RU2007148927A - Новые тиреомиметики, содержащие фосфиновую кислоту - Google Patents

Новые тиреомиметики, содержащие фосфиновую кислоту Download PDF

Info

Publication number
RU2007148927A
RU2007148927A RU2007148927/04A RU2007148927A RU2007148927A RU 2007148927 A RU2007148927 A RU 2007148927A RU 2007148927/04 A RU2007148927/04 A RU 2007148927/04A RU 2007148927 A RU2007148927 A RU 2007148927A RU 2007148927 A RU2007148927 A RU 2007148927A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
optionally substituted
alkyl
group
hydrogen
alkynyl
Prior art date
Application number
RU2007148927/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Марк Д. ЭРИОН (US)
Марк Д. ЭРИОН
Хунцзянь ЦЗЯН (US)
Хунцзянь ЦЗЯН
Серж Х. БОЙЕР (US)
Серж Х. БОЙЕР
Original Assignee
Метабэйзис Терапьютикс, Инк. (Us)
Метабэйзис Терапьютикс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Метабэйзис Терапьютикс, Инк. (Us), Метабэйзис Терапьютикс, Инк. filed Critical Метабэйзис Терапьютикс, Инк. (Us)
Publication of RU2007148927A publication Critical patent/RU2007148927A/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/48—Phosphonous acids R—P(OH)2; Thiophosphonous acids including RHP(=O)(OH); Derivatives thereof
    • C07F9/4808—Phosphonous acids R—P(OH)2; Thiophosphonous acids including RHP(=O)(OH); Derivatives thereof the acid moiety containing a substituent or structure which is considered as characteristic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids R2P(=O)(OH); Thiophosphinic acids, i.e. R2P(=X)(XH) (X = S, Se)
    • C07F9/301—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids R2P(=O)(OH); Thiophosphinic acids, i.e. R2P(=X)(XH) (X = S, Se)
    • C07F9/306—Arylalkanephosphinic acids, e.g. Ar-(CH2)n-P(=X)(R)(XH), (X = O,S, Se; n>=1)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids R2P(=O)(OH); Thiophosphinic acids, i.e. R2P(=X)(XH) (X = S, Se)
    • C07F9/32—Esters thereof
    • C07F9/3258—Esters thereof the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/3264—Esters with hydroxyalkyl compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids R2P(=O)(OH); Thiophosphinic acids, i.e. R2P(=X)(XH) (X = S, Se)
    • C07F9/32—Esters thereof
    • C07F9/3258—Esters thereof the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/3282—Esters with hydroxyaryl compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids R2P(=O)(OH); Thiophosphinic acids, i.e. R2P(=X)(XH) (X = S, Se)
    • C07F9/32—Esters thereof
    • C07F9/3258—Esters thereof the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/3288—Esters with arylalkanols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids R2P(=O)(OH); Thiophosphinic acids, i.e. R2P(=X)(XH) (X = S, Se)
    • C07F9/36—Amides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4056—Esters of arylalkanephosphonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4071—Esters thereof the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4084—Esters with hydroxyaryl compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4071—Esters thereof the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4087—Esters with arylalkanols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
    • C07F9/65517—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/657163—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom
    • C07F9/657172—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom the ring phosphorus atom and one oxygen atom being part of a (thio)phosphinic acid ester: (X = O, S)

Abstract

1. Соединение формулы I: ! ! где G выбирают из группы, состоящей из -O-, -S-, -Se-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -CH2-, -CF2-, -CHF-, -C(O)-, -CH(OH)-, -NH- и -N(C1-C4 алкила)-, или CH2, связанной с любой из предшествующих групп; ! или G представляет собой R50-R51, где ! R50-R51 вместе представляют собой -C(R52)=C(R52)- или альтернативно R50 и R51 независимо выбирают из O, S и -CH(R53)-, при условии, что по меньшей мере один R50 и R51 представляет собой -CH(R53)- и когда один из R50 и R51 представляет собой O или S, то R53 представляет собой R54; ! R54 представляет собой водород, галоген, C1-C4 алкил, C2-C4 алкенил, C2-C4 алкинил, фторметил, дифторметил или трифторметил; ! R53 выбирают из водорода, галогена, гидроксила, меркапто, C1-C4 алкила, C2-C4 алкенила, C2-C4 алкинила, C1-C4 алкокси, фторметила, дифторметила, трифторметила, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, метилтио, фторметилтио, дифторметилтио и трифторметилтио; ! R52 выбирают из водорода, галогена, C1-C4 алкила, C2-C4 алкенила, C2-C4 алкинила, C1-C4 алкокси, фторметила, дифторметила, трифторметила, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, метилтио, фторметилтио, дифторметилтио и трифторметилтио; ! T выбирают из группы, состоящей из -(CRa 2)k-, -CRb=CRb-(CRa 2)n-, -(CRa 2)n-CRb=CRb-, -(CRa 2)-CRb=CRb-(CRa 2)-, -O(CRb 2)(CRa 2)n-, -S(CRb 2)(CRa 2)n-, -N(Rc)(CRb 2)(CRa 2)n-, -N(Rb)C(O)(CRa 2)n-, -(CRa 2)mC(Rb)(NRbRc)-, -C(O)(CRa 2)m-, -(CRa 2)mC(O)-, -(CRb 2)-O-(CRb 2)-(CRa 2)p-, -(CRb 2)-S-(CRb 2)-(CRa 2)p-, -(CRb 2)-N(Rc)-(CRb 2)-(CRa 2)p-, -(CRa 2)p-(CRb 2)-O-(CRb 2)-, -(CRa 2)p-(CRb 2)-S-(CRb 2)-, -(CRa 2)p-(CRb 2)-N(Rc)-(CRb 2)- и -(CH2)pC(O)N(Rb)C(Ra 2)-; ! k представляет собой целое число от 0 до 4; ! m представляет собой целое число от 0 до 3; ! n представляет собой целое число от 0 до 2; ! p представляет собой целое число от 0 до 1; ! каждый Ra независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного -C1-C4 алкила, галогена, -OH,

Claims (96)

1. Соединение формулы I:
Figure 00000001
где G выбирают из группы, состоящей из -O-, -S-, -Se-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -CH2-, -CF2-, -CHF-, -C(O)-, -CH(OH)-, -NH- и -N(C1-C4 алкила)-, или CH2, связанной с любой из предшествующих групп;
или G представляет собой R50-R51, где
R50-R51 вместе представляют собой -C(R52)=C(R52)- или альтернативно R50 и R51 независимо выбирают из O, S и -CH(R53)-, при условии, что по меньшей мере один R50 и R51 представляет собой -CH(R53)- и когда один из R50 и R51 представляет собой O или S, то R53 представляет собой R54;
R54 представляет собой водород, галоген, C1-C4 алкил, C2-C4 алкенил, C2-C4 алкинил, фторметил, дифторметил или трифторметил;
R53 выбирают из водорода, галогена, гидроксила, меркапто, C1-C4 алкила, C2-C4 алкенила, C2-C4 алкинила, C1-C4 алкокси, фторметила, дифторметила, трифторметила, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, метилтио, фторметилтио, дифторметилтио и трифторметилтио;
R52 выбирают из водорода, галогена, C1-C4 алкила, C2-C4 алкенила, C2-C4 алкинила, C1-C4 алкокси, фторметила, дифторметила, трифторметила, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, метилтио, фторметилтио, дифторметилтио и трифторметилтио;
T выбирают из группы, состоящей из -(CRa 2)k-, -CRb=CRb-(CRa 2)n-, -(CRa 2)n-CRb=CRb-, -(CRa 2)-CRb=CRb-(CRa 2)-, -O(CRb 2)(CRa 2)n-, -S(CRb 2)(CRa 2)n-, -N(Rc)(CRb 2)(CRa 2)n-, -N(Rb)C(O)(CRa 2)n-, -(CRa 2)mC(Rb)(NRbRc)-, -C(O)(CRa 2)m-, -(CRa 2)mC(O)-, -(CRb 2)-O-(CRb 2)-(CRa 2)p-, -(CRb 2)-S-(CRb 2)-(CRa 2)p-, -(CRb 2)-N(Rc)-(CRb 2)-(CRa 2)p-, -(CRa 2)p-(CRb 2)-O-(CRb 2)-, -(CRa 2)p-(CRb 2)-S-(CRb 2)-, -(CRa 2)p-(CRb 2)-N(Rc)-(CRb 2)- и -(CH2)pC(O)N(Rb)C(Ra 2)-;
k представляет собой целое число от 0 до 4;
m представляет собой целое число от 0 до 3;
n представляет собой целое число от 0 до 2;
p представляет собой целое число от 0 до 1;
каждый Ra независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного -C1-C4 алкила, галогена, -OH, необязательно замещенного -O-C1-C4 алкила, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, необязательно замещенного -S-C1-C4 алкила, -NRbRc, необязательно замещенного -C2-C4 алкенила и необязательно замещенного -C2-C4 алкинила; при условии, что когда один Ra присоединен к C через атом O, S или N, то другой Ra, присоединенный к тому же самому C, представляет собой водород или присоединен через атом углерода;
каждый Rb независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного -C1-C4 алкила;
каждый Rc независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного -C1-C4 алкила, необязательно замещенного -C(O)-C1-C4 алкила и -C(O)H;
каждый из R1 и R2 независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного -C1-C4 алкила, необязательно замещенного -S-C1-C3 алкила, необязательно замещенного -C2-C4 алкенила, необязательно замещенного -C2-C4 алкинила, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, необязательно замещенного -O-C1-C3 алкила и циано;
каждый из R3 и R4 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, циано, необязательно замещенного -C1-C12 алкила, необязательно замещенного -C2-C12 алкенила, необязательно замещенного -C2-C12 алкинила, необязательно замещенного -(CRa 2)mарила, необязательно замещенного -(CRa 2)mциклоалкила, необязательно замещенного (CRa 2)mгетероциклоалкила, -C(Rb)=C(Rb)арила, -C(Rb)=C(Rb)циклоалкила, -C(Rb)=C(Rb)гетероциклоалкила, -C≡C(арила), -C≡C(циклоалкила),-C≡C(гетероциклоалкила), -(CRa 2)n(CRb 2)NRfRg, -ORd, -SRd, -S(=O)Re, -S(=O)2Re, -S(=O)2NRfRg, -C(O)NRfRg, -C(O)ORh, -C(O)Re, -N(Rb)C(O)Re, -N(Rb)C(O)NRfRg, -N(Rb)S(=O)2Re, -N(Rb)S(=O)2NRfRg и -NRfRg;
каждый Rd выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного -C1-C12 алкила, необязательно замещенного -C2-C12 алкенила, необязательно замещенного -C2-C12 алкинила, необязательно замещенного -(CRb 2)nарила, необязательно замещенного -(CRb 2)nциклоалкила, необязательно замещенного -(CRb 2)nгетероциклоалкила и -C(O)NRfRg;
каждый Re представлят собой необязательно замещенный -C1-C12 алкил, необязательно замещенный -C2-C12 алкенил, необязательно замещенный -C2-C12 алкинил, необязательно замещенный -(CRa 2)nарил, необязательно замещенный -(CRa 2)nциклоалкил и необязательно замещенный -(CRa 2)nгетероциклоалкил;
каждый Rf и Rg независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного -C1-C12 алкила, необязательно замещенного -C2-C12 алкенила, необязательно замещенного -C2-C12 алкинила, необязательно замещенного -(CRb 2)nарила, необязательно замещенного -(CRb 2)nциклоалкила и необязательно замещенного -(CRb 2)nгетероциклоалкила, или Rf и Rg могут вместе образовывать необязательно замещенное гетероциклическое кольцо из 3-8 атомов, содержащее 0-4 ненасыщенные связи, которое может содержать вторую гетерогруппу, выбранную из группы, состоящей из O, NRC и S, где указанное необязательно замещенное гетероциклическое кольцо может быть замещенным 0-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из необязательно замещенного -C1-C4 алкила, -ORb, оксо, циано, -CF3, -CHF2, -CH2F, необязательно замещенного фенила и -C(O)ORh;
каждый Rh выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного -C1-C12 алкила, необязательно замещенного -C2-C12 алкенила, необязательно замещенного -C2-C12 алкинила, необязательно замещенного -(CRb 2)nарила, необязательно замещенного -(CRb 2)nциклоалкила и необязательно замещенного -(CRb 2)nгетероциклоалкила;
R5 выбирают из группы, состоящей из -OH, необязательно замещенного -OC1-C6 алкила, -OC(O)Re, -OC(O)ORh, -F, -NHC(O)ORh, -OC(O)NH(Rh), -NHC(O)Re, -NHS(=O)Re, -NHS(=O)2Re, -NHC(=S)NH(Rh) и -NHC(O)NH(Rh); или
R3 и R5, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенное кольцо из 5-6 атомов с 0-2 ненасыщенными связями, не включающее ненасыщенные связи в кольце, к которому присоединены R3 и R5, включающее 0-2 гетероатома, независимо выбранные из -NRh-, -O- и -S-, при условии, что когда имеется 2 гетероатома в кольце и оба гетероатома отличны от азота, то оба гетероатома должны быть разделены по меньшей мере одним атомом углерода;
X представляет собой P(O)(YR11)Y";
Y" выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного -C1-C6-алкила, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2OH, необязательно замещенного -C2-C6 алкенила, необязательно замещенного -C2-C6 алкинила, необязательно замещенного -(CRa 2)nциклоалкила, необязательно замещенного (CRa 2)nгетероциклоалкила, -(CRa 2)kS(=O)Re, -(CRa 2)kS(=O)2Re, -(CRa 2)kS(=O)2NRfRg, -(CRa 2)kC(O)NRfRg и -(CRa 2)kC(O)Re;
Y выбирают из группы, состоящей из -O- и -NRV-;
когда Y представляет собой -O-, R11, присоединенный к -O-, выбирают из группы, состоящей из высшего алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного CH2-гетероциклоалкила, где циклическая часть содержит карбонат или тиокарбонат, необязательно замещенного -алкиларила, -C(RZ)2OC(O)NRZ 2, -NRz-C(O)-Ry, -C(Rz)2-OC(O)Ry, -C(RZ)2-O-C(O)ORy, -C(Rz)2OC(O)SRy, -алкил-S-C(O)Ry, -алкил-S-S-алкилгидрокси и -алкил-S-S-S-алкилгидрокси;
когда Y представляет собой -NRV-, R11, присоединенный к -NRV-, выбирают из группы, состоящей из -H, -[C(Rz)2]q-C(O)ORy, -C(Rx)2C(O)ORy, -[C(Rz)2]q-C(O)SRy и -циклоалкилен-C(O)ORy;
q представляет собой целое число 2 или 3;
каждый Rz выбирают из группы, состоящей из Ry и -H;
каждый Ry выбирают из группы, состоящей из алкила, арила, гетероциклоалкила и аралкила;
каждый Rx независимо выбирают из группы, состоящей из -H и алкила, или вместе Rx и Rx образуют циклоалкильную группу;
каждый Rv выбирают из группы, состоящей из -H, низшего алкила, ацилоксиалкила, алкоксикарбонилоксиалкила и низшего ацила;
и его фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных пролекарств.
2. Соединение формулы I:
Figure 00000001
где G выбирают из группы, состоящей из -O-, -S-, -Se-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -CH2-, -CF2-, -CHF-, -C(O)-, -CH(OH)-, -NH- и -N(C1-C4 алкила)-, или CH2, связанной с любой из предшествующих групп;
или G представляет собой R50-R51, где
R50-R51 вместе представляют собой -C(R52)=C(R52)- или альтернативно R50 и R51 независимо выбирают из O, S и -CH(R53)-, при условии, что по меньшей мере один R50 и R51 представляет собой -CH(R53)- и когда один из R50 и R51 представляет собой O или S, то R53 представляет собой R54;
R54 представляет собой водород, галоген, C1-C4 алкил, C2-C4 алкенил, C2-C4 алкинил, фторметил, дифторметил или трифторметил;
R53 выбирают из водорода, галогена, гидроксила, меркапто, C1-C4 алкила, C2-C4 алкенила, C2-C4 алкинила, C1-C4 алкокси, фторметила, дифторметила, трифторметила, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, метилтио, фторметилтио, дифторметилтио и трифторметилтио;
R52 выбирают из водорода, галогена, C1-C4 алкила, C2-C4 алкенила, C2-C4 алкинила, C1-C4 алкокси, фторметила, дифторметила, трифторметила, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, метилтио, фторметилтио, дифторметилтио и трифторметилтио;
T выбирают из группы, состоящей из -(CRa 2)k-, -CRb=CRb-(CRa 2)n-, -(CRa 2)n-CRb=CRb-, -(CRa 2)-CRb=CRb-(CRa 2)-, -O(CRb 2)(CRa 2)n-, -S(CRb 2)(CRa 2)n-, -N(Rc)(CRb 2)(CRa 2)n-, -N(Rb)C(O)(CRa 2)n-, -(CRa 2)mC(Rb)(NRbRc)-, -C(O)(CRa 2)m-, -(CRa 2)mC(O)-, -(CRb 2)-O-(CRb 2)-(CRa 2)p-, -(CRb 2)-S-(CRb 2)-(CRa 2)p-, -(CRb 2)-N(Rc)-(CRb 2)-(CRa 2)p-, -(CRa 2)p-(CRb 2)-O-(CRb 2)-, -(CRa 2)p-(CRb 2)-S-(CRb 2)-, -(CRa 2)p-(CRb 2)-N(Rc)-(CRb 2)- и -(CH2)pC(O)N(Rb)C(Ra 2)-;
k представляет собой целое число от 0 до 4;
m представляет собой целое число от 0 до 3;
n представляет собой целое число от 0 до 2;
p представляет собой целое число от 0 до 1;
каждый Ra независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного -C1-C4 алкила, галогена, -OH, необязательно замещенного -O-C1-C4 алкила, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, необязательно замещенного -S-C1-C4 алкила, -NRbRc, необязательно замещенного -C2-C4 алкенила и необязательно замещенного -C2-C4 алкинила; при условии, что когда один Ra присоединен к C через атом O, S или N, то другой Ra, присоединенный к тому же самому C, представляет собой водород или присоединен посредством атома углерода;
каждый Rb независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного -C1-C4 алкила;
каждый Rc независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного -C1-C4 алкила, необязательно замещенного -C(O)-C1-C4 алкила и -C(O)H;
каждый из R1 и R2 независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного -C1-C4 алкила, необязательно замещенного -S-C1-C3 алкила, необязательно замещенного -C2-C4 алкенила, необязательно замещенного -C2-C4 алкинила, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, необязательно замещенного -O-C1-C3 алкила и циано;
каждый из R3 и R4 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, циано, необязательно замещенного -C1-C12 алкила, необязательно замещенного -C2-C12 алкенила, необязательно замещенного -C2-C12 алкинила, необязательно замещенного -(CRa 2)mарила, необязательно замещенного -(CRa 2)mциклоалкила, необязательно замещенного (CRa 2)mгетероциклоалкила, -C(Rb)=C(Rb)арила, -C(Rb)=C(Rb)циклоалкила, -C(Rb)=C(Rb)гетероциклоалкила, -C≡C(арила), -C≡C(циклоалкила),-C≡C(гетероциклоалкила), -(CRa 2)n(CRb 2)NRfRg, -ORd, -SRd, -S(=O)Re, -S(=O)2Re, -S(=O)2NRfRg, -C(O)NRfRg, -C(O)ORh, -C(O)Re, -N(Rb)C(O)Re, -N(Rb)C(O)NRfRg, -N(Rb)S(=O)2Re, -N(Rb)S(=O)2NRfRg и -NRfRg;
каждый Rd выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного -C1-C12 алкила, необязательно замещенного -C2-C12 алкенила, необязательно замещенного -C2-C12 алкинила, необязательно замещенного -(CRb 2)nарила, необязательно замещенного -(CRb 2)nциклоалкила, необязательно замещенного -(CRb 2)nгетероциклоалкила и -C(O)NRfRg;
каждый Re выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного -C1-C12 алкила, необязательно замещенного -C2-C12 алкенила, необязательно замещенного -C2-C12 алкинила, необязательно замещенного -(CRa 2)nарила, необязательно замещенного -(CRa 2)nциклоалкила и необязательно замещенного -(CRa 2)nгетероциклоалкила;
каждый Rf и Rg независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного -C1-C12 алкила, необязательно замещенного -C2-C12 алкенила, необязательно замещенного -C2-C12 алкинила, необязательно замещенного -(CRb 2)nарила, необязательно замещенного -(CRb 2)nциклоалкила и необязательно замещенного -(CRb 2)nгетероциклоалкила, или Rf и Rg могут вместе образовывать необязательно замещенное гетероциклическое кольцо из 3-8 атомов, содержащее 0-4 ненасыщенные связи, которое может содержать вторую гетерогруппу, выбранную из группы, состоящей из O, NRC и S, где указанное необязательно замещенное гетероциклическое кольцо может быть замещенным 0-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из необязательно замещенного -C1-C4 алкила, -ORb, оксо, циано, -CF3, -CHF2, -CH2F, необязательно замещенного фенила и -C(O)ORh;
каждый Rh выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного -C1-C12 алкила, необязательно замещенного -C2-C12 алкенила, необязательно замещенного -C2-C12 алкинила, необязательно замещенного -(CRb 2)nарила, необязательно замещенного -(CRb 2)nциклоалкила и необязательно замещенного -(CRb 2)nгетероциклоалкила;
R5 выбирают из группы, состоящей из -OH, необязательно замещенного -OC1-C6 алкила, -OC(O)Re, -OC(O)ORh, -F, -NHC(O)ORh, -OC(O)NH(Rh), -NHC(O)Re, -NHS(=O)Re, -NHS(=O)2Re, -NHC(=S)NH(Rh) и -NHC(O)NH(Rh); или
R3 и R5, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенное кольцо из 5-6 атомов с 0-2 ненасыщенными связями, не включающее ненасыщенные связи в кольце, к которому присоединены R3 и R5, включающее 0-2 гетероатома, независимо выбранные из -NRh-, -O- и -S-, при условии, что когда имеется 2 гетероатома в кольце и оба гетероатома отличны от азота, то оба гетероатома должны быть разделены по меньшей мере одним атомом углерода;
X представляет собой P(O)(YR11)Y";
Y" выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного -C1-C6-алкила, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2OH, необязательно замещенного -C2-C6 алкенила, необязательно замещенного -C2-C6 алкинила, необязательно замещенного -(CRa 2)nциклоалкила, необязательно замещенного (CRa 2)nгетероциклоалкила, -(CRa 2)kS(=O)Re, -(CRa 2)kS(=O)2Re, -(CRa 2)kS(=O)2NRfRg, -(CRa 2)kC(O)NRfRg и -(CRa 2)kC(O)Re;
Y выбирают из группы, состоящей из -O- и -NRV-;
когда Y представляет собой -O-, R11, присоединенный к -O-, выбирают из группы, состоящей из -Н, алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного CH2-гетероциклоалкила, где циклическая часть содержит карбонат или тиокарбонат, необязательно замещенного -алкиларила, -C(RZ)2OC(O)NRZ 2, -NRz-C(O)-Ry, -C(RZ)2-OC(O)Ry, -C(RZ)2-O-C(O)ORy, -C(Rz)2OC(O)SRy, -алкил-S-C(O)Ry, -алкил-S-S-алкилгидрокси и -алкил-S-S-S-алкилгидрокси;
когда Y представляет собой -NRV-, то R11, присоединенный к -NRV-, выбирают из группы, состоящей из -H, -[C(Rz)2]q-C(O)ORy, -C(Rx)2C(O)ORy, -[C(Rz)2]q-C(O)SRy и -циклоалкилен-C(O)ORy;
q представляет собой целое число 2 или 3;
каждый Rz выбирают из группы, состоящей из Ry и -H;
каждый Ry выбирают из группы, состоящей из алкила, арила, гетероциклоалкила и аралкила;
каждый Rx независимо выбирают из группы, состоящей из -H и алкила, или вместе Rx и Rx образуют циклоалкильную группу;
каждый Rv выбирают из группы, состоящей из -H, низшего алкила, ацилоксиалкила, алкоксикарбонилоксиалкила и низшего ацила;
при условии, что
a) когда G представляет собой -O-, T представляет собой -CH2-, R1 и R2 каждый представляет собой хлор, R3 представляет собой фенил, R4 представляет собой водород и R5 представляет собой -OH, то X не является P(O)(OH)CH3 или P(O)(OCH2CH3)(CH3);
и его фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных пролекарств.
3. Соединение формулы I:
Figure 00000001
где G выбирают из группы, состоящей из -O-, -S-, -Se-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -CH2-, -CF2-, -CHF-, -C(O)-, -CH(OH)-, -NH- и -N(C1-C4 алкила)-, или CH2, связанной с любой из предшествующих групп;
или G представляет собой R50-R51, где
R50-R51 вместе представляют собой -C(R52)=C(R52)- или альтернативно R50 и R51 независимо выбирают из O, S и -CH(R53)-, при условии, что по меньшей мере один R50 и R51 представляет собой -CH(R53)- и когда один из R50 и R51 представляет собой O или S, то R53 представляет собой R54;
R54 представляет собой водород, галоген, C1-C4 алкил, C2-C4 алкенил, C2-C4 алкинил, фторметил, дифторметил или трифторметил;
R53 выбирают из водорода, галогена, гидроксила, меркапто, C1-C4 алкила, C2-C4 алкенила, C2-C4 алкинила, C1-C4 алкокси, фторметила, дифторметила, трифторметила, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, метилтио, фторметилтио, дифторметилтио и трифторметилтио;
R52 выбирают из водорода, галогена, C1-C4 алкила, C2-C4 алкенила, C2-C4 алкинила, C1-C4 алкокси, фторметила, дифторметила, трифторметила, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, метилтио, фторметилтио, дифторметилтио и трифторметилтио;
T выбирают из группы, состоящей из -(CRa 2)k-, -CRb=CRb-(CRa 2)n-, -(CRa 2)n-CRb=CRb-, -(CRa 2)-CRb=CRb-(CRa 2)-, -O(CRb 2)(CRa 2)n-, -S(CRb 2)(CRa 2)n-, -N(Rc)(CRb 2)(CRa 2)n-, -N(Rb)C(O)(CRa 2)n-, -(CRa 2)mC(Rb)(NRbRc)-, -C(O)(CRa 2)m-, -(CRa 2)mC(O)-, -(CRb 2)-O-(CRb 2)-(CRa 2)p-, -(CRb 2)-S-(CRb 2)-(CRa 2)p-, -(CRb 2)-N(Rc)-(CRb 2)-(CRa 2)p-, -(CRa 2)p-(CRb 2)-O-(CRb 2)-, -(CRa 2)p-(CRb 2)-S-(CRb 2)-, -(CRa 2)p-(CRb 2)-N(Rc)-(CRb 2)- и -(CH2)pC(O)N(Rb)C(Ra 2)-;
k представляет собой целое число от 0 до 4;
m представляет собой целое число от 0 до 3;
n представляет собой целое число от 0 до 2;
p представляет собой целое число от 0 до 1;
каждый Ra независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного -C1-C4 алкила, галогена, -OH, необязательно замещенного -O-C1-C4 алкила, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, необязательно замещенного -S-C1-C4 алкила, -NRbRc, необязательно замещенного -C2-C4 алкенила и необязательно замещенного -C2-C4 алкинила; при условии, что когда один Ra присоединен к C через атом O, S или N, то другой Ra, присоединенный к тому же самому C, представляет собой водород или присоединен через атом углерода;
каждый Rb независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного -C1-C4 алкила;
каждый Rc независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного -C1-C4 алкила, необязательно замещенного -C(O)-C1-C4 алкила и -C(O)H;
каждый из R1 и R2 независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного -C1-C4 алкила, необязательно замещенного -S-C1-C3 алкила, необязательно замещенного -C2-C4 алкенила, необязательно замещенного -C2-C4 алкинила, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, необязательно замещенного -O-C1-C3 алкила и циано;
каждый из R3 и R4 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, циано, необязательно замещенного -C1-C12 алкила, необязательно замещенного -C2-C12 алкенила, необязательно замещенного -C2-C12 алкинила, необязательно замещенного -(CRa 2)mарила, необязательно замещенного -(CRa 2)mциклоалкила, необязательно замещенного (CRa 2)mгетероциклоалкила, -C(Rb)=C(Rb)арила, -C(Rb)=C(Rb)циклоалкила, -C(Rb)=C(Rb)гетероциклоалкила, -C≡C(арила), -C≡C(циклоалкила),-C≡C(гетероциклоалкила), -(CRa 2)n(CRb 2)NRfRg, -ORd, -SRd, -S(=O)Re, -S(=O)2Re, -S(=O)2NRfRg, -C(O)NRfRg, -C(O)ORh, -C(O)Re, -N(Rb)C(O)Re, -N(Rb)C(O)NRfRg, -N(Rb)S(=O)2Re, -N(Rb)S(=O)2NRfRg и -NRfRg;
каждый Rd выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного -C1-C12 алкила, необязательно замещенного -C2-C12 алкенила, необязательно замещенного -C2-C12 алкинила, необязательно замещенного -(CRb 2)nарила, необязательно замещенного -(CRb 2)nциклоалкила, необязательно замещенного -(CRb 2)nгетероциклоалкила и -C(O)NRfRg;
каждый Re выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного -C1-C12 алкила, необязательно замещенного -C2-C12 алкенила, необязательно замещенного -C2-C12 алкинила, необязательно замещенного -(CRa 2)nарила, необязательно замещенного -(CRa 2)nциклоалкила и необязательно замещенного -(CRa 2)nгетероциклоалкила;
каждый Rf и Rg независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного -C1-C12 алкила, необязательно замещенного -C2-C12 алкенила, необязательно замещенного -C2-C12 алкинила, необязательно замещенного -(CRb 2)nарила, необязательно замещенного -(CRb 2)nциклоалкила и необязательно замещенного -(CRb 2)nгетероциклоалкила, или Rf и Rg могут вместе образовывать необязательно замещенное гетероциклическое кольцо из 3-8 атомов, содержащее 0-4 ненасыщенные связи, которое может содержать вторую гетерогруппу, выбранную из группы, состоящей из O, NRC и S, где указанное необязательно замещенное гетероциклическое кольцо может быть замещенным 0-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из необязательно замещенного -C1-C4 алкила, -ORb, оксо, циано, -CF3, -CHF2, -CH2F, необязательно замещенного фенила и -C(O)ORh;
каждый Rh выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного -C1-C12 алкила, необязательно замещенного -C2-C12 алкенила, необязательно замещенного -C2-C12 алкинила, необязательно замещенного -(CRb 2)nарила, необязательно замещенного -(CRb 2)nциклоалкила и необязательно замещенного -(CRb 2)nгетероциклоалкила;
R5 выбирают из группы, состоящей из -OH, необязательно замещенного -OC1-C6 алкила, -OC(O)Re, -OC(O)ORh, -F, -NHC(O)ORh, -OC(O)NH(Rh), -NHC(O)Re, -NHS(=O)Re, -NHS(=O)2Re, -NHC(=S)NH(Rh) и -NHC(O)NH(Rh); или
R3 и R5, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенное кольцо из 5-6 атомов с 0-2 ненасыщенными связями, не включающее ненасыщенные связи в кольце, к которому присоединены R3 и R5, включающее 0-2 гетероатома, независимо выбранные из -NRh-, -O- и -S-, при условии, что когда имеется 2 гетероатома в кольце и оба гетероатома отличны от азота, то оба гетероатома должны быть разделены по меньшей мере одним атомом углерода;
X представляет собой P(O)(YR11)Y";
Y" выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного -C1-C6-алкила, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2OH, необязательно замещенного -C2-C6 алкенила, необязательно замещенного -C2-C6 алкинила, необязательно замещенного -(CRa 2)nциклоалкила, необязательно замещенного (CRa 2)nгетероциклоалкила, -(CRa 2)kS(=O)Re, -(CRa 2)kS(=O)2Re, -(CRa 2)kS(=O)2NRfRg, -(CRa 2)kC(O)NRfRg и -(CRa 2)kC(O)Re;
Y выбирают из группы, состоящей из -O- и -NRV-;
когда Y представляет собой -O-, R11, присоединенный к -O-, выбирают из группы, состоящей из -Н, алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного CH2-гетероциклоалкила, где циклическая часть содержит карбонат или тиокарбонат, необязательно замещенного -алкиларила, -C(RZ)2OC(O)NRZ 2, -NRz-C(O)-Ry, -C(Rz)2-OC(O)Ry, -C(Rz)2-O-C(O)ORy, -C(Rz)2OC(O)SRy, -алкил-S-C(O)Ry, -алкил-S-S-алкилгидрокси и -алкил-S-S-S-алкилгидрокси;
когда Y представляет собой -NRV-, то R11, присоединенный к -NRV-, выбирают из группы, состоящей из -H, -[C(Rz)2]q-C(O)ORy, -C(Rx)2C(O)ORy, -[C(Rz)2]q-C(O)SRy и -циклоалкилен-C(O)ORy;
q представляет собой целое число 2 или 3;
каждый Rz выбирают из группы, состоящей из Ry и -H;
каждый Ry выбирают из группы, состоящей из алкила, арила, гетероциклоалкила и аралкила;
каждый Rx независимо выбирают из группы, состоящей из -H и алкила, или вместе Rx и Rx образуют циклоалкильную группу;
каждый Rv выбирают из группы, состоящей из -H, низшего алкила, ацилоксиалкила, алкоксикарбонилоксиалкила и низшего ацила;
при условии, что
a) когда G представляет собой -O-, -S-, -Se-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -CH2-, -C(O)-, -NH- и, T представляет собой -(CH2)0-4- или -C(O)NH(CRb 2)-, R1 и R2 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, -C1-C4 алкила, R3 представляет собой -C(O)NR25R26, -CH2-NR25R26, -NR25-C(O)R26, -OR27, R28 или
Figure 00000002
R4 представляет собой водород, галоген, циано или алкил и R5 представляет собой -OH, каждый из R25 и R26 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, арила, гетероарила, алкила, циклоалкила, аралкила или гетероаралкила, R27 представляет собой арил, гетероарил, алкил, аралкил или гетероаралкил, R28 представляет собой арил, гетероарил или циклоалкил, R29 представляет собой водород, арил, гетероарил, алкил, аралкил, гетероаралкил, то X не является -P(O)(OH)C1-C6 алкилом или -P(O)(O-низший алкил)C1-C6 алкилом;
b) когда G представляет собой -O-, -S-, -Se-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -CH2-, -CF2-, -C(O)-, -NH- и, T представляет собой -C(O)NH(CRb 2)-, R1 и R2 независимо представляют собой галоген, циано, -C1-C4 алкил, R3 представляет собой галоген, -C1-C6 алкил, -C2-C6 алкинил, -C4-C7 циклоалкенил, -C3-C7 циклоалкокси, -S(=O)2(NR14R15), -N(R16)S(=O)2R17, -SR17, -S(=O)R17, -S(=O)2R17, -C(O)R16 или -CR18(OR16)R19, R4 представляет собой галоген, циано или алкил и R5 представляет собой -OH, необязательно замещенный -OC1-C6 алкил, ароил или алканоил, R14, R15, R16, R18 и R19 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, арила, гетероалкила, арилалкила и гетероарилалкила, или R14 и R15 могут быть объединены друг с другом с образованием цепи из 3-6 метиленовых групп, образующих 4-7-членный цикл, R17 выбирают из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, арила, гетероалкила, арилалкила и гетероарилалкила, то X не является -P(O)(OH)C1-C6 алкилом или -P(O)(O-низший алкил)C1-C6 алкилом;
и его фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных пролекарств.
4. Соединение по п.3, где G представляет собой -O-, T представляет собой -CH2CH(NH2)-, каждый из R1 и R2 представляет собой иод, R4 выбирают из группы, состоящей из водорода и иода, R5 представляет собой -OH и R3 представляет собой иод.
5. Соединение по п.3, где G представляет собой -O-, T представляет собой -N(H)C(O)-, каждый из R1 и R2 представляет собой метил, R4 представляет собой водород, R5 представляет собой -OH и R3 представляет собой -CH(OH)(4-фторфенил).
6. Соединение по п.3, где G представляет собой -CH2-, T представляет собой -OCH2-, каждый из R1 и R2 представляет собой метил, R4 представляет собой водород, R5 представляет собой -OH и R3 представляет собой изопропил.
7. Соединение по п.3, где G представляет собой -O-, T представляет собой -CH2-, каждый из R1 и R2 представляет собой хлор, R4 представляет собой водород, R5 представляет собой -OH и R3 представляет собой изопропил.
8. Соединение по п.3, где G представляет собой -O-, T представляет собой -CH2CH2-, каждый из R1 и R2 представляет собой хлор, R4 представляет собой водород, R5 представляет собой -OH и R3 представляет собой изопропил.
9. Соединение формулы II:
Figure 00000003
где A выбирают из группы, состоящей из -NRi-, -O- и -S-;
B выбирают из группы, состоящей из -CRb- и -N-;
Ri выбирают из группы, состоящей из водорода, -C(O)C1-C4 алкила и -C1-C4 алкила;
Rb выбирают из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного -C1-C4 алкила;
G выбирают из группы, состоящей из -O-, -S-, -Se-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -CH2-, -CF2-, -CHF-, -C(O)-, -CH(OH)-, -NH- и -N(C1-C4 алкила)-, или CH2, связанной с любой из предшествующих групп;
или G представляет собой R50-R51, где
R50-R51 вместе представляют собой -C(R52)=C(R52)- или альтернативно R50 и R51 независимо выбирают из O, S и -CH(R53)-, при условии, что по меньшей мере один R50 и R51 представляет собой -CH(R53)- и когда один из R50 и R51 представляет собой O или S, то R53 представляет собой R54;
R54 представляет собой водород, галоген, C1-C4 алкил, C2-C4 алкенил, C2-C4 алкинил, фторметил, дифторметил или трифторметил;
R53 выбирают из водорода, галогена, гидроксила, меркапто, C1-C4 алкила, C2-C4 алкенила, C2-C4 алкинила, C1-C4 алкокси, фторметила, дифторметила, трифторметила, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, метилтио, фторметилтио, дифторметилтио и трифторметилтио;
R52 выбирают из водорода, галогена, C1-C4 алкила, C2-C4 алкенила, C2-C4 алкинила, C1-C4 алкокси, фторметила, дифторметила, трифторметила, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, метилтио, фторметилтио, дифторметилтио и трифторметилтио;
D выбирают из группы, состоящей из связи, -(CRa 2)- и -C(O)-;
каждый Ra независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного -C1-C4 алкила, галогена, -OH, необязательно замещенного -O-C1-C4 алкила, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, необязательно замещенного -S-C1-C4 алкила, -NRbRc, необязательно замещенного -C2-C4 алкенила и необязательно замещенного -C2-C4 алкинила; при условии, что когда один Ra присоединен к C через атом O, S или N, то другой Ra, присоединенный к тому же самому C, представляет собой водород или присоединен через атом углерода;
каждый Rc независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного -C1-C4 алкила, необязательно замещенного -C(O)-C1-C4 алкила и -C(O)H;
каждый из R1 и R2 независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного -C1-C4 алкила, необязательно замещенного -S-C1-C3 алкила, необязательно замещенного -C2-C4 алкенила, необязательно замещенного -C2-C4 алкинила, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, необязательно замещенного -O-C1-C3 алкила и циано;
R8 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного -C1-C4 алкила, необязательно замещенного -S-C1-C3 алкила, необязательно замещенного -C2-C4 алкенила, необязательно замещенного -C2-C4 алкинила, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, необязательно замещенного -O-C1-C3 алкила, гидрокси, -(CRa 2)арила, -(CRa 2)циклоалкила, -(CRa 2)гетероциклоалкила, -C(O)арила, -C(O)циклоалкила, -C(O)гетероциклоалкила, -C(O)алкила и циано;
каждый из R3 и R4 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, циано, необязательно замещенного -C1-C12 алкила, необязательно замещенного -C2-C12 алкенила, необязательно замещенного -C2-C12 алкинила, необязательно замещенного -(CRa 2)mарила, необязательно замещенного -(CRa 2)mциклоалкила, необязательно замещенного -(CRa 2)mгетероциклоалкила, -C(Rb)=C(Rb)арила, -C(Rb)=C(Rb)-циклоалкила, -C(Rb)=C(Rb)гетероциклоалкила, -C≡C(арила), -C≡C(циклоалкил), -C≡C(гетероциклоалкила), -(CRa 2)n(CRb 2)NRfRg, -ORd, -SRd, -S(=O)Re, -S(=O)2Re, -S(=O)2NRfRg, -C(O)NRfRg, -C(O)ORh, -C(O)Re, -N(Rb)C(O)Re, -N(Rb)C(O)NRfRg, -N(Rb)S(=O)2Re, -N(Rb)S(=O)2NRfRg и -NRfRg;
каждый Rd выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного -C1-C12 алкила, необязательно замещенного -C2-C12 алкенила, необязательно замещенного -C2-C12 алкинила, необязательно замещенного -(CRb 2)nарила, необязательно замещенного -(CRb 2)nциклоалкила, необязательно замещенного -(CRb 2)nгетероциклоалкила и -C(O)NRfRg;
каждый Re выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного -C1-C12 алкила, необязательно замещенного -C2-C12 алкенила, необязательно замещенного -C2-C12 алкинила, необязательно замещенного -(CRa 2)nарила, необязательно замещенного -(CRa 2)nциклоалкила и необязательно замещенного -(CRa 2)nгетероциклоалкила;
каждый из Rf и Rg независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного -C1-C12 алкила, необязательно замещенного -C2-C12 алкенила, необязательно замещенного -C2-C12 алкинила, необязательно замещенного -(CRb 2)nарила, необязательно замещенного -(CRb 2)nциклоалкила и необязательно замещенного -(CRb 2)nгетероциклоалкила, или Rf и Rg могут вместе образовывать необязательно замещенное гетероциклическое кольцо из 3-8 атомов, содержащее 0-4 ненасыщенные связи, которое может содержать вторую гетерогруппу, выбранную из группы, состоящей из O, NRC и S, где указанное необязательно замещенное гетероциклическое кольцо может быть замещенным 0-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из необязательно замещенного -C1-C4 алкила, -ORb, оксо, циано, -CF3, -CHF2, -CH2F, необязательно замещенного фенила и -C(O)ORh;
каждый Rh выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного -C1-C12 алкила, необязательно замещенного -C2-C12 алкенила, необязательно замещенного -C2-C12 алкинила, необязательно замещенного -(CRb 2)nарила, необязательно замещенного -(CRb 2)nциклоалкила и необязательно замещенного -(CRb 2)nгетероциклоалкила; или
R3 и R8, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенное кольцо из 5-6 атомов с 0-2 ненасыщенными связями, не включающее ненасыщенные связи в кольце, к которому присоединены R3 и R8, включающее 0-2 гетероатома, независимо выбранные из -NRh-, -O- и -S-, при условии, что когда имеется 2 гетероатома в кольце и оба гетероатома отличны от азота, то оба гетероатома должны быть разделены по меньшей мере одним атомом углерода; или
R8 и G, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенное кольцо, содержащее -CH=CH-CH=, -N=CH-CH=, -CH=N-CH= или -CH=CH-N=;
R5 выбирают из группы, состоящей из -OH, необязательно замещенного -OC1-C6 алкила, -OC(O)Re, -OC(O)ORh, -NHC(O)ORh, -OC(O)NH(Rh), -F, -NHC(O)Re, -NHS(=O)Re, -NHS(=O)2Re, -NHC(=S)NH(Rh) и -NHC(O)NH(Rh); или
R3 и R5, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенное кольцо из 5-6 атомов с 0-2 ненасыщенными связями, не включающее ненасыщенные связи в кольце, к которому присоединены R3 и R5, включающее 0-2 гетероатома, независимо выбранные из - NRh-, -O- и -S-, при условии, что когда имеется 2 гетероатома в кольце и оба гетероатома отличны от азота, то оба гетероатома должны быть разделены по меньшей мере одним атомом углерода;
X представляет собой P(O)(YR11)Y";
Y" выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного -C1-C6-алкила, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2OH, необязательно замещенного -C2-C6 алкенила, необязательно замещенного -C2-C6 алкинила, необязательно замещенного -(CRa 2)nциклоалкила, необязательно замещенного (CRa 2)nгетероциклоалкила, -(CRa 2)kS(=O)Re, -(CRa 2)kS(=O)2Re, -(CRa 2)kS(=O)2NRfRg, -(CRa 2)kC(O)NRfRg и -(CRa 2)kC(O)Re;
Y выбирают из группы, состоящей из -O- и -NRV-;
когда Y представляет собой -O-, R11, присоединенный к -O-, выбирают из группы, состоящей из высшего алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного CH2-гетероциклоалкила, где циклическая часть содержит карбонат или тиокарбонат, необязательно замещенного -алкиларила, -C(RZ)2OC(O)NRZ 2, -NRz-C(O)-Ry, -C(Rz)2-OC(O)Ry, -C(Rz)2-O-C(O)ORy, -C(Rz)2OC(O)SRy, -алкил-S-C(O)Ry, -алкил-S-S-алкилгидрокси и -алкил-S-S-S-алкилгидрокси;
когда Y представляет собой -NRV-, то R11, присоединенный к -NRV-, выбирают из группы, состоящей из -H, -[C(Rz)2]q-C(O)ORy, -C(Rx)2C(O)ORy, -[C(Rz)2]q-C(O)SRy и -циклоалкилен-C(O)ORy;
q представляет собой целое число 2 или 3;
каждый Rz выбирают из группы, состоящей из Ry и -H;
каждый Ry выбирают из группы, состоящей из алкила, арила, гетероциклоалкила и аралкила;
каждый Rx независимо выбирают из группы, состоящей из -H и алкила, или вместе Rx и Rx образуют циклоалкильную группу;
каждый Rv выбирают из группы, состоящей из -H, низшего алкила, ацилоксиалкила, алкоксикарбонилоксиалкила и низшего ацила;
и его фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных пролекарств.
10. Соединение формулы II:
Figure 00000003
где A выбирают из группы, состоящей из -NRi-, -O- и -S-;
B выбирают из группы, состоящей из -CRb- и -N-;
Ri выбирают из группы, состоящей из водорода, -C(O)C1-C4 алкила и -C1-C4 алкила;
Rb выбирают из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного -C1-C4 алкила;
G выбирают из группы, состоящей из -O-, -S-, -Se-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -CH2-, -CF2-, -CHF-, -C(O)-, -CH(OH)-, -NH- и -N(C1-C4 алкила)-, или CH2, связанной с любой из предшествующих групп;
или G представляет собой R50-R51, где
R50-R51 вместе представляют собой -C(R52)=C(R52)- или альтернативно R50 и R51 независимо выбирают из O, S и -CH(R53)-, при условии, что по меньшей мере один R50 и R51 представляет собой -CH(R53)- и когда один из R50 и R51 представляет собой O или S, то R53 представляет собой R54;
R54 представляет собой водород, галоген, C1-C4 алкил, C2-C4 алкенил, C2-C4 алкинил, фторметил, дифторметил или трифторметил;
R53 выбирают из водорода, галогена, гидроксила, меркапто, C1-C4 алкила, C2-C4 алкенила, C2-C4 алкинила, C1-C4 алкокси, фторметила, дифторметила, трифторметила, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, метилтио, фторметилтио, дифторметилтио и трифторметилтио;
R52 выбирают из водорода, галогена, C1-C4 алкила, C2-C4 алкенила, C2-C4 алкинила, C1-C4 алкокси, фторметила, дифторметила, трифторметила, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, метилтио, фторметилтио, дифторметилтио и трифторметилтио;
D выбирают из группы, состоящей из связи, -(CRa 2)- и -C(O)-;
каждый Ra независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного -C1-C4 алкила, галогена, -OH, необязательно замещенного -O-C1-C4 алкила, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, необязательно замещенного -S-C1-C4 алкила, -NRbRc, необязательно замещенного -C2-C4 алкенила и необязательно замещенного -C2-C4 алкинила; при условии, что когда один Ra присоединен к C через атом O, S или N, то другой Ra, присоединенный к тому же самому C, представляет собой водород или присоединен через атом углерода;
каждый Rc независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного -C1-C4 алкила, необязательно замещенного -C(O)-C1-C4 алкила и -C(O)H;
каждый из R1 и R2 независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного -C1-C4 алкила, необязательно замещенного -S-C1-C3 алкила, необязательно замещенного -C2-C4 алкенила, необязательно замещенного -C2-C4 алкинила, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, необязательно замещенного -O-C1-C3 алкила и циано;
R8 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного -C1-C4 алкила, необязательно замещенного -S-C1-C3 алкила, необязательно замещенного -C2-C4 алкенила, необязательно замещенного -C2-C4 алкинила, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, необязательно замещенного -O-C1-C3 алкила, гидрокси, -(CRa 2)арила, -(CRa 2)циклоалкила, -(CRa 2)гетероциклоалкила, -C(O)арила, -C(O)циклоалкила, -C(O)гетероциклоалкила, -C(O)алкила и циано;
каждый из R3 и R4 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, циано, необязательно замещенного -C1-C12 алкила, необязательно замещенного -C2-C12 алкенила, необязательно замещенного -C2-C12 алкинила, необязательно замещенного -(CRa 2)mарила, необязательно замещенного -(CRa 2)mциклоалкила, необязательно замещенного -(CRa 2)mгетероциклоалкила, -C(Rb)=C(Rb)арила, -C(Rb)=C(Rb)-циклоалкила, -C(Rb)=C(Rb)гетероциклоалкила, -C≡C(арила), -C≡C(циклоалкила), -C≡C(гетероциклоалкила), -(CRa 2)n(CRb 2)NRfRg, -ORd, -SRd, -S(=O)Re, -S(=O)2Re, -S(=O)2NRfRg, -C(O)NRfRg, -C(O)ORh, -C(O)Re, -N(Rb)C(O)Re, -N(Rb)C(O)NRfRg, -N(Rb)S(=O)2Re, -N(Rb)S(=O)2NRfRg и -NRfRg;
каждый Rd выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного -C1-C12 алкила, необязательно замещенного -C2-C12 алкенила, необязательно замещенного -C2-C12 алкинила, необязательно замещенного -(CRb 2)nарила, необязательно замещенного -(CRb 2)nциклоалкила, необязательно замещенного -(CRb 2)nгетероциклоалкила и -C(O)NRfRg;
каждый Re выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного -C1-C12 алкила, необязательно замещенного -C2-C12 алкенила, необязательно замещенного -C2-C12 алкинила, необязательно замещенного -(CRa 2)nарила, необязательно замещенного -(CRa 2)nциклоалкила и необязательно замещенного -(CRa 2)nгетероциклоалкила;
каждый из Rf и Rg независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного -C1-C12 алкила, необязательно замещенного -C2-C12 алкенила, необязательно замещенного -C2-C12 алкинила, необязательно замещенного -(CRb 2)nарила, необязательно замещенного -(CRb 2)nциклоалкила и необязательно замещенного -(CRb 2)nгетероциклоалкила, или Rf и Rg могут вместе образовывать необязательно замещенное гетероциклическое кольцо из 3-8 атомов, содержащее 0-4 ненасыщенные связи, которое может содержать вторую гетерогруппу, выбранную из группы, состоящей из O, NRC и S, где указанное необязательно замещенное гетероциклическое кольцо может быть замещенным 0-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из необязательно замещенного -C1-C4 алкила, -ORb, оксо, циано, -CF3, -CHF2, -CH2F, необязательно замещенного фенила и -C(O)ORh;
каждый Rh выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного -C1-C12 алкила, необязательно замещенного -C2-C12 алкенила, необязательно замещенного -C2-C12 алкинила, необязательно замещенного -(CRb 2)nарила, необязательно замещенного -(CRb 2)nциклоалкила и необязательно замещенного -(CRb 2)nгетероциклоалкила; или
R3 и R8, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенное кольцо из 5-6 атомов с 0-2 ненасыщенными связями, не включающее ненасыщенные связи в кольце, к которому присоединены R3 и R8, включающее 0-2 гетероатома, независимо выбранные из -NRh-, -O- и -S-, при условии, что когда имеется 2 гетероатома в кольце и оба гетероатома отличны от азота, то оба гетероатома должны быть разделены по меньшей мере одним атомом углерода; или
R8 и G, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенное кольцо, содержащее -CH=CH-CH=, -N=CH-CH=, -CH=N-CH= или -CH=CH-N=;
R5 выбирают из группы, состоящей из -OH, необязательно замещенного -OC1-C6 алкила, -OC(O)Re, -OC(O)ORh, -NHC(O)ORh, -OC(O)NH(Rh), -F, -NHC(O)Re, -NHS(=O)Re, -NHS(=O)2Re, -NHC(=S)NH(Rh) и -NHC(O)NH(Rh); или
R3 и R5, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенное кольцо из 5-6 атомов с 0-2 ненасыщенными связями, не включающее ненасыщенные связи в кольце, к которому присоединены R3 и R5, включающее 0-2 гетероатома, независимо выбранные из - NRh-, -O- и -S-, при условии, что когда имеется 2 гетероатома в кольце и оба гетероатома отличны от азота, то оба гетероатома должны быть разделены по меньшей мере одним атомом углерода;
X представляет собой P(O)(YR11)Y";
Y" выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного -C1-C8-алкила, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2OH, необязательно замещенного -C2-C6 алкенила, необязательно замещенного -C2-C6 алкинила, необязательно замещенного -(CRa 2)nциклоалкила, необязательно замещенного (CRa 2)nгетероциклоалкила, -(CRa 2)kS(=O)Re, -(CRa 2)kS(=O)2Re, -(CRa 2)kS(=O)2NRfRg, -(CRa 2)kC(O)NRfRg и -(CRa 2)kC(O)Re;
Y выбирают из группы, состоящей из -O- и -NRV-;
когда Y представляет собой -O-, R11, присоединенный к -O-, выбирают из группы, состоящей из -Н, алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного CH2-гетероциклоалкила, где циклическая часть содержит карбонат или тиокарбонат, необязательно замещенного -алкиларила, -C(RZ)2OC(O)NRZ 2, -NRz-C(O)-Ry, -C(Rz)2-OC(O)Ry, -C(Rz)2-O-C(O)ORy, -C(Rz)2OC(O)SRy, -алкил-S-C(O)Ry, -алкил-S-S-алкилгидрокси и -алкил-S-S-S-алкилгидрокси;
когда Y представляет собой -NRV-, то R11, присоединенный к -NRV-, выбирают из группы, состоящей из -H, -[C(Rz)2]q-C(O)ORy, -C(Rx)2C(O)ORy, -[C(Rz)2]q-C(O)SRy и -циклоалкилен-C(O)ORy;
q представляет собой целое число 2 или 3;
каждый Rz выбирают из группы, состоящей из Ry и -H;
каждый Ry выбирают из группы, состоящей из алкила, арила, гетероциклоалкила и аралкила;
каждый Rx независимо выбирают из группы, состоящей из -H и алкила, или вместе Rx и Rx образуют циклоалкильную группу;
каждый Rv выбирают из группы, состоящей из -H, низшего алкила, ацилоксиалкила, алкоксикарбонилоксиалкила и низшего ацила;
и его фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных пролекарств.
11. Соединение по п.9 или 10, где D выбирают из группы, состоящей из связи и -CH2-.
12. Соединение по п.11, где D представляет собой связь.
13. Соединение по п.9 или 10, где A выбирают из группы, состоящей из -NH-, -NMe-, -O- и -S-.
14. Соединение по п.9 или 10, где B выбирают из группы, состоящей из -CH-, -CMe- и -N-.
15. Соединение по п.9 или 10, где G представляет собой -O-, D представляет собой связь, A выбирают из группы, состоящей из -NH- и -NMe-, B выбирают из группы, состоящей из -CH- и -CMe-, каждый из R1 и R2 представляет собой бром, R4 выбирают из группы, состоящей из водорода и иода, R5 представляет собой -OH и R3 представляет собой изопропил или 4-фторбензил.
16. Соединение по п.9 или 10, где G представляет собой -O-, D представляет собой связь, A представляет собой -O-, B выбирают из группы, состоящей из -CH- и -CMe-, каждый из R1 и R2 представляет собой бром, R4 выбирают из группы, состоящей из водорода и иода, R5 представляет собой -OH и R3 представляет собой изопропил или 4-фторбензил.
17. Соединение формулы III:
Figure 00000004
где G выбирают из группы, состоящей из -O-, -S-, -Se-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -CH2-, -CF2-, -CHF-, -C(O)-, -CH(OH)-, -NH- и -N(C1-C4 алкила)-, или CH2, связанной с любой из предшествующих групп;
или G представляет собой R50-R51, где
R50-R51 вместе представляют собой -C(R52)=C(R52)- или альтернативно R50 и R51 независимо выбирают из O, S и -CH(R53)-, при условии, что по меньшей мере один R50 и R51 представляет собой -CH(R53)- и когда один из R50 и R51 представляет собой O или S, то R53 представляет собой R54;
R54 представляет собой водород, галоген, C1-C4 алкил, C2-C4 алкенил, C2-C4 алкинил, фторметил, дифторметил или трифторметил;
R53 выбирают из водорода, галогена, гидроксила, меркапто, C1-C4 алкила, C2-C4 алкенила, C2-C4 алкинила, C1-C4 алкокси, фторметила, дифторметила, трифторметила, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, метилтио, фторметилтио, дифторметилтио и трифторметилтио;
R52 выбирают из водорода, галогена, C1-C4 алкила, C2-C4 алкенила, C2-C4 алкинила, C1-C4 алкокси, фторметила, дифторметила, трифторметила, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, метилтио, фторметилтио, дифторметилтио и трифторметилтио;
T выбирают из группы, состоящей из -(CRa 2)k, -CRb=CRb-(CRa 2)n-, -(CRa 2)n-CRb=CRb-, -(CRa 2)-CRb=CRb-(CRa 2)-, -O(CRb 2)(CRa 2)n-, -S(CRb 2)(CRa 2)n-, -N(Rc)(CRb 2)(CRa 2)n-, -N(Rb)C(O)(CRa 2)n-, -(CRa 2)mC(Rb)(NRbRc)-, -C(O)(CRa 2)m-, -(CRa 2)mC(O)-, -(CRb 2)-O-(CRb 2)-(CRa 2)p-, -(CRb 2)-S-(CRb 2)-(CRa 2)p-, -(CRb 2)-N(Rc)-(CRb 2)-(CRa 2)p-, -(CRa 2)p-(CRb 2)-O-(CRb 2)-, -(CRa 2)p-(CRb 2)-S-(CRb 2)-, -(CRa 2)p-(CRb 2)-N(Rc)-(CRb 2)-, -(CH2)pC(O)N(Rb)C(Ra 2)-, -(CRa 2)nC(Rb 2)O-, -(CRa 2)nC(Rb 2)N(Rb)-, -(CRa 2)nC(Rb 2)S-, -C(O)(CRa 2)pC(Rb 2)O-, -C(O)(CRa 2)pC(Rb 2)N(Rb)-, -C(O)(CRa 2)pC(Rb 2)S-, -(CRa 2)pC(O)C(Rb 2)O-, -(CRa 2)pC(O)C(Rb 2)N(Rb)- и -(CRa 2)pC(O)C(Rb 2)S-;
k представляет собой целое число от 0 до 4;
m представляет собой целое число от 0 до 3;
n представляет собой целое число от 0 до 2;
p представляет собой целое число от 0 до 1;
каждый Ra независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного -C1-C4 алкила, галогена, -OH, необязательно замещенного -O-C1-C4 алкила, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, необязательно замещенного -S-C1-C4 алкила, -NRbRc, необязательно замещенного -C2-C4 алкенила и необязательно замещенного -C2-C4 алкинила; при условии, что когда один Ra присоединен к C через атом O, S или N, то другой Ra, присоединенный к тому же самому C, представляет собой водород или присоединен через атом углерода;
каждый Rb независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного -C1-C4 алкила;
каждый Rc независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного -C1-C4 алкила, необязательно замещенного -C(O)-C1-C4 алкила и -C(O)H;
каждый из R1 и R2 независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного -C1-C4 алкила, необязательно замещенного -S-C1-C3 алкила, необязательно замещенного -C2-C4 алкенила, необязательно замещенного -C2-C4 алкинила, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, необязательно замещенного -O-C1-C3 алкила и циано;
R8 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного -C1-C4 алкила, необязательно замещенного -S-C1-C3 алкила, необязательно замещенного -C2-C4 алкенила, необязательно замещенного -C2-C4 алкинила, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, необязательно замещенного -O-C1-C3 алкила, гидрокси, -(CRa 2)арила, -(CRa 2)циклоалкила, -(CRa 2)гетероциклоалкила, -C(O)арила, -C(O)циклоалкила, -C(O)гетероциклоалкила, -C(O)алкила и циано;
каждый из R3 и R4 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, циано, необязательно замещенного -C1-C12 алкила, необязательно замещенного -C2-C12 алкенила, необязательно замещенного -C2-C12 алкинила, необязательно замещенного -(CRa 2)mарила, необязательно замещенного -(CRa 2)mциклоалкила, необязательно замещенного -(CRa 2)mгетероциклоалкила, -C(Rb)=C(Rb)арила, -C(Rb)=C(Rb)-циклоалкила, -C(Rb)=C(Rb)-гетероциклоалкила, -C≡C(арила), -C≡C(циклоалкила), -C≡C(гетероциклоалкила), -(CRa 2)n(CRb 2)NRfRg, -ORd, -SRd, -S(=O)Re, -S(O)2Re, -S(=O)2NRfRg, -C(O)NRfRg, -C(O)ORh, -C(O)Re, -N(Rb)C(O)Re, -N(Rb)C(O)NRfRg, -N(Rb)S(=O)2Re, -N(Rb)S(=O)2NRfRg и -NRfRg;
каждый Rd выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного -C1-C12 алкила, необязательно замещенного -C2-C12 алкенила, необязательно замещенного -C2-C12 алкинила, необязательно замещенного -(CRb 2)nарила, необязательно замещенного -(CRb 2)nциклоалкила, необязательно замещенного -(CRb 2)nгетероциклоалкила и -C(O)NRfRg;
каждый Re выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного -C1-C12 алкила, необязательно замещенного -C2-C12 алкенила, необязательно замещенного -C2-C12 алкинила, необязательно замещенного -(CRa 2)nарила, необязательно замещенного -(CRa 2)nциклоалкила и необязательно замещенного -(CRa 2)nгетероциклоалкила;
каждый из Rf и Rg независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного -C1-C12 алкила, необязательно замещенного -C2-C12 алкенила, необязательно замещенного -C2-C12 алкинила, необязательно замещенного -(CRb 2)nарила, необязательно замещенного -(CRb 2)nциклоалкила и необязательно замещенного -(CRb 2)nгетероциклоалкила, или Rf и Rg могут вместе образовывать необязательно замещенное гетероциклическое кольцо из 3-8 атомов, содержащее 0-4 ненасыщенные связи, которое может содержать вторую гетерогруппу, выбранную из группы, состоящей из O, NRC и S, где указанное необязательно замещенное гетероциклическое кольцо может быть замещено 0-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из необязательно замещенного -C1-C4 алкила, -ORb, оксо, циано, -CF3, -CHF2, -CH2F, необязательно замещенного фенила и -C(O)ORh;
каждый Rh выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного -C1-C12 алкила, необязательно замещенного -C2-C12 алкенила, необязательно замещенного -C2-C12 алкинила, необязательно замещенного -(CRb 2)nарила, необязательно замещенного -(CRb 2)nциклоалкила и необязательно замещенного -(CRb 2)nгетероциклоалкила; или
R3 и R8, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенное кольцо из 5-6 атомов с 0-2 ненасыщенными связями, не включающее ненасыщенные связи в кольце, к которому присоединены R3 и R8, включающее 0-2 гетероатома, независимо выбранные из -NRh-, -O- и -S-, при условии, что когда имеется 2 гетероатома в кольце и оба гетероатома отличны от азота, то оба гетероатома должны быть разделены по меньшей мере одним атомом углерода; или
R8 и G, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенное кольцо, содержащее -CH=CH-CH=, -N=CH-CH=, -CH=N-CH= или -CH=CH-N=;
R5 выбирают из группы, состоящей из -OH, необязательно замещенного -OC1-C6 алкила, -OC(O)Re, -OC(O)ORh-, -NHC(O)ORh, -OC(O)NH(Rh), -F, -NHC(O)Re, -NHS(=O)Re, -NHS(=O)2Re, -NHC(=S)NH(Rh) и -NHC(O)NH(Rh); или
R3 и R5, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенное кольцо из 5-6 атомов с 0-2 ненасыщенными связями, не включающее ненасыщенные связи в кольце, к которому присоединены R3 и R5, включающее 0-2 гетероатома, независимо выбранные из -NRh-, -O- и -S-, при условии, что когда имеется 2 гетероатома в кольце и оба гетероатома отличны от азота, то оба гетероатома должны быть разделены по меньшей мере одним атомом углерода;
R7 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, амино, гидроксила, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -CF3, -CHF2, -CH2F, циано, -O-C1-C4 алкила, -SH и -S-C1-C4 алкила;
X представляет собой P(O)(YR11)Y";
Y" выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного -C1-C6-алкила, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2OH, необязательно замещенного -C2-C6 алкенила, необязательно замещенного -C2-C6 алкинила, необязательно замещенного -(CRa 2)nциклоалкила, необязательно замещенного (CRa 2)nгетероциклоалкила, -(CRa 2)kS(=O)Re, -(CRa 2)kS(=O)2Re, -(CRa 2)kS(=O)2NRfRg, -(CRa 2)kC(O)NRfRg и -(CRa 2)kC(O)Re;
Y выбирают из группы, состоящей из -O- и -NRV-;
когда Y представляет собой -O-, R11, присоединенный к -O-, выбирают из группы, состоящей из высшего алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного CH2-гетероциклоалкила, где циклическая часть содержит карбонат или тиокарбонат, необязательно замещенного -алкиларила, -C(RZ)2OC(O)NRZ 2, -NRz-C(O)-Ry, -C(Rz)2-OC(O)Ry, -C(Rz)2-O-C(O)ORy, -C(Rz)2OC(O)SRy, -алкил-S-C(O)Ry, -алкил-S-S-алкилгидрокси и -алкил-S-S-S-алкилгидрокси;
когда Y представляет собой -NRV-, то R11, присоединенный к -NRV-, выбирают из группы, состоящей из -H, -[C(Rz)2]q-C(O)ORy, -C(Rx)2C(O)ORy, -[C(Rz)2]q-C(O)SRy и -циклоалкилен-C(O)ORy;
q представляет собой целое число 2 или 3;
каждый Rz выбирают из группы, состоящей из Ry и -H;
каждый Ry выбирают из группы, состоящей из алкила, арила, гетероциклоалкила и аралкила;
каждый Rx независимо выбирают из группы, состоящей из -H и алкила, или вместе Rx и Rx образуют циклоалкильную группу;
каждый Rv выбирают из группы, состоящей из -H, низшего алкила, ацилоксиалкила, алкоксикарбонилоксиалкила и низшего ацила;
и его фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных пролекарств.
18. Соединение формулы III:
Figure 00000004
где G выбирают из группы, состоящей из -O-, -S-, -Se-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -CH2-, -CF2-, -CHF-, -C(O)-, -CH(OH)-, -NH- и -N(C1-C4 алкила)-, или CH2, связанной с любой из предшествующих групп;
или G представляет собой R50-R51, где
R50-R51 вместе представляют собой -C(R52)=C(R52)- или альтернативно R50 и R51 независимо выбирают из O, S и -CH(R53)-, при условии, что по меньшей мере один R50 и R51 представляет собой -CH(R53)- и когда один из R50 и R51 представляет собой O или S, то R53 представляет собой R54;
R54 представляет собой водород, галоген, C1-C4 алкил, C2-C4 алкенил, C2-C4 алкинил, фторметил, дифторметил или трифторметил;
R53 выбирают из водорода, галогена, гидроксила, меркапто, C1-C4 алкила, C2-C4 алкенила, C2-C4 алкинила, C1-C4 алкокси, фторметила, дифторметила, трифторметила, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, метилтио, фторметилтио, дифторметилтио и трифторметилтио;
R52 выбирают из водорода, галогена, C1-C4 алкила, C2-C4 алкенила, C2-C4 алкинила, C1-C4 алкокси, фторметила, дифторметила, трифторметила, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, метилтио, фторметилтио, дифторметилтио и трифторметилтио;
T выбирают из группы, состоящей из -(CRa 2)k, -CRb=CRb-(CRa 2)n-, -(CRa 2)n-CRb=CRb-, -(CRa 2)-CRb=CRb-(CRa 2)-, -O(CRb 2)(CRa 2)n-, -S(CRb 2)(CRa 2)n-, -N(Rc)(CRb 2)(CRa 2)n-, -N(Rb)C(O)(CRa 2)n-, -(CRa 2)mC(Rb)(NRbRc)-, -C(O)(CRa 2)m-, -(CRa 2)mC(O)-, -(CRb 2)-O-(CRb 2)-(CRa 2)p-, -(CRb 2)-S-(CRb 2)-(CRa 2)p-, -(CRb 2)-N(Rc)-(CRb 2)-(CRa 2)p-, -(CRa 2)p-(CRb 2)-O-(CRb 2)-, -(CRa 2)p-(CRb 2)-S-(CRb 2)-, -(CRa 2)p-(CRb 2)-N(Rc)-(CRb 2)-, -(CH2)pC(O)N(Rb)C(Ra 2)-, -(CRa 2)nC(Rb 2)O-, -(CRa 2)nC(Rb 2)N(Rb)-, -(CRa 2)nC(Rb 2)S-, -C(O)(CRa 2)pC(Rb 2)O-, -C(O)(CRa 2)pC(Rb 2)N(Rb)-, -C(O)(CRa 2)pC(Rb 2)S-, -(CRa 2)pC(O)C(Rb 2)O-, -(CRa 2)pC(O)C(Rb 2)N(Rb)- и -(CRa 2)pC(O)C(Rb 2)S-;
k представляет собой целое число от 0 до 4;
m представляет собой целое число от 0 до 3;
n представляет собой целое число от 0 до 2;
p представляет собой целое число от 0 до 1;
каждый Ra независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного -C1-C4 алкила, галогена, -OH, необязательно замещенного -O-C1-C4 алкила, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, необязательно замещенного -S-C1-C4 алкила, -NRbRc, необязательно замещенного -C2-C4 алкенила и необязательно замещенного -C2-C4 алкинила; при условии, что когда один Ra присоединен к C через атом O, S или N, то другой Ra, присоединенный к тому же самому C, представляет собой водород или присоединен через атом углерода;
каждый Rb независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного -C1-C4 алкила;
каждый Rc независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного -C1-C4 алкила, необязательно замещенного -C(O)-C1-C4 алкила и -C(O)H;
каждый из R1 и R2 независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного -C1-C4 алкила, необязательно замещенного -S-C1-C3 алкила, необязательно замещенного -C2-C4 алкенила, необязательно замещенного -C2-C4 алкинила, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, необязательно замещенного -O-C1-C3 алкила и циано;
R8 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного -C1-C4 алкила, необязательно замещенного -S-C1-C3 алкила, необязательно замещенного -C2-C4 алкенила, необязательно замещенного -C2-C4 алкинила, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, необязательно замещенного -O-C1-C3 алкила, гидрокси, -(CRa 2)арила, -(CRa 2)циклоалкила, -(CRa 2)гетероциклоалкила, -C(O)арила, -C(O)циклоалкила, -C(O)гетероциклоалкила, -C(O)алкила и циано;
каждый из R3 и R4 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, циано, необязательно замещенного -C1-C12 алкила, необязательно замещенного -C2-C12 алкенила, необязательно замещенного -C2-C12 алкинила, необязательно замещенного -(CRa 2)mарила, необязательно замещенного -(CRa 2)mциклоалкила, необязательно замещенного -(CRa 2)mгетероциклоалкила, -C(Rb)=C(Rb)арила, -C(Rb)=C(Rb)-циклоалкила, -C(Rb)=C(Rb)-гетероциклоалкила, -C≡C(арила), -C≡C(циклоалкила), -C≡C(гетероциклоалкила), -(CRa 2)n(CRb 2)NRfRg, -ORd, -SRd, -S(=O)Re, -S(O)2Re, -S(=O)2NRfRg, -C(O)NRfRg, -C(O)ORh, -C(O)Re, -N(Rb)C(O)Re, -N(Rb)C(O)NRfRg, -N(Rb)S(=O)2Re, -N(Rb)S(=O)2NRfRg и -NRfRg;
каждый Rd выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного -C1-C12 алкила, необязательно замещенного -C2-C12 алкенила, необязательно замещенного -C2-C12 алкинила, необязательно замещенного -(CRb 2)nарила, необязательно замещенного -(CRb 2)nциклоалкила, необязательно замещенного -(CRb 2)nгетероциклоалкила и -C(O)NRfRg;
каждый Re выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного -C1-C12 алкила, необязательно замещенного -C2-C12 алкенила, необязательно замещенного -C2-C12 алкинила, необязательно замещенного -(CRa 2)nарила, необязательно замещенного -(CRa 2)nциклоалкила и необязательно замещенного -(CRa 2)nгетероциклоалкила;
каждый из Rf и Rg независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного -C1-C12 алкила, необязательно замещенного -C2-C12 алкенила, необязательно замещенного -C2-C12 алкинила, необязательно замещенного -(CRb 2)nарила, необязательно замещенного -(CRb 2)nциклоалкила и необязательно замещенного -(CRb 2)nгетероциклоалкила, или Rf и Rg могут вместе образовывать необязательно замещенное гетероциклическое кольцо из 3-8 атомов, содержащее 0-4 ненасыщенные связи, которое может содержать вторую гетерогруппу, выбранную из группы, состоящей из O, NRC и S, где указанное необязательно замещенное гетероциклическое кольцо может быть замещено 0-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из необязательно замещенного -C1-C4 алкила, -ORb, оксо, циано, -CF3, -CHF2, -CH2F, необязательно замещенного фенила и -C(O)ORh;
каждый Rh выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного -C1-C12 алкила, необязательно замещенного -C2-C12 алкенила, необязательно замещенного -C2-C12 алкинила, необязательно замещенного -(CRb 2)nарила, необязательно замещенного -(CRb 2)nциклоалкила и необязательно замещенного -(CRb 2)nгетероциклоалкила; или
R3 и R8, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенное кольцо из 5-6 атомов с 0-2 ненасыщенными связями, не включающее ненасыщенные связи в кольце, к которому присоединены R3 и R8, включающее 0-2 гетероатома, независимо выбранные из -NRh-, -O- и -S-, при условии, что когда имеется 2 гетероатома в кольце и оба гетероатома отличны от азота, то оба гетероатома должны быть разделены по меньшей мере одним атомом углерода; или
R8 и G, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенное кольцо, содержащее -CH=CH-CH=, -N=CH-CH=, -CH=N-CH= или -CH=CH-N=;
R5 выбирают из группы, состоящей из -OH, необязательно замещенного -OC1-C6 алкила, -OC(O)Re, -OC(O)ORh-, -NHC(O)ORh, -OC(O)NH(Rh), -F, -NHC(O)Re, -NHS(=O)Re, -NHS(=O)2Re, -NHC(=S)NH(Rh) и -NHC(O)NH(Rh); или
R3 и R5, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенное кольцо из 5-6 атомов с 0-2 ненасыщенными связями, не включающее ненасыщенные связи в кольце, к которому присоединены R3 и R5, включающее 0-2 гетероатома, независимо выбранные из -NRh-, -O- и -S-, при условии, что когда имеется 2 гетероатома в кольце и оба гетероатома отличны от азота, то оба гетероатома должны быть разделены по меньшей мере одним атомом углерода;
R7 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, амино, гидроксила, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -CF3, -CHF2, -CH2F, циано, -O-C1-C4 алкила, -SH и -S-C1-C4 алкила;
X представляет собой P(O)(YR11)Y";
Y" выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного -C1-C6-алкила, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2OH, необязательно замещенного -C2-C6 алкенила, необязательно замещенного -C2-C6 алкинила, необязательно замещенного -(CRa 2)nциклоалкила, необязательно замещенного (CRa 2)nгетероциклоалкила, -(CRa 2)kS(=O)Re, -(CRa 2)kS(=O)2Re, -(CRa 2)kS(=O)2NRfRg, -(CRa 2)kC(O)NRfRg и -(CRa 2)kC(O)Re;
Y выбирают из группы, состоящей из -O- и -NRV-;
когда Y представляет собой -O-, R11, присоединенный к -O-, выбирают из группы, состоящей из -Н, алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного CH2-гетероциклоалкила, где циклическая часть содержит карбонат или тиокарбонат, необязательно замещенного -алкиларила, -C(RZ)2OC(O)NRZ 2, -NRz-C(O)-Ry, -C(Rz)2-OC(O)Ry, -C(Rz)2-O-C(O)ORy, -C(Rz)2OC(O)SRy, -алкил-S-C(O)Ry, -алкил-S-S-алкилгидрокси и -алкил-S-S-S-алкилгидрокси;
когда Y представляет собой -NRV-, то R11, присоединенный к -NRV-, выбирают из группы, состоящей из -H, -[C(Rz)2]q-C(O)ORy, -C(Rx)2C(O)ORy, -[C(Rz)2]q-C(O)SRy и -циклоалкилен-C(O)ORy;
q представляет собой целое число 2 или 3;
каждый Rz выбирают из группы, состоящей из Ry и -H;
каждый Ry выбирают из группы, состоящей из алкила, арила, гетероциклоалкила и аралкила;
каждый Rx независимо выбирают из группы, состоящей из -H и алкила, или вместе Rx и Rx образуют циклоалкильную группу;
каждый Rv выбирают из группы, состоящей из -H, низшего алкила, ацилоксиалкила, алкоксикарбонилоксиалкила и низшего ацила;
и его фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных пролекарств.
19. Соединение по п.17 или 18, где R7 выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, амино, гидроксила и -O-CH3.
20. Соединение по п.18, где G представляет собой -O-, T представляет собой -CH2CH(NH2)-, каждый из R1 и R2 представляет собой иод, R4 выбирают из группы, состоящей из водорода и иода, R5 представляет собой -OH и R3 представляет собой иод.
21. Соединение по п.18, где G представляет собой -O-, T представляет собой -N(H)C(O)-, каждый из R1 и R2 представляет собой метил, R4 представляет собой водород, R5 представляет собой -OH и R3 представляет собой -CH(OH)(4-фторфенил).
22. Соединение по п.18, где G представляет собой -CH2-, T представляет собой -OCH2-, каждый из R1 и R2 представляет собой метил, R4 представляет собой водород, R5 представляет собой -OH и R3 представляет собой изопропил.
23. Соединение по п.18, где G представляет собой -O-, T представляет собой -CH2-, каждый из R1 и R2 представляет собой хлор, R4 представляет собой водород, R5 представляет собой -OH и R3 представляет собой изопропил.
24. Соединение по п.18, где G представляет собой -O-, T представляет собой -CH2CH2-, каждый из R1 и R2 представляет собой хлор, R4 представляет собой водород, R5 представляет собой -OH и R3 представляет собой изопропил.
25. Соединение формулы VIII:
Figure 00000005
где G выбирают из группы, состоящей из -O-, -S-, -Se-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -Se-, -CH2-, -CF2-, -CHF-, -C(O)-, -CH(OH)-, -CH(C1-C4 алкил)-, -CH(C1-C4 алкокси)-, -C(=CH2)-, -NH- и -N(C1-C4 алкила)-, или CH2, связанной с любой из предшествующих групп;
или G представляет собой R50-R51, где
R50-R51 вместе представляют собой -C(R52)=C(R52)- или альтернативно R50 и R51 независимо выбирают из O, S и -CH(R53)-, при условии, что по меньшей мере один R50 и R51 представляет собой -CH(R53)- и когда один из R50 и R51 представляет собой O или S, то R53 представляет собой R54;
R54 представляет собой водород, галоген, C1-C4 алкил, C2-C4 алкенил, C2-C4 алкинил, фторметил, дифторметил или трифторметил;
R53 выбирают из водорода, галогена, гидроксила, меркапто, C1-C4 алкила, C2-C4 алкенила, C2-C4 алкинила, C1-C4 алкокси, фторметила, дифторметила, трифторметила, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, метилтио, фторметилтио, дифторметилтио и трифторметилтио;
R52 выбирают из водорода, галогена, C1-C4 алкила, C2-C4 алкенила, C2-C4 алкинила, C1-C4 алкокси, фторметила, дифторметила, трифторметила, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, метилтио, фторметилтио, дифторметилтио и трифторметилтио;
T выбирают из группы, состоящей из -(CRa 2)k-, -CRb=CRb-(CRa 2)n-, -(CRa 2)n-CRb=CRb-, -(CRa 2)-CRb=CRb-(CRa 2)-, -O(CRb 2)(CRa 2)n-, -S(CRb 2)(CRa 2)n-, -N(Rc)(CRb 2)(CRa 2)n-, -N(Rb)C(O)(CRa 2)n-, -(CRa 2)mC(Rb)(NRbRc)-, -C(O)(CRa 2)m-, -(CRa 2)mC(O)-, -(CRa 2)C(O)(CRa 2)n-, -(CRa 2)nC(O)(CRa 2)-, -C(O)N(Rb)(CRb 2)(CRa 2)p-, -(CRb 2)-O-(CRb 2)-(CRa 2)p-, -(CRb 2)-S-(CRb 2)-(CRa 2)p-, -(CRb 2)-N(Rc)-(CRb 2)-(CRa 2)p-, -(CRa 2)p-(CRb 2)-O-(CRb 2)-, -(CRa 2)p-(CRb 2)-S-(CRb 2)-, -(CRa 2)p-(CRb 2)-N(Rc)-(CRb 2)- и -(CH2)pC(O)N(Rb)C(Ra 2)-;
k представляет собой целое число от 0 до 4;
m представляет собой целое число от 0 до 3;
n представляет собой целое число от 0 до 2;
p представляет собой целое число от 0 до 1;
каждый Ra независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного -C1-C4 алкила, галогена, -OH, необязательно замещенного -O-C1-C4 алкила, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, необязательно замещенного -S-C1-C4 алкила, -NRbRc, необязательно замещенного -C2-C4 алкенила и необязательно замещенного -C2-C4 алкинила; при условии, что когда один Ra присоединен к C через атом O, S или N, то другой Ra, присоединенный к тому же самому C, представляет собой водород или присоединен через атом углерода;
каждый Rb независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного -C1-C4 алкила;
каждый Rc независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного -C1-C4 алкила, необязательно замещенного -C(O)-C1-C4 алкила и -C(O)H;
каждый из R1, R2, R6 и R7 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного -C1-C4 алкила, необязательно замещенного -S-C1-C3 алкила, необязательно замещенного -C2-C4 алкенила, необязательно замещенного -C2-C4 алкинила, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, необязательно замещенного -O-C1-C3 алкила и циано; при условии, что по меньшей мере один из R1 и R2 не является водородом;
каждый из R8 и R9 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного -C1-C4 алкила, необязательно замещенного -S-C1-C3 алкила, необязательно замещенного -C2-C4 алкенила, необязательно замещенного -C2-C4 алкинила, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, необязательно замещенного -O-C1-C3 алкила, гидрокси, -(CRa 2)арила, -(CRa 2)циклоалкила, -(CRa 2)гетероциклоалкила, -C(O)арила, -C(O)циклоалкила, -C(O)гетероциклоалкила, -C(O)алкила и циано; или
R6 и T, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенное кольцо из 5-6 атомов с 0-2 ненасыщенными связями, включающее 0-2 гетероатома, независимо выбранные из -NRi-, -O- и -S-, при условии, что когда имеется 2 гетероатома в кольце и оба гетероатома отличны от азота, то оба гетероатома должны быть разделены по меньшей мере одним атомом углерода; и X присоединен к указанному кольцу прямой связью с атомом углерода в кольце или группой -(CRa 2)- или -C(O)-, связанной с атомом углерода в кольце или атомом азота в кольце;
Ri выбирают из группы, состоящей из водорода, -C(O)C1-C4 алкила и -C1-C4 алкила; или
R1 и R7, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенное кольцо из 5-6 атомов с 0-2 ненасыщенными связями, не включающее ненасыщенные связи в кольце, к которому присоединены R1 и R7, включающее 0-2 гетероатома, независимо выбранные из -NRh-, -O- и -S-, при условии, что когда имеется 2 гетероатома в кольце и оба гетероатома отличны от азота, то оба гетероатома должны быть разделены по меньшей мере одним атомом углерода;
каждый из R3 и R4 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, циано, необязательно замещенного -C1-C12 алкила, необязательно замещенного -C2-C12 алкенила, необязательно замещенного -C2-C12 алкинила, необязательно замещенного -(CRa 2)mарила, необязательно замещенного -(CRa 2)mциклоалкила, необязательно замещенного -(CRa 2)mгетероциклоалкила, -C(Rb)=C(Rb)арила, -C(Rb)=C(Rb)циклоалкила, -C(Rb)-C(Rb)гетероциклоалкила, -C≡C(арила), -C≡C(циклоалкила), -C≡C(гетероциклоалкила), -(CRa 2)n(CRb 2)NRfRg, -ORd, -SRd, -S(=O)Re, -S(=O)2Re, -S(=O)2NRfRg, -C(O)NRfRg, -C(O)ORh, -C(O)Re, -N(Rb)C(O)Re, -N(Rb)C(O)NRfRg, -N(Rb)S(=O)2Re, -N(Rb)S(=O)2NRfRg и -NRfRg;
каждый Rd выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного -C1-C12 алкила, необязательно замещенного -C2-C12 алкенила, необязательно замещенного -C2-C12 алкинила, необязательно замещенного -(CRb 2)nарила, необязательно замещенного -(CRb 2)nциклоалкила, необязательно замещенного -(CRb 2)nгетероциклоалкила и -C(O)NRfRg;
каждый Re выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного -C1-C12 алкила, необязательно замещенного -C2-C12 алкенила, необязательно замещенного -C2-C12 алкинила, необязательно замещенного -(CRa 2)nарила, необязательно замещенного -(CRa 2)nциклоалкила и необязательно замещенного -(CRa 2)nгетероциклоалкила;
каждый из Rf и Rg независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного -C1-C12 алкила, необязательно замещенного -C2-C12 алкенила, необязательно замещенного -C2-C12 алкинила, необязательно замещенного -(CRb 2)nарила, необязательно замещенного -(CRb 2)nциклоалкила и необязательно замещенного -(CRb 2)nгетероциклоалкила, или Rf и Rg могут вместе образовывать необязательно замещенное гетероциклическое кольцо из 3-8 атомов, содержащее 0-4 ненасыщенные связи, причем указанное гетероциклическое кольцо может содержать вторую гетерогруппу в кольце, выбранную из группы, состоящей из O, NRC и S, где указанное необязательно замещенное гетероциклическое кольцо может быть замещено 0-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из необязательно замещенного -C1-C4 алкила, -ORb, оксо, циано, -CF3, -CHF2, -CH2F, необязательно замещенного фенила и -C(O)ORh;
каждый Rh выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного -C1-C12 алкила, необязательно замещенного -C2-C12 алкенила, необязательно замещенного -C2-C12 алкинила, необязательно замещенного -(CRb 2)nарила, необязательно замещенного -(CRb 2)nциклоалкила и необязательно замещенного -(CRb 2)nгетероциклоалкила; или
R3 и R8, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенное кольцо из 5-6 атомов с 0-2 ненасыщенными связями, не включающее ненасыщенные связи в кольце, к которому присоединены R3 и R8, включающее 0-2 гетероатома, независимо выбранные из -NRh-, -O- и -S-, при условии, что когда имеется 2 гетероатома в кольце и оба гетероатома отличны от азота, то оба гетероатома должны быть разделены по меньшей мере одним атомом углерода; или
R8 и G, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенное кольцо, содержащее -CH=CH-CH=, -N=CH-CH=, -CH=N-CH= или -CH=CH-N=;
R5 выбирают из группы, состоящей из -OH, необязательно замещенного -OC1-C6 алкила, -OC(O)Re, -OC(O)ORh, -NHC(O)ORh, -OC(O)NH(Rh), -F, -NHC(O)Re, -NHS(=O)Re, -NHS(=O)2Re, -NHC(=S)NH(Rh) и -NHC(O)NH(Rh); или
R3 и R5, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенное кольцо из 5-6 атомов с 0-2 ненасыщенными связями, не включающее ненасыщенные связи в кольце, к которому присоединены R3 и R5, включающее 0-2 гетероатома, независимо выбранные из -NRh-, -O- и -S-, при условии, что когда имеется 2 гетероатома в кольце и оба гетероатома отличны от азота, то оба гетероатома должны быть разделены по меньшей мере одним атомом углерода;
X представляет собой P(O)(YR11)Y";
Y" выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного -C1-C6-алкила, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2OH, необязательно замещенного -C2-C6 алкенила, необязательно замещенного -C2-C6 алкинила, необязательно замещенного -(CRa 2)nциклоалкила, необязательно замещенного -(CRa 2)nгетероциклоалкила, -(CRa 2)kS(=O)Re, -(CRa 2)kS(=O)2Re, -(CRa 2)kS(=O)2NRfRg, -(CRa 2)kC(O)NRfRg и -(CRa 2)kC(O)Re;
Y выбирают из группы, состоящей из -O- и -NRV-;
когда Y представляет собой -O-, R11, присоединенный к -O-, выбирают из группы, состоящей из высшего алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного CH2-гетероциклоалкила, где циклическая часть содержит карбонат или тиокарбонат, необязательно замещенного -алкиларила, -C(RZ)2OC(O)NRZ 2, -NRz-C(O)-Ry, -C(Rz)2-OC(O)Ry, -C(Rz)2-O-C(O)ORy, -C(Rz)2OC(O)SRy, -алкил-S-C(O)Ry, -алкил-S-S-алкилгидрокси и -алкил-S-S-S-алкилгидрокси;
когда Y представляет собой -NRV-, то R11, присоединенный к -NRV-, выбирают из группы, состоящей из -H, -[C(Rz)2]q-C(O)ORy, -C(Rx)2C(O)ORy, -[C(Rz)2]q-C(O)SRy и -циклоалкилен-C(O)ORy;
q представляет собой целое число 2 или 3;
каждый Rz выбирают из группы, состоящей из Ry и -H;
каждый Ry выбирают из группы, состоящей из алкила, арила, гетероциклоалкила и аралкила;
каждый Rx независимо выбирают из группы, состоящей из -H и алкила, или вместе Rx и Rx образуют циклоалкильную группу;
каждый Rv выбирают из группы, состоящей из -H, низшего алкила, ацилоксиалкила, алкоксикарбонилоксиалкила и низшего ацила;
и его фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных пролекарств.
26. Соединение формулы VIII:
Figure 00000005
где
G выбирают из группы, состоящей из -O-, -S-, -Se-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -Se-, -CH2-, -CF2-, -CHF-, -C(O)-, -CH(OH)-, -CH(C1-C4 алкил)-, -CH(C1-C4 алкокси)-, -C(=CH2)-, -NH- и -N(C1-C4 алкила)-, или CH2, связанной с любой из предшествующих групп;
или G представляет собой R50-R51, где
R50-R51 вместе представляют собой -C(R52)=C(R52)- или альтернативно R50 и R51 независимо выбирают из O, S и -CH(R53)-, при условии, что по меньшей мере один R50 и R51 представляет собой -CH(R53)- и когда один из R50 и R51 представляет собой O или S, то R53 представляет собой R54;
R54 представляет собой водород, галоген, C1-C4 алкил, C2-C4 алкенил, C2-C4 алкинил, фторметил, дифторметил или трифторметил;
R53 выбирают из водорода, галогена, гидроксила, меркапто, C1-C4 алкила, C2-C4 алкенила, C2-C4 алкинила, C1-C4 алкокси, фторметила, дифторметила, трифторметила, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, метилтио, фторметилтио, дифторметилтио и трифторметилтио;
R52 выбирают из водорода, галогена, C1-C4 алкила, C2-C4 алкенила, C2-C4 алкинила, C1-C4 алкокси, фторметила, дифторметила, трифторметила, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, метилтио, фторметилтио, дифторметилтио и трифторметилтио;
T выбирают из группы, состоящей из -(CRa 2)k-, -CRb=CRb-(CRa 2)n-, -(CRa 2)n-CRb=CRb-, -(CRa 2)-CRb=CRb-(CRa 2)-, -O(CRb 2)(CRa 2)n-, -S(CRb 2)(CRa 2)n-, -N(Rc)(CRb 2)(CRa 2)n-, -N(Rb)C(O)(CRa 2)n-, -(CRa 2)mC(Rb)(NRbRc)-, -C(O)(CRa 2)m-, -(CRa 2)mC(O)-, -(CRb 2)-O-(CRb 2)-(CRa 2)p-, -(CRb 2)-S-(CRb 2)-(CRa 2)p-, -(CRb 2)-N(Rc)-(CRb 2)-(CRa 2)p-, -(CRa 2)p-(CRb 2)-O-(CRb 2)-, -(CRa 2)p-(CRb 2)-S-(CRb 2)-, -(CRa 2)p-(CRb 2)-N(Rc)-(CRb 2)- и -(CRa 2)1-2-O-(CRa 2)1-2-;
k представляет собой целое число от 0 до 4;
m представляет собой целое число от 0 до 3;
n представляет собой целое число от 0 до 2;
p представляет собой целое число от 0 до 1;
каждый Ra независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного -C1-C4 алкила, галогена, -OH, необязательно замещенного -O-C1-C4 алкила, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, необязательно замещенного -S-C1-C4 алкила, -NRbRc, необязательно замещенного -C2-C4 алкенила и необязательно замещенного -C2-C4 алкинила; при условии, что когда один Ra присоединен к C через атом O, S или N, то другой Ra, присоединенный к тому же самому C, представляет собой водород или присоединен через атом углерода;
каждый Rb независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного -C1-C4 алкила;
каждый Rc независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного -C1-C4 алкила, необязательно замещенного -C(O)-C1-C4 алкила и -C(O)H;
каждый из R1, R2, R6 и R7 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного -C1-C4 алкила, необязательно замещенного -S-C1-C3 алкила, необязательно замещенного -C2-C4 алкенила, необязательно замещенного -C2-C4 алкинила, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, необязательно замещенного -O-C1-C3 алкила и циано; при условии, что по меньшей мере один из R1 и R2 не является водородом;
каждый из R8 и R9 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного -C1-C4 алкила, необязательно замещенного -S-C1-C3 алкила, необязательно замещенного -C2-C4 алкенила, необязательно замещенного -C2-C4 алкинила, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, необязательно замещенного -O-C1-C3 алкила, гидрокси, -(CRa 2)арила, -(CRa 2)циклоалкила, -(CRa 2)гетероциклоалкила, -C(O)арила, -C(O)циклоалкила, -C(O)гетероциклоалкила, -C(O)алкила и циано; или
R6 и T, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенное кольцо из 5-6 атомов с 0-2 ненасыщенными связями, включающее 0-2 гетероатома, независимо выбранные из -NRi-, -O- и -S-, при условии, что когда имеется 2 гетероатома в кольце и оба гетероатома отличны от азота, то оба гетероатома должны быть разделены по меньшей мере одним атомом углерода; и X присоединен к указанному кольцу прямой связью с атомом углерода в кольце или группой -(CRa 2)- или -C(O)-, связанной с атомом углерода в кольце или атомом азота в кольце;
Ri выбирают из группы, состоящей из водорода, -C(O)C1-C4 алкила и -C1-C4 алкила; или
R1 и R7, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенное кольцо из 5-6 атомов с 0-2 ненасыщенными связями, не включающее ненасыщенные связи в кольце, к которому присоединены R1 и R7, включающее 0-2 гетероатома, независимо выбранные из -NRh-, -O- и -S-, при условии, что когда имеется 2 гетероатома в кольце и оба гетероатома отличны от азота, то оба гетероатома должны быть разделены по меньшей мере одним атомом углерода;
каждый из R3 и R4 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, циано, необязательно замещенного -C1-C12 алкила, необязательно замещенного -C2-C12 алкенила, необязательно замещенного -C2-C12 алкинила, необязательно замещенного -(CRa 2)mарила, необязательно замещенного -(CRa 2)mциклоалкила, необязательно замещенного -(CRa 2)mгетероциклоалкила, -C(Rb)=C(Rb)арила, -C(Rb)=C(Rb)циклоалкила, -C(Rb)=C(Rb)гетероциклоалкила, -C≡C(арила), -C≡C(циклоалкила), -C≡C(гетероциклоалкила), -(CRa 2)n(CRb 2)NRfRg, -ORd, -SRd, -S(=O)Re, -S(=O)2Re, -S(=O)2NRfRg, -C(O)NRfRg, -C(O)ORh, -C(O)Re, -N(Rb)C(O)Re, -N(Rb)C(O)NRfRg, -N(Rb)S(=O)2Re, -N(Rb)S(=O)2NRfRg и -NRfRg;
каждый Rd выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного -C1-C12 алкила, необязательно замещенного -C2-C12 алкенила, необязательно замещенного -C2-C12 алкинила, необязательно замещенного -(CRb 2)nарила, необязательно замещенного -(CRb 2)nциклоалкила, необязательно замещенного -(CRb 2)nгетероциклоалкила и -C(O)NRfRg;
каждый Re выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного -C1-C12 алкила, необязательно замещенного -C2-C12 алкенила, необязательно замещенного -C2-C12 алкинила, необязательно замещенного -(CRa 2)nарила, необязательно замещенного -(CRa 2)nциклоалкила и необязательно замещенного -(CRa 2)nгетероциклоалкила;
каждый из Rf и Rg независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного -C1-C12 алкила, необязательно замещенного -C2-C12 алкенила, необязательно замещенного -C2-C12 алкинила, необязательно замещенного -(CRb 2)nарила, необязательно замещенного -(CRb 2)nциклоалкила и необязательно замещенного -(CRb 2)nгетероциклоалкила, или Rf и Rg могут вместе образовывать необязательно замещенное гетероциклическое кольцо из 3-8 атомов, содержащее 0-4 ненасыщенные связи, причем указанное гетероциклическое кольцо может содержать вторую гетерогруппу в кольце, выбранную из группы, состоящей из O, NRC и S, где указанное необязательно замещенное гетероциклическое кольцо может быть замещенным 0-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из необязательно замещенного -C1-C4 алкила, -ORb, оксо, циано, -CF3, -CHF2, -CH2F, необязательно замещенного фенила и -C(O)ORh;
каждый Rh выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного -C1-C12 алкила, необязательно замещенного -C2-C12 алкенила, необязательно замещенного -C2-C12 алкинила, необязательно замещенного -(CRb 2)nарила, необязательно замещенного -(CRb 2)nциклоалкила и необязательно замещенного -(CRb 2)nгетероциклоалкила; или
R3 и R8, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенное кольцо из 5-6 атомов с 0-2 ненасыщенными связями, не включающее ненасыщенные связи в кольце, к которому присоединены R3 и R8, включающее 0-2 гетероатома, независимо выбранные из -NRh-, -O- и -S-, при условии, что когда имеется 2 гетероатома в кольце и оба гетероатома отличны от азота, то оба гетероатома должны быть разделены по меньшей мере одним атомом углерода; или
R8 и G, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенное кольцо, содержащего -CH=CH-CH=, -N=CH-CH=, -CH=N-CH= или -CH=CH-N=;
R5 выбирают из группы, состоящей из -OH, необязательно замещенного -OC1-C6 алкила, -OC(O)Re, -OC(O)ORh, -NHC(O)ORh, -OC(O)NH(Rh), -F, -NHC(O)Re, -NHS(=O)Re, -NHS(=O)2Re, -NHC(=S)NH(Rh) и -NHC(O)NH(Rh); или
R3 и R5, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенное кольцо из 5-6 атомов с 0-2 ненасыщенными связями, не включающее ненасыщенные связи в кольце, к которому присоединены R3 и R5, включающее 0-2 гетероатома, независимо выбранные из -NRh-, -O- и -S-, при условии, что когда имеется 2 гетероатома в кольце и оба гетероатома отличны от азота, то оба гетероатома должны быть разделены по меньшей мере одним атомом углерода;
X представляет собой P(O)(YR11)Y";
Y" выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного -C1-C6-алкила, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2OH, необязательно замещенного -C2-C6 алкенила, необязательно замещенного -C2-C6 алкинила, необязательно замещенного -(CRa 2)nциклоалкила, необязательно замещенного -(CRa 2)nгетероциклоалкила, -(CRa 2)kS(=O)Re, -(CRa 2)kS(=O)2Re, -(CRa 2)kS(=O)2NRfRg, -(CRa 2)kC(O)NRfRg и -(CRa 2)kC(O)Re;
Y выбирают из группы, состоящей из -O- и -NRV-;
когда Y представляет собой -O-, R11, присоединенный к -O-, выбирают из группы, состоящей из -Н, алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного CH2-гетероциклоалкила, где циклическая часть содержит карбонат или тиокарбонат, необязательно замещенного -алкиларила, -C(RZ)2OC(O)NRZ 2, -NRz-C(O)-Ry, -C(Rz)2-OC(O)Ry, -C(Rz)2-O-C(O)ORy, -C(Rz)2OC(O)SRy, -алкил-S-C(O)Ry, -алкил-S-S-алкилгидрокси и -алкил-S-S-S-алкилгидрокси;
когда Y представляет собой -NRV-, то R11, присоединенный к -NRV-, выбирают из группы, состоящей из -H, -[C(Rz)2]q-C(O)ORy, -C(Rx)2C(O)ORy, -[C(Rz)2]q-C(O)SRy и -циклоалкилен-C(O)ORy;
q представляет собой целое число 2 или 3;
каждый Rz выбирают из группы, состоящей из Ry и -H;
каждый Ry выбирают из группы, состоящей из алкила, арила, гетероциклоалкила и аралкила;
каждый Rx независимо выбирают из группы, состоящей из -H и алкила, или вместе Rx и Rx образуют циклоалкильную группу;
каждый Rv выбирают из группы, состоящей из -H, низшего алкила, ацилоксиалкила, алкоксикарбонилоксиалкила и низшего ацила;
при условии, что
a) когда G представляет собой -O-, T представляет собой -CH2-, каждый из R1 и R2 представляет собой хлор, R3 представляет собой фенил, R4 представляет собой водород и R5 представляет собой -OH, то X не представляет собой P(O)(OH)CH3 или P(O)(OCH2CH3)CH3;
и его фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных пролекарств.
27. Соединение формулы VIII:
Figure 00000005
где G выбирают из группы, состоящей из -O-, -S-, -Se-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -Se-, -CH2-, -CF2-, -CHF-, -C(O)-, -CH(OH)-, -CH(C1-C4 алкила)-, -CH(C1-C4 алкокси)-, -C(=CH2)-, -NH- и -N(C1-C4 алкила)-, или CH2, связанной с любой из предшествующих групп;
или G представляет собой R50-R51, где
R50-R51 вместе представляют собой -C(R52)=C(R52)- или альтернативно R50 и R51 независимо выбирают из O, S и -CH(R53)-, при условии, что по меньшей мере один R50 и R51 представляет собой -CH(R53)- и когда один из R50 и R51 представляет собой O или S, то R53 представляет собой R54;
R54 представляет собой водород, галоген, C1-C4 алкил, C2-C4 алкенил, C2-C4 алкинил, фторметил, дифторметил или трифторметил;
R53 выбирают из водорода, галогена, гидроксила, меркапто, C1-C4 алкила, C2-C4 алкенила, C2-C4 алкинила, C1-C4 алкокси, фторметила, дифторметила, трифторметила, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, метилтио, фторметилтио, дифторметилтио и трифторметилтио;
R52 выбирают из водорода, галогена, C1-C4 алкила, C2-C4 алкенила, C2-C4 алкинила, C1-C4 алкокси, фторметила, дифторметила, трифторметила, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, метилтио, фторметилтио, дифторметилтио и трифторметилтио;
T выбирают из группы, состоящей из -(CRa 2)k-, -CRb=CRb-(CRa 2)n-, -(CRa 2)n-CRb=CRb-, -(CRa 2)-CRb=CRb-(CRa 2)-, -O(CRb 2)(CRa 2)n-, -S(CRb 2)(CRa 2)n-, -N(Rc)(CRb 2)(CRa 2)n-, -N(Rb)C(O)(CRa 2)n-, -(CRa 2)nC(Rb)(NRbRc)-, -C(O)(CRa 2)m-, -(CRa 2)mC(O)-, -(CRb 2)-O-(CRb 2)-(CRa 2)p-, -(CRb 2)-S-(CRb 2)-(CRa 2)p-, -(CRb 2)-N(Rc)-(CRb 2)-(CRa 2)p-, -(CRa 2)p-(CRb 2)-O-(CRb 2)-, -(CRa 2)p-(CRb 2)-S-(CRb 2)-, -(CRa 2)p-(CRb 2)-N(Rc)-(CRb 2)- и -(CRa 2)1-2-O-(CRa 2)1-2-;
k представляет собой целое число от 0 до 4;
m представляет собой целое число от 0 до 3;
n представляет собой целое число от 0 до 2;
p представляет собой целое число от 0 до 1;
каждый Ra независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного -C1-C4 алкила, галогена, -OH, необязательно замещенного -O-C1-C4 алкила, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, необязательно замещенного -S-C1-C4 алкила, -NRbRc, необязательно замещенного -C2-C4 алкенила и необязательно замещенного -C2-C4 алкинила; при условии, что когда один Ra присоединен к C через атом O, S или N, то другой Ra, присоединенный к тому же самому C, представляет собой водород или присоединен через атом углерода;
каждый Rb независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного -C1-C4 алкила;
каждый Rc независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного -C1-C4 алкила, необязательно замещенного -C(O)-C1-C4 алкила и -C(O)H;
каждый из R1, R2, R6 и R7 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного -C1-C4 алкила, необязательно замещенного -S-C1-C3 алкила, необязательно замещенного -C2-C4 алкенила, необязательно замещенного -C2-C4 алкинила, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, необязательно замещенного -O-C1-C3 алкила и циано; при условии, что по меньшей мере один из R1 и R2 не является водородом;
каждый из R8 и R9 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного -C1-C4 алкила, необязательно замещенного -S-C1-C3 алкила, необязательно замещенного -C2-C4 алкенила, необязательно замещенного -C2-C4 алкинила, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, необязательно замещенного -O-C1-C3 алкила, гидрокси, -(CRa 2)арила, -(CRa 2)циклоалкила, -(CRa 2)гетероциклоалкила, -C(O)арила, -C(O)циклоалкила, -C(O)гетероциклоалкила, -C(O)алкила и циано; или
R6 и T, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенное кольцо из 5-6 атомов с 0-2 ненасыщенными связями, включающее 0-2 гетероатома, независимо выбранные из -NRi-, -O- и -S-, при условии, что когда имеется 2 гетероатома в кольце и оба гетероатома отличны от азота, то оба гетероатома должны быть разделены по меньшей мере одним атомом углерода; и X присоединен к указанному кольцу прямой связью с атомом углерода в кольце или группой -(CRa 2)- или -C(O)-, связанной с атомом углерода в кольце или атомом азота в кольце;
Ri выбирают из группы, состоящей из водорода, -C(O)C1-C4 алкила и -C1-C4 алкила; или
R1 и R7, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенное кольцо из 5-6 атомов с 0-2 ненасыщенными связями, не включающее ненасыщенные связи в кольце, к которому присоединены R1 и R7, включающее 0-2 гетероатома, независимо выбранные из -NRh-, -O- и -S-, при условии, что когда имеется 2 гетероатома в кольце и оба гетероатома отличны от азота, то оба гетероатома должны быть разделены по меньшей мере одним атомом углерода;
каждый из R3 и R4 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, циано, необязательно замещенного -C1-C12 алкила, необязательно замещенного -C2-C12 алкенила, необязательно замещенного -C2-C12 алкинила, необязательно замещенного -(CRa 2)mарила, необязательно замещенного -(CRa 2)mциклоалкила, необязательно замещенного -(CRa 2)mгетероциклоалкила, -C(Rb)=C(Rb)арила, -C(Rb)=C(Rb)циклоалкила, -C(Rb)=C(Rb)гетероциклоалкила, -C≡C(арила), -C≡C(циклоалкила), -C≡C(гетероциклоалкила), -(CRa 2)n(CRb 2)NRfRg, -ORd, -SRd, -S(=O)Re, -S(=O)2Re, -S(=O)2NRfRg, -C(O)NRfRg, -C(O)ORh, -C(O)Re, -N(Rb)C(O)Re, -N(Rb)C(O)NRfRg, -N(Rb)S(=O)2Re, -N(Rb)S(=O)2NRfRg и -NRfRg;
каждый Rd выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного -C1-C12 алкила, необязательно замещенного -C2-C12 алкенила, необязательно замещенного -C2-C12 алкинила, необязательно замещенного -(CRb 2)nарила, необязательно замещенного -(CRb 2)nциклоалкила, необязательно замещенного -(CRb 2)nгетероциклоалкила и -C(O)NRfRg;
каждый Re выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного -C1-C12 алкила, необязательно замещенного -C2-C12 алкенила, необязательно замещенного -C2-C12 алкинила, необязательно замещенного -(CRa 2)nарила, необязательно замещенного -(CRa 2)nциклоалкила и необязательно замещенного -(CRa 2)nгетероциклоалкила;
каждый из Rf и Rg независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного -C1-C12 алкила, необязательно замещенного -C2-C12 алкенила, необязательно замещенного -C2-C12 алкинила, необязательно замещенного -(CRb 2)nарила, необязательно замещенного -(CRb 2)nциклоалкила и необязательно замещенного -(CRb 2)nгетероциклоалкила, или Rf и Rg могут вместе образовывать необязательно замещенное гетероциклическое кольцо из 3-8 атомов, содержащее 0-4 ненасыщенные связи, причем указанное гетероциклическое кольцо может содержать вторую гетерогруппу в кольце, выбранную из группы, состоящей из O, NRC и S, где указанное необязательно замещенное гетероциклическое кольцо может быть замещенным 0-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из необязательно замещенного -C1-C4 алкила, -ORb, оксо, циано, -CF3, -CHF2, -CH2F, необязательно замещенного фенила и -C(O)ORh;
каждый Rh выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного -C1-C12 алкила, необязательно замещенного -C2-C12 алкенила, необязательно замещенного -C2-C12 алкинила, необязательно замещенного -(CRb 2)nарила, необязательно замещенного -(CRb 2)nциклоалкила и необязательно замещенного -(CRb 2)nгетероциклоалкила; или
R3 и R8, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенное кольцо из 5-6 атомов с 0-2 ненасыщенными связями, не включающее ненасыщенные связи в кольце, к которому присоединены R3 и R8, включающее 0-2 гетероатома, независимо выбранные из -NRh-, -O- и -S-, при условии, что когда имеется 2 гетероатома в кольце и оба гетероатома отличны от азота, то оба гетероатома должны быть разделены по меньшей мере одним атомом углерода; или
R8 и G, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенное кольцо, содержащее -CH=CH-CH=, -N=CH-CH=, -CH=N-CH= или -CH=CH-N=;
R5 выбирают из группы, состоящей из -OH, необязательно замещенного -OC1-C6 алкила, -OC(O)Re, -OC(O)ORh, -NHC(O)ORh, -OC(O)NH(Rh), -F, -NHC(O)Re, -NHS(=O)Re, -NHS(=O)2Re, -NHC(=S)NH(Rh) и -NHC(O)NH(Rh); или
R3 и R5, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенное кольцо из 5-6 атомов с 0-2 ненасыщенными связями, не включающее ненасыщенные связи в кольце, к которому присоединены R3 и R5, включающее 0-2 гетероатома, независимо выбранные из -NRh-, -O- и -S-, при условии, что когда имеется 2 гетероатома в кольце и оба гетероатома отличны от азота, то оба гетероатома должны быть разделены по меньшей мере одним атомом углерода;
X представляет собой P(O)(YR11)Y";
Y" выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного -C1-C6-алкила, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2OH, необязательно замещенного -C2-C6 алкенила, необязательно замещенного -C2-C6 алкинила, необязательно замещенного -(CRa 2)nциклоалкила, необязательно замещенного -(CRa 2)nгетероциклоалкила, -(CRa 2)kS(=O)Re, -(CRa 2)kS(=O)2Re, -(CRa 2)kS(=O)2NRfRg, -(CRa 2)kC(O)NRfRg и -(CRa 2)kC(O)Re;
Y выбирают из группы, состоящей из -O- и -NRV-;
когда Y представляет собой -O-, R11, присоединенный к -O-, выбирают из группы, состоящей из -Н, алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного CH2-гетероциклоалкила, где циклическая часть содержит карбонат или тиокарбонат, необязательно замещенного -алкиларила, -C(RZ)2OC(O)NRZ 2, -NRz-C(O)-Ry, -C(Rz)2-OC(O)Ry, -C(Rz)2-O-C(O)ORy, -C(Rz)2OC(O)SRy, -алкил-S-C(O)Ry, -алкил-S-S-алкилгидрокси и -алкил-S-S-S-алкилгидрокси;
когда Y представляет собой -NRV-, то R11, присоединенный к -NRV-, выбирают из группы, состоящей из -H, -[C(Rz)2]q-C(O)ORy, -C(Rx)2C(O)ORy, -[C(Rz)2]q-C(O)SRy и -циклоалкилен-C(O)ORy;
q представляет собой целое число 2 или 3;
каждый Rz выбирают из группы, состоящей из Ry и -H;
каждый Ry выбирают из группы, состоящей из алкила, арила, гетероциклоалкила и аралкила;
каждый Rx независимо выбирают из группы, состоящей из -H и алкила, или вместе Rx и Rx образуют циклоалкильную группу;
каждый Rv выбирают из группы, состоящей из -H, низшего алкила, ацилоксиалкила, алкоксикарбонилоксиалкила и низшего ацила;
при условии, что
a) когда G представляет собой -O-, -S-, -Se-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -CH2-, -C(O)-, -NH- и, T представляет собой -(CH2)0-4- или -C(O)NH(CRb 2)-, R1 и R2 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, -C1-C4 алкила, каждый из R8 и R9 независимо выбирают из водорода, галогена и C1-4алкила, каждый из R6 и R7 независимо выбирают из водорода, галоген O-C1-3алкила, гидрокси, циано и C1-4алкила, R3 представляет собой -C(O)NR25R26, -CH2-NR25R26, -NR25-C(O)R26, -OR27, R28 или
Figure 00000006
, R4 представляет собой водород, галоген, циано или алкил и R5 представляет собой -OH, каждый из R25 и R26 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, арила, гетероарила, алкила, циклоалкила, аралкила или гетероаралкила, R27 представляет собой арил, гетероарил, алкил, аралкил или гетероаралкил, R28 представляет собой арил, гетероарил или циклоалкил, R29 представляет собой водород, арил, гетероарил, алкил, аралкил, гетероаралкил, то X не является -P(O)(OH)C1-C6 алкилом или -P(O)(O-низший алкил)C1-С6 алкилом;
b) когда G представляет собой -O-, -S-, -Se-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -CH2-, -CF2-, -C(O)-, -NH- и, T представляет собой -C(O)NH(CRb 2)-, R1 и R2 независимо представляют собой галоген, циано, -C1-C4 алкил, каждый из R8 и R9 независимо выбирают из водорода, галогена и C1-4алкила, каждый из R6 и R7 независимо выбирают из водорода, галоген O-C1-3алкила, гидрокси, циано и C1-4алкила, R3 представляет собой галоген, -C1-C6 алкил, -C2-C6 алкинил, -C4-C7 циклоалкенил, -C3-C7 циклоалкокси, -S(=O)2(NR14R15), -N(R16)S(=O)2R17, -SR17, -S(=O)R17, -S(=O)2R17, -C(O)R16 или -CR18(OR16)R19, R4 представляет собой галоген, циано или алкил и R5 представляет собой -OH, необязательно замещенный -OC1-C6 алкил, ароил или алканоил, R14, R15, R16, R18 и R19 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, арила, гетероалкила, арилалкила и гетероарилалкила, или R14 и R15 могут быть объединены друг с другом с образованием цепи из 3-6 метиленовых групп, образующих 4-7-членный цикл, R17 выбирают из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, арила, гетероалкила, арилалкила и гетероарилалкила, то X не является -P(O)(OH)C1-C6 алкилом или -P(O)(O-низший алкил)C1-C6 алкилом;
и его фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных пролекарств.
28. Соединение по любому из пп. 1-3, 17, 18 или 25-27, где T выбирают из группы, состоящей из -(CRa 2)n-, -O(CRb 2)(CRa 2)p-, -N(Rc)(CRb 2)(CRa 2)p-, -S(CRb 2)(CRa 2)p-, -N(Rb)C(O)- и -CH2CH(NRcRb)-.
29. Соединение по п.28, где T представляет собой -(CRa 2)n-, -O(CRb 2)(CRa 2)p- или -N(Rc)(CRb 2)(CRa 2)p-.
30. Соединение по п.27, где G представляет собой -O-, T представляет собой -CH2CH(NH2)-, каждый из R1 и R2 представляет собой иод, R4 выбирают из группы, состоящей из водорода и иода, R5 представляет собой -OH и R3 представляет собой иод.
31. Соединение по п.27, где G представляет собой -O-, T представляет собой -N(H)C(O)-, каждый из R1 и R2 представляет собой метил, R4 представляет собой водород, R5 представляет собой -OH и R3 представляет собой -CH(OH)(4-фторфенил).
32. Соединение по п.27, где G представляет собой -CH2-, T представляет собой -OCH2-, каждый из R1 и R2 представляет собой метил, R4 представляет собой водород, R5 представляет собой -OH и R3 представляет собой изопропил.
33. Соединение по п.27, где G представляет собой -O-, T представляет собой -CH2-, каждый из R1 и R2 представляет собой хлор, R4 представляет собой водород, R5 представляет собой -OH и R3 представляет собой изопропил.
34. Соединение по п.27, где G представляет собой -O-, T представляет собой -CH2CH2-, каждый из R1 и R2 представляет собой хлор, R4 представляет собой водород, R5 представляет собой -OH и R3 представляет собой изопропил.
35. Соединение формулы XVI:
Figure 00000007
где
G выбирают из группы, состоящей из -O-, -S-, -Se-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -Se, -CH2-, -CF2-, -CHF-, -C(O)-, -CH(OH)-, -CH(C1-C4 алкил)-, -CH(C1-C4 алкокси)-, -C(=CH2)-, -NH- и -N(C1-C4 алкила)-, или CH2, связанной с любой из предшествующих групп;
или G представляет собой R50-R51, где
R50-R51 вместе представляют собой -C(R52)=C(R52)- или альтернативно R50 и R51 независимо выбирают из O, S и -CH(R53)-, при условии, что по меньшей мере один R50 и R51 представляет собой -CH(R53)-, и когда один из R50 и R51 представляет собой O или S, то R53 представляет собой R54;
R54 представляет собой водород, галоген, C1-C4 алкил, C2-C4 алкенил, C2-C4 алкинил, фторметил, дифторметил, или трифторметил;
R53 выбирают из водорода, галогена, гидроксила, меркапто, C1-C4 алкила, C2-C4 алкенила, C2-C4 алкинила, C1-C4 алкокси, фторметила, дифторметила, трифторметила, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, метилтио, фторметилтио, дифторметилтио и трифторметилтио; и
R52 выбирают из водорода, галогена, C1-C4 алкила, C2-C4 алкенила, C2-C4 алкинила, C1-C4 алкокси, фторметила, дифторметила, трифторметила, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, метилтио, фторметилтио, дифторметилтио и трифторметилтио;
каждый из A и T независимо выбирают из группы, состоящей из -(CRa 2)-, -(CRa 2)2-, -O(CRb 2)-, -S(CRb 2)-, -N(Rc)(CRb 2)-, -N(Rb)C(O)-, -C(O)(CRa 2)-, -(CRa 2)C(O)-, -(CRb 2)O-, -(CRb 2)S- и -(CRb 2)N(Rc)-;
каждый Ra независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного -C1-C4 алкила, галогена, -OH, необязательно замещенного -O-C1-C4 алкила, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, необязательно замещенного -S-C1-C4 алкила, -NRbRc, необязательно замещенного -C2-C4 алкенила и необязательно замещенного -C2-C4 алкинила; при условии, что когда один Ra присоединен к C через атом O, S или N, то другой Ra, присоединенный к тому же самому C, представляет собой водород или присоединен через атом углерода;
каждый Rb независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного -C1-C4 алкила;
каждый Rc независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного -C1-C4 алкила, необязательно замещенного -C(O)-C1-C4 алкила и -C(O)H;
R1, R2 и R7 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного -C1-C4 алкила, необязательно замещенного -S-C1-C3 алкила, необязательно замещенного -C2-C4 алкенила, необязательно замещенного -C2-C4 алкинила, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, необязательно замещенного -O-C1-C3 алкила и циано; при условии, что по меньшей мере один из R1 и R2 не является водородом;
каждый из R8 и R9 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного -C1-C4 алкила, необязательно замещенного -S-C1-C3 алкила, необязательно замещенного -C2-C4 алкенила, необязательно замещенного -C2-C4 алкинила, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, необязательно замещенного -O-C1-C3 алкила, гидрокси, -(CRa 2)арила, -(CRa 2)циклоалкила, -(CRa 2)гетероциклоалкила, -C(O)арила, -C(O)циклоалкила, -C(O)гетероциклоалкила, -C(O)алкила и циано;
каждый из R3 и R4 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, циано, необязательно замещенного -C1-C12 алкила, необязательно замещенного -C2-C12 алкенила, необязательно замещенного -C2-C12 алкинила, необязательно замещенного -(CRa 2)mарила, необязательно замещенного -(CRa 2)mциклоалкила, необязательно замещенного -(CRa 2)mгетероциклоалкила, -C(Rb)=C(Rb)арила, -C(Rb)=C(Rb)-циклоалкила, -C(Rb)=C(Rb)гетероциклоалкила, -C≡C(арила), -C≡C(циклоалкила), -C≡C(гетероциклоалкила), -(CRa 2)n(CRb 2)NRfRg, -ORd, -SRd, -S(=O)Re, -S(=O)2Re, -S(=O)2NRfRg, -C(O)NRfRg, -C(O)ORh, -C(O)Re, -N(Rb)C(O)Re, -N(Rb)C(O)NRfRg, -N(Rb)S(=O)2Re, -N(Rb)S(=O)2NRfRg и -NRfRg;
каждый Rd выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного -C1-C12 алкила, необязательно замещенного -C2-C12 алкенила, необязательно замещенного -C2-C12 алкинила, необязательно замещенного -(CRb 2)nарила, необязательно замещенного -(CRb 2)nциклоалкила, необязательно замещенного -(CRb 2)nгетероциклоалкила и -C(O)NRfRg;
каждый Re выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного -C1-C12 алкила, необязательно замещенного -C2-C12 алкенила, необязательно замещенного -C2-C12 алкинила, необязательно замещенного -(CRa 2)nарила, необязательно замещенного -(CRa 2)nциклоалкила и необязательно замещенного -(CRa 2)nгетероциклоалкила;
каждый из Rf и Rg независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного -C1-C12 алкила, необязательно замещенного -C2-C12 алкенила, необязательно замещенного -C2-C12 алкинила, необязательно замещенного -(CRb 2)nарила, необязательно замещенного -(CRb 2)nциклоалкила и необязательно замещенного -(CRb 2)nгетероциклоалкила, или Rf и Rg могут вместе образовывать необязательно замещенное гетероциклическое кольцо из 3-8 атомов, содержащее 0-4 ненасыщенные связи, причем указанное гетероциклическое кольцо может содержать вторую гетерогруппу в кольце, выбранную из группы, состоящей из O, NRc и S, где указанное необязательно замещенное гетероциклическое кольцо может быть замещенным 0-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из необязательно замещенного -C1-C4 алкила, -ORb, оксо, циано, -CF3, -CHF2, -CH2F, необязательно замещенного фенила и -C(O)ORh;
каждый Rh выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного -C1-C12 алкила, необязательно замещенного -C2-C12 алкенила, необязательно замещенного -C2-C12 алкинила, необязательно замещенного -(CRb 2)nарила, необязательно замещенного -(CRb 2)nциклоалкила и необязательно замещенного -(CRb 2)nгетероциклоалкила; или
R3 и R8, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенное кольцо из 5-6 атомов с 0-2 ненасыщенными связями, не включающее ненасыщенные связи в кольце, к которому присоединены R3 и R8, включающее 0-2 гетероатома, независимо выбранные из -NRh-, -O- и -S-, при условии, что когда имеется 2 гетероатома в кольце и оба гетероатома отличны от азота, то оба гетероатома должны быть разделены по меньшей мере одним атомом углерода; или
R8 и G, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенное кольцо, содержащего -CH=CH-CH=, -N=CH-CH=, -CH=N-CH= или -CH=CH-N=;
R5 выбирают из группы, состоящей из -OH, необязательно замещенного -OC1-C6 алкила, -OC(O)Re, -OC(O)ORh, -NHC(O)ORh, -OC(O)NH(Rh), -F, -NHC(O)Re, -NHS(=O)Re, -NHS(=O)2Re, -NHC(=S)NH(Rh) и -NHC(O)NH(Rh); или
R3 и R5, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенное кольцо из 5-6 атомов с 0-2 ненасыщенными связями, не включающее ненасыщенные связи в кольце, к которому присоединены R3 и R5, включающее 0-2 гетероатома, независимо выбранные из -NRh-, -O- и -S-, при условии, что когда имеется 2 гетероатома в кольце и оба гетероатома отличны от азота, то оба гетероатома должны быть разделены по меньшей мере одним атомом углерода;
Y выбирают из группы, состоящей из -O- и -NRV-;
когда Y представляет собой -O-, R11, присоединенный к -O- независимо выбирают из группы, состоящей из -H, алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного CH2-гетероциклоалкила, где циклическая часть содержит карбонат или тиокарбонат, необязательно замещенного -алкиларила, -C(RZ)2OC(O)NRZ 2, -NRz-C(O)-Ry, -C(Rz)2-OC(O)Ry, -C(Rz)2-O-C(O)ORy, -C(Rz)2OC(O)SRy, -алкил-S-C(O)Ry, -алкил-S-S-алкилгидрокси и -алкил-S-S-S-алкилгидрокси;
когда Y представляет собой -NRV-, то R11, присоединенный к -NRV-, независимо выбирают из группы, состоящей из -H, -[C(Rz)2]q-C(O)ORy, -C(Rx)2C(O)ORy, -[C(Rz)2]q-C(O)SRy и -циклоалкилен-C(O)ORy;
q представляет собой целое число 2 или 3;
каждый Rz выбирают из группы, состоящей из Ry и -H;
каждый Ry выбирают из группы, состоящей из алкила, арила, гетероциклоалкила и аралкила;
каждый Rx независимо выбирают из группы, состоящей из -H и алкила, или вместе Rx и Rx образуют циклоалкильную группу;
каждый Rv выбирают из группы, состоящей из -H, низшего алкила, ацилоксиалкила, алкоксикарбонилоксиалкила и низшего ацила;
и его фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных пролекарств.
36. Соединение по п.35, где R7 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, -C1-C4 алкила, циано и CF3.
37. Соединение по п.36, где R7 представляет собой водород, галоген или метил.
38. Соединение по п.35, где R8 и R9 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, -C1-C4 алкила, -C1-C4 алкиларила, циано и CF3.
39. Соединение по п.38, где R8 и R9 независимо представляют собой водород, галоген, метил, бензил и бензоат.
40. Соединение формулы XVII:
Figure 00000005
где G выбирают из группы, состоящей из -O-, -S-, -Se-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -Se-, -CH2-, -CF2-, -CHF-, -C(O)-, -CH(OH)-, -CH(C1-C4 алкила)-, -CH(C1-C4 алкокси)-, -C(=CH2)-, -NH- и -N(C1-C4 алкила)-, или CH2, связанной с любой из предшествующих групп;
или G представляет собой R50-R51, где
R50-R51 вместе представляют собой -C(R52)=C(R52)- или альтернативно R50 и R51 независимо выбирают из O, S и -CH(R53)-, при условии, что по меньшей мере один R50 и R51 представляет собой -CH(R53)-, и когда один из R50 и R51 представляет собой O или S, то R53 представляет собой R54;
R54 представляет собой водород, галоген, C1-C4 алкил, C2-C4 алкенил, C2-C4 алкинил, фторметил, дифторметил или трифторметил;
R53 выбирают из водорода, галогена, гидроксила, меркапто, C1-C4 алкила, C2-C4 алкенила, C2-C4 алкинила, C1-C4 алкокси, фторметила, дифторметила, трифторметила, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, метилтио, фторметилтио, дифторметилтио и трифторметилтио;
R52 выбирают из водорода, галогена, C1-C4 алкила, C2-C4 алкенила, C2-C4 алкинила, C1-C4 алкокси, фторметила, дифторметила, трифторметила, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, метилтио, фторметилтио, дифторметилтио и трифторметилтио;
T выбирают из группы, состоящей из -(CRa 2)nC(Rb 2)O-, -(CRa 2)nC(Rb 2)N(Rb)-, -(CRa 2)nC(Rb 2)S-, -C(O)(CRa 2)pC(Rb 2)O-, -C(O)(CRa 2)pC(Rb 2)N(Rb)-, -C(O)(CRa 2)pC(Rb 2)S-, -(CRa 2)pC(O)C(Rb 2)O-, -(CRa 2)pC(O)C(Rb 2)N(Rb)- и -(CRa 2)pC(O)C(Rb 2)S-;
k представляет собой целое число от 0 до 4;
m представляет собой целое число от 0 до 3;
n представляет собой целое число от 0 до 2;
p представляет собой целое число от 0 до 1;
каждый Ra независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного -C1-C4 алкила, галогена, -OH, необязательно замещенного -O-C1-C4 алкила, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, необязательно замещенного -S-C1-C4 алкила, -NRbRc, необязательно замещенного -C2-C4 алкенила и необязательно замещенного -C2-C4 алкинила; при условии, что когда один Ra присоединен к C через атом O, S или N, то другой Ra, присоединенный к тому же самому C, представляет собой водород или присоединен через атом углерода;
каждый Rb независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного -C1-C4 алкила;
каждый Rc независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного -C1-C4 алкила, необязательно замещенного -C(O)-C1-C4 алкила и -C(O)H;
каждый из R1, R2, R6 и R7 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного -C1-C4 алкила, необязательно замещенного -S-C1-C3 алкила, необязательно замещенного -C2-C4 алкенила, необязательно замещенного -C2-C4 алкинила, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, необязательно замещенного -O-C1-C3 алкила и циано; при условии, что по меньшей мере один из R1 и R2 не является водородом;
каждый из R8 и R9 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного -C1-C4 алкила, необязательно замещенного -S-C1-C3 алкила, необязательно замещенного -C2-C4 алкенила, необязательно замещенного -C2-C4 алкинила, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, необязательно замещенного -O-C1-C3 алкил, гидрокси, -(CRa 2)арила, -(CRa 2)циклоалкила, -(CRa 2)гетероциклоалкила, -C(O)арила, -C(O)циклоалкила, -C(O)гетероциклоалкила, -C(O)алкила и циано; или
Ri выбирают из группы, состоящей из водорода, -C(O)C1-C4 алкила и -C1-C4 алкила; или
R1 и R7, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенное кольцо из 5-6 атомов с 0-2 ненасыщенными связями, не включающее ненасыщенные связи в кольце, к которому присоединены R1 и R7, включающее 0-2 гетероатома, независимо выбранные из -NRh-, -O- и -S-, при условии, что когда имеется 2 гетероатома в кольце и оба гетероатома отличны от азота, то оба гетероатома должны быть разделены по меньшей мере одним атомом углерода;
каждый из R3 и R4 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, циано, необязательно замещенного -C1-C12 алкила, необязательно замещенного -C2-C12 алкенила, необязательно замещенного -C2-C12 алкинила, необязательно замещенного -(CRa 2)mарила, необязательно замещенного -(CRa 2)mциклоалкила, необязательно замещенного -(CRa 2)mгетероциклоалкила, -C(Rb)=C(Rb)арила, -C(Rb)=C(Rb)- циклоалкил, -C(Rb)=C(Rb)гетероциклоалкила, -C≡C(арила), -C≡C(циклоалкила), -C≡C(гетероциклоалкила), -(CRa 2)n(CRb 2)NRfRg, -ORd, -SRd, -S(=O)Re, -S(=O)2Re, -S(=O)2NRfRg, -C(O)NRfRg, -C(O)ORh, -C(O)Re, -N(Rb)C(O)Re, -N(Rb)C(O)NRfRg, -N(Rb)S(=O)2Re, -N(Rb)S(=O)2NRfRg и -NRfRg;
каждый Rd выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного -C1-C12 алкила, необязательно замещенного -C2-C12 алкенила, необязательно замещенного -C2-C12 алкинила, необязательно замещенного -(CRb 2)nарила, необязательно замещенного -(CRb 2)nциклоалкила, необязательно замещенного -(CRb 2)nгетероциклоалкила и -C(O)NRfRg;
каждый Re выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного -C1-C12 алкила, необязательно замещенного -C2-C12 алкенила, необязательно замещенного -C2-C12 алкинила, необязательно замещенного -(CRa 2)nарила, необязательно замещенного -(CRa 2)nциклоалкила и необязательно замещенного -(CRa 2)nгетероциклоалкила;
каждый из Rf и Rg независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного -C1-C12 алкила, необязательно замещенного -C2-C12 алкенила, необязательно замещенного -C2-C12 алкинила, необязательно замещенного -(CRb 2)nарила, необязательно замещенного -(CRb 2)nциклоалкила и необязательно замещенного -(CRb 2)nгетероциклоалкила, или Rf и Rg могут вместе образовывать необязательно замещенное гетероциклическое кольцо из 3-8 атомов, содержащее 0-4 ненасыщенные связи, причем указанное гетероциклическое кольцо может содержать вторую гетерогруппу в кольце, выбранную из группы, состоящей из O, NRc и S, где указанное необязательно замещенное гетероциклическое кольцо может быть замещенным 0-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из необязательно замещенного -C1-C4 алкила, -ORb, оксо, циано, -CF3, -CHF2, -CH2F, необязательно замещенного фенила и -C(O)ORh;
каждый Rh выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного -C1-C12 алкила, необязательно замещенного -C2-C12 алкенила, необязательно замещенного -C2-C12 алкинила, необязательно замещенного -(CRb 2)nарила, необязательно замещенного -(CRb 2)nциклоалкила и необязательно замещенного -(CRb 2)nгетероциклоалкила; или
R3 и R8, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенное кольцо из 5-6 атомов с 0-2 ненасыщенными связями, не включающее ненасыщенные связи в кольце, к которому присоединены R3 и R8, включающее 0-2 гетероатома, независимо выбранные из -NRh-, -O- и -S-, при условии, что когда имеется 2 гетероатома в кольце и оба гетероатома отличны от азота, то оба гетероатома должны быть разделены по меньшей мере одним атомом углерода; или
R8 и G, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенное кольцо, содержащего -CH=CH-CH=, -N=CH-CH=, -CH=N-CH= или -CH=CH-N=;
R5 выбирают из группы, состоящей из -OH, необязательно замещенного -OC1-C6 алкила, -OC(O)Re, -OC(O)ORh, -NHC(O)ORh, -OC(O)NH(Rh), -F, -NHC(O)Re, -NHS(=O)Re, -NHS(=O)2Re, -NHC(=S)NH(Rh) и -NHC(O)NH(Rh); или
R3 и R5, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенное кольцо из 5-6 атомов с 0-2 ненасыщенными связями, не включающее ненасыщенные связи в кольце, к которому присоединены R3 и R5, включающее 0-2 гетероатома, независимо выбранные из -NRh-, -O- и -S-, при условии, что когда имеется 2 гетероатома в кольце и оба гетероатома отличны от азота, то оба гетероатома должны быть разделены по меньшей мере одним атомом углерода;
X представляет собой P(O)(YR11)Y";
Y" выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного -С1-C6 алкила, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2OH, необязательно замещенного -C2-C6 алкенила, необязательно замещенного -C2-C6 алкинила, необязательно замещенного -(CRa 2)nциклоалкила, необязательно замещенного (CRa 2)nгетероциклоалкила, -(CRa 2)kS(=O)Re, -(CRa 2)kS(=O)2Re, -(CRa 2)kS(=O)2NRfRg, -(CRa 2)kC(O)NRfRg и -(CRa 2)kC(O)Re;
Y выбирают из группы, состоящей из -O- и -NRV-;
когда Y представляет собой -O-, R11, присоединенный к -O-, выбирают из группы, состоящей из высшего алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного CH2-гетероциклоалкила, где циклическая часть содержит карбонат или тиокарбонат, необязательно замещенного -алкиларила, -C(RZ)2OC(O)NRZ 2, -NRz-C(O)-Ry, -C(Rz)2-OC(O)Ry, -C(Rz)2-O-C(O)ORy, -C(Rz)2OC(O)SRy, -алкил-S-C(O)Ry, -алкил-S-S-алкилгидрокси и -алкил-S-S-S-алкилгидрокси;
когда Y представляет собой -NRV-, то R11, присоединенный к -NRV-, выбирают из группы, состоящей из -H, -[C(Rz)2]q-C(O)ORy, -C(Rx)2C(O)ORy, -[C(Rz)2]q-C(O)SRy и -циклоалкилен-C(O)ORy;
q представляет собой целое число 2 или 3;
каждый Rz выбирают из группы, состоящей из Ry и -H;
каждый Ry выбирают из группы, состоящей из алкила, арила, гетероциклоалкила и аралкила;
каждый Rx независимо выбирают из группы, состоящей из -H и алкила, или вместе Rx и Rx образуют циклоалкильную группу;
каждый Rv выбирают из группы, состоящей из -H, низшего алкила, ацилоксиалкила, алкоксикарбонилоксиалкила и низшего ацила;
и его фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных пролекарств.
41. Соединение формулы XVII:
Figure 00000005
где G выбирают из группы, состоящей из -O-, -S-, -Se-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -Se-, -CH2-, -CF2-, -CHF-, -C(O)-, -CH(OH)-, -CH(C1-C4 алкила)-, -CH(C1-C4 алкокси)-, -C(=CH2)-, -NH- и -N(C1-C4 алкила)-, или CH2, связанной с любой из предшествующих групп;
или G представляет собой R50-R51, где
R50-R51 вместе представляют собой -C(R52)=C(R52)- или альтернативно R50 и R51 независимо выбирают из O, S и -CH(R53)-, при условии, что по меньшей мере один R50 и R51 представляет собой -CH(R53)-, и когда один из R50 и R51 представляет собой O или S, то R53 представляет собой R54;
R54 представляет собой водород, галоген, C1-C4 алкил, C2-C4 алкенил, C2-C4 алкинил, фторметил, дифторметил или трифторметил;
R53 выбирают из водорода, галогена, гидроксила, меркапто, C1-C4 алкила, C2-C4 алкенила, C2-C4 алкинила, C1-C4 алкокси, фторметила, дифторметила, трифторметила, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, метилтио, фторметилтио, дифторметилтио и трифторметилтио;
R52 выбирают из водорода, галогена, C1-C4 алкила, C2-C4 алкенила, C2-C4 алкинила, C1-C4 алкокси, фторметила, дифторметила, трифторметила, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, метилтио, фторметилтио, дифторметилтио и трифторметилтио;
T выбирают из группы, состоящей из -(CRa 2)nC(Rb 2)O-, -(CRa 2)nC(Rb 2)N(Rb)-, -(CRa 2)nC(Rb 2)S-, -C(O)(CRa 2)pC(Rb 2)O-, -C(O)(CRa 2)pC(Rb 2)N(Rb)-, -C(O)(CRa 2)pC(Rb 2)S-, -(CRa 2)pC(O)C(Rb 2)O-, -(CRa 2)pC(O)C(Rb 2)N(Rb)- и -(CRa 2)pC(O)C(Rb 2)S-;
k представляет собой целое число от 0 до 4;
m представляет собой целое число от 0 до 3;
n представляет собой целое число от 0 до 2;
p представляет собой целое число от 0 до 1;
каждый Ra независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного -C1-C4 алкила, галогена, -OH, необязательно замещенного -O-C1-C4 алкила, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, необязательно замещенного -S-C1-C4 алкила, -NRbRc, необязательно замещенного -C2-C4 алкенила и необязательно замещенного -C2-C4 алкинила; при условии, что когда один Ra присоединен к C через атом O, S или N, то другой Ra, присоединенный к тому же самому C, представляет собой водород или присоединен через атом углерода;
каждый Rb независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного -C1-C4 алкила;
каждый Rc независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного -C1-C4 алкила, необязательно замещенного -C(O)-C1-C4 алкила и -C(O)H;
каждый из R1, R2, R6 и R7 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного -C1-C4 алкила, необязательно замещенного -S-C1-C3 алкила, необязательно замещенного -C2-C4 алкенила, необязательно замещенного -C2-C4 алкинила, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, необязательно замещенного -O-C1-C3 алкила и циано; при условии, что по меньшей мере один из R1 и R2 не является водородом;
каждый из R8 и R9 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного -C1-C4 алкила, необязательно замещенного -S-C1-C3 алкила, необязательно замещенного -C2-C4 алкенила, необязательно замещенного -C2-C4 алкинила, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, необязательно замещенного -O-C1-C3 алкила, гидрокси, -(CRa 2)арила, -(CRa 2)циклоалкила, -(CRa 2)гетероциклоалкила, -C(O)арила, -C(O)циклоалкила, -C(O)гетероциклоалкила, -C(O)алкила и циано; или
R1 и R7, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенное кольцо из 5-6 атомов с 0-2 ненасыщенными связями, не включающее ненасыщенные связи в кольце, к которому присоединены R1 и R7, включающее 0-2 гетероатома, независимо выбранные из -NRh-, -O- и -S-, при условии, что когда имеется 2 гетероатома в кольце и оба гетероатома отличны от азота, то оба гетероатома должны быть разделены по меньшей мере одним атомом углерода;
каждый из R3 и R4 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, циано, необязательно замещенного -C1-C12 алкила, необязательно замещенного -C2-C12 алкенила, необязательно замещенного -C2-C12 алкинила, необязательно замещенного -(CRa 2)mарила, необязательно замещенного -(CRa 2)mциклоалкила, необязательно замещенного -(CRa 2)mгетероциклоалкила, -C(Rb)=C(Rb)арила, -C(Rb)=C(Rb)- циклоалкила, -C(Rb)=C(Rb)гетероциклоалкила, -C≡C(арила), -C≡C(циклоалкила), -C≡C(гетероциклоалкила), -(CRa 2)n(CRb 2)NRfRg, -ORd, -SRd, -S(=O)Re, -S(=O)2Re, -S(=O)2NRfRg, -C(O)NRfRg, -C(O)ORh, -C(O)Re, -N(Rb)C(O)Re, -N(Rb)C(O)NRfRg, -N(Rb)S(=O)2Re, -N(Rb)S(=O)2NRfRg и -NRfRg;
каждый Rd выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного -C1-C12 алкила, необязательно замещенного -C2-C12 алкенила, необязательно замещенного -C2-C12 алкинила, необязательно замещенного -(CRb 2)nарила, необязательно замещенного -(CRb 2)nциклоалкила, необязательно замещенного -(CRb 2)nгетероциклоалкила и -C(O)NRfRg;
каждый Re выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного -C1-C12 алкила, необязательно замещенного -C2-C12 алкенила, необязательно замещенного -C2-C12 алкинила, необязательно замещенного -(CRa 2)nарила, необязательно замещенного -(CRa 2)nциклоалкила и необязательно замещенного -(CRa 2)nгетероциклоалкила;
каждый из Rf и Rg независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного -C1-C12 алкила, необязательно замещенного -C2-C12 алкенила, необязательно замещенного -C2-C12 алкинила, необязательно замещенного -(CRb 2)nарила, необязательно замещенного -(CRb 2)nциклоалкила и необязательно замещенного -(CRb 2)nгетероциклоалкила, или Rf и Rg могут вместе образовывать необязательно замещенное гетероциклическое кольцо из 3-8 атомов, содержащее 0-4 ненасыщенные связи, причем указанное гетероциклическое кольцо может содержать вторую гетерогруппу в кольце, выбранную из группы, состоящей из O, NRc и S, где указанное необязательно замещенное гетероциклическое кольцо может быть замещенным 0-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из необязательно замещенного -C1-C4 алкила, -ORb, оксо, циано, -CF3, -CHF2, -CH2F, необязательно замещенного фенила и -C(O)ORh;
каждый Rh выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного -C1-C12 алкила, необязательно замещенного -C2-C12 алкенила, необязательно замещенного -C2-C12 алкинила, необязательно замещенного -(CRb 2)nарила, необязательно замещенного -(CRb 2)nциклоалкила и необязательно замещенного -(CRb 2)nгетероциклоалкила; или
R3 и R8, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенное кольцо из 5-6 атомов с 0-2 ненасыщенными связями, не включающее ненасыщенные связи в кольце, к которому присоединены R3 и R8, включающее 0-2 гетероатома, независимо выбранные из -NRh-, -O- и -S-, при условии, что когда имеется 2 гетероатома в кольце и оба гетероатома отличны от азота, то оба гетероатома должны быть разделены по меньшей мере одним атомом углерода; или
R8 и G, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенное кольцо, содержащее -CH=CH-CH=, -N=CH-CH=, -CH=N-CH= или -CH=CH-N=;
R5 выбирают из группы, состоящей из -OH, необязательно замещенного -OC1-C6 алкила, -OC(O)Re, -OC(O)ORh, -NHC(O)ORh, -OC(O)NH(Rh), -F, -NHC(O)Re, -NHS(=O)Re, -NHS(=O)2Re, -NHC(=S)NH(Rh) и -NHC(O)NH(Rh); или
R3 и R5, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенное кольцо из 5-6 атомов с 0-2 ненасыщенными связями, не включающее ненасыщенные связи в кольце, к которому присоединены R3 и R5, включающее 0-2 гетероатома, независимо выбранные из -NRh-, -O- и -S-, при условии, что когда имеется 2 гетероатома в кольце и оба гетероатома отличны от азота, то оба гетероатома должны быть разделены по меньшей мере одним атомом углерода;
X представляет собой P(O)(YR11)Y";
Y" выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного -С1-C6 алкила, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2OH, необязательно замещенного -C2-C6 алкенила, необязательно замещенного -C2-C6 алкинила, необязательно замещенного -(CRa 2)nциклоалкила, необязательно замещенного (CRa 2)nгетероциклоалкила, -(CRa 2)kS(=O)Re, -(CRa 2)kS(=O)2Re, -(CRa 2)kS(=O)2NRfRg, -(CRa 2)kC(O)NRfRg и -(CRa 2)kC(O)Re;
Y выбирают из группы, состоящей из -O- и -NRV-;
когда Y представляет собой -O-, R11, присоединенный к -O-, выбирают из группы, состоящей из -Н, алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного CH2-гетероциклоалкила, где циклическая часть содержит карбонат или тиокарбонат, необязательно замещенного -алкиларила, -C(RZ)2OC(O)NRZ 2, -NRz-C(O)-Ry, -C(Rz)2-OC(O)Ry, -C(Rz)2-O-C(O)ORy, -C(Rz)2OC(O)SRy, -алкил-S-C(O)Ry, -алкил-S-S-алкилгидрокси и -алкил-S-S-S-алкилгидрокси;
когда Y представляет собой -NRV-, то R11, присоединенный к -NRV-, выбирают из группы, состоящей из -H, -[C(Rz)2]q-C(O)ORy, -C(Rx)2C(O)ORy, -[C(Rz)2]q-C(O)SRy и -циклоалкилен-C(O)ORy;
q представляет собой целое число 2 или 3;
каждый Rz выбирают из группы, состоящей из Ry и -H;
каждый Ry выбирают из группы, состоящей из алкила, арила, гетероциклоалкила и аралкила;
каждый Rx независимо выбирают из группы, состоящей из -H и алкила, или вместе Rx и Rx образуют циклоалкильную группу;
каждый Rv выбирают из группы, состоящей из -H, низшего алкила, ацилоксиалкила, алкоксикарбонилоксиалкила и низшего ацила;
и его фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных пролекарств.
42. Соединение по любому из пп. 1-3, 9, 10, 17, 18, 25-27, 35, 40 или 41, где G выбирают из группы, состоящей из -O-, -CH2- и R50-R51.
43. Соединение по п.40 или 41, где T выбирают из группы, состоящей из -(CRa 2)nC(Rb)2O-, -(CRa 2)nC(Rb)2N(Rb)-, -C(O)(CRa 2)pC(Rb)2O-, -C(O)(CRa 2)pC(Rb)2N(Rb)- и -(CRa 2)pC(O)C(Rb)2O-.
44. Соединение по п.43, где T представляет собой -(CRa 2)nC(Rb)2O- или -C(O)(CRa 2)pC(Rb)2O-.
45. Соединение по любому из пп. 1-3, 9, 10, 17, 18, 25-27, 35, 40 или 41, где R1 и R2 являются одинаковыми и выбирают из группы, состоящей из галогена, -C1-C4 алкила, -CF3 и циано.
46. Соединение по п.45, где R1 и R2 оба представляют собой алкил.
47. Соединение по любому из пп. 1-3, 9, 10, 17, 18, 25-27, 35, 40 или 41, где R1 и R2 различны и выбирают из группы, состоящей из галогена, -C1-C4 алкила, -CF3 и циано.
48. Соединение по п.47, где R1 и R2 оба не являются галогеном.
49. Соединение по любому из пп. 1-3, 9, 10, 17, 18, 25-27, 35, 40 или 41, где R4 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, -C1-C4 алкила, циано и CF3.
50. Соединение по п.49, где R4 представляет собой водород.
51. Соединение по любому из пп. 25-27, 40 или 41, где R6 и R7 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, -C1-C4 алкила, циано и CF3.
52. Соединение по п.51, где R6 и R7 независимо представляют собой водород, галоген или метил.
53. Соединение по любому из пп. 25-27, 40 или 41, где R8 и R9 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, -C1-C4 алкила, -C1-C4 алкиларила, циано и CF3.
54. Соединение по п.53, где R8 и R9 независимо представляют собой водород, галоген, метил, бензил и бензоат.
55. Соединение по любому из пп. 1-3, 9, 10, 17, 18, 25-27, 35, 40 или 41, где R5 выбирают из группы, состоящей из -OH, -OC(O)Re, -OC(O)ORh, -F и -NHC(O)Re.
56. Соединение по п.55, где R5 представляет собой -OH.
57. Соединение по любому из пп. 1-3, 9, 10, 17, 18, 25-27, 35, 40 или 41, где R3 выбирают из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного -C1-C6 алкила, -CF3, циано, -C(O)NRfRg, необязательно замещенного -(CRa 2)nарила, -SO2NRfRg и -SO2Re.
58. Соединение по п.57, где R3 представляет собой изопропил или 4-фторбензил.
59. Соединение по любому из пп. 1, 9, 17, 25 или 40, где X выбирают из -P(O)[-OCRz 2OC(O)Ry](Y"), -P(O)[-OCRz 2OC(O)ORy](Y") и -P(O)[-N(H)CRz 2C(O)ORy](Y")-.
60. Соединение по любому из пп. 2, 3, 10, 18, 26, 27 или 41, где X выбирают из группы, состоящей из -P(O)(OH)(Y"), -P(O)(ORy)(Y"), -P(O)[-OCRz 2OC(O)Ry](Y"), -P(O)[-OCRz 2OC(O)ORy](Y") и -P(O)[-N(H)CRz 2C(O)ORy](Y”).
61. Соединение по п.60, где X выбирают из группы, состоящей из -P(O)(OH)(CH3), -P(O)(OH)(CH2CH3), -P(O)[-OCH2OC(O)-трет-бутил](CH3), -P(O)[-OCH2OC(O)O-изопропил](CH3), P(O)[-OCH(CH3)OC(O)-трет-бутил](CH3), -P(O)[-OCH(CH3)OC(O)O-изопропил](CH3), -P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3](CH3), -P(O)[-N(H)CH2C(O)OCH2CH3](CH3) и -P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3](CH3).
62. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
и его фармацевтически приемлемые соли и пролекарства.
63. Соединение по любому из пп. 1-3, 9, 10, 17, 18, 25-27, 35, 40, 41 или 62, где указанное соединение находится в форме сокристалла.
64. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1-3, 9, 10, 17, 18, 25-27, 35, 40, 41 или 62.
65. Фармацевтическая композиция по п.64, где указанная фармцевтическая композиция изготовлена в форме, выбранной из группы, состоящей из композиции с регулируемым высвобождением, трансдермального пластыря, таблетки, твердой капсулы и мягкой капсулы.
66. Фармацевтическая композиция по п.64, где указанная фармацевтическая композиция содержит кристаллическую форму указанного соединения.
67. Фармацевтическая композиция по п.64, где указанная фармацевтическая композиция содержит соль указанного соединения.
68. Фармацевтическая композиция по п.64, где указанная фармацевтическая композиция изготовлена в форме для перорального введения в единичной дозе от примерно 0,375 мкг/кг до 3,75 мг/кг.
69. Фармацевтическая композиция по п.64, где указанная фармацевтическая композиция изготовлена в форме для перорального введения в общей суточной дозе от примерно 0,375 мкг/кг/сут до примерно 3,75 мг/кг/сут, эквивалентной свободной кислоте.
70. Способ профилактики или лечения метаболического заболевания, включающий введение животному фармацевтически эффективного количества содержащего фосфиновую кислоту соединения по любому из пп. 1-3, 9, 10, 17, 18, 25-27, 35, 40, 41 или 62, его фармацевтически приемлемой соли или его пролекарств или фармацевтически приемлемых солей указанных пролекарств, где указанное содержащее фосфиновую кислоту соединение связывается с тиреоидным рецептором.
71. Способ по п.70, в котором указанное содержащее фосфиновую кислоту соединение связывается с тиреоидным рецептором с Ki ≤1 мкМ.
72. Способ по п.71, в котором указанный тиреоидный рецептор представляет собой TRα1.
73. Способ по п.71, в котором указанный тиреоидный рецептор представляет собой TRβ1.
74. Способ по п.71, в котором указанное содержащее фосфиновую кислоту соединение связывается с тиреоидным рецептором Ki ≤100 нМ.
75. Способ по п.74, в котором указанный тиреоидный рецептор представляет собой TRα1.
76. Способ по п.74, в котором указанный тиреоидный рецептор представляет собой TRβ1.
77. Способ по п.70, в котором указанное метаболическое заболевание выбирают из группы, состоящей из ожирения, гиперхолестеринемии, гиперлипидемии, атеросклероза, коронарной болезни сердца и гипертензии.
78. Способ по п.77, в котором указанное метаболическое заболевание выбирают из группы, состоящей из ожирения, гиперхолестеринемии и гиперлипидемии.
79. Способ по п.78, в котором указанное метаболическое заболевание представляет собой гиперхолестеринемию.
80. Способ по п.70, в котором указанное метаболическое заболевание представляет собой NASH.
81. Способ по п.70, в котором указанное метаболическое заболевание выбирают из группы, состоящей из нарушенной толератности к глюкозе, диабета и метаболического синдрома X.
82. Способ по п.70, в котором указанное содержащее фосфиновую кислоту соединение активирует указанный тиреоидный рецептор.
83. Способ по п.82, в котором указанный тиреоидный рецептор представляет собой TRα1.
84. Способ по п.82, в котором указанный тиреоидный рецептор представляет собой TRβ1.
85. Способ по п.70, в котором указанное соединение, содержащее сложный моноэфир фосфиновой или фосфоновой кислоты, повышает мРНК экспрессию гена, выбранного из группы, состоящей из ЛНП рецептора, ACC, FAS, spot-14, CPT-1, CYP7A, apo AI и mGPDH.
86. Способ активирования тиреоидного рецептора у животных, включающий введение содержащего фосфиновую кислоту соединения по любому из пп. 1-3, 9, 10, 17, 18, 25-27, 35, 40, 41 или 62, его фармацевтически приемлемой соли или его пролекарств или фармацевтически приемлемых солей указанных пролекарств, в котором указанное активирование приводит к 50% или большему повышению мРНК экспрессии гена, выбранного из группы, состоящей из ЛНП рецептора, ACC, FAS, spot-14, CPT-1, CYP7A, apo AI и mGPDH.
87. Способ по п.86, в котором указанное содержащее фосфиновую кислоту соединение связывается с тиреоидным рецептором с Ki ≤1 мкМ.
88. Способ по п.87, в котором указанное содержащее фосфиновую кислоту соединение связывается с тиреоидным рецептором с Ki ≤100 нМ.
89. Соединение формулы X:
(Ar1)-G-(Ar2)-T-X,
где Ar1 и Ar2 представляют собой арильные группы;
G представляет собой атом или группу атомов, которые связывают Ar1 и Ar2 через отдельный атом C, S, Se, O или N или CH2, связанную с C, S, Se, O или N, где C или N является замещенным;
T представляет собой атом или группу атомов, связывающих Ar2 с X через 1-4 смежных атома, или отсутствует;
X представляет собой фосфиновую кислоту или ее пролекарство;
причем указанное соединение имеет Ki ≤150 нМ относительно Т3;
при условии, что указанное соединение не является:
Figure 00000020
90. Способ улучшения избирательности к печени относительно сердца тиреомиметического соединения формулы Y:
(Ar1)-G-(Ar2)-T-E,
где Ar1 и Ar2 представляют собой арильные группы;
G представляет собой атом или группу атомов, которые связывают Ar1 и Ar2 через отдельный атом C, S, Se, O или N или CH2, связанную с C, S, Se, O или N, где C или N является замещенным;
T представляет собой атом или группу атомов, связывающих Ar2 с E через 1-4 смежных атома, или отсутствует;
E выбирают из группы, состоящей из функциональной группы или фрагмента с pKa ≤7,4, фрагмента карбоновой кислоты или атома или группы атомов, содержащей O или N, которая связывается со связывающимся с тиреоидным гормоном карманом TRα или TRβ, (способ) включающий стадию замены E фосфиновой кислотой или ее пролекарством.
91. Способ увеличения терапевтического индекса тиреомиметического соединения формулы Y:
(Ar1)-G-(Ar2)-T-E,
где Ar1 и Ar2 представляют собой арильные группы;
G представляет собой атом или группу атомов, которые связывают Ar1 и Ar2 через отдельный атом C, S, Se, O или N или CH2, связанную с C, S, Se, O или N, где C или N является замещенным;
T представляет собой атом или группу атомов, связывающих Ar2 с E через 1-4 смежных атома, или отсутствует;
E выбирают из группы, состоящей из функциональной группы или фрагмента с pKa ≤7,4, фрагмента карбоновой кислоты или атома или группы атомов, содержащей O или N, которая связывается со связывающимся с тиреоидным гормоном карманом TRα или TRβ, (способ) включающий стадию замены E фосфиновой кислотой или ее пролекарством.
92. Способ построения тиреомиметического соединения с улучшенной избирательностью к печени по сравнению с сердцем, включающий стадии:
получения молекулярной формулы для тиреомиметика формулы Y:
(Ar1)-G-(Ar2)-T-E,
где Ar1 и Ar2 представляют собой арильные группы;
G представляет собой атом или группу атомов, которые связывают Ar1 и Ar2 через отдельный атом C, S, Se, O или N или CH2, связанную с C, S, Se, O или N, где C или N является замещенным;
T представляет собой атом или группу атомов, связывающих Ar2 с E через 1-4 смежных атома, или отсутствует;
E выбирают из группы, состоящей из функциональной группы или фрагмента с pKa ≤7,4, фрагмента карбоновой кислоты или атома или группы атомов, содержащей O или N, которая связывается со связывающимся с тиреоидным гормоном карманом TRα или TRβ,
включающий стадию замены E фосфиновой кислотой или ее пролекарством и синтезирования соединения формулы X, где X представляет собой фосфиновую кислоту или ее пролекарство.
93. Способ построения тиреомиметического соединения с улучшенным терапевтическим индексом, включающий стадии:
получения молекулярной формулы для тиреомиметика формулы Y:
(Ar1)-G-(Ar2)-T-E,
где Ar1 и Ar2 представляют собой арильные группы;
G представляет собой атом или группу атомов, которые связывают Ar1 и Ar2 через отдельный атом C, S, Se, O или N или CH2, связанную с C, S, Se, O или N, где C или N является замещенным;
T представляет собой атом или группу атомов, связывающих Ar2 с E через 1-4 смежных атома, или отсутствует;
E выбирают из группы, состоящей из функциональной группы или фрагмента с pKa ≤7,4, фрагмента карбоновой кислоты или атома или группы атомов, содержащей O или N, которая связывается со связывающимся с тиреоидным гормоном карманом TRα или TRβ,
включающий стадию замены E фосфиновой кислотой или ее пролекарством и синтезирования соединения формулы X, где X представляет собой фосфиновую кислоту или ее пролекарство.
94. Способ повышения специфичности к печени Т3 миметика, содержащего фрагмент в виде карбоновой кислоты, включающий получение соединения, являющегося аналогом указанного Т3 миметика, в котором указанный фрагмент в виде карбоновой кислоты заменен фосфиновой кислотой или ее пролекарствами.
95. Способ выбора Т3 миметика, обладающего повышенной специфичность к печени, включающий стадии:
а) измерение специфичности к печени Т3 миметика, содержащего фрагмент в виде карбоновой кислоты;
b) измерение специфичности к печени соединения, являющегося аналогом указанного Т3 миметика, в котором указанный фрагмент в виде карбоновой кислоты заменен фосфиновой кислотой или ее пролекарством; и
сравнение специфичностей к печени, определенных на стадиях a) и b).
96. Способ скрининга Т3 миметиков, включающий стадии:
а) измерение биологического эффекта Т3 миметика, содержащего фрагмент в виде карбоновой кислоты, причем биологический эффект выбирают из группы, состоящей из Ki относительно Т3, эффектов на уровень глюкозы в крови, эффектов на уровень холестерина в сыворотке, эффектов на жир в печени, специфичности к печени и терапевтического индекса;
b) измерение биологического эффекта, аналогичного определяемому в а), Т3 миметика, содержащего фрагмент в виде фосфиновой кислоты или ее пролекарства; и
c) сравнение результатов, полученных на стадиях a) и b); и
d) выбор Т3 миметика со стадии b) для дальнейшей научной экспертизы.
RU2007148927/04A 2005-05-26 2006-05-26 Новые тиреомиметики, содержащие фосфиновую кислоту RU2007148927A (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US68457305P 2005-05-26 2005-05-26
US60/684,573 2005-05-26
US72516905P 2005-10-06 2005-10-06
US60/725,169 2005-10-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2007148927A true RU2007148927A (ru) 2009-07-10

Family

ID=37243404

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007148927/04A RU2007148927A (ru) 2005-05-26 2006-05-26 Новые тиреомиметики, содержащие фосфиновую кислоту

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20090028925A1 (ru)
EP (1) EP1890768A2 (ru)
JP (1) JP2008545711A (ru)
AU (1) AU2006249348B2 (ru)
CA (1) CA2606498C (ru)
MX (1) MX2007014501A (ru)
RU (1) RU2007148927A (ru)
WO (1) WO2006128056A2 (ru)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2759913C2 (ru) * 2016-08-12 2021-11-18 Орегон Хэлт Энд Сайенс Юниверсити Амидные соединения, содержащие их фармацевтические композиции и способы их применения
US11578032B2 (en) 2018-02-14 2023-02-14 Oregon Health & Science University Derivatives of sobetirome
US11667606B2 (en) 2019-03-01 2023-06-06 Autobahn Therapeutics, Inc. Thyromimetics
RU2806794C2 (ru) * 2018-02-14 2023-11-07 Орегон Хэлт Энд Сайенс Юниверсити Производные собетирома
US11827596B2 (en) 2018-12-12 2023-11-28 Autobahn Therapeutics, Inc. Thyromimetics

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7199102B2 (en) 2000-08-24 2007-04-03 The Regents Of The University Of California Orally administered peptides synergize statin activity
US7723303B2 (en) * 2000-08-24 2010-05-25 The Regents Of The University Of California Peptides and peptide mimetics to treat pathologies characterized by an inflammatory response
EP2428516A1 (en) 2003-11-19 2012-03-14 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
WO2006034056A2 (en) * 2004-09-16 2006-03-30 The Regents Of The University Of California G-type peptides and other agents to ameliorate atherosclerosis and other pathologies
CA2595067A1 (en) 2004-12-06 2006-06-15 The Regents Of The University Of California Methods for improving the structure and function of arterioles
US20080293639A1 (en) * 2005-04-29 2008-11-27 The Regents Of The University Of California Peptides and peptide mimetics to treat pathologies characterized by an inflammatory response
EP1890715A4 (en) * 2005-04-29 2009-10-28 Univ California PEPTIDES AND PEPTIDE MIMETICS FOR TREATMENT BY INFLAMMATORY REACTION OF CHARACTERIZED PATHOLOGIES
US20090232879A1 (en) 2005-05-26 2009-09-17 Metabasis Therapeutics, Inc. Thyromimetics for the Treatment of Fatty Liver Diseases
WO2008011216A2 (en) 2006-05-16 2008-01-24 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Galactose-pronged polysaccharides in a formulation for antifibrotic therapies
DE602008002205D1 (de) 2007-06-06 2010-09-30 Torrent Pharmaceuticals Ltd Neuartige verbindungen
WO2009067621A1 (en) 2007-11-21 2009-05-28 Decode Genetics Ehf Biaryl pde4 inhibitors for treating pulmonary and cardiovascular disorders
US8877816B2 (en) 2007-11-21 2014-11-04 Decode Genetics Ehf 4-(or 5-) substituted catechol derivatives
WO2010086878A2 (en) 2009-01-09 2010-08-05 Cadila Healthcare Limited Thyroid receptor modulators
WO2011038207A1 (en) * 2009-09-25 2011-03-31 Metabasis Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing thyroid hormone receptor agonists and methods of use
KR101974675B1 (ko) 2011-09-16 2019-05-02 갈렉틴 테라퓨틱스, 인크. 비알콜성 지방간염 및 비알콜성 지방간 질환의 치료를 위한 갈락토-람노갈락투로네이트 조성물
US8859098B2 (en) * 2012-05-18 2014-10-14 Lord Corporation Acrylic adhesion promoters
ES2848538T3 (es) 2012-06-06 2021-08-10 Galectin Therapeutics Inc Composiciones de galacto-ramnogalacturonato para el tratamiento de enfermedades asociadas con elevada óxido nítrico sintasa inducible
CN110156838A (zh) * 2013-05-14 2019-08-23 北京美倍他药物研究有限公司 磷酸/膦酸衍生物及其医药用途
AU2017252126B2 (en) * 2016-04-22 2023-02-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Use of thyroid beta-agonists
EP3445769A4 (en) * 2016-04-22 2020-02-12 Metabasis Therapeutics, Inc. THYROID HORMONE RECEPTOR AGONIST AND ITS USE
WO2018094265A2 (en) * 2016-11-21 2018-05-24 Viking Therapeutics, Inc. Method of treating glycogen storage disease
WO2018226604A1 (en) * 2017-06-05 2018-12-13 Viking Therapeutics, Inc. Compositions for the treatment of fibrosis
GB201916071D0 (en) * 2019-11-05 2019-12-18 Univ Bristol Treatment for nephrotic syndrome
US11752161B2 (en) 2020-03-27 2023-09-12 Gannex Pharma Co., Ltd. Pharmaceutical compositions, method of making and method of using thereof
IL301659A (en) * 2020-09-30 2023-05-01 Gannex Pharma Co Ltd Thyroid hormone beta receptor agonist crystal, process for its preparation and use
WO2023158607A1 (en) * 2022-02-18 2023-08-24 Viking Therapeutics, Inc. Polymorphic forms and methods of producing polymorphic forms of a compound

Family Cites Families (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3120551A (en) * 1961-03-20 1964-02-04 Warner Lambert Pharmaceutical 5-(4-biphenylyl)-3-methylvaleric acid and functional derivatives thereof
US3357887A (en) * 1962-12-03 1967-12-12 Upjohn Co 4-phenoxy-3, 5-dihalophenylalkanols and hypocholesteremic compositions containing the same
US3692895A (en) 1970-09-08 1972-09-19 Norman A Nelson Method of reducing hypercholesteremia in humans employing a copolymer of polyethylenepolyamine and a bifunctional substance, such as epichlorohydria
US4069343A (en) * 1973-03-23 1978-01-17 American Home Products Corporation Oxamic acid derivatives for the prevention of immediate type hypersensitivity reactions
US4069347A (en) * 1976-08-02 1978-01-17 Emery Industries, Inc. Compositions of quaternary ammonium derivatives of lanolin acids
US4426453A (en) * 1980-09-18 1984-01-17 Amersham International Limited Derivatives of iodothyronine compounds and their use in an assay for the free iodothyronine compounds
DE3037858A1 (de) * 1980-10-07 1982-05-19 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verfahren zur herstellung von reaktiven, kupplungsfaehigen derivaten der schilddruesenhormone t (pfeil abwaerts)3(pfeil abwaerts) und t (pfeil abwaerts)4(pfeil abwaerts) und deren verwendung
US4554290A (en) * 1983-06-17 1985-11-19 Ciba-Geigy Corporation Oxamic acid derivatives
US4673691A (en) * 1984-11-05 1987-06-16 Nicholas Bachynsky Human weight loss inducing method
GB8501372D0 (en) * 1985-01-18 1985-02-20 Smith Kline French Lab Chemical compounds
US5061798A (en) * 1985-01-18 1991-10-29 Smith Kline & French Laboratories, Ltd. Benzyl pyridyl and pyridazinyl compounds
DE3718638A1 (de) * 1987-06-04 1988-12-22 Thomae Gmbh Dr K Neue phenylethanolamine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5116828A (en) * 1989-10-26 1992-05-26 Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treatment of osteoporosis
US5158978A (en) * 1990-02-05 1992-10-27 British Technology Group (U.S.A.) Thyroid hormone treatment of acute cardiovascular compromise
EP0481214B1 (en) * 1990-09-14 1998-06-24 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Prodrugs of phosphonates
GB9025509D0 (en) 1990-11-23 1991-01-09 Fujisawa Pharmaceutical Co New amide derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
DE69224809T2 (de) * 1991-12-30 1998-07-09 Akzo Nobel Nv Thyroaktive Zusammensetzung mit kontrollierter Freigabe
US5284971A (en) * 1992-07-16 1994-02-08 Syntex (U.S.A.) Inc. 4-(3-cyclohexyl-4-hydroxy or-methoxy phenylsulfonyl) 3,5 dibromo phenyl acetic thyromimetic cholesterol-lowering agents
ATE159515T1 (de) * 1992-07-21 1997-11-15 Ciba Geigy Ag Oxamidsäure-derivate als hypocholesterämische mittel
US5741803A (en) * 1992-09-05 1998-04-21 Smithkline Beecham Plc Substituted thiazolidinedionle derivatives
US5703188A (en) 1993-06-02 1997-12-30 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Process for removing bile salts from a patient and compositions therefor
US5571840A (en) * 1993-06-22 1996-11-05 The Regents Of The University Of Michigan Method for treating central nervous system ischemia
GB9401892D0 (en) * 1994-02-01 1994-03-30 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB9416219D0 (en) * 1994-08-11 1994-10-05 Karobio Ab Receptor ligands
DE19502209A1 (de) * 1995-01-25 1996-08-01 Hoechst Ag Phosphonoessigsäure-Derivate und deren Verwendung zur Behandlung von degenerativen Gelenkserkrankungen
US6221911B1 (en) * 1995-06-07 2001-04-24 Karo Bio Ab Uses for thyroid hormone compounds or thyroid hormone-like compounds
US6380255B1 (en) * 1995-06-07 2002-04-30 Karo Bio Ab Treatment for dermal skin atrophy using thyroid hormone compounds or thyroid hormone-like compounds
DE19534996A1 (de) 1995-09-21 1997-03-27 Bosch Gmbh Robert Verfahren zur Verbrennungsaussetzererkennung durch Auswertung von Drehzahlschwankungen
EP0873361B1 (en) * 1995-12-13 2006-11-02 The Regents Of The University Of California Crystals of the ligand-binding domain of the thyroid hormone receptor complexed to a ligand
US6266622B1 (en) * 1995-12-13 2001-07-24 Regents Of The University Of California Nuclear receptor ligands and ligand binding domains
US6361992B1 (en) * 1996-05-08 2002-03-26 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Thyroid stimulating hormone superagonists
EA199900036A1 (ru) * 1996-07-18 1999-06-24 Пфайзер Инк Ингибиторы металлопротеаз матрикса на основе фосфинатов, фармацевтическая композиция, способ лечения
US6054485A (en) * 1996-08-20 2000-04-25 Regents Of The University Of California Eye treatments using synthetic thyroid hormone compositions
TR199900897T2 (xx) * 1996-10-24 1999-07-21 Novartis Ag Ornat�lm�� aminoalkanfosfonik asitler.
US5951989A (en) * 1997-04-07 1999-09-14 Heymann; Warren R. Method for the treatment of dry skin
US5883294A (en) * 1997-06-18 1999-03-16 The Regeants Of The University Of California Selective thyroid hormone analogs
US6423754B1 (en) 1997-06-18 2002-07-23 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Method for treating hypercholesterolemia with polyallylamine polymers
GB9713739D0 (en) * 1997-06-27 1997-09-03 Karobio Ab Thyroid receptor ligands
US5922775A (en) * 1997-10-23 1999-07-13 Octamer, Inc. Method of treating malignant tumors with ketone thyroxine analogues having no significant hormonal activity
ES2194466T3 (es) * 1998-06-02 2003-11-16 Arthromics Plc Compuestos que interaccionan con el receptor de la hormona tiroidea para el tratamiento de la enfermedad fibrotica.
KR20010053277A (ko) * 1998-06-30 2001-06-25 린다 에스. 스티븐슨 갑상선 호르몬 유사체 및 그 제조 방법
GB9816935D0 (en) * 1998-08-05 1998-09-30 Karobio Ab Novel glucocortoid and thyroid receptor ligands for the treatment of metabolic disorders
OA11839A (en) * 1999-03-01 2005-08-23 Pfizer Prod Inc Oxamic acids and derivatives as thyroid receptor ligands.
ATE289586T1 (de) * 1999-03-01 2005-03-15 Pfizer Prod Inc Oxamsäuren mit einer cyanogruppe als liganden für den thyroidrezeptor
US6344481B1 (en) * 1999-03-01 2002-02-05 Pfizer Inc. Thyromimetic antiobesity agents
US6599942B1 (en) * 1999-03-29 2003-07-29 Novartis Ag Thyromimetic organic compounds
US6790978B2 (en) * 1999-03-29 2004-09-14 Novartis Ag Thyromimetic organic compounds
DE60012502T2 (de) * 1999-05-05 2005-07-28 Merck & Co., Inc. Neue cathechole als antimikrobielle mittel
US6468755B1 (en) * 1999-08-10 2002-10-22 Joslin Diabetes Center, Inc. Method for identifying compounds for treatment of insulin resistance
US6566372B1 (en) * 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
US6414002B1 (en) * 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
US6787652B1 (en) * 1999-09-30 2004-09-07 Pfizer, Inc. 6-Azauracil derivatives as thyroid receptor ligands
US6627660B1 (en) * 1999-11-16 2003-09-30 New River Pharmaceuticals Inc. Stabilized thyroxine compounds
EP1127882A1 (en) * 2000-01-25 2001-08-29 Pfizer Products Inc. Tetrazole compounds as thyroid receptor ligands
US6852706B1 (en) * 2000-03-22 2005-02-08 The Wistar Institute Methods and compositions for healing heart wounds
US6664291B2 (en) * 2000-03-31 2003-12-16 Pfizer, Inc. Malonamic acids and derivatives thereof as thyroid receptor ligands
US6620830B2 (en) * 2000-04-21 2003-09-16 Pfizer, Inc. Thyroid receptor ligands
GB0015205D0 (en) * 2000-06-21 2000-08-09 Karobio Ab Bioisosteric thyroid receptor ligands and method
US20030153513A1 (en) * 2000-08-01 2003-08-14 Teruo Shiomi Preventives or remedies for obesity or fatty liver
DE10038007A1 (de) * 2000-08-04 2002-02-14 Bayer Ag Neue Amino-und Amido-Diphenylether für Arzneimittel
US6680340B2 (en) * 2000-08-21 2004-01-20 Merck & Co., Inc. Anti-hypercholesterolemic drug combination
DE10046029A1 (de) * 2000-09-18 2002-03-28 Bayer Ag Indazole
WO2002051805A1 (de) * 2000-12-27 2002-07-04 Bayer Aktiengesellschaft Indol-derivate
WO2002059077A1 (fr) * 2001-01-26 2002-08-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Derivés aminoéthanol
US6716877B2 (en) * 2001-01-31 2004-04-06 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Method to treat chronic heart failure and/or elevated cholesterol levels
US6534676B2 (en) * 2001-01-31 2003-03-18 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Method to treat chronic heart failure and/or elevated cholesterol levels using 3,5-diiodothyropropionic acid and method to prepare same
US7144909B2 (en) * 2001-02-08 2006-12-05 Karo Bio Ab Phenoxy substituted benzocondensed heteroaryl derivatives as thyroid receptor ligands
DE10115408A1 (de) * 2001-03-29 2002-10-02 Bayer Ag Benzofuran-Derivate
GB0111861D0 (en) * 2001-05-15 2001-07-04 Karobio Ab Novel compounds
ES2253495T3 (es) * 2001-09-26 2006-06-01 Pfizer Products Inc. Acidos indol carboxilicos como ligandos de receptores tiroideos.
US6806381B2 (en) * 2001-11-02 2004-10-19 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of aniline-derived thyroid receptor ligands
US6673815B2 (en) * 2001-11-06 2004-01-06 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
US6831102B2 (en) * 2001-12-07 2004-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Phenyl naphthol ligands for thyroid hormone receptor
US7230031B2 (en) * 2002-01-30 2007-06-12 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Thyroid hormone receptor ligand, medicinal compositions containing the same and use thereof
DE60317330T2 (de) * 2002-03-25 2008-08-21 Applera Corp., Bedford Systeme und verfahren zum nachweis der funktion nukleärer rezeptoren unter verwendung von reporterenzymmutanten komplementierungen
WO2003094845A2 (en) * 2002-05-08 2003-11-20 Bristol-Myers Squibb Company Pyridine-based thyroid receptor ligands
RS20050002A (en) * 2002-07-09 2007-09-21 Bristol Myers Squibb Company, Substituted heterocyclic derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
AU2003290613A1 (en) * 2002-11-05 2004-06-07 New River Pharmaceuticals Inc. Controlled absorption of mixed thyroyd hormone formulations
ITMI20022777A1 (it) * 2002-12-27 2004-06-28 Altergon Sa Formulazioni farmaceutiche per ormoni tiroidei e procedimenti per il loro ottenimento.
US20040142868A1 (en) * 2003-01-21 2004-07-22 Sleeman Mark W. Method of treating liver steatosis in a mammal
US7557143B2 (en) * 2003-04-18 2009-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Thyroid receptor ligands
EP2428516A1 (en) * 2003-11-19 2012-03-14 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
RU2006138907A (ru) * 2004-06-08 2008-07-20 Метабазис Терапеутикс Синтез сложных циклических эфиров с применением кислоты льюиса

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2759913C2 (ru) * 2016-08-12 2021-11-18 Орегон Хэлт Энд Сайенс Юниверсити Амидные соединения, содержащие их фармацевтические композиции и способы их применения
US11325886B2 (en) 2016-08-12 2022-05-10 Oregon Health & Science University Amide compounds, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same
US11578032B2 (en) 2018-02-14 2023-02-14 Oregon Health & Science University Derivatives of sobetirome
RU2806794C2 (ru) * 2018-02-14 2023-11-07 Орегон Хэлт Энд Сайенс Юниверсити Производные собетирома
US11827596B2 (en) 2018-12-12 2023-11-28 Autobahn Therapeutics, Inc. Thyromimetics
US11667606B2 (en) 2019-03-01 2023-06-06 Autobahn Therapeutics, Inc. Thyromimetics

Also Published As

Publication number Publication date
CA2606498A1 (en) 2006-11-30
AU2006249348B2 (en) 2012-05-24
WO2006128056A2 (en) 2006-11-30
WO2006128056A3 (en) 2007-05-10
MX2007014501A (es) 2008-02-07
US20090028925A1 (en) 2009-01-29
JP2008545711A (ja) 2008-12-18
CA2606498C (en) 2016-08-09
AU2006249348A1 (en) 2006-11-30
EP1890768A2 (en) 2008-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2007148927A (ru) Новые тиреомиметики, содержащие фосфиновую кислоту
RU2006117986A (ru) Новые фосфор-содержащие тиромиметики
TWI717026B (zh) 使用齊墩果酸(bardoxolone methyl)或其類似物治療和預防內皮功能障礙之方法
JP2020514419A5 (ru)
WO2006064757A1 (ja) アミノカルボン酸誘導体およびその医薬用途
JP5014978B2 (ja) ヘテロ６員環化合物及びその用途
JP2012507522A5 (ru)
HRP20130213T1 (hr) Spojevi morfinana
JP2009537461A5 (ru)
JP2004514663A5 (ru)
IL155029A (en) Use of 4 - (4 - methylphyprazine - 1 - il - methyl) - N - [4 - methyl - 3 - (4 - pyridine - 3 - il) pyrimidine - 2 - il - amino) phenyl] - benzamide for the preparation of a drug for treatment In cancer of the gastrointestinal tract
JP2020520926A5 (ru)
JP2021523241A (ja) マトリックスメタロプロテイナーゼ（ｍｍｐ）阻害剤及びその使用方法
RU2010103716A (ru) Тетрагидропиранохроменовые ингибиторы гамма-секретазы
JP2008528617A5 (ru)
EP3823628A1 (en) <smallcaps/>? ? ?s? ? ? ? ?certain (2)- <ns1:i>n</ns1:i>?-[(1 <ns2:i>s</ns2:i>?)-1-cyano-2-phenylethyl]-1,4- oxazepane-2-carboxamides for treating inflammatory bowel disease
JP2014511865A5 (ru)
JP2019065031A (ja) ガンマグルタミル回路調節のための方法および組成物
KR20200051687A (ko) 생물학적 제제의 점도를 감소시키기 위한 화합물
TW201139421A (en) Novel ep4 agonist
CN102686574A (zh) 作为具有治疗应用的受体调节剂的香豆素化合物
JP2021505551A5 (ru)
WO2013159724A1 (zh) 4-((取代苯基)二氟甲基)苯氧基羧酸衍生物及其制备方法和用途
JP2008115167A (ja) トラネキサム酸を含有する気道杯細胞過形成抑制剤
KR920016418A (ko) Nmda 길항제

Legal Events

Date Code Title Description
FA93 Acknowledgement of application withdrawn (no request for examination)

Effective date: 20100520