KR20210099612A - 간 장애의 치료를 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

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브라이언 리안
히로코 마사무네
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바이킹 테라퓨틱스 인코포레이티드
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Abstract

본원의 개시내용은 지방증, 비-알콜성 지방 간 질환 및 비-알콜성 지방간염과 같은 지방 간 질환을 예방하거나, 치료하거나, 개선시키기 위해, 제2 약제학적 제제와 조합된, 약제학적으로 허용되는 염의 갑상선 수용체 효능제의 용도에 관한 것이다.

Description

간 장애의 치료를 위한 조성물 및 방법
본원의 개시내용은 일반적으로 지방간 질환에 대한 치료 분야 및 보다 구체적으로 비-알콜성 지방간염의 치료를 위한 소분자 약물 분야에 관한 것이다.
관련 기술분야의 기재
갑상선 호르몬 (Thyroid hormone, TH)은 다양한 자극제 (예를 들어, 시상하부로부터 갑상선자극호르몬방출호르몬 (thyrotropin-releasing hormone, TRH))에 반응하여 뇌하수체에 의해 분비되는 갑상선 자극 호르몬 (thyroid stimulating hormone, TSH)에 반응하여 갑상선에서 합성된다. 갑상선 호르몬은 주로 3,3', 5,5'-테트라요오드티로닌 (T4)으로 순환계로 배설되는 요오드화된 O-아릴 티로신 유사체이다. T4는 티록신 5'-데요오디나제 (deiodinase)에 의해 국소 조직에서 가장 강력한 TH인 3,3',5'-트리요오도티로닌 (T3)으로 신속하게 탈요오드화된다. T3은 탈요오드화, 글루쿠로니드화, 황화, 탈아민화 및 탈카복실화에 관여하는 경로를 포함하는 다양한 경로를 통해 불활성 대사물로 대사된다. 순환하는 T4 및 T3의 대부분은 간을 통해 제거된다.
TH의 생물학적 활성은 대부분 갑상선 호르몬 수용체 (thyroid hormone receptor, TR)를 통해 매개된다. TR은 핵 수용체 슈퍼패밀리에 속하고, 이는 이의 통상의 파트너인 레티노이드 X 수용체와 함께 리간드-유도성 전사 인자로서 작용하는 이종이량체(heterodimer)를 형성한다. 다른 핵 수용체와 같이, TR은 리간드 결합 도메인 및 DNA 결합 도메인을 갖고 DNA 반응 요소 (갑상선 반응 요소(thyroid response element), TRE)와의 리간드-의존성 상호작용을 통해 유전자 발현을 조절한다. 현재, 문헌은 TR이 대체 스플라이싱을 통해 여러 이소형을 생성하는 2개의 별개의 유전자 (TRα 및 TRβ)에 의해 암호화되어 있음을 보여준다 (참조: Williams, Mol . Cell. Biol . 20(22):8329-42 (2000); Nagaya et al., Biochem. Biophys . Res. Commun. 226(2):426-30 (1996)). 지금까지 동정된 주요 이소형은 TRα-1, TRα-2, TRβ-1 및 TRβ-2이다. TRα-1은 골격근과 갈색 지방에서 가장 높은 발현을 보이는 래트에서 편재적으로 발현된다. TRβ-1은 또한 간, 뇌 및 신장에서 가장 높은 발현으로 편재적으로 발현된다. TRβ-2는 발달 뇌 및 내이(developing brain and inner ear) 뿐만 아니라 뇌하수체 전엽(anterior pituitary gland)과 시상하부의 특정 영역에서 발현된다. 래트 및 마우스 간에서, TRβ-1은 주요 이소형 (80%)이다. 인간 및 래트에서 발견되는 TR 이소형은 각각 특수 기능을 제공함을 시사하는 이들의 아미노산 서열과 고도로 상동성이다.
TH는 거의 모든 기관(organ)의 성장, 대사 및 생리학적 기능에 영향을 미친다. TH는 혈청 콜레스테롤 및 트리글리세리드를 저하시킨다. 그러나, TH 작용의 부작용은 심장 부정맥, 골 손실, 신경과민 및 근심(anxiety)을 포함한다. 따라서, 부작용을 최소화하면서 콜레스테롤 수준 및 트리글리세리드를 조절하고 다른 대사 장애를 제어하기 위해 사용될 수 있는 신규 치료요법이 필요하다.
발명의 개요
본원에 기재된 일부 구현예는 제2 약제학적 제제와 조합된 적어도 하나의 TR-β 효능제 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 하나 이상의 지방간 질환을 예방하거나, 치료하거나 개선하는 방법에 관한 것이다.
일부 구현예에서, TR-β 효능제는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 1]
Figure pct00001
여기서:
G는 ―O―, ―S―, ―S(=O)―, ―S(=O)2―, ―Se―, ―CH2―, ―CF2―, ―CHF―, ―C(O)―, ―CH(OH)―, ―CH(C1-C4 알킬)-, ―CH(C1-C4 알콕시)-, ―C(=CH2)―, ―NH―, 및 ―N(C1-C4 알킬)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
T는 ―(CRa 2)k―, ―CRb=CRb―(CRa 2)n―, ―(CRa 2)n―CRb=CRb―, ―(CRa 2)―CRb=CRb―(CRa 2)―, ―O(CRb 2)(CRa 2)n―, ―S(CRb 2)(CRa 2)n―, N(Rc)(CRb 2)(CRa 2)n―, N(Rb)C(O)(CRa 2)n, ―C(O)(CRa 2)m―, ―(CRa 2)mC(O)―, ―(CRa 2)C(O)(CRa 2)n, ―(CRa 2)nC(O)(CRa 2)―, 및 ―C(O)NH(CRb 2)(CRa 2)p―로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
k는 1 내지 4의 정수이고;
m은 0 내지 3의 정수이고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
p는 0 내지 1의 정수이고;
각각의 Ra는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 ―C1-C4 알킬, 할로겐, ―OH, 임의로 치환된 ―O―C1-C4 알킬, ―OCF3, 임의로 치환된 ―S―C1-C4 알킬, ―NRbRc, 임의로 치환된 ―C2-C4 알케닐, 및 임의로 치환된 ―C2-C4 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 단, 하나의 Ra가 O, S, 또는 N 원자를 통해 C에 부착되는 경우, 동일한 C에 부착된 다른 Ra는 수소이거나 탄소 원자를 통해 부착되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 ―C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
각각의 Rc는 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 ―C1-C4 알킬, 임의로 치환된 ―C(O)―C1-C4 알킬, 및 ―C(O)H로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R1, 및 R2는 각각 독립적으로 할로겐, 임의로 치환된 ―C1-C4 알킬, 임의로 치환된 ―S―C1-C3 알킬, 임의로 치환된 ―C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C4 알키닐, ―CF3, ―OCF3, 임의로 치환된 ―O―C1-C3 알킬 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R6, R7, R8, 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 ―C C1-C4 알킬, 임의로 치환된 ―S―C1-C3 알킬, 임의로 치환된 ―C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C4 알키닐, ―CF3, ―OCF3, 임의로 치환된―O―C1-C3 알킬 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; R6 및 T는 이들이 부착된 탄소와 함께 결합하여 ―NRi―, ―O―, 및 ―S―로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 6개의 원자의 환을 형성하고, 단, 환 중에 2개의 헤테로 원자가 있고 두 헤테로 원자가 질소와는 상이한 경우, 헤테로 원자 둘 다는 적어도 하나의 탄소 원자에 의해 분리되어야 하고; X는 환 탄소로의 직접 결합에 의해 또는 환 탄소 또는 환 질소에 결합된 ―(CRa 2)― 또는 ―C(O)―에 의해 상기 환에 부착되고;
Ri는 수소, ―C(O)C1-C4 알킬, ―C1-C4 알킬, 및 ―C1-C4―아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, ―CF3, ―OCF3, 시아노, 임의로 치환된 ―C1-C12 알킬, 임의로 치환된 ―C2-C12 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C12 알키닐, ―SRd, ―S(=O)Re, ―S(=O)2Re, ―S(=O)2NRfRg, ―C(O)ORh, ―C(O)Re, ―N(Rb)C(O)NRfRg, ―N(Rb)S(=O)2Re, ―N(Rb)S(=O)2NRfRg, 및 ―NRfRg로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
각각의 Rd는 임의로 치환된 ―C1-C12 알킬, 임의로 치환된 ―C2-C12 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C12 알키닐, 임의로 치환된 ―(CRb 2)n 아릴, 임의로 치환된 ―(CRb 2)n 사이클로알킬, 임의로 치환된 ―(CRb 2)n 헤테로사이클로알킬, 및 ―C(O)NRfRg로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
각각의 Re는 임의로 치환된 ―C1-C12 알킬, 임의로 치환된 ―C2-C12 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C12 알키닐, 임의로 치환된 ―(CRa 2)n 아릴, 임의로 치환된 ―(CRa 2)n 사이클로알킬, 및 임의로 치환된 ―(CRa 2)n 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 ―C1-C12 알킬, 임의로 치환된 ―C2―C12 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C12 알키닐, 임의로 치환된 ―(CRb 2)n 아릴, 임의로 치환된 ―(CRb 2)n 사이클로알킬, 및 임의로 치환된 ―(CRb 2)n 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, Rf 및 Rg 는 함께 O, NRC, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제2 헤테로 그룹을 함유할 수 있는 임의로 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고, 여기서, 상기 임의로 치환된 헤테로사이클릭 환은 임의로 치환된 ―C1-C4 알킬, ―ORb, 옥소, 시아노, ―CF3, 임의로 치환된 페닐 및 ―C(O)ORh로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 0 내지 4개의 치환체로 치환될 수 있고;
각각의 Rh는 임의로 치환된 ―C1-C12 알킬, 임의로 치환된 ―C2-C12 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C12 알키닐, 임의로 치환된 ―(CRb 2)n 아릴, 임의로 치환된 ―(CRb 2)n 사이클로알킬, 및 임의로 치환된 ―(CRb 2)n 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R5는 ―OH, 임의로 치환된 ―OC1-C6 알킬, OC(O)Re, ―OC(O)ORh, ―F, ―NHC(O)Re, ―NHS(=O)Re, ―NHS(=O)2Re, ―NHC(=S)NH(Rh), 및 ―NHC(O)NH(Rh)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X는 P(O)YR11Y'R11이고;
Y 및 Y'는 각각 독립적으로 ―O―, 및 ―NRv―로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; Y 및 Y'가 ―O―인 경우, ―O―에 부착된 R11은 독립적으로 ―H, 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 CH2-헤테로사이클로알킬(여기서, 상기 사이클릭 모이어티는 카보네이트 또는 티오카보네이트를 함유한다), 임의로 치환된 -알킬아릴, ―C(Rz)2OC(O)NRZ 2, ―NRz―C(O)―Ry, ―C(Rz)2―OC(O)Ry, ―C(Rz)2―O―C(O)ORy, ―C(Rz)2OC(O)SRy, -알킬-S―C(O)Ry, -알킬-S―S-알킬하이드록시, 및 -알킬-S―S―S-알킬하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Y 및 Y'가 ―NRv―인 경우, ―NRv―에 부착된 R11은 독립적으로 ―H, ―[C(Rz)2]q―COORy, ―C(Rx)2COORY, ―[C(Rz)2]q―C(O)SRy, 및 -사이클로알킬렌-COORy로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Y가 ―O―이고, Y'가 NRv인 경우, ―O―에 부착된 R11은 독립적으로 ―H, 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 CH2-헤테로사이클로알킬 (여기서, 사이클릭 모이어티는 카보네이트 또는 티오카보네이트를 함유한다), 임의로 치환된 -알킬아릴, ―C(Rz)2OC(O)NRz 2, ―NRz―C(O)―Ry, ―C(Rz)2―OC(O)Ry, ―C(Rz)2―O―C(O)ORy, ―C(Rz)2OC(O)SRy, -알킬-S―C(O)Ry, -알킬-S―S-알킬하이드록시, 및 -알킬-S―S―S-알킬하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; ―NRv―에 부착된 R11은 독립적으로 H, ―[C(Rz)2]q―COORy, ―C(Rx)2COORy, ―[C(Rz)2]q―C(O)SRy, 및 -사이클로알킬렌-COORy로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
Y 및 Y'가 독립적으로 ―O― 및 NRv로부터 선택되는 경우, R11 및 R11은 함께 사이클릭 그룹을 형성하는 -알킬-S―S-알킬-이거나, R11 및 R11은 함께 하기 그룹이다:
Figure pct00002
여기서:
V, W, 및 W'는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 1-알케닐 및 임의로 치환된 1-알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
V 및 Z는 함께 추가의 3 내지 5개 원자를 통해 연결되어 5 내지 7개 원자를 함유하는 사이클릭 그룹을 형성하고, 여기서, 0 내지 1개 원자는 헤테로 원자이고 나머지 원자는 인에 부착된 Y 그룹 둘 다로부터 3개 원자인 탄소 원자에 부착된 하이드록시, 아실옥시, 알킬티오카보닐옥시, 알콕시카보닐옥시, 또는 아릴옥시카보닐옥시로 치환된 탄소이거나;
V 및 Z는 함께 추가의 3 내지 5개 원자를 통해 연결되어 사이클릭 그룹을 형성하고, 여기서, 0 내지 1개 원자는 헤테로 원자이고 나머지 원자는 탄소이고 이는 인에 부착된 Y에 대해 베타 및 감마 위치에서 아릴 그룹과 융합되거나;
V 및 W는 함께 추가의 3개 탄소 원자를 통해 연결되어 6개 탄소 원자를 함유하는 임의로 치환된 사이클릭 그룹을 형성하고, 인에 부착된 Y로부터 3개 원자인, 상기 탄소 원자 중 하나에 부착된 하이드록시, 아실옥시, 알콕시카보닐옥시, 알킬티오카보닐옥시, 및 아릴옥시카보닐옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 치환되거나;
Z 및 W는 함께 추가의 3 내지 5개 원자를 통해 연결되어 사이클릭 그룹을 형성하고, 여기서, 0 내지 1개 원자는 헤테로 원자이고 나머지 원자는 탄소이고, V는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이어야만 하거나;
W 및 W'는 함께 추가의 2 내지 5개 원자를 통해 연결되어 사이클릭 그룹을 형성하고, 여기서, 0 내지 2개 원자는 헤테로 원자이고 나머지 원자는 탄소이고, V는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이어야만 하고;
Z는 ―CHRzOH, ―CHRzOC(O)Ry, ―CHRzOC(S)Ry, ―CHRzOC(S)ORy, ―CHRzOC(O)SRy, ―CHRzOCO2Ry, ―ORz, ―SRz, ―CHRzN3, ―CH2-아릴, ―CH(아릴)OH, ―CH(CH=CRz 2)OH, ―CH(C≡CRz)OH, ―Rz, ―NRz 2, ―OCORy, ―OCO2Ry, ―SCORy, ―SCO2Ry, ―NHCORz, ―NHCO2Ry, ―CH2NH-아릴, ―(CH2)q―ORz, 및 ―(CH2)q―SRz로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
q는 2 또는 3의 정수이고;
각각의 Rz는 Ry 및 ―H로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
각각의 Ry는 알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
각각의 Rx는 독립적으로 ―H, 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, Rx 및 Rx는 함께 사이클릭 알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Rv는 ―H, 저급 알킬, 아실옥시알킬, 알콕시카보닐옥시알킬 및 저급 아실로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, TR-β 효능제는 화학식 A의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 A]
Figure pct00003
여기서:
R3'는 H 또는 CH2Ra '이고, 여기서, Ra'는 하이드록실, O-연결된 아미노산, -OP(O)(OH)2 또는 OC(O)Rb '이고, Rb '는 저급 알킬, 알콕시, 알킬산, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 -(CH2)n'-헤테로아릴이고 n'는 0 또는 1이고;
R4'는 H이고, R5'는 CH2COOH, C(O)CO2H, 또는 이의 에스테르 또는 아미드이거나, R4' 및 R5'는 함께 -N=C(Rc ')-C-(O)-NH-C(O)-이고; 여기서, Rc '는 H 또는 시아노이다.
일부 구현예에서, TR-β 효능제는
Figure pct00004
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본원에 기재된 일부 구현예는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제2 약제학적 제제와 조합하여 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 하나 이상의 지방 간 질환을 예방하거나, 치료하거나, 개선시키는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00005
일부 구현예에서, 제2 약제학적 제제는 퍼옥시좀 증식인자-활성화된 수용체 (peroxisome proliferator-activated receptor, PPAR) 조절제, 담즙산 수용체 조절제(bile acid receptor modulator), 항-염증 화합물, 항섬유증 화합물, GLP-1 (Glucagon-like peptide-1) 효능제, 대사 조절제 또는 이전의 임의의 조합물일 수 있다.
일부 구현예에서, 상기 제2 약제학적 제제는 PPAR 조절제일 수 있다. 일부 구현예에서. PPAR 조절제는 다음과 같을 수 있다:
Figure pct00006
,
Figure pct00007
,
Figure pct00008
,
Figure pct00009
, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
일부 구현예에서, 제2 약제학적 제제는 피브르산(fibric acid) 유도체이다. 일부 구현예에서, 피브르산 유도체는 페노피브레이트(fenofibrate), 겜피브로질(gemfibrozil), 페노피브르산(fenofibric acid), 또는 클로피브레이트(clofibrate), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다.
일부 구현예에서, 제2 약제학적 제제는 담즙산 수용체 조절제, 예를 들어, 파르네소이드 X 수용체 (farnesoid X receptor, FXR)일 수 있다. 일부 구현예에서, 담즙산 수용체 조절제는 다음과 같을 수 있다:
Figure pct00010
,
Figure pct00011
,
Figure pct00012
,
Figure pct00013
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
일부 구현예에서, 제2 약제학적 제제는 항-염증 화합물일 수 있다. 일부 구현예에서, 항-염증 화합물은 아폽토시스 신호-조절 키나제 1 (ASK1)의 억제제일 수 있다. 일부 구현예에서, 항-염증 화합물은 다음과 같을 수 있다:
Figure pct00014
,
Figure pct00015
, 폴리-클로날 또는 모노-클로날 항-LPS 면역글로불린(poly-clonal or mono-clonal anti-LPS immunoglobulin), 예를 들어, 1MM-124E, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
일부 구현예에서, 제2 약제학적 제제는 항-섬유증 화합물일 수 있다. 일부 구현예에서, 항-섬유증 화합물은 다음과 같을 수 있다:
Figure pct00016
,
Figure pct00017
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
일부 구현예에서, 상기 제2 약제학적 제제는 GLP-1 효능제일 수 있다. 일부 구현예에서, GLP-1 효능제는 둘라글루티드(dulaglutide), 엑세나티드(exenatide), 리라글루티드(liraglutide), 알비글루티드(albiglutide), 릭시세나티드(lixisenatide), 세마글루티드(semaglutide), 및 인슐리니 글라르긴(insulin glargine)으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, GLP-1 효능제는
Figure pct00018
(PF06882961)이다. 일부 구현예에서, 제2 약제학적 제제는 GLP-1 및 글루카곤 수용체(예를 들어, 이중 작용 GLP-1/글루카곤 효능제(dual acting GLP-1/glucagon agonist))에서 이중 활성을 갖는다. 일부 구현예에서, 제2 약제학적 제제는 GLP-1 및 글루코스-의존성 인슐린친화성 폴리펩타이드 (glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP) (예를 들어, 이중 작용 GLP-1/GIP 효능제)에서 이중 활성을 갖는다.
일부 구현예에서, 제2 약제학적 제제는 대사 조절제이다. 일부 구현예에서, 대사 조절제는 갑상선 호르몬 수용체 효능제, 선택적 안드로겐 수용체 조절제, 미토콘드리아 막 수송 단백질 조절제, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제, 스테아로일-CoA 데사투라제 1 (stearoyl-CoA desaturase 1, SCD1)의 억제제, 디펩티딜 펩티다제 4 (dipeptidyl peptidase 4, DPP-4)의 억제제, 나트륨 글루코스 공동수송체 1 및/또는 2의 억제제 (SGLT1, SGLT2, 또는 이중 SGLT1/SGLT2 억제제), 재조합 섬유아세포 성장 인자 19 (recombinant fibroblast growth factor 19, FGF19) 또는 가공된 유사체, 또는 재조합 섬유아세포 성장 인자 21 (recombinant fibroblast growth factor 21, FGF21) 및 페길화된(pegylated) 변이체이다. 일부 구현예에서, 대사 조절제는 다음과 같다:
Figure pct00019
,
Figure pct00020
,
Figure pct00021
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
일부 구현예에서, 제2 약제학적 제제는 어유 (fish oil) 유도체일 수 있다. 일부 구현예에서, 어유는 오메가-3-지방산 알킬 에스테르 또는 오메가-3-지방산 트리글리세리드일 수 있다. 일부 구현예에서, 오메가-3-지방산 알킬 에스테르는 오메가-3-지방산 에틸 에스테르일 수 있다. 일부 구현예에서, 오메가-3-지방산 에틸 에스테르는 에틸 (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-에이코사-5,8,11,14,17-펜타에노에이트, 에틸 (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사에노에이트, 에틸 (7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사펜타에노에이트, 에틸 헥사데카트리에노에이트, α-리놀렌산 에틸 에스테르, 에틸 (6Z,9Z,12Z,15Z)-6,9,12,15-옥타데카테트라에노에이트, 에틸 에이코사트리에노에이트, 에틸 에이코사테트라에노에이트, 에틸 헤네이코사펜타에노에이트, 에틸 이코사펜타에노에이트, 에틸 헤네이코사펜타에노에이트, 에틸 테트라코사펜타에노에이트, 또는 니신산 에틸 에스테르일 수 있다.
일부 구현예에서, 제2 약제학적 제제는 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 (diacylglycerol acyltransferase, DGAT)의 억제제, 예를 들어, 이의 전문이 본원에 참조로 포함된 국제 공개 번호 WO 2010/108051에 기재된 화합물이다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 및 제2 약제학적 제제는 이를 필요로 하는 대상체에서 하나 이상의 지방 간 질환을 예방하거나, 치료하거나, 개선시키는 방법에 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 지방 간 질환은 지방증, 비-알콜성 지방 간 질환 (non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD), 비-알콜성 지방간염 (non-alcoholic steatohepatitis, NASH) 및 이전의 임의의 조합물일 수 있다.
본원에 제공된 일부 구현예에서 본원에 제공된 화합물 및 제2 약제학적 제제는 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은 경구, 정맥내, 동맥내, 장, 직장, 질, 비강, 폐, 국소, 피내, 경피, 경협측 (transbuccal), 경설측 (translingual), 설하, 또는 안 투여 (opthalmic administration), 또는 이들의 임의의 조합을 위해 제형화될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 및 제2 약제학적 제제는 연속적으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 및 제2 약제학적 제제는 동시에 투여된다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 및 제2 약제학적 제제의 투여는 대상체에서 섬유증, 섬유증성 병태, 또는 섬유증성 증상의 예방, 치료 또는 완화를 유도할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 및 제2 약제학적 제제의 투여는 대상체의 하나 이상의 조직에 존재하는 세포외 매트릭스 단백질의 양을 감소시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 및 제2 약제학적 제제의 투여는 대상체의 하나 이상의 조직에 존재하는 콜라겐의 양을 감소시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 및 제2 약제학적 제제의 투여는 대상체의 하나 이상의 조직에 존재하는 I형, Ia형 또는 III형 콜라겐의 양을 감소시킬 수 있다.
본원에 기재된 일부 구현예는 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 하나 이상의 제2 약제학적 제제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
도 1은 비히클, 화합물 2, 오베티콜산(Obeticholic Acid, OCA), 세니크리비록(CVC), 엘라피브라노르(Elafibranor, ELA), 화합물 2 및 오베티콜산(OCA), 화합물 2 및 세니크리비록(Cenicriviroc, CVC), 또는 화합물 2 및 엘라피브라노르(ELA)의 처리 8주 후 마우스에서 총 간 하이드록시프롤린(total liver hydroxyproline) 함량을 보여준다.
도 2는 비히클, 화합물 2, 오베티콜산(OCA), 세니크리비록(CVC), 엘라피브라노르(ELA), 화합물 2 및 오베티콜산(OCA), 화합물 2 및 세니크리비록(CVC), 또는 화합물 2 및 엘라피브라노르(ELA)의 처리 8주 후 처리 기간 말기에 헤마톡실린 및 에오신 (HE 염색)으로 염색된 간의 대표적인 이미지를 보여준다(배율 20x, 축척 막대 = 100 μm).
도 3은 비히클, 화합물 2, 오베티콜산(OCA), 세니크리비록(CVC), 엘라피브라노르(ELA), 화합물 2 및 오베티콜산(OCA), 화합물 2 및 세니크리비록(CVC), 또는 화합물 2 및 엘라피브라노르(ELA)의 처리 8주 후 연구 생검 전 및 후 풍선 퇴행 스코어(ballooning degeneration scores pre- and post-study biopsy)의 개요이다.
도 4는 비히클, 화합물 2, 오베티콜산(OCA), 세니크리비록(CVC), 엘라피브라노르(ELA), 화합물 2 및 오베티콜산(OCA), 화합물 2 및 세니크리비록(CVC), 또는 화합물 2 및 엘라피브라노르(ELA)의 처리 8주 후 생검 후 체중의 백분율로서 상대적 간 중량을 보여준다. 총 (mg/간) 간 콜라겐 1 및 3은 피크로-시리우스 레드 염색(Picro-Sirius Red staining) 후 형태 측정에 의해 결정하였다. 데이터는 평균 ± SEM (n=12)으로서 표현한다.
도 5는 비히클, 화합물 2, 오베티콜산(OCA), 세니크리비록(CVC), 엘라피브라노르(ELA), 화합물 2 및 오베티콜산(OCA), 화합물 2 및 세니크리비록(CVC), 또는 화합물 2 및 엘라피브라노르(ELA)의 처리 8주 후 총 간 콜레스테롤(total liver cholesterol)을 보여준다. 총 (mg/간) 간 콜라겐 1 및 3은 피크로-시리우스 레드 염색 후 형태 측정에 의해 결정하였다. 데이터는 평균 ± SEM (n=12)으로서 표현한다.
도 6은 비히클, 화합물 2, 오베티콜산(OCA), 세니크리비록(CVC), 엘라피브라노르(ELA), 화합물 2 및 오베티콜산(OCA), 화합물 2 및 세니크리비록(CVC), 또는 화합물 2 및 엘라피브라노르(ELA)를 사용한 치료 8주 후 총 간 트리글리세리드(total liver triglyceride)를 보여준다. 총 (mg/간) 간 콜라겐 1 및 3은 피크로-시리우스 레드 염색 후 형태 측정에 의해 결정하였다. 데이터는 평균 ± SEM (n=12)으로서 표현한다.
도 7은 비히클, 화합물 2, 오베티콜산(OCA), 세니크리비록(CVC), 엘라피브라노르(ELA), 화합물 2 및 오베티콜산(OCA), 화합물 2 및 세니크리비록(CVC), 또는 화합물 2 및 엘라피브라노르(ELA)의 처리 8주 후 연구 생검 전 및 후 NALFD 활성 스코어의 개요이다.
도 8은 비히클, 화합물 2, 세니크리비록(CVC), 및 화합물 2 및 세니크리비록(CVC)의 처리 8주 후 연구 생검 전 및 후를 기반으로 기준선으로부터 NALFD 활성 스코어에서의 변화를 보여준다.
도 9는 비히클, 화합물 2, 오베티콜산(OCA), 및 화합물 2 및 오베티콜산(OCA)의 처리 8주 후 연구 생검 전 및 후를 기반으로 기준선으로부터 NALFD 활성 스코어에서의 평균 백분율 변화를 보여준다.
도 10은 비히클, 화합물 2, 오베티콜산(OCA), 세니크리비록(CVC), 엘라피브라노르(ELA), 화합물 2 및 오베티콜산(OCA), 화합물 2 및 세니크리비록(CVC), 또는 화합물 2 및 엘라피브라노르(ELA)의 처리 8주 후 섬유증 단계 스코어의 결과의 개요를 보여준다. 연구 생검 전 및 후로부터의 변화는 선으로 나타낸다. 각각의 스코어링 단계에서 점은 약간 전환되어 동물의 가시적 분리를 가능하게 한다 (이것은 가시화 목적을 위해 수행되고 스코어에서 임의의 차이를 반영하지 않는다).
도 11은 비히클, 화합물 2, 세니크리비록(CVC), 및 화합물 2 및 세니크리비록(CVC)의 처리 8주 후 연구 생검 전 및 후를 기반으로 기준선으로부터 섬유증 단계에서의 평균 백분율 변화를 보여준다.
도 12는 비히클, 화합물 2, 오베티콜산(OCA), 및 화합물 2 및 오베티콜산(OCA)의 처리 8주 후 연구 생검 전 및 후를 기반으로 기준선으로부터 섬유증 단계에서 평균 백분율 변화를 보여준다.
도 13은 비히클, 화합물 2, 트로피펙소르(Tropifexor), 및 화합물 2 및 트로피펙소르의 처리 12주 후 연구 생검 전 및 후를 기반으로 기준선으로부터 혈장 총 콜레스테롤(plasma total cholesterol) 수준에서의 평균 백분율 변화를 보여준다.
도 14는 비히클, 화합물 2, 트로피펙소르, 및 화합물 2 및 트로피펙소르의 처리 12주 후 연구 생검 전 및 후를 기반으로 기준선으로부터 혈장 총 트리글리세리드에서의 평균 백분율 변화를 보여준다.
도 15는 비히클, 화합물 2, 트로피펙소르, 및 화합물 2 및 트로피펙소르의 처리 12주 후 연구 생검 전 및 후를 기반으로 기준선으로부터 간 중량에서의 평균 백분율 변화를 보여준다.
도 16은 비히클, 화합물 2, 트로피펙소르, 및 화합물 2 및 트로피펙소르의 처리 12주 후 연구 생검 전 및 후를 기반으로 기준선으로부터 간 총 콜레스테롤에서의 평균 백분율 변화를 보여준다.
도 17은 비히클, 화합물 2, 트로피펙소르, 및 화합물 2 및 트로피펙소르의 처리 12주 후 연구 생검 전 및 후를 기반으로 기준선으로부터 간 하이드록시프롤린에서의 평균 백분율 변화를 보여준다.
도 18은 비히클, 화합물 2, 트로피펙소르, 및 화합물 2 및 트로피펙소르의 처리 12주 후 섬유증 단계 스코어의 결과의 개요를 보여준다. 연구 생검 전 및 후로부터의 변화는 선으로 나타낸다. 각각의 스코어링 단계에서 점은 약간 전환되어 동물의 가시적 분리를 가능하게 한다 (이것은 가시화 목적을 위해 수행되고 스코어에서 임의의 차이를 반영하지 않는다).
도 19는 피크로-시리우스 레드 염색 후 형태 측정에 의해 비히클, 화합물 2, 트로피펙소르, 및 화합물 2 및 트로피펙소르의 처리 12주 후 연구 생검 전 및 후를 기반으로 간 섬유증에서의 평균 백분율 변화를 보여준다. 간 섬유증은 피크로-시리우스 레드 염색 후 형태 측정에 의해 결정하였다.
도 20은 비히클, 화합물 2, 트로피펙소르, 및 화합물 2 및 트로피펙소르의 처리 12주 후 연구 생검 전 및 후 NALFD 활성 스코어의 개요이다.
도 21은 비히클, 화합물 2, 트로피펙소르, 및 화합물 2 및 트로피펙소르의 처리 12주 후 연구 생검 전 및 후를 기반으로 기준선으로부터 지방증 스코어에서 평균 백분율 변화를 보여준다.
도 22는 비히클, 화합물 2, 트로피펙소르, 및 화합물 2 및 트로피펙소르의 처리 12주 후 비히클 대비 간 지방증의 비율을 보여준다.
도 23은 비히클, 화합물 2, 트로피펙소르, 및 화합물 2 및 트로피펙소르의 처리 12주 후 간 콜라겐 1a1에서의 평균 백분율 변화를 보여준다.
도 24는 비히클, 화합물 2, 트로피펙소르, 및 화합물 2 및 트로피펙소르의 처리 12주 후 연구 생검 전 및 후를 기반으로 기준선으로부터 간 α-SMA에서의 평균 백분율 변화를 보여준다.
도 25는 비히클, 화합물 2, 트로피펙소르, 및 화합물 2 및 트로피펙소르의 처리 12주 후 연구 생검 전 및 후를 기반으로 기준선으로부터 간 갈렉틴(liver galectin)에서의 평균 백분율 변화를 보여준다.
도 26은 비히클, 화합물 2, 세마글루티드(semaglutide), 화합물 2 및 세마글루티드의 조합물, 트로피펙소르, 및 화합물 2 및 트로피펙소르의 조합물의 처리 12주 후 마우스에서 혈장 총 콜레스테롤을 보여준다.
도 27은 비히클, 화합물 2, 세마글루티드, 화합물 2 및 세마글루티드의 조합물, 트로피펙소르, 및 화합물 2 및 트로피펙소르의 조합물의 처리 12주 후 마우스에서 총 간 트리글리세리드 함량을 보여준다.
도 28은 비히클, 화합물 2, 세마글루티드, 화합물 2 및 세마글루티드의 조합물, 트로피펙소르, 및 화합물 2 및 트로피펙소르의 조합물의 처리 12주 후 마우스에서 총 간 하이드록시프롤린 함량을 보여준다.
도 29는 비히클, 화합물 2, 세마글루티드, 화합물 2 및 세마글루티드의 조합물, 트로피펙소르, 및 화합물 2 및 트로피펙소르의 조합물의 처리 12주 후 마우스에서 총 간 지질 함량을 보여준다.
도 30은 비히클; 화합물 2; 세마글루티드; 화합물 2 및 세마글루티드의 조합물; 트로피펙소르; 및 화합물 2 및 트로피펙소르의 조합물의 처리 12주 후 연구 생검 전 및 후를 기반으로 간 섬유증에서 평균 백분율 변화를 보여준다.
도 31은 비히클, 화합물 2, 트로피펙소르, 및 화합물 2 및 트로피펙소르의 처리 12주 후 비히클 대비 간 트리글리세리드의 비율을 보여준다.
도 32는 비히클, 화합물 2, 트로피펙소르, 및 화합물 2 및 트로피펙소르의 처리 12주 후 NAFLD 활성 스코어의 기준선으로부터의 변화를 보여준다.
도 33은 비히클, 화합물 2, 오베티콜산(OCA), 및 화합물 2 및 오베티콜산(OCA)의 처리 8주 후 비히클에 대한 간 지방증의 비율을 보여준다.
지방산은 말단 카복실 그룹을 갖는 알킬 쇄로 이루어진다. 불포화 지방산은 통상적으로 인간에게 발생하고 쇄 당 최대 6개의 이중 결합을 함유한다. 인간에서 대부분의 지방산은 C16, C18 또는 C20의 길이를 갖는다. 지방산은 주로 글리세롤의 에스테르로서 저장된다. 트리글리세리드 (Triglyceride, TG)는 트리글리세롤이며, 즉, 3개의 하이드록실이 모두 지방산으로 에스테르화된 경우, TG 이외에 단지 하나의 지방산 (모노아실글리세롤) 또는 2개의 지방산 (디아실글리세롤, DAG)으로 에스테르화된 글리세롤이 발견된다. 글리세롤 상에 에스테르화 부위의 분포는 많은 인자들에 의해 영향받고 중요한 생물학적 기능을 가질 수 있다. 지방산은 또한 다른 분자, 예를 들어, 에스테라제에 의해 모 분자(parent molecule )로 다시 분해될 수 있는 콜레스테롤의 에스테르, 및 인산화된 아실화된 글리세롤로 이루어진 리소포스파티드산(lysophosphatidic acid) 및 포스파티드산(phosphatide acid)을 포함하는 다양한 인지질의 합성에 사용된다. 많은 이들 생성물은 생물학적 활성을 갖고, 이는 이들의 수준의 조절이 이로운 또는 해로운 효과를 유도할 수 있음을 시사한다.
지방산은 순환계로부터 간에 의해 흡수된다. 식이로부터 유래된 지방산은 소화 및 림프계를 통과한 후 순환계에 진입한다. 순환계에 있으면, 지방산은 조직에 의해 흡수되고, 즉시 또는 향후 에너지 공급원으로서 사용된다. 즉시 사용되지 않는 경우, 지방산은 일반적으로 TG로 전환된다. 후속적으로, TG는 가수분해되어 유리 지방산 및 글리세롤을 생성한다. 둘 다는 흔히 대량의 TG를 저장하는 지방세포와 같은 세포로부터 간으로 수송된다. TG의 지방분해는 리파제의 작용을 통해 일어난다. 예를 들어, 지질단백질 리파제는 혈장 지질단백질에서 트리아실글리세롤을 가수분해한다. 또 다른 예는 호르몬 민감성 리파제 (hormone sensitive lipase, HSL)이고 이는 지방세포에 저장된 TG를 가수분해한다. HSL은 특정 호르몬, 예를 들어, 효소, 글루카곤, 에피네프린 및 ACTH를 불활성화시키는 인슐린에 매우 민감성이다.
간에서 지방산은 또한 당, 아미노산 및 다른 지방산의 대사 분해로부터 유래된 소분자 중간체로부터 드 노보 합성(de novo synthesis)에 의해 공급된다. 따라서, 과량의 식이 단백질 및 탄수화물은 지방산으로 용이하게 전환되고 TG로서 저장된다. 지방산 합성에서 주요 효소는 아세틸-CoA 카복실라제(acetyl-CoA carboxylase)이고, 이는 아세틸 CoA로부터 말로닐 CoA의 합성을 제어함으로써 지방산의 전체 합성을 제어한다. 이어서, 지방산 합성 효소(Fatty acid synthase)는 성장하는 쇄의 활성화된 카복실 말단에 2개의 탄소 단위를 첨가하는 것을 촉매한다. 상기 결과는 지방산 팔미테이트(fatty acid palmitate)이다. 팔미테이트는 거의 모든 다른 지방산에 대한 전구체 지방산이다. 불포화된 지방산 또는 연장된 지방산을 유도하는 효소로 사용가능하다.
지방산은 미토콘드리아 내 산화를 통해 주로 에너지 생산을 위해 사용된다. 제1 단계는 아실-CoA 합성효소(acyl-CoA synthetase)에 의해 지방산의 지방 아실 CoA로의 전환을 수반한다. 산화 효소는 미토콘드리아 내막의 내부에 위치하고 막은 CoA 및 이의 유도체에 불투과성이기 때문에, 카르니틴(carnitine)은 카르니틴 팔미토일트랜스퍼라제 (carnitine palmitoyltransferase, CPT)와 함께 아실-CoA를 미토콘드리아로 전달하기 위해 사용된다. 상기 단계는 지방산 산화에서 율속 단계이다. 2개의 탄소 단위는 4개 효소 촉매된 반응을 사용하여 카복시 말단으로부터 제거된다. 생성물은 아실-CoA이고 이는 이어서 지방산(무익한 사이클링), 케톤체의 합성에 사용될 수 있거나 이것이 CO2 및 ATP로 전환된 경우 TCA 사이클에 진입한다. 지방산 산화에 의해 생성된 에너지의 일부는 ATP로서 저장되고, 일부는 다른 분자의 생합성에 사용되고, 일부는 열 형태로 상실된다. 열 생성을 증가시키는 제제는 순 에너지 소비를 가능하게 할 수 있다.
지방 축적은 에너지 소비에 상대적으로 순 에너지 흡수가 있는 경우 일어난다. 에너지는 흔히 지방, 보다 구체적으로 TG로서 저장된다. 이상적으로, 지방은 이의 천연 저장 부위인 지방세포에 저장된다. 그러나 과량으로 지방이 다른 조직에 저장된 경우, 이의 일부는 부성적으로 영향받을 수 있다. 간에서 지방 축적은 순환계로부터 지방산 전달, 간에서 지방합성 (즉, 드 노보 지질 합성), 및 유리 지방산 산화를 포함하는 다수의 요인에 의존한다.
비알콜성 지방 간 질환 (Nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)은 간세포의 단순한 TG 축적으로부터 염증을 동반한 간 지방증(비알콜성 지방간염, NASH), 섬유증 및 간경변에 이르기까지의 질환 스펙트럼을 포괄하는 임상병리학적 용어이다. NAFLD는 간 효소 상승의 가장 흔한 원인이다. 인구 내 NAFLD의 유병률은 14 내지 28%인 것으로 추정된다. 간 인슐린 내성은 간 지방증과 연관된다.
TG 대사로부터 생성물, 예를 들어, DAG 및 장쇄 아실CoA (LCACoA)는 인슐린 수용체 인산화에 대한 효과를 통해 인슐린 반응에 부정적으로 영향을 미치는 것으로 사료된다. 장쇄 CoA 및 DAG는 인슐린 수용체 기질 (IRS 1-3)의 Ser/Thr 인산화를 증가시킴으로써 인슐린 수용체에 의한 이들 기질의 Tyr 인산화를 방해한다. 그 결과, 간 인슐린 내성은 SREBPl를 통해 지방 축적을 더욱 촉진시키는 보상적 과인슐린혈증(compensatory hyperinsulinemia)의 발달에 기여한다. TG에서의 감소는 DAG 및 LCACoA의 수준을 감소시킬 수 있고 따라서 인슐린에 대한 반응을 개선시킬 수 있다. 인슐린에 대한 개선된 반응은 또한 지방 축적을 추가로 감소시킬 수 있다.
산화 스트레스는 산화 손상을 유도하는 산화 촉진 및 항산화 화학 종 간의 불균형으로부터 비롯된다. 지방산의 산화는 반응성 산소 종 (reactive oxygen specie, ROS)의 중요한 공급원이다. 증가된 ROS의 결과 중 일부는 고갈된 ATP, 지질 과산화를 통한 막의 파괴 및 염증 촉진 사이토카인(proinflammatory cytokine)의 방출이다. 간 트리글리세리드의 증가는 간세포에서 증가된 산화 스트레스, 및 간 지방증의 NASH로의 진행을 유도할 수 있다. NASH를 갖는 인간 간은 지질 과산화가 증가하고 미토콘드리아 기능이 손상되었다. 이것은 세포 사멸, 간 성상 세포 활성화 및 섬유증 및 염증을 유도할 수 있다. 모든 이들 활성은 NAFLD를 갖는 환자가 간 경변 및 간세포 암종 위험이 더 높은 보다 중증의 질환인 NASH에 걸릴 위험을 초래할 수 있다. TH는 지방산 산화 및 미토콘드리아 효소 활성을 증가시켜 ROS 및 간 손상을 증가시키는 것으로 공지되어 있다. P450에 의해 활성화되는 프로드럭은 또한 ROS에서 증가를 유발할 수 있다.
본원의 개시내용은 동물의 간에서 지방 함량을 감소시키는 방법에서, 하나 이상의 제2 약제학적 제제와 조합된 TR-β 효능제의 용도에 관한 것이고, 상기 방법은 치료학적 유효량의 TR-β 효능제 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 프로드럭 또는 상기 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 제2 약제학적 제제를 상기 동물에게 투여함을 포함한다. 본원의 개시내용은 동물에서 지방 간 질환을 예방하거나, 치료하거나 개선하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 치료학적 유효량의 TR-β 효능제 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 프로드럭 또는 상기 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 제2 약제학적 제제를 상기 동물에게 투여함을 포함한다. 화학식 I의 화합물 및/또는 제2 약제학적 제제는 활성 형태 또는 이의 프로드럭일 수 있다. 본원의 개시내용에 포함된 것은 추가로 화학식 I의 상기 화합물 및/또는 제2 약제학적 제제의 산 부가염 및 생리학적 염을 포함하지만 이에 제한되지 않는 약제학적으로 허용되는 염, 및 이의 공결정의 용도이다. 본원의 개시내용에 추가로 포함된 것은 활성 형태인 화학식 I의 화합물 및/또는 제2 약제학적 제제의 프로드럭, 및 산 부가염 및 생리학적 염을 포함하지만 이에 제한되지 않는 약제학적으로 허용되는 염, 및 이의 공결정의 용도이다.
정의
용어 "포유동물"은 이의 일반적인 생물학적 의미에서 사용된다. 따라서 이것은 구체적으로 인간, 및 개, 고양이, 말, 당나귀, 노새, 소, 가축 물소, 낙타, 라마, 알파카, 들소, 야크, 염소, 양, 돼지, 엘크, 사슴, 가축 영양, 및 많은 다른 종 뿐만 아니라 비-인간 영장류와 같은 비인간 포유동물을 포함한다.
본원에 사용된 "대상체"는 처리 또는 치료(treatment or therapy)를 위해 선택된 인간, 또는 개, 고양이, 말, 당나귀, 노새, 소, 가축 물소, 낙타, 라마, 알파카, 들소, 야크, 염소, 양, 돼지, 엘크, 사슴, 가축 영양, 또는 비-인간 영장류를 포함하지만 이에 제한되지 않은 비-인간 포유동물을 의미한다.
"이를 필요로 하는 대상체"는 치료요법 또는 치료를 필요로 하는 것으로서 동정된 대상체를 의미한다.
치료학적 효과는 질환 또는 장애 중 증상의 하나 이상을 어느 정도 경감시키고 상기 질환 또는 장애를 치유함을 포함한다. "치유"는 활성 질환의 증상들이 제거됨을 의미한다. 그러나, 상기 질환의 어떤 장기적 또는 영구적 효과는 치유 후에도 존재할 수 있다 (예를 들어, 광범위 조직 손상).
용어 "치료학적 유효량"은 특정 질환 또는 병태의 증상 중 하나 이상을 개선하거나, 약화시키거나 제거하거나, 특정 질환 또는 병태의 증상 중 하나 이상의 발병을 예방하거나, 변형시키거나 지연시키는 화합물 또는 화합물의 조합물의 양을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 "치료한다", "치료" 또는 "치료하는"은 예방학적 및/또는 치료학적 목적을 위해 약제학적 조성물을 투여함을 지칭한다. 용어 "예방학적 치료"는 관련 질환 또는 장애를 아직 갖지 않지만 특정 질환 또는 장애에 민감할 수 있거나 다르게는 이의 위험에 처한 환자를 치료하는 것을 지칭하고, 상기 치료는 환자가 질환 또는 장애를 나타낼 가능성을 감소시킨다. 용어 "치료학적 치료"는 질환 또는 장애를 이미 갖는 환자에게 치료제를 투여함을 지칭한다.
"예방하는" 또는 "예방"은 몇 주, 몇 개월 또는 몇 년을 포함하는 일정 기간 동안 병태 또는 질환의 발병, 발달 또는 진행을 지연 또는 예방하는 것을 지칭한다.
"개선"은 병태 또는 질환의 적어도 하나의 징후의 중증도의 감소를 의미한다. 특정 구현예에서, 개선은 병태 또는 질환의 하나 이상의 징후의 진행에서의 지연 또는 서행을 포함한다. 징후의 중증도는 당업자에게 공지된 주관적 또는 객관적 측정에 의해 결정될 수 있다.
"조절"은 기능 또는 활성의 교란을 의미한다. 특정 구현예에서, 조절은 유전자 발현에서의 증가를 의미한다. 특정 구현예에서, 조절은 유전자 발현에서의 감소를 의미한다. 특정 구현예에서, 조절은 특정 단백질의 총 혈청 수준에서의 증가 또는 감소를 의미한다. 특정 구현예에서, 조절은 특정 단백질의 유리 혈청 수준에서의 증가 또는 감소를 의미한다. 특정 구현예에서, 조절은 특정 비-단백질 인자의 총 혈청 수준에서의 증가 또는 감소를 의미한다. 특정 구현예에서, 조절은 특정 비-단백질 인자의 유리 혈청 수준에서의 증가 또는 감소를 의미한다. 특정 구현예에서, 조절은 특정 단백질의 총 생체이용율(total bioavailability)에서의 증가 또는 감소를 의미한다. 특정 구현예에서, 조절은 특정 비-단백질 인자의 총 생체이용율에서의 증가 또는 감소를 의미한다.
"투여하는"은 약제학적 제제 또는 조성물을 대상체에게 제공함을 의미하고 의학 전문의에 의한 투여 및 자가-투여를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 본원에 기재된 제2 약제학적 제제의 투여는 경구적으로, 피하, 정맥내, 비강내, 국소적으로, 경피적으로, 복막내로, 근육내로, 폐내로, 질로, 직장으로 또는 안 내(intraocularly)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 유사 유틸리티를 제공하는 제제에 대해 허용되는 임의의 투여 방식을 통한 것일 수 있다. 경구 및 비경구 투여는 바람직한 구현예의 대상인 징후를 치료하는데 통상적이다.
"비경구 투여"는 주사 또는 주입을 통한 투여를 의미한다. 비경구 투여는 피하 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 관절내 투여 및 두개내 투여를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
"피하 투여"는 피부 바로 아래의 투여를 의미한다.
"정맥내 투여"는 정맥으로의 투여를 의미한다.
"비강내 투여"는 동맥으로의 투여를 의미한다.
용어 "제제(agent)"는 임의의 물질, 분자, 요소, 화합물, 실체 또는 이의 조합물을 포함한다. 이것은 예를 들어, 단백질, 폴리펩타이드, 펩타이드 또는 모사체, 작은 유기 분자, 폴리사카라이드, 폴리뉴클레오타이드 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 이것은 천연 생성물, 합성 화합물, 또는 화학적 화합물 또는 2개 이상의 물질의 조합물일 수 있다.
"약제학적 제제"는 대상체에게 투여되는 경우 치료학적 효과를 제공하는 물질을 의미한다.
"약제학적 조성물"은 약제학적 제제를 포함하는, 개체에 투여하기 위해 적합한 물질의 혼합물을 의미한다. 예를 들어, 약제학적 조성물은 변형된 올리고뉴클레오타이드 및 멸균 수용액을 포함할 수 있다.
"활성 약제학적 성분"은 목적하는 효과를 제공하는 약제학적 조성물 중의 물질을 의미한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 이들이 연합된 화합물의 생물학적 효과 및 성질을 보유하고 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 염을 지칭한다. 많은 경우에, 본원의 화합물은 페놀 및/또는 포스포네이트 그룹 또는 이와 유사한 그룹의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다. 당업자는 임의의 또는 이들 모든 화합물의 양성자화 상태가 주변 용액의 pH 및 이온 특징에 따라 다양할 수 있음을 알 것이고, 따라서 본원의 개시내용은 각각의 화합물의 다중 전하 상태를 고려한다. 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 무기산 및 유기산으로 형성될 수 있다. 염이 유래될 수 있는 무기산은 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 염이 유래될 수 있는 유기산은 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기로 형성될 수 있다. 염이 유래될 수 있는 무기 염기는 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 등을 포함하고; 특히 바람직한 것은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다. 염이 유래될 수 있는 유기 염기는 예를 들어, 1급, 2급, 및 3급 아민, 천연적으로 발생하는 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 사이클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등, 구체적으로 예를 들어, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 및 에탄올아민을 포함한다. 많은 상기 염은 문헌 (참조: WO 87/05297, Johnston et al., published September 11, 1987 (본원에 이의 전문이 참조로 포함됨))에 기재된 바와 같이 당업계에 공지되어 있다.
"용매화물"은 용매와 EPI, 대사물 또는 이의 염의 상호작용에 의해 형성된 화합물을 지칭한다. 적합한 용매화물은 수화물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 용매화물이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "프로드럭"은 생물학적 시스템으로 투여되는 경우 자발적 화학 반응(들), 효소 촉매된 화학 반응(들) 및/또는 대사 화학 반응(들), 또는 각각의 조합의 결과로서 생물학적 활성 화합물을 생성하는 임의의 화합물을 지칭한다. 표준 프로드럭은 생체 내에서 절단되는 약물과 관련된 기능성 기, 예를 들어, HO-, HS-, HOOC-, R2N-에 부착되는 그룹을 사용하여 형성된다. 표준 프로드럭은 하이드록실, 티올 및 아민의 에스테르(부착된 그룹이 아실 그룹, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 포스페이트 또는 설페이트이다) 뿐만 아니라 카복실레이트 에스테르(여기서, 상기 그룹은 알킬, 아릴, 아르알킬, 아실옥시알킬, 알콕시카보닐옥시알킬이다)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 예시된 그룹은 예시적인 것이고 배타적이지 않고 당업자는 다른 공지된 다양한 프로드럭을 제조할 수 있다. 본원 개시내용의 화합물의 상기 프로드럭은 본 범위 내에 있다. 프로드럭은 일부 형태의 화학적 전환을 진행하여 생물학적으로 활성이거나 생물학적 활성 화합물의 전구체인 화합물을 생성해야만 한다. 일부 경우에, 프로드럭은 약물 자체보다는 못하지만 생물학적으로 활성이고 개선된 경구 생체이용율 및/또는 약리역학적 반감기를 통해 약물 효율 또는 안전성을 개선시키는 작용을 한다. 화합물의 프로드럭 형태는 예를 들어, 생체이용율을 개선시키거나 더 쓴 맛 또는 위장 자극성과 같은 불쾌한 특징을 차폐시키거나 감소시킴에 의해 대상체의 수용성을 개선시키거나, 예를 들어, 정맥내 사용을 위해 용해도를 변경하거나, 연장된 또는 지속적 방출 또는 전달을 제공하거나, 제형화의 용이함을 개선시키거나 화합물의 부위-특이적 전달을 제공하기 위해 활용될 수 있다. 프로드럭은 문헌 (참조: The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, by Richard B. Silverman, Academic Press, San Diego, 1992. Chapter 8: "Prodrugs and Drug delivery Systems" pp. 352-401; Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, Elsevier Science, Amsterdam, 1985; Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs, Ed. by E. B. Roche, American Pharmaceutical Association, Washington, 1977; and Drug Delivery Systems, ed. by R. L. Juliano, Oxford Univ. Press, Oxford, 1980)에 기재되어 있다.
1개 초과의 원자를 갖는 T 그룹은 좌측에서 우측으로 읽히고 여기서, 상기 T 그룹의 좌측 원자는 R1 및 R2 그룹을 함유하는 페닐 그룹에 연결되고, 상기 T 그룹의 우측 원자는 X 또는 E에서 탄소, 인 또는 다른 원자에 연결된다. 예를 들어, T가 -O-CH2- 또는 -N(H)C(O)-인 경우, 이것은 -페닐-O-CH2-X 및 -페닐-N(H)C(O)-X를 의미한다.
용어 "알킬"은 단지 단일 탄소-탄소 결합을 갖는 직쇄 또는 측쇄 또는 사이클릭 쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 대표적인 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 사이클로부틸, 펜틸, 사이클로펜틸, 헥실, 및 사이클로헥실을 포함하고 이 모두는 임의로 치환될 수 있다. 알킬 그룹은 C1-C20이다.
용어 "아릴"은 방향족 그룹을 지칭하고, 이는 5 내지 14개 환 원자를 갖고 적어도 하나의 환은 접합된 pi 전자 시스템을 포함하고, 카보사이클릭 아릴, 헤테로사이클릭 아릴 및 바이아릴 그룹을 포함하고, 상기 모두는 임의로 치환될 수 있다.
카보사이클릭 아릴 그룹은 6 내지 14개 환 원자를 갖는 그룹이고, 여기서, 상기 방향족 환 상의 환 원자는 탄소 원자이다. 카보사이클릭 아릴 그룹은 모노사이클릭 카보사이클릭 아릴 그룹 및 폴리사이클릭 또는 융합된 화합물, 예를 들어, 임의로 치환된 나프틸 그룹을 포함한다.
헤테로사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 5 내지 14개 환 원자를 갖는 그룹이고, 여기서, 1 내지 4개의 헤테로 원자는 방향족 환에서 환 원자이고 환 원자의 나머지는 탄소 원자이다. 적합한 헤테로 원자는 산소, 황, 질소, 및 셀레늄을 포함한다. 적합한 헤테로아릴 그룹은 푸라닐, 티에닐, 피리딜, 피롤릴, N-저급 알킬 피롤릴, 피리딜-N-옥사이드, 피리미딜, 피라지닐, 이미다졸릴 등을 포함하고, 이 모두는 임의로 치환된다.
용어 "바이아릴"은 아릴 그룹을 지칭하고 이는 융합된 환 시스템 및 다른 아릴 그룹으로 치환된 아릴 그룹 둘 다를 포함하는 1개 초과의 방향족 환을 함유한 5 내지 14개 원자를 갖는다. 상기 그룹은 임의로 치환될 수 있다. 적합한 바이아릴 그룹은 나프틸 및 바이페닐을 포함한다.
용어 "임의로 치환된" 또는 "치환된"은 저급 알킬, 저급 아릴, 저급 아르알킬, 저급 사이클릭 알킬, 저급 헤테로사이클로알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 아릴옥시, 퍼할로알콕시, 아르알콕시, 저급 헤테로아릴, 저급 헤테로아릴옥시, 저급 헤테로아릴알킬, 저급 헤테로아르알콕시, 아지도, 아미노, 할로, 저급 알킬티오, 옥소, 저급 아실알킬, 저급 카복시 에스테르, 카복실, -카복스아미도, 니트로, 저급 아실옥시, 저급 아미노알킬, 저급 알킬아미노아릴, 저급 알킬아릴, 저급 알킬아미노알킬, 저급 알콕시아릴, 저급 아릴아미노, 저급 아르알킬아미노, 설포닐, 저급-카복스아미도알킬아릴, 저급-카복스아미도아릴, 저급 하이드록시알킬, 저급 할로알킬, 저급 알킬아미노알킬카복시-, 저급 아미노카복스아미도알킬-, 시아노, 저급 알콕시알킬, 저급 퍼할로알킬, 및 저급 아릴알킬옥시알킬로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 치환체에 의해 치환된 그룹을 포함한다.
"치환된 아릴" 및 "치환된 헤테로아릴"은 1 내지 3개의 치환체로 치환된 아릴 및 헤테로아릴 그룹을 지칭한다. 이들 치환체들은 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 퍼할로알킬, 할로, 하이드록시 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
용어 "-아르알킬"은 아릴 그룹으로 치환된 알킬렌 그룹을 지칭한다. 적합한 아르알킬 그룹은 벤질, 피콜릴, 등을 포함하고 임의로 치환될 수 있다. "헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴 그룹으로 치환된 알킬렌 그룹을 지칭한다.
용어 "알킬아릴-"은 알킬 그룹으로 치환된 아릴 그룹을 지칭한다. "저급 알킬아릴-"은 알킬이 저급 알킬인 그룹을 지칭한다.
각각 유기 라디칼 또는 화합물과 연계하여 본원에 언급된 용어 "저급"은 6개 이하의 탄소 원자를 지칭한다. 상기 그룹은 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭일 수 있다.
각각 유기 라디칼 또는 화합물과 연계하여 본원에 언급된 용어 "고급"은 7개 이상의 탄소 원자를 지칭한다. 상기 그룹은 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭일 수 있다.
용어 "사이클릭 알킬" 또는 "사이클로알킬"은 3 내지 10개 탄소원자의 사이클릭이고 하나의 양상에서 3 내지 6개 탄소 원자인 알킬 그룹을 지칭한다. 적합한 사이클릭 그룹은 노르보닐 및 사이클로프로필을 포함한다. 상기 그룹은 치환될 수 있다.
용어 "헤테로사이클릭", "헤테로사이클릭 알킬" 또는 "헤테로사이클로알킬"은 3 내지 10개 원자의 사이클릭 그룹을 지칭하고, 하나의 양상에서 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 6개 원자이고, 추가의 양상에서 1 내지 3개의 헤테로 원자이다. 적합한 헤테로 원자는 산소, 황 및 질소를 포함한다. 헤테로사이클릭 그룹은 질소를 통해 또는 환 중에 탄소 원자를 통해 부착될 수 있다. 헤테로사이클릭 알킬 그룹은 불포화 사이클릭 융합된 사이클릭 및 스피로사이클릭 그룹을 포함한다. 적합한 헤테로사이클릭 그룹은 피롤리디닐, 모르폴리노, 모르폴리노에틸 및 피리딜을 포함한다.
용어 "아릴아미노" (a), 및 "아르알킬아미노" (b) 각각은 그룹 -NRR'을 지칭하고, 여기서, 각각 (a) R은 아릴이고 R'는 수소, 알킬, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 또는 아릴이고, (b) R'는 아르알킬이고, R'는 수소, 아르알킬, 아릴, 알킬 또는 헤테로사이클로알킬이다.
용어 "아실"은 -C(O)R을 지칭하고, R은 알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 아릴이다.
용어 "카복시 에스테르"는 -C(O)OR을 지칭하고, 여기서, R은 알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클릭 알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고, 모두는 임의로 치환된다.
용어 "카복실"은 -C(O)OH를 지칭한다.
용어 "옥소"는 알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹에서 =O를 지칭한다.
용어 "아미노"는 -NRR'를 지칭하고, 여기서, R 및 R′는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, H를 제외한 모두는 임의로 치환되고; R 및 R'는 사이클릭 환 시스템을 형성할 수 있다.
용어 "-카복실아미도"는 -CONR2를 지칭하고, 여기서 각각의 R은 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
용어 "-설포닐아미도 (sulphonylamido)" 또는 "-설포닐아미도 (sulfonylamido)"는 -S(=O)2NR2를 지칭하고, 여기서, 각각의 R은 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 -F, -Cl, -Br 및 -I를 지칭한다.
용어 "알킬아미노알킬카복시"는 그룹 알킬-NR-alk-C(O)-O-를 지칭하고, 여기서, "alk"는 알킬렌 그룹이고, R은 H 또는 저급 알킬이다.
용어 "설포닐(sulphonyl)" 또는 "설포닐(sulfonyl)"은 -SO2R을 지칭하고, 여기서, R은 H, 알킬, 아릴, 아르알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이다.
용어 "설포네이트 (sulphonate)" 또는 "설포네이트 (sulfonate)"는 -SO2OR을 지칭하고, 여기서, R은 -H, 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로사이클로알킬이다.
용어 "알케닐"은 2 내지 12개 원자를 갖는 불포화 그룹을 지칭하고 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 직쇄, 측쇄 및 사이클릭 그룹을 포함한다. 알케닐 그룹은 임의로 치환될 수 있다. 적합한 알케닐 그룹은 알릴을 포함한다. "1-알케닐"은 알케닐 그룹을 지칭하고, 여기서, 상기 이중 결합은 제1과 제2 탄소 원자 사이에 있다. 1-알케닐 그룹이 또 다른 그룹에 부착된 경우, 예를 들어, 이것이 사이클릭 포스포네이트에 부착된 W 치환체인 경우, 이것은 제1 탄소에 부착된다.
용어 "알키닐"은 2 내지 12개 원자를 갖는 불포화 그룹을 지칭하고 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고 직쇄, 측쇄 및 사이클릭 그룹을 포함한다. 알키닐 그룹은 임의로 치환될 수 있다. 적합한 알키닐 그룹은 에티닐을 포함한다. "1-알키닐"은 알키닐 그룹을 지칭하고, 여기서, 상기 삼중 결합은 제1과 제2 탄소 원자 사이에 있다. 1-알키닐 그룹이 또 다른 그룹에 부착된 경우, 예를 들어, 이것이 사이클릭 포스포네이트에 부착된 W 치환체인 경우, 이것은 제1 탄소에 부착된다.
용어 "알킬렌"은 2가 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 포화 지방족 그룹을 지칭한다. 하나의 양상에서, 알킬렌 그룹은 10개 이하의 원자를 함유한다. 또 다른 양상에서, 알킬렌 그룹은 6개 이하의 원자를 함유한다. 추가의 양상에서, 알킬렌 그룹은 4개 이하의 원자를 함유한다. 알킬렌 그룹은 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭일 수 있다.
용어 "아실옥시"는 에스테르 그룹 -O-C(O)R을 지칭하고, 여기서, R은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이다.
용어 "아미노알킬-"은 그룹 NR2-alk-를 지칭하고, 여기서 "alk"는 알킬렌 그룹이고, R은 -H, 알킬, 아릴, 아르알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택된다.
용어 "알킬아미노알킬-"은 그룹 알킬-NR-alk-를 지칭하고, 여기서, 각각의 "alk"는 독립적으로 선택된 알킬렌이고, R은 H 또는 저급 알킬이다. "저급 알킬아미노알킬-"은 알킬 및 알킬렌 그룹이 각각 저급 알킬 및 알킬렌인 그룹을 지칭한다.
용어 "아릴아미노알킬-"은 그룹 아릴-NR-alk-를 지칭하고, "alk"는 알킬렌 그룹이고, R은 -H, 알킬, 아릴, 아르알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이다. "저급 아릴아미노알킬-"에서, 상기 알킬렌 그룹은 저급 알킬렌이다.
용어 "알킬아미노아릴-"은 그룹 알킬-NR-아릴-을 지칭하고, 여기서, "아릴"은 2가 그룹이고, R은 -H, 알킬, 아르알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이다. "저급 알킬아미노아릴-"에서, 상기 알킬 그룹은 저급 알킬이다.
용어 "알콕시아릴-"은 알킬옥시 그룹으로 치환된 아릴 그룹을 지칭한다. "저급 알킬옥시아릴-"에서, 알킬 그룹은 저급 알킬이다.
용어 "아릴옥시알킬-"은 아릴옥시 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 지칭한다.
용어 "아르알킬옥시알킬-"은 그룹 아릴-alk-O-alk-를 지칭하고, 여기서, "alk"는 알킬렌 그룹이다. "저급 아르알킬옥시알킬-"은 알킬렌 그룹이 저급 알킬렌인 그룹을 지칭한다.
용어 "알콕시-" 또는 "알킬옥시-"는 그룹 알킬-O-를 지칭한다.
용어 "알콕시알킬-" 또는 "알킬옥시알킬-"은 그룹 알킬-O-alk-를 지칭하고, "alk"는 알킬렌 그룹이다. "저급 알콕시알킬-"에서, 각각의 알킬 및 알킬렌은 각각 저급 알킬 및 알킬렌이다.
용어 "알킬티오-"는 그룹 알킬-S-를 지칭한다.
용어 "알킬티오알킬-"은 그룹 알킬-5-alk-를 지칭하고, 여기서, "alk"는 알킬렌 그룹이다. "저급 알킬티오알킬-"에서, 각각의 알킬 및 알킬렌은 각각 저급 알킬 및 알킬렌이다.
용어 "알콕시카보닐옥시-"는 알킬-O-C(O)-O-를 지칭한다.
용어 "아릴옥시카보닐옥시-"는 아릴-O-C(O)-O-를 지칭한다.
용어 "알킬티오카보닐옥시-"는 알킬-S-C(O)-O-을 지칭한다.
용어 "아미도"는 NR2―C(O)―, RC(O)―NR1―, NR2―S(=O)2― 및 RS(=O)2―NR1―에서와 같이 아실 또는 설포닐 그룹 다음의 NR2 그룹을 지칭하고, 여기서, R 및 R1은 ―H, 알킬, 아릴, 아르알킬, 및 헤테로사이클로알킬을 포함한다.
용어 "카복스아미도"는 NR2―C(O)― 및 RC(O)―NR1―을 지칭하고, 여기서, R 및 R1은 ―H, 알킬, 아릴, 아르알킬, 및 헤테로사이클로알킬을 포함한다. 상기 용어는 우레아, ―NR―C(O)―NR―를 포함하지 않는다.
용어 "설폰아미도 (sulphonamido)" 또는 "설폰아미도 (sulfonamido)"는 NR2―S(=O)2― 및 RS(=O)2―NR1―을 지칭하고, 여기서, R 및 R1은 ―H, 알킬, 아릴, 아르알킬, 및 헤테로사이클로알킬을 포함한다. 상기 용어는 설포닐우레아, ―NR―S(=O)2―NR―을 포함하지 않는다.
용어 "카복스아미도알킬아릴" 및 "카복스아미도아릴"은 각각 아릴-alk-NR1―C(O), 및 ar-NR1―C(O)-alk-를 언급하고, 여기서, "ar"은 아릴이고, "alk"는 알킬렌이고, R1 및 R은 H, 알킬, 아릴, 아르알킬 및 헤테로사이클로알킬을 포함한다.
용어 "설폰아미도알킬아릴" 및 "설폰아미도아릴"은 각각 아릴-alk-NR1―S(=O)2―, 및 ar-NR1―S(=O)2―를 언급하고, 여기서, "ar"은 아릴이고, "alk"는 알킬렌이고, R1 및 R은 ―H, 알킬, 아릴, 아르알킬, 및 헤테로사이클로알킬을 포함한다.
용어 "하이드록시알킬"은 하나의 -OH로 치환된 알킬 그룹을 지칭한다.
용어 "할로알킬"은 할로로 치환된 알킬 그룹을 지칭한다.
용어 "시아노"는 -C≡N을 지칭한다.
용어 "니트로"는 -NO2를 지칭한다.
용어 "아실알킬"은 알킬-C(O)-alk-를 지칭하고, 여기서, "alk"는 알킬렌이다.
용어 "아미노카복스아미도알킬-"은 그룹 NR2―C(O)―N(R)-alk-를 언급하고, 여기서, R은 알킬 그룹 또는 H이고, "alk"는 알킬렌 그룹이다. "저급 아미노카복스아미도알킬-"은 "alk"가 저급 알킬렌인 그룹을 지칭한다.
용어 "헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴 그룹으로 치환된 알킬렌 그룹을 지칭한다.
용어 "퍼할로"는 모든 C-H 결합이 지방족 또는 아릴 그룹 상에서 C-할로 결합으로 대체된 그룹을 지칭한다. 적합한 퍼할로알킬 그룹은 ―CF3 및 ―CFCl2를 포함한다.
화합물
일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같이 사용하기 위한 화합물은 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다:
화학식 I
Figure pct00022
여기서:
G는 ―O―, ―S―, ―S(=O)―, ―S(=O)2―, ―Se―, ―CH2―, ―CF2―, ―CHF―, ―C(O)―, ―CH(OH)―, ―CH(C1-C4 알킬)-, ―CH(C1-C4 알콕시)-, ―C(=CH2)―, ―NH―, 및 ―N(C1-C4 알킬)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
T는 ―(CRa 2)k―, ―CRb=CRb―(CRa 2)n―, ―(CRa 2)n―CRb=CRb―, ―(CRa 2)―CRb=CRb―(CRa 2)―, ―O(CRb 2)(CRa 2)n―, ―S(CRb 2)(CRa 2)n―, N(Rc)(CRb 2)(CRa 2)n―, N(Rb)C(O)(CRa 2)n, ―C(O)(CRa 2)m―, ―(CRa 2)mC(O)―, ―(CRa 2)C(O)(CRa 2)n, ―(CRa 2)nC(O)(CRa 2)―, 및 ―C(O)NH(CRb 2)(CRa 2)p―로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
k는 1 내지 4의 정수이고;
m은 0 내지 3의 정수이고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
p는 0 내지 1의 정수이고;
각각의 Ra는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 ―C1-C4 알킬, 할로겐, ―OH, 임의로 치환된 ―O―C1-C4 알킬, ―OCF3, 임의로 치환된 ―S―C1-C4 알킬, ―NRbRc, 임의로 치환된 ―C2-C4 알케닐, 및 임의로 치환된 ―C2-C4 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 단, 하나의 Ra가 O, S, 또는 N 원자를 통해 C에 부착되는 경우, 동일한 C에 부착된 다른 Ra는 수소이거나 탄소 원자를 통해 부착되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 ―C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
각각의 Rc는 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 ―C1-C4 알킬, 임의로 치환된 ―C(O)―C1-C4 알킬, 및 ―C(O)H로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R1, 및 R2는 각각 독립적으로 할로겐, 임의로 치환된 ―C1-C4 알킬, 임의로 치환된 ―S―C1-C3 알킬, 임의로 치환된 ―C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C4 알키닐, ―CF3, ―OCF3, 임의로 치환된 ―O―C1-C3 알킬 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R6, R7, R8, 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 ―C C1-C4 알킬, 임의로 치환된 ―S―C1-C3 알킬, 임의로 치환된 ―C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C4 알키닐, ―CF3, ―OCF3, 임의로 치환된―O―C1-C3 알킬 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; R6 및 T는 이들이 부착된 탄소와 함께 결합하여 ―NRi―, ―O―, 및 ―S―로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 6개의 원자의 환을 형성하고, 단, 환 중에 2개의 헤테로 원자가 있고 두 헤테로 원자가 질소와는 상이한 경우, 헤테로 원자 둘 다는 적어도 하나의 탄소 원자에 의해 분리되어야 하고; X는 환 탄소로의 직접 결합에 의해 또는 환 탄소 또는 환 질소에 결합된 ―(CRa 2)― 또는 ―C(O)―에 의해 상기 환에 부착되고;
Ri는 수소, ―C(O)C1-C4 알킬, ―C1-C4 알킬, 및 ―C1-C4―아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, ―CF3, ―OCF3, 시아노, 임의로 치환된 ―C1-C12 알킬, 임의로 치환된 ―C2-C12 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C12 알키닐, ―SRd, ―S(=O)Re, ―S(=O)2Re, ―S(=O)2NRfRg, ―C(O)ORh, ―C(O)Re, ―N(Rb)C(O)NRfRg, ―N(Rb)S(=O)2Re, ―N(Rb)S(=O)2NRfRg, 및 ―NRfRg로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
각각의 Rd는 임의로 치환된 ―C1-C12 알킬, 임의로 치환된 ―C2-C12 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C12 알키닐, 임의로 치환된 ―(CRb 2)n 아릴, 임의로 치환된 ―(CRb 2)n 사이클로알킬, 임의로 치환된 ―(CRb 2)n 헤테로사이클로알킬, 및 ―C(O)NRfRg로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
각각의 Re는 임의로 치환된 ―C1-C12 알킬, 임의로 치환된 ―C2-C12 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C12 알키닐, 임의로 치환된 ―(CRa 2)n 아릴, 임의로 치환된 ―(CRa 2)n 사이클로알킬, 및 임의로 치환된 ―(CRa 2)n 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 ―C1-C12 알킬, 임의로 치환된 ―C2―C12 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C12 알키닐, 임의로 치환된 ―(CRb 2)n 아릴, 임의로 치환된 ―(CRb 2)n 사이클로알킬, 및 임의로 치환된 ―(CRb 2)n 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, Rf 및 Rg 는 함께 O, NRC, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제2 헤테로그룹을 함유할 수 있는 임의로 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고, 여기서, 상기 임의로 치환된 헤테로사이클릭 환은 임의로 치환된 ―C1-C4 알킬, ―ORb, 옥소, 시아노, ―CF3, 임의로 치환된 페닐 및 ―C(O)ORh로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 0 내지 4개의 치환체로 치환될 수 있고;
각각의 Rh는 임의로 치환된 ―C1-C12 알킬, 임의로 치환된 ―C2-C12 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C12 알키닐, 임의로 치환된 ―(CRb 2)n 아릴, 임의로 치환된 ―(CRb 2)n 사이클로알킬, 및 임의로 치환된 ―(CRb 2)n 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R5는 ―OH, 임의로 치환된 ―OC1-C6 알킬, OC(O)Re, ―OC(O)ORh, ―F, ―NHC(O)Re, ―NHS(=O)Re, ―NHS(=O)2Re, ―NHC(=S)NH(Rh), 및 ―NHC(O)NH(Rh)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X는 P(O)YR11Y'R11이고;
Y 및 Y'는 각각 독립적으로 ―O―, 및 ―NRv―로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; Y 및 Y'가 ―O―인 경우, ―O―에 부착된 R11은 독립적으로 ―H, 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 CH2-헤테로사이클로알킬(여기서, 상기 사이클릭 모이어티는 카보네이트 또는 티오카보네이트를 함유한다), 임의로 치환된 -알킬아릴, ―C(Rz)2OC(O)NRz 2, ―NRz―C(O)―Ry, ―C(Rz)2―OC(O)Ry, ―C(Rz)2―O―C(O)ORy, ―C(Rz)2OC(O)SRy, -알킬-S―C(O)Ry, -알킬-S―S-알킬하이드록시, 및 -알킬-S―S―S-알킬하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Y 및 Y'가 ―NRv―인 경우, ―NRv―에 부착된 R11은 독립적으로 ―H, ―[C(Rz)2]q―COORy, ―C(Rx)2COORY, ―[C(Rz)2]q―C(O)SRy, 및 -사이클로알킬렌-COORy로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Y가 ―O―이고, Y'가 NRv인 경우, ―O―에 부착된 R11은 독립적으로 ―H, 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 CH2-헤테로사이클로알킬 (여기서, 사이클릭 모이어티는 카보네이트 또는 티오카보네이트를 함유한다), 임의로 치환된 -알킬아릴, ―C(Rz)2OC(O)NRz 2, ―NRz―C(O)―Ry, ―C(Rz)2―OC(O)Ry, ―C(Rz)2―O―C(O)ORy, ―C(Rz)2OC(O)SRy, -알킬-S―C(O)Ry, -알킬-S―S-알킬하이드록시, 및 -알킬-S―S―S-알킬하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; ―NRv―에 부착된 R11은 독립적으로 H, ―[C(Rz)2]q―COORy, ―C(Rx)2COORy, ―[C(Rz)2]q―C(O)SRy, 및 사이클로알킬렌-COORy로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
Y 및 Y'가 독립적으로 ―O― 및 NRv로부터 선택되는 경우, R11 및 R11은 함께 사이클릭 그룹을 형성하는 -알킬-S―S-알킬-이거나, R11 및 R11은 함께 하기 그룹이다:
Figure pct00023
여기서:
V, W, 및 W'는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 1-알케닐 및 임의로 치환된 1-알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
V 및 Z는 함께 추가의 3 내지 5개 원자를 통해 연결되어 5 내지 7개 원자를 함유하는 사이클릭 그룹을 형성하고, 여기서, 0 내지 1개 원자는 헤테로 원자이고 나머지 원자는 인에 부착된 Y 그룹 둘 다로부터 3개 원자인 탄소 원자에 부착된 하이드록시, 아실옥시, 알킬티오카보닐옥시, 알콕시카보닐옥시, 또는 아릴옥시카보닐옥시로 치환된 탄소이거나;
V 및 Z는 함께 추가의 3 내지 5개 원자를 통해 연결되어 사이클릭 그룹을 형성하고, 여기서, 0 내지 1개 원자는 헤테로 원자이고 나머지 원자는 탄소이고 이는 인에 부착된 Y에 대해 베타 및 감마 위치에서 아릴 그룹과 융합되거나;
V 및 W는 함께 추가의 3개 탄소 원자를 통해 연결되어 6개 탄소 원자를 함유하는 임의로 치환된 사이클릭 그룹을 형성하고, 인에 부착된 Y로부터 3개 원자인, 상기 탄소 원자 중 하나에 부착된 하이드록시, 아실옥시, 알콕시카보닐옥시, 알킬티오카보닐옥시, 및 아릴옥시카보닐옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 치환되거나;
Z 및 W는 함께 추가의 3 내지 5개 원자를 통해 연결되어 사이클릭 그룹을 형성하고, 여기서, 0 내지 1개 원자는 헤테로 원자이고 나머지 원자는 탄소이고, V는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이어야만 하거나;
W 및 W'는 함께 추가의 2 내지 5개 원자를 통해 연결되어 사이클릭 그룹을 형성하고, 여기서, 0 내지 2개 원자는 헤테로 원자이고 나머지 원자는 탄소이고, V는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이어야만 하고;
Z는 ―CHRzOH, ―CHRzOC(O)Ry, ―CHRzOC(S)Ry, ―CHRzOC(S)ORy, ―CHRzOC(O)SRy, ―CHRzOCO2Ry, ―ORz, ―SRz, ―CHRzN3, ―CH2-아릴, ―CH(아릴)OH, ―CH(CH=CRz 2)OH, ―CH(C≡CRz)OH, ―Rz, ―NRz 2, ―OCORy, ―OCO2Ry, ―SCORy, ―SCO2Ry, ―NHCORz, ―NHCO2Ry, ―CH2NH-아릴, ―(CH2)q―ORz, 및 ―(CH2)q―SRz로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
q는 2 또는 3의 정수이고;
각각의 Rz는 Ry 및 ―H로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
각각의 Ry는 알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
각각의 Rx는 독립적으로 ―H, 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, Rx 및 Rx는 함께 사이클릭 알킬 그룹을 형성하고;
각각의 Rv는 ―H, 저급 알킬, 아실옥시알킬, 알콕시카보닐옥시알킬 및 저급 아실로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 하기의 단서를 갖는다:
a) G가 ―O―이고, T가 ―CH2―이고, R1 및 R2가 각각 브로모이고, R3이 이소-프로필이고, R4가 수소이고, R5가 -OH인 경우, X는 P(O)(OH)2 또는 P(O)(OCH2CH3)2가 아니고;
b) V, Z, W, W′는 모두 -H가 아니고;
c) Z가 -Rz인 경우, V, W, 및 W′ 중 적어도 하나는 -H, 알킬, 아르알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이 아니고;
d) G가 ―O―이고, T가 ―(CH2)1-4―이고, R1 및 R2가 독립적으로 할로겐, 알킬, 및 사이클로알킬이고, R3이 알킬이고, R4가 수소이고, R5가 ―OH인 경우, X는 ―P(O)(OH)2 또는 ―P(O)(O-저급 알킬)2가 아니고;
e) G가 ―O―이고, R5가 ―NHC(O)Re, ―NHS(=O)1 - 2Re, ―NHC(S)NH(Rb), 또는 ―NHC(O)NH(Rh)이고, T가 ―(CH2)m-, ―CH=CH―, ―O(CH2)1-2―, 또는 ―NH(CH2)1-2―인 경우, X는 ―P(O)(OH)2 또는 ―P(O)(OH)NH2가 아니다.
일부 구현예에서, 상기 화합물은 하기 중 하나 이상으로부터 선택된다:
Figure pct00024
(화합물 1),
Figure pct00025
(화합물 2),
Figure pct00026
(화합물 3), 또는
Figure pct00027
(화합물 4),
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
다른 구현예에서, 상기 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
상기된 화합물은 이의 전문이 본원에 참조로 포함된 미국 특허 제7,829,552호에 기재된 것들을 포함하는 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 추가의 갑상선 수용체 효능제는 미국 특허 제7,514,419호; 미국 출원 공개 공보 제2009/002895호; 미국 출원 공개 공보 제2010/0081634호; 미국 출원 공개 공보 제2012/0046364호; 및 PCT 출원 공개 공보 WO 2011/038207에 기재되어 있고 상기 참조문헌은 이들의 전문이 본원에 참조로 포함된다.
일부 구현예에서, TR-β 효능제는 화학식 A의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
화학식 A
Figure pct00050
여기서,
R3'는 H 또는 CH2Ra '이고, 여기서, Ra'는 하이드록실, O-연결된 아미노산, -OP(O)(OH)2 또는 OC(O)Rb '이고, Rb '는 저급 알킬, 알콕시, 알킬산, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 -(CH2)n’-헤테로아릴이고 n'는 0 또는 1이고;
R4'는 H이고, R5'는 CH2COOH, C(O)CO2H, 또는 이의 에스테르 또는 아미드이거나, R4' 및 R5'는 함께 -N=C(Rc ')-C-(O)-NH-C(O)-이고; 여기서, Rc '는 H 또는 시아노이다.
일부 구현예에서, TR-β 효능제는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00051
Figure pct00052
및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제2 약제학적 제제
본원에 제공된 TR-β 효능제 화합물은 하나 이상의 제2 약제학적 제제와 조합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기된 화합물은 하나의 제2 약제학적 제제와 조합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기된 화합물은 2개의 제2 약제학적 제제와 조합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기된 화합물은 3개 이상의 제2 약제학적 제제와 조합하여 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 TR-β 효능제 화합물은 하나 이상의 제2 약제학적 제제와 동시에 투여될 수 있다. 다른 구현예에서, 본원 개시내용의 화합물은 하나 이상의 제2 약제학적 제제와 순차적으로 투여될 수 있다.
하나의 양상에서, 본원에 제공된 TR-β 효능제 화합물은 퍼옥시좀 증식인자-활성화된 수용체 (PPAR) 조절제와 조합하여 투여될 수 있다. PPAR 조절제는 예를 들어, 대상체에서 트리글리세리드 수준 및 혈당 수준을 저하시키기 위해 사용될 수 있는 약제학적 화합물이다. PPAR 조절제는 PPARα 조절제, PPARγ 조절제, 또는 PPARδ 효능제로서 분류될 수 있다. 일부 구현예에서, PPAR 조절제는
Figure pct00053
일 수 있다. 일부 구현예에서, PPAR 조절제는
Figure pct00054
일 수 있다. 일부 구현예에서, PPAR 조절제는
Figure pct00055
일 수 있다. 일부 구현예에서, PPAR 조절제는
Figure pct00056
일 수 있다. 일부 구현예에서, PPAR 조절제는 이전에 기재된 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭일 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 TR-β 효능제 화합물은 피브르산 유도체와 조합하여 투여될 수 있다. 피브르산 유도체는 대상체의 지질 프로파일(lipid profile)을 저하시키는 능력을 갖는 지질 저하 약물 부류이다. 일부 구현예에서, 피브르산 유도체는 페노피브레이트일 수 있다. 일부 구현예에서, 피브르산 유도체는 겜피브로질일 수 있다. 일부 구현예에서, 피브르산 유도체는 페노피브르산일 수 있다. 일부 구현예에서, 피브르산 유도체는 클로피브레이트일 수 있다. 일부 구현예에서, 피브르산 유도체는 이전에 기재된 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭일 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 TR-β 효능제 화합물은 담즙산 수용체 조절제와 조합하여 투여될 수 있다. 담즙산 수용체는 FXR (파르네소이드 X 수용체) 및 TGR5를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 담즙산 수용체 조절제는
Figure pct00057
일 수 있다. 일부 구현예에서, 담즙산 수용체 조절제는
Figure pct00058
일 수 있다. 일부 구현예에서, 담즙산 수용체 조절제는
Figure pct00059
일 수 있다. 일부 구현예에서, 담즙산 수용체 조절제는
Figure pct00060
(트로피펙소르)일 수 있다. 일부 구현예에서, 담즙산 조절제는 이전에 기재된 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭일 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 TR-β 효능제 화합물은 담즙산 수용체 조절제와 조합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 담즙산 수용체 조절제는 FXR 효능제, FXR 길항제, TGR 효능제, 및 이중 FXR/TGR 효능제로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 담즙 수용체 산 조절제는 이의 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌 (참조: Xu, J. Med. Chem. 2016, 59, 6553-6579)에 기재된 화합물로부터 선택될 수 있고, 하기로부터 선택되는 화합물을 포함한다:
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
또는 이전에 기재된 것의 임의의 약제학적으로 허용되는 염.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 TR-β 효능제 화합물은 항-염증 화합물과 조합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-염증 화합물은
Figure pct00077
일 수 있다. 일부 구현예에서, 항-염증 화합물은
Figure pct00078
일 수 있다. 일부 구현예에서, 항-염증 화합물은 폴리-클로날 또는 모노-클로날 항-LPS 면역글로불린일 수 있다. 일부 구현예에서, 항-LPS 면역글로불린은 IMM-124E일 수 있다. 일부 구현예에서, 항-염증 화합물은 이전에 기재된 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭일 수 있다.
일부 구현예에서, 제2 약제학적 제제는 항-섬유증 화합물일 수 있다. 일부 구현예에서, 항-섬유증 화합물은 다음과 같을 수 있다:
Figure pct00079
. 일부 구현예에서, 항-섬유증 화합물은
Figure pct00080
일 수 있다. 일부 구현예에서, 항-섬유증 화합물은 이전에 기재된 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭일 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 TR-β 효능제 화합물은 GLP-1 효능제와 조합하여 투여될 수 있다. GLP-1은 예를 들어, 대상체에서 2형 당뇨병을 치료하기 위해 사용될 수 있는 약제학적 화합물이다. 일부 구현예에서, GLP-1 효능제는 둘라글루티드일 수 있다. 일부 구현예에서, GLP-1 효능제는 엑세나티드일 수 있다. 일부 구현예에서, GLP-1 효능제는 리라글루티드일 수 있다. 일부 구현예에서, GLP-1 효능제는 알비글루티드일 수 있다. 일부 구현예에서, GLP-1 효능제는 릭시세나티드일 수 있다. 일부 구현예에서, GLP-1 효능제는 세마글루티드일 수 있다. 일부 구현예에서, GLP-1 효능제는 인슐린 글라르긴일 수 있다. 일부 구현예에서, GLP-1 효능제는
Figure pct00081
(PF06882961)이다. 일부 구현예에서, GLP-1 효능제는 이전에 기재된 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭일 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 TR-β 효능제 화합물은 GLP-1 대사 조절제와 조합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 대사 조절제는 갑상선 호르몬 수용체 효능제일 수 있다. 다른 구현예에서, 대사 조절제는 선택적 안드로겐 수용체 조절제일 수 있다. 일부 구현예에서, 대사 조절제는 미토콘드리아 막 수송 단백질 조절제일 수 있다. 다른 구현예에서, 대사 조절제는 선택적 에스트로겐 수용체 조절제일 수 있다. 일부 구현예에서, 대사 조절제는 스테아로일-CoA 데사투라제 1 (SCD1)의 억제제일 수 있다. 일부 구현예에서, 대사 조절제는 디펩티딜 펩티다제 4 (DPP-4)의 억제제일 수 있다. 일부 구현예에서, 대사 조절제는 나트륨 글루코스 공동수송체 1 및/또는 2의 억제제 (SGLT1, SGLT2, 또는 이중 SGLT1/SGLT2 억제제)일 수 있다. 일부 구현예에서, 대사 조절제는 재조합 섬유아세포 성장 인자 19 (FGF19) 또는 가공된 유사체, 또는 재조합 섬유아세포 성장 인자 21 (FGF21) 또는 이의 페길화된 변이체일 수 있다. 일부 구현예에서, 대사 조절제는
Figure pct00082
일 수 있다. 일부 구현예에서, 대사 조절제는
Figure pct00083
일 수 있다. 일부 구현예에서, 대사 조절제는
Figure pct00084
일 수 있다. 일부 구현예에서, 대사 조절제는 이전에 기재된 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭일 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 TR-β 효능제 화합물은 어유 유도체와 조합하여 투여될 수 있다. 어유는 말단 메틸 그룹으로부터 3개의 원자 이격된 이중 결합을 특징으로 하는 다중불포화된 지방산 (PUFA)인 오메가-3-지방산을 함유한다. 이들은 자연에 광범위하게 분포되어 있고 인간 식단 및 인간 생리학에서, 특히 지질 대사와 관련하여 중요한 역할을 수행한다. 일부 구현예에서, 어유 유도체는 오메가-3-지방산 알킬 에스테르일 수 있다. 예를 들어, 어유 유도체는 오메가-3-지방산 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, n-프로필 에스테르 또는 이소프로필 에스테르일 수 있다. 일부 구현예에서, 어유 유도체는 오메가-3-지방산 트리글리세리드일 수 있다. 일부 구현예에서, 어유 유도체는 에틸 (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-에이코사-5,8,11,14,17-펜타에노에이트일 수 있다. 일부 구현예에서, 어유 유도체는 에틸 (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사에노에이트일 수 있다. 일부 구현예에서, 어유 유도체는 에틸 (7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사펜타에노에이트일 수 있다. 일부 구현예에서, 어유 유도체는 에틸 헥사데카트리에노에이트일 수 있다. 일부 구현예에서, 어유 유도체는 α-리놀렌산 에틸 에스테르일 수 있다. 일부 구현예에서, 어유 유도체는 에틸 (6Z,9Z,12Z,15Z)-6,9,12,15-옥타데카테트라에노에이트일 수 있다. 일부 구현예에서, 어유 유도체는 에틸 에이코사트리에노에이트일 수 있다. 일부 구현예에서, 어유 유도체는 에틸 에이코사테트라에노에이트일 수 있다. 일부 구현예에서, 어유 유도체는 에틸 헤네이코사펜타에노에이트일 수 있다. 일부 구현예에서, 어유 유도체는 에틸 이코사펜타에노에이트일 수 있다. 일부 구현예에서, 어유 유도체는 에틸 헤네이코사펜타에노에이트일 수 있다. 일부 구현예에서, 어유 유도체는 에틸 테트라코사펜타에노에이트일 수 있다. 일부 구현예에서, 어유 유도체는 니신산 에틸 에스테르일 수 있다. 일부 구현예에서, 어유 유도체는 이전에 기재된 것의 임의의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭일 수 있다.
약제학적 조성물
상기된 바와 같은 TR-β 효능제 화합물 및/또는 상기된 제2 약제학적 제제는 본원에 기재된 병태의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 이의 전문이 본원에 참조로 포함된 문헌 (참조: Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005))에 기재된 것들과 같은 표준 약제학적 제형화 기술이 사용된다. 따라서, 일부 구현예는 다음을 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다: (a) 본원에 기재된 안전하고 치료학적 유효량의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및 (b) 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 이의 조합물.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 TR-β 효능제 화합물 및 본원에 제공된 제2 약제학적 제제는 본원에 기재된 병태의 치료에 사용하기 위한 단일 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 TR-β 효능제 화합물을 포함하는 제형은 본원에 제공된 하나 이상의 제2 약제학적 제제 또는 본원에 제공된 하나 이상의 제2 약제학적 제제를 포함하는 약제학적 조성물과 조합하여 투여될 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용되는 담체" 또는 "약제학적으로 허용되는 부형제"는 임의의 및 모든 용매, 희석제, 유화제, 결합제, 완충제, 분산 매질, 코팅, 항세균 및 항진균제, 등장성 및 흡수 지연제 등, 또는 약제학적 제형을 제조하는데 유용한 당업자에게 공지된 바와 같은 임의의 다른 상기 화합물을 포함한다. 약제학적 활성물질에 대한 상기 매질 및 제제의 사용은 당업계에 널리 공지되어 있다. 지금까지 임의의 통상적인 배지 또는 제제가 활성 성분과 상용성이 아닌 것을 제외하고는, 치료학적 조성물에서 이의 용도가 고려된다. 보충 활성 성분은 또한 조성물에 혼입될 수 있다. 추가로, 당업계에 통상적으로 사용되는 것과 같은 다양한 보조제가 포함될 수 있다. 이들 및 다른 상기 화합물은 문헌, 예를 들어, 문헌 (참조: the Merck Index, Merck & Company, Rahway, NJ.)에 기재되어 있다. 약제학적 조성물 중에 다양한 성분에 포함시키기 위한 고려 사항은 예를 들어, 문헌 (참조: Gilman et al. (Eds.) (1990); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press)에 기재되어 있다.
약제학적으로 허용되는 담체 또는 이의 성분들로서 작용할 수 있는 물질의 일부 예는 당, 예를 들어, 락토스, 글루코스 및 슈크로스; 전분, 예를 들어, 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 이의 유도체, 예를 들어, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 및 메틸 셀룰로스; 분말화된 트라가칸트; 맥아; 겔라틴; 탈크; 고체 윤활제, 예를 들어, 스테아르산 및 마그네슘 스테아레이트; 황산칼슘; 식물성 오일, 예를 들어, 땅콩유, 면화씨유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 테오브로마유; 폴리올, 예를 들어, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 및 폴리에틸렌 글리콜; 알긴산; 유화제, 예를 들어, TWEENS; 습윤화제, 예를 들어, 나트륨 라우릴 설페이트; 착색제; 향제; 정제, 안정화제; 항산화제; 방부제; 무발열원수 (pyrogen-free water); 등장성 식염수; 및 포스페이트 완충 용액이다.
본 발명의 화합물과 연계하여 사용될 약제학적으로 허용되는 담체의 선택은 화합물이 투여되어야 하는 방식으로 결정된다.
본원에 기재된 조성물은 바람직하게 단위 투여 형태로 제공된다. 본원에 사용된 바와 같은 "단위 투여 형태"는 대상체에게 우수한 의학적 관행에 따른 단일 용량으로 투여하기 위해 적합한 양의 화합물을 함유하는 조성물이다. 그러나, 단일 또는 단위 투여 형태의 제제는 상기 투여 형태가 하루 1회 또는 치료요법 과정 당 1회 투여됨을 의미하지 않는다. 단위 투여 형태는 단일 하루 용량 또는 분획 서브-용량을 포함할 수 있고, 여기서, 여러 단위 투여 형태는 하루 용량을 완료하기 위해 하루 과정 동안 투여되어야만 한다. 본원의 개시내용에 따라, 단위 투여 형태는 하루 1회 보다 다소 자주 투여될 수 있고 치료요법 과정 동안에 1회 초과로 투여될 수 있다. 상기 투여 형태는 경구, 비경구를 포함하는 이들의 제형과 일치하는 임의의 방식으로 투여될 수 있고, 일정 시기 동안 (예를 들어, 약 30분 내지 약 2 내지 6시간) 주입으로서 투여될 수 있다. 단일 투여는 구체적으로 고려되지만, 본원에 기재된 방법에 따라 투여되는 조성물은 또한 연속 주입으로서 또는 이식가능한 주입 펌프를 통해 투여될 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 방법은 예를 들어, 경구용, 비강용, 직장용, 국소용 (경피를 포함하는), 눈용, 뇌내, 두개내, 척추강내, 동맥내, 정맥내, 근육내, 또는 다른 비경구 투여 경로로 투여하기 위한 다양한 경로에 디해 임의의 다양한 적합한 형태를 사용할 수 있다. 당업자는 경구 및 비강용 조성물이 흡입에 의해 투여되고 가용한 방법을 사용하여 제조되는 조성물을 포함함을 인지할 것이다. 목적하는 특정 투여 경로에 따라, 당업계에 널리 공지된 다양한 약제학적으로 허용되는 담체가 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체는 예를 들어, 고체 또는 액체 충전제, 희석제, 친수제 (hydrotope), 표면-활성제 및 캡슐화 물질을 포함한다. 임의의 약제학적 활성 물질이 포함될 수 있고, 이들은 화합물의 활성을 실질적으로 방해하지 않는다. 상기 화합물과 연계하여 사용되는 담체의 양은 화합물의 단위 투여 당 투여를 위한 물질의 실제 양을 제공하기에 충분하다. 본원에 기재된 방법에 유용한 투여 형태를 제조하기 위한 기술 및 조성물은 모두 본원에 참조로 포함된 하기의 문헌에 기재되어 있다: Modern Pharmaceutics, 4th Ed., Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, editors, 2002); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1989); and Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 8th Edition (2004).
정제, 캡슐, 과립 및 벌크 산제와 같은 고체 형태를 포함하는 다양한 경구 투여 형태가 사용될 수 있다. 정제는 압축, 정제 연마, 장용피, 당의정, 필름 코팅, 또는 다중-압축될 수 있고, 적합한 결합제, 윤활제, 희석제, 붕해제, 착색제, 향제, 유동-유도제 및 용융제를 함유한다. 액체 경구 투여 형태는 수용액, 에멀젼, 현탁제, 용액 및/또는 비-발포성 과립으로부터 재구성된 현탁제, 및 발포성 과립으로부터 재구성된 발포성 제제를 포함하고, 이는 적합한 용매, 방부제, 유화제, 현탁제, 희석제, 감미제, 용융제, 착색제 및 향제를 함유한다.
경구 투여를 위한 단위 투여 형태의 제조에 적합한 약제학적으로 허용되는 담체는 당업계에 널리 공지되어 있다. 정제는 전형적으로 불활성 희석제로서 통상적인 약제학적으로 적합한 보조제, 예를 들어, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 만니톨, 락토스 및 셀룰로스; 결합제, 예를 들어, 전분, 겔라틴 및 슈크로스; 붕해제, 예를 들어, 전분, 알긴산 및 크로스카멜로스; 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 미세결정 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스 및 탈크를 포함한다. 정제는 또한 가용화제 또는 유화제, 예를 들어, 폴록사머, 크레모포르/Kolliphor®/Lutrol®, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 또는 당업자에게 공지된 기타의 것들을 포함할 수 있다. 활주제, 예를 들어, 이산화규소는 산제 혼합물의 유동 특징을 개선시키기 위해 사용될 수 있다. 착색제, 예를 들어, FD&C 염료는 외관을 위해 첨가될 수 있다. 감미제 및 향제, 예를 들어, 아스파탐, 사카린, 멘톨, 페퍼민트, 및 과일 향제는 저작 가능한 정제용으로 유용한 보조제이다. 캡슐은 전형적으로 상기된 하나 이상의 고체 희석제를 포함한다. 담체 성분의 선택은 당업자에 의해 용이하게 제조될 수 있는 맛, 비용 및 저장 안정성과 같은 2차 고려 사항에 의존한다.
경구 (PO) 조성물은 또한 액체 용제, 에멀젼, 현탁제 등을 포함한다. 상기 조성물의 제조를 위해 적합한 약제학적으로 허용되는 담체는 당업계에 널리 공지되어 있다. 시럽, 엘릭시르, 에멀젼 및 현탁제용 담체의 전형적인 성분은 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 액체 슈크로스, 소르비톨 및 물을 포함한다. 현탁제를 위해, 전형적인 현탁 제제는 메틸 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, AVICEL RC-591, 트라가칸트 및 나트륨 알기네이트를 포함하고; 전형적인 습윤제는 렉틴 및 폴리소르베이트 80을 포함하고; 전형적인 방부제는 메틸 파라벤 및 나트륨 벤조에이트를 포함한다. 경구 액체 조성물은 또한 상기된 감미제, 향제 및 착색제와 같은 하나 이상의 성분을 함유할 수 있다.
상기 조성물은 또한 통상적인 방법에 의해, 전형적으로 pH 또는 시간 의존성 코팅을 사용하여 코팅될 수 있어 본 발명의 화합물은 목적하는 국소 적용에 인접한 위장관에서 또는 목적하는 작용을 연장하기 위한 다양한 시점에서 방출된다. 상기 투여 형태는 전형적으로 하나 이상의 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 에틸 셀룰로스, 유드라짓 코팅 (Eudragit coating), 왁스 및 쉘락을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 기재된 조성물은 임의로 다른 약물 활성제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 전신 전달을 달성하기 위해 유용한 다른 조성물은 설하, 협측 및 비강 투여 형태를 포함한다. 상기 조성물은 전형적으로 하나 이상의 가용성 충전제 물질, 예를 들어, 슈크로스, 소르비톨 및 만티톨; 및 결합제, 예를 들어, 아카시아, 미세결정 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스를 포함한다. 상기된 활주제, 윤활제, 감미제, 착색제, 항산화제 및 향제가 또한 포함될 수 있다.
국소 안과용으로 제형화되는 액체 조성물은 국소적으로 눈에 투여될 수 있도록 제형화된다. 편안함은 가능한 한 최대로 극대화될 수 있지만 때로는 제형의 고려사항 (예를 들어, 약물 안정성)은 최적의 편안함 보다 덜 필요로 할 수 있다. 편안함이 최대화될 수 없는 경우에, 상기 액체는 상기 액체가 국소 안과용으로 환자에게 관용성일 수 있도록 제형화될 수 있다. 추가로, 안과적으로 허용되는 액체는 단일 용도를 위해 패키징될 수 있거나 수회 사용으로 오염을 방지하기 위해 방부제를 함유할 수 있다.
안과 적용을 위해, 용액 또는 약물은 흔히 주요 비히클로서 생리학적 식염 용역을 사용하여 제조된다. 안과 용액은 바람직하게 적당한 완충 시스템을 사용하여 편안한 pH로 유지될 수 있다. 상기 제형은 또한 통상적인 약제학적으로 허용되는 방부제, 안정화제 및 계면활성제를 함유할 수 있다.
본원에 기재된 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 방부제는 벤즈알코늄 클로라이드, PHMB, 클로로부탄올, 티메로살, 아세트산 페닐수은 (phenylmercuric acetate) 및 질산 페닐수은 (phenylmercuric nitrate)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 유용한 계면활성제는 예를 들어, Tween 80이다. 또한, 다양한 유용한 비히클은 본원에 기재된 안과 제제로 사용될 수 있다. 이들 비히클은 폴리비닐 알콜, 포비돈, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 폴록사머, 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스 및 정제수를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
긴장성 조정제 (Tonicity adjustor)는 필요에 따라 또는 편리하게 첨가될 수 있다. 이들은 염, 특히 염화나트륨, 염화칼륨, 만니톨 및 글리세린, 또는 임의의 다른 적합한 안과적으로 허용되는 긴장성 조정제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
pH를 조정하기 위한 다양한 완충제 및 수단은 수득한 제제가 안과적으로 허용되는 한 사용될 수 있다. 많은 조성물에 대해, pH는 4 내지 9이다. 따라서, 완충제는 아세테이트 완충제, 시트레이트 완충제, 포스페이트 완충제 및 보레이트 완충제를 포함한다. 산 또는 염기는 필요한 만큼 이들 제형의 pH를 조정하기 위해 사용될 수 있다.
안과적으로 허용되는 항산화제는 나트륨 메타비설피트, 나트륨 티오설페이트, 아세틸시스테인, 부틸화된 하이드록시아니졸 및 부틸화된 하이드록시톨루엔을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
안과용 제제에 포함될 수 있는 다른 부형제 성분은 킬레이팅제이다. 유용한 킬레이팅제는 에데테이트 이나트륨이지만 다른 킬레이팅제가 또한 이 대신에 또는 이와 연계하여 사용될 수 있다.
경피 투여용을 포함한 국소 사용을 위해, 본원에 기재된 화합물을 함유하는 크림, 연고, 겔, 용제 또는 현탁제 등이 사용된다. 국소 제제는 일반적으로 약제학적 담체, 보조-용매, 유화제, 침투 증진제, 방부제 시스템 및 연화제로 구성될 수 있다.
정맥내 투여를 위해, 본원에 기재된 화합물 및 조성물은 식염수 또는 덱스트로스 용액과 같은 약제학적으로 허용되는 희석제 중에 용해되거나 분산될 수 있다. 적합한 부형제는 목적하는 pH를 성취하기 위해 포함될 수 있고 이는 NaOH, 탄산나트륨, 나트륨 아세테이트, HCl, 및 시트르산을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 다양한 구현예에서, 최종 조성물의 pH는 2 내지 8, 또는 바람직하게 4 내지 7의 범위이다. 항산화제 부형제는 아황산수소나트륨, 아세톤 아황산수소나트륨, 나트륨 포름알데하이드, 설폭실레이트, 티오우레아 및 EDTA를 포함할 수 있다. 최종 정맥내 조성물에서 발견되는 적합한 부형제의 다른 비제한적인 예는 인산나트륨 또는 인산칼륨, 시트르산, 타르타르산, 겔라틴, 및 덱스트로스, 만니톨 및 덱스트란과 같은 탄수화물을 포함할 수 있다. 추가로 허용되는 부형제는 이들의 전문이 참조로 본원에 인용되는 두 문헌 (참조: Powell, et al., Compendium of Excipients for Parenteral Formulations, PDA J Pharm Sci and Tech 1998, 52 238-311 and Nema et al., Excipients and Their Role in Approved Injectable Products: Current Usage and Future Directions, PDA J. Pharm. Sci. Tech. 2011, 65 287-332)에 기재되어 있다. 항세균제는 또한 세균억제 또는 진균류억제 용액을 얻기 위해 포함될 수 있고, 이는 질산 페닐수은, 티메로살, 벤제토늄 클로라이드, 벤즈알코늄 클로라이드, 페놀, 크레졸 및 클로로부탄올을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
정맥내 투여를 위한 조성물은 투여 직전에 물 중에서 멸균수, 식염수 또는 덱스트로스와 같은 적합한 희석제로 재구성되는 하나 이상의 고체 형태로 간병인에게 제공될 수 있다. 다른 구현예에서, 조성물은 비경구 투여를 위해 준비된 용액으로 제공된다. 또 다른 구현예에서, 조성물은 투여 전 추가로 희석되는 용액으로 제공된다. 본원에 기재된 화합물 및 또 다른 제제의 조합물을 투여함을 포함하는 구현예에서, 조합물은 혼합물로서 간병인에게 제공될 수 있거나 상기 간병인은 투여 전에 2개의 제제를 혼합할 수 있거나 상기 2개의 제제는 별도로 투여될 수 있다.
본원에 기재된 TR-β 효능제 화합물 및/또는 본원에 기재된 제2 약제학적 제제의 실제 단위 용량은 특정 화합물 및 치료될 병태에 따라 다르다. 일부 구현예에서, 용량은 체중 kg 당 약 0.01 mg 내지 약 120 mg 이상, 체중 kg 당 약 0.05 mg 이하 내지 약 70 mg, 체중 약 0.1 mg 내지 약 50 mg, 체중 약 1.0 mg/kg 내지 약 10 mg, 체중 약 5.0 mg 내지 약 10 mg, 또는 체중 약 10.0 mg 내지 약 20.0 mg일 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 용량은 체중 kg 당 100 mg, 90 mg, 80 mg, 70 mg, 60 mg, 50 mg, 40 mg, 30 mg, 25 mg, 20 mg, 10 mg, 7.5 mg, 6 mg, 5 mg, 4 mg, 3 mg, 2.5 mg, 1 mg, 0.5 mg, 0.1 mg, 0.05 mg 또는 0.005 mg 미만일 수 있다. 일부 구현예에서, 실제 단위 용량은 체중 kg 당 0.05, 0.07, 0.1, 0.3, 1.0, 3.0, 5.0, 10.0 또는 25.0 mg이다. 따라서, 70kg 사람에게 투여하기 위해, 용량 범위는 약 0.1 mg 내지 70 mg, 약 1 mg 내지 약 50 mg, 약 0.5 mg 내지 약 10 mg, 약 1 mg 내지 약 10 mg, 약 2.5 mg 내지 약 30 mg, 약 35 mg 이하 내지 약 700 mg 이상, 약 7 mg 내지 약 600 mg, 약 10 mg 내지 약 500 mg, 또는 약 20 mg 내지 약 300 mg, 또는 약 200 mg 내지 약 2000 mg이다. 일부 구현예에서, 실제 단위 용량은 0.1 mg이다. 일부 구현예에서, 실제 단위 용량은 0.5 mg이다. 일부 구현예에서, 실제 단위 용량은 1 mg이다. 일부 구현예에서, 실제 단위 용량은 1.5 mg이다. 일부 구현예에서, 실제 단위 용량은 2 mg이다. 일부 구현예에서, 실제 단위 용량은 2.5 mg이다. 일부 구현예에서, 실제 단위 용량은 3 mg이다. 일부 구현예에서, 실제 단위 용량은 3.5 mg이다. 일부 구현예에서, 실제 단위 용량은 4 mg이다. 일부 구현예에서, 실제 단위 용량은 4.5 mg이다. 일부 구현예에서, 실제 단위 용량은 5 mg이다. 일부 구현예에서, 실제 단위 용량은 10 mg이다. 일부 구현예에서, 실제 단위 용량은 25 mg이다. 일부 구현예에서, 실제 단위 용량은 250 mg 이하이다. 일부 구현예에서, 실제 단위 용량은 100 mg 이하이다. 일부 구현예에서, 실제 단위 용량은 70 mg 이하이다.
일부 구현예에서, TR-β 효능제 화합물은 체표면적의 약 1 내지 50 mg/m2 범위의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, TR-β 효능제 화합물은 체표면적의 약 1 내지 2, 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 1 내지 6, 1 내지 7, 1 내지 8, 1 내지 9, 1 내지 10, 1 내지 11, 1 내지 12, 1 내지 13, 1 내지 13.75, 1 내지 14, 1 내지 15, 1 내지 16, 1 내지 17, 1 내지 18, 1 내지 19, 1 내지 20, 1 내지 22.5, 1 내지 25, 1 내지 27.5, 1 내지 30, 1.5 내지 2, 1.5 내지 3, 1.5 내지 4, 1.5 내지 5, 1.5 내지 6, 1.5 내지 7, 1.5 내지 8, 1.5 내지 9, 1.5 내지 10, 1.5 내지 11, 1.5 내지 12, 1.5 내지 13, 1.5 내지 13.75, 1.5 내지 14, 1.5 내지 15, 1.5 내지 16, 1.5 내지 17, 1.5 내지 18, 1.5 내지 19, 1.5 내지 20, 1.5 내지 22.5, 1.5 내지 25, 1.5 내지 27.5, 1.5 내지 30, 2.5 내지 2, 2.5 내지 3, 2.5 내지 4, 2.5 내지 5, 2.5 내지 6, 2.5 내지 7, 2.5 내지 8, 2.5 내지 9, 2.5 내지 10, 2.5 내지 11, 2.5 내지 12, 2.5 내지 13, 2.5 내지 13.75, 2.5 내지 14, 2.5 내지 15, 2.5 내지 16, 2.5 내지 17, 2.5 내지 18, 2.5 내지 19, 2.5 내지 20, 2.5 내지 22.5, 2.5 내지 25, 2.5 내지 27.5, 2.5 내지 30, 2.5 내지 7.5, 3 내지 4, 3 내지 5, 3 내지 6, 3 내지 7, 3 내지 8, 3 내지 9, 3 내지 10, 3 내지 11, 3 내지 12, 3 내지 13, 3 내지 13.75, 3 내지 14, 3 내지 15, 3 내지 16, 3 내지 17, 3 내지 18, 3 내지 19, 3 내지 20, 3 내지 22.5, 3 내지 25, 3 내지 27.5, 3 내지 30, 3.5 내지 6.5, 3.5 내지 13.75, 3.5 내지 15, 2.5 내지 17.5, 4 내지 5, 4 내지 6, 4 내지 7, 4 내지 8, 4 내지 9, 4 내지 10, 4 내지 11, 4 내지 12, 4 내지 13, 4 내지 13.75, 4 내지 14, 4 내지 15, 4 내지 16, 4 내지 17, 4 내지 18, 4 내지 19, 4 내지 20, 4 내지 22.5, 4 내지 25, 4 내지 27.5, 4 내지 30, 5 내지 6, 5 내지 7, 5 내지 8, 5 내지 9, 5 내지 10, 5 내지 11, 5 내지 12, 5 내지 13, 5 내지 13.75, 5 내지 14, 5 내지 15, 5 내지 16, 5 내지 17, 5 내지 18, 5 내지 19, 5 내지 20, 5 내지 22.5, 5 내지 25, 5 내지 27.5, 5 내지 30, 6 내지 7, 6 내지 8, 6 내지 9, 6 내지 10, 6 내지 11, 6 내지 12, 6 내지 13, 6 내지 13.75, 6 내지 14, 6 내지 15, 6 내지 16, 6 내지 17, 6 내지 18, 6 내지 19, 6 내지 20, 6 내지 22.5, 6 내지 25, 6 내지 27.5, 6 내지 30, 7 내지 8, 7 내지 9, 7 내지 10, 7 내지 11, 7 내지 12, 7 내지 13, 7 내지 13.75, 7 내지 14, 7 내지 15, 7 내지 16, 7 내지 17, 7 내지 18, 7 내지 19, 7 내지 20, 7 내지 22.5, 7 내지 25, 7 내지 27.5, 7 내지 30, 7.5 내지 12.5, 7.5 내지 13.5, 7.5 내지 15, 8 내지 9, 8 내지 10, 8 내지 11, 8 내지 12, 8 내지 13, 8 내지 13.75, 8 내지 14, 8 내지 15, 8 내지 16, 8 내지 17, 8 내지 18, 8 내지 19, 8 내지 20, 8 내지 22.5, 8 내지 25, 8 내지 27.5, 8 내지 30, 9 내지 10, 9 내지 11, 9 내지 12, 9 내지 13, 9 내지 13.75, 9 내지 14, 9 내지 15, 9 내지 16, 9 내지 17, 9 내지 18, 9 내지 19, 9 내지 20, 9 내지 22.5, 9 내지 25, 9 내지 27.5, 9 내지 30, 10 내지 11, 10 내지 12, 10 내지 13, 10 내지 13.75, 10 내지 14, 10 내지 15, 10 내지 16, 10 내지 17, 10 내지 18, 10 내지 19, 10 내지 20, 10 내지 22.5, 10 내지 25, 10 내지 27.5, 10 내지 30, 11.5 내지 15.5, 12.5 내지 14.5, 7.5 내지 22.5, 8.5 내지 32.5, 9.5 내지 15.5, 15.5 내지 24.5, 5 내지 35, 17.5 내지 22.5, 22.5 내지 32.5, 25 내지 35, 25.5 내지 24.5, 27.5 내지 32.5, 2 내지 20, 2.5 내지 22.5, 또는 9.5 내지 21.5 mg/m2의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, TR-β 효능제 화합물은 체표면적의 약 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 10.5, 11, 11.5, 12, 12.5, 13, 13.5, 14, 14.5, 15, 15.5, 16, 16.5, 17, 17.5, 18, 18.5, 19, 19.5, 20, 20.5, 21, 21.5, 22, 22.5, 23, 23.5, 24, 24.5, 25, 25.5, 26, 26.5, 27, 27.5, 28, 28.5, 29, 29.5, 30, 30.5, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 mg/m2의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, TR-β 효능제 화합물은 체표면적의 약 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 10.5, 11, 11.5, 12, 12.5, 13, 13.5, 14, 14.5, 15, 15.5, 16, 16.5, 17, 17.5, 18, 18.5, 19, 19.5, 20, 20.5, 21, 21.5, 22, 22.5, 23, 23.5, 24, 24.5, 25, 25.5, 26, 26.5, 27, 27.5, 28, 28.5, 29, 29.5, 30, 30.5, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 mg/m2 미만의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, TR-β 효능제 화합물은 체표면적의 약 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 10.5, 11, 11.5, 12, 12.5, 13, 13.5, 14, 14.5, 15, 15.5, 16, 16.5, 17, 17.5, 18, 18.5, 19, 19.5, 20, 20.5, 21, 21.5, 22, 22.5, 23, 23.5, 24, 24.5, 25, 25.5, 26, 26.5, 27, 27.5, 28, 28.5, 29, 29.5, 30, 30.5, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50 mg/m2 초과의 용량으로 투여된다.
일부 구현예에서, TR-β 효능제 화합물 용량은 약 0.1 mg 내지 100 mg, 0.1 mg 내지 50 mg, 0.1 mg 내지 20 mg, 0.1 mg 내지 10 mg, 0.5 mg 내지 100 mg, 0.5 mg 내지 50 mg, 0.5 mg 내지 20 mg, 0.5 mg 내지 10 mg, 1 mg 내지 100 mg, 1 mg 내지 50 mg, 1 mg 내지 20 mg, 1 mg 내지 10 mg, 2.5 mg 내지 50 mg, 2.5 mg 내지 20 mg, 2.5 mg 내지 10 mg, 또는 약 2.5 mg 내지 5 mg이다. 일부 구현예에서, TR-β 효능제 화합물 용량 약 5 mg 내지 300 mg, 5 mg 내지 200 mg, 7.5 mg 내지 200 mg, 10 mg 내지 100 mg, 15 mg 내지 100 mg, 20 mg 내지 100 mg, 30 mg 내지 100 mg, 40 mg 내지 100 mg, 10 mg 내지 80 mg, 15 mg 내지 80 mg, 20 mg 내지 80 mg, 30 mg 내지 80 mg, 40 mg 내지 80 mg, 10 mg 내지 60 mg, 15 mg 내지 60 mg, 20 mg 내지 60 mg, 30 mg 내지 60 mg, 또는 약 40 mg 내지 60 mg이다. 일부 구현예에서, 투여되는 TR-β 효능제 화합물은 약 20 mg 내지 60 mg, 27 mg 내지 60 mg, 20 mg 내지 45 mg, 또는 27 mg 내지 45 mg이다. 일부 구현예에서, 투여되는 TR-β 효능제 화합물은 약 5 mg 내지 7.5 mg, 5 mg 내지 9 mg, 5 mg 내지 10 mg, 5 mg 내지 12 mg, 5 mg 내지 14 mg, 5 mg 내지 15 mg, 5 mg 내지 16 mg, 5 mg 내지 18 mg, 5 mg 내지 20 mg, 5 mg 내지 22 mg, 5 mg 내지 24 mg, 5 mg 내지 26 mg, 5 mg 내지 28 mg, 5 mg 내지 30 mg, 5 mg 내지 32 mg, 5 mg 내지 34 mg, 5 mg 내지 36 mg, 5 mg 내지 38 mg, 5 mg 내지 40 mg, 5 mg 내지 42 mg, 5 mg 내지 44 mg, 5 mg 내지 46 mg, 5 mg 내지 48 mg, 5 mg 내지 50 mg, 5 mg 내지 52 mg, 5 mg 내지 54 mg, 5 mg 내지 56 mg, 5 mg 내지 58 mg, 5 mg 내지 60 mg, 7 mg 내지 7.7 mg, 7 mg 내지 9 mg, 7 mg 내지 10 mg, 7 mg 내지 12 mg, 7 mg 내지 14 mg, 7 mg 내지 15 mg, 7 mg 내지 16 mg, 7 mg 내지 18 mg, 7 mg 내지 20 mg, 7 mg 내지 22 mg, 7 mg 내지 24 mg, 7 mg 내지 26 mg, 7 mg 내지 28 mg, 7 mg 내지 30 mg, 7 mg 내지 32 mg, 7 mg 내지 34 mg, 7 mg 내지 36 mg, 7 mg 내지 38 mg, 7 mg 내지 40 mg, 7 mg 내지 42 mg, 7 mg 내지 44 mg, 7 mg 내지 46 mg, 7 mg 내지 48 mg, 7 mg 내지 50 mg, 7 mg 내지 52 mg, 7 mg 내지 54 mg, 7 mg 내지 56 mg, 7 mg 내지 58 mg, 7 mg 내지 60 mg, 9 mg 내지 10 mg, 9 mg 내지 12 mg, 9 mg 내지 14 mg, 9 mg 내지 15 mg, 9 mg 내지 16 mg, 9 mg 내지 18 mg, 9 mg 내지 20 mg, 9 mg 내지 22 mg, 9 mg 내지 24 mg, 9 mg 내지 26 mg, 9 mg 내지 28 mg, 9 mg 내지 30 mg, 9 mg 내지 32 mg, 9 mg 내지 34 mg, 9 mg 내지 36 mg, 9 mg 내지 38 mg, 9 mg 내지 40 mg, 9 mg 내지 42 mg, 9 mg 내지 44 mg, 9 mg 내지 46 mg, 9 mg 내지 48 mg, 9 mg 내지 50 mg, 9 mg 내지 52 mg, 9 mg 내지 54 mg, 9 mg 내지 56 mg, 9 mg 내지 58 mg, 9 mg 내지 60 mg, 10 mg 내지 12 mg, 10 mg 내지 14 mg, 10 mg 내지 15 mg, 10 mg 내지 16 mg, 10 mg 내지 18 mg, 10 mg 내지 20 mg, 10 mg 내지 22 mg, 10 mg 내지 24 mg, 10 mg 내지 26 mg, 10 mg 내지 28 mg, 10 mg 내지 30 mg, 10 mg 내지 32 mg, 10 mg 내지 34 mg, 10 mg 내지 36 mg, 10 mg 내지 38 mg, 10 mg 내지 40 mg, 10 mg 내지 42 mg, 10 mg 내지 44 mg, 10 mg 내지 46 mg, 10 mg 내지 48 mg, 10 mg 내지 50 mg, 10 mg 내지 52 mg, 10 mg 내지 54 mg, 10 mg 내지 56 mg, 10 mg 내지 58 mg, 10 mg 내지 60 mg, 12 mg 내지 14 mg, 12 mg 내지 15 mg, 12 mg 내지 16 mg, 12 mg 내지 18 mg, 12 mg 내지 20 mg, 12 mg 내지 22 mg, 12 mg 내지 24 mg, 12 mg 내지 26 mg, 12 mg 내지 28 mg, 12 mg 내지 30 mg, 12 mg 내지 32 mg, 12 mg 내지 34 mg, 12 mg 내지 36 mg, 12 mg 내지 38 mg, 12 mg 내지 40 mg, 12 mg 내지 42 mg, 12 mg 내지 44 mg, 12 mg 내지 46 mg, 12 mg 내지 48 mg, 12 mg 내지 50 mg, 12 mg 내지 52 mg, 12 mg 내지 54 mg, 12 mg 내지 56 mg, 12 mg 내지 58 mg, 12 mg 내지 60 mg, 15 mg 내지 16 mg, 15 mg 내지 18 mg, 15 mg 내지 20 mg, 15 mg 내지 22 mg, 15 mg 내지 24 mg, 15 mg 내지 26 mg, 15 mg 내지 28 mg, 15 mg 내지 30 mg, 15 mg 내지 32 mg, 15 mg 내지 34 mg, 15 mg 내지 36 mg, 15 mg 내지 38 mg, 15 mg 내지 40 mg, 15 mg 내지 42 mg, 15 mg 내지 44 mg, 15 mg 내지 46 mg, 15 mg 내지 48 mg, 15 mg 내지 50 mg, 15 mg 내지 52 mg, 15 mg 내지 54 mg, 15 mg 내지 56 mg, 15 mg 내지 58 mg, 15 mg 내지 60 mg, 17 mg 내지 18 mg, 17 mg 내지 20 mg, 17 mg 내지 22 mg, 17 mg 내지 24 mg, 17 mg 내지 26 mg, 17 mg 내지 28 mg, 17 mg 내지 30 mg, 17 mg 내지 32 mg, 17 mg 내지 34 mg, 17 mg 내지 36 mg, 17 mg 내지 38 mg, 17 mg 내지 40 mg, 17 mg 내지 42 mg, 17 mg 내지 44 mg, 17 mg 내지 46 mg, 17 mg 내지 48 mg, 17 mg 내지 50 mg, 17 mg 내지 52 mg, 17 mg 내지 54 mg, 17 mg 내지 56 mg, 17 mg 내지 58 mg, 17 mg 내지 60 mg, 20 mg 내지 22 mg, 20 mg 내지 24 mg, 20 mg 내지 26 mg, 20 mg 내지 28 mg, 20 mg 내지 30 mg, 20 mg 내지 32 mg, 20 mg 내지 34 mg, 20 mg 내지 36 mg, 20 mg 내지 38 mg, 20 mg 내지 40 mg, 20 mg 내지 42 mg, 20 mg 내지 44 mg, 20 mg 내지 46 mg, 20 mg 내지 48 mg, 20 mg 내지 50 mg, 20 mg 내지 52 mg, 20 mg 내지 54 mg, 20 mg 내지 56 mg, 20 mg 내지 58 mg, 20 mg 내지 60 mg, 22 mg 내지 24 mg, 22 mg 내지 26 mg, 22 mg 내지 28 mg, 22 mg 내지 30 mg, 22 mg 내지 32 mg, 22 mg 내지 34 mg, 22 mg 내지 36 mg, 22 mg 내지 38 mg, 22 mg 내지 40 mg, 22 mg 내지 42 mg, 22 mg 내지 44 mg, 22 mg 내지 46 mg, 22 mg 내지 48 mg, 22 mg 내지 50 mg, 22 mg 내지 52 mg, 22 mg 내지 54 mg, 22 mg 내지 56 mg, 22 mg 내지 58 mg, 22 mg 내지 60 mg, 25 mg 내지 26 mg, 25 mg 내지 28 mg, 25 mg 내지 30 mg, 25 mg 내지 32 mg, 25 mg 내지 34 mg, 25 mg 내지 36 mg, 25 mg 내지 38 mg, 25 mg 내지 40 mg, 25 mg 내지 42 mg, 25 mg 내지 44 mg, 25 mg 내지 46 mg, 25 mg 내지 48 mg, 25 mg 내지 50 mg, 25 mg 내지 52 mg, 25 mg 내지 54 mg, 25 mg 내지 56 mg, 25 mg 내지 58 mg, 25 mg 내지 60 mg, 27 mg 내지 28 mg, 27 mg 내지 30 mg, 27 mg 내지 32 mg, 27 mg 내지 34 mg, 27 mg 내지 36 mg, 27 mg 내지 38 mg, 27 mg 내지 40 mg, 27 mg 내지 42 mg, 27 mg 내지 44 mg, 27 mg 내지 46 mg, 27 mg 내지 48 mg, 27 mg 내지 50 mg, 27 mg 내지 52 mg, 27 mg 내지 54 mg, 27 mg 내지 56 mg, 27 mg 내지 58 mg, 27 mg 내지 60 mg, 30 mg 내지 32 mg, 30 mg 내지 34 mg, 30 mg 내지 36 mg, 30 mg 내지 38 mg, 30 mg 내지 40 mg, 30 mg 내지 42 mg, 30 mg 내지 44 mg, 30 mg 내지 46 mg, 30 mg 내지 48 mg, 30 mg 내지 50 mg, 30 mg 내지 52 mg, 30 mg 내지 54 mg, 30 mg 내지 56 mg, 30 mg 내지 58 mg, 30 mg 내지 60 mg, 33 mg 내지 34 mg, 33 mg 내지 36 mg, 33 mg 내지 38 mg, 33 mg 내지 40 mg, 33 mg 내지 42 mg, 33 mg 내지 44 mg, 33 mg 내지 46 mg, 33 mg 내지 48 mg, 33 mg 내지 50 mg, 33 mg 내지 52 mg, 33 mg 내지 54 mg, 33 mg 내지 56 mg, 33 mg 내지 58 mg, 33 mg 내지 60 mg, 36 mg 내지 38 mg, 36 mg 내지 40 mg, 36 mg 내지 42 mg, 36 mg 내지 44 mg, 36 mg 내지 46 mg, 36 mg 내지 48 mg, 36 mg 내지 50 mg, 36 mg 내지 52 mg, 36 mg 내지 54 mg, 36 mg 내지 56 mg, 36 mg 내지 58 mg, 36 mg 내지 60 mg, 40 mg 내지 42 mg, 40 mg 내지 44 mg, 40 mg 내지 46 mg, 40 mg 내지 48 mg, 40 mg 내지 50 mg, 40 mg 내지 52 mg, 40 mg 내지 54 mg, 40 mg 내지 56 mg, 40 mg 내지 58 mg, 40 mg 내지 60 mg, 43 mg 내지 46 mg, 43 mg 내지 48 mg, 43 mg 내지 50 mg, 43 mg 내지 52 mg, 43 mg 내지 54 mg, 43 mg 내지 56 mg, 43 mg 내지 58 mg, 42 mg 내지 60 mg, 45 mg 내지 48 mg, 45 mg 내지 50 mg, 45 mg 내지 52 mg, 45 mg 내지 54 mg, 45 mg 내지 56 mg, 45 mg 내지 58 mg, 45 mg 내지 60 mg, 48 mg 내지 50 mg, 48 mg 내지 52 mg, 48 mg 내지 54 mg, 48 mg 내지 56 mg, 48 mg 내지 58 mg, 48 mg 내지 60 mg, 50 mg 내지 52 mg, 50 mg 내지 54 mg, 50 mg 내지 56 mg, 50 mg 내지 58 mg, 50 mg 내지 60 mg, 52 mg 내지 54 mg, 52 mg 내지 56 mg, 52 mg 내지 58 mg, 또는 52 mg 내지 60 mg이다. 일부 구현예에서, TR-β 효능제 화합물 용량은 약 5 mg, 약 10 mg, 약 12.5 mg, 약 13.5 mg, 약 15 mg, 약 17.5 mg, 약 20 mg, 약 22.5 mg, 약 25 mg, 약 27 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 또는 약 200 mg 초과이다. 일부 구현예에서, TR-β 효능제 화합물 용량은 약 5 mg, 약 10 mg, 약 12.5 mg, 약 13.5 mg, 약 15 mg, 약 17.5 mg, 약 20 mg, 약 22.5 mg, 약 25 mg, 약 27 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 또는 약 200 mg 미만이다. 일부 구현예에서, TR-β 효능제 화합물 용량은 약 5 mg, 약 10 mg, 약 12.5 mg, 약 13.5 mg, 약 15 mg, 약 17.5 mg, 약 20 mg, 약 22.5 mg, 약 25 mg, 약 27 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 또는 약 300 mg이다.
일부 구현예에서, 제2 약제학적 제제는 체표면적의 약 1 내지 50 mg/m2 범위의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 제2 약제학적 제제는 체표면적의 약 1 내지 2, 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 1 내지 6, 1 내지 7, 1 내지 8, 1 내지 9, 1 내지 10, 1 내지 11, 1 내지 12, 1 내지 13, 1 내지 13.75, 1 내지 14, 1 내지 15, 1 내지 16, 1 내지 17, 1 내지 18, 1 내지 19, 1 내지 20, 1 내지 22.5, 1 내지 25, 1 내지 27.5, 1 내지 30, 1.5 내지 2, 1.5 내지 3, 1.5 내지 4, 1.5 내지 5, 1.5 내지 6, 1.5 내지 7, 1.5 내지 8, 1.5 내지 9, 1.5 내지 10, 1.5 내지 11, 1.5 내지 12, 1.5 내지 13, 1.5 내지 13.75, 1.5 내지 14, 1.5 내지 15, 1.5 내지 16, 1.5 내지 17, 1.5 내지 18, 1.5 내지 19, 1.5 내지 20, 1.5 내지 22.5, 1.5 내지 25, 1.5 내지 27.5, 1.5 내지 30, 2.5 내지 2, 2.5 내지 3, 2.5 내지 4, 2.5 내지 5, 2.5 내지 6, 2.5 내지 7, 2.5 내지 8, 2.5 내지 9, 2.5 내지 10, 2.5 내지 11, 2.5 내지 12, 2.5 내지 13, 2.5 내지 13.75, 2.5 내지 14, 2.5 내지 15, 2.5 내지 16, 2.5 내지 17, 2.5 내지 18, 2.5 내지 19, 2.5 내지 20, 2.5 내지 22.5, 2.5 내지 25, 2.5 내지 27.5, 2.5 내지 30, 2.5 내지 7.5, 3 내지 4, 3 내지 5, 3 내지 6, 3 내지 7, 3 내지 8, 3 내지 9, 3 내지 10, 3 내지 11, 3 내지 12, 3 내지 13, 3 내지 13.75, 3 내지 14, 3 내지 15, 3 내지 16, 3 내지 17, 3 내지 18, 3 내지 19, 3 내지 20, 3 내지 22.5, 3 내지 25, 3 내지 27.5, 3 내지 30, 3.5 내지 6.5, 3.5 내지 13.75, 3.5 내지 15, 2.5 내지 17.5, 4 내지 5, 4 내지 6, 4 내지 7, 4 내지 8, 4 내지 9, 4 내지 10, 4 내지 11, 4 내지 12, 4 내지 13, 4 내지 13.75, 4 내지 14, 4 내지 15, 4 내지 16, 4 내지 17, 4 내지 18, 4 내지 19, 4 내지 20, 4 내지 22.5, 4 내지 25, 4 내지 27.5, 4 내지 30, 5 내지 6, 5 내지 7, 5 내지 8, 5 내지 9, 5 내지 10, 5 내지 11, 5 내지 12, 5 내지 13, 5 내지 13.75, 5 내지 14, 5 내지 15, 5 내지 16, 5 내지 17, 5 내지 18, 5 내지 19, 5 내지 20, 5 내지 22.5, 5 내지 25, 5 내지 27.5, 5 내지 30, 6 내지 7, 6 내지 8, 6 내지 9, 6 내지 10, 6 내지 11, 6 내지 12, 6 내지 13, 6 내지 13.75, 6 내지 14, 6 내지 15, 6 내지 16, 6 내지 17, 6 내지 18, 6 내지 19, 6 내지 20, 6 내지 22.5, 6 내지 25, 6 내지 27.5, 6 내지 30, 7 내지 8, 7 내지 9, 7 내지 10, 7 내지 11, 7 내지 12, 7 내지 13, 7 내지 13.75, 7 내지 14, 7 내지 15, 7 내지 16, 7 내지 17, 7 내지 18, 7 내지 19, 7 내지 20, 7 내지 22.5, 7 내지 25, 7 내지 27.5, 7 내지 30, 7.5 내지 12.5, 7.5 내지 13.5, 7.5 내지 15, 8 내지 9, 8 내지 10, 8 내지 11, 8 내지 12, 8 내지 13, 8 내지 13.75, 8 내지 14, 8 내지 15, 8 내지 16, 8 내지 17, 8 내지 18, 8 내지 19, 8 내지 20, 8 내지 22.5, 8 내지 25, 8 내지 27.5, 8 내지 30, 9 내지 10, 9 내지 11, 9 내지 12, 9 내지 13, 9 내지 13.75, 9 내지 14, 9 내지 15, 9 내지 16, 9 내지 17, 9 내지 18, 9 내지 19, 9 내지 20, 9 내지 22.5, 9 내지 25, 9 내지 27.5, 9 내지 30, 10 내지 11, 10 내지 12, 10 내지 13, 10 내지 13.75, 10 내지 14, 10 내지 15, 10 내지 16, 10 내지 17, 10 내지 18, 10 내지 19, 10 내지 20, 10 내지 22.5, 10 내지 25, 10 내지 27.5, 10 내지 30, 11.5 내지 15.5, 12.5 내지 14.5, 7.5 내지 22.5, 8.5 내지 32.5, 9.5 내지 15.5, 15.5 내지 24.5, 5 내지 35, 17.5 내지 22.5, 22.5 내지 32.5, 25 내지 35, 25.5 내지 24.5, 27.5 내지 32.5, 2 내지 20, 2.5 내지 22.5, 또는 9.5 내지 21.5 mg/m2의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 제2 약제학적 제제는 체표면적의 약 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 10.5, 11, 11.5, 12, 12.5, 13, 13.5, 14, 14.5, 15, 15.5, 16, 16.5, 17, 17.5, 18, 18.5, 19, 19.5, 20, 20.5, 21, 21.5, 22, 22.5, 23, 23.5, 24, 24.5, 25, 25.5, 26, 26.5, 27, 27.5, 28, 28.5, 29, 29.5, 30, 30.5, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 mg/m2의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 제2 약제학적 제제는 체표면적의 약 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 10.5, 11, 11.5, 12, 12.5, 13, 13.5, 14, 14.5, 15, 15.5, 16, 16.5, 17, 17.5, 18, 18.5, 19, 19.5, 20, 20.5, 21, 21.5, 22, 22.5, 23, 23.5, 24, 24.5, 25, 25.5, 26, 26.5, 27, 27.5, 28, 28.5, 29, 29.5, 30, 30.5, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 mg/m2 미만의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 제2 약제학적 제제는 체표면적의 약 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 10.5, 11, 11.5, 12, 12.5, 13, 13.5, 14, 14.5, 15, 15.5, 16, 16.5, 17, 17.5, 18, 18.5, 19, 19.5, 20, 20.5, 21, 21.5, 22, 22.5, 23, 23.5, 24, 24.5, 25, 25.5, 26, 26.5, 27, 27.5, 28, 28.5, 29, 29.5, 30, 30.5, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50 mg/m2 초과의 용량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 제2 약제학적 제제 용량은 약 5 mg 내지 300 mg, 5 mg 내지 200 mg, 7.5 mg 내지 200 mg, 10 mg 내지 100 mg, 15 mg 내지 100 mg, 20 mg 내지 100 mg, 30 mg 내지 100 mg, 40 mg 내지 100 mg, 10 mg 내지 80 mg, 15 mg 내지 80 mg, 20 mg 내지 80 mg, 30 mg 내지 80 mg, 40 mg 내지 80 mg, 10 mg 내지 60 mg, 15 mg 내지 60 mg, 20 mg 내지 60 mg, 30 mg 내지 60 mg, 또는 약 40 mg 내지 60 mg이다. 일부 구현예에서, 투여되는 제2 약제학적 제제 용량은 약 20 mg 내지 60 mg, 27 mg 내지 60 mg, 20 mg 내지 45 mg, 또는 27 mg 내지 45 mg이다. 일부 구현예에서, 투여되는 제2 약제학적 제제 용량은 약 5 mg 내지 7.5 mg, 5 mg 내지 9 mg, 5 mg 내지 10 mg, 5 mg 내지 12 mg, 5 mg 내지 14 mg, 5 mg 내지 15 mg, 5 mg 내지 16 mg, 5 mg 내지 18 mg, 5 mg 내지 20 mg, 5 mg 내지 22 mg, 5 mg 내지 24 mg, 5 mg 내지 26 mg, 5 mg 내지 28 mg, 5 mg 내지 30 mg, 5 mg 내지 32 mg, 5 mg 내지 34 mg, 5 mg 내지 36 mg, 5 mg 내지 38 mg, 5 mg 내지 40 mg, 5 mg 내지 42 mg, 5 mg 내지 44 mg, 5 mg 내지 46 mg, 5 mg 내지 48 mg, 5 mg 내지 50 mg, 5 mg 내지 52 mg, 5 mg 내지 54 mg, 5 mg 내지 56 mg, 5 mg 내지 58 mg, 5 mg 내지 60 mg, 7 mg 내지 7.7 mg, 7 mg 내지 9 mg, 7 mg 내지 10 mg, 7 mg 내지 12 mg, 7 mg 내지 14 mg, 7 mg 내지 15 mg, 7 mg 내지 16 mg, 7 mg 내지 18 mg, 7 mg 내지 20 mg, 7 mg 내지 22 mg, 7 mg 내지 24 mg, 7 mg 내지 26 mg, 7 mg 내지 28 mg, 7 mg 내지 30 mg, 7 mg 내지 32 mg, 7 mg 내지 34 mg, 7 mg 내지 36 mg, 7 mg 내지 38 mg, 7 mg 내지 40 mg, 7 mg 내지 42 mg, 7 mg 내지 44 mg, 7 mg 내지 46 mg, 7 mg 내지 48 mg, 7 mg 내지 50 mg, 7 mg 내지 52 mg, 7 mg 내지 54 mg, 7 mg 내지 56 mg, 7 mg 내지 58 mg, 7 mg 내지 60 mg, 9 mg 내지 10 mg, 9 mg 내지 12 mg, 9 mg 내지 14 mg, 9 mg 내지 15 mg, 9 mg 내지 16 mg, 9 mg 내지 18 mg, 9 mg 내지 20 mg, 9 mg 내지 22 mg, 9 mg 내지 24 mg, 9 mg 내지 26 mg, 9 mg 내지 28 mg, 9 mg 내지 30 mg, 9 mg 내지 32 mg, 9 mg 내지 34 mg, 9 mg 내지 36 mg, 9 mg 내지 38 mg, 9 mg 내지 40 mg, 9 mg 내지 42 mg, 9 mg 내지 44 mg, 9 mg 내지 46 mg, 9 mg 내지 48 mg, 9 mg 내지 50 mg, 9 mg 내지 52 mg, 9 mg 내지 54 mg, 9 mg 내지 56 mg, 9 mg 내지 58 mg, 9 mg 내지 60 mg, 10 mg 내지 12 mg, 10 mg 내지 14 mg, 10 mg 내지 15 mg, 10 mg 내지 16 mg, 10 mg 내지 18 mg, 10 mg 내지 20 mg, 10 mg 내지 22 mg, 10 mg 내지 24 mg, 10 mg 내지 26 mg, 10 mg 내지 28 mg, 10 mg 내지 30 mg, 10 mg 내지 32 mg, 10 mg 내지 34 mg, 10 mg 내지 36 mg, 10 mg 내지 38 mg, 10 mg 내지 40 mg, 10 mg 내지 42 mg, 10 mg 내지 44 mg, 10 mg 내지 46 mg, 10 mg 내지 48 mg, 10 mg 내지 50 mg, 10 mg 내지 52 mg, 10 mg 내지 54 mg, 10 mg 내지 56 mg, 10 mg 내지 58 mg, 10 mg 내지 60 mg, 12 mg 내지 14 mg, 12 mg 내지 15 mg, 12 mg 내지 16 mg, 12 mg 내지 18 mg, 12 mg 내지 20 mg, 12 mg 내지 22 mg, 12 mg 내지 24 mg, 12 mg 내지 26 mg, 12 mg 내지 28 mg, 12 mg 내지 30 mg, 12 mg 내지 32 mg, 12 mg 내지 34 mg, 12 mg 내지 36 mg, 12 mg 내지 38 mg, 12 mg 내지 40 mg, 12 mg 내지 42 mg, 12 mg 내지 44 mg, 12 mg 내지 46 mg, 12 mg 내지 48 mg, 12 mg 내지 50 mg, 12 mg 내지 52 mg, 12 mg 내지 54 mg, 12 mg 내지 56 mg, 12 mg 내지 58 mg, 12 mg 내지 60 mg, 15 mg 내지 16 mg, 15 mg 내지 18 mg, 15 mg 내지 20 mg, 15 mg 내지 22 mg, 15 mg 내지 24 mg, 15 mg 내지 26 mg, 15 mg 내지 28 mg, 15 mg 내지 30 mg, 15 mg 내지 32 mg, 15 mg 내지 34 mg, 15 mg 내지 36 mg, 15 mg 내지 38 mg, 15 mg 내지 40 mg, 15 mg 내지 42 mg, 15 mg 내지 44 mg, 15 mg 내지 46 mg, 15 mg 내지 48 mg, 15 mg 내지 50 mg, 15 mg 내지 52 mg, 15 mg 내지 54 mg, 15 mg 내지 56 mg, 15 mg 내지 58 mg, 15 mg 내지 60 mg, 17 mg 내지 18 mg, 17 mg 내지 20 mg, 17 mg 내지 22 mg, 17 mg 내지 24 mg, 17 mg 내지 26 mg, 17 mg 내지 28 mg, 17 mg 내지 30 mg, 17 mg 내지 32 mg, 17 mg 내지 34 mg, 17 mg 내지 36 mg, 17 mg 내지 38 mg, 17 mg 내지 40 mg, 17 mg 내지 42 mg, 17 mg 내지 44 mg, 17 mg 내지 46 mg, 17 mg 내지 48 mg, 17 mg 내지 50 mg, 17 mg 내지 52 mg, 17 mg 내지 54 mg, 17 mg 내지 56 mg, 17 mg 내지 58 mg, 17 mg 내지 60 mg, 20 mg 내지 22 mg, 20 mg 내지 24 mg, 20 mg 내지 26 mg, 20 mg 내지 28 mg, 20 mg 내지 30 mg, 20 mg 내지 32 mg, 20 mg 내지 34 mg, 20 mg 내지 36 mg, 20 mg 내지 38 mg, 20 mg 내지 40 mg, 20 mg 내지 42 mg, 20 mg 내지 44 mg, 20 mg 내지 46 mg, 20 mg 내지 48 mg, 20 mg 내지 50 mg, 20 mg 내지 52 mg, 20 mg 내지 54 mg, 20 mg 내지 56 mg, 20 mg 내지 58 mg, 20 mg 내지 60 mg, 22 mg 내지 24 mg, 22 mg 내지 26 mg, 22 mg 내지 28 mg, 22 mg 내지 30 mg, 22 mg 내지 32 mg, 22 mg 내지 34 mg, 22 mg 내지 36 mg, 22 mg 내지 38 mg, 22 mg 내지 40 mg, 22 mg 내지 42 mg, 22 mg 내지 44 mg, 22 mg 내지 46 mg, 22 mg 내지 48 mg, 22 mg 내지 50 mg, 22 mg 내지 52 mg, 22 mg 내지 54 mg, 22 mg 내지 56 mg, 22 mg 내지 58 mg, 22 mg 내지 60 mg, 25 mg 내지 26 mg, 25 mg 내지 28 mg, 25 mg 내지 30 mg, 25 mg 내지 32 mg, 25 mg 내지 34 mg, 25 mg 내지 36 mg, 25 mg 내지 38 mg, 25 mg 내지 40 mg, 25 mg 내지 42 mg, 25 mg 내지 44 mg, 25 mg 내지 46 mg, 25 mg 내지 48 mg, 25 mg 내지 50 mg, 25 mg 내지 52 mg, 25 mg 내지 54 mg, 25 mg 내지 56 mg, 25 mg 내지 58 mg, 25 mg 내지 60 mg, 27 mg 내지 28 mg, 27 mg 내지 30 mg, 27 mg 내지 32 mg, 27 mg 내지 34 mg, 27 mg 내지 36 mg, 27 mg 내지 38 mg, 27 mg 내지 40 mg, 27 mg 내지 42 mg, 27 mg 내지 44 mg, 27 mg 내지 46 mg, 27 mg 내지 48 mg, 27 mg 내지 50 mg, 27 mg 내지 52 mg, 27 mg 내지 54 mg, 27 mg 내지 56 mg, 27 mg 내지 58 mg, 27 mg 내지 60 mg, 30 mg 내지 32 mg, 30 mg 내지 34 mg, 30 mg 내지 36 mg, 30 mg 내지 38 mg, 30 mg 내지 40 mg, 30 mg 내지 42 mg, 30 mg 내지 44 mg, 30 mg 내지 46 mg, 30 mg 내지 48 mg, 30 mg 내지 50 mg, 30 mg 내지 52 mg, 30 mg 내지 54 mg, 30 mg 내지 56 mg, 30 mg 내지 58 mg, 30 mg 내지 60 mg, 33 mg 내지 34 mg, 33 mg 내지 36 mg, 33 mg 내지 38 mg, 33 mg 내지 40 mg, 33 mg 내지 42 mg, 33 mg 내지 44 mg, 33 mg 내지 46 mg, 33 mg 내지 48 mg, 33 mg 내지 50 mg, 33 mg 내지 52 mg, 33 mg 내지 54 mg, 33 mg 내지 56 mg, 33 mg 내지 58 mg, 33 mg 내지 60 mg, 36 mg 내지 38 mg, 36 mg 내지 40 mg, 36 mg 내지 42 mg, 36 mg 내지 44 mg, 36 mg 내지 46 mg, 36 mg 내지 48 mg, 36 mg 내지 50 mg, 36 mg 내지 52 mg, 36 mg 내지 54 mg, 36 mg 내지 56 mg, 36 mg 내지 58 mg, 36 mg 내지 60 mg, 40 mg 내지 42 mg, 40 mg 내지 44 mg, 40 mg 내지 46 mg, 40 mg 내지 48 mg, 40 mg 내지 50 mg, 40 mg 내지 52 mg, 40 mg 내지 54 mg, 40 mg 내지 56 mg, 40 mg 내지 58 mg, 40 mg 내지 60 mg, 43 mg 내지 46 mg, 43 mg 내지 48 mg, 43 mg 내지 50 mg, 43 mg 내지 52 mg, 43 mg 내지 54 mg, 43 mg 내지 56 mg, 43 mg 내지 58 mg, 42 mg 내지 60 mg, 45 mg 내지 48 mg, 45 mg 내지 50 mg, 45 mg 내지 52 mg, 45 mg 내지 54 mg, 45 mg 내지 56 mg, 45 mg 내지 58 mg, 45 mg 내지 60 mg, 48 mg 내지 50 mg, 48 mg 내지 52 mg, 48 mg 내지 54 mg, 48 mg 내지 56 mg, 48 mg 내지 58 mg, 48 mg 내지 60 mg, 50 mg 내지 52 mg, 50 mg 내지 54 mg, 50 mg 내지 56 mg, 50 mg 내지 58 mg, 50 mg 내지 60 mg, 52 mg 내지 54 mg, 52 mg 내지 56 mg, 52 mg 내지 58 mg, 또는 52 mg 내지 60 mg이다. 일부 구현예에서, 제2 약제학적 제제 용량은 약 5 mg, 약 10 mg, 약 12.5 mg, 약 13.5 mg, 약 15 mg, 약 17.5 mg, 약 20 mg, 약 22.5 mg, 약 25 mg, 약 27 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 또는 약 200 mg 초과이다. 일부 구현예에서, 제2 약제학적 제제 용량은 약 5 mg, 약 10 mg, 약 12.5 mg, 약 13.5 mg, 약 15 mg, 약 17.5 mg, 약 20 mg, 약 22.5 mg, 약 25 mg, 약 27 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 또는 약 200 mg 미만이다. 일부 구현예에서, 제2 약제학적 제제 용량은 약 5 mg, 약 10 mg, 약 12.5 mg, 약 13.5 mg, 약 15 mg, 약 17.5 mg, 약 20 mg, 약 22.5 mg, 약 25 mg, 약 27 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 또는 약 300 mg이다.
일부 구현예에서, TR-β 효능제 화합물 대 제2 약제학적 제제의 질량 비율은 약 10:1 내지 약 1:10이다. 일부 구현예에서, TR-β 효능제 화합물 대 제2 약제학적 제제의 질량 비율은 약 7:1 내지 약 1:7이다. 일부 구현예에서, TR-β 효능제 화합물 대 제2 약제학적 제제의 질량 비율은 약 5:1 내지 약 1:5이다. 일부 구현예에서, TR-β 효능제 화합물 대 제2 약제학적 제제의 질량 비율은 약 3:1 내지 약 1:3이다. 일부 구현예에서, TR-β 효능제 화합물 대 제2 약제학적 제제의 질량 비율은 약 2:1 내지 약 1:2이다. 일부 구현예에서, TR-β 효능제 화합물 대 제2 약제학적 제제의 질량 비율은 약 10:1 내지 약 1:1, 약 7:1 내지 약 1:1, 약 5:1 내지 약 1:1, 약 3:1 내지 약 1:1, 또는 약 2:1 내지 약 1:1이다. 일부 구현예에서, TR-β 효능제 화합물 대 제2 약제학적 제제의 질량 비율은 약 1:1 내지 약 1:2, 약 1:1 내지 약 1:3, 약 1:1 내지 약 1:5, 약 1:1 내지 약 1:7, 또는 약 1:1 내지 약 1:10 이다. 일부 구현예에서, TR-β 효능제 화합물 대 제2 약제학적 제제의 질량 비율은 약 10:1, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 또는 1:10, 또는 이들 값 2개 사이의 임의의 범위이다.
일부 구현예에서, TR-β 효능제 화합물은 화합물 2이고 제2 약제학적 제제는
Figure pct00085
,
Figure pct00086
,
Figure pct00087
,
Figure pct00088
이다. 일부 구현예에서, TR-β 효능제 화합물은 화합물 2이고 제2 약제학적 제제는 페노피브레이트, 겜피브로질, 페노피브르산, 또는 클로피브레이트이다. 일부 구현예에서, TR-β 효능제 화합물은 화합물 2이고, 제2 약제학적 제제는
Figure pct00089
,
Figure pct00090
,
Figure pct00091
,
Figure pct00092
(트로피펙소르)이다. 일부 구현예에서, TR-β 효능제 화합물은 화합물 2이고 제2 약제학적 제제는
Figure pct00093
Figure pct00094
또는 IMM-124E이다. 일부 구현예에서, TR-β 효능제 화합물은 화합물 2이고, 제2 약제학적 제제는 둘라글루티드, 엑세나티드, 리라글루티드, 알비글루티드, 릭시세나티드, 세마글루티드 또는 인슐린 글라르긴이다. 일부 구현예에서, TR-β 효능제 화합물은 화합물 2이고, 제2 약제학적 제제는
Figure pct00095
이다. 일부 구현예에서, TR-β 효능제 화합물은 화합물 2이고 제2 약제학적 제제는
Figure pct00096
이다. 일부 구현예에서, TR-β 효능제 화합물은 화합물 2이고 제2 약제학적 제제는
Figure pct00097
Figure pct00098
또는
Figure pct00099
이다. 일부 구현예에서, TR-β 효능제 화합물은 화합물 2이고, 제2 약제학적 제제는 에틸 (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-에이코사-5,8,11,14,17-팬타에노에이트, 에틸 (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사에노에이트, 에틸 (7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사펜타에노에이트, 에틸 헥사데카트리에노에이트, α-리놀렌산 에틸 에스테르, 에틸 (6Z,9Z,12Z,15Z)-6,9,12,15-옥타데카테트라에노에이트, 에틸 에이코사트리에노에이트, 에틸 에이코사테트라에노에이트, 에틸 헤네이코사펜타에노에이트, 에틸 이코사펜타에노에이트, 에틸 헤네이코사펜타에노에이트, 에틸 테트라코사펜타에노에이트, 또는 니신산 에틸 에스테르이다.
본원에 기재된 TR-β 효능제 화합물 및/또는 본원에 기재된 제2 약제학적 제제는 또한 전신 순환계 외부로의 전달을 위해 제형으로 혼입될 수 있다. 상기 제형은 장용피 캡슐, 정제, 연질-겔, 분무 건조된 산제, 중합체 매트릭스, 하이드로겔, 장용피 고체, 결정 고체, 무정형 고체, 유리 같은 고체, 코팅된 마이크론화된 입자, 액체, 분무 액체, 에어로졸 또는 마이크로캡슐을 포함할 수 있다.
투여 방법
상기된 조성물은 임의의 적합한 투여 경로를 통해, 예를 들어, 주사에 의해, 예를 들어 피하, 근육내, 복막내, 정맥내, 또는 동맥내; 국소적으로, 예를 들어, 크림, 로션, 또는 패치에 의해; 경구적으로, 예를 들어, 환제, 용해된 액체, 경구 현탁제, 협측 필름, 또는 구강세정에 의해; 비강으로, 예를 들어, 비강 에어로졸, 산제 또는 분무에 의해; 또는 눈으로, 예를 들어, 점안에 의해 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은 하루 1회, 2회, 3회, 4회 투여될 수 있다. 다른 구현예에서, 상기 조성물은 주당 1회, 2회 또는 3회 투여될 수 있다. 다른 구현예에서, 상기 조성물은 격일로, 3일 마다 또는 4일 마다 투여된다. 다른 구현예에서, 조성물은 격주, 3주 마다 또는 4주마다 투여된다. 다른 구현예에서, 조성물은 1개월 당 1회 또는 1개월 당 2회 투여된다.
일부 구현예에서, 초기 부하 용량은 후속 용량 (유지 용량) 보다 높게 투여된다. 유지 용량의 투여 형태 또는 투여 방식은 부하 용량에 대해 사용된 것과 상이할 수 있다. 본원에 기재된 임의의 구현예에서, 유지 용량은 매월 또는 개월 당 다중 시점, 2주마다 또는 2주 마다 다중 시점, 주마다 또는 주당 다중 시점, 매일 또는 하루 다중 시점을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 본원에 고려된 임의의 투여 스케줄 상에서 단위 투여 형태의 투여를 포함할 수 있다. 본원의 개시내용 내에서 투여 휴식이 유지 용량의 투여 기간에 포함될 수 있는 것으로 고려된다. 상기 투여 휴식은 부하 용량의 투여 직후 또는 유지 용량의 투여 기간 동안에 임의의 시점에 일어날 수 있다. 일부 구현예에서, 부하 용량은 300 mg 이하; 250 mg 이하, 200 mg 이하, 150 mg 이하, 또는 100 mg 이하이다. 일부 구현예에서, 유지 용량은 300 mg 이하; 200 mg 이하, 100 mg 이하, 50 mg 이하, 25 mg 이하, 10 mg 이하, 5 mg 이하 또는 1 mg 이하이다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 TR-β 효능제 화합물은 하나 이상의 제2 약제학적 제제와 동시에 투여될 수 있다. 다른 구현예에서, 본원 개시내용의 화합물은 하나 이상의 제2 약제학적 제제와 순차적으로 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, TR-β 효능제 화합물은 제2 약제학적 제제의 투여 전에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, TR-β 효능제 화합물은 본원에 제공된 제2 약제학적 제제의 투여 약 15분, 약 30분, 약 45분, 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 6시간, 약 8시간, 약 12시간 또는 약 24시간 전에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, TR-β 효능제 화합물은 제2 약제학적 제제의 투여 후에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, TR-β 효능제 화합물은 본원에 제공된 제2 약제학적 제제의 투여 약 15분, 약 30분, 약 45분, 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 6시간, 약 8시간, 약 12시간 또는 약 24시간 후에 투여될 수 있다.
치료 방법
본원의 개시내용의 방법 및 조성물에 따른 일부 구현예는 하나 이상의 제2 약제학적 제제와 조합된 본원에 기재된 유효량의 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하여, 대상체에서 하나 이상의 지방 간 질환을 예방하거나, 치료하거나, 개선시키기 위한 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 지방 간 질환은 지방증일 수 있다. 다른 구현예에서, 지방간 질환은 비-알콜성 지방간 질환일 수 있다. 일부 구현예에서, 지방간 질환은 비-알콜성 지방간염 (NASH)일 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 2개 이상의 상기 언급된 지방 간 질환을 가질 수 있다.
본원의 개시내용의 방법 및 조성물에 따른 일부 구현예는 하나 이상의 제2 약제학적 제제와 조합된 본원에 기재된 유효량의 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 세포외 매트릭스 단백질의 침적의 감소 또는 예방을 위한 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 세포외 매트릭스 단백질의 상기 침적은 상기 단백질의 비정상적이거나 과량의 침적을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 세포외 매트릭스 단백질은 하나 이상의 콜라겐, 케라틴, 엘라스틴 또는 피브린을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 세포외 매트릭스 단백질은 콜라겐을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 세포외 매트릭스 단백질은 I형 콜라겐을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 세포외 매트릭스 단백질은 Ia형 콜라겐을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 세포외 매트릭스 단백질은 III형 콜라겐을 포함할 수 있다. 본원 개시내용의 조성물 및 방법에 따른 일부 구현예는 본원에 기재된 유효량의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 섬유증 또는 이의 증상 또는 후유증을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 및/또는 본원에 기재된 하나 이상의 제2 약제학적 제제를 포함하는 화합물 및 조성물은 섬유증 또는 염증으로 비롯된 다양한 병태, 구체적으로 비정상적 콜라겐 침적과 연관된 것들을 포함하는 병태를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 예시적인 병태는 글리코겐 저장 질환 III형 (GSD III), 글리코겐 저장 질환 VI형 (GSD VI), 글리코겐 저장 질환 IX형 (GSD IX), 비-알콜성 지방간염 (NASH), 간경변, 간염, 피부경화증, 알콜성 지방간 질환, 죽상동맥경화증, 천식, 심장 섬유증, 기관 이식 섬유증, 근육 섬유증, 췌장 섬유증, 골수 섬유증, 간 섬유증, 간 및 담낭의 간경변, 비장의 섬유증, 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 확산 실질 폐 질환, 특발성 간질 섬유증, 확산 간질 섬유증, 간질 폐렴, 박리성 간질 폐렴, 호흡기 세기관지염, 간질 폐 질환, 만성 간질 폐 질환, 급성 간질 폐렴, 과민성 폐렴, 비특이적 간질 폐렴, 특발성 기질화 폐렴 (cryptogenic organizing pneumonia), 림프구성 간질 폐렴, 진폐증, 규폐증, 폐기종, 간질 섬유증, 사르코이드증, 종격동 섬유증, 심장 섬유증, 동맥 섬유증, 심내막 섬유증, 신장 섬유증, 만성 신장 질환, II형 당뇨병, 황반 변성, 켈로이드 병변, 비대성 흉터, 신성 전신 섬유증, 주사 섬유증, 수술 합병증, 이식 기관에서 섬유증 만성 동종이식편 혈관병증 및/또는 만성 거부, 허혈 재관류 손상과 연관된 섬유증, 정관 절제술 후 통증 증후군, 류마티스 관절염과 연관된 섬유증, 관절섬유증, 듀피트렌 질환 (Dupuytren's disease), 피부근염-다발근염, 혼합 연결 조직 질환, 구강의 섬유성 증식 병변, 섬유화 장 협착, 크론 질환, 아교 흉터, 연수막 섬유증, 수막염, 전신 홍반성 낭창 (systemic lupus erythematosus), 방사선 노출로 인한 섬유증, 유방 낭성 파열로 인한 섬유증, 골수 섬유증, 후복막 섬유증, 진행성 대규모 섬유증, 또는 이의 증상 또는 후유증, 또는 콜라겐과 같은 세포외 매트릭스 성분의 과량 침적을 유도하는 다른 질환 또는 병태를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원의 개시내용의 방법은 섬유증 병태의 치료, 개선 또는 예방을 위한 방법을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 섬유증 병태는 또 다른 병태의 후속적인 것일 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 섬유증 병태 또는 1차 병태는 대상체의 신체의 기관, 조직, 공간 영역, 또는 신체의 유체-연결 영역의 만성 염증을 추가로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 염증은 하나 이상의 TGF-베타 의존성 신호전달 경로의 활성화를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 TGF-β 의존성 신호전달 경로는 T3 또는 T4에 반응하는 하나 이상의 요소들을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 섬유증 병태는 콜라겐, 케라틴 또는 엘라스틴의 비정상적 또는 과도한 침적을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 섬유증 병태는 콜라겐의 비정상적 또는 과도한 침적을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 섬유증 병태는 I형 콜라겐의 비정상적 또는 과도한 침적을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 섬유증 병태는 콜라겐 Ia형의 비정상적 또는 과도한 침적을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 섬유증 병태는 III형 콜라겐의 비정상적 또는 과도한 침적을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 섬유증 병태는 글리코겐 저장 질환 III형 (GSD III), 글리코겐 저장 질환 VI형 (GSD VI), 글리코겐 저장 질환 IX형 (GSD IX), 비-알콜성 지방간염 (NASH), 간경변, 간염, 피부경화증, 알콜성 지방간 질환, 죽상동맥경화증, 천식, 심장 섬유증, 기관 이식 섬유증, 근육 섬유증, 췌장 섬유증, 골수 섬유증, 간 섬유증, 간 및 담낭의 간경변, 비장의 섬유증, 피부경화증, 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 확산 실질 폐 질환, 특발성 간질 섬유증, 확산 간질 섬유증, 간질 폐렴, 박리성 간질 폐렴, 호흡기 세기관지염, 간질 폐 질환, 만성 간질 폐 질환, 급성 간질 폐렴, 과민성 폐렴, 비특이적 간질 폐렴, 특발성 기질화 폐렴, 림프구성 간질 폐렴, 진폐증, 규폐증, 폐기종, 간질 섬유증, 사르코이드증, 종격동 섬유증, 심장 섬유증, 동맥 섬유증, 심내막 섬유증, 신장 섬유증, 만성 신장 질환, II형 당뇨병, 황반 변성, 켈로이드 병변, 비대성 흉터, 신성 전신 섬유증, 주사 섬유증, 수술 합병증, 이식 기관에서 섬유증 만성 동종이식편 혈관병증 및/또는 만성 거부, 허혈 재관류 손상과 연관된 섬유증, 정관 절제술 후 통증 증후군, 류마티스 관절염과 연관된 섬유증, 관절섬유증, 듀피트렌 질환, 피부근염-다발근염, 혼합 연결 조직 질환, 구강의 섬유성 증식 병변, 섬유화 장 협착, 크론 질환, 아교 흉터, 연수막 섬유증, 수막염, 전신 홍반성 낭창, 방사선 노출로 인한 섬유증, 유방 낭성 파열로 인한 섬유증, 골수 섬유증, 후복막 섬유증, 진행성 대규모 섬유증 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 섬유증 병태는 GSD III, GSD IX, 비알콜성 지방간염, 간 및/또는 췌장의 간병변, 피부경화증, 특발성 폐 섬유증, 건선, 알콜성 지방 간 질환, 듀피트렌 질환 및/또는 이의 임의의 합병증 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
본원 개시내용의 방법 및 조성물에 따라, 본원에 기재된 것들과 같은, 특히 화합물 1 내지 4를 포함하는 갑상선 수용체 효능제는 본원에 기재된 하나 이상의 제2 약제학적 제제와 조합하여 섬유증 병태 또는 섬유증이 증상 또는 후유증인 병태의 치료, 개선, 예방 또는 치유를 위해 대상체에게 투여될 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 방법 및 조성물에 따라, 상기 섬유증 병태 또는 후유증으로서 섬유증을 갖는 병태는 추가로 만성 염증을 포함할 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 방법 및 조성물에 따라, 상기 섬유증 병태 또는 후유증으로서 섬유증을 갖는 병태는 추가로 하나 이상의 TGF-β 의존성 신호전달 경로의 활성화를 포함할 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 방법 및 조성물에 따라, 상기 섬유증 병태 또는 후유증으로서 섬유증을 갖는 병태는 추가로 하나 이상의 갑상선 수용체 베타 (TRβ) 의존성 신호전달 경로의 활성화 및/또는 억제를 포함할 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 방법 및 조성물에 따라, 상기 섬유증 병태 또는 후유증으로서 섬유증을 갖는 병태는 추가로 트리요오도티로닌 (T3), 티록신 (T4), 이의 임의의 조합물 또는 모사체에 반응하여 신호전달 경로의 관여를 포함할 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 방법 및 조성물에 따라, 상기 섬유증 병태 또는 후유증으로서 섬유증을 갖는 병태는 추가로 T3, T4, 이들의 임의의 조합물 또는 이의 모사체에 반응하여 수용체의 관여를 포함할 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 방법 및 조성물에 따른 일부 구현예에서, 상기 섬유증 병태 또는 후유증으로서 섬유증을 갖는 병태는 TRβ의 관여를 포함할 수 있다 . 본원에 기재된 방법 및 조성물에 따른 일부 구현예에서, 상기 섬유증 병태 또는 후유증으로서 섬유증을 갖는 병태는 TRβ의 하나 이상의 효능제의 투여에 의해 예방되거나, 개선되거나 치유된 하나 이상의 병태를 포함할 수 있다. 본원에 기재된 방법 및 조성물에 따른 일부 구현예에서, 상기 섬유증 병태 또는 후유증으로서 섬유증을 갖는 병태는 본원에 기재된 하나 이상의 제2 약제학적 제제와 조합된 화합물 1 내지 4의 하나 이상의 투여에 의해 예방되거나, 개선되거나 치유된 하나 이상의 병태를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, TRβ의 상기 하나 이상의 효능제, 또는 상기 하나 이상의 화합물 1 내지 4 및 하나 이상의 제2 약제학적 제제는 하나 이상의 부형제와 동시 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, TRβ의 상기 하나 이상의 효능제, 또는 상기 하나 이상의 화합물 1 내지 4 및 하나 이상의 제2 약제학적 제제는 수술 중재, 광선치료요법 또는 초음파 치료요법 전, 동안에 또는 후에 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 조성물 및 방법은 콜라겐 침적의 치료, 개선, 예방 또는 치유를 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 상기 콜라겐 침적은 콜라겐의 비정상적 또는 과도한 침적을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 콜라겐 침적은 I형 콜라겐의 비정상적이거나 과도한 침적을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 콜라겐 침적은 콜라겐 Ia형의 비정상적 또는 과도한 침적을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 콜라겐 침적은 III형 콜라겐의 비정상적 또는 과도한 침적을 포함할 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 방법 및 조성물에 따라, 상기 콜라겐 침적은 추가로 T3, T4, 이들의 임의의 조합물 또는 이의 모사체에 반응하여 수용체의 관여를 포함할 수 있다. 본원에 기재된 방법 및 조성물에 따른 일부 구현예에서, 상기 콜라겐 침적은 TRβ의 관여를 포함할 수 있다. 본원에 기재된 방법 및 조성물에 따른 일부 구현예에서, 상기 콜라겐 침적은 TRβ의 하나 이상의 효능제의 투여에 의해 예방되거나, 개선되거나 치유될 수 있다. 본원에 기재된 방법 및 조성물에 따른 일부 구현예에서, 상기 콜라겐 침적은 하나 이상의 제2 약제학적 제제와 조합된, 하나 이상의 화합물 1 내지 4의 투여에 의해 예방되거나, 개선되거나 치유될 수 있다. 일부 구현예에서, TRβ의 상기 하나 이상의 효능제, 또는 상기 하나 이상의 화합물 1 내지 4 및 하나 이상의 제2 약제학적 제제는 하나 이상의 부형제와 동시 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, TRβ의 상기 하나 이상의 효능제, 또는 상기 하나 이상의 화합물 1 내지 4 및 하나 이상의 제2 약제학적 제제는 수술 중재, 광선치료요법 또는 초음파 치료요법 전, 동안에 또는 후에 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 화합물 1 내지 4, 화합물 2 또는 본원에 기재된 하나 이상의 제2 약제학적 제제와 조합된 본원에 기재된 바와 같은 임의의 화합물 또는 조성물의 투여는 상기 조합물이 투여되는 대상체에서 Cola1, Col3a1, αSMA, 및/또는 Galectin1 유전자 또는 이들의 임의의 조합 또는 생성물의 발현을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 화합물 1 내지 4, 화합물 2 또는 하나 이상의 제2 약제학적 제제와 조합된 본원에 기재된 바와 같은 임의의 화합물 또는 조성물의 투여는 조직학, 조직화학, 면역조직화학 등에 의해 관찰될 수 있는 섬유증의 정도를 감소시키고/시키거나 상기 조합물이 투여되는 대상체에서 1형 콜라겐 및/또는 하이드록시프롤린 또는 이의 임의의 조합물의 양, 축적 또는 분포를 감소시킨다. 일부 구현예에서, 화합물 1 내지 4, 화합물 2 또는 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 제2 약제학적 제제와 조합된 임의의 화합물 또는 조성물의 투여는 총 혈청 지질, 총 혈청 콜레스테롤, 총 혈청 트리글리세리드, 총 간 지질, 총 간 콜레스테롤, 총 간 트리글리세리드 또는 이의 임의의 조합물을 감소시킨다.
본원에 기재된 방법은 추가로 하기의 실시예에 의해 설명된다.
실시예 1:
DIO-NASH 마우스는 3주 동안 순응되었고, 순응 전에 수거된 전처리 간 생검 샘플을 사용하였다. 마우스를 7개 투여 그룹 중 하나에 무작위로 할당하였고 그룹 당 마우스는 12마리이다. 할당된 용량은 다음과 같다: 화합물 2 (10 mg/kg); 오베티콜산 (Obeticholic acid, OCA) (30 mg/kg); 세니크리비록 (Cenicriviroc, CVC) (30 mg/kg); 엘라피브라노르 (Elafibranor, ELA) (30 mg/kg); 화합물 2 (10 mg/kg) 및 오베티콜산 (30 mg/kg); 화합물 2 (10 mg/kg) 및 세니크리비록 (30 mg/kg); 화합물 2 (10 mg/kg) 및 엘라피브라노르 (30 mg/kg). 한 그룹은 대조군으로서 비히클만으로 모의 치료를 받았다. 본원에 기재된 조합물의 투여 형태는 하루 1회 경구로 투여된다. 마우스의 절대 및 상대적 체중은 매일 기록하였다. 8주 후 동물을 희생시켰다. 혈장 효소 (P-ALT (alanine aminotransferase) 및 P-AST (aspartate aminotransferase)), 총 혈장 트리글리세리드, 및 총 혈장 콜레스테롤을 측정하였고, 각각의 간의 말기 부검을 수행하였고, 체중의 백분율로서 상대적 간 중량을 결정하고, 총 간 트리글리세리드, 및 총 간 콜레스테롤을 포함하는 총 간 생화학을 분석하고, 총 간 하이드록시프롤린, NAFLD 활성 스코어 (치료 전 및 후에 수행됨), 섬유증 단계 (또한 치료 전 및 후에 수행됨), 지방증, Col1a1 수준, 및 갈락틴-3 수준을 조직학적으로 평가하였다. 조직 샘플은 RNAseq를 사용한 특징 분석을 위해 보존하였고; RNAseq를 사용하여 화합물 2 + 제2 약제학적 제제-처리된 것 대 비히클 처리된 동물에서 차등 발현을 나타내는 유전자 및/또는 섬유증과 관련된 것으로 공지된 유전자에 대한 발현 수준을 결정하였다.
총 간 하이드록시프롤린 함량은 도 1에 나타낸다. 하이드록시프롤린은 콜라겐의 유의적 성분이고 콜라겐은 동물 조직에서 하이드록시프롤린의 가장 유의적 공급원이기 때문에, 하이드록시프롤린의 수준은 샘플 중 콜라겐의 존재에 대해 신뢰할 수 있는 프록시를 제공한다.
말단 간 생검 샘플은 또한 조직화학 염색 및 면역조직화학 염색에 적용하였다. 비히클, 화합물 2, 오베티콜산, 세니크리비록, 엘라피브라노르, 화합물 2 및 오베티콜산, 화합물 2 및 세니크리비록, 또는 화합물 2 및 엘라피브라노를 사용한 처리 8주 후 처리 기간 말기에 헤마톡실린 및 에오신 (HE 염색)으로 염색된 간의 대표적인 이미지는 도 2에 나타낸다. 결정된 풍선 퇴행 스코어는 전처리 간 생검 샘플 및 말단 간 생검 샘플의 HE 염색을 통해 이루어졌다 (도 3). 섬유증 스코어는 또한 말단 간 생검 샘플의 관찰을 기준으로 계산하였다.
도 4에 나타낸 바와 같이, 상대적 간 중량은 비히클 처리된 동물에 비해 화합물 2 + OCA 및 화합물 2 + CVC-처리된 동물에서 감소하였다. 총 간 콜레스테롤 함량 (도 5) 및 총 간 트리글리세리드 함량 (도 6)은 또한 비히클 처리된 동물에 비해 화합물 2 + OCA 및 화합물 2 + CVC-처리된 동물에서 감소하였다.
NAFLD 활성 스코어에서 유의적 개선은 비히클 처리된 동물, 또는 화합물 2, CVC 또는 OCA 중 어느 하나의 단독 처리군과 비교하여 화합물 2 + OCA 및 화합물 2 + CVC-처리된 동물에서 관찰되었다 (도 7 내지 9). 추가로, 섬유증 스코어에서 개선은 비히클 처리된 동물, 또는 화합물 2, CVC 또는 OCA 중 어느 하나의 단독 처리군과 비교하여 화합물 2 + OCA 및 화합물 2 + CVC-처리된 동물에서 관찰되었다 (도 10 내지 12). 어떠한 유의적 독성도 관찰되지 않았다. 도 7 내지 9는 화합물 2 및 CVC 및 화합물 2 및 OCA의 조합을 사용한 처리가 화합물 2, CVC 또는 OCA 중 어느 하나의 처리군과 비교하여 NAFLD 활성 스코어를 개선시키는데 상승작용 효과를 가짐을 보여준다. 유사하게, 도 10 내지 12는 화합물 2 및 CVC 및 화합물 2 및 OCA의 조합을 사용한 처리가 화합물 2, CVC 또는 OCA 중 어느 하나의 단독 처리군과 비교하여 섬유증 스코어를 개선시키는데 상승작용 효과를 가짐을 보여준다.
상승작용 분석은 화합물 2와 CVC의 조합이 상승작용 효과를 나타냄을 입증하였다. 화합물 2 및 CVC의 조합은 일반 선형 모델 (p=0.0745)을 사용한 단독의 단일 제제 (도 8)와 비교하여 NAFLD 활성 스코어에서 기준선으로부터 더 큰 감소를 유도하였다. 유사하게, 일반 선형 모델을 사용한 섬유증 스코어에서 기준선으로부터의 변화의 분석은 상승작용을 나타냈고 p-값은 0.1967이다.
유사하게, 상승작용 분석은 화합물 2와 OCA의 조합이 상승작용 효과를 나타냄을 입증하였다. 비히클에 상대적인 간 지방증의 비율은 단독으로 및 조합하여 화합물 2 및 OCA에 대해 분석하였다 (도 33). 로그-전환된 데이터의 분석은 상승작용을 나타냈고 p값은 < 0.0001이다.
실시예 2:
수장 근막 섬유증(Palmar fascia fibrosis)은 수장 근막 섬유증의 연구를 위한 동물 모델 시스템 확립의 기재와 관련하여 본원에 참조로 포함된 문헌 (참조: Stish, L. et al., BMC Musculoskelet. Disord. 16: 138-148 (2015))에 기재된 바와 같은 듀피트렌 질환 환자의 섬유증 코드로부터의 섬유아세포를 도입함에 의해 누드 마우스에서 유도한다. 섬유아세포 처리된 동물에서 수장 근막 섬유증의 확립 후, 본원에 기재된 화합물 1 내지 4 또는 임의의 다른 화합물 중 어느 하나를 포함하는 시험 제품은 6 내지 10주 동안 본원에 기재된 하나 이상의 제2 약제학적 제제와 조합하여 매일, 또는 적절하게 그의 제형에 적합한 각각의 대상체 동물에게 투여된다. 일방적 앞발 생검(unilateral forepaw biopsy)은 시험 제품의 첫 번째 투여 전과 시험 제품의 마지막 투여 후 희생 후에 다시 수행한다. 생검 샘플은 III형 콜라겐에 대한 면역조직화학적 염색의 첨가와 함께 실시예 1에 기재된 바와 같이 분석한다. 본원에 기재된 화합물과 제2 약제학적 제제의 조합물로 처리된 동물 기원의 수장 근막은 시험 제품의 투여 전 나타낸 수준에 비해 감소된 수준의 하이드록시프롤린, 감소된 콜라겐 III 염색 및 감소된 섬유증 스코어를 보여준다. 모의 처리된 동물은 섬유증, 하이드록시프롤린 함량 또는 콜라겐 III 함량에서 거의 또는 전혀 감소를 보이지 않는다.
실시예 3:
비대성 피부 병변(hypertrophic skin lesion)은 래트에서 비대성 피부 병변의 유도의 기재와 관련하여 본원에 참조로 포함된 문헌 (참조: Wallengren, J. et al., Skin Pharm. Appl. Skin Physiol. 15(3):154-165(2002))에 기재된 바와 같이 캡사이신의 피하 주사에 의해 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트에서 또는 마우스에서 유도되며; 섬유증 피부 병변(fibrotic skin lesion)의 유도의 기재에 대해 본원에 인용된 문헌 (참조: Alonso-Merino et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 113(24):E3451-60 (2016))에 기재된 바와 같이, CCl4 및/또는 블레오마이신(bleomycin)의 피하 투여에 의한 C57BL 또는 다른 적당한 종의 마우스에서 유도된다. 캡사이신, CCl4 및/또는 블레오마이신 처리된 동물에서 비대성 피부 병변의 확립 후, 본원에 기재된 화합물 1 내지 4 또는 임의의 다른 화합물 중 어느 하나를 포함하는 시험 제품은 6 내지 10주 동안 본원에 기재된 하나 이상의 제2 약제학적 제제와 조합하여 매일, 또는 적절하게 그의 제형에 적합한 각각의 대상체 동물에게 투여된다. 주사 부위로부터 피부 생검은 시험 제품의 첫 번째 투여 전과 시험 제품의 마지막 투여 후 희생 후에 다시 수행한다. 생검 샘플은 III형 콜라겐에 대한 면역조직화학적 염색의 첨가와 함께 실시예 1에 기재된 바와 같이 분석한다. 본원에 기재된 화합물로 처리된 동물과 본원에 기재된 화합물 2와 제2 약제학적 제제로 처리된 동물 기원의 주사 부위 피부 샘플은 시험 제품의 투여 전 나타낸 수준에 비해 감소된 수준의 하이드록시프롤린, 감소된 콜라겐 III 염색 및 감소된 섬유증 스코어를 보여준다. 모의 처리된 동물은 섬유증, 하이드록시프롤린 함량 또는 콜라겐 III 함량에서 거의 또는 전혀 감소를 보이지 않는다.
실시예 4:
고콜레스테롤혈증 및 고지혈증을 포함하는, GSD-3-유사 간 증상을 나타내는 글루코스-6-포스파타제-α 결핍 마우스 (Agl-/-, 참조: 예를 들어, Liu, K.M. et al., Mol. Genet. Metabol. 111(4):467-76 (2014))는 본원에 기재된 화합물 1 내지 4 또는 임의의 다른 화합물 중 어느 하나를 포함하는 시험 제품으로 처리되며, 6 내지 10주 동안 본원에 기재된 하나 이상의 제2 약제학적 제제와 조합하여 매일, 또는 적절하게 그의 제형에 적절하게 각각의 대상체에게 투여된다. 간 생검은 시험 제품의 첫 번째 투여 전과 시험 제품의 마지막 투여 후 희생 후에 다시 수행한다. 생검 샘플은 실시예 1에 기재된 바와 같이 분석한다. 본원에 기재된 화합물과 제2 약제학적 제제로 처리된 동물 기원의 간 샘플은 시험 제품의 투여 전 나타낸 수준에 비해 감소된 수준의 하이드록시프롤린, 감소된 콜라겐 I 염색 및 감소된 섬유증 스코어를 보여준다. 모의 처리된 동물은 섬유증, 하이드록시프롤린 함량 또는 콜라겐 I 함량에서 거의 또는 전혀 감소를 보이지 않는다.
실시예 5:
고콜레스테롤혈증 및 고지혈증을 포함하는, GSD-8/9-유사 간 증상을 나타내는 포스포릴라제 키나제 결핍 마우스 (PhKc-/-, 참조: 예를 들어, Varsanyi, M. et al., Biochem. Genet. 18(3-4):247-61 (1980)는 6 내지 10주 동안 이의 제형화를 위해 매일 또는 적절히 본원에 기재된 하나 이상의 제2 약제학적 제제와 조합하여 적절하게 각각의 대상체에게 투여되는 본원에 기재된 화합물 1 내지 4 또는 임의의 다른 화합물 중 어느 하나를 포함하는 시험 제품으로 처리하였다. 간 생검은 시험 제품의 첫 번째 투여 전과 시험 제품의 마지막 투여 후 희생 후에 다시 수행한다. 생검 샘플은 실시예 1에 기재된 바와 같이 분석한다. 본원에 기재된 조합물로 처리된 동물, 구체적으로, 화합물 2와 제2 약제학적 제제로 처리된 동물 기원의 간 샘플은 시험 제품의 투여 전 나타낸 수준에 비해 감소된 수준의 하이드록시프롤린, 감소된 콜라겐 I 염색 및 감소된 섬유증 스코어를 보여준다. 모의 처리된 동물은 섬유증, 하이드록시프롤린 함량 또는 콜라겐 I 함량에서 거의 또는 전혀 감소를 보이지 않는다.
실시예 6:
GAN 식이-유도 (GAN = 구브라 아밀린 (Gubra Amylin) NASH 식이, 팜유에 의해 치환된 프리멕스를 사용한 AMLN 식이) 후, DIO-NASH 마우스는 6개의 투여 그룹 중 하나에 무작위로 할당하였고, 그룹 당 마우스는 13 내지 15마리였다. 할당된 용량은 다음과 같았다: 비히클 (투여된 PO, BID) [n=15]; 화합물 2 (10 mg/kg 투여된 PO, QD) [n=13]; 세마글루티드 (30 nmol/kg 투여된 SC, QD)[n=15]; 화합물 2 (10 mg/kg 투여된 PO, QD) 및 세마글루티드 (30 mg/kg 투여된 SC, QD) [n=15]; 트로피펙소르(0.3 mg/kg 투여된 PO, QD) [n=14]; 및 화합물 2 (10 mg/kg 투여된 PO, QD) 및 트로피펙소르 (30 mg/kg 투여된 PO, QD) [n=15]. 마우스는 14일의 적정 기간을 거치고 총 투여 기간은 12주이다. 기준선 지방증 스코어, 섬유증 단계, 및 Col1a1 수준은 투여 1주 전에 결정한다. 마우스의 체중은 매일 기록하였다. 투여 12주 후 동물을 희생시켰다. 혈장 효소 P-ALT (알라닌 아미노트랜스퍼라제) 및 P-AST (아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제), 총 혈장 트리글리세리드, 및 총 혈장 콜레스테롤을 측정하였고, 각각의 간의 말기 부검을 수행하였고, 체중의 백분율로서 상대적 간 중량을 결정하고, 총 간 트리글리세리드, 및 총 간 콜레스테롤을 포함하는 총 간 생화학을 분석하고, 총 간 하이드록시프롤린, NAFLD 활성 스코어 (치료 전 및 후에 수행됨), 섬유증 단계 (또한 치료 전 및 후에 수행됨), 지방증, Col1a1 수준, 및 갈락틴-3 수준을 조직학적으로 평가하였다. 조직 샘플은 RNAseq를 사용한 특징 분석을 위해 보존하였고; RNAseq를 사용하여 화합물 2 + 제2 약제학적 제제-처리된 것 대 비히클 처리된 동물에서 차등 발현을 나타내는 유전자 및/또는 섬유증과 관련된 것으로 공지된 유전자에 대한 발현 수준을 결정하였다.
화합물 2와 트로피펙소르의 조합물은 화합물 2 또는 트로피펙소르 단독 보다, 비히클에 대해 처리된 동물에서 혈장 총 콜레스테롤을 감소시켰다 (도 13 및 26). 화합물 2와 트로피펙소르의 조합물의 P-값은 비히클, 또는 화합물 2 또는 트로피펙소르 중 하나와 비교하는 경우 0.001 미만이었다. 화합물 2와 트로피펙소르의 조합은 또한 처리된 동물에서 혈장 트리글리세리드를 감소시키고 (도 14) (화합물 2와 트로피펙소르의 조합의 p-값은 비히클과 비교하거나 화합물 2 또는 트로피펙소르와 비교하는 경우 0.05 미만이었다), 간 중량을 감소시키는(도 15)데 효과적이었다. 추가로, 화합물 2와 트로피펙소르의 조합물은 간 총 콜레스테롤을 감소시키고 (도 16) (화합물 2와 트로피펙소르의 조합물의 p-값은 비히클과 비교하거나 화합물 2 또는 트로피펙소르 중 하나와 비교하는 경우 0.05 미만이었다), 간 하이드록시프롤린을 감소시키고 (도 17 및 28) (화합물 2와 트로피펙소르의 조합물의 p-값은 비히클과 비교하여 또는 화합물 2 또는 트로피펙소르와 비교하는 경우 0.01 미만이었다); 총 간 지질을 감소시키는 (도 29) (화합물 2와 트로피펙소르의 조합물의 p-값은 비히클과 비교하거나 화합물 2 또는 트로피펙소르와 비교하는 경우 0.001 미만이었다)데 효과적이었다.
섬유증 스코어에서의 개선은 비히클 처리된 동물에 비해 화합물 2 + 트로피펙소르 처리된 동물에서 관찰되었고 (도 18), 간 섬유증에서 감소는 비히클 처리된 동물 및 단독의 화합물 2 또는 트로피펙소르로 처리된 동물에 비해 화합물 2 + 트로피펙소르-처리된 동물에서 관찰되었다 (도 19 및 30). 추가로, NAFLD 활성 스코어 및 지방증 스코어에서 개선은 비히클 처리된 동물, 또는 임의의 화합물 2 또는 트로피펙소르를 단독 사용한 처리와 비교하여 화합물 2 + 트로피펙소르-처리된 동물에서 관찰되었다 (도 20-21). 유사하게 도 23-24는 화합물 2와 트로피펙소르의 조합을 사용한 처리가 간 콜라겐 1a1 (화합물 2와 트로피펙소르의 조합의 p-값은 비히클과 비교하거나 화합물 2 또는 트로피펙소르와 비교하는 경우 0.05 미만이었다), 및 간 α-SMA 수준을 감소시키는데 효과적이다.
상승작용 분석은 화합물 2와 트로피펙소르의 조합이 상승작용 효과를 나타냄을 입증하였다. 비히클에 상대적인 간 지방증의 비율은 단독 및 조합하여 제제에 대해 분석하였다 (도 22). 로그-전환된 데이터의 분석은 상승작용을 나타냈고 p 값은 0.0004이다. 유사하게, 비히클에 상대적인 간 트리글리세리드의 비율은 단독 및 조합된 제제에 대해 결정하였다 (도 31). 로그-전환된 데이터의 동일한 분석은 상승작용을 나타냈고 p값은 0.0018이다. 최종적으로 일반 선형 모델을 사용하여 단독 및 조합된 제제에 대한 NALFD 활성 스코어에서 기준선으로부터 변화의 분석 (도 32)은 상승작용을 나타냈고 p-값은 0.0297이다.
화합물 2와 세마글루티드의 조합물은 화합물 2 또는 세마글루티드 단독 보다, 비히클에 비해 처리된 동물에서 혈장 총 콜레스테롤을 감소시켰다 (도 26). 화합물 2와 세마글루티드의 조합은 또한 처리된 동물에서 간 트리글리세리드를 감소시키는데 효과적이었다(도 27). 추가로, 화합물 2와 세마글루티드의 조합은 간 총 콜레스테롤 (도 16), 간 하이드록시프롤린 (도 28) 및 총 간 지질 (도 29)을 감소시키는데 효과적이었다. 간 섬유증에서의 감소는 또한 비히클 처리된 동물에 비해 화합물 2 + 세마글루티드 처리된 동물에서 관찰되었다.
실시예 7:
DIO-NASH 마우스는 비히클, 화합물 2 (예를 들어, 10 mg/kg), 리라글루티드 (예를 들어, 0.2 mg/kg), 또는 화합물 2 (예를 들어, 10 mg/kg) 및 리라글루티드 (예를 들어, 0.2 mg/kg)로부터 선택된 투여 그룹에 무작위로 할당하였다. 마우스의 절대 및 상대적 체중은 매일 기록하였다. 마우스는 14일의 적정 기간을 거치고 총 투여 기간은 12주이다. 기준선 지방증 스코어, 섬유증 단계, 및 Col1a1 수준은 투여 1주 전에 결정한다. 마우스의 체중은 매일 기록하였다. 투여 12주 후 동물을 희생시켰다. 혈장 효소 P-ALT (알라닌 아미노트랜스퍼라제) 및 P-AST (아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제), 총 혈장 트리글리세리드, 및 총 혈장 콜레스테롤을 측정하였고, 각각의 간의 말기 부검을 수행하였고, 체중의 백분율로서 상대적 간 중량을 결정하고, 총 간 트리글리세리드, 및 총 간 콜레스테롤을 포함하는 총 간 생화학을 분석하고, 총 간 하이드록시프롤린, NAFLD 활성 스코어 (치료 전 및 후에 수행됨), 섬유증 단계 (또한 치료 전 및 후에 수행됨), 지방증, Col1a1 수준, α-SMA, 및 갈락틴-3 수준을 조직학적으로 평가하였다. 조직 샘플은 RNAseq를 사용한 특징 분석을 위해 보존하였고; RNAseq를 사용하여 비히클 처리된 동물에 비해 화합물 2 + 리라글루티드-처리된 동물에서 차등 발현을 나타내는 유전자 및/또는 섬유증과 관련된 것으로 공지된 유전자에 대한 발현 수준을 결정하였다.
실시예 8:
DIO-NASH 마우스는 비히클, 화합물 2 (예를 들어, 10 mg/kg), 이중 작용 GLP-1/글루카곤 효능제, 또는 화합물 2 (예를 들어, 10 mg/kg) 및 이중 작용 GLP-1/글루카곤 효능제로부터 선택된 투여 그룹에 무작위로 할당하였다. 마우스의 절대 및 상대적 체중은 매일 기록하였다. 마우스는 14일의 적정 기간을 거치고 총 투여 기간은 12주이다. 기준선 지방증 스코어, 섬유증 단계, 및 Col1a1 수준은 투여 1주 전에 결정한다. 마우스의 체중은 매일 기록하였다. 투여 12주 후 동물을 희생시켰다. 혈장 효소 P-ALT (알라닌 아미노트랜스퍼라제) 및 P-AST (아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제), 총 혈장 트리글리세리드, 및 총 혈장 콜레스테롤을 측정하였고, 각각의 간의 말기 부검을 수행하였고, 체중의 백분율로서 상대적 간 중량을 결정하고, 총 간 트리글리세리드, 및 총 간 콜레스테롤을 포함하는 총 간 생화학을 분석하고, 총 간 하이드록시프롤린, NAFLD 활성 스코어 (치료 전 및 후에 수행됨), 섬유증 단계 (또한 치료 전 및 후에 수행됨), 지방증, Col1a1 수준, α-SMA, 및 갈락틴-3 수준을 조직학적으로 평가하였다. 조직 샘플은 RNAseq를 사용한 특징 분석을 위해 보존하였고; RNAseq를 사용하여 비히클 처리된 동물에 비해 화합물 2 + 이중 작용 GLP-1/글루카곤 효능제 처리된 동물에서 차등 발현을 나타내는 유전자 및/또는 섬유증과 관련된 것으로 공지된 유전자에 대한 발현 수준을 결정하였다.
실시예 9:
DIO-NASH 마우스는 비히클, 화합물 2 (예를 들어, 10 mg/kg), 이중 작용 GLP-1/GIP 효능제, 또는 화합물 2 (예를 들어, 10 mg/kg) 및 이중 작용 GLP-1/글루카곤 효능제로부터 선택된 투여 그룹에 무작위로 할당하였다. 마우스의 절대 및 상대적 체중은 매일 기록하였다. 마우스는 14일의 적정 기간을 거치고 총 투여 기간은 12주이다. 기준선 지방증 스코어, 섬유증 단계, 및 Col1a1 수준은 투여 1주 전에 결정한다. 마우스의 체중은 매일 기록하였다. 투여 12주 후 동물을 희생시켰다. 혈장 효소 P-ALT (알라닌 아미노트랜스퍼라제) 및 P-AST (아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제), 총 혈장 트리글리세리드, 및 총 혈장 콜레스테롤을 측정하였고, 각각의 간의 말기 부검을 수행하였고, 체중의 백분율로서 상대적 간 중량을 결정하고, 총 간 트리글리세리드, 및 총 간 콜레스테롤을 포함하는 총 간 생화학을 분석하고, 총 간 하이드록시프롤린, NAFLD 활성 스코어 (치료 전 및 후에 수행됨), 섬유증 단계 (또한 치료 전 및 후에 수행됨), 지방증, Col1a1 수준, α-SMA, 및 갈락틴-3 수준을 조직학적으로 평가하였다. 조직 샘플은 RNAseq를 사용한 특징 분석을 위해 보존하였고; RNAseq를 사용하여 비히클 처리된 동물에 비해 화합물 2 + 이중 작용 GLP-1/GIP 효능제 처리된 동물에서 차등 발현을 나타내는 유전자 및/또는 섬유증과 관련된 것으로 공지된 유전자에 대한 발현 수준을 결정하였다.
실시예 10:
DIO-NASH 마우스는 비히클, 화합물 2 (예를 들어, 10 mg/kg), DGAT 억제제, 또는 화합물 2 (예를 들어, 10 mg/kg) 및 DGAT 억제제로부터 선택된 투여 그룹에 무작위로 할당하였다. 마우스의 절대 및 상대적 체중은 매일 기록하였다. 마우스는 14일의 적정 기간을 거치고 총 투여 기간은 12주이다. 기준선 지방증 스코어, 섬유증 단계, 및 Col1a1 수준은 투여 1주 전에 결정한다. 마우스의 체중은 매일 기록하였다. 투여 12주 후 동물을 희생시켰다. 혈장 효소 P-ALT (알라닌 아미노트랜스퍼라제) 및 P-AST (아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제), 총 혈장 트리글리세리드, 및 총 혈장 콜레스테롤을 측정하였고, 각각의 간의 말기 부검을 수행하였고, 체중의 백분율로서 상대적 간 중량을 결정하고, 총 간 트리글리세리드, 및 총 간 콜레스테롤을 포함하는 총 간 생화학을 분석하고, 총 간 하이드록시프롤린, NAFLD 활성 스코어 (치료 전 및 후에 수행됨), 섬유증 단계 (또한 치료 전 및 후에 수행됨), 지방증, Col1a1 수준, α-SMA, 및 갈락틴-3 수준을 조직학적으로 평가하였다. 조직 샘플은 RNAseq를 사용한 특징 분석을 위해 보존하였고; RNAseq를 사용하여 비히클 처리된 동물에 비해 화합물 2 + DGAT 억제제-처리된 동물에서 차등 발현을 나타내는 유전자 및/또는 섬유증과 관련된 것으로 공지된 유전자에 대한 발현 수준을 결정하였다.
본 명세서에서 실질적으로 임의의 복수 및/또는 단수 용어의 사용과 관련하여, 당업자는 문맥 및/또는 적용에 적절한대로 복수에서 단수로 및/또는 단수에서 복수로 해석될 수 있다. 명확성을 위해 다양한 단수/복수 순열이 본 명세서에서 명시적으로 설명될 수 있다.
일반적으로 본원에 사용된, 특히 첨부된 청구 범위 (예를 들어, 첨부된 청구 범위의 본문)에서 사용된 용어는 일반적으로 "개방된" 용어 (예를 들어, "포함하는"이라는 용어는 "포함하지만 이에 제한되지 않는"으로 해석되어야 하고, 용어 "갖는"은 "적어도 갖는"으로 해석되어야 하며, "포함하다"라는 용어는 "포함하지만 이에 제한되지 않는 "등으로 해석되어야 한다.)로서 의도된 것으로 이해된다. 특정 수의 도입된 청구항 인용이 의도된 경우, 그러한 의도가 청구항에서 명시적으로 인용될 것이며, 그러한 인용이 없는 경우 그러한 의도가 존재하지 않는다는 것이 당업자에 의해 추가로 이해될 것이다. 예를 들어, 이해를 돕기 위해, 다음의 첨부된 청구항은 청구항 인용을 도입하기 위해 도입 문구 "적어도 하나" 및 "하나 이상"의 사용을 포함할 수 있다. 그러나, 그러한 문구의 사용은 부정 관사 "a" 또는 "an"에 의한 청구항 인용의 도입이 그러한 도입된 청구항 인용을 포함하는 특정 청구항을 그러한 인용을 하나만 포함하는 구현예로 제한한다는 것을 의미하는 것으로 해석되어서는 안되고, 동일한 청구항에는 "하나 이상" 또는 "적어도 하나"라는 소개 문구와 "a" 또는 "an"과 같은 부정 관사가 포함되고 (예를 들어, "a" 및/또는 "an"은 "적어도 하나" 또는 "하나 이상"을 의미하는 것으로 해석되어야 한다); 청구항 인용을 도입하기 위해 사용되는 정관사의 사용에 대해서도 마찬가지이다. 또한, 도입된 청구항 인용의 특정 개수가 명시적으로 인용된다 하더라도, 당업자는 그러한 인용이 적어도 인용된 수를 의미하는 것으로 해석되어야 함을 인식 할 것이다 (예를 들어, "2개의 인용", 다른 수식어 없이는 적어도 두 번의 인용 또는 두 개 이상의 인용을 의미한다.) 추가로, "A, B 및 C 등 중 적어도 하나"와 유사한 규칙이 있는 경우 일반적으로 그러한 구성이 당업자가 관례를 이해할 것이라는 의미에서 의도된다 (예를 들어, "A, B 및 C 중 적어도 하나를 갖는 시스템"은 시스템을 포함하지만 이에 제한되지는 않고, A 단독, B 단독, C 단독, A와 B 함께, A와 C 함께, B와 C 함께, 및/또는 A, B 및 C 함께 등). "A, B 또는 C 등 중 적어도 하나"와 유사한 규칙이 있는 경우 일반적으로 그러한 구성이 당업자가 관례를 이해할 것이라는 의미에서 의도된다 (예를 들어, "A, B 또는 C 중 적어도 하나를 갖는 시스템"은 시스템을 포함하지만 이에 제한되지는 않고, A 단독, B 단독, C 단독, A와 B 함께, A와 C 함께, B와 C 함께, 및/또는 A, B 및 C 함께 등). 명세서, 청구범위 또는 도면에서든 둘 이상의 대체 용어를 제시하는 사실상 임의의 분리 단어 및/또는 구는 용어 중 하나, 두 용어 중 하나 또는 용어 둘 다를 포함 할 수 있는 가능성을 고려하기 위해 이해되어야 한다는 것을 당업자는 추가로 이해할 것이다. 예를 들어, 문구 "A 또는 B"는 "A" 또는 "B" 또는 "A 및 B"의 가능성을 포함하는 것으로 이해된다.
또한, 본원 개시내용의 특징 또는 양상이 마쿠시 (Markush) 그룹의 관점에서 기재되는 경우, 당업자는 본 개시가 또한 마쿠시 그룹의 멤버의 임의의 개별 구성원 또는 하위 그룹의 관점에서 설명됨을 인식할 것이다.
당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 임의의 및 모든 목적을 위해, 예를 들어, 서면 설명을 제공하는 것과 관련하여, 본 명세서에 개시된 모든 범위는 또한 임의의 및 모든 가능한 하위 범위 및 그 하위 범위의 조합을 포함한다. 나열된 임의의 범위는 동일한 범위를 최소한 동일한 절반, 3분의 1, 4분의 1, 5분의 1, 10분의 1 등으로 세분화하여 충분히 설명하고 가능하게 하는 것으로 쉽게 인식할 수 있다. 비제한적인 예로서, 본 명세서에서 논의된 각각의 범위는 하부 1/3, 중간 1/3 및 상부 1/3 등으로 쉽게 분류될 수 있다. 또한 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, "최대", "적어도", "초과", "미만" 등과 같은 모든 용어는 인용된 숫자를 포함하고 상기에서 논의된 바와 같이 후속적으로 하위 범위로 나눌 수 있는 범위를 의미한다. 최종적으로, 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 범위는 각각의 개별 구성원을 포함한다. 따라서, 예를 들어, 1 내지 3개의 제품을 갖는 그룹은 1, 2, 또는 3개의 제품을 갖는 그룹을 지칭한다. 유사하게, 1 내지 5개 제품을 갖는 그룹은 1, 2, 3, 4, 또는 5개 제품 등을 갖는 그룹을 지칭한다.
다양한 측면 및 실시예가 본 명세서에 개시되었지만, 다른 측면 및 실시예는 당업자에게 명백할 것이다. 본 명세서에 개시된 다양한 측면 및 실시예는 예시를 위한 것으로 제한하려는 의도가 아니며, 진정한 범위 및 취지는 다음의 청구 범위에 의해 표시된다.

Claims (85)

  1. 하나 이상의 제2 약제학적 제제와 조합된 적어도 하나의 TR-β 효능제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 하나 이상의 지방 간 질환을 예방하거나, 치료하거나, 개선시키는 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 TR-β 효능제가 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 방법:
    화학식 I
    Figure pct00100

    여기서:
    G는 ―O―, ―S―, ―S(=O)―, ―S(=O)2―, ―Se―, ―CH2―, ―CF2―, ―CHF―, ―C(O)―, ―CH(OH)―, ―CH(C1-C4 알킬)-, ―CH(C1-C4 알콕시)-, ―C(=CH2)―, ―NH―, 및 ―N(C1-C4 알킬)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    T는 ―(CRa 2)k―, ―CRb=CRb―(CRa 2)n―, ―(CRa 2)n―CRb=CRb―, ―(CRa 2)―CRb=CRb―(CRa 2)―, ―O(CRb 2)(CRa 2)n―, ―S(CRb 2)(CRa 2)n―, N(Rc)(CRb 2)(CRa 2)n―, N(Rb)C(O)(CRa 2)n, ―C(O)(CRa 2)m―, ―(CRa 2)mC(O)―, ―(CRa 2)C(O)(CRa 2)n, ―(CRa 2)nC(O)(CRa 2)―, 및 ―C(O)NH(CRb 2)(CRa 2)p―로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    k는 1 내지 4의 정수이고;
    m은 0 내지 3의 정수이고;
    n은 0 내지 2의 정수이고;
    p는 0 내지 1의 정수이고;
    각각의 Ra는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 ―C1-C4 알킬, 할로겐, ―OH, 임의로 치환된 ―O―C1-C4 알킬, ―OCF3, 임의로 치환된 ―S―C1-C4 알킬, ―NRbRc, 임의로 치환된 ―C2-C4 알케닐, 및 임의로 치환된 ―C2-C4 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 단, 하나의 Ra가 O, S, 또는 N 원자를 통해 C에 부착되는 경우, 동일한 C에 부착된 다른 Ra는 수소이거나 탄소 원자를 통해 부착되고;
    각각의 Rb는 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 ―C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    각각의 Rc는 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 ―C1-C4 알킬, 임의로 치환된 ―C(O)―C1-C4 알킬, 및 ―C(O)H로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R1, 및 R2는 각각 독립적으로 할로겐, 임의로 치환된 ―C1-C4 알킬, 임의로 치환된 ―S―C1-C3 알킬, 임의로 치환된 ―C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C4 알키닐, ―CF3, ―OCF3, 임의로 치환된 ―O―C1-C3 알킬 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R6, R7, R8, 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 ―C C1-C4 알킬, 임의로 치환된 ―S―C1-C3 알킬, 임의로 치환된 ―C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C4 알키닐, ―CF3, ―OCF3, 임의로 치환된―O―C1-C3 알킬 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; R6 및 T는 이들이 부착된 탄소와 함께 결합하여 ―NRi―, ―O―, 및 ―S―로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 6개의 원자의 환을 형성하고, 단, 환 중에 2개의 헤테로 원자가 있고 상기 두 헤테로 원자가 질소와는 상이한 경우, 헤테로 원자 둘 다는 적어도 하나의 탄소 원자에 의해 분리되어야 하고; X는 환 탄소로의 직접 결합에 의해 또는 환 탄소 또는 환 질소에 결합된 ―(CRa 2)― 또는 ―C(O)―에 의해 상기 환에 부착되고;
    Ri는 수소, ―C(O)C1-C4 알킬, ―C1-C4 알킬, 및 ―C1-C4―아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R3 및 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, ―CF3, ―OCF3, 시아노, 임의로 치환된 ―C1-C12 알킬, 임의로 치환된 ―C2-C12 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C12 알키닐, ―SRd, ―S(=O)Re, ―S(=O)2Re, ―S(=O)2NRfRg, ―C(O)ORh, ―C(O)Re, ―N(Rb)C(O)NRfRg, ―N(Rb)S(=O)2Re, ―N(Rb)S(=O)2NRfRg, 및 ―NRfRg로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    각각의 Rd는 임의로 치환된 ―C1-C12 알킬, 임의로 치환된 ―C2-C12 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C12 알키닐, 임의로 치환된 ―(CRb 2)n 아릴, 임의로 치환된 ―(CRb 2)n 사이클로알킬, 임의로 치환된 ―(CRb 2)n 헤테로사이클로알킬, 및 ―C(O)NRfRg로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    각각의 Re는 임의로 치환된 ―C1-C12 알킬, 임의로 치환된 ―C2-C12 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C12 알키닐, 임의로 치환된 ―(CRa 2)n 아릴, 임의로 치환된 ―(CRa 2)n 사이클로알킬, 및 임의로 치환된 ―(CRa 2)n 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 ―C1-C12 알킬, 임의로 치환된 ―C2―C12 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C12 알키닐, 임의로 치환된 ―(CRb 2)n 아릴, 임의로 치환된 ―(CRb 2)n 사이클로알킬, 및 임의로 치환된 ―(CRb 2)n 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, Rf 및 Rg 는 함께 O, NRC, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제2 헤테로그룹을 함유할 수 있는 임의로 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고, 여기서, 상기 임의로 치환된 헤테로사이클릭 환은 임의로 치환된 ―C1-C4 알킬, ―ORb, 옥소, 시아노, ―CF3, 임의로 치환된 페닐 및 ―C(O)ORh로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 0 내지 4개의 치환체로 치환될 수 있고;
    각각의 Rh는 임의로 치환된 ―C1-C12 알킬, 임의로 치환된 ―C2-C12 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C12 알키닐, 임의로 치환된 ―(CRb 2)n 아릴, 임의로 치환된 ―(CRb 2)n 사이클로알킬, 및 임의로 치환된 ―(CRb 2)n 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R5는 ―OH, 임의로 치환된 ―OC1-C6 알킬, OC(O)Re, ―OC(O)ORh, ―F, ―NHC(O)Re, ―NHS(=O)Re, ―NHS(=O)2Re, ―NHC(=S)NH(Rh), 및 ―NHC(O)NH(Rh)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    X는 P(O)YR11Y'R11이고;
    Y 및 Y'는 각각 독립적으로 ―O―, 및 ―NRv―로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; Y 및 Y'가 ―O―인 경우, ―O―에 부착된 R11은 독립적으로 ―H, 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 CH2-헤테로사이클로알킬 (여기서, 상기 사이클릭 모이어티는 카보네이트 또는 티오카보네이트를 함유한다), 임의로 치환된 -알킬아릴, ―C(Rz)2OC(O)NRZ 2, ―NRz―C(O)―Ry, ―C(Rz)2―OC(O)Ry, ―C(Rz)2―O―C(O)ORy, ―C(Rz)2OC(O)SRy, -알킬-S―C(O)Ry, -알킬-S―S-알킬하이드록시, 및 -알킬-S―S―S-알킬하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    Y 및 Y'가 ―NRv―인 경우, ―NRv―에 부착된 R11은 독립적으로 ―H, ―[C(Rz)2]q―COORy, ―C(Rx)2COORY, ―[C(Rz)2]q―C(O)SRy, 및 -사이클로알킬렌-COORy로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    Y가 ―O―이고, Y'가 NRv인 경우, ―O―에 부착된 R11은 독립적으로 ―H, 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 CH2-헤테로사이클로알킬 (여기서, 사이클릭 모이어티는 카보네이트 또는 티오카보네이트를 함유한다), 임의로 치환된 -알킬아릴, ―C(Rz)2OC(O)NRz 2, ―NRz―C(O)―Ry, ―C(Rz)2―OC(O)Ry, ―C(Rz)2―O―C(O)ORy, ―C(Rz)2OC(O)SRy, -알킬-S―C(O)Ry, -알킬-S―S-알킬하이드록시, 및 -알킬-S―S―S-알킬하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; ―NRv―에 부착된 R11은 독립적으로 H, ―[C(Rz)2]q―COORy, ―C(Rx)2COORy, ―[C(Rz)2]q―C(O)SRy, 및 -사이클로알킬렌-COORy로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
    Y 및 Y'가 독립적으로 ―O― 및 NRv로부터 선택되는 경우, R11 및 R11은 함께 사이클릭 그룹을 형성하는 -알킬-S―S-알킬-이거나, R11 및 R11은 함께 하기 그룹이다:
    Figure pct00101

    여기서:
    V, W, 및 W'는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 1-알케닐 및 임의로 치환된 1-알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
    V 및 Z는 함께 추가의 3 내지 5개 원자를 통해 연결되어 5 내지 7개 원자를 함유하는 사이클릭 그룹을 형성하고, 여기서, 0 내지 1개 원자는 헤테로 원자이고 나머지 원자는 인에 부착된 Y 그룹 둘 다로부터 3개 원자인 탄소 원자에 부착된 하이드록시, 아실옥시, 알킬티오카보닐옥시, 알콕시카보닐옥시, 또는 아릴옥시카보닐옥시로 치환된 탄소이거나;
    V 및 Z는 함께 추가의 3 내지 5개 원자를 통해 연결되어 사이클릭 그룹을 형성하고, 여기서, 0 내지 1개 원자는 헤테로 원자이고 나머지 원자는 탄소이고 이는 인에 부착된 Y에 대해 베타 및 감마 위치에서 아릴 그룹과 융합되거나;
    V 및 W는 함께 추가의 3개 탄소 원자를 통해 연결되어 6개 탄소 원자를 함유하는 임의로 치환된 사이클릭 그룹을 형성하고, 인에 부착된 Y로부터 3개 원자인, 상기 탄소 원자 중 하나에 부착된 하이드록시, 아실옥시, 알콕시카보닐옥시, 알킬티오카보닐옥시, 및 아릴옥시카보닐옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 치환되거나;
    Z 및 W는 함께 추가의 3 내지 5개 원자를 통해 연결되어 사이클릭 그룹을 형성하고, 여기서, 0 내지 1개 원자는 헤테로 원자이고 나머지 원자는 탄소이고, V는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이어야만 하거나;
    W 및 W'는 함께 추가의 2 내지 5개 원자를 통해 연결되어 사이클릭 그룹을 형성하고, 여기서, 0 내지 2개 원자는 헤테로 원자이고 나머지 원자는 탄소이고, V는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이어야만 하고;
    Z는 ―CHRzOH, ―CHRzOC(O)Ry, ―CHRzOC(S)Ry, ―CHRzOC(S)ORy, ―CHRzOC(O)SRy, ―CHRzOCO2Ry, ―ORz, ―SRz, ―CHRzN3, ―CH2-아릴, ―CH(아릴)OH, ―CH(CH=CRz 2)OH, ―CH(C≡CRz)OH, ―Rz, ―NRz 2, ―OCORy, ―OCO2Ry, ―SCORy, ―SCO2Ry, ―NHCORz, ―NHCO2Ry, ―CH2NH-아릴, ―(CH2)q―ORz, 및 ―(CH2)q―SRz로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    q는 2 또는 3의 정수이고;
    각각의 Rz는 Ry 및 -H로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    각각의 Ry는 알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    각각의 Rx는 독립적으로 -H, 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, Rx 및 Rx는 함께 사이클릭 알킬 그룹을 형성하고;
    각각의 Rv는 -H, 저급 알킬, 아실옥시알킬, 알콕시카보닐옥시알킬 및 저급 아실로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 TR-β 효능제가 화학식 A의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 방법:
    화학식 A
    Figure pct00102

    여기서,
    R3'는 H 또는 CH2Ra'이고, 여기서, Ra'는 하이드록실, O-연결된 아미노산, -OP(O)(OH)2 또는 OC(O)Rb'이고, Rb'는 저급 알킬, 알콕시, 알킬산, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 -(CH2)n'-헤테로아릴이고 n'는 0 또는 1이고;
    R4'는 H이고, R5'는 CH2COOH, C(O)CO2H, 또는 이의 에스테르 또는 아미드이거나, R4' 및 R5'는 함께 -N=C(Rc ')-C-(O)-NH-C(O)-이고; 여기서, Rc '는 H 또는 시아노이다.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 TR-β 효능제가
    Figure pct00103
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제2 약제학적 제제가 퍼옥시좀 증식인자-활성화된 수용체 (PPAR) 조절제, 담즙산 수용체 조절제, 항-염증 화합물, 항섬유증 화합물, GLP-1 (글루카곤-유사 펩타이드-1) 효능제, 및 대사 조절제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 제2 약제학적 제제가 PPAR 조절제인, 방법.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 PPAR 조절제가 다음과 같은, 방법.
    Figure pct00104
    ,
    Figure pct00105
    ,
    Figure pct00106
    ,
    Figure pct00107
    , 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제5항에 있어서,
    상기 제2 약제학적 제제가 피브르산 유도체인, 방법.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 피브르산 유도체가 페노피브레이트, 겜피브로질, 페노피브르산, 또는 클로피브레이트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 방법.
  10. 제5항에 있어서,
    상기 제2 약제학적 제제가 담즙산 수용체 조절제인, 방법.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 담즙산 수용체 조절제가 다음과 같은, 방법.
    Figure pct00108
    ,
    Figure pct00109
    ,
    Figure pct00110
    ,
    Figure pct00111
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 담즙산 수용체 조절제가
    Figure pct00112
    인, 방법.
  13. 제5항에 있어서,
    상기 제2 약제학적 제제가 항-염증 화합물인, 방법.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 항-염증 화합물이 다음과 같은, 방법:
    Figure pct00113
    ,
    Figure pct00114
    , IMM-124E, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  15. 제5항에 있어서,
    상기 제2 약제학적 제제가 GLP-1 효능제인, 방법.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 GLP-1 효능제가 둘라글루티드, 엑세나티드, 리라글루티드, 알비글루티드, 릭시세나티드, 세마글루티드, 인슐린 글라르긴 및
    Figure pct00115
    (PF06882961)로부터 선택되는, 방법.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 GLP-1 효능제가 세마글루티드인, 방법.
  18. 제16항에 있어서,
    상기 GLP-1 효능제가 리라글루티드인, 방법.
  19. 제5항에 있어서,
    상기 제2 약제학적 제제가 항섬유증 화합물인, 방법.
  20. 제19항에 있어서,
    상기 항섬유증 화합물이 다음과 같은, 방법:
    Figure pct00116
    ,
    Figure pct00117
    , 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  21. 제5항에 있어서,
    상기 제2 약제학적 제제가 대사 조절제인, 방법.
  22. 제21항에 있어서,
    상기 대사 조절제가 갑상선 호르몬 수용체 효능제, 선택적 안드로겐 수용체 조절제, 미토콘드리아 막 수송 단백질 조절제, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제, 스테아로일-CoA 데사투라제 1 (SCD1)의 억제제, 디펩티딜 펩티다제 4 (DPP-4)의 억제제, 나트륨 글루코스 공동수송체 1 및/또는 2의 억제제, 재조합 섬유아세포 성장 인자 19 (FGF19) 또는 이의 가공된 유사체, 또는 재조합 섬유아세포 성장 인자 21 (FGF21) 또는 이의 페길화된 변이체인, 방법.
  23. 제21항에 있어서,
    상기 대사 조절제가 다음과 같은, 방법.
    Figure pct00118
    ,
    Figure pct00119
    ,
    Figure pct00120
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  24. 제5항에 있어서,
    상기 제2 약제학적 제제가 어유 (fish oil) 유도체인, 방법.
  25. 제24항에 있어서,
    상기 어유 유도체가 오메가-3-지방산 알킬 에스테르 또는 오메가-3-지방산 트리글리세리드인, 방법.
  26. 제25항에 있어서,
    상기 오메가-3-지방산 알킬 에스테르가 오메가-3-지방산 에틸 에스테르인, 방법.
  27. 제26항에 있어서,
    상기 오메가-3-지방산 에틸 에스테르가 에틸 (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-에이코사-5,8,11,14,17-펜타에노에이트, 에틸 (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사에노에이트, 에틸 (7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사펜타에노에이트, 에틸 헥사데카트리에노에이트, α-리놀렌산 에틸 에스테르, 에틸 (6Z,9Z,12Z,15Z)-6,9,12,15-옥타데카테트라에노에이트, 에틸 에이코사트리에노에이트, 에틸 에이코사테트라에노에이트, 에틸 헤네이코사펜타에노에이트, 에틸 이코사펜타에노에이트, 에틸 헤네이코사펜타에노에이트, 에틸 테트라코사펜타에노에이트, 또는 니신산 에틸 에스테르인, 방법.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 지방 간 질환이 지방증, 비-알콜성 지방 간 질환 및 비-알콜성 지방간염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  29. 하기 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 구조를 갖는 하나 이상의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제2 약제학적 제제와 조합하여 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하여, 상기 대상체에서 하나 이상의 지방 간 질환을 예방하거나, 치료하거나, 개선시키는 방법:
    Figure pct00121
  30. 제29항에 있어서,
    상기 제2 약제학적 제제가 퍼옥시좀 증식인자-활성화된 수용체 (PPAR) 조절제, 담즙산 수용체 조절제, 항-염증 화합물, 항섬유증 화합물, GLP-1 (글루카곤-유사 펩타이드-1) 효능제, 및 대사 조절제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  31. 제30항에 있어서,
    상기 제2 약제학적 제제가 PPAR 조절제인, 방법.
  32. 제31항에 있어서,
    상기 PPAR 조절제가 다음과 같은, 방법:
    Figure pct00122
    ,
    Figure pct00123
    ,
    Figure pct00124
    ,
    Figure pct00125
    , 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  33. 제30항에 있어서,
    상기 제2 약제학적 제제가 피브르산 유도체인, 방법.
  34. 제33항에 있어서,
    상기 피브르산 유도체가 페노피브레이트, 겜피브로질, 페노피브르산, 또는 클로피브레이트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 방법.
  35. 제30항에 있어서,
    상기 제2 약제학적 제제가 담즙산 수용체 조절제인, 방법.
  36. 제33항에 있어서,
    상기 담즙산 수용체 조절제가 다음과 같은, 방법:
    Figure pct00126
    ,
    Figure pct00127
    ,
    Figure pct00128
    ,
    Figure pct00129
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  37. 제36항에 있어서,
    상기 담즙산 수용체 조절제가
    Figure pct00130
    인, 방법.
  38. 제30항에 있어서,
    상기 제2 약제학적 제제가 항-염증 화합물인, 방법.
  39. 제38항에 있어서,
    상기 항-염증 화합물이 다음과 같은, 방법:
    Figure pct00131
    ,
    Figure pct00132
    , IMM- 124E, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  40. 제30항에 있어서,
    상기 제2 약제학적 제제가 항섬유증 화합물인, 방법.
  41. 제40항에 있어서,
    상기 항섬유증 화합물이 다음과 같은, 방법:
    Figure pct00133
    ,
    Figure pct00134
    , 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  42. 제30항에 있어서,
    상기 제2 약제학적 제제가 대사 조절제인, 방법.
  43. 제42항에 있어서,
    상기 대사 조절제가 갑상선 호르몬 수용체 효능제, 선택적 안드로겐 수용체 조절제, 미토콘드리아 막 수송 단백질 조절제, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제, 스테아로일-CoA 데사투라제 1 (SCD1)의 억제제, 디펩티딜 펩티다제 4 (DPP-4)의 억제제, 나트륨 글루코스 공동수송체 1 및/또는 2의 억제제, 재조합 섬유아세포 성장 인자 19 (FGF19) 또는 이의 가공된 유사체, 또는 재조합 섬유아세포 성장 인자 21 (FGF21) 또는 이의 페길화된 변이체인, 방법.
  44. 제42항에 있어서,
    상기 대사 조절제가 다음과 같은, 방법:
    Figure pct00135
    ,
    Figure pct00136
    ,
    Figure pct00137
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  45. 제30항에 있어서,
    상기 제2 약제학적 제제가 GLP-1 효능제인, 방법.
  46. 제45항에 있어서,
    상기 GLP-1 효능제가 둘라글루티드, 엑세나티드, 리라글루티드, 알비글루티드, 릭시세나티드, 세마글루티드, 인슐린 글라르긴 및
    Figure pct00138
    (PF06882961)로부터 선택되는, 방법.
  47. 제46항에 있어서,
    상기 GLP-1 효능제가 세마글루티드인, 방법.
  48. 제46항에 있어서,
    상기 GLP-1 효능제가 리라글루티드인, 방법.
  49. 제30항에 있어서,
    상기 제2 약제학적 제제가 어유 유도체인, 방법.
  50. 제49항에 있어서,
    상기 어유 유도체가 오메가-3-지방산 알킬 에스테르 또는 오메가-3-지방산 트리글리세리드인, 방법.
  51. 제50항에 있어서,
    상기 오메가-3-지방산 알킬 에스테르가 오메가-3-지방산 에틸 에스테르인, 방법.
  52. 제51항에 있어서,
    상기 오메가-3-지방산 에틸 에스테르가 에틸 (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-에이코사-5,8,11,14,17-펜타에노에이트, 에틸 (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사에노에이트, 에틸 (7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사펜타에노에이트, 에틸 헥사데카트리에노에이트, α-리놀렌산 에틸 에스테르, 에틸 (6Z,9Z,12Z,15Z)-6,9,12,15-옥타데카테트라에노에이트, 에틸 에이코사트리에노에이트, 에틸 에이코사테트라에노에이트, 에틸 헤네이코사펜타에노에이트, 에틸 이코사펜타에노에이트, 에틸 헤네이코사펜타에노에이트, 에틸 테트라코사펜타에노에이트, 또는 니신산 에틸 에스테르인, 방법.
  53. 제29항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 지방 간 질환이 지방증, 비-알콜성 지방 간 질환 및 비-알콜성 지방간염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  54. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서,
    하나 이상의 화학식 I의 화합물;
    또는 하기로부터 선택되는 하나 이상의 화합물;
    Figure pct00139
    ;
    또는 화학식 A의 구조를 갖는 하나 이상의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
    또는
    Figure pct00140
    ;
    및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제
    를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법:
    화학식 A
    Figure pct00141

    여기서:
    R3'는 H 또는 CH2Ra'이고, 여기서, Ra'는 하이드록실, O-연결된 아미노산, -OP(O)(OH)2 또는 OC(O)Rb ’이고, Rb'는 저급 알킬, 알콕시, 알킬산, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 -(CH2)n’-헤테로아릴이고 n'는 0 또는 1이고;
    R4'는 H이고, R5'는 CH2COOH, C(O)CO2H, 또는 이의 에스테르 또는 아미드이거나, R4' 및 R5'는 함께 -N=C(Rc ')-C-(O)-NH-C(O)-이고; 여기서, Rc '는 H 또는 시아노이다.
  55. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물이 경구, 정맥내, 동맥내, 장, 직장, 질, 비강, 폐, 국소, 피내, 경피, 경협측 (transbuccal), 경설측 (translingual), 설하, 또는 안 투여 (opthalmic administration), 또는 이들의 임의의 조합을 위해 제형화될 수 있는, 방법.
  56. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제2 약제학적 제제가 순차적으로 또는 동시에 투여되는, 방법.
  57. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물 및 상기 제2 약제학적 제제의 투여가 섬유증, 섬유증 병태 또는 섬유증 증상의 예방, 치료 또는 개선을 유도하는, 방법.
  58. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물 및 상기 제2 약제학적 제제의 투여가 상기 대상체의 하나 이상의 조직에 존재하는 세포외 매트릭스 단백질의 양의 감소를 유도하는, 방법.
  59. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물 및 상기 제2 약제학적 제제의 투여가 상기 대상체의 하나 이상의 조직에 존재하는 콜라겐의 양의 감소를 유도하는, 방법.
  60. 제59항에 있어서,
    상기 화합물의 투여가 상기 대상체의 하나 이상의 조직에 존재하는 I형, Ia형 또는 III형 콜라겐의 양을 감소시키는, 방법.
  61. 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
    또는 하기로부터 선택되는 하나 이상의 화합물
    Figure pct00142
    ;
    또는 화학식 A의 구조를 갖는 하나 이상의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
    또는
    Figure pct00143
    ;
    및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 제2 약제학적 제제와 조합하여 포함하는 약제학적 조성물:
    화학식 I
    Figure pct00144

    여기서:
    G는 ―O―, ―S―, ―S(=O)―, ―S(=O)2―, ―Se―, ―CH2―, ―CF2―, ―CHF―, ―C(O)―, ―CH(OH)―, ―CH(C1-C4 알킬)-, ―CH(C1-C4 알콕시)-, ―C(=CH2)―,―NH―, 및 ―N(C1-C4 알킬)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    T는 ―(CRa 2)k―, ―CRb=CRb―(CRa 2)n―, ―(CRa 2)n―CRb=CRb―, ―(CRa 2)―CRb=CRb―(CRa 2)―, ―O(CRb 2)(CRa 2)n―, ―S(CRb 2)(CRa 2)n―, N(Rc)(CRb 2)(CRa 2)n―, N(Rb)C(O)(CRa 2)n, ―C(O)(CRa 2)m―, ―(CRa 2)mC(O)―, ―(CRa 2)C(O)(CRa 2)n, ―(CRa 2)nC(O)(CRa 2)―, 및 ―C(O)NH(CRb 2)(CRa 2)p―로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    k는 1 내지 4의 정수이고;
    m은 0 내지 3의 정수이고;
    n은 0 내지 2의 정수이고;
    p는 0 내지 1의 정수이고;
    각각의 Ra는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 ―C1-C4 알킬, 할로겐, ―OH, 임의로 치환된 ―O―C1-C4 알킬, ―OCF3, 임의로 치환된 ―S―C1-C4 알킬, ―NRbRc, 임의로 치환된 ―C2-C4 알케닐, 및 임의로 치환된 ―C2-C4 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 단, 하나의 Ra가 O, S, 또는 N 원자를 통해 C에 부착되는 경우, 동일한 C에 부착된 다른 Ra는 수소이거나 탄소 원자를 통해 부착되고;
    각각의 Rb는 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 ―C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    각각의 Rc는 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 ―C1-C4 알킬, 임의로 치환된 ―C(O)―C1-C4 알킬, 및 ―C(O)H로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R1, 및 R2는 각각 독립적으로 할로겐, 임의로 치환된 ―C1-C4 알킬, 임의로 치환된 ―S―C1-C3 알킬, 임의로 치환된 ―C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C4 알키닐, ―CF3, ―OCF3, 임의로 치환된 ―O―C1-C3 알킬 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R6, R7, R8, 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 ―C C1-C4 알킬, 임의로 치환된 ―S―C1-C3 알킬, 임의로 치환된 ―C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C4 알키닐, ―CF3, ―OCF3, 임의로 치환된―O―C1-C3 알킬 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; R6 및 T는 이들이 부착된 탄소와 함께 결합하여 ―NRi―, ―O―, 및 ―S―로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 6개의 원자의 환을 형성하고, 단, 환 중에 2개의 헤테로 원자가 있고 상기 두 헤테로 원자가 질소와는 상이한 경우, 헤테로 원자 둘 다는 적어도 하나의 탄소 원자에 의해 분리되어야 하고; X는 환 탄소로의 직접 결합에 의해 또는 환 탄소 또는 환 질소에 결합된 ―(CRa 2)― 또는 ―C(O)―에 의해 상기 환에 부착되고;
    Ri는 수소, ―C(O)C1-C4 알킬, ―C1-C4 알킬, 및 ―C1-C4―아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R3 및 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, ―CF3, ―OCF3, 시아노, 임의로 치환된 ―C1-C12 알킬, 임의로 치환된 ―C2-C12 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C12 알키닐, ―SRd, ―S(=O)Re, ―S(=O)2Re, ―S(=O)2NRfRg, ―C(O)ORh, ―C(O)Re, ―N(Rb)C(O)NRfRg, ―N(Rb)S(=O)2Re, ―N(Rb)S(=O)2NRfRg, 및 ―NRfRg로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    각각의 Rd는 임의로 치환된 ―C1-C12 알킬, 임의로 치환된 ―C2-C12 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C12 알키닐, 임의로 치환된 ―(CRb 2)n 아릴, 임의로 치환된 ―(CRb 2)n 사이클로알킬, 임의로 치환된 ―(CRb 2)n 헤테로사이클로알킬, 및 ―C(O)NRfRg로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    각각의 Re는 임의로 치환된 ―C1-C12 알킬, 임의로 치환된 ―C2-C12 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C12 알키닐, 임의로 치환된 ―(CRa 2)n 아릴, 임의로 치환된 ―(CRa 2)n 사이클로알킬, 및 임의로 치환된 ―(CRa 2)n 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 ―C1-C12 알킬, 임의로 치환된 ―C2―C12 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C12 알키닐, 임의로 치환된 ―(CRb 2)n 아릴, 임의로 치환된 ―(CRb 2)n 사이클로알킬, 및 임의로 치환된 ―(CRb 2)n 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, Rf 및 Rg 는 함께 O, NRC, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제2 헤테로그룹을 함유할 수 있는 임의로 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고, 여기서, 상기 임의로 치환된 헤테로사이클릭 환은 임의로 치환된 ―C1-C4 알킬, ―ORb, 옥소, 시아노, ―CF3, 임의로 치환된 페닐 및 ―C(O)ORh로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 0 내지 4개의 치환체로 치환될 수 있고;
    각각의 Rh는 임의로 치환된 ―C1-C12 알킬, 임의로 치환된 ―C2-C12 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C12 알키닐, 임의로 치환된 ―(CRb 2)n 아릴, 임의로 치환된 ―(CRb 2)n 사이클로알킬, 및 임의로 치환된 ―(CRb 2)n 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R5는 ―OH, 임의로 치환된 ―OC1-C6 알킬, OC(O)Re, ―OC(O)ORh, ―F, ―NHC(O)Re, ―NHS(=O)Re, ―NHS(=O)2Re, ―NHC(=S)NH(Rh), 및 ―NHC(O)NH(Rh)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    X는 P(O)YR11Y'R11이고;
    Y 및 Y'는 각각 독립적으로 ―O―, 및 ―NRv―로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; Y 및 Y'가 ―O―인 경우, ―O―에 부착된 R11은 독립적으로 ―H, 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 CH2-헤테로사이클로알킬 (여기서, 상기 사이클릭 모이어티는 카보네이트 또는 티오카보네이트를 함유한다), 임의로 치환된 -알킬아릴, ―C(Rz)2OC(O)NRZ 2, ―NRz―C(O)―Ry, ―C(Rz)2―OC(O)Ry, ―C(Rz)2―O―C(O)ORy, ―C(Rz)2OC(O)SRy, -알킬-S―C(O)Ry, -알킬-S―S-알킬하이드록시, 및 -알킬-S―S―S-알킬하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    Y 및 Y'가 ―NRv―인 경우, ―NRv―에 부착된 R11은 독립적으로 ―H, ―[C(Rz)2]q―COORy, ―C(Rx)2COORY, ―[C(Rz)2]q―C(O)SRy, 및 -사이클로알킬렌-COORy로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    Y가 ―O―이고, Y'가 NRv인 경우, ―O―에 부착된 R11은 독립적으로 ―H, 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 CH2-헤테로사이클로알킬 (여기서, 사이클릭 모이어티는 카보네이트 또는 티오카보네이트를 함유한다), 임의로 치환된 -알킬아릴, ―C(Rz)2OC(O)NRz 2, ―NRz―C(O)―Ry, ―C(Rz)2―OC(O)Ry, ―C(Rz)2―O―C(O)ORy, ―C(Rz)2OC(O)SRy, -알킬-S―C(O)Ry, -알킬-S―S-알킬하이드록시, 및 -알킬-S―S―S-알킬하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; ―NRv―에 부착된 R11은 독립적으로 H, ―[C(Rz)2]q―COORy, ―C(Rx)2COORy, ―[C(Rz)2]q―C(O)SRy, 및 -사이클로알킬렌-COORy로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
    Y 및 Y'가 독립적으로 ―O― 및 NRv로부터 선택되는 경우, R11 및 R11은 함께 사이클릭 그룹을 형성하는 -알킬-S―S-알킬-이거나, R11 및 R11은 함께 하기 그룹이다:
    Figure pct00145

    여기서:
    V, W, 및 W'는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 1-알케닐 및 임의로 치환된 1-알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
    V 및 Z는 함께 추가의 3 내지 5개 원자를 통해 연결되어 5 내지 7개 원자를 함유하는 사이클릭 그룹을 형성하고, 여기서, 0 내지 1개 원자는 헤테로 원자이고 나머지 원자는 인에 부착된 Y 그룹 둘 다로부터 3개 원자인 탄소 원자에 부착된 하이드록시, 아실옥시, 알킬티오카보닐옥시, 알콕시카보닐옥시, 또는 아릴옥시카보닐옥시로 치환된 탄소이거나;
    V 및 Z는 함께 추가의 3 내지 5개 원자를 통해 연결되어 사이클릭 그룹을 형성하고, 여기서, 0 내지 1개 원자는 헤테로 원자이고 나머지 원자는 탄소이고 이는 인에 부착된 Y에 대해 베타 및 감마 위치에서 아릴 그룹과 융합되거나;
    V 및 W는 함께 추가의 3개 탄소 원자를 통해 연결되어 6개 탄소 원자를 함유하는 임의로 치환된 사이클릭 그룹을 형성하고, 인에 부착된 Y로부터 3개 원자인, 상기 탄소 원자 중 하나에 부착된 하이드록시, 아실옥시, 알콕시카보닐옥시, 알킬티오카보닐옥시, 및 아릴옥시카보닐옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 치환되거나;
    Z 및 W는 함께 추가의 3 내지 5개 원자를 통해 연결되어 사이클릭 그룹을 형성하고, 여기서, 0 내지 1개 원자는 헤테로 원자이고 나머지 원자는 탄소이고, V는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이어야만 하거나;
    W 및 W'는 함께 추가의 2 내지 5개 원자를 통해 연결되어 사이클릭 그룹을 형성하고, 여기서, 0 내지 2개 원자는 헤테로 원자이고 나머지 원자는 탄소이고, V는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이어야만 하거나;
    Z는 ―CHRzOH, ―CHRzOC(O)Ry, ―CHRzOC(S)Ry, ―CHRzOC(S)ORy, ―CHRzOC(O)SRy, ―CHRzOCO2Ry, ―ORz, ―SRz, ―CHRzN3, ―CH2-아릴, ―CH(아릴)OH, ―CH(CH=CRz 2)OH, ―CH(C≡CRz)OH, ―Rz, ―NRz 2, ―OCORy, ―OCO2Ry, ―SCORy, ―SCO2Ry, ―NHCORz, ―NHCO2Ry, ―CH2NH-아릴, ―(CH2)q―ORz, 및 ―(CH2)q―SRz로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    q는 2 또는 3의 정수이고;
    각각의 Rz는 Ry 및 ―H로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    각각의 Ry는 알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    각각의 Rx는 독립적으로 ―H, 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, Rx 및 Rx는 함께 사이클릭 알킬 그룹을 형성하고;
    각각의 Rv는 ―H, 저급 알킬, 아실옥시알킬, 알콕시카보닐옥시알킬 및 저급 아실로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
    화학식 A
    Figure pct00146

    여기서:
    R3'는 H 또는 CH2Ra '이고, 여기서, Ra'는 하이드록실, O-연결된 아미노산, -OP(O)(OH)2 또는 OC(O)Rb '이고, Rb '는 저급 알킬, 알콕시, 알킬산, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 -(CH2)n’-헤테로아릴이고 n'는 0 또는 1이고;
    R4'는 H이고, R5'는 CH2COOH, C(O)CO2H, 또는 이의 에스테르 또는 아미드이거나, R4' 및 R5'는 함께 -N=C(Rc ')-C-(O)-NH-C(O)-이고; 여기서, Rc '는 H 또는 시아노이다.
  62. 제61항에 있어서,
    상기 제2 약제학적 제제가 퍼옥시좀 증식인자-활성화된 수용체 (PPAR) 조절제, 담즙산 수용체 조절제, 항-염증 화합물, 항섬유증 화합물, GLP-1 (글루카곤-유사 펩타이드-1) 효능제, 및 대사 조절제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  63. 제62항에 있어서,
    상기 제2 약제학적 제제가 PPAR 조절제인, 약제학적 조성물.
  64. 제63항에 있어서,
    상기 PPAR 조절제가 다음과 같은, 약제학적 조성물:
    Figure pct00147
    ,
    Figure pct00148
    ,
    Figure pct00149
    ,
    Figure pct00150
    , 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  65. 제62항에 있어서,
    상기 제2 약제학적 제제가 피브르산 유도체인, 약제학적 조성물.
  66. 제65항에 있어서,
    상기 피브르산 유도체가 페노피브레이트, 겜피브로질, 페노피브르산, 또는 클로피브레이트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 약제학적 조성물.
  67. 제62항에 있어서,
    상기 제2 약제학적 제제가 담즙산 수용체 조절제인, 약제학적 조성물.
  68. 제67항에 있어서,
    상기 담즙산 수용체 조절제가 다음과 같은, 약제학적 조성물:
    Figure pct00151
    ,
    Figure pct00152
    ,
    Figure pct00153
    ,
    Figure pct00154
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  69. 제68항에 있어서,
    상기 담즙산 수용체 조절제가 다음과 같은, 약제학적 조성물:
    Figure pct00155
    .
  70. 제62항에 있어서,
    상기 제2 약제학적 제제가 항-염증 화합물인, 약제학적 조성물.
  71. 제70항에 있어서,
    상기 항-염증 화합물이 다음과 같은, 약제학적 조성물:
    Figure pct00156
    ,
    Figure pct00157
    , IMM-124E, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  72. 제62항에 있어서,
    상기 제2 약제학적 제제가 GLP-1 효능제인, 약제학적 조성물.
  73. 제72항에 있어서,
    상기 GLP-1 효능제가 둘라글루티드, 엑세나티드, 리라글루티드, 알비글루티드, 릭시세나티드, 세마글루티드, 인슐린 글라르긴 및
    Figure pct00158
    (PF06882961)로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  74. 제72항에 있어서,
    상기 GLP-1 효능제가 세마글루티드인, 방법.
  75. 제72항에 있어서,
    상기 GLP-1 효능제가 리라글루티드인, 방법.
  76. 제62항에 있어서,
    상기 제2 약제학적 제제가 항-섬유증 화합물인, 약제학적 조성물.
  77. 제76항에 있어서,
    상기 항-섬유증 화합물이 다음과 같은, 약제학적 조성물:
    Figure pct00159
    ,
    Figure pct00160
    , 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  78. 제62항에 있어서,
    상기 제2 약제학적 제제가 대사 조절제인, 약제학적 조성물.
  79. 제78항에 있어서,
    상기 대사 조절제가 갑상선 호르몬 수용체 효능제, 선택적 안드로겐 수용체 조절제, 미토콘드리아 막 수송 단백질 조절제, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제, 스테아로일-CoA 데사투라제 1 (SCD1)의 억제제, 디펩티딜 펩티다제 4 (DPP-4)의 억제제, 나트륨 글루코스 공동수송체 1 및/또는 2의 억제제, 재조합 섬유아세포 성장 인자 19 (FGF19) 또는 이의 가공된 유사체, 또는 재조합 섬유아세포 성장 인자 21 (FGF21) 또는 이의 페길화된 변이체인, 약제학적 조성물.
  80. 제78항에 있어서,
    상기 대사 조절제가 다음과 같은, 약제학적 조성물:
    Figure pct00161
    ,
    Figure pct00162
    ,
    Figure pct00163
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  81. 제62항에 있어서,
    상기 제2 약제학적 제제가 어유 유도체인, 약제학적 조성물.
  82. 제81항에 있어서,
    상기 어유 유도체가 오메가-3-지방산 알킬 에스테르 또는 오메가-3-지방산 트리글리세리드인, 약제학적 조성물.
  83. 제82항에 있어서,
    상기 오메가-3-지방산 알킬 에스테르가 오메가-3-지방산 에틸 에스테르인, 약제학적 조성물.
  84. 제83항에 있어서,
    상기 오메가-3-지방산 에틸 에스테르가 에틸 (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-에이코사-5,8,11,14,17-펜타에노에이트, 에틸 (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사에노에이트, 에틸 (7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사펜타에노에이트, 에틸 헥사데카트리에노에이트, α-리놀렌산 에틸 에스테르, 에틸 (6Z,9Z,12Z,15Z)-6,9,12,15-옥타데카테트라에노에이트, 에틸 에이코사트리에노에이트, 에틸 에이코사테트라에노에이트, 에틸 헤네이코사펜타에노에이트, 에틸 이코사펜타에노에이트, 에틸 헤네이코사펜타에노에이트, 에틸 테트라코사펜타에노에이트, 또는 니신산 에틸 에스테르인, 약제학적 조성물.
  85. 제61항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서,
    하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
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