JP2012532144A - アジノン置換アゼピノ[b]インドールおよびピリド−ピロロ−アゼピンmch−1拮抗薬、ならびにその作製方法および使用 - Google Patents
アジノン置換アゼピノ[b]インドールおよびピリド−ピロロ−アゼピンmch−1拮抗薬、ならびにその作製方法および使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
式中、
R1は、H、−S(O)qR14、−C(O)R14、−C(O)NR13R14、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから成る群から選択され、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールのそれぞれは、その各出現時にC1−C3アルキル、ハロゲン、−CN、−OR16、−NR16R17、ならびに、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、−CN、−OR16、もしくは−NR16R17で1〜3回置換されていてもよいフェニルから独立して選択される、1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
R2〜R5およびR9〜R12は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、−OR13、−NR13R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)2R14、−NR15C(O)NR14R15、−S(O)qR14、−CN、−C(O)R14、−C(O)NR13R14、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、その各出現時にC1−C3アルキル、ハロゲン、−CN、−OR16、−NR16R17、ならびに、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、−CN、−OR16、もしくは−NR16R17で1〜3回置換されていてもよいフェニルから独立して選択される、1〜3個の置換基で置換されていてもよいか;あるいはR2およびR3またはR4およびR5は、結合して、オキソ基、チオ基、イミン基、シクロアルキル基、または、酸素、窒素、および硫黄から成る群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有する複素環基を形成することができ;
R6は、各位置において、H、ハロゲン、−OR13、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)2R14、−NR15C(O)NR14R15、−S(O)qR14、−CN、−C(O)R14、−C(O)NR13R14、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から独立して選択され、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、その各出現時にC1−C3アルキル、ハロゲン、−CN、−OR16、−NR16R17、ならびに、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、−CN、−OR16、もしくは−NR16R17で1〜3回置換されていてもよいフェニルから独立して選択される、1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
R7は、任意で存在し、存在する場合、H、ハロゲン、−OR13、−NR13R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)2R14、−NR15C(O)NR14R15、−S(O)qR14、−CN、−C(O)R14、−C(O)NR13R14、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、その各出現時にC1−C3アルキル、ハロゲン、−CN、−OR16、−NR16R17、ならびに、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、−CN、−OR16、もしくは−NR16R17で1〜3回置換されていてもよいフェニルから独立して選択される、1〜3個の置換基で置換されていてもよいか;あるいはR2およびR3またはR4およびR5は、結合して、オキソ基、チオ基、イミン基、シクロアルキル基、または、酸素、窒素、および硫黄から成る群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有する複素環基を形成することができ;
R8は、H、−S(O)qR14、−C(O)R14、−C(O)NR13R14、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから成る群から選択され、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールのそれぞれは、その各出現時にC1−C3アルキル、ハロゲン、−CN、−OR16、−NR16R17、ならびに、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、−CN、−OR16、もしくは−NR16R17で1〜3回置換されていてもよいフェニルから独立して選択される、1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
R13は、H、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシアルキル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、−C(O)R15、フェニル、またはベンジルであり、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、またはC1−C4アルコキシで1〜3回置換されていてもよく;
R14は、H、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシアルキル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、フェニル、またはベンジルであり、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、またはC1−C4アルコキシで1〜3回置換されていてもよく;
R15は、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、またはフェニルであり;
R16およびR17は、それぞれ独立して、H、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシアルキル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、−C(O)R15、フェニル、またはベンジルであり、フェニルまたはベンジルは、その各出現時にハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、およびC1−C4アルコキシから成る群から独立して選択される置換基で、1〜3回置換されていてもよく;
R18は、H、ハロゲン、−OR13、−NR13R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)2R14、−NR14C(O)NR14R15、−S(O)qR14、−CN、−C(O)R14、−C(O)NR13R14、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、その各出現時にC1−C3アルキル、ハロゲン、−CN、−OR16、−NR16R17、ならびに、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、−CN、−OR8、もしくは−NR8R9で1〜3回置換されていてもよいフェニルから独立して選択される、1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
Gは、−NR8−CR9R10−CR11R12−、−CR9R10−NR8−CR11R12−、または−CR9R10−CR11R12−NR8−であるが、但し、Gが−CR9R10−NR8−CR11R12−である場合、R2およびR3は、−C(O)NR13R14ではなく;
Xは、CR18、C(R18)2、N、またはNR18であり;
Yは、CR18、C、またはNであり;
Zは、C、CH、またはNであり;
Lは、−(CH2)p−O−、−(CH2)p−、−CH=CH−、または結合であり;
Aは、C、CH、またはNであり;
Bは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルのそれぞれは、H、アルコキシ、−S−アルキル、置換されていてもよいC1−C6アルキル、ハロゲン、−CF3、および−CNから成る群から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
nは、0、1、2、または3であり;
pは、1〜4であり;
qは、0、1、または2であり;
は、任意の二重結合を表す。
(式中Qはハロゲンである)を、該生成化合物を形成するために有効な条件下で処理する工程を含む、プロセスに関する。
本発明は、式(I)の化合物、またはその酸化物、その薬学的に許容される塩、その溶媒、もしくはそのプロドラッグに関し、
式中、
R1は、H、−S(O)qR14、−C(O)R14、−C(O)NR13R14、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから成る群から選択され、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールのそれぞれは、その各出現時にC1−C3アルキル、ハロゲン、−CN、−OR16、−NR16R17、ならびに、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、−CN、−OR16、もしくは−NR16R17で1〜3回置換されていてもよいフェニルから独立して選択される、1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
R2〜R5およびR9〜R12は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、−OR13、−NR13R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)2R14、−NR15C(O)NR14R15、−S(O)qR14、−CN、−C(O)R14、−C(O)NR13R14、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、その各出現時にC1−C3アルキル、ハロゲン、−CN、−OR16、−NR16R17、ならびに、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、−CN、−OR16、もしくは−NR16R17で1〜3回置換されていてもよいフェニルから独立して選択される、1〜3個の置換基で置換されていてもよいか;あるいはR2およびR3またはR4およびR5は、結合して、オキソ基、チオ基、イミン基、シクロアルキル基、または、酸素、窒素、および硫黄から成る群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有する複素環基を形成することができ;
R6は、各位置において、H、ハロゲン、−OR13、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)2R14、−NR15C(O)NR14R15、−S(O)qR14、−CN、−C(O)R14、−C(O)NR13R14、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から独立して選択され、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、その各出現時にC1−C3アルキル、ハロゲン、−CN、−OR16、−NR16R17、ならびに、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、−CN、−OR16、もしくは−NR16R17で1〜3回置換されていてもよいフェニルから独立して選択される、1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
R7は、任意で存在し、存在する場合、H、ハロゲン、−OR13、−NR13R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)2R14、−NR15C(O)NR14R15、−S(O)qR14、−CN、−C(O)R14、−C(O)NR13R14、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、その各出現時にC1−C3アルキル、ハロゲン、−CN、−OR16、−NR16R17、ならびに、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、−CN、−OR16、もしくは−NR16R17で1〜3回置換されていてもよいフェニルから独立して選択される、1〜3個の置換基で置換されていてもよいか;あるいはR2およびR3またはR4およびR5は、結合して、オキソ基、チオ基、イミン基、シクロアルキル基、または、酸素、窒素、および硫黄から成る群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有する複素環基を形成することができ;
R8は、H、−S(O)qR14、−C(O)R14、−C(O)NR13R14、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから成る群から選択され、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールのそれぞれは、その各出現時にC1−C3アルキル、ハロゲン、−CN、−OR16、−NR16R17、ならびに、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、−CN、−OR16、もしくは−NR16R17で1〜3回置換されていてもよいフェニルから独立して選択される、1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
R13は、H、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシアルキル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、−C(O)R15、フェニル、またはベンジルであり、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、またはC1−C4アルコキシで1〜3回置換されていてもよく;
R14は、H、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシアルキル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、フェニル、またはベンジルであり、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、またはC1−C4アルコキシで1〜3回置換されていてもよく;
R15は、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、またはフェニルであり;
R16およびR17は、それぞれ独立して、H、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシアルキル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、−C(O)R15、フェニル、またはベンジルであり、フェニルまたはベンジルは、その各出現時にハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、およびC1−C4アルコキシから成る群から独立して選択される置換基で、1〜3回置換されていてもよく;
R18は、H、ハロゲン、−OR13、−NR13R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)2R14、−NR14C(O)NR14R15、−S(O)qR14、−CN、−C(O)R14、−C(O)NR13R14、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、その各出現時にC1−C3アルキル、ハロゲン、−CN、−OR16、−NR16R17、ならびに、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、−CN、−OR8、もしくは−NR8R9で1〜3回置換されていてもよいフェニルから独立して選択される、1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
Gは、−NR8−CR9R10−CR11R12−、−CR9R10−NR8−CR11R12−、または−CR9R10−CR11R12−NR8−であるが、但し、Gが−CR9R10−NR8−CR11R12−である場合、R2およびR3は、−C(O)NR13R14ではなく;
Xは、CR18、C(R18)2、N、またはNR18であり;
Yは、CR18、C、またはNであり;
Zは、C、CH、またはNであり;
Lは、−(CH2)p−O−、−(CH2)p−、−CH=CH−、または結合であり;
Aは、C、CH、またはNであり;
Bは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルのそれぞれは、H、アルコキシ、−S−アルキル、置換されていてもよいC1−C6アルキル、ハロゲン、−CF3、および−CNから成る群から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
nは、0、1、2、または3であり;
pは、1〜4であり;
qは、0、1、または2であり;
は、任意の二重結合を表す。
であり得る。
を有し、式中、R19、R20、およびR21は、H、アルコキシ、−S−アルキル、置換されていてもよいC1−C6アルキル、ハロゲン、−CF3、および−CNから成る群から個別に選択される。
を有し、式中、R19、R20、およびR21は、H、アルコキシ、−S−アルキル、置換されていてもよいC1−C6アルキル、ハロゲン、−CF3、および−CNから成る群から個別に選択される。
を有し、式中、R19、R20、およびR21は、H、アルコキシ、−S−アルキル、置換されていてもよいC1−C6アルキル、ハロゲン、−CF3、および−CNから成る群から個別に選択される。
本プロセスは、式IIの第1の中間体を処理する工程を伴い、
式中、Qは、式Iの生成化合物(式中、R1〜R18、G、X、Y、Z、L、A、およびBは、上記に定義される通りである)を形成するために有効な条件下で、ハロゲンである。
スキーム1
式3の化合物(式中、R1は、Hまたはアルキルであり、R8は、tert−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル等の保護基である)は、加熱酸性条件下で、式1の化合物(またはその塩、式中、R1は、Hまたはアルキルであり、Zは、CHまたはNである)およびアゼパノン2(式中、R8は、tert−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル等の保護基である)から調製することができる。R1がHである場合、化合物3の任意のアルキル化または保護により、R1がアルキルまたはtert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、もしくはp−トルエンスルホニル等の保護基である式3の化合物を得ることができる。保護基R8の任意の除去および還元的アミノ化またはアルキル化により、R8がアルキルである式3の化合物を得ることができる。
式5の化合物(式中、R1は、Hであり、Zは、CHまたはNである)は、加熱酸性条件下で、式1の化合物(またはその塩、式中、R1は、Hであり、Zは、CHまたはNである)およびシクロヘキサノン4から調製することができる。2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン等の酸化剤による式5の化合物の処理により、式6の化合物(式中、R1は、Hであり、Zは、CHまたはNである)を得ることができる。化合物6の任意のN−アルキル化またはN−保護により、R1がアルキル、またはtert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、もしくはp−トルエンスルホニル等の保護基である式6の化合物を得ることができる。式6の化合物を、対応するオキシム7に変換し、次いで、酸性条件下で、加熱して、式8の化合物(式中、R1は、H、アルキル、またはtert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、もしくはp−トルエンスルホニル等の保護基であり、Zは、CHまたはNである)を得ることができる。加熱条件下で、BH3・THF等の還元剤による式8の化合物の処理により、R8がHである式9の化合物を得ることができる。任意の還元的アミノ化、アルキル化、または保護により、R8がアルキル、またはtert−ブトキシカルボニルもしくはベンジルオキシカルボニル等の保護基である式9の化合物を得ることができる。
代替として、式5の化合物を、過ヨウ素酸等の酸化剤により処理して、式10の化合物(式中、R1は、Hであり、Zは、CHまたはNである)を得ることができる。化合物10の任意のN−アルキル化またはN−保護により、R1がアルキル、またはtert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、もしくはp−トルエンスルホニル等の保護基である式10の化合物を得ることができる。式10の化合物を、対応するオキシム11に変換し、次いで、酸性条件下で、加熱して、式12の化合物(式中、R1は、H、アルキル、またはtert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、もしくはp−トルエンスルホニル等の保護基であり、Zは、CHまたはNである)を得ることができる。加熱条件下で、BH3・THF等の還元剤による式12の化合物の処理により、R8がHである式13の化合物を得ることができる。任意の還元的アミノ化、アルキル化、または保護により、R8がアルキル、またはtert−ブトキシカルボニルもしくはベンジルオキシカルボニル等の保護基である式13の化合物を得ることができる。
式17の化合物(式中、Bは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり、R19、R20、およびR21は、それぞれ独立して、H、アルコキシ、S−アルキル、アルキル、ハロ、−CF3、および−CNから選択され、Aは、CHであり、Xは、CHであり、Lは、−CH2−O−または結合である)を、式14の化合物(式中、X1は、塩素、臭素、もしくはヨウ素であり、Aは、CHであり、Xは、CHである)を、式15の化合物(式中、Bは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり、R19、R20、およびR21は、それぞれ独立して、H、−O−アルキル、アルキル、ハロ、−CF3、および−CNから選択され、Z1は、B(OH)2、B(OR22)2、SnR22 3等であり、R22は、アルキルである)、パラジウム(0)等の触媒、ならびに炭酸カリウム等の塩基によって処理することよって調製して、式16の化合物(式中、Lは、直接結合である)を得ることができる。代替として、Z1が−CH2−OHであり、Bがアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはシクロアルキルである場合、式15の化合物を、加熱条件下で、水素化ナトリウム等の塩基および式14の化合物により処理して、式16の化合物(式中、Lは、−CH2−O−である)を得ることができる。次いで、式16の化合物を、加熱条件下で、無水酢酸に続き、メタノールおよび水によって、または周囲〜加熱条件下で、メタノールおよび水酸化ナトリウムによって処理し、式17の化合物(式中、Lは、−CH2O−または直接結合である)を得ることができる。
代替として、式17の化合物(式中、Bは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり、R19、R20、およびR21は、それぞれ独立して、H、アルコキシ、−S−アルキル、アルキル、ハロ、−CF3、および−CNから選択され、Aは、CHまたはNであり、Xは、CHであり、Lは、−CH2−CH2−または結合である)は、式18の化合物(式中、X1は、塩素、臭素、もしくはヨウ素であり、X2は、−O−CH3または塩素であり、Aは、CHまたはNであり、Xは、CHである)を、式15の化合物(式中、Z1は、−CH=CH−B(OR22)2、B(OH)2、B(OR22)2、SnR22 3等であり、R22は、アルキルである)、パラジウム(0)等の触媒、ならびに炭酸カリウム等の塩基によって処理することよって調製して、式19の化合物(式中、Lは、Z1に従って、−CH=CH−または直接結合である)を得ることができる。Lが−CH=CH−である場合、式19の化合物を、水素雰囲気下で、パラジウム炭素により処理して、式19の化合物(式中、Lは、−CH2CH2−である)を得ることができる。代替として、Z1が−CH2−OHである場合、式18の化合物を、加熱条件下で、式15の化合物、ヨウ化銅等の触媒、3,4,7,8−テトラメチルフェナントロリン等のリガンド、炭酸セシウム等の塩基により処理して、式19の化合物(式中、Lは、−CH2−O−である)を得ることができる。同様に、Lが−CH2−CH2−、−CH2−O−、または直接結合である場合、式19の化合物を、酸性条件下で、加熱して、式17の化合物(式中、Lは、それぞれ、−CH2−CH2−、−CH2−O−、または直接結合である)を得ることができる。
代替として、式17の化合物(式中、Bは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり、R19、R20、およびR21は、それぞれ独立して、H、アルコキシ、S−アルキル、アルキル、ハロ、−CF3、および−CNから選択され、Aは、CHであり、Xは、Nであり、Lは、−CH2−O−または結合である)は、式20の化合物(式中、Aは、CHであり、Xは、Nであり、R23は、テトラヒドロプラン−2−イル等の保護基である)から調製することができる。化合物20におけるヒドロキシル基を、適切な活性化基に変換して、式21の化合物を得ることができる。Z2がトリフラートである場合、式20の化合物を、冷却条件下で、トリフルオロメチルスルホン酸無水物またはN−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド、およびトリエチルアミン、ピリジンもしくはリチウムビス(トリメチルシリル)アミド等の塩基により処理して、式21の化合物を得ることができる。式15の化合物(式中、Bは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり、R19、R20、およびR21は、それぞれ独立して、H、アルコキシ、S−アルキル、アルキル、ハロ、−CF3、および−CNから選択され、Z1は、B(OH)2、B(OR22)2、SnR22 3等であり、R22は、アルキルである)、パラジウム(0)等の触媒、ならびに炭酸カリウム等の塩基による式21の化合物の処理は、加熱条件下で、式22の化合物(式中、Lは、直接結合である)を得ることができる。代替として、Z1が−CH2−Brである場合、式15の化合物を、式20の化合物および炭酸カリウム等の塩基により処理して、式22の化合物(式中、Lは、−CH2−O−である)を得ることができる。化合物22における保護基R23の除去により、式17の化合物(式中、Lは、−CH2−O−または結合である)を得ることができる。
式24の化合物(式中、Bは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり、R19、R20、およびR21は、それぞれ独立して、H、アルコキシ、−S−アルキル、アルキル、ハロ、−CF3、および−CNから選択され、Lは、−CH2−CH2−、−CH2−O−、または結合であり、Aは、CHまたはNであり、Xは、CHまたはNであり、Zは、CHまたはNであり、Gは、−NR8−CH2−CH2−、−CH2−NR8−CH2−、または−CH2−CH2−NR8−であり、R8は、H、アルキル、またはtert−ブトキシカルボニルもしくはベンジルオキシカルボニル等の保護基であり、R1は、アルキル、またはtert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、もしくはp−トルエンスルホニル等の保護基であり、R2、R3、R4、およびR5はそれぞれ、Hであるか、あるいはGが−NR8−CH2−CH2−である場合、R4およびR5は、結合して、カルボニル酸素を形成することができる)は、加熱条件下で、式23の化合物(式中、Zは、CHまたはNであり、Gは、−NR8−CH2−CH2−、−CH2−NR8−CH2−、または−CH2−CH2−NR8−であり、R8は、H、アルキル、またはtert−ブトキシカルボニルもしくはベンジルオキシカルボニル等の保護基であり、R1は、アルキル、またはtert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、もしくはp−トルエンスルホニル等の保護基であり、R2、R3、R4、およびR5は、それぞれ、Hであるか、あるいは、Gが−NR8−CH2−CH2−である場合、R4およびR5は、結合して、カルボニル酸素を形成することができる)を、ヨウ化銅等の触媒、トランス−1,2−ジアミノシクロヘキサンもしくは8−ヒドロキシキノリン等のリガンド、炭酸カリウム、炭酸セシウム、もしくはリン酸カリウム等の塩基、ならびに式17の化合物(式中、Bは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり、R19、R20、およびR21は、それぞれ独立して、H、アルコキシ、−S−アルキル、アルキル、ハロ、−CF3、および−CNから選択され、Lは、−CH2−CH2−、−CH2−O−、または結合であり、Aは、CHまたはNであり、Xは、CHまたはNである)により処理することによって、調製することができる。R8が保護基である場合、該保護基を除去して、R8がHである式24の化合物を得ることができる。R8がHである場合、還元的アミノ化またはアルキル化により、式24の化合物(式中、R8は、アルキル基である)を得ることができる。さらに、R1が保護基である場合、該保護基を除去して、R1がHである式24の化合物を得ることができる。
式25の化合物(式中、Aは、CHまたはNであり、Xは、CHまたはNであり、Zは、CHまたはNであり、Gは、−NR8−CH2−CH2−、−CH2−NR8−CH2−、または−CH2−CH2−NR8−であり、R8は、H、アルキル、またはtert−ブトキシカルボニルもしくはベンジルオキシカルボニル等の保護基であり、R1は、アルキル、またはtert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、もしくはp−トルエンスルホニル等の保護基であり、R2、R3、R4、およびR5は、それぞれ、Hであるか、あるいは、Gが−NR8−CH2−CH2−である場合、R4およびR5は、結合して、カルボニル酸素を形成することができる)は、水素、およびパラジウム炭素等の触媒により処理して、式26の化合物を得ることができる。式26の化合物におけるヒドロキシル基は、適切な活性化基に変換して、式27の化合物を得ることができる。Z2がトリフラートである場合、式26の化合物を、冷却条件下で、トリフルオロメチルスルホン酸無水物またはN−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド、およびピリジンもしくはリチウムビス(トリメチルシリル)アミド等の塩基により処理して、式27の化合物を得ることができる。式27の化合物の、式15の化合物(式中、Bは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり、R19、R20、およびR21は、それぞれ独立して、H、アルコキシ、−S−アルキル、アルキル、ハロ、−CF3、および−CNから選択され、Z1は、−CH=CH−B(OR22)2、B(OH)2、B(OR22)2、SnR22 3等であり、R22は、アルキルである)、パラジウム(0)等の触媒、ならびに炭酸カリウム等の塩基による加熱条件下での処理は、式24の化合物(式中、Lは、−CH=CH−または直接結合である)を得ることができる。Lが−CH=CH−である場合、式24の化合物を、水素雰囲気下で、パラジウム炭素により処理して、式24の化合物(式中、Lは、−CH2CH2−である)を得ることができる。
式29の化合物(式中、Bは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり、R19、R20、およびR21は、それぞれ独立して、H、アルコキシ、−S−アルキル、アルキル、ハロ、−CF3、および−CNから選択され、Lは、−CH2−CH2−である)は、ピペラジン−2−オン28を、式15の化合物(式中、Z1は、−CH2−CH2−X1であり、X1は、塩素、臭素、ヨウ素等の離脱基である)、およびジイソプロピルアミン等の塩基により処理することによって調製して、式29の化合物(式中、Lは、−CH2−CH2−である)を得ることができる。
式30の化合物(式中、Bは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり、R19、R20、およびR21は、それぞれ独立して、H、アルコキシ、−S−アルキル、アルキル、ハロ、−CF3、および−CNから選択され、Lは、−CH2−CH2−であり、Zは、CHまたはNであり、Gは、−NR8−CH2−CH2−、−CH2−NR8−CH2−、または−CH2−CH2−NR8−であり、R8は、H、アルキル、またはtert−ブトキシカルボニルもしくはベンジルオキシカルボニル等の保護基であり、R1は、アルキル、またはtert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、もしくはp−トルエンスルホニル等の保護基であり、R2、R3、R4、およびR5は、それぞれ、Hであるか、あるいは、Gが−NR8−CH2−CH2−である場合、R4およびR5は、結合して、カルボニル酸素を形成することができる)は、加熱条件下で、式23の化合物(式中、Zは、CHまたはNであり、Gは、−NR8−CH2−CH2−、−CH2−NR8−CH2−、または−CH2−CH2−NR8−であり、R8は、H、アルキル、またはtert−ブトキシカルボニルもしくはベンジルオキシカルボニル等の保護基であり、R1は、アルキル、またはtert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、もしくはp−トルエンスルホニル等の保護基であり、R2、R3、R4、およびR5は、それぞれ、Hであるか、あるいは、Gが−NR8−CH2−CH2−である場合、R4およびR5は、結合して、カルボニル酸素を形成することができる)を、ヨウ化銅等の触媒、トランス−1,2−ビス(メチルアミノ)シクロヘキサンもしくは8−ヒドロキシキノリン等のリガンド、炭酸カリウム、炭酸セシウム、もしくはリン酸カリウム等の塩基、ならびに式29の化合物(式中、Bは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり、R19、R20、およびR21は、それぞれ独立して、H、アルコキシ、−S−アルキル、アルキル、ハロ、−CF3、および−CNから選択され、Lは、−CH2−CH2−である)により処理することによって、調製することができる。R8が保護基である場合、該保護基を除去して、R8がHである式30の化合物を得ることができる。R8がHである場合、還元的アミノ化またはアルキル化により、式30の化合物(式中、R8は、アルキル基である)を得ることができる。さらに、R1が保護基である場合、該保護基を除去して、R1がHである式30の化合物を得ることができる。
別途記載がない限り、試薬および溶媒は、市販の供給者から受け取ったそのままで使用した。プラトン核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、300、400、または500MHzで、Bruker分光計で得られた。スペクトルは、ppmの単位(δ)で与えられ、結合定数、Jは、ヘルツの単位で報告される。テトラメチルシラン(TMS)が、内部標準として使用された。質量スペクトルは、フィニガン(Finnigan)LCQ Duo LCMSイオントラップエレクトロスプレーオン(ESI)、あるいは質量バリアン(Varian)1200L単一四重極型質量分析計(quadrapole mass spectrometer)(ESI)のいずれかを使用して、収集された。高性能液体クロマトグラフ(HPLC)分析は、標準溶媒グラジエントプログラム(方法A、方法B、または方法C)を使用して、254nmまたは223nmで、UV検出とともに、Luna C18(2)カラム(250×4.6mm、Phenomenex)またはGemini C18カラム(250×4.6mm、Phenomenex)を使用して得られた。
方法A(method A):
A=0.05%トリフルオロ酢酸を含む水
B=0.05%トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル
方法B(method B):
A=0.025%トリフルオロ酢酸を含む水
B=0.025%トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル
方法C(method C):
A=0.025%トリフルオロ酢酸を含む水
B=0.025%トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル
a)tert−ブチル8−ブロモ−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(6H)−カルボン酸塩
15:2のEtOH/(12N HCl溶液)(68mL)中の3−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩(8.070g、36.03mmol)およびtert−ブチル4−オキソアゼパン−1−カルボン酸塩(7.710g、36.03mmol)の溶液を、28時間還流で撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。Boc2O(23.56g、108.1mmol)を、1:1のH2O/i−PrOH(180mL)中の残渣およびK2CO3(14.92g、108.1mmol)の懸濁液に添加し、得られた懸濁液を25℃で3時間撹拌した。H2Oを添加し、得られた懸濁液を濾過した。濾液をCH2Cl2で抽出し、混合した抽出物をNa2SO4上で乾燥させた。得られた溶液を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/(1:1 EtOAc/ヘキサン)、100:0〜0:100)により、7.26gの粘性油を得た。NaH(60% 油中分散、1.59g、39.8mmol)を、N2下で、DMF(40mL)中の粘性油の溶液に添加し、得られた懸濁液を25℃で30分間撹拌した。MeI(1.86mL、29.8mmol)を、懸濁液に添加し、得られた懸濁液を25℃で1時間撹拌した。H2Oを添加し、水溶液をCH2Cl2で抽出した。混合した抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。得られた溶液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/(1:1 EtOAc/ヘキサン)、100:0〜0:100)により、白色発泡体として、表題化合物(2.71g、20%)を得た。
3−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリダジン(137mg、0.751mmol)、2−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(176mg、0.749mmol)、K2CO3(310mg、2.25mmol)、およびPdCl2(dppf)(61mg、0.075mmol)を、DMSO(4mL)中で撹拌した。反応混合物を脱気し、次いで、N2で充填し戻した。反応混合物を、予熱した油浴中で、80℃で2時間撹拌した。冷却した後、反応物を水で反応停止させ、CH2Cl2で抽出した。有機層をH2Oおよび5%LiClで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/EtOAc)、100:0〜50:50)により、白色固体として、表題化合物(115mg、60%)を得た。
3−(2−メトキシピリジン−4−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリダジン(115mg、0.451mmol)を、濃塩酸(20mL)中120℃で18時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を、6N NaOHでpH8に調整し、固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、白色固体として、表題化合物(120mg、定量)を得た。
DMSO(10mL)中の、4−(6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イル)ピリジン−2(1H)−オン(106mg、0.438mmol)、tert−ブチル8−ブロモ−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(6H)−カルボン酸塩(183mg、0.482mmol)、CuI(100mg、0.526mmol)、8−ヒドロキシキノリン(13mg、0.09mmol)、およびCs2CO3(157mg、0.482mmol)の懸濁液を、減圧下で45分間脱気した。懸濁液をアルゴン下に置き、135℃で一晩撹拌した。懸濁液を冷却し、9:0.9:0.1のCH2Cl2/MeOH/NH4OH(10mL)を添加し、得られた懸濁液を25℃で30分間撹拌した。懸濁液は、シリカゲルプラグを通過させ、濾液をブラインで洗浄した。得られた溶液をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、(1:1 EtOAc/ヘキサン)/(9:0.9:0.1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、100:0〜0:100)により、粘性油として、表題化合物(74mg、30%)を得た。
TFA(1mL)を、CH2Cl2(10mL)中のtert−ブチル6−メチル−8−(2−オキソ−4−(6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イル)ピリジン−1(2H)−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(6H)−カルボン酸塩(70mg、0.13mmol)の溶液に、N2下で添加し、得られた溶液を25℃で1時間撹拌した。NaHCO3飽和溶液を添加し、相を分離した。水相をCH2Cl2で抽出し、混合した有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させた。得られた溶液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、(1:1 EtOAc/ヘキサン)/(9:0.9:0.1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、100:0〜0:100)により、39mgの黄色固体を得た。Et2O中の2N HCl(0.07mL、0.14mmol)を、CH2Cl2(10mL)中の黄色固体の溶液に、N2下で添加し、得られた溶液を25℃で30分間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮して、黄色粉末として、表題化合物(39.5mg、59%)を得た。
a)2′−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)−2,4′−ビピリジン(CAS登録番号1108184−24−2)(Guzzoらの国際公開公報第2009/015037号、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)
2−ブロモ−5−トリフルオロメチルピリジン(410mg、2.13mmol)および2−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(500mg、1.81mmol)を、実施例2(ステップb)に従って、反応させて、白色固体として、表題化合物(337mg、62%)を得た。
2′−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)−2,4′−ビピリジン(337mg、1.32mmol)を、実施例2(ステップc)に従って、反応させて反応させて、白色固体として、表題化合物(289mg、89%)を得た。
DMSO(10mL)中の、4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン(178mg、0.740mmol)、tert−ブチル8−ブロモ−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(6H)−カルボン酸塩(255mg、0.673mmol)、CuI(154mg、0.808mmol)、8−ヒドロキシキノリン(20mg、0.14mmol)、およびCs2CO3(241mg、0.740mmol)の懸濁液を、減圧下で45分間脱気した。この懸濁液をアルゴン下に置き、135℃で36時間撹拌した。懸濁液を冷却し、9:0.9:0.1 CH2Cl2/MeOH/NH4OHを添加し、得られた懸濁液を25℃で20分間撹拌した。懸濁液は、シリカゲルプラグを通過させ、濾液をブラインで洗浄した。得られた溶液をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、(1:1 EtOAc/ヘキサン)/(9:0.9:0.1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、100:0〜0:100)により、黄色固体として、表題化合物(133mg、33%)を得た。
TFA(1mL)を、CH2Cl2(10mL)中のtert−ブチル6−メチル−8−(2−オキソ−4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピリジン−1(2H)−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(6H)−カルボン酸塩(133mg、0.247mmol)の溶液に、N2で添加し、得られた溶液を25℃で1時間撹拌した。NaHCO3飽和溶液を添加し、相を分離した。水相をCH2Cl2で抽出し、混合した有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させた。得られた溶液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、(1:1 EtOAc/ヘキサン)/(9:0.9:0.1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、100:0〜0:100)により、39mgの黄色固体を得た。分取HPLC(Phenomenex Luna C18(2)、250.0×50.0mm、10ミクロン、0.05%TFAを含むH2Oおよび0.05%TFAを含むCH3CN)により、10mgの黄色固体を得た。Et2O中の2N HCl(0.02mL、0.04mmol)を、CH2Cl2(10mL)中の黄色固体の溶液に、N2下で添加し、得られた溶液を25℃で30分間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮して、黄色粉末として、表題化合物(12mg、9%)を得た。融点310〜312℃;
a)2′−メトキシ−6−(トリフルオロメチル)−3,4′−ビピリジン(CAS登録番号1173155−80−0)(Guzzoらの国際公開公報第2009/089482号、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)
2−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(1.24g、0.53mmol)および5−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)ピリジン(2.4g、11mmol)を、実施例2(ステップb)の手順に従って、反応させて、白色固体として、表題化合物(1.1g、81%)を得た。ESI MS m/z 255[M+H]。
2′−メトキシ−6−(トリフルオロメチル)−3,4′−ビピリジン(1.1g、4.3mmol)を、実施例2(ステップc)の手順に従って、白色固体として、表題化合物(522mg、50%)を得た。
DMSO(10mL)中の、4−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピリジン−2(1H)−オン(67mg、0.28mmol)、tert−ブチル8−ブロモ−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(6H)−カルボン酸塩(116mg、0.307mmol)、CuI(64mg、0.34mmol)、8−ヒドロキシキノリン(8mg、0.06mmol)、およびCs2CO3(100mg、0.307mmol)の懸濁液を、減圧下で45分間脱気した。懸濁液をN2下に置き、135℃で24時間撹拌した。懸濁液を冷却し、9:0.9:0.1のCH2Cl2/MeOH/NH4OHを添加し、得られた懸濁液を25℃で20分間撹拌した。懸濁液は、シリカゲルプラグを通過させ、濾液をブラインで洗浄した。得られた溶液をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、(1:1 EtOAc/ヘキサン)/(9:0.9:0.1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、100:0〜0:100)により、101mgの黄色固体を得た。分取HPLC(Phenomenex Luna C18(2)、250.0×50.0mm、10ミクロン、0.05%TFAを含むH2Oおよび0.05%TFAを含むCH3CN)により、70mgの粘性油を得た。Et2O(100mL)中の2N HClを、1:1のCH2Cl2/MeOH(2mL)中の粘性油の溶液に、N2下で添加し、得られた懸濁液を25℃で19時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体をCH2Cl2で洗浄した。固体を9:1のCH2Cl2/MeOHで洗浄し、得られた9:1のCH2Cl2/MeOH溶液を減圧下で濃縮して、黄色固体として、表題化合物(35mg、25%)を得た。
a)2−メトキシ−4−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メトキシ)ピリジン(CAS登録番号1173155−95−7)(Guzzoらの国際公開公報第2009/089482号、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)
4−ブロモ−2−メトキシピリジン(3.06g、16.2mmol)、(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メタノール(2.74g、15.5mmol)、3,4,7,8−テトラメチルフェナントロリン(0.36g、0.15mmol)、CuI(0.14g、0.74mmol)、およびCs2CO3(7.57g、23.2mmol)を、トルエン(15mL)中で混合し、窒素雰囲気下で、16時間加熱還流した。混合物を冷却してから、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/EtOAc、1:0〜1:1)によって精製して、赤色油として、表題化合物(3.19g、72%)を得た。
2−メトキシ−4−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メトキシ)ピリジン(3.19g、11.2mmol)を、実施例2(ステップc)の手順に従って、反応させて、白色固体として、表題化合物(2.04g、67%)を得た。
DMSO(10mL)中の、4−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メトキシ)ピリジン−2(1H)−オン(147mg、0.544mmol)、tert−ブチル8−ブロモ−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(6H)−カルボン酸塩(226mg、0.598mmol)、CuI(124mg、0.653mmol)、8−ヒドロキシキノリン(16mg、0.11mmol)、およびCs2CO3(195mg、0.598mmol)の懸濁液を、減圧下で45分間脱気した。懸濁液をN2下に置き、135℃で一晩撹拌した。懸濁液を冷却し、9:0.9:0.1のCH2Cl2/MeOH/NH4OHを添加し、得られた懸濁液を25℃で30分間撹拌した。懸濁液は、シリカゲルプラグを通過させ、濾液をブラインで洗浄した。得られた溶液をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、(1:1 EtOAc/ヘキサン)/(9:0.9:0.1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、100:0〜0:100)により、茶色固体を得た。分取HPLC(Phenomenex Luna C18(2)、250.0×50.0mm、10ミクロン、0.05%TFAを含むH2Oおよび0.05%TFAを含むCH3CN)により、95mgの黄色粉末を得た。Et2O中の2N HCl(200mL)を、1:1のCH2Cl2/MeOH(4mL)中の黄色粉末の溶液に、N2下で添加し、得られた懸濁液を25℃で18時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体をEt2Oで洗浄して、黄色固体として、表題化合物(80mg、27%)を得た。融点296〜300℃;
a)5−(2−メトキシピリジン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(CAS登録番号1173155−89−9)(Guzzoらの国際公開公報第2009/089482号、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)
2−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(2.0g、8.5mmol)および5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(2.3g、13mmol)を、実施例2(ステップb)の手順に従って、反応させて、白色固体として、表題化合物(1.0g、46%)を得た。
5−(2−メトキシピリジン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(900mg、3.5mmol)を、実施例2(ステップc)の手順に従って、反応させて、オレンジ色固体として、表題化合物(470mg、56%)を得た。
DMSO(10mL)中の、4−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン(95mg、0.39mmol)、tert−ブチル8−ブロモ−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(6H)−カルボン酸塩(124mg、0.327mmol)、CuI(75mg、0.39mmol)、8−ヒドロキシキノリン(9mg、0.07mmol)、およびCs2CO3(117mg、0.360mmol)の懸濁液を、減圧下で45分間脱気した。懸濁液を、N2下に置き、135℃で一晩撹拌した。懸濁液を冷却し、9:0.9:0.1のCH2Cl2/MeOH/NH4OH(10mL)を添加し、得られた懸濁液を25℃で30分間撹拌した。懸濁液は、シリカゲルプラグを通過させ、濾液をブラインで洗浄した。得られた溶液をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、(1:1 EtOAc/ヘキサン)/(9:0.9:0.1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、100:0〜0:100)により、緑色固体を得た。分取HPLC(Phenomenex Luna C18(2)、250.0×50.0mm、10ミクロン、0.05%TFAを含むH2Oおよび0.05%TFAを含むCH3CN)により、40mgの黄色粉末を得た。Et2O中の2N HCl(100mL)を、1:1のCH2Cl2/MeOH(10mL)中の黄色粉末の溶液に、N2下で添加し、得られた懸濁液を25℃で18時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体をEt2Oで洗浄して、黄色固体として、表題化合物(32mg、16%)を得た。
a)tert−ブチル8−ブロモ−6−トシル−1,2,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(6H)−カルボン酸塩
15:2のEtOH/(濃HCl溶液)(68mL)中の3−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩(10.39g、46.38mmol)およびtert−ブチル4−オキソアゼパン−1−カルボン酸塩(9.927g、46.38mmol)の溶液を、還流で18時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。Boc2O(30.33g、139.1mmol)を、1:1のH2O/i−PrOH(180mL)中の残渣およびK2CO3(19.20g、139.1mmol)の懸濁液に添加し、得られた懸濁液を25℃で1.5時間撹拌した。H2Oを添加し、得られた懸濁液を濾過した。濾液をCH2Cl2で抽出し、混合した抽出物をNa2SO4上で乾燥させた。得られた溶液を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/(1:1 EtOAc/ヘキサン)、100:0〜0:100)により、6.73gの非晶質固体を得た。TsCl(4.21g、22.1mmol)を、5:3のトルエン/(H2O中6N NaOH)(240mL)中の非晶質固体および(Bu4NH)2SO4(H2O中50重量%溶液、1.5mL)の二相系に添加し、得られた二相系を25℃で1時間撹拌した。相を分離した。有機相をH2Oで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/(1:1 EtOAc/ヘキサン)、100:0〜0:100)により、黄色発泡体として、表題化合物(3.78g、16%)を得た。
DMSO(10mL)中の、4−(ベンジルオキシ)ピリジン−2(1H)−オン(71mg、0.35mmol)、tert−ブチル8−ブロモ−6−トシル−1,2,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(6H)−カルボン酸塩(202mg、0.389mmol)、CuI(81mg、0.43mmol)、8−ヒドロキシキノリン(62mg、0.43mmol)、およびCs2CO3(127mg、0.389mmol)の懸濁液を、減圧下で45分間脱気した。懸濁液をN2下に置き、135℃で4.5時間撹拌した。懸濁液を冷却し、9:0.9:0.1のCH2Cl2/MeOH/NH4OH(10mL)を添加し、得られた懸濁液を25℃で30分間撹拌した。懸濁液は、シリカゲルプラグを通過させ、濾液をブラインで洗浄した。得られた溶液をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、(1:1 EtOAc/ヘキサン)/(9:0.9:0.1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、100:0〜0:100)により、190mgの黄色固体を得た。NaOH(594mg、14.8mmol)を、1:1のMeOH/CH2Cl2(20mL)中の黄色固体の溶液に、N2下で添加し、得られた懸濁液を還流で16時間撹拌した。反応物を冷却し、H2Oを添加し、得られた懸濁液を濾過した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、(1:1 EtOAc/ヘキサン)/(9:0.9:0.1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、100:0〜0:100)により、緑色固体を得た。分取HPLC(Phenomenex Luna C18(2)、250.0×50.0mm、10ミクロン、0.05%TFAを含むH2Oおよび0.05%TFAを含むCH3CN)により、50mgの白色粉末を得た。Et2O中の2N HCl(200mL)を、1:1のCH2Cl2/MeOH(4mL)中の白色粉末の溶液に、N2下で添加し、得られた懸濁液を25℃で18時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体をEt2Oで洗浄して、白色固体として、表題化合物(35mg、23%)を得た。融点258〜260℃;
a)tert−ブチル8−(2−オキソ−4−(6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イル)ピリジン−1(2H)−イル)−6−トシル−1,2,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(6H)−カルボン酸塩
DMSO(10mL)中の、4−(6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イル)ピリジン−2(1H)−オン(78mg、0.32mmol)、tert−ブチル8−ブロモ−6−トシル−1,2,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(6H)−カルボン酸塩(183mg、0.353mmol)、CuI(73mg、0.39mmol)、8−ヒドロキシキノリン(9mg、0.06mmol)、およびCs2CO3(115mg、0.353mmol)の懸濁液を、減圧下で45分間脱気した。懸濁液を、N2下に置き、135℃で一晩撹拌した。懸濁液を冷却し、9:0.9:0.1のCH2Cl2/MeOH/NH4OH(10mL)を添加し、得られた懸濁液を25℃で30分間撹拌した。懸濁液は、シリカゲルプラグを通過させ、濾液をブラインで洗浄した。得られた溶液をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、(1:1 EtOAc/ヘキサン)/(9:0.9:0.1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、100:0〜0:100)により、黄色粘性油として、表題化合物(95mg、44%)を得た。
NaOH(293mg、7.33mmol)を、1:1のMeOH/CH2Cl2(20mL)中のtert−ブチル8−(2−オキソ−4−(6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イル)ピリジン−1(2H)−イル)−6−トシル−1,2,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(6H)−カルボン酸塩(100mg、0.147mmol)の溶液に、N2下で添加し、得られた懸濁液を還流で19時間撹拌した。反応物を冷却し、H2Oを添加し、得られた懸濁液を濾過した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、(1:1 EtOAc/ヘキサン)/(9:0.9:0.1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、100:0〜0:100)により、35mgの黄色固体を得た。Et2O中の2N HCl(200mL)を、1:1のCH2Cl2/MeOH(4mL)中の白色粉末の溶液に、N2下で添加し、得られた懸濁液を25℃で18時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体をEt2Oで洗浄して、黄色固体として、表題化合物(18.6mg、25%)を得た。
DMSO(10mL)中の、4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン(109mg、0.454mmol)、tert−ブチル8−ブロモ−6−トシル−1,2,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(6H)−カルボン酸塩(259mg、0.500mmol)、CuI(104mg、0.545mmol)、8−ヒドロキシキノリン(13mg、0.09mmol)、およびCs2CO3(163mg、0.500mmol)の懸濁液を、減圧下で45分間脱気した。懸濁液を、N2下に置き、135℃で15時間撹拌した。懸濁液を冷却し、9:0.9:0.1のCH2Cl2/MeOH/NH4OH(10mL)を添加し、得られた懸濁液を25℃で30分間撹拌した。懸濁液は、シリカゲルプラグを通過させ、濾液をブラインで洗浄した。得られた溶液をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、(1:1 EtOAc/ヘキサン)/(9:0.9:0.1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、100:0〜0:100)により、120mgの黄色固体を得た。NaOH(353mg、8.82mmol)を、1:1のMeOH/CH2Cl2(20mL)中の黄色固体の溶液に、N2下で添加し、得られた懸濁液を還流で16時間撹拌した。反応物を冷却し、H2Oを添加し、相を分離した。有機相をCH2Cl2で抽出した。混合した抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、(1:1 EtOAc/ヘキサン)/(9:0.9:0.1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、100:0〜0:100)により、91mgの黄色固体を得た。Et2O中の2N HCl(100mL)を、1:1のCH2Cl2/MeOH(10mL)中の黄色固体の溶液に、N2下で添加し、得られた懸濁液を25℃で18時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体をEt2OおよびCH2Cl2で洗浄して、オレンジ色固体として、表題化合物(75mg、33%)を得た。融点288〜290℃;
a)5−ヒドロキシ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリダジン−3(2H)−オン(CAS登録番号1008517−74−5)(Stenkampらの国際公開公報第2008/022979号、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)
本化合物は、Stenkampらの国際公開公報第2008022979号(これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)の手順に従って調製した。
5−ヒドロキシ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリダジン−3(2H)−オン(2.62g、13.4mmol)、2−(ブロモメチル)−5−フルオロピリジン(7.6g、40mmol)、およびK2CO3(9.2g、67mmol)を、DMF(40mL)およびCH2Cl2(40mL)中で48時間撹拌した。混合物をCH2Cl2で希釈し、5%LiCl溶液(4×)で洗浄し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(塩化メチレンおよび10:1のメタノール/水酸化アンモニウムの混合物で溶離する40g ISCOカラムカラム;勾配 100%塩化メチレン〜95%塩化メチレン)により精製して、薄茶色固体として、表題化合物(1.1g、27%)を得た。
5−((5−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリダジン−3(2H)−オン(1.1g、3.6mmol)を、MeOH(5mL)中で撹拌し、Et2O中の2N HCl(20mL)を添加した。16時間後、混合物をEt2O(100mL)で希釈し、固体を濾過した。固体をNaHCO3溶液(15mL)中で15分間撹拌し、次いで、再び濾過して、ピンク色固体として、表題化合物(620mg、78%)を得た。
DMSO(10mL)中の、5−((5−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ)ピリダジン−3(2H)−オン(110mg、0.500mmol),tert−ブチル8−ブロモ−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(6H)−カルボン酸塩(208mg、0.550mmol)、CuI(209mg、1.10mmol)、8−ヒドロキシキノリン(15mg、0.100mmol)、およびCs2CO3(179mg、0.550mmol)の懸濁液を、減圧下で45分間脱気した。懸濁液を、N2下に置き、135℃で一晩撹拌した。懸濁液を冷却し、CH2Cl2で希釈した。得られた溶液をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、(1:1 EtOAc/ヘキサン)/(9:0.9:0.1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、100:0〜0:100)により、白色固体を得た。この固体を、MeOHで粉砕し、減圧下で乾燥させて、白色固体を得た。Et2O中の2N HCl(200mL)を、1:1のCH2Cl2/MeOH(5mL)中の白色固体の溶液に、N2下で添加し、得られた懸濁液を25℃で18時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体をEt2Oで洗浄して、白色固体として、表題化合物(22mg、9%)を得た。融点250〜254℃;
a)2′−メトキシ−6−メチル−3,4′−ビピリジン(CAS登録番号1173156−60−9)(Guzzoらの国際公開公報第2009/089482号、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)
2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(3.5g、16mmol)および4−ブロモ−2−メトキシピリジン(2.0g、11mmol)を、実施例2(ステップb)に従って、反応させて、茶色固体として、表題化合物(2.1g、98%)を得た。
2′−メトキシ−6−メチル−3,4′−ビピリジン(2.1g、10.4mmol)を、実施例2(ステップc)に従って、反応させて、白色固体として、表題化合物(1.36mg、68%)を得た。
DMSO(10mL)中の、4−(6−メチルピリジン−3−イル)ピリジン−2(1H)−オン(96mg、0.52mmol)、tert−ブチル8−ブロモ−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(6H)−カルボン酸塩(235mg、0.619mmol)、CuI(118mg、0.619mmol)、8−ヒドロキシキノリン(15mg、0.10mmol)、およびCs2CO3(185mg、0.568mmol)の懸濁液を、減圧下で45分間脱気した。懸濁液を、N2下に置き、135℃で一晩撹拌した。懸濁液を冷却し、9:0.9:0.1のCH2Cl2/MeOH/NH4OH(10mL)を添加し、得られた懸濁液を25℃で24時間撹拌した。懸濁液は、シリカゲルプラグを通過させ、活性炭を濾液に添加した。懸濁液を、セライトを通して濾過し、濾液をブラインで洗浄した。得られた溶液をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、(1:1 EtOAc/ヘキサン)/(9:0.9:0.1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、100:0〜0:100)により、オフホワイト色固体を得た。MeOH中の1.25N HCl(5mL)を、オフホワイト色固体に、N2下で添加した。得られた懸濁液を25℃で20時間撹拌した。懸濁液を、減圧下で濃縮して、黄色固体として、表題化合物(118mg、50%)を得た。
a)ジ−tert−ブチル8−ブロモ−1,2,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3,6−ジカルボン酸塩
15:2のEtOH/(12N HCl溶液)(102mL)中の3−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩(15.75g、70.33mmol)およびtert−ブチル4−オキソアゼパン−1−カルボン酸塩(15.05g、70.33mmol)の溶液を、還流で一晩撹拌した。溶液を減圧下で濃縮して、赤色油を得た。Boc2O(46.00g、211.0mmol)を、1:1のH2O/i−PrOH(180mL)中の赤色油およびK2CO3(29.12g、211.0mmol)の懸濁液に添加し、得られた懸濁液を25℃で2時間撹拌した。H2Oを添加し、得られた懸濁液を濾過した。濾液をCH2Cl2で抽出し、混合した抽出物をNa2SO4上で乾燥させた。得られた溶液を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/(1:1 EtOAc/ヘキサン)、100:0〜0:100)により、粘性赤色油を得た。NaH(60% 油中分散、5.626g、140.7mmol)を、N2下で、DMF(60mL)中の粘性赤色油の溶液に添加し、得られた懸濁液を25℃で45分間撹拌した。MeI(6.6mL、106mmol)を、懸濁液に添加し、得られた懸濁液を25℃で2時間撹拌した。H2Oを添加し、水溶液をCH2Cl2で抽出した。混合した抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/(1:1 EtOAc/ヘキサン)、100:0〜0:100)により、黄色発泡体として、tert−ブチル8−ブロモ−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(6H)−カルボン酸塩(1.62g、6%)、および白色発泡体として、表題化合物(2.80g、9%)を得た。
4−クロロピリジン−N−オキシド(3.0g、23mmol)、4−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(6.57g、34.6mmol)、K2CO3(4.8g、35mmol)、およびPdCl2(dppf)(470mg、0.57mmol)を、DMSO(40mL)中で、真空下で、30分間撹拌した。フラスコを窒素で洗浄し、混合物を80℃で10分間加熱した。冷却したら、混合物を塩化メチレンで希釈し、5%塩化リチウム溶液(5×)で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(塩化メチレンおよびメタノール/アンモニアの混合物(10:1)で溶離する、40g ISCOカラム;勾配 100%塩化メチレン〜80%塩化メチレン、40mL/分で30分間)により精製して、黄褐色固体として、表題化合物(1.90g、34%)を得た。ESI MS m/z 240[M+H]+。
4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−1−オキシド(1.9g、7.9mmol)を、無水酢酸(80mL)中で、140℃まで5時間加熱した。混合物を濃縮し、次いで、MeOH(20mL)および1N NaOH水溶液(15mL)の混合物中で、80℃で1時間加熱した。得られた黒色溶液を、15mLの体積まで濃縮し、固体を濾過し、CH2Cl2ですすぎ、真空下で乾燥させて、茶色固体として、表題化合物(1.26g、66%)を得た。
DMSO(10mL)中の、4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−2(1H)−オン(219mg、0.915mmol)、ジ−tert−ブチル8−ブロモ−1,2,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3,6−ジカルボン酸塩(467mg、1.01mmol)、CuI(261mg、1.37mmol)、8−ヒドロキシキノリン(27mg、0.18mmol)、およびCs2CO3(329mg、1.01mmol)の懸濁液を、減圧下で45分間脱気した。懸濁液をN2下に置き、135℃で一晩撹拌した。懸濁液を冷却し、9:0.9:0.1のCH2Cl2/MeOH/NH4OHを添加し、得られた懸濁液を25℃で30分間撹拌した。懸濁液は、シリカゲルプラグを通過させ、濾液をブラインで洗浄した。得られた溶液をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、(1:1 EtOAc/ヘキサン)/(9:0.9:0.1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、100:0〜0:100)により、316mgの茶色固体を得た。分取HPLC(Phenomenex Luna C18(2)、250.0×50.0mm、10ミクロン、0.05%TFAを含むH2Oおよび0.05%TFAを含むCH3CN)により、240mgの黄色固体を得た。Et2O(200mL)中の2N HClを、1:1のCH2Cl2/MeOH(5mL)中の黄色固体の溶液に、N2下で添加し、得られた懸濁液を25℃で19時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体をCH2Cl2およびEt2Oで洗浄して、黄色固体として、表題化合物(148mg、25%)を得た。
a)4−((5−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ)ピリジン1−オキシド(CAS登録番号1173155−63−9)(Guzzoらの国際公開公報第2009/089482号、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)
5−フルオロ−2−ピリジルベンジルアルコール(3.00g、23.6mmol)を、DMF(20mL)中に溶解し、NaH(60重量% 鉱油中分散、0.92g、23mmol)を添加した。30分間撹拌した後、4−クロロピリジン−N−オキシド(2.03g、15.7mmol)を添加し、反応混合物を120℃で1時間加熱した。冷却したら、この混合物を塩化メチレンで希釈し、5%塩化リチウム溶液(5×)で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(塩化メチレンと、メタノール/アンモニアの混合物(10:1)で溶離する、40g ISCOカラム;勾配 100%塩化メチレン〜90%塩化メチレン 40mL/分で30分間)による精製により、黄褐色固体として、表題化合物(1.76g、50%)を得た。
4−((5−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ)ピリジン1−オキシド(1.76g、7.99mmol)を、実施例12(ステップc)に従って、反応させて、黄色固体として、表題化合物(1.29g、73%)を得た。
DMSO(10mL)中の、4−((5−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ)ピリジン−2(1H)−オン(102mg、0.464mmol)、tert−ブチル8−ブロモ−6−トシル−1,2,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(6H)−カルボン酸塩(265mg、0.510mmol)、CuI(106mg、0.557mmol)、8−ヒドロキシキノリン(13mg、0.093mmol)、およびCs2CO3(166mg、0.510mmol)の懸濁液を減圧下で45分間脱気した。懸濁液をN2下に置き、135℃で一晩撹拌した。懸濁液を冷却し、9:0.9:0.1のCH2Cl2/MeOH/NH4OH(10mL)を添加し、得られた懸濁液を25℃で30分間撹拌した。懸濁液は、シリカゲルプラグを通過させ、濾液をブラインで洗浄した。得られた溶液をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、(1:1 EtOAc/ヘキサン)/(9:0.9:0.1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、100:0〜0:100)により、172mgの黄色固体を得た。NaOH(522mg、13.8mmol)を、1:1のMeOH/CH2Cl2(20mL)中の黄色固体の溶液に、N2下で添加し、得られた懸濁液を還流で18時間撹拌した。反応物を冷却し、H2Oを添加し、得られた溶液をCH2Cl2で抽出した。混合した有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、(1:1 EtOAc/ヘキサン)/(9:0.9:0.1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、100:0〜0:100)により、白色固体を得た。Et2O中の2N HCl(200mL)を、1:1のCH2Cl2/MeOH(10mL)中の白色固体の溶液に、N2下で添加し、得られた懸濁液を25℃で4時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体をEt2Oで洗浄して、白色固体として、表題化合物(47mg、21%)を得た。
2−ピコリンボラン(72mg、0.68mmol)を、9:1のCH2Cl2/AcOH(10mL)中の4−(ベンジルオキシ)−1−(6−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−8−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩(98mg、0.23mmol)およびエタノール(0.04mL、1mmol)の溶液に添加し、得られた溶液を25℃で1時間撹拌した。エタノールの第2のアリコート(0.04mL、1mmol)を溶液に添加し、得られた溶液を25℃で7時間撹拌した。H2Oをこの溶液に添加し、得られた二相系を、NaHCO3飽和溶液で中和した。CH2Cl2をこの二相系に添加し、相を分離した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、(1:1 EtOAc/ヘキサン)/(9:0.9:0.1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、100:0〜0:100)により、オフホワイト色固体を得た。Et2O中の2N HCl(0.07mL、0.07mmol)を、1:1のCH2Cl2/MeOH(10mL)中のオフホワイト色固体の溶液に、N2下で添加し、得られた溶液を25℃で30分間撹拌した。溶液をEt2Oで希釈し、得られた懸濁液を濾過して、白色粉末として、表題化合物(41mg、38%)を得た。融点246〜248℃;
2−ピコリンボラン(84mg、0.78mmol)を、9:1のCH2Cl2/AcOH(10mL)中の4−(ベンジルオキシ)−1−(6−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−8−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩(98mg、0.23mmol)およびアセトン(1mL)の溶液に添加し、得られた溶液を還流で48時間撹拌した。溶液を冷却し、NaHCO3飽和溶液でpH7に調整した。得られた溶液をCH2Cl2で希釈した。相を分離し、有機相をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、(1:1 EtOAc/ヘキサン)/(9:0.9:0.1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、100:0〜0:100)により、オフホワイト色固体を得た。分取HPLC(Phenomenex Luna C18(2)、250.0×50.0mm、10ミクロン、0.05%TFAを含むH2Oおよび0.05%TFAを含むCH3CN)により、30 mgの白色粉末を得た。Et2O中の2N HCl(0.04mL、0.08mmol)を、1:1のCH2Cl2/MeOH(10mL)中の白色粉末の溶液に、N2下で添加し、得られた溶液を25℃で30分間撹拌した。溶液をEt2Oで希釈し、得られた懸濁液を濾過して、白色粉末として、表題化合物(23mg、20%)を得た。融点256〜258℃;
2−ピコリンボラン(125mg、1.17mmol)を、9:1のCH2Cl2/AcOH(10mL)中の4−((5−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ)−1−(6−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−8−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩(115mg、0.234mmol)およびアセトン(0.17mL、2.3mmol)の溶液に添加し、得られた溶液を還流で一晩撹拌した。アセトン(0.8mL)および2−ピコリンボラン(125mg、1.17mmol)を、この溶液に添加し、得られた溶液を還流で48時間撹拌した。アセトン(1mL)および2−ピコリンボラン(125mg、1.17mmol)を、この溶液に添加し、得られた溶液を還流で72時間撹拌した。溶液を冷却し、NaHCO3飽和溶液でpH7に調整した。得られた溶液をCH2Cl2で希釈した。相を分離し、有機相をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、(1:1 EtOAc/ヘキサン)/(9:0.9:0.1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、100:0〜0:100)により、白色粉末を得た。分取TLC(9:0.9:0.1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)により、35mgの白色粉末を得た。Et2O(0.04mL、0.08mmol)中の2N HClを、1:1のCH2Cl2/MeOH(5mL)中のオフホワイト色固体の溶液に、N2下で添加し、得られた溶液を25℃で10分間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮して、白色粉末として、表題化合物(35mg、30%)を得た。
2−ピコリンボラン(75mg、0.70mmol)を、9:1のCH2Cl2/AcOH(10mL)中の4−(ベンジルオキシ)−1−(1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−8−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩(59mg、0.14mmol)およびアセトン(1mL)の溶液に添加し、得られた溶液を還流で24時間撹拌した。さらなるアセトン(1mL)および2−ピコリンボラン(75mg、0.70mmol)をこの溶液に添加し、得られた溶液を還流で24時間撹拌した。溶液を冷却し、H2Oを添加し、得られた二相系溶液を、NaHCO3飽和溶液でpH7に調整した。相を分離し、有機相をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、(1:1 EtOAc/ヘキサン)/(9:0.9:0.1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、100:0〜0:100)により、白色固体を得た。Et2O中の2N HCl(0.04mL、0.08mmol)を、1:1のCH2Cl2/MeOH(5mL)中の白色固体の溶液に、N2下で添加し、得られた溶液を25℃で15分間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮して、白色粉末として、表題化合物(35mg、54%)を得た。融点152〜155℃;
a)7−ブロモ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−1−オン(CAS登録番号847987−95−5)(Boggsらの国際公開公報第2005/023245号、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)
MeOH(60mL)および7−ブロモ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール(2.60g、10.4mmol)を、1:1のMeOH/H2O(50mL)中の過ヨウ素酸(4.76g、20.8mmol)の溶液に添加し、0℃まで冷却し、得られたスラリーを、18時間撹拌しながら、周囲温度まで加温した。混合物を乾燥するまで濃縮した。得られた固体をCHCl3(100mL)中で溶解し、得られた溶液を10% Na2CO3(2×100mL)および10% Na2SO3(2×50mL)で洗浄した。有機溶液をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。固体をMeOH(75mL)で洗浄し、乾燥させて、黄色固体として、表題化合物(1.86g、68%)を得た。
Cs2CO3(2.5g、7.5mmol)およびヨードメタン(0.47mL、7.5mmol)を、DMF(21mL)中の7−ブロモ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−1−オン(1.7g、6.3mmol)の溶液に添加し、得られた混合物を周囲温度で4時間撹拌した。反応物をH2O(25mL)で希釈し、得られた溶液を15分間撹拌した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、H2O(200mL)で洗浄し、乾燥させて、オフホワイト色粉末として、表題化合物(1.5g、87%)を得た。
ヒドロキシアミン塩酸塩(0.56g、8.1mmol)および酢酸ナトリウム(0.66g、8.1mmol)を、EtOH(14mL)およびH2O(5.0mL)中の7−ブロモ−9−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−1−オン(1.5g、5.4mmol)の懸濁液に添加し、得られた懸濁液を18時間加熱還流した。反応物を冷却し、乾燥するまで濃縮した。得られた固体をMeOH(100mL)で粉砕し、固体を乾燥させて、オフホワイト色粉末として、表題化合物(1.4g、90%)を得た。
PPA(32g)中の7−ブロモ−9−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−1−オンオキシム(1.4g、4.9mmol)の懸濁液を、水浴セット中で、100℃で5時間機械的に回転させた。反応物を氷浴中に置き、H2O(80mL)で徐々に反応停止させた。この溶液を、6N NaOHを添加することによって、中性にし、CH2Cl2(6×25mL)で抽出した。混合した有機抽出物を乾燥するまで濃縮した。フラッシュ精製(40g ISCOカラム、CH2Cl2/(80:18:2 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、2カラム体積について100:0、20カラム体積について0:100に増加、5カラム体積について維持)、続いて、フラッシュクロマトグラフィー(40g ISCOカラム、CH2Cl2/(80:18:2 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、2カラム体積について100:0、20カラム体積について70:30に増加)により、薄黄色発泡体として、表題化合物(0.21g、15%)を得た。
BH3・THF(THF中1.0M溶液、9mL)を、THF(11mL)中の8−ブロモ−10−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(10H)−オン(0.19g、0.66mmol)の溶液に徐々に添加し、得られた溶液を18時間加熱還流した。反応物を冷却し、ガス発生が停止するまで、12N HCl(約4mL)を徐々に添加した。得られた溶液をH2O(25mL)で希釈し、3時間加熱還流した。溶液を冷却し、6N NaOHを徐々に添加することによって、塩基性(約pH9.5)にした。得られた溶液をEtOAc(3×40mL)で抽出した。混合した有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗黄色油を得た。DMAP(10mg、触媒)およびBoc2O(0.19g、0.85mmol)を、CH2Cl2(2.5mL)中の黄色油の溶液に、N2下で添加し、得られた溶液を周囲温度で18時間撹拌した。溶液をH2O(10mL)で希釈し、CH2Cl2(3×20mL)で抽出した。混合した有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(12g ISCO(1:1 ヘキサン/EtOAc)/(80:18:2 CH2Cl2/MeOH/NH4OH、8カラム体積について100:0、12カラム体積について50:50に増加、5カラム体積について維持)、続いて、フラッシュクロマトグラフィー(12g ISCO、ヘキサン/EtOAc、2カラム体積について90:10、20カラム体積について50:50に増加、2カラム体積について維持)により、白色膜として、表題化合物(0.15g、60%)を得た。
tert−ブチル8−ブロモ−10−メチル−3,4,5,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(1H)−カルボン酸塩(0.13g、0.34mmol)、4−ベンジルオキシピリジノン(69mg、0.34mmol)、およびCs2CO3(0.12g、0.38mmol)を、DMSO(2.0mL)中に懸濁し、空気を真空下で15分間除去した。この系をアルゴンで洗浄し、8−ヒドロキシキノリン(16mg、0.12mmol)およびヨウ化銅(78mg、0.41mmol)を懸濁液に添加した。排気/アルゴン洗浄プロセスをさらに2回繰り返し、反応混合物を130℃で18時間、N2下で加熱した。混合物を冷却し、5:1のMeOH/NH4OH(10mL)で希釈し、得られた溶液を周囲温度で30分間撹拌した。反応物をさらにCH2Cl2(80mL)で希釈した。溶液は、シリカゲルを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2で希釈し、ブライン(4×20mL)で洗浄した。混合した有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(12g ISCOカラム、(1:1 ヘキサン/EtOAc)/(80:18:2 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、10カラム体積について100:0、20カラム体積について50:50に増加、5カラム体積について維持)により、黄色膜として、表題化合物(56mg、32%)を得た。
トリフルオロ酢酸(1.0mL)を、CH2Cl2(2.0mL)中のtert−ブチル−8−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−10−メチル−3,4,5,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(1H)−カルボン酸塩(54mg、0.11mmol)の溶液に添加し、得られた溶液を周囲温度で30分間撹拌した。溶液が塩基性になるまで、混合物をNaHCO3飽和溶液で反応停止処理した。混合物をCH2Cl2(3×25mL)で抽出した。混合した有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(12g ISCOカラム、CH2Cl2/(80:18:2 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、5カラム体積について100:0、20カラム体積について0:100に増加、15カラム体積について維持)により、オフホワイト色固体として、表題化合物(31mg、73%)を得た。
CH2Cl2(1.0mL)中の4−(ベンジルオキシ)−1−(10−メチル−1,2,3,4,5,10−ヘキサヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−8−イル)ピリジン−2(1H)−オン(30mg、0.075mmol)の溶液を、ジエチルエーテル(75μL、0.075mmol)中の無水1.0M HClで処理し、得られた溶液を周囲温度で1時間撹拌した。溶液を乾燥するまで濃縮し、H2Oで希釈し、凍結乾燥させて、黄色粉末として、表題化合物(32mg、99%)を得た。融点210〜218℃ 分解点;
a)tert−ブチル8−(4−((5−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−10−メチル−3,4,5,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(1H)−カルボン酸塩
tert−ブチル8−ブロモ−10−メチル−3,4,5,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(1H)−カルボン酸塩(0.15g、0.39mmol)、4−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メトキシ)ピリジン−2(1H)−オン(0.13g、0.52mmol)、およびCs2CO3(0.14g、0.44mmol)を、DMSO(2.4mL)中に懸濁し、空気を真空下で15分間除去した。この系をアルゴンで洗浄し、8−ヒドロキシキノリン(17mg、0.12mmol)およびヨウ化銅(98mg、0.52mmol)を懸濁液に添加した。排気/アルゴン洗浄プロセスをさらに2回繰り返し、反応混合物を130℃で18時間、N2下で加熱した。混合物を冷却し、5:1のMeOH/NH4OH(10mL)で希釈し、得られた溶液を周囲温度で30分間撹拌した。反応物をさらにCH2Cl2(75mL)で希釈した。得られた溶液は、シリカゲルを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2で希釈し、ブライン(4×20mL)で洗浄した。混合した有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(12g ISCOカラム、(1:1 ヘキサン/EtOAc)/(80:18:2 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、5カラム体積について100:0、20カラム体積について50:50に増加、5カラム体積について維持;10カラム体積について0:100に増加、8カラム体積について維持)により、黄色膜として、表題化合物(0.12g、59%)を得た。
4:1のMeOH/CH2Cl2(5.0mL)中のtert−ブチル8−(4−((5−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−10−メチル−3,4,5,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(1H)−カルボン酸塩(0.12mg、0.23mmol)の溶液を、ジエチルエーテル(46mL)中の無水1.0M HClで処理し、得られた溶液を周囲温度で2時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、Et2Oで洗浄し、乾燥させた。分取TLC(Analtech、20×20cm、1000ミクロン、80:18:2 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)により、オフホワイト色粉末として、表題化合物(41mg、43%)を得た。
MeOH中1.25M HCl(75μL、0.094mmol)を、MeOH(2.0mL)中の4−((5−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ)−1−(10−メチル−1,2,3,4,5,10−ヘキサヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−8−イル)ピリジン2(1H)−オン(39mg、0.094mmol)の溶液に添加し、得られた溶液を周囲温度で1時間撹拌した。混合物を、減圧下で乾燥するまで濃縮して、薄黄色粉末として、表題化合物(36mg、85%)を得た。融点268〜275℃ 分解点;
a)tert−ブチル10−メチル−8−(2−オキソ−4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピリジン−1(2H)−イル)−3,4,5,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(1H)−カルボン酸塩
tert−ブチル8−ブロモ−10−メチル−3,4,5,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(1H)−カルボン酸塩(0.15g、0.39mmol)、4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン(0.13g、0.54mmol)、およびCs2CO3(0.19g、0.60mmol)を、DMSO(3.3mL)中に懸濁し、空気を、真空下で15分間除去した。この系をアルゴンで洗浄し、8−ヒドロキシキノリン(23mg、0.16mmol)およびヨウ化銅(0.13g、0.59mmol)を懸濁液に添加した。排気/アルゴン洗浄プロセスをさらに2回繰り返し、反応混合物を130℃で18時間、N2下で加熱した。混合物を冷却し、5:1のMeOH/NH4OH(15mL)で希釈し、得られた溶液を周囲温度で30分間撹拌した。反応物をさらにCH2Cl2(75mL)で希釈した。得られた溶液は、シリカゲルを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2で希釈し、ブライン(3×25mL)で洗浄した。有機溶液をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(12g ISCOカラム、(1:1 ヘキサン/EtOAc)/(80:18:2 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、5カラム体積について100:0、20カラム体積について50:50に増加、5カラム体積について維持;20カラム体積について0:100に増加、5カラム体積について維持)、続いて、分取HPLC(Phenomenex Luna C18(2)、250.0×50.0 mm、10ミクロン、0.05%TFAを含むH2Oおよび0.05%TFAを含むCH3CN)により、黄色固体として、表題化合物(62mg、20%)を得た。
ジエチルエーテル(23mL)中の無水1.0M HClを、4:1のMeOH/CH2Cl2(5.0mL)中のtert−ブチル10−メチル−8−(2−オキソ−4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピリジン−1(2H)−イル)−3,4,5,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(1H)−カルボン酸塩(60mg、0.11mmol)の溶液に添加し、得られた溶液を周囲温度で2時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、Et2Oで洗浄し、乾燥させて、黄色粉末として、表題化合物(47mg、87%)を得た。融点288〜296℃ 分解点;
a)7−ブロモ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール(CAS登録番号78863−99−7)(Plant et al.,Journal of the Chemical Society,237−239(1939)、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)
シクロヘキサノン(7.7mL、73mmol)を、EtOH(150mL)および12N HCl(30mL)中の3−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩(15g、67mmol)の懸濁液に添加し、得られた懸濁液を1時間加熱還流した。懸濁液を冷却し、H2O(200mL)で希釈した。得られた固体を濾過によって収集した。固体をEtOAc中に溶解し、この溶液をNaHCO3飽和溶液で塩基性にした。得られた溶液をEtOAc(2×100mL)で抽出した。混合した有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。固体をCH2Cl2(約100mL)中に懸濁し、濾過によって収集した。固体をMeOH(50mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させて、白色固体として、表題化合物(5.74g、33%)を得た。
THF(103mL)およびH2O(11.5mL)中の7−ブロモ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール(2.87g、11.5mmol)の溶液を0℃まで冷却し、反応混合物が4℃を超えないような速度で、THF(46mL)中の2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(5.23g、23.1mmol)の溶液で処理した。得られた溶液を、0℃でさらに45分間撹拌した。溶液を減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた固体をEtOAc(100mL)およびNaHCO3飽和溶液(300mL)中に懸濁した。固体を濾過によって収集し、さらなるNaHCO3飽和溶液(400mL)、続いて、H2O(150mL)で洗浄した。固体を乾燥させて、薄ピンク色固体として、表題化合物(2.46g、81%)を得た。
水素化ナトリウム(60% 油中分散、0.342g、8.55mmol)を、DMF(33mL)中の7−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−カルバゾール−4(9H)−オン(2.46g、9.35mmol)の溶液に、室温で、N2下で添加し、15分間撹拌した。ヨウ化メチル(1.99mL、14.0mmol)をこの溶液に添加し、得られた溶液を周囲温度で2時間撹拌した。混合物をH2O(80mL)で反応停止させ、その際、固体が溶液から沈殿した。固体を濾過によって収集し、水、続いて、ヘキサンで十分に洗浄して、黄褐色固体として、表題化合物(2.43g、94%)を得た。
ヒドロキシアミン塩酸塩(3.21g、46.5mmol)および酢酸ナトリウム(3.81g、46.5mmol)を、EtOH(79.0mL)およびH2O(27.0mL)中の7−ブロモ−9−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−カルバゾール−4(9H)−オン(8.61g、30.9mmol)の懸濁液に添加し、得られた懸濁液を20時間加熱還流した。反応物を約40℃まで冷却し、固体を濾過によって収集した。固体をH2OおよびEtOHで洗浄した。固体を、3.93gおよび4.08gの2つのバッチに分割し、CH3CN(バッチ当たり500mL)中で再結晶した。この物質を2日間結晶化させ、得られた結晶を濾過によって収集して、オフホワイト色結晶固体として、表題化合物(6.31g、70%)を得た。
さらなる物質を、濾液を200mLまで濃縮し、得られた固体を収集することによって得て、オフホワイト色粉末として、表題化合物(1.22g、13%)を得た。
2つのバッチのPPA(58g)中の7−ブロモ−9−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−カルバゾール−4(9H)−オンオキシム(3.76g、12.8mmol)の懸濁液を、100℃に設定した水浴中で、4.5時間機械的に回転させた。これらのバッチを氷浴中に置き、H2Oで徐々に反応停止させた。フラスコを超音波で処理し、得られた固体を濾過によって単離した。約pH7に達するまで、固体を、水、1N NaOH(300mL)、および多量のH2Oで洗浄した。得られた固体を乾燥させて、わずかにピンク色の固体として、表題化合物(7.15g、95%)を得た。
BH3・THF(THF中1.0M溶液、298mL)を、THF(371mL)中の8−ブロモ−6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−1(6H)−オン(6.50g、22mmol)の溶液に添加し、得られた溶液を24時間加熱還流した。反応物を冷却し、12N HCl溶液(約40mL)を、1時間にわたって徐々に添加した。溶液をH2O(400mL)で希釈し、4.5時間再び加熱還流した。溶液を冷却し、6N NaOHを徐々に添加することにより、塩基性(pH約9.5)にした。溶液をEtOAc(3×75mL)で抽出した。混合した有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗黄色油を得た。DMAP(300mg、触媒)およびBoc2O(6.3g、29mmol)を、CH2Cl2(84mL)中の黄色油の溶液に、N2下で添加し、得られた溶液を周囲温度で18時間撹拌した。溶液をH2Oで希釈し、CH2Cl2(3×25mL)で抽出した。混合した有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(120g ISCO ヘキサン/EtOAc、2カラム体積について95:5、12カラム体積について50:50に増加、4カラム体積について保持;10カラム体積について0:100に増加)により、オフホワイト色固体として、表題化合物(6.21g、72%)を得た。
tert−ブチル8−ブロモ−6−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−2(1H)−カルボン酸塩(0.12g、0.33mmol)、4−ベンジルオキシピリジノン(65mg、0.33mmol)、およびCs2CO3(0.12g、0.38mmol)を、DMSO(2.0mL)中に懸濁し、空気を真空下で15分間除去した。この系をアルゴンで洗浄し、8−ヒドロキシキノリン(14mg、0.098mmol)およびヨウ化銅(74mg、0.39mmol)を懸濁液に添加した。排気/アルゴン洗浄プロセスをさらに2回繰り返し、反応混合物を133℃で18時間、N2下で加熱した。混合物を冷却し、5:1のMeOH/NH4OH(25mL)で希釈し、得られた溶液を周囲温度で30分間撹拌した。反応物をさらにCH2Cl2(75mL)で希釈し、得られた溶液は、シリカゲルを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2で希釈し、H2O(1×25mL)およびブライン(3×50mL)で洗浄した。有機溶液をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(12g ISCOカラム、(1:1 ヘキサン/EtOAc)/(80:18:2 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、10カラム体積について100:0、20カラム体積について50:50に増加、5カラム体積について維持)により、黄色発泡体として、表題化合物(88mg、54%)を得た。
トリフルオロ酢酸(1.0mL)を、CH2Cl2(1.0mL)中のtert−ブチル8−(4−ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−6−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−2(1H)−カルボン酸塩(88mg、0.18mmol)の溶液に添加し、得られた溶液を周囲温度で1時間撹拌した。混合物を、NaHCO3飽和溶液で塩基性にした。混合物をCH2Cl2(3×20mL)で抽出した。混合した有機抽出物をブライン(125mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(12g ISCOカラム、CH2Cl2/(80:18:2 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、5カラム体積について100:0、20カラム体積について0:100に増加、5カラム体積について維持)により、オフホワイト色固体として、表題化合物(46mg、69%)を得た。
CH2Cl2(2.0mL)中の4−(ベンジルオキシ)−1−(6−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−8−イル)ピリジン−2(1H)−オン(45mg、0.11mmol)の溶液を、ジエチルエーテル(0.11mL、0.11mmol)中の無水1.0M HClで処理し、得られた溶液を周囲温度で1時間撹拌した。溶液を乾燥するまで濃縮し、H2Oで希釈し、凍結乾燥させて、オフホワイト色粉末として、表題化合物(47mg、95%)を得た。融点283〜287℃、分解点;
a)tert−ブチル8−(4−((5−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−6−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−2(1H)−カルボン酸塩
tert−ブチル8−ブロモ−6−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−2(1H)−カルボン酸塩(0.15g、0.39mmol)、4−(5−(フルオロピリジン−2−イル)メトキシ)ピリジン−2(1H)−オン(0.11g、0.52mmol)、およびCs2CO3(0.14g、0.44mmol)を、DMSO(2.4mL)中に懸濁し、空気を真空下で15分間除去した。この系をアルゴンで洗浄し、8−ヒドロキシキノリン(17mg、0.12mmol)およびヨウ化銅(98mg、0.52mmol)を懸濁液に添加した。排気/アルゴン洗浄プロセスをさらに2回繰り返し、反応混合物を130℃で18時間、N2下で加熱した。混合物を冷却し、5:1のMeOH/NH4OH(15mL)で希釈し、得られた溶液を周囲温度で30分間撹拌した。反応物をさらにCH2Cl2(75mL)で希釈し、シリカゲルを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2で希釈し、ブライン(3×25mL)で洗浄した。有機溶液をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(12g ISCOカラム、(1:1 ヘキサン/EtOAc)/(80:18:2 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、5カラム体積について100:0、20カラム体積について50:50に増加、5カラム体積について維持;10カラム体積について0:100に増加、5カラム体積について維持)、続いて、分取HPLC(Phenomenex Luna C18(2)、250.0×50.0mm、10ミクロン、0.05%TFAを含むH2Oおよび0.05%TFAを含むCH3CN)により、オフホワイト色膜として、表題化合物(0.12g、57%)を得た。
MeOH中1.25M HCl(6.0mL)中の4−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−1−(9−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−7−イル)ピリジン−2(1H)−オン(53mg、0.093mmol)の溶液を、周囲温度で18時間撹拌した。混合物を、減圧下で乾燥するまで濃縮して、茶黄色粉末として、表題化合物(49mg、定量)を得た。
a)tert−ブチル6−メチル−8−(2−オキソ−4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピリジン−1(2H)−イル)−3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−2(1H)−カルボン酸塩
tert−ブチル8−ブロモ−6−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−2(1H)−カルボン酸塩(0.15g、0.39mmol)、4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン(0.13g、0.54mmol)、およびCs2CO3(0.14g、0.44mmol)を、DMSO(2.4mL)中に懸濁し、空気を真空下で15分間除去した。この系をアルゴンで洗浄し、8−ヒドロキシキノリン(17mg、0.12mmol)およびヨウ化銅(98mg、0.52mmol)を懸濁液に添加した。排気/アルゴン洗浄プロセスをさらに2回繰り返し、反応混合物を130℃で18時間、N2下で加熱した。混合物を冷却し、5:1のMeOH/NH4OH(15mL)で希釈し、得られた溶液を周囲温度で30分間撹拌した。反応物をさらにCH2Cl2(75mL)で希釈した。得られた溶液は、シリカゲルを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2で希釈し、ブライン(3×25mL)で洗浄した。有機溶液をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(12g ISCOカラム、(1:1 ヘキサン/EtOAc)/(80:18:2 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、5カラム体積について100:0、20カラム体積について50:50に増加、5カラム体積について維持;10カラム体積について0:100に増加、8カラム体積について維持)、続いて、分取HPLC(Phenomenex Luna C18(2)、250.0×50.0mm、10ミクロン、0.05%TFAを含むH2Oおよび0.05%TFAを含むCH3CN)により、黄色膜として、表題化合物(84mg、40%)を得た。
5:1のMeOH/CH2Cl2(6.0mL)中のtert−ブチル6−メチル−8−(2−オキソ−4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピリジン−1(2H)−イル)−3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−2(1H)−カルボン酸塩(80mg、0.20mmol)の溶液を、ジエチルエーテル(32mL)中の無水1.0M HClで処理し、得られた懸濁液を周囲温度で1時間撹拌した、固体を濾過によって収集し、Et2Oで洗浄し、乾燥させて、黄色粉末として、表題化合物(58mg、85%)を得た。融点264〜270℃ 分解点;
a)tert−ブチル6−メチル−8−(2−オキソ−4((6−トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メトキシ)ピリジン−1(2H)−イル)−3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−2(1H)−カルボン酸塩
tert−ブチル8−ブロモ−6−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−2(1H)−カルボン酸塩(0.15g、0.39mmol)、4−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メトキシ)ピリジン−2(1H)−オン(0.14g、0.52mmol)、およびCs2CO3(0.14g、0.44mmol)を、DMSO(2.4mL)中に懸濁し、空気を真空下で15分間除去した。この系をアルゴンで洗浄し、8−ヒドロキシキノリン(17mg、0.12mmol)およびヨウ化銅(98mg、0.52mmol)を懸濁液に添加した。排気/アルゴン洗浄プロセスをさらに2回繰り返し、反応混合物を130℃で18時間、N2下で加熱した。混合物を冷却し、5:1のMeOH/NH4OH(10mL)で希釈し、得られた溶液を周囲温度で30分間撹拌した。反応物をさらにCH2Cl2(75mL)で希釈した。得られた溶液は、シリカゲルを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2で希釈し、ブライン(4×20mL)で洗浄した。有機溶液をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(12g ISCOカラム、(1:1 ヘキサン/EtOAc)/(80:18:2 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、5カラム体積について100:0、20カラム体積について50:50に増加、5カラム体積について維持;10カラム体積について0:100に増加、8カラム体積について維持)、続いて、分取HPLC(Phenomenex Luna C18(2)、250.0×50.0mm、10ミクロン、0.05%TFAを含むH2Oおよび0.05%TFAを含むCH3CN)により、オフホワイト色発泡体として、表題化合物(61mg、27%)を得た。
MeOH中1.25M HCl(6.0mL)中のtert−ブチル6−メチル−8−(2−オキソ−4((6−トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メトキシ)ピリジン−1(2H)−イル)−3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−2(1H)−カルボン酸塩(53mg、0.093mmol)の溶液を、周囲温度で18時間撹拌した。溶液を乾燥するまで濃縮し、H2Oで希釈し、凍結乾燥させて、茶黄色粉末として、表題化合物(49mg、定量)を得た。
a)tert−ブチル6−メチル−8−(2−オキソ−4−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)ピリジン−1(2H)−イル、−3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−2(1H)−カルボン酸塩
tert−ブチル8−ブロモ−6−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−2(1H)−カルボン酸塩(0.15g、0.39mmol)、4−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン(0.12g、0.52mmol)、およびCs2CO3(0.14g、0.44mmol)を、DMSO(2.4mL)中に懸濁し、空気を真空下で15分間除去した。この系をアルゴンで洗浄し、8−ヒドロキシキノリン(17mg、0.12mmol)およびヨウ化銅(98mg、0.52mmol)を懸濁液に添加した。排気/アルゴン洗浄プロセスをさらに2回繰り返し、反応混合物を130℃で18時間、N2下で加熱した。混合物を冷却し、5:1のMeOH/NH4OH(20mL)で希釈し、得られた溶液を周囲温度で30分間撹拌した。反応物をさらにCH2Cl2(75mL)で希釈した。得られた溶液は、シリカゲルを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2で希釈し、ブライン(3×20mL)で洗浄した。有機溶液をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(12g ISCOカラム、(1:1 ヘキサン/EtOAc)/(80:18:2 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、5カラム体積について100:0、20カラム体積について50:50に増加、5カラム体積について維持;10カラム体積について0:100に増加、8カラム体積について維持)、続いて、分取HPLC(Phenomenex Luna C18(2)、250.0×50.0mm、10ミクロン、0.05%TFAを含むH2Oおよび0.05%TFAを含むCH3CN)により、黄色膜として、表題化合物(40mg、19%)を得た。
MeOH中1.25M HCl(10.0mL)中のtert−ブチル6−メチル−8−(2−オキソ−4−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)ピリジン−1(2H)−イル、−3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−2(1H)−カルボン酸塩(38mg、0.071mmol)の溶液を、周囲温度で18時間撹拌した。溶液を乾燥するまで濃縮し、H2Oで希釈し、凍結乾燥させて、黄色固体として、表題化合物(28mg、83%)を得た。
a)tert−ブチル6−メチル−8−(2−オキソ−4(4−トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−1(2H)−イル、−3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−2(1H)−カルボン酸塩
tert−ブチル8−ブロモ−6−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−2(1H)−カルボン酸塩(0.15g、0.39mmol)、4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−2(1H)−オン(0.13g、0.54mmol)、およびCs2CO3(0.14g、0.44mmol)を、DMSO(2.4mL)中に懸濁し、空気を真空下で15分間除去した。この系をアルゴンで洗浄し、8−ヒドロキシキノリン(17mg、0.12mmol)およびヨウ化銅(98mg、0.52mmol)を懸濁液に添加した。排気/アルゴン洗浄プロセスをさらに2回繰り返し、反応混合物を130℃で18時間、N2下で加熱した。混合物を冷却し、5:1のMeOH/NH4OH(20mL)で希釈し、得られた溶液を周囲温度で30分間撹拌した。反応物をさらにCH2Cl2(75mL)で希釈した。得られた溶液は、シリカゲルを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2で希釈し、ブライン(3×20mL)で洗浄した。有機溶液をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(12g ISCOカラム、(1:1 ヘキサン/EtOAc)/(80:18:2 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、5カラム体積について100:0、20カラム体積について50:50に増加、4カラム体積について維持;10カラム体積について0:100に増加、5カラム体積について維持)、続いて、分取HPLC(Phenomenex Luna C18(2)、250.0×50.0mm、10ミクロン、0.05%TFAを含むH2Oおよび0.05%TFAを含むCH3CN)により、黄色膜として、表題化合物(81mg、38%)を得た。
4:1のMeOH/CH2Cl2(5.0mL)中のtert−ブチル6−メチル−8−(2−オキソ−4(4−トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−1(2H)−イル、−3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−2(1H)−カルボン酸塩(75mg、0.13mmol)の溶液を、ジエチルエーテル(28mL)中の無水1.0M HClで処理し、反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、Et2Oで洗浄し、乾燥させて、黄色粉末として、表題化合物(57mg、86%)を得た。融点264〜270℃ 分解点;
a)tert−ブチル6−メチル−8−(2−オキソ−4−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピリジン−1(2H)−イル)3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−2(1H)−カルボン酸塩
tert−ブチル8−ブロモ−6−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−2(1H)−カルボン酸塩(0.11g、0.29mmol)、4−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピリジン−2(1H)−オン(83g、0.35mmol)、およびCs2CO3(0.10g、0.32mmol)を、DMSO(1.0mL)中に懸濁し、空気を真空下で15分間除去した。この系をアルゴンで洗浄し、8−ヒドロキシキノリン(13mg、0.087mmol)およびヨウ化銅(72mg、0.38mmol)を懸濁液に添加した。排気/アルゴン洗浄プロセスをさらに2回繰り返し、反応混合物を130℃で18時間、N2下で加熱した。混合物を冷却し、5:1のMeOH/NH4OH(20mL)で希釈し、得られた溶液を周囲温度で30分間撹拌した。反応物をさらにCH2Cl2(75mL)で希釈した。得られた溶液は、シリカゲルを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2で希釈し、ブライン(3×20mL)で洗浄した。有機溶液をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(12g ISCOカラム、(1:1 ヘキサン/EtOAc)/(80:18:2 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、5カラム体積について100:0、20カラム体積について50:50に増加、4カラム体積について維持;10カラム体積について0:100に増加、5カラム体積について維持)、続いて、分取HPLC(Phenomenex Luna C18(2)、250.0×50.0mm、10ミクロン、0.05%TFAを含むH2Oおよび0.05%TFAを含むCH3CN)により、黄色膜として、表題化合物(67mg、42%)を得た。
MeOH中1.25M HCl(16mL)中のtert−ブチル6−メチル−8−(2−オキソ−4−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピリジン−1(2H)−イル)3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−2(1H)−カルボン酸塩(67mg、0.13mmol)の溶液を、周囲温度で18時間撹拌した。混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、MeOH(2.0mL)およびEt2O(25mL)で希釈した。得られた固体を濾過によって収集し、乾燥させて、黄色粉末として、表題化合物(42mg、70%)を得た。融点274〜280℃ 分解点;
a)tert−ブチル6−メチル−8−(2−オキソ−4−(6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イル)ピリジン−1(2H)−イル)−3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−2(1H)−カルボン酸塩
tert−ブチル8−ブロモ−6−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−2(1H)−カルボン酸塩(0.21g、0.56mmol)、4−(6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イル)ピリジン−2(1H)−オン(0.16g、0.68mmol)、およびCs2CO3(0.20g、0.61mmol)を、DMSO(2.0mL)中に懸濁し、空気を真空下で15分間除去した。この系をアルゴンで洗浄し、8−ヒドロキシキノリン(24mg、0.17mmol)およびヨウ化銅(0.14g、0.72mmol)を懸濁液に添加した。排気/アルゴン洗浄プロセスをさらに2回繰り返し、反応混合物を130℃で18時間、N2下で加熱した。混合物を冷却し、5:1のMeOH/NH4OH(20mL)で希釈し、得られた溶液を周囲温度で30分間撹拌した。反応物をさらにCH2Cl2(75mL)で希釈した。得られた溶液は、シリカゲルを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2で希釈し、ブライン(3×20mL)で洗浄した。有機溶液をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(12g ISCOカラム、(1:1 ヘキサン/EtOAc)/(80:18:2 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、5カラム体積について100:0、20カラム体積について50:50に増加、4カラム体積について維持;10カラム体積について0:100に増加、5カラム体積について維持)、続いて、分取HPLC(Phenomenex Luna C18(2)、250.0×50.0mm、10ミクロン、0.05%TFAを含むH2Oおよび0.05%TFAを含むCH3CN)により、黄色膜として、表題化合物(110mg、37%)を得た。
MeOH中1.25M HCl(25mL)中のtert−ブチル6−メチル−8−(2−オキソ−4−(6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イル)ピリジン−1(2H)−イル)−3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−2(1H)−カルボン酸塩(0.11g、0.20mmol)の溶液を、周囲温度で18時間撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮し、MeOH(5.0mL)およびEt2O(25mL)で希釈した。得られた固体を濾過によって収集し、乾燥させて、黄色固体として、表題化合物(77mg、80%)を得た。融点248〜252℃ 分解点;
a)4−(ベンジルオキシ)−1−(2,6−ジメチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−8−イル)ピリジン−2(1H)−オン
4−(ベンジルオキシ)−1−(6−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−8−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩(54mg、0.12mmol)および37%ホルムアルデヒド水溶液(15μL、0.17mmol)を、1:1のMeOH/CH2Cl2(1.0mL)中に溶解し、得られた溶液を室温で5分間撹拌した。トリアセトキシホウ化水素ナトリウム(52mg、0.25mmol)を添加し、反応物を室温でさらに45分間撹拌した。混合物を、NaHCO3飽和溶液で中和し、CH2Cl2(2×10mL)で抽出した。混合した有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(12g ISCO CH2Cl2/(80:18:2 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、2カラム体積について100:0〜20カラム体積について0:100)により、黄色膜として、表題化合物(24mg、46%)を得た。
MeOH中1.25M HCl(88μL)を、MeOH(1.0mL)中の4−(ベンジルオキシ)−1−(2,6−ジメチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−8−イル)ピリジン−2(1H)−オン(23mg、0.056mmol)の溶液に添加し、得られた溶液を周囲温度で1.5時間、N2下で撹拌した。混合物を部分的に減圧下で濃縮し、水で希釈し、凍結乾燥させて、黄色粉末として、表題化合物(23mg、98%)を得た。
a)4−(ベンジルオキシ)−1−(2−エチル−6−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−8−イル)ピリジン−2(1H)−オン
アセトアルデヒド(50μL、0.88mmol)およびピコリンボラン錯体(47mg、0.43mmol)を、10:1のCH2Cl2/AcOH(5.0mL)中の4−(ベンジルオキシ)−1−(6−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−8−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩(64mg、0.18mmol)の懸濁液に添加し、得られた溶液を周囲温度で2時間撹拌した。さらなるアセトアルデヒド(50μL、0.88mmol)を、溶液に添加し、得られた混合物を18時間撹拌した。混合物を、NaHCO3飽和溶液で中和し、CH2Cl2(3×20mL)で抽出した。混合した有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(12g ISCO CH2Cl2/(80:18:2 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、2カラム体積について100:0〜20カラム体積について0:100)により、黄色固体として、表題化合物(34mg、54%)を得た。
実施例29(ステップb)の手順に従うが、4−(ベンジルオキシ)−1−(2−エチル−6−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−8−イル)ピリジン−2(1H)−オン(33mg、0.080mmol)を4−(ベンジルオキシ)−1−(2,6−ジメチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−8−イル)ピリジン−2(1H)−オンの代わりに用いて、黄色固体として、表題化合物(33mg、91%)を調製した。
a)4−(ベンジルオキシ)−1−(2−イソプロピル−6−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−8−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩
アセトン(2.81mL)およびピコリンボラン錯体(59mg、0.55mmol)を、10:1のCH2Cl2/AcOH(3.1mL)中の4−(ベンジルオキシ)−1−(6−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−8−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩(80mg、0.18mmol)の懸濁液に添加し、得られた溶液を還流で18時間撹拌した。アセトン(1.0mL)およびピコリンボラン錯体(50mg、0.46mmol)を溶液に添加し、得られた混合物を48時間撹拌した。混合物を、H2O(5mL)とCH2Cl2(20mL)に分配し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。混合した有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(12g ISCO CH2Cl2/(80:18:2 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、2カラム体積について100:0〜20カラム体積について0:100)、続いて、分取TLC(Analtech、20×20cm、1000ミクロン、50:50(1:1 ヘキサン/ EtOAc)/(80:18:2 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)により、白色固体を得て、MeOH中1.25M HCl(2.0mL)で濃縮してから、オフホワイト色固体として、表題化合物(33mg、38%)を得た。
a)4−(4−(メチルチオ)フェニル)ピリジン−2(1H)−オン(CAS登録番号1173157−45−3)(Guzzoらの国際公開公報第2009/089482号、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)
DMSO(10mL)中の、4−ブロモ−2−メトキシピリジン(1.225g、6.511mmol)、4−メチルチオフェニルボロン酸(2.188g、13.02mmol)、PdCl2(dppf)(531mg、0.651mmol)、およびK2CO3(1.797g、13.02mmol)の懸濁液を、減圧下で25分間脱気した。懸濁液をN2下に置き、95℃で16時間撹拌した。懸濁液を冷却し、H2Oを添加し、懸濁液を濾過して、淡色固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/(1:1 EtOAc/ヘキサン)、100:0〜0:100)により、1.10gの白色粉末を得た。白色粉末を、濃HCl溶液(50mL)で希釈し、還流で24時間撹拌した。反応物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をNaHCO3飽和溶液で中和し、固体を濾過によって収集した。固体をH2Oで洗浄して、黄褐色固体として、表題化合物(1.103g、71%)を得た。
tert−ブチル8−ブロモ−6−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−2(1H)−カルボン酸塩(0.15g、0.39mmol)、4−(4−(メチルチオ)フェニル)ピリジン−2(1H)−オン(0.11g、0.52mmol)、およびCs2CO3(0.14g、0.44mmol)を、DMSO(2.4mL)中に懸濁し、空気を真空下で15分間除去した。この系をアルゴンで洗浄し、8−ヒドロキシキノリン(17mg、0.12mmol)およびヨウ化銅(98mg、0.52mmol)を懸濁液に添加した。排気/アルゴン洗浄プロセスをさらに2回繰り返し、反応混合物を130℃で18時間、N2下で加熱した。混合物を冷却し、NH4Cl(水溶液)/NH4OH/H2O(5.0:3.5:1.5)(30mL)で希釈し、得られた懸濁液を周囲温度で30分間撹拌した。得られた固体を濾過によって収集し、CH2Cl2(20mL)中で溶解し、得られた溶液をNH4Cl(水溶液)/NH4OH/H2O(5.0:3.5:1.5)(2×20mL)で洗浄した。有機溶液をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(12g ISCOカラム、(1:1 ヘキサン/EtOAc)/(80:18:2 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、2カラム体積について100:0、20カラム体積について50:50に増加、4カラム体積について維持;10カラム体積について0:100に増加)、続いて、MeOHおよび高温のEt2Oで粉砕することにより、オフホワイト色粉末として、表題化合物(54mg、26%)を得た。
tert−ブチル6−メチル−8−(4−4−(メチルチオ)フェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−2(1H)−カルボン酸塩(54mg、0.10mmol)を、MeOH中1.25M HCl(6.0mL)で処理し、得られた溶液を周囲温度で18時間撹拌した。溶液を部分的に減圧下で濃縮し、Et2Oで希釈した。得られた固体を濾過によって収集し、CH2Cl2で洗浄して、茶色粉末として、表題化合物(26mg、60%)を得た。融点250〜255℃ 分解点;
a)tert−ブチル6−メチル−8−(4−(6−メチルピリジン−3−イル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−2(1H)−カルボン酸塩
tert−ブチル8−ブロモ−6−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−2(1H)−カルボン酸塩(0.17g、0.44mmol)、4−(6−(メチル)ピリジン−3−イル)ピリジン−2(1H)−オン(90mg、0.48mmol)、およびCs2CO3(0.14g、0.44mmol)を、DMSO(2.5mL)中に懸濁し、空気を真空下で15分間除去した。この系をアルゴンで洗浄し、8−ヒドロキシキノリン(19mg、0.13mmol)およびヨウ化銅(0.12g、0.66mmol)を懸濁液に添加した。排気/アルゴン洗浄プロセスをさらに2回繰り返し、反応混合物を130℃で18時間、N2下で加熱した。混合物を冷却し、NH4Cl(水溶液)/NH4OH/H2O(5.0:3.5:1.5)(30mL)で希釈し、得られた懸濁液を周囲温度で30分間撹拌した。得られた固体を濾過によって収集し、CH2Cl2(20mL)中で溶解し、得られた溶液をNH4Cl(水溶液)/NH4OH/H2O(5.0:3.5:1.5)(2×20mL)で洗浄した。得られた有機溶液をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(12g ISCOカラム、(1:1 ヘキサン/EtOAc)/(80:18:2 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、2カラム体積について100:0、20カラム体積について50:50に増加、4カラム体積について維持;10カラム体積について0:100に増加)、続いて、分取HPLC(Phenomenex Luna C18(2)、250.0×50.0mm、10ミクロン、0.05%TFAを含むH2O、および0.05%TFAを含むCH3CN)により、黄色膜として、表題化合物(53mg、25%)を得た。
tert−ブチル6−メチル−8−(4−(6−メチルピリジン−3−イル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−2(1H)−カルボン酸塩(50mg、0.10mmol)を、MeOH中1.25M HCl(6.0mL)で処理し、得られた溶液を周囲温度で36時間撹拌した。溶液を部分的に減圧下で濃縮し、Et2Oで希釈した。得られた固体を濾過によって収集し、99:1のCH2Cl2/MeOHで洗浄して、黄褐色固体として、表題化合物(37mg、85%)を得た。融点245〜250℃ 分解点;
a)2−クロロ−4−((6−メチルピリジン−3−イル)メトキシ)ピリジン
(6−メチルピリジン−3−イル)メタノール(3.25g、26.4mmol)、2−クロロ−4−ヨードピリジン(5.7g、24mmol)、炭酸セシウム(10.1g、31.2mmol)、CuI(0.90g、4.8mmol)、および1,10−フェナントロリン(0.86g、4.8mmol)を、トルエン(15mL)中で撹拌し、窒素気流で10分間脱気した。混合物を105℃で16時間加熱し、冷却し、酢酸エチルで溶離するシリカプラグを通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサンで溶離する80g ISCOカラムカラム;勾配 100%ヘキサン〜100%酢酸エチル)により精製して、白色固体として、表題化合物(4.2g、75%)を得た。
2−クロロ−4−((6−メチルピリジン−3−イル)メトキシ)ピリジン(4.20g、17.9mmol)および酢酸アンモニウム(6.91g、89.7mmol)を、ギ酸(20mL)および水(20mL)の混合物中で、110℃で5日間加熱した。混合物を濃縮して、大部分の液体を除去し、次いで、NaHCO3溶液でpH8に調整した。固体を濾過して、白色固体として、表題化合物(3.0g、77%)を得た。
tert−ブチル8−ブロモ−6−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−2(1H)−カルボン酸塩(0.15g、0.39mmol)、4−((6−メチルピリジン−3−イル)メトキシ)ピリジン−2(1H)−オン(90mg、0.46mmol)、およびCs2CO3(0.14g、0.44mmol)を、DMSO(2.4mL)中に懸濁し、空気を真空下で15分間除去した。この系をアルゴンで洗浄し、8−ヒドロキシキノリン(17mg、0.12mmol)およびヨウ化銅(0.11g、0.60mmol)を懸濁液に添加した。排気/アルゴン洗浄プロセスをさらに2回繰り返し、反応混合物を130℃で18時間、N2下で加熱した。混合物を冷却し、NH4Cl(水溶液)/NH4OH/H2O(5.0:3.5:1.5)(30mL)で希釈し、得られた懸濁液を周囲温度で30分間撹拌した。得られた固体を濾過によって収集し、CH2Cl2(20mL)中で溶解し、NH4Cl(水溶液)/NH4OH/H2O(5.0:3.5:1.5)(2×20mL)で洗浄した。得られた有機溶液をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(12g ISCOカラム、(1:1 ヘキサン/EtOAc)/(80:18:2 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、4カラム体積について100:0、20カラム体積について50:50に増加、4カラム体積について維持;10カラム体積について0:100に増加、20カラム体積について維持)により、黄色膜として、表題化合物(0.12g、57%)を得た。
tert−ブチル6−メチル−8−(4−((6−メチル、ピリジン−3−イル)メトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−2(1H)−カルボン酸塩(0.12g、0.22mmol)を、MeOH中1.25M HCl(13mL)で処理し、得られた溶液を周囲温度で18時間撹拌した。溶液を乾燥するまで濃縮して、茶色固体として、表題化合物(0.10g、定量)を得た。
a)7−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−カルバゾール−4(9H)−オンオキシム
ヒドロキシアミン塩酸塩(0.85g、12mmol)および酢酸ナトリウム(1.0g、12mmol)を、EtOH(22mL)およびH2O(7.3mL)中の7−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−カルバゾール−4(9H)−オンオキシム(3.0g、8.2mmol)の懸濁液に添加し、得られた懸濁液を6時間加熱還流した。懸濁液を冷却し、周囲温度で48時間撹拌した。さらなるヒドロキシアミン塩酸塩(0.43g、6.1mmol)および酢酸ナトリウム(0.50g、6.1mmol)を懸濁液に添加し、得られた懸濁液を6時間加熱還流した。3回目のヒドロキシアミン塩酸塩(0.43g、6.1mmol)および酢酸ナトリウム(0.57g、6.9mmol)を、懸濁液に添加し、懸濁液を18時間加熱還流した。反応物を冷却し、懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体を、高温のCH2Cl2(100mL)中で粉砕して、薄黄色固体として、表題化合物(3.44g、定量)を得た。
PPA(36g)中の7−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−カルバゾール−4(9H)−オンオキシム(1.9g、5.1mmol)の懸濁液を、100℃に設定した水浴中で、4.5時間機械的に回転させた。混合物を氷浴中に置き、H2O(100mL)で徐々に反応停止させた。得られた固体を濾過によって単離した。固体を水、1N NaOH(50mL)、およびH2O(100mL)で洗浄し、乾燥させて、薄ピンク色粉末として、表題化合物(1.2g、60%)を得た。
BH3・THF(THF中1.0M溶液、53mL)を、THF(66mL)中の8−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−1(6H)−オン(1.1g、3.9mmol)の溶液に徐々に添加し、得られた溶液を48時間加熱還流した。反応物を50℃まで冷却し、BH3・THF(THF中1.0M溶液、10mL)を添加し、得られた溶液を48時間加熱還流した。反応物を50℃まで冷却し、BH3・THF(THF中1.0M溶液、10mL)を添加し、得られた溶液を18時間加熱還流した。反応物を50℃まで冷却し、4回目のBH3・THF(THF中1.0M溶液、10mL)を添加し、得られた溶液を18時間加熱還流した。反応物を冷却し、ガス発生が停止するまで、AcOHを徐々に添加した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、得られた固体を、トルエン(60mL)および12N HCl(9mL)中に溶解し、2時間加熱還流した。溶液を冷却し、H2O(200mL)で分配し、得られた層を分離した。水層を、6N NaOHで塩基性にし、得られた固体を濾過によって収集した。固体を、N2下で、1.2:1のH2O/i−PrOH(14mL)で希釈した。K2CO3(0.61g、4.4mmol)およびBoc2O(0.97g、4.4mmol)を溶液に添加し、得られた溶液を周囲温度で18時間撹拌した。溶液をH2O(10mL)で希釈し、得られた固体を濾過によって収集した。フラッシュクロマトグラフィー(80g ISCO ヘキサン/EtOAc、2カラム体積について90:10を維持、12カラム体積について50:50に増加、5カラム体積について維持)により、オフホワイト色膜として、表題化合物(0.76g、54%)を得た。
6N NaOH(10mL)、TsCl(0.48g、2.5mmol)、および(Bu4NH)2SO4(50%水中溶液、0.17mL)を、トルエン(17mL)中のtert−ブチル8−ブロモ−3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−2(1H)−カルボン酸塩(0.76g、2.1mmol)の溶液に添加し、得られた溶液を18時間撹拌した。さらなるTsCl(55mg、0.29mmol)を添加し、反応物を18時間撹拌した。溶液をH2Oで分配し、得られた層を分離した。水相をEtOAc(2×20mL)で抽出した。混合した有機抽出物をブライン(25mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(40g ISCO ヘキサン/EtOAC、2カラム体積について90:10、12カラム体積について50:50に増加、4カラム体積について維持)により、白色発泡体として、表題化合物(0.54g、50%)を得た。
tert−ブチル8−ブロモ−6−トシル−3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−2(1H)−カルボン酸塩(0.20g、0.39mmol)、4−ベンジルオキシピリジノン(0.10g、0.51mmol)、およびCs2CO3(0.14g、0.43mmol)を、DMSO(2.3mL)中に懸濁し、空気を真空下で15分間除去した。この系をアルゴンで洗浄し、8−ヒドロキシキノリン(17mg、0.12mmol)およびヨウ化銅(96mg、0.51mmol)を懸濁液に添加した。排気/アルゴン洗浄プロセスをさらに2回繰り返し、反応混合物を130℃で18時間、N2下で加熱した。混合物を冷却し、5:1のMeOH/NH4OH(15mL)で希釈し、得られた溶液を周囲温度で30分間撹拌した。溶液をさらにCH2Cl2(50mL)で希釈した。得られた溶液は、シリカゲルを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2で希釈し、ブライン(2×25mL)で洗浄した。有機溶液をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(12g ISCOカラム、(1:1 ヘキサン/EtOAc)/(80:18:2 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、5カラム体積について100:0、20カラム体積について50:50に増加、5カラム体積について維持;10カラム体積について0:100に増加)により、黄色膜として、表題化合物(0.14g、57%)を得た。
NaOH(0.44g、11mmol)を、1:1のCH2Cl2/MeOH(20mL)中のtert−ブチル8−(4−ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−6−トシル−3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−2(1H)−カルボン酸塩(0.14g、0.22mmol)の溶液に添加し、得られた溶液を18時間加熱還流した。混合物をH2Oで希釈し、CH2Cl2(3×20mL)で抽出した。混合した有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(12g ISCOカラム、CH2Cl2/(80:18:2 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、5カラム体積について100:0、20カラム体積について25:75に増加、2カラム体積について維持)により、黄色膜として、表題化合物(58mg、55%)を得た。
tert−ブチル8−(4−ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−2(1H)−カルボン酸塩(55mg、0.11mmol)を、MeOH中1.25M HCl(11mL)で処理し、得られた溶液を周囲温度で18時間撹拌した。溶液を減圧下で乾燥するまで濃縮した。分取TLC(Analtech、20×20cm、1000ミクロン、80:18:2 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)により、オフホワイト色固体を得、得られた固体をMeOH中1.25M HCl(1.0mL)で処理した。得られた溶液を濃縮して、オフホワイト色固体として、表題化合物(22mg、50%)を得た。
a)tert−ブチル8−(2−オキソ−4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピリジン−1(2H)−イル)−6−トシル−3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−2(1H)−カルボン酸塩
tert−ブチル8−ブロモ−6−トシル−3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−2(1H)−カルボン酸塩(0.20g、0.39mmol)、4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン(0.10g、0.43mmol)、およびCs2CO3(0.14g、0.43mmol)を、DMSO(2.3mL)中に懸濁し、空気を真空下で15分間除去した。この系をアルゴンで洗浄し、8−ヒドロキシキノリン(17mg、0.12mmol)およびヨウ化銅(985mg、0.50mmol)を懸濁液に添加した。排気/アルゴン洗浄プロセスをさらに2回繰り返し、反応混合物を130℃で18時間、N2下で加熱した。溶液を冷却し、5:1のMeOH/NH4OH(15mL)で希釈し、得られた溶液を周囲温度で30分間撹拌した。反応物をCH2Cl2(50mL)でさらに希釈した。得られた溶液は、シリカゲルを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2で希釈し、ブライン(3×25mL)で洗浄した。有機溶液をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(12g ISCOカラム、(1:1 ヘキサン/EtOAc)/(80:18:2 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、5カラム体積について100:0、20カラム体積について50:50に増加、5カラム体積について維持;10カラム体積について0:100に増加、および8カラム体積について維持)により、黄色膜として、表題化合物(98mg、37%)を得た。
NaOH(0.28g、7.1mmol)を、1:1のCH2Cl2/MeOH(22mL)中のtert−ブチル8−(2−オキソ−4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピリジン−1(2H)−イル)−6−トシル−3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−2(1H)−カルボン酸塩(96mg、0.14mmol)の溶液に添加し、得られた溶液を18時間加熱還流した。混合物をH2Oで希釈し、CH2Cl2(3×20mL)で抽出した。有機抽出物を濃縮し、H2OとEtOAcに分配した。水層をEtOAc(3×20mL)で抽出した。混合した有機抽出物をブライン(25mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(12g ISCOカラム、CH2Cl2/(80:18:2 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、5カラム体積について100:0、20カラム体積について25:75に増加、8カラム体積について維持)に、続いて、フラッシュクロマトグラフィー(12g、ISCOカラム、Et2O/(9:1 MeOH/NH4OH)、100:0 120カラム体積について50:50に増加、90カラム体積について0:100に増加、)により、黄色粉末として、表題化合物(32mg、43%)を得た。
tert−ブチル8−(2−オキソ−4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピリジン−1(2H)−イル)−3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−2(1H)−カルボン酸塩(30mg、0.057mmol)を、MeOH中1.25M HCl(5.5mL)で処理し、得られた溶液を周囲温度で18時間撹拌した。溶液を部分的に濃縮し、Et2Oで希釈した。得られた固体を濾過によって収集し、Et2Oで洗浄し、乾燥させて、黄色粉末として、表題化合物(13mg、51%)を得た。融点310〜320℃ 分解点;
a)tert−ブチル8−(2−オキソ−4−(6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イル)ピリジン−1(2H)−イル)−6−トシル−3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−2(1H)−カルボン酸塩
tert−ブチル8−ブロモ−6−トシル−3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−2(1H)−カルボン酸塩(0.20g、0.39mmol)、4−(6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イル)ピリジン−2(1H)−オン(0.10g、0.43mmol)、およびCs2CO3(0.14g、0.43mmol)を、DMSO(2.3mL)中に懸濁し、空気を真空下で15分間除去した。この系をアルゴンで洗浄し、8−ヒドロキシキノリン(17mg、0.12mmol)およびヨウ化銅(95mg、0.50mmol)を懸濁液に添加した。排気/アルゴン洗浄プロセスをさらに2回繰り返し、反応混合物を130℃で18時間、N2下で加熱した。混合物を冷却し、5:1のMeOH/NH4OH(15mL)で希釈し、得られた溶液を周囲温度で30分間撹拌した。反応物をCH2Cl2(75mL)でさらに希釈し、得られた溶液は、シリカゲルを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2で希釈し、ブライン(3×25mL)で洗浄した。有機溶液をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(12g ISCOカラム、(1:1 ヘキサン/EtOAc)/(80:18:2 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、5カラム体積について100:0、20カラム体積について50:50に増加、4カラム体積について維持;10カラム体積について0:100に増加、12カラム体積について維持)により、tert−ブチル8−(2−オキソ−4−(6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イル)ピリジン−1(2H)−イル)−3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−2(1H)−カルボン酸塩(40mg、19%)、および黄色膜として、表題化合物(59mg、22%)を得た。
NaOH(0.17g、4.3mmol)を、1:1のCH2Cl2/MeOH(13mL)中のtert−ブチル8−(2−オキソ−4−(6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イル)ピリジン−1(2H)−イル)−6−トシル−3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−2(1H)−カルボン酸塩(59mg、0.084mmol)およびtert−ブチル8−(2−オキソ−4−(6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イル)ピリジン−1(2H)−イル)−3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−2(1H)−カルボン酸塩(40mg、0.076mmol)の溶液に添加し、得られた溶液を24時間加熱還流した。混合物をH2O(10mL)で希釈し、CH2Cl2(3×20mL)で抽出した。混合した有機抽出物をブライン(25mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(12g ISCOカラム、CH2Cl2/(80:18:2 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、5カラム体積について100:0、20カラム体積について25:75に増加、8カラム体積について維持)により、黄色膜として、表題化合物(55mg、63%)を得た。
tert−ブチル8−(2−オキソ−4−(6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イル)ピリジン−1(2H)−イル)−3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−2(1H)−カルボン酸塩(54mg、0.10mmol)を、MeOH中1.25M HCl(9.9mL)で処理し、得られた溶液を周囲温度で18時間撹拌した。溶液をEt2Oで希釈した。得られた固体を濾過によって収集し、Et2Oで洗浄し、乾燥させて、黄色粉末として、表題化合物(33mg、70%)を得た。融点310〜315℃ 分解点;
a)8−(4−ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−1(6H)−オン
8−ブロモ−6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−1(6H)−オン(0.20g、0.68mmol)、4−ベンジルオキシピリジノン(0.18g、0.89mmol)、およびCs2CO3(0.24g、0.75mmol)を、DMSO(4.0mL)中に懸濁し、空気を真空下で15分間除去した。この系をアルゴンで洗浄し、このプロセスを繰り返した。8−ヒドロキシキノリン(30mg、0.21mmol)およびヨウ化銅(0.17g、0.89mmol)を、懸濁液に添加し、蒸発/アルゴン洗浄プロセスをさらに2回繰り返した。反応混合物を、N2下で、130℃で18時間加熱した。混合物を冷却し、5:1のMeOH/NH4OH(10mL)で希釈し、得られた溶液を周囲温度で30分間撹拌した。反応物をさらにCH2Cl2(75mL)で希釈した。溶液は、シリカゲルを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2で希釈し、ブライン(3×25mL)で洗浄した。有機溶液をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(12g ISCOカラム、(1:1 ヘキサン/EtOAc)/(80:18:2 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、5カラム体積について100:0、20カラム体積について50:50に増加、4カラム体積について維持;10カラム体積について0:100に増加)、続いて、フラッシュクロマトグラフィー(12g ISCOカラム、(1:1 ヘキサン/EtOAc)/(80:18:2 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、5カラム体積について100:0、20カラム体積について70:30に増加、4カラム体積について維持;10カラム体積について25:75に増加)を行い、続いて、高温EtOH中で粉砕することにより、オフホワイト色粉末として、表題化合物(19mg、7%)を得た。融点178〜181℃;
a)tert−ブチル8−(4−((5−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ)−6−オキソピリダジン−1(6H)−イル)−6−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−2(1H)−カルボン酸塩
tert−ブチル8−ブロモ−6−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−2(1H)−カルボン酸塩(0.31g、0.82mmol)、5−((5−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ)ピリダジン−3(2H)−オン(0.20g、0.91mmol)およびCs2CO3(0.35g、1.1mmol)を、DMSO(5.0mL)中に懸濁し、空気を真空下で15分間除去した。この系をアルゴンで洗浄し、このプロセスを繰り返した。8−ヒドロキシキノリン(36mg、0.25mmol)およびヨウ化銅(0.39g、2.1mmol)を、懸濁液に添加し、蒸発/アルゴン洗浄プロセスをさらに2回繰り返し、反応混合物を、陽圧N2下で、130℃で18時間加熱した。混合物を冷却し、5.0:3.5:1.5のNH4Cl(水溶液)/NH4OH/H2O(40mL)で希釈し、得られた懸濁液を周囲温度で30分間撹拌した。得られた固体を濾過によって収集し、CH2Cl2中に溶解し、5.0:3.5:1.5のNH4Cl(水溶液)/NH4OH/H2O(3×30mL)で洗浄した。有機溶液をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(40g ISCOカラム、(1:1 ヘキサン/EtOAc)/(80:18:2 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、5カラム体積について100:0、12カラム体積について50:50に増加、4カラム体積について維持;10カラム体積について0:100に増加)、続いて、分取HPLC(Phenomenex Luna C18(2)、250.0×50.0mm、10ミクロン、0.05%TFAを含むH2O、および0.05%TFAを含むCH3CN)により、黄色粉末として、表題化合物(83mg、19%)を得た。
tert−ブチル−8−(4−(5−フルオロピリジン−2イル)メトキシ)−6−オキソピリダジン−1(6H)−イル)−6−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−2(1H)−カルボン酸塩(83mg、0.16mmol)を、MeOH中1.25M HCl(9.5mL)で処理し、得られた溶液を周囲温度で18時間撹拌した。溶液をEt2Oで希釈し、得られた固体を濾過によって収集して、薄茶色粉末として、表題化合物(62mg、85%)を得た。
a)tert−ブチル−8−(4−((5−(フルオロピリジン−2−イル)メトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(6H)−カルボン酸塩
tert−ブチル8−ブロモ−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(6H)−カルボン酸塩(0.15g、0.39mmol),4−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メトキシ)ピリジン−2(1H)−オン(0.13g、0.52mmol)およびCs2CO3(0.14g、0.44mmol)を、DMSO(2.4mL)中に懸濁し、空気を真空下で15分間除去した。この系をアルゴンで洗浄し、8−ヒドロキシキノリン(17mg、0.12mmol)およびヨウ化銅(98mg、0.52mmol)を、懸濁液に添加した。排気/アルゴン洗浄プロセスをさらに2回繰り返し、反応混合物を130℃で18時間、N2下で加熱した。混合物を冷却し、5:1のMeOH/NH4OH(10mL)で希釈し、得られた溶液を周囲温度で30分間撹拌した。反応物をさらにCH2Cl2(75mL)で希釈した。溶液は、シリカゲルを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2で希釈し、ブライン(4×20mL)で洗浄した。溶液をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(12g ISCOカラム、(1:1 ヘキサン/EtOAc)/(80:18:2 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、5カラム体積について100:0、20カラム体積について50:50に増加、5カラム体積について維持;10カラム体積について0:100に増加、および8カラム体積について維持)により、オフホワイト色固体として、表題化合物(0.17g、52%)を得た。
MeOH中1.25M HCl(26mL)中のtert−ブチル−8−(4−((5−(フルオロピリジン−2−イル)メトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(6H)−カルボン酸塩(0.10g、0.12mmol)を、周囲温度で18時間撹拌した。混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、MeOH(2.0mL)およびEt2O(20mL)で希釈した。得られた固体を濾過によって収集し、乾燥させて、黄色粉末として、表題化合物(78mg、87%)を得た。融点194〜202℃ 分解点;
a)tert−ブチル6−メチル−8−(2−オキソ−4(4−トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−1(2H)−イル、−1,2,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(6H)−カルボン酸塩
tert−ブチル8−ブロモ−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(6H)−カルボン酸塩(0.15g、0.39mmol)、4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−2(1H)−オン(0.12g、0.52mmol)、およびCs2CO3(0.14g、0.44mmol)を、DMSO(2.4mL)中に懸濁し、空気を真空下で15分間除去した。この系をアルゴンで洗浄し、8−ヒドロキシキノリン(17mg、0.12mmol)およびヨウ化銅(98mg、0.52mmol)を懸濁液に添加した。排気/アルゴン洗浄プロセスをさらに2回繰り返し、反応混合物を130℃で18時間、N2下で加熱した。混合物を冷却し、5:1のMeOH/NH4OH(20mL)で希釈し、得られた溶液を周囲温度で30分間撹拌した。反応物をさらにCH2Cl2(75mL)で希釈した。溶液は、シリカゲルを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2で希釈し、ブライン(3×20mL)で洗浄した。有機溶液をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(12g ISCOカラム、(1:1 ヘキサン/EtOAc)/(80:18:2 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、5カラム体積について100:0、20カラム体積について50:50に増加、4カラム体積について維持;10カラム体積について0:100に増加、および5カラム体積について維持)、続いて、分取HPLC(Phenomenex Luna C18(2)、250.0×50.0mm、10ミクロン、0.05%TFAを含むH2Oおよび0.05%TFAを含むCH3CN)により、黄色膜として、表題化合物(81mg、38%)を得た。
MeOH中1.25M HCl(18mL)中のtert−ブチル6−メチル−8−(2−オキソ−4(4−トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−1(2H)−イル、−1,2,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(6H)−カルボン酸塩(73mg、0.14mmol)を、周囲温度で18時間撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮し、MeOH(2.0mL)およびEt2O(20mL)で希釈した。得られた固体を濾過によって収集し、乾燥させて、黄色粉末として、表題化合物(44 mg、74%)を得た。融点306〜310℃ 分解点;
a)tert−ブチル−8−(4−((5−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−6−トシル−1,2,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(6H)−カルボン酸塩
tert−ブチル−8−(4−((5−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−6−トシル−1,2,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(6H)−カルボン酸塩(0.31g、0.82mmol)、4−((5−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ)ピリジン−2(1H)−オン(0.15g、0.68mmol)、およびCs2CO3(0.24g、0.75mmol)を、DMSO(5.0mL)中に懸濁し、空気を真空下で15分間除去した。この系をアルゴンで洗浄し、8−ヒドロキシキノリン(20mg、0.14mmol)およびヨウ化銅(0.16g、0.82mmol)を懸濁液に添加した。排気/アルゴン洗浄プロセスをさらに2回繰り返し、反応混合物を130℃で18時間、N2下で加熱した。混合物を冷却し、5.0:3.5:1.5のNH4Cl(水溶液)/NH4OH/H2O(40mL)で希釈し、得られた懸濁液を周囲温度で30分間撹拌した。得られた固体を濾過によって収集し、CH2Cl2(50mL)中に溶解し、5.0:3.5:1.5のNH4Cl(水溶液)/NH4OH/H2O(40mL)(2×30mL)で洗浄した。得られた有機溶液をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(40g ISCOカラム、(1:1 ヘキサン/EtOAc)/(80:18:2 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、2カラム体積について100:0、12カラム体積について50:50に増加、5カラム体積について維持;10カラム体積について0:100に増加、5カラム体積について維持)により、黄色膜として、表題化合物(0.15g、34%)を得た。
NaOH(1.2g、30mmol)を、1:1のCH2Cl2/MeOH(14mL)中のtert−ブチル−8−(4−((5−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−6−トシル−1,2,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(6H)−カルボン酸塩(0.15g、0.23mmol)の溶液に添加し、得られた溶液を周囲温度で18時間撹拌した。混合物をH2Oで希釈し、CH2Cl2(3×25mL)で抽出した。混合した有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(12g ISCOカラム、CH2Cl2/(80:18:2 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、5カラム体積について100:0、20カラム体積について25:75に増加、12カラム体積について維持)により、オフホワイト色膜として、表題化合物(84mg、72%)を得た。
tert−ブチル8−(4−((5−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(6H))−カルボン酸塩(80mg、0.16mmol)を、MeOH中1.25M HCl(7.5mL)で処理し、得られた溶液を周囲温度で18時間撹拌した。溶液を乾燥するまで濃縮して、茶色固体として、表題化合物(100mg、定量)を得た。
AcOH(0.42mL)およびピコリンボラン錯体(51mg、0.47mmol)を、1:1のCH2Cl2/アセトン(4.8mL)中に懸濁した4−((5−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ)−1−(1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−8−イル)−ピリジン−2(1H)−オン(69mg、0.16mmol)に添加し、得られた懸濁液を68時間加熱還流した。さらなるアセトン(1.0mL)およびピコリンボラン錯体(20mg、19mmol)を添加し、得られた懸濁液を68時間加熱還流した。反応物を冷却し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。1N HCl(10mL)を添加し、懸濁液を周囲温度で2時間撹拌した。混合物を1N NaOHで塩基性にし、CH2Cl2(3×20mL)で抽出した。混合した有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。分取TLC(Analtech、20×20cm、1000ミクロン、80:18:2 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)により、オフホワイト色固体として、表題化合物(31mg、43%)を得た。
MeOH中1.25M HCl(48μL、0.060mmol)を、MeOH(2.0mL)中の4−((5−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ)−1−(3−イソプロピル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−8−イル)−ピリジン−2(1H)−オン(27mg、0.060mmol)の溶液に添加し、得られた溶液を周囲温度で18時間撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮して、オフホワイト色粉末として、表題化合物(26mg、90%)を得た。ESI MS m/z 447[M+H]+;HPLC(method A)97.6%(AUC),tR=12.7min。
tert−ブチル8−ブロモ−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(6H)−カルボン酸塩(80mg、0.33mmol)およびCs2CO3(390mg、0.38mmol)を、DMSO(8.0mL)中に懸濁し、真空下で15分間脱気した。次いで、この系をアルゴンで洗浄し、8−ヒドロキシキノリン(30mg、0.18mmol)およびヨウ化銅(80mg、0.40mmol)を添加した。排気/アルゴン洗浄プロセスを2回繰り返し、反応混合物を、アルゴン下、133℃で18時間加熱した。混合物を冷却し、17:3のMeOH/NH4OH(25mL)で希釈し、周囲温度で30分間撹拌した。反応物をCH2Cl2(75mL)でさらに希釈した。溶液は、シリカゲルを通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2で希釈した。得られた溶液をH2O(2×25mL)およびブライン(3×50mL)で洗浄した。混合した有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー精製(シリカゲル、(A=1:1 ヘキサン/EtOAc)/B=10:1:0.1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、100:0〜0:100)により、白色固体を得た。TFA(2mL)を、1:1のMeOH/CH2Cl2中の白色固体の溶液に添加し、得られた混合物を周囲温度で30分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をイオン交換クロマトグラフィー(SCX−2カラム、2g)で中和した。分取TLC(シリカゲル、10:1:0.1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)により、白色発泡体を得た。白色発泡体をメタノール(5mL)中に溶解し、MeOH中1.25M HCl(0.3mL)で処理した。得られた溶液を周囲温度で5分間撹拌した。混合物を濃縮し、得られた残渣を水(5mL)から凍結乾燥させて、白色粉末として、表題化合物(58mg、18%)を得た。
99:1のCH2Cl2/AcOH(10mL)中の4−(ベンジルオキシ)−1−(3,6−ジメチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−8−イル)ピリジン−2(1H)−オン(270mg、0.65mmol)の溶液に、ホルムアルデヒド(38%水溶液、100μL、1.3mmol)およびNaBH(OAc)3(550mg、2.6mmol)を添加し、反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をCH2Cl2中に溶解した。有機層を、ブライン、水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、(A=ジクロロメタン、B=10:1:0.1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH、100:0〜0:100)、続いて、分取TLC(シリカゲル、10:1:0.1 ジクロロメタン/メタノール/濃縮水酸化アンモニウム)による精製により、白色固体(58mg)を得た。白色固体をメタノール(5mL)中に溶解し、MeOH中1.25M HCl(1mL)で処理した。得られた溶液を周囲温度で5分間撹拌した。混合物を濃縮し、得られた残渣を水(5mL)から凍結乾燥させて、白色粉末として、表題化合物(48mg、16%)を得た。
DMSO(10mL)中の、4−((6−メチルピリジン−3−イル)メトキシ)ピリジン−2(1H)−オン(82mg、0.38mmol)、tert−ブチル8−ブロモ−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(6H)−カルボン酸塩(158mg、0.42mmol)、CuI(87mg、0.46mmol)、8−ヒドロキシキノリン(11mg、0.076mmol)、およびCs2CO3(136mg、0.42mmol)の懸濁液を、減圧下で45分間脱気した。懸濁液を、N2下に置き、135℃で8時間撹拌した。懸濁液を冷却し、9:0.9:0.1のCH2Cl2/MeOH/NH4OH(10mL)を添加し、得られた懸濁液を25℃で30分間撹拌した。懸濁液は、シリカゲルプラグを通過させ、濾液をブラインで洗浄した。活性炭を溶液に添加し、得られた懸濁液を濾過した。濾液をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、(1:1 EtOAc/ヘキサン)/(9:0.9:0.1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、100:0〜0:100)により、オフホワイト色固体を得た。MeOH(5mL)中の1.25N HClを、N2下で、オフホワイト色固体に添加し、得られた懸濁液を25℃で18時間撹拌した。懸濁液を濃縮し、残渣をフリーズドライして、オフホワイト色固体として、表題化合物(105mg、57%)を得た。
DMSO(30mL)中の、4−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピリジン−2(1H)−オン(2.21g、5.83mmol)、tert−ブチル8−ブロモ−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(6H)−カルボン酸塩(1.54g、6.41mmol)、CuI(1.33g、6.99mmol)、8−ヒドロキシキノリン(169mg、1.17mmol)、およびCs2CO3(2.09g、6.41mmol)の懸濁液を、減圧下で45分間脱気した。懸濁液をN2下に置き、135℃で15時間撹拌し、懸濁液を冷却し、9:0.9:0.1のCH2Cl2/MeOH/NH4OH(10mL)を添加し、得られた懸濁液を25℃で20分間撹拌した。懸濁液は、シリカゲルプラグを通過させ、濾液をブラインで洗浄した。活性炭を得られた溶液に添加し、得られた懸濁液を濾過した。濾液をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー((1:1 EtOAc/ヘキサン)/(9:0.9:0.1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、100:0〜0:100)により、黄色固体を得た。Et2O中の2N HCl(100mL)を、N2下で、1:1のCH2Cl2/MeOH(2mL)中の黄色固体の溶液に添加し、得られた懸濁液を25℃で19時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体を、Et2O、CH2Cl2、およびEt2Oで順次洗浄した。材料を、真空オーブン中で、60℃で3日間乾燥させて、1.70gの黄色固体を得た。184mgの黄色固体の分取HPLC(Phenomenex Luna C18(2)、250.0×50.0mm、10ミクロン、0.05%TFAを含むH2Oおよび0.05%TFAを含むCH3CN)により、59mgの黄色固体を得た。AcCl(0.02mL、0.20mmol)を、N2下で、CH2Cl2(20mL)中の黄色固体、DMAP(3mg、0.03mmol)、およびEt3N(0.04mL、0.27mmol)の溶液に添加し、得られた溶液を25℃で2時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー((1:1 EtOAc/ヘキサン)/(9:0.9:0.1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、100:0〜0:100)により、回転異性体(rotomer)の混合物として、黄色粉末として、61mg(20%)の表題化合物を得た。
a)5−ヒドロキシ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリダジン−3(2H)−オン(CAS登録番号1008517−74−5)(Stenkampらの国際公開公報第2008/022979号、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)
本化合物は、Stenkampらの国際公開公報第2008/022979号(これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)の手順に従って調製した。
5−ヒドロキシ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリダジン−3(2H)−オン(2.3g、12mmol)、5−(ブロモメチル)−2−(トリフルオロメチル)ピリジン(7.2g、30mmol)、およびK2CO3(8.4g、60mmol)を、DMF(40mL)およびCH2Cl2(40mL)中で48時間撹拌した。混合物をCH2Cl2で希釈し、5%LiCl溶液(4×)で洗浄し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(塩化メチレンと、10:1のメタノール/水酸化アンモニウムの混合物で溶離する40g ISCOカラムカラム;勾配100%塩化メチレン〜95%塩化メチレン)により精製して、一部のDMFを含有するろう状の白色固体として、表題化合物(5.25g、100%超)を得た。
2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メトキシ)ピリダジン−3(2H)−オン(5.25g、およそ12mmol)を、MeOH(10mL)中で撹拌し、Et2O中の2N HCl(50mL)を添加した。16時間後、混合物をEt2O(100mL)で希釈し、固体を濾過した。固体をNaHCO3溶液(15mL)中で15分間撹拌し、次いで、再び濾過して、白色固体として、表題化合物(2.2g、67%)を添加した。
DMSO(10mL)中の、5−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メトキシ)ピリダジン−3(2H)−オン(140mg、0.519mmol)、tert−ブチル8−ブロモ−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(6H)−カルボン酸塩(164mg、0.433mmol)、CuI(99mg、0.52mmol)、8−ヒドロキシキノリン(13mg、0.087mmol)、およびCs2CO3(155mg、0.476mmol)の懸濁液を、減圧下で45分間脱気した。懸濁液をN2下に置き、135℃で40時間撹拌した。懸濁液を冷却し、9:0.9:0.1のCH2Cl2/MeOH/NH4OH(10mL)を添加し、得られた懸濁液を25℃で20分間撹拌した。懸濁液は、シリカゲルプラグを通過させ、濾液をブラインで洗浄した。活性炭を得られた溶液に添加し、得られた懸濁液を濾過した。濾液をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー((1:1 EtOAc/ヘキサン)/(9:0.9:0.1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、100:0〜0:100)により、オフホワイト色固体を得た。Et2O中の2N HCl(100mL)を、N2下で、1:1のCH2Cl2/MeOH(2mL)中のオフホワイト色固体の溶液に添加し、得られた懸濁液を25℃で19時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体をEt2Oで洗浄して、オフホワイト色固体として、42mg(19%)の表題化合物を得た。融点270〜274℃;
AcCl(0.01mL、0.2mmol)を、N2下で、CH2Cl2(10mL)中の4−((5−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ)−1−(6−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−8−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩(49mg、0.11mmol)、DMAP(3mg、0.03mmol)、およびEt3N(0.03mL、0.3mmol)の溶液に添加し、得られた溶液を25℃で4時間撹拌した。H2Oを添加し、得られた相を分離した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー((1:1 EtOAc/ヘキサン)/(9:0.9:0.1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、100:0〜0:100)により、回転異性体(rotomer)の混合物として、白色固体として、39mg(78%)の表題化合物を得た。融点88〜94℃;
a)4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−2(1H)−オン(CAS登録番号1159816−20−2)
DMSO(10mL)中の、4−クロロ−2−メトキシピリミジン(500mg、3.47mmol)、4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(788mg、4.17mmol)、PdCl2(dppf)(283mg、0.347mmol)、およびK2CO3(958mg、6.94mmol)の懸濁液を、減圧下で45分間脱気した。懸濁液をN2下に置き、95℃で20時間撹拌した。懸濁液を冷却し、H2Oを添加し、懸濁液を濾過して、淡色固体を得た。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/(1:1 EtOAc/ヘキサン)、100:0〜0:100)により、白色固体を得た。白色固体を濃HCl溶液(10mL)で希釈し、還流で4時間撹拌した。反応物を冷却し、溶液をNaHCO3飽和溶液で中和した。得られた懸濁液を濾過して、白色固体として、185mg(22%)の表題化合物を得た。ESI MS m/z 241[M+H]+。
DMSO(10mL)中の、4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−2(1H)−オン(72mg、0.30mmol)、tert−ブチル8−ブロモ−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(6H)−カルボン酸塩(136mg、0.358mmol)、CuI(68mg、0.36mmol)、8−ヒドロキシキノリン(9mg、0.06mmol)、およびCs2CO3(107mg、0.329mmol)の懸濁液を、減圧下で45分間脱気した。懸濁液をN2下に置き、135℃で17時間撹拌した。懸濁液を冷却し、9:0.9:0.1のCH2Cl2/MeOH/NH4OH(10mL)を添加し、得られた懸濁液を25℃で30分間撹拌した。懸濁液は、シリカゲルプラグを通過させ、濾液をブラインで洗浄した。活性炭を得られた溶液に添加し、得られた懸濁液を濾過した。濾液をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー((1:1 EtOAc/ヘキサン)/(9:0.9:0.1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、100:0〜0:100)により、黄色固体を得た。Et2O中の2N HCl(100mL)を、N2下で、CH2Cl2(5mL)中の黄色固体の溶液に添加し、得られた懸濁液を25℃で15時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体を9:1のCH2Cl2/MeOHおよびEt2Oで順次洗浄して、オレンジ色固体として、53mg(37%)の表題化合物を得た。
a)4−((5−クロロピリジン−2−イル)メトキシ)ピリジン1−オキシド(CAS登録番号1039826−88−4)(Guzzoらの国際公開公報第2008/086404号、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)
5−クロロ−2−ピリジルベンジルアルコール(4.9g、34mmol)および4−クロロピリジン−N−オキシド(2.94g、22.7mmol)を、実施例34(ステップa)に従って、反応させて、黄褐色固体として、表題化合物(2.2g、40%)を得た。
4−((5−クロロピリジン−2−イル)メトキシ)ピリジン1−オキシド(2.2g、9.2mmol)を、実施例34(ステップb)に従って、反応させて、黄褐色固体として、表題化合物(1.52g、69%)を得た。:
DMSO(10mL)中の、4−((5−クロロピリジン−2−イル)メトキシ)ピリジン−2(1H)−オン(116mg、0.489mmol)、tert−ブチル8−ブロモ−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(6H)−カルボン酸塩(204mg、0.538mmol)、CuI(111mg、0.587mmol)、8−ヒドロキシキノリン(14mg、0.10mmol)、およびCs2CO3(175mg、0.381mmol)の懸濁液を、減圧下で45分間脱気した。懸濁液をN2下に置き、135℃で19時間撹拌した。懸濁液を冷却し、9:0.9:0.1のCH2Cl2/MeOH/NH4OH(10mL)を添加し、得られた懸濁液を25℃で30分間撹拌した。懸濁液は、シリカゲルプラグを通過させ、濾液をブラインで洗浄した。活性炭を得られた溶液に添加し、得られた懸濁液を濾過した。濾液をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー((1:1 EtOAc/ヘキサン)/(9:0.9:0.1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)により、黄褐色固体を得た。Et2O(100mL)中の2N HClを、N2下で、CH2Cl2(5mL)中の黄褐色固体の溶液に添加し、得られた懸濁液を25℃で15時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体をEt2Oで洗浄し、フリーズドライして、淡黄色固体として、82mg(36%)の表題化合物を得た。
a)4−(2,4−ジクロロベンジルオキシ)ピリジン−2(1H)−オン(CAS登録番号1182243−20−4)(Kimらの国際公開公報第2007/043,835号、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)
トルエン(20mL)中の、(2,4−ジクロロフェニル)メタノール(4.10g、23.2mmol)、2−クロロ−4−ヨードピリジン(5.05g、21.1mmol)、Cs2CO3(8.94g、27.4mmol)、CuI(4.01g、21.1mmol)、および1,10−フェナントロリン(760mg、4.22mmol)の懸濁液を、懸濁液を通してN2を15分間泡立てることによって脱気した。懸濁液をN2下に置き、105℃で18時間加熱した。懸濁液を冷却し、EtOAc(50mL)を添加し、得られた懸濁液は、SiO2プラグを通過させた。得られた溶液を減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/(1:1 EtOAc/ヘキサン)、100:0〜0:100)により、白色固体を得た。1:1のHCO2H/H2O(40mL)中の白色固体およびNH4OAc(6.13g、79.5mmol)の懸濁液を、4日間撹拌しながら、加熱還流した。溶液を冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、NaHCO3飽和溶液で塩基性にし、得られた懸濁液を濾過した。固体をH2Oで洗浄し、減圧下で乾燥させた。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー((1:1 EtOAc/ヘキサン)/(9:0.9:0.1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、100:0〜0:100)により、白色固体として、1.36g(24%)の表題化合物を得た。
DMSO(10mL)中の、4−(2,4−ジクロロベンジルオキシ)ピリジン−2(1H)−オン(103mg、0.381mmol)、tert−ブチル8−ブロモ−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(6H)−カルボン酸塩(131mg、0.347mmol)、CuI(79mg、0.42mmol)、8−ヒドロキシキノリン(10mg、0.069mmol)、およびCs2CO3(124mg、0.381mmol)の懸濁液を、減圧下で45分間脱気した。懸濁液をN2下に置き、135℃で48時間撹拌した。懸濁液を冷却し、9:0.9:0.1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH(10mL)を添加し、得られた懸濁液を25℃で30分間撹拌した。懸濁液は、シリカゲルプラグを通過させ、濾液をブラインで洗浄した。活性炭を得られた溶液に添加し、得られた懸濁液を濾過した。濾液をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(Et2O/(8:1.9:0.1 Et2O/MeOH/NH4OH)、100:0〜0:100)により、黄褐色固体を得た。Et2O中の2N HCl(100mL)を、N2下で、CH2Cl2(5mL)中の黄褐色固体の溶液に添加し、得られた懸濁液を25℃で17時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体をEt2Oで洗浄し、フリーズドライして、白色粉末として、66mg(38%)の表題化合物を得た。
a)4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)ピリジン−2(1H)−オン(CAS登録番号586373−58−2)(Devadasらの国際公開公報第2003/068230号、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)
トルエン(20mL)中の、(2,4−ジフルオロフェニル)メタノール(4.86g、33.7mmol)、2−クロロ−4−ヨードピリジン(7.35g、30.7mmol)、Cs2CO3(14.3g、43.8mmol)、CuI(5.83g、30.7mmol)、および1,10−フェナントロリン(1.11g、6.14mmol)の懸濁液を、懸濁液を通してN2を15分間泡立てることによって脱気した。懸濁液をN2下に置き、105℃で18時間加熱した。懸濁液を冷却し、EtOAc(50mL)を添加し、得られた懸濁液は、SiO2プラグを通過させた。得られた溶液を減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/(1:1 EtOAc/ヘキサン)、100:0〜0:100)により、白色固体を得た。1:1のHCO2H/H2O(40mL)中の白色固体およびNH4OAc(8.21g、107mmol)の懸濁液を、4日間撹拌しながら、加熱還流した。溶液を冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、NaHCO3飽和溶液で塩基性にし、得られた懸濁液を濾過した。固体をH2Oで洗浄し、減圧下で乾燥させて、白色固体として、3.16g(44%)の表題化合物を得た。
DMSO(10mL)中の、4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)ピリジン−2(1H)−オン(114mg、0.479mmol)、tert−ブチル8−ブロモ−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(6H)−カルボン酸塩(165mg、0.435mmol)、CuI(99mg、0.52mmol)、8−ヒドロキシキノリン(13mg、0.087mmol)、およびCs2CO3(156mg、0.479mmol)の懸濁液を、減圧下で45分間脱気した。懸濁液をN2下に置き、135℃で2日間撹拌した。懸濁液を冷却し、9:0.9:0.1のCH2Cl2/MeOH/NH4OH(10mL)を添加し、得られた懸濁液を25℃で30分間撹拌した。懸濁液は、シリカゲルプラグを通過させ、濾液をブラインで洗浄した。活性炭を得られた溶液に添加し、得られた懸濁液を濾過した。濾液をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(Et2O/(8:1.9:0.1 Et2O/MeOH/NH4OH)により、黄色残渣を得た。Et2O中の2N HCl(100mL)を、N2下で、CH2Cl2(5mL)中の黄色残渣の溶液に添加し、得られた懸濁液を25℃で2日間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体をEt2Oで洗浄し、真空オーブン中に、45℃で2時間置き、白色粉末として、98mg(48%)の表題化合物を得た。
a)4−(4−クロロフェネチル)ピペラジン−2−オン
ピペラジノン(1.04g、10.4mmol)、1−クロロ−4−(2−クロロエチル)ベンゼン(2.28g、10.4mmol)、およびK2CO3(1.72g、12.4mmol)を、DMSO(12mL)中で混合し、85℃で2時間加熱した。混合物を、H2O(20mL)とCH2Cl2(20mL)に分配し、有機層を除去した。水層をCH2Cl2(3×20mL)で抽出し、混合した有機物を濃縮し、残渣を2N HCl(50mL)中に溶解した。この酸性混合物をCH2Cl2(3×20mL)で洗浄し、次いで、6N NaOHで塩基性にした。塩基性混合物をCH2Cl2(3×20mL)で抽出し、抽出物を混合し、乾燥させ、濃縮して、オレンジ色固体として、表題化合物(1.51g、60%)を得た。
ジオキサン(10mL)中の、4−(4−クロロフェネチル)ピペラジン−2−オン(90mg、0.38mmol)、tert−ブチル8−ブロモ−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(6H)−カルボン酸塩(130mg、0.344mmol)、Cs2CO3(123mg、0.378mmol)、CuI(131mg、0.688mmol)、およびトランス−1,2−ビス(メチルアミノ)シクロヘキサン(24mg、0.17mmol)の懸濁液を、懸濁液を通してN2を45分間泡立てることによって脱気した。懸濁液をN2下に置き、5日間加熱還流した。懸濁液を冷却し、9:0.9:0.1のCH2Cl2/MeOH/NH4OH(10mL)を添加し、得られた懸濁液を25℃で30分間撹拌した。懸濁液は、シリカゲルプラグを通過させ、濾液をブラインで洗浄した。活性炭を得られた溶液に添加し、得られた懸濁液を濾過した。濾液をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー(Et2O/(8:1.9:0.1 Et2O/MeOH/NH4OH)により、黄褐色固体として、tert−ブチル8−(4−(4−クロロフェネチル)−2−オキソピペラジン−1−イル)−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(6H)−カルボン酸塩を得た。Et2O中の2N HCl(100mL)を、N2下で、CH2Cl2(5mL)中の黄褐色固体の溶液に添加し、得られた懸濁液を25℃で16時間撹拌した。懸濁液を濃縮し、得られた残渣をMeOH(1mL)中に溶解した。Et2O(100mL)を添加し、得られた懸濁液を濾過し、固体をEt2Oで洗浄し、真空オーブン中に、40℃で1時間置き、黄褐色固体として、22mg(13%)の表題化合物を得た。
AcCl(0.03mL、0.4mmol)を、N2下で、CH2Cl2(10mL)中の4−(ベンジルオキシ)−1−(1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−8−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩(102mg、0.242mmol)、DMAP(6mg、0.05mmol)、およびEt3N(0.10mL、0.73mmol)の溶液に添加し、得られた溶液を25℃で4時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(Et2O/(8:1.9:0.1 Et2O/MeOH/NH4OH)により、オフホワイト色固体として、35mg(34%)の表題化合物を得た。融点250〜254℃;
a)4−(4−クロロ−2−フルオロベンジルオキシ)ピリジン−2(1H)−オン
トルエン(20mL)中の、(4−クロロ−2−フルオロフェニル)メタノール(3.24g、20.1mmol)、2−クロロ−4−ヨードピリジン(4.40g、18.3mmol)、Cs2CO3(7.76g、23.8mmol)、CuI(3.48g、18.7mmol)、および1,10−フェナントロリン(659mg、3.66mmol)の懸濁液を、懸濁液を通して、N2を15分間泡立てることによって脱気した。懸濁液をN2下に置き、105℃で18時間加熱した。懸濁液を冷却し、9:0.9:0.1のCH2Cl2/MeOH/NH4OH(10mL)を添加し、得られた懸濁液は、SiO2プラグを通過させた。得られた溶液を減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/(1:1 EtOAc/ヘキサン)、100:0〜0:100)により、白色固体を得た。1:1のHCO2H/H2O(20mL)中の白色固体およびNH4OAc(2.66g、34.6mmol)の懸濁液を、4日間撹拌しながら、加熱還流した。溶液を冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、NaHCO3飽和溶液で塩基性にし、得られた懸濁液を濾過した。固体をH2OおよびCH2Cl2で洗浄し、減圧下で乾燥させて、白色固体として、1.28g(28%)の表題化合物を得た。
DMSO(10mL)中の、4−(4−クロロ−2−フルオロベンジルオキシ)ピリジン−2(1H)−オン(87mg、0.34mmol)、tert−ブチル8−ブロモ−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(6H)−カルボン酸塩(143mg、0.380mmol)、CuI(78mg、0.41mmol)、8−ヒドロキシキノリン(10mg、0.068mmol)、およびCs2CO3(124mg、0.38mmol)の懸濁液を、減圧下で45分間脱気した。懸濁液をN2下に置き、135℃で22時間撹拌した。懸濁液を冷却し、9:0.9:0.1のCH2Cl2/MeOH/NH4OH(10mL)を添加し、得られた懸濁液を25℃で30分間撹拌した。懸濁液は、シリカゲルプラグを通過させ、濾液をブラインで洗浄した。活性炭を得られた溶液に添加し、得られた懸濁液を濾過した。濾液をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(Et2O/(8:1.9:0.1 Et2O/MeOH/NH4OH)により、オフホワイト色粉末を得た。Et2O中の2N HCl(100mL)を、N2下で、CH2Cl2(5mL)中の黄色残渣の溶液に添加し、得られた懸濁液を25℃で22時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体をEt2Oで洗浄し、真空オーブン中に、40℃で2時間置き、白色粉末として、48mg(29%)の表題化合物を得た。
a)3,5−ジクロロ−2−((2−クロロピリジン−4−イルオキシ)メチル)ピリジン
(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)メタノール(2.00g、10.4mmol)、2−クロロ−4−ヨードピリジン(2.49g、10.4mmol)、炭酸セシウム(4.41g、13.5mmol)、CuI(1.97g、10.4mmol)、および1,10−フェナントロリン(374mg、2.08mmol)をトルエン(20mL)中で撹拌し、窒素気流で10分間脱気した。混合物を105℃で16時間加熱し、冷却し、酢酸エチルで溶離するシリカプラグを通して濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサンで溶離する80g ISCOカラムカラム;勾配100%ヘキサン〜40%酢酸エチル)により精製し、オレンジ色固体として表題化合物(1.15g、38%)を得た。
3,5−ジクロロ−2−((2−クロロピリジン−4−イルオキシ)メチル)ピリジン(1.15g、4.03mmol)および酢酸アンモニウム(1.55g、20.0mmol)を、ギ酸(20mL)および水(20mL)の混合物中で、110℃で5日間加熱した。混合物を濃縮して、大部分の液体を除去し、次いで、NaHCO3溶液でpH8に調整した。固体を濾過して、黄褐色固体として、表題化合物(910mg、82%)を得た。
トルエン(10mL)中の、4−((3,5−ジクロロピリジン−2−イル)メトキシ)ピリジン−2(1H)−オン(103mg、0.380mmol)、tert−ブチル8−ブロモ−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(6H)−カルボン酸塩(131mg、0.345mmol)、Cs2CO3(124mg、0.380mmol)、CuI(79mg、0.41mmol)、およびトランス−1,2−ビス(メチルアミノ)シクロヘキサン(33mg、0.23mmol)の懸濁液を、懸濁液を通してN2を45分間泡立てることによって脱気した。懸濁液を、N2下で、2日間加熱還流した。懸濁液を冷却し、9:0.9:0.1のCH2Cl2/MeOH/NH4OH(10mL)を添加し、得られた懸濁液を25℃で30分間撹拌した。懸濁液は、シリカゲルプラグを通過させ、濾液をブラインで洗浄した。活性炭を得られた溶液に添加し、得られた懸濁液を濾過した。濾液をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(Et2O/(8:1.9:0.1 Et2O/MeOH/NH4OH)により、粘性油を得た。Et2O中の2N HCl(100mL)を、N2下で、CH2Cl2(10mL)中の粘性油の溶液に添加し、得られた懸濁液を25℃で16時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体をEt2Oで洗浄し、真空オーブン中に、40℃で3時間置き、白色粉末として、59mg(34%)の表題化合物を得た。融点178〜180℃;
a)2−クロロ−4−(4−フルオロベンジルオキシ)ピリジン(CAS登録番号924311−93−3)(Andoらの国際公開公報第2007/018248号、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)
トルエン(20mL)中の、2−クロロ−4−ヨードピリジン(5.0g、21mmol)、4−フルオロベンジルアルコール(2.51mL、23.0mmol)、炭酸セシウム(8.9g、27mmol)、CuI(4.0g、21mmol)、およびフェナントロリン(0.76g、4.2mmol)の混合物を、窒素で、10分間パージした。反応混合物を105℃で一晩加熱した。得られた混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、得られた溶液をブラインで洗浄し、セライトパッドを通過させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 100%〜85%)によって精製して、4−フルオロベンジルアルコールとの混合物(3.9g、混合物)として、表題化合物を得て、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。
ギ酸(20mL、90%水中)および水(20mL)中の、2−クロロ−4−(4−フルオロベンジルオキシ)ピリジン(3.9g、混合物)および酢酸アンモニウム(4.2g、55mmol)の混合物を、6日間加熱還流した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、EtOAcで粉砕し、濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 17%〜50%;次いで、DCM/MeOH/濃縮アンモニアの80:18:2)により精製して、オフホワイト色固体として、表題化合物(0.80g、17%)を得た。
DMSO(10mL)中の、4−(4−フルオロベンジルオキシ)ピリジン−2(1H)−オン(79mg、0.36mmol)、tert−ブチル8−ブロモ−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(6H)−カルボン酸塩(150mg、0.40mmol)、8−ヒドロキシキノリン(11mg、0.072mmol)、およびCs2CO3(129mg、0.40mmol)の懸濁液を、減圧下で40分間脱気した。CuI(82mg、0.43mmol)を、上記の溶液に添加し、反応混合物を減圧下で2×5分間脱気した。懸濁液を冷却し、9:0.9:0.1のCH2Cl2/MeOH/NH4OH(10mL)を添加し、得られた懸濁液を25℃で5分間撹拌した。セライトを添加し、懸濁液を5分間撹拌した。懸濁液は、セライトを通して濾過し、濾液をブラインで洗浄した。得られた溶液をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。分取TLC(DCM/MeOH/濃縮アンモニアの98:1.8:0.2)による精製により、部分的に精製した生成物を得て、これをDCM中に溶解し、木炭で10分間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色固体として、表題化合物(0.12g、64%)を得た。
ジクロロメタン(1.0mL)中のtert−ブチル8−(4−(4−フルオロベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(6H)−カルボン酸塩(120mg、0.23mmol)の溶液に、HCl(ジエチルエーテル中2M、5.0mL)を添加した。得られたスラリーを室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、黄色固体として、表題化合物(85mg、82%)を得た。
a)2−メトキシ−4−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピリミジン
DMSO中の4−クロロ−2−メトキシピリミジン(0.50g、3.5mmol)、2−トリフルオロメチル)ピリジン−5−ボロン酸(1.0g、5.2mmol)、および炭酸カリウム(0.95g、6.9mmol)の溶液を、アルゴンで10分間脱気した。次いで、1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(0.26g、0.35mmol)を上記の溶液に添加した。反応混合物をアルゴンで5分間脱気し、次いで、100℃で4時間加熱した。反応溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水(2×)およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲルヘキサン/酢酸エチル 95:5〜50:50)により精製して、オフホワイト色固体として、表題化合物(0.80g、90%)を得た。
濃HCl(3.0mL)中の2−メトキシ−4−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピリミジン(0.35g、1.37mmol)の溶液を、16時間還流下で加熱した。次いで、反応溶液を0℃まで冷却し、水で希釈し、水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化した。次いで、混合物を、ジクロロメタン(2×)、3:1のクロロホルムおよび2−プロパノール(3×)の混合物、酢酸エチル(4×)、ならびに5%メタノールを含む酢酸エチル(3×)で抽出した。混合した有機抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄褐色固体として、表題化合物(0.25g、75%)を得た。
DMSO(5.0mL)中の、4−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2(1H)−オン(69mg、0.29mmol)、tert−ブチル8−ブロモ−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(6H)−カルボン酸塩(120mg、0.32mmol)、8−ヒドロキシキノリン(8.4mg、0.058mmol)、およびCs2CO3(110mg、0.35mmol)の懸濁液を、減圧下で30分間脱気した。次いで、CuI(66.7mg、0.35mmol)を、上記の溶液に添加し、反応混合物を減圧下で5分間脱気した。次いで、懸濁液を窒素下で、135℃で一晩撹拌した。懸濁液を冷却し、酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を、LiCl水溶液(5%)、水酸化アンモニウム(2×)、およびブラインで洗浄した。有機抽出物を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を、分取TLC(ヘキサン/酢酸エチル 1:1、次いで、DCM/MeOH 96:4)によって精製した。所望のバンドを収集し、ジクロロメタンで抽出した。得られた溶液を木炭で処理し、セライトパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮して、黄色発泡体として、表題化合物(36mg、20%)を得た。
ジクロロメタン(1.0mL)中のtert−ブチル6−メチル−8−(2−オキソ−4−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピリミジン−1(2H)−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(6H)−カルボン酸塩(36mg、0.067mmol)の溶液に、HCl(ジエチルエーテル中2M、5.0mL)を添加した。得られたスラリーを室温で14時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、半分取HPLC(Phenomenex Luna C18(2)、250.0×21.20mm、10ミクロン、0.05%TFAを含むH2Oおよび0.05%TFAを含むCH3CN)によって精製した。清浄な画分を混合し、減圧下で濃縮し、一晩凍結乾燥した。トリフルオロ酢酸塩を、1:2のアセトニトリルおよび水の混合物(10mL)中に溶解し、SAXカラムのプラグを通過させた。カラムを、1:2のアセトニトリルおよび水の混合物(10mL)でさらに洗浄した。混合した濾液を凍結乾燥させて、黄色固体として、表題化合物(30.1mg、94%)を得た。
a)2−(2−クロロエチル)ピリジン塩酸塩(CAS登録番号4226−37−3)(Gumpらの米国特許第2,533,243号、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)
2−(ピリジン−2−イル)エタノール(7.2g、58mmol)および塩化チオニル(10.6g、89.1mmol)を、THF(30mL)中で混合し、16時間還流で加熱した。冷却したら、固体を濾過し、THFで洗浄して、オフホワイト色固体として、表題化合物(4.2g、40%)を得た。
ピペラジノン(2.2g、22mmol)、2−(2−クロロエチル)ピリジン塩酸塩(3.9g、22mmol)、およびi−Pr2NEt(5.67g、7.6mL,44mmol)を16時間加熱還流した。混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(塩化メチレンと、10:1のメタノール/水酸化アンモニウムの混合物で溶離する80g ISCOカラム;勾配100%塩化メチレン〜90%塩化メチレン)によって精製して、黄色固体として、表題化合物(1.5g、33%)を得た。ESI MS m/z 206[M+H]+。
tert−ブチル8−ブロモ−6−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−2(1H)−カルボン酸塩(200mg、0.528mmol)および4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−2−オン(118mg、0.576mmol)を、実施例53(ステップb)の手順に従って、反応させて、白色固体として、表題化合物(52mg、20%)を得た。ESI MS m/z 504[M+H]+。
tert−ブチル6−メチル−8−(2−オキソ−4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)−3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−2(1H)−カルボン酸塩(52mg、0.10mmol)を、実施例53(ステップb)の手順に従って、反応させて、白色固体として、表題化合物(23mg、49%)を得た。
a)tert−ブチル6−メチル−8−(6−オキソ−4−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メトキシ)ピリダジン−1(6H)−イル)−3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−2(1H)−カルボン酸塩
tert−ブチル8−ブロモ−6−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−2(1H)−カルボン酸塩(0.13g、0.34mmol)、5−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メトキシ)ピリダジン−3(2H)−オン(0.10g、0.67mmol)、およびCs2CO3(0.14g、0.44mmol)を、DMSO(2.0mL)中に懸濁し、空気を真空下で15分間除去した。この系をアルゴンで洗浄し、8−ヒドロキシキノリン(15mg、0.10mmol)およびヨウ化銅(0.16g、0.84mmol)を懸濁液に添加した。排気/アルゴン洗浄プロセスをさらに2回繰り返し、反応混合物を110℃で48時間、N2下で加熱した。混合物を冷却し、5.0:3.5:1.5のNH4Cl(水溶液)/NH4OH/H2O(30mL)で希釈し、得られた懸濁液を周囲温度で30分間撹拌した。得られた固体を濾過によって収集し、CH2Cl2(30mL)中に溶解し、5.0:3.5:1.5のNH4Cl(水溶液)/NH4OH/H2O(40mL)(2×20mL)で洗浄した。得られた有機溶液をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(12g ISCOカラム、CH2Cl2/(80:18:2 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、4カラム体積について100:0、20カラム体積について50:50に増加、4カラム体積について維持)により、オレンジ色膜として、表題化合物(46mg、24%)を得た。
MeOH中1.25M HCl(4.0mL)を、tert−ブチル6−メチル−8−(6−オキソ−4−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メトキシ)ピリダジン−1(6H)−イル)−3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−2(1H)−カルボン酸塩(43mg、0.075mmol)に添加し、得られた溶液を、N2下で、周囲温度で18時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をMeOH(1.0mL)およびEt2O(10mL)で希釈した。得られた固体を濾過によって収集して、オフホワイト色固体として、表題化合物(23mg、61%)を得た。
トリエチルアミン(48μL、0.34mmol)、DMAP(4.0mg、0.034mmol)、および塩化アセチル(18μL、0.26mmol)を、CH2Cl2(10mL)中の4−((5−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ)−1−(6−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−8−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩(78mg、0.17mmol)の溶液に添加し、得られた溶液を、N2下で、周囲温度で3時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(12g ISCOカラム、CH2Cl2/(80:18:2 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、2カラム体積について100:0、20カラム体積について50:50に増加、1カラム体積について維持、次いで、10カラム体積について0:100に増加、12カラム体積について維持)により、オフホワイト色固体として、表題化合物(55mg、70%)を得た。融点78〜83℃;
トリエチルアミン(58μL、0.41mmol)、DMAP(5.0mg、0.041mmol)、および塩化アセチル(22μL、0.31mmol)を、CH2Cl2(15mL)中の1−(6−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−8−イル)−4−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩(97mg、0.21mmol)の溶液に添加し、得られた溶液を、N2下で、周囲温度で18時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(12g ISCOカラム、CH2Cl2/(80:18:2 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、2カラム体積について100:0、20カラム体積について50:50に増加、1カラム体積について維持、次いで、10カラム体積について0:100に増加、12カラム体積について維持)により、黄色粉末として、表題化合物(58mg、59%)を得た。融点156〜162℃;
a)tert−ブチル8−(4−((5−クロロピリジン−2−イル)メトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−6−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−2(1H)−カルボン酸塩
tert−ブチル8−ブロモ−6−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−2(1H)−カルボン酸塩(300mg、0.792mmol)および4−((5−クロロピリジン−2−イル)メトキシ)ピリジン−2(1H)−オン(187mg、0.792mmol)を、実施例2(ステップd)の手順に従って、反応させて、黄色油として、表題化合物(130mg、30%)を得た。ESI MS m/z 535[M+H]+。
tert−ブチル8−(4−((5−クロロピリジン−2−イル)メトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−6−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−2(1H)−カルボン酸塩(130mg、0.243mmol)を、実施例2(ステップe)の手順に従って、反応させて、黄色固体として、表題化合物(64mg、56%)を得た。融点260〜266℃;
a)tert−ブチル8−(4−(4−クロロフェネチル)−2−オキソピペラジン−1−イル)−6−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−2(1H)−カルボン酸塩
tert−ブチル8−ブロモ−6−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−2(1H)−カルボン酸塩(250mg、0.66mmol)および4−(4−クロロフェネチル)ピペラジン−2−オン(157mg、0.66mmol)を、実施例53(ステップb)の手順に従って、反応させて、無色油として、表題化合物(250mg、70%)を得た。ESI MS m/z 537[M+H]+。
tert−ブチル8−(4−(4−クロロフェネチル)−2−オキソピペラジン−1−イル)−6−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−2(1H)−カルボン酸塩(250mg、0.465mmol)を、実施例53(ステップb)の手順に従って、反応させて、白色固体として、表題化合物(116mg、53%)を得た。融点252〜257℃;
a)tert−ブチル8−(4−(2,4−ジクロロベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−6−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−2(1H)−カルボン酸塩
tert−ブチル8−ブロモ−6−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−2(1H)−カルボン酸塩(155mg、0.411mmol)および4−(2,4−ジクロロベンジルオキシ)ピリジン−2(1H)−オン(110mg、0.411mmol)を、実施例2(ステップd)の手順に従って、反応させて、黄色発泡体として、表題化合物(105mg、45%)を得た。ESI MS m/z 568[M+H]+。
tert−ブチル8−(4−(2,4−ジクロロベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−6−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−2(1H)−カルボン酸塩(105mg、0.184mmol)を、実施例2(ステップe)の手順に従って、反応させて、白色固体として、表題化合物(36mg、38%)を得た。
a)tert−ブチル8−(4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−6−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−2(1H)−カルボン酸塩
tert−ブチル8−ブロモ−6−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−2(1H)−カルボン酸塩(155mg、0.411mmol)および4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)ピリジン−2(1H)−オン(97mg、0.41mmol)を、実施例2(ステップd)の手順に従って、反応させて、緑色油として、表題化合物(130mg、59%)を得た。ESI MS m/z 536[M+H]+。
tert−ブチル8−(4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−6−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−2(1H)カルボン酸塩(130mg、0.242mmol)を、実施例2(ステップe)の手順に従って、反応させて、白色固体として、表題化合物(54mg、47%)を得た。融点272〜280℃;
a)tert−ブチル8−(4−((3,5−ジクロロピリジン−2−イル)メトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−6−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−2(1H)カルボン酸塩
tert−ブチル8−ブロモ−6−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−2(1H)−カルボン酸塩(150mg、0.396mmol)および4−((3,5−ジクロロピリジン−2−イル)メトキシ)ピリジン−2(1H)−オン(107mg、0.396mmol)を、実施例2(ステップd)の手順に従って、反応させて、緑色油として、表題化合物(150mg、66%)を得た。ESI MS m/z 569[M+H]+。
tert−ブチル8−(4−((3,5−ジクロロピリジン−2−イル)メトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−6−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−2(1H)−カルボン酸塩(150mg、0.263mmol)を、実施例2(ステップe)の手順に従って、反応させて、白色固体として、表題化合物(102mg、71%)を得た。融点251〜256℃;
a)tert−ブチル8−(4−(4−クロロ−2−フルオロベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−6−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−2(1H)カルボン酸塩
tert−ブチル8−ブロモ−6−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−2(1H)−カルボン酸塩(150mg、0.400mmol)および4−(4−クロロ−2−フルオロベンジルオキシ)ピリジン−2(1H)−オン(101mg、0.400mmol)を、実施例2(ステップd)の手順に従って、反応させて、黄色油として、表題化合物(107mg、48%)を得た。ESI MS m/z 552[M+H]+。
tert−ブチル8−(4−(4−クロロ−2−フルオロベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−6−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−2(1H)−カルボン酸塩(107mg、0.194mmol)を、実施例2(ステップe)の手順に従って、反応させて、白色固体として、表題化合物(59.9mg、63%)を得た。融点191〜200℃ 潮解点;
1−(6−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−8−イル)−4−(6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イル)ピリジン−2(1H)−オン(34mg、0.078mmol)を、実施例29の手順に従って、反応させて、オレンジ色固体として、表題化合物(34mg、89%)を得た。
4−((5−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ)−1−(6−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−8−イル)ピリジン−2(1H)−オン(200mg、0.478mmol)を、実施例29の手順に従って、反応させて、白色固体として、表題化合物(201mg、90%)を得た。
1−(6−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−8−イル)−4−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メトキシ)ピリジン−2(1H)−オン(64mg、0.14mmol)を、実施例29の手順に従って、反応させて、白色固体として、表題化合物(30mg、42%)を得た。
4−((5−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ)−1−(6−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−8−イル)ピリジン−2(1H)−オン(300mg、0.717mmol)を、実施例86の手順に従って、反応させて、白色固体として、表題化合物(270mg、74%)を得た。融点260〜265℃;
4−((5−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ)−1−(6−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−8−イル)ピリジン−2(1H)−オン(200mg、0.478mmol)を、実施例30の手順に従って、反応させて、白色固体として、表題化合物(23mg、10%)を得た。
a)4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−2−オン
ピペラジノン(1.20g、12.1mmol)、1−フルオロ−4−(2−クロロエチル)ベンゼン(2.45g、12.1mmol)、およびi−Pr2NEt(3.25g、4.5mL、25mmol)を、アセトニトリル(25mL)中で混合し、85℃で2時間加熱した。混合物を濃縮し、H2O(20mL)とCH2Cl2(20mL)に分配し、有機層を除去した。水層をCH2Cl2(3×20mL)で抽出し、混合した有機物を濃縮し、残渣を2N HCl(50mL)中に溶解した。この酸性混合物をCH2Cl2(3×20mL)で洗浄し、次いで、6N NaOHで塩基性にした。塩基性混合物をCH2Cl2(3×20mL)で抽出し、抽出物を混合し、乾燥させ、濃縮して、白色固体として、表題化合物(1.30g、48%)を得た。
tert−ブチル8−ブロモ−6−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−2(1H)−カルボン酸塩(514mg、1.356mmol)および4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−2−オン(301mg、1.356mmol)を、実施例53(ステップb)の手順に従って、反応させて、白色固体として、表題化合物(537mg、76%)を得た。ESI MS m/z 521[M+H]+。
tert−ブチル8−(4−(4−フルオロフェネチル)−2−オキソピペラジン−1−イル)−6−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−2(1H)−カルボン酸塩(537mg、mmol)を、実施例53(ステップb)の手順に従って、反応させて、黄色発泡体として、表題化合物(447mg、100%超)を得た。ESI MS m/z 421[M+H]+。
4−(4−フルオロフェネチル)−1−(6−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−8−イル)ピペラジン−2−オン(100mg、0.238mmol)を、実施例29の手順に従って、反応させて、白色固体として、表題化合物(53mg、24%)を得た。融点211〜220℃;
4−(4−フルオロフェネチル)−1−(6−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−8−イル)ピペラジン−2−オン(100mg、0.238mmol)を、実施例86の手順に従って、反応させて、白色固体として、表題化合物(65mg、54%)を得た。融点194〜205℃;
4−(4−フルオロフェネチル)−1−(6−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−8−イル)ピペラジン−2−オン(200mg、0.476mmol)を、実施例30の手順に従って、反応させて、白色固体として、表題化合物(105mg、46%)を得た。融点190〜205℃;
a)tert−ブチル4−(2−(6−ブロモピリジン−2−イル)ヒドラゾノ)アゼパン−1−カルボン酸塩
tert−ブチル4−オキソアゼパン−1−カルボン酸塩(1.7g、8.1mmol)を、Et2O(27mL)中の2−ブロモ−6−ヒドラジニルピリジン(1.5g、8.1mmol)の溶液に添加し、得られた溶液を周囲温度で1.5時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮して、薄オレンジ色固体として、表題化合物(3.1g、99%)を得た。
水素化ナトリウム(60%油中分散、0.83g、21mmol)を、N2下で、DMF(54mL)中のtert−ブチル4−(2−(6−ブロモピリジン−2−イル)ヒドラゾノ)アゼパン−1−カルボン酸塩(6.4g、17mmol)の溶液に添加し、室温で20分間撹拌した。ヨウ化メチル(1.1mL、18mmol)を、溶液に添加し、得られた溶液を周囲温度で2時間撹拌した。混合物をH2O(100mL)で反応停止させた。溶液をEtOAc(2×50mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、ブライン(4×30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、濃オレンジ色油を得た。この油をEtOAc(100mL)で希釈し、ブライン(6×50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮して、琥珀色油として、表題化合物(7.00g、定量)を得た。
tert−ブチル4−(2−(6−ブロモピリジン−2−イル)−2−メチルヒドラゾノ)アゼパン−1−カルボン酸塩(6.66g、17.3mmol)およびp−トルエンスルホン酸(6.93g、36.4mmol)を175℃で55分間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、得られた油を1.8:1のH2O/iPrOH(62mL)で希釈した。K2CO3(10.5g、76.1mmol)およびBoc2O(4.15g、19.3mmol)を、得られた溶液に添加し、溶液を周囲温度で3時間撹拌した。溶液をH2O(100mL)で希釈し、EtOAc(3×75mL)で抽出した。混合した有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(120g ISCOカラム、ヘキサン/EtOAc、4カラム体積について90:10、12カラム体積について50:50に増加、4カラム体積について維持、10カラム体積について0:100に増加)により、黄色粉末として、表題化合物(0.85g、12%)を得た。
tert−ブチル2−ブロモ−10−メチル−5,8,9,10−テトラヒドロピリド[3′,2′:4,5]ピロロ[2,3−d]アゼピン−7(6H)−カルボン酸塩(0.27g、0.71mmol)、4−ベンジルオキシピリジノン(0.16g、0.78mmol)、およびCs2CO3(0.25g、0.776mmol)を、DMSO(4.2mL)中に懸濁し、混合物を真空下で15分間脱気した。この系をアルゴンで洗浄し、8−ヒドロキシキノリン(31mg、0.21mmol)およびヨウ化銅(0.17g、0.92mmol)を懸濁液に添加した。排気/アルゴン洗浄プロセスをさらに2回繰り返し、反応混合物を130℃で18時間、N2下で加熱した。混合物を冷却し、5.0:3.5:1.5のNH4Cl(水溶液)/NH4OH/H2O(30mL)で希釈し、得られた懸濁液を周囲温度で30分間撹拌した。得られた固体を濾過によって収集し、CH2Cl2(30mL)中に溶解し、5.0:3.5:1.5のNH4Cl(水溶液)/NH4OH/H2O(40mL)(2×20mL)で洗浄した。得られた有機溶液をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(12g ISCOカラム、(1:1 ヘキサン/EtOAc)/(80:18:2 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、4カラム体積について100:0、20カラム体積について50:50に増加、4カラム体積について維持)により、CH2Cl2(5mL)中に溶解される粗生成物を得た。活性炭を溶液に添加し、得られた懸濁液は、セライトを通して濾過した。フラッシュクロマトグラフィー(12g ISCOカラム、(1:1 ヘキサン/EtOAc)/(80:18:2 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、4カラム体積について100:0、20カラム体積について75:25に増加、4カラム体積について維持)、続いて、分取HPLC(Phenomenex Luna C18(2)、250.0×50.0mm、10ミクロン、0.05%TFAを含むH2O、および0.05%TFAを含むCH3CN)により、透明な膜として、表題化合物(0.12g、33%)を得た。
MeOH中1.25M HCl(4mL)を、tert−ブチル2−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−10−メチル−5,8,9,10−テトラヒドロピリド[3′,2′:4,5]ピロロ[2,3−d]アゼピン−7(6H)−カルボン酸塩(0.12g、0.24mmol)に添加し、得られた溶液を、N2下で、周囲温度で18時間撹拌した。溶液を乾燥するまで濃縮して、オレンジ色固体として、表題化合物(0.11g、定量)を得た。融点180〜185℃ 分解点;
a)tert−ブチル、10−メチル−2−(2−オキソ−4−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピリジン−1(2H)−イル)− 5,8,9,10−テトラヒドロピリド[3′,2′:4,5]ピロロ[2,3−d]アゼピン−7(6H)−カルボン酸塩
tert−ブチル2−ブロモ−10−メチル−5,8,9,10−テトラヒドロピリド[3′,2′:4,5]ピロロ[2,3−d]アゼピン−7(6H)−カルボン酸塩(0.20g、0.53mmol)、4−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピリジン−2(1H)−オン(0.13g、0.55mmol)、およびCs2CO3(0.19g、0.58mmol)を、DMSO(3.0mL)中に懸濁し、混合物を真空下で15分間脱気した。この系をアルゴンで洗浄し、8−ヒドロキシキノリン(23mg、0.16mmol)およびヨウ化銅(0.13g、0.69mmol)を懸濁液に添加した。排気/アルゴン洗浄プロセスをさらに2回繰り返し、反応混合物を130℃で18時間、N2下で加熱した。混合物を冷却し、5.0:3.5:1.5のNH4Cl(水溶液)/NH4OH/H2O(30mL)で希釈し、得られた溶液を周囲温度で6時間撹拌した。得られた溶液をCH2Cl2で希釈し、得られた層を分離し、水相をCH2Cl2(3×25mL)で抽出した。混合した有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(12g ISCOカラム、(1:1 ヘキサン/EtOAc)/(80:18:2 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、4カラム体積について100:0、20カラム体積について50:50に増加、4カラム体積について維持、次いで、20カラム体積について0:100に増加、4カラム体積について維持)、続いて、分取HPLC(Phenomenex Luna C18(2)、250.0×50.0mm、10ミクロン、0.05%TFAを含むH2Oおよび0.05%TFAを含むCH3CN)により、黄色固体として、表題化合物(56mg、19%)を得た。
MeOH中1.25M HCl(3.2mL)を、tert−ブチル10−メチル−2−(2−オキソ−4−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピリジン−1(2H)−イル)−5,8,9,10−テトラヒドロピリド[3′,2′:4,5]ピロロ[2,3−d]アゼピン−7(6H)−カルボン酸塩(55mg、0.10mmol)に添加し、得られた溶液を、N2下で、周囲温度で18時間撹拌した。溶液をMeOH(2.2mL)およびEt2O(25mL)で希釈し、得られた固体を濾過によって収集して、黄色粉末として、表題化合物(37mg、76%)を得た。融点320〜325℃ 分解点;
a)tert−ブチル10−メチル−2−(2−オキソ−4−(6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イル)ピリジン−1(2H)−イル)− 5,8,9,10−テトラヒドロピリド[3′,2′:4,5]ピロロ[2,3−d]アゼピン−7(6H)−カルボン酸塩
tert−ブチル2−ブロモ−10−メチル−5,8,9,10−テトラヒドロピリド[3′,2′:4,5]ピロロ[2,3−d]アゼピン−7(6H)−カルボン酸塩(0.13g、0.35mmol)、4−(6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イル)ピリジン−2(1H)−オン(85mg、0.35mmol)、およびCs2CO3(0.13g、0.39mmol)を、DMSO(2.0mL)中に懸濁し、混合物を真空下で15分間脱気した。この系をアルゴンで洗浄し、8−ヒドロキシキノリン(15mg、0.11mmol)およびヨウ化銅(86mg、0.45mmol)を懸濁液に添加した。排気/アルゴン洗浄プロセスをさらに2回繰り返し、反応混合物を130℃で18時間、N2下で加熱した。混合物を冷却し、5.0:3.5:1.5のNH4Cl(水溶液)/NH4OH/H2O(30mL)で希釈し、得られた懸濁液を周囲温度で30分間撹拌した。得られた固体を濾過によって収集し、CH2Cl2(30mL)中に溶解し、5.0:3.5:1.5のNH4Cl(水溶液)/NH4OH/H2O(40mL)(2×20mL)で洗浄した。得られた有機溶液をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(12g ISCOカラム、(1:1 ヘキサン/EtOAc)/(80:18:2 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、4カラム体積について100:0、20カラム体積について50:50に増加、4カラム体積について維持、次いで、20カラム体積について0:100に増加、4カラム体積について維持)、続いて、分取HPLC(Phenomenex Luna C18(2)、250.0×50.0mm、10ミクロン、0.05%TFAを含むH2Oおよび0.05%TFAを含むCH3CN)により、黄色膜として、表題化合物(47mg、24%)を得た。
MeOH中1.25M HCl(4.3mL)を、tert−ブチル10−メチル−2−(2−オキソ−4−(6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イル)ピリジン−1(2H)−イル)−5,8,9,10−テトラヒドロピリド[3′,2′:4,5]ピロロ[2,3−d]アゼピン−7(6H)−カルボン酸塩(47mg、0.087mmol)に添加し、得られた溶液を、N2下で、周囲温度で20時間撹拌した。溶液をEt2O(25mL)で希釈し、得られた固体を濾過によって収集して、黄色固体として、表題化合物(39mg、94%)を得た。融点300〜305℃ 分解点;
a)tert−ブチル10−メチル−2−(2−オキソ−4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピリジン−1(2H)−イル)− 5,8,9,10−テトラヒドロピリド[3′,2′:4,5]ピロロ[2,3−d]アゼピン−7(6H)−カルボン酸塩
tert−ブチル2−ブロモ−10−メチル−5,8,9,10−テトラヒドロピリド[3′,2′:4,5]ピロロ[2,3−d]アゼピン−7(6H)−カルボン酸塩(0.15g、0.40mmol)、4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン(100mg、0.42mmol)、およびCs2CO3(0.14g、0.43mmol)を、DMSO(2.2mL)中に懸濁し、混合物を真空下で15分間脱気した。この系をアルゴンで洗浄し、8−ヒドロキシキノリン(18mg、0.13mmol)およびヨウ化銅(98mg、0.51mmol)を懸濁液に添加した。排気/アルゴン洗浄プロセスをさらに2回繰り返し、反応混合物を130℃で21時間、N2下で加熱した。混合物を冷却し、5.0:3.5:1.5のNH4Cl(水溶液)/NH4OH/H2O(30mL)で希釈し、得られた懸濁液を周囲温度で30分間撹拌した。得られた固体を濾過によって収集し、CH2Cl2(30mL)中に溶解し、5.0:3.5:1.5のNH4Cl(水溶液)/NH4OH/H2O(40mL)(2×20mL)で洗浄した。得られた有機溶液をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(12g ISCOカラム、(1:1 ヘキサン/EtOAc)/(80:18:2 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、4カラム体積について100:0、20カラム体積について50:50に増加、4カラム体積について維持、次いで、20カラム体積について0:100に増加、4カラム体積について維持)、続いて、分取HPLC(Phenomenex Luna C18(2)、250.0×50.0mm、10ミクロン、0.05%TFAを含むH2Oおよび0.05%TFAを含むCH3CN)により、黄色膜として、表題化合物(32mg、15%)を得た。
MeOH中1.25M HCl(3.0mL)を、tert−ブチル10−メチル−2−(2−オキソ−4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピリジン−1(2H)−イル)−5,8,9,10−テトラヒドロピリド[3′,2′:4,5]ピロロ[2,3−d]アゼピン−7(6H)−カルボン酸塩(32mg、0.060mmol)に添加し、得られた溶液を、N2下で、周囲温度で18時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をMeOH(1mL)およびEt2O(10mL)で希釈し、固体を濾過によって収集して、黄色粉末として、表題化合物(31mg、定量)を得た。融点310〜314℃ 分解点;
a)tert−ブチル2−(4−((5−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−10−メチル−5,8,9,10−テトラヒドロピリド[3′,2′:4,5]ピロロ[2,3−d]アゼピン−7(6H)−カルボン酸塩
tert−ブチル2−ブロモ−10−メチル−5,8,9,10−テトラヒドロピリド[3′,2′:4,5]ピロロ[2,3−d]アゼピン−7(6H)−カルボン酸塩(0.15g、0.40mmol)、4−((5−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ)ピリジン−2(1H)−オン(100mg、0.42mmol)、およびCs2CO3(0.14g、0.43mmol)を、DMSO(2.2mL)中に懸濁し、混合物を真空下で15分間脱気した。この系をアルゴンで洗浄し、8−ヒドロキシキノリン(18mg、0.13mmol)およびヨウ化銅(98mg、0.51mmol)を懸濁液に添加した。排気/アルゴン洗浄プロセスをさらに2回繰り返し、反応混合物を130℃で21時間、N2下で加熱した。混合物を冷却し、5.0:3.5:1.5のNH4Cl(水溶液)/NH4OH/H2O(30mL)で希釈し、得られた懸濁液を周囲温度で30分間撹拌した。得られた固体を濾過によって収集し、CH2Cl2(30mL)中に溶解し、5.0:3.5:1.5のNH4Cl(水溶液)/NH4OH/H2O(40mL)(2×20mL)で洗浄した。得られた有機溶液をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(12g ISCOカラム、(1:1 ヘキサン/EtOAc)/(80:18:2 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、4カラム体積について100:0、20カラム体積について50:50に増加、4カラム体積について維持、次いで、20カラム体積について0:100に増加、4カラム体積について維持)、続いて、分取HPLC(Phenomenex Luna C18(2)、250.0×50.0mm、10ミクロン、0.05%TFAを含むH2Oおよび0.05%TFAを含むCH3CN)により、透明な膜として、表題化合物(0.55mg、21%)を得た。
MeOH中1.25M HCl(6.0mL)を、tert−ブチル2−(4−((5−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−10−メチル−5,8,9,10−テトラヒドロピリド[3′,2′:4,5]ピロロ[2,3−d]アゼピン−7(6H)−カルボン酸塩(0.12g、0.22mmol)に添加し、得られた溶液を、N2下で、周囲温度で20時間撹拌した。得られた懸濁液をEt2O(30mL)で希釈し、得られた固体を濾過によって収集して、オフホワイト色固体として、表題化合物(92mg、92%)を得た。融点238〜240℃;
a)tert−ブチル2−(4−((5−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ)−6−オキソピリダジン−1(6H)−イル)−10−メチル−5,8,9,10−テトラヒドロピリド[3′,2′:4,5]ピロロ[2,3−d]アゼピン−7(6H)−カルボン酸塩
tert−ブチル2−ブロモ−10−メチル−5,8,9,10−テトラヒドロピリド[3′,2′:4,5]ピロロ[2,3−d]アゼピン−7(6H)−カルボン酸塩(0.18g、0.48mmol)、5−((5−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ)ピリダジン−3(2H)−オン(0.11g、0.51mmol)、およびCs2CO3(0.20g、0.63mmol)を、DMSO(2.8mL)中に懸濁し、混合物を真空下で15分間脱気した。この系をアルゴンで洗浄し、8−ヒドロキシキノリン(21mg、0.15mmol)およびヨウ化銅(0.23mg、1.2mmol)を懸濁液に添加した。排気/アルゴン洗浄プロセスをさらに2回繰り返し、反応混合物を110℃で18時間、N2下で加熱した。混合物を冷却し、5.0:3.5:1.5のNH4Cl(水溶液)/NH4OH/H2O(20mL)で希釈し、得られた溶液を周囲温度で6時間撹拌した。得られた溶液をCH2Cl2で希釈し、得られた層を分離し、水相をCH2Cl2(3×25mL)で抽出した。活性炭を混合した有機抽出物に添加し、得られた懸濁液を、シリカゲルプラグを通して濾過した。フラッシュクロマトグラフィー(12g ISCOカラム、(1:1 ヘキサン/EtOAc)/(80:18:2 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、2カラム体積について100:0、10カラム体積について50:50に増加、4カラム体積について維持、次いで、10カラム体積について0:100に増加、4カラム体積について維持)により、オフホワイト色固体として、表題化合物(0.12mg、56%)を得た。
MeOH中1.25M HCl(4.0mL)を、tert−ブチル2−(4−((5−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ)−6−オキソピリダジン−1(6H)−イル)−10−メチル−5,8,9,10−テトラヒドロピリド[3′,2′:4,5]ピロロ[2,3−d]アゼピン−7(6H)−カルボン酸塩(55mg、0.11mmol)に添加し、得られた溶液を、N2下で、周囲温度で18時間撹拌した。さらなるMeOH中1.25M HCl(2.0mL)を添加し、得られた溶液を周囲温度で24時間撹拌した。得られた溶液をEt2O(30mL)で希釈し、得られた固体を濾過によって収集して、オフホワイト色粉末として、表題化合物(35mg、73%)を得た。融点226〜230℃ 分解点;
DMSO(10mL)中の、4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)ピリジン−2(1H)−オン(83mg、0.35mmol)、tert−ブチル2−ブロモ−10−メチル−5,8,9,10−テトラヒドロピリド[3′,2′:4,5]ピロロ[2,3−d]アゼピン−7(6H)−カルボン酸塩(146mg、0.384mmol)、CuI(80mg、0.42mmol)、8−ヒドロキシキノリン(10mg、0.070mmol)、およびCs2CO3(125mg、0.384mmol)の懸濁液を、減圧下で45分間脱気した。懸濁液をN2下に置き、135℃で24時間撹拌した。懸濁液を冷却し、9:0.9:0.1のCH2Cl2/MeOH/NH4OH(10mL)を添加し、得られた懸濁液を25℃で30分間撹拌した。懸濁液は、シリカゲルプラグを通過させ、濾液をブラインで洗浄した。活性炭を得られた溶液に添加し、得られた懸濁液を濾過した。濾液をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(Et2O/(8:1.9:0.1 Et2O/MeOH/NH4OH)により、クリーム色固体を得た。Et2O中の2N HCl(100mL)を、N2下で、CH2Cl2(5mL)中のクリーム色固体の溶液に添加し、得られた懸濁液を25℃で2日間撹拌した。懸濁液を濃縮し、得られた残渣をMeOH(1mL)中に溶解した。Et2O(9mL)を添加し、得られた懸濁液を濾過し、固体をEt2Oで洗浄し、真空オーブン中に、40℃で12時間置き、白色粉末として、40mg(24%)の表題化合物を得た。
DMSO(10mL)中の、4−(4−クロロ−2−フルオロベンジルオキシ)ピリジン−2(1H)−オン(75mg、0.30mmol)、tert−ブチル2−ブロモ−10−メチル−5,8,9,10−テトラヒドロピリド[3′,2′:4,5]ピロロ[2,3−d]アゼピン−7(6H)−カルボン酸塩(91mg、0.33mmol)、CuI(67mg、0.36mmol)、8−ヒドロキシキノリン(9mg、0.06mmol)、およびCs2CO3(106mg、0.326mmol)の懸濁液を、減圧下で45分間脱気した。懸濁液をN2下に置き、135℃で24時間撹拌した。懸濁液を冷却し、9:0.9:0.1のCH2Cl2/MeOH/NH4OH(10mL)を添加し、得られた懸濁液を25℃で30分間撹拌した。懸濁液は、シリカゲルプラグを通過させ、濾液をブラインで洗浄した。活性炭を得られた溶液に添加し、得られた懸濁液を濾過した。濾液をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(Et2O/(8:1.9:0.1 Et2O/MeOH/NH4OH)により、クリーム色固体を得た。Et2O中の2N HCl(100mL)を、N2下で、CH2Cl2(5mL)中のクリーム色固体の溶液に添加し、得られた懸濁液を25℃で2日間撹拌した。懸濁液を濃縮し、得られた残渣をMeOH(1mL)中に溶解した。Et2O(4mL)を添加し、得られた懸濁液を濾過し、固体をEt2Oで洗浄し、固体を真空オーブン中に、40℃で2日間置いて、白色粉末として、20mg(14%)の表題化合物を得た。
DMSO(10mL)中の、4−((5−クロロピリジン−2−イル)メトキシ)ピリジン−2(1H)−オン(67mg、0.28mmol)、tert−ブチル2−ブロモ−10−メチル−5,8,9,10−テトラヒドロピリド[3′,2′:4,5]ピロロ[2,3−d]アゼピン−7(6H)−カルボン酸塩(129mg、0.339mmol)、CuI(64mg、0.34mmol)、8−ヒドロキシキノリン(8mg、0.06mmol)、およびCs2CO3(101mg、0.311mmol)の懸濁液を、減圧下で45分間脱気した。懸濁液をN2下に置き、135℃で16時間撹拌した。懸濁液を冷却し、9:0.9:0.1のCH2Cl2/MeOH/NH4OH(10mL)を添加し、得られた懸濁液を25℃で30分間撹拌した。懸濁液は、シリカゲルプラグを通過させ、濾液をブラインで洗浄した。活性炭を得られた溶液に添加し、得られた懸濁液を濾過した。濾液をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄褐色固体を得た。Et2O中の2N HCl(100mL)を、N2下で、CH2Cl2(5mL)中の黄褐色固体の溶液に添加し、得られた懸濁液を25℃で15時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体をEt2Oで洗浄し、フリーズドライして、オフホワイト色粉末として、51mg(36%)の表題化合物を得た。
2−ピコリンボラン(43mg、0.40mmol)を、9:1のCH2Cl2/AcOH(10mL)中の4−(ベンジルオキシ)−1−(10−メチル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリド[3′,2′:4,5]ピロロ[2,3−d]アゼピン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩(58mg、0.13mmol)およびシクロブタノン(0.10mL、1.3mmol)の溶液に添加し、得られた溶液を25℃で15時間撹拌した。NaHCO3飽和溶液を反応溶液に添加し、相を分離した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、(1:1 EtOAc/ヘキサン)/(9:0.9:0.1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、100:0〜0:100)により、白色固体を得た。Et2O中の2N HCl(0.05mL、0.1mmol)を、N2下で、CH2Cl2(5mL)中の白色固体の溶液に添加し、得られた溶液を25℃で30分間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、フリーズドライして、白色粉末として、40mg(63%)の表題化合物を得た。
2−ピコリンボラン(45mg、0.42mmol)を、9:1のCH2Cl2/AcOH(10mL)中の4−(ベンジルオキシ)−1−(10−メチル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリド[3′,2′:4,5]ピロロ[2,3−d]アゼピン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩(62mg、0.14mmol)およびアセトアルデヒド(0.08mL、1.4mmol)の溶液に添加し、得られた溶液を25℃で2時間撹拌した。NaHCO3飽和溶液を反応溶液に添加し、相を分離した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、(1:1 EtOAc/ヘキサン)/(9:0.9:0.1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、100:0〜0:100)により、白色固体を得た。Et2O中の2N HCl(0.05mL、0.1mmol)を、N2下で、CH2Cl2(5mL)中の白色固体の溶液に添加し、得られた溶液を25℃で30分間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、フリーズドライして、オフホワイト色粉末として、48mg(76%)の表題化合物を得た。
2−ピコリンボラン(48mg、0.45mmol)を、9:1のCH2Cl2/AcOH(10mL)中の4−(ベンジルオキシ)−1−(10−メチル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリド[3′,2′:4,5]ピロロ[2,3−d]アゼピン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩(66mg、0.15mmol)およびホルムアルデヒド(37重量% H2O中溶液、0.06mL、0.8mmol)の溶液に添加し、得られた溶液を25℃で1時間撹拌した。NaHCO3飽和溶液を反応溶液に添加し、相を分離した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、(1:1 EtOAc/ヘキサン)/(9:0.9:0.1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、100:0〜0:100)により、白色固体を得た。Et2O中の2N HCl(0.04mL、0.08mmol)を、N2下で、CH2Cl2(5mL)中の白色固体の溶液に添加し、得られた溶液を25℃で30分間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、フリーズドライして、白色粉末として、21mg(31%)の表題化合物を得た。
a)tert−ブチル10−メチル−2−(2−オキソ−4−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピリジン−1(2H)−イル)− 7,8,9,10−テトラヒドロピリド[3′,2′:4,5]ピロロ[3,2−c]アゼピン−6(5H)−カルボン酸塩
tert−ブチル2−ブロモ−10−メチル−7,8,9,10−テトラヒドロピリド[3′,2′:4,5]ピロロ[3,2−c]アゼピン−6(5H)−カルボン酸塩(0.15g、0.40mmol)、4−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピリジン−2(1H)−オン(95mg、0.40mmol)、およびCs2CO3(0.14g、0.44mmol)を、DMSO(2.3mL)中に懸濁し、混合物を真空下で15分間脱気した。この系をアルゴンで洗浄し、8−ヒドロキシキノリン(17mg、0.12mmol)およびヨウ化銅(91mg、0.48mmol)を懸濁液に添加した。排気/アルゴン洗浄プロセスをさらに2回繰り返し、反応混合物を130℃で18時間、N2下で加熱した。混合物を冷却し、5.0:3.5:1.5のNH4Cl(水溶液)/NH4OH/H2O(30mL)で希釈し、得られた懸濁液を周囲温度で30分間撹拌した。得られた固体を濾過によって収集し、CH2Cl2(40mL)中で溶解し、5.0:3.5:1.5のNH4Cl(水溶液)/NH4OH/H2O(2×30mL)で洗浄した。得られた有機溶液をNa2SO4上で乾燥させ、濾過した。活性炭を濾液に添加し、得られた懸濁液は、80:18:2のCH2Cl2/MeOH/NH4OHでセライトプラグを通して濾過し、濾液を減圧下で乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(12g ISCOカラム、(1:1 ヘキサン/EtOAc)/(80:18:2 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、4カラム体積について100:0、20カラム体積について50:50に増加、4カラム体積について維持;10カラム体積について0:100に増加)により、黄色膜として、表題化合物(149mg、70%)を得た。
MeOH中1.25M HCl(3.0mL)中のtert−ブチル10−メチル−2−(2−オキソ−4−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピリジン−1(2H)−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロピリド[3′,2′:4,5]ピロロ[3,2−c]アゼピン−6(5H)−カルボン酸塩(149mg、0.276mmol)の懸濁液を、N2下で、周囲温度で18時間撹拌した。CH2Cl2(1.5mL)を、懸濁液に添加し、得られた溶液を周囲温度で18時間撹拌した。CH2Cl2(1.0mL)およびMeOH中1.25M HCl(1.0mL)を、この溶液に添加し、得られた溶液を周囲温度で6時間撹拌した。さらなるMeOH中1.25M HCl(2.0mL)を、この溶液に添加し、得られた溶液を18時間撹拌した。溶液をEt2Oで希釈し、得られた固体を濾過によって収集して、薄黄色粉末として、表題化合物(104mg、79%)を得た。融点308〜312℃;
a)2−ブロモ−6−ヒドラジニルピリジン(CAS登録番号26944−71−8)(Yakhontov et al.,Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii 6:1121−1126(1969)、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)
ヒドラジン(27mL、83mmol)を、2,6−ジブロモピリジン(20g、84mmol)に添加し、得られた懸濁液を70℃で30分間加熱した。溶液を50℃に冷却し、H2O(150mL)で希釈した。得られた固体を2時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、H2O(350mL)で洗浄して、白色固体として、表題化合物(13g、83%)を得た。
シクロヘキサノン(2.8mL、27mmol)を、Et2O(92mL)中の2−ブロモ−6−ヒドラジニルピリジン(5.1g、27mmol)の溶液に添加し、得られた溶液を周囲温度で1時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮して、オフホワイト色発泡体として、表題化合物(7.3g、定量)を得た。
YakhontovおよびPronina(Zhurnal Organicheskoi Khimii 1968,4,1675−1678)の手順と同様の手順に従って、2−ブロモ−6−(2−シクロヘキシリデンヒドラジニル)ピリジン(9.9g、37mmol)およびp−トルエンスルホン酸(15g、77mmol)を160℃で25分間加熱した。得られた溶液を周囲温度まで冷却し、H2O(100mL)およびNaHCO3飽和溶液(50mL)で希釈した。EtOAc(100mL)を添加し、得られた固体を濾過によって収集した。濾液をEtOAc(3×50mL)で抽出し、混合した有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残渣をEtOAc(50mL)中で撹拌し、得られた固体を濾過によって除去して、さらなる粗表題化合物を得た。固体を混合し、5:1のMeOH/CH2Cl2およびEtOAcで順次洗浄して、黄褐色固体として、表題化合物(3.4g、37%)を得た。
THF(135mL)およびH2O(15.2mL)中の2−ブロモ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]インドール(3.84g、15.2mmol)の溶液を、0℃まで冷却し、反応混合物が0℃を超えない速度で、THF(60.3mL)中の2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(6.92g、30.5mmol)の溶液で処理した。得られた溶液を周囲温度まで加温し、5時間撹拌した。溶液をNaHCO3飽和溶液(100mL)で希釈し、水溶液をEtOAc(3×75mL)で抽出した。混合した有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(80g ISCO乾燥負荷80:18:2 CH2Cl2/MeOH/NH4OH、1000mL)、続いて、MeOHで粉砕することにより、オフホワイト色固体として、表題化合物(1.58g、39%)を得た。
ヨウ化メチル(0.45mL、7.1mmol)を、N2下で、DMF(21mL)中の2−ブロモ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]インドール−5−オン(1.6g、5.9mmol)およびCs2CO3(2.3g、7.1mmol)の溶液に添加し、周囲温度で3時間撹拌した。混合物をH2O(30mL)で反応停止させ、その際、固体が溶液から沈殿した。固体を濾過によって収集し、H2O(100mL)で洗浄して、オフホワイト色固体として、表題化合物(1.47g、88%)を得た。
ヒドロキシアミン塩酸塩(0.54g、7.9mmol)および酢酸ナトリウム(0.65g、7.9mmol)を、EtOH(13mL)およびH2O(5mL)中の2−ブロモ−9−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]インドール−5−オン(1.5g、5.3mmol)の懸濁液に添加し、得られた懸濁液を4時間加熱還流した。反応物を周囲温度まで冷却し、固体を濾過によって収集した。固体をEtOHで洗浄して、オフホワイト色粉末として、表題化合物(1.34g、87%)を得た。
PPA(20g)中の2−ブロモ−9−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]インドール−5−オンオキシム(1.3g、4.5mmol)の懸濁液を、水浴中で、100℃で8時間機械的に回転させた。反応混合物を氷浴中で冷却し、H2Oで反応停止させた。6N NaOH溶液を、約pH7まで添加し、固体が溶液から沈殿した。固体を濾過によって収集し、H2Oで洗浄して、オフホワイト色固体として、表題化合物(1.2g、89%)を得た。
BH3・THF(THF中1.0M溶液、23mL、23mmol)を、THF(28mL)中の2−ブロモ−10−メチル−7,8,9,10−テトラヒドロピリド[3′,2′:4,5]ピロロ[3,2−c]アゼピン−5(6H)−オン(0.50g、1.7mmol)の溶液に徐々に添加し、得られた溶液を18時間加熱還流した。反応物を冷却し、12N HCl(約6mL)を徐々に添加した。溶液をH2O(60mL)で希釈し、4時間加熱還流した。溶液を周囲温度まで冷却し、6N NaOH水溶液を徐々に添加することによって塩基性にした。溶液をEtOAc(100mL)およびCH2Cl2(2×50mL)で抽出した。混合した有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色膜を得た。DMAP(23mg、触媒)およびBoc2O(0.48 g、2.2mmol)を、CH2Cl2(7mL)中の黄色膜の溶液に、N2下で添加し、得られた溶液を周囲温度で18時間撹拌した。溶液をH2Oで希釈し、CH2Cl2(3×25mL)で抽出した。混合した有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(40g ISCOカラム、ヘキサン/EtOAc、4カラム体積について90:10、12カラム体積について50:50に増加、2カラム体積について維持、10カラム体積について0:100に増加)により、白色固体として、表題化合物(0.52g、81%)を得た。
DMSO(2.3mL)中のtert−ブチル2−ブロモ−10−メチル−7,8,9,10−テトラヒドロピリド[3′,2′:4,5]ピロロ[3,2−c]アゼピン−6(5H)−カルボン酸塩(0.15g、0.40mmol)、4−ベンジルオキシピリジノン(80mg、0.40mmol)、およびCs2CO3(0.14g、0.44mmol)の懸濁液を、真空下で15分間置いた。この系をアルゴンで洗浄し、8−ヒドロキシキノリン(17mg、0.12mmol)およびヨウ化銅(91mg、0.48mmol)を懸濁液に添加した。排気/アルゴン洗浄プロセスをさらに2回繰り返し、反応混合物を130℃で18時間、N2下で加熱した。混合物を冷却し、NH4Cl(水溶液)/NH4OH/H2O(5.0:3.5:1.5)(30mL)で希釈し、得られた懸濁液を周囲温度で30分間撹拌した。得られた固体を濾過によって収集し、CH2Cl2(40mL)中で溶解し、5.0:3.5:1.5のNH4Cl(水溶液)/NH4OH/H2O(2×30mL)で洗浄した。得られた有機溶液をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(12g ISCOカラム、(1:1 ヘキサン/EtOAc)/(80:18:2 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、4カラム体積について100:0、20カラム体積について50:50に増加、4カラム体積について保持;10カラム体積について0:100に増加)により、オフホワイト色固体として、表題化合物(141mg、70%)を得た。
MeOH中1.25M HCl(6.0mL)中のtert−ブチル2−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−10−メチル−7,8,9,10−テトラヒドロピリド[3′,2′:4,5]ピロロ[3,2−c]アゼピン−6(5H)−カルボン酸塩(140mg、0.028mmol)の溶液を、N2下で、周囲温度で18時間撹拌した。さらなるMeOH中1.25M HClを添加し、溶液を周囲温度で18時間撹拌した。溶液を乾燥するまで濃縮して、薄黄色粉末として、表題化合物(130mg、定量)を得た。融点328〜332℃;
a)tert−ブチル2−(4−((5−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−10−メチル−7,8,9,10−テトラヒドロピリド[3′,2′:4,5]ピロロ[3,2−c]アゼピン−6(5H)−カルボン酸塩
tert−ブチル2−ブロモ−10−メチル−7,8,9,10−テトラヒドロピリド[3′,2′:4,5]ピロロ[3,2−c]アゼピン−6(5H)−カルボン酸塩(0.21g、0.56mmol)、4−((5−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ)ピリジン−2(1H)−オン(0.12g、0.56mmol)、およびCs2CO3(0.12g、0.61mmol)を、DMSO(3.2mL)中に懸濁し、混合物を真空下で15分間脱気した。この系をアルゴンで洗浄し、8−ヒドロキシキノリン(24mg、0.17mmol)およびヨウ化銅(0.13g、0.67mmol)を懸濁液に添加した。排気/アルゴン洗浄プロセスをさらに2回繰り返し、反応混合物を130℃で18時間、N2下で加熱した。混合物を冷却し、5.0:3.5:1.5のNH4Cl(水溶液)/NH4OH/H2O(30mL)で希釈し、得られた懸濁液を周囲温度で30分間撹拌した。得られた固体を濾過によって収集し、CH2Cl2(40mL)中で溶解し、5.0:3.5:1.5のNH4Cl(水溶液)/NH4OH/H2O(2×30mL)で洗浄した。得られた有機溶液をNa2SO4上で乾燥させ、濾過した。活性炭を濾液に添加し、得られた懸濁液は、80:18:2のCH2Cl2/MeOH/NH4OHでセライトプラグを通して濾過し、濾液を減圧下で乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(12g ISCOカラム、(1:1 ヘキサン/EtOAc)/(80:18:2 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、4カラム体積について100:0、20カラム体積について50:50に増加、4カラム体積について保持;10カラム体積について0:100に増加)により、オフホワイト色発泡体として、表題化合物(130mg、45%)を得た。
MeOH中1.25M HCl(4.0mL)中のtert−ブチル2−(4−((5−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−10−メチル−7,8,9,10−テトラヒドロピリド[3′,2′:4,5]ピロロ[3,2−c]アゼピン−6(5H)−カルボン酸塩(130mg、0.250mmol)の懸濁液を、周囲温度で72時間撹拌した。溶液を濃縮し、乾燥させて、茶黄色粉末として、表題化合物(108mg、95%)を得た。
DMSO(10mL)中の、4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン(72mg、0.30mmol)、tert−ブチル2−ブロモ−10−メチル−7,8,9,10−テトラヒドロピリド[3′,2′:4,5]ピロロ[3,2−c]アゼピン−6(5H)−カルボン酸塩(125mg、0.329mmol)、CuI(64mg、0.34mmol)、8−ヒドロキシキノリン(9mg、0.06mmol)、およびCs2CO3(107mg、0.329mmol)の懸濁液を、減圧下で45分間脱気した。懸濁液をN2下に置き、135℃で24時間撹拌した。懸濁液を冷却し、9:0.9:0.1のCH2Cl2/MeOH/NH4OH(10mL)を添加し、得られた懸濁液を25℃で20分間撹拌した。懸濁液は、シリカゲルプラグを通過させ、濾液をブラインで洗浄した。活性炭を得られた溶液に添加し、得られた懸濁液を濾過した。濾液をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー((1:1 EtOAc/ヘキサン)/(9:0.9:0.1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、100:0〜0:100)により、黄色発泡体を得た。MeOH中1.25N HCl(5mL)を、N2下で、黄色発泡体に添加し、得られた懸濁液を25℃で20時間撹拌した。懸濁液を濃縮し、残渣をMeOH(5mL)で希釈し、懸濁液を5分間超音波で処理した。Et2O(50mL)を添加し、懸濁液を濾過して、黄色固体として、33mg(23%)の表題化合物を得た。
DMSO(10mL)中の、4−(2,4−ジクロロベンジルオキシ)ピリジン−2(1H)−オン(85mg、0.31mmol)、tert−ブチル2−ブロモ−10−メチル−7,8,9,10−テトラヒドロピリド[3′,2′:4,5]ピロロ[3,2−c]アゼピン−6(5H)−カルボン酸塩(131mg、0.345mmol)、CuI(71mg、0.38mmol)、8−ヒドロキシキノリン(9mg、0.06mmol)、およびCs2CO3(112mg、0.345mmol)の懸濁液を、減圧下で45分間脱気した。懸濁液をN2下に置き、135℃で18時間撹拌した。懸濁液を冷却し、9:0.9:0.1のCH2Cl2/MeOH/NH4OH(10mL)を添加し、得られた懸濁液を25℃で30分間撹拌した。懸濁液は、シリカゲルプラグを通過させ、濾液をブラインで洗浄した。活性炭を得られた溶液に添加し、得られた懸濁液を濾過した。濾液をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(Et2O/(8:1.9:0.1 Et2O/MeOH/NH4OH)、100:0〜0:100)により、黄褐色固体を得た。Et2O中の2N HCl(100mL)を、N2下で、CH2Cl2(5mL)中の黄褐色固体の溶液に添加し、得られた懸濁液を25℃で24時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体をEt2Oで洗浄し、真空オーブン中に、45℃で1時間置いて、白色粉末として、102mg(64%)の表題化合物を得た。
DMSO(10mL)中の、4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)ピリジン−2(1H)−オン(68mg、0.29mmol)、tert−ブチル2−ブロモ−10−メチル−7,8,9,10−テトラヒドロピリド[3′,2′:4,5]ピロロ[3,2−c]アゼピン−6(5H)−カルボン酸塩(120mg、0.316mmol)、CuI(65mg、0.34mmol)、8−ヒドロキシキノリン(8mg、0.06mmol)、およびCs2CO3(103mg、0.316mmol)の懸濁液を、減圧下で45分間脱気した。懸濁液をN2下に置き、135℃で24時間撹拌した。懸濁液を冷却し、9:0.9:0.1のCH2Cl2/MeOH/NH4OH(10mL)を添加し、得られた懸濁液を25℃で30分間撹拌した。懸濁液は、シリカゲルプラグを通過させ、濾液をブラインで洗浄した。活性炭を得られた溶液に添加し、得られた懸濁液を濾過した。濾液をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(Et2O/(8:1.9:0.1 Et2O/MeOH/NH4OH)により、黄褐色残渣を得た。Et2O中の2N HCl(100mL)を、N2下で、CH2Cl2(5mL)中の黄褐色残渣の溶液に添加し、得られた懸濁液を25℃で2日間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体をEt2Oで洗浄し、真空オーブン中に、40℃で1時間置いて、白色粉末として、47mg(35%)の表題化合物を得た。
DMSO(10mL)中の、4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−2(1H)−オン(79mg、0.33mmol)、tert−ブチル2−ブロモ−10−メチル−7,8,9,10−テトラヒドロピリド[3′,2′:4,5]ピロロ[3,2−c]アゼピン−6(5H)−カルボン酸塩(114mg、0.300mmol)、CuI(68mg、0.36mmol)、8−ヒドロキシキノリン(9mg、0.06mmol)、およびCs2CO3(108mg、0.33mmol)の懸濁液を、減圧下で45分間脱気した。懸濁液をN2下に置き、135℃で18時間撹拌した。懸濁液を冷却し、9:0.9:0.1のCH2Cl2/MeOH/NH4OH(10mL)を添加し、得られた懸濁液を25℃で30分間撹拌した。懸濁液は、シリカゲルプラグを通過させ、濾液をブラインで洗浄した。活性炭を得られた溶液に添加し、得られた懸濁液を濾過した。濾液をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(Et2O/(8:1.9:0.1 Et2O/MeOH/NH4OH)により、黄色固体を得た。分取HPLC(Phenomenex Luna C18(2)、250.0×50.0mm、10ミクロン、0.05%TFAを含むH2Oおよび0.05%TFAを含むCH3CN)により、黄色残渣を得た。Et2O中の2N HCl(100mL)を、N2下で、CH2Cl2(5mL)中の黄色残渣の溶液に添加し、得られた懸濁液を25℃で18時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体をEt2Oで洗浄し、真空オーブン中に、50℃で1.5時間置き、白色粉末として、45mg(34%)の表題化合物を得た。
DMSO(10mL)中の、4−(4−クロロ−2−フルオロベンジルオキシ)ピリジン−2(1H)−オン(46mg、0.18mmol)、tert−ブチル2−ブロモ−10−メチル−7,8,9,10−テトラヒドロピリド[3′,2′:4,5]ピロロ[3,2−c]アゼピン−6(5H)−カルボン酸塩(76mg、0.20mmol)、CuI(41mg、0.22mmol)、8−ヒドロキシキノリン(5mg、0.04mmol)、およびCs2CO3(65mg、0.20mmol)の懸濁液を、減圧下で45分間脱気した。懸濁液をN2下に置き、135℃で21時間撹拌した。懸濁液を冷却し、9:0.9:0.1のCH2Cl2/MeOH/NH4OH(10mL)を添加し、得られた懸濁液を25℃で30分間撹拌した。懸濁液は、シリカゲルプラグを通過させ、濾液をブラインで洗浄した。活性炭を得られた溶液に添加し、得られた懸濁液を濾過した。濾液をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(Et2O/(8:1.9:0.1 Et2O/MeOH/NH4OH)により、透明な固体を得た。Et2O中の2N HCl(100mL)を、N2下で、CH2Cl2(5mL)中の透明な固体の溶液に添加し、得られた懸濁液を25℃で22時間撹拌した。懸濁液を濃縮し、得られた残渣をMeOH(1mL)中に溶解した。Et2Oを添加し、得られた懸濁液を濾過した。固体をEt2Oで洗浄し、真空オーブン中に、40℃で1時間置き、白色粉末として、39mg(44%)の表題化合物を得た。
a)tert−ブチル8−(4−(4−フルオロフェネチル)−2−オキソピペラジン−1−イル)−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(6H)−カルボン酸塩
tert−ブチル8−ブロモ−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(6H)−カルボン酸塩(230mg、0.609mmol)および4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−2−オン(123mg、0.534mmol)を、実施例53(ステップb)の手順に従って、反応させて、無色油として、表題化合物(199mg、71%)を得た。ESI MS m/z 521[M+H]+。
tert−ブチル8−(4−(4−フルオロフェネチル)−2−オキソピペラジン−1−イル)−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(6H)−カルボン酸塩(199mg、0.382mmol)を、実施例53(ステップb)の手順に従って、反応させて、白色固体として、表題化合物(152mg、81%)を得た。
4−(4−フルオロフェネチル)−1−(6−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−8−イル)ピペラジン−2−オン二塩酸塩(50mg、0.10mmol)を、実施例29の手順に従って、反応させて、白色固体として、表題化合物(33mg、66%)を得た。
4−(4−フルオロフェネチル)−1−(6−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−8−イル)ピペラジン−2−オン二塩酸塩(50mg、0.10mmol)を、実施例30の手順に従って、反応させて、白色固体として、表題化合物(31mg、63%)を得た。
a)2−クロロ−4−(4−クロロベンジルオキシ)ピリジン
トルエン(20.0mL)中の、2−クロロ−4−ヨードピリジン(5.0g、21mmol)、4−クロロベンジルアルコール(3.3g、23mmol)、炭酸セシウム(8.9g、27mmol)、CuI(4.0g、21mmol)、およびフェナントロリン(0.76g、4.2mmol)を、窒素で10分間パージした。反応混合物を、105℃で一晩加熱し、次いで、冷却し、EtOAcで希釈した。得られた溶液をブラインで洗浄し、セライトパッドを通過させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 100%〜70%)によって精製して、表題化合物(3.0g、56%)を得た。
ギ酸(20mL、90%水中)および水(20mL)中の、2−クロロ−4−(4−クロロベンジルオキシ)ピリジン(3.1g、12mmol)および酢酸アンモニウム(4.7g、61mmol)の混合物を、4日間還流下で加熱し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をDCM中に溶解し、重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をDCMで粉砕して、白色固体として、表題化合物(1.1g、39%)を得た。
DMSO(10.0mL)中の、4−(4−クロロベンジルオキシ)ピリジン−2(1H)−オン(91.0mg、0.38mmol)、tert−ブチル8−ブロモ−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(6H)カルボン酸塩(160mg、0.42mmol)、8−ヒドロキシキノリン(11mg、0.072mmol)、およびCs2CO3(137mg、0.42mmol)の懸濁液を、減圧下で40分間脱気した。CuI(87mg、0.46mmol)を上記の溶液に添加し、反応混合物を減圧下で2×5分間脱気した。反応混合物を、窒素下で、135℃で一晩加熱した。懸濁液を冷却し、9:0.9:0.1のCH2Cl2/MeOH/NH4OH(10mL)を添加し、得られた懸濁液を25℃で5分間撹拌した。セライトを添加し、懸濁液を5分間撹拌した。懸濁液は、セライトを通して濾過し、濾液をブラインで洗浄した。得られた溶液をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン(1.0mL)中に溶解し、HCl(ジエチルエーテル中2M、5.0mL)を添加した。得られたスラリーを室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。分取HPLC、続いて、分取TLC(DCM/MeOH/濃縮アンモニア 96:3.6:0.4)、および分取HPCLによる精製により、白色固体として、表題化合物(41mg、23%)を得た。
a)(E)−2−メトキシ−4−スチリルピリミジン
DMSO(8.0mL)中の、4−クロロ−2−メトキシピリミジン(0.36g、2.5mmol)、トランス−2−フェニルビニルボロン酸(0.56g、3.8mmol)、および炭酸カリウム(0.69g、5.0mmol)の溶液を、アルゴンで5分間パージした。1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(0.18g、0.25mmol)を、上記の溶液に添加した。反応混合物をアルゴンで5分間パージし、次いで、95℃で16時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水(2×)およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル ヘキサン/酢酸エチル 95:5〜60:40)によって精製して、黄色固体として、表題化合物(0.51g、96%)を得た。
メタノール(25mL)中の(E)−2−メトキシ−4−スチリルピリミジン(0.51g、2.4mmol)の溶液に、パラジウム炭素(0.18g)を添加した。反応混合物を、水素バルーン下で、3日間撹拌し、次いで、セライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、無色油として、表題化合物(0.50g、97%)を得た。
濃HCl(4.0mL)中の2−メトキシ−4−フェネチルピリミジン(0.50g、2.3mmol)の溶液を、還流下で、16時間加熱した。反応溶液を室温まで冷却し、濾過した。濾過ケーキを水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、オフホワイト色固体として、表題化合物(0.34g、74%)を得た。
DMSO(4.5mL)中の、4−フェネチルピリミジン−2(1H)−オン(55mg、0.28mmol)、tert−ブチル8−ブロモ−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(6H)カルボン酸塩(0.13g、0.34mmol)、8−ヒドロキシキノリン(10mg、0.07mmol)、およびCs2CO3(0.12g、0.36mmol)の懸濁液を、減圧下で15分間脱気した。CuI(65mg、0.34mmol)を上記の溶液に添加し、反応混合物を減圧下で5分間脱気した。懸濁液を、マイクロ波中で、135℃で150分間加熱し、次いで、混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を、LiCl水溶液(5%)、水酸化アンモニウム(2×)、およびブラインで洗浄した。有機抽出物を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をDCM中に溶解し、木炭で20分間処理し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM〜DCM/MeOH 95:5)によって精製して、黄色油として、表題化合物(45mg、32%)を得た。
ジクロロメタン(4.0mL)中のtert−ブチル6−メチル−8−(2−オキソ−4−フェネチルピリミジン−1(2H)−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(6H)カルボン酸塩(44mg、0.088mmol)の溶液に、HCl(ジエチルエーテル中2M、4.0mL)を添加した。得られたスラリーを室温で2日間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を、半分取HPLC(Phenomenex Luna C18(2)、250.0×21.20mm、10ミクロン、0.05%TFAを含むH2Oおよび0.05%TFAを含むCH3CN)によって精製した。清浄画分を混合し、減圧下で濃縮した。得られたトリフルオロ酢酸塩を、炭酸ナトリウム水溶液で処理し、EtOAc(2×)で抽出した。混合した有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。遊離塩基を、メタノール中のHClを用いて、HCl塩に変換し、凍結乾燥させて、薄黄色固体として、表題化合物(19.8mg、52%)を得た。
a)2−((2−クロロピリジン−4−イルオキシ)メチル)−3,5−ジフルオロピリジン
(3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)メタノール(4.15g、28.4mmol)、2−クロロ−4−ヨードピリジン(7.47g、31.2mmol)、炭酸セシウム(12.0g、36.3mmol)、CuI(5.40g、28.4mmol)、および1,10−フェナントロリン(1.02g、5.60mmol)を、トルエン(20mL)中で撹拌し、窒素気流で10分間パージした。混合物を105℃で16時間加熱し、冷却し、酢酸エチルで溶離するシリカプラグを通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサンで溶離する80g ISCOカラムカラム;勾配100%ヘキサン〜60%酢酸エチル)により精製して、黄色油として、表題化合物(3.42g、47%)を得た。ESI MS m/z 257[M+H]+。
2−((2−クロロピリジン−4−イルオキシ)メチル)−3,5−ジフルオロピリジン(3.42g、13.3mmol)および酢酸アンモニウム(20.5g、267mmol)を、ギ酸(45mL)中で、110℃で5日間加熱した。混合物を濃縮して、大部分の液体を除去し、次いで、NaHCO3溶液でpH8に調整した。固体を濾過して、白色固体として、表題化合物(2.02g、63%)を得た。ESI MS m/z 239[M+H]+。
4−((3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)メトキシ)ピリジン−2(1H)−オン(100mg、0.418mmol)およびtert−ブチル8−ブロモ−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(6H)−カルボン酸塩(206mg、0.544mmol)を、実施例2(ステップd)の手順に従って、反応させて、茶色油として、表題化合物(70mg、30%)を得た。ESI MS m/z 537[M+H]+。
tert−ブチル8−(4−((3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)メトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−6−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(6H)カルボン酸塩(70mg、0.127mmol)を、実施例2(ステップe)の手順に従って、反応させて、オレンジ色固体として、表題化合物(36mg、60%)を得た。融点215〜225℃;
a)tert−ブチル8−(4−(4−フルオロベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−6−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−2(1H)−カルボン酸塩
DMSO(10mL)中の、4−(4−フルオロベンジルオキシ)ピリジン−2(1H)−オン(95mg、0.43mmol)、tert−ブチル8−ブロモ−6−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−2(1H)カルボン酸塩(180mg、0.47mmol)、8−ヒドロキシキノリン(13mg、0.086mmol)、およびCs2CO3(154mg、0.47mmol)の懸濁液を、減圧下で40分間脱気した。CuI(98mg、0.52mmol)を上記の溶液に添加し、反応混合物を減圧下で2×5分間脱気した。次いで、反応混合物を、窒素下で、135℃で一晩加熱した。反応懸濁液を冷却し、9:0.9:0.1のCH2Cl2/MeOH/NH4OH(10mL)を添加し、得られた懸濁液を25℃で5分間撹拌した。セライトを添加し、懸濁液を5分間撹拌した。懸濁液は、セライトを通して濾過し、濾液をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をDCM中に溶解し、木炭で10分間撹拌した。懸濁液を濾過し、濃縮し、精製して、回転異性体の混合物として、表題化合物(0.12g、54%)を得た。
ジクロロメタン(1.0mL)中のtert−ブチル8−(4−(4−フルオロベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−6−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−2(1H)カルボン酸塩(120mg、0.23mmol)の溶液に、HCl(ジエチルエーテル中2M、5.0mL)を添加した。得られたスラリーを室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、半分取HPLC(Phenomenex Luna C18(2)、250.0×21.20mm、10ミクロン、0.05%TFAを含むH2Oおよび0.05%TFAを含むCH3CN)によって精製した。清浄画分を混合し、減圧下で濃縮した。トリフルオロ酢酸塩を、メタノール中1.25M HCl中に溶解することによって、HCl塩に変換し、得られた溶液を乾燥するまで濃縮した。このプロセスを3回繰り返して、オフホワイト色固体として、表題化合物(40.0mg、38%)を得た。
8−ブロモ−6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−1(6H)−オン(100mg、0.340mmol)および4−((5−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ)ピリジン−2(1H)−オン(102mg、0.510mmol)を、実施例2(ステップd)の手順に従って、反応させて、白色固体として、表題化合物(32mg、21%)を得た。
a)tert−ブチル8−(4−(4−クロロベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−6−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−2(1H)−カルボン酸塩
DMSO(10mL)中の、4−(4−クロロベンジルオキシ)ピリジン−2(1H)−オン(84mg、0.38mmol),tert−ブチル8−ブロモ−6−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−2(1H)−カルボン酸塩(160mg、0.42mmol)、8−ヒドロキシキノリン(11mg、0.076mmol)、およびCs2CO3(137mg、0.42mmol)の懸濁液を、減圧下で40分間脱気した。CuI(87.0mg、0.42mmol)を上記の溶液に添加し、反応混合物を減圧下で10分間脱気した。反応混合物を、窒素下で、135℃で一晩加熱した。懸濁液を冷却し、9:0.9:0.1のCH2Cl2/MeOH/NH4OH(10mL)を添加し、得られた懸濁液を25℃で5分間撹拌した。セライトを添加し、得られた懸濁液を5分間撹拌した。懸濁液は、セライトを通して濾過し、濾液をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をDCM中に溶解し、木炭で10分間撹拌した。懸濁液を濾過し、濃縮し、分取TLC(CH2Cl2/MeOH 95:5)によって精製して、薄黄色固体として、および回転異性体の混合物として、表題化合物(0.10g、49%)を得た。
ジクロロメタン(20mL)中のtert−ブチル8−(4−(4−クロロベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−6−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−2(1H)−カルボン酸塩(100mg、0.19mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.5mL)をであった。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を、分取HPLC(Phenomenex Luna C18(2)、250.0×50.0mm、10ミクロン、0.05%TFAを含むH2Oおよび0.05%TFAを含むCH3CN)によって精製した。清浄画分を混合し、減圧下で濃縮した。トリフルオロ酢酸塩を、メタノール中1.25M HCl中に溶解することによって、HCl塩に変換し、得られた溶液を乾燥するまで濃縮した。このプロセスを3回繰り返して、オフホワイト色固体として、表題化合物(35mg、39%)を得た。
a)tert−ブチル8−(4−((3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)メトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−6−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−2(1H)−カルボン酸塩
4−((3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)メトキシ)ピリジン−2(1H)−オン(206mg、0.544mmol)およびtert−ブチル8−ブロモ−6−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−2(1H)−カルボン酸塩(100mg、0.418mmol)を、実施例2(ステップd)の手順に従って、反応させて、黄色油として、表題化合物(117mg、50%)を得た。ESI MS m/z 537[M+H]+;
tert−ブチル8−(4−((3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)メトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−6−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−2(1H)−カルボン酸塩(111mg、0.208mmol)を、実施例2(ステップe)の手順に従って、反応させて、ピンク色固体として、表題化合物(87mg、89%)を得た。融点180〜190℃;
a)tert−ブチル6−メチル−8−(2−オキソ−4−フェネチルピリミジン−1(2H)−イル)−3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−2(1H)カルボン酸塩
DMSO(4.5mL)中の、4−フェネチルピリミジン−2(1H)−オン(55mg、0.28mmol)、tert−ブチル8−ブロモ−6−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−2(1H)カルボン酸塩(0.13g、0.34mmol)、8−ヒドロキシキノリン(10mg、0.07mmol)、およびCs2CO3(0.12g、0.36mmol)の懸濁液を、減圧下で15分間脱気した。CuI(65.0mg、0.34mmol)を上記の溶液に添加し、反応混合物を減圧下で5分間脱気した。懸濁液を、マイクロ波中で、135℃で150分間加熱した。次いで、混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を、LiCl水溶液(5%)、水酸化アンモニウム(1%)(2×)、およびブラインで順次洗浄した。有機抽出物を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をDCM中に溶解し、木炭で20分間処理し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM〜DCM/MeOH 95:5)によって精製して、黄色油として、表題化合物(34.0mg、25%)を得た。
ジクロロメタン(4.0mL)中のtert−ブチル6−メチル−8−(2−オキソ−4−フェネチルピリミジン−1(2H)−イル)−3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−2(1H)カルボン酸塩(25mg、0.068mmol)の溶液に、HCl(ジエチルエーテル中2M、4.0mL)を添加した。得られたスラリーを室温で2日間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残渣を半分取HPLCによって精製した。清浄画分を混合し、減圧下で濃縮した。得られたトリフルオロ酢酸塩を、炭酸ナトリウム水溶液で処理し、EtOAc(2×)で抽出した。混合した有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。遊離塩基を、メタノール中のHClを用いて、そのHCl塩に変換し、凍結乾燥させて、黄色固体として、表題化合物(18.0mg、60%)を得た。
a)tert−ブチル6−メチル−8−(2−オキソ−4−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピリミジン−1(2H)−イル)−3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−2(1H)カルボン酸塩
DMSO(5.0mL)中の、tert−ブチル8−ブロモ−6−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−2(1H)−カルボン酸塩(105mg、0.28mmol)、4−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2(1H)−オン(50mg、0.18mmol)、8−ヒドロキシキノリン(6mg、0.04mmol)、およびCs2CO3(0.12g、0.37mmol)の懸濁液を、減圧下で30分間脱気した。CuI(61.9mg、0.33mmol)を上記の溶液に添加し、反応混合物を減圧下で5分間脱気した。トリエチルアミン(0.025mL、0.18mmol)を上記の溶液に添加した。得られた懸濁液を135℃で20時間撹拌した。反応混合物を冷却し、EtOAcで希釈した。得られた溶液を、塩化アンモニウム水溶液およびLiCl水溶液(5%)で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をDCM中に溶解し、木炭で処理し、分取TLC(DCM/MeOH 95:5)によって精製して、茶黄色固体として、および回転異性体の混合物として、表題化合物(55.0mg、72%)を得た。
DCM(10mL)中のtert−ブチル6−メチル−8−(2−オキソ−4−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピリミジン−1(2H)−イル)−3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−2(1H)カルボン酸塩(55mg、0.13mmol)の溶液に、TFA(0.50mL)を添加した。反応溶液を室温で2時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、半分取HPLC(Phenomenex Luna C18(2)、250.0×21.20mm、10ミクロン、0.05%TFAを含むH2Oおよび0.05%TFAを含むCH3CN)によって精製した。得られた遊離塩基を、メタノール中HClを用いて、HCl塩に変換して、赤褐色固体として、表題化合物(23.0mg、37%)を得た。
a)tert−ブチル2−(4−(4−クロロベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−10−メチル−5,8,9,10−テトラヒドロピリド[3′,2′:4,5]ピロロ[2,3−d]アゼピン−7(6H)−カルボン酸塩
tert−ブチル2−ブロモ−10−メチル−5,8,9,10−テトラヒドロピリド[3′,2′:4,5]ピロロ[2,3−d]アゼピン−7(6H)−カルボン酸塩(125mg、0.329mmol)および4−(4−クロロベンジルオキシ)ピリジン−2(1H)−オン(85mg、0.36mmol)を、実施例2(ステップd)の手順に従って、反応させて、白色固体として、表題化合物(123mg、70%)を得た。ESI MS m/z 535[M+H]+。
tert−ブチル2−(4−(4−クロロベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−10−メチル−5,8,9,10−テトラヒドロピリド[3′,2′:4,5]ピロロ[2,3−d]アゼピン−7(6H)−カルボン酸塩(123mg、0.230mmol)を、実施例2(ステップe)の手順に従って、反応させて、白色固体として、表題化合物(93mg、86%)を得た。
a)tert−ブチル2−(4−(4−フルオロベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−10−メチル−5,8,9,10−テトラヒドロピリド[3′,2′:4,5]ピロロ[2,3−d]アゼピン−7(6H)−カルボン酸塩
tert−ブチル2−ブロモ−10−メチル−5,8,9,10−テトラヒドロピリド[3′,2′:4,5]ピロロ[2,3−d]アゼピン−7(6H)−カルボン酸塩(120mg、0.316mmol)および4−(4−フルオロベンジルオキシ)ピリジン−2(1H)−オン(76mg、0.35mmol)を、実施例2(ステップd)の手順に従って、反応させて、白色固体として、表題化合物(100mg、62%)を得た。ESI MS m/z 519[M+H]+。
tert−ブチル2−(4−(4−フルオロベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−10−メチル−5,8,9,10−テトラヒドロピリド[3′,2′:4,5]ピロロ[2,3−d]アゼピン−7(6H)−カルボン酸塩(100mg、0.192mmol)を、実施例2(ステップe)の手順に従って、反応させて、白色固体として、表題化合物(80mg、92%)を得た。
a)tert−ブチル2−(4−((3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)メトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−10−メチル−5,8,9,10−テトラヒドロピリド[3′,2′:4,5]ピロロ[2,3−d]アゼピン−7(6H)−カルボン酸塩
tert−ブチル2−ブロモ−10−メチル−5,8,9,10−テトラヒドロピリド[3′,2′:4,5]ピロロ[2,3−d]アゼピン−7(6H)−カルボン酸塩(120mg、0.317mmol)および4−((3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)メトキシ)ピリジン−2(1H)−オン(83mg、0.35mmol)を、実施例2(ステップd)の手順に従って、反応させて、白色固体として、表題化合物(97mg、57%)を得た。ESI MS m/z 538[M+H]+。
tert−ブチル2−(4−((3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)メトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−10−メチル−5,8,9,10−テトラヒドロピリド[3′,2′:4,5]ピロロ[2,3−d]アゼピン−7(6H)−カルボン酸塩(97mg、0.18mmol)を、実施例2(ステップe)の手順に従って、反応させて、白色固体として、表題化合物(45mg、53%)を得た。
a)tert−ブチル2−(4−(4−フルオロベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−10−メチル−7,8,9,10−テトラヒドロピリド[3′,2′:4,5]ピロロ[3,2−c]アゼピン−6(5H)−カルボン酸塩
tert−ブチル2−ブロモ−10−メチル−7,8,9,10−テトラヒドロピリド[3′,2′:4,5]ピロロ[3,2−c]アゼピン−6(5H)−カルボン酸塩(147mg、0.386mmol)および4−(4−フルオロベンジルオキシ)ピリジン−2(1H)−オン(93mg、0.43mmol)を、実施例2(ステップd)の手順に従って、反応させて、黄色油として、表題化合物(193mg、96%)を得た。ESI MS m/z 519[M+H]+。
tert−ブチル2−(4−(4−フルオロベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−10−メチル−7,8,9,10−テトラヒドロピリド[3′,2′:4,5]ピロロ[3,2−c]アゼピン−6(5H)−カルボン酸塩(193mg、0.372mmol)を、実施例2(ステップe)の手順に従って、反応させて、白色固体として、表題化合物(139mg、82%)を得た。
a)tert−ブチル2−(4−(4−クロロベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−10−メチル−7,8,9,10−テトラヒドロピリド[3′,2′:4,5]ピロロ[3,2−c]アゼピン−6(5H)−カルボン酸塩
tert−ブチル2−ブロモ−10−メチル−7,8,9,10−テトラヒドロピリド[3′,2′:4,5]ピロロ[3,2−c]アゼピン−6(5H)−カルボン酸塩(110mg、0.289mmol)および4−(4−クロロベンジルオキシ)ピリジン−2(1H)−オン(75mg、0.318mmol)を、実施例2(ステップd)の手順に従って、反応させて、無色油として、表題化合物(130mg、84%)を得た。ESI MS m/z 535[M+H]+。
tert−ブチル2−(4−(4−クロロベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−10−メチル−7,8,9,10−テトラヒドロピリド[3′,2′:4,5]ピロロ[3,2−c]アゼピン−6(5H)−カルボン酸塩(130mg、0.243mmol)を、実施例2(ステップe)の手順に従って、反応させて、白色固体として、表題化合物(91mg、80%)を得た。
a)tert−ブチル2−(4−((3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)メトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−10−メチル−7,8,9,10−テトラヒドロピリド[3′,2′:4,5]ピロロ[3,2−c]アゼピン−6(5H)−カルボン酸塩
tert−ブチル2−ブロモ−10−メチル−7,8,9,10−テトラヒドロピリド[3′,2′:4,5]ピロロ[3,2−c]アゼピン−6(5H)−カルボン酸塩(120mg、0.32mmol)および4−((3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)メトキシ)ピリジン−2(1H)−オン(83mg、0.35mmol)を、実施例2(ステップd)の手順に従って、反応させて、白色発泡体として、表題化合物(139mg、82%)を得た。ESI MS m/z 537[M+H]+。
tert−ブチル2−(4−((3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)メトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−10−メチル−7,8,9,10−テトラヒドロピリド[3′,2′:4,5]ピロロ[3,2−c]アゼピン−6(5H)−カルボン酸塩(139mg、0.259mmol)を、実施例2(ステップe)の手順に従って、反応させて、白色固体として、表題化合物(62mg、51%)を得た。
ヒトMCH−1受容体に対する化合物の親和性の評価は、4−(3,4,5−トリトリチウムベンジルオキシ)−1−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オンおよびEuroscreenから入手したヒトMCH−1受容体を発現する安定なCHO−K1細胞(バッチ1138)から調製した膜を用いて達成した。細胞膜ホモジネート(8.92μgタンパク質)を、50mMのTris−HCl緩衝剤(pH7.4)中、試験化合物の非存在下または存在下で、1.4nMの[3H]−標識化合物と共に25℃で60分間インキュベートした。非特異的結合を50μMの1−(5−(4−シアノフェニル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−イル)−3−(4−フルオロ−3−(トリフロオロメチル)フェニル)−1−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル)尿素の存在下で決定した。インキュベーション後、試料をSkatron 11731フィルターを通して真空下で急速濾過し、0.5%ポリエチレンイミンに予浸し、Skatron細胞ハーベスターを用いて、氷冷した50mMのTris−HCl緩衝剤(pH7.4)で洗浄した(洗浄設定9,9,0)。フィルターは、シンチレーションカクテル(Ultima Gold MV、Perkin Elmer)を用いて、液体シンチレーションカウンター(Tri−Carb 2100TR、Packard)で放射能を計算した。
Claims (45)
- 式(I)の化合物、またはその酸化物、その薬学的に許容される塩、その溶媒、もしくはそのプロドラッグ:
式中、
R1は、H、−S(O)qR14、−C(O)R14、−C(O)NR13R14、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから成る群から選択され、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールのそれぞれは、その各出現時にC1−C3アルキル、ハロゲン、−CN、−OR16、−NR16R17、ならびに、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、−CN、−OR16、もしくは−NR16R17で1〜3回置換されていてもよいフェニルから独立して選択される、1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
R2〜R5およびR9〜R12は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、−OR13、−NR13R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)2R14、−NR15C(O)NR14R15、−S(O)qR14、−CN、−C(O)R14、−C(O)NR13R14、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、その各出現時にC1−C3アルキル、ハロゲン、−CN、−OR16、−NR16R17、ならびに、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、−CN、−OR16、もしくは−NR16R17で1〜3回置換されていてもよいフェニルから独立して選択される、1〜3個の置換基で置換されていてもよいか;あるいはR2およびR3またはR4およびR5は、結合して、オキソ基、チオ基、イミン基、シクロアルキル基、または、酸素、窒素、および硫黄から成る群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有する複素環基を形成することができ;
R6は、各位置において、H、ハロゲン、−OR13、−NR13R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)2R14、−NR15C(O)NR14R15、−S(O)qR14、−CN、−C(O)R14、−C(O)NR13R14、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から独立して選択され、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、その各出現時にC1−C3アルキル、ハロゲン、−CN、−OR16、−NR16R17、ならびに、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、−CN、−OR16、もしくは−NR16R17で1〜3回置換されていてもよいフェニルから独立して選択される、1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
R7は、任意で存在し、存在する場合、H、ハロゲン、−OR13、−NR13R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)2R14、−NR15C(O)NR14R15、−S(O)qR14、−CN、−C(O)R14、−C(O)NR13R14、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、その各出現時にC1−C3アルキル、ハロゲン、−CN、−OR16、−NR16R17、ならびに、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、−CN、−OR16、もしくは−NR16R17で1〜3回置換されていてもよいフェニルから独立して選択される、1〜3個の置換基で置換されていてもよいか;あるいはR2およびR3またはR4およびR5は、結合して、オキソ基、チオ基、イミン基、シクロアルキル基、または、酸素、窒素、および硫黄から成る群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有する複素環基を形成することができ;
R8は、H、−S(O)qR14、−C(O)R14、−C(O)NR13R14、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから成る群から選択され、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールのそれぞれは、その各出現時にC1−C3アルキル、ハロゲン、−CN、−OR16、−NR16R17、ならびに、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、−CN、−OR16、もしくは−NR16R17で1〜3回置換されていてもよいフェニルから独立して選択される、1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
R13は、H、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシアルキル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、−C(O)R15、フェニル、またはベンジルであり、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、またはC1−C4アルコキシで1〜3回置換されていてもよく;
R14は、H、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシアルキル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、フェニル、またはベンジルであり、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、またはC1−C4アルコキシで1〜3回置換されていてもよく;
R15は、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、またはフェニルであり;
R16およびR17は、それぞれ独立して、H、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシアルキル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、−C(O)R15、フェニル、またはベンジルであり、フェニルまたはベンジルは、その各出現時にハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、およびC1−C4アルコキシから成る群から独立して選択される置換基で、1〜3回置換されていてもよく;
R18は、H、ハロゲン、−OR13、−NR13R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)2R14、−NR14C(O)NR14R15、−S(O)qR14、−CN、−C(O)R14、−C(O)NR13R14、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、その各出現時にC1−C3アルキル、ハロゲン、−CN、−OR16、−NR16R17、ならびに、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、−CN、−OR8、もしくは−NR8R9で1〜3回置換されていてもよいフェニルから独立して選択される、1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
Gは、−NR8−CR9R10−CR11R12−、−CR9R10−NR8−CR11R12−、または−CR9R10−CR11R12−NR8−であるが、但し、Gが−CR9R10−NR8−CR11R12−である場合、R2およびR3は、−C(O)NR13R14ではなく;
Xは、CR18、C(R18)2、N、またはNR18であり;
Yは、CR18、C、またはNであり;
Zは、CH、C、またはNであり;
Lは、−(CH2)p−O−、−(CH2)p−、−CH=CH−、または結合であり;
Aは、CH、C、またはNであり;
Bは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルのそれぞれは、H、アルコキシ、−S−アルキル、置換されていてもよいC1−C6アルキル、ハロゲン、−CF3、および−CNから成る群から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
nは、0、1、2、または3であり;
pは、1〜4であり;
qは、0、1、または2であり;かつ
は、任意の二重結合を表す。 - Gが、−NR8−CR9R10−CR11R12−である、請求項1に記載の化合物。
- R8が、HまたはC1−C6アルキルであり、R9〜R12が、Hである、請求項2に記載の化合物。
- Gが、−CR9R10−NR8−CR11R12−である、請求項1に記載の化合物。
- R8が、HまたはC1−C6アルキルであり、R9〜R12が、Hである、請求項4に記載の化合物。
- Gが、−CR9R10−CR11R12−NR8−である、請求項1に記載の化合物。
- R8が、HまたはC1−C6アルキルであり、R9〜R12が、Hである、請求項6に記載の化合物。
- R1が、Hである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、C1−C6アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、H、−S(O)qR14、−C(O)R14、−C(O)NR13R14、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、およびC2−C6アルキニルから成る群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R8が、HまたはC1−C6アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R4およびR5が、結合して、オキソ基を形成する、請求項1に記載の化合物。
- Xが、N、CH、またはCH2である、請求項1に記載の化合物。
- Yが、N、C、またはCHである、請求項1に記載の化合物。
- Lが、結合である、請求項1に記載の化合物。
- Lが、−CH2−O−である、請求項1に記載の化合物。
- Lが、−CH2−CH2−である、請求項1に記載の化合物。
- Bが、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、またはピリミジニルである、請求項1に記載の化合物。
- Bが、非置換である、請求項1に記載の化合物。
- Bが、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、メチル、およびメタンチオから選択される少なくとも1個の置換基で置換される、請求項1に記載の化合物。
- Bが、フェニル、4−(トリフルオロメチル)フェニル、4−(メチルチオ)−フェニル、5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル、2−(トリフルオロメチル)−ピリミジン−5−イル、6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イル、5−フルオロ−ピリジン−2−イル、6−メチルピリジン−3−イル、6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル、5−クロロ−ピリジン−2−イル、2,4−ジクロロ−フェニル、2,4−ジフルオロ−フェニル、4−クロロ−フェニル、4−クロロ−2−フルオロ−フェニル、3,5−ジクロロ−ピリジン−2−イル、4−フルオロ−フェニル、ピリジン−2−イル、および3,5−ジフルオロ−ピリジン−2−イルから成る群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- HCl塩である、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物の治療有効量および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
- MCH−1受容体拮抗薬による治療の影響を受けやすい疾患または状態を治療する方法であって、
MCH−1拮抗薬による治療の影響を受けやすい疾患または状態を有する患者を選択する工程と、
請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を、該患者に投与する工程
を含む、方法。 - 前記疾患または状態が、肥満、全般性不安障害、社会恐怖症、眩暈、強迫性障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、パーキンソン病精神病、統合失調症、統合失調症における認識低下および障害、初老期認知症、アルツハイマー病、心理的障害、うつ病、物質乱用障害、神経変性疾患に関連する認知症、認知欠損、およびてんかんから成る群から選択される、請求項28に記載の方法。
- 治療有効量の治療補助薬を、前記患者に投与する工程をさらに含む、請求項29に記載の方法。
- 前記治療補助薬が、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、偽エフェドリン、フェンテルミン、コレシストキニン−A作動薬、モノアミン再取り込み阻害薬、交感神経様作用薬、セロトニン作用薬、ドーパミン作動薬、メラニン細胞刺激ホルモン受容体作動薬もしくは模倣薬、メラニン細胞刺激ホルモン類似体、カンナビノイド受容体拮抗薬もしくは逆作動薬、メラニン凝集ホルモン受容体拮抗薬、セロトニン5−HT6受容体拮抗薬、セロトニン5−HT2C受容体作動薬、レプチン、レプチン類似体、レプチン受容体作動薬、アミリンペプチド、アミリン類似体、アミリン受容体作動薬、神経ペプチドY受容体モジュレーター、ガラニン拮抗薬、GIリパーゼ阻害剤もしくは減少剤(decreaser)、ボンベシン作動薬、デヒドロエピアンドロステロンもしくはその類似体、グルココルチコイド受容体作動薬、グルココルチコイド受容体拮抗薬、オレキシン受容体拮抗薬、ウロコルチン結合タンパク質拮抗薬、グルカゴン様ペプチド−1受容体の作動薬、毛様体神経栄養因子、GABAA受容体のアロステリックモジュレーター、セロトニン5−HT1A受容体部分的作動薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、三環系抗うつ薬クラスのモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害薬、複合のセロトニン再取り込み阻害薬かつ5−HT2C拮抗薬、H1受容体拮抗薬、ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ薬、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害薬、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、AMP活性化タンパク質キナーゼ作動薬、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体ガンマ活性化剤、HMG−CoA還元酵素阻害薬、PDE4阻害薬、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項30に記載の方法。
- 減量を必要とする対象において、肥満を治療する方法であって、
減量を必要とする患者を選択する工程と、
請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を、該患者に投与する工程
を含む、方法。 - 治療有効量の抗肥満補助薬を、前記患者に投与する工程をさらに含む、請求項32に記載の方法。
- 前記抗肥満補助薬が、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、偽エフェドリン、フェンテルミン、コレシストキニン−A作動薬、モノアミン再取り込み阻害薬、交感神経様作用薬、セロトニン作用薬、ドーパミン作動薬、メラニン細胞刺激ホルモン受容体作動薬もしくは模倣薬、メラニン細胞刺激ホルモン類似体、カンナビノイド受容体拮抗薬もしくは逆作動薬、メラニン凝集ホルモン受容体拮抗薬、セロトニン5−HT6受容体拮抗薬、セロトニン5−HT2C受容体作動薬、レプチン、レプチン類似体、レプチン受容体作動薬、アミリンペプチド、アミリン類似体、アミリン受容体作動薬、神経ペプチドY受容体モジュレーター、ガラニン拮抗薬、GIリパーゼ阻害剤もしくは減少剤、ボンベシン作動薬、デヒドロエピアンドロステロンもしくはその類似体、グルココルチコイド受容体作動薬、グルココルチコイド受容体拮抗薬、オレキシン受容体拮抗薬、ウロコルチン結合タンパク質拮抗薬、グルカゴン様ペプチド−1受容体の作動薬、毛様体神経栄養因子、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項33に記載の方法。
- 減量を経験している対象において、肥満を治療する方法であって、
減量を経験している患者を選択する工程と、
請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を、該患者に投与する工程
を含む、方法。 - 不安症を治療する方法であって、
不安症を有する患者を選択する工程と、
請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を、該患者に投与する工程
を含む、方法。 - 治療有効量の抗不安症補助薬を、前記患者に投与する工程をさらに含む、請求項36に記載の方法。
- 前記抗不安症補助薬が、GABAA受容体のアロステリックモジュレーター、セロトニン5−HT1A受容体部分的作動薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、三環系抗うつ薬クラスのモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害薬、複合のセロトニン再取り込み阻害薬かつ5−HT2C拮抗薬、H1受容体拮抗薬、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項37に記載の方法。
- うつ病を治療する方法であって、
うつ病を有する患者を選択する工程と、
請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を、該患者に投与する工程
を含む、方法。 - 治療有効量の抗うつ病補助薬を、前記患者に投与する工程をさらに含む、請求項39に記載の方法。
- 前記抗うつ病補助薬が、セロトニン5−HT1A受容体部分的作動薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、三環系抗うつ薬クラスのモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害薬、複合のセロトニン再取り込み阻害薬かつ5−HT2C拮抗薬、ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ薬、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害薬、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項40に記載の方法。
- 非アルコール性脂肪性肝疾患を治療する方法であって、
非アルコール性脂肪性肝疾患を有する患者を選択する工程と、
請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を、該患者に投与する工程
を含む、方法。 - 治療有効量の抗非アルコール性脂肪性肝疾患補助薬を、前記患者に投与する工程をさらに含む、請求項42に記載の方法。
- 前記抗非アルコール性脂肪性肝疾患補助薬が、AMP活性化タンパク質キナーゼ作動薬、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体ガンマ活性化剤、HMG−CoA還元酵素阻害薬、PDE4阻害薬、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項43に記載の方法。
- 式(I)の生成化合物の調製のためのプロセスであって、
式中、
R1は、H、−S(O)qR14、−C(O)R14、−C(O)NR13R14、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから成る群から選択され、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールのそれぞれは、その各出現時にC1−C3アルキル、ハロゲン、−CN、−OR16、−NR16R17、ならびに、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、−CN、−OR16、もしくは−NR16R17で1〜3回置換されていてもよいフェニルから独立して選択される、1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
R2〜R5およびR9〜R12は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、−OR13、−NR13R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)2R14、−NR15C(O)NR14R15、−S(O)qR14、−CN、−C(O)R14、−C(O)NR13R14、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、その各出現時にC1−C3アルキル、ハロゲン、−CN、−OR16、−NR16R17、ならびに、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、−CN、−OR16、もしくは−NR16R17で1〜3回置換されていてもよいフェニルから独立して選択される、1〜3個の置換基で置換されていてもよいか;あるいはR2およびR3またはR4およびR5は、結合して、オキソ基、チオ基、イミン基、シクロアルキル基、または、酸素、窒素、および硫黄から成る群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有する複素環基を形成することができ;
R6は、各位置において、H、ハロゲン、−OR13、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)2R14、−NR15C(O)NR14R15、−S(O)qR14、−CN、−C(O)R14、−C(O)NR13R14、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から独立して選択され、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、その各出現時にC1−C3アルキル、ハロゲン、−CN、−OR16、−NR16R17、ならびに、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、−CN、−OR16、もしくは−NR16R17で1〜3回置換されていてもよいフェニルから独立して選択される、1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
R7は、任意で存在し、存在する場合、H、ハロゲン、−OR13、−NR13R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)2R14、−NR15C(O)NR14R15、−S(O)qR14、−CN、−C(O)R14、−C(O)NR13R14、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、その各出現時にC1−C3アルキル、ハロゲン、−CN、−OR16、−NR16R17、ならびに、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、−CN、−OR16、もしくは−NR16R17で1〜3回置換されていてもよいフェニルから独立して選択される、1〜3個の置換基で置換されていてもよいか;あるいはR2およびR3またはR4およびR5は、結合して、オキソ基、チオ基、イミン基、シクロアルキル基、または、酸素、窒素、および硫黄から成る群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有する複素環基を形成することができ;
R8は、H、−S(O)qR14、−C(O)R14、−C(O)NR13R14、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから成る群から選択され、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールのそれぞれは、その各出現時にC1−C3アルキル、ハロゲン、−CN、−OR16、−NR16R17、ならびに、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、−CN、−OR16、もしくは−NR16R17で1〜3回置換されていてもよいフェニルから独立して選択される、1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
R13は、H、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシアルキル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、−C(O)R15、フェニル、またはベンジルであり、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、またはC1−C4アルコキシで1〜3回置換されていてもよく;
R14は、H、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシアルキル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、フェニル、またはベンジルであり、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、またはC1−C4アルコキシで1〜3回置換されていてもよく;
R15は、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、またはフェニルであり;
R16およびR17は、それぞれ独立して、H、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシアルキル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、−C(O)R15、フェニル、またはベンジルであり、フェニルまたはベンジルは、その各出現時にハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、およびC1−C4アルコキシから成る群から独立して選択される置換基で、1〜3回置換されていてもよく;
R18は、H、ハロゲン、−OR13、−NR13R14、−NR13C(O)R14、−NR13C(O)2R14、−NR14C(O)NR14R15、−S(O)qR14、−CN、−C(O)R14、−C(O)NR13R14、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、その各出現時にC1−C3アルキル、ハロゲン、−CN、−OR16、−NR16R17、ならびに、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、−CN、−OR8、もしくは−NR8R9で1〜3回置換されていてもよいフェニルから独立して選択される、1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
Gは、−NR8−CR9R10−CR11R12−、−CR9R10−NR8−CR11R12−、または−CR9R10−CR11R12−NR8−であるが、但し、Gが−CR9R10−NR8−CR11R12−である場合、R2およびR3は、−C(O)NR13R14ではなく;
Xは、CR18、C(R18)2、N、またはNR18であり;
Yは、CR18、C、またはNであり;
Zは、C、CH、またはNであり;
Lは、−(CH2)p−O−、−(CH2)p−、−CH=CH−、または結合であり;
Aは、C、CH、またはNであり;
Bは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルのそれぞれは、H、アルコキシ、−S−アルキル、置換されていてもよいC1−C6アルキル、ハロゲン、−CF3、および−CNから成る群から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
nは、0、1、2、または3であり;
pは、1〜4であり;
qは、0、1、または2であり;かつ
は、任意の二重結合を表し、
該プロセスは、式(I)の化合物を形成するために有効な条件下で、式(II)の第1の中間体を処理する工程を含み、
式中、Qは、ハロゲンである、プロセス。
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