように製造することができる。
ＲＨＣ８０２６７が心筋リポタンパク質リパーゼの活性を阻害できることは、Carrollら, Lipids, 27 305-7 (1992)およびChuangら, J. Mol. Cell Cardiol., 22: 1009-16 (1990)に開示されている。
本発明のもう一つの態様として、式Ｉの化合物は、さらなる抗肥満剤と組み合わせて使用することができる。さらなる抗肥満剤は、一態様として、β３-アドレナリン作動性受容体アゴニスト、コレシストキニン-Ａアゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、交感神経刺激薬、セロトニン作用剤、ドーパミンアゴニスト、メラノサイト刺激ホルモン受容体アゴニストまたはメラノサイト刺激ホルモン受容体アゴニスト様剤、メラノサイト刺激ホルモン受容体類似体、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、レプチン、レプチン類似体、レプチン受容体アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、ボンベシンアゴニスト、神経ペプチド-Ｙアンタゴニスト、甲状腺ホルモン様薬剤、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、グルココルチコイド受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド-１受容体アゴニスト、および毛様体神経栄養因子からなる群より選択される。
さらなる一態様として、抗肥満剤は、シブトラミン、フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、ブロモクリプチン、フェンテルミン、エフェドリン、レプチン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、{４-[２-(２-[６-アミノピリジン-３-イル]-２(Ｒ)-ヒドロキシエチルアミノ)エトキシ]フェニル}酢酸、{４{２-(２-[６-アミノピリジン-３-イル]-２(Ｒ)-ヒドロキシエチルアミノ)エトキシ]フェニル}安息香酸、{４-[２-(２{６-アミノピリジン-３-イル]-２(Ｒ)-ヒドロキシエチルアミノ)エトキシ]フェニル}プロピオン酸、および{４-[２-(２-[６-アミノピリジン-３-イル]-２(Ｒ)-ヒドロキシエチルアミノ)エトキシ]フェノキシ}酢酸からなる群より選択される化合物を含む。
一態様として、本発明の該甲状腺ホルモン様化合物は、耐糖能異常、インスリン抵抗性、インスリン依存性真性糖尿病（Ｉ型）およびインスリン非依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭまたはＩＩ型）を含む糖尿病の予防または治療に有用な医薬剤と組み合わせて投与されうる。糖尿病の予防または治療には、ニューロパシー、ネフロパシー、網膜症または白内障などの糖尿病合併症も包含される。
一態様として、本発明の化合物によって処置されるべき糖尿病のタイプは、ＩＩ型糖尿病またはＮＩＤＤＭとも呼ばれるインスリン非依存性真性糖尿病である。
糖尿病の処置に使用することができる代表的薬剤として、インスリンおよびインスリン類似体（例えばＬｙｓＰｒｏインスリン）；ＧＬＰ-１(７-３７)（インスリノトロピン（insulinotropin））およびＧＬＰ-１(７-３６)-ＮＨ２が挙げられる。インスリン分泌を強化する薬剤、例えばエブロルプロパミド（eblorpropamide）、グリベンクラミド、トルブタミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリピジド（glypizide）、グリメピリド、レパグリニド、ナテグリニド、メグリチニド；ビグアニド類：メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン；Ａ２-アンタゴニストおよびイミダゾリン類：ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エファロキサン、フルパロキサン；他のインスリン分泌促進剤リノグリリド、Ａ-４１６６；グリタゾン類：シグリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、トログリタゾン、ダルグリタゾン、ＢＲＬ４９６５３；脂肪酸酸化阻害剤：クロモキシル、エトモキシル；ａ-グルコシダーゼ阻害剤：アカルボース、ミグリトール、エミグリテート、ボグリボーズ、ＭＤＬ２５,６３７、カミグリボース、ＭＤＬ-７３,９４５；〜３-アゴニスト：ＢＲＬ３５１３５、ＢＲＬ３７３４４、ＲＯ１６-８７１４、ＩＣＩＤ７１１４、ＣＬ３１６,２４３；ホスホジエステラーゼ阻害剤：-３８６,３９８；脂質低下剤ベンフルオレクス；抗肥満剤：フェンフルラミン；バナデートおよびバナジウム錯体（例：ビス(システインアミドＮ-オクチル)オキソバナジウム)およびペルオキソバナジウム錯体；アミリンアンタゴニスト；グルカゴンアンタゴニスト；糖新生阻害剤；ソマトスタチン類似体；抗脂肪分解剤：ニコチン酸、アシピモクス、ＷＡＧ９９４が挙げられる。プラムリンチド（ｓｙｍｌｉｎ（商標））、ＡＣ２９９３およびナテグリニドを本発明の化合物と組み合わせて使用することも考えられる。任意の薬剤または薬剤の組み合わせを上述のように投与することができる。
また、本発明の化合物を、一つ以上のアルドースレダクターゼ阻害剤、ＤＰＰＩＶ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤、ＮＨＥ-１阻害剤および/またはグルココルチコイド受容体アンタゴニストと組み合わせて使用することもできる。
フルクトース-１,６-ビスホスファターゼ（ＦＢＰアーゼ）阻害剤としての活性を持つ化合物はいずれも、本発明の併用療法態様における第二化合物として役立ちうる（例：２-アミノ-５-イソブチル-４-{２-[５-(Ｎ,Ｎ'-ビス((Ｓ)-１-エトキシカルボニル)エチル)ホスホンアミド]フラニル}チアゾール類）。ＦＢＰアーゼは、糖新生（肝臓が三炭素前駆体からグルコースを合成する代謝経路）におけるキー調節酵素である。ＦＢＰアーゼ阻害剤という用語は、ＦＢＰアーゼ酵素活性を阻害することによって、この酵素の基質であるフルクトース-１,６-二リン酸がフルクトース６-リン酸に変換されるのを阻止する化合物を指す。当業者であれば、標準的な方法論（例えばGidh-Jainら, J Biol Chem. 269(44): 27732-8（1994)）に従って、ＦＢＰアーゼ阻害を酵素レベルで直接決定することができる。あるいは、単離肝実質細胞によるグルコース産生または潅流肝臓におけるグルコース産生の阻害を測定するか、正常動物または糖尿病動物における血中グルコース低下を測定することにより、標準的方法論に従ってＦＢＰアーゼ阻害を評価することもできる（例えばVincentら, Diabetologia 39(10):1148-55（1996）；Vincentら, Diabetes 40(10):1259-66（1991））。場合によっては、ＦＢＰアーゼ阻害剤を生成させるために化合物のインビボ代謝活性化が必要な場合もありうる。この化合物クラスは、酵素阻害スクリーンでは不活性である場合があり、肝実質細胞では活性な場合も不活性な場合もあるが、正常絶食ラットおよび/または糖尿病の動物モデルにおけるグルコース低下によって証明されるとおり、インビボでは活性である。
さまざまなＦＢＰアーゼ阻害剤について以下に説明し、参考文献を挙げるが、当業者には、他のＦＢＰアーゼ阻害剤もわかるだろう。Gruberらの米国特許第5,658,889号には、糖尿病の処置を目的とするＦＢＰアーゼのＡＭＰ部位の阻害剤の使用が記述されており；WO 98/39344およびUS 6,284,748にはプリン阻害剤が記述されており；WO 98/39343およびUS 6,110,903には、糖尿病を処置するためのベンゾチアゾール阻害剤が記述されており；WO 98/39342およびUS 6,054,587には、糖尿病を処置するためのインドール阻害剤が記述されており；そしてWO 00/14095およびUS 6,489476には、糖尿病を処置するためのヘテロ芳香族ホスホネート阻害剤が記述されている。他のＦＢＰアーゼ阻害剤が、Wrightら, J Med Chem. 2002 45(18):3865-77およびWO 99/47549に記述されている。
甲状腺ホルモン様化合物は、アマリール、アリブリド（alyburide）、グルコトロール、クロルプロパミド、ジアビネース（diabinese）、トラザミド、トリナーゼ、アセトヘキサミド、グリピジド、トルブタミド、オリナーゼ（orinase）、グリメピリド、ＤｉａＢｅｔａ、ミクロナーゼ（micronase）、グリベンクラミド、およびグリクラジドなどのスルホニル尿素類と組み合わせて使用することもできる。
甲状腺ホルモン様化合物は抗高血圧剤と組み合わせて使用することもできる。そのような組み合わせには任意の抗高血圧剤を第二剤として使用することができる。抗高血圧剤を含有する現在市販されている製品の例として、Ｃａｒｄｉｚｅｍ、Ａｄａｌａｔ、Ｃａｌａｎ、Ｃａｒｄｅｎｅ、Ｃｏｖｅｒａ、Ｄｉｌａｃｏｒ、ＤｙｎａＣｉｒｃ、Ｐｒｏｃａｒｄｉａ ＸＬ、Ｓｕｌａｒ、Ｔｉａｚａｃ、Ｖａｓｃｏｒ、Ｖｅｒｅｌａｎ、Ｉｓｏｐｔｉｎ、Ｎｉｍｏｔｏｐ、Ｎｏｒｖａｓｃ、およびＰｌｅｎｄｉｌなどのカルシウムチャネル遮断薬；Ａｃｃｕｐｒｉｌ、Ａｌｔａｃｅ、Ｃａｐｔｏｐｒｉｌ、Ｌｏｔｅｎｓｉｎ、Ｍａｖｉｋ、Ｍｏｎｏｐｒｉｌ、Ｐｒｉｎｉｖｉｌ、Ｕｎｉｖａｓｃ、ＶａｓｏｔｅｃおよびＺｅｓｔｒｉｌなどのアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤が挙げられる。
骨粗鬆症を予防または治療するために本発明の化合物と組み合わせて使用することができる化合物の例として、骨吸収抑制剤、例えばプロゲスチン類、ポリホスホネート類、ビスホスホネート、エストロゲンアゴニスト/アンタゴニスト、エストロゲン、エストロゲン/プロゲスチン複合薬、Ｐｒｅｍａｒｉｎ、エストロン、エストリオールまたは１７α-もしくは１７β-エチニルエストラジオール；プロゲスチン類、例えばアルゲストンアセトフェニド、アルトレノジスト、酢酸アマジノン、酢酸アナゲストン（anagestone）、酢酸クロルマジノン、シンゲストール（cingestol）、酢酸クロゲストン（clogestone）、酢酸クロメゲストン（clomegestone）、酢酸デルマジノン（delmadinone）、デソゲストレル、ジメチステロン、ジドロゲステロン、エチネロン（ethynerone）、二酢酸エチノジオール、エトノゲストレル、酢酸フルロゲストン（flurogestone）、ゲスタクロン（gestaclone）、ゲストデン、カプロン酸ゲストノロン、ゲストリノン、ハロプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、リネストレノール、メドロゲストン（medrogestone）、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メレンゲストロール、二酢酸メチノジオール（methynodiol）、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、ノルゲスチメート、ノルゲストメット、ノルゲストレル、オキソゲストンフェンプロピオネート、プロゲステロン、酢酸キンゲスタノール、キンゲストロン、およびチゲストール（tigestol）；ならびに骨吸収阻害性ポリホスホネート類、例えば米国特許第3,683,080号（この特許の開示は参照により本明細書に組み入れられる）に開示されているタイプのポリホスホネート類が挙げられる。ポリホスホネート類の例として、ジェミナルジホスホネート類（ビスホスホネート類ともいう）、チルドロン酸二ナトリウム、イバンドロン酸、アレンドロネート、レシンドロネート（resindronate）ゾレドロン酸、６-アミノ-１-ヒドロキシ-ヘキシリデン-ビスホスホン酸および１-ヒドロキシ-３(メチルペンチルアミノ)-プロピリデン-ビスホスホン酸が挙げられる。ポリホスホネート類の塩、共結晶およびエステルも同様に包含される。具体例として、エタン-１-ヒドロキシ１,１-ジホスホン酸、メタンジホスホン酸、ペンタン-１-ヒドロキシ-１,１-ジホスホン酸、メタンジクロロジホスホン酸、メタンヒドロキシジホスホン酸、エタン-１-アミノ-１,１-ジホスホン酸、エタン-２-アミノ-１,１-ジホスホン酸、プロパン-３-アミノ-１-ヒドロキシ-１,１-ジホスホン酸、プロパン-Ｎ,Ｎ-ジメチル-３-アミノ-１-ヒドロキシ-１,１-ジホスホン酸、プロパン-３,３-ジメチル-３-アミノ-１-ヒドロキシ-１,１-ジホスホン酸、フェニルアミノメタンジホスホン酸、Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノメタンジホスホン酸、Ｎ(２-ヒドロキシエチル)アミノメタンジホスホン酸、ブタン-４-アミノ-１-ヒドロキシ-１,１-ジホスホン酸、ペンタン-５-アミノ-１-ヒドロキシ-１,１-ジホスホン酸、およびヘキサン-６-アミノ-１-ヒドロキシ-１,１-ジホスホン酸が挙げられる。
エストロゲンアゴニスト/アンタゴニストとして、３-(４-(１,２-ジフェニル-ブタ-１-エニル)-フェニル)-アクリル酸、米国特許第4,536,516号（この特許の開示は参照により本明細書に組み入れられる）に開示されているタモキシフェン：（エタンアミン, ２-(-４-(１,２-ジフェニル-１-ブテニル)フェノキシ)-Ｎ,Ｎ-ジメチル, (Ｚ)-２-, ２-ヒドロキシ-１,２,３-プロパントリカルボン酸塩（１：１））および関連化合物、米国特許第4,623,660号（この特許の開示は参照により本明細書に組み入れられる）に開示されている４-ヒドロキシタモキシフェン、米国特許第4,418,068号（この特許の開示は参照により本明細書に組み入れられる）に開示されているラロキシフェン：（メタノン, (６-ヒドロキシ-２-(４-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[ｂ]チエン-３-イル)(４-(２-(１-ピペリジニル)エタノキシ)フェニル)-塩酸塩）、米国特許第4,996,225号（この特許の開示は参照により本明細書に組み入れられる）に開示されているトレミフェン：（エタンアミン, ２-(４-(４-クロロ-１,２-ジフェニル-１-ブテニル)フェノキシ)-Ｎ,Ｎ-ジメチル-, (Ｚ)-, ２-ヒドロキシ-１,２,３-プロパントリカルボン酸塩（１：１））、米国特許第3,822,287号（この特許の開示は参照により本明細書に組み入れられる）に開示されているセントクロマン（centchroman）：１-(２-((４-(-メトキシ-２,２-ジメチル-３-フェニル-クロマン-４-イル)-フェノキシ)-エチル)-ピロリジン、レボルメロキシフェン、米国特許第4,839,155号（この特許の開示は参照により本明細書に組み入れられる）に開示されているイドキシフェン：(Ｅ)-１-(２-(４-(１-(４-ヨード-フェニル)-２-フェニル-ブタ-１-エニル)-フェノキシ)-エチル)-ピロリジノン、米国特許第5,488,058号（この特許の開示は参照により本明細書に組み入れられる）に開示されている２-(４-メトキシ-フェニル)-３-[４-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-フェノキシ]-ベンゾ[ｂ]チオフェン-６-オール、米国特許第5,484,795号（この特許の開示は参照により本明細書に組み入れられる）に開示されている６-(４-ヒドロキシ-フェニル)-５-(４-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-ベンジル)-ナフタレン-２-オール、Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃに譲渡されたPCT公開番号WO 95/10513に製造方法と共に開示されている(４-(２-(２-アザ-ビシクロ[２.２.１]ヘプタ-２-イル)-エトキシ)-フェニル)-(６-ヒドロキシ-２-(４-ヒドロキシ-フェニル)-ベンゾ[ｂ]チオフェン-３-イル)-メタノン、ＴＳＥ-４２４（Ｗｙｅｔｈ-Ａｙｅｒｓｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）およびアラゾキシフェン（arazoxifene）、ｃｉｓ-６-(４-フルオロ-フェニル)-５-(４-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-フェニル)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-オール；(−)-ｃｉｓ-６-フェニル-５-(４-(２-ピロリジン-１-イル-エトキシ)-フェニル)-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-オール（ラソフォキシフェンとも呼ばれる）；ｃｉｓ-６-フェニル-５-(４-(２-ピロリジン-１-イル-エトキシ)-フェニル)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-オール；ｃｉｓ-１-(６'-ピロロジノエトキシ-３'-ピリジル)-２-フェニル-６-ヒドロキシ-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン；１-(４'-ピロリジノエトキシフェニル)-２-(４''-フルオロフェニル)-６-ヒドロキシ-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン；ｃｉｓ-６-(４-ヒドロキシフェニル)-５-(４-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-フェニル)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-オール；１-(４'-ピロリジノールエトキシフェニル)-２-フェニル-６-ヒドロキシ-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン、２-フェニル-３-アロイル-ベンゾチオフェンおよび２-フェニル-３-アロイルベンゾチオフェン-１-オキシドが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて第二剤として使用することができる他の抗骨粗鬆症剤として、例えば以下の薬剤が挙げられる：副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）（骨同化剤）；副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）分泌促進剤（例えば米国特許第6,132,774号参照）、特にカルシウム受容体アンタゴニスト；カルシトニン；ならびにビタミンＤおよびビタミンＤ類似体。さらなる抗骨粗鬆症剤として選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）が挙げられる。好適なＳＡＲＭの例として、酢酸シプロテロン、クロルマジノン、フルタミド、ヒドロキシフルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、スピロノラクトン、４-(トリフルオロメチル)-２(１Ｈ)-ピロリジノ[３,２-ｇ]キノリン誘導体、１,２-ジヒドロピリジノ[５,６-ｇ]キノリン誘導体およびピペリジノ[３,２-ｇ]キノリノン誘導体などの化合物が挙げられる。他の例として、(１ｂ,２ｂ)-６-クロロ-１,２-ジヒドロ-１７-ヒドロキシ-３'-Ｈ-シクロプロパ[１,２]プレグナ-１,４,６-トリエン-３,２０-ジオンとも呼ばれ米国特許第3,234,093号に開示されているシプテロン（cypterone）が挙げられる。１７-(アセチルオキシ)-６-クロロプレグナ-４,６-ジエン-３,２０-ジオンとも呼ばれるクロルマジノンは、酢酸塩型として、抗アンドロゲンとして作用し、米国特許第3,485,852号に開示されている。ニルタミドは、５,５-ジメチル-３-[４-ニトロ-３-(トリフルオロメチル)フェニル]-２,４-イミダゾリジンジオンとも呼ばれ、また商標名Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ（登録商標）でも知られており、米国特許第4,097,578号に開示されている。フルタミドは、２-メチル-Ｎ-[４-ニトロ-３-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミドおよび商標名Ｅｕｌｅｘｉｎ（登録商標）とも呼ばれ、米国特許第3,847,988号に開示されている。ビカルタミドは、４'-シアノ-ａ',ａ',ａ'-トリフルオロ-３-(４-フルオロフェニルスルホニル)-２-ヒドロキシ-２-メチルプロピオノ-ｍ-トルイジドおよび商標名Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標）とも呼ばれ、EP-100172に開示されている。ビクルタミド（biclutamide）のエナンチオマーは、Tuckerら, J. Med. Chem. 31, 885-887（1988）で論じられている。既知のアンドロゲン受容体アンタゴニスト、ヒドロキシフルタミドは、Hofbauerら, J. Bone Miner. Res. 1999, 14, 1330-1337に開示されているように、大半の組織で、骨芽細胞によるＩＬ-６産生に作用するＳＡＲＭとして機能することが示唆されている。さらなるＳＡＲＭが、米国特許第6,017,924号；WO 01/16108、WO 01/16133、WO 01/16139、WO 02/00617、WO 02/16310、米国特許出願公開US 2002/0099096、米国特許出願公開US 2003/0022868、WO 03/011302およびWO 03/011824に開示されている。上記の参考文献は全て、参照により、本明細書に組み入れられる。
製剤
本発明の医薬組成物に関する投薬単位量および投薬スケジュールは、当技術分野で周知の方法を使って決定することができる。一態様として、本発明の化合物は約０.３７５μｇ/ｋｇ/日〜約３.７５ｍｇ/ｋｇ/日の総１日量で経口投与される。もう一つの態様として、総１日量は約３.７５μｇ/ｋｇ/日〜約０.３７５ｍｇ/ｋｇ/日である。もう一つの態様として、総１日量は約３.７５μｇ/ｋｇ/日〜約３７.５μｇ/ｋｇ/日である。もう一つの態様として、総１日量は約３.７５μｇ/ｋｇ/日〜約６０μｇ/ｋｇ/日である。さらにもう一つの態様として、用量範囲は３０μｇ/ｋｇ/日〜３.０ｍｇ/ｋｇ/日である。一態様として、本発明の化合物は、約０.３７５μｇ/ｋｇ〜約３.７５ｍｇ/ｋｇの投薬単位で経口投与される。もう一つの態様として、投薬単位は約３.７５μｇ/ｋｇ〜約０.３７５ｍｇ/ｋｇである。もう一つの態様として、投薬単位は約３.７５μｇ/ｋｇ〜約３７.５μｇ/ｋｇである。もう一つの態様として、投薬単位は約３.７５μｇ/ｋｇ〜約６０μｇ/ｋｇである。一態様として、本発明の化合物は、約０.１８８μｇ/ｋｇ〜約１.８８ｍｇ/ｋｇの投薬単位で経口投与される。もう一つの態様として、投薬単位は約１.８８μｇ/ｋｇ〜約０.１８８ｍｇ/ｋｇである。もう一つの態様として、投薬単位は約１.８８μｇ/ｋｇ〜約１８.８μｇ/ｋｇである。もう一つの態様として、投薬単位は約１.８８μｇ/ｋｇ〜約３０μｇ/ｋｇである。一態様として、本発明の化合物は、約０.１２５μｇ/ｋｇ〜約１.２５ｍｇ/ｋｇの投薬単位で経口投与される。もう一つの態様として、投薬単位は約１.２５μｇ/ｋｇ〜約０.１２５ｍｇ/ｋｇである。もう一つの態様として、投薬単位は約１.２５μｇ/ｋｇ〜約１２.５μｇ/ｋｇである。もう一つの態様として、投薬単位は約１.２５μｇ/ｋｇ〜約２０μｇ/ｋｇである。ある実施形態では、投薬単位を１日に１回投与する。もう一つの実施形態では、投薬単位を１日に２回投与する。もう一つの実施形態では、投薬単位を１日に３回投与する。もう一つの実施形態では、投薬単位を１日に４回投与する。
用量は遊離酸換算量を指す。活性成分の放出速度を制御するために制御放出調製物を使用することが好ましいかもしれない。１日量は１日間で複数回に分割投与することができる。用量および投薬スケジュールは、使用する薬物の形態または送達形態に合わせて調節することができる。例えば、薬物の形態が制御放出型である場合や、液状の形態で静脈内送達を用いる場合は、異なる投薬量および投与スケジュールを使用しうる。
本発明の化合物を他の化合物または薬剤と組み合わせて使用する場合は、本発明の化合物を１日量として、または１日量の適当な部分（例えば１日２回）として投与することができる。本発明の化合物の投与は、他の化合物または薬剤を投与する時またはその近辺に行うか、それとは異なる時に行うことができる。本発明の化合物を他の化合物または薬剤と組み合わせて使用する場合、他の化合物または薬剤（例えばアトルバスタチン）は、承認された用量またはそれより低い用量で投与することができる。
本発明の目的には、薬学的に許容できる担体、佐剤およびビヒクルを含有する製剤として、経口投与、非経口投与、吸入による投与（鼻噴霧剤による投与を含むが、これに限るわけではない）、局所投与、植込剤または直腸内投与などのさまざまな手段によって、化合物を投与することができる。本明細書で使用する非経口という用語は、さまざまな注入技法による皮下、静脈内、筋肉内、および動脈内注射を包含する。本明細書で使用する動脈内注射および静脈内注射という用語は、カテーテルを通した投与を包含する。経口投与が一般に好ましい。
活性成分を含有する医薬組成物は、意図する投与方法に適した任意の形態をとりうる。例えば経口的に使用する場合、錠剤、ペレット剤、トローチ剤、口中錠、水性もしくは油性懸濁剤、分散性粉末もしくは顆粒剤、エマルション、硬もしくは軟カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤を製造することができる。経口用の組成物は、当技術分野で知られる任意の医薬組成物製造方法に従って製造することができ、そのような組成物は、飲みやすい調製物になるように、甘味剤、着香剤、着色剤および保存剤を含む一つ以上の薬剤を含有しうる。錠剤の製造に適した薬学的に許容できる無毒性賦形剤と混合された活性成分を含有する錠剤およびペレット剤は許容できる。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウムもしくは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；トウモロコシデンプン、またはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴムなどの結合剤；ならびに、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤でありうる。錠剤およびペレット剤はコーティングされていなくてもよいし、消化管における崩壊および吸収を遅延させることにより、長期間にわたる持続的作用が得られるように、マイクロカプセル化を含む公知の技法によってコーティングしてもよい。例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの遅延材料を、単独で、またはワックスと共に使用することができる。
経口用の製剤は、活性成分がリン酸カルシウムまたはカオリンなどの不活性固形希釈剤と混合されている硬ゼラチンカプセル剤として提示するか、活性成分が水またはラッカセイ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油などの油性媒質と混合されている軟ゼラチンカプセル剤として提示することもできる。
本発明の水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合された活性物質を含有する。そのような賦形剤として、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムなどの懸濁化剤、ならびに天然ホスファチド（例：レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例：ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例：ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物（例：モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）などの分散剤または湿潤剤が挙げられる。水性懸濁剤は、一つ以上の保存剤、例えばｐ-ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ-プロピル、一つ以上の着色剤、一つ以上の着香剤および一つ以上の甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリンも含有しうる。
油性懸濁剤は、活性成分を、落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油などの植物油、または流動パラフィンなどの鉱油に懸濁することによって、製剤することができる。経口懸濁剤は、ミツロウ、固形パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含みうる。飲みやすい経口調製物が得られるように、上述のような甘味剤、および着香剤を加えてもよい。アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加によってこれらの組成物を保存処理してもよい。
水の添加による水性懸濁剤の調製に適した本発明の分散性粉末、ペレット剤、および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、および一つ以上の保存剤と混合された活性成分を与える。好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、上に開示したものによって例示される。さらなる賦形剤、例えば甘味剤、着香剤および着色剤などが存在してもよい。
医薬組成物は水中油型エマルションの形態もとりうる。油相は、オリーブ油もしくは落花生油などの植物油、流動パラフィンなどの鉱油、またはそれらの混合物であることができる。好適な乳化剤として、アラビアゴムおよびトラガカントゴムなどの天然ゴム、天然ホスファチド、大豆レシチン、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、ならびにこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンが挙げられる。エマルションは甘味剤および着香剤も含有しうる。
グリセロール、ソルビトールまたはスクロースなどの甘味剤を使ってシロップ剤およびエリキシル剤を製剤することができる。そのような製剤は粘滑剤、保存剤、着香剤または着色剤も含有しうる。
もう一つの態様として、医薬組成物は、滅菌注射用水性または油性懸濁剤などの滅菌注射用調製物の形態を取りうる。この懸濁剤は、上に挙げた適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使って、公知技術に従って製剤することができる。滅菌注射用調製物は、非経口的に許容できる無毒性の希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液剤または懸濁剤、例えば１,３-ブタンジオール溶液であるか、凍結乾燥粉末として製造することもできる。使用しうる許容できるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液および等張食塩溶液などがある。また、滅菌固定油も、溶媒または懸濁媒として、便利に使用することができる。この目的には、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油を使用することができる。また、注射剤の製造には、オレイン酸などの脂肪酸も同様に使用しうる。
一つの剤形を作製するために担体材料と混合しうる活性成分の量は、処置を受けるホストおよびその投与様式に応じて変動しうる。例えば、ヒトへの経口投与用の徐放性製剤は、適当で好都合な量の担体材料（これは組成物全体の約５％から約９９.９％まで変動しうる）と混合された活性物質０.２〜２０００μｍｏｌ（約０.１〜１０００ｍｇ）を含有しうる。投与する量を容易に測定することができる医薬組成物を製造することが好ましい。例えば静脈内注入用の水性溶液剤は、約３０ｍＬ／時の速度で適切な体積の注入を行うことができるように、溶液剤１ミリリットルにつき約０.０５〜約５００μｍｏｌ（約０.０２５〜２５０ｍｇ）の活性成分を含有すべきである。
上述のように、経口投与に適した製剤は、それぞれが所定の量の活性成分を含有するカプセル剤、カシェ剤、ペレット剤、もしくは錠剤などの、不連続な単位として；粉末剤または顆粒剤として；水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として；または水中油型液体エマルションもしくは油中水型液体エマルションとして提示することができる。活性成分をボーラス、舐剤またはペースト剤として投与することもできる。
錠剤は、適宜、一つ以上の補助成分を使用して、圧縮または成形によって作製することができる。圧縮錠は、結合剤（例：ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例：グリコール酸デンプンナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤と適宜混合した粉末または顆粒などの易流動型活性成分を、例えば適切な機械で圧縮することによって製造することができる。湿製錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を適切な機械で成形することによって作製することができる。錠剤には、胃ではなく腸の一部で放出が起こるように、適宜、腸溶性コーティングを施すことができる。これは、本発明の化合物が酸加水分解を受けやすい場合には、特に有利である。
本発明の化合物を含む医薬組成物は、制御放出手段または遅延放出手段によって投与することができる。制御放出医薬製品は、薬物療法を、対応する非制御放出品によって達成されるものよりも改善するという、共通の目標を持っている。理想的には、最適に設計された制御放出調製物の内科療法における使用は、その状態を処置または管理するために最少量の原薬が最短期間に使用されることを特徴とする。制御放出製剤の利点として：１）薬物活性の延長；２）投薬頻度の減少；３）患者コンプライアンスの増加；４）総薬物使用量の低下；５）局所副作用または全身副作用の減少；６）薬物蓄積の最少化；７）血中レベル変動の減少；８）処置有効性の改善；９）薬物活性の増強または喪失の減少；および１０）疾患または状態の管理スピードの改善が挙げられる（Kim, Cherng-ju「Controlled Release Dosage Design, 2」Technomic Publishing, ペンシルバニア州ランカスター: 2000）。
通常の剤形は一般に製剤からの迅速なまたは即時の薬物放出をもたらす。薬物の薬理および薬物動態によっては、通常の剤形を使用することにより、患者の血液および他の組織における薬物濃度の幅広い変動が起こりうる。これらの変動は、投与頻度、作用発現、有効性の持続時間、治療的血中レベルの維持、毒性、副作用など、いくつかのパラメータに影響を及ぼしうる。好都合なことに、薬物の作用発現、作用持続時間、治療域内の血漿レベル、およびピーク血中レベルを制御するために、制御放出製剤を使用することができる。特に、潜在的有害作用および安全性の懸念（これは、薬物を過少に投与すること（すなわち最小治療レベルを下回ること）と、その薬物の毒性レベルを越えることの、どちらによっても起こりうる）を最小限に抑えつつ、薬物の最大効力を確実に達成するために、制御放出性または持続放出性の剤形または製剤を使用することができる。
大半の制御放出製剤は、所望の治療効果を直ちにもたらす量の薬物（活性成分）をまず放出し、この治療レベルまたは予防効果を長期間にわたって維持するために、別の薬物量を徐々にかつ連続的に放出するように設計される。体内で薬物をこの一定レベルに維持するには、代謝され身体から排出される薬物の量を補充するような速度で、薬物が剤形から放出されなければならない。活性成分の制御放出は、例えばｐＨ、イオン強度、浸透圧、温度、酵素、水、および他の生理的条件または化合物などといった（ただしこれらに限るわけではない）さまざまな条件によって刺激することができる。
さまざまな公知の制御放出性または持続放出性の剤形または製剤および装置を、本発明の組成物に適合させることができる。例えば、米国特許第3,845,770号；同第3,916,899号；同第3,536,809号；同第3,598,123号；同第4,008,719号；同第5,674,533号；同第5,059,595号；同第5,591,767号；同第5,120,548号；同第5,073,543号；同第5,639,476号；同第5,354,556号；同第5,733,566号；同第6,365,185号B1（これらの特許はそれぞれ参照により本明細書に組み入れられる）に記載されているものが挙げられるが、それらに限るわけではない。これらの剤形は、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、浸透圧システム（例えばＯＲＯＳ（登録商標）（Alza Corporation, 米国カリフォルニア州マウンテンビュー））、多層コーティング、微粒子、リポソーム、もしくはミクロスフェア、またはそれらの組み合わせを、所望の放出プロファイルが得られるようにさまざまな比率で使用することにより、一つ以上の活性成分を徐放または制御放出させるために使用することができる。さらにまた、固定化された形態の本発明組成物を製造することによって薬物の制御放出を達成するために、イオン交換材料を使用することもできる。陰イオン交換体の具体例として、ＤＵＯＬＩＴＥ Ａ５６８およびＤＵＯＬＩＴＥ ＡＰ１４３（Rohm & Haas, 米国ペンシルバニア州スプリングハウス）が挙げられるが、これらに限るわけではない。
本発明の一実施形態は、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、または多形、溶媒和物、水和物、脱水物、共結晶、もしくは無定形と、一つ以上の薬学的に許容できる賦形剤または希釈剤とを含む単位剤形であって、制御放出用に製剤されたものを包含する。特定の剤形では浸透圧薬物送達システムを利用する。
ある周知の浸透圧薬物送達システムはＯＲＯＳと呼ばれている（Alza Corporation, 米国カリフォルニア州マウンテンビュー）。この技術は、本発明の化合物および組成物の送達に、容易に適合させることができる。この技術のさまざまな態様が、米国特許第6,375,978号B1；同第6,368,626号B1；同第6,342,249号B1；同第6,333,050号B2；同第6,287,295号B1；同第6,283,953号B1；同第6,270,787号B1；同第6,245,357号B1；および同第6,132,420号（これらの特許はそれぞれ参照により本明細書に組み入れられる）に開示されている。本発明の化合物および組成物を投与するために使用することができる具体的なＯＲＯＳの適合形態として、ＯＲＯＳ Ｐｕｓｈ-Ｐｕｌｌ、Ｄｅｌａｙｅｄ Ｐｕｓｈ-Ｐｕｌｌ、Ｍｕｌｔｉ-Ｌａｙｅｒ Ｐｕｓｈ-Ｐｕｌｌ、およびＰｕｓｈ-Ｓｔｉｃｋシステムが挙げられ、これらは全てよく知られている。本発明の化合物および組成物の制御経口送達に使用することができる他のＯＲＯＳシステムとして、ＯＲＯＳ-ＣＴおよびＬ-ＯＲＯＳが挙げられる。同上；「Delivery Times」vol. II, issue II（Alza Corporation）も参照されたい。
通常のＯＲＯＳ経口剤形は、薬物粉末（例えば本発明のＴ３様剤組成物）を硬い錠剤に圧縮し、その錠剤をセルロース誘導体でコーティングして半透膜を形成させた後、そのコーティングに（例えばレーザーで）口を開けることによって作製される（Kim, Cherng-ju「Controlled Release Dosage Form Design」231-238, Technomic Publishing, ペンシルバニア州ランカスター, 2000）。そのような剤形の利点は、薬物の送達速度が生理的条件または実験条件によって左右されないということである。ｐＨ依存的溶解度を持つ薬物でさえ、送達媒質のｐＨとは無関係に一定の速度で送達することができる。しかしこれらの利点は、投与後に剤形内で起こる浸透圧の増加によってもたらされるので、通常のＯＲＯＳ薬物送達システムは、水溶性の低い薬物を効果的に送達するためには使用することができない。
本発明のある具体的剤形は、空洞を規定する壁であって、その中に形成された出口またはその中に形成させることができる出口を持ち、壁の少なくとも一部が半透性であるもの；空洞内に出口から離れて位置し、壁の半透性部分と流体連通している、膨張可能層；空洞内で出口に隣接して位置し、膨張可能層と直接的または間接的に接触している、乾燥状態または実質的に乾燥状態にある薬物層；および壁の内面と、空洞内に位置する薬物層の少なくとも外側面との間に置かれた流動促進層を含み、その薬物層が本発明の化合物（その多形、溶媒和物、水和物、脱水物、共結晶、無水物、または無定形を含む）を含む。参照によりその全体が本明細書に組み入れられる米国特許第6,368,626号を参照されたい。
本発明のもう一つの具体的剤形は、空洞を規定する壁であって、その中に形成された出口またはその中に形成させることができる出口を持ち、壁の少なくとも一部が半透性であるもの；空洞内に出口から離れて位置し、壁の半透性部分と流体連通している、膨張可能層；空洞内で出口に隣接して位置し、膨張可能層と直接的または間接的に接触している薬物層であって、多孔性粒子に吸収された液状の活性剤製剤を含み、その多孔性粒子が、圧縮薬物層を形成させるのに十分な圧縮力に耐えて、液体活性剤製剤を有意に滲出させないようになっているものを含み（この剤形は、適宜、出口と薬物層の間にプラセボ層を持つ）、その活性剤製剤が、本発明の化合物（その多形、溶媒和物、水和物、脱水物、共結晶、無水物、または無定形を含む）を含む。参照によりその全体が本明細書に組み入れられる米国特許第6,342,249号を参照されたい。
経皮送達システム：本発明の制御放出製剤は、経皮パッチなどの経皮送達システムとして製剤してもよい。本発明のいくつかの実施形態では、経皮パッチが、リザーバーまたはマトリックスに含有された本発明の化合物、およびその経皮デバイスを皮膚に接着させて、患者の皮膚を通した経皮デバイスからの活性剤の通過を可能にする接着剤を含む。化合物が皮膚層を貫通したら、薬物は血流に吸収され、そこで所望の薬学的作用を発揮する。経皮パッチは、本発明化合物の血中レベルが投薬期間の全体を通して治療有効レベルに維持され、本発明化合物の血中レベルが、即時放出剤形に付随する副作用を減少させるには十分であるが、化合物の治療効力を打ち消すには十分でない濃度に維持されるように、本発明の化合物を制御放出的に放出する。
経皮とは、皮膚または粘膜組織を通した血流への化合物の送達を指す。経皮パッチには以下に挙げる四つの主要タイプがある。
1. 単層薬物含有接着剤型（Single-layer Drug-in-Adhesive）：このシステムの接着剤層は薬物も含有する。このタイプのパッチでは、接着剤層がさまざまな層を一つに接着すると共に、システム全体を皮膚に接着させるように機能するだけでなく、薬物の放出も担う。接着剤層は一時的ライナーおよび裏材に囲まれる。
2. 多層薬物含有接着剤型（Multi-layer Drug-in-Adhesive）：多層薬物含有接着剤型パッチと、単層システムとは、どちらも接着剤層が薬物の放出も担う点で似ている。しかし多層システムは、通常は膜で（ただし全ての場合にそうであるわけではない）分離された薬物含有接着剤層をもう一つ持つ点で異なる。このパッチは一時的ライナー層および永続的裏材も持つ。
3. リザーバー型：単層および多層薬物含有接着剤型システムとは異なり、リザーバー型経皮システムは、独立した薬物層を持つ。薬物層は、接着剤層によって分離された薬物溶液または薬物懸濁液を含有する液体区画である。このパッチも裏材によって裏打される。
4. マトリックス型：マトリックス型システムは、薬物溶液または薬物懸濁液を含有する半固体マトリックスの薬物層を持つ。このパッチにおける接着剤層は薬物層を取り囲んでその一部を覆っている。
他の経皮送達様式も当技術分野では知られており、本発明に包含される。
口内の局所投与に適した製剤としては、着香した基剤（通常はスクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカント）中に活性成分を含む口中錠；ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアラビアゴムなどの不活性基剤中に活性成分を含むトローチ剤；ならびに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が挙げられる。
直腸投与用製剤は、例えばカカオ脂またはサリチレートなどを含む適切な基剤を使った坐剤として提示することができる。
腟投与に適した製剤は、活性成分の他に当技術分野で適当であることが知られているような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤、または噴霧製剤として提示することができる。
非経口投与に適した製剤として、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤、およびその製剤を予定の受容者の血液と等張にする溶質を含有しうる水性および非水性等張滅菌注射溶液剤；ならびに懸濁化剤および増粘剤を含みうる水性および非水性滅菌懸濁剤が挙げられる。製剤は、例えばアンプルおよびバイアルなどの投薬単位型または多用量型密封容器に入れて提示することができ、使用直前に滅菌液状担体(例えば注射用水）を添加するだけでよい凍結乾燥（冷凍乾燥）状態で保存することができる。注射溶液剤および注射懸濁剤は、上述した種類の滅菌粉末剤、顆粒剤および錠剤から調製することができる。
一態様として、投薬単位製剤は、１日量もしくは１日量未満の単位量の薬物またはその適当な分割量である薬物を含有するものである。
しかし、どの特定患者についても、具体的な用量レベルが、当業者にはよく理解されているとおり、使用する具体的薬物の活性；処置される個体の年齢、体重、全般的健康状態、性別および食餌；投与時間および投与経路；***速度；先に投与されていた他の薬物；および治療を受けているその特定疾患の重症度を含むさまざまな因子に依存することは、理解されるだろう。
本発明に有用な化合物の合成
本発明における化合物は、当業者が使用する関連公表文献の手法によって製造することができる。カルボン酸含有化合物および関連化合物は、Ｕ．Ｓ．特許第６，４６５，６８７号および第６，７４７，０４８号、Ｕ．Ｓ． 特許出願公開第２００４／００９７５８９号、第２００４／０１１６３８７号、第２００４／０２２０１４７号、および第２００５／０００４１８４号、ＷＯ ００／０７９７２、ＷＯ ０１／３６３６５、およびＷＯ ２００４／００７４３０（それぞれ参照により、本明細書に組み入れられる）の記載のように、製造することができる。加えて、リン含有化合物を製造するために、以下のスキームが使用されうる。以下のスキームは単なる例示に過ぎず、特許請求の範囲によって定義される本発明を限定するものではない。本明細書に記載するスキームに含まれる、該当する全ての構造において、ＰＧは保護基を指し、ＦＧはＴに変換することができる官能基を指す。スキーム中の保護および脱保護は、当技術分野で広く知られている手法に従って行うことができる（例えば「Protecting Groups in Oganic Synthesis」第3版, Wiley, 1999）。
本発明の化合物の立体異性体は全て、混合物の形で、または純粋なもしくは実質的に純粋な形で想定される。製造プロセスにはラセミ体、エナンチオマーまたはジアステレオマーを出発物質として利用することができる。エナンチオマー生成物またはジアステレオマー生成物を製造する際には、それらを通常の方法によって、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶などによって、分離することができる。
ホスホネートプロドラッグの製造
プロドラッグは合成のさまざまな段階で導入することができる。これらのプロドラッグはホスホン酸類から作られることが最も多い。なぜなら、それらは不安定だからである。
式Ｉ−ＶＩＩのホスホン酸を、アルキルハライドおよびアルキルスルホネートなどの求電子剤により、求核置換条件下でアルキル化して、ホスホネートエステルを得ることができる。例えば、ＹＲ１１がアシルオキシアルキル基である式Ｉ−ＶＩＩの化合物は、ＤＭＦなどの適切な溶媒中、適切な塩基（例えばピリジン、ＴＥＡ、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下に、適当なアシルオキシアルキルハライド（例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ；Phosphorus Sulfur 54:143 (1990)；Synthesis 62 (1988)）で、式Ｉ−ＶＩＩの化合物を直接アルキル化することによって製造することができる（J. Med. Chem. 37:1875 (1994)）。これらアシルオキシアルキルハライドのカルボキシレート化合物として、アセテート、プロピオネート、イソブチレート、ピバレート、ベンゾエート、カーボネートなどのカルボキシレートが挙げられるが、これらに限るわけではない。
ジメチルホルムアミドジアルキルアセタールも、ホスホン酸類のアルキル化に使用することができる（Collect. Czech Chem. Commu. 59:1853 (1994)）。ＹＲ１１が環状カーボネート、ラクトンまたはフタリジル基である式Ｉ−ＶＩＩの化合物も、ＮａＨまたはジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基の存在下に適当なハライドで遊離ホスホン酸類を直接アルキル化することによって合成することができる（J. Med. Chem. 38:1372 (1995)；J. Med. Chem. 37:1857 (1994)；J. Pharm. Sci. 76:180 (1987)）。
あるいは、これらのホスホネートプロドラッグを、対応するジクロロホスホネートとアルコールの反応によって合成することもできる（Collect Czech Chem. Commun. 59:1853 (1994)）。例えばジクロロホスホネートを、ピリジンまたはＴＥＡなどの塩基の存在下で、置換フェノールおよびアリールアルキルアルコールと反応させて、ＹＲ１１がアリール基（J. Med. Chem. 39:4109 (1996)；J. Med. Chem. 38:1372 (1995)；J. Med. Chem. 37:498 (1994)）またはアリールアルキル基（J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 38:2345 (1992)）である式Ｉ−ＶＩＩの化合物を得る。ジスルフィド含有プロドラッグ（Antiviral Res. 22:155 (1993)）は、標準的な条件下で、ジクロロホスホネートおよび２-ヒドロキシエチルジスルフィドから製造することができる。ジクロロホスホネートは、プロドラッグとしてのさまざまなホスホンアミド類の製造にも役立つ。例えば、ジクロロホスホネートをアンモニアで処理すると、モノホスホンアミドとジホスホンアミドがどちらも得られ；ジクロロホスホネートを１-アミノ-３-プロパノールで処理すると、環状１,３-プロピルホスホンアミドが得られ；クロロホスホネートモノフェニルエステルを適切な塩基の存在下にアミノ酸エステルで処理すると、置換モノフェニルモノホスホンアミデートが得られる。
そのような反応性ジクロロホスホネートは、対応するホスホン酸類から塩素化剤（例えば塩化チオニル, J. Med. Chem. 1857 (1994)；塩化オキサリル, Tetrahedron Lett. 31:3261 (1990)；五塩化リン, Synthesis 490 (1974)）を使って生成させることができる。あるいは、ジクロロホスホネートを、対応するジシリルホスホネートエステル（Synth. Commu. 17:1071 (1987)）またはジアルキルホスホネートエステル（Tetrahedron Lett. 24:4405 (1983)；Bull. Soc. Chim. 130:485 (1993)）から生成させることもできる。
式Ｉ−ＶＩＩの化合物は、混合ホスホネートエステル（例えばフェニルおよびベンジルエステル、またはフェニルおよびアシルオキシアルキルエステル）（Bioorg. Med. Chem. Lett. 7:99 (1997)に報告されたフェニルおよびベンジル混成プロドラッグなどの化合混成エステルを含む）であることができると考えられる。
ジクロロホスホネートは、プロドラッグとしてのさまざまなホスホンアミド類の製造にも役立つ。例えば、ジクロロホスホネートを適切な塩基（例えばトリエチルアミン、ピリジンなど）の存在下にアミン（例えばＬ-アラニンエチルエステルなどのアミノ酸アルキルエステル）で処理すると、対応するビスホスホンアミド類が得られ；ジクロロホスホネートを１-アミノ-３-プロパノールで処理すると、環状１,３-プロピルホスホンアミド類が得られ；クロロホスホネートモノフェニルエステルを適切な塩基の存在下にアミノ酸エステルで処理すると、置換モノフェニルモノホスホンアミデートが得られる。アミン（例えばＬ-アラニンエチルエステルなどのアミノ酸アルキルエステル）によるホスホン酸の直接カップリングも、向山条件下で、対応するビスアミデートを与えると報告されている（J. Am. Chem. Soc., 94:8528 (1972)）。
ＳＡＴＥ（Ｓ-アセチルチオエチル）プロドラッグは、ＤＣＣ、ＥＤＣＩまたはＰｙＢＯＰの存在下で起こる式Ｉのホスホン酸類とＳ-アシル-２-チオエタノールとのカップリング反応によって、合成することができる（J. Med. Chem. 39:1981 (1996)）。
置換１,３-プロパンジオールの環状ホスホネートエステルは、対応するジクロロホスホネートと置換１,３-プロパンジオールとの反応または適切なカップリング試薬（例えばＤＣＣ、ＥＤＣＩ、ＰｙＢＯＰ；Synthesis 62 (1988)）を使ったカップリング反応によって合成することができる。反応性ジクロロホスホネート中間体は、対応する酸と、塩化チオニル（J. Med. Chem. 1857 (1994)）、塩化オキサリル（Tetrahedron Lett. 31:3261 (1990)）および五塩化リン（Synthesis 490 (1974)）などの塩素化剤から製造することができる。あるいは、これらのジクロロホスホネート類をジシリルエステル（Synth. Commun. 17:1071 (1987)）およびジアルキルエステル（Tetrahedron Lett. 24:4405 (1983)；Bull. Soc. Chim. Fr., 130:485 (1993)）から生成させることもできる。
あるいは、これら置換１,３-プロパンジオールの環状ホスホネートエステルは、光延反応条件下で（Synthesis 1 (1981)；J. Org. Chem. 52:6331 (1992)）、ならびに他の酸カップリング試薬、例えばカルボジイミド（Collect. Czech. Chem. Commun. 59:1853 (1994)；Bioorg. Med. Chem. Lett. 2:145 (1992)；Tetrahedron Lett. 29:1189 (1988)）、およびベンゾトリアゾリルオキシトリス-(ジメチルアミノ)ホスホニウム塩（Tetrahedron Lett. 34:6743 (1993)）などにより、ジオールとのカップリングによって、ホスホン酸から製造される。
ホスホン酸は、置換プロパン-１,３-ジオールの環状アセタールまたは環状オルトエステルと、環状プロドラッグ形成も起こして、カルボン酸エステルの場合と同様にプロドラッグを与える（Helv. Chim. Acta. 48:1746 (1965)）。あるいは、さらに反応性の高い環状サルファイトまたはサルフェートも、ホスフィン酸塩と反応させるための適切なカップリング前駆体である。これらの前駆体は、文献に記述されているように、対応するジオールから作製することができる。
あるいは、適切な条件下に置換１,３-プロパンジオールとのエステル交換反応を行うことによって、置換１,３-プロパンジオールの環状ホスホネートエステルを合成することもできる。適当な条件下に系内で生成させた親ホスホン酸の混合無水物がジオールと反応して、カルボン酸エステルの場合と同様にプロドラッグを与える（Bull. Chem. Soc. Jpn. 52:1989 (1979)）。ホスホネートのアリールエステルは、アルコキシ中間体とのエステル交換を起こすことも知られている（Tetrahedron Lett. 38:2597 (1997)；Synthesis 968 (1993)）。
本発明の一態様は、式Ｉ−ＶＩＩのホスホン酸のプロドラッグの単一の異性体を合成し単離する方法を提供する。リンはステレオジェニック原子であるから、ラセミ置換１,３-プロパン-ジオールによるプロドラッグの形成は、異性体の混合物をもたらすだろう。例えば、ラセミ１-(Ｖ)-置換-１,３-プロパンジオールを使ったプロドラッグの形成は、ｃｉｓ-プロドラッグのラセミ混合物およびｔｒａｎｓ-プロドラッグのラセミ混合物を与える。別の一態様として、Ｒ立体配置を持つエナンチオ濃縮置換１,３-プロパンジオールの使用は、エナンチオ濃縮Ｒ-ｃｉｓ-およびＲ-ｔｒａｎｓ-プロドラッグを与える。これらの化合物は、カラムクロマトグラフィーおよび/または分別結晶の組み合わせによって分離することができる。
Ａ．ホスホネートエステルの脱保護
Ｘが-ＰＯ３Ｈ２である式ＩＩ−ＶＩＩの化合物は、ホスホネートエステルから、公知の切断法を使って製造することができる。一般に、ハロゲン化シリルを使って、種々のホスホネートエステルが切断され、得られたシリルホスホネートエステルの穏和な加水分解により、所望のホスホン酸が得られる。必要に応じて、酸感受性化合物には酸捕捉剤（例えばＨＭＤＳ）を使用することができる。そのようなハロゲン化シリルには、ＴＭＳＣｌ（J. Org. Chem. 28:2975 (1963)）、ＴＭＳＢｒ（Tetrahedron Lett. 155 (1977)）およびＴＭＳＩ(J. Chem. Soc., Chem. Commu. 870 (1978)）が挙げられる。あるいは、ホスホネートエステルを強酸条件下で切断することもできる（Tetrahedron Lett. 33:4137 (1992)；Synthesis-Stuttgart 10:955 (1993)）。これらのホスホネートエステルは、ホスホネートエステルをＰＣｌ５、ＳＯＣｌ２およびＢＦ３などのハロゲン化剤で処理することによって製造されるジクロロホスホネート（J. Chem. Soc. 238 (1961)）を経由し、次に水系加水分解を行ってホスホン酸を得ることにより、切断することもできる。アリールおよびベンジルホスホネートエステルは、水素化分解条件下（Synthesis 412 (1982)；J. Med. Chem. 28 1208 (1985)）または金属還元条件下（J. Chem. Soc. 99:5118 (1977)）で切断することもできる。電気化学的条件（J. Org. Chem. 44:4508 (1979)）および熱分解条件（Synth. Commu. 10:299 (1980)）も、種々のホスホネートエステルを切断するために用いられている。
ホスホネート基の導入
ホスホネート基の導入は、一般に、公知の方法に従って達成することができる。Ｔが-Ｏ(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｎ-、-Ｓ(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｎ-または-Ｎ(Ｒｃ)(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｎ-である式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩ、およびＶＩＩの化合物は、スキーム１に記載するように、フェノール、チオフェノール、またはアニリンを、Ｉ(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｎＰ(Ｏ)(ＯＥｔ)２、ＴｓＯ(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｎＰ(Ｏ)(ＯＥｔ)２、またはＴｆＯ(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｎＰ(Ｏ)(ＯＥｔ)２などのホスホネートエステル成分と、ＮａＨ、Ｋ２ＣＯ３、ＫＯ-ｔ-ＢｕまたはＴＥＡなどの塩基の存在下でカップリングすることによって製造することができる（Tetrahedron Lett. 27:1477 (1986)；J. Chem. Soc. Perkin Tran 1 1987 (1994)）。上述の手法に続いて、ホスホネートエステル２の脱保護を行うと、所望のホスホン酸３が得られる。
Ｔが-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｎ-である式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩ、およびＶＩＩの化合物は、アニリン１（Ｍ＝ＮＨ）を、ホスホネート部分を含有するカルボン酸(ＥｔＯ)２Ｐ(Ｏ)(ＣＲａ ２)１-２ＣＯ２Ｈと、ＤＣＣまたはＥＤＣの存在下で公知の方法に従ってカップリングするか（例えばJ. Org. Chem. 42:2019 (1977)）、アニリン１（Ｍ＝ＮＨ）をジホスゲンでイソシアネートに変換してからＰ(ＯＥｔ)３と反応させること（J. Org. Chem. 1661 (1956)；Tetrahedron Lett. 37:5861 (1996)）によって製造することができる。上述したホスホネートエステル２の脱保護により、ホスホン酸３を得る。
Ｔが-(ＣＲａ ２)ｋ-である式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩ、およびＶＩＩの化合物の場合、ホスホネート基は、いくつかの公知方法によって導入することができる。例えば、Ｐｄ触媒の存在下で起こる臭化フェニル類（J. Org. Chem. 64:120 (1999)）、ヨウ化フェニル類（Phosphorus Sulfur 130:59 (1997)）またはフェニルトリフラート類（J. Org. Chem. 66:348 (2001)）のジエチルホスホネートとのカップリング反応は、当技術分野では広く用いられている（ｋが０の場合）。Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ-Ａｒｂｕｚｏｖ反応（Chem. Rev. 81:415 (1981)）などの他の方法も、ハロゲン化ベンジルまたはハロゲン化アリールアルキルをトリエチルホスホネートとカップリングすることによってホスホネート基を導入するための効率の良い方法になりうる（ｍが１〜３の場合）。
Ｔが-(ＣＲａ ２)ｎ-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-である式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩ、およびＶＩＩの化合物の場合は、アルデヒドとテトラエチルメチレンジホスホネートとを、ＮａＨ、ＮａＯＨまたはＫＯ-ｔ-Ｂｕなどの塩基の存在下でカップリングすることによって、ホスホネート基を導入することができる（Tetrahedron Lett. 29:3007 (1988)）。Ｔが-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-(ＣＲａ ２)ｎ-または-(ＣＲａ ２)-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-(ＣＲａ ２)-である式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩ、およびＶＩＩの場合は、対応するハロゲン化オレフィンとトリエチルホスファイトとのＭｉｃｈａｅｌｉｓ-Ａｒｂｕｚｏｖ反応によって、ホスホネート基を導入することができる。
Ｔが-(ＣＲａ ２)ｍ(ＣＯ)-である式ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩ、およびＶＩＩの化合物の場合は、ジエチルホスファイトを酸塩化物と反応させるか（J. Org, Chem. 29:3862 (1964)；Tetrahedron 54:12233 (1998)）、アルデヒドと反応させてから酸化（Tetrahedron 52:9963 (1996)）することにより、ホスホネート基を導入することができる。このタイプの化合物は、公知の手法に従って、Ｔが-(ＣＲａ ２)ｎＣＨ(ＮＲｂＲｃ)-である式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩ、およびＶＩＩの化合物に変換することができる（Tetrahedron Lett. 37:407 (1996)）。
Ｔが-(ＣＯ)(ＣＲａ ２)ｍ-である式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩ、およびＶＩＩの化合物の場合は、いくつかの公知方法、例えば塩化置換ベンゾイルをジエチルホスホノ酢酸（Synthetic Commu. 30:609 (2000)）またはホスホネート銅試薬（Tetrahedron Lett. 31:1833 (1990)）と反応させることなどによって、ホスホネート基を導入することができる。あるいは、トリエチルホスホネートをシリルエノールエーテル（Synthetic Commu. 24:629 (1994)）またはα-ブロモベンゾフェノン（Phosphorus Sulfur 90:47 (1994)）とカップリングすることによって、ホスホネート基を導入することもできる。
Ｔが-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｐ-である式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩ、およびＶＩＩの化合物の場合は、標準的なアミド結合形成方法に従って行われる置換安息香酸とアミノホスホネートとのカップリング反応によって、ホスホネート基を導入することができる（Tetrahedron Lett. 31:7119 (1990)；Tetrahedron Lett. 30:6917 (1989)；J. Org. Chem. 58:618 (1993)）。
Ｔが-(ＣＲａ ２)Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｎ-または(ＣＲａ ２)ｎＣ(Ｏ)(ＣＲａ ２)である式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩ、およびＶＩＩの化合物の場合は、臭化ベンジル類を官能化ホスホネートと反応させることによって、ホスホネート基を導入することができる（Tetrahedron Lett. 30:4787 (1989)）。あるいは、置換フェニルアセテートとメチルホスホネートとのカップリング反応によっても、所望の生成物が得られる（J. Am. Chem. Soc. 121:1990 (1999)）。
Figure 2008542301
ジアリール環の構築
Ｇが-Ｏ-である式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、およびＶＩＩの化合物は、公知の方法に従って製造することができる。スキーム２に記載するように、２ａを、Ｃｕ粉末およびＴＥＡ、ジイソプロピルアミンまたはピリジンなどの適切な塩基の存在下で、２ｂと室温で反応させて、カップリング生成物４を得る（J. Med. Chem. 38:695 (1995)）。メトキシ基を、ＣＨ２Ｃｌ２中、三臭化ホウ素、三塩化ホウ素または三フッ化ホウ素などの適切な試薬で脱保護することにより、中間体５を得る。スキーム１に記載したようにホスホネート基の導入後にホスホネートエステルの脱保護を行うことにより、所望のホスホン酸６がもたらされる。当業者は他の公知方法、例えばＣｕ(ＯＡｃ)２の存在下で起こるアリールボロン酸とフェノール類とのカップリング（Tetrahedron Lett. 39:2937 (1998)）、フルオロベンゼン類（Synthesis-Stuttgart 1:63 (1991)）またはヨードベンゼン類（J. Am. Chem. Soc. 119:10539 (1997)）のフェノール類による求核置換、およびＰｄ２(ｄｂａ)３の存在下で起こるブロモベンゼン類とフェノール類とのカップリング（Tetrahedron Lett. 38:8005 (1997)）などを使って、ジアリールエーテル系を形成させることができる。
Figure 2008542301
Ｇが-ＣＨ２-である式I、II、III、IV、V、およびVIIの化合物の場合、ジアリール環の組み込みはいくつかの公知方法によって達成することができる。例えばスキーム３に記載するように、３ａをＴＨＦ中、−７８℃においてｎ-ＢｕＬｉで処理した後、３ｂと反応させることによって、ベンジルアルコール７を形成させる（Bioorg. Med. Chem. Lett. 10:2607 (2000)）。Ｐｄ-Ｃによる水素化分解またはＮａＢＨ４（Synthetic Commu. 17:1001 (1987)）および(ｉ-Ｂｕ)３Ａｌ（Synthesis 736 (1987)）によるベンジルアルコール７の脱ヒドロキシル化と、それに続く保護基の除去により、ジアリール中間体８を得る。ホスホン酸９は、スキーム１に記載した手法と同じ手法に従って８から形成される。あるいは、臭化ベンジルとアリールＧｒｉｇｎａｒｄ試薬（Tetrahedron Lett. 22:2715 (1981)）、アリールボロン酸（Tetrahedron, Lett. 40:7599 (1999)）または亜鉛試薬（Chem. Lett. 11:1241 (1999)）とのカップリングおよびジアリールケトンの還元（J. Org. Chem. 51:3038 (1986)）はいずれも、ジアリール環の構築に広く用いられている。
Figure 2008542301
Ｇが-Ｓ-、-Ｓ(＝Ｏ)-または-Ｓ(＝Ｏ２)-である式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、およびＶＩＩの化合物の場合、ジアリール環の形成は、公知の方法に従って達成することができる。スキーム４に図解するように、３ａを、Ｐｄ２(ｄｂａ)３またはＣｕＢｒなどの触媒の存在下で、４ａと反応させて、ジアリールスルフィド１０を得ることができる（Tetrahedron 57:3069 (2001)；Tetrahedron Lett. 41:1283 (2000)）。ホスホン酸１２は、保護基を除去してから、スキーム１に記載の手法と同じ手法をとることにより、１０から形成される。ジアリールスルフィド１０を公知の方法に従ってスルホキシド１３に変換することもでき（Synthetic Commu. 16:1207 (1986)；J. Org. Chem. 62:4253 (1997)；Tetrahedron Lett. 31:4533 (1990)）、これはスキーム１に記載の手法と同じ手法でホスホン酸１５をもたらす。また、ビアリールスルフィド１０をスルホンに変換することもでき（Tetrahedron Lett. 32:7353 (1991)；J. Prakt. Chem. 160 (1942)）、これは上述の手法と同じ手法でホスホン酸（Ｇが-Ｓ(＝Ｏ２)-であるもの）をもたらす。さらにまた、クロロベンゼンおよびブロモベンゼンのチオールによる求核置換も、ジアリールスルフィド環を組み込むための効率のよい方法である（J. Med. Chem. 31:254 (1988)；J. Org. Chem. 63:6338 (1998)）。
Figure 2008542301
Ｇが-ＮＨ-または-Ｎ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-である式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、およびＶＩＩの化合物の場合、ジアリールアミン主鎖は、いくつかの公知方法によって形成させることができる。それらの条件のうち、当業者に広く用いられているものの一つは、ＰｄＣｌ２またはＰｄ２(ｄｂａ)３等の触媒の存在下で起こるアニリンと臭化アリール（J. Org. Chem. 64:5575 (1999)；J. Org. Chem. 62:6066 (1997)；Tetrahedron Lett. 37:6993 (1996)；Org. Lett. 1:2057 (1999)）またはアリールトシレート（J. Org. Chem. 62:1268 (1997)）とのカップリング反応である。スキーム５に図解するように、ジアリールアミン中間体１６は、Ｐｄ２(ｄｂａ)３の存在下で起こる臭化物３ａとアニリン５ａのカップリングによって製造することができる。保護基の除去後に、ジアリールアミン１７を、スキーム１に記載の手法と同じ手法で、ホスホン酸１８に変換する。あるいは、他の触媒、例えば銅-青銅（Org. Synth. 2:446 (1943)；J. Org. Chem. 20 (1955)）およびＣｕ(ＯＡｃ)２（J. Med. Chem. 4:470 (1986)；Synthetic Commu. 26:3877 (1996)）を使ったアニリンとハロゲン化アリールのカップリングによるジアリールアミン主鎖の構築も、実行可能なアプローチである。
Figure 2008542301
Ｇが-ＣＨＦ-または-ＣＦ２-である式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、およびＶＩＩの化合物の場合は、ジアリール主鎖をベンジルアルコール７から樹立することができる。したがって、スキーム６に記載するように、ベンジルアルコール７を、ＣＨ２Ｃｌ２中、ＤＡＳＴと反応させることによって、フッ化ベンジル１９に変換することができる（J. Chem. Soc., Chem. Commu. 11:511 (1981)；Tetrahedron Lett. 36:6271 (1995)；Tetrahedron 14:2875 (1988)）。また、ベンジルアルコール７は、公知の方法、例えばＭｎＯ２酸化、ＰＣＣ酸化、Ｓｗｅｒｎ酸化およびＤｅｓｓ-Ｍａｒｔｉｎ酸化などによって、ベンゾフェノン２２に容易に酸化することができ、次にそれがＤＡＳＴ（J. Fluorine 61:117 (1993)）または他の公知試薬（J. Org. Chem. 51:3508 (1986)；Tetrahedron 55:1881 (1999)）による処理で、二フッ化ベンジル２３に変換される。保護基の除去後に、フッ化ベンジル２０および二フッ化物２４は、スキーム１に記載の手法と同じ手法で、所望のホスホン酸に変換される。
Figure 2008542301
Ｇが-ＣＨ(ＯＨ)-または-Ｃ(Ｏ)-である式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、およびＶＩＩの化合物は、中間体７および２２から製造することができる。７および２２の保護基を除去した後、スキーム１に記載するようにホスフェートを導入し、脱保護することにより、式Ｉの所望のホスホン酸が得られる。
式ＩＶの化合物の合成
Ａが-ＮＨ-であり、Ｂが-ＣＨ-または-Ｃ-アルキル-である式ＩＶの化合物の合成は、当業者には周知のＦｉｓｈｅｒインドール合成を使って、対応するアミノジアリール前駆体１から達成することができる（スキーム６ａ）（Phosphorus and Sulfur 37:41-63 (1988)）。あるいは、先に記述した手法を使ってアリール-インドール骨格を構築し、窒素が保護されたインドール誘導体の窒素の隣にＢｕＬｉなどの塩基で陰イオンを作って、その陰イオンをジエチルクロロホスフェートでクエンチすることにより、ホスホン酸部分を導入する。中間体２の保護基および官能基をさらに操作することにより、式ＩＶの化合物が得られる。
Figure 2008542301
Ａが-Ｏ-であり、Ｂが-ＣＨ-である式ＩＶの化合物は、対応するジアリールフェノール前駆体３から合成され、ブロモアセトアルデヒドのジメチルアセタールを使った環化により、ベンゾフラン４が得られる（スキーム６ｂ）（J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 4:729 (1984)）。次に、ＢｕＬｉなどの塩基でベンゾフランの酸素の隣に陰イオンを作り、その陰イオンをジエチルクロロホスフェートでクエンチすることによって、ホスホン酸部分を導入することができ、ホスホネート５が得られる。中間体５の保護基および官能基をさらに操作することにより、式ＩＩの化合物が得られる。
Figure 2008542301
Ａが-ＮＨ-、-Ｏ-または-Ｓ-であり、Ｂが-Ｎ-である式ＩＶの化合物は、対応するジアリール前駆体６と、オルトギ酸トリエチルなどのオルトギ酸エステルとを、酸の存在下で縮合させて複素環７を得ることにより、作製することができる（Org. Prep. Proced. Int., 22(5):613-618 (1990)）。次に、ＢｕＬｉなどの塩基で複素環７の２位に陰イオンを作り、その陰イオンをジエチルクロロホスフェートでクエンチすることによって、ホスホン酸部分を導入することができ、その結果、ホスホネート８が得られる。中間体８の保護基および官能基をさらに操作することにより、式ＩＩの化合物が得られる。
Figure 2008542301
式Ｖの化合物の合成
Figure 2008542301
 Ｇが-Ｏ-、-Ｓ-または-ＮＨ-である式Ｖの化合物の一般合成では、適当に置換されたフェノール、チオフェノールまたはアニリン１の、パラ置換ピリジン、例えば３,５-ジクロロ-２,４,６-トリフルオロ-ピリジン２による置換を利用して、中間体３を得る（スキーム６ｄ）（Org. Prep. Proced. Int. 32(5):502-504 (2000)）。次に、ピリジン上の２-フルオロ置換基および６-フルオロ置換基を求核剤４およびＨＲ７で逐次的に置換することにより、中間体５および６が得られる。好適な置換基の例として、ジエチルヒドロキシメチル-ホスホネートおよびジエチルアミノメチル-ホスホネートが挙げられるが、これらに限るわけではない。反応物ＨＲ７の例として、アルキルチオール、ナトリウムアルコキシド、アルキルアミンまたはベンジルアミンが挙げられるが、これらに限るわけではない。Ｇが-Ｓ(＝Ｏ)-および-Ｓ(＝Ｏ)２-である式Ｖの化合物は、Ｇが-Ｓ-である場合に、ｍＣＰＢＡなどの酸化剤を使った酸化によって、中間体５および６から誘導することができる。中間体５および６の保護基および官能基をさらに操作することにより、式Ｖの化合物が得られる。
Figure 2008542301
 Ｇが-ＣＨ２-または-Ｃ(Ｏ)-である式Ｖの化合物は、スキーム６ｅに従って合成される。シアン化ベンジル７とパラ置換ピリジン２との縮合によって中間体８を得る。２-フルオロを試薬４で置換することによって中間体９を得る。シアン化ベンジル９の酸化によってケト誘導体１０が生じ、それが保護基および官能基の操作後に式Ｖの化合物を与える。あるいは、ケト中間体の還元的脱酸素後に、脱保護および官能基操作を行うことにより、式Ｖの化合物を得る。
式ＶＩの化合物の合成
式ＶＩのビアリール化合物は、適当に誘導されたナフチル部のボロン酸、またはそのピナコールエステルと、適当に置換されたヨウ化アリール、臭化アリールまたはアリールトリフレートとのカップリングによって、一般にスズキ反応に用いられる条件を用いて、合成することができる(Hoye et al., J. Org. Chem. 61:7940(1996); Hoye et al., Tetrahedron Lett. 3:3097(1996); Anton et al., Chem. Ber. 125:2325(1992); Anton et al., Chem. Ber. 126:517(1993); Shieh et al., J. Org. Chem. 57:379(1992); Nakano et al., Synthesis 12:1425(1997); Kumar, J. Org. Chem. 62:8535(1997); Blettner et al., J. Org. Chem. 64:3885(1999)。
ホスホン酸モノエステル類の合成
酸性基がホスホン酸モノエステルである本発明の化合物は、ホスホン酸甲状腺ホルモン様薬剤の合成に使用されるジエステル中間体から、モノ鹸化によって製造することができる。ホスホネートのエステル基のモノ加水分解は、ホスホネートジエステルを、室温にて、または加熱しながら、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＬｉＯＨなどのアルカリ水溶液で処理することにより、達成することができる。ＤＭＦ中でアジ化ナトリウムを使ってモノ鹸化を達成することもできる（Bioorg. Med. Chem. Lett. 14(13),3559-62 (2004)）。あるいは、モルホリンまたはＮ-メチル-ピペラジンなどの有機塩基を使って、ホスホネートエステル基の一つを加水分解することもできる（Synth. Comm. 34(2):331-344 (2004)）。
ホスフィン酸類の合成
ホスフィン酸基の導入は、一般に、公知の方法に従って達成することができる。ホスフィン酸を合成するための効率のよい方法は、数多くの塩素化剤の一つ、例えばＰＣｌ５（Can. J. Chem. 76(3):313-18 (1998)）、塩化オキサリル（Tetrahedron Lett. 44(12):1445-48 (2003)）、塩化チオニル（J. Med. Chem. 45(4):919-29 (2002)）またはホスゲン （Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 78:59-61 (1959)）などを使って、ホスホネートジエステルを対応するモノクロリデート-モノエステルに変換すること、およびＧｒｉｇｎａｒｄ試薬（J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 17:2179-86 (1996)）、リチウム陰イオン（J. Med. Chem. 33(11):2952-56 (1990)）またはエノレート（Bioorg Med. Chem. 5(7):1327-38 (1997)）により、リン原子上に炭素系置換基を導入して、所望のホスフィネートエステルを得ることである。次に、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＬｉＯＨ水溶液を使った鹸化、またはホスホン酸を脱保護することが知られている数多くの方法の一つ、例えばＴＭＳＢｒもしくはＴＭＳＣｌ/ＫＩホスフィン酸などを使って、ホスフィン酸を生成させる。あるいは、ホスホン酸モノエステルから、塩化チオニルまたは塩化オキサリルなどの塩素化試薬を使ってモノクロリデート-モノエステルを作り、上述のようにリン上に置換基を導入することによって、ホスフィン酸を生成させることもできる。
Ｔが-Ｏ(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｎ-、-Ｓ(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｎ-または-Ｎ(Ｒｃ)(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｎ-である式Ｉの化合物は、フェノール類、チオフェノール類、またはアニリン類を、Ｉ(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｎＰ(Ｏ)(ＯＥｔ)(低級アルキル)、ＴｓＯ(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｎＰ(Ｏ)(ＯＥｔ)(低級アルキル)、またはＴｆＯ(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｎＰ(Ｏ)(ＯＥｔ)(低級アルキル)などのホスフィネートエステル成分と、ＮａＨ、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＫＯ-ｔ-ＢｕまたはＴＥＡなどの塩基の存在下でカップリングすることによって製造することができる（J. Am. Chem. Soc. 114(19):7604-06 (1992)）。これらのホスフィネートエステル成分は、エチルメチルホスフィネートなどのモノホスフィネートを、ホルムアルデヒドと、Ｅｔ３Ｎなどの塩基の存在下で縮合させることによって、合成することができる（Tetrahedron Asymmetry 13(7):735-38 (2002)）。
Ｔが-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｎ-である式Ｉの化合物は、アニリンを、ホスフィネート部分含有カルボン酸、(低級アルキル)(ＥｔＯ)Ｐ(Ｏ)(ＣＲａ ２)１-２ＣＯ２Ｈと、ＤＣＣまたはＥＤＣの存在下で、公知の方法に従ってカップリングするか（Syn. Lett. 9:1471-74 (2002)）、アニリン類をジホスゲンでフェニルイソシアネート類に変換してから、一置換ホスフィネートと反応させること（Zh. Obshch. Khim. 26:3110-11 (1956)）によって製造することができる。あるいは、ホスフィネートの炭素陰イオンの縮合により、β-アミド-ホスフィネートを得る（J. Org. Chem. 45(12):2519-22 (1980)）。
Ｔが-(ＣＲａ ２)ｋ-である式Ｉの化合物の場合、ホスホネート基は、いくつかの公知方法によって導入することができる。例えば、Ｐｄ触媒の存在下で起こるハロゲン化フェニル（Synthesis, 14:2216-20 (2003)）と一置換ホスフィネートとのカップリング反応は、当技術分野では広く用いられている（ｋが０である場合）。Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ-Ａｒｂｕｚｏｖなどの他の方法も、ハロゲン化ベンジルまたはハロゲン化アリールアルキルをホスホナイトジエステルジエステルとカップリングすることによってホスフィネート基を導入するための効率のよい方法になりうる（ｍが１〜３である場合）（Org. Lett. 5(17):3053-56 (2003)）。あるいは、一置換ホスフィネートエステルを、スチレンなどのオレフィンと、ｔ-Ｂｕ２Ｏ２（Justus Liebig Ann. Chem. 741-50 (1974)）または(ＰｈＣＯ)２Ｏ２（J. Gen. Chem. USSR 30:2328-32 (1960)）の存在下でカップリングすることによって、ホスフィネートを合成することもできる。
Ｔが-(ＣＲａ ２)ｎ-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-である式Ｉの化合物の場合は、アセチレン類を、一置換ホスフィネートと、Ｎｉ(ＰＰｈ２Ｍｅ)、Ｎｉ(ｃｏｄ)２（J. Am. Chem. Soc. 126(16):5080-81 (2004)）またはＭｅ２Ｐｄ(ＰＰｈ２)２（J. Am. Chem. Soc. 124(15):3842-43 (2002)）などの触媒の存在下でカップリングすることによって、ホスホネート基を導入することができる。Ｔが-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-(ＣＲａ ２)ｎ-または-(ＣＲａ ２)-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-(ＣＲａ ２)-である式Ｉの化合物の場合は、対応するハロゲン化オレフィンとホスホナイトジエステルとのＭｉｃｈａｅｌｉｓ-Ａｒｂｕｚｏｖ反応によって、ホスフィネート基を導入することができる。
Ｔが-(ＣＲａ ２)ｍ(ＣＯ)-である式Ｉの化合物の場合は、ホスホナイトジエステルをナトリウムの存在下で塩化アシルと反応させるか（J. Gen. Chem. USSR 34:4007-9 (1964)）、リチウムフェノキシドの存在下でアルデヒドと反応させてから酸化を行うこと（Tetrahedron Lett. 45(36):6713-16 (2004)）によって、ホスフィネート基を導入することができる。あるいは、塩化アシルをホスホネートジエステルで処理することにより、α-ケト-ホスフィネートに到達することができる（J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 659-66 (1990)）。
Ｔが-(ＣＯ)(ＣＲａ ２)ｍ-である式Ｉの化合物の場合は、例えば置換ベンゾエートエステルを、ＢｕＬｉまたはＬＤＡなどの塩基を使って作ったホスフィネートの陰イオンと反応させることなど、いくつかの公知方法によって、ホスフィネート基を導入することができる（Bull. Soc. Chim. Fr. 3494-3502 (1972)）。あるいは、ホスフィネートの陰イオンを置換ベンズアルデヒドとカップリングした後、酸化を行うことにより、β-ケト-ホスフィネートに到達することができる（J. Med. Chem. 38(17):3297-3312 (1995)）。
Ｔが-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｐ-である式Ｉの化合物の場合は、アミノホスフィネート（Synthesis 1074-76 (1995)）を、塩化置換ベンゾイル（J. Organomet. Chem. 178:157-69 (1979)）または置換安息香酸と、標準的なアミド結合形成法（Bioorg. Med. Chem. Lett. 6(14):1629-34 (1996)）に従ってカップリングすることにより、ホスホネート基を導入することができる。
Ｔが-(ＣＲａ ２)Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｎ-である式Ｉの化合物の場合は、置換フェニルアセテートを、ＢｕＬｉまたはＬＤＡ等の塩基を使って作られたホスフィネートの官能化陰イオンと反応させることにより、ホスフィネート基を導入することができる（Bull. Soc. Chim. Fr. 3494-3502 (1972)）。
環状ホスフィン酸および環状ホスホン酸の合成
Figure 2008542301
 環状ホスフィン酸は、１,２-ジカルボキシレート-ベンゼン前駆体（J. Am. Chem. Soc. 101:7001-08 (1979)）から出発し、それをジベンジル型アルコールに還元し、ＰＢｒ３で臭素化してジベンジル型ブロミド前駆体を得ることによって、合成することができる（Synth. Commun. 14(6):507-514 (1984)）。ジベンジル型ブロミドを、次亜リン酸アンモニウムとヘキサメチルジシラザンの反応によって作ったビス(トリメチルシリルオキシ)ホスフィンとの二重Ａｒｂｕｚｏｖ縮合に付すことにより、環状ホスフィネートエステルが得られ（J. Org. Chem. 60:6076-81 (1995)）、これを、ＮａＯＨまたはＴＭＳＢｒを用いる鹸化によって、ホスフィン酸に変換することができる。あるいは、臭素もしくはＮ-ブロモスクシンイミドによる置換１,２-ジメチルベンゼンの臭素化（J. Chem. Soc. 3358-61 (1959)）、またはホルムアルデヒドおよびＨＢｒを酢酸の存在下で反応させることによる直接ブロモメチル化（J. Phys. Chem. 108(4):5145-55 (2004)）によって、ジベンジルブロミド前駆体を得ることもできる。
環状ホスホネートは、ジベンジル型アルコールをトリメチルホスファイトと縮合して環状ホスファイトとし（Bull. Acad. Sci. USSR Div. Chem. Sci. 37:1810-14 (1988)）、次にそれを光Ａｒｂｕｚｏｖ転位（J. Organomet. Chem. 646:239-46 (2002)）で環状ホスホネートに変換することによって合成することができる。あるいは、ジベンジル型アルコールをＨＭＰＴ（J. Org. Chem. 57(10):2812-18 (1992)）またはジエチル亜ホスホルアミド酸ジクロリド（diethylphoshporamidous dichloride）と縮合して環状亜ホスホルアミド酸ジエステルとし、次にそれをメタノールまたはフェノールなどのアルコールと、テトラゾールまたはメチルチオ-テトラゾールなどの活性化剤の存在下で反応させて環状ホスファイトに変換すること（J. Org. Chem. 61:7996-97 (1996)）によって、環状ホスファイトを得ることもできる。次に選択的モノ鹸化によってホスホン酸が得られる。
ホスフィン酸類およびホスホネートモノエステル類のプロドラッグの合成
プロドラッグは合成の異なる段階で導入することができる。これらのプロドラッグはホスホン酸モノエステル類およびホスフィン酸類から作られることが最も多い。なぜなら、それらは不安定だからである。
ホスフィン酸類およびホスホン酸モノエステル類を、求核置換条件下にアルキルハライドおよびアルキルスルホネートなどの求電子剤でアルキル化して、ホスホネートエステルを得ることができる。例えば、ＹＲ１１がアシルオキシアルキル基である式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物を、ＤＭＦなどの適切な溶媒中、適切な塩基（例えばピリジン、ＴＥＡ、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下に、適当なアシルオキシアルキルハライド（例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ；Phosphorus Sulfur 54:143 (1990)；Synthesis 62 (1988)）で直接アルキル化することによって製造することができる（J. Med. Chem. 37:1875 (1994)）。これらアシルオキシアルキルハライドのカルボキシレート成分としては、アセテート、プロピオネート、イソブチレート、ビバレート、ベンゾエート、カーボネートおよび他のカルボキシレートが挙げられる。
ホスフィン酸類およびホスホン酸モノエステル類のアルキル化には、ジメチルホルムアミドジアルキルアセタールも使用することができる（Collect. Czech Chem. Commu. 59:1853 (1994)）。ＹＲ１１が環状カーボネート、ラクトンまたはフタリジル基である式Ｉの化合物も、ＮａＨまたはジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基の存在下に適当なハライドで遊離ホスホン酸類を直接アルキル化することによって合成することができる（J. Med. Chem. 38:1372 (1995)；J. Med. Chem. 37:1857 (1994)；J. Pharm. Sci. 76:180 (1987)）。
あるいは、これらのホスフィネートおよびモノエステルホスホネートプロドラッグを、対応するクロロホスホ/ホスフィネートとアルコールの反応によって合成することもできる（Collect Czech Chem. Commun. 59:1853 (1994)）。例えばクロロホスホ/ホスフィネートを、ピリジンまたはＴＥＡなどの塩基の存在下で、置換フェノールおよびアリールアルキルアルコールと反応させて、ＹＲ１１がアリール基（J. Med. Chem. 39:4109 (1996)；J. Med. Chem. 38:1372 (1995)；J. Med. Chem. 37:498 (1994)）またはアリールアルキル基（J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 38:2345 (1992)）である式Ｉの化合物を得る。ジスルフィド含有プロドラッグ（Antiviral Res. 22:155 (1993)）は、標準的な条件下で、ジクロロホスホ/ホスフィネートおよび２-ヒドロキシエチルジスルフィドから製造することができる。クロロホスホ/ホスフィネートは、プロドラッグとしてのさまざまなホスホン/ホスフィンアミド類の製造にも役立つ。例えば、クロロホスホ/ホスフィネートをアンモニアで処理すると、ホスホン/ホスフィンアミドが得られる。
そのような反応性ジクロロホスホネートは、対応するホスフィン酸類およびホスホン酸モノエステルから、塩素化剤（例えば塩化チオニル, J. Med. Chem. 1857 (1994)；塩化オキサリル, Tetrahedron Lett. 31:3261 (1990)；五塩化リン, Synthesis 490 (1974)）を使って生成させることができる。あるいは、ジクロロホスホネートを、対応するシリルホスホネートエステルもしくはホスホン酸モノエステル（Synth. Commu. 17:1071 (1987)）またはアルキルホスフィネートエステル（Tetrahedron Lett. 24:4405 (1983)；Bull. Soc. Chim. 130:485 (1993)）から生成させることもできる。
クロロホスホ/ホスフィネートは、プロドラッグとしてのさまざまなホスホンアミド類の製造にも役立つ。例えば、クロロホスホ/ホスフィネートを、適切な塩基（例えばトリエチルアミン、ピリジンなど）の存在下に、アミン（例えばＬ-アラニンエチルエステルなどのアミノ酸アルキルエステル）で処理すると、対応するホスホン/ホスフィンアミド類が得られる。アミン（例えばＬ-アラニンエチルエステルなどのアミノ酸アルキルエステル）によるホスフィン酸またはホスホン酸モノエステルの直接カップリングも、向山条件下で、対応するアミデートを与えると報告されている（J. Am. Chem. Soc., 94:8528 (1972)）。
ＳＡＴＥ（Ｓ-アセチルチオエチル）プロドラッグは、ＤＣＣ、ＥＤＣＩまたはＰｙＢＯＰの存在下で起こる式Ｉのホスフィン酸類またはホスホン酸モノエステル類とＳ-アシル-２-チオエタノールとのカップリング反応によって、合成することができる（J. Med. Chem. 39:1981 (1996)）。
キー前駆体の製造
Ａ．環上に置換基を持つ化合物の製造
本発明における化合物の合成に必要な出発物質およびキー中間体は、市販されているか、文献にある既存の方法または公知方法の変法を使って製造することができる。ここではそれらの化合物の一部の合成を説明する。
前駆体２ａは、文献の手法に従って、アニソール類をヨウ素トリフルオロアセテート（iodine trifluoroacetate）と反応させることによって製造される（J. Med. Chem. 38:695 (1995)）。異なるＲ３およびＲ４を持つアニソール類は市販されているか、文献の手法に従って製造することができる（例えばJ. Med. Chem. 32:320 (1989)）。
出発物質２ｂは市販されているか、公知の手法に従って製造される。例えばＦＧがＮＨ２由来の基である２ｂの化合物は、Ｐｄ２(ｄｂａ)３またはＰｄ(ＯＡｃ)２Ｐｄなどの触媒の存在下で、３ａをベンゾフェノンイミンと反応させることによって製造することができる（Tetrahedron Lett. 38:6367 (1997)；J. Am. Chem. Soc. 120:827 (1998)）。ＦＧがＳ由来の基である２ｂの化合物は、適当な４-アミノアニソール類をＮａＮＯ２およびエチルキサントゲン酸カリウムと反応させることによって製造することができる（J. Am. Chem. Soc. 68 (1946)；Heterocycles 26:973 (1987)）。
有用な前駆体３ａは市販の試薬であるか、または既存の方法に従って製造することができる。スキーム７に記載するように、異なるＲ３基およびＲ４基を持つ市販の４-ブロモフェノール７ｂを、当技術分野で知られる手法に従って単純に保護することにより、３ａがもたらされる。化合物３ａは、保護フェノール７ｄの臭素化によって製造することもできる（J. Org. Chem. 53:5545 (1988)；J. Org. Chem. 59:4473 (1994)；Synthesis-Stuttgart 10:868 (1986)）。さまざまなＲ３基およびＲ４基を４-ブロモフェノール７ａに導入して７ｂを得ることができ、これは保護によって７ａになる（Tetrahedron Lett. 36:8453 (1995)；J. Heterocyclic Chem. 28:1395 (1991)；J. Fluorine Chem. 40:23 (1988)；Synthesis-Stuttgart 11:1878 (1999)；Synthetic Commu. 16:681 (1986)）。７ｂは、フェノール７ｃの臭素化によって製造することもできる（J. Comb. Chem. 2:434 (2000)；Chem. Soc. Jpn. 61:2681 (1988)；Synthesis-Stuttgart 5:467 (1992)；Org. Synth. 72:95 (1993)）。
Figure 2008542301
ベンズアルデヒド３ｂの製造にはいくつかの方法を利用することができる。スキーム８に図解するように、ブロモベンゼン８ａは、ＤＭＦと反応させるか（Aust. J. Chem. 51:177 (1998)；Bioorg. Med. Chem. Lett. 10:2607 (2000)）、パラジウム触媒の存在下で一酸化炭素と反応させる（Bull. Chem. Soc. Jpn 67:2329 (1994)）ことにより、ベンズアルデヒド３ｂに変換することができる。３ｂは、ＭｎＯ２酸化、ＰＣＣ酸化、Ｓｗｅｒｎ酸化およびＤｅｓｓ-Ｍａｒｔｉｎ酸化などの一般的方法を使ったベンジルアルコール８ｃの酸化によって形成させてもよい。ベンゾニトリル８ｂおよび塩化ベンゾイル８ｄの還元も、ベンズアルデヒド３ｂをもたらす（(Org. Synth. 3:551 (1995)；J. Org. Chem. 46:602 (1981)）。
Figure 2008542301
式ＩＩ〜Ｖの化合物の一部については、ビアリール環主鎖を組み込んでからＲ３基およびＲ４基を導入することができる。スキーム９に図解するように、中間体４（Ｒ３、Ｒ４＝Ｈ）は、ＳｎＣｌ４およびメトキシメチルジクロリドによる処置で、ベンジルアルデヒド２６に変換される。ベンジルアルデヒド２６をＷｉｔｔｉｇ試薬と反応させた後、得られたアルケンをＥｔ３ＳｉＨで還元することによって、さまざまなアルキル基（Ｃ１〜Ｃ１２）を導入すると、中間体２７が得られる（J. Med. Chem. 31:37 (1988)）。また、ベンジルアルデヒド３１をＮａＯＣｌ２で酸化して安息香酸２９を得ることもでき（Bioorg. Med. Chem. Lett. 13:379 (2003)）、これを標準的な条件下でアルコールまたはアミンと反応させてエステルまたはアミド３０を得ることもできる。中間体２７および３０は、スキーム２に記載の手法と同じ手法で、対応するホスホン酸２８および３３に変換することができる。さらにまた、中間体４の脱保護によりフェノール３２が得られ、これを、ＣｌＳＯ３Ｈおよびアミンで処理することにより、さまざまなスルホンアミド３３に変換することができる。ホスホン酸類（Ｒ３＝Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ）は、スキーム１に記載の手法と同じ手法で形成させることができる。
Figure 2008542301
Ｂ．１,３-ジオールの製造
１-置換、２-置換、１,２-または１,３-環状１,３-プロパンジオールなどの１,３-プロパンジオール類の製造には、さまざまな方法を使用することができる。
１．１-置換１,３-プロパンジオール
本発明における化合物の合成に役立つ１,３-プロパンジオール類は、さまざまな合成方法を使って製造することができる。スキーム１０に記載するように、１-ヒドロキシ-プロパン-３-アールへのアリールＧｒｉｇｎａｒｄ試薬の付加は、さまざまな１-アリール置換１,３-プロパンジオールを与える（経路ａ）。この方法は、さまざまなハロゲン化アリールを、１-アリール置換-１,３-プロパンジオールに変換するのに適している（J. Org. Chem. 53:911 (1988)）。ハロゲン化アリールの１-置換１,３-プロパンジオールへの変換も、Ｈｅｃｋ反応（例えば１,３-ジオキサ-４-エンとのカップリング）の後、還元を行い、続いて加水分解反応を行うことにより、達成することができる（Tetrahedron Lett. 33:6845 (1992)）。さまざまな芳香族アルデヒドも、アルケニルＧｒｉｇｎａｒｄ付加反応に続いてヒドロホウ素化-酸化反応を使用することにより、１-置換-１,３-プロパンジオールに変換することができる（経路ｂ）。
Figure 2008542301
カルボン酸誘導体（例えば酢酸ｔｅｒｔ-ブチル）のエノレート（例えばリチウム、ホウ素、スズエノレート）とアルデヒドの間のアルドール反応（例えばＥｖａｎｓアルドール反応）は、エナンチオ濃縮１,３-プロパンジオール類の不斉合成にはとりわけ有用である。例えば、酢酸ｔ-ブチルの金属エノレートを芳香族アルデヒドと反応させた後、そのエステルを還元すると（経路ｅ）、１,３-プロパンジオール類が得られる（J. Org. Chem. 55:4744 (1990)）。あるいは、公知の方法（例えばＳｈａｒｐｌｅｓｓエポキシ化および他の不斉エポキシ化反応）を使ってシンナミルアルコールをエポキシ化した後、還元反応を（例えばＲｅｄ-Ａｌを使って）行うと、さまざまな１,３-プロパンジオール類が得られる（経路ｃ）。エナンチオ濃縮１,３-プロパンジオール類は、３-ヒドロキシ-ケトン類の不斉還元反応（例えばエナンチオ選択的ボラン還元）によって得ることができる（Tetrahedron Lett. 38:761 (1997)）。あるいは、さまざまな方法を使ったラセミ１,３-プロパンジオール類の分割（例えば酵素的方法または化学的方法）でも、エナンチオ濃縮１,３-プロパンジオール類を得ることができる。１-ヘテロアリール置換基（例えばピリジル、キノリニルまたはイソキノリニル）を持つプロパン-３-オール類は、Ｎ-オキシド形成反応と、それに続く無水酢酸条件での転位反応を用いることにより、酸素化して１-置換１,３-プロパンジオールを得ることができる（経路ｄ）（Tetrahedron 37:1871 (1981)）。
２．２-置換１,３-プロパンジオール
式Ｉ〜ＶＩＩの化合物の合成に役立つさまざまな２-置換１,３-プロパンジオールは、さまざまな他の１,３-プロパンジオール類（例えば２-(ヒドロキシメチル)-１,３-プロパンジオール類）から、通常の化学を使って製造することができる（「Comprehensive Organic Transformations」VCH, ニューヨーク, 1989）。例えば、スキーム１１に記載するように、トリアルコキシカルボニルメタンを公知条件下で還元すると、完全な還元（経路ａ）によってトリオールが得られるか、エステル基の一つを選択的に加水分解してから残り二つの他のエステル基を還元することによってビス(ヒドロキシメチル)酢酸が得られる。ニトロトリオールも、還元的脱離によってトリオールを与えることが知られている（経路ｂ）（Synthesis 8:742 (1987)）。さらにまた、２-(ヒドロキシメチル)-１,３-プロパンジオールは、公知の化学を使って、モノアシル化誘導体（例えばアセチル、メトキシカルボニル）に変換することができる（経路ｄ）（「Protective Groups In Organic Synthesis」Wiley, ニューヨーク, 1990）。１,３-プロパンジオール類の製造には、例えば２-(ヒドロキシメチル)-１,３-プロパンジオール類のヒドロキシメチル基をアルデヒドに酸化した後、アリールＧｒｉｇｎａｒｄ試薬による付加反応を行うことなど、他の官能基操作も使用することができる（経路ｃ）。アルデヒドを還元的アミノ化反応によってアルキルアミンに変換することもできる（経路ｅ）
Figure 2008542301
３．環状１,３-プロパンジオール類
ＶおよびＺまたはＶおよびＷが四つの炭素によって連結されて環を形成している式Ｉ〜ＶＩＩの化合物は、１,３-シクロヘキサンジオール類から製造することができる。例えば、ｃｉｓ,ｃｉｓ-１,３,５-シクロヘキサントリオールを修飾することにより、Ｒ１１およびＲ１１が全体として
Figure 2008542301
 （式中、ＶおよびＷは３個の原子で連結されて、全体として、ヒドロキシ基で置換された６個の炭素原子を含有する環式基を形成する）
である式Ｉの化合物の製造に役立つさまざまな他の１,３,５-シクロヘキサントリオール類を得ることができる。これらの修飾は、環状ホスホネート１,３-プロパンジオールエステルの形成前または形成後に行うことができると考えられる。Ｄｉｅｌｓ-Ａｌｄｅｒ反応を使って（例えばジエンとしてピロンを使って：Tetrahedron Lett. 32:5295 (1991)）、さまざまな１,３-シクロヘキサンジオール類を製造することもできる。２-ヒドロキシメチルシクロヘキサノール類よび２-ヒドロキシメチルシクロペンタノール類は、Ｒ１１およびＲ１１が全体として
Figure 2008542301
 （式中、ＶおよびＺは２個または３個の原子で連結されて、全体として、５個または６個の炭素原子を含有する環式基を形成する）
である式Ｉの化合物の製造に役立つ。１,３-シクロヘキサンジオール誘導体は他の環化付加反応法でも製造される。例えばニトリルオキシドとオレフィンの環化付加反応によって得られる環化付加物は、２-ケトエタノール誘導体に変換することができ、それをさらに、公知の化学を使って１,３-プロパンジオール類（１,３-シクロヘキサンジオール類、２-ヒドロキシメチルシクロヘキサノール類および２-ヒドロキシメチルシクロペンタノール類を含む）に変換することができる（J. Am. Chem. Soc. 107:6023 (1985)）。あるいは、１,３-シクロヘキサンジオールへの前駆体をキナ酸から作ることもできる（Tetrahedron Lett. 32:547 (1991））。
実施例１：
本発明の方法の使用例には、以下に挙げるものがある。これらの例は典型例であり、本発明の方法はこれらの例だけに限定されないことは、言うまでもない。
明瞭、簡潔に記載するため、以下の生物学的実施例では、化合物を化合物番号で示す（下の表から）。
Figure 2008542301
実施例Ａ： 正常ラットにおける甲状腺ホルモン受容体アゴニストへの慢性的暴露
これらの試験の目的は、Ｔ３、カルボン酸である様々なＴ３様剤およびホスホン酸であるＴ３様剤との肝臓トリグリセリド量を除去する有効性の違いの比較であった。ある例において、Ｔ３、化合物７および化合物１７（化合物７の式ＩＩのＸ部は-Ｐ（Ｏ）ＯＨ２であり、化合物１７のＸは-Ｃ（Ｏ）ＯＨであることのみ異なる）を、比較した。同一例において、ＴＲＩＡＣおよび化合物６（化合物６のＸは-Ｐ（Ｏ）ＯＨ２であり、ＴＲＩＡＣのＸは-Ｃ（Ｏ）ＯＨであることのみ異なる）を比較した。有効性を、全肝臓トリグリセリドを分析することにより、測定した。
方法： 正常ラット（Sprague-Dawley）を標準飼料で飼育した。浸透圧ポンプ（Ａｌｚｅｔ；皮下インプラント）を使った持続注入により、１ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、化合物７、１７、６、ＴＲＩＡＣ、またはＴ３を投与した。化合物を０．１Ｎ ＮａＯＨ溶液に溶解し、ｐＨを７．４〜８．０に調節した。ポンプ内での溶解性を維持するために化合物をＰＢＳおよびＢＳＡで適当な容積にした。化合物は、賦形剤中、３７℃で７日間にわたって、化学的に安定だった。体重を測定し、開始体重からの変化を算出した。ビヒクル投与動物で示される４．５％とは、該試験の過程での体重の増加が、４．５％であったことを示す。
肝臓の部分を取り冷凍した。Bligh Dyer法（参照により本明細書に組み入れられる、BlighおよびDyer、Can. J. Med. Sci. 37(8):911-7(1959))により、脂質抽出後に肝臓トリグリセリドを分析した。肝臓抽出物中の総トリグリセリドを、酵素アッセイ（Thermo Electron Corporation）によって分析した。総脂質を初期肝臓重量に対して標準化し、トリグリセリド含量を肝臓重量に対して標準化した。ｍＧＰＤＨ活性は、最終電子受容体として２-（４-ヨードフェニル）-３-（４-ニトロフェニル）-５-フェニルテトラゾリウムクロリドを使用して、単離ミトコンドリアで分析した(Gardner RS, Analytical Biochemistry 59:272(1974))。各アッセイに標準として市販のＧＰＤＨを使用した（Sigma, ミズーリ州セントルイス)。
結果：Ｔ３は、有意に肝臓トリグリセリド量を減少しなかった。しかし、試験した合成甲状腺ホルモン受容体リガンドの全ては、予想外に、有意に肝トリグリセリド量を減少する。Ｔ３、化合物１７およびＴＲＩＡＣの全ては、該試験の過程において体重の減少を生じ、先に報告された結果に一致する。
Figure 2008542301
結論： Ｔ３ではない、合成甲状腺ホルモン受容体リガンドは、肝トリグリセリド量を減少し、一方、全ての甲状腺ホルモン受容体リガンドは、ミトコンドリア活性を増加する。
実施例Ｂ： ｏｂ／ｏｂマウスにおける甲状腺ホルモン受容体アゴニストへの慢性的暴露
これらの試験の目的は、ｏｂ／ｏｂマウスにおける、化合物ｃｉｓ-１３-１とＴ３との肝臓トリグリセリド量を除去する有効性の違いの比較であった。
方法： ｏｂ／ｏｂマウスを標準飼料で飼育した。化合物ｃｉｓ-１３-１を、３、１０および３０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、ＣＭＣ懸濁液中で経口投与した。Ｔ３（100 nmole/kg/日）を水溶液として、皮下投与した。肝臓トリグリセリドを、実施例Ａに記載されるように、分析した。副睾丸脂肪体をとり、重さを量った。臨床化学分析をLabCorp(San Diego、CA)により行った。
結果： Ｔ３は、肝臓トリグリセリド量を有意に減少しなかった（FIG. 1）。一方、化合物ｃｉｓ-１３-１は、１０および３０ｍｇ／ｋｇ／日で、肝トリグリセリド量を減少した（FIG. 1）。化合物ｃｉｓ-１３-１は、副睾丸脂肪体（ＥＦＰ）重量を減少しなかった。Ｔ３は、有意にＥＦＰ重量を減少し、十分に記載されている脂肪分解に対するＴ３の効果に一致する。ｏｂ／ｏｂマウスの９週間のｃｉｓ-１３-１の処置により、ＡＬＴレベルをビヒクル処理群における６３４ＩＵ／Ｌから＞５０％減少させ、肝機能の改善を示した。
Figure 2008542301
結論： Ｔ３でない合成甲状腺ホルモン受容体リガンドは、長期の投与後も、肝トリグリセリド量を減少する。
実施例Ｃ： ＺＤＦラットにおける甲状腺ホルモン受容体アゴニストへの慢性的暴露
これらの試験の目的は、ズッカー糖尿病肥満（ＺＤＦ）ラットにおける、化合物ｃｉｓ-１３-１と１８との肝脂肪症を除去する有効性の差の比較であった。
方法： ＺＤＦラットを標準飼料で飼育した（５００８）。化合物ｃｉｓ-１３-１または１８を、ＣＭＣ懸濁液を用いて、指示された用量で経口投与した。肝臓部分を組み込んだパラフィンをＨ＆Ｅ染色した後、肝脂肪症を視覚的に分析した。齧歯類特異的キット（Amersham Biosciences）を用いて、ＴＳＨを測定した。該試験の最後に、右頚動脈を通して左室に高忠実度カテーテルチップトランスデューサ（Millar）を挿入した。左室圧、その一次導関数（ＬＶｄＰ／ｄｔ）、第Ｉ誘導ＥＣＧ、およびＥＣＧ波形を誘発した心拍数を記録した。ＬＶ ｄＰ／ｄｔは変力状態の尺度として広く受け入れられている。収縮期および拡張期大動脈圧は、カテーテルを近位大動脈まで退避させることによって測定した。
結果： 化合物ｃｉｓ-１３-１および１８は、ＺＤＦラットにおいて、コントロールと比較して視覚的に肝脂肪症を減少した（ＦＩＧ． ２Ａ-２Ｄ）。ｃｉｓ-１３-１での４週間の処置の後に、ＴＳＨに有意な減少は認められなかった。心拍数および他の心血管パラメータを測定したとき、ｃｉｓ-１３-１で処置された動物のいずれのパラメータに、ビヒクルとの有意な変化は無かった。
結論： 合成甲状腺ホルモン受容体リガンドは、ＺＤＦラットおいて長期投与後に肝脂肪症を減少する。さらに、脂肪症の減少は、ＴＳＨおよび心血管変化の点で、適切な安全性プロフィールを伴う。
実施例Ｄ： ＤＩＯマウスにおける甲状腺ホルモン受容体アゴニストへの慢性的暴露
これらの試験の目的は、食事性肥満（ＤＩＯ）マウスにおける、化合物ｃｉｓ-１３-１の肝脂肪症を除去する能力の比較であった。
方法： Ｃ５７Ｂｌ６マウスを、脂肪食由来の６０％Ｋｃａｌで飼育した。化合物ｃｉｓ-１３-１をＣＭＣ懸濁液中で、３０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で１０週間、経口投与した。肝臓部分を組み込んだパラフィンをＨ＆Ｅ染色した後、肝脂肪症を視覚的に分析した。ＴＳＨを齧歯類特異的キット（Amersham Biosciences）を用いて、測定した。心拍数を、Lead I ECGを用いECG波形から算出した心拍数により測定した。
結果： 化合物ｃｉｓ-１３-１は、ＤＩＯマウスにおいて１０週間の処置の後に肝脂肪症を減少した（FIG. 3Aおよび3B）。ｃｉｓ-１３-１で処置したＤＩＯマウスのミトコンドリアの超微細構造に異常はなかった。ｃｉｓ-１３-１での１０週間の処置の後に、ＴＳＨの有意な減少は認められなかった。心拍数を測定したとき、ｃｉｓ-１３-１での心拍数に有意な変化は無かった。
結論： 化合物ｃｉｓ-１３-１は、長期投与後に肝脂肪症を減少する。さらに、脂肪症の減少は、ＴＳＨおよび心血管変化に関する適切な安全性プロフィールを伴う。
実施例Ｅ：正常マウスにおける甲状腺ホルモン受容体アゴニストへの慢性的暴露
これらの試験の目的は、化合物ｃｉｓ-１３-１の肝臓遺伝子発現を変化する能力の比較であった。
方法： Ｃ５７Ｂｌ６マウスを通常の齧歯類飼料で飼育した。化合物ｃｉｓ-１３-１をＣＭＣ懸濁液中で、３０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で１週間経口投与した。逆転写酵素を使用してからリアルタイムＰＣＲ分析を行うことによって、肝臓遺伝子および心臓遺伝子のｍＲＮＡレベルの変化を分析する。分析はｉＣｙｃｌｅｒ装置（Ｂｉｏｒａｄ）と適当なプライマーとを使って、標準的な方法論で行う［例えばSchwab DAら(2000) Life Sciences 66:1683-94］。ｍＲＮＡの量を内部対照（通例、シクロフィリン）に対して標準化する。
結果：化合物ｃｉｓ-１３-１は、正常マウスにおいて、ＣＰＴ-１発現を、Ｔ３で認められるのと同様のレベルまで、３．５倍増加した。
結論：化合物ｃｉｓ-１３-１は、ミトコンドリアの肝臓遺伝子発現を増加することができる。
総体的結論：
化合物ｃｉｓ-１３-１、７、６、ＴＲＩＡＣ、１７および１８は、いくつかの動物モデルにおいて、肝トリグリセリド量を減少し、または肝脂肪症を視覚的に減少した。
Ｔ３で処置したラットまたはマウスにおいて、肝トリグリセリド量に有意な変化は認められなかった。複数のモデルにおいて、Ｔ３は予期された変化を生じた。正常ラットにおいて、Ｔ３は、（ａ）体重を減少し；（ｂ）ｍＧＰＤＨ活性を増加した。ｏｂ／ｏｂマウスにおいて、副睾丸脂肪体重量は減少し、脂肪分解の増加に一致した。従って、該試験モデルにおいて、Ｔ３は、肝脂肪症に変化を生じること無く、予期される生理作用を保持した。
天然のトリヨードチロニンでない合成甲状腺ホルモンリガンドは、肝脂肪症の排除に有用である。
以上、本発明の完全に説明し終えたが、本発明の範囲またはそのどの実施形態にも影響を及ぼさずに、広範囲にわたる等価な条件、製剤、および他のパラメータでこれを行いうることは、当業者には理解されるだろう。本明細書で言及した特許、特許出願および刊行物はいずれも、その全体を、本明細書に引用し、全て組み入れられる。
図１は、ビヒクル、Ｔ３（１００ｎmole／ｋｇ／日）、または化合物ｃｉｓ-１３-１（３０ｍｇ／ｋｇ／日）で処置した、ｏｂ／ｏｂマウスラットの肝臓のヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）染色部位を示す。
図２Ａは、ビヒクルで処置したＺＤＦラットの肝臓のＨ＆Ｅ染色部位を示す。
図２Ｂは、化合物ｃｉｓ-１３-１（０．２ｍｇ／ｋｇ／日）で処置したＺＤＦラットの肝臓のＨ＆Ｅ染色部位を示す。
図２Ｃは、化合物ｃｉｓ-１３-１（１ｍｇ／ｋｇ／日）で処置したＺＤＦラットの肝臓のＨ＆Ｅ染色部位を示す。
図２Ｄは、化合物ｃｉｓ-１３-１（２．５ｍｇ／ｋｇ／日）で処置したＺＤＦラットの肝臓のＨ＆Ｅ染色部位を示す。
図３Ａは、ビヒクルで処置したＤＩＯマウスの肝臓のＨ＆Ｅ染色部位を示す。
図３Ｂは、化合物ｃｉｓ-１３-１（３０ｍｇ／ｋｇ／日）で処置したＤＩＯマウスの肝臓のＨ＆Ｅ染色部位を示す。

Claims (33)

  1. 動物に治療有効量の甲状腺ホルモン様化合物であって、該化合物が甲状腺ホルモン受容体に結合するものである、またはその薬学的に許容できる塩を投与することを特徴とする、動物の肝臓の脂肪量を減少させる方法。
  2. 動物に治療有効量の甲状腺ホルモン様化合物であって、該化合物が甲状腺ホルモン受容体に結合するものである、またはその薬学的に許容できる塩を投与することを特徴とする、動物の脂肪性肝疾患の予防、治療、または改善方法。
  3. 前記脂肪性肝疾患が、脂肪症、非アルコール性脂肪性肝疾患および非アルコール性脂肪性肝炎からなる群より選択される、請求項２の方法。
  4. 前記化合物が≦１μＭのＫｉで甲状腺ホルモン受容体に結合する、請求項１または２の方法。
  5. 前記甲状腺ホルモン受容体がＴＲα１である、請求項４の方法。
  6. 前記甲状腺ホルモン受容体がＴＲβ１である、請求項４の方法。
  7. 前記化合物は≦１００ｎＭのＫｉで甲状腺ホルモン受容体に結合する、請求項４の方法。
  8. 前記甲状腺ホルモン受容体がＴＲα１である、請求項７の方法。
  9. 前記甲状腺ホルモン受容体がＴＲβ１である、請求項７の方法。
  10. 前記化合物が前記甲状腺ホルモン受容体を活性化する、請求項１または２の方法。
  11. 前記甲状腺ホルモン受容体がＴＲα１である、請求項１０の方法。
  12. 前記甲状腺ホルモン受容体がＴＲβ１である、請求項１０の方法。
  13. 前記化合物がＬＤＬ受容体、ＡＣＣ、ＦＡＳ、ｓｐｏｔ-１４、ＣＰＴ-１、ＣＹＰ７Ａ、アポＡＩ、およびｍＧＰＤＨからなる群より選択される遺伝子のｍＲＮＡ発現を増加する、請求項１０の方法。
  14. 前記化合物が、心臓に対する負の効果無しに肝臓の脂肪量を減少する、請求項１または２の方法。
  15. 前記負の効果が、心拍数の有意な増加、血圧の有意な上昇、心拍数の有意な増加、左心室収縮能の有意な増加、収縮期血圧の有意な増加、および拡張期血圧の有意な増加の１以上である、請求項１４の方法。
  16. 前記化合物が、全体重の有意な変化、ＴＳＨまたはＴＲＨレベルの有意な変化、肝臓酵素の有意な変化、血清遊離脂肪酸レベルの有意な変化、または有意な肝ミトコンドリアの損傷無しに肝臓の脂肪量を減少する、請求項１または２の方法。
  17. 前記甲状腺ホルモン様化合物を医薬組成物の形態で投与する、請求項１または２の方法。
  18. 前記医薬組成物が、制御放出組成物、経皮パッチ、錠剤、硬カプセル剤、または軟カプセル剤の形態をとっている、請求項１７の方法。
  19. 前記甲状腺ホルモン様化合物が、約０．３７５μｇ／ｋｇ〜３．３７５ｍｇ／ｋｇの投薬単位で経口投与される、請求項１または２の方法
  20. 前記甲状腺ホルモン様化合物が、遊離酸に換算して約０．３７５μｇ／ｋｇ／日〜約３．７５ｍｇ／ｋｇ／日の総１日量で経口投与される、請求項１または２の方法。
  21. 前記甲状腺ホルモン様化合物が、式Ｉ：
    (Ａｒ１)-Ｇ-(Ａｒ２)-Ｔ-Ｅ
    ［式中、
    Ａｒ１およびＡｒ２は置換アリール基であり；
    Ｇは、単一のＣ、Ｓ、Ｓｅ、Ｏ、もしくはＮ原子またはＣ、Ｓ、Ｓｅ、Ｏ、もしくはＮに連結されたＣＨ２を介してＡＲ１とＡＲ２とを連結する原子または原子団であって、この場合、ＣまたはＮは置換され；
    Ｔは、１〜４個の連続する原子を介してＡＲ２をＥに連結する原子または原子団であるか、または存在せず； および
    Ｅは、ｐＫａ≦７．４の官能基もしくは部分、カルボン酸もしくはそのエステル、カルボン酸アミド、スルホン酸、テトラゾール、ヒドロキサム酸、オキサミド酸、マロンアミド酸、６-アザウラシル、チアゾリジンジオン、アシルスルホンアミド、他のカルボン酸代用物、ホスホン酸、ホスホン酸モノエステル、ホスフィン酸もしくはそのプロドラッグ、または、ＴＲαもしくはＴＲβの甲状腺ホルモン結合ポケットを結合するＯまたはＮを含有する原子もしくは原子団である］
    の化合物である、請求項１または２の方法。
  22. 前記甲状腺ホルモン様化合物が、式ＩＩ：
    Figure 2008542301
     ［式中、
    Ｇは、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓｅ-、-Ｓ(＝Ｏ)-、-Ｓ(＝Ｏ)２-、-Ｓｅ-、-ＣＨ２-、-ＣＦ２-、-ＣＨＦ-、-Ｃ(Ｏ)-、-ＣＨ(ＯＨ)-、-ＣＨ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-、-ＣＨ(Ｃ１-Ｃ４アルコキシ)-、-Ｃ(＝ＣＨ２)-、-ＮＨ-、および-Ｎ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-、または上記の基のいずれかに連結されたＣＨ２からなる群より選択されるか；
    または、Ｇは、Ｒ５０-Ｒ５１であり、その場合、；
    Ｒ５０-Ｒ５１は全体として-Ｃ(Ｒ５２)＝Ｃ(Ｒ５２)-であるか、あるいはＲ５０およびＲ５１はＯ、Ｓ、および-ＣＨ(Ｒ５３)-から独立して選択され(ただし、少なくとも一つのＲ５０およびＲ５１は-ＣＨ(Ｒ５３)-であり、またＲ５０およびＲ５１の一方がＯまたはＳである場合、Ｒ５３はＲ５４である)；
    Ｒ５４は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
    Ｒ５３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
    Ｒ５２は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
    Ｔは、-(ＣＲａ ２)ｋ-、-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-(ＣＲａ ２)ｎ-、-(ＣＲａ ２)ｎ-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-、-(ＣＲａ ２)-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-(ＣＲａ ２)-、-Ｏ(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｎ-、-Ｓ(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｎ-、-Ｎ(Ｒｃ)(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｎ-、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｎ-、-(ＣＲａ ２)ｍＣ(Ｒｂ)(ＮＲｂＲｃ)-、-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｍ-、-(ＣＲａ ２)ｍＣ(Ｏ)-、-(ＣＲｂ ２)-Ｏ-(ＣＲｂ ２)-(ＣＲａ ２)ｐ-、-(ＣＲｂ ２)-Ｓ-(ＣＲｂ ２)-(ＣＲａ ２)ｐ-、-(ＣＲｂ ２)-Ｎ(Ｒｃ)-(ＣＲｂ ２)-(ＣＲａ ２)ｐ-、-(ＣＲａ ２)ｐ-(ＣＲｂ ２)-Ｏ-(ＣＲｂ ２)-、-(ＣＲａ ２)ｐ-(ＣＲｂ ２)-Ｓ-(ＣＲｂ ２)-、-(ＣＲａ ２)ｐ-(ＣＲｂ ２)-Ｎ(Ｒｃ)-(ＣＲｂ ２)-、および-(ＣＨ２)ｐＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｒａ ２)-からなる群より選択される；
    ｋは、０〜４の整数である；
    ｍは、０〜３の整数である；
    ｎは、０〜２の整数である；
    ｐは、０〜１の整数である；
    各Ｒａは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、-ＯＨ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＮＲｂＲｃ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、および適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニルからなる群より、独立して選択される(ただし、一方のＲａがＯ、ＳまたはＮ原子を介してＣに結合する場合、同じＣに結合する他方のＲａは水素であるか、または炭素原子を介して結合する)；
    各Ｒｂは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より、独立して選択される；
    各Ｒｃは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ４アルキル、および-Ｃ(Ｏ)Ｈからなる群より、独立して選択される；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、およびＲ７は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、ヒドロキシおよびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される； あるいは
    Ｒ６およびＴは一緒になって、それらが結合している炭素と共に、Ｒ６およびＴが結合する環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｉ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、５〜６員環を形成し(ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる)、そしてＸは、この環に、環炭素への直接結合によって結合するか、または環炭素もしくは環窒素に結合された-(ＣＲａ ２)-もしくは-Ｃ(Ｏ)-を介して結合する；
    Ｒｉは、水素、-Ｃ(Ｏ)Ｃ１-Ｃ４アルキル、-Ｃ１-Ｃ４アルキル、および-Ｃ１-Ｃ４-アリールからなる群より選択される； あるいは
    Ｒ１およびＲ７は一緒になって、それらが結合している炭素と共に、Ｒ１およびＲ７が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、適宜置換された５〜６員環を形成する(ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる)；
    Ｒ８およびＲ９は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、-(ＣＲａ ２)アリール、-(ＣＲａ ２)シクロアルキル、-(ＣＲａ ２)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アリール、-Ｃ(Ｏ)シクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アルキルおよびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される；
    Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、シアノ、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍアリール、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-アリール、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-シクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-ヘテロシクロアルキル、-Ｃ≡Ｃ(アリール)、-Ｃ≡Ｃ(シクロアルキル)、-Ｃ≡Ｃ(ヘテロシクロアルキル)、-(ＣＲａ ２)ｎ(ＣＲｂ ２)ＮＲｆＲｇ、-ＯＲｄ、-ＳＲｄ、-Ｓ(＝Ｏ)Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈ、-Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、および-ＮＲｆＲｇからなる群より、それぞれ独立して選択される；
    各Ｒｄは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキル、および-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇからなる群より選択される；
    各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
    ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは一緒になって、０〜４個の不飽和を含有する適宜置換された３〜８員複素環式環を形成してもよく、該複素環式環は、環内に、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳの群から選択される第２ヘテロ基を含有してもよく、その場合、該適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｂ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
    各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される； あるいは
    Ｒ３およびＲ８は一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、Ｒ３およびＲ８が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、適宜置換された５〜６員環を形成する(ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる)； あるいは
    Ｒ８およびＧは一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、-ＣＨ＝ＣＨ-ＣＨ＝、-Ｎ＝ＣＨ-ＣＨ＝、-ＣＨ＝Ｎ-ＣＨ＝、または-ＣＨ＝ＣＨ-Ｎ＝を含む、適宜置換された環を形成する；
    Ｒ５は、-ＯＨ、適宜置換された-ＯＣ１-Ｃ６アルキル、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)、-Ｆ、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨ(Ｒｈ)、および-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)からなる群より選択される； あるいは
    Ｒ３およびＲ５は一緒になって、それらが結合している炭素と共に、Ｒ３およびＲ５が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、適宜置換された５〜６員環を形成し(ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる)； および
    Ｘは、カルボン酸もしくはそのエステル、カルボン酸アミド、スルホン酸、テトラゾール、ヒドロキサム酸、オキサミド酸、マロンアミド酸、６-アザウラシル、チアゾリジンジオン、アシルスルホンアミド、他のカルボン酸代用物、ホスホン酸、ホスホン酸モノエステル、ホスフィン酸、またはそのプロドラッグである］
    の化合物である、請求項１または２の方法。
  23. Figure 2008542301
     前記甲状腺ホルモン様化合物が、式ＩＩＩ：
    ［式中、
    Ｇは、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓｅ-、-Ｓ(＝Ｏ)-、-Ｓ(＝Ｏ)２-、-Ｓｅ-、-ＣＨ２-、-ＣＦ２-、-ＣＨＦ-、-Ｃ(Ｏ)-、-ＣＨ(ＯＨ)-、-ＣＨ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-、-ＣＨ(Ｃ１-Ｃ４アルコキシ)-、-Ｃ(＝ＣＨ２)-、-ＮＨ-、および-Ｎ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-、または上記の基のいずれかに連結されたＣＨ２からなる群より選択されるか；
    または、Ｇは、Ｒ５０-Ｒ５１であり、その場合、；
    Ｒ５０-Ｒ５１は全体として-Ｃ(Ｒ５２)＝Ｃ(Ｒ５２)-であるか、あるいはＲ５０およびＲ５１はＯ、Ｓ、および-ＣＨ(Ｒ５３)-から独立して選択され (ただし、少なくとも一つのＲ５０およびＲ５１は-ＣＨ(Ｒ５３)-であり、Ｒ５０およびＲ５１の一方がＯまたはＳである場合、Ｒ５３はＲ５４である)；
    Ｒ５４は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
    Ｒ５３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
    Ｒ５２は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
    Ｔは、-(ＣＲａ ２)ｋ-、-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-(ＣＲａ ２)ｎ-、-(ＣＲａ ２)ｎ-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-、-(ＣＲａ ２)-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-(ＣＲａ ２)-、-Ｏ(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｎ-、-Ｓ(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｎ-、-Ｎ(Ｒｃ)(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｎ-、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｎ-、-(ＣＲａ ２)ｍＣ(Ｒｂ)(ＮＲｂＲｃ)-、-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｍ-、-(ＣＲａ ２)ｍＣ(Ｏ)-、-(ＣＲｂ ２)-Ｏ-(ＣＲｂ ２)-(ＣＲａ ２)ｐ-、-(ＣＲｂ ２)-Ｓ-(ＣＲｂ ２)-(ＣＲａ ２)ｐ-、-(ＣＲｂ ２)-Ｎ(Ｒｃ)-(ＣＲｂ ２)-(ＣＲａ ２)ｐ-、-(ＣＲａ ２)ｐ-(ＣＲｂ ２)-Ｏ-(ＣＲｂ ２)-、-(ＣＲａ ２)ｐ-(ＣＲｂ ２)-Ｓ-(ＣＲｂ ２)-、-(ＣＲａ ２)ｐ-(ＣＲｂ ２)-Ｎ(Ｒｃ)-(ＣＲｂ ２)-、および-(ＣＨ２)ｐＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｒａ ２)-からなる群より選択される；
    ｋは、０〜４の整数である；
    ｍは、０〜３の整数である；
    ｎは、０〜２の整数である；
    ｐは、０〜１の整数である；
    各Ｒａは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、-ＯＨ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＮＲｂＲｃ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、および適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニルからなる群より、独立して選択される(ただし、一方のＲａがＯ、ＳまたはＮ原子を介してＣに結合する場合、同じＣに結合する他方のＲａは水素であるか、または、炭素原子を介して結合する)；
    各Ｒｂは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より、独立して選択される；
    各Ｒｃは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ４アルキル、および-Ｃ(Ｏ)Ｈからなる群より、独立して選択される；
    Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される(ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は水素でない)；
    Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、シアノ、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍアリール、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-アリール、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-シクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-ヘテロシクロアルキル、-Ｃ≡Ｃ(アリール)、-Ｃ≡Ｃ(シクロアルキル)、-Ｃ≡Ｃ(ヘテロシクロアルキル)、-(ＣＲａ ２)ｎ(ＣＲｂ ２)ＮＲｆＲｇ、-ＯＲｄ、-ＳＲｄ、-Ｓ(＝Ｏ)Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈ、-Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、および-ＮＲｆＲｇからなる群より、それぞれ独立して選択される；
    各Ｒｄは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキル、および-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇからなる群より選択される；
    各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
    ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは一緒になって、０〜４個の不飽和を含有する適宜置換された３〜８員複素環式環を形成してもよく、該複素環式環は、環内に、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳの群から選択される第２ヘテロ基を含有してもよく、その場合、該適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｂ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
    各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
    Ｒ５は、-ＯＨ、適宜置換された-ＯＣ１-Ｃ６アルキル、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)、-Ｆ、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨ(Ｒｈ)、および-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)からなる群より選択される； あるいは
    Ｒ３およびＲ５は一緒になって、それらが結合している炭素と共に、Ｒ３およびＲ５が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、適宜置換された５〜６員環を形成する(ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる)； および
    Ｘは、カルボン酸もしくはそのエステル、カルボン酸アミド、スルホン酸、テトラゾール、ヒドロキサム酸、オキサミド酸、マロンアミド酸、６-アザウラシル、チアゾリジンジオン、アシルスルホンアミド、他のカルボン酸代用物、ホスホン酸、ホスホン酸モノエステル、ホスフィン酸、またはそのプロドラッグである］
    の化合物である、請求項１または２の方法。
  24. 前記甲状腺ホルモン様化合物が、式ＩＶ：
    Figure 2008542301
     ［式中、
    Ａは、-ＮＲｉ-、-Ｏ-、および-Ｓ-からなる群より選択される；
    Ｂは、-ＣＲｂ-、および-Ｎ-からなる群より選択される；
    Ｒｉは、水素、-Ｃ(Ｏ)Ｃ１-Ｃ４アルキル、-Ｃ１-Ｃ４アルキル、および-Ｃ１-Ｃ４-アリールからなる群より選択される；
    Ｒｂは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より選択される；
    Ｇは、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓｅ-、-Ｓ(＝Ｏ)-、-Ｓ(＝Ｏ)２-、-ＣＨ２-、-ＣＦ２-、-ＣＨＦ-、-Ｃ(Ｏ)-、-ＣＨ(ＯＨ)-、-ＮＨ-、および-Ｎ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-、または上記の基のいずれかに連結されたＣＨ２からなる群より選択されるか；
    または、Ｇは、Ｒ５０-Ｒ５１であり、その場合、；
    Ｒ５０-Ｒ５１は全体として-Ｃ(Ｒ５２)＝Ｃ(Ｒ５２)-であるか、あるいはＲ５０およびＲ５１はＯ、Ｓ、および-ＣＨ(Ｒ５３)-から独立して選択される(ただし、少なくとも一つのＲ５０およびＲ５１は-ＣＨ(Ｒ５３)-であり、Ｒ５０およびＲ５１の一方がＯまたはＳである場合、Ｒ５３はＲ５４である)；
    Ｒ５４は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
    Ｒ５３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
    Ｒ５２は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
    Ｄは、結合、-(ＣＲａ ２)-、および-Ｃ(Ｏ)-からなる群より選択される；
    ｎは、０〜２の整数である；
    各Ｒａは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、-ＯＨ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＮＲｂＲｃ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、および適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニルからなる群より、独立して選択される(ただし、一方のＲａがＯ、ＳまたはＮ原子を介してＣに結合する場合、同じＣに結合する他方のＲａは水素であるか、または炭素原子を介して結合する)；
    Ｒ１およびＲ２は、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される；
    Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、シアノ、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍアリール、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-アリール、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-シクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-ヘテロシクロアルキル、-Ｃ≡Ｃ(アリール)、-Ｃ≡Ｃ(シクロアルキル)、-Ｃ≡Ｃ(ヘテロシクロアルキル)、-(ＣＲａ ２)ｎ(ＣＲｂ ２)ＮＲｆＲｇ、-ＯＲｄ、-ＳＲｄ、-Ｓ(＝Ｏ)Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈ、-Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、および-ＮＲｆＲｇからなる群より、それぞれ独立して選択される；
    各Ｒｄは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキル、および-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇからなる群より選択される；
    各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
    ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは一緒になって、０〜４個の不飽和を含有する適宜置換された３〜８員複素環式環を形成してもよく、それは、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳの群から選択される第２ヘテロ基含有してもよく、その場合、該適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｂ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
    各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
    Ｒ５は、-ＯＨ、適宜置換された-ＯＣ１-Ｃ６アルキル、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)、-Ｆ、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨ(Ｒｈ)、および-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ) からなる群より選択される； および
    Ｘは、カルボン酸もしくはそのエステル、カルボン酸アミド、スルホン酸、テトラゾール、ヒドロキサム酸、オキサミド酸、マロンアミド酸、６-アザウラシル、チアゾリジンジオン、アシルスルホンアミド、他のカルボン酸代用物、ホスホン酸、ホスホン酸モノエステル、ホスフィン酸、またはそのプロドラッグである］
    の化合物である、請求項１または２の方法。
  25. 前記甲状腺ホルモン様化合物が、式Ｖ：
    Figure 2008542301
     ［式中、
    Ｇは、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓｅ-、-Ｓ(＝Ｏ)-、-Ｓ(＝Ｏ)２-、-ＣＨ２-、-ＣＦ２-、-ＣＨＦ-、-Ｃ(Ｏ)-、-ＣＨ(ＯＨ)-、-ＮＨ-、および-Ｎ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-、または上記の基のいずれかに連結されたＣＨ２からなる群より選択される；
    または、Ｇは、Ｒ５０-Ｒ５１であり、その場合、；
    Ｒ５０-Ｒ５１は全体として-Ｃ(Ｒ５２)＝Ｃ(Ｒ５２)-であるか、あるいはＲ５０およびＲ５１はＯ、Ｓ、および-ＣＨ(Ｒ５３)-から独立して選択される(ただし、少なくとも一つのＲ５０およびＲ５１は-ＣＨ(Ｒ５３)-であり、Ｒ５０およびＲ５１の一方がＯまたはＳである場合、Ｒ５３はＲ５４である)；
    Ｒ５４は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
    Ｒ５３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
    Ｒ５２は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
    Ｔは、-(ＣＲａ ２)ｋ-、-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-(ＣＲａ ２)ｎ-、-(ＣＲａ ２)ｎ-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-、-(ＣＲａ ２)-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-(ＣＲａ ２)-、-Ｏ(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｎ-、-Ｓ(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｎ-、-Ｎ(Ｒｃ)(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｎ-、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｎ-、-(ＣＲａ ２)ｍＣ(Ｒｂ)(ＮＲｂＲｃ)-、-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｍ-、-(ＣＲａ ２)ｍＣ(Ｏ)-、-(ＣＲｂ ２)-Ｏ-(ＣＲｂ ２)-(ＣＲａ ２)ｐ-、-(ＣＲｂ ２)-Ｓ-(ＣＲｂ ２)-(ＣＲａ ２)ｐ-、-(ＣＲｂ ２)-Ｎ(Ｒｃ)-(ＣＲｂ ２)-(ＣＲａ ２)ｐ-、-(ＣＲａ ２)ｐ-(ＣＲｂ ２)-Ｏ-(ＣＲｂ ２)-、-(ＣＲａ ２)ｐ-(ＣＲｂ ２)-Ｓ-(ＣＲｂ ２)-、-(ＣＲａ ２)ｐ-(ＣＲｂ ２)-Ｎ(Ｒｃ)-(ＣＲｂ ２)-、および-(ＣＨ２)ｐＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｒａ ２)-からなる群より選択される；
    ｋは、０〜４の整数である；
    ｍは、０〜３の整数である；
    ｎは、０〜２の整数である；
    ｐは、０〜１の整数である；
    各Ｒａは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、-ＯＨ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＮＲｂＲｃ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、および適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニルからなる群より、独立して選択される(ただし、一方のＲａがＯ、ＳまたはＮ原子を介してＣに結合する場合、同じＣに結合する他方のＲａは水素であるか、または炭素原子を介して結合する)；
    各Ｒｂは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より、独立して選択される；
    各Ｒｃは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ４アルキル、および-Ｃ(Ｏ)Ｈからなる群より、独立して選択される；
    Ｒ１およびＲ２は、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される；
    Ｒ８は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、-(ＣＲａ ２)アリール、-(ＣＲａ ２)シクロアルキル、-(ＣＲａ ２)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アリール、-Ｃ(Ｏ)シクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アルキルおよびシアノからなる群より選択される；
    Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、シアノ、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍアリール、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-アリール、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-シクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-ヘテロシクロアルキル、-Ｃ≡Ｃ(アリール)、-Ｃ≡Ｃ(シクロアルキル)、-Ｃ≡Ｃ(ヘテロシクロアルキル)、-(ＣＲａ ２)ｎ(ＣＲｂ ２)ＮＲｆＲｇ、-ＯＲｄ、-ＳＲｄ、-Ｓ(＝Ｏ)Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈ、-Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、および-ＮＲｆＲｇからなる群より、それぞれ独立して選択される；
    各Ｒｄは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキル、および-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇからなる群より選択される；
    各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
    ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは一緒になって、０〜４個の不飽和を含有する適宜置換された３〜８員複素環式環を形成してもよく、それは、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳの群から選択される第２ヘテロ基含有してもよく、その場合、該適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｂ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
    各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
    Ｒ３およびＲ８は一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、Ｒ３およびＲ８が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、適宜置換された５〜６員環を形成する(ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる)； あるいは
    Ｒ８およびＧは一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、-ＣＨ＝ＣＨ-ＣＨ＝、-Ｎ＝ＣＨ-ＣＨ＝、-ＣＨ＝Ｎ-ＣＨ＝、または-ＣＨ＝ＣＨ-Ｎ＝を含む、適宜置換された環を形成する；
    Ｒ５は、-ＯＨ、適宜置換された-ＯＣ１-Ｃ６アルキル、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)、-Ｆ、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨ(Ｒｈ)、および-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ) からなる群より選択される； あるいは
    Ｒ３およびＲ５は一緒になって、それらが結合している炭素と共に、Ｒ３およびＲ５が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、５〜６員環を形成する(ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる)；
    Ｒ７は、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、-Ｏ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、シアノ、-ＳＨおよび-Ｓ-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より選択される； および、
    Ｘは、カルボン酸もしくはそのエステル、カルボン酸アミド、スルホン酸、テトラゾール、ヒドロキサム酸、オキサミド酸、マロンアミド酸、６-アザウラシル、チアゾリジンジオン、アシルスルホンアミド、他のカルボン酸代用物、ホスホン酸、ホスホン酸モノエステル、ホスフィン酸、またはそのプロドラッグである］
    の化合物である、請求項１または２の方法。
  26. 前記甲状腺ホルモン様化合物が、式ＶＩ：
    Figure 2008542301
     ［式中、
    Ｔは、-(ＣＲａ ２)ｋ-、-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-(ＣＲａ ２)ｎ-、-(ＣＲａ ２)ｎ-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-、-(ＣＲａ ２)-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-(ＣＲａ ２)-、-Ｏ(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｎ-、-Ｓ(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｎ-、-Ｎ(Ｒｃ)(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｎ-、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｎ-、-(ＣＲａ ２)ｍＣ(Ｒｂ)(ＮＲｂＲｃ)-、-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｍ-、-(ＣＲａ ２)ｍＣ(Ｏ)-、-(ＣＲｂ ２)-Ｏ-(ＣＲｂ ２)-(ＣＲａ ２)ｐ-、-(ＣＲｂ ２)-Ｓ-(ＣＲｂ ２)-(ＣＲａ ２)ｐ-、-(ＣＲｂ ２)-Ｎ(Ｒｃ)-(ＣＲｂ ２)-(ＣＲａ ２)ｐ-、-(ＣＲａ ２)ｐ-(ＣＲｂ ２)-Ｏ-(ＣＲｂ ２)-、-(ＣＲａ ２)ｐ-(ＣＲｂ ２)-Ｓ-(ＣＲｂ ２)-、-(ＣＲａ ２)ｐ-(ＣＲｂ ２)-Ｎ(Ｒｃ)-(ＣＲｂ ２)-、および-(ＣＨ２)ｐＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｒａ ２)- からなる群より選択される；
    ｋは、０〜４の整数である；
    ｍは、０〜３の整数である；
    ｎは、０〜２の整数である；
    ｐは、０〜１の整数である；
    各Ｒａは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、-ＯＨ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＮＲｂＲｃ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、および適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニルからなる群より、独立して選択される(ただし、一方のＲａがＯ、ＳまたはＮ原子を介してＣに結合する場合、同じＣに結合する他方のＲａは水素であるか、または炭素原子を介して結合する)；
    各Ｒｂは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より、独立して選択される；
    各Ｒｃは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ４アルキル、および-Ｃ(Ｏ)Ｈからなる群より、独立して選択される；
    Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される(ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は水素でない)；
    Ｒ３は、水素、ハロゲン、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、シアノ、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍアリール、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-アリール、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-シクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-ヘテロシクロアルキル、-Ｃ≡Ｃ(アリール)、-Ｃ≡Ｃ(シクロアルキル)、-Ｃ≡Ｃ(ヘテロシクロアルキル)、-(ＣＲａ ２)ｎ(ＣＲｂ ２)ＮＲｆＲｇ、-ＯＲｄ、-ＳＲｄ、-Ｓ(＝Ｏ)Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈ、-Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、および-ＮＲｆＲｇからなる群より選択される；
    各Ｒｄは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキル、および-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇからなる群より選択される；
    各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
    ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは一緒になって、０〜４個の不飽和を含有する適宜置換された３〜８員複素環式環を形成してもよく、前記複素環式環は、環内に、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳの群から選択される第２ヘテロ基を含有してもよく、その場合、該適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｂ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
    各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
    Ｒ５は、-ＯＨ、適宜置換された-ＯＣ１-Ｃ６アルキル、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)、-Ｆ、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨ(Ｒｈ)、および-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)からなる群より選択される； および
    Ｘは、カルボン酸もしくはそのエステル、カルボン酸アミド、スルホン酸、テトラゾール、ヒドロキサム酸、オキサミド酸、マロンアミド酸、６-アザウラシル、チアゾリジンジオン、アシルスルホンアミド、他のカルボン酸代用物、ホスホン酸、ホスホン酸モノエステル、ホスフィン酸、またはそのプロドラッグである］
    の化合物である、請求項１または２の方法。
  27. 前記甲状腺ホルモン様化合物が、式ＶＩＩ：
    Figure 2008542301
     ［式中、
    Ｇは、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓｅ-、-Ｓ(＝Ｏ)-、-Ｓ(＝Ｏ)２-、-ＣＨ２-、-ＣＦ２-、-ＣＨＦ-、-Ｃ(Ｏ)-、-ＣＨ(ＯＨ)-、-ＮＨ-、および-Ｎ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-、または上記の基のいずれかに連結されたＣＨ２からなる群より選択されるか；
    または、Ｇは、Ｒ５０-Ｒ５１であり、その場合、；
    Ｒ５０-Ｒ５１は全体として-Ｃ(Ｒ５２)＝Ｃ(Ｒ５２)-であるか、あるいはＲ５０およびＲ５１はＯ、Ｓ、および-ＣＨ(Ｒ５３)-から独立して選択される(ただし、少なくとも一つのＲ５０およびＲ５１は-ＣＨ(Ｒ５３)-であり、Ｒ５０およびＲ５１の一方がＯまたはＳである場合、Ｒ５３はＲ５４である)；
    Ｒ５４は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
    Ｒ５３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
    Ｒ５２は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
    Ｔは、-(ＣＲａ ２)ｋ-、-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-(ＣＲａ ２)ｎ-、-(ＣＲａ ２)ｎ-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-、-(ＣＲａ ２)-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-(ＣＲａ ２)-、-Ｏ(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｎ-、-Ｓ(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｎ-、-Ｎ(Ｒｃ)(ＣＲｂ ２)(ＣＲａ ２)ｎ-、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｎ-、-(ＣＲａ ２)ｍＣ(Ｒｂ)(ＮＲｂＲｃ)-、-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｍ-、-(ＣＲａ ２)ｍＣ(Ｏ)-、-(ＣＲｂ ２)-Ｏ-(ＣＲｂ ２)-(ＣＲａ ２)ｐ-、-(ＣＲｂ ２)-Ｓ-(ＣＲｂ ２)-(ＣＲａ ２)ｐ-、-(ＣＲｂ ２)-Ｎ(Ｒｃ)-(ＣＲｂ ２)-(ＣＲａ ２)ｐ-、-(ＣＲａ ２)ｐ-(ＣＲｂ ２)-Ｏ-(ＣＲｂ ２)-、-(ＣＲａ ２)ｐ-(ＣＲｂ ２)-Ｓ-(ＣＲｂ ２)-、-(ＣＲａ ２)ｐ-(ＣＲｂ ２)-Ｎ(Ｒｃ)-(ＣＲｂ ２)-、および-(ＣＨ２)ｐＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｒａ ２)- からなる群より選択される；
    ｋは、０〜４の整数である；
    ｍは、０〜３の整数である；
    ｎは、０〜２の整数である；
    ｐは、０〜１の整数である；
    各Ｒａは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、-ＯＨ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＮＲｂＲｃ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、および適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニルからなる群より、独立して選択される(ただし、一方のＲａがＯ、ＳまたはＮ原子を介してＣに結合する場合、同じＣに結合する他方のＲａは水素であるか、または炭素原子を介して結合する)；
    各Ｒｂは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より、独立して選択される；
    各Ｒｃは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ４アルキル、および-Ｃ(Ｏ)Ｈからなる群より、独立して選択される；
    Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される(ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は水素でない)；
    Ｒ３は、水素、ハロゲン、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、シアノ、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍアリール、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-アリール、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-シクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-ヘテロシクロアルキル、-Ｃ≡Ｃ(アリール)、-Ｃ≡Ｃ(シクロアルキル)、-Ｃ≡Ｃ(ヘテロシクロアルキル)、-(ＣＲａ ２)ｎ(ＣＲｂ ２)ＮＲｆＲｇ、-ＯＲｄ、-ＳＲｄ、-Ｓ(＝Ｏ)Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈ、-Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、および-ＮＲｆＲｇからなる群より選択される；
    各Ｒｄは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキル、および-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇからなる群より選択される；
    各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
    ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは一緒になって、０〜４個の不飽和を含有する適宜置換された３〜８員複素環式環を形成してもよく、該複素環式環は、環内に、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳの群から選択される第２ヘテロ基を含有してもよく、その場合、該適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｂ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
    各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
    Ｒ５は、-ＯＨ、適宜置換された-ＯＣ１-Ｃ６アルキル、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)、-Ｆ、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨ(Ｒｈ)、および-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ) からなる群より選択される； あるいは
    Ｒ３およびＲ５は一緒になって、それらが結合している炭素と共に、Ｒ３およびＲ５が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、適宜置換された５〜６員環を形成する(ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる)；
    Ｒ９は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＯＣＦ３、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、(ＣＲａ ２)アリール、Ｃ(Ｏ)アリール、Ｃ(Ｏ)アルキルおよびシアノからなる群より選択される； および
    Ｘは、カルボン酸もしくはそのエステル、カルボン酸アミド、スルホン酸、テトラゾール、ヒドロキサム酸、オキサミド酸、マロンアミド酸、６-アザウラシル、チアゾリジンジオン、アシルスルホンアミド、他のカルボン酸代用物、ホスホン酸、ホスホン酸モノエステル、ホスフィン酸、またはそのプロドラッグである］
    の化合物である、請求項１または２の方法。
  28. 前記甲状腺ホルモン様化合物が、式ＶＩＩＩ：
    Figure 2008542301
     ［式中、
    Ｇは、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓｅ-、-Ｓ(＝Ｏ)-、-Ｓ(＝Ｏ)２-、-Ｓｅ-、-ＣＨ２-、-ＣＦ２-、-ＣＨＦ-、-Ｃ(Ｏ)-、-ＣＨ(ＯＨ)-、-ＣＨ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-、-ＣＨ(Ｃ１-Ｃ４アルコキシ)-、-Ｃ(＝ＣＨ２)-、-ＮＨ-、および-Ｎ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-、または上記の基のいずれかに連結されたＣＨ２からなる群より選択される；
    または、Ｇは、Ｒ５０-Ｒ５１であり、その場合、；
    Ｒ５０-Ｒ５１は全体として-Ｃ(Ｒ５２)＝Ｃ(Ｒ５２)-であるか、あるいはＲ５０およびＲ５１はＯ、Ｓ、および-ＣＨ(Ｒ５３)-から独立して選択される(ただし、少なくとも一つのＲ５０およびＲ５１は-ＣＨ(Ｒ５３)-であり、Ｒ５０およびＲ５１の一方がＯまたはＳである場合、Ｒ５３はＲ５４である)；
    Ｒ５４は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
    Ｒ５３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
    Ｒ５２は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
    ＡおよびＴは、-(ＣＲａ ２)-、-(ＣＲａ ２)２-、-Ｏ(ＣＲｂ ２)-、-Ｓ(ＣＲｂ ２)-、-Ｎ(Ｒｃ)(ＣＲｂ ２)-、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)-、-(ＣＲａ ２)Ｃ(Ｏ)-、-(ＣＲｂ ２)Ｏ-、-(ＣＲｂ ２)Ｓ-、および-(ＣＲｂ ２)Ｎ(Ｒｃ)- からなる群より、それぞれ独立して選択される；
    各Ｒａは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、-ＯＨ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＮＲｂＲｃ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、および適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニルからなる群より、独立して選択される(ただし、一方のＲａがＯ、ＳまたはＮ原子を介してＣに結合する場合、同じＣに結合する他方のＲａは水素であるか、または炭素原子を介して結合する)；
    各Ｒｂは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より、独立して選択される；
    各Ｒｃは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ４アルキル、および-Ｃ(Ｏ)Ｈからなる群より、独立して選択される；
    Ｒ１、Ｒ２、およびＲ７は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される(ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は水素でない)；
    Ｒ８およびＲ９は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、-(ＣＲａ ２)アリール、-(ＣＲａ ２)シクロアルキル、-(ＣＲａ ２)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アリール、-Ｃ(Ｏ)シクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アルキルおよびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される；
    Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、シアノ、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍアリール、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-アリール、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-シクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-ヘテロシクロアルキル、-Ｃ≡Ｃ(アリール)、-Ｃ≡Ｃ(シクロアルキル)、-Ｃ≡Ｃ(ヘテロシクロアルキル)、-(ＣＲａ ２)ｎ(ＣＲｂ ２)ＮＲｆＲｇ、-ＯＲｄ、-ＳＲｄ、-Ｓ(＝Ｏ)Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈ、-Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、および-ＮＲｆＲｇからなる群より、それぞれ独立して選択される；
    各Ｒｄは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキル、および-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇからなる群より選択される；
    各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
    ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは一緒になって、０〜４個の不飽和を含有する適宜置換された３〜８員複素環式環を形成してもよく、該複素環式環は、環内に、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳの群から選択される第２ヘテロ基を含有してもよく、その場合、該適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｂ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
    各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
    Ｒ３およびＲ８は一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、Ｒ３およびＲ８が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、適宜置換された５〜６員環を形成し(ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる)； あるいは
    Ｒ８およびＧは一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、式-ＣＨ＝ＣＨ-ＣＨ＝、-Ｎ＝ＣＨ-ＣＨ＝、-ＣＨ＝Ｎ-ＣＨ＝または-ＣＨ＝ＣＨ-Ｎ＝の適宜置換された環を形成する；
    Ｒ５は、-ＯＨ、適宜置換された-ＯＣ１-Ｃ６アルキル、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)、-Ｆ、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨ(Ｒｈ)、および-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ) からなる群より選択される； あるいは
    Ｒ３およびＲ５は一緒になって、それらが結合している炭素と共に、Ｒ３およびＲ５が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、適宜置換された５〜６員環を形成する(ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる)；
    Ｙは、-Ｏ-、および-ＮＲｖ-からなる群より選択される；
    Ｙが-Ｏ-である場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、アルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロシクロアルキル、適宜置換されたＣＨ２-ヘテロシクロアルキル(この場合、環式部分はカーボネートまたはチオカーボネートを含有する)、適宜置換された-アルキルアリール、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＮＲｚ ２、-ＮＲｚ-Ｃ(Ｏ)-Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-アルキル-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙ、-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシ、および-アルキル-Ｓ-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシからなる群より、独立して選択される；
    Ｙが、-ＮＲｖ-である場合、-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、-［Ｃ(Ｒｚ)２］ｑ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｘ)２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-［Ｃ(Ｒｚ)２］ｑ-Ｃ(Ｏ)ＳＲｙ、および-シクロアルキレン-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙからなる群より、独立して選択される；
    ｑは、０〜２の整数である；
    各Ｒｚは、Ｒｙおよび-Ｈからなる群より選択される；
    各Ｒｙは、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、および アラルキルからなる群より選択される；
    各Ｒｘは、-Ｈ、およびアルキルからなる群より、独立して選択される、またはＲｘとＲｘが一緒になってシクロアルキル基を形成する；
    各Ｒｖは、-Ｈ、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、および低級アシルからなる群より選択される］
    の化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩およびプロドラッグ、ならびに前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩である、請求項１または２の方法。
  29. 前記甲状腺ホルモン様化合物が、式ＩＸ：
    Figure 2008542301
     ［式中、
    Ｇは、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓｅ-、-Ｓ(＝Ｏ)-、-Ｓ(＝Ｏ)２-、-Ｓｅ-、-ＣＨ２-、-ＣＦ２-、-ＣＨＦ-、-Ｃ(Ｏ)-、-ＣＨ(ＯＨ)-、-ＣＨ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-、-ＣＨ(Ｃ１-Ｃ４アルコキシ)-、-Ｃ(＝ＣＨ２)-、-ＮＨ-、および-Ｎ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-、または上記の基のいずれかに連結されたＣＨ２からなる群より選択されるか；
    または、Ｇは、Ｒ５０-Ｒ５１であり、その場合、；
    Ｒ５０-Ｒ５１は全体として-Ｃ(Ｒ５２)＝Ｃ(Ｒ５２)-であるか、あるいはＲ５０およびＲ５１はＯ、Ｓ、および-ＣＨ(Ｒ５３)-から独立して選択される(ただし、少なくとも一つのＲ５０およびＲ５１は-ＣＨ(Ｒ５３)-であり、Ｒ５０およびＲ５１の一方がＯまたはＳである場合、Ｒ５３はＲ５４である)；
    Ｒ５４は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
    Ｒ５３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
    Ｒ５２は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
    Ｔは、-(ＣＲａ ２)ｎＣ(Ｒｂ ２)Ｏ-、-(ＣＲａ ２)ｎＣ(Ｒｂ ２)Ｎ(Ｒｂ)-、-(ＣＲａ ２)ｎＣ(Ｒｂ ２)Ｓ-、-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｐＣ(Ｒｂ ２)Ｏ-、-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｐＣ(Ｒｂ ２)Ｎ(Ｒｂ)-、-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ ２)ｐＣ(Ｒｂ ２)Ｓ-、-(ＣＲａ ２)ｐＣ(Ｏ)Ｃ(Ｒｂ ２)Ｏ-、-(ＣＲａ ２)ｐＣ(Ｏ)Ｃ(Ｒｂ ２)Ｎ(Ｒｂ)-、および-(ＣＲａ ２)ｐＣ(Ｏ)Ｃ(Ｒｂ ２)Ｓ-からなる群より選択される、
    ｋは、０〜４の整数である；
    ｍは、０〜３の整数である；
    ｎは、０〜２の整数である；
    ｐは、０〜１の整数である；
    各Ｒａは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、-ＯＨ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＮＲｂＲｃ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、および適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニルからなる群より、独立して選択される(ただし、一方のＲａがＯ、ＳまたはＮ原子を介してＣに結合する場合、同じＣに結合する他方のＲａは水素であるか、または炭素原子を介して結合する)；
    各Ｒｂは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より、独立して選択される；
    各Ｒｃは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ４アルキル、および-Ｃ(Ｏ)Ｈからなる群より、独立して選択される；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、およびＲ７は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される(ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は水素でない)；
    Ｒ８およびＲ９は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、-(ＣＲａ ２)アリール、-(ＣＲａ ２)シクロアルキル、-(ＣＲａ ２)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アリール、-Ｃ(Ｏ)シクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アルキルおよびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される； あるいは
    Ｒ１およびＲ７は一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、Ｒ１およびＲ７が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、適宜置換された５〜６員環を形成する(ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる)；
    Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、シアノ、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍアリール、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｍヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-アリール、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-シクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-ヘテロシクロアルキル、-Ｃ≡Ｃ(アリール)、-Ｃ≡Ｃ(シクロアルキル)、-Ｃ≡Ｃ(ヘテロシクロアルキル)、-(ＣＲａ ２)ｎ(ＣＲｂ ２)ＮＲｆＲｇ、-ＯＲｄ、-ＳＲｄ、-Ｓ(＝Ｏ)Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈ、-Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、および-ＮＲｆＲｇからなる群より、それぞれ独立して選択される；
    各Ｒｄは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキル、および-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇからなる群より選択される；
    各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
    ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは一緒になって、０〜４個の不飽和を含有する適宜置換された３〜８員複素環式環を形成してもよく、該複素環式環は、環内に、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳの群から選択される第２ヘテロ基を含有してもよく、その場合、該適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｂ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
    各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される； あるいは
    Ｒ３およびＲ８は一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、Ｒ３およびＲ８が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、適宜置換された５〜６員環を形成する(ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる)； あるいは
    Ｒ８およびＧは一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、式-ＣＨ＝ＣＨ-ＣＨ＝、-Ｎ＝ＣＨ-ＣＨ＝、-ＣＨ＝Ｎ-ＣＨ＝または-ＣＨ＝ＣＨ-Ｎ＝の適宜置換された環を形成する；
    Ｒ５は、-ＯＨ、適宜置換された-ＯＣ１-Ｃ６アルキル、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)、-Ｆ、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨ(Ｒｈ)、および-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)からなる群より選択される； あるいは
    Ｒ３およびＲ５は一緒になって、それらが結合している炭素と共に、Ｒ３およびＲ５が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、適宜置換された５〜６員環を形成し(ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる)；
    Ｘは、Ｐ(Ｏ)(ＹＲ１１)Ｙ”である；
    Ｙ”は、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６-アルキル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨ２ＯＨ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ６アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ６アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された(ＣＲａ ２)ｎヘテロシクロアルキル、-(ＣＲａ ２)ｋＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-(ＣＲａ ２)ｋＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-(ＣＲａ ２)ｋＳ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-(ＣＲａ ２)ｋＣ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、および-(ＣＲａ ２)ｋＣ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択される；
    Ｙは、-Ｏ-、および-ＮＲｖ-からなる群より選択される；
    Ｙが-Ｏ-である場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、アルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロシクロアルキル、適宜置換されたＣＨ２-ヘテロシクロアルキル(この場合、環式部分はカーボネートまたはチオカーボネートを含有する)、適宜置換された-アルキルアリール、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＮＲｚ ２、-ＮＲｚ-Ｃ(Ｏ)-Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-アルキル-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙ、-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシ、および-アルキル-Ｓ-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシからなる群より、独立して選択される；
    Ｙが、-ＮＲｖ-である場合、-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、-［Ｃ(Ｒｚ)２］ｑ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｘ)２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-［Ｃ(Ｒｚ)２］ｑ-Ｃ(Ｏ)ＳＲｙ、および-シクロアルキレン-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙからなる群より、独立して選択される；
    ｑは、０〜２の整数である；
    各Ｒｚは、Ｒｙおよび-Ｈからなる群より選択され；
    各Ｒｙは、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびアラルキルからなる群より選択される；
    各Ｒｘは、-Ｈ、およびアルキルからなる群より、独立して選択されるか、またはＲｘとＲｘが一緒になってシクロアルキル基を形成する；
    各Ｒｖは、-Ｈ、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、および低級アシルからなる群より選択される］
    の化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩およびプロドラッグ、ならびに前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩である、請求項１または２の方法。
  30. 請求項２２-２９の式において、
    Ｘが、Ｐ(Ｏ)(ＹＲ１１)(Ｙ’Ｒ１１)またはＰ(Ｏ)(ＹＲ１１)Ｙ”である；
    Ｙ”が、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６-アルキル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨ２ＯＨ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ６アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ６アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された(ＣＲａ ２)ｎヘテロシクロアルキル、-(ＣＲａ ２)ｋＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-(ＣＲａ ２)ｋＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-(ＣＲａ ２)ｋＳ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-(ＣＲａ ２)ｋＣ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、および-(ＣＲａ ２)ｋＣ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択される；
    ＹおよびＹ’が、-Ｏ-、および-ＮＲｖ-からなる群より、それぞれ独立して選択される；
    Ｙが-Ｏ-であり、Ｙ”が、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６-アルキル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨ２ＯＨ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ６アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ６アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎヘテロシクロアルキル、-(ＣＲａ ２)ｋＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-(ＣＲａ ２)ｋＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-(ＣＲａ ２)ｋＳ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-(ＣＲａ ２)ｋＣ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、または-(ＣＲａ ２)ｋＣ(Ｏ)Ｒｅである場合、またはＹとＹ’が共に-Ｏ-である場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、アルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロシクロアルキル、適宜置換されたＣＨ２-ヘテロシクロアルキル(この場合、環式部分はカーボネートまたはチオカーボネートを含有する)、適宜置換された-アルキルアリール、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＮＲｚ ２、-ＮＲｚ-Ｃ(Ｏ)-Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-アルキル-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙ、-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシ、および-アルキル-Ｓ-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシからなる群より、独立して選択される；
    Ｙが-ＮＲｖ-であり、Ｙ”が、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６-アルキル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨ２ＯＨ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ６アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ６アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲａ ２)ｎヘテロシクロアルキル、-(ＣＲａ ２)ｋＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-(ＣＲａ ２)ｋＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-(ＣＲａ ２)ｋＳ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-(ＣＲａ ２)ｋＣ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、または-(ＣＲａ ２)ｋＣ(Ｏ)Ｒｅである場合、またはＹおよびＹ’が共に-ＮＲｖ-である場合、-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、-［Ｃ(Ｒｚ)２］ｑ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｘ)２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-［Ｃ(Ｒｚ)２］ｑ-Ｃ(Ｏ)ＳＲｙ、および-シクロアルキレン-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙからなる群より、独立して選択される；
    Ｙが-Ｏ-であり、Ｙ’がＮＲｖである場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、アルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロシクロアルキル、適宜置換されたＣＨ２-ヘテロシクロアルキル(この場合、環式部分はカーボネートまたはチオカーボネートを含有する)、適宜置換された-アルキルアリール、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＮＲｚ ２、-ＮＲｚ-Ｃ(Ｏ)-Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-アルキル-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙ、-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシ、および-アルキル-Ｓ-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシからなる群より、独立して選択される； および-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、-［Ｃ(Ｒｚ)２］ｑ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｘ)２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-［Ｃ(Ｒｚ)２］ｑ-Ｃ(Ｏ)ＳＲｙ、および-シクロアルキレン-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙからなる群より、独立して選択される；
    または、ＹおよびＹ’が-Ｏ-および-ＮＲｖ-から独立して選択される場合、Ｒ１１とＲ１１が一緒になって、-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキル-を含む環状基を形成するか、またはＲ１１とＲ１１が一緒になって下記基：
    Figure 2008542301
     ［式中、：
    Ｖ、Ｗ、およびＷ'は、水素、適宜置換されたアルキル、適宜置換されたアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、適宜置換された１-アルケニル、および適宜置換された１-アルキニルからなる群より独立して選択される；あるいは、
    ＶおよびＺは一緒になって、３〜５個の別の原子を通して連結して、５〜７個の原子を含む環状基を形成し、その中で０〜１個の原子はヘテロ原子であって、残りの原子は水素、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニルオキシで置換され、リンに結合した両方のＹ基からの３つの原子である炭素原子に結合した炭素である；あるいは
    ＶおよびＺは一緒になって、３〜５個の別の原子を通して連結して環状基を形成し、その中で０〜１個の原子はヘテロ原子であって、残りの原子は炭素または水素で置換された炭素であり、それはリンに結合したＹに対してベータ位およびガンマ位でアリール基に縮合する；あるいは、
    ＶおよびＷは一緒になって、３個の別の炭素原子を通して連結して、６個の炭素原子を含むか、あるいは水素で置換された炭素および、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、およびアリールオキシカルボニルオキシからなる群より選択される一つの置換基で置換された炭素（該置換基は、リンに結合したＹから３原子にある炭素原子の一つに結合している）を含む、適宜置換された環状基を形成し；あるいは、
    ＺおよびＷは一緒になって、３〜５個の別の原子を通して連結して環状基を形成し、その中で０〜１個の原子はヘテロ原子であって、残りの原子は炭素であるかまたは水素で置換された炭素であり、Ｖは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり；あるいは、
    ＷおよびＷ'は一緒になって、２〜５個の別の原子を通して連結して環状基を形成し、その中で０〜２個の原子はヘテロ原子であって、残りの原子は炭素であるかまたは水素で置換された炭素であり、Ｖは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり；
    Ｚは、-ＣＨＲｚＯＨ、-ＣＨＲｚＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-ＣＨＲｚＯＣ(Ｓ)Ｒｙ、-ＣＨＲｚＯＣ(Ｓ)ＯＲｙ、-ＣＨＲｚＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-ＣＨＲｚＯＣＯ２Ｒｙ、-ＯＲｚ、-ＳＲｚ、-ＣＨＲｚＮ３、-ＣＨ２アリール、-ＣＨ(アリール)ＯＨ、-ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲｚ ２)ＯＨ、-ＣＨ(Ｃ≡ＣＲｚ)ＯＨ、-Ｒｚ、-ＮＲｚ ２、-ＯＣＯＲｙ、-ＯＣＯ２Ｒｙ、-ＳＣＯＲｙ、-ＳＣＯ２Ｒｙ、-ＮＨＣＯＲｚ、-ＮＨＣＯ２Ｒｙ、-ＣＨ２ＮＨアリール、-(ＣＨ２)ｑ-ＯＲｚ、および-(ＣＨ２)ｑ-ＳＲｚからなる群より選択される；
    ｑは、整数２または３である；
    各Ｒｚは、Ｒｙおよび-Ｈからなる群より選択され；
    各Ｒｙは、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびアラルキルからなる群より選択される；
    各Ｒｘは、-Ｈおよびアルキルからなる群より、独立して選択されるか、またはＲｘとＲｘが一緒になって、シクロアルキル基を形成する；
    各Ｒｖは、-Ｈ、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、および低級アシルからなる群より選択される；
    ただし：
    ａ)Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ’は、全て-Ｈでなく；および
    ｂ)Ｚが-Ｒｚの場合、Ｖ、Ｗ、およびＷ’の少なくとも１つは、-Ｈ、アルキル、アラルキル、またはヘテロシクロアルキルではない］を形成する：
    である化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩およびプロドラッグ、ならびに前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩である、請求項２２-２９のいずれか１つの方法。
  31. 該化合物が、
    Figure 2008542301
    Figure 2008542301
    Figure 2008542301
    Figure 2008542301
    Figure 2008542301
    Figure 2008542301
    Figure 2008542301
    Figure 2008542301
    Figure 2008542301
     からなる群、ならびにその薬学的に許容できる塩より選択される、請求項１または２の方法。
  32. 該化合物が、
    Figure 2008542301
    Figure 2008542301
    Figure 2008542301
    Figure 2008542301
    Figure 2008542301
    Figure 2008542301
    Figure 2008542301
    Figure 2008542301
    Figure 2008542301
    Figure 2008542301
     からなる群、ならびにその薬学的に許容できる塩より選択される、請求項１または２の方法。
  33. 該化合物が、
    Figure 2008542301
    Figure 2008542301
    Figure 2008542301
    Figure 2008542301
    Figure 2008542301
    Figure 2008542301
    Figure 2008542301
     からなる群、ならびにその薬学的に許容できる塩より選択される、請求項１または２の方法。
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Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2010134559A1 (ja) * 2009-05-19 2012-11-12 本州化学工業株式会社 トリスフェノール類及びそのモノエステル置換体の製造方法及び４−アシルアラルキルフェノール誘導体
JP2012532144A (ja) * 2009-07-01 2012-12-13 アルバニー モレキュラー リサーチ， インコーポレイテッド アジノン置換アゼピノ［ｂ］インドールおよびピリド−ピロロ−アゼピンｍｃｈ−１拮抗薬、ならびにその作製方法および使用
JP2019524814A (ja) * 2016-08-12 2019-09-05 オレゴン ヘルス アンド サイエンス ユニバーシティ アミド化合物、その医薬組成物、及びその使用方法
JP2020522569A (ja) * 2017-06-05 2020-07-30 バイキング・セラピューティクス・インコーポレイテッド 線維症の処置のための組成物
JP2021513547A (ja) * 2018-02-14 2021-05-27 オレゴン ヘルス アンド サイエンス ユニバーシティ ソベチロムの誘導体
JP2021518403A (ja) * 2018-03-22 2021-08-02 バイキング・セラピューティクス・インコーポレイテッド 化合物の結晶形態及び化合物の結晶形態を生成する方法
US11667606B2 (en) 2019-03-01 2023-06-06 Autobahn Therapeutics, Inc. Thyromimetics
US11827596B2 (en) 2018-12-12 2023-11-28 Autobahn Therapeutics, Inc. Thyromimetics

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1689383B1 (en) 2003-11-19 2012-10-31 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
US20090232879A1 (en) 2005-05-26 2009-09-17 Metabasis Therapeutics, Inc. Thyromimetics for the Treatment of Fatty Liver Diseases
WO2009067597A1 (en) 2007-11-21 2009-05-28 Decode Genetics Ehf 4- (or 5-) substituted catechol derivatives
EP2240481A1 (en) * 2008-01-11 2010-10-20 Albany Molecular Research, Inc. (1-azinone) -substituted pyridoindoles as mch antagonists
AU2009309229B2 (en) 2008-10-27 2012-03-15 Cadila Healthcare Limited Thyroid receptor ligands
WO2010086878A2 (en) 2009-01-09 2010-08-05 Cadila Healthcare Limited Thyroid receptor modulators
US9073925B2 (en) * 2009-07-01 2015-07-07 Albany Molecular Research, Inc. Azinone-substituted azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine MCH-1 antagonists, methods of making, and use thereof
US8629158B2 (en) * 2009-07-01 2014-01-14 Albany Molecular Research, Inc. Azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine MCH-1 antagonists, methods of making, and use thereof
WO2011003012A1 (en) * 2009-07-01 2011-01-06 Albany Molecular Research, Inc. Azinone-substituted azapolycycle mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof
WO2011038207A1 (en) * 2009-09-25 2011-03-31 Metabasis Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing thyroid hormone receptor agonists and methods of use
WO2012088038A2 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Albany Molecular Research, Inc. Piperazinone-substituted tetrahydro-carboline mch-1 antagonists, methods of making, and uses thereof
US8993765B2 (en) 2010-12-21 2015-03-31 Albany Molecular Research, Inc. Tetrahydro-azacarboline MCH-1 antagonists, methods of making, and uses thereof
WO2017049157A1 (en) * 2015-09-18 2017-03-23 Duke University Methods and compositions for the treatment of steatosis-associated disorders
AU2017252126B2 (en) 2016-04-22 2023-02-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Use of thyroid beta-agonists
PT3457851T (pt) * 2016-05-18 2021-09-28 Univ Oregon Health & Science Derivados de sobetiroma
US20190255080A1 (en) * 2016-09-16 2019-08-22 Viking Therapeutics, Inc. Method of reducing thyroid-associated side effects
CN110198719A (zh) 2016-11-21 2019-09-03 维京治疗公司 治疗糖原贮积病的方法
WO2020018399A1 (en) 2018-07-19 2020-01-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Phosphinic amide prodrugs of tenofovir
US20220016137A1 (en) * 2018-12-05 2022-01-20 Viking Therapeutics, Inc. Compositions for the treatment of fibrosis and inflammation
KR20210099612A (ko) * 2018-12-05 2021-08-12 바이킹 테라퓨틱스 인코포레이티드 간 장애의 치료를 위한 조성물 및 방법
WO2020118564A1 (en) * 2018-12-12 2020-06-18 Autobahn Therapeutics, Inc. Novel thyromimetics
CN112457346B (zh) * 2019-08-19 2022-09-06 和博医药有限公司 一种并环THRβ受体激动剂化合物及其制备方法和用途
WO2021032218A1 (zh) 2019-08-19 2021-02-25 苏州闻天医药科技有限公司 一种并环THRβ受体激动剂化合物及其制备方法和用途
CN111116684B (zh) * 2019-12-31 2020-09-25 厦门甘宝利生物医药有限公司 一种具有甲状腺激素受体激动剂特性的肝靶向化合物及其药物组合物
US11752161B2 (en) 2020-03-27 2023-09-12 Gannex Pharma Co., Ltd. Pharmaceutical compositions, method of making and method of using thereof
US20230242473A1 (en) * 2020-06-17 2023-08-03 Autobahn Therapeutics, Inc. Thyromimetics
CN115916740A (zh) * 2020-06-17 2023-04-04 速通医疗公司 拟甲状腺素药
WO2021257806A1 (en) * 2020-06-18 2021-12-23 Fred Hutchinson Cancer Research Center Iodide for treatment of nonthyroidal illness syndrome
CN114763363A (zh) * 2021-01-12 2022-07-19 上海喀露蓝科技有限公司 磷酸或磷酸酯类衍生物及其制备方法和其在医药上的用途
CN115650928B (zh) * 2022-12-28 2023-03-31 凯思凯旭(上海)医药科技有限公司 一种多环类甲状腺激素β受体激动剂及其用途

Family Cites Families (162)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3120551A (en) 1961-03-20 1964-02-04 Warner Lambert Pharmaceutical 5-(4-biphenylyl)-3-methylvaleric acid and functional derivatives thereof
US3357887A (en) 1962-12-03 1967-12-12 Upjohn Co 4-phenoxy-3, 5-dihalophenylalkanols and hypocholesteremic compositions containing the same
US4069343A (en) 1973-03-23 1978-01-17 American Home Products Corporation Oxamic acid derivatives for the prevention of immediate type hypersensitivity reactions
US4069347A (en) 1976-08-02 1978-01-17 Emery Industries, Inc. Compositions of quaternary ammonium derivatives of lanolin acids
US4426453A (en) 1980-09-18 1984-01-17 Amersham International Limited Derivatives of iodothyronine compounds and their use in an assay for the free iodothyronine compounds
DE3037858A1 (de) 1980-10-07 1982-05-19 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verfahren zur herstellung von reaktiven, kupplungsfaehigen derivaten der schilddruesenhormone t (pfeil abwaerts)3(pfeil abwaerts) und t (pfeil abwaerts)4(pfeil abwaerts) und deren verwendung
US4554290A (en) 1983-06-17 1985-11-19 Ciba-Geigy Corporation Oxamic acid derivatives
US4673691A (en) 1984-11-05 1987-06-16 Nicholas Bachynsky Human weight loss inducing method
GB8501372D0 (en) 1985-01-18 1985-02-20 Smith Kline French Lab Chemical compounds
US5061798A (en) 1985-01-18 1991-10-29 Smith Kline & French Laboratories, Ltd. Benzyl pyridyl and pyridazinyl compounds
US4968788A (en) 1986-04-04 1990-11-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective gruops
US5091552A (en) 1986-06-30 1992-02-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Novel antitumor aldophosphamide analogs
DE3718638A1 (de) 1987-06-04 1988-12-22 Thomae Gmbh Dr K Neue phenylethanolamine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US4929600A (en) 1988-03-18 1990-05-29 University Of Deleware Endocrine manipulation to improve body composition of poultry
US5116828A (en) 1989-10-26 1992-05-26 Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treatment of osteoporosis
IE903851A1 (en) 1989-11-03 1991-05-08 Boots Pharma Inc Iodothyronine polymers
JP3084059B2 (ja) 1990-02-05 2000-09-04 ビーティージー・インターナショナル・インコーポレーテッド 甲状腺ホルモン心臓治療
US5158978A (en) 1990-02-05 1992-10-27 British Technology Group (U.S.A.) Thyroid hormone treatment of acute cardiovascular compromise
ATE167679T1 (de) 1990-09-14 1998-07-15 Acad Of Science Czech Republic Wirkstoffvorläufer von phosphonaten
NO924985L (no) 1991-12-30 1993-07-01 Akzo Nv Thyroaktiv blanding med vedvarende frigjoering
US5284971A (en) 1992-07-16 1994-02-08 Syntex (U.S.A.) Inc. 4-(3-cyclohexyl-4-hydroxy or-methoxy phenylsulfonyl) 3,5 dibromo phenyl acetic thyromimetic cholesterol-lowering agents
ES2108855T3 (es) 1992-07-21 1998-01-01 Ciba Geigy Ag Derivados de acido oxamico como agentes hipocolesteremicos.
US5741803A (en) 1992-09-05 1998-04-21 Smithkline Beecham Plc Substituted thiazolidinedionle derivatives
US5571840A (en) 1993-06-22 1996-11-05 The Regents Of The University Of Michigan Method for treating central nervous system ischemia
US5519163A (en) 1993-10-15 1996-05-21 Merck & Co., Inc. Inhibitors of phosphoinositide-specific phospholipase C
GB9401892D0 (en) 1994-02-01 1994-03-30 Boots Co Plc Therapeutic agents
AU1942995A (en) 1994-03-15 1995-10-03 K.U. Leuven Research & Development New use of growth hormone
GB9416219D0 (en) 1994-08-11 1994-10-05 Karobio Ab Receptor ligands
DE19502209A1 (de) 1995-01-25 1996-08-01 Hoechst Ag Phosphonoessigsäure-Derivate und deren Verwendung zur Behandlung von degenerativen Gelenkserkrankungen
US6221911B1 (en) 1995-06-07 2001-04-24 Karo Bio Ab Uses for thyroid hormone compounds or thyroid hormone-like compounds
AU6476996A (en) 1995-06-07 1996-12-30 Karo Bio Ab Novel uses for thyroid hormones or thyroid hormone-like comp ounds
US6380255B1 (en) 1995-06-07 2002-04-30 Karo Bio Ab Treatment for dermal skin atrophy using thyroid hormone compounds or thyroid hormone-like compounds
EP0873361B1 (en) 1995-12-13 2006-11-02 The Regents Of The University Of California Crystals of the ligand-binding domain of the thyroid hormone receptor complexed to a ligand
US6266622B1 (en) 1995-12-13 2001-07-24 Regents Of The University Of California Nuclear receptor ligands and ligand binding domains
US6361992B1 (en) 1996-05-08 2002-03-26 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Thyroid stimulating hormone superagonists
US6576636B2 (en) * 1996-05-22 2003-06-10 Protarga, Inc. Method of treating a liver disorder with fatty acid-antiviral agent conjugates
TR199900066T2 (xx) 1996-07-18 1999-04-21 Pfizer Inc. Matriks metalloproteazlar�n fosfinat bazl� inhibit�rleri
JP3345428B2 (ja) 1996-08-20 2002-11-18 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 合成甲状腺ホルマン組成物を使用した眼の処置
SK282548B6 (sk) 1996-10-24 2002-10-08 Novartis Ag Substituované aminoalkánfosfónové kyseliny, spôsob ich prípravy, farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú, a ich použitie
AU2089297A (en) 1997-03-17 1998-10-12 Yun K. Tam Composition for prevention of hepatic steatosis
US5951989A (en) 1997-04-07 1999-09-14 Heymann; Warren R. Method for the treatment of dry skin
US5883294A (en) 1997-06-18 1999-03-16 The Regeants Of The University Of California Selective thyroid hormone analogs
GB9713739D0 (en) 1997-06-27 1997-09-03 Karobio Ab Thyroid receptor ligands
US5922775A (en) 1997-10-23 1999-07-13 Octamer, Inc. Method of treating malignant tumors with ketone thyroxine analogues having no significant hormonal activity
EP1037636A4 (en) 1997-12-11 2004-08-18 Univ Oxford INHIBITATION OF MEMBRANE-TIED VIRAL REPLICATION
AU2586999A (en) 1998-02-03 1999-08-16 University Of Arkansas, The Method for the stimulation of sperm production and gonadal development in animals
WO1999045016A2 (en) 1998-03-06 1999-09-10 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel prodrugs for phosphorus-containing compounds
DE69905877T2 (de) 1998-06-02 2003-11-20 Arthromics Plc Wilmslow Substanzen, die mit dem thyroid-hormonrezeptor interagieren, zur behandlung fibrotischer erkrankungen
ATE293595T1 (de) 1998-06-30 2005-05-15 Univ California Thyroidhormon-analoga und verfahren zu ihrer herstellung
GB9816935D0 (en) 1998-08-05 1998-09-30 Karobio Ab Novel glucocortoid and thyroid receptor ligands for the treatment of metabolic disorders
EP0994570A1 (en) 1998-10-12 2000-04-19 Sony International (Europe) GmbH Spread spectrum channel estimator with inter-path interference cancellation
GB9828442D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Karobio Ab Novel thyroid receptor ligands and method II
ATE264333T1 (de) 1999-02-23 2004-04-15 Ono Pharmaceutical Co Medikamente, die derivate der phosphorigensäure als aktiven inhaltsstoff enthalten
ID29889A (id) 1999-03-01 2001-10-18 Pfizer Prod Inc Asam-asam oksamat dan turunan-turunannya sebagai ligan-ligan reseptor tiroid
US6344481B1 (en) 1999-03-01 2002-02-05 Pfizer Inc. Thyromimetic antiobesity agents
PT1033364E (pt) 1999-03-01 2005-07-29 Pfizer Prod Inc Ciano com acidos oxamicos e derivados como ligandos de receptores de tiroide
EP1165570B9 (en) 1999-03-05 2007-02-21 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing prodrugs
CO5160290A1 (es) 1999-03-29 2002-05-30 Novartis Ag Derivados de acido fenoxifeniloxamico sustituido .
US6599942B1 (en) 1999-03-29 2003-07-29 Novartis Ag Thyromimetic organic compounds
US6790978B2 (en) 1999-03-29 2004-09-14 Novartis Ag Thyromimetic organic compounds
US6776984B1 (en) 1999-08-20 2004-08-17 George R. Schwartz Induced regeneration and repair of damaged neurons and nerve axon myelin
DE60012502T2 (de) 1999-05-05 2005-07-28 Merck & Co., Inc. Neue cathechole als antimikrobielle mittel
US6468755B1 (en) 1999-08-10 2002-10-22 Joslin Diabetes Center, Inc. Method for identifying compounds for treatment of insulin resistance
US6566372B1 (en) 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
EP1210354A1 (en) 1999-09-08 2002-06-05 Metabasis Therapeutics, Inc. Prodrugs for liver specific drug delivery
US6414002B1 (en) 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
US6787652B1 (en) 1999-09-30 2004-09-07 Pfizer, Inc. 6-Azauracil derivatives as thyroid receptor ligands
US6627660B1 (en) 1999-11-16 2003-09-30 New River Pharmaceuticals Inc. Stabilized thyroxine compounds
GB9927056D0 (en) * 1999-11-17 2000-01-12 Karobio Ab Thyroid receptor antagonists for the treatment of cardiac and metabolic disorders
EP1127882A1 (en) 2000-01-25 2001-08-29 Pfizer Products Inc. Tetrazole compounds as thyroid receptor ligands
AU3092901A (en) 2000-02-17 2001-08-27 Bristol Myers Squibb Co Aniline-derived ligands for the thyroid receptor
US6852706B1 (en) 2000-03-22 2005-02-08 The Wistar Institute Methods and compositions for healing heart wounds
IL151376A0 (en) 2000-03-31 2003-04-10 Pfizer Prod Inc Malonamic acids and derivatives thereof as thyroid receptor ligands
US6664291B2 (en) 2000-03-31 2003-12-16 Pfizer, Inc. Malonamic acids and derivatives thereof as thyroid receptor ligands
WO2001079287A2 (en) 2000-04-17 2001-10-25 Sa Majesté La Reine Du Chef Du Canada - Agriculture Et Agroalimentaire Canada Steatosis-modulating factors and uses thereof
US6620830B2 (en) 2000-04-21 2003-09-16 Pfizer, Inc. Thyroid receptor ligands
US6395784B1 (en) 2000-06-07 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Benzamide ligands for the thyroid receptor
GB0015205D0 (en) 2000-06-21 2000-08-09 Karobio Ab Bioisosteric thyroid receptor ligands and method
AU2001271875A1 (en) 2000-07-06 2002-01-21 Delsys Pharmaceutical Corporation Improved thyroid hormone formulations
US20030186847A1 (en) 2000-07-10 2003-10-02 Jones Richard Henry Insulin derivatives and synthesis thereof
AU2002224596A1 (en) 2000-08-01 2002-02-13 Shionogi And Co., Ltd. Preventives or remedies for obesity or fatty liver
IL137672A0 (en) 2000-08-03 2001-10-31 Dpharm Ltd Derivatives of branched-chain lipophilic molecules and uses thereof
DE10038007A1 (de) 2000-08-04 2002-02-14 Bayer Ag Neue Amino-und Amido-Diphenylether für Arzneimittel
WO2002015845A2 (en) 2000-08-21 2002-02-28 Merck & Co., Inc. Anti-hypercholesterolemic drug combination
DE10046029A1 (de) 2000-09-18 2002-03-28 Bayer Ag Indazole
WO2002026752A1 (en) 2000-09-27 2002-04-04 Ilex Oncology Research S.A. α-SUBSTITUTED β-AMINOETHYL PHOSPHONATES
WO2002032408A2 (en) 2000-10-20 2002-04-25 Novartis Ag Combinations of a thyromimetic compound and a statin
JP2004517851A (ja) 2000-12-27 2004-06-17 バイエル アクチェンゲゼルシャフト 甲状腺受容体のリガンドとしてのインドール誘導体
US6982348B2 (en) 2001-01-26 2006-01-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Aminoethanol derivatives
AU2002228317A1 (en) 2001-01-29 2002-08-12 Insight Strategy And Marketing Ltd Benz-1,3-azole derivatives and their uses as heparanase inhibitors
US6716877B2 (en) 2001-01-31 2004-04-06 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Method to treat chronic heart failure and/or elevated cholesterol levels
US6534676B2 (en) 2001-01-31 2003-03-18 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Method to treat chronic heart failure and/or elevated cholesterol levels using 3,5-diiodothyropropionic acid and method to prepare same
AU2002237298B2 (en) 2001-02-08 2006-08-03 Karo Bio Ab Phenoxy substituted benzocondensed heteroaryl derivatives as thyroid receptor ligands
WO2002066017A1 (en) 2001-02-20 2002-08-29 Abbott Laboratories Liothyronine sodium and levothyroxine sodium combination
WO2002072528A1 (en) 2001-03-14 2002-09-19 Eli Lilly And Company Fluorinated trienes and their use as rxr modulators
DE10115408A1 (de) 2001-03-29 2002-10-02 Bayer Ag Benzofuran-Derivate
US6825201B2 (en) 2001-04-25 2004-11-30 Bristol-Myers Squibb Company Indole, azaindole and related heterocyclic amidopiperazine derivatives
GB0111861D0 (en) 2001-05-15 2001-07-04 Karobio Ab Novel compounds
FR2825926A1 (fr) 2001-06-14 2002-12-20 Sod Conseils Rech Applic Derives d'imidazoles modulant les canaux sodiques
WO2003003013A1 (en) 2001-06-29 2003-01-09 University Of Massachusetts Non-nuclear effects of thyroid hormone
ATE381542T1 (de) 2001-08-13 2008-01-15 Phenex Pharmaceuticals Ag Nr1h4-kern-rezeptor-bindende verbindungen
AU2002341555A1 (en) 2001-08-14 2003-09-02 King Pharmaceuticals, Inc. Levothyroxine pharmaceutical compositions, methods of making and methods of administration
JP2005507381A (ja) 2001-08-24 2005-03-17 カロ バイオ アクチェブラーグ 心臓障害および代謝障害の治療のための主要環置換甲状腺受容体アンタゴニスト
ATE313325T1 (de) * 2001-09-26 2006-01-15 Pfizer Prod Inc Indolcaroboxylsäure als thyroidrezeptor-liganden
US6806381B2 (en) 2001-11-02 2004-10-19 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of aniline-derived thyroid receptor ligands
EP1442028A4 (en) 2001-11-06 2009-11-04 Bristol Myers Squibb Co SUBSTITUTED ACID DERIVATIVES, WHICH APPRECIATE AS ANTIDIBILICS AND AGENTS AGAINST OBESITAS, AND METHODS
US6831102B2 (en) 2001-12-07 2004-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Phenyl naphthol ligands for thyroid hormone receptor
WO2003061567A2 (en) 2002-01-18 2003-07-31 Merck & Co., Inc. Selective s1p1/edg1 receptor agonists
EP1471049A4 (en) * 2002-01-30 2006-08-16 Kissei Pharmaceutical NEW THYROIDIAN HORMONE RECEPTOR LIGAND, MEDICINAL PREPARATIONS CONTAINING THE SAME AND USE THEREOF
AU2003211022A1 (en) 2002-02-19 2003-09-09 Ilex Products, Inc. Aminodiphosphonate apolipoprotein e modulators
WO2003075835A2 (en) 2002-03-04 2003-09-18 Smithkline Beecham Corporation Compositions and methods for regulating thyroid hormone metabolism and cholesterol and lipid metabolism via the nuclear receptor car
JP2005521430A (ja) 2002-03-25 2005-07-21 アプレーラ コーポレイション レポーター酵素変異体相補体を用いた核レセプター機能の検出のためのシステムおよび方法
GB0208384D0 (en) 2002-04-11 2002-05-22 Karobio Ab Novel compounds
WO2003094845A2 (en) 2002-05-08 2003-11-20 Bristol-Myers Squibb Company Pyridine-based thyroid receptor ligands
EP1364962A1 (en) 2002-05-24 2003-11-26 Stichting tot bevordering van de wetenschap der Endocrinologie Use of monocarboxylate transporter proteins for thyroid hormone transport
AU2003248676A1 (en) 2002-06-15 2003-12-31 Enteromed, Inc. Treatment of non-alcoholic fatty liver disease
US20040137441A1 (en) 2003-01-15 2004-07-15 Isis Pharmaceuticals Inc. Modulation of thyroid hormone receptor interactor 3 expression
JP5685355B2 (ja) 2002-07-04 2015-03-18 ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ Ｇｌｐ−１および糖尿病の処置方法
GEP20084475B (en) 2002-07-09 2008-09-10 Bristol Myers Squibb Co Substituted heterocyclic derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method for their production
GB0215978D0 (en) 2002-07-10 2002-08-21 Karobio Ab Novel compounds
AU2003268078A1 (en) 2002-08-10 2004-02-25 King Pharmaceuticals, Inc. Levothyroxine compositions and methods
GB0219022D0 (en) 2002-08-15 2002-09-25 Karobio Ab Novel thyromimetic compounds
WO2004026097A2 (en) 2002-09-19 2004-04-01 First Circle Medical, Inc. Treatment of steatosis using hyperthermia
AU2003290613A1 (en) 2002-11-05 2004-06-07 New River Pharmaceuticals Inc. Controlled absorption of mixed thyroyd hormone formulations
ITMI20022777A1 (it) 2002-12-27 2004-06-28 Altergon Sa Formulazioni farmaceutiche per ormoni tiroidei e procedimenti per il loro ottenimento.
US20040142868A1 (en) 2003-01-21 2004-07-22 Sleeman Mark W. Method of treating liver steatosis in a mammal
EP1587783A4 (en) 2003-01-24 2006-11-08 Bristol Myers Squibb Co CYCLOALKYL-CONTAINING ANILID LIGANDS FOR THE THYROID RECEPTOR
TW200504021A (en) 2003-01-24 2005-02-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted anilide ligands for the thyroid receptor
US7135575B2 (en) 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
EP1606018A2 (en) 2003-03-05 2005-12-21 ZymoGenetics, Inc. Use of thyroid-stimulating hormone to induce lipolysis
AU2003901813A0 (en) 2003-04-15 2003-05-01 Vital Health Sciences Pty Ltd Pharmaceutical derivatives
US7557143B2 (en) 2003-04-18 2009-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Thyroid receptor ligands
WO2004103289A2 (en) 2003-05-14 2004-12-02 New York University Driverse thyroid hormone receptor antagonists and uses thereof
ITRM20030363A1 (it) 2003-07-24 2005-01-25 Fernando Goglia Composizioni comprendenti la 3, 5diiodotironina e uso farmaceutico di esse.
KR20060079190A (ko) * 2003-08-14 2006-07-05 아사히 가세이 파마 가부시키가이샤 치환 아릴알칸산 유도체 및 그의 용도
US6952844B2 (en) 2003-08-27 2005-10-11 Danaher Thomas C Bed-tent
WO2005028488A1 (en) 2003-09-12 2005-03-31 Quatrx Pharmaceuticals Co. Heteroaryl phosphinyl and thiophosphinyl compounds for regulation of glucose, triglycerides, and ldl/hdl levels
AU2004273986B2 (en) 2003-09-15 2010-04-22 Nanopharmaceuticals Llc Thyroid hormone analogs and methods of use in angiogenesis
US20070066681A1 (en) 2003-09-26 2007-03-22 Chugai Seiyaku Kaushiki Kaisha Pharmaceutical composition for treating fatty liver or hepatic disease
KR20060096487A (ko) 2003-10-27 2006-09-11 진랩스 테크놀러지스, 인크. 바이러스 감염증들을 치료하기 위한 뉴클레오시드 화합물
EP1689383B1 (en) * 2003-11-19 2012-10-31 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
CN103374041B (zh) 2004-06-08 2017-05-10 症变治疗公司 路易斯酸介导的环状酯的合成
CA2606497A1 (en) 2005-05-26 2006-11-30 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
RU2007148927A (ru) 2005-05-26 2009-07-10 Метабэйзис Терапьютикс, Инк. (Us) Новые тиреомиметики, содержащие фосфиновую кислоту
US20090232879A1 (en) * 2005-05-26 2009-09-17 Metabasis Therapeutics, Inc. Thyromimetics for the Treatment of Fatty Liver Diseases
DK1919878T3 (da) 2005-07-21 2010-10-25 Hoffmann La Roche Pyridazinonderivater som thyroidhormonreceptoragonister
WO2009089093A1 (en) 2008-01-04 2009-07-16 Quatrx Pharmaceuticals Company Thyroid hormone receptor agonists
WO2011038207A1 (en) 2009-09-25 2011-03-31 Metabasis Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing thyroid hormone receptor agonists and methods of use
US20150045389A1 (en) 2012-04-10 2015-02-12 Trustees Of Dartmouth College Compounds and methods for inhibiting cif virulence factor
US9587403B2 (en) 2014-04-29 2017-03-07 Platinum Roofing, Inc. Fixture support for membrane roof
US9913819B2 (en) 2014-06-12 2018-03-13 Yale University Methods of treating or preventing fibrotic lung diseases
RU2018113437A (ru) 2015-09-16 2019-10-17 Тобира Терапьютикс, Инк. Комбинированная терапия с использованием ценикривирока для лечения фиброза
CN109071577A (zh) 2016-04-22 2018-12-21 症变治疗公司 甲状腺激素受体激动剂及其用途
US20190255080A1 (en) 2016-09-16 2019-08-22 Viking Therapeutics, Inc. Method of reducing thyroid-associated side effects
CN110198719A (zh) 2016-11-21 2019-09-03 维京治疗公司 治疗糖原贮积病的方法
WO2018104916A1 (en) 2016-12-09 2018-06-14 Cadila Healthcare Limited Treatment for primary biliary cholangitis
WO2018193007A1 (en) 2017-04-18 2018-10-25 Genfit Combination comprising a ppar agonist such as elafibranor and an acetyl-coa carboxylase (acc) inhibitor
CA3064940A1 (en) 2017-06-05 2018-12-13 Viking Therapeutics, Inc. Compositions for the treatment of fibrosis
WO2019005816A1 (en) 2017-06-29 2019-01-03 Yale University COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING OR PREVENTING FIBROUS PULMONARY DISEASES
CN107469086A (zh) 2017-07-31 2017-12-15 深圳市润佳通科技有限公司 甲状腺素受体类似物及其盐或前药在制备治疗和/或预防肺部疾病的药物中的应用
KR20210099612A (ko) 2018-12-05 2021-08-12 바이킹 테라퓨틱스 인코포레이티드 간 장애의 치료를 위한 조성물 및 방법
US20220016137A1 (en) 2018-12-05 2022-01-20 Viking Therapeutics, Inc. Compositions for the treatment of fibrosis and inflammation

Cited By (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2010134559A1 (ja) * 2009-05-19 2012-11-12 本州化学工業株式会社 トリスフェノール類及びそのモノエステル置換体の製造方法及び４−アシルアラルキルフェノール誘導体
JP5719292B2 (ja) * 2009-05-19 2015-05-13 本州化学工業株式会社 トリスフェノール類及びそのモノエステル置換体の製造方法及び４−アシルアラルキルフェノール誘導体
US9090547B2 (en) 2009-05-19 2015-07-28 Honshu Chemical Industry Co., Ltd. Method for producing trisphenols and monoester-substituted products thereof, and 4-acylaralkylphenol derivatives
US9567281B2 (en) 2009-05-19 2017-02-14 Honshu Chemical Industry Co., Ltd. 4-acylaralkylphenols and derivatives thereof
JP2012532144A (ja) * 2009-07-01 2012-12-13 アルバニー モレキュラー リサーチ， インコーポレイテッド アジノン置換アゼピノ［ｂ］インドールおよびピリド−ピロロ−アゼピンｍｃｈ−１拮抗薬、ならびにその作製方法および使用
US11325886B2 (en) 2016-08-12 2022-05-10 Oregon Health & Science University Amide compounds, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same
JP2019524814A (ja) * 2016-08-12 2019-09-05 オレゴン ヘルス アンド サイエンス ユニバーシティ アミド化合物、その医薬組成物、及びその使用方法
JP7140748B2 (ja) 2016-08-12 2022-09-21 オレゴン ヘルス アンド サイエンス ユニバーシティ アミド化合物、その医薬組成物、及びその使用方法
JP2020522569A (ja) * 2017-06-05 2020-07-30 バイキング・セラピューティクス・インコーポレイテッド 線維症の処置のための組成物
JP7168660B2 (ja) 2017-06-05 2022-11-09 バイキング・セラピューティクス・インコーポレイテッド 線維症の処置のための組成物
JP2021513547A (ja) * 2018-02-14 2021-05-27 オレゴン ヘルス アンド サイエンス ユニバーシティ ソベチロムの誘導体
JP2021518403A (ja) * 2018-03-22 2021-08-02 バイキング・セラピューティクス・インコーポレイテッド 化合物の結晶形態及び化合物の結晶形態を生成する方法
US11787828B2 (en) 2018-03-22 2023-10-17 Viking Therapeutics, Inc. Crystalline forms and methods of producing crystalline forms of a compound
US11827596B2 (en) 2018-12-12 2023-11-28 Autobahn Therapeutics, Inc. Thyromimetics
US11667606B2 (en) 2019-03-01 2023-06-06 Autobahn Therapeutics, Inc. Thyromimetics

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