JP2008174569A - 5−ht4レセプターアゴニストとしてのキノリノン−カルボキサミド化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、5−HT4レセプターアゴニストとして有用なキノリノン−カルボキサミド化合物に関する。本発明はまた、このような化合物を含有する薬学的組成物、このような化合物を使用して5−HT4レセプター活性により媒介される病態を処置または予防する方法、ならびにこのような化合物を調製するために有用なプロセスおよび中間体に関する。
セロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン、5−HT)は、中枢神経系および末梢系の両方において、身体全体にわたって広く分布している神経伝達物質である。セロトニンレセプターのうちの少なくとも7つの亜型が同定されており、セロトニンとこれらの異なるレセプターとの間の相互作用は、多種多様な生理的機能と連関している。従って、特異的な5−HTレセプター亜型を標的にする治療薬を開発することは、非常な関心事とされてきた。
LangloisおよびFischmeister,「J.Med.Chem.」,2003年,第46巻,p.319−344
本発明は、5−HT4レセプターアゴニスト活性を有する新規化合物を提供する。他の特性のなかでも、本発明の化合物は、強力かつ選択的な5−HT4レセプターアゴニストであることが見出された。それに加えて、本発明の化合物は、好ましい薬物動態特性(これは、経口投与すると、良好なバイオアベイラビリティーが予測される)を示すことが見出された。
(項目1)
式(I)の化合物:
あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体であって、ここで:
R 1 は、水素、ハロ、ヒドロキシ、C 1〜4 アルキルまたはC 1〜4 アルコキシである;
R 2 は、C 3〜4 アルキルまたはC 3〜6 シクロアルキルである;
R 3 は、水素またはC 1〜3 アルキルである;
R 4 は、−S(O) 2 R 6 または−C(O)R 7 である;
R 5 は、水素、C 1〜3 アルキル、−OHもしくはC 1〜3 アルコキシで置換されたC 2〜3 アルキル、または−CH 2 −ピリジルである;
R 6 は、C 1〜3 アルキルである;
またはR 5 とR 6 とは、一緒になって、C 3〜4 アルキレニルを形成する;そして
R 7 は、水素、C 1〜3 アルキルまたはピリジルである、
化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体。
(項目2)
R 5 が、水素、C 1〜3 アルキル、−OHまたはC 1〜3 アルコキシで置換されたC 2〜3 アルキル、または−CH 2 −ピリジルである;そして
R 6 が、C 1〜3 アルキルである、
項目1に記載の化合物。
(項目3)
R 1 が、水素またはハロである、項目2に記載の化合物。
(項目4)
R 2 が、C 3〜4 アルキルである、項目2に記載の化合物。
(項目5)
R 4 が、−S(O) 2 R 6 である、項目2に記載の化合物。
(項目6)
R 4 が、−S(O) 2 CH 3 である、項目5に記載の化合物。
(項目7)
R 4 が、−C(O)R 7 である、項目2に記載の化合物。
(項目8)
R 7 が、水素またはメチルである、項目7に記載の化合物。
(項目9)
R 5 が、水素またはメチルである、項目2に記載の化合物。
(項目10)
R 1 が、水素である;
R 2 が、C 3〜4 アルキルまたはC 4〜5 シクロアルキルである;
R 3 が、水素である;
R 4 が、−S(O) 2 R 6 または−C(O)R 7 である;
R 5 が、水素またはC 1〜3 アルキルである;
R 6 が、C 1〜3 アルキルである;そして
R 7 が、水素またはC 1〜3 アルキルである、
項目2に記載の化合物。
(項目11)
前記化合物が、以下から選択される、項目1に記載の化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩および溶媒和物および立体異性体:
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリノン−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[2−ヒドロキシ−3−(メタンスルホニル−メチル−アミノ)プロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド;
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリノン−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[2−メトキシ−3−(メタンスルホニル−メチル−アミノ)プロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド;
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[3−(メタンスルホニル−ピリジン−3−イルメチル−アミノ)−2−メトキシプロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド;
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリノン−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[2−ヒドロキシ−3−メタンスルホニルアミノ)プロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド;
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[3−(メタンスルホニル−ピリジン−3−イルメチル−アミノ)−2−ヒドロキシプロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド;
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(メタンスルホニル−メチル−アミノ)プロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド;
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[(S)−2−ヒドロキシ−3−(メタンスルホニル−メチル−アミノ)プロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド;
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリノン−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[2−ヒドロキシ−3−[メチル−(ピリジン−4−カルボニル)アミノ]プロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド;
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリノン−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[2−ヒドロキシ−3−[(ピリジン−4−カルボニル)アミノ]プロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド;
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[3−(アセチル−メチル−アミノ)−2−メトキシプロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド;
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリノン−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[2−メトキシ−3−[メチル−(ピリジン−4−カルボニル)アミノ]プロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド;
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[3−(アセチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノ)−2−メトキシプロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド;
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[3−アセチルアミノ−2−ヒドロキシプロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド;
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[3−(アセチル−メチル−アミノ)−2−ヒドロキシプロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド;
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[3−(ホルミル−メチル−アミノ)−2−ヒドロキシプロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド;
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[3−ホルミルアミノ−2−ヒドロキシプロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド;
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[(R)−3−(アセチル−メチル−アミノ)−2−ヒドロキシプロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド;
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[(R)−3−(ホルミル−メチル−アミノ)−2−ヒドロキシプロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド;
5−ブロモ−1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(メタンスルホニル−メチル−アミノ)プロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド;
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリノン−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[2−ヒドロキシ−3−(メタンスルホニル−エチルアミノ)プロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド;
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリノン−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(メタンスルホニルアミノ)プロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド;および
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリノン−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[2−ヒドロキシ−3−(1,1−ジオキソ−2−イソチアゾリジニル)プロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド。
(項目12)
前記化合物が、以下から選択される、項目2に記載の化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩および溶媒和物および立体異性体:
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[2−ヒドロキシ−3−(メタンスルホニル−メチル−アミノ)プロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド;
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[2−ヒドロキシ−3−(メタンスルホニルアミノ)プロピル]−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド;
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(メタンスルホニル−メチル−アミノ)プロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド;
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[(S)−2−ヒドロキシ−3−(メタンスルホニル−メチル−アミノ)プロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド;
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[3−(アセチル−メチル−アミノ)−2−ヒドロキシプロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド;
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[3−(ホルミル−メチル−アミノ)−2−ヒドロキシプロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド;
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[(R)−3−(アセチル−メチル−アミノ)−2−ヒドロキシプロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド;
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[(R)−3−(ホルミル−メチル−アミノ)−2−ヒドロキシプロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド;
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリノン−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(メタンスルホニルアミノ)プロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド。
(項目13)
前記化合物が、以下から選択される、項目12に記載の化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩および溶媒和物および立体異性体:
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[2−ヒドロキシ−3−(メタンスルホニル−メチル−アミノ)プロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド;
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(メタンスルホニル−メチル−アミノ)プロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド;
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[(S)−2−ヒドロキシ−3−(メタンスルホニル−メチル−アミノ)プロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド;
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(メタンスルホニルアミノ)プロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド。
(項目14)
項目1〜13のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量と、薬学的に受容可能なキャリアとを含有する、薬学的組成物。
(項目15)
治療において使用するための項目1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
(項目16)
医薬を製造するための項目1〜13のいずれか1項に記載の化合物の使用。
(項目17)
前記医薬が、5−HT 4 レセプター活性に関連した哺乳動物における医学的状態の処置のためのものである、項目16に記載の使用。
(項目18)
前記疾患または状態が、消化管の運動性低下障害である、項目17に記載の使用。
(項目19)
5−HT 4 レセプター活性に関連した医学的状態を有する哺乳動物を処置する方法であって、該哺乳動物に、薬学的に受容可能なキャリアと項目1〜13のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量とを含有する薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
(項目20)
前記医学的状態が、過敏性腸症候群、慢性の便秘、機能性消化不良、胃内容排出の遅延、胃食道逆流疾患、胃不全麻痺、術後腸閉塞、腸偽閉塞、および薬剤性遅延移行からなる群から選択される、項目19に記載の方法。
(項目21)
哺乳動物における消化管の運動性低下障害を処置する方法であって、該哺乳動物に、薬学的に受容可能なキャリアと項目1〜13のいずれか1項に記載の化合物とを含有する薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
(項目22)
前記運動性低下障害が、慢性の便秘、便秘支配的過敏性腸症候群、糖尿病性胃不全麻痺および特発性胃不全麻痺、ならびに機能性消化不良からなる群から選択される、項目21に記載の方法。
(項目23)
項目1〜13のいずれか1項に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、以下:
(a)式(III)の化合物と:
式L−R 4 の化合物とを反応させる工程であって、ここで、Lは、脱離基であるか、もしくはL−R 4 は、HO−C(O)R 7 を表わす工程であるか;または
(b)式(VIII)の化合物と:
式(IX)の化合物:
とを反応させる工程であって、
式(I)の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を提供する、工程、
を包含する、プロセス。
(項目24)
式(I’)の化合物:
あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を調製するプロセスであって、
ここで、R 1 、R 2 、R 4 およびR 5 は、項目1で定義されており;該プロセスは、式(IV)の化合物:
またはその塩と、式(XI)の化合物:
とを反応させて、式(I’)の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を提供する工程を包含する、プロセス。
(項目25)
項目23または項目24に記載のプロセスにより調製された、生成物。
(項目26)
式(III)の化合物:
あるいはそれらの塩または立体異性体または保護化誘導体であって、ここで:
R 1 は、水素、ハロ、ヒドロキシ、C 1〜4 アルキルまたはC 1〜4 アルコキシである;
R 2 は、C 3〜4 アルキルまたはC 3〜6 シクロアルキルである;
R 3 は、水素またはC 1〜3 アルキルである;
R 4 は、−S(O) 2 R 6 または−C(O)R 7 である;そして
R 5 は、水素、C 1〜3 アルキル、−OHまたはC 1〜3 アルコキシで置換されたC 2〜3 アルキル、または−CH 2 −ピリジルである、
化合物、あるいはそれらの塩または立体異性体または保護化誘導体。
(項目27)
5−HT 4 レセプターを含む生体系または試料を研究する方法であって、該方法は、以下:
(a)該生体系または試料を項目1〜13のいずれか1項に記載の化合物と接触させる工程;および
(b)該生体系または試料に対して該化合物により引き起こされる効果を決定する工程、を包含する、方法。
R1は、水素、ハロ、ヒドロキシ、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシである;
R2は、C3〜4アルキルまたはC3〜6シクロアルキルである;
R3は、水素またはC1〜3アルキルである;
R4は、−S(O)2R6または−C(O)R7である;
R5は、水素、C1〜3アルキル、−OHまたはC1〜3アルコキシで置換されたC2〜3アルキル、または−CH2−ピリジルである;
R6は、C1〜3アルキルである;
またはR5とR6とは、一緒になって、C3〜4アルキレニルを形成する;そして
R7は、水素、C1〜3アルキルまたはピリジルである。
本発明は、式(I)の新規キノリノン−カルボキサミド 5−HT4レセプターアゴニスト、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を提供する。以下の置換基および値は、本発明の種々の局面の代表的な例を提供することを意図している。これらの代表的な値は、このような局面をさらに規定することを意図とし、他の値を除外したり本発明の範囲を限定したりすることを意図しない。
R1は、水素である;
R2は、C3〜4アルキルまたはC4〜5シクロアルキルである;
R3は、水素である;
R4は、−S(O)2R6または−C(O)R7である;
R5は、水素またはC1〜3アルキルである;
R6は、C1〜3アルキルである;そして
R7は、水素またはC1〜3アルキルである。
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[2−ヒドロキシ−3−(メタンスルホニル−メチル−アミノ)プロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド;
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[2−ヒドロキシ−3−(メタンスルホニルアミノ)プロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド;
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(メタンスルホニル−メチル−アミノ)プロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド;
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[(S)−2−ヒドロキシ−3−(メタンスルホニル−メチル−アミノ)プロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド;
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[3−(アセチル−メチル−アミノ)−2−ヒドロキシプロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド;
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[3−(ホルミル−メチル−アミノ)−2−ヒドロキシプロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド;
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[(R)−3−(アセチル−メチル−アミノ)−2−ヒドロキシプロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド;
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[(R)−3−(ホルミル−メチル−アミノ)−2−ヒドロキシプロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド;および
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(メタンスルホニルアミノ)プロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド。
本発明の化合物、組成物および方法を記述する場合、以下の用語は、特に明記しない限り、以下の意味を有する。
(a)疾患、障害または病態が起こるのを防止すること(すなわち、患者の予防的処置);
(b)疾患、障害または病態を改善すること(すなわち、患者における疾患、障害または病態をなくすかその退行を引き起こすこと);
(c)疾患、障害または病態を抑制すること(すなわち、患者における疾患、障害または病態の進行を遅くするか阻止すること);または
(d)患者における疾患、障害または病態の症状を軽減すること。
本発明の化合物は、以下の一般方法および手順を使用して、容易に入手できる出発物質から調製され得る。本発明の特定の局面が以下のスキームに示されているが、当業者は、本発明の全ての局面が、本明細書中で記述される方法を使用して、または当業者に公知の他の方法、試薬および出発物質を使用することにより、調製され得ることを認識している。代表的または好ましい処理条件(例えば、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など)が与えられるが、特に明記しない限り、他の処理条件もまた使用され得ることが理解される。最適な反応条件は、使用する特定の反応物または溶媒と共に変動し得るが、このような条件は、慣習的な最適化手順によって、当業者により決定され得る。
(a)式(III)の化合物と:
本発明のキノリノン−カルボキサミド化合物は、代表的には、薬学的組成物の形態で、患者に投与される。このような薬学的組成物は、任意の受容可能な投与経路(経口投与様式、直腸内投与様式、膣内投与様式、鼻腔内投与様式、吸入投与様式、局所(経皮を含めて)投与様式および非経口投与様式が挙げられるが、これらに限定されない)により、患者に投与され得る。
and Practice of Pharmacy,第20版,Lippincott Williams & White,Baltimore,Maryland(2000);およびH.C.Anselら、Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,第7版,Lippincott Williams & White,Baltimore,Maryland(1999)で記述されている。
(処方実施例A)
以下のようにして、経口投与用の硬質ゼラチンカプセル剤を調製する:
以下のようにして、経口投与用の硬質ゼラチンカプセル剤を調製する:
以下のようにして、経口投与用のカプセル剤を調製する:
以下のようにして、経口投与用の錠剤を調製する:
以下のようにして、経口投与用の錠剤を調製する:
以下のようにして、経口投与用のシングルスコア(Single−scored)錠剤を調製する:
以下のようにして、経口投与用の懸濁液を調製する:
以下のようにして、吸入投与用の乾燥粉剤を調製する:
以下のようにして、定量吸入器での吸入投与用の乾燥粉剤を調製する:
代表的な手順:微粉化粒子(これは、10μm未満の平均サイズを有する)としての活性化合物10gを溶液(これは、脱イオン水200mLに溶解したレシチン0.2gから形成した)に分散させることにより、本発明の化合物5重量%およびレシチン0.1重量%を含有する懸濁液を調製する。この懸濁液を噴霧乾燥し、得られた物質を、1.5μm未満の平均粒径を有する粒子へと微粉化する。これらの粒子を、加圧1,1,1,2−テトラフルオロエタンと共に、カートリッジに充填する。
以下のようにして、注射可能処方物を調製する:
以下のようにして、経口投与用のカプセル剤を調製する:
(処方実施例L)
以下のようにして、経口投与用のカプセル剤を調製する:
上記で考察される薬学的組成物中において、特定の投与様式に適切な本発明の化合物の任意の形態(すなわち、遊離塩基、薬学的塩または溶媒和物)が使用され得ることが理解される。
本発明のキノリノン−カルボキサミド化合物は、5−HT4レセプターアゴニストであり、したがって、5−HT4レセプターによって媒介される病状または5−HT4レセプター活性に関連する病状(すなわち、5−HT4レセプターアゴニストでの処置により回復する病状)を処置するために有用であることが期待される。このような病状としては、過敏性腸症候群(IBS)、慢性の便秘、機能性消化不良、胃内容排出の遅延、胃食道逆流疾患(GERD)、胃不全麻痺、術後腸閉塞、腸偽閉塞、および薬物性遅延移行(drug−induced delayed transit)が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、ある5−HT4レセプターアゴニスト化合物は、中枢神経系障害(認知障害、行動障害、気分障害(mood disorder)および自律神経機能の制御の障害が挙げられる)の処置において使用され得ることが示唆されている。
Pharmacotherapy,2000,1,947−73、Ferminiら,Nature Reviews Drug Discovery,2003,2,439−447)。したがって、本発明の化合物を含有する薬学的組成物は、受容可能な心臓プロフィールを有することが期待される。
以下の合成および生物学的実施例は、本発明を例示するために提供され、いかなる場合でも、本発明の範囲を限定するとは解釈されない。以下の実施例では、以下の略語は、特に明記しない限り、以下の意味を有する。定義されていない略語は、それらの一般に受け入れられている意味を有する。
(Boc)2O = 二炭酸ジ第三級ブチル
DCM = ジクロロメタン
DMF = N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO = ジメチルスルホキシド
EtOAc = 酢酸エチル
mCPBA = m−クロロ安息香酸
MeCN = アセトニトリル
MTBE = 第三級ブチルメチルエーテル
PyBop = ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
Rf = 保持因子
RT = 室温
TFA = トリフルオロ酢酸
THF = テトラヒドロフラン
試薬(第二級アミンを含めて)および溶媒は、業者(Aldrich、Fluka、Sigmaなど)から購入し、さらに精製することなく、使用した。反応は、特に明記しない限り、窒素雰囲気下にて、行った。反応混合物の進行は、薄層クロマトグラフィー(TLC)、分析用高速液体クロマトグラフィー(分析HPLC)および質量分析法でモニターし、それらの詳細は、特定の反応実施例において、以下で、別々に示す。反応混合物は、各反応において具体的に記述しているように、ワークアップした;通常、それらは、抽出および他の精製方法(温度および溶媒依存性結晶化、ならびに沈殿)により、精製した。それに加えて、反応混合物は、分取HPLCにより、慣習的に精製した:一般的なプロトコールは、以下で示す。反応生成物の特性付けは、質量分析法および1H−NMR分光法により、慣習的に実行した。NMR測定については、試料を重水素化溶媒(CD3OD、CDCl3またはDMSO−d6)に溶解し、そして標準的な観察条件下にて、Varian Gemini 2000機器(300MHz)を使って、1H−NMRスペクトルを得た。化合物の質量分析法による同定は、Applied Biosystems(Foster City、CA)モデルAPI 150 EX機器またはAgilent(Palo Alto、CA)モデル1100 LC/MSD機器を使って、エレクトロスプレーイオン化法(ESMS)により、実行した。含水量は、Brinkmann(Westbury、NY)Metrohm Karl Fischer Model 813電量計を使用して、カールフィッシャー滴定により、測定した。
(a.8−ベンジル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オンの調製)
2,5−ジメトキシテトラヒドロフラン(82.2g、0.622mol)の不均一水(170mL)溶液に、撹拌しながら、濃塩酸(30mL)を加えた。0℃(氷浴)まで冷却した別のフラスコにて、ベンジルアミン(100g、0.933mol)の水(350mL)溶液に、濃塩酸(92mL)をゆっくりと加えた。この2,5−ジメトキシテトラヒドロフラン溶液をおよそ20分間撹拌し、水(250mL)で希釈し、次いで、このベンジルアミン溶液を加え、続いて、1,3−アセトンジカルボン酸(100g、0.684mol)の水(400mL)溶液を加え、次いで、水(200mL)中のリン酸水素ナトリウム(44g、0.31mol)を加えた。40%NaOHを使用して、そのpHをpH1からpH約4.5に調整した。得られた濁った淡黄色溶液を一晩撹拌した。次いで、50%塩酸を使用して、この溶液をpH7.5からpH3に酸性化し、85℃まで加熱し、そして2時間撹拌した。この溶液を室温まで冷却し、40%NaOHを使用してpH12に塩基化し、そしてDCM(3×500mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、粘性の褐色油状物(52g)として、粗表題中間体を生成した。
8−ベンジル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オン(75g、0.348mol)のEtOAc(300mL)溶液に、二炭酸ジ第三級ブチル(83.6g、0.383mol、1.1当量)のEtOAc(300mL)溶液を加えた。得られた溶液およびリンス(100mL EtOAc)を、窒素流下にて、1L Parr水素化容器(これは、23gの水酸化パラジウム(20重量%Pd、乾燥基準、炭素上、水で約50%湿潤;例えば、パールマン触媒)を含む)に加えた。この反応容器を脱気し(交互に真空およびN2で5回)、そして60psiのH2ガスまで加圧した。その反応溶液を2日間攪拌し、必要に応じて、シリカ薄層クロマトグラフィーでモニターしたときに反応が完結するまで、H2を再充填して、H2圧を60psiに保った。次いで、この黒色溶液をセライト(登録商標)のパッドで濾過し、そして減圧下にて濃縮して、粘性の黄色から橙色の油状物として、定量的に、表題中間体を得た。それを、さらに処理することなく、次の工程で使用した。
先の工程の生成物(75.4g、0.335mol)のメタノール(1L)溶液に、機械攪拌機によって撹拌しながら、N2流下にて、ギ酸アンモニウム(422.5g、6.7mol)、水(115mL)および活性炭上パラジウム65g(乾燥基準で10%、水で約50%湿潤;Degussa型E101NE/W)を加えた。24時間および48時間後、それぞれ、追加分のギ酸アンモニウム(132g、2.1mol)を加えた。分析HPLCでモニターしたとき、一旦、反応の進行が止まると、セライト(登録商標)(>500g)を加え、得られた濃厚な懸濁液を濾過し、次いで、集めた固形物をメタノール(約500mL)でリンスした。濾液を合わせ、そして全てのメタノールが除去されるまで、減圧下にて濃縮した。次いで、得られた濁った二相溶液を、1Mリン酸で、pH2で、約1.5〜2.0Lの最終容量まで希釈し、そしてジクロロメタン(3×700mL)で洗浄した。40%NaOH水溶液を使用して、水層をpH12まで塩基化し、そしてジクロロメタン(3×700mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして回転蒸発(rotary evaporation)で濃縮し、次いで、高真空にかけると、白色から淡黄色の固形物として、52g(70%)の表題中間体(通例、N−Boc−エンド−3−アミノトロパン)が残った。この生成物のエンドアミンとエキソアミンの異性体比は、1H−NMR分析に基づいて、>99:1であった(分析HPLCにより、>96%の純度)。
最初に、2−アミノフェニルメタノール(255.2g、2.07mol)および酢酸(3.56mL、62mmol)の水(2L)中撹拌懸濁液に、室温で、アセトン(228.2mL、3.11mol)を加えた。4時間後、その懸濁液を0℃まで冷却し、さらに2.5時間撹拌し、次いで、濾過した。固形物を集め、水で洗浄し、湿潤した固形物を冷却し、そして凍結乾燥して、灰白色固形物として、2,2−ジメチル−1,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,3]オキサジン(332.2g、98%)を得た。
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(80g、0.35mol)のトルエン(600mL)中撹拌懸濁液に、85℃で、塩化チオニル(36.6mL、0.52mol)を加え、次いで、その反応混合物を、2時間にわたって、95℃まで加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、次いで、25分間にわたって、℃で、激しく撹拌した、(1S,3R,5R)−3−アミノ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸第三級ブチルエステル(78.2g、0.35mol)および水酸化ナトリウム(69.2g、1.73mol)のトルエン/水(1:1)(1L)二相溶液に加えた。1時間後、層分離し、そして有機相を減圧下にて濃縮した。水相をEtOAc(1L)に次いで(500mL)で洗浄し、そして合わせた有機抽出物を使用して、濃縮有機残渣を溶解した。この溶液を、1M H3PO4(500mL)、NaHCO3飽和水溶液(500mL)およびブライン(500mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、黄色固形物として、表題中間体(127.9g、およそ84%)を得た。
先の工程の生成物(127.9g)のCH2Cl2(600mL)撹拌溶液に、0℃で、TFA(300mL)を加えた。その反応混合物を室温まで温め、そして1時間撹拌し、次いで、減圧下にて濃縮した。次いで、その油状褐色残渣に、エーテル(3L)の激しく撹拌した溶液に注ぐと、直ちに、固形沈殿物が形成された。その懸濁液を一晩撹拌し、次いで、固形物を濾過により集め、そしてエーテルで洗浄して、淡黄色固形物として、そのトリフルオロ酢酸塩(131.7g、2段階にわたって、86%)として、表題中間体を得た。
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミドトリフルオロ酢酸塩(14.65g、43.2mmol)のエタノール(150mL)撹拌溶液に、室温で、2−ブロモメチルオキシラン(10.72mL、129.5mmol)を加えた。その反応混合物を36時間撹拌し、その時点で、固形沈殿物が形成された。この固形物を濾過により集め、そしてエタノール(70mL)で洗浄して、臭化物塩(8.4g)として、表題中間体を得た。(m/z):[M]+ C23H30N3O3に対する計算値396.23;実測値、396.5。保持時間(分析HPLC:5分間にわたって、2〜50%MeCN/H2O)=4.13分。
臭化3−ヒドロキシ−3’−{[1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)カルボニル]アミノ}スピロ[アゼチジン−1,8’−(1S,3R,5R)−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン(678mg、1.4mmol)をエタノール(10mL)に溶解し、次いで、メチルアミン(41%水溶液)(510μL、8.0mmol)を加えた。その混合物を、80℃で、16時間加熱し、次いで、減圧下にて濃縮して、粗油状物として、表題中間体を得、これを、次の工程で、直接使用した。
先の工程の生成物をジクロロメタン(10mL)に溶解し、次いで、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(763μL、5.1mmol)を加え、その混合物を窒素下にて撹拌し、そして0℃まで冷却した。塩化メタンスルホニル(132μL、1.7mmol)を加え、この混合物を、0℃で、30分間撹拌した。水を加えることにより、この反応をクエンチし、そして減圧下にて、乾燥状態まで濃縮した。生成物を酢酸/水(1:1)(10mL)に溶解し、そしてHPLCクロマトグラフィーで精製した。精製した画分を凍結乾燥して、トリフルオロ酢酸塩(340mg)として、表題化合物を得た。(m/z):[M+H]+ C25H36N4O5Sに対する計算値、505.25;実測値、505.4。保持時間(分析HPLC:5分間にわたって、2〜50%MeCN/H2O)=4.17分。
(a.3−メトキシ−3’−{[1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)カルボニル]アミノ}スピロ[アゼチジン−1,8’−(1S,3R,5R)−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン(R1=H、R2=イソプロピル、R3=メチルを有する中間体(V’))の調製)
臭化3−ヒドロキシ−3’−{[1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)カルボニル]アミノ}スピロ[アゼチジン−1,8’−(1S,3R,5R)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(3.45g、7.25mmol)のジクロロメタン(100mL)撹拌懸濁液に、室温で、カリウム第三級ブトキシド(1.63g、14.5mmol)を加えた。2分後、その反応混合物にヨウ化メチル(0.477mL、7.61mmol)を加えた。30分後、水(2mL)を加えて、この反応をクエンチし、その反応混合物を減圧下にて濃縮した。その残渣を最小容量の酢酸/水(1:1)に溶解し、そして分取HPLCで精製して、トリフルオロ酢酸塩(2.1g)として、表題中間体を得た。(m/z):[M]+ C24H32N3O3に対する計算値、410.24;実測値 410.5。保持時間(分析HPLC:5分間にわたって、2〜50%MeCN/H2O)=4.36分。
3−メトキシ−3’−{[1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)カルボニル]アミノ}スピロ[アゼチジン−1,8’−(1S,3R,5R)−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタントリフルオロ酢酸塩(410mg、0.84mmol)をエタノール(10mL)に溶解し、次いで、メチルアミン(41%水溶液、320μL、5mmol)を加えた。その混合物を、80℃で、16時間加熱し、次いで、減圧下にて濃縮して、粗油状物として、生成物を得、これを、次の工程で、直接使用した。
先の工程の生成物(53.6mg、0.12mmol)をジクロロメタン(1.0mL)に溶解し、次いで、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(89.7μL、0.6mmol)を加え、その混合物を窒素下にて撹拌し、そして0℃まで冷却した。塩化メタンスルホニル(18.6μL、0.24mmol)を加え、この混合物を、0℃で、30分間撹拌した。水を加えることにより、この混合物をクエンチし、そして減圧下にて、乾燥状態まで濃縮した。生成物を酢酸/水(1:1)(1.5mL)に溶解し、そしてHPLCクロマトグラフィーで精製した。精製した画分を凍結乾燥して、トリフルオロ酢酸塩(45.8mg)として、表題化合物を得た。(m/z):[M+H]+ C26H38N4O5Sに対する計算値、519.27;実測値、519.2。保持時間(分析HPLC:4分間にわたって、5〜40%MeCN/H2O)=2.72分。
(a.1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−{2−メトキシ−3−[(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]プロピル}−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミドの調製)
3−メトキシ−3’−{[1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)カルボニル]アミノ}スピロ[アゼチジン−1,8’−(1S,3R,5R)−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン(410mg、0.84mmol)をエタノール(10mL)に溶解し、次いで、3−アミノメチルピリジン(153μL、1.5mmol)を加えた。その混合物を、60℃で、16時間加熱し、次いで、減圧下にて濃縮して、粗油状物として、表題中間体を得、これを、次の工程で、直接使用した。
先の工程の生成物(102.6mg、0.2mmol)をジクロロメタン(1.0mL)に溶解し、次いで、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(119.6μL、0.8mmol)を加え、その混合物を窒素下にて撹拌し、そして0℃まで冷却した。塩化メタンスルホニル(30.1μL、0.4mmol)を加え、この混合物を、0℃で、30分間撹拌した。水を加えることにより、この反応をクエンチし、その混合物を、減圧下にて、乾燥状態まで濃縮した。生成物を酢酸/水(1:1)(1.5mL)に溶解し、そしてHPLCクロマトグラフィーで精製した。精製した画分を凍結乾燥して、トリフルオロ酢酸塩(63.5mg)として、表題化合物を得た。(m/z):[M+H]+ C31H41N5O5Sに対する計算値、596.29;実測値、596.2。保持時間(分析HPLC:4分間にわたって、5〜40%MeCN/H2O)=2.35分。
(a.1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[3−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロイソインドール−2−イル)−2−ヒドロキシプロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミドの調製)
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド(3.39g、10mmol)をエタノール(40mL)に溶解し、次いで、2−オキシラニルメチルイソインドール−1,3−ジオン(通例、エポキシプロピルフタルイミド)(3.05g、15mmol)を加えた。その混合物を、80℃で、36時間加熱し、冷却し、次いで、減圧下にて濃縮した。得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン/メタノールの9:1溶液で溶出する)にかけて、白色固形物として、表題中間体(4.95g)を得、これを、次の工程で、直接使用した。
先の工程の生成物(4.95g、9.13mmol)をエタノール(40mL)に溶解し、次いで、ヒドラジン(860μL、27.4mmol)を加えた。その混合物を16時間還流し、次いで、室温まで冷却した。この混合物を濾過し、その濾液を濃縮して、粗油状物として、表題中間体を得、これを、さらに精製することなく、直接使用した。
先の工程の生成物(82mg、0.2mmol)をジクロロメタン(1.0mL)に溶解し、次いで、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(60μL、0.4mmol)を加え、その混合物を窒素下にて撹拌し、そして−78℃まで冷却した。塩化メタンスルホニル(15.5μL、0.2mmol)を加え、この混合物を撹拌し、そして30分間にわたって、室温まで温めた。水を加えることにより、この反応をクエンチし、その混合物を、減圧下にて、乾燥状態まで濃縮した。生成物を酢酸/水(1:1)(1.5mL)に溶解し、そしてHPLCクロマトグラフィーで精製した。精製した画分を凍結乾燥して、トリフルオロ酢酸塩(70.7mg)として、表題化合物を得た。(m/z):[M+H]+ C24H34N4O5Sに対する計算値、491.23;実測値、491.2。保持時間(分析HPLC:4分間にわたって、5〜40%MeCN/H2O)=2.43分。
(a.1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−{2−ヒドロキシ−3−[(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]プロピル}−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミドの調製)
臭化3−ヒドロキシ−3’−{[1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)カルボニル]アミノ}スピロ[アゼチジン−1,8’−(1S,3R,5R)−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン(505mg、1.27mmol)をエタノール(10mL)に溶解し、次いで、3−(アミノメチル)−ピリジン(193μL、1.9mmol)を加えた。その混合物を、80℃で、16時間加熱し、次いで、減圧下にて濃縮して、粗油状物として、表題中間体を得、これを、次の工程で、直接使用した。
先の工程の生成物(42.5mg、0.08mmol)をジクロロメタン(1.0mL)に溶解し、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(74.8μL、0.5mmol)を加え、その混合物を窒素下にて撹拌し、そして0℃まで冷却した。塩化メタンスルホニル(6.1μL、0.08mmol)を加え、この混合物を、0℃で、30分間撹拌した。水を加えることにより、この反応をクエンチし、そして減圧下にて、乾燥状態まで濃縮した。生成物を酢酸/水(1:1)(1.5mL)に溶解し、そしてHPLCクロマトグラフィーで精製した。精製した画分を凍結乾燥して、トリフルオロ酢酸塩(22.8mg)として、表題化合物を得た。(m/z):[M+H]+ C30H39N5O5Sに対する計算値、582.28;実測値、582.2。保持時間(分析HPLC:4分間にわたって、5〜40%MeCN/H2O)=2.78分。
(a.(S)−1−(ベンジル−メチル−アミノ)−3−クロロプロパン−2−オールの調製)
N−ベンジルメチルアミン(13.95mL、108.1mmol)および(S)−2−クロロメチルオキシラン(通例、(S)−エピクロロヒドリン)(8.48mL、108.1mmol)をヘキサン(40mL)に溶解し、そして16時間撹拌した。次いで、その溶液をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、10%メタノール/90%ジクロロメタンで溶出する)にかけた。生成物を含む画分を濃縮して、油状物(19.7g)として、表題中間体を得た。
(S)−1−(ベンジル−メチル−アミノ)−3−クロロプロパン−2−オール(8.4g、39.3mmol)を酢酸エチル(75mL)に溶解し、次いで、二炭酸ジ第三級ブチル(9.3g、43.23mmol)および水酸化パラジウム(2.5g)を加えた。その混合物を、水素(60atm)下にて、12時間振盪した。この混合物をセライト(登録商標)床で濾過し、そして減圧下にて、乾燥状態まで濃縮した。得られた油状物をシリカで濾過し、ヘキサンで溶出し、続いて、ジクロロメタンで溶出し、続いて、ジエチルエーテルで溶出した。エーテル層を濃縮して、油状物(7.1g)として、表題中間体を得た。
((S)−3−クロロ−2−ヒドロキシプロピル)メチルカルバミン酸第三級ブチルエステル(335mg、1.5mmol)および1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド(339mg、1.0mmol)をメタノール(5mL)に溶解し、次いで、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(523μL、3.0mmol)を加えた。その混合物を、80℃で、16時間加熱し、次いで、減圧下にて濃縮した。得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、10%メタノール/90%ジクロロメタンで溶出する)にかけた。生成物を含む画分を濃縮して、白色固形物(0.5g)として、表題中間体を得た。(m/z):[M+H]+ C29H42N4O5に対する計算値、527.33;実測値 527.6。保持時間(分析HPLC:5分間にわたって、2〜50%MeCN/H2O)=4.75分。
((R)−2−ヒドロキシ−3−{3−[(1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボニル)アミノ]−(1S,3R,5R)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル}プロピル)メチルカルバミン酸第三級ブチルエステル(575mg、1.09mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、次いで、トリフルオロ酢酸(5mL)をゆっくりと加えた。その混合物を30分間撹拌し、次いで、減圧下にて濃縮した。得られた油状物をジエチルエーテルで粉砕し、次いで、濾過した。沈殿物を真空乾燥して、トリフルオロ酢酸塩(0.68g)として、表題中間体を得た。(m/z):[M+H]+ C24H34N4O3に対する計算値、427.27;実測値 427.2。保持時間(分析HPLC:5分間にわたって、2〜50%MeCN/H2O)=3.40分。
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[(S)−2−ヒドロキシ−3−メチルアミノプロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド(1.03g、1.57mmol)をジクロロメタン(6.0mL)に溶解し、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(747μL、5.0mmol)を加え、その混合物を窒素下にて撹拌し、そして0℃まで冷却した。塩化メタンスルホニル(124.4μL、1.6mmol)を加え、この混合物を、0℃で、30分間撹拌した。水を加えることにより、この反応をクエンチし、その混合物を、減圧下にて、乾燥状態まで濃縮した。生成物を酢酸/水(1:1)(5mL)に溶解し、そしてHPLCクロマトグラフィーで精製した。精製した画分を凍結乾燥して、トリフルオロ酢酸塩(0.38g)として、表題化合物を得た。
実施例6に従って、工程aにおいて、(S)−2−クロロメチルオキシランを(R)−2−クロロメチルオキシランで置き換えて、以下の中間体および表題化合物を調製した。
505.4。保持時間(分析HPLC:5分間にわたって、2〜50%MeCN/H2O)=4.17分。
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリノン−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[2−ヒドロキシ−3−メチルアミノプロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド(71mg、0.17mmol)をDMF(0.5mL)に溶解し、次いで、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(88.9μL、0.51mmol)を加えた。次に、イソニコチン酸(41.8mg、0.34mmol)およびPyBOP(177mg、0.34mmol)のDMF溶液を加えた。得られた混合物を、室温で、30分間振盪し、次いで、減圧下にて、乾燥状態まで濃縮した。生成物を酢酸/水(1:1)(1.5mL)に溶解し、そしてHPLCクロマトグラフィーで精製した。精製した画分を凍結乾燥して、トリフルオロ酢酸塩(30.8mg)として、表題化合物を得た。(m/z):[M+H]+ C30H37N5O4に対する計算値、532.29;実測値 532.7。保持時間(分析HPLC:4分間にわたって、5〜40%MeCN/H2O)=2.11分。
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリノン−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[2−ヒドロキシ−3−アミノプロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド(82.4mg、0.2mmol)をDMF(0.5mL)に溶解し、次いで、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(69.7μL、0.4mmol)を加えた。次に、イソニコチン酸(49.2mg、0.4mmol)およびPyBOP(208.2mg、0.4mmol)のDMF溶液を加えた。得られた混合物を、室温で、30分間振盪し、次いで、減圧下にて、乾燥状態まで濃縮した。生成物を酢酸/水(1:1)(1.5mL)に溶解し、そしてHPLCクロマトグラフィーで精製した。精製した画分を凍結乾燥して、トリフルオロ酢酸塩(82.1mg)として、表題化合物を得た。(m/z):[M+H]+ C29H35N5O4に対する計算値、518.28;実測値 518.2。保持時間(分析HPLC:4分間にわたって、5〜40%MeCN/H2O)=2.20分。
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリノン−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[2−メトキシ−3−メチルアミノプロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド(53.6mg、0.12mmol)をDMF(1.0mL)に溶解し、次いで、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(104μL、0.6mmol)を加えた。その混合物を窒素下にて撹拌し、そして0℃まで冷却した。塩化アセチル(17.1μL、0.24mmol)を加え、その混合物を、0℃で、30分間撹拌し、次いで、減圧下にて、乾燥状態まで濃縮した。生成物を酢酸/水(1:1)(1.5mL)に溶解し、そしてHPLCクロマトグラフィーで精製した。精製した画分を凍結乾燥して、トリフルオロ酢酸塩(40.4mg)として、表題化合物を得た。(m/z):[M+H]+ C27H38N4O4に対する計算値、483.30;実測値
483.2。保持時間(分析HPLC:4分間にわたって、5〜40%MeCN/H2O)=2.54分。
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリノン−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[2−メトキシ−3−メチルアミノプロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド(53.6mg、0.12mmol)をDMF(1.0mL)に溶解し、次いで、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(104.5μL、0.6mmol)を加えた。その混合物を窒素下にて撹拌し、そして0℃まで冷却した。塩化イソニコチニル(42.7mg、0.24mmol)を加え、その混合物を、0℃で、30分間撹拌し、次いで、減圧下にて、乾燥状態まで濃縮した。生成物を酢酸/水(1:1)(1.5mL)に溶解し、そしてHPLCクロマトグラフィーで精製した。精製した画分を凍結乾燥して、トリフルオロ酢酸塩(54.4mg)として、表題化合物を得た。(m/z):[M+H]+ C31H39N5O4に対する計算値、546.31;実測値 546.2。保持時間(分析HPLC:4分間にわたって、5〜40%MeCN/H2O)=2.29分。
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(8−{2−メトキシ−3−[(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]プロピル}−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)アミド(102.6mg、0.2mmol)をDMF(1.0mL)に溶解し、次いで、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(139.4μL、0.8mmol)を加えた。その混合物を窒素下にて撹拌し、そして0℃まで冷却した。塩化アセチル(28.5μL、0.4mmol)を加え、その混合物を、0℃で、30分間撹拌し、次いで、減圧下にて、乾燥状態まで濃縮した。生成物を酢酸/水(1:1)(1.5mL)に溶解し、そしてHPLCクロマトグラフィーで精製した。精製した画分を凍結乾燥して、トリフルオロ酢酸塩(33.2mg)として、表題化合物を得た。(m/z):[M+H]+ C32H41N5O4に対する計算値、560.33;実測値 560.4。保持時間(分析HPLC:4分間にわたって、5〜40%MeCN/H2O)=2.27分。
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリノン−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[2−ヒドロキシ−3−アミノプロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド(82.4mg、0.2mmol)をDMF(0.5mL)に溶解し、次いで、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(69.7μL、0.4mmol)を加えた。次に、酢酸(22.7μL、0.4mmol)およびPyBOP(208.2mg、0.4mmol)のDMF溶液を加えた。得られた混合物を、室温で、30分間振盪し、次いで、減圧下にて、乾燥状態まで濃縮した。生成物を酢酸/水(1:1)(1.5mL)に溶解し、そしてHPLCクロマトグラフィーで精製した。精製した画分を凍結乾燥して、トリフルオロ酢酸塩(79.2mg)として、表題化合物を得た。(m/z):[M+H]+ C25H34N4O4に対する計算値、455.27;実測値 455.2。保持時間(分析HPLC:4分間にわたって、5〜40%MeCN/H2O)=2.33分。
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリノン−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[2−ヒドロキシ−3−メチルアミノプロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド(43mg、0.1mmol)をDMF(1.0mL)に溶解し、次いで、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(87.1μL、0.5mmol)を加えた。その混合物を窒素下にて撹拌し、そして0℃まで冷却した。塩化アセチル(17.8μL、0.25mmol)を加え、その混合物を、0℃で、30分間撹拌した。この混合物を、減圧下にて、乾燥状態まで濃縮した。生成物を酢酸/水(1:1)(1.5mL)に溶解し、そしてHPLCクロマトグラフィーで精製した。精製した画分を凍結乾燥して、トリフルオロ酢酸塩(17.1mg)として、表題中間体を得た。(m/z):[M+H]+ C26H36N4O4に対する計算値、469.28;実測値 469.2。保持時間(分析HPLC:4分間にわたって、5〜40%MeCN/H2O)=2.49分。
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリノン−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[2−ヒドロキシ−3−メチルアミノプロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド(43mg、0.1mmol)をギ酸エチル(1.0mL)に溶解した。その混合物を、65℃で、16時間加熱し、次いで、減圧下にて、乾燥状態まで濃縮した。生成物を酢酸/水(1:1)(1.5mL)に溶解し、そしてHPLCクロマトグラフィーで精製した。精製した画分を凍結乾燥して、トリフルオロ酢酸塩(22.7mg)として、表題中間体を得た。(m/z):[M+H]+ C25H34N4O4に対する計算値、455.27;実測値 455.2。保持時間(分析HPLC:4分間にわたって、5〜40%MeCN/H2O)=2.37分。
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリノン−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[2−ヒドロキシ−3−アミノプロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド(41.2mg、0.1mmol)をギ酸エチル(1.0mL)に溶解した。その混合物を、65℃で、16時間加熱し、次いで、減圧下にて、乾燥状態まで濃縮した。生成物を酢酸/水(1:1)(1.5mL)に溶解し、そしてHPLCクロマトグラフィーで精製した。精製した画分を凍結乾燥して、トリフルオロ酢酸塩(37.5mg)として、表題中間体を得た。(m/z):[M+H]+ C24H32N4O4に対する計算値、441.25;実測値 441.2。保持時間(分析HPLC:4分間にわたって、5〜40%MeCN/H2O)=2.89分。
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[(S)−2−ヒドロキシ−3−メチルアミノプロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド(200mg、0.3mmol)をDMF(1.0mL)に溶解し、次いで、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(160.3μL、0.92mmol)を加えた。次に、酢酸(17.3μL、0.3mmol)およびPyBOP(159mg、0.3mmol)のDMF溶液を加えた。得られた混合物を、室温で、30分間振盪し、次いで、減圧下にて、乾燥状態まで濃縮した。生成物を酢酸/水(1:1)(1.5mL)に溶解し、そしてHPLCクロマトグラフィーで精製した。精製した画分を凍結乾燥して、トリフルオロ酢酸塩(130mg)として、表題中間体を得た。(m/z):[M+H]+ C26H36N4O4に対する計算値、469.28;実測値 469.5。保持時間(分析HPLC:5分間にわたって、2〜50%MeCN/H2O)=3.94分。
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[(S)−2−ヒドロキシ−3−メチルアミノプロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド(235mg、0.36mmol)をギ酸エチル(5.0mL)に溶解した。その混合物を、65℃で、16時間加熱し、次いで、減圧下にて、乾燥状態まで濃縮した。生成物を酢酸/水(1:1)(1.5mL)に溶解し、そしてHPLCクロマトグラフィーで精製した。精製した画分を凍結乾燥して、トリフルオロ酢酸塩(97.5mg)として、表題中間体を得た。(m/z):[M+H]+ C25H34N4O4に対する計算値、455.27;実測値 455.2。保持時間(分析HPLC:5分間にわたって、2〜50%MeCN/H2O)=3.87分。
アセトニトリル(5mL)および酢酸(10mL)の混合物に溶解した1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(メタンスルホニル−メチル−アミノ)プロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド(500mg、0.99mmol)の溶液に、臭素(0.30mL、5.9mmol)を加えた。その混合物を、周囲温度で、12時間撹拌し、そして減圧下にて濃縮して、淡黄色油状残渣を得た。この残渣を、水(0.5%TFA)(5mL)中の20%アセトニトリルに溶解し、そしてHPLCで精製した。主要生成物として表題化合物を得、そしてトリフルオロ酢酸塩(200mg)として、単離した。
(a.メチル−(S)−1−オキシラニルメチルカルバミン酸第三級ブチルエステルの調製)
((S)−3−クロロ−2−ヒドロキシプロピル)−メチルカルバミン酸第三級ブチルエステル(2.23g、10mmol)をTHF(30mL)に溶解し、次いで、水酸化ナトリウム水溶液(水10mL中で0.48g)を加えた。その混合物を2時間撹拌した。この混合物を減圧下にて濃縮して、殆どのTHFを除去し、残りの水溶液を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。生成物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、油状物(1.6g)として、表題中間体を得た。
メチル−(S)−1−オキシラニルメチルカルバミン酸第三級ブチルエステル(9.53g、51.1mmol)および1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド(8.7g、25.6mmol)をメタノール(100mL)に溶解した。その混合物を、80℃で、2時間加熱し、次いで、減圧下にて濃縮した。得られた油状物を酢酸エチルに溶解し、そして炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、続いて、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、10%メタノール/90%ジクロロメタンで溶出する)にかけた。生成物を含む画分を濃縮して、白色固形物(13.5g)として、表題中間体を得た。(m/z):[M+H]+ C29H42N4O5に対する計算値、527.33;実測値 527.6。保持時間(分析HPLC:5分間にわたって、2〜50%MeCN/H2O)=4.75分。
実施例1の手順に従って、工程hにおいて、メチルアミンをエチルアミンで置き換えて、表題化合物を調製した。(m/z):[M+H]+ C26H38N4O5Sに対する計算値、519.28;実測値 519.2。保持時間(分析HPLC:6分間にわたって、10〜70%MeCN/H2O)=2.91分。
(a1.(S)−2−オキシラニルメチルイソインドール−1,3−ジオンの調製)
(S)−1−オキシラニルメタノール(5g、67.5mmol)およびフタルイミド(9.9g、67.3mmol)のテトラヒドロフラン(200mL)***液に、氷浴中で、トリフェニルホスフィン(17.9g、68.2mmol)およびアゾジカルボン酸ジエチル(12.3g、70.6mmol)を加えた。その混合物を、0oCで、2時間、そして周囲温度で、48時間撹拌した。この混合物を真空下にて濃縮し、その油状残渣をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、淡黄色固形物として、所望生成物(10.1g)を得た:1:1 EtOAc/ヘキサン中のRf=0.51。
実施例4の手順に従って、ラセミ体2−オキシラニルメチル−イソインドール−1,3−ジオンを先の工程のキラル中間体で置き換えて、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を調製した。(m/z):[M+H]+ C24H34N4O5Sに対する計算値、491.24;実測値 491.4。保持時間(分析HPLC:6分間にわたって、10〜50%MeCN/H2O)=3.69分。
メタンスルホンアミド(10g、0.105mol)の冷水(100mL)溶液に、氷浴中で、ペレットとして、水酸化ナトリウム(8.4g、0.21mol)を加え、次いで、(S)−2−クロロメチルオキシラン(12.4g、0.158mol)を加えた。その混合物を、同じ温度で、2時間、そして室温で、12時間撹拌し、次いで、濃塩酸(18mL)を加えた。水層をジクロロメタン(2×300mL)で抽出することにより、生成物を単離した。有機層をMgSO4で乾燥し、次いで、乾燥状態まで蒸発させて、無色液状物(2.5g)を得、これを、次の工程で、直接使用した。
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド(TFA塩;4g、8.8mmol)のメタノール(150mL)溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.7mL、9.5mmol)、および先の工程の生成物(2.5g、18.2mmol)を加えた。その混合物を、80℃で、2日間撹拌した。真空下にて濃縮した後、その残渣を分取HPLCで精製して、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩(1.3g)を得た。(m/z):[M+H]+ C24H34N4O5Sに対する計算値、491.24;実測値 491.4。保持時間(分析HPLC:6分間にわたって、10〜50%MeCN/H2O)=3.69分。
(a.1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリノン−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[2−ヒドロキシ−3−(3−クロロプロパンスルホニルアミノ)プロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミドの調製)
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリノン−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[2−ヒドロキシ−3−アミノプロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミドTFA塩(0.125g、0.195mmol)のジクロロメタン(2mL)***液に、氷浴中で、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.119mL、0.683mmol)および3−クロロプロパン塩化スルホニル(0.025mL、0.205mmol)を加えた。0℃で2時間撹拌した後、その混合物を、室温で、一晩撹拌した。それをジクロロメタン(50mL)で希釈し、そしてブラインおよび飽和NaHCO3溶液で洗浄した。MgSO4で乾燥した後、その有機溶液を乾燥状態まで蒸発させて、油状残渣を得た。粗生成物を、次の工程で、直接使用した。
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリノン−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[2−ヒドロキシ−3−(3−クロロプロパンスルホニルアミノ)プロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド(100mg、0.18mmol)の無水DMF(3mL)溶液に、炭酸カリウム(75mg、0.56mmol)を加えた。その反応混合物を、85℃で、12時間振盪し、そして真空下にて濃縮した。その残渣をジクロロメタン(50mL)に溶解し、そして飽和NaHCO3で洗浄した。MgSO4で乾燥した後、その濾液を乾燥状態まで蒸発させ、その残渣を分取HPLCで精製して、表題化合物を得た。(m/z):[M+H]+ C26H36N4O5Sに対する計算値、517.26;実測値 517.3。
(a.(1S,3R,5R)−3−[1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボニル)アミノ]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸第三級ブチルエステルの調製)
3Lフラスコにて、1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(112.4g、0.486mol、1.1当量)をトルエン(1L)に懸濁した。その混合物を85℃まで加熱し、そして70分間にわたって、塩化チオニル(86.74g、0.729mol)を滴下した。この混合物を、撹拌しつつ、95℃で、1.5時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。
先の工程で調製したトルエン溶液(約1.2L)に、撹拌しつつ、20℃で、20分間にわたって、トリフルオロ酢酸(200mL)を加えた。その混合物を、20℃で、2時間撹拌した。水(1.55L)を加え、この混合物を、20℃で、30分間撹拌した。30分後、この混合物を3層に分離した。底層(約350mL)である粘性の褐色油状物は、粗中間体を含んでいた。
12Lフラスコに、水(1L)を充填し、続いて、NaOH(水中で50%、146.81g、1.835mol)を加えた。NaOHを含むビーカーを水(2×500mL)で洗浄し、そして洗浄液をこのフラスコに加えた。その混合物を、室温で、10分間撹拌し、そして約8℃まで冷却した。5分間にわたって、水(500mL)中の(N−メチル)メタンスルホンアミド(200.2g、1.835mol)を加えた。この混合物を、約4℃で、1時間撹拌し、そして(S)−2−クロロメチルオキシラン(339.6g、3.67mol)を加えた。この混合物を、3〜4℃で、20時間撹拌した。ジクロロメタン(2L)を加え、この混合物を、5〜10℃で、30分間撹拌した。10分間にわたって、2層を分離し、そして集めた。有機層(約2.5L)を12Lフラスコに戻し、そして1M H3PO4(800mL)およびブライン(800mL)で洗浄した。回転蒸発により、ジクロロメタンを除去した。粗生成物に、トルエン(400mL)を加え、そして回転蒸発により、除去した。このトルエンプロセスをさらに3回繰り返した後、表題中間体(228.2g)を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
3Lフラスコにて、1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミドトリフルオロ酢酸塩(105.0g、0.232mol)を無水エタノール(400mL)に懸濁した。この懸濁液に、室温で、NaOH(水中で50%、0.243mol.1.05当量)(これは、無水エタノール(100mL)に溶解した)を加えた。このNaOHを含むビーカーをエタノール(2×50mL)で洗浄し、そして洗浄液を反応混合物に加えた。30分間撹拌した後、N−メチル−N−[(S)−2−オキシラン−2−イルメチル]メタンスルホンアミド(62.0g、1.5当量)の無水エタノール(100mL)溶液を加えた。その混合物を2時間還流し、室温まで冷却し、そして表題化合物のシード結晶を加えた。約5分間撹拌した後、白色固形物が形成された。この混合物を3〜5℃まで冷却し、そして2時間撹拌した。この白色固形物を濾過し、そして湿潤ケーキを冷無水エタノール(3×50mL)で洗浄した。固形物を、30℃で、60時間にわたって、真空乾燥して、表題化合物(93.8g、カールフィッシャー法による含水量2.03%)を得た。
1Lフラスコにて、1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(メタンスルホニル−メチル−アミノ)プロピル]−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド(34.7g、0.069mol)を無水エタノール(210mL)に懸濁させた。室温で、撹拌しつつ、濃HCl(1.1当量)を加えた。その混合物を、還流状態で、30分間撹拌し、室温まで冷却し、そして2時間撹拌した。固形物を濾過し、そして湿潤ケーキを冷無水エタノール(3×50mL)で洗浄した。固形物を、30℃で、48時間にわたって、真空乾燥して、表題化合物(34.5g、収率93.7%、カールフィッシャー法による含水量0.13%)を得た。
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(メタンスルホニル−メチル−アミノ)プロピル]−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド(0.1g、0.2mmol)をエタノール(1mL)に懸濁させた。この懸濁液に、クエン酸の1Mエタノール(0.072mL、0.072mmol、0.33当量)溶液を加えた。その混合物を、透明になるまで、短時間超音波処理し、蓋を付け、そして一晩置いた。次いで、蓋を取り除き、この混合物を、固形物が観察されるまで、周囲条件下にて、蒸発させた。次いで、この混合物に再度蓋を付け、そして72時間置いた。得られた固形物を濾過し、そして冷エタノールで洗浄して、固形物(74.3mg)として、表題化合物を得た。
実施例26の手順に従って、以下の表IIIで列挙した1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(メタンスルホニル−メチル−アミノ)プロピル]−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミドの酸塩を、示される当量の酸を使用して、固形形態で調製した。
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(メタンスルホニル−メチル−アミノ)プロピル]−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド(0.1g、0.2mmol)の50%アセトニトリル/水(1mL)溶液に、メタンスルホン酸の1Mエタノール(0.2mL、0.2mmol、1当量)溶液を加えた。次いで、その混合物を凍結させ、そして一晩にわたって、乾燥状態まで凍結乾燥した。得られた固形物を、穏やかに温めつつ、イソプロパノール(1mL)に溶解し、そして冷却した。得られた固形物を濾過により集め、そして冷イソプロパノールで洗浄して、固形物(90mg)として、表題化合物を得た。
実施例28の手順に従って、以下の表IVで列挙した1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(メタンスルホニル−メチル−アミノ)プロピル]−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミドの酸塩を、示される当量の酸を使用して、固形形態で調製した。
(a.膜調製5−HT4(c))
ヒト5−HT4(c)レセプターcDNAで安定にトランスフェクトしたHEK−293(ヒト胚腎臓)細胞(Bmax=約6.0pmol/mgタンパク質、[3H]−GR113808膜放射リガンド結合アッセイを用いて決定)を、T−225フラスコ中の、10%ウシ胎仔血清(FBS)(GIBCO−Invitrogen Corp.:カタログ番号10437)、2mM L−グルタミンおよび(100単位)ペニシリン−(100μg)ストレプトマイシン/ml(GIBCO−Invitrogen Corp.:カタログ番号15140)を補充したDulbecco改変イーグル培地(DMEM)(4,500mg/L D−グルコースおよび塩化ピリドキシン含有)(GIBCO−Invitrogen Corp.,Carlsbad CA:カタログ番号11965)中で、5% CO2インキュベーター加湿インキュベーター内で37℃で増殖させた。細胞を、800μg/mLジェネテシン(GIBCO−Invitrogen Corp.:カタログ番号10131)の培地への添加による連続的な淘汰圧の下で、増殖させた。
放射リガンド結合アッセイを、1.1mL 96ディープウェルポリプロピレンアッセイプレート(Axygen)中で、総アッセイ容量400μL(50mM HEPES pH7.4中2μg膜タンパク質含有、0.025%ウシ血清アルブミン(BSA)含有)中で行った。放射リガンドのKd値決定のための飽和結合研究を、[3H]−GR113808(Amersham Inc.,Bucks,UK:カタログ番号TRK944;約82Ci/mmolの特異的活性)を用い、0.001nM〜5.0nMの範囲の8〜12の異なる濃度で実施した。化合物のpKi値の決定のための置き換えアッセイを、0.15nMでの[3H]−GR113808、および10pM〜100μMの範囲の11の異なる濃度の化合物で実施した。
(a.膜調製5−HT3A)
ヒト5−HT3AレセプターcDNAで安定にトランスフェクトしたHEK−293(ヒト胚腎臓)細胞を、Michael Bruess博士(University of
Bonn,GDR)から得た(Bmax=約9.0pmol/mgタンパク質、[3H]−GR65630膜放射リガンド結合アッセイを用いて決定)。細胞を、T−225フラスコまたは細胞ファクトリー(cell factories)中の、10%熱不活性化ウシ胎仔血清(FBS)(Hyclone,Logan,UT:カタログ番号SH30070.03)および(50単位)ペニシリン−(50μg)ストレプトマイシン/ml(GIBCO−Invitrogen Corp.:カタログ番号15140)を補充した50%Dulbecco改変イーグル培地(DMEM)(GIBCO−Invitrogen Corp.,Carlsbad CA:カタログ番号11965)および50%Ham’s F12(GIBCO−Invitrogen Corp.:カタログ番号11765)中で、5% CO2にて、加湿インキュベーター内で37℃で増殖させた。
放射リガンド結合アッセイを、96ウェルポリプロピレンアッセイプレート中で、総アッセイ容量200μL(50mM HEPES pH7.4中1.5〜2μg膜タンパク質含有、0.025%BSAアッセイ緩衝液含有)中で行った。放射リガンドのKd値決定のための飽和結合研究を、[3H]−GR65630(PerkinElmer Life Sciences Inc.,Boston,MA:カタログ番号NET1011、約85Ci/mmolの特異的活性)を用い、0.005nM〜20nMの範囲の12の異なる濃度で実施した。化合物のpKi値の決定のための置き換えアッセイを、0.50nMでの[3H]−GR65630、および10pM〜100μMの範囲の11の異なる濃度の化合物で実施した。化合物を、DEMSO(3.1節を参照)中の10mMストック溶液として入れ、そして0.1% BSA含有の50mM HEPES(pH7.4)中に400μMまで25℃で希釈し、次いで、同じ緩衝液中で、連続希釈(1:5)を行った。非特異結合を、10μMの非標識MDL72222の存在下で決定した。アッセイを、室温で60分間インキュベートし、次いで、結合反応を、事前に0.3%ポリエチレンイミン中に浸しておいた96ウェルGF/Bグラスファイバーフィルタープレート(Packard BioScience Co.,Meriden,CT)を通した迅速な濾過により、停止させた。フィルタープレートを、濾過緩衝液(氷冷した50mM HEPES、pH7.4)で3回洗浄し、非結合の放射活性を除去した。プレートを乾燥させ、35μLのMicroscint−20液体シンチレーション液(Packard BioScience Co.,Meriden,CT)を各ウェルに加え、そしてプレートを、Packard Topcount液体シンチレーションカウンター(Packard BioScience Co.,Meriden,CT)中で計数した。
このアッセイにおいて、試験化合物の機能効力を、5−HT4レセプターを発現するHEK−293細胞が異なる濃度の試験化合物と接触させられた場合、産生された環状AMPの量を測定することによって決定した。
クローン化ヒト5−HT4(c)レセプターcDNAで安定にトランスフェクトしたHEK−293(ヒト胚腎臓)細胞を、以下の2つの異なる密度でレセプターを発現するように調製した:(1)約0.5〜0.6pmol/mgタンパク質の密度([3H]−GR113808膜放射リガンド結合アッセイを用いて決定)、および(2)約6.0pmol/mgタンパク質の密度。細胞を、T−225フラスコ中の、10%ウシ胎仔血清(FBS)(GIBCO−Invitrogen Corp.:カタログ番号10437)および(100単位)ペニシリン−(100μg)ストレプトマイシン/ml(GIBCO−Invitrogen Corp.:カタログ番号15140)を補充したDulbecco改変イーグル培地(DMEM)(4,500mg/L D−グルコース含有)(GIBCO−Invitrogen Corp.:カタログ番号11965)中で、5%
CO2にて、加湿インキュベーター内で37℃で増殖させた。細胞を、ジェネテシン(800μg/mL:GIBCO−Invitrogen Corp.:カタログ番号10131)の培地への添加による連続的な淘汰圧の下で、増殖させた。
細胞を、およそ60〜80%コンフルーエンシーまで増殖させた。回収の20〜22時間前、細胞を2回洗浄し、そして4,500mg/L D−グルコース含有無血清DMEM(GIBCO−Invitrogen Corp.:カタログ番号11965)を供給した。細胞を回収するため、培地を吸引によって除去し、そして各T−225フラスコに、10mLヴァルセン(GIBCO−Invitrogen Corp.:カタログ番号15040)を加えた。細胞を室温で5分間インキュベートし、次いで、機械的撹拌により、フラスコから引きはがした。この細胞懸濁液を、等量の予熱した(約37℃)dPBSを含む遠心チューブに移し、5分間1000rpmで遠心分離した。上清を捨て、そしてペレットを、予熱した(37℃)刺激緩衝液(2〜3のT−225フラスコにつき10mL当量)中に再懸濁した。この時間を記録し、そして時間0として印を付けた。細胞を、Coulter counterで計数した(8μmより上で計数、フラスコ収量は1〜2×107細胞/フラスコであった)。細胞を、予熱した(37℃)の刺激緩衝液(フラッシュプレートキット中に提供される)中に、5×105細胞/mlの濃度で再懸濁し、そして37℃で10分間予熱した。
hERG cDNAで安定にトランスフェクトしたCHO−K1細胞を、the University of WisconsinのGail Robertsonから得た。細胞を、必要になるまで冷凍保存した。細胞を、10%ウシ胎仔血清(FBS)および200μg/mlジェネテシンを補充したDulbecco改変イーグル培地/F12中で、増殖させ、そして継代した。細胞を、35mm2ディッシュ(2mL培地含有)中のポリ−D−リジン(100μg/mL)コートしたカバーガラス上に、単離された細胞を、全細胞ボルテージクランプ研究のために選別し得る密度で、播種した。このディッシュを、加湿した、5% CO2環境で、37℃で維持した。
経口投与の後、試験化合物の腸を通って血流に入る能力をモデリングする、Caco−2浸透アッセイを実施した。溶液中の試験化合物が、ヒト小腸単層の密着結合を模倣するように設計した細胞の単層に浸透する速度を、決定した。
試験化合物の水溶液処方物を、0.1%乳酸中に、約pH5と約pH6との間のpHで調製した。雄のSprague−Dawleyラット(CD系統、Charles River Laboratories,Wilmington,MA)に、試験化合物を、静脈内投与(IV)を介して2.5mg/kgの用量、または、経口胃管栄養法(oral gavage)(OP)により5mg/kgの用量で投薬した。投薬量は、IVについて1mL/kg、PO投与について2mL/kgであった。連続的な血液サンプルを、動物から、投薬前、および投薬の2分後(IVのみ)、5分後、15分後および30分後、ならびに1時間後、2時間後、4時間後、8時間後および24時間後に採集した。血漿中の試験化合物の濃度を、液体クロマトグラフィー質量分析(LC−MS/MS)(MDS SCIEX,API 4000,Applied Biosystems,Foster City,CA)によって、1ng/mLの最低定量限度で決定した。
F(%)=AUCPO/AUCIV×用量IV/用量PO×100%
このアッセイにおいて、より大きな値の、Cmax、AUC(0−t)およびF(%)のパラメーターを示す試験化合物は、経口投与された場合、より高い生体利用可能性を有すると期待される。このアッセイにおいて試験した本発明の化合物は、代表的に、約0.1μg/mLから約0.25μg/mLまでの範囲のCmax値、および代表的に約0.4μg・時間/mLから0.9μg・時間/mLまでの範囲のAUC(0−t)値を有した。例として、実施例1の化合物は、0.17μg/mLのCmax値、0.66μg・時間/mLのAUC(0−t)値、およびラットモデルにおいて約35%の経口生体利用可能性(F(%))を有した。
Claims (1)
- 本実施例に記載の化合物。
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JP5086091B2 (ja) * | 2004-11-05 | 2012-11-28 | セラヴァンス, インコーポレーテッド | 5−ht4受容体アゴニスト化合物 |
WO2006052889A2 (en) * | 2004-11-05 | 2006-05-18 | Theravance, Inc. | Quinolinone-carboxamide compounds |
JP5159317B2 (ja) * | 2004-12-22 | 2013-03-06 | セラヴァンス, インコーポレーテッド | インダゾール−カルボキサミド化合物 |
ES2523851T3 (es) * | 2005-03-02 | 2014-12-02 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Compuestos de quinolinona como agonistas de los receptores 5-HT4 |
TWI377206B (en) * | 2005-04-06 | 2012-11-21 | Theravance Inc | Crystalline form of a quinolinone-carboxamide compound |
ATE495171T1 (de) * | 2005-06-07 | 2011-01-15 | Theravance Inc | Benzimidazoloncarbonsäureamidverbindungen als agonisten des 5-ht4-rezeptors |
MY143574A (en) * | 2005-11-22 | 2011-05-31 | Theravance Inc | Carbamate compounds as 5-ht4 receptor agonists |
GB0525068D0 (en) | 2005-12-08 | 2006-01-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
ATE509021T1 (de) * | 2006-02-16 | 2011-05-15 | Theravance Inc | Verfahren zur herstellung von zwischenverbindungen zu 5-ht4-rezeptoragonist- verbindungen |
JP2010527357A (ja) * | 2007-05-17 | 2010-08-12 | セラヴァンス, インコーポレーテッド | 腸の前処置のための運動促進剤 |
TWI415850B (zh) | 2007-07-20 | 2013-11-21 | Theravance Inc | 製備mu類鴉片受體拮抗劑之中間物的方法 |
US8349852B2 (en) | 2009-01-13 | 2013-01-08 | Novartis Ag | Quinazolinone derivatives useful as vanilloid antagonists |
EP2419104B1 (en) * | 2009-04-13 | 2017-11-08 | Theravance Biopharma R&D IP, LLC | Combinations of 5-ht4 receptor agonists and acetylcholinesterase inhibitors for treatment of cognitive disorders |
US8598204B2 (en) * | 2009-09-14 | 2013-12-03 | Suven Life Sciences Limited | 1,2-dihydro-2-oxoquinoline compounds as 5-HT4 receptor ligands |
WO2011092293A2 (en) | 2010-02-01 | 2011-08-04 | Novartis Ag | Cyclohexyl amide derivatives as crf receptor antagonists |
US20120295942A1 (en) | 2010-02-01 | 2012-11-22 | Nicholas James Devereux | Pyrazolo[5,1b]oxazole Derivatives as CRF-1 Receptor Antagonists |
US8835444B2 (en) | 2010-02-02 | 2014-09-16 | Novartis Ag | Cyclohexyl amide derivatives as CRF receptor antagonists |
UY34094A (es) | 2011-05-27 | 2013-01-03 | Novartis Ag | Derivados de la piperidina 3-espirocíclica como agonistas de receptores de la ghrelina |
EP2852591A1 (en) | 2012-05-03 | 2015-04-01 | Novartis AG | L-malate salt of 2, 7 - diaza - spiro [4.5]dec- 7 - yle derivatives and crystalline forms thereof as ghrelin receptor agonists |
AU2018309667A1 (en) | 2017-07-31 | 2020-02-06 | Alfasigma S.P.A. | Methods of treating symptoms of gastroparesis using velusetrag |
WO2019058393A1 (en) | 2017-09-22 | 2019-03-28 | Jubilant Biosys Limited | HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS INHIBITORS OF PAD |
KR20200071752A (ko) | 2017-10-18 | 2020-06-19 | 주빌런트 에피파드 엘엘씨 | Pad 억제제로서의 이미다조-피리딘 화합물 |
AU2018362046B2 (en) | 2017-11-06 | 2023-04-13 | Jubilant Prodel LLC | Pyrimidine derivatives as inhibitors of PD1/PD-L1 activation |
IL274762B2 (en) | 2017-11-24 | 2023-10-01 | Jubilant Episcribe Llc | Novel heterocyclic compounds as PRMT5 inhibitors |
CA3093527A1 (en) | 2018-03-13 | 2019-09-19 | Jubilant Prodel LLC | Bicyclic compounds as inhibitors of pd1/pd-l1 interaction/activation |
WO2023135508A1 (en) | 2022-01-11 | 2023-07-20 | Suven Life Sciences Limited | PYRROLO[1,2-b]-2-PYRIDAZINONE COMPOUNDS AS 5-HT4 RECEPTOR AGONISTS |
WO2024061960A1 (en) | 2022-09-20 | 2024-03-28 | Alfasigma S.P.A. | Velusetrag for use in the treatment of chronic intestinal pseudo-obstruction (cipo) |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1995031455A1 (fr) * | 1994-05-18 | 1995-11-23 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Derive d'acide quinolinecarboxylique |
JPH0834783A (ja) * | 1994-05-18 | 1996-02-06 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | アルキル置換キノリンカルボン酸誘導体 |
JPH09194374A (ja) * | 1995-11-14 | 1997-07-29 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 消化器疾患治療剤 |
WO2002036113A1 (en) * | 2000-11-01 | 2002-05-10 | Respiratorius Ab | Composition comprising: serotonin receptor antagonists (5ht-2, 5ht-3) and agonist (5ht-4) |
JP2007532546A (ja) * | 2004-04-07 | 2007-11-15 | セラヴァンス, インコーポレーテッド | 5−ht4レセプターアゴニストとしてのキノリノン−カルボキサミド化合物 |
Family Cites Families (65)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4321378A (en) * | 1979-01-16 | 1982-03-23 | Delalande S.A. | 8-(5-Pyrimidinecarboxamide)nor-tropane derivatives |
US4937247A (en) * | 1985-04-27 | 1990-06-26 | Beecham Group P.L.C. | 1-acyl indazoles |
GB8527052D0 (en) * | 1985-11-02 | 1985-12-04 | Beecham Group Plc | Compounds |
NL8701682A (nl) * | 1986-07-30 | 1988-02-16 | Sandoz Ag | Werkwijze voor het therapeutisch toepassen van serotonine antagonisten, aktieve verbindingen en farmaceutische preparaten die deze verbindingen bevatten. |
JP2765845B2 (ja) * | 1986-11-21 | 1998-06-18 | グラクソ、グループ、リミテッド | 中止症候群の予防の治療薬 |
GB8701022D0 (en) * | 1987-01-19 | 1987-02-18 | Beecham Group Plc | Treatment |
US5223511A (en) * | 1987-09-23 | 1993-06-29 | Boehringer Ingelheim Italia S.P.A. | Benzimidazoline-2-oxo-1-carboxylic acid compounds useful as 5-HT receptor antagonists |
IT1231413B (it) | 1987-09-23 | 1991-12-04 | Angeli Inst Spa | Derivati dell'acido benzimidazolin-2-osso-1-carbossilico utili come antagonisti dei recettori 5-ht |
IT1226389B (it) * | 1988-07-12 | 1991-01-15 | Angeli Inst Spa | Nuovi derivati ammidinici e guanidinici |
NZ230068A (en) * | 1988-07-29 | 1991-07-26 | Dainippon Pharmaceutical Co | Indazole-3-carboxylic acid esters and amides of diaza compounds having 6,7, or 8 ring members: preparatory processes and pharmaceutical compositions |
EP0410509A1 (en) * | 1989-07-25 | 1991-01-30 | Duphar International Research B.V | New substituted 1H-indazole-3-carboxamides |
JPH045289A (ja) | 1990-04-24 | 1992-01-09 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | アミド化合物 |
JP3122671B2 (ja) * | 1990-05-23 | 2001-01-09 | 協和醗酵工業株式会社 | 複素環式化合物 |
HU211081B (en) * | 1990-12-18 | 1995-10-30 | Sandoz Ag | Process for producing indole derivatives as serotonin antagonists and pharmaceutical compositions containing the same |
CA2097815C (en) * | 1990-12-28 | 2001-04-17 | Fumio Suzuki | Quinoline derivative |
AU2435092A (en) | 1991-08-20 | 1993-03-16 | Smithkline Beecham Plc | 5-ht4 receptor antagonists |
CA2118798A1 (en) * | 1991-09-12 | 1993-03-18 | Francis D. King | Azabicyclic compounds as 5-ht4 receptor antagonists |
MX9305947A (es) * | 1992-09-29 | 1994-06-30 | Smithkline Beecham Plc | Compuestos antagonistas del receptor 5-ht4, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que las contienen. |
WO1994012497A1 (en) * | 1992-11-20 | 1994-06-09 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Heterocyclic compound |
TW251287B (ja) | 1993-04-30 | 1995-07-11 | Nissei Co Ltd | |
GB9310582D0 (en) * | 1993-05-22 | 1993-07-07 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
WO1995023147A1 (fr) * | 1994-02-28 | 1995-08-31 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Compose heterocyclique |
US5864039A (en) * | 1994-03-30 | 1999-01-26 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Benzoic acid compounds and use thereof as medicaments |
GB9406857D0 (en) * | 1994-04-07 | 1994-06-01 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
US5684003A (en) * | 1994-10-20 | 1997-11-04 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | 5-HT4 receptor agonists |
JP3829880B2 (ja) | 1994-12-27 | 2006-10-04 | 大正製薬株式会社 | 化学中間体 |
US5612339A (en) | 1995-01-17 | 1997-03-18 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | 2-Hydroxy-3-aminopropylsulfonamides |
IT1275903B1 (it) * | 1995-03-14 | 1997-10-24 | Boehringer Ingelheim Italia | Esteri e ammidi della 1,4-piperidina disostituita |
US5654320A (en) * | 1995-03-16 | 1997-08-05 | Eli Lilly And Company | Indazolecarboxamides |
DE69627323T2 (de) * | 1995-05-31 | 2004-01-15 | Nisshin Seifun Group Inc | Indazolderivate mit einer cyclischen aminogruppe |
ES2109190B1 (es) | 1996-03-22 | 1998-07-01 | Univ Madrid Complutense | Nuevos derivados de bencimidazol con afinidad por los receptores serotoninergicos 5-ht /5-ht |
IT1291569B1 (it) * | 1997-04-15 | 1999-01-11 | Angelini Ricerche Spa | Indazolammidi come agenti serotoninergici |
TW548103B (en) * | 1997-07-11 | 2003-08-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Bicyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives |
US5914405A (en) * | 1997-10-07 | 1999-06-22 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 3-substituted indazoles |
US6069152A (en) * | 1997-10-07 | 2000-05-30 | Eli Lilly And Company | 5-HT4 agonists and antagonists |
FR2769915B1 (fr) | 1997-10-21 | 2000-10-13 | Synthelabo | Derives d'indazole tricycliques, leur preparation et leur application en therapeutique |
IT1298271B1 (it) | 1998-02-18 | 1999-12-20 | Boehringer Ingelheim Italia | Esteri ed ammidi dell'acido 2-oxo-2,3-diidro-benzimidazol-1- carbossilico |
NZ507119A (en) * | 1998-04-28 | 2002-08-28 | Dainippon Pharmaceutical Co | 1-[(4-Piperidinyl)methyl]-4-piperidine derivatives useful for treating gastrointestinal disorders |
ES2283132T3 (es) * | 1998-09-10 | 2007-10-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Dihidrobenzodiaxin carboxamida y derivados de cetona como antagonistas receptores de 5-ht4. |
TW570920B (en) * | 1998-12-22 | 2004-01-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides for treating gastrointestinal disorders |
FR2792318B1 (fr) | 1999-04-16 | 2001-06-15 | Synthelabo | Derives d'indazole, leur preparation et leur application en therapeutique |
AU5259100A (en) * | 1999-04-28 | 2000-11-10 | Respiratorius Ab | Medicament |
ES2154605B1 (es) | 1999-09-14 | 2001-11-16 | Univ Madrid Complutense | Nuevos derivados mixtos de bencimidazol-arilpiperazina con afinidad por los receptores serotoninergicos 5-ht1a y 5-ht3 |
IT1313625B1 (it) * | 1999-09-22 | 2002-09-09 | Boehringer Ingelheim Italia | Derivati benzimidazolonici aventi affinita' mista per i recettori diserotonina e dopamina. |
US6624162B2 (en) * | 2001-10-22 | 2003-09-23 | Pfizer Inc. | Imidazopyridine compounds as 5-HT4 receptor modulators |
MXPA03000145A (es) * | 2002-01-07 | 2003-07-15 | Pfizer | Compuestos de oxo u oxi-piridina como moduladores de receptores 5-ht4. |
US6696468B2 (en) * | 2002-05-16 | 2004-02-24 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | (s)-4-amino-5-chloro-2-methoxy-n-[1-[1-(2-tetrahydrofuryl-carbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamide, process for the preparation thereof, pharmaceutical composition containing the same, and intermediate therefor |
DOP2003000703A (es) * | 2002-09-20 | 2004-03-31 | Pfizer | Compuestos de imidazopiradina como agonistas del receptor 5-ht4 |
AU2003259482A1 (en) * | 2002-09-20 | 2004-04-08 | Pfizer Japan Inc. | N-substituted piperidinyl-imidazopyridine compounds as 5-ht4 receptor modulators |
CA2523077A1 (en) * | 2003-04-21 | 2004-11-04 | Pfizer Inc. | Imidazopyridine compounds having 5-ht4 receptor agonistic activity and 5-ht3 receptor antagonistic activity |
EP1641783B1 (en) | 2003-06-19 | 2012-03-28 | Janssen Pharmaceutica NV | Aminosulfonyl substituted 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides as 5ht4-antagonists |
JO2478B1 (en) | 2003-06-19 | 2009-01-20 | جانسين فارماسوتيكا ان. في. | (Aminomethyl) -biperidine benzamides as 5 HT4 antagonists |
CN100482659C (zh) | 2003-09-03 | 2009-04-29 | 辉瑞大药厂 | 具有5-ht4受体激动活性的苯并咪唑酮化合物 |
DK1689742T3 (da) | 2003-11-24 | 2010-05-17 | Pfizer | Quinoloncarboxylsyreforbindelser med 5-HT-receptor-agonistisk aktivitet |
ATE388146T1 (de) | 2004-01-29 | 2008-03-15 | Pfizer | 1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3- carbonsäureamidderivate mit agonistischer wirkung am 5-ht4-rezeptor |
TW200533348A (en) * | 2004-02-18 | 2005-10-16 | Theravance Inc | Indazole-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists |
WO2005092882A1 (en) | 2004-03-01 | 2005-10-06 | Pfizer Japan, Inc. | 4-amino-5-halogeno-benzamide derivatives as 5-ht4 receptor agonists for the treatment of gastrointestinal, cns, neurological and cardiovascular disorders |
US8309575B2 (en) | 2004-04-07 | 2012-11-13 | Theravance, Inc. | Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists |
US7728006B2 (en) | 2004-04-07 | 2010-06-01 | Theravance, Inc. | Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists |
WO2006052889A2 (en) | 2004-11-05 | 2006-05-18 | Theravance, Inc. | Quinolinone-carboxamide compounds |
JP5086091B2 (ja) * | 2004-11-05 | 2012-11-28 | セラヴァンス, インコーポレーテッド | 5−ht4受容体アゴニスト化合物 |
JP5159317B2 (ja) | 2004-12-22 | 2013-03-06 | セラヴァンス, インコーポレーテッド | インダゾール−カルボキサミド化合物 |
ES2523851T3 (es) | 2005-03-02 | 2014-12-02 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Compuestos de quinolinona como agonistas de los receptores 5-HT4 |
TWI377206B (en) | 2005-04-06 | 2012-11-21 | Theravance Inc | Crystalline form of a quinolinone-carboxamide compound |
ATE495171T1 (de) | 2005-06-07 | 2011-01-15 | Theravance Inc | Benzimidazoloncarbonsäureamidverbindungen als agonisten des 5-ht4-rezeptors |
-
2005
- 2005-03-29 TW TW094109800A patent/TWI351282B/zh active
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2008
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-
2017
- 2017-03-15 US US15/459,315 patent/US9873692B2/en active Active
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1995031455A1 (fr) * | 1994-05-18 | 1995-11-23 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Derive d'acide quinolinecarboxylique |
JPH0834783A (ja) * | 1994-05-18 | 1996-02-06 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | アルキル置換キノリンカルボン酸誘導体 |
JPH09194374A (ja) * | 1995-11-14 | 1997-07-29 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 消化器疾患治療剤 |
WO2002036113A1 (en) * | 2000-11-01 | 2002-05-10 | Respiratorius Ab | Composition comprising: serotonin receptor antagonists (5ht-2, 5ht-3) and agonist (5ht-4) |
JP2007532546A (ja) * | 2004-04-07 | 2007-11-15 | セラヴァンス, インコーポレーテッド | 5−ht4レセプターアゴニストとしてのキノリノン−カルボキサミド化合物 |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007532546A (ja) * | 2004-04-07 | 2007-11-15 | セラヴァンス, インコーポレーテッド | 5−ht4レセプターアゴニストとしてのキノリノン−カルボキサミド化合物 |
JP4944012B2 (ja) * | 2004-04-07 | 2012-05-30 | セラヴァンス, インコーポレーテッド | 5−ht4レセプターアゴニストとしてのキノリノン−カルボキサミド化合物 |
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