MX2009001814A - Derivados de 4-aminoquinazolina y metodos de uso de los mismos. - Google Patents

Abstract

Esta invención se refiere a 4-aminoquinazolinas novedosas, sus derivados, sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de las mismas. Esta invención también proporciona composiciones que comprenden un compuesto de esta invención y el uso de estas composiciones en métodos para tratar enfermedades y condiciones que son tratadas provechosamente por medio de la administración de inhibidores del EGFR y HER-2.

Description

DERIVADOS DE 4-AMINOQUINAZOLINA Y METODOS DE USO DE LOS MISMOS Campo de la Invención Esta invención se refiere a 4-aminoquinazolinas novedosas, sus derivados, sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Esta invención también proporciona composiciones que comprenden un compuesto de esta invención y el uso de estas composiciones en métodos para tratar enfermedades y condiciones que son tratadas provechosamente por medio de la administración de inhibidores del EGFR y HER2. Antecedentes de la Invención El lapatinib, también conocido como hidrato de bis (4-metilbencensulfonato) de N- [3-cloro-4- (3-fluorobenciloxi ) fenil] -6- [5- [2- (metilsulfonil ) etilaminometil] -furan-2-il] quinazolin-4-amina, inhibe la actividad de tirosina cinasa de tanto el Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico (EGFR; ErbBl) como el receptor epidérmico humano Tipo 2 (HER2; ErbB2 ) . El lapatinib ha sido aprobado en los Estados Unidos en combinación con capecitabina para el tratamiento de pacientes con cánceres de mama avanzados o metastásicos cuyo tumor sobreexpresa el HER2 y quienes tienen una terapia anterior fallida. El lapatinib tanto es metabolizado por como también inhibe el citocromo P450 subtipo 3A4 (CYP3A4) en REF: 200243 concentraciones clínicamente relevantes. La etiqueta de aprobación de la FDA sugiere evitar la co-dosificación con inhibiros fuertes de CYP3A4 o reducir la dosis de lapatinib en pacientes que requieren la administración de compuestos que son inhibidores de CYP3A4 (http://www.fda.gov/cder/foi/label/2007/0220591bl.pdf) . Es digno de atención que la toxicidad gastrointestinal, un aspecto clínicamente limitante del fármaco, parece estar relacionada con la cantidad dosificada preferiblemente que con las concentraciones en el plasma (Burris HA y colaboradores, J Clin Oncol 2005; 23:5305). Esto sugiere que las concentraciones locales del fármaco en el intestino son responsables de la toxicidad del lapatinib y que es probable que las concentraciones crecientes en el plasma para una dosis oral determinada incrementen su ventana terapéutica y por lo tanto mejoren su utilidad sin dar por resultado un incremento asociado en los efectos secundarios adversos. Los compuestos que están relacionados químicamente con el lapatinib también han sido descritos y se ha mostrado que tienen una actividad inhibidor de tirosina cinasa potente contra ErbBl , ErbB2 y/o ErbB4 (HER4) . Véase la Patente Estadounidense 6,727,256. Breve Descripción de la Invención A pesar de las actividades benéficas del lapatinib, existe una necesidad continua de nuevos compuestos para tratar las enfermedades y condiciones mencionadas anteriormente . Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 representa la estabilidad de varios compuestos de la invención en el CYP3A4 SUPERSO ES1 en comparación con el lapatinib. La Figura 2 representa la farmacocinética de varios compuestos de la invención en comparación con el lapatinib después de la administración intravenosa en ratas. La Figura 3 representa un experimento separado que examina la farmacocinética de varios compuestos de la invención en comparación con el lapatinib después de la administración intravenosa en ratas. Descripción Detallada de la Invención Definiciones Los términos "mejorar" y "tratar" se utilizan intercambiablemente e incluyen el tratamiento tanto terapéutico como profiláctico. Ambos términos significan disminuir, inhibir, atenuar, reducir, detener o estabilizar el desarrollo o progreso de una enfermedad (por ejemplo, una enfermedad o trastorno delineado en este documento, por ejemplo una neoplasia) . "Enfermedad" significa cualquier condición o trastorno que daña o interfiere con la función normal de una célula, tejido u órgano.

Se reconocerá que alguna variación de la abundancia isotópica natural ocurre en un compuesto sintetizado dependiendo del origen de los materiales químicos utilizados en la síntesis. De esta manera, una preparación de lapatinib contendrá inherentemente pequeñas cantidades de isotopologos deuterados y/o que contienen 13 átomos de carbono. La concentración de isótopos de hidrógeno y carbono, estables, naturalmente abundantes, sin importar esta variación, es pequeña e intrascendente en comparación con el grado de sustitución isotópica estable de los compuestos de esta invención. Véase, por ejemplo, ada E y colaboradores, Seikagaku 1994 , 66 : 15 ; Ganes LZ y colaboradores, Comp Biochem Physiol Mol Integr Physiol 1998 , 119 : 725 . En un compuesto de esta invención, cuando una posición particular se designa como que tiene deuterio, se entiende que la abundancia de deuterio en esa posición es sustancialmente mayor que la abundancia natural de deuterio, la cual es 0 . 015% . Una posición designada como que tiene deuterio tiene típicamente un factor de enriquecimiento isotópico mínimo de por lo menos 3000 ( 45% de incorporación de deuterio) en cada átomo designado como deuterio en el compuesto. El término "factor de enriquecimiento isotópico" utilizado en este documento significa la relación entre la abundancia isotópica y la abundancia natural de un isótopo especificado.

En otras modalidades, un compuesto de esta invención tiene un factor de enriquecimiento isotópico para cada átomo de deuterio designado de por lo menos 3500 (52.5% de incorporación de deuterio en cada átomo de deuterio designado), por lo menos 4000 (60% de incorporación de deuterio), por lo menos 4500 (67.5% de incorporación de deuterio) , por lo menos 5000 (75% de incorporación de deuterio), por lo menos 5500 (82.5% de incorporación de deuterio) , por lo menos 6000 (90%' de incorporación de deuterio), por lo menos 6333.3 (95% de incorporación de deuterio), por lo menos 6466.7 (97% de incorporación de deuterio) , por lo menos 6600 (99% de incorporación de deuterio) o por lo menos 6633.3 (99.5% de incorporación de deuterio) . En los compuestos de esta invención cualquier átomo no designado específicamente como un isótopo particular tiene la intención para representar cualquier isótopo estable de ese átomo. A menos que se establezca de otra manera, cuando una posición está designada específicamente como "H" o "hidrógeno", se entiende que la posición tiene hidrógeno en su composición isotópica de abundancia natural. El término " isotopologo" se refiere a una especie que difiere de un compuesto específico de esta invención únicamente en la composición isotópica del mismo. El término "compuesto", utilizado en este documento, también se propone que incluya cualquier sal, solvato o hidrato del mismo. Una sal de un compuesto de esta invención se forma entre un ácido y un grupo básico del compuesto, tal como un grupo funcional amino o una base y un grupo ácido del compuesto, tal como un grupo funcional carboxilo. De acuerdo con otra modalidad, el compuesto es una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. El término "farmacéuticamente aceptable", utilizado en este documento, se refiere a un componente que es, dentro del alcance del juicio médico acertado, adecuado para el uso en contacto con los tejidos de humanos y otros mamíferos sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica excesiva y similares y es conmensurativo con una relación razonable de beneficio/riesgo . Una "sal farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal no tóxica que, con la administración a un paciente, es capaz de proporcionar, ya sea directa o indirectamente, un compuesto de esta invención. Un "contraión farmacéuticamente aceptable" es una porción iónica de una sal que no es tóxica cuando se libera de la sal con la administración a un paciente. Los ácidos empleados comúnmente para formar sales farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como bisulfuro de hidrógeno, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, así como también ácidos orgánicos tales como ácido para-toluensulfónico, ácido salicílico, ácido tartárico, ácido bitartárico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido besílico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido fórmico, ácido glutámico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencensulfónico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido para-bromofenilsulfónico , ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico y ácido acético, así como también ácidos inorgánicos y orgánicos relacionados. De esta manera, estas sales farmacéuticamente aceptables incluyen sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, fosfato monoácido, fosfato diácido, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato, caprato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butin-1 , 4-dioato , hexin-1 , 6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, tereftalato, sulfonato, sulfonato de xileno, fenilacetato, fenilpropionato , fenilbutirato , citrato, lactato, ß-hidroxibutirato , glicolato, maleato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato, naftalen-1-sulfonato, naftalen-2-sulfonato, mandelato y otras sales. En una modalidad, las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas formadas con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico y ácido bromhídrico y especialmente aquellas formadas con ácidos orgánicos tal como ácido maleico. Como se utiliza en este documento, el término "hidrato" significa un compuesto el cual incluye además una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua enlazada por fuerzas intermoleculares no covalentes. Como se utiliza en este documento, el término "solvato" significa un compuesto el cual incluye además una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de solvente tal como agua, acetona, etanol, metanol, diclorometano, 2-propanol o similares, enlazado por fuerzas intermoleculares no covalentes. Los compuestos de la presente invención (por ejemplo, los compuestos de la Fórmula I o la) , pueden contener un átomo de carbono asimétrico, por ejemplo, como resultado de la sustitución de deuterio o de otra manera. Como tales, los compuestos de esta invención pueden existir ya sea como enantiómeros individuales o mezclas de los dos enantiómeros. Por consiguiente, un compuesto de la presente invención incluirá tanto mezclas racémicas como también estereoisómeros respectivos, individuales que están sustancialmente libres de otro estereoisómero posible. El término "sustancialmente libre de otros estereoisómeros" utilizado en este documento significa que está presente menos de 25% de otros estereoisomeros, preferiblemente menos de 10% de otros estereoisomeros, más preferiblemente menos de 5% de otros estereoisomeros y mucho más preferiblemente menos de 2% de otros estereoisomeros o menos de "X" % de otros estereoisomeros (en donde X es un número entre 0 y 100, inclusive) . Los métodos para obtener o sintetizar un enantiómero individual para un compuesto determinado son bien conocidos en la técnica y se pueden aplicar cuando sea practicable para los compuestos finales o para el material de partida o intermediarios. El término "compuestos estables", utilizado en este documento, se refiere a compuestos los cuales poseen suficiente estabilidad para permitir su manufactura y los cuales mantienen la integridad del compuesto durante un periodo de tiempo suficiente para que sea útil para los propósitos detallados en este documento (por ejemplo, formulación en productos terapéuticos, intermediarios para el uso en la producción de compuestos terapéuticos, compuestos Intermediarios aislables o almacenabl es , el tratamiento de una enfermedad o condición sensible a agentes terapéuticos) . Tanto "2H" como "D" se refieren a deuterio. "Estereoisómero" se refiere a tanto enantiómeros como diastereómeros .

"Tere", "fc" y "t-" se refieren cada uno a terciario. "US" se refiere a Estados Unidos de América. "FDA" se refiere a la Administración de Alimentos y Fármacos . "NDA" se refiere a Solicitud de Nuevos Fármacos. Por "enfermedad neoplásica" se da a entender una enfermedad que es causada por o que da por resultado niveles inapropiadamente altos de división celular, niveles inapropiadamente bajos de apoptosis o ambos. Por ejemplo, el cáncer es un ejemplo de una enfermedad proliferativa . Los ejemplos de canceres incluyen, sin limitación, leucemias (por ejemplo leucemia aguda, leucemia linfoc tica aguda, leucemia mielocítica aguda, leucemia mieloblástica aguda, leucemia promielocítica aguda, leucemia mielomonocitica aguda, leucemia monocítica aguda, eritroleucemia aguda, leucemia crónica, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfocítica crónica) , policitemia vera, linfoma (enfermedad de Hodgkin, enfermedad no Hodgkiniana) , macroglobulinemia de Waldenstrom, enfermedad de cadenas pesadas y tumores sólidos tales como sarcomas y carcinomas (por ejemplo, fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénico, cordoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de colon, cáncer pancreático, cáncer de mama, cáncer ovárico, cáncer de próstata, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células básales, adenocarcinoma, carcinoma de glándulas sudoríparas, carcinomas de glándulas sebáceas, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogénico, carcinoma de células renales, hepatoma, carcinoma de conductos biliares, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrional, tumor de Wilms, cáncer cervical, cáncer uterino, cáncer testicular, carcinoma pulmonar, carcinoma pulmonar de células pequeñas, carcinoma de vejiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craneofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, schwanoma, meningioma, melanoma, neuroblastoma y retinoblastoma) . También se considera que los trastornos linfoproliferativos son enfermedades proliferativas . Por toda esta especificación, la referencia a "cada Y" incluye, independientemente, todos los grupos "Y" (Yla, ylbf Ylcf ?2ß> Y2b¡ y3af y3b; ?43( y4b ? y5a ^ y5b} donde se¾ aplicable . El término "átomo pesado" se refiere a isótopos de peso atómico más alto que el isótopo predominante de origen natural. El término "átomo pesado estable" se refiere a átomos pesados que no son radioactivos .

Compuestos Terapéuticos La presente invención proporciona 4-aminoquinazolinas novedosas que tienen propiedades biofarmacéuticas ventajosas para el tratamiento de neoplasia . En un aspecto, la invención proporciona compuesto de la fórmula I: o una sal del mismo; o un hidrato o solvato del mismo; en donde: R es oxígeno, Q es carbono y el anillo que comprende R y Q es un oxazol ; o R es nitrógeno, Q es azufre y el anillo que comprende R y Q es un tiazol; Z es hidrógeno o flúor; X es cloro o bromo; cada grupo Y se selecciona independientemente de hidrógeno y deuterio; y por lo menos un grupo Y es deuterio. En una modalidad seleccionada, Z es flúor. En otra modalidad, R es oxígeno. En todavía otra modalidad, X es cloruro. En aún otra modalidad, Z es hidrógeno.

En una modalidad seleccionada, proporciona un compuesto de la Fórmula la: (la) , o una sal del mismo; o un hidrato o solvato del mismo; en donde cada grupo Y es como se definiera anteriormente para la fórmula I. En una modalidad de la Fórmula ya sea I o la, cada grupo Y enlazado a un átomo de carbono común es el mismo. En otra modalidad de la Fórmula I o la, Yla, Ylb e Ylc son simultáneamente deuterio. En todavía otra modalidad de la Fórmula I o la, Y2a e Y2b son simultáneamente deuterio. En una modalidad más específica, cada grupo Y enlazado a un átomo de carbono común es el mismo; Y2a e Y2b son simultáneamente deuterio; y uno o más de cada Y1, cada Y3, cada Y4 y cada Y5 es deuterio. En otra modalidad de la Fórmula I o la, Y3a e Y3b son simultáneamente deuterio. En aún otra modalidad de la Fórmula I o la, Ya e Yb son simultáneamente deuterio. En una modalidad más específica, cada grupo Y enlazado a un átomo de carbono común es el mismo; Ya e Y4b son simultáneamente deuterio; y uno o más de cada Y1, cada Y2, cada Y3 y cada Y5 es deuterio. En otra modalidad específica, cada grupo Y enlazado a un átomo de carbono común es el mismo; e Y2a, Y2b, Ya e Yb son simultáneamente deuterio. En todavía otra modalidad de la Fórmula I o la, Y5a e Y5b son simultáneamente deuterio. En aún otra modalidad de la Fórmula I o la, el compuesto contiene por lo menos dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho o nueve átomos de deuterio. En una modalidad, el compuesto de la Fórmula I o la se aisla. En otra modalidad, la sal de un compuesto de la Fórmula I o la es una sal farmacéuticamente aceptable. En una modalidad más específica, la sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la Fórmula I o la es una sal de tosilato. En todavía otra modalidad, el compuesto es un compuesto de la Fórmula la seleccionado de cualquiera de los compuestos (Comp.) expuestos en la Tabla 1 (a continuación): Tabla 1 : Modalidades Ejemplares de la Fórmula la 105 D D D D D D D D D D D 106 H H H H H D D D D H H 107 H H H H H H H D D H H 108 H H H D D H H D D H H En otro conjunto de modalidades, cualquier átomo no designado como deuterio en cualquiera de las modalidades expuestas anteriormente está presente en su abundancia isotópica natural. Las combinaciones de sus ti tuyentes y variables previstas por esta invención son únicamente aquellas que dan por resultado la formación de compuestos es tables . En otro aspecto, la invención proporciona una mezcla que contiene o que consiste esencialmente de un compuesto de la fórmula I; y un isotopologo más ligero del compuesto de la fórmula I, donde por lo menos 50%, 60%, 75%, 80%, 85%, 90% o 95% de la mezcla es el compuesto de la fórmula I. Síntesis de Compuestos Los compuestos de la fórmula I se pueden hacer por medios conocidos en la técnica de la síntesis orgánica. Por ejemplo, las rutas para los isotopologos todos de hidrógeno de los compuestos de esta invención y intermediarios de los mismos se describen en la Patente Estadounidense No. 6,727,256. Los métodos para incorporar el deuterio en compuestos objetivo están documentados extensivamente. Véase, por ejemplo, The Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals (John iley & Sons), la mayoría de tópicos del cual contienen descripciones experimentales detalladas sobre la incorporación específica de deuterio en moléculas orgánicas, pequeñas, bioactivas. Véase también, por ejemplo, Leis HJ, Curr Org Chem, 1998, 2:131 y una referencia en el mismo y Moebius G, Zfi-Mi tteilungen 1989, 150:297. Los suministros comerciales adecuados de reactivos etiquetados con deuterio incluyen, entre otros, Isotec, Inc. (Miamisburg, OH); Cambridge Isotope Laboratories (Andover, MA) ; ICON Services Inc. (Summit, NJ) ; y C/D/N Isotopes, Inc. ( Pointe-Claire , Quebec, Canadá) . Ciertos intermediarios se pueden utilizar con o sin purificación (por ejemplo, filtración, destilación, sublimación, cristalización, trituración, extracción de fase sólida y cromatografía) . Los métodos ejemplares de síntesis se muestran y se describen a continuación y en los ejemplos citados en este documento. Un método conveniente para sintetizar los compuestos de la Fórmula I se representa en el Esquema de Reacción A, en donde Q, R, X, Z y cada grupo Y son como se definiera anteriormente: Esquema de Reacción A la (Q es C y R es O) Como se muestra en el Esquema de Reacción A, la reacción de la quinazolina V con la 4- (benciloxi ) -anilina sustituida VI produce el compuesto VII, el cual entonces se puede acoplar (por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio) con el ácido bórico (VIII) para generar el Intermediario IX. La aminación reductiva del compuesto IX con la amina X produce un compuesto de la Fórmula I o a. No se propone que los planteamientos y compuestos específicos que se muestran anteriormente sean limitantes. Las estructuras químicas en los esquemas de reacción citados en este documento representan variables que son definidas por la presente conmensuradamente con las definiciones de grupos químicos (porciones, átomos, etcétera) de la posición correspondiente en las fórmulas de compuestos citadas en este documento, ya sea identificadas o no por el mismo nombre de variable (es decir, R1, R2, R3, etcétera) . La idoneidad de un grupo químico en una estructura de compuesto para el uso en la síntesis de otro compuesto está dentro del conocimiento de una persona de experiencia ordinaria en la técnica. Los métodos adicionales para sintetizar los compuestos de la Fórmula I y sus precursores sintéticos, inclusive aquellos dentro de rutas no mostradas explícitamente en los esquemas de reacción citados en este documento, están dentro de los medios de los químicos de experiencia ordinaria en la técnica. Los métodos para optimizar las condiciones de reacción y, si es necesario, para minimizar los subproductos competitivos, son conocidos en la técnica. Además de las referencias sintéticas citadas en este documento, los esquemas de reacción y protocolos pueden ser determinados por la persona experta por medio del uso de software de base de datos investigable por estructuras comercialmente disponibles, por ejemplo, SciFinder" (división CAS de the American Chemical Society) , STNm (división CAS de the American Chemical Society) , CrossFire Beilstein^ (Elsevier MDL) o motores de búsqueda en Internet tal como Google"* o bases de datos de palabras clave tal como la base de datos de textos de US Patent and Trademark Office. Los métodos descritos en este documento también pueden incluir adicionalmente pasos, ya sea antes o después de los pasos descritos específicamente en este documento, para agregar o retirar grupos protectores adecuados a fin de permitir finalmente la síntesis de los compuestos citados en este documento. Además, varios pasos sintéticos se pueden realizar en una secuencia u orden alternativos para proporcionar los compuestos deseados. Las transformaciones de química sintética y las metodologías de grupos protectores (protección y desprotección) que son útiles en la síntesis de los compuestos aplicables son conocidas en la técnica e incluyen, por ejemplo, aquellas descritas en Larock R, Comprehensive Organic Transformations , VCH Publishers (1989) ; Greene TW y colaboradores, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed. , John Wiley and Sons (1999) ; Fieser L y colaboradores, Fieser and Fieser 's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); y Paquette L, ed. , Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) y ediciones subsecuentes de los mismos. Composiciones Farmacéuticas La invención también proporciona composiciones libres de pirógenos que comprenden una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I o la, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del compuesto; y un portador aceptable. Preferiblemente, una composición de esta invención se formula para el uso farmacéutico ("una composición farmacéutica"), en donde el portador es un portador farmacéuticamente aceptable. El (los) portador (es) es (son "aceptable (s) " en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y, en el caso de un portador farmacéuticamente aceptable, no son dañinos para el receptor de los mismos en una cantidad utilizada en el medicamento . Los portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables, que se pueden utilizar en las composiciones farmacéuticas de esta invención incluyen, pero no están limitados a, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas del suero, tal como albúmina de suero humano, sustancias amortiguadoras tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas parciales con glicéridos de ácidos grasos, vegetales, saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, fosfato ácido de disodio, fosfato ácido de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinil-pirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos , ceras, polímeros de bloque de polietilen-polioxipropileno, polietilenglicol y lanolina. Las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen aquellas que son adecuadas para la administración por la vía oral, rectal, nasal, tópica (que incluye la vía bucal y sublingual), vaginal o parenteral (que incluye por ejemplo la vía subcutánea, intramuscular, intravenosa, intratecal e intradermal) . En ciertas modalidades, el compuesto de las fórmulas citadas en este documento se administra de manera transdérmica (por ejemplo, utilizando un parche transdérmico o técnicas iontoforéticas ) . Otras formulaciones se pueden presentar convenientemente en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo tabletas, cápsulas de liberación sostenida y en liposomas y se pueden preparar por medio de cualquier método bien conocido en la campo famaceútico. Véase, por ejemplo Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20a ed.), ed. A. R. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000; y Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds . J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, Nueva York.

Para usos terapéuticos, las composiciones que comprenden los compuestos de la fórmula I se obtienen utilizando los métodos dados a conocer en este documento. Las composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos se pueden administrar sistémicamente, por ejemplo se pueden formular en un amortiguador farmacéuticamente aceptable, tal como solución salina fisiológica. Las rutas preferidas de administración incluyen, por ejemplo, inyecciones subcutáneas, intravenosas, intraperitoneales , intramusculares o intradérmicas que proporcionan niveles sostenidos, continuos del fármaco en el paciente. El tratamiento de pacientes humanos u otros animales se llevará a cabo utilizando una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I en un portador fisiológicamente aceptable. Los portadores adecuados y su formulación se describen, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences de E. . Martin. La cantidad del agente terapéutico a ser administrado varía dependiendo de la manera de administración, la edad y el peso corporal del paciente y con los síntomas clínicos de una enfermedad neoplásica. Generalmente, las cantidades estarán en el rango de aquellas utilizadas para otros agentes utilizados en el tratamiento de otras enfermedades neoplásicas, tal como cáncer de mama, inclusive cáncer metastásico, aunque en ciertos casos serán necesarias cantidades más bajas debido a la oxidación disminuida y la vida útil incrementada del compuesto. Un compuesto se administra a una dosificación que controla los síntomas clínicos o fisiológicos de una enfermedad neoplásica como se determina por medio de un método de diagnóstico conocido para una persona experta en la técnica. Formulación de Composiciones farmacéuticas La administración de un compuesto de la fórmula I para el tratamiento de una enfermedad neoplásica puede ser por cualquier medio adecuado que de por resultado una concentración del compuesto terapéutico que, combinado opcionalmente con otros componentes, es efectiva en el mejoramiento, reducción o estabilización de una enfermedad neoplásica, tal como cáncer de mama, particularmente cáncer de mama metastásico. El compuestos puede estar contenido en cualquier cantidad apropiada en cualquier sustancia portadora adecuada y está presente generalmente en una cantidad de 1-95% en peso del peso total de la composición. La composición se puede proporcionar en una forma de dosificación que es adecuada para la ruta de administración parenteral (por ejemplo, por vía subcutánea, intravenosa, intramuscular o intraperitoneal) . Las composiciones farmacéuticas se pueden formular de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional (véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20a ed.), ed. A. R. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000 y Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, Nueva York) . Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se pueden formular para liberar el compuesto activo de una manera sustancialmente inmediata con la administración o en cualquier momento o periodo de tiempo predeterminado después de la administración. Los últimos tipos de composiciones son conocidos generalmente como formulaciones de liberación controlada, las cuales incluyen (i) formulaciones que crean una concentración sustancialmente constante del fármaco dentro del cuerpo durante un periodo de tiempo extendido; (ii) formulaciones que después de un periodo de retraso predeterminado crean una concentración sustancialmente constante del fármaco dentro del cuerpo durante un periodo de tiempo extendido; (iii) formulaciones que mantienen una acción durante un periodo de tiempo predeterminado al mantener un nivel efectivo relativamente constante en el cuerpo con una minimización concomitante de los efectos secundarios indeseables que están asociados con fluctuaciones en el nivel en el plasma de la sustancia activa (patrón cinético de diente de sierra); (iv) formulaciones que localizan la acción por medio de, por ejemplo, la colocación espacial de una composición de liberación controlada adyacente a o en el tejido a ser tratado; (v) formulaciones que permiten la dosificación conveniente, de tal manera que las dosis son administradas, por ejemplo, una vez al día; una vez cada 2 o 3 días o una vez por semana o cada dos semanas; y (vi) formulaciones que fijan como objetivo una enfermedad neoplásica al utilizar portadores o derivados químicos para suministrar el agente terapéutico a un tipo de célula particular, tal como una célula neoplásica que está presente en el tejido de mama o una célula que ha metastatizado desde un sitio de cáncer primario. Para algunas aplicaciones, las formulaciones de liberación controlada pueden contribuir a la velocidad reducida de metabolismo del compuesto terapéutico y evitar la necesidad de dosificación frecuente durante el día para mantener el nivel en el plasma a un nivel terapéutico. Se puede seguir cualquiera de una variedad de estrategias a fin de obtener una liberación controlada en la cual la velocidad de liberación excede la velocidad de metabolismo del compuesto en cuestión. En un ejemplo, la liberación controlada se obtiene por medio de la selección apropiada de varios parámetros e ingredientes de formulación, que incluyen, por ejemplo, varios tipos de composiciones y revestimientos de liberación controlada. De esta manera, el compuesto terapéutico se formula con excipientes apropiados en una composición farmacéutica que, con la administración, libera el compuesto terapéutico de manera controlada. Los ejemplos incluyen composiciones de tabletas o cápsulas unitarias, soluciones de aceite, suspensiones, emulsiones, microcápsulas , microesferas , complejos moleculares, nanopartículas , parches y liposomas individuales o múltiples. Si se requiere, la solubilidad y biodisponibilidad de los compuestos de la presente invención en composiciones farmacéuticas se pueden mejorar por medio de métodos bien conocidos en la técnica. Un método incluye el uso de excipientes lípidos en la formulación. Véase "Oral Lipid-Based Formulations : Enhancing the Bioavailability of Poorly Water-Soluble Drugs (Drugs and the Pharmaceutical Sciences)," David J. Hauss, ed. Informa Healthcare, 2007; y "Role of Lipid Excipients in Modifying Oral and Parenteral Drug Delivery: Basic Principies and Biological Examples," Kishor M. Wasan, ed. Wiley-Interscience, 2006. Otro método conocido para mejorar la biodisponibilidad es el uso de una forma amorfa de un compuesto de esta invención formulado opcionalmente con un poloxámero, tales como LUTROL1 y PLURONIC1® (BASF Corporation) o copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno. Véase la Patente Estadounidense No. 7,014,866; y las publicaciones de Patente Estadounidense 20060094744 y 20060079502. Composiciones Parenterales La composición farmacéutica se puede administrar por vía parenteral por medio de la inyección, infusión o implante (subcutáneo, intravenoso, intramuscular, intraperitoneal o similares) en formas de dosificación, formulaciones o por vía de dispositivos de suministro o implantes adecuados que contienen portadores y adyuvantes farmacéuticamente aceptables, no tóxicos, convencionales. La formulación y preparación de estas composiciones son bien conocidas para aquellas personas expertas en la técnica de la formulación f rmacéutica. Las formulaciones se pueden encontrar en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra . Las composiciones para el uso parenteral se pueden proporcionar en formas de dosificación unitaria (por ejemplo, en ampolletas de dosis individuales) o en frascos pequeños que contienen varias dosis y en los cuales se puede agregar un conservador adecuado (véase posteriormente) . La composición puede estar en la forma de una solución, suspensión, emulsión, dispositivo de infusión o dispositivo de suministro para el implante o se puede presentar como un polvo seco para ser reconstituido con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Además de los compuestos activos de la formula I, compuesto(s) terapéutico (s) , la composición puede incluir portadores y/o excipientes adecuados, parenteralmente aceptables. El (los) compuesto (s) quimioterapéutico (s) activo (s) se puede (n) incorporar en microesferas , microcápsulas , nanopartículas , liposomas o similares para la liberación controlada. Además, la composición puede incluir agentes de suspensión, solubilización, estabilización, agentes de ajuste de pH, agentes de ajuste de tonicidad y/o agentes de dispersión. Como se indicara anteriormente, las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden estar en la forma adecuada para la inyección en condiciones estériles. Para preparar esta composición, el (los) compuesto (s) terapéutico ( s ) , activo(s), adecuado(s) se disuelve(n) o suspende (n) en un vehículo líquido parenteralmente aceptable. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear se encuentra el agua, agua ajustada a un pH adecuado por la adición de una cantidad apropiada de ácido clorhídrico, hidróxido de sodio o un amortiguador adecuado, 1 , 3 -butanodiol , solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio y solución de dextrosa. La formulación acuosa también puede contener uno o más conservadores (por ejemplo, p-hidroxibenzoato de metilo, etilo o n-propilo) . En casos donde uno de los compuestos solo es escasa o ligeramente soluble en agua, se puede agregar un agente mejorador de disolución o solubilizador o el solvente puede incluir 10-60% en p/p de propilenglicol o similares. Composiciones Parenterales de Liberación Controlada Las composiciones parenterales de liberación controlada pueden estar en la forma de suspensiones acuosas, microesferas , microcápsulas , microesferas magnéticas, soluciones de aceite, suspensiones de aceite o emulsiones. Alternativamente, el fármaco activo se puede incorporar en portadores biocompatibles , liposomas, nanopartículas , implantes o dispositivos de infusión. Los materiales para el uso en la preparación de microesferas y/o microcápsulas son, por ejemplo, polímeros biodegradables/bioerocionables tales como poligalactina, cianoacrilato de poli- (isobutilo) , poli (2-hidroxietil-L-glutamina) y ácido poli (láctico) . Los portadores biocompatibles que se pueden utilizar cuando se elabora una formulación parenteral de liberación controlada son carbohidratos (por ejemplo, dextranos) , proteínas (por ejemplo, albúmina), lipoproteínas o anticuerpos. Los materiales para el uso en implantes pueden no ser biodegradables (por ejemplo, polidimetil-siloxano) o pueden ser biodegradables (por ejemplo, poli (caprolactona) , ácido poli (láctico) , ácido poli (glicólico) o poli (orto-ésteres) o combinaciones de los mismos) . Formas de Dosificación Sólidas para el Uso Oral Las formulaciones para el uso oral incluyen tabletas que contienen el (los) ingrediente (s ) activo (s) en una mezcla con excipientes no tóxicos, farmacéuticamente aceptables. Estas formulaciones son conocidas para la persona experta. Los excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes o materiales de relleno inertes (por ejemplo, sacarosa, sorbitol, azúcar, manitol, celulosa microcristalina, almidones que incluyen almidón de papa, carbonato de calcio, cloruro de sodio, lactosa, fosfato de calcio, sulfato de calcio o fosfato de sodio) ; agentes de granulación y desintegración (por ejemplo derivados de celulosa que incluyen celulosa microcristalina, almidones que incluyen almidón de papa, croscarmelosa de sodio, alginatos o ácido algínico) ; agentes de enlace (por ejemplo, sacarosa, glucosa, sorbitol, goma acacia, ácido algínico, alginato de sodio, gelatina, almidón, almidón pregelatinizado, celulosa microcristalina, silicato de magnesio y aluminio, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, polivinilpirrolidona o polietilenglicol ) ; y agentes lubricantes, sustancias deslizantes y antiadhesivos (por ejemplo, estearato de magnesio, estearato de zinc, ácido esteárico, sílices, aceites vegetales hidrogenados o talco) . Otros excipientes farmacéuticamente aceptables pueden ser colorantes, agentes saborizantes , plastificantes , humectantes, agentes amortiguadores y similares. Las tabletas pueden no estar revestidas o pueden ser revestidas por medio de técnicas conocidas, opcionalmente para retardar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar en consecuencia una acción sostenida durante un periodo más prolongado. El revestimiento se puede adaptar para liberar el fármaco activo en un patrón predeterminado (por ejemplo, a fin de obtener una formulación de liberación controlada) o se puede adaptar para no liberar el fármaco activo hasta después del paso del estómago (revestimiento entérico) . El revestimiento puede ser un revestimiento de azúcar, un revestimiento de película (por ejemplo, a base de hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, metil-hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, copolímeros de acrilato, polietilenglicoles y/o polivinilpirrolidona) o un revestimiento entérico (por ejemplo a base de copolímero de ácido metacrílico, ftalato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de acetato de polivinilo, goma shellac y/o etilcelulosa) . Además, se puede emplear un material de tiempo de retrazo tal como, por ejemplo, monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Las composiciones de tabletas sólidas pueden incluir un revestimiento adaptado para proteger la composición de cambios químicos indeseados (por ejemplo, degradación química antes de la liberación de la sustancia terapéutica activa) . El revestimiento se puede aplicar sobre la forma de dosificación sólida de una manera similar a aquella descrita en Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, supra.

El compuesto de esta invención se puede mezclar conjuntamente en la tableta con uno o más compuestos terapéuticos activos para el tratamiento de una neoplasia o dos o más de los compuestos terapéuticos activos se pueden dividir dentro de la tableta. En un ejemplo, el primer compuesto quimioterapéutico activo está contenido sobre el lado interior de la tableta y el segundo compuesto terapéutico activo está sobre el lado exterior, de tal manera que una porción sustancial del segundo compuesto terapéutico activo se libera antes de la liberación del primer compuesto terapéutico . Las formulaciones para el uso oral también se pueden presentar como tabletas masticables o como cápsulas de gelatina dura en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte (por ejemplo almidón de papa, lactosa, celulosa microcristalina, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín) o como cápsulas de gelatina suave en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de olivo. Los polvos y materiales granulados se pueden preparar utilizando los ingredientes mencionados anteriormente de acuerdo con las tabletas y cápsulas de una manera convencional utilizando, por ejemplo, una mezcladora, un aparato de lecho fluidizado o un equipo de secado por pulverización.

Formas de Dosificación Oral de Liberación Controlada Las composiciones de liberación controlada para el uso oral se pueden construir, por ejemplo, para liberar un compuesto terapéutico activo descrito en este documento al controlar la disolución y/o la difusión de la sustancia activa. La liberación controlada de disolución o difusión se puede lograr por medio del revestimiento apropiado de una formulación de tableta, cápsula, pelotilla o gránulo de los compuestos o por la incorporación del compuesto en una matriz apropiada. Un revestimiento de liberación controlada puede incluir una o más de las sustancias de revestimiento mencionadas anteriormente y/o, por ejemplo, goma shellac, cera de abejas, cera glicólica, cera de ricino, cera de carnauba, alcohol estearílico, monoestearato de glicerilo, diestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, etilcelulosa, resinas acrílicas, ácido dl-poliláctico, butirato de acetato de celulosa, cloruro de polivinilo, acetato de polivinilo, vinilpirrolidona, polietileno, polimetacrilato, metilmetacrilato, 2-hidroximetacrilato, hidrogeles de metacrilato, 1 , 3-butilenglicol , metacrilato de etilenglicol y/o polietilenglicoles . En una formulación de matriz de liberación controlada, el material de matriz también puede incluir, por ejemplo metilcelulosa hidrada, cera de carnauba y alcohol estearílico, carbopol 934, silicona, triestearato de glicerilo, acrilato de metilo- metacrilato de metilo, cloruro de polivinilo, polietileno y/o fluorocarburo halogenado. Una composición de liberación controlada que contiene uno o más compuestos terapéuticos también puede estar en la forma de una tableta o cápsula flotante (es decir, una tableta o cápsula que, con la administración oral, flota sobre la parte superior del contenido gástrico durante un cierto periodo de tiempo) . Una formulación de tableta flotante del (los) compuesto (s) se puede preparar al granular una mezcla del (los) compuesto (s) con excipientes y 20-75% en p/p de hidrocoloides , tales como hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa . Los gránulos obtenidos entonces se pueden comprimir en tabletas. Al hacer contacto con el jugo gástrico, la tableta forma una barrera de gel sustancialmente impermeable al agua alrededor de su superficie. Esta barrera de gel toma parte en el mantenimiento de una densidad de menos de uno, permitiendo en consecuencia que la tableta permanezca flotante en el jugo gástrico . Las formulaciones farmacéuticas se pueden presentar en formas de dosificación unitarias que contienen una cantidad predeterminada de ingrediente activo por dosis unitaria. Esta unidad puede contener, por ejemplo, de 0.5 mg a 1200 mg, preferiblemente de 1 mg a 1000 mg, más preferiblemente de 5 mg a 400 mg de un compuesto de la fórmula I o la, dependiendo de la condición que es tratada, la ruta de administración y la edad, peso y condición del paciente o las formulaciones farmacéuticas se pueden presentar en formas de dosis unitarias que contienen una cantidad predeterminada de ingrediente activo por dosis unitaria. En una modalidad alternativa, una formulación de dosificación unitaria de un compuesto de esta invención puede contener entre aproximadamente 100 mg y 2,000 mg de un compuesto de la fórmula I o la; o entre aproximadamente 250 mg y 1500 mg de un compuesto de la fórmula I o la. Las formulaciones de dosificación unitaria preferidas son aquellas que contienen una dosis diaria o subdosis, como se enumera anteriormente, o una fracción apropiada de la misma, de un ingrediente activo. Además, estas formulaciones farmacéuticas se pueden preparar por medio de cualquiera de los métodos bien conocidos en el campo farmacéutico. En cualquiera de las formulaciones expuestas anteriormente, el compuesto de la fórmula I o la se puede combinar con uno o más de los segundos agentes terapéuticos en una forma de dosificación individual. Estos segundos agentes terapéuticos incluyen, pero no están limitados a, otros agentes antineoplásicos e inmunodepresores . Los ejemplos de los segundos agentes terapéuticos que son útiles en estas formas de dosificación en combinación incluyen, pero no están limitados a, capecitabina, pazopanib, trastuzumab, docetaxel, letrozol, tamoxifeno, fulvestrant, paclitaxel, carboplatina, bevacizumab, doxorrubicina, ciclofosfamida, cisplatina, vinorelbina, everolimus, ácido valproico, topotecan, oxaliplatina y gemcitabina. Métodos Terapéuticos En una modalidad, la invención proporciona un método para inhibir la actividad de proteína cinasa asociada con ErbB-1, ErbB-2 o ErbB-4 en una célula que comprende el paso que consiste en poner en contacto la célula con un compuesto de la Fórmula I o la. En otra modalidad, la presente invención proporciona métodos para tratar a un sujeto que sufre de o que es susceptible a una enfermedad neoplásica. Mientras que los compuestos de la Fórmula I o la son particularmente útiles para el tratamiento del cáncer de mama, particularmente el cáncer de mama metastásico, la invención no está limitada de esta manera. Los neoplasmas ilustrativos para los cuales se puede utilizar la invención incluyen, pero no están limitados a, leucemias (por ejemplo leucemia aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica aguda, leucemia mieloblástica aguda, leucemia promielocítica aguda, leucemia mielomonocítica aguda, leucemia monocítica aguda, eritroleucemia aguda, leucemia crónica, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfocítica crónica) , policitemia vera, linfoma (enfermedad de Hodgkin, enfermedad no Hodgkiniana) , macroglobulinemia de Waldenstrom, enfermedad de cadenas pesadas y tumores sólidos tales como sarcomas y carcinomas (por ejemplo, fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénico, cordoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de colon, cáncer pancreático, cáncer de mama, cáncer ovárico, cáncer de próstata, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células básales, adenocarcinoma, carcinoma de glándulas sudoríparas, carcinomas de glándulas sebáceas, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogénico, carcinoma de células renales, hepatoma, carcinoma de conductos biliares, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrional, tumor de Wilms, cáncer cervical, cáncer uterino, cáncer testicular, carcinoma pulmonar, carcinoma pulmonar de células pequeñas, carcinoma de vejiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craneofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, schwanoma, meningioma, melanoma, neuroblastoma y retinoblastoma) . En una modalidad específica, el sujeto está sufriendo de o es susceptible a cáncer de mama, adenocarcinoma esofágico, carcinoma de células escamosas esofágico, cáncer cervical, cáncer de cabeza y cuello, tumores sólidos, linfoma no Hodgkiniano, cáncer gástrico, cáncer ovárico, cáncer peritoneal, tumores de cerebro y de CNS (glioma, glioblastoma multiforme, gliosarcoma) , cáncer de próstata, cáncer endotelial, cáncer colorrectal, cáncer pulmonar no microcítico, cáncer de hígado, cáncer renal y cáncer pancreático. En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para tratar una neoplasia positiva en receptores de erbB2, erbB4 o EGF (erbBl) en un mamífero. En una modalidad específica, el sujeto está sufriendo de o es susceptible a cáncer de mama positivo en erbB. En una modalidad más específica, el cáncer de mama es positivo en o sobreexpresa receptores de erbB2 , erbB4 o EGF . En una modalidad aún más específica, el cáncer de mama es positivo en receptores de erbB2 o EGF. En otra modalidad más específica, el cáncer de mama no es sensible a las quimioterapias convencionales y/o trastornos o síntomas de las mismas. Estos métodos comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I o la a un sujeto (por ejemplo un mamífero tal como un humano) necesitado de la misma. Una "cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto citado en este documento es una cantidad suficiente para tratar la enfermedad o trastorno o síntoma del mismo. Los métodos citados en este documento incluyen la administración al sujeto (que incluye un sujeto identificado como necesitado de este tratamiento) de una cantidad efectiva de un compuesto descrito en este documento o una composición descrita en este documento para producir este efecto. La identificación de un sujeto necesitado de este tratamiento puede estar dentro de juicio de un sujeto o un profesional sanitario y puede ser subjetiva (por ejemplo opinión) u objetiva (por ejemplo mesurable por medio de una prueba o método de diagnóstico) . La identificación de un sujeto "en riesgo" o susceptible a una enfermedad, trastorno o síntoma se puede lograr por cualquier determinación objetiva o subjetiva por una prueba de diagnóstico u opinión de un sujeto o proveedor sanitario (por ejemplo, prueba genética, marcador de enzimas o proteínas (tal como el receptor de EGF fosforilado, c-ErbB-2 o c-erbB-4) , historial familiar y similares) . Como se utiliza en este documento, los términos "trata", "tratar", "tratamiento" y similares se refieren a la reducción o mejoramiento de un trastorno y/o síntomas asociados con el mismo. Se apreciará que, aunque no se excluye, el tratamiento de un trastorno o condición no requiere que el trastorno, condición o síntomas asociados con los mismos se eliminen completamente.

Terapias de Combinación Opcionalmente, un compuesto de la presente invención se administra en combinación con cualquier otra terapia antineoplásica, activa, estándar. Estas terapias son conocidas para la persona experta e incluyen una terapia antineoplásica, terapia de combinación con otros agentes quimioterapéuticos , hormonales, de anticuerpos o inmunodepresores , así como también tratamientos quirúrgicos y/o por radiación. Las terapias antineoplásicas se describen por ejemplo en la Solicitud Internacional No. PCT US 02/01130, presentada el 14 de Enero de 2002, la cual describe terapias antineoplásicas que incluyen, pero no están limitadas a, agentes anti-microtúbulos , tales como diterpenoides y alcaloides de vinca; complejos de coordinación de platino; agentes alquilantes tales como mostazas nitrogenadas, oxazafosforinas , alquilsulfonatos , nitrosoureas y triazenos; agentes antibióticos tales como antraciclinas , actinomicinas y bleomicinas; inhibidores de topoisomerasa II tales como epipodofilotoxinas ; antimetabolitos tales como análogos de purina y pirimidina y compuestos anti-folato; inhibidores de topoisomerasa I tales como camptotecinas ; hormonas y análogos hormonales; inhibidores de las vías de transducción de señales; inhibidores de angiogénesis de tirosina cinasa no receptora; agentes inmunoterapéuticos ; agentes proapoptóticos ; e inhibidores de señalización del ciclo celular . Los agentes anti-microtúbulos o anti-mitóticos son agentes específicos de fases que son activos contra los microtúbulos de células tumorales durante la fase M o de mitosis del ciclo celular. Los ejemplos de agentes anti-microtúbulos incluyen, pero no están limitados a, diterpenoides y alcaloides de vinca. Los diterpenoides , los cuales se derivan de fuentes naturales, son agentes carcinostáticos específicos para fases que operan en las fases G2/M del ciclo celular. Se cree que los diterpenoides estabilizan la subunidad de [beta] - tubulina de los microtúbulos, por medio del enlace con esta proteína. El desensamble de la proteína parece ser inhibido con la mitosis que es detenida y la muerte celular posterior. Los ejemplos de diterpenoides incluyen, pero no están limitados a, paclitaxel y su análogo docetaxel. El paclitaxel, 13-éster de 2-benzoato de 4 , 10-diacetato de 5 [beta] , 20-epoxi-1,2 [alfa] ,4,7, [beta] 10 [beta] , 13 [alfa] -hexa-hidroxitax-ll-en-9-ona con (2R, 3S) -N-benzoil-3-fenilisoserina; es un producto de diterpeno natural aislado del árbol del tejo del Pacífico Taxus brevifolia y está disponible comercialmente como una solución inyectable TAXOL1111. El docetaxel, 13-éster de éster N-terc-butílico de (2R, 35) -N-carboxi-3-fenilisoserina con trihidrato de 2-benzoato de 4-acetato de 5 [beta] -20-epoxi- 1 , 2 [alfa] , 4 , 7 [beta] , 10 [beta] , 13 [alfa] -hexahidroxitax-ll-en-9-ona; está disponible comercialmente como una solución inyectable como TAXOTERE^. Los alcaloides de vinca son agentes antineoplásicos específicos para fases que se derivan de la planta bígaro. Los ejemplos de alcaloides de vinca incluyen, pero no están limitados a, vinblastina, vincristina y vinorelbina. La vinblastina, sulfato de vincaleucoblastina, está disponible comercialmente como VELBAN" como una solución inyectable. La vincristina, 22-oxo-sulfato de vincaleucoblastina, está disponible comercialmente como ONCOVIN1111 como una solución inyectable. La vinorelbina, [R-(R* , R* ) -2 , 3-dihidroxibutanodioato] de 3 ' , 4 ' -dideshidro-4 ' -desoxi-C ' -norvincaleucoblastina (1:2) (sal), comercialmente disponible como una solución inyectable de tartrato de vinorelbina (NAVELBINE^) , es un alcaloide de vinca semisintético . Los complejos de coordinación de platino son agentes carcinostáticos no específicos para fases, los cuales son interactivos con el ADN. Los ejemplos de complejos de coordinación de platino incluyen, pero no están limitados a, cisplatina, oxaliplatina y carboplatina . La cisplatina, cis-diaminodicloroplatino, está disponible comercialmente como PLATINOL1® como una solución inyectable. La carboplatina, diamina- [1 , 1-ciclobutano-dicarboxilato (2- ) -O, O ' ] de platino, está disponible comercialmente como PARAPLATIN1 como una solución inyectable. Los agentes alquilantes son agentes carcinostáticos no específicos para fases y electrófilos fuertes. Los ejemplos de agentes alquilantes incluyen, pero no están limitados a, mostazas nitrogenadas tales como ciclofosfamida, melfalano y clorambucilo; sulfonatos de alquilo tales como busulfano; nitrosoureas tales como carmustina; y triazenos tales como dacarbazina. La ciclofosfamida, monohidrato de 2-óxido de 2-[bis ( 2-cloroetil ) amino] tetrahidro-2H-l , 3 , 2-oxazafosforina, está disponible comercialmente como una solución inyectable o tabletas como CYTOXAN1®. El melfalano, 4- [bis (2-cloroetil ) amino] -L-fenilalanina, está disponible comercialmente como una solución inyectable o tabletas como ALKERAN^. El clorambucilo , ácido 4- [bis (2-cloroetil ) amino] bencenbutanoico , está disponible comercialmente como tabletas de LEUKERA ^. El busulfano, dimetanosulfonato de 1 , 4-butanodiol , está disponible comercialmente como tabletas de MYLERAN1 . La carmustina, 1,3-[bis (2-cloroetil ) -1-nitrosourea, está disponible comercialmente como frascos pequeños individuales de material liofilizado como BiC U1®. La dacarbazina, 5- (3 , 3-dimetil-l-triazeno) -imidazol-4-carboxamida, está disponible comercialmente como frascos pequeños individuales de material como DTIC-Dome . Los compuestos antineoplásicos antibióticos son agentes no específicos para fases, los cuales se enlazan o intercalan con el ADN. Los ejemplos de agentes antineoplásicos antibióticos incluyen, pero no están limitados a, actinomicinas tal como dactinomicina, antraciclinas tales como daunorrubiciña y doxorrubicina; y bleomicinas. La dactinomicina, también conocida como Actinomicina D, está disponible comercialmente en forma inyectable como COSMEGEN1®. La daunorrubicina, clorhidrato de (8S-CÍS-) -8-acetil-10- [ (3-amino-2 , 3 , 6-tridesoxi- [alfa] -L-lixo-hexopiranosil) oxi ] -7 , 8 , 9 , 10-tetrahidro-6 , 8 , 11-trihidroxi-l-metoxi-5 , 12-naftacendiona, está disponible comercialmente como una forma inyectable liposomal como DAUNOXOME^ o como una forma inyectable como CERUBIDINE1®. La doxorrubicina, clorhidrato de (8S, IOS) -10- [ (3-amino-2 , 3 , 6-tridesoxi- [alfa] -L-lixo-hexopiranosil ) oxi] -8-glicoloil ,7,8,9, 10-tetrahidro-6,8, ll-trihidroxi-l-metoxi-5 , 12-naftacendiona, está disponible comercialmente como una forma inyectable como RUBEX^ o ADRIAMYCIN RDF1 . La bleomicina, una mezcla de antibióticos de glicopéptidos citotóxicos aislados de una cepa de Streptomyces verticillus, está disponible comercialmente como BLENOXANE^. Los inhibidores de topoisomerasa II incluyen, pero no están limitados a, epipodopilotoxinas . Los ejemplos de epipodopilotoxinas incluyen, pero no están limitados a, etoposida y teniposida. La etoposida, 9 [4 , 6-0- (R) -etiliden-[beta] -D-glucopiranosida] de 4 ' -demetil-epipodopilotoxina, está disponible comercialmente como una solución inyectable o cápsulas como VePESID^ y es conocida comúnmente como VP-16. La teniposida, 9 [4 , 6-0- (R) -teniliden- [beta] -D-glucopiranosida] de 4 ' -demetil-epipodopilotoxina, está disponible comercialmente como una solución inyectable como VUMON^ y es conocida comúnmente como VM-26. Los agentes neoplásicos antimetabolitos son agentes antineoplásicos específicos para fases que actúan en la fase S (síntesis de ADN) del ciclo celular al inhibir la síntesis de ADN o al inhibir la síntesis de bases de purina o pirimidina y limitar en consecuencia la síntesis de ADN. Los ejemplos de agentes antineoplásicos antimetabolitos incluyen, pero no están limitados a, fluorouracilo, metotrexato, citarabina, mercaptopurina, tioguanina y gemcitabina. El 5-fluorouracilo, 5-fluoro-2 , 4- ( 1H, 3H) -pirimidindiona, está disponible comercialmente como fluorouracilo . Otros análogos de fluoropirimidina incluyen 5-fluoro-desoxiuridina ( floxuridina) y monofosfato de 5-fluorodesoxiuridina . La citarabina P, 4-amino-l- [beta] -D-arabinofuranosil-2 ( 1H) -pirimidinona, está disponible comercialmente como CYTOSAR-u" y es conocida comúnmente como Ara-C. Otros análogos de citidina incluyen 5-azacitidina y 2 ',2'-difluorodesoxicitidina (gemcitabina) . La citarabina induce la leucopenia, trombocitopenia y mucositis. La mercaptopurina, monohidrato de 1 , 7-dihidro-6H-purina-6- tiona, está disponible comercialmente como PURINETHOL^ . Un análogo de mercaptopurina útil es la azatioprina. La tioguanina, 2-amino-l , 7-dihidro-6H-purina-6-tiona, está disponible comercialmente como TABLOID^. Otros análogos de purina incluyen pentostatina, eritro idroxinoniladenina, fosfato de fludarabina y cladribina. La gemcitabina, monoclorhidrato de 2'-desoxi-2 ' , 2 ' -difluorocitidina ( [beta] -isómero) , está disponible comercialmente como GEMZAR1^. El metotrexato, ácido N- [4 [ [ (2 , 4-diamino-6-pteridinil)metil]metilamino]benzoil] -L-glutámico , está disponible comercialmente como metotrexato de sodio. Las camptotecinas , que incluyen camptotecina y derivados de camptotecina, están disponibles o están bajo desarrollo como inhibidores de Topoisomerasa I. Los ejemplos de camptotecinas incluyen, pero no están limitados a, irinotecan, topotecan y las diversas formas ópticas de 7- (4-metilpiperazino-metilen) -10, ll-etilendioxi-20-camptotecina descritas posteriormente. El HC1 de irinotecan, clorhidrato de (4S)-4,11-dietil-4-hidroxi-9- [ ( 4-piperidinpiperidino) carboniloxi] -1H-pirano[3 ' , 4 ' , 6 , 7 ] indolizino [1 , 2-b] quinolina-3 , 14 (4H, 12H) -diona, está disponible comercialmente como una solución inyectable CAMPTOSAR^. El irinotecan es un derivado de camptotecina el cual se enlaza, junto con su metabolito activo SN-38, al complejo de topoisomerasa I-ADN . El HC1 de topotecan, monoclorhidrato de (S) -10- [ (dimetilamino) metil ] -4-etil-4, 9-dihidroxi-lH-pirano [3 ' , 4' , 6, 7] indolizino [1 , 2-b] quinolin-3 , 14- (4H, 12H) -diona, está disponible comercialmente como la solución inyectable HYCAMTIN10*. También es de interés el derivado de camptotecina actualmente bajo desarrollo, que incluye la forma de mezcla racémica (R, S) así como también los enantiómeros R y S: EMI5.0 conocido por el nombre químico "7- (4-metilpiperazino-metilen) -10, 11-etilendioxi-20 (R, S) -camptotecina (mezcla racémica)" o w7-(4-metilpiperazino-metilen) -10, ll-etilendioxi-20 (R) -camptotecina (enantiómero R) " o "7- (4-metilpiperazino-metilen) -10, 11-etilendioxi-20 (S) -camptotecina (enantiómero S)". Este compuesto así como también los compuestos relacionados se describen, inclusive los métodos de elaboración, en las Patentes Estadounidenses Nos. 6,063,923; 5,342,947; 5,559,235; 5,491,237 y la solicitud de Patente Estadounidense pendiente No. de Serie 08/977,217 presentada el 24 de Noviembre de 1997. Las hormonas y análogos hormonales son compuestos útiles para tratar cánceres en los cuales existe una relación entre la(s) hormona (s) y el crecimiento y/o falta de crecimiento del cáncer. Los ejemplos de hormonas y análogos hormonales que son útiles en el tratamiento del cáncer incluyen, pero no están limitados a, adrenocorticosteroides tales como prednisona y prednisolona los cuales son útiles en el tratamiento de linfoma maligno y leucemia aguda en niños; aminoglutetimida y otros inhibidores de aromatasa tales como anastrozol, letrozol, vorozol y exemestano que son útiles en el tratamiento de carcinoma adrenocortical y carcinoma de mama dependiente de hormonas que contiene receptores de estrógeno; progestinas tales como acetato de megestrol útil en el tratamiento del cáncer de mama dependiente de hormonas y carcinoma endometrial ; estrógenos, andrógenos y anti-andrógenos tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona y 5 [alfa] -reductasas tales como finasterida y dutasterida, que son útiles en el tratamiento de carcinoma prostático e hipertrofia prostática benigna; anti-estrógenos tales como tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, yodoxifeno y fulvestrant, así como también moduladores de receptores de estrógenos selectivos (SERMS, por sus siglas en inglés) , tales como aquellos descritos en las Patentes Estadounidenses Nos. 5,681,835, 5,877,219 y 6,207,716, que son útiles en el tratamiento de carcinoma de mama dependiente de hormonas y otros cánceres susceptibles; y hormona de liberación de gonadotropina (GnRH, por sus siglas en inglés) y análogos de la misma los cuales estimulan la liberación de la hormona leutenizante (LH, por sus siglas en inglés) y/o hormona estimuladora de folículos (FSH, por sus siglas en inglés) para el tratamiento de carcinoma prostético, por ejemplo, agonistas y antagonistas de LHRH tales como acetato de goserelina y leuprolida. Los anticuerpos monoclonales que son útiles en el tratamiento de neoplasias incluyen trastuzumab (HERCEPTIN10) y anticuerpo anti-Her2 y bevacizumab (AVASTIN^) y anticuerpo anti-VEGF. Otros agentes antineoplásicos que son útiles en combinación con los compuestos de esta invención incluyen pazopanib, un inhibidor de VEGF y ácido valproico el cual se cree que tiene propiedades anti-angiogénesis . Las terapias de combinación de acuerdo con la presente invención incluyen de esta manera la administración de por lo menos un compuesto de la fórmula (I) así como también el uso opcional de otros agentes terapéuticos que incluyen otros agentes antineoplásicos, tal como el inmunodepresor everolimus. Esta combinación de agentes se puede administrar conjuntamente o por separado y, cuando se administra por separado, esto puede ocurrir simultánea o secuencialmente en cualquier orden, en lapsos tanto cortos como prolongados. Las cantidades del compuesto de la fórmula (I) y el (los) otro(s) agente (s) farmacéuticamente activo(s), las sincronizaciones relativas de administración se seleccionarán a fin de lograr el efecto terapéutico, combinado, deseado.

En una modalidad, el método para tratar a un sujeto que sufre de o es susceptible a un cáncer comprende el paso adicional que consiste en administrar al sujeto necesitado del mismo una segunda terapia seleccionada de una terapia anti-neoplásica diferente de un compuesto de la Fórmula I o la y un inmunodepresor . En una modalidad especifica, el sujeto está sufriendo de o es susceptible al cáncer de mama y la segunda terapia se selecciona de capecitabina, pazopanib, trastuzumab, docetaxel, letrozol, tamoxifeno, fulvestrant, paclitaxel, carboplatina, bevacizumab, doxorrubicina y ciclofosfamida . En otra modalidad específica, el sujeto está sufriendo de o es susceptible al cáncer cervical y la segunda terapia es pazopanib. En aún otra modalidad específica, el sujeto está sufriendo de o es susceptible al cáncer de cabeza y cuello y la segunda terapia se selecciona de tratamiento con radiación y cisplatina. En otra modalidad específica, el sujeto está sufriendo de o es susceptible a tumores sólidos y la segunda terapia se selecciona de vinorelbina, everolimus, paclitaxel, ácido valproico, docetaxel y topotecan. En otra modalidad específica, el sujeto está sufriendo de o es susceptible al linfoma no Hodgkiniano y la segunda terapia es everolimus. En otra modalidad específica, el sujeto está sufriendo de o es susceptible al cáncer gástrico y la segunda terapia es paclitaxel. En otra modalidad específica, el sujeto está sufriendo de o es susceptible al cáncer ovárico y la segunda terapia se selecciona de carboplatina y topotecan. En otra modalidad específica, el sujeto está sufriendo de o es susceptible al glioma maligno y la segunda terapia es pazopanib. En otra modalidad específica, el sujeto está sufriendo de o es susceptible al cáncer peritoneal y la segunda terapia es topotecan. En otra modalidad específica, el sujeto está sufriendo de o es susceptible al cáncer pancreático y la segunda terapia se selecciona de oxaliplatina y gemcitabina. Ensayos para compuestos que tienen actividad antineoplásica Opcionalmente, los compuestos descritos en este documento se someten a prueba por su capacidad para reducir la velocidad, estabilizar o reducir la supervivencia, proliferación o invasividad de una célula neoplásica utilizando ensayos estándar que son conocidos para la persona experta. El crecimiento de células neoplásicas no está sujeto a los mismos mecanismos reguladores que gobiernan el crecimiento o proliferación de células normales. Los compuestos que reducen el crecimiento o proliferación de un neoplasma son útiles para el tratamiento de neoplasmas. Los métodos para someter a ensayo el crecimiento y proliferación de células son conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Kittler y colaboradores, Nature, 2004, 432(7020) : 1036-40 y Miyamoto y colaboradores, Nature, 2002, 416 ( 6883 ) : 865-9. Los ensayos para la proliferación celular implican generalmente la medición de la síntesis de ADN durante la replicación celular. En una modalidad, la síntesis de ADN se detecta utilizando precursores de ADN etiquetados, tal como ([3H]-Timidina o 5-bromo-2*-desoxiuridina [BrdU] , los cuales se agregan a las células (o animales) y luego la incorporación de estos precursores en el ADN genómico durante la fase S del ciclo celular (replicación) se detecta (Ruefli-Brasse y colaboradores, Science, 2003, 302 (5650) : 1581-4; Gu y colaboradores, Science, 2003, 302 (5644) :445-9) . Los compuestos que reducen la supervivencia de una célula neoplásica son útiles como compuestos terapéuticos antineoplasmas. Los ensayos para medir la viabilidad celular son conocidos en la técnica y son descritos, por ejemplo, por Crouch y colaboradores, J Immunol Meth, 160:81-8; Kangas y colaboradores, Med Biol, 1984, 62:338-43; Lundin y colaboradores, Meth Enzymol, 1986, 133:27-42; Petty y colaboradores, J Biolumin Chemilumin, 1995, 10:29-34; y Cree y colaboradores AntiCancer Drugs, 1995, 6:398-404. La viabilidad celular se puede someter a ensayo utilizando una variedad de métodos, que incluyen MTT (bromuro de 3- (4, 5-dimetiltiazolil ) -2 , 5-difeniltetrazolio) Barltrop, Bioorg Med Chem Lett, 1991, 1:611; Cory y colaboradores, Cáncer Comm 1991, 3:207-12,; Paull, J Heterocyclic Chem, 1988, 25:911. Los ensayos para la viabilidad celular también están disponibles comercialmente . Estos ensayos incluyen pero no están limitados al Ensayo de Viabilidad Celular Luminiscente CELLTITER-GLO1 (Promega) , el cual utiliza la tecnología de luciferasa para detectar ATP y cuantificar la salud o número de células en cultivo y el Ensayo de Viabilidad Celular Luminiscente CELLTITER-GLO^, el cual es un ensayo de citotoxicidad de lactato deshidrogenasa (LDH) (Promega) . Los compuestos que incrementan la muerte de células neoplásicas (por ejemplo, incrementan la apoptosis) son particularmente útiles como compuestos terapéuticos antineoplasmas. Los ensayos para medir la apoptosis celular son conocidos para la persona experta. Las células apoptóticas se caracterizan por cambios morfológicos característicos; que incluyen condensación de cromatina, encogimiento de células y abultamiento de membrana, los cuales se pueden observar claramente utilizando la microscopía luminosa. Las características bioquímicas de la apoptosis incluyen fragmentación de ADN, escisión de proteínas en ubicaciones específicas, permeabilidad incrementada de la membrana mitocondrial y la aparición de fosfatidilserina sobre la superficie de la membrana celular. Los ensayos para apoptosis son conocidos en la técnica. Los ensayos ejemplares incluyen los ensayos TUNEL (etiquetado Final de Mellas de Biotina-dUTP utilizando la Desoxinucleotidiltransferasa Terminal) , ensayos de actividad de caspasa (específicamente caspasa-3) y ensayos para el ligando fas y anexina V. Los productos comercialmente disponibles para detectar la apoptosis incluyen, por ejemplo, el Ensayo de Caspasa-3 /7 Homogéneo Apo-ONE101, el kit FragEL TUNEL*1 (ONCOGENE RESEARCH PRODUCTS, San Diego, CA) , y el Ensayo de Fragmentación de ADN ApoBrdU^ (BIOVISION, Mountain View, CA) y el Kit para la Detección del Patrón Apoptótico del ADN Rápido (BIOVISION, Mountain View, CA) . Las células neoplásicas tienen una propensión a la metástasis, o esparcimiento, de su sitio de origen a puntos distantes por todo el cuerpo. Los ensayos para el potencial metastásico o invasividad son conocidos para la persona experta. Estos ensayos incluyen ensayos in vitro para la pérdida de inhibición de contacto (Kim y colaboradores, Proc Nati Acad Sci E U A, 2004, 101:16251-6), formación incrementada de colonias en agar suave in vitro (Zhong y colaboradores, Int J Oncol, 2004, 24(6): 1573- 9), el modelo de carcinoma pulmonar de Lewis (3LL) de metástasis pulmonar (Datta y colaboradores, In Vivo, 2002, 16:451-7) y los ensayos de invasión celular a base de Matrigel (Hagemann y colaboradores Carcinogenesis , 2004, 25:1543-1549). Los métodos de selección in vivo para la invasividad de células también son conocidas en la técnica e incluyen, por ejemplo, la selección de la capacidad para causar tumores en ratones desnudos atimicos. Un ensayo in vitro comúnmente utilizado para evaluar la metástasis es el Ensayo de Invasión Celular a Base de Matrigel (BD Bioscience, Franklin Lakes, NJ) . Si se desea, los compuestos seleccionados utilizando cualquiera de los métodos de selección descritos en este documento se someten a prueba por su eficacia utilizando modelos animales de neoplasia. En una modalidad, los ratones se inyectan con células humanas neoplásicas. Los ratones que contienen las células neoplásicas entonces se inyectan (por ejemplo, por vía intraperitoneal ) con un vehículo (PBS) o un compuesto candidato diariamente durante un periodo de tiempo que se determina empíricamente. Los ratones entonces se someten a la eutanasia y los tejidos neoplásicos se recolectan y se analizan por los niveles de ARNm o proteínas de receptores de erbB2 , erbB4 o EGF utilizando métodos descritos en este documento. Se espera que los compuestos que disminuyen la expresión de ARNm o proteínas de erbB2 o erbB4 con relación a los niveles de control sean eficaces para el tratamiento de un neoplasma en un sujeto (por ejemplo, un paciente humano) . Además, los compuestos que disminuyen la fosforilación de un receptor de EGF o disminuyen la actividad del receptor de EGF son útiles en el tratamiento de una enfermedad neoplásica, tal como cáncer de mama. Si se desea, el efecto de un compuesto candidato sobre la carga de tumor se analiza en ratones inyectados con una célula neoplásica humana. La célula neoplásica se deja crecer para formar una masa. Los ratones entonces se tratan con un compuesto de la fórmula I o la o un vehículo (PBS) diariamente durante un periodo de tiempo que se determina empíricamente. Los ratones se someten a la eutanasia y el tejido neoplásico se recolecta. La masa del tejido neoplásico en ratones tratados con los compuestos candidatos seleccionados se compara con la masa del tejido neoplásico que está presente en los ratones de control correspondientes. Métodos y Kits de Diagnóstico Los compuestos y composiciones de esta invención también son útiles como reactivos en métodos para determinar la concentración de lapatinib en una solución o muestra biológica tal como plasma, examinar el metabolismo de lapatinib y otros estudios analíticos. De acuerdo con una modalidad, la invención proporciona un método para determinar la concentración, en una solución o una muestra biológica, de lapatinib, que comprende los pasos que consisten en: a) agregar una concentración conocida de un compuesto de la fórmula la a la solución de una muestra biológica; b) sujetar la solución o muestra biológica a un dispositivo de medición que distingue el lapatinib de un compuesto de la Fórmula la; c) calibrar el dispositivo de medición para correlacionar la cantidad detectada del compuesto de la Fórmula la con la concentración conocida del compuesto de la Fórmula la agregado a la muestra biológica o solución; y d) medir la cantidad de lapatinib en la muestra biológica con el dispositivo de medición calibrado; y e) determinar la concentración de lapatinib en la solución de muestra utilizando la correlación entre la cantidad detectada y la concentración obtenida para un compuesto de la Fórmula la. Los dispositivos de medición que pueden distinguir el lapatinib del compuesto correspondiente de la Fórmula la incluyen cualquier dispositivo de medición que pueda distinguir entre dos compuestos que difieren uno del otro solo en abundancia isotópica. Los dispositivos de medición ejemplares incluyen un espectrómetro de masa, espectrómetro de RMN o espectrómetro de IR. En otra modalidad, la invención proporciona un método para evaluar la estabilidad metabolica de un compuesto de la fórmula I o la que comprende los pasos que consisten en poner en contacto el compuesto con una fuente de enzimas metabolizantes durante un periodo de tiempo y comparar la cantidad del compuesto de la Fórmula I o la con sus productos metabólicos después del periodo de tiempo. En una modalidad relacionada, la invención proporciona un método para evaluar la estabilidad metabolica de un compuesto de la fórmula I o la en un paciente después de la administración del compuesto. Este método comprende los pasos que consisten en obtener una muestra de suero, orina o heces del paciente en un periodo de tiempo después de la administración del compuesto de la Fórmula I o la al sujeto; y comparar la cantidad del compuesto con los productos metabólicos del compuesto en la muestra de suero, orina o heces . La presente invención también proporciona kits para el uso para tratar neoplasias (cáncer) . Estos kits comprenden (a) una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I o la o una sal, hidrato o solvato del mismo, en donde la composición farmacéutica está en un recipiente; y (b) instrucciones que describen un método para utilizar la composición farmacéutica para tratar una neoplasia (cáncer) . En una modalidad específica, el kit es para el uso para tratar un cáncer de mama positivo en HER-2.

El recipiente puede ser cualquier envase u otro aparato sellado o sellable que pueda retener la composición farmacéutica. Los ejemplos incluyen botellas, ampolletas, botellas portadoras de cámaras divididas o múltiples cámaras, en donde cada división o cámara comprende una dosis individual de la composición, un paquete dividido de hoja delgada de metal en donde cada división comprende una dosis individual de la composición o un despachador que distribuye dosis individuales de la composición. El recipiente puede estar en cualquier forma convencional como se sabe en la técnica el cual se hace de un material farmacéuticamente aceptable, por ejemplo una caja de papel o cartón, una botella o jarra de vidrio o plástico, una bolsa que se puede volver a sellar (por ejemplo, para retener una "recarga" de tabletas para la colocación dentro de un recipiente diferente) o un empaque tipo ampolla con dosis individuales para la expulsión del paquete de acuerdo con un programa terapéutico. El recipiente empleado puede depender de la forma de dosificación exacta involucrada, por ejemplo una caja de cartón convencional no se utilizaría generalmente para retener una suspensión líquida. Es factible que se pueda utilizar más de un recipiente conjuntamente en un paquete individual para comercializar una forma de dosificación individual. Por ejemplo, las tabletas pueden estar contenidas en una botella, la cual a su vez está contenida dentro de una caja. En una modalidad, el recipiente es un empaque tipo ampolla. Los kits de esta invención también pueden comprender un dispositivo para administrar o para medir una dosis unitaria de la composición farmacéutica. Este dispositivo puede incluir un inhalador si la composición es una composición inhalable; una jeringa y una aguja si la composición es una composición inyectable; una jeringa, cuchara, bomba o envase con o sin marcas de volumen si la composición es una composición líquida oral; o cualquier otro dispositivo de medición o suministro que sea apropiado para la formulación de dosificación de la composición presente en el kit. En cierta modalidad, los kits de esta invención pueden comprender en un envase separado del recipiente una composición farmacéutica que comprende un segundo agente terapéutico, tal como uno de aquellos listados anteriormente para el uso para la co-administración con un compuesto de esta invención. La invención ahora será descrita en general, será entendida más fácilmente por referencia a los siguientes ejemplos los cuales se incluyen solamente para propósitos de ilustración de ciertos aspectos y modalidades de la presente invención y no se proponen para limitar de ninguna manera la invención.

E emplos Ejemplo 1 : Preparación del Intermediarlo Deuterado 17 Esquema de Reacción 1 17 Esquema de Reacción 1 representa síntesis de un cierto Intermediario que es útil para la preparación de los compuestos de la invención en donde Y3a, Y a e Y4b son todos hidrógeno. Las síntesis del Esquema de Reacción 1 se describen adicionalmente a continuación. 2-Cloro-l- (3-fluorobenciloxi-4-nitrobenceno) (12) .

El carbonato de potasio en polvo (73.1 g, 0.5300 mol, 1.3 equivalentes) se agregó lentamente a una solución de 2-cloro- 4-nitrofenol (10) (77.6 g, 0.4484 mol, 1.1 equivalentes) en DMF (300 mL) . Una suspensión espesa de color amarillo se formó y la temperatura de reacción se incrementó de 23 a 42°C. La mezcla de reacción se calentó a 80°C y el 3-fluorobencilbromuro (11) (77.1 g, 50 mL, 0.4077 mol, 1.0 equivalente) se agregó gota a gota durante aproximadamente 0.5 horas a 80-85°C utilizando DMF (25 mL) para enjuagar el embudo de adición. La suspensión espesa se calentó a aproximadamente 95° durante 4.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente luego a 10°C. Se agregó gota a gota H20 (500 mL) a <20°C. La suspensión color amarillo se diluyó adicionalmente con H20 (750 mL) y se agitó durante 1 hora. Los sólidos se filtraron, se lavaron con H20 (2 x 1 L) , se secaron sobre el filtro durante 2 horas luego se secaron con aire durante toda la noche. Los sólidos se lavaron con tolueno al 10%/heptano (500 mL) seguido por heptano (500 mL) , se secaron sobre el filtro durante 1 hora luego en un horno de vacío a aproximadamente 40°C durante 7 horas para proporcionar 111.3 g (97%) del compuesto 12 como un sólido color amarillento-blanco que se utilizó sin purificación adicional . 3-Cloro-4- (3-f luorobenciloxi ) fenilamina (13) .

Una mezcla del compuesto 12 (56.2 g, 0.20 mol) y Pt al 5%-C (5.0 g, H20 al 50%) en THF (500 mL) se hidrogenó a 2.106 kg/cm2 (30 psi) de H2 hasta que cesó la captación de H2 (aproximadamente 2.75 horas) . La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite y luego la almohadilla de Celite se lavó con THF (750 mL) . El producto filtrado se concentró bajo presión reducida a un volumen pequeño y el THF residual se co-evaporó con tolueno (300 mL) . La mezcla se concentró a un volumen pequeño y se sembró. Cuando la cristalización se completó, el tolueno residual se co-evaporó con heptano (2 x 300 mL) . El sólido residual se trituró con heptano (200 mi), se filtró y se secó para proporcionar 47.6 g (95%) del compuesto 13 como un sólido color parduzco-blanco que se utilizó sin purificación adicional. 4-Cloro-6-yodoquinazolina (14) . Una suspensión del ácido 2-amino-5-yodobenzoico (101.3 g; 0.3852 mol) y formamida (210 mL) se calentó a aproximadamente 165°C durante 3.75 horas, con una solución color café oscuro formándose a aproximadamente 100°C. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y la suspensión espesa se diluyó con etanol acuoso al 50% ( "EtOH" ) (500 mL) . El sólido se filtró, se lavó con EtOH acuoso al 50% (250 mL) y se secó sobre el filtro durante 0.5 horas. El sólido se lavó con EtOH/heptano (1:1 v/v, 500 mL) seguido por heptano (250 mL) . El sólido se secó con aire durante toda la noche, seguido por el secado en un horno de vacío a aproximadamente 0°C durante 7 horas para proporcionar 73.9 g (71%) de 6-yodoquinazolin-4-ol como un sólido color gris-café que se utilizó sin purificación adicional . El cloruro de oxalilo (11.8 g, 8.1 mL, 92.6 mmol, 2.0 equivalentes) se agregó a una suspensión de 6-yodoquinazolin-4-ol (12.6 g, 46.2 mmol, 1.0 equivalente), DMF (0.5 mi) y 1 , 2-dicloroetano (300 mL) dando por resultado que la temperatura de reacción se incrementara de 21 a 25°C. La mezcla se calentó a aproximadamente 75°C durante toda la noche. La TLC (EtOAc al 50%/heptano) de una alícuota enfriada rápidamente con NaHC03 mostró que la reacción estaba completa. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se agregó cloruro de oxalilo (2.0 mL, 0.5 equivalentes) y la mezcla se calentó a reflujo durante 7 horas. La solución clara color café oscuro se enfrió a temperatura ambiente y se vertió muy lentamente en una solución acuosa de Na2C03 al 10% (500 mL) . La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (500 mL) . La mayor parte de la fase acuosa se separó y la mezcla restante se filtró para retirar algunos materiales insolubles en la interfaz . Las fases del producto filtrado se separaron, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida. El sólido resultante se trituró con heptano frío (aproximadamente 200 mL) , se filtró y se secó para proporcionar 11.2 g (84%) del compuesto 14 como un sólido color café claro que se utilizó sin purificación adicional. Clorhidrato de [3-cloro-4- (3-fluorobenciloxi) -fenil] (6-yodoquinazolin-4-il) amina (15) . A una suspensión del compuesto 14 (12.5 g, 43.0 mmol) en 2-propanol (300 mL) se agregó al compuesto 13 (11.2 g, 44.3 mmol). La suspensión resultante se calentó a reflujo durante 4 horas y luego los elementos volátiles se retiraron bajo presión reducida y el sólido crudo se trituró con acetona caliente (400 mL) y se secó a 60°C durante 2 horas para proporcionar el compuesto 15 (16.4 g, 70%) como un sólido color amarillo pálido. 5- {4- [3-Cloro-4- (3-fluorobenciloxi) fenilamino] -quinazolin-6-il}furan-2-carbaldehido (17) . A una suspensión del compuesto 15 (19.4 g, 35.8 mmol) en etanol (270 mL) se agregó trietilamina (24.9 mL, 179 mmol) seguido por ácido 5-formilfuran-2-borónico (16) (10.0 g, 71.6 mmol). La mezcla resultante se purgó con nitrógeno durante 20 minutos y luego se agregó Pd (dppf ) C12-CH2C12 (1.18 g, 1.43 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas y los elementos volátiles se retiraron bajo presión reducida. El residuo crudo se tomó en agua (500 mL) . El producto precipitado se filtró, se lavó con agua, se trituró con metanol (200 mL) y se secó a 60°C para proporcionar el compuesto 17 (16.0 g, 94%) como un sólido color canela. Ejemplo 2: Preparación de Sal de Tosilato del Compuesto 100 y Sal de Tosilato de Lapatinib Esquema de Reacción 2 sal de tosilato del Compuesto 100 El Esquema de Reacción 2 representa la síntesis de las sales de tosilato del compuesto 100 y lapatinib. Las síntesis del Esquema de Reacción 2 se describen adicionalmente a continuación. Clorhidrato de 2-metanosulfoniletilamina (18) . Una mezcla de la 2-metilsulfaniletilamina (5.0 g, 54.9 mmol, 1.0 equivalente) , solución saturada de NaHC03 (100 mi) y THF (200 mL) se enfrió a aproximadamente 13 °C y se agregó lentamente dicarbonato de di- tere-butilo (13.2 g, 60.4 mmol, 1.1 equivalente) con un incremento ligero (2°C) en la temperatura de reacción. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La mezcla se diluyó con H20 (100 mL) y acetato de etilo ( "EtOAc" ) (200 mL) . La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró bajo presión reducida. El aceite residual color amarillo pálido se colocó bajo alto vacío durante 1 hora para proporcionar 12.7 g del éster terc-butílico del ácido 2-metanosulfaniletil ) carbámico crudo como un aceite que contenía T-BuOH y/o Boc20 residuales que se utilizó sin purificación adicional. El MCPBA al 70-75% (27.0 g, 109.8 mmol) se agregó en porciones con enfriamiento suave (17-20°C) a una suspensión del éster terc-butílico del ácido 2-metanosulfaniletil ) carbámico crudo (12.7 g) y NaHC03 (10.1 g, 120.8 mmol) en DCM (300 mL) . Cuando se completó la adición, la suspensión espesa color blanco se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas tiempo en el cual la Tic (EtOAc/heptano, 1:1, v/v) y la LCMS mostraron que la oxidación estaba completa. La mezcla se diluyó con DCM (200 mi) y se lavó secuencialmente con Na2C03 acuoso al 10% (200 mL) , H20 (200 mL) y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo presión reducida para proporcionar un aceite color amarillo pálido. La siembra se utilizó para inducir la cristalización. El sólido se trituró con heptano frío, se filtró y se secó para proporcionar 10.6 g (86% de 2-metilsulfaniletilamina) del éster terc-butílico del ácido (2-metanosulfoniletil) carbámico como un sólido color blanco. , , El HC1 2M en éter dietílico (50 mL) se agregó a una solución del éster terc-butílico del ácido (2-metanosulfoniletil ) carbámico, (10.6 g, 47.5 mmol) en EtOAc (250 mL) . Un producto precipitado comenzó a formarse después de aproximadamente 0.25 horas. La suspensión se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La TLC y la LCMS mostraron que la reacción estaba incompleta. Se agregó HCl 2M en éter dietílico (120 mL) y la mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Los sólidos se recolectaron, se lavaron con EtOAc (100 mL) y se secaron bajo N2 para proporcionar 5.9 g (78%) del compuesto 18 como un sólido color blanco. Clorhidrato de 2-metanosulfonil-1, l-d2-etilamina (18-d2) . A una solución del 2-metanosulfonilacetonitrilo (5.95 g, 50 mmol) en THF anhidro (100 mL) se agregó gota a gota una solución de BD3 1.0 M en THF (50 mL, 50 mmol) a temperatura ambiente. Después de la adición, la reacción se calentó durante toda la noche a 50°C, se enfrió a temperatura ambiente y luego se enfrió lentamente con metanol (300 mL) . La solución resultante se calentó a reflujo durante 3 horas y se evaporó in vacuo. El residuo crudo se tomó en THF (300 mL) y bicarbonato de sodio saturado (300 mL) y se agregó Boc20 (10.9 g, 50 mmol) . La solución resultante se agitó durante toda la noche y se extrajo con EtOAc (3 x 300 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron in vacuo para proporcionar un aceite viscoso (13 g) . El aceite crudo se disolvió en 1,4-dioxano (100 mL) y se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4.0 M en 1,4-dioxano (100 mL) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se evaporó in vacuo y se buscó con metanol para proporcionar el clorhidrato de 2-metanosulfonil-1 , l-d2-etilamina como un sólido color blanco (4.7 g, 75%) que se utilizó sin purificación adicional. Ester terc-butílico del ácido 5- {4- [3-cloro-4- (3-fluorobenciloxi)fenilamino]quinazolin-6-il} furan-2-ilmeti1-(2-metanosulfoniletil)carbámico (20). La trietilamina (4.4 mL, 31.8 mmol) se agregó a una suspensión del compuesto 18 (4.0 g, 25.05 mmol) en DCM (500 mi) y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. El compuesto 17 (7.1 g, 15 mmol) se agregó y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora para proporcionar una solución clara color amarillo-café. Se agregó NaBH(OAc)3 (9.7 g, 50.1 mmol) y la suspensión resultante se agitó durante toda la noche, luego se enfrió rápidamente por la adición lenta de Na2C03 acuoso al 10% (300 mL) . Después de 30 minutos, la fase acuosa se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre a2S04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar un aceite color café. El aceite crudo se tomó en THF (300 mL) y bicarbonato de sodio saturado y se agregó Boc20 (6.6 g, 30 mmol) . La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se extrajo con acetato de etilo (3 x 500 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron in vacuo para proporcionar un aceite crudo que se purificó en una columna de gel de sílice con EtOAc/heptano 3:1 como eluyente para proporcionar el compuesto 20 (7.0 g, 69%) como una espuma color canela. Sal de 4-toluensulfonato de [3-cloro-4- (3-fluorobenciloxi) fenil] (6-{5- [ (2-metanosulfoniletilamino) -metil] furan-2-il}-quinazolin-4-il)amina (sal de tosilato de lapatinib) . A una solución del compuesto 20 (7.0 g, 10.3 mmol) en DCM (240 mL) en un baño de agua se agregó TFA (20 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente tiempo después del cual los elementos volátiles se retiraron bajo presión reducida para proporcionar un aceite viscoso que se neutralizó con bicarbonato de sodio saturado (200 mL) . La suspensión resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron in vacuo para proporcionar un sólido color canela (6 g) . El sólido se disolvió en etanol puro (300 mL) a 65°C y se agregó gota a gota una solución de monohidrato de ácido p-toluensulfónico (1.84 g, 9.7 mmol) en etanol (25 mL) a esta temperatura. La suspensión resultante se agitó bajo condiciones de reflujo durante 1 hora. La suspensión se enfrió nuevamente a temperatura ambiente, se filtró y se lavó con una pequeña cantidad de etanol. El sólido recolectado se secó durante toda la noche a 70°C para proporcionar la sal de tosilato de lapatinib (6.77 g, 93%) como un sólido color amarillo pálido. RMN^H (300 MHz, DMSO-d6) : d 2.29 (s, 3H) , 3.14 (s, 3H), 3.41-3.58 (m, 4H) , 4.41 (s, 2H) , 5.28 (s, 2H) , 6.85 (d, J = 3.5 Hz, 1H) , 7.10 (dd, Ji = 7.9 Hz, J2 = 0.59 Hz, 2H) , 7.16-7.28 (m, 2H) , 7.31-7.35 (m, 3H) , 7.45-7.50 (m, 3H) , 7.73 (dd, Ji = 8.8 Hz, J2 = 2.3 Hz, 1H) , 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 8.00 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 8.24 (dd, Ji = 8.8 Hz, J2 = 1.8 Hz, 1H) , 8.61 (s, 1H) , 8.85 (s, 1H) , 10.00 (s amplio, 1H) . RMN-13C (75 MHz, DMSO-d6) : d 21.62, 41.62, 43.76, 50.68, 70.18, 108.79, 114.57, 114.86, 115.02, 115.27, 115.54, 115.89, 118.31, 121.79, 123.37, 123.98, 124.02, 125.16, 126.14, 128.42, 128.72, 129.48, 131.19, 131.29, 133.34, 138.32, 140.20, 140.30, 146.20, 150.64, 154.01, 154.97, 158.39, 161.19, 164.41. RMN-19F (282 MHz, DMSO-d6) : d -113.27. Tiempo de Retención (HPLC, método: columna C18-RP de 20 mm - método de gradiente 2-95% de ACN + 0.1% de ácido fórmico en 3.3 minutos con mantenimiento de 1.7 minutos en ACN al 95%): 2.71 minutos. S ( + H+) : 581.1. Análisis Elemental (C36H34C1FN407S2) : Calculado: C=57.40, H=4.55, Cl=4.71, F=2.52 , N=7.44, S=8.51. Encontrado: C=57.24, H=4.47, Cl=4.92, F=2.62, N=7.40, S=8.53. Ester terc-butílico del ácido (5-{4- [3-cloro-4- (3-fluorobenciloxi) fenilamino]Q[uinazolin-6-il}furan-2-ilmetil) -(2-metanosulfonil-1, l-d2-etil)carbámico (19). La trietilamina (4.4 mL, 31.8 mmol) se agregó a una suspensión del compuesto 18-d2 (4.05 g, 25.05 mmol) en DCM (500 mi) y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. El compuesto 17 (7.1 g, 15 mmol) se agregó y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora para proporcionar una solución clara color café. A esta solución se agregó NaBH(OAc)3 (9.7 g, 50.1 mmol). La suspensión se agitó durante toda la noche y se enfrió rápidamente por la adición lenta de Na2C03 acuoso al 10% (300 mL) . Después de 30 minutos, se agregó Boc20 (6.6 g, 30 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 500 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron in vacuo para proporcionar un aceite crudo que se purificó en una columna de gel de sílice con EtOAc/heptano 3:1 como eluyente para proporcionar el compuesto 19 (6.0 g, 59%) como una espuma color canela. Sal de 4-toluensulfonato de [3-cloro-4- (3-fluorobenciloxi) fenil] (6- {5- [ (2-metanosulfonil-1, l-d2-etilaitiino)metil] furan-2-il} -quinazolin-4-il) amina (sal de tosilato del Compuesto 100) . A una solución del compuesto 19 (6.0 g, 8.8 mmol) en DCM (240 mL) en un baño de agua se agregó TFA (20 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente tiempo después del cual los elementos volátiles se retiraron bajo presión reducida para proporcionar un aceite viscoso que se neutralizó con bicarbonato de sodio saturado (300 mL) . La suspensión resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron in vacuo para proporcionar un sólido color canela (5.1 g) . El sólido se disolvió en etanol puro (300 mL) a 65°C y una solución de monohidrato de ácido p-toluensulfónico (1.56 g, 8.22 mmol) en etanol (25 mL) se agregó a esta temperatura. La suspensión resultante se agitó bajo condiciones de reflujo durante 1 hora. La suspensión se enfrió nuevamente a temperatura ambiente, se filtró y se lavó con una pequeña cantidad de etanol. El sólido recolectado se secó durante toda la noche a 70°C para proporcionar la sal de tosilato del Compuesto 100 (5.32 g, 80%) como un sólido color amarillo. RM ^H (300 MHz , DMSO-d6) : d 2.29 (s, 3H) , 3.14 (s 3H) , 3.54 (s, 2H) , 4.41 (s, 2H) , 5.28 (s, 2H) , 6.85 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 7.09-7.20 (m, 4H) , 7.28-7.35 (m, 3H) , 7.47-7.49 (m, 3H) , 7.73 (dd, Jl = 8.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H) , 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.99 (d, J = 2.1 Hz , 1H) , 8.23 (d, J = 8.8 Hz , 1H) , 8.61 (s, 1H) , 8.85 (s, 1H) , 10.00 (s amplio, 1H) . RMN-13C (75 MHz, DMSO-de) : d 21.62, 41.63, 43.70, 50.50, 70.16, 108.79, 114.57, 114.87, 115.02, 115.27, 115.55, 115.90, 118.32, 121.79, 123.36, 123.99, 124.02, 125.16, 126.14, 128.41, 128.71, 129.46, 131.19, 131.30, 133.34, 138.27, 140.20, 146.27, 150.65, 154.02, 155.00, 158.40, 164.41. RMN-19F (282 MHz, DMSO-de): d -113.27. Tiempo de Retención (HPLC, método: columna C18-RP de 20 m - método de gradiente 2-95% de ACN + 0.1% de ácido fórmico en 3.3 minutos con mantenimiento de 1.7 minutos en ACN al 95%): 2.71 minutos. MS (M + H+) : 582.9. Análisis Elemental ( C36H32D2CIF O7S2 ) : Calculado: C=57.25, H=4.80, Cl=4.69, F=2.52, N=7.42, S=8.49. Encontrado: C=56.87, H=4.30, Cl=5.47, F=2.54, N=7.31, S=8.49. Ejemplo 3: Síntesis del Reactivo de Tributilestanilo 24 Esquema de Reacción 3 22 23 24 El Esquema de Reacción representa la síntesis de un reactivo de tributilestanilo utilizado en la síntesis de los compuestos de la presente invención. Las síntesis del Esquema de Reacción 3 se describen adicionalmente a continuación. Metoxi-metil-amida del ácido 5-bromo-furan-2-carboxílico (23) . Como se muestra en el Esquema de Reacción 4, a una suspensión de l-etil-3- (3 ' -dimetilaminopropil) carbodiimida ("EDCI")-HC1 (75.0 g, 391.6 mmol) en diclorometano ("DCM") (800 mL) en un baño de hielo/agua se agregó trietilamina (124.8 mL, 890.0 mmol). Cinco minutos después, se agregó el ácido 5-bromo-2-furoico (22) (68 g, 356.0 mmol) y HOBt anhidro (52.9 g, 391.6 mmol). La mezcla de reacción se agitó otros 10 minutos en el baño de hielo/agua y se agregó clorhidrato de O-metil-n-metilhidroxilamina (38.2 g, 391.6 mmol). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se enfrió rápidamente con agua (1.5 L) y las capas se dividieron. La capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 500 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron in vacuo para proporcionar un aceite crudo que se purificó en una columna de gel de sílice con EtOAc/heptano 1:4 como eluyente para proporcionar el compuesto 23 (78 g, 85%) como un aceite color amarillo pálido . Metoximetilamida del ácido 5-tributiestanil-furan- 2-carboxílico (24) . A una solución del bis ( tributilestaño) (200 g, 344.8 ramol) en THF anhidro (450 mL) a -20°C se agregó nBuLi (1.6 M en hexanos, 210.6 mL, 336.9 mmol) durante un periodo de 20 minutos. Luego, la mezcla de reacción se enfrió a -50°C y se agregó complejo de bromuro de cobre (I) -sulfuro de dimetilo (34.6 g, 168.5 mmol) . La mezcla de reacción se calentó nuevamente a -40°C y permaneció a esta temperatura durante 20 minutos. Luego, la mezcla de reacción se enfrió a -78°C y se agregó una solución del compuesto 23 (26.3 g, 112.3 mmol) en THF (150 mL) . La reacción se agitó durante 3 horas a -78°C y luego durante 1 hora a -40°C. El baño de enfriamiento se retiró y la reacción se enfrió rápidamente con 20% en peso de cloruro de amonio (1.5 L) y se diluyó con MTBE (1.0 L) . 15 minutos después, las capas se dividieron y la capa acuosa se extrajo con MTBE (2 x 1.0 L) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron in vacuo. El residuo crudo se tomó con MTBE/heptano 1:1 y se cargó directamente sobre una columna de gel de sílice (2 kg) y se eluyó con MTBE/heptano 1:1 para proporcionar el compuesto 24 (34.0 g, 68%) como un aceite color amarillo pálido . Ejemplo 4: Preparación del Intermediario Mono-deuterado 17 Esquema de Reacción 4 El Esquema de Reacción 4 representa la síntesis de un cierto Intermediario que es útil para la preparación de compuestos de la invención, en donde Y3a es deuterio; e Y4a e Y b son ambos hidrógeno. Las síntesis del Esquema de Reacción 4 se describen adicionalmente a continuación. Metoximetilamida del ácido 5- {4- [3-cloro-4- (3-fluoro-benciloxi ) -fenilamino] -quinazolin-6-il} -furan-2-carboxílico (25). A una suspensión del compuesto 15 (27.0 g, 53.3 mmol) en 1 , 2-dimetoxietano (700 mL) a temperatura ambiente se agregó trietilamina (7.5 mL, 53.3 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos y se purgó con nitrógeno durante 30 minutos. A la solución formada anteriormente se agregó el compuesto 24 (34.0 g, 76.5 mmol) seguido por (PPh3)2PdCl2 (2.7 g) . La reacción se calentó a 50°C hasta que se completó la reacción ( aproximadamente 24-48 horas) . Con la consumación de la reacción, se evaporó bajo vacío para retirar 80% del solvente y se diluyó con MTBE (500 mL) . El producto precipitado se filtró, se lavó con MTBE (500 mL) y agua (500 mL) y se secó a 50°C durante toda la noche para proporcionar el compuesto 25 (22.0 g, 77%) como un sólido color canela. Una pequeña muestra se purificó en una columna de gel de sílice con EtOAc/heptano de 1:1 4:1 como eluyente para proporcionar el compuesto 25 como un sólido color blanco. 5- {4- [3 -Cloro-4- ( 3 -fluorobenciloxi ) fenilamino] -quinazolin-6-il} furan-2-carbaldehído-d (17 -di). A una solución del compuesto 25 (22.0 g, 41.3 mmol) en THF en un baño de hielo/agua/sal se agregó deuteruro de litio-aluminio (1.73 g, 41.3 mmol) en porciones mientras que la temperatura interna se mantenía abajo de 5°C. La reacción se agitó durante 1 hora en el baño de enfriamiento, se enfrió rápidamente con óxido de deuterio (20 mL) , se diluyó con acetato de etilo (1.0 L) , se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó in vacuo para proporcionar el compuesto del título (17-dl) como un sólido color canela en un rendimiento cuantitativo. Ejemplo 5: Síntesis del Reactivo de Amina Hepta-deuterado 30 26 27 28 3. m-CPBA/DC 30 Esquema de Reacción 5 representa la síntesis un reactivo de amina heptadeuterada que se utiliza en la síntesis de los compuestos de la presente invención en donde Yla, Ylb, Ylc, Y2a, Y2b, Y5a e Y5b son simultáneamente deuterio. Las síntesis del Esquema de Reacción 5 se describen adicionalmente a continuación. 2- (2-Bromo-l, 1# 2, 2-dá-etil) -isoindol-1, 3-diona (27). A una solución del 1 , 2-dibromoetano-d4 (100 g, 521.1 mmol) en DMF anhidro (580 mL) a temperatura ambiente se agregó sal de ftalimida-potasio (26) (48.3 g, 260.6 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas, se filtró y se lavó con una pequeña cantidad de DMF. El producto filtrado se diluyó con MTBE (1.6 L) y se lavó con agua (1.4 L) . La capa acuosa se extrajo con MTBE (2 x 1.2 L) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 1.0 L) , se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron in vacuo para proporcionar un sólido crudo color blanco que se trituró con heptano (600 mL) para proporcionar el compuesto 27 (105 g, que contenía el producto de bis-alquilación) como un sólido color blanco. 2- (2-d3-Metilsulfanil-l,l#2/2-d4-etil)-isoindol-lf 3-diona (28). A una solución del compuesto 27 (66.8 g, 258.7 mmol) en DMF (360 mL) a 0°C se agregó hidrato de sulfuro ácido de sodio (23.0 g, 310 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos a 0°C y durante 1 hora a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción formada anteriormente en un baño de agua se agregó carbonato de potasio (47.6 g, 344.9 mmol) seguido por yodometano-c¾ (50 g, 344.9 mmol). La reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente, se enfrió rápidamente con agua (1.5 L) y se extrajo con MTBE (3 x 1.0 L) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1.5 L) y agua (1.5 L) , se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron in vacuo para proporcionar un sólido crudo que se purificó en una columna de gel de sílice con MTBE/heptano 1:4 como eluyente para proporcionar el compuesto 28 (39.72 g, 67%) como un sólido color blanco. Ester terc-butílico del ácido (2-dj-metanosulfonil-1, 1, 2, 2-d4-etil) -carbámico (29). A una solución del compuesto 28 (39.7 g, 174.0 mmol) en etanol (1.3 L) se agregó monohidrato de hidrazina (10.4 g, 208.8 mmol) . La reacción se agitó bajo condiciones de reflujo durante toda la noche, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con éter etílico (1.5 L) , se filtró y se lavó con éter etílico (500 mL) . El producto filtrado se evaporó in vacuo a 30°C para proporcionar un aceite claro. El aceite se tomó con THF/agua (300 mL/300 mL) y se agregó Boc20 (45.6 g, 208.8 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron in vacuo para proporcionar un aceite crudo que se purificó en una columna de gel de sílice con MTBE/heptano 1:4 como eluyente para proporcionar un aceite claro (20.0 g) . El aceite (20 g, 101.0 mmol) se disolvió en DCM (575 mL) en un baño de agua y se agregó bicarbonato de sodio (19.3 g, 230.0 mmol) . El ácido 3-cloroperoxibenzoico (41.5 g, 201.5 mmol) se agregó en porciones. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y se diluyó con DCM (1.7 L) y agua (1.7 L) . Las capas se dividieron y la capa acuosa se extrajo con DCM (1 L) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 10% en peso de carbonato de potasio (1.0 L) y agua (1.0 L) , se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron in vacuo para proporcionar un sólido que se trituró con heptano (400 mL) para proporcionar el compuesto 29 (25.3 g, 63%) como un sólido cristalino color blanco. Clorhidrato de 2-dj-inetanosulfonil--l,l,2,2-d4- etilamina (30). A una solución del compuesto 29 (13.0 g, 56.2 mmol) en 1,4-dioxano (50 mL) se agregó HC1 4.0 M en 1,4- dioxano (250 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente y se evaporó in vacuo para proporcionar el compuesto 30 como un sólido color blanco en un rendimiento cuantitativo. Ejemplo 6: Síntesis de la Sal de Tosilato del Compuesto 101 Esquema de Reacción 6 sal de tosilato del Compuesto 101 El Esquema de Reacción 6 representa la síntesis de la sal de tosilato del Compuesto 101. Las síntesis del Esquema de Reacción 6 se describen adicionalmente a continuación. Ester terc-butílico del ácido ( 5- {4- [3-cloro-4- ( 3 -fluorobenciloxi ) fenilamino] quinazolin-6-il)furan-2 -il-metil -d2) - ( 2 -metanosulfonil - 1,1- d2-etil) carbámico (31). A una suspensión del compuesto 18-d2 obtenido anteriormente (4.7 g, 37.5 mmol) en DCM (400 mL) se agregó trietilamina (8.0 mL, 50 mmol) . 10 minutos después se agregó el compuesto 17-dl (6.4 g, 13.5 mmol) y sulfato de sodio (20 g) . Después de que la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente, el borodeuteruro de sodio (1.88 g, 45.8 mmol) se agregó en porciones. La mezcla resultante se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente y se enfrió rápidamente con 10% en peso de carbonato de potasio en óxido de deuterio (200 mL) . 20 minutos después, se agregó Boc20 (10.9 g, 50.0 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Las capas se dividieron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 300 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron in vacuo para proporcionar un residuo crudo que se purificó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo como eluyente para proporcionar el compuesto 31 (6.7 g, 72%) como un aceite viscoso.

Di-tosilato de [3-cloro-4- (3-fluorobenciloxi) -fenil ] - ( 6- { 5- [ ( 2 -metanosulfonil- 1 , l-d3-etilamino) -da-metil] -furan-2-il} -quinazolin-4-il) amina (sal de tosilato del Compuesto 101) . A una solución del compuesto 31 (6.7 g, 9.77 mmol) en 1,4-dioxano (40 mL) a temperatura ambiente se agregó HCl 4.0 M en 1,4-dioxano (200 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente, luego se evaporó in vacuo. El sólido resultante color amarillo se suspendió en acetato de etilo (300 mL) y se neutralizó con 10% en peso de carbonato de potasio en óxido de deuterio (100 mL) . Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 300 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron in vacuo para proporcionar una espuma color canela (3.5 g, 5.99 mmol) . La espuma color canela se disolvió en THF (15 mL) y se agregó a una solución de monohidrato de p-toluensulfonato (2.85 g, 15.0 mmol) en etanol puro (50 mL) a 60°C. La suspensión se calentó a reflujo durante 1 hora y se enfrió a temperatura ambiente. El producto precipitado se recolectó por medio de la filtración por succión, se lavó con una pequeña cantidad de etanol puro, luego se secó a 40°C durante 4 horas para proporcionar el compuesto del titulo (sal de tosilato del Compuesto 101) (3.6 g) como un sólido color amarillo . RMN-1!! (300 MHz , DMS0-d6) : d 2.28 (s, 6H) , 3.13 (s, 3H) , 3.57 (s, 2H) , 5.32 (s, 2H) , 6.90 (d, J = 3.5 Hz, 1H) , 7.10 (d, J = 7.9 Hz, 4H) , 7.18-7.27 (m, 2H) , 7.31-7.36 (m, 3H) , 7.49 (d, J = 7.9, 4H) , 7.49 (m, 1H) , 7.62 (dd, Ji = 8.9 Hz, J2 = 2.5 Hz, 1H) , 7.87 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 8.43 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 8.94 (s, 1H) , 9.05 (s, 1H) , 9.25 (s amplio, 1H) , 11.40 (s amplio, 1H) . RM -13C (75 MHz, DMSO-d6) : d 21.46, 41.37, 50.06, 70.03, 110.15, 114.62, 114.72, 114.84, 114.91, 115.38, 115.67, 115.83, 119.14, 121.93, 124.05, 124.08, 125.35, 126.14, 127.08, 128.82, 130.33, 130.78, 131.30, 131.40, 132.06, 138.60, 140.00, 140.09, 145.88, 147.28, 152.55, 153.04, 160.21, 161.27, 164.51. RMN-19F (282 MHz, DMSO-d6) : d -113.37. Tiempo de Retención (HPLC, método: columna C18-RP de 20 mm - método de gradiente 2-95% de ACN + 0.1% de ácido fórmico en 3.3 minutos con mantenimiento de 1.7 minutos en ACN al 95%) : 2.72 minutos. MS (M + H+) : 585.3. Análisis Elemental (C43H38D4ClFN4OioS3 ) : Calculado: C=55.56, H=4.55, Cl=3.81, F=2.04, N=6.03, S=10.35. Encontrado: C=55.61, H=4.45, Cl=4.22, F=2.14, N=5.92, S=10.37. Ejemplo 7: Síntesis de la Sal de Tosilato del Compuesto 102 Esquema de Reacción 7 El Esquema de Reacción 7 representa la síntesis de la sal de tosilato del Compuesto 102. Las síntesis del Esquema de Reacción 7 se describen adicionalmente a continuación . Ester terc-butílico del ácido (5-{4- [3-cloro-4- (3-fluorobenciloxi) fenilamino]quinazolin-6-il}furan-2-ilmetil-d2-)-(2-d3-metanosulfonil-l,l 2,2-d<i-etil)carbániico (33). A una suspensión del compuesto 30 {aproximadamente 65.0 mol) en DCM (850 mL) se agregó trietilamina (9.1 mL, 65 mmol). 10 minutos después, se agregó el compuesto 17-dl (12.0 g, 25.2 mmol) y sulfato de sodio (20 g) . Después de que la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente, el borodeuteruro de sodio (3.5 g, 85.7 mmol) se agregó en porciones. La mezcla resultante se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente y se enfrió rápidamente con 10% en peso de carbonato de potasio en óxido de deuterio (300 mL) . 20 minutos después, se agregó Boc20 (14.2 g, 65.0 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Las capas se dividieron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 400 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron in vacuo para proporcionar un residuo crudo que se purificó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo como eluyente para proporcionar el compuesto 33 (8.0 g, 46%) como una espuma color anaranjado. Di-tosilato de [3-cloro-4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] - (6-{5- [ (2-d3-metanosulfonil-l, l,2,2-d4-etilamino) -d2-metil] -furan-2-il}-quinazolin-4-il)amina (sal de tosilato del Compuesto 102). A una solución del compuesto 33 (8.0 g, 11.6 mmol) en 1,4-dioxano (50 mL) a temperatura ambiente se agregó HC1 4.0 M en 1,4-dioxano (300 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente y se evaporó in vacuo. El sólido color amarillo se suspendió en acetato de etilo (400 mL) y se neutralizó con 10% en peso de carbonato de potasio en óxido de deuterio (200 mL) . Las capas se dividieron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 300 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron in vacuo para proporcionar un sólido color anaranjado (aproximadamente 11.6 mmol) . El sólido se disolvió en THF (40 mL) y se agregó a una solución de monohidrato de p-toluensulfonato (5.5 g, 29.0 mmol) en etanol puro (150 mL) a 60°C. La suspensión se agitó bajo condiciones de reflujo durante 1 hora, luego se enfrió a temperatura ambiente. El producto precipitado se recolectó por medio de la filtración por succión, se lavó con una pequeña cantidad de etanol puro, luego se secó a 40°C durante 4 horas para proporcionar el compuesto del título (sal de tosilato del Compuesto 102) (7.9 g) como un sólido color amarillo. .,. RNM-XH (300 MHz, DMSO-d6): d 2.28 (s, 6H) , 5.31 (s, 2H) , 6.90 (d, J = 3.5 Hz , 1H) , 7.10 (d, J = 7.9 Hz, 4H) , 7.18-7.25 (m, 2H) , 7.31-7.36 (m, 3H) , 7.48 (d, J = 8.2, 4H) , 7.48 (m, 1H)7.62 (dd, Ji = 9.1 Hz, J2 = 2.3 Hz, 1H) , 7.88 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 7.93 (d, J = 8.8 Hz , 1H) , 8.41 (dd, Ji = 8.8 Hz, J2 = 1.4 Hz, 1H) , 8.92 (s, 1H) , 9.03 (s, 1H) , 9.28 (s amplio, 1H) , 11.32 (s amplio, 1H) . RMN-13C (75 MHz, DMSO-d6) : d 21.45, 70.13, 110.11, 114.59, 114.76, 114.89, 114.93, 115.36, 115.63, 115.80, 119.16, 122.01, 124.02, 124.05, 125.29, 126.15, 127.02, 128.79, 130.32, 130.91, 131.26, 131.38, 132.03, 138.54, 140.02, 140.12, 145.98, 147.26, 151.97, 152.55, 153.11, 160.18, 161.30, 164.53. RM -19F (282 MHz, DMSO-d6) : 5 -113.40. Tiempo de Retención (HPLC, método: columna C18-RP de 20 mm - método de gradiente 2-95% de ACN + 0.1% de ácido fórmico en 3.3 minutos con mantenimiento de 1.7 minutos en ACN al 95%): 2.74 minutos. MS (M + H+) : 590.1. Análisis Elemental ( C43H33D9CIFN4O10S3 ) : Calculado: C=55.27, H=4.53, Cl=3.79, F=2.03 , N=6.03, S=10.29. Encontrado: C=55.28, H=4.56, Cl=3.90, F=2.00, N=6.00, S=10.16. Ejemplo 8: Síntesis de la Sal de Tosilato del Compuesto 103 Esquema de Reacción 8 El Esquema de Reacción 8 representa la síntesis de una sal de tosilato del Compuesto 103. Las síntesis del Esquema de Reacción 8 se describen adicionalmente a continuación. Ester terc-butílico del ácido (5-{4- [3-cloro-4- (3-fluorobenciloxi) fenilamino]quinazolin-6-il}furan-2-ilmetil) - (2-d3-nietanosulfonil-l#l#2#2-d4-etil] )carbámico (35). A una suspensión del compuesto 30 (aproximadamente 56.2 mmol) en DCM (850 mL) se agregó trietilamina (9.1 mL, 65 mmol). 10 minutos después, se agregó el compuesto 17 (13.0 g, 27.4 mmol) . Después de que la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, el triacetoxiborohidruro de sodio (17.8 g, 91.5 mmol) se agregó en porciones. La mezcla resultante se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente y se enfrió rápidamente con 10% en peso de carbonato de potasio en óxido de deuterio (300 mL) . 20 minutos después, se agregó Boc20 (14.2 g, 65.0 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Las capas se dividieron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 400 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron in vacuo para proporcionar un residuo crudo que se purificó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo como eluyente para proporcionar el compuesto 35 (10.5 g, 56%) como una espuma color anaranjado. Di-tosilato de [3-cloro-4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] - ( 6-{5- [ (2-d3-metanosulfonil-l, 1, 2, 2-dá-etilamino) -metil] -furan-2-il}-quinazolin-4-il)amina (sal de tosilato del Compuesto 103). A una solución del compuesto 35 (10.5 g, 15.3 mmol) en 1,4-dioxano a temperatura ambiente se agregó HCl 4.0 M en 1,4-dioxano (200 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente y se evaporó in vacuo. El sólido color amarillo se suspendió en acetato de etilo (300 mL) y se neutralizó con 10% en peso de carbonato de potasio en óxido de deuterio (200 mL) . Las capas se dividieron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (400 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron in vacuo para proporcionar un sólido color canela (6.0 g, 10.2 mmol). El sólido color canela se disolvió en THF (20 mL) y se agregó a una solución de monohidrato de p-toluensulfonato (4.9 g, 25.5 mmol) en etanol puro (80 mL) a 60 SC. La suspensión se agitó bajo condiciones de reflujo durante 1 hora, luego se enfrió a temperatura ambiente. El producto precipitado se recolectó por medio de la filtración por succión, se lavó con una pequeña cantidad de etanol puro, luego se secó a 40 aC durante 4 horas para proporcionar el compuesto del titulo (sal de tosilato del Compuesto 103) (4.8 g) como un sólido color amarillo. RMN-1!! (300 MHz , DMSO-d6) : d 2.28 (s, 6H) , 4.48 (s, 2H) , 5.31 (s, 2H), 6.89 (d, J = 3.5 Hz, 1H) , 7.10 (d, J = 7.9 Hz, 4H) , 7.17-7.35 (m, 5H) , 7.49 (d, J = 7.9, 4H) , 7.49 (m, 1H) , 7.62 (dd, Ji = 8.8 Hz, J2 = 2.3 Hz , 1H) , 7.87 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 7.93 (d, J = 8.8 Hz , 1H) , 8.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 8.93 (s, 1H) , 9.05 (s, 1H) , 9.33 (s amplio, 1H) ,. 11.38 (s amplio, 1H) . RMN-13C (75 MHz , DMSO-d6) : d 21.45, 43.34, 70.13, 110.14, 114.59, 114.76, 114.92, 115.35, 115.63, 115.80, 119.14, 122.01, 124.02, 124.05, 125.31, 126.15, 127.04, 128.81, 130.36, 130.90, 131.26, 131.38, 132.08, 138.62, 139.29, 140.03, 140.13, 145.86, 147.33, 151.93, 152.56, 153.10, 160.19, 161.30, 164.53. RMN-19F (282 MHz, DMSO-d6) : d -113.39. Tiempo de Retención (HPLC, método: columna C18-RP de 20 mm - método de gradiente 2-95% de ACN + 0.1% de ácido fórmico en 3.3 minutos con mantenimiento de 1.7 minutos en ACN al 95%): 2.72 minutos. S (M + H+) : 588.3. Análisis Elemental (C3H35D7ClF 4OioS3) : Calculado: C=55.38, H=4.54, Cl=3.80, F=2.04, N=6.01, S=10.32. Encontrado: C=55.07, H=4.24, Cl=4.50, F=2.06, N=5.86, S=10.17. Ejemplo 9: Síntesis del Intermediario de Di-deuterio 40 Esquema de Reacción 9 El Esquema de Reacción 9 representa la síntesis de un Intermediario común que se utiliza en la síntesis adicional de los compuestos de esta invención en donde Y4a e Y4b son simultáneamente deuterio. Los pasos de síntesis del Esquema de Reacción 9 se describen con mayor detalle a continuación. Alcohol 3-fluoro-oc, a-d2-bencílico (37). A una solución del 3 - f luorobenzoato de metilo (36; 182 g, 1.181 mol) en THF (2.0 L) a -78eC se agregó LiAlD4 (50 g, 1.181 mol) en porciones. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, luego se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Con la consumación, la mezcla de reacción se enfrió a 0SC y luego se enfrió lentamente con agua (50 mL) , 15% en peso de hidróxido de sodio (50 mL) y agua (50 mL) . La mezcla resultante se agitó durante aproximadamente 2 horas, se filtró sobre celite y el celite se lavó con THF. El producto filtrado se libró del solvente in vacuo, se disolvió en THF, luego se redujo in vacuo nuevamente para proporcionar el compuesto 37 (125.1 g) como un aceite claro en un rendimiento del 83%. Bromuro de 3 -fluoro-a-a-d2-bencilo (38). A una solución del compuesto 37 (125.1 g, 976.3 mmol) en diclorometano (1.64 L) a -202C se agregó gota a gota bromuro de fósforo (165 mL, 1.753 mol) . La reacción se agitó durante 3 horas a -20aC, se calentó a 0eC y se agitó durante una hora adicional, luego se enfrió rápidamente con agua (1.5 L) y se llevó lentamente a pH 8 con carbonato de potasio sólido, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 1.0 L) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se libraron del solvente in vacuo para proporcionar el compuesto 38 (160.5 g, 86%) como un aceite claro. 2 -Cloro- 1- (3-fluoro-a, a-d_>-benciloxi-4-nitrobenceno (39) . A una solución de 2-cloro-4-nitrofenol (10; 160.4 g, 924.1 mmol, 1.1 equivalentes) en DMF (650 mL) se agregó carbonato de potasio en polvo (73.1 g, 0.53 mol, 1.3 equivalentes) dando por resultado una reacción suavemente exotérmica. La suspensión espesa color amarillo resultante se agitó y se calentó a 80aC antes de la adición gota a gota de 3 - fluoro-cc, a- <¾-bencilbromuro (38; 160.5 g, 840.1 mmol, 1.0 equivalente) durante 30 minutos a 80-852C utilizando DMF (25 mL) para enjuagar el embudo de adición. La suspensión espesa entonces se calentó a ~95aC y se agitó durante 4.5 horas antes del enfriamiento, primero a temperatura ambiente, luego a 102C y el enfriamiento rápido con agua (2.7 L) mientras se mantenía la temperatura abajo de 20aC. La suspensión se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, los sólidos se retiraron por medio de la filtración, se lavaron con H20 (2 x 2.1 L), se secaron en el papel de filtro durante 2 horas, se secaron con aire durante toda la noche, se lavaron adicionalmente con tolueno al 10%/heptano (1.1 L) seguido por heptano (1.1 L) , se secaron sobre el papel de filtro durante 1 hora y luego en un horno de vacío a 40 SC durante toda la noche para proporcionar el compuesto 39 como un sólido color amarillo en un rendimiento cuantitativo. 3-Cloro-4- (3-fluoro-a, a-d2-benciloxi ) fenilamina (40). Una mezcla del compuesto 39 (aproximadamente 420 mmol) y Pt al 5%-C (12.0 g, que contenía H20 al 50%) en THF (1.0 L) se sometió a la hidrogenación a 2.106 kg/cm2 (30 psi) de H2 hasta que cesó el consumo de H2 (-2.75 horas) . La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite junto con la mezcla resultante de una reacción duplicada en la misma escala y la almohadilla de Celite se lavó con THF (2.0 L) . El producto filtrado se evaporó in vacuo para proporcionar un sólido que se trituró con MTBE al 10% en heptano (1.0 L) para proporcionar el compuesto 40 (179.3 g, 84%) como un sólido color amari 11 o . Ejemplo 10. Síntesis del Intermediarlo de Di-deuterio 43 Esquema de Reacción 10 Esquema de Reacción 10 representa síntesis de un Intermediario común que se utiliza para producir los compuestos de la fórmula I, en donde Y a e Y b son simultáneamente deuterio e Y3a es hidrógeno. Los detalles del Esquema de Reacción 10 se exponen a continuación . Clorhidrato de [3-cloro-4- (3-fluoro-OC, -d2- benciloxi) fenil] (6-yodoquinazolin-4-il) amina (41). A una suspensión del compuesto 14 (aproximadamente 400 mmol) en 2- propanol (2.2 L) se agregó el compuesto 40 (104.5 g, 412.0 mmol) . La mezcla de reacción se agitó bajo condiciones de reflujo durante 4 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. El producto precipitado resultante se retiró por medio de la filtración, se lavó con acetona (1.2 L) y se secó a 602C durante 2 horas para proporcionar el compuesto 41 (191 g, 88%) como un sólido color amarillo. 5-{4- [3-Cloro-4- (3-fluoro-a, CC-d2-benciloxi) -fenilamino] quinazolin-6-il}furan-2-carbaldehído (43) . A una suspensión del compuesto 41 (24.2 g, 47.7 mmol) en etanol (360 mL, purgado con nitrógeno antes del uso) se agregó trietilamina (26.8 mL, 190.8 mmol, purgado con nitrógeno antes del uso) seguido por el ácido 5-formilfuran-2-borónico (42; 10.0 g, 71.6 mmol) y Pd(dppf )C12.DCM (1.57 g) . La mezcla de reacción se agitó bajo condiciones de reflujo durante 2 horas y los elementos volátiles se retiraron bajo presión reducida. El residuo crudo se trituró con agua (500 mL) y luego con metanol (500 mL) y se secó a 60 aC para proporcionar el compuesto 43 (18.0) como un sólido color canela. Ejemplo 11. Síntesis del Reactivo de Acido Borónlco 46 Esquema de Reacción 11 El Esquema de Reacción 11 representa la síntesis de un reactivo de ácido borónico que se utiliza en la síntesis adicional de los compuestos de esta invención. Los detalles del Esquema de Reacción representado se exponen a continuación . Metoxi-metil-amida del ácido 5-bromo-furan-2- carboxílico (45). A una suspensión de EDCI-HC1 (75.0 g, 391.6 mmol) en DCM (800 mL) en un baño de hielo/agua se agregó trietilamina (124.8 mL, 890.0 mmol). 5 minutos después, se agregó el ácido 5-bromo-2-furoico (44; 68 g, 356.0 mmol) y HOBt anhidro (52.9 g, 391.6 mmol). La mezcla de reacción se agitó otros 10 minutos en el baño de hielo/agua y se agregó el clorhidrato de O-metil-N-metilhidroxilamina (38.2 g, 391.6 mmol) . La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente automáticamente durante toda la noche. La reacción se enfrió rápidamente con agua (1.5 L) y las capas se dividieron. La capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 500 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron in vacuo para proporcionar un aceite crudo que se purificó en una columna de gel de sílice con EtOAc/heptano 1:4 como eluyente para proporcionar el compuesto 45 (78 g, 85%) como un aceite color amarillo pálido. Acido 5- (metoxi (metil)carbamoil) furan-2-ilborónico (46). A una solución del éter bis [2- (N,N-dimetilamino) etílico] (76.8 g, 480 mmol) en THF anhidro (2.0 L) a 15aC se agregó cloruro de isopropilmagnesio 2.0 M (240 mL, 480 mmol) en THF durante un periodo de 15 minutos. La mezcla se agitó durante 10 minutos seguido por la adición del compuesto 45 (93.6 g, 400 mmol) en THF (100 mL) , manteniendo la temperatura interna abajo de 152C. La mezcla resultante se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente, se agregó borato de trimetilo (83.2 g, 800 mmol) a 02C y la agitación continuó a 0SC durante 30 minutos. La reacción se enfrió rápidamente con ácido clorhídrico 1.0 M, la mezcla se llevó a pH 6 y luego se saturó con cloruro de sodio y se extrajo con EtOAc (3 x 1.0 L) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron in vacuo. El sólido crudo se trituró con EtOAc/heptano 1:1 (1.0 L) y se secó bajo vacío a 602C para proporcionar el compuesto 46 (33.3 g) como un sólido color amarillo. Ejemplo 12. Síntesis del Intermediario Tri-deuterado 48 Esquema de Reacción 12 ÜI esquema ae Keaccion XA representa la síntesis ae un Intermediario trideuterado que se utiliza en la síntesis de los compuestos de está invención en donde Ya, Yb e Y3a son simultáneamente deuterio. Los detalles del Esquema de Reacción 12 se exponen a continuación.

Metoxi-metil-amida del ácido 5-{4- [3-cloro-4- (3-fluoro-a, a-d2-benciloxi) -fenilamino] -quinazolin-6-il} -furan-2-carboxílico (47). A una suspensión del compuesto 41 (42.5 g, 83.6 mmol) en etanol (630 mL, purgado con nitrógeno antes del uso) se agregó trietilamina (43.9 mL, purgada con nitrógeno antes del uso) seguida por el compuesto 46 (33.3 g, 167.2 mmol) y Pd(dppf ) Cl2. DCM (2.75 g) . La mezcla de reacción se agitó bajo condiciones de reflujo durante 2 horas y los elementos volátiles se retiraron bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó en una columna de gel de sílice con EtOAc/heptano 1:1 como eluyente para proporcionar el compuesto 47 (9.7 g) como un sólido color amarillo. 5- {4- [3-Cloro-4- (3-fluoro-oc, a-d2-benciloxi ) -fenilamino] quinazolin-6-il}furan-2-carbaldehído-d (48). A una solución del compuesto 47 (9.8 g, 18.3 mmol) en THF (720 mL) , enfriado en un baño de hielo/agua/sal, se agregó deuteruro de litio-aluminio (768 mg, 18.3 mmol) en porciones permitiendo que la temperatura interna permaneciera abajo de 5°C. La reacción se agitó durante 1 hora en el baño de enfriamiento y luego se enfrió rápidamente de manera secuencial con óxido de deuterio (1 mL) , 15% en peso de NaOD en óxido de deuterio (1 mL) y óxido de deuterio (1 mL) . La mezcla resultante se filtró sobre celite y la torta de filtro se lavó con THF (300 mL) . El producto filtrado se redujo in vacuo para proporcionar el compuesto 48 como un sólido color amarillo en un rendimiento cuantitativo. Ejemplo 13. Síntesis de la Sal de Tosilato del Compuesto 104 Esquema de Reacción 13 sal de tosilato del Compuesto 104 El Esquema de Reacción 13 representa la preparación de la sal de tosilato del Compuesto 104. Los detalles del Esquema de Reacción 13 se exponen a continuación. Intermediario 49. A una suspensión del clorhidrato de amina 18-d2 (14.0 mmol) en DCM (300 mL) se agregó trietilamina (3.5 mL, 25.2 mmol). La suspensión se agitó durante 10 minutos tiempo después del cual se agregó el compuesto 48 (8.4 mmol) y sulfato de sodio (20 g) . La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente y luego se agregó borodeuteruro de sodio (1.17 g, 28.06 mmol) en porciones. La mezcla resultante se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente y se enfrió rápidamente con 10% en peso de carbonato de potasio en óxido de deuterio (300 mL) a 0aC. Después de 20 minutos, se agregó Boc20 (14.0 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 300 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron in vacuo para proporcionar un residuo crudo que se purificó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo como eluyente para proporcionar el Intermediario 49 como un aceite viscoso o una espuma. Sal de Tosilato del Compuesto 104. A una solución del Intermediario 49 en 1,4-dioxano (3 mL por mmol) a temperatura ambiente se agregó HCl 4.0 M en 1,4-dioxano (10 mL por mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente y se concentró in vacuo. El sólido resultante color amarillo se suspendió en acetato de etilo (300 mL) y se neutralizó con 10% en peso de carbonato de potasio en agua (100 mL) . Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron in vacuo para producir una espuma color canela. La espuma se disolvió en THF (4 mL por mmol) y se agregó a una solución de monohidrato de p-toluensulfonato (2.5 equivalentes) en etanol puro (14 mL por mmol) a 60eC. La suspensión se agitó bajo condiciones de reflujo durante 1 hora, luego se enfrió a temperatura ambiente. El producto precipitado se recolectó por medio de la filtración por succión, se lavó con una pequeña cantidad de etanol puro y luego se secó durante toda la noche a 60 eC para proporcionar la sal de tosilato del Compuesto 104 como un sólido color amarillo. El rendimiento promedio fue -70% del aldehido. RMN-1!! (300 MHz, DMSO-d6): d 2.25 (s, 6H) , 3.11 (s, 3H) , 3.53 (s, 2H) , 6.87 (d, J = 3.5, 1H) , 7.07 (d, J = 8.0, 4H) , 7.16-7.34 (m, 5H) , 7.45 (d, J = 8.2, 4H) , 7.46 (d, J = 8.2, 1H) , 7.59 (dd, Jx = 8.9, J2 = 2.5, 1H) , 7.85 (d, J = 2.3, 1H) , 7.90 (d, J = 8.8, 1H) , 8.39 (dd, Ji = 8.8, J2 = 1.5, 1H) , 8.91 (s, 1H) , 9.00 (s, 1H) , 9.25 (s amplio, 1H) , 11.33 (s amplio, 1H) . RMN-13C (75 MHz, DMSO-de) : d 21.46, 41.37, 50.05, 110.08, 114.67, 114.72, 114.86, 115.40, 115.69, 115.82, 119.10, 121.91, 124.11, 125.24, 126.14, 126.99, 128.80, 130.21, 130.86, 131.29, 131.40, 138.53, 139.87, 139.96, 145.96, 147.25, 152.46, 153.08, 160.12, 161.25, 164.49. HPLC (método: columna C18-RP de 20 mm - método de gradiente 2-95% de ACN en 4 minutos con mantenimiento de 2 minutos en ACN al 95%; Longitud de onda: 254 nm) : tiempo de retención: 4.15 minutos. MS (M+H+) : 587.1. Análisis Elemental (C43H36D6ClF 4OioS3 -H20) : Calculado: C= 54.39, H=4.67, F=2.00, N=5.90. Encontrado: C=54.19, H=4.32, F=2.02 , N=5.76. Ejemplo 14. Síntesis de la Sal de Tosilato del Compuesto 105 Esquema de Reacción 14 El Esquema de Reacción 14 representa la preparación de la sal de tosilato del Compuesto 105. Los detalles del Esquema de Reacción 14 se exponen a continuación . Intermediario 50. El Intermediario 50 se sintetiza de manea análoga al Intermediario 49, excepto por el uso de clorhidrato de amina 30 en lugar del compuesto 18-d2. Sal de Tosilato del Compuesto 105. A una solución del Intermediario 50 (1.0 equivalente) en 1 , -dioxano (3 mL por mmol) a temperatura ambiente se agregó HCl 4.0 M en 1, 4-dioxano (10 mL por mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente, luego se concentró in vacuo. El sólido resultante color amarillo se suspendió en acetato de etilo (40 mL por mmol) y se neutralizó con 10% en peso de carbonato de potasio en óxido de deuterio (100 mL) . Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron in vacuo para proporcionar una espuma color canela. La espuma se disolvió en THF (4 mL por mmol) luego se agregó a una solución de monohidrato de p- toluensul fonato (2.5 equivalentes) en etanol puro (14 mL por mmol) a 60°C.

La suspensión se agitó bajo condiciones de reflujo durante 1 hora, luego se enfrió a temperatura ambiente. El producto precipitado se recolectó por medio de la filtración por succión, se lavó con una pequeña cantidad de etanol puro y luego se secó durante toda la noche a 60°C para proporcionar la sal de tosilato del Compuesto 105 como un sólido color amarillo. El rendimiento fue -70% del aldehido. RMN-1!! (300 MHz, DMSO-d6) : d 2.25 (s, 6H), 6.87 (d, J = 3.5, 1H) , 7.08 (d, J = 8.5, 4H) , 7.15-7.33 (m, 5H) , 7.45 (d, J = 8.2, 4H) , 7.46 (d, J = 8.2, 1H) , 7.58 (dd, Ji = 9.1, J2 = 2.6, 1H) , 7.84 (d, J = 2.6, 1H) , 7.90 (d, J = 8.8, 1H) , 8.40 (dd, Ji = 8.8, J2 = 1.5, 1H) , 8.92 (s, 1H) , 9.01 (s, 1H) , 9.28 (s amplio, 1H) , 11.38 (s amplio, 1H) . RMN-13C (75 MHz, DMSO-d6) : d 21.45, 110.13, 114.67, 114.73, 114.85, 114.96, 115.41, 115.69, 115.83, 119.12, 121.92, 124.14, 125.31, 126.14, 127.06, 128.81, 130.30, 130.78, 131.29, 131.40, 138.55, 139.87, 139.97, 145.92, 147.28, 152.536, 153.04, 160.19, 161.26, 164.50. HPLC (método: columna C18-RP de 20 mm - método de gradiente 2-95% de ACN en 4 minutos con mantenimiento de 2 minutos en ACN al 95%; Longitud de onda: 254 nm) : tiempo de retención: 4.23 minutos. MS (M+H+) : 592.2. Ejemplo 15. Síntesis de la Sal de Tosilato del Compuesto 106 Esquema de Reacción 15 sal de tosilato del Compuesto 106 El Esquema de Reacción 15 representa la preparación de la sal de tosilato del Compuesto 106. Los detalles del Esquema de Reacción 15 se exponen a continuación. Intermediario 51. El Intermediario 51 se sintetiza de una manera análoga al Intermediario 49, excepto por el uso del clorhidrato de amina 18 en lugar del compuesto 18-d2. Sal de Tosilato del Compuesto 106. La sal de tosilato del Compuesto 106 se produce de una manera análoga a la sal de tosilato del Compuesto 104, excepto por el uso del Intermediario 51 en lugar del Intermediario 49. RMN-1!! (300 MHz , DMSO-d6) : d 2.25 (s, 6H) , 3.1 1 (s, 3H) , 3.52-3.57 (m, 4H, oscurecido parcialmente por el pico de H20) , 6.87 (d, J = 3.6, 1H) , 7.07 (d, J = 8.5, 4H), 7.18-7.34 (m, 5H), 7.45 (d, J = 8.2, 4H) , 7.46 (d, J = 7.9, 1H), 7.59 (dd, Ji = 8.8, J2 = 2.5, 1H) , 7.84 (d, J = 2.3, 1H) , 7.90 (d, J = 8.8, 1H), 8.39 (dd, Ji = 8.8, J2 = 1.5, 1H) , 8.91 (s, 1H) , 9.00 (s, 1H) , 9.26 (s amplio, 1H) , 11.36 (s amplio, 1H) . RMN-13C (75 MHz, DMSO-d6) : d 21.46, 41.35, 50.20, 110.05, 114.67, 114.78, 114.86, 114.96, 115.69, 115.84, 119.10, 121.91, 124.14, 125.24, 126.14, 127.00, 128.80, 130.22, 130.87, 131.29, 131.40, 138.54, 139.97, 145.95, 147.25, 152.46, 153.09, 160.12, 161.26, 164.50. HPLC (método: columna C18-RP de 20 mm - método de gradiente 2-95% de ACN en 4 minutos con mantenimiento de 2 minutos en ACN al 95%; Longitud de onda: 254 nm) : tiempo de retención: 4.24 minutos. MS (M+H+) : 585.0. Análisis Elemental ( C43H38D4ClFN4OioS3 ) : Calculado: C=55.57, H=4.55, F=2.04, N=6.03. Encontrado: C=55.46, H=4.30, F=2.07 , N=5.94. Ejemplo 16. Síntesis de la Sal de Tosilato del Compuesto 107 Esquema de Reacción 16 sal de tosilato del Compuesto 107 El Esquema de Reacción 16 representa la preparación de la sal de tosilato del Compuesto 107. Los detalles del Esquema de Reacción 16 se exponen a continuación. Intermediario 52. A una suspensión del clorhidrato de amina 18 (25 mmol) en DCM (500 mL) se agregó trietilamina (4.7 mL, 31.8 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora tiempo en el cual se agregó al compuesto 43 (7.1 g, 15.0 mmol) y la agitación continuó durante 1 hora a temperatura ambiente. El triacetoxiborohidruro de sodio (9.7 g, 40.1 mmol) se agregó en porciones y la mezcla resultante se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente, se enfrió rápidamente con 10% en peso de carbonato de potasio en agua (300 mL) a 0°C y luego se agitó durante 20 minutos. A la mezcla resultante se agregó Boc20 (25 mmol) con agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 300 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron in vacuo para proporcionar un residuo crudo que se purificó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo como eluyente para proporcionar el Intermediario 52 como una espuma. Sal de Tosilato del Compuesto 107. La sal de tosilato del Compuesto 107 se produce de manera análoga a la sal de tosilato del . Compuesto 104, excepto por el uso del Intermediario 52 en lugar del Intermediario 49. RMN-1!! (300 MHz, DMSO-d6) : d 2.28 (s, 6H) , 3.15 (s, 3H) , 3.43-3.55 (m, 4H, oscurecido parcialmente por el pico de H20) , 4.46 (s, 2H) , 6.90 (d, J = 3.2, 1H) , 7.11 (d, J = 7.9, 4H) , 7.18-7.24 (m, 2H) , 7.34-7.37 (m, 3H) , 7.47 (d, J = 8.2, 4H) , 7.52 (d, J = 8.2, 1H) , 7.64 (d, J = 9.4, 1H) , 7.91-7.94 (m, 2H) , 8.38 (d, J = 8.8, 1H) , 8.89 (s, 1H) , 8.99 (s, 1H) , 9.29 (s amplio, 1H) , 11.14 (s amplio, 1H) . RMN-13C (75 MHz , DMSO-de) : 5 21.45, 41.37, 43.35, 50.21, 109.97, 114.68, 114.89, 115.82, 119.07, 121.91, 124.14, 125.10, 126.14, 126.87, 128.77, 130.07, 131.29, 131.40, 138.44, 139.88, 146.12, 147.26, 152.34, 153.16, 160.00, 161.26, 164.50. HPLC (método: columna C18-RP de 20 mm - método de gradiente 2-95% de ACN en 4 minutos con mantenimiento de 2 minutos en ACN al 95%; Longitud de onda: 254 nm) : tiempo de retención: 4.24 minutos. MS (M+H+) : 583.2. Análisis Elemental ( C 3H40D2CIF 4O10S3 · 0.1H20) : Calculado: C=55.58, H=4.58, Cl=3.82, F=2.04, N=6.03. Encontrado: C=55.25, H=4.42, Cl=3.91, F=2.02, N=5.95. Ejemplo 17. Síntesis de la Sal de Tosilato del Compuesto 108 Esquema de Reacción 17 sal de tosilato del Compuesto 108 El Esquema de Reacción 17 representa la preparación de la sal de tosilato del Compuesto 108. Los detalles del Esquema de Reacción 17 se exponen a continuación. Intermediario 53. El Intermediario 53 se sintetiza de una manera análoga al Intermediario 52, excepto por el uso del clorhidrato de amina 18-d2 en lugar del compuesto 18. Sal de Tosilato del Compuesto 108. La sal de tosilato del Compuesto 108 se produce de una manera análoga a la sal de tosilato del Compuesto 104, excepto por el uso del Intermediario 53 en lugar del Intermediario 49. RMN-1!! (300 MHz, DMSO-d6): d 2.29 (s, 6H) , 3.14 (s, 3H) , 3.56 (s, 2H, oscurecido parcialmente por el pico de H20), 4.46, (s, 2H) , 6.89 (s, 1H) , 7.10 (d, J = 7.0, 4H) , 7.17-7.24 (m, 2H) , 7.31-7.37 (m, 3H) , 7.47 (d, J = 8.2, 4H) , 7.49 (d, J = 8.2, 1H) , 7.64 (d, J = 9.1, 1H) , 7.90-7.94 (m, 2H) , 8.38 (d, J = 8.5, 1H) , 8.88 (s, 1H) , 8.99 (s, 1H) , 9.30 (s amplio), 11.15 (s amplio). RMN-13C (75 MHz, DMSO-d6) : d 21.46, 41.37, 50.05, 110.09, 114.67, 114.77, 114.86, 114.97, 115.40, 115.69, 115.82, 119.10, 121.91, 124.11, 125.26, 126.14, 127.01, 128.80, 130.23, 130.85, 131.29, 131.40, 131.93, 138.52, 139.87, 139.97, 145.99, 147.32, 152.06, 152.48, 153.07, 160.14, 161.26, 164.49. HPLC (método: columna C18-RP de 20 mm - método de gradiente 2-95% de ACN en 4 minutos con mantenimiento de 2 minutos en ACN al 95%; Longitud de onda: 254 nm) : tiempo de retención: 4.24 minutos.

MS ( +H+) : 585.0. Análisis Elemental ( C43H38D4CIFN4O10S3 · 1.5H20) : Calculado: C=54.00, H=4.74, Cl=3.71, F=1.99, N=5.86. Encontrado: C=53.71, H=4.41, Cl=3.89, F=1.82, N=5.74. Ejemplo 18. Evaluación de la Estabilidad Metabólica en Microsomas de Hígado Humano La estabilidad metabólica de los presentes compuestos se puede evaluar en uno o más ensayos microsomales que son conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Obach, R.S. Drug Metab Disp 1999, 27, p. 1350 "Prediction of human clearance of twenty-nine drugs from hepatic microsomal intrinsic clearance data: An examination of in vi tro half-life approach and nonspecific binding to microsomes"; Houston, J.B. y colaboradores, Drug Metab Rev 1997, 29, página 891 "Prediction of hepatic clearance from microsomes, hepatocytes, and liver slices"; Houston, J.B. Biochem Pharmacol 1994, 47, página 1469 "Utility of in vitro drug metabolism data in predicting in vivo metabolic clearance"; Iwatsubo, T y colaboradores, Pharmacol Ther 1997, 73, página 147 "Prediction of in vivo drug metabolism in the human liver from in vitro metabolism data"; y Lave, T. y colaboradores, Pharm Res 1997, 14, página 152 "The use of human hepatocytes to select compounds based on their expected hepatic extraction ratios in humans"; cada uno de los cuales se incorpora en este documento en su totalidad. Los objetivos de este estudio fueron determinar la estabilidad metabólica de los compuestos de prueba en incubaciones de microsomas de hígado acumulados y realizar el análisis de LC-MS de exploración completa para la detección de metabolitos mayores. Las muestras de los compuestos de prueba, expuestas a los microsomas de hígado humano acumulados, se analizaron utilizando la detección por HPLC-MS (o MS/MS) . Para determinar la estabilidad metabólica, la supervisión múltiple de reacción (MRM, por sus siglas en inglés) se utilizó para medir la desaparición de los compuestos de prueba. Para la detección de metabolitos, las exploraciones completas Ql se utilizaron como exploraciones de inspección para detectar los metabolitos mayores. Procedimientos Experimentales: Los microsomas hígado humano se obtuvieron de Absorption Systems L.P. (Exton, PA) . Los detalles acerca de las matrices utilizadas en los experimentos se muestran a continuación. La mezcla de incubación se preparó de la siguiente manera: Composiciones de la Mezcla de Reacción: Microsomas de Hígado 0.1-2 mg/mL NADPH 1 mM Fosfato de Potasio, pH 7.4 100 mM Cloruro de Magnesio 10 mM Compuesto de Prueba (Sales de Tosilato de Lapatinib y los Compuestos 100-108) 0.1-1.0 µ? Para cada experimento individual, se utilizó la misma cantidad de compuesto y la misma cantidad de microsomas . Las cantidades de cada uno variaron de experimento a experimento . Incubación de los Compuestos de Prueba con Microsomas de Hígado: La mezcla de reacción, menos los cofactores, se preparó. Una alícuota de la mezcla de reacción (sin cofactores) se incubó en un baño de agua con agitación a 37°C durante 3 minutos. Otra alícuota de la mezcla de reacción se preparó como el control negativo. El compuesto de prueba se agregó en tanto la mezcla de reacción como el control negativo a una concentración final de 0.1-1 µ?, dependiendo del experimento. Una alícuota de la mezcla de reacción se preparó como control vacío, por medio de la adición de un solvente orgánico simple (no el compuesto de prueba) . La reacción se inició por medio de la adición de cofactores (no en los controles negativos) y luego se incubó en un baño de agua con agitación a 37°C. Las alícuotas (200 µL) se retiraron por triplicado en 0, 10, 20, 40 y 60 minutos y se combinaron con 800 µL de acetonitrilo/dH20 50/50 enfriado con hielo para determinar la reacción. Los controles positivos, testosterona y propranolol, se condujeron simultáneamente con los compuestos de prueba en reacciones separadas . Todas las muestras se analizaron utilizando LC-MS (o S/MS) . Un método de LC-MRM-MS/MS se utilizó para la estabilidad metabólica. También, los métodos de LC-MS de exploración completa Ql se realizaron sobre la matriz vacia y las muestras de incubación del compuesto de prueba. Las exploraciones Ql sirvieron como exploraciones de inspección para identificar cualquier pico único de muestra que pudiera representar los posibles metabolitos. Las masas de estos metabolitos potenciales se pueden determinar a partir de las exploraciones Ql . Un experimento similar se realizó con los microsomas de hígado de rata utilizando las sales de tosilato de lapatinib, Compuesto 101 y Compuesto 102. Los resultados de estos ensayos microsomales (datos no mostrados) no mostraron diferencias significativas entre la estabilidad de los dos compuestos deuterados en comparación con lapatinib. Sin ser limitados por una teoría, los inventores creen que estos experimentos de estabilidad microsomal se desorientaron por las propiedades de baja solubilidad y enlace rico en proteínas del lapatinib y los compuestos de esta invención. Ejemplo 19: Evaluación de la Estabilidad Metabólica en CYP3A4 SUPERSOMES101. Debido a que el sistema SUPERSOME^ no requiere una alta concentración del compuesto, se seleccionó como una alternativa para estudiar la estabilidad comparativa de los compuestos de esta invención y lapatinib. Esta concentración más baja de proteína evita el enlace no específico del lapatinib y los compuestos de prueba de esta invención u otras proteínas microsomales . El CYP3A4 + Reductasa P450 humanos SUPERSOMES1 se adquirieron de GenTest (Woburn, MA, EUA) . Una mezcla de reacción de 1.0 mL que contenía 25 pmol de SUPERSOMES^, NADPH 2.0 mM, MgCl 3.0 mM y 0.1 µ? de varios compuestos de la Fórmula I (la sal de tosilato de cada uno de los compuestos 101, 102, 104, 105, 106, 107 o 108) en amortiguador de fosfato de potasio 100 mM (pH 7.4) se incubó a 37°C por triplicado. Los controles positivos contenían sal de tosilato de lapatinib 0.1 µ? en lugar de un compuesto de la fórmula I. Los controles negativos utilizaron Citosol de Células de Insecto de Control (microsomas de célula de insecto que carecían de alguna enzima metabolica humana) adquirido de GenTest (Woburn, MA, EUA) . Las alícuotas (50 |JL) se retiraron de cada muestra y se colocaron en pocilios de una placa de múltiples pocilios en 0, 2, 5, 7, 12, 20 y 30 minutos y a cada uno se agregaron 50 µL de acetonitrilo helado con haloperidol 3 µ? como un estándar interno para detener la reacción. Las placas que contenían las alícuotas retiradas entonces se colocaron en un congelador a -20°C durante · 15 minutos para enfriarlas. Después del enfriamiento, se agregaron 100 |iL de agua desionizada a todos los pocilios en la placa. Las placas entonces se hicieron girar en la centrífuga durante 10 minutos a 3000 rpm. Una porción del sobrenadante (100 µ?.) entonces se retiró, se colocó en una nueva placa y se analizó utilizando la Espectrometría de Masas. La estabilidad de cada compuesto sometido a prueba después de 30 minutos se muestra en la Tabla 2, a continuación . Tabla 2. Estabilidad de los Compuestos de la Fórmula la en CYP3A4 SUPEROMES*® La Figura 1 muestra el curso de tiempo del metabolismo para cada una de las sales de tosilato de lapatinib, Compuesto 102, Compuesto 107 y Compuesto 108 en este ensayo. Estos resultados confirman que los compuestos deuterados de la presente invención son más resistentes a la oxidación del citocromo P450 que el lapatinib y de esta manera pueden tener ya sea un efecto duradero ventajoso más prolongado cuando se administran a sujetos humanos y/o se pueden administrar en dosificaciones más bajas que el lapatinib mientras que proporcionan el mismo efecto terapéutico, evitando de esta manera los efectos secundarios indeseables . Ejemplo 20: Evaluación de la Farmacocinética en Ratas. Dieciocho ratas Sprague-Dawley se dividieron en tres grupos de 6 ratas cada uno para someter a prueba y comparar el destino farmacocinético de dosis intravenosas de las sales de tosilato de lapatinib, Compuesto 101, Compuesto 102 y Compuesto 104. Las ratas se anestesiaron utilizando pentobarbital (IP 40 mg/kg) antes de la administración del compuesto. Se prepararon soluciones separadas de 2 mg/mL de las sales de tosilato de lapatinib, Compuesto 101 y Compuesto 102 en DMSO al 10%/H2O al 90%. Se administró a las ratas una dosis de 2 mg/kg de bolo individual del compuesto por vía de una cánula yugular, seguido por un lavado con solución salina. Las muestras de sangre (0.25 mL) se tomaron de la vena yugular en 5, 15 y 30 minutos y en l, 2, 4, 6, 9, 12 y 24 horas después de la dosis. Las muestras de sangre se centrifugaron dentro de 15 minutos de la remoción del animal, se centrifugaron y la fracción de plasma se retiró y se almacenó a -20°C hasta el análisis. Las muestras se analizaron por medio de LC-MS.

Las Figuras 2 y 3 muestran los resultados de estos experimentos. Ambos Compuestos 101 y 102 demostraron vidas medias significativamente más prolongadas que el lapatinib (Figura 2 ) . Similarmente, el Compuesto 104 también demostró una vida media más prolongada que el Lapatinib (Figura 3 ) . La vida media calculada para el lapatinib fue 1 . 0 ± 0 . 05 horas. Las vidas medias para los Compuestos 101 y 104 fueron 2 . 3 ± 0 . 2 horas y 2 . 3 ± 0 . 3 horas, respectivamente. Un experimento similar utilizando una dosificación oral ( 20 mg/kg) de las sales de tosilato de lapatinib, el Compuesto 101 y el Compuesto 102 (datos no mostrados) demostró resultados similares con tanto el Compuesto 101 como el Compuesto 102 exhibiendo vidas medias más prolongadas que el lapatinib. Ejemplo 22. Actividad Biológica In Vitro. Las sales de tosilato de los Compuestos 101 , 102 y 103 , así como también el lapatinib se sometieron a ensayo por varias actividades de cinasa, así como también por su efecto sobre la proliferación celular. Los ensayos fueron realizados por Cerep (Redmond, WA EUA) como se describe a continuación. El ensayo de cinasa de EGFR (referencia del catálogo de Cerep: 768-E) se realizó de acuerdo con los métodos expuestos en Weber W y colaboradores, J Biol Chem, 1984 , 259 : 14631- 36 . La cinasa de EGFR utilizada en el ensayo se obtuvo de células A-431 . Las concentraciones variantes del compuesto de prueba (0.1 nM, 1 n , 3 nM, 10 nM, 30 nM, 100 n , 300 nM, y 1 µ?) se incubaron con la cinasa, ATP y 0.1 µ? del péptido biotinilado biotinilo-PApApAAEEEEYFELVAKKK a 22 °C durante 30 minutos. La producción del fosfo-biotinilo- APA AAEEEEYFELVAKKK se detectó por medio de la Fluorescencia con Resolución Temporal Homogénea (HTRF^) . El ensayo de cinasa de HER2 (referencia del catálogo de Cerep: 768-her2) se realizó de acuerdo con los métodos expuestos en Qian X y colaboradores, Proc Nati Acad Sci EUA, 1992, 89:1330-34. La cinasa de HER2 humana recombinante que fue expresada en células de insecto se utilizó en este ensayo. Las concentraciones variantes del compuesto de prueba (0.1 nM, 1 nM, 3 nM, 10 nM, 30 nM, 100 nM, 300 nM y 1 µ?) se incubaron con la cinasa, ATP y 0.6 µ? del péptido biotinilado biotinilo-ßAßAßAAEEEEYFELVAKKK a 22 °C durante 30 minutos. La producción del fosfo-biotinilo- A A AAEEEEYFEL AKK se detectó por medio de la Florescencia con Resolución Temporal Homogénea (HTRF+MR) . El ensayo de cinasa de HER4 (referencia del catálogo de Cerep: 768-her4) se realizó de acuerdo con los métodos expuestos en Plowman GD y colaboradores, Proc Nati Acad Sci EUA, 1993, 90:1746-50. La cinasa de HER2 humana recombinante que fue expresada en células de insecto se utilizó en este ensayo. Las concentraciones variantes del compuesto de prueba ( 0 . 1 nM, 1 nM, 3 nM, 10 nM, 30 nM, 100 nM, 300 nM y 1 µ?) se incubaron con la cinasa, ATP y 0 . 6 µ? del péptido biotinilado biotinilo-pApApAAEEEEYFELVAKKK a 22 °C durante 30 minutos. La producción del fosfo-biotinilo- A AAAEEEEYFELVAKKK se detectó por medio de HTRF^. El ensayo de proliferación celular (referencia del catálogo de Cerep: 791-4 ) se realizó de acuerdo con los métodos expuestos en Handler JA y colaboradores, J Biol Chem, 1990 , 265 : 3669-73 . Las células A-431 se estimularon con EGF ( 1 ng/ml) en presencia de [3H] -timidina y varias concentraciones del compuesto de prueba ( 0 . 1 nM, 1 nM, 3 nM, 10 nM, 30 nM, 100 nM, 300 nM y 1 µ?) . Después de 24 horas de crecimiento a 37°C, las células se recolectaron y la incorporación de [3H] -timidina se midió por medio del conteo de centelleo. Los resultados de este ensayo se muestran en la Tabla 3 , a continuación: Tabla 3. Actividad Biológica de los Compuestos de la Fórmula la Compuesto Cinasa de EGFR Cinasa de HER2 Cinasa de HER4 Proliferación celular (nM) (µ?) (µ?) (nM) Lapatinib 230 4.0 2.3 670 101 120 3.2 2.3 610 102 260 2.7 1.9 180 103 170 5.0 3.1 330 Estos resultados demuestran que los compuestos de la presente invención tienen potencias similares al lapatinib contra los objetivos de cinasa deseados, así como también sobre la inhibición de la proliferación celular. Sin descripción adicional, se cree que una persona de experiencia ordinaria en la técnica, utilizando la descripción anterior y los ejemplos ilustrativos, puede hacer y utilizar los compuestos de la presente invención y practicar los métodos reclamados. Se debe entender que la descripción anterior y los ejemplos presentan solamente una descripción detallada de ciertas modalidades preferidas. Será aparente para aquellas personas de experiencia ordinaria en la técnica que se pueden hacer varias modificaciones y equivalentes sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (22)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de la Fórmula la: (la) o una sal del mismo; o un hidrato o solvato del mismo; caracterizado porque cada grupo Y se define como antes para la fórmula I, en donde cada grupo Y se selecciona independientemente de hidrógeno y deuterio; y por lo menos un grupo Y es deuterio.
2. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque cada grupo Y enlazado a un átomo de carbono común es el mismo.
3. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque Yla, Ylb e Ylc son simultáneamente deuterio.
4. 4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 3, caracterizado porque Y2a e Y2c son simultáneamente deuterio.
5. 5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque Y3 e Y3b son simultáneamente deuterio.
6. 6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque Ya e Y4b son simultáneamente deuterio.
7. 7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque Y5a e Y5b son simultáneamente deuterio.
8. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de cualquiera de los compuestos expuestos en la tabla a continuación : o una sal de tosilato de cualquiera de los anteriores.
9. 9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque cualquier átomo no designado como deuterio está presente en su abundancia isotópica natural .
10. 10. Una composición libre de pirógenos, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1; y un portador aceptable.
11. 11. La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque se formula para la administración farmacéutica y en donde el portador es un portador farmacéuticamente aceptable.
12. 12. La composición de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque comprende adicionalmente un segundo agente terapéutico seleccionado de un agente antineoplásico y un inmunodepresor .
13. 13. La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque el segundo agente terapéutico se selecciona de capecitabina, pazopanib, trastuzumab, docetaxel, letrozol, tamoxifeno, fulvestrant, paclitaxel, carboplatina, bevacizumab, doxorrubicina, ciclofosfamida, cisplatina, vinorelbina, everolimus, ácido valproico, topotecan, oxaliplatina y gemcitabina.
14. 14. Un método para inhibir la actividad de tirosina cinasa de erbB-1 o erbB-2 en una célula, caracterizado porque comprende el paso que consiste en poner en contacto la célula con un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
15. 15. Un método para tratar a un sujeto que sufre de o que es susceptible a una neoplasia, caracterizado porque comprende el paso que consiste en administrar al sujeto necesitado del mismo una composición de conformidad con la reivindicación 11.
16. 16. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la neoplasia se selecciona de leucemias (por ejemplo leucemia aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica aguda, leucemia mieloblástica aguda, leucemia promielocítica aguda, leucemia mielomonocítica aguda, leucemia monocítica aguda, eritroleucemia aguda, leucemia crónica, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfocítica crónica) , policitemia vera, linfoma (enfermedad de Hodgkin, enfermedad no Hodgkiniana) , macroglobulinemia de Waldenstrom, enfermedad de cadenas pesadas y tumores sólidos tales como sarcomas y carcinomas ( fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénico, cordoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de colon, cáncer pancreático, cáncer de mama, cáncer ovárico, cáncer de próstata, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células básales, adenocarcinoma, carcinoma de glándulas sudoríparas, carcinomas de glándulas sebáceas, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogénico , carcinoma de células renales, hepatoma, carcinoma de conductos biliares, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrional, tumor de Wilms, cáncer cervical, cáncer uterino, cáncer testicular, carcinoma pulmonar, carcinoma pulmonar de células pequeñas, carcinoma de vejiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craneofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, schwanoma, meningioma, melanoma, neuroblastoma y retinoblastoma) .
17. 17. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el sujeto está sufriendo de o es susceptible a una neoplasia seleccionada de cáncer de mama, adenocarcinoma esofágico, carcinoma de células escamosas esofágico, cáncer cervical, cáncer de cabeza y cuello, tumores sólidos, linfoma no Hodgkiniano, cáncer gástrico, cáncer ovárico, cáncer peritoneal, tumores de cerebro y de CNS (glioma, glioblastoma multiforme, gliosarcoma) , cáncer de próstata, cáncer endometrial, cáncer colorrectal, cáncer pulmonar no microcítico, cáncer de hígado, cáncer renal y cáncer pancreático.
18. 18. El método de conformidad con la reivindicación 16 o 17, caracterizado porque la neoplasia es positiva en receptores de erbB2 , erbB4 o EGF .
19. 19. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque la neoplasia es positiva en receptores de erbB2 o EGF .
20. 20. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque la neoplasia es cáncer de mama.
21. 21. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 20, caracterizado porque comprende el paso adicional que consiste en tratar al sujeto necesitado del mismo con otra terapia antineoplásica, agentes quimioterapéuticos , agentes hormonales, agentes de anticuerpos, agentes inmunodepresores , tratamientos quirúrgicos y/o terapia de radiación.
22. 22. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque: a. el sujeto está sufriendo de o es susceptible a cáncer de mama o el sujeto es tratado adicionalmente con capecitabina, pazopanib, trastuzumab, docetaxel, letrozol, tamoxifeno, fulvestrant, paclitaxel, carboplatina, bevacizumab, doxorrubicina o ciclofosfamida; b. el sujeto está sufriendo de o es susceptible al cáncer cervical o el sujeto es tratado adicionalmente con pazopanib; c. el sujeto está sufriendo de o es susceptible al cáncer de cabeza o cuello o el sujeto es tratado adicionalmente con un tratamiento de radiación o cisplatina; d. el sujeto está sufriendo de o es susceptible a tumores sólidos o el sujeto es tratado adicionalmente con vinorelbina, everolimus, paclitaxel, ácido valproico, docetaxel o topotecan; e. el sujeto está sufriendo de o es susceptible al linfoma no Hodgkiniano o el sujeto es tratado adicionalmente con everolimo; f. el sujeto está sufriendo de o es susceptible al cáncer gástrico o el sujeto es tratado adicionalmente con paclitaxel; g. el sujeto está sufriendo de o es susceptible al cáncer ovárico o el sujeto es tratado adicionalmente con carboplatina o topotecan; h. el sujeto está sufriendo de o es susceptible al glioma maligno o el sujeto es tratado adicionalmente con pazopanib; i. el sujeto está sufriendo de o es susceptible al cáncer peritoneal o el sujeto es tratado adicionalmente con topotecan; o j . el sujeto está sufriendo de o es susceptible al cáncer pancreático o el sujeto es tratado adicionalmente con oxaliplatina o gemcitabina.